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1071991

एचआईवी और एड्स के गैर-मानव प्राइमेट मॉडल में लाइव एटेन्युएटेड सिमीयन इम्यूनोडेफिशिएंसी वायरस (एसआईवी) टीके (एलएवी) सभी टीकों में सबसे प्रभावी हैं, फिर भी उनके मजबूत संरक्षण का आधार खराब समझा जाता है। यहां हम दिखाते हैं कि अंतःशिरा जंगली प्रकार के SIVmac239 चुनौती के खिलाफ LAV-मध्यस्थता संरक्षण की डिग्री लिम्फ नोड में SIV-विशिष्ट, प्रभावक-विभेदित टी कोशिकाओं की मात्रा और कार्य के साथ दृढ़ता से सहसंबंधित है लेकिन रक्त में ऐसी टी कोशिकाओं की प्रतिक्रियाओं के साथ या अन्य सेलुलर, हास्य और जन्मजात प्रतिरक्षा मापदंडों के साथ नहीं। हमने पाया कि सुरक्षात्मक टी कोशिका प्रतिक्रियाओं का रखरखाव लिम्फ नोड में लगातार एलएवी प्रतिकृति के साथ जुड़ा हुआ है, जो लगभग विशेष रूप से कूपिक सहायक टी कोशिकाओं में होता है। इस प्रकार, प्रभावी एलएवी लिम्फोइड ऊतक-आधारित, प्रभावक-विभेदित, एसआईवी-विशिष्ट टी कोशिकाओं को बनाए रखते हैं जो प्रारंभिक जंगली प्रकार के एसआईवी प्रवर्धन को रोकते हैं और दबाते हैं और, यदि पर्याप्त आवृत्तियों में मौजूद हैं, तो पूरी तरह से नियंत्रण कर सकते हैं और शायद संक्रमण को स्पष्ट कर सकते हैं, एक अवलोकन जो सुरक्षित, लगातार वैक्टर के विकास के लिए तर्क प्रदान करता है जो इस तरह के प्रतिक्रियाओं को प्राप्त और बनाए रख सकता है।

1084345

चापरॉन-मध्यस्थता वाली ऑटोफैजी (सीएमए), लिज़ोसोम में साइटोसोलिक प्रोटीन के क्षरण के लिए एक चयनात्मक तंत्र, सेलुलर गुणवत्ता नियंत्रण प्रणालियों के हिस्से के रूप में परिवर्तित प्रोटीन को हटाने में योगदान देता है। हमने पहले पाया है कि सीएमए गतिविधि वृद्ध जीवों में घटती है और प्रस्तावित किया है कि सेलुलर क्लीयरेंस में यह विफलता बदलते प्रोटीन के संचय, असामान्य सेलुलर होमियोस्टेसिस और अंततः, वृद्ध जीवों की विशेषता कार्यात्मक हानि में योगदान दे सकती है। यह निर्धारित करने के लिए कि क्या उम्र बढ़ने के इन नकारात्मक लक्षणों को जीवन के अंत तक कुशल ऑटोफैजिक गतिविधि बनाए रखकर रोका जा सकता है, इस कार्य में हमने वृद्ध कृन्तकों में सीएमए दोष को ठीक किया है। हमने एक डबल ट्रांसजेनिक माउस मॉडल तैयार किया है जिसमें सीएमए के लिए लिजोसोमल रिसेप्टर की मात्रा, जो पहले उम्र के साथ प्रचुरता में कमी दिखाती है, को संशोधित किया जा सकता है। हमने इस मॉडल में वृद्ध कृन्तकों में सेलुलर और अंग स्तर पर रिसेप्टर बहुतायत में आयु-निर्भर कमी को रोकने के परिणामों का विश्लेषण किया है। हम यहाँ दिखाते हैं कि सीएमए गतिविधि को उन्नत उम्र तक बनाए रखा जाता है यदि रिसेप्टर बहुतायत में कमी को रोका जाता है और ऑटोफैजिक गतिविधि का संरक्षण क्षतिग्रस्त प्रोटीन के कम इंट्रासेल्युलर संचय, प्रोटीन क्षति को संभालने की बेहतर क्षमता और बेहतर अंग कार्य से जुड़ा होता है।

1103795

एंटीबायोटिक क्रिया के प्रकार का वर्गीकरण दवा-लक्षित बातचीत पर आधारित है और क्या सेलुलर कार्य का परिणामी रोकावट बैक्टीरिया के लिए घातक है। यहाँ हम दिखाते हैं कि बैक्टीरिकाइड एंटीबायोटिक्स के तीन प्रमुख वर्ग, दवा-लक्षित बातचीत के बावजूद, ग्राम-नकारात्मक और ग्राम-सकारात्मक बैक्टीरिया में अत्यधिक हानिकारक हाइड्रॉक्सिल कणों के उत्पादन को उत्तेजित करते हैं, जो अंततः कोशिका मृत्यु में योगदान करते हैं। इसके विपरीत हम यह भी दिखाते हैं कि बैक्टीरियोस्टैटिक दवाएं हाइड्रॉक्सिल रेडिकल का उत्पादन नहीं करती हैं। हम यह प्रदर्शित करते हैं कि जीवाणुनाशक एंटीबायोटिक्स द्वारा प्रेरित हाइड्रॉक्सिल कट्टरपंथी गठन का तंत्र एक ऑक्सीडेटिव क्षति सेल्युलर मृत्यु पथ का अंतिम उत्पाद है जिसमें ट्राइकार्बोक्सिलिक एसिड चक्र, एनएडीएच का एक क्षणिक क्षय, लोहे-सल्फर क्लस्टर का अस्थिरता, और फेंटन प्रतिक्रिया का उत्तेजना शामिल है। हमारे परिणाम बताते हैं कि जीवाणुनाशक दवाओं के सभी तीन प्रमुख वर्गों को बैक्टीरियल सिस्टम को लक्षित करके बढ़ाया जा सकता है जो हाइड्रॉक्सिल कण क्षति को ठीक करते हैं, जिसमें डीएनए क्षति प्रतिक्रिया को ट्रिगर करने में शामिल प्रोटीन शामिल हैं, जैसे कि, रेकए।

1122198

मैक्रोफेज-व्युत्पन्न फोम कोशिकाएं एथेरोस्क्लेरोटिक घावों में अपोलिपोप्रोटीन ई (एपीओई) को प्रचुर मात्रा में व्यक्त करती हैं। एथेरोजेनेसिस में मैक्रोफेज द्वारा एपोई स्राव की शारीरिक भूमिका की जांच करने के लिए, एपोई जीन के लिए शून्य या जंगली प्रकार के मैक्रोफेज वाले C57BL/6 चूहों को फिर से बनाने के लिए अस्थि मज्जा प्रत्यारोपण का उपयोग किया गया था। एथेरोजेनिक आहार पर 13 सप्ताह के बाद, सी 57 बीएल / 6 चूहों को एपोई शून्य मज्जा के साथ तैयार किया गया था, सीरम कोलेस्ट्रॉल के स्तर या लिपोप्रोटीन प्रोफाइल में महत्वपूर्ण अंतर के अभाव में नियंत्रण की तुलना में 10 गुना अधिक एथेरोस्क्लेरोसिस विकसित किया गया था। एपोई शून्य मज्जा के साथ पुनर्गठित C57BL/ 6 चूहों के मैक्रोफेज- व्युत्पन्न फोम कोशिकाओं में एपोई अभिव्यक्ति अनुपस्थित थी। इस प्रकार, मैक्रोफेज द्वारा एपोई अभिव्यक्ति की कमी फोम कोशिका के गठन को बढ़ावा देती है। ये आंकड़े प्रारंभिक एथेरोजेनेसिस में मैक्रोफेज द्वारा एपोई अभिव्यक्ति के लिए एक सुरक्षात्मक भूमिका का समर्थन करते हैं।

1127562

बहुकोशिकीय जीव अपने शरीर से मरने वाली कोशिकाओं को शीघ्रता से हटा देते हैं। इस कोशिका को हटाने में मध्यस्थता करने वाले कई मार्ग विकास के माध्यम से संरक्षित हैं। यहाँ, हम एसआरजीपी-1 को कैनोरहाबिडिटिस एलेगन्स और स्तनधारी कोशिकाओं दोनों में कोशिका निकासी के नकारात्मक नियामक के रूप में पहचानते हैं। एसआरजीपी- 1 के कार्य में कमी के परिणामस्वरूप एपोप्टोटिक कोशिकाओं का बेहतर समापन होता है, जबकि एसआरजीपी- 1 अति-प्रकटीकरण एपोप्टोटिक कोशिका शव को हटाने में बाधा डालता है। हम दिखाते हैं कि एसआरजीपी-1 कोशिकाओं को घेरने में कार्य करता है और सीईडी -10 (आरएसी 1) के लिए जीटीपीएज सक्रिय प्रोटीन (जीएपी) के रूप में कार्य करता है। दिलचस्प बात यह है कि एसआरजीपी-1 कार्य के नुकसान से न केवल पहले से ही मृत कोशिकाओं की निकासी होती है, बल्कि उन कोशिकाओं को भी हटा दिया जाता है जिन्हें उपघातीय एपोप्टोटिक, नेक्रोटिक या साइटोटॉक्सिक हमलों के माध्यम से मृत्यु के कगार पर लाया गया है। इसके विपरीत, खराब समापन क्षतिग्रस्त कोशिकाओं को क्लीयरेंस से बचने की अनुमति देता है, जिसके परिणामस्वरूप दीर्घकालिक अस्तित्व में वृद्धि होती है। हम प्रस्ताव करते हैं कि सी. एलेगन्स एक आदिम, लेकिन विकासवादी रूप से संरक्षित, सर्वेक्षण तंत्र के हिस्से के रूप में निगलने की मशीनरी का उपयोग करता है जो एक ऊतक के भीतर अयोग्य कोशिकाओं की पहचान करता है और उन्हें हटा देता है।

1145473

डाउन सिंड्रोम (डीएस) वाले बच्चों में बचपन में तीव्र मेगाकार्योब्लास्टिक ल्यूकेमिया (एएमकेएल) की उच्च आवृत्ति होती है। डीएस-एएमकेएल के लिए कम से कम 2 इन यूट्रो आनुवंशिक घटनाओं की आवश्यकता होती है, हालांकि पर्याप्त नहीं हैः ट्राइसोमी 21 (टी 21) और एन-टर्मिनल-ट्रंकिंग जीएटीए 1 उत्परिवर्तन। डीएस-एएमकेएल में टी21 की भूमिका की जांच करने के लिए, हमने डीएस में बिना GATA1 उत्परिवर्तन के दूसरे तिमाही के हीमोपोएसिस की तुलना गर्भावस्था-मिलान सामान्य नियंत्रणों से की। सभी डीएस भ्रूण यकृतों (एफएल) में, लेकिन मैरोस में नहीं, मेगाकार्योसाइट- एरिथ्रोइड पूर्वज आवृत्ति बढ़ी थी (55. 9% +/- 4% बनाम 17. 1% +/- 3%, सीडी 34 (((+) सीडी 38 (((+) कोशिकाएं; पी < . 001) सामान्य माइलॉयड पूर्वज (19. 6% +/- 2% बनाम 44. 0% +/- 7%) और ग्रैन्युलोसाइट- मोनोसाइट (जीएम) पूर्वज (15. 8% +/- 4% बनाम 34. 5% +/- 9%) के साथ समान रूप से कम। सामान्य FL CD34 ((+) कोशिकाओं के मुकाबले DS- FL की क्लोनोजेनिकता में उल्लेखनीय वृद्धि हुई (78% +/- 7% बनाम 15% +/- 3%) मेगाकार्योसाइट- एरिथ्रोइड (लगभग 7 गुना अधिक) और GM और कॉलोनी- बनाने वाली यूनिट- ग्रैनुलोसाइट, एरिथ्रोसाइट मैक्रोफेज, मेगाकार्योसाइट (CFU- GEMM) पूर्वजों को प्रभावित करती है। सीएफयू-जीईएमएम की प्रतिस्थापन दक्षता में भी उल्लेखनीय वृद्धि हुई। ये आंकड़े बताते हैं कि टी21 स्वयं ही FL हेमोपोएसिस को गहराई से बाधित करता है और वे डीएस-एएमकेएल और डीएस-संबंधित क्षणिक माइलोप्रोलिफ़रेटिव विकार में जीएटीए1 उत्परिवर्तन के लिए बढ़ी हुई संवेदनशीलता की व्याख्या करने के लिए एक परीक्षण योग्य परिकल्पना प्रदान करते हैं।

1148122

अनुकूलन के आनुवंशिक आधार को समझना जीव विज्ञान में एक केंद्रीय समस्या है। हालांकि, अंतर्निहित आणविक तंत्रों को प्रकट करना चुनौतीपूर्ण रहा है क्योंकि फिटनेस में परिवर्तन कई मार्गों में व्यवधानों के परिणामस्वरूप हो सकता है, जिनमें से कोई भी अपेक्षाकृत कम योगदान दे सकता है। हमने इस समस्या को हल करने के लिए एक संयुक्त प्रयोगात्मक/गणनात्मक ढांचा विकसित किया है और इसका उपयोग एस्चेरिचिया कोलाई में इथेनॉल सहिष्णुता के आनुवंशिक आधार को समझने के लिए किया है। हमने इथेनॉल के संपर्क में आने के संदर्भ में एकल-स्थानिक विकारों के परिणामों को मापने के लिए फिटनेस प्रोफाइलिंग का उपयोग किया। इसके बाद सेलुलर प्रक्रियाओं और नियामक मार्गों में योगदान करने वाले लोकी के संगठन को प्रकट करने के लिए मॉड्यूल-स्तरीय कम्प्यूटेशनल विश्लेषण का उपयोग किया गया था (जैसे। ऑस्मोरेगुलेशन और सेल-वॉल बायोजेनेसिस) जिनमें से परिवर्तन इथेनॉल सहिष्णुता को महत्वपूर्ण रूप से प्रभावित करते हैं। आश्चर्यजनक रूप से, हमने पाया कि अनुकूलन का एक प्रमुख घटक चयापचय पुनर्व्यवस्था को शामिल करता है जो इंट्रासेल्युलर इथेनॉल अपघटन और आत्मसात को बढ़ाता है। प्रयोगशाला-विकसित इथेनॉल-सहिष्णु उपभेदों के फेनोटाइपिक और मेटाबोलोमिक विश्लेषण के माध्यम से, हमने इथेनॉल सहिष्णुता के स्वाभाविक रूप से सुलभ मार्गों की जांच की। उल्लेखनीय रूप से, ये प्रयोगशाला-विकसित उपभेद, बड़े पैमाने पर, उसी अनुकूली मार्गों का अनुसरण करते हैं जैसा कि फिटनेस परिदृश्य की हमारी मोटी-अनाज खोज से अनुमान लगाया गया है।

1153655

क्रोनिक लिम्फोसाइटिक ल्यूकेमिया (सीएलएल) की उत्पत्ति में आनुवंशिक कारकों का महत्व परिवार और जनसंख्या अध्ययनों द्वारा सुझाया गया है। हालांकि, सीएलएल के साथ सामान्य आनुवंशिक कारकों को साझा करने वाले घातक रोगों के स्पेक्ट्रम और पारिवारिक जोखिम पर लिंग और उम्र के प्रभाव अज्ञात हैं। हमने सीएलएल और अन्य लिम्फोप्रोलिफेरेटिव ट्यूमर के बढ़े हुए पारिवारिक जोखिमों के लिए परीक्षण करने के लिए स्वीडिश फैमिली-कैंसर डेटाबेस का उपयोग किया। 1958 से 1998 तक कैंसर के निदान का मूल्यांकन 5918 सीएलएल मामलों के 14 336 प्रथम श्रेणी के रिश्तेदारों और 11 778 नियंत्रणों के 28 876 प्रथम श्रेणी के रिश्तेदारों में किया गया था। मरीजों के रिश्तेदारों में कैंसर के जोखिमों की तुलना सीमांत अस्तित्व मॉडल का उपयोग करते हुए नियंत्रण के रिश्तेदारों में की गई। मामलों के रिश्तेदारों को सीएलएल के लिए काफी अधिक जोखिम था (सापेक्ष जोखिम [आरआर] = 7. 52; 95% विश्वास अंतराल [सीआई], 3. 63. 15- 15. 56), गैर- हॉजकिन लिंफोमा के लिए (आरआर = 1. 45; 95% आईसीआई, 0. 98-2. 16), और हॉजकिन लिंफोमा के लिए (आरआर = 2. 35; 95% आईसीआई, 1. 08- 5. 08) । सीएलएल के जोखिम माता-पिता, भाई-बहनों और मामलों के वंशजों में, पुरुष और महिला रिश्तेदारों में समान थे, और निदान के समय मामले की उम्र से प्रभावित नहीं थे। जीवन तालिका विधियों का उपयोग करके विश्लेषण करते समय प्रत्याशा महत्वपूर्ण नहीं थी। हम निष्कर्ष निकालते हैं कि सीएलएल का पारिवारिक घटक अन्य लिम्फोप्रोलिफरेटिव घातक कैंसर के साथ साझा किया जाता है, जो सामान्य आनुवंशिक मार्गों का सुझाव देता है। हालांकि, क्लीनिक रूप से निदान किए गए सीएलएल दुर्लभ है, इसलिए रिश्तेदारों के लिए पूर्ण अतिरिक्त जोखिम छोटा है।

1173667

वैश्विक मलेरिया उन्मूलन कार्यक्रम (1955-72) से प्राप्त अनुभव ने साझा तकनीकी और परिचालन कारकों के एक सेट की पहचान की जिसने कुछ देशों को मलेरिया को सफलतापूर्वक समाप्त करने में सक्षम बनाया। इन कारकों के लिए स्थानिक डेटा सभी मलेरिया-आसन्न देशों के लिए एकत्र किया गया था और तकनीकी, परिचालन और संयुक्त उन्मूलन व्यवहार्यता द्वारा देशों की एक उद्देश्यपूर्ण, सापेक्ष रैंकिंग प्रदान करने के लिए संयुक्त किया गया था। विश्लेषण प्लास्मोडियम फाल्सीपेरम और प्लास्मोडियम विवक्स के लिए अलग से किया गया था, और दृष्टिकोण की सीमाओं पर चर्चा की गई थी। सापेक्ष रैंकिंग ने सुझाव दिया कि मलेरिया उन्मूलन अमेरिका और एशिया के देशों में सबसे अधिक संभव होगा, और मध्य और पश्चिम अफ्रीका के देशों में कम से कम संभव होगा। जब तकनीकी या परिचालन कारकों द्वारा व्यवहार्यता को मापा गया तो परिणाम भिन्न थे, प्रत्येक देश द्वारा सामना की जाने वाली विभिन्न प्रकार की चुनौतियों पर प्रकाश डाला गया। परिणामों का उद्देश्य निर्धारित करना, भविष्यवाणी करना या व्यवहार्यता का पूर्ण मूल्यांकन प्रदान करना नहीं है, लेकिन वे दिखाते हैं कि स्थानिक जानकारी उपलब्ध है जो देश द्वारा मलेरिया उन्मूलन की सापेक्ष व्यवहार्यता के साक्ष्य-आधारित आकलन की सुविधा प्रदान करती है जिसे जल्दी से अपडेट किया जा सकता है।

1180972

वयस्कता में मोटापे पर आनुवंशिक प्रभावों का एक गोद लेने का अध्ययन किया गया था जिसमें जीवन में बहुत जल्दी अपने प्राकृतिक माता-पिता से अलग किए गए गोद लेने वालों की तुलना उनके जैविक पूर्ण और आधे भाई-बहनों से की गई थी, जो उनके प्राकृतिक माता-पिता द्वारा पाले गए थे। दत्तक बच्चों ने चार समूहों का प्रतिनिधित्व किया, जिन्हें एक बड़ी आबादी से नमूने के आधार पर पतले, मध्यम वजन, अधिक वजन या मोटे के रूप में वर्गीकृत किया गया था। 57 दत्तक बच्चों के 115 पूर्ण भाई-बहनों और 341 दत्तक बच्चों के 850 सौतेले भाई-बहनों का वजन और ऊंचाई प्राप्त की गई। पूर्ण भाई-बहनों में शरीर द्रव्यमान सूचकांक (किग्रा/मीटर2) गोद लिए गए बच्चों के वजन के साथ काफी बढ़ जाता है। सौतेले भाई-बहनों के बॉडी मास इंडेक्स में चार वजन समूहों में स्थिर लेकिन कम वृद्धि देखी गई। गोद लिए गए बच्चों के लिंग, भाई-बहनों के लिंग या (आधा भाई-बहनों के लिए) सामान्य माता-पिता के लिंग के साथ कोई महत्वपूर्ण बातचीत नहीं थी। सौतेले भाई-बहनों और (पहले) प्राकृतिक माता-पिता के बीच की खोजों के विपरीत, अधिक वजन वाले और मोटे दत्तक बच्चों के पूर्ण भाई-बहनों के बीच बॉडी मास इंडेक्स में उल्लेखनीय वृद्धि हुई। एक ही वातावरण में रहने वाले वयस्कों में मोटापे की डिग्री लिंग से स्वतंत्र आनुवंशिक कारकों से प्रभावित होती है, जिसमें मोटापे पर पॉलीजेनिक के साथ-साथ प्रमुख जीन प्रभाव भी शामिल हो सकते हैं।

1191830

उद्देश्य 1987 के अमेरिकन कॉलेज ऑफ रियुमेटोलॉजी (एसीआर; पूर्व में अमेरिकन रियुमेटिज्म एसोसिएशन) के रियुमेटोइड गठिया (आरए) के वर्गीकरण मानदंडों की आलोचना की गई है क्योंकि प्रारंभिक बीमारी में संवेदनशीलता की कमी है। यह कार्य RA के लिए नए वर्गीकरण मानदंडों को विकसित करने के लिए किया गया था। एसीआर और रीमेटिज्म के खिलाफ यूरोपीय लीग के एक संयुक्त कार्य समूह ने तीन चरणों में, आरए को वर्गीकृत करने के लिए एक नया दृष्टिकोण विकसित किया। इस कार्य का उद्देश्य उन रोगियों की पहचान करना था, जो नए सिरे से असमान सूजन वाले साइनोवाइटिस के साथ पेश हुए थे, जो उन लोगों के बीच सबसे अच्छा भेदभाव करते थे जो लगातार और/या क्षीणकारी रोग के लिए उच्च जोखिम वाले थे और जो नहीं थे - यह रोग निर्माण आरए के तहत उपयुक्त वर्तमान प्रतिमान है। परिणाम नए मानदंडों में, "परिभाषित आरए" के रूप में वर्गीकरण कम से कम एक संयुक्त में साइनोवाइटिस की पुष्टि की उपस्थिति, साइनोवाइटिस को बेहतर ढंग से समझाने वाले वैकल्पिक निदान की अनुपस्थिति और चार क्षेत्रों में व्यक्तिगत स्कोर से 6 या अधिक (संभावित 10) के कुल स्कोर की प्राप्ति पर आधारित हैः प्रभावित जोड़ों की संख्या और साइट (रेंज 0-5), सीरोलॉजिकल असामान्यता (रेंज 0-3), उच्च तीव्र चरण प्रतिक्रिया (रेंज 0-1 लक्षण) और अवधि (दो स्तर; रेंज 0-1) । निष्कर्ष यह नई वर्गीकरण प्रणाली आरए के वर्तमान प्रतिमान को फिर से परिभाषित करती है, जो रोग के पहले चरणों में उन विशेषताओं पर ध्यान केंद्रित करती है जो रोग के बाद के चरणों की विशेषताओं द्वारा रोग को परिभाषित करने के बजाय, लगातार और/या क्षीणकारी रोग से जुड़ी होती हैं। इससे रोग के प्रारंभिक निदान और रोग को रोकने के लिए प्रभावी उपचार की स्थापना की महत्वपूर्ण आवश्यकता पर ध्यान केंद्रित किया जाएगा ताकि वर्तमान में रोग निर्माण आरए के आधार पर प्रतिमान को शामिल करने वाले अवांछित अनुक्रमों की घटना को रोका जा सके या कम से कम किया जा सके।

1192458

सिगरेट के धुएं और धुएं रहित तंबाकू के अर्क में कई कार्सिनोजेनिक यौगिक होते हैं, लेकिन उन तंत्रों के बारे में बहुत कम जानकारी है जिनके द्वारा ट्यूमर विकसित होते हैं और कार्सिनोजेन जैसे तंबाकू उत्पादों में मौजूद कार्सिनोजेन के दीर्घकालिक संपर्क में आते हैं। यहाँ, हम मानव मौखिक फाइब्रोब्लास्ट पर धुएं रहित तंबाकू अर्क के प्रभावों की जांच करते हैं। हम दिखाते हैं कि धुआं रहित तंबाकू के अर्क ने इंट्रासेल्युलर प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन के स्तर को बढ़ाया, ऑक्सीडेटिव डीएनए क्षति, और डीएनए डबल स्ट्रैंड टूटने एक खुराक-निर्भर तरीके से। अर्क के लिए लंबे समय तक जोखिम ने फाइब्रोब्लास्ट को एक सेनेसेन्स-जैसे विकास को रोकने के लिए प्रेरित किया, जिसमें स्रावशील फेनोटाइप में हड़ताली साथ परिवर्तन थे। धूम्रपान रहित तंबाकू के अर्क के संपर्क में आने वाले फाइब्रोब्लास्ट और अमर लेकिन नॉनट्यूमरोजेनिक केराटिनोसाइट्स की कॉकल्चर का उपयोग करते हुए, हम आगे दिखाते हैं कि अर्क-संशोधित फाइब्रोब्लास्ट द्वारा स्रावित कारक आंशिक रूप से परिवर्तित उपकला कोशिकाओं के प्रसार और आक्रामकता को बढ़ाते हैं, लेकिन उनके सामान्य समकक्षों को नहीं। इसके अतिरिक्त, धुआं रहित तंबाकू के अर्क से संपर्क में आने वाले फाइब्रोब्लास्टों ने आंशिक रूप से परिवर्तित केराटिनोसाइट्स को ई-कैडेरिन और ज़ो-१ की अभिव्यक्ति खोने के साथ-साथ इनट्यूप्रिन भी खो दिया, परिवर्तन जो बिगड़े हुए एपिथेलियल फ़ंक्शन का संकेत हैं और आमतौर पर घातक प्रगति से जुड़े होते हैं। हमारे परिणामों से पता चलता है कि फाइब्रोब्लास्ट्स उपकला कोशिकाओं की आक्रामकता को बढ़ाकर ट्यूमरजनन में अप्रत्यक्ष रूप से योगदान दे सकते हैं। इस प्रकार, तंबाकू न केवल उपकला कोशिकाओं में उत्परिवर्ती परिवर्तनों को शुरू कर सकता है बल्कि एक प्रोकार्सिनोजेनिक स्ट्रॉमल वातावरण बनाकर उत्परिवर्ती कोशिकाओं के विकास और आक्रमण को भी बढ़ावा दे सकता है।

1196631

डेंड्रिक कोशिकाओं (डीसी) द्वारा एंटीजन क्रॉस-प्रस्तुति को कैंसर के खिलाफ एक पॉलीक्लोनल और टिकाऊ टी सेल प्रतिक्रिया को चलाने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाने के लिए सोचा जाता है। इस प्रकार, यह निष्कर्ष निकलता है कि ट्यूमर उन्मूलन को व्यवस्थित करने के लिए उभरते प्रतिरक्षा उपचारात्मक एजेंटों की क्षमता एंटीजन क्रॉस-प्रस्तुति को प्रेरित करने की उनकी क्षमता पर निर्भर हो सकती है। इम्यूनो-मोबिलिज़िंग मोनोक्लोनल टीसीआर (टी सेल रिसेप्टर्स) कैंसर के खिलाफ एक नए वर्ग के घुलनशील द्वि-विशिष्ट कैंसर विरोधी एजेंट हैं जो एक सीडी 3-विशिष्ट एंटीबॉडी टुकड़े के माध्यम से टी सेल सक्रियण के साथ पिको-मोलर आत्मीयता टीसीआर-आधारित एंटीजन मान्यता को जोड़ते हैं। इम्मुटीएसी विशेष रूप से मानव ल्यूकोसाइट एंटीजन (एचएलए) -प्रतिबंधित ट्यूमर-संबंधित एंटीजन को पहचानते हैं, जो कैंसर कोशिकाओं द्वारा प्रस्तुत किए जाते हैं, जिससे टी कोशिकाओं का पुनर्निर्देशन होता है और एक शक्तिशाली एंटी- ट्यूमर प्रतिक्रिया होती है। मेलेनोमा एंटीजन जीपी100 (आईएमसीजीपी100) से प्राप्त एचएलए-ए*02 प्रतिबंधित पेप्टाइड के लिए एक इम्मुटैक विशिष्ट का उपयोग करके, हम यहां देखते हैं कि इम्मुटैक-संचालित मेलेनोमा सेल मृत्यु डीसी द्वारा मेलेनोमा एंटीजनों के क्रॉस-प्रस्तुति की ओर जाता है। ये, बदले में, मेलेनोमा-विशिष्ट टी कोशिकाओं और आईएमसीजीपी 100 द्वारा पुनर्निर्देशित पॉलीक्लोनल टी कोशिकाओं दोनों को सक्रिय कर सकते हैं। इसके अलावा, क्रॉस-प्रस्तुत डीसी द्वारा मेलेनोमा-विशिष्ट टी कोशिकाओं की सक्रियता आईएमसीजीपी 100 की उपस्थिति में बढ़ाई जाती है; एक विशेषता जो ट्यूमर सूक्ष्म वातावरण में सहनशीलता को तोड़ने की संभावना को बढ़ाने के लिए कार्य करती है। डीसी क्रॉस-प्रस्तुति का तंत्र क्रॉस-ड्रेसिंग के माध्यम से होता है जिसमें मरने वाले ट्यूमर कोशिकाओं से झिल्ली के टुकड़ों के डीसी द्वारा त्वरित और प्रत्यक्ष कब्जा शामिल होता है। जीपी100- पेप्टाइड- एचएलए कॉम्प्लेक्स की डीसी क्रॉस-प्रस्तुति को दृश्य रूप से देखा गया और फ्लोरोसेंट लेबल वाले घुलनशील टीसीआर का उपयोग करके मात्रात्मक रूप से मापा गया। ये आंकड़े दिखाते हैं कि कैसे ImmTACs प्रतिरक्षा प्रणाली के जन्मजात और अनुकूली घटकों के साथ जुड़ते हैं, जिससे रोगियों में एक प्रभावी और टिकाऊ एंटी-ट्यूमर प्रतिक्रिया के मध्यस्थता की संभावना बढ़ जाती है।

