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माइलोडिस्प्लास्टिक सिंड्रोम (एमडीएस) आयु-निर्भर स्टेम सेल की घातक बीमारियां हैं जो सक्रिय अनुकूली प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया और अप्रभावी हेमटोपोएसिस की जैविक विशेषताओं को साझा करती हैं। यहां हम रिपोर्ट करते हैं कि माइलॉयड-व्युत्पन्न दमनकारी कोशिकाएं (एमडीएससी), जो क्लासिक रूप से प्रतिरक्षा दमन, सूजन और कैंसर से जुड़ी हुई हैं, एमडीएस रोगियों के अस्थि मज्जा में स्पष्ट रूप से विस्तारित थीं और अप्रभावी हेमटोपोएसिस के विकास में एक रोगजनन भूमिका निभाई थी। ये क्लोनली अलग एमडीएससी हेमटोपोएटिक दमनकारी साइटोकिन्स का अधिक उत्पादन करते हैं और ऑटॉलॉग हेमटोपोएटिक पूर्वजों को लक्षित करने वाले शक्तिशाली एपोप्टोटिक प्रभावकों के रूप में कार्य करते हैं। कई ट्रांसफेक्टेड सेल मॉडल का उपयोग करते हुए, हमने पाया कि एमडीएससी विस्तार सीडी 33 के साथ प्रो-इन्फ्लेमेटरी अणु एस 100 ए 9 की बातचीत से संचालित होता है। इन 2 प्रोटीनों ने एक कार्यात्मक लिगैंड/ रिसेप्टर जोड़ी बनाई जो CD33s इम्यूनोरिसेप्टर टायरोसिन-आधारित इनहिबिशन मोटिफ (ITIM) के लिए घटकों को भर्ती करती है, जिससे अपरिपक्व माइलॉयड कोशिकाओं द्वारा दमनकारी साइटोकिन्स IL-10 और TGF-β का स्राव होता है। S100A9 ट्रांसजेनिक चूहों ने एमडीएससी के अस्थि मज्जा संचय को प्रगतिशील बहु- वंशावली साइटोपेनिया और साइटोलॉजिकल डिस्प्लेसिया के विकास के साथ दिखाया। महत्वपूर्ण रूप से, सीडी 33 सिग्नलिंग के सक्रिय इम्यूनोरेसेप्टर टायरोसिन-आधारित सक्रियण मोटिफ-बेयरिंग (आईटीएएम-बेयरिंग) एडाप्टर प्रोटीन (डीएपी12) रुकावट द्वारा एमडीएससी की प्रारंभिक मजबूर परिपक्वता ने हेमेटोलॉजिकल फेनोटाइप को बचाया। इन निष्कर्षों से संकेत मिलता है कि S100A9/ CD33 मार्ग द्वारा संचालित एमडीएससी का प्राथमिक अस्थि मज्जा विस्तार हेमटोपोएसिस को परेशान करता है और एमडीएस के विकास में योगदान देता है।

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आईडी तत्व छोटे अंतराल वाले तत्व (एसआईएनई) हैं जो कई कृन्तक जीनोम में उच्च प्रतिलिपि संख्या में पाए जाते हैं। बीसी1 आरएनए, एक आईडी-संबंधित प्रतिलेख, एकल प्रति BC1 आरएनए जीन से प्राप्त होता है। बीसी1 आरएनए जीन को कृन्तक जीनोम में आईडी तत्व प्रवर्धन के लिए एक मास्टर जीन के रूप में दिखाया गया है। आईडी तत्वों को एक प्रक्रिया के माध्यम से फैलाया जाता है जिसे रिट्रोपोजिशन कहा जाता है। प्रतिस्थापन प्रक्रिया में कई संभावित नियामक कदम शामिल हैं। इन नियामक चरणों में उपयुक्त ऊतक में प्रतिलेखन, प्रतिलेखन स्थिरता, रिवर्स प्रतिलेखन और एकीकरण के लिए आरएनए प्रतिलेखन की प्राइमिंग शामिल हो सकती है। यह अध्ययन रिवर्स ट्रांसक्रिप्शन के लिए आरएनए ट्रांसक्रिप्ट के प्राइमिंग पर केंद्रित है। बीसी1 आरएनए जीन प्रतिलेखों को एक कुशल इंट्रामोलेक्युलर और साइट-विशिष्ट फैशन में अपने स्वयं के रिवर्स प्रतिलेखन को प्राइम करने में सक्षम दिखाया गया है। यह आत्म-प्रारंभ करने की क्षमता 3 -अद्वितीय क्षेत्र की माध्यमिक संरचना का परिणाम है। यह अवलोकन कि कृन्तकों के विकास के दौरान सक्रिय रूप से प्रवर्धित एक जीन एक आरएनए को कुशल स्व-प्रिमाइज रिवर्स ट्रांसक्रिप्शन के लिए सक्षम बनाता है, दृढ़ता से सुझाव देता है कि स्व-प्रिमाइजिंग कम से कम एक विशेषता है जो आईडी तत्वों के प्रवर्धन के लिए बीसी 1 आरएनए जीन को मास्टर जीन के रूप में स्थापित करती है।

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मानव स्वास्थ्य और रोग में जैविक प्रक्रियाओं में डीएनए मेथिलिशन की महत्वपूर्ण भूमिका होती है। हाल की तकनीकी प्रगति मानव कोशिकाओं पर निष्पक्ष पूरे जीनोम डीएनए मेथिलिशन (मेथिलोम) विश्लेषण करने की अनुमति देती है। 24.7-गुना कवरेज (12.3-गुना प्रति स्ट्रैंड) पर पूरे जीनोम बिस्ल्फाइट अनुक्रमण का उपयोग करते हुए, हम एक व्यापक (92.62%) मेथिलोम और मानव परिधीय रक्त मोनोन्यूक्लियर कोशिकाओं (पीबीएमसी) में अद्वितीय अनुक्रमों के विश्लेषण की रिपोर्ट करते हैं, उसी एशियाई व्यक्ति से जिसका जीनोम YH परियोजना में डिक्रिप्ट किया गया था। पीबीएमसी विश्व स्तर पर नैदानिक रक्त परीक्षणों के लिए एक महत्वपूर्ण स्रोत है। हमने पाया कि 68.4% सीपीजी साइट्स और <0.2% गैर-सीपीजी साइट्स मेथिलेटेड थे, यह दर्शाता है कि मानव पीबीएमसी में गैर-सीपीजी साइटोसिन मेथिलेशन मामूली है। पीबीएमसी मेथिलोम के विश्लेषण से 20 अलग-अलग जीनोमिक विशेषताओं के लिए एक समृद्ध एपिजेनोमिक परिदृश्य का पता चला, जिसमें नियामक, प्रोटीन-कोडिंग, गैर-कोडिंग, आरएनए-कोडिंग और दोहराव अनुक्रम शामिल हैं। हमारे मेथिलोम डेटा को YH जीनोम अनुक्रम के साथ एकीकृत करने से किसी भी व्यक्ति के दो हाप्लोइड मेथिलोम के बीच एलील-विशिष्ट मेथिलिशन (एएसएम) का पहला व्यापक मूल्यांकन संभव हो गया और 599 हाप्लोइड विभेदित रूप से मेथिलिटेड क्षेत्रों (एचडीएमआर) की पहचान की अनुमति दी गई, जिसमें 287 जीन शामिल थे। इनमें से 76 जीन में उनके ट्रांसक्रिप्शनल स्टार्ट साइट्स के 2 केबी के भीतर एचडीएमआर थे जिनमें से > 80% एलील-विशिष्ट अभिव्यक्ति (एएसई) प्रदर्शित करते थे। ये आंकड़े बताते हैं कि एएसएम एक आवर्ती घटना है और यह मानव पीबीएमसी में एएसई के साथ अत्यधिक सहसंबंधित है। हाल ही में रिपोर्ट किए गए इसी तरह के अध्ययनों के साथ, हमारा अध्ययन भविष्य के एपिजेनोमिक अनुसंधान के लिए एक व्यापक संसाधन प्रदान करता है और बड़े पैमाने पर एपिजेनोमिक्स अध्ययनों के लिए एक प्रतिमान के रूप में नई अनुक्रमण तकनीक की पुष्टि करता है।

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ग्लियोब्लास्टोमा घातक कैंसर हैं जो स्वयं नवीकरण करने वाले ग्लियोब्लास्टोमा स्टेम कोशिकाओं (जीएससी) द्वारा बनाए रखा एक कार्यात्मक सेलुलर पदानुक्रम प्रदर्शित करते हैं। जीएससी को आंशिक ट्यूमर से अलग आणविक मार्गों द्वारा विनियमित किया जाता है जो उपयोगी चिकित्सीय लक्ष्य हो सकते हैं। हमने निर्धारित किया कि ए20 (टीएनएफएआईपी3), कोशिका के अस्तित्व और एनएफ-कैप्पाबी मार्ग का एक नियामक, एमआरएनए और प्रोटीन दोनों स्तरों पर गैर-स्टेम ग्लियोब्लास्टोमा कोशिकाओं के सापेक्ष जीएससी में अति-प्रदर्शन किया जाता है। जीएससी में ए 20 के कार्यात्मक महत्व को निर्धारित करने के लिए, हमने लघु हेयरपिन आरएनए (श्रीआरएनए) के लेंटिवायरल-मध्यस्थ वितरण के साथ ए 20 अभिव्यक्ति को लक्षित किया। ए 20 अभिव्यक्ति को रोकना कोशिका चक्र प्रगति में कमी और p65/RelA के फॉस्फोरिलेशन में कमी से जुड़े तंत्र के माध्यम से जीएससी वृद्धि और उत्तरजीविता में कमी आई। जीएससी में ए 20 के उच्च स्तर ने एपोप्टोटिक प्रतिरोध में योगदान दिया: जीएससी टीएनएफल्फा-प्रेरित कोशिका मृत्यु के लिए गैर-स्टेम ग्लियोमा कोशिकाओं की तुलना में कम संवेदनशील थे, लेकिन ए 20 ने जीएससी को टीएनएफल्फा-मध्यस्थता एपोप्टोसिस के प्रति संवेदनशील बनाया। ए 20 नॉकडाउन पर जीएससी के कम अस्तित्व ने इन कोशिकाओं की प्राथमिक और माध्यमिक न्यूरोस्फीयर गठन परीक्षणों में आत्म-नवीकरण करने की क्षमता में कमी में योगदान दिया। A20 लक्ष्यीकरण के साथ जीएससी की ट्यूमरजेनिक क्षमता कम हो गई, जिसके परिणामस्वरूप मानव ग्लियोमा एक्सेंनग्राफ्ट वाले चूहों का जीवित रहना बढ़ गया। ग्लियोमा रोगी के जीनोमिक डेटाबेस के सिलिको विश्लेषण से पता चलता है कि ए 20 अति- अभिव्यक्ति और प्रवर्धन जीवित रहने के साथ विपरीत रूप से सहसंबंधित है। इन आंकड़ों से पता चलता है कि A20 ग्लियोमा स्टेम सेल सबपॉपुलेशन पर प्रभाव के माध्यम से ग्लियोमा को बनाए रखने में योगदान देता है। हालांकि लिम्फोमा में ए20 में उत्परिवर्तन को निष्क्रिय करने से पता चलता है कि ए20 एक ट्यूमर सप्रेसर के रूप में कार्य कर सकता है, समान बिंदु उत्परिवर्तन की पहचान ग्लियोमा जीनोमिक अनुक्रमण के माध्यम से नहीं की गई है: वास्तव में, हमारे डेटा से पता चलता है कि ए20 जीएससी उत्तरजीविता के प्रचार के माध्यम से ग्लियोमा में ट्यूमर बढ़ाने वाले के रूप में कार्य कर सकता है। इसलिए कैंसर विरोधी उपचारों को सावधानी के साथ देखा जाना चाहिए क्योंकि ट्यूमर के प्रकार के आधार पर प्रभाव अलग-अलग हो सकते हैं।

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मानव भ्रूण स्टेम सेल (एचईएससी) और प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल (एचआईपीएससी) की पूरी क्षमता का एहसास करने के लिए आनुवंशिक संशोधन के लिए कुशल तरीकों की आवश्यकता होती है। हालांकि, कोशिका प्रकार-विशिष्ट वंश रिपोर्टर्स उत्पन्न करने की तकनीकें, साथ ही जीन लक्ष्यीकरण द्वारा जीन को बाधित करने, मरम्मत करने या अति-अभिव्यक्त करने के लिए विश्वसनीय उपकरण, सबसे अच्छा में अक्षम हैं और इसलिए नियमित रूप से उपयोग नहीं किए जाते हैं। यहां हम मानव प्लुरिपोटेंट कोशिकाओं में तीन जीनों के अत्यधिक कुशल लक्ष्यीकरण की रिपोर्ट करते हैं, जिनकी मदद से जिंक-फिंगर न्यूक्लियेस (ZFN) -मध्यस्थता वाले जीनोम संपादन का उपयोग किया जाता है। सबसे पहले, ओसीटी4 (पीओयू5एफ1) लोकस के लिए विशिष्ट जेडएफएन का उपयोग करके, हमने एचईएससी की प्लुरिपोटेंट स्थिति की निगरानी के लिए ओसीटी4-ईजीएफपी रिपोर्टर कोशिकाएं उत्पन्न कीं। दूसरा, हमने एक ट्रांसजेन को एएवीएस1 लोकस में डाला ताकि एचईएससी में एक मजबूत दवा-प्रेरित अति-अभिव्यक्ति प्रणाली उत्पन्न हो सके। अंत में, हमने PITX3 जीन को लक्षित किया, यह प्रदर्शित करते हुए कि ZFNs का उपयोग hESCs और hiPSCs में गैर-अभिव्यक्त जीन को लक्षित करके रिपोर्टर कोशिकाओं को उत्पन्न करने के लिए किया जा सकता है।

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संभावना अनुपात नैदानिक सटीकता के सर्वोत्तम उपायों में से एक हैं, हालांकि वे शायद ही कभी उपयोग किए जाते हैं, क्योंकि उन्हें व्याख्या करने के लिए एक कैलकुलेटर की आवश्यकता होती है जो बीमारी की "संभावना" और "संभावना" के बीच आगे और पीछे परिवर्तित करता है। यह लेख संभावना अनुपात की व्याख्या करने की एक सरल विधि का वर्णन करता है, जो कैलकुलेटर, नोमोग्राम और रोग के ऑड्स में रूपांतरण से बचता है। कई उदाहरणों से पता चलता है कि कैसे चिकित्सक इस पद्धति का उपयोग बिस्तर पर नैदानिक निर्णयों को परिष्कृत करने के लिए कर सकता है।

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सामान्य कैरोटिड इंटिमा मीडिया मोटाई (सीआईएमटी) और टखने के ब्रेकीअल प्रेशर इंडेक्स (एबीपीआई) को एथेरोस्क्लेरोसिस के सरोगेट मार्कर के रूप में उपयोग किया जाता है, और धमनी की कठोरता के साथ सहसंबंधित दिखाया गया है, हालांकि वैश्विक एथेरोस्क्लेरोटिक बोझ के साथ उनके सहसंबंध का पहले मूल्यांकन नहीं किया गया है। हम सीआईएमटी और एबीपीआई की तुलना एथेरोमा भार से करते हैं जैसा कि पूरे शरीर की चुंबकीय अनुनाद एंजियोग्राफी (डब्ल्यूबी-एमआरए) द्वारा मापा जाता है। विधि लक्षणात्मक परिधीय धमनी रोग वाले 50 रोगियों को भर्ती किया गया। आराम और व्यायाम एबीपीआई किए जाने के दौरान सीआईएमटी को अल्ट्रासाउंड का उपयोग करके मापा गया। डब्ल्यूबी-एमआरए को 1.5 टी एमआरआई स्कैनर में इंट्रावेनस गैडोलिनियम गैडोटेरेट मेग्लूमिन (डोटारम, गुर्बेट, एफआर) की विभाजित खुराक के साथ 4 वॉल्यूम अधिग्रहण का उपयोग करके किया गया था। WB-MRA डेटा को 31 शारीरिक धमनियों के खंडों में विभाजित किया गया था, प्रत्येक को प्रकाश संकुचन की डिग्री के अनुसार स्कोर किया गया थाः 0 = सामान्य, 1 = < 50%, 2 = 50- 70%, 3 = 70- 99%, 4 = जहाज अवरुद्ध। खंडों के स्कोर को जोड़ दिया गया और इसके आधार पर एक मानकीकृत एथेरोमा स्कोर की गणना की गई। परिणाम एथेरोस्क्लेरोटिक भार 39. 5±11 के एक मानकीकृत एथेरोमा स्कोर के साथ उच्च था। सामान्य सीआईएमटी ने पूरे शरीर के एथेरोमा स्कोर (β 0.32, p = 0.045) के साथ सकारात्मक सहसंबंध दिखाया, हालांकि यह गर्दन और छाती के खंडों (β 0.42 p = 0.01) के साथ इसके मजबूत सहसंबंध के कारण था, जिसमें शेष शरीर के साथ कोई सहसंबंध नहीं था। एबीपीआई पूरे शरीर के एथेरोमा स्कोर (β-0.39, p = 0.012) के साथ सहसंबंधित था, जो कि इलियो-फिमोरल वाहिकाओं के साथ एक मजबूत सहसंबंध के कारण था, जिसमें छाती या गर्दन वाहिकाओं के साथ कोई सहसंबंध नहीं था। कई रैखिक प्रतिगमन पर, सीआईएमटी और वैश्विक एथेरोमा बोझ के बीच कोई सहसंबंध मौजूद नहीं था (β 0. 13 पी = 0. 45) जबकि एबीपीआई और एथेरोमा बोझ के बीच सहसंबंध बना रहा (β -0. 45 पी = 0. 005) । निष्कर्ष एबीपीआई लेकिन सीआईएमटी नहीं, लक्षणात्मक परिधीय धमनी रोग वाले लोगों में पूरे शरीर के विपरीत बढ़े हुए चुंबकीय अनुनाद एंजियोग्राफी द्वारा मापे गए वैश्विक एथेरोमा बोझ के साथ सहसंबंधित है। हालांकि यह मुख्य रूप से इलियो-फेमोरल एथेरोमा के बोझ के साथ एक मजबूत सहसंबंध के कारण है।

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विश्व स्तर पर लगभग 1% गर्भवती महिलाएं हेपेटाइटिस सी वायरस (एचसीवी) से लगातार संक्रमित हैं। एचसीवी का माता से बच्चे में संचरण 3-5% गर्भावस्था में होता है और अधिकांश नए बाल संक्रमणों के लिए जिम्मेदार है। एचसीवी-विशिष्ट सीडी8 (CTLs) साइटोटॉक्सिक टी लिम्फोसाइट्स तीव्र एचसीवी संक्रमणों की सफाई में महत्वपूर्ण हैं, लेकिन 60-80% संक्रमणों में जो लगातार रहते हैं, ये कोशिकाएं कार्यात्मक रूप से समाप्त हो जाती हैं या उत्परिवर्तित वायरस के लिए चयन करती हैं जो टी सेल मान्यता से बच जाती हैं। गर्भावस्था के दौरान एचसीवी प्रतिकृति में वृद्धि से पता चलता है कि मातृ- भ्रूण प्रतिरक्षा सहनशीलता तंत्र एचसीवी- विशिष्ट सीटीएल को और कमजोर कर सकते हैं, जिससे लगातार वायरस पर उनके चयनात्मक दबाव को सीमित किया जा सकता है। इस संभावना का आकलन करने के लिए, हमने दो महिलाओं में लगातार गर्भावस्था के दौरान और बाद में प्रचलित वायरल अर्ध-प्रजातियों की विशेषता दी। इसने गर्भावस्था के दौरान एचएलए क्लास I एपिटोप में कुछ एस्केप म्यूटेशन के नुकसान का खुलासा किया जो अधिक फिट वायरस के उद्भव से जुड़ा था। प्रसव के बाद सीटीएल चयनात्मक दबाव फिर से लागू किया गया था, जिस बिंदु पर इन उप-प्रजातियों में इन एपिटोप में पलायन उत्परिवर्तन फिर से अर्ध-प्रजातियों में प्रमुख थे और वायरल लोड तेजी से गिर गया था। महत्वपूर्ण रूप से, पेरिनैटल रूप से प्रेषित वायरस वे थे जिनके पास एस्केप उत्परिवर्तन की प्रतिवर्तन के कारण बढ़ी हुई फिटनेस थी। हमारे निष्कर्ष बताते हैं कि गर्भावस्था के प्रतिरक्षा विनियामक परिवर्तन एचसीवी वर्ग I एपिटोप पर सीटीएल चयनात्मक दबाव को कम करते हैं, जिससे अनुकूलित प्रतिकृति फिटनेस के साथ वायरस के ऊर्ध्वाधर संचरण की सुविधा मिलती है।

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शब्द स्पांडिलोआर्थ्रोपैथी (SpA) संबंधित सूजनयुक्त संयुक्त रोगों के एक समूह का वर्णन और परिभाषित करता है जो विशिष्ट नैदानिक विशेषताओं और प्रमुख हिस्टो-संगतता जटिल वर्ग I अणु HLA-B27 के साथ एक अद्वितीय संघ साझा करते हैं। पांच उपसमूहों को अलग किया जा सकता हैः एंकिलोसिंग स्पॉन्डिलाइटिस, प्रतिक्रियाशील गठिया, सोरायटिक गठिया, सूजन आंत रोग से जुड़े गठिया, और असमान स्पैटेरियल एपिलेप्सी। स्पाइरियल जोड़ स्पैटियल एजाइटी में केंद्रीय रूप से शामिल होते हैं, जो कि एंकिलोसिंग स्पॉन्डिलाइटिस में सबसे स्पष्ट और रोगजनक है, जिसमें अधिकांश रोगी रोग के शुरुआती चरण में प्रभावित होते हैं। प्रारंभिक sacroiliitis की कुछ नैदानिक कठिनाइयों को दूर करते हुए, गतिशील चुंबकीय अनुनाद इमेजिंग को sacroiliac जोड़ों में तीव्र और पुरानी दोनों परिवर्तनों को देखने के लिए दिखाया गया था। स्पाइलियाक गठिया वाले रोगियों में स्रावयुक्त जोड़ों में सूजन की हाल ही में अधिक विस्तार से जांच की गई; इम्यूनोहिस्टोलॉजी और इन-सिटू हाइब्रिडाइजेशन का उपयोग करके, टी कोशिकाओं, मैक्रोफेज और विभिन्न साइटोकिन्स को छिद्रित में पाया गया। गाइडेड कम्प्यूटेड टोमोग्राफी के तहत बायोप्सी के नमूने प्राप्त किए गए थे और उसी अध्ययन में, इंट्रा-आर्टिकुलर कॉर्टिकोस्टेरॉइड उपचार सफलतापूर्वक किया गया था। ऐसे बायोप्सी नमूनों की आगे की जांच में प्रतिक्रियाशील गठिया से जुड़े बैक्टीरिया के डीएनए की अनुपस्थिति दिखाई दी। स्पाए का रोगजनन और स्राइलियाक जोड़ों के लिए ट्रॉपिज्म का कारण अभी भी अस्पष्ट है। स्पैम एनीमिया की आनुवंशिक पृष्ठभूमि का प्रारंभिक बैक्टीरियल संक्रमणों को ट्रिगर करने के संबंध की प्रकृति अभी तक स्थापित नहीं की गई है। पुरानी बीमारी में, ऑटोइम्यून तंत्र अधिक महत्वपूर्ण हो सकते हैं।

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अस्थि ऊतक स्टेम कोशिकाओं द्वारा समर्थित निरंतर टर्नओवर से गुजरता है। हाल के अध्ययनों से पता चला है कि परिभासी मेसेंकिमल स्टेम सेल (एमएससी) लंबी हड्डियों के टर्नओवर में योगदान करते हैं। कपाल-चेहरे की हड्डियाँ लम्बी हड्डियों की तुलना में भिन्न भ्रूण उत्पत्ति से प्राप्त समतल हड्डियाँ हैं। कपाल-चेहरे की हड्डी के एमएससी की पहचान और विनियमन का स्थान अज्ञात है। यहाँ, हम क्रैनियोफेशियल हड्डियों के लिए मुख्य एमएससी आबादी के रूप में सिलाई मेसेंकाइम के भीतर ग्लिएन 1+ कोशिकाओं की पहचान करते हैं। ये संवहनी तंत्र से संबंधित नहीं होते हैं, वयस्क में सभी कपाल-चेहरे की हड्डियों को जन्म देते हैं और चोट की मरम्मत के दौरान सक्रिय होते हैं। Gli1+ कोशिकाएं in vitro में विशिष्ट MSC हैं। ग्लिया 1+ कोशिकाओं का निष्कासन कपाल के विकास को रोकने और क्रैनियोसिन्स्टोसिस की ओर ले जाता है, जो इंगित करता है कि ये कोशिकाएं एक अपरिहार्य स्टेम सेल आबादी हैं। कपाल संवहन के साथ Twist1(+/-) चूहों में सिलाई में कम Gli1+ MSCs दिखाई देते हैं, जो यह सुझाव देते हैं कि कपाल संवहन कम सिलाई स्टेम कोशिकाओं के कारण हो सकता है। हमारे अध्ययन से पता चलता है कि क्रैनियोफेशियल सूट क्रैनियोफेशियल हड्डी होमियोस्टेसिस और मरम्मत के लिए एमएससी के लिए एक अनूठा स्थान प्रदान करते हैं।

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मिर्गी के लिए अधिक प्रभावी उपचार विकसित करने के लिए मिर्गीजनन में मध्यस्थता करने वाले आणविक तंत्रों को समझना महत्वपूर्ण है। हमने हाल ही में पाया कि स्तनधारी लक्ष्य रैपामाइसिन (mTOR) सिग्नलिंग मार्ग मिर्गी के विकास में शामिल है, और mTOR अवरोधक ट्यूबरस स्केलेरोसिस कॉम्प्लेक्स के एक माउस मॉडल में मिर्गी को रोकते हैं। यहां, हमने स्थिति मिर्गी के कारण होने वाले temporal lobe मिर्गी के चूहे के मॉडल में mTOR की संभावित भूमिका की जांच की। तीव्र काइनेट- प्रेरित दौरे के परिणामस्वरूप mTOR मार्ग का द्वि- चरण सक्रियण हुआ, जैसा कि फॉस्फो- S6 (P- S6) अभिव्यक्ति में वृद्धि से स्पष्ट है। पी-एस6 अभिव्यक्ति में प्रारंभिक वृद्धि दौरे की शुरुआत के लगभग 1 घंटे बाद शुरू हुई, 3-6 घंटे में चरम पर पहुंच गई, और हिप्पोकैम्पस और नियोकोर्टेक्स दोनों में 24 घंटे तक मूल रेखा पर लौट आई, जो तीव्र दौरे की गतिविधि द्वारा mTOR सिग्नलिंग की व्यापक उत्तेजना को दर्शाता है। स्थिति मिर्गी के समाधान के बाद, पी-एस6 में दूसरी वृद्धि केवल हिप्पोकैम्पस में देखी गई, जो 3 डी में शुरू हुई, 5-10 डी में चरम पर पहुंच गई, और कैनाट इंजेक्शन के बाद कई हफ्तों तक बनी रही, जो हिप्पोकैम्पस के भीतर पुरानी मिर्गी के विकास के साथ सहसंबंधित है। mTOR अवरोधक रैपामाइसिन, काइनेट से पहले दिया गया, ने mTOR सक्रियण के तीव्र और पुरानी चरणों को रोक दिया और काइनेट-प्रेरित न्यूरोनल सेल मृत्यु, न्यूरोजेनेसिस, मोसी फाइबर अंकुरित, और सहज मिर्गी के विकास को कम कर दिया। स्थिति मिर्गी के समाप्त होने के बाद देर से रैपामाइसिन उपचार ने एमटीओआर सक्रियण के पुराने चरण को अवरुद्ध कर दिया और मोसी फाइबर अंकुरित और मिर्गी को कम कर दिया लेकिन न्यूरोजेनेसिस या न्यूरॉनल मृत्यु नहीं। इन निष्कर्षों से पता चलता है कि mTOR सिग्नलिंग केनेट चूहे मॉडल में epileptogenesis के तंत्र में मध्यस्थता करता है और mTOR अवरोधकों में इस मॉडल में संभावित antiepileptogenic प्रभाव होता है।

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मोटापा इंसुलिन प्रतिरोध और टाइप 2 मधुमेह के विकास के बढ़ते जोखिम के साथ जुड़ा हुआ है। मोटे व्यक्तियों में, वसा ऊतक गैर- एस्टेरीफाइड फैटी एसिड, ग्लिसरॉल, हार्मोन, प्रो- इन्फ्लेमेटरी साइटोकिन्स और अन्य कारकों की मात्रा में वृद्धि करता है जो इंसुलिन प्रतिरोध के विकास में शामिल हैं। जब इंसुलिन प्रतिरोध अग्नाशय के द्वीपों की β- कोशिकाओं के विकार के साथ होता है - कोशिकाएं जो इंसुलिन को छोड़ती हैं - रक्त शर्करा के स्तर को नियंत्रित करने में विफलता होती है। इसलिए, टाइप 2 मधुमेह के जोखिम और विकास को परिभाषित करने में बीटा-सेल फ़ंक्शन में असामान्यताएं महत्वपूर्ण हैं। इस ज्ञान से रोग के आणविक और आनुवंशिक आधार की खोज और इसके उपचार और रोकथाम के लिए नए दृष्टिकोणों को बढ़ावा मिल रहा है।

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पोडॉसाइट्स स्वस्थ ग्लॉमरूलर फिल्टर के रखरखाव में महत्वपूर्ण हैं; हालांकि, तकनीकी सीमाओं के कारण उन्हें बरकरार गुर्दे में अध्ययन करना मुश्किल रहा है। यहां हम पोडॉसाइट्स और पारीटल एपिथेलियल कोशिकाओं (पीईसी) की गतिशीलता को विवियो में देखने के लिए कई दिनों में एक ही ग्लॉमरूल के सीरियल मल्टीफ़ोटोन माइक्रोस्कोपी (एमपीएम) के विकास की रिपोर्ट करते हैं। पोडॉसीन-जीएफपी चूहों में, एकतरफा मूत्रमार्ग के बंधन के बाद पोडॉसाइट्स ने छिटपुट बहुकोशिकीय समूहों का गठन किया और पारीएटल बॉमन के कैप्सूल में चले गए। पोडोकिन-कन्फेटी चूहों में सीएफपी, जीएफपी, वाईएफपी या आरएफपी की कोशिका-विशिष्ट अभिव्यक्ति वाली एकल कोशिकाओं के ट्रैकिंग ने कई पोडोकॉइट्स के एक साथ प्रवास का खुलासा किया। फॉस्फोएनोलपायरुवेट कार्बॉक्सिनेज (पीईपीके) -जीएफपी चूहों में, सीरियल एमपीएम ने पीईसी-टू-पोडॉसाइट माइग्रेशन और नैनोट्यूब्युल कनेक्शन पाया। हमारे डेटा स्थिर प्रकृति के बजाय ग्लॉमरूलर वातावरण और सेलुलर संरचना की अत्यधिक गतिशीलता का समर्थन करते हैं। इस नए दृष्टिकोण के भविष्य के अनुप्रयोग से ग्लॉमरूलर चोट और पुनर्जनन के तंत्र की हमारी समझ में वृद्धि होनी चाहिए।

