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21-羟化酶基因定位于第6号染色体短臂（6p21.3），与HLA基因族紧密连锁。|||0 7 bod|||11 18 bod|||20 25 bod|||29 33 bod||| |
由A1、A2两个基因座构成，A1基因（CYP21A1）是假基因，A2基因（CYP21A2）是编码21-OH的功能基因，两者高度同源。|||1 2 bod|||4 5 bod|||14 17 bod|||19 25 bod|||29 30 bod|||32 35 bod|||37 43 bod|||48 52 bod|||56 57 bod||| |
CYP21A1和CYP21A2各由10个外显子及9个内含子组成，基因全长为3463bp。|||0 6 bod|||8 14 bod|||20 22 bod|||26 28 bod|||32 33 bod||| |
CYP21A2基因突变是导致21-OHD的根本原因，包括基因缺失、转换和点突变等。|||0 6 bod|||7 10 sym|||12 19 dis||| |
编码11β-羟化酶的基因为CYP11B1，定位于第8号染色体长臂（8q21）。|||2 8 bod|||10 11 bod|||13 19 bod|||33 36 bod||| |
基因突变热点在外显子2、6、7和8，至今已发现20种基因点突变。|||0 3 sym|||7 16 bod|||26 30 sym||| |
17-羟化酶基因定位于第10号染色体长臂（10q24.3），包含8个外显子和7个内含子，基因全长6.6kb。|||0 7 bod|||11 19 bod|||21 27 bod|||34 36 bod|||40 42 bod|||44 45 bod||| |
基因缺陷包括小片段缺失、重复及点突变，迄今未见大片段缺失报道。|||0 3 sym|||23 27 sym||| |
3β-羟类固醇脱氢酶主要由HSD3B2基因编码表达，与HSD3B1同工酶基因的同源序列高达93%，均定位于第1号染色体短臂（1p11-11），由4个外显子和3个内含子组成，基因全长约7.8kb。|||0 9 bod|||13 20 bod|||53 60 bod|||62 68 bod|||74 76 bod|||80 82 bod|||86 87 bod||| |
目前已报道的基因缺陷不少于17种，主要包括移码突变、无义突变和错义突变。|||6 9 sym|||21 24 sym|||26 29 sym|||31 34 sym||| |
【临床表现】因21-羟化酶缺乏症缺乏程度不同，可分为典型的单纯男性化型、失盐型和非典型（迟发型或轻型）三种。|||7 15 dis||| |
1.典型的21-羟化酶缺乏症的临床表现（1）单纯男性化型：21-羟化酶缺乏症部分性缺乏，占21-羟化酶缺乏症患者总数25%。|||5 13 dis|||45 53 dis||| |
血醛固酮和皮质醇合成部分受阻，在反馈性ACTH分泌增加情况下，尚能维持醛固酮，皮质醇接近正常水平或低于正常。|||0 3 bod|||5 7 bod|||16 22 bod||| |
临床上无明显的失盐症状出现，主要的临床表现为雄激素增高的症状和体征。|||7 8 sym|||22 26 sym||| |
无论男女21-羟化酶缺乏症，由于雄激素异常增高，一般在4～7岁可明显出现胡须、阴毛及腋毛，有的甚至在婴儿期出现阴毛发育体臭、秃发及痤疮等。|||4 12 dis|||16 22 sym|||55 56 bod|||49 58 sym|||59 60 sym|||62 63 sym|||65 66 sym||| |
由于ACTH增高，在皮肤皱褶处有不同程度色素沉着。|||2 7 sym|||9 23 sym||| |
由于雄激素增高，患儿早期身高增长加速，超过同年龄、同性别正常小儿，身体强壮，似“小大力士”，以后随着骨骺成熟提前，早闭，导致最终成人身高明显低于正常。|||2 6 sym|||10 17 sym|||33 36 sym|||57 58 sym|||62 73 sym||| |
