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लिवरपूल में मलेरिया के परजीवी की खेती पर शोध कुछ समय पहले मेरे सुझाव पर डॉ. सिंटन द्वारा शुरू किया गया था, और फिर, अधिक सफलता के साथ, डॉ। जे. जी. थॉमसन और मैकलेलन द्वारा और डॉ. डी. थॉमसन द्वारा। हम सर एडविन डर्निंग-लॉरेंस, बार्ट के प्रति बहुत आभारी हैं कि उन्होंने इस महत्वपूर्ण जांच के लिए हमें डॉ. जे. जी. थॉमसन की सेवाएं दी हैं। - रोनाल्ड रॉस, 21 मई, 1913।

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विविधता के तीन सामान्य रूप से उपयोग किए जाने वाले उपाय, सिम्पसन सूचकांक, शैनन की एन्ट्रोपी और प्रजातियों की कुल संख्या, एक सामान्यीकृत एन्ट्रोपी की रेनी की परिभाषा से संबंधित हैं। विविधता की एक एकीकृत अवधारणा प्रस्तुत की गई है, जिसके अनुसार विविधता के संभावित उपायों की एक निरंतरता है। एक अर्थ में जो स्पष्ट हो जाता है, ये उपाय वर्तमान प्रजातियों की प्रभावी संख्या का अनुमान प्रदान करते हैं, और केवल अपेक्षाकृत दुर्लभ प्रजातियों को शामिल करने या अनदेखा करने की उनकी प्रवृत्ति में भिन्न होते हैं। एक नमूने के विपरीत एक समुदाय की विविधता की धारणा की जांच की जाती है, और यह प्रजाति-बहुतायत वक्र के असीम रूप से संबंधित है। समता की एक नई और विश्वसनीय परिभाषा प्राप्त की गई है।

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जब छोटे आरएनए को वर्तमान अनुक्रमण मशीनों पर अनुक्रमित किया जाता है, तो परिणामी रीड आमतौर पर आरएनए से लंबे होते हैं और इसलिए 3 एडाप्टर के हिस्से होते हैं। उस एडाप्टर को पाया जाना चाहिए और रीड मैपिंग से पहले प्रत्येक रीड से त्रुटि-सहिष्णुता से हटा दिया जाना चाहिए। पूर्व के समाधान या तो उपयोग करने में कठिन हैं या आवश्यक सुविधाएं प्रदान नहीं करते हैं, विशेष रूप से रंग अंतरिक्ष डेटा के लिए समर्थन। एक आसान उपयोग विकल्प के रूप में, हमने कमांड-लाइन टूल cutadapt विकसित किया, जो 454, इल्युमिना और SOLiD (रंग अंतरिक्ष) डेटा का समर्थन करता है, दो एडाप्टर ट्रिमिंग एल्गोरिदम प्रदान करता है, और इसमें अन्य उपयोगी विशेषताएं हैं। कटअडैप्ट, इसके एमआईटी-लाइसेंस प्राप्त स्रोत कोड सहित, http://code.google.com/p/cutadapt/ पर डाउनलोड के लिए उपलब्ध है।

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प्रस्तावना 1. ऐतिहासिक परिचय 2. परिवारों के अनुसार मर्सूपियल की प्रजनन जीवविज्ञान 3. लैंगिक विभेदन और विकास 4. पुरुष शरीर रचना और शुक्राणुजनन 5. महिला मूत्र जननांग मार्ग और ओजेनेसिस 6. अंडाशय का कार्य और नियंत्रण 7. गर्भावस्था और प्रसव स्तनपान 9. मौसमी प्रजनन का न्यूरोएंडोक्राइन नियंत्रण मार्सपियल और स्तनधारी प्रजनन का विकास संदर्भ सूचकांक

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सारांश टी कोशिका विशिष्टता और αβ टी वंश कोशिकाओं के अंतर के लिए नॉच रिसेप्टर्स द्वारा ट्रांसड्यूस्ड सिग्नल अपरिहार्य हैं। हालांकि, αβ बनाम γδ टी वंश के निर्णय के दौरान नॉच सिग्नल की भूमिका विवादास्पद बनी हुई है। यहाँ, हमने सीडी4 - सीडी8 - (डीएन) पूर्वज क्षमता के क्लोनल विश्लेषण को नियोजित करके इस प्रश्न को संबोधित किया ताकि डीएन2 से डीएन3 विकास के चरणों में देर से αβ और γδ टी सेल वंशों के विचलन को स्थान दिया जा सके। तदनुसार, इन टी सेल पूर्ववर्ती उपसमूहों के भीतर αβ और γδ पूर्ववर्ती आवृत्तियों का निर्धारण किया गया था, दोनों की उपस्थिति और अनुपस्थिति में डेल्टा-जैसे 1 के माध्यम से नॉच सिग्नलिंग। डीएन से सीडी4 + सीडी8 + (डीपी) संक्रमण के लिए नॉच सिग्नल महत्वपूर्ण पाए गए, चाहे वह प्रेरक टी सेल रिसेप्टर कॉम्प्लेक्स की पहचान (pTαβ या γδ) हो, जबकि γδ टी कोशिकाएं आगे की नॉच लिगैंड बातचीत के अभाव में γδTCR- अभिव्यक्त करने वाली टी सेल पूर्वजों से विकसित हुईं। सामूहिक रूप से, हमारे निष्कर्ष टी सेल पूर्वज से αβ और γδ टी कोशिकाओं के अंतर में नॉच रिसेप्टर-लिगैंड इंटरैक्शन के लिए एक अंतर, चरण-विशिष्ट आवश्यकता का प्रदर्शन करते हैं।