1203035

मानव पेपिलोमावायरस (एचपीवी) संक्रमण गर्भाशय ग्रीवा कार्सिनोजेनेसिस में एक प्रारंभिक घटना प्रतीत होती है जिसमें जैविक परिवर्तन के लिए अतिरिक्त असामान्यताओं की आवश्यकता होती है। हमने 179 कम-ग्रेड गर्भाशय ग्रीवा स्क्वैमस इंट्रा-एपिथेलियल घावों (एसआईएल) और 15 सामान्य गर्भाशय ग्रीवाओं का विश्लेषण एचपीवी की उपस्थिति के लिए इन-सिटू हाइब्रिडाइजेशन और पॉलिमरैस चेन रिएक्शन (पीसीआर) दोनों का उपयोग करके किया है। पीसीआर को जीपी5+/ जीपी6+ प्राइमर के साथ किया गया, इसके बाद हाइब्रिडाइजेशन को कम (एचपीवी 6, 11, 40, 42, 43, 44), मध्यवर्ती (एचपीवी 31, 33, 35, 39, 51, 52, 58, 59, 66 और 68) और उच्च जोखिम वाले एचपीवी (एचपीवी 16, 18, 45 और 56) के लिए जांच का उपयोग करके किया गया। क्रमोसोम 1, 3, 4, 6, 10, 11, 17, 18 और एक्स के लिए पेरिसेंट्रोमेरिक जांच का उपयोग करके इंटरफेस साइटोजेनिक विश्लेषण भी क्रमांकित गुणसूत्र संबंधी असामान्यताओं की पहचान करने के लिए किया गया था। सभी नौ गुणसूत्रों की टेट्रासोमी की पहचान बेसल केराटिनोसाइट्स के भीतर की गई थी, जो उच्च जोखिम (17 में से 46) या मध्यवर्ती जोखिम (23 में से 83) एचपीवी से संक्रमित एपिथेलिया तक सीमित थी, लेकिन एचपीवी प्रकार-विशिष्ट नहीं थी। कम जोखिम वाले एचपीवी से संक्रमित किसी भी एपिथेलियम में टेट्रासोमी की पहचान नहीं की गई (n = 62) । इन संख्याओं में कई संक्रमण शामिल हैं। ये निष्कर्ष बताते हैं कि टेट्रासोमी का प्रेरण उच्च और मध्यवर्ती जोखिम वाले एचपीवी प्रकारों तक सीमित एक गुण है लेकिन यह प्रकार-विशिष्ट नहीं है। कौन से घावों में यह असामान्यता विकसित होगी, इसके कारक अभी तक स्पष्ट नहीं हैं। © 2000 कैंसर अनुसंधान अभियान

1215116

पिछले दो दशकों में कुछ महत्वपूर्ण मानव उष्णकटिबंधीय संक्रमणों के नियंत्रण में महत्वपूर्ण उपलब्धियां हासिल की गई हैं। [1] इन उपलब्धियों में लिम्फटिक फिलेरियासिस, ओन्कोसर्केसिस, गिनी वर्म, कुष्ठरोग और ट्रकोमा जैसे तथाकथित उपेक्षित रोगों के प्रसार और घटनाओं में पर्याप्त कमी शामिल है (बॉक्स 1) [2]। इन उपेक्षित बीमारियों में से प्रत्येक गरीबी को बढ़ावा देने वाली और अक्सर कलंकित करने वाली स्थिति है जो मुख्य रूप से कम आय वाले देशों के ग्रामीण क्षेत्रों में होती है (बॉक्स 2) । वे प्राचीन क्लेश हैं, जिनका वर्णन बाइबल और अन्य प्राचीन ग्रंथों में किया गया है, जो सहस्राब्दियों से मानवता पर बोझ हैं। [3] लेकिन अब, आक्रामक क्षेत्रीय ऊर्ध्वाधर हस्तक्षेपों के परिणामस्वरूप, यह संभावना है कि कुछ उपेक्षित उष्णकटिबंधीय संक्रमणों को अंततः कुछ स्थानिकता क्षेत्रों में उन्मूलन के बिंदु तक नियंत्रित किया जा सकता है [2-8]। गिनी कीड़े के संक्रमण के मामले में, रोग उन्मूलन भी जल्द ही संभव हो सकता है [9]. बॉक्स 2. उपेक्षित उष्णकटिबंधीय रोगों की सामान्य विशेषताएं प्राचीन पीड़ाएं जो सदियों से मानवता पर बोझ डालती हैं गरीबी को बढ़ावा देने वाली स्थितियां कलंक से जुड़ी हुई हैं निम्न आय वाले देशों और नाजुक राज्यों के ग्रामीण क्षेत्र इन बीमारियों को लक्षित करने वाले उत्पादों के लिए कोई वाणिज्यिक बाजार नहीं हैं हस्तक्षेप, जब लागू किया जाता है, तो सफलता का इतिहास होता है

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हंटिंगटन रोग (एचडी) एक आनुवंशिक न्यूरोडिजेनेरेटिव विकार है जिसके लिए वर्तमान में कोई इलाज नहीं है और इसके कारण होने वाले मस्तिष्क परिवर्तनों को रोकने या धीमा करने का कोई तरीका नहीं है। वर्तमान अध्ययन में, हमने यह जांचने का लक्ष्य रखा कि क्या एफटीवाई720, मल्टीपल स्केलेरोसिस के लिए पहली स्वीकृत मौखिक चिकित्सा, एचडी मॉडल में प्रभावी हो सकती है और अंततः बीमारी के उपचार के लिए एक वैकल्पिक चिकित्सीय दृष्टिकोण का गठन कर सकती है। यहां, हमने प्रीक्लिनिकल टारगेट वैलिडेशन प्रतिमानों का उपयोग किया और आर6/2 एचडी माउस मॉडल में एफटीवाई720 के दीर्घकालिक प्रशासन की इन विवो प्रभावकारिता की जांच की। हमारे निष्कर्ष बताते हैं कि एफटीवाई720 ने आर6/2 चूहों में मोटर फंक्शन में सुधार, लंबे समय तक जीवित रहने और मस्तिष्क के क्षय को कम किया। FTY720 के लाभकारी प्रभाव न्यूरोनल गतिविधि और कनेक्टिविटी की एक महत्वपूर्ण सुदृढीकरण के साथ जुड़े हुए थे और, उत्परिवर्तित हंटिंगटिन एग्रीगेट्स की कमी के साथ, और यह भी सेरीन 13/16 अवशेषों पर उत्परिवर्तित हंटिंगटिन के बढ़े हुए फॉस्फोरिलेशन द्वारा समानांतर था जो प्रोटीन विषाक्तता को कम करने की भविष्यवाणी करते हैं।

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स्तनधारी में रैपामाइसिन (एमटीओआर) का लक्ष्य एक असामान्य प्रोटीन किनाज़ है जो पोषक तत्वों, विकास कारकों और सेलुलर ऊर्जा स्तरों के जवाब में विकास और चयापचय को नियंत्रित करता है, और यह अक्सर कैंसर और चयापचय विकारों में अनियमित होता है। रैपामाइसिन एमटीओआर का एक एलोस्टेरिक अवरोधक है, और इसे 1999 में एक प्रतिरक्षा-दमनकारी के रूप में अनुमोदित किया गया था। हाल के वर्षों में, कैंसर विरोधी दवा के रूप में इसकी क्षमता पर ध्यान केंद्रित किया गया है। हालांकि, कैंसर के उपसमूहों में अलग-अलग सफलताओं के बावजूद, रैपामाइसिन और इसके एनालॉग्स (रैपलॉग्स) का प्रदर्शन असमान रहा है, यह सुझाव देता है कि एमटीओआर को लक्षित करने की पूरी चिकित्सीय क्षमता का अभी तक उपयोग नहीं किया गया है। एटीपी-प्रतिस्पर्धी अवरोधकों की एक नई पीढ़ी जो सीधे mTOR उत्प्रेरक साइट को लक्षित करती है, शक्तिशाली और व्यापक mTOR अवरोध प्रदर्शित करती है और प्रारंभिक नैदानिक परीक्षणों में है।

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जीवाणु रोगजनकों जीवाणुनाशक प्रतिरक्षा अणुओं के खिलाफ सुरक्षा के लिए जटिल कार्बोहाइड्रेट कैप्सूल का उत्पादन करते हैं। विरोधाभासी रूप से, न्यूमोकोकल कैप्सूल बैक्टीरिया को उपकला सतहों पर पाए जाने वाले रोगाणुरोधी पेप्टाइड्स के प्रति संवेदनशील बनाता है। हम यहां दिखाते हैं कि एंटीमाइक्रोबियल पेप्टाइड्स के साथ बातचीत के बाद, आत्मघाती एमिडाज ऑटोलिसीन LytA पर निर्भर प्रक्रिया में कैप्सूल को कोशिका की सतह से मिनटों के भीतर हटाकर एनकैप्सुलेटेड न्यूमोकोक जीवित रहते हैं। शास्त्रीय बैक्टीरियल ऑटोलिसिस के विपरीत, कैप्सूल शेडिंग के दौरान, LytA बैक्टीरियल अस्तित्व को बढ़ावा देता है और सेल के चारों ओर परिधि में फैल जाता है। हालांकि, ऑटोलिसिस और कैप्सूल शेडिंग दोनों ही LytA की सेल दीवार हाइड्रोलाइटिक गतिविधि पर निर्भर करते हैं। कैप्सूल का सफाया करने से एपिथेलियल कोशिकाओं के आक्रमण में काफी वृद्धि होती है और यह मुख्य मार्ग है जिसके द्वारा प्यूमोकोक चूहे के प्रारंभिक तीव्र फेफड़ों के संक्रमण के दौरान सतह से जुड़े कैप्सूल को कम करते हैं। एंटीमाइक्रोबियल पेप्टाइड्स से लड़ने के लिए कैप्सूल को हटाने में LytA की पहले से अज्ञात भूमिका यह बता सकती है कि एंटीबायोटिक्स के घातक चयनात्मक दबाव के बावजूद प्यूमोकोक के लगभग सभी नैदानिक पृथक इस एंजाइम को क्यों संरक्षित करते हैं।

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एनाप्लास्टिक लार्ज सेल लिम्फोमा की एक विशेषता टी-सेल उत्पत्ति के बावजूद टी-सेल अभिव्यक्ति कार्यक्रम का महत्वपूर्ण दमन है। टी-सेल फेनोटाइप के इस डाउन-रेगुलेशन के कारण अभी भी अज्ञात हैं। यह स्पष्ट करने के लिए कि क्या एपिजेनेटिक तंत्र टी-सेल फेनोटाइप के नुकसान के लिए जिम्मेदार हैं, हमने डीएनए डीमेथिलिशन और हिस्टोन एसिटिलेशन को प्रेरित करने के लिए एपिजेनेटिक मॉडिफायर के साथ एनाप्लास्टिक लार्ज सेल लिंफोमा और टी-सेल लिंफोमा / ल्यूकेमिया सेल लाइनों (एन = 4, प्रत्येक) का इलाज किया। उपचारित और अनुपचारित कोशिका रेखाओं से वैश्विक जीन अभिव्यक्ति डेटा उत्पन्न और चयनित किया गया था, और वास्तविक समय रिवर्स ट्रांसक्रिप्टेज पॉलीमरेज़ चेन रिएक्शन और पश्चिमी ब्लोट विश्लेषण द्वारा अलग-अलग व्यक्त जीन का मूल्यांकन किया गया था। इसके अतिरिक्त, क्रोमेटिन इम्यूनोप्रेसिपेटिशन द्वारा हिस्टोन एच3 लाइसिन 27 ट्राइमेथिलाइजेशन का विश्लेषण किया गया। एनाप्लास्टिक लार्ज सेल लिम्फोमा कोशिकाओं के डीएनए डिमेथिलाइजेशन और हिस्टोन एसिटिलेशन के संयोजन से उनके टी-सेल फेनोटाइप का पुनर्गठन नहीं हो सका। इसके बजाय, टी कोशिकाओं में एक ही उपचार प्रेरितः (i) अप्लास्टिक बड़े सेल लिम्फोमा-विशेषताओं वाले जीन का एक अप-विनियमन (जैसे कि ID2, LGALS1, c-JUN), और (ii) उनके टी-सेल फेनोटाइप का लगभग पूर्ण विलुप्त होना जिसमें CD3, LCK और ZAP70 शामिल हैं। इसके अतिरिक्त, महत्वपूर्ण टी- सेल ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर जीन (जीएटीए 3, एलईएफ 1, टीसीएफ 1) के हिस्टोन एच 3 लिसाइन 27 का दमनकारी ट्रिमेथिलाशन अनाप्लास्टिक लार्ज सेल लिम्फोमा कोशिकाओं में मौजूद था, जो कि इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री द्वारा प्रदर्शित प्राथमिक ट्यूमर नमूनों में उनकी अनुपस्थिति के अनुरूप है। हमारे डेटा से पता चलता है कि एपिजेनेटिकली सक्रिय सप्रेसर (जैसे। आईडी 2) एनाप्लास्टिक लार्ज सेल लिम्फोमा में टी-सेल अभिव्यक्ति कार्यक्रम के डाउन- रेगुलेशन में योगदान देता है, जिसे हिस्टोन एच 3 लिसाइन 27 के ट्रिमेथिलाइजेशन द्वारा बनाए रखा जाता है।

1263446

नवजात मृत्यु दर से संबंधित कारकों की समझ नवजात मृत्यु को रोकने के लिए केंद्रित और साक्ष्य-आधारित स्वास्थ्य हस्तक्षेपों के विकास का मार्गदर्शन करने के लिए महत्वपूर्ण है। इस अध्ययन का उद्देश्य इंडोनेशिया में नवजात मृत्यु दर के निर्धारकों की पहचान करना था, जो 1997 से 2002 तक जन्म के राष्ट्रीय प्रतिनिधि नमूने के लिए था। विश्लेषण के लिए डेटा स्रोत 2002-2003 इंडोनेशिया जनसांख्यिकीय और स्वास्थ्य सर्वेक्षण था जिसमें 1997 और 2002 के बीच पैदा हुए 15,952 सिंगलटन जीवित-जन्म शिशुओं के अस्तित्व की जानकारी की जांच की गई थी। समुदाय, सामाजिक-आर्थिक स्थिति और निकटता निर्धारणकर्ताओं का उपयोग करते हुए नवजात मृत्यु से जुड़े कारकों का विश्लेषण करने के लिए एक पदानुक्रमित दृष्टिकोण का उपयोग करते हुए बहुस्तरीय तार्किक प्रतिगमन किया गया था। परिणाम समुदाय के स्तर पर, नवजात मृत्यु की संभावना पूर्वी जावा (OR = 5.01, p = 0.00) के शिशुओं के लिए और उत्तरी, मध्य और दक्षिण पूर्व सुलावेसी और गोरोंटालो के लिए संयुक्त रूप से (OR = 3.17, p = 0.03) की तुलना में बाली, दक्षिण सुलावेसी और जाम्बी प्रांतों के सबसे कम नवजात मृत्यु दर क्षेत्रों की तुलना में काफी अधिक थी। क्लस्टर में प्रशिक्षित डिलीवरी अटेंडेंट द्वारा सहायता प्राप्त डिलीवरी के प्रतिशत में वृद्धि के रूप में बाधाओं में एक क्रमिक कमी पाई गई थी। नवजात मृत्यु की संभावना उन शिशुओं के लिए अधिक थी जो माता और पिता दोनों के लिए पैदा हुए थे जो काम कर रहे थे (OR = 1.84, p = 0.00) और उन शिशुओं के लिए जो पिता के लिए पैदा हुए थे जो बेरोजगार थे (OR = 2.99, p = 0.02) । उच्च श्रेणी के शिशुओं के लिए भी जन्म के अंतराल कम (OR = 2.82, p = 0.00), पुरुष शिशुओं (OR = 1.49, p = 0.01), औसत आकार के शिशुओं से छोटे (OR = 2.80, p = 0.00) और शिशुओं के लिए अधिक संभावना थी जिनकी मां के प्रसव की जटिलताओं का इतिहास था (OR = 1.81, p = 0.00) । किसी भी प्रसवोत्तर देखभाल प्राप्त करने वाले शिशुओं को नवजात मृत्यु से काफी हद तक संरक्षित किया गया था (OR = 0.63, p = 0.03) । निष्कर्ष नवजात मृत्यु दर को कम करने के लिए निर्देशित सार्वजनिक स्वास्थ्य हस्तक्षेपों को समुदाय, घर और व्यक्तिगत स्तर के कारकों को संबोधित करना चाहिए जो इंडोनेशिया में नवजात मृत्यु दर को महत्वपूर्ण रूप से प्रभावित करते हैं। इंडोनेशिया में नवजात मृत्यु दर को कम करने के लिए हस्तक्षेप की योजना बनाते समय कम जन्म वजन और छोटे जन्म के अंतराल के साथ-साथ पेरिनैटल स्वास्थ्य सेवाओं के कारकों, जैसे कि कुशल जन्म उपस्थिति की उपलब्धता और प्रसवोत्तर देखभाल का उपयोग, को ध्यान में रखा जाना चाहिए। पृष्ठभूमि नवजात मृत्यु दर विश्व स्तर पर पांच वर्ष से कम आयु के बच्चों की मृत्यु दर का लगभग 40 प्रतिशत है।

1265945

क्रोहन रोग और अल्सरयुक्त कोलाइटिस के रूप में जाने वाले संबंधित क्रोनिक सूजन आंत रोग (आईबीडी) के जीनोम-व्यापी संघ अध्ययनों ने प्रमुख हिस्टो-संगतता परिसर (एमएचसी) के साथ संबंध के मजबूत सबूत दिखाए हैं। इस क्षेत्र में बड़ी संख्या में प्रतिरक्षा अभ्यर्थी होते हैं, जिनमें एंटीजन प्रस्तुत करने वाले क्लासिक मानव ल्यूकोसाइट एंटीजन (एचएलए) अणु शामिल हैं। आईबीडी में अध्ययनों से संकेत मिला है कि एचएलए और गैर-एचएलए जीन में कई स्वतंत्र संघ मौजूद हैं, लेकिन उनके पास संघ और कारण एलील की वास्तुकला को परिभाषित करने के लिए सांख्यिकीय शक्ति का अभाव है। इस समस्या को दूर करने के लिए, हमने आईबीडी वाले 32,000 से अधिक व्यक्तियों में एमएचसी के उच्च-घनत्व एसएनपी टाइपिंग का प्रदर्शन किया, जिसमें कई एचएलए एलील शामिल थे, जिसमें एचएलए-डीआरबी1*01:03 की क्रॉन रोग और अल्सरयुक्त कोलाइटिस दोनों में प्राथमिक भूमिका थी। इन रोगों के बीच उल्लेखनीय अंतर देखे गए, जिसमें वर्ग II एचएलए वेरिएंट के लिए एक प्रमुख भूमिका और अल्सरयुक्त कोलाइटिस में देखा गया हेटरोज़िगोस लाभ शामिल है, जो आईबीडी के रोगजनन में कोलोनिक वातावरण में अनुकूली प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया की एक महत्वपूर्ण भूमिका का सुझाव देता है।

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बार्डे-बिडल सिंड्रोम, बीबीएस, एक दुर्लभ ऑटोसोमल अवसादग्रस्त विकार है जिसमें पॉलीडाक्टिली, रेटिनोपैथी, हाइपरफैगिया, मोटापा, कम कद, संज्ञानात्मक हानि और विकासात्मक देरी शामिल हैं। विभिन्न जीवों में बीबीएस प्रोटीन के विघटन से सिलिया गठन और कार्य में हानि होती है और बीबीएस के बहु-अंग दोषों को विभिन्न सिलिया-संबंधित सिग्नलिंग मार्गों में कमियों के लिए जिम्मेदार ठहराया गया है। सी. एलेगन्स में, बीबीएस जीन विशेष रूप से इन जानवरों के साठ सिलिएटेड संवेदी न्यूरॉन्स में व्यक्त होते हैं और बीबीएस म्यूटेंट संवेदी दोष के साथ-साथ शरीर के आकार, भोजन और चयापचय असामान्यताओं को प्रदर्शित करते हैं। यहाँ हम दिखाते हैं कि कई अन्य सिलिया-दोषपूर्ण उत्परिवर्तनों के विपरीत, सी. एलेगन्स बीबीएस उत्परिवर्तन घने-कोर वेसिकल्स और इंसुलिन, न्यूरोपेप्टाइड और बायोजेनिक एमिन सिग्नलिंग मार्गों की बढ़ी हुई गतिविधियों से जुड़े जीव-व्यापी फेनोटाइप की वृद्धि हुई रिलीज प्रदर्शित करते हैं। हम दिखाते हैं कि बीबीएस उत्परिवर्तनों के शरीर के आकार, भोजन और चयापचय संबंधी असामान्यताओं को घने-कोर के पंखुड़ियों के बढ़े हुए स्राव को समाप्त करके, सिलिएरी दोषों के साथ-साथ सुधार के बिना, जंगली प्रकार के स्तर तक ठीक किया जा सकता है। इन निष्कर्षों ने घने-कोर-पॉली एग्ज़ोसाइटोसिस के विनियमन के लिए बीबीएस प्रोटीन की भूमिका का विस्तार किया है और सुझाव दिया है कि बार्डेट-बिडल सिंड्रोम की कुछ विशेषताएं अत्यधिक न्यूरोएंडोक्राइन स्राव के कारण हो सकती हैं।

1285713

व्यापक साक्ष्य विभिन्न मानव कैंसर की उत्पत्ति और प्रगति में लिपिड फॉस्फेटिडिलिनोसाइड 3-किनेज (पीआई 3 के) मार्ग के सक्रियण को शामिल करते हैं। इस प्रकार PI3K अवरोधकों में आणविक कैंसर थेरेप्यूटिक के रूप में काफी संभावनाएं हैं। यहाँ, हम कक्षा I PI3K के अवरोधकों की एक नई श्रृंखला के एक प्रोटोटाइप के औषधीय गुणों का विवरण देते हैं। PI103 एक शक्तिशाली अवरोधक है, जो रिकॉम्बिनेंट PI3K आइसोफॉर्म p110alpha (2 nmol/L), p110beta (3 nmol/L), p110delta (3 nmol/L), और p110gamma (15 nmol/L) के खिलाफ कम IC50 मानों के साथ है। PI103 ने 0.5 micromol/L पर 83. 9% तक TORC1 को भी रोका और DNA- PK के खिलाफ 14 nmol/L का IC50 प्रदर्शित किया। 70 प्रोटीन किनासेस के पैनल में PI103 की गतिविधि की कमी से PI3K परिवार के लिए उच्च स्तर की चयनात्मकता दिखाई गई। PI103 ने विट्रो में विभिन्न प्रकार के मानव कैंसर कोशिकाओं के प्रसार और आक्रमण को प्रभावी रूप से बाधित किया और PI3K सिग्नलिंग के अवरोध के अनुरूप बायोमार्कर मॉड्यूलेशन दिखाया। PI103 का व्यापक रूप से चयापचय किया गया था, लेकिन ऊतकों और ट्यूमर में तेजी से वितरित किया गया था। इसके परिणामस्वरूप विभिन्न PI3K मार्ग असामान्यताओं के साथ आठ अलग-अलग मानव कैंसर एक्सेंनोग्राफ्ट मॉडल में ट्यूमर वृद्धि में देरी हुई। AKT का कम फॉस्फोरिलाइजेशन U87MG ग्लियोमा में पाया गया, जो दवा के स्तर के अनुरूप है। हमने ऑर्थोटोपिक स्तन और डिम्बग्रंथि कैंसर के एक्सेंओग्रंथ मॉडल में आक्रमण को भी रोक दिया और इस बात के प्रमाण प्राप्त किए कि PI103 में एंटी-एंजिओजेनिक क्षमता है। इन विवो मेटाबोलिज्म में तेजी से होने के बावजूद, PI103 क्लास I PI3K के जैविक कार्य की खोज के लिए एक मूल्यवान उपकरण यौगिक है और लक्षित आणविक कैंसर थेरेप्यूटिक के इस नए वर्ग के आगे अनुकूलन के लिए एक महत्वपूर्ण नेतृत्व का प्रतिनिधित्व करता है।

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महत्व अमेरिकन कॉलेज ऑफ कार्डियोलॉजी और अमेरिकन हार्ट एसोसिएशन (एसीसी/एएचए) कोलेस्ट्रॉल उपचार दिशानिर्देशों के बिना एथेरोस्क्लेरोटिक हृदय रोग (एएससीवीडी) के इतिहास के वयस्कों के इलाज के लिए व्यापक पैमाने पर प्रभाव पड़ता है। उद्देश्य एसीसी/एएचए कोलेस्ट्रॉल उपचार दिशानिर्देशों में उपयोग की जा सकने वाली विभिन्न 10 वर्षीय एएससीवीडी जोखिम सीमाओं की लागत-प्रभावशीलता का अनुमान लगाना। डिजाइन, सेटिंग और प्रतिभागी माइक्रोसिमुलेशन मॉडल, जिसमें जीवनकाल का समय क्षितिज, अमेरिकी सामाजिक परिप्रेक्ष्य, लागत के लिए 3% छूट दर और स्वास्थ्य परिणाम शामिल हैं। मॉडल में, 40 से 75 वर्ष की आयु के प्रतिनिधि अमेरिकी आबादी के काल्पनिक व्यक्तियों को स्टेटिन उपचार प्राप्त हुआ, एएससीवीडी घटनाओं का अनुभव हुआ, और एएससीवीडी से संबंधित या गैर-एएससीवीडी से संबंधित कारणों से एएससीवीडी प्राकृतिक इतिहास और स्टेटिन उपचार मापदंडों के आधार पर मृत्यु हो गई। मॉडल मापदंडों के लिए डेटा स्रोतों में राष्ट्रीय स्वास्थ्य और पोषण परीक्षा सर्वेक्षण, बड़े नैदानिक परीक्षण और स्टैटिन लाभ और उपचार के लिए मेटा-विश्लेषण और अन्य प्रकाशित स्रोत शामिल थे। मुख्य परिणाम और उपाय अनुमानित एएससीवीडी घटनाओं को रोका गया और गुणवत्ता-समायोजित जीवन-वर्ष (क्यूएएलवाई) प्रति वृद्धिशील लागत प्राप्त हुई। परिणाम आधार परिदृश्य में, 7.5% या अधिक की वर्तमान एएससीवीडी सीमा, जो स्टैटिन के साथ इलाज किए गए 48% वयस्कों के साथ जुड़े होने का अनुमान लगाया गया था, में $ 37, 000 / QALY का एक वृद्धिशील लागत-प्रभावशीलता अनुपात (ICER) था, जो 10% या अधिक सीमा की तुलना में था। 4. 0% या अधिक (61% उपचारित वयस्कों) और 3. 0% या अधिक (67% उपचारित वयस्कों) की अधिक उदार एएससीवीडी सीमाओं में क्रमशः $ 81,000/ क्यूएएलवाई और $ 140,000/ क्यूएएलवाई के आईसीईआर थे। 7. 5% या अधिक एएससीवीडी जोखिम सीमा से 3. 0% या अधिक एएससीवीडी जोखिम सीमा में बदलाव के साथ 161, 560 अतिरिक्त हृदय रोग घटनाओं को टाला गया था। लागत-प्रभावकारिता परिणाम दैनिक गोली लेने, स्टेटिन की कीमत और स्टेटिन-प्रेरित मधुमेह के जोखिम से जुड़े उपयोगिता में परिवर्तन के प्रति संवेदनशील थे। संभाव्यता संवेदनशीलता विश्लेषण में, 93% से अधिक संभावना थी कि इष्टतम एएससीवीडी सीमा $ 100,000/क्यूएएलवाई की लागत-प्रभावीता सीमा का उपयोग करते हुए 5.0% या उससे कम थी। निष्कर्ष और प्रासंगिकता 45 से 75 वर्ष की आयु के अमेरिकी वयस्कों के इस माइक्रोसिमुलेशन मॉडल में [सुधारित], एसीसी/एएचए कोलेस्ट्रॉल उपचार दिशानिर्देशों में उपयोग की जाने वाली वर्तमान 10-वर्षीय एएससीवीडी जोखिम सीमा (≥7.5% जोखिम सीमा) में एक स्वीकार्य लागत-प्रभावकारिता प्रोफ़ाइल (आईसीईआर, $ 37, 000/क्यूएएलवाई) है, लेकिन अधिक सौम्य एएससीवीडी सीमा $ 100,000/क्यूएएलवाई (≥4. 0% जोखिम सीमा) या $ 150,000/क्यूएएलवाई (≥3. 0% जोखिम सीमा) की लागत-प्रभावकारिता सीमा का उपयोग करके इष्टतम होगी। ASCVD की इष्टतम सीमा प्रतिदिन एक गोली लेने के लिए रोगी की वरीयताओं, स्टेटिन की कीमत में परिवर्तन और स्टेटिन- प्रेरित मधुमेह के जोखिम के प्रति संवेदनशील थी।

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बहुकोशिकीय यूकेरियोट्स दो सामान्य प्रकार के छोटे आरएनए अणु (लगभग 21-24 न्यूक्लियोटाइड) का उत्पादन करते हैं, माइक्रोआरएनए (मीआरएनए) और लघु हस्तक्षेप आरएनए (एसआईआरएनए) । ये सामूहिक रूप से अनुक्रम-विशिष्ट मार्गदर्शकों के रूप में कार्य करते हैं ताकि जीन, ट्रांसपोजोन और वायरस को शांत या विनियमित किया जा सके और क्रोमैटिन और जीनोम संरचना को संशोधित किया जा सके। छोटे आरएनए के गठन या गतिविधि के लिए जीन परिवारों से संबंधित कारकों की आवश्यकता होती है जो डीआईसीईआर (या डीआईसीईआर-जैसे [डीसीएल]) और एआरगोनाउट प्रोटीन को एन्कोड करते हैं और कुछ सीआरएनए के मामले में, आरएनए-निर्भर आरएनए पॉलीमरेज़ (आरडीआर) प्रोटीन। कई जानवरों के विपरीत, पौधे कई डीसीएल और आरडीआर प्रोटीन को कोड करते हैं। अरबिडोप्सिस थालियाना के सम्मिलन उत्परिवर्तनों की एक श्रृंखला का उपयोग करते हुए, तीन डीसीएल प्रोटीनों के लिए अद्वितीय कार्यों की पहचान की गई थी, जो कि मिनीआरएनए (डीसीएल1), अंतःजनित सिएआरएनए (डीसीएल3) और वायरल सिएआरएनए (डीसीएल2) बायोजेनेसिस में थे। सभी अंतःजनित siRNAs के लिए एक RDR प्रोटीन (RDR2) की आवश्यकता थी। डीसीएल3 और आरडीआर2 उत्परिवर्तनों में अंतःजनित सिएआरएनए का नुकसान हेटरोक्रोमैटिक मार्क्स के नुकसान और कुछ स्थानों पर ट्रांसक्रिप्ट संचय में वृद्धि के साथ जुड़ा हुआ था। डीसीएल2 उत्परिवर्ती पौधों में टर्निप क्रिकल वायरस के जवाब में सीआरएनए-जनरेशन गतिविधि में दोष वायरस की संवेदनशीलता में वृद्धि के साथ सहसंबंधित हैं। हम निष्कर्ष निकालते हैं कि पौधों के विकास के दौरान डीसीएल और आरडीआर जीन के प्रसार और विविधता ने विकास, क्रोमैटिन संरचना और रक्षा के लिए छोटे आरएनए-निर्देशित मार्गों की विशेषज्ञता में योगदान दिया।