图15-1类固醇激素的生物合成途径（2）失盐型：21-羟化酶完全缺乏，约占21-羟化酶缺乏症患者总数的75%。|||5 9 bod|||24 33 dis|||37 45 dis||| |
临床上除出现单纯男性化型的一系列临床表现外，还可因醛固酮严重缺乏导致失盐。|||25 31 sym|||34 35 sym||| |
随着年龄增大，一般在4岁后，机体对失盐的耐受性有所增加，失盐现象逐渐改善。|||17 18 sym|||28 29 sym||| |
因失盐型比单纯男性化型CAH更易引起注意，且能得到更早治疗。|||5 13 dis||| |
有调查发现，失盐型者男性成年最终身高约（156.8±6.6）cm，单纯男性化型者最终身高约（153.3±5.4）cm；约1/3CAH者最终成人身高均低于正常标准身高第3百分位数或明显低于其父母平均身高。|||16 17 ite|||42 43 ite|||63 65 dis|||80 81 ite|||89 99 sym||| |
一些未治疗的或治疗不当的男性患儿，由于增高的雄激素水平对下丘脑-垂体-性腺轴的成熟抑制，导致睾丸发育欠佳和成年后患无精子或少精子症；部分男性患者伴有真性性早熟。|||22 24 bod|||28 37 bod|||46 51 sym|||57 64 dis|||74 78 sym||| |
（3）非典型型（迟发型或轻型）：21-羟化酶缺乏症酶活性为正常人20%～50%，皮质醇和醛固酮分泌影响轻微，临床表现各异，发病年龄不一，多在肾上腺功能初现年龄阶段出现症状。|||16 24 dis|||25 27 ite|||40 42 bod|||44 46 bod|||70 72 bod||| |
男女患者均有阴毛早现，腋毛也较早出现。|||6 9 sym|||11 17 sym||| |
女性患者出生时外生殖器正常，可表现为初潮延迟、原发性闭经、多毛症及不孕症等。|||18 21 sym|||23 27 sym|||29 31 dis|||33 35 dis||| |
2.11β-羟化酶缺乏症临床可分为典型与非典型型。|||2 11 dis||| |
但一般女孩男性化体征较轻，男孩出生后外生殖器多正常，至儿童期方出现性早熟体征。|||18 24 sym|||33 35 sym||| |
非典型型临床表现差异较大，部分患儿可至青春发育期因多毛、痤疮和月经不规则而就诊，大多血压正常，男孩有时仅表现为生长加速和阴毛早现，临床较难与21-羟化酶缺乏症的非典型患者区别。|||25 26 sym|||28 29 sym|||31 35 sym|||42 45 sym|||55 58 sym|||60 63 sym|||70 78 dis||| |
3.3β-羟类固醇脱氢酶缺乏症典型病例出生后即可出现失盐和肾上腺皮质功能不全的症状，如厌食、呕吐、脱水、低血钠、高血钾及酸中毒等，严重者因循环衰竭而死亡。|||2 14 dis|||26 27 sym|||29 37 sym|||43 44 sym|||46 47 sym|||49 50 sym|||52 54 sym|||56 58 sym|||60 62 sym|||69 72 sym|||74 75 sym||| |
男性可有不同程度的外生殖器发育不良，女性则出现不同程度男性化。|||9 16 sym|||27 29 sym||| |
非典型病例约占本症10%～15%，出生时往往无异常，至青春发育期前后出现轻度雄激素增高体征，如女孩阴毛早现、多毛、痤疮、月经量少及多囊卵巢等。|||36 42 sym|||49 52 sym|||54 55 sym|||57 58 sym|||60 63 sym|||65 68 sym||| |
4.17-羟化酶缺乏症由于皮质醇和性激素合成受阻，而DOC和皮质酮分泌增多低钾性碱中毒和高血压，女性青春期呈幼稚型性征和原发性闭经；男性则表现男性假两性畸形。|||2 10 dis|||30 32 bod|||26 36 sym|||37 42 sym|||44 46 sym|||54 58 sym|||60 64 sym|||71 77 sym||| |
