Datasets:

UMCU

/

epfl_guidelines_dutch_marianmt

like 0

7a73f9287841533eeb11c025026322a23d519f2c

cco

Geen vragen Diagnose/Staging Welk nut voor het klinische beheer heeft positrone emissietomografie (PET) of positrone emissietomografie/computed tomography (PET/CT) bij de diagnose of het indelen van hoofd-halskanker? Welk nut heeft het voor het klinische beheer? Welk nut heeft pet of pet/CT bij de evaluatie van de respons op de behandeling van hoofd-halskanker? Welk nut heeft het voor het klinische beheer bij het vermoeden van een herhaling van hoofd-halskanker of pet/CT bij het vermoeden van een herhaling van hoofd-halskanker? Welk voordeel heeft het klinische beheer van pet of pet/CT bij het herstel van het moment van een gedocumenteerde herhaling van hoofd-halskanker? Wat is de rol van pet bij het vaststellen van een solitaire metastase op het moment van herhaling en een metastectomy? Dit aanbevelingsverslag is bedoeld als leidraad voor de Ontario PET-stuurgroep bij de besluitvorming over indicaties voor het gebruik van PET-beeldvorming. Dit aanbevelingsrapport kan ook nuttig zijn bij het informeren van de klinische besluitvorming over de juiste rol van PET-beeldvorming en bij het sturen van prioriteiten voor toekomstig onderzoek op het gebied van PET-beeldvorming. Deze aanbevelingen zijn gebaseerd op een bewijskrachtige basis, bestaande uit een recente systematische evaluatie van de gezondheidstechnologie (HTA) van het Verenigd Koninkrijk van augustus 2005 tot juni 2008, met inbegrip van systematische evaluatie en primaire studieliteratuur voor de periode 2000-augustus 2005, een actualisering van deze systematische evaluatie die is uitgevoerd om hetzelfde bewijsniveau voor de periode van augustus 2005 tot juni 2008 op te halen, en een latere literatuuronderzoek werd uitgevoerd om literatuur van juni 2008 tot juli 2011 op te halen. Bij de M- en bilaterale Nodal-enscenering van alle patiënten met plaveiselcelcarcinoom in hoofd-halzen, waar conventionele beeldvorming niet eenduidig is, of waar de behandeling significant kan worden gewijzigd.HTA-evaluatie 2007 (1): Een systematische evaluatie van vier primaire studies en een aanvullende primaire studie toonde aan dat het PET gevoelig en specifiek was en nuttig indien twijfel bestond (CT/MRI heeft verschillende en minder optimale resultaten opgeleverd). Pet wordt aanbevolen bij alle patiënten na conventionele beeldvorming en in aanvulling op of voorafgaand aan de diagnose panendoscopie waarbij de primaire plaats onbekend is. HTA-evaluatie 2007 (1): Twee systematische evaluaties (elk met acht primaire studies) en twee aanvullende primaire studies hebben aangetoond dat pet primaire onbekende tumoren kan opsporen bij patiënten met cervicale lymfkliermetastasen. PET detecteert 30% van primaire tumoren, waaronder die welke zijn gemist door conventionele beeldvorming. 2005-2008-update: Een primaire studie toonde aan dat pet beter is dan conventionele beeldvorming bij de opsporing van primaire tumor (Chen et al. 2008 2011-update: Een primaire studie wees uit dat patiënten met cervicale metastase en een onbekende primaire plaats na het ondergaan van conventionele beeldvorming of klinische onderzoeken voordeel van PET/CT voorafgaand aan panendoscopy (Rudmik et al PET wordt aanbevolen voor het inbrengen en evalueren van patiënten met nasophancineme carcinoom indien conventionele beeldvorming gelijkwaardig is. HTA-evaluatie 2007 (1): Dit onderwerp werd niet behandeld in de HTA-evaluatie. In dit verslag wordt geen onderscheid gemaakt tussen onderzoek naar pet en onderzoek naar pet/CT. Conventionele beeldvorming heeft betrekking op CT en/of magnetic resonance imaging (MRI) tenzij anders vermeld. Retrospectieve ontwerponderzoeken werden uitgesloten van deze herziening, maar er bestaan er meerdere die het gebruik van pet voor hoofd- en halskanker bevorderen. Met betrekking tot primaire plaats (T): - PET lijkt nauwkeuriger te zijn voor de diagnose van primaire tumoren, vooral in gevallen waarin CT/MRI-resultaten gelijkwaardig zijn (2008-2011-update: Guido et al Wang et al. o PET kan de primaire plaats identificeren in 30% van de gevallen wanneer ze niet ontdekt zijn door klinische beoordeling en conventionele beeldvorming. - PET kan sommige synchrone primaries opsporen die volgens andere modaliteiten gemist kunnen worden. In de klinische N-0-hals lijkt pet niet beter te zijn dan conventionele beeldvorming vanwege een onaanvaardbaar hoog vals-negatieve percentage. Er is weinig bewijs dat de behandeling van de patiënten door pet verandert (2005-2008-update: Hafidh et al Ng et al Schoder et al Wensing et al Kim et al; 2008-2011-update: Moeller et al en Kyzas et al Liao et al. Er was gematigd bewijs dat de planning voor de behandeling van de nodalen en/of de stralingsbehandeling was gewijzigd. Het voordeel van pet is overweldigend voor patiënten met een hoog risico op ziekte op afstand, met inbegrip van lokaal gevorderd ziekte- en nasofaryngeaal carcinoom.De substantiële incidentie van valspositieve percentages van pet kan de voordelen voor patiënten met een laag risico verminderen (2008-2011 update: Kim et al Law et al Lonneux et al Martin et al Ng et al Senft et al Yamazaki et al Wang et al. Met betrekking tot de rol van pet bij de beoordeling van de status van de lymfadenopathie in de hals na stralings- of chemostraling, wijst het matige bewijs erop dat de behandeling van de hals na de behandeling door middel van een pet-gestuurde behandeling van de hals voldoende is om de nekafscheidingen bij patiënten met PET-negatieve resterende CT-afwijkingen te behouden (update 2008-2011: Porceddu et al. Copyright Dit rapport is auteursrechtelijk beschermd door Cancer Care Ontario; het verslag en de illustraties hierin mogen niet worden overgenomen zonder de uitdrukkelijke schriftelijke toestemming van Cancer Care Ontario. Cancer Care Ontario behoudt zich het recht op elk moment, en naar eigen goeddunken, om deze vergunning te wijzigen of in te trekken.

0ca6b1adf1e6c001dc70cd13be35a1e8a4c14839

cco

Geen enkele # RICHTSNOERDOELSTELLINGen Om de klinische richtlijnen voor het gebruik van multigene profileringstests bij personen met in een vroeg stadium invasieve borstkanker bij te werken. In deze richtlijn wordt geïnventariseerde borstkanker gedefinieerd als fase I tot III borstkanker die operatief uitvoerbaar is en geen aanwijzingen heeft voor inflammatoire, lokaal terugkerende of ver verwijderde gemetastaseerde ziekte met pT1-T3, pN0-N1a op basis van operatieve pathologische enscenering. Deze richtlijn is gericht op therapeuten en beleidsmakers die betrokken zijn bij de diagnose en behandeling van borstkanker. Het doel van deze richtlijn is het bepalen van het klinische nut van multigene profiling-tests (d.w.z. Oncotype DX, MammaPrint, Prosigna, Endopredict, en Borstkankerindex). Aangezien bij de analyses gebruik wordt gemaakt van verschillende scoresystemen en classificatiesystemen, wordt verwezen naar tabel 1 1 voor een samenvatting van elk van de analyses. Verder is deze richtlijn niet van toepassing op het nut van multigene profiling-tests bij het begeleiden van beslissingen over klinische behandeling met betrekking tot het gebruik van neoadjuvante chemotherapie of straling. Momenteel is er onvoldoende bewijs om multigene profileringstests te gebruiken bij patiënten met hetzij HER2-positieve hetzij drievoudige negatieve borstkanker. - Multigene profileringstests worden aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een lymfkliernegatieve of lymfklierpositief (1-3 lymfknopen) die worden overwogen voor adjuvante chemotherapie indien het gebruik wordt ondersteund door andere klinische, pathologische of patiëntgebonden factoren. Men kan aanvullende tests overwegen voor patiënten met ofwel herhaalde metachronische borstkankerdiagnoses of synchrone borstkankerdiagnoses waarbij de tumorstalen verschillende morfologieën, graad- of hormoonreceptorstatus vertonen. - Multigene profileringstests dienen voorzichtig te worden geïnterpreteerd bij premenopausale patiënten waarbij een significant voordeel van adjuvante chemotherapie nog kan bestaan ondanks een lage risicobeoordeling. - Het is onzeker of ten minste een deel van het voordeel van de chemotherapie bij premenopausale patiënten te wijten kan zijn aan door chemotherapie veroorzaakte amenorroe versus de cytotoxische effecten van behandeling. De Prosigna, EndoPredict/EPclin en de Breast Cancer Index assays kunnen patiënten met een lage risicoknooppositie identificeren bij wie de prognostische resultaten gunstig zijn; deze analyses hebben echter geen voorspellend bewijs aangetoond ter ondersteuning van de stopzetting van de behandeling met adjuvante chemotherapie bij patiënten met een hoger risico, een klierpositief, een ER-positief, een HER2-negatieve borstkanker. # Aanbeveling 5 Het bewijs om het gebruik van moleculaire profilering te ondersteunen bij het selecteren van de duur van de endocriene therapie ontwikkelt zich. Bij patiënten met een ER-positieve ziekte kan worden overwogen door middel van een BCI (H/I) hoge assay resultaat ter ondersteuning van een beslissing tot uitbreiding van de adjudatieve endocriene therapie, indien de beslissing wordt ondersteund door andere klinische, pathologische of patiëntgebonden factoren. De voorlopige resultaten van het onderzoek met de NSABP B42 zijn negatief en leiden tot enige onzekerheid. De behandelingsbesluiten moeten gebaseerd zijn op alle beschikbare klinische en pathologische informatie voor elke patiënt, in plaats van alleen op multigene profileringtests. - MamaPrint, Onctype DX, Prosigna en EndoPredict beschikken momenteel over onvoldoende aanwijzingen om de verlenging van de adjuvante endocriene therapie te begeleiden; deze moleculaire analyses kunnen echter een zeer lage herhalingsgraad van de ziekte voorspellen die een verlenging van de endocriene therapie niet rechtvaardigt.

68984194848f42b555d2a3c9077ac7a1e53f976b

cco

Niets van de indicatieve doelstellingen Aanbevelingen doen met betrekking tot het gebruik van T2-gewogen beeldvorming met magnetische resonantie (MRI) met functionele sequenties in de voorbehandeling van lokale enscenering van patiënten met nieuw gediagnosticeerde prostaatkanker. - MRI verwijst naar T2-gewogen MRI. - Functionele sequenties omvatten dynamische contrast-enhanced imaging (DCE), diffusiegewogen beeldvorming (DWI) en protonen magnetic resonance spectroscopische beeldvorming (MRS). - In deze richtlijn wordt de terminologie van MRI met functionele sequenties uitgewisseld met MRI ± DCE, DWI en MRS (zie Woordlijst van termen, bijlage 1)....................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................... # Kwalificatieverklaringen voor aanbeveling 1 - mpMRI is de toevoeging van twee of meer functionele sequenties aan

c80ad0d5ba1eee75e1702847d361abd6ce4bc7b0

cco

Dit document is geïdentificeerd voor een UPDATE, maar er wordt verwacht dat de belangrijkste aanwijzingen in de komende jaren gepubliceerd zullen worden en dat er op dat moment een nieuwe richtlijn zal worden opgesteld.# Nieuwe aanwijzingen gevonden door bijgewerkte zoekopdrachten sinds de voltooiing van de oorspronkelijke richtlijn in overeenstemming is met de oorspronkelijke aanbevelingen. Op basis van de beschikbare toxiciteitsgegevens uit de gecontroleerde onderzoeken, is de ziekte-sitegroep van mening dat cisplatine per week (40 mg/m2) moet worden verstrekt. Ondanks deze aanbeveling zijn er andere schema's en doses gebruikt, zodat er geen eenduidig bewijs is dat de ene dosis en het andere schema beter is dan de andere. Er is onvoldoende bewijs beschikbaar voor het aanbrengen van aanbevelingen over de toevoeging van 5 fluorouracil aan cisplatine tijdens radiotherapie Deze praktijkrichtlijnen zijn herzien en goedgekeurd door de Gynaecologie Cancer Disease Site Group, bestaande uit medische oncologen, stralingsoncologen, patholoog, oncologieverpleger en vertegenwoordigers van patiënten. Externe evaluatie door Ontario-artsen wordt verkregen voor alle praktijkrichtlijnen rapporten via een gemailde enquête. De definitieve goedkeuring van het praktijkrichtlijnenrapport wordt verkregen uit de praktijkrichtlijnen Coördinatiecommissie. Het praktijkrichtlijneninitiatief heeft een formeel gestandaardiseerd proces om de valuta van elk richtsnoerrapport te waarborgen. Dit proces bestaat uit de periodieke evaluatie en evaluatie van de wetenschappelijke literatuur en, waar nodig, integratie van deze literatuur met de oorspronkelijke richtlijnen. In een van deze studies werd de para-aorta-radiotherapie toegevoegd aan de bekkenradiotherapie in de controlearm) en in twee studies werd de op cisplatine gebaseerde chemotherapie plus radiotherapie vergeleken met radiotherapie plus hydroxyurea. - De indicatie-auteurs hebben de overlevingsgegevens gebundeld uit gepubliceerde rapporten. De samengevoegde overlevingscijfers hebben een statistisch significant effect aangetoond ten gunste van op cisplatine gebaseerde chemotherapie plus radiotherapie vergeleken met alleen radiotherapie of met hydroxyurea (relatieve kans op overlijden, 0,74; 95% betrouwbaarheidsinterval, 0,64 tot 0,86). Het samengevoegde relatieve risico op overlijden van slechts vrouwen met lokaal gevorderd cervicale kanker was 0,78 (95% betrouwbaarheidsinterval, 0,67 tot 0,90) in het voordeel van op cisplatine gebaseerde chemotherapie en radiotherapie. - Het samengevoegde relatieve risico voor de twee onderzoeken bij patiënten met een verhoogd risico in een vroeg stadium toonde ook een significant voordeel aan voor de toevoeging van op cisplatine gebaseerde chemotherapie aan radiotherapie (relatieve risico, 0,56; 95% betrouwbaarheidsinterval, 0,41 tot 0,77). - Het percentage ernstige acute bijwerkingen bij hematologische, gastro-intestinale en genitourine is hoger met op cisplatine gebaseerde chemotherapie plus radiotherapie dan alleen met radiotherapie. Voor meer informatie over deze praktijkrichtlijn kunt u contact opnemen met de auteurs via de PEBC via:

7a09ab0610ecc9990db3362ca0b00a37a016acb4

cco

Geen enkele # RICHTSNOERDOELSTELLINGen Aanbevelingen doen met betrekking tot de rol van adjuvante systemische chemotherapie in fase II en III colonkankerpatiënten die een volledige resectie met curatieve intentie hebben ondergaan met curatieve intentie. De doelpopulatie bestaat uit volwassen patiënten met stadium II en III colonkanker die een volledige resectie hebben ondergaan met curatieve intentie als primaire therapie. De beoogde gebruikers van dit richtsnoer zijn therapeuten die betrokken zijn bij de afgifte van adjuvante systemische chemotherapie voor patiënten met stadium II en III colonkanker. De klinische beslissing dient gebaseerd te zijn op gesprekken met de patiënt over de aard van het bewijsmateriaal ter ondersteuning van de behandeling, de verwachte morbiditeit, de aanwezigheid van prognostische kenmerken met een hoog risico op individuele prognose en voorkeuren van de patiënt. - De opname van herrezed patiënten in klinische studies wordt aangemoedigd. Aanvullende studies ter vergelijking van adjuvante therapie met waarneming zijn noodzakelijk en ethisch aanvaardbaar in stadium II colon cancer. # Aanbeveling 2 Bij behandeling met adjuvante therapie moeten patiënten met een hoge risicofase II een fluoropyrimidine ontvangen. Er zijn onvoldoende gegevens ter ondersteuning van oxaliplatine die aanvullende voordelen bieden aan alle personen met een hoog risico. Zie rubriek 6 voor details. De beslissing om CAPOX of FOLFOX te gebruiken werd overgelaten aan de behandelend arts. De non-inferioriteit werd niet gehaald voor DFS vergeleken met 3 versus 6 maanden (HR 1.18, 95% CI 1,05 tot 1,31); de non-inferioriteitsmarge was 1,2). De vijfjarige DFS was respectievelijk 80,7% versus 84,0% versus 84,0% versus 84,0% versus 84,0% versus 84,0% versus 84,0% toxiciteit van graad 3 tot 5 maanden therapie. De meeste patiënten die geschikt zijn voor combinatiechemotherapie op basis van oxaliplatine moeten de verschillen tussen CAPOX en FOLFOX met hun oncoloog bespreken en kiezen voor een evenwicht tussen werkzaamheid en toxiciteit: - De resultaten van IDEA suggereren dat 3 maanden CAPOX een zeer vergelijkbare werkzaamheid heeft tot 6 maanden, terwijl het lijkt erop dat 3 maanden FOLFOX leidde tot een iets lagere DFS (maar de interactietest voor duur en behandeling was niet statistisch significant). - De duur van 5 FU monotherapie werd niet behandeld in IDEA, en moet 6 maanden blijven. Bij patiënten met een hoge risicofase II-koloniale kanker (bijvoorbeeld T4) en een hoge MSI/dMMR-status (een lage risicofactor) is de keuze voor de behandeling tussen observatie en FOLFOX, maar de gegevens ontbreken om deze beslissing te sturen. # Stage III Colon Cancer # Kwalificated Statements for Recommendation 4 - 5-FU kan intraveneus worden gegeven in combinatie met LV en oxaliplatine in de regimes FOLFOX of FLOX, of capecitabine kan oraal worden gegeven in combinatie met intraveneuze oxaliplatine in het XELOX-regime. Deze oxaliplatine bevattende regimes hebben een superieure algehele overleving aangetoond in vergelijking met 5-FU plus LV en zijn de aanbevolen schema' s. Oxaliplatine wordt geassocieerd met een risico van ernstige neuropathie die permanent is bij ongeveer 1% van de patiënten. Bijvoorbeeld patiënten met onderliggende neurologische aandoeningen of met een verhoogd risico op neuropathie, patiënten met een verhoogd risico op infecties, en patiënten die waarschijnlijk een slechte behandeling zullen hebben als gevolg van een chemotherapie. Voor deze patiënten zijn de behandelingsopties: o mond capecitabine met een equivalent effect op de intraveneuze bolus 5-FU/LV. Capecitabine resulteert in significant minder diarree, stomatitis, neutropenie, nausea/braken, en alopecia, maar significant meer hand-voetsyndroom in vergelijking met bolus 5-FU/LV. o 5-FU in combinatie met LV - Passende patiënten moeten in klinische studies worden opgenomen om nieuwe adjuvante behandelingen te testen voor geresecteerde fase III colonkanker. - De patiënten zijn begonnen met hun adjuvante behandeling binnen vier tot negen weken na de operatie in de adjudicated controled trials of reseced colon cancer. De IDEA-samenwerking geëvalueerde 3 versus 6 maanden behandeling in een willekeurige, vooraf geplande, gepoolde analyse van 6 individuele onderzoeken gericht op fase III-patiënten. De behandelingskeuze van CAPOX of FOLFOX werd overgelaten aan de behandelende arts. Over het geheel genomen werd de non-inferioriteit niet bereikt gedurende 3 versus 6 maanden (3-jaars DFS HR 1,07, 95% CI 1,0 tot 1,15; de non-inferioriteitsmarge was 1,12). De pre-planed subgroup analysis bleek superioriteit gedurende 6 maanden FOLFOX, terwijl 3 maanden CAPOX non-inferority tot 6 maanden bleek te zijn. 3 maanden behandeling werd geassocieerd met lagere percentages van ongewenste voorvallen onafhankelijk van de behandeling met chemotherapie (Grothese et al, NEJM, 2018). Het totale onderzoek was negatief voor het primaire eindpunt, maar de kortere duur van de behandeling geeft een redelijk evenwicht tussen de werkzaamheid en de neurotoxiciteit van oxaliplatine (3 maanden non-inferieur tot 6 maanden: HR 1.01, 95% CI 0,9% tot 1.12). De voor- en nadelen van 3 versus 6 maanden dienen te worden besproken met patiënten. Als alternatief blijft monotherapie met 5-FU/capecitabine gedurende 6 maanden een optie, vooral voor patiënten met contra-indicaties voor oxaliplatine of voorkeuren voor orale chemotherapie. Hoewel het totale onderzoek negatief was voor het primaire eindpunt, resulteerde de kortere duur van de behandeling in een lagere DFS (6 maanden hoger dan 3 maanden hoger: HR 1.12, 95% CI 1,03 tot 1,23). De langere duur van de behandeling wordt geassocieerd met hogere percentages neurotoxiciteit. De voor- en nadelen van CAPOX versus FOLFOX moeten worden besproken met patiënten. # Aanbeveling 5 Hoewel post hoc analyses van studies geen duidelijk voordeel hebben aangetoond van de adjuvante fluoropyrimidine plus oxaliplatinebehandelingen bij patiënten ouder dan 70 jaar, is het redelijk om FOLFOX te overwegen voor patiënten ouder dan 70 jaar in het kader van een weloverwogen discussie tussen patiënten en hun medische oncologen met betrekking tot behandelingsopties.

8dc99ba0e643ca9733145769790691870c07fb3b

cco

Niets # Afdeling 1: Aanbevelingen Afdeling 2: Aanbevelingen en essentiële bewijzen Afdeling 3: Richtsnoermethoden Overzicht Afdeling 4: Systematische herziening Afdeling 5: Interne en externe herziening Voor informatie over dit document kunt u contact opnemen met Alex Sun, de hoofdauteur, via de PEBC via: Tel.: 955-027-4322 ext. 42822 fax: 905 526-6775 E-mail: ccopgi-mcmaster.ca Voor informatie over de PEBC en de meest actuele versie van alle verslagen, kunt u terecht op de website van de CCO of contact opnemen met het PEBC-bureau op: telefoon: 955-027-4322 ext. 42822 fax: 905 526-66775 E-mail: ccopgi-mcmaster.ca Copyright Dit verslag is auteursrechtelijk beschermd door Cancer Care Ontario; het verslag en de illustraties hier mogen niet worden overgenomen zonder de uitdrukkelijke schriftelijke toestemming van Cancer Care Ontario. Cancer Care Ontario behoudt zich het recht op elk gewenst moment en op eigen keuze, om deze toestemming te wijzigen of te herroepen.

3fc88a47cdb08da328a10eddd380c8ffc6415303

cco

Geen enkele van deze aanbevelingen is op de agenda geplaatst, wat betekent dat de aanbevelingen nog steeds actueel zijn en relevant zijn voor de besluitvorming.De volgende vragen zijn de factoren die worden overwogen bij het beantwoorden van de algemene vraag: ONDERZOEKSTEMMINGEN 1. Welke symptomen en andere klinische kenmerken die aanwezig zijn in primaire zorg, zijn voorspellend voor prostaatkanker? 2. Wat is de kenmerkende nauwkeurigheid van onderzoeken die algemeen worden overwogen voor patiënten die symptomen en/of symptomen van prostaatkanker vertonen? 3. Welke belangrijke, bekende risicofactoren verhogen de kans op prostaatkanker bij patiënten die symptomen en/of symptomen van prostaatkanker vertonen? 4. Welke factoren worden in verband gebracht met vertraagde verwijzing? Welke factoren kunnen worden toegeschreven aan providers of systeemfactoren? Deze richtlijn is gericht tot huisartsen, huisartsen (GP's), artsen in eerste hulpkamers, andere PCP's (verzorgers, geregistreerde verpleegkundigen en artsenassistenten) en urologen. Voor de doeleinden van dit document hebben wij verwezen naar FP's, huisartsen, artsen in eerste hulpkamers en andere PCP's als "FP's en andere PCP's". De richtlijnen zijn ook bedoeld om beleidsmakers te helpen ervoor te zorgen dat er middelen beschikbaar zijn, zodat de wachttijden bereikt worden. Ze zijn bedoeld om samen te gaan met de introductie van diagnoseprogramma's voor prostaatkanker (DAPS) in Ontario. DAP's zijn bedoeld voor een enkel punt van verwijzing, coördinatie van zorg met behulp van een klinische navigator, snelle opsporing van diagnosetests en een multidisciplinaire teambenadering. de aanpak van de diagnose van prostaatkanker. Deze richtlijn bevat geen aanbevelingen voor de screening van gezonde patiënten of opportunistische PSA-tests. De volgende aanbevelingen zijn aangepast aan de richtlijnen van de New Zealand Guideline Group (NZGGG) richtlijn "Vermoedelijke Kanker in primaire zorg: richtlijnen voor onderzoek, verwijzing en vermindering van Ethnische Disparities" en het National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE 2005), "Referral Guidelines for Suspected Cancer in primary Care" (2,3).De aanbevelingen hierna geven de integratie weer van de aanbevelingen van NZGG 2009 en NICE 2005, een bijgewerkte systematische evaluatie van het onderzoek sinds de NZGGG 2009 en de richtlijnen van de NICE 2005 en de consensus van de PEBC Prostate Cancer Reference Working Group (zie deel 2: bijlage 1 voor een lijst van leden) (2,3). De aanbevolen wachttijden voor verwijzing waren gebaseerd op consensus tegen sterk bewijs van goed-georiënteerde studies. Twee studies wezen erop dat de DRE's die door FP's worden uitgevoerd nuttig kunnen zijn bij het identificeren van patiënten die zouden moeten worden verwezen (7,8) en vier studies wezen uit dat PSA-waarden goede voorspellers waren van prostaatkanker met PPV's, van 34,3% tot 47% (7,(9)(10(11)). De werkgroep heeft besloten de aanbevelingen van NICE 2005 en NZGG 2009 goed te keuren om een DRE- en PSA-test aan te bevelen voor alle patiënten met symptomen van gemetastaseerde prostaatkanker (2,3). De werkgroep heeft aanbevolen een DRE- en PSA-test uit te voeren voor alle mannen met LUTS- en NZGGGG- 2009 om deze tests alleen aan te bevelen voor oudere mannen met LUTS- (2,3). De werkgroep heeft ervoor gekozen een DRE aan te bevelen voor alle mannen met een LUTS-test en een PSA-test voor geselecteerde patiënten met een LUTS-test, na discussie en behandeling. De goedaardige prostaathyperplasie-richtlijn van de Association voor mannen met een LUTS-behandeling aanbevolen een DRE voor alle mannen en een PSA-test voor geselecteerde patiënten (13). De werkgroep koos ervoor om in overeenstemming te zijn met deze richtlijn. De aanbeveling van de NZGG 2009 om patiënten met symptomen van gemetastaseerde prostaatkanker te voorzien van een DRE en PSA werd goedgekeurd. De werkgroep achtte het niet nodig dat een man met erectiestoornissen een DRE- en PSA-test moest ondergaan en daarom uitgesloten als symptoom van gemetastaseerde prostaatkanker. Dit is in overeenstemming met de richtlijn NZGG 2009, maar in tegenstelling tot de richtlijn van NICE 2005 (2,3). De werkgroep heeft ook onverklaarbare hematurie uitgesloten als symptoom van gemetastaseerde prostaatkanker, omdat deze wel geassocieerd kan worden met gevorderde prostaatkanker, maar de werkgroep geloofde dat de overgrote meerderheid van de mannen met ernstige hematurie een andere onderliggende oorzaak heeft, zoals benigne prostaathyperplasie, blaas of nierkanker, stenen of infecties. Het classificatiesysteem van D'Amico voor het categoriseren van patiënten met een laag risico (cT1-cT2a, Gleason 20ng/ml of Gleason >7) voor prostaatkanker (15,16). Hoewel dit niet is ontwikkeld in de primaire zorgpopulatie, koos de werkgroep ervoor dit classificatiesysteem op te nemen omdat het op grote schaal wordt gebruikt voor het classificeren van risico's van prostaatkanker en het gebruik van deze drempels is een richtsnoer voor huisartsen bij het bepalen van hun werkwijze. De aanbeveling dat een man met een LUTS een DRE moet hebben en een discussie over PSA-tests was in overeenstemming met de richtsnoeren van de Canadese Urologische Vereniging voor benigne prostaathyperplasie (13). De werkgroep verwees naar de individuele risicobeoordeling die door het Canadese Partnership Against Cancer is ontwikkeld als leidraad voor wie een PSA-test zou moeten worden uitgevoerd. In dit document worden de voordelen en de schade van de PSA-tests beschreven. De werkgroep heeft ook de aanbevelingen goedgekeurd om urinaire besmetting vóór PSA-tests uit te sluiten en de PSA-tests voor tenminste een maand na de behandeling uit te stellen uit de richtlijnen NICE 2005 en NZGGG 2009 (2,3) a. Deze aanbeveling is goedgekeurd uit de NICE 2005-richtlijn (2). b. De op leeftijd gebaseerde PSA-waarden werden goedgekeurd uit de richtlijnen van de richtlijnen van de NZGG 2009 (3). c-e. In 2005 (17) heeft de werkgroep besloten om 5% te gebruiken als cut-off voor het scheiden van patiënten in een hogere risicocategorie, omdat voor deze patiënten het risico op prostaatkanker van hoge kwaliteit hoger zou zijn dan het risico op complicaties van een biopsie met behulp van de TRUS-methode. Tijdens het herzieningsproces van dit document in december 2016, toen versie 2 van deze richtlijn werd gewijzigd, merkte het panel op dat deze wachttijddoelstellingen het doel zouden moeten zijn, maar misschien niet altijd mogelijk zijn. De aanbevolen wachttijden voor de verwijzing waren gebaseerd op consensus in plaats van op sterke bewijzen uit goed opgezette studies. Deze doelstellingen zijn het doel, maar zijn misschien niet altijd mogelijk. De prostaatrisicocalculator ontwikkeld in Sunnybrook Hospital, Toronto, Ontario, Canada, toonde een netto-voordeel (de relatieve waarde van vals-positief versus vals-negatieve resultaten) toen een risico van 15% voor agressieve prostaatkanker als drempel werd gekozen om een biopsie te accepteren (18). Op basis van de consensus van de werkgroep werd een conservatieve cut-off risico-waarde van 20% gekozen. # Aanbeveling 3. Acties voor patiënten met Incidentale PSA Hoewel deze richtlijn patiënten uitsluit in een screeningsprogramma, was de werkgroep van mening dat FP's en andere PCP's richtsnoeren nodig hadden voor het beheer van patiënten met incidentele PSA-testresultaten, een vaak voorkomende gebeurtenis in de praktijk. Gevallen met uitgebreide, soepele prostaat zijn uitgesloten omdat het buiten het toepassingsgebied van deze richtlijn viel omdat het niet werd beschouwd als een teken van prostaatkanker. Ook, hoewel een stijging van het PSA-gehalte als een teken van prostaatkanker zou kunnen worden beschouwd, was de werkgroep van mening dat de richtlijn voldoende grondig was om de meest mogelijke scenario's voor prostaatkanker op te nemen met behulp van de absolute PSA-waarden. Bovendien waren er geen onderzoeken naar de factoren die verband houden met een vertraagde verwijzing die direct deze aanbevelingen zouden kunnen doen. De prostaatrisicocalculator ontwikkeld door Nam et al 2011 is hier beschikbaar: (5). De prostaatrisicocalculator omvat de vrije: Total PSA ratio, wat de verhouding is tussen vrije PSA, ongebonden aan de serumproteïnen, en de totale PSA ratio. Deze verhouding wordt verminderd bij mannen met prostaatkanker (20). De vrije: Total PSA ratio kan in sommige gevallen een laboratorium fee aan de patiënt in rekening worden gebracht. Als deze verhouding niet wordt vastgesteld, kan een waarde van 0,1 worden ingevoerd in de risicocalculator. Een gezonde 70-jarige krachtpatser, zonder medicijnen, die jaarlijks in het voorjaar marathons liep, werd in de winter aan een FP gepresenteerd. Hij woonde in Florida en werd meestal slechts eenmaal per jaar gezien in het voorjaar. Hij kwam eerder dan gebruikelijk naar Canada, omdat hij urineretentie had in Florida, werd katheteriseerd, maar kreeg enorme pijn in de onderrug. Deze dunne, gespierde man had nooit eerder over pijn in de onderrug geklaagd. Bij onderzoek werd een vaste bekkenmassa vastgesteld. DRE merkte op een stevige, onregelmatige, vaste en vergrote prostaat. De uroloog zag hem binnen twee dagen. Er werd een vermoedenve diagnose gesteld van prostaatkanker met botmetastasis. De PSA was 20ng/ml. Hoewel de diagnose van prostaatkanker waarschijnlijk was, weigerde de patiënt een biopsie en verdere diagnosetests. Zijn pijn was vrij ernstig en hij werd toegelaten tot een palliatieve zorgeenheid voor pijnbestrijding binnen drie weken. Een gezonde, 72 jaar oude man met symptomen van urineretentie en urgentie, gepresenteerd aan een FP. Zijn oudere broer werd op 76-jarige leeftijd met prostaatkanker gediagnosticeerd. De Urine-analyse was negatief en DRE vond een soepele, normale prostaat. De FP en de patient bespraken een PSA-test, maar de patient weigerde en vroeg een uroloog te bezoeken om de LUTS en zijn familiegeschiedenis te bespreken en werd twee maanden later gezien. Na een discussie met de uroloog, ging de patient akkoord met een PSA-test en het resultaat was 4.9ng/ml. De uroloog verklaarde aan de patient dat het resultaat voor zijn leeftijd binnen de normale grenzen lag. De patiënt die gekozen werd gevolgd met de seriële PSA's en DRE's door zijn familiearts. Er werden geen behandelingen ingesteld voor de symptomen van bepaalde urineretentie en urgentie die spontaan leken op te lossen. Een gezonde 49-jarige bankier had een PSA-test in het kader van een uitgebreid medisch onderzoek dat door zijn verzekeringsmaatschappij werd aangeboden. Het lichamelijk onderzoek was normaal, maar de PSA-test werd verhoogd voor zijn leeftijd. Hij presenteerde zijn huisarts met een PSA-test van 3,5 g/ml en geen andere symptomen. De gezinsarts op DRE vond binnen enkele maanden een soepele normale prostaat. De gezinsarts onderzocht het risico van de patiënt op prostaatkanker op 10-20% met behulp van het Prostate Risk Cancer Nomogram en de patiënt die gekozen werd om de PSA- en DRE-test te herhalen. Echter, na nadere overweging thuis, de patiënt gebeld en gevraagd te worden voor raadpleging door een uroloog. Copyright Dit rapport is auteursrechtelijk beschermd door Cancer Care Ontario; het verslag en de illustraties hierin mogen niet worden overgenomen zonder de uitdrukkelijke schriftelijke toestemming van Cancer Care Ontario. Cancer Care Ontario behoudt het recht op elk moment, en naar eigen goeddunken, om deze vergunning te wijzigen of in te trekken.

5b1aedafa44e59813f737012f097d77bc96dd71b

cco

Voor patiënten met een laag risico op prostaatkanker die een actieve behandeling nodig hebben of kiezen voor actieve behandeling, met of zonder androgeen-deprivatietherapie, met of zonder androgeen-deprivatietherapie, met brachytherapie, met brachytherapie alleen, met brachytherapie (LDR) of met hoge dosisprostaattherapie, moet een hogere dosis brachytherapie worden aangeboden aan de in aanmerking komende patiënten. Voor patiënten met prostaatkanker met een gemiddeld risico die kiest voor EWRT met of zonder androgeen-deprivatietherapie, moet een hogere dosis brachytherapie (LDR of hoge dosis) worden aangeboden aan de in aanmerking komende patiënten. Voor patiënten met een laag-intermediaal risico prostaatkanker (Gleason 7, prostaatspecifieke antigen 10ng/ml of Gleason 6, prostaat-specifieke antigen, 10 tot 20 ng/ml) kan alleen laxytherapie alleen mogelijk zijn om de richtlijnen voor kankerzorg voor prostaatkanker (Gleason 7, prostaat-specifieke prostaatkanker (Gleason 6, prostaat-specifieke antigen/ml) bij te werken. Voor patiënten met een verhoogd risico op prostaatkanker die EWRT- en androgeen-deprivatietherapie krijgen, moet brachytherapie-verhoging (LDR of HDR) worden aangeboden aan in aanmerking komende patiënten. Iodine-125 en palladium-103 zijn elk redelijke isotoopopties voor patiënten die LDR-brachytherapie krijgen; er kan geen aanbeveling worden gedaan voor of tegen het gebruik van cesium-131 of HDR-monotherapie. De patiënten moeten worden aangemoedigd om deel te nemen aan klinische studies om nieuwe of gerichte benaderingen van deze ziekte te testen. Niets Het doel van deze update is oncologen, andere artsen in de gezondheidszorg, patiënten en verzorgers te voorzien van aanbevelingen met betrekking tot het gebruik van brachytherapie voor patiënten met prostaatkanker die het meest recente bewijs bevat. Prostaatkanker is de meest gediagnosticeerde kanker bij mannen. In het jaar 2016 wordt geschat dat er 189,890 nieuwe gevallen zullen zijn, samen met een schatting van 26.120 sterfgevallen. 1 Daarom is er grote belangstelling voor optimale behandelingsstrategieën om de ziektelast in deze patiëntenpopulatie te verminderen. De systematische herziening 2 en klinische praktijkrichtlijn 3 over lage dosis (LDR) brachytherapie voor patiënten met een laag of gemiddeld risico prostaatkanker werd gepubliceerd in 2013, en sindsdien is er willekeurig bewijsmateriaal beschikbaar dat de oorspronkelijke aanbevelingen zou kunnen veranderen. Het toepassingsgebied van deze richtlijn heeft betrekking op brachytherapie en monotherapie. Momenteel is de American Society for Radiation Oncology, ASCO, en de American Urological Association THE BOTTOM LINE Brachytherapie for Patients With Prostate Cancer: American Society of Clinical Oncology/Cancer Care Ontario Joint Guideline Update Guideline Questions 1. Bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde prostaatkanker, wat is de effectiviteit van alleen brachytherapie voor klinische resultaten vergeleken met externe stralingstherapie (BAT) alleen of radicale prostaatctomie (RP)? 2. Bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde prostaatkanker, wat is de werkzaamheid van brachytherapie gecombineerd met EWRT voor klinische resultaten vergeleken met alleen brachytherapie, of alleen RP? 3. Bij de isotopen gebruikt voor lage dosistherapie (LDR) brachytherapie (b, iodation-125 palladium-103 en cesium-131, welke isotopen maximaliseert de klinische resultaten bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde prostaatkanker? Patiënten met nieuw gediagnosticeerde prostaatkanker die een actieve behandeling nodig hebben of kiezen en die niet overwegen of niet geschikt zijn voor actieve bewaking. # Target Audience Radiation oncologen, urologische chirurgen en andere therapeuten die zorg verlenen aan patiënten gedefinieerd door de doelpopulatie. Er is een systematische evaluatie uitgevoerd van de literatuur en relevante gegevens werden geëvalueerd voor opname in deze bijgewerkte richtlijnen voor klinische praktijk met behulp van de signaalbenadering. Voor patiënten met een laag risico op prostaatkanker die actieve behandeling nodig hebben of kiezen, moet alleen LDR, alleen EWRT of RP worden aangeboden aan in aanmerking komende patiënten - Voor patiënten met prostaatkanker met een gemiddeld risico die kiest voor EWRT met of zonder androgeen-deprivatietherapie (ADT), brachytherapie boost (LDR of hoge dosis moet worden aangeboden aan in aanmerking komende patiënten. Voor prostaatkanker met een laag gemiddeld risico (Gleason 7, prostaat-specifieke antigen 10ng/ml of Gleason 6, prostaat-specifieke antigen, 10 tot 20ng/ml) kan LDR-brachytherapie alleen worden aangeboden als monotherapie. Voor patiënten met een hoog risico op prostaatkanker die EWRT en ADT krijgen, moet een brachytherapie boost (LDR of HDR) worden aangeboden aan in aanmerking komende patiënten. 125 I en 103 Pd zijn elk redelijke isotopenopties voor patiënten die LDR-brachytherapie krijgen; er kan geen aanbeveling worden gedaan voor of tegen het gebruik van 131 Cs of HDR-monotherapie. - De patiënten moeten worden aangemoedigd om deel te nemen aan klinische studies om nieuwe of gerichte benaderingen van deze ziekte te testen. De patiënten moeten op een evenwichtige, objectieve manier worden geadviseerd over al hun beheersopties (operatie, EWRT, actieve bewaking, zoals van toepassing), bij voorkeur vanuit meerdere disciplines. - Aanbevelingen voor patiënten met een laag risico zijn niet meer van de eerste richtlijn, omdat er sindsdien geen nieuwe willekeurige gegevens zijn gepresenteerd of gepubliceerd. - De patiënten die niet in aanmerking komen voor brachytherapie kunnen bestaan uit: matige tot ernstige symptomen van de urineweg bij aanvang, grote prostaatvolumes, medisch ongeschikte, voorafgaande transurethrale resectie van de prostaat, en contra-indicaties voor stralingsbehandeling. - ADT kan worden gegeven in neoadjuvante, gelijktijdige en/of adjudatieve instellingen naar arts oordeel van de arts. Het kan niet worden vastgesteld of er algehele of oorzaakspecifieke overlevingsvoordelen zijn voor brachytherapie in vergelijking met alleen EWCT, omdat geen van de studies is ontworpen of mogelijk gemaakt om een zinvol verschil in overlevingsresultaten op te sporen. (vervolg op de volgende pagina) voert een gezamenlijke evaluatie uit van hypofractieve radiotherapie (met inbegrip van stereotactische ablatietherapie in het lichaam. 10 Zoals gemeld, worden deze classificaties samengevat. De hierin gepubliceerde richtlijnen voor klinische praktijk en andere richtsnoeren worden verstrekt door de American Society of Clinical Oncology, Inc (ASCO) om de aanbieders van klinische beslissingen te helpen. De hierin gepubliceerde informatie mag niet als volledig of nauwkeurig worden beschouwd, mag evenmin worden beschouwd als alle goede behandelingen of methoden van zorg of als een verklaring van de standaard van zorg. Met de snelle ontwikkeling van de wetenschappelijke kennis, kan er nieuw bewijs ontstaan tussen het moment waarop informatie wordt gepubliceerd of gelezen. De informatie wordt niet voortdurend bijgewerkt en kan niet het meest recente bewijs weergeven. De informatie is alleen gericht op de daarin genoemde onderwerpen en is niet van toepassing op andere interventies, ziekten of stadia van ziekten. Deze informatie geeft geen enkele specifieke vorm van medische zorg aan. Bovendien is de informatie niet bedoeld om het onafhankelijke professionele oordeel van de behandelende arts te vervangen, omdat de informatie geen rekening houdt met individuele verschillen tussen patiënten. De behandelende arts heeft echter de nodige speelruimte om in individuele gevallen andere maatregelen te nemen. In alle gevallen dient de behandelende arts de keuzemogelijkheid te overwegen voor de behandeling van de individuele patiënt. Het gebruik van de informatie is vrijwillig. ASCO geeft deze informatie op een "as is"-basis en geeft geen uitdrukkelijke of impliciete garantie voor de informatie. ASCO geeft uitdrukkelijk geen enkele garantie voor de verkoopbaarheid of geschiktheid voor een bepaald gebruik of doel. ASCO aanvaardt geen enkele verantwoordelijkheid voor enig letsel of schade aan personen of goederen die voortkomen uit of verband houden met enig gebruik van deze informatie of voor eventuele fouten of omissies. Dit is de meest recente informatie vanaf de publicatiedatum. Voor de meest recente informatie, en om nieuwe bewijzen in te dienen, kunt u een bezoek brengen aan www.asco.org/Brachytherapie-guideline en de ASCO-richtlijnen Wiki (www.asco.org/RIADwiki). Deze publicaties werden geïdentificeerd aan de hand van de oorspronkelijke strategie in MEDLINE, EMBASE, en de databank van systematische evaluaties in Cochrane, voor de periode vanaf de oorspronkelijke zoektocht in 2011 tot eind augustus 2015. In december 2015 werd een definitieve zoektocht gedaan naar belangrijke papers. Van de 32 geïdentificeerde publicaties, zes 5,6 en12-15 publicaties (waarin vijf RCT's zijn opgenomen) voldeden aan de toelatingscriteria en vormen zij de bewijsbasis voor deze update. Het Updatecomité heeft bijgedragen aan de ontwikkeling van de richtlijn, die kritisch werd beoordeeld en de aanbevelingen voor de richtsnoeren heeft afgerond. Alle ASCO-richtlijnen worden herzien en goedgekeurd door de ASCO-commissie. Aanvullende bronnen Aanvullende informatie is beschikbaar op www.asco.org/Brachytherapie-guideline en www.asco.org/guideswiki. Patiëntinformatie is beschikbaar op www.cancer.net. ASCO is van mening dat klinische studies over kanker van vitaal belang zijn voor het informeren van medische beslissingen en het verbeteren van de kankerzorg, en dat alle patiënten de mogelijkheid moeten hebben om deel te nemen aan jco.org van een gekwalificeerde arts. CCO doet geen enkele vorm van protesten of garanties met betrekking tot de inhoud of het gebruik of de toepassing van het rapport en ontkent elke verantwoordelijkheid voor het gebruik of de toepassing ervan. Voor deze gerichte update zijn vijf verslagen van de RCT beschikbaar, vijf van deze onderzoeken werden willekeurig uitgevoerd, drie daarvan waren in volledig gepubliceerde vorm beschikbaar, één 6 was beschikbaar als volledig gepubliceerd document waarin verslag werd uitgebracht over de resultaten van de werkzaamheid en een abstract 5 waarin melding werd gemaakt van de resultaten van de toxiciteit, en één 15 was alleen in abstracte vorm beschikbaar. Vier 5,12,13,15 van deze onderzoeken waren fase III, en het onderzoek van Morton et al 14 werd beschreven als een fase II-studie. Alle werkzaamheidsresultaten van de vier studies 5,12,13,15 die EWRT met brachytherapie vergeleken, zijn gemeld in tabel 1; de bijwerkingen zijn gemeld in tabel 2. Het vroegste onderzoek, het volledig gepubliceerde fase III-onderzoek dat door Sathya et al 13 in 2005 werd gepubliceerd, heeft 104 patiënten met T2 tot 3 non-methastasy prostaatkanker toegewezen aan ofwel EWRT (vier-veldige boxstraling aan de prostaat en seminale vesikels met een marge van 2cm bij 66 Gy's, gegeven in een totale dosis van 33 fracties gedurende 6,5 weken; en n 553), ofwel een verhoogde therapeutische implantaatimplantatie (het implantaat van implantaten) toegewezen. Het gebruik van gelijktijdige ADT werd niet gemeld. De patiënten werden gestratificeerd op leeftijd, prostaat-specifieke antigen (PSA) -concentraties, Gleason- score, tumorfase (T2 v T3) en risicostatus (tussentijds v hoog). De primaire uitkomst van dit onderzoek was biochemisch of klinische falen (dat gedefinieerd werd als biochemisch falen, klinische falen of overlijden ten gevolge van prostaatkanker) en een statistisch significant voordeel ten gunste van de EWRT met brachytherapie arm werd waargenomen (hazard ratio 0,42; P 5.0024) na een mediane gemelde follow-up van 98 maanden. 95%-BI, 0,17 tot 0,58; P5.0002). Er werden geen verschillen in het toxiciteitsprofiel tussen de twee armen waargenomen. Het tweede onderzoek, het volledig gepubliceerde fase III-onderzoek dat in 2007 voor het eerst door Hoskin et al 12 werd gepubliceerd, betrof een willekeurige toewijzing van 220 patiënten met hemlytisch bevestigde T1- tot 3 prostaatkanker, geen bewijs van metastasen, PSA 50, geen eerdere transurethrale resectie van de prostaat, en de geschiktheid voor algemene verdoving ofwel EWRT (gegeven als drie-veld zonder vormige blokken of driedimensionale volumeplanning en conforme drie-veldplannen op 55 Gy gegeven in 20 fracties; n 5 111) ofwel EWRT (35.75 Gy, 13 fracties) met een verhoging van het hoge dosispercentage brachytherapie (HDR-B; iridiumimplantaten met een totaal van 17 Gy in twee fracties over 24 uur; n 5109). Dit voordeel ten gunste van de toevoeging van brachytherapie aan EWRT werd ook aangetoond in de vergelijkingen tussen de tumorfase, de PSA-waarden en de Gleason- scoregroepen. Er werd geen verschil aangetoond in acute toxiciteits scores tussen de twee armen voor graad 2 of hoger late darm- of blaasreacties. De gezondheids- gerelateerde scores tussen de twee armen hebben een voordeel aangetoond ten gunste van EWRT/HDR-B (P 5025), zoals beoordeeld door het Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate instrument. Een tweede rapport met een mediane follow-up van 85 maanden bleef de superioriteit van EWRT/HDR-B ten opzichte van EWRT (HR, 0,69; P 504). Na een mediane follow-up van 78 maanden werd een statistisch significant voordeel aangetoond ten gunste van EWRT/LDR-B. De-EBRT (P.001) maar niet in graad 4 GU of in graad 3 of hoger GI-effecten. 5 De kwaliteit van leven werd verwacht met behulp van het Short-form-36-instrument, dat de fysieke functie, de fysieke functie, de lichamelijke lichamelijke pijn, de algemene gezondheid, de vitaliteit, de sociale werking en de emotionele en geestelijke gezondheid onderzocht. Er werden aanvullende gegevens verzameld over de urinefunctie, de darmfunctie en de seksuele functie. Alle punten werden op een schaal van 0 tot 100 gescoord. De scores van de uitgangswaarden waren in evenwicht tussen de behandelingsarmen, maar er werden verschillen in het gebied onder de curve waargenomen voor lichamelijke pijn (P.504), algemene gezondheid (P.501), seksuele functie (P.502) en urinefunctie (P.5006) ten gunste van behandeling met DE-EBRT boven LDR-PB. 18 Er werden geen verschillen in gezondheid verband met de kwaliteit van leven aangetroffen voor andere domeinen. Het vierde onderzoek, een fase III-onderzoek dat alleen in abstracte vorm door Prestidge et al 15 in 2016 werd gepubliceerd, betrof een willekeurige toewijzing van 588 patiënten met laag-intermediaat risico-prostaatkanker (Gleason 6, PSA 10 tot 20 ng/ml of Gleason 7, PSA 10ng/ml) 1:1 aan EWRT (respectievelijk 45 Gy, 25 fracties mini-pelvis) met LDR-verhoging (110 Gy 125 I of 100 Gy 103 Pd) of LDR (145 Gy of 125 Gy)). Het primaire resultaat was progressievrije overleving (PFS; American Society for Radiation Oncology nadir 1 2 biochemische mislukking, klinische mislukking of overlijden ten gevolge van welke oorzaak dan ook). Na 6,7 jaar van mediane follow-up, raadde het onafhankelijke Comité voor gegevensbewaking de gegevens vrij te geven na de vijfde tussentijdse analyse. Brachytherapie verhoogt de arm (12% tegen 7% in totaal; 7% tegen 3% voor GU; 3% tegen 2% voor GG; geen P-waarden ingeleverd). Bij het vijfde onderzoek, een fase II-onderzoek dat door Morton et al 14 in 2016 werd gemeld, werden 170 patiënten met prostaatkanker met een laag en gemiddeld risico toegewezen aan twee HDR monotherapieregimes (dat wil zeggen er werd geen EWRT gebruikt). De patiënten kregen 27 Gy, twee breuken meer dan 1 week of 19 Gy in een enkele fractie. De patiënten hadden ook een prostaatvolume 60 ml, een internationale prostaatsymptoom score nr. 18, geen eerdere prostaatoperatie, en geen gebruik van ADT. De primaire uitkomst was graad 2 of hogere toxiciteit. Na een mediane follow-up van 20 maanden was het enige significante verschil in acute toxiciteit tussen de behandelingsarmen, gemeten door Expanded Prostate Index Composite, elke 6 maanden. Voor late toxiciteit werd een verschil vastgesteld tussen de behandelingsarmen in de voordeel van de enkele fractie voor erectiestoornissen (12% v 29%; P5-025) Er waren geen verschillen in acute graad 2 of hogere GU-toxiciteit, acute graad 2 of hogere GU-toxiciteit, of hogere GI-toxiciteit (gemeten door Expanded Prostate Index Composite). bDFS is niet gemeld. In de studie ASCENDE-RT 5 waren er 20% graad 3 tot 4 GU-toxiciteiten, waarvan de helft te wijten was aan verwijding van de urinewegen (S. Tyldesley, persoonlijke communicatie, november 2015). In de studie Hoskin et al had 6% van de patiënten in de HDR-opstekerarm een urethra strengheid na 5 jaar na behandeling. 17 In een veelgebruikte dosisproliferatie internationaal (HDR-B 15 Gy in een fractie gevolgd door EWRT 37,5 Gy, 15 fracties), was er 0,8% graad 3 tot 4 GU-toxiciteit (0% strengheiden). 19 De verschillen in toxiciteit tussen deze procedures voor brachytherapie kunnen te wijten zijn aan relatieve dosissbesparing van de membraneuze urethra, die geassocieerd wordt met lagere strengheidsgraad. HDR monotherapie RCT in 2016 (klinisch onderzoek.gov NCT hangende). Het Update Panel (enkel online) is samengesteld in overeenstemming met ASCO's procedures voor het beheer van conflicten met betrekking tot klinische praktijken voor klinische praktijkrichtlijnen ("procedures" samengevat op.asco.org/rwc). De leden van het panel hebben het formulier voor informatieverstrekking van ASCO ingevuld, waarin informatie moet worden verstrekt over financiële en andere belangen die relevant zijn voor het onderwerp van de richtlijn, met inbegrip van relaties met commerciële entiteiten die naar alle waarschijnlijkheid directe regelgevende of commerciële gevolgen zullen ondervinden als gevolg van het afkondigen van de richtlijn. De categorieën voor het openbaar maken zijn werkgelegenheid, leiding, aandelen of andere eigendom, honoraria, advies of adviesrol; bureau van de spreker; onderzoeksfinanciering; octrooien, royalty's, andere intellectuele eigendom; deskundige getuigenis; reis-, verblijfs-, onkosten en andere relaties. Overeenkomstig de procedures heeft de meerderheid van de leden van het panel dergelijke relaties niet bekendgemaakt. Zie hiervoor de bottom line box voor de bijgewerkte aanbevelingen en de bijbehorende kwalificatieverklaringen. †Compilerende bezoeken aan klinieken om de zes maanden tot vijf jaar (nadien jaarlijks) voor verwachte verzameling van door patiënten en artsen gemelde schadelijke effecten, complicaties en kwaliteit van leven; PSA- en testosteronconcentraties gemeten om de zes maanden voor de beoordeling van vooraf gedefinieerde primaire eindpunten van de PFS-norm nadir 1 2ng/ml (Phoenix) drempel. ASCO erkent dat er vaak een breed scala aan keuzes is voor de behandeling van veel soorten kanker, met vaak een grote verschillen in kosten voor patiënten en gebruikers (ondanks veel verschil in effectiviteit of toxiciteit). 20 Halpern et al 21 rapporteerden dat van de stralingsmodi die gebruikt worden voor de behandeling van prostaatkanker, vanuit het perspectief van de Medicare-belastingbetaler, LDR-brahytherapie de goedkoopste is (vergeleken met SABR, EWRT, of protonen). Helou et al 22 toonde aan dat in de Canadese gezondheidscontext SABR de voor kwaliteit aangepaste levensjaren had en voordeliger was dan LDR (en beide beter waren dan EWRT). Er zijn vier kleine tot middelgrote RCT's die betrekking hebben op de verhoging van de brachytherapie. De grootste en meest actuele informatie (omdat de controlearm gebruik heeft gemaakt van een externe stralingsdosis van 78 Gy in 39 fracties) (ASCENDE-RT, Morris et al 5,6 heeft de overlevingsresultaten gepubliceerd; 6 echter, de toxiciteitsgegevens zijn alleen beschikbaar in abstracte vorm.Wanneer de toxiciteitsgegevens gepubliceerd worden, zullen deze aanbevelingen herzien moeten worden als de toxiciteit significant hoger is dan tot nu toe werd gepresenteerd. Er zijn ook onvoldoende gegevens beschikbaar voor commentaar over een zinvol verschil in totale overleving, omdat alle studies alleen voor PFS werden uitgevoerd. Het richtsnoerpanel zal de aanbevelingen opnieuw evalueren naarmate er nieuwe gegevens naar voren komen, met name uit de ASCENDE-RT- en Radiation Therapy Accology Group 0232-onderzoeken. Wij danken de andere leden van de ASCO Clinical Practice Guideline Committee en het Cancer Care Ontario Program in Evidence-Based Care Report approval Panel voor hun doordachte reviews en inzichtelijke opmerkingen over dit richtsnoerdocument. Wij danken ook Rodney Breau, MD, MSc, W. Robert Lee, MD, MS, Med en Ronald C. Chen, MD, MPH voor de herziening van een eerdere ontwerp van deze richtlijn. Tenslotte danken wij de oorspronkelijke auteurs van de Cancer Care Ontario richtlijn (George Rodrigues, Xiaomei Yao, Andrew Loblab, Michael Brundage, en Joseph Chin) voor hun bijdrage aan deze inspanning. Alle relaties worden gecompenseerd, tenzij opgemerkt. I 5 Immediate Family Member, Inst 5 My Institution. Relations may not relating to the subject of this manuscript. Voor meer informatie over het beleid inzake belangenverstrengeling van ASCO, verwijzen wij u naar www.asco.org/rwc of ascopubs.org/jco/site/ifc.

2f0b7d32a0fed28287602ada73d594179dd16882

cco

In Canada zullen in 2010 naar schatting 2600 nieuwe gevallen van eierstokkanker worden gediagnosticeerd en van deze gevallen zullen 1750 vrouwen sterven, waardoor eierstokkanker de zevende meest voorkomende vorm van kanker is bij Canadese vrouwen en hun vijfde belangrijkste doodsoorzaak bij kanker (1). Vrouwen met eierstokkanker hebben doorgaans subtiele, niet-specifieke symptomen zoals pijn in de buik, opgeblazen gevoel, veranderingen in de darmfrequentie, en urine- en/of bekkenverschijnselen (2), waardoor vroegtijdige opsporing moeilijk is. Zo worden de meeste gevallen van eierstokkanker in een vergevorderd stadium gediagnosticeerd wanneer de kanker zich buiten het bekken heeft verspreid. Adnexale massa's omvatten zowel goedaardige (ovariumcysten, fibroïden en endometriumomen) als kwaadaardige tumoren. Geen van deze methoden is onderzocht bij de preoperatieve identificatie van adnexale massa's die verdacht zijn voor kwaadaardigheid. Deze methoden omvatten CA-125, transvaginale en trans-abdominale echografie, MRI, CT-scans en het risico op maligniteitsindex (RMI). Zodra de diagnose van ovariumkanker bevestigd is, moet de patiënt nog worden bepaald, vooral vanwege slechte positieve en negatieve voorspellende waarden in verband met elke test, waarbij een benigne van een kwaadaardige massa wordt onderscheiden. Zodra de diagnose van ovariumkanker bevestigd is, moet de patiënt een operatieve enscenering ondergaan of ontbulking ondergaan. Echter, welke operatieve enscenerings- en ontbulkingsprocedure gebruikt moet worden om de algehele overleving, progressievrije overleving en de kwaliteit van leven bij vrouwen met ovariumkanker te verbeteren. De door de CCO PEBC ontwikkelde op feiten gebaseerde reeksrichtlijnen (EBS) maakt gebruik van de methoden van de praktijkrichtlijnen ontwikkelingscyclus (5). Voor dit project was de basismethodologie voor de ontwikkeling van de bewijsvoeringsbasis een update van twee eerder gepubliceerde systematische evaluaties: het rapport van het Agentschap voor onderzoek en kwaliteit in de gezondheidszorg (AHRQ), 2006, en het Australisch Cancer Network (ACN) Clinical Practice Guideline, 2004 (6). Het bewijsmateriaal werd geselecteerd en geëvalueerd door vijf leden van het PEBC Gynecology Cancer DSG en een methodeoloog. De systematische herziening is een handige en actuele bron van de beste beschikbare gegevens over het beheer van een adnexale massa die verdacht is van kwaadaardigheid.Het bewijsmateriaal in deze herziening is in de eerste plaats samengesteld uit toekomstgerichte en terugwerkende cohortstudies. Dit bewijsmateriaal vormt de basis van de aanbevelingen die zijn ontwikkeld door de Gynaecologie Cancer DSG en gepubliceerd in paragraaf 1. De systematische herzienings- en begeleidende aanbevelingen zijn bedoeld om de op bewijsmateriaal gebaseerde praktijk in Ontario, Canada te bevorderen. De PEBC wordt ondersteund door het Ministerie van Volksgezondheid en Op lange termijn Care through Cancer Care Ontario. Al het werk van de PEBC is redactioneel onafhankelijk van de financieringsbron. De literatuuronderzoek in het AHRQ-rapport is bijgewerkt met behulp van MEDLINE (OVID: januari 2004 tot en met week 3, maart 2009). Bovendien is als exacte zoekstrategie voor het rapport van het Australische kankernetwerk niet beschikbaar, een update van deze literatuurzoekopdracht (Bijlage 2) benaderd met behulp van de trefwoorden in het rapport MEDLINE (OVID: januari 2004 tot en met week 3, april 2009). Deze literatuurzoekopdracht heeft betrekking op ziektespecifieke termen ("pelvic mass", "adnexal mass", "pelvic neoplasmen", "ovariumkanker", "ovariumneoplasma", "ovariumcarcinoom", "epitheliaal ovariumcarcinoma", "borderline ovariumtomoren" en "tumoren van een laag kwaadaardig potentieel" met specifieke termen voor de operatief onderzoek ("intraoperatief pathologisch pathologisch onderzoek", "debulkingoperatieve ingreep", "fility saving," dissection,'surgical management',' treatment','cytoreduction','secondary cytoreduction','interval cytoreduction','laparotomy' en laparoscopie') voor alle onderzoeksmodellen. Als eerste stap werd een zoektocht op Internet uitgevoerd door Canadese en internationale gezondheidsorganisaties en het National Guidelines Clearinghouse (zie bijlage 1 voor de volledige lijst) voor bestaande richtlijnen en systematische evaluaties die relevant zijn voor onze onderzoeksvraag. Richtlijnen werden opgenomen als ze sinds 1999 in het Engels gepubliceerd werden. Deze eerste milieu-evaluatie leverde 11 praktische richtlijnen op; één richtsnoer werd echter uitgesloten omdat de volledige richtlijn alleen in het Frans beschikbaar was, en een andere richtlijn werd uitgesloten omdat alleen de samenvatting van de National Guidelines Clearinghouse beschikbaar was. Een bewijsrapport/technology assessment en een klinische praktijkrichtlijn die via deze milieu-scan werd vastgesteld, werden beschouwd als de meest geschikte richtsnoer voor het beantwoorden van de vragen. In het AHRQ-rapport uit 2006 werd de identificatie van een adnexal mass suctinent for malancy quest quest (adnexal) onderzocht. Bij deze systematische herziening konden artikelen worden betrokken, indien het ging om systematische evaluaties, meta-analyses, richtsnoeren voor klinische praktijken, willekeurige studies of vergelijkende cohortonderzoeken, studies die in de bijgewerkte literatuurstudie van het AHRQ-rapport waren opgenomen op basis van dezelfde in het AHRQ-rapport genoemde inclusiecriteria.3 Voor onderzoeken naar de identificatie van één enkele modaliteit van een adnexale massa, waren de inclusiecriteria:1) vergelijking van de test (bijvoorbeeld tweehands bekkenonderzoek of echografie, histologie of negatieve operatie 2) meer dan 20 patiënten in studie 3) die in staat waren een 2-bij-2 tabel op te stellen, waarin de resultaten van de diagnosetest worden vergeleken met de definitieve hematologische diagnose, voor onderzoek naar het gebruik van multimodaliteitsbeoordelingssystemen (d.w.z. RMI). Dit model, dat elders in detail wordt beschreven, heeft een aantal voordelen ten opzichte van de standaardoplossing van de ROC. Het model gaat ervan uit dat de gevoeligheid en specifieke kenmerken van de logit gewoonlijk worden verdeeld en maakt gebruik van de variantieschattingen voor het berekenen van de studiegewichten. Heterogeniteit in de huidige evaluatie werd op visuele wijze beoordeeld, aangezien tussen de studies heterogeniteit algemeen wordt toegepast voor metingen van de diagnostische nauwkeurigheid (10), een model van random-effects gebruikt voor alle pooling. In dit model wordt rekening gehouden met het verschil in precisie, de gevoeligheid en de specificiteit, en de schatting van de hoeveelheid tussen de studies van de variabiliteit (8). De statistische analyses werden uitgevoerd met behulp van het statistische softwarepakket STA-versie 11 (11), waarbij gebruik werd gemaakt van het meta-andi-commando. Van de meta-analyses is een samenvatting gemaakt van de ROC-curves en te zien in figuur 2A-D. De studies die werden geïdentificeerd in de actualisering van de Australische Cancer Network-richtlijn (6), waren gebaseerd op de volgende selectiecriteria: 1) meer dan 20 patiënten opgenomen in onderzoek 2) patiënten met een adnexale massaverdachte voor vroegtijdige stadium (I-II) maligniteit, 3) tweearmige (of grotere) onderzoeksopzet met een vergelijking van operatieve procedures/technieken/benaderingen 4) melden ten minste een van de volgende resultaten: optimale operatie, algemene overleving, progressie-vrije of ziektevrije overleving, vermindering van het aantal operaties, morbiditeit, ongunstige gebeurtenissen, kwaliteit van leven. De evaluatie van de richtsnoeren Research and Evaluation (AGREE) -instrument (12) werd gebruikt voor de evaluatie van de kwaliteit van de geïdentificeerde op bewijsmateriaal gebaseerde richtlijnen, terwijl alle waarderingsgebieden van het instrument van ACCEE in aanmerking werden genomen bij de evaluatie van de richtsnoeren, waarbij de nauwkeurigheid van de systematische methoden voor identificatie en evaluatie van bewijsmateriaal werd beschreven, werd het meest relevant geacht voor deze systematische evaluatie. Systematische evaluaties en meta-analyses werden beoordeeld op kwaliteit met behulp van het AMSAR-instrument (13). De kwaliteit van primaire studies omvatte evaluaties voor het ontwerp van studies, type gegevensverzameling, bemonsteringsmethode en verblinding. # Updated Literature Search Results # Identification of an adnexal mass literary Four meta-analyses (14 - 17) en 67 primaire studies (tabel 1) met betrekking tot de identificatie van een adnexal mass suctinant for malignancy, met inachtneming van de inclusiecriteria en zijn opgenomen in deze herziening. Aangezien op het ogenblik van de opneming alle patiënten eierstokkanker hebben of niet, zijn er in principe onderzoeken naar de nauwkeurigheid van de diagnostiek van de aard van de stof (101). De onderzochte diagnosetests zijn bedoeld om de klinische onzekerheid over hun status te verminderen (101). Op die manier zijn de termen "cohort-type" of "case-control-type" nauwkeurigheidsstudies voorgesteld, afhankelijk van de methode voor het rekruteren van patiënten. Met behulp van deze terminologie werden twee studies van het type case-control en 65 onderzoeken naar de nauwkeurigheid van cohort-type opgenomen in deze herziening (Figuur 1). De verzameling van gegevens vond in 64% van de onderzoeken plaats, met terugwerkende kracht in 33%, en niet beschreven in 3%. De bemonsteringsmethode was achtereenvolgend in 42% van de onderzoeken en niet gemeld in de overige 58%. RCT (89), en een ander onderzoek was bedoeld als een "historisch gecontroleerde proef" (95), gedefinieerd als volgens de Cochrane Collaboration definity of study designs (102). De overige 14 in aanmerking komende studies waren allemaal terugwerkende kracht, aangezien de kwaliteit van het verzamelen van gegevens in een achteraf onderzoek vaak in gevaar wordt gebracht, is het belangrijk rekening te houden met de inherente beperkingen van dergelijke retroval reviews. Een totaal van 1809 artikelen werd geïdentificeerd in de bijgewerkte zoektocht naar de meest geschikte operatieve procedure, waarvan er 16 voldoen aan de criteria voor opneming (85(86)(87)(88)(89)(90)(91)(92)(93)(94)(95)(96)(97)(98)(99)(100). # Study Design and Quality De op ACN gebaseerde richtsnoer voor bewijskracht gebaseerde steun aan het Rigour of Development-domein van het ACCEES-instrument heeft 80,2% verdiend. Ultrasonografie is de meest voorkomende kenmerkende beeldvormingstechniek voor de niet-invasieve beoordeling van adnexale massa's en wordt zowel beschouwd als een betrouwbare als reproduceerbaare methode voor preoperatieve discriminatie tussen kwaadaardige en benigne bekkenmassa's (103)(104). Het model dat oorspronkelijk door Sassone et al (105) werd beschreven, is gebaseerd op een gewogen som van de volgende vier morfologische kenmerken: binnenwandstructuur, wanddikte, septa en echogeniciteit. Een score van meer dan 9 duidt op kwaadaardigheid. In het AHRQ-rapport werd een meta-analyse gemaakt van 15 studies die expliciet de criteria van Sassone gebruikten. De meta-analyse van Geomini et al (16) omvatte 18 studies met cutoffs die varieerden van 4 tot 15, hoewel 9 de meest voorkomende cutoff was zoals in het oorspronkelijke rapport. Terwijl onze bijgewerkte literatuuronderzoek geen aanvullende studies met betrekking tot het model Sassone et al aantoonde, kozen wij voor een meta-analyse van studies uit zowel het AHRQ-rapport als de Geomini et al meta-analysis die aan onze criteria voldeden, omdat geen enkel rapport alle beschikbare gegevens bevatte. (42,62,67,71,(105)(106)(107)(108)(109)(110)(111)(112)(113)(114)(115)(116)(117) rapporterende een cutoff point van 9, resulteerde in een algemene gevoeligheid van 88,6% en een specificiteit van 77,5% (tabel 3, figuur 2B). Naast de vier onderzoeken in het AHRQ-rapport, waarin zowel 2D- als 3D-echo's werden geanalyseerd, werden twee nieuwe onderzoeken in de literatuur geïdentificeerd in de bijgewerkte literatuur (38,48). De analyse van de gegevens van de 2D-echosonografie uit de zes studies met behulp van een model van bivariate random effects, resulteerde in een algemene gevoeligheid van 85,3% en een specificiteit van 87,4% (tabel 2, figuur 2A). Toen de gegevens werden samengevoegd uit de zes 3D-echo-studies, werden de schattingen verbeterd tot een algemene gevoeligheid van 93,5% en een specificiteit van 93,5% (tabel 2, figuur 2A). Morfologische scoresystemen, gebaseerd op parameters die werden waargenomen uit de sonografie van de grijze schaal, werden ontwikkeld om beperkingen te overwinnen met de subjectiviteit en de veranderlijkheid van de tumoren. Lerner et al (118) ontwikkelde een scoresysteem op basis van een wijziging van het model Sassone. Het model van Lerner verschilt op verschillende manieren van dat van Sassone, met inbegrip van de toewijzingen van de gewogen punten, minder puntwaarden per bestudeerde variabele, het schrappen van een variabele die niet significant is (wanddikte) en de opname van een nieuwe variabele die schaduw wordt genoemd. Een cutoff van 3 was vastbesloten om het beste onderscheid te maken tussen goedaardige en kwaadaardige massa's. In het AHRQ-rapport werd het model van Lerner niet apart geëvalueerd. Geomini et al (16) rapporteerden acht studies waarin naast het origineel ook het Lerner-model werd geëvalueerd, en vond een samengevoegde gevoeligheid van 90% en specificiteit van 63% (tabel 3) Onze bijgewerkte literatuurzoek wees op een aanvullende studie van Lee et al (49) waarin 137 massa's werden geëvalueerd bij 123 vrouwen en een gevoeligheid van 82,1% en een specificiteit van 69.7%. Het door DePriest et al (119) beschreven model maakt gebruik van de gewogen som van cystic wall structure, volume en septum structure. De score varieert van 0 tot 12, met de meest voorkomende cutoff set op 5. In het AHRQ-rapport werden zes studies geïdentificeerd waarbij gebruik werd gemaakt van het DePriest score system. Geomini et al (16) heeft 10 studies geëvalueerd en een samengevoegde gevoeligheid van 91% en specificiteit van 69% gemeld (tabel 3). In ons literatuuronderzoek werd een aanvullend onderzoek vastgesteld (49) dat noch in het AHRQ-rapport, noch in de meta-analyse door Geomini et al. In 123 vrouwen met 137 massa's rapporteerden Lee en collega's een gevoeligheid van 92,9% en een specificiteit van 59,6%. Ferrazzi et al (109) ontwikkelde haar model met vier morfologische kenmerken: wandstructuur, septa, vegetatie en echogeniciteit. De gewogen som kan variëren van 4 tot 18 jaar, waarbij 9 als een cutoff worden gebruikt om kwaadaardige verschijnselen aan te wijzen. In het AHRQ-rapport werden drie studies expliciet geïdentificeerd met behulp van de Ferrazzi et al criteria en de meta-analyse door Geomini et al (16) werden zeven studies samengevoegd. Finkler et al (120) ontwikkelde een scoresysteem met 10 punten, waarbij scores van 7 of meer wijzen op kwaadaardigheid. In het AHRQ-rapport werden drie studies geïdentificeerd die het Finkler-systeem hebben geëvalueerd, net als Geomini et al (16). Echter, Geomini et al ontdekte dat de samenvattingsschattingen sterk varieerden in de ROC-curve. Ondanks het feit dat er geen aanvullende studies waren vastgesteld, vonden wij het de moeite waard om alle beschikbare gegevens samen te voegen in algemene samenvattende schattingen. De meta-analyse door Geomini et al (16) werd ook beschouwd als een model ontwikkeld door Alcazar en Jurado dat gebruik maakte van de Sassone- score als variabele in een logistieke regressie. Hoewel het model werd geëvalueerd in vier studies, was er te veel variabiliteit in de gevoeligheid en specificiteit om de samenvattingsschattingen te bundelen.Het AHRQ-rapport wees 53 studies aan die de ultrasonografie evalueren bij de beoordeling van de adnexale massamorfologie. Deze publicaties omvatten unieke, gewijzigde of onduidelijke waarderingssystemen die niet pasten in de andere klassen van het scoresysteem. Hoewel er significante heterogeniteit was in de criteria die voor de diagnose werden gebruikt, ging het verslag door met de gevoeligheid en specificiteit van de pools. De resulterende samenvattende schattingen waren 86% voor gevoeligheid en 83% voor specificiteit. De RMI, voor het eerst gepubliceerd door Jacobs en collega's (125), is gebaseerd op scores van ultrageluid (U), menopausale status (M) en CA-125-gegevens op de volgende wijze: RMI = U x M x CA-125. Een cutoff van 200 werd gebruikt om onderscheid te maken tussen kwaadaardige en goedaardige massa's in het oorspronkelijke onderzoek. In het AHRQ-rapport werden 11 studies geïdentificeerd naast het origineel waarin de diagnoseprestatie van RMI werd beoordeeld. In de meta-analyse van Geomini et al (16) werden 16 studies geïdentificeerd waarin de RMI werd geëvalueerd, maar alleen de 13 studies onderzocht die de oorspronkelijke cutoff van 200 gebruikten. Bij een bijgewerkte literatuuronderzoek werden twee nieuwe studies (21,32) vastgesteld, waarin de diagnosenauwkeurigheid van RMI werd vastgesteld: toen een model van bivariate random effects werd gebruikt om de gegevens van de 13 studies te bundelen met 15 gegevenssets, waarbij een cut-off van 200 als aanwijzing voor maligniteit werd gebruikt, bedroeg de beknopte gevoeligheid en specificiteit respectievelijk 79,2% en 91,7% (tabel 4, figuur 2B). Toen de analyse werd uitgebreid tot de 23 studies waarin een cut-off-niveau van 50 werd overwogen, waren de samenvattingsschattingen 82,1% voor gevoeligheid en 87,8% voor specificiteit. In het AHRQ-rapport werden naast het oorspronkelijke Tingulstand et al-origine vier studies genoemd, terwijl Geomini et al (16) zeven studies geëvalueerde en, op een cut-off-niveau van 200, samengevoegde schattingen voor gevoeligheid en specificiteit van respectievelijk 79% en 81% (tabel 4). In de bijgewerkte literatuurstudie werd slechts één aanvullend onderzoek opgenomen waarin de diagnostische nauwkeurigheid van RMI2 geëvalueerd werd. In 194 vrouwen, Bensaid et al (21) rapporteerde een gevoeligheid van 92% (95% CI, 65 tot 100%) en een specificiteit van 80% (95% CI, 75 tot 84%) bij een cut-off van 125. Omdat gegevens niet beschikbaar waren bij de aanbevolen cut-off van 200, hebben wij de analyse niet herhaald om de gegevens van Bensaid et al in te vullen. In 1999 stelde Tingulstad et al (127) een verdere verfijning voor op de twee vorige RMI-modellen, wederom met nieuwe gewichten voor de ultrageluids- en menopauzecomponenten. In het rapport van AHRQ zijn vier aanvullende studies gevonden die dit model hebben geëvalueerd, maar de gegevens niet hebben samengevoegd. Zij hebben echter opgemerkt dat de daaropvolgende studies elk slechtere prestaties rapporteerden dan de oorspronkelijke publicatie. Geomini et al (16) vond vijf publicaties die het oorspronkelijke Maatmodel hebben geëvalueerd. Bij een voorgestelde cutoff van 50% werd de samengevoegde gevoeligheid en specificiteit van vier gegevenssets respectievelijk 60% en 93% gemeld (tabel 4). In ons bijgewerkte onderzoek naar de literatuur werden geen andere studies geïdentificeerd die de kenmerkende prestaties van het Maatwerk et al-model beoordeelden. (130) eind jaren negentig om de kwaadaardigheid van een adnexale massa te voorspellen. De ANN-modellen onderzoeken het mogelijke bestaan van niet-lineaire interactie of correlatie tussen variabelen. Het model ANN2 omvat naast de menopauze, de serum-CA-125 en de papillaire structuren zoals in ANN1 de volgende reeks morfologische parameters: gladheid van de interne wanden, unilosculariteit, aanwezigheid van ascites, en de bilaterale massa. Er is een cutoff van 60% toegepast. Timmerman et al vond de gevoeligheid en specificiteit van respectievelijk ANN1 94% en 90%. ANN2 werd iets beter uitgevoerd met een gevoeligheid van 96% en een specificiteit van 94%. Twee afzonderlijke onderzoeken bevestigden de modellen (77,115) en rapporteerden een betere prestatie met ANN2 boven ANN1, hoewel de prestaties bij latere replicaties slechter waren. Mol et al (115) rapporteerden ANN2 een gevoeligheid en specificiteit van respectievelijk 90% en 46%, terwijl Van Holsbeke et al (77) respectievelijk 98% en 34% rapporteerden. Deze extra modellen zijn schaars en zullen niet verder besproken worden. Zowel in het verslag van de AHRQ als in de meta-analyse van Geomini et al is slechts één aanvullende studie (128) genoemd die de RMI3 heeft geëvalueerd en gemeld dat deze valideringsstudie een gevoeligheid van 74% en een specificiteit van 91% heeft opgeleverd. Deze resultaten leken sterk op het oorspronkelijke rapport van de RMI3 waarin een gevoeligheid van 71% en een specificiteit van 92% werd vastgesteld. Een dergelijk logistisch regressiemodel (LR1) (131), ontwikkeld aan het einde van de jaren negentig door Timmerman et al, omvatte ook de volgende variabelen in de analyse: de menopauzestatus, het niveau van de CA-125, de aanwezigheid van ≥1 papillaire groei (duur van de papillen) en een kleurschaal die indicatief was voor de vascularialiteit en de bloedstroom van de tumor. Bij een cutoff van 25% was de gevoeligheid van de LR1 95.9% en de specificiteit was 87,1%. Twee externe valideringsstudies (77,132) vonden lagere schattingen bij replicatie, waarbij de gevoeligheid werd vastgesteld op 62% door Valentin et al en 78,1% door Van Holsbeke et al, en de specificiteit was 79% in beide studies. Een tweede logistieke regressiemodel (LR2), ontwikkeld door de Timmerman-groep, omvat dezelfde variabelen als ANN2 (d.w.z. de menopauzestatus, de serum-CA-125, de papillaire structuren, de gladheid van de interne wanden, de uniloculariteit, de aanwezigheid van ascites en de bilaterale massa). Timmerman et al (130) rapporteerde, met een cutoff van 60%, een gevoeligheid en specificiteit van respectievelijk 95.9% en 85.5%. Ook bij externe validering waren de schattingen aanzienlijk lager (gevoeligheid 90% en 84% en specificiteit 86% en 75% in Mol et al (115) en Van Holsbeke et al (77)). Deze parameters verhogen de gevoeligheid en specificiteit van de ultrasonische evaluatie van eierstoktumoren (133). De gevoeligheid in deze studies varieerde van 49% tot 100%, terwijl de specificiteit varieerde van 74% tot 100% (tabel 5). In het rapport van AHRQ werden 32 artikelen geïdentificeerd die RI beoordeelden, hoewel één studie (134) daadwerkelijk een morfologische index beschouwde, niet RI, en werd uitgesloten van verdere analyses. Onze bijgewerkte literatuuronderzoek wees uit dat vijf nieuwe studies (41,48,(51)(52)55) de diagnostische nauwkeurigheid van dopplerscanning beoordeelden met behulp van de RI-parameter, maar dat de gegevens van Marret et al (52) niet werden opgenomen omdat deze gegevens eerder gepubliceerd waren en reeds meegeleverd. De analyse van de samenvattingsschattingen voor deze vier nieuwe studies, samen met de bestaande kwalificerende literatuur, omvatte 42 reeksen van gegevens en leverde een algemene gevoeligheid van 77,2% en een specificiteit van 89,8% (tabel 7, figuur 2C). De analyse van de 21 studies met 22 gegevenssets, waarbij gebruik werd gemaakt van een model van bivariate willekeurige effecten, heeft geleid tot een totale gevoeligheid van 80,6% en een specificiteit van 79,9% (tabel 7, figuur 2C). Bij de analyse van de 21 studies met 22 gegevenssets, waarbij gebruik werd gemaakt van een model van bivariate willekeurige effecten, is de maximale stroom geregistreerd in een gevisualiseerde slagader, samen met RI en PI, een van de meest voorkomende stroomcriteria. Onze analyse van de zes studies in het AHRQ-rapport plus een aanvullend geïdentificeerd document (55) leverde een algemene gevoeligheid op van 80,0% en een specificiteit van 84,2% (tabel 7, figuur 2C). In het AHRQ-rapport werd gekeken naar doppler-onderzoeken die geen golfvormen meten of berekenen, maar naar de aanwezigheid van vasculariteit in de massa of een directe telling van de waargenomen schepen.In het rapport werden 10 van dergelijke studies geïdentificeerd met gevoeligheden die varieerden van 77% tot 100% en specifieke kenmerken die varieerden van 30% tot 94%. Een combinatie van morfologische en vasculaire beeldvorming werd ontwikkeld om de differentiatie van kwaadaardige en goedaardige adnexale massa's te verbeteren. In het rapport AHRQ werden negen studies beschreven die een dergelijke gecombineerde modaliteit beschreven. Er werden nog eens drie studies geïdentificeerd door middel van ons bijgewerkte onderzoek naar de literatuur. Toen een bivariate random effectmodel werd gebruikt voor de analyse van alle 12 studies, een algemene gevoeligheid van 91,0% (95% CI, 84,8% tot 94,8%) en specificiteit van 91,7% (95% CI, 81,1% tot 96,6%). (Figuur 2C). In het AHRQ-rapport werden 15 artikelen genoemd waarin de prestaties van MRI in de diagnose van adnexale massa's werden onderzocht. In een bijgewerkt onderzoek van de literatuur sinds de publicatie van het AHRQ-rapport werd een meta-analyse gepubliceerd (15) ter evaluatie van onder andere de MRI-modaliteit. Liu et al onderzocht 10 studies die 13 gegevens rapporteerden. Naast deze meta-analyse, hebben zes primaire studies, niet opgenomen in de Liu et al meta-analyse of het AHRQ-rapport, ook geïdentificeerd tijdens de bijgewerkte literatuuronderzoek. In het AHRQ-rapport werden drie studies beschreven die betrekking hadden op de prestaties van CT bij de diagnose van adnexale massa's. Liu et al (15) heeft een totaal van vier studies geëvalueerd, waarvan er twee ook verschenen in het AHRQ-rapport en twee die niet voldeden aan de AHRQ-inclusiecriteria. In ons bijgewerkte onderzoek werden nog eens vier studies geïdentificeerd die de CT in de diagnose van adnexale massa's evalueren. In het AHRQ-rapport werd een totale gevoeligheid vastgesteld van 87,2% en een specificiteit van 84,0% (tabel 9, figuur 2A). In het AHRQ-rapport werden drie onderzoeken uitgevoerd naar positrone emissietomografie (PET) en de specificiteit van 79% van de diagnose van adnexale massa's. In het AHRQ-rapport werden 66 studies geïdentificeerd die het gebruik van CA-125-serummarkers onderzochten bij de evaluatie van een adnexale massa. In een bijgewerkte literatuuronderzoek werden 11 nieuwe studies geïdentificeerd, 14 gegevenssets, onderzoekend naar het gebruik van CA-125 bij de diagnose van een adnexale massa die aan onze inclusiecriteria voldeed. In overeenstemming met het AHRQ-rapport en de meest gebruikte drempel van 35 U/ml, hebben we een meta-analyse uitgevoerd van de 51 studies, met 52 gegevenssets, die een drempel van 35 U/ml gebruikten. Acht van deze studies (20,(31)(32)(33)(33)53,57,58,135) werden gepubliceerd sinds het AHRQ-rapport. Dit leverde een algemene gevoeligheid op van 79,0% en een specificiteit van 78,3%. De nauwkeurigheid van deze techniek is dan ook van groot belang en als zodanig werd deze methode voor het diagnosticeren van een verdachte adnexale massa waardevol geacht voor overweging in dit verslag.De bijgewerkte zoektocht in de literatuur heeft twee systematische en 15 primaire onderzoeken opgeleverd (19,(23)(24)(25)(25)35,37,39,43,56,61,65,66,79,81,82) gepubliceerd in of sinds 2004 waarin rekening werd gehouden met de diagnostische nauwkeurigheid van de diagnose van de bevroren delen en waarin geen van beide systematisch werd onderzocht. Geomini et al beschouwden de nauwkeurigheid van de diagnose van de bevroren delen in een systematische herziening van 2005 (14). De literatuuronderzoek varieerde van 1966 tot medio 2003, waarbij 18 primaire onderzoeken in aanmerking kwamen voor opname. Wanneer borderline-tumoren werden ingedeeld als kwaadaardige, varieerde de gevoeligheid van de diagnose van de bevroren delen van 65% tot 97% en de specificiteit tussen 97% en 100%. De indeling van borderlinetumoren als goedaardige tumoren resulteerde in een gevoeligheid van 71% tot 100% en een specificiteit van 98,3% tot 100%. Medeiros en collega's (17) hebben ook een systematische evaluatie uitgevoerd en meta-analyse uitgevoerd met betrekking tot de nauwkeurigheid van de analyse van de bevroren delen, die 14 primaire onderzoeken omvatte. In onze analyse van de 15 studies met primaire bevroren delen die sinds 2004 gepubliceerd werden, werden de borderline-tumoren als kwaadaardig beschouwd en als zodanig geteld in de 2x2-tabellen. Bovendien werden alle gemelde gevallen van uitstel uitgesloten van de 2x2-tabellen en bijgevolg van de analyse. Een analyse met twee varianten van deze 15 onderzoeken leverde een algemene gevoeligheid op van 89,2% (95% CI, 86,3 tot 91,5%) en een specificiteit van 97,9% (95% CI, 96,6 tot 98,7%) (tabel 10, figuur 2D). # ACOG/SGO referral Guidelines The American College of Obsttricians and Gynecologists (ACOG) and the Society of Gynaecologologists (SGO) gezamenlijk gepubliceerde richtlijnen voor de verwijzing van vrouwen met bekkenmassa's die verdacht zijn voor ovale kanker naar gynaecologische oncologen (136). De verwijzingsrichtlijnen werden goedgekeurd en hun rol bij het onderscheiden van goedaardige en kwaadaardige massa's werd getest in een multicentrische setting met 1035 patiënten (44). Bij premenopauzale vrouwen was de gevoeligheid en specificiteit van de verwijzingsrichtlijnen voor het onderscheiden van goedaardige en kwaadaardige massa's 70% respectievelijk 69%. De gevoeligheid in deze groep bleek 58% te zijn. De voorspellende waarde van de verwijzingsrichtlijnen werd verder geëvalueerd in een prospectief cohortonderzoek met 837 opeenvolgende patiënten (30) Bij premenopauzepatiënten waren de gevoeligheid en specificiteit respectievelijk 79,2% en 69,8%. Bij postmenopausale vrouwen bleek de gevoeligheid 93,2% te zijn en was de specificiteit 59,9%. Bij premenopausale vrouwen werden de verwijzingsrichtlijnen beter toegepast wat betreft gevoeligheid bij patiënten met een late fase, met name bij postmenopausale vrouwen met een gevoeligheid van 98,3%. Bij premenopausale vrouwen waren de verwijzingsrichtlijnen 92.3% gevoelig voor het onderscheiden van kwaadaardige gevallen. De Australische Cancer Network (ACN) 2004 richtlijn ( 6) over het beheer van vrouwen met epitheliale eierstokkanker deed aanbevelingen over onder andere de meest geschikte operatieve aanpak voor deze patiënten. Acht studies werden opgenomen in de rubriek "operatie voor bekkenmassa" van de richtlijn en worden hier niet verder besproken. In een bijgewerkte literatuurstudie werd een aanvullende 16 studies geïdentificeerd (tabel 11) gepubliceerd sinds de ACN-richtlijn van 2004 die aan onze inclusiecriteria voldeed. In twee studies op basis van grote populatie (85-88,90-3), die uitsluitend bestonden uit meer dan 6600 patiënten met epitheliale ovariumkanker in het beginstadium, ontdekte Chan et al dat operatieve enscenering met lymfadenectomie gepaard ging met een verbeterde driejarige overleving (p<0.0001) (86) en vijfjarige ziekte-specifieke overleving (p<0.0001) (85%) in vergelijking met procedures zonder lymfadenectomie. Op dezelfde manier rapporteerde Oksefjell et al een statistisch significante verbetering in de algemene overlevingscijfers van vijf jaar bij patiënten die een lymfadenectomie ondergaan versus patiënten die respectievelijk niet (87% vs. 64%; p=002) Survival analyses uitgevoerd door zowel Skirnisdottir et al (91) als Hornung et al (88) een statistisch significant voordeel voor de ziektevrije overleving hadden (p=0,004 en p=00.0007) voor patiënten die een lymfadenecomy ondergaan ten opzichte van die welke niet werden vastgesteld. Bij 205 patiënten met pTI-IIb-heldercelcarcinoom, Suzuki et al (92) bleek daarentegen dat patiënten die een systemische lymfadenectomie hebben ondergaan geen significante verbetering lieten zien in de ziektevrije patiënten (p=0,353) of de totale overleving (p=0,645) vergeleken met patiënten die geen symptomen hadden. Ook rapporteerden Cho et al (87) geen significant verschil tussen groepen in progressievrije en algehele overlevingscijfers bij patiënten met stadium I- mucineus-encefaliale ovariumtumoren die volledig werden gesanctioneerd ten opzichte van de patiënten waarvan de enscenering onvolledig was. Ondanks het verminderde vermogen om een statistisch verschil in de secundaire resultaten op te sporen, heeft de studie een trend gemeld die gunstig was voor de lymfadenectomie wat betreft progressievrije overleving (HR, 0,72, 95% CI, 0,46 tot 1,14) en de algemene overleving (HR, 0,85; 95% CI, 0,49 tot 1,47). In een poging om het voordeel te bepalen van Ovarium-tumoren met een laag kwaadaardig vermogen (LMP) hebben Wong en collega's (93) de gegevens van 247 patiënten met een borderline maligniteit onderzocht en geen statistisch significant verschil gevonden in herhalings- of sterftecijfers tussen patiënten die operatief waren geënsceneerd en patiënten die niet waren gefaseerd. Zes studies (94-99, 137) vergeleken laparoscopie versus laparotomy voor de operatieve behandeling van vrouwen met schijnbare vroege eierstokkanker of borderline-tumoren. In deze studies varieerden de monstermaten van patiënten van 34 tot 360. In de drie studies (95-97) waarin patiënten werden onderzocht met vroege epitheliale eierstokkanker (EOC), werd geen statistisch verschil in overlevingscijfers aangetoond tussen patiënten die een laparoscopie versus laparotomy ondergaan. Hoewel de operatieve techniek geen invloed leek te hebben op het overleven van de patiënten, werden er verschillen vastgesteld in de resultaten van de operatie en de complicaties. Cho et al (87) vond een statistisch significant verschil in de mate van complicaties, waarbij 12,9% een complicatie vertoonde in de volledig gefaseerde groep versus 1,0% in de patiënten die onvolledig geënsceneerd waren (p<0.0001). Ghezzi et al (95) rapporteerde een statistisch significant verschil in de percentages kleine postoperatieve complicaties, waarbij 6,7% van de patiënten in de laparomycinegroep een dergelijke gebeurtenis ervoeren vergeleken met 42,1% van de patiënten in de laparomycinegroep (p=0047). Romagnolo et al (98) rapporteerde een verschil in de gevallen van ruptuur of morsen tijdens de operatie, waarbij 34,6% breuken werden geregistreerd in de laparomycine groep vergeleken met 6,6% bij patiënten die een laparomycine ondergaan (p<0.0001). geassocieerd met de operatieve benadering volgens Desfeux et al. (94) In twee studies werden de effecten van conservatieve vruchtbaarheidssparende operaties vergeleken met de meest uitgebreide operatieve benaderingen. Yinon et al (100) vergeleken met de percentages herhalingen bij 40 patiënten die eenzijdig salpingo-ophorectomie hadden ondergaan versus 22 patiënten die alleen cystectomie hadden ondergaan. Er werd geen statistisch verschil in recidief vastgesteld (27,5% vs. 22,7%, p=0,8). In een groter onderzoek onder 360 vrouwen met BOT, Park et al (99) werd ook geen verschil gevonden in ziektevrije overleving tussen patiënten die een radicale of vruchtbaarheidsbesparende operatie hadden ondergaan (p=0,651). De fundamentele diagnostiek van patiënten met een verdachte adnexale massa vereist een gynaecologisch onderzoek, ultrasound imaging en het testen van serumtumormarkers. Hoewel deze aanpak vaak voldoende is voor het opsporen van gevorderde ziekten, is de diagnose van vroeggefaseerde eierstokkanker moeilijker. In een poging om de beste methode te bepalen voor de identificatie en diagnose van een verdachte adnexale massa, hebben we systematisch de bestaande richtlijnen en de literatuur herzien. Bij deze herziening konden geen statistische vergelijkingen tussen diagnosetechnieken worden gemaakt, maar de evaluatie van verschillende modaliteiten voor het onderscheid tussen goedaardige en kwaadaardige massa's is gebaseerd op de controle van de beknopte gegevens verkregen uit de uitgevoerde meta-analyses. Deze resultaten wijzen erop dat de 3D ultrasonografie zowel een hogere gevoeligheid als een grotere specificiteit heeft in vergelijking met 2D ultrageluiden. De vastgestelde morfologische waarderingssystemen werden ook uitgevoerd met respectabele gevoeligheid en specificiteit, elk systeem met gelijkwaardige diagnostiekcompetentie. Expliciete waarderingssystemen leken niet net zo goed te functioneren als andere diagnostische testmethoden. Niet alleen waren de externe validering van de modellen die in veel gevallen ontbraken, waar de resultaten beschikbaar waren, maar de prestaties waren vaak slechter bij latere replicatie. De evaluatie van een adnexale massa met behulp van de kleurendopplertechnologie, waarbij gebruik werd gemaakt van de RI-, de PI- en de PSV-indices, was niet zo gevoelig en niet zo specifiek als de simpele ultrasonografie. Zowel de gevoeligheid als de specificiteit van deze gecombineerde aanpak waren hoog. Van de drie beeldvormen die in overweging werden genomen, bleek de MRI het beste te doen, hoewel de resultaten niet statistisch verschillend waren van de CT, zoals bepaald door overlappende betrouwbaarheidsintervallen. PET leek niet zo goed te presteren als de MRI of CT, hoewel er slechts drie studies werden overwogen in de analyse.De meting van de CA-125-marker voor de tumorcellen lijkt minder betrouwbaar te zijn dan andere beschikbare schattingsmethoden; de resultaten werden echter niet gestradeerd door de menopausale status. Er wordt algemeen gemeld dat er verschillen bestaan in de CA-125-waarden tussen premenopausale en postmenopausale vrouwen, zelfs met dezelfde De bedoeling en noodzaak van een preoperatieve diagnose van een adnexale massa is om zowel de patiënt te triageren als de operatieve opties beter te definiëren. Recente Canadese richtlijnen voor de evaluatie en verwijzing van de ovariummassa's (138) bevelen aan dat patiënten met een verhoogd risico op onderliggende maligniteit worden onderzocht in overleg met een gynaecologische oncoloog. Onderzoek naar de invloed van de specialiteit van de arts op de overleving van patiënten met eerste stadium van eierstokkanker heeft namelijk aangetoond dat er een tendens is naar een verbeterde overleving bij gynaecologische oncologen bij het uitvoeren van de operatie (139)(140). Naast de triaging van patiënten die geschikt zijn voor subgespecialiseerde patiënten, biedt de preoperatieve diagnose van een adnexale massa de anatomische details die nodig zijn voor het informeren van de operatieve opties. Bij de behandeling van eierstokkanker wordt het belang van operatief beheer algemeen erkend. Het is duidelijk dat een volledige operatieve resectie nodig is om de prognose van een patiënt te verbeteren, maar het is niet duidelijk hoe agressief een operatieve aanpak nodig is bij vroeggefaseerde eierstokkanker. Het meegeleverd bewijs suggereert dat systematische lymfadenectomie de overleving verbetert, net als een goede operatieve enscenering. De nauwkeurigheid en de doeltreffendheid van de operatieve enscenering door laparotomy of laparoscopic benaderingen lijken vergelijkbaar, waarbij geen van beide benaderingen een overlevingsvoordeel oplevert ten opzichte van de andere. Ondanks dit alles zijn veel chirurgen niet bereid om laparoscopic operatieve enscenering bij vroeg-stadium ovariumkanker uit te voeren vanwege de potentiële risico's van intraoperatieve tumorruptuur, port-site metastase en verspreiding van de tumor (97). Intraoperatieve tumorruptuur werd inderdaad vaker gemeld bij patiënten die laparocopy versus laparotomy in twee achteraf cohort studies (96,98) ondergaan. Bij de identificatie van een massaliteratuur bij adnexale patiënten is vaak sprake van vrouwen met een verdachte massa die een operatie ondergaan. Deze opname van operatieve patiënten kan de verspreiding van maligniteiten in vergelijking met wat verwacht zou worden in een populatie primaire zorg van vrouwen met een verdachte adnexale massa doen toenemen. Dit heeft gevolgen voor de algemeenheid van de resultaten, en kan de gevoeligheid van de test opblazen. Bovendien hebben de meegeleverd studies niet vaak geleid tot stratificatie door menopauze. Gezien de geringe kans op ovariummaliteit bij premenopausale patiënten, kan de nauwkeurigheid van een diagnosetest verminderd worden in een monster met een hoog percentage premenopausale patiënten. Naast deze methodologische kwesties bleek uit de kwaliteitsevaluatie van de bij de studie betrokken literatuur een aantal andere tekortkomingen, met name wat betreft het ontwerp en de rapportage van studies.Blindheid is een cruciaal probleem in de diagnostische nauwkeurigheidsstudies, omdat het noodzakelijk is informatievooroordelen te voorkomen (142). Terwijl de indextest altijd vooraf ging aan een operatie in de onderzoeken, waardoor de resultaten van de studie van nature verblindend werd, moet de referentietest ook worden geïnterpreteerd zonder kennis van de resultaten van de indextests (142). De meeste onderzoeken die werden overwogen bij de identificatie van een verdachte adnexale massa, hebben geen melding gemaakt van een dergelijke verblinding. Uit de resultaten blijkt dat 3D-echo's zowel een hogere gevoeligheid als een grotere specificiteit hebben bij de preoperatieve identificatie van adnexale massa's die verdacht zijn van kwaadaardigheid. Er is ook sprake van morfologische waarderingssystemen met een respectabele gevoeligheid en specificiteit, elk morfologisch systeem met een gelijkwaardige kenmerkende bekwaamheid. Expliciete waarderingssystemen hebben niet zowel als andere diagnosetests uitgevoerd. De evaluatie van een adnexale massa met behulp van de kleurendopplertechnologie, waarbij gebruik werd gemaakt van de RI-, de PI- en de PSV-indices, was niet zo gevoelig en niet zo specifiek als de eenvoudige ultrasonografie. De samenvattingen van studies met betrekking tot de gecombineerde morfologie en de Doppler-evaluatie waren hoger dan de schattingen voor elk van beide modaliteiten. Zowel de gevoeligheid als de specificiteit van deze gecombineerde methode waren hoog. een hoge gevoeligheid en bijzonder hoge specificiteit bij de beoordeling van adnexale massa's. Veel van de onderzoeken waren ook gevoelig voor vooroordelen die inherent waren aan hun retrotrospectieve ontwerpen. Bovendien betekende het kleine monster van patiënten dat veel studies onvoldoende waren om statistisch significante resultaten op te sporen. Ondanks deze beperkingen, werd het beste bewijs verzameld en opgenomen met betrekking tot de gestelde vragen. Een rigoureuze systematische evaluatie en meta-analyse, a priori gepland, bood een overvloedige bewijsbasis en de context en richting voor de ontwikkeling van aanbevelingen. Ondanks deze beperkingen, blijkt dat systematische lymfadenectomie en een goede chirurgische endurance de overleving verbeteren. Conservatieve vruchtbaarheid-behoudende chirurgische benaderingen zijn een acceptabele optie bij vrouwen met een lage maligne potentiële tumoren. De nauwkeurigheid en doeltreffendheid van de chirurgische ingrepen door laparomy of laparotische benaderingen lijken vergelijkbaar te zijn, waarbij geen van beide benaderingen een overlevingsvoordeel oplevert. Voor J Dodge, A Covens, C Lacchetti, L Elit, T Le, M Devries-Aboud of M Fung Kee Fung zijn geen belangenconflicten gemeld. # JOURNAL EXPENCE De volgende systematische evaluaties en meta-analyse zijn gepubliceerd in de Gynecological Oncology (© 2012 Elsevier Inc.);/): De Gynecology Cancer Disease Site Group wil J Dodge, A Covens, C Lacchetti, L Elit, T Le, M Devries-Aboud en M Fung Kee Fung bedanken voor het feit dat zij het voortouw hebben genomen bij het opstellen van deze systematische herziening met met meta-analyse. De PEBC ondersteunt een netwerk van ziektespecifieke panels, zogenaamde Disease Site Groups (DSG's) en andere groepen of panels die samen een specifiek onderwerp hebben, allemaal gemachtigd om de PEBC-producten te ontwikkelen. De PEBC is bekend voor het produceren van op bewijsmateriaal gebaseerde richtlijnen, bekend als Evidence Based Series (EBB's) -verslagen met behulp van de methoden van de praktijkrichtlijnen ontwikkelingscyclus (1,2). Het EBS-rapport bestaat uit een bewijskrachtige basis (typisch een systematische herziening), een interpretatie van en overeenstemming over dit bewijs door onze groepen of panels, de daaruit voortvloeiende aanbevelingen, en een externe evaluatie door Ontario's en andere belanghebbenden in de provincie voor wie het onderwerp relevant is. De PEBC beschikt over een formeel gestandaardiseerde procedure om de valuta van elk document te waarborgen, door middel van de periodieke evaluatie en evaluatie van de wetenschappelijke literatuur en, waar nodig, de integratie van deze literatuur met de oorspronkelijke indicatieve informatie. Wij hebben nu een paragraaf toegevoegd aan de discussie over de intentie en de noodzaak van preoperatieve diagnose van een adnexale massa. - De eerste aanbeveling van de auteurs, en de tekst waarvoor de meest gedetailleerde analyse bestaat, komt tot de conclusie dat 3D VS, CT en MRI "all recommendated" zijn, met overwegingen van meer "lokale factoren" die vervolgens worden voorgesteld als determinanten van de modality of choice. De auteurs moeten opnieuw bekijken of zij een meer definitieve aanbeveling hebben gemist om de "equality" van de diagnose-efficiency uit te voeren en wat redelijkerwijs kan worden aangenomen over de kosten, de toegang, de schade (b.v. stralingsrisico' s) en de patiëntonzekerheid. De auteurs beschouwen verschillende kenmerkende hulpmiddelen afzonderlijk (bijvoorbeeld beeldvorming, CA-125). Bestaat het gevaar dat in de praktijk deze modaliteiten in combinatie worden gebruikt en dat daarbij de kenmerken van de diagnose worden veranderd? Zijn er belangrijke verschillen in de ontvankelijkheid van patiënten opgenomen in een analyse van één modaliteit, waarin een tweede modaliteitscriterium nodig was voor de opneming? De gedurfde tekst werd geschrapt uit de aanbevelingen, en verder werd bepaald dat de aanbevelingen waren gebaseerd op deskundigenadvies. Bovendien werd de aanbeveling over pet verplaatst om aan te geven dat de rol van pet in cervicale kanker niet in de toekomst geëvalueerd is. o In veel gevallen hebben wij de combinatie van diagnosetests geëvalueerd, zoals echografie en CA-125 - In tegenstelling tot het deel over de diagnose van de werkzaamheid, het deel over "therapie". (Wat is de meest geschikte operatieprocedure voor een vrouw die een adnexale massa-verdachte voor kwaadaardigheid presenteert?) bevat geen conventionele indicatie-methodologie of -rapportage. Aangezien deze vraag grotendeels een therapeutische vraag is, zouden standaardmethodologieën een hiërarchie van aanvaardbare richtlijnen, metaanalyse van randomized controlled trials (RCT's), RCT's, niet-gerandomiseerde vergelijkingen, etc. de auteurs geen achtergrondinformatie verschaffen over hun benadering van deze kwestie (met inbegrip van literatuurzoekcriteria). De resultaten-afdeling is grotendeels verdeeld in positieve vs. negatieve studies in tegenstelling tot een systematische presentatie van de literatuur. Als gevolg daarvan wordt de verzameling van gegevens en conclusies geassocieerd met dubbelzinnigheid en komt over als potentieel vertegenwoordigend "expert advies" in tegenstelling tot een op feiten gebaseerde aanbeveling. De auteurs zouden graag willen verduidelijken of de post-diagnose therapeutische route meerdere modaliteiten omvat die een systematische evaluatie vereisen om de koppeling te kunnen beoordelen. Ook dit commentaar zou kunnen duiden op een gebrek aan kennis van de inhoud, als deze patiënten overwogen zouden moeten worden met behulp van een andere modaliteit, zou het gebruik van die daaropvolgende modaliteit een wisselwerking kunnen hebben met de keuze van de operatieve benadering? Bij de behandeling van de operatieve benadering, en vooral wanneer de beste therapie een sequentiële toepassing van meerdere modaliteiten vereist, zouden de auteurs het prognostische belang van patiënten die een uitgebreidere chirurgische procedure kunnen ondergaan dan het therapeutische voordeel van deze ingreep. o Er is inderdaad een verband tussen operatie en adjuvante therapie. Deze EBS is ontwikkeld door de Gynecology DSG van de CCO PEBC. De serie is een handige en actuele bron van de beste beschikbare gegevens over het beheer van een verdachte adnexale massa, ontwikkeld door middel van een evaluatie van de bewijsbasis, de synthese van bewijsmateriaal en de inbreng van externe reviewdeelnemers in Ontario. # Report approval panel Voordat dit EBS ontwerprapport voor externe evaluatie werd ingediend, werd het rapport geëvalueerd en goedgekeurd door het PEBC Report approval Panel, dat bestaat uit twee leden, waaronder een oncoloog, met expertise in klinische en methodologische kwesties. De belangrijkste kwesties die door het panel voor de goedkeuring van verslagen aan de orde zijn gesteld en de wijzigingen die door de Gynecology DSG zijn aangebracht, met de DSG-reacties die beneden de opmerkingen van de panelleden zijn opgenomen: Het externe evaluatieproces van de PEBC is tweeledig en omvat een gerichte collegiale toetsing die bedoeld is om directe feedback te krijgen over het ontwerprapport van een klein aantal deskundigen op het gebied van specifieke inhoud en een professionele raadpleging die bedoeld is om de verspreiding van het eindverslag aan Ontario-beoefenaars te vergemakkelijken. Na de herziening en discussie van deel 1: Aanbevelingen en deel 2: Evidentiary Base of this EBS en de herziening en goedkeuring van het rapport door het PEBC-rapport Goedkeuringspanel, heeft de Gynecology Cancer DSG deel 1 en deel 2 verspreid aan externe herzieningsdeelnemers voor evaluatie en feedback. In vak 1 worden de ontwerpaanbevelingen samengevat en de ondersteunende bewijzen samengevat die door de werkgroep zijn ontwikkeld. Deze richtlijn is bedoeld voor artsen die de verzorging van vrouwen met een verdachte adnexale massa behandelen, met name algemene gynaecologen en gynaecologische oncologen. # AANBEVELINGEN Identificatie van een Adnexale massa Verdacht voor Ovariumkanker Sonografie, met name driedimensionale (3D) sonografie, magnetic resonance imaging (MRI) en computertomografie (CT) beeldvorming worden elk aanbevolen voor het onderscheiden van kwaadaardige van benigne ovale massa's. Echter, de werkgroep biedt de volgende aanbevelingen, gebaseerd op hun deskundige consensus mening en de overweging van beschikbaarheid, toegang en schade: - Transvaginale sonografie moet de eerste modaliteit van keuze zijn, waar technisch uitvoerbaar, bij patiënten met een verdachte, geïsoleerde ovariummassa. Een meta-analyse van 22 cohortstudies met 24 gegevenssets die de doeltreffendheid van MRI onderzochten bij de diagnose van adnexale massa's (7-28) vond een algemene gevoeligheid van 91,9% en specificiteit van 88.4% (artikel 2, figuur 2A). - Een meta-analyse van zeven studies met acht gegevenssets waarin rekening werd gehouden met CT-technologie (2,10,12,14,22,29,30) resulteerde in een algemene gevoeligheid van 87,2% en een specificiteit van 84,0% (artikel 2, figuur 2A). Deze aanbeveling is gebaseerd op de resultaten van verscheidene meta-analyses op doppler-indexen, maar niet op rechtstreekse vergelijkingen tussen deze meta-analyses. De samenvatting van deze meta-analyses is onderzocht en er is een redelijke gevoeligheid en specificiteit vastgesteld. - Een meta-analyse van de resistentie-index (RI) omvatte 35 cohortstudies (2,5,17), met 42 gegevenssets en een algemene gevoeligheid van 77,2% en een specificiteit van 89,8% (afdeling 2, figuur 2C). - Een meta-analyse van 21 cohort-onderzoeken met 22 gegevenssets die de Pulsatility Index (PI) beoordeelden, vond een algemene gevoeligheid van 80,6% en specificiteit van 79,9% (afdeling 2, figuur 2C). - Een meta-analyse van de piek-sybolische snelheid (PSV) omvatte zeven cohort studies (32,33,37,42,50,51,62) en vond een algemene gevoeligheid van 80,0% en specificiteit van 84,2% (deel 2, figuur 2C). Een meta-analyse van 9 studies (33,35,63,67,75,(75)(76)(77)(78) gezien de algemene gevoeligheid en specificiteit van respectievelijk 85.2% en 85.9% (afdeling 2, figuur 2B). - Een meta-analyse van vijf studies (36,(79)(80)(81)(82) meten van de prestaties van het Finkler scoresysteem vond een algemene gevoeligheid van 83,5% en specificiteit van 78.2% (afdeling 2, figuur 2B). - Een meta-analyse van gegevens uit 13 RMI-onderzoeken uit 13 RMI-onderzoeken, verkregen uit de meta-analyse verkregen uit de meta-analyse van de meta-analyse. (70,(83)(84)(85)(86)(87)(88)(89)(90)(91)(92)(93)(94)), met 15 gegevensbestanden, met een cut-off van 200 ter indicatie van kwaadaardigheid, rapporteerde de beknopte gevoeligheid en specificiteit respectievelijk 79,2% en 91,7% (deel 2, figuur 2B). De evaluatie van de adnexale massa van de Doppler-technologie, waarbij gebruik werd gemaakt van de RI-, de PI- en de PSV-indexen, was niet zo gevoelig en niet zo specifiek als de eenvoudige ultrasonografie. Bovendien is het vanwege de overlapping van de vasculaire parameters tussen kwaadaardige en goedaardige massa's moeilijk om een vaste diagnose te stellen op basis van alleen de evaluatie van de doppler. Morfologische waarderingssystemen kunnen worden gebruikt om goedaardige en kwaadaardige adnexale massa's te onderscheiden. De keuze tussen de scoresystemen moet worden gemaakt op basis van aangetoonde nauwkeurigheid en de voorkeur van de chocola. Als stand-alone modaliteit wordt het serum CA-125 niet aanbevolen voor het onderscheid tussen goedaardige en kwaadaardige adnexale massa's. Zeer belangrijk bewijs - Deze aanbeveling is gebaseerd op een meta-analyse van 49 2D). Deze aanbeveling is gebaseerd op een meta-analyse van de diagnoses van bevroren delen, waaronder 15 cohortstudies (7,(132)(133)(134)(135)(133)(138)(139)(141)(142)(143)(144)(144)(144)) en leverde een algemene gevoeligheid op van 89,2% en een specificiteit van 97,9% (artikel 2, figuur 2D). Gerichte Peer Review: tijdens het ontwikkelingsproces van de richtlijnen, twee gerichte peer reviewers uit Ontario en één uit de VS die werden beschouwd als klinische en/of methodologische experts over dit onderwerp werden door de werkgroep geïdentificeerd. Enkele weken voor de afronding van het ontwerprapport werden de genomineerden per e-mail gecontacteerd en gevraagd om als reviewers te dienen. Drie screeners waren het eens en het ontwerprapport en een vragenlijst werden per e-mail gestuurd voor hun herziening. De vragenlijsten bestonden uit de evaluatie van de methoden, resultaten en interpretatieve samenvattingen die gebruikt werden om de ontwerpaanbevelingen te informeren en of de ontwerpaanbevelingen als richtsnoer goedgekeurd moesten worden. De vragenlijsten en het ontwerpdocument werden op 8 april 2011 verstuurd. De follow-up-herinstructies werden na twee weken (e-mail) en vier weken (e-mail) en na een beroep). Professionele overlegprocedure: Feedback werd verkregen via een kort online onderzoek van gezondheidswerkers, die de beoogde gebruikers van de richtlijn zijn. De deelnemers werd verzocht de algemene kwaliteit van de richtlijn (artikel 1) te waarderen en te gebruiken en/of aan te bevelen. Er werden schriftelijke opmerkingen gemaakt. De deelnemers werden per e-mail gecontacteerd en naar de website van de enquête gestuurd, waar zij toegang kregen tot de enquête, de richtlijnen (artikel 1) en de bewijsmiddelen (artikel 2). De meldingsmail werd op 13 april 2011 gestuurd. De raadplegingsperiode werd op 10 juni 2011 afgesloten. De werkgroep heeft de resultaten van de enquête geëvalueerd. De auteurs konden niet meer informatie verzamelen van deze screener over precies welke publicaties waren gemist. De auteurs onderzochten of verwijzingen van Cohen en/of Fleischer op enig moment tijdens het ontwikkelingsproces in overweging waren genomen. Cohen (2001) werd in overweging genomen door de AHRQ-evaluatie en gemeld in deel 2 onder "Other Scoring Systems". Op basis van dit commentaar van de screener werd een aanvullend document door Cohen en Fleischer uitgesloten. Een Fleischer-document werd opgenomen in de bewijsbasis voor de richtlijn. Uiteindelijk werden er op basis van dit commentaar geen wijzigingen aangebracht in de bewijsbasis. Professioneel overleg: er werden zestig reacties ontvangen. Belangrijkste resultaten van de feedback-enquête zijn samengevat in tabel 2. 3. Ik zou deze richtlijn aanbevelen voor gebruik in de praktijk. 0(0) (0) (0) (0) (0) (13) 22( 39) 31( 55) Wat zijn de belemmeringen voor de toepassing van dit richtsnoerrapport? Sommige artsen zeiden dat een gebrek aan kennis van de richtlijn een belemmering zou zijn voor de opname van de richtlijn. Zij raadden aan om artsen in de primaire zorg op de hoogte te brengen van de richtlijn, en een screener stelde voor om de richtlijn in groepsrondes te presenteren om het gehele team bewust te maken van de huidige literatuur en aanbevelingen.Veel artsen rapporteerden dat een gebrek aan middelen een belemmering zou zijn voor de tenuitvoerlegging van de richtlijn, met name in kleinere gemeenschappen. Specifieke middelen die als ontbreken werden opgemerkt: - Gynaecologische oncologen (bijvoorbeeld voor enscenering met lymfacatomy). - MRI alleen beschikbaar in grotere gemeenschappen en vertragingen bij het boeken van MRI-gegevens. - CT-toegang. - patiënten hebben mogelijk niet altijd gemakkelijk toegang tot een echografische afdeling en de kwaliteit van de rapportage is wisselend. - Pathologen met ervaring in gynaecologische pathologie voor bevroren deeldiagnose. - Regionale Minimally Invasive Surgery programma's in de gemeenschap. Om de toepassing van de richtlijn mogelijk te maken, hebben de artsen ook voorgesteld: - een beknopte tabel met de gevoeligheden en specifieke kenmerken van de verschillende diagnoseprocedures; - richtsnoeren voor het doorverwijzen van patiënten naar een gynaecoloog of gynaecologische oncoloog voor non-gynaecoloog clinici die een adnexale massa identificeren; - het opleiden van radiologen over het juiste gebruik van echo. - Grenzen om aan te geven of het risico voor een bepaalde vrouw laag of hoog is na onderzoek. - Aanbevelingen met betrekking tot het gebruik van CA-125 voor post-op vrouwen. In hoofdstuk 2 van het verslag wordt een overzicht gegeven van de gevoeligheden en specifieke kenmerken van de verschillende diagnoseprocedures. - De verwijzingscriteria worden buiten het toepassingsgebied van deze herziening en richtlijn gehouden. Voor meer informatie over verwijzingscriteria kunnen de lezers verwijzen naar een richtsnoer gepubliceerd in 2009 door de Vereniging van Obstetrianen en Gynaecologen van Canada: De richtsnoeren voor de eerste evaluatie en verwijzing voor het beheer van bekken- en ovariummassa's (138) - Cutoffs voor de scoresystemen die in het rapport zijn opgenomen, zijn toegevoegd aan bijlage 2 in deel 1. - Het gebruik na de operatie van CA-125 valt buiten het toepassingsgebied van deze richtlijn. De meerderheid gaf aan dat het document van hoge kwaliteit was en nuttig zou zijn voor de praktijk: suggesties voor verbeteringen of toevoegingen aan het document zijn opgenomen: - vermelding van specifieke verdachte kenmerken kan nuttig zijn voor de radioloog die toegang heeft tot deze richtlijn. 2. Er is duidelijke operationele vereiste voor enscenering en lymfacatomy, maar de rol van de tertiaire verwijzing is niet duidelijk. 3. Er zijn verschillende opmerkingen gemaakt met betrekking tot de scoresystemen zoals beschreven in het rapport. De feedback gaf over het algemeen aan dat er veel praktijkmensen in de provincie zijn die zich niet bewust zijn van deze scoresystemen. Er is een directe link uit de aanbevelingen naar de scoresystemen gevraagd. Er werd ook gesuggereerd dat de richtlijn een scoresysteem aanraadt dat het meest betrouwbaar zou zijn. Andere opmerkingen met betrekking tot scoresystemen zijn onder meer: a. Veel beoefenaars maken gebruik van de Risk of Malignancy Index (RMI) en het zou beschikbaar moeten zijn als bijlage bij deze richtlijn. Ook gerelateerd aan RMI: i. a. Aan hoofdstuk 1 is een bijlage toegevoegd met de beschrijvingen van de Sassone, DePriest, Ferrazzi, Lerner, Finkler en RMI. Er zijn ook verwijzingen naar de oorspronkelijke publicaties toegevoegd aan deel 2 van het verslag, omdat de gevoeligheid en de specificiteit vergelijkbaar zijn met die van de scoresystemen, is het niet mogelijk om een van deze als meest betrouwbare aan te bevelen. Daarom is de formulering van de aanbeveling aangepast om dit duidelijk te maken en aan te geven dat de keuze van het scoresysteem gebaseerd moet zijn op de clinic preference. b. De aanbeveling was ook gebaseerd op de definitie van de versie van de RMI die in het oorspronkelijke rapport van Jacobs et al is gebruikt. De hier vermelde gevoeligheids- en specificiteitswaarden zijn gebaseerd op deze cutoff. RI, PI en PSV zijn te vinden in deel 2 van het document. Een aanbeveling over het gebruik van RMI II en de manier waarop de algemene gynaecoloog het als richtsnoer moet gebruiken bij het overwegen van een verwijzing naar een tertiair zorgcentrum. II. verwijzing naar RMI cutoff van 200 in plaats van 400, wat algemeen wordt gebruikt. 4. er was ook een verzoek om een bijlage voor echologische kenmerken van kwaadaardigheid en definities van de resistentie-index (RI) pulsatility index (PI) en Peak Systologic (sic) Velocity (PSV). - Aangezien specifieke verdachte kenmerken worden beschreven in deel 2 van het verslag, zijn er geen wijzigingen aangebracht op basis van dit commentaar. 2. Het onderwerp van verwijzing is buiten het toepassingsgebied van deze richtlijn en daarom niet in aanmerking genomen voor opname. Zoals eerder vermeld, kunnen de lezers verwijzen naar de Vereniging van Obstetrici en Gynaecologen van Canada Eerste evaluatie en verwijzingsrichtlijnen voor het beheer van bekken/ovariummassa's (138). Dit EBS-rapport geeft de integratie weer van de feedback die verkregen is via het externe evaluatieproces, met de definitieve goedkeuring van de Gynecology Cancer Disease Site Group, en het rapport approval panel van de PEBC. Updates van het rapport zullen worden uitgevoerd als nieuw bewijs dat de kwestie van belang is. In september 2015 werd dit document beoordeeld in overeenstemming met het PEBC-document Assessment and Review Protocol en was vastbesloten om een herziening te eisen. Als onderdeel van de herziening heeft een PEBC-methodeoloog een bijgewerkt onderzoek uitgevoerd naar de literatuur. Een klinische expert (TL) onderzocht en geïnterpreteerd het nieuwe in aanmerking komende bewijsmateriaal en stelde de bestaande aanbevelingen kunnen worden goedgekeurd. De Gynecologyology Cancer Disease Site (DSG) heeft de aanbevelingen goedgekeurd die zijn gevonden in deel 1 (Clinical Practice Guideline) op 9 september, 2016. Het ADNEX-model bestaat uit drie klinische voorspellers en een nieuwe kwalificatieverklaring toegevoegd aan de aanbeveling inzake morfologische scoringssystemen op basis van ultrasound, waarbij gebruik wordt gemaakt van eenvoudige regels om een onderscheid te maken tussen goedaardige en kwaadaardige massa's, en het voorspellende adnexale model van IOTA (International Ovarian Tumor Analysis) is uitgebreid bestudeerd met een aanvaardbare gevoeligheid en specificiteit. Dit kan dienen als potentiële alternatieve diagnosestrategie voor de RMI- score." De volgende paragrafen zijn de rechtvaardiging voor de opname van deze kwalificatieverklaring... Onvolledig resultaat kan worden ingedeeld met behulp van subjectieve beoordeling door een ervaren ultrasonde operator. Deze strategie is onlangs gevalideerd bij 4848 patiënten met adnexale massa's tegen histopathologische diagnose met een gevoeligheid van 99,7% en specificiteit van 33,7%. Bovendien heeft de IOTA-groep ook een Assessment of Differential Neoplasas in adneXa (ADNEX) model gemaakt. De klinische voorspellers zijn leeftijd (jaren), serum-CA-125 (U/ml) en type van het centrum waarnaar de patiënt is verwezen voor ultrasonisch onderzoek, type van het centrum werd verdeeld in oncologiecentra en andere ziekenhuizen, de ultrasonische voorspellers zijn de maximale diameter van de adnexale massa (mm), het aandeel van het vaste weefsel (in%), het aantal papillaire prognoses (0, 1, 2, 3, > 3), de aanwezigheid van meer dan 10 cysten (ja/nee), de akoestische schaduw (ja/nee) en de aanwezigheid van ascites (ja/nee). Het model heeft goed gewerkt met een onderscheid tussen goedaardige en kwaadaardige massa's met het gebied onder de accessorische curves (AUC) van het ADNEX-model, een optimale strategie voor de preoperatieve identificatie van de adnexale identificatie van het adnex-model van 0,954 (95% betrouwbaarheidsinterval tussen 0,947 en 0,961) op de ontwikkelingsgegevens en de valideringsgegevens. 4. Wat is de meest geschikte operatieprocedure voor een vrouw die een adnexale massa heeft die verdacht is van eierstokkanker? De nieuwe zoekopdracht (january 2011 to januari 2016) leverde 9386 papers op. Driehonderdzestig werden bewaard voor volledige tekstevaluatie. Na de volledige tekstevaluatie werden 93 onderzoeken gehandhaafd. Korte resultaten van deze zoekopdrachten zijn te zien in het document Review Tool. # Impact on Guidelines and Its Recommendations De nieuwe gegevens ondersteunen bestaande aanbevelingen. Vandaar dat de Gynecology Cancer DSG de aanbevelingen uit 2011 over het beheer van een verdachte adnexale massa heeft ingediend.De doelpopulatie van deze richtlijn is volwassen vrouwen die een verdachte adnexale massa presenteren, hetzij symptomatisch, hetzij asymptomatisch. # Onderzoeksafdeling Criteria: Artikelen waren in aanmerking om deel te nemen aan deze systematische herziening indien zij systematische evaluaties, meta-analyses, klinische praktijkrichtlijnen, randomische studies, of vergelijkende cohort studies betrof. 1) de vergelijking van de test (bijvoorbeeld een tweemans bekkenonderzoek of ultrageluid, een histologie of een negatieve operatie 2) van meer dan 20 patiënten in studie 3) die in staat waren een 2-bij-2 tabel op te stellen waarin de resultaten van de diagnostische test worden vergeleken met de definitieve enzymatische diagnose; voor onderzoeken naar het gebruik van multimodale scoresystemen (RMI) werden de inclusiecriteria vastgesteld op: 1) patiënten met vermoeden van kanker 2) studies met scoren, risico scoren, gecombineerde modality-benadering 3) de voorspellende waarde van twee of meer variabelen met behulp van multivariable model 4), meer dan 50 patiënten in de studie opgenomen. 1) meer dan 20 patiënten opgenomen in onderzoek 2) patiënten met een adnexale massa die verdacht zijn van een vroeg stadium (I-II) maligniteit, 3) tweearmige (of grotere) onderzoeksopzet met een vergelijking van operatieve procedures/technieken/benaderingen 4) rapporteren over ten minste een van de volgende resultaten: optimale operatie, algemene overleving, progressievrije of ziektevrije overleving, vermindering van het aantal operaties, morbiditeit, ongewenste voorvallen, kwaliteit van leven. De SUVmax van kwaadaardige tumoren was significant hoger dan die van goedaardige en borderline laesies (gemiddelde, 7,8, 1,7, 2,4; P < 0,05). Bij kwaadaardige tumoren was de SUVmax significant lager in mucineuze adenocarcinomen in vergelijking met niet-mucineuze kwaadaardige tumoren (gemiddelde, 3,3, 8,4; P < 0,05) en lager in heldere cel adenocarcinomen in vergelijking met andere subtypen van niet-mucineuze kwaadaardige tumoren (gemiddelde, 6,0, 9.4; P > 0,05). De SUVmax cutoff die het best gedifferentieerde kwaadaardige letsels van benigne/borderline laesies had, was 2,4 voor mucineuze en 4,0 voor niet-mucinerende tumoren. De frequentie van invasieve kwaadaardigheid was 10% in kleine tumoren, 19% in middelgrote tumoren en 40% in grote tumoren; 11% van de grote tumoren waren borderline tumoren versus 3% respectievelijk 4% van de kleine en middelgrote tumoren. Het type goedaardige histologie verschilde ook tussen de drie subgroepen. Voor alle methoden was de gevoeligheid voor kwaadaardigheid het laagst in kleine tumoren (56-84% versus 67-93% in middelgrote tumoren en 74-95% in grote tumoren) terwijl de specificiteit het laagst was in grote tumoren (60-87% vs 83-95% in middelgrote tumoren en 83-96% in kleine tumoren. De DOR en de AUC-waarde waren het hoogst in middelgrote tumoren en de AUC was het grootst in tumoren met een grootste diameter van 7-11 cm. De algemene nauwkeurigheid van de diagnose van de bevroren delen was 95,7%. De gevoeligheid van de diagnose van de bevroren delen voor goedaardige, borderline en kwaadaardige wonden was respectievelijk 99, 60 en 92%. De omvang van de tumor in discrete gevallen was groter dan de concordante gevallen, maar er werd geen verband gevonden tussen mucineuze histologie en onnauwkeurige diagnose. Een vertraging betekent dat er reden is om aan te nemen dat er binnen volgend jaar nieuwe, belangrijke bewijzen zullen worden vrijgegeven die overwogen moeten worden alvorens verdere actie te ondernemen. - UPDATE - An Update betekent dat de DSG/GDG erkent dat er nieuwe aanwijzingen zijn dat de bestaande aanbevelingen in de richtlijn gewijzigd moeten worden, maar deze veranderingen zijn belangrijker en significanter dan bereikt kan worden via het proces voor de evaluatie en evaluatie van documenten. De DSG/GDG zal de richtlijn zo snel mogelijk herschrijven om dit nieuwe bewijsmateriaal weer te geven.

43f3fad5ab04c54218779ea3e2a205987f8f58e1

cco

Niets om het risico van cutane maligne melanoom (hierin aangeduid als melanoom) te bepalen dat gepaard gaat met het gebruik van indoor looimiddelen, met inbegrip van de invloed van de leeftijd bij het eerste gebruik en de frequentie van het gebruik op het relatieve risico op het ontwikkelen van melanoom. # TARGET BEGIN Alle gebruikers van indoor looibedden zijn de doelpopulatie van deze richtlijn. Deze richtlijn is bedoeld voor gebruik door clinici, andere zorgverleners, gebruikers en potentiële gebruikers van indoor looimiddelen in Ontario. # AANBEVELINGEN, KEY EVIDENCE, and JUSTification # AANBEVELING 1 Het gebruik van indoor looimiddelen dient te worden vermeden om het risico op melanoom te verminderen................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................ Er zijn sterke aanwijzingen dat het gebruik van indoor looimiddelen gekoppeld wordt aan een verhoogd risico op het ontwikkelen van melanoom.Ondanks het ontbreken van gedetailleerde meta-analyse (1) met betrekking tot een aantal aspecten van belang voor de studies, heeft de huidige systematische evaluatie van de literatuur de klinische homogeniteit van de samengevoegde studies bevestigd.Het gebruik van Indoor Tanning Devices Guideline Development Group (GDG) is van mening dat het huidige bewijsmateriaal een sterke aanbeveling bevat. Het Internationaal Agentschap voor Kankeronderzoek (IARC) heeft onlangs verklaard dat de UV-straling van zonne-energie (UVR) afkomstig van indoor tanning devices kankerverwekkend is (2). Zowel UVA als UVB hebben aangetoond dat zij directe schade aan het DNA veroorzaken door de productie van DNA-mutaties (UVA op een lager niveau dan UVB) als indirecte schade aan het DNA via de productie van reactieve zuurstofsoorten. Hoewel UV-B-straling de productie van vitamine D in de huid kan stimuleren, zijn er geen gegevens waaruit blijkt dat kunstmatige UV-R beter is dan mondelinge supplementen met vitamine D om de serumspiegel van deze vitamine te verhogen. Gezien het aanzienlijke risico van melanoom als gevolg van het gebruik van looimiddelen, concludeert de GDG dat de risico's die ontstaan door het gebruik van looimiddelen veel groter zijn dan elk waargenomen voordeel voor het gebruik ervan. Deze systematische evaluatie geëvalueerde studies van 2000 tot nu toe met als doel het vastleggen van de impact van moderne zonnebanken, die ontworpen zijn om de UVR nauwkeuriger na te bootsen. De geïdentificeerde meta-analyse uitgevoerd door Boniol et al (1) omvatte studies gepubliceerd van 1981 tot en met 2012 en geëvalueerde een oudere generatie zonnebanken.Het is hypothese dat toekomstige studies ter beoordeling van de effecten van moderne looibedden mogelijk de effecten kunnen versterken die in de huidige herziening zijn gevonden. De meta-analyse van Boniol et al (1) toont aan dat de jongere mens begint te werken met indoor looimiddelen, hoe groter het risico op het ontwikkelen van melanoom gedurende zijn hele leven, en de GDG komt tot de conclusie dat het huidige bewijsmateriaal een sterke aanbeveling inhoudt. Op basis van het bewijsmateriaal heeft de GDG geen leeftijdslimiet vastgesteld voor "jongere leeftijd". De geïdentificeerde meta-analyse gedefinieerd jonge leeftijd als leeftijd jonger dan 35 jaar. Niet alle studies die in de analyse werden opgenomen, hebben een leeftijd voor jongere leeftijd gedefinieerd; de jongere leeftijd is gedefinieerd als leeftijd tussen 18 en 35 jaar. In de drie onderzoeken met betrekking tot case-control waarbij een verhoogd risico op melanoom met een definitieve leeftijdslimiet werd gedefinieerd als leeftijd jonger dan 25 jaar, leeftijd jonger dan 35 jaar, leeftijd jonger dan 35 jaar en leeftijd jonger dan 18 jaar. De GDG komt tot de conclusie dat deze gegevens wijzen op een verband tussen het gebruik van looidier en verhoogde kans op ontwikkeling van melanoom op jongere leeftijd van het eerste gebruik: het definiëren van een specifieke leeftijdslimiet zou alleen speculatief zijn en niet aan de aanbeveling toevoegen. Bij de evaluatie van het risico dat gepaard gaat met het veelvuldige gebruik van looimiddelen in binnenruimtes, werd rekening gehouden met zowel het aantal sessies als de duur van de looisessies. Bij de meta-analyse uitgevoerd door Boniol et al (1) werd een verhoogd risico op het ontwikkelen van melanoom voor elke bijkomende sessie van het gebruik van looimiddelen per jaar vastgesteld op 1,8% (95%CI, 0,0-0,8%; p<0.05). Bovendien, toen Boniol et al (1) een analyse uitvoerde van 14 studies die relatieve risico's rapporteerden bij veelvuldig gebruik van looimiddelen, werd een 42% verhoogd risico op het ontwikkelen van melanoom met hooglooibedgebruik vastgesteld (RR, 1,42; 95%CI, 1,15-1,74); één extra case-controlstudie (6), die niet werd opgenomen in de Boniol et al meta-analyse (1), eveneens een verband gevonden tussen een verhoogd risico op melanoom en het aantal sessies en de duur van sessies (p=0,04). Op basis van de combinatie tussen het gebruik van indoor looimiddelen en het verhoogde risico op het ontwikkelen van melanoom, plus het grotere risico dat gepaard gaat met veelvuldig gebruik van indoor looimiddelen, blijkt uit het onderzoek dat er geen veilige ondergrens is voor de blootstelling aan kunstmatige UVR van indoor looimiddelen. De actualisering van alle PEBC-documenten wordt gehandhaafd en bijgewerkt door middel van een jaarlijkse evaluatie en een daaropvolgende evaluatieprocedure. Dit wordt beschreven in het PEBC-protocol voor de evaluatie en evaluatie van documenten, dat beschikbaar is op de website van CCO op:

b250c4a022911b4bcf8e58ffe0b039aa580f9931

cco

Geen enkele # AANBEVELINGen, essentiële bewijzen, en Justificatie AANBEVELING 1 DNMT3A-mutatietests dienen te worden opgenomen als biomarkertest bij enzymatisch normale AML-patiënten. # Summary of Key Evidence for Recommendation Vier (8,10,13,15) van de acht studies (8(9)(10)(11)(12)(13)(14)(15)) die in de systematische evaluatie werden opgenomen, rapporteerden een statistisch significant verschil in totale overleving (OS) tussen DNMT3A wild type (DNMT3A-wt) en DNMT3A-mutated (DNMT3A-mut) -populaties ten gunste van het niet-gemuteerde gen; de overige vier die geen statistische gegevens leverden, lieten een vergelijkbare trend zien.De meta-analyse van deze gegevens heeft geleid tot een totale schatting van de gevarenratio 1,66 (95%CI, 1.23-2.24; p=0.0010) ten gunste van patiënten die DNMT3A wild type waren. De PEBC is een provinciaal initiatief van Cancer Care Ontario, ondersteund door het Ministerie van Volksgezondheid en Langetermijnzorg. Alle door de PEBC geproduceerde werkzaamheden zijn redactioneel onafhankelijk van het Ministerie van Volksgezondheid en Langetermijnzorg. Alle PEBC-documenten worden onderhouden en bijgewerkt zoals beschreven in het PEBC-document Assessment and Review Protocol.

6b2a60ca471b09eb9492fd946c4ac35e74b5b717

cco

Het SCT Stuurcomité erkent ook dat de huidige onderzoeken betrekking hebben op de waarde van de voorafgaande behandeling met nieuwe middelen en de verlenging van de behandeling tot een latere datum geen reden was om SCT niet aan te bieden aan patiënten van 65 jaar of ouder die een goede prestatiestatus hebben en geen co-morbiditeit zouden hebben. # Tandem (double) autologe SCT is een optie voor patiënten met MM die reageren op de eerste autologe transplantatie met minder dan een zeer goede gedeeltelijke reactie, maar niet progressieve ziekte. Bewijzen uit drie van de CPG's waren geen ondersteuning voor het gebruik van allogene SCT van HLA-gematchte aanverwante donoren als primaire behandeling, maar de conclusie is dat het kan worden aangeboden aan patiënten van minder dan 50 jaar die niet verwacht worden te profiteren van autologe SCT (bijvoorbeeld het verwijderen van chromosoom 13) binnen de onderzoeksomgeving alleen (1,2,4). # Herhaalde autologe transplantatie is een optie voor patiënten met MM die recidief na een langdurige remissie (> 2 jaar) tot een enkele autologe transplantatie. Bij de selectie van de patiënten en de uiteindelijke beslissing om een SCT uit te voeren, moet niet alleen rekening worden gehouden met de kenmerken van de ziekte, maar ook met de coorbiditeiten en voorkeuren van de patiënten. Er komen snel bewijzen naar voren over de rol van SCT in het beheer van MM. Dit onderwerp is ook het onderwerp van Program in Evidence-based Care (PEBC) Evidence-based series (EBS) 6-6, dat zal worden bijgewerkt om nieuwe gegevens op te nemen. EBS 6-6 verschilt van dit rapport in zoverre het alleen gegevens bevat die hoge doses chemotherapie en SCT vergelijken bij patiënten met MM, terwijl dit verslag vergelijkingen omvat van alle interventies, waaronder SCT, zoals radiotherapie en andere behandelingsmethoden. Vanaf dit rapport is het hoogst onwaarschijnlijk dat de indicatie voor transplantatie bij dergelijke patiënten zal veranderen. Met het gebruik van effectievere inductieschema's is het mogelijk dat meer patiënten in aanmerking komen voor transplantatie met myeloom. # RElatED PROGRAM IN EVIDENCE-BASED CARERAPPORTS De PEBC is een provinciaal initiatief van Cancer Care Ontario, gesteund door het Ministerie van Volksgezondheid en Verzorging op lange termijn door Kanker Ontario. Al het werk van de PEBC is redactioneel onafhankelijk van de financieringsbron. Copyright Dit verslag is auteursrechtelijk beschermd door Cancer Care Ontario; het verslag en de illustraties hierin mogen niet worden overgenomen zonder de uitdrukkelijke schriftelijke toestemming van Cancer Care Ontario. Cancer Care Ontario behoudt zich het recht op elk moment, en naar eigen goeddunken, om deze toelating te wijzigen of in te trekken.

4f223ab5b4cea812a4f4320ab695245e0741a229

cco

Deze richtlijn is bedoeld voor provinciaal-beleidsmakers, huisartsen, verpleegkundigen, radiologen, respirologen, thoracologen, thoracale oncologen en alle gezondheidsdeskundigen die betrokken zijn bij patiënten die risico lopen longkanker te ontwikkelen. CT-scanning stelt een individu bloot aan een hogere stralingsdoses dan CXR en kan leiden tot een verhoogd risico op long- en borstkanker. Op basis van modellen van officiële instanties en op verzoek uitgevoerde studies van stralingsschattingen, schat Bach et al met behulp van de NLST-gegevens dat een kankerdood kan worden veroorzaakt door straling van beeldvorming per 2500 personen die gescreend worden (5). De seriele CT-scans die vereist zijn in het kader van een screeningsprogramma, vereisen een weloverwogen en doelmatig gebruik van de technologie met strikte regels voor kwaliteitscontrole en training. De informatie die verkregen wordt met een CT-scan van de borst biedt een preciezere visualisatie van longknobbels, wat kan leiden tot een hogere detectie van longknobbeltjes. Hoewel de meeste van deze knobbeltjes positief is, kan de detectie van deze knobbeltjes leiden tot verdere beeldvorming en follow-up, wat mogelijkerwijs kan leiden tot schadelijke en onnodige behandeling. De groep steunt een strikte toepassing van screening op uitsluitend een doelbewuste populatie met een hoog risico. Het voornaamste voordeel van de screening van de ontwikkelingslanden is een statistisch significante vermindering van de sterfte, zowel voor longkanker als voor alle oorzaken. MDCT kan kleinere knobbeltjes identificeren dan CXR en zo longkanker opsporen in een eerder stadium, wanneer een behandeling meer mogelijk is. Onder de huidige omstandigheden worden de meeste longkankerpatiënten in een vergevorderd stadium gediagnosticeerd, en longkanker is goed voor meer dan een kwart van alle kankerdoden (6). In het algemeen zijn de aanbevelingen hieronder de parameters van de NLST (4). Waar er afwijkingen zijn van deze parameters, geven wij een motivering. Hoewel er nog steeds lopende studies zijn waarin de behandeling van de ontwikkelingslanden met de gebruikelijke zorg wordt vergeleken, zijn er geen zo groot (en dus statistisch krachtig) als de NLST, en het is onwaarschijnlijk dat er nog een ander onderzoek zal worden uitgevoerd naar de omvang van de NLST. Sommige aspecten van de lopende studies kunnen de aanbevelingen beïnvloeden zodra de resultaten bekend zijn, en wij hebben onze aanbevelingen om deze onzekerheden te onderkennen. Onder de studies in het kader van de collaborative review varieerde de leeftijd voor het starten van screenings van 47 tot 60 jaar in de RCT's en van 40 tot 60 jaar in de onderzoeken met één arm (5). De hoogste leeftijd voor screening varieerde van 69 tot 80 jaar in de RCT's en 73 tot 85 jaar in de onderzoeken met één arm (5). De NLST startte screening bij personen van 55 jaar en stopte op 75-jarige leeftijd. - De minimale rookgeschiedenis in de RCT's varieerde van 15 tot 30 jaar, en in de mono-armonderzoeken van 10 tot 20 jaar. In het NLST waren de uitsluitingscriteria een eerdere diagnose van longkanker, een eerdere diagnose van andere kankergevallen in de voorgaande vijf jaar, een CT-scan op de borst binnen 18 maanden voordat hij in dienst werd genomen, hemoptyse of onverklaarbare gewichtsverlies > 6,8 kg in het voorafgaande jaar (4). De hoogste kwaliteit en de meest dwingende bewijzen zijn afkomstig uit de NLST. Als zodanig werden de parameters die in dit onderzoek werden gebruikt, door de werkgroep als klinische redelijkheid goedgekeurd. Patiëntacceptatie, kostenefficiëntie, haalbaarheid en systeemcapaciteit kunnen van invloed zijn op de vraag of deze parameters al dan niet redelijk zijn en uitvoerbaar zijn. - Roken is een subjectieve risicofactor, en wij erkennen dat het niet nauwkeurig gemeten kan worden. Als het roken al in het begin van de 20ste eeuw (dat wil zeggen, begin van de 20ste), zoals het gebruikelijk is, in de leeftijd van 50 tot 55 jaar, zal het merendeel van de mensen meer dan 20 pakjaren hebben bereikt. Het panel zal deze aanbeveling aanpassen wanneer de resultaten van het NELSON-onderzoek (dat een eis van 15 pakjaren had) gepubliceerd worden. - Het is redelijk om de screening per leeftijd en rookgeschiedenis te definiëren, maar er is op dit moment onvoldoende bewijs om deelnemers op te nemen op basis van andere risicofactoren zoals familiegeschiedenis, passief roken, beroepsmatige blootstelling, blootstelling aan radon, eerdere kanker en andere ziekten. De gemiddelde effectieve dosis werd gemeld in 5 studies en varieerde van 0,6 tot 1,5 mSv (5). De NLST gebruikte multi-detector scanners met een minimum van 4 kanalen, 120 tot 140 kVp, 20 tot 30 mAs, en een gemiddelde effectieve dosis van 1,5 mSv (4). Onder de studies was de collimatie varieerde van 0.75 tot 10 mm (5). De collimatie in het NLST was ≤2,5 mm (4). - De Nodulemaat van het LDCT, waarbij nader onderzoek werd verricht, varieerde van een minimummaat van een diameter tot een maximummaat van >15 mm (5). Bij de NLST werden de nodules gemeten met een extra meting van ≥4 mm. - Negen studies gedefinieerde tumorgroei. In drie onderzoeken werd een significante groei beschreven als een toename van de diameter van ten minste 1 dimensie. In twee RCT's werd de groei beschreven als een verandering in het volume van de tumorvolume van ten minste 25%. In één enkel onderzoek werden groeiende laesies gedefinieerd als die met volume-tumortijd tussen 30 en 400 dagen, en in een andere gebruikte tumorvolume en tijd tussen hoge-resolutie CT-scans om de verdubbelingstijd te berekenen (5). In het NLST werd geen definitie van de groei gegeven. Aanbeveling 1: Screening voor longkanker met MDCT wordt aanbevolen bij hoogrisicopopulaties gedefinieerd als personen 55 tot en met 74 jaar met een minimaal rookverleden van ≥30 pakjaren die momenteel roken of in de afgelopen 15 jaar zijn gestopt en die op het moment van de screening vrij zijn van ziekten. Pack-years = aantal sigarettenpakjes per dag rookte x het aantal rookjaren. # Belangrijkste bewijs # Kwalificatieverklaring Screening kan een redelijke optie zijn bij personen met een rookgeschiedenis van <30 pakjaren. Aangezien deze risicogroep echter niet in het NLST was opgenomen, kan op dit moment geen expliciete aanbeveling worden gedaan voor screening van dergelijke personen. Een huidig onderzoek (NELSON) omvat patiënten met een minimaal rookverleden van 15 pakjaren en kan aanvullende gegevens verstrekken om de minimale rookgeschiedenis te bepalen die geschikt is voor screening. Op basis van een 4mm-drempel (7191) van 26.309 (27,3%) waren de scans in het NLST positief; 6921 (96%) van de positieve resultaten waren vals positief. Een 5mm-drempel zal het percentage vals-positieve resultaten verlagen, en als de knopen tussen de 4 en 5 mm worden beoordeeld op een jaarlijkse scan, is het onwaarschijnlijk dat er een significante ontdekking zal worden gemist. Een toekomstgerichte studie van 1035 personen met een hoog risico heeft uitgewezen dat de door de LDCT geïdentificeerde knobbeltjes met intervallen van 1 jaar veilig konden worden gecontroleerd. De aanbevolen follow-up is gebaseerd op de algemene standaard van zorgacties in aanwezigheid van positieve bevindingen. Deze CT-scans op korte termijn worden aanbevolen in geval van een positieve CT-scan om de groei van een parenchym knobbel te beoordelen. Deze CT-scans hoeven niet de gehele borst te dekken; het is voldoende om de scan te beperken tot de locatie van een knobbeltje (dat wil zeggen een plakje van enkele centimeter over de locatie van de knobbel); dit kan de blootstelling van straling aan de patiënt aanzienlijk verminderen. Voor screening zijn de in de aanbevelingen vermelde parameters afgeleid van de NLST en de lopende studies. - Wat betreft de collimatie, kunnen nieuwere scanners een korte adempauze geven, maar er wordt een grote hoeveelheid beelden geproduceerd die het scrollen en lezen omslachtig maakt. Op dit moment wordt aanbevolen om de in het NLST gebruikte collimatie aan te bevelen. - Met betrekking tot de knobbelmaat die nader onderzoek rechtvaardigt, wijkt de aanbeveling af van de parameters van het NLST. In het algemeen is het aantal positieve scans kleiner, hoe groter het aantal positieve scans en hoe groter het aantal fout-positieve resultaten en onnodige onderzoeken voor goedaardige knobbeltjes. # LDCT Screening Interval Aanbeveling 3: Mensen met een hoog risico voor longkanker moeten een screening beginnen met een jaarlijkse LDCT-scan gevolgd door jaarlijkse schermen gedurende 2 jaar, en vervolgens elke 2 jaar na elke negatieve (-ve) scan. Een positieve (+ve) test wordt gedefinieerd als een vaste knobbel van 5 mm of een niet-solidaire knobbel (deels vaste of gemalen glas) van 8 mm. b Als de nodule-uitstraling een andere benadering vereist (bijvoorbeeld bronchoscopie of pet), kan dit naar eigen goeddunken van de leesarts worden gekozen. c Doubling-tijd van 30 tot 400 dagen. d Lung Cancer Diagnosis Pathway (7). Deze richtlijn breidt dit bewijs echter uit tot een screeningsprogramma, dat per definitie een begin en een einde heeft (bijvoorbeeld in het geval van de NLST, drie rondes van screening), waarbij de jaarlijkse tot tweejaarlijkse aanpak gebaseerd is op de beste afweging, die verwacht wordt te profiteren van regelmatige scanning, met opgebouwde schade ten gevolge van kosten, straling en belasting op het gezondheidssysteem. - Het huidige bewijs is niet voldoende om het voordeel van een specifiek screening-interval te bevestigen. Het besluit om een georganiseerde, op de bevolking gebaseerde screeningsprogramma uit te voeren heeft veel factoren met zich meegebracht, niet alleen het bestaan van ondersteunend RCT-klinisch bewijsmateriaal, maar omdat het nut van screening tot nu toe slechts is aangetoond in het kader van een georganiseerde screening-inspanning (dat wil zeggen een willekeurige klinische proef waarbij twee soorten screeningstechnieken werden vergeleken), is het de mening van de werkgroep dat screening moet worden uitgevoerd op een manier die vergelijkbaar is met de NLST-studie: dat wil zeggen, op georganiseerde wijze. De ASCO-richtlijn ondersteunt ook screening van personen met een hoog risico, maar alleen in de omgevingen die uitgebreide zorg kunnen bieden, zoals die aan NLST-deelnemers wordt verstrekt. De NLST-auteurs zelf adviseren terughoudend te zijn bij het overwegen van aanbevelingen voor screening van longkanker op basis van de NLST-bevindingen die de noodzaak van een rigoureuze analyse van de kostenefficiëntie van de LDCT en de afweging van de sterfte tegen de schade van de positieve screeningsresultaten aantonen. Gezien de mogelijke schade die kan ontstaan bij de screening van de MDCT die in strijd is met de bovenstaande aanbevelingen, is er een programma nodig waarin expliciet de doelgroep wordt beschreven die het meest gebaat is, de verwijzingsprocedure, de frequentie en de duur van screening, de locaties waar screening kan plaatsvinden, het personeel dat betrokken is bij het uitvoeren en interpreteren van de scans, en de precieze criteria voor het definiëren van een positieve scan. Het is van cruciaal belang dat er in het screeningsprogramma elementen worden opgenomen voor het verzamelen en controleren van gegevens, de kwaliteitsbewaking en de evaluatie, die vanaf het begin in het screeningsprogramma worden ingebouwd. Opportunistische screening heeft de vorm van CT-scans die worden toegepast op personen die geen symptomen hebben, die niet in aanmerking komen voor de test, of die op ad hoc basis buiten een programmatische structuur worden genoemd. Deze scans omvatten vaak contrast, worden niet gedaan met de lage dosistechniek, en ontbreken een adequate follow-up van de waargenomen longknobbeltjes. Dit type screening leidt tot onnodig hoge stralingseffecten voor het individu, potentiële bijwerkingen van contrast, en invasieve procedures voor potentieel goedaardige laesies. De werkgroep is ervan overtuigd dat screening buiten een centrum met ervaring en expertise in het identificeren van de hoge risicopopulatie, het interpreteren van resultaten en het begeleiden van patiënten, en het uitvoeren van de juiste diagnosetechnieken slecht geadviseerd is. De Lung Cancer Screening Working Group is van mening dat de voordelen van screening van hoge risicopopulaties op longkanker met MDCT groter zijn dan de schade.De voordelen van de gedocumenteerde verbetering van de sterfte die in het NLST is waargenomen, laten zien dat MDCT niet alleen kleine, vroegstadiumlongkankers kan opsporen, maar het kan ook het genezen van een individu van longkanker vergemakkelijken. De schade die het gevolg is van het onderzoek zelf (stralingsexposure) en de gevolgen van de vals-positieve resultaten (detectie van longknoopjes die uiteindelijk positief blijken te zijn) en het risico dat gepaard gaat met een diagnostische evaluatie. Wij stellen tevens voor dat de follow-up CT van een verdachte nodule wordt gedaan als een beperkte scan om de blootstelling aan straling verder te verminderen. In het NLST was de drempel voor een positief resultaat een knobbeltje van 4 mm. Bij aanvang was >27% van de screeningtests positief en 96% van de resultaten was vals-positief. Door de drempel van een positieve test te verhogen tot 5 mm, kan het percentage positieve basisscans worden teruggebracht tot <20%, terwijl de opsporing van vroeg-stadium, curable longkankers nog steeds plaatsvindt. We bevelen ook een follow-up-algoritme aan van CT-gedetecteerde knobbeltjes die eenvoudig en eenvoudig zijn gebaseerd op grootte en groei, en dat resulteert in een extreem laag percentage invasieve procedures voor benigne laesies (12). Lung-kankerscreening met LDCT wordt aanbevolen en kan het meest effectief en veilig worden aangeboden via een georganiseerd screeningsprogramma en worden beheerd door gespecialiseerde centra met multidisciplinaire zorgteams. Om te bepalen of een op de bevolking gebaseerde screeningsprogramma geschikt is voor Ontario, moet de afdeling Preventie en Kankerbestrijding van het CCO de andere criteria onderzoeken die relevant zijn voor het besluitvormingsproces. Prioriteiten zijn onder andere: - Veiligheid en effectiviteit (langdurig) Copyright Dit rapport is auteursrechtelijk beschermd door Cancer Care Ontario; het verslag en de illustraties hierin mogen niet worden overgenomen zonder de uitdrukkelijke schriftelijke toestemming van Cancer Care Ontario. Cancer Care Ontario behoudt zich het recht voor om deze toestemming te allen tijde en naar eigen goeddunken te wijzigen of in te trekken.

d9499ab9e25d048bd6e9a2a68a15b4aa59db8ee0

cco

Er zijn elf toekomstgerichte studies vastgesteld die de rol van pet of pet/CT in de diagnose van een verdachte pancreasmassa hebben geëvalueerd. De gevoeligheid varieerde van 69% tot 97% en de specificiteit varieerde van 61% tot 97% (Giorgi et al Nishiyama et al Rasmussen et al van Kouwen et al Bang et al Heinrich et al Lemke et al Lytras et al Maemura et al Sperti et al Casneuf et al. Meta-analyse van vier toekomstgerichte studies naar de diagnoseresultaten van pet met het oog op primaire diagnose (Giorgi et al Nishiyama et al Rasumussen et al van Kouwen et al.) heeft een samengevoegde positieve waarschijnlijkheidsverhouding (+LR) van 4,28 (95% CI 2,07 tot 8,86) en een negatieve waarschijnlijkheidsverhouding (-LR) van 0,21 (CI 0,12 tot 0,40) opgeleverd. Casneuf et al Lemke et al Lytras et al Maemura et al Ruf et al Sperti et al leverde een +LR van 2,77 (CI 1.62 tot 4,73) en -LR van 0,19 (CI 0.10 tot 0,44). Er was een aanzienlijke heterogeniteit, waardoor de bepaling van de algehele nauwkeurigheid van pet werd beperkt. Meta-analyse van drie studies op het gebied van pet/CT (Casneuf et al Heinrich et al Lemke et al leverde een homogene +LR van 2,69 (CI 1.84 tot 3,94) en -LR van 0,16 (CI 0.10 tot 0,26). Deze samengevoegde LR's suggereren dat pet en pet/CT een klein voordeel bieden bij het bepalen en uitsluiten van pancreaskanker bij het onderzoeken van een verdachte pancreasmassa. Dit aanbevelingsrapport kan ook nuttig zijn voor het informeren van de klinische besluitvorming over de juiste rol van de PET-beeldvorming en voor het sturen van de prioriteiten voor toekomstig onderzoek naar de PET-beeldvorming. Deze aanbevelingen zijn gebaseerd op een bewijskrachtige basis die bestaat uit een recente systematische evaluatie van hoge kwaliteit van het Amerikaanse Agentschap voor onderzoek en kwaliteit van de gezondheid (AHRQ) dat de primaire studieliteratuur omvat voor de periode 2003 tot maart 2008. Wanneer biopsie niet overtuigend is of niet mogelijk en de diagnose in twijfel blijft, ondersteunt het bovenstaande bewijs het gebruik van pet/CT, waarbij een positief resultaat zou leiden tot een refractie van de operatie, zowel voor diagnose als voor behandeling. Neuro-endocrinetumoren van de pancreas zijn bekend als onvertrouwbaar fluorodeoxyglucose (FDG) fervent. PET wordt aanbevolen voor het ensceneren indien een patiënt in aanmerking komt voor een mogelijk curatieve chirurgische resectie zoals bepaald door conventionele enscenering. In vier studies (Bang et al Heinrich et al Nishiyama et al Sperti et al, is de strategie voor het indelen ensceneren en behandelen na de PET- of PET/CT-scan in 12% tot 69% van de gevallen veranderd. In één onderzoek (Heinrich et al met 46 patiënten met pancreascarcinoom, gevolgd door PET/CT, werd de opsporing van verre metastasen verbeterd in vergelijking met standaard enscenering alleen (88% vs. 56%, p=0,06 McNemar-test) Bij Nishiyama et al 16 van de 42 patiënten bleek dat verre metastasen door radiologische evaluatie of cytologische controle werden waargenomen. Bij de combinatie van pet en CT werden alle metastatisch-sites ontdekt. Op basis van de bovengenoemde studies, enscenering en dus operatieve behandeling, is een belangrijk deel van de patiënten die kandidaat zijn voor een operatie beïnvloedbaar. # Kwalificatieverklaring - Het klinische belang van de verandering van de behandelingsstrategie als resultaat, ondanks een gebrek aan sterk bewijs, is niet in aanmerking genomen. Een onderzoek (Bang et al toonde aan dat pet beter was dan CT bij de opsporing van de respons op de behandeling na chemostraling. Van de 102 patiënten die geëvalueerd werden op een verdachte pancreasmassa, kregen 15 patiënten met bevestigde pancreaskanker chemostraling. CT kon geen responders opsporen terwijl PET 5/15 therapieresponders ontdekte. De response na chemostraling hield verband met een langere periode tot progressie (TTP) in vergelijking met non-responders (399 versus 233 dagen). Een tweede studie (Maemura et al toonde aan dat bij 23 patiënten die chemostraling kregen, een SUV- < 7,0 was correleerde met een verbeterde overleving. De bovenstaande resultaten zijn gebaseerd op twee kleine, niet-gerandomiseerde onderzoeken en daarom niet sterk genoeg zijn om een aanbeveling te doen voor het gebruik van pet bij de evaluatie van de behandelingsreactie buiten het klinische onderzoek. Een onderzoek (Ruf et al vergeleek pet met CT bij 31 patiënten met een vermoeden van herhaling op basis van symptomen of verhoogde CA 19-9 niveaus.Hoewel pet een hogere gevoeligheid had dan CT voor de opsporing van herhalingen in het algemeen (96% versus 39%) en voor niet-hepatische intra- en extra-abdominale metastasen, had CT een superieure gevoeligheid voor de opsporing van levermetastasen (92% versus 42%).Hoewel de resultaten van patiënten op basis van deze resultaten niet werden gemeld.In een subset van 12 patiënten in Casneuf et al (12) die werden gescreend op terugkerende pancreaskanker, was de gevoeligheid, specificiteit en nauwkeurigheid niet verschillend tussen pet, PET/CT en CT. In geen van beide onderzoeken was een gemelde wijziging in de behandeling vastgesteld op basis van scan-modaliteit. Er kan geen aanbeveling worden gedaan voor of tegen het gebruik van pet voor enscenering als bij herhaling een eenzame metastase wordt geïdentificeerd, omdat er geen tests zijn die het nut van pet-scanning in deze setting identificeren. Er bestaan geen studies die het pet in deze setting onderzoeken.

11cd569b02196a7ab19210a3c06501587a6bb163

cco

Geen Voor nadere informatie over dit verslag kunt u contact opnemen met de auteurs via de PEBC via: Tel.: 955-027-4322 ext. 42822 fax: 905 526-6775 E-mail: [email protected] Voor informatie over de PEBC en de meest actuele versie van alle rapporten, kunt u terecht op de website van CCO op / of contact opnemen met het bureau van de PEBC op: Tel.: 955-027-4322 ext. 42822 fax: 905 526-66775 E-mail: [email protected] Het optimale MRI-protocol voor lokaal stadium rectaal kanker 4. De optimale MRI-criteria voor lokaal stadium rectaal kanker 5. De optimale MRI-criteria voor het selecteren van patiënten voor neoadjuvante therapie 6. De rol van multidisciplinaire kankerconferenties (MCC's) 7. De rol van het opnieuw instellen van MRI na neoadjuvante therapie... De keuze van de CT-scan van de borst of de borstfoto moet overeenkomen met de modaliteit die gebruikt wordt voor postoperatieve bewaking. Als CT-scan van de borst gebruikt wordt voor postoperatieve bewaking, dan moet de CT-scan van de borst op hetzelfde moment gedaan worden als de staging CT van de abdomen en bekkens. Als borstfoto's gebruikt worden voor postoperatieve bewaking, dan wordt CT van de borst alleen aanbevolen als er afwijkingen gevonden worden die nader onderzocht moeten worden op de borstfoto. - Wanneer CT van de borst uitgevoerd wordt in combinatie met CT van de abdomen en het bekken, wordt aanbevolen een intraveneus contrast aan te bevelen. Deze aanbeveling geldt alleen voor patiënten die een selectieve behandeling ondergaan (d.w.z. patiënten met obstructie of perforatie zijn uitgesloten). Deze aanbeveling is aangepast op basis van de richtlijnen NICE 2011, NZGG 2011, Signal 2011 en PEBC 2006, die gebaseerd waren op consensus, omdat er geen kwalitatief hoogstaande studies waren ter ondersteuning van deze aanbeveling, aangezien NICE 2011 en Signal 2011 CT van de borst, NZGG 2011 en PEBC 2006 aanbevolen hebben. De belangrijkste voordelen van CT van de borst, besproken door de Development Group, zijn onder andere: (i) de vroegtijdige opsporing van longknoopjes die kunnen leiden tot een wijziging in de behandeling (d.w.z. eerstelijnschemotherapie, metastasectomie) (6) en (b) een CT van de borst voor vergelijking als CT van de borst wordt gebruikt voor postoperatieve bewaking. Aangezien de extra kosten en tijd die nodig zijn voor het uitvoeren van een CT-test van de borst in combinatie met een CT-test van de abdomen/pelvis minimaal zijn, heeft de Guideline Development Group de aanbeveling gedaan om de CT-test van de borst te ondersteunen, met als voornaamste oorzaken de verhoogde risico's van alleen longmetastasen met rectaal kanker in vergelijking met colonkanker (8,9) en de mogelijkheid om tijdens de bewakingsperiode een CT-borst te hebben voor vergelijking. Deze richtlijn is bedoeld voor radiologen, chirurgen, stralingsoncologen, medische oncologen en pathologen. Deze richtlijn valt samen met de introductie van de diagnoseprogramma's voor de diagnose van colorectaal kanker in Ontario. Diagnostische beoordelingsprogramma's zorgen voor coördinatie van de zorg met behulp van een klinische navigator, snelle opsporing van diagnosetests en een multidisciplinaire teambenadering. Ze zijn een strategische prioriteit voor ontario-brede patiënten, bedoeld om de toegang en de resultaten van patiënten te verbeteren, en worden beschreven in Ontario Cancer Plan 2005 en Ontario Cancer Plan 2011-2014. Voor de toepassing van deze richtlijn zal de afstand tot de mesorectal fascia (MRF) worden gebruikt en de mogelijke CRM. Het gebruik van de term MRF is beter, omdat CRM een pathologische term is die bepaald wordt door de omvang van de operatiele refractie. - Voor laag-rectaal kanker, gedefinieerd als 0-5 centimeter van de anale rand, indien de voorkeur wordt gegeven aan lokale excisie (met transanale exanale of transanale endoscopische microchirurgie) transrectale ultrasonografie (TRUS), uitgevoerd door mensen met bewezen expertise boven de MRI, om nauwkeuriger onderscheid te maken tussen T1- en T2-laesies. CT van de abdomen en bekkens dienen te worden gebruikt voor de beoordeling van verre metastasen en regionale ziekten, waaronder de betrokkenheid van de lymfklier langs de inferieure mesenterische slagader. - Als er contra-indicaties zijn voor de MRI, worden CT van het bekken en/of de TRUS aanbevolen. Het bewijs voor deze aanbevelingen was gebaseerd op vier meta-analyses die intensieve follow-upprogramma's vertonen, waaronder CEA-tests, leiden tot een significante verbetering van de totale overleving en opsporing van asymptomatische herhalingen in vergelijking met een minder intensieve follow-up. De voordelen van preoperatieve CEA-tests die besproken zijn door de Guideline Development Group zijn onder meer: i) de aanbeveling en het bewijs voor CEA-tests voor postoperatieve bewaking en (b) beperkte waarde van postoperatieve CEA-tests als er geen preoperatieve CEA beschikbaar is voor vergelijking. De Guidelineline Development Group heeft dan ook geen nadelen voor het gebruik van preoperatieve CEA-tests geïdentificeerd of besproken. Daarom is er een aanbeveling gedaan om preoperatieve CEA-tests uit te voeren en is die consistent met de diagnoseprogramma's voor colorectale kanker. Het bewijs voor deze aanbeveling was gebaseerd op de NICE 2011, NZGG 2011, Signal 2011 and PEBC 2006 guidelines (25). In deze richtsnoeren werden de resultaten besproken van twee systematische evaluaties door Kwok et al 2000 en Bipat et al 2004 waarin de diagnostische nauwkeurigheid van MRI, CT en US voor T en N werd beoordeeld (10.11). Uit deze studies bleek dat de gevoeligheid en specificiteit van de echografie voor T-categorie het hoogst was, gevolgd door respectievelijk MRI en CT. Twee aanvullende systematische evaluaties ter beoordeling van de diagnostische nauwkeurigheid van de MRI hebben alleen aangetoond dat de betrokkenheid van MRF bij de beoordeling van de MRF-onderzoekers een goede gevoeligheid en specificiteit heeft om de betrokkenheid van de MRF te voorspellen (12,13). Deze studies hebben samen aangetoond dat transrectale ultrasound de beste diagnostische nauwkeurigheid heeft voor T-categorie, met name T1- en T2-tumoren, gevolgd door MRI en CT, en MRI de beste diagnostische nauwkeurigheid om de betrokkenheid van MRF vast te stellen. Daarom is er momenteel onvoldoende bewijsmateriaal om het gebruik van CT te ondersteunen bij het beoordelen van de afstand tot de MRF en de MRF betrokkenheid, maar veel deskundigen zouden het extra voordeel van MRI ten opzichte van CT waarschijnlijk als relatief klein beschouwen voor de beoordeling van de bovenste rectale en rectosigmoid-tumoren waarbij de mesorectal fasica (d.w.z. potentiële CRM) niet wordt bedreigd of betrokken. Uit de evaluaties van Kwok et al 2000, Bipat et al 2004, en Lahaye et al 2005 blijkt ook dat alle modaliteiten een matige nauwkeurigheid hebben om de betrokkenheid van de nodalen op te sporen (10)(11(12). Daarom hebben de richtsnoeren van de NICE 2011, Signal 2011 en NZGG 2011 de aanbevelingen onderschreven om MRI te gebruiken voor lokale enscenering van rectaal kanker. # AANBEVELING 3 - Minstens, axiale, coronale en sagittale T2-gewogen afbeeldingen van het bekken en de hoge resolutie T2-gewogen sequenties, loodrecht op de lange as van het rectaal, op het niveau van de gefaseerde spoel van de tumor. Een MRI met een hoge resolutie voldoet aan de specificaties van het Mercury Group Protocol en wordt weergegeven in bijlage 1 - Voor kanker met lage rectale resolutie moeten foto's met een hoge resolutie langs de lange as van het anale kanaal naast of in plaats van de lange as van het rectum worden overwogen om de relatie van de tumor met de componenten van de sluitspier beter te kunnen beoordelen. - Aanvullende sequenties, stoelgang, anti-peristaltica, aluminiumdistensatie en intraveneus contrast worden geacht aanvullend te zijn en zijn geen verplichte eis voor een hoge kwaliteit MRI. In vier studies werd het gebruik van door gadolinium versterkte T1-beelden vergeleken met T2 niet-geanimeerde beelden (10,(15)(16)(17)). Deze studies hebben echter over het algemeen geen verschil gevonden in de opname van T- of N-beelden, en daarom werd het gebruik van gadolinium niet aanbevolen als een verplicht onderdeel van het MRI-protocol. Twee meta-analyses hebben aangetoond dat meerdere lezers tot een betere voorspelling van betrokkenheid tussen T- en MRF leiden dan bij de beoordeling van deze criteria door enkele lezers (13,18). Hoewel consensuslezing de voorkeur geniet vanwege problemen met de werklast en haalbaarheid, heeft de Guideline Development Group deze manoeuvre ook niet aanbevolen als een verplicht onderdeel van het MRI-protocol. Op basis van deze beperkte gegevens heeft de Guideline Development Group ingestemd met het MRI-protocol dat door de studiegroep MERCURY is gebruikt voor studiedoeleinden, een Europees multidisciplinair project dat de nauwkeurigheid en haalbaarheid van MRI als methode voor de beoordeling van rectaal kanker aantoonde.Het bewijsmateriaal ter ondersteuning van deze aanbeveling is terug te vinden in bijlage 1. Dit is ook het MRI-protocol dat is goedgekeurd door het hier beschikbare MRI-programma (19). Er zijn meerdere RCT's uitgevoerd waaruit blijkt dat preoperatieve stralings- of chemostraling leidt tot een vermindering van het risico op lokale herhaling (21(22)(23)(24)) Deze RCT's beoordeelden T en N-categorie met digitaal rectaal onderzoek en/of TRUS om patiënten te selecteren voor neoadjuvante therapie. Hoewel er geen RCT's waren die MRI-criteria gebruikten om patiënten te selecteren voor preoperatieve therapie, werden recentelijk twee potentiële niet-gerandomiseerde cohortonderzoeken gebruikt op de MRF van minder dan 1 mm op MRI om patiënten te selecteren voor preoperatieve therapie (25,26). In deze onderzoeken werden patiënten met een afstand tot de MRF van meer dan of gelijk aan 1 mm op MRI behandeld, ongeacht de categorie T en N. De resultaten voor deze patiënten suggereren dat de positieve CRM-waarde 1,5% (2/134) (25) was en de plaatselijke herhaling was 3,3% (4/122) (26). Dit heeft een significante klinische implicatie omdat preoperatieve straling heeft aangetoond te leiden tot een slechtere darm- en seksuele functie in vergelijking met alleen operaties (27). Hoewel deze bevindingen belangrijk zijn, heeft de Guideline Development Group aanbevolen dat er een hoger kwaliteitsniveau nodig is voordat een wijziging van de selectiecriteria kan worden aanbevolen. Tot op heden is er onvoldoende bewijs om de huidige selectiecriteria van T- en N-categorieën te veranderen in de afstand tot de MRF (dwz, potentiële CRM), de buitenmurale diepte van invasie (EMD) en/of extramurale vasculaire invasie (EMVI). De Guideline Development Group heeft niet aanbevolen de MRI na neoadjuvante therapie regelmatig te repareren, omdat er geen aanwijzingen waren, maar twee studies hebben aangetoond dat een lagere score voor de regressiegraad van de tumor (Trg 1 en 2) op de herhaling van de MRI een onafhankelijke en positieve voorspeller was van de totale en ziektevrije overleving (38,39). Bovendien bleek uit een van deze studies dat de betrokkenheid van de MRF bij het opnieuw toepassen van de MRI een onafhankelijke en positieve voorspeller was van de plaatselijke herhaling (38). Twee andere studies hebben uitgewezen dat het volume van de reductie van de tumor een significante voorspeller was van de ziektevrije overleving (40,41) en de algehele overleving (41). Bij gebrek aan bewijsmateriaal heeft de Guideline Development Group echter geen aanbeveling gedaan voor het routinematige gebruik van de resterende MRI. Dit rapport is auteursrechtelijk beschermd door Cancer Care Ontario; het rapport en de illustraties hierin mogen niet worden overgenomen zonder uitdrukkelijke schriftelijke toestemming van Cancer Care Ontario. Cancer Care Ontario behoudt zich het recht voor om deze toestemming te allen tijde en naar eigen goeddunken te wijzigen of in te trekken. In drie studies werd het effect van een MCC op de overleving onderzocht en er werd geen associatie gevonden (30)(31)(32). In vier studies werd aangetoond dat patiënten meer kans hadden om een passende behandeling te krijgen indien zij werden beoordeeld op een MCC (33(34)(35)(36). De Guideline Development Group heeft ervoor gekozen om alle patiënten met rectaal kanker aan te bevelen in een MCC, die consistent is met het MCC-normdocument van CCO (37).

3d3b6b164e90596e73ac2873298acbcf4f64a111

cco

Geen. Wat zijn de optimale CT-middelen voor de behandeling van patiënten met plaveiselcelkanker van het anale kanaal? 3. Verbetert het gebruik van de CT-behandeling vóór gelijktijdige CT- en RT-behandeling voor patiënten met plaveiselcelkanker van het anale kanaal? 4. Wat is de beste behandeling voor patiënten met plaveiselcelkanker van het anale kanaal die humaan immunodeficiëntievirus (hiv) positief zijn? Deze aanbevelingen zijn van toepassing op volwassen patiënten (leeftijd > 18 jaar) met een primaire diagnose van biopsie bewezen plaveiselcelkanker van het anale kanaal, waaronder basale, cloacogene en overgangsceltumoren. Deze aanbevelingen zijn niet van toepassing op patiënten die eerder een resectie van hun tumor hebben ondergaan. Voor alle stadia van lokaal plaveiselcelkanker van het anale kanaal wordt gelijktijdige CT en RT aanbevolen boven RT alleen om de lokale controle te verbeteren en de colostomy rates te verlagen. - De optimale combinatie van CT-middelen voor plaveiselcelkanker van het anale kanaal is 5fluorouracil (5FU) plus mitomycine C (MMC), gecombineerd met stralingsbehandeling. - Op dit moment moet de inductie-CT voor gelijktijdige CT en RT worden beschouwd als een onderzoeksmethode. - Het is de deskundige mening van de gastro-intestinale Cancer Disease Site Group (GI DSG) dat HIV-positieve patiënten met plaveiselcelkanker van het anale kanaal op dezelfde manier moeten worden behandeld als patiënten zonder HIV. De behandeling van plaveiselcelkanker van het anaalkanaal bij HIV-positieve patiënten werd niet onderzocht door middel van willekeurige gecontroleerde studies (RCT's) die betrekking hadden op de behandeling van plaveiselcelkanker van het anaalkanaal bij HIV-positieve patiënten. Zie de Discussie in paragraaf 2 voor een beschrijving van de beschikbare niet-gerandomiseerde gegevens over dit onderwerp. - Slechts twee RCT's omvatten patiënten met T1-laesies van het analekanaal, en de resultaten werden niet per ziektestadium gemeld. Zie de Discussie in paragraaf 2 voor verdere discussie over de behandeling van patiënten met de T1N0-ziekte. - Twee RCT' s omvatten patiënten met plaveiselcelkanker van de perianale huid. Een beperkte discussie over perianale kanker is opgenomen in de Discussie in paragraaf 2. - James et al. Bij de tests met MMC in de 5FU-MMC combinatieregimes zijn de MMC-schema's alleen dosis 12 of 15 mg/mij dag 1, en een dosis 10 mg/m2 Dag 1, 29. Er zijn geen vergelijkende gegevens om een aanbeveling van een voorkeursschema mogelijk te maken. # KEY EVIDENCE De PEBC is een provinciaal initiatief van Cancer Care Ontario, ondersteund door het Ontario Ministerie van Volksgezondheid en langdurige zorg door Cancer Care Ontario. Al het door de PEBC geproduceerde werk is redactioneel onafhankelijk van de financieringsbron. Copyright Dit verslag is auteursrechtelijk beschermd door Cancer Care Ontario; het verslag en de illustraties hierin mogen niet worden overgenomen zonder de uitdrukkelijke schriftelijke toestemming van Cancer Care Ontario. Cancer Care Ontario behoudt zich het recht op elk moment, en naar eigen goeddunken, om deze toelating te wijzigen of te herroepen.