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यह माना जाता है कि H19 इंप्रेटिंग कंट्रोल क्षेत्र (ICR) एक CTCF-निर्भर क्रोमेटिन इन्सुलेटर के माध्यम से मातृ विरासत में आईजीएफ 2 एलील को शांत करने का निर्देश देता है। आईसीआर को इगफ2 में एक साइलेंसर क्षेत्र के साथ शारीरिक रूप से बातचीत करने के लिए दिखाया गया है, विभेदित रूप से मेथिलेटेड क्षेत्र (डीएमआर) 1, लेकिन इस क्रोमेटिन लूप में सीटीसीएफ की भूमिका और क्या यह इगफ2 के लिए डिस्टल एनहांसर की भौतिक पहुंच को प्रतिबंधित करता है, यह ज्ञात नहीं है। हमने 160 kb से अधिक Igf2/H19 क्षेत्र में क्रोमोसोम संरचना कैप्चर विश्लेषण का व्यवस्थित रूप से प्रदर्शन किया, अनुक्रमों की पहचान की जो शारीरिक रूप से डिस्टल एनहांसर और आईसीआर के साथ बातचीत करते हैं। हमने पाया कि, पितृ गुणसूत्र पर, प्रवर्धक Igf2 प्रवर्तक के साथ बातचीत करते हैं लेकिन, मातृ एलील पर, यह H19 ICR के भीतर CTCF बाध्यकारी द्वारा रोका जाता है। मातृ आईसीआर में सीटीसीएफ बाध्यकारी आईजीएफ 2 में मैट्रिक्स अनुलग्नक क्षेत्र (एमएआर) 3 और डीएमआर 1 के साथ इसकी बातचीत को नियंत्रित करता है, इस प्रकार मातृ आईजीएफ 2 लोकस के चारों ओर एक तंग लूप बनाता है, जो इसके शोर में योगदान दे सकता है। H19 ICR में CTCF बाध्यकारी साइटों के उत्परिवर्तन के कारण CTCF बाध्यकारी और Igf2 DMR1 के भीतर CTCF लक्ष्य साइट के de novo मेथिलकरण का नुकसान होता है, जो दिखाता है कि CTCF क्षेत्रीय एपिजेनेटिक मार्क्स को समन्वयित कर सकता है। एक इंप्रेटिंग क्लस्टर के इस व्यवस्थित गुणसूत्र संरचना कैप्चर विश्लेषण से पता चलता है कि सीटीसीएफ की उच्च-क्रम क्रोमैटिन संरचना और जीनोम में काफी दूरी पर जीन साइलेंसिंग के एपिजेनेटिक विनियमन में महत्वपूर्ण भूमिका है।

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ट्यूमर सूक्ष्म पर्यावरण (टीएमई) ट्यूमर कोशिकाओं के विकास में प्रमुख भूमिका निभाता है। टीएमई के प्रमुख भड़काऊ घटक के रूप में, एम2डी मैक्रोफेज टीएमई द्वारा शिक्षित किए जाते हैं ताकि वे एक प्रतिरक्षा दमनकारी भूमिका अपनाएं जो ट्यूमर मेटास्टेसिस और प्रगति को बढ़ावा देता है। फ्रै-1 जून पार्टनर के साथ एक्टिवेटर प्रोटीन-1 हेटरोडायमर बनाता है और जीन ट्रांसक्रिप्शन को चलाता है। Fra-1 के बारे में सोचा जाता है कि यह ट्यूमर के निर्माण और प्रगति को काफी हद तक प्रेरित करता है। हालांकि, एम2डी मैक्रोफेज की पीढ़ी में फ्रै-1 की कार्यात्मक भूमिका को आज तक कम समझा गया है। यहां, हम प्रदर्शित करते हैं कि 4T1 स्तन कैंसर कोशिकाएं, जब RAW264.7 मैक्रोफेज कोशिकाओं के साथ सह-संस्कृत होती हैं, तो RAW264.7 मैक्रोफेज सेल विभेदन को M2d मैक्रोफेज में बदल देती हैं। 4T1 कोशिकाएं RAW264.7 कोशिकाओं में Fra-1 की डी नोवो अति- अभिव्यक्ति को उत्तेजित करती हैं और फिर Fra-1 RAW264.7 कोशिकाओं में साइटोकिन IL-6 के उत्पादन को बढ़ाने के लिए इंटरल्यूकिन 6 (IL-6) प्रमोटर से बंध जाती है। IL-6 एक ऑटोक्रिन तरीके से कार्य करता है ताकि RAW264.7 मैक्रोफेज सेल विभेदन को M2d मैक्रोफेज में बदल दिया जा सके। इन निष्कर्षों से इम्यूनोथेरेप्यूटिक दृष्टिकोणों की प्रभावकारिता में सुधार के लिए एम 2 डी मैक्रोफेज-प्रेरित प्रतिरक्षा सहिष्णुता को कैसे उलट दिया जाए, इस बारे में नई अंतर्दृष्टि मिलती है।

169264

कई रासायनिक, सौंदर्य प्रसाधन, दवा और इलेक्ट्रॉनिक उत्पादों में टाइटेनियम ऑक्साइड (टीआईओ2), जस्ता ऑक्साइड, एल्यूमीनियम ऑक्साइड, सोने के ऑक्साइड, चांदी के ऑक्साइड, लोहे के ऑक्साइड और सिलिका ऑक्साइड जैसे नैनोकणों की एक भीड़ पाई जाती है। हाल ही में, SiO2 नैनोकणों को निष्क्रिय विषाक्तता प्रोफ़ाइल और पशु मॉडल में अपरिवर्तनीय विषाक्तता परिवर्तन के साथ कोई संबंध नहीं दिखाया गया था। इसलिए, SiO2 नैनोकणों के संपर्क में आने की संभावना बढ़ रही है। सीओ 2 नैनोकणों का नियमित रूप से कई सामग्रियों में उपयोग किया जाता है, कंक्रीट और अन्य निर्माण मिश्रित सामग्रियों के लिए भराव को मजबूत करने से लेकर जैव चिकित्सा अनुप्रयोगों के लिए गैर विषैले प्लेटफार्मों तक, जैसे कि दवा वितरण और थेरेग्नोस्टिक्स। दूसरी ओर, हाल ही में इन विट्रो प्रयोगों से संकेत मिला कि SiO2 नैनोकण साइटोटॉक्सिक थे। इसलिए, हमने इन नैनोकणों की जांच की ताकि चूहे के रक्त और मस्तिष्क में SiO2 नैनोकणों की सतह पर अवशोषित प्रोटीन कोरोना का विश्लेषण करके संभावित विषाक्त मार्गों की पहचान की जा सके। जांच के लिए चार प्रकार के SiO2 नैनोकणों का चयन किया गया और प्रत्येक प्रकार के प्रोटीन कोरोना का विश्लेषण तरल क्रोमैटोग्राफी-टैंडम मास स्पेक्ट्रोमेट्री तकनीक का उपयोग करके किया गया। कुल मिलाकर, चूहे से 115 और 48 प्लाज्मा प्रोटीन की पहचान क्रमशः 20 एनएम और 100 एनएम नकारात्मक रूप से चार्ज किए गए SiO2 नैनोकणों से बंधने के रूप में की गई थी, और क्रमशः 20 एनएम और 100 एनएम आर्जिनिन-कोटेड SiO2 नैनोकणों के लिए 50 और 36 प्रोटीन पाए गए थे। 20 एनएम आकार के सीओ2 नैनोकणों पर 100 एनएम आकार के नैनोकणों की तुलना में अधिक संख्या में प्रोटीनों को अवशोषित किया गया था, चाहे वह चार्ज हो। जब दो आवेशों के बीच प्रोटीन की तुलना की गई, तो नकारात्मक आवेशित नैनोकणों की तुलना में आर्जिनिन-लेपित सकारात्मक आवेशित SiO2 नैनोकणों के लिए अधिक संख्या में प्रोटीन पाए गए। SiO2 नैनोकणों से कोरोना में बंधे हुए प्रोटीनों की पहचान ClueGO के साथ की गई, जो प्रोटीन ऑन्टोलॉजी में और जैविक बातचीत के मार्गों की पहचान करने के लिए उपयोग किया जाने वाला एक साइटोस्केप प्लगइन है। नैनोकणों की सतह पर बंधे प्रोटीन जटिल जैविक प्रक्रियाओं में कार्यात्मक और संरचनात्मक गुणों और वितरण को प्रभावित कर सकते हैं।

188911

एंटीजन-प्रस्तुत, प्रमुख हिस्टोकम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स (एमएचसी) वर्ग II-समृद्ध डेंड्रिक कोशिकाएं अस्थि मज्जा से उत्पन्न होती हैं। हालांकि, मेरुदंड में परिपक्व डेंड्रिक कोशिकाओं की कमी होती है, और पर्याप्त संख्या में प्रजनन कम परिपक्व कोशिकाओं की पहचान अभी तक नहीं की गई है। डेंड्रिटिक कोशिका वृद्धि को प्रेरित करने की पद्धति जो हाल ही में माउस रक्त के लिए वर्णित की गई थी, अब मेरुदंड में एमएचसी वर्ग II-नकारात्मक पूर्ववर्ती के लिए संशोधित की गई है। एक महत्वपूर्ण कदम यह है कि संस्कृति के पहले 2-4 दिनों के दौरान धीरे-धीरे धोने से अधिकांश गैर-चिपकने वाले, नव निर्मित ग्रैन्युलोसाइट्स को हटा दिया जाए। इससे प्रजनन समूह पीछे रह जाते हैं जो ढीले ढंग से अधिक दृढ़ता से चिपके हुए "स्ट्रॉमा" से जुड़े होते हैं। 4-6 दिनों में समूहों को हटाया जा सकता है, 1-जी अवसादीकरण द्वारा अलग किया जा सकता है, और पुनः खेती पर, बड़ी संख्या में डेंड्रिक कोशिकाएं जारी की जाती हैं। बाद के को उनके विशिष्ट कोशिका आकार, अतिसंरचना और एंटीजनों के संग्रह के आधार पर आसानी से पहचाना जाता है, जैसा कि मोनोक्लोनल एंटीबॉडी के एक पैनल के साथ पता लगाया गया है। डेंड्रिटिक कोशिकाएं एमएचसी वर्ग II उत्पादों के उच्च स्तर को व्यक्त करती हैं और मिश्रित ल्यूकोसाइट प्रतिक्रिया शुरू करने के लिए शक्तिशाली सहायक कोशिकाओं के रूप में कार्य करती हैं। यदि ग्रैनुलोसाइट/मैक्रोफेज कॉलोनी-उत्तेजक कारक (जीएम-सीएसएफ) के बजाय मैक्रोफेज कॉलोनी-उत्तेजक कारक लागू किया जाता है तो न तो क्लस्टर और न ही परिपक्व डेंड्रिक कोशिकाएं उत्पन्न होती हैं। इसलिए, जीएम-सीएसएफ माइलॉयड कोशिकाओं (ग्रैन्युलोसाइट्स, मैक्रोफेज और डेंड्रिक कोशिकाओं) के सभी तीन वंशों को उत्पन्न करता है। चूंकि > 5 x 10 ((6) डेंड्रिटिक कोशिकाएं एक ही पशु के पीछे के अंगों की बड़ी हड्डियों के भीतर पूर्ववर्ती कोशिकाओं से 1 सप्ताह में विकसित होती हैं, मर्मप्रजनकों डेंड्रिटिक कोशिकाओं के एक प्रमुख स्रोत के रूप में कार्य कर सकते हैं। यह विशेषता भविष्य में इस अन्यथा ट्रेस सेल प्रकार के आणविक और नैदानिक अध्ययनों के लिए उपयोगी साबित होनी चाहिए।

195352

अधिक पोषण टाइप 2 मधुमेह का एक प्रमुख अग्रदूत है। यह इंसुलिन के स्राव को बढ़ाता है, लेकिन यकृत, कंकाल की मांसपेशियों और वसा ऊतक में इंसुलिन के चयापचय क्रियाओं को कम करता है। हालांकि, परस्पर विरोधी साक्ष्य मोटापे और मधुमेह के विकास के दौरान इन घटनाओं के समय के बारे में ज्ञान की कमी का संकेत देते हैं, जो चयापचय रोग की हमारी समझ में एक महत्वपूर्ण अंतर की ओर इशारा करते हैं। इस परिप्रेक्ष्य में हाइपरइन्सुलिनमिया, मोटापा और इंसुलिन प्रतिरोध के बीच काल और तंत्र संबंधी संबंधों पर वैकल्पिक दृष्टिकोणों और हालिया परिणामों की समीक्षा की गई है। हालांकि इंसुलिन सिग्नलिंग कैस्केड के शुरुआती चरणों पर बहुत ध्यान दिया गया है, लेकिन मोटापे में इंसुलिन प्रतिरोध इन चरणों के बाद काफी हद तक उकसाया जाता है। नए निष्कर्ष इंसुलिन प्रतिरोध को यकृत, वसा ऊतक, अग्न्याशय और कंकाल की मांसपेशियों के बीच व्यापक चयापचय क्रॉस-टॉक से भी जोड़ते हैं। पिछले 5 वर्षों में हुई इन और अन्य प्रगति से टाइप 2 मधुमेह के उपचार के लिए नई चिकित्सीय रणनीतियों के विकास के लिए रोमांचक अवसर और चुनौतीपूर्ण चुनौतियां सामने आई हैं।

202259

पृष्ठभूमि डायलिसिस से गुजरने वाले रोगियों में हृदय रोग और मृत्यु दर का खतरा काफी बढ़ जाता है। यद्यपि कई परीक्षणों ने सामान्य आबादी में रक्तचाप को कम करने के हृदय संबंधी लाभों को दिखाया है, डायलिसिस पर रोगियों में रक्तचाप को कम करने की प्रभावकारिता और सहनशीलता के बारे में अनिश्चितता है। हमने डायलिसिस पर मरीजों में रक्तचाप कम करने के प्रभाव का आकलन करने के लिए एक व्यवस्थित समीक्षा और मेटा-विश्लेषण किया। हमने 1950 और नवंबर, 2008 के बीच रिपोर्ट किए गए परीक्षणों के लिए मेडलाइन, एम्बेस और कोक्रेन लाइब्रेरी डेटाबेस को व्यवस्थित रूप से खोज किया, बिना भाषा प्रतिबंध के। हमने डायलिसिस पर मरीजों में रक्तचाप को कम करने के यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षणों से एक मानकीकृत डेटासेट निकाला, जिसमें हृदय संबंधी परिणामों की सूचना दी गई थी। मेटा-विश्लेषण एक यादृच्छिक प्रभाव मॉडल के साथ किया गया था। हमने आठ प्रासंगिक परीक्षणों की पहचान की, जिन्होंने 1679 रोगियों और 495 हृदय संबंधी घटनाओं के लिए डेटा प्रदान किया। सक्रिय रूप से इलाज किए गए रोगियों में वजनित औसत सिस्टोलिक रक्तचाप 4.5 mmHg कम और डायस्टोलिक रक्तचाप 2.3 mmHg कम था। रक्तचाप को कम करने वाले उपचार को हृदय संबंधी घटनाओं (आरआर 0. 71, 95% आईसी 0. 55- 0. 92; पी = 0. 009), सभी कारणों से मृत्यु दर (आरआर 0. 80, 0. 66- 0. 96; पी = 0. 014) और हृदय संबंधी मृत्यु दर (आरआर 0. 71, 0. 50- 0. 99; पी = 0. 044) के नियंत्रण उपचारों की तुलना में कम जोखिम के साथ जोड़ा गया था। अध्ययन में शामिल विभिन्न रोगी समूहों में प्रभाव समान प्रतीत होता है। व्याख्या रक्तचाप को कम करने वाले एजेंटों के साथ उपचार नियमित रूप से डायलिसिस से गुजर रहे व्यक्तियों के लिए इस आबादी में बहुत अधिक हृदय रोग और मृत्यु दर को कम करने के लिए विचार किया जाना चाहिए।

219475

ट्यूमर कोशिकाओं के आने से पहले प्राथमिक ट्यूमर द्वारा चयनित दूरस्थ अंग को प्रभावित करने वाले तंत्र को स्पष्ट किया जाना बाकी है। यह रिपोर्ट बताती है कि ट्यूमर कोशिकाओं के आने से पहले स्तनधारी एडेनोकार्सिनोमा वाले चूहों के फेफड़ों में Gr-1+CD11b+ कोशिकाएं काफी बढ़ जाती हैं। प्रीमेटास्टेटिक फेफड़ों में, ये अपरिपक्व माइलॉयड कोशिकाएं आईएफएन-गामा उत्पादन में काफी कमी लाती हैं और प्रो-इन्फ्लेमेटरी साइटोकिन्स को बढ़ाती हैं। इसके अतिरिक्त, वे बड़ी मात्रा में मैट्रिक्स मेटलप्रोटीनैस 9 (एमएमपी 9) का उत्पादन करते हैं और संवहनी रीमॉडेलिंग को बढ़ावा देते हैं। एमएमपी 9 का विलोपन प्रीमेटास्टैटिक फेफड़ों में असामान्य संवहनी तंत्र को सामान्य करता है और फेफड़ों के मेटास्टैसिस को कम करता है। एमएमपी9 का उत्पादन और गतिविधि चुनिंदा रूप से फेफड़ों और अंगों तक सीमित है जिनमें बड़ी संख्या में Gr-1+CD11b+ कोशिकाएं होती हैं। हमारे काम से Gr-1+CD11b+ कोशिकाओं के लिए एक उपन्यास प्रोटूमर तंत्र का पता चलता है जो प्रीमेटास्टेटिक फेफड़ों को एक सूजन और प्रजनन वातावरण में बदल देता है, प्रतिरक्षा सुरक्षा को कम करता है, और असामान्य संवहनी गठन के माध्यम से मेटास्टेसिस को बढ़ावा देता है। इस प्रकार, Gr-1+CD11b+ कोशिकाओं का निषेध प्रीमेटास्टैटिक फेफड़ों के वातावरण को सामान्य कर सकता है, मेजबान की प्रतिरक्षा निगरानी में सुधार कर सकता है, और ट्यूमर मेटास्टैसिस को रोक सकता है।

226488

एक्टिवाइन/ नोडल ग्रोथ फैक्टर्स, प्रारंभिक कोशिका भाग्य निर्णय, ऑर्गनोजेनेसिस और वयस्क ऊतक होमियोस्टेस सहित जैविक प्रक्रियाओं की एक विस्तृत श्रृंखला को नियंत्रित करते हैं। यहां, हम उन तंत्रों का अवलोकन प्रदान करते हैं जिनके द्वारा एक्टिवाइन/ नोडल सिग्नलिंग मार्ग विकास के इन विभिन्न चरणों में स्टेम सेल फ़ंक्शन को नियंत्रित करता है। हम हाल ही में हुए निष्कर्षों का वर्णन करते हैं जो रोग संबंधी स्थितियों के लिए एक्टिवाइन/नोडल सिग्नलिंग को जोड़ते हैं, ट्यूमरजनन में कैंसर स्टेम सेल और उपचार के लिए लक्ष्य के रूप में इसकी क्षमता पर ध्यान केंद्रित करते हैं। इसके अलावा, हम स्टेम सेल स्व-नवीकरण, विभेदन और प्रसार में एक्टिवाइन/ नोडल सिग्नलिंग की भूमिका पर भविष्य की दिशाओं और वर्तमान में अनुत्तरित प्रश्नों पर चर्चा करेंगे।

266641

नियामक टी (टी रेग) कोशिकाएं प्रतिरक्षा सहनशीलता के महत्वपूर्ण नियामक हैं। अधिकांश टी रेग कोशिकाओं को सीडी4, सीडी25 और ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर, फॉक्सपी3 की अभिव्यक्ति के आधार पर परिभाषित किया जाता है। हालांकि, इन मार्करों ने मनुष्यों में इस विशेष टी सेल उपसमूह को विशिष्ट रूप से परिभाषित करने के लिए समस्याग्रस्त साबित किया है। हमने पाया कि IL-7 रिसेप्टर (CD127) परिधीय रक्त में CD4+ T कोशिकाओं के एक उपसमूह पर डाउन-रेगुलेटेड है। हम प्रदर्शित करते हैं कि इनमें से अधिकांश कोशिकाएं FoxP3+ हैं, जिनमें कम स्तर या कोई CD25 व्यक्त नहीं करने वाली कोशिकाएं भी शामिल हैं। सीडी4, सीडी25 और सीडी127 के संयोजन के परिणामस्वरूप टी रेग कोशिकाओं की अत्यधिक शुद्ध आबादी हुई, जो पहले से अन्य कोशिका सतह मार्करों के आधार पर पहचाने जाने वाले कोशिकाओं की काफी अधिक संख्या में थी। इन कोशिकाओं को कार्यात्मक दमनकारी परीक्षणों में अत्यधिक दमनकारी पाया गया। वास्तव में, केवल सीडी4 और सीडी127 अभिव्यक्ति के आधार पर अलग की गई कोशिकाएं एनेर्जिक थीं और हालांकि कम से कम तीन गुना कोशिकाओं की संख्या का प्रतिनिधित्व करती हैं (सीडी25+सीडी4+ और सीडी25−सीडी4+ टी सेल उपसमूह दोनों सहित), क्लासिक सीडी4+सीडी25ही टी रेग सेल उपसमूह के रूप में दमनकारी थीं। अंत में, हम यह दिखाते हैं कि सीडी127 का उपयोग टाइप 1 मधुमेह वाले व्यक्तियों में टी रेग सेल उपसमूहों की मात्रा निर्धारित करने के लिए किया जा सकता है जो मानव टी रेग कोशिकाओं के लिए बायोमार्कर के रूप में सीडी127 के उपयोग का समर्थन करता है।

275294

मनुष्यों सहित सभी कशेरुकियों को सूर्य के प्रकाश के आकस्मिक संपर्क से अपनी दैनिक विटामिन डी की अधिकांश आवश्यकता प्राप्त होती है। सूर्य के प्रकाश के संपर्क में आने के दौरान, सौर पराबैंगनी बी फोटॉन (290-315 एनएम) त्वचा में प्रवेश करते हैं जहां वे 7-डीहाइड्रोकोलेस्टेरॉल के प्रकाश संश्लेषण को प्रीकोलेक्लसिफेरॉल में बदल देते हैं। एक बार बनने के बाद, प्रीकोलेक्लसिफेरॉल कोलेक्लसिफेरॉल बनाने के लिए अपने दोहरे बंधन के थर्मल प्रेरित पुनर्व्यवस्थापन से गुजरता है। त्वचा के रंग में वृद्धि, उम्र बढ़ने और सनस्क्रीन के सामयिक आवेदन से कोलेकल्सिफेरॉल का त्वचा द्वारा उत्पादन कम हो जाता है। अक्षांश, मौसम और दिन का समय तथा वायुमंडल में ओजोन प्रदूषण पृथ्वी की सतह तक पहुंचने वाले सौर पराबैंगनी बी फोटॉनों की संख्या को प्रभावित करते हैं, और इस प्रकार, कोलेकैल्सिफेरॉल के त्वचा के उत्पादन को बदलते हैं। बोस्टन में, नवंबर से फरवरी के महीनों के दौरान सूर्य के प्रकाश के संपर्क में आने से त्वचा में कोलेकैल्सिफेरॉल की कोई महत्वपूर्ण मात्रा नहीं बनती है। चूंकि खिड़की का कांच पराबैंगनी बी विकिरण को अवशोषित करता है, इसलिए कांच की खिड़कियों के माध्यम से सूर्य के प्रकाश के संपर्क में आने से कोलेकैल्सिफेरॉल का कोई उत्पादन नहीं होगा। अब यह मान्यता प्राप्त है कि विटामिन डी की कमी और विटामिन डी की कमी बुजुर्गों में आम है, विशेष रूप से उन लोगों में जो कमजोर हैं और सूर्य के प्रकाश के संपर्क में नहीं हैं या जो अक्षांशों पर रहते हैं जो उन्हें सर्दियों के महीनों के दौरान सूर्य के प्रकाश-मध्यस्थ कोलेकैल्सिफेरॉल प्रदान नहीं करते हैं। विटामिन डी की कमी और कमी ऑस्टियोपोरोसिस को बढ़ा देती है, ऑस्टियोमालसिया का कारण बनती है और कंकाल के फ्रैक्चर का खतरा बढ़ जाती है। विटामिन डी की अपर्याप्तता और कमी को सूर्य के प्रकाश के लिए जिम्मेदार जोखिम और/या एक मल्टीविटामिन टैबलेट के सेवन को प्रोत्साहित करके रोका जा सकता है जिसमें 10 माइक्रोग्राम (400 IU) विटामिन डी होता है।

285794

नई लाइट साइक्लर तकनीक को नैदानिक नमूनों में हेपेटाइटिस सी वायरस (एचसीवी) आरएनए का पता लगाने के लिए अनुकूलित किया गया था। 81 रोगियों के सीरम का परीक्षण लाइट साइक्लर पीसीआर, एएमपीएलआईसीओआर एचसीवी मॉनिटर परख और इन-हाउस पीसीआर द्वारा किया गया। हमारे डेटा से पता चलता है कि लाइट साइक्लर एचसीवी आरएनए का पता लगाने और मात्रा निर्धारित करने के लिए एक तेज और विश्वसनीय विधि है।

293661

ट्यूमर और सामान्य कोशिकाओं के बीच चयापचय में महत्वपूर्ण असमानताओं ने चयापचय आधारित ट्यूमर-रोधी चिकित्सा के विकास को प्रेरित किया है। अर्गीनिन एक अर्ध-आवश्यक अमीनो एसिड है क्योंकि सामान्य कोशिकाएं न केवल अर्गीनिन को नए सिरे से संश्लेषित कर सकती हैं बल्कि एक्स्ट्रासेल्युलर अर्गीनिन भी ले सकती हैं। कई प्रकार के ट्यूमर में अर्गीनिन चयापचय एंजाइमों में असामान्यताएं होती हैं और आवश्यक जैविक प्रक्रियाओं का समर्थन करने के लिए पूरी तरह से एक्स्ट्रासेल्युलर अर्गीनिन पर निर्भर होते हैं। इस गुण को अर्गीनिन ऑक्सोट्रोफी कहा जाता है। ट्यूमर में विशेषता अर्गीनिन ऑक्सोट्रोफी का लाभ उठाते हुए, अर्गीनिन की कमी, जो आम तौर पर अर्गीनिन डीमिनैस (एडीआई) और अर्गीनैस I के उपयोग से प्रेरित होती है, की कैंसर चिकित्सा के लिए एक नई रणनीति के रूप में जांच की गई है। अर्गीनिन-ऑक्सोट्रोफिक ट्यूमर के खिलाफ अर्गीनिन की कमी ने आशाजनक प्रभावशीलता का प्रदर्शन किया। नैदानिक ऑन्कोलॉजिस्ट और प्रयोगशाला वैज्ञानिकों दोनों के दृष्टिकोण को एकीकृत करके, यह लेख एक आशाजनक कैंसर विरोधी चिकित्सा के रूप में अर्गीनिन की कमी के महत्वपूर्ण पहलुओं की समीक्षा करता है।

306006

टी कोशिका सक्रियण टी कोशिका रिसेप्टर और पेप्टाइड-मेजर हिस्टोकम्पैटिबिलिटी (pMHC) लिगैंड के बीच बातचीत पर आधारित है। एक पीएमएचसी अणु की उत्तेजक शक्ति को निर्धारित करने वाले कारक अभी भी अस्पष्ट हैं। हम परिणामों का वर्णन करते हैं जो दिखाते हैं कि एक कमजोर एगोनिस्ट के कई लक्षणों को प्रदर्शित करने वाला पेप्टाइड टी कोशिकाओं को जंगली प्रकार के एगोनिस्ट लिगैंड की तुलना में अधिक गुणा करने के लिए उत्तेजित करता है। एक इन सिलिको दृष्टिकोण ने सुझाव दिया कि केंद्रीय सुपरमोलेक्यूलर सक्रियण क्लस्टर (सीएसएमएसी) बनाने की अक्षमता बढ़े हुए प्रसार के आधार पर हो सकती है। इस निष्कर्ष का प्रयोगों द्वारा समर्थन किया गया था जिन्होंने दिखाया कि cSMAC गठन को बढ़ाने से कमजोर पेप्टाइड की उत्तेजक क्षमता कम हो जाती है। हमारे अध्ययन इस तथ्य पर प्रकाश डालते हैं कि कई कारकों का एक जटिल परस्पर क्रिया टी सेल एंटीजन की गुणवत्ता को निर्धारित करती है।

306311

चूहे के हाइपोथैलेमिक सुप्रोप्टिक न्यूक्लियस में उत्तेजक सिनाप्टिक संचरण के विश्लेषण से पता चला है कि ग्लूटामेट क्लीयरेंस और, परिणामस्वरूप, ग्लूटामेट एकाग्रता और बाह्य कोशिका स्थान में प्रसार, इसके न्यूरॉन्स के एस्ट्रोसाइटिक कवरेज की डिग्री से जुड़ा हुआ है। ग्लूटामेट क्लियरेंस में कमी, चाहे फार्माकोलॉजिकल रूप से प्रेरित हो या सिनाप्स के आसपास ग्लियल कवरेज में सापेक्ष कमी के साथ जुड़ा हो, प्रेसिनेप्टिक मेटाबोट्रोपिक ग्लूटामेट रिसेप्टर्स के मॉड्यूलेशन के माध्यम से ट्रांसमीटर रिलीज को प्रभावित करता है। इसलिए, न्यूरॉन्स की एस्ट्रोसाइटिक रैपिंग केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में सिनैप्टिक प्रभावकारिता के विनियमन में योगदान देती है।