5.先天性类脂质性肾上腺增生症以前曾认为先天性类脂质性肾上腺增生症是由于胆固醇向黄体酮转换过程中20、22-碳链裂解酶（P450scc）缺乏所致，但近来研究发现该病并非由于P450scc基因突变所致，而是由于类固醇生成急性调控蛋白（steroidogenicacuteregulatoryprotein，StAR）基因突变所致。|||2 14 dis|||20 32 dis|||36 38 bod|||40 42 bod|||48 58 bod|||60 66 bod|||104 160 sym||| |
StAR失活导致类固醇激素生成严重受阻，胆固醇堆积于肾上腺皮质细胞并对其产生毒性作用致病。|||0 3 bod|||8 18 sym||| |
典型的临床表现有男性外生殖器完全女性化，皮肤色素沉着，血糖皮质激素、盐皮质激素、性激素及其代谢物水平明显降低死亡。|||8 18 sym|||20 25 sym|||34 38 bod|||40 42 bod|||27 53 sym|||54 55 sym||| |
【实验室.血17-OHP、ACTH及睾酮水平测定21-羟化酶缺乏症均增高，其中17-OHP可增高达正常的几十倍，是21-羟化酶缺乏症较可靠的诊断依据。|||1 2 ite|||1 2 dep|||1 7 ite|||9 12 ite|||14 15 ite|||20 28 dis|||35 50 sym|||53 61 dis||| |
2.血浆肾素、血管紧张素及醛固酮水平测定失盐型者血醛固酮早期可升高以代偿失盐倾向，严重失代偿后，其水平下降；单纯男性化型者大多正常或轻度增高，但所有患儿其血浆肾素及血管紧张素均有不同程度增高。|||2 5 ite|||7 11 ite|||13 15 ite|||77 94 sym||| |
3.血皮质醇测定典型失盐型CAH，皮质醇水平低于正常，单纯男性化型其水平可在正常范围或稍低于正常。|||2 5 ite|||8 15 dis||| |
4.血电解质水平测定21-羟化酶缺乏症患者出现低血钠、高血钾及代谢性酸中毒。|||2 5 ite|||10 18 dis|||23 25 sym|||27 29 sym|||31 36 sym||| |
5.对于外生殖器两性难辨者，进一步可作染色体核型检查以明确遗传性别。|||4 11 sym|||19 25 pro||| |
6.基因诊断基因诊断是遗传病诊断最可靠的方法。|||2 5 pro|||6 9 pro||| |
可对21-羟化酶缺乏症的致病基因CYP21A2或者其他相应致病基因进行DNA序列分析。|||2 10 dis|||12 15 bod|||16 22 bod|||29 32 bod|||35 41 pro||| |
CYP21A2基因异常分三大类：基因缺失、基因转换及点突变。|||0 6 bod|||7 10 sym|||16 19 sym|||21 24 sym|||26 28 sym||| |
【诊断及鉴别诊断】各种类型CAH可导致性发育异常，首先要询问病史和通过全面的体格检查，确定生殖器的解剖结构，尿道口的开口部位，分辨阴囊或阴唇，睾丸是否位于腹股沟（如在该部位触及睾丸组织，则可确定患者的性别为男性）以及是否存在其他畸形。|||13 15 dis|||19 23 sym|||38 41 pro|||45 47 bod|||54 56 bod|||65 66 bod|||68 69 bod|||71 72 bod|||77 79 bod|||88 91 bod|||114 115 sym||| |
B超检查可确定患者是否有子宫和卵巢。|||0 3 pro|||12 13 bod|||15 16 bod||| |
核型分析能确定患者的遗传性别，血17-OHP、ACTH及睾酮水平测定可提供类固醇激素代谢异常的诊断依据。|||0 3 pro|||15 21 ite|||23 26 ite|||28 31 ite|||37 45 sym||| |
儿童期患儿应与性早熟、真两性畸形、男（或女）性化肾上腺皮质肿瘤以及性腺肿瘤等相鉴别。|||7 9 sym|||11 15 sym|||17 30 dis|||33 36 dis||| |
临床各种类型CAH的特征（表15-6）。|||6 8 dis||| |