0ee4f9b150e2ee25bf2c3e2c65eef16adf490054

cco

Niets # Afdeling 1: Aanbevelingen # AANBEVELINGEN Aanbeveling 1: Algemene maatregelen Commissie verantwoordelijk voor beleid en procedures voor gevaarlijke drugs Het wordt sterk aanbevolen dat alle instellingen die gevaarlijke geneesmiddelen beheren een dergelijk comité vormen. Het is ook sterk aanbevolen dat dit comité vertegenwoordigers van verschillende departementen en diensten omvat, zoals: gezondheid en veiligheid op het werk, gezamenlijk gezondheids- en veiligheidscomité, geneesmiddelen, verpleegkundigen, medische oncologie (fysici), milieudiensten, risicobeheer en een vertegenwoordiger van de patiënten. Deze commissie zou verantwoordelijk zijn voor duidelijke processen voor de ontwikkeling, herziening en herziening van beleid en procedures in verband met gevaarlijke geneesmiddelen. Het wordt sterk aanbevolen dat al het personeel dat betrokken is bij gevaarlijke geneesmiddelen in het gehele geneesmiddelencircuit een eerste en permanente opleiding volgt, met inbegrip van veilige behandeling en het beheer van morsen of lekken (6). Dit moet worden gedocumenteerd door het Comité verantwoordelijk voor beleid en procedures voor gevaarlijke geneesmiddelen. Er is een wet opgesteld om gevaarlijke drugs en hun afval goed te identificeren met de symboolhoofdletter "C", en er staat onder de woorden "CYTOTOXIC/CYTOTOXIQUE" in hoofdletters (8.09) dat alle gevaarlijke afvalstoffen onder de verordening inzake milieu, natuurbescherming en parken (leidlijn C4) tweetalig zijn en dat zowel de woorden als het symbool op een donker grijze rechthoek voorkomen (8.9). Andere landen kunnen hun eigen etiketteringssystemen hebben en moeten worden nageleefd. # Purchasing of Drugs Bij de aankoop van gevaarlijke geneesmiddelen wordt sterk aanbevolen dat de instellingen leveranciers overwegen die veilige behandelingsmaatregelen omvatten zoals voorgewaaide of beschermende containers, of kleinere houders ter vermindering van potentiële lekken. De handschoenen die gebruikt worden voor het behandelen van gevaarlijke geneesmiddelen worden sterk aanbevolen om te voldoen aan de ASTM-norm D-6978-(05) -13 en zijn vrij van kruit (12). De handschoen wordt aanbevolen nitril, polyurethaan, neopreen of latex (12) te zijn. Latex is een bekend allergeen; daarom wordt sterk aanbevolen om dit bij de selectie van de handschoen in overweging te nemen. Het wordt sterk aanbevolen vinylhandschoenen niet te gebruiken (13). Het wordt sterk aanbevolen de frequentie van de handschoenveranderingen aan te passen aan het niveau van blootstelling bij elke stap in het geneesmiddelencircuit. Bijvoorbeeld, bij het gebruik van gereconstitueerde geneesmiddelen, wordt sterk aanbevolen dat werknemers onmiddellijk van handschoen veranderen als ze gescheurd, doorboord of zichtbaar besmet zijn met een gevaarlijk middel, en ervoor zorgen dat ze na Routinegebruiken (14). De handschoen moet elke 30 minuten gewijzigd worden, tenzij anders aanbevolen door de documentatie van de fabrikant (7,10). Doffen van één paar handschoenen en bijlage 5 voor het gebruik van twee paar handschoenen. Het wordt sterk aanbevolen dat de instelling rekening houdt met alternatieve taken voor werknemers die zwanger zijn, borstvoeding geven of actief proberen zwanger te worden. # Aanbeveling 2: PPE Er wordt voorgeschreven dat een werknemer werkt in overeenstemming met de Wet op de arbeidsveiligheid en voorschriften voor het gebruik of het dragen van de apparatuur, beschermingsmiddelen of kleding die de werkgever nodig heeft om te worden gebruikt.Het is wettelijk voorgeschreven dat de juiste PPE voor de taak (zoals beschreven in tabel 2-1) gedragen wordt in het gehele geneesmiddelencircuit.Het is de verantwoordelijkheid van de werkgever om de benodigde beschermende uitrusting en training te bieden voor het gebruik van de apparatuur. Het is sterk aanbevolen dat de voor de behandeling van gevaarlijke geneesmiddelen gebruikte maskers wegwerpbaar zijn, gemaakt van pluimvrij, ondoordbaar stof, lange mouwen met vastzittende manchetten en fittingen in de rug hebben. Wat de bereiding en het beheer van geneesmiddelen betreft, moeten de jurken halverwege de dienst of om de 3 en een half uur (7,10) worden vervangen. Het is sterk aanbevolen voorzichtig te zijn om besmetting van de handen te voorkomen door te vermijden dat de buitenkant van de jurk wordt aangeraakt bij het verwijderen van de jurk. Bij behandeling en bereiding van geneesmiddelen in een BSC zijn gezichtsbeschermingsmaskers nodig en in dit geval worden gedragen om microbiële besmetting van het steriele veld te voorkomen. De hoofd- en haarbedekkingen (met inbegrip van de baard en snor, indien van toepassing) en de hoezen bieden bescherming tegen contact met gevaarlijk drugsresiduen. De wegwerpsleeves kunnen worden gebruikt ter bescherming van delen van de arm die in contact kunnen komen met gevaarlijke stoffen. De wegwerpsleeves van polyetheen of andere laminaatmaterialen bieden een betere bescherming dan die van niet-gecoat materiaal. Het wordt sterk aanbevolen om de volledige gezichtsbescherming te dragen wanneer er gevaar bestaat voor spatten (bijvoorbeeld tijdens bepaalde procedures voor het behandelen van geneesmiddelen). Het gebruik van een volledig gezichtsschild verdient de voorkeur. Als een bril wordt gebruikt, moet deze worden gedragen in combinatie met een vochtresistent masker. Voor meer informatie, zie de Canadian Standard Association (CSA) norm. Het is sterk aanbevolen om fit-geteste maskers zoals NIOSH-gecertificeerde N95 of N100 te gebruiken wanneer er een risico bestaat dat lucht- of aërosol wordt aangemaakt. Er is vastgelegd dat maskers worden gebruikt in overeenstemming met een ademhalingsbeschermingsprogramma zoals beschreven in Use and Care of Respirators" (16). Caps zijn alleen nodig in de steriele voorbereidingsruimte en worden gedragen om microbiële besmetting van het steriele veld te voorkomen. Het is sterk aanbevolen dat de schoenkappen onmiddellijk worden verwijderd bij het verlaten van de steriele prep-ruimte om besmetting van andere gebieden te voorkomen. Bij het mengen van gevaarlijke geneesmiddelen moet een tweede paar schoenhoezen worden gebruikt voordat u de In Continment Secundary Engineering Control (C-SEC) instapt, en worden gedoffd bij het verlaten van de C-SEC (7,10). Symbolen: G = maagtube, J = jejunostomy tube, NG = neusdarmtube, RPD= ademhalingsbeschermingssysteem. Hoewel het risico op besmetting met mondelinge geneesmiddelen minimaal is, zijn de leden van de werkgroep van mening dat de consistentie van de praktijk bij elk gebruik van gevaarlijke geneesmiddelen van primair belang is, en de voorkeur bestaat uit het dragen van een standaard chemotherapiehandschoenen. Het wordt ten zeerste aanbevolen dat alle werknemers in de opvang- en de behandeling van gevaarlijke geneesmiddelen een opleiding krijgen voor de juiste behandeling van deze stoffen. Het is sterk aanbevolen dat de werknemers in de opvang- en de behandelingssystemen de integriteit van de externe verpakking bij ontvangst controleren; in geval van breuk of een beschadigd pakje dat een lek kan veroorzaken, het Spill Protocol van uw instelling toepassen; het wordt sterk aanbevolen dat de bezorgingscontainers onmiddellijk naar de afdeling Apotheek worden gebracht door de werknemers in de opvang- of opslagruimte of door de distributeur; het wordt sterk aanbevolen dat de werknemers in de ontvangst- of opslagruimte de bezorgcontainers niet openen; het is sterk aanbevolen om de bezorgingscontainers met zorg te behandelen om te voorkomen dat de gevaarlijke drugscontainers worden gebroken en niet onbeheerd achtergelaten in een corridor; alleen geschoolde werknemers (bijvoorbeeld apothekers) dienen over te gaan met de niet-verpak- en daaropvolgende stappen. Om de blootstelling te beperken, wordt ten zeerste aanbevolen een beschadigde verpakking niet terug te geven aan de fabrikant of de distributeur, tenzij deze deze terugbrengt. De beschadigde verpakking moet in een ondoordringbare doos worden teruggestuurd. De farmaceutische industrie moet op de hoogte worden gebracht als er een beschadigde verpakking wordt vermoed. Zie aanbeveling 10: Beheer van afval, Onbedoelde blootstelling, Spills en Retours. # Aanbeveling 4: Uitpakken en Opbergen van verpakkingen kan een hoge besmettingsgraad hebben. Het wordt sterk aanbevolen om een uitverpakruimte in de apotheek te hebben die de risico's voor de blootstelling beperkt. Bij het uitpakken en schoonmaken van gevaarlijke geneesmiddelen, vanaf het openen van de externe verpakking tot het plaatsen van de secundaire en/of primaire verpakking in de opslagruimte, wordt ten zeerste aanbevolen dat de werknemers de integriteit van alle verpakkingen controleren bij elke stap van het uitpakkensproces. In geval van breuk of lek, wordt het sterk aanbevolen de beschadigde inhoud te behandelen als een lek. Het wordt sterk aanbevolen dat alle geneesmiddelencontainers worden schoongemaakt om de externe besmetting te verminderen. Een voorbeeld hiervan is het gebruik van voorgevochtigde handdoeken. Het is belangrijk ervoor te zorgen dat de procedure de verpakking niet aantast en het etiket niet in de weg staat. Het is ook belangrijk om ervoor te zorgen dat elk product dat wordt gebruikt, het product of de werkomgeving niet verder zal vervuilen. Het is echter sterk aanbevolen dat deze procedure het risico van incidenten/ongelukken als gevolg van schade aan de gevaarlijke geneesmiddelcontainer of het gevaarlijke etiket niet verhoogt. Het wordt sterk aanbevolen dat er procedures worden ingesteld om het risico van besmetting van oppervlakken bij het schoonmaken van injectieflacons te minimaliseren (bijvoorbeeld het gebruik van een wegwerp-, plastic- en absorbatorpad). Bij het verwijderen of transporteren van geneesmiddelen uit de opslagruimte wordt ten zeerste aanbevolen om een paar handschoenen en een jurk te dragen en een mortelkit direct beschikbaar te stellen......................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................... Verder onderzoek is vereist om de kostenefficiëntie van deze robots vast te stellen. Elke zorginstelling dient de noodzaak van dergelijke hulpmiddelen in haar omgeving te beoordelen (5,(19)(20)(21)31). Het wordt sterk aanbevolen om alle mengingen en het bereiden van administratieve sets met een gevaarlijk geneesmiddel in een gecentraliseerd gebied in een speciaal aangewezen klasse II BSC (17) te doen plaatsvinden, zodat: a. door een HEPA-filter naar buiten toe wordt uitgeput op een manier die de recirculatie in een bepaald gebied verhindert; b. ademhalings- en ademhalingssystemen heeft die gedurende voldoende tijd in bedrijf zijn, zodat er geen vervuilende stoffen uit de BSC naar de werkplek kunnen ontsnappen; en c. voorzien is van een continue bewakingssysteem om een adequate luchtstroom en kastwerking mogelijk te maken. Het verdient aanbeveling luchtsluizen te overwegen als er bijzondere bezorgdheid bestaat over de verspreiding van gevaarlijke geneesmiddelen voor gebruik in de lucht. Het wordt sterk aanbevolen alle oppervlakken (muren, vloeren, plafonds, deuren, diffusoren, ramen) vrij te maken en te vergemakkelijken, het meubilair en de apparatuur in de steriele voorbereidingsruimte tot een minimum te beperken. Het is sterk aanbevolen om een visuele verbinding aan te brengen; bijvoorbeeld een gesloten raam en een manier om te communiceren tussen de steriele prepareerkamer en de apotheek, om de lopende werkzaamheden te kunnen bekijken; het is sterk aanbevolen om de toegang tot de steriele ruimte te beperken tot geschoolde en erkende werknemers (10). Er kan een doorlaatvenster worden geïnstalleerd om het risico van besmetting bij het overbrengen van producten in en uit de schone ruimte te minimaliseren. Het is ten minste aan te bevelen dat de noodoogwatervoorzieningen 15 minuten lang in beide ogen spoelen (22). Het is sterk aanbevolen om een volledige douche in de buurt toegankelijk te maken (b.v. in de oncologie-eenheden/klinieken). Closed system drugs-transfermiddelen (b.v. PhaSeal) zijn geen vervanging voor klasse II BSC. Er zijn aanwijzingen uit studies (23-30, 32-42, 57.58) dat gesloten systeem-overdrachtsmiddelen de besmetting tijdens de bereiding kunnen verminderen en de verdere gebruiksdatum van een geneesmiddel kunnen verhogen of uitbreiden. Andere aanwijzingen wijzen erop dat wanneer deze middelen niet worden gebruikt, ze open zouden kunnen komen te staan voor het milieu. Verder onderzoek is nodig om deze mogelijkheid te evalueren. Bij de niet-steriele geneesmiddelenbereiding (b.v. mondelinge preparatie) wordt sterk aanbevolen om hetzelfde niveau van bescherming van werknemers te handhaven. De volgende aanbevelingen zijn van toepassing, maar zijn niet beperkt tot de bereiding van alle gevaarlijke geneesmiddelen, met inbegrip van parenterale, mondelinge en actuele middelen, zowel steriele als niet-steriele preparaten.Het wordt sterk aanbevolen dat het gebruik van geschikte PPE-middelen, de apparatuur voor de bereiding, met inbegrip van de juiste ventilatie, en andere geautomatiseerde verpakkingsapparatuur en een speciale werkruimte, een dop, een operatiemasker, een schoenomhulsel, een beschermende mantel en twee (2) paar van de handschoenen draagt. (zie tabel 2-1) voor de vervaardiging van steriele preparaten van gevaarlijke geneesmiddelen in voorbereidende kabinetten. (i) Organisatie van de werkgroep voor de bestrijding van microbiële en milieuverontreiniging. Voor zowel steriele als niet-steriele preparaten is het sterk aanbevolen dat de werknemers het werkoppervlak bedekken met een wegwerpbare, absorberende, steriele, plastic-ondersteunde vulling, om elke vloeibare verontreiniging die zich tijdens de behandeling kan voordoen, op te vangen. Het wordt sterk aanbevolen dat het pad niet de voor- en achterroosters van de prepareerkast dekt. Het wordt sterk aanbevolen om het te vervangen na 3,5 uur continuwerk of voor een nieuwe partij van preparaten (bijvoorbeeld een set injectieflacons van een bepaald geneesmiddel) of bij een lek of besmetting (13). Het pad moet worden verwijderd in een gevaarlijke afvalhouder (7,9). Het moet de hoeveelheid benodigdheden en gevaarlijke geneesmiddelen in de kast beperken, indien van toepassing zijn, en alle reservoirs moet worden schoongemaakt alvorens ze in de voorbereidende kast te worden gebracht. Als deze adaptor niet wordt gebruikt, moeten IV zakken die gevaarlijke geneesmiddelen bevatten, alleen in een BSC worden gespoten om blootstelling te voorkomen. Het wordt sterk aanbevolen gevaarlijke geneesmiddelen te reconstitueren in de farmaceutische omgeving zoals hierboven beschreven. Het wordt sterk aanbevolen de geneesmiddelencontainers niet te overvullen om de integriteit van de verpakking te vermijden. Het wordt sterk aanbevolen de technieken die worden gebruikt voor het primeren en verwijderen van de lucht te minimaliseren om de blootstellingsrisico's te minimaliseren. Het wordt aanbevolen om alleen lucht uit een IV-slangen te verwijderen die geen oplossing bevatten met een gevaarlijke drug(s). Het wordt sterk aanbevolen dat IV-slangen worden bereid en lucht verwijderd in de farmaceutische industrie alvorens de gevaarlijke geneesmiddelen(s) toe te voegen aan de infuusoplossing. Glascontainers worden niet aanbevolen vanwege een verhoogde kans op doorbraak en blootstelling. Er wordt voorgeschreven dat gevaarlijke geneesmiddelen worden geëtiketteerd om degenen die deze geneesmiddelen behandelen te informeren over de aard van de geneesmiddelen en over de voorzorgsmaatregelen die moeten worden genomen. Er wordt voorgeschreven dat gevaarlijke geneesmiddelen het gevarensymbool "Cytotoxisch" of het woord "Cytotoxisch" (8,9) bevatten. Het is sterk aanbevolen om de buitenkant van de gevaarlijke geneesmiddelencontainers (bijvoorbeeld spuiten, infuuszakjes, slangen) in de prepareerkast schoon te maken. Doe elke gevaarlijke geneesmiddelcontainer (bijvoorbeeld spuit, zak), alsmede de administratiemiddelen (bijvoorbeeld slang), in een heldere, lekdichte plastic zak (bijvoorbeeld Ziploc ® type) om de identificatie door de verpleegkundige te vergemakkelijken zonder de verpakking uit de zak te halen. Het wordt sterk aanbevolen om alle vervuilde afvalstoffen in de afvalstroom van de chemotherapie te verwijderen. # Aanbeveling 7: Transport en opslag na voorbereiding ter plekke Transport van gevaarlijke drugs Vervoer gevaarlijke geneesmiddelen met behulp van een methode die besmetting van het milieu in geval van breuk voorkomt. Het wordt sterk aanbevolen gevaarlijke geneesmiddelen in een gesloten, lekdichte plastic zak voor eenmalig gebruik (Ziploc ® type) te stoppen in een afgesloten, lekdichte plastic zak van de apotheek naar een gebied dat niet aan het prepareergebied grenst (b.v. verzorgingseenheid, polikliniek). Het wordt sterk aanbevolen om het gevaarlijke geneesmiddel in een gesloten, lekdichte en lekdichte verpakking te vervoeren van een materiaal dat gemakkelijk kan worden schoongemaakt en ontsmet in geval van een drugslekuur (5). Het wordt sterk aanbevolen om de bodem te bedekken met een absorberende, plastic doek. Het wordt sterk aanbevolen om mechanische transportsystemen, zoals de pneumatische leidingen, niet te gebruiken vanwege de druk die ze op de inhoud leggen, en het gehele transportsysteem in gevaar te brengen als er een lek (5, 7). Het wordt sterk aanbevolen dat voorbereide geneesmiddelen worden opgeslagen in een aangewezen zone voordat ze worden toegediend. Het is sterk aanbevolen om gevaarlijke geneesmiddelen in een dubbele plastic zak te stoppen en in een doos te stoppen die goed geïdentificeerd is met het "Cytotoxische" gevarensymbool. Indien nodig, immobiliseer het geneesmiddel met verpakking (5) materiaal. Er wordt voorgeschreven dat het "Cytotoxische" gevarensymbool zichtbaar is aan de buitenkant van de verpakking (8). Het wordt sterk aanbevolen herbruikbare afgiftecontainers regelmatig schoon te maken. Zorg ervoor dat het koeriersbedrijf gevaarlijke geneesmiddelen zal hanteren. # Aanbeveling 8: Drugsadministratie Het wordt sterk aanbevolen veilige behandelings- en administratietechnieken te gebruiken om mogelijke blootstelling aan personen en het milieu bij het gebruik van gevaarlijke geneesmiddelen te minimaliseren. - Er wordt wetgeving opgesteld dat passende PPE-middelen beschikbaar worden gesteld aan alle gezondheidswerkers en worden gedragen zoals voorgeschreven door de werkgever (tabel 2 -1). - Het wordt sterk aanbevolen dat Luer lock connectors en bordloze beheersystemen worden gebruikt voor het gebruik van IV-geneesmiddelen. Het wordt sterk aanbevolen om display-plastic-backed absorbed pads op werkvlakken te gebruiken en onder slang- of zakverbindingen en -poorten te plaatsen bij het bevestigen van een slang, zak of spuit die aan een gevaarlijk geneesmiddel is blootgesteld. Gooizak met eraan gehechte slang in een geschikte afvalcontainer als één enkele eenheid. - Er is een wetgeving opgesteld voor het gebruik van veiligheidsspuiten volgens de veiligheidsverordening 474/07, gemaakt in het kader van de arbeidswetgeving inzake veiligheid en gezondheid op het werk, 2010 (47); spoel geen lucht uit de naald vóór de behandeling. - Het wordt sterk aanbevolen om gevaarlijke geneesmiddelen voor oraal gebruik te gebruiken op een wijze die huidcontact, de verlosbaarheid van aërosolen of in poedervorm in de lucht voorkomt, en kruisbesmetting met andere (48) geneesmiddelen. - Het wordt sterk aanbevolen om vaste, mondelinge geneesmiddelen (tablets) van gevaarlijke geneesmiddelen in de BSC te vermalen of te snijden. Als patiënten niet in vaste vorm kunnen nemen, wordt het sterk aanbevolen dat de farmaceutische industrie deze geneesmiddelen in een spuit voor oraal gebruik verstrekt of oplost of in een verpakking voor oraal gebruik, in een kant-en-en-klaar, vloeibare vorm. - Het wordt sterk aanbevolen dat de toepassing van actuele gevaarlijke geneesmiddelen wordt aanbevolen met behulp van een geschikte PPE en op een manier die besmetting van het milieu voorkomt. Tussen de toepassingen wordt ten zeerste aanbevolen de gevaarlijke geneesmiddelen (d.w.z. de slang of de pot) in een veilige verpakking (ziploc) en op een veilige plaats te bewaren die besmetting van de omgeving voorkomt. - Bij intravesicale toepassing, bijvoorbeeld blaasinstillatie, moeten er gedetailleerde procedures zijn om risico's op spatten te voorkomen. - Wees voorzichtig bij het gebruik van intrathecale gevaarlijke geneesmiddelen, omdat er gevaar bestaat voor spatten door verhoogde intrathecale druk. Het wordt ten zeerste aanbevolen gevaarlijke drugs te vervoeren, toe te dienen en te verwijderen door personen die een passende opleiding hebben genoten; het wordt ten zeerste aanbevolen gevaarlijke containers voor het vervoer van drugs niet te hergebruiken door patiënten voor huishoudelijk gebruik, die het gezin kunnen blootstellen aan cytotoxische geneesmiddelen (bijvoorbeeld speelgoeddoos, naaimand, etc.) Er wordt voorgeschreven dat de zorgverlener die gevaarlijke geneesmiddelen gebruikt in de home wear PPE zoals beschreven in de screen screen list, sterk aanbevolen wordt om andere afvalstoffen (zacht materiaal, zoals slang, beschermende uitrusting, etc.) in lekdichte en scheurveilige containers te plaatsen, die geïdentificeerd zijn met het "Cytotoxisch" gevarensymbool (7). Voor de definitieve verwijdering buiten de instelling is er wetgeving opgesteld dat alle gevaarlijke afvalstoffen zich in een rigide, lekbewijzend, container bevinden die geïdentificeerd is met het "Cytotoxisch" gevaarsymbool en die bestemd is voor transport buiten de instelling (9). Er wordt voorgeschreven dat elke overmaat van gevaarlijke stoffen (b.v. drugsverlies) in een afgesloten verpakking wordt verwijderd en in een harde verpakking wordt geplaatst, waarvan de bodem wordt bedekt met een absorberend doekje, dat als ander gevaarlijk afval zal worden behandeld (9). Er wordt aanbevolen disposable/incontinent slips te plaatsen die worden vervuild door patiënten die gevaarlijke geneesmiddelen hebben gekregen in een container voor gevaarlijk afval; er wordt voorgeschreven gevaarlijk afval te verbranden volgens de richtlijnen van het ministerie (9, 50); er wordt voorgeschreven dat gevaarlijk afval niet wordt verwijderd in de houders die worden gebruikt voor infectieuze biomedische afvalstoffen (die eventueel worden geautoclaveerd en vervolgens naar een vuilnisplaats worden gestuurd) (9). Er wordt voorgeschreven dat elk gebied waar gevaarlijke geneesmiddelen worden verwerkt, een geschikte opslag voor gevaarlijk afval zal hebben die zo dicht mogelijk bij het werkgebied ligt (9). De deksel van gevaarlijke drugshouders moeten worden gesloten, behalve bij het storten van afval. Het wordt ten zeerste aanbevolen dat werknemers die gevaarlijke afvalcontainers hanteren, twee paar wegwerphandschoenen dragen en een lekkit ter beschikking hebben. Het wordt ten zeerste aanbevolen dat het afval zo weinig mogelijk zorgeenheden, openbare ruimtes en zones met voedsel of linnengoed door te voeren. Het is vastgelegd dat de definitieve opslagruimtes voor gevaarlijke afvalcontainers veilig zijn. Zie Ontario-opslag (8, 9) eisen. # Aanbeveling 11: Onbedoelde blootstelling Let op alle verplichte rapportagevoorschriften in het kader van de Wet op de arbeidsveiligheid en de veiligheid van werknemers en rapporteer eisen aan de Raad op het gebied van veiligheid en verzekering op het werk (WSIB) (6). Als een gevaarlijk middel per ongeluk in contact komt met de huid of de kleding van een werknemer, wordt het sterk aanbevolen dat de werknemer onmiddellijk de verontreinigde kleding verwijdert en de huid van het getroffen gebied grondig afwast met zeep en water en gedurende 15 minuten blijft spoelen. Indien van toepassing, wordt sterk aanbevolen dat de besmette werknemer een douche neemt. Het wordt sterk aanbevolen om in de omgeving een stortdouche ter beschikking te stellen (bijvoorbeeld in de oncologieklinieken/-eenheden); het wordt sterk aanbevolen dat alle verontreinigde kleding in gevaarlijk afval wordt verwijderd; de werknemers moeten na blootstelling medische zorg zoeken; als een gevaarlijk middel in contact komt met de ogen van een werknemer, wordt sterk aanbevolen dat de werknemer hun ogen spoelt in een oogwasstation; als alternatief wordt aanbevolen dat de werknemers een isotone oplossing gebruiken om hun ogen te spoelen (bijvoorbeeld een steriele Nacl09%). In geval van letsel van een naaldstok of scherpte, laat de wond vrij bloeden. Onder stromend water, wast u het gebied voorzichtig en grondig met zeep. Neem contact op met Occupational Health. Zorg ervoor dat het beleid van de faciliteit voor het beheer van naaldenstokjes of scherpe verwondingen wordt gevolgd, met inbegrip van de voltooiing van een incidentrapport en rapportage aan de WSIB indien aangegeven. # Aanbeveling 12: Spills Management Het is sterk aanbevolen dat de faciliteit beleid en procedures ontwikkelt voor het beheer van lekken waarbij rekening wordt gehouden met de soorten lekken (d.w.z. de hoeveelheid, de concentratie, het poeder vs. vloeibare, etc.), de melding van voorvallen, de bewaking van lekken en de opslag van apparatuur. Al het personeel dat werkt in een omgeving waar gevaarlijke drugs wordt behandeld, moet worden opgeleid in het gebruik van een morskit. Het wordt sterk aanbevolen om een code Brown of een equivalent te gebruiken. Het wordt ten zeerste aanbevolen dat de zorgverleners dezelfde aanbevelingen volgen die in aanbeveling 8 - Drugbeheer zijn geformuleerd, en het wordt ten zeerste aanbevolen dat zij gebruik kunnen maken van dezelfde aanbevelingen voor thuiszorgpatiënten die een veilige behandeling van gevaarlijke stoffen nodig hebben. Het wordt ten zeerste aanbevolen dat de zorgverleners de patiënten/verzorgers die betrokken zijn bij het gebruik van cytotoxische geneesmiddelen in huis voorzien van een proces voor de juiste verwijdering van gevaarlijk afval, waaronder overblijfselen van geneesmiddelen. # Aanbeveling 10: Management of Waste Bodily Fluid Waste Het wordt sterk aanbevolen dat werknemers die de biologische vloeistoffen behandelen, excreta, verontreinigde beddingen en vervuilde apparatuur van patiënten die gevaarlijke geneesmiddelen hebben gekregen, twee (2) paar handschoenen en een beschermende jurk dragen. Het is sterk aanbevolen gezichtsbescherming te dragen wanneer er gevaar voor spatvorming bestaat. De term "gevaarlijk afval" omvat elk materiaal dat in contact komt met gevaarlijke geneesmiddelen tijdens de opslag, behandeling, bereiding, administratie en verwijdering ervan (bijvoorbeeld verpakkingsmateriaal, beschermingsmiddelen, hulpmiddelen, zoals spuiten, slang, medicijnzakjes, vuile wegwerpslippen van patiënten die gedurende de afgelopen 48 uur of langer gevaarlijke geneesmiddelen hebben gekregen, afhankelijk van het middel; voorfilters en HEPA-filters, enz.); wetgeving inzake het plaatsen van gevaarlijk afval in een afvalcontainer die duidelijk is geïdentificeerd met het gevaarssymbool "Cytotoxisch"; wetgeving inzake de verwijdering van gevaarlijk afval in de daarvoor bestemde containers (9). Er is vastgelegd dat scherpe voorwerpen in vaste containers met een lekdicht deksel worden geplaatst; CSA-norm Z316.1-07 geeft het gebruik aan van rood voor de stijve containers (49). Als de containers een andere kleur zijn, volg dan de instructies van het bedrijf die de definitieve verwijdering waarborgen (9). Bijvoorbeeld het uitpakken en opslaan, bereiden, beheren en verwijderen van stoffen. Apothekers behoren tot de meest verontreinigde oppervlakken (5, 7, 10). Het wordt sterk aanbevolen om de BSC te schoonmaken door opgeleid personeel volgens de richtlijnen van de fabrikant en de NAPRA (7, 10); het gebruik van pompjes om gevaarlijke stoffen toe te dienen Zorg ervoor dat er een passend beleid is om de apparatuur tussen toepassingen te schoonmaken en te inspecteren. Zorg ervoor dat de installatie voldoet aan de Wet op veiligheid en gezondheid op het werk -Ontario-verordening voor gezondheids- en woonvoorzieningen (6). Besmette voorwerpen dienen in afdichtbare zakken te worden geplaatst en apart van andere voorwerpen te worden gewassen (5). De methode die wordt gebruikt om mogelijke gezondheidseffecten van blootstelling aan gevaarlijke geneesmiddelen te onderzoeken is onduidelijk en moeilijk te interpreteren: de ideale test moet aan verschillende eisen voldoen - het moet gevoelig, specifiek, kwantitatief, snel en reproduceerbaar zijn. Belangrijk is dat de procedures voor het nemen van een monster niet-invasief zijn en geen onnodige dwang of angst veroorzaken voor de individuele gebruiker. Helaas is er op dit moment geen geschikte test om aan deze eisen te voldoen. Daarom is er tegenstrijdige informatie en mening over de waarde van routinematige biologische controle voor werknemers die gevaarlijke drugs gebruiken. Werkgevers hebben de verantwoordelijkheid ervoor te zorgen dat zij zich bewust blijven van en toekomstige ontwikkelingen toepassen voor de bewaking van de gezondheid van werknemers bij de behandeling van gevaarlijke geneesmiddelen. Het panel ondersteunt verder onderzoek om te bepalen of er schadelijke gezondheidseffecten zijn die het gevolg zijn van blootstelling aan gevaarlijke geneesmiddelen. Er zijn geen andere geïdentificeerde medische omstandigheden bekend die het gevolg zijn van chronische blootstelling van werknemers in de gezondheidszorg aan gevaarlijke geneesmiddelen, geen grenswaarden voor blootstelling aan gevaarlijke geneesmiddelen en geen normen voor interpretatie van de testresultaten van blootgestelde gezondheidswerkers om zinvolle interpretatie of actie op basis van biologische controleresultaten mogelijk te maken.

2c855194bfd97aeca9af688924f1d86ab80b1f75

cco

Dit aanbevelingsrapport kan ook nuttig zijn voor het informeren van de klinische besluitvorming over de juiste rol van de PET-beeldvorming en voor het sturen van de prioriteiten voor toekomstig onderzoek op het gebied van de PET-beeldvorming. Deze aanbevelingen zijn gebaseerd op een bewijskrachtige basis die bestaat uit een recente systematische evaluatie van hoge kwaliteit door het U.S. Agency for Health Research and Quality (AHRQ) (1), waarin primaire onderzoeksliteratuur is opgenomen voor de periode 2003 tot maart 2008. Een aanbeveling kan niet worden gedaan voor of tegen het gebruik van pet voor de beoordeling van de behandelingsreactie in gliomen vanwege onvoldoende bewijsmateriaal. Geen van de studies bespreekt deze vraag. # Kwalificatieverklaring - Anekdotisch bewijs bestaat dat pet/CT bij de beoordeling van patiënten met terugkerende gliomen geen onderscheid kan maken tussen stralingsnecrose en relaps, maar er is geen gouden standaard voor de diagnose van stralingsnecrose in multiform glioblastoom. # Herhaling/herhaling Een aanbeveling kan niet worden gedaan voor of tegen het gebruik van pet of pet/CT bij de beoordeling van patiënten met terugkerende gliomen vanwege onvoldoende bewijsmateriaal. De PEBC is een provinciaal initiatief van Cancer Care Ontario, gesteund door het Ministerie van Volksgezondheid en Op lange termijn Care through Cancer Care Ontario. Al het werk dat door de PEBC wordt geproduceerd is redactioneel onafhankelijk van de financieringsbron. Copyright Dit rapport is auteursrechtelijk beschermd door Cancer Care Ontario; het verslag en de illustraties hierin mogen niet worden overgenomen zonder de uitdrukkelijke schriftelijke toestemming van Cancer Care Ontario. Cancer Care Ontario behoudt zich het recht voor deze vergunning te allen tijde te wijzigen of in te trekken.

951a7fa7bae478229637320c7b3d6ddfad215acb

cco

Geen nieuwe gegevens en oude gegevens opgenomen in de nieuwe volledig bijgewerkte publicatie op het web. # Niet van toepassing # Inhoudstabel #INtended USERS Deze richtlijn is gericht op therapeuten die betrokken zijn bij de verstrekking van een systemische behandeling voor kankerpatiënten. # AANBEVELINGEN EN KEY EVIDENCE Aanbeveling 1a Eerstelijnstherapie met een EGFR tyrosine kinaseremmer (TKI) wordt niet aanbevolen bij niet-geselecteerde patiënten (patiënten die geen mutatietests hebben ondergaan) of klinische geselecteerde patiëntenpopulaties. De beschikbare gegevens wijzen erop dat de eerste lijn EGFR TKI minder goed is dan de platinum-basischemotherapie in deze groep van NSCLC-patiënten. Het gebruik van klinische kenmerken zoals Aziatische etniciteit, vrouwelijke geslacht, adenokarcinoomhistologie en lichte/nooit rookstatus wordt niet aanbevolen om patiënten te selecteren voor behandeling met EGFR TKI, omdat deze strategie niet betrouwbaar is. De resultaten van deze onderzoeken lieten geen enkel voordeel zien voor het gebruik van een EGFR-remmer bij niet-geselecteerde en klinische geselecteerde patiënten. # Aanbeveling 1b Bij patiënten met EGFR-mutatiepositief NSCLC is een eerstelijnstherapie met een EGFR-TKI zoals gefitinib, erlotinib of afatinib de voorkeurbehandeling vergeleken met platinumtherapieën. Er is geen bewijs dat de ene EGFR-TKI boven de andere wordt ondersteund, zodat de beslissing over welke EGFR-TKI de verwachte toxiciteit van het middel en de kosten moet meewegen. De EGFR-TKI-therapie wordt geassocieerd met hogere responspercentages, een langere PFS en een verbeterde levenskwaliteit. De studies en meta-analyses op basis van de gegevens van deze studies wezen uit dat de PFS bij moleculair geselecteerde patiënten werd verlengd wanneer een EGFR werd gebruikt als eerstelijnsbehandeling (27(28)(29)(30)(31)(32)(33) In de eerste meta-analyse werden zes studies opgenomen die een hazard ratio (HR) lieten zien van 0,35 (95% betrouwbaarheidsinterval (CI), 0,28-0,45; p<0.00001) (27(28)(29)(30)32,33). Een tweede meta-analyse uitgevoerd op PFS, waaronder de subgroepen van EGFR-positieve patiënten uit eerstelijnsonderzoeken, had vergelijkbare resultaten met een HR van 0,38 (95% CI, 0,31-0,44; p<0.00001) (20,21,(28)(29)(29)(30)(32)(33)(33)(34) Alle zeven studies lieten een afname zien van de negatieve effecten met een EGFR-remmer vergeleken met een chemotherapie (28)(29)(30)(31)(32)(33)(34) (34)) Bij patiënten die een tweedelijnschemotherapie konden overwegen, kon een EGFR-TKI worden aanbevolen als tweede- of derdelijnstherapie. De beschikbare gegevens wijzen niet op een verbetering van de totale overleving en de kwaliteit van leven bij gebruik als tweede- of derdelijnstherapie, in vergelijking met de best ondersteunende zorg. De beschikbare gegevens wijzen er echter op dat de tweedelijnstherapie met zowel chemotherapie als een EGFR-TKI-resultaten in vergelijkbare PFS- en algehele overlevingsresultaten kan verbeteren. De beschikbare gegevens zouden het gebruik van erlotinib of gefitinib in deze situatie ondersteunen. Gegevens uit een randomisch fase II-onderzoek wijzen op verbeterde PFS voor dacomitinib versus (vs) erlotinib, maar deze gegevens vereisen bevestiging in een fase III-studie. In drie onderzoeken werd een EGFR-remmer onderzocht als een tweedelijnsbehandeling tegen een placebo en een best supporting care (35)(36)(37). In de andere twee onderzoeken werd gefitinib geëvalueerd, waarbij significante resultaten werden gevonden voor het responspercentage (p<0.0001) (37) en de andere voor PFS (p=0,002) (36). Een meta-analyse uitgevoerd op zeven tweedelijnonderzoeken toonde geen verbetering aan met EGFR-TKI's vs. chemotherapie voor progressievrije overleving (HR, 0,99; 95% CI 0,86-1,12, p=0,67) en totale overleving (HR, 1,02; 95% CI, 0.95, p=0,56) (38-44) Een fase II-onderzoek waarbij erlotinib werd vergeleken met dacomitinib voor responspercentage dacomitinib (p=0,011) en PFS (p(012). Dit onderzoek toonde een verbeterde PFS (HR, 0,38; 95%-BI, 0,31-0,48, p<0.0001), maar geen verschil in totale overleving (HR, 1,08; 95%-BI, 0,86 1,35, p=0,74) (46). De Lux-Lung-1-studie kon niet aan de primaire uitkomst van een verbeterde algehele overleving voldoen. De studie toonde echter een verbeterde PFS aan voor patiënten die werden gerandiceerd aan afatinib en werd geassocieerd met verbeteringen in de symptomen van longkanker. Deze twee middelen worden echter niet direct vergeleken met de resultaten van de studies, maar de sterkste gegevens ondersteunen het gebruik van erlotinib in deze setting, hoewel het algehele overlevingsvoordeel voor beide middelen bescheiden is. Er bestaan concurrerende strategieën voor de handhaving van de chemotherapie zonder EGFR-TKI, zoals pemetrexed, die niet in deze richtlijn aan bod komen. De aanbeveling voor TKI mag niet worden genomen om deze andere strategieën zo redelijk mogelijk uit te sluiten; aangezien dit bewijs niet is onderzocht, kan er geen verklaring worden afgelegd voor of tegen deze andere strategieën. De Lung Disease Site Group (DSG) is van plan om zo snel mogelijk een aparte richtlijn voor de handhaving van de therapie te ontwikkelen. Een onderzoek waarin erlotinib en gemcitabine werden vergeleken, gaf geen significante indicatie, maar vond een hoger responspercentage bij combinatie met erlotinib (15% versus 7%) en 9,1 maanden versus 8,3 maanden bij totale overleving (50). In twee onderzoeken met gefitinib werd een statistisch significant voordeel gevonden voor PFS in de handhavingsfase, p< 0,001 bij combinatie met chemotherapie en tegen chemotherapie (48) en p<0.0001 bij vergelijking met een placebo (49). In een ander onderzoek werd een hoger responspercentage aangetoond, maar dit was niet significant (p=0,369) (52). De meest voorkomende toxiciteiten van EGFR-remmers waren diarree en huiduitslag, ook bij EGFR-remmers bleek de vruchtbaarheid meer voor te komen, zeldzamere bijwerkingen omvatten interstitiële longziekte (ILD). De nieuwere TKI's (icotinib, dacomitinib en afatinib) bleken een hogere incidentie van diarree, dermatitis en hepatotoxiciteit te hebben. Twee gerandomiseerde fase II-onderzoeken (53)(54), elk met meer dan 200 patiënten die willekeurig werden ingedeeld in 250 mg of 500 mg gefitinib per dag, wezen uit dat de toxiciteit van graad 3 of 4 hoger was dan die van de hogere dosis gefitinib. In slechts één van de twee onderzoeken, en alleen bij 500 mg/dag gefitinib (1% van de patiënten) (53) werd in één studie een grotere predictie van dacomitinib met diarre, dermatitis en paronychia vastgesteld, waarbij dacomitinib werd vergeleken met gefitinib. Een eerdere versie van deze richtlijn is opgenomen in Feld R, Sridhar SS, Shepherd FA, Mackay JA, Evans WK, Lung Cancer Disease Site Group of Cancer Care Ontario's Program in Evidence-Based Care. Gebruik van de epidermale groeifactor-receptorremmers gefitinib en erlotinib bij de behandeling van niet-kleincellige longkanker: een systematische herziening. J Thorac Oncol. 2006;1(4):367-76.

41c94c3f9e3a0766f9dcfb06ee079b475c217f92

cco

Geen enkele # Cancer Care Ontario Sequence Variants in Herditary Cancers Guideline: An Endorement of the 2015 Standards and Guidelines for the Interpretation of Sequence Variants: A Joint Consensus Recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology # Section 1: Guideline Enfinementmentment The Molecular Oncology and Testing Advisory Committee of Cancer Care Ontario onderschrijft de aanbevelingen van de Standards and Guidelines for the Interpretation of Sequence Varianten: A Joint Consensus Recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and Genomics and the Association for Molecular Pathology, gepubliceerd door het American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) met betrekking tot erfelijke kanker, zoals gewijzigd door het goedkeuringsproces beschreven in dit document. Voor een consequente toepassing van de ACMG/Association for Molecular Pathology guideline 1 zijn aanvullende verfijningen en hulpmiddelen ontwikkeld. Bij het gebruik van databanken moeten de klinische laboratoria i) bepalen hoe vaak de databank wordt bijgewerkt, of gegevenscurratie wordt ondersteund, en welke methoden zijn gebruikt voor de curatie; ii) het gebruik van de human genoomvariation society-nomenclatuur bevestigen en de genoombouw- en transcriptreferenties bepalen die worden gebruikt voor de naamgeving van varianten; iii) bepalen in welke mate gegevens worden gevalideerd voor de analytische nauwkeurigheid (b.v. de sequentiering van de volgende generatie versus Sanger-validated variant). In het algemeen wordt een allelfrequentie in een controlepopulatie die groter is dan verwacht voor de aandoening, beschouwd als een sterke ondersteuning voor een goedaardige interpretatie voor een zeldzame Mendeliaanse aandoening (BS1) of, indien meer dan 5%, wordt beschouwd als op zichzelf staande ondersteuning (Ba1). Voor sommige aandoeningen kunnen zeer hoge frequenties ((5%) worden gevonden in specifieke bevolkingsgroepen vanwege het oprichtereffect, en kan dit gepaard gaan met enig klinische risico.Deze mogelijkheid moet worden beoordeeld door middel van een zorgvuldige overweging van de beschikbare literatuur en andere informatie, indien mogelijk. In het algemeen wordt het feit dat een patiënt een fenotype heeft dat overeenkomt met het bekende spectrum van klinische kenmerken van een gen, niet beschouwd als bewijs voor ongeborenheid, aangezien bijna alle patiënten die een ziektegerichte test ondergaan het fenomeen hebben. Als aan de volgende criteria wordt voldaan, kan het fenotype van de patiënt als ondersteunend bewijs worden beschouwd: (i) de klinische gevoeligheid van tests is hoog, waarbij de meeste patiënten positief testen op een pathogène variant in dat gen; (ï) de patiënt heeft een duidelijk omschreven syndroom met weinig overlapping met andere klinische presentaties (b.v. het Gorlinsyndroom met inbegrip van basaalcelcarcinoom, palmoplantaire putjes, odontogene keratocystsen); (iii) het gen is niet onderhevig aan substantiële benigne variatie, die bepaald kan worden via grote algemene populatiecohoren (b. exome sequencing project); en (iv) de familiegeschiedenis is consistent met de wijze van de erfenis van de aandoening. Voor rapporten met varianten van onduidelijke betekenis in genen die verband houden met de primaire indicatie, en bij gebrek aan updates die laboratoria kunnen worden aangemoedigd om een beleid te ontwikkelen rond de stappen die moeten worden genomen wanneer een variant proactief door het laboratorium wordt geleverd, wordt aanbevolen dat de laboratoria periodieke onderzoeken door zorgverleners voorstellen om te bepalen of kennis van varianten van onzekere betekenis, met inbegrip van varianten die als waarschijnlijk pathogeen worden gemeld, is veranderd. In tegenstelling tot de ACMG-richtlijnen inzake de verplichting om opnieuw contact op te nemen, wordt aanbevolen om een pro-actieve wijziging in overweging te nemen van gevallen waarin een variant met een bijna definitieve classificatie (pathogene of benigne) moet worden ingedeeld. Zie voor de verantwoordelijkheid voor artsen, de ACMG-richtlijnen inzake de verplichting om opnieuw contact op te nemen. Wanneer het laboratorium een variant in een gen aantreft zonder dat er een geldige associatie is met het fenotype van de patiënt, is dit een GUS. Dit kan gebeuren wanneer een gen nooit geassocieerd is met een fenotype van de patiënt of wanneer het gen geassocieerd is met een ander fenotype dan het onderhavige fenotype. In het algemeen moet men de aanbevolen richtlijnen toepassen op een GUS. In dergelijke situaties is het niet gepast de voor erkende genotype-fenotypeverenigingen ontwikkelde variantclassificatieregels te gebruiken. In het algemeen moet de GUS worden beschouwd als bevindingen van onderzoek, en niet op hetzelfde niveau als de klinische uitvoerbare en gevalideerde genen. Afkortingen: ACMG, American College of Medical Genetics and Genomics; AMP, Association for Molecular Pathology; GUS, genen van onzekere betekenis Wij willen de volgende personen bedanken voor hun hulp bij het ontwikkelen van dit rapport: Het PEBC-mandaat is gericht op het verbeteren van het leven van de door kanker getroffen Ontaren door middel van de ontwikkeling, verspreiding en evaluatie van op bewijsmateriaal gebaseerde producten die zijn ontworpen om klinische, plannings- en beleidsbeslissingen over kankerbestrijding te vergemakkelijken. Het PEBC-mandaat is een provinciaal initiatief van het Ministerie van Volksgezondheid en langdurige zorg van het Ontario (OMHLTC). Alle werkzaamheden die door de PEBC worden geproduceerd, zijn redactioneel onafhankelijk van de OTHLTC. Het Raadgevend Comité voor Molecular Oncologie en Testing (MOTAC) van CCO erkende dat er behoefte was aan richtsnoeren voor de interpretatie van sequentievarianten bij patiënten met erfelijke kanker. Het project werd geleid door een kleine werkgroep, bestaande uit klinische en medische genetica die in Ontario werkzaam waren, die verantwoordelijk was voor de gedetailleerde evaluatie van de aanbevelingen in de standaarden en richtlijnen voor de interpretatie van sequencevarianten: een gezamenlijke consensusaanbeveling van het American College of Medical Genetics and Genomics en de Association for Molecular Pathology in detail en een eerste vaststelling van de noodzakelijke wijzigingen, het opstellen van de eerste versie van het goedkeuringsdocument, en het leiden van de reactie op de externe herziening. De leden van de werkgroep zijn opgenomen in bijlage 1. Alle leden hebben bijgedragen aan het goedkeuringsproces, de verbetering van het goedkeuringsdocument en de goedkeuring van de definitieve versie van het document. Conflict of interest verklaringen voor alle leden van de Additive Development Group zijn samengevat in bijlage 1, en beheerd in overeenstemming met het PEBC Conflicence of Interest Policy. De aanbeveling van het American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG)/Association for Molecular Pathology (AMP) is a priori door de MoTAC vastgesteld en is door de werkgroep als een goede kandidaat voor goedkeuring goedgekeurd vanwege de aanvaardbaarheid in Ontario, reikwijdte en relevantie. Verder was de werkgroep van mening dat het investeren in een omvangrijke inspanning om de ACMG/AMP-richtlijn te reproduceren, niet gerechtvaardigd zou zijn gezien het aantal deskundigen dat bij de oprichting van de ACMG/AMP-richtlijn betrokken was. De werkgroep heeft de normen en richtsnoeren voor de interpretatie van de sequencevarianten in detail herzien: een gezamenlijke consensusaanbeveling van het American College of Medical Genetics and Genomics en de Association for Molecular Pathology, en elke aanbeveling van deze richtlijn herzien om vast te stellen of deze aanbeveling zou kunnen worden onderschreven, goedgekeurd met wijzigingen of verworpen. Deze vaststelling was gebaseerd op de instemming van de werkgroep met de interpretatie van de beschikbare gegevens die in de richtlijn worden gepresenteerd, en of deze aanbeveling van toepassing en aanvaardbaar was voor de context van Ontario, en haalbaar voor de uitvoering. Alle aanbevelingen uit de oorspronkelijke ACMG/AMP-richtlijn die spellingen of verduidelijkingen met betrekking tot Ontario vereisen, zijn samengevat in tabel 1-1-. Alle verwijzingen naar de Health Insurance Portability and Accountability Act werden gewijzigd om te verwijzen naar de wetgeving inzake persoonlijke gezondheidsinformatiebescherming om rekening te houden met de wetgeving van Ontario. De leden van de MoTAC hebben de ontwerpverklaring herzien en zeven van de acht leden hebben gestemd (87,5% van de stemmen), en van de leden die hebben gestemd hebben alle (100%) de goedkeuring goedgekeurd.MoTAC zal de goedkeuring op jaarbasis herzien om ervoor te zorgen dat zij relevant blijft en geschikt is voor gebruik in Ontario.

bf6e1eb522a4eab7be7fe352db156d156c5caa04

cco

Dit aanbevelingsrapport kan ook nuttig zijn om de klinische besluitvorming te informeren over de juiste rol van de PET-beeldvorming en om de prioriteiten voor toekomstig onderzoek naar de PET-beeldvorming te bepalen. Deze aanbevelingen zijn gebaseerd op een bewijskrachtige basis die bestaat uit een recent onderzoek van hoge kwaliteit in het Verenigd Koninkrijk (U.K.) Health Technology Assessment (HTA) met systematische evaluatie en primaire studieliteratuur voor de periode 2000-augustus 2005 en een bijgewerkte zoekopdracht op basis van die oorspronkelijke systematische evaluatie en ondernomen om hetzelfde bewijsniveau te verkrijgen voor de periode van augustus 2005 tot mei 2010. Voor de enscenering van patiënten met oesofageale kanker die potentiële kandidaten zijn voor curatieve therapie, wordt aanbevolen om de nauwkeurigheid van M-enscenering te verbeteren. Er is een belangrijke rol weggelegd voor de incrementaire waarde van pet bij het opsporen van ziekte op afstand, naast CT +/-endoscopische ultrasound (EUS). Vooral bij afwezigheid van EUS biedt pet een incrementeel voordeel. HTA-evaluatie (1): Een systematische evaluatie met drie primaire onderzoeken toonde de superioriteit van pet aan CT of EUS bij het opsporen van verre metastasen. Een andere systematische evaluatie van 12 primaire studies toonde aan dat pet een gevoeligheid had van 67% en een specificiteit van 97%, wat de eerste systematische evaluatie bevestigde. Een systematische herziening van 2008 door Van Vliet et al, 2008 (2), met twee primaire studies die niet in Facey et al, 2007, en twee studies uit de update search waren opgenomen (Kato et al, 2005 en Katsoulis et al, 2007, toonde hogere detectiepercentages voor verre metastasen met pet dan met CT, maar het verschil was niet statistisch significant. Bij de evaluatie van het effect van pet, gebaseerd op de vraag of de enscenering wordt gewijzigd, is in ongeveer 30% van de gevallen een juiste verandering opgetreden in twee studies (één in Van Vliet et al en één in Katsoulis et al uit de bijgewerkte zoekopdracht). Uit een systematische evaluatie van vier primaire studies plus een aanvullend onderzoek is gebleken dat pet beter kan zijn dan CT en vergelijkbaar met EUS bij de evaluatie van de respons en de prognose na neoadjuvante therapie. Een aanvullende studie toonde aan dat pet/CT gevoeliger is voor de evaluatie van de respons dan CT of endoscopische echografie. en Shenfine et al, 2009 Misschien nog belangrijker, er is bewijs dat de PET-reactie gerelateerd is aan de klinische resultaten op langere termijn, waaronder ziektevrije overleving en algehele overleving (Duong et al Wieder et al Higuchi et al Shenfine et al. Al. Shenfine e.a., het best cutoff-punt voor het definiëren van de responser versus non-responder te definiëren blijft. De prognostische waarde van pet wordt verder ondersteund door het feit dat responders en non-responders significant verschillende SUV's hebben die van profiel veranderen.De waarde van pet als vroegtijdige indicator voor toekomstige respons is geëvalueerd in drie studies (Gillham et al, 2006 Westerterp et al, 2006 Wieder et al, 2007 en Vallbohmer et al, 2009. Hoewel er een significant verschil bestond tussen pathologische responders en non-responders, is een verdere studie vereist om de beste criteria en standaardvoorwaarden vast te stellen om deze modaliteit routinematig in de klinische praktijk op te nemen om beslissingen over de behandeling te leiden. Deze aanbeveling is gebaseerd op patiënten met een nieuwe diagnose van oesofageale kanker. # Beoordeling van behandelingsreactie Een aanbeveling kan niet worden gedaan voor of tegen het gebruik van pet (post- of neoadjuvante therapie) voor het voorspellen van de reactie op neoadjuvante therapie vanwege onvoldoende bewijsmateriaal. Een studie heeft onderzocht of pet een vroeg instrument is om een reactie te voorspellen waardoor neoadjuvante therapie kan worden verlaten ten gunste van een vroegtijdige operatie (Lordick et al, 2007). Deze studie heeft bevestigd dat responders betere resultaten hadden op het gebied van overleving en ziektevrije overleving. Twee studies van de update 2005-2010 (Guo et al, 2007 and Jingu et al, 2010) lieten zien dat de resultaten van deze studies nauwkeurig zijn voor het opsporen van regionale en verre herhalingen en voor het voorspellen van de prognose bij patiënten met postoperatieve terugkerende oesofageale kanker. De bevindingen van deze studies vereisen bevestiging voordat een aanbeveling kan worden gedaan. # Kwalificatieverklaring Financiering De PEBC is een provinciaal initiatief van Cancer Care Ontario, gesteund door het Ministerie van Volksgezondheid en Kankerzorg van Ontario. Al het werk dat door de PEBC wordt geproduceerd is redactioneel onafhankelijk van de financieringsbronnen. Copyright Dit rapport is auteursrechtelijk beschermd door Cancer Care Ontario; het verslag en de illustraties hierin mogen niet worden overgenomen zonder de uitdrukkelijke schriftelijke toestemming van Cancer Care Ontario. Cancer Care Ontario behoudt zich het recht op elk moment, en naar eigen goeddunken, om deze toelating te wijzigen of te herroepen.

3d87ae87006f0ff0d02d47b78c08164b456228e5

cco

Niets van de indicatieve doelstellingen De indicatie voor 2015 van het programma voor Evidence-Based Care (PEBC) Ontario Health (Cancer Care Ontario) bij te werken om de bewaking van patiënten met fase I, II, III of resecteerbare IV-melanoom die klinische ziektevrij zijn na behandeling met curative intent (volgens de definitie van de American Joint Committee on Cancer Pathological Prognostic Stage Groups in de 7e editie van het handboek voor Kankerstaging) aan te sturen. Deze aanbevelingen zijn van toepassing op patiënten met fase I, II, III of resectable IV-melanoom die na behandeling met curative intent klinische ziektevrij zijn. De kracht van de aanbevelingen voor deze richtlijn omvat drie categorieën: aanbeveling, zwakke aanbeveling en geen aanbeveling (definities en bijbehorende werkwoorden worden gegeven in bijlage 2). Voor patiënten met fase IIIA, IIIB, IIIC, IIID of herrezen IV-melanoom: 3.1 Klinische follow-up met voorgeschiedenis en lichamelijk onderzoek met volledige huid- en lymfeklieronderzoek door een dermatoloog (met foto-surveillance en dermoscopie indien geïndiceerd) en/of een chirurg, een oncoloog of een specialist in kankerverpleegkundige dienen om de drie tot zes maanden in de jaren 1 tot en met 3, dan elke zes maanden in de jaren 4 tot en met 5, of indien geïndiceerd. 3.2 Routine-biomarker of bloedtests om te onderzoeken op asymptomatische herhalings- of gemetastaseerde ziekten worden niet aanbevolen. 3.4 Een jaarlijkse MRI van de hersenen kan worden overwogen voor de jaren 1 tot en met 5. MRI (geen straling) van de hersenen heeft de voorkeur voor een routinematige screening waar beschikbaar, anders kan hoofdCT worden overwogen na overleg met de patiënten. 3,5 Voor patiënten met een positieve verklikker lymfklier, moet elke vier tot zes maanden een echo worden gemaakt van het stroomgebied van de drainerende node voor de jaren 1 tot en met 3, en vervolgens elke zes maanden voor de jaren 4 tot en met 5, als geen volledige lymfkliervering wordt uitgevoerd.

83a0ef38d11edb694a86312a5a0f539396042e66

cco

Geen Evidence-based Series 4-9 Versie 2 A Quality Initiative of the Program in Evidence-based Care (PEBC), Cancer Care Ontario (CCO) Follow-up na primary Therapy for Endometrial Cancer Members of the Gynecology Cancer Disease Site Group Een evaluatie uitgevoerd in november 2022 heeft de herziening van Evidence-based series (EBB) 4-9 versie 2 uitgesteld. Dit betekent dat het document nog steeds actueel is totdat het volgend jaar opnieuw geëvalueerd wordt. De PEBC beschikt over een formeel en gestandaardiseerd proces om de valuta van elk document te verzekeren (PEBC Assessment & Review Protocol) EBS 4-9 Versie 2 is samengesteld uit 4 delen.# Journal Candidate (Vancouver Style): Fung Kee Fung M, Dodge J, Elit L, Lukka H, Chambers A, Oliver T; namens de Cancer Care Ontario Program in Evid-based Care Gynecologyanocology Cancer Disease Site Group. Follow-up na primaire therapie tegen # Guideline Report History Wat is de meest geschikte strategie voor de follow-up van patiënten met endometriumkanker die na een mogelijk curatieve primaire behandeling klinische ziektevrij zijn na een mogelijk curatieve behandeling? Wat zijn de verschillen in follow-up-intervallen, diagnoseinterventies, klinische setting of specialty van invloed op de resultaten van patiënten die verband houden met plaatselijke of verre herhaling, overleving of levenskwaliteit? # Target Population Women without evidence of disease after primary potential potential curative treatment for any stage of endometrium cancer country country country country country country country country country country country country country country country country country country country country country country country county. Op basis van de interpretatie van de resultaten van achteraf uitgevoerde studies en de mening van deskundigen, beveelt de Gynecology Cancer Disease Site Group het volgende aan: - Het wordt aanbevolen dat alle patiënten advies krijgen over de mogelijke symptomen van een herhaling van endometriumkanker, omdat het merendeel van de herhalingen in de geïdentificeerde studies symptomatisch waren. Symmetrische tekenen van mogelijke herhaling kunnen bestaan uit, maar niet beperkt tot, onverklaarbare vaginale bloeden of lozen, detectie van een massa, opgezette buik, aanhoudende pijn, vooral in het abdomen of bekkengebied, moeheid, diarree, misselijkheid of braken, aanhoudende hoest, zwelling of gewichtsverlies. - De meest aangewezen follow-upstrategie is waarschijnlijk gebaseerd op het risico van herhaling, met voorkeuren van individuele patiënten voor meer of minder follow-up. Voor patiënten met een operatief of pathologisch bevestigd laag risico op herhaling (fase IA of IB, graad 1 of 2): een algemeen onderzoek, met inbegrip van een volledige geschiedenis en een bekkenonderzoek, uitgevoerd gedurende de eerste drie jaar of jaarlijks gedurende de volgende twee jaar. Een algemeen onderzoek, met inbegrip van een volledig onderzoek en een bekken-rectaal onderzoek, elke drie tot zes maanden gedurende de eerste drie jaar en een halfjaarlijks onderzoek voor de volgende twee jaar. - Aangezien de meerderheid van de patiënten met recidief symptomatisch was en vrijwel allemaal binnen vijf jaar opnieuw werd uitgevoerd, lijkt het redelijk dat de patiënten terugkeren naar een jaarlijks algemeen lichamelijk en bekkenonderzoek na vijf jaar van recidief-vrije follow-up. - Er is onvoldoende bewijs om de optimale klinische instelling of het type specialist te informeren die nodig is voor de follow-up; het wordt echter aanbevolen dat alle patiënten gevolgd worden door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg die op de hoogte is van de natuurlijke geschiedenis van de ziekte, en die comfortabel is bij het uitvoeren van speculum- en bekkentests, om een plaatselijke (vaginaal) herhaling te diagnostiseren of op te sporen. Als een patiënt in eerste instantie door een specialist wordt gevolgd, lijkt het redelijk dat hij na drie tot vijf jaar van herhalingsvrije follow-up gevolgd wordt door een gekwalificeerde huisarts. - Het wordt aanbevolen dat alle patiënten een doelgericht onderzoek ondergaan om herhaling te voorkomen indien deze symptomen zich voordoen, omdat patiënten met een plaatselijke herhaling mogelijk met verdere therapie behandeld kunnen worden. - Er is onvoldoende bewijs om het routinematige gebruik van Pap smoor-, borst-, abdominale echo, computertomografie (CT) scan of CA 125-tests aan te tonen om asymptomatische herhalingen op te sporen. - Bij behandeling met radiotherapie wordt aanbevolen om patiënten te raadplegen over de mogelijke negatieve effecten van radiotherapie. In 12 studies varieerde het recidiefcijfer van 1% tot 3% voor patiënten met een laag risico en in 5% tot 16% voor patiënten met een hoog risico. In 12 studies was 41% tot 100% van alle recidieven symptomatisch, waarbij het gewogen gemiddelde 77% (95% CI; 74%-81%) was. - In 9 studies kwam 68% tot 100% van de recidieven binnen ongeveer drie jaar na de follow-up. - Het aantal asymptomatische patiënten met herhalingen die alleen met een routinematige follow-uptest werden aangetoond, werd echter niet consequent gemeld, met de beschikbare gegevens, als percentage van de totale herhalingen: Zeven studies rapporteerden dat 5% tot 33% van de herhalingen werd waargenomen via lichamelijk onderzoek, vier studies rapporteerden 0% tot 4% van de herhalingen werden waargenomen door Pap smear, zes studies gemeld 0% tot 14% van de herhalingen werden waargenomen via borstfoto's, twee studies gemeld 4% en 13% van de herhalingen werden waargenomen via abdominale echografie, twee studies gemeld 5% en 21% van de herhalingen werden waargenomen via CT-scan, en een studie gemeld 15% van de herhalingen bij geselecteerde patiënten werd aangetoond via CA-125 niveau. # Contactgegevens Voor meer informatie over deze series, neem contact op met de auteurs via de PEBC via: Phone: 955-027-4322 ext. 42822 fax: 955-026-6775 E-mail: ccopgi-mcmaster.ca Voor informatie over de PEBC en de meest actuele versie van alle rapporten, kunt u terecht op de website van de PEBC op / of contact opnemen met: Phone: 955-027-4322 ext. 42822 fax: 955-026-6775 E-mail: ccopgi-master.ca. De PEBC wordt ondersteund door Cancer Care Ontario (CCO) en het Ministerie van Volksgezondheid en Verzorging op lange termijn. Alle door de PEBC geproduceerde werken zijn redactioneel onafhankelijk van de financieringsinstanties. Copyright Deze evidence-based serie is auteursrechtelijk beschermd door Cancer Care Ontario; de serie en de illustraties hierin mogen niet worden overgenomen zonder de uitdrukkelijke schriftelijke toestemming van Cancer Care Ontario. Cancer Care Ontario behoudt zich het recht voor om deze vergunning te allen tijde te wijzigen of te herroepen.

5307e95fdc2d3f5f8c1d826dacd25771d2fbc51e

cco

Geen vragen 1. Moeten primaire zorgverleners routinematig huidonderzoek uitvoeren bij leden van de algemene bevolking om te onderzoeken op melanoom, basaalcelcarcinoom en plaveiselcelcarcinoom van de huid? 2. Moeten primaire zorgverleners routinematig leden van de algemene bevolking adviseren om een huidonderzoek uit te voeren voor vroegtijdige opsporing van melanoom, basaalcelcarcinoom en plaveiselcelcarcinoom van de huid? 3. Moeten personen met een hoog risico voor melanoom, basaalcelcarcinoom en plaveiselcelcarcinoom van de huid worden begeleid door een arts, met inbegrip van huidonderzoek en begeleiding voor het uitvoeren van huidonderzoek? 4. Welke kenmerken moeten de dierenartsen beoordelen om het risico voor melanoom, basaalcelcarcinoom en squamouscelcarcinoom van de huid te bepalen? Er waren zeer weinig gegevens beschikbaar om de volgende aanbevelingen over de screening te doen: geen enkel onderzoek heeft de effecten van screening op de overleving, de kwaliteit van leven of de morbiditeit van de behandeling van huidkanker onderzocht, noch gegevens over de schadelijke effecten van screening op huidkanker. Aangezien deskundigen op het gebied van de behandeling en de epidemiologie van huidkanker bekend waren, waren de leden van het panel op de hoogte van het feit dat sommige personen een verhoogd risico lopen op huidkanker vanwege persoonlijke kenmerken of voorgeschiedenis. Zij onderzochten de belangrijkste papers over risico's en geïdentificeerde groepen patiënten die naar verwachting zouden kunnen profiteren van een verhoogde bewaking van huidkanker. Meer dan 100 nevi in totaal of 5+ atypische nevi, - een persoonlijk verleden van huidkanker, - twee of meer eerstegraads bloedverwanten met melanoom, - meer dan 100 nevi in totaal of 5+ atypische nevi, - meer dan 250 behandelingen met psoraleen-ultraviool A-straling (PUVA) voor psoriasis - een stralingstherapie voor kanker als kind ontvangen Mensen met een zeer hoog risico moeten worden geïdentificeerd door hun primaire zorgverlener en jaarlijks een volledig huidonderzoek door een dermatoloog of een opgeleide zorgverlener worden aangeboden. Een eerstegraads relatie met melanoom, -een groot aantal (50-100) nevi, -een of meer atypische (dysplastic) nevi, -natuurlijk rood of blond haar, -een neiging tot sproeten, - een huid die gemakkelijk brandt, of helemaal niet. Andere factoren die het risico op huidkankers kunnen beïnvloeden, zijn onder andere een buitenbezet, een kindertijd van minder dan 35 graden, het gebruik van looibedden tijdens tieners en twintig jaar, en stralingstherapie als volwassene. Op basis van het beperkte bewijsmateriaal dat momenteel beschikbaar is, wordt routinematig huidonderzoek door primaire zorgverleners niet aanbevolen voor personen met een gemiddeld of laag risico op huidkanker (d.w.z. degenen die niet zijn opgenomen in de hierboven beschreven verhoogde risicogroepen). Op basis van het beperkte bewijsmateriaal dat momenteel beschikbaar is, wordt routinematige advisering over huidonderzoek door primaire zorgverleners niet aanbevolen voor personen met een gemiddeld of laag risico op huidkanker. De proeffase van een willekeurig onderzoek toonde de haalbaarheid aan van een screeningsprogramma, bestaande uit gemeenschapsonderwijs, huisartsenonderwijs en screeningklinieken ter bevordering van zelfscreening en screening van het gehele lichaam door huisartsen. Uit een case-control-studie is gebleken dat mensen die een van de volgende kenmerken hebben, een zeer hoog risico lopen op het ontwikkelen van huidkanker: immunosuppressiva na orgaantransplantatie, een persoonlijk verleden van huidkanker, twee of meer eerstegraads verwanten met melanoom, meer dan 100 nevi in totaal of 5+ atypische nevi, meer dan 250 behandelingen met PUVA voor psoriasis, of stralingstherapie voor kanker in hun kindertijd, het risico op huidkanker is bij deze personen meer dan 10 keer hoger dan bij de algemene populatie. Er zijn ook andere factoren die verband houden met significante, maar minder relatieve risico's (ongeveer 5 keer het risico van de algemene populatie op meervoudige gevoeligheidsfactoren), zoals een eerstegraads relatie met melanoom, veel (50-100) nevi, een of meer atypische (dysplastic) nevi, natuurlijk rood of blond haar, een neiging tot sproeten, of huid die gemakkelijk brandt en huidt slecht of helemaal niet. Omdat het risico wordt verondersteld multiplicatief te zijn, kan het totale risico worden geschat op basis van de producten van het relatieve risico verbonden aan elke factor aanwezig in een individu. Degenen die twee of meer van de hoge risico's hebben een hoger dan gemiddeld risico op het ontwikkelen van huidkanker. Copyright Dit rapport is auteursrechtelijk beschermd door Cancer Care Ontario; het rapport en de illustraties hierin mogen niet worden overgenomen zonder de uitdrukkelijke schriftelijke toestemming van Cancer Care Ontario. Cancer Care Ontario behoudt zich het recht voor om deze toestemming te allen tijde te wijzigen of te herroepen.

241c41c2bfa1135b8f27b65ee979fcd375ceb1d4

cco

Neuro-endocrinetumoren (nets) vormen een heterogene groep neoplasma's: ze omvatten epitheliale neuro-endocrinecarcinomen afkomstig uit meerdere plaatsen in het hele lichaam, alsook tumoren van gemodificeerde neuronen die ontstaan in sympathische of parasympathische ganglia's en de bijnier medulla (1.2). Deze groep drukt tyrosineulase uit om dopamine te synthetiseren en neemt daarom gemakkelijk 131 I- en 123 I-MIBG in zich op, maar de ex-express somatostatine-receptoren als onderscheidend kenmerk en zijn geschikt om te ontzien met radio-gelabelde somatostatine-analoga (1.2). Hoewel de behandeling met zowel MIBG als radio-gelabelde somatostatineanaloga in Ontario is verstrekt, is deze methode en de resultaten van deze systematische herziening niet algemeen beschikbaar gesteld. Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar de werkzaamheid van een van de peptide-receptor radionuclide therapiemiddelen (PRRT) of 131 I-MIBG bij de behandeling van patiënten met neuro-endocrinekanker. Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar de vergelijking tussen PRRT en 131 I-MIBG met placebo, naar de systemische behandeling, naar de behandeling met kanker en naar de behandeling met langwerkende somatostatine-analoga. Bovendien zijn er geen studies uitgevoerd om directe vergelijkingen te maken tussen of tussen de acht geëvalueerde middelen. Het panel en de werkgroep hebben de volgende aanbevelingen gedaan op basis van het herziene bewijsmateriaal: - PRRT lijkt een aanvaardbare optie te zijn bij volwassen patiënten met neuro-endocrinekanker die niet-operabel zijn, die een restziekte hebben na een operatie of andere ablatietherapie, of die metastasen hebben. PRRT is relatief veilig en goed verdragen met nierbescherming waarbij lysine- en argininezuuroplossing wordt gebruikt, met name voor 90 Y-DOTALAN en 177 Lu-DOTATE. Er zijn echter beperkte aanwijzingen dat Lu-DOTAOTATE geassocieerd kan worden met een hoger OS, PFS en een algemeen responspercentage (gedefinieerd als de som van volledige respons, gedeeltelijke respons en kleine responspercentages) vergeleken met 90 Y-DOTATOC of 111 In-DTPAOC. Daarom zou 177 Lu-DOTATE een geschikt middel zijn om in de bovengenoemde klinische studies op te nemen. Peptide Receptor Radionuclide Therapy - Vijftien potentiële eenarmige artikelen 3(4(5)(6)(7)(8(9(10)(11)(13)(14)(15)(16)(17) en één prospectief vergelijkend onderzoek (18) voldeden aan de onderzoekscriteria; van de negen gepubliceerd na 2005, onderzochten alle de effecten van 90 Y-DOTATOC, 90 Y-DOOTATE, of 177 Lu-DOOTATE (9 tot 17).De totale monstergrootte was 1179. Alle patiëntentumoren vertoonden een hogere of dezelfde opname op octreoscan dan op de opname van de lever vóór PRRT. Alle, op één studie (12) na, rapporteerden het totale responspercentage zoals bepaald door drie verschillende imaging criteria in een variant van fase III-IV-NETA-subgroepen. De gemiddelde OS- en PFS-tijd was respectievelijk 37 en 14 maanden voor 90 Y-DOOTATOC bij respectievelijk vijf jaar follow-up (10) en 46 en 33 maanden voor 177 Lu-DOOTATE bij vier jaar (14). Het totale responspercentage was 18% (CI, 6% tot 30%) voor patiënten met progressieve fase III-IV NET behandeld met 111 In-DTPAOC, 21% (CI, 11% tot 31%) voor patiënten met stadium III-IV neuro-endocrine gastro-enteropanaceetumoren (GEP-net) behandeld met 90 Y-DOOTATOC, en 46% (CI, 40% tot 52%) voor patiënten behandeld met stadium IV-GEP-NET-ziekte met 177 Lu-DOOTATATE. Er was geen significant verschil in OS-tijd tussen de interventie (14 patiënten behandeld met 111 In-DTPAOC en vijf patiënten behandeld met 131 I-MIBG) en de controlearm in het unieke vergelijkende onderzoek (18) - Van de vijftien artikelen die over toxiciteit rapporteerden, gaf 11 een van de twee criteria aan die werden gebruikt voor de indeling van toxiciteit. Misselijkheid en braken kwamen vaak voor tijdens de behandeling. De ernstige toxiciteit omvatte de volgende: voor 111 In-DTPAOC ontwikkelde 8% van de patiënten myelodysplastisch syndroom (MDS) en/of leukemie in één studie (5); voor 90 Y-DOTATOC, 0,9% tot 3,4% van de patiënten ontwikkelde graad 4 renale toxiciteit in drie studies (9-11), waarbij 2% van de patiënten die MDS ontwikkelden in één studie (10); voor 90 Y-DOTALAN werd geen ernstige toxiciteit vastgesteld in één studie (6); voor 90 Y-DOTATATE, 30% van de patiënten ontwikkelde graad 2 niertoxiciteit in één studie (16); voor 177 Lu-DOTATATE, 0,6% van de patiënten ontwikkelde MDS, en 0,8% ontwikkelde zich in één studie. (13). Voor onderzoeken naar de effecten van 90 Y-DOTATOC, 90 Y-DOTATATE en 177 Lu-DOTATATE, lysine en arginine aminozuuroplossing werd geïnfundeerd ter bescherming van de nierfunctie. De totale respons van de tumor op de beeldvorming door middel van verschillende beeldvormingscriteria varieerde van 32% tot 75% voor patiënten met stadium III-IV-pediatrische neuroblastoom met een mediane leeftijd van 2,0 tot 6,6 jaar (19(20)(21)(22)(23) en 26% voor volwassen en fase III-IV-NAT-patiënten (24) (met inbegrip van 22 neuroblastomas, 10 feochromocytomas, drie paragangliomas, zes medullaire thyrocarcinomen) en vier karcinoïden) en 27% voor patiënten met stadium IV paraganglioma of feochromocytoma (25) (zie figuur 3 in paragraaf 2). - De Sywak et al studie was de unieke vergelijkende studie voor de vergelijking van standaardtherapieën alleen met 131 I-MIBG in fase IV in aanmerking genomen. Van de zeven studies die melding maakten van toxiciteit, gebruikten er drie verschillende criteria, en in vier studies werden de criteria voor de indeling van toxiciteit niet gespecificeerd. Hematologische toxiciteiten waren de belangrijkste ernstige bijwerkingen. In een vijfde studie had 39% van de patiënten autologe BMR nodig, en 9% van de patiënten stierf (23) waar 131 I-MIBG werd gebruikt als eerstelijnsbehandeling. Eenenveertig procent van de patiënten had graad 2-3 hematologische toxiciteiten in een zesde studie (24). Na een accumulerende dosis van ten minste 63,3 gigabecquerels (GBq) 131 I-MIBG therapie, 4% van de patiënten die geen eerdere stralings- of chemotherapie hadden ontwikkeld MDS en acute myeloïde leukemie na respectievelijk twee en vijf jaar, in het zevende onderzoek (25). Vóór de behandeling moeten de tumoren van net-patiënten die PRRT of 131 I-MIBG zullen krijgen een positieve opname van het verwante diagnostische middel aantonen. - Een aanbeveling kan niet worden gedaan voor of tegen het gebruik van PRRT bij patiënten in het beginstadium van het net, omdat er geen relevant bewijs is. Onlangs hebben onderzoekers van twee studies positieve resultaten gemeld bij het gebruik van biologische middelen voor de behandeling van kwaadaardige pancreasnetten: de ene was de tyrosinekinase-remmer sunitinib, en de andere was de mTOR (mammale doelwit van rapamycine) -remmer, everolimus (28,29). Beide onderzoeken waren fase III, multicentrisch, dubbelblind, randomiserend, placebogecontroleerde onderzoeken met voldoende aantallen patiënten om duidelijke statistische resultaten te verkrijgen. Sunitinib, vergeleken met placebo, veroorzaakte meer dan een verdubbeling in respectievelijk PFS (11,4 versus 5,5 maanden, p<0.0001). Everolimus veroorzaakte een daling met 65% van het geraamde risico op progressie (PFS van 11,0 maanden voor everolimus vs. 4,6 maanden voor placebo, p<0.0001). De recente publicaties die positieve resultaten met betrekking tot de biologische stoffen van sunitinib, everolimus en octreotide long-active release (LAR) melden, met name met betrekking tot PRRT, brengen veel belangrijke vragen aan de orde die nader onderzocht zouden kunnen worden. Moeten deze geneesmiddelen vóór, na of in combinatie met PRRT gebruikt worden? Kunnen deze geneesmiddelen alleen of in combinatie met PRRT gebruikt worden als adjuvante of neoadjuvante therapie (met operatie)? Voor kwaadaardige net-patiënten met negatieve opname op octreoscan of nierinsufficiëntie en positieve opname op 123 I-MIBG scintigrafie, werkt 131 I-MIBG goed? Bovendien is het gebruik van PRRT in het begin van de behandeling van net-patiënten (d.w.z. voor maximale medische behandeling) niet onderzocht en zou het een optie moeten zijn voor verder onderzoek in Ontario. De PEBC is een provinciaal initiatief van Cancer Care Ontario, gesteund door het Ministerie van Volksgezondheid en Verzorging op lange termijn. Al het werk dat door de PEBC wordt geproduceerd is redactioneel onafhankelijk van de bron van financiering. Copyright Dit verslag is auteursrechtelijk beschermd door Cancer Care Ontario; het verslag en de illustraties hierin mogen niet worden overgenomen zonder de uitdrukkelijke schriftelijke toestemming van Cancer Care Ontario. Cancer Care Ontario behoudt zich het recht voor om deze toelating te wijzigen of te herroepen.

cc55bc1f02ab6adf2c07db61fbd9a22560939fa1

cco

Gezien de mogelijke toxiciteit van alemtuzumab, en gezien de beperkte aard van de klinische onderzoeken die het gebruik ervan testen bij brede patiëntenpopulaties met CLL, kan het gebruik van alemtuzumab bij patiënten met belangrijke co-morbiditeiten gepaard gaan met overmatige risico's. Op dit moment zijn er geen gepubliceerde gecontroleerde onderzoeken (RCT's) waarin alleen alemtuzumab wordt geëvalueerd, of in combinatie met andere chemotherapeutica voor de behandeling van recidief of refractaire CLL. Eén RCT geëvalueerde alemtuzumab toegediend om een volledige of gedeeltelijke respons op eerstelijns fludarabine bevattende chemotherapie te consolideren bij patiënten met CLL (1). De studie werd vroegtijdig stopgezet vanwege het optreden van het National Cancer Institute Common Excality Criteria (NCI-CCT) Versie 2.0 graad III/ IV infectie-gerelateerde toxiciteit bij zeven van de eerste 11 patiënten die in de arm van de alemtuzumab werden ge randomiseerd. Bij ongeveer een derde van de patiënten werd melding gemaakt van ernstige bijwerkingen (bijvoorbeeld I/II-koorts, rigor, braken, uitslag, dyspnea en hypotensie). Bij 20% van de patiënten die werden behandeld met intraveneuze alemtuzumab, werden ernstige reacties (graad III/IV) waargenomen. Cytomegalovirus (CMV) reactivatie werd vaak gemeld, maar effectief behandeld met adequate bewaking en behandeling (meestal intraveneus ganciclovir); er werd zelden melding gemaakt van invasieve CMV-ziekte. Bij ongeveer 4 à 5% van de patiënten kwam de dood als gevolg van infectie voor. Alemtuzumab wordt vergeleken met Chlorambucil voor de eerstelijnbehandeling van nieuw gediagnosticeerde patiënten met CLL in een groot, multicentrisch, fase III-RCT-onderzoek. Alemtuzumab in combinatie met fludarabine wordt vergeleken met fludarabine alleen voor patiënten met recidief CLL in een groot, multicentrisch, fase III-industrie-gesponeerd onderzoek. Alemtuzumab wordt nog steeds onderzocht in fase II-onderzoeken als consolidatietherapie voor beide nieuw gediagnosticeerde patiënten (fludarabine/rituximab/alemtuzumab) en patiënten met recidief/re Geen is alemtuzumab een gunstige behandelingsmogelijkheid voor patiënten met Bcell chronische lymfatische leukemie (CLL)? 2. Welke toxiciteiten worden geassocieerd met het gebruik van alemtuzumab? 3. Welke patiënten hebben meer kans of minder kans op een behandeling met alemtuzumab? Kwalificatieverklaringen Het bewijs ter ondersteuning van de behandeling met alemtuzumab is hoofdzakelijk afkomstig van studies in de case-series die de ziektereactie evalueren als de primaire uitkomstmaat. De patiënten moeten worden geïnformeerd dat een mogelijk gunstig effect van alemtuzumab op andere uitkomstmaatregelen zoals de duur van de respons, de kwaliteit van leven en de algehele overleving niet worden onderbouwd met bewijsmateriaal en op dit moment speculatief blijven. De behandeling met alemtuzumab wordt geassocieerd met significante en potentieel ernstige negatieve behandelingsgerelateerde toxiciteiten. De patiënten moeten zorgvuldig worden geïnformeerd over het onzekere evenwicht tussen potentiële risico's van schade en de kans op voordeel die in onderzoeken worden gemeld. Gezien de huidige substantiële onzekerheid in dit evenwicht, zullen de voorkeuren van de patiënten waarschijnlijk een belangrijke rol spelen bij het bepalen van de juiste behandelingskeuze. De chronische lymfatische leukemie is de meest voorkomende vorm van volwassen leukemie op het westelijk halfrond, met een incidentie van 4 van de 100.000; bij patiënten ouder dan 70 jaar is de incidentie 50 van de 100.000. De vastgestelde diagnostische criteria maken het mogelijk CLL te onderscheiden van aanverwante subtypes van indolent non-Hodgkin lymfomen (1). De patiënten die een behandeling nodig hebben, worden meestal behandeld met zowel een op systemische alkylator gebaseerde chemotherapie als met een purine-analogon (fludarabine). Helaas blijft CLL ongeneeslijk met conventionele chemotherapeutische benaderingen, en patiënten komen terug, zelfs na een gunstige reactie op front-linetherapie. Verschillende willekeurige, gecontroleerde studies (RCT's) bij patiënten met onbehandelde, geavanceerde CLL's hebben een gedocumenteerde superieure responsfrequentie en responsduur bij patiënten die op fludarabine zijn gerandicateerd in vergelijking met een op alkylator gebaseerde chemotherapie (2(3)(4). Ondanks de bemoedigende resultaten, een verbetering van de algemene overleving is niet aangetoond. Om de resultaten voor patiënten met CLL te verbeteren, zijn nieuwe therapieën en behandelingsbenaderingen nodig. Monoklonale antistoffen zijn een nieuwe categorie geneesmiddelen met een uniek werkingsmechanisme dat een nieuwe benadering van kankerbehandeling voorstelt; rituximab, een gehumaniseerde anti-CD 20 monoclonale antistof, is bijzonder effectief gebleken voor patiënten met B-cellymfomen. Alemtuzumab, een gehumaniseerde anti-CD52 monoclonale antistof, was de eerste van deze groep geneesmiddelen die een goedkeuring kreeg voor de behandeling van patiënten met CLL recidief of refractair voor fludarabine; het is momenteel ter goedkeuring voorgelegd in Canada. Hoewel de functie van CD52 niet bekend is, wordt dit antigeen uitgedrukt op een verscheidenheid aan hematopoietische cellen, waaronder normale en maligne T- en B-lymphocyten; CD52 wordt niet uitgedrukt op hematopoetische stamcellen. De voordelen van alemtuzumab worden echter gecompenseerd door potentiële toxiciteiten, waaronder infectie-gerelateerde morbiditeit en sterfte. De Hematology Disease Site Group (DSG) vond dat er een systematisch overzicht moest komen van de huidige literatuur, zodat verdere aanbevelingen over dit onderwerp kunnen worden gedaan wanneer dit in de toekomst wordt bijgewerkt met relevante, kwalitatief hoogstaande bewijzen.Deze systematische evaluatie is ontwikkeld door het programma Cancer Care Ontario's in Evidence-based Care (PEBC) en door één lid van de PEGC Hematology DSG en systemologists. De databases van MEDLINE (1966) werden onderzocht volgens de strategie die in bijlage A wordt getoond. Daarnaast werden de abstracten van de American Society of Hematology (ASH) (1995)(1996)(1997)(1998)(1999)(1999)(2000)(200)(2002)(2003)(2004) en de American Society of Clinical Oncology (ASCO)(1996)(1997)(1998)(1999)(1999)(2000)(2000)(2002)(2003)(2004)(2005) jaarlijkse conferentieprocedures doorzocht. Onze zoekstrategie omvatte uitsluitend studies in het Engels. Publicaties die alemtuzumab evalueren in niet-menselijke onderwerpen en die werden gecategoriseerd als "gepubliceerde opmerkingen", "letters" en "editoria' s" werden uitgesloten. Voor elk geselecteerd artikel werden ook de referenties onderzocht. Waar het noodzakelijk werd geacht, werden de auteurs van de betrokken publicaties benaderd om ontbrekende of aanvullende gegevens te verkrijgen. Er zij op gewezen dat er in november 2002 een eerste literatuuronderzoek is uitgevoerd en vervolgens in november 2004 en juli 2005 is bijgewerkt. Nadat de voorlopige literatuuronderzoek was verricht, werden de onderzoekscriteria gewijzigd om studies met minder dan 20 geëvalueerde patiënten uit te sluiten. Als gevolg daarvan zouden studies in de voorlopige literatuuronderzoek die minder dan 20 geëvalueerde patiënten hadden opgeleverd, later uit het rapport zijn verwijderd. Deze systematische herziening is een handige en actuele bron van de beste beschikbare gegevens over alemtuzumab in CLL. Het bewijsmateriaal in deze herziening is in de eerste plaats samengesteld uit rijpe RCT-gegevens, voorzover beschikbaar. Dit bewijs is de basis voor klinische aanbevelingen die door de Hematology DSG zijn ontwikkeld en gepresenteerd in een praktijkrichtlijn als onderdeel van deze op feiten gebaseerde reeks (artikel 1). De systematische herziening en begeleidende praktijkrichtlijnen zijn bedoeld om op bewijsmateriaal gebaseerde praktijk in Ontario, Canada te bevorderen. De PEBC is redactioneel onafhankelijk van Cancer Care Ontario en het Ministerie van Volksgezondheid en Langetermijnzorg van Ontario. Bij deze systematische herziening werden artikelen geselecteerd, mits aan de volgende criteria werd voldaan: 1. onderzoeken omvatten patiënten met CLL. 2. onderzoeken hebben de rol van alemtuzumab als inductie- of consolidatietherapie onderzocht, en hetzij als een enkel middel, hetzij in combinatie met andere therapie. 3. resultaten werden gemeld voor een van de volgende resultaten: overleving, kwaliteit van leven, tijd tot progressie, duur van de respons, responspercentage, of negatieve effecten. 4. onderzoeken hadden een minimale steekproefgrootte van 20 geëvalueerde patiënten. Twee onafhankelijke waarnemers hebben de titel en de abstracte inhoud van elke citaat als volgt herzien: "ja" als ze aan de inclusiecriteria voldeden, "nee" als ze niet aan de inclusiecriteria voldeden, of "misschien" als er onzekerheid bestond, indien beide waarnemers het ermee eens waren dat de samenvatting aan de inclusiecriteria voldeed, het volledige document, indien beschikbaar, voor verdere analyse werd opgehaald. In geval van onenigheid hebben beide waarnemers de geblindeerde abstracten opnieuw beoordeeld om overeenstemming te bereiken, waar geen overeenstemming kon worden bereikt, of in gevallen waarin beide waarnemers een score van "maybe" hebben gegeven, het volledige document werd opgehaald en beoordeeld door beide recensenten om een consensus te bereiken over de in aanmerking komende artikelen. Bij gebrek aan adequaat ontworpen RCT's in ons monster, werd een formele meta-analyse onjuist geacht. Waar mogelijk werden de responspercentages berekend uit single-arm studies die vergelijkbare patiëntengroepen geëvalueerden. Gegevens werden samengevoegd met behulp van intention-to-treat-groepen, en de responsverhoudingen berekend. De 22 publicaties die voor herziening in aanmerking komen (tabel 1) worden hieronder samengevat: In negen onderzoeken met één arm (vier volledige papers, vijf abstracten) werden alemtuzumab geëvalueerd als een enkelvoudig middel bij patiënten met recidief of refractaire CLL. In drie studies (twee volledige papers, één abstract) werd alemtuzumab geëvalueerd als een enkelvoudig middel bij patiënten met niet eerder behandelde CLL. In één abstracte publicatie werden slechts voorlopige toxiciteitsgegevens gepubliceerd van een RCT waarin alemtuzumab werd vergeleken met Chlorambucil als een eerstelijnsbehandeling van CLL. In drie onderzoeken met één arm (twee volledige papers, één abstract) werd alemtuzumab geëvalueerd in combinatie met aanvullende middelen voor patiënten met refractaire CLL. In zes studies (één volledig document, vijf abstracten) werd alemtuzumab geëvalueerd als consolidatietherapie bij CLL-patiënten met een'reactie' op eerdere lijntherapie. In één publicatie werd melding gemaakt van een gepoolde analyse van het risico op de reactivatie van het cytomegalovirus (CMV), de CMV-pneumonie en de CMV-gerelateerde sterfgevallen bij patiënten met lymfoïde maligniteiten die behandeld werden met alemtuzumab. Bij de oorspronkelijke en bijgewerkte zoekopdrachten werden in totaal 527 citaten aangetroffen; 40 citaten voldeden aan de inclusiecriteria. Achttien van de 40 citaten werden vervolgens van de analyse uitgesloten om de volgende redenen: één publicatie was een duplicaat, drie gevallen van anekdotische aard (een rapport van ernstige immuuntrombocytopenische purpura na een 10 weken durende kuur van alemtuzumab, één rapport van gasgangreen zes weken na een acht weken durende kuur van alemtuzumab, en één rapport van een patiënt met CLL behandeld met drie kuren van alemtuzumab gedurende een periode van drie jaar), één geëvalueerde patiënten met het Sezarysyndroom, één geëvalueerde niet-klinisch resultaat (T-subset recovery na behandeling met alemtuzumab, de klinische resultaten werden gemeld in een aparte publicatie die in deze systematische herziening was opgenomen), en vervolgens werden er abstracten gepubliceerd als volwaardige papers (allen voldeden aan de inclusiecriteria voor deze systematische herziening). De European Society for Medical Oncology (ESMO), de Duitse CLL-studiegroep, en de Guidelines Working Group van het UK CLL Forum hebben aparte richtlijnen gepubliceerd voor de diagnose, de staging en de behandeling van patiënten met CLL, die een verwijzing naar alemtuzumabtherapie bevatten, en een praktijkrichtlijn gepubliceerd die specifiek betrekking had op het gebruik van alemtuzumab in CLL door Keating et al. (2004). De door de Duitse CLL-groep gepubliceerde richtlijn werd omschreven als een herzieningsartikel waarin werd verklaard dat het een consensusdocument was van de Duitse CLL-studiegroep (met vermelding van de samenstelling van de leden), geen beschrijving van de methoden die werden gebruikt om de richtlijnen te produceren. Twee studies over de resultaten van de alemtuzumabtherapie werden geciteerd als bewijs voor de aanbevelingen van de Duitse CLL-groep, en werden ook opgehaald in de literatuuronderzoek naar ons rapport (een onderzoek werd uitgesloten vanwege onze criteria voor monstergrootte) De UK CLL-forum-richtlijnen hebben de methoden beschreven die werden gebruikt om hun aanbevelingen uit te werken en hebben expliciet aangegeven welke studies welke aanbevelingen werden gedaan. De praktijkrichtlijn die betrekking had op het gebruik van alemtuzumab gaf uitdrukkelijk aan dat het werd ontwikkeld uit een roundtable van deskundigen over dit onderwerp (eind augustus 8-9, 2004). Er wordt geen beschrijving gegeven van de methoden die verder gaan dan die informatie. De richtlijnen voor alemtuzumab zijn in de discussie aan de orde gekomen met behulp van aanwijzingen uit acht studies van alemtuzumab in CLL, die allemaal in ons verslag zijn opgenomen. De aanbevelingen van deze praktijkrichtlijnen, die betrekking hebben op het gebruik van alemtuzumab bij patiënten met CLL, worden in de discussie besproken. Resultaten Vraag 1: Is alemtuzumab een gunstige behandelingsmogelijkheid, met betrekking tot resultaten zoals overleving, respons, responsduur, tijd tot progressie en kwaliteit van leven, voor patiënten met chronische lymfatische leukemie B-cellen? In een onderzoek met één arm van Moreton et al. (11) werd de behandeling met alemtuzumab geëvalueerd totdat een maximale klinische respons werd bereikt bij patiënten met een recidief of een refractaire post-fludarabinebehandeling. Bij 91 patiënten die gedurende een gemiddelde periode van 9 weken (bereik 1 tot 16 weken) werden behandeld, werden bij alle patiënten vóór, tijdens en na de behandeling met alemtuzumab monsters genomen om de minimale status van de ziekte (MRD) te evalueren. Bij deze patiënten werd een zeer gevoelige en gevalideerde, op vier kleurstoffen gebaseerde cytometrische bepaling gebruikt om de status van de MDD vast te stellen; de detectielimiet voor deze test was ongeveer één CLL-cel in 104 tot 105 leukocyten (12). Twintig procent van de patiënten bereikte een MDD-negatieve remissie in het beenmerg en perifeer bloed. Deze patiënten hadden echter een mediane behandelingsvrije periode, voorafgaand aan het begin van de behandeling met Alemtube, van 10 maanden (bereik 4-43 maanden) en de meeste patiënten (72%). In geen enkel onderzoek is een directe vergelijking gemaakt tussen verschillende alemtuzumabregimes. De totale respons (RR), de complete respons (CR) en de partiële respons (PR) in combinatie met single-agent alemtuzumab voor patiënten met recidief of refractaire CLL zijn samengevat in tabel 2 en omvatten gegevens uit negen onderzoeken met één arm; er waren geen vergelijkende of randomiseerde onderzoeken beschikbaar voor analyse. De overige twee onderzoeken (13,14) die tot respectievelijk 16 en 30 weken werden toegediend, hadden kleinere monstermaten (24 en 27 patiënten) en rapporteerden dezelfde responspercentages als de andere onderzoeken in die groep. 1 Tenzij anders aangegeven, was de interventie 30 mg Alemtuzumab driemaal per week gedurende 12 weken intraveneus toegediend. 2 Evalueerbare patiënten worden gegeven bij parthese, indien minder dan het totale aantal patiënten. 3 Slechts 3 patiënten kregen voorafgaande behandeling (fludarabine). 4 Volledige remissie niet bereikt in MRD-ve pts. De aantallen zijn voor MRD+ve patiënten met volledige remissie. 5 De mediane TTP varieerde van vier tot tien maanden. Moreton et al. (11) vergeleken met de mediane behandelingsvrije survival (TFS) volgens de respons op alemtuzumab (MRD-negatieve CR, MRD-positieve CR, PR, of non-responders). De patiënten met MRD-negatieve CR hadden een significant langdurige TFS vergeleken met MRD-positieve CR, PR, of non-responders (mediane TFS niet bereikt, respectievelijk 20 maanden, 13 maanden en zes maanden, p<0.0001). De mediane TFS voor de gehele cohort werd niet gemeld. De mediane totale overleving (OS) varieerde van 8 maanden tot meer dan 2 jaar. Moreton et al. (11) vergeleken met OS volgens de respons op alemtuzumab. De patiënten met MRD-negatieve CR hadden een significant verlengd OS vergeleken met MRD-positieve CR, PR, of non-responders (mediane OS niet bereikt, respectievelijk 60 maanden, 70 maanden en 15 maanden, p<0.0007). Mediane OS voor het gehele cohort werd niet gemeld. In twee onderzoeken werden de RR-, CR- en PR-percentages onderzocht die gepaard gingen met een onderzoek met mono-agent alemtuzumab bij patiënten met niet eerder behandelde CLL (15,16). Lundin et al. (15) rapporteerde een RR-percentage van 87% voor 38 geëvalueerde patiënten die gedurende 18 weken werden behandeld met subcutane alemtuzumab; de CRM- en PR-percentages waren respectievelijk 19% en 68%. De meeste patiënten waren in het stadium van de gevorderde ziekte (69% Rai III/IV). # Responsduur In het onderzoek met Lundin et al. (15) was de mediane tijd tot behandeling failure (TTF) niet bereikt na 18 maanden. In een update van dat onderzoek, dat in abstracte vorm werd gemeld, was de mediane TTF bij responders niet bereikt na 35 maanden (16). Geen andere onderzoeken met betrekking tot de responsduur. In drie onderzoeken met één arm werden alemtuzumab- bevattende combinatietherapieën geëvalueerd voor de behandeling van recidief of refractaire CLL (tabel 2) (17)(18)(19). In geen enkel onderzoek werden verschillende combinatietherapieën direct vergeleken. In één studie (19) werd alemtuzumab in combinatie met fludarabine geëvalueerd. Elter et al. (19) werd een RR-percentage van 83% gemeld voor 36 geëvalueerde patiënten; de CR- en PR-percentages waren respectievelijk 31% en 53%. Faderl et al. (17) rapporteerde een 63% RR-percentage (6% CR, 57% PR) voor 32 patiënten behandeld met alemtuzumab in combinatie met rituximab. De resultaten zijn samengevat in tabel 3. De Duitse CLL-studiegroep (Wendtner et al.) heeft resultaten gepubliceerd van een open-label, multicentre, randomized phase III-studie waarin 12 weken van alemtuzumab consolidatie werd vergeleken met observatie bij patiënten die minstens een PR bereikten na zes cycli van eerstelijns fludarabine bevattende chemotherapie (20). De steekproefgrootte van 90 patiënten was bedoeld om een statistisch vermogen van 80% te hebben om een 25% verbetering in progressievrije overleving (PFS) na twee jaar vast te stellen. na consolidatie met alemtuzumab. De vier onderzoeken naar de evaluatie van de alemtuzumab-consolidatietherapie werden alleen in abstracte vorm gepubliceerd (21(22)(23)(24)). Alle onderzoeken hebben een vier- tot acht weken durende kuur van alemtuzumab geëvalueerd bij patiënten met stabiele ziekte (SD) of beter na eerste- of tweedelijnschemotherapie. De respons op de consolidatie van alemtuzumab werd algemeen gedefinieerd als een verbetering van de status van de "post-induction" respons volgens de criteria van de National Cancer Institute-working Group (NCI-WG) -criteria. In totaal verbeterde de responsstatus naar aanleiding van de consolidatie van alemtuzumab. Twee studies (21,23) gedocumenteerd een MRD-negatieve remissiestatus in 38% tot 51% van de patiënten, gebaseerd op de klonen van het IgH-gener-genene rearrangement door middel van polymeraseketenreactie (PCR) analyse van perifeer bloed en/of beenmerg. respons; NR = niet gemeld; OS = algehele overleving; PC = polyklonal; PR = gedeeltelijke remissie; PR+ = gedeeltelijke remissie of beter; ref = referentie; resp = response to; RR = response rate; SD+ = stabiele ziekte of beter; TTP = time-to-progression; vs. = versus, w = with; wks = weken. Elter et al. (19) rapporteerde een mediane TTP van 13,0 maanden voor de gehele patiëntencohort; voor patiënten die een CR bereikten, bedroeg de mediane TTP 21.9 maanden; geen andere onderzoeken rapporteerden een mediane OS van 35,6 maanden; voor patiënten die CR bereikten, werd de mediane OS niet bereikt; geen andere studies rapporteerden overlevingsgegevens. In de RCT gepubliceerd door de Duitse CLL-studiegroep (20) werd geen progressie gemeld bij de 11 patiënten die werden gerandomiseerd voor alemtuzumab consolidatie, vergeleken met een gemiddelde PFS van 24,7 maanden bij de 10 patiënten die werden gerandomiseerd voor waarneming (p=0,036). O'Brien et al. (23) rapporteerde een mediane TTP van meer dan 24 maanden bij patiënten die een respons toonden op alemtuzumab consolidatie. Survivalgegevens over het gebruik van alemtuzumab-consolidatietherapie werden gemeld in de RCT gepubliceerd door de Duitse CLL-studiegroep (20); de mediane OS was niet bereikt in noch in de alemtuzumab-arm, noch in de waarnemingsarm. In de meeste studies zijn toxiciteiten gemeld die samenhangen met de behandeling van alemtuzumab (tabel 4). De meest voorkomende bijwerkingen kunnen globaal worden ingedeeld in: (i) bijwerkingen gerelateerd aan het infuus, (ï) myelosuppressie en (iii) infectie gerelateerde toxiciteiten. Bij de meeste patiënten die werden behandeld met intraveneuze alemtuzumab, waren de meeste patiënten ingedeeld in graad I/II in ernst, en werden zij behandeld met adequate ondersteunende zorg. Bij ongeveer een derde van de onderzoeken werd het profylactische gebruik van pre-medicatie gemeld en meestal bestond het uit oraal toegediende acetaminofen en antihistaminica; corticosteroïden waren doorgaans voorbehouden aan ernstiger reacties. Bij 20% van de patiënten werd melding gemaakt van graad III/ IV koorts, rigor en misselijkheid, terwijl andere ernstige toxiciteiten in verband met het infuus minder vaak voorkomen. De resultaten van onderzoeken met betrekking tot myelosuppressie geassocieerd met het gebruik van alemtuzumab werden afzonderlijk geanalyseerd. Graad III/ IV myelosuppressie kwam vaak voor in studies waarin monotherapie met alemtuzumab werd geëvalueerd bij patiënten met een recidief-/refractaire aandoening (69,11,13); de gepoolde schattingen (spreiding) voor neutropenie, trombocytopenie en bloedarmoede waren 39% (22-66%), respectievelijk 31% (23-46%) en 8% (0-28%). Soortgelijke percentages graad III/ IV myelosuppressie werden gemeld voor onderzoeken naar alemtuzumab in combinatie- en handhavings- en consolidatieschema's. Gegevens over de incidentie van infecties bij patiënten behandeld met alemtuzumab werden gemeld in 21 publicaties (5((6)(7)(8)(9(10(11)(13)(14)(15)(16)(17)(18)(19)(20)(22)(23)(24)(25)(26)(27)). In 13 onderzoeken werd tijdens de alemtuzumabtherapie anti-antivirale therapie (acyclovir, valacyclovir, familiclovir) ter voorkoming van pneumocystis carinii-pneumonie (PCP)) en herpesvirus-infecties het vaakst genoemd. De incidentie per hoofd van de bevolking varieerde van 30 tot 93 per 100 patiënten (46 per 100 patiënten verdeeld over de onderzoeken). De incidentie van Graad III/ IV-infecties was 7 tot 36 per 100 patiënten (18 per 100 patiënten over de gehele bevolking) en infectie-gerelateerde sterfte varieerde van 0 tot 10 per 100 patiënten (4.5 per 100 patiënten over de gehele studie heen).Graad III/ IV-infecties omvatten verspreide virusinfecties (bijvoorbeeld Varicella zoster virus en herpes simplex virus, systemische candidale infecties, mycobacteriële reactivatie, en invasieve schimmelinfecties (bijvoorbeeld longaspergillose, neus- en neusvliesslijmziekte, en cryptokokkenmeningitis/pneumonia). PCP werd gemeld bij patiënten die geen profylaxe kregen. In zeven van de bovengenoemde studies (5-8,10,11,14) werd de incidentie van CMV-reactivatie gemeld en varieerde deze van 1% tot 29% (9% in alle patiënten); in vier patiënten (0,8% in totaal) werd de CMV-reactivatie gemeld. Het werkelijke risico op CMV-reactivatie bij deze patiëntenpopulatie was niet duidelijk omdat de meeste studies niet alle patiënten een prospectief onderzoek hadden uitgevoerd. Williams et al. (27) reageerde met terugwerkende kracht op de veiligheidsgegevens -3,6% van de patiënten kreeg'symptomatische' CMV-reactivatie, CMV- pneumonitis (0,8%) en CMV-related-doden (0,2%) bij 1,538 patiënten met lymfoïde maligniteiten behandeld met alemtuzumab in vijf mono-armige trials - de routinematige screening van alle patiënten op CMV-reactivatie werd niet uitgevoerd in deze studies. In totaal werd de behandeling met alemtuzumab bij ongeveer 20% van de patiënten vroegtijdig stopgezet vanwege een bijwerking, meestal veroorzaakt door infectie-gerelateerde complicaties en/of myelosuppressie. In een RCT waarin alemtuzumab werd vergeleken met chloorambucil voor nieuw gediagnosticeerde patiënten met CLL, Hillmen et al. (25) werd een CMV-reactiveringspercentage van 15% gemeld voor alle patiënten die werden gerandomiseerd om alemtuzumab te krijgen. Alle patiënten met detecteerbare CMV-reactivering werden behandeld met ganciclovir; er waren geen gevallen van CMV- pneumonitis. Andere infectie-gerelateerde toxiciteiten zijn nog niet gemeld. Faderl et al. (17) Gedocumenteerde besmettingen bij 52% van de patiënten met lymfoïde maligniteiten behandeld met alemtuzumab in combinatie met rituximab; CMV-reactivatie trad op bij 27%. Infecties bij CLL-patiënten werden niet apart gemeld. Elter (19) rapporteerde gegevens over 36 patiënten behandeld met alemtuzumab in combinatie met fludarabine; fungale pneumonie (n=2), CMV-reactivatie (n=2) en één infectiegerelateerde dood (E. colisepsis) waren de enige gemelde infectie-gerelateerde complicaties. Wierda et al. (18) rapporteerde CMV-reactivatie bij 24% van de patiënten (n=21) behandeld met alemtuzumab in combinatie met cyclofosfamide, rituximab en fludarabine. Wendtner et al. randomized patients with a response to first-line fludarabine contaminatedchemotherapie to coding with alemtuza (30 mg intraveneus gedurende 12 weken) or observation (20) Explicit stoping rules was contained a priori and included grade III/IV costs contained in five of the first 10 patients acquired to the alemtuzumab arm. De studie werd vroegtijdig stopgezet vanwege ernstige infecties bij zeven van de 11 patienten die werden gerandomaliseerd tot alemtuzumab consolidatie.Graad III/ IV infecties omvatten CMV reactivation (n=2), CMV pneumonitis (n=2), pulmonale aspergose en HSV/human herpesvirus (HHV)-6 (n=1), longtuberculose (n=1), en herpes zoster reactivation (n=1). Verschillende auteurs stelden vast dat patiënten met lymfadenopathie, met name omvangrijke lymfknopen (> 5cm), minder waarschijnlijk een klinische respons bereikten op alemtuzumab- bevattende therapie (5,9,11,13,15,20,23). Keating et al. (5) rapporteerde dat patiënten die minder kans hadden om te reageren onder meer patiënten met de ziekte van Rai-stadium IV, tenminste één lymfeknop groter dan 5cm in diameter, of een prestatiestatus van twee van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) hadden. Moreton et al. (11) geëvalueerde de alemtuzumab-monotherapie die werd toegediend aan maximale respons bij patiënten die recidief of refractair waren voor fludarabine, en rapporteerden dat patiënten significant minder kans hadden om te reageren indien ze meer dan 5cm (p<0.0001) lymfklieren hadden gekregen (p<0.0001), drie of meer eerdere lijnen van behandeling (p(0.0005), of hadden de prestaties van de WHO groter dan één behandeling. RCT, gepubliceerd door de Duitse CLL-studiegroep (20), kon geen correlatie vinden tussen responsstatus en leeftijd, ziektefase, respons op eerdere fludarabine bevattende chemotherapie, cumulatieve alemtuzumab-doses, duur van de behandeling met alemtuzumab, IgH-mutatiestatus, of enzymatische afwijkingen. De analyse was echter beperkt tot slechts 11 patiënten, omdat het onderzoek vroegtijdig werd stopgezet vanwege excessieve ernstige infecties in de alemtuzumab-consolidatiearm. Vier aanvullende single-arm studies rapporteerden infectie-gerelateerde toxiciteit voor alemtuzumab consolidatietherapie (22(23)(24)26). CMV-reactivering kwam vaak voor bij 21 tot 57% van de patiënten; het enige gemelde geval van CMV- pneumonitis (22) heeft bijgedragen tot het overlijden van de patiënt.De onderzoeken hebben ofwel 10 mg of 30 mg doses van alemtuzumab gedurende zes tot acht weken geëvalueerd; er was geen duidelijk verschil in het percentage of de ernst van de infecties volgens het behandelingsregime. De DSG heeft in haar beraadslagingen bijzondere nadruk gelegd op de volgende punten: a) de resultaten van gepubliceerde RCT's (voor zover beschikbaar), b) de erkenning van een hiërarchie van resultaten die de behandelingsbeslissingen moet beïnvloeden, waarbij voorrang wordt gegeven aan behandelingen die de levenskwaliteit of de verbetering van de kwaliteit van leven kunnen bevorderen, en c) de mogelijke toxiciteiten in verband met de behandeling, met bijzondere nadruk op de toxiciteiten bij patiënten die het meest waarschijnlijk de uiteindelijke behandelde populatie vormen. De leden van de Hematologie DSG hadden grote moeite om overeenstemming te bereiken over de juiste formulering van de aanbeveling voor een mogelijke indicatie voor alemtuzumab bij patiënten met CLL; de aanbeveling ging door middel van meervoudige iteraties (zie hoofdstuk 3, CLL-richtlijn ontwikkeling en externe evaluatiemethodes); op basis van hun evaluatie van het bewijsmateriaal dat in deze systematische herziening is opgenomen, heeft de DSG rekening gehouden met verschillende interpretaties voor het gebruik van alemtuzumab bij patiënten met CLL. De praktijkrichtlijnen van ESMO (28) en het UK CLL Forum (29) hebben aanbevelingen gedaan met betrekking tot het gebruik van alemtuzumab bij eerder behandelde patiënten. In de ESMO-richtlijn werd alemtuzumab aanbevolen als een optie voor patiënten met een refractaire ziekte na eerstelijntherapie, gebaseerd op de laagste graad van bewijs (ASCO-niveau V-gegevens: kleine case-series). Daarnaast werd in de UK CLL Forum-richtlijn alemtuzumab aanbevolen voor gebruik bij patiënten zonder omvangrijke lymfadenopathie (<5cm) die eerder werden behandeld met alkylerende middelen en refractair tegen fludarabine. De Duitse CLL-studiegroep stelde vast dat definitieve aanbevelingen voor het gebruik van alemtuzumab niet konden worden gedaan en gaf aan dat verdere tests in klinische onderzoeken de voorkeur hadden (30). et al. stelde ook dat gevorderde leeftijd geen contra-indicatie mag zijn voor alemtuzumabgebruik. De DSG beschouwt alemtuzumab als een actief middel voor de behandeling van patiënten met recidief- of chemotherapie-refractaire CLL. Deze conclusie is gebaseerd op responsgegevens uit onderzoeken met één arm die een gedeeltelijke respons melden bij ongeveer een derde van de patiënten en erkent dat volledige remissies niet gebruikelijk zijn. Vanuit het oogpunt van de ontwikkeling van geneesmiddelen- en/of multi-agent-regimes zijn deze gegevens zeer veelbelovend en rechtvaardigen verdere tests van alemtuzumab. In hun overwegingen citeerde de DSG de volgende factoren die tot de bovenstaande aanbeveling leiden: a) een gebrek aan gegevens uit goed ontworpen RCT's, b) een gebrek aan vergelijkende gegevens die wijzen op een verbeterde responsduur, levenskwaliteit of een verbeterde algehele overleving vergeleken met alternatieve behandelingsmethoden, en c) significante potentiële toxiciteit, met name infectiegerelateerde morbiditeit en sterfte. De DSG was zich ook bewust van het feit dat binnen de beschreven responsgegevens uit de bestudeerde literatuur de reacties van grote omvang waren die de auteurs, en de leden van de DSG, die als statistisch belangrijk werden beschouwd, de precieze frequentie van deze reacties onzeker was, en de beste schatting was dat ze niet frequent zouden zijn, maar de DSG erkende dat een dergelijke reactie, zelfs met aanzienlijke toxiciteitsrisico's, zeer wenselijk zou kunnen zijn voor sommige patiënten.De DSG probeerde dit sentiment tot uiting te brengen door aan te geven dat, na afweging van de voordelen en risico's van behandeling, bepaalde patiënten een behandelingsstudie zouden willen overwegen.Terwijl de DSG zich zorgen maakte over het uitbrengen van een onduidelijke en potentieel tegenstrijdige reeks aanbevelingen, heeft zij in eerste instantie deze mogelijkheid overwogen om het best beschikbare alternatief te vertegenwoordigen en de volgende aanwijzingen te geven: Voor patiënten met CLL, is er onvoldoende bewijs om het gebruik van alemtube buiten de klinische onderzoeken aan te bevelen. Over het algemeen in overeenstemming met de synthese en interpretatie van de beschikbare literatuur en de daaruit voortvloeiende aanbeveling, heeft een klein aantal ondervraagden echter commentaar geleverd op het gebrek aan duidelijkheid in verband met de aanbevelingen, waardoor het DSG zijn consensusproces heeft voortgezet in een poging een duidelijkere verklaring te ontwikkelen en een nieuwe reeks aanbevelingen te formuleren. De DSG was er aanvankelijk van overtuigd dat deze aanbevelingen de basis zouden vormen voor een optimale klinische praktijk. In plaats daarvan kwam de DSG tot de conclusie dat de potentiële voordelen (reactiepercentages bij een minderheid van patiënten, onzeker voordeel in termen van responsduur, algehele overleving en levenskwaliteit) werden gecompenseerd door de mogelijkheid van significante toxiciteit. Daarom werd een eerste aanbeveling opgesteld om aan te geven dat er onvoldoende gegevens waren om het routinematig gebruik van alemtuzumab bij patiënten met CLL te ondersteunen. De DSG erkende de mogelijke controverse die zou kunnen voortvloeien uit het uitbrengen van een "niet-permissieve" aanbeveling over het gebruik van alemtuzumab en de mogelijke implicaties van een dergelijke aanbeveling voor de beschikbaarheid van geneesmiddelen. In de herziene aanbeveling staat: "Behandelen met alemtuzumab is een redelijke optie voor patiënten met een progressieve en symptomatische CLL die niet-restitueerbaar is voor zowel op alkylator- als op fludarabine gebaseerde regimes". Om rekening te houden met de voortdurende bezorgdheid over het niveau van bewijsmateriaal dat deze aanbeveling ondersteunt en de mogelijke negatieve risico-batenanalyses van deze therapie, werd ook een gedetailleerde reeks kwalificatieverklaringen ontwikkeld. Alemtuzumab in combinatie met fludarabine wordt vergeleken met alleen fludarabine voor patiënten met recidief van CLL in een groot multicentrisch, door de industrie gesponsord fase III-onderzoek. Alemtuzumab wordt nog steeds onderzocht in fase II-onderzoeken als consolidatietherapie voor zowel nieuw gediagnosticeerde patiënten (fludarabine/rituximab/alemtuzumab) als patiënten met recidief/refractaire CLL (Pentostatine/cyclofosfamide/rituximab/alemtuzumab). Alemtuzumab wordt ook vergeleken met Chlorambucil in een groot multicentrisch CT van de eerstelijns behandeling van patiënten met CLL (25) met alemtuzumab is een redelijke optie voor patiënten met een progressieve en symptomatische CLL-behandeling die zowel op basis van alkylator- als op fludarabine gebaseerde behandelingen is. Het bewijs ter ondersteuning van de behandeling met alemtuzumab is hoofdzakelijk afkomstig van studies in de case-serie die de ziektereactie evalueren als de primaire uitkomstmaat. De patiënten moeten worden geïnformeerd dat elk mogelijk gunstig effect van alemtuzumab op andere resultaten, zoals de duur van de respons, de kwaliteit van leven en de algehele overleving, op dit moment niet worden ondersteund en speculatief blijven. De behandeling met alemtuzumab wordt geassocieerd met significante en potentieel ernstige negatieve behandelingstoxiciteiten. De patiënten moeten zorgvuldig worden geïnformeerd over het onzekere evenwicht tussen de potentiële risico's van schade en de kans op voordeel die in onderzoeken worden gemeld. Gezien de huidige aanzienlijke onzekerheid in dit evenwicht, zal het gebruik van alemtuzumab bij patiënten met belangrijke co-morbiditeiten een belangrijke rol spelen bij het bepalen van de juiste behandelingskeuze. Copyright Deze evidence-based serie is auteursrechtelijk beschermd door Cancer Care Ontario; de series en de illustraties hierin mogen niet worden overgenomen zonder uitdrukkelijke schriftelijke toestemming van Cancer Care Ontario. Cancer Care Ontario behoudt zich het recht voor om deze vergunning te allen tijde en naar eigen goeddunken te wijzigen of in te trekken.

b698253c2071f1ecb719b6f948c5c21e4d94a190

cco

Deze richtlijn is gericht tot huisartsen, huisartsen, artsen in eerste hulp, andere aanbieders van primaire zorg (PCP's) (artsen in eerste hulp, verpleegkundigen en artsenassistenten), respirologen, thoracale chirurgen en radiologen. Voor de doeleinden van dit document hebben wij verwezen naar FP's, huisartsen, artsen in eerste hulp en andere PCP's als "FP's" en andere PCP's. De richtlijnen zijn ook bedoeld voor beleidsmakers om te helpen ervoor te zorgen dat middelen beschikbaar zijn, zodat de beoogde wachttijden worden bereikt. Ze zijn ook bedoeld om te helpen bij het begeleiden van verwijzingen naar Diagnostic Assessment Programs (DAPS) in Ontario. DAP's voorzien in één verwijzingspunt, coördinatie van zorg met behulp van een klinische navigator, snelle opsporing van diagnosetests en een multidisciplinaire teambenadering. Maar veel ziekenhuizen bieden een continue multidisciplinaire teambenaderingen voor het diagnosticeren van colorectale kanker. De volgende vragen worden in overweging genomen bij het beantwoorden van de algemene vraag: # TARGET BAT-patiënten in primaire zorg omvatten de doelpopulatie. Deze richtlijn bevat geen aanbevelingen voor patiënten in een screeningsprogramma. De volgende aanbevelingen zijn aangepast aan de richtlijnen van de New Zealand Guidelines Group (NZGG) Leidraad Verdachte kanker in primaire zorg: richtlijnen voor onderzoek, verwijzing en vermindering van etnische verschillen en de aanbevelingen van het National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE 2005), Reference guidelines for suspected cancer (2,3) De aanbevelingen die hierna volgen zijn gebaseerd op de aanbevelingen van het PEBC Lung Cancer Reference Expert Panel, de integratie van de aanbevelingen van het NZGGG 2009 en NICE 2005 en de bijgewerkte systematische herziening van het onderzoek van deze richtlijnen en de consensus van de PEBC Lung Cancer Reference Working Group (zie deel 2: bijlage 1) (2,3). De wijzigingen die in de paragraaf van deze aanbeveling zijn opgenomen, zijn opgenomen in de speciale aanbevelingen voor deze aanbevelingen. Factoren die het risico op longkanker verhogen De volgende factoren zijn aangetoond om het risico op longkanker te verhogen en zullen in de volgende aanbevelingen worden genoemd: De blootstelling van tabak aan tabaksrook door middel van: het huidige of eerdere roken van tabak met behulp van sigaretten, vaping, sigaren, droge pijp of waterpijp (bong); de blootstelling van de tweede hand aan tabaksrook - Eerdere blootstelling aan asbest of andere bekende kankerverwekkende stoffen (bijvoorbeeld radon, chroom, nikkel) - Beroepsmatige blootstelling aan stof of microscopische deeltjes (b.v. houtstof, silica, dieselmotoremissies, of gechloreerde oplosmiddelen) - Persoonlijke of familiegeschiedenis van kanker (met name long-, hoofd- en halskanker) - Longziekten (chronische obstructieve longziekte, astma, longfibrose) - Infecties (tuberculose, HPV 16/18 van het ademhalingskanaal, eerdere pneumonie, HIV) - Beroepen (mijnwerkers, schilders, ijzer- en staalarbeiders, bakstenen, lassers) - Milieu (in-homeverbranding van steenkool en/of biomassa, niet-ventileerde kookmiddelen bij hoge temperaturen, luchtverontreiniging, lage sociaal-economische status, hoge cafeïneopname) , diabetes, periodontale aandoening, verhoogde abdominale overgewicht, dyslipidemie) Indicaties voor verwijzing naar de afdeling Eerste Hulp A dienen te worden voorgelegd aan de eerstehulpdienst voor: - Stridor - Massive hemoptyse - Nieuwe neurologische tekenen die wijzen op hersenmetastasen of navelstrengcompressie Indicaties voor dringende CT-scans op borst en/of dringende verwijzing naar DAP of Thoracische Surgeon Een persoon dient te worden vermeld indien hij een van de volgende symptomen vertoont: - Persistente niet-massieve hemoptyse (Multiple episodes van hoestende bloed- of bloedsputum) - superior vena cavasyndroom/obstructie De besteller (d. Als de borstfoto verdacht is voor longkanker, moet dit duidelijk worden vermeld op het X-ray-rapport. Radiologen moeten overwegen gebruik te maken van twee of meer mechanismen om direct de FP of andere PCP's op de hoogte te brengen van het vermoeden van longkanker. (bijvoorbeeld fax, vlaggetjes, telefoongesprekken, e-mail) Indicaties voor de borstCT-scan Een persoon moet binnen twee weken een borstCT-scan hebben als hij: - Een abnormale X-ray op de borst die vermoeden van longkanker meldt - een normale X-ray op de borst, maar er is een hoge verdenking van longkanker, gebaseerd op een klinische beoordeling De opdrachtgevende arts (dwz, FP of andere PCP's, specialist, radioloog of therapeuten in de DAP) zal afhangen van de ter plaatse beschikbare middelen en processen voor versnelde CT-scans. # Sputum Cytomologie Sputum cytologie wordt niet aanbevolen voor onderzoek naar vermoede longkanker. Als de CT-scan geheel negatief is, kan een aanvullende verwijzing naar een DAP of een specialist niet meer nodig zijn. - Een borst X- Om de diagnose te versnellen en dubbel onderzoek te vermijden, moet minimaal de volgende informatie worden verstrekt aan de specialist: - Geschiedenis van de patiënt, met inbegrip van alle risicofactoren en tekenen of symptomen die verdacht zijn voor longkanker - Alle andere relevante medische voorwaarden en geneesmiddelen die door de patiënt worden gebruikt - Alle recente aanbevelingen voor het verminderen van diagnosevertraging Er moeten passende pedagogische hulpmiddelen worden ontwikkeld en verspreid die de tekenen en symptomen van longkanker voor FP's en andere PCP's benadrukken. FP's en andere PCP's moeten een hoge verdenkingsindex hebben met een lage drempel voor onderzoek naar vermoede longkanker bij het bestellen van borstfoto's en verwijzing naar longkankerspecialisten of de DAP. Beslissingshulpmiddelen moeten gemakkelijk beschikbaar zijn om FP's en andere PCP's te ondersteunen. FP's en andere PCP's moeten zoveel mogelijk informatie bevatten in hun verwijzingsbrieven en moeten de patiënten vragen elektronische kopieën van hun imagingtests op te halen om gespecialiseerde benoemingen te kunnen doen. FP's en andere PCP's moeten voorkomen dat algemene angsten en bezorgdheid worden geuit. De aanbevelingen van de NZGGG 2009 en de aanbevelingen van de NICE 2005 (2,3). De aanbevelingen van de NZGG 2009 en de aanbevelingen van de NICE 2005 zijn grotendeels overgenomen uit de systematische evaluaties van de aanbevelingen van de NZGG 2009 en de aanbevelingen van de NICE 2005. De ontwikkeling van de aanbevelingen in deze richtlijn is terug te vinden in deel 3 van dit verslag. - Er is geen bewijs gevonden voor de wachttijden en de effecten daarvan op de resultaten van de patiënten. Deze aanbeveling is aangepast aan de richtlijnen van de NICE 2005 voor onmiddellijke verwijzing, nieuwe neurologische tekenen die duiden op hersenmetastasen of navelstrengcompressie, gebaseerd op de gebruikelijke praktijk in Ontario en massale hemoptyse werd opgenomen op basis van het Time-to-treat-programma. Deze aanbeveling is aangepast aan de NZGG 2009-richtlijnen voor dringende verwijzing naar een borstfoto (3). Op basis van het oordeel van een expert, was men van mening dat voor het gebruik van nieuwe vingerknobbels, tekenend voor longkanker die elders metastaseerde of andere kankers die aan de longen zijn uitgezaaid, en verdachte lymfadenopathie, het drie weken durende tijdsbestek niet nodig was voor de verwijzing naar een borstfoto. De werkgroep koos ervoor dysfagie op te nemen als een indicator voor een borstfoto, omdat het werd gemeld in de NICE 2005-evaluatie als symptoom van longkanker en bleek een belangrijk symptoom te zijn bij longkankerpatiënten in een tertiaire zorgomgeving (2,5). Bovendien werden paraneoplastische syndromen opgenomen als indicaties voor borstfoto op basis van de evaluatie door Spiro et al (2007), waarbij werd gemeld dat paraneoplasmetische syndromen kunnen optreden bij 10% van de patiënten met longkanker (6). Voor patiënten met onderliggende chronische ademhalingsproblemen koos de werkgroep voor aanpassing van de aanbeveling van NICE 2005's 2005's'. De werkgroep heeft daarom besloten haar eigen aanbevelingen te ontwikkelen op basis van ervaringen binnen de eigen praktijk. De aanbeveling is gebaseerd op de verwijzingsrichtlijnen van de NZGG 2009'3'. De follow-up van de diagnoseonderzoeken'3'. De aanbeveling voor de follow-up van de consolidatie van een borstfoto's is aangepast aan de verwijzingsrichtlijn van de NZGG 2009's, die gebaseerd was op de ervaring van het adviesteam voor ontwikkeling van de richtlijnen'3'. De werkgroep heeft ervoor gekozen de aanbeveling van de NZGG's voor 2009 te wijzigen door alle patiënten op te nemen in plaats van alleen patiënten met risicofactoren voor longkanker. De aanwijzingen voor verwijzing naar een Specialist (respiroloog of Thoracic Surgeon) of de DAP - Deze aanbevelingen zijn aangepast aan de NZGG 2009 en NICE 2005 verwijzingsrichtlijnen, die gebaseerd waren op een deskundig advies (2,3). Aanvullende abnormale resultaten van de X-ray van de borst werden opgenomen in het Time-to-treat-programma. Onverklaarbare verhoogde diafragma werd opgenomen op voorstel van een panellid van deskundigen. # Aanbevelingen om de diagnose van de diagnose van longkanker te verminderen - Er zijn aanwijzingen dat de diagnose van longkanker (2,3,5,12,13) kan worden uitgesteld: Verder zijn er studies nodig om te bepalen welke educatieve initiatieven het beste zouden zijn bij het verminderen van de vertraging bij de arts of de patiënt. De diagnoseprogramma's voor de diagnose van de beoordeling van de patiënt zijn bedoeld om één enkele verwijzing te geven, de coördinatie van de zorg met behulp van een administratieve navigator, het snel volgen van de diagnosetests en een multidisciplinaire teambenadering, waardoor de kwaliteit van de zorg en de ervaring van de patiënt worden verbeterd. Het gaat hier om een strategische prioriteit voor ontario, gericht op het verbeteren van de toegang en de resultaten van de patiënten, die sinds 2005-2011 en 2011-2014 in het ontario-programma wordt geschetst. Abstracte X-ray that Reports Suspicion of Lung Cancer b.v., nodule(s), infiltraten, niet-oplossende consolidatie of effusie ondanks behandeling Copyright Dit rapport is auteursrechtelijk beschermd door Cancer Care Ontario; het verslag en de illustraties hierin mogen niet worden overgenomen zonder de uitdrukkelijke schriftelijke toestemming van Cancer Care Ontario. Cancer Care Ontario behoudt zich het recht voor om deze toestemming te allen tijde en naar eigen goeddunken te wijzigen of in te trekken.

5c9b601991ece1e84103c5070a573dd41bb53a61

cco

Hoewel de incidentie en de sterfte van maagkanker bij Canadese mannen en vrouwen voortdurend zijn gedaald, blijft deze ziekte een mondiaal gezondheidsprobleem, dat 10% van alle nieuwe gevallen van kanker en 12% van alle sterfgevallen bij kanker in de wereld uitmaakt. In Canada bedraagt de jaarlijkse procentuele verandering in de leeftijdsgestandaardiseerde incidentie tussen 1996 en 2005 respectievelijk -2,3% en -1,9% bij mannen en vrouwen. In 2009 zullen er naar schatting 1090 nieuwe gevallen van maagkanker zijn (38 % van de nieuwe gevallen van maagkanker in Canada) en 670 sterfgevallen door maagkanker (36% van de sterfgevallen bij maagkanker in Canada). de resultaten van de behandeling van deze groep patiënten verbeteren. Hoewel veel klinische studies en meta-analyses de waarde van neoadjuvante of adjudatieve chemotherapie en stralingstherapie bij maagkanker hebben onderzocht, hebben deze studies tegenstrijdige resultaten opgeleverd, waardoor de rol van neoadjuvante en adjudatieve therapie controversieel is. De resultaten van maagkankerbehandelingen zijn meestal beter voor studies uitgevoerd in Aziatische landen, mogelijk vanwege etiologische of biologische verschillen in de ziekte of verschillende praktijken zoals screening op kanker in het beginstadium, het gebruik van extended lymphnode dissection, en het begin van de chemotherapie onmiddellijk na de operatie. De EBS-richtlijnen die ontwikkeld zijn door het programma Cancer Care Ontario's in Evidence-Based Care (PEBC) maken gebruik van de methoden van de praktijkrichtlijnen Development Cycle. Voor dit project is de basismethodologie gebruikt voor de ontwikkeling van de bewijsbasis, de systematische evaluatie, de selectie en evaluatie van bewijsmateriaal door één lid van de PEBC gastro-intestinal DSG en een methodeoloog. De systematische evaluatie is een handige en actuele bron van de beste beschikbare gegevens over neoadjuvante of adjudatieve therapie voor resecteerbare maagkanker. Het lichaam van bewijs in deze herziening bestaat voornamelijk uit volwassen gerandomiseerde gecontroleerde trial (RCT) -gegevens en meta-analyses van RCT's. Dit bewijsmateriaal vormt de basis voor de aanbevelingen van de gastro-intestinal DSG. De systematische evaluatie en aanbevelingen metgezel zijn bedoeld om de op bewijsmateriaal gebaseerde praktijk in Ontario, Canada te bevorderen. De databases van MEDLINE (januari 2002 tot juni 2010), EMBASE (2002 tot en met 2010 week 25) en Cochrane Library (februari 2010), werden systematisch doorzocht met behulp van herziene literatuurzoekstrategieën (Bijlage 1). In MEDLINE, werden de rubriek "stoomneoplasmen" en aanverwante tekstwoorden gecombineerd met de termen "chemotherapie, adjuvans", "radiotherapie, adjuvans" en "neoadjuvante therapie" en de tekstwoorden "adjuvante", "neoadjuvante", "preoperatieve" en "postoperatieve". Deze termen werden gecombineerd met een opsporingsfilter voor de identificatie van willekeurige studies, systematische evaluaties en meta-analyses, aangepast aan een strategie die is ontwikkeld door het Scottish Intercollegiate Directive Network (SIGN), dat beschikbaar is op www.sign.ac.uk. De jaarlijkse vergaderingen van de Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO) werden ook op zoek gegaan naar abstracte rapporten van relevante studies. De onderzoeks- en uitsluitingscriteria die in de oorspronkelijke systematische herziening (afdeling 2B) werden gebruikt, werden aangepast voor de bijgewerkte herziening.De artikelen werden geselecteerd voor opname als zij: - abstracte of volledig gepubliceerde verslagen werden gepubliceerd van RCT's waarin preoperatieve of postoperatieve chemotherapie en/of radiotherapie werden vergeleken met potentieel curatieve operaties alleen of een andere preoperatieve of postoperatieve behandelingswijze. Synthese van RCT's in de vorm van systematische evaluaties of meta-analyses werden ook opgenomen, waaronder studies van volwassenen met reseceerbare maagkanker. De meeste patiënten met slokdarmtumoren werden niet afzonderlijk gemeld voor patiënten met maag- of GeJ-tumoren. De kwaliteit van de systematische evaluaties en meta-analyses werd beoordeeld met behulp van het AMMAR-hulpmiddel (8). De Randomized trials werden beoordeeld op basis van de belangrijkste methodologische kenmerken, waarbij gebruik werd gemaakt van informatie die in de studieverslagen werd gegeven. De bijgewerkte zoektocht naar MEDLINE en EMBASE leverde 1129 artikelen op, waarvan er 149 werden opgevraagd voor een volledige herziening van de titel en de abstracte screening (Bijlage 2). Honderd negentien van de 149 artikelen werden vervolgens uitgesloten omdat ze ofwel dubbele citaties waren, ofwel niet voldeden aan de inclusiecriteria. Een verdere meta-analyse uitgevoerd in Japan en waarin alleen mondelinge fluoropyrimidinetests waren opgenomen, werd ook uitgesloten. 33 abstracten uit de jaarlijkse ASCO-zittingen en zes abstracten uit de ASTRO-procedures werden ter herziening voorgelegd; 14 aanvankelijk voldeden aan de inclusiecriteria. (34)(35)(36)(37)(38)(39)(40)(41)(43)(43)(44)(45)(46)) en twee secundaire analyses die de overlevingsgegevens rapporteren (47,48) zijn opgenomen in deze systematische herziening.Eén artikel heeft de resultaten van twee RCT's (17) gemeld, zes systematische evaluaties zonder meta-analyses werden geïdentificeerd, maar er waren geen meta-analysegegevens beschikbaar, tabel 1 geeft een samenvatting van het oorspronkelijke bewijsmateriaal en nieuwe bewijsmateriaal dat in dit richtsnoer is gebruikt. Bij deze herziening zijn geen gegevens uitgewisseld vanwege de beschikbaarheid van gepubliceerde meta-analyses waarbij alleen postoperatieve chemotherapie werd vergeleken met alleen operatieve CRT met alleen operatieve of postoperatieve chemotherapie, en preoperatieve radiotherapie met alleen operaties. # Literatuur Zoekresultaten # Randomized Controlled Trials Postoperatieve Chemotherapie vs. Surgery vs. Andere postoperatieve Chemotherapie 30 # Postoperatieve Chemotherapie (a) Study/Trial Design and Quality Vijf van de 17 geïdentificeerde RCT's werden al eerder beëindigd voordat ze de streefwaarde bereikten, vier voor een slechte accumulering (16,17,19) (Nitti (17) rapporteerde over twee onderzoeken) en één voor een vroeg bewijs van een voordeel na een niet-geplande tussentijdse analyse (26). Een aanvullende RCT werd stopgezet na bewijs van een voordeel bij een geplande tussentijdse analyse, en de resultaten werden gemeld voordat de geplande follow-up werd voltooid (20). Zeven gepubliceerde literatuur-meta-analyses werden geïdentificeerd die vergeleken werden met postoperatieve chemotherapie versus alleen operaties voor patiënten met herrezen maagkanker (34)(35)(36)(37)(38)(39)(40). De onderzoekscriteria, literatuurzoekperiodes en statistische methoden verschilden tussen de zeven meta-analyses, hoewel de fundamentele onderzoeksvraag hetzelfde was.De onderzoeken die in elk van deze meta-analyses waren opgenomen (Bijlage 5). Deze zeven meta-analyses zullen niet verder worden besproken vanwege de beschikbaarheid van een recente IPD-meta-analyse (41). Deze auteurs hebben 31 in aanmerking komende studies uit 1970-2009 geïdentificeerd en konden IPD van 17 verkrijgen. Een onderzoek naar de in aanmerking komende studies wijst niet op enige vooroordeel met betrekking tot studies waarvoor de IPD's niet in aanmerking kwamen. Deze auteurs gebruikten een model met vaste effecten en stelden vast dat er een bescheiden voordeel is voor postoperatieve chemotherapie voor OS (HR, 0,82 - 0,82 - 95% CI,0.96 -0.090) op basis van 17 studies en voor DFS. De GASTRIC-groep (41) heeft vervolgens een gevoeligheidsanalyse uitgevoerd voor OS, gebruik makend van IPD, indien beschikbaar (17 onderzoeken) en beknopte statistieken gepubliceerd voor de andere onderzoeken, indien beschikbaar (11 onderzoeken) De resultaten van de gevoeligheidsanalyse waren consistent met de belangrijkste analyse voor OS (HR, 0,82; 95% CI, 0,77 tot 0,88). De meta-analyse van de GASTRIC-groep (41) was een individuele patiëntgegevens (IPD) metaanalyse. Goed geleide IPD-meta-analyses zijn beter dan goed onderbouwde gepubliceerde literatuurmeta-analyses, en deze meta-analyse scoorde goed op de ASTAR-schaal, waaronder de meeste producten die noodzakelijk werden geacht voor een goed uitgevoerde meta-analyse, met uitzondering van een lijst van uitgesloten studies, die slechts enkele meta-analyses bevatten, en een evaluatie van de waarschijnlijkheid van publicatievooroordelen (Bijlage 4). Het rapport van de GASTRIC-groep (41) bevat geen informatie over ongewenste voorvallen, maar uit onderzoek door de afzonderlijke onderzoeken blijkt dat de meest voorkomende graad 3 en 4 hematologische toxiciteiten leukemie, trombocytopenie en neutropenie zijn, afhankelijk van het therapeutische regime. De meest voorkomende graad 3 en 4 niet-hematologische toxiciteiten, anders dan alopecia, zijn nausea en/of braken, diarree, mucositis en stomatitis, afhankelijk van het chemotherapieschema. Vijf RCT's vergeleken postoperatieve chemotherapie versus een andere postoperatieve chemotherapiebehandeling (23)(24)(25)(26)(27)) De kenmerken en resultaten van de studie zijn samengevat in de tabellen 2 en 3 hieronder. Drie studies hebben geen verschil aangetoond in OS, DFS, of lokale herhaling tussen behandelingsarmen 1: een vergelijking tussen FAM vs. FM vs. 5-FU (23); een vergelijking tussen PELF vs. 5-FU (25); en een vergelijking tussen MfP vs. Mf. (27). Een klein onderzoek waarin PELF vs. EtLF werd vergeleken met volledig geresecteerde gevorderde maagkanker (klinisch stadium 3 of 4, M0) rapporteerde een significant voordeel voor PELF in OS en DFS (24). Een ander onderzoek waarin FOLFIRI/docetaxel/cisplatine werd vergeleken met een DFS voordeel ten gunste van FOLFIRI/docetaxel/cisplatine. Daarom moeten de resultaten geïnterpreteerd worden met voorzichtigheid (26). neutropenie) en nausea en braken waren de meest voorkomende graad 3 en 4 toxiciteiten, vooral voor regimes met cisplatine, etoposide of epirubicine. Al deze studies, met uitzondering van een recent onderzoek (22), maakten deel uit van de hierboven beschreven meta-analyses en zullen niet verder worden besproken.Kulig et al. (22) Bij 22% van de patiënten werd postoperatieve chemotherapie (etoposide, adriamycine en cisplatine) vergeleken met postoperatieve chemotherapie, waarbij de meeste toxiciteit werd gemeld (6%). Deze auteurs hebben een ITT-analyse uitgevoerd en hadden minder dan 1% verlies ten gevolge van de follow-up (Bijlage 3). Een gepubliceerde literatuurmeta-analyse werd geïdentificeerd (44) waarin de meeste door ASTAR noodzakelijk geachte zaken werden opgenomen voor een goed uitgevoerde meta-analyse, met uitzondering van een lijst van uitgesloten studies en een beoordeling van de kwaliteit van de mee te nemen onderzoeken (Bijlage 4). Aanvankelijk bestond het chemotherapieregime uit docetaxel en cisplatine, maar de cisplatine werd vervolgens omgezet in carboplatine, vanwege het hoge percentage nausea en braken. De armen verschilden niet significant met betrekking tot de mediane en 3 jaar OS of de mediane en 3 jaar durende PFS. Dit was niet verwonderlijk omdat het onderzoek niet voldeed aan zijn cumuleringsdoel en daardoor ondergewaardeerd was om een overlevingsverschil op te sporen. De meest voorkomende graad 3 en 4 toxiciteiten die werden gemeld, anders dan alopecia, waren non-febriele neutropenie, febriele neutropenie en diaree, maar het verschil tussen de twee armen was niet statistisch significant voor een van deze toxiciteiten. De resultaten van Hundahl (47) komen overeen met eerdere gegevens uit rubriek 2B van dit verslag. Bijgewerkte resultaten duiden op een mediane overleving van 36 maanden voor patiënten die postoperatieve CRT (5-FU/leucovorin vs. 27 maanden voor patiënten die alleen een operatie hebben ondergaan (p=0,003) Relapse-free survival was respectievelijk 30 vs. 19 maanden (p<0.0001). Verdere updates van de SwoG/Intergroup trial werden gepresenteerd bij ASCO in 2009 (48). De abstracte resultaten op basis van 10 jaar follow-up aangetoonde blijvende voordelen voor de chemoradiotherapie groep voor beide overleving (HR, 0,76; p=0,004) en DFS (HR,0.66; p(0.0001). De presentatie van deze abstracte studie was gebaseerd op 11 jaar van follow-up en aangetoonde vergelijkbare resultaten voor zowel OS (HR, 0,76; 95% CI, 0,63 tot 0,902; p=0,005) als DFS (HR, 0,66; 95% CI, 95% CI, 0,6%; p=0,004). 0,55 tot 0,80; p(0,001) Een meta-analyse van CT's van postoperatieve CCT's werd geïdentificeerd (44), vijf RCT's, waarvan er drie werden vergeleken met een postoperatieve CCT-operatieve CCT-operatie, waarvan er twee werden vergeleken met een postoperatieve CCT-operatieve CCT vs. postoperatieve CCT-therapie. Meta-analyse van de vijf onderzoeken wees echter niet op een significant voordeel voor postoperatieve chemotherapie boven controle bij 3 jaar sterfte (OR, 0,79; 95% CI, 0,59 tot 1,05; p=0,10); een meta-analyse van drie studies met gegevens over de sterfte na 5 jaar wees echter op een significant voordeel voor postoperatieve CRT over operatieve CRT (OR, 0,45; 95% CI, 0,32 tot 0,6%); geen significante statistische heterogeniteit tussen de onderzoeken werd gemeld. Twee meta-analyses werden geïdentificeerd, waarbij slechts een beperkte hoeveelheid methodologische informatie beschikbaar was, en daarom zal er niet verder worden besproken. Er werden geen meta-analyses geïdentificeerd die alleen perioperatieve chemotherapie vergeleken met alleen operaties. Vier RCT-verslagen, waarin alleen preoperatieve of perioperatieve chemotherapie werd vergeleken met alleen operaties, zijn gepubliceerd sinds 2002 (29-32) (tabel 4, tabel 5). Een van de rapporten (29) bevat langetermijnresultaten van het Nederlandse onderzoek van Songun et al. (50) in deel 2B van dit verslag. Dit onderzoek werd stopgezet nadat 59 van een geplande 450 patiënten waren samengevoegd vanwege de trage recrutering en slechte voorlopige resultaten. Dit onderzoek werd vroegtijdig stopgezet vanwege een slechte accumulering, maar slechts 144 van een verwachte 360 patiënten (40%) werden opgebouwd gedurende meer dan vier jaar van de studie. Er werd geen overlevingsvoordeel aangetoond voor de toevoeging van preoperatieve chemotherapie (32). De Fédération Nationale des Centra de Lutte Contre le Cancer (FNLCC) conform07 (31) trial met 224 patiënten die preoperatieve 5-FU/cisplatine vergeleken met alleen een operatie in reseceerbare maag- en onderste slokdarmkanker, is alleen in abstracte vorm beschikbaar. Een significante verbetering in OS en DFS met preoperatieve 5-FU/cisplatine werd gemeld (tabel 5). Het MAGIC-onderzoek dat in 2006 werd gepubliceerd door Cunningham et al. (30) is tot op heden het grootste onderzoek met preoperatieve therapie en het enige willekeurige onderzoek met een perioperatieve benadering. In totaal waren er 503 patiënten die uitsluitend werden gerandomiseerd voor preoperatieve en postoperatieve ECF- of operatieve behandelingen. patiënten met adenocarcinoom van de maag of het onderste derde deel van de slokdarm die een stadium II- of hoger (M0)-ziekte of een lokaal gevorderde onoperabele aandoening hadden, werden opgenomen. Er is aangetoond dat er sprake is van interaction p=0,25). In de oorspronkelijke publicatie van het SWOG/Intergroup-onderzoek (49) werd gemeld dat 33% en 54% van de patiënten in de CCT-arm Graad 3 of hogere hematologische en gastro-intestinale toxiciteiten hadden. Over het geheel genomen hebben preoperatieve en perioperatieve behandelingen geleid tot grotere hematologische toxiciteiten, evenals nausea en braken in vergelijking met alleen operaties (tabel 5). # Preoperatieve radiotherapie (a) Onderzoek/Trial Quality and Design One RCT werd geïdentificeerd (33) maar het leverde zeer weinig informatie op met betrekking tot de methodologische kwaliteit (Bijlage 3) Drie meta-analyses werden geïdentificeerd (44)(45)(46) 46) studie werd slecht gescoord omdat het alleen in abstracte vorm beschikbaar was (Bijlage 4). # (b) Resultaten Drie gepubliceerde literatuur-meta-analyses van studies waarin preoperatieve radiotherapie werd vergeleken met alleen operaties, werden geïdentificeerd in de bijgewerkte literatuurzoeker (44)(45)(46)), evenals een volledige publicatie van een studie van Skoropad et al in abstracte vorm in de oorspronkelijke systematische herziening (afdeling 2B) (33). De Skoropad trial (33) is opgenomen in de Meta-analyse van Fiorica et al. (44) en zal niet apart worden besproken. De meta-analyse door Fioric et al. (44) omvatte vier RCT's van preoperatieve radiotherapie vs. operatieve ingreep alleen, waarvan één gecombineerde preoperatieve radiotherapie met lokale hyperthermie. De resultaten wezen op een significant overlevingsvoordeel voor preoperatieve radiotherapie zowel na drie jaar (OR, 0,57; 95% CI, 0,43 tot 0,706; p(0.0001)) als na vijf jaar (OR, 0,62; 95% CI, 0,46 tot 0,84; p(0.00001)) en geen significant statistisch heterogeniteit tussen de onderzoeken werd aangetoond. Alle patiënten in de studies van deze meta-analyse konden de preoperatieve straling zonder dosisverlagingen voltooien. De meta-analyse door Valentini et al. (45) omvatte studies van preoperatieve, postoperatieve en intraoperatieve straling, zowel als bestraling gecombineerd met chemotherapie. Vanwege deze klinische heterogeniteit zal deze meta-analyse niet verder worden besproken. De meta-analyse door Lu et al. (46) was slechts beschikbaar in abstracte vorm, omdat slechts een beperkte hoeveelheid methodologische informatie beschikbaar was. Op 7 april 2010 werden twaalf relevante fase-III-tests onderzocht en beschreven in tabel 6. Vele studies en meta-analyses van studies hebben de waarde van neoadjuvante en adjudatieve behandelingen bij maagkanker onderzocht. Deze inspanningen hebben tegenstrijdige resultaten opgeleverd.De gastro-intestinale DSG heeft besloten dat een update van EBS nr.2-14, die voor het eerst werd ontwikkeld in 2000 en bijgewerkt in 2003, gerechtvaardigd was, gezien de beschikbaarheid van nieuwe aanwijzingen die de aanbevelingen in de laatste versie van dit richtsnoer zouden kunnen veranderen. Een preoperatieve radiotherapie lijkt een beter resultaat te geven met betrekking tot het OS van 3 jaar en 5 jaar. Deze behandeling is echter niet opgenomen in de Noord-Amerikaanse oncologiegemeenschap, maar er zijn vier belangrijke redenen hiervoor. Ten eerste is het bewijs voor preoperatieve straling voornamelijk afkomstig uit China en Rusland. De algemene bruikbaarheid van de resultaten naar de Canadese/Noord-Amerikaanse praktijk kan niet worden aangenomen. Er was een significante heterogeniteit in de manier waarop de preoperatieve therapie werd gegeven. De radiotherapie gebruikt in drie van de vier studies die grote doses per fractie gebruikten (20 Gy in 5 fracties) (51,52) hoewel één studie een standaard 2 Gy dosis per fractie (40 Gy in 20 fracties) (53) had gebruikt. kanker heeft geleid tot een voorkeur voor strategieën waarbij zowel radiotherapie als scheotherapie zijn opgenomen. Uit de meta-analyse van Fioric et al. (44) van RCT's die postoperatieve chemische straling vergelijken met alleen operaties, bleek een significant voordeel met betrekking tot de vijfjarige sterfte (OR, 0,45; 95% CI, 0,32 tot 0,6%; p<0.00001); interessant om op te merken dat de resultaten voor de driejarige sterfte niet significant waren. Dit kan een indicatie zijn dat de resultaten voor vijf jaar onjuist zijn, hoewel het niet mogelijk is om dit vast te stellen. Tevens moet worden opgemerkt dat een van de onderzoeken die in deze meta-analyse zijn opgenomen, het onderzoek met de meta-analyse is uitgevoerd door Macdonald et al. (49) SWOG/intergroep. Bijgewerkte overlevingsgegevens uit dit specifieke onderzoek werden geïdentificeerd (47) en een hogere mediane overleving aangeven voor patiënten die uitsluitend postoperatieve chemotherapie kregen na operatie (36 vs. 27 maanden; p. 95%-BI, 0,63 tot 0,92; p=0,005) en DFS (HR, 0,6%); 95%-BI, 0,55 tot 0,80; p<0,001) (48). In het Macdonald et al. SWOG/Intergroup trial (49) werd in het protocol aanbevolen een D2 (meer uitgebreide) lymfklierdissectie uit te voeren, maar aangezien veel van de verwijzingen naar het onderzoek postoperatief plaatsvonden, kon dit niet worden voorgeschreven. Bij de definitieve analyse had slechts 10% van de patiënten een D2 lymfklierdissection, 36% had een D1 lymfklierdissection en 54% had een D0 lymfklierdissection (dwz, niet alle N1-knooppunten werden verwijderd). Het gebrek aan adequate lymfklierdissection in meer dan de helft van de SWOG/Intergroup patiënten heeft geleid tot kritiek op het onderzoek, met suggesties dat de toevoeging van adjudant-chemo met respectievelijk een D2-resectie, een significant voordeel voor aanvullende chemotherapie, zelfs bij cohorten van patiënten die een D2-armklierverwijdering hebben gehad. Een gepubliceerde literatuur-meta-analyse van Fioric et al. (44) omvatte vier RCT's van preoperatieve radiotherapie vs. operatieve ingreep alleen al, waarvan een gecombineerde preoperatieve radiotherapie met lokale hyperthermie. De resultaten wezen op een significant overlevingsvoordeel voor preoperatieve radiotherapie zowel na drie jaar (OR, 0,57; 95% CI, 0,43 tot 0,76; p(0.0001) en vijf jaar (OR, 0,62; 95% CI, 0,46 tot 0,84; p(0.0001)) en geen significante statistische heterogeniteit tussen de onderzoeken werd aangetoond. De voorkeur voor het opnemen van chemotherapie in adjuvante of neoadjuvante benaderingen wordt weerspiegeld in het feit dat geen van de momenteel lopende klinische studies het gebruik van preoperatieve stralingstherapie alleen evalueert, hoewel de evaluatie van preoperatieve CRT, perioperatieve chemotherapie en postoperatieve CRT-benaderingen actief worden voortgezet. De diagnose laparoscopie is redelijk om voorafgaand aan het begin van perioperatieve chemotherapie te overwegen om te bepalen of er sprake is van een peritoneale verspreiding van metastatica die niet op de CT-beeldvorming is aangetoond, aangezien deze beoordeling minder nauwkeurig kan zijn na de behandeling met perioperatieve chemotherapie. Hoewel downstaging niet wordt beschouwd als een indicatie voor het MAGIC-protocol, maakt een perioperatieve benadering een evaluatie mogelijk van de biologische respons op de systemische chemotherapie, wat belangrijk kan zijn bij de klinische besluitvorming voor patiënten met omvangrijke tumoren, of radiologisch positieve lymfklieren. patiënten die een totale gastrectomie ondergaan, in tegenstelling tot een sub-absolute gastrectomie, kunnen problemen hebben met de postoperatieve voeding, vooral wanneer aanvullende therapie wordt geïntroduceerd zoals beschreven in de klinische studies met SWOG/Intergroup (49). Voor patiënten waar de anastomose van de slokdarm of de geplande plaats zich boven de carina bevindt, zou de opname van dit vereiste gebied voor te hoge toxiciteiten van de long- en hartradiotherapie voorspellen. De nodale regio's en de blinde lus post resection zijn vaak direct grenzend aan de nieren. Voor patiënten met een borderline nierfunctie wordt verwacht dat straling geassocieerd wordt met een verhoogd risico op chronische nierinsufficiëntie. Bij deze patiënten dient rekening te worden gehouden met de Cunningham-benadering (30) waarbij alleen gebruik wordt gemaakt van een chemotherapie. Het MAGIC-onderzoek (30) was een groot onderzoek van meer dan 500 patiënten waarbij perioperatieve chemotherapie (ECF) werd vergeleken met alleen een operatie. Dit onderzoek toonde een significante verbetering aan in 5 jaar OS (HR, 0,75; 95% CI, 0,60 tot 0,93; p=0,009) en 5 jaar PFS (HR, 0,6%); 95% CI, 0,53 tot 0,81; p(0,001); # Overwegingen voor keuze van therapie De Macdonald et al. (47)(48)(49) en de Cunningham et al./MAGIC (30) trials hebben een sterke ondersteuning opgeleverd voor respectievelijk een postoperatieve behandelingsbenadering met chemotherapie/radiotherapie of een perioperatieve aanpak. De aanwezigheid van hart- of nierdisfunctie zou het gebruik van respectievelijk epihubycine en cisplatine kunnen rechtvaardigen. Tijdens de gecombineerde modaliteitsbehandeling van stralings- en chemotherapie die tijdens het Macdonald-protocol (49) wordt gebruikt, gebruikten sommige centra een continue 5-FU-infuus met een lage dosis, of gebruikten zij oraal capecitabine als radiosensibiliseermiddel, wat vanuit biologisch perspectief redelijk lijkt en aanvaardbaar is. Het is duidelijk dat alle patiënten zouden profiteren van een multidisciplinaire zorgbeoordeling voorafgaand aan de operatie om het beste zorgplan voor elke individuele patiënt vast te stellen. Veel technische problemen met betrekking tot de verstrekking van stralingstherapie zijn ingevoerd om de kwaliteit van het radiotherapieplan te verfijnen en te verbeteren: het doelvolume bevindt zich in de boven abdomen en richt zich op de knooppunten en de regionale knooppunten, 2 centimeter buiten de proximale en distale resectiemarge. De regionale knooppunten werden gedefinieerd als perigastrische, coeliac, lokale para-aorta, milt, hepatoduodenal of hepatische portal, en pancreascododenal. Bovendien waren de regionale knooppunten voor GeJ-tumoren paracardiale en para-sofageale lymfknooppunten, maar uitgesloten van de pancreas- en miltknoopbedden, die ook werden uitgesloten in antrale tumoren, richtlijnen voor meer specifieke kartering van nodalgebieden op basis van de plaats van de tumor, evenals T- en N-fase, worden verstrekt in Tepper en Gunderson (57) en een recente richtlijn voor pre-operatieve stralingsbehandelingen van de maag, gepubliceerd door de EORTC (58). Het gebruik van nier-perfusie-scans maakt het mogelijk om de geometrie van de radiotherapie te verfijnen op basis van risico en orgaanfunctie. Het gebruik van conformale radiotherapie is algemeen in de plaats gekomen van de technieken die zijn beschreven in het oorspronkelijke MacDonald-onderzoek. De IMRT-technieken kunnen het verwachte en waargenomen langetermijnrisico beïnvloeden. Meer conservatieve parameters dan beschreven in de oorspronkelijke Macdonald-studie (49) zijn aanbevolen (58) en worden toegepast in de klinische praktijk. Bij patiënten met resecteerbare maagkanker wordt het OS significant verbeterd door gebruik te maken van ofwel een postoperatieve chemische straling waarbij gebruik wordt gemaakt van het Macdonald-protocol (47-49) ofwel een perioperatieve ECC ter uitvoering van het MAGIC-protocol (30). De keuze van de mogelijkheid om gebruik te maken moet gebaseerd zijn op individuele patiëntfactoren die hun vermogen beïnvloeden om ofwel de straling te verdragen die wordt gebruikt in het Macdonald-protocol ofwel de epirubicine/cisplatine die in het MAGIC-protocol wordt gebruikt. Als geen van deze benaderingen geschikt is voor een bepaalde patiënt, dan is postoperatieve chemotherapie een redelijk alternatief. Alle patiënten met resecteerbare maagkanker moeten een multidisciplinaire evaluatie ondergaan om het beste zorgplan vast te stellen. De volgende systematische herzienings- en praktijkrichtlijnen zijn gepubliceerd in Gastric Cancer (© The International Gastric Cancer Association and The Japanese Gastric Cancer Copyright Dit rapport is auteursrechtelijk beschermd door Cancer Care Ontario; het rapport en de illustraties hierin mogen niet worden overgenomen zonder de uitdrukkelijke schriftelijke toestemming van Cancer Care Ontario. Cancer Care Ontario behoudt zich het recht voor om deze toestemming te allen tijde en naar eigen goeddunken te wijzigen of in te trekken.