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इन कोशिकाओं में एमईके की रोकथाम के परिणामस्वरूप साइक्लिन डी1 और जी1 के विकास में कमी आई, जिसमें एपोप्टोसिस का परिवर्तनशील प्रेरण हुआ। उच्च आधारभूत ईआरके गतिविधि के बावजूद, ईजीएफआर उत्परिवर्तन के साथ एनएससीएलसी ट्यूमर कोशिकाएं ईआरके फॉस्फोरिलेशन के प्रभावी और लंबे समय तक निरोध के बावजूद एमईके अवरोध (500 एनएम तक की खुराक पर) के लिए समान रूप से प्रतिरोधी थीं। RAS उत्परिवर्तन के साथ ट्यूमर कोशिकाओं में अधिक चर प्रतिक्रिया थी, कुछ कोशिका रेखाओं के साथ संवेदनशीलता का प्रदर्शन करते हुए, जबकि अन्य पूरी तरह से प्रतिरोधी थे। आधारभूत ईआरके गतिविधि और एमईके अवरोधन के प्रति संवेदनशीलता के बीच कोई सहसंबंध नहीं था। Akt गतिविधि और PD0325901 संवेदनशीलता के बीच एक मजबूत उलटा सहसंबंध देखा गया था। इन परिणामों से पता चलता है कि एमईके अवरोधन V600E और गैर- V600E BRAF किनेज डोमेन उत्परिवर्तन वाले ट्यूमर में चिकित्सीय रूप से उपयोगी हो सकता है। परिणाम यह भी बताते हैं कि उच्च आधारिक AKT गतिविधि के साथ NSCLC ट्यूमर में MEK और Akt दोनों सिग्नलिंग का निषेध आवश्यक हो सकता है। मानव कैंसर में संवैधानिक ईआरके सिग्नलिंग आम है और अक्सर बीआरएएफ, आरएएस और अपस्ट्रीम रिसेप्टर टायरोसिन किनाज़ के उत्परिवर्तन को सक्रिय करने का परिणाम है। मिसेंस BRAF किनेज डोमेन म्यूटेशन अक्सर मेलेनोमा, कोलोन और थायराइड कैंसर में और कम अक्सर फेफड़ों और अन्य प्रकार के कैंसर में देखे जाते हैं। बहुसंख्यक (> 90%) में कोडन 600 (V600E) में वैलिन प्रतिस्थापन के लिए एक ग्लूटामिक एसिड शामिल है, जिसके परिणामस्वरूप बीआरएएफ किनेज गतिविधि बढ़ जाती है। बीआरएएफ किनेज डोमेन म्यूटेशन के साथ मध्यवर्ती और बिगड़ी हुई किनेज गतिविधि की भी पहचान की गई है, जो एनएससीएलसी में सबसे अधिक बार होती है। हमने पहले बताया है कि V600E BRAF उत्परिवर्तन वाले ट्यूमर MEK निषेध के प्रति चयनात्मक रूप से संवेदनशील होते हैं। शक्तिशाली और चयनात्मक MEK1/2 अवरोधक PD0325901 (फाइजर) का उपयोग करते हुए, हमने MEK निर्भरता के लिए उत्परिवर्तित EGFR, KRAS, और/या निम्न, मध्यवर्ती और उच्च-क्रियाशीलता वाले BRAF किनेज डोमेन उत्परिवर्तन के साथ NSCLC कोशिका रेखाओं के एक पैनल की जांच की। एक को छोड़कर सभी मामलों में, EGFR, KRAS और BRAF उत्परिवर्तन परस्पर अनन्य थे, अपवाद के साथ एक सेल लाइन के साथ समवर्ती NRAS और मध्यवर्ती गतिविधि BRAF उत्परिवर्तन थे। हमारे पूर्व के परिणामों के अनुरूप, V600E BRAF उत्परिवर्तन वाली NSCLC कोशिकाएं MEK निषेध (PD0325901 IC50 of 2nM) के प्रति अतिसंवेदनशील थीं। गैर- V600E उत्परिवर्तनों वाली कोशिकाओं का प्रसार, जिनमें उच्च (G469A), मध्यवर्ती (L597V) और कमज़ोर (G466V) किनेज़ गतिविधियों वाले शामिल हैं, 2.7 और 80 nM के बीच IC50s के साथ MEK पर भी निर्भर था।

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सोमैटिक कोशिका नाभिक हस्तांतरण स्तनधारी अंडाशय में मौजूद ट्रांस-अभिनय कारकों को सोमैटिक कोशिका नाभिक को एक असमान स्थिति में पुनः प्रोग्राम करने की अनुमति देता है। हम दिखाते हैं कि चार कारक (OCT4, SOX2, NANOG, और LIN28) मानव दैहिक कोशिकाओं को प्लुरिपोटेंट स्टेम कोशिकाओं में पुनः प्रोग्राम करने के लिए पर्याप्त हैं जो भ्रूण स्टेम कोशिकाओं (ईएस) की आवश्यक विशेषताओं को प्रदर्शित करते हैं। इन प्रेरित प्लुरिपोटेंट मानव स्टेम कोशिकाओं में सामान्य कैरियोटाइप होते हैं, टेलोमेरेज़ गतिविधि व्यक्त करते हैं, कोशिका सतह के मार्कर और जीन व्यक्त करते हैं जो मानव ईएस कोशिकाओं की विशेषता रखते हैं, और सभी तीन प्राथमिक रोगाणु परतों के उन्नत व्युत्पन्नों में अंतर करने के लिए विकासात्मक क्षमता को बनाए रखते हैं। इस तरह की प्रेरित प्लुरिपोटेंट मानव कोशिका रेखाएं नए रोग मॉडल के उत्पादन और दवा विकास में, साथ ही प्रत्यारोपण चिकित्सा में अनुप्रयोगों के लिए उपयोगी होनी चाहिए, एक बार तकनीकी सीमाएं (उदाहरण के लिए, वायरल एकीकरण के माध्यम से उत्परिवर्तन) समाप्त हो जाती हैं।