新生儿期失盐型患儿应与幽门狭窄及食道闭锁等症相鉴别；患者血清17-羟孕酮水平升高，需要鉴别是否早产儿、低体重儿或者是否有感染等，并且需要复查随访。|||11 14 sym|||16 19 sym|||28 39 sym|||60 61 sym||| |
表15-6各种类型CAH临床特征【治疗】诊断一经明确应立即治疗，治疗药物剂量因人、因病情轻重而异。|||9 11 dis||| |
1.糖皮质激素首选氢化可的松（HC）或醋酸可的松治疗，按每日10～20mg/m2</sup>计算，总量一般分2～3次，每8～12小时服用1次。|||2 6 dru|||9 13 dru|||15 16 dru|||19 23 dru||| |
新生儿开始治疗剂量宜大些，以抑制ACTH分泌和纠正水、电解质紊乱。|||16 19 bod|||25 31 sym||| |
在应激情况下，如感染或手术，剂量需加倍（2～3倍）。|||1 2 sym|||8 9 sym|||11 12 pro||| |
糖皮质激素治疗剂量应该个体化。|||0 4 dru||| |
生长快于正常同龄者为治疗量不足，而生长慢于正常同龄者为治疗量过度。|||0 8 sym|||17 25 sym||| |
药物剂量过度时，体重亦增加明显。|||8 14 sym||| |
定期的体格检查可以监测性发育情况，定期手腕部位的X线片可以判断骨骼发育情况。|||3 6 pro|||19 20 bod|||24 26 pro|||31 32 bod||| |
用药剂量应根据生长速率、骨成熟度、17-OHP、睾酮以及ACTH等指标综合分析调整。|||7 10 ite|||12 15 ite|||17 22 ite|||24 25 ite|||28 31 ite||| |
大多数治疗有效的女性患者，可在正常年龄出现初潮，当控制欠佳时，初潮延迟。|||21 22 sym|||31 34 sym||| |
单纯男性化型患者，有些男孩要到3～7岁才能明确诊断，他们的骨龄可比实际年龄提前5岁或更多，并且提前开始青春发育，启动下丘脑-垂体-性腺轴功能。|||47 54 sym|||58 67 bod||| |
对于这类真性性早熟，可以用促性腺激素释放激素类似物治疗，例如醋酸亮丙瑞林。|||4 8 sym|||13 21 bod|||30 35 dru||| |
2.盐皮质激素21-羟化酶缺乏症患儿无论是否失盐，其血浆肾素活性都很活跃，应用9α-氟氢可的松（9α-fludrocortisone）可协同糖皮质激素作用，使ACTH分泌进一步减少。|||2 6 dru|||7 15 dis|||22 23 sym|||26 27 bod|||28 31 ite|||39 46 dru|||48 65 dru|||70 74 bod|||79 82 bod||| |
一般口服9α-氟氢可的松的剂量0.05～0.1mg/d，失盐难纠正者可加大9α-氟氢可的松至0.2～0.3mg/d，每日饮食中加入1～2g盐。|||4 11 dru|||28 29 sym|||37 44 dru||| |
盐皮质激素使用过量时会出现心动过速和高血压。|||0 4 dru|||13 16 sym|||18 20 sym||| |
婴儿早期，应该定期复查血清电解质浓度。|||11 17 ite||| |
血浆肾素活性测定是检测疗效的有效手段。|||0 7 pro||| |
3.急性肾上腺皮质功能衰竭处理①纠正脱水：轻、中度脱水，在最初2小时内静滴5%～10%葡萄糖生理盐水20～40ml/kg。|||2 12 sym|||18 19 sym|||21 26 sym|||35 36 pro||| |
②纠正低血钠：补钠量（mmol/L）按（135-测得值）×0.6×体重计算，初8～12小时给予总量的一半，余半量放入维持量中补给；可用9α-氟氢可的松0.05～0.1mg/d口服。|||3 5 sym|||67 74 dru||| |
③纠正严重高血钾：按葡萄糖0.5g/kg加胰岛素0.3U/kg静滴。|||3 7 sym|||10 12 dru|||21 23 dru||| |