317204

विघटित (डीवीआई) प्रोटीन कैनोनिकल बीटा-कैटेनिन/डब्ल्यूएनटी मार्ग के महत्वपूर्ण सिग्नलिंग घटक हैं, जो कोशिका प्रजनन और पैटर्निंग को नियंत्रित करता है, और समतल कोशिका ध्रुवीयता (पीसीपी) मार्ग, जो कोशिकाओं की एक शीट के भीतर कोशिका ध्रुवीयता का समन्वय करता है और संकुचित विस्तार कोशिका (सीई) आंदोलनों को भी निर्देशित करता है जो ऊतक के संकीर्ण और विस्तार का उत्पादन करते हैं। स्तनधारी डीवीआई जीन की पहचान की गई है और डीवीआई 1 और डीवीआई 2 की विकासात्मक भूमिकाओं का पहले से निर्धारण किया गया था। यहाँ, हम विकास में डीवीआई 3 के कार्यों की पहचान करते हैं और तीन चूहे डीवीआई के बीच कार्यात्मक अतिरेक का प्रमाण प्रदान करते हैं। Dvl3(-/-) चूहों में हृदय के बहिर्वाह पथ में असामान्यताओं के साथ जन्म के समय मृत्यु हो गई, जिसमें डबल आउटलेट दाहिने वेंट्रिकल और लगातार ट्रंकस आर्टेरियोसिस शामिल हैं। इन उत्परिवर्तनों ने कोर्टी के अंग में एक गलत दिशा वाले स्टीरियोसिलिया को भी प्रदर्शित किया, एक फेनोटाइप जो पीसीपी घटक Vangl2/Ltap (LtapLp/+) के एक एलील के अतिरिक्त नुकसान के साथ बढ़ाया गया था। यद्यपि Dvl3(-/-) और LtapLp/+ दोनों म्यूटेंट में न्यूरोलेशन सामान्य दिखाई दिया, Dvl3(+/-);LtapLp/+ संयुक्त म्यूटेंट में अपूर्ण तंत्रिका नली बंद होने का प्रदर्शन किया गया। महत्वपूर्ण बात यह है कि हम यह दिखाते हैं कि डीवीआई 3 की कई भूमिकाएं डीवीआई 1 और डीवीआई 2 द्वारा भी साझा की जाती हैं। एक अन्य डीवीएल की कमी वाले डीवीएल3 उत्परिवर्तनों में अधिक गंभीर फेनोटाइप देखे गए, और डीवीएल ट्रांसजेन के साथ आनुवंशिक रूप से डीवीएल खुराक में वृद्धि ने डीवीएल की क्षमता को सामान्य विकास को सक्षम करने के लिए एक दूसरे के लिए क्षतिपूर्ति करने की क्षमता का प्रदर्शन किया। दिलचस्प बात यह है कि डबल डीवीआई म्यूटेंट में वैश्विक कैनोनिकल डब्ल्यूएनटी सिग्नलिंग काफी हद तक अप्रभावित दिखाई दी, जिससे यह पता चलता है कि कार्यात्मक कैनोनिकल डब्ल्यूएनटी सिग्नल के लिए कम डीवीआई स्तर पर्याप्त हैं। सारांश में, हम यह प्रदर्शित करते हैं कि हृदय के बहिर्वाह मार्ग के विकास के लिए Dvl3 की आवश्यकता होती है और न्यूरोलेशन और कोक्ली विकास के दौरान पीसीपी मार्ग में इसके महत्व का वर्णन करते हैं। अंत में, हम कई विकास प्रक्रियाओं को स्थापित करते हैं जिनमें तीन डीवीएल कार्यात्मक रूप से अतिरंजित होते हैं।

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उपकला के कैडेरीन (ई-कैडेरीन) - कैटेनिन परिसर साइटोस्केलेटल घटकों और नियामक और सिग्नलिंग अणुओं से जुड़कर एक परिपक्व अनुलग्नक (एजे) बनाता है। यह गतिशील संरचना आसन्न उपकला कोशिकाओं को शारीरिक रूप से जोड़ती है, साइटोस्केलेटन के लिए अंतरकोशिकीय चिपकने वाले संपर्कों को जोड़ती है, और प्रत्येक कोशिका की शीर्ष-मूल अक्ष को परिभाषित करने में मदद करती है। ये क्रियाएँ मिलकर उपकलाप में सभी कोशिकाओं के रूप, ध्रुवीयता और कार्य को समन्वित करती हैं। कई अणु एजे गठन और अखंडता को नियंत्रित करते हैं, जिनमें रो परिवार जीटीपीएज़ और पार ध्रुवीयता प्रोटीन शामिल हैं। हालांकि, हाल ही में, जीवित कोशिका इमेजिंग के विकास के साथ, इस बात की सराहना की गई है कि ई-कैडेरिन सक्रिय रूप से जंक्शन पर बदल जाता है। यह टर्नओवर जंक्शन के गठन और ऊतक होमियोस्टेसिस और रीमोडेलिंग के दौरान उपकला की अखंडता को बनाए रखने में योगदान देता है।

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जैविक गतिविधि और छोटे अणुओं की उपलब्धता के बारे में कई प्रश्न उन शोधकर्ताओं के लिए दुर्गम हैं जो उनके उत्तरों से सबसे अधिक लाभ उठा सकते हैं। केमोइंफॉर्मेटिक्स और जीव विज्ञान के बीच की खाई को कम करने के लिए, हमने लिगांड एनोटेशन, खरीद, लक्ष्य और जीव विज्ञान संघ उपकरण का एक सूट विकसित किया है, जो ZINC में शामिल है और उन शोधकर्ताओं के लिए है जो कंप्यूटर विशेषज्ञ नहीं हैं। नए संस्करण में 120 मिलियन से अधिक खरीद योग्य "दवा-जैसे" यौगिक हैं - प्रभावी रूप से सभी कार्बनिक अणु जो बिक्री के लिए हैं - जिनमें से एक चौथाई तत्काल वितरण के लिए उपलब्ध हैं। ZINC, खरीद योग्य यौगिकों को उच्च मूल्य वाले यौगिकों जैसे कि चयापचय, दवाओं, प्राकृतिक उत्पादों और साहित्य से एनोटेटेड यौगिकों से जोड़ता है। यौगिकों को उन जीनों द्वारा एक्सेस किया जा सकता है जिनके लिए वे एनोटेट किए गए हैं और साथ ही प्रमुख और मामूली लक्ष्य वर्गों से भी जिन्हें वे जीन संबंधित हैं। यह नए विश्लेषण उपकरण प्रदान करता है जो गैर-विशेषज्ञों के लिए आसान हैं, फिर भी विशेषज्ञों के लिए कुछ सीमाओं के साथ। ZINC अपनी मूल 3D जड़ों को बरकरार रखता है - सभी अणु जैविक रूप से प्रासंगिक, तैयार-टू-डॉक प्रारूपों में उपलब्ध हैं। ZINC http://zinc15.docking.org पर स्वतंत्र रूप से उपलब्ध है।

341324

इसके अलावा, जिन 7 रोगियों में उपचार विफल रहा, उनमें से 5 में 6 महीने में दवा-संवेदनशील जीवाणुओं का स्राव जारी रहा। 262 रोगियों में से 38 (14%) में दवा के प्रतिकूल प्रतिक्रियाएं देखी गईं। केवल 3 (1.1%) को ही उपचार में संशोधन की आवश्यकता थी। निष्कर्ष यह प्रति सप्ताह तीन बार 6 महीने की एंटी ट्यूबरक्यूलर दवाओं की व्यवस्था, जब पूरी निगरानी के तहत प्रशासित की जाती है, तो एचआईवी- नकारात्मक रोगियों में नए निदान स्पुतम स्मीयर-पॉजिटिव फुफ्फुसीय तपेदिक के साथ अनुकूल उपचार परिणामों की उच्च दर से जुड़ा हुआ है। इन रोगियों में दवा के कुछ प्रतिकूल प्रतिक्रियाएं हैं। पृष्ठभूमि भारत के संशोधित राष्ट्रीय क्षयरोग नियंत्रण कार्यक्रम के तहत, स्मीयर-पॉजिटिव फेफड़ों के क्षयरोग वाले रोगियों को 6 महीने के लिए प्रति सप्ताह तीन बार एंटीट्यूबरकुलर दवाओं (2H(3) R(3) Z(3) E(3) / 4H ((3) R ((3) [एच आइसोनियाज़िड, रिफैम्पिसिन, जेड पाइराज़िनमाइड और ई एथम्बैटोल] के साथ इलाज किया जाता है। हमने एचआईवी-नकारात्मक रोगियों में क्लीनिकल परीक्षण की स्थितियों में इस उपचार की प्रभावकारिता और सहनशीलता का एक पूर्वव्यापी विश्लेषण किया, जिनमे स्मीयर-पॉजिटिव फेफड़ों के क्षयरोग का नया निदान किया गया था। हमने 2001-06 के दौरान राष्ट्रीय क्षयरोग अनुसंधान संस्थान, चेन्नई, भारत में दो नैदानिक परीक्षणों में नियंत्रण आहार (2H (3) R(3) Z(3) E(3) / 4H ((3) R(3)) को सौंपे गए रोगियों पर डेटा का पूर्वव्यापी विश्लेषण किया। परिणाम इस उपचार पद्धति से इलाज किए गए 268 रोगियों में से 249 के लिए प्रभावकारिता विश्लेषण के लिए डेटा उपलब्ध था। उपचार के अंत में, 249 रोगियों में से 238 (96%) की स्थिति अनुकूल थी। उपचार विफलता शेष 11: 7 में हुई, जिनमें जीवों में शुरू में दवा-संवेदनशील थे और 4 में प्रारंभिक दवा प्रतिरोध था। 238 रोगियों में से जिनकी स्थिति उपचार के अंत में अनुकूल थी, 14 (6%) में अगले 24 महीनों के दौरान तपेदिक की पुनरावृत्ति हुई। उपचार के इरादे के विश्लेषण में, 262 रोगियों में से 245 (94%) की उपचार के अंत में अनुकूल स्थिति थी। प्रारंभिक दवा प्रतिरोध के साथ 28 रोगियों में से 24 (86%) में अनुकूल परिणाम था। इन 24 रोगियों में से केवल 4 में 2 साल के अनुवर्ती में तपेदिक की पुनरावृत्ति पाई गई। 221 रोगियों में शुरू में दवा के प्रति संवेदनशील जीवों से संक्रमित, दवा प्रतिरोध 7 रोगियों में से किसी में विकसित नहीं हुआ, जिनमें उपचार विफल रहा या 10 में से जिनकी तपेदिक की पुनरावृत्ति थी।

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हल्दी का एक प्रमुख घटक कर्क्यूमिन, एंटी-ऑक्सीडेंट और एंटी-इन्फ्लेमेटरी गतिविधियों को प्रदर्शित करता है। वर्तमान अध्ययन यह निर्धारित करने के लिए किया गया था कि क्या कर्क्यूमिन चूहों में कोलेजन प्रेरित गठिया (सीआईए) और फाइब्रोब्लास्ट-जैसे सिनोवियोसाइट्स (एफएलएस) में आईएल- 1 बीटा प्रेरित सक्रियण दोनों के खिलाफ प्रभावी है। डीबीए/ 1 चूहों को बीवीय प्रकार II कोलेजन (सीआईआई) के साथ प्रतिरक्षित किया गया और प्रारंभिक प्रतिरक्षण के बाद 2 सप्ताह के लिए हर दूसरे दिन कर्क्यूमिन के साथ इलाज किया गया। गठिया के लिए, हमने रोग की घटना का मूल्यांकन किया और पैर की मोटाई के आधार पर गठिया सूचकांक का उपयोग किया। आईएफएन- गामा उत्पादन का उपयोग करके सीआईआई- या कोंकानावलिन ए- प्रेरित स्प्लेनिक टी कोशिकाओं के इन विट्रो प्रजनन की जांच की गई। प्रो- इन्फ्लेमेटरी साइटोकिन्स टीएनएफ-अल्फा और आईएल- 1बीटा की माउस टखने के जोड़ में जांच की गई और सीरम आईजीजी 1 और आईजीजी 2 ए आइसोटाइप का विश्लेषण किया गया। मानव FLS में प्रोस्टाग्लैंडिन E ((2) (PGE ((2)), साइक्लोऑक्सीजेनेज- 2 (COX- 2) और मैट्रिक्स मेटलप्रोटीनैसेस (MMPs) के अभिव्यक्ति स्तर भी निर्धारित किए गए थे। परिणामों से पता चला कि अनियंत्रित सीआईए चूहों की तुलना में, कर्क्यूमिन- उपचारित चूहों ने क्लिनिकल गठिया स्कोर, स्प्लेनिक टी कोशिकाओं का प्रसार, टखने के जोड़ में टीएनएफ-अल्फा और आईएल- 1 बीटा अभिव्यक्ति स्तर, और सीरम में आईजीजी 2 ए अभिव्यक्ति स्तर को डाउनरेगुलेटेड किया। इसके अतिरिक्त, FLS में परमाणु कारक (NF) - kappaB प्रतिलेखन गतिविधि को बदलकर, कर्क्यूमिन ने PGE(2) उत्पादन, COX-2 अभिव्यक्ति और MMP स्राव को रोक दिया। इन परिणामों से पता चलता है कि कर्क्यूमिन प्रो-इन्फ्लेमेटरी मध्यस्थों को बाधित करके और ह्यूमरल और सेलुलर प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को विनियमित करके प्रभावी रूप से सूजन प्रतिक्रिया को दबा सकता है।

350542

पृष्ठभूमि 25-मेर एंटीमाइक्रोबियल पेप्टाइड (एएमपी) प्लेरोसिडिन, जीवाणुनाशक क्रिया करने के लिए जाना जाता है। हालांकि, पारंपरिक एंटीबायोटिक्स के साथ संयोजन में pleurocidin की सामंजस्यपूर्ण गतिविधि और तंत्र, और पेप्टाइड के एंटीबायोफिलम प्रभाव को कम समझा जाता है। विधि चेकरबोर्ड परख के माध्यम से प्लेरोसिडिन और एंटीबायोटिक्स के बीच बातचीत का मूल्यांकन किया गया। उनके तालमेल में शामिल तंत्रों का अध्ययन करने के लिए, हमने 3 -p-hydroxyphenyl) फ्लोरेसिन का उपयोग करके हाइड्रॉक्सिल कण निर्माण का पता लगाया, NAD +) / NADH अनुपात को NAD +) साइक्लिंग परख द्वारा मापा, हाइड्रॉक्सिल कण scavenger thiourea के साथ जीवाणु व्यवहार्यता में परिवर्तन का निरीक्षण किया, और प्रोपिडियम आयोडाइड का उपयोग करके साइटोप्लाज्मिक झिल्ली क्षति की जांच की। इसके अलावा, pleurocidin के एंटीबायोफिलम प्रभाव की जांच ऊतक संस्कृति प्लेट विधि के साथ की गई थी। परिणाम सभी संयोजनों में pleurocidin और एंटीबायोटिक्स ने बैक्टीरियल उपभेदों के खिलाफ सामंजस्यपूर्ण बातचीत दिखाई (फ्राक्शनेबल अवरोधक एकाग्रता सूचकांक (FICI) ≤0. 5) पेप्टाइड और ampicillin के संयोजन (FICI=0. 75) के साथ इलाज किए गए Enterococcus faecium को छोड़कर। हमने पहचाना कि अकेले और एंटीबायोटिक्स के साथ संयोजन में प्लेरोसिडाइन ने हाइड्रॉक्सिल कणों के निर्माण को प्रेरित किया। ऑक्सीडेटिव तनाव NADH की क्षणिक कमी के कारण हुआ और thiourea के अतिरिक्त बैक्टीरिया की मृत्यु को रोका गया, विशेष रूप से pleurocidin और ampicillin के संयुक्त उपचार के मामले में जो सहक्रियाशीलता दिखा रहा था। प्लेरोसिडिन और एरिथ्रोमाइसिन के संयोजन से बैक्टीरिया के साइटोप्लाज्मिक झिल्ली की पारगम्यता बढ़ जाती है। इसके अतिरिक्त, प्लेरोसिडिन ने जीवाणु जीवों की पूर्व- निर्मित बायोफिल्म पर एक शक्तिशाली निवारक प्रभाव प्रदर्शित किया। निष्कर्ष में, pleurocidin हाइड्रॉक्सिल कट्टरपंथी गठन और झिल्ली-सक्रिय तंत्र के माध्यम से एंटीबायोटिक्स के साथ तालमेल और एंटीबायोफिल्म गतिविधि का प्रदर्शन किया। सामान्य महत्व प्लेरोसिडिन और एंटीबायोटिक्स के बीच तालमेल प्रभाव से पता चलता है कि एएमपी एक संभावित चिकित्सीय एजेंट और एंटीमाइक्रोबियल कीमोथेरेपी के लिए सहायक है।

364522

उद्देश्य कैल्सिफिक एओर्टिक वाल्व (एवी) रोग एक सूजन से संबंधित प्रक्रिया के रूप में जाना जाता है। उच्च गतिशीलता समूह बॉक्स- 1 (एचएमजीबी 1) प्रोटीन और टोल-जैसे रिसेप्टर 4 (टीएलआर 4) के कई भड़काऊ रोगों में भाग लेने की सूचना मिली है। वर्तमान अध्ययन का उद्देश्य यह निर्धारित करना था कि क्या एचएमजीबी1-टीएलआर4 अक्ष कैल्सिफिक एवी रोग में शामिल है, और एचएमजीबी 1 के प्रभाव का मूल्यांकन करने के लिए, और इसके संभावित तंत्र, वाल्वुलर इंटरस्टिशल कोशिकाओं (वीआईसी) के प्रो-ओस्टियोजेनिक फेनोटाइप परिवर्तन पर। मानव कैल्सिफिक एवी में एचएमजीबी 1 और टीएलआर 4 की अभिव्यक्ति का मूल्यांकन इम्यूनोहिस्टोकेमिकल रंगाई और इम्यूनोब्लोटिंग का उपयोग करके किया गया था। इन विट्रो मॉडल के रूप में खेती किए गए वीआईसी का उपयोग किया गया। VICs को विश्लेषण के लिए HMGB1 के साथ उत्तेजित किया गया था, TLR4 छोटे हस्तक्षेप वाले रिबोन्यूक्लिक एसिड (siRNA), c- जून एन- टर्मिनल किनेज मिटोजेन- सक्रिय प्रोटीन किनेज (JNK MAPK), और परमाणु कारक काप्पा- बी (NF-κB) अवरोधकों के साथ या बिना। परिणाम HMGB1 और TLR4 का संचय बढ़ गया था। इसके अलावा, हमने पाया कि एचएमजीबी1 ने उच्च स्तर के प्रो-इन्फ्लेमेटरी साइटोकिन उत्पादन को प्रेरित किया और वीआईसी के ऑस्टियोब्लास्टिक विभेदन और कैल्सीफिकेशन को बढ़ावा दिया। इसके अतिरिक्त, एचएमजीबी1 ने जेएनके एमएपीके और एनएफ-केबी का फॉस्फोरिलेशन प्रेरित किया। हालांकि, ये प्रभाव टीएलआर4 के सिएआरएनए साइलेंसिंग द्वारा स्पष्ट रूप से दबाए गए थे। इसके अतिरिक्त, जेएनके एमएपीके और एनएफ-केबी फॉस्फोरिलेशन के अवरोध ने एचएमजीबी 1 प्रेरित प्रो-ओस्टियोजेनिक कारकों के उत्पादन और वीआईसी के खनिजकरण को प्रतिबंधित कर दिया। निष्कर्ष HMGB1 प्रोटीन TLR4-JNK-NF-κB सिग्नलिंग मार्ग के माध्यम से VICs के ऑस्टियोब्लास्टिक विभेदन और कैल्सीफिकेशन को बढ़ावा दे सकता है।

368506

p75 (NTR) न्यूरोट्रोफिन रिसेप्टर कई जैविक और रोग संबंधी प्रक्रियाओं में शामिल है। जबकि हाल ही में p75 (NTR) की शारीरिक भूमिका को समझने में महत्वपूर्ण प्रगति की गई है, कई विवरण और पहलुओं का निर्धारण किया जाना बाकी है। यह आंशिक रूप से है क्योंकि दो मौजूदा नॉकआउट माउस मॉडल (Exons 3 या 4 क्रमशः हटा दिए गए हैं), दोनों प्रदर्शन सुविधाओं को अंतिम निष्कर्षों को चुनौती देते हैं। यहाँ हम चूहों की पीढ़ी का वर्णन करते हैं जो एक सशर्त p75 ((NTR) (p75 ((NTR-FX) ) एलील को लक्सपी साइटों द्वारा एक्सोन 4-6 को फ्लैंग करके बनाया जाता है, जो ट्रांसमेम्ब्रेन और सभी साइटोप्लाज्मिक डोमेन को एन्कोड करते हैं। इस उपन्यास सशर्त एलील को मान्य करने के लिए, दोनों तंत्रिका-शिखर-विशिष्ट p75 ((NTR) /Wnt1-Cre उत्परिवर्तन और पारंपरिक p75 ((NTR) शून्य उत्परिवर्तन उत्पन्न किए गए थे। दोनों म्यूटेंटों में असामान्य पिछली अंग प्रतिबिंब प्रदर्शित होते हैं, जिसका अर्थ है कि तंत्रिका-शिखर-व्युत्पन्न कोशिकाओं में p75(NTR) का नुकसान पारंपरिक p75(NTR) म्यूटेंट में देखे जाने वाले समान परिधीय न्यूरोपैथी का कारण बनता है। यह उपन्यास सशर्त p75(NTR) एलील विशिष्ट ऊतकों और कोशिकाओं में p75(NTR) की भूमिका की जांच करने के लिए नए अवसर प्रदान करेगा।

381602

प्रतिरक्षा कोशिकाएं प्राथमिक ट्यूमर से कार्सिनोमा कोशिकाओं के प्रारंभिक मेटास्टैटिक प्रसार को बढ़ावा देती हैं। मेटास्टेसिस के प्रारंभिक चरणों में उनके अच्छी तरह से अध्ययन किए गए कार्यों के विपरीत, आक्रमण-मेटास्टेसिस कैस्केड के महत्वपूर्ण बाद के चरणों के माध्यम से प्रगति की सुविधा में इम्यूनोसाइट्स की विशिष्ट भूमिकाओं को कम समझा जाता है। यहां, हम मेटास्टेटिक प्रसार के स्थानों पर इंट्रालुमिनल उत्तरजीविता और एक्सट्रावासेशन को बढ़ावा देने में न्यूट्रोफिल के उपन्यास कार्यों को परिभाषित करते हैं। हम दिखाते हैं कि CD11b(+) /Ly6G(+) न्यूट्रोफिल दो अलग-अलग तंत्रों के माध्यम से मेटास्टेसिस गठन को बढ़ाते हैं। सबसे पहले, न्यूट्रोफिल प्राकृतिक हत्यारा कोशिकाओं के कार्य को रोकते हैं, जिससे ट्यूमर कोशिकाओं के इंट्रालुमिनल अस्तित्व समय में महत्वपूर्ण वृद्धि होती है। इसके बाद, न्यूट्रोफिल IL1β और मैट्रिक्स मेटलप्रोटीनैसेस के स्राव के माध्यम से ट्यूमर कोशिकाओं के विस्तार को सुविधाजनक बनाने के लिए कार्य करते हैं। इन परिणामों से पता चलता है कि न्यूट्रोफिल अतिथि कोशिकाओं और फैलने वाले कार्सिनोमा कोशिकाओं के साथ क्रॉस-टॉक के माध्यम से इंट्रालुमिनल उत्तरजीविता और एक्सट्रावासेशन के प्रमुख नियामकों के रूप में कार्य करते हैं। इस अध्ययन से यह पता चलता है कि कैसे न्यूट्रोफिल आक्रमण-मेटास्टेसिस कैस्केड के मध्यवर्ती चरणों की सुविधा प्रदान करते हैं। हम यह प्रदर्शित करते हैं कि न्यूट्रोफिल प्राकृतिक हत्यारा कोशिका गतिविधि को दबा देते हैं और ट्यूमर कोशिकाओं के विस्तार को बढ़ाते हैं। कैंसर डिस्कवर; 6(6); 630-49. ©2016 AACR.इस लेख को इस अंक में विशेष रुप से प्रदर्शित किया गया है, पृ. 561.

409280

पृष्ठभूमि कुछ आंकड़ों ने डॉक्टर की विशेषता या रोगी विशेषताओं, विशेष रूप से लिंग के अनुसार हृदय रोग (सीवीडी) की रोकथाम के दिशानिर्देशों के लिए चिकित्सक के अनुपालन का मूल्यांकन किया है। तरीकों और परिणामों में 500 यादृच्छिक रूप से चयनित चिकित्सकों (300 प्राथमिक देखभाल चिकित्सक, 100 प्रसूति / स्त्री रोग विशेषज्ञ और 100 हृदय रोग विशेषज्ञ) का एक ऑनलाइन अध्ययन एक मानकीकृत प्रश्नावली का उपयोग करने के लिए विशेषताओं द्वारा राष्ट्रीय सीवीडी रोकथाम दिशानिर्देशों के बारे में जागरूकता, गोद लेने और बाधाओं का आकलन करने के लिए किया गया था। एक प्रयोगात्मक केस स्टडी डिजाइन ने उच्च, मध्यवर्ती या निम्न जोखिम वाले रोगियों के बीच सीवीडी जोखिम स्तर के निर्धारण और दिशानिर्देशों के आवेदन की सटीकता और चिकित्सक की जांच की। मध्यम जोखिम वाली महिलाओं, जैसा कि फ्रेमिंगहम जोखिम स्कोर द्वारा मूल्यांकन किया गया है, पुरुषों की तुलना में प्राथमिक देखभाल चिकित्सकों द्वारा कम जोखिम वाली श्रेणी में असाइन किए जाने की संभावना थी (पी < 0. 0001) । जीवनशैली और निवारक औषधीय उपचार के लिए जोखिम स्तर का निर्धारण महत्वपूर्ण रूप से पूर्वानुमानित सिफारिशें। जोखिम निर्धारण के लिए समायोजन के बाद, रोगियों के लिंग का निवारक देखभाल पर प्रभाव महत्वपूर्ण नहीं था सिवाय इसके कि मध्यम जोखिम वाली महिलाओं के लिए कम एस्पिरिन (पी < 0. 01) और अधिक वजन प्रबंधन (पी < 0. 04) की सिफारिश की गई थी। डॉक्टरों ने अपने रोगियों को सीवीडी को रोकने में मदद करने की अपनी क्षमता में खुद को बहुत प्रभावी नहीं माना। पांच में से एक डॉक्टर से भी कम जानते थे कि हर साल पुरुषों की तुलना में अधिक महिलाएं सीवीडी से मरती हैं। निष्कर्ष जोखिम की धारणा सीवीडी निवारक सिफारिशों के साथ जुड़ा प्राथमिक कारक था। निवारक उपचार के लिए सिफारिशों में लिंग असमानताएं महिलाओं के लिए पुरुषों के मुकाबले समान गणना जोखिम के बावजूद काफी हद तक कम कथित जोखिम के कारण बताई गई थीं। सीवीडी निवारक देखभाल की गुणवत्ता में सुधार और पुरुषों और महिलाओं के लिए सीवीडी से कम रोग और मृत्यु दर के लिए चिकित्सकों के लिए शैक्षिक हस्तक्षेप की आवश्यकता है।

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तंत्रिका शिखर (एनसी) एक भ्रूण स्टेम / पूर्वज कोशिका आबादी है जो कोशिका वंशों की एक विविध सरणी उत्पन्न करती है, जिसमें परिधीय न्यूरॉन्स, माइलिनिंग श्वान कोशिकाएं और मेलेनोसाइट्स शामिल हैं। हालांकि, इस बात पर लंबे समय से विवाद है कि क्या यह व्यापक विकासात्मक परिप्रेक्ष्य व्यक्तिगत एनसी कोशिकाओं की इन विवो बहुशक्ति को दर्शाता है या क्या एनसी में वंश-प्रतिबंधित पूर्वजों का विषम मिश्रण शामिल है। यहाँ, हम R26R-Confetti माउस मॉडल का उपयोग करके प्रवासन पूर्व और प्रवासन चरणों में एकल ट्रंक एनसी कोशिकाओं के इन विवो भाग्य मानचित्रण का प्रदर्शन करके इस विवाद को हल करते हैं। भिन्नता के निश्चित मार्करों के साथ मात्रात्मक क्लोनल विश्लेषणों को जोड़कर, हम प्रदर्शित करते हैं कि अधिकांश व्यक्तिगत एनसी कोशिकाएं बहुसंख्यक होती हैं, केवल कुछ क्लोन एकल व्युत्पन्नों में योगदान करते हैं। दिलचस्प बात यह है कि प्रवासी एनसी कोशिकाओं में बहुशक्ति बनाए रखी जाती है। इस प्रकार, हमारे निष्कर्ष चूहों में प्रीमिग्रेटरी और माइग्रेटिंग एनसी कोशिकाओं दोनों की इन विवो मल्टीपोटेंसी के लिए निश्चित सबूत प्रदान करते हैं।

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आईवीएफ के दौरान खराब अंडाशय प्रतिक्रिया (पीओआर) को परिभाषित करने के लिए बोलोग्ना मानदंड इस सहायता प्राप्त गर्भाधान के क्षेत्र में नए शोध के लिए एक उपयोगी टेम्पलेट प्रदान करते हैं। हालांकि, यूरोपीय सोसाइटी फॉर ह्यूमन रिप्रोडक्शन एंड एम्ब्रियोलॉजी (ईएसआरई) के पीओआर मानदंडों के आसपास अध्ययन को डिजाइन करना पद्धतिगत रूप से चुनौतीपूर्ण हो सकता है, क्योंकि नई परिभाषा में विभिन्न पीओआर उप-जनसंख्याएं शामिल हैं जिनमें विभिन्न आधारभूत विशेषताएं और अज्ञात नैदानिक पूर्वानुमान हैं। आरसीटी के डिजाइन के दौरान, संभावित परिणाम पूर्वाग्रह को शामिल किया जा सकता है यदि प्रत्येक उप-जनसंख्या की महिलाओं को समान रूप से हस्तक्षेप समूहों के बीच आवंटित नहीं किया जाता है। छोटे या मध्यम आकार के आरसीटी के मामले में, एकल अनुक्रम यादृच्छिककरण विधि समूहों के बीच संतुलित आवंटन सुनिश्चित नहीं कर सकती है। स्तरीकृत यादृच्छिकरण विधियां एक वैकल्पिक पद्धतिगत दृष्टिकोण प्रदान करती हैं। चयनित पद्धति के आधार पर, प्रत्येक हस्तक्षेप समूह के भीतर रोगी विशेषताओं और परिणामों को प्रासंगिक उप-जनसंख्या के अनुसार बेहतर बताया जा सकता है।