1336292

थाइमस का एक प्रमुख कार्य परिधीय प्रतिरक्षा प्रणाली को परिपक्व टी कोशिकाओं के साथ प्रदान करना है, लेकिन सेलुलर निर्यात से जुड़े तंत्र पूरी तरह से समझ में नहीं आते हैं। इस अध्ययन में, हमने एक नए प्रतिरक्षा दमनकारी अभिकर्मक, एफटीवाई720, की क्षमता की जांच की थीमस से टी कोशिका निर्यात को रोकने के लिए। FTY720 को 1 mg/ kg की खुराक में प्रतिदिन देने से परिधीय रक्त टी लिम्फोसाइट्स की संख्या में उल्लेखनीय कमी आई। थाइमस में, FTY720 के दीर्घकालिक दैनिक प्रशासन ने परिपक्व मेदुलर थाइमोसाइट्स (CD4 (((+)) और CD4 (((-) CD8 (((+)) के अनुपात में तीन से चार गुना वृद्धि के साथ-साथ दोहरी-सकारात्मक कोशिका (CD4 (((+)) के अनुपात में थोड़ी कमी का कारण बना। फेनोटाइपिक विश्लेषण (टीसीआरल्फा बीटा, एच-2के, डी), सीडी44, सीडी69 और सीडी24) से पता चला कि ये बढ़े हुए उपसमूह संभावित परिधीय हालिया थाइमिक प्रवासियों का प्रतिनिधित्व करते हैं। इन उपसमूहों द्वारा एल-सेलेक्टिन की उच्च स्तर की अभिव्यक्ति से यह भी पता चलता है कि उन्हें थाइमस छोड़ने से रोका गया था। फ्लोरोसेइन आइसोथियोसियनेट के साथ इंट्राथिमिक लेबलिंग द्वारा, लसीका नोड्स में लेबल की गई कोशिकाओं का केवल एक चौथाई का पता लगाया जा सकता है और FTY720-उपचारित चूहों के स्प्लेन में सैलीन-उपचारित नियंत्रण चूहों की तुलना में। इन परिणामों को एक साथ लिया गया, यह सुझाव देता है कि FTY720 की प्रतिरक्षा दमनकारी क्रिया, कम से कम आंशिक रूप से, थिमस से परिधि में टी कोशिका के पलायन पर इसके निषेधात्मक प्रभाव के कारण हो सकती है।

1344498

अमीनो एसिड अत्यधिक संरक्षित किनेज TORC1 के सक्रियण के माध्यम से कोशिका वृद्धि को नियंत्रित करते हैं। ग्लूटामाइन कोशिका वृद्धि नियंत्रण और चयापचय में एक विशेष रूप से महत्वपूर्ण अमीनो एसिड है। हालांकि, TORC1 सक्रियण में ग्लूटामाइन की भूमिका अभी भी खराब रूप से परिभाषित है। ग्लूटामाइन को ग्लूटामाइनोलिसिस के माध्यम से मेटाबोलाइज किया जाता है ताकि α- केटोग्लुटरेट का उत्पादन किया जा सके। हम यह प्रदर्शित करते हैं कि ल्यूसिन के साथ संयोजन में ग्लूटामाइन स्तनधारी टीओआरसी 1 (एमटीओआरसी 1) को ग्लूटामाइनोलिसिस और α-केटोग्लूटरेट उत्पादन को बढ़ाकर सक्रिय करता है। ग्लूटामिनोलिसिस के अवरोधन ने RagB और lysosomal translocation और mTORC1 के बाद के सक्रियण के GTP लोडिंग को रोका। संवैधानिक रूप से सक्रिय रैग हेटरोडायमर ने ग्लूटामिनोलिसिस की अनुपस्थिति में mTORC1 को सक्रिय किया। इसके विपरीत, बढ़े हुए ग्लूटामिनोलिसिस या कोशिका- पारगम्य α- केटोग्लूटरेट एनालॉग ने mTORC1 के lysosomal translocation और सक्रियण को उत्तेजित किया। अंत में, कोशिका वृद्धि और स्व-भक्षण, दो प्रक्रियाएं जो mTORC1 द्वारा नियंत्रित की जाती हैं, को ग्लूटामिनोलिसिस द्वारा विनियमित किया गया था। इस प्रकार, mTORC1 ग्लूटामाइन और ल्यूसीन द्वारा ग्लूटामाइनोलिसिस और α- केटोग्लूटरेट उत्पादन के माध्यम से सक्रिय होता है। यह कैंसर कोशिकाओं में ग्लूटामाइन की लत के लिए एक स्पष्टीकरण प्रदान कर सकता है।

1358909

वृद्ध आबादी में परिधीय धमनी रोग (पीएडी) और अंतराल क्लॉडिकेशन (आईसी) की आयु- और लिंग-विशिष्ट प्रबलता का आकलन करने के लिए, हमने 55 वर्ष और उससे अधिक आयु के 7715 व्यक्तियों (40% पुरुष, 60% महिलाएं) में जनसंख्या-आधारित अध्ययन किया। पीएडी और आईसी की उपस्थिति को क्रमशः टखने-हथुआ सिस्टोलिक रक्तचाप सूचकांक (एएआई) और विश्व स्वास्थ्य संगठन/ रोज प्रश्नावली के माध्यम से मापा गया। पीएडी को तब माना जाता था जब एएआई किसी भी पैर में < 0.90 था। पीएडी की प्रबलता 19.1% (95% विश्वास अंतराल, 18.1% से 20.0%): पुरुषों में 16.9% और महिलाओं में 20.5% थी। अध्ययन आबादी में 1. 6% (95% विश्वास अंतराल, 1. 3% से 1. 9%) पुरुषों में 2. 2%, महिलाओं में 1. 2%) ने आईसी के लक्षणों की सूचना दी। पीएडी वाले 6. 3% लोगों में आईसी के लक्षण (8. 7% पुरुषों में, 4. 9% महिलाओं में) थे, जबकि आईसी वाले 68. 9% लोगों में एएआई 0. 90 से कम पाया गया था। एएआई < 0. 90 वाले व्यक्तियों में धूम्रपान करने, उच्च रक्तचाप होने और लक्षणात्मक या लक्षण रहित हृदय रोग होने की संभावना 0. 90 या उससे अधिक के एएआई वाले व्यक्तियों की तुलना में अधिक थी। लेखकों का निष्कर्ष है कि बुजुर्गों में पीएडी की व्यापकता अधिक है जबकि आईसी की व्यापकता कम है, हालांकि दोनों व्यापकताएं स्पष्ट रूप से बढ़ती उम्र के साथ बढ़ जाती हैं। पीएडी के अधिकांश रोगियों में आईसी के कोई लक्षण नहीं होते हैं।

1360607

व्यायाम से प्लाज्मा में टीएनएफ-अल्फा, आईएल-१बीटा और आईएल-६ बढ़ता है, लेकिन टीएनएफ-अल्फा और आईएल-१बीटा के उत्तेजना और स्रोत काफी हद तक अज्ञात हैं। हमने पहले प्रशिक्षित व्यक्तियों में इस साइटोकिन (विशेष रूप से IL-1 बीटा) प्रतिक्रिया में ऑक्सीडेटिव तनाव की भूमिका और मोनोसाइट्स के संभावित योगदान का परीक्षण किया। छह स्वस्थ गैर-एथलीटों ने एंटीऑक्सिडेंट्स (विटामिन ई, ए और सी 60 दिनों के लिए; एलोप्यूरिनोल 15 दिनों के लिए; और एन-एसिटाइलसिस्टीन 3 दिनों के लिए) के संयोजन से पहले और बाद में 70% वीओ 2 अधिकतम पर दो 45 मिनट साइकिल व्यायाम सत्र किए। रक्त को प्रारंभिक स्तर पर, व्यायाम के अंत में और 30 और 120 मिनट के बाद लिया गया। प्लाज्मा साइटोकिन्स का निर्धारण ELISA द्वारा और मोनोसाइट इंट्रासेल्युलर साइटोकिन्स का स्तर प्रवाह साइटोमेट्री द्वारा किया गया। एंटीऑक्सिडेंट्स के बिना, टीएनएफ-अल्फा 60%, आईएल- 1 बीटा तीन गुना, और आईएल- 6 व्यायाम के लिए माध्यमिक रूप से छह गुना बढ़ गया (पी < 0. 05) । एंटीऑक्सिडेंट के बाद, प्लाज्मा IL- 1beta अवांछनीय हो गया, व्यायाम के लिए TNF- अल्फा प्रतिक्रिया समाप्त हो गई, और IL- 6 प्रतिक्रिया महत्वपूर्ण रूप से कम हो गई (P < 0. 05) । व्यायाम से साइटोकिन्स का उत्पादन करने वाले मोनोसाइट्स का प्रतिशत या उनकी औसत फ्लोरोसेंस तीव्रता नहीं बढ़ी। हम निष्कर्ष निकालते हैं कि अप्रशिक्षित मनुष्यों में ऑक्सीडेटिव तनाव व्यायाम-प्रेरित साइटोकिन उत्पादन के लिए एक प्रमुख उत्तेजना है और इस प्रक्रिया में मोनोसाइट्स की कोई भूमिका नहीं है।

1386103

विकासशील देशों में एक प्रमुख स्वास्थ्य समस्या क्षयरोग, हाल के वर्षों में कई औद्योगिक देशों में फिर से उभरा है। प्रतिरक्षा कमजोर व्यक्तियों की क्षयरोग के प्रति अतिसंवेदनशीलता और कई प्रयोगात्मक अध्ययनों से पता चलता है कि टी कोशिका-मध्यस्थ प्रतिरक्षा प्रतिरोध में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है। लिम्फोकिन इंटरफेरॉन गामा (आईएफएन-गामा) को मैक्रोफेज सक्रियण और इंट्रासेल्युलर रोगजनकों के प्रतिरोध का मुख्य मध्यस्थ माना जाता है। चूहों को विकसित किया गया है जो आईएफएन-गामा (जीकेओ) का उत्पादन करने में विफल रहते हैं, क्योंकि आईएफएन-गामा के लिए जीन का लक्षित व्यवधान होता है। माइकोबैक्टीरियम तपेदिक से संक्रमित होने पर, हालांकि वे ग्रैनुलोमा विकसित करते हैं, जीको चूहों में प्रतिक्रियाशील नाइट्रोजन मध्यवर्ती पदार्थों का उत्पादन करने में विफल रहता है और वे बेसिल के विकास को प्रतिबंधित करने में असमर्थ होते हैं। नियंत्रण चूहों के विपरीत, जीकेओ चूहों में ऊतक का घनापन बढ़ जाता है और वे क्षयरोग के तेजी से और घातक पाठ्यक्रम के लिए शिकार हो जाते हैं, जिसे देरी से किया जा सकता है, लेकिन बाहरी पुनर्मूल्यांकन आईएफएन-गामा के साथ उपचार से रोका नहीं जा सकता है।

1387104

CONTEXT आंत थ्रोम्बोसिस कैंसर के रोगियों में एक आम जटिलता है, जिससे अतिरिक्त रोगाणुता और जीवन की गुणवत्ता में कमी आती है। उद्देश्य थ्रोम्बोटिक जोखिम वाले कैंसर के व्यक्तियों की पहचान करना, विभिन्न ट्यूमर साइटों का मूल्यांकन करना, दूरस्थ मेटास्टेस की उपस्थिति और प्रोट्रोम्बोटिक उत्परिवर्तन के वाहक की स्थिति। डिजाइन, सेटिंग और मरीज नीदरलैंड में 6 एंटीकोएगुलेशन क्लीनिकों में 1 मार्च, 1999 और 31 मई, 2002 के बीच पैर या फुफ्फुसीय एम्बोलिज्म के पहले गहरे शिरापरक थ्रोम्बोसिस के साथ, लगातार 18 से 70 वर्ष की आयु के 3220 मरीजों के साथ एक बड़े जनसंख्या- आधारित, केस- नियंत्रण (विविध पर्यावरणीय और आनुवंशिक मूल्यांकन [MEGA] शिरापरक थ्रोम्बोसिस के लिए जोखिम कारकों) अध्ययन, और अलग-अलग 2131 नियंत्रण प्रतिभागियों (रोगियों के भागीदारों) ने शिरापरक थ्रोम्बोसिस के लिए अधिग्रहित जोखिम कारकों पर एक प्रश्नावली के माध्यम से रिपोर्ट की। एंटीकोआगुलेंट थेरेपी को रोकने के तीन महीने बाद, सभी रोगियों और नियंत्रणों का साक्षात्कार किया गया, रक्त का एक नमूना लिया गया, और फैक्टर वी लीडेन और प्रोट्रोम्बिन 20210 ए उत्परिवर्तन का पता लगाने के लिए डीएनए को अलग किया गया। मुख्य परिणाम उपाय शिरापरक थ्रोम्बोसिस का जोखिम परिणाम विषाक्तता वाले रोगियों में विषाक्तता के बिना रोगियों की तुलना में वीर्य थ्रोम्बोसिस का समग्र जोखिम 7 गुना बढ़ गया था (ऑड्स अनुपात [OR], 6. 7; 95% विश्वास अंतराल [CI], 5. 2- 8. 6) । हेमटॉलॉजिकल कैंसर वाले रोगियों में आयु और लिंग के लिए समायोजित वैनस थ्रोम्बोसिस का सबसे अधिक जोखिम था (समायोजित OR, 28.0; 95% CI, 4. 0- 19. 7), इसके बाद फेफड़ों का कैंसर और गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल कैंसर था। विषाक्तता के निदान के बाद पहले कुछ महीनों में शिरापरक थ्रोम्बोसिस का जोखिम सबसे अधिक था (समायोजित OR, 53. 5; 95% CI, 8. 6- 334. 3). दूरस्थ मेटास्टेस के साथ कैंसर वाले रोगियों में दूरस्थ मेटास्टेस के बिना रोगियों की तुलना में अधिक जोखिम था (समायोजित OR, 19.8; 95% CI, 2. 6-149. 1) । कारक वी लीडेन उत्परिवर्तन के वाहक जो कैंसर के साथ थे, उनके पास कैंसर और कारक वी लीडेन के बिना व्यक्तियों की तुलना में 12 गुना अधिक जोखिम था (समायोजित ओआर, 12. 1; 95% आईसी, 1. 6 - 88. 1) । कैंसर के रोगियों में प्रोट्रोम्बिन 20210A उत्परिवर्तन के लिए समान परिणामों की अप्रत्यक्ष रूप से गणना की गई थी। निष्कर्ष कैंसर के रोगियों में विशेष रूप से निदान के बाद पहले कुछ महीनों में और दूरस्थ मेटास्टेस की उपस्थिति में शिरापरक थ्रोम्बोसिस का अत्यधिक जोखिम होता है। फैक्टर वी लीडेन और प्रोट्रोम्बिन 20210 ए उत्परिवर्तन के वाहक एक और भी अधिक जोखिम में प्रतीत होते हैं।

1387654

यद्यपि अंग आकार नियंत्रण में हिप्पो सिग्नलिंग के लिए एक विकासात्मक भूमिका अच्छी तरह से सराहना की जाती है, लेकिन यह मार्ग ऊतक पुनर्जनन में कैसे कार्य करता है, यह काफी हद तक अज्ञात है। यहाँ हम एक डेक्सट्रान सोडियम सल्फेट (डीएसएस) प्रेरित कोलोनिक पुनर्जनन मॉडल का उपयोग करके इस मुद्दे को संबोधित करते हैं। हम पाते हैं कि पुनरुत्पादित क्रिप्ट्स उच्च हाँ-संबंधित प्रोटीन (YAP) स्तर व्यक्त करते हैं। सामान्य होमियोस्टेसिस के तहत YAP के निष्क्रिय होने से आंतों में कोई स्पष्ट दोष नहीं होता है, लेकिन डीएसएस-प्रेरित आंतों के पुनर्जनन में गंभीर रूप से बाधा आती है। इसके विपरीत, डीएसएस उपचार के बाद यएपी के अति सक्रियता के परिणामस्वरूप व्यापक रूप से प्रारंभिक शुरुआत वाले पॉलीप गठन होता है। इस प्रकार, ऊतक पुनर्जनन कार्यक्रम के आंतरिक ऑन्कोजेनिक क्षमता को रोकने के लिए क्षतिपूर्ति प्रजनन की अनुमति देने के लिए ऊतक पुनर्जनन में YAP ऑन्कोप्रोटीन को उत्कृष्ट रूप से नियंत्रित किया जाना चाहिए।

1388704

एकल न्यूक्लियोटाइड बहुरूपता (एसएनपी) जीनोम भिन्नता का एक प्रचुर रूप है, जो कि सबसे कम प्रचुर एलील के लिए 1% या उससे अधिक की आवृत्ति की आवश्यकता के द्वारा दुर्लभ भिन्नताओं से अलग है। एसएनपी के अध्ययन और उपयोग से आनुवंशिकी विषयों की एक विस्तृत श्रृंखला को बहुत लाभ हो सकता है। हाल ही में एसएनपी में रुचि का उदय कई अनुसंधान क्षेत्रों के विलय और संयोग से परिपक्वता से उत्पन्न हुआ है, और इस पर निर्भर है। (i) बड़े पैमाने पर जीनोम विश्लेषण और संबंधित प्रौद्योगिकियां, (ii) जैव सूचना विज्ञान और कंप्यूटिंग, (iii) सरल और जटिल रोग राज्यों के आनुवंशिक विश्लेषण, और (iv) वैश्विक मानव जनसंख्या आनुवंशिकी। इन क्षेत्रों को अब आगे बढ़ाया जाएगा, अक्सर अनजान क्षेत्रों में, चल रहे खोज प्रयासों द्वारा जो अगले कुछ वर्षों में सैकड़ों हजारों मानव एसएनपी का उत्पादन करने का वादा करते हैं। अब प्रमुख प्रश्न पूछे जा रहे हैं, प्रयोगात्मक, सैद्धांतिक और नैतिक रूप से, आगामी एसएनपी क्रांति की पूरी क्षमता को अनलॉक करने के सबसे प्रभावी तरीकों के बारे में।

1389264

मस्तिष्क मेटास्टेस HER2- सकारात्मक स्तन कैंसर के उपचार में सबसे बड़ी नैदानिक चुनौती का प्रतिनिधित्व करते हैं। हम HER2-अभिव्यक्त स्तन कैंसर मस्तिष्क मेटास्टेसिस (BCBM) के ऑर्थोटोपिक रोगी-व्युत्पन्न एक्सेंनोग्राफ्ट्स (PDXs) के विकास और लक्षित संयोजन चिकित्सा की पहचान के लिए उनके उपयोग की रिपोर्ट करते हैं। PI3K और mTOR के संयुक्त अवरोधन के परिणामस्वरूप पांच में से तीन PDXs में टिकाऊ ट्यूमर प्रतिगमन हुआ, और चिकित्सीय प्रतिक्रिया 4EBP1 के फास्फोरिलाइजेशन में कमी के साथ सहसंबंधित थी, जो एक mTORC1 प्रभावक है। दो गैर-प्रतिक्रियाशील पीडीएक्स ने डीएनए-रिपेयर जीन में उत्परिवर्तन के संवर्धन के साथ हाइपरम्यूटेटेड जीनोम दिखाए, जो चिकित्सीय प्रतिरोध के साथ जीनोमिक अस्थिरता के एक संघ का सुझाव देता है। इन निष्कर्षों से पता चलता है कि HER2- सकारात्मक बीसीबीएम वाले रोगियों के लिए एक एमटीओआर अवरोधक के साथ संयोजन में PI3K अवरोधक का एक बायोमार्कर- संचालित नैदानिक परीक्षण किया जाना चाहिए।

1391126

प्राइमेट अक्सर सामाजिक बातचीत के मध्यस्थ के रूप में मुखर संचार पर निर्भर रहते हैं। यद्यपि प्राइमेट वोकलाइजेशन की ध्वनिक संरचना और सामाजिक संदर्भ के बारे में बहुत कुछ जाना जाता है जिसमें वे आमतौर पर बोले जाते हैं, प्राइमेट में ऑडियो-वोकल इंटरैक्शन के न्यूकोर्टेक्स नियंत्रण के बारे में हमारा ज्ञान अभी भी आरंभिक है, जो ज्यादातर गिलहरी बंदरों और मैकाक में घाव अध्ययन से प्राप्त होता है। न्यू वर्ल्ड प्राइमेट प्रजाति, आम मार्मोसेट में मुखर नियंत्रण से संबंधित नव-कोर्टेक्स क्षेत्रों को मैप करने के लिए, हमने एक विधि को नियोजित किया जो पहले अन्य कशेरुकी प्रजातियों में सफलता के साथ उपयोग किया गया था: स्वतंत्र रूप से व्यवहार करने वाले जानवरों में तत्काल प्रारंभिक जीन ईजीआर -1 की अभिव्यक्ति का विश्लेषण। तीन मार्मोसेट में ईजीआर-1 इम्यूनोरेक्टिव कोशिकाओं के नव-कोर्टेक्स वितरण की तुलना तीन अन्य मार्मोसेट के डेटा से की गई थी, जो प्लेबैक सुनते थे लेकिन आवाज नहीं निकालते थे। एच/वी समूह में एच/एन जानवरों की तुलना में अग्रवर्ती सिंगुलेट कॉर्टेक्स, डोरसोमेडियल प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स और वेंट्रोलेटरल प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स में ईजीआर-1 इम्यूनोरेक्टिव कोशिकाओं की अधिक संख्या दिखाई दी। हमारे परिणाम प्रत्यक्ष प्रमाण प्रदान करते हैं कि वेंट्रोलैटरल प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स, वह क्षेत्र जो मनुष्यों में ब्रोका के क्षेत्र को शामिल करता है और प्रजाति-विशिष्ट आवाजों के श्रवण प्रसंस्करण और मैकाक में ओरोफेशियल नियंत्रण से जुड़ा हुआ है, मार्मोसेट में मुखर उत्पादन के दौरान संलग्न है। कुल मिलाकर, हमारे परिणाम इस धारणा का समर्थन करते हैं कि मार्मोसेट में मुखर संचार से संबंधित नव-कोर्टेक्स क्षेत्रों का नेटवर्क पुरानी दुनिया के प्राइमेट के समान है। इन क्षेत्रों द्वारा स्वर उत्पादन की भूमिका और प्राइमेट में भाषण के विकास के लिए उनके महत्व पर चर्चा की गई है।

1398021

पारिवारिक हिटल हर्निया के बारे में केवल दुर्लभ दस्तावेज मिले हैं। प्रभावित परिवार के भीतर पारिवारिक हिटल हर्निया की विरासत के पैटर्न का वर्णन करना। विषय पांच पीढ़ियों में एक परिवार वंश के तीस-आठ सदस्यों. विधियाँ परिवार के सभी सदस्यों का साक्षात्कार किया गया और बैरियम आटे के द्वारा हियाटल हर्निया के प्रमाण के लिए जांच की गई। परिणाम परिवार के 38 सदस्यों में से 23 में हियाटल हर्निया के रेडियोग्राफिक प्रमाण थे। कोई भी व्यक्ति हाइटल हर्निया के साथ प्रभावित माता-पिता से पैदा नहीं हुआ था। एक मामले में पुरुष से पुरुष में सीधा संचरण दिखाया गया था। निष्कर्ष पारिवारिक विरासत में मिलने वाला हिटल हर्निया होता है। पुरुष से पुरुष में प्रत्यक्ष संचरण के साक्ष्य विरासत के एक ऑटोसोमल प्रमुख मोड की ओर इशारा करते हैं।

1428830

असामान्य एंटीसाइकोटिक जैसे ओलानज़ैपिन अक्सर अत्यधिक वजन बढ़ाने और टाइप 2 मधुमेह को प्रेरित करते हैं। हालांकि, इन दवा-प्रेरित चयापचय संबंधी गड़बड़ी के पीछे के तंत्र को अभी भी कम समझा जाता है। यहाँ, हमने एक प्रयोगात्मक मॉडल का उपयोग किया है जो ओलानज़ापाइन-प्रेरित हाइपरफैगिया और मोटापे को पुनः उत्पन्न करता है मादा C57BL/6 चूहों में। हमने पाया कि ओलानज़ापाइन उपचार से चूहों में भोजन का सेवन बढ़ जाता है, ग्लूकोज सहिष्णुता कम हो जाती है, और शारीरिक गतिविधि और ऊर्जा व्यय में परिवर्तन होता है। इसके अलावा, सेरोटोनिन 2C रिसेप्टर (एचटीआर2सी) की कमी वाले चूहों में ओलानज़ैपिन- प्रेरित हाइपरफैगिया और वजन बढ़ना कम हो गया था। अंत में, हमने दिखाया कि एचटीआर2सी-विशिष्ट एगोनिस्ट लॉर्केसेरिन के साथ उपचार ने ओलानज़ापाइन-प्रेरित हाइपरफैगिया और वजन बढ़ाने को दबा दिया। लोरकेसरिन उपचार ने ओलानज़ापाइन खिलाए गए चूहों में ग्लूकोज सहिष्णुता में भी सुधार किया। सामूहिक रूप से, हमारे अध्ययनों से पता चलता है कि ओलानज़ैपाइन एचटीआर2सी के प्रतिरोध के माध्यम से अपने कुछ प्रतिकूल चयापचय प्रभावों को लागू करता है।

1428840

पृष्ठभूमि यह सुझाव दिया गया है कि एंडोमेट्रियल कैंसर के लिए पहचाने गए जोखिम कारक एक एकल एटियोलॉजिकल मार्ग के माध्यम से कार्य करते हैं, अर्थात, अनूपोस्टेड एस्ट्रोजन (प्रोजेस्टिन की अनुपस्थिति में एस्ट्रोजन) के अपेक्षाकृत उच्च स्तर के संपर्क में। हालांकि, केवल कुछ ही अध्ययनों ने इस मुद्दे को सीधे तौर पर संबोधित किया है। उद्देश्य हमने स्त्राव हार्मोन और सेक्स हार्मोन-बाइंडिंग ग्लोबुलिन (SHBG) के परिसंचारी स्तर के संबंध में प्रीमेनोपॉज़ल और पोस्टमेनोपॉज़ल दोनों महिलाओं में एंडोमेट्रियल कैंसर के विकास के जोखिम का आकलन किया। अन्य ज्ञात जोखिम कारकों के लिए समायोजन के बाद हार्मोन के स्वतंत्र प्रभाव का मूल्यांकन किया गया था। विश्लेषण में उपयोग किए गए आंकड़े संयुक्त राज्य अमेरिका के पांच भौगोलिक क्षेत्रों में किए गए एक केस-नियंत्रण अध्ययन से हैं। 1 जून 1987 से 15 मई 1990 तक की अवधि के दौरान नए मामलों का निदान किया गया था। 20 से 74 वर्ष की आयु के मरीजों को आयु, नस्ल और भौगोलिक क्षेत्र के आधार पर नियंत्रण विषयों के साथ मिलान किया गया। सामुदायिक नियंत्रण विषयों को यादृच्छिक-अंकीय डायलिंग प्रक्रियाओं (20-64 वर्ष के विषयों के लिए) और स्वास्थ्य देखभाल वित्तपोषण प्रशासन (65 वर्ष के विषयों के लिए) की फाइलों से प्राप्त किया गया था। अतिरिक्त नियंत्रण विषय जो सौम्य स्थितियों के लिए एक गर्भाशय निकासी कर रहे थे, भाग लेने वाले केंद्रों से प्राप्त किए गए थे। साक्षात्कार के 6 महीने के भीतर एक्सोजेनस एस्ट्रोजेन या मौखिक गर्भनिरोधक का उपयोग करने वाली महिलाओं को बाहर रखा गया, जिसके परिणामस्वरूप 68 मामले और 107 नियंत्रण विषयों में प्रीमेनोपॉज़ल महिलाओं और 208 मामले और 209 नियंत्रण विषयों में पोस्टमेनोपॉज़ल महिलाओं के बीच थे। हार्मोन विश्लेषण सर्जरी से पहले मरीजों या हिस्टेरेक्टॉमी नियंत्रण विषयों से प्राप्त रक्त के नमूनों पर किए गए थे। हम मिलान चर और संभावित confounders के लिए नियंत्रित करने के बाद एक बिना शर्त तार्किक प्रतिगमन विश्लेषण का उपयोग करके बाधा अनुपात (ओआर) और 95% विश्वास अंतराल (सीआई) का अनुमान लगाया गया था। सभी पी मान दो तरफा थे। परिणाम अन्य कारकों के लिए समायोजन के बाद, एंड्रोस्टेनडायोन के उच्च परिसंचारी स्तर 3. 6 गुना और 2. 8 गुना बढ़े हुए जोखिम के साथ संबंधित थे, क्रमशः प्रीमेनोपॉज़ल और पोस्टमेनोपॉज़ल महिलाओं में (पी के लिए रुझान = . 01 और < . 001, क्रमशः) । अन्य हार्मोन अंशों से संबंधित जोखिम रजोनिवृत्ति की स्थिति के अनुसार भिन्न होते हैं। रजोनिवृत्ति के बाद की महिलाओं में, उच्च SHBG स्तर के साथ एक कम जोखिम जुड़ा हुआ था और मोटापे और अन्य कारकों के लिए समायोजन किए जाने के बाद भी जारी रहा (OR = 0. 51; 95% CI = 0. 27- 0. 95) । उच्च एस्ट्रोन स्तर जोखिम में वृद्धि के साथ जुड़े थे (OR = 3.8; 95% CI = 2. 2-6.6), हालांकि अन्य जोखिम कारकों (विशेष रूप से बॉडी मास इंडेक्स) के लिए समायोजन प्रभाव को कम कर दिया (OR = 2.2; 95% CI = 1. 2-4. 4) । एल्ब्यूमिन- बाउंड एस्ट्रैडियोल (ई2), जैव उपलब्ध अंश का एक मार्कर, अन्य कारकों के लिए समायोजन किए जाने के बाद भी एक महत्वपूर्ण जोखिम कारक बना रहा (OR = 2.0; 95% CI = 1. 0-3. 9) । इसके विपरीत, कुल, मुक्त और एल्ब्यूमिन-बाउंड ई 2 की उच्च सांद्रता प्रीमेनोपॉज़ल महिलाओं में जोखिम में वृद्धि से संबंधित नहीं थी। प्रीमेनोपॉज़ल और पोस्टमेनोपॉज़ल दोनों समूहों में, मोटापे और वसा वितरण से जुड़े जोखिमों को हार्मोन के लिए समायोजन से प्रभावित नहीं किया गया था। निष्कर्ष अनूपोस्ड एस्ट्रोजेन के उच्च अंतर्गंत स्तर एंडोमेट्रियल कैंसर के बढ़ते जोखिम से संबंधित हैं, लेकिन अन्य जोखिम कारकों से उनकी स्वतंत्रता एक सामान्य अंतर्निहित जैविक मार्ग के साथ असंगत है जिसके माध्यम से एंडोमेट्रियल कैंसर के सभी जोखिम कारक कार्य करते हैं। प्रभाव मोटापे और शरीर में वसा वितरण से जुड़े जोखिम के लिए वैकल्पिक एंडोक्रिनोलॉजिकल तंत्रों पर और एंड्रोस्टेनेडियोन के साथ जुड़े बढ़े हुए जोखिम की जैविक प्रासंगिकता के लिए प्रीमेनोपॉज़ल और पोस्टमेनोपॉज़ल दोनों बीमारियों पर आगे के शोध पर ध्यान केंद्रित करना चाहिए।