7f3f6dc41c569927d37018a6d8d5350889ac831f

cco

De aanbevelingen in dit deel zijn een update van de aanbevelingen uit 2007, gebaseerd op de resultaten van een bijgewerkte systematische evaluatie (artikel 2) en de consensus van de leden van de werkgroep van het project. Hoewel deze richtsnoer de best beschikbare aanwijzingen bevat om de behandeling van depressie bij patiënten met kanker te begeleiden, erkennen de leden van de werkgroep de uitdaging om onderzoek te doen op een gebied van diagnostische complexiteit in de gehele ernst van de depressie continuüm. Clinici moeten de fysieke symptomen van kanker onderscheiden van de symptomen van neurove vegetarische depressie, functionele stoornissen van verminderde activiteiten als gevolg van anhedonia, en rationele gedachten over de dood ten gevolge van suïcidaliteit. De complexiteit van de behandeling wordt nog verergerd door medische en psychosociale factoren, zoals pijn of ontoereikende sociale ondersteuning, die bijdragen aan depressie en vaak moeten worden behandeld met voorafgaande aan de repressieve symptomen. bijwerkingen, geneesmiddelen- en behandelingsproblemen die uniek zijn voor de kankercontext. Niets ter verbetering van de kwaliteit en consistentie van de behandeling van depressie bij patiënten met kanker in Ontario.Volwassenen met kanker die worden gediagnosticeerd met een ernstige depressiviteitsziekte op basis van een gestructureerd diagnostisch interview, of die een vermoede depressiviteitsaandoening hebben gebaseerd op het bereiken van een drempel op een gevalideerde schaal voor de beoordeling van depressies.Deze richtlijn is bedoeld om te worden gebruikt door aanbieders van geestelijke gezondheidszorg (psychiatraten, psychologen), palliatieve zorgverleners, oncologen, oncologische verpleegkundigen, verpleegkundigen, psychosociale hulpverleners, verplegers en verplegers in de gemeenschap. De uitvoering van de interventie volgens het model van de stapsgewijze zorg (Figuur 2) 6 Aanbeveling 1: Screening van patiënten 7 Aanbeveling 2: Algemene principes van het beheer 7 Dedrukstoornissen bestaan uit een continuüm van symptomen die de onderzoekers van de geestelijke gezondheid in categorieën hebben ingedeeld. Dit blijft een terrein van voortdurende discussie en wijzigingen, zoals blijkt uit herzieningen in de International classification of Diseases, 10de uitgave (ICD-10) classificatie van geestelijke en geestelijke aandoeningen en het Diagnostic and statistical Manual of Mental Disorients (DSM-4) van de classificatiesystemen van de American Psychiac Association. Ook zijn er verschillende richtlijnen goedgekeurd voor de pragmatische onderverdelingen van afmetingen die mogelijk niet perfect met elkaar in overeenstemming zijn, terwijl de doelpopulatie van deze systematische evaluatie is gediagnosticeerde ernstige depressie of ernst van de depressie boven de drempel op de klassen van de depressie, de aanbevelingen zijn aangepast 1 Complexe depressie omvat een inadequate reactie op meerdere behandelingen, is gecompliceerd door psychotische symptomen, en/of wordt geassocieerd met significante psychosociale coorbiditeit of psychosociale factoren. Een duidelijke diagnose van depressie is vereist om de behandeling te begeleiden. Zie bijlage 3 voor psychologische kenmerken die het continuüm van de repressieve symptomen onderscheiden. Om de gezondheidsresultaten te verbeteren, moet screening gekoppeld worden aan effectieve interventies. De samenvatting van essentiële bewijzen voor aanbeveling 1 Screening for Distress, de 6e Vital Sign is een standaard van zorg in de richtlijnen voor meervoudige kankerzorg. Deze aanbeveling is de suggestie van de leden van de werkgroep, gebaseerd op aanbevelingen in deze publicaties: de NICE Guidance on Cancer Services. Er wordt erkend dat de bewijsbasis voor de effectiviteit van de screening van depressies bij het verminderen van depressies bij kanker ontbreekt en een onderwerp is van veel recente discussie op het gebied van noodscreening. De herziening van deze literatuur valt buiten het toepassingsgebied van deze richtlijn; het is echter de mening van de leden van de werkgroep dat gebrek aan bewijsmateriaal niet gelijkwaardig is aan gebrek aan effectiviteit. Deze richtlijnen zijn van toepassing op patiënten die in de matige tot ernstige zorgtrajecten zitten volgens een Pan-Canadees Praktisch richtsnoer: Screening, Assessment and Care of Psychosocial Distresss (Depressie, Angstvorming) bij volwassenen met kanker. 2. Informeer de patiënten over de invloed van depressie op de resultaten van kanker, met inbegrip van een verminderde kwaliteit van leven, intensivering van fysieke symptomen, langer verblijf in ziekenhuizen en verminderde overlevingskansen. 3. Destigmatiseer de klinische depressie bij kanker door het als een ernstig probleem aan te merken dat behandeling vereist, in plaats van als een persoonlijke zwakte of onvermogen om het hoofd te bieden. 4. Onderzoek de medische bijdragen aan depressies zoals hypothyreoïdie, of vitamine B12, folaat, of ijzertekort. 5. Beoordeel en optimaliseer de lichamelijke symptomenbestrijding van kanker. 6. Bevorder de betrokkenheid en scholing van familieleden, communicatie met familieleden over prognose en het oplossen van problemen binnen het ondersteuningsnetwerk. 7. Bespreek de behandelingsopties, waarbij aandacht wordt geschonken aan de voorkeuren van patiënten en eerdere behandelingservaringen. 8. Beschouw het gebruik van een gevalideerde beoordeling van depressie om veranderingen in de loop van de tijd te controleren (Bijlage 2). Aanbevelingen voor algemeen beheer zijn het op consensus gebaseerde advies van de leden van de werkgroep en zijn aangepast aan de NICE Clinical Guideline 91 (CG91), Depression in Adults with a Chronic Physical Health Problem and from the European Palliative Care Research Collaborative (EPCRC) guideline The Management of Depression in Palliative Care. In deze bijgewerkte systematische herziening werd onvoldoende nieuw bewijs gevonden om de conclusies van de vorige versie van deze richtlijn te wijzigen met betrekking tot farmacologische therapieën voor patiënten met zowel kanker als depressie.Het bewijs dat is afgeleid van het kleine aantal placebogecontroleerde, randomiseerde onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met kanker, toont een significant algemeen gunstig effect aan van antidepressiva op depressie (odds ratio, 1,91; 95% betrouwbaarheidsinterval, 1,09 tot 3,36). Bij gebrek aan een sterke kankerspecifieke bewijsbasis, is deze aanbeveling de consensus van de leden van de werkgroep, en consistent met de richtlijnen van NICE CG91 en EPCRC voor de behandeling van depressies bij patiënten met medische comorbiditeit en palliatieve zorg, respectievelijk. Er werd een significant verschil gevonden tussen de middelen voor psychologische interventies die na twee tot 13 weken geëvalueerd werden (gestandaardiseerde gemiddelde verschillen - 1,40), maar het verschil bleef niet statistisch significant bij de evaluatie van de effecten na langere periode, gaande van zes tot 12 maanden (SMD -0,55). De werkzaamheid van psychosociale en farmacologische interventies bij matige depressies is gelijk. - De geneesmiddeleninterventies zijn het meest effectief voor ernstige depressies. - De combinatie van psychosociale en farmacologische interventies moet worden overwogen voor ernstige depressies bij patiënten met kanker. # Aanbeveling 4. Depressies strengheid en een stapsgewijze behandeling Interventies voor depressies bij patiënten met kanker dienen te worden uitgevoerd volgens een stapsgewijze behandelingsmodel, gevolgd door een evaluatie van de ernst van depressies voor elke patiënt (Bijlage 3), ondersteuning en psychoonderwijs voor alle patiënten, het geven van lagere intensiteitsinterventies voor aanhoudende subthreshold en lichte tot matige depressie, gevolgd door progressie naar hogere intensiteitsinterventies voor niet-reagerende of matige tot ernstige depressie (Figuur 2). Deze aanbeveling is gebaseerd op NICE CG91. Voor meer informatie over de modellen voor de behandeling van depressie bij patiënten met een lichamelijke aandoening, zie NICE CG91, hoofdstuk 6. Bij de behandeling van kankerpatiënten die een ernstige depressie hebben, moet rekening worden gehouden met de medewerking van de oncoloog of de zorgverlener voor primaire zorg en een patiëntenzorgleider (verpleegster, maatschappelijk werker, psycholoog), met de nodige farmacologische behandeling onder toezicht van een raadplegende psychiater. De zorgverlener zorgt voor psycho-onderwijs, zorgt voor gestructureerde psychosociale interventies, zoals gedragsactivering of probleemoplossing, en controleert de voortgang. Wekelijkse case reviewvergaderingen worden gehouden om de behandelingsplannen aan te passen voor onvoldoende verbetering. Dit zijn multi-componentinterventies, die kunnen worden aangeboden op een schaal van intensiteit, afhankelijk van de presentatie van de patiënt en lokale middelen. Een meta-analyse van zes rapporten van vier willekeurige onderzoeken naar collaboratieve zorginterventies bij patiënten met ernstige depressies en kanker toonde aan dat patiënten die de collaboratieve zorginterventie kregen (in vergelijking met de gebruikelijke zorg of verbeterde gebruikelijke zorg) significant meer kans hadden op een reductie van 50% in score op een gevalideerde beoordelingsschaal voor depressies, lagere gemiddelde scores hadden en significant meer kans hadden op remissie van depressie in periodes van drie tot 24 maanden (afdeling 2, figuren 4 tot en met 6, afdeling 2, bijlage 7, figuren 1 tot 14). De meeste patiënten in deze studies hadden bij aanvang tenminste matig ernstige depressies. In een model van stapsgewijze zorg moet de verwijzing naar psychosociale specialisten, waaronder geestelijke gezondheidsspecialisten, plaatsvinden in de volgende gevallen: wanneer er gevaar voor schade bestaat, 2. in complexe psychosociale gevallen, 3. waar de patiënt blijvende symptomen ervaart na eerste interventie, Wanneer de diagnose onduidelijk is, 5. Voor de verstrekking van specifieke psychotherapieën waarvoor een speciale opleiding nodig is............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................... Deze aanbeveling is gebaseerd op de consensus van de leden van de werkgroep. Voorbeelden van psychologische therapieën worden gegeven in Bijlage 4. # Kwalificatieverklaringen voor aanbeveling 7 - Levering van de therapie: - Empathische communicatie, psycho-onderwijs, probleemoplossing en gedragsactivatie zijn therapeutische technieken die kunnen worden geleverd door opgeleide gezondheidswerkers. o Supportive-expressive en gestructureerde psychotherapieën (bijvoorbeeld CBT, interpersoonlijke therapie, psychodynamische therapie) vereisen speciaal opgeleide therapeuten. # - Patiëntfactoren die leiden tot selectie: - CBT kan nuttig zijn voor patiënten die een op symptomen gebaseerde benadering willen. - Supportive-expressive-therapieën kunnen van nut zijn bij psychologisch georiënteerde patiënten (d.w.z. patiënten met het vermogen tot zelfreflectie en introspectie, en het vermogen om inzicht te krijgen in hun motivatie en gedrag). Gebruik antidepressiva niet routinematig voor de behandeling van subtreshold depressive symptomen of milde depressie, vanwege de hogere risico-batenverhouding op dit niveau van ernst van de depressie. Antidepressiva dienen als eerste te worden overwogen voor ernstige depressies. In tabel 1 worden praktische richtlijnen gegeven voor de selectie van algemeen gebruikte antidepressiva voor patiënten met kanker (zie bijlage 5, bijlage 6 en bijlage 7 voor verdere richtlijnen over antidepressiva, klassen van antidepressiva voor gebruik bij kankerpatiënten, en informatie over respectievelijk antidepressiva. In de klinische praktijk zou een selectieve serotonine heropnameremmer (SSRI) zoals citalopram/escitalopram de eerste toevlucht moeten zijn vanwege de beste tolerantie en de minste potentie voor geneesmiddeleninteracties. Deze aanbeveling is gebaseerd op het consensusstandpunt van de leden van de werkgroep, gesteund door NICE CG91 en andere richtlijnen en evaluaties van geneesmiddelentherapie in medische en kankerpopulaties. Ondanks de beperkingen van de evidence-base, erkennen de leden van de werkgroep dat zowel antidepressiva als antipsychotica op grote schaal worden voorgeschreven aan patiënten met kanker; dit geldt met name voor patiënten met een gevorderde ziekte. Er zijn slechts gevalsreeks en open studies gepubliceerd voor nieuwe antidepressiva, zoals escitalopram, citalopram, venlafaxine, desvenlafaxine, mirtazapine, bupropion, en duloxetine, die routinematig worden gebruikt bij kankerpatiënten. In sommige studies is bezorgdheid geuit over de interactie tussen tamoxifen en antidepressiva die de cytochroom P450 2D6 (CYP2D6) remmen, waardoor de omzetting van tamoxifen in de actieve metaboliet endoxifen wordt verminderd en waardoor de risico's van herhaling en sterfte worden verhoogd. Meta-analyses hebben echter aangetoond dat de reducties in endoxifen niet leiden tot een toename van de recidiefpercentages voor borstkanker of de sterfte, mogelijk omdat de therapeutische dosering van tamoxifen de oestrogeenreceptor volledig verzadigt. Indien mogelijk, is het verstandig antidepressiva met een lage CYP2D6-remming (bijvoorbeeld citalopram/escitalopram, venlafaxine/desvenlafaxine, of mirtazapine) als eerstelijnsmiddelen te gebruiken. Deze richtlijn bevat geen aanbevelingen voor het behandelen van de onderdrukkende symptomen in de normatieve of niet-pathologische ernst. De studies met betrekking tot dit depressieniveau waren zeer heterogeen, groep-as-a-hole studies, en gingen verder dan het toepassingsgebied van deze systematische evaluatie. De aanbevelingen voor het beheer van de drempeldestructieve aandoeningen zijn opgenomen in de snelle referentiehandleiding van figuur 1. Dit beheersalgoritme omvat maatregelen die niet volledig zijn verwoord in deze aanbevelingen, omdat ze een geaccepteerde standaard van zorg vormen en elders uitgebreid zijn onderzocht. Bijvoorbeeld, de beoordeling van suicidaliteit vereist ofwel direct onderzoek, ofwel het gebruik van depressie-ratingschaaltjes die elementen bevatten die suicidale ideeën evalueren (bijvoorbeeld patiëntengezondheidsvragenlijst 9, Beck Depressie Inventory II). Verdere richtlijnen over het beheer van suicidale ideeën bij patiënten met kanker zijn beschikbaar via de webcast-reeks van het core curriculum van de International Psycho-Oncology Society. Empathische communicatie door zorgverleners is een belangrijk onderdeel van het beheer op alle niveaus van de ernst van depressie bij patiënten met kanker. De betekenis van goede communicatie met patiënten/providers is uitgebreid onderzocht in andere richtlijnen en er zijn uitstekende on-line trainingsmiddelen voor zorgverleners beschikbaar. Sinds de publicatie van de vorige versie van deze richtlijn is er een gebrek aan nieuw en kwalitatief hoogstaand onderzoek naar individuele geneesmiddelen of psychotherapie op dit gebied geweest. Onderzoekers die antidepressiva bij kankerpatiënten uitvoeren, hebben aangetoond dat ze niet succesvol zijn bij het rekruteren van patiënten en melden talrijke potentiële belemmeringen voor de afronding van onderzoeken, waaronder de weigering van patiënten en therapeuten om placebo-onderzoeken te overwegen voor geneesmiddelen die al in wijdverspreide klinische toepassingen zijn. Als gevolg daarvan blijft de literatuur bescheiden gedreven open-label, niet-gerandomiseerde pilot studies verzamelen, zoals een onderzoek naar citalopram en mirtazapine in het kader van een onderzoek naar psychologische interventies, die eveneens worden bemoeilijkt door moeilijkheden bij het instellen van geschikte non-interventie-controlegroepen in een populatie met zowel depressie- als sterke placebo-effecten in vergelijkende controlegroepen. Ondanks de decennialange geschiedenis van psychosociaal oncologisch onderzoek is er in de afgelopen tien jaar weinig veranderd en er is nog steeds geen sprake van kwalitatief hoogstaande onderzoeken naar de werkzaamheid van geneesmiddelen of psychotherapie met betrekking tot de behandeling van depressie bij patiënten met kanker. Als gevolg daarvan moet de klinische praktijk worden begeleid door de bestaande gegevensbasis en moet worden overgenomen uit aanwijzingen voor de werkzaamheid van de behandeling in primaire psychiatrische en andere medische bevolkingsgroepen. Recent onderzoek op dit gebied is verschoven naar de studie van effectievere modellen van interprofessionele collaboratieve zorgverlening. Effectieve behandeling van depressie bij kanker is vereist om de kwaliteit van het leven van de patiënt te optimaliseren, de resultaten van kanker te verbeteren en een persoonsgericht model van kankerzorg te ondersteunen. A. Ten minste vijf van de volgende symptomen, aanwezig in dezelfde periode van twee weken, vertegenwoordigen een verandering van de vorige werking, elk bijna dagelijks aanwezig; en ten minste een van de symptomen is ofwel (1 De volgende zijn geselecteerde voorbeelden en definities van psychologische interventies vaak gebruikt voor depressie bij kanker. Niet alle modaliteiten worden op dit moment ondersteund door een onderzoek bewijsmateriaal-base bij kankerpatiënten, maar het gebruik ervan wordt geëxtrapoleerd uit de behandeling van depressie in psychiatrische en andere medische bevolkingsgroepen. In de praktijk kunnen verschillende componenten van verschillende modellen worden gebruikt. Voor een meer volledige lijst, en niveaus van bewijs voor de interventies, verwijzen naar bronnen: NICE CP91 en Canadese Netwerk voor Mood en Angst (CANMAT) klinische richtlijnen voor het behandelen van depressie bij volwassenen. Voor patiënten met kanker en lichte tot matige depressie, en voor patiënten met depressieve symptomen die de behandeling van kanker bemoeilijken, moet: o worden verstrekt aan groepen patiënten met een veel voorkomende vorm van kanker; o gericht zijn op het delen van ervaringen en gevoelens in verband met kanker; o worden ondersteund door artsen die de aanwezigheid van patiënten moeten vergemakkelijken; kennis hebben van de kanker en de relatie met depressie; en de resultaten van de interventie met de individuele patiënten evalueren; o bestaan doorgaans uit één sessie per week over een periode van acht tot twaalf weken. - Gestructureerde groepsprogramma's voor lichamelijke activiteiten voor patiënten met lichte tot matige depressie en kanker, en voor patiënten met de onderdrukkende symptomen die de behandeling van kanker bemoeilijken, moeten: o worden aangepast (in termen van duur van het programma, en de frequentie en de duur van de sessies) voor verschillende niveaus van fysieke bekwaamheid als gevolg van kanker, in samenwerking met het team dat zorg verleent aan kanker; o worden geleverd in groepen met steun van een bevoegde arts; o bestaan typisch uit twee of drie sessies per week van gemiddelde duur (45 minuten tot één uur) gedurende 10 tot 14 weken (gemiddelde 12 weken); en o worden gecoördineerd of geïntegreerd met elk rehabilitatieprogramma voor kanker. Mindfulness Based Stress Reduction and Mindfulness Based Cognitive Therapy : Mindfulness Based Stress Reduction and Mindfulness Based Cognitive Therapy: Mindfulness Based Stress Reduction combineert stressreductie met mindfulness meditatietechnieken. Mindfulness Based Cognitive Therapy combineert mindfulness meditatie met cognitieve therapietechnieken. - Cognitive Behavioural Therapy (CBT): CBT is een discrete, tijd beperkte, gestructureerde psychologische interventie, afgeleid van het cognitieve gedragsmodel van affectieve aandoeningen en waarbij de patiënt: In samenwerking met de therapeut worden de soorten en effecten van gedachten, overtuigingen en interpretaties op de huidige symptomen, gevoelstoestanden en/of probleemgebieden geïdentificeerd, gevolgd en vervolgens tegengegaan. O leert een repertoire van vaardigheden die geschikt zijn voor de beoogde gedachten, overtuigingen en/of probleemgebieden (d.w.z. voor de herstructurering van het bewustzijn en de blootstelling van het gedrag). - Gehavioural activation therapy (BAT): BAT is gebaseerd op het uitgangspunt dat depressie een gevolg is van aangetaste milieubronnen van positieve versterking. PST is een discrete, gestructureerde psychologische interventie die gericht is op het leren omgaan met specifieke probleemgebieden en waarin therapeuten en patiënten samenwerken om belangrijke probleemgebieden te identificeren en prioriteit te geven, om problemen op te lossen in specifieke, beheersbare taken, om problemen op te lossen en om passende gedragspatronen te ontwikkelen. - Interpersoonlijke therapie (IPT): IPT is een discrete, tijd beperkte, gestructureerde psychologische interventie, afgeleid van het interpersoonlijke model van affectieve aandoeningen dat zich richt op interpersoonlijke kwesties en waarin de therapeut en de patiënt: o samenwerkend werken om de effecten te identificeren van belangrijke problematische gebieden die verband houden met interpersoonlijke conflicten, rolovergangen, rouw en verlies, en sociale vaardigheden, en hun effecten op de huidige symptomen, gevoelstoestand en/of problemen; o trachten de symptomen te verminderen door te leren omgaan met deze interpersoonlijke probleemgebieden. Therapie is gebaseerd op gedragsprincipes, en een adequate cursus moet 15 tot 20 sessies in vijf tot zes maanden zijn. Therapie is gebaseerd op een model van interactieprocessen in relaties waarbij: o de interventie is bedoeld om deelnemers te helpen de effecten van hun interactie op elkaar te begrijpen als factoren voor de ontwikkeling en/of handhaving van symptomen en problemen; het doel is het veranderen van de aard van de interactie, zodat de deelnemers meer ondersteunende en minder conflictuele relaties kunnen ontwikkelen. In het kader van de oncologische patiënten wordt een ondersteunende omgeving gecreëerd waarin de deelnemers worden aangemoedigd om hun problemen aan te pakken, hun relaties te versterken en een verbeterde betekenis in hun leven te vinden. Emotioneel, in plaats van didactisch, wordt de discussie over gedeelde ervaringen vergemakkelijkt rond thema's zoals angst voor dood en dood, het herschikken van de prioriteiten van het leven, het verbeteren van de ondersteuning en communicatie met familie en vrienden, het integreren van een veranderend zelf- en lichaamsbeeld en het verbeteren van de communicatie met artsen. De eerste fase van het onderzoek is gericht op het onderzoeken van de CCRT in de huidige relatie en de relatie met de therapeut, met een beëindigingsfase gericht op scheiding. Boostersessies zijn inbegrepen om de voortgang van de behandeling te consolideren. O CCRT is speciaal aangepast voor depressie in kankerpopulaties door Zwerenz et al. - Dignity Therapy: een individuele, oude projectinterventie voor palliatieve patiënten met behulp van een opgenomen interview en gebaseerd op een negen-vragen-ondervragingsprotocol. - Bedoeling-Centred Psychotherapie : Een korte interventie gericht op historische, attitudinale, creatieve en experiëntiële betekenisbronnen ontwikkeld voor patiënten met gevorderde kanker. Ontwikkeld als een 8 weken durende groep of zeven weken durende individuele interventie. - Beheren Kanker en Leven bedoelend (CALM) : Een korte, manualized, semi-gestructureerde individuele en op paren gebaseerde psychotherapie die bedoeld is om de stress bij patiënten met gevorderde kanker te verlichten. CALM bestaat uit drie tot acht sessies die in zes maanden worden gehouden en vier brede domeinen behandelen: symptoommanagement en communicatie met zorgverleners, veranderingen in zelf- en relatie met andere patiënten, zin voor betekenis en doel, en gedachten over de toekomst en de sterfte, het verlichten van depressie en angst voor de dood, en het verbeteren van het gevoel voor betekenis en de vrede van de patiënt (geestelijk welzijn). Neem contact op met een specialist in geestelijke gezondheid als er een aanzienlijk dreigend risico bestaat. Behoud van een antidepressivum voor de eerste week wanneer het risico op non-adherentie het grootst is; vervolg elke twee tot vier weken tot aan remissie; verander de dosering als er na zes weken geen reactie optreedt; controleer regelmatig op veranderingen in de medische toestand en de behandeling met kanker en pas deze aan - blijf de effectieve dosis gedurende tenminste zes maanden na volledige remissie voortzetten - patiënten met een voorgeschiedenis van periodieke depressie dienen geadviseerd te worden de behandeling te handhaven voor tenminste twee jaar of voor onbepaalde tijd, of een eindeloos antide - Wees u ervan bewust dat bij een abrupte beëindiging van de behandeling of bij een gemiste dosis het syndroom van stoppen (malaise, duizeligheid, agitatie, hoofdpijn, nausea) vaker voorkomt bij antidepressiva met een kortere halveringstijd (d.w.z. venlafaxine, paroxetine); ze komen niet voor met fluoxetine - gedurende vier weken geleidelijk aan taperen om de symptomen van het stoppen te minimaliseren; symptomen kunnen zichtbaarder zijn tegen het einde van de week - raad eens dat de symptomen gewoonlijk mild en zelfbeperking zijn gedurende ongeveer één week - Als de symptomen ernstig zijn, minder langzaam zijn of overwegen om over te schakelen op een langere half-life SSRI's zoals fluoxetine en dan stoppen - Monitor voor mogelijke terugval van depressie in de komende maanden - Psychiatrische voorgeschiedenis (b.v. eerdere positieve behandelingsreacties op antidepressiva) - Psychiatrische voorgeschiedenis van het gezin (b.v. eerdere positieve behandelingsreacties op antidepressiva) - Gelijktijdige geneesmiddelen (b.v. mogelijke geneesmiddeleninteracties) - Somatische symptomen (b.v. sederende antidepressiva voor patiënten met een prominente slapeloosheid; gewichtsafname van antidepressiva voor patiënten met een cachectische aandoening) - Potentiële voordelen (b.v. duloxetine en TCA' s voor neuropathische pijn, venlafaxine voor opvliegers) - Soort kanker (b.v., vermijd bupropion bij mensen met een centraal zenuwstelselkanker) - Comorbiditeiten (b.v. vermijd psychostimulanten of TCA's in hartziekten) - Kankerprognose (b.v. psychostimulanten bij zeer korte levensverwachting) - Screen for possible medical donateurs to presenting conditions (b.v. TSH, vitamine B12) evenals substance use - Begin met de laagste dosis om schadelijke bijwerkingen te minimaliseren en titreer tot therapeutische dosis na de eerste week - Bespreek mogelijke schadelijke bijwerkingen (met name eerste gastro-intestinale (GI) klachten, hoofdpijn of angst) die binnen de eerste week zouden moeten verdwijnen - Leg uit dat schadelijke bijwerkingen voorkomen vóór therapeutische voordelen, die vier tot zes weken kunnen duren om een volledig gunstig effect te bereiken - advies over de noodzaak om dagelijkse geneesmiddelen in te nemen en zelfs na het verminderen van de depressies door te gaan - Raadpleeg over mogelijke stopzettingsverschijnselen als geneesmiddelen plotseling worden stopgezet - Verzeker patiënten dat afhankelijkheid of tolerantie niet optreedt - Bekommert u zich over antidepressiva en mogelijk verhoogde suïcidaliteit? (

0344bcf6da381ed8b046d268476e2e80fa49d4a5

cco

Deze richtlijn heeft als voornaamste doel aanbevelingen te ontwikkelen met betrekking tot de frequentie waarmee prostaat-specifieke antigeen- (PSA) -concentraties moeten worden getest bij mannen na curative-intent treatment for prostaatkanker en de meest geschikte diagnostische tests te definiëren als er bio-chemische (BC) recidief optreedt.Het secundaire doel is aanbevelingen te ontwikkelen die betrekking hebben op psychosociale problemen, seksuele gezondheid, vermoeidheid, urinaire gezondheid, en de resultaten van de stoelwarmte in verband met de behandeling van prostaatkanker. Voor prostaatkankerpatiënten die een curative-intent treatment hebben ondergaan, is dit de doelgroep van deze richtlijn. Voor prostaatkankerpatiënten die actief worden gevolgd, verwijzen wij u naar PEBC Guideline 17-9. Als de PSA-concentraties echter niet kunnen worden waargenomen, stelt het Prostate Cancer Follow-up Expert Panel het volgende als een redelijk tijdschema voor. Dit schema voor de PSA-tests is in overeenstemming met de PSA-kinetiek na de behandeling, andere richtlijnen en hun klinische ervaring: - Elke drie maanden in jaar 1 - Elke zes maanden in jaar 2 - daarna jaarlijks in aanmerking komende verklaringen voor aanbeveling 1 - Als de PSA-concentraties aantoonbaar worden, kan een frequentere PSA-surveillanceschema passend zijn. - Hoewel de follow-up van PSA jaarlijks wordt aanbevolen tot het einde van het leven, moeten de zorgverleners gebruik maken van hun eigen beoordelingsbevoegdheid bij het bepalen van de toepasbaarheid van de jaarlijkse bewaking bij patiënten die waarschijnlijk geen baat zullen hebben bij een reddingstherapie................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................... Het gebruik van NaF en choline-PET moet worden beschouwd als experimentele afkortingen: CT, tomografie met berekeningen; FDG, fluorodeoxyglucose; MRI, imaging met magnetische resonantie; NaF, natriumfluoride; pet, positron-emission tomography; PSA, prostaat-specifieke antigen; RT, stralingstherapie. Let op: Reddingstherapie heeft betrekking op vervolgbehandelingen na biochemische herhaling........................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................... Mannen hebben zeer specifieke en vaak langdurige effecten na hun primaire therapie, meestal meer dan drie maanden na de operatie of straling, of tijdens/na androgene deprivatietherapie (ADT). Opvolging van zorgverleners moet op de hoogte zijn van de gebieden van leven die mogelijk beïnvloed worden door de behandeling van prostaatkanker en de beheersopties die beschikbaar zijn om deze te bestrijden. Onderzoek naar beheersopties ontbreekt. Inbegrepen beheersopties die gebaseerd zijn op de klinische standaard in Ontario of de deskundige opinie van het Prostate Cancer Follow-up Expert Panel zijn aangegeven met een asterisk (). De genoemde symptomen zijn gebaseerd op bekende profielen; individuele mannen reageren echter verschillend op behandelingen, wat resulteert in individuele bijwerkingen. Om een optimale kwaliteit van leven in deze mannen te garanderen, moeten de individuele, door patiënten gemelde resultaten gemeten worden. De verwijzing naar de toepasselijke ondersteuningsgroepen voor de behandeling van paren, alsook naar de sociale en emotionele kwaliteit van het QoL-welzijn, kan worden beschouwd als afkortingen: ADT, androgene deprivatietherapie; PDE5, fosfodiësterase type 5; QoL, kwaliteit van leven; RP, radicale prostatectomie; RT, stralingstherapie. # AANBEVELING 6 Geen dieetplan kan worden aanbevolen omdat er geen voedingsplan of voedingssupplement is geassocieerd met verbeterde kankerresultaten. # AANBEVELING 7 Voor overlevenden van prostaatkanker die curative-intenttherapie hebben voltooid, is bewaking vereist en kan worden verstrekt door de behandelende oncoloog, uroloog, huisarts, verpleegkundige of verpleegkundigen. Alle artsen in de gezondheidszorg die PSA-surveillance verlenen, moeten PSA beheren volgens de huidige CCO Prostate Cancer Pathway. - Hoewel de geïdentificeerde literatuur alleen geëvalueerde verpleegkundige zorg en gedeelde zorg binnen de ziekenhuisomgeving, is de mening van de deskundige bevorderlijk voor de betrokkenheid van familieartsen bij alle modellen voor nabestaandenzorg. - Met de grotere nadruk op een persoonsgerichte benadering van zorg, is een multidisciplinaire benadering van het overleven, met inbegrip van een psychosociale focus op herstel, aanbevolen. Hoewel het door de literatuur geïdentificeerde model van gedeelde zorg geen psychosociale interventiefocus omvat, om mensgerichte zorg te bieden, ondersteunt de deskundige opinie meerdere disciplines die betrokken zijn bij gedeelde zorgmodellen.

afe7ad2c3d196197b31ff182f3a12073a2a1c934

cco

Geen Welk voordeel heeft het klinische beheer van 18 F-fluorodeoxyglucose (FDG) positrone emissietomografie/gecomputeerde tomografie (PET/CT) bij de eerste diagnose of enscenering van lymfomen?Welk voordeel voor het klinische beheer levert FDG-PET/CT bij het uitvoeren van conventionele beeldvorming, bij patiënten met een vermoede of bewezen herhaling van lymfomen? Welk voordeel voor klinische behandeling levert FDG-PET/CT een routinematige follow-up op het moment van de gedocumenteerde herhaling van lymfomen?Welk voordeel voor het klinische beheer levert FDG-PET/CT bij aan de tussentijdse evaluatie van de respons en evaluatie van de restmassa van lymfomen?# TARGETBAT De doelpopulatie voor deze aanbevelingen is van volwassen patiënten die verdacht worden van een diagnose van of herhaling van lymfomen, waaronder Hodgkin-lymfoma (HL) en non-Hodgkin-lymfoma (NHL). Deze aanbevelingen zijn gebaseerd op een bewijskrachtige basis van één hoogwaardig Verenigd Koninkrijk (het Verenigd Koninkrijk) Health Technology Assessment (HTA) met systematische herziening en primaire studieliteratuur voor de periode 2000-augustus 2005 (1). De New Zealand Guidelines Group (NZGG) heeft deze systematische evaluatie uitgevoerd om het bewijsmateriaal op te halen uit de periode van augustus 2005 tot november 2011 (2). Het PEBC-team heeft dit bewijsmiddel goedgekeurd en aangepast voor het doel van dit aanbevelingsrapport. In het NZGG-rapport zijn echter 17 aanvullende studies opgenomen die door het PEBC-team zijn toegevoegd vanwege verschillen in de onderzoeksdoelstellingen van de NZGGG en de PEBC. In het NZGGG-rapport werden systematische evaluaties opgenomen. Het onderzoek naar kinderen is opgenomen in de systematische evaluatie en kwalitatief samengevat in deel 2 van dit verslag, maar is niet gebruikt als bewijsmiddel voor deze aanbevelingen. Dit aanbevelingsrapport kan ook nuttig zijn bij het informeren van de klinische besluitvorming over de juiste rol van de PET-beeldvorming en bij het sturen van prioriteiten voor toekomstig onderzoek naar de PET-beeldvorming. # AANBEVELINGEN EN KEY EVIDENCE Diagnose aanbeveling(s): Een aanbeveling kan niet worden gedaan voor of tegen het gebruik van FDG-PET/CT voor de diagnose van lymfoom vanwege onvoldoende bewijsmateriaal. # Belangrijkste bewijs: UK HTA (studies gepubliceerd vóór augustus 2005) De UK HTA (1) omvatte een primaire studie die het gebruik van pet bij acht patiënten met maag-NHL geëvalueerde. Bij volwassen patiënten werd in één studie het nut van FDG-PET (geen co-ingeschreven CT-component) geëvalueerd in de diagnose van het primaire centrale zenuwstelsel. 42 scans werden uitgevoerd met het oog op de eerste diagnose en enscenering. FDG-PET-scans waren abnormaal bij acht van de 42 patiënten. Bij zes van de patiënten, waarvan er vijf kwaadaardigheid aan het licht brachten. Bij drie patiënten, FDG-PET, bleek systematische NHL. Drie patiënten hadden vals-positieve resultaten. # Kwalificatieverklaringen: - FDG-PET kan hogere percentages van de systemische ziekte aan het licht brengen; echter, vanwege de fout-positieve resultaten, moeten de FDG-PET-scans onderworpen zijn aan klinische follow-up of biopsie. Wanneer functionele beeldvorming belangrijk wordt geacht in situaties waar de anatomische beeldvorming niet eenduidig is en behandelingskeuzes in beperkte fase indolent lymfomen kunnen worden beïnvloed, wordt een FDG-PET/CT-scan aanbevolen. # Belangrijkste bewijs: UK HTA (onderzoeken voor augustus 2005) De UK HTA (1) heeft verscheidene studies geëvalueerd met betrekking tot de eerste fase van de behandeling van HL en NHL. PET bleek consequent een hogere gevoeligheid voor Gallium (67 Ga) scanning, en was nauwkeuriger dan of vergelijkbaar met CT voor enscenering. # Studies gepubliceerd na augustus 2005 In termen van patiëntenmanagement, veranderde de toevoeging van FDG PET/CT de behandeling van 8% tot 32% van de patiënten in alle onderzoeken, waarbij de meerderheid van de patiënten werd opgewaardeerd als gevolg van de identificatie van verre ziekte. In de meeste studies was de specificiteit hoog voor zowel conventionele beeldvorming als FDG-PET (vaak > 90%). De gevoeligheid varieerde echter sterk tussen de onderzoeken en was over het algemeen laag vanwege de verspreiding van vals-negatieve gevallen. Bij patiënten met een met mucosus geassocieerde lymfoom werd gemeld dat bij aanvang van de studie meer ziektegebieden werden waargenomen dan conventionele stagingtests (15(16)(17)(18)). Bij de detectie van de betrokkenheid van het beenmerg werd de betrokkenheid van het beenmerg in ongeveer 95% van de gevallen door middel van FDG-PET/CT op juiste wijze vastgesteld en patiënten (5,19). FDG-PET/CT bleek ook nuttig te zijn bij de planning van gerichte beenmergbiopsie. In studies die FDG PET/CT vergeleken met 67 Ga-scanning, bleek de diagnostische nauwkeurigheid van FDG PET/CT misschien te verbeteren. - In de meeste gevallen veranderde de behandeling van meerdere patiënten door FDG PET/CT. De meeste patiënten werden opgewaardeerd door de identificatie van het stadium van de gevorderde ziekte; vanwege een slechte rapportage en een korte follow-up, werd de klinische relevantie aanbevolen en of de verandering leidde tot een betere klinische uitkomst van de upstaging. # Response Evaluation ( interim en bij voltooiing van de behandeling) Aanbeveling(s): Een FDG PET/CT-scan wordt aanbevolen voor de beoordeling van de vroegtijdige respons in het beginstadium (I of II) HL na twee of drie chemotherapiecyclussen wanneer de behandeling wordt beschouwd als de definitieve single-modality-therapie, om de voltooiing van de therapie te informeren. De Britse HTA (1) omvatte negen primaire studies en kwam tot de conclusie dat er zwakke aanwijzingen waren, voornamelijk uit kleinschalige observationele studies, waaruit zou blijken dat FDG-PET/CT voorspellend zou kunnen zijn voor therapeutische respons na twee tot drie chemotherapiecyclussen. De resultaten van de voorlopige PET-scans lijken krachtige prognostische informatie te bevatten die voorspellend kan zijn voor het falen van de behandeling bij patiënten met NHL en HL die een primaire behandeling ondergaan. Het beschikbare bewijs toont aan dat een PET-positieve scan aan het einde van de behandeling gepaard gaat met een slechtere prognose. Ook bij patiënten met recidief lymfoom die een reddingsbehandeling ondergaan en een autologe stamceltransplantatie ondergaan, blijkt de resultaten van de PET-scan een onafhankelijke voorspellende factor te zijn voor progressievrije overleving, maar zijn ze niet zo sterk voor algehele overleving. Een FDG-PET/CT-scan wordt aanbevolen voor de evaluatie van de resterende massa's(es) na een behandeling met HL of NHL wanneer verdere, potentieel curatieve, therapie (zoals stralings- of stamceltransplantatie) wordt overwogen en wanneer biopsie niet veilig of gemakkelijk kan worden uitgevoerd. Zeer belangrijk bewijs: UK HTA (studies voor augustus 2005) De UK HTA (1) omvatte vijf primaire studies waaruit bleek dat FDG-PET/CT een betere voorspellende factor was voor recidief na behandeling dan CT. Bij vergelijking met 67 Ga-scanning en CT-scanning, post-therapie had FDG-PET/CT een vergelijkbare gevoeligheid en betere specificiteit. Wat de herhaling betreft, omvatte het huidige aanbevelingsverslag zes onderzoeken waarin volwassen patiënten (11,20,(32)(33)(34)(35)) en drie onderzoeken ter evaluatie van kinderen (21,36,37) werden geëvalueerd.FDG PET/CT toonde een goede overeenstemming met conventionele beeldvorming bij de opsporing van herhalingen; vanwege de aanwezigheid van vals-positieve resultaten in deze onderzoeken, kunnen PET-positieve patiënten in aanmerking komen voor klinische follow-up. In dit aanbevelingsrapport hebben 11 primaire studies (3,7,9,11,14,(38)(39)(39)(40)(41)(43) onderzoek naar FDG PET/CT in de routinematige follow-up van patiënten met lymfoom vergelijkbare resultaten opgeleverd, zonder significante verschillen tussen HL en NHL of volwassen en kinderen. In gevallen waarin FDG-PET/CT-scans een positief resultaat hebben, kunnen patiënten baat hebben bij een nauwe klinische follow-up of een bevestigende biopsie als gevolg van een prevalentie van valse positieven in de literatuur. # Routine Surveillance Recommendation(s): Een FDG-PET/CT-scan wordt niet aanbevolen voor de routinematige bewaking en bewaking van lymfoom. # Kerngegevens: studies gepubliceerd na augustus 2005 Drie studies hebben de effectiviteit geëvalueerd van FDG-PET/CT bij de routinematige bewaking van lymfoompatiënten (20,32,33). Alle studies hebben aangetoond dat er sprake is van verhoogde foutieve positieve resultaten, evenals een gebrek aan bewijs van kostenefficiëntie in vergelijking met conventionele beeldvorming. De kosten die werden gemaakt als gevolg van de foutieve positieve resultaten waren onaanvaardbaar hoog. Hoewel de meeste afzonderlijke studies de technische aspecten van de manier waarop de FDG-PET- of pet-CT-scan werd uitgevoerd en gemeld, werden de scans in de meeste studies niet door geblindeerde lezers gelezen en is het onduidelijk of technische verschillen de vergelijking tussen studies bemoeilijken. - PET-scans worden niet geacht perfecte tests te zijn en worden geassocieerd met variabele percentages van vals-positief en vals-negatieve percentages. In de toekomst moet onderzoek gericht zijn op het uitvoeren van willekeurige gecontroleerde studies met grotere monstermaten, gericht op klinische en

392e56d54ce2a5a1e08100df71486f9aafb188d5

cco

Er zijn geen verschillende definities voor palliatieve zorg, maar de meeste mensen zijn het erover eens dat "zorg gericht is op zowel lichamelijke als niet-fysische symptomen. Het kan worden geleverd tijdens de gehele duur van de ziekte. Het omvat een team van zorgverleners en ondersteunt zowel patiënten als hun gezinnen". Deze samenvatting van gegevens over palliatieve zorgrichtlijnen werd aangevraagd door het Ontario Palliative Care Network (OPCN). Het doel van deze samenvatting is om bestaande palliatieve zorgrichtlijnen te identificeren die mogelijk kunnen worden goedgekeurd of aangepast voor gebruik in Ontario. Deze samenvatting is opgesteld door een werkgroep bestaande uit een palliatieve zorgarts, een verplegend arts, een specialist in palliatieve zorg, een kwaliteitsnormen-leider en een gezondheidsonderzoeksmethodeoloog. De werkgroep was verantwoordelijk voor de evaluatie van het geïdentificeerde bewijsmateriaal en het opstellen van de samenvatting. In bijlage 1 worden de belangenverklaringen voor alle auteurs samengevat en beheerd volgens het PEBC Conflict of Interest Policy. Het onderzoek werd uitgevoerd in de volgende databanken: Medline, EMBASE, HeathSTAR. De databanken werden doorzocht van 1 januari 2000 tot 10 maart 2016. De gebruikte zoektermen omvatten: richtsnoer, consensus, palliatieve zorg, palliatieve geneeskunde, terminale zorg, hospice en palliatieve therapie. Een complete literatuurzoekstrategie is beschikbaar in bijlage 2. De websites van belangrijke internationale en nationale ontwikkelaars werden ook doorzocht met de termen "palliatieve zorg". Deze omvatten het National Institute for Health Care and Excellence (NICE), Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), The BC Cancer Agency, Alberta Health Services, National Comprehensive Cancer Network (NCCN), American Society of Clinical Accinologyology (ASCO), National Clinical Contributory Clinical Practice Group, New Zea guidelines. Een review van de titels en abstracten die het resultaat waren van de zoektocht, werd onafhankelijk uitgevoerd door één recensent (NC). Voor de onderwerpen die een volledige tekstevaluatie rechtvaardigen, heeft één recensent (NC) elk item onafhankelijk beoordeeld. # Data Extraction and Assessment of Study Quality and Potentiële for Bias Voor de geselecteerde richtlijnen heeft één recensent (NC) elk richtsnoer voor kwaliteit beoordeeld aan de hand van de schaal "Rigour of Development" van het ACCO-instrument. # Search for Existing Guidelines A in totaal 4943 potential guidelines gevonden; 4915 werden geïdentificeerd via de elektronische zoekopdracht en 28 via zoekopdrachten op de websites van de belangrijkste guideline development groups. Van de 266 mogelijke richtlijnen die voor een volledige herziening van de tekst zijn gekozen, zijn er 172 na de volledige herziening behouden gebleven: de richtlijnen werden vervolgens in drie groepen ingedeeld: de eerste groep bevat richtsnoeren voor algemene aspecten van palliatieve zorg; de tweede groep bevat richtlijnen voor specifieke ziekten (kanker, diabetes, amyotrofische laterale sclerose); de derde groep bevat palliatieve zorgrichtlijnen voor kinderen van 18 jaar en ouder; er waren 88 richtlijnen voor algemene aspecten van palliatieve zorg, 69 ziektespecifieke richtlijnen en 15 voor kinderen. Dit deel bevat richtlijnen die betrekking hebben op palliatieve zorg, maar niet specifiek zijn voor patiënten, dit deel is de meest gedetailleerde van de drie paragrafen, en het meest relevant omdat het gericht is op de hele lijn van palliatieve zorg en betrekking heeft op de richtsnoerdoelstelling. Sommige van de richtlijnen zijn breed en hebben betrekking op het gehele palliatieve zorgpad dat een patiënt zou volgen, terwijl andere richtlijnen beperkt zijn in reikwijdte en slechts betrekking hebben op één aspect van palliatieve zorg. Van de 172 mogelijke richtlijnen die zijn geselecteerd voor full-text herziening, werden er 88 ingedeeld als algemene palliatieve zorg. Van deze richtlijnen werden er vóór 2011 66 gepubliceerd en dus uitgesloten (zie bijlage 4). Vijftien richtlijnen hadden een consensus over Rigour of Development scores lager dan 28 en zeven hadden een hoge consensus score die 28 of hoger was. In een aantal van de ontwikkelingsmethoden van de richtsnoeren ontbraken details, zoals: er werden geen systematische methodes gebruikt om bewijsmateriaal te zoeken, er waren geen criteria voor de selectie van het bewijsmateriaal en er werd geen methode voor de formulering van de aanbevelingen gegeven; de zeven richtlijnen met de hoogste CONCOUNTE Rigour of Development scores varieerden van specifieke aspecten van palliatieve zorg tot de algemene organisatie van palliatieve diensten. Door het grote aantal richtsnoeren besloot de werkgroep de herziening te beperken tot de enige richtlijnen die in de voorbije vijf jaar gepubliceerd werden (2011 tot en met 2016). Om de beste richtlijnen vast te stellen, werd gebruik gemaakt van de schaal van het instrument voor ontwikkelingssamenwerking, en werden er in deze herziening alleen richtlijnen opgenomen die 28 of hoger scoordenzen. De schaal voor ontwikkelingssamenwerking wordt op zeven van de acht vragen gescoord voor een totale score van 56. Richtlijnen die 28 of hoger scoorden, werden geacht hogere scores te hebben en worden hieronder besproken. De werkgroep koos voor dit deel om te worden gebruikt als een screening-instrument omdat het laat zien hoe rigoureuze methode van de gerapporteerde richtlijnen was. De richtlijn "Palliatieve zorg voor volwassenen" van McCusker e.a. van het Institute for Clinical Symphony Improvement is gebaseerd op de eerste diagnose van een ernstige ziekte tot aan de dood. Deze richtlijn had een COREPER Rigour of Development subrubriek score van 37. Deze richtlijn bevatte weinig details over de systematische evaluatiemethoden, met inbegrip van de wijze waarop het bewijsmateriaal werd geselecteerd en de wijze waarop de aanbevelingen werden ontwikkeld. Deze richtlijn heeft de GRADE gebruikt om het bewijsmateriaal te evalueren, maar heeft niet veel informatie opgeleverd over de wijze waarop de richtsnoeren voor herziening werden gekozen. Er is ook een andere richtlijn van de registered nutrises Association of Ontario gevonden. Het onderwerp van deze richtlijn was de evaluatie en preventie van drukulcera. Deze richtlijn is niet alleen gericht op palliatieve zorg, maar de behandeling en evaluatie van drukulcera in palliatieve zorg is een onderdeel van de richtlijn, deze richtlijn is Canadees en specifiek voor verpleegkundigen. De richtlijn doet aanbevelingen op de volgende gebieden: - evaluatie, planning, interventies, kwijting of overdracht of zorgregelingen, en onderwijs en organisatie/beleid. De richtlijn van Wee et al. gaat over chronische hoest bij patiënten die palliatieve zorg kregen. Deze richtlijn scoorde 37 met behulp van de rubriek "CONCOUNTE Rigour of Development". De systematische herziening in deze richtlijn werd goed uitgevoerd, maar veel van het bewijsmateriaal was afkomstig uit kleine studies of cohort studies, case-reports en opiniestukken van deskundigen. De kleine studies werden willekeurig uitgevoerd, maar hadden een hoge heterogeniteit en konden niet gemakkelijk met elkaar vergeleken worden. De aanbevelingen omvatten het gebruik van eenvoudige linctus, therapeutische trial van natriumcromoglycaat, en vervolgens het voorschrijven van een opiaat of opiaatderivaat (dextromethorfan, morfine of codeïne). Deze rubriek bevat richtlijnen die specifiek zijn voor een groep patiënten met een ziekte of aandoening. De meeste richtlijnen hebben betrekking op kanker of patiënten met dementie. Van de 172 papers die werden geselecteerd voor een volledige herziening van de tekst, werden er 69 ingedeeld als ziektespecifieke palliatieve zorg. Van deze richtlijnen werden er 46 gepubliceerd vóór 2011 en uitgesloten (zie bijlage 4). Zes hadden ACCE Rigour of Development scores lager dan 28 en zullen niet verder worden besproken en 17 hadden ACCE scores die 28 of hoger waren. De resultaten van de ACCE Rigour of Development assessment zijn te zien in de tabel hieronder. Er zijn 12 richtlijnen specifiek voor kanker 39,42. De NCCN richtlijn van Levy et al. is een uitgebreide richtlijn over het palliatieve zorgpad bij kankerpatiënten. Daarover gesproken. - communicatie, behandeling met sterke opiaten - behandeling met hoge doses, behandeling met eerstelijnsbehandeling, behandeling met eerstelijnsbehandeling indien orale opiaten niet geschikt zijn - patches voor transdermaal gebruik, eerstelijnsbehandeling indien orale opiaten niet geschikt zijn - subcutane bevalling, behandeling van constipatie, behandeling van nausea, en behandeling van slaperigheid. de verzorging van stervende volwassenen in de laatste levensdagen heeft aanbevelingen gedaan op de volgende gebieden: - erkennen wanneer een persoon in de laatste levensdagen kan zijn, communicatie, gedeelde besluitvorming, het bieden van individuele zorg, handhaving van hydratatie, anticipatoire ingrepen en anticipatoire voorschrijven. Er waren vier richtlijnen voor het gebruik van radiotherapie, twee voor palliatieve radiotherapie voor botmetastasen en twee voor palliatieve radiotherapie voor longkanker. Er was één richtlijn voor elk van deze richtlijnen voor depressie-eindbloedingen bij patiënten met kankerpalmliatieve zorg die thuis werden behandeld met kankerpijn en dyspnoe. Er was een aanvullende richtlijn voor kankermoeheid; deze NCCN-richtlijn was niet uitsluitend gericht op palliatieve zorg, maar had ook delen met betrekking tot palliatieve zorgmoeheid. De andere grote groep van ziektespecifieke richtlijnen had betrekking op zwakzinnigheid.De richtlijn van Riet Paap e.a. is een consensusrichtlijn die zich richt op kwaliteitsindicatoren voor de evaluatie van de organisatie van palliatieve zorg voor kanker en zwakzinnigheid. Deze richtlijn scoorde 30 op de schaal van de ACCESS Rigour of Development. In deze richtlijn werden 23 kwaliteitsindicatoren genoemd voor de volgende gebieden: de beschikbaarheid van palliatieve zorgteams; de beschikbaarheid van speciale voorzieningen voor palliatieve zorg voor patiënten en hun familieleden; en de aanwezigheid van educatieve interventies voor professionals, zoals documentatie van pijn en andere symptomen, communicatie met patiënten die behoefte hebben aan palliatieve zorg en hun familieleden, en besluiten over het einde van het leven. De eerste is een Canadese richtlijn van Mallery et al. voor het Diabetes Care Program of Nova Scotia (DCPNS) en de PALLIative and Therapeutic Harmonization (PATH) en richt zich op broze oudere volwassenen met type 2 diabetes. Deze richtlijn scoorde een 36 op de ACCE Rigour of Development subparagraph scale. Het doel van deze richtlijn was het creëren van een meer geschikte standaardbehandeling voor kwetsbare patiënten en het maken van klinische aanbevelingen voor de zorg. De tweede diabetesrichtlijn is van Dunning et al. Deze richtlijn scoorde 31 op de schaal van de ACCESE Rigour of Development subparagraphs scale en beschrijft het proces dat wordt gebruikt voor het ontwikkelen van een klinische richtlijnen voor het beheer van diabetes aan het eind van het leven. De aanbevelingen zijn gericht op filosofieën en niet op klinische aanbevelingen. Deze rubriek bevat richtlijnen voor palliatieve zorg en is specifiek voor kinderen. Deze groep omvat kinderen van pasgeborenen tot 18 jaar. Van de 172 papers die werden geselecteerd voor volledige tekstevaluatie, hadden er 15 betrekking op kinderen. Zes richtlijnen werden gepubliceerd voor 2011 en daarom uitgesloten (zie bijlage 4). Zes hadden een lagere consensus Rigour of Development partition scores (onder de 28) en zullen niet verder worden besproken en drie hadden een hogere consensus Rigour of Development scores. De geëvalueerde richtlijnen zijn te zien in tabel 3 hieronder. Er waren drie richtlijnen met een polycyclische Rigour of Development scores die 28 jaar of ouder waren. De eerste richtlijn van Berger et al. was gericht op palliatieve zorg voor prenatale baby's tussen 22 en 23 weken zwangerschap. De tweede richtlijn van Coccia bij al. was een NCCN richtlijn die gericht was op adolescent en jonge volwassenen via hun kankerreis en had een deel over palliatieve zorg. Het doel van deze samenvatting was om de breedte en reikwijdte van de beschikbare, recente, palliatieve richtlijnen voor zorg vast te stellen, om te zien of deze eventueel konden worden goedgekeurd of aangepast. De 172 richtlijnen die in deze herziening werden aangetroffen, varieerden qua onderwerp en kwaliteit. De vergelijking tussen de richtlijnen was problematisch vanwege de uitgesproken heterogeniteit.Veel van de richtlijnen die in deze herziening werden genoemd, scoorden laag op de schaal van Rigour of Development unes.Dit was slechts één onderdeel van de schaal van unestic and the guidelines that scored low in this area may been scored higher in other areas.Veel van de richtlijnen die in deze herziening waren opgenomen, konden op andere gebieden worden gescoord.

745dd61eb05abaf28da5239c7d5c77a13d1cb8ed

cco

Deze richtlijn heeft tot doel een eerdere richtlijn voor de behandeling met chemotherapie bij te werken voor vrouwen met terugkerende, gemetastaseerde of aanhoudende cervicale kanker.De belangrijkste resultaten van deze richtlijn zijn de algehele overlevingsgraad en de kwaliteit van leven. Andere resultaten van de rente omvatten het responspercentage, het progressievrije overlevingspercentage en de ongunstige effecten. De tweedelijns- of hogere therapieopties vallen buiten het toepassingsgebied van deze richtlijn. Het verdient aanbeveling alle patiënten met terugkerende, gemetastaseerde of aanhoudende cervicale kanker de mogelijkheid te bieden deel te nemen aan randomiseerde klinische studies, indien beschikbaar, die de werkzaamheid van en de negatieve effecten van de systemische behandelingsprogramma's evalueren. Deze aanbeveling is gebaseerd op het advies van de werkgroep en is overgenomen uit de vorige versie van deze richtlijn. Paclitaxel (175 mg/m2 lichaamsoppervlakte gedurende 3 uur op dag 1 in combinatie met carboplatine (oppervlakte onder de curve 5 1h d1) is getest als alternatief voor de standaardbehandeling, maar toxischer, paclitaxel (135 mg/m2 24h d1) en cisplatine (50 mg/m2 2h d2) in een Japan Clinical Oncology Group-fase III non-inferiority trial in stadium IVB, persistente of terugkerende cervicale kanker (JCOG-0505). Deze studie, gepubliceerd als abstracte, gevolgde 253 patiënten gedurende 17.4 maanden en toonde de non-inferioriteit van carboplatinepaclitaxel in vergelijking met cisplatine-paclitaxel (Algehele overlevingsgraad 17,5 versus 18,3 maanden; hazard ratio 0,99; aangepaste 90% betrouwbaarheidsinterval 0,79 tot 1,25; non-inferioriteit p=00302). Op basis van deze resultaten en de haalbaarheid van de behandeling wordt carboplatine-paclitaxel aanbevolen als behandelingsmogelijkheid voor terugkerende, gemetastaseerde of persisterende cervicale kanker. De combinatie cisplatine-vinorelbine, cisplatine-gemcitabine en cisplatine-topotecan werden vergeleken met de referentiearm cisplatine-paclitaxel, met OS als het primaire eindpunt. Deze studie werd vroegtijdig beëindigd omdat het onwaarschijnlijk was dat een van de vergelijkingsgroepen statistisch beter zou zijn dan de referentiearm, wat de aanbeveling rechtvaardigt dat elk van deze combinaties overwogen zou kunnen worden als opties voor de doelpopulatie. De resultaten hebben een significant algeheel overlevingsvoordeel aangetoond van de chemotherapie met cisplatine (50 mg/m2 en paclitaxel (135 of 175 mg/m2 d1) of topotecan (0,75 mg/m2 d1 tot d3) en paclitaxel (175 mg/m2 d1) met bevacizumab (15 mg/kg Lichaamsgewicht d1) (HR]), 0,71; 98% CI, 0,54-0,95; p=0,004, eenzijdig) versus deze chemotherapie-opties zonder bevacizumab. Cyclonen werden herhaald met intervallen van 21 dagen. Er was ook een significant verschil in OS voor cisplatine-paclitaxel met bevacizumab vergeleken met cisplatine-paclitaxel zonder bevacizumab (mediane OS: 17,5 versus 14,3 maanden, HR; 95% CI, 0,480,97; p=0,04). Net als in het geval van GOG-0204 hadden de patiënten in dit onderzoek een prestatiestatus van ≤1 Het percentage patiënten dat stopte met bevacizumab in de bevacizumabgroep was 25% versus 16% van de patiënten in de groep die geen bevacizumab kregen. De deelgroep omvat patiënten met primaire IVB (die zich heeft verspreid naar delen van het lichaam, verwijderd van de baarmoederhals, zoals de lever, de darmen, de longen of de beenderen) die terugkeren, of een persisterende ziekte die niet te genezen is met operatieve en/of radiotherapie, met een prestatiestatus score van ≤1 en een adequate nier-, lever- en beenmergfunctie, en met uitzondering van patiënten die eerder werden behandeld met chemotherapie voor recidief of patiënten met niet-healende wonden, actieve bloedende aandoeningen of onvoldoende anticoaguleerde trombo-embolie. Bovendien bevatte de GOG-0240 geen patiënten met stadium IIIB-kanker (lokale verlenging tot bekkenwand) of IVA-kanker (invasie tot blaas of rectum). De non-inferioriteit van carboplatine-paclitaxel is aangetoond in JCOG-0505, zijn toxiciteitsprofiel en het gebruiksgemak zijn gunstiger, evenals de aangetoonde werkzaamheid op andere plaatsen van de ziekte ondersteunen de aanbeveling voor carboplatine. # In aanmerking komende verklaring voor aanbeveling 3 Er kan een risico zijn op trombocytopenie met de combinatie van carboplatine en bevacizumab. Er zijn echter geen schattingen beschikbaar van het risico voor deze bijwerking, omdat de combinatie niet in de patiëntenpopulatie is getest voor deze richtlijn. Alle PEBC-documenten worden onderhouden en bijgewerkt door middel van een jaarlijkse evaluatie en een daaropvolgende herzieningsprocedure. Dit wordt beschreven in het PEBC-document Assessment and Review Protocol, dat beschikbaar is op de website van CCO op: Copyright Dit rapport is copyrighted by Cancer Care Ontario; het verslag en de illustraties hierin mogen niet worden overgenomen zonder de uitdrukkelijke schriftelijke toestemming van Cancer Care Ontario. Cancer Care Ontario behoudt zich het recht op elk moment, en naar eigen goeddunken, om deze vergunning te wijzigen of te herroepen.

fdfed17344a33fa4464ed468835e72c47daafd65

cco

Geen enkel voordeel voor het klinische beheer levert positrone emissietomografie (PET) of positrone emissietomografie/computed tomography (PET/CT) een bijdrage aan de diagnose of de enscenering van melanoom? Welk nut voor het klinische beheer levert pet of pet/CT een bijdrage aan de evaluatie van de behandelingsreactie voor melanoom? Welk nut heeft het klinische beheer van pet of pet/CT wanneer herhaling van melanoom wordt vermoed, maar niet bewezen? Welk nut heeft het voor het klinische beheer? Wat is het nut voor het klinische beheer van pet of pet/CT bij herhaling van melanoom? Wat is de rol van pet bij de identificatie van een solitaire metastase op het moment van herhaling en een metastectomy wordt overwogen? Deze aanbevelingen zijn gebaseerd op een bewijskrachtige basis, bestaande uit een recente, systematische herziening van de Health Technology Assessment (HTA) van hoge kwaliteit, waarbij sprake was van systematische herziening en primaire onderzoeksliteratuur voor de periode 2000-augustus 2005 en een update van die systematische herziening om hetzelfde bewijsniveau te verkrijgen voor de periode van augustus 2005 tot juni 2008. Eén studie (Brady et al heeft het voordeel van pet aan CT geëvalueerd als preoperatieve beeldvormingstechnieken, de combinatie van pet en CT was gevoeliger dan elk andere techniek, informatie uit de preoperatieve beeldvormingsresultaten van pet plus CT leidde tot behandelingsverandering bij 35% van de patiënten. Een andere studie (Strobel et al toonde een gevoeligheid, specificiteit en nauwkeurigheid respectievelijk van 85%, 96% en 91% voor de weergave van metastasen in melanoom met hoge risico's. Kwalificatiecriteria voor hoge risico's zijn onder andere lymfkliermetastasen, diepe hoofd- en halsmelanoom, en aanwijzingen voor satellitose of in-transment metastasen, waaronder patiënten met de American Joint Committee on Cancer (AJCC) -fase IIC- en III-ziekte. Een onderzoek (Pfannenberg et al toonde aan dat de behandeling van pet in de vroege fase van het melanoom (sentinel node metastases) beter was dan die in de eerste fase van het melanoom (sentinel node metastases)) is dan de normale opname van fleurodesoxyglucose (FDG) in de hersenen, wat leidt tot onzekerheid bij de detectie van hersenmetastasen. Verschillende kleine studies hebben dit bevestigd, waaruit blijkt dat de gevoeligheid van pet voor de detectie van hersenmetastasen laag is. Het routinematige gebruik van pet wordt niet aanbevolen voor de opsporing van primaire uveale maligne melanoom. Een primaire studie (Kato et al) toonde aan dat een enkele foton-emission computed tomography (SPECT) beter was dan pet ter opsporing van uveale melanoom. De gevoeligheid van pet was 11%. # Kwalificatieverklaring # Assessment of Treatment Response Een aanbeveling kan niet worden gedaan voor of tegen het gebruik van pet voor de beoordeling van de behandelingsreactie bij maligne melanoom vanwege onvoldoende bewijsmateriaal. Er bestaan geen prospectieve studies die pet of pet/CT onderzoeken bij de beoordeling van de behandelingsreactie voor melanoom. # Kwalificatieverklaring Een aanbeveling kan niet worden gedaan voor of tegen het gebruik van pet voor routinematige bewaking vanwege onvoldoende bewijsmateriaal. Er zijn aanwijzingen dat de behandeling van geïsoleerde metastasen is veranderd door het gebruik van pet of pet/CT voorafgaand aan de metastectomy (HTA review Koskivuo et al. Er is echter geen enkel onderzoek uitgevoerd met betrekking tot de evaluatie van geïsoleerde metastasen. De financiering van de PEBC is een provinciaal initiatief van Cancer Care Ontario, gesteund door het Ministerie van Volksgezondheid en Verzorging op lange termijn door Kankerontario. Al het werk dat door de PEBC wordt geproduceerd is redactioneel onafhankelijk van de financieringsbron. Copyright Dit verslag is auteursrechtelijk beschermd door Cancer Care Ontario; het verslag en de illustraties hierin mogen niet worden overgenomen zonder de uitdrukkelijke schriftelijke toestemming van Cancer Care Ontario. Cancer Care Ontario behoudt zich het recht op elk moment, en naar eigen goeddunken, om deze toelating te wijzigen of te herroepen.

b5fa1369af7db2058839f4086fe7e7829dabcd11

cco

Geen enkele Peer review publicatie. # TARGET BNEW - Patienten van welke leeftijd dan ook met een gelokaliseerd Ewings sarcoom van het bot, die neoadjuvante chemotherapie hebben voltooid voor het eerste doel - Patienten van welke leeftijd dan ook gediagnosticeerd met gelokaliseerd Ewings sarcoom van het bot, die na neoadjuvante chemotherapie zullen worden behandeld voor het tweede doel: De combinatie van een operatie plus RT wordt niet aanbevolen als een eerste behandelingsmogelijkheid. - De lokale behandeling van een individuele patiënt moet worden bepaald door een multidisciplinair orgaan voor de behandeling, samen met de patiënt, nadat rekening is gehouden met de volgende kenmerken: 1) kenmerken van de patiënt (bijvoorbeeld leeftijd, plaats van de tumor, omvang van de tumor, reactie op neoadjuvante chemotherapie, en bestaande coorbiditeiten), 2) het potentiële voordeel in vergelijking met de mogelijke complicaties van operaties en/of toxiciteiten geassocieerd met RT, en 3) voorkeur van de patiënt. Een analyse achteraf van de gegevens van patiënten in het Euro-EWING99-onderzoek, behandeld met inductiechemotherapie, gaf aan dat een combinatie van RT en een operatie de lokale herhalingen meer dan alleen RT verminderden bij patiënten met niet-acraal-tumoren van het bekken.Dit bewijs vereist bevestiging van verdere studies om een herziening van of een wijziging in de huidige aanbeveling te rechtvaardigen. Zie rubriek 6 voor details. # Aanbeveling 2 Bij patiënten met gelokaliseerde Ewing-sarcoom die een operatie ondergaan: - Zowel prechemotherapie als postchemotherapie MRI-scans dienen in overweging genomen te worden voor de operatieve planning.

0e738700904901102a9b807c7e6d67d00e5880b7

cco

Geen van deze aanbevelingen is van toepassing op volwassen patiënten (vanaf 18 jaar) met niet-reseceerbare gemetastaseerde colorectale kanker.De cytotoxische middelen die onder deze richtlijn vallen, zijn de eerste fluoropyrimidine (5-FU of capecitabine) alleen of in combinatie, irinotecan en oxaliplatine. Deze richtlijn is bedoeld voor gebruik door artsen en zorgverleners die betrokken zijn bij het behandelen van patiënten met niet-reseceerbare, metastatisch colorectale kanker die behandeld worden met palliatieve bedoelingen. Een meta-analyse van vijf studies (1-5) toont een overlevingsvoordeel aan voor combinatiechemotherapie (HR, 0,92; 95%BI, 0,86-0,99, p=0,02). Mediane overlevingsvoordeel in de meeste onderzoeken is 3 tot 6 weken (bereik <1 week tot 12 weken). Daarom is elk overlevingsvoordeel dat bestaat waarschijnlijk zeer klein en niet significant. First-line toxiciteiten worden gemeld in drie studies (1,24). Hematologische toxiciteiten omvatten significant meer neutropenie (1,4), febriele neutropenie (1) en trombocytopenie (4) met voorafgaande combinatiechemotherapie. Nonhematologische toxiciteiten omvatten significant meer diarree (1,4), nausea (1,4), braken (1,4) en sensorische neuropathie (4) in de voorafgaande combinatiechemotherapiegroep, en significant meer hand-voetsyndroom in de sequentiële chemotherapiegroep (1). Het FOCUS-onderzoek (2) is het grootste onderzoek van de vijf onderzoeken, waarvan de individuele gevarenratio voor het FOCUS-onderzoek bestaat uit slechts twee delen van dit onderzoek, en daarom ontbreekt een derde van de gegevens van dit onderzoek in de algemene meta-analyse van de vijf studies. - Op basis van de resultaten van deze systematische evaluatie zouden de patiënten toegang moeten hebben tot alle effectieve cytotoxische geneesmiddelen met behulp van een sequentiële strategie. - Een combinatiechemotherapie kan meer geschikt zijn voor patiënten met een snel ontwikkelende, zeer symptomatische of omvangrijke levensbedreigende visceraalziekte gezien hun hogere algemene responspercentages. - De studies die in deze systematische evaluatie zijn opgenomen, zijn gedaan in een periode voorafgaand aan het gebruik van biologica bij de behandeling van mCRC. De definitieve uitspraken over de integratie van biologica in een sequentiële strategie kunnen op dit moment niet worden gedaan. Hoewel er een statistisch significant verschil is in totale overleving in het voordeel van combinatiechemotherapie, is de omvang van het verschil tussen de twee strategieën misschien niet zo belangrijk. Bovendien kunnen sequentiële behandelingen de toxiciteit van tevoren verminderen. Daarom moet de keuze van de behandeling per geval worden gemaakt op basis van overwegingen zoals de kenmerken van de patiënt en de tumor, de toxiciteit van elke strategie en de voorkeur van de patiënt. Sequentiële chemotherapie bestaat uit een fluoropyrimidine monotherapie gevolgd door ofwel: a. een andere monotherapie met irinotecan OR b. een combinatiechemotherapie bestaat uit een dubbelt van een fluoropyrimidine met irinotecan of oxaliplatine combinatiechemotherapie bestaat uit een vooraanstaande doublet van een fluoropyrimidine met irinotecan of oxaliplatine. Copyright Dit rapport is auteursrechtelijk beschermd door Cancer Care Ontario; het verslag en de illustraties hierin mogen niet worden overgenomen zonder de uitdrukkelijke schriftelijke toestemming van Cancer Care Ontario. Cancer Care Ontario behoudt zich het recht voor om deze toelating te wijzigen of in te trekken.

be2ea4dacc2da384edfe68c69a12645e73c601bc

cco

Geen # Acute myeloïde leukemie (AML) Wat is de rol van SCT bij de behandeling van AML? # TARGET BEGIN Alle volwassen patiënten met MDS of AML worden overwogen voor behandeling die zowel bloed- als beenmergtransplantatie omvat. # AANBEVELINGEN EN ONDERSTEUNING EVIDENCE MYELODY SPLACTIC SYNDROME (MDS) Allogene transplantatie is een optie voor patiënten met MDS. Dit is de enige mogelijke curatieve therapie voor MDS. # Evidence Een systematische evaluatie met een totaal van 22 studies toonde een langetermijncuratieve uitkomst voor gerelateerde, niet-gebonden, of niet-gespecificeerde allogene SCT (allosCT) (1). Autologe stamceltransplantatie wordt niet aanbevolen voor patiënten met MDS. # Evid Een systematische evaluatie met een totaal van 22 studies die geen enkel voordeel met autologe SCT (ASCT) omvatten en niet aanbevelen buiten een klinische proef (1). Allogene transplantatie is een behandelingsmogelijkheid voor patiënten met AML in de eerste volledige remissie (CR1), met kenmerken met hoge risico's, waaronder tussen- of hoge risico's van hemoglobine of moleculaire fenotypes, klinische kenmerken met hoge risico's bij presentatie, secundaire of behandelingsgerelateerde AML. Bewijzen Een systematische evaluatie (2), met 24 klinische studies waarbij 6007 patiënten met AML in CR1 waren betrokken waarbij alloSCT, ASCT, chemotherapie (CT) of een combinatie van de drie werden vergeleken, vond een significante RFS en OS-voordeel geassocieerd met allogene SCT. Deze herziening heeft een subgroepanalyse uitgevoerd voor zowel recidief- als recidiefvrije overleving (RFS) en totale overleving (OS) naar gelang van het risico van de patiënt (goed, gemiddeld of slecht risico). Eén meta-analyse (3), die samengevoegde gegevens uit twee studies (AML 96 en AML 02) die alloSCT vergeleken met ASCT met CT, waaronder in totaal 708 patiënten, ontdekten significante verschillen ten gunste van alloSCT voor zowel OS als leukemievrije overleving (LFS) na twee jaar. In een multivariate analyse werden factoren geassocieerd met een beter OS en langer LFS jonger (p=0,008) en een allogene transplantatie ontvangen. Een prospectief cohortstudie (4) vond significante voordelen ten gunste van alloSCT in vergelijking met ASCT in het relatieve risico voor een achtjarige ziektevrije overleving (DFS) en ASCT wordt niet aanbevolen voor patiënten met AML in de eerste volledige remissie. Allegenetische transplantatie is de aanbevolen optie voor patiënten met AML die een tweede of volgende remissie krijgen. Bewijzen uit één klinische praktijkrichtlijn (5) hebben aangetoond dat als alleen CR optreedt na een tweede kuur van inductietherapie, myeloablatieve alloSCT van een volledig gelijkwaardige bloedverwante donor wordt aanbevolen, ongeacht het risico, indien de patiënt jonger is dan 55 jaar en geen andere co-morbiditeiten heeft. Er is onvoldoende bewijs om het gebruik van ASCT te ondersteunen voor patiënten met AML in tweede of volgende remissie. Bewijzen Als de overleving op lange termijn het primaire resultaat van belang is, dan is er geen bewijs om het gebruik van ASCT in tweede of volgende remissie te ondersteunen. Autologe transplantatie wordt aanbevolen voor acute promyelocytische leukemie (APL) in een moleculair-negatieve tweede remissie. In deze actualisering van het verslag van 2009 (6) heeft het panel van deskundigen geen enkel bewijs geleverd voor deze aanbeveling. Select patienten met AML die niet in remissie zijn, kunnen baat hebben bij allogene transplantaties. Bewijzen uit één klinische praktijkrichtlijn (7) tonen aan dat, wanneer een patiënt geen CR ervaart, de patiënt moet worden toegelaten tot een klinische proef, of een verminderde intensiteit alloSCT binnen een klinische proefomgeving, of de best ondersteunende zorg (BSC). Doorlopende studies in MDS en AML-tests kunnen nieuwere agenten al dan niet van invloed zijn op het aantal patiënten dat mogelijk SCT nodig heeft. Minder intensieve transplantaties en nieuwere methoden voor het voorkomen of behandelen van transplantaten versus gastziekte kunnen de in aanmerking komende transplantatiepopulatie uitbreiden. Bovendien kan het verkrijgen van stamcellen door alternatieve donoren zoals navelstrengbloed en haploidentische donoren ook mogelijk zijn om SCT een optie te zijn voor een groter aantal patiënten. # IMPLICations for policy Gezien de potentiële toename van het aantal patiënten met MDS en AML in de loop van de tijd, en de mogelijkheid van nieuwe transplantatiemethodologieën die leiden tot betere resultaten en meer donoren beschikbaar zijn, zal het aantal patiënten dat in aanmerking komt voor SCT waarschijnlijk toenemen. Copyright Dit verslag is auteursrechtelijk beschermd door Cancer Care Ontario; het verslag en de illustraties hierin mogen niet worden overgenomen zonder de uitdrukkelijke schriftelijke toestemming van Cancer Care Ontario.

4f2e3436434fd84bbd4dcfe76d2b8a92a791a450

cco

Deze richtlijn heeft tot doel de meest effectieve behandeling te bepalen voor patiënten met thymische epitheeltumoren. De beoogde doelpopulatie is volwassen patiënten met thymomen, thymomen, thymuscarcinoom en thymogene neuro-endocrinetumoren (nets). De beoogde gebruikers van deze richtlijn zijn alle gezondheidswerkers die patiënten behandelen met thymomen, thymuscarcinoom en thymogene neuro-endocrinetumoren (nets). Complete resection - refereert naar een R0 resection van de tumor of resection met negatieve marges Totale resection - refereert aan resection van de gehele thymus (met inbegrip van alle Carminustis anerior naar het pericardium, aorta, en superior vena cava van de phrenic zenuw naar de phrenic zenuw later, en van het diafragma inferieur naar het niveau van de thymus), de tumor, en de bijbehorende structuren Partiële resection resection naar resection van de gehele resection van de thymus, maar ook de gehele thymus. Bij deze aanbevelingen werd vooral gebruik gemaakt van observationele studies waarbij gebruik werd gemaakt van de voorafgaande Masaoka- en Masaoka-Koga-stagingssystemen. Bij gebrek aan willekeurige studies heeft de werkgroep de meeste op consensus gebaseerde aanbevelingen van de vorige versie van deze richtlijn onderschreven (zie bijlage 1). Voor patiënten met thymotisch NETS werden aanbevelingen gedaan van het National Comprehensive Cancer Network (NCCN) versie 1.2021 Neuroendocrine and Adrenal Tumors Guideline. Algemene Beginselen 1. Het doel van de operatie is in alle gevallen een volledige herafdeling te bereiken. 2. Het TNM-stagingssysteem moet voor alle patiënten worden gebruikt. 3. De behandeling van alle patiënten op multidisciplinaire kankerconferentie (MCC) is sterk aanbevolen, niet alleen bij lokale MCC, maar ook bij hogere volumecentra. De leden van de werkgroep waren van mening dat patiënten in plattelandsgebieden of achtergestelde patiënten het moeilijker zouden kunnen vinden om dagelijkse PORT-behandelingen of behandelingen in centra met een hoog volume bij te wonen omdat ze verder van deze centra in Ontario wonen of moeilijkheden zouden kunnen ondervinden om vervoer te krijgen voor dagelijkse behandelingen dan patiënten in stedelijke gebieden of minder achtergestelde patiënten. Ook is er geen toestemming verleend voor behandeling met peptide-receptornuclides voor patiënten met thymische epitheeltumoren in Ontario.

b3f1c73372c37477df2bf2f3844342b222452a82

cco

Geen. Is er een rol weggelegd voor een hoge dosis endobronchiale brachytherapie (HDREB) in de palliatie van symptomen van de luchtwegen bij patiënten met niet-kleincellige longkanker? 2. Zo ja, wat is dan de optimale dosis van HDREB in deze setting? # Target Population De aanbevelingen zijn van toepassing op volwassen patiënten met een symptomatische endobronchiale aandoening bij niet-kleincellige longkanker. - Voor patiënten met niet eerder onbehandelde, symptomatische, niet-kleincellige longkanker: o Externe stralingstherapie (EBRT) alleen is effectiever voor de palliatie van ademhalingsverschijnselen dan HDREB alleen. juni 2018: " Respiratoire symptomen" wordt aangegeven in de onderzoeksvraag en systematische herziening, en zijn hier toegevoegd ter verduidelijking. - Het bewijs levert geen overtuigende resultaten om aan te tonen dat routinematig gebruik van HDREB en EWRT alleen een verbeterde symptoomverlichting ten opzichte van EWRT zou bieden. June 2018: De Lung Cancer Disease Site Group is van mening dat HDREB en EWRT geschikt zouden kunnen zijn voor geselecteerde patiënten. o december 2022: de aanbeveling "Voor patiënten met een volledig instorting van de long ten gevolge van obstructie van de endobronchiale werking, kan een operatieve kernprocedure nodig zijn voordat EWRT of EWRT met HDREB" wordt niet langer onderschreven omdat het bijgewerkte bewijs geen voordeel van deze procedure laat zien (zie paragraaf 4 voor details). - Voor patiënten die eerder door EWRT zijn behandeld en die symptomen vertonen van endobronchiale obstructie ten gevolge van terugkerende ziekte, wordt aanbevolen HDREB, mits de endocronchiale brachytherapie technisch uitvoerbaar is. Copyright Deze richtlijn is auteursrechtelijk beschermd door Cancer Care Ontario; de richtlijn en de illustraties hierin mogen niet worden overgenomen zonder de uitdrukkelijke schriftelijke toestemming van Cancer Care Ontario. Cancer Care Ontario behoudt zich het recht voor om deze vergunning te allen tijde te wijzigen of te herroepen.

6c1b8544bd4fd9f87723d5e8501fc79094398e98

cco

Geen # RICHTSNOERDOELSTELLINGen Om aanbevelingen te doen met betrekking tot het gebruik van antiadjuvante systemische therapie bij volwassen patiënten met een volledig herrezen cutane of mucosale melanoom met een hoog risico op herhaling, die na resection (met inbegrip van resection van alle locoregionale of verre metastasen, indien aanwezig) zieke patiënten met niet-resected primaire ziekte of metastasen buiten het toepassingsgebied van dit document vallen. Voor nivolumab en pembrolizumab waren de behandelingsgerelateerde bijwerkingen doorgaans mild en beheersbaar en kwamen ze voor bij 85% respectievelijk 78% van de patiënten, met de meest voorkomende vermoeidheid, huidreacties (uitslag, pruritus), diarree, misselijkheid en endocriene aandoeningen. De behandeling met nivolumab of pembrolizumab in vergelijking met de behandeling met dabrafenib plus trametinib dient met de patiënt besproken te worden bij de beslissing over de adjuvante behandeling. Deze behandelingen werden geëvalueerd in studies waarbij patiënten een volledige regionale lymfadenectomie moesten ondergaan.In het multicentrische Selectieve Lymfadenectomy Trial-II (MSLT-II) en het Dermatology Cooperative Oncology Group (DeCOG)-SLT-onderzoek werd vastgesteld dat patiënten met een klinische gelokaliseerde cutane melanoom (geen satelliet, in-transit, regionale of verre metastasen) met positieve sentinel lymfklieren, onmiddellijke voltooiing lymfklierdissection vergeleken met nodal observation met ultrasonografie en voltooiing alleen lymfadenectomie bij herhaling geen verbetering van de melanoomspecifieke overleving, maar een hogere morbiditeit (lymfoedeem) tot gevolg hadden. Op basis van deze resultaten is de routinematige onmiddellijke voltooiing van de lymfadenectomie niet langer gebruikelijk voor patiënten met een pathologische Node-positieve aandoening door sentinel lymf node biopsie (zie richtlijnen van het programma in Evid-Based Care/Cancer Care Ontario en de American Society of Clinical Excologyology of Surgeticology. Deze studies en aanbevelingen met betrekking tot okillaire resectie zijn niet van toepassing op patiënten met een klinische positieve lymfknop (via palpatie of radiologisch onderzoek) en de standaardbehandeling is de ontleding van de lymfknopen in dat gebied (axillaire, lies of hoofd-hals) voorafgaand aan de adjuvante therapie of de adjuvante radiotherapie. Voor patiënten met een volledig gereconstrueerd cutane melanoom met BRAF V600E of V600K-mutaties en een hoog risico op herhaling (fase IIIA tot IIID, IV) wordt aanbevolen. - Moleculaire tests van patiënten met een hoog risico op het karakteriseren van melanoma' s moeten worden uitgevoerd om passende behandelingsbeslissingen te bepalen. De gegevens zijn daarom beperkter voor deze populatie. - De patiënten met een hoge risicofase II werden niet opgenomen in de belangrijkste studies, en sommige studies werden alle (Checkmate 238) of een deel van de patiënten met een stadium IIIA (Keynote 054, COMBI-AD) uitgesloten, Keynote 054 uitgesloten N1a melanomen met een nodalmetastasis-gehalte van <1mm, en de COMBI-AD-studie uitgesloten van een nodalmetastase van <1 mm. Het absolute voordeel bij patiënten met een fase II- of IIIA-ziekte is onbekend. De patiënt en de arts moeten de voordelen en risico's bespreken (adverse effecten) en deze patiënten moeten worden opgenomen in een klinische studie wanneer dit mogelijk is. De aanbevelingen uit de onderzoeken met immunotherapie zijn gebaseerd op tussentijdse resultaten voor ziektevrije overleving (DFS); de meeste algemene overlevingsresultaten (OS) zijn nog niet beschikbaar, maar komen eraan. Een recente evaluatie door Suciu et al. ondersteunt het standpunt dat recidiefvrije overleving een geschikte surrogaat is voor OS. Aanbevelingen dienen opnieuw te worden beoordeeld zodra de definitieve resultaten van de relevante onderzoeken zijn gemeld. - Gegevens over gerichte therapie voor andere Braf-mutaties dan V600E/K zijn niet beschikbaar, en daarom moeten er aanvullende therapie met nivolumab of pembrolizumab worden overwogen. - Hoewel ipilimumab doeltreffend kan zijn in het verminderen van het risico op herhaling van melanoom, heeft dit middel een lagere werkzaamheid en wordt een hoger percentage van ernstige bijwerkingen dan nivolumab niet aanbevolen. # Aanbeveling 3 - Het gebruik van interferon-alfa (IFN-α) voor de adjuvante behandeling van cutane melanoom buiten een klinische studie is niet meer aanbevolen. # De kwalificatieverklaringen voor aanbeveling 3 - Het EORTC 18081-onderzoek (NCT01502696), waarbij gepegyleerde IFN-α2b gedurende twee jaar wordt vergeleken met de waarneming in ulcered fase II-melanoom, is naar schatting afgerond in april 2019. Er is echter geen onderzoek naar het gebruik van antisubstanties van KIT-remmers gevonden, en daarom zijn er bij niet-gekozen patiënten geen middelen nodig. KIT-mutaties komen vaker voor in mucosale melanoom, zoals imatinib in geavanceerde melanoom met KIT-mutaties lijkt te zijn; er zijn geen studies naar het gebruik van antisubstanties van KIT-remmers gevonden, er wordt geen aanbevolen voor therapeutische behandelingen, vaccins, levamisole, bevacizumab, Bacillus Calmette-Guerin, en geïsoleerde ledemaatperfusies worden niet aanbevolen voor adjudatieve behandeling van cutane melanoom, behalve in het kader van een klinische studie. De studies die het belangrijkste bewijs vormen voor cutane melanoom (zie Aanbevelingen 1-2) hebben mucosale melanoom uitgesloten, met uitzondering van het CheckMate 238-onderzoek, waarbij 29 patiënten (3,2% van het totaal) betrokken waren. De behandeling van mucosale melanoom met een hoge dosis IFN-α2b in vergelijking met temozolomide plus cisplatine werd onderzocht in een fase II-studie van patiënten met fase II/III mucosale melanoom en een daarop volgende fase III-studie in fase I-III mucosale melanoom, die alleen in abstracte vorm werd gemeld. In het fase II-onderzoek werd vastgesteld dat temozolomide plus cisplatine leidde tot een betere OS en DFS dan IFN-α2b of placebo. Een follow-upfase III-studie bevestigde het voordeel van temozolomide plus cisplatine vergeleken met IFN-α2b. Het beschikbare bewijs is beperkt vanwege het ontbreken van volledige publicatie en inconsistentie met studies in metastatisch melanoom. De aanbevolen adjuvante behandelingen kunnen schadelijke effecten hebben (zie boven de belangrijkste aanwijzingen en kwalificatieverklaringen), hoewel ze doorgaans beheersbaar en omkeerbaar zijn, kunnen ze ernstig zijn, omdat ze buiten het kader vallen van de systematische follow-up om de behandeling van deze schadelijke effecten te behandelen.De gebruiker kan verwijzen naar andere richtlijnen zoals die van de Multinational Association of Supportive Care in Cancer ECOG the American Society of Clinical Oncology/ National Comprehensive Cancer Network (Cancer Care Ontario en andere).

686cf69c5d6eb035217f20723bb5a41c945d9dc7

cco

Geen vragen Heeft behandeling met imatinibmesylate (Gleevec TM) een palliatieve werking op het gebied van de reactie op de ziekte, de progressie van de ziekte, de overleving of de kwaliteit van leven, voor patiënten met niet-reseceerbare of gemetastaseerde gastro-intestinale stromale tumoren (GIST) die de KIT tyrosine kinese receptor uitdrukken (geidentificeerd door CD117 immunohistochemische kleuring)? # Literatuur Search and New Evidence De nieuwe zoektocht (2006-maart 2011) leverde zes relevante nieuwe publicaties op uit één meta-analyse en vier gecontroleerde onderzoeken (RCT's).Eén RCT was reeds opgenomen in de bestaande richtlijn.De korte resultaten van deze publicaties zijn te zien in het document Assessment and Review Tool aan het einde van dit rapport. De nieuwe gegevens ondersteunen de bestaande aanbevelingen voor EBS 11-7 (imatinibmesylaat bij volwassen patiënten met niet-reseceerbare of metastatisch GIST) en ondersteunen de aanbevelingen voor Sarcoma DSG EDDORSED in 2006 over imatinibmesylaat bij volwassen patiënten met niet-reseceerbaar of metastatisch GIST. Heeft behandeling met imatinibmesylaat (Gleevec TM) een palliatieve werking op het gebied van tumorreactie, ziekteprogressie, overleving of kwaliteit van leven, voor patiënten met niet-reseceerbare of gemetastaseerde gastro-intestinale stromale tumoren (GIST) die de KIT-tyrosine kinase-receptor uitdrukken (identificeerbaar met CD117 immunohistochemical kleuring)? De aanbevelingen voor een eerste dosis van 400 mg per dag zijn gebaseerd op analyses van twee willekeurige fase III-onderzoeken die twee doses vergeleken hebben (400 mg versus 800 mg versus 800 mg versus 800 mg versus 800 mg versus 800 mg versus 800 mg versus 800 mg versus 800 mg versus 800 mg versus 800 mg versus 800 mg versus 800 mg versus 800 mg versus 800 mg versus 800 mg versus 400 mg versus 800 mg versus 800 mg versus 800 mg versus 800 mg versus 800 mg versus 800 mg versus 400 mg versus 400 mg versus 800 mg versus 400 mg versus 800 mg versus 800 mg versus 800 mg versus 800 mg versus 800 mg ritonavir versus 800 mg ritonavir. Een hogere dosis is niet aangetoond om de algehele overleving te verhogen. Er is een discrepantie in de twee jaar durende progressievrije overleving, waarbij een significant voordeel in progressievrije overleving met de hogere dosis en één studie wordt gemeld, waarbij geen significant verschil wordt vastgesteld. De behandelingsduur bij patiënten die een klinische complete respons hebben bereikt, is nog niet gedefinieerd. Voor praktische doeleinden, totdat verdere studies zijn uitgevoerd: patiënten met stabiele ziekte moeten worden behandeld tot ziekteprogressie. Fase III-gegevens na twee jaar voortgezette behandeling zijn niet beschikbaar. De behandeling moet worden stopgezet als ernstige toxiciteit zich ontwikkelt. De dosis kan worden verminderd of onderbroken om bijwerkingen te laten verdwijnen, dan kan opnieuw worden gestart. Voor patiënten die een volledige klinische respons en radiologische remissie met imatinib bereiken, moet de behandeling voor onbepaalde tijd worden voortgezet tot er meer gegevens beschikbaar zijn over de optimale duur van de behandeling bij deze patiënten. Chirurgie kan overwogen worden voor patiënten bij wie de ziekte na behandeling met imatinib geresecteerbaar is geworden, of voor het verwijderen van de resterende ziekte bij geselecteerde patiënten. Bij patiënten met KIT-expressing (CD117+) is behandeling met imatinib een aanbevolen behandeling, totdat aanvullende gegevens beschikbaar zijn, dient de eerste dosis imatinib te worden voorgeschreven in een dosis van 400 mg per dag. Een dosis van 400 mg tweemaal per dag kan worden overwogen bij patiënten die progressie van de lagere dosis aantonen. # Belangrijkste bewijsmiddelen - Er was bewijs beschikbaar uit twee parallelle, gerandomiseerde, fase III-onderzoeken (één in abstracte vorm) waarin twee doses imatinib werden vergeleken. Geen enkele van de studies vergeleken met imatinib met een gecontroleerde studie.

9d58acce0cecf01b70c88fa2d90f7e157620e190

cco

Dit betekent dat de aanbevelingen nog steeds actueel zijn en relevant zijn voor de besluitvorming. Zie deel 3: Document Assessment and Review for a summary of update evidence evidence published from 2010 to 2019, and for details about how this Recommendation Report was EDDORSED. Bij deze meta-analyse (Jaccard et al, 2007) werd geen significant verschil vastgesteld tussen autologe stamceltransplantatie (ASCT) en CT voor de overlevingsresultaten van patiënten met een meta-analyse, waarbij de behandeling met ASCT gepaard ging met een significante toename van de behandelingsgerelateerde sterfte (TRM). Deze meta-analyse heeft een aantal beperkingen die overwogen moeten worden bij het maken van op bewijsmateriaal gebaseerde aanbevelingen. De kwaliteit van het meegeleverd bewijs was laag en bestond uit een kleine RCT en niet-RCT's met mogelijke selectievooroordelen voor patiënten. Er is geen bewijs dat het gebruik van allogene SCT voor patiënten met een AL-behandeling kan worden ondersteund.Het selectieproces van de patiënten en de uiteindelijke beslissing om een SCT uit te voeren, dienen niet alleen rekening te houden met ziektegebonden kenmerken, maar ook met comorbiditeiten en voorkeuren van patiënten. Het aantal transplantaties provinciaal voor systemische ALT-amyloïdose blijft zeer laag en zal waarschijnlijk in de nabije toekomst niet veranderen. Copyright Dit rapport is auteursrechtelijk beschermd door Cancer Care Ontario; het verslag en de illustraties hierin mogen niet worden overgenomen zonder de uitdrukkelijke schriftelijke toestemming van Cancer Care Ontario. Cancer Care Ontario behoudt zich het recht voor om deze vergunning te allen tijde en naar eigen goeddunken te wijzigen of in te trekken.

cef9f597247657d720a773e5e571bda396a2d7e8

cco

Geen. Bij patiënten met vroege (T1) glottische kanker, wat is de rol van endolaryngeale operatie (met of zonder een laser) versus stralingstherapie in termen van overleving, locoregionale controle, laryngeale bewaarpercentages en stemresultaten? # TARGET BAT De doelpopulatie van deze richtlijn is volwassen patiënten met eerder onbehandelde vroege (T1) glottische kankers. #INtendED USERS Deze richtlijn is bedoeld voor gebruik door artsen en zorgverleners die betrokken zijn bij het beheer of de verwijzing van volwassen patiënten met vroeg (T1) glottic kanker. Voor patiënten met vroege (T1) glottic cancers, aanbevolen behandelingsmogelijkheden zijn onder andere de even effectieve endolaryngeale operatie, met of zonder laser, of stralingstherapie. Momenteel is er geen sprake van een goed ontworpen, toekomstgerichte, willekeurige gecontroleerde studie (RCT) waarbij endolaryngeale operaties en stralingstherapie worden vergeleken. Deze aanbevelingen zijn in de eerste plaats gebaseerd op andere ontwerpen van vergelijkende studies. Hoewel niet onderbouwd met het bewijsmateriaal, zijn een aantal factoren belangrijke overwegingen bij de besluitvorming tussen operaties en radiotherapie voor vroeg-glottische kanker. Locatie van de ziekte is een factor. De betrokkenheid van de anterior commissure kan een factor zijn die een aanbeveling van radiotherapie ten opzichte van operaties bevordert, omdat men vaak vindt dat stemuitslagen bijzonder worden beïnvloed. Tumoren die tot het midden van de vocale fase zijn gelokaliseerd, en waar de endoscopische toegankelijkheid ongecompromitteerd is, kunnen worden beschouwd als ideale kandidaten voor operaties. Andere belangrijke praktische overwegingen zijn onder meer het vermogen voor patiënten om een algemene verdoving te verdragen, wat voor operatie vereist is. Er werden geen statistisch significante verschillen in totale overleving of ziektevrije overleving waargenomen: een retrospectief cohortonderzoek (1) rapporteerde een significante (p=0,003) 15-jarige oorzaak-specifieke overlevingsvoordeel bij operatief behandelde patiënten (100%) ten opzichte van patiënten behandeld met bestralingstherapie (91%), dit resultaat was niet consistent met vier andere retrospectieve cohortonderzoeken (0.25) die ook rekening hielden met oorzaak-specifieke sterfte en geen significante verschillen lieten zien.De meta-analyse toonde geen statistisch significante laryngectomie-vrije overlevingsvoordelen in verband met laser-operatieve onderzoeken in vergelijking met stralingstherapie (de odds ratio 0,73), 95% betrouwbaarheidsinterval 0,39 - 1,35). - Een meta-analyse (6) vond geen statistisch significant verschil in lokale controle tussen stralingstherapie en laser-operatie (OR, 0,6%; 95% CI, 0,41 - 1,05). De overige vijf studies rapporteerden geen significante verschillen in herhalingscijfers tussen de behandelingsgroepen. - Lyx conservation rates bleek beter te zijn met een operatieve ingreep (met of zonder laser) dan met straling in vijf studies (1,5,(7)(8)(9), terwijl één studie een marginaal significant beter behoudspercentage met stralingstherapie (p=0,051) (10) aantoonde. - De stem- en spraakkwaliteit na de behandeling werd beoordeeld door de perceptuele analyse na de behandeling in één retrospectief cohortonderzoek (11), waarbij werd vastgesteld dat het verschil tussen patiënten met stralingstherapie en patiënten die operatief werden behandeld, niet statistisch significant beter was. In vijf studies waarbij de zelfperceptie van de patiënt werd geanalyseerd, vonden drie (12)(13)(14) geen statistisch significant verschil tussen de behandelingsgroepen, een (15) bleek dat de stralingstherapiepatiënten significant beter scoorden, en een (16) onderzoek rapporteerde de operatief behandelde patiënten beter. Jitter and shimmer heeft de patiënten die een transorale laseroperatie ondergaan, in belangrijke mate bevoorrecht. Ondanks het feit dat de aanbeveling gebaseerd is op het beste beschikbare bewijsmateriaal en op een consensus tussen de deskundige klinische opinie van de sites van Head and Neck Cancer Site Group (DSG) en één meta-analyse, vijftien cohortstudies en twee transversale studies waarin endolaryngeale operaties (met of zonder laser) worden vergeleken met stralingstherapie bij patiënten met vroeg-Glottic Cancer, is er sprake van een bewijsbasis. In het begin van de behandeling wordt meestal een carcinoom van de glottis gediagnosticeerd, en beide modaliteiten van de behandeling hebben een hoge mate van genezing aangetoond. Er zijn echter nog altijd controverses bij de behandeling van vroeg-glottische kanker vanwege het ontbreken van kwalitatief hoogstaande toekomstgerichte analyses waarin de endoscopische ingreep vergeleken wordt met radiotherapie. Er is geen bewijs dat er sprake is van één behandelingsmodaliteit bij het overwegen van de waarschijnlijkheid van lokale controle of algemene overleving. Er is een suggestie dat radiotherapie geassocieerd kan worden met minder meetbare oorverdrijving van de stem ten opzichte van de operatie, maar er zijn geen significante verschillen waargenomen in de waarneming van de patiënt. De kans op laryngeale conservatie kan groter zijn wanneer een operatie als eerste behandeling kan worden aangeboden. Toekomstige onderzoek moet gericht zijn op het uitvoeren van RCT's of toekomstige vergelijkende studies, met een ruime opvolgingstijd, waarbij aandacht wordt besteed aan de functionele resultaten van patiënten met vroeg-glottische kanker. Copyright Dit rapport is auteursrechtelijk beschermd door Cancer Care Ontario; het rapport en de illustraties hierin mogen niet worden overgenomen zonder de uitdrukkelijke schriftelijke toestemming van Cancer Care Ontario. Cancer Care Ontario behoudt zich het recht voor om deze toestemming te allen tijde te wijzigen of te herroepen.

93a582036a625437a37888c84aa3a47544d43930

cco

In dit document wordt de OH (CCO)-Lung Cancer Disease Site Group beschreven, waarin de aanbevelingen voor de behandeling van patiënten met niet-kleincellige longkanker in de klinische fase III N2 van NICE-longkanker zijn opgenomen: diagnose en behandeling. De oorspronkelijke publicatie is beschikbaar op www.nice.org.uk/guidance/ng122. De aanbevelingen zijn ook goedgekeurd voor patiënten met niet-operabele fase III niet-kleincellige longkanker van Brahmer JR, et al. The Society for Immunotherapie of Cancer consensus statement on immunotherapy for the treatment of non-small cell long cancer (NSCLC). Aanbeveling 3 wordt herdrukt met toestemming van NICE. 2 De goedkeuring van deze richtlijnen betekent niet dat de voorkeur wordt gegeven aan de behandeling van patiënten met de ziekte van N2 door middel van chemotherapie/straling/operatie, of aan een combinatie van alle vier geneesmiddelen (quad-therapie) en dat de aanbevelingen van de NICE voor operaties na de behandeling na de chemotherapie zijn bestemd voor patiënten met potentieel hersluitbare fase III N2 NSCLC, terwijl de aanbevelingen van de NICE alleen gelden voor patiënten met de ziekte van N2. Er is onvoldoende bewijs om een specifiek gelijktijdig behandelingsregime voor te stellen. Redelijke behandelingsopties zijn cisplatine gecombineerd met een van etoposide, vinorelbine, vinblastine, of pemetrexed en carboplatine gecombineerd met paclitaxel. Chemotherapieschema's dienen vergelijkbaar te zijn met die welke gegeven worden in randomized klinische trial protocols. - Er wordt aanbevolen om gedurende zes weken gedurende zes weken een standaard doseringsflowering van 60 tot 66 Gy te geven in fracties van 2 Gy eenmaal per dag. De verhoogde toxiciteit, in het bijzonder slokdarm- en hematologische voorvallen, wordt wel geassocieerd met de toevoeging van chemische therapie aan radiotherapie. - Hoewel het effect van het verhogen van de voorspelde biologische equivalente dosis via versnelde radiotherapie onduidelijk is, is een nader onderzoek naar versnelde hypofracties van belang om de therapeutische verhouding van de behandeling te optimaliseren, met name in het kader van geavanceerde beeldvorming, radiotherapieplanning en behandeling. - Afhankelijk van de reactie van een patiënt op chemische geneesmiddelen, operaties als herstel of voltooiing van definitieve behandeling (bij voorkeur via lobectomie) kan een optie zijn in een subset van patiënten en moet worden besproken op een multidisciplinaire conferentie. Durvalumab kan worden overwogen voor patiënten die zijn gemigreerd naar fase III NSCLC met behulp van het 8ste edities-NCLC-systeem. - De patiënten moeten een volume long hebben gekregen dat 20 Gy-doses (V20) van minder dan 35% van het totale longvolume heeft gekregen, en alle toxiciteiten moeten worden opgelost tot graad 1 of minder. - patiënten met een voorgeschiedenis van pneumonitis of interstitiële longziekten, of tekenen van stralings pneumonitis van graad 2 of hoger, of met V20's van meer dan 35% moeten worden beschouwd tot een hoger risico op toxiciteit en algemeen worden geadviseerd over de onzekerheid en potentieel uitgesloten. - Op dit moment is het niet wenselijk patiënten uit te sluiten van behandeling op basis van een biomarker, zoals een epidermale groeifactor, of een geprogrammeerde doodslog en 1-status. De behandeling met chemoradiotherapie werd voortgezet gedurende 12 maanden. Durvalumab dient te worden gebruikt bij patiënten met fase III NSCLC die geen postchemostraling hebben ondergaan en geen contra-indicaties hebben voor een immuuncheckpoint-remmer. # Kwalificatieverklaringen voor aanbeveling 2 # Aanbeveling 3 Voor patiënten met operabele, monostationaire, fase IIIA/B-N2 NSCLC die een operatie kunnen ondergaan en goed genoeg zijn voor multimodale behandeling, overweegt u chemoradiotherapie met een operatie.Kwalificatieverklaringen voor aanbeveling 3 - Bespreek de voordelen en risico's met de persoon voordat een therapeutische behandeling met een operatie wordt gestart, waaronder: o chemiradiotherapie met een operatie verbetert de progressievrije overleving, o chemiradiotherapie met een operatie kan de gehele overleving verbeteren. - Voor patiënten met een fase IIIA/B-N2 NSCLC die chemoadiotherapie en operatie ondergaan, zorg ervoor dat hun operatie drie tot vijf weken na de chemiroadiotherapie wordt gepland. Voor patiënten met niet-reseceerbare, fase III (N2 of N3) NSCLC die gelijktijdige chemostraling niet kunnen tolereren, wordt een van de volgende opties aanbevolen na een volledige discussie over de voordelen, beperkingen en toxiciteit van de behandeling: - Sequentiële chemotherapie gevolgd door radicale straling o Verhoging van de biologische equivalente dosis met versnelde hyperfractietherapie na inductiechemotherapie kan overwogen worden. - alleen radicale radiotherapie o Een minimale dosis van 60 Gy wordt aanbevolen. o De opties voor gewijzigde fractioneringsschema's kunnen bestaan uit hyperfractie (onderste dosis per fractie gedurende de standaardbehandelingsduur), versnelde fractionering (conventionele fractiegrootte en dezelfde totale dosis, gegeven in kortere tijd), versnelde hyperfractie (samenvoeging van deze twee), en hypofractie (hogere dosis per fractie en minder fracties volgens de standaardformules, volgens de standaardmethode volgens formule Dit goedkeuringsproject werd ontwikkeld door de werkgroep voor de behandeling van fase III van de NSCLC Guideline Development Group (GDG) (Bijlage 1) die werd bijeengeroepen op verzoek van de OH (CCO) van de Lung Cancer DSG en het Raadgevend Comité voor Thoracic Cancers.Het project werd geleid door een kleine werkgroep van de Treatment of Stage III NSCLC GDG, die verantwoordelijk was voor de herziening van de bewijsbasis en de aanbevelingen in het National Institute for Health and Care Excellence (NICE) 2019 Lung cancer: diagnostic and management guideline and the Society for Immunotherapy of Cancer (SCIH) van de consensusverklaring van de Society for Immunotherapy of Cancer (SCIH) voor de behandeling van NSCLC tot in detail en met drie vertegenwoordigers van het gezondheidsonderzoek. Andere leden van de groep III van de NSCLC GDG waren verantwoordelijk voor de herziening en goedkeuring van het document. De door de werkgroep opgestelde verklaringen van belangenconflicten voor alle GDG-leden zijn samengevat in bijlage 1 en werden beheerd in overeenstemming met het PEBC Conflict of Interest Policy. Stage III NSCLC komt voor in een heterogene groep van patiënten en de behandeling varieert grotendeels vanwege de patiënt gerelateerde problemen die de toepassing van de aanbevolen behandelingswijze beïnvloeden. Survival varieert aanzienlijk. Nieuwe aanwijzingen wijzen erop dat immuuntherapie belangrijk kan zijn voor het verbeteren van de overleving bij deze patiënten.Het doel van deze richtlijn was de herziening van de richtlijn OH (CCO) van het jaar 2017 (73/versie 3) om nieuwe gegevens over de immunotherapie op te nemen. Op zijn beurt heeft dit effect gevolgen voor de financiering van nieuwe therapieën. Een tweede doel van dit project was het updaten en consolideren van informatie in twee richtlijnen OH (CCO) (73/versie 3-4 versie 2) in één document over het beheer van fase III NSCLC. De richtlijn van 7-3 versie 3 was gericht op patiënten met een niet-reseceerbare fase III NSCLC, terwijl de richtlijn van 7/4 versie 2 gericht was op patiënten met potentieel hersluitbare fase III NSCLC. Deze richtlijn van de huidige versie 4 combineert deze twee richtlijnen tot fase III NSCLC. Drie vertegenwoordigers van de patiëntengroep namen deel aan de werkgroep voor de behandeling van fase III. Zij hebben kopieën van het projectplan onderzocht en feedback gegeven over hun begrijpelijkheid, opportuniteit en haalbaarheid aan de arts van de werkgroep voor gezondheidsonderzoek. De gezondheidsmethodologie heeft de feedback ter overweging doorgegeven aan de werkgroep. De PEBC onderschrijft de richtsnoeren op basis van het proces dat is beschreven in het richtsnoerprotocol van OCCO. Dit proces omvat de selectie van een richtsnoer, de evaluatie van de aanbevelingen, de opstelling van het goedkeuringsdocument door de leden van de werkgroep, de interne evaluatie door deskundigen op het gebied van de inhoud en de methodologie, en de externe evaluatie door Ontario-adviseurs en andere belanghebbenden. De PEBC beoordeelt de kwaliteit van de richtsnoeren met behulp van het instrument une II. une II is een instrument voor de beoordeling van de methodologische nauwkeurigheid en transparantie van de ontwikkeling van richtlijnen en de verbetering van de transparantie in de praktijk. Als eerste stap bij de ontwikkeling van dit document werd een zoektocht gedaan naar recente richtlijnen die betrekking hadden op de onderzoeksvragen: onderzoekvragen voor trimodaliteitstherapie en consolidatie-immunotherapie werden ontwikkeld om de 7 à 3 versie 3 en de 7 à 4 versie 2 richtlijnen bij te werken. Richtlijnen die ouder waren dan twee jaar (gepubliceerd voor het jaar 2017) werden uitgesloten. Evidencebased richtlijnen met systematische reviews die betrekking hadden op de volgende onderzoeksvragen werden opgenomen: 1. De NICE-richtlijn voor onderzoeksvraagstukken 1 en 2 en de NICE-richtlijn voor onderzoeksvraag 3. De evaluatie van richtsnoeren werd overwogen indien de werkgroep ja beantwoordde aan de volgende vragen: - Bent u het met de aanbevelingen eens en denkt u dat geen nieuw bewijs de aanbevelingen zou veranderen? 2. De aanbevelingen zouden aanvaardbaar zijn voor Ontario? Beide richtlijnen voldoen aan de criteria voor goedkeuring. De werkgroep heeft nieuwe onderzoeksvragen voor trimodaliteitstherapie en consolidatie-immunotherapie uitgewerkt om de richtlijnen voor 7-3 versie 3 en 3-4 versie 2 van de PEBC te actualiseren. De NICE- en SCIENCE-richtlijnen hebben betrekking op deze onderzoeksvragen en hebben twee vergaderingen gehouden om de aanbevelingen van NICE en SCIENCE te evalueren, om te beoordelen of zij overeenstemming hebben bereikt over de interpretatie van het bewijsmateriaal met betrekking tot de omvang van de wenselijke en ongewenste effecten van de behandeling en rekening hebben gehouden met de zekerheid van het bewijsmateriaal, de waarden van de belangrijkste belanghebbenden (bijvoorbeeld patiënten, artsen, beleidsmakers, etc.) en met de mogelijke impact op de gelijkheid, de aanvaardbaarheid en de haalbaarheid van de toepassing volgens het kader van de GRADE-beschikking. De leden van de groep overwegen het bewijsmateriaal dat door de NICE- en de SIEM-groep is gebruikt en beoordelen vervolgens of zij het eens zijn met de interpretatie en het gebruik van het bewijsmateriaal door de NICE-groep en met de uitspraak van de werkgroep in de bijlagen 3 en 4. De aanbevelingen van de NICE-richtlijn van 2019 hadden betrekking op een breed thema met betrekking tot de diagnose en het beheer van longkanker en omvatten aanbevelingen over de behandeling van patiënten met fase III NSCLC. Deze aanbevelingen waren gebaseerd op een systematische herziening van het netwerk metaanalysis van zes gecontroleerde onderzoeken (RCT's) waarbij alleen chemoradiotherapie en operatieve behandelingen met chemoradiotherapie met chemotherapie met chemotherapie en operaties werden vergeleken. Daarom werden in hun netwerk metaanalysis onderzoeksvraagstukken 1 en 2 genoemd. De richtlijn van de NICE's voor 2019 werd herzien door de stakeholders en hun Guideline Executive. Het document van de NICE had ook betrekking op een breed thema over de immunotherapie in NSCLC en bevatte aanbevelingen over de behandeling van patiënten met fase III NSCLC. Dit richtsnoerdocument was gebaseerd op een systematische herziening die betrekking had op de bovengenoemde onderzoeksvraag 3 en omvatte een grote fase III RCT voor durvalumab. Gelet op al deze factoren in het kader van de GRADE, hebben de leden van de werkgroep besloten de aanbevelingen van de NICE te onderschrijven, maar hebben zij verduidelijkt dat de aanbevelingen die werden toegepast op patiënten met eenstationaire N2-ziekte en ook op patiënten met fase IIIB-NSCLC van toepassing waren. De leden van de werkgroep steunden ook de aanbeveling van de NICE om de operatie drie tot vijf weken na de chemoradiotherapie te plannen, omdat dit het schema was dat in de studies werd gebruikt. De aanbeveling voor gelijktijdige chemostraling voor curative-intent treatment of patients with unresectable, lymph node-positive (N2 of N3) stage III NSCLC werd goedgekeurd uit de richtlijn voor curative-intent treatment of patients met inrectable, lymphnary node-positive (N2 of N3). In deze eerdere versie werd de aanbeveling aangepast aan de PEBC 2005, het American College of Chest Pharmaceuticals 2013, de American Society of Radiation Oncology (ASTRO) 2015 en de American Society of Clinical Excology (ASCO) 2015 richtlijnen. In al deze richtlijnen is gelijktijdige chemim examinering aanbevolen. Ook zijn de opties voor chemotherapie sinds de PEBC 2005 toegevoegd. De aanbeveling tegen het routinematige gebruik van inductiechemotherapie was consistent met deze richtlijnen. De leden van de werkgroep steunden de aanbeveling van de studiegroep voor durvalumab bij patiënten met fase III NSCLC die geen vooruitgang hebben geboekt met postchemostraling, en de werkgroep besloot te verduidelijken dat deze patiënten geen contra-indicaties mogen hebben voor een immuuncontrolepunt. Ook voegden de leden van de werkgroep vier kwalificatieverklaringen toe om de patiëntenpopulatie verder te verduidelijken. Deze verduidelijkingen waren gebaseerd op de criteria voor de opname en uitsluiting van het durvalumab-onderzoek. De aanbevelingen voor patiënten met niet-resecteerbare, fase III (N2 of N3) NSCLC, die niet kunnen tolereren dat gelijktijdig gebruik van chemostraling plaatsvindt, zijn ook goedgekeurd in de PEBC-richtlijn van 7-3 versie van de ASTRO 2015. In deze derde versie werden de aanbevelingen voor sequentiële chemotherapie gevolgd door radicale straling of radicale therapie alleen goedgekeurd uit de ASTRO 2015-richtlijn. Ook de aanbeveling voor straling voor symptoombehandeling is goedgekeurd uit de ASTRO 2011-richtlijn. # ENDEREMENT REvalYMENT INternal Review Voor goedkeuring van het goedkeuringsdocument moet 75% van de deskundigen in de inhoud van het panel van deskundigen van de GDG een stem uitbrengen waaruit blijkt of zij het document al dan niet goedkeuren, of zich onthouden van stemming voor een bepaalde reden, en 75% van de indieners van de stemmen. Bovendien moet het PEBC-rapport Goedkeuringspanel (RAP) met methodologische deskundigheid het document unaniem goedkeuren. De bevoegde zorgverleners en andere potentiële gebruikers van het goedkeuringsdocument worden gecontacteerd met en gevraagd om feedback te geven over de aanbevelingen via een kort online onderzoek. Deze raadpleging is bedoeld om de verspreiding van het definitieve richtsnoerrapport aan de beoefenaars van Ontario te vergemakkelijken. De resultaten van deze evaluatie worden gepubliceerd in deel 3. Het goedkeuringsdocument zal gepubliceerd worden op de website van OH (CCO). De professionele raadpleging van de externe evaluatie is bedoeld om de verspreiding van het goedkeuringsdocument aan Ontario-beoefenaren te vergemakkelijken. OH (CCO) -PEBC-richtlijnen worden routinematig opgenomen in verschillende internationale indicatieve databanken, waaronder de Canadese Partnership Against Cancer database, de Canadese medische vereniging Infobase, de NICE-Evidence Search en de richtlijnen voor internationale netwerkbibliotheek. - Fulvia Baldassarre en Nadia Coakley voor de afronding van de unece II-beoordelingen - Xiaomei Yao voor de herziening van de ontwerpversies van deze goedkeuring - Sara Miller voor de copy-editing # Aanbevelingen voor de behandeling van patiënten met klinische fase III Niet-kleincellige longkanker: advies van het National Institute for Health and Care Excellence Guidance and the 2018 Society for Immunotherapie of Cancer Guidance Section 3: Interne en externe evaluatie De goedkeuring werd geëvalueerd door het GDG-deskundige panel en het PEBC-deskundige panel (Bijlage 1). De resultaten van deze evaluaties en de antwoorden van de werkgroep zijn hieronder beschreven. Als we de huidige dosis van durvalumab willen opnemen, moeten we ook het huidige tijdschema vermelden (omdat het vervolgens kan veranderen, samen met de dosis).Het schema voor durvalumab is toegevoegd aan de kwalificatieverklaring voor aanbeveling 2. # RAP Review and approval Twee RAP-leden hebben dit document in januari en februari 2020 herzien.De RAP heeft het document goedgekeurd op 3 februari 2020. - 500 dollar of meer in een enkel jaar ontvangen om op te treden als adviseur van MERCK, Astra Zeneca, en Roche exp exp evidence based practice/ or exp practice guideline/ or exp consensus development conference/ or guideline.pt. or practice parametric$.tw. or (guideline: or recommend: or consensus or standards).ti. or (guideline: or recommend: or consensence or standards).kw. 9 exp meta analysis/ or exp "meta analysis (topic)/ or exp exp meta analysis as topic/ or exp "systematic review"/ or exp "systematic review" or expp "systematic review" or expp" systematic review (systematic review" exp. Metaanalytisch: of metaanalytisch:).tw. of (systematische herziening of systematisch overzicht).mp. of ((cochrane of medline of embase of cancerlit of hand-search$ of hand-search$ of handmatige search$ of referentielijst$ of bibliografie of relevant dagboek$ of samengevoegde analyses$ of statistische pooling of mathematische pooling of statistische summar$ of mathematische sommar$ of kwantitatieve samenvattingen of kwantitatieve samenvattingen$ of systematisch) adj2 (review$ of overzicht$)).tw. of (medline of med-line of pubmed of pub-med of embase of cochrane of columnlit).ab. 10 exp fase 3 klinische trial/of exp "dise 3 klinische trial (topic trial)/of exp exp klinische trial, fase III/ exp klinische trial, fase III/ exp klinische trial, fase III/ exp klinische trial, fase III/ exp klinische trial, fase III/ exp klinische trial, fase III/ exp klinische trial, fase III/ exp exposed controlled trial/of exposed controlled trial/of exposed controlled trial or exposed controlled trial or exposed controlled trial or exposed controlled trial as topic or exposed randomization or exposed randomization or exposed random allocatie or exposed double-blinde methode/ or expos single blind procedure or exposed single blind procedure or exposed trile blind procedure or exposed placebos/ or exposed placebos or exposed placebos or exposed placebos or exposed phase 2 phase 2 phase 2 phase 2 phase 2 phase II of exposed phase II phase II phase II of exposed phase II phase II phase II of exposed phase II of exposed phase II of exposed phase II of exposed phase II of exposed phase II phase II of exposed phase II of exposed phase II of exposed phase II of exposed phase II of expos. exposed klinische trial/ or exposed exposed exposure exposure exposure exposure expos De patiënten die alleen chemotherapie en therapeutische behandelingen kregen, werden langer behandeld dan de patiënten die meta-analyses kregen. Het vaste-effectennetwerk bleek te bestaan uit een sterke, maar statistisch onbelangrijke trend, waarbij de behandeling met meta-analyses werd bevorderd ten opzichte van de andere twee interventies voor algemene overlevings- en overlevingskansen. Terwijl model fit statistics niet suggereren dat het beter aansluit bij de gegevens, hebben de random effects netwerk meta-analyses gebruikt in gevoeligheidsanalyses geen statistisch significant verschil gevonden voor enig resultaat tussen de interventies. De definitieve goedgekeurde aanbevelingen in deel 1 weerspiegelen de integratie van feedback die verkregen is via de externe herzieningsprocessen met het document zoals opgesteld door de werkgroep van de GDG en goedgekeurd door het panel van deskundigen van de GDG. # Susana Cheng Medical Oncologist Lung Cancer Disease Site Group De commissie merkte op dat slechts één van de RCT's een statistisch significant verschil in PFS vond, maar dat het ook zo was dat de richting van effect voor deze uitkomst in elk van de studies positief was voor chemiradiotherapie en operatie.De commissie was zich ervan bewust dat PFS een minder betrouwbaar resultaat is dan de totale overleving en dat het potentieel voor radiotherapie littekenvorming de betrouwbaarheid kan beïnvloeden. Wat is de algemene zekerheid van dit bewijs van de verschillende interventies, maar de meta-analyses van het netwerk zijn onzeker en de schattingen van de meta-analyses op het gebied van het economische gezondheidsmodel zijn gebaseerd op een meta-analyse van het economische model, dat de kans op overlijden vóór progressie heeft aangetoond, waren hoger in de operaties. Zij vonden dat dit resultaat niet verrassend was in interventies die meer invasieve aard waren en merkten op dat de andere meta-analyses van het netwerk dit al hadden aangetoond. Bovendien was de dood vóór progressie bij relatief weinig patiënten in een deel van een deel van een deel van een deel van een deel van een deel van een deel van een deel van een onderzoek gebruikelijk. Zij vonden dat de bespreking van de risico's en de voordelen van een operatie met een deel van een deel van een deel van een deel van een deel van een deel van een deel van een deel van een deel van een deel van een deel van een deel van een deel van een deel van een deel van een deel van een deel van een deel van een deel van een deel van een deel van een deel van een deel van een deel van een deel van de patiënten gebruikelijk was. De commissie was het erover eens dat de zes onderzoeken die het meest relevant zijn voor de huidige praktijk, de commissie was het erover eens dat de uitkomst van de meeste onderzoeken de sterfte is, omdat het doel van de chemotherapie, de radiotherapie en de operatie de sterfte zo veel mogelijk moet verminderen. Secundaire resultaten waren PFS, ernstige bijwerkingen en de kwaliteit van leven. Gebaseerd op de meta-analyses van het netwerk, was de commissie het erover eens dat het waarschijnlijk is dat (met name) PFS en de totale overleving beter zijn voor chemiradiotherapie en operatie dan de andere twee opties als de patiënten goed genoeg zijn voor de behandeling. Men verwachtte dat het verlies van de kwaliteit van het leven in de maanden na het herstel van de interventies zou zijn, met name bij de interventies met inbegrip van de operatie, en zij besloten dat een aanbeveling "nadenken" ten gunste van de chemoradiotherapie en de operatie gerechtvaardigd was door het bewijs, omdat er een aantal belangrijke onzekerheden in de klinische gegevens zaten, met name dat geen van de RCT's die in de netwerkmetaanalyse waren opgenomen enig verschil in de algehele overleving heeft gevonden, wat het belangrijkste resultaat was, ook de 3 tot 5 weken wachten op de operatie wordt aanbevolen om mensen de tijd te geven om zich te herstellen van de chemotherapie. De werkgroep was van mening dat de voordelen groter zouden zijn dan de schade, maar dat de waarden van de patiënten in overweging genomen zouden moeten worden. Een discussie over de effecten van chemoradiotherapie en operatie op de PFS en de totale overleving met de patiënt zou moeten plaatsvinden. De commissie was van mening dat de therapeutische behandeling en de operatie waarschijnlijk de meest kosteneffectieve behandeling zijn en dat de therapeutische behandeling onwaarschijnlijk rendabeler zou zijn dan de andere twee behandelingen. De commissie was van mening dat slechts een klein aantal patiënten van fase IIIA-N2 momenteel behandeld wordt met chemoradiotherapie en operatie, en dat deze aanbevelingen derhalve een toename van het gebruik van de middelen inhouden, die afhankelijk is van de mate waarin ze gebruikt worden. In overeenstemming met het PEBC Conflict of interest Policy werden de leden van de werkgroep voor de behandeling van de GDG van fase III NSCLC, het panel van deskundigen, het panel voor de goedkeuring van verslagen en het panel voor patiëntenoverleg verzocht mogelijke belangenconflicten bekend te maken.

de26c293d2799fd9a276816e47c1b59af15a7a40

cco

Uit onderzoeken die in de meta-analyse van EWCTCG 2012 zijn opgenomen, blijkt dat antracinebehandelingen in het algemeen beter zijn dan behandelingen zonder anti-antracrinebehandelingen, mits een optimale cumulatieve dosis antracyline wordt bereikt (gedefinieerd als een totale dosis van >360 mg/m2 of een dosis met doxorubicine van >240 mg/m2). Deze studies leveren aanwijzingen voor het gebruik van de volgende schema's: CEF×6 of CAF×6 zijn hoger dan CMF×6 (met mondelinge cyclofosfamide) AC×4 is beter dan CMF×6 (met IV cyclofosfamide), maar gelijkwaardig aan CMF×6 (met mondelinge cyclofosfamide) (34,35). CEF×6 resulteerde in verbeterde overlevingscijfers vergeleken met CMF×6 in een studie van Kimura et al (niet opgenomen in de Meta-analyse van 2012), hoewel het verschil niet statistisch significant was (36). Het is echter onduidelijk of het FEC 100-regime vergelijkbaar is met CEF×6 of CAF×6. Hoewel de totale cumulatieve dosis van epirubicine in dit regime >360 mg/m2 is, suggereert de meta-analyse van 2012 dat het gelijk kan zijn aan AC×4. R10. De toevoeging van gemcitabine of capecitabine aan een anthracyclinetaxaanregime wordt niet aanbevolen voor adjuvante chemotherapie. EBS 1−21. Aanbevelingen. Page 13 De toevoeging van gemcitabine of capecitabine aan een anthracyclinetaxaanregime verbetert de percentages van DFS of OS niet en is giftiger (38,39) (zie tabel 3 in paragraaf 2). R11. Bij patiënten ouder dan 65 jaar wordt capecitabine niet aanbevolen als een adjuvante chemotherapie in plaats van een AC of capecitabine. CMF-chemotherapie is beter dan geen chemotherapie in de adjuvante setting (41) (zie tabel 1 in paragraaf 2: Evidentiary Base). CMF×6 (met mondelinge cyclofosfamide) is niet slechter gebleken dan AC×4 in de adjuvante setting (40). met vroeg-stadium borstkanker (zie ook R14 voor non-antracyclineregimes): FEC×3→T×3 (superieur aan FEC×6) AC×4→T4 (superieur aan AC×4) TAC×6 (superieur aan FAC×6) AC×4→P toegediende wekelijkse dosis-dense, dosis-tinse EC→P Dose-dense AC→P (eldere 2 weken) Kernwapen-ensie-III klinische studies hebben een verbeterde resultaten aangetoond van de contra-adjuvanide studies met AC×4 (superieur aan AC×4) TAC×6 (superieur aan FAC×6) AC(16) AC×4→P toegediende wekelijkse dosis-dense, dosis-dense EC→P Dose-dense AC→P (elke 2 weken) Anthracycline en de op anthracyline-taxaan gebaseerde regimes die in R13 worden opgesomd (zie de tabellen 2 en 3 in de samenvatting van de gegevens). gedefinieerd in de ASCO/CAP-richtlijnen als een IHC-kleuring met een totaal ziekterisico, voorkeur voor de patiënt en mogelijke negatieve effecten. Belangrijkste bewijzen en kwalificatieverklaringen Het bewijs wordt samengevat in deel 2 van deze richtlijn (zie subrubriek 4.3). Deze aanbeveling volgt op de ASCO/CAP-richtlijnen (6-9). De discussie tijdens de consensusvergadering erkende dat het voordeel van een behandeling met hormonen groter was bij patiënten met een hogere ER-gehalte. R17. Er is geen consensus bereikt over de vraag of aanvullende endocriene therapie bij patiënten met een ER-behandeling, maar PR+-tumoren moet worden toegediend. Zie rubriek 3 voor details. R18. Tamoxifen is al vijf jaar de standaard van zorg, maar tamoxifen is tot tien jaar een redelijke optie voor pre-marginale patiënten met ER+-tumoren. 4.3.1) Tamoxifen gedurende vijf jaar verbetert het percentage DFS en OS in de adjuvante setting, zowel bij pre- als postmenopauzale patiënten. Vijf jaar tamoxifen monotherapie is hoger dan twee tot drie jaar. In het ATLAS-onderzoek (55) waren 12.894 vrouwelijke patiënten opgenomen en werd vastgesteld dat de verlenging van de duur van tamoxifen bij patiënten met ER+ tot 10 jaar het risico op herhaling van borstkanker (617 vs. 7111 gevallen, −2,80% verschil, p=0,002), de sterfte aan borstkanker (p=0,01) en de totale sterfte (639 vs. 722 sterfgevallen, − 2,48% verschil, p=0,01). Voor alle ER-groepen gecombineerd (ER+, ER−) of onbekend) was er een verhoogde incidentie van longembolie (41 vs. 21 gevallen, verschil van 0,31%, p=0,01) en endometale kanker (116 vs. 63 gevallen, verschil van 0,82%, p=0,0.0002), hoewel dit niet leidde tot een significant verschil in sterfte ten opzichte van deze oorzaken (10 vs. In het onderzoek naar aTTOM (56) werd ook vastgesteld dat tamoxifen tot tien jaar werd verlengd in vergelijking met vijf jaar verminderde recidief (p=0,003) en sterftecijfers aan borstkanker (p=0,050), met weinig effect op de sterftecijfers aan niet-borstkanker(457 vs 467 sterfgevallen, RR=0,94). In combinatie met het ATlas-onderzoek werd een verhoogde statistische significantie gegeven voor een verlenging van het voordeel van tamoxifen voor herhaling (p<0.0001), borstkankersterfte (p=0,002) en OS (p=0,005). Tamoxifen bij het verbeteren van de DFS- en OS-percentages bleef zelfs bij het opstarten van EBS 1−21. Aanbevelingen. Pagina 17 meer dan twee jaar na de definitieve operatie of de adjuvante chemotherapie (57,58); daarom moeten patiënten worden aangeboden tamoxifen zelfs wanneer er een vertraging optreedt na operatie of adjuvante chemotherapie. Het identificeren van de menopauze door amenorroe of hormoonniveaus na chemotherapie en/of terwijl tamoxifen onbetrouwbaar is (zie aanbeveling 15).Of onderdrukking is een redelijke behandelingsmogelijkheid voor premenopausale patiënten met ER+-tumoren die geen of geen andere systemische therapie ondergaan. De relevante studies hebben een endocriene behandeling op gang gebracht op een gemiddelde van twee jaar na de diagnose. AANBEVELINGEN 26−34. ADJUVant-gerichte THERAPY (HER2+ CANCRS) R26. Alleen patiënten met HER2+ borstkanker (IHC 3+, ISH ratio ≥2, of 6+ HER2-genkopieën per celkern) dienen te worden aangeboden als adjuvante trastuzumab. CCO = Cancer Care Ontario PEBC = Program in Evidence-Based Care RAP = Report approval Panel RCT = randomized controld trial Disease Karakteristieken DCIS = ductal carcinoma in situ ER = oestrogeenreceptor ER− = ER negatief ER+ = ER positief HER2 = humane epidermale groeifactor receptor 2 HER2− HER2 negatief HER2+ = HER2 positief HR− HER2 positief HR− hormoonreceptor negatief HR+ = hormoonreceptor positief LBC = lokaal gevorderd borstkanker LCIS = lobulair carcinoom in situ LVI = lymfovasculaire invasie N0 = negatief (geen positieve lymfklieren) N+ = positief PR = progesteronreceptor PR− PR + = PR positief TN = tripel negatief (PR-, ER-, Her2−) RS = recidiefbehandelingen En/of Ovariumonderdrukking PMRT: postmastecomycine bestralingstherapie RT = stralingstherapie SLND = sentinel lymfklierdissectie Resultaten BCFI: borstkankervrij interval BCFS: borstkankervrij overlevingspercentage BMD = botmineraaldichtheid cCR = klinische complete respons DDFS = ver verwijderde ziektevrij overlevingspercentage DFS = ziektevrij overlevingspercentage DRFI = verre recuperatievrij overlevingspercentage EFS = gebeurtenisvrij overlevingspercentage HR = hazard ratio (95% betrouwbaarheidsinterval kan tussen haakjes zijn) IDFS = invasieve ziektevrij overlevingspercentage LVEF = linkerventrikelejectief frame NNT = aantal nodig voor de behandeling van OS = algehele overlevingspercentage pCR = pathologische complete respons Qol = kwaliteit van leven RFS = relatieve risicovrije overlevingsgraad RR = relatieve risico TDR = tijd tot verre herhaling Systemische therapie: Anastrozol (Arimidox) C = cyclofosfide CAF = cyclofosfide (oral) + doxorubicine (Adriamycine)(IV) + 5 fluorouracil (IV) CEF = cyclofosfide + epirubicine (IV) + 5 fluorouracil (IV) CEX = cyclofosfamide + epirubicine + capecitabine CMF = cyclofosfamide + methotrexaat + 5 fluorouracil ddAC = dose-dense AC E = epirubicine EC = epirubicine + cyclofosfamide exE = exemestane (Aromasin) F = 5 fluorouracil FAC = 5-fluorouracil + doxorubicine (Adriamycine) + cyclofosfamide (all IV) FEC = 5-fluorouracil + epirubamine + cyclofosfamide (all IV) FSH = FSH = F (Herceptin) LET = letrozol (Femara) LHRH = luteïniserend hormoon-releasing hormoon M = methotrexaat OA = ovariumablatie OA/S = ovariumablatie en/of ovariumonderdrukking P = paclitaxel SEMR = selectieve oestrogeen-receptormodulator T = docetaxel (Taxotere) TC = docetaxel (Taxotere) + cyclofosfamide TAC = docetaxel (Taxotere) + doxorubicine (Adriamycine) + cyclofosfamide TAM = tamoxifen TCH = docetaxel (Taxotere) + carboplatine + trastuzumab (Herceptin) TH = docetaxel (Taxotere) + trastere (Herceptin) + trastere (Herceptin) TX = docetaxel (Taxotere) + capecitabine UFT = oraal oxide en tegafur X = capecabine Geen Wat is de optimale adjuvante 1 systeemtherapie voor vrouwelijke patiënten met operabele borstkanker in het beginstadium, wanneer rekening wordt gehouden met patiënt- en ziektefactoren? Deze richtlijn behandelt vrouwelijke patiënten die worden overwogen voor of worden behandeld met een systeemtherapie voor vroegstadium-invasieve borstkanker. De voorkeursomschrijving van vroegtijdige borstkanker in deze richtlijn is invasieve kankerfase I−IIA (T1N1-1, T2N0), studies met kanker beschreven als operable (geen andere beschrijving van stadium) en enkele studies met zowel fase I−IIA als operabele fase IIBIIIA (soms lokaal gezien) zijn inbegrepen. Deze richtlijn is gericht op artsen (medische, stralings- en operatieve oncologen en huisartsen) die deelnemen aan de behandeling van patiënten met borstkanker in het beginstadium, die geschikt zijn voor of worden behandeld met een systeemtherapie. Een aantal van de in deze richtlijn besproken systemische behandelingen kunnen in de neoadjuvante setting worden overwogen. Deze richtlijn doet echter specifieke aanbevelingen voor adjuvante therapie om de volgende redenen: a) er is sprake van significante variabiliteit binnen de patiëntenpopulatie voor wie neoadjuvante therapie kan worden overwogen (vanaf het begin, operabele borstkanker, tot lokaal gevorderde borstkanker, die unieke behandelingsbehoeften kan hebben) en b) onze systematische evaluatie van het bewijs dat gericht is op onderzoeken met ziektevrije overleving (DFS) en totale overleving (OS) als eindpunten, en dus uitgesloten van enkele onderzoeken die een pathologische complete respons (pCR) als primaire eindpunt gebruikten. Daarom vertegenwoordigen onze aanbevelingen slechts enkele gegevens die relevant kunnen zijn voor neoadjuvante patiënten. De systematische behandeling van borstkanker in een vroeg stadium vereist beslissingen op basis van de kenmerken van de patiënt en de ziekte. Er zijn verschillende richtlijnen die specifieke problemen van de systemische behandeling behandelen, zowel bij borstkanker als bij borstkanker in het algemeen. Vanwege de overlappende aard van de richtlijnen en de kenmerken van de patiënt, is het voor de eindgebruiker moeilijk om de juiste richtlijnen en aanbevelingen te vinden. De werkgroep voor borstkanker (DSG) heeft vastgesteld dat het wenselijk zou zijn om over één richtlijn te beschikken voor alle systemische behandelingen voor borstkanker in het begin, en om een bijbehorende gebruikersvriendelijke kaart, matrix of beslissingsboom op basis van ziekte- en patiënteigenschappen te hebben. Dit leidde tot de ontwikkeling van een consensuspanel van Ontario borstkanker oncologen. Een systematische herziening werd uitgevoerd op basis van een literatuuronderzoek van MEDLINE en EMBASE voor de periode 2008 tot maart 2012. De richtlijnen werden ook geïdentificeerd in de SAGE Directory of Cancer Guidelines. De geïdentificeerde systematische evaluaties, meta-analyses en praktijkrichtlijnen werden gebruikt om eerdere studies te identificeren of als de volledige bewijsbasis toen er geen recentere studies meer waren. De relevante abstracten die tijdens grote academische vergaderingen werden gepresenteerd, werden gebruikt om studies bij te werken of om lopende studies vast te stellen. De werkgroep bracht het bewijsmateriaal samen en stelde aanbevelingen op die vervolgens werden verspreid aan de leden van de consensusgroep. De consensusgroep (met inbegrip van de leden van de werkgroep) bestond uit medische oncologen uit Ontario, die ofwel lid waren van de Breast Cancer DSG, ofwel werden uitgenodigd om vertegenwoordiging te verzekeren van alle regionale kankercentra en programma's in Ontario. Een consensuspanelprocedure onder de deelnemers werd gebruikt als methode om de ontwerpaanbevelingen te herzien en terug te geven, waarbij de grote hoeveelheid bewijsmateriaal en het brede toepassingsgebied van het document konden worden beheerd, het huidige gebruik van verschillende schema's voor therapeutische behandelingen die geen directe gecontroleerde vergelijkende onderzoeken (RCT) hebben en die verschillende voordelen kunnen hebben in specifieke subpopulaties van patiënten, konden worden besproken en beoordeeld, er kon rekening worden gehouden met verschillen in praktijkpatronen tussen verschillende centra en regio's van Ontario, en gaten in de bewijzen voor bepaalde praktijken konden gemakkelijker worden geïdentificeerd. De ontwerpaanbevelingen werden verspreid onder alle leden van de consensusgroep en werden vóór de consensusvergadering van 23 november 2012 goedgekeurd op basis van een schaal van 5 à 4 punten (sterk oneens, onbeslist, unaniem) consensus werd gedefinieerd als ten minste 80% overeenstemming (al dan niet met grote eensgezindheid) en geen sterke onenigheid. Aanbevelingen zonder consensus uit de oorspronkelijke vragenlijst werden gepresenteerd, besproken, herzien en goedgekeurd tijdens de consensusvergadering. Dit deel bevat de definitieve reeks aanbevelingen en essentiële ondersteunende bewijzen. In deel 2 wordt de samenvatting gegeven van de bevindingen waarover de aanbevelingen zijn geïnformeerd. In deel 3 en bijlage B wordt meer informatie gegeven over de consensusmethodes en de processen die in dit project zijn ondernomen, de oorspronkelijke aanbevelingen die aan de deelnemers aan de consensus zijn verstrekt, de oorspronkelijke feedback die tijdens het onderzoek zijn ontvangen, en de feedback die tijdens de vergadering zijn ontvangen. In de definitieve aanbevelingen, de kruisverwijzing naar de tabellen in deel 2 of andere bewijzen, werden geschrapt en geplaatst met de in aanmerking komende verklaringen en essentiële bewijzen. Het meest recente overzicht van de Early Borst Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG) (1) bevestigt het voordeel van adjuvante chemotherapie vs. geen in het verbeteren van de resultaten bij vroege borstkanker. De EWCTCG vond vergelijkbare relatieve voordelen voor alle subgroepen, hoewel de absolute omvang van het voordeel afhankelijk was van het basisrisico. In alle aanbevelingen wordt aangenomen dat de voorkeur van de patiënt wordt overwogen en dat de definitieve behandeling wordt bepaald in overleg tussen de patiënt en de arts. Dit wordt explicieter vermeld in een paar aanbevelingen waarin de balans tussen risico en voordeel in het algemeen of voor bepaalde patiëntengroepen minder duidelijk is. De EWCTCG-meta-analyse ( 5) (zie tabel 4 in deel 2 van deze richtsnoer) heeft aangetoond dat de PR-status geen belangrijke onafhankelijke factor is voor het bepalen van de respons op endocriene therapie met tamoxifen. De leden van het consensuspanel hebben gewaarschuwd dat de PR-status in de studies die voor de EWCTCG-meta-analyse worden gebruikt, wellicht met oudere pathologische methoden geanalyseerd kan zijn en misschien niet zo goed gestandaardiseerd is als de ER-analyse. Er- Pure PR+ is zeer zelden, zodat een pathologisch resultaat met dit profiel gewoonlijk opnieuw moet worden getest en bevestigd. De methode die gebruikt wordt voor de bepaling van de ER en PR is belangrijk, en de positiviteit moet worden bepaald volgens de CCO/ASCO/CAP-richtlijnen (6(7)(7)(7)(8)(9). De ziektereactie van patiënten met ERPR+-kanker op andere endocriene middelen dan tamoxifen. Het panel vroeg zich af of de LVI-resultaten onder verschillende laboratoria reproduceerbaar zijn. Ki-67. Ki-67 wordt momenteel gezien als meer klinische bruikbaar bij andere kankers, zoals lymfoom. Er is over het algemeen een slechte analytische reproduceerbaarheid van Ki-67 in borstkanker tussen verschillende centra, omdat testmethoden niet gestandaardiseerd zijn en er geen duidelijke cutoff waarden zijn gedefinieerd. Sommige studies tonen een prognostische rol voor Ki-67, en het is opgenomen in sommige moleculaire genen handtekeningen, zoals Oncetype DX. Tot slot, het is niet prospectief gevalideerd. Het is voorbarig om het gebruik ervan aan te bevelen als een standaardparameter voor patiëntenrisicostretificatie, hoewel het kan worden geëvalueerd in klinische studies. Intrinsieke subtypes. Intrinsieke borstkankersubtypes (luminaal A, aluminium B, Her2-verrijkt, basaal en normaal) zijn er verscheidene retrospectieve analyses uitgevoerd waarin de reactie op verschillende systeembehandelingen van deze subtypes wordt beschreven. niet aanbevolen. De algemeen aanvaarde graad van sterke oestrogeen-receptorpositiviteit is > 90% en dit werd gebruikt voor de consensusvraag. Zie ook het lokale pathologiebeleid met betrekking tot de mate van oestrogeenexpressie. Weinig RCT's hebben de rol van de systemische chemotherapie bij vrouwelijke patiënten met een goede prognose voor borstkanker in het begin van het stadium onderzocht. Daarnaast zijn er beperkte gegevens beschikbaar over het voordeel van systemische therapie bij patiënten met een lymfklierpositief micrometastatisch (≤2 mm) -ziekte. In het IBCSG-onderzoek werd geconcludeerd dat axillaire dissection vermeden kon worden bij patiënten met een vroege borstkanker en een beperkte betrokkenheid van sentinel-node (micrometastasen alleen), waardoor complicaties van axillaire operaties zonder ongunstige effecten op overlevingscijfers werden uitgesloten (19). Retrospectieve gegevens hebben enig voordeel opgeleverd voor de systemische therapie bij patiënten met een micro-metatische aandoening. Totdat de resultaten van potentiële RCT's beschikbaar zijn, moet de potentiële rol van de systemische therapie met elke patiënt worden besproken (20). Prognostische hulpmiddelen zoals Adjuvant! Online en Onctype DX kunnen worden gebruikt om zorgverleners te helpen bij het bepalen van het potentiële voordeel van chemotherapie.Het potentiële voordeel van adjuvante systemische therapie is bescheiden voor patiënten met kleine (<1 centimeter) negatieve borstkanker die endocrinegevoelig is en her2 negatief, en deze patiënten kunnen worden overwogen alleen voor endocriene therapie. Hoewel de meerderheid van de consensusgroep het erover eens was dat patiënten met een positieve borstkanker met micrometastasen alleen bij lymfklier (<2 mm) en geen andere hoge risico's nodig mochten zijn, was er geen therapie met adjuvante of was er geen consensus over. Alleen micrometastasen zijn een hoge of lage risicofactor, daarom is alleen de positiviteit van de lymfklier met micrometastasen niet in de aanbeveling opgenomen. In het algemeen zijn deze factoren een hulpmiddel om de patiënten in categorieën met een lage, tussenliggende en hoge risico's bij borstkanker te profileren (zie rubriek 3). Het onderzoek was gericht op richtlijnen, meta-analyses en fase III klinische studies ter evaluatie van de effecten van antiadjuvante systemische therapieën op de ziektevrije en/of algemene overlevingscijfers; er is geen systematische evaluatie uitgevoerd van specifieke factoren voor de stratificatie van de patiënt en de ziekte. De aanbevelingen voor de stratificatie van de risico's zijn gebaseerd op: - Extractie van informatie uit de richtlijnen voor klinische praktijk die zijn gevonden in onze systematische evaluatie. In de meta-analyse van 2012 van EWCTCG (1) wordt benadrukt dat anthracyline-taxane regimes die het aantal anthracyclinecyclussen niet veranderen (bijvoorbeeld AC(14)) beter zijn dan de anthracyclinebehandelingen alleen (bijvoorbeeld AC(14)). Hoewel de EWCTCG geen significante verschillen in resultaten heeft gevonden als de anthracyclinebehandelingen werden afgekort en er een taxaan werd toegevoegd (bijvoorbeeld FEC(13) → T(3), vergeleken met een simpele verhoging van het aantal anthracyclinebehandelingen (FEC(16), suggereert een langere termijn follow-up van de onderzoeken (zie tabel 3) een voordeel voor taxanes. die vaker voorkomen met meer anthracyclinecyclussen (bijvoorbeeld PACS 01 (22), herziening door Trudeau et al (23) en recente meta-analyse (24) # AANBEVELINGEN 8−14. SELECTION OF OPTIMAL Adjuvant Chemotherapy RIMENS Bij patiënten die dit kunnen verdragen, wordt het gebruik van een behandeling met anthracyclinetaxane beschouwd als de optimale strategie voor adjuvante chemotherapie, met name bij patiënten die worden geacht een hoog risico te lopen. # Belangrijkste gegevens - Samengevate gegevens uit verschillende fase III klinische onderzoeken, evenals meta-analyses, hebben de superioriteit aangetoond van veel anthracyclinetaxan-based regimes vergeleken met andere chemotherapieën (zie de tabellen 2 en 3 in de samenvatting). Vier van de zestien deelnemers hebben deze vraag niet beantwoord, dus er is geen overeenstemming bereikt over de groep die heeft gestemd, er is geen overeenstemming bereikt over de groep die heeft ingestemd en er is geen overeenstemming bereikt over de groep die het antwoord heeft gegeven op de tweede stemronde. - De studiegroepanalyse wijst uit dat de superioriteit van FEC→T boven FEC 100 kan worden beperkt tot subgroepen zoals postmenopausale patiënten of patiënten van > 50 jaar en > 27 jaar. Sommige anthracyclinetaxane regimes zijn vergeleken (AC→T, TAC, ddAC→P), Niettemin zijn er geen duidelijke gegevens waaruit blijkt dat een van deze behandelingen met anthracycline-taxanen een superioriteit vertoont ten opzichte van andere behandelingen, en een recente analyse heeft geen enkel verschil aangetoond in de resultaten van de patiënten bij de evaluatie door deze behandelingen, waaronder FEC→T (42). Als zodanig blijven ze allemaal redelijke opties voor een adjuvante behandeling bij gebrek aan een potentiële, randomiseerde studie waaruit blijkt dat dit niet het geval is. Consensus werd niet bereikt over het gebruik van CEF (5 van de 16 niet of niet beslist). Dit regime kan een rol spelen in een subgroep van patiënten met een zeer hoog risico op herhaling en een goede gezondheid die het kan verdragen, hoewel er regimes zijn met waarschijnlijk vergelijkbare werkzaamheid en een lager risico op bijwerkingen. Bij deze patiënten is voorzichtigheid geboden bij het definiëren van de menopauze bij patiënten die een eerdere hysterectomie hebben ondergaan waarbij de eierstokken op hun plaats bleven. Bij de bepaling van de menopauze kan de definitie van het luteïniserend hormoon (LH) en het follikelstimulerend hormoon (FSH), gemeten vóór de behandeling met chemotherapie/tamoxifen, nuttig zijn. De definitie van de menopauze varieerde tussen de studies, waarbij de meeste studies gebruik maakten van een cut-off van 50 jaar of 60 jaar. Nauwkeurige identificatie van de postmenopausale status is van cruciaal belang als AI-therapie wordt gebruikt omdat AIS een reflexverhoging van de gonadotropine-secretie bij premenopausale patiënten veroorzaakt (50) De incidentie van door chemotherapie veroorzaakte amenorroe is afhankelijk van het gebruikte schema en de leeftijd van de patiënt (51,52). (54). In de meta-analyse van 2012 EWCTCG (1) wordt benadrukt dat antracyline-taxane regimes die het aantal anthracyclinecyclussen niet veranderen (bijvoorbeeld AC×4→T×4) beter zijn dan de antracyclinebehandelingen alleen (bijvoorbeeld AC×4). Hoewel de EWCTCG geen significante verschillen in resultaten heeft gevonden als de antracyclinebehandelingen werden afgekort en er een taxaan werd toegevoegd (bijvoorbeeld FEC×3→T×3), vergeleken met een simpele verhoging van het aantal antracyclinebehandelingen (FEC(6)), moet de follow-up op langere termijn van de studies worden overwogen (zie # Key Evidence and Qualification Statements R16. Adjuvante endocriene therapie moet worden overwogen bij alle patiënten met ER+-kanker, R20. Bij premenopauzepatiënten met ER+-tumoren (behandeld met of zonder chemotherapie) is de toevoeging van ovariumablatie of onderdrukking tot de standaardbehandeling van tamoxifen. Sommige deelnemers aan het consensuspanel waren het niet eens met de aanbeveling omdat zij geen rekening hielden met de subgroepen en verkeerd begrepen konden worden dat de Ovariumablatie en/of onderdrukking (OA/S) plus tamoxifen niet mochten worden gebruikt. Omdat zij niet "sterk tegen" hebben gestemd, werd de aanbeveling aangenomen en werd er geen rekening gehouden met de formulering van de consensusregels. Na de voltooiing van deze richtlijn werden aanvullende resultaten voor de SOFT-studie beschikbaar, waaruit blijkt dat voor vrouwen die premenopausaal blijven na de chemotherapie (zoals aangetoond door oestradiolgehaltes), de onderdrukking van de eierstokfuncties naast tamoxifen het risico op herhaling van borstkanker vermindert, wat verder kan worden verminderd door het gebruik van exemestane in plaats van tamoxifen (59). Bij jongere vrouwelijke patiënten is de kans kleiner dat de behandeling blijvend amenorroe veroorzaakt, hetgeen het grotere voordeel van OA/S kan verklaren bij jongere patiënten. Bovendien blijkt uit de resultaten van de SOFT- en Text-onderzoeken (zie R21 en tabel 8 van paragraaf 2) dat OA/S + exemane beter is dan OA/S + tamoxifen. De SOFT- en Textext-patiënten die door hun artsen als niet-chemotherapie werden beschouwd, hadden een DFS-percentage van 96% met exemestane + OA/S en 93% met tamoxifen + OA/S, en suggereerden patiënten met een laag risico op recidief die geen chemotherapie nodig hadden indien zij chemotherapie nodig hadden. Aanvullende resultaten van het SOFT-onderzoek waarin tamoxifen plus ovariumsuppressie werd vergeleken met tamoxifen alleen, werden gemeld na afloop van deze richtlijn. (59,62) Er was een voordeel voor de toevoeging van tamoxifen plus ovariumsuppressie aan tamoxifen (86,6% vs 84,7% DFS, p=0,10; p=0,03 na correctie voor prognostische factoren). De meeste herhalingen en dus een groter voordeel werd gevonden bij degenen die chemotherapie kregen; er was geen verschil in DFS (93,4% vs. 93,3%) of OS (99,2% vs. 99,8%) in de subgroep van patiënten die geen voorafgaande chemotherapie hadden. onderdrukking (59,(62)(63)(64)(65) Momenteel is OA/S plus tamoxifen niet de standaardbehandeling voor alle premenopausale patiënten met ER+-kanker. Sommige auteurs achten deze combinatie geschikt voor bepaalde subgroepen van dergelijke patiënten die jonger zijn of een hoger risico lopen op herhaling. Het gebruik van een AI wordt behandeld in R21. OA/S plus tamoxifen (60) of OA/S plus endocriene therapie3) is de standaardbehandeling voor gemetastaseerde borstkanker (beide pre- en postmenopausaal) In de LHRH-agonisten meta-analyse (61) (zie tabel 12 in rubriek 2), stelde vergelijking van recidiefpercentages met en zonder LHRH, onderverdeeld naar leeftijd (≤40 en >40 jaar) een sterker (en) effect van LHRHH bij jongere patiënten voor. LHRH + tamoxifen in vergelijking met tamoxifen alleen een verbetering van de gevarenratio voor herhaling met 32% in de ≤40 jaarsubgroep (p=0,12) in vergelijking met een verbetering van 2% (p=0,91) in de groep van > 40 jaar. De standaardpraktijk in Canada en de Verenigde Staten is het gebruik van tamoxifen bij premenopausale patiënten, hoewel de Europese therapeuten geneigd zijn een AI + ovarial suppressie (66) te bevorderen. OA/S + tamoxifen (60) of OS/S + endocriene therapie (3) is de standaardbehandeling voor metastatisch borstkanker (beide pre- en postmenopausaal). Bij postmenopausale patiënten is AI's gevonden die beter zijn dan tamoxifen (zie R22, R24). Er is voorgesteld dat AI's beter zou zijn dan tamoxifen bij premenopausale patiënten, maar dat OA/S de oestrogeenconcentraties zou verlagen tot postmenopausale niveaus. In vergelijking met tamoxifen alleen, met exemestane plus OA/S en 93% met tamoxifen plus OA/S, wat erop wijst dat sommige patiënten die een laag risico lopen op herhaling geen chemotherapie nodig hebben als zij een passende endocriene behandeling krijgen. Aanvullende resultaten van het SOFT-onderzoek waarin tamoxifen plus ovarial suppressie alleen met tamoxifen werden vergeleken, werden gemeld na afloop van deze richtlijn (59,62). Er was een voordeel voor de toevoeging van ovarieel suppressie aan tamoxifen (86,6% versus 84,7% DFS, p=0,10; p=0,03 na aanpassing voor prognostische factoren). Deze effecten moeten worden overwogen bij de keuze tussen tamoxifen, tamoxifen plus ovariumsuppressie en exemestane plus ovariumsuppressie (59,62-65). R21. Bij premenopausale patiënten met ER+-tumoren, behandeld met of zonder chemische therapie, is ovariumablatie of -onderdrukking plus vijf jaar AI niet de standaardbehandeling. Na de voltooiing van deze richtlijn, zijn aanvullende resultaten beschikbaar voor de SOFT-studie die aangeven dat voor vrouwen die premenopausaal blijven na de chemotherapie (zoals aangetoond door oestradiolgehaltes), de onderdrukking van de ovariumfunctie naast tamoxifen het risico op herhaling van borstkanker vermindert, hetgeen verder kan worden verminderd door het gebruik van exemestane in plaats van tamoxifen (59). R23. Tamoxifen gedurende maximaal tien jaar is een aanvaardbare behandeling voor postmenopauzale patiënten met ER+-tumoren die behandeld werden met of zonder chemotherapie. De strategie (letrozole, exemestane, of anastrozole) na twee tot drie jaar behandeling met tamoxifen. De IES- en de ARNO-onderzoeken hebben ook een voordeel opgeleverd; deze studies hadden echter een zeer geselecteerde populatie. BIG 1−98 leverde gegevens op voor de overgang van letrosole naar tamoxifen na twee tot drie jaar of van tamoxifen naar letrosole; beide studies bleken vergelijkbare resultaten te hebben als vijf jaar letrosole. Verlengde adjuvanstherapie met drie tot vijf jaar van elke AI na vijf jaar behandeling met tamoxifen; deze strategie had een klein OS-voordeel bij patiënten met lymfklinisch knooppunt positieve kanker (MA.17). Sommige studies wijzen uit dat het relatieve voordeel van tamoxifen of verschillende AI's afhankelijk kan zijn van de kenmerken van de patiënt (bijvoorbeeld de nodale status, de hormoonreceptorstatus), hoewel dit in toekomstige studies moet worden gecontroleerd. Twee kleine studies wijzen erop dat trastuzumab nuttig kan zijn wanneer het gedurende kortere duur wordt toegediend, wat leidt tot minder cardiotoxiciteit dan langere behandeling. De resultaten moeten worden bevestigd in grotere onderzoeken die aan de gang zijn. De onderzoeken met Short-HER en SOLD zijn gebaseerd op een jaar vs. 9 weken trastuzumab en de onderzoeken met de Griekse groep en PERSEHONE worden uitgevoerd op een jaar vs. zes maanden trastuzumab. Op basis van de afgeronde studies plus neoadjuvante studies die trastuzumab + chemotherapie ontdekten, verhoogde het pathologische complete responspercentage (pCR) vergeleken met alleen chemotherapie, sommigen hebben gesuggereerd dat kortere trastuzumabtherapie (zelfs indien niet optimaal voor het voorkomen van herhaling) aanvaardbaar kan zijn, vooral voor die patiënten die geen gebruik kunnen maken van trastuzumab gedurende één jaar. De meeste klinische studies die trastuzumab evalueren, hebben deze patiënten uitgesloten. De patiënten die tijdens de behandeling van trastuzumab cardiotoxiciteit ontwikkelen, moeten zorgvuldig worden behandeld en gecontroleerd door een deskundig multidisciplinair team (oncologen en cardiologen). De absolute winst in de eindpunten van borstkanker is groter voor patiënten met een slechtere prognose. EWCTCG 2010 rapporteerde geen sterftecijfers, zodat de overlevingscijfers van de samengevoegde studies nog niet bekend zijn. Sommige studies wijzen uit dat het relatieve voordeel van tamoxifen of verschillende AIS's afhankelijk kan zijn van de kenmerken van de patiënten (bijvoorbeeld de nodale status, de status van de hormoonreceptor), hoewel dit moet worden gecontroleerd in toekomstige studies. Sommige deelnemers aan het consensuspanel meenden dat het woord "optimal" niet van toepassing is op alle patiënten. De behandeling met trastuzumab is gericht op de behandeling van HER2+ borstkanker in een vroeg stadium, die het best geëvalueerd is in afgeronde RCT's (69)(70)(71)(72)(73). De studie met Teacher (zie tabel 15) vergeleek lapatinib met placebo en vond een voordeel bij DFS, maar niet bij OS-percentages. Het effect was groter bij patiënten met hormoonreceptor-negatieve kanker, hoewel de negatieve effecten (diarree, uitslag, hepatobilliaire effecten) ook hoger waren met lapatinib. Het ALTTO-onderzoek vergeleken lapatinib, trastuzumab en hun combinaties, maar de lapatinib-arm werd stopgezet voor futility. De andere armen detecteerden geen significante verschillen, hoewel lapatinib meer negatieve effecten had. De follow-up is aan de gang. Oncologie (ASCO) en het College of American Pathologists (CAP) (76,77) definiëren een positief HER2-resultaat als IHC-kleuring van 3+ (eenvormig, intense membraankleuring van > 10% van de invasieve tumorcellen); een hybridisatie in situ (bijvoorbeeld 14 in de Evidentiary Base); de meeste onderzoeken met adjuvante trastuzumab omvatten patiënten met lymfklierpositieve borstkanker, of lymfkliernegatieve ziekte met een van de volgende hoge risicofuncties: ER−, graad 2 of 3, T > 1cm, of leeftijd < 35 jaar. Trastuzumab kan nog steeds worden overwogen bij patiënten met een HER2-+-ziekte buiten deze kenmerken, hoewel de meeste studies uitgesloten waren bij patiënten met tumoren van minder dan 1 centim, het voordeel van trastuzumab in zowel negatieve als positieve knooppunten in het onderzoek met N0-tumoren, waarbij ook kleine N0-tumoren (1 centi) waren opgenomen. Uit de evaluatie van Petrelli en Barni (78) is echter gebleken dat patiënten met HER2+-tumoren een hoger percentage herhalings- en slechtere overlevingskansen hebben dan patiënten met HER2− kanker van dezelfde grootte/fase, hetgeen bevestigt dat de HER2-positiviteit zelf een risicofactor is. Er lijkt geen drempel te zijn naar grootte van de tumor, en alleen de maat mag niet de doorslaggevende factor zijn voor het gebruik van trastuzumab bij patiënten met tumoren van minder dan 1 centimeter. In Ontario kunnen tumoren van minder dan 1 centimeter worden behandeld in het EDP. De meta-analyse door Moja et al (Cochrane Collaboration) (79) bleek dat de gevarenratio voor trastutonon-compatibele behandelingen alleen was voor OS en 0,60 voor DFS (p<0.00001 voor beide). Bij patiënten met een hoog risico op herhaling zonder hartproblemen is er een duidelijk voordeel voor de overlevingsgraad van trastuzumab. Het voordeel van adjuvante trastuzumab bij afwezigheid van cytotoxische chemotherapie is onbekend omdat het niet geëvalueerd is in klinische studies. Bij oudere patiënten in de SAS BC07 (RESPECT) studie (80) wordt de monotherapie van trastuzumab versus trastuzumab + chemotherapie geëvalueerd. Zoals in paragraaf 2 is aangegeven, zijn de systematische herzienings- en begeleidende aanbevelingen gericht op het bevorderen van op bewijsmateriaal gebaseerde praktijken in Ontario, Canada en specifieke problemen in andere jurisdicties (met inbegrip van landen met een laag of middeninkomen) niet in overweging genomen.De aanbevelingen die in deze richtlijn zijn opgenomen, zijn het meest van toepassing op de ontario (en waarschijnlijk ook Noord-Amerikaanse) oncologiepraktijk. Hoewel de goedkeuring van geneesmiddelen onder auspiciën van Health Canada valt, kunnen de financiering van bepaalde middelen voor systeemtherapie in Canada provinciaal worden behandeld, wat gevolgen kan hebben voor het vermogen om bepaalde therapeutische middelen in elke provincie openbaar te behandelen. Sommige behandelingen zoals aanbevolen door deze richtlijn zijn vrij hulpbronnenintens (b.v. taxanechemotherapie en trastuzumab). Als zodanig kunnen deze behandelingen alleen duurzaam zijn in landen met een hoger inkomen. Aangezien de meeste belangrijke fase III-onderzoeken die het voordeel van adjudant-trastuzumab bevestigden geen kleine (≤1 cm diameter) negatieve borstkanker bevatten, zijn er weinig aanwijzingen uit de RCT's die het effect van trastuzumab bij tumoren hebben geëvalueerd, zoals besproken in R27. Er zijn uitzonderingen op de HER en BCIRG 006. Verschillende teruggevallen gevallen van HER2-positieve pT1a/bN0M0-carcinoom lijken aan te tonen dat ze een hoger risico op recidief hebben in vergelijking met de Her2-negatieve tegenhanger (79). In het HER-onderzoek (81), de subgroep van 510 patiënten met knooppunt-negatieve ziekte en EBS 1-−21. Aanbevelingen. Hoewel er geen bevestigend onderzoek heeft plaatsgevonden, is er geen reden om aan te nemen dat borstkanker met een verhoogd risico niet op dezelfde manier ten goede kan komen aan trastuzumab als de meer gevorderde stadia van de ziekte. # R28. De behandeling met trastuzumab kan in kleine (≤1 centimeter) tumoren worden beschouwd als onderdeel van klinische studies of programma's voor het opbouwen van bewijsmateriaal (zoals die welke momenteel beschikbaar zijn in Ontario) R29. Trastuzumab kan worden toegediend met elk aanvaardbaar adjuvans-chemotherapieregime. Er is geen sprake van randomisering met betrekking tot het type van de chemotherapie: 68% kreeg anthracycline, 26% anthracycline + taxaan, 6% geen anthracycline. Toen de resultaten werden gecensureerd voor de cross-over naar trastuzumab na de behandeling, was er aanhoudende voordelen voor het DFS- en OS-percentage. Dit onderzoek suggereert dat er voordeel is van trastuzumab in combinatie met elke chemische therapie, maar het ging niet om de vraag welke chemotherapie optimaal is. PEBC Guideline nr. Het BCIRG 006-onderzoek (71,72) vergeleek zowel AC→docetaxel/trastuzumab (AC→TH) als docetaxel/carboplatine/trastuzumab (TCH, een anti-antracyclinebehandeling) met de AC→T-controle. TCH en AC→TH waren beide superieur aan AC→T. Er was geen significant verschil in OS- of DFS-percentages tussen trastuzumabregimes, hoewel AC→TH in sommige subgroepen een sterker effect leek te hebben. TCH had een veel lagere incidentie van cardiotoxiciteit en leukemie. Of TCH gelijkwaardig is aan AC →TH werd niet vastgesteld omdat het onderzoek niet was bedoeld om te testen op non-inferioriteit tussen de twee trastuzumab bevattende regimes. Het is bekend dat anthracyclines cardiotoxisch en anthracycline zijn, gevolgd door trastuzumab, nog meer cardiotoxisch. Bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker werd gelijktijdig gebruik van trastuzumab + anthracycline onderzocht in enkele kleine studies in neoadjuvante setting, zonder significante cardiotoxiciteit. De langetermijnresultaten van deze studies moeten nog worden gemeld; daarom mag deze benadering niet buiten de context van een klinische studie worden overwogen. Het bewijs is samengevat in de Evidentiary Base (afdeling 2, subrubriek 4.4.2). Er zijn geen significante verschillen in overlevingsresultaten tussen gelijktijdig of sequentiële taxaan en trastuzumab; het starten van de trastuzumab tegelijkertijd met het taxaan is nog steeds de voorkeur. De meeste adjuvante studies begonnen trastuzumab achtereenvolgens na anthracyclines, hetzij gelijktijdig met of na de taxaan, en toegediende het ofwel eenmaal per week (2 mg/kg) ofwel eenmaal per drie weken (6 mg/kg) voor één jaar (soms schakelende frequentie aan het einde van de taxanecyclus). Alle studies gebruikten een hogere dosering (loading) voor de eerste ronde (8 mg/kg voor het 3−weekschema en 4 mg/kg voor de wekelijkse administratie). # TCH (docetaxel/carboplatine/trastuzumab) is minder cardiotoxisch dan AC→TH (doxorubicine/cyclofosfamide-docetaxel/trastuzumab) en wordt aanbevolen voor patiënten met een hoger risico op cardiotoxiciteit. De studie BCIRG 006 (71,72) vergeleek zowel AC→TH als TCH (een anti-antracyclinebehandeling) met de AC→T-controle. TCH en AC→TH waren beide superieur aan AC→T. Er was geen significant verschil in OS- of DFS-percentages tussen trastuzumabregimes, hoewel AC→TH in sommige subgroepen een sterker effect leek te hebben. TCH had een veel lagere incidentie van cardiotoxiciteit en leukemie. Of TCH gelijkwaardig is aan AC→TH werd niet vastgesteld EBS 1−21. Aanbevelingen. Page 25 omdat het onderzoek niet gericht was op het vaststellen van non-inferentie tussen de twee trastuzumab-houdende armen. R33. Deze fase III-bewijzen voor de toevoeging van trastuzumab aan bepaalde therapeutische behandelingen zoals TC (docetaxel/cyclofosfamide) bestaan niet. Deze behandelingen kunnen echter in gebruik zijn en zijn redelijke opties, met name om de cardiotoxiciteit bij bepaalde patiënten te verminderen. De resultaten van ESMO 2012 (91,92) waren onduidelijk over de vraag of 6 maanden trastuzumab niet inferieur was tot 12 maanden met een niet significante trend ten gunste van 12 maanden. Verdere resultaten na 3,5 jaar follow-up (93) kwamen ook tot de conclusie dat ze niet konden aantonen dat 6 maanden trastuzumab niet inferieur was tot 12 maanden trastuzumab, hoewel er significant meer cardiale voorvallen waren in de 12 maandengroep (57 versus 1,9%). Bijwerking van alle PEBC-documenten wordt gehandhaafd en bijgewerkt door middel van een jaarlijkse evaluatie en een daaropvolgende herzieningsprocedure. Dit wordt beschreven in het PEBC-document Assessment and Review Protocol, dat beschikbaar is op de website van CCO op: Copyright Dit verslag is auteursrechtelijk beschermd door Cancer Care Ontario; het verslag en de illustraties hierin kunnen niet worden overgenomen zonder de uitdrukkelijke schriftelijke toestemming van Cancer Care Ontario. Cancer Care Ontario behoudt het recht op elk moment, en naar eigen goeddunken, om deze toestemming te wijzigen of te herroepen.

b914e6b71fdc75fdd9699f8d9e801d9b179b4aaa

cco

De richtlijnen voor de organisatie van de zorg zijn bijgewerkt; zie 5-3ORG versie 2. De richtlijnen voor de klinische behandeling van patiënten met hoofd- en halskanker zijn niet meer actueel en mogen niet worden gebruikt om klinische beslissingen te informeren, maar kunnen nog nuttig zijn voor academische of andere informatiedoeleinden. De HNMWG erkent dat in sommige gevallen de beschikbare gegevens niet direct optimale strategieën hebben uitgewerkt voor het beheer van hoofd- en halskanker. In dergelijke gevallen heeft de HNMWG aanbevelingen opgesteld op basis van het advies van deskundigen van de leden van de werkgroep. De aanbevelingen zijn bedoeld om ervoor te zorgen dat de juiste uitrusting aanwezig is en dat de medische en ondersteunende diensten ervaren en goed opgeleid zijn. In de aanbevelingen worden normen vastgesteld voor de minimumvolumes van nieuwe patiënten voor regionale ziektegebieden in het centrum van kanker, zodat alle patiënten toegang hebben tot de hoogste zorg die beschikbaar is in Ontario. De zorg voor patiënten met hoofd-halskanker moet gecoördineerd worden onder de leden van een ervaren Core Team, bestaande uit een groep van artsen en aanverwante zorgverleners die verantwoordelijk zijn voor de evaluatie, behandeling, planning, beheer en herstel van de patiënt. De Primary Care Provider is verantwoordelijk voor de algemene gezondheid van de patiënt en zal ondersteunende zorg bieden na behandeling. Het kernteam zal worden opgeroepen om de behandeling, planning, beheer, herstel van de patiënt te vergemakkelijken. De leden van de Teams moeten training of ervaring hebben met het behandelen van patiënten met hoofd- en halskanker. Het Core Team Recommendation - The Core Team is samengesteld uit een groep van artsen en andere zorgverleners die verantwoordelijk zijn voor de evaluatie, de behandeling, het beheer, de overleving en de rehabilitatie van de patiënt. Aanbeveling De primaire zorgarts is niet betrokken bij de dagelijkse behandeling van de hoofd-halskankerpatiënten, maar speelt een belangrijke rol in de ondersteunende zorg na behandeling en is verantwoordelijk voor de algemene gezondheidstoestand van de patiënt. (Bron: HNMWG, Consensus 777, Ronde 2) Er is ervaring nodig voor de wederopbouw van patiënten met hoofd-halstumoren en er is behoefte aan een vakmanschapsgerichte microvasculaire chirurg met een specifieke opleiding in de reconstructie van hoofd-halzen. (Bron: CAP-CCO, Consensus 86%, Ronde 2) Het Extended Team nr. Hisconsensus Conservatory Pathologists wordt geadviseerd om gebruik te maken van de CAP-CCO-standaarden voor het melden van kwamallige hoofd-halzen en halsziekten. (Bron: CAP-CCO, Consensus 86%, Ronde 2) de Nodal Metastatical Disease. Histopathologie van monsters van de primaire plaats van hoofd-halskanker moet bestaan uit: de plaats van de tumor, de maximale dimensie van de tumor, de maximale diepte van de invasie, de aanwezigheid in de marge door invasieve en/of ernstige dysplasie en randmaten, het patroon van infiltratie, en de perineurale betrokkenheid. Het multidisciplinaire team moet onder meer de zorgverleners omvatten die bevoegd zijn voor het plaatsen van voederbuisjes (percutane gastrostomie, gastrojejunomy, nasogastric). (Bron: Significant, Consensus 82%, Ronde 1) Het inbrengen van voederbuisjes voor personen die aanvankelijk een of meer van de volgende kenmerken vertonen: significant gewichtsverlies (groter dan 5% in een maand of meer dan 10% in 6 maanden), BMI- < 18,5, dys Als er geen centraal programma voor het stoppen met roken bestaat, dienen de patiënten te worden doorverwezen naar hun huisarts. # Behandeling van de primaire tumor Alle opties voor definitieve locoregionale behandeling, waaronder stralingstherapie, chemotherapie en operatie, dienen te worden besproken met de patiënt. Als een behandelingswijze voor orgaanbehoud (radiotherapie met of zonder chemotherapie) moet worden gebruikt, moeten vervolg- en bergoperaties beschikbaar zijn.

21c096cb3d28108578f0eaab6504d0a6402a51ce

cco

De PEBC heeft een formeel en gestandaardiseerd proces om de valuta van elk document te verzekeren (PEBC Assessment & Review Protocol). EBS 2-11v4 bestaat uit 4 delen.# Guideline Report History nr. TARGETBY Deze aanbevelingen zijn van toepassing op volwassen patiënten met reseceerbare, opereerbare en potentieel curable thorax (onderste twee derde van de slokdarm) oesofageale kanker voor wie een operatie aangewezen wordt geacht. - Preoperatieve cisplatine-basischemotherapie plus radiotherapie wordt aanbevolen als de aanbevolen methode voor het behandelen van operatief hersluitbare patiënten met oesofageale kanker. - Preoperatieve cisplatine-basischemotherapie alleen is een alternatieve keuze voor het behandelen van operatief hersluitbare patiënten met oesofageale kanker. Op basis van de resultaten van het "CROSS-onderzoek" erkent de werkgroep voor de ziekte van het maagdarmkanaal (GI DSG) dat de aanbevelingen voor het gebruik van "preoperatieve cisplatine" zijn overgenomen, hetgeen betekent dat de aanbevelingen actueel zijn en relevant zijn voor de besluitvorming. Zie rubriek 4: Beoordelende samenvatting en evaluatiehulpmiddel voor een samenvatting van de bijgewerkte gegevens gepubliceerd tussen 2012 en 2016, en voor details over hoe de klinische praktijkrichtlijn op basis van ENDORSED-chemotherapie moet worden herzien om het gebruik van "preoperatieve platinum-based"chemotherapie op te nemen. De GI DSG erkent dat er aanwijzingen zijn voor overlevingsvoordelen met ofwel preoperatieve chemotherapie ofwel chemotherapie alleen vergeleken met een operatieve behandeling. Beslissingen voor preoperatieve therapie dienen gebaseerd te zijn op voorkeuren voor patiënten, comorbiditeiten en geschiktheid voor trimodaliteitstherapie. Bij een literatuurmeta-analyse van 10 randomiserende onderzoeken waarbij preoperatieve chemoradiotherapie gevolgd wordt door alleen een operatieve operatie, bleek 13% een absoluut voordeel voor overleving na twee jaar voor preoperatieve chemiraditherapie (hazard ratio 0,81; 95% betrouwbaarheidsinterval 0,70-0,93; p=0,002) (1). Een gepubliceerd abstracte samenvatting van individuele patiëntengegevens (IPD) gebaseerde meta-analyse van 9 randomized trials (2,102 patiënten) waarbij preoperatieve chemotherapie gevolgd door operatie (CT+S) werd vergeleken met alleen een operatieve absolute overlevingsvoordeel voor chemotherapie na vijf jaar (HR, 0,895-BI, 0,795); p=0,003). Op basis van zeven onderzoeken (1.849 patiënten) was de HR voor ziektevrije overleving (DFS) 0,82 (95%-BI, 0,74-0,91; p=0,001) ten gunste van een operatie met chemotherapie plus operatie, wat neerkomt op een absolute DFS-voordeel van vijf jaar van 4% (van 6 tot 10%). - PEBC Practice Guideline Report nr.2-12: Combined Modality Radiotherapy and Chemography in the Non-surgical Management of Localized Carcinoma of the Esophagus. Copyright Dit rapport is auteursrechtelijk beschermd door Cancer Care Ontario; het rapport en de illustraties hierin mogen niet worden overgenomen zonder de uitdrukkelijke schriftelijke toestemming van Cancer Care Ontario. Cancer Care Ontario behoudt zich het recht voor om deze toestemming te allen tijde en naar eigen goeddunken te wijzigen of in te trekken.

f0f29e1e11ad077264b6a7ff9a16c04df3b12fff

cco

In samenwerking met Cancer Care Ontario (CCO) werden de belangrijkste aanbevelingen van de American Society of Clinical Oncology (ASCO) -richtlijn over de rol van botmodificators (BMA's) in metastatic borstkanker, gericht op de nieuwe gegevens over de intervallen tussen dosering en de rol van BMA's bij de beheersing van botpijn, uitgevoerd door een gemeenschappelijke ASCO-CCO-updatecommissie.Het Update Committee heeft drie fase III-onderzoeken over de non-inferioriteit van doseringsintervallen, één systematische evaluatie en meta-analyse van studies over de-escalatie van BMA's en twee willekeurige studies over BMA's in de beheersing van pijn secundair aan botmetastasen onderzocht. De Update Committee beveelt aan de huidige standaard voor zorg voor ondersteunende zorg en pijnbestrijding-analgesie, aanvullende behandelingen, radiotherapie, operatieve, systematische anti-kankertherapie en verwijzing naar ondersteunende zorg en pijnbestrijding toe te passen. Bewijzen zijn onvoldoende om het gebruik van de ene BMA boven de andere te ondersteunen. Aanvullende informatie is beschikbaar op www.asco.org/breast-cancer-guidelines en www.asco.org/guidelineswiki. De American Society of Clinical Oncology (ASCO) heeft een reeks richtlijnen gepubliceerd over de rol van botmodificators (BMA's) in metastatic borstkanker sinds 2000. ASCO actualiseert haar richtlijnen met tussenpozen bepaald door een Update Committee van het oorspronkelijke panel van deskundigen. De recente publicaties van fase III studies over borstkanker en doseringsintervallen voor zoledroninezuur hebben deze update tot gevolg. Deze gerichte update van de 2011 richtlijn, aangevuld in samenwerking met Cancer Care Ontario (CCO), bevat aanbevelingen voor de intervallen tussen dosering en de rol van zoledroninezuur in de controle van botpijn. De richtlijn bevat ook een discussie over de kostenoverwegingen bij het gebruik van de beschikbare BMA's voor deze populatie. De resterende aanbevelingen van de ASCO-richtlijn van 2011 zijn ongewijzigd omdat er geen nieuwe gegevens beschikbaar waren om substantiële herzieningen te ondersteunen. Deze aanpak is gebaseerd op een gerichte literatuuronderzoek en op de expertise van de ASCO-panelleden om signalen te identificeren. Voor deze gerichte update is een reeks van drie fase III randomiserende non-inferiority-onderzoeken gericht op het doserings- interval van zoledroninezuur het signaal geleverd. De ASCO Breast Cancer Advisory Group heeft op basis van dit signaal de richtsnoeren voor BMA's in metastatic borstkanker gerangschikt onder de hoogste prioriteiten. Daartoe hebben ASCO en CCO een gezamenlijke updatecommissie samengesteld (uitsluitend bijlage A1, bijlage I) om het bewijs te evalueren en bijgewerkte aanbevelingen te formuleren voor de praktijk. Met de goedkeuring van de ASCO Breast Cancer Guideline Advisory Group heeft het Update Committee de indicatieve reikwijdte uitgebreid tot het gebruik van BMA's bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker. De Update Committee heeft een onderzoek ingesteld naar de rol van BMA's in het beheer van meta-analyses, meta-analyses en willekeurige gecontroleerde studies (RCT's) die gericht waren op de rol van BMA's bij het behandelen van meta-statistische borstkanker. De evaluatie van de resultaten van deze zoektocht was geconcentreerd op de publicaties die werden gepubliceerd op intervallen van 4 weken en 12 weken tussen de dosering van zoledroninezuur en de rol van BMA's bij de beheersing van pijn secundair aan botmetastasen. Om het speciale commentaar op de kostenoverwegingen te informeren, heeft de Update Committee een aanvullende gerichte literatuuronderzoek uitgevoerd naar de resultaten van de kosten-batenanalyses van BMA's. Asco disclaimer. De richtlijnen voor klinische praktijk en andere richtlijnen die hierin worden gepubliceerd, worden verstrekt door de American Society of Clinical Oncology, Inc. (ASCO) ter ondersteuning van de aanbieders van klinische beslissingen. De hierin vermelde informatie mag niet als volledig of nauwkeurig worden beschouwd, mag evenmin worden beschouwd als alle goede behandelingen of methoden van zorg of als een verklaring van de standaard van zorg. Met de snelle ontwikkeling van de wetenschappelijke kennis kan er nieuw bewijsmateriaal ontstaan tussen het moment waarop informatie wordt gepubliceerd of gelezen. De informatie wordt niet voortdurend bijgewerkt en kan niet het meest recente bewijs weergeven. De informatie is uitsluitend gericht op de daarin genoemde onderwerpen en is niet van toepassing op andere interventies, ziekten of stadia van ziekten. In alle gevallen dient de behandelende arts rekening te houden met de gekozen werkwijze in het kader van de behandeling van de individuele patiënt. Het gebruik van de informatie is vrijwillig. ASCO geeft deze informatie op een "as is" basis en geeft geen uitdrukkelijke of impliciete garantie op de informatie. ASCO geeft uitdrukkelijk geen enkele garantie op de verkoopbaarheid of geschiktheid voor een bepaald gebruik of doel. ASCO aanvaardt geen enkele verantwoordelijkheid voor enig letsel of schade aan personen of goederen die voortkomen uit of verband houden met het gebruik van deze informatie, of voor eventuele fouten of nalatigheden. De gehele Update Committee heeft bijgedragen aan de ontwikkeling van de richtlijn, heeft een kritisch overzicht gegeven en de aanbevelingen afgerond. De ASCO Clinical Practice Guidelines Committee evalueert en keurt alle ASCO-richtlijnen goed. Daarnaast heeft het Cancer Care Ontario Report approval Panel deze gerichte update manuscript herzien. Alle financiering voor het beheer van het project werd verstrekt door ASCO. # Guideline Disclaimer Cancer Care Ontario disclaimer. Cancer Care Ontario's Program in Evidence-Based Care, de kankerrichtlijnen initiatief van het Ontario-kankersysteem, ondersteunt en onderschrijft deze disclaimerprincipes. Dit is de meest recente informatie vanaf de publicatiedatum. Voor de meest recente informatie, en om nieuwe bewijzen in te dienen, kunt u terecht op www.asco.org/borst-kanker-richtlijnen en de ASCO-richtlijnen Wiki (www. asco.org/comproviki). Het panel van deskundigen is samengesteld in overeenstemming met de procedures van ASCO voor het beheer van geschillen over klinische praktijken ("procedures", samengevat in ). De leden van het panel hebben het formulier van ASCO ingevuld, waarin financiële en andere belangen openbaar worden gemaakt die relevant zijn voor het onderwerp van de richtlijn, met inbegrip van relaties met commerciële entiteiten die als gevolg van de publicatie van de richtlijn waarschijnlijk direct regelgevend of commercieel effect zullen hebben. De categorieën voor het openbaar maken van informatie omvatten werkgelegenheid, leiding, aandelen of andere eigendom, honoraria, advies of adviesrol; bureau van sprekers; onderzoeksfinanciering; octrooien, royalty's, andere intellectuele eigendom; getuigenis van deskundigen; reizen, onderdak, uitgaven; en andere relaties. In overeenstemming met de procedures heeft de meerderheid van de leden van het panel dergelijke relaties niet bekendgemaakt. Het onderzoek van de Pubmed (van januari 2011 tot maart 2017) heeft geleid tot het identificeren van publicaties die gepubliceerd zijn over studies van de optimale intervallen tussen BMA-doses en studies naar de rol van BMA's in de controle van pijnn secundair aan botmetastasen. Na de evaluatie van de geïdentificeerde abstracten, werden zes artikelen-drie-fase-III non-inferiority trials over doseringsintervallen, een systematische herziening en meta-analyse van studies naar de de-escalatie van BMA's, 8 en twee RCT's over de rol van BMA's in de controle van pijnn secundair aan botmetastasen 9,10 - geselecteerd voor herziening door de Update Committee. De PubMed literatuuronderzoek (2003 tot juli 2016) is uitgevoerd om artikelen te identificeren die verslag doen van de resultaten van kosten-batenanalysen van BMA's. In tabel 1 worden de dosis-, dosis- en dosisintervallen voor denosumab, pamidronaat en zoledroninezuur beschreven. In de literatuurstudie voor deze indicatie-update werden drie RCT's (tabel 2) onderzocht, waarbij zoledroninezuur elke 4 weken werd toegediend versus elke 12 weken versus een meta-analyse (Figum 1) van de dosis-de-escalatie van BMA's. 8 In elk van de drie RCT's werd in de vergelijkingen tussen de dosering van de BMA's elke 4 weken of elke 12 weken een vergelijkbaar percentage van de skeletcomplicaties vastgesteld, gemeten aan de hand van het aandeel van de skeletgebonden voorvallen (SRE's) of het percentage van de skeletmorbiditeit (SMR's) tussen de 4 weken en 12 weken. SRE's worden gedefinieerd als breuk-, stralings- of operatie ten opzichte van bot- of spinale corpuscompressie. ZOOM 4 omvat ook hypercalcemie als SRE. In het onderzoek CALGB (Alliance) werden deelnemers opgenomen die minstens negen eerdere doses van de intraveneuze bisfosfonatentherapie voor metastatisch botziekten hadden ondergaan. In het onderzoek CALGB (Alliance) werden bisfosfonatennaïeve deelnemers opgenomen. Himelstein et al 5 rapporteerde over het CALGB (Alliance) protocol 70604, een open-label, non-inferiority studie. CALGB 70604 nam 1.822 patiënten met borstkanker (n = 855), prostaatkanker (n = 689), of multipel myeloom (n = 278) in dienst die minstens één plaats hadden waar het bot betrokken was bij kanker en geen voorafgaande blootstelling aan intraveneuze bisfosfonaten. De deelnemers werden willekeurig toegewezen aan zoledroninezuur eenmaal per 4 weken of zoledroninezuur eenmaal per 12 weken gedurende 2 jaar. Het primaire eindpunt was het percentage deelnemers met tenminste één SRE na 2 jaar. Zevenhonderd vijfennegentig deelnemers (43%) voltooiden de 2 jaar studie. 28,6% in de 12-weeks-arm. Het proportioneel verschil was 0 (eenzijdig 95%-BI, 20,04 tot infinity; P.001) en 0,01 (eenzijdig 95%-BI, 20.03 tot infinity; P.001) voor respectievelijk de intention-to-treat-analyse en gevoeligheidsanalyse. In een geplande analyse op de plaats van de ziekte, bij patiënten met borstkanker, was het verschil tussen de groepen 20,02 (99,9%-BI, 20,13 tot 0,09; P=50). Het verschil was echter niet statistisch significant (tweezijdige Cochran-Mantel-Haenszel P.10). Graad 3 of 4 nierdisfunctie kwam voor bij 10 deelnemers (1,2%) in de arm van 4 weken en bij 4 deelnemers (0,5%) in de arm van 4 weken. Dit verschil was niet statistisch significant. Een post hoc analyse heeft het risico geëvalueerd van significante verhogingen van het creatininegehalte, gedefinieerd als een verhoging van 0,5 mg/dL wanneer de baseline creatininegehalte was # 1,4 mg/dL of een In deze post hoc analyse werd 19,9% van de deelnemers aan de 4 weken durende doseringsarm en 15,5% van de deelnemers aan de 12 weken durende doseringsarm een verhoging van het serumcreatinine (Cochran-Mantel-Haenszel P =02) waargenomen. Graad 4 hypocalciëmie (, 6 mg/dl) kwam voor bij acht patiënten (0,9%) in de 4 weken durende doseringsarm en bij vijf patiënten (0,6%) in de 12 weken durende doseringsarm (two-sided x 2 P = 61). Er was geen statistisch verschil in hypocalciëmie tussen de twee armen. Het percentage patiënten met graad 4 hypocalciëmie is bijzonder opmerkelijk gezien het feit dat het CALGB 70604 protocol de deelnemers geadviseerd heeft over dagelijkse inname van calcium en vitamine D. Wat zijn de beste intervallen tussen de dosering van zoledroninezuur? Bijgewerkte aanbeveling. Zoals aanbevolen in de ASCO BMA's-richtlijn uit 2011, moeten patiënten met borstkanker die tekenen van botmetastasen vertonen, behandeld worden met BMA's. 1 De ene BMA wordt niet aanbevolen voor de andere. Als patiënten behandeld worden met zoledroninezuur, 4 mg intraveneus toegediend gedurende niet minder dan 15 minuten, doseringsopties zijn elke 12 weken of elke 3 tot 4 weken (type: bewijs op basis van voordelen, opwegen tegen de schadelijke effecten; bewezen kwaliteit: hoog; sterkte van de aanbeveling: sterk). De biochemische marker van botresorptie, C-terminal telopeptide, werd dagelijks gemeten in 553 onderzoeksdeelnemers. In beide behandelingsarmen werden de C-terminal telopeptide waarden verlaagd en onderdrukt tijdens het onderzoek. Merk op dat deze ASCO-richtlijn-update de voorafgaande aanbeveling niet wijzigt (n. 7) dat het gebruik van de chemische markers voor het controleren van BMA-gebruik niet aanbevolen wordt voor routinematige zorg. In de ZOOM-groep was 68% van de deelnemers het primaire eindpunt en was 0,22 (95% CI, 0,14 tot 0,29) in de groep van 4 weken en 0,26 (95% CI, 0,15 tot 0,37) in de groep van 12 weken. Het verschil tussen de groepen van 0,04 en de bovengrens van de één-tailed 97,5%-BI was 0,17, wat wijst op een non-inferioriteit van het 12-weeks schema.Het negatieve binomiale model voor de SME-ratio van het vier-week-versus 12-weekse schema was 97% (95% CI, 0,6% tot 1,57; P = 896). In beide armen, was 15% van de deelnemers die ervaring hadden op studie SRE's (P.898). De analyse van de meervoudige voorvallen van Anderson-Gill toonde geen statistisch significant verschil aan tussen de vier-week- en twaalfweekse doseringsarmen. De gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de biochemische marker van de botresorptie, N-telopeptide, was statistisch significant lager in de 4 weken durende doseringsarm dan in de 12 weken durende doseringsarm op 6, 9 en 12 maanden. In OPTIMIZE-2 was het primaire eindpunt het SRE-percentage. Tussen 53% en 63% van de OPTIMIZE-2 deelnemers aan de studie voltooid. Tweeëntwintig procent van de OPTIMIZE-2 deelnemers in de 4 weken durende groep en 23,2% van de deelnemers aan de 12 weken durende groep had een of meer SRE's. Het proportioneel verschil van 1,2% had een eenzijdig 97,3% CI-binding die kleiner was dan de non-inferioriteitsgrens (P=02), en de 12-week durende doseringsarm was niet gelijk aan de 4 weken durende doseringsarm. Ook de door de patiënt gemelde pijnuitslagen en analgetische consumptie waren niet statistisch verschillend tussen de twee armen. De meest voorkomende bijwerking bij de behandeling was een stijging van het serumcreatinine, wat leidde tot stopzetting van het onderzoeksmiddel bij zes patiënten in de arm van 4 weken en een in de arm van 12 weken. De gerandomiseerde klinische onderzoeken ZOOM 4 en OPTIMIZE-2 6 omvatten elk iets meer dan 400 vrouwen met gemetastaseerde borstkanker waarbij het bot betrokken is. De onderzoeken zijn verschillend, maar ze zijn relatief vergelijkbaar in die gevallen waarin de in aanmerking komende patiënten gedurende ongeveer 1 jaar of meer blootstelling hadden aan pamidronaat of zoledroninezuur, en de deelnemers aan onderzoeken werden willekeurig toegewezen aan ofwel 4 mg zoledroninezuur elke 4 weken ofwel 4 mg zoledroninezuur elke 12 weken. ZOOM was open etiket, terwijl OPTIMIZE-2 dubbelblind was en placebogecontroleerde. Aanvankelijk omvatte OPTIMIZE-2 een placeboarm, maar dit werd vervolgens stopgezet. Zowel ZOOM als OPTIMIZE-2 volgden patiënten gedurende ongeveer 1 jaar. De systematische evaluatie en de meta-analyse door Ibrahim et al 8 hebben vijf studies opgeleverd waarin 4 weken werden vergeleken met 12 weken durende dosering van denosumab, pamidronaat of zoledroninezuur. De analyse van de SRE in studie toonde aan dat deze bisfosfonaten en denosumab 8 voor voorvallen die verband houden met het skelet tijdens de studie opnieuw werden gedrukt met toestemming. De auteurs hebben echter geen statistisch verschil gemaakt tussen het doserings- interval van 4 weken en het doserings- interval van 4 weken. Er was geen statistisch significant verschil tussen de dosis- hypocalciëmie van 4 weken en die van 12 weken. In de literatuurrevisie voor deze herziening van de richtlijnen werd geen melding gemaakt van publicaties die specifiek gericht zijn op BMA-doseerintervallen die specifiek zijn voor hypercalciëmie van de maligniteit.Het door voedsel- en geneesmiddelenadministratie goedgekeurde pakket inserts voor denosumab, pamidronaat en zoledroninezuur richt zich niet op de behandeling van hypercalciëmie van de maligniteit. # Klinische vraag 2 Wat is de rol van BMA's bij de beheersing van pijn secundair aan botmetastasen? Bijgewerkte aanbeveling. De analgetische effecten van botmodificerende middelen (denosumab, pamidronaat, of zoledroninezuur) zijn bescheiden en BMA's mogen niet alleen worden gebruikt voor botpijn. De Update Committee beveelt aan de huidige standaard voor zorg voor ondersteunende zorg en pijnbestrijding toe te passen. De BMA's zijn geassocieerd met een bescheiden pijnbestrijdingsvoordeel in gecontroleerde studies (tabel 3). Het bewijs is niet voldoende om de ene BMA boven de andere te bevoordelen wat betreft analgetisch effect. Gerandomiseerde studies met denosumab versus zoledroninezuur evaluerende effecten op de pijn suggereren een bescheiden voordeel van denosumab via de Brief Pain Inventaris-Short-form, FACT-G-kwaliteit van de life scores, en met skelet gerelateerde voorvallen. 9,10 In het Martin et al-onderzoek bleek dat ongeveer 10% meer patiënten een klinische significante verbetering hadden in de kwaliteit van leven met denosumab in vergelijking met denosumab, ongeacht hun pijnniveau bij aanvang. Cleeland et al 9 stelde vast dat minder patiënten die denosumab kregen, geen of milde pijn kregen tot matige/ernstige pijn, vergeleken met patiënten die zoledroninezuur kregen (relatief verschil 15%; absolute verschillen, 5%); er was bijna een vier maanden vertraging in de mediane tijd tot pijnsstijging tot matige of ernstige met denosumab versus zoledroninezuur 5,8 maanden; P.002). Er waren beperkte en absolute verschillen tussen de twee agenten. 13,14 In tabel 4 staat een raming van de prijzen van BMA's. De prijs van geneesmiddelen voor BMA's varieert sterk, afhankelijk van de overeengekomen kortingen en rabatten. Bespreking van de kosten kan een belangrijk onderdeel zijn van de gezamenlijke besluitvorming. 15 Clinici dienen een oordeel uit te spreken en, wanneer dat praktisch en uitvoerbaar is, met de patiënten te bespreken over het gebruik van minder dure alternatieven wanneer zij twee of meer vergelijkbare behandelingsmogelijkheden in termen van voordelen en schade overwegen. 15 Afhankelijk van de dekking van een bepaalde verzekering, kan de vergoeding voor de BMA afkomstig zijn van hun medische of farmaceutische voordelen, die verschillende kostendelingsregelingen kunnen hebben. De Update Committee heeft artikels uitgesloten van overweging die werden genoemd in een eerste evaluatie van het literatuuronderzoek (Data Supplement), omdat de analyses in kwestie geen actuele kostengegevens hadden voor de bestudeerde agenten, waaronder agenten die momenteel noch in de Verenigde Staten, noch in Canada beschikbaar zijn en/of gesponsord werden door de industrie. BMA's zijn een aanvullende behandeling voor pijnbestrijding en worden niet aanbevolen als primaire behandeling voor analgesie. Clinici moeten uitgebreide pijnzorg bieden aan patiënten met gemetastaseerde pijn in de borstkanker en kunnen verwijzen naar de richtlijnen voor de klinische praktijk van ASCO voor de behandeling van chronische pijn bij overlevenden van volwassen kankers 11 en de integratie van palliatieve zorg in de standaard oncologie. 12 Bij gelijktijdig gebruik met analgetica kan BMA's een voordeel zijn voor vrouwen met gemetastaseerde borstkanker met pijn veroorzaakt door botmetastasen. De recente publicatie over het doseringsinterval van zoledroninezuur zal naar verwachting een wijziging van de klinische praktijk tot gevolg hebben, naar verwachting zullen er binnenkort gegevens beschikbaar zijn over de doseringsintervallen van denosumab bij patiënten met een metastatisch botziekte ten gevolge van borstkanker. Totdat er gegevens zijn die het tegendeel suggereren, beveelt het panel aan dat denosumab voorgeschreven wordt per insert-label en klinische beoordeling.In het lopende, open-label fase III-onderzoek SAKK 96/12 (Clinical Trials.gov-determination: NCT02051218; REDUSE) worden de deelnemers elke 4 weken of elke 12 weken aan de metastatisch borstkanker of prostaatkanker toegewezen aan denosumab. De REaCT-BTA-studie (Clinical Trials.gov-determinity: NCT-02721433) zal ook bijdragen tot ons begrip van de doseringsintervallen voor denosumab. REaCT-BTA is een open-label, fase III, pijn verergerend bij patiënten die geen of milde pijn hadden bij aanvang van de studie tot matige of ernstige pijn tijdens de studie: minder patiënten die denosumab kregen, gingen van geen of lichte pijn tot matige of ernstige pijn vergeleken met zoledroninezuur (relatief verschil, 15%; absolute verschil, 5%), met een bijna vier maanden vertraging in de mediane periode tot pijn verergerend tot matig of ernstig met denosumab vergeleken met zoledroninezuur (P =002). Pain interferion with daily functioning : Time to a extension of aggregated pain interferion of $ 2 points from basic: denosumab, 16.0 maand; zoledroninezuur, 14.9 maand; HR, 0,89; 95% CI, 0,78 tot 1.02; P.09. De tijd tot verminderde pijninterferentie (P = 92) was vergelijkbaar tussen de groepen, denosumab: mediaan, 2,9 maanden; zoledroninezuur: 3. Geen bekende RCT's onderzoeken momenteel de optimale duur van behandeling met een BMA. Sinds 2000 hebben de ASCO-richtlijnen aanbevolen het gebruik van BMA' s voor onbepaalde tijd te gebruiken. Er zijn geen nieuwe gegevens beschikbaar om de duur van de behandelingsaanbeveling voor 2000 te wijzigen. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de baten-risicoverhouding tussen het stoppen en mogelijk herstarten van de BMA-behandeling tijdens langdurige zorg, gegevens over de langetermijndosering en langetermijneffecten van BMA's. In de eerste studies waarin BMA's werden vergeleken met placebo, in de studies waarin de inmiddels goedgekeurde BMA's van de US Food and Drug Administration met elkaar werden vergeleken, in de studies van de ASCO-richtlijnen werden vergeleken met placebo, in de studies waarin de inmiddels goedgekeurde BMA's van de US Food and Drug Administration met elkaar werden vergeleken, in de studies van het doseringsinterval zoals beschreven in deze herziening van de ASCO-richtlijnen. CALGB 70604, ZOOM en OPTIMIZE-2 tonen aan dat het risico op SRE's ongeveer 15% tot 29% bedraagt in het tweede jaar van de dosering. Voor degenen die het grootste risico lopen een SRE te krijgen, moet een klinische studie worden aangeboden om interventies te ontwikkelen om dat risico te verminderen. Palliatie van de ernst van de pijn : Soortgelijke tussen behandelingsgroepen: 26% op 1 maand tot 16% op 18 maanden voor denosumab (n = 975) en van 26% op 1 maand tot 18% op 18 maanden voor zoledroninezuur (n = 951). Mediane tijd tot zinvolle verbetering van de pijn score (n: 747), 2,7 maanden; zoledroninezuur (n: 745), 2,8 maanden; HR: 1,02; 95% CI: 0,91 tot 1,15; P:72; in de subgroep van patiënten met matige of ernstige pijn bij aanvang: denosumab (n: 433), 1,9 maanden; zoledroninezuur (n: 452), 1,9 maanden; HR: 0,97; 95% CI: 0,84 tot 1.12; P: 68. # Authority's disclosures of Potonial conflicts of interested role of both modifying agents in Metastatic Borst Cancer: An American Society of Clinical Oncology-Cancer Care Ontario Focused Guideline Update Het volgende is informatie over de onthulling die door de auteurs van dit manuscript wordt verstrekt. Alle relaties worden beschouwd als gecompenseerd. Relations are self-held, tenzij opgemerkt. I = Immediate Family Member, Inst = My Institutional. Relations may not relate to the subject of this manuscript. Voor meer informatie over het beleid van ASCO's belangenconflicten, verwijzen wij u naar www.asco.org/rwc of ascopubs.org/jco/site/ifc. De Update Committee bedankt Charles Shapiro, MD, en Alexander Solky, MD, de Clinical Practice Guideline Committee, en Melissa Brouwers, PhD, en Craig Earle, MD, voor hun doordachte reviews en inzichtelijke opmerkingen over deze richtlijn. De Update Committee bedankt ook het programma van Glenn Fletcher of Cancer Care Ontario in Evidence-Based Care voor zijn hulp bij het bevorderen van de ASCO-CCO Guideline collaboration.

be361e860309fb3df832baab4b0b6d5f3620eaf6

cco

Niets volgens de richtlijnen Om de opportuniteit van en aanbevelingen te doen voor routinematige tests op humane papillomavirus (HPV) bij volwassen patiënten met primaire, of halsknoop metastatisch, plaveiselcelcarcinoom (SCC) van het hoofd-hals. # TARGET BAT volwassen patiënten met plaveiselcelcarcinoom dat voorkomt in orofarynx, larynx, hypopharynx, nasofarynx, sinonasal tract, subsites van de mondholte of een onbekende primaire plaats van het hoofd-halskanaal........................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................... Een meta-analyse toonde een duidelijk overlevingsvoordeel aan voor HPV-positieve patiënten in vergelijking met patiënten met HPV-negatieve HPV-waarden in termen van totale overleving (OS) (HR: 0,43 (95%BI: 0,32-0,58), progressievrije overleving (PFS) (HR: 0,40, 95%BI: 0,28-0,56) en ziekte-specifieke overleving (HR: 0,45 (95%BI: 0,27-0,76). - Een gepubliceerde gegevens meta-analyse door Ragin en Taioli (1) toonde aan dat patiënten met HPV-positieve orofaryngeale tumoren een 28% lager risico op overlijden hadden dan patiënten met HPV-negatieve orofarynge tumoren (HR: 0,72, 95%CI: 0,5-1,0). Bovendien is het waarschijnlijk dat de HPV-status in de nabije toekomst invloed zal hebben op beslissingen op het gebied van het beheer en nu wordt beschouwd als een verplichte stratificatiefactor voor klinische studies. Daarom zijn de waardevolle prognostische voordelen van HPV-tests voldoende om routinematige tests te rechtvaardigen. De bovenstaande aanbeveling is alleen van toepassing op patiënten met plaveiselcelcarcinoom van de orofarynx, waaronder tonsil, tongbasis, zachte gehemelte en aanverwante faryngeale wanden. De gegevens en aanbevelingen zijn niet van toepassing op patiënten met non-orofaryngeale kanker. Het wordt aanbevolen het hals-node weefsel van patiënten met metastatisch plaveiselcelcarcinoom tot halsknopen van een onbekende hoofd-halspriemmaat routinematig te testen op de HPV-status. De samenvatting van de belangrijkste bewijzen voor aanbeveling 2 - 12 studies (2)(3)(4)(5)(5)(7)(8)(9(10)(11)(13)) vond de prevalentie van HPV-positieve lymfkliermetastasen varieerde van 0% tot 19% bij patiënten met niet-orofaryngeale primaire plaatsen vergeleken met 66%-87 % bij patiënten waarvan de primaire tumor is ontstaan in de orofarynx. # Rechtvaardiging voor aanbeveling 2 Het bewijs geeft aan dat er sprake is van een relatie tussen HPV-positiviteit en of de eerste kanker zich in de orofarynx voordoet. Momenteel zijn er geen gestandaardiseerde protocollen of uitgebreide gepubliceerde ervaring met betrekking tot de prestaties van p16-immunohistochemical (IHC) of HPV in situ hybridisatie (ISH) in fineneedle aspiratie (FNA) of cytologisch materiaal van metastatisch plaveiselcelcarcinoom tot cervicale lymfklieren. # AANBEVELING 3 Het wordt aanbevolen om HPV-status in orofarynx SCC eerst te bepalen met behulp van immunohistochemical (IHC) kleuring voor p16. IHC-kleuring voor p16 kan positief worden geacht wanneer aan de volgende drie criteria wordt voldaan: - cytoplasmische en nucleaire kleuring - kleuring is matig tot sterk en diffuus - kleuring is aanwezig in ten minste 70% van de tumorcellen (zie hoofdstuk 4 voor uitleg) Een gevalideerde polymeraseketenreactie (PCR) of in situ hybridalisatie (IS) techniek voor highrisk HPV-subtypes om p16-resultaten te bevestigen in geselecteerde gevallen volgens het volgende algoritme: Hoewel het op dit moment niet mogelijk is op feiten gebaseerde aanbevelingen te doen met betrekking tot de minimale reeks criteria waaraan in een pathologisch laboratorium moet worden voldaan met betrekking tot HPV-tests, worden de volgende aanwijzingen gegeven op basis van deskundigenadvies en een consensusproces door leden van het hoofd en Nek-DSG: - De analyse moet worden uitgevoerd op delen van paraffineblokken of niet-bevlekte dia's, gesneden op 4 micron - In gevallen van metastasy-ziekte, waar een kernbiopsie niet mogelijk is, moet alles in het werk worden gesteld om voldoende weefsel met FNA te verkrijgen om celblokken te bereiden. Het huidige bewijsmateriaal wijst erop dat de PCR, het DNA-ISH en de IHC-kleuring allemaal vergelijkbaar zijn, zonder eenduidig bewijsmateriaal dat uitsluitend een specifiek systeem ondersteunt, en dat volgens de Head & Neck Disease Site Group dit systeem praktisch en eenvoudig is, en minimaliseert het de impact van tests op beschikbare pathologiebronnen en is het passend totdat er meer bewijsmateriaal beschikbaar is. De Head & Neck DSG erkent dat het algoritme door sommigen als controversieel kan worden beschouwd, maar men denkt dat het gericht is op de mogelijkheden die het meest beschikbaar zijn in laboratoria in de hele provincie. Als zodanig moeten alle tests worden uitgevoerd in erkende en erkende laboratoria en moeten de testresultaten worden geïnterpreteerd door ervaren pathologen/wetenschappers. De laboratoria moeten de juiste kwaliteitscontrole volgen en deelnemen aan externe bekwaamheidstests om de nauwkeurigheid van de tests te garanderen. Momenteel zijn er onvoldoende gegevens om het prognostische voordeel van HPV-positiviteit in SCC van de strottenhoofden, hypofarynx, nasofarynx, sinonasal tractus en mondholte te beoordelen. Er zijn aanwijzingen in de literatuur waaruit blijkt dat de prevalentie van HPV in deze subsites hoger kan zijn dan oorspronkelijk werd aangenomen. Meta-analyses (1,27,28) rapporteren een gepoolde prevalentie in de mondholte en de strottenhoofden, respectievelijk 40% en 24%. Lip- en mondholte, farynx, larynx, nasofarynx en lymfklieren gecombineerd, hebben een gemelde gepoolde HPV-prevalentie van 32%.