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HEN1-मध्यस्थता 2 -O-मिथाइलेशन को पौधे के माइक्रोआरएनए (miRNAs) और छोटे हस्तक्षेप करने वाले आरएनए (siRNAs) के साथ-साथ पशु पिवी-अंतर्क्रिया करने वाले आरएनए (piRNAs) को क्षय और 3 टर्मिनल यूरिडिलाइलेशन से बचाने के लिए एक महत्वपूर्ण तंत्र के रूप में दिखाया गया है [1-8]। हालांकि, hen1 में unmethylated miRNAs, siRNAs, या piRNAs को यूरीडिलाइट करने वाले एंजाइम अज्ञात हैं। इस अध्ययन में, एक आनुवंशिक स्क्रीन ने एक दूसरे-साइट उत्परिवर्तन hen1 suppressor1-2 (heso1-2) की पहचान की जो आंशिक रूप से हाइपोमोर्फिक hen1-2 एलील और अरबीडोप्सिस में शून्य hen1-1 एलील के रूपात्मक फेनोटाइप को दबाता है। एचईएसओ 1 एक टर्मिनल न्यूक्लियोटाइडिल ट्रांसफरैस को एन्कोड करता है जो आरएनए के 3 अंत में अनटेम्पलेट यूरिडिन जोड़ना पसंद करता है, जो 2 -ओ-मेथिलिशन द्वारा पूरी तरह से समाप्त हो जाता है। heso1-2 यू-टेल वाले miRNAs और siRNAs के प्रोफाइल को प्रभावित करता है और hen1 में ट्रंक्टेड और/या सामान्य आकार के लोगों की बहुतायत को बढ़ाता है, जिसके परिणामस्वरूप अक्सर hen1 में miRNAs और siRNAs की कुल मात्रा बढ़ जाती है। इसके विपरीत, hen1-2 में अति-प्रकटीकृत HESO1 अधिक गंभीर रूपात्मक दोषों और miRNAs के कम संचय का कारण बनता है। ये परिणाम दिखाते हैं कि HESO1 एक एंजाइम है जो hen1 में unmethylated miRNAs और siRNAs को uridylates करता है। इन टिप्पणियों से यह भी पता चलता है कि यूरीडिलाइलेशन एक अज्ञात तंत्र के माध्यम से अनमेथिलिटेड miRNAs को अस्थिर कर सकता है और हनी में 3 -to-5 एक्सोरियोबिन्यूक्लियेस गतिविधियों के साथ प्रतिस्पर्धा कर सकता है। इस अध्ययन का जानवरों में पिआरएनए यूरिडिलाइशन पर प्रभाव पड़ेगा।

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इस अध्ययन का उद्देश्य गर्भकालीन मधुमेह (जीडीएम) के लिए जोखिम का आकलन और मात्रात्मक रूप से गर्भधारण पूर्व मातृ शरीर द्रव्यमान सूचकांक (बीएमआई) के अनुसार करना है। यह डिजाइन पिछले 30 वर्षों में प्रकाशित अवलोकन संबंधी अध्ययनों की एक व्यवस्थित समीक्षा है। प्रकाशनों के लिए चार इलेक्ट्रॉनिक डेटाबेस खोजे गए (1977-2007) । मोटापे के एकमात्र माप के रूप में बीएमआई को चुना गया और जीडीएम के लिए सभी नैदानिक मानदंडों को स्वीकार किया गया। जीडीएम के लिए चयनात्मक स्क्रीनिंग के साथ अध्ययन को बाहर रखा गया था। भाषा की कोई बाधा नहीं थी। प्राथमिक अध्ययनों की पद्धतिगत गुणवत्ता का मूल्यांकन किया गया। लगभग 1745 उद्धरणों की जांच की गई और 671 945 महिलाओं (59 समूह और 11 केस-कंट्रोल) को शामिल करते हुए 70 अध्ययन (दो अप्रकाशित) शामिल किए गए। अधिकांश अध्ययन उच्च या मध्यम गुणवत्ता के थे। सामान्य बीएमआई वाली महिलाओं की तुलना में, जीडीएम विकसित करने वाली कम वजन वाली महिला का अनएडजस्ट्ड पूल किए गए ऑड्स रेश्यो (ओआर) 0.75 था (95% विश्वास अंतराल [सीआई] 0.69 से 0.82) । अधिक वजन, मध्यम मोटापे और गंभीर मोटापे वाली महिलाओं के लिए OR क्रमशः 1. 97 (95% CI 1. 77 से 2. 19), 3. 01 (95% CI 2. 34 से 3. 87) और 5. 55 (95% CI 4. 27 से 7. 21) था। बीएमआई में प्रत्येक 1 किलोग्राम (m) की वृद्धि के लिए, जीडीएम की व्यापकता 0. 92% (95% आईसी 0. 73 से 1. 10) बढ़ी। जीडीएम का जोखिम गर्भवती होने से पहले के बीएमआई से सकारात्मक रूप से जुड़ा हुआ है। यह जानकारी गर्भवती होने की योजना बना रही महिलाओं को सलाह देते समय महत्वपूर्ण है।

456304

पृष्ठभूमि अस्वास्थ्यकर व्यवहार अक्सर संयोजन में होते हैं। इस अध्ययन में शिक्षा और जीवनशैली के बीच संबंध का विश्लेषण किया गया है, जिसे जोखिम वाले व्यवहारों के समूह के रूप में परिभाषित किया गया है, ताकि समय के साथ कई जोखिम वाले व्यवहारों में सामाजिक-आर्थिक परिवर्तनों का आकलन किया जा सके। विधि बेल्जियम के स्वास्थ्य साक्षात्कार सर्वेक्षणों के क्रॉस-सेक्शनल डेटा का विश्लेषण किया गया है। यह अध्ययन उन व्यक्तियों के लिए प्रतिबंधित है जिनकी आयु 15 वर्ष या उससे अधिक है और जिनके पास उन स्वास्थ्य व्यवहारों और शिक्षा के बारे में जानकारी है (अनुक्रमे n = 7431, n = 8142 और n = 7459) । चार अस्वास्थ्यकर व्यवहारों के योग के आधार पर एक जीवनशैली सूचकांक बनाया गया था: धूम्रपान करने वाले बनाम धूम्रपान न करने वाले, जोखिम भरा बनाम गैर-जोखिम वाला शराब का उपयोग, शारीरिक रूप से सक्रिय बनाम शारीरिक रूप से सक्रिय और खराब बनाम स्वस्थ आहार। जीवनशैली सूचकांक को निम्न (0-2) बनाम उच्च (3-4) के रूप में विभाजित किया गया था। बहु जोखिम व्यवहार में सामाजिक-आर्थिक असमानताओं के आकलन के लिए, लिंग द्वारा स्तरीकृत लॉजिस्टिक प्रतिगमन का उपयोग करके ऑड्स रेश्यो (ओआर) और असमानता के सापेक्ष सूचकांक (आरआईआई) के रूप में सारांश उपायों की गणना की गई थी। परिणाम वयस्क आबादी में 7.5% ने तीन से चार अस्वास्थ्यकर व्यवहारों को मिलाकर देखा। निम्न शिक्षा प्राप्त पुरुषों को सबसे अधिक खतरा है। इसके अलावा, पुरुषों के बीच ओआर 2001 में 1.6 से बढ़कर 2004 में 3.4 हो गया (पी = 0.029) । महिलाओं में ओआर की वृद्धि कम स्पष्ट थी। दूसरी ओर आरआईआई में न तो पुरुषों और न ही महिलाओं के लिए कोई गिरावट दिखाई दी। निष्कर्ष: निम्न शिक्षा प्राप्त लोगों में एकाधिक जोखिम वाले व्यवहार अधिक आम हैं। 2001 से 2004 तक पुरुषों के बीच सामाजिक-आर्थिक असमानताओं में बढ़ते ध्रुवीकरण का आकलन किया गया है। इसलिए स्वास्थ्य संवर्धन कार्यक्रमों को निम्न सामाजिक-आर्थिक वर्गों पर ध्यान केंद्रित करना चाहिए और एक साथ जोखिम वाले व्यवहारों को लक्षित करना चाहिए।

457630

उद्देश्य विकलांगता-समायोजित जीवन वर्ष (डीएएलवाई) के संदर्भ में मोतियाबिंद से दृष्टिहीन लोगों के स्वास्थ्य बोझ में वैश्विक रुझानों का मूल्यांकन करना और सामाजिक-आर्थिक विकास के राष्ट्रीय स्तरों के साथ इसके सहसंबंध। विधि वैश्विक, क्षेत्रीय और राष्ट्रीय डीएएलवाई संख्या, कच्चे दर और उम्र और लिंग के अनुसार मोतियाबिंद दृष्टि हानि की आयु-मानकीकृत दर को वैश्विक रोग भार अध्ययन 2015 के डेटाबेस से प्राप्त किया गया था। मानव विकास सूचकांक, प्रति व्यक्ति सकल घरेलू उत्पाद और अन्य देश-स्तरीय आंकड़े अंतरराष्ट्रीय खुले डेटाबेस से लिए गए थे। आयु-मानकीकृत DALY दर और सामाजिक-आर्थिक चर के बीच संबंध का आकलन करने के लिए प्रतिगमन विश्लेषण का उपयोग किया गया था। परिणाम वैश्विक DALY संख्या में मोतियाबिंद दृष्टि हानि की वृद्धि 89.42%, 2048% से बढ़कर 1990 में 985% आईसीआई [विश्वास अंतराल]: 1457.60- 2761.80) हजार से बढ़कर 2015 में 3879.74 (95% आईसीआई: 2766.07- 5232.43) हजार हो गई (पी < 0.001) । महिलाओं में आयु और देश के लिए समायोजन के बाद उच्चतम डीएएलवाई संख्या 315.83 (95% आईसीआईः 237.17- 394.4) और कच्ची दर 38.29 (95% आईसीआईः 35.35- 41.23) थी (सभी पी < 0.001) । आयु-मानकीकृत डीएएलवाई दर निम्न मानव विकास सूचकांक (एचडीआई) वाले देशों में अधिक थी, जिसमें निम्न एचडीआई के लिए 91.03 (95% आईसीआईः 73.04-108.75), मध्यम एचडीआई के लिए 81.67 (95% आईसीआईः 53.24-108.82), उच्च एचडीआई के लिए 55.89 (95% आईसीआईः 36.87-69.63) और बहुत उच्च एचडीआई देशों के लिए क्रमशः 17.10 (95% आईसीआईः 13.91-26.84) था (पी < 0.01) । वर्ष 2015 में राष्ट्रीय आयु-मानकीकृत डीएएलवाई दरें एचडीआई (आर2 = 0.489, पी < 0.001) और प्रति व्यक्ति सकल घरेलू उत्पाद (आर2 = 0.331, पी < 0.001) दोनों के साथ नकारात्मक रूप से जुड़ी हुई थीं। चरणबद्ध बहु-प्रतिगमन से पता चला कि एचडीआई अन्य भ्रमित करने वाले कारकों (पी < 0. 001) के लिए समायोजन के बाद 2015 में राष्ट्रीय आयु-मानकीकृत डीएएलवाई दरों के साथ महत्वपूर्ण रूप से सहसंबंधित था। निष्कर्ष विश्व स्वास्थ्य संगठन और विजन 2020 पहल के काफी प्रयासों के बावजूद मोतियाबिंद के कारण दृष्टि हानि का वैश्विक स्वास्थ्य बोझ 1990 और 2015 के बीच बढ़ा है।

461550

कारण आनुवंशिक रूपों और तत्वों के कार्यात्मक स्पष्टीकरण के लिए सटीक जीनोम संपादन प्रौद्योगिकियों की आवश्यकता होती है। टाइप II प्रोकैरियोटिक CRISPR (समूहित नियमित रूप से अंतराल वाले छोटे पालिंड्रोमिक पुनरावृत्तियों) / कैस अनुकूली प्रतिरक्षा प्रणाली को आरएनए-निर्देशित साइट-विशिष्ट डीएनए विभाजन की सुविधा के लिए दिखाया गया है। हमने दो अलग-अलग प्रकार II CRISPR/Cas प्रणालियों का निर्माण किया और यह प्रदर्शित किया कि Cas9 न्यूक्लियस को मानव और माउस कोशिकाओं में अंतःजनित जीनोमिक लोकी में सटीक विभाजन को प्रेरित करने के लिए छोटे आरएनए द्वारा निर्देशित किया जा सकता है। Cas9 को न्यूनतम उत्परिवर्ती गतिविधि के साथ समरूपता-निर्देशित मरम्मत की सुविधा के लिए एक निकिंग एंजाइम में भी परिवर्तित किया जा सकता है। अंत में, स्तनधारी जीनोम के भीतर कई साइटों के एक साथ संपादन को सक्षम करने के लिए कई गाइड अनुक्रमों को एक ही CRISPR सरणी में एन्कोड किया जा सकता है, जो आरएनए-निर्देशित न्यूक्लियाज तकनीक की आसान प्रोग्रामेबिलिटी और व्यापक प्रयोज्यता का प्रदर्शन करता है।

469066

कॉर्टिकोजेनेसिस के दौरान, पिरामिड न्यूरॉन्स (कोर्टेक्स न्यूरॉन्स का ~ 80%) वेंट्रिकुलर जोन से उत्पन्न होते हैं, द्विध्रुवीय बनने के लिए एक बहुध्रुवीय चरण से गुजरते हैं और रेडियल ग्लिया से जुड़ते हैं, और फिर कॉर्टेक्स के भीतर अपनी उचित स्थिति में पलायन करते हैं। पिरामिड न्यूरॉन्स जब त्रिज्या रूप से पलायन करते हैं, तो वे अपने ग्लियल सब्सट्रेट से जुड़े रहते हैं क्योंकि वे उप-कक्षीय और मध्यवर्ती क्षेत्रों से गुजरते हैं, जो टेंजेन्शियल माइग्रेटिंग इंटरन्यूरोन और एक्सोन फाइबर ट्रैक्ट्स से समृद्ध क्षेत्र हैं। हमने लैमेलिपोडिन (एलपीडी) की भूमिका की जांच की, जो कि कैनोरहाबिडिटिस एलेगन्स में न्यूरोनल माइग्रेशन और ध्रुवीकरण के एक प्रमुख नियामक का एक समकक्ष है, जो कॉर्टिकोजेनेसिस में है। एलपीडी की कमी के कारण द्विध्रुवीय पिरामिड न्यूरॉन्स कोशिका के भाग्य को प्रभावित किए बिना रेडियल-ग्लियल के बजाय टेंजेन्शियल माइग्रेशन मोड को अपनाते हैं। यंत्रवत् रूप से, एलपीडी की कमी ने एसआरएफ की गतिविधि को कम कर दिया, एक प्रतिलेखन कारक जो पॉलीमरीकृत और अनपोलीमरीकृत एक्टिन के अनुपात में परिवर्तन द्वारा विनियमित होता है। इसलिए, एलपीडी की कमी एसआरएफ के लिए एक भूमिका को उजागर करती है जो पिरामिड न्यूरॉन्स को टेंजेन्शियल माइग्रेशन मोड के बजाय ग्लिया के साथ एक रेडियल माइग्रेशन पथ का चयन करने के लिए निर्देशित करती है।

471921

वायु प्रदूषण गैसों, तरल पदार्थों और कणों का एक विषम, जटिल मिश्रण है। महामारी विज्ञान के अध्ययनों ने दिखाया है कि वर्तमान में वायुमंडलीय कणों की सांद्रता के लिए अल्पकालिक और दीर्घकालिक दोनों जोखिमों के संबंध में हृदय संबंधी घटनाओं के लिए लगातार जोखिम बढ़ जाता है। कई संभावित तंत्रात्मक मार्गों का वर्णन किया गया है, जिनमें वृद्धि हुई रक्तस्राव/थ्रोम्बोसिस, अरिथमी की प्रवृत्ति, तीव्र धमनी संकुचन, प्रणालीगत भड़काऊ प्रतिक्रियाएं और एथेरोस्क्लेरोसिस का क्रोनिक संवर्धन शामिल हैं। इस वक्तव्य का उद्देश्य वायु प्रदूषण और हृदय रोग पर साहित्य की व्यापक समीक्षा के साथ स्वास्थ्य देखभाल पेशेवरों और नियामक एजेंसियों को प्रदान करना है। इसके अलावा, सार्वजनिक स्वास्थ्य और विनियामक नीतियों के संबंध में इन निष्कर्षों के प्रभावों को संबोधित किया गया है। स्वास्थ्य सेवा प्रदाताओं और उनके रोगियों के लिए व्यावहारिक सिफारिशें दी गई हैं। अंतिम खंड में, भविष्य के अनुसंधान के लिए सुझाव दिए गए हैं ताकि शेष वैज्ञानिक प्रश्नों का समाधान किया जा सके।

485020

केस मैनेजमेंट का एक प्राथमिक लक्ष्य उपचार सेटिंग्स में सेवाओं का समन्वय करना और समुदाय में दी जाने वाली अन्य प्रकार की सेवाओं के साथ मादक पदार्थों के दुरुपयोग सेवाओं को एकीकृत करना है, जिसमें आवास, मानसिक स्वास्थ्य, चिकित्सा और सामाजिक सेवाएं शामिल हैं। हालांकि, केस मैनेजमेंट एक वैश्विक संरचना है जिसमें कई प्रमुख आयाम शामिल हैं, जिनमें केस मैनेजमेंट कवरेज की सीमा, रेफरल प्रक्रिया के प्रबंधन की डिग्री और केस मैनेजमेंट गतिविधि का स्थान (ऑन-साइट, ऑफ-साइट, या दोनों) शामिल हैं। इस अध्ययन में मामले के प्रबंधन के विशिष्ट आयामों और स्वास्थ्य और सहायक सामाजिक सेवाओं के उपयोग के बीच संबंधों की जांच की गई है। सामान्य तौर पर, परिणाम बताते हैं कि रेफरल प्रक्रिया के दौरान अधिक सक्रिय मामले प्रबंधन और साइट पर और ऑफ-साइट दोनों मामलों के प्रबंधन को प्रदान करना मादक पदार्थों के दुरुपयोग वाले ग्राहकों द्वारा स्वास्थ्य और सहायक सामाजिक सेवाओं के अधिक उपयोग की हमारी भविष्यवाणियों के साथ सबसे अधिक सुसंगत है। हालांकि, ये प्रभाव सामान्य स्वास्थ्य देखभाल और मानसिक स्वास्थ्य सेवाओं के लिए विशिष्ट हैं। ऐसा प्रतीत होता है कि केस मैनेजमेंट का सामाजिक सेवाओं या बाद की देखभाल योजनाओं के उपयोग पर बहुत कम प्रभाव पड़ता है।

496873

संवहनी भित्ति की सूजन, रक्तस्राव, धमनियों के निर्माण और हृदयघात, या अंतरंग-मध्यवर्ती अतिवृद्धि और बाद में तनुज के साथ ऊतक इस्केमिया के साथ दीवार विनाश का परिणाम हो सकता है। त्वचा, अपने बड़े संवहनी बिस्तर, ठंडे तापमान के संपर्क में आने और अक्सर स्थिरीकरण की उपस्थिति के कारण, कई अलग-अलग और साथ ही अननाम संवहनी सिंड्रोम में शामिल है जो स्थानीय और स्व-सीमित से लेकर सामान्यीकृत और बहु-अंग रोग के साथ जीवन-धमकी देने वाले होते हैं। वास्कुलिटिस की नकल को बाहर करने के लिए, त्वचा संबंधी वास्कुलिटिस के निदान के लिए बायोप्सी की पुष्टि की आवश्यकता होती है जहां इसके तीव्र संकेत (फाइब्रिनोइड नेक्रोसिस), पुरानी संकेत (एंडार्टेरिटिस ओब्लिटेरन्स), या पिछले संकेत (सही हुए आर्टेरिटिस के एसेलुलर निशान) को पहचाना जाना चाहिए और पैटर्न फाइब्रोसिस या कोलेजनोलिटिक ग्रैन्युलोमा जैसे एक्सट्रावास्कुलर निष्कर्षों की उपस्थिति को नोट किया जाना चाहिए। यद्यपि वास्कुलिटिस को एटियोलॉजी के अनुसार वर्गीकृत किया जा सकता है, कई मामलों में कोई पहचान योग्य कारण नहीं होता है, और एक एकल एटियोलॉजिकल एजेंट वास्कुलिटिस की कई अलग-अलग क्लिनिकोपैथोलॉजिकल अभिव्यक्तियों को उकसा सकता है। इसलिए, त्वचा संबंधी वास्कुलिटिस के वर्गीकरण के लिए सबसे अच्छा तरीका है कि यह वाहिका के आकार और मुख्य भड़काऊ प्रतिक्रिया का निर्धारण करके मॉर्फोलॉजिकल दृष्टिकोण से किया जाए। ये हिस्टोलॉजिकल पैटर्न मोटे तौर पर रोगजनक तंत्रों से संबंधित होते हैं, जो प्रत्यक्ष इम्यूनोफ्लोरेसेंट परीक्षा, एंटी-न्यूट्रोफिल साइटोप्लाज्मिक एंटीबॉडी (एएनसीए) स्थिति और प्रणालीगत बीमारी के लिए काम-अप से निष्कर्षों के साथ मिलकर विशिष्ट निदान और अंततः अधिक प्रभावी उपचार की अनुमति देते हैं। इस लेख में, हम त्वचा संबंधी संवहनी सूजन की समीक्षा करते हैं, जिसमें रोगनिदान मानदंड, वर्गीकरण, महामारी विज्ञान, कारण, रोगजनन और त्वचा संबंधी संवहनी सूजन वाले रोगी के मूल्यांकन पर ध्यान केंद्रित किया गया है।

502591

ई2एफ प्रोटीन या तो ट्रांसक्रिप्शन को सक्रिय या दमन कर सकते हैं। मिटोजेनिक उत्तेजना के बाद, दमनकारी E2F4-p130-हिस्टोन डेसेटिलेज़ कॉम्प्लेक्स लक्ष्य प्रमोटरों से जुड़ा हुआ है, जबकि सक्रिय प्रजातियां (E2F1, -2, और -3) लक्ष्य प्रमोटरों के साथ जुड़ती हैं। हिस्टोन एच3 और एच4 एक साथ हाइपरएसिटाइल हो जाते हैं, लेकिन यह स्पष्ट नहीं है कि यह एक पूर्व शर्त है या ई2एफ बाध्यकारी का परिणाम है। यहाँ, हम दिखाते हैं कि मानव कोशिकाओं में लक्षित क्रोमैटिन के हाइपरएसिटिलेशन के लिए सक्रिय ई2एफ प्रजातियों की आवश्यकता होती है। सीरम- उत्तेजित टी98जी कोशिकाओं में एक प्रमुख- नकारात्मक (डीएन) ई2एफ1 उत्परिवर्ती की अति- अभिव्यक्ति ने सभी ई2एफ बाध्यकारी, एच4 एसिटिलेशन और, हालांकि आंशिक रूप से, एच3 एसिटिलेशन को अवरुद्ध कर दिया। डीएन ई2एफ1 द्वारा लक्ष्य जीन सक्रियण और एस-चरण प्रवेश को भी अवरुद्ध किया गया था। इसके विपरीत, E2F1 के ectopic सक्रियण ने H3 और H4 एसिटिलेशन को तेजी से प्रेरित किया, इन घटनाओं में E2F की प्रत्यक्ष भूमिका का प्रदर्शन किया। E2F1 को पहले हिस्टोन एसिटाइल ट्रांसफेरैस (HATs) p300/CBP और PCAF/GCN5 को बांधने के लिए दिखाया गया था। हमारे हाथों में, एक्टोपिक रूप से व्यक्त ई 2 एफ 1 ने असंबद्ध एचएटी टिप 60 को भी बांधा और टिप 60 कॉम्प्लेक्स (टिप 60, टीआरआरएपी, पी 400, टिप 48, और टिप 4 9) की पांच उप-इकाइयों की भर्ती को टारगेट प्रमोटरों को इन वीवो में प्रेरित किया। इसके अलावा, क्रोमैटिन के लिए E2F- निर्भर भर्ती Tip60 सीरम उत्तेजना के बाद देर से G(1) में हुई। हम अनुमान लगाते हैं कि कई एचएटी परिसरों की गतिविधियाँ ई 2 एफ-निर्भर एसिटिलेशन, प्रतिलेखन और एस-चरण प्रविष्टि के लिए जिम्मेदार हैं।

502797

स्टेम सेल के भाग्य और कार्य को संशोधित करने वाले छोटे अणु महत्वपूर्ण अवसर प्रदान करते हैं जो स्टेम सेल की चिकित्सीय क्षमता की पूर्ण प्राप्ति की अनुमति देंगे। छोटे अणुओं के लिए तर्कसंगत डिजाइन और स्क्रीनिंग ने स्टेम सेल स्व-नवीकरण, विभेदन और पुनः प्रोग्रामिंग के मौलिक तंत्रों की जांच करने के लिए उपयोगी यौगिकों की पहचान की है और मरम्मत और पुनर्जनन के लिए अंतर्जात स्टेम और पूर्वज कोशिकाओं को लक्षित करने वाले सेल-आधारित चिकित्सा और चिकित्सीय दवाओं के विकास की सुविधा प्रदान की है। यहां, हम हालिया वैज्ञानिक और चिकित्सीय प्रगति, साथ ही स्टेम सेल जीव विज्ञान और पुनर्जनन चिकित्सा में रासायनिक दृष्टिकोण का उपयोग करने के लिए नए दृष्टिकोण और भविष्य की चुनौतियों पर चर्चा करेंगे।

515489

कई प्रोटीन-कोडिंग ऑन्कोफेटल जीन चूहे और मानव भ्रूण के जिगर में अत्यधिक व्यक्त होते हैं और वयस्क जिगर में चुप हो जाते हैं। इन यकृत के आंतों के जीन के प्रोटीन उत्पादों का उपयोग हेपेटोसेलुलर कार्सिनोमा (एचसीसी) की पुनरावृत्ति के लिए नैदानिक मार्कर के रूप में और एचसीसी के लिए चिकित्सीय लक्ष्यों के रूप में किया गया है। इसमें हमने चूहों में भ्रूण और वयस्क जिगर में पाए गए लंबे गैर-कोडिंग आरएनए (lncRNAs) के अभिव्यक्ति प्रोफाइल की जांच की। कई भ्रूण यकृत lncRNAs की पहचान की गई; इनमें से एक, lncRNA-mPvt1, एक oncofetal RNA है जो कोशिका प्रजनन, कोशिका चक्र और मूरिन कोशिकाओं के स्टेम सेल जैसी संपत्तियों की अभिव्यक्ति को बढ़ावा देने के लिए पाया गया था। दिलचस्प बात यह है कि हमने पाया कि मानव lncRNA-hPVT1 एचसीसी ऊतकों में अप-रेगुलेटेड था और उच्च lncRNA-hPVT1 अभिव्यक्ति वाले रोगियों का क्लिनिकल पूर्वानुमान खराब था। कोशिका प्रजनन, कोशिका चक्र और एचसीसी कोशिकाओं के स्टेम सेल जैसी विशेषताओं पर lncRNA- hPVT1 के प्रोटूमोजोरिनेमिक प्रभावों की पुष्टि इन विट्रो और इन विवो दोनों में लाभ- कार्य और हानि- कार्य प्रयोगों द्वारा की गई थी। इसके अलावा, mRNA अभिव्यक्ति प्रोफ़ाइल डेटा से पता चला कि lncRNA-hPVT1 ने SMMC-7721 कोशिकाओं में सेल चक्र जीन की एक श्रृंखला को अप-रेगुलेट किया। आरएनए पुलडाउन और द्रव्यमान स्पेक्ट्रम प्रयोगों द्वारा, हमने एनओपी 2 की पहचान आरएनए-बाध्यकारी प्रोटीन के रूप में की जो lncRNA-hPVT1 से बंधता है। हमने पुष्टि की कि एनओपी 2 प्रोटीन की स्थिरता को बढ़ाकर एनओपी 2 को एनओपी-एचपीवीटी 1 द्वारा विनियमित किया गया था और एनओपी 2 की उपस्थिति पर एनओपी 1 का कार्य निर्भर करता है। निष्कर्ष हमारा अध्ययन यह दर्शाता है कि कई lncRNAs की अभिव्यक्ति यकृत के प्रारंभिक विकास में अप-नियंत्रित होती है और कि भ्रूण के यकृत का उपयोग एचसीसी के लिए नए नैदानिक मार्करों की खोज के लिए किया जा सकता है। LncRNA-hPVT1 कोशिका प्रजनन, कोशिका चक्र और एचसीसी कोशिकाओं में स्टेम सेल जैसी विशेषताओं के अधिग्रहण को NOP2 प्रोटीन को स्थिर करके बढ़ावा देता है। lncRNA-hPVT1/ NOP2 मार्ग का विनियमन HCC के उपचार पर लाभकारी प्रभाव डाल सकता है।

516867

एककोशिकीय यूकेरियोटिक जीव यूकेरियोट्स में उम्र बढ़ने को समझने के लिए लोकप्रिय मॉडल प्रणालियों का प्रतिनिधित्व करते हैं। कैंडिडा अल्बिकन्स, एक बहुरूपी कवक, अंकुरित खमीर Saccharomyces cerevisiae और विखंडन खमीर Schizosaccharomyces pombe के अलावा एक और विशिष्ट एककोशिकीय उम्र बढ़ने का मॉडल प्रतीत होता है। कैंडिडा कोशिकाओं के दो प्रकार, खमीर (ब्लास्टोस्पोरा) रूप और हाइफा (फिलामेंटेस) रूप, समान प्रतिकृति जीवनकाल है। आकारिकीय परिवर्तनों का लाभ उठाते हुए हम विभिन्न आयु की कोशिकाएं प्राप्त कर पाते हैं। पुरानी कैंडिडा कोशिकाएं ग्लाइकोजन और ऑक्सीडेटिव क्षतिग्रस्त प्रोटीनों को जमा करती हैं। SIR2 जीन के विलोपन से जीवन काल में कमी आती है, जबकि SIR2 की अतिरिक्त प्रतिलिपि के सम्मिलन से जीवन काल बढ़ जाता है, यह दर्शाता है कि S. cerevisiae की तरह, Sir2 C. albicans में सेलुलर उम्र बढ़ने को नियंत्रित करता है। दिलचस्प बात यह है कि Sir2 विलोपन के परिणामस्वरूप अतिरिक्त गुणसूत्र आरडीएनए अणुओं का संचय नहीं होता है, लेकिन यह मदर कोशिकाओं में ऑक्सीकृत प्रोटीन के प्रतिधारण को प्रभावित करता है, यह सुझाव देता है कि अतिरिक्त गुणसूत्र आरडीएनए अणुओं को सेलुलर उम्र बढ़ने से जुड़ा नहीं किया जा सकता है। C. albicans। यह नया उम्र बढ़ने का मॉडल, जो पुराने कोशिकाओं के कुशल बड़े पैमाने पर अलगाव की अनुमति देता है, सेलुलर उम्र बढ़ने के जैव रासायनिक लक्षणों और जीनोमिक्स / प्रोटीनमिक्स अध्ययनों की सुविधा प्रदान कर सकता है, और एस. सेरेविसिया सहित अन्य जीवों में देखे गए उम्र बढ़ने के मार्गों को सत्यापित करने में मदद कर सकता है।