④补充HC100～200mg/（m2</sup>•d）或醋酸可的松125～250mg/（m2</sup>•d），分3次口服，1周后减量，3～4周后减至维持量。|||3 4 dru|||28 32 dru||| |
4.外科治疗女性患者呈现明显男性化时，在药物控制前提下可行外阴矫治术，一般在4～12个月可行外生殖器矫形手术。|||2 3 dep|||14 16 sym|||29 33 pro|||46 53 pro||| |
手术切除肥大部分，保留神经血管束。|||0 1 pro|||11 15 bod||| |
【预防】1.新生儿筛查目前许多国家，包括上海地区已经开展了针对21-羟化酶缺乏症的新生儿筛查。|||6 10 pro|||31 39 dis|||41 45 pro||| |
具体方法是新生儿生后3天，在脚跟部位采血数滴于滤纸片上，测定干血滤纸片中17-羟孕酮的水平，同时还可测定干血中促甲状腺素和苯丙氨酸水平，进行先天性甲状腺功能减退症和苯丙酮尿症的新生儿筛查。|||14 15 bod|||18 19 pro|||23 25 equ|||32 34 equ|||36 41 ite|||55 59 ite|||61 64 ite|||70 80 dis|||82 86 dis|||88 92 pro||| |
干血滴纸片法作为初筛，如结果异常，需要招回，再次采血测定17-羟孕酮，以及测定血电解质、ACTH及睾酮等。|||0 5 pro|||24 25 pro|||28 33 ite|||44 47 ite|||49 50 ite||| |
新生儿筛查是早期诊断，目的是①预防危及生命的肾上腺皮质危象及盐皮质功能不足而导致的死亡；②预防女性患儿由于外生殖器男性化造成性别判断错误；③预防过多雄激素造成患儿日后身材矮小及心理生理发育等障碍。|||0 4 pro|||22 28 sym|||30 36 sym|||41 42 sym|||53 59 sym|||74 76 bod|||83 86 sym|||88 96 sym||| |
2.产前诊断患儿家庭再生育要进行遗传咨询。|||2 5 pro|||16 19 pro||| |
第五节腺样体肥大腺样体又称增殖体或咽扁桃体，系鼻咽顶后壁的淋巴组织。|||4 8 dis|||9 11 bod|||14 16 bod|||18 21 bod|||24 28 bod|||30 33 bod||| |
腺样体肥大（adenoidalhypertrophy）是指腺样体由于受鼻咽部炎症的反复刺激而发生的病理性增生。|||0 4 dis|||6 25 dis|||29 31 bod|||35 39 dis||| |
多见于儿童，常与慢性扁桃体炎同时存在。|||8 13 dis||| |
肥大的腺样体可堵塞后鼻孔及咽鼓管咽口，影响通气和鼻分泌物的清除。|||3 5 bod|||9 11 bod|||13 17 bod|||24 27 bod||| |
说话时带闭塞性鼻音。|||0 8 sym||| |
婴幼儿可通过手指鼻咽触诊，扪及鼻咽顶部和后壁柔软块状物。|||6 11 pro|||13 18 bod|||20 26 bod||| |
X线鼻咽侧位拍片，有助于诊断。|||0 7 pro||| |
腺样体肥大伴明显症状者，宜施行手术切除。|||0 4 dis|||15 16 pro||| |
除非有明确扁桃体切除指征，一般不同时做扁桃体切除。|||5 9 pro|||19 23 pro||| |
四、异体和自身移植前必要条件1.符合移植指征。|||3 9 pro|||19 20 pro||| |
2.异体移植时找到合适的供体。|||2 5 pro||| |
3.受体的心、肺、肝、肾等各脏器功能正常，全身无活动性感染灶。|||5 5 bod|||7 7 bod|||9 9 bod|||11 11 bod|||14 15 bod|||13 19 sym|||21 29 sym||| |
4.恶性肿瘤患者，自身移植时骨髓必须无肿瘤细胞，异体移植则在完全CR后进行较合适。|||2 5 dis|||14 15 bod|||19 22 bod|||18 22 sym|||24 27 pro|||30 33 pro||| |