1512e376a0bacb0aa98f7fb2fade55b89f981b0a

cco

Deze richtlijn is geschreven om een indicatie te geven van de meest geschikte follow-upstrategie voor patiënten met cervicale kanker die na de primaire behandeling geen klinische ziekte hebben gehad. Deze richtlijn is een update van een vorige versie, gepubliceerd in 2009. De update werd gestart toen de leden van het programma in Evidence-Based Care (PEBC) Gynaecological Cancer Disease Site Group zich bewust werden van nieuwe publicaties met betrekking tot de follow-up voor de doelpopulatie. De leden van de Disease Site Group wilden bepalen of dit nieuwe bewijs zou leiden tot wijzigingen van de bestaande aanbevelingen. Let op: de inhoud van deze aanbevelingen is niet veranderd sinds de versie van 2009 van deze richtlijn, maar de bewijsbasis is bijgewerkt en omvat nu studies gepubliceerd tot en met 2014. - De vervolgbehandeling na de primaire behandeling dient te worden uitgevoerd en gecoördineerd door een arts die ervaring heeft met de bewaking van kankerpatiënten. Continuïteit van de zorg en dialoog tussen de zorgverlener en de patiënt over symptomen van herhaling kan de opsporing van vroegtijdige recidief van kanker versterken en vergemakkelijken omdat de meeste vrouwen die een recidief ontwikkelen symptomen en tekenen vertonen die zich buiten de geplande vervolgbezoeken voordoen. Een redelijke follow-upstrategie houdt in dat er binnen de eerste twee jaar om de drie tot vier maanden, om de zes tot twaalf maanden van de jaren 3 tot en met 5, minstens een patiëntgeschiedenis en een volledig lichamelijk onderzoek moeten worden gevolgd. o De symptomen die tijdens de geschiedenis van de patiënt zijn uitgelokt, moeten de algemene prestatiestatus, de pijn in de onderrug (met name als het één been uitstraalt), de vaginale bloeding of onverklaarbare gewichtsverlies omvatten. Omdat centrale bekkenherhalingen mogelijk kunnen worden genezen, moet het lichamelijk onderzoek vergezeld gaan van een onderzoek met tweehands- en bekken-rectaal onderzoek. Gerichte beeldvorming of tests die geschikt zijn voor bevindingen, zijn gerechtvaardigd. o Als een onderzoek naar de vaginale kluiscytografisch onderzoek wordt gebruikt om nieuwe precancerische condities van de vagina te detecteren, mag het niet vaker dan eens per jaar worden uitgevoerd. Een abnormaal cytologisch resultaat dat de mogelijkheid van neoplasie rechtvaardigt dat colposcopische evaluatie mogelijk is en gerichte biopsie wordt uitgevoerd voor enzymatische bevestiging. - Omdat hun rol niet op definitieve wijze is geëvalueerd, worden de volgende onderzoeken niet aanbevolen: o Positron-emissietomografie (PET) met berekend tomografie (PET-CT), o Andere beeldvormings- of biomarkertests bij asymptomatische patiënten. - Hoewel bewezen is dat HPV-DNA-tests een methode voor detectie van herhaling na radiotherapie beloven, zijn de gegevens voorafgaande en noodzakelijke controles in hogere monstermaten, en OPV-DNA-tests op dit moment in de provincie Ontario. Na vijf jaar van recidiefvrije follow-up: o De patiënten kunnen terugkeren naar een jaarlijkse evaluatie met een voorgeschiedenis, een algemeen lichamelijk onderzoek, met inbegrip van een bekkenonderzoek met cervicale/vaginale cytologie uitgevoerd door de huisarts die overeenstemt met de normen voor well-women care; sommige patiënten met complicaties in de behandeling, zoals die gerelateerd aan radiotherapie, kunnen echter een langere follow-up in het kankercentrum vereisen. o De screening van de lagere geslachtsorganen om nieuwe pre-invasieve ziekten te identificeren volgens op de populatie gebaseerde richtlijnen wordt aanbevolen voor patiënten die een operatie hebben ondergaan.

ea2a8f7588acfbf9377a7f8a7e945f4ce166b052

cco

Geen enkele # RICHTSNOERDOELSTELLINGEN Aanbevelingen doen met betrekking tot: 1. a) het gebruik van multiparametrische beeldvorming van magnetic resonances (MPMRI) bij patiënten met een verhoogd risico op klinische significante prostaatkanker (CPCa) die niet eerder een biopsie hebben ondergaan, b) het gebruik van MPMRI-gerichte biopsie plus transrectale echo-echo-biopsie (TRUS-SB) of MPMRI-TB alleen voor patiënten met een verhoogd risico op CPCa die eerder een negatief effect hebben gehad op prostaatkanker, b) het gebruik van MPMRI-TB plus TRUS-SB of MPMRI-TB alleen voor patiënten die eerder een negatief effect hadden op TRUS-SB, gedefinieerd als geen prostaatkanker bij biopsie van welke groep dan ook; - de minimale aanvaardbare normen voor de verwerving, interpretatie en rapportage van MPMRI en de minimale acceptabele normen voor de prestaties van MPMRI-TB. Bij patiënten met een verhoogd risico op CSPCa (gedefinieerd als International Society of Urological Pathology Grade Group ≥2), zoals geschat op basis van beschikbare klinische informatie en hulpmiddelen zoals risicocalculatoren en nomogrammen, van wie A) biopsienaïef of B) is er een voorafgaande negatieve TRUS-SB vastgesteld, gedefinieerd als geen prostaatkanker op biopsie van welke groep dan ook. #INtended USERS Radiologen, oncologen, urologen en andere therapeuten die zorg verlenen aan patiënten gedefinieerd door de doelpopulatie. # AANBEVELINGS Aanbeveling 1 (aanbeveling voor het gebruik van het diagnose-instrument) Voor patiënten met een verhoogd risico op CSPCa: - MPMRI wordt aanbevolen voorafgaand aan biopsie bij patiënten die kandidaat zijn voor curative management met vermoede klinische gelokaliseerde prostaatkanker. Als de MPMRI negatief is, moet u overwegen een biopsie te vermijden na bespreking van de risico's en voordelen met de patiënt in het kader van de gedeelde besluitvorming en de continue follow-up. Als de MPMRI positief is, moet een gerichte biopsie worden uitgevoerd. Gelijktijdige behandeling met de TRUS-SB kan worden overwogen afhankelijk van het risico van de patiënt en de tijd sinds de eerdere behandeling met de TRUS-SB-biopsie, - Als de MPMRI negatief is, overweeg dan pas na bespreking van de risico's en voordelen met de patiënt in het kader van de gezamenlijke besluitvorming en de continue follow-up. Kwalificatieverklaringen voor aanbeveling 2 - Eerdere negatieve TRUS-SB wordt gedefinieerd als geen kanker van een groep in welke rang dan ook bij een eerdere biopsie. - MPMRI mag alleen worden uitgevoerd indien er sprake is van een kwalitatief hoogstaande MPMRI-interpretatie en operatoren met ervaring bij het uitvoeren van gerichte biopsieën (zie aanbeveling 3). - Vanwege de beperkte beschikbaarheid wordt MPMRI alleen aanbevolen voor patiënten met een curatieve behandeling in het geval van een positieve biopsie.

d052ff05f9ba60b3fba53bbd15732fbad373d31d

cco

Geen # TARGET VICE Adult and philippary patients have been a allogeneic transplantate and are experienced transplantate-versus-host disease. # AANBEVELINGEN EN JUSTIFYMENTING # Extra-corporeal Photofereses (ECP) in the Management of Graft-Versus-Host Disease (GVHD) - ECP is een aanvaardbare therapie voor de behandeling van steroïdenafhankelijke/refractaire acute GVHD bij volwassen en kinderpatiënten Rechtvaardigheid: Drie niet-vergelijkende onderzoeken bij volwassen patiënten en zes onderzoeken bij kinderen gemeld responspercentages ten gunste van het ECP, gaande van 32% tot 100%. Slechts één van de pediatrische studies die vergelijkbare responspercentages rapporteerden tussen patiënten die ECP kregen en patiënten die conventionele behandeling bleven volgen (6). Deze aanbeveling wordt ondersteund door de resultaten van twee studies, omdat in beide studies een significante toename van de responspercentages ten gunste van het ECP ten opzichte van conventionele behandeling met corticosteroïden is aangetoond. Vijf aanvullende vergelijkende studies (3,4,(11(12)(13)) en zes niet-vergelijkende onderzoeken (2,5,7,8,14,15) rapporteerden responspercentages van 50% tot 80%. # QUALIFYING REcommendations - ECP is momenteel een overdekte therapie in Ontario voor patiënten met steroïde refractaire GVHD die voldoen aan bepaalde selectiecriteria De PEBC is een provinciaal initiatief van Cancer Care Ontario, ondersteund door het Ministerie van Volksgezondheid en langdurige zorg van Ontario. Al het werk dat door de PEBC wordt geproduceerd, is redactioneel onafhankelijk van het Ministerie van Volksgezondheid en Verzorging op lange termijn. Alle PEBC-documenten worden onderhouden en bijgewerkt zoals beschreven in het PEBC-document Assessment and Review Protocol.

06e4a7097e28f855d23e6fcfaf246e6edbb58a45

cco

Deze aanbevelingen zijn van toepassing op vrouwen met nieuw gediagnosticeerd stadium I eierstokkanker. - Het stadium van eierstokkanker is een belangrijke prognostische factor die de overleving en de keuze van de therapie beïnvloedt. De kwaliteit van de operatieve enscenering is een belangrijke bepalende factor voor de aanbevelingen voor de behandeling (Draft Evidence Summary "#4-15 Management of an Ovarian Mass" beschrijft verder de optimale chirurgische enscenering). - Vrouwen die een optimale chirurgische enscenering hebben ondergaan, waaronder bekken- en para-aortalymphalm node sampling, en die een fase I-ziekte hebben, kunnen al dan niet profiteren van adjuvante platinum-based chemicotherapie (zie de rubriek "Kwalificatieverklaring" hieronder). - Vrouwen die geen optimale chirurgische enscenering hebben ondergaan, kunnen twee opties worden geboden. Er is onvoldoende bewijs om een aanbeveling te doen over de rol van adjudatieve bekkenstraling, heel buik-pelvic radiotherapie, of intraperitonal radioactive chromic phostough. Kwalificatieverklaringen - Nauwkeurige stagings- en tumorhistologie-informatie is essentieel voor het ontwikkelen van aanbevelingen voor de behandeling van ovariumkanker. Een deskundige moet de pathologie van de tumor onderzoeken die twijfel veroorzaakt. Een subgroepanalyse van de ACTION Trial toonde geen voordeel aan van de adjuvante chemotherapie bij vrouwen die een optimale chirurgische enscenering hebben ondergaan, maar dat de analyse onvoldoende was. De toelatingscriteria voor de ICON Trial waren vaag en gaven geen afspiegeling uit van de in Canadese centra geboden standaardbehandelingen. De meta-analyse die in deze praktijkrichtlijn is opgenomen, toont aan dat patiënten in fase I een verbeterde uitkomst hebben met adjudatieve chemotherapie. Als de behandeling de ziekte van fase I bevestigt, is er onvoldoende bewijs voor of tegen de adjuvante chemotherapie.Het besluit over de behandeling moet gebaseerd zijn op een discussie met de patiënt over mogelijke voordelen en risico's.Inschrijvingen op MEDLINE (1965 tot en met mei 2003, CANCRLIT (1975tot en met oktober 2002) en Cochrane Library (2003, Issue 1) databanken en abstractes gepubliceerd in de procedures van de jaarlijkse vergaderingen van de American Society of Clinical Oncology (1997Oncology (to 2003) zijn systematisch op zoek gegaan naar bewijsmateriaal dat relevant is voor dit praktijkrichtlijnrapport. Het bewijsmateriaal is geselecteerd en getoetst door drie leden van de Octrooirichtlijnen van het Octrooibureau, de Gynecologyology Cancer Disease Site Group en de Methodologist, een patholoog en vertegenwoordigers van patiënten. De meerderheid van de patiënten in de vijf gecontroleerde onderzoeken waarin de adjuvante chemotherapie werd vergeleken met geen enkele chemotherapie, kregen geen lymfadenectomie als onderdeel van hun operatieve enscenering.De samengevoegde resultaten voor patiënten in fase I wezen op een overlevingsvoordeel met de toevoeging van chemotherapie (relatieve risico's, 0,71; 95% betrouwbaarheidsinterval, 0,56 tot 0,90; p=0,005); en er was een voordeel in termen van verminderde recidief ten gunste van adjuvante chemotherapie (relatieve risico's, 0,62; 95% betrouwbaarheidsinterval, 0,47 tot 0,80; p=0,0.0003). - Een subgroepanalyse van één gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek toonde aan dat, indien de monstername van lymfkliercellen niet wordt uitgevoerd in het kader van de stagingsoperatie, de adjuvante chemotherapie wordt bevorderd in termen van algehele overleving (relatief risico, 0,71; 95% betrouwbaarheidsinterval, 0,54 tot 0,92). - Het grootste onderzoek tot nu toe werd uitgevoerd door 925 vrouwen met stadium I ovariumcarcinotherapie, zonder adjuvande chemotherapie. 0,50 tot 0,90; p=0,008). - De vaakst gemelde bijwerkingen in verband met de behandeling met chemotherapie waren graad 3 of 4 braken/misselijkheid en graad 3 of 4 leukopenie. Dit proces bestaat uit de periodieke evaluatie en evaluatie van de wetenschappelijke literatuur en, waar van toepassing, de integratie van deze literatuur met de oorspronkelijke richtlijnen. # Er zijn 25 gecontroleerde onderzoeken geïdentificeerd die behandelingen vergelijken voor eierstokkanker in fase I. Acht van de onderzoeken rapporteerden alleen resultaten voor patiënten in fase I. - De willekeurige studies vergeleken een verscheidenheid aan adjuvante therapieën (chemotherapie, radiotherapie en operatie), waardoor het moeilijk was aanbevelingen te formuleren voor de optimale adjuvante therapie. - Elf gecontroleerde, gecontroleerde studies rapporteerden ten minste minimale chirurgische staging. In de toekomst moet onderzoek worden gedaan naar de toepassing van de operatieve enscenering als middel om het gebruik van therapeutische middelen bij vrouwen die geen toxische therapie nodig hebben, de rol van de adjuvante therapie bij vrouwen met slechte voorspellende factoren die optimaal geënsceneerd zijn, moet worden beoordeeld.Het optimale schema voor therapeutische therapie op het gebied van middelen, dosis en duur moet nog worden gedefinieerd. Voor meer informatie over deze praktijkrichtlijn kunt u contact opnemen met: Dr. Michael Fung Kee Fung, Voorzitter, Gynecology Cancer Disease Site Group; Ottawa General Hospital501 Smyth Road, Ottawa,Ontario;.

e22daf935ae7d73d6102add25804ccb16fe50e40

cco

Op basis van deze doelstelling heeft dit richtsnoer twee specifieke vragen beantwoord: (1) Voor welke patiëntenpopulaties en waarin situaties (types van behoeften, praktijkinstellingen, fase van het kankerritje) APN-rollen hebben aangetoond gelijkwaardigheid of verbeterde resultaten of verminderde schade in aangepaste gecontroleerde vergelijkende onderzoeken naar kankerzorg? (2) Welke specifieke indicatoren voor patiënten, providers of medische systeemresultaten worden geassocieerd met CNS- of NP-functies? Target population including patients all the cancer pathway (dwz, prevention, screening/diagnose, treatment, survivalship/recovery, palliative care, end-of-of-life care). Het gaat om het analyseren en synthetiseren van kennis; het begrijpen, interpreteren en toepassen van de theorie en onderzoek op het gebied van verpleegkundigen; en het ontwikkelen en bevorderen van de kennis op het gebied van verpleegkundigen en het gehele beroep" (1). CNS's en NP's hebben overlappende en complementaire vaardigheden. Beide rollen zijn betrokken bij de verstrekking van directe en indirecte klinische zorg, het geven van organisatorische leiding, het leiden of deelnemen aan onderzoeks- en bewijspraktijken, en het opleiden van patiënten, verpleegkundigen en andere zorgverleners. evidence-based practice, en onderzoek. De beoogde gebruikers van deze richtlijn zijn onder meer: Zoals bij elke strategie voor de planning, het volledige scala van artsen met de kennis, vaardigheden en bekwaamheid om verschillende zorgmogelijkheden te bieden, dient rekening te worden gehouden met de behoeften van de patiënten, de kwaliteitsdoelstellingen, de toegang, de vraag en de beschikbaarheid van middelen. Deze richtlijn bevat op bewijsmateriaal gebaseerde aanbevelingen met betrekking tot geschikte klinische rollen voor advanced practice verpleegkundigen. Canada erkent twee soorten APN-functies, het CNS en het NP. Volgens de Canadese Verpleegkundige Vereniging bieden CNS's en NP's "een gevorderd niveau van klinische verpleegkundige praktijk die het gebruik van graduate educatieve voorbereiding, diepgaande verpleegkundige kennis en expertise in het voldoen aan de gezondheidsbehoeften van individuen, gezinnen, groepen, gemeenschappen en bevolkingsgroepen maximaliseert. Aanvullende APN-functies worden geïntroduceerd om de diensten van bestaande zorgverleners te versterken met als doel de kwaliteit van de zorg te verbeteren (7). Onderzoek naar complementaire rollen vergelijkt APN plus standaardzorg alleen met standaardzorg en is bedoeld om de resultaten te verbeteren. Let op, deze richtlijn is uitsluitend gericht op direct bewijs dat specifiek is voor de rol van CNS en NP en omvat geen aanwijzingen of aanbevelingen met betrekking tot extra rollen die zouden kunnen worden geleverd door RN's of andere soorten clinici (bijvoorbeeld stralingstherapeuten). De hierna genoemde klinische activiteiten kunnen ook geschikt zijn voor alternatieve, goed opgeleide zorgverleners. In het volgende deel, aanbevelingen met betrekking tot de vragen 1 en 2, beginnend met aanbevelingen voor vraag 1. Deze aanbevelingen worden gepresenteerd per fase van de kankerreis. (11). In 2013 in Ontario, waren er 497 RN's (met inbegrip van CNS's), 55 NP's en 138 geregistreerde praktische verpleegkundigen die werkzaam waren op het gebied van oncologie. De resultaten van deze systematische evaluatie zijn echter met voorzichtigheid geïnterpreteerd. Het consistente patroon van de resultaten toont echter aan dat de gezondheidsresultaten van verschillende soorten APN-functies voor verschillende patiëntenpopulaties, geografische jurisdicties en fasen van kanker dwingend zijn. Er kunnen geen aanbevelingen worden gedaan over het gebruik van APN-functies voor kankerpreventie door een gebrek aan gegevens op dit moment. In de toekomst moet onderzoek worden gedaan naar: i) de bredere internationale literatuur over de effectiviteit van primaire preventiestrategieën die worden geleverd door advanced practice verpleegkundigen in de non-kankerliteratuur die relevant kunnen zijn voor kanker; en i) de noodzaak evalueren om de rol van APN in primaire en secundaire kankerpreventiediensten te optimaliseren. Het gebrek aan onderzoek naar de preventie van kanker was een verrassende constatering, aangezien gezondheid en ziektepreventie belangrijke aspecten van APN zijn, en in het bijzonder de rol van NP in primaire zorg (16 tot 18 jaar). - In deze herziening zijn wellicht relevante studies over de primaire preventie van chronische ziekten, waaronder kanker (b.v. gezondheidsbevorderende/gezonde levenswijzeinterventies in verband met dieet, oefening, stoppen met roken, alcoholgebruik) gemist vanwege de kankerspecifieke focus van de literatuurzoekstrategieën.Het ontbreken van onderzoek naar de rol van APN bij primaire preventie is vastgesteld in een niet-kankerspecifieke systematische evaluatie van CNS's en NP's (14). Onderzoek naar deze rol is gericht op het beheer van episodische aandoeningen, secundaire preventie en chronische ziektebeheer (14). In primaire zorg en op de gemeenschap gebaseerde instellingen kan gebruik worden gemaakt van NP's die werken in alternatieve rollen van providers om de toegang tot borst- en cervicale kankerscreening te verbeteren. (22) Uit twee onderzoeken is gebleken dat de kwaliteit van Papanicolaou (Pap) uitstrijkjes die door NP's werden uitgevoerd, niet aantoonbaar verschillend was en in sommige gevallen beter was dan die van artsen (23,24). (22) (22) (22) (22) ( In Canada zijn de RN's (die een aanvullende opleiding hebben gevolgd) en de NP's gemachtigd om Pap-smeermiddelen uit te voeren. # AANBEVELING 3 Als alternatieve aanbieders van artsen kunnen NP's een veilige en effectieve zorg bieden bij het uitvoeren van slokdarmcopy, flexibele sigmoidoscopy, en colonoscopie voor kankerscreening. # Samenvatting van essentiële bewijzen voor aanbeveling 3 - De gevoeligheid en specificiteit van NP-geleidende sigmoidoscopy en slokdarmcopy bleek niet anders te zijn dan die van artsen (25,26). - Vergeleken met artsen, bleek NP-led colonoscopie een gelijkwaardige kwaliteit van zorg te bieden met betrekking tot procedurele pijn, duur van de procedure en diepte van de invoeging, en verbeterde zorg in verband met patiënttevrede en detectie van adenomas (27). De onderzoeken omvatten patiënten met een gemiddeld risico op colorectale kanker en met een hoger gemiddeld risico op colorectale kanker en slokdarmkanker. In Ontario is de RN-performed flexible sigmoidoscopy op 14 plaatsen een veilig en doeltreffend zorgmodel gebleken (28). Er zijn geen studies geïdentificeerd die de RN's met NP's vergelijken bij het uitvoeren van flexibele sigmoidoscopies. # DIAGNOSIS AANBEVELING 4 Voor vrouwen met cervicale dysplasie zijn NP's een geschikte alternatieve provider voor artsen bij het uitvoeren van colposcopy-gestuurde biopsieën voor de diagnose van cervicale kanker. In vergelijking met artsen bleek er een grotere consistentie te bestaan tussen uitstrijkjes van Pap en biopsie, minder variabiliteit en meer consistentie met de zorgstandaarden, hogere mate van follow-up van patiënten en betere documentatie door NP's. # Rechtvaardiging voor aanbeveling 4 Het bewijs bleek consistent vergelijkbaar (d.w.z. geen verschil) of verbeterde resultaten van patiënten, zonder melding van schade, met betrekking tot colposcopie-gestuurde biopten voor de diagnose van baarmoederhalskanker, uitgevoerd door NP's die werkzaam waren in alternatieve rollen van providers. # Aanvullende implementatieoverwegingen: - NP's kunnen bijzonder doeltreffend zijn bij het verbeteren van de toegang tot de zorg voor vrouwen met cervicale dysplasie in achtergestelde gemeenschappen. - Er zijn geen studies naar NP's in verband met de behandelingsfase van de kankerreis geïdentificeerd. Het is niet mogelijk om aanbevelingen te doen over de specificiteit van de interventies die in het pakket van diensten worden opgenomen die worden aangeboden in alternatieve modellen van CZS-patiënten die behandeld worden met kanker. In het algemeen zijn de studies klein en heterogeen. # Aanvullende implementatieoverwegingen - In het algemeen betrof de behandeling met CZS meestal een pakket van interventies of diensten met uitgebreide en holistische evaluaties van patiënten, informatieverstrekking, ontwikkeling van vaardigheden voor zelfzorg, symptoommanagement, psychosociale ondersteuning en coördinatie van zorg met patiënten die werden doorgestuurd naar andere zorgverleners en -diensten, met inbegrip van artsen zoals vereist (31)(32)(32)(33)(34)(35)). Ook patiënten hadden toegang tot het CZM indien nodig via telefonische en ad hoc ziekenhuisbesprekingen (31,(33)(34)(34)(35)). In sommige gevallen hebben de CZS medische zorg verleend buiten hun gereguleerde toepassingsgebied, zoals het overbrengen van een diagnose (33), het bespreken van behandelingsopties (31,33) en het bestellen van diagnostiektests (33,34) of symptoommanagementmedicijnen (34,35). In deze gevallen kan de toevoeging van aanvullende CNS-zorg aan gebruikelijke zorg voor psychologisch en geestelijk welzijn en overleving verbeteren voor patiënten met een nieuwe diagnose van kanker na een operatie met kanker of het ontvangen van een chemotherapie of stralingsbehandeling. In zes studies werden aanvullende CZS-behandelingen geëvalueerd voor patiënten die alleen met chemotherapie en/of stralingstherapie werden behandeld (36,37), die alleen met stralingstherapie werden behandeld (38,39) of die na een operatie met kanker (40-42) werden behandeld. - De onderzoeken omvatten patiënten met borst-, gynaecologische, hoofd- en hals-, gastro- en longkanker of urologische kanker. - De toevoeging van CNS-zorg aan de gebruikelijke zorg verbeterden de HRQL bij patiënten die stralings- of chemotherapie kregen (36)(37)(38)(38), met uitzondering van niet-getrouwde vrouwen met borstkanker die een verbeterde HRQL en stemming hadden (37). - Er waren geen verschillen in symptomen van stress (42) of bijwerkingen bij de stralingsbehandeling voor patiënten die wel of niet de CZS-behandeling kregen (38,39). - Er waren wisselende resultaten met betrekking tot psychosociale en geestelijke gezondheidsresultaten. In één studie werd het effect van de CZS-behandeling op de overleving geëvalueerd (42).Er waren geen voordelen voor oudere patiënten na een operatie met kanker in een vroeg stadium die solide kanker hadden. patiënten met kanker in een gevorderd stadium in de CNS-groep hadden een verbeterde overleving na twee jaar (67% versus 40%, 95% betrouwbaarheidsinterval 1,33 tot 3,12; p=0,001) als gevolg van minder sterfgevallen na postoperatieve complicaties. - De toevoeging van de CZS-behandeling aan de gebruikelijke zorg leidde niet tot een verminderd gebruik van de gezondheidszorg, maar vooral ook niet tot een toename van de kosten voor de gezondheidszorg. De patiënten die het meest baat hebben bij de CZS-behandeling zijn niet-getrouwde vrouwen met borstkanker, en degenen die een intensievere en complexere gezondheidszorg nodig hebben in verband met psychologische nood, oudere leeftijd en gevorderde kanker. - De CZS-zorg was gericht op preventie, vroegtijdige opsporing en behandeling van gezondheidsproblemen na het lozen van patiënten uit ziekenhuizen kan hebben bijgedragen tot een betere overleving van patiënten met gevorderde stadiumkanker. De behandeling met CNS- of NP-patiënten met respectievelijk borst- en colorectale kanker werd geassocieerd met een verbeterde patiënttevredenheid en bereikte vergelijkbare resultaten (d.w.z. geen verschil) met inbegrip van angst, psychologisch welzijn, levenskwaliteit, zelfzorg, herhaling en tijd om herhaling op te sporen (43)(44)(45). - Er waren geen verschillen in ziekenhuisopname, aantal tests, of contacten tussen geplande benoemingen voor CNS- of NP-telefoonopvolgingsbehandelingen voor patiënten met borst- of colorectale kanker (43,46). - In één studie resulteerde de combinatie van langere overlegtijden en een toename van 20% in consultaties in hogere totale kosten per patiënt voor CNS-zorg (gemiddelde verschil £55, 95% CI, £26 tot £77) (46) Het is onduidelijk of deze kosten algemeen zouden zijn voor de context van Ontario. - patiënten die CNS-telefoonopvolging kregen, hadden lagere reis- en verminderde productiviteitskosten (46). Er waren zeer weinig negatieve resultaten en de voordelen van APN-verzorgde zorg overtrof de schade. # Kwalificatieverklaringen voor aanbeveling 7 - CNS of NP telefoonopvolging is geschikt voor patiënten met een laag tot matig risico op herhaling van kanker en diegenen die klinische bezoeken willen vermijden vanwege problemen op het gebied van lange afstanden en/of mobiliteit (44,45). - De standaard nabehandeling opvolgingsbehandeling voor borstkanker werd verleend in poliklinieken en werd meestal verstrekt door junior artsen (burgers), maar ook door oncologen, CNS's, of een colorectal NP (43.444). Er waren geen significante verschillen in vitaliteit. # Rechtvaardiging voor aanbeveling 8 Het bewijs bestond uit één gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek (RCT) dat verminderde schade of vergelijkbare schade aantoonde (d.w.z. geen verschil) of verbeterde resultaten van de patiënten, zonder nadelige gevolgen, met betrekking tot menopausale symptomen bij vrouwen na behandeling met borstkanker voor NP's die in complementaire rollen werkten. # Kwalificatieverklaringen voor aanbeveling 8 - deelnemers aan de studie waren vrouwen, en tussen acht maanden en vijf jaar na de diagnose van fase I of II borstkanker. Op basis van de resultaten van dit ene onderzoek is er onvoldoende bewijs om aanbevelingen te doen over het gebruik van CNS of NP's als alternatief voor artsen bij het uitvoeren van vervolgflexible cystokopie voor patiënten met blaaskanker. De aanvullende toevoeging van CNS-verzorging aan kankerdiensten kan de HRQL en het geestelijke en sociale welzijn verbeteren voor patiënten met gevorderde kanker of kanker gerelateerde pijn, terwijl vergelijkbare of verbeterde resultaten worden verkregen in verband met het gebruik van gezondheidszorg. De vroegtijdige invoering van CNS-palliatieve zorgdiensten leidde niet tot verbeterde HRQL, symptomen of stemming, maar werd geassocieerd met verhoogde overleving en minder opnames in ziekenhuizen (49). - In tegenstelling tot Bakitas et al. (50) werd een hogere HRQL en minder depressie gevonden, maar er waren geen verschillen in ernst van de symptomen, overleving, ziekenhuisdagen en intensieve verzorgingsdagen voor patiënten die een CNS-behandelingsprogramma kregen toegediend. (50) Ook een CNS-coachinginterventie met behulp van motivatie-interviewtechnieken leidde ook tot betere HRQL-, stemmings- en psychosociale welzijn (gereduceerde pijninterventie) maar geen verbetering in pijnhoudingen of symptomen (pijnverlichting, pijngevoeligheid) (51). De resultaten van gezondheidsdiensten werden niet geëvalueerd in dit onderzoek. Er zijn geen vergelijkende studies naar het effectieve gebruik van geavanceerde praktijkverpleegkundigen in verband met einde-van-levenszorg geïdentificeerd. Er is onvoldoende bewijs voorhanden om een aanbeveling te kunnen doen met betrekking tot het gebruik van geavanceerde praktijkverpleegkundigen in de einde-van-levenszorg. 9A) Hiervan waren de meest voorkomende resultaten: HRQL, symptomen en geestelijke gezondheid. - Resultaten van gezondheidssystemen geëvalueerd in onderzoeken naar de kwaliteit van de zorg, de kosten van gezondheidszorg en het gebruik van gezondheidsdiensten, met inbegrip van ziekenhuisopname, ziekenhuisopname, spoedbezoeken, en het aantal artsenbezoeken (tabel 9B). Kwaliteit van de zorgindicatoren waren de meest frequent gemelde resultaten. Er zijn geen aanbevelingen gedaan over de kosten-batenverhouding van de rol van CNS of NP in kankerbestrijding. In de weinige studies werd een economische analyse uitgevoerd, maar er werd slechts een directe kostenvergelijking gegeven, in plaats van een uitgebreide evaluatie van de bijkomende kosten en baten van APN-zorg (37,46,48). Over het geheel genomen waren de resultaten van het CNS-systeem in verband met het gebruik van de gezondheidszorg, met inbegrip van de duur van het verblijf in ziekenhuizen, de opname in ziekenhuizen, bezoeken van de eerste hulpdiensten, overleg, bezoeken van artsen, en tests en onderzoeken gelijkwaardig aan de standaardzorg en de standaardkosten waren vergelijkbaar of verminderd (afdeling 2, tabel 11 en 9B). - Er kunnen verhoogde kosten worden geassocieerd met de tijd die nodig is voor het ontwikkelen van cystokopievaardigheden en ervaring (48) met het toegenomen aantal en de langere duur van het CNS-overleg (46). Naast screening en diagnose moet in de toekomst onderzoek worden verricht naar alternatieve en complementaire modellen van NP-zorg in andere stadia van het kankeronderzoek. - Naast de resultaten van de behandeling van patiënten moet onderzoek naar de effecten van CNS- en NP-functies op de kankerbestrijding voor gezinnen en gezinsverzorgers, zorgteams en zorgverleners, productiviteit en efficiëntie, kwaliteit van de zorg en evidence-based practice, en toegang tot zorg. - Toekomstige onderzoeken moeten beslissers voorzien van richtsnoeren voor het juiste gebruik van RN's, CNS's en NP's in alternatieve en aanvullende zorgmodellen voor specifieke patiëntenpopulaties en fasen van het kankeronderzoek. Om capaciteit op te bouwen voor het uitvoeren van tijdige en zinvolle evaluaties van innovatieve modellen van CNS en NP zorg in Ontario die het mogelijk maken om regionale kankerprogramma's, praktijkomgevingen en patiëntenpopulaties te vergelijken, moet Cancer Care Ontario leiding geven en steun verlenen aan: o het ontwikkelen van een evaluatiekader met bijbehorende hulpmiddelen om de structuren, processen en resultaten van CNS en NP zorg te onderzoeken; o het opzetten van een overeengekomen model voor prioriteitsindicatoren en maatregelen voor patiënten, providers en gezondheidssystemen; en o het versterken van het gebruik van ondersteuning voor het beheer van technologie en gegevens om administratieve gegevens te verzamelen en te analyseren die relevant zijn voor de rol van CNS en NP. Om de kwaliteit van het onderzoek en de algemeenheid van de resultaten te verbeteren, moeten de onderzoekers zich buigen over de volgende methodologische kwesties: o het gebruik van de ontwerpen van studies met gemengde methoden en relevante evaluatietheorieën en concepten om te beoordelen en te begrijpen hoe de rol van CNS en NP op de resultaten wordt beoordeeld; o het expliciet rapporteren van het type APN-rol dat wordt geëvalueerd (d.w.z. CNS of NP) en meer gedetailleerde rapportage van de belangrijkste onderzoeksmethoden (d.w.z. randomisering, randomisering, verberging, machtsberekening, en resultaatevaluatie); o het expliciet rapporteren van het type APN-rol dat wordt geëvalueerd (d.w.z. CNS of NP) en details over APN-onderwijs en -opleidingen en het pakket van APN-interventies die worden verstrekt; en o het meten en evalueren van de impact van de APN-interventiedoses (timing, frequentie, intensiteit, duur, duur van de geavanceerde praktijk van de interactie tussen verpleegkundige en patiënten) voor verschillende risico- of kwetsbare bevolkingsgroepen. De introductie van nieuwe modellen voor zorgverlening aan patiënten en gezinnen, die het gebruik van CNS's en NP's uitbreiden en hun expertise optimaliseren om de toegang, de kwaliteit van de zorg en de gezondheidsresultaten voor patiënten en gezinnen te verbeteren, is een complex proces dat doordachte planning en strategische implementatie vereist om de verwachte resultaten te kunnen behalen. De op onderzoek gebaseerde benaderingen en strategieën om de succesvolle integratie van CNS- en NP-functies in Canada te bevorderen, zijn belangrijke richtsnoeren voor de toepassing van praktische aanbevelingen (52,53). De belangrijkste overwegingen voor de planning, uitvoering en evaluatie van de invoering van CNS- en NP-functies in de kankerbestrijding omvatten, maar zijn niet beperkt tot de volgende: Vaak wordt er gesproken over de toekenning en/of herschikking van financiële bedragen voor de gezondheidszorg voor nieuwe functies op het gebied van change management, met name met betrekking tot de rol die is afgestemd op de strategische provinciale prioriteiten voor het verbeteren van de kankerzorg. O huidige financieringsmodellen voor artsen en vergoedingsbeleid maken het niet aantrekkelijk voor instellingen om verplegende praktijkverplegers te vervangen voor artsen o regelgevende en wetgevende barrières en de noodzaak van nieuwe organisatiestructuren, beleidsmaatregelen en andere strategieën ter ondersteuning van verbeterde of uitgebreide toepassingsgebieden (bijvoorbeeld medische richtlijnen, verwijzingsbeleid, documentatiesystemen); O betrokkenheid van het gezondheidsteam en andere belangrijke stakeholders bij het ontwerp en de planning van de rol en het doelgerichte onderwijs en marketing, teneinde de rol van de belanghebbenden inzicht en ondersteuning van de rol van de stakeholders te waarborgen; O zorg voor verantwoordelijkheid, met name voor alternatieve CNS- en NP-functies; O behoefte aan CNS- of NP-onderwijs, opleiding en mentorschap; O noodzaak van een uitbreiding van de pool van CSS's en NP's; O mechanismen voor toezicht op de rol en ondersteuning. Gezien de geringe hoeveelheid informatie over het gebruik van CNS- en NP-functies in Canada, moet de invoering van deze rollen in nieuwe modellen van zorg worden geëvalueerd om de gevolgen daarvan voor patiënten en gezinnen, het zorgteam en de zorgverleners en de resultaten van het gezondheidssysteem vast te stellen. Dit kader is een best practice-benadering met systematische stappen en strategieën voor het begeleiden van activiteiten en het informeren van besluitvorming over de introductie en effectieve toepassing van CNS- en NP-functies bij kankerbestrijding (54.55). In Canada en internationaal is het kader gebruikt voor het succesvol introduceren en evalueren van CNS, NP en andere geavanceerde zorgverleners. De PEBC is een provinciaal initiatief van Cancer Care Ontario, gesteund door het Ministerie van Volksgezondheid en Verzorging op lange termijn. Al het werk van de PEBC is redactioneel onafhankelijk van het Ministerie van Volksgezondheid en Verzorging op lange termijn. Alle PEBC-documenten worden onderhouden en bijgewerkt zoals beschreven in het PEBC-protocol.

d0c6fa9eb734a9aca2083d0c8e3df5271c01a595

cco

Twee meta-analyzen (3.4), die hoofdzakelijk bestaan uit niet-gerandomiseerde studies, die ook een hoger lokaal recidief vertonen bij patiënten die alleen werden behandeld door middel van een borstoperatie (9/21; 43%), vergeleken met de patiënten die alleen een borstoperatie kregen, plus radiotherapie (227; 7%) of een mastecomy (228); 0%), twee meta-analyses (3.4), die hoofdzakelijk bestaan uit niet-gerandomiseerde onderzoeken, moeten de keuze worden geboden van borstoperatieve operaties of een totale mastecomy. Alleen een borstverzorgingsoperatie versus een mastectomie, waarbij geen significante verschillen werden gemeld in de plaatselijke herhalingscijfers tussen patiënten die werden behandeld met borstoperatie, gevolgd door radiotherapie en mastectomie, terwijl de tweede verhoogde lokale recidiefpercentages met mastectomie. Kwalificatieverklaringen Wanneer een borstoperatie wordt uitgevoerd, moeten alle mammografische verdachte verkalkingen worden verwijderd en moeten de marges microscopisch vrij zijn van DCIS. Mastectomy, met de mogelijkheid van reconstructie, wordt aanbevolen voor die vrouwen die een gebied van DCIS hebben dat groot genoeg is om borstoperaties te laten met een onaanvaardbaar cosmetisch resultaat. Added to the 2017 Adminment: A 2016 joint guideline from the Society of Chirgical Oncology (SSO), American Society of Radiation Oncology (ASTRO) en American Society of Clinical Oncology (ASCO) advised margins of at least 2 mm to reduce the risk of local recontribution (SSO) (zie hoofdstuk 4 voor details) De aanbeveling van ASTRO/ASCO (boven) verandert niet in de pathologische definitie van een "positieve" marge. DCIS) wordt geassocieerd met een significant risico op ipsilaterale borsttumorherhaling (IBTR) en een marge van 2 mm minimaliseert het risico op IBTR in vergelijking met kleinere negatieve marges. Bij patiënten met negatieve marges van minder dan 2 mm dient de noodzaak van een heruitcisie rekening te houden met andere factoren waarvan bekend is dat ze effect hebben op de IBTR en wordt routinematige mastectomie ontmoedigd. Geen vragen Wat is het optimale operatieve beheer van het ductale carcinoom in situ (DCIS) van de borst? Moeten borstbestraling worden aangeboden aan vrouwen met DCIS, na borstverzorgingsoperatie (gedefinieerd als excisie van de tumor met microscopische duidelijke refractiemarges)? Zijn er patiënten die na de borstbestraling kunnen worden gespaard, na borstbewaaroperaties voor DCIS? Wat is de rol van tamoxifen in het beheer van DCIS? # Doelpopulatie Deze aanbevelingen zijn van toepassing op vrouwen met DCIS. Zij zijn niet van toepassing op vrouwen met DCIS met micro-invasie. Totdat de resultaten van deze studies beschikbaar zijn, dienen deze patiënten te worden verwezen naar een stralingsoncoloog voor een grondige discussie over wat momenteel bekend is over de mogelijke voordelen en toxiciteiten van post-lumpectomystraling in hun specifieke situatie. Drie willekeurige studies (5-12) onderzochten de rol van radiotherapie na borstbehoud bij patiënten met DCIS. In elk geval werd het risico van invasieve en niet-invasieve ipsilaterale herhaling verminderd met adjuvante radiotherapie. Er waren geen significante verschillen in verre metastase of algehele overleving. Hoewel er aanwijzingen zijn dat tamoxifen doeltreffend is in het verminderen van ipsilaterale recidief en contralaterale incidentie bij vrouwen met DCIS, is het absolute voordeel klein en is het bewijs tegenstrijdig. Vrouwen moeten worden geïnformeerd over de mogelijkheid van vijf jaar behandeling met tamoxifen en over de mogelijke toxiciteit en voordelen van tamoxifen bij de behandeling van DCIS. In twee studies (12,13) werd de rol van tamoxifen versus geen tamoxifen onderzocht naast borstoperaties en radiotherapie bij de behandeling van DCIS. In de tweede studie bleek een significant lagere cumulatieve incidentie van ipsilaterale of contralaterale borstmalignantie bij patiënten in de tamoxifen groep versus die in de placebogroep niet significant te verminderen. Kwalificatieverklaring In een deelgroepanalyse van een van de randomized studies (14) bleek het heilzame effect van tamoxifen het meest zichtbaar bij de patiënten die het oestrogeen-receptorpositief waren. Als men van mening is dat een patiënt om een van de bovengenoemde redenen van tamoxifen zou kunnen profiteren, zou de beoordeling van de hormoonreceptor kunnen worden overwogen als hulpmiddel bij de beslissing over behandeling met tamoxifen. Gerandomiseerde studies suggereren dat vrouwen die het meest kans hebben op een positieve voordeel/risicoverhouding met tamoxifen degenen zijn die jonger zijn dan 50 jaar of die positieve refractiemarges hebben en verdere operaties weigeren. Vrouwen die een contra-indicatie hebben voor bestraling of die deze behandeling weigeren, maar toch mastectomie willen vermijden, moeten ook worden overwogen voor behandeling met tamoxifen. Voor meer informatie over deze serie kunt u contact opnemen met Dr. Wendy Shelley; Kingston Regional Cancer Centre, 25 King St W, Kingston On, K7L 5P9/Tel.: 613-544-2631 x4502-fax: 613-546-8209; e-mail: [email protected]. Voor informatie over de PEBC en de meest actuele versie van alle rapporten, kunt u terecht op de website van CCO op / of contact opnemen met het bureau van de PEBC op: tel.: 955-027-4322 ext. 42822 fax: 955-026-6775 E-mail: [email protected]

8d51bc24821c3d5102f772a7fa61de7510b2a99c

cco

Dit aanbevelingsrapport kan ook nuttig zijn voor het informeren van de klinische besluitvorming over de juiste rol van de PET-beeldvorming en voor het sturen van de prioriteiten voor toekomstig onderzoek naar de PET-beeldvorming. Deze aanbevelingen zijn gebaseerd op een bewijskrachtige basis die bestaat uit een recente systematische evaluatie van de gezondheidstechnieken van het Verenigd Koninkrijk (HTA) voor de periode van augustus 2005 tot mei 2010 met systematische evaluatie en primaire onderzoeksliteratuur voor de periode 2000-augustus 2005 en bijgewerkte zoekopdrachten op basis van die systematische evaluatie die is uitgevoerd om hetzelfde bewijsniveau voor de periode van augustus 2005 tot mei 2010 terug te winnen. De resultaten van Kosugi et al (5) omvatten 53 patiënten met lymfkliermetastasen op CT. De resultaten van Kosugi et al (5) omvatten 53 patiënten met lymfkliermetastasen op CT. PET aangetoond 24 para-aorta en 29 epicolic/paracolic/of tussenarme lymfklieren. De resultaten van Kosugi et al (5) hebben een lagere gevoeligheid, een hogere specificiteit, een hogere positieve waarde (PPV) dan CT voor N1- en N2-3 lymfklieren. PPV. Het is dus verstandig om te overwegen om pet te gebruiken wanneer N4 knooppunten vermoed worden. Bij de HTA-evaluatie zijn geen studies gevonden die uitsluitend betrekking hadden op het gebruik van PET/CT voor elke behandeling. Bij de update van 2005/08 werden vijf studies geïdentificeerd (Veit-Haibach et al Park et al Kinner et al Tsunoda et al Orlacchio et al. Park et al. (8) waren alleen patiënten betrokken met equivocale CT-bevindingen of verhoogde Carcinombryonische enzymen (CEA), wat resulteerde in 49% patiënten in fase IV. PET/CT veranderde de behandeling bij 24% van deze patiënten. Tsunoda et al (10) onderzocht de detectiesnelheid van PET/CT met betrekking tot nodalmetastasen (proximal en distale) PET/CT had betere prestaties dan CT in het algemeen. Gezien het geringe aantal patiënten met away nodal metastasen, plus het feit dat het onderzoek geen afzonderlijke vergelijking heeft gemaakt tussen PET/CT en CT met verre nodalmetastasen. In Orlacchio et al (10), met 467 patiënten, was er geen significante verandering in de M-staging. In 91,2% van de gevallen was er overeenstemming tussen pet, CT en pet/CT. 72 procent (72%) van de gevallen was echt positief voor levermetastasen, wat erop wijst dat de patiënten in het onderzoek een hogere vermoedensindex hadden voor levermetastasen dan in de routinematige klinische setting mochten worden verwacht. Sommige studies hebben de diagnoseresultaten van elke patiënt geëvalueerd, terwijl sommige studies de resultaten van de analyse van de resultaten op basis van elke locatie/orgaan/lesie lieten zien, terwijl studies die de resultaten op basis van de algemene M-staging van patiënten analyseerden geen duidelijke verbetering lieten zien in de prestaties van pet of pet/CT. Aangezien solitaire of oligo-metastase geen zeer gebruikelijke presentatie is in de oorspronkelijke diagnose van colorectale kanker, zou het onwaarschijnlijk zijn dat pet of pet/CT een dergelijke situatie zou kunnen opsporen wanneer CT het miste, als het doel was de diagnose van deze patiënten te veranderen. Bij patiënten met reeds verdachte of bevestigde metastasen op basis van CT, is het echter heel goed mogelijk dat pet of pet/CT verdere metastasen zou kunnen opsporen op andere plaatsen/organen die niet eenduidig door CT werden waargenomen. Dit kan van belang zijn bij het doen van aanbevelingen voor de ziekte in een vroeg stadium versus de metastatisch-ziekte. Het routinematige gebruik van pet wordt niet aanbevolen voor de diagnose of het ensceneren van klinische fase I-III colorectale kankers. PET wordt aanbevolen voor het bepalen van het beheer en de prognose als conventionele beeldvorming gelijkaardig is voor de aanwezigheid van metastatische ziekte. Diagnose-PET: Een systematische evaluatie van twee primaire studies en een aanvullende primaire studie in de evaluatie van de Health Technology Assessment (HTA) van 2007 (1) gaf een samenvatting van het feit dat pet een goede gevoeligheid heeft voor de opsporing van primaire tumoren > 2 centimeter, maar niet voor kleinere tumoren, met variabele specificiteit. Anderzijds is het voor patiënten die al een eenzame of oligometastase op CT hebben, en die potentiële kandidaten zijn voor refractie, en aangezien de mogelijkheid van verdere metastase op andere plaatsen/organen niet gering is, kan pet of pet/CT helpen bij de besluitvorming over redeling met curatieve intentie door de omvang van de metastase te helpen beoordelen. studies die de kenmerkende prestaties van pet of pet/CT hebben geanalyseerd, met betrekking tot plaatsen/organen/lesies, kunnen bewijsmateriaal leveren om deze aanpak te ondersteunen. Daarom kan er een rol zijn voor het gebruik van pet of pet/CT wanneer conventionele beeldvorming het vermoeden wekt dat er sprake is van een potentieel herscheppende metastatische aandoening, en patiënten zijn potentiële kandidaten om een dergelijke operatie te ondergaan. De meeste studies waaruit bleek dat de behandeling van een aanzienlijk deel van de patiënten werd veranderd door pet of pet/CT, omvatten een relatief groot aantal patiënten met stadium IV-ziektes (tot 46% van de patiënten), studies met een relatief klein deel van de patiënten in fase IV leken geen significante voordelen of veranderingen te vertonen in het patiëntenmanagementplan met pet of pet/CT. Een aantal van deze veranderingen in de behandeling betrof de opsporing van een groter dan verwacht volume aan lever- of extrahepatische metastase door pet of pet/CT bij patiënten die oorspronkelijk werden gediagnosticeerd met een laag volume resecteerbare levermetastase door conventionele beeldvorming. De meeste studies die pet of pet/CT vergeleken hebben met conventionele beeldvorming, werden gedaan in de periode waarin multidetector CT (MDCT) nog niet op grote schaal beschikbaar was. De enige studie (Furukawa et al waarin duidelijk werd gesteld dat MDCT werd gebruikt, vertoonde geen klinische relevante superioriteit van pet naast MDCT. Aangezien MDCT routinematig wordt gebruikt in de meeste kankercentra en ziekenhuizen in Ontario, moet het increated voordeel van pet of pet/CT voor de routinematige enscenering van colorectale kankers worden vastgesteld. Terwijl sommige studies de numerieke vergelijkingen van de kenmerkende prestaties tussen pet, of pet/CT, en conventionele beeldvorming rapporteerden, werden slechts enkele onderzoeken onderzocht of de waargenomen numerieke verschillen statistisch significant waren of niet. Het routinematige gebruik van pet wordt niet aanbevolen voor het meten van de respons op de behandeling bij lokaal gevorderde rectaal kanker voor en na preoperatieve chemotherapie. PET: De resultaten van de update-zoekopdrachten hebben een randomized control trial (RCT), Bystrom et al (11), een evaluatie gegeven van de PET-behandeling vóór en na 2 chemotherapiecyclussen en een evaluatie van de CT-behandeling vóór en na 4 chemotherapiecyclussen. Uit de resultaten bleek dat pet een relatieve lage gevoeligheid en specificiteit had. PET kon ook niet voorspellen hoe laat het was voor progressie of algehele overleving bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker. De studie gaf aan dat pet niet gebruikt mocht worden als vervanging voor CT voor kortdurende respons en mag niet gebruikt worden als surrogaat voor klinische eindpunten op lange termijn. HTA-evaluatie dat veranderingen in de SUV de respons kunnen voorspellen. Echter, eenmalige pet na preoperatieve therapie slecht voorspelde complete pathologische respons na preoperatieve therapie in Capirci et al (13) en Kalff et al (14) en slecht voorspelde posttherapie enscenering in Capirci et al (12). Glazer et al (15) heeft een prospectief cohortonderzoek uitgevoerd met 138 patiënten, elk met een vermoedenve diagnose van levermetastase, die minstens één pet-scan had na de chemotherapie en vóór de leverresectie. Het huidige beperkte bewijs wijst er echter op dat de nauwkeurigheid van de N-fase beter is dan die van de CT. Het is onduidelijk hoe pet of pet/CT vergeleken wordt met MRI- of transrectale ultrasound (TRUS) met betrekking tot N-staging. Er kan een rol zijn voor PET/CT met betrekking tot Nstaging in de besluitvorming voor patiënten met non-metastatische rectaalkanker die in aanmerking komen voor preoperatieve chemoradiotherapie. Wanneer conventionele beeldvorming met CT een equivocale paraaortische implantatie van de lymfklier voorstelt als de enige potentiële plaats van zorg en dat de patiënt anders een potentiële kandidaat is voor een curatieve intente operatie van primaire colorectale kanker, kan pet worden overwogen om para-aortische para-aortische ziekte uit te sluiten. PET/CT: De HTA-evaluatie had geen enkel onderzoek met betrekking tot pet/CT met betrekking tot het voorspellen van de behandelingsreactie.In de update-zoekopdrachten werden 2 studies geïdentificeerd (Capirci et al, 2007 Kristiansen et al, 2008. Capirci et al (16) suggereerde dat een wijziging in SUV voor en na preoperatieve chemoradiotherapie voorspelde een tumor regressiegraad (TRG) bij rectaal kanker, terwijl Kristiansen et al (17) een enkele PET/CT voorstelde na preoperatieve behandeling, slecht voorspelde complete pathologische respons. HTA-evaluatie (1): Een systematische evaluatie met 13 primaire studies en twee aanvullende primaire studies toonde aan dat de gevoeligheid van pet voor het opsporen van herhalingen van ≥ 85% en specifieke kenmerken varieerde van 43% tot 90%. Nauwkeurigheid en gevoeligheid waren superieur aan CT en vergelijkbaar met MRI. Twee studies stelden vast dat de mogelijkheid van pet om laesies van minder dan 1 centimeter op te sporen slecht was. De update-zoekopdrachten wezen op één RCT (Sobhani et al, 2008, waarin de rol van pet bij de bewaking van colorectale kanker werd geëvalueerd bij patiënten die een curatieve operatie hadden ondergaan en een hoog risico op herhaling hadden. In het algemeen was er geen verschil in herhalingsgraad met de toevoeging van pet aan conventionele work-up, maar er was een significante verbetering in het tijdstip voor de opsporing van herhaling en in het aantal patiënten dat behandeld werd met potentieel curatieve operaties. De update-zoekopdrachten wezen uit dat er sprake was van een potentiële willekeurige studie (Ruers et al, 2009), waarbij 150 patiënten met colorectale levermetastasen in aanmerking kwamen voor een mogelijke curatieve operatie, wat een significante daling van de nutteloze laparotomy (455% versus 28%) deed vermoeden, toen 18-fluorodeoxyglucose (FDG) pet werd toegevoegd aan de preoperatieve beeldvormingsstrategie en zeven studies (Rappeport et al, 2007 Huguet et al, 2007 Lubezky et al, 2007 Adie et al Liu et al Kitajima et al en Potter et al die de aanbeveling ondersteunden. Rappeport et al (20) toonde aan dat CT en MRI gevoeliger waren, maar minder specifiek dan PET/CT bij de detectie van levermetastasen. De PET/CT was echter gevoeliger en specifieker voor de detectie van extrahepatische metastasen dan CT alleen. Adie et al (23) suggereerde preoperatieve evaluatie met pet/CT is niet nuttig voor hepatische colorectale metastasen, vooral wanneer preoperatieve chemotherapie wordt gebruikt, met een trend in de richting van de onderschatting van laesies. Liu et al (24) steunde de superioriteit van pet/CT ten opzichte van contrasterende CT voor de opsporing van metastatische laesies van colorectale kanker. Kitajima et al (25) toonde aan dat geïntegreerde PET/contrasted-enhanced CT een nauwkeurige modaliteit is voor de beoordeling van colorectale kankerherhaling, met resultaten die hebben geleid tot veranderingen in de daarop volgende therapie. Potter et al (26) aanbevolen een evaluatie van de seriële beeldvorming, met een zorgvuldige correlatie van verdachte bevindingen met eerdere studies bij elk vermoede herhaling. Daarom werd PET/CT voorgesteld als nuttig hulpmiddel wanneer bevindingen gelijkwaardig blijven na een evaluatie van seriële beeldvorming voor colorectale kanker. Ondanks de verandering in het management die in deze niet-gerandomiseerde studies werd gemeld, kan niet worden uitgesloten dat andere factoren dan de resultaten van het pet-onderzoek bij deze verandering betrokken waren (Facey et al. Bij de evaluatie van patiënten die mogelijk in aanmerking komen voor de curatieve refractie van colorectale kankerlevermetastase, is naast de PET/CT een diagnose-CT noodzakelijk om informatie te verschaffen over lever- en leverVAH (Facey et al. De gevoeligheid van pet voor de detectie van metastasen neemt af na neoadjuvante chemotherapie bij patiënten met colorectale kankerlevermetastasis (Lubezky et al. PET is minder gevoelig dan CT voor de detectie van metastasen na neoadjuvante chemotherapie. Als het pet moet worden gebruikt voor en na neoadjuvante chemotherapie. Copyright Dit rapport is copyrighted by Cancer Care Ontario; het verslag en de illustraties hier in mogen niet worden overgenomen zonder de uitdrukkelijke schriftelijke toestemming van kankerzorg Ontario. deze vergunning te wijzigen of in te trekken. Bij de preoperatieve evaluatie van colorectale kankerlevermetastase voorafgaand aan de operatieresectie wordt aanbevolen pet aan te bevelen.HTA-evaluatie (1): Een systematische evaluatie met negen primaire studies en vijf aanvullende studies bij primaire en terugkerende patiënten toonden aan dat pet nauwkeuriger was dan vergelijkingsmiddelen voor de opsporing van levermetastasen. Bovendien varieerde de PET-gevoeligheid in 15 studies bij gemengde patiënten, waaronder patiënten met een vermoeden van herhaling, ongeveer 90% vergeleken met 73% gevoeligheid voor CT. PET-specificiteit was ≥ 85%. De verandering in de behandeling toegeschreven aan pet (vergeleken met conventionele beeldvorming) varieerde van 9% tot 39% in de gemelde studies.

8c29b4ffee8337b61c376ef6336ebdc34526f667

cco

Geen enkel richtsnoer voor de doelstellingen 1. Om vast te stellen of verklikkerlym node biopten (slNB) op een veilige en effectieve manier vrouwen kunnen identificeren met knooppunt-negatieve, premium vulvar-kanker en kunnen worden gebruikt als alternatief voor infuinofemorale lymfklierverwijdering (IFLD) 2. Om de juiste technieken en procedures in CLNB voor vrouwen met premium vulvar-kanker aan te geven, zijn onder andere de volgende middelen bedoeld: # TARGET BSO Women in Ontario met premium-stadium (T1- of T2- of 4 centimeter) squamous cell cancer van de vulva. Deze richtlijn is bedoeld voor gebruik door gynaecologische oncologen en andere therapeuten die betrokken zijn bij de operatieve behandeling van premium vulvar-kanker. De studies in de literatuur werden geacht van lagere kwaliteit te zijn vanwege de gebruikte ontwerpen voor observationele en voornamelijk niet-vergelijkende studies en een afwezigheid van gecontroleerde onderzoeken. Er waren vergelijkbare detectiepercentages voor de gecombineerde techniek van blauwe kleurstof en radiokolonie (87%, 95% CI 81%-92%) en alleen radiokolonie (84%, 95% CI 74%-93%). De samengevoegde detectiepercentages per lies waren hoger met de combinatie van blauwe kleurstof en radiokolonie (87%, 95% CI 81%-92%) of radiokolonie (84%, 95% CI 74%-93%) in vergelijking met de blauwe kleurstof alleen (63%, 95% CI 49%-77%). De vals-negatieve waarden waren vergelijkbaar voor de drie technieken (blauwe kleurstof 9%, 95% CI 0%-27%; radiokoloniale 10%, 95% CI 1%-23%; gecombineerd 7%, 95% CI 4%-9%). infectie (28%, 95%-BI 17%-40%), afbraak van wonden (23%, 95%-BI 18%-28%), lymfocyten (18%, 95%-BI 11%-25%), en lymfoedeem van meer dan zes maanden (25%, 95%-BI 18%-33%) in vergelijking met de SLNB (wondinfectie 4%, 95%-BI 1%-9%); wondafbraak 6%, 95%-BI 2%-2%; lymfocyten 4%, 95%-BI 0%-10%; lymfoedeem 2%, 95%-BI 0%-7%). Er is onvoldoende bewijs om een aanbeveling te doen voor of tegen SLNB voor vrouwen met tumoren van 4 of vrouwen met multifocale aandoeningen. - De behandeling met Reade et al. is niet aanbevolen wanneer er klinische verdachte liesknooppunten zijn. # De samenvatting van de belangrijkste aanwijzingen voor de behandeling met patiëntenselectie Een document van Van der Zee et al. 2008 is opgenomen in de herziening van Reade et al. bleek dat vrouwen met multifocale ziekte een hogere herhalingsgraad hadden na de behandeling met CLNB (11,8%, 2/17) vergeleken met vrouwen met unifocale ziekte (2.3%, 6/259/1), ook de meeste onderzoeken die de resultaten beoordeelden na de behandeling met SLNB-geselecteerde vrouwen met een tumor die < 4 cm2 was. De werkgroep was van mening dat de voordelen van de SLNB (een lager percentage van wondinfectie, wondafbraak, vorming van lymfomen en langdurig lymfoedeem) groter waren dan het potentiële verhoogde risico op overlijden bij 90% van de patiënten met gemiste gemetastaseerde verspreiding naar de lymfeknopen (2). Er zijn opkomende gegevens dat de CLNB met ultrastaging, een techniek die meer delen dan routinematige pathologie onderzoekt, gevoeliger is voor het opsporen van lymfkliermetastasen dan conventionele lymfdenectomie voor andere kankers (3,4). Als dit het geval is voor vulvar-kanker, dan zal de CLNB mogelijk minder gemiste metastasen hebben. De werkgroep heeft ervoor gekozen om de aanbeveling te doen voor de behandeling van patiënten met een unifocale ziekte op basis van de grote studie van de GrOningen-internationals op basis van de Sentinel-knooppunten in de vulvar-kanker (GROINSS-V) door Van der Zee et al. in 2008 (1). Ook omdat de meeste studies betrekking hadden op patiënten met een tumor van minder dan 4 centimeter, heeft de werkgroep de aanbeveling gedaan voor deze subgroep van patiënten. De behandeling met CLNB werd niet aanbevolen voor patiënten met een klinische verdachte liesknooppunten vanwege het potentieel verhoogde vals-negatieve percentage en omdat deze subgroep van patiënten niet in veel van de studies was opgenomen. Voor meer informatie over de organisatie van de gynaecologische oncologische diensten in Ontario, met inbegrip van een aanbeveling voor de centralisatie van de diensten voor vulvaire kanker, verwijzen wij u naar EBS 4-11: Organisatie van de Gynaecologische Oncologische Dienstverlening in Ontario (5). Hoewel volume niet expliciet is onderzocht, is de werkgroep het ermee eens dat succesvolle ervaring met CLNB gevolgd door IFLD per centrum bij tenminste 10 patiënten wordt aanbevolen. - Radiocololide Er is onvoldoende bewijs om een aanbeveling te doen voor of tegen het gebruik van bijna-infraroodtracers. - Er zijn onvoldoende aanwijzingen om aanbevelingen te doen met betrekking tot de lymfcintigrafie, hoewel dit de operatie kan vergemakkelijken door de aanwezigheid, plaats (unilaterale vs. bilaterale) en het aantal verklikkerneuzen aan te geven. - Vier kwadrantige intradermale injecties in normaal weefsel in de marge van de tumor worden aanbevolen. - Radiokolonies kunnen 30 minuten tot 24 uur vóór de operatie worden geïnjecteerd. Er is onvoldoende bewijs om een aanbeveling te doen voor of tegen het gebruik van een bevroren section analyse. - Ultrastaging moet worden gebruikt voor de bepaling van de metastatisch-tumor(s) in de sentinel-lymfoknopen. Kwalificatieverklaringen voor aanbevelingen voor geschikte technieken en procedures Alleen voor plaveiselcelcarcinoom, na het afknippen van het vet, moet de sentinel-lymph node worden onderworpen aan ultrastaring door de lymfknopen in blokken van 3 mm te sectioneren. Ten minste twee delen van elk blok, 40 μm uit elkaar, dienen te worden onderzocht om te bepalen of deze cellen tumorcellen bevatten. Indien routinematige hematoxyline- en eosinekleuringstests negatief zijn voor metastaticatische ziekten op de eerste glijbaan, moet de immunohistochemische cytokeratinkleuring op de tweede glijbaan worden uitgevoerd. In slechts één studie van Levenback uit de herziening van Reade et al. (2) werd het effect van de leercurve op de detectiecijfers van de SLNB (6) onderzocht, waarbij een percentage van 36% faalde bij de detectie van een verklikkerknoop in de kruisverwijderingen in de eerste twee jaar, en daarna een percentage van 15% faalde.De gepoolde detectiecijfers per lies was aanzienlijk hoger met de combinatie van blauwe kleurstof en radiokolonie (87%, 95% CI 81%-92%) in vergelijking met de blauwe kleurstof alleen (63%, 95% CI 49%-77%). De groep alleen radiokolonie (Tc99) had een hogere samengevoegde detectiepercentages (84%, 95% CI 74%-93%) dan de groep alleen blauwe kleurstof (63%, 95% CI 49%-77%). Er waren vergelijkbare detectiepercentages voor de gecombineerde techniek (87%, 95% CI 81%-92%) en de radiokolonie alleen (84%, 95% CI 74%-93%). De herziening van Reade et al. omvatte drie studies die rapporteerden over de diagnostische nauwkeurigheid van de analyse van de bevroren delen (2). Uit een groot onderzoek bleek een lage gevoeligheid (48%), maar een hoge specificiteit (100%) voor de analyse van de bevroren delen (7,0), terwijl uit twee oudere en kleinere studies de gevoeligheid en de specifieke kenmerken van >90% bleken te zijn (8.9). Acht van de twaalf onderzoeken die in de herziening van Reade e.a. waren opgenomen, bleek dat ultrastaging de opsporing van metastasen in de verklikkerlympische knooppunten verhoogde (7,10) en één studie niet (11). Bovendien bleek dat in één studie geen correlatie werd gevonden tussen occulte lymfkliermetastasen en overlevingspercentage (p>0,05) (12). De werkgroep was het eens met een minimum van 10 homogene procedures per centrum met een volledige ontleding op basis van het onderzoek van der Zee. Deze grote studie had een laag percentage herhalingen na een negatief resultaat van de CLNB (2%) en centra die ten minste 10 succesvolle procedures moesten hebben doorlopen om deel te nemen. Uit het bewijsmateriaal, met behulp van radiokoloniale tracer met of zonder blauwe kleurstof, bleek dat de hoogste detectiepercentages hadden. De werkgroep heeft daarom aanbevolen radiokoloniale De werkgroep was van mening dat er onvoldoende aanwijzingen waren om een aanbeveling te doen voor of tegen het gebruik van bevroren delen. Het voordeel van het analyseren van bevroren delen is dat een mogelijke tweede procedure vermeden wordt. Het nadeel is dat de verwerking van het monster voor bevroren delen de beschikbare hoeveelheid weefsel voor permanente deelanalyse kan verminderen. Er was ook onvoldoende bewijs om een aanbeveling te doen voor lymfcintigrafie. Ultrastaging onderzoekt meer delen dan gebruikelijk in aanvulling op immunohistochemische kleuring en werd aanbevolen omdat het bewijs suggereert dat het de opsporing van metastasen in sentinele lymfknopen die eerder negatief bleken te zijn, kan verhogen en een positief effect kan hebben op het overlevingspercentage. De werkgroep was van mening dat de voordelen van verhoogde opsporing van metastasen met ultrastaring zwaarder waren dan de schade, waaronder de mogelijke overbehandeling van patiënten met micrometastasen en de onduidelijke klinische betekenis voor patiënten met geïsoleerde tumorcellen. De werkgroep is van mening dat het verstandig is een lymfklierdissectie in de contralaterale kant van een positieve knoop weg te laten wanneer de sentinel-knoop negatief is gebleken in die contralaterale zijde, hoewel er geen gegevens zijn om een aanbeveling voor of tegen te doen.De werkgroep verwacht dat de incidentie van metastasen aan de contralaterale zijde laag is vanwege het relatief lage vals-negatieve percentage (~7% met gecombineerde techniek, ~ 10% met alleen radiokolonie) en dat de twee kanten biologisch onafhankelijk van elkaar zijn. Ook het uitvoeren van een complete lymfadenectomie zou de morbiditeit verhogen.

44dcd45a46c5f7d2672fd9f5d467711048246afb

cco

De voorkeur wordt gegeven aan preoperatieve CRT in vergelijking met preoperatieve RT (standaard fractionering: langere kuur: 45-50.4Gy in 25-28 fracties) om de plaatselijke herhaling te verminderen. Preoperatieve CRT heeft de voorkeur, in vergelijking met een postoperatieve benadering, voor het verminderen van lokale recidief en negatieve effecten. Voor patiënten met relatieve contra-indicaties voor CT in de preoperatieve periode, zijn acceptabele alternatieven preoperatieve standaard fractionering (langere kuur; 45-50.4Gy in 25-28 fracties) of hypofractie (korte kuur; 25Gy in 5 fracties) RT alleen gevolgd door een operatie waarbij het risico bestaat dat negatieve effecten optreden. Postoperatieve therapie Patiënten met herrezen fase II- of III-rectaal kanker die geen preoperatieve RT hebben gekregen, moeten een postoperatieve therapie met gelijktijdige CCT-behandeling krijgen naast fluoropyrimidine-based CT. Uit de gecontroleerde gegevens blijkt dat deze behandeling de overleving verbetert en de plaatselijke recidiefcijfers vermindert in vergelijking met de observatie alleen of RT alleen na de operatie. Geïnformeerde discussies over de potentiële voordelen van adjuvante therapie dienen ook gericht te zijn op de significante acute en langdurige toxiciteit die mogelijk kan optreden met gecombineerde behandeling met RT en CT. Het is de deskundige opinie van de gastro-intestinale Cancer Disease Site Group (GI DSG) dat patiënten die preoperatieve CRT of RT hebben gekregen, postoperatieve CT moeten krijgen. - Aanbevelingen voor preoperatieve therapie vereisen voldoende preoperatief ensceneringsonderzoek, met inbegrip van transrectale ultrasound en/of magnetic resonance imaging (MRI) met oppervlakte- of endorectale coil voor de beoordeling van de T-categorie, MRI met oppervlakte- of endorectale coil voor de beoordeling van de N-categorie, een goed digitaal rectaal onderzoek, computergestuurde axiale tomografie (CAT) scan of MRI voor de beoordeling van de mesorectale marge, CAT-scan of MRI van de abdomen voor de bepaling van mogelijke metastatisch- of stadium IV-ziekten, en borst x-ray voor longbeeldvorming. De kwaliteit van de operaties heeft een grote invloed op de potentiële voordelen van preoperatieve behandelingen. Een aanzienlijk aantal onderzoeken die in de evidentiaire base zijn opgenomen, heeft geen gebruik gemaakt van de momenteel aanbevolen normen voor operaties, waaronder TME. De reden voor het advies dat patiënten die standaard fractionering hebben gekregen (45-50.4Gy in 25-28 fracties) preoperatieve RT+/CT moeten worden aangeboden bij afwezigheid van direct bewijs hiervoor, is meer gedetailleerd beschreven in de discussieafdeling van de systematische herziening voor preoperatieve therapie (artikel 2, deel 1). Enteritis, diarree, darmobstructie of perforatie, en fibrose in het bekken worden geassocieerd met RT. Vertraagde negatieve effecten van RT omvatten stralings-enteritis (4%), kleine darmobstructie (5%), rectale strengheid (5%), bekkenbreuk, en verergering van seksuele en darmfunctie. In de meeste gevallen moet er een vertraging van meer dan 7 weken, maar minder dan 11 weken van de voltooiing van RT tot de operatie zijn, om een maximale vermindering van de tumor en een negatieve CRM-operatie mogelijk te maken. In het GRECAR-onderzoek werd gesuggereerd dat een vertraging van 11 weken gepaard ging met een slechtere kwaliteit van de mesorectale excisie, maar de resultaten van dit onderzoek bleven omstreden. Sommige multi-arm studies hebben bijgedragen tot meer dan één vergelijking: gegevens over de totale overleving en plaatselijke mislukking werden samengevoegd voor de volgende vergelijkingen: alleen RT versus observatie, alleen CT versus waarneming (systemisch en mondeling), gecombineerde CRT versus waarneming, CT versus RT, CRT versus RT, en CRT versus CT alleen (zie tabel 1). # QUALIFYING NOTAS - Added to the 2019 Enfinment: (Section 4 for details about the modifications) Preoperatief versus Postoperatief Therapy One trial (11) comparing preoperatief versus postoperatief CRT (met 4 cyclussen van postoperatieve 5FU CT) for patients with clinical stage II and III rectal cancer display displayed superior local reaction rate (relatieve risico 0,46; 95% CI, 0,260.82; from 6% to 13%) and lower acute and late toxiciteits ten gunste van preoperatieve CRT. Copyright Dit rapport is auteursrechtelijk beschermd door Cancer Care Ontario; het rapport en de illustraties hierin mogen niet worden overgenomen zonder de uitdrukkelijke schriftelijke toestemming van Cancer Care Ontario. Cancer Care Ontario behoudt zich het recht op elk moment, en naar eigen goeddunken, om deze vergunning te wijzigen of te herroepen.

2bc7f8f2a1ffdd0595665c643fc6eac271dd2d3b

cco

Geen # RICHTSNOERDOELSTELLINGen De doelstellingen van de richtlijn zijn aanbevelingen te doen met betrekking tot de toevoeging van neoadjuvante/concurrente/adjuvante chemotherapie aan chemiradiotherapie in het beheer van lokaal geavanceerde plaveiselcellen of ongedifferentieerde nasofaryngeale kanker (NPC) en het vaststellen van het optimale therapeutische schema dat de algehele overleving verbetert. Onze aanbevelingen zijn gebaseerd op de 2021 Guideline on Chemotherapie in Combination with Radiotherapy for Definal-Intent Treatment of Stage II-IVA Nasofarynary Carcinoma: CSCO and ASCO Guideline. De groep voor kankerbestrijding (GDG) van Ontario Health (Cancer Care Ontario) onderschrijft de aanbevelingen van de Chinese Society of Clinical Oncology (CSCO)/American Society of Clinical Oncology (ASCO) van de aanbevelingen van chemotherapie in combinatie met radiotherapie voor de definitieve behandeling van fase II-IVA Nasopharynary Carcinoma: CSCO en ASCO Guideline gewijzigd door het goedkeuringsproces beschreven in dit document. Ze werden opnieuw gedrukt met de toestemming van Wolters Kluwer Health, Inc. en Copyright Liveryance Center. De aanbevelingen van de 21 CSCO/ASCO werden zonder wijzigingen goedgekeurd. Vier aanbevelingen (R 1.1, R 3.3, R 4.1, R 5.1) werden goedgekeurd met wijzigingen en/of verduidelijkingen en één aanbeveling (R3-4) omdat er geen vergelijkingen van hoofd tot hoofd waren, gebaseerd op de vertrouwdheid met geneesmiddelen, het toxiciteitsprofiel en het technische gemak van de administratie. R 4.2. Voor patiënten met NPC die een inductie-chemotherapie krijgen, moeten de behandelingen elke drie weken worden toegediend gedurende een totaal van drie cyclussen, of bij de minimaal twee cyclussen. # Enised R 4.3. Voor patiënten met NPC die een inductie-chemotherapie krijgen, dient de behandeling met chemotherapie te worden gestart binnen 21-28 dagen vanaf de eerste dag van de laatste cyclus van de inductie-chemotherapie. Adjuvante chemotherapie R 5.1. Voor alle patiënten met NPC die een adjuvante chemotherapie krijgen, PF (cisplatine 80 mg/m 2 d1 of 20 mg/m 2 per dag, d1-5; 5-fluorouracil 1000 mg/m 2 per dag, continu intraveneus infuus d1-4, of 800 mg/m 2 per dag, continu intraveneus infuus d1-5), elke vier weken gedurende een totaal van drie cyclussen worden toegediend. Het gebruik van GP voor een totaal van drie cyclus als adjuvande therapie is een redelijk alternatief voor PF. Bij de jaarlijkse evaluatie en herziening van het document is vastgesteld dat deze richtlijn een actualisering behoeft omdat de aanbevelingen niet meer overeenkomen met de huidige praktijk. De huidige praktijknormen omvatten het gebruik van radiotherapie met gelijktijdige chemotherapie op basis van cisplatine voor de behandeling van lokaal geavanceerde plaveiselcellen of ongedifferentieerde NPC's. De vraag is nu of het gebruik van neoadjuvante chemotherapie en/of adjuvante chemotherapie na chemoradiotherapie de moeite waard is. Het project werd geleid door een kleine werkgroep van de GDG, die verantwoordelijk was voor de herziening van de documentatiebasis en de aanbevelingen in "Chemotherapie in combinatie met radiotherapie voor de definitieve behandeling van fase II-IVA" in detail en een eerste vaststelling maakte van de noodzakelijke wijzigingen, de opstelling van de eerste versie van het document en de reactie op de opmerkingen die tijdens het herzieningsproces van het document werden ontvangen. De leden van de werkgroep hadden deskundigheid op het gebied van medische oncologie, stralingsoncologie en pathologie. Andere leden van de Chemotherapie en Radiotherapie voor Nasophonyx Cancer GDG dienden als het panel van deskundigen en waren verantwoordelijk voor de herziening en goedkeuring van het ontwerpdocument dat door de werkgroep werd opgesteld. Conflicten van belangenverklaringen voor alle leden van de GDG worden samengevat in bijlage 1, en werden beheerd in overeenstemming met het PEBC Conflict of Interest Policy. Dit proces omvat de selectie van een richtsnoer, de evaluatie van de aanbevelingen (indien van toepassing), de opstelling van het goedkeuringsdocument door de werkgroep, de interne evaluatie door inhoudelijke en methodologische experts, en de externe evaluatie door Ontario-artsen en andere stakeholders. Het programma in Evidence-based care evalueert de kwaliteit van de richtsnoeren met behulp van het instrument ACCESE II. uneER II is een 23-item gevalideerd hulpmiddel dat is bedoeld om de methodologische nauwkeurigheid en transparantie van de ontwikkeling van richtsnoeren te beoordelen en om de volledigheid en transparantie van de rapportage in praktijkrichtlijnen te verbeteren. implementatieoverwegingen zoals kosten, personele middelen en unieke vereisten voor speciale of achtergestelde bevolkingsgroepen kunnen worden verstrekt, samen met de aanbevelingen voor informatiedoeleinden. De werkgroep heeft de CSA/ASCO-richtlijn gekozen omdat de striktheid van het ontwikkelingsgebied, waarin de methodologische kwaliteit van de richtlijn wordt beoordeeld, de hoogste score had. De details van de beoordeling van de overeenstemming II zijn terug te vinden in bijlage 2. De algemene kwaliteit van de richtlijn werd door de onderzoeker als "6" en "7" beoordeeld door de andere (op een schaal van 1 tot en met 7). Beide quaestoren verklaarden dat zij deze richtlijn zouden aanbevelen voor gebruik. De kwaliteitsclassificaties van de ACCO II voor de afzonderlijke domeinen waren verschillend; zij werden beoordeeld op 97% voor toepassing en doel, 86% voor betrokkenheid van de belanghebbenden, 89% voor nauwkeurigheid van de presentatie, 92% voor toepasbaarheid en 92% voor redactionele onafhankelijkheid. De CSCO/ASCO-richtlijn (die on line gepubliceerd is in januari 2021) heeft een evaluatie gemaakt van de behandelingsopties met chemotherapie in combinatie met radiotherapie voor patiënten met stadium I-IVA-NPC. Zoals de auteurs al hebben opgemerkt, is het niet-keratiniserende pathologische subtype goed voor meer dan 95% van de gevallen van NPC in endemische gebieden, die sterk geassocieerd zijn met infectie met het Epstein-Barr-virus (BBV), terwijl het keratiniserende subtype (neo20%) van de gevallen wereldwijd is. Ondanks de relatief lagere gevoeligheid voor radiotherapie van de keratiniserende in vergelijking met nonkeratiniserende subtypes, is NPC vrijwel uitsluitend afhankelijk van (chemo) radiotherapie om ziektebestrijding te bereiken in de meeste presentaties, met name bij de definitieve behandeling van fase II tot IVA-ziekte. De aanbevelingen voor de richtsnoeren waren gebaseerd op vijf klinische vragen en beoordeeld op basis van een systematische literatuurevaluatie en een consensus van deskundigen. De werkgroep heeft het richtsnoer voor het onderzoek in 2021 en de aanbevelingen van de richtsnoeren in detail onderzocht en onderzocht om te bepalen of het zou kunnen worden goedgekeurd, goedgekeurd met wijzigingen of verworpen. Er zijn 21 aanbevelingen gebaseerd op vijf onderzoeksthema's.De werkgroep heeft de volgende punten onderzocht voor elk van de aanbevelingen: 1) Is de werkgroep het eens met de interpretatie van het bewijsmateriaal en de motivering van de oorspronkelijke aanbeveling? 2) Zijn er wijzigingen nodig om in overeenstemming te komen met de context van Ontario? 3) Is het waarschijnlijk dat er nieuwe, niet geïdentificeerde bewijzen zijn die de aanbeveling ter discussie zouden stellen? 4) Moeten verklaringen van erkenning of verduidelijking van de aanbeveling worden ingediend? Deze raadpleging is bedoeld om de verspreiding van het eindverslag aan Ontario-beoefenaren te vergemakkelijken. Het goedkeuringsdocument zal worden gepubliceerd op de website van Ontario Health (Cancer Care Ontario). Ontario Health (Cancer Care Ontario) -Program in Evidence-based Care guidelines worden routinematig opgenomen in verschillende internationale indicatiedatabanken, waaronder de CPAC Cancer Guidelines Database, de CMA/Joule CPG Infobase database, NICE Evidence Search (UK) en de Guidelines International Network (GIN) Library. Vier aanbevelingen (R 1.1, R 3.3, R 4.1, R 5.1) werden goedgekeurd met wijzigingen en/of verduidelijkingen en één aanbeveling (R 3.4) werd niet goedgekeurd (tabel 2-1). Zie hoofdstuk 1, tabel 1 voor een lijst van alle 21 aanbevelingen. VMAT is een redelijk alternatief voor IMRT en kan in deze setting de voorkeur krijgen. Voor patiënten met NPC met contra-indicatie voor cisplatine, nedaplatine (10 mg/m 2 drie weken) kunnen andere opties worden aangeboden voor gelijktijdige chemiradiotherapie. Andere opties die kunnen worden aangeboden zijn carboplatine (oppervlakte onder curve 5-6 triweek) of oxaliplatine (70 mg/m 2 weekblad). Bij gebrek aan vergelijkingen van het hoofd tot hoofd, gebaseerd op vertrouwdheid met therapeuten, toxiciteitsprofiel en technisch gebruiksgemak, is GP het voorkeursregime voor EBV-gerelateerde NPC's. # Endorsed (met verduidelijking) R 5.1. Voor alle patiënten met NPC die adjuvante chemotherapie krijgen, PF (cisplatine 80 mg/m 2 d1 of 20 mg/m 2 per dag, d1-5; 5-fluorouracil 1000 mg/m 2 per dag, continu intraveneus infuus d1-4, of 800 mg/m 2 per dag, dient continu intraveneus infuus d1-5), elke vier weken gedurende een totaal van drie cyclussen, te worden toegediend. Afkortingen: AJCC: American Joint Committee on Cancer; ASCO: American Society of Clinical Oncology; AUC: Area under curve; CSCO: Chinese Society of Clinical Oncology; EBV: Epstein Barr virus; IMRT: Intensity-modulated radiotherapy; MRI: magnetic resonance imaging; NPC: nasofaryngeale carcinoom; VMAT: volumemodulated therapy # INTERN review De goedkeuring werd geëvalueerd door het GDG Expert Panel (Bijlage 1). De resultaten van deze evaluaties en de antwoorden van de werkgroep zijn hieronder beschreven. Alle negen leden van het panel van deskundigen van de GDG hebben in september 2021 voor een totaal antwoord van 100% gestemd. Alle negen leden van de GDG hebben het document goedgekeurd (10%). De belangrijkste opmerkingen van het panel van deskundigen en de antwoorden van de werkgroep zijn samengevat in tabel 3-1. - DPYD-tests voorafgaand aan fluoropyrimidine-based chemotherapie moeten worden behandeld voor alle patiënten die deze geneesmiddelen met aanbevelingen voor richtlijnen krijgen; het is echter uitgesloten voor deze specifieke richtlijn. - Akkoord. Ik keur deze richtlijnen met één algemene opmerking goed. - R 4.1 geeft veel verschillende toegestane "inductie"-chemotherapieschema's aan, maar de verduidelijking zegt dat alleen gemcitabine (G) en cisplatine (C) worden goedgekeurd en de anderen niet. Er lijkt een los te zijn van deze twee uitspraken. Ofwel moet je zeggen dat GC de voorkeur geniet en anderen zijn toegestaan of de anderen helemaal niet toestaan. In de toelichting staat dat andere schema's niet zijn goedgekeurd om aan te geven dat ze niet zijn toegestaan. Alle oncologen in het Evidence-based-programma werden per e-mail gecontacteerd om hen op de hoogte te brengen van het onderzoek (n=67). Vijf van de 67 benaderden (7,5%) gaven aan dat zij geïnteresseerd waren in deelname. Vier van de non-responders verklaarden dat zij geen belangstelling hadden voor dit gebied of dat zij niet beschikbaar waren om dit document te herzien; de overige non-responders gaven geen reden. De resultaten van de feedback-enquête van vijf therapeuten zijn samengevat in tabel 3-2. De belangrijkste opmerkingen van de overlegprocedure en de reacties van de werkgroep zijn samengevat in tabel 3 en wij hebben de aanbeveling goedgekeurd zoals oorspronkelijk geschreven in de EAU-richtlijn ("Voor patiënten met NPC die inductiechemotherapie ontvangen, de chemotherapie moet worden gestart binnen 21-28 dagen na de eerste dag van de laatste cyclus van de inductiechemotherapie") (zie tabel 3.1 boven voor eerdere wijzigingen in de interne herziening). De definitieve goedgekeurde aanbevelingen in deel 1 weerspiegelen de integratie van de feedback die verkregen is via de externe herzieningsprocessen met het document zoals opgesteld door de GDG-werkgroep en goedgekeurd door het panel van deskundigen van de GDG. - De algemene doelstelling(en) van de richtlijn is (zijn) specifiek beschreven. 7 - De gezondheidsvraag(s) die onder de richtlijn valt, is (zijn) specifiek beschreven. 7 - De bevolking (patiënten, publiek, etc.) voor wie de richtlijn specifiek is bedoeld, is beschreven. De Chemotherapie en Radiotherapie voor Nasopharynx Cancer GDG wil de volgende personen bedanken voor hun hulp bij de uitwerking van dit verslag: - Jonathan Sussman en Sheila McNair voor het geven van feedback over ontwerpversies. - Sara Miller voor copy editing.

cfcb8ab63da1f86bf6a7b08ae858de62fa698f64

cco

Geen: Aanbevelingen samenvatting...........................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

0bc3ca94ead921fd7d69542177c6068426746dfb

cco

In de Verenigde Staten worden ongeveer 224.000 nieuwe longkankerën verwacht in het jaar 2016, en naar verwachting sterven er meer dan 158.000 mensen als gevolg van de ziekte. 1 Vijfjarige overlevingscijfers lopen uiteen van 67% voor de ziekte van T1N0 tot 23% voor patiënten met de ziekte van T1-3N2. 2 Adenocarcinomen en plaveiselcellongkankers, die de kern vormen van deze richtlijn, omvatten ongeveer 85% van alle longkankers. 2 Deze update van de 2007 gezamenlijke Care Ontario (CCO)/American Society of Clinical The Bottom Line Adjuvant Systemic Therapy and Adjuvant Radiation Therapy for Stage I to IIIA Completly Resected Non-Small-Cell Lung Cancers: American Society of Clinical Excology/Cancer Care Ontario Clinical Practice Update Update Principle Principle Principle Principle Principle Principle Principle Principle Principle Principle Principle Principle Principle Principle Principle Principle Principle Principle Principle Principle Principle Principle Principle Principle Principle Principle Wat is de role van anticiple of anticiple of anticiplinary systemal cotherapie en anticiplinary copy en anticiply assitale assitaly in de patiënten met niet-cell-cell-cellular calcular calcular calcular calcular calcular calcular calculars. (NSCLCs)? De gemeenschappelijke CCO/ASCO-richtlijn van 2007 aanbevolen voor de behandeling van de ziekte van fase II en III A, maar niet voor fase I A. Adjuvante chemotherapie werd niet routinematig aanbevolen in fase IB. Adjuvante stralingstherapie werd niet aanbevolen voor patiënten met fase I of II en ook niet routinematig aanbevolen voor patiënten met fase III A. Deze richtlijn-update omvat het laatste gepubliceerde onderzoek naar de adjuvante therapie bij patiënten met volledig herschikte fase I tot IIIA-longkanker. CCO heeft onlangs zijn systematische evaluatie van de adjuvante systemische therapie bijgewerkt, waaronder de resultaten op langere termijn van belangrijke klinische onderzoeken, recente onderzoeken naar gerichte therapie en immunotherapie, en de subgroepanalyses van de chemotherapie bij patiënten met stadium IB-ziekte met grotere tumoren. CCO/ASCO-gezamenlijke richtlijn inzake adjuvante therapie in NSCLC om de relevantie van de richtlijnen te controleren, een samenvatting van de belangrijkste aanbevelingen is te vinden in de bottom line box. Geen Oncologie (ASCO) klinische praktijkrichtlijn 2 behandelt twee hoofdproblemen bij de behandeling van patiënten met volledig herreze niet-kleincellige longkanker (NSCLC's): het algemene voordeel en de rol van de adjuvante systeemtherapie, waaronder chemotherapie en nieuwere doelgerichte therapie- en immunotherapie-opties, en adjuvante stralingstherapie. Op basis van de bevindingen van het panel werden de auteurs verzocht bij te dragen aan de ontwikkeling van de richtlijn, een kritische evaluatie te maken en de aanbevelingen af te ronden. Leden van het multidisciplinaire panel van deskundigen, met kennis van zaken op het gebied van medische, stralings- en operatieve oncologie, waren verantwoordelijk voor de herziening en goedkeuring van de voorlaatste versie van de richtlijn, die vervolgens werd verspreid voor externe evaluatie en voorgelegd aan Journal of Clinical Oncology voor redactionele herziening en overweging voor publicatie. Een vertegenwoordiger van de patiëntenvertegenwoordiger en een vertegenwoordiger van het implementatienetwerk van de praktijkrichtlijnen werden ook opgenomen in het panel. Alle ASCO-richtlijnen worden uiteindelijk herzien en goedgekeurd door het panel en het ASCO Clinical Practice Guide Guidelinement Committee voor de publicatie. Nadat het ASCO-proces was afgerond, heeft CCO de goedkeuring verleend via het programma voor de goedkeuring op basis van het bewijs van de zorg. In 2007 hebben ASCO en CCO een gezamenlijke richtlijn gepubliceerd over adjuvante chemotherapie en adjudatieve stralingstherapie voor fase I tot IIIA-resecteerbare NSCLC. 2 CCO heeft onlangs de systematische herziening van de adjuvante chemotherapie geactualiseerd, waardoor deze tot januari 2016 werd uitgevoerd, en heeft de zoekstrategie uitgebreid tot recente studies van gerichte therapie en immunotherapie. 3 Deze systematische herziening en begeleidende richtlijnen vormen de basis voor het adjudant-deel van deze bijgewerkte gezamenlijke CCO/ASCO-richtlijn. Om de valuta van de bewijsbasis te verbeteren, werd er een definitieve literatuuronderzoek uitgevoerd naar eventuele bijkomende onderzoeken naar de adjuvante systeemtherapie die tussen januari en juni werden gepubliceerd. In 2015 heeft ASCO de op bewijzen gebaseerde aanbeveling van AStro inzake adjudatieve stralingstherapie in lokaal geavanceerde NSCLC, 4,5 goedgekeurd met een systematische herziening die tot maart 2013 heeft plaatsgevonden. De aanbevelingen voor de systematische herziening en begeleidende richtlijnen dienen als basis voor het gedeelte van deze richtlijn voor adjudatieve stralingstherapie. MEDLINE werd op 21 juni 2016 doorzocht met behulp van PubMed, met behulp van trefwoorden en MeSH-termen met betrekking tot NSCLC en chemotherapie, stralingstherapie, gerichte therapie en immunotherapie. De complete literatuurzoekstrategie die in de PubMed-databank wordt gebruikt, is beschikbaar in Data Supplement 1. De referentielijsten van meegeleverde artikelen werden gescand op aanvullende in aanmerking komende citaten. Onderzoekscriteria. Publicaties met de volgende onderzoeksmodellen kwamen in aanmerking voor opname in de bewijsbasis: - Systematische evaluaties van randomized controlled trials (RCT's) met of zonder meta-analyses, -fase III RCT's, - Observational comparative studies gebaseerd op de: - NCDB, een grote, toekomstgerichte databank die wordt verzameld en onderhouden door het American College of Surgeons, de Commission on Cancer, en de American Cancer Society; 6 Er werd overwogen om studies op te nemen als zij de volgende resultaten in de TNM-fase rapporteerden voor de vergelijking van alleen operatieve gevallen met een andere plaats en bronnen in de Verenigde Staten (seer. cancer.gov.about). Er werd overwogen studies in te dienen als zij de volgende resultaten rapporteerden per TNM-fase voor de vergelijking van alleen operaties met een andere plaats, plus bijkomende systemische therapie of operatie, plus stralingstherapie met of zonder systemische therapie in de doelpopulatie van patiënten met volledig geresecteerde longkanker (d.w.z. geen macroscopische ziekte en niet-gebruikte refractiemarges na de operatie): - algehele overleving (OS), - ziektevrije overleving (DFS), - bijwerkingen. artikelen werden niet in overweging genomen indien zij waren: - alleen gepubliceerd als abstract; - onderzoeken van neoadjuvant (dat wil zeggen, preoperatieve) chemotherapie; - onderzoeken van tegafur en uraciline; - patiënten met onvolledige refracties (dat wil zeggen, positieve margins of macroscopische restziekten); - ontwerpen van studies, met inbegrip van redactionele, opmerkingen, nieuwe artikelen, casereviews en verhalen. De aanbevelingen van de richtsnoeren zijn deels gebaseerd op de methodologie van de richtsnoeren voor de ondersteuning van besluiten (GLIDES) en worden vergezeld van de BrIDGE-Wiz-software. 7 Daarnaast wordt er een evaluatie uitgevoerd van de uitvoering van de richtlijnen. Op basis van de evaluatie van de tenuitvoerlegging is het ontwerp herzien om de aanbevolen maatregelen voor de klinische praktijk te verduidelijken. Bij elke aanbeveling worden waarderingen gegeven voor het type en de sterkte van aanbevelingen, bewijsmateriaal en mogelijke vooringenomenheid (Methodology Supplement). Meer gedetailleerde informatie over de methoden die worden gebruikt om deze indicatie-update uit te werken is te vinden in het Methodology Supplement op www.asco.org/lungcancer-guidelines, met inbegrip van een overzicht (bijvoorbeeld panel samenstelling, ontwikkelingsproces en herzieningsdata), literatuuronderzoek en gegevenswinning, het ontwikkelingsproces van aanbevelingen (GLIDES en Bridge-Wiz) en de kwaliteitsbeoordeling. Asco disclaimer. De richtlijnen voor klinische praktijk en andere richtlijnen die hierin worden gepubliceerd, worden verstrekt door de American Society of Clinical Oncology, Inc. (ASCO) ter ondersteuning van de aanbieders van klinische beslissingen. De hierin vermelde informatie mag niet als volledig of nauwkeurig worden beschouwd, mag evenmin worden beschouwd als alle goede behandelingen of methoden van zorg of als een verklaring van de standaard van zorg. Met de snelle ontwikkeling van de wetenschappelijke kennis kan er nieuw bewijsmateriaal ontstaan tussen het moment waarop informatie wordt gepubliceerd of gelezen. De informatie wordt niet voortdurend bijgewerkt en kan niet het meest recente bewijs weergeven. De informatie is uitsluitend gericht op de daarin genoemde onderwerpen en is niet van toepassing op andere interventies, ziekten of stadia van ziekten. In alle gevallen dient de behandelende arts rekening te houden met de gekozen werkwijze in het kader van de behandeling van de individuele patiënt. Het gebruik van de informatie is vrijwillig. ASCO geeft deze informatie op een "as is" basis en geeft geen uitdrukkelijke of impliciete garantie op de informatie. ASCO geeft uitdrukkelijk geen enkele garantie op de verkoopbaarheid of geschiktheid voor een bepaald gebruik of doel. ASCO aanvaardt geen enkele verantwoordelijkheid voor enig letsel of schade aan personen of goederen die voortkomen uit of verband houden met het gebruik van deze informatie, of voor eventuele fouten of nalatigheden. Het ASCO-deskundige panel en het personeel van de richtlijnen werken samen met co-voorzitters om op de hoogte te blijven van alle inhoudelijke updates van de richtlijn. Op basis van een formele herziening van de opkomende literatuur zal ASCO bepalen of het noodzakelijk is om een update uit te voeren. Het Methodology Supplement (verkrijgbaar op www.asco.org/lung-kankerrichtlijnen) geeft aanvullende informatie over de "Signals" 8-methode voor de actualisering. Dit is de meest recente informatie vanaf de publicatiedatum. Zie de ASCO-richtlijnen Wiki op www.asco.org/guideswiki voor het indienen van nieuw bewijsmateriaal. Alle leden van het panel van deskundigen hebben het formulier van ASCO ingevuld waarin financiële en andere belangen worden belicht, met inbegrip van relaties met commerciële entiteiten die naar alle waarschijnlijkheid directe regelgevende of commerciële gevolgen zullen ondervinden als gevolg van de afkondiging van de richtlijn. Tot de categorieën voor de verspreiding van informatie behoren werkgelegenheid, leiding, aandelen of andere eigendom, honoraria, advies of adviesrol, bureau van de spreker, onderzoeksfinanciering, octrooien, royalty's, andere intellectuele eigendom, deskundige getuigenis, reizen, onderdak, uitgaven, en andere relaties. Overeenkomstig het beleid heeft de meerderheid van de leden van het panel geen melding gemaakt van relaties die een conflict vormen in het kader van het beleid. De NSCLCCG-meta-analyse scoorde goed op het AMSAR-instrument, omdat hierin a priori een ontwerp en een uitgebreide literatuuronderzoek was opgenomen, kenmerken van de onderzoeken waren opgenomen en melding werd gemaakt van heterogeniteit. De NSCLCCG-auteurs beoordeelden echter niet de waarschijnlijkheid van publicatievooroordelen of de kwaliteit van de onderzoeken of stelden geen belangenconflicten vast. Bij een kwaliteitsbeoordeling van individuele fase III-onderzoeken van de NSCLCCG-meta-analyse en de CCO-evaluatie werden studies beoordeeld met behulp van de GRADE-methode 9 (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) die een matig tot hoog risico op vooroordeel moesten houden vanwege het ontbreken van rapportage van toewijzingsverhuldiging bij randomisering en gebrek aan blindering. Het bewijs van NCDB of SEGER wordt als van lage kwaliteit beschouwd vanwege de terugwerkende, niet-gerandomiseerde aard van de gegevens, waardoor het risico op een vooroordeel in het geraamde effect toeneemt. De systematische herziening van de CCO was tot januari 2016 aan de gang en omvatte fase III RCT's waarin de systemische adjudanttherapie werd vergeleken met de waarneming, de andere adjudant-systemische therapie, of de adjudant-systemische therapie plus doelgerichte middelen in volwassen patiënten met volledig herrezen NSCLC. 3 Hieronder vallen de meest recente update van de individuele patiëntengegevens (IPD) NSCLC Collaborative Group (NSCLCCG) meta-analyses, resultaten op langere termijn en verkennende analyses uit studies die waren opgenomen in de CCO/ASCO-richtlijn van 2007 en twee nieuwe fase III RCT's. Ook werden fase III-onderzoeken van nieuwe opties voor systeemtherapie opgenomen: epidermale groeifactor-receptor (EGFR) tyrosinekinaseremmers (TKI's) en immunotherapie. De NSCLCCG-meta-analyse omvatte 26 onderzoeken voor de vergelijking van OS na 5 jaar met alleen operaties in vergelijking met operaties plus adjuvante chemotherapie, waarbij de meta-analyse van NSCLCCG 26 onderzoeken omvatte en een significant voordeel bleek te hebben voor het primaire resultaat van OS met adjuvante chemotherapie (hazard ratio 0,86; 95% CI, 0,81 tot 0,92; P.001; I 2 tot 4%). 14 Ook de meta-analyse van 12 onderzoeken die curatieve operaties en radiotherapie met of zonder adjuvante chemotherapie vergeleken, vond een HR voor OS van 0,88 (95% CI, 0,81 tot 0,97; P.009; I 2 = 0%). In de laatste analyse werden twee aanvullende fase III-onderzoeken gepubliceerd na de meest recente versie van de NSCLCCG-meta-analyse (tabel 1). 10,11 Een onderzoek vergeleken met een operatie plus adjudated carboranotherapie met alleen in het beginstadium NSCLC's. DFS (HR, 0,87; 95%-BI, 0,54 tot 1,38; P, 54), dat het primaire eindpunt was, of OS (HR, 0,99; 95%-BI, 0,75 tot 1,3); P =.93) Deze studie had een gebrek aan vermogen om verschillen tussen de studiegroepen op te sporen. 66% van de patiënten die een refractie ondergaan, kreeg de geplande adjudatieve behandeling. Een kleinere studie die vroegtijdig werd beëindigd vergeleken met alleen resection in fase IIIA-N2-NSCLC's en vond significant slechtere resultaten met resection alleen voor het primaire eindpunt van DFS (HR, 1.560; 95%-BI, 1.064 tot 2.287; P =02), evenals voor OS (HR, 1.466; 95%-BI, 1.017 tot 2.114; P =037), 11 Een aanvullende vergelijking met preoperatieve chemotherapie viel buiten het toepassingsgebied van deze richtlijn. In de vorige versie van deze richtlijn bleek uit de IPD-meta-analyse van de vijf grootste onderzoeken naar op cisplatine gebaseerde chemotherapie in NSCLC's een totale HR voor de dood van 0,89 (95% CI, 0,82 tot 0,96; P(005) na een mediane follow-up van 5,2 jaar. 16 Uit een recente niet-geplande subgroepanalyse bleek dat er een significante interactie was tussen cisplatine plus vinorelbine-chemotherapie en -stadium (test voor trend P(02 voor OS en P(008 voor DFS)). 17 patiënten met fase IIIA-ziekte kregen het meeste voordeel van de follow-up van cisplatine plus vinorelbine, gevolgd door patiënten met fase II. In stadium IB-ziekte, die ongeveer 34% van de totale groep omvatte, was er geen significant effect vergeleken met waarneming. 17 Langere termijn follow-up van fase III RCT's. De LACE-meta-analyse omvatte eerdere resultaten voor deze studies, wat een significant verschil aantoonde in het voordeel van de op cisplatine gebaseerde chemotherapie na een mediane follow-up van respectievelijk 5,2 jaar. 16 In alle drie de onderzoeken was OS niet significant meer verschillend tussen patiënten behandeld met of zonder chemotherapie na mediane follow-up intervallen van respectievelijk 9.3, 18 7.5, 20 en 9 jaar, 15,19. Mediane DFS was significant beter in de chemotherapiegroep na langdurige follow-up in het IALT-onderzoek 20, tabel 2), en in een Cox-regressiemodel met ziektefase, chemotherapie en hun interactieterm, patiënten met fase II NSCLC's in de JBR.10-studie hadden een significant voordeel in de overleving met chemotherapie (HR, 0,68; 95% CI, 0,50 tot 0,92, P.01). Drie extra volledig gepubliceerde fase III RCT's voldeden aan de criteria voor de CCO-evaluatie, waaronder studies met EGFR-TKI's gefitinib 23 en erlotinib 24 en een onderzoek met immunotherapie. 25 Een abstracte samenvatting die in de CCO-evaluatie was opgenomen, werd volledig gepubliceerd na de definitieve gegevenszoeking en is opgenomen in onze resultaten 26 (tabel 3). De studie van EGFR-TKI's in het kader van de RADIANT (Randomized Double-Blind Trial in Adjuvante NSCLC with Tarceva) 24 heeft erlotinib vergeleken met placebo in een populatie van patiënten met volledig herrezen fase 1B tot IIIA NSCLC waarvan de tumoren niet zijn geselecteerd door de aanwezigheid van sensibiliserende EGFR-mutaties, de robuuste biomarker die de gevoeligheid van de tumoren voor EGFR-TKI's ondersteunt. 27 In plaats daarvan werden patiënten opgenomen als hun tumoren EGFR-eiwit door immunohistochemie of EGFR-amplificatie door fluorescentie in situ hybridisatie, factoren waarvan niet bewezen is dat zij het voordeel van EGFR-TKI's voorspellen. Er werden geen significante verschillen in DFS of OS vastgesteld in de totale populatie van niet-geselecteerde studies. was er geen algemeen voordeel voor de overleving van erlotinib in deze subgroep (HR, 1,09; 95%-BI, 0,55 tot 2,16). De eerste NSCLCCG-meta-analyses van onderzoeken naar adjuvante chemotherapie werden gepubliceerd in 1995, 12 en de vorige versie van deze richtlijn omvatte de versie van 2007, 13 waarin 814 patiënten en 30 RCT's waren opgenomen. De systematische herziening 3 van het CCO van 2016 omvatte de laatste editie van 2010, 14 met de Cancer and Leukemie Group B (CALGB) 15 trial van chemotherapie bij patiënten met stadium IB-ziekte en drie bijkomende RCT's, waardoor het totale aantal opgenomen studies tot 34 kwam en de patiënten tot 8,447, 14 De NSCLCCG-meta-analyses 14 omvatten twee belangrijke vergelijkingen: - Chirurgische plus adjuvante chemotherapie versus operatieve operaties; 2. Chirurgische plus radiotherapie plus radiotherapie plus adjuvante chemotherapie. In het BR19-onderzoek werd gefitinib vergeleken met placebo in een populatie van patiënten met volledig herrezen fase 1B tot IIIA NSCLC, waarvan de tumoren niet werden geselecteerd door de aanwezigheid van sensibiliserende EGFR-mutaties of kopieer- of EGFR-eiwitexpressie. Ongeveer de helft (500 patiënten) van het geplande monster werd verzameld. Na stopzetting van de behandeling werden patiënten minstens 4 jaar waargenomen voordat de definitieve analyse werd uitgevoerd. De HR voor OS, het primaire eindpunt, was 1,24 (95% CI, 0.94 tot 1.64; P = 14); en de HR voor DFS was 1,22 (95% CI, 0.93 tot 1.61; P =.15); voor geen van beide subgroepen met EGFR wilde tumoren of de 15 tumoren (4% van het totale monster) met EGFR-sensibiliseringsmutaties. In een onderzoek met 51 patiënten in één instelling onderzochten Kimura et al 25 adjuvante immuuntherapie, dat bestond uit de adoptatieve overdracht van autologe geactiveerde killer T-cellen en dendritische cellen verkregen uit de eigen regionale lymfklieren van de patiënten. In het MAGRIT-onderzoek (Mage-A3 As Adjuvant Non-Small-Cell Lung Cancer Immunotherapie) vond Vansteenkite et al 26 geen significant verschil in de primaire uitkomst van DFS voor patiënten behandeld met MAG-A3 immuuntherapeutica in een gecombineerde populatie die wel of niet werd behandeld met chemotherapie (HR, 1,02; 95% CI, 0,89 tot 1,19; P =.74). Ze vonden ook geen verschil in DFS in de subset van patiënten die geen chemotherapie kregen (HR, 0,97; 95% CI, 0,80 tot 1,18; P =.76). Omdat er geen verschil was tussen de groepen, kon het onderzoek geen biomarker identificeren die de selectie van patiënten voor deze behandeling mogelijk maakte. In de LACE-meta-analyse van op cisplatine gebaseerde chemotherapie bedroeg de totale toxiciteitsgraad van graad 3 tot 4 66% van de 1.190 patiënten in vier onderzoeken waarvoor deze informatie beschikbaar was. 16 Met gegevens uit vijf onderzoeken was de toxiciteitsgraad van graad 4 32%, de meest voorkomende toxiciteit was neutropenie (graad 3, 9%; graad 4, 28%); het percentage was echter zeer verschillend voor alle onderzoeken, waarschijnlijk als gevolg van verschillende methoden van bewaking en gegevensverzameling. Er werden 19 gevallen gemeld van aan chemotherapie gerelateerde sterfgevallen (0,9%). Butts et al 18 rapporteerden dat er geen onverwachte late toxiciteit of toename van tweede maligniteiten door adjuvante chemotherapie werd waargenomen. Een meta-analyse van randomiseerde en niet-gerandomiseerde onderzoeken toonde aan dat het algemene percentage van graad 3 of grotere bijwerkingen met EGFR-TKI-adjuvatieve therapie 42,3% (95% CI, 39,1-45,6%) 28 # CLInome quest 1 Wat is het voordeel van OS bij patiënten met volledig herreze combinatietherapie in fase I tot IIIA NSCLC's? Bij patiënten met herrezen longkanker en nodalen neemt het overlevingspercentage van 5 jaar af bij een toename van de tumorgrootte van 3 tot 4 centimeter, 74%; 4 tot 5 centimeter, 57%; en 5 tot 7 centimeter, 57%. 29 Survivalgegevens in een cohort van 25.267 patiënten met gerecedeerde T2N0M0-tumoren in het NCDB hebben aangetoond dat de chemotherapie geassocieerd werd met een verbeterde mediane overleving en 5 jaar OS voor alle tumorgroottegroepen met het T2-stadium. 22 Eerdere subgroepanalyses van afgeronde randomische chemotherapieonderzoeken hebben aangetoond dat de patiënt met chemotherapie een verbetering vertoonde bij patiënten met een tumor van 4 centimeter. 15,18 Histopatische kenmerken. 33,34 Uit een onderzoek naar herschikte fase I-longenandenomen is gebleken dat de mitotische index (nul tot 10 v 10 mitoses per 10 hoogkrachtige velden) een onafhankelijke prognostische marker is. 35 Daarnaast worden de volgende risico's geassocieerd met de International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society adenocarcinoma subtypes 36-42: De resultaten van een selectieve evaluatie van de literatuur met betrekking tot de prognostische kenmerken worden in deze rubriek gegeven. Veel van deze studies zijn uitgevoerd in patiënten met fase I-tumors. Het vermogen van deze kenmerken om de prognose te schatten, te helpen bij de aanbeveling van de adjuvante therapie, of het voordeel van de adjuvante chemotherapie te voorspellen blijft onbekend. Hoewel post hoc analyses van afgeronde studies met adjuvante chemotherapie een aantal putatieve genetische voorspellers van de respons hebben geïdentificeerd, zijn er geen resultaten met een prospectief onderzoek gevalideerd. - Micropapillair of vast: hoog risico; - Acinar, papillair, of invasieve mucineus: gemiddeld risico; - Minimaal invasief of lepidisch: laag risico. 18.43.44 De resultaten met behulp van EGFR-TKI's bij patiënten met EGFR-mutant-kanker zijn besproken onder essentieel bewijs. De aanwezigheid van determinanten van de reparatiecapaciteit van het DNA. Meerdere genen, met name die met betrekking tot de reparatie van het DNA, zijn onderzocht voor hun effect op de prognose en de chemische gevoeligheid, zoals de ERCC1, 45,46 RRM1, 46 en BRCA1. De door biomarkers geselecteerde onderzoeken met adjuvans, waaronder de afgeronde SWOG haalbaarheidsstudie 47 en de Spaanse BRCA1-gerichte studie (gerapporteerd negatief) en de studies met ERCC1 en RRM1 om patiënten met gevorderde ziekte ten goede te selecteren, zijn allemaal niet succesvol. Deze afzonderlijk ontwikkelde handtekeningen hebben weinig overlapping in geanalyseerde genen en vereisen allemaal een prospectieve validering voordat ze aanbevolen kunnen worden. Een van deze subsets is verder gecombineerd met het subtype adenocarcinoom om een gecombineerde score voor herhaling te creëren. 53 Een voorspellende gensignatuur afgeleid van JBR.10-stalen toonde een voordeel aan van een chemische behandeling in de gedefinieerde, risicovrije cohort en niet in de subset met een laag risico. 54 # Adjuvante Radiation Therapy Therapy De bewijsbasis tot maart 2013 voor postoperatieve radiotherapie (PORT) bij patiënten met volledig herrezen fase IIIA tot N2 NSCLC's is beschreven in de ASCO-bevestiging 2015 van de ASTRO-richtlijn "Adjuvante stralingstherapie in lokaal gevorderde niet-kleincellige longkanker". Sinds die goedkeuring is er geen nieuw bewijs dat de aanbeveling tegen PORT bij patiënten met stadium I- of II-ziekte zou veranderen. Nieuw of bijgewerkt onderzoek is gepubliceerd in de populatie van patiënten met stadium IIIA-ziekte; de zoektocht naar aanvullende studies gepubliceerd tussen maart en 21 juni 2016 vond een update van de IPD-meta-analyse door de PORT-meta-analyse Trialistische groep, waarbij gebruik werd gemaakt van nieuwere statistische methodologie 55; drie studies gebaseerd op gegevens uit de NCDB 6,565/657, en een systematische herziening die de resultaten van fase IIIA-N2 NSCLC vergeleekte voor patiënten die wel of geen PORT hebben ontvangen. Volgens de systematische AStro-evaluatie, waarbij gebruik werd gemaakt van de methodologie van het American College of Physicics voor de beoordeling van de kwaliteit van het onderzoek, is de bewijsbasis voor adjudant-radiotherapie in de herschikte fase IIIA-N2-ziekte vastgesteld op een matige kwaliteit. Billiet et al 58,59 heeft een niet-IPD-meta-analyse uitgevoerd waarbij gebruik werd gemaakt van een heterogene mix van studies van PORT bij patiënten met fase I tot III NSCLC's die gepubliceerd werden tussen 1980 en 2002. Voor alle soorten therapiebundels gecombineerd (d.w.z. cobalt of lineaire versnellers of een combinatie van beide), was er een niet significant verschil in OS (relatief risico 1,07; 95% CI, 0,89 tot 1,29; P.45); lokale tumorfalen was echter significant verminderd in de groep die een operatie plus PORT versus PORTalone kreeg (RR, 0,42; 95% CI, 0,27 tot 0,6%); een subgroepanalyse van OS voor operaties plus PORT met lineaire versnellers versus alleen operaties, waarbij vier onderzoeken met 439 patiënten werden uitgevoerd, waarbij geen OS-verschillen werden gevonden (RR, 0,85; 95% CI, 0,59 tot 1,22; P.38). (49,2%). Drie NCDB-onderzoeken voldeden aan de inclusiecriteria 6,56,57 (tabel 4). Deze vergelijkende, observationele studies beoordeelden een actuelere afgifte van PORT voor de ziekte van N2 in vergelijking met de studies opgenomen in de meta-analyse van de Medical Research Council PORT. 60 In Mikell et al, 6 waarin 82% van de patiënten adjudant-chemotherapie kreeg, was er een significant verschil in OS ten gunste van de adjudant-radiotherapiegroep voor multivariate analyse (HR, 0,89; 95% CI, 0,79 tot 1,00; P = 0,46). Robinson et al 57 beoordeelden de zogenaamde moderne PORT bij patiënten met geresecteerde NSCLC's met N2-grootheid die adjuvante chemotherapie kregen. De analyse was beperkt tot patiënten die een dosis van 45 tot 54 Gy (5 jaar OS: HR, 0,85; 95% CI, 0,76 tot 0,94; P.001) hadden gekregen. Bij patiënten die meer dan 54 Gy kregen, werd met PORT geen verbetering in het OS waargenomen. 56 Een update met 11 studies (2.343 patiënten) in het kader van de procedure voor de herziening van de procedure voor de herziening van de procedure voor de herziening van de procedure voor de herziening van de procedure voor de herziening van de procedure voor de herziening van de procedure voor de herziening van de procedure voor de herziening van de procedure voor de herziening van de procedureprocedure (HR, 1.18; 95%-BI, 1,07 tot 1,31; P =.001) en voor lokale (HR, 1.12; 95%-BI, 1.02 tot 1,24; P =.02), verre (HR, 1.13), 95%-BI, 1.02 tot 1.25; P =.02) en algemeen (HR, 1.09; 95%-BI, 1.0.99 tot 1.21; P =.08) herhalingsvrije overleving. 55 Een analyse per fase van acht studies, waarbij gebruik werd gemaakt van de zesde editie van het TNM-stagingssysteem en de bijgewerkte methodologie, bleek dat PORT weliswaar schadelijk leek te zijn voor patiënten met de fasefase I- of II-ziekte, maar dat het resultaat per stadium niet significant was (P =12). 55 Deze auteurs hebben aanbevolen dat PORT niet routinematig te gebruiken totdat er bewijsmateriaal beschikbaar was met behulp van moderne PORT-technieken. Dit deel is bedoeld om artsen te helpen bij het bespreken van de voordelen en risico's van adjuvante behandelingen en om tegemoet te komen aan de unieke zorgen van personen met longkanker om tot een gezamenlijk besluit te komen. Weinig studies hebben specifiek betrekking gehad op de communicatie tussen artsen en patiënten met longkanker, en nog minder op patiënten met genezen longkanker. Deze aanbevelingen zijn een consensus met een lage bewijskwaliteit. Een discussie over de adjuvante chemotherapie bij personen met herrezende longkanker moet betrekking hebben op de complexe medische, psychologische en sociale problemen waarmee deze personen worden geconfronteerd. Veel patiënten hebben pijn, ademhalingsstoornissen of moeheid in verband met operaties. De meeste patiënten met longkanker hebben een onderliggende zwakte als gevolg van roken en psychologische stress als gevolg van hun longkankerdiagnose. Vanuit actuarieel oogpunt kunnen veel oudere patiënten eerder sterven als gevolg van andere oorzaken dan longkanker dan jongere patiënten met een soortgelijke ziekte, en is een discussie over concurrerende gezondheidsrisico's van essentieel belang. De drie NCDB-onderzoeken misten resultaten op het gebied van toxiciteit, therapiecompliance en levenskwaliteit. 6,56,57 De meest voorkomende ongewenste voorvallen bij stralingstherapie zijn eerder gemeld in een meta-analyse die milde slokdarmitis, dysfagie en odynofagie zou zijn. 61 In dat onderzoek waren hoest en pneumonitis die steroïdetherapie vereisten, de meest voorkomende longtoxiciteiten, werd stralingsmyelitis gemeld bij één patiënt, en er werden geen ernstige late complicaties waargenomen. Late complicaties waren er weinig, hoewel de analyse van dit resultaat waarschijnlijk beperkt was tot de follow-upperiode. 61 Het negatieve effect van PORT op hartproblemen is niet adequaat onderzocht. Het is belangrijk om de patiënt te vragen hoe hij of zij informatie wil krijgen over zijn of haar risico op herhaling en het potentiële voordeel van aanvullende therapie. Sommige patiënten geven de voorkeur aan algemene termen, schema's of grafieken. Een feitelijke discussie tussen de patiënt en de patiënt is een manier om het niveau van het begrip van de patiënt te bepalen, namelijk om vroeg in de dialoog een open vraag te stellen, zoals: "Vertel me wat u weet over uw longkanker?" De discussie over de adjuvante therapie is bijzonder moeilijk omdat het gaat om het informeren van patiënten over hun risico op recidief en overlijden terwijl zij klinische vrij zijn van kanker. Als een grafische voorstelling zoals die in figuur 1 wordt gebruikt, moet de medische oncoloog de patiënt er doorheen leiden. Thoracale chirurgen kunnen deze discussie vergemakkelijken door patiënten te verwijzen naar een medische oncoloog met expertise in longkanker. Na evaluatie van de patiënt met de omvang van de ziekte van N2 en het leiden van een discussie over de risico's en voordelen van adjuvante chemotherapie, kan de medische oncoloog een discussie over postoperatieve stralingstherapie vergemakkelijken door een verwijzing naar een stralingsoncoloog met expertise in longkanker te regelen. Voor patiënten die de voorkeur geven aan aantallen, kan de arts zowel de relatieve vermindering van het risico op overlijden (de HR) als het absolute overlevingsvoordeel van de behandeling aangeven. Deze grafieken zijn bedoeld om artsen en patiënten te helpen bij het begrijpen van het absolute sterfterisico en het voordeel van de adjuvante chemotherapie voor de verschillende stadia van longkanker, gebaseerd op alle beschikbare gegevens, en worden het best gepresenteerd aan patiënten met directe medische begeleiding. Deze grafieken scheiden de patiëntensteekproef in vier groepen: patiënten die binnen 5 jaar sterven, of ze nu jco.org-chemotherapie krijgen of niet (blauw); patiënten die zonder chemotherapie leven (goud); patiënten die leven vanwege chemotherapie (grijze) en patiënten die sterven vanwege chemotherapie (rood); met behulp van de LACE-gegevens om het absolute voordeel te schatten, verhogen de adjuvante chemotherapie de overleving van 64% tot 67% voor stadium IB, van 39% tot 49% voor fase II, en van 26% tot 39% voor stadium IIIA. Bij het bespreken van de voordelen en risico's van adjuvante therapie, het herkennen van sommige patiënten kan onvoorbereid, overijverig of niet gemotiveerd zijn om een aanvullende therapie na een grote operatie te volgen. Er is geen enkele manier om dit onderwerp te bespreken, en elke sessie moet geïndividualiseerd worden. Uit onderzoeken is gebleken dat de patiënten het meest tevreden zijn als zij een inspanning van hun arts zien om beslissingen te nemen en voldoende tijd krijgen om hun beslissing te nemen. Een van de manieren om dit te doen is een sessie te bieden die uitsluitend gewijd is aan de discussie over de adjuvante behandeling. Met de arts die begeleiding en interpretatie geeft, kunnen grafisch materiaal, zoals deze, de patiënten helpen bij het verkrijgen van een beter inzicht in het absolute risico en voordeel van deze ziektegevallen. Sinds de vorige versie van deze richtlijn is er weinig nieuws gepubliceerd met betrekking tot adjuvante chemotherapie in het beginstadium van longkanker. 74 Cisplatine-based adjudant-chemotherapie werd aanbevolen voor routinematig gebruik bij patiënten met stadium II of IIIA-ziekte en ter overweging bij patiënten met stadium IB-NSCLC's. Een gepoolde verkennende analyse op basis van twee RCT's vond een niet significante trend voor een verhoogd chemotherapie-effect op OS met een grotere tumorgrootte bij patiënten zonder nodale spread. 43 Bovendien bleek uit een verkennende Subgroepanalyse van de NSCLCCG-meta-analyse geen significant verschil in het effect van adjuvante chemotherapie op overleving in het stadium en werd geconcludeerd dat bij het ontbreken van comorbiditeit en contra-indicaties voor chemotherapie, adjuvante platinum-bas-based-chemotherapie overwogen moest worden wanneer er een hoog risico op herhaling bestaat (d.w.z. in stadium IB, II en III-ziekte). 75 In deze update wordt aanbevolen dat artsen de voordelen en risico's van adjuvande chemotherapie met patiënten met Node-negatieve NSCLC's bespreken. In dit onderzoek werden twee fase III studies uitgevoerd met betrekking tot de effectiviteit van de resultaten van de overleving met en zonder adjuvante EGFR-TKI's bij patiënten bij wie de tumorhaarden gevoelig zijn voor EGFR-mutaties. Een onderzoek met 15 patiënten met sensibiliserende EGFR-mutaties toonde geen overlevingsvoordeel aan. 23 Een tweede studie met erlotinib, waarbij 161 patiënten met sensibiliserende EGFR-mutaties betrokken waren, toonde een groot effect aan op DFS (mediaan, 46 v 29 maanden; P =039); deze bevindingen werden echter niet significant geacht vanwege een hierarchisch statistisch ontwerp. Een meta-analyse 28 omvatte deze twee studies, evenals een fase II RCT en twee terugwerkende vergelijkende studies. Deze gegevens werden onvoldoende geacht om het routinematige gebruik van EGFR-TKI's te rechtvaardigen bij patiënten met een tumor met sensibiliserende EGFR-mutaties. Verschillende studies zijn momenteel aan de gang om EGFR-TKI's te beoordelen bij patiënten met EGFR-mutatiepositieve tumoren, bijvoorbeeld studies met gefitinib versus placebo (klinisch trials.gov identificatienummer NCT01405079) en erlotinib versus cisplatine plus vinorelbine (klinischtrials.gov identificatienummer NCT0141214) 76 en AlCHEMIST (Adjuvant Lung Cancer Enrichment Marker Identification and Sequencing Trial), met inbegrip van een platform voor het testen van adjuvans crizotinib, erlotinib en nivolumab (klinischtrials.gov-IDs NCT02201992 en NCT02193282). 77 We wachten op de publicatie van een fase III RCT-onderzoek (intergroup trial E1505), waarin werd vastgesteld dat de toevoeging van de groep die de toevoeging omvat om adjud crizotinib, erlotinib, en nivolumab (klinischtrials) te testen. 78 Een fase III-onderzoek met behulp van T-cellen en dendritische cellen die in deze herziening werden opgenomen, toonde een OS-voordeel aan voor gecombineerde immunotherapie en chemotherapie 25; het panel vond echter dat de resultaten van deze 51-patiënt-institutional trial onvoldoende waren om deze aanpak aan te bevelen. Immuun-checkpoint-remmers die geprogrammeerde deathligand 1 of geprogrammeerde deathligand 1 remmen, hebben een significante activiteit aangetoond in geavanceerde NSCLC's en worden momenteel geëvalueerd in de adjustment setting. 3 Studies van grote databanken hebben het gebruik van PORT onderzocht in fase IIIA-N2-ziekte, 79 waarin de suggestie van een betere lokale controle werd gedaan. Echter, vanwege de terugwerkende kracht van deze studies, worden deze gegevens onvoldoende geacht om het routinematige gebruik van PORT te rechtvaardigen. 5 Een postoperatieve multimodaliteitsbeoordeling, met inbegrip van een raadpleging met een stralingsoncoloog, wordt aanbevolen om de voordelen en risico's van adjuvante radiotherapie bij patiënten met de ziekte van N2 te beoordelen. De aanbevelingen in deze richtlijn bevatten aanwijzingen voor de behandeling van therapeutische nihilisme in de richting van adjuvante chemotherapie in fase IB tot IIIA-longkanker. Wij zijn ervan overtuigd dat een beter begrip van de voordelen en risico's, de inzet van adjuvante strategieën bij alle patiënten waar het gebruik ervan gerechtvaardigd is, en een betere naleving van de richtlijnen meer personen kan genezen met fase IB tot IIIA-longkanker. Tot slot is het van cruciaal belang dat een multidisciplinair team de aanbevelingen voor adjuvante chemotherapie in elke patiënt met herschikte fase I tot IIIA NSCLC overneemt. Er bestaat een unanieme consensus onder het indicatieve panel dat nauwe samenwerking tussen medische oncologen, stralingsonderzoekers, orthologen, radiologen en pathologen de best mogelijke uitkomst voor elke patiënt met een herschikte NSCLC verzekeren. Hoewel de richtsnoeren voor de klinische praktijk van ASCO de aanbevelingen van deskundigen over de best practices in het beheer van ziekten vertegenwoordigen om het hoogste niveau van kankerzorg te bieden, is het belangrijk op te merken dat veel patiënten beperkte toegang hebben tot medische zorg. De raciale en etnische verschillen in de gezondheidszorg dragen aanzienlijk bij aan dit probleem in de Verenigde Staten. De patiënten met kanker die lid zijn van raciale/etnische minderheden hebben een onevenredige toegang tot zorg vanwege hun geografische ligging, ondervinden meer substantiële belemmeringen voor het ontvangen van zorg, lopen meer kans onverzekerd te worden en lopen een groter risico op behandeling van slechte kwaliteit dan andere Amerikanen. Het creëren van op bewijsmateriaal gebaseerde aanbevelingen om de behandeling van patiënten met bijkomende chronische aandoeningen te informeren, een situatie waarin de patiënt twee of meer van dergelijke aandoeningen kan hebben die worden aangeduid als meervoudige chronische aandoeningen (MCC's) is een uitdaging. patiënten met MCC' s zijn een complexe en heterogene populatie, waardoor het moeilijk is om rekening te houden met alle mogelijke permutaties om specifieke aanbevelingen voor zorg te ontwikkelen. Bovendien zijn de beste beschikbare gegevens voor de behandeling van index condities, zoals kanker, vaak afkomstig uit klinische studies, waarvan de onderzoeksselectiecriteria deze patiënten uitsluiten om mogelijke interactie-effecten te vermijden of te verwarren met de resultaten van MCC's. Hierdoor kunnen de betrouwbaarheid van de uitkomstgegevens van deze onderzoeken worden beperkt, waardoor er beperkingen ontstaan voor deskundigengroepen om aanbevelingen te doen voor de zorg in deze heterogene patiëntenpopulatie. Zoals veel patiënten voor wie de aanbevelingen van de richtsnoeren van toepassing zijn, dient elk behandelingsplan rekening te houden met de complexiteit en de onzekerheid die ontstaan door de aanwezigheid van MCC's; dit onderstreept het belang van gedeelde besluitvorming over het gebruik en de toepassing van richtlijnen. Daarom moeten artsen, rekening houdend met de aanbevolen zorg voor de doelindexvoorwaarde, alle andere chronische aandoeningen in de patiënt evalueren en rekening houden met deze voorwaarden bij het formuleren van het behandelingsplan en het follow-upplan. In het licht van de bovenstaande overwegingen dienen de praktische richtlijnen informatie te verschaffen over de wijze waarop de aanbevelingen voor patiënten met MCC's moeten worden toegepast, misschien als een kwalificatieverklaring voor aanbevolen zorg. Dit kan betekenen dat sommige of alle aanbevolen zorgopties worden gewijzigd of niet worden toegepast, zoals bepaald door de best practice in overweging van elke MCC. De richtlijn is bedoeld om de uitvoering van aanbevelingen te vergemakkelijken. Deze richtlijn zal op grote schaal worden verspreid via het ASCO Octrooirichtlijn Implementatienetwerk. ASCO-richtlijnen worden gepubliceerd op de ASCO-website en het vaakst gepubliceerd in Journal of Clinical Oncology and Journal of Oncology Practice. ASCO is van mening dat klinische studies over kanker van essentieel belang zijn voor het informeren van medische beslissingen en het verbeteren van de kankerzorg en dat alle patiënten de mogelijkheid moeten hebben om deel te nemen. Adjuvante Systemic Therapy and Adjuvante Radiation Therapy for Stage I to IIIA Completely Retected Non-Small-Cell Lung Cancers: American Society of Clinical Oncology/Cancer Care Ontario Clinical Practice Guideline Update De volgende informatie wordt verstrekt door de auteurs van dit manuscript. Alle relaties worden beschouwd als gecompenseerd. Relations are self-held tenzij opgemerkt. I = Immediate Family Member, Inst = My Institutional. Relationships may not relate to the subject of this manuscript. Voor meer informatie over het belangenconflictenbeleid van ASCO, verwijzen wij u naar www.asco.org/rwc of ascopubs.org/jco/site/ifc. Het panel van deskundigen bedankt Neelima Denduluri, Loretta Nastoupil, de American Society of Clinical Ocology Practice Guidelinement Committee, het Comité voor Kanker Care Ontario Report Adjuvante Adjuvante Adjuvante Adjuvante Adjuvante Adjuvante Adjuvante Adjuvante Adjuvante Adjuvante Adjuvante Adjuvante Adjuvante Adjuction Thera for Stage I to Racing Directionality Guidementality Directionality Guides for State I to Integration.

8b697ad8f7efee5e3672260c94e42ad7aa0a0807

cco

Geen enkel nieuw bewijs toegevoegd aan hoofdstuk 1 en nieuwe gegevens gevonden in deel 4 Bijgewerkte publicatie van de website 2012 aanbevelingen ENDORSED Update of version 2 August 2018 NA MSLT-II trial added to Section 1 only Updated web publication Recommendation 1b updateed with the data from the MSLT-II trial. Voor details zie bijlage 3# - Wat is de optimale operatieve behandeling van patiënten met biopsie bewezen klinische palpeerbare of biopsie bewezen radiologisch aangetoonde lymfknopen uit cutane melanoom van de romp of de ledematen met betrekking tot: a. Extent of nodal dissection # OUTCOMES OF interest De resultaten van deze aanbevelingen zijn lokaal en regionaal recidief, verre herhaling, algemene overleving (OS) en ziektevrije overleving (DFS). De operatieve verwijdering van de resterende lymfeknopen in een stroomgebied van de oksels of inguinal nodalen na de identificatie van het metastatisch melanoom in een eerder verwijderde sentinel lymfklierknoop (SLN) uit dat stroomgebied. Het stroomgebied van de oksels is verdeeld in drie niveaus: niveau 1 knooppunten liggen er beneden, niveau 2 knooppunten liggen erachter, niveau 3 knooppunten liggen boven de kleine spier van de pectoralis. Het stroomgebied van de inguinal nodalen omvat de knooppunten van onder naar beneden tot aan de inguinalen ligament aan de top van de femorale driehoek. De knooppunten boven de inguinalen ligament in het bekken langs de iliac vaten tot aan de gemeenschappelijke iliac bifurcation kunnen ook worden beschouwd als een deel van het stroomgebied van de inguinal nodalen. palpeerbaar, of biopsie bewezen radiologisch aangetoonde lymfeknopen. - Radiologisch ontdekte Lymf Knooppunt - Een knooppunt dat niet klinische voelbaar was, maar dat onder radiologische richtlijnen werd gebiopt nadat hij abnormaal leek op radiologische beeldvorming. - Knooppunt van het Knooppunt van het Knooppunt van het Knooppunt van het Femorale Venus op het niveau van het Inguinale Ligament. Bij patiënten met een positieve sentinele lymfklierknoop a. Prognostische factoren voor het voorspellen van betrokkenheid van non-sentinale lymfklieren 39 studies, voornamelijk achteraf, hebben veel factoren onderzocht die verdere positiviteit van het knooppunt bij CLND kunnen voorspellen. Er wordt echter geen enkel core set van kenmerken van de studies systematisch onderzocht, evenmin als een core set van kenmerken die consequent verdere nodal positiviteit bij CLND voorspellen. # New 2018 b. Complementary lymph node dissection at the time of SLN positivity versus observation # Qualification statements for Recommendation 1b - In MSLT-II had een derde van de patiënten metastases meer dan 1 mm in diameter en 72% van de patiënten een sentinele node met met met metastasen. Een deelevaluatie van de patiënten met een grotere ziektelast (maximale tumordiameter > 1 mm) gaf niet aan dat een voordeel had bij patiënten met een metastasen van meer dan 1 mm in diameter en 72% van de patiënten met met met een metastasen. Bij patiënten met een positieve SLN worden patiënten met verklikkernnode-metastasen niet-sentinele lymfklierpositiviteit op betrouwbare wijze voorspeld, maar bij patiënten met een positieve SLN. Bij patiënten met verklikkernnode-metastasen dient rekening te worden gehouden met node-observatie met ultrasonografie in plaats van met CLND. Bij de eerste twee jaar en elke 6 maanden van 3-5 jaar is controle met ultrasonografie van het getroffen knooppunt en het klinische onderzoek vereist. Bij een nodaal recidief in een lymfklierbekken moeten er tenminste twee van de volgende waarden worden vastgesteld: lengte van de lymfklier: diepteverhouding: <2, hypo-echoïsch centrum, het niet identificeren van een nodaal hilarvat en/of een focaal afgeronde zone van lage echo's met verhoogde vasculairiteit in dat gebied. Bij bepaalde patiënten kan een CLND de beste optie zijn voor lokale controle (MDT) te behandelen. In één willekeurig onderzoek heeft MSLT-II het nut van CLND geëvalueerd in vergelijking met de waarneming met frequente nodale ultrasonografie en dissectie alleen bij patiënten met melanoom met positieve sentinele lymfkliermetastase.De meerderheid van de patiënten in MSLT-II had een lage volume nodale tumorlast (1 positieve sentinele lymfklierknoop, de langsste diameter gemeten van de grootste tumordepositie en de gemiddelde diameter van nodale metastase 1,1mm) Drie jaar MSS voor de CLND en de waarnemingsgroep was hetzelfde, respectievelijk 86±1,3% en 86±1,2% (p=0,42). Het DFS-percentage was iets hoger in de CLND-groep (p=0,05) maar de onderzoekers waren voorzichtig met de betekenis van dit resultaat op basis van het gebrek aan significantie van de MSS, wat de belangrijkste uitkomst was. CLND-patiënten dan de waarnemingsgroep met lymfoedeem waren de meest voorkomende (24,1% van de patiënten vs. 6,3% bij de laatste follow-up, p<0.001). Over het geheel genomen kunnen sommige regionale controle- en prognostische waarden worden afgeleid van CLND, maar dit is ten koste van verhoogde bijwerkingen. Het niet-significante verschil in MSS en toename van bijwerkingen van de CLND-groep geeft aan dat CLND niet optimaal is voor patiënten en geen overlevingsvoordeel biedt. Hoewel de meerderheid van de patiënten lage volumetumormetastasen had, toonde de subset-analyse geen voordeel voor groepen patiënten die CLND kregen. Als gevolg van de publicatie van de MSSLT-II-studie, is de oorspronkelijke aanbeveling aangepast aan dit nieuwe bewijs van hoge kwaliteit. De patiënten bij wie CLND een betere optie zou zijn dan een node-observatie met ultrasonografie, zijn: o patiënten met extensieve verklikkernnodemetastasen waarbij CLND de enige mogelijkheid zou zijn voor lokale controle o patiënten die waarschijnlijk niet aan een intensieve bewakingsprotocol zullen voldoen - terwijl deze richtlijn specifiek is voor de romp en de ledematen, kan deze aanbeveling worden toegepast op melanomen van het hoofd en de hals en hun respectievelijke drainagebekkens. In het onderzoek naar de literatuur dat in het jaar 2016 werd uitgevoerd om de geldigheid van de huidige aanbevelingen te beoordelen, werd één willekeurig gecontroleerde studie vastgesteld waarin het voordeel van CLND werd geëvalueerd. In het onderzoek naar de DeCOG-SLT bleek geen verschil te bestaan in verre metastasevrije overleving, totale overleving, of recidiefvrije overleving bij patiënten die CLND kregen, vergeleken met patiënten die werden waargenomen. In dit onderzoek was de meerderheid (68% van de patiënten) sentinel node metastase van <1mm) weliswaar geen voordeel voor CLND, maar het onderzoek was klein (n=240 CLND; n=233 observation) en omvatte een korte mediane follow-upperiode van 35 maanden. Vanwege de beperkingen van dit onderzoek werd de huidige aanbeveling niet gewijzigd. Er zijn drie kleine, niet-gerandomiseerde studies die het voordeel van CLND versus de waarneming hebben geëvalueerd: drie kranten hebben CLDN vergeleken op het moment van positieve SLN met die patiënten met een TLND voor klinische knooppunten. De grootste daarvan (n=2633), een metaanalysis toont een overlevingsvoordeel aan voorop CLND op het moment van een positieve SLN (Risk of Death for TLND, hazard ratio 1.60; 95% betrouwbaarheidsinterval 1.28 tot 2.00; p<0.0001). Deze aanbeveling is gebaseerd op dit beperkte bewijs en op een deskundig advies. Deze aanbeveling is gebaseerd op een oordeel van deskundigen. Deze aanbeveling is gebaseerd op een oordeel van deskundigen. De ontwikkeling van meer consistentie tussen de studies van factoren voor het voorspellen van bijkomende ziektes in niet-sentinale lymfeknopen zou van onschatbare waarde zijn, niet alleen bij de selectie van variabelen, maar ook bij patiënten met een positieve SLN in de lies, in afwachting van willekeurige gegevens van goede kwaliteit.Het routinematige onderzoek van het knooppunt van Cloquet en de toevoeging van iliac dissectie zijn controversiëler, en elk besluit over deze procedures moet per geval worden genomen. Een volledige niveau 1, 2 en 3 dissectie in de axilla wordt aanbevolen voor patiënten met een positieve SLN, in afwachting van het ontstaan van gerandomiseerde gegevens van goede kwaliteit. Een niveau 1, 2 en 3 ontleding in de oksel wordt aanbevolen voor patiënten met een klinische of door biopsie aangetoonde positieve knooppunten, in afwachting van het ontstaan van willekeurige gegevens van goede kwaliteit, maar ook in de strikte definitie van de geselecteerde variabelen. Gestandaardiseerde synoptische rapportage van de SNN zou helpen bij de consistentie van dit soort studies. Copyright Dit rapport is auteursrechtelijk beschermd door Cancer Care Ontario; het verslag en de illustraties hierin mogen niet worden overgenomen zonder de uitdrukkelijke schriftelijke toestemming van Cancer Care Ontario. Cancer Care Ontario behoudt zich het recht voor om deze toelating te wijzigen of te herroepen.

6c1bf28905b56d0fb8374ba39696205288ef3032

cco

De omvang van de ziekte op het moment van de presentatie en de prestatiestatus van de patiënt zijn de krachtigste voorspellers van het potentieel voor de behandeling (1,2). De kans bestaat om de ziekte te elimineren die bij wijze van curatieve behandeling op de plaats aanwezig is. Het huidige TNM (Tumor Node Metastases) -systeem (6e uitgave 2002) 3 bevat belangrijke prognostische factoren, waaronder de omvang van de betrokkenheid van de oesofageale wanden (T1-4) en de betrokkenheid van lokale regionale knooppunten (N1). De omvang van de ziekte die volgens de oncologen aanvaardbaar is voor de curatieve intentie evolueert. De veranderingen in de precisie en de nauwkeurigheid van de diagnosemethoden, waaronder het gebruik van hulpmiddelen zoals minimaal invasieve stagingstechnieken, zijn een verbetering van de nauwkeurigheid van de klinische stagingstechnieken. Voor de toepassing van deze richtlijn worden patiënten met T1-3, klein volume N1-, M0 als potentiële kandidaten voor curatieve therapie beschouwd. Zowel de primaire operatie als de radiotherapie worden aangeboden als behandelingsopties voor geschikte kandidaten. Bij cervicale tumoren heeft de wens om een laryngo slokdarmoperatie te vermijden, samen met de terugwerkende gegevens ter ondersteuning van een betere prognose met cervicale slokdarmtumoren, geleid tot de algemene acceptatie van een orgelbehoedende aanpak voor deze patiënten. Voor patiënten met oesofageale tumoren in de borst, was de aanbeveling voor een primaire therapeutische benadering versus een primaire radiotherapie voornamelijk gebaseerd op de medische operabiliteit van de patiënt, de voorkeur van de patiënt en de schatting door de behandelende arts van de relatieve morbiditeit van de resultaten. Een bekende poging in het Verenigd Koninkrijk om operaties en radiotherapie te vergelijken via een randomiseringsstudie mislukte door het onvermogen om patiënten op te vangen. Een totaal van 99 patiënten nam deel aan deze studie. De totale overleving was significant hoger in de operatiearm versus de radiotherapiearm (p=0,002). De algemene beschikbaarheid van deze resultaten voor de huidige technieken en praktijken voor operatie en radiotherapie en de selectiefactoren die overwogen moeten worden bij de keuze tussen deze twee behandelingsmethoden, zullen besproken worden in een aparte richtlijn voor de algehele behandeling van oesofageale kanker die later zou ontstaan. Onderzoek naar de verzorgingspatronen van oesofageale kanker in Noord-Amerika heeft aangetoond dat het gebruik van combinatiechemoradiotherapie (RTCT) is toegenomen. Daly et al (8) analyseerde de zorgpatronen met behulp van de National Cancer Database van de Verenigde Staten en ontdekte dat de behandelingswijze die het meest wordt gebruikt voor oesofageale kanker een combinatie is van radiotherapie en chemotherapie (30,2%), gevolgd door alleen een operatie (18%). Het meest voorkomende behandelingsregime dat in combinatie met straling wordt gebruikt, is 5-fluorouracil (5FU) en cisplatine. In de Patterns of Care Study (9) werden de meest gebruikte chemotherapiemiddelen 5FU (84%), cisplatine (64%) en mitomycine (9%). Yousef et al (10) vergeleken met het beheer en de uitkomst van carcinoom van de slokdarm in Ontario en de Verenigde Staten. niet voor Ontario of Canada is beschreven. Geen enkele Oktober 2015 plaatste Evidence-based Series (EBB) 2-12 versie 2 in de rubriek ONDERWIJS-informatie. Dit betekent dat de aanbevelingen niet langer zullen worden gehandhaafd, maar nog steeds nuttig kunnen zijn voor academische of andere informatiedoeleinden. De PEBC heeft een formeel en standaard proces om de valuta van elk document te verzekeren (PEBC Assessment & Review Protocol) Evidence-based series (EBS) 2-12 versie 2, het volledige evaluatieverslag, bestaat uit de volgende 4 delen: 1. Guideline Overview 2. Summary 3. Full Report 4. Document Assessment and Review Tool# FULL Report I. quest Does combined modality radiotherapy and chemicotherapie improve survival versus radiotherapie alone in patients with localized carcinoome of the slokosophus forwards? In dit praktijkrichtlijnrapport wordt de vraag behandeld of de toevoeging van een chemische behandeling aan een primaire behandeling de resultaten van de patiënten verbetert. Er wordt een aparte richtlijn opgesteld voor het gebruik van neoadjuvante of adjuvante therapie voor resecteerbare slokdarmkanker wanneer operatie de primaire modaliteit is (PG2-11: neoadjuvante of adjuvante therapie voor resecteerbare Esofageale Kanker). Uiteindelijk zal de gastro-intestinale Kankerziekte Site Group (DSG) beide richtlijnen consolideren voor het produceren van een uitgebreide aanbeveling voor patiënten met gelokaliseerd carcinoom van de slokdarm die worden behandeld met curatieve intentie. # III. Methoden Guideline Development Deze praktijkrichtlijnen rapport is ontwikkeld door het Oclam Care Ontario's Program in Evidence-based Care (PEBC) met behulp van de methoden van de praktijkrichtlijnen ontwikkelingscyclus (11). Het praktijkrichtlijnenrapport is een handige en actuele bron van de beste beschikbare gegevens over gecombineerde modality-radiotherapie en -chemotherapie in het niet-operatieve beheer van gelokaliseerde oesofageale kanker, ontwikkeld door middel van systematische evaluaties, synthese van bewijsmateriaal en input van praktijkmensen in Ontario. Het bewijsmateriaal in dit verslag is voornamelijk samengesteld uit volwassen, gecontroleerde trialgegevens; daarom worden aanbevelingen van de DSG aangeboden. Het rapport is bedoeld om op feiten gebaseerde praktijk te bevorderen. Het praktijkrichtlijneninitiatief is redactioneel onafhankelijk van Cancer Care Ontario en het Ministerie van Volksgezondheid en Langetermijnzorg van Ontario. De externe evaluatie door Ontario-deskundigen is verkregen door middel van een gemaild onderzoek dat bestaat uit punten die betrekking hebben op de kwaliteit van het ontwerp van het richtsnoerenrapport en aanbevelingen voor de praktijk. De BGA beschikt over een formeel gestandaardiseerd proces om de valuta van elk richtsnoerrapport te garanderen, dat bestaat uit periodieke evaluatie en evaluatie van de wetenschappelijke literatuur en, waar nodig, integratie van deze literatuur met de oorspronkelijke richtlijnen. De systematische herziening van dit richtsnoerrapport is gepubliceerd als een Cochrane-evaluatie (12). MEDLINE (1966 tot december 2001, CANCRLIT (1983 tot oktober 2001), en de Cochrane-bibliotheek (2001), nummer 4, werden zonder taalbeperkingen onderzocht. De medische titel (MeSH) omvat onder andere de termen "oesofageale neoplasmata" met de subrubrieken "drugtherapie", "radiotherapie" of "therapie". De termen die gebruikt werden voor het vastleggen van willekeurige studies omvatten het gebruik van "gerandomiseerde gecontroleerde trials", "gecontroleerde klinische studies", "random-allocatie", "exp klinische studies" en de tekst "random". De literatuurzoektocht werd op 10 februari 2005 bijgewerkt met behulp van de volgende databanken: MEDLINE (tot en met 1 februari 2005), EMBASE (tot en met 6 februari 2005) en de dB of Systematic Reviews van de Cochrane-bibliotheek (tot en met 4 februari 2004). Op 10 februari 2005 werden ook de resultaten van de jaarlijkse vergaderingen van de American Society of Clinical Oncology en de American Society for Pharmaceutical Radiology and Oncology 2004 doorzocht naar relevante bewijzen. De databank van de klinische studies van het National Cancer Institute (NCI) werd ook doorzocht naar lijsten van lopende klinische studies. De gegevens in dit verslag zijn gebaseerd op het intention-to-treat (ITT) principe, tenzij gegevens voor alleen evaluatieerbare patiënten werden gemeld en er onvoldoende informatie beschikbaar was om een ITT-analyse mogelijk te maken. In dit verslag werden de studies met betrekking tot gecombineerde modality radiotherapie en chemotherapie afzonderlijk beschreven en geanalyseerd, waarbij gebruik werd gemaakt van een parallelle of sequentiële benadering, gebaseerd op de relatieve timing van de radiotherapie en de chemotherapie. Voor elke meta-analyse zijn de gegevens samengevoegd op een gemeenschappelijk tijdstip (bijvoorbeeld één jaar sterfgeval) en de resultaten zijn onderzocht op statistische heterogeniteit. Voor elke meta-analyse moeten de gegevens worden samengevoegd op een gemeenschappelijk tijdpunt (bijvoorbeeld een sterfgeval op één jaar), het tijdpunt dat is geselecteerd voor meta-analyses moet een klinische geloofwaardigheid hebben en relevant zijn, maar niet zo ver langs de overlevingscurve dat brede betrouwbaarheidsintervallen het resultaat zijn van minder patiënten die bijdragen aan de schatting. Aangezien de tijdpunten voorafgaand aan de mediaan er over het algemeen voor zorgen dat er voldoende gegevens zijn om geloofwaardig te zijn, werden de gemiddelde overlevingstijden, gewogen naar de grootte van de behandelingsarmen, berekend om een geschikt tijdstip te bepalen voor elke meta-analyse. De studieresultaten werden samengevoegd met behulp van Review Manager 4.0.3 (Metaview © Update Software), die beschikbaar is via de Cochrane Collaboration. Het model voor willekeurige effecten werd gebruikt als de meer conservatieve schatting van het effect (14). De resultaten werden uitgedrukt als odds ratio's (OR) met 95% betrouwbaarheidsintervallen (CI). Een OR minder dan 1.0 is voorstander van de experimentele behandeling (d.w.z. RTCT) en een OR groter dan 1.0 is gunstig voor de controle (d.w.z. alleen RT). Daarnaast wordt het absolute verschil gepresenteerd als percentage verschil in resultaat, berekend op basis van de samengevoegde gebeurtenispercentages. Het aantal patiënten dat behandeld moet worden met RTCT voor één extra patiënt (NNT) werd ook berekend. De resultaten van de negatieve effecten werden niet samengevoegd omdat de primaire auteurs van de in aanmerking komende studies gegevens over de negatieve effecten rapporteerden met behulp van verschillende scoresystemen en symptoomcategorieën.De presentatie van de incidentie van de negatieve effecten (in tegenstelling tot het aantal patiënten dat binnen elke toxiciteitsklasse werd getroffen) maakt een kwantitatieve samenvatting van de statistische gegevens moeilijk.De resultaten werden beschreven op een beschrijvende wijze voor deze evaluatie gebaseerd op de incidentie van toxiciteitsgraad voor acute en late schadelijke effecten, indien beschikbaar in de onderzoeken, om een kwalitatieve vergelijking mogelijk te maken. Het was a priori hypothetisch dat het gebruik van cisplatine versus non-cisplatine-chemotherapie een effect zou hebben op de effectiviteit van de behandeling, en een subgroepanalyse was gepland om deze hypothese te onderzoeken.De twee meest gebruikte chemotherapieschema's in Canada zijn 5FU/mitomycine en 5FU/cisplatine, en een van de belangrijkste beslissingen voor clinici is wat voor soort chemotherapie gebruikt moet worden als de gecombineerde modality-benadering wordt toegepast. Bovendien is er gebruik gemaakt van op cisplatine gebaseerde chemotherapie in combinatie met radiotherapie in veel andere ziektesystemen, wat leidt tot een significante verbetering in de uitkomst (15)(16)(17)(18)(19)(20)). Na een zorgvuldige evaluatie van de methodologie is besloten om slechts acht van deze studies op te nemen (25)(26)(27)(28)(29)(29)(29)(30)(31)(32)(32) in de analyse.Het onderzoek van Hukku et al (33) werd uitgesloten vanwege de bezorgdheid over de adequaatheid van de randomisatieprocedure. Tussen 1990 en 1992 rapporteerde Kolaric et al vijf identieke abstracten (34)(35)(36)(37)(38) voor hetzelfde onderzoek. De onderzoekers stelden vast dat multimodale therapie met RTCT een betere therapeutische optie is, met een aanvaardbaar (acute) toxiciteits- en een goede responspercentage. de studie, de beschikbare resultatengegevens (reactiepercentage, dysfagie of acute toxiciteiten) zijn niet in de huidige evaluatie opgenomen; aanvullende gegevens uit dit onderzoek zullen in deze evaluatie worden opgenomen naarmate de volledige resultaten beschikbaar komen. De volgende factoren werden a priori gepostuleerd als potentiële bronnen van heterogeniteit: studiekwaliteit met behulp van scores op de Jadadschaal (21)(2 versus 2); dosis van radiotherapie (BED 2 >60 versus BED 60); en type van chemotherapie (cisplatine bevattende versus andere) Deze factoren werden gebruikt om significante heterogeniteit van de resultaten in de loop van de studies te onderzoeken. Heterogeniteit van de onderzoekresultaten werd beoordeeld met behulp van een visuele plot (22) en door de Breslow-Day statistiek te berekenen met behulp van een geplande cut-off voor de significantie van p<0.05. De robuustheid van onze conclusies werd onderzocht met behulp van daaropvolgende gevoeligheidsanalyses met behulp van deze factoren. Alle andere onderzoeken omvatten zowel plaveiselcelcarcinoom als adenocarcinoom. De omvang van de primaire ziekte was wisselend, met de meerderheid van de patiënten die lokaal lijden aan een gevorderde ziekte. Alle onderzoeken uitgesloten patiënten met verre metastasen, hoewel dit werd gedaan zonder het voordeel van enige abdominale beeldvorming in alle, op drie studies na (31,32,44)). Het is zeer waarschijnlijk dat een aanzienlijk deel van de patiënten niet-lokaliseerde patiënten had. (29,30), cisplatine en bleomycine (47), 5FU, mitomycine en bleomycine (28), 5FU en cisplatine (31,32,45), oraal futrafur (46) en intra-arteriële adriamycine, 5FU en cisplatine (48). In het algemeen was de duur van de follow-up kort met slechts een- en tweejarige gegevens over de sterfte. Er was geen statistisch significante heterogeniteit in de studies met gelijktijdige RCT, toen er één jaar gegevens over de sterfte werden overwogen (p=0,49). Bij de zeven studies met 687 patiënten per jaar werd een OR van 0,6% (95% CI, 0,44 tot 0,84; p<0.00001) gebruikt ten gunste van gelijktijdige RCT (Figuur 1). Bij de analyse van vijf studies met 440 patiënten van sequentieel RCT versus RT (44-48) bleek geen significant verschil in overleving tussen de behandelingsgroepen per jaar (Figuur 2). Er was een significant verschil tussen de heterogeniteit in de onderzoeken (p(03%) en een NNT van 9. De samengevoegde analyse van vijf studies met 440 patiënten van sequentieve RCT versus RT (44-48) en RT(44-48) in de behandelingsgroepen per jaar (Figuur 2). Het was a priori hypothetisch dat het gebruik van cisplatine versus non-cisplatine-chemotherapie een effect zou hebben op de effectiviteit van de behandeling.Toen alleen gelijktijdige RTCT-onderzoeken met cisplatine bevattende chemotherapie werden opgenomen (29(30)(31)(32)), werd een statistisch significante overlevingsvoordeel aangetoond per jaar (OR, 0,54; 95%-BI, 0,36 tot 0,82; p=0,003) (Figuur 3). De analyse van de gevoeligheidsanalyse werd uitgevoerd om de robuustheid van de resultaten van de samengevoegde analyses te testen. De gebruikte dosisfusie met radiotherapie, vooral omdat het in de controlearm werd gebruikt, heeft belangrijke gevolgen voor de vraag of het onderzoek optimaal was ontworpen voor de evaluatie van het gebruik van gelijktijdig toegediende RTCT als een potentieel curatieve therapie. De gevoeligheidsanalyse met behulp van één jaar gegevens over de sterfte (Figuur 4) is uitgevoerd voor studies met een BED van 60Gy-1-1 en < 60Gy-1-1. In deze analyse werd geen statistisch significante overlevingsvoordeel aangetoond voor studies met BED 60Gy-1- (OR, 0,76; 95% CI, 0,46 tot 1.25; p=0.3), en significante voordelen werden alleen waargenomen in de twee studies die BED van <60Gy-1- (OR, 0,54; 95% CI, 0,32 tot 0.90; p=0.02) gebruikt. Deze waarneming toont aan dat de waargenomen overlevingsvoordelen te wijten kunnen zijn aan het compenseren van chemotherapie voor suboptimale bestralingsdoses in plaats van een verhoging van de overleving buiten de optimale. In vier studies werden acute nadelige effecten gemeld met behulp van een indelingssysteem (29-32), terwijl een beschrijving van de ernst van de ernst werd gegeven in plaats van een indelingstoxiciteit in drie studies (25,26,28). Earle et al (25) beschreef één patiënt met ernstige misselijkheid en braken, één met ernstige stomatitis, één met ernstige dermatitis die stopzetting van de behandeling met chemotherapie nodig had, en één patiënt met een witte-celtelling van minder dan 2,9X10 9 /l in de gecombineerde modaliteitsarm. In de groep met alleen radiotherapie hadden twee patiënten een leukopenie met een witte-celtelling van minder dan 2,9 X10 9 /l. Araujo et al (28) beschreven ze drie patiënten met ernstige oesofagitis in de gecombineerde modaliteitsarm en geen nadelige effecten die overeenkomen met graad 3-4 criteria in de arm met alleen radiotherapie. Als graad 1-2 negatieve effecten niet consequent werden gemeld, worden slechts graad 3-4 en toxische sterfgevallen (acute en late) ter vergelijking gepresenteerd. De studie van de RTOG (32) was de enige studie waarvoor melding werd gemaakt van lokale herhalingscijfers voor de jaren één tot drie. De verzameling van de gegevens wees op een significante vermindering van lokale herhalingen bij patiënten behandeld met gelijktijdige RTCT in vergelijking met alleen RTCT (OR, 0,52; 95%-BI, 0,31 tot 0,89; p=0,004) en geen statistisch significante heterogeniteit (p=0,23) (Figuur 5). Wanneer uitgedrukt als waarschijnlijkheden, waren de recidiefpercentages 55% versus 69%, met een absolute verschil van 14% en een NNT van 7, er was ook geen significante heterogeniteit onder de resultaten voor sequentiële RTCT (p=0,26). De samengevoegde OR was 1,05 (95% CI, 0,59 tot 1,87; p=0,20); geen significant verschil in lokale herhaling voor sequentiële RTCT in vergelijking met RT alleen (Figuur 6). De acute bijwerkingen, met name gastro- en hematologische toxiciteiten, kwamen vaker voor bij patiënten die gelijktijdig behandeld werden met RTCT in vergelijking met alleen RT (tabel 4). Gelijktijdige RTCT werd geassocieerd met meer graad 3-4 acute bijwerkingen in vergelijking met alleen RT. Er was geen verschil in late toxiciteit tussen de twee behandelingsgroepen. Toxische sterfgevallen kwamen zelden voor. Zhang (26) rapporteerde dat 3/48 patiënten in de RTCT-arm stierven met een uitgebreid longinfiltraat dat werd toegeschreven aan de combinatie van hoge dosis RT en bleomycine in vergelijking met 0/51 in de arm alleen voor radiotherapie. Slabber et al (31) beschreef 2/34 versus 2,336 patiënten in de RTCT versus RT die stierven na perforatie na dilatatie. Op basis van de samengevoegde analyses werd de gelijktijdige RCT vergeleken met alleen RT geassocieerd met een absolute vermindering van de sterfte van één jaar, van 67% naar 56%, met een NNT van 9 jaar. Het percentage recidief werd verminderd van 69% met alleen RT tot 55% met gelijktijdige RCT, met een NNT van 7 jaar. Deze voordelen, hoewel relatief bescheiden, zijn niet triviaal gezien de algemeen slechte overlevingskansen en de morbiditeit geassocieerd met een ongecontroleerde primaire tumor. Deze voordelen worden echter geassocieerd met een significante toename van potentieel levensbedreigende en ernstige nadelige effecten (graad 3-4). Terwijl de kwaliteit van leven niet geëvalueerd is in een van deze studies, vereist dit aspect ook overweging in het kader van de omvang van het overlevingsvoordeel en het verwachte overlevingspercentage op basis van ziekte en patiëntenstatus. De RTOG-studie ondersteunt de bevindingen van vele fase II-onderzoeken, die een positief resultaat suggereren, maar misschien nog belangrijker is dat de resultaten overeenkomen met vergelijkbare voordelen die zijn waargenomen bij andere vaste tumoren, zoals hoofd-hals-, long- en baarmoederhalskanker, wanneer gelijktijdig gebruik werd gemaakt van cisplatine met radicale radiotherapie (15)(16)(17)(18)(19)(20)) Bij een ziekte waarbij het algemene resultaat uniform slecht is, was een enkele positieve studie van een grote groep voldoende om de toepassing van deze methode in de standaard klinische praktijk te motiveren. In de twee studies met opeenvolgende RCT, waarvoor gegevens over de bijwerkingen werden gemeld (44,45), werd geen toxiciteitsclassificatiesysteem gebruikt voor de intensiteit van de schadelijke effecten (tabel 5). Roussel et al (44) heeft meer negatieve effecten waargenomen met sequentiële RCT, met overwegend hematologische toxiciteit en mucositis. Daarnaast was er één dood met myelopathie in de RT-arm, en één uit ernstige pancytopenie in de RCT-arm. Misselijkheid en braken en hematologische toxiciteiten kwamen vaker voor bij patiënten in de sequentiële RTCT-arm van het onderzoek door Zhou (45). Gezien de methodes die worden gebruikt om de literatuur te evalueren, is deze kwantitatieve evaluatie een uitgebreide zoektocht naar de bestaande gegevens uit willekeurige studies, en als zodanig vertegenwoordigt de beste beschikbare gegevens voor alle op feiten gebaseerde conclusies. Drie belangrijke factoren zullen echter de kracht van onze conclusies blijven beperken. Ten eerste zijn er in de geïdentificeerde studies veel verschillende soorten behandelingen tegen chemotherapie getest. In de tweede plaats ontbreken langetermijngegevens voor veel van de onderzoeken die zijn opgenomen, en ten derde, de gevoeligheidsanalyse heeft de mogelijkheid aangetoond dat het waargenomen overlevingsvoordeel per jaar kan worden verklaard door middel van chemotherapie die suboptimale doses voor radiotherapie in sommige studies compenseert, in plaats van een gecombineerde behandeling met chemotherapie of radiotherapie. Ondanks deze beperkingen is het onwaarschijnlijk dat verdere klinische studies alleen met radiotherapie zullen worden uitgevoerd om aanvullende bewijzen te leveren om deze kwestie aan te pakken, gezien de huidige praktijkpatronen in Noord-Amerika. Dit resultaat ondersteunt op zijn beurt de algemene klinische praktijk van het gebruik van gecombineerde RTCT bij het aanbieden van een niet-operatieve aanpak met een curatieve intentie voor het behandelen van oesofageale kanker. Bij patiënten met een gunstige prestatiestatus en die een redelijke kans hebben om gelijktijdig RTCT te voltooien, is deze benadering een redelijke optie vergeleken met alleen radiotherapie. Deelname aan klinische studies wordt sterk aangemoedigd om de optimale strategie te definiëren die nodig is om de negatieve effecten te minimaliseren en de resultaten van de behandeling binnen de context van gecombineerde RTCT verder te verbeteren. Er is geen bewijs gevonden om enig overlevings- of lokaal controlevoordeel te suggereren met behulp van sequentiële RTCT vergeleken met RT alleen. Gezien deze resultaten en de verhoogde negatieve effecten die samenhangen met sequentiële RTCT, mag deze aanpak niet worden aanbevolen in de standaardpraktijk. De leden van de DSG hebben een debat gevoerd over de vraag hoe het gebruik van combinatietherapie en chemotherapie in het kader van een gecombineerde behandeling met radiotherapie moet worden aangepakt. De huidige herziening was gericht op de algemene vraag of een gecombineerde behandeling beter is dan alleen radiotherapie en dus niet bedoeld om een antwoord te geven op de vraag welk type behandeling met chemotherapie en radiotherapie beter is dan andere. Om deze vraag te beantwoorden, zouden we gerandomiseerde studies moeten bekijken waarin een standaardtype gecombineerde radiotherapie en chemotherapie vergeleken wordt met een experimenteel schema, maar deze studies zijn niet beschikbaar. (9) De DSG was van mening dat, gezien de resultaten van de meta-analyse en het huidige praktijkpatroon, het gebruik van een cisplatine-bevattend regime de keuze moet zijn bij gebruik van gelijktijdige radiotherapie en chemotherapie; voor patiënten met een slechte prestatiestatus, alleen radiotherapie of optimale palliatieve therapie moet worden overwogen. De meta-analyse van het overlevingsvoordeel was gebaseerd op gegevens over één jaar; daarom moet voorzichtigheid worden betracht bij de interpretatie van de resultaten, vooral wanneer rekening wordt gehouden met de voordelen voor de overleving op lange termijn. De DSG vond het ook belangrijk om te wijzen op het aanzienlijke risico van toxiciteit geassocieerd met gelijktijdige radiotherapie en chemotherapie. Dit feit kan inderdaad opwegen tegen de potentiële voordelen van overleving en lokale controle, afhankelijk van de algemene conditie van de patiënt. Het besluit om een gecombineerde radiotherapie en chemotherapie te volgen voor alleen het curatieve beheer van het carcinoom van de oesofageus dient alleen genomen te worden na voldoende overweging van deze factoren en in overleg met de patiënt. De groep vond ook dat het duidelijk moest worden gemaakt dat er geen enkel willekeurig onderzoek van alleen de chemostraling versus alleen de operatie plaatsvindt als de primaire modaliteit voor patiënten met kanker van de slokdarm, die geschikt zijn voor zowel (operatieve als niet-operatieve) benaderingen. # VIII. EXTERNE HERZIENING VAN DE PRACTIVE RICHTSNOERRAPPORT Dit deel beschrijft de externe evaluatieactiviteiten die worden ondernomen voor het oorspronkelijke richtsnoerrapport. # Ontwerpaanbevelingen Op basis van het bewijs dat in het oorspronkelijke rapport boven 3 is beschreven, heeft de Maagdarmkanker DSG de volgende aanbevelingen geformuleerd: # Doelpopulatie Deze aanbevelingen zijn van toepassing op volwassen patiënten met gelokaliseerd carcinoom van de slokdarm en een goede prestatiestatus die rekening houden met een niet-operatieve aanpak en voor wie gecombineerde radiotherapie en chemotherapie kunnen worden verdragen in het oordeel over de behandeling van oncoloog. De patiënt dient zich bewust te zijn van de verhoogde acute toxiciteit die met deze aanpak gepaard gaat: de beslissing om gelijktijdig gebruik te maken van radiotherapie en chemotherapie mag alleen worden genomen na zorgvuldige afweging van de potentiële risico's, voordelen en de algemene toestand van de patiënt. Sequentiële radiotherapie en chemotherapie mogen niet worden aanbevolen als standaardpraktijk. Kwalificatieverklaringen - Gelokaliseerde oesofageale kanker is operatief behandeld of met radiotherapie. Er zijn geen willekeurige studies uitgevoerd om deze behandelingen te vergelijken, dus het is onduidelijk of een operatieve of niet-operatieve aanpak beter is bij patiënten die geschikt zijn voor beide benaderingen. Gerelateerd Guideline Guideline Guideline Guideline Guideline Initiative's's Directive nr.2-11: Neoadjuvant of Adjuvant Therapy for Resectable Esofageal Cancer. Practitioner Feed back Gebaseerd op het bewijs dat in het oorspronkelijke rapport en de eerder gepresenteerde ontwerpaanbevelingen, werd de feedback ingewonnen bij de Ontario Campaniciates. Het onderzoek bestond uit een evaluatie van de methodes, resultaten en interpretatieve samenvattingen die gebruikt werden om de geschetste ontwerpaanbevelingen te informeren en of de bovenstaande ontwerpaanbevelingen als praktische richtsnoer goedgekeurd moesten worden. Er werden schriftelijke opmerkingen gemaakt. De follow-upherinneringen werden verstuurd op twee weken (postkaart) en vier weken (volledige gemailde pakketjes opnieuw). De gastro-intestinale kanker DSG heeft de resultaten van het onderzoek onderzocht. De belangrijkste resultaten van het feedbackonderzoek door de beoefenaar zijn samengevat in tabel 6. Negenenzeventig onderzoeken (53%) werden teruggestuurd. Negenentwintig ondervraagden (37%) (10 medische oncologen, zeven stralings oncologen en twaalf chirurgen) gaven aan dat de praktijk-guideline-in-progressss rapport relevant was voor hun klinische praktijk. 25 (86%) 2 (7%) 2 (7%) De resultaten van de in het rapport beschreven onderzoeken worden geïnterpreteerd volgens mijn inzicht in de gegevens.De ontwerpaanbevelingen in dit verslag zijn duidelijk. 27 (93%) 1 (3%) Ik ben het eens met de ontwerpaanbevelingen zoals vermeld. 27 (93%) 1 (3%) 1 (3%) Dit verslag moet worden goedgekeurd als praktische richtsnoer. 21 (72%) 5 (17%) 1 (3%) Als dit verslag een praktische richtsnoer zou worden, hoe waarschijnlijk zou het zijn dat u er in uw eigen praktijk gebruik van maakt? Een medisch oncoloog die het niet eens was met de aanbevelingen, gaf aan dat het onvoorzichtiger zou zijn om gelijktijdige radiotherapie en op cisplatine gebaseerde chemotherapie voor alle patiënten te adviseren totdat is vastgesteld dat patiënten met adenocarcinoom het beter doen met radiotherapie plus op cisplatine gebaseerde chemotherapie en patiënten met plaveiselcelcarcinoom beter doen met COP (cyclofosfamide, vincristine, prednison). Deze beoefenaar vroeg ook waarom het gebruik van odds ratio's in plaats van absolute risicoreductie en aantal nodig was om te behandelen. Een andere respondent vroeg om een algoritme om te helpen beslissen tussen operatieve en niet-operatieve behandeling. Deze opmerkingen waren ondanks het feit dat de beperkingen van de gegevens reeds werden besproken in de interpretatieve samenvatting van het oorspronkelijke ontwerp. De DSG vond het dan ook gepast om de aanbeveling te herformuleren om te lezen "een op cisplatine gebaseerde chemotherapieschema is een redelijk schema voor chemotherapie dat gebruikt kan worden bij gelijktijdig gebruik van radiotherapie en chemotherapie" in plaats van de oorspronkelijke formulering van "een op cisplatine gebaseerde chemotherapieschema wordt aanbevolen bij gelijktijdig gebruik van radiotherapie en chemotherapie". Het nut van andere nieuwe schema's zal worden opgenomen in het richtsnoerrapport door middel van ons richtsnoer-updateproces wanneer relevante studies worden afgerond en gemeld. Twee ondervraagden vonden dat de geïdentificeerde literatuur onvolledig was, hoewel slechts één aanvullende referentie werd geciteerd, dat wil zeggen de ECOG-studie die door Smith et al (24) werd gepubliceerd. Alle 11 leden van de PGCC hebben de stembiljetten teruggestuurd. Tien leden van de PGCC hebben het rapport over de praktische richtlijnen goedgekeurd en één lid heeft de richtlijn goedgekeurd, waarbij de GI DSG specifieke punten aan de orde heeft gesteld. Het PGCC-lid vroeg om de volgende punten aan de orde te stellen voordat het richtsnoerrapport werd goedgekeurd: een lid dacht dat de eerste kogel onder het belangrijkste bewijs zou moeten eindigen met, "bij conventionele stralingsdoses" of "bij de doses en de fractionering van straling die gebruikt worden in de controlearmen van de proeven", omdat de verhoging van de stralingsdoses of de fractioneringsschema's betere resultaten zouden opleveren (maar die ook de stralingstoxiciteit zouden kunnen verhogen). Er werd geen statistisch significante overlevingsvoordeel aangetoond voor studies met BED 60Gy-1- (OR, 0,76; 95% CI, 0,46 tot 1,25; p=0,3), en significante voordelen werden alleen waargenomen in de twee studies die BED van <60Gy-1- (OR, 0,54; 95% CI, 0,32 tot 0,90; p=0,02). Hoewel de meta-analyse een resultaat heeft opgeleverd dat niet zo sterk was als verwacht, is de ondersteuning van de gecombineerde RTCT-behandeling voor oesofageale kanker nog steeds een redelijke aanbeveling. Deze aanbevelingen voor de praktische richtlijnen weerspiegelen de integratie van de ontwerpaanbevelingen met de feedback die verkregen is uit het externe evaluatieproces. Deze aanbevelingen zijn goedgekeurd door het Comité voor de coördinatie van de richtlijnen voor gastro-intestinale kanker DSG en de praktijkrichtlijnen. - Gelijktijdige radiotherapie en chemotherapie wordt aanbevolen met alleen radiotherapie. Op basis van overwegingen van het huidige klinische praktijkpatroon en het momenteel beschikbare onderzoek bewijsmateriaal, is een op cisplatine gebaseerde chemotherapie een redelijk schema voor therapeutische therapie dat gebruikt kan worden bij gelijktijdig gebruik van radiotherapie en chemotherapie. De patiënten moeten op de hoogte worden gebracht van de toegenomen acute toxiciteit die hiermee gepaard gaat. De beslissing om gelijktijdige radiotherapie en chemotherapie te gebruiken mag alleen worden genomen na zorgvuldige afweging van de mogelijke risico's, voordelen en de algemene conditie van de patiënt. Sequentiële radiotherapie en chemotherapie wordt niet aanbevolen als standaardpraktijk. Toekomstige klinische studies om de optimale therapeutische combinatie beter te definiëren, terwijl de toxiciteiten worden beperkt, worden sterk aangemoedigd. Deze aanbevelingen zijn van toepassing op volwassen patiënten met lokaal (T1-3, klein volume N1-, M0) carcinoom van de slokdarm en een goede prestatiestatus die een niet-operatieve benadering overwegen en voor wie gecombineerde radiotherapie en chemotherapie kunnen worden getolereerd in het oordeel van de behandelende oncoloog. patiënten met gelokaliseerd carcinoom van de slokdarm voor wie een niet-operatieve benadering wordt gevolgd? # Doelpopulatie: Deze aanbevelingen zijn van toepassing op volwassen patiënten met gelokaliseerd (T1-3, klein volume N1-, M0) carcinoom van de slokdarm en een goede prestatiestatus die een niet-operatieve benadering overwegen en voor wie gecombineerde radiotherapie en chemotherapie kunnen worden getolereerd in het oordeel over de behandeling van oncoloog. Inclusion Criteria: Artikelen werden geselecteerd voor opname in deze systematische herziening van het bewijsmateriaal indien ze volledig gepubliceerd waren of gepubliceerd abstracten van willekeurige studies van combinatiechemotherapie en radiotherapie alleen in vergelijking met radiotherapie bij volwassen patiënten met primair slokdarmcarcinoom. Esophagectomie als geplande interventie. Gebruik van pure radiosensitizer (b.v. misonidazol) met radiotherapie Eindpunten van de studie: Het primaire eindpunt van de belangstelling was totale overleving; gegevens werden onderzocht voor een tot vijf jaar totale sterftecijfers. Secundaire eindpunten omvatten lokale herhalings- en negatieve effecten. Terwijl ziektespecifieke overlevings- en kwaliteits-van-levensgegevens nuttige eindpunten zouden zijn om te overwegen, werden ze niet gemeld door de primaire auteurs van de in aanmerking komende onderzoeken en konden ze niet worden geëvalueerd. De gegevens in dit verslag zijn gebaseerd op het intention-to-treat (ITT) principe, tenzij gegevens voor alleen evaluatiebare patiënten werden gemeld en er onvoldoende informatie was om een ITT-analyse mogelijk te maken. 5c. Een bijgewerkte literatuuronderzoek uitvoeren op basis van de huidige versie en gewijzigd door 5a en 5b. De resultaten hieronder rapporteren. Volledige selectiecriteria, met inbegrip van soorten bewijsmateriaal (bijvoorbeeld randomiseren, niet-gerandomiseerde, etc.): artikelen werden geselecteerd voor opname in deze systematische herziening van het bewijsmateriaal indien zij volledig gepubliceerd zouden worden, of gepubliceerd abstracten van willekeurige studies van combinatiechemotherapie en radiotherapie alleen in vergelijking met radiotherapie alleen bij volwassen patiënten met primair oesofageaal carcinoom. - Gelijktijdige radiotherapie en chemotherapie alleen wordt aanbevolen op basis van radiotherapie. Op basis van het huidige klinische praktijkpatroon en het momenteel beschikbare onderzoeksgegevens, is een op cisplatine gebaseerde chemotherapie een redelijk schema om te gebruiken bij gelijktijdig gebruik van radiotherapie en chemotherapie. De beslissing om gelijktijdig gebruik te maken van radiotherapie en chemotherapie mag alleen genomen worden na een zorgvuldige afweging van de mogelijke risico's, voordelen en de algemene toestand van de patiënt. Sequentiële radiotherapie en chemotherapie wordt niet aanbevolen als standaardpraktijk. Toekomstige klinische studies om de optimale combinatie van therapeutische behandelingen beter te definiëren die de resultaten zou verbeteren terwijl de toxiciteiten worden beperkt, worden sterk aangemoedigd. # Gerelateerde richtlijnen Praktische richtsnoer Initiative's praktijkrichtlijn nr.2-11: neoadjuvante of adjuvante therapie voor resecteerbare esophageale kanker. We verwachten ook niet dat er in de nabije toekomst sterkere aanwijzingen gepubliceerd zullen worden die de huidige aanbevelingen zouden veranderen. Daarom kan richtsnoer 2-12 worden gewijzigd. Zo ja, het document kan worden goedgekeurd. Als nee, ga dan naar 8. Indien ja, dan wordt er een waarschuwingsnota op de website geplaatst. Indien nee, ga dan naar 9. 9. Is er een goede reden (er zullen binnenkort nieuwe, sterkere bewijzen worden gepubliceerd, wijzigingen in de huidige aanbevelingen zijn triviaal of zeer beperkte situaties) om de actualisering van de richtlijn uit te stellen? Antwoord Ja of Nee, en leg indien nodig uit: # niet van toepassing Indien Ja, de update van het document wordt voorbereid, met vermelding dat het document kan worden gebruikt voor de besluitvorming en de actualisering wordt uitgesteld totdat het verwachte bewijsmateriaal beschikbaar is. Indien Nee, ga dan naar 10. - Er moet zo snel mogelijk een update worden gestart. De huidige aanbevelingen zijn gebaseerd op consensus, mening en/of beperkt bewijsmateriaal, en de kans op het vinden van enig ander bewijs van elk ras is zeer klein (bijvoorbeeld bij zeldzame of slecht bestudeerde ziekten). ¶ WAARSCHUWING -Een waarschuwing geeft aan dat, hoewel het onderwerp nog relevant is, er nieuwe aanwijzingen kunnen zijn of zijn die in tegenspraak kunnen zijn met de aanbevelingen van de richtlijn of het document anders verdacht kunnen maken als richtsnoer voor de klinische besluitvorming. Het document wordt verwijderd van de website en er wordt een waarschuwing geplaatst. Afhankelijk van de klinische prioriteit en middelen kan een nieuwe literatuuronderzoek nodig zijn. Het document wordt verplaatst naar een apart deel van de website en elke pagina is voorzien van een watermerk met de vermelding "ARChiVED". - een goedgekeurd document is een document dat de DSG/GDG heeft onderzocht op valuta en relevantie en vastbesloten is nog bruikbaar te zijn als richtsnoer voor de klinische besluitvorming. een document kan worden goedgekeurd omdat de DSG/GDG de huidige aanbevelingen en bewijzen voldoende acht, of het kan worden goedgekeurd na een literatuuronderzoek waaruit geen enkel bewijs blijkt dat de aanbevelingen op welke belangrijke manier dan ook zou veranderen. - DEFERRAL -A Deferral betekent dat de klinische reclassers het gevoel hebben dat het document nog nuttig is en dat het besluit is genomen om verdere actie uit te stellen om een aantal redenen. UPDATE - een Update betekent dat de DSG/GDG erkent dat er nieuwe aanwijzingen zijn die wijzigingen aanbrengen in de bestaande aanbevelingen in de richtlijn, maar deze wijzigingen zijn belangrijker en significanter dan in het proces voor de evaluatie en evaluatie van documenten. De DSG/GDG zal de richtlijn zo snel mogelijk herschrijven om dit nieuwe bewijsmateriaal weer te geven. Tot die tijd zal het document nog beschikbaar zijn, aangezien de bestaande aanbevelingen nog van enig nut zijn voor de klinische besluitvorming.