520579

उद्देश्य प्रयोगात्मक साक्ष्य बताते हैं कि 1,25-डीहाइड्रॉक्सीविटामिन डी और इसके पूर्ववर्ती, 25-हाइड्रॉक्सीविटामिन डी [25(ओएच) डी], कोलोरेक्टल कैंसर की रोकथाम में मदद कर सकते हैं। इसलिए हमने इन विटामिन डी मेटाबोलिट्स की प्लाज्मा एकाग्रता के संबंध में जोखिम की जांच की। नर्सों के स्वास्थ्य अध्ययन में महिलाओं के बीच एक नेस्टेड केस-कंट्रोल अध्ययन में, हमने 193 कोलोरेक्टल कैंसर के मामलों की पहचान की, जिनकी आयु 46 से 78 वर्ष थी, रक्त संग्रह के बाद 11 साल तक निदान किया गया। जन्म के वर्ष और रक्त लेने के महीने के आधार पर प्रति मामले दो नियंत्रणों का मिलान किया गया। कोलोरेक्टल कैंसर के जोखिम के लिए ऑड्स रेशियो (OR) की गणना बॉडी मास इंडेक्स, शारीरिक गतिविधि, धूम्रपान, पारिवारिक इतिहास, हार्मोन रिप्लेसमेंट थेरेपी के उपयोग, एस्पिरिन के उपयोग और आहार सेवन के लिए समायोजित सशर्त लॉजिस्टिक प्रतिगमन का उपयोग करके की गई थी। परिणाम हमने प्लाज्मा 25 ((OH) D और कोलोरेक्टल कैंसर के जोखिम के बीच एक महत्वपूर्ण उलटा रैखिक संबंध पाया (पी = 0.02) । उच्चतम पंचमांश में महिलाओं के बीच, ओआर (95% आत्मविश्वास अंतराल) 0. 53 (0. 27-1. 04) था। यह उलटा संबंध तब भी मजबूत रहा जब रक्त संग्रह के समय महिलाओं की आयु > या =60 वर्ष तक सीमित थी (पी = 0.006) लेकिन युवा महिलाओं में यह स्पष्ट नहीं था (पी = 0.70) । 25.. ओएच. डी. की उच्च सांद्रता से डिस्टल कोलन और रेक्टम (पी = 0. 02) में कैंसर के लिए लाभ देखा गया था, लेकिन निकटवर्ती कोलन (पी = 0. 81) में उन लोगों के लिए स्पष्ट नहीं था। 25{\displaystyle 25} ओएचडी के विपरीत, हमने 1,25-डीहाइड्रॉक्सीविटामिन डी और कोलोरेक्टल कैंसर के बीच कोई संबंध नहीं देखा, हालांकि उच्चतम पंचमांश में महिलाओं के बीच जोखिम बढ़ा था यदि वे 25{\displaystyle 25} ओएचडी वितरण के निचले आधे हिस्से में भी थीं (OR, 2.52; 95% विश्वास अंतराल, 1.04-6.11) । निष्कर्ष इन परिणामों और पिछले अध्ययनों से समर्थन के साक्ष्य से, हम निष्कर्ष निकालते हैं कि 25 ((OH) D का उच्च प्लाज्मा स्तर वृद्ध महिलाओं में कोलोरेक्टल कैंसर के कम जोखिम के साथ जुड़ा हुआ है, विशेष रूप से डिस्टल कोलोन और गुदा के कैंसर के लिए।

581832

पृष्ठभूमि स्वस्थ जीवन प्रत्याशा (एचएएलई) और विकलांगता-समायोजित जीवन वर्ष (डीएएलवाई) भौगोलिक क्षेत्रों और समय में स्वास्थ्य के सारांश उपाय प्रदान करते हैं जो महामारी विज्ञान के पैटर्न और स्वास्थ्य प्रणाली के प्रदर्शन के आकलन को सूचित कर सकते हैं, अनुसंधान और विकास में निवेश को प्राथमिकता देने में मदद कर सकते हैं, और सतत विकास लक्ष्यों (एसडीजी) की दिशा में प्रगति की निगरानी कर सकते हैं। हमारा उद्देश्य दुनिया भर के भौगोलिक क्षेत्रों के लिए अद्यतन एचएएलई और डीएएलवाई प्रदान करना और यह आकलन करना था कि विकास के साथ रोग का बोझ कैसे बदलता है। हमने 1990 से 2015 तक 195 देशों और क्षेत्रों के लिए लिंग के आधार पर एचएएलई और डीएएलवाई प्राप्त करने के लिए सभी कारणों से होने वाली मृत्यु दर, कारण-विशिष्ट मृत्यु दर और गैर-घातक रोग के बोझ के लिए रोगों, चोटों और जोखिम कारकों के वैश्विक बोझ अध्ययन 2015 (जीबीडी 2015) के परिणामों का उपयोग किया। हमने प्रत्येक भौगोलिक क्षेत्र, आयु वर्ग, लिंग और वर्ष के लिए जीवन के वर्षों के नुकसान (YLLs) और जीवन के वर्षों के साथ विकलांगता (YLDs) के योग द्वारा DALY की गणना की। हमने सुलिवन विधि का उपयोग करके HALE का अनुमान लगाया, जो आयु-विशिष्ट मृत्यु दर और प्रति व्यक्ति YLD से प्राप्त होता है। फिर हमने यह आकलन किया कि DALY और HALE के अवलोकन स्तर सामाजिक-जनसांख्यिकीय सूचकांक (SDI) के साथ गणना की गई अपेक्षित रुझानों से कैसे भिन्न थे, जो प्रति व्यक्ति आय, औसत वर्ष की स्कूली शिक्षा और कुल प्रजनन दर के उपायों से निर्मित एक समग्र संकेतक है। निष्कर्ष कुल वैश्विक DALYs 1990 से 2015 तक काफी हद तक अपरिवर्तित रहे, जिसमें संक्रामक, नवजात, मातृ और पोषण संबंधी (समूह 1) रोगों के DALYs में कमी गैर-संचारी रोगों (NCDs) के कारण बढ़ी हुई DALYs द्वारा ऑफसेट की गई। इस महामारी संबंधी संक्रमण का अधिकांश भाग जनसंख्या वृद्धि और वृद्धावस्था में परिवर्तन के कारण हुआ, लेकिन एसडीआई में व्यापक सुधार के कारण यह तेजी से हुआ जो एनसीडी के बढ़ते महत्व के साथ भी दृढ़ता से सहसंबद्ध था। अधिकांश समूह 1 कारणों के कारण कुल डीएएलवाई और आयु-मानकीकृत डीएएलवाई दरें दोनों 2015 तक काफी कम हो गईं, और हालांकि एनसीडी के बहुमत के लिए कुल बोझ बढ़ गया, एनसीडी के कारण आयु-मानकीकृत डीएएलवाई दरें कम हो गईं। इसके बावजूद, कई उच्च-भार वाले एनसीडी (ऑस्टियोआर्थराइटिस, नशीली दवाओं के सेवन से होने वाले विकार, अवसाद, मधुमेह, जन्मजात जन्म दोष, और त्वचा, मौखिक और संवेदी अंगों के रोगों सहित) के कारण आयु-मानकीकृत डीएएलवाई दरें या तो बढ़ी या अपरिवर्तित रहीं, जिससे कई भौगोलिक क्षेत्रों में उनकी सापेक्ष रैंकिंग में वृद्धि हुई। 2005 से 2015 तक, पुरुषों के लिए जन्म के समय एचएएलई औसत 2.9 वर्ष (95% अनिश्चितता अंतराल 2.9-3.0) और महिलाओं के लिए 3.5 वर्ष (3.4-3.7) बढ़ गया, जबकि 65 वर्ष की आयु में एचएएलई क्रमशः 0.85 वर्ष (0·78-0·92) और 1.2 वर्ष (1·1-1·3) में सुधार हुआ। एसडीआई में वृद्धि का संबंध लगातार उच्च एचएएलई और कुछ हद तक कम अनुपात के साथ जीवन व्यतीत किया गया था, जो कार्यात्मक स्वास्थ्य हानि के साथ था; हालांकि, एसडीआई में वृद्धि कुल विकलांगता में वृद्धि से संबंधित थी। मध्य अमेरिका और पूर्वी उप-सहारा अफ्रीका के कई देशों और क्षेत्रों में रोग के बोझ की दर अपेक्षा से कम थी, क्योंकि उनके एसडीआई को देखते हुए। इसी समय, भौगोलिक क्षेत्रों के एक उपसमूह ने DALY के अवलोकन और अपेक्षित स्तरों के बीच एक बढ़ता अंतर दर्ज किया, जो मुख्य रूप से युद्ध, पारस्परिक हिंसा और विभिन्न एनसीडी के कारण बढ़ते बोझ से प्रेरित है। व्याख्या स्वास्थ्य विश्व स्तर पर सुधार हो रहा है, लेकिन इसका मतलब है कि अधिक आबादी कार्यात्मक स्वास्थ्य हानि के साथ अधिक समय बिता रही है, रोगाणुता का एक पूर्ण विस्तार। बीमार स्वास्थ्य में बिताए जीवन का अनुपात एसडीआई की वृद्धि के साथ कुछ हद तक कम हो जाता है, रोगाणुता का एक सापेक्ष संपीड़न, जो व्यक्तिगत आय को बढ़ाने, शिक्षा में सुधार, और प्रजनन क्षमता को सीमित करने के निरंतर प्रयासों का समर्थन करता है। डीएएलवाई और एचएएलई और एसडीआई के साथ उनके संबंध का हमारा विश्लेषण एक मजबूत ढांचे का प्रतिनिधित्व करता है, जिस पर भौगोलिक-विशिष्ट स्वास्थ्य प्रदर्शन और एसडीजी प्रगति का बेंचमार्क किया जा सकता है। रोग के बोझ के देश-विशिष्ट ड्राइवर, विशेष रूप से उच्च-अपेक्षित डीएएलवाई के कारणों के लिए, विकास निरंतरता के साथ सभी देशों के लिए वित्तीय और अनुसंधान निवेश, रोकथाम के प्रयासों, स्वास्थ्य नीतियों और स्वास्थ्य प्रणाली सुधार पहल को सूचित करना चाहिए। बिल एंड मेलिंडा गेट्स फाउंडेशन का फंडिंग।

583260

प्रतिकूल दवा घटनाएं (एडीई) सामान्य खुराक पर दी गई दवाओं के उपयोग से जुड़े नुकसान हैं, जो नैदानिक उपयोग में अनुमोदित होने या बाजार में बने रहने के लिए एक दवा के लिए महत्वपूर्ण हैं। कई एडीई की पहचान परीक्षणों में तब तक नहीं की जाती है जब तक दवा को नैदानिक उपयोग के लिए अनुमोदित नहीं किया जाता है, जिसके परिणामस्वरूप प्रतिकूल रोगप्रतिकारता और मृत्यु दर होती है। आज तक, दुनिया भर में लाखों एडीई की सूचना दी गई है। एडीई से बचने या कम करने के तरीके दवा की खोज और विकास के लिए एक महत्वपूर्ण मुद्दा है। यहां, हमने प्रतिकूल दवा घटनाओं (यानी मेटाएडीईडीबी) के एक व्यापक डेटाबेस की सूचना दी, जिसमें डेटा एकीकरण और पाठ खनन द्वारा 3,059 अद्वितीय यौगिकों (जिनमें 1,330 दवाएं शामिल हैं) और 13,200 एडीई आइटम के बीच 520,000 से अधिक दवा-एडीई संघ शामिल थे। सभी यौगिकों और एडीई को मेडिकल सब्जेक्ट हेडिंग्स (एमईएसएच) में परिभाषित सबसे अधिक इस्तेमाल की जाने वाली अवधारणाओं के साथ एनोटेट किया गया था। इस बीच, डेटाबेस के आधार पर संभावित एडीई की भविष्यवाणी के लिए एक कम्प्यूटेशनल विधि, अर्थात् फेनोटाइपिक नेटवर्क इन्फरेंस मॉडल (पीएनआईएम) विकसित की गई थी। प्राप्त परिचालन विशेषता वक्र (एयूसी) के नीचे का क्षेत्र 10 गुना क्रॉस-वैलिडेशन द्वारा 0.9 से अधिक है, जबकि यूएस-एफडीए प्रतिकूल घटना रिपोर्टिंग सिस्टम से निकाले गए बाहरी वैलिडेशन सेट के लिए एयूसी मान 0. 912 था, जिसने संकेत दिया कि विधि की भविष्यवाणी क्षमता विश्वसनीय थी। मेटाएडीईडीबी को http://www.lmmd.org/online_services/metaadedb/ पर निःशुल्क उपलब्ध कराया जा सकता है। डेटाबेस और विधि हमें ज्ञात दुष्प्रभावों की खोज करने या किसी दिए गए दवा या यौगिक के संभावित दुष्प्रभावों की भविष्यवाणी करने के लिए एक उपयोगी उपकरण प्रदान करती है।

597790

यद्यपि मास्ट सेल कार्य शास्त्रीय रूप से एलर्जी प्रतिक्रियाओं से संबंधित हैं, हाल के अध्ययनों से संकेत मिलता है कि ये कोशिकाएं अन्य सामान्य बीमारियों जैसे मल्टीपल स्केलेरोसिस, रुमेटोइड गठिया, एथेरोस्क्लेरोसिस, एओर्टिक एन्यूरिज्म और कैंसर में योगदान करती हैं। यह अध्ययन इस बात का प्रमाण देता है कि मास्ट सेल आहार-प्रेरित मोटापे और मधुमेह में भी योगदान करते हैं। उदाहरण के लिए, मोटे मनुष्यों और चूहों के सफेद वसा ऊतक (डब्ल्यूएटी) में उनके दुबला समकक्षों की तुलना में अधिक मास्ट सेल होते हैं। इसके अलावा, पश्चिमी आहार पर चूहों के संदर्भ में, मास्ट सेल की आनुवंशिक रूप से प्रेरित कमी, या उनके फार्माकोलॉजिकल स्थिरीकरण, शरीर के वजन में वृद्धि और सीरम और डब्ल्यूएटी में सूजन साइटोकिन्स, केमोकिन्स और प्रोटिएज़ के स्तर को कम करता है, साथ ही बेहतर ग्लूकोज होमियोस्टेसिस और ऊर्जा व्यय के साथ। तंत्रिकी अध्ययनों से पता चलता है कि मास्ट सेल वाट और मांसपेशियों के एंजियोजेनेसिस और संबंधित सेल एपोप्टोसिस और कैथेप्सिन गतिविधि में योगदान करते हैं। साइटोकिन-अपूर्ण मास्ट कोशिकाओं के दत्तक हस्तांतरण प्रयोगों से पता चलता है कि ये कोशिकाएं, इंटरल्यूकिन-६ (आईएल-६) और इंटरफेरॉन-गामा (आईएफएन-गामा) का उत्पादन करके, माउस एडिपस टिश्यू सिस्टीन प्रोटिएज कैथेप्सिन अभिव्यक्ति, एपोप्टोसिस और एंजियोजेनेसिस में योगदान करती हैं, जिससे आहार-प्रेरित मोटापा और ग्लूकोज असहिष्णुता को बढ़ावा मिलता है। हमारे परिणाम जो क्लिनिक रूप से उपलब्ध मास्ट सेल-स्थिर करने वाले एजेंटों के साथ इलाज किए गए चूहों में कम मोटापा और मधुमेह दिखाते हैं, इन आम मानव चयापचय विकारों के लिए नए उपचार विकसित करने की क्षमता का सुझाव देते हैं।

612002

आयनोट्रोपिक ग्लूटामेट रिसेप्टर सबयूनिट्स के एक्स्ट्रासेल्युलर एमिनो-टर्मिनल डोमेन (एटीडी) सभी ग्लूटामेट रिसेप्टर्स का एक अर्ध-स्वायत्त घटक बनाते हैं जो झिल्ली के लिए डिस्टल में रहते हैं और रिसेप्टर कार्यों के आश्चर्यजनक विविध सेट को नियंत्रित करते हैं। इन कार्यों में उप-इकाई संयोजन, रिसेप्टर तस्करी, चैनल गेटिंग, एगोनिस्ट शक्ति और एलोस्टेरिक मॉड्यूलेशन शामिल हैं। विभिन्न आयनोट्रोपिक ग्लूटामेट रिसेप्टर वर्गों और एक वर्ग के भीतर विभिन्न उप-इकाइयों की कई अलग-अलग विशेषताएं एमिनो-टर्मिनल डोमेन द्वारा अंतर विनियमन से उत्पन्न हो सकती हैं। अमीनो-टर्मिनल डोमेन की संरचना और कार्य के बारे में उभरते ज्ञान की समीक्षा यहां ग्लूटामेटरजिक सिग्नलिंग के चिकित्सीय मॉड्यूलेशन के लिए इस क्षेत्र को लक्षित करने की अनुमति दे सकती है। इस उद्देश्य के लिए, एनएमडीए रिसेप्टर विरोधी जो ग्लूएन 2 बी एटीडी के साथ बातचीत करते हैं, इस्केमिया, न्यूरोपैथिक दर्द और पार्किंसंस रोग के पशु मॉडल में वादा करते हैं।

623486

इसके बाद, प्लेटलेट एकाग्रता संग्रह के नमूने के बाद एक द्वितीयक घटक के रूप में एकत्रित मोनोन्यूक्लियर- समृद्ध कोशिकाओं से मानव परिधीय रक्त मोनोसाइट्स (एचपीबीएम) को अलग करने के लिए केन्द्रापसारक एलुट्रीशन का उपयोग किया गया था। एचपीबीएम एक या दो आबादी में या तो कुल एचपीबीएम या छोटे (एसएम) और बड़े मोनोसाइट्स (एलएम) से मिलकर बरामद किए गए थे। एल्युट्रीशन 3,500 +/- 5 आरपीएम पर किया गया था ताकि लिम्फोसाइट्स और एचपीबीएम को कैस++ और एमजी++ मुक्त पीबीएस में ईडीटीए के बिना अलग किया जा सके। कुल एचपीबीएमएम में औसतन 5.05 +/- 1.50 X 10 ((8) एचपीबीएम 95% +/- 3% शुद्धता के साथ बरामद किए गए थे। एसएम और एलएम को कुल एचपीबीएम को दो समान आबादी में विभाजित करके प्राप्त किया गया था, जिसमें एचपीबीएम की शुद्धता क्रमशः 92% +/- 3% और 93% +/- 3 थी, गैर-विशिष्ट एस्टेरेस रंग द्वारा। ट्रिपेन ब्लू के बहिष्करण द्वारा एलुट्रिशन मीडिया का व्यवहार्यता पर कोई प्रभाव नहीं दिखाया गया था। सभी तीन एचपीबीएम आबादी हिस्टोकेमिकल रूप से (लेउ- 1 और लेउ- 7 के लिए प्रतिक्रियाशीलता की कमी) और कार्यात्मक रूप से (एनके सेल गतिविधि का क्षय) लिम्फोसाइट आबादी से शुद्ध होने के लिए दिखाए गए थे। एचपीबीएम आबादी एचएलए-ड्र, ओकेएम-1, ओकेएम-5, एमवाई- 8, और ल्यू एम- 3 मोनोक्लोनल एंटीबॉडी मार्कर रंग में समृद्ध थी। किसी भी मोनोसाइट-विशिष्ट मोनोक्लोनल एंटीबॉडी के लिए एसएम और एलएम आबादी के बीच सकारात्मक कोशिकाओं के प्रतिशत में कोई अंतर नहीं था। सभी तीन मोनोसाइट आबादी ने मानव लाल रक्त कोशिकाओं के लिए एंटीबॉडी-निर्भर सेल-मध्यस्थता साइटोटॉक्सिसिटी का मध्यस्थता किया, जिसमें एलएम ने एसएम (7% +/- 3%) की तुलना में अधिक lysis (27. 0% +/- 5%) का मध्यस्थता किया। (अंश 250 शब्दों में संक्षिप्त)

641786

पुनरावर्ती बचपन तीव्र लिम्फोब्लास्टिक ल्यूकेमिया (ALL) में दवा प्रतिरोध के कारण गहन पुनरावर्ती उपचार के बावजूद खराब पूर्वानुमान होता है। प्रतिरोध के माध्यम से जैविक मार्ग अज्ञात हैं। यहाँ, हम आरएनए अनुक्रमण का उपयोग कर बाल चिकित्सा बी-लिम्फोब्लास्टिक ल्यूकेमिया के साथ दस व्यक्तियों से मेल खाने वाले निदान और पुनरावृत्ति अस्थि मज्जा नमूनों के ट्रांसक्रिप्टोम प्रोफाइल की रिपोर्ट करते हैं। ट्रांसक्रिप्टोम अनुक्रमण ने 20 नए अधिग्रहित, उपन्यास गैर-सिनोनिम उत्परिवर्तनों की पहचान की जो प्रारंभिक निदान में मौजूद नहीं थे, जिसमें 2 व्यक्तियों ने एक ही जीन, एनटी 5 सी 2 में पुनरावृत्ति-विशिष्ट उत्परिवर्तनों को कवर किया, जो 5 -न्यूक्लियोटाइडस को एन्कोड करता है। NT5C2 का पूर्ण एक्सोन अनुक्रमण 61 और पुनरावृत्ति नमूनों में पूरा किया गया, 5 मामलों में अतिरिक्त उत्परिवर्तन की पहचान की गई। उत्परिवर्तित प्रोटीन के एंजाइमैटिक विश्लेषण से पता चला कि बेस प्रतिस्थापन ने बढ़ी हुई एंजाइमैटिक गतिविधि और न्यूक्लियोसाइड एनालॉग थेरेपी के साथ उपचार के प्रतिरोध को प्रदान किया। नैदानिक रूप से, NT5C2 उत्परिवर्तन वाले सभी व्यक्तियों में प्रारंभिक निदान के 36 महीनों के भीतर जल्दी रिलेप्स हुआ (पी = 0. 03) । इन परिणामों से पता चलता है कि NT5C2 में उत्परिवर्तन ALL में दवा प्रतिरोधी क्लोन के विकास से जुड़े हैं।

649951

तर्क: सीबी1 कैनबिनोइड रिसेप्टर्स के माध्यम से कार्य करने वाले अंतःजनित और बहिर्जात कैनबिनोइड भावनात्मक प्रतिक्रियाओं और सीखने और स्मृति प्रक्रियाओं सहित विभिन्न प्रकार के व्यवहारिक और न्यूरोएंडोक्राइन कार्यों के नियंत्रण में शामिल हैं। हाल ही में, सीबी 1 कैनबिनोइड रिसेप्टर में कमी वाले नॉकआउट चूहों का उत्पादन किया गया है, और इन जानवरों के परिणामस्वरूप अंतःजनित कैनबिनोइड प्रणाली के न्यूरोफिजियोलॉजी का मूल्यांकन करने के लिए एक उत्कृष्ट उपकरण है। उद्देश्य: सीबी1 नॉकआउट चूहों का उपयोग करके आक्रामकता, चिंता, अवसाद और सीखने के मॉडल सहित कई भावनात्मक-संबंधित व्यवहार प्रतिक्रियाओं में सीबी1 कैनबिनोइड रिसेप्टर की भूमिका स्थापित करना। विधि: हमने विभिन्न व्यवहारिक प्रतिमानों के तहत सीबी1 नॉकआउट चूहों और जंगली प्रकार के नियंत्रणों की सहज प्रतिक्रियाओं का मूल्यांकन किया, जिसमें प्रकाश/अंधेरे बॉक्स, पुरानी अप्रत्याशित हल्के तनाव, निवासी-दुर्भावना परीक्षण और सक्रिय बचने का प्रतिमान शामिल है। परिणाम: हमारे निष्कर्षों से पता चला कि सीबी1 नॉकआउट चूहों ने रेजिडेंट-इनट्रूडर टेस्ट में मापी गई आक्रामक प्रतिक्रिया में वृद्धि और प्रकाश/अंधेरे बॉक्स में चिंताजनक-जैसी प्रतिक्रिया का प्रदर्शन किया। इसके अलावा, सीबी1 नॉकआउट चूहों में पुरानी अप्रत्याशित हल्के तनाव प्रक्रिया में अवसाद जैसी प्रतिक्रियाओं को प्रदर्शित करने के लिए एक उच्च संवेदनशीलता देखी गई थी, जो इन जानवरों में एक anhedonic राज्य विकसित करने के लिए एक बढ़ी हुई संवेदनशीलता का सुझाव देती है। अंत में, सीबी1 नॉकआउट चूहों ने सक्रिय बचने के मॉडल में उत्पादित सशर्त प्रतिक्रियाओं में महत्वपूर्ण वृद्धि दिखाई, जो सीखने और स्मृति प्रक्रियाओं में सुधार का सुझाव देता है। निष्कर्ष: इन निष्कर्षों को एक साथ लिया गया है, यह दर्शाता है कि सीबी1 रिसेप्टर्स के सक्रियण के माध्यम से अंतःजनित कैनबिनोइड भावनात्मक व्यवहार के नियंत्रण में शामिल हैं और सीखने और स्मृति की शारीरिक प्रक्रियाओं में भाग लेते हैं।

654735

ग्लियोमा प्राथमिक मस्तिष्क ट्यूमर का सबसे आम प्रकार है। एक्सोसोम के रूप में एक्स्ट्रासेल्युलर वेसिकल्स, विभिन्न माइक्रोआरएनए (मीआरएनए) सहित सेल-व्युत्पन्न प्रोटीन और न्यूक्लिक एसिड का परिवहन करके सेल-सेल संचार के लिए मध्यस्थता करने के लिए जाने जाते हैं। यहां हमने कैंसर से संबंधित miRNAs के स्तर के लिए पुनरावर्ती ग्लियोमा वाले रोगियों से सेरेब्रोस्पिनल फ्लुइड (CSF) की जांच की, और CSF-, सीरम- और एक्सोसोम-संपन्न miR-21 स्तरों के उपायों की तुलना करके पूर्वानुमान के लिए मूल्यों का मूल्यांकन किया। सर्जरी के बाद ग्लियोमा के सत्तर रोगियों के नमूनों की तुलना गैर- ट्यूमर नियंत्रण समूह के रूप में मस्तिष्क आघात के रोगियों के नमूनों से की गई। ग्लियोमा रोगियों के सीएसएफ में एक्सोसोमल एमआईआर - 21 का स्तर नियंत्रण में की तुलना में काफी अधिक पाया गया; जबकि सीरम- व्युत्पन्न एक्सोसोमल एमआईआर - 21 अभिव्यक्ति में कोई अंतर नहीं पाया गया। सीएसएफ- व्युत्पन्न एक्सोसोमल एमआईआर -21 स्तर ट्यूमर स्पाइनल/ वेंट्रिकल मेटास्टेसिस और एनाटोमिकल साइट वरीयता के साथ पुनरावृत्ति के साथ सहसंबंधित थे। अतिरिक्त 198 ग्लियोमा ऊतक नमूनों से, हमने सत्यापित किया कि ट्यूमर ग्रेड के निदान से जुड़े miR-21 स्तर और रोगी के समग्र जीवित रहने के समय के औसत मानों के साथ नकारात्मक सहसंबंधित थे। हमने U251 कोशिकाओं में miR-21 अभिव्यक्ति को दबाने के लिए एक लेंटिवायरल अवरोधक का उपयोग किया। परिणामों से पता चला कि प्रोटीन के स्तर पर PTEN, RECK और PDCD4 के miR-21 लक्ष्य जीन के स्तर को नियंत्रित किया गया था। इसलिए, हमने निष्कर्ष निकाला कि एक्सोसोमल एमआईआर -21 स्तर ग्लियोमा निदान और पूर्वानुमान के लिए एक आशाजनक संकेतक के रूप में प्रदर्शित किया जा सकता है, विशेष रूप से ट्यूमर पुनरावृत्ति या मेटास्टेसिस की भविष्यवाणी करने के लिए मूल्यों के साथ।

663464

हाल के अध्ययनों में मानव उम्र बढ़ने के साथ डीएनए मेथिलेशन और प्रोटीन-कोडिंग जीन की अभिव्यक्ति के संबंध के प्रमाण दिए गए हैं। आयु और आयु से संबंधित नैदानिक परिणामों के साथ माइक्रोआरएनए अभिव्यक्ति के संबंधों को पूरी तरह से चित्रित नहीं किया गया है। हमने 5221 वयस्कों में पूरे रक्त में माइक्रोआरएनए अभिव्यक्ति के साथ उम्र के संघों का पता लगाया और 127 माइक्रोआरएनए की पहचान की जो P < 3.3 × 10-4 (बोनफेरोनियो-सुधारित) पर उम्र के अनुसार अलग-अलग व्यक्त किए गए थे। अधिकांश माइक्रोआरएनए वृद्ध व्यक्तियों में कम व्यक्त किए गए थे। माइक्रोआरएनए और एमआरएनए अभिव्यक्ति के एकीकृत विश्लेषण से पता चला कि आयु-संबंधित एमआरएनए अभिव्यक्ति में परिवर्तन संभवतः आयु-संबंधित माइक्रोआरएनए द्वारा संचालित होते हैं, जिसमें आरएनए प्रसंस्करण, अनुवाद और प्रतिरक्षा कार्य शामिल होते हैं। हमने माइक्रोआरएनए आयु की भविष्यवाणी करने के लिए एक रैखिक मॉडल फिट किया जिसमें 80 माइक्रोआरएनए के अभिव्यक्ति स्तर शामिल थे। माइक्रोआरएनए आयु डीएनए मेथिलेशन (आर = 0.3) और एमआरएनए अभिव्यक्ति (आर = 0.2) से भविष्यवाणी की गई आयु के साथ मामूली रूप से सहसंबद्ध है, यह सुझाव देता है कि माइक्रोआरएनए आयु एमआरएनए और एपिजेनेटिक आयु भविष्यवाणी मॉडल का पूरक हो सकती है। हमने माइक्रोआरएनए आयु और कालानुक्रमिक आयु के बीच अंतर को त्वरित उम्र बढ़ने (Δage) के बायोमार्कर के रूप में इस्तेमाल किया और पाया कि Δage सभी कारणों से मृत्यु दर (खतरों का अनुपात 1.1 प्रति वर्ष अंतर, पी = 4.2 × 10-5 लिंग और कालानुक्रमिक आयु के लिए समायोजित) के साथ जुड़ा हुआ था। इसके अतिरिक्त, Δage को कोरोनरी हृदय रोग, उच्च रक्तचाप, रक्तचाप और ग्लूकोज के स्तर से जोड़ा गया था। निष्कर्ष में, हमने पूरे रक्त माइक्रोआरएनए अभिव्यक्ति प्रोफाइलिंग के आधार पर एक माइक्रोआरएनए आयु भविष्यवाणी मॉडल का निर्माण किया। उम्र से जुड़े माइक्रोआरएनए और उनके लक्ष्य में तेजी से उम्र बढ़ने का पता लगाने और उम्र से संबंधित बीमारियों के जोखिम की भविष्यवाणी करने के लिए संभावित उपयोगिता है।