1454773

प्रोग्राम डेथ-1 (पीडी-1) रिसेप्टर एक इम्यूनोलॉजिकल चेकपॉइंट के रूप में कार्य करता है, जो आस-पास के ऊतक क्षति को सीमित करता है और सूजन प्रतिक्रियाओं के दौरान ऑटोइम्यूनोटी के विकास को रोकता है। PD-1 सक्रिय टी कोशिकाओं द्वारा व्यक्त किया जाता है और एंटीजन प्रस्तुत करने वाली कोशिकाओं पर अपने लिगैंड, PD-L1 और PD-L2 से बंधने पर टी-सेल प्रभावक कार्यों को डाउनमोड्यूलेट करता है। कैंसर के रोगियों में, ट्यूमर- घुसपैठ लिम्फोसाइट्स पर PD-1 की अभिव्यक्ति और ट्यूमर सूक्ष्म वातावरण में ट्यूमर और प्रतिरक्षा कोशिकाओं पर लिगैंड्स के साथ इसकी बातचीत एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा को कम करती है और कैंसर इम्यूनोथेरेपी में PD-1 अवरोध के लिए इसके तर्क का समर्थन करती है। इस रिपोर्ट में निवोलुमाब के विकास और लक्षणों का विवरण दिया गया है, जो पूरी तरह से मानव IgG4 (S228P) एंटी-पीडी-1 रिसेप्टर-ब्लॉकिंग मोनोक्लोनल एंटीबॉडी है। निवोलुमाब उच्च आत्मीयता और विशिष्टता के साथ PD-1 से बंधता है, और PD-1 और इसके लिगैंड के बीच बातचीत को प्रभावी ढंग से रोकता है। इन विट्रो परीक्षणों में निवोलुमाब की क्षमता को दिखाया गया है कि यह टी- सेल प्रतिक्रियाओं और साइटोकिन उत्पादन को मिश्रित लिम्फोसाइट प्रतिक्रिया और सुपरएंटीजन या साइटोमेगालोवायरस उत्तेजना परीक्षणों में शक्तिशाली रूप से बढ़ाता है। निवोलुमाब और सक्रिय टी कोशिकाओं के उपयोग के साथ कोई इन विट्रो एंटीबॉडी- निर्भर सेल- मध्यस्थ या पूरक- निर्भर साइटोटॉक्सिसिटी नहीं देखी गई। उच्च सांद्रता में cynomolgus macaques को दिए जाने पर Nivolumab उपचार ने प्रतिकूल प्रतिरक्षा- संबंधित घटनाओं को प्रेरित नहीं किया, जहां देखा गया था, परिसंचारी anti- nivolumab एंटीबॉडी के स्वतंत्र। ये आंकड़े निवोलुमाब का एक व्यापक पूर्व नैदानिक लक्षण वर्णन प्रदान करते हैं, जिसके लिए एंटीट्यूमर गतिविधि और सुरक्षा मानव नैदानिक परीक्षणों में विभिन्न ठोस ट्यूमर में प्रदर्शित की गई है।

1456068

पृष्ठभूमि यद्यपि सिगरेट पीना, अत्यधिक शराब पीना, मोटापा और कई अन्य अच्छी तरह से अध्ययन किए गए अस्वास्थ्यकर जीवनशैली से संबंधित कारक प्रत्येक को कई पुरानी बीमारियों और समय से पहले मृत्यु के जोखिम से जोड़ा गया है, विशेष रूप से चीनी और अन्य गैर-पश्चिमी आबादी के बीच मृत्यु दर के परिणामों पर संयुक्त प्रभाव के बारे में बहुत कम जानकारी है। इस अध्ययन का उद्देश्य चीनी महिलाओं में सभी कारणों और कारण-विशिष्ट मृत्यु दर पर सक्रिय सिगरेट धूम्रपान और शराब के सेवन से परे जीवनशैली से संबंधित कारकों के समग्र प्रभाव को मापना था। हमने शंघाई महिला स्वास्थ्य अध्ययन से डेटा का उपयोग किया, जो चीन में चल रहे जनसंख्या-आधारित संभावित समूह अध्ययन है। प्रतिभागियों में 1996-2000 के दौरान नामांकित 40 से 70 वर्ष की 71,243 महिलाएं शामिल थीं, जिन्होंने कभी धूम्रपान नहीं किया या नियमित रूप से शराब नहीं पी। स्वस्थ जीवनशैली स्कोर पांच जीवनशैली से संबंधित कारकों के आधार पर बनाया गया था जो मृत्यु दर के परिणामों के साथ स्वतंत्र रूप से जुड़े हुए हैं (सामान्य वजन, कम कमर-हिप अनुपात, दैनिक व्यायाम, कभी भी पति या पत्नी के धूम्रपान के संपर्क में नहीं, उच्च दैनिक फल और सब्जी का सेवन) । स्कोर शून्य (सबसे कम स्वस्थ) से पांच (सबसे स्वस्थ) अंक तक था। 9 वर्षों के औसत अनुवर्ती अवधि के दौरान, 2,860 मौतें हुईं, जिनमें 775 हृदय रोग (सीवीडी) और 1,351 कैंसर से हुईं। मृत्यु दर के लिए समायोजित जोखिम अनुपात में धीरे-धीरे कमी आई है क्योंकि स्वस्थ जीवनशैली के कारकों की संख्या बढ़ रही है। शून्य स्कोर वाली महिलाओं की तुलना में, चार से पांच कारकों वाली महिलाओं के लिए जोखिम अनुपात (95% विश्वास अंतराल) कुल मृत्यु दर के लिए 0.57 (0.44-0.74) थे, सीवीडी मृत्यु दर के लिए 0.29 (0.16-0.54) और कैंसर मृत्यु दर के लिए 0.76 (0.54-0.06) थे। स्वस्थ जीवनशैली स्कोर और मृत्यु दर के बीच उलटा संबंध मूलभूत स्तर पर पुरानी बीमारी की स्थिति के बावजूद लगातार देखा गया था। 4-5 स्वस्थ जीवनशैली कारकों के अभाव के लिए जनसंख्या के कारण होने वाले जोखिम कुल मृत्यु के लिए 33%, सीवीडी मृत्यु के लिए 59% और कैंसर मृत्यु के लिए 19% थे। निष्कर्ष हमारे ज्ञान के अनुसार, चीनी महिलाओं में मृत्यु दर के परिणामों पर जीवनशैली से संबंधित कारकों के संयुक्त प्रभाव को मापने के लिए इस पहले अध्ययन में, एक स्वस्थ जीवन शैली पैटर्न- जिसमें सामान्य वजन, कम केंद्रीय वसा, शारीरिक गतिविधि में भागीदारी, पति या पत्नी के धूम्रपान के लिए कोई जोखिम नहीं, और अधिक फल और सब्जी का सेवन शामिल है- जीवन भर धूम्रपान न करने वाली और नॉनड्रिंक करने वाली महिलाओं के बीच कुल और कारण-विशिष्ट मृत्यु दर में कमी के साथ जुड़ा हुआ था, जो रोग की रोकथाम में समग्र जीवन शैली में संशोधन के महत्व का समर्थन करता है। कृपया संपादकीय सारांश के लिए लेख में बाद में देखें।

1469751

वर्तमान में, आरएनए हस्तक्षेप (आरएनएआई) आधारित हड्डी एनाबॉलिक रणनीतियों की सुरक्षा और प्रभावकारिता के बारे में प्रमुख चिंताएं अभी भी मौजूद हैं क्योंकि ऑस्टियोजेनिक siRNAs के लिए प्रत्यक्ष ऑस्टियोब्लास्ट-विशिष्ट वितरण प्रणालियों की कमी है। यहां हमने सेल-सेलेक्स द्वारा एप्टामर सीएच6 की जांच की, विशेष रूप से चूहे और मानव ऑस्टियोब्लास्ट दोनों को लक्षित किया, और फिर हमने सीएच6 एप्टामर-फंक्शनलाइज्ड लिपिड नैनोकणों (एलएनपी) को विकसित किया, जिसमें ऑस्टियोजेनिक प्लेकस्ट्रिन होमोलॉजी डोमेन-संयुक्त परिवार ओ सदस्य 1 (प्लेको 1) सिआरएनए (सीएच6-एलएनपीएस-सिआरएनए) शामिल है। हमारे परिणामों से पता चला कि CH6 ने मुख्य रूप से मैक्रोपिनोसाइटोसिस के माध्यम से, Plekho1 siRNA के इन विट्रो ऑस्टियोब्लास्ट-चयनात्मक अवशोषण को सुविधाजनक बनाया और ऑस्टियोब्लास्ट-विशिष्ट Plekho1 जीन साइलेंसिंग को बढ़ावा दिया, जिसने हड्डी के गठन को बढ़ावा दिया, हड्डी की सूक्ष्म वास्तुकला में सुधार किया, हड्डी का द्रव्यमान बढ़ा और ऑस्टियोपेनिक और स्वस्थ कृन्तकों दोनों में बेहतर यांत्रिक गुण। ये परिणाम इंगित करते हैं कि ऑस्टियोब्लास्ट-विशिष्ट एप्टामर-कार्यात्मक एलएनपी एक नई आरएनएआई-आधारित हड्डी एनाबॉलिक रणनीति के रूप में कार्य कर सकता है, ऊतक स्तर से सेलुलर स्तर तक ऑस्टियोजेनिक siRNAs की लक्षित वितरण चयनात्मकता को आगे बढ़ा सकता है।

1499964

एनएफ-केबी को 30 साल पहले एक तेजी से प्रेरित प्रतिलेखन कारक के रूप में खोजा गया था। तब से, यह पाया गया है कि यह विभिन्न सेलुलर प्रतिक्रियाओं में जीन प्रेरण में एक व्यापक भूमिका निभाता है, विशेष रूप से पूरे प्रतिरक्षा प्रणाली में। यहां, हम इस प्रतिलेखन कारक को शामिल करने वाले विस्तृत नियामक मार्गों को संक्षेप में प्रस्तुत करते हैं और विशिष्ट प्रोटीनों को उनके प्रासंगिक चिकित्सा और जैविक संदर्भों के भीतर रखने के लिए मानव आनुवंशिक रोगों में हालिया खोजों का उपयोग करते हैं।

1507222

कैंसर कैकेक्सिया में वजन घटाने का कारण भोजन का कम सेवन और/या ऊर्जा व्यय में वृद्धि है। हमने कैकेक्सिया के एक मुरिन मॉडल, एमएसी16 एडेनोकार्सिनोमा में अनकूपलिंग प्रोटीन (यूसीपी) यूसीपीआई, -2 और -3 की भूमिकाओं की जांच की। मैक16 टीकाकरण के 18 दिन बाद, वसा-पैड द्रव्यमान (-67%; पी < 0. 01) और मांसपेशियों के द्रव्यमान (-20%; पी < 0. 01) में महत्वपूर्ण कमी के साथ, वजन ट्यूमर रहित नियंत्रणों (पी < 0. 01) की तुलना में 24% कम हो गया। 17-18 दिनों में भोजन का सेवन नियंत्रणों की तुलना में 26-60% कम (पी < 0. 01) था। गैर- ट्यूमर-वाहक चूहों, जो MAC16- प्रेरित हाइपोफैगिया से मेल खाने के लिए जोड़े में खिलाए गए, ने वजन में कम कमी (10% नियंत्रण से नीचे, पी < 0.01; 16% ऊपर MAC-16, पी < 0.01) और वसा पैड द्रव्यमान में छोटी कमी (21% नियंत्रण से नीचे, पी < 0.01) दिखाई। मैक16 चूहों में कोर तापमान नियंत्रण की तुलना में काफी कम था (-2.4 डिग्री सेल्सियस, पी < 0.01) और जोड़ी-खाने का कोई प्रभाव नहीं था। मैक16 चूहों ने ब्राउन एडिपोज टिश्यू (बीएटी) में नियंत्रणों की तुलना में काफी अधिक यूसीपी1 एमआरएनए स्तर दिखाए (+63%, पी < 0. 01) और जोड़ी-खाना खिलाने का कोई प्रभाव नहीं था। यूसीपी 2 और -3 अभिव्यक्ति बीटीएटी में समूहों के बीच महत्वपूर्ण रूप से भिन्न नहीं थी। इसके विपरीत, कंकाल की मांसपेशियों में यूसीपी 2 एमआरएनए के स्तर में तुलनात्मक रूप से दोनों एमएसी 16 और जोड़ी- खिलाए गए समूहों में वृद्धि हुई थी (अनुरूप, 183 और 163% नियंत्रण से ऊपर; दोनों, पी < 0. 05), इन दो समूहों के बीच कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं था। इसी तरह, UCP3 mRNA दोनों MAC16 (+163%, P < 0. 05) और जोड़ी-खाया (+253%, P < 0. 01) समूहों में नियंत्रणों की तुलना में महत्वपूर्ण रूप से अधिक था, दो प्रयोगात्मक समूहों के बीच कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं था। मैक16 युक्त चूहों में यूसीपी1 का अतिप्रदर्शन हाइपोथर्मिया के लिए एक अनुकूली प्रतिक्रिया हो सकती है, जो स्पष्ट रूप से ट्यूमर उत्पादों द्वारा प्रेरित होती है; बीटीए में थर्मोजेनेसिस में वृद्धि कुल ऊर्जा व्यय को बढ़ा सकती है और इस प्रकार ऊतक की बर्बादी में योगदान दे सकती है। मांसपेशियों में यूसीपी 2 और -3 अभिव्यक्ति में वृद्धि दोनों कम भोजन के सेवन के लिए जिम्मेदार हैं और एमएसी 16 प्रेरित कैकेक्सिया में लिपोलिसिस के दौरान लिपिड उपयोग में शामिल हो सकते हैं।

1522336

पृष्ठभूमि स्टैटिन का उपयोग आमतौर पर धमनी स्केलेरोटिक रोग के खिलाफ किया जाता है, लेकिन हालिया पूर्वव्यापी विश्लेषणों से पता चला है कि स्टैटिन कैंसर को भी रोकता है। इस व्यवस्थित समीक्षा का उद्देश्य सिर और गर्दन स्क्वैमोज सेल कार्सिनोमा पर स्टेटिन के विट्रो एंटी-ट्यूमर प्रभावों को सत्यापित करना है। 9 मई 2015 तक कोचरैन, मेडलाइन, एम्बेस, लीलास और पबमेड की खोजों के माध्यम से अध्ययनों को एकत्र किया गया था, जिसमें समय या भाषा प्रतिबंध नहीं था। केवल इन विट्रो अध्ययनों को चुना गया जो सिर और गर्दन के कार्सिनोमा पर स्टेटिन के प्रभाव की चर्चा करते हैं। 153 पहचाने गए पत्रों में से 14 अध्ययनों ने शामिल करने के मानदंडों को पूरा किया। इन अध्ययनों से पता चला कि स्टैटिन का सिर और गर्दन के स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा कोशिका लाइनों पर महत्वपूर्ण प्रभाव पड़ता है और कोशिका व्यवहार्यता, कोशिका चक्र, कोशिका मृत्यु और प्रोटीन अभिव्यक्ति के स्तर को प्रभावित करता है जो कार्सिनोजेनेसिस के मार्गों में शामिल होते हैं, जो इन विट्रो एंटी- ट्यूमर प्रभावों के साथ मेल खाता है। यह अकेले या कैंसर के लिए पारंपरिक चिकित्सा के साथ जुड़े स्टैटिन के जैविक तंत्र के बारे में हाइलाइट प्रदान करता है। निष्कर्ष यद्यपि इस विषय पर कुछ ही अध्ययन हैं, वर्तमान में उपलब्ध साक्ष्य बताते हैं कि स्टैटिन से पता चलता है कि प्रीक्लिनिकल प्रयोगों से कीमोथेरेपी और/ या रेडियोथेरेपी दृष्टिकोण में सहायक एजेंट के रूप में स्टैटिन की क्षमता का समर्थन होता है जो नियमित रूप से एचएनएससीसी के प्रबंधन में उपयोग किया जाता है और आगे नैदानिक मूल्यांकन से गुजरना चाहिए।

1522647

पृष्ठभूमि माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए (एमटीडीएनए) सूजन और जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली का एक महत्वपूर्ण सक्रियक है। हालांकि, गहन चिकित्सा इकाई (आईसीयू) में बायोमार्कर के रूप में एमटीडीएनए स्तर की जांच नहीं की गई है। हमने परिकल्पना की कि सेल-फ्री एमटीडीएनए स्तर मृत्यु दर से जुड़े होंगे और आईसीयू रोगियों में जोखिम की भविष्यवाणी में सुधार करेंगे। विधि और निष्कर्ष आईसीयू रोगियों के दो संभावित अवलोकन सहवर्ती अध्ययनों (ब्रिघम और महिला अस्पताल रजिस्ट्री ऑफ क्रिटिकल इलनेस [बीडब्ल्यूएच आरओसीआई, एन = 200] और मॉलिक्यूलर एपिडेमियोलॉजी ऑफ एक्यूट रेस्पिरेटरी डिस्ट्रिस सिंड्रोम [एमई एआरडीएस, एन = 243]) से प्राप्त रक्त के नमूनों पर एमटीडीएनए स्तरों का विश्लेषण किया गया। प्लाज्मा में एमटीडीएनए के स्तर का मूल्यांकन मात्रात्मक वास्तविक समय पीसीआर का उपयोग करके एनएडीएच डिहाइड्रोजनेज 1 जीन की प्रतिलिपि संख्या को मापकर किया गया था। उच्च एमटीडीएनए स्तर (≥3,200 प्रतियां/μl प्लाज्मा) वाले चिकित्सा आईसीयू रोगियों में आईसीयू में भर्ती होने के 28 दिनों के भीतर मृत्यु की संभावना बढ़ गई थी, दोनों बीडब्ल्यूएच आरओसीआई (ऑड्स रेश्यो [OR] 7. 5, 95% आईसीआई 3. 6- 15. 8, पी = 1 × 10 × 7) और एमई एआरडीएस (OR 8. 4, 95% आईसीआई 2. 9- 24. 2, पी = 9 × 10 × 5)) सहवर्गों में, जबकि गैर- चिकित्सा आईसीयू रोगियों में संबंध के लिए कोई सबूत नहीं देखा गया था। एक उच्च एमटीडीएनए स्तर के अतिरिक्त ने चिकित्सा आईसीयू रोगियों के बीच 28- दिन की मृत्यु दर के शुद्ध पुनर्वर्गीकरण सूचकांक (एनआरआई) में सुधार किया जब बीडब्ल्यूएच आरओसीआई (एनआरआई 79%, मानक त्रुटि 14%, पी < 1 × 10 -4)) और एमई एआरडीएस (एनआरआई 55%, मानक त्रुटि 20%, पी = 0. 007) दोनों में नैदानिक मॉडल में जोड़ा गया। बीडब्ल्यूएच आरओसीआई समूह में, उच्च एमटीडीएनए स्तर वाले रोगियों में मृत्यु का खतरा बढ़ गया था, यहां तक कि सेप्सिस या तीव्र श्वसन संकट सिंड्रोम वाले रोगियों तक सीमित विश्लेषण में भी। अध्ययन की सीमाओं में रोगियों में एमटीडीएनए की संक्षिप्त रोग संबंधी भूमिकाओं को स्पष्ट करने वाले डेटा की कमी और कुछ बायोमार्करों के लिए सीमित संख्या में माप शामिल हैं। निष्कर्ष एमटीडीएनए के बढ़े हुए स्तर आईसीयू मृत्यु दर से जुड़े हैं, और एमटीडीएनए के स्तर को शामिल करने से चिकित्सा आईसीयू रोगियों में जोखिम की भविष्यवाणी में सुधार होता है। हमारे डेटा से पता चलता है कि एमटीडीएनए चिकित्सा आईसीयू रोगियों में एक व्यवहार्य प्लाज्मा बायोमार्कर के रूप में कार्य कर सकता है।

1550937

लिम्फोसाइट्स न्यूनतम सूजन संबंधी विकृति के साथ रोगजनकों के खिलाफ इष्टतम प्रतिक्रियाएं प्रदान करते हैं। हालांकि, इन प्रतिक्रियाओं को विनियमित करने वाले आंतरिक तंत्र अज्ञात हैं। यहां, हम रिपोर्ट करते हैं कि लिम्फोसाइट्स में Egr2 और Egr3 दोनों ट्रांसक्रिप्शन कारकों के विलोपन के परिणामस्वरूप अत्यधिक सीरम प्रोइंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स के साथ एक घातक ऑटोइम्यून सिंड्रोम हुआ, लेकिन बी और टी कोशिकाओं के एंटीजन रिसेप्टर-प्रेरित प्रसार में भी कमी आई। Egr2- और Egr3- दोषपूर्ण B और T कोशिकाओं में अति सक्रिय सिग्नल ट्रांसड्यूसर और ट्रांसक्रिप्शन- 1 (STAT1) और STAT3 का एक्टिवेटर था जबकि एंटीजन रिसेप्टर- प्रेरित ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर AP- 1 की सक्रियता गंभीर रूप से बाधित थी। हमने पाया कि Egr2 और/या Egr3 सीधे साइटोकिन सिग्नलिंग-1 (SOCS1) और SOCS3 के दमनकारी, STAT1 और STAT3 के अवरोधक की अभिव्यक्ति को प्रेरित करते हैं और बी और टी कोशिकाओं में एक एपी- 1 अवरोधक, बैटफ के कार्य को भी अवरुद्ध करते हैं। इस प्रकार, Egr2 और Egr3 एंटीजन रिसेप्टर सिग्नलिंग को बढ़ावा देकर और सूजन को नियंत्रित करके अनुकूली प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं और होमियोस्टेसिस में बी और टी सेल फ़ंक्शन को नियंत्रित करते हैं।

1568684

हाल ही में मनुष्यों में कार्यात्मक बीएटी की खोज के साथ चयापचय रोग से लड़ने के लिए एक लक्ष्य के रूप में भूरे वसा ऊतक (बीएटी) में रुचि नवीनीकृत की गई है। कृन्तकों में, BAT को पित्त एसिड द्वारा सक्रिय किया जा सकता है, जो BAT में टाइप 2 आयोडोटायरोनिन देयोडिनैस (D2) को G- युग्मित प्रोटीन रिसेप्टर TGR5 के माध्यम से सक्रिय करते हैं, जिसके परिणामस्वरूप ऑक्सीजन की खपत और ऊर्जा व्यय में वृद्धि होती है। यहाँ हमने मानव BAT गतिविधि पर पित्त एसिड चेनोडॉक्सीकोलिक एसिड (CDCA) के मौखिक पूरक के प्रभावों की जांच की। 12 स्वस्थ महिला व्यक्तियों का 2 दिनों तक सीडीसीए के साथ उपचार करने से बीएटीटी गतिविधि में वृद्धि हुई। सीडीसीए उपचार के बाद पूरे शरीर में ऊर्जा व्यय भी बढ़ा था। सीडीसीए या विशिष्ट टीजीआर5 एगोनिस्ट के साथ प्राप्त प्राथमिक मानव भूरे एडिपोसाइट्स के इन विट्रो उपचार से माइटोकॉन्ड्रियल अनकूपलिंग और डी 2 अभिव्यक्ति में वृद्धि हुई, एक प्रभाव जो मानव प्राथमिक सफेद एडिपोसाइट्स में अनुपस्थित था। इन निष्कर्षों से पित्त अम्ल को मनुष्यों में BAT को सक्रिय करने के लिए एक लक्ष्य के रूप में पहचाना गया है।

1574014

मानव हर्पेसवायरस 8 द्वारा एन्कोडेड ओपन रीडिंग फ्रेम 74 (ओआरएफ 74) एक अत्यधिक संवैधानिक रूप से सक्रिय सात ट्रांसमेम्ब्रेन (7 टीएम) रिसेप्टर है जो एंजियोजेनिक केमोकाइन द्वारा उत्तेजित होता है, जैसे कि वृद्धि से संबंधित ऑन्कोजन-अल्फा, और एंजियोस्टेटिक केमोकाइन द्वारा अवरुद्ध जैसे इंटरफेरोन-गामा-प्रेरित प्रोटीन सीडी2 प्रमोटर के नियंत्रण में ओआरएफ74 व्यक्त करने वाले ट्रांसजेनिक चूहों में अत्यधिक संवहनी कपोसी सारकोमा जैसे ट्यूमर विकसित होते हैं। लक्षित उत्परिवर्तन के माध्यम से हम यहां ORF74 के तीन अलग-अलग फेनोटाइप बनाते हैंः फॉस्फोलिपेज सी मार्ग के माध्यम से सामान्य, उच्च घटक सिग्नलिंग के साथ एक रिसेप्टर लेकिन एन-टर्मिनल एक्सटेंशन से 22 एमिनो एसिड के विलोपन के माध्यम से प्राप्त कीमोकिन्स के बाध्यकारी और कार्रवाई से वंचित; एक उच्च घटक गतिविधि के साथ एक ORF74 लेकिन टीएम-वी या टीएम-VI के एक्स्ट्रासेल्युलर सिरों पर मूल अवशेषों के प्रतिस्थापन के माध्यम से प्राप्त एंजियोजेनिक केमोकिन्स द्वारा उत्तेजक विनियमन के चयनात्मक उन्मूलन के साथ; और एक ORF74 में घटक गतिविधि का अभाव है लेकिन टीएम-II के हाइड्रोफोबिक झिल्ली-प्रकट चेहरे पर एस्प अवशेष के परिचय के माध्यम से प्राप्त एगोनिस्ट केमोकिन्स द्वारा उत्तेजित होने की संरक्षित क्षमता के साथ। यह निष्कर्ष निकाला गया है कि सावधानीपूर्वक आणविक विच्छेदन से एगोनिस्ट या उलटा एगोनिस्ट मॉड्यूलेशन के साथ-साथ वायरल रूप से एन्कोडेड ऑन्कोजेन ORF74 की उच्च घटक गतिविधि को भी चुनिंदा रूप से समाप्त किया जा सकता है और इन उत्परिवर्ती रूपों का उपयोग संभवतः ट्रांसजेनिक जानवरों में इसकी परिवर्तनकारी गतिविधि के आणविक तंत्र की पहचान करने के लिए किया जा सकता है।

1576955

daf-2 और age-1 इंसुलिन-जैसे सिग्नलिंग मार्ग के घटकों को एन्कोड करते हैं। daf-2 और age-1 दोनों ही daf-16 जीन की गतिविधि को नियंत्रित करते हुए, दीर्घायु और दीर्घायु के लिए आनुवांशिक उपद्रव मार्ग में एक समान बिंदु पर कार्य करते हैं। daf-16 में उत्परिवर्तन एक Dauer- दोषपूर्ण फेनोटाइप का कारण बनता है और daf-2 और age-1 म्यूटेंट के डायपॉज़ अटेंडेंस और जीवन काल विस्तार फेनोटाइप के लिए एपिस्टेटिक होता है। यहाँ हम दिखाते हैं कि इस मार्ग में उत्परिवर्तन भी प्रजनन क्षमता और भ्रूण के विकास को प्रभावित करते हैं। कमजोर daf-2 एलील्स और मातृ रूप से बचाए गए age-1 एलील्स जो जीवन काल में वृद्धि करते हैं लेकिन dauer चरण में नहीं रुकते हैं, प्रजनन क्षमता और व्यवहार्यता को भी कम करते हैं। हम पाते हैं कि आयु-1 ((hx546) ने मातृ और जिगोटिक आयु-1 दोनों गतिविधि को कम किया है। daf-16 उत्परिवर्तन daf-2 और age-1 फेनोटाइप के सभी प्रकारों को दबाता है, जिसमें जीवनकाल की रोक, जीवनकाल विस्तार, कम प्रजनन क्षमता और व्यवहार्यता दोष शामिल हैं। इन आंकड़ों से पता चलता है कि DAF- 2 द्वारा AGE- 1 फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल- 3- OH किनेज के माध्यम से इंसुलिन सिग्नलिंग, प्रजनन और भ्रूण के विकास के साथ-साथ डायर डायपॉज और जीवन काल को नियंत्रित करता है और DAF- 16 इन संकेतों को ट्रांसड्यूस करता है। प्रजनन क्षमता, जीवन काल और चयापचय का नियमन इंसुलिन-जैसे सिग्नलिंग मार्ग द्वारा स्तनधारी इंसुलिन सिग्नलिंग द्वारा चयापचय और प्रजनन क्षमता के अंतःस्रावी नियमन के समान है। daf-2 और age-1 में उत्परिवर्तन दीर्घायु में नाटकीय वृद्धि के साथ-साथ Caenorhabditis elegans में dauer diapause चरण में विकासात्मक गिरफ्तारी का कारण बनता है।