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इनवाडोपोडिया आक्रामक कैंसर कोशिकाओं द्वारा निर्मित मैट्रिक्स अपघटन गतिविधि के साथ एक्टिन-समृद्ध झिल्ली के निकलने वाले होते हैं। हमने मेटास्टेटिक कार्सिनोमा कोशिकाओं में इन्वेडियोपोडियम के गठन के आणविक तंत्र का अध्ययन किया है। एपिडर्मल ग्रोथ फैक्टर (ईजीएफ) रिसेप्टर किनेज इनहिबिटर ने सीरम की उपस्थिति में इन्वेडियोपोडियम गठन को अवरुद्ध कर दिया, और सीरम-भूखे कोशिकाओं की ईजीएफ उत्तेजना ने इन्वेडियोपोडियम गठन को प्रेरित किया। आरएनए हस्तक्षेप और प्रमुख-नकारात्मक उत्परिवर्ती अभिव्यक्ति विश्लेषण से पता चला है कि न्यूरल WASP (N-WASP), Arp2/3 कॉम्प्लेक्स, और उनके अपस्ट्रीम नियामक, Nck1, Cdc42, और WIP, invadopodium गठन के लिए आवश्यक हैं। समय-विलंब विश्लेषण से पता चला कि इनवेसिवोपॉडिया कोशिका परिधि में डी नोवो बनते हैं और उनका जीवन काल मिनटों से लेकर कई घंटों तक भिन्न होता है। अल्प जीवन वाले इनवेडोपोडिया गतिशील होते हैं, जबकि दीर्घ जीवन वाले इनवेडोपोडिया स्थिर होते हैं। रोचक बात यह है कि आरएनए हस्तक्षेप द्वारा कोफिलिन अभिव्यक्ति के दमन ने लंबे समय तक रहने वाले इन्वेवियोपोडिया के गठन को रोक दिया, जिसके परिणामस्वरूप कम मैट्रिक्स अपघटन गतिविधि के साथ केवल अल्पकालिक इन्वेवियोपोडिया का गठन हुआ। इन परिणामों से संकेत मिलता है कि ईजीएफ रिसेप्टर सिग्नलिंग एन-डब्ल्यूएएसपी-एआरपी 2/ 3 मार्ग के माध्यम से इन्वेवियोपोडियम गठन को नियंत्रित करता है और इन्वेवियोपोडियम के स्थिरीकरण और परिपक्वता के लिए कोफिलिन आवश्यक है।

90064424

माइटोसिस के दौरान, गुणसूत्रों को संकुचित छड़ी के आकार की संरचनाओं में मोड़ दिया जाता है। हमने इमेजिंग और हाइ-सी को समकालिक डीटी40 सेल संस्कृतियों के साथ पॉलिमर सिमुलेशन के साथ जोड़ा ताकि यह निर्धारित किया जा सके कि इंटरफेज क्रोमोसोम को माइटोटिक क्रोमोसोम की विशेषता वाले लूप के संपीड़ित सरणियों में कैसे परिवर्तित किया जाता है। हमने पाया कि अंतर-चरण संगठन प्रोफाज़ प्रवेश के कुछ ही मिनटों के भीतर विघटित हो जाता है और देर से प्रोफाज़ क्रोमोसोम पहले से ही लगातार लूपों के सरणियों के रूप में मोड़ दिए जाते हैं। प्रोमेटाफेज के दौरान, यह सरणी नेस्टेड लूपों की एक हेलिकल व्यवस्था बनाने के लिए पुनर्गठित होती है। बहुलक सिमुलेशन से पता चलता है कि Hi-C डेटा पूरे क्रोमैटिड के सोलेनोइडल कॉइलिंग के साथ असंगत है, लेकिन इसके बजाय एक केंद्रीय रूप से स्थित हेलिकली घुमावदार अक्ष का सुझाव देता है जिसमें से लगातार लूप सर्पिल सीढ़ी की तरह निकलते हैं। क्रोमोसोम बाद में क्रमिक हेलिकल घुमाव के माध्यम से छोटा हो जाता है, प्रति मोड़ लूप की संख्या बढ़ जाती है ताकि पूरी तरह से संपीड़ित मेटाफेज क्रोमोसोम में हेलिकल मोड़ का आकार लगभग 3 एमबी (~ 40 लूप) से ~ 12 एमबी (~ 150 लूप) तक बढ़ जाए। अंतर-चरण क्रोमैटिन संरचना को अलग करने के लिए कंडेनसिन आवश्यक है। उत्परिवर्तनों के विश्लेषण से इन प्रक्रियाओं के दौरान कंडेनसिन I और II के लिए अलग-अलग भूमिकाओं का पता चला है। कंडेनसिन में से कोई भी लूप सरणियों के निर्माण में मध्यस्थता कर सकता है। हालांकि, प्रोमेटाफैज के दौरान हेलिकल वाइंडिंग के लिए कंडेनसिन II की आवश्यकता होती थी, जबकि कंडेनसिन I ने हेलिकल वाइंडिंग के अंदर लूप के आकार और व्यवस्था को संशोधित किया। इन टिप्पणियों से एक माइटोटिक क्रोमोसोम मॉर्फोजेनेसिस पथ की पहचान होती है जिसमें रैखिक लूप सरणियों के तह से प्रोफेज के दौरान लंबे पतले क्रोमोसोम पैदा होते हैं जो तब प्रोमेटाफेज के दौरान लूपों और हेलिकल घुमाव के प्रगतिशील विकास से छोटे हो जाते हैं।