665817

एआईएमएस फ्रंटोटोमोरल लोबर डिजेनेरेशन (एफटीएलडी) नैदानिक और रोगविज्ञान के दृष्टि से विषम है। यद्यपि एमएपीटी, जीआरएन और सी9ओआरएफ72 में भिन्नता के साथ जुड़ा हुआ है, इन और अन्य गैर-आनुवंशिक, एफटीएलडी के रूपों का रोगजनन अज्ञात है। एपिजेनेटिक कारक जैसे हिस्टोन डिसएसिटिलेज़ (एचडीएसी) द्वारा हिस्टोन विनियमन ट्रांसक्रिप्शनल गतिविधि के डिसरेगुलेशन में भूमिका निभा सकते हैं, जो न्यूरोडिजेनेरेटिव प्रक्रिया को आधार मानते हैं। विधि एचडीएसी 4, 5 और 6 के वितरण और तीव्रता का मूल्यांकन अर्ध- मात्रात्मक रूप से हिप्पोकैम्पस और सेरेबेलम के साथ temporal cortex के इम्यूनोस्टेड खंडों में 33 पैथोलॉजिकल रूप से पुष्टि किए गए FTLD मामलों और 27 नियंत्रणों से किया गया था। परिणाम हमने नियंत्रणों की तुलना में एफटीएलडी के मामलों में एचडीएसी4 और एचडीएसी6 के लिए साइटोप्लाज्मिक इम्यूनोस्टैनिंग की एक महत्वपूर्ण अधिक तीव्रता पाई, और विशेष रूप से एफटीएलडी टैउ-पिक्स के मामलों में एफटीएलडी टैउ-मैप्ट और नियंत्रणों की तुलना में। एफटीएलडी-टीडीपी उपप्रकारों के बीच, या एफटीएलडी के विभिन्न आनुवंशिक और गैर-आनुवंशिक रूपों के बीच कोई अंतर नहीं देखा गया। किसी भी एफटीएलडी या नियंत्रण मामलों में एचडीएसी5 में कोई परिवर्तन नहीं देखा गया। निष्कर्ष एचडीएसी4 और/या एचडीएसी6 के विकृत विनियमन से पिक निकायों से जुड़े एफटीएलडी-टाऊ के रोगजनन में भूमिका निभाई जा सकती है, हालांकि उनकी प्रतिरक्षा को रोकने की कमी से पता चलता है कि ऐसे परिवर्तन सीधे पिक निकायों के गठन में योगदान नहीं करते हैं।

667451

क्लोनल विकास कैंसर की प्रगति और पुनरावृत्ति की एक प्रमुख विशेषता है। हमने 149 क्रोनिक लिम्फोसाइटिक ल्यूकेमिया (सीएलएल) मामलों में इंट्राट्यूमोरल विषमता का अध्ययन किया, जिसमें प्रत्येक सोमैटिक उत्परिवर्तन को छिपाए हुए कैंसर कोशिकाओं के अंश को मापने के लिए पूरे एक्सोम अनुक्रम और प्रतिलिपि संख्या को एकीकृत किया गया। हमने ड्राइवर उत्परिवर्तनों को मुख्य रूप से क्लोनल (जैसे, MYD88, ट्राइसोमी 12, और del(13q)) या सबक्लोनल (जैसे, SF3B1 और TP53) के रूप में पहचाना, जो CLL विकास में पहले और बाद की घटनाओं के अनुरूप है। हमने ल्यूकेमिया कोशिकाओं का नमूना लिया 18 मरीजों से दो समय बिंदुओं पर। कीमोथेरेपी के साथ इलाज किए गए बारह सीएलएल मामलों में से दस (लेकिन उपचार के बिना छह में से केवल एक) में क्लोनल विकास हुआ, जिसमें मुख्य रूप से ड्राइवर उत्परिवर्तन (जैसे, एसएफ 3 बी 1 और टीपी 53) वाले उप-क्लोन शामिल थे जो समय के साथ विस्तारित हुए। इसके अलावा, उपक्लोनल ड्राइवर उत्परिवर्तन की उपस्थिति तेजी से रोग प्रगति के लिए एक स्वतंत्र जोखिम कारक था। इस प्रकार हमारे अध्ययन से सीएलएल में क्लोनल विकास के पैटर्न का पता चलता है, जो इसके चरणबद्ध परिवर्तन में अंतर्दृष्टि प्रदान करता है, और प्रतिकूल नैदानिक परिणामों के साथ उप-क्लोन की उपस्थिति को जोड़ता है।

680949

बुदबुदाते हुए खमीर की डिप्लोइड कोशिकाएं स्पोरोलेशन के विकासात्मक कार्यक्रम के माध्यम से हैप्लोइड कोशिकाओं का उत्पादन करती हैं, जिसमें अर्धसूत्रीविभाजन और बीजाणु रूपजनन शामिल है। स्पोर्यूलेशन के दौरान जीन अभिव्यक्ति में परिवर्तन का परीक्षण करने के लिए लगभग हर खमीर जीन युक्त डीएनए माइक्रो-अरे का उपयोग किया गया था। कम से कम सात अलग-अलग समय संबंधी प्रेरण पैटर्न देखे गए। मेयोटिक प्रोफास के अंत में जीन के एक बड़े समूह के प्रेरण के लिए प्रतिलेखन कारक Ndt80 महत्वपूर्ण प्रतीत होता है। सामंजस्य अनुक्रमों को जो समकालिक विनियमन के लिए जिम्मेदार माना जाता है या प्रस्तावित किया जाता है, केवल समन्वित रूप से व्यक्त जीन के अनुक्रमों के विश्लेषण से पहचाना जा सकता है। अस्थायी अभिव्यक्ति पैटर्न ने सैकड़ों पहले से अनियंत्रित जीन के संभावित कार्यों के लिए सुराग प्रदान किए, जिनमें से कुछ में कशेरुक समकक्ष हैं जो गेमेटोजेनेसिस के दौरान कार्य कर सकते हैं।

704526

पृष्ठभूमि साक्ष्य आधारित अभ्यास के डिजाइन और कार्यान्वयन में सुधार व्यवहार परिवर्तन हस्तक्षेपों की सफलता पर निर्भर करता है। इसके लिए हस्तक्षेपों की विशेषता और उन्हें लक्षित व्यवहार के विश्लेषण से जोड़ने के लिए एक उपयुक्त विधि की आवश्यकता होती है। व्यवहार परिवर्तन के हस्तक्षेपों के लिए कई रूपरेखाएं मौजूद हैं, लेकिन यह स्पष्ट नहीं है कि वे इस उद्देश्य को कितनी अच्छी तरह से पूरा करते हैं। इस पत्र में इन ढांचे का मूल्यांकन किया गया है और उनकी सीमाओं को दूर करने के उद्देश्य से एक नया ढांचा विकसित और मूल्यांकन किया गया है। व्यवहार परिवर्तन के हस्तक्षेपों की रूपरेखाओं की पहचान करने के लिए इलेक्ट्रॉनिक डेटाबेस की एक व्यवस्थित खोज और व्यवहार परिवर्तन विशेषज्ञों के साथ परामर्श का उपयोग किया गया था। इनका मूल्यांकन तीन मानदंडों के अनुसार किया गया था: व्यापकता, सुसंगतता और व्यवहार के एक व्यापक मॉडल से स्पष्ट संबंध। इन मानदंडों को पूरा करने के लिए एक नया ढांचा विकसित किया गया था। व्यवहार परिवर्तन के दो क्षेत्रों में इसकी विश्वसनीयता की जांच की गई: तंबाकू नियंत्रण और मोटापा। परिणाम उनहत्तर ढांचे की पहचान की गई थी जो नौ हस्तक्षेप कार्यों और सात नीति श्रेणियों को कवर करते हैं जो इन हस्तक्षेपों को सक्षम कर सकते हैं। समीक्षा किए गए किसी भी ढांचे ने हस्तक्षेप कार्यों या नीतियों की पूरी श्रृंखला को कवर नहीं किया, और केवल एक अल्पसंख्यक ने व्यवहार के मॉडल के लिए सुसंगतता या लिंकेज के मानदंडों को पूरा किया। प्रस्तावित नए ढांचे के केंद्र में एक व्यवहार प्रणाली है जिसमें तीन आवश्यक शर्तें शामिल हैंः क्षमता, अवसर और प्रेरणा (जिसे हम COM-B प्रणाली कहते हैं) । यह एक "व्यवहार परिवर्तन पहिया" (बीसीडब्ल्यू) का केंद्र है जिसके चारों ओर नौ हस्तक्षेप कार्य स्थित हैं, जिनका उद्देश्य इन स्थितियों में से एक या अधिक में घाटे को दूर करना है; इसके चारों ओर सात नीति श्रेणियां रखी गई हैं जो उन हस्तक्षेपों को होने की अनुमति दे सकती हैं। बीसीडब्ल्यू का उपयोग अंग्रेजी स्वास्थ्य विभाग की 2010 की तंबाकू नियंत्रण रणनीति और राष्ट्रीय स्वास्थ्य संस्थान और नैदानिक उत्कृष्टता के मोटापे को कम करने के दिशानिर्देश के भीतर हस्तक्षेपों की विशेषता के लिए विश्वसनीय रूप से किया गया था। निष्कर्ष व्यवहार परिवर्तन के लिए हस्तक्षेप और नीतियों को एक बीसीडब्ल्यू के माध्यम से उपयोगी रूप से चित्रित किया जा सकता है जिसमें शामिल हैंः हब में एक व्यवहार प्रणाली , हस्तक्षेप कार्यों द्वारा घेर लिया गया और फिर नीति श्रेणियों द्वारा। यह निर्धारित करने के लिए अनुसंधान की आवश्यकता है कि बीसीडब्ल्यू प्रभावी हस्तक्षेपों के अधिक कुशल डिजाइन के लिए कितनी दूर तक नेतृत्व कर सकता है।

708425

एचआईवी का प्रसार विश्व स्तर पर जारी है, मुख्य रूप से यौन संपर्क के माध्यम से। उपचार और देखभाल में प्रगति के बावजूद, टीकों या माइक्रोबाइसाइड्स के साथ संचरण को रोकना मुश्किल साबित हुआ है। एचआईवी के संपर्क में आने से पहले एंटीरेट्रोवायरल दवाओं के साथ रोगनिरोधी उपचार संचरण से बचने के लिए एक आशाजनक रणनीति है। रिवर्स ट्रांसक्रिप्टेस इनहिबिटर टेनोफोविर डिसोप्रोक्सिल फ्यूमरेट (टीडीएफ) या ट्रुवाडा (टीडीएफ प्लस एट्रिसिटाबिन) के साथ दैनिक उपचार की प्रभावकारिता का मूल्यांकन करने वाले नैदानिक परीक्षण चल रहे हैं। हमने यह परिकल्पना की कि लंबे समय तक चलने वाली एंटीवायरल दवाओं के साथ आवधिक रोगनिरोधी उपचार वायरल प्रतिकृति के शुरुआती चरणों को अवरुद्ध करने और श्लेष्मजन्य संचरण को रोकने में दैनिक खुराक के रूप में प्रभावी होगा। हमने इस परिकल्पना का परीक्षण किया कि मकाक बंदरों को रोकथाम के लिए ट्रुवाडा दिया जाए और फिर उन्हें 14 सप्ताह तक सप्ताह में एक बार मानव-बन्दर प्रतिरक्षा दोष वायरस (एसआईएचवी) के लिए अनुनासिक रूप से उजागर किया जाए। एक सरल उपचार पद्धति जिसमें ट्रुवाडा की एक मौखिक खुराक एक्सपोजर से 1, 3, या 7 दिन पहले दी जाती है, उसके बाद एक्सपोजर के 2 घंटे बाद दूसरी खुराक दी जाती है, यह दवा के लंबे इंट्रासेल्युलर स्थायित्व के कारण संभवतः दैनिक दवा प्रशासन के रूप में सुरक्षात्मक थी। इसके अतिरिक्त, दो खुराक वाला एक उपचार 2 घंटे पहले या वायरस के संपर्क में आने के बाद प्रभावी हो गया था, और दोनों खुराक में ट्रुवाडा एकाग्रता को दोगुना करके पूर्ण सुरक्षा प्राप्त की गई थी। हमने कोई सुरक्षा नहीं देखी यदि पहली खुराक को एक्सपोजर के 24 घंटे बाद तक विलंबित किया गया था, श्लेष्म में प्रारंभिक प्रतिकृति को अवरुद्ध करने के महत्व को रेखांकित करते हुए। हमारे परिणाम बताते हैं कि एक एंटीवायरल दवा के साथ आवधिक रोगनिरोधक उपचार SHIV संक्रमण को रोकने में अत्यधिक प्रभावी हो सकता है, जिसमें सुरक्षा की एक विस्तृत खिड़की है। वे मनुष्यों में एचआईवी संचरण को रोकने के लिए व्यवहार्य, लागत प्रभावी रणनीतियों को विकसित करने की संभावना को मजबूत करते हैं।

712078

सिस्टिक फाइब्रोसिस सिस्टिक फाइब्रोसिस ट्रांसमेम्ब्रेन कंडक्टेंस रेगुलेटर (सीएफटीआर द्वारा एन्कोड किया गया) में उत्परिवर्तन के कारण होता है जो बाइकार्बोनेट परिवहन का समर्थन करने वाले एक एपिकल क्लोराइड चैनल के रूप में अपनी भूमिका को कम करता है। सिस्टिक फाइब्रोसिस वाले व्यक्तियों में रुका हुआ, मोटा हुआ श्लेष्म होता है जो वायुमार्ग को रोकता है और प्रकाश संबंधी अंगों को अवरुद्ध करता है और साथ ही कई अन्य असामान्यताएं जो प्रभावित अंगों की सूजन, लिपिड चयापचय में परिवर्तन और इंसुलिन प्रतिरोध शामिल करती हैं। यहां हम दिखाते हैं कि सीएफटीआर-अपूर्ण चूहों से कोलोनिक एपिथेलियल कोशिकाएं और पूरे फेफड़े के ऊतक पेरोक्सीसोम प्रोलिफरेटर-सक्रिय रिसेप्टर-गामा (पीपीएआर-गामा, पीपीएआरजी द्वारा एन्कोड किया गया) फ़ंक्शन में एक दोष दिखाते हैं जो जीन अभिव्यक्ति के एक रोगजनक कार्यक्रम में योगदान देता है। कोलोनिक एपिथेलियल कोशिकाओं के लिपिडोमिक विश्लेषण से पता चलता है कि यह दोष आंशिक रूप से एंडोजेनस PPAR- गामा लिगैंड 15- केटो-प्रोस्टाग्लैंडिन E ((2) (15- केटो- PGE ((2)) की कम मात्रा के कारण होता है। सिंथेटिक पीपीएआर- गामा लिगांड रोसिग्लितैज़ोन के साथ सीएफटीआर- कम चूहे का उपचार आंशिक रूप से सीएफटीआर की कमी से जुड़े जीन अभिव्यक्ति के बदलते पैटर्न को सामान्य करता है और बीमारी की गंभीरता को कम करता है। रोसिग्लियाज़ोन का कोलन में क्लोराइड स्राव पर कोई प्रभाव नहीं पड़ता है, लेकिन यह कार्बनिक एनिड्रैस 4 और 2 (कार्बोन 4 और कार्बोन 2) को एन्कोड करने वाले जीन की अभिव्यक्ति को बढ़ाता है, बायकार्बोनेट स्राव को बढ़ाता है और बलगम प्रतिधारण को कम करता है। इन अध्ययनों से पता चलता है कि सीएफटीआर-अपूर्ण कोशिकाओं में पीपीएआर-गामा सिग्नलिंग में एक प्रतिवर्ती दोष है जिसे चूहों में सिस्टिक फाइब्रोसिस फेनोटाइप की गंभीरता को कम करने के लिए फार्माकोलॉजिकल रूप से ठीक किया जा सकता है।

750781

पृष्ठभूमि मधुमेह वाले और बिना मधुमेह वाले रोगियों के बीच बाईपास ग्राफ्ट की दीर्घकालिक स्थिति की तुलना करने वाले कुछ अध्ययन हैं, और इस बात के बारे में अनिश्चितता है कि क्या मधुमेह स्वतंत्र रूप से सीएबीजी के बाद खराब नैदानिक परिणाम की भविष्यवाणी करता है। विधि और परिणाम BARI में 1526 रोगियों में से जिनको प्रारंभिक पुनरुत्थान के रूप में CABG किया गया था, उनमें से 292 (34%) को इलाज किए गए मधुमेह (TDM) (इंसुलिन या मौखिक हाइपोग्लाइसेमिक एजेंटों पर) के साथ 99 और TDM के बिना 1234 (38%) में से 469 को अनुवर्ती एंजियोग्राफी की गई थी। प्रारंभिक सर्जरी से सबसे लंबे अंतराल के साथ एंजियोग्राम और किसी भी पर्कुटेन ग्राफ्ट हस्तक्षेप (औसत 3. 9 वर्ष) से पहले की समीक्षा की गई थी। टीडीएम (n=297; आंतरिक स्तन धमनी [आईएमए], 33%) वाले रोगियों के लिए प्रारंभिक सीएबीजी पर औसतन 3.0 ग्राफ्ट लगाए गए और टीडीएम (n=1347; आईएमए, 34%) के बिना रोगियों के लिए 2. 9 ग्राफ्ट लगाए गए। टीडीएम वाले मरीजों में बिना छोटे (< 1. 5 मिमी) ग्राफ्टेड डिस्टल वेसल्स (29% बनाम 22%) और खराब गुणवत्ता वाले जहाजों (9% बनाम 6%) की संभावना थी। अनुवर्ती एंजियोग्राफी पर, 89% आईएमए ग्राफ्ट टीडीएम वाले रोगियों में स्टेनोसिस से मुक्त थे > या = 50% टीडीएम के बिना रोगियों में 85% के मुकाबले (पी = 0. 23) । नस प्रत्यारोपण के लिए, संबंधित प्रतिशत 71% बनाम 75% (पी = 0.40) थे। सांख्यिकीय समायोजन के बाद, टीडीएम का ग्राफ्ट स्टेनोसिस होने से कोई संबंध नहीं था > या = 50% (समायोजित संभावना अनुपात, 0.87; 95% आईसी, 0.58 से 1. 32) । निष्कर्ष मधुमेह रोगियों के छोटे डिस्टल जहाजों और जहाजों को खराब गुणवत्ता का माना जाता है, इसके बावजूद मधुमेह आईएमए या नस प्रत्यारोपण की पारदर्शिता को प्रतिकूल रूप से प्रभावित नहीं करता है, जो औसतन 4 साल के अनुवर्ती पर है। मधुमेह के साथ और बिना सीएबीजी- उपचारित रोगियों के बीच जीवित रहने में पहले से देखे गए अंतर काफी हद तक गैर- हृदय कारणों से मृत्यु दर के अंतर जोखिम के परिणामस्वरूप हो सकते हैं।

751192

पृष्ठभूमि खुले क्रोमैटिन क्षेत्र विकास में सक्रिय नियामक तत्वों के साथ सहसंबद्ध हैं और रोगों में असंगठित हैं। बीएएफ (एसडब्ल्यूआई/एसएनएफ) परिसर विकास के लिए आवश्यक है, और यह दिखाया गया है कि यह विट्रो में पुनर्गठित क्रोमैटिन को पुनः आकार देता है और कुछ व्यक्तिगत क्षेत्रों की पहुंच को नियंत्रित करता है। हालांकि, यह स्पष्ट नहीं है कि मानव एपिडर्मल विभेदन जैसी विकास प्रक्रियाओं को विनियमित करने के लिए बीएएफ खुले क्रोमेटिन परिदृश्य को कहां और कैसे नियंत्रित करता है। परिणाम हम यह प्रदर्शित करते हैं कि बीएएफ परिसर एपिडर्मल विभेदन में 11.6% खुले क्रोमैटिन क्षेत्रों को बनाए रखने के लिए आवश्यक है। ये बीएएफ-निर्भर खुले क्रोमेटिन क्षेत्र अत्यधिक कोशिका-प्रकार-विशिष्ट हैं और एक मास्टर एपिडर्मल ट्रांसक्रिप्शन कारक p63 के लिए बाध्यकारी साइटों के लिए दृढ़ता से समृद्ध हैं। p63 बाध्यकारी स्थलों के डीएनए अनुक्रम आंतरिक रूप से न्यूक्लियोसोम गठन का समर्थन करते हैं और p63 के बिना अन्य कोशिका प्रकारों में एक्टोपिक सक्रियण को रोकने के लिए दुर्गम हैं। एपिडर्मल कोशिकाओं में, बीएएफ और पी 63 14,853 खुले क्रोमेटिन क्षेत्रों को बनाए रखने के लिए एक दूसरे को परस्पर भर्ती करते हैं। हम आगे यह प्रदर्शित करते हैं कि बीएएफ और पी 63 सहकारी रूप से न्यूक्लियोसोम को पी 63 बाइंडिंग साइट्स से दूर रखते हैं और ऊतक विभेदन को नियंत्रित करने के लिए ट्रांसक्रिप्शनल मशीनरी को भर्ती करते हैं। निष्कर्ष बीएएफ एपिडर्मल विभेदन के दौरान खुले क्रोमैटिन परिदृश्य को नियंत्रित करने में उच्च विशिष्टता प्रदर्शित करता है, वंश-विशिष्ट खुले क्रोमैटिन क्षेत्रों को बनाए रखने के लिए मास्टर ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर पी 63 के साथ सहयोग करके।

752423

पृष्ठभूमि बड़े आकार की हृदय-थोरैसिक (मध्य) धमनियों की अनुपालन में कमी बढ़ती उम्र के साथ हृदय रोग के विकास के लिए एक स्वतंत्र जोखिम कारक है। विधि और परिणाम हमने क्रॉस-सेक्शनल और इंटरवेंशनल दोनों दृष्टिकोणों का उपयोग करके केंद्रीय धमनी अनुपालन में आयु-संबंधी कमी पर नियमित व्यायाम की भूमिका निर्धारित की। सबसे पहले हमने 18 से 77 वर्ष की आयु के 151 स्वस्थ पुरुषों का अध्ययन किया: 54 लोग बैठे-बैठे थे, 45 लोग मनोरंजक रूप से सक्रिय थे और 53 लोग धीरज व्यायाम के लिए प्रशिक्षित थे। मध्य धमनी अनुपालन (समान समय में बी-मोड अल्ट्रासाउंड और सामान्य कैरोटिड धमनी पर धमनी अप्लानेशन टोनोमेट्री) सभी 3 समूहों में युवा पुरुषों की तुलना में मध्यम आयु वर्ग और पुराने पुरुषों में कम (पीः< 0. 05) था। किसी भी उम्र में, गतिहीन और मनोरंजक रूप से सक्रिय पुरुषों के बीच कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं था। हालांकि, धीरज प्रशिक्षण के लिए मध्यम आयु वर्ग और वृद्ध पुरुषों में धमनी अनुपालन 2 कम सक्रिय समूहों की तुलना में 20% से 35% अधिक था (पीः<0.01) । इस प्रकार, केंद्रीय धमनी अनुपालन में आयु-संबंधी अंतर धीरज-प्रशिक्षित पुरुषों में बैठे और मनोरंजक रूप से सक्रिय पुरुषों की तुलना में छोटे थे। दूसरा, हमने मध्यम आयु वर्ग और उससे अधिक आयु वर्ग (53+/-2 वर्ष) के 20 स्वस्थ पुरुषों का अध्ययन किया जो 3 महीने के एरोबिक व्यायाम हस्तक्षेप (मुख्य रूप से चलने) से पहले और बाद में बैठे रहे। नियमित व्यायाम से केंद्रीय धमनी अनुपालन (पी:<0.01) मध्यम आयु वर्ग और पुराने धीरज-प्रशिक्षित पुरुषों के समान स्तर तक बढ़ जाता है। ये प्रभाव शरीर के द्रव्यमान, वसा, धमनी रक्तचाप, या अधिकतम ऑक्सीजन खपत में परिवर्तन से स्वतंत्र थे। निष्कर्ष नियमित एरोबिक धीरज व्यायाम केंद्रीय धमनी अनुपालन में उम्र से संबंधित कमी को कम करता है और पहले से स्वस्थ मध्यम आयु वर्ग और वृद्ध पुरुषों में स्तर को बहाल करता है। यह एक तंत्र हो सकता है जिसके द्वारा नियमित व्यायाम इस आबादी में हृदय रोग के जोखिम को कम करता है।

778436

खमीर ट्रांसक्रिप्शनल एक्टिवेटर GAL4 आसन्न जीन 1-5 के ट्रांसक्रिप्शन को सक्रिय करने के लिए डीएनए पर विशिष्ट साइटों को बांधता है। GAL4 के विशिष्ट सक्रिय क्षेत्र अम्लीय अवशेषों से समृद्ध होते हैं और यह सुझाव दिया गया है कि ये क्षेत्र ट्रांसक्रिप्शनल तंत्र के एक अन्य प्रोटीन घटक (जैसे कि TATA- बाध्यकारी प्रोटीन या आरएनए पॉलीमरेज़ II) के साथ बातचीत करते हैं जबकि डीएनए- बाध्यकारी क्षेत्र सक्रिय क्षेत्र को जीन के पास रखने का काम करता है।6,7,8 यहाँ हम दिखाते हैं कि विभिन्न GAL4 व्युत्पन्न, जब खमीर में उच्च स्तर पर व्यक्त किया जाता है, तो GAL4 बाध्यकारी साइटों की कमी वाले कुछ जीन के प्रतिलेखन को रोकते हैं, कि अधिक कुशल सक्रियक अधिक दृढ़ता से रोकते हैं और यह रोकथाम डीएनए-बाध्यकारी डोमेन पर निर्भर नहीं करता है। हम सुझाव देते हैं कि यह अवरोध, जिसे हम श्लेषण कहते हैं, GAL4 के सक्रिय क्षेत्र द्वारा एक प्रतिलेखन कारक के शीर्षक को दर्शाता है।

791050

नर्सों का स्वास्थ्य अध्ययन। प्रतिभागी नर्स हेल्थ स्टडी में नामांकित 71,271 महिलाएं जो पूरे संयुक्त राज्य अमेरिका में रहती थीं और जिनके पास कम से कम एक एक्सपोजर अवधि के लिए पार्टिकुलेट मैटर के संपर्क में आने के वैध अनुमान और चिंता के लक्षणों पर डेटा था। मुख्य परिणाम लक्षण चिंता के अर्थपूर्ण रूप से उच्च लक्षण, क्राउन-क्रिसप सूचकांक के फोबिक चिंता उप-मानक पर 6 अंक या अधिक के स्कोर के रूप में परिभाषित, 2004 में प्रशासित। परिणाम 71,271 पात्र महिलाओं की आयु 57 से 85 वर्ष (औसत 70 वर्ष) के बीच थी, जब चिंता के लक्षणों का आकलन किया गया था, जिसमें उच्च चिंता के लक्षणों का प्रसार 15% था। कणों के लिए जोखिम का वर्णन कणों के लिए अनुमानित औसत जोखिम का उपयोग करके किया गया था <2.5 μm व्यास (PM2.5) और 2.5 से 10 μm व्यास (PM2.5-10) एक महीने, तीन महीने, छह महीने, एक वर्ष, और 15 वर्षों में चिंता के लक्षणों के मूल्यांकन से पहले, और मूल्यांकन से दो साल पहले निकटतम प्रमुख सड़क के लिए आवासीय दूरी। उच्च चिंता के लक्षणों की संभावनाओं में महत्वपूर्ण वृद्धि कई औसत अवधि के लिए PM2.5 के उच्च जोखिम के साथ देखी गई थी (उदाहरण के लिए, 10 μg/ m3 प्रति संभावना अनुपात) एक महीने पहले औसत PM2. 5: 1. 12, 95% विश्वास अंतराल 1. 06 से 1. 19; 12 महीने पहले औसत PM2. 5: 1. 15, 1. 06 से 1. 26 में वृद्धि) । कई एक्सपोजर विंडो सहित मॉडल ने सुझाव दिया कि अल्पकालिक औसत अवधि लंबी अवधि के औसत अवधि की तुलना में अधिक प्रासंगिक थी। चिंता और PM2. 5-10 के संपर्क के बीच कोई संबंध नहीं था। प्रमुख सड़कों के लिए आवासीय निकटता खुराक निर्भर तरीके से चिंता के लक्षणों से संबंधित नहीं थी। निष्कर्ष सूक्ष्म कणों (पीएम 2.5) के संपर्क में आने से चिंता के उच्च लक्षणों के साथ जुड़ा हुआ था, हाल के संपर्क में आने से अधिक दूर के संपर्क से संभावित रूप से अधिक प्रासंगिक था। अनुसंधान का मूल्यांकन करना कि क्या परिवेश के PM2.5 के संपर्क में कमी से चिंता के नैदानिक रूप से प्रासंगिक लक्षणों के जनसंख्या स्तर के बोझ को कम किया जा सकता है। उद्देश्य यह निर्धारित करना कि क्या वायु प्रदूषण के उच्च स्तर के कारण अतीत में होने वाले प्रदूषण का उच्च स्तर के चिंता के लक्षणों के साथ संबंध है। डिजाइन अवलोकन सहसंयोजन अध्ययन।

797114

हाल ही में हुए एक अध्ययन में एक प्राकृतिक यौगिक द्वारा खमीर में उम्र बढ़ने में देरी करने की एक प्रक्रिया का पता चला है जो विशेष रूप से माइटोकॉन्ड्रियल रेडॉक्स प्रक्रियाओं को प्रभावित करता है। इस तंत्र में, बाह्य रूप से जोड़ा गया लिथोकोलिक पित्त एसिड खमीर कोशिकाओं में प्रवेश करता है, मुख्य रूप से आंतरिक माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली में जमा होता है, और दोनों माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली के भीतर फॉस्फोलिपिड संश्लेषण और आंदोलन के उम्र से संबंधित रीमॉडलिंग को उकसाता है। माइटोकॉन्ड्रियल फॉस्फोलिपिड गतिशीलता का ऐसा रीमॉडेलिंग खमीर कोशिका की कालानुक्रमिक आयु के साथ प्रगति करता है और अंततः माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली लिपिडोम में महत्वपूर्ण परिवर्तन का कारण बनता है। झिल्ली फास्फोलिपिड्स की संरचना में ये परिवर्तन माइटोकॉन्ड्रियल बहुतायत और आकृति विज्ञान को बदलते हैं, जिससे माइटोकॉन्ड्रियल श्वसन, माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली क्षमता के रखरखाव, माइटोकॉन्ड्रियल रूप से उत्पादित प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों के सेलुलर होमियोस्टेसिस के संरक्षण और एटीपी संश्लेषण के लिए इलेक्ट्रॉन परिवहन के युग्मन जैसे दीर्घायु-परिभाषित रेडॉक्स प्रक्रियाओं की आयु-संबंधी कालक्रम में परिवर्तन होता है।