8aa8f3c2655638947aba3fd064d399f2b6272858

cco

De systematische evaluatie, zoals oorspronkelijk gepubliceerd in februari 2008, is te vinden in deel 2B van deze Evidence Based Series. Een systematische evaluatie op basis van dat rapport werd gepubliceerd in juli 2008 (1). Met de beschikbaarheid van nieuw bewijsmateriaal, koos de GU DSG ervoor om een update uit te voeren van het bewijsmateriaal en de aanbevelingen in de herfst van 2009. Een herziening van het bewijs dat gepubliceerd is sinds februari 2008 wordt hier gepresenteerd, paragraaf 2A, van dit verslag. De op feiten gebaseerde richtlijnen van de Cancer Care Ontario-groep gebruikt de methoden van de praktijkrichtlijnen voor ontwikkeling van de cyclus van de ontwikkeling van de ontwikkeling (2) Voor dit project werd de basismethodologie gebruikt voor de systematische evaluatie. De bewijzen werden geselecteerd en geëvalueerd door twee leden van de GU DSG en de methodologische methodologie. Deze systematische herziening is een handige en actuele bron van de beste beschikbare gegevens over de rol van adjuvante RT na prostaatonderzoek bij patiënten met pathologische T3- of margin-positieve prostaatkanker. Het bewijsmateriaal in deze herziening is hoofdzakelijk samengesteld uit gecontroleerde klinische gegevens (RCT) en daarom worden aanbevelingen van de DSG aangeboden. Dit bewijsmateriaal vormt samen met het oorspronkelijke bewijsmateriaal dat in hoofdstuk 2B is onderzocht, de basis voor een klinische praktijkrichtlijn die door de GU DSG is ontwikkeld in deel 1 van deze op bewijsmateriaal gebaseerde serie. De systematische herziening en aanbevelingen zijn bedoeld om de op bewijsmateriaal gebaseerde praktijk in Ontario, Canada, te bevorderen. De PEBC wordt ondersteund door het Ministerie van Volksgezondheid en Op lange termijn Care through Cancer Care Ontario. Alle door de PEBC geproduceerde werkzaamheden zijn redactioneel onafhankelijk van de financieringsbron. De sinds februari 2008 gepubliceerde relevante artikelen werden geïdentificeerd door middel van zoekopdrachten van MEDLINE (2008 - september 2009 week 1), EMBASE (2008 - 2009 week 37) en de Cochrane Library (2009, nummer 4). De bijgewerkte zoekstrategieën van MEDLINE en EMBASE zijn beschreven in bijlage 1. De conferentieprocedures van de jaarlijkse vergaderingen van de American Society of Clinical Oncology, de American Society for Radiation Oncology, de American Urological Association en de European Association of Urology zijn ook op zoek gegaan naar relevante studies. Bij de oorspronkelijke systematische herziening (zie deel 2B) zijn de onderzoekscriteria voor de herziening van 2010 aangenomen, waaronder RCT's, systematische evaluaties of richtlijnen voor de klinische praktijk, waarin adjudant RT in de onmiddellijke postoperatieve periode na radicale prostatectomie werd vergeleken met observatie, met andere behandelingen, waaronder RT en ADT die in reserve werden gehouden om te redden. De patiënten hadden prostaatkanker en werden gevonden bij prostaatonderzoek met extracapsulaire verlenging (nu vaker aangeduid als extraprostatic extension), seminale vesicle invasie, positieve operatieve resection margins, of meer dan een van deze kenmerken. OS, prostaatkanker-specifieke overleving, metastase-vrije overleving, bPFS, locoregional relaps-free survival, tijd tot de start van ADT, acute en late toxiciteit en kwaliteit van leven waren de resultaten van de oorspronkelijke systematische evaluatie.Toen gegevens beschikbaar waren over deze resultaten uit twee of meer studies, was de meta-analyse van de trialgegevens gepland met behulp van de software van de Revised Manager (RevMan 5.022) die door de Cochrane Collaboration werd verstrekt. In september 2009 werd een literatuuronderzoek uitgevoerd. Nieuwe rapporten van twee RCT's leverden een bijdrage aan de bewijsbasis: de follow-up op langere termijn van de Southwest Oncology Group (SWOG) 8794 trial (17) en de volledige publicatie van de Duitse Cancer Society ARO 96-02/AUO AP 09/95 trial (18), die voorheen alleen beschikbaar was als abstracte vergadering. Post-hoc analyses van de SSOG trial werden ook geïdentificeerd (19,20). Drie systematische evaluaties (21(22)(23)) en een praktijkrichtlijn (24) voldeden aan de selectiecriteria, maar bevatten geen nieuwe studies. De Europese Organisatie voor onderzoek en behandeling van kanker (EORTC) 22911-studie (6) heeft geen nieuwe resultaten gepubliceerd sinds de oorspronkelijke versie van de systematische evaluatie werd voltooid.De GU DSG heeft in oktober 2009 contact opgenomen met de EORTC-studiecommissie en toen was er geen duidelijke tijdlijn voor een bijgewerkt trialrapport.Terwijl het oorspronkelijke rapport van SNOG 8794 (10) gebaseerd was op een analyse op een mediane follow-up van 10.6 jaar, is het bijgewerkte rapport gepubliceerd in 2009 (17) en wordt de mediane follow-up verlengd tot 12,6 jaar.Het ARO/AUO-onderzoek werd gepubliceerd in een volledig rapport in 2009 (18). De kenmerken van de bijgewerkte rapporten bleven dezelfde als de oorspronkelijke verslagen. Het bijgewerkte rapport over de SWOG-studie (17) bevatte geen nieuwe gegevens voor de resultaten van de OS- en metastasevrije overleving.De ARO/AUO-studie (18) leverde geen nieuwe tijd-tot-evenementen-analyses op, behalve die welke in het abstracte verslag van 2007 werden gepubliceerd. De resultaten van de onderzoeken worden samengevat in tabel 3, en de proceduretekst behandelt alleen resultaten met bijgewerkte resultaten. Sinds de eerste versie van deze herziening is gepubliceerd, zijn er geen nieuwe resultaten gepubliceerd van de EORTC 22911-studie, die slechts op korte termijn (vijf jaar) resultaten heeft opgeleverd uit de publicatie van de studie van 2005 (6). Op het moment van publicatie waren er 43 doden gevallen in de waarnemingsarm en 46 doden in de adjudant- RT-arm (HR, 1,09; 98%-BI, 0,67 tot 1,799; p=0,6796); dit is slechts 8,9%, gezien de onnauwkeurigheid van deze resultaten, vond de GU DSG dat de opname van deze gegevens in een meta-analyse onjuist was en er dus geen meta-analyse is verricht. Alleen de SWOG-studie (17) leverde gegevens op over dit resultaat: in het bijgewerkte rapport was de overleving zonder adjuvans RT met 29% verminderd ten opzichte van de waarneming (HR, 0,71; 95% CI, 0,54 tot 0,94; p=0,016); in de patiënten die werden gerandomiseerd voor adjuvans RT en 61% ten opzichte van de patiënten die voor waarneming in aanmerking kwamen. # Acute en late toxiciteit Het volledige rapport van de ARO/AUO-studie (18) gaf geen afzonderlijke gegevens over vroegtijdige en late toxiciteit; in plaats daarvan werden cumulatieve toxiciteitscijfers gemeld gedurende de gehele follow-upperiode. In de patiëntengroep met graad 2 gastro-intestinale bijwerkingen, geen bijwerkingen van graad 3 GU (bladderen) en drie patiënten (2%) ondervonden bijwerkingen van graad 2 GU, en twee patiënten (1,4%) ondervonden geen graad 2 gastro-intestinale bijwerkingen. Bij de drie onderzoeken die in deze herziening werden opgenomen, waren patiënten met positieve operatiemarges, extracapsular extension, of seminale vesikelinvasie betrokken (strikt genomen moet worden dat een positieve marge alleen niet voldoende was om deel te nemen aan het ARO/AUO-onderzoek indien de ziekte van T3 niet werd begeleid.) Het is daarom interessant om het relatieve voordeel te beoordelen van de adjuvante RT in subgroepen gedefinieerd door de aanwezigheid of afwezigheid van deze kenmerken. In de oorspronkelijke versie van deze systematische evaluatie werden voor elk van de drie onderzoeken onderzoeksgroepen onderzoeken gepubliceerd, terwijl in het eerste rapport (26) geen verdere analyses werden gepubliceerd, waaronder alle patiënten die in het onderzoek waren opgenomen en gebruik maakten van plaatselijke pathologiegegevens, terwijl het tweede rapport (8) beperkt was tot ongeveer de helft van de onderzoekspatiënten (n=552), waarbij een centrale pathologiebeoordeling werd uitgevoerd. In het gepubliceerde ARO/AUO-studierapport werd een subgroepanalyse opgenomen van alle deelnemers aan het onderzoek uitgevoerd bij een mediane follow-up van 4,5 jaar (18). De uitkomst van de studie was bPFS. Bij de analyse werd rekening gehouden met een centrale pathologieevaluatie in 85% van de gevallen, terwijl voor de overige 15% van de gevallen gebruik werd gemaakt van lokale pathologie. In elk van de drie studies werd de randomisering gestratiseerd met betrekking tot deze pathologische kenmerken, hetzij afzonderlijk, hetzij in combinatie (zie tabel 1). In ieder onderzoek zijn de meta-analyses van de BPFS-subgroepgegevens waarschijnlijk evenwichtig ten opzichte van deze kenmerken. Daarnaast waren de definities van de bPFS die in de drie onderzoeken werden gebruikt vergelijkbaar. In dit verband werd de meta-analyse van de BPFS-subgroepgegevens uitgevoerd door leden van de GU DSG en zal worden gepresenteerd op de jaarlijkse vergaderingen van de Canadese Association of Radiation Oncology (27) en de American Society for Radiation Oncology (28) in 2010 en de resultaten van de EORTC-studie (826), die alle trialpatiënten omvatten (26), werden de analyses opgenomen die voorheen niet gepubliceerd waren door de SWOG-onderzoekers. Het is opmerkelijk dat het voordeel van het OS-systeem dat in de totale SWOG-studiepopulatie is waargenomen, zich ook uitstrekt tot de subgroep van patiënten met positieve operatieve marges (HR, 0,68; 95% CI, 0,49 tot 0,94); de subgroep met extracapsulaire extension (HR, 0,62; 95% CI, 0,46 tot 0,84); en de subgroep met seminale vesikelinvasie (HR, 0,57; 95% CI, 0,35 tot 0,93). Dit is de enige subgroep waarin de HR voor OS voorkeur heeft. Het ontbreken van extracapsular extension in deze context mag niet als synoniem worden beschouwd voor de ziekte van pT2 R1-ziekte. Aangezien de pathologische variabelen onafhankelijk zijn gecodeerd in de SWOG-studiedatabank, is de extracapsular extension-absent subgroep een verzameling van patiënten met de ziekte van pT2 R1- of pT3b R0-1-ziekte zonder co-existentie van capsular extension. Als zodanig is dit een zeer heterogene groep, die niet representatief is voor de populatie in het algemeen met een corpus corpused, margin-positief ziekte, en het resultaat is dan ook niet algemeen toepasbaar. Opmerkelijk is dat in alle zes de subgroepen onderzocht werd (positieve en negatieve operatiemarges, aanwezigheid en afwezigheid van extracapsulaire extension, aanwezigheid en afwezigheid van seminale vesikelinvasie), adjustment RT een statistisch significant voordeel in termen van bPFS gaf. De omvang van het voordeel was over het algemeen vergelijkbaar voor alle groepen, waarbij de gepoolde HR varieerde van 0,45 (in het geval van patiënten met positieve marges) tot 0,61 (in het geval van patiënten met negatieve marges). Tot slot moet worden erkend dat de populatie van patiënten die in deze onderzoeken met positieve operatiemarges waren opgenomen, misschien niet representatief is voor de algemene populatie met positieve marges na de prostatectomie, terwijl een positieve marge alleen voldoende was voor deelname aan de EORTC- en SWOG-onderzoeken (pT3-ziekte was een vereiste voor deelname aan de ARO/AUO-studie), relatief weinig patiënten waarvan de enige negatieve eigenschap een positieve marge was. Bijvoorbeeld, in het EORTC-onderzoek, hadden 629 van de 1005 geïncludeerde patiënten positieve operatiemarges, waaronder in slechts 163 gevallen (26%) de enige aanwezige positieve marge (pT2-R1-ziekte), terwijl in de overige 466 gevallen (74%) de positieve marge aanwezig was bij de aanwezigheid van een extra capsulaire verlenging van de seminale vesicle invasie (d.w.z., pT3 R1-ziekte). Sinds de eerste publicatie van deze systematische herziening in 2008 zijn de bijgewerkte resultaten van een van de drie RCT's (17) beschikbaar. Bij een mediane follow-up van 12,6 jaar is aangetoond dat de acute RCT een significant voordeel oplevert voor zowel het OS als de metastasevrije overleving. De betekenis van deze bevindingen rechtvaardigt een hernieuwde bevestiging; voor de eerste keer heeft een grootschalige RCT aangetoond dat een adjudatieve behandeling na de prostatectomie de levensverwachting verbetert en het falen vermindert ten opzichte van een beleid van observatie- en reddingstherapie.De omvang van het waargenomen voordeel is aanzienlijk; de mediane overleving wordt met 1,9 jaar verlengd met de adjuvans RT. Uit een analyse van de noodzaak tot behandeling blijkt dat, vergeleken met de observatie- en bergingsstrategie die in het onderzoek wordt toegepast, negen kuren van adjuvans RT nodig zijn om te voorkomen dat er één dood met 15,6 jaar van de mediane follow-up. De resultaten van de subgroepanalyse van het SWOG-onderzoek met OS als primaire eindpunt zijn opvallend; het voordeel in het OS dat is toegekend door de adjuvante RT is niet alleen van toepassing op de trialpopulatie als geheel, maar ook op de individuele populatie van patiënten met een positieve operatiemarge, extracapsular extension, of seminale vesikelinvasie wanneer afzonderlijk wordt overwogen. Bovendien toont de gepoolde subgroepanalyse van de drie studies met bPFS als primaire eindpunt een duidelijk en statistisch significant voordeel voor de adjuvante RT in alle subgroepen aan. Men kan concluderen dat mannen die bij radicale prostatectomy een positieve operatiemarge, extracapsular extension, of seminale vesikelinvasion hebben, baat hebben bij adjudant RT. Zoals eerder is opgemerkt, is een verdere studie van patiënten met een orgaanconfinated, margin-positief ziekte gerechtvaardigd om de impact van adjuvante radiotherapie in deze setting beter te definiëren. De resultaten van het EORTC-onderzoek zijn niet rijp genoeg om conclusies te trekken over het effect van adjudant RT op het besturingssysteem in dit onderzoek. Bij een mediane follow-up van vijf jaar was slechts 8,9% van de deelnemers aan de trial ten tijde van het meest recente rapport (6) overleden. Op langere termijn zullen de resultaten van dit onderzoek en van het ARO/AUO-onderzoek worden uitgevoerd zodra er nieuwe overlevingsgegevens beschikbaar zijn. Terwijl de bijgewerkte resultaten van de SWOG-studie (17) wijzen op de duidelijke superioriteit van de adjuvante RT ten opzichte van het beleid inzake observatie- en bergingtherapie dat in het kader van het onderzoek is toegepast, blijft het onduidelijk of de superioriteit van de adjuvante RT zou blijven als het zou worden vergeleken met een streng beleid van nauwe bewaking met reddings- RT dat op het vroegste teken van de biochemische herhaling is gestart. Deze laatste benadering biedt het potentiële voordeel om RT te vermijden, en de bijwerkingen ervan, in die gevallen die na de operatie uiteindelijk niet opnieuw op biochemische wijze worden toegepast. Voor de bepaling van welke van deze benaderingen optimaal zijn vereist goed ontworpen fase III-tests. Gelukkig zijn drie dergelijke RCT's die de anti-adjuvante en vroegtijdige berging benaderingen vergelijken met postoperatieve RT momenteel aan de gang. Kenmerken van deze studies, die werden geïdentificeerd op zoek naar het nationaal register van onderzoeken in het kankerinstituut bij klinische onderzoeken.gov, zijn hieronder samengevat. In beide armen wordt RT geleverd, volgens de voorkeur van de arts, ofwel tot 66 Gy in 33 fracties of tot 52.5 Gy in 20 fracties op het prostaatbed. 2) Hormonale therapie tijdens randomisering Arm I -0 maanden; Arm II -6 maanden; Arm III -24 maanden. Tijdens de pilotfase kunnen patiënten kiezen voor een randomisering tussen slechts 2 van deze 3 armen. Bij de enige RCT waarvoor op de lange termijn follow-upgegevens beschikbaar zijn, is aangetoond dat het voordeel van het OS na radicale prostatectomie bij patiënten met pathologische T3- of margepositieve prostaatkanker de OS verbetert en verafgelegen metastasen vermindert ten opzichte van de waarneming.Het OS-voordeel strekt zich individueel uit tot de subgroepen met positieve operatieve marges, extracapsulaire verlenging en seminale vesikelinvasie. Er wordt een langere follow-up verwacht van de andere twee afgeronde RCT's en deze herziening wordt bijgewerkt zodra er nieuwe gegevens beschikbaar komen. Copyright Dit rapport is auteursrechtelijk beschermd door Cancer Care Ontario; het rapport en de illustraties hierin mogen niet worden overgenomen zonder de uitdrukkelijke schriftelijke toestemming van Cancer Care Ontario. Cancer Care Ontario behoudt zich het recht voor om deze toestemming te allen tijde te wijzigen of te herroepen.

49ed880ef0445db46caa9f68a466308b07914a68

cco

De aanbevelingen voor de pathologie zijn bijgewerkt om in overeenstemming te komen met het meest recente CAP-protocol dat in februari van dit jaar is gepubliceerd (2), gebaseerd op de consensusconferenties van de International Society of Urological Pathology (ISUP) in 2009 (3-8) en in 2014 (9,10), de WHO/IARC-classificatie van urologische tumoren (11) en de zevende editie van de AJCC-hulplijn voor kanker. De achtste uitgave van de AJCC (12) wordt van kracht op 1 januari en een bijbehorende versie van het CAP-protocol werd vrijgegeven in juni 2017 (13) ter voorbereiding op deze wijziging. De huidige documenten kunnen worden verkregen van de website van het CAP: zie rubriek 4, voor aanvullende informatie. De bedoeling van het MCC is ervoor te zorgen dat alle passende diagnosetests, alle geschikte behandelingsmogelijkheden, en de meest geschikte behandelingsaanbevelingen worden opgesteld voor elke patiënt met kanker en worden besproken met een multidisciplinair team met de kennis en instrumenten om een volledige reeks van chirurgische interventies, systeem- en stralingsbehandelingen en ondersteunende en palliatieve zorg te bieden. De verwachting is dat de incidentie van positieve marges in deze patiëntengroep hoger zal zijn dan in die voor pT2-ziekte. Het panel was het erover eens dat de streefwaarden van de sterfte onder de 1%, onder de 1% voor rectaal letsel en onder de 10% voor bloedtransfusie bij niet-anemische patiënten moeten worden bereikt. - De radicale prostatectomie moet gericht zijn op het bereiken van een negatieve marge, terwijl tegelijkertijd een evenwicht moet worden gevonden tussen de margepercentages en de functionele resultaten. De belangrijkste doelstellingen van de RP zijn a) volledige uitroeiing van het kanker-vatend orgaan met negatieve operatieve marges, b) behoud van de urinaire functie en c) behoud van de erectiele functie, waar van toepassing, maar in sommige gevallen is het niet mogelijk om alle drie te bereiken. Positieve operatieve marges worden geassocieerd met hogere percentages van kankerherhaling, maar technieken voor het behoud van de urinele en erectiele functie kunnen leiden tot positieve marges. De consensus van het panel van deskundigen is dat de volgende technieken en doelstellingen de basis vormen voor een goed operatief beheer tijdens RP. In Ontario worden momenteel de meeste RP's uitgevoerd via de open retropubische route, maar andere methoden zijn aanvaardbaar. Het origineel en de herziening van de aanbevelingen voor positieve margepercentages zijn gebaseerd op het oordeel van de deskundigen van de richtsnoerenpanelen. In de bijgewerkte literatuurstudie (tot mei 2016) werden geen nieuwe gegevens geïdentificeerd om deze aanbeveling direct te informeren. # Pelvic Lymph Node Dissection - Standard PLND moet verplicht zijn bij patiënten met een hoog risico en wordt aanbevolen voor de tussengroep. PLND is optioneel voor patiënten met een laag risico. (Standaard PLND moet alle lymfklieren langs de externe iliac ader omvatten, vanaf de lymfklier van Cloquet tot en met de bifurcatie van de gewone iliac vene praktisch en omvat alle lymfklieren in de obturator fossa.) - Bewijzen en meningen over de rol van uitgebreide PLND bij patiënten met een hoog risico zijn verdeeld. (Een uitgebreide PLND omvat het verwijderen van lymfklieren voor de interne iliac vaartuigen tot en met de bifurcatie van de gemeenschappelijke iliac arterie, met de genitofemorale zenuwen. Voor aanvullende specifieke details met betrekking tot technische overwegingen voor RP, zie hoofdstuk 2: Bijlage 4.a) van dit document. Voor de behandeling van het monster voor radicale prostatectomie in de operatiekamer - Frozen section analysis of the radicaal prostatectomy example (RPS) for margin status wordt niet aanbevolen. - Voor routinematige behandeling moet de RPS worden vastgesteld in 10% neutrale gebufferde formaline of een ander geschikt fixatiemiddel.Het monster moet in een passende maatcontainer worden geplaatst met een minimale formaline/issue ratio van 10:1 (d.w.z. 500 cc formaline voor een 50 cc prostaat). CCO heeft aanbevolen alle benodigde (kern) elementen op de CAP-lijst op te nemen in het RPS-pathologierapport. Voor nadere bijzonderheden over de technische behandeling en verwerking wordt verwezen naar deel 2 van bijlage 4.b) van dit document. - In het Pathology Laboratory wordt de RPS (met of zonder lymfeknopen) op de gebruikelijke wijze ingevoerd. - De RPS moet worden vastgesteld in neutrale gebufferde formaline (minimaal 10:1-verhouding) gedurende minimaal 18-24 uur voorafgaand aan de scheiding. Een magnetron-ondersteunde techniek kan worden gebruikt om de fixatietijd te verminderen. - De prostaatklier moet worden gewogen en gemeten in drie dimensies; de seminale vesicles moeten worden gemeten; de bijbehorende lymfklieren dienen eveneens te worden gemeten en er moet een registratie worden gemaakt van het aantal en de omvang van de grossociaal geïdentificeerde knooppunten. - De buitenste aspecten van de RPS moeten zorgvuldig worden geïnkt om de operatieve marges te identificeren, voorafgaand aan de weefselbanking. - Na de juiste fixatie en inking, wordt het apicale distale segment getranscedeerd en vervolgens achtereenvolgend, haaks met de binnenkant. Het basale (bladerhals) aspect is doorgaans donutvormig en onregelmatige. Het wordt doorgesluisd van het hoofdstuk en moet ook op een verticale wijze worden ingediend om de mogelijkheid van een vals-positief gedeelte op deze plaats te minimaliseren. - De intervenierende dwarsdelen kunnen geheel of subnatally worden ingediend met behulp van gewone blokken. Het indieningsprotocol moet worden gedocumenteerd met een geschikte grafisch of geschreven bloklegende. - Voor subnatale inzendingen moet een systematische benadering worden gebruikt om de posterolaterale perifere zone op te nemen. - Alle lymfknopen die de RPS begeleiden dienen te worden ingediend voor enzymatische analyse. Het is niet nodig om alle perinodalvet in te dienen, hoewel het vaak moeilijk is om onderscheid te maken tussen adiposetise en vetachtige lymfeknopen. - Bijgewerkt in het advies van het advies van het advies van het comité voor kankerzorg Ontario. Copyright Dit rapport is auteursrechtelijk beschermd door Cancer Care Ontario; het rapport en de illustraties hierin mogen niet worden overgenomen zonder de uitdrukkelijke schriftelijke toestemming van Cancer Care Ontario. Cancer Care Ontario behoudt zich het recht voor om deze toestemming te allen tijde te wijzigen of te herroepen.

a7dc89781112ae995210e98beb24314cc644fb44

cco

Hoewel de behandelingsprotocollen kunnen verschillen, is PDT een proces in twee stappen waarbij twee tot vier dagen later een fotosensitizer wordt toegediend, meestal op een dosis van 2 mg/kg lichaamsgewicht voor porfimeer-natrium (Photofrin) en een laserlichtbestraling. Een flexibele bronchoscoop wordt gebruikt om een fiberoptische diffuser in of op het oppervlak van de tumor te plaatsen, en de tumor wordt doorstraald met behulp van een laserlichtbron die in staat is de vereiste golflengte te produceren (630nm + 3nm voor porfimeer-natrium). De keuze van de vezeloptische diffuserpunt is afhankelijk van de indicatie, de plaats van de tumor en de grootte van de tumor. Voor endobronchiale tumoren is de gebruikelijke totale lichte energie 200 joules/cm van de tumor. Indien nodig, kan het laserlicht opnieuw worden aangebracht binnen 4 tot 5 dagen na het gebruik van het fotosensibiliserend middel.Het PDT-proces kan een of twee keer herhaald worden, met een minimum van 30 dagen tussen de injecties van de fotosensibiliseerapparaat. De ontwikkeling van nieuwe fotosensibilisatoren en meer compacte, krachtige lasersystemen wordt voortgezet en kan de behandeling van meer diepgang van de tumoren met minder bijwerkingen mogelijk maken. Geen PDT is een lokale behandeling waarbij gebruik wordt gemaakt van de lokale selectieve cytotoxische reactie die wordt veroorzaakt door fotosensitizers wanneer deze worden geactiveerd door rood niet-thermaal laserlicht van een specifieke golflengte. Dit cytotoxische effect wordt bereikt door de productie van vrije radicalen, de productie van monotone zuurstof via energieoverdracht van licht naar drievoudig zuurstof, of door ischemische necrose door neolytische uitschakeling, deels gemedieerd door tromboxane A2-remissie (anti-angiogeen effect); gedurende een periode na de behandeling worden fotosensitizers selectief in hogere concentraties in de tumoren dan in het omringende weefsel behouden. Sinds de jaren '80 wordt PDT gebruikt voor de behandeling van longkanker, oesofageale kanker, blaaskanker, hersentumoren en hoofd-halstumoren. Het is voor het eerst goedgekeurd in Canada in 1993 voor blaaskanker. In 1998 heeft QLT Phototherapeutica Inc. (Vancouver) de U.S. FDA goedkeuring gekregen voor het gebruik van porfimeer-natrium voor de behandeling van longkanker in het beginstadium en Axcan Pharma Inc. produceert nu de verbinding. Het gebruik van PDT en porfimeer-natrium in longkanker in Canada is nog steeds zeer beperkt, hoewel het gebruik van PDT wereldwijd toeneemt. De Lung Cancer Disease Site Group (Lung DSG) vond dat het uitvoeren van een systematische evaluatie en evalueren van het bewijs voor PDT passend was. Deze systematische evaluatie werd ontwikkeld door Cancer Care Ontario's Program in Evidencebased based Care (PEBC). MEDLINE (1966 tot juni 2005), CANCRLIT (1975 tot juni 2002), EMBASE (1988 tot en met 2005, week 23) en de databases Cochrane Library (2005, Issue 4) werden doorzocht. "Lung neoplasms" (Medisch onderwerp rubriek (MeSH)) werd gecombineerd met "bronchiale neoplasmen" (MeSH), "dihematoporphyrine ether" (MeSH), "hematoporphyrine fotoplasma" (MeSH), "phototherapie" (MeSH) en elk van de volgende zinnen gebruikt als tekstwoorden: "lonchogene maligniteit", "lonchogene kanker", "lonchogene kanker", "bronchogene maligniteit", "bronchogene maligniteit", "bronchogene maligniteit", "bronchogene maligniteit", "phorin", "porphrine", "porphyrine", "hematoporphyrine", "bronchogene kanker", "bronchogene kanker", "bronchogene kanker", "bronchogene kanker", "bronchogene maligniteit", "bronchogene maligniteit" "dihematoporphyrineether", "porfimeer-natrium". Deze termen werden vervolgens gecombineerd met de zoektermen voor de volgende opzet van de studie: praktische richtlijnen, systematische of kwantitatieve evaluaties, meta-analyses, willekeurige gecontroleerde studies, gecontroleerde klinische studies, klinische studies, fase II en fase III, en multicentrische studies. Deze systematische herziening is een handige en actuele bron van de beste beschikbare gegevens over PDT. Het bewijsmateriaal in deze herziening is voornamelijk bedoeld voor niet-gerandomiseerde gecontroleerde proefgegevens, die de ontwikkeling van definitieve aanbevelingen onmogelijk maken en in plaats daarvan de meningen van de DSG worden gepresenteerd.De systematische herzienings- en begeleidende praktijkrichtlijnen zijn bedoeld om de op feiten gebaseerde praktijk in Ontario, Canada te bevorderen.De PEBC is redactioneel onafhankelijk van Cancer Care Ontario en het Ontario Ministerie van Volksgezondheid en Verzorging op lange termijn. De relevante artikelen en abstracten werden door twee critici geselecteerd en geëvalueerd, en de referentielijsten uit deze bronnen werden gezocht naar aanvullende onderzoeken, evenals de referentielijsten uit relevante herzieningsartikelen. # Inclusion Criteria Fully publiceerden rapporten of abstracten die aan de volgende criteria voldeden: 1. Systematische evaluaties, praktijkrichtlijnen, randomized controlled trials (RCT's) of niet-gecontroleerde prospectieve studies van PDT met porfimeer-natrium (Photofrin®), alleen of in combinatie met andere therapieën, voor de behandeling van primaire, niet-kleincellige longkankers in de stadia I tot en met IV. 2. Er werd melding gemaakt van resultaten van overleving, respons, of toxiciteit, of voor lokaal gevorderde longkanker, van symptomen. De drie willekeurige studies die in de literatuurstudie werden geïdentificeerd, hadden geen vergelijkbare behandelingsvergelijkingen; daarom werd een meta-analyse van deze gegevens niet passend geacht. Daarnaast waren de andere onderzoeken die in de literatuur werden geïdentificeerd niet vergelijkbaar en waren ze niet geschikt voor meta-analyse. Twee op feiten gebaseerde richtlijnen, ontwikkeld door het American College of Chest Physicics (ACCP) 2 en het Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) 3), hebben aanbevelingen gegeven voor de behandeling van longkanker en bevatten een hoofdstuk over het gebruik van PDT. De Signal Guideline was gebaseerd op de systematische evaluatie van PDT die tot juli 2001 door de eerder gepubliceerde Lung DSG werd ontwikkeld en de aanbevelingen ervan waren consistent met de conclusies van de Lung DSG. De ACCP doorzocht tot juli 2001 een verscheidenheid aan literatuurbronnen (met inbegrip van MEDLINE en de Cochrane Library) maar de methoden voor de selectie van studies werden niet duidelijk beschreven (5). Deze richtsnoer werd gefinancierd door een onbeperkte educatieve groep uit Bristol-Myers Squibb (5). Het ACCP heeft aanbevolen fotodynamische therapie te gebruiken als behandelingsmogelijkheid voor patiënten met oppervlakkige plavemeuze cellen die geen operatieve kandidaten zijn. Drie RCT's bij patiënten in de late fase van longkanker kwamen in aanmerking voor opneming: twee studies (gerapporteerd in één abstracte studie) vergeleken PDT met Nd:YAG-laserbehandeling (6) en één studie vergeleken externe stralingsradiotherapie plus PDT met externe stralingsradiotherapie alleen (7). Elf niet-gecontroleerde studies rapporteerden de cumulatieve resultaten van PDT-onderzoeken in het beginstadium van longkanker, uitgevoerd in Japan gedurende 19 jaar (17), één niet-gecontroleerde studie met een mix van stadia (18) en vier niet-gecontroleerde studies van PDT in de late fase (19-22) beantwoordden ook aan de inclusiecriteria. In abstracten waar de resultaten van verscheidene studies werden gemeld (6,8) werd de methode voor het delen van gegevens niet verstrekt, waar dezelfde gegevens werden vermeld in meer dan één publicatie, de meest recente gegevens werden gebruikt. Moghissi et al rapporteerde onlangs de resultaten van de ervaring met het Yorkshire Laser Centre met PDT voor longkanker (16). Om herhaling van de resultaten te voorkomen, werden in dat onderzoek alleen de resultaten van het beginstadium van het onderzoek opgenomen. Twee eerste studies werden uitgesloten vanwege beperkte gegevens over longkanker en het gebruik van onvoldoende vermogensdichtheid in de laserbehandeling (23) en beperkte gegevens over de resultaten (24). Een aanvullende studie werd uitgesloten omdat er geen informatie over het stadium van de patiënten werd verstrekt en de gegevens over primaire en terugkerende kankerpatiënten niet apart werden gemeld (25). Het onderzoek tot nu toe bestond voornamelijk uit kleine studies die de klinische ervaring met het gebruik van PDT in een enkel centrum beschrijven (9,10,(12)(13)(14)(15)(16)(19)(20)(21) of onderzoekssamenvattingen (17). Voor veel van deze studies is het onduidelijk of alle in aanmerking komende patiënten een behandeling hebben gekregen of of dat de auteurs een subset van patiënten hebben geselecteerd of gemeld. Daarnaast zijn er drie studies in abstracte vorm, en één is een samenvattingsdocument, dat beperkte details geeft over de methodologie van de trials. In sommige gevallen bestond de evaluatie uit een combinatie van x-ray-, bronchiale biopsie- of sputumcytologie (9,16) en andere studies uit alleen endoscopische of histologische onderzoeken op de borst (8,15) en sommige studies rapporteerden niet over de definitie van een volledige respons of de methode voor de evaluatie van de respons (14,17). Ook het tijdstip van de evaluatie van de respons was wisselend, met enkele studies die minstens vier weken na de behandeling een afwezigheid van een tumor vereisten (11,12,15), sommige evaluaties na een follow-up van drie maanden (13) en andere die niet de exacte timing van de evaluatie van de respons aangeven (8(9/(10)(1014,17). Voor de 14 kankers met een complete respons na de behandeling was de mediane follow-up 29 mos (3-53 mos). T1's en de tekst gaf aan dat 14 T1's waren en 47 T1' s. Bij een van de instellingen en met veel van dezelfde auteurs als gemeld voor de studie Furuse et al (11), werd de periode en de patiëntenpopulatie eveneens overlapt. Het verslag van Abstract van drie studies uitgevoerd in Canada en Europa. Van de 20 patiënten die stralingstherapie in combinatie met PDT kregen, hadden er 18 geen aanwijzingen dat de gegevens van een multicentrisch onderzoek, gemeld door Kato (17), werden de gegevens van Furuse et al-gegevens bijgewerkt, waarbij de CR twee maanden na de definitieve behandeling werd verkregen in 58 van de 64 vroegtijdige fase laesies (90,6%). 94,8%. Abstract rapport van drie studies in Canada en Europa. Het responspercentage voor patiënten met operabele ziekte (13) was vergelijkbaar met dat voor onderzoeken die voornamelijk werden behandeld met patiënten die medisch niet-operabel waren of die een operatie weigerden (69,6% vergeleken met 30,8% tot 79%). In vijf studies werd het responspercentage vastgesteld na de eerste PDT-behandeling (11(12)(13)(14)16) en varieerde het van 64,1% tot 100%, terwijl in drie studies het responspercentage na PDT tot drie maal werd vastgesteld (9,10,15) en varieerde van 30,8% tot 61,5%. Er werden PDT-behandelingen toegepast, de redenen voor de variatie in responspercentages zijn onduidelijk, maar het zou kunnen bestaan uit verschillen in de wijze waarop PDT wordt toegediend, verschillen in de omvang van de ziekte en verschillen in het tijdstip of de methode van de evaluatie van de respons. De resultaten van drie studies, uitgevoerd in Europa en Canada, zijn in één abstract document gepubliceerd door Lam et al. In de samenvatting van dit document rapporteerde Kato de cumulatieve resultaten van PDT-onderzoeken die over 19 jaar werden uitgevoerd aan het Tokyo Medical College in Japan (17). De meeste patiënten werden medisch onoperabel geacht of hadden een operatie geweigerd (8(9)(101012,15). In één studie waren patiënten oncologisch uitvoerbaar, maar niet in aanmerking genomen voor operaties vanwege een ontoereikende hartfunctie of een slechte algemene conditie (16). In een andere studie werden alleen patiënten opgenomen die werden beschouwd als kandidaten voor een operatie (13). Vier van de onderzoeken hebben tevens een subgroepanalyse uitgevoerd van de respons op PDT volgens de lengte of oppervlakte van de tumor. Kato (17) rapporteerde volledige respons in bijna 100% van de oppervlakkige laesies met een maximale lengte van 1 centimeter (44 van 45 tumoren, 97,8% versus 6 van 14 tumoren, 42,9%, p(0.0001)). In een multivariate logistieke regressieanalyse stelden dezelfde onderzoekers vast dat de schatting van de lengte van de longtumor de enige significante, onafhankelijke prognostische factor voor complete respons was (p=0,0021). De andere factoren die in de regressieanalyse waren opgenomen, waren de locatie van de tumor, de helderheid van de distale tumormarge, de bronchoscopische bevindingen van oppervlakkige versus niet-acificiële tumor, en de lichte bron van argonkleurstoffen versus excimeer kleurstoflaser. Van de acht studies met gegevens over de bijwerkingen (8 tot 13) werden alle gemelde reacties met betrekking tot de lichtgevoeligheid gemeld. Bij 8% van de 38 patiënten (9 en 41% van de 29 patiënten (12) was zonnebrand, met reacties die doorgaans als mild tot matig werden beschreven. Edell en Cortese (9) rapporteerden binnen een maand na de behandeling een fatale hemoptyse bij 8% van de 38 patiënten. In twee van deze gevallen waren de tumoren groot, waardoor een grote luchtwegen werden geblokkeerd, en de auteurs suggereerden dat de voorvallen waarschijnlijk gerelateerd waren aan tumornecrose en bloeden als gevolg van PDT. De meest voorkomende bijwerkingen die door Furuse et al (11) werden vastgesteld, waren pulmonale bijwerkingen, waaronder inspanningsdyspnea, bronchitis en obstructieve pneumonitis, die zich voordeden in de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) graad één en twee op 75% en acht procent van respectievelijk 51 patiënten. Imamura et al (12) kwam vaak voor bij 13% van de 38 patiënten die PDT kregen van Edell en Cortese (9). In de twee laatste studies kwam hypercapnische ademhalingsstoornissen voor die mechanische beademing nodig hadden bij respectievelijk een van de 29 en twee van de 38 patiënten. Een van deze patiënten had een rechtse pneumonectomie en stierf vervolgens als gevolg van de stress pneumothorax, en één patiënt had een linkse pneumonectomie en een rechterbovenkwabectomie (9). De derde patiënt kan drie weken na herhaalde PDT en 33 maanden na de eerste PDT zijn overleden, hoewel deze associatie niet duidelijk is gemeld (12). binnen de eerste 48 uur na PDT. Een vergelijking van de responspercentages voor carcinomen in situ en T1-kanker was beschikbaar op basis van gegevens van Furuse et al (11) en Imamura et al (12), hoewel het niet duidelijk is dat de twee gegevenssets volledig onafhankelijk waren. Beiden verkregen hogere responspercentages met de carcinomen in situ (15 van 15 TiN0M0 versus 35 van 44 T1N0M0 en 17 van 21 carcinomen in situ versus 8 van respectievelijk 18 T1N0M0) De verschillen in responspercentages waren echter niet significant. Er was slechts één niet-gecontroleerde studie met gemengde stadia van longkanker. McCaughan en Williams (18) rapporteerden de resultaten van een grote reeks van 175 patiënten behandeld met PDT gedurende 14 jaar (tabel 2). De responspercentages werden niet voor alle patiënten gemeld. De langstdurende mediane overleving werd verkregen voor patiënten met de eerste stadium van de ziekte, en in een mulitvariate analyse werden de factoren gevonden die het overleven beïnvloeden was het stadium van de ziekte (p0.0001) en de prestatiestatus (p(013). De lengte van de palliatie voor patiënten met een ongeneeslijke ziekte werd gemeld als gelijk aan, of beter dan, historische controles. Van de acht sterfgevallen die plaatsvonden binnen 30 dagen na de eerste PDT-behandeling, waren er vier te wijten aan longbloedingen (één fase IIIA, twee fase IIIB en één fase IV), twee tot pneumonie (beide fase IIIA), één tot beroerte (eerste fase IIIB) en één tot longkanker (eerste fase IIIA). Een patiënt had binnen een week na behandeling een tracheo-oesofageale fistel, en na meerdere behandelingen hadden sommige patiënten een vernauwing door littekens die de bronchiën volledig verhinderden. McCaughan en Williams (18) ontdekten dat luchtwegobstructie kan optreden als gevolg van oedeem en exsudaten als gevolg van PDT, en zij benadrukten het belang van de nabehandeling van het toilet bronchiscopies. De fotosensitiviteit van de huid werd tot acht weken na de injectie van de fotosensitizer beschreven. Wieman et al (6) rapporteerde de resultaten van twee willekeurige studies, één uitgevoerd in Europa en één uitgevoerd in Noord-Amerika, waarbij PDT werd vergeleken met Nd:YAG-laserbehandeling bij 211 patiënten. De basiseigenschappen van de patiënten in beide groepen waren vergelijkbaar. Objectieve respons werd beoordeeld een maand na behandeling en het responspercentage was significant hoger voor patiënten behandeld met PDT (55% versus 30%, p(0.00029) Echter, de definitie van volledige en gedeeltelijke respons en de methode van responsbeoordeling werden niet gegeven, en daarom is het moeilijk om deze responspercentages te vergelijken met die verkregen in andere studies. In het randomiserende onderzoek van Lam et al (7) werd geen gebruik gemaakt van een standaarddefiniëring van de respons, waarbij geen gebruik werd gemaakt van PDT plus radiotherapie vergeleken met twee van 21 patiënten die alleen radiotherapie kregen. De evaluatie van de respons werd niet duidelijk vermeld, geen van beide studies rapporteerde dat de evaluatie van de respons verblind was. In tabel 3 wordt een overzicht gegeven van de twee RCT's (beide in één abstracte versie) waarin PDT vergeleken wordt met Nd:YAG-lasertherapie, één RCT waarin PDT plus externe stralingstherapie alleen met externe stralingstherapie vergeleken wordt, en vier niet-gecontroleerde prospectieve studies naar PDT voor de behandeling van longkanker in het late stadium. In alle studies werd gemeld dat de ziekte in een vergevorderd stadium of laat stadium was, hoewel één RCT niet gedetailleerd was over de methoden die gebruikt werden om het stadium van de ziekte vast te stellen (6,22). In de twee onderzoeken die door Wieman et al (6) werden gemeld, was de totale overleving vergelijkbaar voor zowel de PDT als de Nd:YAG-laserbehandelingsgroepen; er werden echter geen gedetailleerde overlevingsgegevens verstrekt. Lam et al (7) stelde vast dat de mediane overleving vergelijkbaar was voor patiënten die willekeurig werden toegewezen aan alleen radiotherapie of aan PDT met radiotherapie, hoewel de 20 patiënten in de PDT-groep significant langer zonder recidief bleven dan de 21 patiënten in de groep met alleen radiotherapie. In alle drie randomiseerde studies was het onduidelijk of patiënten bij wie de eerste behandeling niet succesvol was, daarna aanvullende behandelingen kregen, een situatie die de resultaten kon beïnvloeden. Radiotherapie toegediend bij 3000 cGy in 10 fracties gedurende 2 weken met behulp van een lineaire versneller. 13,103, df = 1, p = 0.00029. Het responspercentage werd gegeven voor 9 van de 10 behandelde en te evalueren patiënten; één patiënt was onbehandeld vanwege het falen van de laser. Er werden nog eens vijf patiënten behandeld als onderdeel van een pilotstudie. De pathologische respons was een gedeeltelijke respons voor alle patiënten, hoewel "gedeeltelijk" niet gedefinieerd is; twee patiënten werden niet behandeld met PDT omdat men een intrapericardiale aandoening had en een patiënt een niet vermoede intrapericardiale aandoening had. In een onderzoek met 100 patiënten die meerdere behandelingen van PDT (21) kregen, lieten de resultaten van een multivariate analyse zien dat de prestaties een significant effect hadden op de overleving. Radiotherapie werd ook voorafgaand aan of na de operatie toegediend. In een niet-gecontroleerde studie behandelden Hugh-Jones en Gardner (19) negen patiënten en beoordeelden ze de reactie na één behandeling op een visuele en radiologische manier. Met het genoemde doel van palliatie werd een volledige reactie algemeen gedefinieerd als de uitbreiding van de zieke luchtwegen tot ten minste 90% van de normale en een gedeeltelijke reactie werd beschouwd als een uitbreiding van 50 tot 90% van de normale waarde. Het gebruik van deze brede definitie resulteerde in een objectieve responspercentage van 100%. Een onafhankelijke radioloog gaf vervolgens een van de reacties van "complete" op "partial" aan. In het onderzoek van Lam et al (7) werden de symptomen van de luchtwegen gemeten op een schaal van 0 (geen symptoom) tot 4 (onverdraaglijk), hoewel er geen gegevens werden verstrekt over de betrouwbaarheid of geldigheid van de schaal. Vergeleken met alleen radiotherapie, veroorzaakte PDT met radiotherapie een significante verbetering in hemoptyse en kortademigheid na drie maanden na behandeling (p<0.05), hoewel beide groepen verbeterden ten opzichte van de uitgangssituatie. In de PDT-groep werd ook de hoest significant verminderd na één maand en drie maanden na behandeling vergeleken met de uitgangssituatie (p<0.05). In het onderzoek van Locicero et al (20) werden alle 10 patiënten een vermindering van hoest ten opzichte van de basislijn en de meest ervaren verminderde dyspneu, hoewel de evaluatiemethoden niet werden verstrekt. De gemiddelde bronchiale obstructie, geschat door vergelijking van het breedste voorspelde gebied van de tumor met een maat voor het oppervlak van de bronchiën verkregen door transbronchoscopische fotografie, daalde van 86% (± 2%) tot 57% (± 3%) na PDT, maar obstructie bleef > 70% voor de helft van de patiënten. Er waren geen significante veranderingen na behandeling in de longfunctie. Moghissi et al (21) rapporteerde ook een daling in het gemiddelde percentage bronchiale obstructie, beoordeeld op 6 tot 8 weken na PDT, van 85,8% (± 19,6%) tot 18.5% (± 17,3%). Geforceerde expiratoire volume in een seconde (FEV1) verbeterde na PDT van 2,07L (± 0,78) naar 2,50L (± 0,74) voor FVC en van 1,38L (± 0,56) naar 1,66L (± 0,57) voor FEV1. De vergelijking van PDT met Nd:YAG-lasertherapie, Wieman et al (6) toonde aan dat meer patiënten een maand na PDT een verbetering in de dyspnea-grade lieten zien, bij een onderzoek op een niet nader omschreven ernst van de symptomen (17% versus 30% van de patiënten, p-waarde niet gemeld), hoewel de PDT-groep een groter aantal bijwerkingen had die verband hielden met fotosensitiviteit, dyspnea, hemoptyse en bronchitis. In drie van de vier niet-gecontroleerde onderzoeken werd ook melding gemaakt van bijwerkingen die gepaard gingen met fotosensibiliteit bij patiënten die PDT kregen, voornamelijk in de vorm van lichte zonnebrand. In het onderzoek van Locicero et al (20) werd echter een ernstige tweedegraads brandwond als gevolg van langdurige blootstelling aan de zon post-PDT, en één patiënt kreeg een lichte anasarca. Voorbijgaande verergering van de kortademigheid werd gemeld door Hugh-Jones en Gardner (19) voor twee van de negen patiënten die PDT kregen. In één geval, dat leidde tot mechanische beademing, en de patiënt stierf vervolgens een maand na de behandeling, hoewel het onduidelijk was of de patiënt tot de dood op de beademing bleef. In hetzelfde onderzoek werden ook twee patiënten na de behandeling met PDT besmet. De dood ten gevolge van pneumonie leidt tot sepsis, ademhalingsstoornissen en de andere dood ten gevolge van acute ademhalingsproblemensyndroom. Drie van de 20 patiënten die in het onderzoek van Lam et al (7) aan PDT werden randomiseren, ondervonden een massale en fatale hemoptyse bij 67, 187 en 567 dagen na de behandeling. Er werd gesuggereerd dat deze voorvallen het gevolg konden zijn van een progressie van de ziekte of een verzwakking van de bronchiale wand als gevolg van PDT. In dezelfde studie, van 21 patiënten die alleen radiotherapie kregen, stierf er één aan ademhalingsproblemen en twee aan pneumonie, terwijl één patiënt die zowel PDT als radiotherapie kreeg, overleed aan pneumonie. Wieman et al (6) ontdekte ook dat hemoptyse, dyspnea en bronchitis vaker voorkwamen bij patiënten die PDT kregen dan bij patiënten die Nd:YAG-lasertherapie kregen. Voor longkanker in het beginstadium is het relatief eenvoudig om PDT toe te dienen, kan het op poliklinische basis worden uitgevoerd en kan het worden herhaald. Voor longkanker in het beginstadium bleek uit de gepubliceerde gegevens van niet-gecontroleerde, toekomstgerichte onderzoeken, waaronder vooral patiënten met een medische behandeling, een gevarieerd responspercentage van 30,8% tot 100%. Drie van de vier studies die subgroepanalyses naar lengte of oppervlakte van de tumor rapporteerden, hebben een neiging gevonden tot een verbeterde responspercentages voor kleinere tumoren. In een van deze studies bleek het percentage patiënten met kleine tumoren van ≤ 1 centimeter significant beter te reageren dan bij patiënten met een lengte van > 1 centimeter (respectievelijk 97,8% versus 42,9%). In een van deze studies varieerde het overlevingspercentage over vijf jaar van 43,4% tot 72%, hoewel dit resultaat voor de meeste studies de effecten van een combinatie van behandelingen weerspiegelt in plaats van PDT. De meeste behandelingsbijwerkingen werden als mild tot matig beschouwd, waarbij de fotosensibiliteit in de meeste studies en longbijwerkingen vaak werd aangetoond. Er waren drie gevallen van hypercapnisch falen in de luchtwegen die mechanische beademing nodig hadden bij 67 patiënten in het beginstadium van longkanker. Een RCT in lokaal gevorderde ziekte rapporteerde een verbetering in hemoptyse na behandeling met alleen PDT plus radiotherapie. In twee niet-gecontroleerde onderzoeken stierven echter zeven van de 213 patiënten aan hemoptyse of longbloedingen binnen één maand na behandeling (drie met vroeg stadium van de ziekte en vier met lokaal gevorderde longkanker). In het licht van de voorgeschiedenis en de klinische toestand van de patiënt dient rekening te worden gehouden met het risico op ernstige bijwerkingen. Voor de behandeling van laat-stadium longkanker waren er drie RCT's: twee onderzoeken hadden betrekking op PDT versus Nd:YAG-lasertherapie en het derde onderzoek betrof alleen externe stralingstherapie plus PDT versus externe stralingsradiotherapie. Geen van de RCT's ontdekte een overlevingsvoordeel voor PDT, maar er was een voordeel voor PDT met radiotherapie alleen wat betreft symptoombestrijding, hoewel de geldigheid van de symptoommetingsschaal onduidelijk was. In vergelijking met Nd:YAG-lasertherapie verbeterde PDT de dyspnea-graad, maar dat werd gecompenseerd door het hogere aantal bijwerkingen in de PDT-groep. Drie van de niet-gecontroleerde studies resulteerden ook in een verdere studie naar dyspnea, hemoptyse, hoest, of bronchiale obstructie bij deze palliatieve patiënten. Er zijn een aantal contra-indicaties voor het gebruik van PDT bij patiënten met longkanker, waaronder porphyria of bekende allergieën voor porphyrines, tumoren die in een groot bloedvat verdwijnen, en bestaande tracheo-oesofageale fistels. Tot op heden is het gebruik van geneesmiddelen tegen geneesmiddelen met Photofrin niet gedocumenteerd. Het gebruik ervan bij zwangere vrouwen, vrouwen die borstvoeding geven en kinderen is niet vastgesteld, en daarom wordt het gebruik van Photofrin niet aanbevolen in deze gevallen. Veel huidig onderzoek is van beperkte kwaliteit en wordt voornamelijk verkregen uit niet-gecontroleerde onderzoeken met kleine monstermaten, en het is soms moeilijk om de resultaten te vergelijken tussen onderzoeken als eindpunten, en de definities ervan verschillen. Er is een noodzaak om de effectiviteit van PDT via RCT's te beoordelen, waarbij PDT wordt vergeleken met operaties, chemotherapie, bestraling en brachytherapie, zowel in het beginstadium als in het stadium van longkanker. De relatieve veiligheid en effectiviteit van PDT in vergelijking met radiotherapie, een alternatieve behandeling voor patiënten met een onoperabele aandoening in het beginstadium, blijft ongedefinieerd. Bij lokaal gevorderde en symptomatische longkanker PDT, met of zonder radiotherapie, kan het bijdragen tot de verlichting van luchtwegobstructie en hemoptyse, maar het heeft geen overlevingsvoordeel aangetoond in vergelijking met de huidige behandelingen zoals Nd:YAG-lasertherapie of alleen radiotherapie. Er is een rol weggelegd voor PDT in de palliatie van gevorderde longkanker; dit is echter niet goed gedefinieerd in relatie tot andere vormen van palliatie. Ernstige schadelijke effecten, waaronder fatale hemoptyse en ademhalingsstoornissen, kunnen voorkomen; daarom moet de geschiktheid van de patiënten voor deze behandeling zorgvuldig worden beoordeeld, aangezien de tumornecrose kan leiden tot obstructie van de luchtwegen na de behandeling, dient de patiënt na de behandeling nauwlettend gevolgd te worden en moeten bronchopieën op het toilet herhaald worden, zoals aangegeven.Voor wie het onderwerp relevant is. De PEBC beschikt over een formeel gestandaardiseerd proces om de valuta van elk rapport over de klinische praktijk te garanderen, door middel van een routinematige periodieke evaluatie en evaluatie van de wetenschappelijke literatuur en, indien van toepassing, de integratie van deze literatuur met de oorspronkelijke indicatieve gegevens over de klinische praktijk. De reeks Evidence-based series: A New Look to the PEBC Practice Guidelines Elke serie Evidence-based bestaat uit drie delen: deel 1: Clinical Practice Guideline. Dit deel bevat de klinische aanbevelingen die zijn afgeleid uit een systematische evaluatie van de klinische en wetenschappelijke literatuur en de interpretatie daarvan door de betrokken DSG of GDG en een geformaliseerde externe evaluatie door Ontario-beoefenaars. paragraaf 2: Systematic Review. Dit deel bevat de uitgebreide systematische evaluatie van het klinische en wetenschappelijke onderzoek over het onderwerp en de conclusies van de DSG of GDG. paragraaf 3: Guideline Development and Extern Review: Methods and Resultures. In dit deel wordt een samenvatting gegeven van het ontwikkelingsproces van de richtsnoeren en de resultaten van de formele externe evaluatie door Ontario-beoefenaars van de ontwerpversie van de richtlijnen en systematische herziening van de klinische praktijk. Deze op feiten gebaseerde reeks is ontwikkeld door de Lung Cancer DSG van CCO's PEBC. De serie is een handige en actuele bron van de beste beschikbare gegevens over de rol van PDT bij patiënten met NSCLC, ontwikkeld door middel van systematische evaluatie, synthese van bewijsmateriaal en input van praktijkmensen in Ontario. De systematische evaluatie van dit onderwerp wordt gepubliceerd in deel 2 van de reeks en beschrijft het lichaam van relevante klinische bewijzen en de interpretatie van dit bewijs door leden van de DSG. De definitieve aanbevelingen die zijn ontwikkeld door de Lung DSG en goedgekeurd door de DSG en de Practice Guidelines Coördinating Committee (PGCC) zijn samengevat in deel 1 van de reeks. Deze aanbevelingen zijn van toepassing op volwassen patiënten met primaire, niet-kleincellige longtumoren. Het ontbreken van voldoende aanwijzingen van hoge kwaliteit sluit definitieve aanbevelingen uit. In plaats daarvan biedt de Lung Cancer DSG de volgende adviezen op basis van het onderzoek naar de resultaten van fotodynamische therapie aan als een mogelijkheid voor de behandeling van eerste stadiumlongkanker bij patiënten met een medisch-onoperabele aandoening die via bronchoscopie toegankelijk is. Het bewijs tot op heden wijst erop dat fotodynamische therapie het meest effectief kan zijn met kleine oppervlakkige luchtweglaesies, een lengte van 1 centimeter of minder. De relatieve veiligheid en effectiviteit van fotodynamische therapie in vergelijking met radiotherapie, een alternatieve behandeling voor patiënten met een niet-operabele ziekte in het beginstadium, blijft ongedefinieerd. In lokaal gevorderde en symptomatische longkanker kan fotodynamische therapie bijdragen tot de verlichting van luchtwegobstructie en hemoptyse, maar de rol ervan is vooralsnog niet duidelijk gedefinieerd in relatie tot andere modaliteiten van palliatie. Van de drie willekeurige onderzoeken werden er twee fotodynamische behandelingen vergeleken met Nd:YAG-lasertherapie en één vergelijking tussen fotodynamische therapie plus externe stralingstherapie met externe stralingsradiotherapie, geen enkele wees op een overlevingsvoordeel voor fotodynamische therapie; fotodynamische therapie leidde echter tot een verbeterde controle van de longsymboliek; er was een significante verbetering in de controle op hemoptyse en de verlichting van dyspnea voor patiënten die alleen fotodynamische therapie plus radiotherapie kregen, vergeleken met patiënten die alleen radiotherapie kregen. De rol van fotodynamische therapie bij de productie van late fatale hemoptyse is onzeker. De contra-indicaties voor fotodynamische therapie omvatten porfierie of bekende allergieën voor porfirine, tumoren die invloed hebben op de belangrijkste bloedvaten, en bestaande tracheo-esofageale fistels. Ernstige negatieve effecten, waaronder fatale hemoptyse en ademhalingsstoornissen, kunnen voorkomen; daarom moet de geschiktheid van de patiënten voor deze behandeling zorgvuldig worden beoordeeld. Aangezien er na de behandeling een obstructie van de luchtwegen kan optreden, moeten de patiënten nauwlettend worden gevolgd nadat zij de procedure hebben ondergaan en moeten bronchiscopies op het toilet, zoals aangegeven, worden herhaald. Belangrijkste feiten Tien niet-gecontroleerde onderzoeken en een samenvatting van het verslag over het gebruik van fotodynamische therapie bij patiënten met eerste stadium van longkanker, die over het algemeen geen operatie konden tolereren of een operatie weigerden, tonen aan dat fotodynamische therapie vaak leidt tot regressie van de tumor. De gemelde vijfjarige overlevingscijfers bij deze patiënten varieerden van 43,4% tot 72%. Bij patiënten met longkanker in het laat stadium, drie gecontroleerde, randomische studies en vier niet-gecontroleerde onderzoeken lieten zien dat fotodynamische therapie kan bijdragen tot de palliatie van lokale symptomen die verband houden met kanker. Het onderzoek bestond uit onderwerpen die de methodes, resultaten en interpretatieve samenvattingen evalueren om de ontwerpaanbevelingen te informeren en of de ontwerpaanbevelingen als praktische richtsnoer moeten worden goedgekeurd. schriftelijke opmerkingen werden uitgenodigd. De enquête werd op 26 februari 2002 uitgezonden. De follow-up-herinneringen werden verstuurd op twee weken (postkaart) en vier weken (volledige pakketmail opnieuw). De Lung DSG onderzocht de resultaten van het onderzoek. Vijfenzestig reacties werden ontvangen van de 114 uitgezonden onderzoeken (57% responspercentage). De antwoorden omvatten teruggekeerde onderzoeken zowel als telefoon, fax en e-mailreacties. Van de beoefenaars die hebben gereageerd, gaven er 47 aan dat het rapport relevant was voor hun klinische praktijk, en werden afgerond. De belangrijkste resultaten van het onderzoek naar de feedback van de beoefenaars zijn samengevat in tabel 5. Ik ben het eens met de methodologie die wordt gebruikt om het bewijsmateriaal samen te vatten. Ik ben het eens met de algemene interpretatie van het bewijsmateriaal in de samenvatting. 41 (87%) 3 (6%) 1 (2%) 2 (4%) De meningen over het onderdeel van de ziektesitegroep van deze samenvatting zijn nuttig. (.) De samenvatting van schriftelijke opmerkingen De belangrijkste punten in de schriftelijke opmerkingen waren: 1. Het bewijs voor het gebruik van PDT bij longkanker is beperkt. De Lung DSG was het erover eens dat het huidige bewijs voor het gebruik van PDT beperkt is; de Lung DSG vond het echter gepast om tot op heden het beschikbare bewijsmateriaal over deze procedure samen te vatten. 2. De Lung DSG erkende de huidige beperkte beschikbaarheid van PDT als behandelingsmogelijkheid en merkte het volgende op: a) Deze samenvatting kan gevolgen hebben voor het provinciaal besluit over de financiering van Photofrin ®. b) De vestiging van PDT-centra in de provincie wordt momenteel in overweging genomen. 3. Hoewel het huidige bewijs voor het gebruik van PDT beperkt is, was de Lung DSG van mening dat het voldoende was om deze procedure te ondersteunen als een van de verschillende behandelingsmogelijkheden voor niet-operabele longkanker. Alle 11 leden van de PGCC hebben de stembiljetten teruggestuurd, zes leden van de PGCC hebben het samenvattende verslag schriftelijk goedgekeurd, drie leden hebben het verslag schriftelijk goedgekeurd en suggesties gedaan voor behandeling door de Lung DSG, en twee leden hebben het verslag goedgekeurd op voorwaarde dat de Lung DSG specifieke aandachtspunten aan de orde stelde. De Lung DSG was het erover eens dat het bewijs voor PDT over het algemeen niet van hoge kwaliteit is en gaf aan dat PDT niet als behandelingsmogelijkheid werd voorgesteld om routinematig te worden gebruikt in het beginstadium van longkanker. Bij patiënten met een slechte ademhalingsfunctie en een vroeg stadium van de ziekte die met operatieve of externe stralingstherapie wordt behandeld, wordt longweefsel verloren, waardoor definitieve interventies uitgesloten kunnen worden. Om deze redenen kan PDT worden beschouwd als de behandelingsmogelijkheid bij een kleine populatie van patiënten. De Lung DSG is van mening dat de gegevens wel degelijk het feit ondersteunen dat PDT luchtwegobstructie kan verlichten in een aanzienlijk deel van de patiënten met longkanker in de late fase. De Lung DSG erkende de ernstige toxiciteiten die sommige patiënten ondervonden, maar was van mening dat deze duidelijk waren aangegeven in de samenvatting van het bewijsmateriaal, met name in de samenvatting van de adviezen van het document. De PGCC merkte op dat het bewijs voor PDT van voorlopige aard lijkt te zijn, en vroeg of de reactie op radiotherapie vergelijkbaar was met die bij PDT en vroeg zich af of PDT als behandelingsmogelijkheid routinematig moest worden overwogen in het beginstadium van longkanker. De PGCC gaf aan dat het bewijs voor PDT bij gevorderde ziekten beperkt was met slechts één klein gepubliceerd RCT en één abstract rapport van een beschikbare RCT. Zij waren van mening dat een substantiële kritische beoordeling van dit bewijs ontbrak. De PGCC suggereerde ook dat de zeer ernstige toxiciteiten die zich bij een klein aantal patiënten hebben voorgedaan, werden onderschat. Bij de indiening van het verslag over de samenvatting van het bewijsmateriaal bij een tijdschrift ter publicatie stelde een criticus vraagtekens bij de opneming van het onderzoek door Friedberg et al omdat het ging om intraoperatieve pleurale PDT in plaats van om endobronchiale PDT. De auteurs erkenden dat PDT over het algemeen endobronchisch wordt toegediend; andere vormen van PDT-administratie worden echter beschouwd als een belang voor de behandeling van patiënten met NSCLC en deze werden niet uitgesloten van het samenvattingsrapport. patiënten in de groep met alleen radiotherapie. Het verschil was niet significant (p=0,207). - De totale totale respons was 83,3% (95 van 114 laesies) De totale respons was 92,8% (77 van 83 laesies) voor patiënten met laesies van minder dan 1,0 en 58,1% voor patiënten met laesies van > 1,0 cm (18 van 31 laesies) Het verschil was significant (p<0.0001) De lokale herhalingen na volledige respons werden waargenomen bij 9 van 77 laesies van < 1,0 cm (11.7%) en 3 van 18 laesies van > 1,0 cm (16,77%). Het PEBC-mandaat is gericht op het verbeteren van het leven van de door kanker getroffen Ontario-provincie kankersysteem, Cancer Care Ontario (CCO) (1). De PEBC ondersteunt een netwerk van ziektespecifieke panels, de zogenaamde Disease Site Groups (DSG's) en Guideline Development Groups (GDG's), die gemachtigd zijn om de PEBC-producten te ontwikkelen. Deze panels bestaan uit artsen, Methodologists en gemeenschapsvertegenwoordigingen uit de hele provincie. De PEBC is bekend voor het produceren van op bewijsmateriaal gebaseerde praktijkrichtlijnenverslagen, waarbij gebruik wordt gemaakt van de methoden van de Practice Guideline Development Cycle (1.2). De PEBC-verslagen bestaan uit een uitgebreide systematische evaluatie van het klinische bewijsmateriaal over een specifiek onderwerp van kankerzorg, een interpretatie van en consensus over dit bewijs door onze DSG's en de GDG's, de daaruit voortvloeiende klinische aanbevelingen en een externe evaluatie door Ontario Canciates in de provincie. 2 Wat is de rol van PDT in de palliatie van patiënten met symptomatische, lokaal gevorderde longkanker? Wat is de rol van PDT in het beheer van longkanker in het beginstadium?De resultaten van de belangstelling waren responspercentage, overleving en toxiciteit. De symptomen waren ook van belang voor lokaal gevorderde longkanker. # Literatuuronderzoek en nieuw bewijsmateriaal De nieuwe zoekopdracht (Juni 2005 tot Oktober 2013) leverde 2 praktijkrichtlijnen, 1 systematische herziening en 4 volledige tekstpublicaties van niet-gecontroleerde onderzoeken op.Aanvullende zoekopdrachten op klinische trials.gov, ASCO, de Cochrane Library, de Canadian Medical Association Infobase, en de National Guidelines Clinical Association hebben geen resultaten opgeleverd. Doelpopulatie: Deze op feiten gebaseerde reeks is van toepassing op volwassen patiënten met primaire, niet-kleincellige longtumoren. Het gebruik van fotodynamische therapie (PDT) bij palliatieve behandeling van longkanker is slechts iets beter dan conventionele laser. Met de momenteel beschikbare sensibiliseringsmiddelen wordt de kwaliteit van het leven van de patiënten buitenproportioneel beïnvloed door huidsensibilisatie, waardoor PDT nauwelijks aanbevolen kan worden voor palliatie. (Aanbevelingstrade: Zwakke) - PDT is de meest effectieve methode voor de uitroeiing van vroege tumoren die beperkt zijn tot de slijmvliezen en minder dan 1 centimeter in diameter. (Aanbevelingsgraad: Zwak) - Een onderzoek heeft geen verschillen in sterftecijfer of overlevingstijden tussen PDT + radiotherapie (444 dagen) en alleen radiotherapie (45 dagen) gemeld. Er was ook een significant verschil in het mediane interval tussen behandeling en lokale herhaling (PDT + radiotherapie=233 dagen vs. radiotherapie=107 dagen, p=0,005). Er waren 14 van de 20 patiënten in de PDT + radiotherapie groep die volledige bronchiale lumen opnieuw openen vs. 2 van 21 Fayter et al., De DSG/GDG kan een document goedkeuren omdat de huidige aanbevelingen en bewijzen toereikend zijn, of omdat het na een literatuuronderzoek kan worden onderschreven dat er geen bewijs is dat de aanbevelingen op geen enkele belangrijke wijze gewijzigd zouden kunnen worden. Een vertraging betekent dat er reden is om te geloven dat er binnen het komende jaar nieuwe, belangrijke bewijzen zullen worden vrijgegeven die overwogen zouden moeten worden alvorens verdere actie te ondernemen. # UPDATE - Een actualisering betekent dat de DSG/GDG erkent dat er nieuwe aanwijzingen zijn die wijzigingen aanbrengen in de bestaande aanbevelingen in de richtlijn die nodig zijn, maar deze wijzigingen zijn belangrijker dan die welke bereikt kunnen worden via het document Assessment and Review process. De DSG/GDG zal de richtlijn bij de eerste gelegenheid herschrijven om dit nieuwe bewijsmateriaal weer te geven.

a6749df174b95cd4c95728ca3e94287a550cef0d

cco

Geen Wat is de optimale strategie voor het beheer van de post-orchidectomie voor de seminoma van de testikels in fase I? De resultaten van deze studie zijn onder andere kanker-specifieke overleving, toxiciteit op lange termijn (met inbegrip van tweede maligniteit) en kwaliteit van leven. # TARGET BAT Adult patients with stage I testicular seminoma. # AANBEVELINGEN EN KY EVIDENCE The DSG advised surveillance as preferred option as the preferred option, because adjustment therapy is associated with important short and longterm toxicogencies and second malignancy risks without evidence of improved survival. - Surveillance or adjustmental therapy in results equivalent disease control in stage I seminoma. - Patienten moeten op de hoogte worden gebracht van alle behandelingsmogelijkheden, waaronder de mogelijke voordelen en bijwerkingen van elke behandeling. Het minimale bewakingsprogramma dient om de drie tot vier maanden een lichamelijk onderzoek te omvatten, waarbij elke zes tot twaalf maanden een röntgenfoto van de borst wordt gemaakt en elke drie tot vier maanden een geautomatiseerde tomografie (CT) van de abdomen en bekkens wordt gemaakt, en vervolgens minder vaak daarna. - Bovendien moet de follow-up ook een passend onderzoek omvatten naar plaatsen waar het risico op terugval dreigt. Deze benadering kan gebaseerd zijn op het risico van terugval met de frequentie zoals voorgesteld in de op bewijsmateriaal gebaseerde richtlijnen van Martin et al. (1). Bij een primaire bewakingsbenadering moeten patiënten worden geïnformeerd over het geschatte risico op herhaling en de noodzaak van frequente bewaking zoals hierboven beschreven. - Prognostische factoren voor terugval bij de bewaking zijn geïdentificeerd (tumorgrootte, invasie van de rete testis) en lage, tussenliggende en hoge risicogroepen voor ziektevoortgang. Het prognostische model dat ten grondslag ligt aan deze risicogerichte strategie is echter niet in de toekomst gevalideerd. Bovendien is de geboden risicostratificatie beperkt, omdat zelfs in de hoogste risicogroep meer dan 65% van de patiënten geen extra therapie na orchidectomie nodig heeft. Een risicogerichte aanpak kan op dit moment dus niet worden aanbevolen. - Vanwege de lage incidentie van testikelkankers kan het beheer het best worden uitgevoerd in een multidisciplinaire omgeving binnen centra die bekend zijn met de beheersing van de ziekte. Uit gegevens van grote potentiële, willekeurige gecontroleerde studies (RCT's) en grote potentiële cohorten van seminoompatiënten in fase I blijkt dat de totale overleving bij vijf jaar groter is dan 95%, ongeacht de oorspronkelijke behandelingsstrategie. De uitdaging blijft om de optimale aanpak vast te stellen om de toxiciteit te minimaliseren en uitstekende resultaten te behouden. - Gegevens van grote potentiële cohorten van primaire bewaking geïdentificeerd in een systematische evaluatie van het bewijs dat bewaking veilig is en dat 80-85% van de patiënten geen post-orchidectomiebehandeling nodig heeft. Bovendien is het noodzakelijk dat de toxiciteit op korte termijn wordt verminderd met paraaorta RT vergeleken met extended-field RT. Deze trade-off moet worden besproken met de patiënt in het kader van het besluitvormingsproces. moet volledig met de patiënt worden besproken. Een RCT-methode heeft geen verschil gevonden tussen de methoden (risicoratio voor terugval, 1,11; 90% betrouwbaarheidsinterval 0,54 tot 2,28; logrank p=0,81). - Een RCT-methode die para-aorta vergeleek met "dogleg" radiotherapie in een niet-inferioriteitsdesign, en geen verschil vond in drie jaar recidiefvrije overleving. - Het bewijs van RCT's (2,3) ondersteunt de conclusie dat para-aorta RT leidt tot een groter risico op recidief van het bekken, maar ook tot minder toxiciteit op korte termijn dan extended-field RT. Dit is ook bevestigd in niet-gerandomiseerde studies (8 tot 10). - Twaalf op populatie gebaseerde studies (11(12)(13)(14)(14)(16)(17)(19)(20)(21)(22) Bij een 35-jarige patiënt met seminoma (het meest behandeld met RT) was het cumulatieve risico op een tweede maligniteit gedurende 40 jaar 36%, tegen 23% in de normale populatie. Bij patiënten die behandeld worden met een adjuvante therapie, is controle na behandeling op een terugval noodzakelijk, behalve in het specifieke geval van extended-field radiotherapie, moet de follow-up na de adjuvante therapie net zo grondig zijn als de bewaking die uitgevoerd wordt bij het ontbreken van een adjuvante therapie. In de MD Anderson-serie (23) hadden 453 patiënten die tussen 1951 en 1999 werden behandeld, een gestandaardiseerde hartsterfteratio van 1,80 (95% CI, 1,01-2,98) na 15 jaar, als alleen gebruik werd gemaakt van infradifragmatische en geen mediastinum RT. Een vergelijkbare toename van de hartgevallen (risicoratio, 2,4 werd gemeld in een cohort van 992 patiënten behandeld in het Royal Marsden Hospital (2,24). De voorgeschiedenis van dit effect is momenteel onduidelijk. Wanneer noch bewaking, noch RT geschikt is, is de voorkeur voor adjuvante chemotherapie. De follow-up van patiënten behandeld met carboplatine in een willekeurig onderzoek (4) is nog steeds relatief kort en de toxische effecten op lange termijn van carboplatine zijn nog niet volledig bekend. Bovendien blijkt uit het onderzoek dat het risico op herhaling van para-aorta voldoende groot is om regelmatig een CT abdominale/pelvic CT te rechtvaardigen. Het gebruik van carboplatine kan worden beperkt tot specifieke situaties buiten een klinische studie, bijvoorbeeld waar de voorkeur wordt gegeven aan adjuvante therapie en er een contra-indicatie voor RT is. De patiënten moeten worden geïnformeerd over deze mogelijke risico's om hun opties volledig in overweging te nemen, vooral in vergelijking met de bewaking. - De auteurs geven aan dat de optimale dosis nog niet bekend is en wellicht hoger is dan die van het onderzoek. Dit rapport is auteursrechtelijk beschermd door Cancer Care Ontario; het verslag en de illustraties hierin mogen niet worden overgenomen zonder de uitdrukkelijke schriftelijke toestemming van Cancer Care Ontario. Cancer Care Ontario behoudt zich het recht voor deze vergunning te allen tijde te wijzigen of in te trekken.

214357bc91fea9508a8b58a4c2ca3a986144c867

cco

Wat is de optimale chemische behandeling voor patiënten met multipel myeloom? b) Wat is de beste behandeling voor patiënten met multipel myeloom? b) Wat is de beste behandeling voor patiënten met perifere bloedstamcellen of autologe beenmergtransplantatie? c) Wat is de relatieve werkzaamheid van autologe en allogene transplantatie? d) Welke specifieke eigenschappen van de transplantatiemanoeuvre kunnen worden aanbevolen? e) Wanneer moet transplantatie worden uitgevoerd? f) Wie moet (niet) worden getransplanteerd?Deze aanbevelingen zijn van toepassing op volwassen patiënten met een gevorderde fase van multipel myeloom en een goede prestatiestatus. Update Autologe transplantatie wordt aanbevolen voor patiënten met een gevorderde graad van myeloom en een goede prestatiestatus. De beste beschikbare gegevens tonen aan dat transplantatie het voordeligst is als onderdeel van de eerste behandeling.Er kunnen op dit moment geen conclusies worden getrokken over de rol van interferon-alfa na transplantatie.Voor patiënten die een autologe stamceltransplantatie ondergaan in het kader van een standaardbehandeling, wordt aanbevolen dat het transplantatieregime melfalan 200 mg/m2 omvat zonder totale lichaamsstraling.Er is onvoldoende bewijs om een behandelingsplan aan te bevelen dat twee transplantaties omvat die in opvolging worden uitgevoerd (tandemtransplantatie) buiten een klinische proef. Geen Welke specifieke eigenschappen van de transplantatiemanoeuvre kunnen worden aanbevolen? 5. Wanneer moet een transplantatie worden uitgevoerd? 6. Wie moet (niet) worden getransplanteerd? # Zoeken in de literatuur en nieuw bewijsmateriaal De nieuwe zoektocht (2003 tot september 2010) leverde 37 relevante nieuwe publicaties op. Korte resultaten van deze publicaties zijn te zien in het document Assessment and Review Tool (Bijlage 1) aan het einde van dit rapport. # Impact on Guidelines and its Recommendations Het onlangs geïdentificeerde bewijs ondersteunt de bestaande aanbevelingen. Vandaar dat de Hematology DSG de richtlijnen en aanbevelingen voor optimale therapie voor patiënten met multipel myeloom en de rol van hoge dosischemotherapie en stamcellen ondersteunt. Er werd vastgesteld dat de nieuwe zoektocht een aanzienlijke hoeveelheid nieuwe bewijzen opgeleverd heeft die de vragen omtrent optimale inductietherapie voorafgaand aan de transplantatie op de hoogte brengen die verdere discussie en herziening van het document rechtvaardigen. melfalan vond geen verschil in respons en twee jaar voorvalvrije overleving, maar de toxiciteit was significant groter voor patiënten die het totale lichaamsregime kregen; twee RCT's in abstracte vorm van een- of dubbel beenmergtransplantatie vonden geen significant verschil in progressievrije overleving of algehele overleving tussen de twee groepen; een RCT bij interferon na transplantatie bleek dat er een niet-significante trend was in de richting van een langere mediane progressievrije overleving bij de patiënten die interferon kregen (46 maanden vs. 27 maanden; p=0,11); er was echter geen verschil in algehele overleving. Een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek naar vroegtijdige versus late transplantatie toonde aan dat de mediane overleving 64,6 maanden was voor vroegtijdige transplantatie en 64 maanden voor late transplantatie (p=0,92). De maatstaf voor de kwaliteit van leven, TWIST (tijd zonder symptomen, behandeling en behandelingstoxiciteit) was 27,8 maanden (95%-BI, 23,8 tot 31,8) in de vroege transplantatiegroep versus 22,3 maanden (95%-BI, 16,0 tot 28,6) in de late transplantatiegroep. Drie niet-gerandomiseerde vergelijkingen van autologe en allogene transplantaties stelden vast dat autologe transplantatie minder giftig was en in verband werd gebracht met tenminste gelijkwaardige overleving. In een bijgewerkt rapport van de willekeurige studie waarin de combinatietherapie met melfalan 140 mg/m2 werd vergeleken met de totale lichaamsstraling met melfalan 200 mg/m2 als één enkele modaliteit, was de overleving op 45 maanden hoger in de groep die toegewezen werd aan melfalan 200 mg/m2 (65,8% vs. 455%; p=0,05). Naast de gecombineerde behandeling met melfalan 200 mg/m2 hadden patiënten minder ernstige mucositis, minder transfusies nodig en een kortere opnameduur van ziekenhuisopname en intraveneuze antibiotica. Wat is de relatieve effectiviteit van autologe en allogene transplantatie? d) Welke specifieke eigenschappen van de transplantatiemanoeuvre kunnen beter worden aanbevolen? e) Wanneer moet een transplantatie worden uitgevoerd? f) Wie moet (niet) worden getransplanteerd? Problem/Scenario Een 58-jarige man heeft moeheid, rugpijn en gewichtsverlies en wordt gediagnosticeerd met multipel myeloom met multiplely botlaesies. Hij is in een goede algemene gezondheid met een normale nierfunctie. Hij heeft twee levende broers en zussen. # II. KEUZE OF ACTUAL AND RationALE Multipel myeloom is een agressieve kanker met een mediane overlevingstijd van drie jaar (1). De mediane overleving varieert van één jaar tot meer dan vijf jaar, afhankelijk van het stadium van de ziekte. Deze gegevens duiden erop dat transplantatie een belangrijke rol kan spelen bij de behandeling van patiënten met myeloom. Sterkere aanwijzingen voor de evaluatie van transplantatie, waaronder een recent gepubliceerd randomized trial, komen naar voren (5.6). De indruk van leden van de Hematology Disease Site Group (DSG) dat er zeer uiteenlopende praktijken bestaan met betrekking tot het gebruik van transplantatie voor multipel myeloom in verschillende delen van de provincie, die werd versterkt door de uiteenlopende beschikbaarheid van transplantatie in de praktijk, samen met het opkomende bewijs van hogere kwaliteit, maakte de beoordeling van dit onderwerp tot een prioriteit voor de Hematologie DSG. Dit praktijkrichtlijnrapport is opgesteld door het Practice Guidelines Initiative (BGA) van het programma Cancer Care Ontario's in Evidence-Based Care, met behulp van de methoden van de praktijkrichtlijnen Development Cycle 1. Het bewijsmateriaal is geselecteerd en geëvalueerd door een lid van de Hematology DSG en Methodologists van de BGA. Het praktijkrichtlijnrapport is een handige en actuele bron van de beste beschikbare gegevens over multipel myeloom, ontwikkeld door systematische evaluaties, synthese van bewijsmateriaal en input van praktijkmensen in Ontario. Het bewijsmateriaal in dit rapport is voornamelijk samengesteld uit volwassen, willekeurige gecontroleerde trialgegevens, en daarom worden aanbevelingen van de DSG aangeboden. Het rapport is bedoeld om een op feiten gebaseerde praktijk te bevorderen. MEDLINE, CANCRLIT en de databases van de Cochrane-bibliotheek werden van 1992 tot december 1997 doorzocht. Deze zoekopdracht werd bijgewerkt in oktober 1998, juni 1999, en april 2000. "Multiple myeloma" (MeSH en tekstwoord) werd gecombineerd met "beenmergtransplantatie" (MeSH en tekstwoord) en "MeSH" (MeSH). Deze termen werden vervolgens gecombineerd met de zoektermen voor de volgende onderzoeksmodellen: praktijkrichtlijnen, systematische evaluaties of meta-analyses, reviews, randomized gecontroleerde studies, gecontroleerde klinische studies en vergelijkende studies. Daarnaast werden er ook de Pubmed, de Pharmaceutische Data Query (PDQ) database (), relevante conferentieprocedures (American Society of Hematology, 1997Hematologie, 1998Hematologie, 1999 en American Society of Clinical Oncology, 1999), artikelenbibliotheken en persoonlijke dossiers onderzocht. Om het probleem van de optimale chemotherapie aan te pakken, werd een aanvullende zoekactie verricht met behulp van dezelfde databanken met "multiple myeloom" (MeSH) gecombineerd met "gecontroleerde gecontroleerde studies" (MeSH) en het tekstwoord "random: "randomologie:" in het Engels). titel. Het onderzoek bestond uit een aantal vragen over de kwaliteit van de ontwerppraktijkrichtlijn en de vraag of de ontwerpaanbevelingen als praktische richtsnoer dienden te dienen. De definitieve goedkeuring van het oorspronkelijke richtsnoerrapport is verkregen uit de praktijkrichtlijnen Coördinatiecommissie (PGCC). De BGA heeft een formeel gestandaardiseerd proces om de valuta van elk richtsnoerrapport te garanderen. Dit proces bestaat uit periodieke evaluatie en evaluatie van de wetenschappelijke literatuur en, waar nodig, integratie van deze literatuur met de oorspronkelijke richtsnoerinformatie. Deze richtsnoer is vervolgens bijgewerkt en herzien door de PGCC in oktober 2000. De oorspronkelijke literatuurzoekopdracht is bijgewerkt met behulp van MEDLINE (Ovid) (tot maart 2003), Medline In-Process en Other Non-Indexed Citations (vroeger bekend als PreMedline) (PREM) (13 maart 2003), CANCRLIT (Ovid) (tot oktober 2002), de Cochrane Library (2003, nummer 1) en de jaarlijkse bijeenkomsten van de American Society of Clinical Oncology (2000-2002) en de American Society of Hematology (2001) en de Inclusion Criteria De artikelen werden geselecteerd op basis van de volgende criteria: 1. Gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT's) van patiënten met multipel myeloom die rapporteerden over de resultaten van de overleving en/of de kwaliteit van leven. 2. De niet-gerandomiseerde onderzoeken werden opgenomen indien zij geschikte gelijktijdige controlegroepen hadden en rapporteerden over de resultaten van de overleving en/of de kwaliteit van leven. De studieresultaten werden gebruikt om zowel de potentiële effectiviteit als de juiste timing van auto- en allogene transplantatie te schatten. Ook meta-analyses, systematische evaluaties en economische analyses werden opgenomen. Er werden ook drie economische analyses gevonden, waaronder 47.63.64) Er werden negen aanvullende gecontroleerde onderzoeken geïdentificeerd (5.44.(51)(52)(53)(54)(55)(56) 65). (51)(52)(53)(54)(55)(56)), waarvan er vijf in abstracte vorm (51)(52)(53)(53)(54)(55) Van deze zes, werd een vergelijking gemaakt tussen het beenmerg en het perifere bloed als bron van stamcellen (51), één vergelijking tussen de gekozen CD34+ en de niet-geselecteerde perifere bloedvooroudercellen (52), een evaluatie van de rol van de totale lichaamsdoorstraling (53), twee studies vergeleken met één enkele versus dubbele autologe transplantaties (54,55) en één studie betrof de rol van interferon na transplantatietherapie (56). Een RCT vergeleek beenmerg versus perifere bloedstamcellen transplantatie gepubliceerd in abstracte vorm (65). Negentien niet-gerandomiseerde vergelijkende studies werden gevonden: drie studies naar autologe transplantatie versus conventionele chemotherapie (6,45,46), drie studies naar de relatieve plaats van allogene en autologe transplantatie (48)(49)(50), vier studies naar leeftijd van patiënten en transplantatie (57)(58)(59)(60). In een studie van melfalan en stamcelondersteuning (66) en in een studie van een vergelijking tussen een vroeg versus een vertraagde autologe transplantatie gepubliceerd in abstracte vorm (67) en zeven studies (68)(69)(70)(71)(72)(73)(74) die betrekking hadden op de leeftijd of de nierfunctie van autologe transplantaties, waarvan er vijf in abstracte vorm gepubliceerd zijn (69,70,(72)(73)(74). Uit het actualiseringsproces zijn 26 relevante rapporten naar voren gebracht, waaronder 22 verslagen over de resultaten van willekeurige studies (16 gepubliceerd in abstracte vorm (1u-15u,16u) en zeven gepubliceerd in artikelvorm (17u-23u)), twee retrotrotrope cohort vergelijkingen gepubliceerd in artikelvorm (24u,25u) en één cohortstudie (26u). De cohortstudie is opgenomen omdat de resultaten werden bijgewerkt uit een niet-gerandomiseerde vergelijking die in de oorspronkelijke richtlijn werd gemeld.Het artikel van Attal en Harousseau (19u) werd beschouwd als een volledig verslag, maar is gepubliceerd in een niet-peer-reviewed tijdschrift, dat resultaten bevat van vier willekeurige studies die in deze richtlijn zijn opgenomen. section. Van de RCT's die in de herziening van de richtsnoeren van juni 2003 (14u-19u, 23u) zijn ondergebracht, is uit één onderzoek (23u) gebleken dat voor randomisering gebruik is gemaakt van een minimaliserings- algoritme, maar geen enkel ander onderzoek heeft melding gemaakt van informatie over de randomisatiemethode of -procedure. Geen enkele studie leverde enige of afdoende informatie op over het algoritme of informatie over verblinding. Zeven studies (15u,17u,19u) tonen aan dat de kenmerken van de patiënten vergelijkbaar waren of vergelijkbaar waren met de kenmerken tussen de randomisatiegroepen, twee studies (18u,23u) mits aan de hand van de basiscriteria werd aangegeven of de groepen vergelijkbaar waren, één trial (16u, abstract) alleen informatie over de mediane leeftijd en het gemiddelde geslacht, en één trial (14u,14u, abstract) geen informatie over de kenmerken van de patiënten tussen de groepen verschaften. In sommige onderzoeken (17u,18u,23u) werden meer gegevens verstrekt over de opname, de uitsluiting van patiënten en de naleving van het protocol. In enkele onderzoeken (17u,18u,23u) werden er drie studies uitgevoerd die minimaal waren (bijvoorbeeld redenen om patiënten voor één uitkomst te evalueren) of er was geen informatie in abstracte vorm (14u-16u). Een rapport van vier onderzoeken (19u) leverde enkele informatie op (bijvoorbeeld subsidiabiliteit voor randomisering of patiënten die toegewezen therapie kregen) Een onderzoek (23u) werd gedeeltelijk gefinancierd door een farmaceutische firma, drie studies (14u,17u,18u) werden gefinancierd door niet-farmaceutische instanties en vijf studies (15u,16u,19u) rapporteerden geen informatie over de financiering. Van al deze studies werden vijf (14u,17u,19u) bijgewerkte verslagen over de in de oorspronkelijke richtlijn vermelde onderzoeken. De DSG erkent dat het mogelijk is gegevens te bundelen waarin standaardtherapie met hoge dosistherapie en autologe transplantatie worden vergeleken. De DSG zal nagaan of het uitvoeren van een gepubliceerde data-meta-analyse geschikt is wanneer de resultaten van onlangs gepubliceerde abstracte publicaties in de vorm van artikelen worden gepubliceerd. Onlangs werd een individuele patiëntgegevensanalyse gepubliceerd van 27 onderzoeken waarin combinatiechemotherapie versus melfalan en prednison werden vergeleken met de meta-analyse van 27 onderzoeken die werden gepubliceerd door de collaboratieve groep van Myeloma Trialisten (7). Uit 20 onderzoeken werden individuele patiëntengegevens verstrekt (10,11,15,16,20,(24)(25)(26)(27)(28)(29)(30)(31)(32)(33)(34)(35)(36)(37)(38)(39)(39)(40)(41)(42)), waaronder een niet gepubliceerd onderzoek (IMMNG M-80)). Er was ook geen verschil tussen de resultaten van onderzoeken met individuele patiëntengegevens (OR=0,98; 95% CI; 0,92 tot 1,04) en die waarvoor gepubliceerde gegevens werden gebruikt (OR=103; 95% CI; 0,83 tot 1,25; 2 voor interactie=0,2-p=0,7). De test op heterogeniteit was niet significant (27 trials, 2 = 31,9 met 26 vrijheidsgraden; p=0,2). De responspercentages waren significant hoger met combinatiechemotherapie dan met melfalan en prednison (60,0% versus 53,2%; p<0.00001). Om transplantaties goed te vergelijken met conventionele chemotherapie, hebben we geprobeerd de optimale conventionele chemotherapie te definiëren. Melfalan plus prednison is al meer dan 25 jaar een standaardbehandeling voor myeloom. De patiënten die behandeld worden met dit regime hebben een mediane overlevingstijd van ongeveer drie jaar. In een poging om de resultaten te verbeteren, zijn er meer agressieve multi-drug regimes ontwikkeld. Deze regimes bestaan over het algemeen uit een combinatie van een of meer alkylerende middelen (meestal melfalan, BCNU, of cyclofosfamide) in combinatie met vincristine en anthracycline. Bewijzen uit één individuele patiëntgegevens meta-analyse van 27 studies, één metaanalyse van 18 studies, een overzicht van interferon en één meta-analyse over de rol van de onderhoudsbehandeling met interferon worden hieronder besproken. Een op literatuur gebaseerde meta-analyse van 18 studies waarin melfalan en prednison werden vergeleken met combinatiechemotherapie, werd gepubliceerd door Gregory et al (2). Deze meta-analyse toonde aan dat meer agressieve multi-drug combinatiechemotherapie leidt tot een vergelijkbare overleving als melfalan en prednison (OR=104; 95% CI,0.90 tot 1.19; p=0,61). Het is onwaarschijnlijk dat melfalan plus prednison beter is dan multi-agentische chemotherapie, met name voor patiënten met een slechte prognoseziekte, en voor de evaluatie van onderzoeken naar transplantaties zijn multi-agentische chemotherapie en melfalan en prednison gelijkwaardig en dat beide behandelingen een geschikte controlegroep zijn voor randomiseerde onderzoeken, er is geen significante verbetering in de overleving met het gebruik van interferon. Poenisch et al (15u) rapport in abstracte vorm, de resultaten van het onderzoek van de Oost-Duitse studiegroep voor hematologie/oncologie, waarbij 136 patiënten met myeloom in fase II in progressie of fase III werden gerandomaliseerd tot bendamustine plus prednison (BP) of melfalan plus prednison (MP). Geen verschillen in overlevingskansen na 60 maanden na de diagnose (BP, 28%, vs. MP, 23%, p=0,72) of responspercentages (75% vs. 68%, p(niet verstrekt; n=131) werden waargenomen tussen groepen, maar de volledige remissies waren hoger in de BP-arm (32% vs. 11%, p<0,003). In het door Attal et al (5) gepubliceerde gerandomiseerde IFN 90-onderzoek werd conventionele chemotherapie (n=100) vergeleken met de behandeling met ABMT (n=100) bij 200 niet eerder behandelde patiënten jonger dan 65 jaar met myeloom in de klinische fase II en III. De patiënten met een andere maligniteit, een slechte hart-, lever- of ademhalingsfunctie, of een psychiatrische aandoening werden uitgesloten. Slechte prestatiestatus en nierdisfunctie waren geen redenen voor uitsluiting bij opname in de studie, maar werden transplantatie uitgesloten indien deze na de vierde cyclus van de chemotherapie niet verbeterde. Een serumcreatinine van minder dan 150 μmol/l en een adequate beenmergoogst die werd verzameld na de vierde cyclus van de chemotherapie, kregen een prepareerschema van melfalan 140 mg/kg en een totale lichaamsdoorstraling bestaande uit een totaal van 800 cGy in dagelijkse fracties gedurende vier dagen gevolgd door een herfusie van het autologe beenmerg. Drie miljoen eenheden interferon-alfa driemaal per week werd toegediend na hematologische recovery.De gegevens werden geanalyseerd volgens een intention-to-treat model. Gegevens tot 31 oktober 1998 voor overlevende patiënten van een RCT opgenomen in de individuele patiëntenmeta-analyse in het oorspronkelijke richtsnoerrapport (38) werden bijgewerkt in een volgend volledig rapport (17u); de mediane overleving was 32 versus 25 maanden en de partiële respons was 45% versus 31.5% voor respectievelijk de combinatiechemotherapie en melfalan plus prednisone groepen (geen p-waarden tussen de groepen verstrekt). Bij patiënten ouder dan 60 jaar was deze correlatie niet vastgesteld. In een in abstracte vorm gepubliceerd onderzoek (44) met een mediane follow-up van 56 maanden waren de mediane voorvalvrije overleving en de totale mediane overleving niet significant verschillend voor patiënten van 55-65 jaar met multipel myeloom die een hoge dosistherapie en een autologe bloedstamceltransplantatie kregen versus conventionele behandeling (VMCP-behandeling) (tabel 2). De gemiddelde duur van de overleving was 3,47 jaar voor melfalan in conventionele doses zonder interferon, 3,74 jaar voor melfalan in conventionele doses met interferon en 7,28 jaar voor interferon. Survival was significant beter voor patiënten die behandeld werden met melfalan in conventionele doses zonder interferon (relatieve risicoreductie: 54%, 95% betrouwbaarheidsinterval, 46% tot 59%; p0.05) De marginale kostenefficiëntieverhouding van autologe transplantatie was ongeveer een extra bedrag van 26.000 dollar per levensjaar vergeleken met conventionele behandeling met melfalan. Economische analyses op basis van studies die gegevens over de kosten verzamelen in het kader van hun primaire gegevensvergaring zijn minder gevoelig voor methodologische fouten. Deze economische analyse heeft gegevens verzameld en samengevoegd uit de gegevens die beschikbaar zijn in de gepubliceerde literatuur. Op basis van de kritische evaluatie van het Guidelines Initiative hebben we vastgesteld dat het methodologisch rigoureus is (77). Daarom kan de impact van de ABMT vergeleken met conventionele behandeling met melfalan worden beschouwd als gunstig voor de kosten-batenverhouding. Op basis van de resultaten van de twee RCT's (5,44) heeft de ABMT geleid tot een langdurige progressievrije overleving en een algemene overleving vergeleken met conventionele chemotherapie voor patiënten jonger dan 65 jaar met myeloom in een gevorderd stadium. Uit een deelgroepanalyse uitgevoerd op gegevens van Attal's gecontroleerde gecontroleerde studie bleek echter dat het overlevingsvoordeel beperkt bleef tot patiënten jonger dan 60 jaar. Het tweede gecontroleerde onderzoek (44) toonde echter geen voordeel aan voor de behandeling met hoge doses en de behandeling met ABMT bij oudere patiënten, hoe langer de follow-up nodig is. Het effect van autologe transplantatie op de kwaliteit van leven blijft onduidelijk. De DSG erkende dat de conclusie om autologe transplantatie aan te bevelen gebaseerd was op één RCT. De resultaten van de tweede RCT, gepresenteerd in abstracte vorm, eisten dat deze conclusie heroverwogen moest worden. Kind et al voerde de MRC Myeloma VII randomisatiestudie uit waarin C-VAMP plus hoge dosis melfalan en perifere bloedstamcellen (intensieve behandeling) werden vergeleken met de behandeling met AbCM (standaardbehandeling); in beide groepen werd een behandeling met interferon-alfa gepland. Twee abstracten (4u,5u) en een volledig document (23u) rapportgegevens uit deze studie; er zullen alleen gegevens uit het volledige rapport (23u) worden gepresenteerd. Vierhonderd en zeven niet eerder behandelde patiënten jonger dan 65 jaar werden randomiseerd; het stadium van myeloom werd niet verstrekt. Vijftig patiënten in de intensieve behandelingsgroep kregen geen hoge dosis melfalan en transplantatie, sommige vanwege de vroegtijdige ziekteontwikkeling; voor de transplantatie werden acht patiënten in die groep totale bestraling plus melfalan, in plaats van melfalan, in plaats van een hoge dosis melfalan, vierendertig patiënten in de standaardbehandelingsarm ontvangen. De mediane progressievrije overleving (n=395) en de mediane totale overleving waren significant langer in de intensieve behandelingsgroep (tabel 2). Er werden geen gegevens verstrekt over de vraag of leeftijd een prognostische factor was, en de auteurs analyseerden de resultaten in de leeftijdsgroepen niet. De resultaten van dit onderzoek zijn weergegeven in tabel 2; er zijn geen verschillen in mediane progressievrije of algemene overleving aangetoond; Attal (19u) heeft de resultaten bijgewerkt van de IFM 90 90 patiënten, waarvan er 185 werden gereageerd op de eerste chemotherapie en 164 patiënten werden random behandeld, waarvan de resultaten werden aangetoond in tabel 2; er werden geen verschillen in mediane progressievrije of algemene overleving aangetoond; er werd aangetoond dat Attal (19u) de resultaten van de IFM 90 90 patiënten waren, waarbij de behandeling met hoge doses en autologe transplantatie werd vergeleken met conventionele chemotherapie; eerder onbehandelde patiënten met stadium II of III myeloom en een ECOG-prestatiestatus van minder dan 3 in eerste instantie vier afwisselende BVMCP/VBAD. De mediane leeftijd van de patiënten was 56 jaar. De patiënten die werden toegewezen aan de AbMT hadden significant betere responspercentages dan de patiënten die werden toegewezen aan conventionele chemotherapie (tabel 2). De voorvalvrije en totale overlevingscijfers voor de behandeling versus controle gedurende zeven jaar waren respectievelijk 16% versus 8% en 43% versus 25%. Mediane voorvalvrije en mediane totale overlevingen werden ook gegeven (tabel 2). Voorvalvrije (p=0,01) en totale (p=0,03) overlevingen waren significant beter met de ABMT, maar het is niet duidelijk of de p-waarden overeenkomen met de mediane overlevings- of de zevenjarige analyses of beide. Vijf abstracten (1u-5u) en drie volledige verslagen (1u,19u,23u) van vier RCT's waarin transplantatie werd vergeleken met standaard-doseschemotherapie werden geïdentificeerd (tabel 2). Een volledig rapport van een cohortstudie (26u) werd geïdentificeerd; deze studie actualiseert de gegevens van een eerder gepubliceerde, niet-gerandomiseerde vergelijking opgenomen in de oorspronkelijke richtlijn. Segeren et al (1u,2u,18u) randomized 268 eerder onbehandelde, fase II- of III-patiënten op melfalan zonder stamcelondersteuning of een "myeloblatieve" strategie (cyclofosfide, melfalan, totale lichaamsstraling en autologe stamceltransplantatie) in een HOVAN-groepstudie (tabel 2). De gemiddelde leeftijd van geïncludeerde patiënten (n=379) was 55 jaar. Bij intention-to-treat-analyse (n=261) werden geen verschillen in mediane algehele of mediane voorvalvrije overleving aangetoond tussen groepen, maar de myeloablatieve groep had een significant betere complete respons (tabel 2) (18u). Van de 231 patiënten (mediane leeftijd 51 jaar en 53% fase III), van de 195 patiënten (mediane leeftijd 51 jaar en 53%) en van 151 patiënten (continue gedeeltelijke remissie of volledige remissie) kregen er echter een tweede autologe transplantatie, terwijl 14 een allotransplantatie kregen na de autotransplantatie. Bij alle 231 patiënten was de mediane totale overleving 68 maanden en de mediane tijd tot recidief/progressie 52 maanden. Volledige en gedeeltelijke remissie was 83%. # Interpretieve samenvatting In de twee RCT's gepubliceerd in volledig papier waarin ASCT werd vergeleken met conventionele therapie (19u, 23u), was de overleving beter dan transplantatie. In één retrotrospectief onderzoek met een aangepaste case-control design werden de resultaten vergeleken van allogene en autologe transplantaties die gemeld werden aan het European Bone Marrow Transplant Registry (European Bone Marrow Transplant Registry - EMMTR) (48). Onder de gevallen die gemeld werden aan het register, werden 189 allogene broer- en zuigelingtransplantaten vergeleken met geslacht en omvang van eerdere chemotherapieën met een gelijk aantal autologe stamcellen.De allogene beenmergtransplantaten (alloBMT) vonden plaats tussen 1983 en 1994, terwijl de autologe transplantaties tussen 1986 en 1994 werden uitgevoerd. De alloBMT-patiënten waren significant jonger dan patiënten die autologe stamceltransplantaten (ASCT) hadden ondergaan (mediaan 43 vs. 49 jaar; p0.0001). De behandelingsgerelateerde sterfte voor alloBMT was 41% vergeleken met 13% voor ASCT (p(0.0001)), terwijl het percentage recidief hoger was voor ASCT (70% vs. 50% op 48 maanden; p=0,04). De behandelingsgerelateerde sterfte met ASCT verbeterde gedurende de waargenomen periode (35 % in 1986-89 en 7% in 1992-94), terwijl er geen significante verbetering was in de behandelingsgerelateerde sterfte voor alloBMT (40 % in 1983-87 en 38% in 1992-94). Er zijn drie niet-gerandomiseerde vergelijkingen gevonden met de resultaten van 24 opeenvolgende ASCT's uitgevoerd voor myeloom met 24 alloBMT's uitgevoerd in dezelfde periode in dezelfde instellingen (49). De redenen voor de toekenning aan ASCT of alloBMT waren niet gedetailleerd. De patiënten met alloBMT waren jonger en hadden een kortere interval van diagnose tot transplantatie. Zes sterfgevallen in de allogene transplantatiegroep versus twee sterfgevallen in de autologe transplantatiegroep vonden plaats binnen 90 dagen na transplantatie; er was geen verschil in de gebeurtenisvrije overleving (16,7 maanden vs. 31 maanden; p=0,854) of de mediane algehele overleving (33,5 maanden vs. 38,6 maanden; p=0,7637). De Europese groep voor bloed- en mergtransplantatie (24u) rapporteerde de resultaten van een retrotrospective cohort-vergelijkende evaluatie van myeloompatiënten die gedurende verschillende periodes allogene transplantaties hebben ondergaan. Zoals vermeld in onze oorspronkelijke richtlijn, heeft deze groep eerder een vergelijkbare retrospective analysis uitgevoerd (48), die een superieure algehele overleving heeft aangetoond bij patiënten die een autologe behandeling kregen vergeleken met een allogene transplantatie vergeleken met een allogene transplantatie, waaronder een vergelijking van patiënten die tussen 1983 en 1993 een allogene beenmergtransplantatie ondergaan (groep 1; 334 patiënten) of 1994 en 1998 (groep 2; 223 patiënten) en een groep die tussen 1994 en 1998 een allogene perifere bloedstamcellen ondergaan (groep 3; 133 patiënten). Bij de analyse werd geen rekening gehouden met een autologe transplantatie. Couban et al vergeleek de resultaten van 40 opeenvolgende patiënten die een autologe bloed- of mergtransplantatie ondergaan met 22 opeenvolgende patiënten die alloBMT in dezelfde instelling ondergaan (50). De redenen voor de toewijzing aan autologe of allogene transplantatie waren niet gedetailleerd. Er waren geen significante verschillen in de basiseigenschappen tussen de twee groepen. Survival was significant langer voor de patiënten die een autologe transplantatie ondergaan. We hebben geprobeerd de optimale pre-transplantaat-chemotherapie, bron van stamcellen, rol van puring of selectie, behandeling met hoge doses, ondersteunende zorg, eenmalige versus dubbele transplantaties, en post-transplantaattherapie te evalueren. Tricot et al heeft een multivariale analyse uitgevoerd van de factoren die voorspellen welke endraftment veroorzaken bij 225 patiënten die een dubbel-autologe transplantatie voor myeloom ondergaan (61). Driehonderdvierenzestig opeenvolgende patiënten met multipel myeloom werden opgenomen in het onderzoek naar autologe transplantaties bij één enkele instelling. Er werden nieuw gediagnosticeerde patiënten (45%) en eerder behandelde patiënten opgenomen. De endraftmentkinetiek van de 225 patiënten die een mononucleaire transplantatie ondergaan, werd gemeld. Er werd geen minimale CD34-positieve celdoses gebruikt. Time-to-engraftment van zowel granulocyten als bloedplaatjes was omgekeerd gekoppeld aan de mate van blootstelling aan alkylerende stoffen (elke blootstelling voor granulocyten en > 1 maand voor bloedplaatjes). In twee gevallen is aandacht besteed aan het effect van cumulatieve blootstelling aan alkylerende stoffen op de kwaliteit van de verzameling perifere bloedstamcellen (61,62). Alle patiënten hadden multipel myeloom en waren 65 jaar of jonger. De perifere bloedstamcellen werden verzameld na de behandeling van cyclofosfamide (4 g/m2 en ofwel GM-CSF ofwel sequentiële interleukine 3 en GM-CSF. De behandeling werd gedefinieerd door lokaal beleid dat in de loop van de tijd veranderde. De primaire eindpunten waren het aantal granulocyten macrofagenkoloniën per verzameling (CFU-GM) en het percentage patiënten met een verzameling van meer dan 10 x 10 4 CFU-GM/kg. De mate van blootstelling aan melfalan had negatieve gevolgen voor het vermogen stamcellen te verzamelen. De blootstelling aan alkylerende middelen is niet duidelijk, maar de blootstelling aan alkylerende middelen heeft een negatief effect op de opbrengst van perifere bloedstamcellen en endraftment na ASCT. Als overwogen wordt om een transplantatie van stamcellen in te stellen, mag de blootstelling van deze patiënten aan melfalan of andere alkylerende middelen voorafgaand aan de verzameling van stamcellen niet uitgebreid zijn. Op hoge doses gebaseerde regimes zoals VAD (vincristine, doxorubicine dexamethason) kunnen de voorkeur krijgen voor dergelijke patiënten. De bron van stamcellen: beenmerg versus perifeer bloed Perifere bloedstamcellen (PBSC) vervangen het beenmerg als de belangrijkste bron van stamcellen voor gebruik in ABMT. Het gebruik van perifere bloedstamcellen resulteert in een snellere endrafting van zowel neutrofielen als bloedplaatjes (79). In myeloom is gesuggereerd dat het gebruik van (PBSC) de overleving na transplantatie zou kunnen verbeteren vanwege een verminderde besmetting met maligne cellen van het autotransplantaat (80). Een willekeurig onderzoek waarin beenmerg werd vergeleken met perifeer bloed als bron van stamcellen werd gepubliceerd in abstracte vorm (51). Driehonderd en drieëndertig patiënten werden gerandomiseerd om perifere bloedstamcellen (n=133) of beenmerg (n=189) te ontvangen. Voor patiënten die perifeer bloed kregen (97 dagen vs. 12,2 dagen; p<0.0001), was er echter een toxische dood (n=1 vs. n(3)); de responspercentages en de overleving gedurende twee jaar waren niet significant verschillend. Bij 63 patiënten met multipel myeloom werd een aanvullende vergelijking gemaakt met uit beenmerg afgeleide stamcellen voor myeloom. 26 patiënten kregen een autologe beenmergtransplantatie en 37 patiënten kregen een perifere bloedstamceltransplantatie. In dit onderzoek werd een significante versnelling van enraftment vastgesteld (19 dagen vs. 33 dagen; p=0,0015) voor PBSC in vergelijking met autologe transplantatie zonder verbetering in de dood of overleving van transplantaties. Er werd een retrospectieve analyse uitgevoerd van 123 patiënten die transplantaties van zowel beenmerg- als perifere bloedstamcellen kregen uitgevoerd voor multipel myeloom of borstkanker (59). In twee studies waarin economische eindpunten werden geëvalueerd, is dit onderwerp aan bod gekomen: Duncan et al heeft een kosten-minimalisatie-analyse uitgevoerd om de PBSC-transplantatie te vergelijken met die van de ABMT (63) en Powles et al. In een niet-gerandomiseerde vergelijking waarbij tolerantie in interferon post-transplantaat als primaire uitkomst-parameter werd beoordeeld (64). Beide analyses hebben aangetoond dat PBSC-transplantatie economische voordelen had in vergelijking met de behandeling met ABMT. # Interpretieve samenvatting Deze bevindingen zijn verenigbaar met gegevens van andere ziekten die erop wijzen dat, hoewel endrating wordt versneld met perifere bloedstamcellen, er geen verschil in terugval wordt waargenomen. Attal and Harousseau (19u) bieden bijgewerkte resultaten van de studie IBM 9401 die in de oorspronkelijke richtlijn (51) werd gemeld. Vierhonderd en drie niet eerder behandelde patiënten van minder dan 60 jaar werden bij de diagnose in eerste instantie gerandomiseerd voor een enkele of dubbele autologe transplantatie en vervolgens drie maanden na de diagnose in het beenmerg (n=163) of PBSC (n=180); alle patiënten in de tweede randomisatie (n(343) werden geanalyseerd voor ten minste het grootste deel van de resultaten. Toen beenmerg werd vergeleken met PBSC, werden geen verschillen in responspercentage (gegevens niet verstrekt), 6 jaar voorvalvrije overleving (21% vs. 26%; p(niet significant) of 6 jaar voor algehele overleving (37% vs. 50%; p=0,07) waargenomen. De beschikbare gegevens komen overeen met die bij andere ziekten: er lijkt geen verschil te zijn in de langetermijnresultaten, maar endraftment met PBSC lijkt sneller.Om die reden blijft PBSC de voorkeursbron van stamcellen voor hematopoetische reconstitutie na behandeling met hoge doses. #rol van pushing of selectie De relatie tussen herfusie van kwaadaardige cellen in het autotransplantaat en terugval van de ziekte is onduidelijk.Er zijn talrijke verschillende methoden gebruikt om maligne besmetting te elimineren. Stewart et al rapporteerde voorlopige resultaten van een willekeurig onderzoek naar de selectie van CD34. Dit onderzoek vergeleek CD34+ selected (n=93) versus niet-gekozen (n(97) autologe perifere bloedangstcellen (52). Na een mediane follow-up van 37,2 maanden, waren 33 patiënten (36%) in de geselecteerde arm en 34 patiënten (35%) in de niet-gekozen arm overleden (p=0,784). Een mediane totale overleving in de geselecteerde arm werd bereikt na 50 maanden en is niet bereikt in de niet-gekozene. De resultaten van dit onderzoek zijn inmiddels in twee artikelen gepubliceerd. In het eerste artikel bevestigt Vescio et al (20u) dat deze verwerkingsprocedure de besmetting van het geoogste product met myeloomcellen vermindert. Stewart et al (21u) meldt opnieuw deze bevindingen in de definitieve analyse van dit onderzoek waarin ook de klinische resultaten van alle 190 patiënten zijn beschreven. Hoewel de besmetting van de tumorcellen werd verminderd met het selectieproces, werd de groep die geselecteerde stamcellen kreeg vergeleken met de groep die niet-geselecteerde stamcellen kreeg, geen verschil aangetoond in de mediane ziektevrije overleving (10 maanden vs. 104 maanden; p=0,82) of de totale overleving (50 maanden vs. niet bereikt; p=0,78) (21u). Goldschmidt et al (6u) hebben resultaten gemeld van een willekeurige vergelijking van autologe transplantatie met behulp van CD34 positieve geselecteerde stamcellen of niet-geselecteerde stamcellen bij 127 patiënten met stadium II-III myeloom. Er werden geen verschillen in respons, voorvalvrije of algemene overleving waargenomen. Meer frequente ernstige infecties werden waargenomen in de gekozen CD34-arm (12 vs. 1; p-waarde niet aangegeven). Fermand et al (7u.9u) rapporteerde resultaten van een randomiseerde vergelijking van autologe transplantatie met behulp van CD34 positieve geselecteerde stamcellen of niet-geselecteerde stamcellen bij 230 patiënten; het onderzoek omvatte een factorisch ontwerp waarbij één enkele met tandemtransplantatie werd vergeleken. Bij deze voorlopige analyse, waarbij de resultaten in abstracte vorm werden gemeld, werden geen verschillen in de frequentie van recidief (gegevens niet gemeld) of de dood (22 vs. 27; niet beschikbaar) waargenomen tussen patiënten die niet-geselecteerde of geselecteerde stamcellen kregen (7u). Terwijl de besmetting van de stamcellen met myeloomcellen kan worden verminderd met behulp van een positief selectieproces van CD34, hebben deze drie studies geen enkel voordeel aangetoond bij de klinische resultaten. Daarnaast kan het gebruik van geselecteerde stamcellen worden geassocieerd met vaker voorkomende infecties. Het aanraden of selecteren van geoogste stamcellen wordt niet aanbevolen buiten het kader van een klinische studie. # Preparatieve behandeling met hoge doses en ondersteunende zorg Eén gecontroleerde, randomiseerde studie en één niet-gerandomiseerde vergelijking, zowel in abstracte vorm, hebben de rol van totale lichaamsstraling (TBI) beoordeeld. Bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom (53) was er geen verschil in respons en een overlevingspercentage van 2 jaar tussen de twee groepen, maar het TBI- bevattende regime was giftiger (mediane duur van neutropenie 8 dagen vs. 10 dagen; p<0.0001, mediane duur van trombocytopenie 4 dagen vs. 6 dagen; p<0.0001, mediane aantal rode bloedlichaampjes 1,7 vs. 3, p=0,001, gemiddelde aantal bloedplaatjestransfusies 1,9 vs. 3,8; p<0.0001, mediane duur van IV-antibiotica 8 dagen vs. 11 dagen; p(0.0001), # Niet-gerandomiseerde vergelijking 1,7 vs. 3, p=0,001, gemiddelde aantal trombocytentransfusies 1,9 vs. 3,8; p<0.0001, mediane duur van IV-antibiotica 8 dagen vs. Moreau et al (8u, 22u) en Attal and Harousseau (19u) geven de definitieve resultaten van de studie van Intergroupe Francophone du Myélome 9502 die aanvankelijk beschreven werd in de oorspronkelijke richtlijn (53), gegevens uit het recentere volledige rapport (22u) zullen hier worden gepresenteerd. De nieuw gediagnosticeerde patiënten, jonger dan 65 jaar, kregen aanvankelijk drie VAD-cyclussen, waarbij de patiënten een vierde cyclus van die behandeling kregen gevolgd door hoge dosistherapie en autologe transplantatie. De transplantatieprocedure omvatte het oogsten van perifere bloedstamcellen en randomisering voor gecombineerde modaliteitstherapie, bestaande uit melfalan 140 mg/m2 en totale lichaamsstraling, of melfalan 200 mg/m2 als één modaliteit. Bij patiënten die melfalan kregen als mono-modaliteit (65,8% vs. 45,5%; p=0,05) ondervonden patiënten die melfalan 200 mg/m2 kregen toegediend minder ernstige mucositis, hadden ze minder transfusies nodig en hadden ze kortere duur van ziekenhuisopname en intraveneuze antibioticabehandeling (p<0,001 voor alle vergelijkingen). De analyse van gegevens over 1905 patiënten die werden voorgelegd aan de Europese groep voor bloed- en mug-transplantatie (EWRM) is door Bjorkstrand et al (60) gemeld. De analyse van de variabelen voor de behandeling gaf aan dat transplantaties uitgevoerd met voorbereidende behandelingen waarbij TBI betrokken was, gepaard gingen met inferieure overleving. In hoofdstuk IV b) werd de gerandomiseerde gecontroleerde studie van het IFN 90 beschreven in detail (5). Deze studie toonde aan dat de overleving beter was wanneer transplantatie gecombineerd werd met een behandeling met hoge doses, bestaande uit hoge doses melfalan en totale lichaamsbestraling. Bij gebrek aan aanvullende gegevens is het redelijk om een eenmalige transplantatie aan te bevelen met behulp van hoge doses melfalan (200 mg/m 2 alleen of melfalan (140 mg/m 2 met totale lichaamsbestraling buiten een klinische proef. Om deze reden heeft de Hematologie DSG geconcludeerd dat melfalan 200 mg/m 2 het aanbevolen hoge-dosesregime is. In één onderzoek (55) was er echter een trend voor een langere terugval-vrije en voorvalvrije overleving voor patiënten die een dubbele transplantatie kregen toegewezen.Dit verschil was statistisch significant (p=0,03) toen de analyse werd beperkt tot patiënten die daadwerkelijk dubbele transplantaties hadden voltooid. (60) Progressievrije overleving was significant beter bij patiënten behandeld in een dubbeltransplantatieprogramma versus patiënten die één enkele transplantatie kregen in het onderzoek door Bjorkstrand et al (60) Progressievrije overleving was significant beter bij patiënten behandeld in een dubbeltransplantatieprogramma versus patiënten die één enkele transplantatie kregen (gegevens niet gemeld). Attal et al hebben bijgewerkte resultaten gepubliceerd van de gerandomiseerde studie IBM 9402, waarin een enkele en dubbele autologe transplantatie werd vergeleken die in de oorspronkelijke versie van deze richtlijn was opgenomen (54); bijgewerkte gegevens werden gemeld in drie abstracten (10u-12u), maar gegevens uit het gepubliceerde rapport (19u) worden gepresenteerd. Dit onderzoek werd gerandomiseerd 403 patiënten die minder dan 60 jaar oud waren. Het onderzoek was gebaseerd op het ontwerp, waarbij patiënten eerst werden gerandomiseerd tot eenmalige of dubbele transplantatie en vervolgens, indien ze in aanmerking kwamen voor een transplantatie (n=344), gerandomiseerd tweede tot beenmerg- of PBSC-transplantatie. De patiënten die een enkele transplantatie kregen, kregen melfalan (140 mg/m2 en totale lichaamsbestraling voor het hoge dosisregime. werd aangetoond voor respons (volledige plus zeer goede gedeeltelijke respons) en voor event-free en algehele overleving na vijf jaar (tabel 4) (19u). Op basis van de intent-to-treat-analyse van de twee gecontroleerde onderzoeken is er geen duidelijk voordeel voor dubbele versus eenmalige transplantatie. Een overlevingsvoordeel werd alleen gezien wanneer de analyse beperkt was tot degenen die de behandeling hebben voltooid. Een dubbele transplantatie mag alleen worden uitgevoerd in de setting van een klinische trial. Vijf abstracten en een volledig rapport waarin de resultaten van drie willekeurige onderzoeken werden gemeld waarbij één enkele met dubbele ( tandem) transplantatie werd vergeleken (9u14u,19u). Fermand et al (7u, 9u) rapporteerden resultaten van een gerandomiseerde trial die een factorisch ontwerp omvatte; in het onderzoek werd de rol van stamcelselectie geëvalueerd (zie boven) en enkel vergeleken met dubbele transplantatie. Cavo et al (13u, 14u) rapporteerde bijgewerkte tussentijdse analyses van de gerandomiseerde studie van Bologna 96 in de oorspronkelijke richtlijn (55) waarin eenmalige versus dubbele autologe perifere bloedstamcellen werden vergeleken bij niet eerder behandelde patiënten; de resultaten van de meer rijpe analyse (14u; n=220) zullen hier worden gepresenteerd. Bij een mediane follow-up van vijf jaar werd geen verschil in mediane totale overleving aangetoond tussen groepen, maar de mediane voorvalvrije overleving was langer in de dubbele transplantatiegroep (tabel 4). Volledige remissie werd gemeld in elke groep (tabel 4). De voordelen van dubbele transplantatie blijven onduidelijk: de Attal-studie (19u) is groot, maar het feit dat de onderzoekers voor de enkele transplantatiearm gebruik hebben gemaakt van een behandeling met hoge doses die nu als inferieur wordt beschouwd (melfalan, 140 mg/m2 en totale lichaamsbestraling) beperkt de interpreteerbaarheid van het onderzoek. Bovendien rapporteerden twee kleinere studies in abstracte vorm geen overlevingsvoordeel. De definitieve conclusies met betrekking tot de rol van dubbele transplantatie moeten wachten tot de resultaten van deze studies rijper zijn. Interferon-alfa is gebruikt na conventionele therapie of behandeling met hoge doses in een poging de herhaling te vertragen. Een overzicht van de willekeurige onderzoeken naar het gebruik van interferon in combinatie met conventionele therapie en het gebruik van interferon in een onderhoudsbehandeling is besproken in rubriek IV a) (8.9). Er is belangstelling voor het gebruik van interferon na behandeling met interferon, omdat een immunomodulatorisch effect sterker zichtbaar kan zijn in een minimale restfase van de ziekte. Interferonbehandeling na transplantatie is een algemeen beschreven praktijk (1). In het randomiseerde onderzoek waarin transplantatie met conventionele dosischemotherapie (5 interferon-alfa) werd vergeleken, werd driemaal per week drie miljoen eenheden/m2 gegeven aan zowel de transplantatie- als de conventionele therapiegroepen tot ziekteprogressie. Er was een trend in de richting van een langere mediane progressievrije overleving bij de patiënten die interferon kregen (46 maanden vs. 27 maanden; p=0,11). De totale overleving was niet verschillend in de twee groepen. (niet-gerandomiseerde vergelijking) De analyse van 1905 patiënten uit het register van de Europese groep voor bloedkarité-transplantatie toonde aan dat de behandeling met post-transplantaat-alfa-interferon (IFN) gepaard ging met een langdurige overleving die eerder werd besproken in deel IV, onder c) (60). (i) Interpretieve samenvatting Het bewijs voor het voordeel van interferon is conflicterend. (i) Een voorlopig verslag van een cohortvergelijking suggereert een overlevingsvoordeel (60), terwijl een klein, willekeurig onderzoek geen voordeel toonde (56). Om deze reden kon de DSG geen consensus bereiken en een aanbeveling over het gebruik van interferon werd daarom niet opgenomen. Bjorkstrand et al (25u) hebben de resultaten bijgewerkt van een cohortvergelijking waarin de rol van post-transplantaatgebruik van interferon-alfa werd beoordeeld bij patiënten van wie de gegevens zijn opgenomen in de databank van de Europese groep voor bloed- en mugtransplantatie. Een eerdere analyse (60) werd gepubliceerd in abstracte vorm en werd opgenomen in de oorspronkelijke versie van deze richtlijn. De bijgewerkte analyse omvat 473 patiënten die wel en 419 patiënten die geen interferon-alfa kregen; een Cox-analyse werd gebruikt om te proberen prognostische factoren in evenwicht te brengen. Bij patiënten die kort na de diagnose werden verzameld (65) werden patiënten jonger dan 56 jaar ingeschreven dan 56 jaar en bij patiënten die een autologe transplantatie hadden ondergaan. Bij patiënten met een adequate verzameling en een adequate orgaanfunctie werden patiënten die kort na de diagnose werden verzameld (65) werden patiënten ingedeeld onder de 56 jaar met een symptomen van myeloom in een gevorderd stadium. Bij patiënten met een vroege of vertraagde transplantatie werden drie tot vier kuren van vincristine, doxorubicine (Adriamycine), methylprednosolon (VAMP) gevolgd door een behandeling met hoge dosis en transplantatie met behulp van een hoge dosis lomustine, VP-16, cyclofosfamide, melfalan en totale lichaamsdoorstraling. Bij patiënten die aan late transplantatie werden toegewezen, werden maandelijkse kuren van vincristine, melfalan, cyclofosfamide en prednison (VMCP) gevolgd. Bij progressie werden patiënten die VMCP kregen een transplantatie ondergaan. In beide armen (64,6 maanden in de groep voor eerste transplantatie vs. 64 maanden in de groep voor late transplantatie; p=0,92) was de mediane voorvalvrije overleving beter dan in de groep voor vroegtijdige transplantatie (39 maanden, 95% CI 29 tot 48 vs. 13 maanden, 95% CI 9.4 tot 17.6; p=niet gemeld). De tijd zonder symptomen, de behandelings- en behandelingtoxiciteit (TWIST) was 27,8 maanden (95% CI, 23,8 tot 31,8) voor de groep voor eerste transplantatie vs. 22,3 maanden (95% CI, 16,0 tot 28.6) voor de groep voor late transplantatie. Het nieuwe bewijs ondersteunt de hypothese dat de handhaving van de behandeling met interferon-alfa de resultaten kan verbeteren bij myeloompatiënten die autologe transplantatie ondergaan. Deze gegevens zijn echter het resultaat van een niet-gerandomiseerde vergelijking, en het opzet van het onderzoek is onderhevig aan vooroordelen, waaronder onevenwichtigheden van prognostische factoren tussen de behandelingsgroepen. Er is geen verandering in de algehele interpretatie van de bewijzen die dit onderwerp beoordelen. Een niet-gerandomiseerde studie rapporteerde over 64 patiënten die binnen 12 maanden na de diagnose zijn geoogst, maar die pas zijn getransplanteerd nadat er een terugval of een refractaire ziekte was ontwikkeld (66). De auteurs stelden vast dat de mediane overleving van patiënten die een vertraagde transplantatie hadden ondergaan 51 maanden was met een mediane overleving van 19,3 maanden na de transplantatie. Een tweede niet-gerandomiseerde gecontroleerde studie heeft uitgewezen dat uitstel van transplantatie totdat patiënten bewijs hebben geleverd van progressieve ziekte kan leiden tot verlies van werkzaamheid voor deze procedure (67). Het is redelijk te verwachten dat oudere patiënten bij elke ziekte een hoger risico lopen op transplantaties en daardoor minder voordelen voor de overleving hebben bij transplantaties. Sommige centra hebben deze procedure echter routinematig aan oudere patiënten aangeboden (69)(70)(71)(72)(73)75,76). Twee gecontroleerde onderzoeken met randomisatie en zes niet-randomiseerde vergelijkingen worden hierna beschreven. (.) Gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken De Attal-studie heeft patiënten tot 65 jaar opgenomen in de Attal-studie. De auteurs rapporteerden niet dat de leeftijd van patiënten tot 65 jaar een ongunstige prognostische factor was, maar 42% van de patiënten ouder dan 60 jaar completeerde het transplantaat niet vergeleken met 18% van de jongere patiënten (p=0,01). Dit onderzoek bleek niet beter te zijn dan conventionele behandelingen (55,3 maanden vs. 50,4 maanden; p=0,98 jaar). Echter, de follow-up was kort en een langere follow-up is vereist om de rol van transplantatie bij deze populatie te beoordelen. # Niet-gerandomiseerde vergelijkingen Een studie die als volledig papier werd gemeld, vergeleek 71 patiënten (mediane leeftijd, 64 jaar) die dosis-intensieve melfalan met stamcelondersteuning kregen met 71 gelijkwaardige paargenoten (mediane leeftijd, 64 jaar) die oraal melfalan en prednison kregen (68) Mediane voorval-vrije overleving was 34 maanden in de transplantatiearm en 17,7 maanden in de melfalangroep (p<0.0001). De mediane totale overleving was 56+ maanden vs. 48 maanden (p<0.01), in dezelfde groepen. Vele niet-gerandomiseerde studies tonen aan dat transplantatie kan worden uitgevoerd bij geselecteerde patiënten ouder dan 65 jaar met toxiciteit en overleving vergelijkbaar met jongere patiënten (69)(70)(71)(72)(73). # Interpretieve samenvatting Transplantatie kan veilig worden uitgevoerd bij oudere patiënten, maar het overlevingsvoordeel is alleen vastgelegd voor patiënten jonger dan 60 jaar. Artsen moeten een klinische beoordeling gebruiken wanneer zij transplantatie aanbevelen aan patiënten ouder dan 65 jaar. De Attal- en MRC-onderzoeken (23u) hadden betrekking op zowel patiënten tot 65 jaar en lieten beide een algemeen voordeel zien voor de behandelingsarmen met hoge doses.De Attal-studie rapporteerde geen voordeel voor oudere patiënten in de subgroepanalyse, en de studie met Fermand (44) was negatief, waarbij alleen patiënten ouder dan 55 jaar betrokken waren. De nierfunctie Het door Attal et al (5) gepubliceerde gecontroleerde onderzoek met patiënten met nierdisfunctie omvatte echter alleen patiënten met nierdisfunctie; transplantatie werd alleen uitgevoerd indien het serumcreatinine tot minder dan 150 mol/l daalde na eerste chemotherapie en vóór transplantatie. Terwijl sommige centra patiënten met ernstige nierdisfunctie hebben getransplanteerd, is het redelijk te verwachten dat de transplantaatgerelateerde sterfte voor dergelijke patiënten hoger is en de overleving niet kan worden verlengd tot dezelfde mate als voor patiënten met een intacte nierfunctie. Mehta et al (74) vergeleek de resultaten van 42 patiënten met nierfalen (creatinine ≥200 g/l) met 84 pair-matched controles met normale nierfunctie.De studie toonde aan dat de morbiditeit weliswaar hoger was, maar dat de sterftecijfers voor de behandeling en de overleving gedurende drie jaar niet verschilden (44%, 95% CI 15 tot 74 vs. 59%, 95% CI 43 tot 76; p=0,15). In het onderzoek van Attal et al (5) werd het volgende schema gebruikt: vier tot zes cyclussen van vincristine, melfalan, cyclofosfamide, prednison, carmustine, en doxorubicine (VCMP/BVAP). Na de vierde cyclus van de chemotherapie, een preparatief schema van totale lichaamsbestraling 200 cGy per dag x 4 dagen (dag -7 tot dag -4) en melfalan 140 mg/kg (dag -2) gevolgd door herfusie van autologe beenmerg. Interferon-alfa 3 miljoen eenheden/m 2 driemaal per week werd toegediend na hematologisch herstelproblemen met betrekking tot de details van de therapie zijn besproken in voorgaande paragrafen. - Southern England Collaborative Trials Group randomized trial of high-dose versus interim-dose melfalan na eerste vincristine, doxorubicine, dexamethason (VAD) of vincristine, doxorubicine, methylprednisolon (VAMP) -chemotherapie in nieuw gediagnosticeerde fase II- of III-myeloompatiënten. 2. Français du Myélome en de Groupe Myélome-autogreffe voeren een meta-analyse uit van individuele patiëntengegevens waarin hoge dosischemotherapie ondersteund door ASCT wordt vergeleken met conventionele chemotherapie als behandeling voor nieuw gediagnosticeerde patiënten met multipel myeloom. - National Cancer Institute (NCI) - hoogpriority clinical trial that randomized patients to autologe stam cell transplantatery versus vincristine, BCNU, melfalan, cyclofosfamide, prednison (VBMCP-chemotherapie met verdere randomisering naar interferon-alfa of observatie. - Leukemie Coöperatieve groep randomized trial testing the effect of been merg transplantate or conventionele chemicotherapie with or without alfa interferon for agressieve myeloom. De Hematologie DSG werd gevraagd een brede richtlijn op te stellen voor het beheer van patiënten met multipel myeloom.De DSG heeft overwogen een uitgebreidere richtlijn te ontwikkelen en is tot de conclusie gekomen dat de complexiteit en het belang van het transplantatiethema met hoge dosis een specifieke richtlijn rechtvaardigen; de mogelijkheid blijft bestaan om deze richtlijn vervolgens op te nemen in een document waarin een breder scala aan kwesties in het myeloom wordt behandeld. Wat de beoordeling van de gepubliceerde literatuur over transplantatietherapie betreft, zijn er twee belangrijke kwesties aan de orde geweest die een groot debat hebben opgeleverd: de eerste kwestie met betrekking tot de kwaliteit en het volume van de gegevens ter beoordeling van de transplantatievraag, met name het debat over de kracht van de aanbeveling voor transplantatie, aangezien de ondersteunende gegevens beperkt waren tot slechts één goed uitgevoerde, positief gerandomiseerde studie (5). Na zorgvuldige afweging was men het er unaniem over eens dat de patiënten geïnformeerd moesten worden over de resultaten van deze studie en dat dit tot uiting kwam in de formulering van de aanbevelingen. Sommige leden van de groep waren van mening dat het gebruik van interferon deel uitmaakte van de behandelingsmanoeuvre in het Attal-onderzoek (5) en door Cunningham et al (56) werd gemeld om een hogere tijd-tot-ziekte progressie te veroorzaken, en dat het gebruik van interferon moest worden opgenomen in de strategieën voor transplantatiebehandeling. Andere leden waren van mening dat bij gebrek aan gegevens die een overlevingsvoordeel aantonen, de toxiciteit van dit middel een routinematige toepassing uitsluit. De DSG kwam tot de conclusie dat de studie waarin melfalan 140 mg/m2 plus TBI werd vergeleken met melfalan 200 mg/m2 een wijziging vereiste van de vorige aanbeveling met betrekking tot de details van het behandelingsregime met hoge doses (bullet five) (53). De herformulering van de aanbeveling maakt nu een van beide opties mogelijk (zie bullet five). Er is veel discussie geweest over de resultaten van het rapport van Fermand et al (44). Deze studie, gepubliceerd in abstracte vorm, vergeleek een transplantatiestrategie met een standaardbehandeling met een standaardbehandeling bij patiënten van 55 jaar en ouder en heeft geen overlevingsvoordeel aangetoond. Het Fermand-proces en andere lopende studies kunnen de aard en de formulering van de aanbevelingen in de toekomst beïnvloeden. De leden van de DSG waren van mening dat het beste beschikbare bewijs een overlevingsvoordeel kon opleveren bij het gebruik van transplantatie als onderdeel van de eerste therapie (5). In een gerandomiseerde studie van vroegtijdige versus vertraagde transplantatie bij patiënten bij wie stamcellen bij de diagnose waren verzameld, werd het uitstel van transplantatie niet verkort, hoewel er een vermoeden bestond dat de kwaliteit van het leven negatief werd beïnvloed, maar dat de 95% betrouwbaarheidstermijnen overlapten. De DSG-leden waren daarom van mening dat er geen sterke aanbeveling kon worden gedaan voor de timing van transplantatie, hoewel er wel overeenstemming bestond dat indien een vertraagde transplantatie werd overwogen, stamcellen spoedig na de diagnose verzameld moesten worden. De oorspronkelijke ontwerpaanbevelingen werden verspreid voor de feedback van de beoefenaar in mei 1999 en kregen brede steun. De DSG heeft deze nieuwe gegevens en de daaruit voortvloeiende wijzigingen niet voldoende in overweging genomen om de oorspronkelijke richtlijn zodanig te wijzigen dat een nieuwe terugkoppelingscyclus voor de beoefenaar van de geneeskunde mogelijk was. Deze herziene richtlijn is verspreid onder het coördinatiecomité voor de praktijkrichtlijnen. De evaluatie van nieuwe gegevens door de Hematologie DSG heeft geleid tot uitvoerige discussies over twee onderwerpen: de rol van autologe stamceltransplantatie in vergelijking met standaardtherapie en de aard van het behandelingsschema voor hoge doses. De publicatie van de MRC-studie (23u) heeft het bewijs versterkt ten gunste van hoge dosistherapie en autologe transplantatie boven de standaard dosistherapie voor nieuw gediagnosticeerde patiënten met myeloom. In vergelijking met melfalan 140 mg/m2 en de totale lichaamsstraling, werd melfalan, gegeven als 200 mg/m2, geassocieerd met een superieure overleving en minder toxiciteit, en was minder middelenintensief (22u). De DSG heeft onderzocht of de publicatie van het Attal-onderzoek (19u) zou moeten leiden tot een wijziging van de aanbeveling met betrekking tot de dubbele ( tandem) autologe transplantatie.De DSG kwam tot de conclusie dat het overlevingsvoordeel dat in dat onderzoek werd gemeld, mogelijk belangrijk was, maar stelde vast dat andere studies geen voordeel melden. De DSG-leden hebben ook vastgesteld dat het behandelingsregime met hoge doses dat in de ene transplantatiearm in dat onderzoek wordt gebruikt, niet langer de standaard van zorg vertegenwoordigt, omdat bewezen is dat het minder goed is dan alleen melfalan (200 mg/m2). De DSG-leden hebben vastgesteld dat de aanbevelingen niet gewijzigd moeten worden totdat er nieuwe gegevens beschikbaar zijn. De DSG heeft geconcludeerd dat nieuwe aanwijzingen over de rol van het post-transplantatie-interferon-onderhoud geen wijziging in de aanbevelingen rechtvaardigen. Op basis van het in het oorspronkelijke richtsnoerrapport beschreven bewijs, heeft de Hematologie DSG in december 1998 de volgende aanbevelingen geformuleerd: # Target Population Deze aanbevelingen zijn van toepassing op patiënten met een gevorderde fase van multipel myeloom en een goede prestatiestatus. # Concept Recommendations - Autologe transplantatie wordt aanbevolen voor patiënten met een gevorderde fase van myeloom en een goede prestatiestatus.Het bewijs is het sterkste voor patiënten jonger dan 60 jaar zonder significante nierdisfunctie. Artsen moeten hun klinische oordeel gebruiken bij het aanbevelen van transplantatie aan patiënten ouder dan 60 jaar of patiënten met nierfunctie. Er is onvoldoende bewijs om allogene transplantatie aan te bevelen als routinetherapie voor multipel myeloom. De beste beschikbare gegevens tonen aan dat transplantatie gunstig is wanneer deze wordt uitgevoerd in het kader van de eerste behandeling. Er zijn onvoldoende vergelijkende gegevens over de specifieke kenmerken van het transplantatieproces om definitieve aanbevelingen mogelijk te maken. Bij gebrek aan dergelijke gegevens kan het gebruik van één enkele transplantatie met hoge dosis melfalan en totale lichaamsbestraling als hoge dosistherapie worden voorgesteld voor patiënten die een transplantatie ondergaan buiten het kader van een klinische proef.Er zijn op dit moment geen conclusies te trekken over de rol van interferon-alfa na transplantatie. Het onderzoek bestond uit elementen die werden gebruikt voor de evaluatie van de methodes, de resultaten en de interpretatieve samenvatting van de voorgestelde aanbevelingen en de vraag of de ontwerpaanbevelingen als praktische richtsnoer moesten worden goedgekeurd. Er werden schriftelijke opmerkingen gemaakt. De follow-up-herinneringen werden gestuurd om twee weken (postkaart) en vier weken (volledige pakketmailing opnieuw). De resultaten van het onderzoek zijn onderzocht door de Hematologie DSG. - Return Rate: 71% 2. Kwaliteit van de synthese van de gegevens: 91% was het erover eens of was het eens dat de samenvatting van het bewijsmateriaal aanvaardbaar was 3. Akkoord met de ontwerpaanbevelingen: 87% 4. Goedkeuring van de aanbevelingen als praktische richtsnoer: 81% # samenvatting van de belangrijkste bevindingen: De leden van de DSG erkenden dat de eerste aanbeveling gebaseerd is op één enkel willekeurig onderzoek, de DSG vond dat het onderzoek goed was uitgevoerd en lieten statistisch significante verschillen zien in de belangrijke klinische resultaten. Geen van de negen ondervraagden wees op zwaktes in het onderzoek, maar op de noodzaak van verdere bewijzen. Bij het "aanbevelen" van de behandeling besefte de DSG dat de voorkeuren van de patiënten moesten worden overwogen. De groep vond echter dat dit niet alleen "een optie" was, maar de kracht van het rapport maakt dit de "voorkeursmogelijkheid". 2. De leden van de DSG vonden dit een gepast commentaar en hebben de volgende zin in de eerste aanbeveling opgenomen: "navolgend hydrateren en eerste chemotherapie". Daarom moeten melfalan en TBI worden aanbevolen als standaardpraktijk buiten een klinische proef. Als verdere follow-up hiervan, op basis van voorlopige gegevens (53,60), werd de vijfde kogel van de aanbevelingen gewijzigd (zie rubriek VI).Er waren drie opmerkingen over de totale lichaamsstraling (TBI) in het kader van de behandeling met hoge doses. De antwoorden gaven aan dat het moest worden weggelaten of toegediend anders dan het Attal et al-onderzoek (5). 4. De kwestie van de invloed van de middelen ligt buiten het toepassingsgebied van de op bewijsmateriaal gebaseerde richtlijnen. 5. De herziening van het European Bone Marrow Transplantary Registry studie (44) vond een aanzienlijk kortere overleving bij patiënten die allogene transplantatie ondergaan. De belangrijkste punten waren: 1. Negen ondervraagden waren van mening dat één willekeurig onderzoek onvoldoende bewijsmateriaal was om stamcellentransplantatie als voorkeursoptie aan te bevelen. Deze ondervraagden waren van mening dat de publicatie van de richtlijn moest worden uitgesteld tot verdere bewijzen beschikbaar zouden zijn of dat transplantatie "aangeboden" zou moeten worden in plaats van "aanbevolen". - Er waren twee opmerkingen dat de nierfunctie bij de presentatie niet moest worden voorgeschreven dat transplantaties in aanmerking zouden komen, omdat de functie zou kunnen verbeteren bij de eerste chemotherapie. 3. Er waren drie opmerkingen over de totale lichaamsbestraling (TBI) als onderdeel van het behandelingsschema voor hoge doses. Deze aanbevelingen voor de praktische richtlijnen zijn gebaseerd op de integratie van de ontwerpaanbevelingen met feedback die verkregen zijn uit het externe evaluatieproces. Deze aanbevelingen zijn goedgekeurd door de Hematologie DSG en het Comité voor de coördinatie van de praktische richtlijnen. Autologe transplantatie wordt aanbevolen voor patiënten met een gevorderd myeloom en een goede prestatiestatus. Het bewijs is het sterkste voor patiënten jonger dan 55 jaar zonder significante nierdisfunctie na hydrateren en remissie-inductiechemotherapie. Artsen moeten hun klinische oordeel gebruiken bij het aanbevelen van transplantaties aan patiënten ouder dan 55 jaar of patiënten met nierfunctiestoornissen. Er is onvoldoende bewijs om allogene transplantatie aan te bevelen als routinematige therapie voor multipel myeloom. De beste beschikbare gegevens tonen aan dat transplantatie het voordeligst is als onderdeel van de eerste behandeling. Er zijn onvoldoende vergelijkende gegevens over de specifieke kenmerken van het transplantatieproces om definitieve aanbevelingen mogelijk te maken. Bij gebrek aan dergelijke gegevens wordt het gebruik van één enkele transplantatie met hoge dosis melfalan (200 mg/m 2 alleen of melfalan (140 mg/m 2 met totale lichaamsbestraling) voorgesteld voor patiënten die een transplantatie ondergaan buiten het kader van een klinische proef. Er kunnen op dit moment geen conclusies worden getrokken over de rol van interferon-alfa na transplantatie. De aanbevelingen met betrekking tot autologe transplantatie en hoge dosisregimes zijn aangepast om het bijgewerkte bewijsmateriaal weer te geven.De aanbevelingen zijn niet bedoeld voor externe evaluatie omdat ze niet wezenlijk afwijken van de oorspronkelijke aanbevelingen.De nieuwe aanbevelingen zijn als volgt: Autologe transplantatie wordt aanbevolen voor patiënten met gevorderd myeloom en een goede prestatiestatus. Het bewijs is het sterkste voor patiënten jonger dan 65 jaar zonder significante nierdisfunctie na hydratatie en remissie-inductiechemotherapie. Artsen moeten hun klinische oordeel gebruiken om transplantatie aan te bevelen aan patiënten ouder dan 65 jaar of patiënten met een nierfunctiestoornissen. Voor patiënten die een autologe stamceltransplantatie ondergaan als onderdeel van standaardtherapie, wordt aanbevolen dat het transplantatieregime melfalan 200 mg/m2 omvat zonder totale lichaamsstraling. Om ervoor te zorgen dat alle patiënten toegang hebben tot de ideale therapie, is de verspreiding van deze richtlijn zeer belangrijk. Myeloma is momenteel een indicatie voor transplantatie in alle transplantatiecentra in Ontario. Het is de perceptie van de Hematologie DSG dat de percentages van verwijzing naar de transplantatiecentra sterk verschillen in de provincie. De toepassing van deze praktijkrichtlijn kan de druk op de transplantatiecentra verhogen, maar in verschillende maten voor elk centrum. 5c. Een bijgewerkte literatuuronderzoek uitvoeren op basis van de huidige versie en gewijzigd door 5a en 5b. Hieronder vindt u de resultaten. Initiële chemotherapie waarbij HDT niet gepland is - 'conventionele therapie' - VAD of een VAD-type behandeling mag gebruikt worden als eerste therapie bij patiënten waar toekomstige HDT gepland is (aanbeveling B, niveau II, bewijsmateriaal). - Voor oudere patiënten bij wie HDT niet gepland is, kan noch melfalan, noch cyclofosfamide gebruikt worden, met of zonder prednisolon (aanbeveling van graad A; graad Ia-bewijzen). - Thalidomide mag alleen gebruikt worden bij nieuw gediagnosticeerde patiënten in het kader van een klinische proef (aanbeveling van graad C; niveau IV-bewijzen). - Bij alle patiënten kunnen dosisaanpassingen nodig zijn vanwege een verminderde nierfunctie of C-aanbeveling van graad IV-bewijzen. HDT met ASCT dient deel uit te maken van de primaire behandelingsstrategie bij nieuw gediagnosticeerde patiënten tot 65 jaar met een adequate prestatiestatus en orgaanfunctie (een aanbeveling van graad A; bewijs van niveau Ib). - HDT met ASCT kan worden overwogen bij patiënten ouder dan 65 jaar met een goede prestatiestatus (aanbeveling B; bewijs van niveau II bis). - Conditionering met alleen melfalan, zonder TBI, is aanbevolen (aanbeveling B; bewijs van niveau II bis); de gebruikelijke dosis is 200 mg/m2 maar de dosis dient te worden verlaagd bij oudere patiënten (ouder dan 65-70 jaar) en bij nierfalen. - Geplande dubbele (tandem) ASCT kan niet worden aanbevolen op basis van het huidige bewijsmateriaal. HDT en ASCT kunnen worden overwogen voor patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring/GFR- <30 ml/min) maar de dosis van melfalan dient te zijn als # DOCUMENTE BEOORDELING- EN REVENTIE DEFINITIES # Document Assessment and Review Determinative AANBEVELINGS - Dedefiniëring betekent dat de huidige aanbevelingen het relevante onderwerp zo volledig behandelen dat het zeer verbazingwekkend zou zijn om enig tegenstrijdig of onduidelijk bewijs aan te wijzen. § SUFFICIENTE AANBEVELINGEN -Veilig betekent dat de huidige aanbevelingen gebaseerd zijn op consensus, mening en/of beperkt bewijsmateriaal, en dat de kans groot is dat enig ander bewijs van enig ander ras wordt gevonden, zeer klein is (bijvoorbeeld in zeldzame of slecht bestudeerde ziekten). ¶ WAARSCHUWING -Een waarschuwing geeft aan dat, hoewel het onderwerp nog relevant is, er nieuwe aanwijzingen kunnen zijn die de aanbevelingen van de richtlijn kunnen weerleggen of dat het document verdacht kan worden als een leidraad voor klinische besluitvorming. Het document wordt verplaatst naar een apart deel van de website, en elke pagina wordt voorzien van een watermerk met de term "ARChiVED". Een goedgekeurd document is een document dat de DSG/GDG heeft onderzocht op valuta en relevantie en dat nog steeds bruikbaar is als richtsnoer voor de klinische besluitvorming. Een document kan worden goedgekeurd omdat de DSG/GDG de huidige aanbevelingen en bewijzen voldoende vindt, of het kan worden goedgekeurd na een literatuuronderzoek waaruit geen enkel bewijs blijkt dat de aanbevelingen op welke belangrijke manier dan ook zou veranderen. Update betekent dat de DSG/GDG erkent dat er nieuwe aanwijzingen zijn die wijzigingen aanbrengen in de bestaande aanbevelingen in de richtlijn die noodzakelijk zijn, maar deze wijzigingen zijn belangrijker en significanter dan hetgeen bereikt kan worden via het evaluatie- en evaluatieproces van het document. De DSG/GDG zal de richtlijn zo spoedig mogelijk herschrijven om dit nieuwe bewijsmateriaal weer te geven. Tot die tijd zal het document nog beschikbaar zijn omdat de bestaande aanbevelingen nog steeds van enig nut zijn voor de klinische besluitvorming. Voor een volledige lijst van leden van de Hematology Disease Site Group kunt u een bezoek brengen aan de PEBC / Dit deel bevat alle verwijzingen die verkregen zijn uit de herzienings- en actualiseringsactiviteiten. PG 6-6 Document Assessment Review Review Tool.Datum en definitieve resultaten / resultaten 24 mei 2011 Beginnend op vraag 1, hieronder, beantwoord de vragen in opeenvolgende volgorde, volgens de instructies in de zwarte dozen zoals u gaat. Ja, als nee, dan moet het document worden geARChifeerd 1 zonder verdere actie; ga naar 11. Zo ja, ga dan naar 2. - Zijn alle huidige aanbevelingen op basis van de huidige vragen definitief of toereikend § en zijn minder dan 5 jaar verstreken sinds de laatste zoektocht? Antwoord Ja of Nee, en leg indien nodig uit: De huidige aanbevelingen zijn voldoende. Er zijn echter meer dan 5 jaar verstreken sinds de laatste zoektocht. Indien Ja, kan het document zonder verdere actie worden ingediend; ga naar 11. Zo neen, ga naar 3. Wordt er enig bewijs geleverd dat de huidige aanbevelingen in tegenspraak is met de huidige aanbevelingen, zodat ze schade kunnen berokkenen of kunnen leiden tot onnodige of onjuiste behandeling indien zij gevolgd worden? Zo ja, dan moet het document zo snel mogelijk van de website worden gehaald. Er moet een waarschuwing worden aangebracht, waarbij een gebruiker wordt meegedeeld dat het document alleen per e-mail beschikbaar is, met een korte toelichting op de redenen. Als nee, ga dan naar 4, 3 moet worden geplaatst op het document waarop staat dat het op dit moment niet kan worden bijgewerkt, maar opnieuw zal worden herzien op jaarbasis. Indien ja, ga dan naar 5.5a. Hieronder staan alle nieuwe, relevante vragen die sinds de laatste versie van het document zijn gesteld. Wat is de optimale chemische behandeling voor patiënten met multipel myeloom? 2. Wat is de aanbevolen overlevingsgraad van perifere bloedstamcellen of autologe beenmergtransplantatie beter dan conventionele chemotherapie? 3. Wat is de relatieve werkzaamheid van autologe en allogene transplantatie? 4. Welke specifieke eigenschappen van de transplantatiemanoeuvre kunnen worden aanbevolen? 5. Wanneer moet een transplantatie worden uitgevoerd? 6. Wie moet (niet) worden getransplanteerd? 5b. Hieronder staan alle wijzigingen in de selectiecriteria in de oorspronkelijke versie die noodzakelijk zijn gemaakt door nieuwe vragen, wijzigingen in bestaande vragen of veranderingen in de beschikbare bewijzen (bijvoorbeeld het beperken van een zoektocht naar willekeurige studies die oorspronkelijk niet-gerandomiseerde bewijzen omvatten Inclusiecriteria): De artikelen werden geselecteerd op basis van de volgende criteria: 2 Onderzoekresultaten werden gebruikt om zowel de potentiële werkzaamheid als de juiste timing van auto- en allogene transplantatie te schatten. Er werden ook metaanalyses, systematische evaluaties en economische analyses opgenomen, omdat er onvoldoende gegevens beschikbaar waren over de specifieke eigenschappen van de transplantatiemanoeuvre en omdat de patiënten het meest waarschijnlijk baat zouden hebben bij transplantatie, werd een tweede literatuuronderzoek uitgevoerd met gegevens uit mono-armonderzoeken, verminderd tot 140 mg/m2 (graad B aanbeveling; niveau IIb bewijs) en de procedure alleen uitgevoerd in een centrum met speciale expertise (graad C aanbeveling; niveau IV bewijs). - DLI moet worden overwogen voor patiënten met een aanhoudende of progressieve ziekte na transplantatie (aanbeveling B, niveau II bis) - SCT moet worden uitgevoerd in EWMT erkende centra waar gegevens worden verzameld in het kader van internationale transplantatieregisters (aanbeveling C, niveau II bis) - RIC allografering kan worden overwogen bij patiënten tot de leeftijd van 70 jaar met een HLA matched sibling (aanbeveling B, niveau IIb) - RIC allografing kan worden overwogen bij patiënten tot de leeftijd van 70 jaar met een HLA matched sibling (aanbeveling B);