90756514

दुनिया में एंटीबायोटिक्स खत्म हो रहे हैं। 1940 और 1962 के बीच, 20 से अधिक नए एंटीबायोटिक दवाओं को बाजार में लाया गया। तब से, केवल दो नए एंटीबायोटिक दवाओं को बाजार में लाया गया है। अब, एंटीबायोटिक प्रतिरोध की लहर को रोकने के लिए बाजार में पर्याप्त एनालॉग नहीं पहुंच रहे हैं, विशेष रूप से ग्राम-नकारात्मक बैक्टीरिया के बीच जो उनके प्रभावी प्रभाव के लिए नए एंटीबायोटिक्स की आवश्यकता को इंगित करता है। यह समीक्षा उन एंटीबायोटिक्स का वर्णन करती है जो क्लिनिकल विकास के अंतिम चरण में हैं। इनमें से अधिकतर मौजूदा एंटीबायोटिक वर्गों से संबंधित हैं और कुछ संकीर्ण गतिविधि वाले नए यौगिक हैं जो नए लक्ष्यों के खिलाफ निर्देशित हैं। नए अणुओं को खोजने में कुछ पिछली विफलताओं के कारणों और नए एंटीबायोटिक्स की खोज के लिए वित्त पोषण के लिए निवेश को आकर्षित करने में मदद करने के लिए आगे का रास्ता बताया गया है।

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बाह्य दोहरे-तार आरएनए (डीएसआरएनए) को लक्षित एमआरएनए स्थिरता और क्रोमैटिन संरचना दोनों के स्तर पर समरूपता-निर्भर प्रभाव दिखाने के लिए दिखाया गया है। आरएनएआई के तहत सी. एलिगन्स का प्रयोग करके एक पशु मॉडल के रूप में, हमने डीएसआरएनए-लक्षित क्रोमेटिन प्रभावों की सामान्यता, दायरे और दीर्घायु की जांच की है और आरएनएआई मशीनरी के घटकों पर उनकी निर्भरता है। उच्च-रिज़ॉल्यूशन जीनोम-वाइड क्रोमेटिन प्रोफाइलिंग का उपयोग करते हुए, हमने पाया कि विभिन्न प्रकार के जीन को हिस्टोन एच 3 लिसाइन 9 ट्रिमेथिलाइलेशन (एच 3 के 9 एम 3) के स्थान-विशिष्ट संवर्धन को प्राप्त करने के लिए प्रेरित किया जा सकता है, डीएसआरएनए समरूपता की साइट से कई किलोबेस तक विस्तारित संशोधन पदचिह्न के साथ और सी. एलेगन्स जीनोम में अन्य 20,000 जीनों से लक्षित स्थान को अलग करने के लिए पर्याप्त स्थान विशिष्टता के साथ। प्रतिक्रिया के आनुवंशिक विश्लेषण से पता चला कि क्रोमैटिन के प्रभावी लक्ष्यीकरण के लिए आरएनएआई के दौरान माध्यमिक सिएआरएनए उत्पादन के लिए जिम्मेदार कारकों की आवश्यकता थी। समय संबंधी विश्लेषण से पता चला कि एच3के9एमई3, एक बार डीएसआरएनए द्वारा ट्रिगर हो जाने के बाद, डीएसआरएनए की अनुपस्थिति में कम से कम दो पीढ़ियों तक बनाए रखा जा सकता है। इन परिणामों से पता चलता है कि सी. एलेगन्स में डीएसआरएनए-ट्रिगर क्रोमेटिन संशोधन एक प्रोग्राम करने योग्य और स्थान-विशिष्ट प्रतिक्रिया के रूप में एक मेटास्टेबल राज्य को परिभाषित करता है जो पीढ़ीगत सीमाओं के माध्यम से जारी रह सकता है।