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एएमपी-सक्रिय प्रोटीन किनेज (एएमपीके) सेलुलर और पूरे शरीर की ऊर्जा होमियोस्टेसिस का एक प्रमुख नियामक है, जो जब भी सेलुलर ऊर्जा चार्ज समाप्त हो जाता है तो ऊर्जा होमियोस्टेसिस को बहाल करने के लिए कार्य करता है। पिछले 2 दशकों में, यह स्पष्ट हो गया है कि एएमपीके कई अन्य सेलुलर कार्यों को नियंत्रित करता है और हृदय ऊतकों में विशिष्ट भूमिकाएं हैं, हृदय चयापचय और संकुचन कार्य को विनियमित करने के लिए कार्य करता है, साथ ही रक्त वाहिकाओं में एंटी-संकुचन, विरोधी भड़काऊ और एंटीथेरोजेनिक कार्यों को बढ़ावा देता है। इस समीक्षा में, हम हृदय प्रणाली में एएमपीके की भूमिका पर चर्चा करते हैं, जिसमें एएमपीके में उत्परिवर्तन के आणविक आधार शामिल हैं जो हृदय शारीरिक विज्ञान को बदलते हैं और प्रस्तावित तंत्र जिनके द्वारा एएमपीके शारीरिक और पैथोफिजियोलॉजिकल स्थितियों के तहत संवहनी कार्य को नियंत्रित करता है।

1595617

स्तनधारियों के विकास के दौरान जीनोम एंडोरेडूप्लिकेशन एक दुर्लभ घटना है जिसके लिए तंत्र अज्ञात है। यह पहली बार तब प्रकट होता है जब फाइब्रोब्लास्ट ग्रोथ फैक्टर 4 (FGF4) की कमी से ट्रॉफब्लास्ट स्टेम (TS) कोशिकाओं का अंतर उत्पन्न होता है, जो भ्रूण प्रत्यारोपण के लिए आवश्यक गैर-प्रोलिफेरिंग ट्रॉफब्लास्ट विशाल (TG) कोशिकाओं में बदल जाता है। यहाँ हम दिखाते हैं कि RO3306 ने साइक्लिन-निर्भर प्रोटीन किनेज 1 (CDK1) को रोक दिया, जो कि एंजाइम माइटोसिस में प्रवेश करने के लिए आवश्यक है, TS कोशिकाओं को TG कोशिकाओं में विभेदित करने के लिए प्रेरित किया। इसके विपरीत, आरओ3306 ने भ्रूण स्टेम कोशिकाओं में गर्भपातकारी एंडोरेडूप्लिकेशन और एपोप्टोसिस को प्रेरित किया, जिससे पता चला कि सीडीके1 का निष्क्रियकरण केवल पॉलीप्लोइड कोशिकाओं में अंतर करने के लिए प्रोग्राम की गई कोशिकाओं में एंडोरेडूप्लिकेशन को ट्रिगर करता है। इसी तरह, FGF4 की कमी के परिणामस्वरूप दो सीडीके-विशिष्ट अवरोधकों, p57/KIP2 और p21/CIP1 को अति-प्रदर्शन करके सीडीके1 की रोकथाम हुई। टीएस कोशिका के उत्परिवर्तन से पता चला कि सीडीके 1 को रोककर एंडोरेडूप्लिकेशन को ट्रिगर करने के लिए p57 की आवश्यकता होती है, जबकि p21 चेकपॉइंट प्रोटीन किनास CHK1 की अभिव्यक्ति को दबाता है, जिससे एपोप्टोसिस की प्रेरणा को रोका जाता है। इसके अलावा, सीडीके 2 (Cdk2 ((-/-) टीएस कोशिकाओं ने यह प्रकट किया कि सीडीके 1 को बाधित करने पर एंडोरेडूप्लिकेशन के लिए सीडीके 2 की आवश्यकता होती है। टीजी कोशिकाओं में p57 की अभिव्यक्ति को G- चरण नाभिक तक ही सीमित रखा गया ताकि S चरण की CDK सक्रियता की अनुमति मिल सके। इस प्रकार, टीएस कोशिकाओं में एंडोरेडूप्लिकेशन को सीडीके 1 के पी57 अवरोध द्वारा ट्रिगर किया जाता है, साथ ही साथ डीएनए क्षति प्रतिक्रिया को पी21 द्वारा दबा दिया जाता है।

1605196

प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम कोशिकाओं की सफल पीढ़ी में रीप्रोग्रामिंग प्रक्रिया के दौरान माइटोकॉन्ड्रियल ऑक्सीडेटिव फॉस्फोरिलेशन से ग्लाइकोलाइसिस में एक प्रमुख चयापचय स्विच शामिल होता है। इस चयापचय पुनः प्रोग्रामिंग का तंत्र, हालांकि, अभी भी दुर्गम है। यहाँ, हमारे परिणाम बताते हैं कि एटीजी5-स्वतंत्र ऑटोफैजिक प्रक्रिया माइटोकॉन्ड्रियल क्लीयरेंस का मध्यस्थ है, जो चयापचय स्विच में शामिल एक विशेषता घटना है। हमने पाया कि इस तरह के ऑटोफैजी को रोकना, लेकिन कैनोनिकल ऑटोफैजी नहीं, माइटोकॉन्ड्रियल क्लीयरेंस को रोकता है, बदले में, iPSC प्रेरण को रोकता है। इसके अलावा, एएमपीके इस ऑटोफैजिक मार्ग के ऊपर की ओर प्रतीत होता है और चयापचय पुनर्व्यवस्थापन के दौरान माइटोकॉन्ड्रियल क्लीयरेंस को मॉड्यूल करने के लिए छोटे अणुओं द्वारा लक्षित किया जा सकता है। हमारे काम से न केवल पता चलता है कि एटीजी5-स्वतंत्र ऑटोफैजी प्लुरिपोटेंसी स्थापित करने के लिए महत्वपूर्ण है, बल्कि यह यह भी सुझाव देता है कि आईपीएससी पीढ़ी और ट्यूमरजेनेसिस एक समान चयापचय स्विच साझा करते हैं।

1605392

प्रतिरक्षा कोशिकाओं के एंटीजन उत्तेजना Ca2+ रिलीज-सक्रिय Ca2+ (CRAC) चैनलों के माध्यम से Ca2+ प्रवेश को ट्रिगर करती है, जो ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर NFAT को सक्रिय करके रोगजनकों के प्रति प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को बढ़ावा देती है। हमने पहले दिखाया है कि विरासत में मिली गंभीर संयुक्त प्रतिरक्षा कमी (एससीआईडी) सिंड्रोम के एक रूप वाले रोगियों की कोशिकाएं स्टोर-संचालित Ca2+ प्रवेश और CRAC चैनल फ़ंक्शन में दोषपूर्ण हैं। यहां हम इन रोगियों में आनुवंशिक दोष की पहचान करते हैं, दो निष्पक्ष जीनोम-व्यापी दृष्टिकोणों के संयोजन का उपयोग करते हुएः एकल-न्यूक्लियोटाइड बहुरूपता सरणियों के साथ एक संशोधित लिंकेज विश्लेषण, और एक ड्रोसोफिला आरएनए हस्तक्षेप स्क्रीन स्टोर-संचालित Ca2+ प्रविष्टि और एनएफएटी परमाणु आयात के नियामकों की पहचान करने के लिए डिज़ाइन किया गया है। दोनों दृष्टिकोण एक उपन्यास प्रोटीन पर अभिसरित जो हम Orai1 कहते हैं, जिसमें चार अनुमानित ट्रांसमेम्ब्रेन खंड होते हैं। एससीआईडी के मरीज ओआरएआई1 में एक एकल मिसेंस उत्परिवर्तन के लिए समविभक्त होते हैं, और एससीआईडी टी कोशिकाओं में जंगली प्रकार के ओआरएआई1 की अभिव्यक्ति स्टोर-संचालित Ca2+ प्रवाह और सीआरएसी वर्तमान (आईसीआरएसी) को बहाल करती है। हम प्रस्ताव करते हैं कि ओराई 1 सीआरएसी चैनल कॉम्प्लेक्स का एक आवश्यक घटक या नियामक है।

1606628

संयुक्त राष्ट्र के मिलेनियम डेवलपमेंट लक्ष्यों का एक प्रमुख लक्ष्य है कि 5 वर्ष से कम उम्र के बच्चों में कम वजन की प्रवृत्ति को 1990 और 2015 के बीच आधे से कम किया जाए। उद्देश्य दुनिया के भौगोलिक क्षेत्रों के अनुसार कम वजन वाले बच्चों के रुझानों का अनुमान लगाना। डिजाइन, सेटिंग और प्रतिभागी समय श्रृंखला अध्ययन कम वजन के प्रसार के रूप में परिभाषित वजन 2 एसडी नीचे औसत वजन के लिए आयु के लिए राष्ट्रीय स्वास्थ्य सांख्यिकी केंद्र और विश्व स्वास्थ्य संगठन (डब्ल्यूएचओ) संदर्भ आबादी. राष्ट्रीय प्रसार दरें डब्ल्यूएचओ के बाल विकास और कुपोषण पर वैश्विक डेटाबेस से प्राप्त की गई हैं, जिसमें 5 वर्ष से कम उम्र के लगभग 31 मिलियन बच्चों के डेटा शामिल हैं, जिन्होंने 1 965 से 2002 तक 139 देशों में 419 राष्ट्रीय पोषण सर्वेक्षणों में भाग लिया था। मुख्य परिणाम उपायों 1990 और 2015 में क्षेत्र के अनुसार कम वजन वाले बच्चों की संख्या और प्रसार दरों का अनुमान लगाने के लिए और 1990 और 2015 के बीच इन मूल्यों में परिवर्तन (यानी, वृद्धि या कमी) की गणना करने के लिए रैखिक मिश्रित-प्रभाव मॉडलिंग का उपयोग किया गया था। परिणाम विश्व स्तर पर, कम वजन की प्रवृत्ति 1990 में 26.5% से घटकर 2015 में 17.6% हो जाने का अनुमान था, जो कि -34% (95% विश्वास अंतराल [CI], -43% से -23%) का परिवर्तन है। विकसित देशों में, प्रसार 1. 6% से 0. 9% तक घटने का अनुमान था, -41% (95% आईसी, -92% से 343%) का परिवर्तन। विकासशील क्षेत्रों में, प्रसार 30.2% से 19.3% तक घटने का अनुमान था, जो कि -36% (95% आईसी, -45% से -26%) का परिवर्तन है। अफ्रीका में, कम वजन की प्रवृत्ति 24.0% से बढ़कर 26.8% होने की उम्मीद थी, जो 12% (95% आईसी, 8% -16%) का परिवर्तन है। एशिया में, इसकी व्यापकता 35.1% से घटकर 18.5% हो गई, जो कि -47% (95% आईसी, -58% से -34%) की वृद्धि है। विश्व स्तर पर, कम वजन वाले बच्चों की संख्या 1990 में 163.8 मिलियन से 2015 में 113.4 मिलियन तक घटने का अनुमान था, जो -31% (95% आईसी, -40% से -20% तक) का परिवर्तन है। सब-सहारा, पूर्वी, मध्य और पश्चिमी अफ्रीका के उप-क्षेत्रों को छोड़कर सभी उप-क्षेत्रों में संख्या में कमी आने की उम्मीद है, जो कम वजन वाले बच्चों की संख्या में पर्याप्त वृद्धि का अनुभव करने की उम्मीद है। निष्कर्ष वैश्विक स्थिति में समग्र सुधार की उम्मीद है; हालांकि, न तो दुनिया के रूप में, न ही विकासशील क्षेत्रों, से मिलेनियम विकास लक्ष्यों को प्राप्त करने की उम्मीद है। यह काफी हद तक अफ्रीका में बिगड़ती स्थिति के कारण है जहां उत्तरी अफ्रीका को छोड़कर सभी उप-क्षेत्रों में लक्ष्य को पूरा करने में विफल रहने की उम्मीद है।

1616661

प्रत्येक अंग ऑक्सीजन और पोषक तत्वों के लिए रक्त वाहिकाओं पर निर्भर करता है, लेकिन व्यक्तिगत अंगों से जुड़ी संवहनी संरचना संरचनात्मक और आणविक रूप से विविध हो सकती है। केंद्रीय तंत्रिका तंत्र (सीएनएस) संवहनी संरचना में एक कसकर सील एंडोथेलियम होता है जो रक्त-मस्तिष्क अवरोध का निर्माण करता है, जबकि अन्य अंगों की रक्त वाहिकाएं अधिक छिद्रपूर्ण होती हैं। Wnt7a और Wnt7b दो Wnt लिगैंड्स को एन्कोड करते हैं जो विकासशील सीएनएस के न्यूरोएपिथेलियम द्वारा संवहनी आक्रमण के साथ मेल खाते हैं। आनुवंशिक माउस मॉडल का उपयोग करते हुए, हमने पाया कि ये लिगैंड सीधे संवहनी एंडोथेलियम को लक्षित करते हैं और यह कि सीएनएस अंग के संवहनी तंत्र के गठन और सीएनएस-विशिष्ट विभेदन को बढ़ावा देने के लिए कैनोनिकल डब्ल्यूएनटी सिग्नलिंग मार्ग का उपयोग करता है।

1631583

प्रकाशक सारांश खमीर Saccharomyces cerevisiae को अब एक मॉडल प्रणाली के रूप में मान्यता दी गई है जो एक साधारण यूकेरियोट का प्रतिनिधित्व करती है जिसका जीनोम आसानी से हेरफेर किया जा सकता है। खमीर में बैक्टीरिया की तुलना में केवल थोड़ी अधिक आनुवंशिक जटिलता होती है और यह कई तकनीकी लाभों को साझा करता है जिसने प्रोकैरियोट्स और उनके वायरस के आणविक आनुवंशिकी में तेजी से प्रगति की अनुमति दी। कुछ गुण जो खमीर को विशेष रूप से जैविक अध्ययनों के लिए उपयुक्त बनाते हैं, उनमें तेजी से विकास, विखुरती कोशिकाएं, प्रतिकृति चढ़ाना और उत्परिवर्ती अलगाव की आसानी, एक अच्छी तरह से परिभाषित आनुवंशिक प्रणाली और सबसे महत्वपूर्ण, एक अत्यधिक बहुमुखी डीएनए परिवर्तन प्रणाली शामिल हैं। रोगजनक नहीं होने के कारण, खमीर को थोड़ी सावधानी के साथ संभाला जा सकता है। सामान्य बेकर के खमीर की बड़ी मात्रा वाणिज्यिक रूप से उपलब्ध है और जैव रासायनिक अध्ययनों के लिए एक सस्ता स्रोत प्रदान कर सकती है। डीएनए परिवर्तन के विकास ने खमीर को विशेष रूप से जीन क्लोनिंग और आनुवंशिक इंजीनियरिंग तकनीकों के लिए सुलभ बना दिया है। लगभग किसी भी आनुवंशिक लक्षण के अनुरूप संरचनात्मक जीन की पहचान प्लास्मिड पुस्तकालयों से पूरक द्वारा की जा सकती है। प्लास्मिड को खमीर कोशिकाओं में या तो प्रतिकृति अणु के रूप में या जीनोम में एकीकरण द्वारा पेश किया जा सकता है। अधिकांश अन्य जीवों के विपरीत, खमीर में डीएनए को बदलने का एकीकृत पुनर्मूल्यांकन विशेष रूप से समरूप पुनर्मूल्यांकन के माध्यम से होता है। इसलिए प्लास्मिड पर विदेशी अनुक्रमों के साथ क्लोन किए गए खमीर अनुक्रमों को जीनोम में विशिष्ट स्थानों पर निर्देशित किया जा सकता है।

1676568

इंटीग्रिन आधारित फोकल आसंजनों (एफए) का एक्सट्रासेल्युलर मैट्रिक्स (ईसीएम) के साथ टर्नओवर समन्वित सेल आंदोलन के लिए आवश्यक है। सामूहिक रूप से पलायन करने वाले मानव केराटिनोसाइट्स में, एफए अग्रणी किनारे के पास इकट्ठा होते हैं, संकुचन बलों के परिणामस्वरूप बढ़ते और परिपक्व होते हैं और आगे बढ़ने वाले सेल बॉडी के नीचे अलग हो जाते हैं। हम रिपोर्ट करते हैं कि एफए के आसपास माइक्रोट्यूबल-संबंधित CLASP1 और CLASP2 प्रोटीन का समूहकरण एफए के कारोबार के साथ अस्थायी रूप से सहसंबंधित है। CLASP और LL5β (जिसे PHLDB2 के रूप में भी जाना जाता है), जो CLASP को FA में भर्ती करता है, FA को अलग करने में मदद करता है। एफए-संबद्ध ईसीएम क्षरण के लिए CLASP की आवश्यकता होती है, और मैट्रिक्स मेटलप्रोटेज अवरोधन एफए विघटन को धीमा कर देता है CLASP या PHLDB2 (LL5β) की कमी के समान। अंत में, एफए में सीएलएएसपी-मध्यस्थता वाले माइक्रोट्यूबल टेथरिंग एफए के पास एक्सोसाइटिक व्हेसिकल्स के वितरण, डॉकिंग और स्थानीय संलयन के लिए एफए-निर्देशित परिवहन मार्ग स्थापित करता है। हम प्रस्ताव करते हैं कि CLASP माइक्रोट्यूबल संगठन, वेसिकल ट्रांसपोर्ट और ईसीएम के साथ सेल इंटरैक्शन को जोड़ती है, एक स्थानीय स्राव मार्ग स्थापित करती है जो सेल-मैट्रिक्स कनेक्शन को काटकर एफए टर्नओवर की सुविधा प्रदान करती है।

1686997

ऑक्सीडेटिव पेंटोस फॉस्फेट मार्ग (पीपीपी) ट्यूमर के विकास में योगदान देता है, लेकिन ट्यूमरजनन में 6- फॉस्फोग्लुकोनेट डिहाइड्रोजनेज (6पीजीडी), इस मार्ग में तीसरे एंजाइम का सटीक योगदान स्पष्ट नहीं है। हमने पाया कि 6PGD को दबाने से लिपोजेनेसिस और आरएनए बायोसिंथेसिस में कमी आई और कैंसर कोशिकाओं में ROS के स्तर में वृद्धि हुई, कोशिका प्रजनन और ट्यूमर वृद्धि को कम किया गया। 6PGD- मध्यस्थता वाले रिबुलोज- 5- फास्फेट (Ru- 5- P) का उत्पादन सक्रिय LKB1 परिसर को बाधित करके AMPK सक्रियण को रोकता है, जिससे एसिटाइल- CoA कार्बोक्साइलेज 1 और लिपोजेनेसिस सक्रिय होता है। आरएनए बायोसिंथेसिस और लिपोजेनेसिस में क्रमशः Ru-5-P और NADPH को अग्रदूत माना जाता है; इस प्रकार, हमारे निष्कर्ष LKB1-AMPK सिग्नलिंग के Ru-5-P-निर्भर निषेध के माध्यम से ऑक्सीडेटिव पीपीपी और लिपोजेनेसिस के बीच एक अतिरिक्त लिंक प्रदान करते हैं। इसके अलावा, हमने 6PGD अवरोधकों, फिजिसियन और इसके व्युत्पन्न S3 की पहचान की और विकसित किया, जो प्रभावी रूप से 6PGD, कैंसर कोशिका प्रसार और ट्यूमर वृद्धि को बिना स्पष्ट विषाक्तता के नग्न चूहों के एक्सेंनग्राफ्ट में रोकते हैं, यह सुझाव देते हुए कि 6PGD एक कैंसर विरोधी लक्ष्य हो सकता है।

1695604

सभी यूकेरियोट्स में तीन परमाणु डीएनए-निर्भर आरएनए पॉलीमरेज़ होते हैं, अर्थात्, पोल I, II और III। दिलचस्प बात यह है कि पौधों में चौथे परमाणु बहुलारस, पोल IV के लिए उत्प्रेरक उप-इकाइयां होती हैं। आनुवंशिक और जैव रासायनिक साक्ष्य से संकेत मिलता है कि पोल IV पोल I, II, या III के साथ कार्यात्मक रूप से अतिव्यापी नहीं है और यह व्यवहार्यता के लिए आवश्यक नहीं है। हालांकि, पोल IV उत्प्रेरक उप-इकाई जीन एनआरपीडी 1 या एनआरपीडी 2 के विघटन क्रोमोसेंटर्स में हेटरोक्रोमैटिन एसोसिएशन को रोकता है, जो कि पेरिसेन्ट्रोमेरिक 5 एस जीन क्लस्टर और एटीएसएन 1 रेट्रोइलेमेंट्स में साइटोसिन मेथिलिकेशन में नुकसान के साथ मेल खाता है। पोल IV म्यूटेंट में CG, CNG और CNN मेथिलिशन का नुकसान पोल IV और आरएनए-निर्देशित डी नोवो मेथिलिशन के लिए जिम्मेदार मेथिल ट्रांसफेरस के बीच साझेदारी का संकेत देता है। इस परिकल्पना के अनुरूप, पोल IV उत्परिवर्तनों में 5S जीन और AtSN1 siRNAs अनिवार्य रूप से समाप्त हो जाते हैं। डेटा से पता चलता है कि पोल IV siRNAs का उत्पादन करने में मदद करता है जो वैकल्पिक हेटरोक्रोमैटिन गठन और उच्चतर क्रम के हेटरोक्रोमैटिन संघों के लिए आवश्यक डी नोवो साइटोसिन मेथिलिकेशन घटनाओं को लक्षित करते हैं।

1701063

सेमाफोरिन 3ए (सेमा3ए) एक विसारक अक्षीय केमोरेपेलेंट है जिसका अक्षीय मार्गदर्शन में महत्वपूर्ण भूमिका है। पूर्व के अध्ययनों से पता चला है कि सेमा3ए-/- चूहों में असामान्य न्यूरोनल इनर्वैशन के कारण कई विकास संबंधी दोष होते हैं। यहाँ हम चूहों में दिखाते हैं कि Sema3A को हड्डी में प्रचुर मात्रा में व्यक्त किया जाता है, और कोशिका-आधारित परीक्षणों से पता चला है कि Sema3A ने कोशिका-स्वायत्त तरीके से ऑस्टियोब्लास्ट भेदभाव को प्रभावित किया है। तदनुसार, Sema3a-/- चूहों में कम हड्डी के गठन के कारण कम हड्डी द्रव्यमान था। हालांकि, ऑस्टियोब्लास्ट- विशिष्ट सेमा3ए-अपूर्ण चूहों (सेमा3एकोल1−/− और सेमा3एओएक्स−/− चूहों) में सामान्य अस्थि द्रव्यमान था, भले ही हड्डी में सेमा3ए की अभिव्यक्ति काफी कम हो गई थी। इसके विपरीत, न्यूरॉन्स में सेमा3ए की कमी वाले चूहों (सेमा3एसिनेप्सिन−/− और सेमा3एनेस्टिन−/− चूहों) में कम अस्थि द्रव्यमान था, जो सेमा3ए−/− चूहों के समान था, यह दर्शाता है कि न्यूरॉन-व्युत्पन्न सेमा3ए हड्डी में सेमा3ए के स्थानीय प्रभाव से स्वतंत्र हड्डी की असामान्यताओं के लिए जिम्मेदार है। वास्तव में, ट्राबेकुलर हड्डी के संवेदी इनर्वैशन की संख्या में सेमा3 एसिनेप्सिन-/ - चूहों में काफी कमी आई थी, जबकि ट्राबेकुलर हड्डी के सहानुभूतिपूर्ण इनर्वैशन में कोई बदलाव नहीं हुआ था। इसके अलावा, संवेदी तंत्रिकाओं को हटाने से जंगली प्रकार के चूहों में हड्डी का द्रव्यमान कम हो गया, जबकि यह सेमा3एनेस्टिन-/- चूहों में कम हड्डी द्रव्यमान को और कम नहीं करता है, जो सामान्य हड्डी होमियोस्टेसिस में संवेदी तंत्रिका तंत्र की आवश्यक भूमिका का समर्थन करता है। अंत में, Sema3a−/− चूहों में न्यूरोनल असामान्यताओं, जैसे कि गंध विकास, की पहचान Sema3asynasin−/− चूहों में की गई, यह प्रदर्शित करते हुए कि न्यूरॉन-व्युत्पन्न Sema3A Sema3a−/− चूहों में देखे गए असामान्य तंत्रिका विकास में योगदान देता है, और यह दर्शाता है कि न्यूरॉन्स में उत्पादित Sema3A एक ऑटोक्राइन तरीके से तंत्रिका विकास को नियंत्रित करता है। यह अध्ययन दर्शाता है कि Sema3A संवेदी तंत्रिका विकास को संशोधित करके अस्थि पुनर्निर्माण को अप्रत्यक्ष रूप से नियंत्रित करता है, लेकिन सीधे ऑस्टियोब्लास्ट पर कार्य करके नहीं।

1733337

वयस्क चूहे के जीवनकाल के दौरान व्यापक स्पेक्ट्रम उत्तेजक एमिनो एसिड रिसेप्टर विरोधी किनुरेनिक एसिड (केवाईएनए) के बायोसिंथेसिस की जांच के लिए दो अलग-अलग इन विट्रो परीक्षणों का उपयोग किया गया था। KYNA के एनाबॉलिक एंजाइम किनुरेनिन एमिनोट्रांसफेरेस के मूल्यांकन से पता चला कि 3 से 24 महीने की उम्र के बीच मस्तिष्क के सभी पांच क्षेत्रों में निरंतर वृद्धि हुई है। यकृत में कोई परिवर्तन नहीं देखा गया। ये परिवर्तन विशेष रूप से कॉर्टेक्स और स्ट्रेटम में स्पष्ट थे जहां अध्ययन अवधि के दौरान एंजाइम की गतिविधि तीन गुना बढ़ गई थी। इसके बायोप्रिक्यूसर एल-किनुरेनिन से KYNA उत्पादन की भी ऊतक स्लाइस में जांच की गई और यह पाया गया कि यह पुराने जानवरों के कॉर्टेक्स और हिप्पोकैम्पस में काफी बढ़ गया है। डिपोलराइजिंग एजेंटों या सोडियम प्रतिस्थापन का प्रभाव युवा और पुराने चूहों के ऊतकों में लगभग समान था। ये आंकड़े, जो मस्तिष्क ऊतक में KYNA एकाग्रता की आयु-निर्भर वृद्धि पर रिपोर्ट के साथ उत्कृष्ट समझौते में हैं, वृद्ध मस्तिष्क में एक बढ़ा हुआ KYNA टोन का सुझाव देते हैं। आयु के साथ मस्तिष्क उत्तेजक अमीनो एसिड रिसेप्टर घनत्व में रिपोर्ट की गई गिरावट के साथ, KYNA का बढ़ता उत्पादन पुराने जानवरों में संज्ञानात्मक और स्मृति विकार में भूमिका निभा सकता है।

1748921

प्रोटीन और कोशिका कार्य के लिए आवश्यक अनुवादात्मक निष्ठा के लिए सटीक ट्रांसफर आरएनए (टीआरएनए) एमिनोएसिलिएशन की आवश्यकता होती है। शुद्ध अमीनोएसिल-टीआरएनए सिंथेटस 10,000 से 100,000 युग्मन में एक त्रुटि की निष्ठा प्रदर्शित करते हैं। हालांकि, टीआरएनए अमीनोएसिलेशन की सटीकता इन विवो अनिश्चित है और यह काफी कम हो सकती है। यहाँ हम दिखाते हैं कि स्तनधारी कोशिकाओं में, प्रोटीन संश्लेषण में प्रयुक्त मेथियोनिन (मेट) अवशेषों का लगभग 1% गैर-मेथियोनिल-टीआरएनए में अमीनोएसिलेटेड होता है। उल्लेखनीय रूप से, जीवित या गैर-संक्रामक वायरस, टोल-जैसे रिसेप्टर लिगैंड या रासायनिक रूप से प्रेरित ऑक्सीडेटिव तनाव के लिए कोशिकाओं को उजागर करने पर मेट-माइसाइलिशन दस गुना तक बढ़ जाता है। मेटासिलेट विशिष्ट गैर-मेथियोनील-टीआरएनए परिवारों में मिसैक्लाइटेड होता है और इन मेटासिलेट टीआरएनए का अनुवाद में उपयोग किया जाता है। मेट-मिसासाइलशन को सेलुलर ऑक्सीडेस के अवरोधक द्वारा अवरुद्ध किया जाता है, जो कि प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (आरओएस) को मिसाइलशन ट्रिगर के रूप में शामिल करता है। परीक्षण किए गए छह अमीनो एसिड में, टीआरएनए मिसैलाशन विशेष रूप से मेट के साथ होता है। चूंकि मेटामॉस्फियरी अवशेषों के आरओएस-मध्यस्थता वाले क्षति के खिलाफ प्रोटीन की रक्षा करने के लिए जाना जाता है, इसलिए हम प्रस्ताव करते हैं कि ऑक्सीडेटिव तनाव के खिलाफ कोशिकाओं की रक्षा के लिए प्रोटीन में मेटामॉस्फियरी को शामिल करने के लिए मेटा-मिसासाइलेशन कार्य अनुकूलनशील रूप से करता है। एमआरएनए को डिकोड करने के अप्रत्याशित सशर्त पहलू को प्रदर्शित करने में, हमारे निष्कर्ष आनुवंशिक कोड के वैकल्पिक पुनरावृत्तियों पर विचार करने के महत्व को दर्शाते हैं।