02a75f43fbb622bf4313e9292423cfbe30e0c46c

cco

Deze richtlijn is bedoeld om aanbevelingen te doen die gebaseerd zijn op een actuele systematische evaluatie van het bewijs op basis van de volgende drie essentiële aspecten van colonoscopie: opleiding en handhaving van de competentie voor artsen-endoscopisten, institutionele parameters voor kwaliteitsbewaking en prestatie-indicatoren voor colonoscopie. Aanbevelingen voor klinische praktijk voor het uitvoeren van colonoscopie of aanbevelingen voor het verbeteren van het vaardigheidsniveau van individuele endoscopisten vallen buiten het toepassingsgebied van deze richtlijn. Deze aanbevelingen zijn gebaseerd op het beste bewijsmateriaal dat momenteel beschikbaar is en zijn niet bedoeld om absolute eisen voor individuele endoscopisers te stellen. De aanbevolen streefwaarden kunnen worden gecontroleerd en gebruikt voor het geven van feedback aan individuen om de prestaties van kwaliteitsindicatoren te verbeteren, indien nodig, en om de prestaties op systeemniveau te controleren om de algehele kwaliteit van colonoscopie in Ontario te verbeteren. Een kwaliteitsverbeteringsprogramma moet zijn eisen documenteren, de prestaties controleren met behulp van gevestigde kwaliteitsindicatoren, en vervolgens wijzigingen aanbrengen die zullen leiden tot aangetoonde verbeteringen bij de validering.......................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................... Aanbevelingen uit de vorige versie van deze richtsnoer (1) werden gebruikt als uitgangspunt en werden bijgewerkt waar nieuwe bewijzen een wijziging rechtvaardigen.De volgende criteria werden gebruikt door de groep ontwikkeling van richtsnoeren als richtsnoer om consistentie en transparantie te garanderen bij het specificeren van streefwaarden of waarden: - Bewijzen dat het doel gekoppeld is aan een bewezen belangrijke uitkomst (bijvoorbeeld het percentage adenoma detectie, PCCRC). 2. Bewijzen dat het doel toepasbaar is in de context van Ontario. 3. Rekening houdend met de kwaliteit van het bewijsmateriaal, werden doelwitten geïdentificeerd met een voorkeur voor waarden die in het midden van het bereik de literatuur hadden gevonden, om redelijk haalbare doelwitten vast te stellen voor Ontario. Sommige indicatoren zijn afhankelijk van het onderliggende risicoprofiel van de populatie. Bijvoorbeeld, het percentage van de adenoma detectie wordt verwacht hoger te zijn dan het gemiddelde in de populatie die na een positieve fecale occult bloedtest (FOBT) of fecale immunochemical test (FIT) is genoemd. Belangrijke kwaliteits- en veiligheidsindicatoren (p.13) waarvoor voldoende bewijsmateriaal voorhanden was om een specifiek doel aan te bevelen, worden kwaliteits-indicatoren genoemd. Belangrijke kwaliteits-indicatoren zijn controleerbare resultaten waar onvoldoende aanwijzingen waren om een specifiek doel aan te bevelen, maar er was overeenstemming over dat de indicator gecontroleerd moest worden voor kwaliteitsbewakingsdoeleinden.Deze etiketten zijn consistent met die welke gebruikt worden in andere richtsnoeren (2,3). Als gegevens zich accumuleren, kan het mogelijk zijn streefwaarden vast te stellen voor deze controleerbare indicatoren of de noodzakelijke aanpassingen te maken aan doelstellingen die al zijn gespecificeerd. Deze richtlijn is bedoeld voor artsen die betrokken zijn bij de afgifte van colonoscopie aan patiënten in Ontario en voor beleidsmakers en programmaplanners die betrokken zijn bij de kwaliteitsbewaking bij kankerzorg Ontario en in ziekenhuizen en klinieken. Colonoscopie kan uitgevoerd worden voor een verscheidenheid van indicaties, met name: follow-up van een positieve fecale occulte bloedtest, screening voor mensen die een familiegeschiedenis van colorectaal kanker in een eerste graad hebben, onderzoek voor symptomatische patiënten, bewaking van mensen met een voorgeschiedenis van adenomateuze of gekartelde polypen, inflammatoire darmziekte of CRC, en andere screenings (bijvoorbeeld gemiddelde risicoscreening). De gastro-enterologen moeten een formeel tweejarig subgespecialiseerde opleidingsprogramma voltooien, met de mogelijkheid van een derde jaar van subgespecialiseerde opleiding, alvorens zij een fulltime opleiding volgen.Voordat zij een opleiding volgen, moeten andere artsen, waaronder artsen, gedurende ten minste zes maanden de noodzakelijke specifieke kennis en technische opleiding op het gebied van colonoscopie krijgen. Om als competente colonoscopies te worden beschouwd, moeten stagiairs een gemiddeld onafhankelijk intubatiecijfer (CIR) bereiken van ten minste 85% voor alle colonoscopies en naar verwachting minstens 300 colonoscopies hebben uitgevoerd tijdens de training. De onafhankelijke CIR moet gemeten worden op een deel van colonoscopies uitgevoerd aan het einde van de training. Als tijdens de training 300 colonoscopies worden uitgevoerd, wordt verwacht dat tenminste 50 polyspectomieën zouden zijn uitgevoerd. Naast de bekwaamheid in de technische aspecten van colonoscopie, de bekwaamheid in de cognitieve aspecten van de procedure is essentieel, met inbegrip van de kennis van de juiste contra-indicaties en indicaties voor colonoscopie, toepassing van passende screenings- en bewakingsintervallen (4), is dehistonische classificatie van polyps en de betekenis daarvan en de kennis over hoe met de bevindingen die op het moment van colonoscopie worden bereikt. De meeste bronnen in de herziening verklaren dat de bevoegde colonopisten het cecum in ≥ 90% van alle gevallen moeten kunnen intuberen (5). De groep was het erover eens dat een iets lagere drempel van ten minste 85% voor nieuwe endoscopisten realistisch was bij de afronding van de opleiding, met als argument dat de hogere drempel die in de volgende aanbeveling wordt vermeld, zou gelden omdat de endoscopisten in onafhankelijke praktijk blijven. Bij het vaststellen van een drempel voor de vereiste hoeveelheden voor het verkrijgen van de bekwaamheid heeft de werkgroep de verhouding tussen het volume en het percentage cecale intubatie beoordeeld: in de studies die in de literatuur werden aangetroffen, varieerden de schattingen van 275 colonoscopies om een gemiddelde CIR van 85% te bereiken, en 400 colonoscopies om een gemiddelde CIR van 90% te bereiken tussen 41 GI-genoten (6) en 500 colonoscopies die nodig waren voor alle collega's in een driejarenprogramma voor een betrouwbare onafhankelijke afrondingsgraad van ten minste 90% (7). De verklaring dat stagiairs poliepen bij tenminste 50 patiënten zullen verwijderen, is gebaseerd op het doel van 300 procedures tijdens de training, maar volgens de werkgroep voor ontwikkelingssamenwerking is het wenselijk dat de uitvoering van dit volume nieuwe getrainde colonoscopisten voldoende ervaring met de therapeutische basistechnieken in colonoscopie oplevert. Een vergelijkbare drempel is in andere richtlijnen gebruikt als een aanbeveling op basis van consensus (9). # Kwalificatieverklaring: - Voltooien van aanbevolen trainings- en vergadervolumes garandeert geen bekwaamheid op het gebied van colonoscopie; het bereiken van het in de aanbeveling genoemde minimumpercentage cecal intubation is nog steeds vereist, evenals bekwaamheid op het gebied van de cognitieve aspecten van colonoscopy. Elke instelling of instelling dient richtlijnen te ontwikkelen en te handhaven voor het verlenen en verlengen van privileges. Een arts die in de afgelopen vijf jaar om privileges voor het uitvoeren van colonoscopie heeft verzocht nadat hij gedurende drie of meer jaren van de praktijk geen gebruik heeft gemaakt, of die minder dan het equivalent van zes maanden heeft toegepast, dient voorafgaand aan de toekenning van privileges een geïndividualiseerd onderwijsproces te ondergaan. Er zijn goede aanwijzingen dat de bekwaamheid in endoscopische procedures afhankelijk is van de voortzetting van de praktijk en de uitvoering van adequate procedures, hoewel het bewijs voor precieze volumegrenswaarden omstreden is (11). Een studie naar de hoeveelheden en postkoloniscopie colorectale kanker (PCCRC) die binnen zes tot 36 maanden van de colonoscopie werd vastgesteld, heeft geen significante relatie gevonden (12). Een andere studie toonde aan dat de endoscopie in het laagste volumekwintiel (mediaan 63 procedures per jaar) drievoudige hogere kans op bloeden of perforatie had binnen 30 dagen van de poliklinische colonoscopie (OR, 2,96; 95%CI, 1,57%-5,61%) dan het hoogste volumekwintiel (mediaan, 417 procedures per jaar) (13). De consensus van de groep voor de ontwikkeling van richtlijnen was dat het nieuwe bewijs niet significant of consistent genoeg was om een wijziging te rechtvaardigen van de aanbeveling van 200 colonoscopies per jaar zoals vermeld in de vorige versie van deze richtlijn (1). Alle patiënten moeten vooraf een evaluatie krijgen en eventuele vragen van de patiënt moeten op dat moment worden beantwoord. Het is raadzaam om de pre-evaluatie enkele dagen voor de procedure uit te voeren als het de eerste keer is dat de patiënt de endoscopist aantreft, om voldoende tijd te geven voor de behandeling van veiligheidsproblemen of om geneesmiddelen zoals warfarine uit te sluiten, en om ervoor te zorgen dat de patiënt voldoende inzicht heeft in het voorbereidingsproces van de darm. Indien een pre-procedure-evaluatie met de endoscopist niet beschikbaar is, moet patiëntenonderwijs met betrekking tot de hierna genoemde kwesties in schriftelijke vorm worden verstrekt en moet de geassocieerde zorgverlener of endoscopie-eenheidspersoneel beschikbaar zijn om patiënten te kunnen beantwoorden aan de behoeften. Bovendien moet de verwijzende arts gegevens verstrekken over geneesmiddelen, allergieën en medische aandoeningen die hieronder aan de endoscopist worden vermeld. Een lijst van geneesmiddelen en geneesmiddelenallergieën. American Society of Anesthesiologists classification of patient status and other information that may important type and level of sedatie. Hart- en ademhalingsstoornissen, waaronder ischemic heart disease, hypertensie, slaapapneu, en chronische obstructieve longziekte. Cardio-respiratory function moet worden onderzocht op de dag van de colonoscopie. Andere belangrijke medische problemen, waaronder eerdere buikoperatie. # Geïnformeerde toestemming: - Moet worden verkregen voordat de verdoving. Moet worden gedocumenteerd op de kaart. Alle patiënten moeten opvolging krijgen, met inbegrip van: Verslagen aan de verwijzende en gezinsarts, waaronder de volgende: type procedure, datum van de procedure, verdoving, anatomische mate van colonoscoop-inbrengen, colonoscopische bevindingen, histopathologierapport met betrekking tot elk weefsel dat is verwijderd, en aanbevelingen met betrekking tot de noodzaak tot en timing van colonoscopie. Het panel van deskundigen onderschrijft de normen die zijn uitgewerkt door het College of Physicics and Surgeons of Ontario (CPSO) met betrekking tot infectiebestrijding (16). Deze normen worden hieronder samengevat: gastro-intestinale endoscopen komen in contact met slijmvliezen en worden beschouwd als semi-kritisch materiaal. De minimale praktijknorm voor opwerking is desinfectie op hoog niveau. Toebehoren (bijvoorbeeld herbruikbare biopsie forceps) die de mucosale barrières doorboren, worden ingedeeld als kritische voorwerpen en moeten tussen elke patiënt worden gesteriliseerd. al het bloed of ander potentieel besmettelijk materiaal moet als besmettelijk worden beschouwd, ongeacht de waargenomen toestand van de persoon van de bron; al het personeel dat de endoscopische procedures uitvoert of helpt, dient de nodige voorzorgsmaatregelen te nemen en passende uitrusting te dragen om zich tegen vocht en lichaamsstoffen te beschermen; oogbescherming moet worden gedragen om contact met spatten tijdens de reinigingsprocedure en het desinfecteren/steriliseren te voorkomen; vochtige of waterresistente jurken moeten worden gedragen om besmetting van personeel te voorkomen door spatten van bloed of andere lichaamsvochten of door chemisch desinfecterend contact met desinfecterende stoffen of sterilatoren. De aanbevelingen voor de evaluatie vooraf zijn de consensus van de werkgroep, gebaseerd op de vorige versie van deze richtlijn, en de richtsnoeren die gepubliceerd zijn door de Europese Commissie en de werkgroep Kwaliteitsbewaking van de National Colorecal Cancer roundtable in de VS (14). De aanbevelingen voor de beoordeling vooraf zijn de consensus van de werkgroep, gebaseerd op de vorige versie van deze richtlijn, en de richtsnoeren die gepubliceerd zijn door de Europese Commissie, en de werkgroep Kwaliteitsbewaking van de National Colorecal Cancer roundtable in de VS (14). De aanbevelingen voor de administratieve en technische aspecten van infectiebestrijding zijn de consensus van de werkgroep, gebaseerd op aanbevelingen van de United States Food and Drug Administration (15) en de vorige PEBC-richtlijn (1). De overige aanbevelingen, met uitzondering van de aanbeveling voor AER, zijn gebaseerd op richtsnoeren van de CPSO (16,17). De aanbeveling voor de automatische verwerking van de endoscopen was de consensus van de werkgroep voor de ontwikkeling van richtlijnen die de vorige versie van deze richtlijn heeft opgesteld. Sinds die tijd zijn er nationale consensusnormen uitgevaardigd door de American Society for Gastro-intestinal Endoscopie (ASge) die aangeven: " kan de efficiëntie en betrouwbaarheid van de desinfectie op hoog niveau verbeteren door het vervangen van enkele handmatige opwerkingsstappen...Het gebruik van een AER kan ook de blootstelling van personeel aan chemische kiemkiemen verminderen" (18). Ook de Europese Society of Gastro-intestinal Endoscopy - European Society of Gastroenterology standards eisen voor het gebruik van automatische "washer-disinfectors" om een aantal redenen, waaronder betrouwbare, gestandaardiseerde en gevalideerde opwerkingscyclussen, vermindering van het contact van personeel en het milieu met chemische stoffen, en minder risico op schade aan de toepassingsgebieden (19). Er zijn aanwijzingen dat adequate sedatie bijdraagt tot betere patiëntresultaten op het gebied van meer patiëntensamenwerking, minder patiëntenherinnering van ongemak, vermindering van pijn, en verhoging van de tolerantie van de patiënt van de procedure. Alle patiënten moeten sedatie krijgen, tenzij de endoscopist dit als contra-indicatie beschouwt. De patiënten moeten zich ervan bewust zijn dat zij indien zij dat wensen het recht hebben verdoving te weigeren. De controle van alle patiënten, met inbegrip van de bloeddruk, de hartslag, de ademhaling, het bewustzijnsniveau en de mate van ongemak bij het begin, tijdens en bij de voltooiing van de procedure, wordt aanbevolen. Afhankelijk van de reactie van de patiënt, kan de evaluatie vaker plaatsvinden. Deze gegevens moeten worden geregistreerd op het niveau van de endoscopie-eenheid, waarbij gebruik wordt gemaakt van een systeem dat door de eenheid is gekozen. Moderne elektronische controleapparatuur kan de beoordeling vergemakkelijken, maar kan de RN's of RPN's niet vervangen door een passende certificering of speciale opleiding op het gebied van sedatie en endoscopie. Het panel van deskundigen onderschrijft de aanbevelingen voor sedatie die in de vorige versie van deze richtlijn zijn opgenomen (1). # Controle tijdens het herstel - Een lijst met criteria zoals de score van Aldrete (respiratie, zuurstofsaturatie, bewustzijn, circulatie en activiteitsniveaus) (20) moet worden gebruikt om de bereidheid voor het lossen vast te stellen (21). Kwijtscheldingsklaarheid moet in de kaart worden vastgelegd. Voorafgaand aan het ontslag, voorafgaande aan de procedure voor het besturen van voertuigen, inclusief de periode voor het niet besturen van voertuigen die tijdens de geïnformeerde toestemmingsprocedure is overeengekomen, het gebruik van apparatuur, en het nemen van beslissingen die een oordeel vereisen, moet het gegeven worden in schriftelijke vorm en voorafgaand aan het ontslag aan de patiënt. Aangezien de periode voor het gebruik van amnessie die volgt op het beheer van de sedatie varieert, dienen schriftelijke instructies te worden gegeven aan de patiënt, met inbegrip van de procedures die gevolgd moeten worden indien zich een noodsituatie voordoet. Een algemeen plan voor reanimatie, met inbegrip van de identificatie van goed opgeleid personeel, dient te worden opgesteld met: Tenminste één arts die is gecertificeerd en aanwezig is in geavanceerde hart-levensondersteuning ter plaatse en die binnen vijf minuten beschikbaar is. Tenminste één extra persoon die momenteel is gecertificeerd in Basic Cardial Life Support in de endoscopie-eenheid of in de ruimte tijdens de procedure (16). Reanimatieapparatuur moet beschikbaar zijn, waaronder de denibrillator, endotracheale buizen, luchtwegen, laryngoscopen, zuurstofbronnen met positieve drukvermogens, nood- en zuurstoftanks. # De belangrijkste bewijsaanbevelingen voor reanimatiecapaciteit zijn de consensus van de werkgroep, gebaseerd op de vorige versie van deze richtlijn (1). Aanbevelingen waarin voldoende bewijs voorhanden is om een specifiek doel in dit deel aan te nemen, worden kwaliteitsindicatoren genoemd, waaronder: - CIR; bloedingspercentage na polyspectomie; Perforatiepercentage; sommige indicatoren hadden onvoldoende aanwijzingen om een specifiek doel aan te bevelen; de werkgroep was het er echter over eens dat ze gecontroleerd moesten worden als belangrijke bestanddelen van een kwaliteitsbewakingsprogramma; dit zijn controleerbare resultaten, waaronder: ADR; PR; Bowel-preparatie; PCCRC; Interval tussen colonoscopies. Cecal intubation is gedefinieerd als een passage van het toepassingsgebied buiten de ilecale klep in de cecal pool of het terminaleileum (3). Het lagere CIR- of de completeringspercentage is aanzienlijk geassocieerd met een groter risico op colorectale kanker na colorectaal onderzoek met behulp van een grote administratieve databank in Ontario (12). CIR-doelen kunnen niet worden aangepast of gemeld na correctie voor factoren zoals indicatie, slechte stoelgang, strengheid, eerdere colonische operatie (d.w.z. rechter hemicolectomie) of ernstige colitis. Aangepaste doelen worden hoger dan de niet-gezuiverde waarden vastgesteld. # Kwaliteits- Indicator Een cecal intubation rate van 95% is wenselijk bij patiënten met een adequate stoelgang en geen obstructieve letsels. De hierboven voor 95% aangepaste percentages worden geacht in overeenstemming te zijn met het percentage dat in het Verenigd Koninkrijk in een screeningsprogramma op basis van FOBT wordt aanbevolen.3 Een niet aangepast percentage van 85% tot 90% voor alle colonoscopies wordt aanbevolen door CAG (22) als een redelijke verwachting voor "competente colonoscopisten".Het bewijs dat deze verwachting in de Canadese context redelijk kan zijn, is afkomstig van een point-of-care audit, waarbij is gebleken dat 99,9% van de patiënten een volledige colonoscopie had op basis van zelfrapporteerde gegevens uit 5% van de practica van Canadese endoscopisten (23).Kwalificatieverklaring De schriftelijke documentatie over de afronding van colonoscopy is vereist, samen met fotografisch bewijsmateriaal. CIR is weliswaar de meest gebruikte kwaliteitsaanduiding voor colonoscopie, ADR, gedefinieerd als het percentage patiënten dat ten minste één adenoom heeft geïdentificeerd en verwijderd tijdens colonoscopie, maar is een meer specifieke en directe indicator voor de kwaliteit van colonoscopie (24), omdat adenomen bekend zijn als precursoren van kanker. ADR is ook geassocieerd met belangrijke klinische resultaten zoals intervalkanker. De verwachte ADR wordt beïnvloed door de onderliggende kenmerken van de populatie, waaronder leeftijd, geslacht en een familiegeschiedenis van een eerstegraads relatief met colorectale kanker vóór de leeftijd van 60 jaar. ADR kan ook verschillen naar gelang van de kwaliteit van de darmbereiding, en het ervaringsniveau van de endoscopist. Onlangs is echter een sessiel gekartelde polypen, die onderscheiden zijn van adenomas, erkend als belangrijke precursor voor kanker (25). Tot op heden bestaat er geen consensus dat ze gemeten moeten worden als onderdeel van de ADR. Bij patiënten met een primaire screening met colonoscopie; bij patiënten met een positieve FOBT of FIT; bij patiënten met een familiegeschiedenis met CRC. Kaminski (2010) bleek dat de ADR een betrouwbare onafhankelijke voorspeller is van het risico op interval colorectale kanker (26). De bijwerkingen die in de literatuur worden aangetroffen zijn zeer verschillend, met percentages van alle adenomen of kanker van 14.9-37,5 (2,5). De grote variatie die waarschijnlijk een afspiegeling is van belangrijke verschillen tussen de bestudeerde bevolkingsgroepen. Als zodanig zijn deze studies niet gemakkelijk generaliserend voor de context van Ontario. Daarom heeft de werkgroep vastgesteld dat er onvoldoende aanwijzingen waren om op dit moment een specifieke doelaanbeveling te doen voor deze indicator. Aangezien de controle van deze indicator in de populatie van Ontario wordt voortgezet en de rapportage verbetert, wordt geadviseerd een toekomstig onderzoek te ondernemen om een passend doelwit vast te stellen. Een onderzoek vond een correlatie tussen de ADR en PR van r=0,88 (95%CI, 0,78%-0.94%) in een gemiddeld risico asymptomatische populatie met FOBT positieve testresultaten (27). De PR's van endoscopisten leverden vergelijkbare kwaliteitsevaluaties op als hun ADR's (r=91, p<0001 bij mannen en r(91, p<0001 bij vrouwen) in een gemiddelde risicoscreeningsetting (28). Endoscopisten bereikten een PR van 40% bij mannen en 30% bij vrouwen bijna altijd een ADR van respectievelijk 25% en 15%, en vonden ook meer geavanceerde laesies. Baxter et al (29) bleek dat de mediane PR voor endoscopisten over een periode van twee jaar 17,7% bedroeg (bereik: 0,0%-725%). 95%-BI, 0,42%- 0,89%) PR werd niet geassocieerd met de diagnose distale PCCRC. Deze indicator heeft het voordeel dat informatie over de aanwezigheid of afwezigheid van poliepen beschikbaar is op het moment van colonoscopie, in tegenstelling tot de detectie van adenomen, waarvoor een pathologische bevestiging nodig is, en dat het is opgenomen in administratieve gegevens over de gezondheid. Op basis van deze studies kwam de werkgroep tot de conclusie dat PDR een geldige indicatie is voor ADR en een nuttige kwaliteitslabel kan zijn waar ADR niet direct beschikbaar is. Echter, aangezien de cijfers in de literatuur zeer wisselend zijn, is het op dit moment niet mogelijk om een doel voor deze indicator te specificeren. Als de controle van deze indicator in de populatie van Ontario doorgaat en de rapportage verbetert, kan het mogelijk zijn om in de toekomst een passend doel vast te stellen. # Bowel-preparatie Voortgezette darm is belangrijk omdat het geassocieerd wordt met hogere colonoscopie-complementatiepercentages en ADR's (1). Split doseren (d.w.z. de dosering op de dag van de colonoscopie) is vastgesteld als superieur aan de dagelijkse dosering van de gehele dag vóór de test (2), omdat het de effectiviteit van commerciële preparaten verbetert. # Kerngegevens Verschillende richtlijnen bevelen aan dat het percentage colonoscopies waar de darmbereiding voldoende was om poliepen van meer dan 5 mm op te sporen, gemeten moet worden en dat er in de toekomst onvoldoende voorbereiding moet plaatsvinden in niet meer dan 10% van de colonoscopies (14). Als de controle doorgaat, kan het mogelijk zijn om in de toekomst een geschikt doel te bepalen voor deze indicator in de populatie van Ontario. # Kwalificatieverklaringen - Om de efficiëntie van de stoelgang te verbeteren, waar mogelijk, wordt de voorkeur gegeven aan splitdosering van de stoelgang.Een gestandaardiseerde instrument zoals de Ottawa Bowel Preparation Scale (OBPS) (31) of de Boston Bowel Preparation Scale (32) kan worden gebruikt voor de beoordeling van de kwaliteit van de darmbereiding (33). Een OBPS- score van minder dan 5 kan worden gebruikt als cut-off (23). De reden voor een PCCRC is vaak onbekend, en mogelijke redenen zijn ontbrekende laesies, onvolledige verwijdering van adenomen, en nieuwe snel groeiende laesies (35) De periode waarin de PCCRC wordt gediagnosticeerd na de colonoscopie kan worden gespecificeerd (bijvoorbeeld 1 jaar, 3 jaar, 5 jaar) (39) Onder de CRC die colonoscopie had, de percentages van de PCCRC varieerde van ongeveer 5% (39) tot 9% (12). De PCCRC kan ook worden gedefinieerd als het percentage van de CRC in een cohort van individuen, gevolgd vanuit de tijd van colonoscopie tot de diagnose van de CRC. Een Canadese studie heeft aangetoond dat 14 jaar na de negatieve complete colonokopie, de totale incidentie van CRC 1,3% in een CRC was in een periode van ongeveer 5% (39) tot 9% (12). Ontario-bevolking (40). In de vorige PEBC-richtlijn werd onvoldoende bewijs gevonden voor het vaststellen van een streefdatum voor het uit de markt nemen, hoewel deze werd genoemd als prestatiemaatstaf.De consensus van de huidige ontwikkelingsgroep voor richtlijnen is dat de wachttijd als indicator niet noodzakelijkerwijs een afspiegeling is van de werkelijke kenmerken van een kwalitatief hoogstaande endoscopie (34), en dat langere proceduretijd niet noodzakelijk een hogere kwaliteit betekent; de endoscopiste moet in staat zijn belangrijke pathologische kenmerken te herkennen en over de technische vaardigheden te beschikken om een passend beheer te garanderen (35); daarom heeft de werkgroep ervoor gekozen zich te concentreren op andere indicatoren van endoscopische vaardigheid. Voor deze indicator is een streefwaarde niet gespecificeerd, maar het moet worden gevolgd en gecontroleerd als een belangrijk onderdeel van het programma voor kwaliteitsbewaking.Het is de consensus van de werkgroep dat deze indicator aan de lijst van belangrijke kwaliteitsindicatoren wordt toegevoegd en op het niveau van de provincie wordt gecontroleerd. # Kwalificatieverklaring: - Incidentie van PCCRC moet worden gevolgd op het niveau van de faciliteit of op het niveau van het gehele systeem, omdat schattingen op het niveau van de endoscopisten niet stabiel zijn vanwege de lage incidentie van PCRCC. Naar de mening van de werkgroep is het bloeden bij afwezigheid van polyspectomie niet als een klinische significante gebeurtenis beschouwd, dus alleen onderzoeken die patiënten omvatten die tijdens de colonoscopie polyspectomy hadden ondergaan, werden opgenomen in de bewijsbasis voor deze indicator. Drie van de 12 onderzoeken in de meta-analyse van de USPSTF voldeden aan dit criterium (41), met waarden van 0,40% (42) tot 0,48% (43). Onze systematische evaluatie vond bloeden na polyspectomy percentage van 0,50% in de 30 dagen na de procedure in een screening populatie (44) en 0,94% terwijl in de endoscopie-eenheid voor een hogere risicopopulatie (45). In een meta-analyse van 13 studies werd vastgesteld dat er perforaties plaatsvonden bij asymptomatische patiënten in 0,56 per 1000 procedures. Het merendeel van de perforaties was in colonoscopies met polyspectronieën (hoewel het percentage met polyspectronie slechts in drie studies werd gemeld) (41). Acht studies in onze evaluatie, waaronder diagnostische en therapeutische colonoscopieën, stelden vast dat de percentages over het algemeen lager waren dan 1 per 1000, bijvoorbeeld aan de hand van administratieve gegevens uit Canadese provincies, Rabeneck et al vond binnen 30 dagen na de colonoskopie van 0,85 per 1000 (13). Kwalificatieverklaring Kolonische omstandigheden waarvan bekend is dat ze van invloed zijn op het risico op perforatie omvatten pseudo-obstructie, ischemie, ernstige colitis, door straling veroorzaakte veranderingen, vernauwing, omvangrijke colorectale kanker, ernstigere vormen van diverticulaire ziekte en chronische behandeling met corticosteroïden (5). Aangezien perforatie een zeldzame gebeurtenis is, moeten perforatiepercentages worden gevolgd op het niveau van de faciliteit en/of het niveau van het systeem. Metingen op het niveau van de individuele endoscopist zijn waarschijnlijk instabiel. De aanbevolen intervallen voor de bewaking van personen met een familiegeschiedenis worden vaak niet nageleefd, wat leidt tot langere intervallen of geen follow-up (48). De toevoeging van deze indicator en de aanbeveling om de naleving van de juiste intervallen tussen de colonoscopies te controleren, zijn de mening van de indicatieve ontwikkelingsgroep, in overeenstemming met andere recente richtlijnen voor de kwaliteitsbewaking van colonoscopie (2,14).

dff6a9c83874c1c5146da4502ed42e530de41f12

cco

De leden van de werkgroep waren het erover eens dat de haalbaarheid van PCI's voor deze populatie goed is vastgesteld. Bijlage 1: Vertrouwens- en belangenverstrengelingsverklaringen Overeenkomstig het PEBC-beleid inzake belangenverstrengeling, werden de leden van de Prophycologische Craniële Bestraling voor SCLC-GDG-werkgroep, het panel van deskundigen en het panel voor de goedkeuring van verslagen verzocht mogelijke belangenconflicten bekend te maken.

a2d7e432bbbc21cf4f34e771f0de3a0258e4dfec

cco

Geen Voor informatie over de PEBC en de meest recente versie van alle rapporten, kunt u terecht op de website van het CCO op / of neem contact op met het bureau van het PEBC: Tel.: 955-027-4322 ext. 42822 Fax: 905 526-67775 E-mail: [email protected] # Bone Health and Bone-Targeted Therapies for Prostate Cancer Recommendations Dit is een snelle referentiehandleiding en geeft alleen de indicatieaanbevelingen. Voor essentiële aanwijzingen in verband met elke aanbeveling, de systematische herziening en het ontwikkelingsproces, zie het volledige rapport. Kunnen therapeutische interventies de resultaten verminderen die met osteoporose verband houden bij mannen met prostaatkanker die androgene deprivatietherapie (ADT) krijgen? - Voor mannen met prostaatkanker met een hoog risico op breuken (met of zonder botmetastasen) die ADT krijgen, moet denosumab worden overwogen om het risico op breuken te verminderen. In situaties of jurisdicties waar denosumab al dan niet gecontra-indiceerd is, is een bisfosfonaten een redelijke optie. Daarom is de behandeling met prostaatkanker met botmetastasen niet uitgevoerd. Bij patiënten met een metastatisch ziekte, is de breuk een onderdeel van de combinatiewerking (SRE) (zie vraag 3) - Mannen met castratiegevoelige prostaatkanker met botmetastasen, met botmetastasen, kan een behandeling met botmetastase een voordeel opleveren van de start- of continuering van de denosumab, of van een bisfosfonaten voor de preventie van breuken. In dit scenario is het voordeel minder dwingend. Het risico op breuken kan worden geschat op basis van instrumenten voor risicovoorspellingen, zoals het Wereldgezondheidsorganisatie Fracture Risk Assessment Tool (WHO-FRAX) of de Canadese Association of Radiologists and Osteoporosis Canada (CAROC) - Baseine botmineraaldichtheid (BMD) tests met conventionele dubbele X-ray absorptiometry worden aangemoedigd voor mannen voorafgaand aan het starten van ADT om het risico op breuken te bepalen en de individuen te identificeren die het meest baat zouden kunnen hebben bij denosumab- of bisfosfonaten. Indien een BMD-test is uitgevoerd in de afgelopen één tot twee jaar, zal een herhaalde BMD-test waarschijnlijk niet informatief zijn voordat ADT wordt gestart tenzij de patiënt werd gestart met denosumab- of bisfosfonaten. - De optimale duur van de behandeling is niet bekend. 2b. Bij mannen met niet-gemetastaseerde castratie-resistente prostaatkanker (CRPC) wordt aanbevolen de dosis denosumab in de botmetastase-gemarkeerde botten niet aan te bevelen om het risico op eerste botmetastase te verminderen. - Denosumab is niet goedgekeurd in Canada of de Verenigde Staten voor deze indicatie (2b). - Denosumab, 60 mg eenmaal per halfjaar subcutaan, kan nog steeds worden gebruikt om resultaten te voorkomen die verband houden met osteoporose (zie aanbeveling 1). 3b. Bij mannen met symptomen van mCRPC- en botpijn moet radium (Ra) -223 worden overwogen voor het verminderen van symptomen van voorvallen van het skelet en het verbeteren van de kwaliteit van leven in verband met de gezondheid. 3c. Bij mannen met mCRPC- en botpijn kunnen radiofarmaceutische of IV bisfosfonaten worden overwogen voor pijnbestrijding. Bij patiënten ouder dan 65 jaar moet CrCl (naar schatting of direct gemeten) worden gebruikt in plaats van SCr. Denosumab en ZA mag niet in combinatie worden gegeven. - Er is onzekerheid over de optimale duur van de therapie; met betrekking tot ZA, minder intensieve therapie (d.w.z. elke 3 maanden) kan even effectief zijn als maandelijkse behandeling (CALGB 70604 Alliance studie. - SRE definities en data reporting pijn zijn niet identiek in alle onderzoeken. - Aanbeveling 3b is van toepassing op mannen met overwegend benige metastasen en er zijn geen aanwijzingen voor viscerale metastasen of grote nodalmetastasen. - Radiofarmaceutische middelen kunnen de beenmergreserves permanent verminderen, en dit moet worden overwogen als de patiënt in aanmerking blijft komen voor palliatieve cytotoxische chemotherapie. De aanbevolen dosis voor Ra-223 is één IV injectie van 55 kBq/kg lichaamsgewicht elke vier weken voor een totaal van zes injecties (op basis van de primaire standaardiseringsrevisie voor Ra-223 in 2015 door het National Institute of Standards and Technology. De optimale rangschikking of combinatie van deze behandelingen met botgerichte middelen is onduidelijk en aanbevelingen aan patiënten dienen gedaan te worden in overleg met een therapeut met expertise in de behandeling met CRMC. - Radiotherapie is een van de belangrijkste therapeutische benaderingen om pijn bij mannen met botmetastasen te pallieren. Deze aanbeveling is van toepassing op mannen met overwegend benige metastasen en er zijn geen aanwijzingen voor viscerale metastasen of grote nodalmetastasen. - Ra-223 lijkt even effectief te zijn als patiënten die eerder docetaxel hebben gekregen of in aanmerking komen voor docetaxel. - Er zijn andere opties beschikbaar afgezien van botgerichte therapieën of radiofarmaceutica om de resultaten te verbeteren (zie richtsnoer 3-15: Systemische therapie bij mannen met Metastatisch Castratie-Resistant Prostaatkanker). Systemische behandelingen voor de behandeling van mCRPC's zoals abirateron/prednison, enzalutamide, docetaxel en cabazitaxel hebben aangetoond dat ze de SRE's verminderen, de botpijn en de gezondheidsaspecten verbeteren en/of de algehele overleving van mCRPC's verbeteren (zie richtsnoer 3-15: Systemische therapie bij mannen met Metastatisch Castratie-Resistant Prostaatkanker).

68702a0a1bf98af60908294fd393240bfeef7137

cco

De aanbevelingen zijn enigszins gewijzigd met betrekking tot risicocategorie 5 tijdens de EDORSEMENT 2017 MRI, naast mammografie, voor vrouwen in de categorie 1, 2, 3 en 5 van de doelpopulatie. Het bewijs is onvoldoende om MRI-screening aan te bevelen voor patiënten in risicocategorie 4. - Meerdere studies, vier in abstracte vorm, werden geïdentificeerd die geëvalueerde MRI in vergelijking met mammografie bij vrouwen met een hoog risico op borstkanker. Deze studies vonden allemaal een betere gevoeligheid voor de detectie van borstkanker met MRI in vergelijking met mammografie. MRI werd ook gevonden in de meeste studies om een inferieure specificiteit te hebben voor mammografie, met hogere terugroepings- en biopsiepercentages geassocieerd met MRI. De werkgroep is van mening dat de voordelen van MRI in termen van verhoogde gevoeligheid groter zijn dan de potentiële schade van hogere terugnamepercentages en biopsiepercentages voor alle vrouwen in risicocategorie 5 die vóór de leeftijd van 30 jaar ≥ 20 Gy-straling hebben gekregen. 1.2017]. Deze werkgroep (Ontario) heeft echter geen rechtvaardiging gevonden voor screening vanaf 25 jaar in deze groep (of een van de andere groepen met hoge risico's); met name een herziening van een sinds 2011 gepubliceerde studie over de toekomst en de drie terugwerkende jaren waarin de resultaten van de toevoeging van MRI aan mammografie voor screening van risicocategorie 5 werden onderzocht, vond slechts 3 gevallen van borstkanker die vóór 30 jaar werden vastgesteld, op een totaal van 51 gevallen en alle 3 daarvan werden aangetoond door zowel MRI als mammografie (zie rubriek 4 voor aanvullende informatie). Voorgeschiedenis van borstkanker, maar onvoldoende om ze in categorie 3 te plaatsen Copyright Deze op feiten gebaseerde serie is auteursrechtelijk beschermd door Cancer Care Ontario; de serie en de illustraties hierin mogen niet worden overgenomen zonder de uitdrukkelijke schriftelijke toestemming van Cancer Care Ontario. Cancer Care Ontario behoudt zich het recht voor om deze toelating te allen tijde en naar eigen goeddunken te wijzigen of in te trekken. Hoewel er op dit moment onvoldoende aanwijzingen zijn om een definitieve aanbeveling te doen met betrekking tot de juiste screeningfrequentie, is de werkgroep van mening dat vrouwen jaarlijks moeten worden onderzocht, omdat dit de frequentie is die kenmerkend is voor de geïdentificeerde onderzoeken waarop de aanbeveling voor screening is gebaseerd. Hoewel er op dit moment onvoldoende aanwijzingen zijn om een definitieve aanbeveling te doen met betrekking tot de leeftijd van patiënten die moeten worden onderzocht, is de mening van de werkgroep dat vrouwen jaarlijks moeten worden gescreend van 30 tot 69 jaar. De leeftijd van 30 jaar is een geschikte leeftijd om screening te beginnen omdat vrouwen op die leeftijd met BRCA-mutaties een veel groter risico lopen op borstkanker dan vrouwen van 50 jaar en ouder in de algemene populatie. De leeftijd van 69 jaar is een geschikte leeftijd om een eind te maken aan screening omdat: het relatieve risico op kanker met de leeftijd van de bevolking bij erfelijke risico' s, mammografische gevoeligheid toeneemt met leeftijd; zeer weinig patiënten werden opgenomen in de studies van meer dan 69 jaar; en het bewijs voor de vermindering van de sterfte bij screening bij vrouwen ouder dan 70 jaar.

2871e44cbe0808ce98543c7741d28d544646d95b

cco

Dit betekent dat het document momenteel wordt herzien voor de valuta en de relevantie.Het is nog steeds passend dat dit document beschikbaar is terwijl dit actualiseringsproces zich aandient.De PEBC beschikt over een formeel en gestandaardiseerd proces om de valuta van elk document te garanderen (PEBC Assessment & Review Protocol) EBS 26-3 bestaat uit 3 delen.# Afdeling 1: Aanbevelingen voor richtlijnen Afdeling 2: Evidentiary Base Section 3: Ontwikkelingsmethoden, Aanbevelingen Ontwikkeling en Externe herziening Voor informatie over dit document kunt u contact opnemen met Yee Ung, de hoofdauteur, via de PEBC via: Tel.: 955-027-4322 ext. 42822 fax: 955-026-6775 e-mail: [email protected] Voor informatie over de PEBC en de meest actuele versie van alle verslagen, kunt u contact opnemen met de website van CCO op / of contact opnemen met het bureau van de PEBC via: Tel.: 955-027-4322 ext. 42822 fax: 955-026-6775 E-mail: ccopgi-mcmaster.ca tabel 1 geeft een samenvatting van de aanbevolen evaluaties en intervallen voor de routinematige bewaking van NSCLC- en SCLC-overlevenden. Op dit moment zijn er geen gegevens waaruit blijkt dat er sprake is van een verbetering van de overleving door middel van routinematige bewaking, maar er zijn wel klinische opties voor het beheer van lokale of locoregionale herhalingen. Daarom zijn er routinematige bewakingsschema's ontworpen om lokale of locoregionale herhalingen en nieuwe primaire longkankeren op te sporen die geschikt zijn voor het redden van behandelingen bij asymptomatische patiënten tijdens vervolgbehandelingen. Survivors die symptomen ontwikkelen die op herhaling wijzen, dienen geëvalueerd te worden op basis van deze symptomen. De NSCLC-overlevenden moeten na de behandeling met curative-intent gevolgd worden om plaatselijke of locoregionale herhalingsverschijnselen en nieuwe primaire longkankerën op te sporen, die geschikt zijn voor resectie of radicale stralingstherapie om ze te redden. Om die reden heeft de werkgroep het totale overlevingspercentage vergeleken met het percentage recidieven. Bij bezoeken moet rekening worden gehouden met nieuwe symptomen in het aero-verteringskanaal, het fysieke onderzoek en de imaging van de borst. Bij gebrek aan bewijsmateriaal om aan te geven welke frequentie het meest geschikt is, is een consensus gevolgd om een aanbeveling te doen over de juiste timing van de follow-upevaluaties in het advies van de deskundigen van de werkgroep. Bij het consensusproces is tevens het bewijs opgenomen dat de meeste herhalingen in de eerste twee jaar na de curatieve behandeling worden waargenomen. uit de National Lung Screening Trial (5,6) voor screening van hoge risicopopulaties voor longkanker aanbevolen lage dosis CT-scans om de sterfte door longkanker te verminderen. Gezien het beperkte bewijsmateriaal is er geen duidelijke aanwijzing voor de meest geschikte methode voor bewaking op de borst, maar op basis van het beperkte bewijsmateriaal en het oordeel van een deskundige, zijn er suggesties voor kwalificatieverklaringen met beeldvorming voor NSCLC-overlevenden opgenomen. Hoewel er geen duidelijk bewijs is uit studies die gericht zijn op de opsporing van herhalingsfrequenties, is de klinische standaard onder beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg van Ontario CT-scans, waarbij de juiste dosis en het gebruik van contrast IV controversieel blijven. Vanwege stralingsdoses bij het uitvoeren van CT-scans voor bewaking, zijn de protocollen voor lagere dosis-CT-scans van groot belang. Het beste bewijs voor de waarde van CT-bewaking met een lage dosis (LDCT) -bewaking is afkomstig van de National Lung Screening Trial (5,6), waaruit bleek dat de LDCT beter was dan de radiografie op de borst bij het opsporen van longkanker in het beginstadium. De suggestie om borstCT op te nemen als een redelijke optie voor de juiste bewakingsbeelden van overlevenden van NSCLC, is in overeenstemming met de aanbevelingen van de American Association for Thoracic Surgery (ATATS) 7, het American College of Chest Physicals (ACCP) 8, de European Society for Medical Oncology (ESMO) 9 en het National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 10. Bij één systematische evaluatie met meta-analyse werd geen overlevingsvoordeel gevonden met een intensievere follow-upschema voor NSCLC-overlevenden (hazard ratio 0,83; 95% betrouwbaarheidsinterval 0,66-1,05; p=0,13) (1). Echter, asymptomatische herhalingsdetectie werd geassocieerd met een langere overlevingstijd (HR, 0,6%); 95%CI, 0,55-0.74; p<0,01) (1). Uit ander onderzoek is gebleken dat zowel in NSCLC als SCLC het merendeel van de herhalingen in de eerste twee jaar werd vastgesteld. Een cohortstudie (4) en de National Lung Screening Trial (5,6) tonen aan dat MnDCT en MDCT beter longlaesies kunnen opsporen dan borstfoto's, maar er is geen bewezen overlevingsvoordeel vastgesteld bij patiënten die met een operatieve refractie met curatieve bedoeling werden behandeld. Zo kan het voor routinematige bewaking, MDCT of MnDCT zonder IV contrast een redelijke optie zijn in plaats van een borstfoto. De MnDCT cohortstudie heeft drie maanden na de behandeling een borstfoto gemaakt, gevolgd door zes maanden na de behandeling, gevolgd door een jaarlijkse controle tot het einde van zes maanden tot het einde van jaar 2, gevolgd door een jaarlijkse controle, gevolgd door een jaar tot het jaar 5. Wanneer een terugkerende ziekte of een nieuwe ziekte wordt vermoed, hetzij vanuit constitutionele symptomen of bevindingen op het gebied van de imaging van de borst, wordt aanbevolen de diagnose van de borst-CT plus de bovenste abdomen-CT-scan te identificeren om een lokale herhaling te identificeren of een nieuwe longprimeur. # Kwalificatieverklaringen voor aanbeveling 1 (tabel 1) # AANBEVELING 2 Na curatieve intensieve behandeling voor SCLC moeten overlevenden geplande vervolgbezoeken ontvangen, waaronder een medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek en beeldvorming op de borst.De klinische evaluaties moeten elke drie maanden in de jaren 1 en 2, elke zes maanden in jaar 3 en daarna jaarlijks worden uitgevoerd...................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................... Bij gebrek aan bewijsmateriaal is er geen duidelijke indicatie in de literatuur over de juiste methode voor beeldvorming van SCLC-overlevenden. De klinische standaard van Ontarische oncologen is om een CT-scan uit te voeren, maar er is geen bewijs om deze keuze te ondersteunen bij een overlevende populatie van longkanker. Op basis van extrapolatie van screeninggegevens en deskundig advies, zijn kwalificatieverklaringen met suggestie voor beeldvormende modaliteiten opgenomen voor SCLC-overlevenden. Uit gegevens van de National Lung Screening Trial (5,6) bleek dat de surveillance van SCLC-overlevenden met CT-scans voor het opsporen van herhalings- of progressietests beter was dan radiografisch onderzoek. de ESMO-richtlijn voor SCLC-patiënten, waarin staat dat overlevenden gevolgd moeten worden met CT-scans (11). Op basis van de klinische ervaring van de werkgroep en de resultaten van de National Lung Screening Trial (5.6), is de diagnose van CT zonder IV- contrast beter dan de borst x-ray voor opsporing van longlaesies, hoewel er geen overlevingsvoordeel is vastgesteld. Ook op basis van de klinische ervaring van de werkgroep, wordt een diagnose CT met contrast voorgesteld voor opsporing van herhaling in de lymfeknopen van de mediastinum. In het advies van de werkgroep van deskundigen kan de CT-beeldvorming drie maanden na de behandeling worden uitgevoerd, gevolgd door zes maanden na de behandeling, gevolgd door een eigen beoordelingsmarge van zes maanden, gevolgd door een jaarlijkse follow-upperiode van twee maanden, gevolgd door een jaarlijkse follow-up. Het vermoeden bestaat dat een diagnose van de borstCT plus een CT-scan van de boven abdomen een lokale herhalings- of een nieuwe longprimaire zal zijn. (5,6) III Gebaseerd op een MnDCT vs. borst x-ray cohortstudie (4). Afkortingen: MDCT, met lage dosis berekend tomografie; MnDCT, met minimale dosis berekend tomografie; NSCLC, niet-kleincellig longkanker; SCLC, kleincellig longkanker. Er waren zeer weinig aanwijzingen op hoog niveau om deze aanbeveling te informeren. SCLC-overlevenden moeten na curatieve behandeling gevolgd worden om nieuwe primaire longkanker en plaatselijke herhalingen op te sporen die geschikt kunnen zijn voor verdere curatieve behandeling. Om die reden zijn vervolgschema's die leiden tot een hoge opsporingsgraad voor herhaling alleen waardevol als dit leidt tot een toename van de totale overleving. Aldus wordt het totale overlevingspercentage gewaardeerd boven het percentage herhalingsopsporingen door de werkgroep. Bij bezoeken moet rekening worden gehouden met de medische geschiedenis met aandacht voor nieuwe symptomen in het aero-verteringskanaal, het fysieke onderzoek en de beeldvorming op de borst. Er is een consensus gehanteerd om te bepalen hoe snel de follow-upevaluaties moeten worden uitgevoerd in het oordeel van de deskundigen van de werkgroep. In het consensusproces is zowel het bewijs opgenomen dat de meeste herhalingen in de eerste twee jaar na de curatieve behandeling worden waargenomen als de meeste vervolgschema's leiden niet tot een langere algemene overlevingstijd (l) evenals de klinische ervaring van de leden van de werkgroep. Voor zowel NSCLC- als SCLC-overlevenden kan geen aanbeveling worden gedaan met betrekking tot positron-emission tomography (PET)/CT. De enige geïdentificeerde studies met betrekking tot de beoordeling van de PET/CT-bewaking van overlevenden van longkanker waren in NSCLC-overlevingspopulaties. Twee PET/CT-diagnoseonderzoeken wezen op een voordeel voor alleen PET/CT boven CT voor recidief detectie (12,13), terwijl een ander onderzoek een voordeel toonde voor PET/CT ten opzichte van niet-contrast CT voor opsporing van extrathoracische en mediastinummetastasen (14). De werkgroep kon geen aanbeveling doen voor de PET/CT-bewaking van de overlevenden van NSCLC en SCLC op basis van het geïdentificeerde bewijsmateriaal. Diagnostische studies hebben een betere gevoeligheid, specificiteit en nauwkeurigheid aangetoond van pet/CT in vergelijking met alleen CT en wijzen op een rol voor PET/CT bij de diagnose van lokale en locoregionale herhalingen, die mogelijk geschikt zijn voor reddingstherapie (12,13). De werkgroep is echter van mening dat het bewijs niet wijst op een statistisch belangrijk verschil in de resultaten van de patiënten met PET/CT en dat de gegevens niet sterk genoeg zijn om een aanbeveling te baseren. Er is slechts één prospectief cohortonderzoek geïdentificeerd om deze aanbeveling te informeren.In dit PET/CT-diagnoseonderzoek werden de symptomen van patiënten die een progressieve ziekte hadden ontwikkeld geregistreerd en bleek dat deze patiënten meer pijn en neurologische problemen ondervonden dan die zonder progressieve ziekte (13). # Rechtvaardiging voor aanbeveling 4 In het onderzoek werd een bescheiden steekproefgrootte van 100 patiënten opgenomen, met slechts 24 patiënten die progressieve ziekten ontwikkelden (13). Door gebrek aan bewijsmateriaal en kleine steekproefgrootte van de studie in kwestie, besloot de werkgroep om een advies van deskundigen te gebruiken in een consensusproces om de mogelijke symptomen van herhaling op te noemen. # AANBEVELING 5 De gezondheidskwaliteit van leven (QoL) is zeer belangrijk voor langdurig overlevenden die lijden aan late bijwerkingen van hun curatieve therapie (met inbegrip van operatie, chemotherapie en stralingstherapie). Bij de analyse van de algemene QoL-profielen van de overlevenden van longkanker werd vastgesteld dat zowel de NSCLC als de SCLC gedurende één jaar na de operatie een vermindering ondervonden van de fysieke domeinen van de QoL-vragenlijsten (15,16), waarbij het niveau van het mentale domein van QoL met twee jaar werd verhoogd, maar dit niveau nog steeds lager was dan een referentiepopulatie met leeftijdsmatch (16).Toen alleen de overlevenden van NSCLC werden gevolgd na de lobectomie, kreeg 66% van de overlevenden een verbeterde of stabiele QoL- score, terwijl 71% van de overlevenden een verbeterde of stabiele score kreeg na de pneumonectomie of de bilobectomie (17). Bij een systematische evaluatie van de specifieke behandelingseffecten op lange termijn bleek dat overlevenden van longkanker fysieke beperkingen op het vermogen, depressie, afname van de algemene gezondheid en vitaliteit, en verhoogde lichaampijn melden (2). Prospectieve cohortstudies naar gevallen van niet-herhaling toonden aan dat longkanker-overlevenden last hadden van langdurige dysknea (18(19)(20), hoest (18,20), moeheid (18,20), ademhalingsstoornissen (21), verhoogde pijn (20,21), verminderde eetlust (20,21) en verminderde slaapefficiëntie (19). Uit onderzoeken die zich uitsluitend richtten op overlevenden van NSCLC bleek dat een meerderheid van deze overlevenden een bepaalde mate van pneumonitis (22) had en een aanhoudende afname van meerdere QoL-domeinen (23). De studies die de onderzoeksvraag op de hoogte hebben gebracht, varieerden van systematische evaluaties en willekeurige gecontroleerde studies (RCT's) tot niet-gerandomiseerde onderzoeken naar potentiële cohort. Alle onderzoeken gebruikten een prospectieve verzameling van gegevens en analyseerden de onderzoekspopulatie door middel van vergelijkingen, hetzij tussen groepen of binnen de studiegroep, in de loop van de tijd. Helaas, aangezien alle niet-gerandomiseerde studies een onduidelijke kans op vooroordeel bevatten en de meeste studies gebaseerd op het gebruik van zelf-gerapporteerde QOL-instrumenten, die inherent zijn aan het inroepen van terugroepende voorkeuren, was men van mening dat de studies die dit bewijs van geringe kwaliteit aan de hand hadden, wel de best beschikbare gegevens zijn. # AANBEVELING 6 Voor overlevenden van longkanker die een curative-intent-therapie hebben voltooid, is bewaking vereist en kan worden verstrekt door specialisten, huisartsen of verpleegkundigen in ziekenhuizen. # Samenvatting van de belangrijkste bewijzen voor aanbeveling 6 De literatuur werd gezocht naar studies die de vervolgzorg vergeleken met die van een specialist met zorg verstrekt door huisartsen of verpleegkundigen.De zoektocht leverde geen enkel onderzoek op gericht op overlevenden van longkanker die de follow-up van de huisartsen vergeleken met die van een specialist. De werkgroep was van oordeel dat de huidige patiëntenpopulatie anders zou worden beheerd vanwege nieuwe behandelingsmogelijkheden. De werkgroep aanvaardt dit onderzoek omdat het de beste beschikbare gegevens is. Bovendien is voor deze onderzoeksvraag QoL en de tevredenheid met zorg zeer gewaardeerd. Zo is de werkgroep van mening dat een zwakke aanbeveling voor zorg die door niet-gespecialiseerde artsen wordt verstrekt gerechtvaardigd. Voor patiënten die de behandeling met curativeintent voor NSCLC en SCLC hebben voltooid, wordt aanbevolen om de behandeling met roken stop te zetten. Hoewel het advies van een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg van verbale stopzetting nuttig is, worden maatregelen aanbevolen die naast verbaal advies ook ondersteuning van het gedrag en de geneesmiddelentherapie inhouden. Systematische evaluaties van de doelmatigheid van het advies over stoppen met roken hebben geleid tot de conclusie dat elke interventie beter is dan het advies van een gezondheidsverlener (25) en dat een intensieve interventie die verdere vervolgbezoeken toevoegt effectiever is dan een korte interventie (25). Wanneer geneesmiddelentherapie en gedragsondersteuning worden toegevoegd aan het advies van een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg alleen, wordt het voordeel van de begeleiding verhoogd (26). De drie systematische evaluaties en een cohortstudie waarin de voordelen van stoppen met roken na de diagnose van longkanker of voorafgaand aan de operatie werden geëvalueerd, hebben alle conclusies opgeleverd dat de klinische resultaten van stoppen met roken (27(28)(29)(30)) waren verbeterd (27(29)(30). Uit onderzoek naar het verband tussen stoppen met roken en QoL bleek dat nooit-rokers de beste QoL rapporteerden na de curatieve behandeling (31,32). Bij patiënten die stoppen met roken binnen een jaar voorafgaand aan de diagnose of tijdens de follow-up een betere algemene QoL- en symptoomschaal rapporteerden, vergeleken met overlevenden die doorgingen met roken (31)(32)(33). Hoewel geen van de geïdentificeerde studies rechtstreeks de waarde van de begeleiding bij het stoppen met roken heeft geëvalueerd, zijn de leden van de werkgroep het erover eens geworden dat het bewijsmateriaal voor de begeleiding bij het stoppen met roken, het bewijs voor de voordelen van het stoppen met roken bij overlevenden van longkanker en het bewijs voor de Qol-voordelen van het stoppen met roken kunnen worden gecombineerd om deze aanbeveling adequaat te informeren. Daarom hebben veel artsen geen voorkeur voor intensieve follow-up of geavanceerde beeldvorming omdat men ervan dacht dat de voordelen van bewaking na behandeling van longkanker gering waren. In het huidige tijdperk bestaan er verbeterde behandelingsmogelijkheden, waardoor een grotere populatie van overlevenden van longkanker wordt geproduceerd en de follow-up belangrijker wordt. Momenteel is er echter een grote variabiliteit in de vervolgzorg die wordt verstrekt aan overlevenden van longkanker in Ontario vanwege een gebrek aan kwalitatief hoogstaand bewijs om één bewakingsprogramma te ondersteunen. Daarnaast is er een gebrek aan kwalitatief hoogstaand bewijs om aan te geven welke klinische evaluaties moeten worden uitgevoerd bij vervolgbezoeken. In het huidige, op bewijsmateriaal gebaseerde richtsnoer worden aanbevelingen gedaan over passende vervolgschema's en evaluaties voor overlevenden van NSCLC en SCLC. Dit richtsnoer geeft ook specifieke symptomen weer die kunnen wijzen op herhaling of progressie van longkanker en die verder onderzocht moeten worden door een aangewezen gezondheidsadviseur. Artsen en andere beoefenaren van de gezondheidszorg kunnen de patiënten bij deze problemen helpen. Tenslotte kunnen beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg een positieve invloed hebben op het percentage van het stoppen met roken bij overlevenden van longkanker door ervoor te zorgen dat de behandeling met roken wordt stopgezet. Veel van de aanbevelingen voor dit onderwerp zijn gebaseerd op klinische normen en deskundig advies. Onderzoek naar betere bergingstechnieken en opsporing van terugkerende ziekten en tweede primaire kankers in een eerder stadium is zeer noodzakelijk. Daarnaast is er zeer weinig bewijs gevonden dat geëvalueerde symptomen van herhaling van longkanker of ontwikkeling van tweede primaire tumoren. Onderzoek in deze gebieden zal leiden tot een betere begeleiding van zorgverleners. Daarnaast zijn studies die andere problemen onderzoeken die door overlevenden van kanker worden ervaren, zoals angst voor herhaling, seksuele gezondheid, terugkeer naar het werk en psychosociale behandeling, niet alleen gericht op nabestaandengroepen van longkanker, maar ook op een gebied dat in de toekomst nog moet worden onderzocht. Tot slot, hoewel de plannen voor de vervolgbehandeling van nabestaanden de continuïteit van de zorg kunnen vergemakkelijken en de negatieve resultaten kunnen minimaliseren, aangezien de overgang naar niet-gespecialiseerde opvolgingszorg, zorgplannen niet uitgebreid zijn geëvalueerd in overlevende populatie van longkanker, die een ander gebied in de toekomst nodig hebben. De PEBC is een provinciaal initiatief van Cancer Care Ontario, gesteund door het Ministerie van Volksgezondheid en Verzorging op lange termijn. Al het werk van de PEBC is redactioneel onafhankelijk van het Ministerie van Volksgezondheid en Verzorging op lange termijn. Alle PEBC-documenten worden onderhouden en bijgewerkt zoals beschreven in het PEBC-protocol, dat beschikbaar is op de website van CCO:

565ac1a533ff3f66d0485f909a8cb4aa96b2ed90

cco

Deze richtsnoer is bedoeld om de rol van actieve bewaking (AS) te omschrijven als een managementstrategie voor patiënten met gelokaliseerde prostaatkanker. - Om patiënten te identificeren met prostaatkanker die het meest baat zouden hebben bij AS. - Om een op feiten gebaseerde protocol te ontwikkelen voor AS in gelokaliseerde prostaatkanker en om de factoren te identificeren die het aanbod, de acceptatie en de aanhang van AS beïnvloeden. - Om de rol te begrijpen van 5-alfa-reductaseremmers (5ARI) (bijvoorbeeld finasteride en dutasteride) bij patiënten met gelokaliseerde prostaatkanker die AS ondergaan. - Om te bepalen welke arts verantwoordelijk is voor het beheer van het AS-protocol en indien andere menselijke middelen nodig zijn om AS aan te bieden (bijvoorbeeld genitourine patholoog, psychosociale specialist, etc.) zouden specifieke training nodig zijn. Prostaatkanker is vaak een langzaam progressieve of niet-geleidelijke indolente ziekte die in een vroeg stadium wordt gediagnosticeerd met gelokaliseerde tumoren die waarschijnlijk geen morbiditeit of dood zullen veroorzaken. De standaard actieve behandelingen voor prostaatkanker omvatten radiotherapie (RT) of radicale prostaatonderzoek (RP). De schadelijke effecten van overdiagnose en overbehandeling zijn echter een belangrijke zorg en de risico's van actieve behandeling kunnen zwaarder wegen dan de voordelen voor veel patiënten, met name patiënten met een lage ziekte. Er zijn geen gepubliceerde gecontroleerde, willekeurige studies (RCT's) waarin AS wordt vergeleken met actieve interventies, maar sommige van de aanwijzingen die in deze richtlijn worden gebruikt, zijn afkomstig van studies waarin actieve interventie (zoals RP) wordt vergeleken met wacht- of observatiemaatregelen. AS verschilt van WW of waarneming zowel in opzet als in het gebruik van seriële biopsiestrategieën. De bedoeling van WW of waarneming is actieve interventie te vermijden bij patiënten met een beperkte levensverwachting op lange termijn door een vertraagde non-curatieve therapie te bieden aan patiënten die metastatische progressie ervaren. De bedoeling van AS is curative, waardoor actieve behandeling mogelijk is voor de patiënten van AS die een hoger risico lopen of die ziekteprogressie vertonen. AS omvat regelmatige vervolgtests op prostaat-specifieke antigen (PSA), digitaal rectaal onderzoek (DRE), herhaalde prostaatbiopsie en gebruik van prostaatbeeldvorming, indien aangegeven.Het doel van deze strategie is om kankers met een laag risico op toekomstige progressie te controleren en patiënten met occulte kankers van hogere kwaliteit en risico's te selecteren die tijdige therapie nodig hebben, terwijl de bewaking van patiënten met kanker met een laag risico blijft bestaan. Het merendeel van de prostaatkankers met een laag risico op toekomstige progressie zijn de laaggradige kankers die de meest gunstige resultaten hebben opgeleverd: het Gleason-indelingssysteem is effectief in het voorspellen van het biologische gedrag en de prognose van deze kankers. In combinatie met metingen van de omvang van de tumor, is de Gleason- score de meest betekenisvolle pathologische determinant voor het in aanmerking komen voor AS-protocollen. De wijzigingen in het Gleason- scoresysteem in de afgelopen jaren hebben de identificatie van homogenere, werkelijk laaggradige Gleason- < 6 prostaatkankers mogelijk gemaakt. De term "arme" prostaatkanker zoals die in deze richtlijn wordt gebruikt, wordt gedefinieerd als de risicostatus voor patiënten met een Gleason- score van ≤ 6, PSA- <10 en ≤ stadium T2A. De werkgroep en het panel van deskundigen hebben onze doelpopulaties gedefinieerd voor AS-aanbevelingen van de Gleason- score van ≤6 en ook Gleason score van 3+4. In het AS-protocol kan de volgende test worden opgenomen: Dit is een indicatie wanneer de klinische bevindingen van een patiënt afwijken van de pathologische bevindingen en het is nuttig om occulte kankers of veranderingen die wijzen op tumorprogressie bij risicopatiënten te identificeren. (36,37) De multiparametrische MRI had ook een negatieve voorspellende waarde van 83% tot 100% (38) in één studie waarbij transperinele sjabloon werd gebruikt voor het in kaart brengen van verzadigingsbiopsie als referentienorm en waarbij ook patiënten met een PSA-bereik van 0.9 tot 29 werden opgenomen (mediaan 7). Een onderzoek toonde ook aan dat mpMRI een voorspeller was van ziekte met hoge risico's in de AS-context (37). De herhaalde biopsiefrequentieaanbeveling van minimaal eens per 3 tot 5 jaar is gebaseerd op de door Klotz et al (40 jaar) gemelde reeks, waarbij 450 patiënten betrokken waren bij AS met een mediane follow-up van 6,8 jaar (bereik, 1 tot 13 jaar). De totale overlevingsgraad was 78,6%. Het 10 jaar durende prostaatkanker actuariële overlevingspercentage was 97,2%. In vergelijking met kortere herhaalde biopsie-intervallen kan deze aanbevolen frequentie het risico van complicaties verminderen die geassocieerd zijn met een TRUS-biopsie, met inbegrip van urosepsis (41,42), zonder dat de resultaten negatief beïnvloed worden. Een kortere interval tussen biopsieën kan redelijk zijn bij geselecteerde patiënten en dient ter beoordeling te worden gesteld aan de arts die in overleg met de patiënt handelt. Uit de onderzoeken van alle mannen die een biopsie ondergaan, is gebleken dat mpMRI patiënten kan herclassificeren in combinatie met systematische biopsie door het identificeren van de doelwitten van de tumoren die zijn gemist met systematische biopsie (38). Multiparametrische MRI is nuttig bij het identificeren van voor- en bovenliggende en hogere volumetumoren, en het is goed om de bevindingen te identificeren die de herindeling van de ziekte voorspellen (36,37).Of dit nu voor alle patiënten moet worden gedaan of alleen voor degenen bij wie de klinische bevindingen zoals PSA en DRE niet overeenstemmen, is een open vraag. Echter, aangezien het bekend is dat zowel de hoge kosten van mpMRI als de belofte ervan zijn gebaseerd op kennis, wordt aanbevolen dat wanneer de klinische bevindingen van een patiënt afwijken van de pathologische bevindingen, een mpMRI wordt aanbevolen. Deze aanbeveling is in overeenstemming met het AS-protocol dat wordt gepresenteerd in de meeste onderzoeken die voor deze richtlijn zijn onderzocht.Ondanks het feit dat de meeste studies gebruik maakten van PSA-tests, DRE, en biopsie, kunnen deze worden beschouwd als de drie belangrijkste bestanddelen van een AS-protocol. Hoewel veel onderzoeken hier werden onderzocht, gevolgd door een herhaalde biopsiefrequentie van 1 tot 2 jaar in hun AS-protocol, bleek uit de studie met de meest volwassen cohort van patiënten die AS (13) ondergaan en twee andere studies gekozen voor een herhaalde biopsiefrequentie van 2 tot 4 jaar (8,11 jaar) en dezelfde hoge overlevingsfrequentie voor prostaatkanker van 97% tot 100%. Een RCT ontdekte dat bij mannen met een zeer laag risico op prostaatkanker die AS ondergaan en gedurende 3 jaar gevolgd worden, dagelijkse dutasteride vertraagde ziekteherindeling (hazard ratio 0,62, betrouwbaarheidsinterval 0,43 tot 0,89) en verbeterde levenskwaliteit na 18 maanden (28). Kwalificatieverklaringen voor aanbeveling 4 - Er zij op gewezen dat de RCT een korte follow-up van 3 jaar heeft gehad en geen verschil heeft aangetoond tussen de groepen in de resultaten van het overlevingspercentage (28). -Dutasteride is de enige 5ARI die in een RCT is getest. Het panel van deskundigen is echter van mening dat het bewijs waarschijnlijk een drugs-effect laat zien en dat finasteride ook een rol kan spelen bij mannen op AS. -Terwijl de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) een waarschuwing heeft afgegeven over een mogelijk laag, maar verhoogd risico voor hoogwaardig prostaatkanker met het gebruik van 5ARI's op basis van twee RCT's die niet aan de criteria voor opneming van deze richtlijn voldeden voldoen (43), is het advies van de leden van het panel van deskundigen dat de voordelen van 5ARI's groter zijn dan de risico's en zij kunnen worden voorgeschreven aan een patiënt die AS ondergaat zolang de patiënt voldoende op de hoogte is van de risico's en voordelen van behandeling. Gleason score is een veelgebruikte ziekte classificatie maatregel en biopsie is de gouden standaard voor het meten van de ziektestatus. Zo is Gleason 7 (4+3 patroon of 3+4 met Gleason patroon 4 pathologie met een totale tumor van > 10%) de aanbevolen indicator voor de herindeling van de ziekte naar een hoger risico bij prostaatkanker. - Hoewel duidelijke biopsiecriteria voor het definiëren van progressie van de ziekte met een hoog volume Glaason 6 niet zijn vastgesteld, is de consensus van de leden van het panel van deskundigen dat de toename van het volume van de tumor met Glaason 6 een indicator is van de progressie van de ziekte en van de noodzaak om een actieve behandeling te overwegen. assurance activity for Gleason score interpretation (27). Voor patiënten die AS ondergaan en die worden ingedeeld in een categorie met een hoger risico, gedefinieerd door herhaalde biopsie met Gleason score > 7 en/of significante toename van het volume van Gleason 6-tumor, moet rekening worden gehouden met actieve therapie (b.v. RP of RT). In 11 studies heeft 14% tot 42% van de patiënten die AS ondergaan een actieve behandeling ondergaan vanwege de herindeling van de ziekte naar een hoger risico, angst, keuze voor de patiënt of een andere reden (5((6)(7)(9)(10(11)(13) 19,45). - Sinds het voorspellen van de herindeling van de ziekte in prostaatkanker was er een conflict voor het prostaatkanker-niveau en het ontbreken daarvan voor het niveau van DRE en prostaatkanker-antigen3 (PCA3), werden deze niet opgenomen in de aanbeveling. Deze aanbeveling is gebaseerd op een consensus van mening van de leden van het panel van deskundigen. - (ENDERE QUALIFYING-VERKLARINGEN Momenteel zijn er onvoldoende aanwijzingen om aanbevelingen te doen voor het personeel dat verantwoordelijk moet zijn voor het beheer van de AS-protocollen. Hoewel een onderzoek van het National Cancer Institute eerder heeft aangetoond dat RCT's die AS vergelijken met onmiddellijke actieve behandelingen voor prostaatkanker moeilijk uit te voeren zijn vanwege onvoldoende patiëntentelling (Clinical Trials.gov-registratienummer: NCT00499174), zouden de RCT's nog steeds het beste bewijs leveren om klinische aanbevelingen te baseren. Mochten RCT's in de toekomst beschikbaar komen, dan kunnen deze richtsnoeraanbevelingen veranderen. Om de paar jaar voert de PEBC een evaluatie en evaluatie uit van haar richtlijnen om het bewijsmateriaal bij te werken en zal rekening worden gehouden met nieuwe relevante studies om te beoordelen of deze aanbeveling nog steeds geldig is.

05898a8d8f713aa6b3692b84eb0df7a6f7211ff5

cco

Geen Voor informatie over dit document kunt u contact opnemen met Dr. Eric Winquist, de hoofdauteur via de PEBC via: Tel.: 955-027-4322 ext. 42822 fax: 905 5266775 e-mail: [email protected] Voor informatie over de PEBC en de meest actuele versie van alle verslagen kunt u terecht op de website van CCO op / of contact opnemen met het PEBC-bureau op: Tel.: 955-027-4322 ext. 42822 fax: 905 526-66775 E-mail: ccopgi-mcmaster.ca.

5af930a1cf161ffa36d740d22021619c7eaa6409

cco

Vraag 1 Welke behandeling biedt de optimale ziektebestrijding en overleving bij oudere patiënten (tenminste 60 jaar) met nieuw gediagnosticeerde, geavanceerde, agressieve histologie-lymfoom? 2. Wat zijn de toxiciteiten die met deze behandelingen gepaard gaan? 3. Wat zijn de rollen van granulocyt-kolonie stimulerende factor of granulocyt macrofagen-kolonie stimulerende factor in combinatie met chemotherapie bij deze patiënten?Deze aanbevelingen zijn van toepassing op patiënten ouder dan 60 jaar die nieuw gediagnosticeerd zijn, gevorderd stadium, agressieve histologie non-Hodgkin-lymfoom, een Eastern Cooperative Polocology Group (ECOG) prestatiestatus van minder dan 4 jaar en geen significante coorbidische ziekten hebben. Terwijl het gebruik van granulocyt-kolonie stimulerende factor de duur van de neutropenie verkort en het infectiepercentage bij deze patiënten vermindert, zijn er geen verschillen in ziektebestrijding of overleving aangetoond. Het primaire gebruik van granulocyt-kolonie stimulerende factor wordt aanbevolen voor oudere patiënten die een bijzonder hoog risico lopen op neutropenische koorts. Deze patiënten zijn het best geïdentificeerd als patiënten met een slechte prestatiestatus (ECOG 2 of hoger), neutropenie voorafgaand aan de behandeling, of een aanhoudende infectie; er zijn onvoldoende gegevens om het primaire gebruik van granulocyt-kolonie stimulerende factor aan te bevelen voor patiënten waarvan de enige risicofactor is de betrokkenheid van het beenmerg met lymfoom. Het gebruik van granulocyt-kolonie stimulerende factor als secundaire profylaxe wordt aanbevolen voor patiënten die eerder een episode van neutropeniekoorts hebben ervaren of een behandeling vertraging ten gevolge van aanhoudende neutropenie. Deze factoren kunnen leiden tot een wijziging van de aanbevelingen voor individuele patiënten en vereisen overleg tussen zorgverleners, patiënten en hun gezinnen. Stralingstherapie wordt in deze richtlijn niet overwogen en kan een belangrijk onderdeel zijn van het behandelingsplan voor deze patiënten. In een willekeurig onderzoek waarin de behandeling met CHOP werd vergeleken met een behandeling die minder toxisch werd geacht (etoposide, mitoxantron en prednimustine, progressievrije en algemene overleving was de behandeling met CHOP beter dan de behandeling met CHOP. In een gerandomiseerd onderzoek waarin een CHOP-achtig regime werd vergeleken waarbij piraubicine wordt vervangen door doxorubicine en teniposide wordt vervangen door vincristine (CTVP), met een behandeling die als minder toxisch wordt beschouwd (cyclofosfamide, teniposide en prednison, progressievrije en totale overleving was superieur in de groep die CHOP kreeg. In twee willekeurige onderzoeken waarbij de behandeling met CHOP werd vergeleken met een behandeling met een behandeling met CHOP, waarbij de progressievrije en algemene overleving met CHOP werd vergeleken. De onderzoekers van dit onderzoek voeren momenteel een randomiserend onderzoek uit waarin de wekelijkse behandeling met mitoxantron vergeleken wordt met de behandeling met CHOP. In een randomisch onderzoek waarin de CHOP vergeleken wordt met een combinatiebehandeling met rituximab en CHOP, was de voorvalvrije en algehele overleving in de groep die CHOP plus rituximab kreeg, beter dan in drie willekeurige studies waarin het primaire gebruik van granulocyt-kolonie stimulerende factor geëvalueerd werd, er geen verschillen tussen de randomized groepen in de controle van de ziekte of de algehele overleving. Niet minder ernstige granulocytopenie en minder infecties en dagen van antibioticagebruik werden waargenomen bij patiënten die een granulocyt-kolonie stimulerende factor kregen. # Gerelateerde richtlijnen # PREamble: Over onze praktijkrichtlijnen Verslagen The Practice Guidelines Initiative (BGA) is een project dat wordt ondersteund door Cancer Care Ontario (CCO) en het Ontario Department of Health and Long Term Care, als onderdeel van het Programma in Evidence-based Care (PEBC). Het programma is bedoeld om de resultaten voor kankerpatiënten te verbeteren, om artsen te helpen bij het toepassen van de best beschikbare onderzoeksgegevens op klinische beslissingen en om een verantwoord gebruik van de middelen van de gezondheidszorg te bevorderen. Dit praktijkrichtlijnrapport is formeel goedgekeurd door het Coördinatiecomité voor de Praktische Richtlijnen (PGCC), waarvan de samenstelling bestaat uit oncologen, andere zorgverleners, patiëntenvertegenwoordigers en managers van Cancer Care Ontario. De formele goedkeuring van een praktijkrichtlijn door het Coördinatiecomité betekent niet noodzakelijkerwijs dat de praktijkrichtlijn is aangenomen als een praktijkbeleid van CCO. Het besluit om een praktijkrichtlijn als praktijkbeleid vast te stellen berust bij elk regionaal netwerk voor kanker dat naar verwachting overleg zal plegen met relevante belanghebbenden, waaronder CCO. De leden van de Hematology Cancer Disease Site Group (Hematology DSG) vermoedden dat de selectie van de chemotherapie voor deze groep patiënten varieerde van Ontario tot Ontario. De beschikbaarheid van recente aanwijzingen, de waargenomen variabiliteit in de praktijkpatronen en de mogelijkheid voor deze variatie om de resultaten van oudere patiënten te beïnvloeden, hebben geleid tot de ontwikkeling van dit onderwerp als praktisch richtsnoer. De weinige gepubliceerde richtlijnen voor patiënten met lymfoom (31)(32)(33) hebben ofwel niet specifiek gericht op de behandeling van oudere patiënten (32) ofwel geen gebruik gemaakt van systematische evaluatiemethodologie in hun gegevensverzameling (31;33).Twee gepubliceerde richtlijnen (34)(35)(36) en één panel van deskundigen (37) voor het gebruik van kolonie stimulerende factoren bij patiënten met een maligniteit hebben aanbevelingen gedaan bij patiënten die myelosuppressieve chemotherapie kregen, maar niet specifiek gericht op de oudere bevolking. Bij de behandeling van oudere patiënten met agressieve histologie-lymfomen kan de rol van stralingstherapie ook een belangrijk onderdeel zijn van het algemene behandelingsplan voor deze patiënten, maar niet in dit document worden behandeld. De helft van de patiënten met agressieve histologie-lymfoom is ouder dan 65 jaar (25 jaar). De leeftijd is bekend als een krachtige prognostische factor voor de totale overleving van patiënten met agressieve histologie-lymfoom (26) tot voor kort waren patiënten ouder dan 65 jaar ondervertegenwoordigd in klinische studies en de meeste conclusies over de beste chemotherapie voor deze patiënten waren niet gebaseerd op direct bewijs. De resultaten van oudere patiënten met lymfoom kunnen verschillen van die van jongere patiënten vanwege veranderingen in de biologie van de ziekte en een slechtere tolerantie van de standaardchemotherapieschema's. De biologische leeftijd speelt een belangrijkere rol dan de chronologische leeftijd, en er kunnen compromissen in reactie en overleving ontstaan indien suboptimale chemotherapie wordt gegeven aan patiënten met een chemosenstisch lymfoom (27(28)(29)(30). Een eerdere versie van dit richtsnoerrapport werd in augustus 2000 verspreid voor feedback van artsen. Op basis van de feedback van artsen en de beschikbaarheid van nieuwe gegevens, werd het document herzien en gehercirculeerd voor feedback van artsen. Porties van deze richtlijn zijn gepubliceerd als een systematische herziening van volledige papieren publicaties van therapeutische studies voor oudere patiënten met agressieve histologie lymfoom (38). # III. Methodologie Guideline Development Dit praktijkrichtlijnenrapport is ontwikkeld door het Practice Guideline Initiative (BGA) van Cancer Care Ontario's Program in Evidence-based Care (PEBC), met behulp van methoden van de Practice Guidelines Development Cycle (39). Het rapport over de praktische richtlijnen is een handige en actuele bron van de beste beschikbare gegevens over de chemische en groeifactoren bij oudere patiënten met nieuw gediagnosticeerde agressieve histologie-lymfoom, ontwikkeld door middel van systematische evaluaties, synthese van bewijsmateriaal, en input van praktijkmensen in Ontario. Het bewijsmateriaal in dit verslag is voornamelijk samengesteld uit rijpe, randomiseerde gecontroleerde trialgegevens; daarom worden aanbevelingen van de DSG aangeboden.Het rapport is bedoeld om de op feiten gebaseerde praktijk te bevorderen.Het Octrooirichtlijneninitiatief is redactioneel onafhankelijk van Cancer Care Ontario en het Ontario Ministerie van Volksgezondheid en Verzorging op lange termijn. De externe evaluatie door Ontario-deskundigen is verkregen door middel van een gemailde enquête, bestaande uit punten die betrekking hebben op de kwaliteit van het ontwerprichtlijnrapport en aanbevelingen voor de praktijk en de vraag of de aanbevelingen dienen te dienen als richtsnoer. De definitieve goedkeuring van het oorspronkelijke richtsnoerrapport werd verkregen door het Comité voor de coördinatie van de praktische richtlijnen (PGCC). De klinische studies van de American Society of Hematology (1993)(1994)(1995)(1996)(1997)(1998)(1999)(2000)(2001), American Society of Clinical Oncology (1993)(1995)(1996)(1997)(1998(1999)(2000)(2001), International (Lugano) Conference on Malignant Lymphoma (1996,1999) en European Cancer Conference (ECCO 1995(ECCO 1997(ECCO 1998(ECCO 2001)) werden doorzocht. Voor de volgende tijdschriften van 1993 tot 1998 werd een handmatige herziening uitgevoerd: American Journal of Hematology, Annals of Oncology, Blood, British Journal of Cancer, European Journal of Hematology, Journal of Clinical Acronicology, and the New England Journal of Medicology. werd gezocht naar lopende studies met de termen "niet-hodgkin-lymfoom, volwassene" en "chemotherapie". De volgende termen werden gebruikt voor MEDLINE en CANCRLIT: "lymphoma, non-Hodgkin" (MESH, tekstwoord), "lymphoma" (tekstwoord) in combinatie met "bejaarde" (tekstwoord) of "ouder" (tekstwoord) in combinatie met "chemo:" (tekstwoord), die termen werden gecombineerd met zoektermen voor de volgende onderzoeksmodellen: praktijkrichtlijnen, systematische evaluaties, meta-analyses en willekeurige gecontroleerde studies. In MEDLINE (1966 tot en met september 2001) en CANCRLIT (1984 tot en met september 2001): "lymphoma, non-Hodgkin" (MESH, tekstword), "lymphoma" (tekstword) in combinatie met "neutropenia" (tekstword) en "risicofactor" (tekstword). Abstracte publicaties werden niet opgenomen. Specifieke parameters voor de beoordeling van de kwaliteit van deze studies werden niet toegepast. Om de rol van de chemische therapie te beoordelen, moeten de RCT's minstens twee chemotherapieregimes vergelijken. In de eerste fase van deze richtlijn werden ook niet-gerandomiseerde studies uitgevoerd waarbij gebruik werd gemaakt van koloniale stimulerende factoren die ten minste tien patiënten (die willekeurig werden gekozen) omvatten. Deze studies werden vervolgens in februari 2001 niet in aanmerking genomen toen gegevens uit drie willekeurige studies beschikbaar kwamen. 3. Gerandomiseerde onderzoeken waarin werd beoordeeld of het gebruik van monotone antistoffen (bijvoorbeeld rituximab) in aanmerking kwam. 4. Subgroepanalyses op basis van leeftijd of histologie waren in aanmerking genomen. Onderzoek werd uitgesloten als: 1. De patiënten hadden een indolent lymfoom, een refractair of een recidief lymfoom, een aan humaan immuundeficiëntievirus (hiv) gerelateerd lymfoom, een ziekte van Hodgkin, een multipel myeloom of andere hematologische maligniteiten; 2. Transplantatie, onderhoudschemotherapie of interferon werden gebruikt als interventies; of 3. De stralingstherapie werd ongelijkmatig toegepast in experimentele en controlegroepen; studies die de rol van de chemotherapie beoordeelden, werden uitgesloten indien zij groeifactoren als onderdeel van de primaire therapie in alle randomiseerde groepen inbouwden. Twee onafhankelijke waarnemers scoorde elke geblindeerde citaat als: "ja" (aan de toelatingscriteria is voldaan, er is niet voldaan aan de uitsluitingscriteria); "nee" (aan één of meer uitsluitingscriteria is voldaan); "misschien" (aan de vermelding als het artikel aan de criteria voldoet) het volledige artikel werd opgehaald als de vermelding "ja" of "misschien" door tenminste één waarnemer werd gescoord; de opnemings- en uitsluitingscriteria werden indien nodig opnieuw toegepast op het volledige artikel. De interobserver kappa-coëfficiënten (kwadratisch gewogen) werden berekend met behulp van PCAgree (42) voor de MEDLINE-, CANCRLIT- en EMBASE-databanken, en een intraobserver-coëfficiënt werd berekend uit een willekeurige steekproef (randomnummertabel) van twintig MEDLINE-citaten voor de beoordeling van de rol van de chemicotherapie. De auteur gebruikt dezelfde criteria voor insluiting en uitsluiting die eerder zijn uiteengezet. Deze schaal geeft een bepaald punt toe als het onderzoek willekeurig wordt uitgevoerd, een punt als het dubbelblind is, en een ander punt als er een volledige beschrijving van het uit de markt nemen is. Een aanvullend punt kan worden toegekend als de randomisering en de verblinding op de juiste wijze zijn uitgevoerd. De studies kunnen daarom scoren van nul tot vijf punten. Er is ook aangetoond dat studies die 2 of minder op deze schaal scoren, waarschijnlijker zijn om behandelingseffecten te produceren die gemiddeld 35% groter zijn dan die verkregen door studies die 3 punten of meer scoren (45). Randomized studies werden ook beoordeeld op basis van de expliciete definitie van de populatie van de studiepopulaties, hoe de basiseigenschappen van de gerandomiseerde groepen werden vergeleken, of de primaire en secundaire uitkomstsmaatregelen en de minimale belangrijke verschillen werden vermeld, hoe de monstergrootte werd geprojecteerd (46), of er een intentionto-treat analyse werd uitgevoerd (47), of er sprake was van willekeurige veranderingen en eindpunten. De vraag is of er voldoende statistische gegevens zijn gebruikt. De reacties die werden verkregen bij de eerste externe evaluatie van de oorspronkelijke ontwerpversie van de op feiten gebaseerde aanbevelingen van Ontario, ondersteunden de noodzaak om aanbevelingen te herzien en te verduidelijken met betrekking tot het gebruik van hematopoetische groeifactoren voor primaire profylaxe ter voorkoming van koorts met neutropenie. Vervolgens kwamen er nieuwe gegevens ter beschikking over de evaluatie van het gebruik van groeifactoren. Om de potentiële rol van primaire profylaxe beter te kunnen beoordelen, heeft de DSG vastgesteld dat een aparte analyse, beperkt tot oudere patiënten met lymfoom, die risicofactoren beoordelen die voorspellen voor koorts met neutropenie en aan behandelingen gerelateerde sterfte, nuttig zou zijn. De aard van de geteste therapeutische behandelingen was zeer heterogeen, wat zinvolle resultaten van het bundelen onmogelijk maakte. Het bundelen van resultaten voor studies ter beoordeling van G-CSF werd ook overwogen, maar was niet haalbaar vanwege de verschillen in de resultaten meten en het tijdstip van de evaluatie. Waar p-waarden ontbraken in afzonderlijke studies, werd de juiste statistische test gedaan met behulp van het statistische pakket voor de sociale wetenschap (versie 8.0, SPS Inc., Chicago, IL) (49). Tot 1999 werden er in eerste instantie tweehonderdachtentachtig publicaties geïdentificeerd uit MEDLINE, 106 publicaties uit CANCRLIT, 376 uit EMBASE en 52 uit de actuele inhoud van de behandeling met chemotherapie. Er werden tot 1999 geen bijkomende relevante publicaties gevonden door middel van onderzoek naar de proefschriftdatabank, het beste bewijs of de Cochranebibliotheek. Zes abstracten werden met de hand onderzocht. Na het verwijderen van de dubbele citaties en die uitsluitend betrekking hadden op de ziekte van Hodgkin, myeloom, leukemie, of jongere patiënten, werden door twee onafhankelijke recensies een totaal van 385 verblinde citaten beoordeeld. Deze zoekopdracht werd bijgewerkt in 2001 en 2002, met inbegrip van de bijgewerkte zoekopdrachten, 23 publicaties (13 volledige papers, 10 abstracten) die voldeden aan de toelatingscriteria voor studies met chemotherapie. Bij het eerste onderzoek naar de beoordeling van de rol van de groeifactoren zijn er in de EMBASE, in MEDLINE 421, in 130 citaten in CANCRLIT en 25 in de actuele inhoud geen aanvullende relevante publicaties aangetroffen. Bij het zoeken naar de scriptiedatabank, het beste bewijs of de Cochranebibliotheek zijn drie abstracten met de hand gevonden. Twee onafhankelijke recensenten hebben een totaal van 293 blinde citaten beoordeeld. Deze zoekopdracht werd ook bijgewerkt in 2001 en 2002. Bij de bijgewerkte zoekopdrachten werden vijf artikelen opnieuw bekeken voor deze rubriek: twee praktijkrichtlijnen, één full-length paper en twee abstracten. In tabel 1 worden de redenen samengevat waarom publicaties werden uitgesloten op basis van de oorspronkelijke zoekopdrachten. De interobserver gewogen kappa bedroeg 0,74 voor de citaties van de chemotherapie, de intraobserver gewogen kappa's voor de willekeurige steekproef van 20 MEDLINE-chemotherapie-citaten waren 0,60 (reviewer 1) en 0,80 (reviewer 2). De interobserver gewogen kappa was 0,82 voor de kolonie stimulerende factorcitaten.Deze vertegenwoordigen adequate overeenstemmingscoëënten (43). # Quality Assessment Scores Van de 23 studies ter beoordeling van de rol van de chemotherapie (tabel 2), drie gescoorde 3 op de Jadad-kwaliteitsschaal (11;22;51), tien gescoorde 2 (4,5;7;12;16;18;52-55) en tien gescoorde 1 (1,1-2,2;6;6;10;15;20;21;56-58). Een systematische evaluatie (50) bevatte een deel over oudere patiënten met lymfoom, maar het was niet expliciet over de afzonderlijke onderzoeken die werden opgenomen, en het merendeel van de studies die in dit praktijkrichtlijnenrapport werden gepresenteerd, werden niet geïdentificeerd of besproken. De onderzoeken met verschillende behandelingen voor therapeutische doeleinden vielen in een van de drie algemene categorieën samen: a) de onderzoeken met behandelingen die enkel verschilden in het gebruikte type anthracycline; b) de onderzoeken met verschillende schema's voor therapeutische therapie; en c) de vergelijkingen met therapeutische behandelingen die verschilden met andere parameters (tabel 2). a) de vergelijking van behandelingen die alleen in de anthracycline van elkaar verschillen. Deze categorie bestaat uit acht studies: vijf volledige papers (4:5;11;16;52) en drie abstracten (2,21;57). geen enkele studie werd verblind, maar slechts één beschreef de randomisatiemethode (11), en geen enkele maakte opmerkingen met betrekking tot verhulding. Mainwaring et al. (16) randomiseerde 473 patiënten van 60 jaar en ouder tot een doxorubicine-(35 mg/m2 of een mitoxantrone bevattende 7 mg/m2 wekelijkse combinatiebehandeling (PADRICEBO v. PMitCEBO). Tot 40 procent van de patiënten had een stadium I- of II-ziekte, en 66 procent had een prestatiestatus van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) van minder dan 2. Het totale responspercentage was hoger bij patiënten die het behandelingsschema kregen met mitoxantrone (tabel 4). Hoewel er geen verschil in RFS werd aangetoond, was het OS gedurende vier jaar hoger bij patiënten die werden gerandomiseerd aan het behandelingsschema met mitoxantrone (tabel 4). Een multivariate analyse van prognostische factoren in dit onderzoek gaf aan dat het behandelingsschema voor chemotherapie, ouder dan 70 jaar, een vergevorderd stadium, en een slechte prestatiestatus als significante factoren voor overleving. Björkholm et al. (57) gemeld bij 455 patiënten in de leeftijd van 60 jaar en ouder die in het kader van een factorisch ontwerp ook bij CHOP of CNOP waren ingedeeld. De patiënten die CHOP kregen, hadden een verbeterde OS vergeleken met de patiënten die CNOP kregen (tabel 4), maar de groepen verschilden niet voor de volledige respons (CR) (tabel 4). Aoki et al. (52) randomiseerde 37 patiënten tot lage doses van CHOP of tot één van twee op pirarubicine gebaseerde regimes (THP-COP of THP-COPE). Zeven patiënten (19%) werden vervolgens teruggetrokken vanwege onontvankelijkheid en protocolschendingen, en de analyse was gebaseerd op de overige 30 patiënten. Avilés et al. (5) randomiseerde 169 patiënten die ofwel CEOP-Bleo (epirubicine) ofwel CIOP-Bleo (idarubicine) kregen met verhoogde doses van de anthracycline. De groep die het epirubicine-bevattend regime kreeg, had een hoger percentage CRM (tabel 4) en een OS van drie jaar (tabel 4). Er is een potentiële bezorgdheid over patiënten die van de analyse werden uitgesloten als ze meer dan twee weken vertraging ondervonden bij de behandeling met chemotherapie. Bijna de helft van de patiënten was jonger dan 70 jaar en in tegenstelling tot andere studies was een zekere mate van hartdisfunctie (linkerventrikelejectiefractie ten minste 40%) toegestaan. patiënten die CHOP kregen, hadden een hoger CRM-percentage (tabel 4), een hoger mediane OS (tabel 4) en een hoger OS van drie jaar (tabel 4). Bij drie jaar, 17% van de patiënten met CHOP en 13% van de CNOP-patiënten leefden en ziektevrij waren (p=0,12). patiënten die CHOP kregen, ondervonden significant meer alopecia (p=0,001), misselijkheid (p=0,02) en braken (p=0,02). De overige onderzoeken (2,2-,21) zijn samengevat in tabel 3 en 4. De conclusies van deze onderzoeken zijn beperkt vanwege het ontbreken van gegevens die in de papers werden gemeld. Deze categorie omvat studies met uiteenlopende resultaten: alle onderzoeken omvatten patiënten die vrij waren van belangrijke coorbideziekten. Twee grote studies (11;57) toonden een overlevingsvoordeel van doxorubicine in vergelijking met mitoxantrone in CHOP. Toen doxorubicine werd vergeleken met mitoxantrone in een niet-CHOP-achtig, multi-agentisch chemotherapieschema dat eenmaal per week werd toegediend, was er een overlevingsvoordeel voor patiënten die het op mitoxantrone gebaseerde behandelingsschema kregen (16). Dit onderzoek omvatte een hoger percentage patiënten met een beperkte fase (I en II) ziekte. Pfreundschuh et al. (10) rapporteerde de resultaten van een vierarmig, randomisch onderzoek waarbij patiënten van 61 tot 75 jaar werden geëvalueerd met agressieve histologie-lymfoom en waarbij de door CHOPHOP toegediende behandelingen om de 21 dagen of 14 dagen werden vergeleken met CHOPHOP plus etoposide (CHOEP) ook elke 21 dagen of 14 dagen werden toegediend. Ook patiënten die ofwel 14 dagen werden behandeld (d.w.z. CHOPHOP14 of CHOEP14) kregen ook G-CSF. Het onderzoek moest worden geanalyseerd met behulp van een factorisch ontwerp om het effect te beoordelen van het comprimeren van het behandelingsschema en de toevoeging van etoposide. Vanwege een interactie tussen de toevoeging van etoposide en de schemacompressie, waarbij patiënten die elke 14 dagen CHOEP kregen, werd het onderzoek echter geanalyseerd als een vierarmige vergelijking met het Cox-model. met een trend naar een verbeterde CRM-ratio (tabel 6). Deze categorie omvat drie studies: één volledig document (53) en twee abstracten (7/10); de studies werden niet verblind en de methode van randomisering of verberging niet genoemd; de studies zijn samengevat in de tabellen 5 en 6. De randomisatiefase II studie van Soubeyran et al. (7) gepubliceerd in abstracte vorm, vergeleken standaard- en gefragmenteerde schema's van CEVOP. Er werd geen verschil aangetoond bij het bereiken van een CR. De groep die het gefragmenteerde schema van de chemotherapie ontving, kreeg behandeling met een verminderde dosis-intensiteit, had een hogere frequentie van onderbrekingen van de behandeling als gevolg van toxiciteit en rapporteerde lagere scores van de kwaliteit van leven. In een gerandomiseerde fase II-studie van Meyer et al. (53) werd het conventionele CHOP-schema vergeleken met een derde dosis per week (chop) voor dezelfde beoogde dosis-intensiteit. Hoewel er geen verschillen waren in de toegediende dosis-tintensiteit (primaire uitkomst) bij de berekening met twee verschillende methoden (53;60) of in het CR-percentage tussen CHOP en chope (tabel 6). Hoewel de progressievrije overleving (PFS) gedurende twee jaar vergelijkbaar was tussen CHOP en chope (tabel 6) was het tweejarige OS van borderline betekenis ten gunste van CHOP (tabel 6). Afgezien van meer leukopenie bij patiënten die voor CHOP werden randomiseerd, waren er geen statistisch significante verschillen in belangrijke toxiciteiten. In een voorlopige abstracte publicatie van de resultaten van het comprimeren van het schema van het CHOP van 21 dagen tot 14 dagen, worden verbeteringen in de ziektebestrijding en de overleving van patiënten aangegeven (10). De interpretatie van dit onderzoek wordt echter beperkt door de complexe statistische analyse en vereist een volledig rapport in de vorm van een artikel voor volledige evaluatie. In geen van de andere publicaties van deze categorie is melding gemaakt van een overlevingsvoordeel voor patiënten die een behandeling kregen die vergeleken werd met het CHOOP. Er werden geen verschillen vastgesteld in het CRM- of het OS-percentage van drie jaar. Er was een verbetering in het 3 jaars voorval-vrij (tabel 8) en de ziektevrije overleving (tabel 8) bij patiënten die gerandomiseerd waren voor ACVBP. Deze voordelen blijken te worden gecompenseerd door een verhoogde behandelingsgerelateerde sterfte bij patiënten die ACVBP (13% v. 7%; p<0,01) kregen. In een abstracte studie werd COPH vergeleken met CHOPHOP plus etoposide (10) bij patiënten ouder dan 60 jaar. Er werden geen verschillen vastgesteld in responspercentage, TTF, of OS, en de auteurs merkten op dat de toevoeging van etoposide geassocieerd werd met significante toxiciteit. Vier studies (51;54;55;58) vergeleken met één of meer "tweede of derde generatie" - behandelingsregimes. De behandeling met MACOP-B werd geassocieerd met een inferieure respons in de ene studie (51) en een inferieure OS in de andere studie (54). Van de zeven studies waarin de CHOP werd vergeleken met een ander regime, is er één gepubliceerd (22) in artikelvorm, waarvan er drie in de subgroepanalyses (51;55;58) en drie in abstracte vorm (1,10;54). Een Europese Organisatie voor Onderzoek en Behandeling van Kanker (EORTC) trial (22) randomiseerde 120 patiënten 70 jaar en ouder bij CHOP of VMP. De patiënten met een prestatiestatus van 2 of 3 werden gestart bij 75 procent van de standaard dosis voor chemotherapie. De patiënten die CHOP kregen, hadden een hoger totaal responspercentage (tabel 8), een borderline hoger percentage van de CR-patiënten (tabel 8), een langere mediane PFS (tabel 8), een langere mediane OS (tabel 8), en een verbeterde vierjarige OS (tabel 8). Er was een trend naar meer cardiovasculaire toxiciteit bij patiënten die CHOP kregen; ze ondervonden ook meer alopecia en gastro-intestinale en neurologische toxiciteit. Vijf onderzoeken (6;12;15;18;56) vergeleken regimes die geen betrekking hadden op CHOP, en één studie onderzocht de dosisintensiteit van hetzelfde regime bij oudere patiënten van verschillende leeftijden (20); twee rapporten zijn in de vorm van artikelen (12;56). Bastion et al. (12) randomiseerde 453 patiënten ten minste 70 jaar tot CTVP of CVP. De behandeling met CVTP werd geassocieerd met een hoger percentage CVP (tabel 8), de mediane TTF (tabel 8), de vijfjarige TTF (tabel 8) en de vijfjarige OS (tabel 8) en een lager percentage progressieve ziekten (tabel 8). De patiënten die CVVP kregen, ondervonden meer alopecia en mucositis en hadden vaker en langdurige ziekenhuisopnames. De overige studies (6/15;18;20;56) zijn samengevat in de tabellen 7 en 8; ze bevatten allemaal onvoldoende informatie om de ontwikkeling van richtlijnen te beïnvloeden. In vergelijking met behandelingen die geacht worden minder toxisch te zijn (bijvoorbeeld VMP, CVP), anthracline bevattende regimes zoals CHOP (22) of CTVP (12), werden er verbeteringen aangebracht bij OS bij patiënten van 70 jaar en ouder. Uit twee studies (1,10) die intensiever waren dan het CHOP, is gebleken dat het CHOP minstens even doeltreffend is of minder toxisch dan deze andere regimes. De overige studies (6,15;18;20;56) in deze categorie leverden geen aanvullende informatie op. Deze studie scoorde 2 op de Jadad-kwaliteitsschaal, bevatte voldoende informatie over het uit de handel nemen van patiënten, maar was niet verblind en gaf geen details over het randomiseringsproces of de verberging.In dit onderzoek werden 399 patiënten van 60-80 jaar en ouder willekeurig behandeld met of zonder ritoximab 375 mg/m2 op dag 1 van elke behandelingscyclus. De patiënten randomiseerde met CHOP plus ritoximab kregen een verbeterde CRM-frequentie (76% v. 63%; p=0,005) en 2 jaar voorvalvrij (57% v. 38%; p<0.001) en totale overleving (70% v. 577%; p=0,07) Geen verschillen in standaard gemeten behandelingstoxiciteit; 9 % van de patiënten die ritoximab kregen, werd graad 3 of 4 toegediend. Twee praktijkrichtlijnen (34-36;61) hebben betrekking op het gebruik van koloniale stimulerende factoren bij patiënten die myelosuppressieve chemotherapie kregen. Op basis van de resultaten van drie willekeurige onderzoeken (62-64) heeft de American Society of Clinical Oncology (ASCO) een richtlijn opgesteld (34;35) die suggereert dat primaire profylaxe met kolonie stimulerende factoren de incidentie van febriele neutropenie met 50% kan verminderen als de incidentie van febriele neutropenie hoger is dan 40% in een controlepopulatie (34). In combinatie met een beslissingsanalyse (65) die tot de conclusie komt dat primaire profylaxe in dit geval kosteneffectieve is, beveelt de ASCO-richtlijn aan om koloniestimulerende factoren te gebruiken wanneer het risico van febriele neutropenie hoger is dan 40%. De tweede richtlijn werd gepubliceerd door de Cancer Care Ontario Systemic Treatment DSG (36) en suggereert dat G-CSF een redelijke optie is als men verwacht dat de kwaliteit van leven wordt verbeterd door een vermindering van het aantal of de duur van febriele neutropene episodes. Drie willekeurige studies hebben de primaire profylaxe met G-CSF geëvalueerd bij oudere patiënten met een agressieve histologie-lymfoom (23;57;59); deze studies zijn beschreven in de tabellen 9 en 10. Twee studies scoorden 2 (23;59) en de derde score 1 (57) op de kwaliteitsschaal. Een volledige publicatie (23) en een abstracte (59) bevatten informatie over het uit de handel nemen van patiënten, maar niet over de methode van randomisering of verberging. De andere abstracte (57) ontbreekt details over het uit de handel nemen, randomiseren en verbergen. 10). Het percentage behandelingscyclussen geassocieerd met een WHO-graad II-IV-infectie was 14 (13949) bij patiënten die alleen CHOP kregen en 10 (95/926) bij patiënten die CHOP plus G-CSF (J.K. Doorduijn, persoonlijke communicatie) kregen, terwijl dit verschil statistisch significant was (p=0,011), de absolute risicoreductie van 4 promillage van 25 cyclussen die nodig was om te behandelen (NNT) om een WHO-grade II-IV-infectie te voorkomen. In dit onderzoek werd de kwaliteit van het leven geëvalueerd aan de hand van de European Quality of Life Questionnaire (EuroQoL), de EORTC Quality of Life Questionnaire Core 30 (EORTC-QLQ-C30) en de Multidimensionele Vermoeidheids Index (MVI; een moeheidsschaal) vragenlijsten die werden toegediend na de tweede, vierde en zesde behandelingscyclus en bij 3, 6, 10 en 18 maanden follow-up (66). Twee praktijkrichtlijnen (34;36) en drie RCT's (23;57;59) werden geïdentificeerd, die betrekking hadden op de vraag naar de groeifactorenrichtlijn. Eén praktijkrichtlijn (34) is bijgewerkt (35;61). # Praktische richtlijnen # Gerandomiseerde onderzoeken Met behulp van een factorieel ontwerp, werd Björkholm et al. (57) 455 patiënten van ten minste 60 jaar tot CHOP of CNOP willekeurig geïdentificeerd met en zonder G-CSF. Er werden geen verschillen in het CR-percentage of het vijfjarige OS aangetoond tussen patiënten die al dan niet G-CSF kregen. De patiënten die G-CSF kregen, kregen minder WHO-graad 4 neutropenie (tabel 10) en minder infecties tijdens granulocytopenie (tabel 10). Er werden geen statistisch significante verschillen vastgesteld in de CRM-ratio (tabel 10), de partiële responsratio (tabel 10), de recidiefvrije overleving (RFS) na 30 maanden (tabel 10) of het OS na 30 maanden (tabel 10). De patiënten die in G-CSF waren gerandomiseerd, kregen minder neutropenie (minder dan 0,5 x 10 9 / L; tabel 10) en minder klinische relevante infecties (tabel 10). Op basis van deze gegevens was de NNT-patiënt om één klinische relevante infectie te voorkomen, zes. Een derde van de patiënten in de controlegroep die een infectie hadden, had parenterale antibiotica of ziekenhuisopname nodig vergeleken met geen enkele in de G-CSF-groep. Het rapport geeft geen commentaar op het percentage febriele neutropenie in de controlegroep. Bij de onderzoeken naar de rol van de groeifactoren werd geen verschil in ziektecontrole of overleving vastgesteld, maar wel bleek dat het risico op infecties kleiner was. De Hematologie DSG kwam tot de conclusie dat het vermogen om een aanbeveling te doen over de rol van primaire profylaxe met groeifactoren bij oudere patiënten met agressieve histologie lymfoom zou kunnen worden geholpen door een evaluatie van literatuurgerichte factoren die een verhoogde gevoeligheid voorspellen voor de toxische effecten van behandeling, waaronder het risico op infectie. Een evaluatie van deze prognosefactoren wordt bemoeilijkt door de opneming in sommige studies van een evaluatie van factoren die voorspellen voor andere uitkomstmaatregelen, zoals OS. Zes studies (67-72) hebben achteraf geëvalueerd (70;71) factoren die voorspellen voor behandelingstoxiciteit bij patiënten met lymfoom. Slechts één van deze rapporten was beperkt tot oudere patiënten en omvatte een multivariate analyse (67). Gomez et al. (67) geëvalueerd 267 patiënten 60 jaar en ouder die CHOP zonder groeifactoren kregen; 53 procent van de patiënten was ouder dan 70 jaar; 52 procent had een stadium III- of IV-ziekte en 28 procent viel binnen de high-intermediate of hoge IPI-risicogroepen. Een toxisch overlijden werd gedefinieerd als een overlijden binnen zes maanden na het begin van de behandeling; 13 procent van de patiënten leed een toxisch overlijden met 83 procent van deze secundaire infectie. IPI-risicocategorie, LDH, en doxorubicine-doses. In het onderzoek waarin CHOP werd vergeleken met CNOP (11;12) werd vastgesteld dat de vroegtijdige toxiciteit bij patiënten die CHOP kregen 10% bedroeg; een multivariate analyse van prognostische factoren toonde aan dat behandeling met CNOP, hoge lactaatdehydrogenase (LDH), omvangrijke ziekte en een slechte prestatiestatus (ECOG groter dan 1) gepaard gingen met een hoger risico op overlijden. In het onderzoek waarin CVP werd vergeleken met CVP (12), kreeg de groep die CVTP kreeg een toxisch sterftecijfer van 15% en 13 procent een ernstige infectie na de eerste therapeutische cyclus; een multivariate analyse toonde aan dat geavanceerde fase, prestatiestatus, LDH en albumine voorspellend waren voor een kortere overleving. Drie willekeurige studies (23;57;59) waarin primaire profylaxe met G-CSF werd geëvalueerd, hebben geen verschil aangetoond tussen de groepen in OS of enige mate van werkzaamheid van de behandeling, zoals de aanvankelijke respons of duur van de ziektebestrijding. Uit alle drie de onderzoeken bleek echter een vermindering van de frequentie van ernstige neutropenie en het risico op infectie. In twee studies (23;57) werd vastgesteld dat de patiënt NNT een infectie had om te voorkomen dat één patiënt een infectie kreeg; in een andere studie (59) werd aangetoond dat het aantal cyclussen dat nodig was om een infectie te behandelen, 25 was. In één studie (66) werd melding gemaakt van resultaten op het gebied van de kwaliteit van het leven en werd een verschil tussen gerandomiseerde groepen niet aangetoond. De Hematologie DSG beschouwt het beheer van oudere patiënten met agressieve histologie-lymfoom als een belangrijk onderwerp voor de ontwikkeling van richtlijnen vanwege de incidentie, de beschikbaarheid van bewijsmateriaal en de perceptie dat de praktijkpatronen buiten een bepaald bereik van dit bewijs vielen. De Hematologie DSG kwam tot de conclusie dat de behandeling van deze patiënten complex is, met het besluitvormingsproces dat kennis van beschikbare gegevens vereist en met toepassing van dit bewijs voor elke patiënt na evaluatie van hun specifieke omstandigheden, met inbegrip van hun voorkeuren. Op basis van de resultaten van willekeurige studies die veel chemotherapieprogramma's op basis van verschillende principes hebben getest, heeft de Hematologie DSG geconcludeerd dat het mogelijk is om specifieke behandelingsaanbevelingen te geven aan oudere patiënten die geen significante coorbide gezondheidsproblemen of specifieke voorkeuren hebben die de prioriteit zouden verminderen bij het verstrekken van therapie die de beste kans biedt om een duurzame ziekte te beheersen. Het tweede onderwerp betrof de toevoeging van rituximab aan CHOP. Het onderzoek van de Gela betrof patiënten in de leeftijd van 60 tot 80 jaar met een diffuus groot B-cellymfoom, een ECOG-prestatiestatus van minder dan 2 en geen contra-indicaties voor doxorubicine. De Hematology DSG kwam tot de conclusie dat de gerapporteerde gegevens voldoende sterk genoeg waren om een aanbeveling te rechtvaardigen waarin werd verklaard dat deze patiënten rituximab in combinatie met CHOP zouden moeten krijgen. De Hematology DSG heeft ook onderzocht of deze aanbeveling algemeen moet zijn voor andere patiënten, zoals die ouder zijn dan 80 jaar, met een ziekte in beperkte fase, met andere chemotherapie dan CHOP of met vervolgbehandeling. De Hematology DSG kwam tot de conclusie dat patiënten ouder dan 80 jaar die anders voldoen aan de criteria voor behandeling met CHOP niet een specifieke prognostische entiteit vormen en daarom een soortgelijke behandeling zouden moeten krijgen als patiënten van 60 tot 80 jaar. of voor patiënten die een andere behandeling met chemotherapie dan CHOP krijgen. Het derde onderwerp betrof het gebruik van groeifactoren als onderdeel van primaire therapie in combinatie met chemotherapie en rituximab. De Hematology DSG kwam aanvankelijk tot de conclusie dat de huidige gegevens bij gebrek aan studies ter opsporing van superior disease control, survival, of de kwaliteit van leven onvoldoende waren om een aanbeveling te ondersteunen voor het gebruik van groeifactoren als onderdeel van primaire therapie. De Hematology DSG kwam tot de conclusie dat secundaire profylaxe met G-CSF passend was en aanbevolen werd voor patiënten die een eerdere episode van neutropenische koorts of een behandelingsachterstand hebben ervaren als gevolg van langdurige neutropenie. Deze eerste aanbeveling betreffende primaire therapie bereikte geen unanieme goedkeuring van de Hematology DSG-leden, die een vermindering van het infectierisico als voldoende beschouwden om het gebruik van G-CSF als primaire therapie voor alle patiënten te rechtvaardigen. De Hematologie DSG is tot de conclusie gekomen dat er onvoldoende gegevens zijn om een aanbeveling te ondersteunen om de groeifactoren routinematig te gebruiken in het kader van primaire therapie, maar ondersteunt wel het primaire gebruik van groeifactoren voor patiënten met een hoog risico op het ontwikkelen van levensbedreigende infecties. Deze patiënten kunnen het best worden geïdentificeerd als patiënten met een zwakke (ECOG groter dan 1) prestatiestatus. De Hematologie DSG kwam ook tot de conclusie dat deze aanbeveling uitgebreid moet worden met de patiënten die bij de start van de behandeling met neutropenie aanwezig zijn of die een actieve infectie hebben. De toevoeging van rituximab aan CHOP wordt aanbevolen voor patiënten met een diffuus groot B-cellymfoom. Er is onvoldoende bewijs om het routinematige gebruik van granulocyt-kolonie stimulerende factor als primaire therapie te ondersteunen. Terwijl het gebruik van granulocyt-kolonie stimulerende factor verkort de duur van de neutropenie en vermindert de infectie bij deze patiënten, zijn er geen verschillen in ziektecontrole of overleving aangetoond. Het primaire gebruik van granulocyt-kolonie stimulerende factor wordt aanbevolen voor oudere patiënten met een bijzonder hoog risico op neutropenische koorts. Het gebruik van granulocyt-kolonie stimulerende factor als secundaire profylaxe wordt aanbevolen voor patiënten die eerder een episode van neutropene koorts of een behandelingsachterstand hebben gehad als gevolg van aanhoudende neutropenie. Het eerste onderwerp betrof de optimale basisbehandeling voor therapeutische behandelingen.De Hematologie-DSG kwam tot de conclusie dat de behandeling van deze patiënten als standaardbehandeling voor de behandeling van deze patiënten moet worden gehandhaafd, net zoals momenteel het geval is voor jongere patiënten.De Hematologie-DSG kwam tot de conclusie dat leeftijd alleen niet de belangrijkste bepalende factor mag zijn voor de selectie van het basisbehandelingsprogramma voor chemotherapie, maar dat alternatieven voor CHOP alleen voorbehouden moeten worden aan patiënten van welke leeftijd dan ook met significante coorbidevoorwaarden of specifieke voorkeuren. Artsen moeten worden gewaarschuwd dat veel oudere patiënten significante coorbideziekten of voorkeuren hebben die het gebruik van CHOP ongeschikt maken (75). Kwalificatieverklaringen Beslissingen over de behandeling van oudere patiënten met agressieve histologie-lymfoom zijn complex en kunnen worden beïnvloed door comorbiditeit, voorkeuren voor patiënten, levenskwaliteit en de doelstellingen van het behandelingsprogramma. Deze factoren kunnen aanbevelingen voor individuele patiënten veranderen en vereisen een discussie tussen zorgverleners, patiënten en hun families. Stralingtherapie wordt niet in deze richtlijn overwogen en kan een belangrijk onderdeel zijn van het behandelingsplan voor deze patiënten. Het onderzoek bestond uit onderwerpen die de methodes, resultaten en interpretatieve samenvattingen evalueren die gebruikt werden om de ontwerpaanbevelingen te informeren en of de bovenstaande ontwerpaanbevelingen als praktische richtsnoer goedgekeurd moesten worden. Er werden schriftelijke opmerkingen gemaakt. De feedback van de beoefenaar werd verstuurd op 6 augustus 2002 of 28 oktober 2002 voor artsen en 10 oktober 2002 voor hematologen. De follow-up-herinneringen werden gestuurd op twee weken (postkaart) en vier weken (volledig pakket opnieuw gemaild). De Hematologie DSG heeft de resultaten van het onderzoek onderzocht. Van de artsen die hierop hebben gereageerd, hebben er 53 (drie inwoners en 50 artsen) aangegeven dat het rapport relevant was voor hun klinische praktijk en het onderzoek heeft afgerond. De belangrijkste resultaten van de feedback-enquête van de beoefenaar zijn samengevat in tabel 11. De samenvatting van de schriftelijke opmerkingen van de 18 reacties (34%) leverde schriftelijke opmerkingen op. De belangrijkste punten in de schriftelijke opmerkingen waren: - Drie ondervraagden waren van mening dat de conclusies over CHOOP plus rituximab (CHOP-rituximab) premature en vereiste bevestiging waren. Een van deze ondervraagden vond dat het gebruik van CHOPRuximab niet prescriptief was, maar permissief, omdat er problemen met het gebruik van middelen met CHOP-rituximab waren. - Een van de ondervraagden vroeg waarom het gebruik van ritoximab met CHOP beperkt was tot die van 60 jaar en ouder. Een respondent was van mening dat de gegevens van het Duitse onderzoek (CHOP14/21±etoposide) (10) dwingend waren en dat de resultaten bij publicatie waarschijnlijk niet zouden veranderen.De respondent was van mening dat deze resultaten ofwel in de conclusies van de richtlijn moeten worden opgenomen ofwel dat de conclusies van de richtlijn moeten worden uitgesteld tot de volledige papieren publicatie van deze studie. - Een respondent heeft commentaar geleverd op de slechte kwaliteit van de gegevens die gebruikt zijn om de risico's voor toxiciteit beter te definiëren. - Een respondent vroeg om meer informatie over de behandeling van patiënten met een coorbideziekte. De DSG heeft dit aspect samengevat in de DSG-consensus-afdeling op basis van de lagere leeftijdsgrens in het randomiseerde onderzoek, de uitbreiding van de behandelingsprincipes van 60 tot 80 jaar tot degenen boven de 80 jaar, en het gebrek aan bewijzen ten gunste van CHOP-rituximab tot nu toe bij jongere patiënten. De DSG kwam tot de conclusie dat aanbevelingen konden worden gedaan over het gebruik van CHOP-rituximab op basis van de resultaten van één willekeurig onderzoek (9), aangezien dit onderzoek in de vorm van een volledig artikel is gepubliceerd en gebruik heeft gemaakt van een intention-to-treat-analyse, waarbij alle patiënten betrokken waren. Deze analyse toonde aan dat de totale overleving in de gerandomiseerde groep beter was dan in het geval van CHOP-rituximab. De Duitse studie (10) is daarentegen slechts abstract gepubliceerd en heeft een factoriële opzet gebruikt om twee vragen te beoordelen; de uiteindelijke analyse is uitgevoerd met behulp van verschillende methodieken. De DSG erkent de beperkte kwaliteit van de beschikbare gegevens voor de beoordeling van risicofactoren voor toxiciteit bij oudere patiënten met lymfoom, maar de DSG was van mening dat de meest redelijke interpretatie van de beschikbare gegevens, in combinatie met klinische ervaring, de aanbeveling was om "vooraf bestaande infectie" en "neutropenie op het moment van het begin van de chemotherapie" op te nemen als twee risicofactoren die leiden tot een aanbeveling om granulocyt-kolonie stimulerende factor als primaire profylaxe te gebruiken.Er zijn geen veranderingen aangebracht in de aanbevelingen.Er is geen bewijs gevonden voor een betere therapie voor patiënten met een coorbideziekte. De PGCC was van mening dat de richtlijn betrekking had op veel vragen en de Hematologie DSG deed een groot werk met betrekking tot de vragen. Een lid vroeg zich af of de mate van detail is gewijzigd gezien het aantal vragen en de omvang van het bewijsmateriaal. Andere opmerkingen waren dat de richtlijn over het algemeen goed geschreven was, dat de interpretatieve samenvatting kort was en dat de feedback van 90% van de beoefenaren grote aanbevelingen aangaf. # VIII. PRACTICALE RICHTSNOER Deze praktijkrichtlijn weerspiegelt de integratie van de ontwerpaanbevelingen met feedback verkregen uit het externe evaluatieproces. Het is goedgekeurd door de Hematology DSG en de praktijkrichtlijnen Coördinatiecommissie. # Doelpopulatie Deze aanbevelingen zijn van toepassing op patiënten ouder dan 60 jaar die een nieuwe diagnose hebben gekregen, gevorderd stadium, agressieve histologie non-Hodgkin's lymfoom, een ECOG-prestatiestatus van minder dan 4, en geen significante coorbide ziekten. De toevoeging van rituximab aan CHOP wordt aanbevolen voor patiënten met een diffuus groot B-cellymfoom. Er is onvoldoende bewijs om het routinematig gebruik van granulocyt-kolonie stimulerende factor als primaire therapie te ondersteunen. Kwalificatieverklaringen Beslissingen over de behandeling van oudere patiënten met agressieve histologie-lymfoom zijn complex en kunnen worden beïnvloed door coorbiditeit, voorkeuren voor patiënten, levenskwaliteit en de doelstellingen van het behandelingsprogramma. Deze factoren kunnen de aanbevelingen voor individuele patiënten veranderen en vereisen een discussie tussen zorgverleners, patiënten en hun gezinnen. Stralingstherapie wordt niet in deze richtlijn behandeld en kan een belangrijk onderdeel zijn van het behandelingsplan voor deze patiënten. CANCRLIT (1983 tot februari 1999, EMBASE (1980 tot januari 1999), actuele inhoud (1993 tot mei 1999), de Cochrane Library (Issue 2, 1999) en beste bewijs (1991 tot augustus 1999) databanken werden gezocht zonder taalbeperking. Deze zoekopdracht werd bijgewerkt in april 2000. De volgende termen werden gebruikt voor MEDLINE en CANCRLIT: "lymphoma, non-Hodgkin" (MESH, text), "lymphoma" (tekstwoord) gecombineerd met "aged" (tekstwoord) of "ouder woord" (tekstwoord) gecombineerd met "chemo:" (tekstwoord). met zoektermen: "praktijkrichtlijnen" (MESH, tekstwoord) of "praktijkrichtlijnen" (tekstwoord) of "guideline" (tekstwoord); "meta-analyse" (MESH, tekstwoord) of "metaanaly:" (tekstwoord) of "metanaly" (tekstwoord) of "systematische herziening" (tekstwoord) of "systematisch overzicht?" (tekstwoord); "random:" (tekstwoord) of "random allocatie" (MESH, tekstwoord). De zoekopdracht van CANCRLIT was beperkt tot non-MEDLINE-vermeldingen. De volgende rubrieken werden gebruikt voor EMBASE: "lymphoma" of "non-hodgkin lymfoma"; "age" of "old"; "chemo; "praktijkrichtlijnen" of "guideline"; "metaanaly" of "metaanaly" of "systematical review" of "systematical position?"; "random" of "random". De inhoud en het beste bewijs werden gezocht met de volgende termen: "lymphoma", "ouder" en "chemotherapie". In de zoekstrategie voor de vraag naar groeifactoren werden de volgende termen gebruikt voor MEDLINE en CANCRLIT (beperkt tot niet-MEDLINE-vermeldingen): "lymphoma" (MESH, tekstwoord) of "lymphoma, nonhodgkin" (MESH, tekstwoord) en "age" (tekstwoord) of "older:" (tekstwoord) of "old:". Deze termen werden vervolgens gecombineerd met de volgende termen: "groeifactor" (tekstwoord) of "granulocyt-macrofagekoloniestimulator" (MESH) of "granulocyt-koloniestimulator" (MESH) en "review" of "overzicht" of "guide:" De volgende termen werden gebruikt voor EMBASE: "lymphoma" en "older" of "aged" en "granulocyt-koloniestimulatorfactor". Het gebrek aan willekeurige onderzoeken naar de rol van koloniale stimulerende factoren bij ouderen heeft geleid tot een verruiming van de opnemingscriteria tot niet-gerandomiseerde studies. Hoewel het gebruik van granulocyten-kolonie stimulerende factor de duur van de neutropenie verkort en het infectiepercentage bij deze patiënten vermindert, zijn er geen verschillen in ziektebestrijding of overleving aangetoond. Het primaire gebruik van granulocyten-kolonie stimulerende factor wordt aanbevolen voor oudere patiënten die een bijzonder hoog risico lopen op neutropenische koorts. Deze patiënten worden het best geïdentificeerd als patiënten met een slechte prestatiestatus (ECOG 2 of hoger), neutropenie voorafgaand aan de behandeling, of een aanhoudende infectie; er zijn onvoldoende gegevens om het primaire gebruik van granulocytkolonie stimulerende factor aan te bevelen voor patiënten waarvan de enige risicofactor de betrokkenheid van het beenmerg met het lymfoom is. Het gebruik van granulocyten-kolonie stimulerende factor als secundaire profylaxe wordt aanbevolen voor patiënten die eerder een episode van neutropenische koorts of een behandelingsachterstand hebben ervaren als gevolg van aanhoudende neutropenie. Het aantal ziekenhuisopnames en het aantal dagen in het ziekenhuis waren niet verschillend. De uitgangskarakteristieken van de pegfilgrastim- en filgrastim-groepen waren onevenwichtig met een verhoogde bot-arme betrokkenheid en voorafgaande behandeling in de eerste groep. Toen de behandelingsgroepen in evenwicht waren voor deze risicofactoren, was de duur van de neutropenie graad 4 vergelijkbaar met 2.0 en 3.0 vs. 0,6% en 0,5 dagen voor pegfilgrastim 100 microg/kg en filgrastim patiënten met respectievelijk deze risicofactoren. De incidentie van febriele neutropenie (gedefinieerd als ANC 38,2 graden C) was laag (10% van de patiënten). De Hematology Disease Site Group wil graag Drs C.T. Kouroukis, G. Browman, K. Imrie, R. Meyer en mevrouw R. Esmail, mevrouw J. Makarski, en mevrouw A. Stevens bedanken voor het feit dat zij het voortouw hebben genomen bij het opstellen en herzien van dit praktijkrichtlijnrapport.Voor een volledige lijst van leden van de Hematology Disease Site Group en de leden van het Coördinatiecomité, kunt u naar onze website gaan op /. De resultaten van deze onderzoeken zijn weergegeven in het document Review Tool. # Impact on Guidelines and Its Recommendations # OUTCOMES DEFINITIES - ARChiVED - Een gearchiveerd document is een document dat niet meer zal worden gevolgd of bijgewerkt, maar nog nuttig kan zijn voor academische of andere informatieve doeleinden. Het document wordt verplaatst naar een apart deel van onze website, elke pagina is voorzien van een watermerk met de zin "Gearchiveerd document, niet voor gebruik in de klinische besluitvorming", - ENDORSED - Een goedgekeurd document is een document dat door de DSG/GDG onderzocht is voor valuta en relevantie, en dat nog steeds bruikbaar is als richtsnoer voor de klinische besluitvorming. Een vertraging betekent dat er reden is om te geloven dat er binnen het komende jaar nieuwe, belangrijke bewijzen zullen worden vrijgegeven die overwogen moeten worden alvorens verdere actie te ondernemen. # UPDATE - An Update betekent dat de DSG/GDG erkent dat er nieuwe bewijzen zijn die wijzigingen aanbrengen in de bestaande aanbevelingen in de richtlijn noodzakelijk, maar deze wijzigingen zijn belangrijker en significanter dan kan worden gerealiseerd via het proces voor de evaluatie en evaluatie van documenten. De DSG/GDG zal de richtlijn zo snel mogelijk herschrijven om dit nieuwe bewijsmateriaal weer te geven.

bc922ee0adc578f1f7f44626319486ffad189290

cco

Neem voor informatie over dit document contact op met Dr. Tom Koeroukis of Dr. Matthew Cheung via de PEBC via: Tel.: 955-027-4322 ext. 42822 fax: 955-026-6775 E-mail: [email protected]: Voor informatie over de PEBC en de meest actuele versie van alle verslagen, kunt u contact opnemen met de website van de CCO op / of contact opnemen met het bureau van de PEBC via: telefoon: 955-027-4322 ext. 42822 fax: 955-026-6775 E-mail: ccopgi/mcmaster.ca # AANBEVELINGEN Aanbeveling 1 Agressieve histologie B-cellen lymfomen, waaronder Burkitt lymfomen: eerstelijns-, tweedelijns- en handhavingsbehandeling en patiënten met met humaan immuundeficiëntievirus (hiv) geassocieerde lymfomen. Voorheen behandelde patiënten a. Eerder onbehandelde patiënten met agressieve histologie CD20-positieve B-cellen lymfomen die in aanmerking komen voor behandeling met curatieve intentie en combinatiechemotherapie met curatieve intentie (met inbegrip van cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en prednison CHOP-achtige of vergelijkbare dosis-intense regimes) moeten deze therapie krijgen in combinatie met rituximab. Als patiënten niet eerder rituximab hebben ontvangen als onderdeel van hun behandeling, is de toevoeging van rituximab aan de chemotherapie redelijk. rituxmab-behandeling c. Er is op dit moment onvoldoende bewijs ter ondersteuning van het gebruik van onderhoud rituximab in agressieve histologie B-cellen lymfomen. patiënten met HIV-geassocieerde lymfomen d. eerder onbehandelde patiënten met HIV-gerelateerd lymfoom met een CD4-telling van ≥50/mm 3 die in aanmerking komen voor behandeling met curatieve intentie en combinatiechemotherapie met curatieve intentie krijgen (met inbegrip van CHOP, CHOP-achtige of soortgelijke dosis-intense regimes), dienen deze therapie te krijgen in combinatie met rituximab. Eerder behandelde patiënten a. Eerder onbehandelde patiënten met indolent histologie CD20-positieve B-cellymfomen, met uitzondering van kleine lymfatische lymfomen (SLL), die geschikt zijn voor therapeutische doeleinden, dienen hun chemotherapie te ontvangen in combinatie met rituximab. b. Voor patiënten met indolent histologie CD20-positieve B-celhistologie lymfomen, met uitzondering van SLL, die in aanmerking komen voor therapie, maar geen combinatiechemotherapie, is rituximab monotherapie een redelijke optie. Voor eerder behandelde patiënten met indolent histologie CD20-positieve B-cellymfomen, met uitzondering van SLL: i. patiënten die nog niet eerder rituximab hebben gekregen en die geschikt zijn voor therapeutische doeleinden, dienen deze chemotherapie te krijgen in combinatie met rituximab of als monotherapie met rituximab. II. patiënten die eerder rituximab hebben gekregen (met inbegrip van combinatie rituximab-chemotherapie, rituximab-monotherapie of handhaving rituximab) en die een respons van ten minste één jaar hebben bereikt vanaf de laatste rituximab-behandeling en die geschikt zijn om te worden behandeld, dienen deze behandeling te krijgen in combinatie met rituximab of als rituximab-monotherapie. Er is op dit moment onvoldoende bewijs om behandeling met rituximab als monotherapie voor asymptomatische indolent histologie CD20-positieve B-cellymfomen te ondersteunen of te weerleggen. De Hematology Disease Site Group beveelt aan om alle patiënten voorafgaand aan de behandeling met rituximab te onderzoeken op oppervlakte-antigen tegen hepatitis B (HBsAg) en op hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) voorafgaand aan de behandeling met rituximab. Bij alle patiënten die positief testen op HBV dient overleg te worden overwogen met een expert op het gebied van het hepatitis B-virus (HBV). Bij patiënten die HBsAg-positief zijn, moet een profylactische antivirale therapie gevolgd worden en moet een expert in HBV gevolgd worden. Bij afwezigheid van actieve hepatitis (verhoogde transaminasen) is het meestal niet nodig om rituximab uit te stellen. In de meeste gevallen is het noodzakelijk dat de screening en het beheer van HBV parallel met non-Hodgkin-lymfoma/CLL-behandeling plaatsvindt.

ecfb7ee9fd0e75064a2f2c2ebb62193850375ca6

cco

Het bewijs voor het klinische voordeel van tweedelijnschemotherapie bij de behandeling van patiënten met recidief SCLC is beperkt: de selectie van patiënten voor behandeling met tweedelijnstherapie moet afhankelijk zijn van het behandelingsvrije interval, de mate van respons op de eerstelijnstherapie, de resterende toxiciteit vanaf de eerstelijnstherapie en de prestatiestatus van de patiënt. - Er is onvoldoende bewijs om een specifiek behandelingsregime aan te bevelen, maar naar de mening van de Lung Cancer Disease Site Group kunnen patiënten die drie of meer maanden na de voltooiing van de eerstelijnschemotherapie recupereren, baat hebben bij herbehandeling met hetzelfde behandelingsregime dat hun aanvankelijke respons veroorzaakte. Orale behandeling is handiger en kan een behandelingsmogelijkheid zijn voor patiënten die niet geschikt zijn voor intraveneuze therapie. Oraal gebruik is geassocieerd met een hogere incidentie van graad 3/4 diarree, terwijl intraveneuze behandeling kan leiden tot een hogere frequentie van graad 3/4 neutropenie. - Momenteel is er geen standaard tweedelijns-chemotherapieschema voor patiënten die kort na de eerstelijnstherapie niet reageren of die niet reageren. Een recent onderzoek met randomiserende fase II-behandeling toonde aan dat de overlevingsgraad bij patiënten met recidief, resistent SCLC slechts 7% bedroeg. Eén gerandomiseerde fase II-studie waarbij cisplatine en etoposide werden vergeleken met carboplatine, cisplatine en etoposide werden niet significante verschillen in responsratio gevonden (p=0,20) of overleving (p=0,11). hetzij bis-chloor-ethylnitromeolaat De PEBC heeft een formeel en gestandaardiseerd proces om de valuta van elk document te verzekeren.# Guideline Report History # Target Population Deze aanbevelingen zijn van toepassing op volwassen patiënten met een teruggevallen SCLC. # Key Evidence, thiotepa, vincristine, cyclofosfide (BTOC) of etoposide en cisplatine; er zijn geen significante verschillen in responspercentage (p=0,91) of overleving (p=0,15) gevonden. - Twee randomized trials (fase II en fase III) vergeleken met oraal (IV) gebruik van topocan. De responspercentages waren 18,3% en 23,1% voor oraal gebruik en 14,8% voor IV-administratie. Overleving was niet significant verschillend tussen de wijze van beheer (HR, 0,98; 95% CI, 0,77-1, 0,84; 95% CI, 0,84; 95% CI, 0,53 en 1,32). De PEBC wordt ondersteund door Cancer Care Ontario (CCO) en het Ontario Ministerie van Volksgezondheid en Verzorging op lange termijn. Alle door de PEBC geproduceerde werken zijn redactioneel onafhankelijk van de financieringsinstanties. Copyright Deze op feiten gebaseerde serie is auteursrechtelijk beschermd door Cancer Care Ontario; de series en illustraties hierin mogen niet worden overgenomen zonder de uitdrukkelijke schriftelijke toestemming van Cancer Care Ontario. Cancer Care Ontario behoudt zich het recht voor om deze vergunning te wijzigen of te herroepen.

f94f984e338d56e3b9ccbcda0f388de7fec3cf66

cco

Er werden tien studies (1.25) geïdentificeerd en er waren zeven (1.2,5) gepubliceerd waarin de totale overlevingsrisicoratio's (HR's) gepubliceerd werden die gebruikt konden worden voor de meta-analyse. Meta-analyse toont geen statistisch significant overlevingsverschil aan tussen de continue en intermitterende intermitterende strategieën voor het gebruik van eerstelijns-systemische behandelingen aan patiënten met onherkenbare gemetastaseerde colorectale kanker (mCRC) die niet leiden tot een statistisch significante vermindering van de totale overleving en ofwel verbetering ofwel handhaving van de kwaliteit van leven in vergelijking met continue behandeling. Deze maatregelen zijn belangrijk, maar voor patiënten met intermitterende behandeling, duur van de blootstelling aan toxiciteit, of vermogen van patiënten om zich na de behandeling te herstellen van de toxiciteit, zijn ook belangrijk en zijn waarschijnlijk beter vastgelegd in de beoordeling van de kwaliteit van leven (QOL) van de twee studies die de kwaliteit van leven hebben gemeten. De studie van Maughan et al. (1) toonde geen verschil in QOL aan, en verschillende voordelen werden aangetoond voor de intermitterende chemotherapiearm na 24 weken in het COIN-onderzoek. Aangezien de studies die in deze systematische herziening werden opgenomen een verscheidenheid aan handhavingsstrategieën omvatten, is een definitieve aanbeveling betreffende een optimale handhavingsstrategie niet mogelijk. Onze analyses van strategieën die geen gebruik maakten van een onderhoudssyteemtherapie, hebben geen statistisch significante nadelen aangetoond voor de algehele overleving. Daarom kan deze benadering de voorkeur krijgen van de patiënten, omdat zij een volledige onderbreking van de behandeling krijgen. - Alle, op één na, intermitterende strategieën die 12 tot 18 weken inductiebehandeling hebben gegeven en gedurende de intermitterende fase van de behandeling met beeldvorming minstens om de 8 tot 12 weken werden gevolgd, waarbij de inductiechemotherapie bij progressie van de ziekte opnieuw in overweging wordt genomen, zijn redelijke richtlijnen voor patiënten met een intermitterende strategie, maar aanpassing van een strategie aan individuele omstandigheden moet altijd worden overwogen. In de andere twee studies die werden opgenomen in de meta-analyses, werd gebruik gemaakt van fluoropyrimidine monotherapie of FOLFIRI als inductie-chemotherapie. Gezien de aanvaardbaarheid van fluoropyrimidine monotherapie als een van de opties voor eerstelijntherapie (zie EBS nr 2-5) en de geaccepteerde gelijkwaardigheid van FOLFIRI en FOLFOX als eerstelijntherapie (11,12), is extrapolatie van onze conclusies naar alle algemeen gebruikte inductiechemotherapieprogramma's redelijk. Niets van de aanbevelingen van de richtlijn uit 2014 is overgenomen, wat betekent dat de aanbevelingen nog steeds actueel zijn en relevant zijn voor de besluitvorming. Zie paragraaf 4: Document Assessment and Review for a summary of update evidence evidence published from 2013 to 2022, and for details about how this guideline was EDDORSED.Wat is de impact van intermittable strategies of administrated systemal the treatment on longity and quality of survival at patients with old, unresecable metastatic colorectal cancer? # TARGET BATY Deze aanbevelingen zijn van toepassing op volwassen patiënten (≥18 jaar) met inoperable, advanced (Stage IV) colorectal cancer. De PEBC is een provinciaal initiatief van Kankerzorg Ontario, gesteund door het Ministerie van Volksgezondheid en Verzorging op lange termijn. Al het werk van de PEBC is redactioneel onafhankelijk van het Ministerie van Volksgezondheid en Verzorging op lange termijn. Copyright Dit rapport is auteursrechtelijk beschermd door Cancer Care Ontario; het verslag en de illustraties hierin mogen niet worden overgenomen zonder de uitdrukkelijke schriftelijke toestemming van Cancer Care Ontario. Cancer Care Ontario behoudt zich het recht voor deze vergunning te allen tijde te wijzigen of te herroepen.

138cbf85437d72e5c66b6e0f4955b9ba1654786d

cco

Om deze reden is er op dit moment minder kwaliteit bewijsmateriaal voor het geschikte screenings-algoritme voor vrouwen onder de 30 jaar, en omdat HPV-tests momenteel niet in de provincie worden gefinancierd en de componenten van een georganiseerd screeningsprogramma worden uitgevoerd, wordt er een reeks voorlopige aanbevelingen gedaan (artikel 1, deel 2) die ook de jongere leeftijdsgroep omvatten en de huidige norm van de op cytologie gebaseerde tests erkennen.Het doel van de tussentijdse aanbevelingen is om een brug te slaan naar het tijdstip waarop HPV-tests voor primaire screening worden gefinancierd in Ontario. Omdat screening op cervicale kanker een snel evoluerend veld is, het HPV-test-based algoritme, de optimale leeftijd voor het initieren van screening en een screeningmethode voor vrouwen onder de 30 jaar voorafgaand aan de uitvoering moet worden herzien. Een vergelijking van aanbevelingen in deze richtlijn en in de vorige versie gepubliceerd in 2005 is opgenomen in tabel 1. screening, zie paragraaf 2 van dit verslag. Deze herstart heeft een herziening van de gegevens met betrekking tot de bovengenoemde onderzoeksvragen en een actualisering van de relevante delen van het programma in Evidence-based Care (PEBC) mei 2005 richtlijn Cervical Screening (1) noodzakelijk gemaakt. De bijgewerkte richtlijn zal de OCSP helpen haar langetermijndoelstellingen te verwezenlijken, namelijk het terugdringen van de incidentie van en de sterfte door cervicale kanker door middel van een georganiseerd screeningsprogramma en het verbeteren van de capaciteit van providers om een georganiseerde cervicale screening uit te voeren. Ook zal zij zich richten op het doel voor de periode 2011-2014 Ontario Cancer Plan (2) van het creëren van op feiten gebaseerde richtlijnen voor de screening van cervicale kanker. Het bewijs geeft duidelijk aan dat er een rol is weggelegd voor HPV-tests in primaire screening, en dus de primaire aanbevelingen in deel 1 van deze richtlijn zijn voor HPV-tests voor vrouwen van 30 jaar en ouder. Bij primaire cervix-screening wordt HPV-DNA-tests van cellen aanbevolen. Cycologische screening, aanbevolen voor primaire screening in de vorige versie van deze richtlijn, wordt nu alleen aanbevolen in het geval van een positief HPV-DNA-testresultaat (zie HPV-screening-algoritme, figuur 1). Voorlopige aanbevelingen worden gegeven in deel 2, omdat HPV-tests op dit moment niet worden gefinancierd voor primaire screening in Ontario. HPV-tests hebben in de daaropvolgende screeningsronde steeds meer CIN2 en CIN3 aangetoond dan in de op de cytologie gebaseerde screeningsronde. HPV-tests hebben minder gevallen van CIN2 of ernstiger (CIN2+) aangetoond bij de daaropvolgende screeningsronde, wat wijst op een toename in de tijd van HPV-tests, waarbij in vergelijking met de standaardbehandeling geen significant verschil is aangetoond in het aantal geïnvasieve kankergevallen dat is aangetoond in de referentiescreeningronde in de studie met behulp van nieuwe technologieën in het onderzoek met cervicale kanker (8), waarbij HPV-tests werden vergeleken met de cytologische tests. In de daaropvolgende screeningronde werden geen gevallen van kanker vastgesteld in de HPV-testgroep, terwijl er negen gevallen werden aangetroffen in de testgroep met cytologie. adenocarcinomen) (11). Zeven gecontroleerde, willekeurige studies (RCT's) 3(4)(5)(6)((7)(8)) zijn uitgevoerd om de prestaties van HPV-tests bij primaire screening te beoordelen.De onderzoeken hebben de percentages van cervicale intra-epitheliale neoplasia graad 2 of graad 3 (CIN2 of CIN3) beoordeeld, hetzij bij een screeningsronde bij aanvang, hetzij bij twee screeningrondes. CIN2 is een nuttige indicator omdat het vaak de drempel is voor klinische behandeling. CIN3 is minder waarschijnlijk dan lagere klassen van CIN die zonder behandeling verdwijnen of verdwijnen, en zo is een nuttige voorspeller van het risico op cervicale kanker. Als gevolg van de hogere gevoeligheid van HPV-tests in vergelijking met conventionele cytologie, is de mate van verwijzing van colposcopie met HPV-tests alleen al hoger dan die met conventionele cytologie. Bijvoorbeeld, in het Canadese Cervical Cancer Screening Trial (CCCAST) RCT, was het percentage verwijzing naar colposcopie na een positieve HPV-test alleen 6,1%, vergeleken met een verwijzingspercentage van 2,6% voor conventionele cytologische resultaten van atypische plaveiselcellen van onbepaalde betekenis (ASCUS) 3. Een triage-test kan het aantal verwijzingen naar colposcopie verminderen en de specificiteit van het screening-algoritme verhogen. In CCClasST leidde HPV met Pap-triage tot een percentage van 1,1% van verwijzing op basis van ASCUS (3). Het Finse gezondheidsonderzoek vond de frequentie van colpscopy referrale referrales op basis van zowel de conventionele cytologische arm bij een drempel van plave intra-epitheliaire laesies (LSIL) als de HPV met de cytologische triage arm van hun trial (12). De aanbeveling voor HPV-tests is alleen van toepassing in het kader van een georganiseerd screeningsprogramma met een adequate database-infrastructuur die een uitnodiging tot screening met aanbevolen intervallen mogelijk maakt, en een follow-up van vrouwen met abnormale testresultaten. HPV-tests zijn effectiever voor vrouwen van 30 jaar en ouder (zie hieronder "Aged of Screening Initiation"). Vrouwen die nog nooit seksueel actief zijn geweest 1 hebben geen cervicale screening nodig. # recommendations Age of Screening Initiation Het is de mening van de Cervical Screening Guideline Working Group (de werkgroep) dat er op dit moment onvoldoende aanwijzingen zijn om een aanbeveling te doen voor de leeftijd waarop cervicale screening met behulp van HPV-tests als primair scherm te beginnen. HPV-tests presteert beter voor vrouwen van 30 jaar en ouder omdat het percentage tijdelijke infecties in de jongere leeftijdsgroep hoger is. Voor vrouwen van 30 tot 65 jaar wordt HPV-DNA-tests uitgevoerd met intervallen van vijf jaar na een eerste negatief resultaat, wat een verandering is van de aanbeveling voor herhaalde cytologische tests om de twee naar drie jaar in de versie van deze richtlijn uit 2005. HPV-positieve tests moeten worden beoordeeld met cytologisch onderzoek en niet direct worden verwezen naar colposcopie. Herhaalde HPV-tests voor resultaten van HPV-positief/cytologisch negatief moeten na één jaar worden uitgevoerd. - Zes jaar na een negatieve HPV-test vonden de samengevoegde cohortgegevens een cumulatieve incidentie voor CIN3+ van 0,27% (95% CI, 0,12 tot 0,45), wat lager was dan het percentage na drie jaar met een negatieve cytologische test (0,51%; 95% CI, 0,23 tot 0,77) (14). Dit wijst erop dat hertests met tussenpozen van vijf jaar een laag risico met zich meebrengt. Het risico op CIN3+ na een negatieve HPV-test is laag: in een Deense cohortstudie was het absolute risico op CIN3+ na een negatieve HPV-DNA-test bij vrouwen met normale cytologie 3,0% (95% CI, 2,5 tot 3,5%) (15). Bij vrouwen die na ongeveer één jaar (negen tot 21 maanden) HPV positief en negatief hebben getest, was de cumulatieve incidentie van CIN2+ na drie jaar 1,2% (95% CI, -0,2 tot 2,5) bij vrouwen die positief waren voor kankerverwekkend HPV en na ongeveer één jaar opnieuw 17,0% (95% CI, 12.1 tot 22,0) (16). Daarom wordt aanbevolen om na twee opeenvolgende positieve HPV-tests van een jaar na de introductie van de HPV-test, zelfs in het geval van aanvankelijk negatieve resultaten van de cytologie, de screening-algoritme (Figuur 1) opnieuw te onderzoeken op valuta voor de toepassing. Een variant op dit algoritme is gebaseerd op de logica dat HPV 16 langer is en vaker geassocieerd wordt met hoogwaardige laesies, en HPV 18 vaker geassocieerd wordt met moeilijk op te sporen wonden in het endocervische kanaal (13). Posibilisering voor elk van deze typen kan onmiddellijke colposcopie vereisen. (b.v. twee of meer negatieve tests) en een definitieve negatieve HPV-test op 65-jarige leeftijd. Vrouwen die niet aan deze eisen voldoen, dienen met aanbevolen intervallen te blijven met screening. Dit is een wijziging van de aanbeveling van stopzetting op 70-jarige leeftijd. Deze kwalificatieverklaring is gebaseerd op de klinische ervaring dat een kortere wachttijd kan leiden tot de opsporing van reactieve veranderingen als gevolg van de eerste screeningtest. De werkgroep behoudt de aanbevelingen voor screening van speciale bevolkingsgroepen in de richtlijn van 2005: Immunogecompromitteerde vrouwen (b.v. degenen die op dit moment langdurige immuunonderdrukkende middelen gebruiken, degenen die HIV-positief zijn) dienen jaarlijks te worden onderzocht. Screening kan worden stopgezet bij vrouwen die een totale hysterectomie hebben ondergaan voor benigne oorzaken zonder voorgeschiedenis van cervix of cervix. De aanwijzingen voor de screeningfrequentie voor zwangere vrouwen moeten dezelfde zijn als voor vrouwen die niet zwanger zijn. De aanbevelingen van de fabrikanten voor het gebruik van individuele screeningsinstrumenten tijdens de zwangerschap moeten worden overwogen. Vrouwen die seks met vrouwen hebben, dienen hetzelfde cervicale screeningsschema te volgen als vrouwen die seks met mannen hebben. Deze aanbeveling is de consensus van de auteurs, rekening houdend met het lage percentage baarmoederhalskanker in deze leeftijdsgroep onder vrouwen die eerder adequaat zijn gescreend, de mogelijke ongemakken van de procedure en de problemen met de visualisatie van de squamocolumnaire kruising bij oudere vrouwen. # deel 2: INTERIM AANBEVELINGEN (TO be FOLLOWED UNtil HPV TESTING FINANCIED) INTERIM AANBEVELING primary screening test Op tussentijdse basis onderschrijven de auteurs de aanbeveling in de versie 2005 van deze richtlijn: primaire screening met cytologisch onderzoek. (1). # KEY EVIDENCE Deze aanbeveling is het advies van de auteurs op basis van de systematische evaluatie uitgevoerd voor de vorige versie van deze richtlijn. (1). Naar de mening van de auteurs is de kans op negatieve reproductieve resultaten met behandeling, angst in verband met de testprocedure, en de angst en mogelijk stigma geassocieerd met positieve testresultaten aanzienlijk groter dan de voordelen van screening bij vrouwen jonger dan 21 jaar (20)(21)(22)(23), gezien het relatief hoge aantal HPV-besmettingen (24), de zeldzaamheid van cervicale kanker bij vrouwen jonger dan 25 jaar en de tot tientallen jaren lange periode van progressie van HPV-infectie tot cervicale kanker (25). Naar de mening van de werkgroep zijn de aanwijzingen over de noodzaak, nut en/of effectiviteit van screening bij vrouwen 21 tot 24 jaar niet zo duidelijk; de auteurs van deze richtlijn zijn er niet van overtuigd dat de schadelijke gevolgen van screening voor deze vrouwen groter zijn dan de voordelen van screening. De vroegtijdige opsporing en behandeling van CIN3 bij jonge vrouwen kan echter voorkomen dat bepaalde vormen van kanker zich ontwikkelen tot een stadium waarin de vruchtbaarheid in gevaar kan komen door behandeling. Op basis van de informatie die op dit moment beschikbaar is, zijn de auteurs van deze richtlijn van mening dat het voordeel van het elimineren van mogelijke gevallen van invasieve cervicale kanker bij vrouwen van 21 tot 24 jaar groter is dan de reproductieschade, evenals de potentiële angst, angst en onzekerheid met betrekking tot abnormale screeningtests, intensievere screening, colposcopy, biopsie en behandeling van CIN. Er zijn geen studies gevonden die direct de optimale leeftijd van het begin van de cervicale screening met HPV-tests als het primaire scherm hebben beoordeeld. - Na weging van het beschikbare bewijs, hebben de auteurs van deze richtlijn geconcludeerd dat de schadelijke effecten van screenings van vrouwen onder de 21 jaar aanzienlijk opwegen tegen de voordelen. De voorlopige aanbeveling om op 21 jaar leeftijd met de screening te beginnen, moet worden herzien binnen 24 maanden na publicatie van deze richtlijn. Aangezien HPV-genomineerde vrouwen de leeftijd van de screening bereiken, kan er invloed zijn op de aanbevelingen voor screening. Het belangrijkste bewijs voor deze aanbeveling is te vinden in deel 2 (deel van de systematische evaluatie) van de PEBC-richtlijn van 2005 voor de Cervical Screening (1). # INTERIM AANBEVELING Screening Interval Women moet om de drie jaar worden gescreend. # KEY EVIDENCE In de vorige richtlijn werden drie jaarlijkse negatieve schermen aanbevolen alvorens het screening-interval tot twee tot drie jaar te verlengen. Uit bewijsmateriaal dat in de vorige versie van deze richtlijn werd gepresenteerd, bleek dat het verhoogde risico met screening om de drie jaar vergeleken met jaarlijks ongeveer drie extra gevallen van cervicale kanker per 100.000 vrouwen (26) was. Een modelstudie uitgevoerd in Australië toonde aan dat het verhogen van het aanbevolen screening-interval van twee jaar tot drie jaar met op cytologische tests zou leiden tot geen substantiële verandering in de incidentie en sterfte ten gevolge van baarmoederkanker (27). De aanbevelingen voor het beheer van de abnormale resultaten van de vorige versie van deze richtlijn zijn echter nog steeds van toepassing op de hier verstrekte tussentijdse richtlijnen voor de cytologie. Zie bijlage 3 (afdeling 1, bladzijde 19). Indien de bewijsbasis voor deze aanbevelingen is vereist, stuur dan een e-mail naar ccopgi/mcmaster.ca. De groep werkt momenteel aan de follow-up van een derde screeningronde (persoonlijke communicatie, Guglielmo Ronco, mei 2011). Ja, het ARTITIC-onderzoek blijft de vrouwen volgen, terwijl de willekeurige verberging van HPV-tests wordt gehandhaafd voor nog eens drie jaar durende screening (29). Het HPV FOCAL-onderzoek (Trial Registration No. ISCRCTN793473022) wordt uitgevoerd door het BC (British Columbia) Cancer Agency, in samenwerking met het BC Centre for Disease Control, de University of British Columbia, McGill University, en zorgverleners in Metro Vancouver en Greater Victoria. In een Canadese context is dit onderzoek gericht op het vaststellen van de werkzaamheid van humane HPV-tests als een stand-alone screeningtest met cytologische triage van HPV-positieve vrouwen, het vaststellen van een passend screening-interval voor HPV-negatieve vrouwen en het bepalen van de kosten-efficiëntie van HPV-tests als primaire screeningtest. Andere HPV-tests in studie zijn gebaseerd op moleculaire markers en omvatten viral load, genotypering, tests voor de virus-opcogenenes E6 en E7, en E7, en tests voor de overexpressie van de p16-INK4A-eiwit (31). Naarmate het onderzoek naar de risicofactoren voor baarmoederhalskanker wordt voortgezet en de verschillende typespecifieke en andere tests zich ontwikkelen, worden screeningsalgoritmen steeds complexer. Als reactie hierop ontwikkelt een groep een instrument om het risico voor een vrouw te voorspellen van het hebben of ontwikkelen van cervicale prekanker. Deze risicoschattingen zouden gebruikt kunnen worden om beslissingen over de verwijzings- en screening-interval te nemen (32) en kunnen worden overwogen voor de tenuitvoerlegging van deze richtlijn in de toekomst. Copyright Dit rapport is auteursrechtelijk beschermd door Cancer Care Ontario; het rapport en de illustraties hierin mogen niet worden overgenomen zonder de uitdrukkelijke schriftelijke toestemming van Cancer Care Ontario. Cancer Care Ontario behoudt zich het recht voor om deze vergunning te wijzigen of te herroepen.

67f77727b81d260821298340fee029dfa0c19881

cco

Geen 2b. Bij vrouwelijke patiënten met lokaal gevorderde borstkanker en pathologische complete respons op neoadjuvante therapie is radiotherapie aangewezen? - Bij vrouwelijke patiënten met lokaal gevorderde borstkanker die neoadjuvante chemotherapie krijgen, is sentinel lymph node biopsie (SLNB) of axillaire dissection de meest geschikte axillaire ensceneringsprocedure? Wordt CLNB geïndiceerd vóór neoadjuvante chemotherapie in plaats van op het moment van de operatie? 4. Hoe moeten vrouwelijke patiënten met lokaal gevorderde borstkanker behandeld worden die niet reageren op een neoadjuvante neoadjuvante therapie? Deze richtlijn is van toepassing op vrouwelijke patiënten met lokaal gevorderde borstkanker (LABC). Voor de toepassing van deze richtlijn omvat de LABC Stages IIB en IIIABC en inflammatoire kanker, zoals gedefinieerd in de AJCC Cancer Staging Manual, 6de editie (1). De meeste studies in de evidentiary base (zie rubriek 2) omvatten heterogene populatieonderzoeken over fase IIB -IIIC en soms ook inflammatoire borstkanker. Zeer weinig studies behandelden alleen fase III of specifieke subgroepen zoals patiënten met T3N0-kanker. Aangezien de meeste van de grote studies geen resultaten afzonderlijk rapporteerden voor patiënten met fase IIB en fase III-kanker, ondersteunden de aanwijzingen niet aanbevelingen op basis van een smallere definitie van de LABC of onderverdeeld per stadium. Hoewel sommige mensen niet van mening zijn dat fase IIB lokaal gevorderd is, is er een toenemende trend om minder omvangrijke ziekten (fase IIB) op een vergelijkbare manier te behandelen, waaronder neoadjuvante therapie. De beoogde gebruikers zijn chirurgen en oncologen die gespecialiseerd zijn in borstkanker. Deze richtlijn behandelt een aantal vragen gerelateerd aan de LABC zoals eerder gedefinieerd. In het begin van de borstkanker is borstoperatie (BCS) met adjuvante radiotherapie (RT) gevonden die gelijkwaardig is aan mastectomie (bij patiënten die voldoen aan de BCS-selectiecriteria) voor langetermijnresultaten en bij veel patiënten de voorkeur gegeven om cosmetische en psychologische redenen. De toepasbaarheid van BCS op LABC en het gebruik en de omvang van RT na mastectomy is nog steeds een kwestie van discussie. Ondanks het feit dat neoadjuvante (preoperatieve, inductie) therapie eerst werd geïntroduceerd in een poging om de resectbaarheid en de totale overlevingsgraad van de tumor te verbeteren met vroegtijdige adjuvante behandeling, werd een verbeterd OS-systeem niet gerealiseerd (26). Er werden echter ook andere klinische belangrijke resultaten waargenomen, waaronder het verlagen van de ziekte en de haalbaarheid van borstbehoud in bepaalde gevallen, die de basis vormen voor een continue toepassing van deze methode. Bovendien kan neoadjuvante chemotherapie (NACT) 3 ook een in-vivo evaluatie van de chemische gevoeligheid mogelijk maken, waardoor een regimewijziging mogelijk is die anders niet zou worden doorgevoerd met traditionele postoperatieve adjuvante behandeling. Tenslotte biedt NACT een platform voor belangrijke biomarker- en correlatieve studies om ons begrip van deze ziekte te verbeteren. Hoewel BCS technisch haalbaar wordt bij sommige patiënten met LABC met een goede reactie op NACT, is er onzekerheid over de vraag of mastectomy of BCS het meest geschikt is. Omgekeerd is een optimale behandeling wanneer LABC niet reageert op de oorspronkelijke NACT onduidelijk. Sentinel lymfklierbiopsie (LAB) wordt gebruikt in het begin van borstkanker als alternatief voor volledige okillaire lymfklierdissection (ALND). De rol van CLNB in vergelijking met ELDB bij patiënten met LABC die NACT kregen, is niet vastgesteld. NACT is verder ontwikkeld dan de klassieke niet-resecteerbare LABC en wordt vaker gebruikt voor sommige kleinere tumoren, met name bepaalde klinische subtypes (bijvoorbeeld triple negatieve, Her2+). Hoewel dit document de werkzaamheid van NACT niet evalueert, betekent het uitgebreide gebruik ervan dat klinische studies vaak betrekking hebben op een heterogene patiëntenpopulatie (zie doelpopulatie). De communicatie tussen oncologen, chirurgen, radiologen en pathologen is essentieel. Elk voorafgaand gebruik van neoadjuvante therapie dient te worden aangegeven wanneer monsters worden ingediend voor pathologisch onderzoek, klinische gegevens hebben vaak invloed op het pathologisch onderzoek en de pathologische interpretatie, terwijl de details van de pathologieverslagen de juiste behandeling bepalen, voorafgaande therapie (met inbegrip van neoadjuvante therapie) kan de aard van het monster veranderen en wat moet worden gemeld, de ervaring van de auteurs is dat het gebruik van neoadjuvante behandeling vaak niet geïndiceerd is bij het indienen van monsters. Voor de behandeling van neoadjuvante therapie wordt aanbevolen de oorspronkelijke (voorbehandeling) plaats van de tumor te markeren. De neoadjuvante therapie kan leiden tot een wijziging in de omvang of verdeling van de tumor, met inbegrip van de complete verdwijning (klinisch of pathologisch volledige reactie). De consensus die in 2011 werd bereikt in het Canadese consortium voor lokaal gevorderde borstkanker (COLAB) 7, was dat op het moment van de diagnose clips moeten worden ingebracht om de plaats van de tumor te markeren en dat dit de standaardbehandeling moet zijn. Het gebruik van clips maakt een nauwkeuriger identificatie mogelijk van de oorspronkelijke plaats van de tumor (met name als er sprake is van een volledige reactie), een herindeling van alle (voorafgaande) kankerachtige weefsels met voldoende marges, een pathologische interpretatie van de meest geschikte plaats van de monsters en een grotere nauwkeurigheid van de moleculaire analyses. Voor de meeste patiënten met een LABC moet mastectomy worden beschouwd als de standaardbehandeling. BCS kan voor sommige patiënten met een niet-inflammatoire LABC per geval worden overwogen wanneer de chirurg de ziekte volledig kan rescenderen en er een sterke voorkeur is voor borstbescherming. Bij de behandeling van de axilla wordt in de aanbevelingen 2 en 3 besproken. Bij de behandeling van de axilla wordt rekening gehouden met de waarden van de patiënt en het ontbreken van direct bewijs met betrekking tot het relatieve voordeel van BCS vs mastectomie in deze specifieke situatie. BCS wordt geacht over het algemeen betere cosmetische effecten te hebben, en sommige vrouwelijke patiënten kunnen minder invloed hebben op het lichaam, op het lichaam en op de seksualiteit dan op de volledige borst verwijdering door mastectomie. Bij BCS is het meestal niet nodig voor aanvullende reconstructieve operaties en de operatie kan minder ingewikkeld zijn. In sommige gevallen van BCS, kunnen er positieve margins zijn die reprecision zijn. Het is mogelijk dat sommige patiënten deze mogelijkheid willen verminderen door een mastectomie als eerste behandeling te laten ondergaan. - De resterende tumor in het gebied van de oorspronkelijke pre-neoadjuvante behandeling met een tumorbed plus RT moet worden verwijderd voor patiënten met een LABC die sterk naar BCS verlangen. Het volume van het weefsel naar de accijnzen zal afnemen als er een reactie is op neoadjuvante therapie. Chirurgische clips ter identificatie van de oorspronkelijke (voorbehandeling) plaats van de tumor moeten worden ingebracht voordat neoadjuvante therapie wordt toegediend (zie Preamble). - BCS wordt niet geadviseerd bij inflammatoire borstkanker omdat de omvang van de betrokkenheid van de tumor niet betrouwbaar kan worden vastgesteld. - Er is een continue evolutie in het type van de voorgestelde operatieve procedures (bijvoorbeeld huidsparende mastectomie met onmiddellijke reconstructie), maar deze zijn buiten het toepassingsgebied van deze richtlijn. Bij vrouwelijke patiënten met lokaal gevorderde borstkanker die radiotherapie hebben ondergaan, zijn geen willekeurige gecontroleerde studies (RCT's) gevonden in de literatuurstudie (zie paragraaf 2). - Bewijzen in de vroege borstkanker is dat BCS plus straling gelijk is aan mastectomie alleen (8.9). Er is een continuüm in de borstkankerfase, in tegenstelling tot een scherpe scheiding tussen vroeg- en lokaal gevorderde patiënten (zie doelpopulatie). De Cancer Care Ontario/Program in Evidence-Based Care (CCO/PEBC) richtlijn (9) omvatte alle fase I en II, hoewel de Early Borst Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG) al in een vroeg stadium gedefinieerd was als "borstkanker waarbij alle klinische schijnbare ziektes operatief verwijderd kunnen worden" (10). Daarom zijn ten minste sommige kankers gedefinieerd als LABC's in de huidige richtlijn (bijvoorbeeld fase IIB). Radiotherapie na mastectomie wordt aanbevolen voor patiënten met LABC. # Key Evidence (go to Results in Section 2) - The EWCTCG meta-analyses (15,16) (zie Section 2 Table 1) vond postmastectomy radiotherapie (PMRT) een significante vermindering van het risico op recidief van 5 jaar en 10 jaar bij patiënten met positieve knooppunten (met inbegrip van subgroepen met 1-3 positieve knooppunten of met ≥4 positieve knooppunten) of patiënten die een systemische therapie kregen (primair cyclofosfamide + methotrexaat + fluorouracil en/of tamoxifen; > 85% van de patiënten met positieve knooppunten kreeg een systemische therapie) Deze recidiefrisicoreductie werd toegepast bij patiënten met mastectomie plus ALTD, mastectomie plus axillaire bemonstering of mastectomie. In de EWCTCG-meta-analyses verbeterde de PMRT-sterfte na 20 jaar significante verbetering van de borstkankersterfte (met inbegrip van alle subgroepen). Ook de totale sterfte na 20 jaar voor knooppunten positieve patiënten met ALTD (met algemene of met ≥4 positieve knooppunten) of met okillaire bemonstering. - Het voordeel van RT bij het verminderen van de herhalings- en sterftecijfers voor borstkanker lijkt te worden gecompenseerd door negatieve effecten in oudere studies (hoofdzakelijk cardiovasculaire en longnegatieve effecten) vooral bij vrouwelijke patiënten met een lager risico op herhaling. Het gebruik van een driedimensionale (3D) behandelingsplanning is belangrijk om de dosis aan de longen en het hart te minimaliseren om te zorgen dat verbeteringen in de borstkanker-specifieke overlevingscijfers niet worden gecompenseerd door niet-borstkankersterftecijfers; behandelingen die worden verstrekt, moeten voldoen aan de aanvaarde normen met betrekking tot weefseldekking en dosis. In sommige centra wordt gebruik gemaakt van technieken zoals gegated RT of actieve ademhouding om de cardiotoxiciteit te verminderen, hoewel deze niet geëvalueerd zijn in deze richtlijnreeks. - Radiotherapie na BCS was geen onderdeel van deze herziening, maar richtlijnen voor vroege borstkanker aanbevelen straling na BCS (8.9) en dit is de huidige standaard van zorg. De meeste LABC-patiënten die NACT krijgen, worden echter niet met een laag risico behandeld. Van patiënten met LABC kunnen de patiënten met T3N0 die vóór de behandeling met N0 werden bevestigd als N0 een lager risico lopen dan N+-patiënten. RT verminderde de recidiefpercentages in alle vermelde groepen, maar het absolute voordeel bij patiënten met een zeer laag risico op recidief als gevolg van ziekte- en systemische therapie kan klein zijn, en sommige kunnen rekening houden met het bijkomende voordeel van RT, hoewel statistisch significant, om niet belangrijk te zijn. Bij sommige oudere RT-behandelingen was sprake van een significante toename van contralaterale borstkanker en niet-kankersterftecijfers, voornamelijk door hartziekten en longkanker (15,19). De zorgvuldige behandelingsplanning kan andere risico's dan lymfoedeem en huideffecten verminderen (maar niet elimineren). - Het voordeel van PMRT bij patiënten met nodenegatieve LAB (T3-4N0) is minder duidelijk omdat ze niet apart van kleinere (T2N0) kankers zijn gemeld. Bij gebrek aan RCT's is het logisch dat ook na BCT's voor LABC straling gebruikt wordt. Radiotherapie na BCS voor LABC is de huidige standaardbehandeling. - De meta-analyses van EWCTCG hebben een verbeterde recidief- en overlevingsgraad gevonden in de subgroep van patiënten met een systemische behandeling. Verschillende studies gebruikten oudere regimes zoals CMF. Whelan et al (17) vonden ook een vermindering van de sterfte bij patiënten met nodepositieve borstkanker die een systematische behandeling kregen. In figuur 1 van rubriek 2 wordt aangegeven dat RT significante verbeteringen heeft aangebracht in het plaatselijke recidiefpercentage bij patiënten die op anthracycline gebaseerde chemotherapie kregen, maar dat er geen effect was op het overlevingspercentage. Uit de vijfde cyclusanalyse van EWCTCG (16) bleek dat patiënten met knooppuntnegatieve kanker (primair vroeg kanker) behandeld met mastectomy + ALT + RT geen verschil hadden in het risico op herhaling (3,0% RT vs 1,6%, p> 0,1) ten gevolge van RT, maar significant hoger algemeen sterftecijfer (47,6% vs 41,6%, p=0,03). De controlepatiënten (no RT) met knooppunt-negatieve kanker in studies met mastectomy + axillaire bemonsteringen hadden een hogere herhalingsgraad dan in studies met ALTD (17,8% vs 1,6%); RT bij patiënten behandeld met axillaire bemonstering resulteerde in een significant lager risico op herhaling (3,7% vs 17,8%) en geen verschil in 20-jaarssterfte (46,1% vs 49,9%, RR=1, p>0,1); patiënten met T3N0-kanker blijven een groep met beperkte gegevens en dienen individueel te worden besproken met betrekking tot risico's en voordelen. De aanbeveling voor de bestraling van borst- en borstwanden is gebaseerd op een aantal RCT's, zoals samengevat in de EWCTCG-meta-analyses (10,15,20-23) en wordt besproken in vraag 2a. - Een prospectief niet-gerandomiseerde studie (24) bij patiënten met een hoge risicopositie met fase II-III borstkanker, toonde een verbeterde ziektevrije overlevingsgraad (DFS) aan bij een gemiddelde follow-upperiode van 77 maanden (73% met interne mammary (IM) node RT versus 52% zonder, p=0,02), terwijl OS 78% vs 64%, p=0,08. Subgroepen met een hoger risico op herhaling kunnen een groter voordeel hebben, zoals is gemeld bij patiënten met positieve knooppunten. - Een meta-analyse van de rol van RT in regionale knooppunten omvatte drie studies (twee abstracten en één volledige publicatie) bij patiënten met vroegtijdige/LABC-onderzoek (25) en een conclusie dat regionale RT naar im- en paraparatrofylvirus (MS) knooppunten verbetert DFS, OS, en verre metastasis-vrije overleving (DMFS) in fase II-III borstkanker. Daarom moeten de resultaten worden bevestigd wanneer de studies volledig worden gepubliceerd, met inbegrip van de subgroepgegevens. - De aanbeveling om lokale nodedragende gebieden op te nemen, is in overeenstemming met de huidige praktijk en andere richtlijnen voor de klinische praktijk. De NCCN-richtlijn (12) beveelt aan dat, indien im-lymfoknopen een klinische of pathologisch positief effect hebben, RT aan de IM-knooppunten moet worden toegediend; anders moet behandeling op de IM-knooppunten sterk worden overwogen bij patiënten met node-positief en T3N0-kanker. NCCN zegt ook dat RT aan de infraclaviculaire regio en supraclaviculaire zone wordt aanbevolen voor patiënten met een positieve knooppunten van ≥4 en moet sterk worden overwogen indien 1-3 knooppunten positief zijn en overwogen voor patiënten met T3N0-kanker (met name indien onvoldoende axillaire evaluatie of uitgebreide lymfovasculaire invasie). - De ACC (26) beveelt een PMRT aan voor T1-2N2+ en T3-4N+, waaronder ipsilaterale supraclaviculaire fossa voor patiënten met positieve knooppunten. De behandeling van T1-2N1 en T3NO is omstreden en moet worden geïndividualiseerd. Het gebruik van 3D-behandelingsprogramma's is belangrijk om de dosis aan de longen en het hart te minimaliseren, om te zorgen voor verbeteringen in de specifieke overleving van borstkanker, niet te compenseren door niet-borstkankersterfte. - Het risico op langdurige negatieve effecten van locoregionale straling moet worden afgewogen tegen de potentiële voordelen bij patiënten met een lagere risicopositie, met name bij patiënten met linkse tumoren. In het bijzonder dienen dergelijke patiënten in een multidisciplinaire setting te worden besproken. - In het licht van onvolledige gegevens moeten aanbevelingen worden gedaan met betrekking tot de rol van regionale straling voor specifieke nodalgroepen (bijvoorbeeld IMC, MS, apical axilla, full axilla). - patiënten met T3N0-kanker (geverifieerd als knooppunt-negatieve pre- en post-neoadjuvante therapie) blijven een heterogene groep met beperkte gegevens en dienen individueel te worden besproken met betrekking tot risico's en voordelen. Bij patiënten met T3N0 kan het aantal pathologische nodepositiviteiten hoger zijn dan 50% en deze patiënten kunnen worden beschouwd als T3Nx tenzij N0 door CLNB voor NACT of door ALTN. In het laatste geval kunnen ze gelijk zijn aan T2N0-patiënten en minder RT tot de borstwand. Het is aan te bevelen dat patiënten met een LABC-behandeling locoregionale straling krijgen die de borst- en borstwanden en de plaatselijke nodedragende zones omvat na borstoperatie of mastectomie. # Zeer belangrijk bewijs (ga naar de resultaten in rubriek 2) # Kwalificatieverklaringen # Vraag 2c. Bij vrouwelijke patiënten met lokaal gevorderde borstkanker en pathologisch volledige respons op neoadjuvante therapie is radiotherapie aangewezen? # Aanbeveling 2c Het wordt aanbevolen om postoperatieve radiotherapie de standaardbehandeling te handhaven voor patiënten met LABC die pathologisch volledig reageren op neoadjuvante therapie. In de studie werd vastgesteld dat de detectie met radioactief gelabelde colofonium veel beter was dan die met blauwe kleurstof (94% colofonium + kleurstof, 91% colofonium + kleurstof) - voor de studies in rubriek 2, de mediane vals-negatieve waarden (FN) waren 10% in totaal, 7% cN0, en 13% klinische knooppuntpositiepositief. De SN FN FNAC-studie (38,39) vond het FN-percentage verminderd met het aantal verwijderde sentinelknooppunten (FN-percentage 19% voor 1 SN, 19% voor 1 SN, 19% voor 1 SN, 19% voor 1 SN, 9% voor alle patiënten met cN0-kanker, 93% voor patiënten met cN0-kanker en 85% voor patiënten met positieve knooppunten. Het FN-percentage is niet vergelijkbaar met de FN-percentages van 5 tot 10% voor borstkankeroperatie (40-42) en is vergelijkbaar met de resultaten van de SENTINA-studie, waarbij gebruik wordt gemaakt van een radioactief tracer plus blauwe kleurstof en een verwijdering van minstens 2-3 SNN's. In de literatuurstudie (zie paragraaf 2) is geen enkel perspectief gevonden voor willekeurige studies die betrekking hebben op de behandeling met anti- RT bij vrouwelijke patiënten met een pathologisch volledige respons (pCR) op neoadjuvante therapie.De auteurs zijn het erover eens dat postoperatieve RT de standaardbehandeling moet blijven. - Bij het onderzoek van het bewijsmateriaal is het belangrijk dat de therapeuten zich bewust zijn van de verschillende definities voor pCR die in klinische studies zijn gebruikt: geen microscopisch bewijs van levensvatbare tumorcellen, alleen resterende necrotische of niet-levensvatbare tumorcellen, of alleen resterende intraductale tumorcellen in het geresecteerde monster. Het MD Anderson Cancer Center vereist het extra verdwijnen van axillaire lymfnode metastasis voor een pCR. - Randomiseerde studies zoals gepland door het Athena Borstkankernetwerk (34,35) en het NSABP B51/RTOG 1304-onderzoek om de aanbeveling voor specifieke subgroepen in de toekomst opnieuw te evalueren. In het onderzoek met Z0011 (44,45) heeft de ALTB-behandeling geleid tot meer wondinfecties, axillaire seromas, paresthesieën, en klinische symptomen van borstkanker dan bij andere patiënten. Hoewel de CLNB-techniek bij patiënten (meestal met LABC) die NACT krijgen, niet bekend is, is het voordeel dat er meer knooppunten verwijderd en onderzocht worden, wat voor sommige patiënten een preciezere enscenering geeft. Op voorwaarde dat locoregionale RT wordt toegediend bij alle patiënten, zoals aanbevolen in de vragen 2a en 2b, kan de enscenering geen effect hebben op de behandeling. De auteurs van de huidige richtlijn vermelden echter dat de meeste patiënten met LABC pathologisch knooppuntpositief zijn voor neoadjuvante therapie, zelfs die welke als positief worden beschouwd; daarom kan een hoog deel nog pathologisch positief zijn na neoadjuvante therapie. - Geen van de studies omvatten inflammatoire borstkanker; daarom kunnen deze bevindingen niet worden geëxtrapoleerd naar die cohort van patiënten. Deze aanbeveling is gebaseerd op de waardering door de auteurs van potentieel verhoogde overlevingscijfers met gebruik van ALTD ten opzichte van verhoogde postoperatieve complicaties. Gezien de resultaten van de Z0011- en EWCTCG-onderzoeken voor vroeg- of operabele kankers, kunnen sommige patiënten besluiten dat voor minder geavanceerde LABC (bijvoorbeeld stadia 2b-3a) de negatieve effecten van ALTN groter zijn dan de voordelen. # Kwalificatieverklaringen nr. 3-2 Hoewel CLNB voor of na NACT technisch haalbaar is, zijn er onvoldoende gegevens beschikbaar om een aanbeveling te doen met betrekking tot de optimale timing van de CLNB met betrekking tot NACT. Slechts drie van de studies in tabel 6 van de samenvatting van de gegevens (46-48) vergeleken de timing van de CLNB (voor of na NACT) en één aanvullende studie (na NACT) uitgevoerden alleen de SLN voor neoadjuvante therapie (49). De rest van de studies uitgevoerd de CLNB en de ALT na voltooiing van NACT. Vóór NACT was het SNN-ID-percentage 98-99%, terwijl na NACT het een mediaan was van 93% bij patiënten met klinische knooppuntnegatieve kanker en 88% in het algemeen. De studies suggereren ook dat de FN-percentages lager waren wanneer de CLNB vóór NACT wordt uitgevoerd. - De SENTINA-studie (46) leidde geen ALTN indien de CLNB vóór NACT negatief was, zodat de FN-percentages niet konden worden bepaald voor deze subgroep. Bij patiënten met cN0-kanker die vóór NACT werden uitgevoerd, een SLN-ID van 99%, wat erop wijst dat niet zowel voor als na NACT mag worden uitgevoerd. De meeste studies wijzen erop dat NACT vaak kanker uit de SLN, maar niet alle andere knooppunten elimineert. Om deze redenen is er een theoretische rechtvaardiging voor het uitvoeren van SLN biopsie voor NACT. De zeer beperkte gegevens zouden dit ondersteunen, maar worden onvoldoende geacht om een sterke aanbeveling te kunnen doen vanwege het vereiste risico en het ongemak bij het uitvoeren van twee afzonderlijke operaties (een voor CLNB en een voor het verwijderen van de hoofdtumor) in vergelijking met de normale procedure voor het verwijderen van de tumor en SNL (of ALT) in één operatie. Het verdient aanbeveling dat patiënten die neoadjuvante anthracyline-taxanebehandeling krijgen (of andere opeenvolgende behandelingen) waarvan de tumoren niet reageren op het eerste middel(s) of waar sprake is van progressie van de ziekte, worden versneld naar het volgende middel(s) van het behandelingsregime. # Aanbeveling 4-2 Voor patiënten die naar de mening van de behandelende arts niet reageren of die op de eerstelijn van NACT vooruitgang boeken, zijn er verschillende therapeutische opties om te overwegen, waaronder tweedelijnschemotherapie, hormonale therapie (indien van toepassing), radiotherapie of onmiddellijke operatie (indien technisch uitvoerbaar). Omdat de meeste patiënten geen LABC waren en de patiënten niet op basis van de respons waren gerandomiseerd, is het onderzoek niet opgenomen in de evaluatie van rubriek 2. In de studie van Gepartrio (53) en in een studie van Qi et al (54) werd een vroegtijdige omschakeling naar tweedelijnschemotherapie geëvalueerd na een non-reactie op twee cycli van eerstelijnschemotherapie en werden tegenstrijdige bevindingen aangetoond: de Gepartrio vertoonde geen verbeterde respons op de behandeling, maar verbeterde tolerantie en DFS; in het andere onderzoek bleek een verbetering van de respons, maar slechtere negatieve effecten en vertragingen bij de behandeling; er is dus onvoldoende bewijs om de behandeling met chemotherapie halverwege de behandeling te veranderen. - De aanbevelingen zijn gebaseerd op de huidige praktijk en zijn in overeenstemming met de richtlijnen van NCCN (12), Health Canada (55) en het Consensuspanel voor neoadjuvantechemotherapie (13). In tabel 8 van hoofdstuk 2 worden enkele van deze studies opgesomd als voorbeelden van behandelingen in de medische literatuur die in dit klinische scenario zijn geprobeerd. Deze gegevens worden niet systematisch geëvalueerd en zijn niet van kwaliteit om een aanbeveling te kunnen doen over voorkeursregimes. Er wordt geadviseerd dat oncologen de keuze van behandelingen op basis van de patiënt en het risico op schadelijke effecten individueel moeten bepalen. De PEBC is een provinciaal initiatief van Cancer Care Ontario, gesteund door het Ministerie van Volksgezondheid en Verzorging op lange termijn. Al het werk van de PEBC is redactioneel onafhankelijk van het Ministerie van Volksgezondheid en Verzorging op lange termijn. Alle PEBC-documenten worden onderhouden en bijgewerkt zoals beschreven in het PEBC-protocol.

caa53d1af1fdf745c71870f383c13c96d6c8d112

cco

Geen enkel aanbevelingsrapport SCT-6: Afdeling 1: Stamceltransplantatie bij de behandeling van acute lymfoblastische leukemie: Aanbevelingen DOELSTELLINGen 1. Het vaststellen van de indicaties voor allogene stamcellentransplantatie (allo-SCT) bij de behandeling van acute lymfatische leukemieën (AL) bij volwassenen 2. Het identificeren van de rol van kortdurende conditionering (RIC) voor SCT bij de behandeling van ALL van volwassen patiënten 3. Het identificeren van de rol van tyrosine-kinaseremmers (TKI's) bij patiënten die allo-SCT ondergaan voor Philadelphiachromosoom-positieve ALL (Ph+ ALL) 4. Het identificeren van de rol van alternatieve donortransplantaten (haploidentical, cord blood) bij de behandeling van volwassen patiënten met ALL die geen geschikte verwante donor hebben. Dit aanbevelingsrapport is gericht op: 1. artsen in de gezondheidszorg die SCT uitvoeren in Ontario. - Ziekenhuizen en systeemleiders die verantwoordelijk zijn voor het verstrekken van middelen voor SCT. # AANBEVELINGEN, KEY EVIDENCE, AND INTERNATION OF EVIDENCE Aanbeveling 1 Allogene stamcellentransplantatie (allo-SCT) is een optie voor volwassen patiënten met acute lymfatische leukemie (AL) in eerste volledige remissie (CR1). Allo-SCT wordt aanbevolen in CR2 of hoger (vuurvat of recidief). Een op feiten gebaseerde herziening met aanbevelingen (1) en twee systematische evaluaties met meta-analyse (2,3) hebben aangetoond dat allo-SCT een superieure algehele overleving en ziektevrije overleving biedt aan patiënten met chromosoomnegatieve ALL in CR1 - De aanbeveling voor allo-SCT in CR2 of daarbuiten (refractair of teruggevallen) voor volwassenen met ALL vertegenwoordigt de consensus van de leden van de werkgroep op basis van richtsnoeren van de ASBMT-richtlijn uit de VS uit 2012. De kwalificatieverklaring voor aanbeveling 1 De studies naar de resultaten van allo-SCT in CR1 waren ouder en velen gebruikten minder intensieve schema's die momenteel gebruikt kunnen worden bij volwassenen met ALL, in het bijzonder met betrekking tot lasparaginase. Zo kan moderne ALL-therapie op basis van kinderprotocollen leiden tot betere resultaten zonder de noodzaak om allo-SCT te ondergaan. Deze aanbeveling is algemeen toepasbaar voor alle volwassen patiënten met ALL in remissie die in aanmerking komen voor allo-SCT. # Aanbeveling 2 Een myeloablatieve conditionering is de conventionele behandeling voor de meeste patiënten met leukemie; echter, verminderde intensiteit conditionering (RIC) is een optie voor patiënten met acute lymfatische leukemie (AL) in remissie wanneer zij ongeschikt worden geacht voor het standaard regime van myeloablatie (MAC) -behandeling. Bij de ASBMT-evaluatie van 2012 (1) werden alleen RIC-behandelingen aanbevolen voor patiënten met ALL in remissie die niet geschikt zijn voor MAC-regimes, omdat werd aangetoond dat RIC vergelijkbare resultaten kan opleveren als MAC-regimes. In de systematische evaluatie (4) werd gesteld dat RIC een potentiële therapeutische optie kan zijn bij patiënten met een hoog risico op behandelingsgerelateerde sterfte (TRM) geassocieerd met MAC-regimes, omdat er een gebrek was aan algemeen overlevingsvoordeel van MAC boven RIC-regimes. Op basis van het bewijsmateriaal hebben de leden van de werkgroep vastgesteld dat RIC een effectieve therapeutische optie kan zijn voor patiënten met ALL die niet in aanmerking komen voor MAC-allo-SCT. Er zijn belangrijke klinische verschillen bij de patiënten die de twee soorten conditionering ondergaan die gevolgen kunnen hebben voor de resultaten. Er zijn meer toekomstgerichte studies nodig om de waarde van verminderde versus MAC-regimes beter te definiëren........................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................ Mocht een toename van SCT voor ALL het gevolg zijn van dit aanbevelingsrapport, dan kunnen er problemen zijn in verband met de capaciteit en tijdigheid van transplantaties in Ontario-centra. Ook zou het gebruik van haploidentische donoren en RIC het aantal patiënten met ALL kunnen verhogen die in aanmerking komen voor een SCT. Vanwege de aard van het bewijs dat de resultaten op het gebied van overleving en ziektebestrijding verbeterd zijn, zou SCT voor ALL in overeenstemming zijn met de waarden van de patiënt en de provider. Deze aanbeveling is algemeen toepasbaar voor patiënten met ALL in remissie die niet geschikt zijn voor MAC-regimes. De conclusie is dat TKI-therapie nuttig is voor en/of posttransplantaat, maar het bewijs is niet zo sterk als de ASBMT-evaluatie uit 2012, waarbij slechts één studie werd uitgevoerd waarbij het gebruik van imatinib (TKI) werd geëvalueerd bij slechts vijf patiënten met Ph+ ALL-patiënten. - Een prospectieve, vergelijkende cohortstudie (6) heeft de behandeling van imatinib geëvalueerd bij 62 patiënten op basis van BCR-ABL-transcriptieniveaus na allo-SCT, waarbij een lager percentage recidief werd aangetoond, een lager non-relps-sterfte en een overlevingsvoordeel ten gunste van imatinib. De primaire resultaten van deze aanbeveling zijn onder andere terugval, non-relpse sterfte, progressievrije overleving en algemene overleving. De zekerheid van het bewijs van de werkzaamheid van TKI's na SCT is laag. Echter, vanwege de slechte prognose voor patiënten met Ph+ ALL, hebben de leden van de werkgroep vastgesteld dat het gebruik van TKI post SCT een optie moet zijn voor deze populatie. # Aanbeveling 4 Haplo-identical hematopoëtic stamceltransplantatie (haplo-SCT) voor patiënten met ALL in CR1 of later die geen geschikte verwante of niet-verbonden donor hebben, is een redelijke optie. Haplo-SCT lijkt haalbaar bij patiënten met ALL en lijkt een voordeel te bieden ten opzichte van de therapeutische behandeling. Aangezien het bewijs enigszins beperkt is, zijn meer toekomstgerichte vergelijkingen nodig.