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डॉक्टर की विशेषताओं और रोगी की प्रस्तुति के बारे में बहुत कम जानकारी उपलब्ध है जो तीव्र कमर दर्द के लिए साक्ष्य आधारित दिशानिर्देशों के अनुपालन को प्रभावित कर सकती है। उद्देश्य यह आकलन करना कि क्या चिकित्सकों के प्रबंधन निर्णय स्वास्थ्य अनुसंधान गुणवत्ता के लिए एजेंसी के दिशानिर्देश के अनुरूप हैं और क्या प्रतिक्रियाएं साइटिका की प्रस्तुति या चिकित्सक विशेषताओं के अनुसार भिन्न होती हैं। डाक सर्वेक्षण का उपयोग करके क्रॉस-सेक्शनल अध्ययन। प्रतिभागियों को आंतरिक चिकित्सा, परिवार चिकित्सा, सामान्य चिकित्सा, आपातकालीन चिकित्सा और व्यावसायिक चिकित्सा विशेषज्ञता से यादृच्छिक रूप से चुना गया था। उपाय एक प्रश्नावली ने 2 केस परिदृश्यों के लिए सिफारिशों के लिए कहा, जो क्रमशः बिना और sciatica के साथ रोगियों का प्रतिनिधित्व करते हैं। परिणाम सात सौ बीस सर्वेक्षण पूरे किए गए (प्रतिक्रिया दर = 25%) । 1 (सिआटिका के बिना) और 2 (सिआटिका के साथ) मामलों में, 26.9% और 4.3% चिकित्सकों ने पूरी तरह से दिशानिर्देश का पालन किया, क्रमशः। प्रत्येक वर्ष के लिए व्यवहार में, गाइडलाइन गैर-अनुपालन की संभावना 1.03 गुना बढ़ी (95% विश्वास अंतराल [सीआई]=1.01 से 1.05) मामले 1 के लिए। व्यावसायिक चिकित्सा के संदर्भ के रूप में विशेषता के साथ, सामान्य चिकित्सा के मामले में गैर-अनुपालन की सबसे बड़ी संभावना थी (3.60, 95% आईसी = 1.75 से 7.40) मामले 1 में, इसके बाद आंतरिक चिकित्सा और आपातकालीन चिकित्सा। केस 2 के परिणामों में आंतरिक चिकित्सा के साथ इस्किटिका के प्रभाव को दर्शाया गया है, जिसमें किसी भी विशेषता (6. 93, 95% आईसी = 1. 47 से 32. 78) के अनुपालन की सबसे अधिक संभावनाएं (केस 1) और सबसे बड़ी संभावनाएं हैं, इसके बाद परिवार के अभ्यास और आपातकालीन चिकित्सा है। निष्कर्ष प्राथमिक देखभाल चिकित्सकों का एक बहुमत साक्ष्य आधारित पीठ दर्द दिशानिर्देशों का अनुपालन नहीं करना जारी रखता है। सियाटिका ने नैदानिक निर्णय लेने को नाटकीय रूप से प्रभावित किया, विशेष रूप से आंतरिक चिकित्सा और परिवार के अभ्यास के लिए गैर-अनुपालन की सीमा बढ़ाई। डॉक्टरों की इशाइटीस के प्राकृतिक इतिहास की गलत समझ और यह विश्वास कि अधिक गहन प्रारंभिक प्रबंधन का संकेत दिया गया है, इशाइटीस के अवलोकन प्रभाव के पीछे कारक हो सकते हैं।

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[1] यह अध्ययन कनाडाई जलवायु प्रवृत्ति विश्लेषण के लिए समरूप मासिक औसत सतह वायु तापमान डेटा सेट की दूसरी पीढ़ी प्रस्तुत करता है। 338 कनाडाई स्थानों पर दैनिक अधिकतम और दैनिक न्यूनतम तापमान के मासिक औसत की जांच की गई। कभी-कभी एक ही स्थान पर स्थित अवलोकन स्थलों से प्राप्त आंकड़ों को प्रवृत्ति विश्लेषण में उपयोग के लिए लंबी समय श्रृंखला बनाने के लिए जोड़ा जाता था। इसके बाद जुलाई 1961 में अवलोकन समय में देशव्यापी परिवर्तन को ध्यान में रखते हुए अवलोकन श्रृंखलाओं को समायोजित किया गया, जो 120 सिंप्टिक स्टेशनों पर दर्ज किए गए दैनिक न्यूनतम तापमान को प्रभावित करता है; इन्हें उसी स्थानों पर प्रति घंटा तापमान का उपयोग करके समायोजित किया गया था। इसके बाद, अन्य विसंगतियों का पता लगाने और समायोजित करने के लिए समरूपता परीक्षण किया गया। दो तकनीकों का उपयोग गैर-जलवायु परिवर्तनों को डि-सीजनलाइज्ड मासिक औसत तापमान में पता लगाने के लिए किया गया था: एक बहु रैखिक प्रतिगमन आधारित परीक्षण और एक दंडित अधिकतम टी परीक्षण। इन विसंगतियों को हाल ही में विकसित क्वांटिल-मैचिंग एल्गोरिथ्म का उपयोग करके समायोजित किया गया था: समायोजनों का अनुमान एक संदर्भ श्रृंखला के उपयोग के साथ किया गया था। इस नए समरूप तापमान डेटा सेट के आधार पर, 1950-2010 के लिए कनाडा के लिए वार्षिक और मौसमी तापमान रुझानों का अनुमान लगाया गया था और 1900-2010 के लिए दक्षिणी कनाडा। कुल मिलाकर, अधिकांश स्थानों पर तापमान में वृद्धि हुई है। 1950-2010 के लिए, देश भर में औसत वार्षिक तापमान पिछले 61 वर्षों में 1.5°C की सकारात्मक प्रवृत्ति दिखाता है। यह तापमान न्यूनतम तापमान में अधिकतम तापमान की तुलना में थोड़ा अधिक होता है; मौसमी रूप से, सबसे अधिक तापमान सर्दियों और वसंत में होता है। परिणाम दक्षिणी कनाडा के लिए समान हैं, हालांकि 1900-2010 की अवधि में न्यूनतम तापमान की तुलना में अधिकतम तापमान में वार्मिंग काफी अधिक है।