803312

मानव मस्तिष्क की जटिलता ने मॉडल जीवों में कई मस्तिष्क विकारों का अध्ययन करना मुश्किल बना दिया है, जो मानव मस्तिष्क विकास के इन विट्रो मॉडल की आवश्यकता को उजागर करता है। यहाँ हमने विकसित किया है एक मानव बहु-शक्तिशाली स्टेम सेल व्युत्पन्न त्रि-आयामी ऑर्गोनाइड संस्कृति प्रणाली, जिसे मस्तिष्क ऑर्गोनाइड कहा जाता है, जो विभिन्न असतत, यद्यपि परस्पर निर्भर, मस्तिष्क क्षेत्रों को विकसित करता है। इनमें सेरेब्रल कॉर्टेक्स में पूर्वज आबादी होती है जो परिपक्व कॉर्टेकल न्यूरॉन उपप्रकारों को व्यवस्थित और उत्पन्न करती है। इसके अलावा, सेरेब्रल ऑर्गोनोइड्स को मानव कॉर्टिकल विकास की विशेषताओं को पुनः पेश करने के लिए दिखाया गया है, अर्थात् प्रचुर मात्रा में बाहरी रेडियल ग्लियल स्टेम कोशिकाओं के साथ विशेषता पूर्वज क्षेत्र संगठन। अंत में, हम आरएनए हस्तक्षेप और रोगी-विशिष्ट प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल का उपयोग करते हैं माइक्रोसेफली का मॉडल बनाने के लिए, एक विकार जो चूहों में पुनः प्रस्तुत करना मुश्किल है। हम रोगी के अंगों में समय से पहले न्यूरोनल विभेदन का प्रदर्शन करते हैं, एक दोष जो रोग के फेनोटाइप को समझाने में मदद कर सकता है। इन आंकड़ों से पता चलता है कि त्रि-आयामी ऑर्गोनोइड्स इस जटिल मानव ऊतक में भी विकास और रोग को दोहरा सकते हैं।

810480

मिर्गी के लिए आनुवंशिक योगदान के लिए मजबूत सबूत हैं, लेकिन यह आम तौर पर माना जाता है कि यह आनुवंशिक योगदान सामान्यीकृत मिर्गी तक सीमित है, और आंशिक मिर्गी के अधिकांश रूप गैर-आनुवंशिक हैं। 11 प्रभावित व्यक्तियों वाले एक ही परिवार के संबंध विश्लेषण में, हमें आंशिक मिर्गी के लिए एक जीन के स्थानीयकरण के लिए मजबूत सबूत प्राप्त हुए। यह संवेदनशीलता जीन गुणसूत्र 10q के मानचित्रण में है, जिसमें अधिकतम दो-बिंदु लॉड स्कोर के साथ D10S192 के लिए 3.99 का θ=0.0 पर है। सभी प्रभावित व्यक्ति सात सख्ती से जुड़े लगातार मार्करों के लिए एक ही हैप्लोटाइप साझा करते हैं; इस हैप्लोटाइप के लिए अधिकतम लॉड स्कोर 4.83 है θ=0.0 पर। कुंजी पुनर्मूल्यांकन 10 सेंटीमॉर्गन अंतराल के भीतर संवेदनशीलता स्थान को रखता है।

831167

हाल के वर्षों में, कैंसर कोशिका रेखा डेटा सेट से जैविक रूप से सूचित जीन नेटवर्क के निर्माण और विश्लेषण में ग्राफ सिद्धांत तकनीकों के अनुप्रयोग पर व्यापक रुचि और बड़ी संख्या में प्रकाशन हुए हैं। वर्तमान शोध प्रयासों ने मुख्य रूप से नेटवर्क के एक समग्र स्थैतिक, टोपोलॉजिकल प्रतिनिधित्व को देखा है, और कैंसर की विकासवादी जांच के लिए ग्राफ सैद्धांतिक तकनीकों के आवेदन की जांच नहीं की है। इनमें से कई अध्ययनों ने इन नेटवर्क में महत्वपूर्ण हब जीन की पहचान करने के लिए डिग्री, अंतर और निकटता केंद्रीयता जैसे ग्राफ सिद्धांत मीट्रिक का उपयोग किया है। हालांकि, इन अध्ययनों ने रोग के विभिन्न चरणों में जीन के महत्व की पूरी तरह से जांच नहीं की है। मानव ग्लियोब्लास्टोमा के पिछले प्रकाशनों ने हस्ताक्षर जीन के आधार पर वयस्कों में ग्लियोब्लास्टोमा के चार उपप्रकारों की पहचान की है। ऐसे ही एक प्रकाशन में, वेरहाक एट अल। उपप्रकारों के लिए एक संकीर्ण माध्य जीवनकाल सीमा, सबसे आक्रामक उपप्रकार के लिए 11.3 महीने से, कम से कम आक्रामक के लिए 13.1 महीने तक। इस कार्य में, हम जीवित रहने के डेटा वर्गीकरण के आधार पर ग्लियोब्लास्टोमा के एक विकासवादी ग्राफ सिद्धांत अध्ययन को प्रस्तुत करते हैं, जो स्थापित ग्राफ सिद्धांत मीट्रिक का उपयोग करके पहचान किए गए विभिन्न जीवित रहने के समय से जुड़े जीन की पुष्टि करता है। यह कार्य कैंसर कोशिका रेखा के आंकड़ों के विकासवादी अध्ययनों के लिए ग्राफ सिद्धांत के दृष्टिकोण के अनुप्रयोग का विस्तार कर रहा है।

841371

उद्देश्य डॉक्टरों को वित्तीय प्रोत्साहन प्रदान करने के आधार के रूप में रोगी अनुभव के एक नए राष्ट्रीय सर्वेक्षण के लिए रोगी प्रतिक्रियाओं की मजबूती का आकलन करना। डिजाइन जीपी रोगी सर्वेक्षण के उत्तरदाताओं की प्रतिनिधित्वशीलता का विश्लेषण उन लोगों के साथ तुलना में जिन्हें नमूना लिया गया था (जनवरी 2009 में इंग्लैंड में 8273 सामान्य प्रैक्टिस में पंजीकृत 5.5 मिलियन मरीज) और सामान्य आबादी के साथ। गैर-प्रतिक्रिया पूर्वाग्रह के विश्लेषण में अभ्यास प्रतिक्रिया दरों और सर्वेक्षण पर स्कोर के बीच संबंध को देखा गया। सर्वेक्षण की विश्वसनीयता के विश्लेषण से यह अनुमान लगाया गया कि प्रथाओं के बीच वास्तविक अंतरों के कारण प्रथाओं के स्कोर में भिन्नता का अनुपात कितना है। परिणाम समग्र प्रतिक्रिया दर 38.2% (2.2 मिलियन प्रतिक्रियाएं) थी, जो कि यूके में इसी तरह की पद्धति का उपयोग करके सर्वेक्षणों के साथ तुलनीय है। उत्तरदाताओं में पुरुषों, युवा वयस्कों और वंचित क्षेत्रों में रहने वाले लोगों का प्रतिनिधित्व कम था। हालांकि, प्रदर्शन के लिए भुगतान से संबंधित प्रश्नों के लिए, प्रतिक्रिया दरों और प्रश्नावली स्कोर के बीच कोई व्यवस्थित संबंध नहीं था। दो प्रश्न जो सामान्य चिकित्सकों को भुगतान करने के लिए ट्रिगर थे, वे थे कि अभ्यास प्रदर्शन के विश्वसनीय उपाय, 93.2% और 95.0% के औसत अभ्यास-स्तर विश्वसनीयता गुणांक के साथ। 3% और 0.5% से कम प्रैक्टिस में 90% और 70% के पारंपरिक विश्वसनीयता स्तरों को प्राप्त करने के लिए आवश्यक प्रतिक्रियाओं की संख्या से कम था। 2009 में भुगतान सूत्र में बदलाव के परिणामस्वरूप 2007 और 2008 में किए गए भुगतानों की तुलना में सामान्य चिकित्सकों को भुगतान पर रोगी स्कोर में यादृच्छिक परिवर्तन के औसत प्रभाव में वृद्धि हुई। निष्कर्ष कुछ सामान्य चिकित्सकों की चिंता का समर्थन करने के लिए बहुत कम सबूत हैं कि कम प्रतिक्रिया दर और चुनिंदा गैर-प्रतिक्रिया पूर्वाग्रह ने प्रश्नावली स्कोर से जुड़े भुगतानों में व्यवस्थित अनुचितता का नेतृत्व किया है। अध्ययन रोगी सर्वेक्षणों के आधार पर भुगतान की वैधता और विश्वसनीयता से संबंधित मुद्दों को उठाता है और प्रदर्शन योजनाओं के लिए भुगतान के हिस्से के रूप में रोगी अनुभव के उपयोग पर विचार करने वाले यूके और अन्य देशों के लिए सबक प्रदान करता है।

849771

उद्देश्य कम अल्कोहल लेबल ऐसे लेबल का एक सेट है जो पेय पदार्थों में अल्कोहल की मात्रा को दर्शाने के लिए कम या हल्के जैसे वर्णकों को ले जाते हैं। नीति निर्माताओं और उत्पादकों की ओर से कम ताकत वाले शराब उत्पादों में रुचि बढ़ रही है। हालांकि, इस बात के प्रमाण की कमी है कि आम जनता शक्ति के मौखिक वर्णनकर्ताओं को कैसे समझती है। वर्तमान शोध में कम या उच्च अल्कोहल मौखिक वर्णकों का उपयोग करके शराब उत्पादों की ताकत (% एबीवी) और अपील के बारे में उपभोक्ताओं की धारणाओं की जांच की गई है। डिजाइन एक विषय के भीतर प्रयोगात्मक अध्ययन जिसमें प्रतिभागियों ने शराब की पसंद के अनुसार या तो (1) शराब या (2) बीयर के लिए कम (नौ शब्द), उच्च (आठ शब्द) और नियमित (एक शब्द) ताकत को दर्शाने वाले 18 शब्दों की ताकत और अपील का मूल्यांकन किया। एक राष्ट्रीय स्तर पर प्रतिनिधि यूके पैनल से एक हजार छह सौ वयस्कों (796 शराब और 804 बीयर पीने वाले) का नमूना लिया गया। परिणाम निम्न, निम्न, प्रकाश, हल्का और कम एक समूह बनाया और नियमित की तुलना में कम शक्ति उत्पादों को दर्शाता है, लेकिन अतिरिक्त कम, सुपर कम, अतिरिक्त प्रकाश, और सुपर प्रकाश से मिलकर तीव्रता वाले समूह की तुलना में उच्च शक्ति के रूप में मूल्यांकन किया गया। उच्च मौखिक वर्णकों के बीच भी इसी तरह की कथित ताकत में क्लस्टरिंग देखी गई। नियमित सबसे आकर्षक शक्ति वर्णक था, जिसमें कम और उच्च मौखिक वर्णकों का उपयोग करने वाले तीव्रता को कम से कम आकर्षक माना गया था। निष्कर्ष शराब उत्पादों की कथित ताकत और अपील उतनी ही कम हो जाती है, जितनी अधिक मौखिक वर्णकों से नियमित से विचलन का संकेत मिलता है। इन निष्कर्षों के प्रभावों पर कम ताकत वाले शराब के लेबलिंग और संबंधित सार्वजनिक स्वास्थ्य परिणामों के लिए नीतिगत प्रभावों के संदर्भ में चर्चा की गई है। योगदान का विवरण इस विषय के बारे में पहले से क्या ज्ञात है? वर्तमान यूके और यूरोपीय संघ के कानून कम शक्ति वाले मौखिक वर्णकों की संख्या और संबंधित अल्कोहल द्वारा मात्रा (एबीवी) को 1.2% एबीवी और उससे कम तक सीमित करते हैं। नीति निर्माताओं और उत्पादकों की ओर से राष्ट्रीय कानून में निर्धारित 1.2% एबीवी की वर्तमान सीमा से ऊपर कम ताकत वाले अल्कोहल उत्पादों की श्रृंखला का विस्तार करने में रुचि बढ़ रही है। इस बात के प्रमाण की कमी है कि आम आबादी शराब उत्पाद की ताकत (कम और उच्च दोनों) के मौखिक विवरणकों को कैसे समझती है। यह अध्ययन क्या जोड़ता है? कम ताकत वाली शराब और बीयर के मौखिक वर्णक दो समूह बनाते हैं और प्रभावी रूप से कम अल्कोहल सामग्री को सूचित करते हैं। कम, निचला, हल्का, हल्का और कम नियमित (औसत % एबीवी) की तुलना में कम शक्ति माना गया था। तीव्रता बढ़ाने वाले (अति निम्न, अति निम्न, अति हल्का और अति हल्का) वर्णकों को शक्ति में सबसे कम माना गया। उच्च मौखिक वर्णकों के बीच भी इसी तरह की कथित ताकत में क्लस्टरिंग देखी गई। शराब उत्पादों की अपील उतनी ही कम हो जाती है, जितनी अधिक मौखिक वर्णकों से नियमित से विचलन का संकेत मिलता है।

857189

प्रोटीन साइटोटॉक्सिक टी लिम्फोसाइट एंटीजन- 4 (CTLA-4) प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं का एक आवश्यक नकारात्मक नियामक है, और इसके नुकसान से चूहों में घातक ऑटोइम्यूनिटी होती है। हमने एक बड़े परिवार का अध्ययन किया जिसमें पांच व्यक्तियों ने जटिल, ऑटोसोमल प्रमुख प्रतिरक्षा विकार सिंड्रोम के साथ प्रस्तुत किया, जो हाइपोगैमाग्लोबुलिनमिया, आवर्ती संक्रमण और कई ऑटोइम्यून नैदानिक विशेषताओं की विशेषता है। हमने CTLA4 के एक्सोन 1 में एक हेटरोज़िगोटस बकवास उत्परिवर्तन की पहचान की। 71 असम्बद्ध रोगियों की स्क्रीनिंग में तुलनात्मक नैदानिक फेनोटाइप के साथ CTLA4 में पहले से अनदेखी स्प्लाईस साइट और मिसेंस उत्परिवर्तन के साथ पांच अतिरिक्त परिवारों (नौ व्यक्तियों) की पहचान की गई। क्लिनिकल प्रवेश अपूर्ण था (आठ वयस्कों में से कुल 19 आनुवंशिक रूप से सिद्ध CTLA4 उत्परिवर्तन वाहक अप्रभावित माने गए थे) । हालांकि, CTLA-4 प्रोटीन अभिव्यक्ति CTLA-4 उत्परिवर्तन के साथ रोगियों और वाहक दोनों में नियामक टी कोशिकाओं (Treg कोशिकाओं) में कम हो गई थी। जबकि इन व्यक्तियों में Treg कोशिकाएं आम तौर पर उच्च संख्या में मौजूद थीं, उनके दमनकारी कार्य, CTLA- 4 लिगांड बाध्यकारी और CD80 के ट्रांसएंडोसाइटोसिस में कमी आई थी। CTLA4 में उत्परिवर्तन भी कम परिचालित बी कोशिकाओं की संख्या के साथ जुड़े हुए थे। एक साथ लिया गया, CTLA4 में उत्परिवर्तन जिसके परिणामस्वरूप CTLA-4 हाप्लोइन्सफिशिएंसी या बिगड़ा हुआ लिगांड बाध्यकारी परिणाम में बाधित टी और बी सेल होमियोस्टेसिस और एक जटिल प्रतिरक्षा विकार सिंड्रोम होता है।

881332

हमारा उद्देश्य इस परिकल्पना का परीक्षण करना था कि गर्भपात के इतिहास वाली न्युलिपेरस महिलाओं में गर्भपात के इतिहास के बिना महिलाओं की तुलना में गर्भावस्था के अंत में और 1, 6 और 12 महीने के बाद अवसाद का खतरा बढ़ जाता है। हमने एक अनुदैर्ध्य सहसंयोजक अध्ययन, प्रथम शिशु अध्ययन का माध्यमिक विश्लेषण किया और संभावित अवसाद के जोखिम पर गर्भपात के इतिहास वाली 448 गर्भवती महिलाओं की तुलना 2,343 गर्भवती महिलाओं के बिना गर्भपात के इतिहास के साथ की (एडिनबर्ग पोस्टनेटल डिप्रेशन स्केल पर स्कोर > 12) । प्रत्येक समय बिंदु पर बाधा अनुपात का अनुमान लगाने के लिए लॉजिस्टिक प्रतिगमन मॉडल का उपयोग किया गया था और अनुदैर्ध्य विश्लेषण में अनुमान प्राप्त करने के लिए सामान्यीकृत अनुमान समीकरणों का उपयोग किया गया था। गर्भपात के इतिहास वाली महिलाओं में गर्भपात के इतिहास के बिना महिलाओं की तुलना में तीसरी तिमाही के दौरान या प्रसव के बाद 6 या 12 महीने में संभावित अवसाद रेंज में स्कोर करने की अधिक संभावना नहीं थी, लेकिन सामाजिक जनसांख्यिकीय कारकों के लिए समायोजन के बाद 1 महीने के बाद अधिक संभावना थी (OR 1.66, 95% CI 1. 03 से 2. 69) । जिन महिलाओं का गर्भपात हुआ है, वे पहले गर्भपात न होने वाली महिलाओं की तुलना में प्रसव के बाद पहले महीने में अवसाद के प्रति अधिक संवेदनशील हो सकती हैं, लेकिन ऐसा प्रतीत नहीं होता कि यह प्रभाव इस अवधि के बाद भी बना रहता है। हम इस मुद्दे के बारे में जागरूकता को बढ़ावा देने का समर्थन करते हैं और अनुशंसा करते हैं कि ऐसे जोखिम कारकों की पहचान करने के लिए अनुसंधान की योजना बनाई जाए जो गर्भपात के इतिहास वाली महिला को अवसाद के लिए उच्च जोखिम में डाल सकते हैं।

883747

समूह 2 जन्मजात लिम्फोइड कोशिकाएं (आईएलसी 2s) टाइप 2 साइटोकिन्स को स्रावित करती हैं, जो परजीवी से रक्षा करती हैं लेकिन विभिन्न प्रकार के सूजन संबंधी वायुमार्ग रोगों में भी योगदान कर सकती हैं। हम यहां रिपोर्ट करते हैं कि इंटरल्यूकिन 1β (IL-1β) ने सीधे मानव ILC2s को सक्रिय किया और IL-12 ने इन सक्रिय ILC2s के रूपांतरण को इंटरफेरॉन-γ (IFN-γ) उत्पादक ILC1s में प्रेरित किया, जिसे IL-4 द्वारा उलट दिया गया था। आईएलसी की प्लास्टिसिटी गंभीर क्रोनिक ऑब्स्ट्रक्टिव पल्मोनरी डिजीज (सीओपीडी) या नाक के पॉलीप्स के साथ क्रोनिक राइनोसिन्यूसाइटिस (सीआरएसडब्लूएनपी) वाले रोगियों के बीमार ऊतकों में प्रकट हुई, जिसमें आईएल -12 या आईएल -4 हस्ताक्षर और आईएलसी1 या आईएलसी2 का संचय क्रमशः प्रदर्शित किया गया था। ईओसिनोफिल आईएल - 4 का एक प्रमुख सेलुलर स्रोत थे, जिसने आईएल - 5 उत्पादक आईएलसी 2 और आईएल - 4 उत्पादक ईओसिनोफिल के बीच क्रॉस-टॉक का खुलासा किया। हम प्रस्ताव करते हैं कि आईएल-12 और आईएल-4 आईएलसी2 कार्यात्मक पहचान को नियंत्रित करते हैं और उनके असंतुलन के परिणामस्वरूप टाइप 1 या टाइप 2 सूजन का निरंतरता होता है।

885056

स्टेरॉयड रिसेप्टर आरएनए एक्टिवेटर (एसआरए), एकमात्र ज्ञात आरएनए कोएक्टिवेटर, परमाणु रिसेप्टर्स (एनआर) द्वारा ट्रांसेक्टिवेशन को बढ़ाता है। हमने एसआरए, एसटीआर7 के एक कार्यात्मक उपसंरचना से बंधने वाले एसएलआईआरपी (एसआरए स्टेम-लूप इंटरएक्टिंग आरएनए बाइंडिंग प्रोटीन) की पहचान की। एसएलआईआरपी सामान्य और ट्यूमर ऊतकों में व्यक्त होता है, इसमें आरएनए मान्यता मोटिफ (आरआरएम) होता है, एसआरए और आरआरएम-निर्भर तरीके से एनआर ट्रांसेक्टिवेशन को दबाता है, टैमॉक्सीफेन के प्रभाव को बढ़ाता है, और एसआरसी- 1 के एसआरए के साथ संबंध को संशोधित करता है। आरआरएम युक्त कोरप्रेसर SHARP भी एसटीआर 7 को बांधता है, एसएलआईआरपी के साथ दमन को बढ़ाता है। एसएलआईआरपी एक अन्य एनआर कोरेगुलेटर स्किप (Chr14q24.3) के साथ कोलोकेलाइज करता है और स्किप-प्रभावित एनआर सिग्नलिंग को कम करता है। एसएलआईआरपी को अंतःजनित प्रवर्तक (पीएस2 और मेटलथियोनिन) के लिए भर्ती किया जाता है, बाद में एसआरए-निर्भर तरीके से, जबकि एनसीओआर प्रवर्तक भर्ती एसएलआईआरपी पर निर्भर है। अधिकांश अंतःजनित एसएलआईआरपी माइटोकॉन्ड्रिया में रहते हैं। हमारे डेटा से पता चलता है कि SLIRP NR ट्रांसएक्टिवेशन को मॉड्यूल करता है, यह सुझाव देता है कि यह माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन को नियंत्रित कर सकता है, और SRA, SLIRP, SRC-1, और NCoR के बीच बातचीत में तंत्रात्मक अंतर्दृष्टि प्रदान करता है।

888896

नारिनजेनिन, एक फ्लेवोनोइड, में विरोधी भड़काऊ और प्रतिरक्षा-संयोजक गुण होते हैं। हमने जांच की कि क्या नारिनजेन एलर्जी-प्रेरित वायुमार्ग की सूजन को कम कर सकता है और अस्थमा के एक मुरिन मॉडल में इसके संभावित तंत्र। चूहों को संवेदनशील बनाया गया और ओवलब्यूमिन के साथ चुनौती दी गई। कुछ चूहों को ओवलबुमिन चुनौती से पहले नारिनजेनिन दिया गया था। हमने वायुमार्ग की सूजन और वायुमार्ग की प्रतिक्रियाशीलता के विकास का मूल्यांकन किया। इंटरल्यूकिन (IL) 4, IL13, केमोकिन (सी-सी मोटिफ) लिगैंड (CCL) 5, और CCL11 ब्रोन्कोअलवेलर लैवरेज फ्लुइड और सीरम कुल IgE में ELISA द्वारा पता लगाया गया था। पसीने में इकाप्पाबाल्फा क्षरण और प्रेरित नाइट्रिक ऑक्साइड सिंथेस (आईएनओएस) को वेस्टर्न ब्लोट द्वारा मापा गया। हमने इलेक्ट्रोफोरेटिक मोबिलिटी शिफ्ट एसेस द्वारा एनएफ-कप्पाबी बाध्यकारी गतिविधि का भी परीक्षण किया। iNOS, CCL5 और CCL11 के mRNA स्तरों का पता वास्तविक समय PCR द्वारा लगाया गया था। नारिंगेनिन ने प्रयोगात्मक चूहों में ओवलबुमिन- प्रेरित वायुमार्ग सूजन और वायुमार्ग प्रतिक्रियाशीलता को कम किया। नारिनजेनिन से उपचारित चूहों में ब्रोन्कोअलवेओलर लैवरेज तरल में आईएल4 और आईएल13 के निम्न स्तर और कुल सीरम आईजीई का निम्न स्तर था। इसके अलावा, नारिनजेनिन ने फुफ्फुसीय इकाप्पाबाल्फा क्षरण और एनएफ- कप्पाबी डीएनए- बाध्यकारी गतिविधि को बाधित किया। सीसीएल5, सीसीएल11 और आईएनओएस के स्तर में भी काफी कमी आई। परिणामों से संकेत मिलता है कि नरिंगेनिन अस्थमा प्रक्रिया में सुरक्षात्मक भूमिका निभा सकता है। एनएफ- कप्पा बी का अवरोध और इसके लक्ष्य जीन की अभिव्यक्ति में कमी इस घटना के लिए जिम्मेदार हो सकती है।

928281

टेट्राप्लोइडी स्तनधारी कोशिकाओं में विभिन्न माइटोटिक या स्लिवगेज दोषों से उत्पन्न हो सकती है, और जब टेट्राप्लोइड कोशिकाएं चक्र जारी रखती हैं तो कई सेंट्रोसोमों की विरासत एन्यूप्लोइडी को प्रेरित करती है। इसलिए टेट्राप्लोइड सेल चक्र की रोकथाम संभावित रूप से एक महत्वपूर्ण सेलुलर नियंत्रण है। हम यहां रिपोर्ट करते हैं कि प्राथमिक चूहे के भ्रूण फाइब्रोब्लास्ट (आरईएफ52) और मानव पूर्वाग्रह फाइब्रोब्लास्ट दवा- या छोटे हस्तक्षेप करने वाले आरएनए (एसआईआरएनए) - प्रेरित सेल विभाजन की विफलता के बाद टेट्राप्लोइड जी 1 में सीनसेंट हो जाते हैं। इसके विपरीत, टी-एंटीजन-परिवर्तित REF52 और p53+/+ HCT116 ट्यूमर कोशिकाएं तेजी से स्लिविंग विफलता के बाद चक्र जारी रखकर एन्यूप्लॉयड बन जाती हैं। टेट्राप्लोइड प्राथमिक कोशिकाएं जल्दी से निष्क्रिय हो जाती हैं, जैसा कि Ki-67 प्रजनन मार्कर और फ्लोरोसेंट यूबिक्विटीनन-आधारित सेल चक्र संकेतक/उप-सेल चक्र मार्कर जेमिनिन के नुकसान से निर्धारित होता है। डीएनए क्षति के कारण गिरफ्तारी नहीं होती है, क्योंकि टेट्राप्लोइडीआईआई के बाद γ-H2AX डीएनए क्षति मार्कर नियंत्रण स्तर पर रहता है। SA-β- गैलेक्टोसिडाज गतिविधि द्वारा निर्धारित के रूप में, अवरुद्ध टेट्राप्लोइड कोशिकाएं अंततः वृद्ध हो जाती हैं। टेट्राप्लोइड गिरफ्तारी p16INK4a अभिव्यक्ति पर निर्भर करती है, क्योंकि p16INK4a का siRNA दमन टेट्राप्लोइड गिरफ्तारी को बायपास करता है, जिससे प्राथमिक कोशिकाएं एन्यूप्लोइड हो जाती हैं। हम निष्कर्ष निकालते हैं कि टेट्राप्लोइड प्राथमिक कोशिकाएं डीएनए क्षति के बिना सीनसेंट हो सकती हैं और टेट्राप्लोइडी की रोक के लिए सीनसेंस की प्रेरणा महत्वपूर्ण है।

935034

प्रकाशक सारांश कोशिका मृत्यु का वर्गीकरण आकृति विज्ञान या जैव रासायनिक मानदंडों या इसके होने की परिस्थितियों पर आधारित हो सकता है। वर्तमान में, अपरिवर्तनीय संरचनात्मक परिवर्तन मृत्यु का एकमात्र स्पष्ट प्रमाण प्रदान करता है; कोशिका मृत्यु के जैव रासायनिक संकेतक जो सार्वभौमिक रूप से लागू होते हैं, को ठीक से परिभाषित किया जाना चाहिए और कोशिका कार्य या प्रजनन क्षमता के अध्ययन में मृत्यु और निष्क्रिय अवस्थाओं के बीच अंतर नहीं किया जाता है, जिनसे पुनर्प्राप्ति संभव हो सकती है। यह भी संभव साबित हो गया है कि यदि सभी मरने वाली कोशिकाओं को नहीं तो अधिकांश को दो अलग-अलग और विशिष्ट रूपरेखा परिवर्तन के पैटर्न में वर्गीकृत किया जा सके, जो आम तौर पर, अलग-अलग लेकिन व्यक्तिगत रूप से विशिष्ट परिस्थितियों में पाए जाते हैं। इनमें से एक पैटर्न प्लाज्मा और ऑर्गेनेल झिल्ली के टूटने और संगठित संरचना-कथित कोएग्यूलेटिव नेक्रोसिस के विघटन के लिए सूजन है। यह विषाक्त पदार्थों और इस्केमिया जैसे एजेंटों द्वारा चोट के परिणामस्वरूप होता है, यह कोशिकाओं को अलग-अलग के बजाय समूहों में प्रभावित करता है, और जब यह इन वाइवो विकसित होता है तो यह एक्स्यूडेटिव सूजन को उत्तेजित करता है। अन्य रूपात्मक पैटर्न को कोशिका के संघनक द्वारा विशेषता दी जाती है जिसमें अंगिका की अखंडता का रखरखाव होता है और सतह के उभार का गठन होता है जो झिल्ली से जुड़े ग्लोबल्स के रूप में अलग होते हैं; ऊतकों में, ये फेगोसाइटोसेड होते हैं और निवासी कोशिकाओं द्वारा पच जाते हैं, जिसमें कोई संबद्ध सूजन नहीं होती है।

935538

हम यहाँ दिखाते हैं कि GRSF1, जो पहले इन्फ्लूएंजा mRNAs के बाध्यकारी और चयनात्मक अनुवाद में शामिल था, माइटोकॉन्ड्रिया को लक्षित करता है जहां यह कणिकाओं का निर्माण करता है जो माइटोकॉन्ड्रियल न्यूक्लियोड्स के बगल में नए संश्लेषित mtRNA के फोकस के साथ स्थानीयकृत होते हैं। जीआरएसएफ 1 एमटीडीएनए के हल्के स्ट्रैंड, एनडी 6 एमआरएनए और साइटब और एनडी 5 के लिए लंबे गैर-कोडिंग आरएनए पर तीन आसन्न जीन से लिपिबद्ध आरएनए को प्राथमिकता से बांधता है, जिनमें से प्रत्येक में कई आम सहमति बाध्यकारी अनुक्रम होते हैं। आरएनएआई-मध्यस्थता वाले जीआरएसएफ 1 के नॉकडाउन से माइटोकॉन्ड्रियल आरएनए स्थिरता में परिवर्तन, माइटोकॉन्ड्रियल राइबोसोम पर एमआरएनए और एलएनसीआरएनए का असामान्य लोड, और राइबोसोम असेंबली में खराबी आती है। इसके परिणामस्वरूप विशिष्ट प्रोटीन संश्लेषण दोष होता है और ऑक्सीडेटिव फॉस्फोरिलेशन कॉम्प्लेक्स की सामान्य मात्रा को इकट्ठा करने में विफलता होती है। इन आंकड़ों से पता चलता है कि जीआरएसएफ 1 पोस्टट्रान्सक्रिप्शनल माइटोकॉन्ड्रियल जीन अभिव्यक्ति का एक प्रमुख नियामक है। आरएनए-बाध्यकारी प्रोटीन पोस्ट-ट्रांसक्रिप्शनल जीन विनियमन के केंद्र में हैं, जो सेलुलर आरएनए के प्रसंस्करण, भंडारण और हैंडलिंग का समन्वय करते हैं।

952111

कैंसर से जुड़े फाइब्रोब्लास्ट (सीएएफ) ट्यूमर सूक्ष्म पर्यावरण के सबसे महत्वपूर्ण घटकों में से एक हैं जो विभिन्न तंत्रों द्वारा कैंसर कोशिकाओं के विकास और आक्रमण को बढ़ावा देता है। सीएएफ अपनी विभिन्न उत्पत्ति के कारण उच्च स्तर की विषमता प्रदर्शित करते हैं; हालांकि, सीएएफ की कई अलग-अलग रूपात्मक विशेषताओं और शारीरिक कार्यों की पहचान की गई है। यह स्पष्ट हो रहा है कि कैंसर कोशिकाओं और सीएएफ के बीच क्रॉसस्टॉक कैंसर की प्रगति में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, और इस पारस्परिक संबंध को समझने से अंततः हमें सीएएफ को लक्षित करके कैंसर रोगियों का इलाज करने में सक्षम होगा। इस समीक्षा में, हम ट्यूमरजनन और मेटास्टेसिस में सीएएफ की भूमिका के साथ-साथ सीएएफ के संभावित चिकित्सीय प्रभावों पर नवीनतम निष्कर्षों पर चर्चा करेंगे।