13d0f084bbe6051daa2dd1e53903505526115f7c

cco

Niets # RICHTSNOERDOELSTELLINGEN - Om klinische richtlijnen te verstrekken met betrekking tot de geschiktheid voor borstreconstructie, de timing van de reconstructie en optimale reconstructietechnieken. - Om aanbevelingen te doen voor beslissingen op het niveau van beleid en administratie gericht op de verbetering van de kwaliteit van leven van vrouwen met borstkanker in Ontario. # TARGET BSO - Vrouwen die zijn gediagnosticeerd met borstkanker die zijn gekozen of aanbevolen voor therapeutische mastectomie. - Vrouwen die een hoog risico lopen op borstkanker die zijn gekozen of aanbevolen voor profylactische mastectomie. Voor vrouwen die op zoek zijn naar onmiddellijke borstreconstructie voor ductale carcinoom in situ (DCIS) moet een voorafgaande evaluatie worden uitgevoerd met een algemene chirurg en een plastisch chirurg. - Voor vrouwen die op zoek zijn naar onmiddellijke borstreconstructie voor borstkanker in een vroeg stadium, waarvoor mogelijk adjuvante chemotherapie of radiotherapie nodig is (RT), moet een medische oncoloog en/of stralingsoncoloog worden opgenomen in een preoperatieve evaluatie, hetzij via een formele raadplegingsprocedure, hetzij via een multidisciplinaire kankerconferentie. Als deze twee kenmerken absoluut contra-indicaties zijn voor de wederopbouw. - Er is onvoldoende bewijs om aan te geven of de diabetes een contra-indicatie voor de wederopbouw is. - patiënten met een verhoogd risico op complicaties ("BMI 30 kg/m2") lopen een hoger risico op complicaties en worden aangemoedigd om gewicht te verliezen bij een vertraagde reconstructie. o kleine invasieve kankers met uitgebreide microcalcificaties of atypia die BCT uitsluiten en een lage kans op een nodale aandoening opleveren. - positieve marges na borstoperatie die kiezen voor de voltooiing van de mastectomy o Recurrent disease volgend op een mislukte eerste BCT en die niet worden geacht een hoog risico te hebben op een metastatische aandoening - Voorlopige aanbeveling oktober 2021: Bij patiënten die radiotherapie nodig hebben, moet het tijdstip van de borstreconstructie bepaald worden na multidisciplinaire discussie, waaronder de algemene chirurg of operatieve oncoloog, de medische oncoloog, de bestraling oncoloog en de plastische chirurg, en met volledige inachtneming van de waarden en voorkeuren van de patiënt. - Voorlopige kwalificatieverklaring oktober 2021: vrouwen die in aanmerking komen voor een snelle borstreconstructie moeten op de hoogte worden gebracht van de mogelijkheid van verhoogde risico's op complicaties, gecompromitteerde esthetische resultaten en de mogelijkheid van een verhoogde behoefte aan toekomstige revisieoperaties.Het risico hiervan kan verschillen afhankelijk van type en tijdstip van RT, type reconstructie en kenmerken van de patiënt. Aanbeveling 4: Spaar-, tepel-spaar- en tepelspaarbare mastectomie - huidsparende mastectomie (SSM), tepelspaar mastectomie (NSM) en tepel-spaarde mastectomie (ASM) worden incisies gebruikt tegelijk met onmiddellijke borstreconstructie - GSC of NSM met onmiddellijke borstreconstructie kunnen worden aangeboden aan vrouwen die een hoog risico lopen op borstkanker (het risico voor de borst) en vrouwen met bekende DCIS. De behandeling met NSM is uitsluitend bestemd voor patiënten met een minimale ptose en behoeft geen huidverkleinende incisies - vrouwen met een multicentrische DCIS of een vroeg-invasieve kanker binnen 2 centimeter van de NAC) die overwegen een monster te nemen uit de basis van de tepel voor pathologische beoordeling. Vrouwen die een Voor vrouwen met een invasieve borstkanker en een klinische negatieve knooppunten kan een standalone sentinel lymfklierbiopsie voorafgaand aan de definitieve mastectomie de status van de lymfklier evalueren. Aanbeveling 5: Vertraagde borstreconstructie - Vertraagde reconstructie moet worden aangeboden als een optie voor elke vrouw die een mastectomie ondergaat die reconstructie wenst, een aanbevolen adjuvante chemotherapie en/of RT heeft voltooid en geen contra-indicaties heeft voor de borstreconstructie. Voor vrouwen die een RT hebben gekregen, is het de mening van het panel van deskundigen dat de reconstructie niet eerder mag plaatsvinden dan een jaar na de mastectomie. Voor vrouwen met een gevorderde ziekte (T4 of N2 of N3) is het de mening van het panel van deskundigen dat het optimaal kan zijn om te wachten op het moment waarop het risico van reconstructie wordt verlaagd. Aanbeveling 6: Op implantaten gebaseerde reconstructie versus implantaten. De behandeling met mastectomy moet worden uitgevoerd door vrouwen die worden behandeld met mastectomy, omdat de algehele tevredenheid van de patiënt en de bereidheid om de reconstructie aan anderen aan te bevelen vergelijkbaar lijken te zijn tussen autologe implantaten en implantaten op basis van weefsel-expanders (TE/I) - reconstructies op basis van reconstructies. Als echter vrouwen in aanmerking komen voor een reconstructie, dan moeten zij worden geïnformeerd dat de reconstructie van TE/I gepaard kan gaan met een hoger risico op reconstructief falen of een zachte weefselinfectie en dat er een tendens is naar verminderde esthetische tevredenheid over de reconstructie van TE/I in de loop van de tijd. Bij patiënten die gecohorte implantaten hebben gekregen, moeten zij op de hoogte worden gebracht van het risico van een zeldzame vorm van lymfoom met anaplastische grote cellen (ALCL) die geassocieerd wordt met gestyleerd implantaten. Voor vrouwen die al eerder een RT aan hun borst hebben gehad als onderdeel van BCT, is mastectomy met onmiddellijke autologe weefselreconstructie de aanbevolen optie. Actuele aanwijzingen wijzen erop dat reconstructie met alleen TEM/I gepaard kan gaan met een verhoogd risico op complicaties. # Kwalificatieverklaring - Vrouwen die reconstructie in een eerder belichte borst wensen, moeten op de hoogte worden gebracht van het verhoogde risico op complicaties in vergelijking met geen straling. # Aanbeveling 7: Soorten autologe weefselreconstructie - Bij patiënten die eenzijdige autologe weefselreconstructie ondergaan, zijn pedicled verstrikte rectus abdominis myocutaan (TRAM), vrij Tram, of diepe inferieure epigastrische perforator (DIEP) flaps alle aanbevolen die worden ondersteund door positieve, door patiënten gemelde resultaten. Andere dan verbeterde esthetische resultaten, ADM heeft geen enkel voordeel aangetoond voor de tweefasenreconstructie van de TE/I-reconstructie. De Esthetische resultaten, met name de inframammary fold, worden mogelijk verbeterd door het gebruik van ADM bij implantatenreconstructie. # Aanbeveling 9: Autologe vettransplantaten - Bij gebrek aan kwalitatief hoogstaande studies over het gebruik van vettransplantaten, kan er geen aanbeveling worden gedaan voor of tegen het gebruik van autologe vettransplantaten als aanvulling op de esthetische resultaten bij borstreconstructie. # Kwalificatieverklaring - Autologe vettransplantaten is een potentiële aanvulling op de esthetische resultaten bij borstreconstructie na mastectomy borstreconstructie; er is echter meer kwalitatief hoogstaand bewijs nodig voordat deze procedure algemeen wordt toegepast. Aanbeveling 10: Routinescreening voor borstkanker recuperatie na postmastectomy borstreconstructie - Er is onvoldoende bewijs om het gebruik van postmastectomy surveillance mammografie in de herstelde borsten te ondersteunen. - Diagnostische mammografie, echografie en beeldvorming van de magnetische resonantie kunnen nuttig zijn bij de evaluatie van de symptomen van vrouwen met een gereconstrueerde borst (bijvoorbeeld knobbeltjes, huidveranderingen).

34cea62983d0bee2013d8f35a9dda2de373e9ee5

cco

De werkgroep was verantwoordelijk voor de evaluatie van het geïdentificeerde bewijsmateriaal en het opstellen van de samenvatting. Conflictverklaringen voor alle auteurs worden samengevat in bijlage 1 en werden beheerd in overeenstemming met het PEBC Conflict of Interest Policy. Deze evaluatie van de gegevens is in twee geplande stadia uitgevoerd, waaronder een zoektocht naar systematische evaluaties gevolgd door een zoektocht naar primaire literatuur. Deze stadia worden beschreven in de volgende paragrafen. De databases van MEDLINE (2010 tot juni 2015) en EMBASE (2010 tot week 26,2015) werden doorzocht met behulp van de literatuurzoekstrategie die in de bijlagen 2 en 3 werd gevonden. Richtlijnen en systematische evaluaties werden opgenomen als ze in het Engels werden gepubliceerd, direct gerelateerd aan een of meerdere van de oriëntatievragen, en ten minste één resultaat van belang werd gemeld. Gedefinieerde systematische evaluaties werden geëvalueerd op basis van de klinische inhoud en relevantie ervan. Relevante systematische evaluaties werden beoordeeld met behulp van de 11-item Assessment of Multiple Systematical Reviews (AMSTAR) instrument om vast te stellen of de systematische evaluaties al dan niet aan een minimumdrempel voor methodologische kwaliteit beantwoorden en konden worden overwogen voor opname in de bewijsbasis. Er is een zoekstrategie ontwikkeld en geïmplementeerd die de primaire literatuur in de volgende databanken heeft opgenomen: MEDLINE, EMBASE en American Society for Clinical Oncology (ASCO) Palliative Care Symposium meeting abstracts. # Literature Search Strategy De MEDLINE (1998 tot september 2015) en EMBASE (1998 tot week 37, 2015) databases werden doorzocht met behulp van de literatuurzoekstrategieën die in bijlage 4 zijn gevonden. Daarnaast werden ook de ASCO Palliative Care Symposiums voor 2014 en 2015 doorzocht met behulp van de volgende termen: voorafgaande zorgplanning of ACS-landen, doelstellingen van zorg of GoC, voorafgaande richtlijnen of AD, terminale zorg en planning van patiëntenzorg. - Engelstalige patiënten met chronische ziekten en/of hun vervangende besluitvormers OR simulated patients Healthcare provider tools (in tegenstelling tot patiëntenhulpmiddelen) Bevat ten minste één resultaat van belang (zie bijlage 5) Vergelijkende gegevens (gerandomiseerde trials, cohort, case-gecontroleerde, historisch gecontroleerde trials, etc.) indien beschikbaar Niet-vergelijkende gegevens Minimum aantal onderzoeken van 30 patiënten # Exclusion Criteria - Case studies, commentaar, redactionele artikelen Een evaluatie van de titels en abstracten die uit de zoekopdracht zijn voortgekomen, werd onafhankelijk uitgevoerd door één recensent (RC). Voor zaken die een full-text review rechtvaardigen, heeft een recensent (RC) elk item onafhankelijk beoordeeld, maar als er enige onzekerheid over een bepaald document bestond, werd de Werkgroep geraadpleegd. Alle niet-RCT's werden beoordeeld met behulp van de Cochrane Risk of Bias (Hoofdstuk 8.5) (/) en alle niet-RCT's werden beoordeeld met behulp van de Cochrane risk of Bias In de niet-Randomized studies - of Interventions (ROBINS-I) instrument (/). De synthese van de Evidence Meta-analyse was niet gepland omdat de studies die in deze systematische herziening waren opgenomen zeer uiteenlopend waren en ook enkele niet-vergelijkende gegevens bevatten. # Search for Existing Guidelines and Systematic Reviews A search for guidelines deved 1701 documents. Hieruit zijn 34 studies voor volwassenen, vertegenwoordigd door 36 papers en drie primaire onderzoeken voor kinderen, bewaard gebleven. Daarnaast zijn de samenvattingen van de studies van het ASCO Palliative Care in Oncology Symposia uit de jaren 2014 en 2015 doorgelicht, waardoor er één abstracte studie van volwassen ACS-landen is gebleven. Voor een samenvatting van de volledige literatuurzoekresultaten (met inbegrip van richtlijnen en systematische evaluaties) wordt verwezen naar figuur 1, een stroomschema dat de opname en uitsluiting van alle studies voor dit bewijsdocument weergeeft. Een samenvatting van alle opgenomen studies is te vinden in tabel 1. Boettcher 2015 Respecting Choices Repeating Selecting Measures Davis 2015 Conversation Project Qualityative Evaluation Hickman 2015 POLST Systematic Review Kadlec 2015 Practice Support Program -EOL Module Respecting Seminary Measures Detering 2014 Volgende stappen Pre/Post Study Paladino 2014 abstract Serious Illness Conversation Guide Cluster RCT Pecanac 2014 Respecting Choices Chart Review Slort 2014a ACA Controlled Trial Slort 2014b ACA Controlled Trial Wheeler 2014 Foundation in EOL/Palliative Care Pre/Post Study Wilson 2014 HCM Non-comparative Abel 2013 Planning Ahead Retrospective Cohort Levi 2013 MYWK Quality Evaluation Millington-Sanders 2013 Coördination My Care Non-comparative Slort 2013 ACA Controlled Trial Wilson 2013 Epicare her approach Review Au 2012 NA Cluster-RCT Clayton 2012 Prescriptioned Pre/Post study Colville 2012 NA Descriptive Qualative Study Green 2011 MYWK RCT Resnick 2011 Survey Detering 2010 Respecting Choices RCT Hommes 2010 Respecting Choices Chart Review Kirchhoff 2010/2012 PC-ACS RCT Szmuilowicz 2010 NA RCT Newton 2009 Preferred Van de 42 primaire studies voor volwassenen waren er 10 RCT's, 7 pre-post ontwerpen en 4 gecontroleerde studies. Er waren drie studies elk van de volgende soorten ontwerpen: herhaalde maatregelen, kwalitatieve evaluaties, niet-vergelijkende studies, er waren een of twee verschillende onderzoekstypes, waaronder een systematische evaluatie, die werd geïdentificeerd uit de zoektocht naar primaire studies en niet uit de zoektocht naar systematische evaluaties. Van de drie onderzoeken waren er een RCT, één was een enquête, en één was een overzichtsoverzicht. Alle systematische evaluaties die in dit richtsnoer werden gebruikt, werden beoordeeld met behulp van het AMSAR-instrument. Beide systematische evaluaties leverden a priori een ontwerp op, hebben dubbele onderzoeksselectie en gegevenswinning uitgevoerd, hebben een uitgebreid literatuuronderzoek uitgevoerd, op voorwaarde dat de kenmerken van elk onderzoek waren opgenomen, de bevindingen van de meegeleverde studies op passende wijze zijn gecombineerd (bijvoorbeeld door niet te combineren), en hebben een verklaring van belangenconflicten opgeleverd. (tabel 2). In dit document zijn elf RCT's opgenomen die in 14 artikelen 39,40,44,47,48,50,51] zijn gepubliceerd met behulp van Cochrane's Risk of Bias-instrument (Hoofdstuk 8.5) (/) (tabel 3). Paladino et al. was alleen in abstracte vorm beschikbaar; daarom was het risico op vooroordeel onduidelijk omdat de benodigde informatie niet in het abstracte document beschikbaar was. Zes andere studies hadden over het algemeen een hoge kans op vooringenomenheid vanwege het feit dat verschillende zaken werden beoordeeld als een hoog risico op vooringenomenheid of onduidelijke kans op vooringenomenheid. De ACS-provider die het vaakst in de literatuur wordt aangetroffen, is Respecting Choices ® of hulpmiddelen op basis van het Respecting Choices ®-programma (zie tabel 5). Een belangrijk kenmerk van dit programma is het gebruik van opgeleide facilitators voor het ACS-proces. Alle studies die betrekking hebben op het Respecting Choices ®-programma beschrijven verschillende patiëntresultaten. In het algemeen kan blootstelling aan een Respecting Choices ®-type interventie, vergeleken met controles, leiden tot meer AD-complementatie, meer benoeming van een surrogate, meer betrokkenheid bij EOL-besluiten, meer consistentie tussen patiëntenwensen en medische interventies bij EOL, verhoogde patiënt- en surrogatete tevredenheid met de ontvangen zorg, meer ACS-kennis, minder symptomen van angst en depressie bij familieleden van overleden, minder beslissingsconflicten, en meer consistentie tussen de wensen van patiënten en hun surrogaten. de ACS-onderhandelingen op drie maanden na de opleiding te vergemakkelijken, vergeleken met onmiddellijk na de opleiding, maar er worden geen p-waarden vermeld. Er is geen duidelijk onderscheid gemaakt tussen klinische hulpmiddelen die zowel ACS- als GoCD's introduceren of vergemakkelijken, en als zodanig werden deze twee zoekcriteria gecombineerd. Hoewel er verschillende meningen bestaan over de relatie met de GoCD, is een algemeen gebruikt hulpmiddel voor het verstrekken van geneesmiddelen de vorm van de arts Orders for Life Sustaining Treatment (POLST). POLST is een gestandaardiseerde vorm met medische orders die de voorkeuren van een patiënt weerspiegelen. Een recente systematische evaluatie van dit hulpmiddel waarin 23 studies zijn opgenomen, kan worden voorbereid door een niet-fysicus en vervolgens worden herzien en ondertekend door een arts. POLST geeft aan dat POLST de voorkeuren voor patiënten betrouwbaar weergeeft, de zorg begeleidt, de communicatie verbetert en helpt bij het initiëren van EOL-zorgbesprekingen. POLST heeft ook problemen, waaronder de volgende problemen: uitleg van het formulier, het verkrijgen van artsenhandtekeningen en het overbrengen van het formulier tussen instellingen, evenals kwesties die nodig zijn voor het invullen van het formulier. Er zijn drie studies naar de beschikbaarheid, de actuele problemen en de anticipatie (ACS) vastgesteld. ACA-opleidingen zijn een programma in acht stappen dat ongeveer zes uur duurt voordat ze over een periode van zes maanden zijn afgesloten. Kort samengevat is het een iteratief proces van rollenspellen en simuleert het interviews met patiënten, gevolgd door feedback en herziening van leerdoelen. Bij het testen van patiënten met simulerende en echte palliatieve zorg waren er geen significante verschillen tussen interventie- en controlegroepen op een van de gemeten resultaten (tabel 5). Er werden slechts enkele ACS-onderzoeken voor kinderen (pACS) geïdentificeerd (tabel 5). Lyon et al. vergeleken met de Family-Centered Advance Care Planning (FACE) -interventie met een controlegroep die de huidige standaardbehandeling in tieners met kanker en hun surrogaten heeft ontvangen. Deze RCT omvat 17 interventie- en 13 controledyaden. FACE bestaat uit drie zittingen: een onderzoek naar de waarden, overtuigingen en ervaringen met EOL-zorg bij patiënten en hun surrogaten; een Respecting Choices ®-interview op maat voor jongeren; en de afronding van vijf Wishes document (een AD-document) aangepast voor jongeren met een opgeleide facilitator. De kwaliteit van communicatie was niet verschillend tussen groepen. De voorkeur voor behandelingen tussen controledyaden was echter laag voor alle gecontroleerde scenario's, terwijl de voorkeur voor behandelingen tussen interventiedyaden statistisch significant was voor vijf van de zes scenario's. er waren geen significante verschillen in levenskwaliteit tussen interventie- en controleadolescenten. meer interventie dan controleadolescenten voltooiden ADs (100% vs. 0%). Twee studies van de hulpmiddelen voor het maken van uw wensen (MYWK) werden geïdentificeerd. MYWK is een interactieve, on-line-hulp voor het uitvoeren van beslissingen ten behoeve van volwassenen. De providers gebruiken de beslissingssteun om de ACS-hulp te vergemakkelijken met oudere patiënten. Green et al. vergeleek de effectiviteit van het MYWK-instrument met een standaard ACS-planningspakket voor medische studenten die de ACS-behandeling met patiënten leerden te vergemakkelijken. Elke student heeft een volwassene van 50 jaar of ouder geholpen met ACS-besprekingen. Vergeleken met controles, hadden studenten in de MYWK-interventiegroep aanzienlijk meer vertrouwen in het betrekken van ACS-patiënten en interventiepatiënten bij hun ACS-planningsmethode (tabel 5). Bij een systematische evaluatie door Lotz et al. zijn slechts drie ACS-programma's aan het licht gekomen: FACE, Footprints en Respecting Choices. Uit een evaluatie van deze interventies bleek dat veel mensen voorstander zijn van AD's voor kinderen, hoewel ouders melding maken van ongemakken van hulpverleners met AD's voor kinderen. Ouders en jongeren vinden ACS-interventies nuttig om goede zorg te garanderen, tijd te bieden voor besluitvorming, communicatie tussen zorgverleners te vergemakkelijken en gemoedsrust te bieden. In een herziening van 645 kaarten van kinderen in de hoogste decile voor risico op sterfte bij opname tot de PICU in een kinderziekenhuis in Michigan werd een gedocumenteerde PGOCC gevonden in 200 (31%) van de kaarten. De kenmerken van patiënten die significant geassocieerd werden met een gedocumenteerde PGOCC waren verblijfsduur (p<0.0001) en kankerdiagnose (p<0.0001) (p<0.000) (tabel 5). o Geen significante verschillen tussen de groepen met betrekking tot het gemiddelde aantal ACA-problemen (aanwezige of verwachte) besproken. o significante verschillen tussen de groepen met betrekking tot slechts 3 soorten affectieve uitingen. Geen andere significante verschillen met betrekking tot de kwaliteit van communicatie Over het geheel genomen is de opslag van ACS-documenten verschillend en inconsequent, en de documenten zijn moeilijk te achterhalen, zelfs wanneer ze bestaan (tabel 6). Wilson e.a. heeft een overzicht gemaakt van de positie van ACS-patiënten in het elektronische gezondheidsdossier (EHR) van patiënten van ten minste 65 jaar, waarvan bekend was dat ze een ACS-document in hun EHR hadden. De meeste ACS-landen, POLST en AD's werden niet in de EHR gescand, van degenen die werden gescand, gescand en in voortgangsnotities, gescand en in de probleemlijst, of alle drie. De patiënten hadden een gemiddelde van vier gescande documenten per jaar, maar het maximum was 231. In een kwalitatieve evaluatie toont Colville et al. aan dat het noodzakelijk is om ACS-programma's zodanig te documenteren dat alle zorgverleners van een bepaalde patiënt toegang hebben tot deze programma's. Resnick et al. onderzocht een steekproef van thuis-, gezondheids- en hospicebureaus in de Verenigde Staten en ontdekte dat de AD-opslag varieert. De meeste AD's werden opgeslagen bij het bureau van de patiënt (94,4%), velen werden opgeslagen in de woonplaats van de patiënt (48,8%), en een aantal werden opgeslagen in een speciaal AD-bestand bij het bureau (3,3%). Bricker et al. beschrijft de ontwikkeling van een documentatieproces in een elektronisch medisch dossier (EMR) en noemt drie opties voor het maken van een elektronisch document: het scannen van de bestaande AD in de EMR; het dicteren van een AD-document met behulp van de bestaande telefoontranscriptiedienst; en het direct intypen van de AD-nota in de EMR. In alle gevallen werd de AD-nota vervolgens in de lijst van EMR-documenten belicht om de toegang te vergemakkelijken. Bovendien werden enkel pagina's ontwikkeld voor een eenvoudige voltooiing en eenvoudig scanning in de EMR. Al het personeel, van zorgverleners tot transcriptionisten, werd op de hoogte gebracht van dit nieuwe systeem. Het resultaat was een toename van het aantal voltooide elektronische AD-nota's. Tot slot beschrijft Pauls et al. een model voor de overdracht van AD's van een voorziening voor langdurige zorg (LtC) naar een nooddienst (ED). Het model bestaat uit drie delen: het formulier, het formulier in te vullen en het formulier in te vullen. Het formulier zelf is slechts een of twee bladzijden met eenvoudige taal en een keuze uit drie of vier niveaus van zorg waaruit gekozen kan worden. In termen van formulierinvulling, werden LTC-inwoners en hun gezinnen onderwijsbijeenkomsten gegeven over ACS-landen en AD's zodra zij in LTC zijn opgenomen. De formulieren worden jaarlijks geëvalueerd of wanneer er veranderingen in de gezondheid van een patiënt zijn opgetreden. Bij het invullen van de formulieren zijn verschillende zorgverleners betrokken en worden ze vergoed. Bij het gebruik van de formulieren worden ze op een toegankelijke en consistente plaats bewaard en op papier gedrukt, zodat ze gemakkelijk kunnen worden overgedragen naar de ED via paramedica. De laatste tijd is er veel aandacht besteed aan de belangrijke rol van de ACS-gesprekken en de GoCD in de besluitvorming voor patiënten, niet alleen in het geval van ernstige ziekten, maar ook wanneer er geen ziekte is. Momenteel bestaat er geen consensus over de instrumenten of processen die artsen moeten gebruiken om ACS en GoCD te informeren of te begeleiden.Het doel van deze samenvatting was de identificatie van de bestaande hulpmiddelen die gebruikt zouden kunnen worden voor elk van deze klinische ontmoetingen. Deze twee zoekcriteria werden gecombineerd. In sommige studies en in de praktijk is de ACS-landen gelijk gesteld met de definitie van de reanimatiestatus van een persoon, terwijl in andere landen de definitie verschillend is. Dit is echter problematisch op verschillende niveaus. In het kader van deze herziening is het ontbreken van standaarddefinities echter een noodzakelijke stap voor het vaststellen van bewijzen voor best practices. Op dezelfde manier is consensus over resultaten nodig. De ideale ACS-resultaten kunnen inhouden dat de patiënt en zijn SDM de gezondheidstoestand van de patiënt goed begrijpen, en de SDM begrip tonen voor de waarden, overtuigingen en wensen van de patiënt wat betreft de gezondheid van de patiënt. De behandeling van deze verschillen zal gunstig zijn voor artsen, voor de ontwikkeling van hulpmiddelen en voor het begeleiden van best practices op basis van feiten. Geen. NA Descriptive Development of an AD documentation process within one healthcare system Reactively developed a Electronic AD note within the EMR Ontwikkelde korte instructie video om de patiënt meer inzicht te geven in het belang van AD's 3 opties voor het creëren van elektronische AD o Scan het bestaande AD document in de EMR o Dictate AD nota met behulp van bestaande telefoontranscription service o Type AD note direct in EMR De AD nota werd vervolgens belicht in de lijst van EMR-documenten voor gemakkelijke toegang Een pagina formulieren ontwikkeld voor het gemak van voltooiing van AD en voor het gemak van scanning in EMR Iedereen in het systeem van zorgverleners naar transcriptionisten moest zich bewust zijn van het nieuwe systeem Het aantal voltooide elektronische AD notes is toegenomen en blijft toenemen Informele peiling van zorgverleners geeft aan dat zij graag dat de voorkeuren van patiënten in dit zorgsysteem beschikbaar zijn. Een tweede uitdaging bij het identificeren van hulpmiddelen voor artsen is het verduidelijken van wat men zou kunnen beschouwen als geschikte instrumenten voor het introduceren en vergemakkelijken van deze gesprekken. Daarnaast kunnen verschillende hulpmiddelen min of meer effectief zijn voor artsen met uiteenlopende deskundigheid en bekwaamheid in geavanceerde communicatievaardigheden, EOL-communicatievaardigheden en op waarden gebaseerde gesprekken. Ten slotte moet de ontwikkeling en evaluatie van hulpmiddelen rekening houden met de relatie tussen ACS en GoCD met regionale wetten inzake capaciteit, toestemming en vervangende besluitvorming. Het is belangrijk op te merken dat instrumenten die zijn gestructureerd voor gebruik door patiënten of zorgverleners zonder onmiddellijke klinische ondersteuning van deze herziening uitgesloten zijn. Tenslotte is het moeilijk om bewijsmateriaal voor ACS en GoCD samen te stellen vanwege de aard van deze twee klinische ontmoetingen, aangezien elk ervan inherente beperkingen heeft op het gebied van de standaardisering. ACS wordt beschouwd als een proces in de loop van de tijd, dat kan leiden tot een gebrek aan duidelijkheid en inconsequente praktijken rond wat kan of wat moet worden gedocumenteerd voor een bepaalde klinische ontmoeting. De meeste studies die voldoen aan de inclusiecriteria hebben betrekking op ACS-processen (in plaats van op GoCD), zoals het voorkomen van elk soort EOL-gesprek en documentatie. Er zijn verschillen in de interpretaties van de essentiële bestanddelen van ACS-landen, met een belangrijk verschil in het waargenomen belang van het aanpakken van specifieke behandelingen in de gesprekken. Het is echter de moeite waard erop te wijzen dat het instrument met de grootste bewijsbasis Respecting Choices is, dat wegloopt van voorkeuren voor specifieke behandelingen en verschuivingen in de richting van een grotere nadruk op patiëntwaarden. Hoewel deze verschuiving het gewenste resultaat van de klinische interactie moeilijker maakt vast te leggen, suggereert het bewijs dat op waarden gebaseerde informatie waarschijnlijker is om toekomstige SDM's te helpen dan behandelingsgerichte ACS-gesprekken. Ongeacht hoe de ACS-doeltreffendheid gedefinieerd kan worden, is het van cruciaal belang verder te denken dan enkelvoudige ACS-elementen om een zinvolle impact op de patiëntenzorg te hebben. Het bewijs dat het model Respecting Choices-model bestaat, toont aan dat er een grote kans bestaat dat een alomvattende, systematische benadering van ACS-landen noodzakelijk is. Ideale patiëntresultaten zullen waarschijnlijk niet bereikt worden als er geen brede systematische verbintenissen worden aangegaan om ACS-landen te integreren en te leveren als onderdeel van routinematige zorg. Een algemene benadering van ACS-landen omvat de betrokkenheid van de ACS-landen, het professionele onderwijs, de ontwikkeling van standaardpraktijken, de bewaking van deze praktijken via initiatieven voor kwaliteitsverbetering, ondersteuning van beleidsmaatregelen en praktijken, en een technologische infrastructuur. De ontwikkeling van materialen, klinische processen en ervaringen op het gebied van professionele ontwikkeling die de communicatievaardigheden verbeteren, zodat artsen de discussie over de waarden van een persoon kunnen vergemakkelijken, moeten worden ingebed in een systeembrede benadering van ACS-landen. De resultaten van studies naar het ACA-instrument zijn hier een belangrijk voorbeeld van. De daaraan gerelateerde onderwijscomponenten van de interventie (simulatie en directe feedback) zijn bekend zeer effectief vanuit het perspectief van onderwijsopzet en de theorie van volwassenenonderwijs. De belangrijkste bevindingen voor de kinderbevolking weerspiegelen veel van de eerste rapporten die betrekking hebben op de ACS-landen bij volwassenen, waaruit blijkt dat kinderen en hun ouders in het algemeen de ACS-landen steunen en deze discussies nuttig vinden om goede zorg te garanderen, om de communicatie tussen zorgverleners te vergemakkelijken en om gemoedsrust te bieden. Bezorgdheid dat ACS-besprekingen problemen zullen veroorzaken bij kinderen en ouders worden niet ondersteund door het bewijsmateriaal. Echter, ouders zijn zich bewust van ongemak onder artsen die proberen navigeren over ACS-besprekingen. Dit is een belangrijk gebied voor verdere opsporing en ontdekking. Zeer weinig studies specifiek gericht op GoCD's en voor een groot deel is dit waarschijnlijk te wijten aan het feit dat GoCD's relatief recent zijn toegevoegd aan het gezondheidslexicon. Een specifiek onderdeel van de GoCD waarop de praktijk van de artsen verschilt, is de vermeende relatie met de besluitvorming, van het onderscheid tussen de GoCD en de besluitvorming, tot het beschouwen van de twee als één en dezelfde.Deze verschillende perspectieven kunnen parallel lopen tussen de manier waarop de POLST wordt bekeken met betrekking tot de GoCD. Sommige artsen zouden het POLST waarschijnlijk zien als een hulpmiddel voor het gebruik tijdens de GoCD, terwijl anderen dat niet zouden doen. In het kader van deze evaluatie van het bewijsmateriaal, hebben wij POLST-onderzoeken opgenomen waarin staat dat dit niet wordt beschouwd als goedkeuring voor het gebruik ervan als een GCD of ACS-instrument. Er moet op gewezen worden dat de juridische context van Ontario het algemeen gebruik van instrumenten zoals de POLST voor ACS-gesprekken moet uitsluiten, dat er regionale verschillen bestaan met betrekking tot de uitvoering van orders voorafgaand aan het ontvangen van de gezondheidszorg, dat de artsen op de hoogte moeten zijn van hun regionale wetten inzake toestemming, capaciteit en besluitvorming op het gebied van de gezondheidszorg. In Ontario moet de richting en besluitvorming van de huidige zorg voor een persoon afkomstig zijn van een bekwame persoon (hetzij de patiënt, hetzij zijn SDM indien de patiënt daartoe niet in staat is), een niet eerder afgeronde volgorde. In gevallen waarin de patiënt niet in staat is gebleken een besluit te nemen, zal het SDM afhankelijk zijn van eerdere wensen of de waarden van de persoon. De betrokkenheid van de interprofessionele zorgverleners is een belangrijk onderdeel van het ACS-proces in een aantal positieve studies: de verschuiving in de richting van het benadrukken van de patiëntwaarden in de ACS-context heeft de versoepeling van dergelijke discussies uitgebreid tot niet-physician providers.Het model Respecting Choices ® toont aan hoe de opleiding van geïnteresseerde en bereidwillige artsen, ongeacht beroep, een kritische strategie kan zijn voor het beïnvloeden van de resultaten van de patiënten. Een voorbeeld voor de GoCD's is de rol van specialisten van klinische verpleegkundigen en de communicatieve vaardigheden die zij aan de patiënt meegeven. Het belangrijkste resultaat van een toekomstige planning of een huidig zorgbesluit is dat een patiënt de gewenste zorg krijgt of wenst. Onregelmatigheden in de definities en de gewenste resultaten voor zowel ACS-landen als GoCD moeten worden aangepakt om een beter inzicht te krijgen in de effectieve hulpmiddelen van zorgverleners. De werkgroep is verantwoordelijk voor de noodzakelijke wijzigingen. Het Palliative Care Program en de werkgroep zouden de volgende personen willen bedanken voor hun steun bij de uitwerking van dit rapport: - Melissa Brouwers, Sheila McNair, Hans Messersmith, voor het verstrekken van feedback over ontwerpversies.

6f06f30a38e8b3326960e5203cd2a48226aaebf0

cco

Geen # RICHTSNOERDOELSTELLINGen Het aanbevelen van opties voor systemische therapie voor vrouwen met terugkerende epitheliale eierstokkanker, waaronder eileiders en primaire peritoneale kankers. De doelpopulatie bestaat uit vrouwen met terugkerende epitheliale eierstokkanker die eerder platinum-based chemotherapie hebben gekregen. Specifieke subgroepen van belang zijn geïdentificeerd op basis van de respons op de therapie. De beoogde gebruikers van deze richtlijn zijn gynaecologen of medische oncologen in de provincie Ontario. Systemische therapie voor terugkerende eierstokkanker is niet curatief, omdat bekend is dat, om de optimale behandeling te bepalen, elke patiënt individueel beoordeeld dient te worden in termen van herhaling, gevoeligheid voor platinum, toxiciteit, gemak van de behandeling en voorkeur van de patiënt. # Aanbeveling 2 Alle patiënten moeten de mogelijkheid worden geboden om deel te nemen aan klinische studies, indien van toepassing. # Aanbeveling 3 Chemotherapie voor patiënten met platinum-gevoelige terugkerende eierstokkanker: - Als er geen enkel platinummiddel wordt overwogen (bijvoorbeeld vanwege toxiciteit of allergie), dan moet monotherapie met paclitaxel, topotecan, of gepegyleerde liposomale doxorubicine een redelijke behandelingsmogelijkheid zijn. Voor patiënten met poly-ADP-ribose polymerase-remmers (PARP) wordt aanbevolen voor patiënten met een bekende BRCA 1- of 2-mutatie (somatische en kiemen) als onderhoudsbehandeling post- platinum-based-chemotherapie voor terugkerende ziekten. - Niraparib kan worden overwogen voor patiënten met een in het wild levende BRCA-type als een post- platinum-based-chemotherapie voor terugkerende ziekten............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................. Er zijn veel behandelingsopties die een bescheiden respons hebben aangetoond, maar hun voordeel ten opzichte van de best ondersteunende zorg is niet onderzocht in klinische studies. - Bevacizumab in combinatie met chemotherapie (gepegyleerde ovisumale doxorubicine, wekelijkse paclitaxel, of topotecan) kan worden overwogen voor vrouwen die voldoen aan de toelatingscriteria van het Avastin-gebruik in de fase III van de AURELIA-fase: bevestigde ovarium-, eierstok-, of primaire peritoneale kanker die zich heeft ontwikkeld binnen zes maanden na het voltooien van ≥4 cycli van platinumbehandeling, leeftijd > 18 jaar, prestatiestatus van de Oosterse coöperatiegroep ≤2, en adequate lever-, nier- en beenmergfuncties. door middel van bekkenonderzoek, betrokkenheid van de darmen bij de berekening van de tomografie, of klinische symptomen van obstructie van de stoelgang. Daarom moeten de doelstellingen van de behandeling bestaan uit het verbeteren van de levenskwaliteit van de patiënt door het verlengen van het symptoomvrije interval, het verminderen van de symptoom-intensiteit, het verlengen van het progressievrije interval of, indien mogelijk, het verlengen van de levensduur. - Monotherapie met een non- platinum agent dient overwogen te worden omdat er geen voordeel lijkt te zijn bij het gebruik van non- platinum bevattende combinatiechemotherapie in deze groep patiënten. Op het moment van het schrijven van deze richtlijn zijn er talrijke doelgerichte middelen naast vasculaire endotheliale groeifactorremmers, geprogrammeerde death-1- en geprogrammeerde deathligand-1-remmers, evenals andere immuuntherapieën die onderzocht worden en die veelbelovend zijn in het begin van de studies; het is waarschijnlijk dat een of een van deze middelen in de nabije toekomst deel zal uitmaken van het lexicon van de behandelingsprotocollen, onafhankelijk of in combinatie met conventionele chemotherapie.

4c8c8270ece395b2f9e878cda469666e547b3eba

cco

Wat zijn de therapeutische opties voor vrouwen met gevorderde of terugkerende endometriumkanker (met uitzondering van sarcomen en plaveiselcelcarcinoom)? 2. Wat zijn de therapeutische opties voor vrouwen met gevorderde of terugkerende uteriene papillaire carcinoom? # Target Population Deze praktijkrichtlijn is van toepassing op volwassen patiënten met gevorderde of terugkerende endometriumkanker (met uitzondering van sarcomen en plaveiselcelcarcinoom) of uteriene papillaire serouscarcinoom. Voor vrouwen met gevorderde of terugkerende endometriumcarcinoom: - combinatiechemotherapie wordt in het voordeel van monotherapie gebruikt vanwege hogere responspercentages. Paclitaxel in combinatie met cisplatine/ doxorubicinechemotherapie verbetert zowel het responspercentage als de mediane overleving. Het gebruik van de drie-drug combinatie, bestaande uit cisplatine/doxorubicine/paclitaxel, dient te worden overwogen met inachtneming van zowel de grotere toxiciteit als de toename van de mediane overlevingstermijn van drie maanden in vergelijking met de twee-doxorubicine/cisplatine behandeling. Recente gegevens wijzen echter niet op een voordeel voor de drie-drug combinatie in termen van recidiefvrije overleving en werden geassocieerd met een verhoogde toxiciteit. Voor de behandeling met uterine papillaire serous carcinoom is de meest bestudeerde behandeling een combinatie van paclitaxel/platine. De toevoeging van paclitaxel in kleine, niet-vergelijkende studies is geassocieerd met verbeterde responspercentages en overleving in vergelijking met non-platinum bevattende behandelingen. Zoals vermeld in de bovenstaande kwalificatieverklaringen, zijn er gegevens waaruit blijkt dat een combinatie van taxaneplatine-middelen een vergelijkbare werkzaamheid heeft met een betere toxiciteit in vergelijking met de combinatie van drie-drug-paclitaxel/cisplatine/doxorubicine.Het panel van deskundigen erkent dat dit bewijs afkomstig is van een abstracte tussentijdse analyse van een fase III-RCT zonder volledige publicatie en niet voldoet aan de criteria voor opname in deze herziening. Echter, de praktijk is veranderd in het licht van dit bewijs met voorkeur voor een combinatie van taxane- platinum-middelen, hoewel de drie-drug- combinatie nog steeds een optie is. Added to adminment in juli 2019: - Er is één klein gerandomiseerd fase II-onderzoek geweest waaruit blijkt dat trastuzumab aan carboplatine/paclonyltaxel wordt toegevoegd bij patiënten met een overexpressie van Her2/Neu in geavanceerde vorm (fase III of IV) of een terugkerend uterine-seucine-carcinoom. Zie rubriek 2 voor meer details. Ingangen in MEDLINE (1966-april 2004, CANCRLIT (1975-oktober 2002) en Cochrane Library (2004, nummer 1) databanken en abstractes gepubliceerd in de jaarlijkse vergaderingen van de American Society of Clinical Oncology (1997-2003) werden systematisch op zoek gegaan naar bewijsmateriaal dat relevant is voor dit praktijkrichtlijnenrapport. De gegevens werden geselecteerd en geëvalueerd door vier leden van de Octrooirichtlijneninitiatief's Gynecology Cancer Disease Site Group en systemologists. Dit praktijkrichtsnoerenrapport is herzien en goedgekeurd door de Gynecology Cancer Disease Site Group, bestaande uit gynaecology oncologen, medische oncologen, stralings-oncologen, oncology verpleegkundige, patholoog en vertegenwoordigers van patiënten. Externe evaluatie door Ontario-artsen wordt verkregen voor alle praktijkrichtlijnen via een gemailde enquête. Dit proces bestaat uit de periodieke evaluatie en evaluatie van de wetenschappelijke literatuur en, waar van toepassing, de integratie van deze literatuur met de oorspronkelijke richtlijnen. # Key Evidence Second randomized trials (met inbegrip van zes abstracts en vier fase II randomized trials) leverde het bewijs voor de systemische behandeling van gevorderde of terugkerende endometriumkanker. Er zijn geen willekeurige studies gevonden die de systemische therapie vergeleken met een controlegroep van patiënten die geen behandeling kregen. Beperkingen van het bewijs zijn onder andere: heterogene patiëntenpopulaties met betrekking tot histologie; type eerdere behandeling (operatie, straling, chemotherapie, of hormonale therapie); resultaten die nog steeds rijping zijn; en niet-vergelijkbare resultatenmetingen. Bij dubbelagent-chemotherapie werd een responspercentage gemeld van 30% (cyclofosfamide) en 43% (paclitaxel). In een randomisch onderzoek werd een responspercentage van 57% gemeld in de doxorubicine/paclitaxel/cisplatine arm vergeleken met 34% in de doxorubicine/cisplatine arm (p <0.01). In één randomisch onderzoek werd doxorubicine/cisplatine vergeleken met gehele buikradiotherapie en in voorlopige rapporten werd aangetoond dat doxorubicine/cisplatine voordeliger is dan radiotherapie bij patiënten met gevorderde endometriumkanker in termen van totale overleving en progressievrije overleving (p<0,01). Wat de toekomstige studies betreft, is het belangrijk dat men de mogelijkheid heeft om te controleren op prognostische factoren die invloed hebben op de resultaten van deze patiëntenpopulaties. De patiënten moeten op de juiste wijze worden gestratificeerd met betrekking tot hun ziektestatus (gevorderd versus terugkerend), de hoeveelheid eerdere behandeling, het type eerdere behandeling (straling of chemotherapie) en herhaling van de ziekte, zowel in of buiten het uitgelichte veld. De patiënten met uteriene papillaire serouscarcinoom dienen apart geanalyseerd te worden. De resultaten met betrekking tot de systemische behandeling moeten eerst geëvalueerd en bewezen worden bij patiënten met meetbare ziekte, zodat een nauwkeurige evaluatie van elke verlenging van de ziektevrije overleving kan worden gemaakt met redelijke zekerheid dat deze verbeteringen te wijten zijn aan de behandeling. grade, zou waardevolle gegevens opleveren voor het nemen van beslissingen over de behandeling. In een willekeurig onderzoek waarin twee doses van medroxyprogesteronacetaat (hormonale therapie) werden vergeleken voor gevorderde of terugkerende endometriumkanker, werd vastgesteld dat patiënten die een lagere dosis van medroxyprogesteronacetaat kregen, een significante verhoging hadden ondergaan van de totale overleving (p=0,026) en het responspercentage (p<0,05) vergeleken met patiënten die een hogere dosis kregen. Hormonale middelen werden goed verdragen: bijwerkingen werden gemeld op minder dan 5%. Vier niet-vergelijkende studies (twee retrospectieve en één abstracte) leverden het bewijs voor de systemische behandeling van gevorderde of terugkerende uterus papillaire carcinoom. De responspercentages in de vier kleine niet-vergelijkende studies varieerden van 50-89 % # Future Research Immunotherapie is een opkomende behandeling, met name bij patiënten met een hoge microsatellite instabiliteit. Voor meer informatie over dit praktijkrichtsnoerenrapport kunt u contact opnemen met Dr. Michael Fung Kee Fung, de hoofdauteur, via de PEBC via: Tel.: 955-027-4322 ext. 42822 fax: 955-026-6775 e-mail: [email protected] The Practice Guidelines Initiative is sponsored by: Cancer Care Ontario and the Ontario Ministry of Health and Long-term Care. Voor informatie over de PEBC en de meest actuele versie van alle rapporten, kunt u terecht op de website van CCO of contact opnemen met het PEBC-bureau op: tel.: 955-026-4322 ext. 42822 fax: 955-026-6775 E-mail: ccopgi/mcmaster.camaster.

b126b8639e28a38c3f8e1291b8c420ba28ccbb06

cco

Optimale systemische therapieën werden gedefinieerd als die welke een verbeterde algehele overleving en verbeterde systemische therapieën voor de behandeling van gevorderd maag- en maag- en maag- oesofageale kruising (MEJ) carcinoom leverden. # TARGET BEGIN Adult patienten (leeftijd van 18 jaar) met gevorderd maag- of gevorderd carcinoom van het GeJ. In deze patiëntenpopulatie wordt geavanceerde ziekte gedefinieerd als een niet-reseceerbare ziekte die lokaal gevorderd, terugkerend of metastatisch is................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................... Op basis van een verbeterde effectiviteit met fluoropyrimidine-oxaliplatine-taxaan in vergelijking met monotherapie, kan dit drievoudige regime worden besproken met geselecteerde patiënten als alternatief voor een dubbelbehandelingsregime. - Medische oncologen dienen de behandeling te individualiseren op basis van de verschillende toxiciteiten die samenhangen met de voorkeursregimes, patiënteigenschappen en voorkeuren voor patiënten bij het kiezen van de juiste therapie. # Aanbeveling 1b Bij patiënten met gemetastaseerde maagkanker of GeJ-carcinoom die de humane epidermale groeifactor 2 (HER2) niet overdrukken, mogen medische oncologen naast een eerstelijns chemotherapie geen biologisch middel voorschrijven. # Aanbeveling 2 Bij patiënten met terugkerende of gemetastaseerde maag- en GeJ-carcinoom dienen medische oncologen een immuuncontrolepuntremmer (ICI) te voorschrijven naast een fluoropyrimidine doublet-chemotherapie in de first-line setting. In Checkmate-649 werd het algemene overlevingsvoordeel van nivolumab beperkt tot patiënten met een CPS van ≥ 5. Om therapeuten te helpen bij weloverwogen besluitvorming en begeleiding, bevelen wij u aan de CPS- score te verkrijgen en de aanbeveling voor het gebruik van nivolumab te beperken tot die patiënten waarvan de tumoren een CPS van ≥5 hebben. - Single agent irinotecan of taxane is een redelijk alternatief voor patiënten die niet in aanmerking komen voor paclitaxel plus ramucirumab # Aanbeveling 5 Bij patiënten met maag- of Gej adenocarcinoom die worden overwogen voor een behandeling met een derdelijnsbehandeling, kunnen medische oncologen trifluride-tipiracil monotherapie voorschrijven. # Aanbeveling 6 Bij patiënten met maag- of Gej-carcinoom die een latere behandeling ondergaan, mogen medische oncologen ICI niet naast de standaardbehandeling voorschrijven.

9b123907b87bdbf96d37534b03913cc29f3d6da1

cdc

Dit document over de gezondheidseffecten van beroepsmatige blootstelling aan acrylamide is het vierde product van deze overeenkomst.Het document is geschreven door Vlasta Molak, Ph.D., D.A.B.T. (DSDTT/NIOSH) en is herzien door de criteriagroep en door DSDTT/NIOSH. De chemische en fysieke eigenschappen van acrylamiden worden vermeld in tabel 1. Omdat het meeste aciylamide monomeren wordt geproduceerd en gebruikt als een waterige oplossing, worden ook de fysieke eigenschappen van een 50%-oplossing van acrylamide gegeven (tabel 2). De productiecapaciteit van acrylamide in West-Europa bedroeg 93,5 miljoen lb (42.500 ton) in 1984, en de geraamde productie in Japan was 90 miljoen lb (41.000 ton) in 1982. Acrylamide wordt ook gebruikt en geproduceerd in de Sovjet-Unie en China, maar de productieschattingen zijn niet gemeld. De reactieve acrylamide monomeren worden gebruikt bij de productie van andere verbindingen (meestal polymeren van acrylamide) en worden gebruikt voor de bouw of het herstel van dammen, gebouwen, riolen, tunnels en andere structuren. Ongeveer 95% van de in de Verenigde Staten geproduceerde acrylamide wordt gebruikt bij de productie van andere verbindingen en polyacrylamideproducten die op grote schaal worden gebruikt als (1) flocculenten in drinkwater- en afvalwaterbehandeling, de verwerking van minerale erts en suikerraffinage, en (2) waterstroomregulerende stoffen in olieputten, en 3) lijmen in papierproductie en -bouw. De overige 5% wordt gebruikt als monomeer. Aangezien de blootstelling tijdens de productie en het gebruik van aciylamide plaatsvindt, zijn er in alle landen die acrylamide produceren of importeren geen gegevens beschikbaar over de mogelijke beroepsmatige blootstelling aan acrylamide. Volgens schattingen van het National Institute for Occryl Safety and Health (NIOSH) zijn in de periode 1981-83 meer dan 10.000 Amerikaanse werknemers blootgesteld aan acrylamide-monomeer, hetzij bij de productie en verwerking van acrylamide, hetzij bij de grouting (met name in de rioolgrouting). Andere werknemers die mogelijk blootgesteld zijn aan variabele en intermitterende concentraties in de lucht en mogelijk huidcontact met acrylamide zijn de onderzoekers en technici die betrokken zijn bij de voorbereiding van polyacrylamideschattingen dat 100.000 tot 200.000 van deze U.S. werknemers de mogelijkheid hebben om te worden blootgesteld omdat acrylamide wordt geproduceerd door katalysatoren of solidarzuurhydraten (volgens het Internationaal Agentschap voor onderzoek naar Kankerverwekkende voor menselijk gebruik). Uit de evaluatie van de blootstellingsgegevens van industriële omgevingen blijkt dat in de vier productieinstallaties voor acrylamide in de VS de concentratie in de lucht over het algemeen minder dan 0,3 mg/m3 bedroeg dan de door veel landen vastgestelde limiet voor beroepsmatige blootstelling (zie bijlage). Van de persoonlijke monsters die in de vier productieinstallaties voor acrylamide van de VS werden genomen, waren er slechts twee monsters van een bedrijf boven de 0,3 mg/m3 (0,38 en 0,39 mg/m3), maar veel monsters overtroffen de huidige toelaatbare blootstellingslimiet voor veiligheid en gezondheid op het werk (OSHA) van 0,03 mg/m3. Veel internationale normen voor blootstelling aan acrylamide op de werkplek zijn 0.3 mg/m3 met een huidnotatie.De huidige Amerikaanse conferentie van regeringshygiënisten (ACGIH) heeft een grenswaarde van 0,3 mg/m3 en de huidige OSHA PEL is 0,03 mg/m3. De huidige limiet voor beroepsmatige blootstelling in Zweden is 0,3 mg/m3 met een huidnotatie en een kortdurende blootstellingslimiet (STEL) van 0,9 mg/m3. Zie het aanhangsel voor een lijst van de beroepsmatige blootstellingslimieten voor acrylamide in de lucht in verschillende landen en een discussie over de uitgangspunten voor aanbevelingen die afwijken van de vaak genoemde grenswaarde van 0,3 mg/m3. Alle dieronderzoeken hadden betrekking op zowel de orale als de dermale blootstelling en de intraperitoneale (i.p.) of de intraveneuze (i.v.) dosering. De opname van acrylamide door het maagdarmkanaal van ratten verliep snel en volledig, zoals blijkt uit vergelijkbare excreties van de chemische stof, ongeacht of het via i.v. injectie of via een maagsonde werd toegediend. De dermale absorptie bij de rat is minder volledig. Door de vergelijking van de bloedconcentraties na i.v. of dermale toediening van acrylamide, heeft Ramsey et al. berekend dat 25% van de toegediende doses (2 of 50 mg/kg) van acrylamide door de huid van ratten in de eerste 24 uur werd geabsorbeerd. Frantz et al. rapporteerde dat 26% van een 0,5%-wateroplossing van acrylamide in de huid van ratten in 24 uur werd opgenomen en dat na het wassen van de huid 35% bleef. Het toegepaste acrylamide werd ofwel opgenomen ofwel beschikbaar voor opname (dat wil zeggen dat 54% werd opgenomen en 13% na het wassen in de huid bleef). Acrylamide is een kleine organische molecule die zeer oplosbaar is in water en zowel in de amidegroep als in de dubbelbond vinylgroep kan reageren. Deze reactiviteit en het gemak van transport kunnen rekening houden met de toxische effecten van acrylamide. Uit onderzoeken blijkt dat de toxiciteit en weefselverdeling van acrylamide niet significant afhankelijk zijn van de dosis en de blootstellingsroute. De moederverbinding wordt snel uit de weefsels verwijderd. De opname, distributie, biotransformatie en eliminatie, die hieronder worden samengevat, zijn in detail besproken door Dearfield et al.................................................................................................................................................................................................... Nadat de ratten verschillende doses acrylamide (0,5 tot 100 mg/kg) in 1970 hadden gekregen, rapporteerde Miller et al. dat er in de spier (48%), de huid (15%), het bloed (12%) en de lever (7%) hoge percentages van de wC-gelabelde chemische stof werden aangetroffen, terwijl de neurale weefsels (hersenen, ruggenmerg en schedel) minder dan 1% bevatten, maar toen de gegevens werden uitgedrukt als micromolen ((tmolen) van acrylamide/g van weefsel, waren de concentraties van acrylamide in de weefsels vergelijkbaar. In de neurale weefsels van ratten blijkt er geen preferentiële bioconcentratie van acrylamide en/of de metabolieten te zijn die rekening kunnen houden met de neurotoxische effecten. Ramsey et al. onderzochten de effecten van meervoudige orale doses op de weefseldistributie: toen ratten gedurende 13 opeenvolgende dagen acrylamide kregen van 0,05 of 30 mg/kg, was de verhouding tussen de 14C-gelabelde chemische stof in de weefsels bij de twee doses evenredig met de verhouding tussen de toegediende doses (600) behalve in de rode bloedcellen (304), het bloedplasma (1.089) en de testes (934). Deze gegevens tonen aan dat meervoudige doses acrylamide de verdeling ervan niet sterk beïnvloeden, behalve op die drie plaatsen. Miller et al. gebruikte ratten in een gedetailleerde studie naar de farmacokinetiek en verdeling van acrylamide, zowel als de oorspronkelijke samenstelling als als de totale "(((-gelabelde chemische stof na een i.v. dosis van 10 mg/kg) de eliminatie van de moederacrylamide. een vertraging in de tijd die nodig is om een piekconcentratie te bereiken die wordt toegeschreven aan het gehalte aan vet, nadat de piek werd bereikt, werd de oorspronkelijke acrylamide uit de testes verwijderd op een manier die vergelijkbaar is met die voor andere weefsels. De verdeling en de eliminatie van de totale 14C-gelabelde chemische stof (die acrylamide en de metabolieten daarvan vertegenwoordigde) was langzamer dan die van de oorspronkelijke stof en werd het best vertegenwoordigd door een bifasische curve. Bovendien demonstreerden vier weefsels (lever, nier, vet en testes) absorptieve fasen voor de totale 14C-gelabelde chemische stof. Aangezien er geen absorptiefasen werden vastgesteld voor de oorspronkelijke acrylamide in de lever en de nier, werd de toename van de 14C-gelabelde chemische stof in deze twee weefsels toegeschreven aan de accumulatie van de metaboliet. Het hogere lipidengehalte van het vet en de testes en het polair karakter van acrylamide werden gemeld door Miller et al. om de absorptie in deze twee weefsels te vertragen. Men dacht dat de tweefasische curve het resultaat was van de afgifte van acrylamide-metabolieten uit weefseldepots en de afbraak van acrylamide-eiwitaddities. Deze veronderstellingen werden gesteund door Ramsey et al., die analyseerden van urine-, plasma- en weefselstalen in mannelijke Fisher 344 ratten na ofwel i.v., gave, ofwel dermale toediening van 14C-gelabeld acrylamide. Acrylamide is ook gemeld om gemakkelijk te verspreiden in de weefsels van andere diersoorten. Bijvoorbeeld, acrylamide werd aangetroffen in het bloed, de hersenen, het hart, de lever, de nieren en de longen van kleine varkens en beagle honden, met de hoogste concentraties in de lever en de nieren. Omdat de auteurs geen analyse hebben gemaakt van huid, spier en andere weefsels, is het moeilijk om de resultaten te vergelijken met die van Miller et al.. Bovendien hebben autoradiografisch onderzoek aangetoond dat een vergelijkbare verdeling van acrylamide in mannelijke en zwangere vrouwelijke muizen. Omdat acrylamide invloed heeft op de voortplanting, de zeer langzame afgifte van acrylamide of de metabolieten daarvan uit de testes, is het van bijzonder belang, hoewel het vetgehalte van de testes de opname van de oorspronkelijke acrylamide kan hebben verminderd, lijkt het er niet op dat het langzaam wordt verwijderd. Het is mogelijk dat acrylamide na 9 uur wordt gemetaboliseerd en aan de bestanddelen van de teststoffen bindt. Marlowe et al. meldt dat de radioactiviteit in de testes 1 uur na de behandeling is verschenen en na 9 uur is gemigreerd naar de seminuleuze tubula en het hoofd van de epididymis. Na 9 dagen bleef radioactiviteit alleen in de staart van de epididymis en in het epithelium van de penis. Marlow et al. deze beweging correleerde met die van de spermatids. Bij voorbehandeling van ratten met fenobarbital (PB) of DDT Srivastava et al. is gebleken dat de voorbehandeling van ratten met PB of DDT de tijd die nodig is voor het ontstaan van door acrylamide veroorzaakte hindlimbverlamming heeft verminderd. De resultaten van het gebruik van geneesmiddelenmetabolismeremmers zijn moeilijk te interpreteren. Bijvoorbeeld, er is gemeld dat het gebruik van antibiotica-remmers moeilijk te interpreteren is, zoals het gebruik van SKF 525A (dat de microsomale oxidatie remt) om de activiteit van de striatale dopamine-receptor te stimuleren en de acute toxiciteit van acrylamide bij ratten te verhogen, terwijl er is aangetoond dat cobaltchloride een significante vertraging veroorzaakt in de ontwikkeling van de verlamming van de hindlimb bij ratten. Momenteel bestaat er geen correlatie tussen de effecten van het wijzigen van het microsomale metabolisme van acrylamide en de uiting van de toxische effecten daarvan. Daarom is identificatie van metabole factoren die belangrijk zijn voor de toxische manifestaties van acrylamide niet mogelijk. Khanna et al. onderzocht de rol van eiwitdeficiëntie op de neurobehaviorale effecten van acrylamide in ratten pups die tijdens de zwangerschap en vroeg in de zwangerschap werden blootgesteld. Omdat de meest zichtbare en vroegste effecten van de blootstelling aan acrylamide de neurologische effecten zijn, hebben talrijke studies geprobeerd het werkingsmechanisme van het middel in neurale weefsels te vinden. is gebleken dat acrylamide de activiteit van succinaire dehydrogenase (SDH) in de mitochondriale preparaten van de hersenen van ratten remt en veranderingen in de concentraties van biogene aminen en de activiteiten van monoamine-oxidase en acetylcholineesterase veroorzaakt. De chemische veranderingen kunnen verantwoordelijk zijn voor de functionele veranderingen die worden waargenomen in neurale weefsels, bijvoorbeeld veranderingen in de membraan capacitie en de natriumpermeabiliteit, maar het feit dat is aangetoond dat acrylamide interactie met genetisch materiaal heeft gevolgen voor de genotoxische en kankerverwekkende effecten ervan. Collins et al. bestudeerde de sterfte van werknemers in de productie van acrylamide. Dit onderzoek werd uitgevoerd door wetenschappers in grote productie-installaties. De sterfte werd gevolgd voor een cohort van 8.854 mannen van 1925 tot 1983. Deze cohort (2.293 van hen werden blootgesteld aan acrylamide) bestond uit vier plantenpopulaties in de Verenigde Staten en Nederland. De follow-up werd uitgevoerd voor 95% van het cohort. Aan het einde van de studie werden 2.148 personen overleden, en overlijdensaktes verkregen voor 95%. De onderliggende doodsoorzaak werd gecodeerd door een nosoloog. De blootstellingsschattingen werden ontwikkeld voor alle banen bij elk van de vier planten, waarbij gebruik werd gemaakt van blootstellingsgegevens die verzameld waren bij elke plant en informatie verkregen door plantenpersoneel dat kennis had over vroegere banen en processen. De blootstelling aan acrylamide werd gedefinieerd als een cumulatieve blootstelling van meer dan 0.001 mg/m3 jaar, wat ongeveer gelijk is aan een gemiddelde concentratie van 0,3 mg/m3. De percentages werden gebruikt om het risico te schatten. De voornaamste zorg voor de genotoxiciteit van acrylamide is de clastogene activiteit (dat wil zeggen de chromosomale breuk en andere chromosomale afwijkingen). Het clastogene effect van acrylamide komt meer naar voren in de kiemcellen dan in de somatische cellen. De interactie met kiemcellen duidt op de mogelijke heritabaliteit van door acrylamide veroorzaakte DNA-veranderingen. De gen-mutatiereacties in de kiemcellen, waarbij de chromosomale effecten van acrylamide zijn onderzocht, hebben het clastogene potentieel bevestigd. Dit effect blijkt meer uitgesproken te zijn in de kiemcellen dan in somatische cellen. De suggestieve resultaten van de wederzijdse translocatie verhogen de mogelijkheid dat acrylamide-geïnduceerde veranderingen in het DNA kunnen worden overgedragen op toekomstige generaties. Een onderzoek naar de werkelijke translocatie in muizen heeft aangetoond dat acrylamide een effectieve inductor is van translocaties in postmeiotische kiemcellen. Voor 1957 was de blootstelling van TWA aan acrylamide in de productiegebieden 0,1 tot 1,0 mg/m3. Uit de gegevens van 1957 tot 1970 bleek dat de blootstelling aan acrylamide 0,1 tot 0,6 mg/m3 was. Na 1970 was de persoonlijke blootstelling aan acrylamide voor alle functieclassificaties beneden 0,1 mg/m3. Bij de productie van acrylamide monomeren is de mogelijkheid van blootstelling aan acrylamide uitgesloten. Het mogelijke confounderende effect van deze blootstelling werd in deze studie niet formeel behandeld, maar in een eerdere epidemiologische studie konden geen effecten direct verband houden met acrylamine bij blootstelling. Het totale aantal sterfgevallen door maligniteiten was licht verhoogd (11 waargenomen versus 7,9 verwacht), maar dit resultaat was kennelijk te wijten aan de overmaat die ook werd blootgesteld aan organische kleurstoffen. Gezien de omvang van het gehele cohort en de waarnemingsperiode kon het onderzoek slechts voor 80% een dubbele of grotere toename van de totale incidentie van kanker vaststellen. Acrylamide is getest op huidtumor-initiatie activiteit in Seneaire muizen en op het vermogen om longadenomen te veroorzaken bij A /J-muizen. In een muis huidinitiatie-promotietest werden 6 tot 8 weken oude vrouwelijke seneaire muizen in groepen van 40 jaar verdeeld en lokaal behandeld, met een maagsonde, of met i.p. injectie met acrylamide opgelost in water. Acrylamide werd getest met doses van 12.5, 25 en 50 mg/kg voor zes toepassingen op de drie routes gedurende een periode van twee weken, wat resulteerde in een totale dosis van 75, 150 en 300 mg/kg. Ethylcarbamaat, een bekende oorzaak, werd gebruikt voor een vergelijking in doses van 30,100 en 300 mg/kg in een actuele, per gavage toegediende behandeling. De incidentie van de tumor werd vastgesteld op basis van de wekelijkse waarneming, waarbij de dieren werden opgeofferd op 52 weken en de virologische evaluaties werden uitgevoerd op alle grove laesies. Een zeer significante dosis-reactierelatie (p<0,01) bestond echter voor tijd tot eerste tumor en voor het totale aantal tumoren bij behandelde dieren. Het effect was meer uitgesproken met i.p. en gondelbehandeling dan met actuele toepassing. Zonder toepassing van TPA-promotie was er echter geen toename van de opbrengst van de tumor, zowel bij de behandeling met acrylamide als bij de behandeling met ethylcarbamaten. In dit testsysteem werd acrylamide daarom bevestigd als een tumorinitiator. In een bioassay voor longadenomen bij muizen kregen groepen van 40 mannelijke en 40 vrouwelijke, 8 weken oude A / J-muizen driemaal per week een dosis van 6,25 mg/kg acrylamide of 25 mg/kg acrylamide in een waterige oplossing gedurende 8 weken. Dieren werden opgeofferd op 7 maanden leeftijd. Acrylamide verhoogde de opbrengst van longadenomen in beide geslachten op dosisgebonden wijze; het gemiddelde aantal tumoren per dier steeg van 0,2 tot 1,4 De dosis-reactierelatie was statistisch significant (p<0,01) toen zowel het aantal dieren met tumoren als de veelheid aan tumoren in elke dosisgroep werd getest met behulp van logit regressiemodelanalyse. In hetzelfde onderzoek werden groepen van 16 mannelijke en 16 vrouwelijke A / J-muizen, 8 weken oude A / J-muizen toegediend van 1, 3, 10, 30 of 60 mg/kg acrylamide gedurende 8 weken. De verhouding tussen de dosis en de respons was statistisch significant (p<0,01) volgens het logit regressiemodel.Omdat acrylamide de opbrengst van de longtumor bij afwezigheid van een promotor op twee manieren deed toenemen, hebben de auteurs geconcludeerd dat acrylamide in dit testsysteem als een volledig kankerverwekkend middel heeft gewerkt. In een daarop volgende studie werden in een periode van twee weken groepen van 40 vrouwelijke Zwitsers-ICR-muizen een orale dosis van 0, 12.5 of 25 of 50 mg/kg acrylamide toegediend, zes maal in een periode van twee weken. Ethylcarbamaten was een positieve controle en werd op dezelfde wijze toegediend in concentraties van 50 mg/kg. Twee weken na de laatste dosis werd een anti-tumorbehandeling gestart. Het regime bestond uit 3 wekelijkse toepassingen van 2,5 vijg TPA opgelost in aceton, in de geschoren achterkant van elk dier. Een andere groep muizen behandeld met 50 mg/kg acrylamide kreeg geen promotiebehandeling. Deze toename werd ook waargenomen bij afwezigheid van TPA (14 tumoren in de 50 mg/kg groep), dit onderzoek bevestigt de beginnende effecten van acrylamide op de huid van seneaire muizen en de kankerverwekkende effecten van acrylamide op de longen van A/J-muizen. Acrylamide toegediend in drinkwater aan vrouwelijke en mannelijke F 344 ratten gedurende 2 jaar veroorzaakte een statistisch significante toename van de incidentie van goedaardige en kwaadaardige tumoren op verschillende plaatsen in beide geslachten. Groepen van 90 mannelijke en 90 vrouwelijke ratten werden gehandhaafd op drinkwater, waardoor de inname van acrylamide 0, 0,01, 0,1, 0,5 of 2,0 mg/kg per dag bedroeg. Tien ratten per geslacht per behandelingsgroep werden willekeurig geselecteerd voor onderzoek na 6, 12 of 18 maanden studie. Cuminatieve sterfte vertoonde geen duidelijke dosisrelatie tot aan de 21ste maand van de studie. Van dat moment tot aan het einde van de studie na 24 maanden, verhoogde de sterfte in de groep die 2.0 mg/kg per dag kreeg. Geen duidelijke tekenen van neurotoxiciteit of andere effecten konden worden toegeschreven aan de behandeling met acrylamide. De enige statistisch significante verhogingen (p<0.05) bij de 0,5 mg/kg per dag dosis waren de incidentie van scrotale mesotheliomen bij mannelijke ratten en de incidentie van gecombineerde borst- en kliertumoren bij vrouwelijke ratten. Volgens de auteurs was een bijzondere kracht van hun onderzoek de mogelijkheid om een toename van de totale kanker met 25% op te sporen, een toename van 50% van de ademhalingskanker en een toename van de hersen- en andere kankers van het centrale zenuwstelsel op basis van een tweezijdige, 5% significantieniveau met een vermogen van 80%. De SME's voor alle oorzaken voor zowel blootgestelde als onbelichte groepen waren significant minder dan verwacht, wat het resultaat kan zijn van zowel de eerste selectie als de aanhoudende voordelen van de werkgelegenheid (d.w.z. het gezonde effect van de werknemer). Een toename van het totale aantal gevallen van kanker bij de blootgestelde werknemers werd niet waargenomen. Een lichte toename van het aantal gevallen van kanker van het ademhalingsstelsel (30 waargenomen versus 26,3) was niet statistisch significant. De blootstelling van een werknemer aan acrylamide in de lucht moet worden bepaald met behulp van een persoonlijke monsternametrein, bestaande uit een glasvezelfilter in een Swinnex-cassette (13-mm) gevolgd door een silicagelbuis. Plastic cassettes (37-mm) leverden slechte recoveries op van acrylamide en zijn daarom niet geschikt. De monsters moeten minimaal 1 liter/min in een maximale stroomsnelheid van 1 liter worden opgevangen; het maximaal luchtvolume moet 120 liter zijn. De silicagelbuis moet vervolgens worden behandeld met methanol om het acrylamide te extraheren. Een belangrijke stap in deze methode is de overdracht van de filters van glasvezel naar glazen injectieflacons met 1 ml methanol onmiddellijk na de bemonstering om verlies van acrylamide uit het filter te voorkomen door verdamping. De lineaire meerfasenprocedure werd gevolgd door de EPO, waarbij de GLOBAL 86 als computerprogramma werd gebruikt. Onder de modellen die geschikt bleken te zijn voor een tot zes stadia, werd het model gekozen dat de minste Q() (helftfactor) gaf als model voor de berekening van de Kankerverwekkende risico's met behulp van de gemiddelde dagelijkse blootstelling tijdens de gehele levensduur zoals voorzien in de blootstellingsbeoordeling voor acrylamide. Voor de vrouwelijke ratten met tumoren van de schildklier, de mondholte, de baarmoeder, het CNS, of de borstklieren, had dit model twee fasen. De kanker potentiefactor verkregen voor acrylamide door middel van de lineaire meerfasenprocedure was 4,5 (mg/kg per dag) '. De kanker potentiefactor beschrijft het verhoogde risico van het ontwikkelen van kanker gedurende een periode van 70 jaar per blootstelling per eenheid waarin de blootstelling wordt uitgedrukt in mg chemische stof/kg lichaamsgewicht per dag. 7 - De hoogste risico's werden geschat voor rioolreparatiepersoneel, met een overmaat aan risico's van 10'1 tot 10.2'. De EPO heeft berekend dat de blootstelling aan concentraties in de lucht 0 bedraagt. Het International Programme on Chemical Safety (IPCS) heeft aanbevolen een biologische monitoringmethode voor acrylamide te ontwikkelen op basis van de bepaling van het adduct dat met hemoglobine wordt gevormd. Er is echter nog geen biologische controletest ontwikkeld die voor routinematig gebruik aanvaardbaar is voor acrylamide. Zeer weinig onderzoeken hebben betrekking op de absorptie via de huid van acrylamide, hoewel de dermale route het belangrijkst kan zijn voor de blootstelling via de huid van acrylamide. Aangezien de blootstelling van de huid een significante route lijkt te zijn voor de opname van acrylamide en het moeilijk is om routinematig de blootstelling van de huid te controleren, is het belangrijk dat er biomycinen ontwikkeld worden die de totale blootstelling aan acrylamide nauwkeurig kunnen weerspiegelen. Een geldige biomonitoringtechniek voor acrylamide is momenteel niet beschikbaar. De literatuur over de toxicokinetics o f acrylamide geeft echter aan dat biom oni-ring ofwel in de urine ofwel in het bloed uitvoerbaar kan zijn. M erts dan 50% van de gegeven dosis wordt in de urine als de m etaboliet N-acetyl-S-(3-amino-3-oxy-propyl) cysten uit de urine verwijderd, waarbij de blootstelling wordt gecontroleerd, kan het mogelijk zijn de totale blootstelling (d.w.z. zowel inademing als huid) te correleren met gemeten concentraties of totale hoeveelheden o f etabolieten in 24-uurs-ur-ur-ur-ur-ur-ur-ur-ur-ur-ur-ur-ur-ur-ur-ur-ur-ur-ur-ur-ur-ur-ur-ur-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r-r- Een andere mogelijkheid voor biomonitoring is het meten van o f acrylamidebinding aan rode bloedcellen. Hashimoto en Aldridge merkten op dat nadat ratten één i.v. dosis o UC acrylamide kregen, de radioactiviteit in het bloed na 24 uur volledig werd geassocieerd met rode bloedlichaampjes. Miller et al. ontdekte dat de concentratie o f 14C in volbloed een plateau bereikte van 12% o f de totale dosis na 1 uur en constant bleef gedurende de onderzochte periode (7 dagen). De binding aan erytrocyten zorgde in hoofdzaak voor alle overige radioactiviteit in het bloed van het gat. In-vitro-onderzoeken toonden aan dat acrylamide covalent gebonden was aan cystenresiduen in proteïne en, bij zure hydrolyse, het adduct een verbinding met chromatografische eigenschappen die geïdentificeerd werden als S-(2 #]. Acrylamide is een geurloze, witte, kristallijne vaste stof die gebruikt wordt als monomeer of als grondstof in de productie van polyacrylamiden. Werknemers die potentieel blootgesteld zijn aan acrylamide-monomeer worden gebruikt in de productie en verwerking van acrylamide, in de groeven, in de onderzoeks- en analyselaboratoria. Alleen het acrylamide-monomeer is giftig; polyacrylamide-producten zijn over het algemeen niet giftig. Acrylamide-monomeer kan neurotoxisch, kankerverwekkend, genotoxisch en schadelijk zijn voor de voortplanting. Recente studies bevestigen dat de blootstelling aan acrylamide bij dieren kan leiden tot kanker en reproductieve effecten, maar epidemiologische studies hebben deze effecten bij mensen niet aangetoond.

8cd99385e65cdabd7c31e3781bee417d1b323cc1

cdc

Dagelijkse mondelinge PREP met de vaste dosis combinatie van tenofovirdisoproxilfumaraat (TDF) 300 mg en emtricitabine (FTC) 200 mg is veilig en doeltreffend gebleken bij het verminderen van het risico op seksuele HIV-overname bij volwassenen; daarom wordt o PREP aanbevolen als één preventiemogelijkheid voor seksueel actieve volwassen MSM (mannen die seks met mannen hebben) met een aanzienlijk risico op HIV-overname (IA) 1 o PREP wordt aanbevolen als één preventiemogelijkheid voor volwassen heteroseksuele actieve mannen en vrouwen die een aanzienlijk risico lopen op HIV-overname. (IA) o PREP wordt aanbevolen als één preventiemogelijkheid voor volwassen gebruikers van injectiemiddelen (IDU) met een aanzienlijk risico op HIV-overname. (IA) o PREP moet worden besproken met heteroseksuele vrouwen en mannen waarvan bekend is dat ze HIV-besmetting hebben (i.e. HIV-disconventante paren) als één van verschillende opties om de niet-geïnfecteerde partner tijdens de zwangerschap te beschermen, zodat een weloverwogen beslissing kan worden gemaakt over wat bekend is en wat er met de voordelen en risico' s van de moeder en de moeder is. De gegevens over de werkzaamheid en veiligheid van PREP voor jongeren zijn momenteel onvoldoende. Daarom moeten de risico's en voordelen van PREP voor jongeren zorgvuldig worden afgewogen in het kader van lokale wetten en verordeningen over autonomie in de besluitvorming in de gezondheidszorg door minderjarigen. (IIIB) Acute en chronische HIV- infectie moet worden uitgesloten door symptoomhistorische en HIV-tests onmiddellijk voordat PREP wordt voorgeschreven. (IA) Het enige geneesmiddelenregime dat is goedgekeurd door de Food and Drug Administration en aanbevolen voor PREP met alle in deze richtlijn vermelde bevolkingsgroepen is dagelijks TDF 300 mg co-geformuleerd met FATC 200 mg (Truvada) (IA) o TDF alleen heeft een substantiële effectiviteit en veiligheid aangetoond in studies met IDUS en heteroseksuele actieve volwassenen en kan worden beschouwd als een alternatief regime voor deze bevolkingsgroepen, maar niet voor MSM, onder wie de werkzaamheid niet is onderzocht. (IC) o Het gebruik van andere antiretrovirale geneesmiddelen voor PREP, ofwel in plaats van TDF/ATC (of TDF) is niet aanbevolen. Het 2-drug-regime van TDF/FC is onvoldoende voor bewezen HIV- infectie, en het gebruik ervan kan resistent zijn voor een van beide of voor beide geneesmiddelen. (IA) De nierfunctie moet bij aanvang worden beoordeeld en minstens om de 6 maanden worden gecontroleerd terwijl de patiënten PREP gebruiken, zodat degenen bij wie het nierfalen zich ontwikkelt, het niet langer innemen. (IIIA) Wanneer PREP wordt voorgeschreven, moeten de patiënten direct of via een vereenvoudigde verwijzing toegang krijgen tot bewezen effectieve risicoreductiediensten, omdat een hoge geneesmiddelenhandhaving essentieel is voor de werkzaamheid van het PREP, maar niet uniform is bereikt door deelnemers in de trial, moeten zij worden aangemoedigd en in staat gesteld om PREP te gebruiken in combinatie met andere effectieve preventiemethoden. Recente resultaten van verschillende klinische studies hebben aangetoond dat er sprake is van veiligheid 1 en een substantiële vermindering van het percentage HIV-aanwas voor mannen die seks hebben met mannen (MSM) 2, mannen en vrouwen in heteroseksuele HIV-verschillende paren 3, en heteroseksuele mannen en vrouwen gerekruteerd als individuen 4 die dagelijks antiretrovirale anti-exposure profylaxe (PrEP) voorgeschreven kregen met een vaste dosis combinatie van tenofovirdisoproxilfumaraat (TDF) en emtricitabine (F (FDA) heeft ingestemd met een indicatie voor het gebruik van Truvada † (TDF/FC) "in combinatie met veiliger sekspraktijken voor preventie vóór blootstelling (PrEP) ter vermindering van het risico op seksueel verworven HIV-1 bij volwassenen met een hoog risico" 6,7. Geen # Inhoudstabel Lijst van tabellen, cijfers en kaders # Summit Preexposure Prophylaxis for HIV Preexposure in the United States -2013: A Clinical Practice Guideline biedt uitgebreide informatie voor het gebruik van dagelijkse antiretrovirale preventie (PrEP) om het risico op het verwerven van HIV-besmetting bij volwassenen te verminderen. De belangrijkste boodschappen van de richtlijn zijn: (IIIA) # Introductie Op basis van deze trialresultaten en de goedkeuring van de FDA beveelt de Amerikaanse Volksgezondheidsdienst aan dat artsen hun mannelijke en vrouwelijke patiënten die seksueel actief zijn of die illegale drugs gebruiken, evalueren en overwegen om PREP aan te bieden als één preventiemogelijkheid aan degenen wiens seksuele of injectiegedrag en epidemiologische context hen een aanzienlijk risico op het verwerven van HIV-besmetting stelt. Om alle studies naar de veiligheid en de werkzaamheid van het PREP met betrekking tot de preventie van seksuele aanvallen en de verwerving van HIV door injectie te identificeren, werd in het register van klinische onderzoeken () gezocht met behulp van combinaties van zoektermen (preexposure exposure exposure exposure, prEP, HIV, Truvada, tenofovir en antiretrovirale middelen). Bovendien werden dezelfde zoektermen gebruikt voor het opsporen van abstracte conferenties voor grote HIV-conferenties (b.v. Internationale AIDS-conferentie, Conferentie over Retrovirussen en Opportunistische Infecties) voor de jaren 2009-2013. Deze zelfde zoektermen werden gebruikt voor het doorzoeken van Pubmed en Web of Science databases voor de jaren 2006-2013. Tot slot, een herziening van referenties uit gepubliceerde PREP-onderzoeksgegevens en de door de FDA opgestelde samenvatting van gegevens voor het goedkeuringsbesluit 8 werd bevestigd dat er geen aanvullende resultaten beschikbaar waren op het gebied van onderzoek. Ongeveer 50.000 mensen in de Verenigde Staten zijn elk jaar 12 besmet met HIV. Van 2008 tot 2010 bleef de HIV-incidentie stabiel of daalde onder IDU en heteroseksuelen van alle rassen en Hispanic/Latino's, maar de incidentie steeg onder MSM (12%), met name onder adolescente en volwassen MSM (13-24 jaar) (22% toename) 12.Het grootste aantal nieuwe HIV-besmettingen onder MSM kwam voor in jonge Afrikaanse Amerikaanse MSM (4.800) In 2010 werd 63% van de geschatte 47.500 nieuwe besmettingen toegeschreven aan mannelijke en mannelijke seksuele activiteit zonder gebruik van injectiemiddelen, 4% aan mannelijke en mannelijke seksuele activiteit met gebruik van injectiemiddelen, 25% aan mannelijke en vrouwelijke seksuele contacten zonder gebruik van injectiemiddelen en 8% aan gebruik van injectiemiddelen. (populaties met een hogere HIV-prevalentie en een hoger risico op HIV-besmetting onder mensen zonder HIV- infectie). In deze publicatie wordt een uitgebreide indicatie gegeven voor het gebruik van PREP voor de preventie van HIV-besmetting in de Verenigde Staten. Het bevat en breidt informatie uit in de voorlopige richtlijnen voor het gebruik van PREP met MSM 9, met heteroseksuele actieve volwassenen 10, en met IDU (ook bekend als personen die geneesmiddelen inspuiten) 11. Momenteel wordt aanbevolen dagelijks oraal PREP met TDF/FME te voorschrijven als één preventiemogelijkheid voor MSM, heteroseksuele mannen, heteroseksuele vrouwen en IDU met een aanzienlijk risico op HIV-aanwas. Aangezien de resultaten van aanvullende klinische studies en studies van de PREP bij deze en andere bevolkingen die risico lopen op HIV-aanwas bekend worden gemaakt, zal deze richtlijn worden bijgewerkt. De beoogde gebruikers van deze richtlijn zijn onder meer primaire zorgverleners die zorg bieden aan personen die risico lopen op het verwerven van HIV-besmettingsbehandelingen. De biologische plausibiliteit en de veiligheid op korte termijn van antiretroviraal gebruik ter voorkoming van HIV-overname in andere blootstellingssituaties zijn aangetoond in twee studies die voorafgaand aan de PREP-onderzoeken werden uitgevoerd. In een gerandomiseerd onderzoek met placebo werd de perinatale overdracht verminderd met 68% onder de HIV-geïnfecteerde vrouwen die zidovudine kregen tijdens zwangerschap en bevalling en van wie de kinderen 6 weken na de bevalling zidovudine kregen 13. Dit betekent dat deze kinderen zowel pre-exposure als post-exposure profylaxe kregen. De iPrEx-studie 2 was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie uitgevoerd in Peru, Ecuador, Brazilië, Thailand, Zuid-Afrika, en de Verenigde Staten onder mannen en mannelijke tot vrouwelijke transgender volwassenen die gedurende de 6 maanden voorafgaand aan de inschrijving seks met een man rapporteerden. De deelnemers werden willekeurig toegewezen aan een dagelijkse mondelinge dosis van de vaste dosis combinatie van TDF en FME of een placebo. Alle deelnemers (drugs- en placebogroepen) werden om de 4 weken gezien voor een interview, HIV-tests, counseling over risicoreductie en naleving van de PREP-medicatiedoses, piltelling en verstrekking van pillen en condooms. Uit analyse van de gegevens tot en met 1 mei 2010 bleek dat na de uitsluiting van 58 deelnemers (10 later vastgesteld op HIV-ingeschreven en 48 die geen HIV-inschrijving hadden), 36 van de 1,224 deelnemers in de TDF/FC-groep en 64 van 1217 in de placebogroep. De afname van de HIV-aanwas was 50% (95% CI), de afname van het risico op HIV-aanwas was 73% bij bezoeken waarbij tijdens de laatste 30 dagen een HIV-aanzetting ≥ 90% (95% CI, 41-88) was gemeld. Onder deelnemers die willekeurig werden toegewezen aan de TDF/FME-groep, werden onderzoeken uitgevoerd op het niveau van het plasma- en intracellulaire geneesmiddel voor al degenen die tijdens het onderzoek HIV-aanzettingen kregen en voor een overeenstemmende subset die HIV-ongeïnfecteerde was gebleven: een 92% reductie van het risico op HIV-aanwas (95% CI, 40-99) werd aangetroffen bij deelnemers met detecteerbare niveaus van TDF/FME versus degenen die niet werden aangetoond. Onder de 10 deelnemers die HIV-negatieven waren, maar later besmet bleken te zijn voordat ze zich inschrijven, werd bij 2 van de 2 mannen in de actieve groep en bij 1 van de 8 mannen in de placebogroep FTC-resistente virus vastgesteld. In vergelijking met de rapporten van de deelnemers aan de studie bij aanvang, rapporteerden de deelnemers aan de studie in zowel de TDF-groep als de placebogroep minder totaal aantal sekspartners met wie de deelnemers ontvankelijke anale contacten hadden en hogere percentages van partners die condooms gebruikten. De US MSM Safety Trial 1 was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie van de klinische veiligheid en de gedragseffecten van TDF voor HIV-preventie onder 400 MSM in San Francisco, Boston en Atlanta. De deelnemers werden willekeurig toegewezen 1:1:1:1: om onmiddellijk of na 9 maanden een dagelijkse mondelinge behandeling met TDF of placebo te ontvangen. De deelnemers werden gezien voor vervolgbezoeken 1 maand na de inschrijving en daarna elk kwartaal. Onder de deelnemers zonder gerichte onderbrekingen van geneesmiddelen, was de handhaving van geneesmiddelen hoog: 92% per pil en 77% per pilopeningen geregistreerd door het Medication Event Monitoring System (MEMS) caps. Tijdelijke onderbrekingen van geneesmiddelen en de algemene frequentie van ongewenste voorvallen verschilde niet significant tussen TDF en placebogroepen. TDF werd niet geassocieerd met gemelde botbreuken op een anatomische plaats. Onder de 7 seroconversies werd geen HIV-infectie met TDF-resistentie waargenomen, geen HIV-besmettingen opgetreden tijdens de behandeling met TDF; 3 kwamen voor bij mannen tijdens de behandeling met placebo, 3 bij mannen in de vertraagde TDF-groep die nog geen behandeling met TDF had ondergaan; 1 bij een man die willekeurig was toegewezen aan een placebo en die later besloot acute HIV-besmetting te hebben gehad bij het inschrijven. De resultaten van afgesloten studies die sinds augustus zijn gepubliceerd, worden hieronder samengevat. Zie ook de tabellen 2-6. # PUBLISHED TRIALEN OF ANTIRETROVIRAAL PREEXPOSURE PROPHYLAXIS AMONG MEN Who have SEX with MEN # IPREX (PREEXPOSURE PROPHYLAXIS INCITIVE) TRIAL # US MSM FYSAL TRIAL Daily Oral PREP with TDF/FC is aanbevolen als één HIV-preventiemogelijkheid voor seksueel actieve MSM tegen een aanzienlijk risico op HIV-overname omdat het iPrEx-onderzoek bewijzen bevat van de veiligheid en werkzaamheid van deze populatie, vooral wanneer de therapie met geneesmiddelen hoog is (IA). In vergelijking met de placebogroep, voornamelijk in de eerste maand van het gebruik. Onder de deelnemers aan beide geslachten samen, was de schatting van de werkzaamheid voor elk van de 2 antiretrovirale regimes in vergelijking met placebo 67% (95% CI, 44-81) voor TDF en 75% (95% CI, 55-87) voor TDF/FC. Onder de vrouwen was de schatting van de werkzaamheid 71% voor TDF en 66% voor TDF/FC. Onder de mannen was de schatting van de werkzaamheid 63% voor TDF en 84% voor TDF/FC. De schatting van de werkzaamheid voor TDF/FC was niet statistisch verschillend voor mannen, mannen en vrouwen, noch voor mannen. Bij 3 van de 14 personen die besmet bleken te zijn, werd vastgesteld dat ze besmet waren bij deelname aan de TDF-groep (2 van de 5 personen in de TDF-groep; 1 van de 3 personen in de TDF/FTC-groep) 8 personen. Er werd geen TDF-virus of FTC-resistente virus vastgesteld bij de vrouwen die na inschrijving besmet waren. Bij vrouwen was het zwangerschapspercentage hoog (10,3 per 100 personen - jaren) en de percentages verschilden niet significant tussen de studiegroepen. De TDF2-studie 22 in Botswana, een gerandomiseerde fase 2, een dubbelblinde, placebogecontroleerde studie van de veiligheid en de werkzaamheid van de dagelijkse mondelinge TDF/FC, waarbij 1,219 heteroseksuele mannen en vrouwen in Botswana werden opgenomen, en de follow-up werd voltooid.De deelnemers werden gezien voor maandelijkse vervolgbezoeken, en het onderzoeksmedicijn werd stopgezet bij vrouwen die tijdens het onderzoek zwanger werden. Onder deelnemers van beide geslachten samen, was de werkzaamheid van TDF/FC 62% (22%-83%). De werkzaamheidsschattingen per geslacht verschilden niet statistisch van elkaar of van de totale schatting, hoewel het kleine aantal eindpunten in de subgroepen van mannen en vrouwen het statistisch vermogen om een verschil op te sporen beperkte. De naleving van onderzoeksbezoeken was laag: 33,1% van de deelnemers was niet volledig per protocol. TDF/FTC-resistent virus werd tijdelijk waargenomen bij 1 deelnemer aan de placebogroep, er werd geen resistent virus vastgesteld bij 33 deelnemers die na de aanmelding seroomgekeerd waren. De Partners PREP-studie 3,21 was een dubbelblinde, placebogecontroleerde fase van de dagelijkse mondelinge studie van TDF/FTC of TDF ter voorkoming van HIV-overname door de niet-geïnfecteerde partner in 4,758 HIV-discordante heteroseksuele paren in Oeganda en Kenia. De studie werd stopgezet nadat een interim-analyse halverwege 2011 statistisch significante effectiviteit vertoonde in de geneesmiddelengroepen (TDF/FTC of TDF) vergeleken met de placebogroep. In 48% van de paren was de geïnfecteerde partner man. HIV-positieve partners hadden een mediane CD4 -telling van 495 cellen/μL en werden niet voorgeschreven antiretrovirale therapie omdat ze niet in aanmerking kwamen voor lokale behandelingsrichtlijnen. De deelnemers hadden maandelijkse vervolgbezoeken gekregen en het onderzoeksmiddel werd stopgezet onder vrouwen die zwanger werden tijdens het onderzoek. In beide groepen was de inname van geneesmiddelen per pil 84%. Misselijkheid, braken en duizeligheid kwamen vaker voor, vooral in de eerste maand van gebruik, onder degenen die willekeurig werden toegewezen aan TDF/FME dan onder de groepen die werden toegewezen aan placebo.De groepen verschilden niet in de percentages van ernstige klinische of laboratoriumbijwerkingen.Het percentage zwangerschappen en gevallen van foetale verlies verschilde niet per studiegroep. # FEM-PREP TRIAL De FEM-PrEP-studie 23 was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3 studie naar de werkzaamheid en klinische veiligheid van HIV-preventie bij dagelijkse TDF/FME bij heteroseksuele vrouwen in Zuid-Afrika, Kenia en Tanzania. De deelnemers werden gezien bij maandelijkse vervolgbezoeken en werden gestopt met het onderzoek. Tijdens dit onderzoek was de adherentie laag: er werd een onderzoeksmiddel aangetroffen in monsters in het bloed van minder dan 50% van de vrouwen die willekeurig werden toegewezen aan TDF/FME. Onder de ongewenste voorvallen werden in de eerste maand alleen nausea en braken (in de eerste maand) en tijdelijke, bescheiden verhogingen van de waarden voor de leverfunctietests vaker aangetroffen onder degenen die werden toegewezen aan TDF/FME dan aan placebo. In beide groepen werden geen veranderingen in de nierfunctie waargenomen. In de eerste analyses van de werkzaamheidsresultaten werd 4,7 infecties per 100/persoonsjaren aangetoond in de TDF/FME-groep en 5,0 infecties per 100 persoonsjaren in de placebogroep. De studie was bedoeld om de veiligheid van het gebruik van TDF te beoordelen en de effectiviteit van dagelijkse TDF bij het verminderen van het aantal HIV-besmettingen. De studielocaties in Kameroen en Nigeria werden vroegtijdig afgesloten omdat er operationele belemmeringen werden ontwikkeld, zodat de opvolgingsgegevens van deelnemers onvoldoende waren voor de geplande werkzaamheidsanalyse. De analyse van de veiligheidsgegevens uit onderzoeken uit Ghana en Kameroen vond geen statistisch significante verschillen in graad 3 of 4 hepatische of nierincidenten of in rapporten van klinische bijwerkingen. Acht HIV-seroconversies kwamen voor bij vrouwen in het onderzoek: 2 onder vrouwen in de TDF-groep (rate=0,86 per 100 persoonsjaren) en 6 onder vrouwen in de placebogroep (rate, 2,48 per 100 persoonsjaren), wat een percentage oplevert van 0,85 (95% CI, 0,03 - 1,93); P=0,24). Genotypeerde analyses hebben geen aanwijzingen opgeleverd voor geneesmiddelresistentie-mutaties. In 2011 werd de proefgroep met de huidige Tenofovir stopgezet nadat voorlopige analyses waren vastgesteld voor de futiliteit 26. De groep die de mondelinge TDF/VAT kreeg, bleef de geplande onderzoeksconclusie volgen tot de geplande onderzoeksconclusie van de TDF/VAT werd voortgezet tot de geplande onderzoeksconclusie van de TDF/VAT in Ghana, Cameroon en NEGERIA II (VAGINALE EN ORALE INTERVENTIES TEN CONTROLE OP DE EPIDEMICE) TRIAL VOICE (MTN-003) 25 was een gerandomiseerde, dubbelblinde fase 2B-studie waarin de mondelinge (TDF of TDF/FATC) en de actuele antiretrovirale (tenofovir) antiretrovirale (tenofovir) behandelingen werden vergeleken met de bijbehorende mondelinge en actuele placebo' s in het oosten en zuiden van Afrika. Na de uitsluiting van 15 vrouwen die later besloten een acute HIV-infectie te hebben gehad in een groep met mondelinge geneesmiddelen en 27 zonder follow-upbezoek na aanvang, kwamen er 52 HIV-incidenten voor in de groep met mondelinge TDF, 61 in de groep met TDF/ FTC en 60 in de groep met mondelinge placebo. Van de 315 deelnemers aan de willekeurige cohort van de case-cohort-subset voor wie elk kwartaal monsters beschikbaar waren, werd tenofovir aangetoond, gemiddeld in 30% van de monsters van vrouwen die willekeurig aan TDF werden toegewezen en in 29% van de monsters van vrouwen die willekeurig aan TDF/FC waren toegewezen. In alle onderzoeksgroepen met geneesmiddelen was het percentage monsters met aantoonbaar drugs minder dan 40% en gedurende de gehele studie werd een multivariate analyse uitgevoerd die was aangepast aan basisgegevens (met inbegrip van leeftijd, huwelijkse status), de opsporing van onderzoeksmiddelen werd niet geassocieerd met een verminderd risico op HIV-overname. Het aantal bevestigde verhogingen van de creatininewaarden (graad niet gespecificeerd) was hoger in de mondelinge TDF/FC-groep dan in de placebogroep voor oraal gebruik, maar er waren geen significante verschillen tussen de actieve patiëntengroep en de placebogroep voor andere veiligheidsresultaten. Van de vrouwen die na inschrijving bij aanvang een acute HIV-infectie hadden, hadden twee vrouwen uit de TDF/FC-groep een virus met de M184I/V-mutatie geassocieerd met FC-resistentie. Een vrouw in de TDF/FC-groep die HIV-infectie kreeg na inschrijving, had virus met de M184I/V-mutatie; geen enkele deelnemers met HIV-infectie hadden een virus met een mutatie geassocieerd met tenofovirresistentie. Dagelijkse mondelinge PREP met TDF/FTC wordt aanbevolen als één HIV-preventiemogelijkheid voor heteroseksueel actieve mannen en vrouwen die een aanzienlijk risico lopen op HIV-aanwas, omdat deze studies aantonen dat ze veilig zijn en dat er 2 tekenen van werkzaamheid zijn bij deze bevolkingsgroepen, vooral wanneer de therapietrouw hoog is. (IA) BTS 5 was een dubbelblinde, placebogecontroleerde studie van de veiligheid en de effectiviteit van de dagelijkse mondelinge TDF voor HIV-preventie onder 2,413 ID's in Bangkok, Thailand. De studie werd uitgevoerd in de geneesmiddelenbehandelingsklinieken; 22% van de deelnemers kreeg een methadonbehandeling bij aanvang. Bij elk maandelijkse bezoek konden de deelnemers kiezen voor ofwel een 28-daagse levering van pillen ofwel een dagelijkse behandeling met direct gecontroleerde geneesmiddelen. De studieklinieken (n=17) zorgden voor condooms, bleekmiddel (voor het schoonmaken van injectieapparatuur), methadon, primaire medische zorg en sociale diensten. In de gewijzigde intent-to-treat-analyse (met uitzondering van 2 deelnemers met bewijs van HIV-inschrijving) was de werkzaamheid van TDF 48,9% (95% CI, 9.6.72,2 P,01) Er werd een post-hoc gemodificeerde intent-to-treat-analyse uitgevoerd, waarbij er binnen 28 dagen na inschrijving 2 extra deelnemers werden verwijderd aan wie HIV-infectanten werden geïdentificeerd, waaronder alleen deelnemers aan direct waargenomen therapie, die voldeden aan vooraf vastgelegde criteria voor hoge therapietrouw (het nemen van een pil met minstens 71% van de dagen en het ontbreken van niet meer dan twee opeenvolgende doses), en die aantoonbaare niveaus van tenofovir in hun bloed hadden. Onder deze groep deelnemers was de werkzaamheid van TDF in het plasma geassocieerd met een reductie van 73,5% in het risico op HIV-inname (95% CI, 16.6-94,0; P = 003). Onder de 49 HIV-besmettingen waarvoor viraal RNA kon worden versterkt (van 50 gevallen van besmettingen en 2 infecties die later bij opname in de placebogroep aanwezig waren), werden er geen virus met mutaties geassocieerd met TDF-resistentie geïdentificeerd, onder de deelnemers met HIV-infectie die maximaal 24 maanden werden gevolgd, was de virusbelasting van HIV in de TDF lager dan in de placebogroep bij het bezoek aan de HIV-infectie (P =.01), maar niet daarna (P =.10). Dagelijkse mondelinge PREP met TDF/FC (of TDF alleen) wordt aanbevolen als één HIV-preventiemogelijkheid voor IDU's met een aanzienlijk risico op HIV-overname, omdat deze studie bewijs geeft van de veiligheid en werkzaamheid van TDF als PREP in deze populatie, vooral wanneer de therapie hoog is. (IA) Het nemen van een seksuele voorgeschiedenis wordt aanbevolen voor alle volwassen en adolescente patiënten in het kader van de permanente primaire zorg, maar de seksuele voorgeschiedenis wordt vaak uitgesteld vanwege dringende zorgproblemen, problemen met de provider of te verwachten ongemak bij patiënten. Dit uitstel is gebruikelijk bij aanbieders van primaire zorg 29, STI zorg, 30 en HIV zorg. Het nemen van seksuele voorgeschiedenis is een noodzakelijke eerste stap om aan te geven tegen welke patiënten in een klinische praktijk seks hebben met partners van hetzelfde geslacht, die seks hebben met partners van verschillend geslacht, en tegen welke specifieke seksuele gedragingen hen in gevaar kunnen brengen of beschermen tegen HIV-verwerving. De therapeut kan dit onderwerp introduceren door te verklaren dat het nemen van een korte seksuele voorgeschiedenis een routinematige praktijk is, ga verder uit te leggen dat de informatie noodzakelijk is voor de verstrekking van individueel passende seksuele gezondheidszorg, en tot slot door het bevestigen van de vertrouwelijkheid van patiënteninformatie. Omdat het aanbieden van PREP momenteel is aangegeven voor MSM met een aanzienlijk risico op HIV-aanwas, is het belangrijk te bedenken dat, hoewel 76% van de MSM die in 2008 in 21 Amerikaanse steden werd onderzocht, melding heeft gemaakt van een bezoek aan de gezondheidszorg in het afgelopen jaar 34, andere studies hebben uitgewezen dat de zorgverleners niet om vragen vragen stellen, en dat patiënten vaak geen melding maken van homoseksuele gedragingen 35. Box A1 bevat een reeks korte vragen die bedoeld zijn om mannen te identificeren die op dit moment seks hebben met mannen en om een zeer belangrijke reeks seksuele praktijken te beoordelen die verband houden met het risico van HIV-aanwas. BOX A1 - RISICOVERKLARING VOOR MSM 36 Vak A2 bevat een aantal korte vragen die bedoeld zijn om vrouwen en mannen te identificeren die op dit moment seks hebben met partners van verschillend geslacht (heteroseksueel actief) en om een reeks belangrijke seksuele praktijken te beoordelen die verband houden met het risico op HIV-aanwas, zoals geïdentificeerd in de PREP-tests en epidemiologische studies. In de afgelopen 6 maanden: Hebt u seks gehad met mannen, vrouwen of beide? (als mannen of beide geslachten) Hoeveel mannen heeft u seks gehad met? Hoe vaak heeft u niet ontvankelijk anale seks gehad (u was de onderkant) met een man die geen condoom droeg? Hoeveel van uw mannelijke sekspartners waren HIV-positief? (indien positief) Met deze HIV-positieve mannelijke partners, hoe vaak had u anale seks (u was u de top) zonder condoom? Bovendien kunnen voor alle seksuele actieve patiënten therapeuten de laatste zes maanden melding maken van de diagnoses van bacteriële STI's (chlamydia, syfilis, gonorroe) als bewijs van seksuele activiteit die zou kunnen leiden tot blootstelling aan HIV. Voor het heteroseksuele vrouwen en mannen kan seks zonder condoom (of het juiste gebruik daarvan) ook worden aangetoond door recente zwangerschap van een vrouwelijke patiënt of seksuele partner van een mannelijke patiënt. Ook moeten kliniekartsen alle patiënten kort screenen op alcoholmisbruik 41 (met name vóór seksuele activiteit) en het gebruik van illegale niet-injectiemiddelen (b.v. amylnitriet, stimulerende middelen). 42,43 Het gebruik van deze stoffen kan van invloed zijn op seksuele risico's en de gezondheid van de lever of de nier, of de handhaving van geneesmiddelen, die van invloed kunnen zijn op de keuze voor het voorschrijven van geneesmiddelen voor het gebruik van de PREP. Het risico van HIV-aanwas wordt zowel bepaald door de frequentie van specifieke seksuele praktijken (bijvoorbeeld onbeschermde anale geslachtsgemeenschap) als door de waarschijnlijkheid dat een sekspartner HIV-besmetting heeft. Hetzelfde gedrag wanneer gemeld wordt in gemeenschappen en demografische bevolkingsgroepen met een hoge HIV-prevalentie of bij partners waarvan bekend is dat ze HIV-besmetting hebben, zal eerder leiden tot blootstelling aan HIV en zal wijzen op een grotere behoefte aan intensieve risicoreductiemethoden (PrEP, multisession behavioral counseling) dan wanneer ze voorkomen in een gemeenschap of bevolking met een lage HIV-prevalentie (zie of /). Na de evaluatie van het risico op HIV-aanwas moeten artsen overleg plegen met de patiënt over de vraag welke van de verschillende effectieve preventiemethoden (b.v. PREP, gedragsinterventies) 45. Bij de ondersteuning van een consistent en correct condoomgebruik is het mogelijk en de patiënt is gemotiveerd om dit te bereiken, worden hoge niveaus van bescherming tegen zowel HIV als meerdere SOA's 46.47 geboden zonder de bijwerkingen of kosten van geneesmiddelen. Een arts kan een consistent condoomgebruik ondersteunen door korte klinische begeleiding te bieden (zie Subrubriek 7 van het Providers' Supplement), door de patiënt te verwijzen naar gedragsgeneeskundige of gezondheidsvoorlichtingspersoneel in de klinische omgeving, of door de patiënt te verwijzen naar lokale of lokale gezondheidsdiensten. Heeft u seks gehad met mannen, vrouwen of beide? (als u een ander geslacht of beide geslachten heeft) Met hoeveel mannen/vrouwen heeft u seks gehad? Hoe vaak heeft u geen condoom gebruikt terwijl u noch uw partner een condoom droeg? Met hoeveel van uw sekspartners was HIV-positief? (als dat positief is) Hoe vaak heeft u met deze HIV-positieve partners geen vaginale of anale seks gehad zonder condoom? Voor elke reguliere seksuele partner die HIV-positief wordt genoemd, moet de arts bepalen of de partner antiretrovirale therapie krijgt en of een recente evaluatie wijst op een niet-waarneembare virusbelasting. Naast de bekende voordelen voor de gezondheid van virusbelastingsbeperking, heeft een recent onderzoek (HPTN 05253) aangetoond dat de onderdrukking van de virusbelasting een hoge, maar niet volledige bescherming biedt tegen HIV-overdracht aan een heteroseksuele partner (96% reductie). Gezien de effectiviteit en veiligheid die zijn aangetoond in het PREP-onderzoek met IDU, kan het verstrekken van PREP aan degenen die melding maken van injectiegedrag dat hen een aanzienlijk risico op het verwerven van HIV-besmetting oplevert, bijdragen tot HIV-preventie voor IDU zowel op individueel als op bevolkingsniveau. Een consistent condoomgebruik ("always") wordt geassocieerd met een reductie van 80% van de HIV-overname onder heteroseksuele paren 48. Echter, inconsistent condoomgebruik is minder effectief, 37,49 en studies hebben een laag percentage recent consistent condoomgebruik gemeld onder MSM 50 en andere seksueel actieve volwassenen 51. Vooral lage percentages zijn gemeld wanneer condoomgebruik werd gemeten over meerdere maanden in plaats van tijdens de laatste sekse of de laatste 30 dagen 52. Daarom, tenzij de patiënt het vertrouwen heeft dat consistent condoomgebruik kan worden bereikt, moeten aanvullende HIV-preventiemethoden worden verstrekt, waaronder de overweging van PREP, terwijl condoomonderzoek wordt voortgezet. Een patiënt die meldt dat 1 of meer regelmatige sekspartners een onbekende HIV-status hebben, moet HIV-tests worden aangeboden voor deze partners, hetzij in de praktijk van de arts, hetzij op een vertrouwelijke testplaats (zie zip code lookup bij /). Hoewel de huidige aanwijzingen ontoereikend zijn voor een aanbeveling om alle patiënten te laten onderzoeken voor injectie of ander illegaal drugsgebruik, beveelt de US Prevention Services Task Force aan dat therapeuten alert zijn op de tekenen en symptomen van het illegale drugsgebruik bij patiënten. 26 Klinici moeten bepalen of patiënten die op dit moment illegale drugs gebruiken, gedrags-, medicatie- of intramurale of intramurale behandeling volgen. Voor personen met een voorgeschiedenis van het gebruiken van illegale drugs, maar die op dit moment niet worden geïnjecteerd, moeten therapeuten het risico op recidief beoordelen, samen met het gebruik van recidiefpreventiediensten door patiënten (bijvoorbeeld een drugs-gerelateerd gedragsondersteuningsprogramma, gebruik van geestelijke gezondheidszorg, 12-stapsprogramma). Vak A3 bevat een aantal korte vragen die kunnen helpen bij het identificeren van personen die illegale drugs gebruiken, en bij het beoordelen van een zeer belangrijk pakket van injectiepraktijken die verband houden met het risico op HIV-aanwas zoals geïdentificeerd in het PREP-onderzoek met IDU5 en in epidemiologische studies 56,58. PREP of andere HIV-preventie moet worden geïntegreerd met preventie- en klinische zorgdiensten voor de vele bedreigingen voor de gezondheid van IDU's die kunnen optreden (bijvoorbeeld infectie met hepatitis B en C, abces, septicemieën, endocarditis, overdosis) 59. Daarnaast kunnen verwijzingen naar geneesmiddelenbehandeling, geestelijke gezondheidszorg en sociale diensten worden aangegeven 59. Voor de veiligheid van de patiënten, HIV-tests en de documentatie van de resultaten zijn vereist om te bevestigen dat patiënten geen HIV-besmetting hebben bij het gebruik van geneesmiddelen voor therapeutische doeleinden. Voor de veiligheid van de patiënten, HIV-tests en minstens om de drie maanden herhaald moeten worden (voordat de recepten opnieuw worden ingevuld of opnieuw worden afgegeven). Deze eis moet worden uitgelegd aan patiënten tijdens de discussie over de vraag of PREP geschikt is voor hen. De CDC en de US Preventive Services Task Force bevelen aan dat MSM, ID's, patiënten met een sekspartner die HIV-besmetting heeft, en anderen met een aanzienlijk risico op HIV-aanwas ten minste jaarlijks een HIV-test ondergaan, of voor degenen die ooit geneesmiddelen hebben geïnjecteerd die niet door een andere persoon zijn voorgeschreven? In het iPrEx-onderzoek ontwikkelde zich een geneesmiddelresistentievirus bij 2 personen met een niet-herkende acute HIV-infectie bij inschrijving en voor wie TDF/FTC was verstrekt. Deze deelnemers hadden negatieve testresultaten voordat ze begonnen met het gebruik van PREP, testten positief bij een later studiebezoek, en PCR (polymeraseketenreactie) op opgeslagen monsters van het eerste bezoek ontdekte de aanwezigheid van virus. Bij ondervraagde gevallen rapporteerden de meeste van de 10 acuut geïnfecteerde deelnemers (8 van wie de placebogroep willekeurig was toegewezen) tekenen en symptomen die consistent waren met een virussyndroom 2. Beide acuut geïnfecteerde patiënten waaraan TDF/FC was toegewezen, hadden de M184V/I-mutatie geassocieerd met emtricitabineresistentie, maar niet de K65R-mutatie geassocieerd met tenofovirresistentie 2. Bij de deelnemers die PREP-medicijnen kregen in het US MSM-onderzoek en in de Partners PREP, TDF2, en VOICE-onderzoeken (zie tabel 6), de M184V-mutatie, ontwikkeld in verschillende personen die werden opgenomen en begonnen met een niet-herkende acute HIV-hiv-resistentiebehandeling. Maar K65R ontwikkelde zich slechts in één studie (in de TDF2-studie), maar er zijn geen veranderingen opgetreden bij personen die na aanvang van de studie een infectie kregen. Volwassene Zonder acute of gevestigde HIV- infectie Elke injectie van geneesmiddelen die niet zijn voorgeschreven door een arts in de afgelopen 6 maanden en ten minste een van de volgende Elk deel van de injectie- of geneesmiddelenpreparatieapparatuur in de afgelopen 6 maanden In de afgelopen 6 maanden werd een methadon-, buprenorfine- of suboxonebehandelingsprogramma gebruikt Risico op seksuele verwerving (ook geëvalueerd volgens de criteria in vak B1 of B2) met aanvullende risicofactoren, elke 3-6. 60 Echter, buiten de context van de afgifte van PREP's, worden de tests vaak niet zo vaak gedaan als aanbevolen. 61 Op zijn minst moeten therapeuten binnen de week voorafgaand aan het starten (of reanimeren) van de PREP-medicijnen een negatief anti-antilichaamtestrapport documenteren. Daarom moeten artsen een voorgeschiedenis van niet-specifieke symptomen of symptomen van virusbesmetting in de voorafgaande maand of op de dag van de evaluatie (tabel 7) in alle PREP-kandidaten met een negatief of onbepaalde resultaat van een HIV-antilichaamtest inroepen. Facultatieve aanpassing voor een laag effectief gewicht 71 Als het feitelijke gewicht van het lichaam kleiner is dan dat van het IBW (ideaal Lichaamsgewicht) gebruikt voor de berekening van het eCrCl. # Facultatieve aanpassing van het werkelijke gewicht van het lichaam 71 Gebruikt alleen indien het feitelijke gewicht 30% hoger is dan het IBW. Anders wordt de IBW gebruikt. Sexueel actieve volwassenen (met name MSM) en personen die illegale drugs gebruiken, lopen het risico een infectie met het HBV-virus (HBV) te krijgen van 74 en het hepatitis C-virus (HCV) 75. Vaccinatie tegen HBV wordt aanbevolen voor alle jongeren en volwassenen, met name voor MSM 76. Daarom moet de status van HBV en de HCV- infectie worden gedocumenteerd door screening serologie voordat TDF/FTA wordt voorgeschreven als PREP (zie tabel 8). De patiënten die vastgesteld zijn of vatbaar zijn voor een HBV-infectie dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd. Bovendien zijn zowel TDF als FTC actief tegen HBV. Dit heeft twee implicaties voor het gebruik van PREP. Ten eerste, als patiënten met een actieve HBV-infectie stoppen met het gebruik van deze geneesmiddelen, moet de werking van de lever nauwlettend worden gecontroleerd omdat heractiveerde HBV-infectie kan leiden tot leverschade 77. Het uiteindelijke doel van het PREP is het verminderen van de besmetting met HIV met de daaruit voortvloeiende ziekte, sterfte en kosten voor individuen en de samenleving. Daarom moeten artsen die de verstrekking van PREP in gang zetten geneesmiddelenschema's voorschrijven die veilig en doeltreffend zijn gebleken voor niet-geïnfecteerde personen die aan aanbevolen criteria voldoen om hun risico op HIV-aanwas te verminderen. Geeft patiënten informatie over de geneesmiddelen en het behandelingsschema om hun veilige gebruik te maximaliseren. Steunt patiënten bij het verkrijgen en handhaven van beschermende niveaus van geneesmiddelen in hun lichaam om HIV-risicovermindering te ondersteunen en te voorkomen, of om patiënten te helpen bij het minimaliseren van hun blootstelling aan HIV effectieve anticonceptie te bieden aan vrouwen die PREP gebruiken en die geen zwangere patiënten willen worden Monitoren om HIV-besmetting, geneesmiddelentoxiciteit en niveaus van risicogedrag op te sporen, om de aangegeven veranderingen aan te brengen in strategieën om de gezondheid van patiënten op lange termijn te ondersteunen. De geneesmiddelen die veilig en doeltreffend zijn gebleken en die momenteel door de FDA voor PREP zijn goedgekeurd bij gezonde volwassenen die risico lopen HIV-besmetting te krijgen, zijn de combinatie met vaste doses van TDF en FME in één enkele dagelijkse dosis (zie tabel 9). Daarom is TDF/FME de aanbevolen geneesmiddelen die voorgeschreven moeten worden voor PREP voor MSM, heteroseksuele actieve mannen en vrouwen, en IDH die aan aanbevolen criteria voldoen. Omdat alleen TDF doeltreffend is gebleken in studies met IDU en heteroseksuele actieve mannen en vrouwen, kan het worden beschouwd als een alternatief voor deze specifieke bevolkingsgroepen. Omdat PREP voor MSM, TDF alleen niet aanbevolen wordt omdat er geen studies zijn uitgevoerd, is de werkzaamheid van TDF alleen voor MSM onbekend. Naast de veiligheidsgegevens die verkregen zijn in klinische onderzoeken met PREP, zijn er gegevens over geneesmiddelen en toxiciteit op langere termijn verkregen door individueel onderzoek naar het gebruik van HIV-geïnfecteerde personen. Andere geneesmiddelen en andere doseringsschema's zijn nog niet veilig of doeltreffend gebleken voor het voorkomen van HIV-overname onder anders gezonde volwassenen en worden niet goedgekeurd door de FDA voor PREP. Er is geen wetenschappelijke consensus over de vraag welke intracellulaire concentraties bescherming bieden tegen geneesmiddelen of de beschermende bijdrage van elk middel in specifieke weefsels van het lichaam. Er is aangetoond dat de farmacokinetiek van TDF en FYROM varieert per weefsel 80. Gegevens uit verkennende farmacokinetische studies uitgevoerd met HIV-ongeïnfecteerde mannen en vrouwen leveren voorlopige gegevens over de tijd die nodig is om een stabiele concentratie tenofovirdifosfaat (TFV-DP, de geactiveerde vorm van de geneesmiddelen) te bereiken in bloed (PBMC's), rectale en vaginale weefsels 81,82. Deze gegevens wijzen erop dat de maximale intracellulaire concentraties van TFV-DP in bloed bereikt worden na ongeveer 20 dagen dagelijkse orale dosering, in rectaal weefsel op ongeveer 7 dagen, en in cervicovaaginale weefsels op ongeveer 20 dagen. Minstens om de drie maanden om de HIV-tests te herhalen en te beoordelen op tekenen of symptomen van acute infectie om te documenteren dat patiënten nog steeds HIV-negatieven zijn (zie figuur) o Herhaalde zwangerschapstests voor vrouwen die zwanger kunnen worden o Geeft een recept of een bijvullende vergunning voor dagelijkse TDF/FME's voor niet meer dan 90 dagen (tot de volgende HIV-test) o Beoordeel bijwerkingen, adhesie en HIV-verwervingsrisico' s o Biedt ondersteuning voor het vasthouden van geneesmiddelen en het verminderen van risico's o Reageer op nieuwe vragen en geef nieuwe informatie over het gebruik van PREP' s Minstens om de zes maanden om eCrCl te controleren Als er andere bedreigingen voor de nierveiligheid aanwezig zijn (bijvoorbeeld hypertensie, diabetes), kan het nodig zijn om de nierfunctie vaker te controleren of aanvullende tests op te nemen (bijvoorbeeld urinalysis voor proteïnurie) Een verhoging van het serumcreatinine is geen reden om behandeling tegen te houden als eCrcl blijft ≥60 ml/min. o STI-tests worden aanbevolen voor seksueel actieve jongeren en volwassenen (d.w.z. syfilis, gonorroe, chlamydia) 83 Minstens elke 12 maanden om de noodzaak te evalueren van voortzetting van de PREP als onderdeel van HIV-preventie OPTIONALE BEOORDELINGEN Alle patiënten die behandeld worden met PREP dienen geïnformeerd te worden over de bijwerkingen van HIV-patiënten in klinische studies (zie tabel 5). In deze onderzoeken werden bijwerkingen zelden gemeld en gewoonlijk opgelost binnen de eerste maand na het innemen van het PREP ("start-upsyndroom"). De clici moeten het gebruik van anti-the-counter-medicijnen tegen hoofdpijn, misselijk en flatulentie bespreken. De patiënten moeten ook worden geadviseerd over tekenen of symptomen die wijzen op een dringende evaluatie (b.v. de symptomen die wijzen op mogelijke acute nier- of acute HIV-infectie). Het is echter onduidelijk of deze afname van de botmineraaldichtheid (BMD) zou worden waargenomen bij HIV-geïnfecteerde personen behandeld met antiretrovirale combinatietherapie (met inbegrip van TDF- bevattende regimes) 84,85. De iPrEx-studie (TDF/FTC) en de CDC PREP-veiligheidsstudie bij MSM (TDF) hebben in de studies een seriele dubbel-emission x-ray absorptiometry (DEXA) scan uitgevoerd op een subset van MSM en hebben vastgesteld dat een kleine (~1%) afname van BMD, die zich in de eerste maanden van de PREP heeft voorgedaan, ofwel gestabiliseerd was, ofwel terugkeerde naar normale 20,86. Daarom worden DEXA-scans of andere beoordelingen van de gezondheid van het bot niet aanbevolen voordat er een PREP wordt gestart of voor de controle van personen tijdens het gebruik van PREP. Wie een voorgeschiedenis heeft van pathologische of fragiele botbreuken of die significante risicofactoren voor osteoporose heeft, dient te worden geraadpleegd en behandeld. # THERAPEUTIC DRUGmonITORING Soortgelijk aan het beperkte gebruik van therapeutische geneesmiddelenbewaking (TDM) bij de behandeling van HIV-besmetting 66, een aantal factoren die verminderen tegen het routinematige gebruik van TDM tijdens het PREP. Deze factoren zijn onder meer: 1) een gebrek aan vastgestelde concentraties in het bloed geassocieerd met een robuuste werkzaamheid van TDF of FME voor de preventie van HIV-overname bij volwassenen na blootstelling tijdens de penis-rectale of penis-vaginale intercourse 87 en 2) de beperkte maar groeiende beschikbaarheid van klinische laboratoria voor de bepaling van antiretrovirale geneesmiddelenconcentraties onder strikte kwaliteitsbewakings- en kwaliteitsnormen. Sommige artsen willen echter wel regelmatig gebruik maken van TDM om de naleving van de PREP-behandelingen te beoordelen. Indien dit het geval is, moet een zeer belangrijke beperking worden erkend. De concentraties van geneesmiddelen in het bloed of in het bloed weerspiegelen slechts zeer recente doses, dus het zijn geen geldige schattingen van consistente naleving 88. Als de geneesmiddelen echter niet worden opgespoord of op een zeer laag niveau worden aangetoond, zou ondersteuning voor het versterken van de geneesmiddelenhandhaving worden aangegeven. Alle personen met HIV-positieve testresultaten, zowel bij screening als tijdens het gebruik van alleen TDF/FC of TDF als PREP, moeten de volgende diensten krijgen 66. Laboratoriumbevestiging van HIV-status (zie figuur) Bepaling van het aantal CD4 lymfocyten en virusbelasting om therapeutische beslissingen te sturen Documentatie van de resultaten van genotype HIV-virusresistentietests om toekomstige behandelingsbesluiten te begeleiden Een ervaren provider voor de continue medische behandeling van HIV-besmetting Begeleiding over hun HIV-status en maatregelen die zij moeten nemen om HIV-overdracht naar anderen te voorkomen en om hun eigen gezondheid te verbeteren Ondersteuning of verwijzing naar, de plaatselijke gezondheidsafdeling voor de identificatie van sekspartners die onlangs aan HIV zijn blootgesteld, zodat zij kunnen worden getest op HIV-besmetting, die wordt overwogen voor niet-professionele postexposure preventie (nPEP) en advies over hun risicoreductiepraktijken 89 Daarnaast dient een vertrouwelijk rapport over nieuwe HIV-besmetting te worden verstrekt aan de plaatselijke gezondheidsafdeling. De patiënten kunnen om verschillende redenen stoppen met de behandeling met PREP, waaronder persoonlijke keuze, veranderde levenssituaties die leiden tot een verminderd risico op HIV-overname, onaanvaardbare toxiciteiten, chronische non-adherentie van het voorgeschreven doseringsregime, ondanks pogingen om de dagelijkse inname van pillen te verbeteren, of het verwerven van HIV-besmetting. Bij stopzetting om welke reden dan ook, moet het volgende worden vastgelegd in de gezondheidsgegevens: HIV-status op het moment van stopzetting van de behandeling Reden voor stopzetting van de behandeling met PREP Recente geneesmiddelenzetting en gemeld seksueel risicogedrag Voor personen met HIV-infarct, zie personen met HIV-infarct Documented. Voor personen met actieve hepatitis B-infectie, zie Speciale klinische overwegingen.Iedereen die de behandeling met PREP-medicijnen wil hervatten nadat zij gestopt zijn, moet dezelfde voorafgaande evaluatie ondergaan als een persoon die onlangs is voorgeschreven. Bovendien wordt zwangerschap geassocieerd met een verhoogd risico op HIV-overname 90. PREP-gebruik perikonceptie en tijdens de zwangerschap door de niet-besmette partner kan een aanvullend hulpmiddel bieden om het risico op seksuele HIV-overname te verminderen. Zowel de FDA-etiketteringsinformatie 6 als de perinatale antiretrovirale behandelingsrichtlijnen 91 staan dit gebruik toe. Echter, gegevens die rechtstreeks verband houden met de veiligheid van het gebruik van PREP voor een ontwikkelende foetus zijn beperkt. De providers moeten de beschikbare informatie over mogelijke risico's en voordelen van het begin en de voortzetting van het PREP tijdens de zwangerschap bespreken, zodat een weloverwogen beslissing kan worden genomen. (zie supplement 6 op paragraaf 5). In de PREP-onderzoeken met heteroseksuele vrouwen werd de behandeling met geneesmiddelen onmiddellijk stopgezet voor zwangere vrouwen, zodat de veiligheid van blootgestelde foetussen niet adequaat kon worden beoordeeld. Een enkel klein onderzoek naar het gebruik van periconceptie van TDF bij 46 niet-geïnfecteerde vrouwen in HIV-discordante paren vond geen schadelijke effecten op de zwangerschap en geen HIV-besmettingen. 92 Bovendien, omdat TDF en FTC op grote schaal worden gebruikt voor de behandeling van HIV-besmetting en voortgezet tijdens zwangerschappen die zich voordoen, 76,77,93 De gegevens over de resultaten van zwangerschap in het antiretrovirale zwangerschapsregister geven geen aanwijzingen voor schadelijke effecten bij foetussen die aan deze geneesmiddelen zijn blootgesteld 94. De providers zouden HIV-disharmoniserende paren moeten opleiden die zwanger willen worden over de mogelijke risico's en voordelen van alle beschikbare alternatieven voor een veiligere conceptie 95 en indien aangegeven verwijzingen moeten maken voor kunstmatige voortplantingstherapieën. Of er nu wel of geen PREP wordt gekozen, de HIV-geïnfecteerde partner moet een effectieve antiretrovirale therapie voorgeschreven krijgen voordat conceptiepogingen worden ondernomen 96: als de geïnfecteerde partner een mannelijke partner is, om het risico op overdracht-gerelateerde virusbelasting in het zaad te verminderen; en beide geslachten, ten behoeve van hun eigen gezondheid 53. Bovendien worden zorgverleners sterk aangemoedigd om informatie te verstrekken over zwangerschappen waarin PREP wordt gebruikt bij /. De veiligheid van PREP met TDF/FTC of TDF alleen voor baby's die tijdens lactatie zijn blootgesteld, is echter onvoldoende onderzocht. Uit gegevens van studies van kinderen geboren met HIV-geïnfecteerde moeders en blootgesteld aan TDF of FTC via borstmelk, blijkt dat de blootstelling aan geneesmiddelen beperkt is. 93,97 Bovendien heeft de Wereldgezondheidsorganisatie aanbevolen om TDF/FTA of 3TC/efavirenz te gebruiken voor alle zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven voor de preventie van de overdracht van perinatale en postnatale moeder-kinderoverdracht van HIV 98. Daarom dienen providers de huidige aanwijzingen te bespreken over de mogelijke voordelen en risico's van het starten van het PREP tijdens de lactatie, zodat een weloverwogen beslissing kan worden genomen. TDF en FTC zijn elk actief tegen zowel HIV- infectie als HBV- infectie en kunnen zo de ontwikkeling van een significante leverziekte verhinderen door de replicatie van HBV te onderdrukken. Momenteel is alleen TDF goedgekeurd voor dit gebruik. Bij personen met een aanzienlijk risico op zowel HIV-aanwas als actieve HBV-infectie, kunnen dagelijkse doses TDF/FST's met name worden aangegeven. Alle personen die gescreend zijn op PREP die positief testen op het hepatitis B-oppervlakte-antigen (HBsAg) moeten worden geëvalueerd door een therapeut die ervaring heeft met de behandeling van HBV-besmetting. TDF is geassocieerd met een bescheiden verminderde nierfunctie wanneer het wordt gebruikt als onderdeel van een antiretrovirale behandelingsprogramma bij personen met een HIV-infectie (die zelf de nierfunctie kan beïnvloeden). Omdat er andere HIV-preventiemogelijkheden beschikbaar zijn, is het enige PREP-regime dat tot nu toe effectief is gebleken (TDF/FC) en goedgekeurd door FDA voor PREP niet geïndiceerd voor personen met chronische nierinsufficiëntie. 6 AOLESCENT MINORS 101 Als onderdeel van de primaire gezondheidszorg moet HIV-screening worden besproken met alle jongeren die seksueel actief zijn of een voorgeschiedenis hebben van het gebruik van injectiemiddelen. Klinieken die overwegen PREP te verstrekken aan een persoon onder de leeftijd van juridische volwassenheid (een minderjarige) moeten zich bewust zijn van lokale wetten, verordeningen en beleidsmaatregelen die van toepassing kunnen zijn 102. TDF vormt een zeer hoge barrière voor de ontwikkeling van HBV-resistentie, maar het is belangrijk de noodzaak van een consequente handhaving van de dagelijkse doses van TDF/FST ter voorkoming van reactivering van HBV-besmetting met het daaraan gerelateerde risico op leverschade te versterken en het mogelijke risico op het ontwikkelen van TDF-resistente HBV-infectie te minimaliseren 100. Indien PREP niet langer nodig is om HIV-besmetting te voorkomen, dient er een aparte bepaling te worden gemaakt over de voortzetting van TDF/FST als middel voor de behandeling van HBV-infectie. Hoewel de FDA-etikettering informatie bevat over de PREP-aanwijzingen voor "volwassenen", wordt een leeftijd waarboven een adolescent wordt beschouwd als een volwassene niet verstrekt. 6 Geen van de afgeronde PREP-tests omvatten ook personen onder de 18 jaar. Daarom moeten artsen zorgvuldig overwegen of er gegevens over de veiligheid en de effectiviteit van PREP's zijn genomen door personen jonger dan 18 jaar, of er bot- of andere toxiciteiten zijn bij jongeren die nog steeds groeien, en of er veiligheidsgegevens beschikbaar zijn wanneer TDF/FC wordt gebruikt in behandelingsprogramma's voor HIV-geïnfecteerde jongeren 103. Als deze blootstelling niet geïsoleerd is, en de persoon is vastgesteld dat hij geen HIV-besmetting heeft, moeten de artsen overwegen onmiddellijk met de PREP te beginnen omdat de eerste 28 dagen in overeenstemming zijn met een aanbevolen nPEP-behandelingsregime 104. Als de blootstelling geïsoleerd is (bijvoorbeeld seksuele aanranding, infrequent condom failure), dient nPEP te worden voorgeschreven, maar voortzetting van antiretrovirale geneesmiddelen is niet geïndiceerd na afloop van de 28-daagse PEP-behandeling. Mensen die herhaaldelijk nPEP zoeken, moeten worden geëvalueerd voor mogelijk gebruik van PREP na bevestiging dat ze geen HIV-infectie hebben gekregen 105. Omdat HIV-besmetting kort na een nPEP-behandeling kort na een nPEP-behandeling is gemeld, kan de PREP-behandeling beter beschermend zijn dan herhaalde episodes van nPEP. De gegevens van de gepubliceerde studies van de dagelijkse orale PREP wijzen erop dat de handhaving van geneesmiddelen van cruciaal belang is voor het bereiken van het maximale preventie-voordeel (zie tabel 4) en het verminderen van het risico op selectie voor een resistent virus als de niet-overmoeding leidt tot HIV-aanname 106,107. Drie aanvullende studies versterken de noodzaak tot het voorschrijven en ondersteunen de handhaving van ononderbroken dagelijkse doses van TDF/FTC. Een onderzoek naar de farmacokinetiek van direct waargenomen TDF-doses in MSM in het STRAND-onderzoek toonde aan dat de intracellulaire niveaus van de actieve vorm van TDF (tenofovirdifosfaat), wanneer toegepast op het statistische model voor de detectie van geneesmiddelen met iPrEx-deelnemers, overeenstemmen met een HIV-risicoreductie van 99% voor 7 doses per week, 96% voor 4 doses per week, en 76% voor 2 doses per week 87. Een pilotstudie van dagelijks TDF/FC als PREP met jonge MSM werd stopgezet toen de resultaten van de iPrEx-studie werden gemeld. 108 Van de 68 ingeschreven mannen (gemiddelde leeftijd, 20 jaar; 53% Afrikaans-Amerikaans; 40% Latijns-Latijns-) plasma-monsters werden getest om de therapietrouw objectief te meten. Bovendien heeft een studie met MSM en commerciële sekswerkers in Kenia de naleving geëvalueerd van dagelijkse, vaste intervals (maanddagen en vrijdagen) en coïtale interviews (enkele postcoïtale) doseringsschema's van TDF/FME door middel van het gebruik van pillenflessen met dopjes die werden gecontroleerd door een elektronisch geneesmiddelenbewakingssysteem (MEMS) en maandelijkse interviews over seksueel gedrag 12. Van de 67 mannen en 5 vrouwen in deze studie, heeft 83% zich aan dagelijkse dosering gehouden, 55% aan vaste-interval dosering en 26% aan postcoïtale doseringsprogramma's. Deze bevindingen wijzen erop dat de dagelijkse dosering beter is dan de dagelijkse dosering, zoals momenteel aanbevolen, dan met niet-dagelijkse schema's (die nog niet bewezen zijn effectief als PREP). Hoewel veel gepubliceerde artikelen betrekking hebben op anti-retrovirale geneesmiddelentrouwen onder personen die behandeld worden voor HIV-besmetting, kunnen deze bevindingen slechts gedeeltelijk van toepassing zijn op de PREP-gebruikers. HIV-behandelingsprogramma's omvatten meer dan 2 geneesmiddelen (vaak meer dan 1 pil per dag), wat leidt tot een verhoogde pillast, en de mogelijkheid van bijwerkingen en toxiciteit bij 3 of meer geneesmiddelen kan voorkomen die niet alleen bij TDF/FTC voorkomen. De motivatie van personen die behandeld worden voor HIV-besmetting en personen die proberen HIV-besmetting te voorkomen kan verschillen. Omdat PREP gebruikt zal worden bij anders gezonde volwassenen, kunnen studies naar het gebruik van geneesmiddelen bij asymptomatische volwassenen ter voorkoming van mogelijke ernstige toekomstige gezondheidsresultaten ook informatief zijn voor het verbeteren van de naleving van de PREP-medicijnen. 111.112 Bij het instellen van een PREP-behandeling moeten artsen de patiënten opvoeden, zodat ze goed weten hoe ze hun medicijnen moeten innemen (d.w.z. wanneer ze ze moeten innemen, hoeveel pillen ze bij elke dosis moeten innemen) en wat ze moeten doen als ze problemen ondervinden (bijvoorbeeld wat een gemiste dosis is, wat ze moeten doen als ze een dosis missen). De patiënten moet worden verteld dat ze één enkele gemiste dosis moeten innemen zodra ze het zich herinneren, tenzij het bijna tijd is voor de volgende dosis. Als het bijna tijd is voor de volgende dosis, moeten de patiënten de gemiste dosis overslaan en doorgaan met het gebruikelijke doseringsschema. Een recente evaluatie van de follow-up-onderzoeken naar antiretrovirale behandelingen in de afgelopen 15 jaar en de nalevingsgegevens van de afgeronde PREP-onderzoeken wijzen op verschillende benaderingen om de therapietrouw effectief te ondersteunen 109. Deze benaderingen omvatten onder meer het opleiden van patiënten over hun geneesmiddelen; het helpen anticiperen op en behandelen van bijwerkingen; het helpen vaststellen van doseringsroutines die hun werk en sociale schema's doorkruisen; het verstrekken van herinneringssystemen en instrumenten; het aanpakken van financiële, drugsmisbruik of geestelijke gezondheidsbehoeften die de therapie kunnen belemmeren; en het vergemakkelijken van sociale ondersteuning. bijwerkingen kunnen leiden tot niet-adherentie, zodat artsen een plan nodig hebben om ze te behandelen. Clinici moeten patiënten vertellen over de meest voorkomende bijwerkingen en moeten samenwerken met patiënten om een specifiek plan te ontwikkelen voor de behandeling ervan, waaronder het gebruik van specifieke over-the-counter-medicijnen die symptomen kunnen verzachten 113. Het belang van het gebruik van condomen tijdens seks, vooral voor patiënten die besluiten hun medicijnen niet meer te gebruiken, dient te worden versterkt. Met behulp van een breed scala van gezondheidswerkers (zoals artsen, verpleegkundigen, case-managers, artsenassistenten, kliniek- en gemeenschapsapotheken) die samenwerken aan een gezondheidsteam om de instructies voor het volgen van geneesmiddelen te beïnvloeden en te versterken 114 verbetert dit de handhaving van geneesmiddelen aanzienlijk en kan de tijdsdruk van individuele providers worden verminderd. 115,116 Deze brede teambenadering kan ook een groter aantal providers bieden om patiënten te adviseren over zelfmanagement van gedragsrisico's.Voor aanvullende informatie over het verlenen van vervolgadvies, zie het supplement van klinische Providers, paragraaf 6 op................................................................................................................................................................................................ Een voorbeeld van deze methode is projectrespect: hoewel dit counseling protocol alleen de HIV-incidentie niet significant heeft verminderd 20 minuten durende klinische counseling sessies voor het ontwikkelen en evalueren van patiëntspecifieke, aanvullende risicoreductie plannen hebben geleid tot een verminderde incidentie van STI's in een heteroseksuele populatie, 121. Het project Aware omvatte echter ook MSM en heteroseksuelen die STD-klinieken bezochten en een enkele korte counseling sessie hebben gegeven (gebruik makend van het Respect-2 protocol) tijdens het uitvoeren van snelle HIV-tests. Voor personen die bereid zijn om deel te nemen aan de behandeling van geneesmiddelen en de preventie van terugvallen (bijvoorbeeld methadon, buprenorfine voor opiaten) kan de toegang tot ongebruikte injectieapparatuur worden beperkt tot 125. Voor personen die niet in staat zijn (b.v. op een wachtlijst of zonder verzekering) of die niet gemotiveerd zijn om een behandeling met geneesmiddelen aan te gaan, kan de toegang tot ongebruikte injectieapparatuur via programma's voor injectie (voor zover beschikbaar), recepten voor spuiten of aankoop bij apotheken zonder recept (waar legaal) de blootstelling aan HIV verminderen. Bovendien kan het verstrekken of verwijzen naar een therapeutische of gedragstherapie en elke aangewezen geestelijke gezondheid of sociale dienst ertoe bijdragen de risico's voor injectiepraktijken te verminderen. Zie ook de Substanties Abuse Treatment and Mental Health Treatment Locators at /. Voor aanvullende informatie over interventies ter vermindering van risico's, zie rubriek 7 in rubriek E: De belangrijkste componenten van de Behavioral Risk-Reducation Counseling. Hoewel sommige commerciële verzekerings- en werknemersprogramma's een beleid hebben vastgesteld voor de dekking van PREP's, hebben anderen dit nog niet gedaan. Ook de openbare verzekeringsbronnen verschillen in hun dekkingsbeleid. Voor patiënten die geen ziektekostenverzekering hebben, waarvan de verzekering geen PREP-medicijnen dekt, en waarvan de persoonlijke middelen ontoereikend zijn om uit de zak te betalen, heeft Gilead Sciences een PREP-medicijnsprogramma opgezet. Naast het verstrekken van Truvada aan providers voor in aanmerking komende patiënten en de toegang tot gratis HIV-tests, biedt het programma ook co-pay-steun voor bezoeken aan artsen en gratis condooms aan patiënten op aanvraag 126. Providers kunnen aanvragen krijgen voor hun patiënten op /. Beslissingsondersteunende systemen (elektronica en papier), stroomschema's, controlelijsten (zie Clinical Providers' Supplement, deel 1 voor een PREP provider/patient checklist bij ), feedbackherinneringen, en betrokkenheid van verpleegkundige artsen en apothekers zal nuttig zijn bij het beheer van de vele stappen die zijn aangegeven voor een veilig gebruik van PREP en de kans vergroten dat de patiënten deze zullen volgen. Vaak zijn deze systemen lokaal ontwikkeld, maar kunnen ze beschikbaar komen uit verschillende bronnen, waaronder trainingscentra en websites gefinancierd door overheidsinstellingen; professionele verenigingen, of geïnteresseerde particuliere bedrijven. Voorbeelden hiervan zijn downloadbare toepassingen (widgets) ter ondersteuning van de levering van nPEP's of ter plaatse voor vertrouwelijke HIV-tests (); en vertrouwelijke commerciële diensten voor elektronisch toezicht op het gebruik van DHHS-richtlijnen. Dit document is consistent met een aantal andere richtlijnen van verschillende DHHS-bureaus met betrekking tot seksuele gezondheid, HIV-preventie en het gebruik van antiretrovirale geneesmiddelen. Als technische experts, preventiepartners en belangrijke stakeholders werd hen gevraagd om ons te helpen relevante wetenschappelijke/medische literatuur op te sporen en gedachten te delen over onderwerpen die de ontwikkeling van mogelijke toekomstige richtlijnen voor het gebruik van PREP in de VS zouden kunnen beïnvloeden. Zij hebben niet deelgenomen aan het schrijven van deze richtlijnen.

e2fd70c208f35255409a4062bbf04740830c4cd0

cdc

Chlamydia psittaci is een bacterie die kan worden overgedragen van vogels voor huisdieren op mensen. Bij mensen wordt de infectie als psittacose (ook bekend als papegaaikoorts en ornitosis) aangeduid. Psittacosis veroorzaakt typisch griepachtige symptomen en kan leiden tot ernstige long- en ademhalingsproblemen. Bij een passende behandeling is de ziekte zelden fataal. Van 1988 tot 1998 ontving CDC meldingen van 813 gevallen van psittacosis (1 ), wat een ondervertegenwoordiging is van het werkelijke aantal gevallen omdat psittacosis moeilijk te diagnosticiseren is en gevallen vaak niet bekend zijn. In de jaren '80 werd ongeveer 70% van de gevallen van psittacosis met een bekende bron van besmetting veroorzaakt door blootstelling aan vogels. De besmetting bij de mens kan immers het gevolg zijn van kortdurende blootstelling aan besmette vogels of hun verontreinigde uitwerpselen, van personen zonder geïdentificeerde vrije tijd of beroepsrisico's. Dit rapport wordt niet gepubliceerd als hoffelijkheid voor zowel de National Association of State Public Healthveterinarians, Inc. als voor de MMWR-leadership. De publicatie van dit rapport betekent niet dat de CDC het goed vindt.# Kopieën zijn ook toegankelijk op de website van de CDC en de American Veterinary Medical Association op de website van de American Veterinary Association. # Compendium of Measures To Control Chlamydia psittaci Infection Among Humans (Psittacosis) en Pet Birds (Avian Chlamydiosis), 2000. De aanbevelingen in dit compendium voorzien in gestandaardiseerde procedures voor de controle van wisselstroom in de populatie van vogels, een essentiële stap in de strijd tegen de psittacose bij de mens. De ontwikkeling en deelname aan programma's voor de erkenning van volières en dierenwinkels wordt aangemoedigd. Dit compendium is bedoeld als leidraad voor ambtenaren op het gebied van volksgezondheid, artsen, dierenartsen, de vogelsindustrie en anderen die zich bezighouden met de bestrijding van C. psittaci-besmetting en de bescherming van de volksgezondheid. Omdat verschillende ziekten die de mens kunnen veroorzaken door andere soorten Chlamydia, de ziekte die het gevolg is van de besmetting van de mens met C. psittaci wordt verwezen naar psittacose. De meeste C. psittaci-besmettingen bij de mens zijn het gevolg van blootstelling aan psittacine-vogels. De overdracht is echter gedocumenteerd van vrij verspreide vogels, met inbegrip van duiven, duiven, roofvogels en kustvogels. Besmetting met C. psittaci treedt meestal op wanneer een persoon het organisme inademt, dat is verdelgd door gedroogde uitwerpselen of ademhalingsafscheidingen van besmette vogels. Andere blootstellingsmiddelen omvatten contact met de mond tot bek en de behandeling van geïnfecteerde vogels en weefsels. Zelfs korte blootstelling kan leiden tot een symptomatische infectie; daarom kunnen sommige patiënten met psittacosis zich niet herinneren of melden dat zij contact hebben met vogels. Bepaalde stammen van C. psittaci infecteren schapen, geiten en runderen, waardoor chronische besmetting van het voortplantingskanaal, de placenta-insufficiëntie en de abortus bij deze dieren optreedt. Deze stammen van C. psittaci worden overgedragen aan personen wanneer zij worden blootgesteld aan de geboortevochten en de placenta van besmette dieren. Een andere stam van C. psittaci, katachtige keratoconjunctivitis agent, veroorzaakt meestal rhinitis en conjunctivitis bij katten. De overdracht van deze stam van katten naar mensen komt zelden voor. De overdracht van personen naar personen is voorgesteld, maar niet bewezen. De standaard voorzorgsmaatregelen tegen besmetting zijn voldoende voor patiënten met psittacosis en specifieke isolatieprocedures (bijvoorbeeld persoonlijke ruimte, negatieve luchtstroming en maskers) zijn niet geïndiceerd. Het begin van de ziekte volgt doorgaans op een incubatieperiode van 5 tot 14 dagen, maar er zijn langere periodes gemeld. De ernst van deze ziekte varieert van een niet-schijnbare ziekte tot een systemische ziekte met ernstige longontsteking.Voordat er antibiotica beschikbaar waren, stierf 15% tot 20% van de personen met een C. psittaci- infectie. In 1997 hebben CDC en de Raad van State en Territory Epidemiologists de gevalsomschrijvingen vastgesteld voor bevestigde en vermoedelijke psittacosis voor epidemiologische doeleinden (2 ). Deze definities mogen niet worden gebruikt als de enige criteria voor het vaststellen van klinische diagnoses. Een patiënt wordt geacht een bevestigd geval van psittacosis te hebben als klinische ziekte verenigbaar is met psittacosis en het geval is laboratorium bevestigd door een van de drie methoden: a) C. psittaci wordt gekweekt uit ademhalingsafscheidingen; b) het antilichaam tegen C. psittaci wordt verhoogd met viervoudig of groter (tot een wederkerige tijger van 32 jaar tussen gecombineerde acute en convalescent-fase-serummonsters die minstens 2 weken na elkaar worden verzameld), zoals aangetoond door aanvullende fixatie (CF) of micro-immunofluorescentie (MIF); of c) het antilichaam wordt aangetoond tegen C. psittaci door MIF (tot een reciproble titer van 16). Een patiënt wordt geacht een waarschijnlijk geval van psittacosis te hebben indien de klinische ziekte verenigbaar is met pittacosis en a) de patiënt. Een epidemiologisch verband met een bevestigd menselijk geval van psittacose of b) een enkele antistoftiter van 32, aangetoond door CF of MIF, is aanwezig in ten minste één na het begin van de symptomen verkregen serummonster. De meeste diagnoses worden vastgesteld met behulp van serologische methoden waarbij gecombineerde sera worden getest op chlamydiale antistoffen door middel van CF-tests. Omdat chlamydial CF-antilichaam niet soortspecifieke, hoge CF-titers kunnen ook worden veroorzaakt door C. pneumonie en C. trachomatis infecties. Acute-fase-serums moeten zo snel mogelijk na het begin van de symptomen worden verkregen, en revalescent-fase-serums moeten twee weken na het begin van de symptomen worden verkregen. Omdat behandeling met antibiotica de antistofreactie kan vertragen of verminderen, kan een derde serumsteekproef de diagnose bevestigen. Alle sera gelijktijdig worden getest in hetzelfde laboratorium. Als de epidemiologische en klinische voorgeschiedenis van de patiënt een mogelijke diagnose van psittacose, MIF- en polymeraseketenreactie (PCR) kunnen worden gebruikt om besmetting met C. psittaci met andere chlamydial soorten te onderscheiden. De cultuur van C. psittaci wordt echter door weinig laboratoria uitgevoerd vanwege technische problemen en veiligheidsproblemen. Bij zwangere vrouwen is vaak sprake van een niet-productieve hoest die gepaard kan gaan met ademhalingsproblemen en een benauwdheid op de borst. Bij patiënten met een longaandoening kan een polsslag zonder verhoogde pols, een vergrote milt en huiduitslag worden waargenomen, die wijzen op psittacose bij patiënten met een door de gemeenschap verworven longontsteking. Ausculatorische bevindingen kunnen de omvang van de betrokkenheid van de long onderschatten. Radiografische bevindingen zijn onder andere lobar- of interstitiële infiltraten. De afwijkende diagnose van psittacosis-gerelateerde pneumonie omvat onder meer infectie met Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumonie, Chlamydia pneumonie, Legionella-soorten en ademhalingsvirussen zoals influenza. C. psittaci kan andere orgaansystemen beïnvloeden dan de ademhalingswegen en kan leiden tot endocarditis, myocarditis, arthitis, arthritis, keratoconjunctivitis, en enence. Bij de meeste openbare gezondheidslaboratoria is informatie over laboratoriumtests beschikbaar. Weinig commerciële laboratoria hebben de mogelijkheid om Chlamydia-soorten te onderscheiden. De volgende laboratoria (tabel 1) accepteren menselijke monsters om C. psittaci te bevestigen. Andere bronnen zouden beschikbaar kunnen zijn. Voor de eerste behandeling van ernstig zieke patiënten kan doxycycline hyclaat intraveneus worden toegediend in een dosering van 4,4 mg/kg (2 mg/lb) lichaamsgewicht per dag, verdeeld over twee infusies per dag (tot 100 mg per dosis). Remissie van symptomen is meestal zichtbaar binnen 48-72 uur. Echter, recidief kan optreden en behandeling moet worden voortgezet gedurende tenminste 10 tot 14 dagen na koortsabates. Hoewel de in-vivo-doeltreffendheid niet is vastgesteld, is erytromycine waarschijnlijk het beste alternatief voor patiënten voor wie tetracycline is gecontra-indiceerd (bijvoorbeeld kinderen van minder dan 9 jaar en zwangere vrouwen). C. psittaci wordt verwijderd in de uitwerpselen en neuslozingen van besmette vogels. Het organisme is resistent tegen drogen en kan een aantal maanden besmettelijk blijven. Indien geïnfecteerde vogels kunnen er gezond uitzien en het organisme intermitterend weggooien. Het kan worden geactiveerd door stressfactoren, waaronder scheepvaart, drukkerij, chilling en fokken. De tijd tussen blootstelling aan C. psittaci en het begin van de ziekte varieert van 3 dagen tot enkele weken. De actieve ziekte kan echter jaren na blootstelling verschijnen. Of de vogel acute of chronische ziekteverschijnselen vertoont of sterft, hangt af van de soorten vogels, virulus van de stam, infectieuze dosis, stressfactoren, leeftijd en omvang van de behandeling of profylaxe (4 ). Tekenen van AC omvatten lethargie, anorexia en verscheurde veren, vergelijkbaar met tekenen van andere systemische ziekten. Andere tekenen zijn serus of mucopurulente oculair of neusafscheiding, diarrhae, en de uitscheiding van groene tot gele groene uraten. Anorectische vogels kunnen schaarse, donkergroene uitwerpselen produceren, gevolgd door emotie, dehydratatie en de dood. Een bevestigd geval van AC wordt gedefinieerd aan de hand van ten minste een van de volgende laboratoriumresultaten: a) isolatie van C. psittaci uit een klinische analyse; b) identificatie van chlamydial antigen uit het weefsel van de vogels door middel van immunofluorescentie (fluoride-antilichaam); c) identificatie van C. psittaci in macrofagen in uitstrijkjes met Gimenez of Macchiavellos vlekken of delen van de weefsels van de vogels, of d) identificatie van C. psittaci binnen macrofagen in uitstrijkjes met Gimenez of Macchiavellos vlekken; een waarschijnlijk geval van AC wordt gedefinieerd als verenigbaar met de ziekte en ten minste een van de volgende laboratoriumresultaten: a) een enkele hoge serologische tijger in een of meer monsters verkregen na het ontstaan van tekenen of b) de aanwezigheid van C. psittaci antigen (geidentificeerd door middel van met enzym-linkende immunosaccumulation assay, PCR, of FA) in feces, een cloacale vlas, of ocular exudates. Een vermoed geval van AC wordt gedefinieerd als a) compatibele ziekte die epidemiologisch gekoppeld is aan een ander geval bij een mens of een vogel, maar dat niet bevestigd is door laboratoriumonderzoek, b) een subklinische infectie met een enkele hoge serologische titer of opsporing van chlamydial antigen, c) compatibele ziekte met positieve resultaten van een niet-gestandaardiseerde test of een nieuwe onderzoektest, of d) compatibele ziekte die reageert op geschikte therapie. # Diagnose Verschillende diagnosemethoden zijn beschikbaar voor identificatie van AC bij vogels (Bijlage A). Informeer alle personen die met besmette vogels in contact komen over de aard van de ziekte: lok hen ertoe in contact te komen met beschermende kleding, handschoenen, een disposable operatiedop en een masker met een N95-rating of een hogere efficiëntiemasker bij het schoonmaken van de kooi of het hanteren van besmette vogels. Chirurgische maskers kunnen niet doeltreffend zijn om overdracht van C. psittaci te voorkomen. Wanneer bij potentieel geïnfecteerde vogels nematopsies worden uitgevoerd, nat het geslachte dier met wasmiddel en water ter voorkoming van aërosolisering van infectieuze deeltjes en werkzaamheden onder een biologisch veiligheidskastje (of gelijkwaardig) - handhaving van nauwkeurige gegevens over alle met vogels verband houdende transacties ter identificatie van bronnen van besmette vogels en potentieel blootgestelde personen. De nieuw verworven vogels isoleren, de vogels isoleren, de vogels, de exposures, beurzen en andere evenementen, gedurende 30-45 dagen testen of proscreenen alvorens ze aan een groep toe te voegen................. De bodem van de kooi moet van een gaas zijn gemaakt. De mestbak mag geen stof produceren (b.v. kranten) moet onder het gaas worden geplaatst; alle kooitjes, voerkommen en waterkommen moeten dagelijks schoongemaakt worden; bodemkommen moeten worden geleegd, met zeep en water worden schoongemaakt, gewassen, in een desinfecterende oplossing worden geplaatst en opnieuw worden gespoeld voordat ze worden hergebruikt; tussen de occupaties van verschillende vogels moeten de kooien grondig met zeep en water worden geschrobd, ontsmet en in schoon, stromend water worden gespoeld. Uitlaatventilatie moet voldoende zijn om te voorkomen dat aërosolen worden samengevoegd. Bij het schoonmaken van de kooi moet de kooi grondig worden schoongemaakt, moet de kooi in een schone kooi worden gebracht, moet de kooi grondig worden geschrobd met een wasmiddel, moet de kooi worden gewassen, moet de kooi worden ontsmet (ten minste 5 minuten contact met het desinfecterend middel) en moet het kooitje opnieuw worden bevochtigd om het desinfecterend middel te verwijderen. Gooi alle voorwerpen weg die niet afdoende kunnen worden ontsmet (b.v. houtperken, touwen, nestmateriaal en nestmateriaal). Minimalisering van de bloedsomloop van veren en stof door het natmaken van de vloer vaak met desinfecterende middelen en het voorkomen van luchtstromingen en wanden in het gebied. Verminder de besmetting met stof door het besproeien met een desinfecterend middel of water alvorens het te vegen. C. psittaci is gevoelig voor de meeste desinfecterende middelen en detergenten alsmede voor warmte; zij is echter resistent tegen zuur en alkalin. A:1.000 verdunning van quaternaire ammoniumverbindingen (bijvoorbeeld Roccal ® of Zephiran Alle vogels met bevestigde of vermoede AC moeten geïsoleerd en behandeld worden, bij voorkeur onder toezicht van een dierenarts (Bijlage B). Vogels met vermoede AC of vogels die eerder aan AC zijn blootgesteld, moeten geïsoleerd en opnieuw getest worden, omdat behandelde vogels opnieuw besmet kunnen worden, mogen niet blootgesteld worden aan onbehandelde vogels of andere potentiële infectiebronnen. Om herbesmetting te voorkomen, moeten verontreinigde volières grondig worden schoongemaakt en ontsmet. Er zijn geen AC-vaccins beschikbaar; de volgende algemene aanbevelingen moeten worden opgevolgd bij de behandeling en verzorging van vogels met bevestigde, vermoedelijke of vermoede gevallen van AC: - Bestrijd de vogels tegen onnodige stress (bijvoorbeeld, koelen of verschepen), slechte veeteelt en ondervoeding. Deze problemen verminderen de effectiviteit van de behandeling en bevorderen de ontwikkeling van secundaire infecties met andere bacteriën of gisten. - Isoleer vogels die behandeld moeten worden in schone, onbevolkte kooien. - Maak alle gemorste voedingsmiddelen snel schoon; was dagelijks voedsel en watercontainers. - Verzorg dagelijks vers water en geschikte vitamines. - Ga door met de behandeling gedurende de volledige behandelingsperiode om terugvallen te voorkomen. Vogels kunnen er na 1 week klinische verbeteringen in voorkomen en de chlamydial shdding verminderen. De arts moet monsters verzamelen voor laboratoriumanalyse (zie deel I) en een vroegtijdige en specifieke behandeling instellen voor psittacosis. De meeste staten vereisen dat artsen gevallen van psittacosis melden aan de bevoegde autoriteiten van de staat of de plaatselijke gezondheidsautoriteiten. Dierenartsen dienen zich ervan bewust te zijn dat AC geen zeldzame ziekte is onder vogels met huisdieren. Ze moeten rekening houden met een diagnose van AC voor alle lethargische vogels die niet-specifieke ziekteverschijnselen vertonen, vooral als de vogel onlangs is gekocht. Als AC wordt vermoed, dient de dierenarts passende laboratoriummonsters in te dienen om de diagnose te bevestigen. Laboratoria en dierenartsen moeten de lokale en staatsvoorschriften of richtlijnen met betrekking tot het melden van gevallen volgen. Dierenartsen dienen nauw samen te werken met autoriteiten op onderzoeksgebied en cliënten te informeren dat besmette vogels geïsoleerd en behandeld moeten worden. Daarnaast moeten zij cliënten informeren over het gevaar voor de volksgezondheid dat AC veroorzaakt en de gepaste voorzorgsmaatregelen nemen om het risico voor overdracht te vermijden. De bevoegde autoriteiten van de dier- en volksgezondheid kunnen een quarantaine voor alle besmette en gevoelige vogels afgeven in een gebied waar de besmetting met C. psittaci is geconstateerd. Het doel van het opleggen van een quarantaine is om verdere overdracht van ziekten te voorkomen. Redelijke opties moeten ter beschikking worden gesteld van de eigenaren en de exploitanten van de dierenopslagplaatsen. Bijvoorbeeld, met toestemming van de overheid of lokale autoriteiten, kan de eigenaar van in quarantaine gehouden vogels ervoor kiezen om a) de vogels in een apart quarantainegebied te behandelen om blootstelling aan het publiek en andere vogels te voorkomen, b) de vogels te verkopen als zij ten minste zeven dagen van behandeling hebben voltooid, op voorwaarde dat de nieuwe eigenaar schriftelijk instemt met de voortzetting van de quarantaine en de behandeling en de informatie over de gevaren van de ziekte, of c) de besmette vogels te euthaniseren. De veterinaire dienst van de inspectiedienst voor dier- en plantengezondheid, het Amerikaanse Ministerie van Landbouw (USDA), regelt de invoer van vogels voor huisdieren om te voorkomen dat exotische pluimveeziekten in de Verenigde Staten worden geïntroduceerd. Deze voorschriften zijn opgenomen in de Code of Federal Regulations, Titel 9, hoofdstuk 1 (5). De huidige minimumbehandelingsprotocollen onder deze regelgeving zijn niet altijd voldoende om AC van alle vogels te ontruimen. Illegaal gesmokkelde vogels zijn ook een bron van nieuwe AC-besmetting voor huiskoppels. In het algemeen omvatten de huidige USDA-voorschriften voor de invoer van vogels de volgende eisen: - Alvorens de vogels te vervoeren, moet de invoerder een invoervergunning krijgen van de USDA en een gezondheidsverklaring die is afgegeven en/of goedgekeurd door een dierenarts van de nationale regering van het land van uitvoer. In de eerste haven van binnenkomst in de Verenigde Staten moet een veterinaire inspectie van de USDA worden uitgevoerd en ten minste 30 dagen in een erkende inrichting van de USDA worden uitgevoerd om te bepalen of de vogels vrij zijn van overdraagbare ziekten van pluimvee. Bovendien moeten de vogels worden getest om ervoor te zorgen dat ze vrij zijn van exotische Newcastle disease en pathogène aviaire influenza. - Gedurende de 30 dagen dat de VS-quarantaine voorkomt, moeten de psittacine-vogels een uitgebalanceerd, gemedicineerd voederrantsoen krijgen met >1% chloorteticycline (CCT) met een calciumgehalte van <0,7% gedurende de gehele quarantaineperiode als voorzorgsmaatregel tegen AC. De USDA beveelt aan dat de importeurs de anticonceptuele behandeling van psittacine-vogels gedurende 15 dagen (d.w.z. gedurende 45 dagen) voort te zetten. De autoriteiten voor volksgezondheid of de gezondheid van dieren op lokaal of nationaal niveau moeten mogelijk epidemiologisch onderzoek doen om de overdracht van C. psittaci aan mensen en vogels te helpen controleren. Er moet een epidemiologisch onderzoek worden ingesteld indien a) een vogel met bevestigde of vermoede AC binnen 60 dagen na het ontstaan van ziekteverschijnselen bij een dierenwinkel, fokker of dealer is aangeschaft, b) een persoon een bevestigde of vermoedelijke psittacose heeft gekregen, of c) een aantal verdachte gevallen van vogels uit dezelfde bron is geconstateerd, terwijl andere situaties kunnen worden onderzocht naar eigen goeddunken van de bevoegde plaatselijke of nationale gezondheidsdienst of de bevoegde autoriteit voor de gezondheid van dieren. Bij dergelijke onderzoeken moeten de autoriteiten rekening houden met het aantal en de aard van de betrokken vogels, met de gezondheidstoestand van mogelijk besmette personen en vogels, met de plaatsen waar de vogels zich bevinden, met relevante factoren die verband houden met de ventilatie en met het behandelingsprotocol, met het onderzoek naar de verkoopgegevens van andere vogels die in contact zijn geweest met de besmette vogels. Om te helpen bij het opsporen van uitbraken van C. psittaci-besmettingen, moeten lokale autoriteiten en overheden verdachte uitbraken melden bij de afdeling Ademhalingsziekten, de afdeling Bacteria en Mycotische ziekten, het nationaal centrum voor besmettelijke ziekten, CDC, telefoon (0404) 639-2215. Bij vogels met aviaire chlamydiose (AC) worden gewoonlijk bewolkte luchtzakjes en een vergrote lever en milt waargenomen, maar er is geen specifieke grove laesie. De chromatische of immuunkleuring van weefselimpressies kan gebruikt worden om organismen te identificeren. De isolatie van het etiologische middel, Chlamydia psittaci, uit de milt, lever, luchtzakjes, pericardium, hart, of darmen is het optimale middel om de diagnose te controleren. De Chlamydia-soorten zijn verplicht intracellulaire bacteriën die geïsoleerd moeten worden in weefselcultuur, muizen, of chickle embryo's. Voor een betrouwbare identificatie van chlamydiale isolaten en adequate bescherming van microbiologen zijn speciale laboratoriumvoorzieningen en training nodig. Bij levende vogels, afhankelijk van de klinische symptomen die zij vertonen, moet een combinatie van choanale en cloaca monsters worden verzameld, gekoeld en naar het laboratorium worden gestuurd dat in ijs is gepakt, maar niet is bevroren. De juiste behandeling van monsters is van cruciaal belang voor het behoud van de levensvatbaarheid van organismen voor cultuur, en er is een speciaal transportmedium nodig.Het diagnoselaboratorium moet worden geraadpleegd voor specifieke procedures die nodig zijn voor het verzamelen en indienen van monsters; levende vogels die worden gescreend op C. psittaci kunnen het micro-organisme niet dagelijks afstoten. Om de laboratoriumkosten te verlagen, moeten series monsters worden verzameld voor 3-5 opeenvolgende dagen en worden samengevoegd voordat ze worden gekweekt. Een positief serologisch testresultaat is het bewijs dat de vogel op een gegeven moment besmet is met C. psittaci, maar het kan er niet op wijzen dat de vogel een actieve infectie heeft. Vals-negatieve resultaten kunnen voorkomen voor vogels die acute infectie hebben wanneer ze vóór seroconversie worden genomen. De behandeling met een anti-antibiotisch middel kan de anti-antistofreactie verminderen. Een enkele testmethode kan niet volstaan vanwege de diversiteit van de reacties met immunoglobulinen van de verschillende vogels. Daarom wordt aanbevolen om een combinatie van anti-antistof- en anti-anti-detectionmethoden te gebruiken, vooral wanneer slechts één dier wordt getest. Wanneer monsters van één dier worden verkregen, is serologisch onderzoek het meest nuttig wanneer a) tekenen van een ziekte en de voorgeschiedenis van het dier worden onderzocht en b) serologische resultaten worden vergeleken met het aantal witte bloedcellen en de activiteit van leverenzymen. # Direct Complement Fixation (CF) Direct CF is gevoeliger dan agglutinatiemethoden. Valse-negatieve resultaten zijn mogelijk in monsters van kleine psittacine-vogels (b.v. buggers, jonge Afrikaanse grijze papegaaien en tortelduifjes). Hoge titers kunnen blijven bestaan na behandeling en de interpretatie van latere tests bemoeilijken. Modified direct CF is gevoeliger dan direct CF. # Elementary-Body Agglutination (EBA) De EBA is commercieel beschikbaar en kan vroegtijdige besmetting opsporen. Titers >10 in buggers, kaketielen, en torten > 20 in grotere vogels worden vaak gezien bij recente besmettingen. De precieze gevoeligheid en specificiteit van deze tests voor de identificatie van C. psittaci zijn niet bekend, ze worden nu gebruikt voor de identificatie van C. psittaci bij vogels. Deze tests geven snelle resultaten en vereisen geen levende, levensvatbare organismen; er kunnen echter vals-positieve resultaten van kruisreagerende antigenen optreden. Valse-negatieve resultaten kunnen optreden als er onvoldoende antigeen aanwezig is. Zoals bij alle non-culturetests moeten de resultaten worden geëvalueerd in combinatie met klinische bevindingen. Als een vogel een positief ELISA-resultaat heeft, maar wel een klinische gezondheid heeft, moet de dierenarts proberen te controleren of de vogel antigen verspreidt door middel van isolatie van het organisme. Wanneer een klinische zieke vogel een negatief ELISA-resultaat heeft, kan een diagnose van AC niet worden uitgesloten zonder verdere tests (b.v. kweken, serologisch onderzoek, of polymoxideketenreactie). Deze tests hebben vergelijkbare voor- en nadelen als ELISA. Veel laboratoria bieden diagnostische tests met behulp van PCR-technologie. De PCR-test belooft gevoelig en specifiek te zijn voor opsporing van doel-DNA-sequenties in verzamelde monsters (bijvoorbeeld choanale en cloacaswabs, bloed). De resultaten van tests die niet zijn gevalideerd, kunnen moeilijk te interpreteren zijn. Hoewel deze behandelingsprotocollen doorgaans succesvol zijn, ontwikkelt de kennis zich en garandeert geen protocol een veilige behandeling of volledige uitroeiing van besmetting. Daarom moet de behandeling van vogels met AC worden gecontroleerd door een erkende dierenarts. Bij de behandeling met medicinale voeding kan de naleving het eenvoudigst worden gecontroleerd. Alle vogels met AC moeten 45 dagen worden behandeld, behalve in de volgende paragrafen. # Gemedicineerd diervoeder met medicinale werking moet het enige voedsel zijn dat de vogels tijdens de gehele behandeling worden verstrekt. De acceptatie van gemedicineerd voer is variabele. De voedselconsumptie moet dus worden gecontroleerd. De acceptatie kan worden verbeterd door de vogels eerst aan te passen aan een vergelijkbaar, niet-gemedicineerd dieet. De behandeling begint wanneer de vogels het gemedicineerd voer als enig voedsel in hun dieet accepteren. De volgende opties zijn beschikbaar: - Pellets en geëxtrudeerde producten met 1% CTC kunnen worden gebruikt, ze zijn beschikbaar en geschikt voor gebruik met de meeste vogels. Kies een pelletmaat die geschikt is voor de grootte van de vogels die worden behandeld. - Een speciale voeding kan nodig zijn voor lories en lorikeets, die zich voeden met nectar en vruchten in het wild. Er zijn geen gegevens beschikbaar over andere soorten, maar het gebruik van 400 mg/liter water is succesvol geweest voor veel psittacinevogels (met uitzondering van bumpervogels). Bij gebruik van dit regime kan geneesmiddelentoxiciteit optreden, zodat een ervaren dierenarts vogels tijdens de behandeling dient te controleren. De aanbevolen dosering is 40-50 mg/kg eenmaal per dag voor de mond van kaketiferen, Senegal-papegaaien, blauw- en orange-winged Amazon-papegaaien, en 25 mg/kg eenmaal per dag voor de mond van Afrikaanse grijze papegaaien, Goffin-kaketoe's, blauwe en gouden macaws en vergroende macaws. Precieze doses kunnen echter niet worden geëxtrapoleerd voor andere soorten; 25-30 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal per dag via de mond worden toegediend, is de aanbevolen startdosering voor kaketoe's en macaws, en 25-50 mg/kg per mond eenmaal per dag voor andere psittacinesoorten. Intramusculaire injectie (IM) in de borstspier is vaak de eenvoudigste behandelingswijze, maar niet alle injectiebare formuleringen van doxycycline zijn geschikt voor injectie met i.m. alle beschikbare formuleringen kunnen irritatie op de plaats van injectie veroorzaken. De formulering van Vibrovenos ® (Pfizer Laboratories, Londen) is beschikbaar in Europa en is effectief indien toegediend in doses van 75-100 mg/kg Lichaamsgewicht IM elke 5-7 dagen gedurende de eerste 4 weken en vervolgens elke 5 dagen voor de duur van de behandeling. De injectiebare hyclaatformulering op het etiket voor intraveneus gebruik bij mensen (IV) kan IV worden gebruikt bij vogels. Deze formulering is niet geschikt voor gebruik met i.m. gebruik omdat er ernstige weefselreacties zullen optreden op de plaats van injectie. Er is beperkte informatie beschikbaar over het gebruik van een injectiebaar, langwerkend oxytetracyclineproduct (LA-200®; Pfizer Laboratories, Exton, Pennsylvania). De huidige doseringsaanbevelingen zijn als volgt: een subcutane injectie van 75 mg/kg om de 3 dagen in Goffin's kaketoe's, blauw- en orange-winged Amazonepapegaaien en blauwe en gouden ara's. Deze dosering kan geschikt zijn voor, maar is niet getest op andere diersoorten. Dit product veroorzaakt irritatie op de plaats van injectie en wordt het best gebruikt om behandeling te starten bij zieke vogels of weigeraars. Na stabilisatie met oxyte rijen behandeling moeten de vogels worden overgezet naar een andere vorm van behandeling om de spierirritatie te verminderen die wordt veroorzaakt door herhaalde injectie van oxyte rijstoffen. Als het dier binnen 7 dagen na het gebeten worden geslacht, kunnen de weefsels van het dier zonder besmettingsgevaar worden opgegeten, op voorwaarde dat de liberale delen van het blootgestelde gebied worden verwijderd. De federale vleesinspecteurs moeten elk dier waarvan bekend is dat het binnen 8 maanden aan hondsdolheid is blootgesteld, voor de slacht afwijzen. 2) Noch weefsel, noch melk van een gekke dier mag worden gebruikt voor menselijke consumptie of voor dierlijke consumptie. Andere dieren, andere dieren, die door een dolle dier worden gebeten, moeten onmiddellijk worden geëuthanaseerd. Dieren die in USDA-onderzoeksinstallaties of erkende zoölogische parken worden gehouden, moeten van geval tot geval worden geëvalueerd. 6. Beheer van dieren die bijten. a. Een gezonde hond, kat of fret die een persoon gedurende 10 dagen dagelijks moet bijten; het gebruik van antirabiësvaccin wordt niet aanbevolen tijdens de observatieperiode; dergelijke dieren moeten door een dierenarts worden geëvalueerd bij het eerste teken van ziekte tijdens de bevalling. Elke ziekte bij het dier moet onmiddellijk aan de plaatselijke gezondheidsdienst worden gemeld. Indien zich tekenen ontwikkelen die wijzen op rabies, moet het dier worden geëuthanaseerd, moet het hoofd ervan worden verwijderd en moet het hoofd onmiddellijk onder de koelkast worden gebracht (niet bevroren) voor onderzoek van de hersenen door een gekwalificeerd laboratorium dat is aangewezen door de plaatselijke gezondheidsdienst. Elke zwerfhond of ongewenste hond, kat of ferret die een persoon bijt, mag onmiddellijk worden geëuthanaseerd en het hoofd mag worden ingediend zoals hierboven beschreven voor onderzoek naar rabies. b. Andere bijtdieren die een persoon kunnen hebben blootgesteld aan rabies dienen onmiddellijk aan de plaatselijke gezondheidsdienst te worden gemeld. Eerdere vaccinatie van een dier kan de noodzaak voor euthanasie en tests niet uitsluiten indien de periode van virusafscheiding voor deze soort onbekend is. Het publiek moet worden gewaarschuwd voor het niet behandelen van in het wild levende zoogdieren en kruisingen die bijten of anderszins dieren, huisdieren of vee, moeten worden overwogen voor onderzoek naar euthanasie en hondsdolheid. Een persoon die door een wild zoogdier is gebeten, moet dit incident onmiddellijk melden aan een arts die de noodzaak van antirabiësbehandeling kan evalueren (zie de huidige aanbevelingen van de ACIP voor antirabiëspreventie). In bepaalde situaties moet rekening worden gehouden met het gebruik van mondelinge vaccins met een vergunning voor het in de handel brengen van in het wild levende dieren, met goedkeuring van het overheidsorgaan dat verantwoordelijk is voor de bestrijding van dierrabies. Continue, door de overheid gefinancierde programma's voor het vangen of vergiftigen van wilde dieren zijn niet kostenbesparend voor het verminderen van in het wild levende antirabiesreservoirs op staatsniveau, maar beperkte controle in contactgebieden (b.v. picknickgebieden, kampen of voorsteden) kan worden aangewezen voor het verwijderen van geselecteerde soorten met een hoog risico voor de fauna.Het staatsbureau en de gezondheidsdienst van de staat moeten worden geraadpleegd voor de coördinatie van eventuele voorgestelde vaccinatie- of bevolkingsbeperkingsprogramma's. 2. Bats. Inheemse rabide vleermuizen zijn gemeld uit alle staten behalve Hawai en hebben rabies veroorzaakt in ten minste 33 mensen in de Verenigde Staten. Bats moet worden * CDC. Human rabies prevention - United States, 1999: aanbevelingen van het Raadgevend Comité voor Immunization Practices (ACIP) MMWR 1999;48(RR-1). Deze aanbeveling is niet bedoeld als basis voor antirabiësbestrijdingsprogramma's in de Verenigde Staten en dient als basis voor antirabiësbestrijdingsprogramma's in de gehele Verenigde Staten en dient om de standaardisering van de procedures tussen de jurisdicties te vergemakkelijken, waardoor zij bijdraagt aan een doeltreffend nationaal antirabiës-controleprogramma. Dit document wordt jaarlijks herzien en indien nodig herzien. Alle antirabiësvaccins dienen te worden beperkt tot gebruik door of onder direct toezicht van een dierenarts. # B. Vaccine Selectry Part II bevat alle vaccins die door USDA zijn toegelaten en die in de Verenigde Staten in de handel worden gebracht op het moment van publicatie. Nieuwe vaccinaties of wijzigingen in de etiketteringsspecificaties die na publicatie zijn aangebracht, moeten als onderdeel van deze lijst worden beschouwd. Vaccins gebruikt in staats- en lokale antirabiës-bestrijdingsprogramma's moeten een immuniteitsduur van 3 jaar hebben. Dit is de meest effectieve methode om het percentage geïmmuniseerde honden en katten in welke populatie dan ook te verhogen. # C. Route of Inoculatie Alle vaccins moeten worden toegediend volgens de specificaties van het etiket of de verpakking. De werkzaamheid van parenterale antirabiës-vaccins voor in het wild levende dieren en kruisingen (de nakomelingen van in het wild levende dieren die gekruist zijn met honden en katten) is niet vastgesteld en er is geen vergunning voor deze dieren. Dierentuinen of onderzoeksinstellingen kunnen vaccinatieprogramma's opzetten die proberen waardevolle dieren te beschermen, maar deze programma's mogen geen vervanging zijn voor passende activiteiten op het gebied van de volksgezondheid die de mens beschermen. # E. Onbedoelde blootstelling van mensen aan vaccin Onbedoelde vaccinaties kan voorkomen tijdens de behandeling van dierrabiesvaccins. De Morbidity and Mortality Weekly Report (MMWR) serie wordt voorbereid door het CDC en is gratis beschikbaar in elektronisch formaat en op een betaalde basis voor papieren kopieën. Om elke week een elektronisch exemplaar te ontvangen, stuurt u een e-mail naar [email protected]. De body content moet lezen Subscribe mmwr-toc. Elektronische kopie is ook beschikbaar van CDC's World-Wide Web server op of van CDC's file transfer protocol server op ftp.cdc.gov. Om zich in te schrijven voor papieren exemplaar, contact superintentent van documenten, U.S. Government Printing Office, Washington, DC 20402; telefoon (0202) 512-11800 De wekelijkse MMWR-gegevens zijn voorlopig en zijn gebaseerd op wekelijkse rapporten van de gezondheidsdiensten van de lidstaten aan het einde van de week op vrijdag; de verzamelde gegevens op nationale basis worden op de volgende vrijdag officieel openbaar gemaakt voor het publiek. At adresonderzoeken over de MMWR-serie, met inbegrip van materiaal dat voor publicatie in aanmerking komt, naar: Redacteur, MMWR-serie, Mailstop C-08, CDC, 1600 Clifton Rd., N.E., Atlanta, GA 30433; telefoon (888) 232-3228. Al het materiaal in de MMWR-serie is openbaar en mag zonder toestemming worden gebruikt en herdrukt; vermelding als bron wordt echter gewaardeerd.