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सारांश नमूना आकार का निर्धारण अक्सर एक महामारी विज्ञान अध्ययन की योजना बनाने में एक महत्वपूर्ण कदम होता है। नमूना आकार निर्धारित करने के लिए कई दृष्टिकोण हैं। यह अध्ययन के प्रकार पर निर्भर करता है। वर्णनात्मक, अवलोकन संबंधी और यादृच्छिक नियंत्रित अध्ययनों में नमूना आकार की गणना के लिए अलग-अलग सूत्र होते हैं। इस लेख में, हम उन सूत्रों पर चर्चा करते हैं जो महामारी विज्ञान परीक्षण में नमूना आकार का अनुमान लगाने में मदद कर सकते हैं। हम क्लिनिकल प्रैक्टिस के कुछ उदाहरण प्रस्तुत करते हैं, जो इस समस्या को समझने में योगदान दे सकते हैं। क्लिनिकल ट्रायल के लिए उपयुक्त नमूना आकार का निर्धारण परियोजना के सांख्यिकीय डिजाइन में एक आवश्यक कदम है। एक पर्याप्त नमूना आकार यह सुनिश्चित करने में मदद करता है कि अध्ययन विश्वसनीय जानकारी देगा, भले ही अंतिम डेटा अध्ययन किए जा रहे उपचारों के बीच नैदानिक रूप से महत्वपूर्ण अंतर का सुझाव देता है, या अध्ययन का उद्देश्य नैदानिक परीक्षण की सटीकता या किसी बीमारी की घटना को मापना है। दुर्भाग्य से, चिकित्सा साहित्य में प्रकाशित कई अध्ययन अपर्याप्त नमूना आकार के साथ किए जाते हैं, जिससे नकारात्मक परिणामों की व्याख्या मुश्किल हो जाती है। पर्याप्त नमूने के बिना अध्ययन करना न केवल व्यर्थ है, बल्कि यह अनैतिक भी है। मरीजों को अनुसंधान से जुड़े जोखिमों के प्रति उजागर करना तभी उचित है जब इस बात की यथार्थवादी संभावना हो कि परिणाम उन विषयों, भविष्य के विषयों के लिए उपयुक्त नहीं होंगे या पर्याप्त वैज्ञानिक प्रगति की ओर ले जाएंगे। मैं कितने लोगों के साथ अध्ययन करूँगा? यह प्रश्न आमतौर पर एक नैदानिक शोधकर्ता द्वारा पूछा जाता है और कई मुद्दों में से एक को उजागर करता है जो वास्तव में एक अध्ययन करने से पहले हल किया जाना सबसे अच्छा है। अध्ययन के कई मुद्दों को संबोधित करने के लिए एक सांख्यिकीविद से परामर्श करना उपयोगी है, लेकिन एक सांख्यिकीविद हमेशा आसानी से उपलब्ध नहीं होता है। नमूना आकार (एन) अध्ययन के तहत एक समूह में व्यक्तियों की संख्या है। नमूना आकार जितना बड़ा होगा, उतनी ही अधिक सटीकता और इस प्रकार, किसी दिए गए अध्ययन के लिए एक दिए गए आकार के प्रभाव का पता लगाने की शक्ति होगी। सांख्यिकीविदों के लिए, n > 30 आमतौर पर केंद्रीय सीमा Theo-rem को पकड़ने के लिए पर्याप्त है ताकि सामान्य सिद्धांत के अनुमानों का उपयोग औसत की मानक त्रुटि जैसे उपायों के लिए किया जा सके। हालांकि, यह नमूना आकार (n = 30) जैविक रूप से महत्वपूर्ण प्रभावों का पता लगाने के क्लिनिकियों के उद्देश्य से संबंधित नहीं है, जो एक विशिष्ट अध्ययन के लिए आवश्यक विशिष्ट नमूना आकार निर्धारित करता है।

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इससे पहले के अध्ययनों में उद्देश्य और व्यक्तिपरक भीड़ के बीच केवल एक मामूली संबंध पाया गया है, तर्क और सामान्य ज्ञान की धारणाओं को चुनौती देते हुए कि लोग भीड़ क्यों महसूस करते हैं। बैंकॉक, थाईलैंड के एक प्रतिनिधि नमूने से डेटा का उपयोग करते हुए, जहां घरेलू भीड़भाड़ का स्तर पश्चिमी समाजों की तुलना में चार गुना है, हम इस मामले की कई संभावनाओं का पता लगाते हैं। वस्तुनिष्ठ भीड़भाड़ के सात अलग-अलग संकेतकों की जांच करते हुए, हमारे विश्लेषणों से पता चलता है कि मामूली संबंध माप का एक कृत्रिम नहीं है। पूर्व की जांचों की धारणा के विपरीत, निष्कर्ष बताते हैं कि उद्देश्य-विषयक भीड़भाड़ संबंध गैर-रैखिक है और एक छत प्रभाव है जो बढ़ी हुई उद्देश्य भीड़भाड़ के प्रभाव को कम करता है। विश्लेषणों से यह भी पता चलता है कि रिश्ते की ताकत कुछ हद तक कम हो जाती है, भीड़भाड़ की भावना का हिस्सा घरेलू परिस्थितियों के कारण होता है, जैसे कि घरेलू स्थान के उपयोग पर एक व्यक्ति का नियंत्रण की डिग्री।