970012

ठंड से जुड़े उच्च हृदय संबंधी जोखिम के पीछे आणविक तंत्र अज्ञात हैं। यहां, हम दिखाते हैं कि ठंड-प्ररित खाद्य-आहार-स्वतंत्र लिपोलिसिस ने छोटे कम-घनत्व वाले लिपोप्रोटीन (एलडीएल) अवशेषों के प्लाज्मा स्तरों में महत्वपूर्ण वृद्धि की, जिससे चूहों में एथेरोस्क्लेरोटिक घावों का तेजी से विकास हुआ। दो आनुवंशिक माउस नॉकआउट मॉडल (एपोलिपोप्रोटीन ई-/ - [एपोई-/ -] और एलडीएल रिसेप्टर-/ - - [एलडीएलआर-/ -] चूहों में), लगातार ठंड के संपर्क में रहने से लिपिड जमाव को बढ़ाकर एथेरोस्क्लेरोटिक प्लेक वृद्धि को उत्तेजित किया गया। इसके अलावा, ठंड-अनुकूलित ApoE-/-) और Ldlr-/-) चूहों में सूजन कोशिकाओं और पट्टिका-संबंधी सूक्ष्म-संवहनी की एक स्पष्ट वृद्धि का पता चला, जिससे पट्टिका अस्थिरता हुई। अपोईई-/- स्ट्रेन के चूहों में ब्राउन एडिपस टिश्यू (बीएटी) में थर्मोजेनेसिस में शामिल एक प्रमुख माइटोकॉन्ड्रियल प्रोटीन अनकूपलिंग प्रोटीन 1 (यूसीपी1) का विलोपन, जो ठंड से प्रेरित एथेरोस्क्लेरोटिक घावों से पूरी तरह से सुरक्षित है। ठंडे वातावरण में अभ्यस्त होने से एडिपोनेक्टिन के प्लाज्मा स्तर में उल्लेखनीय कमी आई और एडिपोनेक्टिन की प्रणालीगत वितरण से एपोईई-/ - चूहों को पट्टिका के विकास से बचाया गया। ये निष्कर्ष निम्न तापमान से जुड़े हृदय संबंधी जोखिमों पर तंत्रात्मक अंतर्दृष्टि प्रदान करते हैं।

980196

पृष्ठभूमि शराब अनजाने में होने वाली चोटों का एक बड़ा कारण है, जैसे मोटर वाहन दुर्घटनाएं। शराब के सेवन और हिंसक चोट के बीच संबंध पर पहले के शोध सर्वेक्षण आधारित डेटा तक सीमित थे, और एक ही आघात केंद्र से मामलों को शामिल करने के लिए, पर्याप्त नियंत्रण के बिना। इन सीमाओं से परे, पूर्व के शोधकर्ताओं की अधिकांश शराब की बिक्री को व्यापक रूप से पकड़ने की अक्षमता थी। ओंटारियो में, अधिकांश शराब प्रांतीय सरकार द्वारा संचालित खुदरा दुकानों के माध्यम से बेची जाती है, और अस्पतालों को प्रांतीय स्वास्थ्य देखभाल प्रणाली के तहत वित्त पोषित किया जाता है। हमने पूरे ओंटारियो में खुदरा शराब की बिक्री के संबंध में हमले के कारण अस्पताल में भर्ती होने के जोखिम का आकलन किया। हमने 1 अप्रैल 2002 से 1 दिसंबर 2004 तक ओंटारियो में हमले के लिए अस्पताल में भर्ती 13 वर्ष और उससे अधिक आयु के सभी व्यक्तियों की जनसंख्या-आधारित केस-क्रॉसओवर विश्लेषण किया। प्रत्येक हमले के मामले के अस्पताल में भर्ती होने से पहले के दिन, पीड़ित के घर के निकटतम दुकान पर बेची गई शराब की मात्रा की तुलना उसी दुकान पर 7 दिन पहले बेची गई शराब की मात्रा से की गई थी। सशर्त लॉजिस्टिक प्रतिगमन विश्लेषण का उपयोग 1,000 लीटर अधिक दैनिक शराब की बिक्री के प्रति हमले के संबंधित सापेक्ष जोखिम (आरआर) को निर्धारित करने के लिए किया गया था। हमले के लिए अस्पताल में भर्ती 3,212 व्यक्तियों में से लगभग 25% 13 से 20 वर्ष की आयु के बीच थे, और 83% पुरुष थे। कुल मिलाकर 1,150 हमलों (36%) में तेज या टपकते हथियार का उपयोग शामिल था, और 1,532 (48%) एक निहत्थे झगड़े या लड़ाई के दौरान उत्पन्न हुए। प्रति दिन प्रति स्टोर बेचे जाने वाले प्रत्येक 1,000 लीटर अधिक शराब के लिए, हमले के लिए अस्पताल में भर्ती होने का सापेक्ष जोखिम 1.13 था (95% विश्वास अंतराल [सीआई] 1.02-1.26) । पुरुषों (1.18, 95% आईसी 1. 05-1. 33), 13 से 20 वर्ष की आयु के युवाओं (1.21, 95% आईसी 0. 99-1. 46), और शहरी क्षेत्रों में रहने वालों (1.19, 95% आईसी 1. 06-1. 35) के लिए जोखिम अधिक था। निष्कर्ष गंभीर हमले का शिकार होने का खतरा शराब की बिक्री के साथ बढ़ता है, विशेष रूप से युवा शहरी पुरुषों के बीच। शराब के कारण होने वाली हिंसा को रोकने के लिए नए तरीकों पर विचार किया जाना चाहिए।

982650

पृष्ठभूमि और लक्ष्य ट्यूमर कोशिकाएं ऑटोफैजी को प्रेरित करके हाइपॉक्सिक स्थितियों से बचती हैं। हमने हाइपोक्सिक स्थितियों में हेपेटोसेलुलर कार्सिनोमा (एचसीसी) कोशिकाओं के ऑटोफैजी को विनियमित करने में माइक्रोआरएनए (मीआरएनए) की भूमिकाओं की जांच की। हमने हाइपोक्सिक परिस्थितियों में मानव एचसीसी कोशिका रेखाओं (एचएच7 और हेप3बी) में ऑटोफैजी पर miRNAs के प्रभाव का मूल्यांकन करने के लिए लाभ- और हानि-प्रक्रिया विधियों का उपयोग किया। ऑटोफैजी को इम्यूनोब्लोट, इम्यूनोफ्लोरेसेंस और ट्रांसमिशन इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी विश्लेषणों द्वारा और बाफिलोमाइसिन ए 1 के साथ कोशिकाओं के ऊष्मायन के बाद मापा गया था। हमने एक ल्यूसिफेरेस रिपोर्टर परख का उपयोग किया miRNAs और उनके लक्ष्यों के बीच संघों की पुष्टि करने के लिए। हमने नग्न चूहों में एचसीसी एक्सेंनोग्राफ्ट ट्यूमर के विकास का विश्लेषण किया। परिणाम miR- 375 को एचसीसी कोशिकाओं और ऊतकों में डाउन- रेगुलेट किया गया था; इसने एलसी3आई के एलसी3आईआई में रूपांतरण को दबाकर और इस प्रकार ऑटोफैजिक फ्लक्स को दबाकर हाइपॉक्सिक स्थितियों में ऑटोफैजी को बाधित किया। ऑटोफैजी को रोकने के लिए miR- 375 की क्षमता 3 - फॉस्फोइनोसाइटिड- आश्रित प्रोटीन किनेज- 1- AKT- स्तनपायी लक्ष्य के रैपामाइसिन सिग्नलिंग को विनियमित करने की क्षमता से स्वतंत्र थी, लेकिन इसके बजाय एटीजी 7 के दमन में शामिल था, एक ऑटोफैजी- संबंधित जीन। miR-375 एटीजी7 के 3 अनट्रांसलेटेड क्षेत्र में एक अनुमानित साइट से सीधे जुड़ा हुआ है। miR- 375 को ऊपर या नीचे विनियमित करने वाले ATG7 ने HCC कोशिकाओं के माइटोकॉन्ड्रियल ऑटोफैजी को बाधित किया, हाइपोक्सिया के तहत क्षतिग्रस्त माइटोकॉन्ड्रिया के उन्मूलन को कम किया, माइटोकॉन्ड्रियल एपोप्टोटिक प्रोटीन की रिहाई में वृद्धि की, और HCC कोशिकाओं की व्यवहार्यता को कम किया। चूहों में, एक्सेंनग्राफ्ट ट्यूमर जो एमआईआर -375 व्यक्त करते थे, उनमें कम ऑटोफैजिक कोशिकाएं, नेक्रोसिस के बड़े क्षेत्र थे, और एचसीसी कोशिकाओं के ट्यूमर की तुलना में धीमी गति से बढ़े थे, जो एमआईआर -375 के निम्न स्तर को व्यक्त करते थे। निष्कर्ष miR- 375 एटीजी7 की अभिव्यक्ति को कम करके ऑटोफैजी को रोकता है और संस्कृति और चूहों में हाइपोक्सिक स्थितियों में एचसीसी कोशिकाओं की व्यवहार्यता को कम करता है। कैंसर कोशिकाओं की स्व-भक्षण को बाधित करने वाले miRNAs को चिकित्सीय रूप में विकसित किया जा सकता है।

984825

आरएनए न्यूक्लियोसाइड्स का पोस्ट-ट्रांसक्रिप्शनल संशोधन सभी जीवित जीवों में होता है। गैर-कोडिंग आरएनए में सबसे प्रचुर मात्रा में संशोधित न्यूक्लियोसाइड स्यूडोयूरिडिन, आरएनए संरचना को स्थिर करके ट्रांसफर आरएनए और राइबोसोमल आरएनए के कार्य को बढ़ाता है। मैसेंजर आरएनए में स्यूडोयूरिडाइन नहीं होता था, लेकिन कृत्रिम स्यूडोयूरिडाइलशन एमआरएनए फ़ंक्शन को नाटकीय रूप से प्रभावित करता है - यह रिबोसोम डिकोडिंग सेंटर में गैर-कैननिकल बेस पेरिंग की सुविधा देकर आनुवंशिक कोड को बदल देता है। हालांकि, प्राकृतिक रूप से होने वाले एमआरएनए छद्म-यूरिडिलाइजेशन के सबूत के बिना, इसकी शारीरिक प्रासंगिकता स्पष्ट नहीं थी। यहां हम सैकरोमाइसेस सेरेविसिया और मानव आरएनए में स्यूडो-सेक, स्यूडोयूरिडिन की पहचान के लिए एक जीनोम-व्यापी, एकल-न्यूक्लियोटाइड-रिज़ॉल्यूशन विधि का उपयोग करके स्यूडोयूरिडिलाशन का एक व्यापक विश्लेषण प्रस्तुत करते हैं। छद्म-सेक सटीक रूप से ज्ञात संशोधन स्थलों के साथ-साथ गैर-कोडिंग आरएनए में कई उपन्यास स्थलों की पहचान करता है, और एमआरएनए में सैकड़ों छद्म-यूरिडिलाइज्ड स्थलों का खुलासा करता है। आनुवंशिक विश्लेषण ने हमें नए संशोधन स्थलों में से अधिकांश को सात संरक्षित छद्म यूरडीन सिंथेस, पुस 1-4, 6, 7 और 9 में से एक को सौंपने की अनुमति दी। विशेष रूप से, एमआरएनए में अधिकांश छद्म यूरिडिन पर्यावरण संकेतों के जवाब में विनियमित होते हैं, जैसे कि खमीर में पोषक तत्वों की कमी और मानव कोशिकाओं में सीरम भुखमरी। इन परिणामों से अनुप्रेषित एमआरएनए संशोधनों के माध्यम से आनुवंशिक कोड के त्वरित और विनियमित रीवायरिंग के लिए एक तंत्र का सुझाव मिलता है। हमारे निष्कर्षों से छद्म-यूरिडिलाइजेशन के लिए अप्रत्याशित भूमिकाओं का पता चलता है और मानव रोग में शामिल छद्म-यूरिडीन सिंथेस के लक्ष्यों की पहचान करने के लिए एक संसाधन प्रदान करता है।

991137

प्रतिरक्षा प्रणाली लगातार अपनी जटिलता को बढ़ाकर विकसित हुई है ताकि संक्रामक एजेंटों पर मेजबान को लाभ प्रदान किया जा सके। प्रतिरक्षा स्मृति का विकास दीर्घकालिक सुरक्षा उत्पन्न करता है और मेजबान के जीवन काल को बढ़ाता है। मेमोरी टी कोशिकाओं के उपसमूहों की पीढ़ी अलग-अलग होमिंग और कार्यात्मक गुणों के साथ हमारी रक्षात्मक क्षमताओं को बढ़ाता है। हालांकि, स्मृति टी-कोशिकाओं के उपसमूहों का विकास संबंधी संबंध बहस का विषय है। इस राय लेख में, हाल के विकास के प्रकाश में, हम सुझाव देते हैं कि यह संभावना है कि दो अलग-अलग वंशों में संक्रमण के जवाब में उत्पन्न स्मृति CD8 + टी-सेल आबादी शामिल है।

991139

इंटरल्यूकिन (आईएल) - 28 बी. आरएस 12979860 जीन के सीसी जीनोटाइप को स्वैच्छिक हेपेटाइटिस सी वायरस (एचसीवी) क्लीयरेंस और उपचार प्रतिक्रिया के साथ जोड़ा गया है। मिस्र के स्वास्थ्य कर्मियों (एचसीडब्ल्यू) के बीच एचसीवी- विशिष्ट सेल-मध्यस्थ प्रतिरक्षा (सीएमआई) प्रतिक्रियाओं के साथ एक IL28B.rs12979860 एकल- न्यूक्लियोटाइड बहुरूपता (एसएनपी) का वितरण और सहसंबंध ज्ञात नहीं है। हमने 402 एचसीडब्ल्यू में इस संबंध का निर्धारण किया जो एचसीवी के ~ 85% प्रसार के साथ एक रोगी समूह की सेवा करते हैं। हमने चार समूहों में 402 एचसीडब्ल्यू को शामिल कियाः समूह 1 (एन = 258), सीरोनेगेटिव एविरेमिक विषय; समूह 2 (एन = 25), सीरोनेगेटिव वायरमिक विषय; समूह 3 (एन = 41), स्वयंसिद्ध रूप से हल किए गए एचसीवी संक्रमण वाले विषय; और समूह 4 (एन = 78), पुरानी एचसीवी रोगी। सभी व्यक्तियों को एचसीवी- विशिष्ट सीएमआई प्रतिक्रिया के लिए एक एक्स- विवो इंटरफेरॉन- गामा (आईएफएनγ) ईएलआईएसपॉट परख के साथ नौ एचसीवी जीनोटाइप- 4 ए ओवरलैपिंग 15- मेर पेप्टाइड पूल के साथ परीक्षण किया गया था जो सभी एचसीवी प्रोटीन के अनुरूप हैं। सभी व्यक्तियों का वास्तविक समय पीसीआर द्वारा IL28B.rs12979860 एसएनपी के लिए परीक्षण किया गया। एचसीवी के लिए विशिष्ट सीएमआई को ~ 27% सेरोनेगेटिव एविरमिक एचसीडब्ल्यू (समूह 1) में प्रदर्शित किया गया था, जो एचसीवी के लिए कम स्तर के जोखिम के बाद संक्रमण की मंजूरी का सुझाव देता है। चार समूहों में IL28B.rs12979860 सी एलील समलक्षणता की आवृत्ति 49%, 48%, 49% और 23% थी, जबकि टी एलील की आवृत्ति क्रमशः 14%, 16%, 12 और 19% थी, जो विभिन्न एचसीवी स्थिति वाले व्यक्तियों के बीच अंतर वितरण का सुझाव देती है। जैसा कि बताया गया है, IL28B.rs12979860 ने एचसीवी संक्रमण के परिणाम की भविष्यवाणी की (p < 0. 05) लेकिन हमने चार समूहों में IL28B जीनोटाइप और एचसीवी- विशिष्ट सीएमआई प्रतिक्रियाओं के परिणाम के बीच कोई संबंध नहीं पाया (p > 0. 05) । डेटा अलग एचसीवी स्थिति के साथ मिस्र के एचसीडब्ल्यू के बीच अंतर IL28B.rs12979860 जीनोटाइप वितरण दिखाता है और एचसीवी-विशिष्ट सीएमआई प्रतिक्रियाओं के परिणाम की भविष्यवाणी नहीं कर सकता है।

994800

फोर्कहेड बॉक्स p3(+) (Foxp3(+)) नियामक टी कोशिकाओं के एक्सट्राथिमिक विभेदन के लिए टी सेल रिसेप्टर (टीसीआर) लिगेशन की आवश्यकता होती है। साक्ष्य के कई पंक्तियों से संकेत मिलता है कि कमजोर टीसीआर उत्तेजना परिधि में फॉक्सपी 3 की प्रेरण का पक्षधर है; हालांकि, यह निर्धारित करना बाकी है कि टीसीआर लिगैंड शक्ति इस प्रक्रिया को कैसे प्रभावित करती है। हमने टीसीआर लिगैंड की घनत्व और आत्मीयता को फॉक्सपी3 प्रेरण के लिए अनुकूल बताया और पाया कि एक मजबूत एगोनिस्ट की कम खुराक के परिणामस्वरूप फॉक्सपी3 का अधिकतम प्रेरण इन विवो होता है। कमजोर एगोनिस्ट पेप्टाइड द्वारा Foxp3 की प्रारंभिक प्रेरण को टीसीआर-पेप्टाइड प्रमुख हिस्टोकॉम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स (pMHC) की बातचीत या पेप्टाइड की खुराक में परिवर्तन के विघटन से बढ़ाया जा सकता है। हालांकि, समय के प्रयोगों से पता चला कि कमजोर एगोनिस्ट उत्तेजना द्वारा प्रेरित फॉक्सपी- 3 पॉजिटिव कोशिकाएं उनके फॉक्सपी- 3 नकारात्मक समकक्षों के साथ मिट जाती हैं, जबकि मजबूत एगोनिस्ट की कम खुराक से प्रेरित फॉक्सपी- 3 पॉजिटिव कोशिकाएं बनी रहती हैं। हमारे परिणाम बताते हैं कि, एक साथ, पीएमएचसी लिगैंड शक्ति, घनत्व, और टीसीआर बातचीत की अवधि टीसीआर उत्तेजना की एक संचयी मात्रा को परिभाषित करती है जो प्रारंभिक परिधीय फॉक्सपी 3 प्रेरण को निर्धारित करती है। हालांकि, प्रेरित Foxp3 ((+) टी कोशिकाओं की स्थायित्व में, टीसीआर लिगैंड शक्ति और घनत्व अपरिवर्तनीय कारक हैं जो परिधीय सहनशीलता के मार्ग को प्रभावित करते हैं।

997143

संदर्भ रोगी सुरक्षा और चिकित्सा उपकरणों की ट्रैकिंग और ट्रेसिंग में सुधार के लिए रेडियो फ्रीक्वेंसी पहचान (आरएफआईडी) जैसी ऑटो-पहचान प्रौद्योगिकियों के स्वास्थ्य देखभाल अनुप्रयोगों का प्रस्ताव किया गया है। हालांकि, चिकित्सा उपकरणों पर आरएफआईडी द्वारा विद्युत चुम्बकीय हस्तक्षेप (ईएमआई) की कभी सूचना नहीं दी गई है। उद्देश्य गंभीर देखभाल उपकरणों पर आरएफआईडी द्वारा ईएमआई की घटनाओं का आकलन और वर्गीकरण करना। डिजाइन और सेटिंग मरीज को जोड़ने के बिना, दो आरएफआईडी सिस्टम (सक्रिय 125 केएचजेड और निष्क्रिय 868 मेगाहर्ट्ज) द्वारा ईएमआई का मूल्यांकन मई 2006 के दौरान नियंत्रित परिस्थितियों में, 41 चिकित्सा उपकरणों (17 श्रेणियों में, 22 विभिन्न निर्माताओं) के निकट अकादमिक मेडिकल सेंटर, एम्स्टर्डम, एम्स्टर्डम, नीदरलैंड्स में किया गया था। मूल्यांकन एक अंतरराष्ट्रीय परीक्षण प्रोटोकॉल के अनुसार हुआ। ईएमआई की घटनाओं को गंभीर देखभाल प्रतिकूल घटनाओं के पैमाने के अनुसार खतरनाक, महत्वपूर्ण या हल्के के रूप में वर्गीकृत किया गया था। परिणाम 123 ईएमआई परीक्षणों में (चिकित्सा उपकरण के प्रति 3), आरएफआईडी ने 34 ईएमआई घटनाओं को प्रेरित किया: 22 को खतरनाक, 2 को महत्वपूर्ण और 10 को हल्के के रूप में वर्गीकृत किया गया। निष्क्रिय 868-एमएचजेड आरएफआईडी सिग्नल ने सक्रिय 125-केएचजेड आरएफआईडी सिग्नल की तुलना में अधिक संख्या में घटनाओं (26 घटनाओं में 41 ईएमआई परीक्षण; 63%) को प्रेरित किया 41 ईएमआई परीक्षणों में 8 घटनाएं; 20%); अंतर 44% (95% विश्वास अंतराल, 27% -53%; पी <.001) । निष्क्रिय 868-MHz आरएफआईडी सिग्नल ने 26 चिकित्सा उपकरणों में ईएमआई का कारण बना, जिसमें 8 शामिल थे जो सक्रिय 125-kHz आरएफआईडी सिग्नल (26 में 41 डिवाइस; 63%) से भी प्रभावित थे। सभी ईएमआई घटनाओं में आरएफआईडी रीडर और चिकित्सा उपकरण के बीच औसत दूरी 30 सेमी (रेंज, 0.1-600 सेमी) थी। निष्कर्ष एक नियंत्रित गैर-नैदानिक सेटिंग में, आरएफआईडी ने चिकित्सा उपकरणों में संभावित खतरनाक घटनाओं को प्रेरित किया। क्रिटिकल केयर वातावरण में आरएफआईडी के कार्यान्वयन के लिए स्थल पर ईएमआई परीक्षण और अंतर्राष्ट्रीय मानकों के अद्यतन की आवश्यकता होनी चाहिए।

1031534

स्पैमन के आयोजक उभयचर भ्रूण में डोरसल-वेन्ट्रल (डीवी) पैटर्निंग में एक प्रमुख भूमिका निभाते हैं, जो कि कोरडिन जैसे प्रसार योग्य प्रोटीन को स्रावित करके, हड्डी के मॉर्फोजेनेटिक प्रोटीन (बीएमपी) को वेंट्रलाइज करने के लिए एक विरोधी है। डीवी पैटर्न इतना मजबूत है कि सर्जरी के द्वारा अपने वेंट्रल आधे हिस्से को हटाकर उभयचर भ्रूण एक छोटे लेकिन आनुपातिक पैटर्न वाले लार्वा में विकसित हो सकता है। यहाँ, हम दिखाते हैं कि यह मजबूत पैटर्न कोर्डिन अपघटन की सुविधा पर निर्भर करता है और विपरीत पक्ष पर सीज़्ज़ल्ड कोर्डिन-प्रोटीनैस अवरोधक की अभिव्यक्ति की आवश्यकता होती है। सिज़्ज़्लेड, जो स्थिर है और डीवी अक्ष के साथ व्यापक रूप से फैलता है, कोरडिन को स्थिर करता है और वेंट्रल दिशा में इसके वितरण का विस्तार करता है। यह विस्तारित चॉर्डिन वितरण, बदले में, बीएमपी-निर्भर सिज़्ज़लेड उत्पादन को सीमित करता है, जो चॉर्डिन की गतिविधि को आकार देने के लिए अक्ष-व्यापी फीडबैक लूप बनाता है। द्विभाजन परीक्षणों का उपयोग करते हुए, हम प्रदर्शित करते हैं कि कॉर्डिन अपघटन को भ्रूण-आकार-युग्मित सिज़्ज़ल्ड संचय द्वारा गतिशील रूप से नियंत्रित किया जाता है। हम एक स्केलिंग मॉडल का प्रस्ताव करते हैं जो डीवी पैटर्न को भ्रूण अक्ष आकार के अनुपात में समायोजित करने में सक्षम बनाता है।

1032372

प्रतिरक्षा से संबंधित जीन का एपिजेनेटिक साइलेंसिंग कैंसर जीनोम की एक उल्लेखनीय विशेषता है जो ट्यूमरजनन की प्रक्रिया में होती है। यह घटना ट्यूमर कोशिकाओं द्वारा एंटीजन प्रसंस्करण और एंटीजन प्रस्तुति को प्रभावित करती है और प्रतिरक्षा निगरानी से बचने की सुविधा प्रदान करती है। प्रतिरक्षा-दमनकारी साइटोकिन्स की परिवर्तित अभिव्यक्ति द्वारा ट्यूमर सूक्ष्म वातावरण का आगे मॉड्यूलेशन एंटीजन-प्रस्तुत कोशिकाओं और साइटोलिटिक टी-सेल फ़ंक्शन को कम करता है। इसलिए, एपिजेनेटिक मॉड्यूलेशन द्वारा प्रतिरक्षा दमन को संभावित रूप से उलट देना अंतःस्रावी प्रतिरक्षा मान्यता और ट्यूमर lysis को बहाल करने के लिए एक आशाजनक और बहुमुखी चिकित्सीय दृष्टिकोण है। पूर्व नैदानिक अध्ययनों ने प्रतिरक्षा प्रणाली के कई तत्वों की पहचान की है जिन्हें एपिजेनेटिक तंत्र द्वारा संशोधित किया जा सकता है और परिणामस्वरूप एंटीजन प्रस्तुति में सुधार, प्रभावक टी-सेल फ़ंक्शन और दमनकारी तंत्रों का टूटना होता है। हाल के नैदानिक अध्ययन नैदानिक परिणामों में सुधार के लिए प्रतिरक्षा चिकित्सा से पहले या उसके साथ संयोजन में एपिजेनेटिक थेरेपी का उपयोग कर रहे हैं।

1049501

न्यूट्रोफिल एक्स्ट्रासेल्युलर ट्रैप्स (NETs) ऑटोइम्यूनिटी में शामिल हैं, लेकिन वे कैसे उत्पन्न होते हैं और बाँझ सूजन में उनकी भूमिका अस्पष्ट बनी हुई है। रिबोन्यूक्लियोप्रोटीन इम्यून कॉम्प्लेक्स (आरएनपी आईसी), जो एनईटीओसिस के प्रेरक हैं, अधिकतम एनईटी उत्तेजना के लिए माइटोकॉन्ड्रियल प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (आरओएस) की आवश्यकता होती है। न्यूट्रोफिल के आरएनपी आईसी उत्तेजना के बाद, माइटोकॉन्ड्रिया हाइपोपलोराइज्ड हो जाते हैं और सेल की सतह पर स्थानांतरित हो जाते हैं। ऑक्सीकृत माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए की एक्स्ट्रासेल्युलर रिलीज़ इन विट्रो में प्रोइन्फ्लेमेटरी होती है, और जब इस डीएनए को चूहों में इंजेक्ट किया जाता है, तो यह डीएनए सेंसर स्टिंग पर निर्भर मार्ग के माध्यम से टाइप I इंटरफेरॉन (आईएफएन) सिग्नलिंग को उत्तेजित करता है। माइटोकॉन्ड्रियल आरओएस भी प्रणालीगत ल्यूपस एरिथेमेटोसस वाले व्यक्तियों से कम घनत्व वाले ग्रैन्युलोसाइट्स के सहज NETosis के लिए आवश्यक हैं। यह पुरानी ग्रैनुलोमेटोस बीमारी वाले व्यक्तियों में भी देखा गया, जिनके पास एनएडीपीएच ऑक्सीडेस गतिविधि की कमी है लेकिन फिर भी ऑटोइम्यूनिटी और टाइप I आईएफएन हस्ताक्षर विकसित होते हैं। माइटोकॉन्ड्रियल आरओएस की रोकथाम इन विवो रोग की गंभीरता और लूपस के माउस मॉडल में टाइप I आईएफएन प्रतिक्रियाओं को कम करती है। साथ में, ये निष्कर्ष न केवल NET के निर्माण में बल्कि ऑटोइम्यून रोगों में प्रो-इन्फ्लेमेटरी ऑक्सीडेटेड माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए के निर्माण में माइटोकॉन्ड्रिया की भूमिका पर प्रकाश डालते हैं।

1065627

कठोरता एक बायोफिजिकल गुण है जो सेल्युलर कार्य को नियंत्रित करता है, जिसमें प्रजनन, आक्रमण और विभेदन शामिल हैं, और यह चिकित्सीय प्रतिक्रियाओं को भी प्रभावित कर सकता है। कैंसर के उपचार में चिकित्सीय स्थायित्व कीमोथेरेपी और पथ-लक्षित दवाओं दोनों के लिए एक समस्या बनी हुई है, लेकिन इसके कारणों को अच्छी तरह से समझा नहीं गया है। ट्यूमर प्रगति ऊतक के जैवभौतिक गुणों में परिवर्तन के साथ होती है, और हमने पूछा कि क्या मैट्रिक्स कठोरता ने HER2- लक्षित किनेज अवरोधक लैपटिनिब के प्रति HER2- प्रवर्धित स्तन कैंसर कोशिका प्रतिक्रियाओं में संवेदनशील बनाम प्रतिरोधी राज्यों को संशोधित किया है। लैपटिनिब का एंटीप्रोलिफरेटिव प्रभाव चिपकने वाले सब्सट्रेट के लोचदार माप के विपरीत आनुपातिक था। यंत्र- संवेदनशील ट्रांसक्रिप्शन कोएक्टिवेटर याप और टीएजेड के डाउन- रेगुलेशन, या तो सिएआरएनए द्वारा या छोटे- अणु याप/ टीईएडी अवरोधक वर्टेपोर्फिन के साथ, मॉड्यूलस- आश्रित लैपटिनिब प्रतिरोध को समाप्त कर दिया। चूहों में YAP में कमी से HER2- एम्पलीफाइड ट्यूमर के विकास में भी कमी आई, जिससे YAP में कमी के साथ-साथ लैपटिनिब के प्रति संवेदनशीलता में वृद्धि हुई। इस प्रकार हम हिप्पो मार्ग के मैकेनोट्रांसडक्शन हाथ के माध्यम से HER2 मार्ग-लक्षित चिकित्सीय के प्रतिरोध और प्रभावकारिता में कठोरता की भूमिका को संबोधित करते हैं।