1754001

सरटुइन्स एनएडी ((+) -निर्भर प्रोटीन डेसीटीलाइज़ का एक वंशानुगत रूप से संरक्षित परिवार है जो प्रत्येक डेसीटीलाइज्ड लिसाइन साइड चेन के लिए एनएडी ((+) का एक अणु का उपभोग करता है। एनएडी (एनएडी) के लिए उनकी आवश्यकता संभावित रूप से एनएडी (एनएडी) या बायोसिंथेसिस इंटरमीडिएट्स में उतार-चढ़ाव से विनियमन के लिए प्रवण बनाती है, इस प्रकार उन्हें सेलुलर चयापचय से जोड़ती है। Saccharomyces cerevisiae से Sir2 प्रोटीन sirtuin परिवार का संस्थापक सदस्य है और इसे एक हिस्टोन deacetylase के रूप में अच्छी तरह से वर्णित किया गया है जो हेटरोक्रोमैटिन डोमेन के ट्रांसक्रिप्शनल साइलेंसिंग में कार्य करता है और प्रतिकृति जीवन काल (RLS) के लिए एक प्रो-दीर्घायु कारक के रूप में, जिसे परिभाषित किया गया है कि बुढ़ापे से पहले एक मदर सेल विभाजित (बुड) की संख्या कितनी बार होती है। SIR2 को हटाने से आरएलएस छोटा हो जाता है, जबकि बढ़ी हुई जीन खुराक विस्तार का कारण बनती है। इसके अलावा, सिर 2 को जीवन काल पर कैलोरी प्रतिबंध (सीआर) के लाभकारी प्रभावों में मध्यस्थता करने में शामिल किया गया है, न केवल खमीर में, बल्कि उच्च यूकेरियोट्स में भी। हालांकि इस प्रतिमान में असहमति और बहस का हिस्सा रहा है, इसने उम्र बढ़ने वाले अनुसंधान क्षेत्र को तेजी से आगे बढ़ाने में भी मदद की है। एस. सेरेविसिया में चार अतिरिक्त सरटुइन्स, एचएसटी 1, एचएसटी 2, एचएसटी 3 और एचएसटी 4 हैं। इस समीक्षा में प्रतिकृति वृद्धावस्था और कालानुक्रमिक वृद्धावस्था में Sir2 और Hst समकक्षों के कार्य पर चर्चा की गई है, और यह भी बताया गया है कि कैसे सीआर जैसे पर्यावरणीय तनावों के जवाब में सिर्टुइन्स विनियमित होते हैं।

1780819

हालांकि, HAND2 डीएनए मेथिलेशन की वास्तविक नैदानिक उपयोगिता को भविष्य के अध्ययनों में आगे की वैधता की आवश्यकता है। कृपया संपादकीय सारांश के लिए लेख में बाद में देखें। पृष्ठभूमि वर्तमान उम्र बढ़ने और मोटापे की महामारी के मद्देनजर एंडोमेट्रियल कैंसर की घटना लगातार बढ़ रही है। एंडोमेट्रियल कैंसर के विकास के लिए जोखिम का अधिकांश पर्यावरण और जीवन शैली से प्रभावित होता है। संचित साक्ष्य बताते हैं कि एपिजेनोम जीनोम और पर्यावरण के बीच अंतरफलक के रूप में कार्य करता है और स्टेम सेल पॉलीकॉम्ब समूह के लक्ष्य जीन का हाइपरमिथाइलेशन कैंसर का एक एपिजेनेटिक पहचान है। इस अध्ययन का उद्देश्य एंडोमेट्रियल कैंसर के विकास में एपिजेनेटिक कारकों की कार्यात्मक भूमिका निर्धारित करना था। एंडोमेट्रियल कैंसर ऊतक नमूनों (n = 64) और नियंत्रण नमूनों (n = 23) में > 27,000 सीपीजी साइटों के एपिजेनोम-व्यापी मेथिलिशन विश्लेषण से पता चला है कि HAND2 (एंडोमेट्रियल स्ट्रॉमा में व्यक्त एक ट्रांसक्रिप्शन कारक को एन्कोड करने वाला जीन) एंडोमेट्रियल कैंसर में सबसे अधिक हाइपरमेथिलिटेड और साइलेंट जीन में से एक है। एक उपन्यास एकीकृत एपिजेनोम-ट्रान्सक्रिप्टोम-इंटरैक्टोम विश्लेषण ने आगे खुलासा किया कि HAND2 एंडोमेट्रियल कैंसर में सबसे अधिक रैंक वाले अंतर मेथिलिशन हॉटस्पॉट का केंद्र है। इन निष्कर्षों को कुल 272 अतिरिक्त महिलाओं के ऊतक नमूनों के कई नैदानिक नमूना सेटों में उम्मीदवार जीन मेथिलशन विश्लेषण का उपयोग करके मान्य किया गया था। बढ़ी हुई HAND2 मेथिलिटेशन प्रीमेलिग्न एंडोमेट्रियल घावों की एक विशेषता थी और आरएनए और प्रोटीन के स्तर में कमी के समानांतर देखी गई थी। इसके अलावा, जिन महिलाओं के प्रीमेलिग्न लेशन्स में उच्च एंडोमेट्रियल HAND2 मेथिलिशन था, उनमें प्रोजेस्टेरोन उपचार का जवाब देने की संभावना कम थी। उच्च स्तर के योनि टोंटी का उपयोग करके एकत्र किए गए एंडोमेट्रियल स्राव के हैंड2 मेथिलिशन विश्लेषण ने विशेष रूप से उन रोगियों की पहचान की, जिनके पास प्रारंभिक चरण के एंडोमेट्रियल कैंसर के साथ उच्च संवेदनशीलता और उच्च विशिष्टता दोनों थी (रेसीवर ऑपरेटिंग विशेषताएं वक्र के नीचे क्षेत्र = 0. 91 चरण 1 ए के लिए और 0. 97 चरण 1 ए से अधिक के लिए) । अंत में, चूहों को उनके एंडोमेट्रियम में विशेष रूप से एक हैंड 2 नॉक-आउट को विकसित करने के लिए दिखाया गया था, उम्र बढ़ने के साथ पूर्व कैंसर एंडोमेट्रियल घाव विकसित होते हैं, और इन घावों में भी पीटीईएन अभिव्यक्ति की कमी का प्रदर्शन किया गया था। निष्कर्ष हैंड2 मेथिलिशन एंडोमेट्रियल कैंसर में एक सामान्य और महत्वपूर्ण आणविक परिवर्तन है जिसका उपयोग एंडोमेट्रियल कैंसर के प्रारंभिक पता लगाने के लिए बायोमार्कर के रूप में और उपचार प्रतिक्रिया के भविष्यवाणी के रूप में किया जा सकता है।

1791637

भ्रूण स्टेम कोशिकाओं (ईएस) में, द्विगुणित क्रोमैटिन डोमेन जो एक दूसरे पर दबाने वाले (एच 3 लिसाइन 27 ट्राइ-मिथाइलेशन) और सक्रिय (एच 3 लिसाइन 4 ट्राइ-मिथाइलेशन) हिस्टोन संशोधनों के साथ होते हैं, 2,000 से अधिक जीन के प्रमोटरों को चिह्नित करते हैं। द्विगुणित डोमेन की संरचना और कार्य में अंतर्दृष्टि प्राप्त करने के लिए, हमने क्रोमैटिन इम्यूनोप्रेसिपेटिशन द्वारा मानव और माउस ईएस कोशिकाओं में पोलीकॉम्ब-रेप्रेसिव कॉम्प्लेक्स 1 और 2 (पीआरसी 1 और पीआरसी 2) की प्रमुख हिस्टोन संशोधनों और उप-इकाइयों को जीनोम-व्यापी रूप से मैप किया, इसके बाद अल्ट्रा-हाई-थ्रूपुट अनुक्रमण किया गया। हम पाते हैं कि द्विगुणित डोमेन को दो वर्गों में विभाजित किया जा सकता है - पहला PRC2 और PRC1 (PRC1-सकारात्मक) दोनों द्वारा कब्जा कर लिया गया है और दूसरा विशेष रूप से PRC2 (केवल PRC2) द्वारा बाध्य है। PRC1-सकारात्मक द्विगुणित डोमेन कार्यात्मक रूप से अलग दिखाई देते हैं क्योंकि वे विभेदन पर लाइसिन 27 ट्राइ-मिथाइलेशन को अधिक कुशलता से बनाए रखते हैं, क्रोमैटिन राज्य के सख्त संरक्षण को दिखाते हैं, और विकास नियामक जीन प्रमोटरों की भारी संख्या से जुड़े होते हैं। हमने कम्प्यूटेशनल जीनोमिक्स का उपयोग पोलीकॉम्ब बंधन के अनुक्रम निर्धारकों की खोज के लिए भी किया। इस विश्लेषण से पता चला कि सीपीजी द्वीपों के स्थान, आकार और अंतर्निहित मोटिफ सामग्री से पीआरसी 2 और पीआरसी 1 के जीनोमव्यापी स्थानों की काफी हद तक भविष्यवाणी की जा सकती है। हम प्रस्ताव करते हैं कि सक्रियण के कारणों से वंचित सीपीजी द्वीपों ने प्लुरिपोटेंट कोशिकाओं में पॉलीकॉम्ब परिसरों के पूर्ण प्रदर्शन को भर्ती करके एपिजेनेटिक मेमोरी प्रदान की है।

1797622

असममित कोशिका विभाजन और एपोप्टोसिस (प्रोग्राम्ड सेल डेथ) दो मौलिक प्रक्रियाएं हैं जो बहुकोशिकीय जीवों के विकास और कार्य के लिए महत्वपूर्ण हैं। हमने पाया है कि असममित कोशिका विभाजन और एपोप्टोसिस की प्रक्रियाओं का कार्यशील रूप से संबंध हो सकता है। विशेष रूप से, हम दिखाते हैं कि नेमाटोड कैनोरहाबिडिटिस एलेगन्स में असममित कोशिका विभाजन तीन जीनों, डीएनजे-11 एमआईडीए1, सीईएस-2 एचएलएफ, और सीईएस-1 घोंघा, जो सीधे एपोप्टोसिस के लिए जिम्मेदार एंजाइमेटिक मशीनरी को नियंत्रित करते हैं, से जुड़े एक मार्ग द्वारा मध्यस्थ है। दिलचस्प बात यह है कि MIDA1-जैसे प्रोटीन GlsA, जो कि अल्गा वोल्वोक्स कार्टेरि से मिलता है, साथ ही स्निगल से संबंधित प्रोटीन स्निगल, एस्कार्गोट और ड्रोसोफिला मेलोनोगास्टर के वर्नियस, पहले असममित कोशिका विभाजन में शामिल थे। इसलिए, सी. एलेगन्स डीएनजे-11 एमआईडीए1, सीईएस-2 एचएलएफ, और सीईएस-1 घोंघा एक पथ के घटक हो सकते हैं जो असममित कोशिका विभाजन में शामिल है जो पूरे पौधे और पशु राज्यों में संरक्षित है। इसके अलावा, हमारे परिणामों के आधार पर, हम प्रस्ताव करते हैं कि यह मार्ग सीधे सी. एलेगन्स में एपोप्टोटिक भाग्य को नियंत्रित करता है, और संभवतः अन्य जानवरों में भी।

1800734

सक्रिय होने पर, न्यूट्रोफिल एंटीमाइक्रोबियल प्रोटीन से सजाए गए डीएनए फाइबर को छोड़ते हैं, न्यूट्रोफिल एक्स्ट्रासेल्युलर ट्रैप्स (NETs) बनाते हैं। यद्यपि NET जीवाणुनाशक होते हैं और जन्मजात मेजबान रक्षा में योगदान करते हैं, अत्यधिक NET गठन को स्वतः भड़काऊ रोगों के रोगजनन से जोड़ा गया है। हालांकि, NET के गठन को नियंत्रित करने वाले तंत्र, विशेष रूप से पुरानी सूजन के दौरान, खराब समझा जाता है। यहाँ हम दिखाते हैं कि जी प्रोटीन-कपल्ड रिसेप्टर (जीपीसीआर) सीएक्ससीआर2 नेट गठन में मध्यस्थता करता है। डाउनस्ट्रीम विश्लेषण से पता चला कि CXCR2- मध्यस्थता वाले NET गठन NADPH ऑक्सीडेस से स्वतंत्र था और इसमें Src परिवार की किनासेस शामिल थीं। हम सिस्टिक फाइब्रोसिस फेफड़ों की बीमारी में इस तंत्र की रोग-शारीरिक प्रासंगिकता दिखाते हैं, जो पुरानी न्यूट्रोफिलिक सूजन की विशेषता है। हमने सिस्टिक फाइब्रोसिस और माउस सिस्टिक फाइब्रोसिस फेफड़ों की बीमारी वाले व्यक्तियों के वायुमार्ग के तरल पदार्थों में प्रचुर मात्रा में एनईटी पाए, और एनईटी की मात्रा बाधित अवरोधक फेफड़ों के कार्य के साथ सहसंबंधित है। छोटे अणु के प्रतिरोधकों के इंट्रा- एयरवे डिलीवरी द्वारा सीएक्ससीआर 2 के फुफ्फुसीय अवरोध ने न्यूट्रोफिल भर्ती, प्रोटियोलाइटिक गतिविधि या एंटीबैक्टीरियल होस्ट रक्षा को प्रभावित किए बिना एनईटी गठन को बाधित किया और फेफड़ों की कार्यक्षमता में सुधार किया। ये अध्ययन CXCR2 को NADPH ऑक्सीडेस-स्वतंत्र NET गठन के मध्यस्थता करने वाले रिसेप्टर के रूप में स्थापित करते हैं और इस बात का प्रमाण देते हैं कि यह GPCR मार्ग सिस्टिक फाइब्रोसिस फेफड़ों की बीमारी में सक्रिय और दवा योग्य है।

1805641

पृष्ठभूमि प्लास्मोडियम फाल्सीपेरम मलेरिया के लिए हाल ही में शुरू किए गए संयोजन चिकित्सा (एसीटी) में उपयोग किए जाने वाले आर्टेमिसिनिन डेरिवेटिव्स रोगी की संक्रामकता को काफी कम करते हैं और परजीवी के जनसंख्या-स्तरीय संचरण को कम करने की क्षमता रखते हैं। मलेरिया उन्मूलन में बढ़ती रुचि के साथ, विभिन्न फार्माकोडायनामिक्स के साथ ACT और अन्य एंटीमलेरियल दवाओं के संचरण पर प्रभाव को समझना एक महत्वपूर्ण मुद्दा बन जाता है। इस अध्ययन में संक्रमण में कमी का अनुमान लगाया गया है जो कि संक्रामक क्षेत्रों में लक्षणात्मक पी. फाल्सीपेरम मलेरिया के लिए विभिन्न प्रकार के उपचार की शुरूआत करके प्राप्त किया जा सकता है। हमने तंजानिया में संक्रमण तीव्रता के विभिन्न क्षेत्रों में छह क्षेत्रों में अनजाने मलेरिया के लिए पहली पंक्ति के उपचार के रूप में ACT को शुरू करने के संचरण परिणामों पर संभावित प्रभाव की भविष्यवाणी करने के लिए एक गणितीय मॉडल विकसित किया। हमने यह भी अनुमान लगाया कि विभिन्न प्रभावकारिता, निवारक समय और गैमेटोसाइटोसाइडल प्रभावों के साथ एंटीमलेरियल द्वारा क्या प्रभाव प्राप्त किया जा सकता है। उपचार, लक्षण रहित संक्रमण और लक्षणात्मक संक्रमण की दरों का अनुमान छह अध्ययन क्षेत्रों में मॉडल के साथ-साथ 5,667 व्यक्तियों के क्रॉस-सेक्शनल सर्वेक्षण के डेटा का उपयोग करके किया गया था, जो सल्फाडॉक्सिन-पायरिमेथामाइन से एसीटी में नीति परिवर्तन से पहले किए गए थे। मच्छरों के लिए गैमेटोसाइटेमिया और संक्रामकता पर ACT और अन्य दवा प्रकारों के प्रभावों का मूल्यांकन क्लिनिकल परीक्षण डेटा से स्वतंत्र रूप से किया गया था। संक्रमण के प्रसार और नैदानिक घटनाओं की घटनाओं में अनुमानित प्रतिशत कमी ACT द्वारा प्राप्त की गई थी जो कम प्रारंभिक संचरण वाले क्षेत्रों में सबसे अधिक थी। संक्रमण की व्यापकता में 53% की कमी देखी गई यदि वर्तमान उपचार का 100% ACT में बदल दिया गया था, जहां परजीवीता की प्रारंभिक स्लाइड-प्रचलन सबसे कम (3. 7%) थी, उच्चतम संचरण सेटिंग में 11% की कमी की तुलना में (मूल स्लाइड प्रसार = 57. 1%) । क्लिनिकल एपिसोड की घटनाओं में अनुमानित प्रतिशत कमी समान थी। हालांकि, सार्वजनिक स्वास्थ्य पर प्रभाव का पूर्ण आकार उच्चतम संचरण वाले क्षेत्र में अधिक था, जिसमें प्रति वर्ष प्रति 100 व्यक्तियों पर 54 नैदानिक एपिसोड प्रति वर्ष कम संचरण वाले क्षेत्र में प्रति वर्ष प्रति 100 व्यक्तियों पर पांच की तुलना में टाले गए थे। उच्च कवरेज महत्वपूर्ण था। बेहतर निदान के माध्यम से अनुमानित उपचार को कम करने से कम संचरण सेटिंग्स में प्रति क्लिनिकल एपिसोड के लिए आवश्यक उपचार पाठ्यक्रमों की संख्या में काफी कमी आई है, हालांकि संचरण पर समग्र प्रभाव में कुछ कमी आई है। एक प्रभावी एंटीमलेरियल रेजिमेंट जिसमें कोई विशिष्ट गैमेटोसाइटोसिडल गुण नहीं होते हैं लेकिन एक लंबे समय तक प्रोफिलैक्टिक समय को संचरण को कम करने में एक अल्प-कार्यकारी एसीटी की तुलना में अधिक प्रभावी माना गया था। निष्कर्ष हमारे परिणाम बताते हैं कि कम संचरण वाले स्थानों में कीटनाशक उपचारित जाल द्वारा प्राप्त संचरण में कमी के लिए एसीटी में संभावनाएं हैं। ACT पार्टनर ड्रग्स और नॉन-आर्टमेसिनिन रेजिमेंट्स के साथ लंबे समय तक प्रोफिलैक्टिक समय के परिणामस्वरूप उच्च संचरण सेटिंग्स में अधिक प्रभाव पड़ सकता है, हालांकि उनके दीर्घकालिक लाभ का मूल्यांकन परजीवी प्रतिरोध के विकास के जोखिम के संबंध में किया जाना चाहिए।

1834762

मानव माइक्रोबायोम पर शोध ने स्थापित किया है कि कमेंसल और रोगजनक बैक्टीरिया मोटापा, कैंसर और ऑटोइम्यूनिटी को ज्यादातर अज्ञात तंत्रों के माध्यम से प्रभावित कर सकते हैं। हमने पाया कि बैक्टीरियल बायोफिल्म का एक घटक, एमाइलॉइड प्रोटीन कर्ली, बायोफिल्म निर्माण के दौरान बैक्टीरियल डीएनए के साथ अपरिवर्तनीय रूप से फाइबर बनाती है। इस अभिसरण ने एमाइलॉइड बहुलकीकरण को तेज किया और शक्तिशाली प्रतिरक्षाजनक परिसरों का निर्माण किया, जो डेंड्रिक कोशिकाओं सहित प्रतिरक्षा कोशिकाओं को सक्रिय करते हैं, जैसे कि टाइप I इंटरफेरॉन जैसे साइटोकिन्स का उत्पादन करने के लिए, जो प्रणालीगत लुपस एरिथेमेटोसस (एसएलई) में रोगजनक होते हैं। जब प्रणालीगत रूप से दिया जाता है, तो कर्ली-डीएनए मिश्रित रोग प्रतिरक्षा सक्रियता और लुपस-प्रवण और जंगली प्रकार के चूहों में ऑटोएंटीबॉडी के उत्पादन को ट्रिगर करता है। हमने यह भी पाया कि ल्यूपस-प्रवण चूहों के संक्रमण के साथ कर्ली-उत्पादक बैक्टीरिया ने कर्ली-कम बैक्टीरिया की तुलना में उच्च ऑटोएंटीबॉडी टाइटर्स को ट्रिगर किया। ये आंकड़े एक तंत्र प्रदान करते हैं जिसके द्वारा माइक्रोबायोम और बायोफिल्म-उत्पादक आंतों के संक्रमण एसएलई की प्रगति में योगदान कर सकते हैं और ऑटोइम्यूनिटी के उपचार के लिए एक संभावित आणविक लक्ष्य की ओर इशारा करते हैं।

1848452

स्टेम सेल की गिरावट कई ऊतकों में उम्र बढ़ने से जुड़े रोगाणुविज्ञान का एक महत्वपूर्ण सेलुलर चालक है। स्टेम सेल कार्य को स्थापित करने और बनाए रखने के लिए एपिजेनेटिक विनियमन केंद्रीय है, और उभरते सबूत इंगित करते हैं कि एपिजेनेटिक डिसरेगुलेशन उम्र बढ़ने के दौरान स्टेम सेल की परिवर्तित क्षमता में योगदान देता है। अंततः भिन्न कोशिकाओं के विपरीत, स्टेम कोशिकाओं में एपिजेनेटिक डिसरेगुलेशन का प्रभाव स्वयं से परे प्रसारित होता है; परिवर्तनों को स्व-नवीकरण विभाजनों के माध्यम से स्टेम सेल पूल के भीतर निरंतर और प्रवर्धित होने के अलावा, विभेदित संतानों को विरासत में दिया जा सकता है। यह समीक्षा होमियोस्टैसिस, उम्र बढ़ने और उम्र बढ़ने से संबंधित रोग में ऊतक-विशिष्ट स्टेम कोशिकाओं के एपिजेनेटिक विनियमन की जांच करने वाले हालिया अध्ययनों पर केंद्रित है।

1871230

न्यूट्रोफिल भर्ती, लिम्फोसाइट पुनर्विक्रय और मोनोसाइट तस्करी सभी को रक्त वाहिकाओं की दीवारों के माध्यम से आसंजन और संचरण की आवश्यकता होती है। हाल ही में रोलिंग, सक्रियण और दृढ़ आसंजन के पारंपरिक तीन चरणों को बढ़ाया और परिष्कृत किया गया है। धीमी गति से रोलिंग, आसंजन को मजबूत करना, इंट्राल्युमिनल क्रॉलिंग और पैरासेल्युलर और ट्रांससेल्युलर माइग्रेशन को अब अलग, अतिरिक्त चरणों के रूप में मान्यता दी गई है। न्यूट्रोफिल में, एक दूसरा सक्रियण मार्ग की खोज की गई है जिसके लिए जी-प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर्स के माध्यम से सिग्नलिंग की आवश्यकता नहीं होती है और इंटीग्रेन सक्रियण के लिए अग्रणी सिग्नलिंग चरण उभरने लगे हैं। यह समीक्षा सूजन और प्रतिरक्षा के केंद्रीय प्रतिमानों में से एक के नए पहलुओं पर केंद्रित है - ल्यूकोसाइट आसंजन कैस्केड।

1871499

5-हाइड्रॉक्सीमेथिल साइटोसिन (5-एचएमसी) साइटोसिन के एक नए एपिजेनेटिक संशोधन का प्रतिनिधित्व कर सकता है। जबकि न्यूरोडेवलपमेंट के दौरान 5-hmC की गतिशीलता हाल ही में रिपोर्ट की गई है, हंटिंगटन रोग (एचडी) जैसे न्यूरोडिजेनेरेटिव रोगों में इसके जीनोमिक वितरण और कार्य के बारे में बहुत कम जानकारी है। हमने यहां एचडी माउस मस्तिष्क ऊतकों में YAC128 (128 CAG पुनरावृत्तियों के साथ खमीर कृत्रिम गुणसूत्र ट्रांसजेन) में 5-hmC संकेत की एक उल्लेखनीय कमी देखी जब आयु-मिलान जंगली-प्रकार (डब्ल्यूटी) चूहों की तुलना में, जन्म के बाद के विकास के दौरान एचडी मस्तिष्क में 5-hmC पुनर्निर्माण की कमी का सुझाव देते हुए। 5-hmC के जीनोम-व्यापी वितरण विश्लेषण ने YAC128 एचडी चूहों में स्ट्रिटम और कॉर्टेक्स में 5-hmC सिग्नल की कमी की पुष्टि की। 5-hmC की सामान्य जीनोमिक विशेषताएं अत्यधिक संरक्षित हैं, जो किसी भी बीमारी या मस्तिष्क क्षेत्रों से प्रभावित नहीं हैं। दिलचस्प बात यह है कि हमने रोग-विशिष्ट (वाईएसी 128 बनाम डब्ल्यूटी) अंतर-हाइड्रॉक्सीमेथिलेटेड क्षेत्रों (डीएचएमआर) की पहचान की है, और पाया है कि जीन शरीर में डीएचएमआर का अधिग्रहण जीन अभिव्यक्ति के लिए एक सकारात्मक एपिजेनेटिक नियामक है। जीनोटाइप-विशिष्ट डीएचएमआर-अनोटेड जीन के इनोसिटी पथ विश्लेषण (आईपीए) से पता चला कि न्यूरोनल विकास/विभेदीकरण (डब्ल्यूएनटी/बीटी-कैटेनिन/सॉक्स पथ, एक्सोनल गाइडेंस सिग्नलिंग पथ) और न्यूरोनल फ़ंक्शन/जीवित रहने (ग्लूटामेट रिसेप्टर/कैल्शियम/सीआरईबी, जीएबीए रिसेप्टर सिग्नलिंग, डोपामाइन-डार्प32 फीडबैक पथ, आदि) से जुड़े कई कैनोनिकल पथों का वैकल्पिक होना। एचडी की शुरुआत के लिए महत्वपूर्ण हो सकता है। हमारे परिणाम बताते हैं कि 5-hmC मार्कर का नुकसान एचडी में एक उपन्यास एपिजेनेटिक विशेषता है, और यह अप्राकृतिक एपिजेनेटिक विनियमन एचडी मस्तिष्क में न्यूरोजेनेसिस, न्यूरोनल फ़ंक्शन और उत्तरजीविता को प्रभावित कर सकता है। हमारे अध्ययन एचडी उपचार के लिए एक नया रास्ता भी खोलता है; मूल 5-एमएमसी परिदृश्य को फिर से स्थापित करने से एचडी की प्रगति को धीमा करने/रोकने की क्षमता हो सकती है।

1889358

हमने चूहे के मस्तिष्क की किनेसीन सुपरफैमिली के एक नए सदस्य, KIF3B का क्लोन बनाया और पाया कि इसका अमीनो एसिड अनुक्रम अत्यधिक समरूप है लेकिन KIF3A के समान नहीं है, जिसे हमने पहले क्लोन किया था और KIF3 (47% समान) नाम दिया था। KIF3B विभिन्न अंग ऊतकों और चूहों के विकासशील न्यूरॉन्स में स्थानीयकृत होता है और तंत्रिका अक्षों के लिगागेशन के बाद एंटेरोग्रेडली मूविंग झिल्लीदार अंगिकाओं के साथ जमा होता है। मस्तिष्क के इम्यूनोप्रेसिपीटेशन परख से पता चला कि KIF3B KIF3A और तीन अन्य उच्च आणविक भार (लगभग 100 kD) से जुड़े पॉलीपेप्टाइड्स के साथ एक जटिल बनाता है, जिसे किनेसीन सुपरफैमिली-एसोसिएटेड प्रोटीन 3 (KAP3) कहा जाता है। बैकुलोवायरस अभिव्यक्ति प्रणालियों का उपयोग करके इन विट्रो पुनर्निर्माण से पता चला कि KIF3A और KIF3B सीधे KAP3 की अनुपस्थिति में एक दूसरे के साथ बंधते हैं। पुनर्मिलित KIF3A/B कॉम्प्लेक्स (लगभग 50-nm रॉड दो ग्लोब्युलर हेड्स और एक ग्लोब्युलर टेल के साथ) ने विट्रो में प्लस एंड-डायरेक्टेड माइक्रोट्यूबल स्लाइडिंग गतिविधि का प्रदर्शन किया। इसके अतिरिक्त, हमने दिखाया कि KIF3B स्वयं में वाइल्ड-टाइप KIF3B और एक चिमेरिक मोटर प्रोटीन (KIF3B सिर और KIF3A रॉड टेल) का एक जटिल बनाकर, इन विट्रो में मोटर गतिविधि है। माउस मस्तिष्क समरूपता के उपकोशिकीय विभाजन ने सिनाप्टिक vesicles के अलावा अन्य झिल्ली के अंशों के साथ जुड़े होने के लिए मूल KIF3 परिसर की एक महत्वपूर्ण मात्रा दिखाई। एंटी- KIF3B एंटीबॉडी-संयुग्मित मोती द्वारा प्रतिरक्षा अवसाद और इसके इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपिक अध्ययन से यह भी पता चला है कि KIF3 झिल्ली अंगिकाओं से जुड़ा हुआ है। इसके अलावा, हमने पाया कि KAP3 की संरचना मस्तिष्क और वृषण में अलग है। हमारे निष्कर्ष बताते हैं कि KIF3B KIF3A के साथ एक हेटरोडायमर बनाता है और झिल्लीदार अंगिकाओं के लिए एक नए माइक्रोट्यूबल-आधारित एंटरोग्रेड ट्रांसलोकेटर के रूप में कार्य करता है, और यह कि KAP3 विभिन्न प्रकार की कोशिकाओं में KIF3 परिसर की कार्यात्मक विविधता को निर्धारित कर सकता है।

1900152

प्रतिरक्षा जांच बिंदु अवरोधकों को मेलेनोमा में एक सफलता उपचार के रूप में पहचाना गया है, जो पीडी-1/पीडी-एल1 अवरोध के लिए इसकी नाटकीय प्रतिक्रिया को देखते हुए है। यह कई अन्य कैंसरों तक विस्तारित होने की संभावना है क्योंकि सैकड़ों नैदानिक परीक्षण किए जा रहे हैं या विभिन्न प्रकार के घातक रोगों में इस रोमांचक उपचार पद्धति का उपयोग करने का प्रस्ताव है। जबकि मेलेनोमा में प्रतिरक्षा जांच बिंदु अवरोधकों का व्यापक रूप से अध्ययन किया गया है और हाल ही में फेफड़ों के कैंसर में, अन्य कैंसर में प्रतिरक्षा जांच बिंदु अवरोध के बारे में बहुत कम जाना जाता है। यह समीक्षा ट्यूमर प्रतिरक्षा सूक्ष्म पर्यावरण, पीडी-1/पीडी-एल1 अभिव्यक्ति और पीडी-1 या पीडी-एल1 अवरोधकों का उपयोग करके प्रतिरक्षा मॉड्यूलेशन के प्रभाव पर ध्यान केंद्रित करेगी।