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स्मृति की शिकायतें स्मृति परीक्षणों के साथ अच्छी तरह से सहसंबंधित नहीं हैं। हालांकि, स्व-रिपोर्ट प्रश्न दिए गए, जो रोजमर्रा की याद रखने की प्रक्रियाओं को टैप करते हैं। 21 से 84 वर्ष की आयु के 60 स्वयंसेवकों ने अपनी स्मृति क्षमता का पर्याप्त मूल्यांकन किया। चार स्मृति प्रक्रियाओं, आत्म-रिपोर्ट और छह परीक्षणों में वर्गीकृत मौखिक, चेहरे, कहानी और गैर-मौखिक श्रवण, दृश्य और स्पर्श स्मृति, कैनोनिक रूप से सहसंबद्ध थे (आर = 0.67) और दोनों उपायों के सेट समानांतर में उम्र के साथ गिरावट आई। वृद्ध लोग अपने रेटिंग में युवाओं की तुलना में अधिक सटीक थे लेकिन सभी परीक्षणों पर किसी भी तरह से नहीं और खराब प्रदर्शन की उम्मीद ने कुछ प्रदर्शनों को प्रभावित किया है।

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न्यूट्रोफिल सूजन के दौरान मुख्य प्रभावकारी कोशिकाएं होती हैं, लेकिन वे विरोधी भड़काऊ साइटोकिन्स को स्राव करके अत्यधिक भड़काऊ प्रतिक्रियाओं को भी नियंत्रित कर सकती हैं। हालांकि, उनकी प्लास्टिसिटी को मापने वाले तंत्र अभी भी अस्पष्ट हैं। अब हम यह दिखाते हैं कि प्रणालीगत सीरम एमाइलॉइड ए 1 (एसएए -1) न्यूट्रोफिल विभेदन की प्लास्टिसिटी को नियंत्रित करता है। SAA-1 ने न केवल विरोधी भड़काऊ इंटरल्यूकिन 10 (IL-10)-स्राव करने वाले न्यूट्रोफिल को प्रेरित किया बल्कि इन न्यूट्रोफिल के साथ अपरिवर्तनीय प्राकृतिक हत्यारा टी कोशिकाओं (iNKT कोशिकाओं) की बातचीत को भी बढ़ावा दिया, एक प्रक्रिया जिसने IL-10 के उत्पादन को कम करके और IL-12 के उत्पादन को बढ़ाकर उनकी दमनकारी गतिविधि को सीमित कर दिया। चूंकि SAA- 1 उत्पादक मेलेनोमा ने IL-10- स्रावित न्यूट्रोफिल के अंतर को बढ़ावा दिया, इसलिए iNKT कोशिकाओं का उपयोग इम्यूनोसप्रेसिव न्यूट्रोफिल की आवृत्ति को कम करके और ट्यूमर- विशिष्ट प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को बहाल करके चिकित्सीय रूप से उपयोगी हो सकता है।

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पृष्ठभूमि समग्र और कारण-विशिष्ट मृत्यु दर के साथ बॉडी मास इंडेक्स (बीएमआई) के मुख्य संघों का सबसे अच्छा मूल्यांकन बड़ी संख्या में लोगों की दीर्घकालिक संभावित अनुवर्ती द्वारा किया जा सकता है। संभावना अध्ययन सहयोग का उद्देश्य कई अध्ययनों से डेटा साझा करके इन संघों की जांच करना था। 57 संभावित अध्ययनों में 894 576 प्रतिभागियों के साथ प्रारंभिक बीएमआई बनाम मृत्यु दर के सहकारी विश्लेषण किए गए, ज्यादातर पश्चिमी यूरोप और उत्तरी अमेरिका में (61% [n=541 452] पुरुष, औसत भर्ती आयु 46 [एसडी 11] वर्ष, औसत भर्ती वर्ष 1979 [आईक्यूआर 1975-85], औसत बीएमआई 25 [एसडी 4] किलोग्राम/ मीटर (२) । विश्लेषणों को आयु, लिंग, धूम्रपान स्थिति और अध्ययन के लिए समायोजित किया गया था। रिवर्स कारणता को सीमित करने के लिए, पहले 5 वर्षों के अनुवर्ती को बाहर रखा गया था, जिससे 8 (एसडी 6) और वर्षों के अनुवर्ती (मृत्यु पर औसत आयु 67 [एसडी 10] वर्ष) के दौरान 66 552 मौतें हुईंः 30 416 संवहनी; 2070 मधुमेह, गुर्दे या यकृत; 22 592 न्यूओप्लास्टिक; 3770 श्वसन; 7704 अन्य। निष्कर्ष दोनों लिंगों में मृत्यु दर सबसे कम 22.5-25 किलोग्राम/मी2 थी। इस सीमा से ऊपर, कई विशिष्ट कारणों के लिए सकारात्मक संघ दर्ज किए गए और किसी के लिए विपरीत संघ, उच्च बीएमआई और धूम्रपान के लिए पूर्ण अतिरिक्त जोखिम मोटे तौर पर additive थे, और प्रत्येक 5 किग्रा/ एम 2 उच्च बीएमआई औसतन लगभग 30% उच्च समग्र मृत्यु दर (खतरनाक अनुपात प्रति 5 किग्रा/ एम 2) के साथ जुड़ा हुआ था। संवहनी मृत्यु दर (एचआर 1.41 [1.37-1.45]); मधुमेह, गुर्दे और यकृत मृत्यु दर (एचआर 2.16 [1.89-2.46], 1.59 [1.27-1.99], और 1.82 [1.59-2.09]), क्रमशः 60-120%; न्यूओप्लास्टिक मृत्यु दर (एचआर 1.10 [1.06-1.15]); और श्वसन और अन्य सभी मृत्यु दर (एचआर 1.20 [1.07-1.34] और 1.20 [1.16-1.25] के लिए 20%; क्रमशः) 22.5-25 किलोग्राम/मी2 से नीचे, बीएमआई का समग्र मृत्यु दर के साथ उलटा संबंध था, मुख्यतः श्वसन रोग और फेफड़ों के कैंसर के साथ मजबूत उलटे संबंध के कारण। ये उलटे संबंध धूम्रपान करने वालों के लिए धूम्रपान न करने वालों की तुलना में बहुत अधिक मजबूत थे, सिगरेट की खपत प्रति धूम्रपान करने वाले के बावजूद बीएमआई के साथ थोड़ा भिन्न होता है। व्याख्या यद्यपि अन्य मानव-माप (जैसे कमर परिधि, कमर-से-कमर अनुपात) बीएमआई के लिए अतिरिक्त जानकारी जोड़ सकते हैं, और बीएमआई उन्हें, बीएमआई अपने आप में एक मजबूत पूर्वानुमान है कुल मृत्यु दर के ऊपर और नीचे दोनों के बारे में स्पष्ट इष्टतम 22.5-25 किलोग्राम / मीटर) । इस सीमा से ऊपर बढ़ती मृत्यु दर मुख्य रूप से संवहनी रोग के कारण होती है और संभवतः काफी हद तक कारण होती है। 30-35 किग्रा/मी2 पर, औसत जीवित रहने की अवधि 2-4 वर्ष कम हो जाती है; 40-45 किग्रा/मी2 पर, यह 8-10 वर्ष कम हो जाती है (जो धूम्रपान के प्रभाव के बराबर है) । 22.5 किलोग्राम/एम2 से कम की निश्चित अतिरिक्त मृत्यु दर मुख्य रूप से धूम्रपान से संबंधित रोगों के कारण है और इसका पूरी तरह से स्पष्टीकरण नहीं दिया गया है।