第八章感染性心内膜炎心内膜炎（endocarditis）指各种原因引起的心内膜炎症病变，常累及心脏瓣膜，也可累及室间隔缺损处、心内壁内膜或未闭动脉导管、动静脉瘘等处，按原因可分为感染性和非感染性两大类，非感染性心内膜炎包括：风湿性心内膜炎、类风湿性心内膜炎、系统性红斑狼疮性心内膜炎、新生儿急性症状性心内膜炎等，本章主要阐述感染性心内膜炎。|||3 9 dis|||10 13 dis|||15 26 dis|||36 38 bod|||47 50 bod|||56 61 bod|||63 67 bod|||69 74 bod|||76 79 bod|||112 118 dis|||129 140 dis|||142 153 dis|||162 168 dis||| |
感染性心内膜炎（infectiveendocarditis）在过去常分为急性和亚急性两个类型。|||0 6 dis|||8 28 dis||| |
急性者多发生于原无心脏病的患儿，侵入细菌毒力较强，起病急骤，进展迅速，病程在6周以内。|||9 11 dis|||18 19 mic||| |
亚急性者多在原有心脏病的基础上感染毒力较弱的细菌，起病潜隐，进展相对缓慢，病程超过6周。|||8 10 dis|||22 23 mic||| |
由于抗生素的广泛应用，本病的病程已延长，临床急性和亚急性难以截然划分，致病微生物除了最常见的细菌外，尚有真菌、衣原体、立克次体及病毒等。|||2 4 dru|||46 47 mic|||52 53 mic|||55 57 mic|||59 62 mic|||64 65 mic||| |
近年来随着新型抗生素的不断出现，外科手术的进步，感染性心内膜炎死亡率已显著下降，但由于致病微生物的变迁，心脏手术和心导管检查的广泛开展，长期静脉插管输液的增多等因素，本病的发病率并无显著下降。|||7 9 dru|||16 17 dep|||24 30 dis|||52 55 pro|||57 61 pro|||70 75 pro||| |
【病因】（一）心脏的原发病变92%的感染性心内膜炎患者均有原发心脏病变，其中以先天性心脏病最为多见，约占78%，室间隔缺损最易合并感染性心内膜炎，其他依次为法洛四联症、动脉导管未闭、肺动脉瓣狭窄、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣二叶畸形、房间隔缺损等；后天性心脏病如风湿性瓣膜病、二尖瓣脱垂综合征等也可并发感染性心内膜炎，随着小儿心脏外科技术的发展，越来越多的小儿心脏病得以纠正、根治，但因此而留置在心腔内的装置或材料（如心内补片、人造心脏瓣等）是近年来感染性心内膜炎常见的易患因素。|||7 8 bod|||18 24 dis|||31 32 bod|||39 44 dis|||56 60 dis|||65 71 dis|||78 82 dis|||84 89 dis|||91 96 dis|||98 103 dis|||105 112 dis|||114 118 dis|||121 126 dis|||128 133 dis|||135 142 dis|||148 154 dis|||160 165 pro|||177 179 dis|||195 196 bod|||206 209 pro|||211 215 pro|||222 228 dis||| |
（二）病原体几乎所有种类的细菌均可导致感染性心内膜炎，草绿色链球菌仍为最常见的致病菌，但所占比例已显著下降，近年来金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌、肠球菌、产气杆菌等革兰阴性杆菌引起的感染性心内膜炎显著增多，真菌性心内膜炎极少见。|||13 14 mic|||19 25 dis|||27 32 mic|||39 41 mic|||57 63 mic|||65 70 mic|||72 74 mic|||76 79 mic|||81 86 mic|||90 96 dis||| |
立克次体及病毒感染所致的心内膜炎甚罕见，少数情况下，感染性心内膜炎由一种以上的病原体引起，常见于人工瓣膜手术者。|||0 3 mic|||5 6 mic|||12 15 dis|||26 32 dis|||48 53 pro||| |