1904291

हाइपोग्लाइकमिक लक्षणों का वर्गीकरण स्वायत्तता या न्यूरोग्लिकोपेनिक समूहों में पूर्व निर्धारित आधार पर होता है। हाइपोग्लाइकिया के स्पष्ट लक्षण मार्करों की व्यावहारिक आवश्यकता को देखते हुए अधिक वैज्ञानिक दृष्टिकोणों का पीछा किया जाना चाहिए। हमारे द्वारा किए गए दो बड़े पैमाने के अध्ययनों से पर्याप्त साक्ष्य प्रस्तुत किए गए हैं जो मधुमेह रोगियों द्वारा रिपोर्ट किए गए लक्षणों के बीच पाए गए सांख्यिकीय संघों के आधार पर हाइपोग्लाइकमिक सिम्प्टोमेटोलॉजी के तीन कारक मॉडल का समर्थन करते हैं। अध्ययन 1 में 295 इंसुलिन- उपचारित बाह्य रोगी शामिल थे और पाया गया कि 11 प्रमुख हाइपोग्लाइसेमिक लक्षण तीन स्पष्ट कारकों में अलग-अलग थेः स्वायत्तता (पसीना आना, दिल का धड़कना, कांपना और भूख) न्यूरोग्लिकोपेनिक (भ्रम, नींद, अजीब व्यवहार, भाषण की कठिनाई और असंगति), और अस्वस्थता (नपुंसकता और सिरदर्द) । इन तीनों कारकों को 303 इंसुलिन- उपचारित मधुमेह के बाह्य रोगियों के एक अलग समूह पर मान्य किया गया था। पुष्टि कारक विश्लेषण से पता चला कि तीन कारक मॉडल प्रत्येक समूह में लक्षण सह-विचलन की व्याख्या करने के लिए इष्टतम मॉडल था। एक बहु-नमूना पुष्टिकरण कारक विश्लेषण ने कठोर मान्यताओं का परीक्षण किया कि लक्षणों के सापेक्ष भार कारकों पर समूहों में समान थे, और प्रत्येक लक्षण के लिए अवशिष्ट विचलन समूहों में समान था। ये धारणाएँ सफल रही, जिससे यह पता चला कि इन दो बड़े नमूनों में तीन कारक मॉडल को विस्तार से दोहराया गया था। यह सुझाव दिया गया है कि परिणाम लक्षणों के वैध समूहों को इंगित करते हैं जिनका उपयोग भविष्य के शोध और नैदानिक अभ्यास में किया जा सकता है।

1907601

वसायुक्त ऊतक हाइपोक्सिया और सूजन मोटापे से प्रेरित इंसुलिन प्रतिरोध में कारणबद्ध रूप से शामिल हैं। यहाँ हम रिपोर्ट करते हैं कि उच्च वसा वाले आहार (एचएफडी) और मोटापे के दौरान, एडिपोसाइट श्वसन अनियंत्रित हो जाता है, जिससे ऑक्सीजन की खपत बढ़ जाती है और एडिपोसाइट हाइपोक्सिया की स्थिति होती है। ये घटनाएं एचआईएफ- 1α प्रेरण को ट्रिगर करने के लिए पर्याप्त हैं, जिससे मोटापे की विशेषता पुरानी एडिपोज ऊतक भड़काऊ प्रतिक्रिया शुरू होती है। आणविक स्तर पर, इन घटनाओं में एडेनिन न्यूक्लियोटाइड ट्रांसलोकेस 2 (एएनटी2), एक आंतरिक माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली प्रोटीन की संतृप्त फैटी एसिड उत्तेजना शामिल होती है, जो अनकूपेड श्वसन स्थिति की ओर ले जाती है। एएनटी 2 या एचआईएफ- 1α का आनुवंशिक या औषधीय अवरोध इन रोग- शारीरिक घटनाओं को रोक सकता है या उलटा कर सकता है, इंसुलिन संवेदनशीलता और ग्लूकोज सहिष्णुता की स्थिति को बहाल कर सकता है। इन परिणामों से मोटापे से प्रेरित सूजन और इंसुलिन प्रतिरोध में घटनाओं की अनुक्रमिक श्रृंखला का पता चलता है।

1921218

ट्यूमर की पुनरावृत्ति एक प्रमुख नैदानिक चुनौती का प्रतिनिधित्व करती है। हमारे आंकड़े बताते हैं कि उभरते हुए पुनरावर्ती ट्यूमर अपने मूल प्राथमिक ट्यूमर से एक मौलिक रूप से अलग फेनोटाइप प्राप्त करते हैं। यह फेनोटाइप उन्हें अतिथि-व्युत्पन्न जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया से बचने की अनुमति देता है जो न्यूनतम अवशिष्ट रोग (एमआरडी) से सक्रिय रूप से बढ़ती पुनरावृत्ति तक प्रगति द्वारा प्रेरित होता है। इस जन्मजात प्रतिक्रिया के लिए स्क्रीनिंग ने सटीक रूप से भविष्यवाणी की कि किस चूहों में पुनरावृत्ति होगी। प्राथमिक चिकित्सा के लिए एमआरडी को पुनः संवेदनशील बनाने के लिए पुनरावृत्ति की समयपूर्व प्रेरण, जो कि निष्क्रिय रोग के नैदानिक उपचार के लिए एक संभावित प्रतिमान परिवर्तन का सुझाव देता है जिसमें वर्तमान प्रत्याशी दृष्टिकोण को एमआरडी का पता लगाने के सक्रिय प्रयासों के साथ बदल दिया जाता है इससे पहले कि एस्केप फेनोटाइप का विकास पूरा हो जाए। जन्मजात असंवेदनशीलता को लक्षित करने वाले दूसरे-पंक्ति उपचारों के साथ स्क्रीनिंग को जोड़कर, 100% तक चूहों को ठीक किया गया, जो अन्यथा पुनरावृत्ति हो गए थे। इन आंकड़ों से ट्यूमर की पुनरावृत्ति के प्रारंभिक पता लगाने और ट्यूमर के प्रकार या फ्रंटलाइन उपचार के बावजूद उचित समय पर, अत्यधिक लक्षित उपचार के लिए नए रास्ते खुल सकते हैं।

1922901

विकास के दौरान यांत्रिक बल कोशिकाओं के आकार, आकार, संख्या, स्थिति और जीन अभिव्यक्ति में परिवर्तन का कारण बनते हैं। इसलिए वे किसी भी रूपजनन प्रक्रियाओं के अभिन्न अंग हैं। एक्टिन-मायोसिन नेटवर्क द्वारा बल सृजन और चिपकने वाले परिसरों के माध्यम से बल संचरण दो स्व-संगठित घटनाएं हैं जो ऊतक रूपजनन को चलाती हैं। ऊतकों के भीतर कोशिकाओं के दीर्घ दूरी के बल संचरण और यंत्र संवेदन द्वारा समन्वय और एकीकरण से ऊतक आकार में बड़े पैमाने पर परिवर्तन होता है। बाहरी यांत्रिक बल भी कोशिका के भाग्य विनिर्देश और विभेदन को संशोधित करके ऊतक पैटर्न को नियंत्रित करते हैं। इस प्रकार, ऊतक यांत्रिकी और जैव रासायनिक संकेत के बीच परस्पर क्रिया ऊतक रूपजनन और विकास में पैटर्निंग का आयोजन करती है।

1933281

इन्वेरिएंट नेचुरल किलर टी कोशिकाएं (iNKT कोशिकाएं) सूक्ष्मजीवों के संक्रमण के खिलाफ मेजबान रक्षा में शामिल होती हैं। यद्यपि यह ज्ञात है कि iNKT कोशिकाएं CD1d द्वारा प्रस्तुत ग्लाइकोलिपिड्स को पहचानती हैं, लेकिन यह स्पष्ट नहीं है कि वे इन वाइवो में एंटीजन से कैसे और कहाँ मिलती हैं। यहाँ हमने मल्टीफ़ोटोन माइक्रोस्कोपी का उपयोग किया लिम्फ नोड्स में iNKT कोशिकाओं की गतिशीलता और सक्रियण को देखने के लिए। एंटीजन प्रशासन के बाद, iNKT कोशिकाएं CD1d- निर्भर तरीके से उप- कैप्सूलर साइनस CD169 ((+) मैक्रोफेज के निकट निकटता में सीमित हो गईं। इन मैक्रोफेज ने लिपिड एंटीजन को बनाए रखा, आंतरिककृत किया और प्रस्तुत किया और आईएनकेटी कोशिका सक्रियण, साइटोकिन उत्पादन और जनसंख्या विस्तार के लिए आवश्यक थे। इस प्रकार, CD169 (((+) मैक्रोफेज सच्ची एंटीजन-प्रस्तुत कोशिकाओं के रूप में कार्य कर सकते हैं जो प्रारंभिक iNKT कोशिका सक्रियण को नियंत्रित करते हैं और प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं की त्वरित शुरुआत का पक्ष लेते हैं।

1941721

डीएनए डबल स्ट्रैंड ब्रेक रिपेयर मार्ग (नॉन-होमोलॉगस डीएनए एंड ज्वाइनिंग [एनएचईजे]) में कमी वाली कोशिकाओं में क्रोमोसोम के सहज टूटने की घटनाएं बढ़ जाती हैं; हालांकि, इन क्रोमोसोम टूटने का स्रोत अपरिभाषित रहा है। यहाँ, हम दिखाते हैं कि कोशिकाओं में ऑक्सीजन की मात्रा कम होने से क्रोमोसोम के स्वभाविक टूटने को आंशिक रूप से दबाया जाता है। इसके विपरीत, ट्रांसजेनिक चूहे में एंटीऑक्सिडेंट एंजाइम सुपरऑक्साइड डिसम्यूटेज 1 (एसओडी 1) को अतिप्रदर्शन करके प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों के स्तर को बढ़ाना, गुणसूत्र टूटने को बढ़ाता है। SOD1 का प्रभाव भी सेलुलर ऑक्सीजन तनाव द्वारा विनियमित किया जा सकता है। उच्च क्रोमोसोम टूटना हिस्टोलॉजिकल रूप से Ku86(-/-) SOD1 ट्रांसजेनिक भ्रूण में न्यूरोनल कोशिका मृत्यु की मात्रा में महत्वपूर्ण वृद्धि के साथ सहसंबद्ध है जो Ku86(-/-) भ्रूण में देखा गया है। इसलिए, एनएचईजे-अपूर्ण कोशिकाओं में और संभवतः सभी कोशिकाओं में देखी गई जीनोमिक अस्थिरता का एक प्रमुख स्रोत ऑक्सीजन चयापचय है।

1944452

समीक्षा का उद्देश्य हाल ही में किए गए पूर्व नैदानिक और नैदानिक अध्ययनों से पता चला है कि हेमटोपोएटिक कोशिकाओं के गुणसूत्र डीएनए में ट्रांसजेन के अर्ध-यादृच्छिक सम्मिलन से क्लोनल प्रतिस्पर्धा हो सकती है, जो संभवतः ल्यूकेमिया या सारकोमा को भी ट्रिगर कर सकती है। इस प्रकार जीन वैक्टरों के कारण होने वाले सम्मिलन उत्परिवर्तन ने उन्नत रक्तजनन कोशिका चिकित्सा विकसित करने वालों के बीच प्रमुख अनिश्चितता पैदा कर दी है। यह समीक्षा अंतर्निहित तंत्रों के नए अध्ययनों को सारांशित करती है; इन अध्ययनों ने जीन वेक्टर जैव सुरक्षा में सुधार की संभावना का प्रदर्शन किया है और स्टेम सेल जीव विज्ञान में नई अंतर्दृष्टि उत्पन्न की है। हालिया निष्कर्ष विभिन्न रेट्रोवायरल जीन वेक्टर प्रणालियों के विशिष्ट सम्मिलन पैटर्न को वायरल इंटीग्रेज और संबंधित सेलुलर कोफैक्टर्स के गुणों द्वारा समझाया जा सकता है। कोशिका संस्कृति परीक्षण और पशु मॉडल, जिसमें रोग-विशिष्ट और कैंसर-प्रवण माउस मॉडल शामिल हैं, उभर रहे हैं जो क्लोनल असंतुलन की प्रेरणा के लिए वेक्टर विशेषताओं और प्रणालीगत कारकों के योगदान को प्रकट करते हैं। डेटाबेस जो प्रमुख हेमटोपोएटिक क्लोन में वेक्टर सम्मिलन साइटों को संक्षेप में प्रस्तुत करते हैं, क्लोनल होमियोस्टेसिस को विनियमित करने वाले जीन की पहचान करने के लिए नए उपकरणों के रूप में विकसित हो रहे हैं। सारांश यादृच्छिक जीन वेक्टर सम्मिलन द्वारा सम्मिलन उत्परिवर्तन के तंत्रात्मक अध्ययन उन्नत रक्तजनन कोशिका चिकित्सा के लिए बेहतर उपकरणों की ओर ले जाएंगे। इसी समय, जीन नेटवर्क में आकर्षक अंतर्दृष्टि जो कोशिका फिटनेस को नियंत्रित करती है, हेमटोलॉजी, ऑन्कोलॉजी और पुनर्योजी चिकित्सा के क्षेत्रों के लिए महत्वपूर्ण परिणामों के साथ उत्पन्न होगी।

1946610

तंजानिया में वाणिज्यिक आईटीएन खुदरा विक्रेताओं का एक अच्छी तरह से विकसित नेटवर्क है। 2004 में, सरकार ने गर्भवती महिलाओं के लिए एक वाउचर सब्सिडी शुरू की और 2005 के मध्य में, एक बाल स्वास्थ्य अभियान के दौरान, दक्षिणी तट पर रूफीजी सहित कुछ जिलों में पांच साल से कम उम्र के बच्चों को मुफ्त नेट वितरित करने में मदद की। इन कई कीटनाशक-संसाधित नेट डिलीवरी रणनीतियों के योगदान का मूल्यांकन किया गया जो एक ही समय और स्थान पर मौजूद हैं, एक गरीब ग्रामीण समुदाय में कवरेज के लिए। विधि 2006 में दक्षिणी तंजानिया के रूफिजी जिले में जनसांख्यिकीय निगरानी प्रणाली के 31 ग्रामीण गांवों के 1,752 घरों के 6,331 यादृच्छिक रूप से चयनित सदस्यों में पार-अनुभागीय घरेलू सर्वेक्षण किया गया था। प्रत्येक उत्तरदाता को नेट के उपयोग, उपचार की स्थिति और वितरण तंत्र के बारे में एक प्रश्नावली दी गई थी। निष्कर्ष कुल मिलाकर 62.7% शुद्ध उपयोग, शिशुओं (0 से 1 वर्ष), छोटे बच्चों (> 1 से 5 वर्ष) में 81.8% छोटे बच्चों (> 1 से 5 वर्ष), बड़े बच्चों (6 से 15 वर्ष) में 54.5% और वयस्कों (> 15 वर्ष) में 59.6% था। साक्षात्कार से छह महीने पहले सभी जाल के 30.2% पर उपचार किया गया था। शिशुओं द्वारा उपयोग किए जाने वाले जाल का सबसे बड़ा स्रोत निजी क्षेत्र से वाउचर सब्सिडी के साथ खरीद (41.8%) था। छोटे बच्चों द्वारा उपयोग किए जाने वाले आधे जाल (50.0%) और बड़े बच्चों द्वारा उपयोग किए जाने वाले एक तिहाई से अधिक (37.2%) टीकाकरण अभियान के माध्यम से निः शुल्क प्राप्त किए गए थे। कुल मिलाकर जनसंख्या के बीच जाल का सबसे बड़ा स्रोत वाणिज्यिक खरीद (45.1% उपयोग) था और वयस्कों की सुरक्षा के लिए प्राथमिक साधन (60.2% उपयोग) था। सभी वितरण तंत्र, विशेष रूप से पूर्ण बाजार मूल्य पर जाल की बिक्री, सबसे गरीबों को कम सेवा दी गई, लेकिन वाउचर-सब्सिडी वाले और स्वतंत्र रूप से वितरित जाल के बीच इक्विटी में कोई अंतर नहीं देखा गया। निष्कर्ष तीनों वितरण रणनीतियों ने एक गरीब ग्रामीण समुदाय को पूरी आबादी के लिए व्यक्तिगत और सामुदायिक स्तर दोनों पर सुरक्षा प्रदान करने के लिए पर्याप्त उच्च शुद्ध कवरेज प्राप्त करने में सक्षम बनाया। इनमें से प्रत्येक अपने संबंधित लक्षित समूह तक पहुंच गया और मुक्त जाल ने केवल अस्थायी रूप से नेट बाजार को दबा दिया, यह दर्शाता है कि इस सेटिंग में ये परस्पर अनन्य दृष्टिकोणों के बजाय पूरक हैं।

1967017

के लिए सुधारः कुर्रीमन एफएएस, पाड्यूकोव एल, मार्क्स आरबी, श्रोडी एसजे, सेडिघज़ादे एम, एट अल। (2007) एक उम्मीदवार जीन दृष्टिकोण ने रूमेटोइड गठिया के लिए एक जोखिम कारक के रूप में ट्राफ 1 / सी 5 क्षेत्र की पहचान की। पीएलओएस मेड 4 ((9): ई 278. doi:10.1371/journal.pmed.0040278 तालिका 1 में, कॉलम आठ (एलेल रेशियोस्बः केस, कंट्रोल) में एलील अनुपात एलील एः एलील बी को संदर्भित करता है और एलील 1: एलील 2 को फुटनोट बी में वर्णित नहीं किया गया है, जिसमें एलील ए एलीली के रूप में है जो कॉलम सात में संवेदीता एलीली है। फुटनोट में यह लिखा होना चाहिएः बीएलील्स की संख्या की तुलना मामलों और नियंत्रणों में की गई थीः एलील एः एलील बी मामले, एलील एः एलील बी नियंत्रण। एलील ए को कॉलम सात में दिए गए संवेदनशीलता एलील से संदर्भित किया गया है।

1967410

यद्यपि अल्जाइमर रोग के रोगजनन की हमारी समझ के संबंध में पिछले 20 वर्षों में महत्वपूर्ण प्रगति हुई है, हमें अभी तक रोग-संशोधित उपचारों की पहचान करना है जो इस प्रचलित न्यूरोडिजेनेरेटिव बीमारी के नैदानिक पाठ्यक्रम को काफी हद तक बदलने में सक्षम हैं। इस संक्षिप्त समीक्षा में, हम 2 दृष्टिकोणों पर चर्चा करते हैं जो वर्तमान में नैदानिक रूप से परीक्षण किए जा रहे हैं (γ-secretase अवरोधन और γ-secretase मॉड्यूलेशन) और इन 2 चिकित्सीय दृष्टिकोणों के बीच महत्वपूर्ण अंतर पर जोर देते हैं। हम कुछ आनुवंशिक और बायोमार्कर-आधारित अनुवाद और नैदानिक परीक्षण प्रतिमानों पर भी चर्चा करते हैं जो एक उपयोगी चिकित्सीय एजेंट विकसित करने में सहायता कर सकते हैं।

1970884

साइटोप्लाज्म में प्रतिकृति करने वाले वायरस मेजबान परमाणु कैपिंग तंत्र तक नहीं पहुंच सकते हैं। इन वायरस ने अपने आरएनए के एन-7 और 2 -ओ कैप को मेथिलेट करने के लिए वायरल मेथिलट्रांसफेरैस विकसित किया है; वैकल्पिक रूप से, वे वायरल आरएनए के 5 अंत बनाने के लिए मेजबान एमआरएनए कैप को "चुन लेते हैं"। वायरल आरएनए कैप के 2 -O मेथिलिशन का कार्य सेलुलर एमआरएनए की नकल करना और मेजबान के जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिबंध से बचने के लिए है। 2 -O मेथिलेशन में दोषपूर्ण एक साइटोप्लाज्मिक वायरस प्रतिकृतिशील होता है, लेकिन इसके वायरल आरएनए में 2 -O मेथिलेशन की कमी होती है और इसे मेजबान प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया द्वारा पहचाना और समाप्त किया जाता है। इस तरह के उत्परिवर्तित वायरस को तर्कसंगत रूप से एक जीवित कमजोर टीका के रूप में डिजाइन किया जा सकता है। यहां, हम इस उपन्यास वैक्सीन अवधारणा को साबित करने के लिए जापानी एन्सेफलाइटिस वायरस (जेईवी) का उपयोग करते हैं, जो एक महत्वपूर्ण मच्छर-संचालित फ्लैविवायरस है। हम दिखाते हैं कि जेईवी मेथिलट्रांसफेरेस एन-7 और 2 -ओ कैप मेथिलिशन के साथ-साथ मेजबान जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया से बचने के लिए जिम्मेदार है। 2 -O मेथिलिटेशन में पूरी तरह से दोषपूर्ण पुनः संयोजक वायरस > 30 दिनों के लिए पारित होने के बाद सेल संस्कृति में स्थिर था। म्यूटेट वायरस को चूहों में कमजोर किया गया, मजबूत ह्यूमरल और सेलुलर प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाएं उत्पन्न की गईं, और इंजीनियर म्यूटेशन को इन वीवो में बनाए रखा गया। प्रतिरक्षण की एक खुराक ने चूहों में जेईवी के घातक तनाव के खिलाफ पूर्ण सुरक्षा का कारण बना। तंत्रात्मक रूप से, कमजोर फेनोटाइप को इंटरफेरोन और IFIT प्रोटीन के एंटीवायरल प्रभावों के लिए उत्परिवर्तित वायरस की बढ़ी हुई संवेदनशीलता के लिए जिम्मेदार ठहराया गया था। सामूहिक रूप से, परिणाम 2 -O मेथिलिशन-दोषपूर्ण वायरस का उपयोग वैक्सीन दृष्टिकोण के रूप में करने की व्यवहार्यता को प्रदर्शित करते हैं; यह वैक्सीन दृष्टिकोण अन्य फ्लेविवायरस और नॉनफ्लेविवायरस पर लागू होना चाहिए जो अपने स्वयं के वायरल 2 -O मेथिलट्रान्सफेरैस को एन्कोड करते हैं।

1974176

उद्देश्य यह निर्धारित करना कि क्या अलग-अलग फल अलग-अलग प्रकार के मधुमेह के जोखिम से जुड़े हैं। डिजाइन भावी अनुदैर्ध्य समूह अध्ययन। संयुक्त राज्य अमेरिका में स्वास्थ्य पेशेवरों की स्थापना। प्रतिभागी नर्स हेल्थ स्टडी (1984-2008) में 66,105 महिलाएं, नर्स हेल्थ स्टडी II (1991-2009) में 85,104 महिलाएं और हेल्थ प्रोफेशनल्स फॉलो-अप स्टडी (1986-2008) में 36,173 पुरुष थे जो इन अध्ययनों में प्रारंभिक स्तर पर प्रमुख पुरानी बीमारियों से मुक्त थे। मुख्य परिणाम उपाय टाइप 2 मधुमेह के मामले, स्व-रिपोर्ट के माध्यम से पहचाने गए और पूरक प्रश्नावली द्वारा पुष्टि की गई। परिणाम 3,464,641 व्यक्ति वर्षों के अनुवर्ती के दौरान, 12,198 प्रतिभागियों को टाइप 2 मधुमेह हुआ। व्यक्तिगत, जीवनशैली और मधुमेह के आहार जोखिम कारकों के लिए समायोजन के बाद, कुल पूरे फल की खपत के हर तीन सर्विंग्स / सप्ताह के लिए टाइप 2 मधुमेह का संयुक्त जोखिम अनुपात 0.98 था (95% विश्वास अंतराल 0.97 [सुधार] से 0.99 तक) । व्यक्तिगत फलों के परस्पर समायोजन के साथ, ब्लूबेरी के लिए प्रत्येक तीन सर्विंग्स/सप्ताह के लिए टाइप 2 मधुमेह के लिए जोखिम अनुपात 0.74 (0.66 से 0.83) थे, अंगूर और किशमिश के लिए 0.88 (0.83 से 0.93) थे, स्प्रूम के लिए 0.89 (0.79 से 1.01) थे, सेब और नाशपाती के लिए 0.93 (0.90 से 0.96) थे, केले के लिए 0.95 (0.91 से 0.98) थे, अंगूर के लिए 0.95 (0.91 से 0.99) थे, आड़ू, प्लम और खुबानी के लिए 0.97 (0.92 से 1.02) थे, संतरे के लिए 0.99 (0.95 से 1.03) थे, स्ट्रॉबेरी के लिए 1.03 (0.96 से 1.10) थे, और कैंटलोप के लिए 1.10 (1.02 से 1.18) थे। फल रस की खपत में वृद्धि के लिए संयुक्त जोखिम अनुपात 1.08 (1.05 से 1.11 तक) था। टाइप 2 मधुमेह के जोखिम के साथ संबंध व्यक्तिगत फलों के बीच महत्वपूर्ण रूप से भिन्न थे (पी < 0. 001 सभी समूहों में) । निष्कर्ष हमारे निष्कर्षों से पता चलता है कि व्यक्तिगत फल खपत और टाइप 2 मधुमेह के जोखिम के बीच संबंधों में विषमता की उपस्थिति है। विशिष्ट पूरे फलों, विशेष रूप से ब्लूबेरी, अंगूर और सेब का अधिक सेवन टाइप 2 मधुमेह के कम जोखिम के साथ महत्वपूर्ण रूप से जुड़ा हुआ है, जबकि अधिक मात्रा में फलों के रस का सेवन अधिक जोखिम के साथ जुड़ा हुआ है।

1982286

टीएलएक्स1 और टीएलएक्स3 ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर ऑन्कोजेन टी-सेल तीव्र लिम्फोब्लास्टिक ल्यूकेमिया (टी-एएलएल) के रोगजनन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। यहां हमने टीएलएक्स1 और टीएलएक्स3 द्वारा नियंत्रित ऑन्कोजेनिक नियामक सर्किट को समझने के लिए वैश्विक ट्रांसक्रिप्शनल नेटवर्क के रिवर्स इंजीनियरिंग का उपयोग किया। इस प्रणाली जीव विज्ञान विश्लेषण ने टी सेल ल्यूकेमिया होमियोबॉक्स 1 (TLX1) और TLX3 को टी-ALL को नियंत्रित करने वाले एक ऑन्कोजेनिक ट्रांसक्रिप्शनल सर्किट के मास्टर नियामकों के रूप में परिभाषित किया। विशेष रूप से, इस पदानुक्रमित नेटवर्क के नेटवर्क संरचना विश्लेषण ने टीएलएक्स 1 और टीएलएक्स 3 द्वारा प्रेरित टी-एएलएल के प्रमुख मध्यस्थ के रूप में आरयूएनएक्स 1 की पहचान की और टी सेल परिवर्तन में आरयूएनएक्स 1 के लिए ट्यूमर-दबाने वाली भूमिका की भविष्यवाणी की। इन परिणामों के अनुरूप, हमने मानव टी-एएलएल में RUNX1 में पुनरावर्ती सोमैटिक हानि-ऑफ-फंक्शन उत्परिवर्तन की पहचान की। कुल मिलाकर, ये परिणाम टीएलएक्स1 और टीएलएक्स3 को ल्यूकेमिया के विकास को नियंत्रित करने वाले एक ऑन्कोजेनिक ट्रांसक्रिप्शनल नेटवर्क के शीर्ष पर रखते हैं, मानव कैंसर को नियंत्रित करने वाले नियामक सर्किट में प्रमुख तत्वों की पहचान करने के लिए नेटवर्क विश्लेषण की शक्ति दिखाते हैं और टी-एएलएल में ट्यूमर-दमनकारी जीन के रूप में आरयूएनएक्स1 की पहचान करते हैं।

1986482

पृष्ठभूमि नवंबर 2009 से, डब्ल्यूएचओ की सिफारिश है कि एचआईवी से संक्रमित वयस्कों को एंटीरेट्रोवायरल थेरेपी (एआरटी) शुरू करनी चाहिए जब सीडी 4 + कोशिकाओं की संख्या ≤350 कोशिकाओं/μl के बजाय ≤200 कोशिकाओं/μl हो। दक्षिण अफ्रीका ने केवल गर्भवती और टीबी के सह-संक्रमित रोगियों के लिए इस रणनीति को अपनाने का निर्णय लिया। हमने एचआईवी महामारी की गतिशीलता और संबंधित लागतों पर नए डब्ल्यूएचओ दिशानिर्देशों को पूरी तरह से अपनाने के प्रभाव का अनुमान लगाया। हमने एचआईवी के संचरण और नियंत्रण के एक स्थापित मॉडल का उपयोग विशिष्ट यौन नेटवर्क और स्वास्थ्य देखभाल सेटिंग्स में किया। हमने मॉडल को क्वांटिफाइड किया है ताकि हम दक्षिण अफ्रीका के क्वाज़ुलु-नाताल के हलाबिसा उप-जिला का प्रतिनिधित्व कर सकें। हमने एचआईवी महामारी की गतिशीलता, एआरटी पर संख्या और कार्यक्रम लागत की भविष्यवाणी की नई दिशा-निर्देशों के तहत रोगी का इलाज करने के लिए ≤200 कोशिकाओं/μl अगले 30 वर्षों के लिए। पहले पांच वर्षों के दौरान, डब्ल्यूएचओ के नए उपचार दिशानिर्देशों के अनुसार लगभग 7% अतिरिक्त वार्षिक निवेश की आवश्यकता होती है, जबकि 28% अधिक रोगियों को उपचार प्राप्त होता है। इसके अलावा, एचआईवी की घटनाओं पर अधिक गहरा प्रभाव पड़ेगा, जिसके परिणामस्वरूप सात साल बाद अपेक्षाकृत कम वार्षिक लागत आएगी। परिणामी संचयी शुद्ध लागतें औसतन 16 वर्षों के बाद ब्रेक-इवन बिंदु तक पहुंचती हैं। निष्कर्ष हमारा अध्ययन एचआईवी संक्रमित सभी रोगियों के लिए एआरटी को ≤350 कोशिकाओं/μl पर शुरू करने की डब्ल्यूएचओ की सिफारिश को मजबूत करता है। कई जीवन-वर्षों की बचत से जुड़े लाभों के अलावा, एक मामूली अग्रिम आपूर्ति सीमित समय-क्षितिज के भीतर शुद्ध बचत की ओर ले जाती है। यह निष्कर्ष वैकल्पिक मान्यताओं और एआरटी की कीमतों और प्रभावकारिता में अनुमानित परिवर्तनों के लिए मजबूत है। इसलिए, दक्षिण अफ्रीका को नए डब्ल्यूएचओ दिशानिर्देशों को पूरी तरह से अपनाने के लिए अपने स्वास्थ्य देखभाल बुनियादी ढांचे का तेजी से विस्तार करने का लक्ष्य रखना चाहिए।