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सिग्नलिंग पथ एक अपस्ट्रीम प्रणाली से डाउनस्ट्रीम प्रणालियों तक सूचनाओं को आदर्श रूप से एक दिशा में प्रसारित करता है। एक दिशा में संचरण के लिए एक प्रमुख बाधा पूर्वव्यापीता है, जो अतिरिक्त प्रतिक्रिया प्रवाह है जो एक प्रणाली को प्रभावित करता है जब इसकी प्रजातियां डाउनस्ट्रीम प्रणालियों के साथ बातचीत करती हैं। इससे यह मूलभूत प्रश्न उठता है कि क्या सिग्नलिंग मार्गों ने विशेष वास्तुकला विकसित की है जो पूर्वव्यापीता को दूर करते हैं और एकदिश सिग्नल प्रसारित करते हैं। यहाँ हम गणितीय विश्लेषण पर आधारित एक सामान्य प्रक्रिया का प्रस्ताव करते हैं जो इस प्रश्न का उत्तर प्रदान करती है। इस प्रक्रिया का उपयोग करते हुए, हम एकतरफा (ऊपर से नीचे की ओर) संकेतों को प्रसारित करने के लिए विभिन्न प्रकार के सिग्नलिंग आर्किटेक्चर की क्षमता का विश्लेषण करते हैं, क्योंकि प्रमुख जैविक पैरामीटर ट्यून किए जाते हैं। हम पाते हैं कि एकल चरण फॉस्फोरिलेशन और फॉस्फोट्रान्सफर सिस्टम जो किनेज से संकेतों को प्रसारित करते हैं, एक सख्त डिजाइन व्यापार-बंद दिखाते हैं जो पिछली कार्रवाई को दूर करने की उनकी क्षमता को बाधित करता है। दिलचस्प बात यह है कि इन वास्तुशिल्पों के जलप्रपात, जो प्रकृति में अत्यधिक प्रतिनिधित्व करते हैं, इस व्यापार को दूर कर सकते हैं और इस प्रकार एकतरफा संचरण को सक्षम कर सकते हैं। इसके विपरीत, फॉस्फोट्रान्सफर सिस्टम, और एकल और डबल फॉस्फोरिलेशन चक्र जो एक सब्सट्रेट से संकेतों को प्रसारित करते हैं, वे कैस्केड होने पर भी, पूर्वव्यापीता प्रभावों को कम करने में असमर्थ होते हैं, और इसलिए एकतरफा सूचना प्रसारण के लिए अच्छी तरह से अनुकूल नहीं होते हैं। हमारे परिणाम संकेत आर्किटेक्चर की पहचान करते हैं जो संकेतों के एकतरफा संचरण की अनुमति देते हुए मॉड्यूलर प्रक्रियाओं को शामिल करते हैं जो कई संदर्भों में उनके इनपुट/आउटपुट व्यवहार को संरक्षित करते हैं। इन निष्कर्षों का उपयोग प्राकृतिक सिग्नल ट्रांसडक्शन नेटवर्क को मॉड्यूल में विघटित करने के लिए किया जा सकता है, और, साथ ही, वे उपकरणों की एक लाइब्रेरी स्थापित करते हैं जिसका उपयोग मॉड्यूलर सर्किट डिजाइन की सुविधा के लिए सिंथेटिक जीव विज्ञान में किया जा सकता है।