1996292

बीएमआई- 1 विभिन्न प्रकार के कैंसर में अतिप्रदर्शन करता है, जो ऑटोएंटीबॉडी की प्रेरण के लिए एक प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को प्रेरित कर सकता है। हालांकि, बीएमआई- 1 ऑटोएंटीबॉडी को बायोमार्कर के रूप में नासोफैरिंजियल कार्सिनोमा के अपवाद के साथ शायद ही कभी अध्ययन किया गया है। यह स्पष्ट नहीं है कि बीएमआई- 1 ऑटोएंटीबॉडी का उपयोग गर्भाशय ग्रीवा के कैंसर के लिए बायोमार्कर के रूप में किया जा सकता है या नहीं। इस अध्ययन में, मिश्रित गर्भाशय ग्रीवा कार्सिनोमा ऊतकों से टी7 फाग सीडीएनए पुस्तकालय की स्क्रीनिंग द्वारा बीएमआई-1 प्रोटीन को अलग किया गया था। हमने एलआईएसए और इम्यूनोब्लोट का उपयोग करके गर्भाशय ग्रीवा के कैंसर वाले 67 रोगियों और 65 नियंत्रणों के सीरम नमूनों में बीएमआई- 1 ऑटोएंटीबॉडी स्तर का विश्लेषण किया। गर्भाशय ग्रीवा के कैंसर कोशिका रेखाओं में बीएमआई- 1 एमआरएनए या प्रोटीन के स्तर अधिक व्यक्त किए गए थे। इम्यूनोब्लोट परिणामों में सामान्य सीरम की तुलना में रोगी सीरम में बीएमआई- 1 ऑटोएंटीबॉडी स्तर में वृद्धि दिखाई दी। इसके अतिरिक्त, एंटीबॉडी आत्मीयता परीक्षण के परिणामों से पता चला कि बीएमआई- 1 ऑटोएंटीबॉडी स्तरों के गर्भाशय ग्रीवा के पॉलीप्स और सामान्य सीरम के बीच कोई अंतर नहीं था, लेकिन यह सामान्य नियंत्रणों की तुलना में रोगी सीरम में काफी अधिक था (मरीज 0. 827±0. 043 और सामान्य 0. 445±0. 023; पी < 0. 001) । इसके अलावा, बीएमआई- 1 ऑटोएंटीबॉडी के स्तर में स्टेज I (0. 672±0. 019) में सामान्य सीरम (पी<0. 001) की तुलना में महत्वपूर्ण वृद्धि हुई, और ट्यूमर प्रगति के दौरान बीएमआई- 1 ऑटोएंटीबॉडी के स्तर में धीरे-धीरे वृद्धि हुई (स्टेज I 0. 672±0. 019; स्टेज II 0. 775 ±0. 019; स्टेज III 0. 890 ±0. 027; स्टेज IV 1.043±0. 041) जो गर्भाशय ग्रीवा के कैंसर की बीमारी प्रगति के साथ महत्वपूर्ण रूप से सहसंबंधित थे (पी<0. 001) । लॉजिस्टिक रिग्रेशन और रिसीवर ऑपरेटिंग कैरेक्टिस्टिक्स (आरओसी) वक्रों का उपयोग करते हुए सांख्यिकीय विश्लेषणों से संकेत मिलता है कि बीएमआई- 1 ऑटोएंटीबॉडी स्तर को गर्भाशय ग्रीवा के कैंसर के लिए बायोमार्कर के रूप में इस्तेमाल किया जा सकता है (संवेदनशीलता 0. 78 और विशिष्टता 0. 76; एयूसी = 0. 922) । निष्कर्ष में, गर्भाशय ग्रीवा के कैंसर वाले रोगियों के बीएमआई- 1 ऑटोएंटीबॉडी स्तरों को मापने से नैदानिक पूर्वानुमान मूल्य के साथ-साथ बीएमआई- 1 व्यक्त करने वाले न्यूओप्लाज्म के लिए एक गैर- ऊतक विशिष्ट बायोमार्कर हो सकता है।

2014909

माइलॉयड-व्युत्पन्न दमनकारी कोशिकाएं (एमडीएससी) प्राथमिक और मेटास्टेटिक कैंसर प्रगति में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती हैं। एमडीएससी विनियमन एक ही प्रकार के घातक कैंसर वाले रोगियों के बीच भी व्यापक रूप से भिन्न होता है, और इस तरह की विषमता को नियंत्रित करने वाले तंत्र काफी हद तक अज्ञात हैं। यहां, मानव ट्यूमर जीनोमिक्स और सिंजेनिक स्तन ट्यूमर मॉडल को एकीकृत करते हुए, हम प्रदर्शित करते हैं कि कैंसर कोशिकाओं में mTOR सिग्नलिंग जी-सीएसएफ को विनियमित करने के माध्यम से एमडीएससी संचय को प्रोत्साहित करने के लिए स्तन ट्यूमर की क्षमता को निर्धारित करता है। इस मार्ग या इसके सक्रियकों (जैसे, FGFR) को रोकना ट्यूमर प्रगति को बाधित करता है, जो कि MDSCs या G-CSF को बहाल करके आंशिक रूप से बचाया जाता है। ट्यूमर-इनिशिएटिंग सेल (टीआईसी) में जी-सीएसएफ की मात्रा बढ़ जाती है। एमडीएससी ट्यूमर कोशिकाओं में नॉच को सक्रिय करके, एक फीडफॉरवर्ड लूप बनाकर, पारस्परिक रूप से टीआईसी आवृत्ति को बढ़ाते हैं। प्राथमिक स्तन कैंसर और रोगी-व्युत्पन्न एक्सेंनग्रैप्ट्स के विश्लेषण रोगियों में इन तंत्रों को पुष्ट करते हैं। इन निष्कर्षों से प्रो-ट्यूमरजेनिक एमडीएससी की भर्ती में एमटीओआर सिग्नलिंग की गैर-कैनोनिकल ऑन्कोजेनिक भूमिका स्थापित होती है और यह दिखाया जाता है कि कैसे परिभाषित कैंसर उपसमूह एक विशिष्ट प्रतिरक्षा सूक्ष्म वातावरण को बढ़ावा देने और निर्भर करने के लिए विकसित हो सकते हैं।

2015126

जिन महिलाओं में स्तन कैंसर की आनुवंशिक प्रवृत्ति होती है, उनके उपचार के लिए सावधानीपूर्वक योजना बनाने की आवश्यकता होती है। जिन महिलाओं में बीआरसीए 1 और बीआरसीए 2 उत्परिवर्तन होते हैं, उन्हें स्तन कैंसर और अन्य कैंसर के लिए भी जोखिम बढ़ जाता है, विशेष रूप से अंडाशय के कैंसर के लिए। इन रोगियों के प्रबंधन में स्क्रीनिंग, प्रोफिलैक्टिक सर्जरी और कीमोप्रोवेंशन सामान्यतः उपयोग की जाने वाली रणनीतियाँ हैं, और महिलाएं इनमें से एक से अधिक रणनीतियाँ चुन सकती हैं। किसी भी यादृच्छिक संभावित परीक्षण ने विशेष रूप से उत्परिवर्तन वाहक में इन रणनीतियों के प्रभाव का आकलन नहीं किया है। सभी रोगियों को सूचित किया जाना चाहिए कि स्क्रीनिंग, प्रोफिलैक्टिक सर्जरी और केमोप्रोफेक्शन में नुकसान के साथ-साथ लाभ भी हो सकता है।

2015929

अमीओट्रॉफिक लेटरल स्केलेरोसिस (एएलएस) एक घातक मोटर न्यूरॉन रोग है, जिसमें एस्ट्रोसाइट्स पारिवारिक (एफ) एएलएस में मोटर न्यूरॉन मृत्यु में काफी योगदान देने के लिए शामिल हैं। हालांकि, एएलएस की पैथोलॉजी में एस्ट्रोसाइट्स की प्रस्तावित भूमिका एएलएस के सभी मामलों में <2% के लिए जिम्मेदार सुपरऑक्साइड डिसमुटेज 1 (एसओडी 1) जीन के भीतर प्रमुख उत्परिवर्तन के आधार पर एफएएलएस के कृन्तक मॉडल से आंशिक रूप से प्राप्त होती है। छिटपुट (एस) एएलएस में उनकी भूमिका, जो एएलएस रोगियों के > 90% को प्रभावित करती है, अभी तक स्थापित नहीं की गई है। FALS और SALS दोनों रोगियों के पोस्टमॉर्टम ऊतक से उत्पन्न एस्ट्रोसाइट्स का उपयोग करके, हम दिखाते हैं कि दोनों रोगी समूहों से प्राप्त एस्ट्रोसाइट्स मोटर न्यूरॉन्स के लिए समान रूप से विषाक्त हैं। हम यह भी प्रदर्शित करते हैं कि एसओडी1 एसएएलएस के लिए एक व्यवहार्य लक्ष्य है, क्योंकि इसकी दस्तक मोटर न्यूरॉन्स के प्रति एस्ट्रोसाइट-मध्यस्थता विषाक्तता को काफी कम करती है। हमारे डेटा ने एसएएलएस में एक गैर-कोशिका स्वायत्त घटक के रूप में एस्ट्रोसाइट्स को उजागर किया है और सामान्य रोग तंत्रों की जांच करने और एसएएलएस और एफएएलएस के लिए संभावित उपचारों का मूल्यांकन करने के लिए एक इन विट्रो मॉडल प्रणाली प्रदान की है।

2028532

इस यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षण के उद्देश्य यह निर्धारित करना था कि क्या उच्च तीव्रता वाले कार्यात्मक व्यायाम कार्यक्रम से दैनिक जीवन की गतिविधियों में आश्रित वृद्ध व्यक्तियों में संतुलन, चलने की क्षमता और निचले अंगों की शक्ति में सुधार होता है और क्या व्यायाम के तुरंत बाद प्रोटीन युक्त ऊर्जा पूरक का सेवन प्रशिक्षण के प्रभावों को बढ़ाता है। एक सौ नब्बे एक वृद्ध व्यक्ति जो दैनिक जीवन की गतिविधियों में निर्भर हैं, आवासीय देखभाल सुविधाओं में रहते हैं, और जिनके पास मिनी-मेंटल स्टेट एग्जामिनेशन (एमएमएसई) का स्कोर है? 10 ने भाग लिया। उन्हें उच्च तीव्रता वाले कार्यात्मक व्यायाम कार्यक्रम या नियंत्रण गतिविधि के लिए यादृच्छिक किया गया था, जिसमें 3 महीने में 29 सत्र शामिल थे, साथ ही प्रोटीन समृद्ध ऊर्जा पूरक या प्लेसबो के लिए। बर्ग बैलेंस स्केल, स्व-गति और अधिकतम चलने की गति, और निचले अंगों की ताकत में अधिकतम एक-दोहराने का पालन तीन और छह महीने में किया गया और 2 x 2 फैक्टोरियल ANCOVA द्वारा विश्लेषण किया गया, उपचार के इरादे के सिद्धांत का उपयोग करते हुए। तीन महीने के बाद, व्यायाम समूह में नियंत्रण समूह की तुलना में स्व-गति चलने की गति में महत्वपूर्ण सुधार हुआ था (औसत अंतर 0.04 m/s, p = 0.02) । छह महीने के बाद, बर्ग बैलेंस स्केल (1.9 अंक, पी = 0.05), स्व-गति से चलने की गति (0.05 मीटर/सेकंड, पी = 0.009), और निचले अंगों की ताकत (10.8 किलोग्राम, पी = 0.03) के लिए व्यायाम समूह के पक्ष में महत्वपूर्ण सुधार हुए। व्यायाम और पोषण हस्तक्षेपों के बीच कोई परस्पर क्रिया प्रभाव नहीं देखा गया। निष्कर्ष में, उच्च तीव्रता वाले कार्यात्मक व्यायाम कार्यक्रम के संतुलन, चलने की क्षमता और निचले अंगों की ताकत में सकारात्मक दीर्घकालिक प्रभाव पड़ता है। व्यायाम के तुरंत बाद प्रोटीन युक्त ऊर्जा पूरक का सेवन करने से प्रशिक्षण के प्रभावों में वृद्धि नहीं होती है।

2030623

माइलॉयड-व्युत्पन्न दमनकारी कोशिकाएं (एमडीएससी) टी-सेल प्रतिरक्षा को रोककर और घातक कोशिका प्रजनन और प्रवास को बढ़ावा देकर ट्यूमर के विकास को बढ़ावा देती हैं। ट्यूमर में एमडीएससी को अवरुद्ध करने की चिकित्सीय क्षमता उनकी विषमता, प्लास्टिसिटी और विभिन्न कीमोथेरेपी एजेंटों के प्रतिरोध द्वारा सीमित है। हाल के अध्ययनों ने प्रतिरक्षा कोशिकाओं के अंतर और कार्य में ऊर्जा चयापचय मार्गों की भूमिका पर प्रकाश डाला है; हालांकि, एमडीएससी को विनियमित करने वाली चयापचय विशेषताओं को स्पष्ट नहीं किया गया है। हमारा उद्देश्य एमडीएससी द्वारा उपयोग किए जाने वाले ऊर्जा चयापचय मार्गों का निर्धारण करना, उनके प्रतिरक्षा दमनकारी कार्य पर इसके प्रभाव को स्थापित करना और यह परीक्षण करना था कि क्या इसका निषेध एमडीएससी को अवरुद्ध करता है और एंटीट्यूमर उपचारों को बढ़ाता है। कई माउस ट्यूमर मॉडल का उपयोग करते हुए, हमने पाया कि ट्यूमर-इनफिल्ट्रेटिंग एमडीएससी (टी-एमडीएससी) ने फैटी एसिड अपटेक बढ़ाया और फैटी एसिड ऑक्सीकरण (एफएओ) को सक्रिय किया। इसके साथ ही माइटोकॉन्ड्रियल द्रव्यमान में वृद्धि, प्रमुख एफएओ एंजाइमों का अपरेगुलेशन और ऑक्सीजन की खपत दर में वृद्धि हुई। एफएओ के फार्माकोलॉजिकल अवरोध ने टी-एमडीएससी में प्रतिरक्षा अवरोधक मार्गों और कार्यों को अवरुद्ध किया और अवरोधक साइटोकिन्स के उनके उत्पादन को कम किया। एफएओ निषेध ने अकेले टी-सेल-निर्भर तरीके से ट्यूमर के विकास में काफी देरी की और एडॉप्टिव टी-सेल थेरेपी के एंटीट्यूमर प्रभाव को बढ़ाया। इसके अलावा, कम खुराक कीमोथेरेपी के साथ संयुक्त एफएओ अवरोधन ने टी-एमडीएससी प्रतिरक्षा दमनकारी प्रभावों को पूरी तरह से रोका और एक महत्वपूर्ण एंटीट्यूमर प्रभाव का कारण बना। दिलचस्प बात यह है कि फैटी एसिड की खपत और एफएओ से संबंधित एंजाइमों की अभिव्यक्ति में इसी तरह की वृद्धि मानव एमडीएससी में परिधीय रक्त और ट्यूमर में पाई गई थी। ये परिणाम एमडीएससी को रोकने और विभिन्न कैंसर उपचारों को बढ़ाने के लिए एक नए दृष्टिकोण के रूप में एफएओ अवरोधन का परीक्षण करने की संभावना का समर्थन करते हैं।

2042250

इंटरल्यूकिन- 33 (आईएल- 33), आईएल- 1 परिवार का एक नया वर्णित सदस्य, प्रो- इन्फ्लेमेटरी उत्तेजना के बाद कई कोशिका प्रकारों द्वारा व्यक्त किया जाता है और माना जाता है कि सेल lysis पर जारी किया जाता है। आईएल -33 रिसेप्टर, जिसमें एसटी2 और आईएल-1 रिसेप्टर सहायक प्रोटीन शामिल है, विशेष रूप से टी हेल्पर 2 (टीएच2) कोशिकाओं और मास्ट कोशिकाओं द्वारा व्यापक रूप से व्यक्त किया जाता है। IL-33 हेलमिंथ संक्रमण के खिलाफ मेजबान-रक्षक है और TH2-प्रकार प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को बढ़ावा देकर एथेरोस्क्लेरोसिस को कम करता है। हालांकि, IL-33 TH2 कोशिकाओं के विस्तार के द्वारा अस्थमा के रोगजनन को भी बढ़ावा दे सकता है और मास्ट सेल सक्रियण द्वारा संयुक्त सूजन, एटोपिक डर्मेटाइटिस और एनाफिलेक्सिस का मध्यस्थता कर सकता है। इस प्रकार IL-33 रोगों की एक श्रृंखला में चिकित्सीय हस्तक्षेप के लिए एक नया लक्ष्य हो सकता है।

2048139

पृष्ठभूमि मादक पदार्थों के सेवन से संबंधित विकारों (एसयूडी) वाले व्यक्तियों को हेपेटाइटिस सी वायरस संक्रमण (एचसीवी) का खतरा अधिक होता है, और कुछ अध्ययनों ने अनुभवजन्य रूप से उनके उपचार प्रतिक्रियाओं का पता लगाया है। इस अध्ययन का उद्देश्य एचसीवी के साथ रोगियों के बीच इंटरफेरॉन अल्फा थेरेपी (आईएफएन) के समापन और प्रतिक्रिया दर का आकलन करना था, जिनके पास सह- रोगजनक एसयूडी का इतिहास था। इन रोगियों के लिए उपचार रणनीतियों और दिशानिर्देशों को सूचित करने के लिए अधिक डेटा की आवश्यकता है। चिकित्सा रिकॉर्ड डेटाबेस का उपयोग करते हुए, 1998 और 2003 के बीच वेटरन्स हेल्थकेयर एडमिनिस्ट्रेशन (वीएचए) के वेटरन्स इंटीग्रेटेड सर्विस नेटवर्क 20 (वीआईएसएन 20) में देखे गए 307,437 दिग्गजों पर जानकारी को पूर्वव्यापी रूप से एकत्र किया गया था। किसी भी प्रकार के आईएफएन (नियमित या पेगिलाइज्ड आईएफएन सहित) या संयोजन चिकित्सा (आईएफएन और रिबाविरिन) के साथ इलाज किए गए रोगियों के लिए जिनके पास एक ज्ञात एचसीवी जीनोटाइप था, आईएफएन पूर्णता और प्रतिक्रिया दरों की तुलना एसयूडी (एसयूडी + समूह) के इतिहास वाले रोगियों और एसयूडी (एसयूडी- समूह) के इतिहास वाले रोगियों के बीच की गई थी। परिणाम-ऑड्स अनुपात विश्लेषण से पता चला कि एसयूडी- समूह की तुलना में, एसयूडी + समूह में आईएफएन थेरेपी को पूरा करने की समान संभावना थी यदि उनके पास जीनोटाइप 2 और 3 (73. 1% बनाम 68. 0%) थे, और यदि उनके पास जीनोटाइप 1 और 4 (39. 5% बनाम 39. 9%) थे। सभी रोगियों के नमूने में जिन्होंने आईएफएन थेरेपी शुरू की, एसयूडी और एसयूडी + समूहों में उपचार प्रतिक्रिया के अंत (जेनोटाइप 2 और 3, 52. 8% बनाम 54. 3%; जीनोटाइप 1 और 4, 24. 5% बनाम 24. 8%) और एक निरंतर वायरल प्रतिक्रिया (जेनोटाइप 2 और 3, 42. 6% बनाम 41. 1%; जीनोटाइप 1 और 4: 16. 0% बनाम 22. 3%) प्राप्त करने की समान संभावना थी। निष्कर्ष सामूहिक रूप से, ये निष्कर्ष बताते हैं कि जिन रोगियों को सह-रोग SUD और HCV निदान हैं वे एंटीवायरल थेरेपी के पाठ्यक्रम को सफलतापूर्वक पूरा कर सकते हैं।

2052720

उद्देश्य गैस्ट्रिक कैंसर और हेलिकोबैक्टर पाइलोरी के साथ पहले के संक्रमण के बीच संबंध की जांच करना। डिजाइन मामलों में गैस्ट्रिक कैंसर के निदान से पहले, रक्त के नमूनों में एच पाइलोरी के लिए आईजीजी एंटीबॉडी के प्रसार की केस-कंट्रोल तुलना। एच पाइलोरी एंटीबॉडी की उपस्थिति (10 माइक्रोग्राम से अधिक आईजीजी/एमएल) एंजाइम लिंक्ड इम्यूनोसॉर्बेंट टेस्ट (ईएलआईएसए) द्वारा निर्धारित की गई। इसके बाद पेट के कैंसर का पता चलने वाले 29 पुरुष और 116 मध्यम आयु वर्ग के पुरुष जो दो चल रहे समूह अध्ययनों (ब्रिटिश यूनाइटेड प्रोविडेंट एसोसिएशन अध्ययन और कैरफीली सहयोगी हृदय रोग अध्ययन) में भाग ले रहे थे, जिनमें से चयनित 22,000 से अधिक मध्यम आयु वर्ग के पुरुषों के बीच चयनित नियंत्रणों के साथ जुड़ा हुआ था, जिन्होंने 1975-1982 के दौरान रक्त के नमूने प्रदान किए थे। परिणाम 29 मामलों में से 20 (69%) और 116 नियंत्रणों में से 54 (47%) एच पाइलोरी विशिष्ट एंटीबॉडी के लिए सकारात्मक थे। रोगियों में औसत विशिष्ट आईजीजी एकाग्रता नियंत्रणों की तुलना में काफी अधिक थी (90 माइक्रोग्राम/ मिलीलीटर बनाम 3. 6 माइक्रोग्राम/ मिलीलीटर, पी 0. 01 से कम) । एच पाइलोरी के साथ संक्रमण के इतिहास वाले लोगों में गैस्ट्रिक कैंसर के जोखिम के लिए अनुमानित बाधा अनुपात 2. 77 था (95% विश्वास अंतराल 1. 04 से 7. 97, 2 पी = 0. 039) । निष्कर्ष एच पाइलोरी संक्रमण गैस्ट्रिक कैंसर का एक महत्वपूर्ण कारण हो सकता है; सभी मामलों में 35% से 55% के बीच इस तरह के संक्रमण से जुड़ा हो सकता है।

2053540

ऑन्कोस्टाटिन एम (ओएसएम) और ल्यूकेमिया अवरोधक कारक (एलआईएफ) साइटोकिन्स के इंटरल्यूकिन -6 (आईएल -6) उप-परिवार के सदस्य हैं जो एक सामान्य संकेत ट्रांसड्यूसर जीपी 130 का उपयोग करते हैं। मानव ओएसएम (hOSM) और एलआईएफ एक कार्यात्मक उच्च-सम्बद्धता रिसेप्टर साझा करते हैं जो जीपी 130 और एलआईएफ रिसेप्टर बीटा उप-इकाई (एलआईएफआरबीटा) से बना है। हाल ही में gp130 और hOSM रिसेप्टर बीटा सबयूनिट द्वारा hOSM के लिए एक दूसरा उच्च-सम्बद्धता रिसेप्टर का गठन पाया गया था। हालांकि, मुरिन ओएसएम (एमओएसएम) और इसके रिसेप्टर्स की प्रकृति अज्ञात है। हाल ही में क्लोन किए गए एमओएसएम सीडीएनए का उपयोग करके, हमने पुनर्मूल्यांकन एमओएसएम का उत्पादन किया और इसकी जैविक गतिविधि और रिसेप्टर संरचना का अध्ययन किया। चूहे के रक्तजनन कोशिका रेखा M1 और DA1.a, एक भ्रूण स्टेम सेल रेखा CCE, और gp130 और LIFRbeta व्यक्त करने वाले Ba/ F3 ट्रांसफेक्टेंट्स ने चूहे के LIF (mLIF) और hOSM को समान रूप से अच्छी तरह से प्रतिक्रिया दी, जबकि इन कोशिकाओं ने mOSM को केवल mLIF और hOSM की तुलना में 30 गुना से 100 गुना अधिक एकाग्रता पर प्रतिक्रिया दी। इसके विपरीत, NIH3T3 कोशिकाओं ने mOSM का जवाब दिया, लेकिन mLIF और hOSM का नहीं। स्केचर्ड प्लॉट विश्लेषण से पता चला कि mOSM कम आत्मीयता (kd = 2.8 से 4.2 nmol/L) के साथ gp130 से बंधता है और LIFRbeta की उपस्थिति में बाध्यकारी आत्मीयता में वृद्धि नहीं होती है। हालांकि, mOSM ने उच्च-सम्बद्धता (kd = 660 pmol/L) के साथ NIH3T3 कोशिकाओं से बंधा, जबकि mLIF ने NIH3T3 कोशिकाओं से बिल्कुल भी नहीं बंधा। इन परिणामों से पता चलता है कि एचओएसएम के विपरीत, एमओएसएम और एमएलआईएफ एक ही कार्यात्मक रिसेप्टर साझा नहीं करते हैं, और एमओएसएम केवल अपने विशिष्ट रिसेप्टर कॉम्प्लेक्स के माध्यम से संकेत देता है। चूहों पर आगे के अध्ययन ओएसएम की शारीरिक भूमिकाओं को परिभाषित करेंगे।

2058909

इस अध्ययन का उद्देश्य इंग्लैंड में सामाजिक-आर्थिक समूहों के बीच कैंसर के जीवित रहने में अंतर की जांच करना था, विशेष रूप से अनुवर्ती अवधि में जीवित रहने पर ध्यान देना था। मरीजों और तरीकों को इंग्लैण्ड में 1996 और 2004 के बीच कोलोरेक्टल कैंसर के साथ निदान किए गए व्यक्तियों की पहचान कैंसर रजिस्ट्री रिकॉर्ड से की गई थी। पांच साल के संचयी सापेक्ष जीवित रहने और अतिरिक्त मृत्यु दर की गणना की गई। परिणाम कोलोन कैंसर के लिए अनुवर्ती के पहले महीने में अत्यधिक मृत्यु दर बहुत अधिक थी, और अत्यधिक मृत्यु दर सामाजिक-आर्थिक रूप से वंचित समूहों में सबसे अधिक थी। बाद की अवधि में, अतिरिक्त मृत्यु दर बहुत कम थी और सामाजिक-आर्थिक भिन्नता कम थी। अधिक मृत्यु दर में भिन्नता का पैटर्न आम तौर पर गुदा कैंसर में समान था लेकिन मृत्यु दर में सामाजिक-आर्थिक अंतर कई वर्षों तक बना रहा। यदि पूरे कोलोरेक्टल कैंसर रोगी आबादी में अतिरिक्त मृत्यु दरें सबसे समृद्ध सामाजिक-आर्थिक पंचमांश में देखी गई समान थीं, तो कोलोन कैंसर में 360 और रीक्टल कैंसर रोगियों में 336 मौतों की वार्षिक कमी होगी। ये मौतें निदान के बाद पहले महीने और पहले वर्ष में लगभग पूरी तरह से हुईं। निष्कर्ष राष्ट्रीय कैंसर नियंत्रण एजेंडा में हालिया विकास में परिणाम उपायों पर बढ़ता जोर शामिल है, जिसमें अल्पावधि कैंसर उत्तरजीविता कैंसर नियंत्रण में परिवर्तन और प्रगति का एक परिचालन उपाय है। सामाजिक-आर्थिक समूहों के बीच जीवित रहने के अंतर की प्रकृति के संकेत प्रदान करने में, यहां प्रस्तुत परिणाम इस रणनीति के लिए मजबूत समर्थन देते हैं।

2060137

हृदय कोशिकाओं की संरचनात्मक और कार्यात्मक अखंडता को बनाए रखने के लिए कोशिका से कोशिका आसंजन महत्वपूर्ण हैं। कोशिका-से-कोशिका परस्पर क्रियाओं की तंत्र-संवेदनशीलता और तंत्र-प्रसारण के बारे में बहुत कम जानकारी है। कार्डियक मेकैनोट्रांसडक्शन और मायोफिब्रिलोजेनेसिस के अधिकांश अध्ययनों ने सेल-एक्सट्रैसेल्युलर मैट्रिक्स (ईसीएम) -विशिष्ट बातचीत पर ध्यान केंद्रित किया है। इस अध्ययन में नवजात वेंट्रिकुलर कार्डियक मायोसाइट्स की आकृति विज्ञान और आंतरिक संगठन पर अंतरकोशिकीय आसंजन की प्रत्यक्ष भूमिका का आकलन किया गया है, विशेष रूप से एन-कैडेरिन-मध्यस्थता वाले मैकेनोट्रांसडक्शन की। परिणाम बताते हैं कि कैडेरीन-मध्यस्थता वाले कोशिका संलग्नक एक साइटोस्केलेटल नेटवर्क प्रतिक्रिया को प्रेरित करने में सक्षम हैं जो इंटीग्रेन-मध्यस्थता बल प्रतिक्रिया और संचरण के समान है, जो मायोफिब्रिलर संगठन, मायोसाइट आकार और कॉर्टिकल कठोरता को प्रभावित करता है। एन-कैडेरिन द्वारा मध्यस्थता की गई कर्षण शक्तियां ईसीएम द्वारा बनाए रखी गई शक्तियों के तुलनीय हैं। लगाए गए भार (जेल कठोरता) के एक फंक्शन के रूप में अनुमानित कर्षण बलों में दिशात्मक परिवर्तन अतिरिक्त सबूत प्रदान करते हैं कि एन-कैडेरिन एक यंत्र-प्रतिक्रियाशील आसंजन रिसेप्टर है। उल्लेखनीय रूप से, लागू भार (संलग्न सब्सट्रेट कठोरता) के एक फलन के रूप में मापा गया कोशिका-प्रसार क्षेत्र के संदर्भ में यांत्रिक संवेदनशीलता प्रतिक्रिया (लाभ) ईसीएम प्रोटीन-लेपित सतहों की तुलना में एन-कैडेरिन-लेपित सतहों के लिए लगातार अधिक थी। इसके अतिरिक्त, एन-कैडेरिन चिपकने वाले सूक्ष्म वातावरण पर मायोसाइट्स की साइटोस्केलेटल वास्तुकला ईसीएम वातावरण से विशेषता रूप से अलग थी, यह सुझाव देते हुए कि दो मैकेनोट्रांसडक्टिव सेल आसंजन प्रणालियां मायोसाइट साइटोस्केलेटल स्थानिक संगठन में स्वतंत्र और पूरक दोनों भूमिकाएं निभा सकती हैं। इन परिणामों से संकेत मिलता है कि कोशिका-से-कोशिका-मध्यस्थ बल धारणा और संचरण हृदय संरचना और कार्य के संगठन और विकास में शामिल हैं।