1e634bfa4a7adce3e3f5037b78378c7b41a6d5c3

cdc

Voorzitter/Criteria Group NIOH In een Italiaanse fabriek voor de productie van n-butylftalaten, isobutylftalaten en DEHP, Gilioli et al (36) gemeten aan de blootstelling aan talftalaten 3 concentraties tussen 1 en 60 mg/m met een gemiddelde luchtconcentratie van 3 (met uitzondering van rekenkundige of meetkundige waarden) ongeveer 5 mg/m. Nielsen et al (64) gemeten totaalftaalzuuresters in de lucht in een PVC-verwerkende industrie in Zweden waar diisodecylftalaten, DEHP, en ongeveer 3 butylbenzylftalaten werden gebruikt. Dezelfde auteurs ontdekten ook dat DEHP snel door pancreaslipase is gehydraliseerd, wat erop wijst dat DEHP in de darm is gehydraliseerd vóór absorptie. De DEHP-analyse in de lever ondersteunde deze vermoeden dat er geen niet-gemetaboliseerde DEHP in de lever werd gevonden na inname van kleinere (0,5 g/kg) de analyses positief waren. Bij een dosis van 2 g/kg p.o. aan ratten werd de biologische beschikbaarheid van DEHP 14% gemeten met een HPLC-techniek in het bloed. Geen enkele vermelding van de naam van een bedrijf of product is een goedkeuring door het National Institute for Occupational Safety and Health. (The literatu re wordt gevolgd tot augustus 1987.) Di WTOphtalaat (DEHP), een diester van ftaalzuur, wordt voornamelijk gebruikt als weekmaker in plastic, vooral voor polyvinylchloride (PVC). Kleinere hoeveelheden worden gebruikt als smeermiddel. De beroepsmatige blootstelling vindt plaats bij de productie van DEHP, bij de toevoeging van DEHP aan plastic en bij de verwerking van weekmakers. (20oC) 0.0013 kPa DEHP is een kleurloos tot geel, olieachtig vloeibaar bij kamertemperatuur en normale luchtdruk. De oplosbaarheid van DEHP in water is laag, 0,3-0,4 mg/1 bij 20 tot 25 °C, is veel minder oplosbaar in water. DEHP is misbaar met de meest voorkomende organische oplosmiddelen en is beter oplosbaar in bloed dan in water. DEHP is lipofiel en de verdelingsverhouding in dichloormethaan -Krebs bicarbonaat buffer is 1130. De log-n-octanol-waterverdelingscoëfficiënt is 3-4. Er zijn enkele gegevens gemeld over de beroepsmatige blootstelling aan DEHP. In een ftalaatindustrie waar DEHP werd geproduceerd uit ftaalzuuranhydride en alcoholen, werd Liss et al (56) DEHP aan ratten gegeven en 16 maal meer radioactiviteit van MEHP dan van DEHP in het plasma. De systemische beschikbaarheid van DEHP is laag (5% wanneer 4 g/kg werd gegeven) na i.p., relatief lage hoeveelheden MEHP in het bloed bij deze experimenten (77). De intraveneuze distributie (i.v.) toegediende DEHP wordt snel uit het bloed verwijderd. Dit is aangetoond in experimenten waarbij radioactieve DEHP werd geïnjecteerd i.v. en de bloedconcentraties werden gevolgd door TLC (92). Bij een lage dosis (0,1 mg/kg) was er een in thia l-fase met een halveringstijd van 4,5 min en een tweede fase met een halveringstijd van 22 min. Bij een hogere dosis (200 mg/kg) had de in thia l-fase een halveringstijd van 9 min. Het in-vitro-eiwitbinding van MEHP is uitgebreid (103). Pas geboren baby's die een uitwisselingstransfusie krijgen, kunnen een plasmaconcentratie bereiken van ongeveer 10 Mg/ml DEHP (104). Dit niveau is ongeveer tweemaal zo hoog als dat van leukemiepatiënten die pbodesconcentraten krijgen en ongeveer vijf keer zo hoog als de concentraties die bij hemodialysepatiënten worden aangetroffen. Na behandeling is dit niveau snel tot ongeveer 3 Mg/ml binnen 2 uur, en daarna een verdere daling met een halvering van ongeveer 12 uur (104). DEHP wordt in vitro gehydraliseerd door pancreaslipase op MEPH (27), wat aangeeft dat dit metabolisme vooral in de darm lumen voorkomt. Bij ratten wordt ongeveer 80% van een dosis DEHP mono-deesterificatie ondergaan (77), terwijl bij traarteraal toegediende DEHP slechts langzaam werd omgezet in MEHP (77). De hydrolyse in de lever van ratten is onderzocht met zowel negatieve (27) als positieve (6) resultaten. De ethylketen kan ook worden geoxideerd (55). Er is gesuggereerd dat oj-oxidering leidt tot een product dat verder wordt gemetaboliseerd door p-oxidering in de peroxisomen (7,55). Er is een niet-lineaire dosisafhankelijkheid van dit metabolisme in de rat waargenomen; de dominante rol van u>-oxidering boven co-1-oxidering werd echter verhoogd door hoge doses MEPH (55). 14 kleine hoeveelheden radiolabels afgeleid van 2-ethyl(l-C) - funktioneerde DEHP werd teruggevonden in een DNA-fractie (8). De metaboliet die verantwoordelijk was voor deze radioactiviteit of de aard van de binding, werd niet volledig onderzocht. Er zijn duidelijke verschillen tussen de diersoorten in het metabolisme van DEHP. Zo lijkt de ^-oxidering een overheersende rol te spelen in de ratten- en cavia's (854,55), maar lijkt het een kleine rol te spelen in de muizen-, hamster-, groene aap-, cynomolgus- en marmoset (8,54). In de met DEHP behandelde ratten zijn er geen geconjugeerde metabolieten aangetroffen. Een klein deel is geconjugeerd in de hamster en een groot deel is geconjugeerd in de marmoset, de muis, het proefkonijn, de groene aap en de mens (854). Herhaalde orale toediening van DEHP of MEHP bij hoge doses (500 mg/kg) aan ratten leidt tot een verandering in het metabole profiel, een toename in - geoxideerde metabolieten en een daling in co-1-geoxideerde metabolieten (55) Er is onderzoek gedaan naar de activiteit van het geneesmiddel-metaboliserende enzym na de DEHP-behandeling en in sommige gevallen zijn veranderingen waargenomen (2,37,119). Een onderzoek op i.v. geïnjecteerde DEHP (8) en een onderzoek op oraal toegediende DEHP (90) wees uit dat de mens DEHP door middel van en 0) -1-oxidatie en door oxidatie van de ethyl-zijketen stolt, maar de U) -oxidatieroute lijkt een kleine route in de mens te zijn. Meer dan de helft van de in humane urine teruggevonden metabolieten waren geconjugeerde metabolieten (8,90). De tijdgemiddelde concentraties van DEHP, MEP en FPZ in het bloed, gemeld voor patiënten die continue hemodialyse ondergaan, waren respectievelijk 1,9, 1,3 en 5,2 Mg/ml (76). Deze patiënten worden geacht een risico te lopen op potentiële DEHP-toxiciteit via langdurige contactperiodes met medische plastic producten die DEHP bevatten. De relatief hoge circulerende concentratie van FPZ kan wijzen op een gewijzigd metabolisme van DEHP bij uremische patiënten (76). Bij een lage dosis (0,1 mg/kg) gegeven aan ratten, werd 50-60% van de geïnjecteerde radioactiviteit teruggevonden in de urine en uitwerpselen na 2A uur, terwijl minder dan 50% werd teruggevonden bij een hoge dosis van 200 mg/kg (92). Zeven dagen na een orale dosis (2,9 mg/kg) van DEHP, 42% van de radioactiviteit werd teruggevonden in de urine en 57% in de feces (27). Bij deze experimenten met ratten werd ook de galuitscheiding bevestigd, en bleek dat 14% van de radioactiviteit na 4 dagen (27) in de gal werd teruggevonden. Er werd vastgesteld dat 15-25% binnen 2-3 dagen als MEHP of geoxideerde metabolieten in de urine werd uitgescheiden. In het ene geval was de MEHP-life gelijk aan die van DEHP (ongeveer 12 uur), wat erop wijst dat de hydrolyse van DEHP de snelheidsbeperkende metabole stap was. Bij andere kinderen was de helft van de MEHP echter langer dan die van DEHP, wat een lage oxiderende capaciteit in de meeste pasgeborenen (10A) suggereert. # A.4 Excretie Bij de rat wordt geen ongemetabolieerde DEHP in de urine uitgeademd, terwijl kleine hoeveelheden in de urine van de muis of de groene aap worden aangetroffen. De belangrijkste hoeveelheden MEHP in de urine worden door de muis, het proefkonijn, de groene aap en de mens (8 jaar). De oxiderende metabolieten vormen echter een belangrijk deel van de afbraakproducten in de urine van ra t, de muis, de hamster, de groene aap en de mens (8 jaar) waargenomen. In de lever na 7 weken van de mondbehandeling was de eliminatiefase aanzienlijk langzamer, met een lf-levensduur van 3-5 dagen (27). Na een dosis van 2,8 g/kg/dag gedurende 7 dagen (109). Er werd geen cumulatie gemeld uit een langetermijnstudie met doses van 1000 of 5000 ppm in het voedsel (overeenkomend met een dagelijkse dosis van ongeveer 50 en 250 mg/kg) gedurende 5-7 weken (27). De analyse van de total hoeveelheid metabolieten in de urine, gemeten als afgeleid ftaalzuur, wees op een zwakke positieve correlatie tussen beroepsmatige blootstelling aan ftalaten en de metabolieten (56,64). In de f ir t-studie (64) werden de werknemers voornamelijk blootgesteld aan DEHP en diisodecylftalaat. In de tweede studie (56) werden werknemers blootgesteld aan DEHP en ftaalzuuranhydride. De auteurs kwamen tot de conclusie dat ftaalzuuranhydride het urineniveau meer beïnvloedde dan DEHP. De gedehydreerde metaboliet MEPH wordt snel geabsorbeerd en verder in de lever omgezet. Bij de rat is meer dan 85 % van de metabolieten van de stof aanwezig, bij de rat is de hoeveelheid en de frequentie van de dosis afhankelijk van het gebruik. Bij herhaalde inname van DEHP is gebleken dat de oxidatieproducten verder worden gemetaboliseerd door middel van drie-oxidering in de peroxisomen. Dit metabolisme is dosis-en frequentie van de toedieningsafhankelijke. Het metabolisme wordt gewijzigd door herhaalde destofwisseling. Er zijn grote varianten van de soort, en de 0) -oxideringsroute lijkt een ondergeschikte rol te spelen in de mens. De belangrijkste excretory routes zijn de urine en de gal. Bijna 100 % van de toegediende dosis uitwerpselen en de urine kan worden hersteld. Er is geen cumulering van DEHP of MEP waargenomen. Voor de DEHP zijn veel LD^() waarden gemeld: de orale LD(q) waarden bij ratten zijn over het algemeen hoger dan 25 g/kg en bij muizen, 30 g/kg (66, 125). De LD(q) waarde voor het konijn wordt gegeven als 33,9 g/kg (95), en voor het proefkonijn 26,3 g/kg (49). Na i.p. is een LD(q) waarde van 30,7% g/kg) voor ratten gemeld. Bij muizen is de waarde vastgesteld op 37,8 g/kg (51). Bij andere studies zijn de LD(q) waarden voor de muis berekend na i.p.-behandeling (125). LD50 waarden voor de rat na i.p. doses van DEHP Solubiliseerd in niet-ionisch wasmiddel (84,91). Uit de in de acute studies verstrekte informatie is gebleken dat de voornaamste tekenen van toxiciteit na eenmalige orale of intraperitonale dosering diarree zijn, mogelijk te wijten aan de olieachtige aard van de ester. Een i.p. dosis van 500 mg/kg bij ratten verminderde de spontane loopactiviteit wat de gedragsveranderingen aangaf (85). Na i.v. dosering, zijn longlaesies gekenmerkt door oedeem, bloeding en in filtratio n polymorphonuclear leucocyten waargenomen bij de rat (93). De effecten waren zichtbaar bij doses tot 50 mg/kg. Het mechanisme van de etiologie van de longlaesies is onbekend. De monoester, de MEHP, kan giftiger zijn dan de diester, maar de gegevens zijn zeer beperkt. In een korte noot (118) werd gemeld dat de orale LD^q bij de rat 1,3A g/kg (vrouw) en 1,8 g/kg (mannelijk) was. # Kortdurende blootstelling Het meest voor de hand liggende teken van toxiciteit bij de rat na orale inname is een vermindering van de gewichtstoename, meestal zichtbaar binnen enkele dagen na de dosering van 0.A g/kg/dag of hoger (A0, 65). Bij ratten werden gedurende 17 weken 1% of 2% DEHP-dieet gegeven, maar niet bij 0,2% gedurende dezelfde periode (A0). Doses van meer dan 3 g/kg/dag gedurende periodes tot 90 dagen waren noodzakelijk om bij ratten te doden (65,95); bij ratten na inname via de voeding gedurende 1A dagen bij 50.000 ppm of minder (62) was er geen doodsoorzaak; bij ratten bij 6400 ppm (22) werd ook de gewichtstoename van het lichaam verminderd. Bij 625 ppm werd gedurende 3 maanden een significante verlaging van het bloedglucose waargenomen. Bij muizen is gedurende 14 dagen een verlaging van het lichaamsgewicht waargenomen bij een dosis van 6,300 ppm tot 100.000 dagen, of gedurende 13 weken bij 1000 ppm tot 12.500 ppm (62). Bij één stam van muizen (ddy) die gedurende 2 weken 0,25 of 2,5% DEHP kreeg, maar niet in een andere studie waarbij gebruik werd gemaakt van een andere stam (B6C3F4), hogere blootstellingsniveaus en langere periodes (125) DEHP toegediend bij 25-500 mg/kg/dag gedurende 2-4 weken voor beagle-honden, resulteerde in longbloedingen en inflammatoire respons, vergelijkbaar met het "shock-lung-effect" (125). Een eenmalige dosis DEHP, 500 mg/kg, resulteerde in een zesvoudige toename van mannelijke rat hepatocyten in de S-fase en een 15-voudige toename van mannelijke muizen hepatocyten in de S-fase 24 uur na dosering. Drie weken DEHP aan 6000 ppm in het dieet verhoogde de verhouding tussen lever en lichaam tot ongeveer 140% die van de controles bij vrouwelijke ratten en 170% van de controles bij mannelijke muizen (19). Aan het einde van de 2 jaar van het voeden van DEHP bij 0,03, 0,1 of 1,2% in het dieet was er geen aantoonbare levercelproliferatie zoals onderzocht door H-thymidine-integratie (78). In-vitro-onderzoeken hebben ook aangetoond dat DEHP de proteïnekinaseactiviteit (100) vermindert. De door DEHP veroorzaakte celproliferatie vormt de basis van één theorie van DEHP hepatokankerverwekkende stof. Deze theorie stelt dat de verhoogde cellulaire groei die door DEHP wordt veroorzaakt, kan leiden tot spontane veranderingen of promotionele effecten (16,19). Peroxisomen (microbodies) zijn kleine cytoplasmatische organellen. Functioneel, peroxisomen zijn betrokken bij de gluconeogenese, detoxificatie van en in het vetmetabolisme (82%). Sommige chemische stoffen kunnen peroxisome proliferatie veroorzaken in de lever van de muis en de rat. Deze eigenschap werd ontdekt voor sommige hypolipidemische geneesmiddelen, zoals clofibraat en nafenopine, maar later is gebleken dat ze gemeenschappelijk zijn aan een structurele groep van chemische stoffen, waaronder DEHP. Peroxisome proliferators, waaronder DEHP en andere ftalaten, leverkankerverwekkend, wanneer ze in het dieet worden toegediend (80). Volgens de peroxisome proliferatiehypothese voor leverkankerverwekkende sis vermindert de DEHP en/of de metabolieten daarvan de synthese en de oxidatie van vetten, zodat de vetzuurderivaten (bijvoorbeeld triglyceriden) in de hepatocyten worden opgebouwd. De genen voor de metabolisering van lipiden-enzymen, waaronder peroxisomale beta-oxideringsenzymen, worden vervolgens tot uiting gebracht. Onlangs is gebleken dat de MEPH en de (j -1-carbonoxide-producten zijn de DEHP-metabolieten die verantwoordelijk zijn voor peroxisome proliferatie in primaire hepatoclonenculturen (60). Het verhoogde vetmetabolisme in de peroxisomen kan leiden tot verhoogde hoeveelheden H((O). Aangezien catalase, het enzym dat de afbraak naar water katalyseert, slechts licht door DEHP wordt veroorzaakt, kan het resultaat leiden tot een verhoogde vorming van zuurstofradicale die membranen en/of DNA (16) kunnen aantasten. Als de blootstelling wordt verlengd tot een reeks van cellulaire beledigingen die permanent gewijzigde cellen vormen, welke FOci en uiteindelijke tumoren vormen. De therapeutische behandeling van doses van 50 mg/kg/dag lijkt effectief te zijn, gemeten aan de hand van een verhoging van peroxisomale enzymen (61), maar de doses van 25 mg/kg/dag lijken deze enzymactiviteit in de lever van de rat niet te verhogen (50). Een ander experiment heeft aangetoond dat de leverperoxisomen bij de rat na 1 A dagen oraal gebruik van de DEHP bij 2000 mg/kg/dag sterk zijn toegenomen. Toen dezelfde dosis aan de marmoset werd gegeven, was er geen peroxisomale proliferatie. Bovendien lieten peroxisomale enzymen een uitgesproken stijging zien in de rat, maar niet in de marmoset (83). Het verschil kan niet alleen veroorzaakt zijn door een minder efficiënte hydrolyse van de DEHP en daardoor minder efficiënte absorptie in de marmoset (83) maar ook door een verschillende intrinsieke respons op de MEHP door de rat en marmoset hepatocyten (60). Er is enige experimentele ondersteuning voor beide verklaringen. Sommige experimenten suggereren dat humane hepatocyten vergelijkbaar zijn met marmoset hepatocyten in hun peroxisomone respons op de MEHP (16). Niets is bekend over ra t, marmoset, of human peroxisome respons op de DEHP door inademing. Bij de behandeling van ratten in vivo met DEHP door middel van i.p.-doses (119) of herhaaldelijk oraal toegediende DEHP-waarden (74, 96) werd echter een verhoging van de P-450-waarden van het cytochroom waargenomen, waarbij in de lever, de mitochondriale enzymen en de mitochondriale morfologie werden beïnvloed door de DEHP-administratie (74, 96). De betekenis van de effecten op de mitochondria is niet bekend als de mitochondriale functies meestal normaal lijken (125). Bij mannelijke ratten die DEHP in het dieet kregen, werd de urine-eliminatie van Zn verhoogd en de testikelconcentraties van Zn verminderd (42,68). Zie ook 6. Uit een aantal studies is gebleken dat DEHP in het dieet (0,5-2%) leidt tot verlaging van de triglyceride- en cholesterolconcentraties in het bloed van de rat (13,14,15,24,87,127,128). DEHP remt de biosynthese van cholesterol, een effect dat gepaard gaat met fosfolipidose. In een 24 maanden durende studie (44) werden 43 mannelijke en 43 vrouwelijke Wistar-ratten gevoede diëten met 0, 0,1 of 0,5% DEHP, met tijdelijke k ills op 3, 6 en 12 maanden. Vanwege de hoge sterfte waren er slechts twee controle-eenheden, vier lage dosissen en zeven hoge doses dieren in leven bij beëindiging. Tijdens het eerste jaar werden DEHP-behandelde dieren iets minder gewicht, maar na het tweede jaar waren de gewichten van een II-groep similiar. Na 3 maanden bleek 1/8 ratten in de lage dosisgroep een lichte tubulaire atrofie in de nieren te hebben. Na een tweede 24 maanden studie (21) werden er 32 mannelijke en 32 vrouwelijke Sherman-ratten met een dieet van 0, 0,04, 0,13 of 0,4% DEHP gegeven. Vanwege de verminderde levensverwachting van de gebruikte dieren en de geringe aantallen dieren, is het onderzoek onvoldoende om de chronische toxiciteit van DEHP te beoordelen. In een 12 maanden durende studie (65) werd een groep van 20 mannelijke en 20 vrouwelijke Wistar-ratten een dieet gegeven dat 0,35% DEHP bevatte. Een controlegroep kreeg alleen het dieet; de enige bruto- of micropathologie die werd waargenomen bij gedode dieren bij de necropsie was hepatomegalie. Tijdens het onderzoek stierf echter ongeveer 30% van de dieren door congestie van de dunne darm en verlies van de maag- of darmslijmvlies, dat gecompliceerd was door purulaten-pneumonie en endometritis. In een 2 jaar durende studie (47,62) werden voedingsconcentraties van F 344-ratten gegeven. Een afname van het Lichaamsgewicht in blootgestelde groepen werd vastgesteld van ongeveer week 30 u tot het einde van de week. In dezelfde studie (47,62) werden B6C3F-muizen blootgesteld aan 3000 of 6000 ppm DEHP. Er werd een dosisafhankelijke afname van het gewicht van vrouwelijke muizen waargenomen, geen verhoogde incidentie van niet-neoplastische laesies behalve bij de zaaddragende tubulaire degeneratie van de testes bij mannelijke muizen (artikel 6); in een studie met groepen mannelijke en vrouwelijke proefkonijnen die gedurende 12 maanden 0, 400 of 1300 ppm DEHP bevatten (21) waren de dosissen van de dieren stabieler dan de controles en werd een lichte toename van het gewicht van de lever vastgesteld bij vrouwelijke dieren. De meeste studies zijn uitgevoerd met behulp van ratten of muizen die DEHP in het dieet kregen. Seminare tubulaire atrofie, bestaande uit een verlies aan zaadcellen en zaadcellen, was het resultaat van de behandeling van vier weken oude Wistar-ratten met DEHP/kg via orale intubatie gedurende 10 dagen (39). Bij gelijktijdig behandelde 10 weken oude ratten met een droge stof van ongeveer 50% en de rest onaangetast gebleven. Bij behandelde 15 weken oude ratten werd geen testikelschade waargenomen, toen DHP in het dieet werd gegeven (2%; ongeveer 1200 mg DEHP/kg) dagelijks tot 4 weken oude ratten, werden de geproduceerde laesies omkeerbaar gemaakt, ongeacht of de behandeling werd stopgezet, of voortgezet totdat de controleratten seksueel rijp waren. In een onderzoek bij ratten met oraal toegediende DEHP (2% in het dieet) werden de testosteronconcentraties in het bloed met ongeveer 50% verminderd, maar de testconcentraties in de testikels met 150% gestegen (70). Gelijktijdige behandeling van testosteron of zink had geen beschermende werking op de atrofie, maar wel een vermindering van het gewicht van de accessoire geslachtsorganen (39,73). DEHP in het dieet (2%) gaf één week aan 7 jonge Wistar ratten een significante verlaging van het gewicht van de testikels (p < 0,05) ten opzichte van de controles (67). In een ander onderzoek (68) werden de groepen van 20 mannelijke ratten gedurende 1A dagen gegeven. Tien ratten werden vervolgens gedood en de overige 10 ratten werden gevolgd voor een bijkomende periode van A5 dagen zonder de behandeling van de DEHP. van 0 (op dag 15) tot 12,8%, wat wijst op een beperkte reversibiliteit van de testikelatrofie. De door DEHP veroorzaakte veranderingen bij ratten kunnen afhankelijk zijn van de leeftijd (106). Jonge dieren leken gevoeliger te zijn voor letsel van de testikels en waren langzamer te herstellen (39). Als de behandeling werd ingetrokken voordat de ratten seksueel volwassen waren, waren de effecten omkeerbaar (39). De plasmaconcentraties van DEHP waren vergelijkbaar bij seksueel volwassen en onvolwassen ratten, wat aangeeft dat er geen verschil was in absorptie (107). Ratten die i.p. injecties met DEHP gaven geen sterk bewijs voor testikelatrofie (25). Zoals echter bij orale dosering werd waargenomen, werden de DEHP-concentraties in Sprague-Dawley-ratten met 3 h infusies van een emulsie met een dagelijkse dosis van 500 mg DEHP/kg (103). Er werden geen effecten waargenomen wanneer emulsies werden gegeven die overeenkomen met 0, 5 of 50 mg DEHP/kg. Bij ratten die 1 of 2% DEHP kregen, was het effect dosisafhankelijk met zichtbare atrofieverschijnselen na ongeveer 2 weken voer (AO). De atrofie ging gepaard met veranderingen in de hypofyse, namelijk vergroting en vacuolisatie van de basofielen van de pars d ista lis die overeenkomen met de vorming van de zogenaamde castratiecellen gezien na de gynaectomie (AO). In een ander onderzoek (26) werd dagelijks een dosis van 50 of 100 mg DEHP/kg gegeven, of een dagelijkse dosis van 50 of 100 mg DEHP/kg gedurende 20 dagen. De dieren werden 24 uur na de laatste injectie gedood. Bij Sprague-Dawley ratten werd een vergelijkbare behandeling gevolgd waarbij het gewicht van het gradale zink ongeveer 30% daalde. In een NTP-gesponsord onderzoek (58) met CD-I-muizen, die 0,3% DEHP in het dieet kregen, was de concentratie van de zaadcellen in de cauda-epididymis significant afgenomen, terwijl de concentratie van het zaad in de cauda-epidimis in de cauda significant hoger was. De effecten van het monoester (MEHP) zijn niet zo goed onderzocht: een mondelinge dosis van 1 g/kg/dag gedurende 5 dagen bij ratten veroorzaakt een significante vermindering van het gewicht van de testikels en een uitgebreide atrofie van de testikels (42). Aan de andere kant resulteerden de doses i.p. gedurende 5 dagen tot 100 mg/kg MEHP geen abnormale histologie (25) en i.p. doses van 50 mg/kg op andere dagen gedurende 20 dagen slechts in een vermindering van de prostaatzinkgehaltes (26). Bij muizen die gedurende 1 week 2% MEHP bevatten (71) bleek het gehalte aan testikels in zink en testosteron duidelijk te zijn verminderd, maar er waren geen verminderingen in het gewicht van de testikels. Deze studies tonen aan dat de rat de meest gevoelige soort is voor de door DEHP veroorzaakte testicularatrofie.Het mechanisme van de door ftalaten veroorzaakte testicularschade is niet volledig begrepen. De afbraak van de testikelzink is gesuggereerd als primaire voorval (34,35); zink is essentieel voor de normale testikelfunctie en de depletie ervan is bekend om de testikelatrofie (12). Remming van de dehydrogenase-enzymen, bijvoorbeeld die de biosynthese van testosteron controleren, leiden tot verminderde testosteronconcentraties. De behandeling met DEHP heeft aangetoond dat het testosteron in het bloed bij de rat (69,70) en in de muis (42) vermindert, hoewel bij de muis geen testikelatrofie werd waargenomen. Uit in-vitro-onderzoeken is gebleken dat de Sertoli-cel het doelwit is: gemengde culturen van Sertoli en kiemcellen bereid uit rattentests werden blootgesteld aan DEHP of MEP (10 10 M) (38,41). DEHP had geen effect, maar MEPH veroorzaakte een dosisafhankelijke toename van het gehalte aan kiemcellen los van Sertoli-cellen, vergezeld van veranderingen in de morfologie van de Sertoli-cellen. In een andere studie (58) kreeg CD-I-muizen 0, 0,01, 0,1 of 0,3% DEHP in het dieet gedurende een periode van 7 dagen premature en een daaropvolgende periode van 98 dagen cohabitatie, wat leidde tot een volledige onderdrukking van de vruchtbaarheid in de 0,3%-groep en een significante vermindering van de vruchtbaarheid in de 0,1-groep vergeleken met controles. In een onderzoek naar de vruchtbaarheid (3) werd op dag 21 elk mannetje gedurende 7 dagen met één maagd vrouwtje ondergebracht, waarbij de incidentie van zwangerschappen in de behandelde groepen werd verminderd (3/8 bij de drie hoogste dosisniveaus; 5/8 bij de laagste dosis; 14/16 bij de controlegroep); aan de andere kant bleek dat herhaalde paringen met maagdelijke vrouwen vanaf dag 2, 6, 1 1, 16 en 2 1, en bij wekelijkse intervallen gedurende 8 weken geen daling van het aantal zwangerschappen aan het licht kwamen; in de behandelde groepen bleek bij het onderzoek van zwangere vrouwen op dag 13 van de zwangerschap een toename van de incidentie van pre-implantatieverliezen en vroegtijdige foetale sterfgevallen. Slechts één studie (94) heeft de effecten van ftalaten op vrouwelijke voortplantingsorganen onderzocht. Drie doses van 4,93 g DEHP/kg met tussenpozen van 5 dagen werden toegediend aan vrouwelijke ratten. 22 dagen na de injectie van de sparren werden er geen virologische veranderingen van de eierstokken waargenomen, maar er werden reducties van sommige enzymactivités waargenomen, maar er werden injecties van DEHP aan mannelijke ratten gegeven, wat echter niet heeft geleid tot neutrologische veranderingen van de testes. Het lijkt erop dat ratten en proefkonijnen gevoelig zijn voor testikels die door DEHP worden veroorzaakt, terwijl muizen eerlijk zijn en hamsters zeer resistent. In een onderzoek (65) met vrouwelijke Wistar-ratten die 0,34 of 1,7 g DEHP/kg per maagsonde kregen tijdens de 21 zwangerschapsdagen, waren de enige ongewenste effecten de afnames van het foetale gewicht. Twee procent (2%) DEHP in het dieet van Fischer 344 ratten tijdens de dennen t 20 zwangerschapsdagen, verhoogde het aantal resorpties (123). Intraperitoneale injecties van 4,93 en 9,86 g DEHP/kg tot Sprague-Dawley-ratten op dag 5, 10 en 15 van de zwangerschap resulteerden in een verhoogd aantal resorpties en verminderde foetale gewichten (101). In de hoogste dosisgroep waren de bruto afwijkingen, zoals gedraaide benen en anopthalmie. De dagelijkse doses DEHP waren gelijk aan 1,3 mg/kg (lage dosis) en 5,2 mg/kg (hoge dosis). Er werden geen significante teratogene of embryotoxische effecten opgemerkt. Groepen ICR-muizen kregen DEHP in het dieet bij een gehalte van 0,05 tot 1,0% voor dag 0 tot 18 van de zwangerschap, waarna ze werden opgeofferd (97,99). De voedselopname was ongeveer 7 g/dag gemiddeld. Bij 0,4 en 1,0% werden geen levende foetussen gevonden. Op het 0,2%-niveau had 40% van de foetus afwijkingen, waaronder exencefalie, spina bifida en misvormde ta il. Bij ongeveer 15% van de foetussen werd een vertraagde ossificatie waargenomen bij de 0,1 en 0,2%-doses. In een ander onderzoek (126) werd DEHP op dag 6, 7, 8, 9 of 10 van de zwangerschap mondeling aan SPF-muizen gegeven. Toen op dag 7 5 of 10,0 ml/kg werd gegeven, werden er geen levende foetussen gegeven. 2,5 ml/kg toegediend dezelfde dag geproduceerd 14% van de levende embryo's en 1,0 ml/kg gaf 40% levende embryo's. De percentages levende embryo's wanneer 10,0 ml/kg werd gegeven op dag 8, 9 of 10 van de zwangerschap respectievelijk 18, 92 en 95%. De bruto- en skeletafwijkingen kwamen voor in foetussen gegeven 2,5 en 7,5 ml/kg op dag 7 of 8. De afwijkingen omvatten exencefalie, open ooglid- en clubvoet. In een latere studie (1998) werden de ICR-muizen in de maag geïntubeerd op de dagen 7, 8 en 9 van de zwangerschap. De DEHP-doses (in olijfolie) waren 250, 500, 1000 en 2000 mg/kg. De muizen werden geofferd op dag 18. In de twee hogere dosisgroepen werden significant meer resorpties en misvormde foetussen waargenomen. De afwijkingen die het vaakst werden geproduceerd waren anencefalie en exencefalie. Bij doses van maximaal 8000 mg/kg i.p. op dag 7,8 en 9 van de zwangerschap werden geen effecten waargenomen. De monoester, MEHP, bij monddoses van 225, 450 en 900 mg/kg, veroorzaakte significante tekenen van maternale toxiciteit bij gebruik van zwangere Wistar-ratten op dag 6-15 van de zwangerschap (86). In de hoogste dosisgroep werd een sterfte van 73% waargenomen in de moedermoeders. Bij de SPF-muis leidde de orale dosering met 0,1 of 1,0 g/kg MEHP op dag 7 van de zwangerschap tot een verhoogde incidentie van vroegtijdige embryonale sterfgevallen, maar de dosering op dag 8 of 9 had minder effect (117126). De foetussen hadden een verminderd lichaamsgewicht en een hogere incidentie van bruto afwijkingen in foetussen uit de hoge dosisgroep op dag 8 en 9, vergeleken met controles. De muizen die op dag 8 werden toegediend, veroorzaakten foetussen met hoge incidenties van effecten op het skelet. In een studie (65) met DEHP bij doses van 0,34 of 1,7 g/kg/dag die gedurende 3 maanden voorafgaand aan de paring bij vrouwelijke Wistar-ratten door een maagsongeluk werd gegeven, werden geen effecten waargenomen op het aantal resorpties, het gewicht van de foetus of de incidentie van afwijkingen van het skelet.6.3 Een samenvatting van DEHP kan testikelschade veroorzaken bij ratten.Het no-effectniveau is ongeveer 0,3% -0,5 % in het dieet. Er zijn aanwijzingen dat DEHP en zijn metaboliet MEHP teratogeen en embryole dodelijke voor knaagdieren zijn. Bij ratten heeft 2 % van het dieet gedurende de gehele zwangerschap een verhoogde incidentie van neutralisaties veroorzaakt en bij muizen 0,1 % ook foetale afwijkingen. Er is ook onderzoek gedaan naar de mogelijke mutagene werking van DEHP bij bacteriën, schimmels en gekweekte zoogdiercellen. Er zijn ook Drosophila melanogaster gebruikt en er zijn resultaten gepubliceerd uit enkele in-vivo-onderzoeken naar muizen.Veel laboratoria hebben verschillende stammen van Salmonella typhimurium en doses van DEHP tot 10.000 Mg/platen gebruikt. Meestal zijn er ook Incubaties uitgevoerd, zowel met als zonder exogene activatiesystemen. S9-mix van Aroclor 1254 veroorzaakte ratten wordt gewoonlijk gebruikt, maar er zijn ook andere soorten en andere inductoren gebruikt voor de productie van metabole activatiesystemen. De belangrijkste metabolieten van DEHP zijn ook getest op mutagene activiteit bij bacteriën. Doses tot 3333 Mg/plaatje voor MEHP en Ftaalzuuranhydride (131) en 2000ng/plaatje voor 2-ethylhexanol en ftaalzuur (4) werden gebruikt met negatieve resultaten bij stammen van Salmonella (zie ook 46.130). Echter, een laboratorium (115) rapporteerde een significante toename in returnants in TA 100 voor respectievelijk DEHP en MEHP, met en zonder S9, dezelfde onderzoekers (115) ontdekten ook een dosisafhankelijke (400 en 500 Mg/plaatje) DNA schadelijk effect op B. su btilis in de REC-assay voor MEPH, terwijl DEHP, ftaalzuur en 2-ethyl-hexanol negatief waren. In dit onderzoek toonde MEPH ook een positieve respons in E. coli WP2 b/r. Negatieve resultaten werden verkregen bij gepoolde urine van ratten, behandeld met DEHP 2000 mg/kg/dag gedurende 15 dagen, werden getest op genotoxische activiteit. Er werd een directe plateringsprocedure toegepast met S. typhimurium stammen TA-98, TA-100, TA-1535, TA-1537 en TA-1538, zowel met als zonder S9 en 3glucuronidase/aryl sulfatase als activatiesysteem. Toen 2-ethylhexanol volgens hetzelfde protocol werd getest, was ook negatief (30). In een apart onderzoek (46) waarin zowel MEP en 2-ethylhexanol als DEHP werden getest in de muislymfoomcelassay, bleek een ll drie stoffen negatief te zijn. De doses waren 0,011-1.0 pl/ml -S9 en 0,067- 5.0 nl/ml +S9 voor DEHP en 0,003- 1.0 yl/ml voor MEPH en 2-ethylhexanol. De HP werd ook getest op mutageniteit in Drosophila-melanogaster, waarbij gebruik werd gemaakt van de seks-linkende recessieve dodelijke (SLL) en verschillende somatische recombinatie- en monotherapieën. de instabiele oogmozaïektest in twee afzonderlijke experimenten, maar slechts bij één dosis (6.1 mg/ml) en zwak actief waren bij 611 Mg/ml in een andere oogmozaïektest, echter geen activiteit waargenomen in de vleugelvlek te st bij eenmalige doses van 6,1 mg/ml. De inductie van de mutaties door DEHP is onderzocht bij verschillende soorten schimmels. In het onderzoek naar de collaboratieve studie van de reverse-in-vitroassay systems (9) werd DEHP als negatief beschouwd in zes van de zeven onderzoeken. Er werden positieve resultaten verkregen met Saccharomyces cerevisiae, zowel met als zonder S9 activatie bij de laagste effectieve concentraties van respectievelijk 1541 Mg/ml en 3081 Mg/ml. Andere laboratoria met andere stammen van S. cerevisiae of Schizosacchar codea pombe rapporteerden negatieve resultaten bij de maximaal geteste doses van 5000 Mg/ml. Mouse lymphoma cells (L5178Y), Chinese hamster V79 cellen, evenals humane lymfoblasten zijn gebruikt om het mutagene effect van DEHP in gekweekte zoogdiercellen te bestuderen. Verschillende onderzoekers hebben negatieve resu lts gemeld, maar er zijn ook enkele positieve resultaten te vinden in de literatuur. Verschillende eindpunten, zoals ongeplande DNA-synthese (UDS) en enkele strengbreuken, werden gebruikt om de schade aan het door DEHP veroorzaakte DNA in verschillende testsystemen voor zoogdieren op te sporen. In een IPH-studie (9) werden negatieve resultaten verkregen bij het meten van enkele strengbreuken, hetzij door middel van alkaline-elution in hepatocyten, tot 3907 Mg/ml of basisch sucrosesesesesesese in CHO-cellen, tot pg/ml. In de IPH-studie werd UDS ook gemeten in geïsoleerde hepatocyten of gekweekte HeLa-cellen door vier verschillende laboratoria. Een onderzoeker ontdekte een positieve respons van DEHP met geïsoleerde hepatocyten. In een afzonderlijke studie heeft DEHP geen DNA-reparatie veroorzaakt in primaire hepatocyten van de rat (18). In deze studie werd geen DNA-reparatie toegepast in primaire humane hepatocyten, van drie verschillende personen. In deze studie werden concentraties van 10 mM aan DEHP en tot 0,5 mM aan MEHP gebruikt en werd de blootstelling gedurende 18 uur voortgezet. Er werd geen inductie van DNA-reparatie of verhoogde alkalische afgifte van DNA waargenomen in hepatocyten van vrouwelijke of mannelijke F-344 ratten die in vivo werden behandeld met DEHP. Bij mannelijke ratten die werden behandeld met 500 mg/kg DEHP bij 2, 12, 24 of 48 h vóór het offeren, of met 150 mg/kg/dag DEHP gedurende 14 opeenvolgende dagen, werden vrouwelijke ratten behandeld met ofwel 12000 ppm in het dieet gedurende 30 dagen ofwel 500 mg/kg 2 h vóór het offeren. Soortgelijke in-vivo/in-vitro-metingen van niet-geregelde DNA-synthese (UDS) in hepatocyten werden door Kornbrust et al (48) gemeld. Ongeplande DNA-synthese werd niet waargenomen in primaire rat hepatocyten die in-vitro werden blootgesteld aan -5 -2 10 -10 M DEHP of in-vivo door een eenmalige maagsonde van 5 g/kg 2, 15 of 24 uur voorafgaand aan de isolatie van hepatocyten. Dieetconcentratie van 2% DEHP leidde tot een duidelijke proliferatie van peroxisomaten na 4 weken. Noch deze behandeling, noch de aanvullende behandeling van een eenmalige maagsonde van 5 g/kg DEHP 15 uur vóór het offeren aan dieren die het 2%-dieet gedurende 8 weken voedden, of 4 weken met of zonder voorbehandeling met 3am ino-l2,4 anti-ino-l2,4 anti-hibatie (om endogene catalaseactiviteit te remmen) veroorzaakte een detecteerbad DNA-reparatie in hepatocyten. Radioactiviteit van met carbonyllabel DEHP werd niet geassocieerd met gezuiverde eiwitten, RNA of DNA uit de lever van ratten in vivo. Label van 2 -eth y l-(l-(C) funest-gelabelde DEHP of MEPP bleek sterk te zijn geassocieerd met gezuiverd 14-DNA, maar etiket uit vrije C-label 2-ethylhexanol niet. Echter, de schijnbare binding van DEHP en MEHP werd niet verder gekenmerkt (8). In een soortgelijk onderzoek (57) werd DEHP radiolabel op verschillende posities oraal toegediend aan vrouwelijke F344 ratten met of zonder voorbehandeling gedurende 4 14 weken met 1% niet-gelabelde DEHP in het dieet. Toediening van Ccarboxylaat-gelabelde DEHP resulteerde in geen meetbare radioactiviteit van het DNA, terwijl 14 radioactiviteit duidelijk meetbaar was na het gebruik van DEHP, C-of 3 H-label in het alcoholconcentraal, evenals na het gebruik van 2ethyl(l-(l-((C) ((() chopreoxide) DNA geïsoleerd uit de lever van mannelijke F 344 ratten die dagelijks 2000 mg/kg DEHP kregen toegediend gedurende 3 dagen, werd geanalyseerd voor mogelijke kankerverwekkend-DNA-addities 32 door de P-postlabelingtechniek (43). In het -3-DNA werden geen adducten aangetroffen, wat ook het geval was toen DNA van hepatocyten die gedurende 4 uur in vitro aan 10 M DEHP werden blootgesteld, werd geanalyseerd. De DEHP leidde niet tot een verhoging van het gehalte aan siste r chromatide exchange (SCE) in cellen van Chinese hamsters (CHO) die gedurende één uur werden behandeld met of zonder S9, met doses tot 10 mM (32). Aan de andere kant werd gemeld dat MEPP SCE's in cellen van V79, behandeld met 25 of 50 Mg/ml gedurende 24 uur, en 1500 Mg/ml gedurende 3 uur (115) induceerde. MEPH veroorzaakte ook chromosomale afwijkingen in CHO-cellen en RL-cellen (van rat liv er), maar alleen in cytotoxische concentraties in CHO-cellen (1.0 en 1,3 mM; ± S9). MEPH was minder 7.3 DNA-binding tussen cellen en niet-toxische concentraties tussen 2.0 en 6,5 mM gaf een dosisafhankelijke toename (75). In een afzonderlijk onderzoek (115) werd de BALB/3T3-celtransformatietest met en zonder primaire hepatocytenactivatie gebruikt. De DEHP (0,875-1-nl/ml) en de twee metabolieten MEPH en 2ethylhexanol werden negatief gerapporteerd. Aan de andere kant werd het merendeel van de omzettingstests in de IP-studie (9) positief bevonden voor DEHP. Negatieve resultaten werden verkregen met BALB/c-3T3-cellen, terwijl een studie meten van de verbetering van de v irale omzetting van embryo's van Syrische hamsters (SHE) cellen, werd als onduidelijk beschouwd. Er werden positieve reacties verkregen door vier andere onderzoekers (9), waarbij gebruik werd gemaakt van SHE-cellen, met doses van 1-300 ig/ml (twee verschillende laboratoria), embryonale muizenfibroblasten bij 1000 ng/ml met S9 en 10ng/ml zonder S9 of retrovirus. mg/kg en 15000 mg/kg) en MEHP (375 mg/kg en 750 mg/kg) induceerden een morfologische transformatie, alsmede chromosomale afwijkingen, in SHE-cellen na transplacentaire inname. In dit onderzoek werd ook een negatief effect op de bloedlichaampjes vastgesteld, waarbij twee van de vier studies met behulp van schimmels positief waren, en de consensus was dat DEHP in vitro aneuploidy kon veroorzaken in zowel schimmelcellen als zoogdiercellen. Ook DEHP en de belangrijkste metabolieten daarvan zijn getest op hun potentieel om micronuclei op te wekken. DEHP (0,06, 3,0 of 6,0 g/kg/dag/5 dagen) kon geen micronuclei in perifeer bloed-ergotaminen van B(C(F() mannelijke muizen gedurende een weekperiode (32) veroorzaken. Negatieve resultaten werden ook verkregen in een andere muismicronucleustest na zowel een enkele dosis van 5 g/kg/dag als na een meervoudige dosis van 5 g/kg/dag. De resultaten tonen aan dat DEHP geen direct werkzaam genotoxisch middel is in vitro. Op enkele uitzonderingen na is er zowel in de bacteriën als in de eucaryotische cellen een negatief onderzoek naar de mutageniteit uitgevoerd, en zijn er in wezen geen positieve resultaten bereikt bij het meten van de DNA-schade. Dit is ook in overeenstemming met de resultaten die zijn verkregen in onderzoek met de DNA-binding, die geen covalente binding van DEHP of haar metabolieten aan het DNA hebben kunnen aantonen. Ook de uitgevoerde tests zijn vooral positief geweest, hoewel de DEHP niet zo grondig is getest bij deze tests, blijkt uit de overwegend positieve resultaten dat de DEHP het cellulaire genoom in vitro kan beïnvloeden. In een carcinogeniteitsonderzoek (47,62) werden 50 mannelijke en vrouwelijke Fischer 344 ratten en mannelijke en vrouwelijke B6C3F-muizen gedurende 103 opeenvolgende weken gevoed met dieetproducten die 6000 of 12000 ratten bevatten of 3000 of 6000 (muizen) mg DEHP/kg. Gelijktijdige controles (50 van elk geslacht en elke soort) werden zonder toevoeging van DEHP gevoerd. Alle dieren kregen een controledieet voor 1-2 weken na 103 weken behandeling en werden vervolgens gedood en onderzocht, zowel grof als microbieel. Men zegt dat de controle van mannelijke muizen binnen een normaal bereik ligt (62). In een ander onderzoek (120) zijn ook enkele studies uitgevoerd naar de door DEHP veroorzaakte remming van de metabole samenwerking, wat kan wijzen op het bevorderen van het potentieel van een stof. Metabole samenwerking in Chinese hamster V79 cellen werd niet geremd door DEHP bij niet-cytotoxische concentraties, 300 nM (0,12 Mg/ml) of lager (48). In het onderzoek met behulp van V79 in een microassay-methode rapporteerde één onderzoeker een remming in V79 cellen bij niet-cytotoxische concentraties van DEHP Mg/ml in twee afzonderlijke experimenten en 5-25 ng/ml in een andere onderzoeker, waarbij V79 cellen in een microassay-methode werden gebruikt, waarbij een lichte, maar niet-significante verhoogde remming met doses tussen 10 en 200 nM werd vastgesteld. IARC (45) heeft aangetoond dat er voldoende aanwijzingen zijn voor de carcinogeniteit van DEHP-ftalaten bij muizen en ratten, gebaseerd op een significant verhoogde incidentie van leverceltumoren bij dieren van beide soorten en een waargenomen dosis-antwoordrelatie. Aangezien de DEHP in de meeste testsystemen geen genotoxische activiteit heeft, wordt ervan uitgegaan dat het kankerverwekkende effect wordt uitgeoefend tijdens de promotiefase van hepatokankerverwekkendheid. DeHP is daarom getest in enkele initiatie- en promotie-onderzoeken bij ratten en muizen waarbij het eindpunt het aantal en/of volume foci van de gewijzigde levercellen was. Zoals verwacht, mist de DEHP in deze experimenten een TIAT-activiteit (78,120). DEHP is een vermoedelijke promotor van een dergelijke foci in de lever van de muis en bijgevolg een mogelijke promotor van de tumor in de muis (120). In de studie echter bevordert DEHP geen gewijzigde foci gedurende twee jaar van de voeding (78) en lijkt zelfs de regressie of het remmen van het uiterlijk van sommige van dergelijke foci (28,29) te versnellen. De redenen hiervoor zijn onduidelijk, evenals de uiteenlopende responsen in ratten en muizen. Twee volwassen patiënten die 5 of 10 g DEHP kregen, ondervonden geen ongewenste effecten, afgezien van milde maagstoornissen en matige catharsis bij de 10 g dosis (95). Drie gevallen van niet-specifieke hepatitis werden beschreven onder 27 hemodialysepatiënten met terminale nierinsufficiëntie.De PVC-bloedslangen die werden gebruikt, lieten DEHP vrij in een hoeveelheid van 10 tot 20 mg/1 perfusaat. De symptomen en symptomen van hepatitis verdwenen snel bij het hervatten van het gebruik van de slang zonder DEHP (63) Er zijn zeer weinig gegevens over de effecten op de mens van specifieke beroepsmatige blootstelling aan DEHP bij de mens. Twee studies rapporteerden symptomen en tekenen van polyneuropathie bij 47 van de 147 en 12 van de 23 werknemers die werden onderzocht in een Russische PVC-verwerkende industrie en een Italiaanse installatie voor de productie van ftalaten; de werknemers werden blootgesteld aan gemengde ftalaten en DEHP was een kleine blootstelling, tenminste in de Russische installatie. In een onderzoek van een Zweedse PVC-verwerkende fabriek werden symptomen en symptomen van het perifere zenuwsysteem onderzocht onder 54 mannelijke werknemers die voornamelijk aan DEHP, diisodecylftalaat en sommige butylbenzylftalaten waren blootgesteld. De werknemers waren verdeeld in drie groepen van gelijke grootte met respectievelijk gemiddelde blootstelling aan ftalaten 0. 1, 0,2 en 0,7 mg/m. Geen van de bestudeerde uitkomstenvariabelen vertoonde een significante associatie met blootstelling (64). Geen van de patiënten rapporteerde werkgerelateerde obstructieve longziekten en conventionele longfunctietests toonde geen verband met blootstelling. Verschillende biochemische parameters lieten significante associaties zien met blootstelling. Bij een PVC-verwerkende werknemer (17) werd een geval van astma veroorzaakt door DEHP in een inhalatiekamer een astmatische reactie uitgelokt, waarbij de behandeling werd geremd door een voorafgaande behandeling met natriumchromoglycaat. Bij een Duitse fabriek voor de productie van DEHP werd een onderzoek uitgevoerd naar de bloedlipiden, de serumactiviteit van leverenzymen en de routinematige hematologische tests. De studie was negatief en niet-informatief vanwege het ontbreken van een 3 controlegroep en een zeer lage blootstelling van minder dan 0,16 mg/m (112). Bij een Duitse fabriek voor de productie van DEHP onderzocht Thiesss & Flieg (110) de frequentie van chromosoomafwijkingen bij 10 werknemers die betrokken waren bij de productie van DEHP in dezelfde installatie van 10 tot 30 jaar. Een onderzoek naar de sterfte van 221 werknemers die in dezelfde installatie aan DEHP waren blootgesteld, werd ook uitgevoerd, waarbij slechts 8 doden vielen. De studie is niet-infotioneel vanwege de kleine omvang van de cohort, de korte follow-up en de geringe blootstelling (111). IARC (45) heeft geconcludeerd dat er geen toereikende gegevens beschikbaar waren om de carcinogeniteit van DEHP voor de mens te beoordelen. De dosisafhankelijke kinetiek van DEHP of de metabolieten daarvan zijn in verschillende studies en er zijn duidelijke verschillen in het metabolisme van diersoorten aangetoond. Bij dieren is slechts weinig onderzoek gedaan naar de inademing: de orale en intraperitonale LD^q-waarden zijn hoger dan 25 g/kg, wat erop wijst dat DEHP een lage acute toxiciteit heeft, een verlengde dosering van DEHP leidt tot hepatomegalie en proliferatie van peroxisomen. Bij de rat blijkt het no-effectniveau voor voedselonderzoeken ongeveer 0,01% in het dieet te zijn. Het no-effectniveau in de rat voor testikelatrofie die DEHP krijgt, is ongeveer 0,3-0,5% in het dieet, en is meer uitgesproken bij jonge dieren. Hammer en muizen lijken beter resistent te zijn tegen de testikel-lare effecten van DEHP. Bij ratten heeft 2% DEHPP in het dieet gedurende de gehele zwangerschap een verhoogde incidentie van neutralisaties, maar niet van misvormingen veroorzaakt. De resultaten van verschillende genotoxiciteitstests tonen aan dat de DEHP en de belangrijkste metabolieten van de DEHP geen direct genotoxisch effect vertonen bij zowel bacteriën, schimmels als zoogdiercellen in vitro. Dit is ook bevestigd in bindende studies met DEHP, waaruit bleek dat de DEHP en haar belangrijkste metabolieten geen covalente interactie vertonen met het DNA. Er is echter aangetoond dat DEHP in vitro het cellulaire genoom kan veroorzaken. DEHP werkt als een tumorpromotor in de lever van de muis, maar niet in de lever van de rat in in in-vivo-testsystemen. Hoge doses (12000 mg/kg in ratten; 6000 mg/kg in muizen) van de DEHP in een voedingsonderzoek, wat heeft geleid tot een verhoogde incidentie van hepatocellulaire carcinoom. Op basis van diergegevens kan worden geconcludeerd dat DEHP kankerverwekkend en teratogeen is.

6df275fac6fb02413f202f9fe4917a5233556819

cdc

In 2010 heeft het Raadgevend Comité voor Immunisatiepraktijken (ACIP) voor het eerst een jaarlijkse vaccinatie aanbevolen voor alle personen van 6 maanden of ouder in de Verenigde Staten. De jaarlijkse vaccinatie tegen influenza van alle personen van 6 maanden of ouder wordt nog steeds aanbevolen. In dit document worden de stammen van het virus van het influenzavaccin beschreven die deel uitmaken van het vaccin tegen seizoensinfluenza van de Verenigde Staten voor 2012-13; in het seizoen 2012-13 wordt het gebruik van anti-influenzavaccin aanbevolen, waaronder een bijgewerkt vaccinatieschema voor kinderen van 6 maanden tot en met 8 jaar en een beschrijving van de beschikbare vaccinproducten en indicaties; in het seizoen 2012-13 wordt gesproken over febriele aanvallen in combinatie met het gebruik van anti-influenza-vaccins en 13-valent pneumokokken-influenza (PCV13) -vaccins; in dit verslag worden vaccinatieaanbevelingen gedaan voor personen met een voorgeschiedenis van eierallergie; in het vervolge seizoenen van de influenza-influenza-influenza-vaccin besproken. De ACIP Influenza Work Group vergadert iedere 2-4 weken in het gehele jaar. De werkgroep bestaat uit verschillende stemgerechtigde leden van ACIP en vertegenwoordigers van ACIP Verbindingsorganisaties. De vergaderingen worden per teleconferentie gehouden en omvatten discussies over kwesties die verband houden met de griepbestrijding, de effectiviteit en de veiligheid van het vaccin, de dekking in groepen die aanbevolen worden voor vaccinatie, de haalbaarheid van het programma, de kostenefficiëntie en de verwachte beschikbaarheid van het vaccin. De presentaties worden aangevraagd bij uitgenodigde deskundigen en de gepubliceerde en niet gepubliceerde gegevens worden besproken. De Influenza Division van CDC levert gegevens over de bewaking van het vaccin, de antivirale resistentie en de effectiviteit van het vaccin. CDC's Immunization Safety Office geeft informatie over de veiligheid van het vaccin, en de CDC's Immunization Services Division geeft informatie over de distributie en dekking van het vaccin. U.S.-influenzavaccins voor de periode 2012-2013 bevatten A/California/7/2009 (H1N1)-achtige antigenen, A/Victoria/361/2011 (H3N2)-achtige antigenen, B/Wisconsin/1/2010-achtige antigenen (Yamagata-afstammings-antigenen). De antigenen tegen influenza A(H3N2) en B-antigenen verschillen van de respectievelijke seizoensantigenen voor het seizoen 2010-11 en 2011-12-vaccin (3). De virusstam van het influenza A(H1N1) is afgeleid van een virus tegen influenza A(H1N1)pdm09 (2009) en werd opgenomen in het monovalent vaccin 2009(H1N1) en de seizoensvaccins 2010-11 en 2011-12. Om de tijd te geven voor de productie van beschermende antistofconcentraties (4,5 jaar) dient vaccinatie optimaal plaats te vinden voordat de griepactiviteit in de gemeenschap begint. Daarom moeten vaccinatieverleners vaccinatie aanbieden zodra het vaccin beschikbaar is. Vaccinatie moet worden aangeboden gedurende het gehele griepseizoen (d.w.z. zolang er in de gemeenschap griepvirussen circuleren). # Vaccin-dosisoverwegingen voor kinderen van 6 maanden tot 8 jaar Kinderen van 6 maanden tot 8 jaar vereisen 2 doses van het influenzavaccin (met een tussenperiode van minimaal 4 weken) gedurende hun eerste vaccinatieperiode om de immuunreactie te optimaliseren. In een studie van kinderen van 5 tot 8 jaar die voor het eerst trivalent geïnactiveerde influenzavaccin (TIV) kregen, # Preventie en controle van Influenza met vaccins: Aanbevelingen van het Raadgevend Comité voor Immunisatiemethoden (ACIP) - Verenigde Staten, 2012-13 Influenza Season) Verschillende studies hebben aangetoond dat het tijdsinterval tussen twee eerste doses (van 4 weken tot 1 jaar) van hetzelfde antigen mogelijk niet kritiek is ((8)(9). Gezien de antigeniteit van het 2009(H1N1) pandemievirus, dat naar verwachting in de loop van de periode 2012-13 zal blijven circuleren, moet de blootstelling aan dit antigeen echter ook worden overwogen. Kinderen die dit antibioticum voor het laatst hebben gekregen (trivalent) vóór het seizoen 2010-11, maar geen vaccin hebben gekregen dat 2009(H1N1) antigen bevat (hetzij seizoensvaccin sinds juli 2010 hetzij monovalent vaccin van 2009) hebben gekregen, hebben dit antigeen niet gekregen. Deze kinderen wordt aanbevolen dit seizoen 2 doses te ontvangen, zelfs indien er voor het seizoen 2010-11 seizoen 2 doses van het seizoens-influgenvaccin werden toegediend. Deze aanpak heeft het voordeel dat kinderen van 6 maanden tot en met 8 jaar slechts 1 dosis vaccin nodig hebben in 2012 tot 13 jaar wanneer zij sinds 1 juli 2010 in totaal 2 of meer doses seizoensvaccins hebben gekregen. Kinderen die sinds 1 juli 2010 in totaal geen 2 of meer seizoensvaccins hebben gekregen, hebben 2 doses nodig in 2012 tot 13 jaar. In situaties waarin een adequate vaccinatiegeschiedenis van vóór het seizoen 2010 tot en met 11 beschikbaar is, mag de tweede benadering worden gevolgd, indien bekend is dat een kind van 6 maanden tot en met 8 jaar minstens 2 seizoens-influenzavaccins heeft gekregen in een vorig seizoen, en ten minste 1 dosis van een vaccin van 2009(H1N1) (d.w.z. ofwel 2010-11 ofwel 2011-12 seizoensgebonden vaccin), ofwel het monovalent vaccin van 2009. -2 of meer doses seizoensinfluenzavaccin vóór 1 juli 2010; -2 of meer doses seizoensinfluenzavaccin vóór 1 juli 2010; en 1 of meer doses monovalent 2009(H1N1) vaccin vóór 1 juli 2010; of -1 of meer doses seizoensinfluenzavaccin vóór 1 juli 2010 en 1 of meer doses seizoensinfluenzavaccin sinds 1 juli 2010. Aanbevelingen voor het routinematig gebruik van vaccins bij kinderen en jongeren worden door het CDC uitgevaardigd en zoveel mogelijk geharmoniseerd met aanbevelingen van de American Academy of Pediatrics, de American Academy of Family Pharmaceuticals (AAFP) en het American College of Obstetrics and Gynecology (ACOG). CDC-aanbevelingen voor het routinematig gebruik van vaccins bij volwassenen worden zoveel mogelijk geharmoniseerd met aanbevelingen van AAFP, ACOG en het American College of Pharmaceutics. Het Raadgevend Comité voor Immunization Practices (ACIP) wordt gecharterd als een federaal adviescomité voor deskundig extern advies en advies aan de directeur van CDC over het gebruik van vaccins in de burgerbevolking van de Verenigde Staten. Voor volwassenen en oudere kinderen is de delta-oplossing de voorkeursplaats. Kinderen en jongere kinderen dienen te worden vaccineerd in de anterolaterale dij. Specifieke richtlijnen met betrekking tot de plaats en de lengte van de naald voor intramusculaire inname zijn te vinden in de Algemene Aanbevelingen van ACIP inzake Immunisatie (11). Voor intramusculaire Tiv-middelen krijgen kinderen van 6 tot 35 maanden 0,25 ml per dosis; personen van 36 maanden of ouder 0,5 ml per dosis (tabel). Het intranasaal toegediende levend verzwakte influenzavaccin (LAIV), het FluMist (MedImmune) is geïndiceerd voor gezonde, niet-zwangere personen van 2 tot en met 49 jaar. Er is geen voorkeur voor la IV versus TIV in deze leeftijdsgroep. Vaccinatieverleners moeten de door voedsel- en geneesmiddelenadministratie goedgekeurde voorschrijvende informatie raadplegen voor 2012-13-influenzavaccins voor de meest recente informatie, met inbegrip van indicaties, contra-indicaties en voorzorgsmaatregelen. † Gegevens over het maximaal gehalte aan Voor kinderen van 6 tot en met 8 jaar is er een verhoogd risico op febriele reacties waargenomen in deze leeftijdsgroep met CSL's 2010 Southern Hemisphere TIV. Als er echter geen andere geschikte leeftijd is, is er voor kinderen van 5 tot en met 8 jaar een in licentie gegeven geïnactiveerd seizoens-influenzavaccin beschikbaar, die een medische aandoening heeft die het risico op griepcomplicaties verhoogt, kan Afluria worden gebruikt. Echter, vaccinatieverleners moeten met de ouders of zorgverleners de voordelen en risico's van vaccinatie met Afluria met dit vaccin bespreken alvorens dit vaccin toe te dienen. Afluria kan worden gebruikt bij personen van 9 jaar of ouder. Februari 2012, verwacht wordt dat deze formulering de op dit moment beschikbare trivalente seizoensformulering van het lavis voor het seizoen 2013-14 vervangt. Flumist wordt in de koelkast gebracht en opgeslagen in de koelkast bij 35oF-46oF (2°C-8oC) na aankomst in de vaccinatiekliniek. De dosis is 0,2 ml verdeeld over elk neusgat. De zorgverleners moeten de medische gegevens raadplegen, indien beschikbaar, om kinderen van 2 tot 4 jaar te identificeren met astma of herhaalde piepende ademhaling die zou kunnen wijzen op astma. Bovendien moeten kinderen die een groter risico lopen op astma en mogelijk een verhoogd risico lopen op piepende ademhaling na het ontvangen van lavis, ouders of zorgverleners van kinderen van 2 tot 4 jaar worden gevraagd: "In de afgelopen 12 maanden heeft een zorgverlener altijd gezegd dat hij een arts heeft gehad?" Kinderen waarvan de ouders of zorgverleners "ja" op deze vraag hebben geantwoord en kinderen die in de afgelopen 12 maanden een piepende episode hebben gehad die in de afgelopen 12 maanden werd vastgesteld. Voor gezonde, niet-zwangere personen van 2 tot en met 49 jaar die voor ernstig immuunonderdrukkende personen zorgen die een beschermende omgeving nodig hebben, mag geen flumist worden gebruikt, gezien het theoretisch risico voor overdracht van het levend verzwakte vaccinvirus. Alle TIV-producten bevatten dezelfde hoeveelheid hemagglutinine (15 μg per vaccinvirusstam per 0,5 ml; 45 μg totaal), behalve de Fluzone Intradermale en Fluzone High-Dose (Sanofi Pasteur). De Fluzone High-Dose is geïndiceerd voor personen van 18 tot en met 64 jaar en bevat 9 μg hemagglutinine per vaccinvirusstam (27 μg totaal) in een dosis van 0,1 ml. De Fluzone High-Dose is geïndiceerd voor personen van 65 jaar en ouder en bevat 60 μg hemagglutinine per vaccinvirusstam (180 μg totaal) in een dosis van 0,5 ml. Binnen bepaalde leeftijdsaanduidingen geeft ACIP geen voorkeur voor een bepaalde TIV-formulering boven een andere. (1) De personen met een voorgeschiedenis van eierallergie moeten TIV ontvangen, in plaats van de la IV. De personen die voor ernstige immunosuppressive personen zorgen die een beschermende omgeving nodig hebben en geen theoretisch risico lopen op overdracht van het levend vaccinvirus. Voor de periode 2010-11-influenza (FDA) heeft CDC en de Food and Drug Administration (FDA) tijdens het seizoen 2010-11 een verhoogd risico op febriele aanvallen na vaccinatie van TIV niet waargenomen in de Verenigde Staten (13,14). Tijdens het seizoen 2010-11-influenza hebben CDC en de Food and Drug Administration (FDA) een verhoogde controle uitgevoerd op febriele aanvallen na vaccinatie van influenza vanwege meldingen van een verhoogd risico op koorts en febriele aanvallen bij jonge kinderen in Australië, geassocieerd met een vaccin tegen het zuidelijk halfrond van 2010 dat door CSL Biotherapieën is geproduceerd (tot 9 febriele aanvallen per 1000 doses) (15). Het risico was groter toen kinderen gelijktijdig PCV13 kregen (d.w.z. wanneer de twee vaccins bij hetzelfde bezoek aan de gezondheidszorg werden toegediend) en een piek bereikten op ongeveer 16 maanden (18). Er werd geen verhoogd risico waargenomen bij kinderen van ≥ 5 jaar na TIV of kinderen van enige leeftijd na LA IV. De omvang van het verhoogde risico op febriele aanvallen bij jonge kinderen in de Verenigde Staten (<1 per 1.000 kinderen) was aanzienlijk lager dan het risico dat in Australië in 2010 (15) werd waargenomen. Alle momenteel beschikbare griepvaccins worden bereid door middel van inoculatie van het virus in kippeneieren. Het gebruik van influenzavaccins voor personen met een voorgeschiedenis van allergieën voor eieren is onlangs door ACIP onderzocht (16). Voor het seizoen 2011-12-influenza heeft ACIP aanbevolen dat personen met een allergie voor eieren die alleen netelroos na blootstelling aan eieren melden, TIV krijgen, met een aantal aanvullende veiligheidsmaatregelen, zoals beschreven in dit document. c) De ontvangers van het vaccin dienen gedurende ten minste 30 minuten te worden gecontroleerd op tekenen van een reactie na het gebruik van elke vaccindosis (22). Andere maatregelen, zoals het delen en geven van het vaccin in twee stappen en het testen van de huid met vaccin, zijn niet noodzakelijk (22). Na de evaluatie van de gegevens over febriele aanvallen vanaf het seizoen 2010-11 en rekening houdend met de voordelen en de risico's van vaccinatie, werd geen beleidswijziging aanbevolen voor het gebruik van TIV of PCV13 voor het seizoen 2011/12 (16,19,20). Surveillancegegevens over febriele aanvallen bij jonge kinderen na het gebruik van het influenzavaccin voor het seizoen 2011-12-influenza (dezelfde vaccinformulering als 2010-11) waren consistent met die van het seizoen 2010-11-influenza (CDC, niet gepubliceerde gegevens, 2012). Er worden geen wijzigingen aanbevolen in het gebruik van TIV of PCV13 voor het seizoen 2012-13-influenza. Zoals eerder is aangegeven, beveelt ACIP de U.S.-licensed CSL Biotherapieën' TIV, Afluria, voor kinderen van minder dan 9 jaar (2,16) (tabel). 3. Alle vaccins dienen te worden toegediend in een omgeving waarin personeel en apparatuur voor snelle erkenning en behandeling van anafylaxis beschikbaar zijn. ACIP beveelt aan dat alle vaccinatieverleners het noodplan van het bureau kennen (11). 4. Sommige personen die een allergie voor eieren melden, zijn wellicht niet gevoelig voor eierallergie. Degenen die licht gekookte eieren kunnen eten (b.v. geroerde eieren) zonder reactie, zijn waarschijnlijk niet gevoelig voor allergie. Ei-allergische personen kunnen eieren tolereren in gebraden producten (b.v. brood of taart). De tolerantie voor eieren bevattende voedingsmiddelen sluit de mogelijkheid van eierallergie niet uit (23). De allergie van het ei kan worden bevestigd door een consistente medische voorgeschiedenis van ongunstige reacties op eieren en eieren bevattende voedingsmiddelen, plus huid- en/of bloedtests op Alle momenteel beschikbare griepvaccins zijn trivalent en bevatten A(H1N1), A(H3N2) en B virusantigenen. Er zijn twee antigenueel verschillende stammen van B-virussen, Victoria- en Yamagata-lijnen genoemd (24). Immunisering tegen B-virus stammen van de ene lijn biedt een beperkte kruisbescherming tegen stammen in de andere lijn (25). Vanwege dit en de moeilijkheid om te voorspellen welke B-virusstam in een bepaald seizoen zal overheersen, is er een tweede virusstam van het B-vaccin voorgesteld, waarbij een tweede virusstam van het influenza B-vaccin in seizoensinfluenzavaccins wordt opgenomen. In februari 2012 heeft de FDA haar goedkeuring gehecht aan een nieuw seizoens quadrivalente laiv, flumist quadrivalent (MedImmune), een vaccin dat momenteel naar verwachting niet beschikbaar zal zijn tot het seizoen van 133-14-influenza, en op dat moment wordt verwacht dat het de huidig beschikbare seizoens-trivalente flumistformulering zal vervangen (tabel).

e69c9fcd34da13e6c948998ac570276a92b3b5bf

cdc

De norm is meetbaar aan de hand van technieken die geldig zijn, reproduceerbaar zijn en beschikbaar zijn voor industrie- en overheidsinstellingen. Voldoende technologie bestaat om de aanbevolen norm te kunnen naleven. De criteria en normen zullen waar nodig worden herzien en herzien. "Inorganische lood" betekent loodoxide, metaallood en loodzouten (met inbegrip van organische zout, zoals loodzeep, maar met uitzondering van loodarsenaat). "Exposure to Inorganic lood" wordt gedefinieerd als blootstelling boven de helft van de aanbevolen omgevingsnorm. De beroepsmatige blootstelling aan Anorganisch lood moet zodanig worden geregeld dat de werknemers niet worden blootgesteld aan anorganische loodconcentraties die hoger zijn dan 0,15 mg Pb/m^, bepaald als een tijdgewogen gemiddelde blootstelling (TWA) voor een 8-urige werkdag. (b) De bemonstering, verzameling en analyseprocedures voor het verzamelen van milieumonsters moeten worden beschreven in bijlage I, of volgens een gelijkwaardige methode. De analyse van de monsters moet worden uitgevoerd overeenkomstig bijlage II, of volgens een methode die overeenstemt met de nauwkeurigheid en nauwkeurigheid van de methode zoals beschreven in bijlage II. (punt 2) -Medische medische controle (biologisch toezicht en medisch onderzoek) moet ter beschikking worden gesteld van de werknemers, zoals hierna beschreven. Een dergelijke controle moet worden uitgevoerd om te garanderen dat geen enkele werknemer een onaanvaardbare hoeveelheid lood absorbeert. Onaanvaardbare absorptie van lood met een risico op loodvergiftiging wordt aangetoond bij een concentratie van 0,080 mg Pb per 100 g volbloed of hoger, of bij een concentratie van 0,20 mg Pb per liter urine (met een specifieke ernst van de urine, gecorrigeerd tot 1.024) of hoger. De procedures voor de bemonstering en analyse van bloed of urine voor lood moeten worden beschreven in bijlage II, of volgens een methode die gelijkwaardig blijkt te zijn aan precisie en nauwkeurigheid. Indien de bemonstering en analyse van de urine in plaats van de bemonstering en analyse van bloedlood worden gekozen om aan de biologische controle te voldoen, moet elke werknemer jaarlijks een monstername en analyse van de urine ter beschikking hebben, waarbij het biologische controleschema kan worden gewijzigd indien dit wordt aangegeven door een bedrijfstechnisch onderzoek naar de hygiëne. Indien uit milieusteekproef en -analyse blijkt dat het milieuniveau op of boven de milieugrens ligt, moet het biologische controle-interval worden gehalveerd, dat wil zeggen dat de bloedanalyse elk kwartaal wordt uitgevoerd, waarbij elke werknemer een semi-jaarlijks monster heeft genomen of elke werknemer elk kwartaal een urineonderzoek heeft ondergaan; deze verhoogde frequentie wordt tenminste zes maanden nadat het hoge milieuniveau is aangetoond, voortgezet. Als blijkt dat het loodgehalte in de urine van een werknemer 0,20 mg/liter of hoger is, berekend op een relatieve ernst van 1.024, moet binnen twee weken een bloedmonster worden genomen en geanalyseerd. Indien een bloedloodgehalte van 0,080 mg Pb/100 g of hoger wordt aangetroffen en bevestigd door een tweede monster dat binnen twee weken moet worden genomen, moeten er maatregelen worden genomen om zijn opname van lood te verminderen zodra de hoge concentraties worden bevestigd. b) Medisch onderzoek Medische onderzoeken moeten beschikbaar zijn wanneer een variantie is toegestaan die administratieve controles of het gebruik van ademhalingsbescherming mogelijk maakt, voor werknemers met een onaanvaardbare opname van lood volgens de biologische controle, of wanneer het milieuniveau op of boven de milieunorm ligt. Deze onderzoeken moeten beschikbaar worden gesteld voordat de werknemer wordt geplaatst, en jaarlijks, en moeten bestaan uit een lichamelijk onderzoek, een volledig bloedbeeld, een bloedonderzoek, een routinematige urineonderzoek (specifieke ernst, suiker- en eiwitbepalingen, en een microscopisch onderzoek) en indien aanwezig moeten er tekenen of symptomen van loodvorming worden geregistreerd.Wanneer de urine in plaats van het bloed voor biologische controle wordt geselecteerd, moet het onderzoek naar de vervanging ook een bepaling van het hoofd van de urine omvatten.Iedere werknemer die onaanvaardbare hoeveelheden lood, zoals aangegeven door de biologische controle, opneemt, moet zo snel mogelijk worden onderzocht nadat deze absorptie is aangetoond en bevestigd, en ten minste om de drie maanden daarna totdat zijn bloed- of urineloodgehaltes weer normaal zijn, d.w.z. minder dan 0,080 mg/ 100 g bloed of 0,20 mg/liter van de urine. De medische dossiers moeten informatie bevatten over alle biologische bepalingen en over alle vereiste medische onderzoeken, en moeten beschikbaar zijn voor de medische vertegenwoordigers van de werkgever, van de secretaris van arbeid, van de secretaris van Volksgezondheid, Onderwijs en Welzijn, en, op verzoek van de werknemer, van de arts van de werknemer. Deze gegevens moeten gedurende ten minste vijf jaar na de laatste beroepsmatige blootstelling aan anorganische lood worden bewaard. Passende maskers moeten worden verstrekt en gebruikt wanneer een variantie is toegestaan om de blootstelling aan routinematige handelingen te beheersen, terwijl de aanvraag nog in behandeling is. administratieve controles dienen ook te worden gebruikt om de blootstelling te verminderen. Er moeten ook respiratiemiddelen worden verstrekt en gebruikt voor niet-routinematige operaties (soms kortdurende blootstelling boven de TWA van 0,15 mg/n? en voor noodsituaties); in deze gevallen is echter geen afwijking vereist, maar de hierna vermelde eisen blijven van toepassing. Voor de bepaling van de te gebruiken klassen moet de werkgever de concentratie van anorganische lood in de atmosfeer op de werkplek meten wanneer de aanvankelijke aanvraag voor variantie wordt ingediend en daarna telkens wanneer zich veranderingen op de werkplek, het klimaat of de controle voordoen die de concentratie van lood kunnen beïnvloeden.De werkgever test de stofmaskers en/of loodmetingen in de ademhalingsinlaat, om te garanderen dat geen enkele werknemer wordt blootgesteld aan anorganische lood boven de norm, hetzij wegens verkeerde selectie van de stofmaskers, hetzij omdat deze niet geschikt zijn voor gebruik, de stofmaskers volgens de tabel hieronder en om te garanderen dat de werknemer gebruik maakt van de meegevoerde stofmaskers. (5) Indien zowel rook- als stof aanwezig is, is het aanbevolen gebruik dat van deze middelen voor de bescherming van de luchtwegen zoals beschreven in de volgende tabel. (5) Wanneer in het oordeel van het OSHA-gebied industriële hygienistische besmetting van kleding of blootgestelde lichaamsoppervlakken significante secundaire blootstellingen kunnen veroorzaken, moeten de punten 1, 2, 3 en 4 verplicht zijn. Bij deze onderzoeken, met inbegrip van de basis voor de afsluiting van deze onderzoeken, moeten de niveaus beneden de helft van de milieunorm liggen, moeten de hierna vermelde eisen gelden voor de blootstelling aan anorganische lood, a) de werkgevers moeten ten minste om de zes maanden het milieuniveau van lood in de gaten houden, tenzij anders aangegeven door een bedrijfshygiënisch onderzoek. Indien het milieuniveau op of boven de norm ligt, moeten de milieuniveaus elke drie maanden worden gecontroleerd; deze verhoogde frequentie van de controle moet ten minste zes maanden worden voortgezet (d.w.z. twee jaarlijkse controleperiodes) na de laatste bemonstering die op of boven de milieugrens is aangetoond. De periodieke milieusteekproef moet worden uitgevoerd in combinatie met de periodieke biologische bemonstering, dat wil zeggen binnen twee weken na biologische bemonstering. De metaalproducten en diverse categorieën zijn goed voor het grootste deel van het loodverbruik. De raffinage en verwerking die nodig zijn om deze producten te vormen, omvatten verwarming, malen en vervluchtiging, waardoor potentieel gevaarlijke industriële atmosferen ontstaan. De indruk mag niet worden gewekt dat alle werknemers in deze industrieën in gevaar worden gebracht, maar dat dit gebruik van lood leidt tot loodopname. In de jaren '80 werd steeds meer rekening gehouden met gevaren voor de gezondheid van lood: lood kon worden opgenomen door inademing en inslikken, loodopname was verantwoordelijk voor verlies van beweging in de vingers van drukkers, blootgesteld aan verwarmd loodtype en voor "droge grippes" in pottenbakkers en glasarbeiders. In 1839 publiceerde Tanquerel des Planches een verhandeling over loodziekten, waaraan Dana later notities heeft toegevoegd over de effecten van het gebruik van loodleidingen. De verspreiding van loodvergiftigingen in de oudheid wordt gespeculeerd, en er is gesuggereerd dat Rome ten gevolge van de verspreiding van lood-III-2 vergiftiging (plumbisme) in de burgers is gedaald. Een beschrijving van de effecten van loodopname kan grafisch worden weergegeven als 8 gebaseerd is op effecten die eerder in deze eeuw in de industrie zijn waargenomen. Zo kunnen Mayers de effecten van loodvergiftiging beschrijven, uit studies van vele jaren geleden, zoals verlies van eetlust, metaalsmaak in de mond, constipatie en verstikking, bloedarmoede, bleekheid, zwakte, slapeloosheid, hoofdpijn, prikkelbaarheid van de zenuwen, spier- en gewrichtspijn, fijne tremoren, encefalopathie en colic. In loodKoliek kan ernstige pijn in de buik optreden, zodat buikoperatie soms heeft plaatsgevonden. Bij werknemers, zoals opgemerkt 8 door Mayers, die herhaaldelijke aanvallen van loodKoliek in de loop van vele jaren hebben gehad, is er een neiging tot het optreden van zwakte van extensor spiergroepen. De belangrijkste opnameroutes van lood door mens en dier zijn inslikken en inademen; het eten van loodhoudende verf door kinderen en het drinken van loodbesmette, illegaal gedistilleerde whisky zijn belangrijke bronnen van niet-industriële vergiftiging; andere bronnen zijn onder andere blootstelling aan het verbranden van batterijhulzen, het drinken van vloeistoffen uit verkeerd afgevuurde, loodgeglazuurde containers en hoge niveaus van lood in de lucht; maar de mens absorbeert lood in kleine hoeveelheden die normaal niet leiden tot vergiftiging uit zijn voedsel en water, en uit de lucht; deze bronnen leiden tot de "gewone" lichaamslast III-3 van lood. Het lood dat wordt geabsorbeerd in de loop van beroepsmatige blootstelling wordt overgebogen op lood uit andere middelen; beschrijvingen van loodvergiftiging verschijnen in vele teksten en reviews, bijvoorbeeld Airborne Lead in Perspective, een rapport van de National Epidemiologic Studies L a n e^; Onder de gepensioneerden die aan lood waren blootgesteld, bleken er meer doden te vallen dan men voor hun leeftijd had verwacht op basis van gegevens over de gehele bevolking: het grootste deel van deze overschrijding van de verwachte sterfte werd veroorzaakt door vasculaire letsels in het centrale zenuwstelsel, maar ook door loodarbeiders die stierven tijdens het werk, lieten zien dat er meer doden vielen door deze oorzaak. In dit onderzoek werd de incidentie van verschillende ziektetoestanden onderzocht met betrekking tot de blootstelling aan lood bij 766 werknemers, waarvan de meesten (75%) meer dan vijf jaar in opslagbatterijinstallaties werkten en sommigen (11%) daar gedurende twintig jaar of meer werkten. De incidentie van ziekte (anders dan loodvrij) bij mannen blootgesteld bij 3 niveaus van 0,15 mg/m en hoger (hoog blootgestelde groep) werd vergeleken met de 3 incidentie bij mannen blootgesteld beneden 0,15 mg/m (laag blootgestelde groep). De reactie op een standaard III-6 oefening, waarbij de polsslagfrequenties en de systolische en diastolische bloeddruk opnieuw werden bepaald, werd ook vergeleken met de reacties op een standaard III-6 oefening, waarbij werd vastgesteld dat de twee groepen niet significant van elkaar verschilden, en dat deze leidende werknemers ook niet significant verschilden van andere, niet-leidende, werknemers op het gebied van de bloeddruk. Dingwall-Fordyce en Lane hebben in een studie van Britse werknemers op het gebied van de batterij een significante stijging vastgesteld van het aantal sterfgevallen ten gevolge van hersen- en vaatongelukken bij gepensioneerden, die in voldoende mate aan lood waren blootgesteld om tijdens vele jaren loodwerk een gemiddelde loodconcentratie van 0,25 mg/liter in de urine te veroorzaken; zij hebben drie groepen werknemers vergeleken die geen beroepsmatige blootstelling aan lood hadden, personen met een te verwaarlozen blootstelling, en mannen van vergelijkbare leeftijd die beroepshalve blootgesteld waren aan lood in het Engels en Wales; zij hebben een significante stijging van het aantal sterfgevallen vastgesteld, boven het voorspelbare percentage van de bevolking in het algemeen, onder gepensioneerden in de hoogste blootstellingsgroep, en dit was grotendeels te wijten aan cerebrovasculaire ongevallen; zij hebben ook een onderzoek verricht naar gevallen van kanker bij loodarbeiders, zowel met pensioen als met pensioen, en zijn tot de conclusie gekomen dat er geen verband bestond tussen kwaadaardige ziekten en loodopname. Terwijl zij een overmaat aan kanker in de verwaarloosbare blootstellingsgroep ontdekten (in het laatste decennium van de cijfers van 35 jaar) was er in deze groep een gemiddelde stijging van de loodconcentraties in de urine tussen 0,1 en 0,25 mg/liter voor een periode van 20 jaar. III-7 een lichte daling van het aantal sterfgevallen ten opzichte van de gegevens over de gehele bevolking, onder werknemers die meer dan verwaarloosbare hoeveelheden lood absorberen, vandaar hun conclusie dat kwaadaardige ziektes geen verband houden met loodabsorptie. Hij verdeelde de werknemers in drie groepen: (A) geen blootstelling, (B) lichte blootstelling, 'ft en (C) ernstige blootstelling. De gemiddelde loodgehalte van het bloed in groep C-werknemers is sinds 1961 0,065 mg/ 100 g, waaruit kan worden afgeleid dat de concentratie van 3 0,15 mg/m lucht soms werd overschreden. Urinelood in subgroepen gemiddeld 0,09 tot 0,180 mg/liter, en gemiddeld 0,119 mg/liter voor de gehele groep werknemers. Op basis van een vergelijking van de bloeddruk van de twee blootgestelde groepen (B en C) met de controlegroep (A) werd geconcludeerd dat er geen sprake was van beroepsgebonden hypertensie (hoewel er in het land als geheel door verhoogde hygiënische maatregelen zou kunnen zijn veroorzaakt) Er was een niet-significante toename van de ziekte van de borst onder oudere gepensioneerden, toegeschreven aan andere oorzaken, aangezien de meeste van deze gepensioneerden leefden in een stedelijk gebied met een hogere mate van overlijden ten gevolge van borstziekten. "De concentraties van lood in het bloed worden uitgedrukt als gewichtseenheden (zoals mg) per 100 ml of 100 g volbloed, Europese werknemers geven gewoonlijk bloedlood uit als gewichtseenheden per 100 ml bloed, Amerikaanse werknemers geven gewoonlijk bloedlood vaker als gewichtseenheden per 100 g bloed, dit document volgt op het Amerikaanse gebruik, behalve in studies waarin bloedlood in gewichtseenheden per 100 ml wordt vermeld. Het verschil tussen de twee uitdrukkingen is klein, ongeveer 5% of minder. Zo zou een loodconcentratie in het bloed van 0,080 mg/ 100 g gelijk zijn aan ongeveer 0,084 mg/ 100 ml. III-8 In tegenstelling tot de bevindingen van eerdere onderzoekers (Dingwall-Fordyce en Lane, en Lane Malcolm vond geen bewijs van een verhoogde frequentie van cerebrovasculair overlijden in zijn studie, waarbij tussen 1963 en 1967 ook doden vielen, terwijl de gegevens van de twee eerdere rapporten van 1926 tot 1960. Jarenlang werd aangenomen dat chronische nefritis een gevolg was van loodgietersgebruik en een analyse van de sterftecijfers in het Verenigd Koninkrijk in 1921 a n d in 13 1931. De kwestie van de nefropathie 14 uit lood is ook aan de orde gesteld door Henderson en Inglis, die een relatie hebben aangetoond tussen chronische nefritis en excessieve loodopname, zoals blijkt uit verhoogde loodconcentraties in het bot. L a n e^ beschrijft 9 sterfgevallen door nierfalen bij loodarbeiders, mannen 3 die gedurende lange periodes in loodconcentraties rond 0,5 mg/m waren blootgesteld. Terminaal gezien hadden ze allemaal tekenen van chronische azotemische nefritis. De laatste jaren is onderzoek uitgebreid met andere biologische systemen dan de erytropoëtische, waardoor uiteindelijk nieuwe criteria voor de normen kunnen worden vastgesteld. loodvergiftiging is onderzocht voor de effecten ervan op de schildklier van de rat, de relatieve veranderingen in de nieren van ratten en mensen, en het effect van bepaalde sporen van metaaltekorten op de toxiciteit van lood, maar er is slechts een begin gemaakt met het inzicht in de werking van lood op het zenuwstelsel; gedragseffecten zijn gevonden. Er is een verschil tussen loodvergiftiging en het metabolisme van nicotinezuur ( Het is misschien niet altijd praktisch zinvol om de blootstelling van werknemers te schatten en te beheersen, en 2) dat, aangezien zeer gevoelige methodes worden gebruikt als criteria voor vele, zo niet de meeste, luchtnormen in de VS, deze normen zorgvuldig opnieuw moeten worden onderzocht in het licht van hun adequaatheid en geschiktheid. In de Verenigde Staten zijn er maar weinig meldingen geweest van nierziekte bij 13 leidende werknemers, hoewel de PHS-enquête bij de werknemers in de opslagbatterij een verhoogde incidentie van albumine in de getroffen werknemers heeft aangetoond. # III-9 Diertoxiciteit In tegenstelling tot toxiciteitsstudies met veel industriële stoffen hebben experimentele dieronderzoeken naar zowel anorganische als organische lood veel minder bijgedragen aan een beter inzicht in de toxiciteit van lood en de verbindingen daarvan dan studies naar de mens, en hebben zij dus niet direct bijgedragen aan de criteria voor de standaard voor lood. Deze veranderingen zijn voorgesteld om de ernst van de loodvergiftiging te beoordelen. In overeenstemming met de algemene opvatting dat giftige stoffen de weerstand van het lichaam tegen de ziekte negatief beïnvloeden door in te grijpen in natuurlijke 31 immunologische processen, heeft Fonzi et al. aangetoond dat met lood behandelde en actief geïmmuniseerde dieren minder gammaglobulinen ontwikkelden dan geïmmuniseerde dieren. Ook lysozyme, een ander deel van de afweermechanismen van het lichaam, werd geleidelijk verminderd in het bloedserum van 32 honden die loodzouten gedurende langere tijd toegediend kregen, hoewel verschuivingen in de anorganische elementen van het lichaam (koper, calcium 33, fosfor, natrium en kalium) ten gevolge van loodvergiftiging werden gemeld. Bij dieren en bij de mens is de uitscheiding van steroïden onderzocht in de urine onder verschillende omstandigheden van blootstelling aan lood, in de hoop enig bewijs te kunnen vinden voor hun relatie met loodopname. Er werd melding gemaakt van een eerste daling van de adrenale steroïden, vervolgens een aanzienlijke stijging van 35 in de gevorderde stadia van loodvergiftiging. Het vitamine C-gehalte van de bijnier werd verminderd bij het proefkonijn na blootstelling aan l e d. Er is weinig gebruik gemaakt van dieren in het onderzoek naar andere 37 endocriene functies, waarvan deze functies bij de mens gemakkelijk bestudeerd konden worden. Sandstead heeft echter gemeld dat lood, net als andere zware metalen, de opname van jodium door de schildklier vermindert en dat de omzetting van jodium in eiwitgebonden jodium wordt vertraagd; vrouwen werden meer getroffen dan mannen. Goyer heeft onlangs de huidige stand van de kennis van de effecten van lood op de nier onderzocht; zijn onderzoek is grotendeels gebaseerd op zijn onderzoeken en op die van zijn partners. De bevindingen van acute loodvergiftiging bij dieren waren onder meer 1) vorming van intranucleariële insluitingsorganen, 2) opzwollen van mitochondrials met verslechtering van oxidatieve en fosforhoudende processen, en 3) ami noacidurie (naast de lang herkende delta-aminolevuline acidurie); de intranuclear insluitingsorganen waren een complex van lood-eiwit dat adaptief kan zijn bij overmatige blootstelling aan lood. De acute nierveranderingen gaan door tot een diffuse nefropathie met tubulaire atrofie en dilatatie. De ratten ontwikkelden hyperuricemie en chronische loodvergiftiging, renale adenokarcinoma. In alle gevallen, behalve de laatste, de bevindingen die in ratten parallel aan de mens werden vastgesteld. g. Voor de controle van de coproporphyrine in de urine tot normale waarden (onder de 50 pg/liter) werd een TLV aanbevolen van ongeveer 0,12 mg/m voor dagelijkse blootstelling van 8 tot 10 uur. De door deze onderzoekers bestudeerde werknemers werkten echter 48 tot 60 uur per week. Met de verhoogde loodopname van deze werkuren zou een lagere norm worden aanbevolen dan die welke geschikt is voor een 40-urige week. Als er andere criteria werden gekozen om een luchtlimiet te baseren, zouden er andere grenswaarden O zijn gekozen; 0,10 mg/m zou zijn aanbevolen om de QU-loodgehaltes beneden de 0,15 mg/liter te houden, 0,14 mg/m om de basofilie op 0,3 per 1000 te houden, en 0,14 tot 0,15 mg/m om bloedarmoede te voorkomen. De studie van Williams, King en Walford was gebaseerd op observaties van werknemers in de opslagbatterij die gedurende een week van 40 uur gewerkt hebben en die stabiel waren in hun blootstelling. Ze werkten al een jaar zonder baan, er was geen recente afwezigheid voor ziekte of vakantie, en er was geen verandering in overwerk of productiviteit gedurende 6 maanden. Werknemers in de afdeling plastics werden blootgesteld aan loodniveaus in de lucht van ongeveer 0,01 mg/m, terwijl werknemers in de afdelingen voor loodbehandeling q blootgesteld werden aan hogere niveaus, tot ongeveer 0,3 mg/m. Deze onderzoekers toonden ook een zeer lage correlatie (r-0,09) tussen lood in de lucht en bloedhemoglobine. Selander en Cramer vergeleken lood in het bloed, lood in de urine en ALA in lood. Zij ontdekten een aantal werknemers met hoge Urine-lood- en ALA-waarden in relatie tot bloedlood en toegeschreven dit aan een metabole invloed van lood; ALA-eliminatie bij deze werknemers was zelden gedaald tot normale waarden; zij adviseerde werknemers uit lood-overmatige blootstelling niet terug te komen totdat ALA-epidemie normaal was. Bloedlood: 0,08 mg/ 100 ml Urinelood: 0,15 mg/liter Urinecoproporfyrine: 0,50 mg/liter Urine ALA: 20 mg/liter Ze wijzen erop dat deze waarden niet van toepassing kunnen zijn wanneer er lage hemoglobineconcentraties zijn of wanneer chelaatmiddelen zijn gebruikt. Stankovic deed verslag van de loodconcentraties in het bloed en in de urine, van de coproporphyrine in de urine en van de ALA in werknemers die werden blootgesteld aan lood bij verschillende loodconcentraties in de lucht. Bij werknemers die aan 0,15 mg/m en lager werden blootgesteld, was het hoogste individuele lood in het bloed 0,06 mg/l, het hoogste lood in de urine 0,12 mg/l, het hoogste coproporphyrine in de urine 0,186 mg/l, en het hoogste natrium-ALA 11,85 mg/l. Er waren echter 48 werknemers blootgesteld aan loodconcentraties in de lucht van 0,025 tot 0,15 mg/l, waarvan de gemiddelde loodconcentratie in het bloed 0,05 mg/l was (spreiding van 0,03 tot 0,006). Uit analyse van deze gegevens is gebleken dat een combinatie van bloedlood van meer dan 0,08 mg/l met een concentratie van meer dan 0,15 mg/l of meer ALA in de urine een onaanvaardbare mate van beroepsmatige blootstelling aan lood is.Hij heeft de relatie tussen luchtlood en de verschillende indexen van het biologische effect van geabsorbeerd lood niet opnieuw bekeken. De selectie van 0,08 mg Pb/100 g volbloed werd door 52 # Kehoe beschreven als de kritische concentratie van lood in het bloed, waarbij geen enkel geval van oxidevergiftiging werd veroorzaakt door lood, hoe hoger de concentratie van loodvergiftiging boven 0,008 f, hoe groter de kans op loodvergiftiging was, hoe groter de verhoogde concentratie van loodvergiftiging in alle individuen. De wetenschappelijke consensus is het eens met het standpunt van Kehoe, aangezien het van toepassing is op volwassenen, maar zelfs in handen van de best analist, kan er een fout van 10% zijn in een specifieke loodbepaling. Zo kan een analyse van een bloedspiegel van 0,08 mg/ 100 g een werkelijke waarde hebben van bijna 0,009. Dit kan betekenen dat sommige autoriteiten de aanbevolen waarden voor loodgehaltes in het bloed beneden 0,07 mg/ 100 g houden. IV. De in deze paragraaf gepresenteerde milieugegevens werden geselecteerd om aan twee doeleinden te voldoen: 1) de gemeten milieu- en biologische niveaus te koppelen aan specifieke loodconcentraties in de industrie, en 2) de blootstellingsniveaus te koppelen aan klinische loodvergiftiging. De Amerikaanse Conference of Governmental Industrial Hygienists (ACGIH) heeft de vorige normen voor lood in de werkomgeving herzien en opgemerkt dat er weinig zinvolle gegevens zijn over de grenswaarde, waarschijnlijk omdat de meeste autoriteiten in de eerste plaats afhankelijk zijn van andere tests voor het schatten van loodrisico's, zoals urine- en bloedloden, coproporphyrine en ALA, alsmede van het onderzoek van het bloed op gestippeerde cellen. Niettemin zijn er pogingen ondernomen om de beroepsmatige loodvergiftiging te beheersen door het vaststellen van aanvaardbare luchtconcentraties voor technische controlemaatregelen. Naarmate er meer kennis werd ontwikkeld, werd er steeds meer aandacht geschonken aan bloed- en loodconcentraties in de urine, als richtsnoer voor de vermindering van beroepsvergiftigingen. Tegelijkertijd werd er steeds meer aandacht besteed aan betere loodanalyses. Er was ook een toenemende kennis over de relatie tussen absorptie- en excretiepercentages, bloedloodgehaltes en gezondheidstoestand. De PHS-studie van Dreessen et al.^ werd uitgevoerd in de periode Q dat de luchthandleiding van de werkkamer van 0,15 mg/m werd aanvaard, maar het niet bereiken van eontrol van lucht leidde tot dit niveau, zodat de bevindingen van lichte effecten van werknemers in loodverwerkende industrieën door Dreessen en medewerkers niet ongeldig werden verklaard. Terwijl de concentratie van lood beneden 0,08 mg/ 100 g aanvaardbaar is voor de opname van lood in het beroep en, indien deze ook representatief is voor de absorptie van lood in het verleden door een individuele persoon, wijst dit op een niet significant risico op loodvergiftiging, mag niet worden geconcludeerd dat loodvergiftiging optreedt als de loodconcentratie in het bloed 0,08 mg/ 100 g overschrijdt. Er is echter een toenemend risico op vergiftiging, aangezien de concentratie van lood boven 0,08 mg/ 100 g toeneemt, zodat de concentratie van lood in de mens alleen kan worden gehouden tot hoeveelheden die leiden tot loodconcentraties in het bloed van minder dan 0,08 mg/ 100 g. Zoals K e h o e^ heeft aangegeven, "is loodvergiftiging bij de mens alleen wanneer aan bepaalde nauwkeurig gedefinieerde voorwaarden is voldaan" en dat dit kwantitatief wordt toegepast door "... de verhouding tussen het huidige percentage en de omvang van de absorptie van de anorganische verbindingen van lood en de concentratie van lood in een toegankelijk weefsel van het levende lichaam". Het lijkt er echter op dat er weinig gevallen van loodvergiftiging onder 0,09 mg/ 100 g. Kehoe^'- ook wijzen op het nut van lood in de urine als index van de huidige absorptie van lood, maar dat het een kwantitatief minder bepaalde index was dan bloedlood. Het kan zijn dat 47 Williams, King en Walford ontdekten dat de beste correlatie tussen lood in de lucht en de biochemische index van het effect was met lood in het bloed (r = 0,90) en minder correlatie met lood in de urine (r = 0,82). De studie van Williams en Daarom is er weinig definitieve informatie beschikbaar over de geschiktheid van 0,15 of 0,20 mg/m als luchtloodgehalte waaraan werknemers gedurende hun werkperiode veilig kunnen worden blootgesteld. Uit veel ervaring is echter gebleken dat de opname van lood in hoeveelheden die leiden tot loodconcentraties in het bloed van 0,08 mg/m3 of minder geen negatieve gevolgen voor de gezondheid zal hebben, en uit studies in andere landen met betrekking tot loodgehalte in de lucht tot lood in het bloed. Geeft aan dat de bloedspiegel van 0,08 mg/ 100 ml geassocieerd is (loodgehalte in de urine van 0,20 mg/liter, aangepast aan een relatieve ernst van 1,024, 0,133 mg/liter indien de specifieke ernst werd berekend op 1.016.) Zo luidt de conclusie van Zielhuis dat lood in de urine groter is dan 0,15 mg/liter, niet gecorrigeerd voor de specifieke ernst, onaanvaardbare absorptie van lood overeenkomt met de selectie van een biologische standaard voor lood in de urine van 0,20 mg/liter, zolang de specifieke correctie voor de ernst wordt toegepast. ALA- en coproporfyrinetests, en bloedonderzoeken voor hemoglobine, reticulocyten en gestippeerde cellen zijn nuttig voor de beoordeling van de gezondheid van werknemers, maar minder nuttig dan bloedlood als één criterium voor de week. De studie die het meest relevant is voor de ontwikkeling van een aanbevolen 47-baanluchtnorm is de studie van Williams, King, en Walford. Hun gegevens (tabel X-5), afkomstig van studies met werknemers die stabiel zijn in hun baan (40-urige werkweek, geen baanwijziging in het afgelopen jaar, geen recente afwezigheid of ziekte, geen verandering in overwerk of productiviteit), tonen aan dat 3 blootstelling bij 0,15 mg/m leidde tot een gemiddelde bloedloodgehalte van 0,060 mg/ml. Als de gemiddelde bloedloodwaarde het effect van het middel was, zou een luchtnorm veel hoger dan 3 mg/m kunnen worden aanbevolen, maar om de meeste of alle bloedloodwaarden van werknemers beneden 0,084 mg/m te houden, zou een gemiddelde van ongeveer 0,060 mg/m per 100 g moeten worden bereikt. De gegevens van 47 Williams en medewerkers bieden geen basis voor de interpretatie van het 3 percentage van werknemers dat blootgesteld is aan 0,15 mg/m met een bloedgehalte boven 0,084 mg/m. Het hoogste loodgehalte in het bloed was 0,06 mg per 100 g, en het hoogste lood in de urine 0,12 mg per liter. Het aantal blootgestelde werknemers bij of bijna 0,15 mg per m werd echter niet vermeld, zodat de conclusie van 0,06 mg per 100 g als hoogste individuele lood in het bloed niet in tegenspraak is met de eerder genoemde conclusie dat sommige werknemers bij de aanbevolen methode voor het nemen van monsters in de lucht 100 liter of meer inzamelen, waarbij gebruik wordt gemaakt van monsters in de ademhalingszone met een bemonsteringsgraad van 2 liter per minuut, en de verzameling op 0,45y cellulose membraanfilters. Andere bemonsteringen en andere inzamelingsmiddelen (filterpapier, salpeter, elektrostatische neerslag) zijn in staat om vergelijkbare resultaten te geven. Voor de analyse van lood in het bloed werd uitgegaan van atomaire absorptiespectrofotometrie (72.2 7a en dithizone [54]). Er is aangetoond dat er sprake is van een aanzienlijke overeenstemming tussen de resultaten die verkregen zijn met atomaire absorptie- en dithizonemethoden. Beide methoden zijn gebruikt voor de analyse van luchtstalen, en beide worden geacht nauwkeurige resultaten te kunnen opleveren. Na een evaluatie van de verschillende procedures met betrekking tot atomaire absorptiespectrofotometrie, werd geconcludeerd dat geen van deze procedures voldoende gestandaardiseerd is. V-8 De resultaten van loodanalyse met behulp van deze methode, verkregen door goed opgeleide technici, zijn vaak beter dan de resultaten verkregen met behulp van andere analysemethoden. (zie "Basis for Recommended Environmental Standard and Biological Monitoring") Specifieke gegevens voor het verzamelen van biologische monsters voor lood hebben een aantal van de resultaten beschreven, waaruit blijkt dat loodanalyses onderhevig zijn aan significante fouten, tenzij een zeer hoge mate van zorgvuldigheid wordt toegepast. Ze kunnen gevoelig zijn, misschien te gevoelig, maar ze zijn niet specifiek voor lood, en worden geacht minder nuttig te zijn dan bloed- en urinaire looddeterminaten voor het schatten van de absorptie van lood, maar toekomstige ontwikkelingen kunnen een aantal van de huidige bezwaren tegen het routinematige gebruik van deze indices van veranderingen in de synthese van heme bij de beoordeling van de loodopname oplossen. De dithizone-procedure wordt aanbevolen voor de analyse van lood in bloed en in de urine. Zoals besproken in het vorige deel (basis voor de milieusteekmethode), is de methode in staat tot goede resultaten indien nauwkeurige aandacht wordt geschonken aan details, met inbegrip van bronnen van besmetting en verlies. Aanvullende informatie over de reproduceerbaarheid en nauwkeurigheid van de methode wordt gegeven in andere delen van het rapport. De slang wordt op een plek van ongeveer een centimeter boven de bodem afgesloten, wat brand is. Gebruik een elektrisch verwarmingsvest op de fles om het gevaar van breuk te minimaliseren, en een kookstok om te voorkomen dat het stoten, dat anders ernstig zou zijn, te voorkomen. Gooi de eerste 50 ml destillaat weg; dit mag worden gecombineerd met het zuur dat in de fles mag blijven zitten aan het einde van de distillatie en gebruikt voor het wassen van glaswerk. Het reagens wordt gemakkelijk van een kleine automatische buret verwijderd. Geen vet mag op de stopcock worden gebruikt. Nitric Acid, 1:99 -Dilute 10 ml van het hergedistilleerde, geconcentreerd zuur tot een liter met dubbeldistilleerd water. 1,5 liter dubbelgedistilleerd water, VIII-2 in een 2-liter reagens fles die in een ijsbad wordt gekoeld. Bij de analyse van biologische weefsels en vloeistoffen is het noodzakelijk dat er reagentia worden gebruikt voor de analyse van de zeer lage loodgehalten in deze materialen; de zuivering van reagentia kan niet nodig zijn voor luchtstalen die voldoende grote hoeveelheden lood bevatten dan die welke in het reagens aanwezig zijn. Een blanco reagens monster wordt in de gehele procedure uitgevoerd met elk geheel van onbekende monsters (lucht, biologisch of ander type) en het geanalyseerde loodgehalte wordt van elk analyseresultaat afgetrokken om de nettohoeveelheid lood in elk onbekend monster te berekenen. De distillatie wordt voortgezet totdat de fles tot op het vooraf gemerkte niveau van 2 liter is gevuld. Chloroform - Gebruik een merk met een vermelding op het etiket dat de chloroform de American Chemical Society-test voor de geschiktheid voor gebruik in dithizone-procedures moet doorstaan. Bovendien moet elke partij chloroform alleen in glazen containers worden gekocht en als volgt worden getest in het laboratorium om ervoor te zorgen dat het geschikt is voor het bereiden van de dithizone-oplossingen: voeg een kleine hoeveelheid dithizone toe aan een deel van het chloroform in een reageerbuis, schud voorzichtig, stop voorzichtig met een kurk. De zwakke groene kleur moet stabiel zijn voor één dag. Onze ervaring heeft uitgewezen dat de procedures voor het terugwinnen van de opslag in een bruine fles in de koelkast, maar laat het warmen tot kamertemperatuur alvorens te gebruiken. Leeftijd voor tenminste een dag, dan standaard zoals beschreven in de procedure. Pas de pH aan op 9 tot 10 met behulp van een zeer kleine hoeveelheid fenolrood indi catoroplossing (sterke rode kleur) en vers, pH-testpapier om de pH te controleren. Extracteer in een grote separator trechter met een 100 mg per liter oplossing van dithizone en tot slot met het extractiemiddel tot er een groen extract is verkregen met het laatste reagens. Voeg een klein volume loodvrij citroenzuur toe tot er een sinaasappelkleurige kleur verschijnt (pH 7). Neem de overtollige dithizone herhaaldelijk uit met chloroform totdat er een kleurloos extract is verkregen. Neem de laatste sporen van chloroform. Hydroxylamine Hydrofide - Los 20 g van het zout in gedestilleerd water op om een volume van 65 ml te verkrijgen. Voeg een paar druppels purple indicator toe en voeg ammoniak toe tot de indicator geel wordt (pH-3) Voeg een hoeveelheid natriumdithiocarbamaat van 4% toe om ze te combineren met metalen onzuiverheden en mix ze vervolgens. Na enkele minuten herhaaldelijk een extract met chloroform, totdat het overmaat aan carbamaten is verwijderd, zoals blijkt uit de afwezigheid van een gele kleur in het uiteindelijke extract van chloroform dat is getest met een verdunde koperoplossing. # VITT-4 Aan de waterige oplossing van het hydroxylamine-hydrochloride voeg opnieuw gedistilleerd, 6N zoutzuur toe totdat de indicator roze wordt, en pas het volume aan op 100 ml met dubbelgedistilleerd water. Kaliumcyanide -(Danger!Heel giftig!I) Aan 50 g potassi cyanide in een bekertje, voeg voldoende gedestilleerd water toe om een slib te maken. Voeg dit warme water toe aan de trechter, laat de inhoud niet boven de 100-ml. Schud, laat dan staan totdat de inhoud op kamertemperatuur komt. Een vrijwel verzadigde oplossing resultaat. Neem het lood door herhaaldelijk te schudden met delen van de extrac tion dithizone oplossing totdat het lood is verwijderd. Een deel van de dithizone lost in de waterfase op, maar er blijft genoeg in de chloroform aanwezig om het te kleuren. Een groen extract geeft aan dat alle lood volledig is gewonnen. Het meeste van de dithizone in de waterfase wordt verwijderd door herhaalde extracties met zuivere chloroform. De concentratieoplossing van kaliumcyanide moet worden verdund met dubbelgedistilleerd water tot 500 ml. Het moet niet nodig zijn de oplossing te filteren als de aanwijzingen nauwkeurig worden opgevolgd. De extractie vindt plaats vóór de verdunning, omdat de hogere pH van de verdunde oplossing minder gunstig is. V I I I -5 (NOTE: een kleurloze oplossing die meestal als bovenstaande aanwijzingen worden gevolgd. Af en toe veroudering leidt tot een bruine kleur of neerslag als gevolg van de polymerisatie van waterstofcyanide. Dit interfereert niet met het gebruik van het reagens als het zorgvuldig gedecaneerd wordt. Oud-kaliumcyanidereagens kunnen voldoende sterkte verliezen om een ontoereikende complexering van grote hoeveelheden zink te veroorzaken.) Amonia-cyanide De oplossing bevat 1 mg Pb per ml. Pipetteer precies 20 ml in een maatkolf van 500 ml en breng dit aan op 1:99 salpeterzuur om een oplossing van 40 g Pb per ml te geven. (Een standaard loodoplossing, 10 yg Pb per ml, was stabiel in 1:99 salpeterzuur gedurende drie jaar.) Maak een werkoplossing met 2 y g Pb per ml, vlak voordat deze nodig is, door 5 ml van de verdunde oplossing in een maatkolf van 100 ml te stoppen en te markeren met 1:99 salpeterzuur. Fenol Red -0.1% wateroplossing. Ashing Acid - Dissolve 25 g salpeterzuur in voldoende geredistilleerd geconcentreerd salpeterzuur om 100 ml te maken. Om de zuiverheid te controleren, een snuifje van dit petrolatum in een bekertje doen, een paar milliliter van de standaard dithizone en swirl toevoegen. Als de dithizone na een paar minuten niet meer groen is, is het materiaal onbevredigend voor het krimpen van stoppen. (Dit salpeterzuur kan herhaaldelijk worden gebruikt totdat het zijn sterkte verliest.) # APPARATUS Daarna spoelen met drie of vier delen elk kraanwater, gedistilleerd en dubbelgedistilleerd water. Zet de bekers rechtop op de bank en bedek ze met een schone stofkast of een groot stuk filterpapier (of anders tegen stof te beschermen). In geen geval wordt het glaswerk ondersteboven gedraaid om af te draineren op een handdoek of kaasdoek geplaatst op een laboratoriumbank. Gebruik een oven die werkt bij 105 C indien droog glaswerk nodig is. Als er een hoog loodmonster aanwezig was, of als er een zichtbaar neerslag aan de binnenkant blijft, wordt het onmiddellijk naspoelen met een klein gedeelte van 1. 1 salpeterzuur (dat wordt weggegooid), gevolgd door leidingwater. De stoptrechters worden in dubbeldeksrekken opgeslagen. Onmiddellijk voor gebruik worden de stoppen, indien nodig, geregend. Vervolgens worden de trechters met wasmiddel gespoeld, vier keer met leidingwater, en vier keer met distiled water. Elke spoel wordt gedaan door middel van schudden met de stop en vervolgens met twee of drie winden door de stoppen te spoelen. De spectrofotometers worden viermaal per stuk met kraan en gedestilleerd water gespoeld. Ze worden onmiddellijk na gebruik rechtopgezet in een grote beker en gedroogd in een oven bij 105 C en vervolgens opgeslagen onder een stofkap. (NOTE: Met deze methode van het schoonmaken van glaswerk hebben we nooit kruisbesmetting van chroom, lood of andere sporenelementen gezien die routinematig in dit laboratorium worden bepaald.) ANALYTISCHE PROCEDURE 1. Verwarm de monsteras (voorbereid zoals beschreven in de volgende paragrafen) met 2 ml geconcentreerd salpeterzuur voor een paar minuten, voeg vervolgens 25 ml gedestilleerd water toe, verwarm op de warmhoudtafel totdat er een heldere oplossing is verkregen. 2. Cool tot kamertemperatuur. Voeg aan de oplossing in het bekertje een ml hydroxylamine hydrochloride toe, 4 ml natriumcitraat (10 ml is nodig voor een monster van de urine), een druppel fenolrood indicator, en titreer tot een sterke rode kleur met een geconcentreerd ammoniakreagens. Voeg een paar druppels meer ammoniak toe om zeker te stellen dat de pH tussen de 9 en 10 is. 3. Breng het monster kwantitatief met dubbelgedistilleerd water over aan een 125-ml Squibb separatory trechter met 5 ml van het kaliumcyanidereagens. 4. Voeg 5 ml van de extractie-dithizone toe en schud twee minuten, nadat de eerste druk is vrijgegeven door de stop van de omgekeerde separator trechter te openen. Laat de chloroformlaag bezinken. 5. Trek het grootste deel van de extractie-dithizone uit in een tweede trechter met precies 30 ml van 1:99 salpeterzuur. 11. Stel de spectrofotometer op een golflengte van 510 nm. 12. Stel het instrument op nulopname in met de standaardoplossing nullood. 13. Lees nu de absorpties van de monsters en van het reagens blanco. Voeg 2.0 ml van een 37% formalineoplossing toe als conserveermiddel, schud de fles 10 tot 12 maal na de bijdrage van de urine om het monster grondig te mengen met de formaline. Als alternatief kunnen er in 125-ml flesjes van polyethyleen, die als conserveermiddel 100-200 mg EDTA (zuur) per fles bevatten, monsters van aanzienlijke afstanden worden genomen. Dit is handig en voordelig voor het verschepen van monsters. Als het monster van de urine helder is en slechts één of twee dagen oud, meet dan een 50-ml-deeltje in een gegradueerde fles. Als het monster ouder is, kan een groot deel van het lood in een sediment of op de wanden van de fles zitten en moet het opgelost worden voordat het gealifeerd wordt. Breng het gehele monster over naar een gegradueerde glazen fles, noteer het volume, spoel het monster fles met drie kleine hoeveelheden geconcentreerd salpeterzuur en voeg deze spoelsels toe aan de fles. Voeg voldoende salpeterzuur toe om het restant te bevochtigen en bedek het bekertje met een loodvrije waakvlam. Verhit op de kooktafel van 130 C en bak vervolgens een paar minuten afwisselend en verteer met minimale hoeveelheden salpeterzuur (als gecried in de ashing-methode voor bloed) tot er een wit restje overblijft na de laatste verwarming gedurende 5 tot 10 minuten bij hoge temperaturen. Het monster is nu klaar voor oplossing en analyse. Verslageer de resultaten als milligram lood per liter urine. Het is handig om monsters uit te spoelen in elektrostatische microsferen met hergedistilleerde ethanol, met behulp van een speciale politieman die met een rubberen schijf is gesneden om de slang als een zuiger te bevestigen, en het monster door een korte stamtrechter over te brengen in een 250-ml Phillips beker; zacht verdampen tot droogheid. (Ethanol helpt bij het verwijderen van vettige lagen op de wanden van de kokerbuis. Sommige chemici kunnen de voorkeur geven aan warm 1 tot 5% salpeterzuur om het monster over te brengen.) Transfer-contaminer monsters of membraine filter monsters naar Phillips bekers. Als er weinig as wordt verwacht (meestal voor inperforatie- of membraanfilter monsters), voeg dan 2 ml as aan ash acid coamaat toe. (de aanwezigheid van dit zout voorkomt het verlies van lood door beits op het oppervlak van de beker tijdens het beitsen.) Los de as op in 2 ml geconcentreerd salpeterzuur en gedestilleerd water en breng deze vervolgens kwantitatief over in een maatkolf van 100 ml en maak ze tot mark. Pipetteer een geschikt aliquot in een separator, met ongeveer 5 ml dubbelgedistilleerd water, voeg voldoende extra dubbelgedistilleerd water toe om het totale volume ongeveer 25 ml te maken, en pas de analyseprocedure toe, beginnend met stap 2. In stap 3, omdat het monster al in een separator is, voeg dan alleen de cyanide toe. De hoeveelheid lood in het aliquot kan worden geschat zoals beschreven in stap 6. Als het minder dan een paar microgram is, mag er een extra aliquot aan dezelfde trechter worden toegevoegd en de met ammoniak aangepaste pH worden toegevoegd. De extractie wordt voortgezet en de extracten worden gecombineerd met die welke eerder in de tweede trechter zijn verzameld. Als de geraamde hoeveelheid lood groter is dan het bereik van de methode (25 microgram), neem dan een aliquot zoals beschreven in opmerking 2, stap 8. Bij de berekening van de resultaten moet rekening worden gehouden met het totale aantal aliquots. Indien het handig is, moet het reagens op dezelfde wijze worden aangegeven dat de correctie overeenkomt met dezelfde hoeveelheid ashing- en extractiereagentia als in het monster aanwezig is. De blanco correctie is echter meestal klein voor luchtstalen.

c967d2e72d0f4b341d0a71f00b751aa6dc027003

cdc

Deze handboek introduceert de lezer van de principes en praktische hulpmiddelen van crisis- en crisisrisicocommunicatie (CERC). Principles in this manual adapt (1) geschriften van klassieke retorici; (2) een rijkdom aan moderne crisissen, issues management, communicatietheorie en psychologische theorie; en 3) lessen geleerd uit de echte en vaak pijnlijke wereld van ervaring, ouderwetse trial and error. CERC behandelt een aantal onderwerpen die van cruciaal belang zijn voor een succesvolle publieke, partner- en stakeholdercommunicatie tijdens crises en noodsituaties. Dit is niet bedoeld als een gedetailleerd handboek over risicocommunicatie, probleembeheer, crisiscommunicatie of rampencommunicatie. Het is een verzameling van al deze onderwerpen, die vanuit theorie en praktische toepassingen zijn overgenomen. CERC maakt gebruik van het werk van vele experts, waaronder Drs. Peter Sandman en Vincent Covello. De CERC is de poging van de gezondheidswerkers om informatie te verschaffen die individuen, belanghebbenden en hele gemeenschappen in staat stelt om tijdens een crisis of noodsituatie de best mogelijke beslissingen voor hun welzijn te nemen. De CERC-beginselen leren ons de onvolmaakte aard van de keuzes te accepteren naarmate de situatie zich ontwikkelt. De communicatie in een crisis is anders 29 1. Wij vereenvoudigen boodschappen. 29 2. Wij houden vast aan de huidige overtuigingen. 29 3. Wij streven naar aanvullende informatie en meningen. 30 4. Wij geloven in de eerste boodschap.De perceptie van risico 32 1. Wij accepteren en betrekken het publiek als legitieme partner. 33 3. Wees eerlijk, eerlijk en open. 33 4. Coördinatie en samenwerking met andere geloofwaardige bronnen. 34 5. Voldoen aan de behoeften van de media. 35 6. 37 5. Beken de onzekerheid. 38 6. Geef mensen zinvolle dingen te doen. In 2002 hebben de CDC's besloten om een kritische opleidingskloof en de behoefte aan hulpmiddelen op te vullen door de Crisis and Emergency Risk Communication manual uit te werken. Toen het werd geschreven, werd de centrale rol van crisiscommunicatie in de reacties op crises op de volksgezondheid erkend. Sinds die tijd zijn duizenden, misschien tienduizenden, gezondheids-, noodmanagement- en overheidsdeskundigen opgeleid met behulp van het oorspronkelijke CERC-handleiding en aanverwante materialen in de Verenigde Staten, Canada, Europa en vele andere locaties. Hoewel CERC-beginselen tijdloos zijn, zijn er nieuwe informatie ontwikkeld, zijn er nieuwe voorbeelden naar voren gekomen en zijn er nieuwe inzichten ontstaan. Crisiscommunicatie is per definitie een zeer dynamisch veld, en voor elk werk om de stand van de kunst te handhaven. De rol van CERC-tafels tabel 1-1- "CERC is een manier om met mensen te praten, een set van principes die ons in staat stellen, in de hitte van een crisis wanneer het onvoorstelbaar is, om mensen een boodschap door te geven op een manier die ze daadwerkelijk kunnen begrijpen en eraan kunnen handelen". Dr. Barbara Reynolds, Centra voor ziektebestrijding en preventie "We zullen altijd de beste informatie geven die we hebben en de beste aanbeveling geven op basis van wat we nu weten dat de beste informatie is. Dat is een van de manieren waarop je als eerste geloofwaardig kunt zijn, omdat het de verwachting geeft dat dingen veranderen en we proberen meer te leren. Dat is altijd een uitdaging, maar ik denk dat het onze best practice is". 1. Weest de eerste: Crises zijn tijdgevoelig. Communicerende informatie is vrijwel altijd belangrijk. Voor de burgers wordt de eerste bron van informatie vaak de voorkeursbron. 2. Weest gelijk: Nauwkeurigheid brengt geloofwaardigheid tot stand. Informatie kan inhouden wat bekend is, wat niet bekend is, en wat er gedaan wordt om de gaten op te vullen. 3. Weest ongeloofwaardig: Eerlijkheid en waarheid mag niet worden gecompromitteerd tijdens crises. 4. Express Empathie: Crises veroorzaakt schade, en het lijden moet worden erkend in woorden. Aanpak van wat mensen voelen, en de uitdagingen waarvoor ze staan, bouwt vertrouwen en rapport. 5. Bevorderen Actie: Bemoediging van mensen zinvolle dingen om te doen kalmeert angst, helpt bij het herstellen van orde en bevordert een hersteld gevoel van controle. De meest voorkomende rampen 2 zijn natuurrampen, maar de lijn tussen natuurlijke en door de mens veroorzaakte rampen is vaak vervaagd, zoals bij de orkaan Katrina. Op basis van de ramp hebben zowel CDC als het Federal Emergency Management Agency (FEMA) ze ingedeeld naar type (zie lijsten van specifieke soorten die door beide instanties in tabel 1 en tabel 1-2 aan het einde van dit hoofdstuk zijn verzameld). Hoewel er vele soorten rampen zijn, proberen de meeste planners alle gevaren te benaderen. De meeste planners maken algemene plannen die zodanig zijn ontworpen dat ze kunnen worden aangepast aan specifieke situaties, in plaats van te proberen ze apart te plannen voor elk mogelijk type rampen. Bovendien worden alle rampen lokaal beheerd totdat lokale middelen worden overbelast, waarbij gebruik wordt gemaakt van nationale, regionale en internationale middelen. De meest voorkomende oorzaken van het lijden en de dood zijn nog altijd: deze besmettingen brengen de maatschappij enorme kosten met zich mee. Aangezien het nooit zeker is wanneer of waar zich nieuwe ziekten zullen voordoen, moeten wij altijd voorbereid zijn.......................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................... Al in de jaren '50 begon de penicilline zijn vermogen te verliezen om infectieuze aureus infecties te genezen, ook bekend als stafylokok. 12 In de jaren '70 was er een toename van seksueel overdraagbare ziekten. 12 Ook in de jaren '70 werden nieuwe ziekten geïdentificeerd, zoals de ziekte van Legionnaires, het toxische shocksyndroom en Ebola. 12 Tegelijkertijd werd antibiotica-resistente bacteriën vaker voorgekomen in ziekenhuizen, verspreid over patiënten en gemeenschappen. 12,13 In 1981 werd AIDS voor het eerst gemeld door CDC. 14 Griep seizoen blijft een jaarlijkse bedreiging. Deskundigen zeggen dat er een nieuwe pandemie zou kunnen ontstaan die de wereld zou kunnen bestrijken en de wereldbevolking zou kunnen verminderen. 15 In 1997, de vogelgriep, H5N1, schrik in Hong Kong, verhoogde de spook van een mogelijke globale pandemie en jolde de wereld. 16 De opkomst van H1N1 in 2009 was weer een teken dat een dodelijke pandemie mogelijk was. De internationale reizen en handel spelen een rol in de snelle verspreiding van ziekten en de weerstand tegen antibiotica. Een microbe van oorsprong uit Afrika of Zuidoost-Azië kan binnen 24 uur op de Noord-Amerikaanse kusten aankomen. Uit gepubliceerde rapporten van de Verenigde Staten blijkt dat de meeste gevallen van multi-resistente tyfus afkomstig zijn uit zes ontwikkelingslanden. Het exacte aantal varieert, afhankelijk van bevolkingscriteria en de definitie van stadsgrenzen, maar volgens één bron, 17 per januari 2012, 26 steden wereldwijd hadden meer dan 10 miljoen inwoners. Hoewel er veel zwaarbevolkte steden in ontwikkelde landen zijn, wijzen deskundigen erop dat de toekomstige groei in stedelijke gebieden vooral in ontwikkelingslanden zal plaatsvinden. Terroristen zijn steeds meer bedrevener en technisch scherpzinniger in hun vermogen om maatregelen tegen het terrorisme te bestrijden.Als de veiligheid rondom overheid en militaire voorzieningen verbetert, zoeken terroristen naar kwetsbare doelwitten voor massaslachtoffers. Ze doen dit volgens goed doordachte plannen, zoals: het gebruik van geavanceerde instrumenten, zoals geïmproviseerde explosieven, het gebruik van strategieën zoals gelijktijdige aanvallen, die veel mensen tegelijk doden of verwonden Een daad van biologisch of chemisch terrorisme kan gaan van verspreiding van anthraxsporen tot opzettelijke besmetting van voedselproducten. Nauwkeurig voorspellen wanneer en hoe een dergelijke aanval kan plaatsvinden is onmogelijk. De kans op biologisch of chemisch terrorisme kan niet worden genegeerd. De mogelijkheid van massale oorzakelijke en algemeen verspreide sociale en economische ontwrichting betekent bedreigingen moet serieus worden genomen. onderzoek en praktijk kunnen een fundamentele behoefte vervullen voor gezondheidswerkers omdat ze kunnen reageren op een noodsituatie in de volksgezondheid. Dit boek weerspiegelt de speciale combinatie van "crisis- en noodrisicocommunicatie". De term "crisiscommunicatie" wordt in het algemeen op twee manieren gebruikt: 1. Het beschrijft de communicatieactiviteiten van een organisatie of instantie die in een crisis verkeert. Ze moeten over deze crisis communiceren aan hun organisatie, aan verschillende partners en aan het publiek.Meestal is er een crisis: y Komt onverwachts y May not be in the control y Requires a directly response to their organisation's fait, image, or viability Als voorbeeld, de 1984 Bhopal gaslek in India 19 was een crisis geconfronteerd met een organisatie die de schuld voor de situatie kreeg.Het bedrijf werd jarenlang geconfronteerd met juridische uitdagingen en negatieve reacties van het publiek na de crisis. In deze definitie wordt de organisatie niet geconfronteerd met een bedreiging voor haar reputatie of imago. De voorlichting en waarschuwing van het publiek wordt algemeen erkend als belangrijk: veel openbare alarmsystemen, zoals het oude noodoproepsysteem en het nieuwe commerciële mobiele waarschuwingssysteem, zijn gebaseerd op deze vorm van crisiscommunicatie. De onderliggende draad in beide vormen van crisiscommunicatie is dat een onverwachte en dreigende gebeurtenis onmiddellijk moet worden beantwoord. De inhoud, vorm en timing van de communicatie kunnen bijdragen tot het verminderen en beperken van de schade of het verergeren van de situatie. Crisis kan ook leiden tot een gebrek aan controle door de betrokken organisaties op basis van het tijdstip van het incident. Via risicocommunicatie hoopt de communicator het publiek informatie te verschaffen over het verwachte type (goed of slecht) en de omvang (zwak of sterk) van een resultaat van een gedrag of blootstelling. De risicocommunicatie houdt doorgaans een discussie in over negatieve resultaten, waaronder de waarschijnlijkheid van deze resultaten. In sommige gevallen is de risicocommunicatie gebruikt om een individu te helpen bij het nemen van een beslissing in antwoord op veel vragen, waaronder de volgende: Moet ik een medische behandeling ondergaan? Wat zijn de risico's van het naast een kerncentrale wonen? Kies ik ervoor om een gezonde baby te vaccineren tegen kinkhoesten? In sommige gevallen wordt risicocommunicatie gebruikt om mensen te helpen zich aan te passen aan iets dat al eerder is gebeurd, zoals blootstelling aan schadelijke kankerverwekkends, mogelijkerwijs aan kanker. De communicatie over het beheer van zaken kan vergelijkbaar zijn met crisiscommunicatie. Een probleem is een publieke kwestie die aanleiding heeft gegeven tot enige belangstelling van de stakeholders. Vragen over de veiligheid van vaccins hebben bijvoorbeeld geleid tot bezorgdheid onder bepaalde groepen. Hun bezorgdheid heeft een groot deel van het publieke debat aangewakkerd. Zakenbeheer houdt in dat communicatie wordt gebruikt om te bepalen hoe de organisatie op het probleem reageert en hoe het mogelijk wordt opgelost. In sommige gevallen kan een probleem een crisis worden. Zakenmanagers hebben gewaarschuwd dat een probleem zich ontwikkelt. Zaken kunnen zich langzamer ontwikkelen en langer duren. Managers hebben doorgaans meer tijd om te reageren op problemen dan op een crisis. Nogmaals, de organisatie of het bureau is centraal in het evenement. De CERC is een combinatie van de elementen van crisiscommunicatie en risicocommunicatie die gebruikt worden tijdens een noodoplossing. De CERC omvat experts die informatie verstrekken aan personen of een hele gemeenschap om de best mogelijke beslissingen over hun welzijn te nemen. De communicatie moet ook mensen helpen bij het accepteren van de onvolmaakte aard van de keuzes tijdens de crisis. De CERC verschilt ook van de zuivere risicocommunicatie in die zin dat een beslissing binnen een beperkte termijn genomen moet worden. De beslissing kan onomkeerbaar zijn, de uitkomst van de beslissing onzeker is en de beslissing moet mogelijk gemaakt worden met onvolledige of onvolledige informatie. De communicateurs moeten het publiek informeren en overtuigen in de hoop dat zij risico's en bedreigingen op passende wijze zullen plannen en reageren. Wat hebben noodsituaties, rampen en crisissen met elkaar gemeen? Gewoon dat er iets ergs is gebeurd of gebeurt, dat het op een bepaald niveau verrassend is, en dat er een onmiddellijke reactie nodig is. Als er iets ergs of onverwachtes gebeurt, kan het een noodsituatie, een ramp of een crisis worden genoemd, afhankelijk van wie er betrokken is, de omvang en de huidige fase van het incident. Bij een crisis zijn veel actoren betrokken en, afhankelijk van de plaats en de aard van het evenement, verschillende instanties en groepen die het meest rechtstreeks betrokken zijn. Alle rampen zijn lokaal, de gemeenschap is de eerste en belangrijkste responder. De rol van overheidsinstanties wordt geschetst door een reeks federale richtlijnen, het National Incident Management System (NIMS) genoemd. 20 NIMS is een nationale norm voor het organiseren van instanties en het verbeteren van de coördinatie van operaties op het gebied van incidentmanagement. Mededeling is een belangrijk onderdeel van NIMS. Het is van toepassing op het creëren van systemen waar instanties met elkaar kunnen communiceren, wat interoperabiliteit wordt genoemd. Het zorgt er ook voor dat goede communicatie met het publiek plaatsvindt. "Veel nareactieverslagen van grote incidenten in de geschiedenis van noodbeheer in ons land hebben communicatieproblemen tussen de vele reagerende instanties genoemd als een grote mislukking en uitdaging voor beleidsmakers" Het nationaal noodcommunicatieplan De communicatiecyclus Het begrijpen van het patroon van een crisis kan de communicatoren helpen op problemen te anticiperen en adequaat te reageren. Voor communicatoren is het van vitaal belang te weten dat elk noodgeval, elke ramp of crisis zich in fasen ontwikkelt. Ook de communicatie moet zich door deze veranderingen ontwikkelen. Door de crisis in de volgende fasen op te delen, kan de communicator anticiperen op de informatiebehoefte van media, instanties, organisaties en het grote publiek. Voor elk van deze fasen moeten specifieke soorten informatie worden gecreëerd en aan uw publiek worden verstrekt.

e2cb194bc47c7ab1919dae7545c59fea1fc9340a

cdc

Op 5 november werd de vrouw, 47 jaar oud, ziek van de eerste patiënt. Op 5 november was zij op zoek naar medische zorg voor koorts, moeheid, myalgie en unilaterale zwelling van de maag. Een lichamelijk onderzoek wees uit dat de rechterhand en femorale adenopathie met overhangend erytheem en verharding. Haar temperatuur was 102,2 o F (39,0 o C), bloeddruk was 120/72 mm Hg, zuurstofverzadiging was 98% op kamerluchter. WBC was 9.500/μL, en bloedplaatjestelling was 189.000/μL. Aspiratie van de inguinale lymfeknopen leverde geen materiaal op. De patiënt kreeg een vermoedenve diagnose van de bubonische pest vanwege haar klinische symptomen en het herstel van Y. plagen uit de bloedcultuur van haar man. Zij werd opgenomen in het ziekenhuis en behandeld met gentamicinine, doxycycline en ticarcillin-clavulanic zuur, gevolgd door een 14-daagse behandeling van de orale epidemiologie - Plague wordt meestal overgedragen op mensen door de beet van de symptomen en het herstel van Y. plagen uit de bloedcultuur van haar man. De vaccinatieperiode is 1-7 dagen voor de builenpest en 1 à 4 dagen voor de longpest. De aanwezigheid van pestdragende vlooien kan zich voordoen na contact met een voedzame laesie (bubonepest) of via ademhalingsdruppeltjes (pneumonepest). - Natuurlijk verworven pest begint meestal als builenpest; opzettelijke introductie (d.w.z. terrorisme) zou zich voornamelijk voordoen als longpest. Klinische bevindingen - oorzaken en symptomen zijn onder andere koorts, koude rillingen, malaise, zere keel en hoofdpijn. - Een lymfadenitis (bubo) ontwikkelt zich vaak; in 90% van de gevallen worden de lymfklieren aangetast; inguinalen zijn de symptomen. - De infectie kan zich ontwikkelen tot shock (scepticemische pest) en pneumonie (pneumonie). aanbevolen behandeling - primaire therapie: streptomycine; alternatief gebruik gentamicine, tetracyclinen of chlooramfenicol. - De sterfte door de builenpest wordt aanzienlijk verminderd door een passende behandeling. - patiënten met primaire longpest zullen waarschijnlijk niet overleven als zij niet binnen 18 uur na het ontstaan van ademhalingsverschijnselen afdoende therapie krijgen. 80% van deze besmettingen vond plaats in peribinnenlandse omgevingen, met name in gebieden waar overvloedige voedsel- en verblijfsmiddelen waren voor vlooienbesmette, pestgevoelige knaagdieren. Reizigers kunnen in het ene gebied pest krijgen en ziek worden in een ander gebied waar de pest niet endemisch is (d.w.z. de peripatetische pest) ((4)(6)(7). Hoewel zeldzame, peripatetische pest eerder kan leiden tot fatale gevolgen vanwege vertragingen bij het zoeken naar behandelingen of verkeerde diagnose in gebieden waar de zorgverleners minder vertrouwd zouden kunnen zijn met de ziekte ((4)(5)(6)(7). In de huidige staat van verhoogde bewustwording van mogelijk terrorisme, zouden peripatetische gevallen ook verward kunnen zijn met gevallen die voortkomen uit een opzettelijke introductie van pestbacteria. een oorzaak van gevallen die zich buiten een gebied voordoen waar de plaag endemisch is, met name voor patiënten met primaire longpest of primaire septicemische pest. De snelle identificatie van peripatetische gevallen is afhankelijk van systemen voor de bewaking van de volksgezondheid, waaronder de beschikbaarheid van laboratoriumexpertise en -faciliteiten voor snelle vermoedens van besmetting met Y. plagenis. Omdat NMDOH eerder een plaag had vastgesteld op het terrein van de patiënten, konden de patiënten artsen waarschuwen voor hun potentiële blootstelling aan pest, wat een vroegtijdige diagnose en snelle behandeling mogelijk maakte. NYCPHL, dat een opleiding en reagentia had gekregen voor de diagnose van Y. plagenis, als onderdeel van een landelijke inspanning om de mogelijkheden voor terrorismebestrijding te versterken. (9), verrichtte ook DFA- en PCR-analyses die vermoedelijk door Y. plagen werden uitgevoerd. (door PFge) of sterk vergelijkbaar met (door MLVA) een eerder in het jaar verkregen isolaat uit op het eigendom van de patiënten verzamelde houtratvlooien (10). Geen enkel departement voor de gezondheid en de menselijke voeding, noch voor de menselijke gezondheid, noch voor de menselijke voeding, noch voor de menselijke voeding, noch voor de menselijke gezondheid, noch voor de menselijke gezondheid, noch voor de menselijke voeding. De bevindingen in dit verslag tonen aan hoe de klinische, epidemiologische en laboratoriumprogramma's op gecoördineerde wijze kunnen optreden om peripatetische pestgevallen snel te diagnosticeren en mogelijke blootstellingsplaatsen en besmettingsbronnen aan te wijzen.De communicatie tussen openbare gezondheidsdiensten en wetshandhavingsinstanties blijft van het grootste belang bij de effectieve diagnose, behandeling en opsporing van besmettingen met potentiële terroristische agenten.Deze mogelijkheden zijn versterkt, met name in gebieden zoals NYC, waar de pest niet endemisch is door een reeks inspanningen van lokale, staats- en federale instanties om zich voor te bereiden op de mogelijkheid van terroristische aanvallen. Voor het verzamelen van vaccinatiegegevens voor alle voor de leeftijd in aanmerking komende kinderen maakt NIS gebruik van een driemaandelijkse steekproef van willekeurige cijfers met telefoonnummers voor elk van de 78 onderzoeksgebieden. De NIS-methodologie, met inbegrip van de wijze waarop de respons wordt gewogen naar de populatie van kinderen van 19-35 maanden, is eerder beschreven (1.2). In 2002 werd voor 21.317 kinderen vaccinatiegegevens van zorgverleners verkregen, waarbij het totale responspercentage voor in aanmerking komende huishoudens in 2002 62,3% bedroeg. De dekking van > 1 dosis VAR steeg van 76,3% (95% betrouwbaarheidsinterval: +0,8%) in 2001 tot 80,6% (95% betrouwbaarheidsinterval: +0,9%) in 2002. De dekking van > 3 doses PCV, gemeld voor de eerste keer, was 40,9% (95% betrouwbaarheidsinterval: +1,1%). Voor alle andere vaccins bleven de dekkingsniveaus stabiel in 2002. Voor alle gecombineerde vaccinseries die eerder werden gemeld, bleef de dekking stabiel (tabel 1). In 2002 werd de dekking gerapporteerd voor de 4:3:1:3:3:1 §-reeks, met inbegrip van >1 dosis VAR. De dekkingsgraad in 2002 voor de 4:3:1:3:1 serie was 655% (95% CI = +1,1%), vergeleken met 2000 en 2001, toen de dekking voor deze reeks 54,1% (95% CI = + 1,0%) en 61,3% (95% CI = + 1,0%) bedroeg respectievelijk + 1,0%). In 2002 bleven er aanzienlijke verschillen bestaan in de geschatte vaccinatiedekking onder de landen. De geschatte dekking met de 4:3:1:3 ¶-reeks varieerde van 86,2% in Massachusetts tot 62,7% in Colorado (tabel 2). De spreiding tussen de 28 geselecteerde stedelijke gebieden was iets kleiner dan die tussen de landen. Van de 28 geselecteerde stedelijke gebieden varieerde de hoogst geraamde dekking voor de 4:3:1:3:3 series van 81,1% in Santa Clara, Californië, tot 57,5% in Newark, New Jersey (tabel 2). Veranderingen in de landelijke dekking van 2001 tot 2002 met alle vaccins anders dan VAR en PCV waren zo klein dat ze waarschijnlijk geen grote gevolgen voor de volksgezondheid zullen hebben. Hoewel de dekking met aanbevolen vaccins voor elk nieuw geboortecohort hoog blijft, is waakzaamheid geboden om deze hoge niveaus te handhaven. Omdat de dekking met > 1 dosis VAR ongeveer gelijk was aan die van > 4 doses DTaP, werd voor de eerste keer in dit verslag de dekking van de reeks 4:3:1:3:3:1 geëvalueerd en gepresenteerd.Van 2000 tot 2002 werd een gestage toename waargenomen.Het NIS-cohort van 2002 was het eerste gehele geboortecohort van NIS dat in aanmerking kwam voor PCV. De dekking met >3 doses PCV (40,9%) was vergelijkbaar met de dekking voor VAR in 1998 (43,2%), het eerste jaar waarvoor het gehele geboortecohort van NIS in aanmerking kwam voor dit vaccin. De opname voor >3 doses PCV vertoonde een stabiele driemaandelijkse stijging (Q1 - 24,5%; Q2 - 33,3%; Q3 - 48,8%; Q4 - 56,3%), met een vergelijkbare trend voor >4 doses. Tijdens de periode waarin kinderen in het cohort 2002 werden vaccineerd, was er sprake van een tekort aan vaccins, waaronder DTaP; mazelen, bof en rabella (MMR); VAR; en PCV (4-7). Toen DTaP een tekort had, had ongeveer 86% van het NIS-cohort een dosis >1 nodig om het vaccin op schema te houden. Voor MMR, VAR en PCV waren de percentages respectievelijk 6%, 21% en 37%. NIS heeft voldoende vermogen om een matige (b.v. 15%) afname van de dekking op te sporen, zelfs onder de 6% van de kinderen die een dosis MMR zouden krijgen tijdens de periode dat het vaccin niet beschikbaar was, geen effect op de dekking werd vastgesteld voor elk vaccin of een reeks van vaccins. De NIS omvat kinderen die geboren zijn in februari 1999 - juni 2001. De NIS omvat kinderen die geboren zijn in februari 1999 - juni 2001. In de nasleep van de oorlog in Irak werd een grootschalige plundering en opzettelijke schade aan overheidsvoorzieningen tot gevolg gehad dat openbare diensten en nutsbedrijven werden onderbroken. Nationale basiscommunicaties werden verstoord. Het hoofdkantoor, de klinieken en de laboratoria werden beschadigd, records werden geruïneerd en apparatuur werd gestolen. Omdat reizen vaak moeilijk en gevaarlijk was, kregen de coalitietroepen talrijke verzoeken van ziekenhuisdirecteuren om gewapende veiligheid, en naar verluidt vreesden vele gezondheidswerkers ofwel om naar hun werk te verhuizen, ofwel om na het donker te blijven (D. Simpson, M.D., Coalition Provisional Authority's Department of Health Team, persoonlijke correspondentie, 2003). Aangezien vaccinaties in Irak alleen beschikbaar zijn via het nationale systeem van primaire gezondheidszorgcentra (PHCC's), kan deze evaluatie helpen om vergelijkbare problemen aan te pakken die zich voordoen bij andere programma's die via de Irakese PHCC's worden aangeboden, om de daarop volgende noodreacties op vaccintekorten te begeleiden en om een voorlopige beeld te geven van de toestand van de infrastructuur en de voorzieningen voor preventieve gezondheidszorg aan kinderen in Irak. De bevindingen in dit verslag zijn aan ten minste drie beperkingen onderworpen. Ten eerste is NIS een telefonische enquête; hoewel statistische gewichten worden aangepast voor non-antwoorden en huishoudens zonder telefoons, blijft er misschien een vooroordeel bestaan. Ten tweede, hoewel NIS afhankelijk is van door de provider gecontroleerde vaccinatiegeschiedenis, kunnen onvolledige gegevens en rapportage leiden tot onderschattingen van de dekking. De schattingsprocedure veronderstelt dat de dekking van kinderen waarvan de providers niet reageren vergelijkbaar is met die van kinderen waarvan de providers reageren. Ten slotte, hoewel de schattingen op nationaal niveau nauwkeurig zijn, moeten schattingen voor landen en stedelijke gebieden met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd. Op het moment van het onderzoek hadden 893 (61%) PHCC's in Irak dagelijks voldoende apparatuur en personeel om te vaccineren. Op basis van de hoeveelheid apparatuur waarvan bekend was dat deze onmiddellijk vóór de oorlog bestond, bleek dat 532 (33%) van de 1,628 koelkasten, 18 (46%) van de 39 koelkamers en 81 (13%) van de 642 generatoren die nodig waren om bepaalde apparatuur te voorzien, beschadigd waren. Vier van de 18 gouvernementen hielden > 80% van hun vooroorlogse koelketenapparatuur in stand. Het totale verlies voor het gehele gouvernement van Bagdad was 24%, waarbij het district Karkh aanzienlijk minder apparatuur had (12%) dan Rusafa (40%). De totale vaccinvoorraden werden beoordeeld op de grote opslaglocaties, maar niet op het niveau van de kliniek. Ondanks de korte duur van de oorlog in Irak en de intentie om ziekenhuizen en klinieken te redden van directe aanvallen, hebben de openbare diensten ernstige gevolgen gehad voor de openbare gezondheidsprogramma's. Van dringende zorg voor de volksgezondheid ambtenaren waren de tijdelijke ontwrichting van de routinematige vaccinatieactiviteiten voor kinderen en het ontbreken van drinkbaar water. Vaccinatiediensten waren bijzonder gevoelig voor ontwrichting omdat de effectiviteit van het vaccinatieprogramma afhankelijk was van de continue verstrekking van diensten in alle delen van het land, gemakkelijk toegankelijk voor kwetsbare vrouwen en kinderen, en het werken met koudechainapparatuur. Tegen het einde van maart 2003 dachten de gezondheidsambtenaren dat er geen routinematige vaccinaties voor kinderen beschikbaar waren in de meerderheid van de gezondheidsklinieken, met hulp van de CPA en het kinderfonds van de Verenigde Naties (UNICEF), het Irakese Ministerie van Volksgezondheid (IMoH) om de schade te evalueren die de inspanningen van het Expanded Program on Immunization (EPI) in de weg stond. Op 17 en 22 mei reisden zes teams naar alle 18 gouverneurs van Irak en bezochten grote vaccin-opslaglocaties en enkele primaire gezondheidscentra. Elk team bezocht drie tot vier gouverneurs en gebruikte een standaardformulier om informatie te verzamelen over de beschikbaarheid van kliniekpersoneel, de resterende vaccinvoorraden op de grote opslaglocaties en de status van koelchainapparatuur. Karkh en Rusafa, de twee districten van het gouvernement van Bagdad, werden apart beoordeeld vanwege de omvang van hun bevolking en het aantal openbare gezondheidsvoorzieningen (tabel). De resultaten van dit onderzoek worden gebruikt voor de herziening van de distributiemethoden, totdat er per week beschadigde of geplunderde koelketenapparatuur kan worden vervangen. De vaccins op centrale plaatsen worden in koelboxen ingepakt en naar ziekenhuizen zonder koelkasten vervoerd, zodat er minstens een paar keer per week vaccins beschikbaar zullen zijn in elke PHCC. De levering van vaccins, medicijnen, benodigdheden en apparatuur is echter niet alleen voldoende om de na de oorlog onderbroken openbare gezondheidsdiensten te herstellen. Een veilige en veilige werkomgeving, een eerlijk en betrouwbaar salaris voor het personeel in de volksgezondheid, en toegankelijk vervoer moeten ook worden hersteld. De CPA en IMoH, met de hulp van de coalitietroepen, UNICEF, de Wereldgezondheidsorganisatie en vele niet-gouvernementele organisaties, zijn bezig met het waarborgen van de veiligheid, het rehabiliteren van klinieken en laboratoria, en het herstellen van volksgezondheidsprogramma's. CDC heeft eerder gegevens over ernstige leverschade gemeld bij patiënten behandeld voor latente tuberculose- infectie (LTBI) met een dagelijks en tweewekelijks 2-maands behandelingsschema van rifampine met Pyrazinamide (RZ). Op basis van deze eerste rapporten waarschuwde CDC artsen bij het gebruik van deze therapie met geadviseerde aanvullende controle (1-4). Om de incidentie van met RZ geassocieerde ernstige leverwonden te schatten en preciezere gegevens te verstrekken voor de behandeling van LTBI, verzamelde CDC gegevens van cohorten van patiënten in de Verenigde Staten die in januari 2000 - juni 2002 met RZ werden behandeld voor de behandeling van LTBI en voor wie tot 6 juni 2003 gegevens aan CDC werden gemeld. In dit verslag wordt een samenvatting gegeven van de analyse, waarin hoge mate van ziekenhuisopname en overlijden ten gevolge van leverschade in verband met het gebruik van RZ werd vastgesteld. Op basis van deze bevindingen beveelt de American Thoracic Society (ATS) en CDC nu aan personen met LTBI aan te bieden. Clinici wordt geadviseerd om de aanbevolen alternatieve behandelingen voor de behandeling van LTBI (tabel) te gebruiken. Rifampin en Pyrazinamide (PZA) moeten blijven worden toegediend in multidrug regimes voor de behandeling van personen met actieve tuberculose (TB) (5). Ondanks deze voordelen en het herstel van vele diensten, blijft er nog veel werk voor het Irakese volksgezondheidssysteem over om te voorkomen dat endemische ziekten zich opnieuw voordoen (bijvoorbeeld viscerale leishmaniasis, tyfus en cholera) en het ontstaan van resistente tuberculose en malaria. De inspanningen van gezondheidswerkers en de voortdurende steun van partnerorganisaties zullen van cruciaal belang zijn om deze problemen de komende maanden het hoofd te bieden. # Update: Adverse Event Data and Revised American Thorac Society/CDC Recommendations Against the Use of Rifampin and Pyrazinamide for Treatment of Latent Tuberculosis Infection- United States, 2003 Interval en duur Comments † negatief geïnfecteerd A. Zowel sterke aanwijzingen voor de werkzaamheid als substantiële aanbevelingen voor de ondersteuning van klinische voordelen moeten altijd worden aangeboden. B. Matig bewijs voor de werkzaamheid of sterke aanwijzingen voor de werkzaamheid, maar slechts beperkte klinische voordelen ondersteunen de aanbeveling voor gebruik. Moet algemeen worden aangeboden. C. Bewijzen voor de werkzaamheid zijn onvoldoende om een aanbeveling voor of tegen gebruik te ondersteunen, of bewijzen voor de werkzaamheid kunnen niet opwegen tegen negatieve gevolgen (bijvoorbeeld geneesmiddelentoxiciteit, geneesmiddelinteracties) of kosten van de behandeling of alternatieve benaderingen. Facultatieve. D. Matig bewijs voor gebrek aan effectiviteit of negatieve resultaten ondersteunt een aanbeveling tegen het gebruik. E. Goede aanwijzingen voor een gebrek aan werkzaamheid of voor een negatief resultaat ondersteuning van een aanbeveling tegen het gebruik. Bewijzen uit adviezen van gerespecteerde autoriteiten op basis van klinische ervaring, beschrijvende studies of rapporten van deskundigencomités. Aanbevolen schema voor personen van minder dan 18 jaar. Voor bewakingsdoeleinden werd een geval van ernstig leververwonding gedefinieerd als een geval dat leidde tot ziekenhuisopname of overlijden van een patiënt die behandeld werd voor LTBI met RZ (2). In oktober 2000 - juni 2003 ontving CDC meldingen van 48 patiënten die bevestigde gevallen hadden; 33 (69%) gevallen kwamen voor in de tweede maand van behandeling. In totaal zijn er 11 (23%) patiënten overleden † waaronder twee personen waarvan bekend is dat ze besmet zijn met het humaan immuundeficiëntievirus (hiv). Van de 11 sterfgevallen zijn er 8 gevallen gemeld (1-3). # TABLE. Herziene geneesmiddelenschema's voor behandeling van latente tuberculose-infectie (LtBI) bij volwassenen-klasserings-klasse-klasse-klasse-klasse-klasse-klasse-klasse-klasse-klasse-klasse-klasse-klasse-klasse-klasse-klasse-klasse-klasse-klasse-klasse-klasse-klasse-klasse-klasse-klasse-klasse-klasse-nummer-nummer-nummer-nummer-nummer-nummer-nummer-nummer-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code-code- DOT dient te worden gebruikt in combinatie met tweewekelijkse dosering. Gebruikt voor personen die contacten hebben met patiënten die resistent zijn tegen fenothiazine,rifampine-gevoelige tuberculose. Bij HIV-geïnfecteerde personen mogen de meeste proteaseremmers of delavirdine niet gelijktijdig worden toegediend met rifampine. Rifabutine met passende dosisaanpassingen kan worden gebruikt in combinatie met proteaseremmers (saquinavir dient te worden aangevuld met ritonavir) en NNRTI's (behalve delavirdine). In december 2001 (fase I) heeft CDC per e-mail een vragenlijst gestuurd naar TB-controleprogramma's in 12 grote steden en in alle 50 landen, waarin zij werd verzocht om identificatie van programma's en zorgverleners die RZ voorschrijven voor de behandeling van LTBI. Alle controleurs hebben gereageerd en in februari 2002 hebben de CDC-personeelsleden de programma's en zorgverleners opgeroepen om het gebruik van RZ voor LTBI te bevestigen. In september 2002 (fase II) heeft CDC een tweede vragenlijst gestuurd naar de 150 zorgverleners die in de eerste fase werden geïdentificeerd, en verzocht om gezamenlijke cohortgegevens voor januari 2000 - juni 2002; 109 (78%) zorgverleners die op 6 juni 2003 werden beantwoord. Van de 7.737 patiënten die tijdens de onderzoeksperiode met de behandeling van LTBI zouden zijn begonnen, kregen 5.980 (77%) dagelijkse doses en 1.757 (23%) tweemaal per week toegediende doses.In totaal werden er 204 patiënten gestopt met het gebruik van RZ vanwege aspartaataminotransferase (AST) -concentraties die hoger waren dan vijfmaal de bovengrens van de normale waarden (percentage: 26,4 per 1000 behandelingsstarten; 95% betrouwbaarheidsinterval (CI) = 22,8-30,0), en nog eens 146 patiënten stopten met het gebruik van RZ vanwege symptomen van hepatitis (percentage: 18,9 per 1000 behandelingsstarten; 95% betrouwbaarheidsinterval bij 17.4 tot 20.4). Uit de CDC-cohortanalyse is gebleken dat het percentage ernstige leverwonden en sterfgevallen in verband met het gebruik van RZ hoger is dan het percentage met RZ geassocieerde leverwonden in de behandeling van LTBI's (INH) dat in eerste studies werd toegeschreven aan ziekenhuisopnamepercentages tot 5,0 per 1.000 behandelingsinitiaties en sterftecijfers tot 1.0 per 1.000 tot INH (6.7), maar studies die sinds 1991 werden uitgevoerd met meer dan een miljoen met INH behandelde personen, hebben melding gemaakt van ziekenhuisopnamepercentages van 0,1-0.2 (mediaan: 0.15) en sterftepercentages van 0.0.3 per 1.000 (mediaan: 0,04) (4,8). Deze daling van eerdere studies zou kunnen wijzen op een zorgvuldige selectie van patiënten en actieve controle op vroegtijdige tekenen van bijwerkingen. hepatotoxisch (13). Van de 48 gevallen van ernstige leverwonden die via passieve bewaking aan het CDC werden gemeld, werden er ook 30 in de tweede fase van het onderzoek aangetroffen. Van de 18 patiënten waarvan de gevallen niet werden vastgesteld, hadden zes patiënten buiten de onderzoeksperiode een leverwond, vijf patiënten die de vragenlijst niet beantwoordden en zeven (zes daarvan waren in particuliere praktijk) werden niet geïdentificeerd in de eerste fase van het onderzoek. Van de 30 patiënten waarvan de gevallen werden vastgesteld, werden 23 (77%) hersteld en zeven (23%) stierven. Op basis van deze 30 gevallen was de schatting van ziekenhuisopname en overlijden tijdens de onderzoeksperiode 3,0 (95% CI = 1,8-4.2) en 0,9 (95% CI = 0,2-1,6) per 1000 behandelingsinitiaties. Deze gegevens en andere recente studies (4,10,11,14 - 16) zijn door TB-deskundigen onderzocht op een vergadering van de 99e Internationale ATS-conferentie in Seattle, op 12 mei 2003 in Washington, om de voorgestelde herzieningen van de richtlijnen voor de behandeling van LTBI te bespreken. ATS en CDC bevelen nu aan dat dit regime in het algemeen niet wordt aangeboden aan personen met een LTBI voor ofwel HIV-negatieve ofwel HIV-geïnfecteerde personen. Als de mogelijke voordelen van deze behandeling groter zijn dan het risico op ernstige leverwonden en overlijden als gevolg van deze behandeling, kan het gebruik van RZ overwogen worden bij zorgvuldig geselecteerde patiënten, maar alleen als 1) de voorkeurs- of alternatieve regimes (d.w.z. 9 maanden dagelijkse of tweewekelijkse INH, 6 maanden dagelijkse of tweewekelijkse INH, of 4 maanden dagelijkse rifampine) waarschijnlijk niet zullen worden voltooid en 2) toezicht door artsen met expertise in de behandeling van LTBI kan worden gegeven. Een TB/LTBI-deskundige dient geraadpleegd te worden voordat RZ wordt aangeboden. Bovendien dient patiënten te worden geadviseerd of zij leverziektes of negatieve effecten hebben gehad door het gebruik van INH of andere geneesmiddelen, op de hoogte gebracht van mogelijke hepatotoxiciteit van het RZ-regime, en geadviseerd tegen het gelijktijdig gebruik van potentieel hepatotoxische geneesmiddelen, waaronder over-the-countermiddelen zoals acet-aminofen. Voor patiënten die dit regime gebruikten, dienen de aminotransaminasen in het bloed (AT) en de bilirubine gemeten te worden bij aanvang en bij 2, 4, 6 en 8¶ weken behandeling. Omdat de meeste van deze patiënten symptomen van leververwonding hadden na de vierde week van de behandeling (Figuur ), dient het gebruik van RZ onmiddellijk gestaakt te worden en niet hervat te worden voor een van de volgende bevindingen: 1) AT meer dan vijfmaal de bovengrens van het normale bereik bij een asymptomatische persoon, 2) AT meer dan normaal wanneer het vergezeld gaat van symptomen van hepatitis, of 3) een serumbilirubineconcentratie hoger dan normaal, ongeacht of de symptomen aanwezig zijn. Het risico op progressie van LTBI naar actieve tuberculose is aanzienlijk verhoogd bij personen met een HIV- infectie (4). Daarom moet, zoals eerder werd aanbevolen voor de behandeling van alle personen bij wie LTBI wordt gediagnosticeerd, vrijwillig HIV-therapie en -tests routinematig worden aangeboden. Om de ziekte van tuberculose te voorkomen, moeten personen met een LTBI worden geïdentificeerd in contactonderzoeken en gerichte screeningsprogramma's en moet de behandeling worden voltooid met veilige en effectieve behandelingen.De succesvolle behandeling van LTBI is een essentieel onderdeel van de eliminatiestrategie van tuberculose in de Verenigde Staten. Naast dit rapport, sturen CDC en haar partners een brief naar TB-controleprogramma's in 12 grote steden en alle 50 staten en organisaties die actief zijn in de controle op tuberculose (bijvoorbeeld de National Coalition to Eliminate Tuberculosis). De aanbevelingen tegen het gebruik van RZ voor de behandeling van LTBI die in dit verslag worden beschreven, zijn niet van toepassing op het juiste gebruik van rifampine en Pza in multidrug regimes voor de behandeling van personen met actieve tuberculose. In deze omstandigheden is het risico op morbiditeit en sterfte ten gevolge van tuberculose aanzienlijk groter dan bij LTBI. Rifampin en PZ zijn essentiële bestanddelen van aanbevolen ATS/CDC/IDSA-regimes die patiënten snel niet besmettelijk maken en effectief zijn bij het genezen van patiënten met geneesmiddelengevoelige M. tuberculose-stamcellen binnen 6 maanden. CDC blijft binnen 6 maanden meldingen verzamelen van ernstige leverwonden die leiden tot ziekenhuisopname of overlijden bij personen die een behandeling voor LTBI krijgen. In oktober 2002 heeft het CDC aanbevolen dat alle personen met cochleaire implantaten leeftijdsgebonden pneumokokkenvaccins met 7-valent pneumokokkenconjugaatvaccins (PCV7), 23-valent pneumokokkenpolysaccharidevaccins (PPV23) (Pneumovax ®) of beide volgens schema's van het Raadgevend Comité voor Immunisatiepraktijken (ACIP) voor personen met een hoog risico (1) zouden krijgen. CDC heeft deze aanbevelingen gedaan op basis van voorlopige gegevens die een verhoogd risico voor pneumokokkenmeningitis bij personen met cochleaire implantaten suggereren. De bevindingen van een recent onderzoek door CDC, de Food and Drug Administration (FDA) en de nationale gezondheidsdiensten ondersteunen deze aanbeveling. De laatste studie was niet bedoeld om deze associatie te beoordelen (2). 8 augustus 2003 Omdat het percentage voor pneumokokkenmeningitis hoger is bij kinderen met cochleaire implantaten en Streptococcus pneumoniae de meest voorkomende ziekteverwekker die bacteriële meningitis veroorzaakt bij cochleaire implantaten van alle leeftijden met meningitis van bekende etiologie (2,3) Tijdens de rapportageweek van 31 juli-augustus 6 werden in totaal 109 gevallen van WNV-besmetting gemeld uit 13 staten (Colorado, Iowa, Kansas, Kentucky, Louisiana, Minnesisppi, Nebraska, New Mexico, North Dakota, Ohio, South Dakota en Texas), waaronder vier fatale gevallen uit drie staten (Alabama, Colorado en Texas). In 2003 zijn er in totaal 153 gevallen van WNV-besmetting gemeld uit Colorado (n = 72), Texas (n = 19), Louisiana (n = 15), South Dakota (n = acht), Ohio (n = zeven), Alabama (n = zes), Nebraska (n = zes), Florida (n = vier), Minnesissippi (n = vier), Iowa (n = twee), New Mexico (n = twee), Kansas (n = één), Kentucky (n = één), North Dakota (n = één), South Carolina (n = één) (Figuur ). WNV-besmetting werd gemeld uit 36 staten en New York; 282 WNV-besmettingen bij paarden zijn gemeld uit 22 staten (Alabama, Arkansas, Colorado, Florida, Georgia, Kansas, Kentucky, Minnesota, -- Op 31 juli is dit verslag gepubliceerd op de website van de MMWR (). - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 1 59 - 2 - 607 N. M e x.131 - 125 - 1.074 La. - - - 1 - 792 Okla. - N 126 - 111 - 527 Tex. N 6 1.038 - 13 2 - 2.325 MOUTAIN 1 5 311 - 15 - 2.558 Mont. - 19 - 1 - 91 Idaho - 2 38

b0fb2c2654cff75ee89635f8f3a567b6d3598ec8

cdc

Geen. Aanbevelingen voor een werknorm in het heetste milieu Het National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH) beveelt aan dat de blootstelling van werknemers aan warmte op de werkplek wordt gecontroleerd door de naleving van de in de volgende paragrafen beschreven werkpraktijknorm te eisen. De voorgeschreven preventieprocedures zullen acute of chronische warmtestoornissen en -ziekten en warmte-induceerde onveilige handelingen voorkomen en het risico op schadelijke effecten verminderen door de interactie tussen overmatige warmte- en giftige chemische stoffen en fysieke stoffen. De norm is geschikt voor technieken die geldig zijn, reproduceerbaar en momenteel beschikbaar zijn. Het zal zo nodig worden herzien en herzien. (b) Beschadigde geestelijke prestaties betekent het vermogen van een werknemer om te gaan met omstandigheden waarin de veiligheid en de gezondheid afhankelijk zijn van een constante alertheid, omdat hij kritische beslissingen moet nemen, fijne discriminaties of snelle en vaardige acties. (c) Intermitterende blootstelling aan warmte betekent blootstelling aan warme omgevingsomstandigheden 1-1-omstandigheden die niet langer dan vijftien minuten duren zonder een onderbrekings- interval dat spontaan of volgens een voorgeschreven schema in een koelere omgeving wordt doorgebracht. (d) Continue blootstelling aan warmte betekent elke blootstelling aan warme omgevingsomstandigheden die geen intermitterende blootstelling is. (e) Warme milieugesteldheid betekent elke combinatie van lucht-, lucht-, lucht-, stralings- en windsnelheid die hoger is dan een Nat Bulb Globe Temperature (WBGT) van 79°F. (c) Afdeling 2 -Toepasselijkheid De bepalingen van deze norm zijn van toepassing op alle arbeidsplaatsen, binnen en buiten, en op alle werknemers, met uitzondering van de werknemers die verplicht zijn ondoordringbare beschermende kleding te dragen. (c) Wanneer de blootstelling van een werknemer gedurende één uur of gedurende een periode van twee uur onderbroken wordt, en de gemiddelde tijdgewogen WBGT voor mannen of 76 graden F voor vrouwen meer dan 79 graden bedraagt, moet een of meer van de volgende behandelingen worden gestart om te verzekeren dat de lichaamstemperatuur van de werknemer niet hoger is dan 100,4 graden F: 1-2 FIGuur 1 -1. De regelmatige acclimatisering van werknemers die terugkeren van negen of meer opeenvolgende kalenderdagen van verlof, moet een acclimatiseringsperiode van vier dagen ondergaan: het acclimatiseringsschema begint met 50% van de verwachte totale blootstelling op de eerste dag, gevolgd door dagelijkse verhogingen van 20% tot 100% op de vierde dag. De regelmatige acclimatisering van werknemers die terugkeren van vier opeenvolgende ziektedagen moet medische toestemming hebben om weer aan het werk te gaan, en dient een heracclimatiseringsperiode van vier dagen te ondergaan, zoals gedefinieerd in punt 2 hierboven. (b) Er moet een werk- en rustregime worden toegepast om de pieken van de fysiologische belasting te verminderen en het herstel tijdens de rustperiodes te verbeteren. (c) De totale werklast moet gelijk verdeeld worden over de gehele werkdag, wanneer dat mogelijk is. De werkgever moet minimaal 8 liter koel drinkbaar 0,1 procent gezouten drinkwater of minimaal 8 liter koel drinkbaar water en zoutpillen per mens per dienst leveren.De watervoorziening moet zo dicht mogelijk bij de positie worden geplaatst waar de werknemer regelmatig aan het werk is, maar nooit verder dan 200 voet- daarvan. (vi) Passende beschermende kleding en apparatuur moet worden geleverd en gebruikt. (vii) Technische controles ter vermindering van de warmtebelasting voor het milieu moeten worden gebruikt. (i) Wanneer de blootstelling aan milieuomstandigheden gedurende meerdere uren of de gehele werkdag continu is, wordt de WBGT berekend als een uurgewogen gemiddelde. (vi) Wanneer de blootstelling onderbroken is, wordt de WBGT berekend als een tijdgewogen gemiddelde van twee uur. Afdeling 5 - Medisch a) Alle werknemers van 45 jaar en ouder en die geen eerdere beroepsmatige blootstelling aan warmte hebben gehad, worden niet toegewezen aan banen waar de milieuvoorwaarden voor mannen gelijk zijn aan of hoger dan 79oF-WBGT voor mannen en 76oF-WBGT voor vrouwen, totdat zij geacclimatiseerd zijn. (b) Al het personeel dat voor het eerst in een warme functie wordt geplaatst, wordt door een arts geëvalueerd alvorens de opdracht te vervullen om te verzekeren dat het individu in staat is om de warme omgeving te behandelen. Bij het onderzoek moet bijzondere aandacht worden besteed aan cardiovasculaire, nier-, lever-, endocriene en ademhalingsstelsel en de huid. (c) Alle werknemers die worden blootgesteld aan hete milieu, moeten elke 2 jaar een lichamelijk onderzoek ondergaan voor werknemers van 45 jaar en ouder. (c) Elke dag vóór en na het werk moeten de symptomen van warmtestoornissen en -ziekten, waaronder uitdroging, uitputting, warmtesyncope, warmtekrampen, uitputting van zouttekorten, prikkelende warmte en warmteberoerte, worden onderkend. (e) Informatie over de bijzondere voorzichtigheid die moet worden betracht in situaties waarin werknemers worden blootgesteld aan giftige stoffen en/of andere stressvolle fysieke stoffen die naast warmte aanwezig kunnen zijn. (f) Informatie over warmteacclimatisering. (f) De informatie over warmteacclimatisering moet op een of meerdere plaatsen worden bewaard die gemakkelijk toegankelijk zijn voor de werknemer op alle plaatsen waar hij blootgesteld kan worden aan overmatige warmte. (c) Gegevens over de opname van het volgende waarschuwingsteken moeten op passende wijze worden geplaatst op een of meerdere plaatsen waar de omgevingsomstandigheden van toepassing zijn. De resultaten van deze veldonderzoeken worden hieronder samengevat: de werknemers in het warme werk hebben een zeer selecte bevolking, werknemers die het gevoel hebben dat zij de heersende hittestress niet aankunnen, veranderen hun baan voor een minder veeleisende taak. Als gevolg van deze natuurlijke selectieprocedure hebben de meeste werknemers in het warme werk een hoge lichamelijke prestatie en een hoge capaciteit en zijn ze beter aan te passen aan het werk in warmte. Omdat banen in hete omgevingen beter betaald kunnen worden dan andere banen, is het vaak zo dat werknemers proberen om bij het hete werk te blijven, zelfs nadat hun gezondheid of fitheid onvoldoende is voor het werk, omdat er geen verplichte norm is voor lichamelijke geschiktheid voor deze banen en omdat periodieke III-l medische onderzoeken toevallig in veel industrieën zijn uitgevoerd, als ze al zijn uitgevoerd, dan blijven deze werknemers op hun werk en lopen ze een hoog gezondheidsrisico. Mondelinge temperaturen boven 99,6 graden F (corresponderend met een diepe lichaamstemperatuur van 100,4 graden F) of hartfrequenties boven de 110 graden van de eerste minuut zijn zeer zelden waargenomen. 3. De werknemers die zich bezighouden met hulptaken, worden herplaatst om hen te helpen die in de hete gebieden werken. 3. De jongere en meer fit nemen een deel van het werk over van de oudere en minder fit; deze praktijken, als ze niet erkend worden, kunnen de verkeerde indruk wekken dat de oudere en minder fit werkneemsters het werk zowel in warmte als in de jongere en meer fit verdragen. De meeste werknemers in hete banen drinken minder water dan ze verliezen door te zweten. Volgens veel laboratorium- en veldstudies heeft dit negatieve gevolgen voor de lichamelijke conditie, vooral als het waterverlies meer dan 1,5% van het totale gewicht bedraagt.6 Deze dehydratatie kan voorkomen worden door: Het drinkwater van goede kwaliteit gemakkelijk toegankelijk te maken voor de werknemer.III-2. Het verstrekken van 0,1 procent zoutoplossing als drinkwater, dat beschikbaar is voor de drinkfonteinen die het water koelt. 3. Het verstrekken van zoutsupplementen aan de werknemers. Bijna 70 jaar geleden heeft de bezorgdheid voor de gezondheid van de Cornish Tin Miners geleid tot een van de eerste studies naar de gevolgen van warmte voor de gezondheid van de werknemers en de zoektocht naar een eenvoudige methode om de invloed van een hete werkomgeving uit te drukken. Met uitzondering van de studies van Bedford's,''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''' Hoe groot de fysiologische belasting is, hoewel elke aanpak zowel zijn logica als zijn tekortkomingen vertoont. In veel beroepen kan de blootstelling aan warmte van werknemers aanzienlijk worden verminderd door middel van relatief eenvoudige maatregelen, zoals het dragen van bepaalde beschermende kleding, het aanzetten van alle beschikbare ventilatoren en het openen van alle ramen, het gelijkmatiger verdelen van de baan tijdens de werkdag en het opsplitsen van de werkcyclus in kortere werkuren. Helaas, hetzij vanwege onwetendheid of onzorgvuldigheid, stellen de werknemers zich vaak bloot aan grotere warmtestresss dan noodzakelijk zou zijn.Vaak zouden de klimatologische omstandigheden kunnen worden verzacht of de werklast kan worden verminderd. Er zijn noch toekomstgerichte, noch met terugwerkende kracht epidemiologische studies uitgevoerd waarin de gezondheidservaringen van de werknemers in verband zijn gebracht met de lengte en de intensiteit van de blootstelling aan warmte op de werkplek tijdens het beroepsleven van de werknemers; gezondheidsgegevens voor onderzoeken achteraf zijn waarschijnlijk terug te vinden in de medische gegevens van sommige verzekeringsmaatschappijen en grotere industrieën, met name in de meeste gevallen van ziekte- en sterftecijfers zijn echter metingen van het niveau van de blootstelling aan warmte en de tijd die besteed wordt aan de hete banen. In een onderzoek van 23.000 steenkoolmijnen is de ziektetijd 63 procent hoger geweest bij mijnwerkers boven de 80oF. In een andere studie, Britten en Thompson21, werd een toename van het sterftecijfer van ongeveer 35 promille gemeld. In een andere studie, Britten en Thompson, werd een toename van het aantal organische hartproblemen vaker vastgesteld. Vergrote harten en arteriosclerose werden vaker gevonden onder staal- en glasarbeiders. De frequentie van industriële ongevallen in hogere temperaturen, maar de toename is meestal bij kleine ongelukken. Het is niet mogelijk om deze rapporten over warmte-exposiviteit in de industrie enkele decennia geleden te generaliseren aan de huidige industrie. Persoonlijke communicatie en ervaringen van medisch en wetenschappelijk personeel wijzen erop dat chronische blootstelling in warme werkomgevingen ernstige gevolgen kan hebben voor de gezondheid en veiligheid. In verschillende studies is melding gemaakt van warmteziekte bij jonge mannen in de industrie en bij militaire dienst, die niet aan warmte werden blootgesteld, die tussen 1,5 en 3 zou moeten liggen. Mechanisch gezien kan de warmte leiden tot ongevallen ten gevolge van gladheid van zweterige handpalmen of het zicht verstoren door middel van flogging van veiligheidsbril. Naast deze voor de hand liggende effecten zijn er 18 ongevallen geregistreerd om hete banen te verhogen (bijvoorbeeld Vernon et al.). Een opvallend demonstratie van het milieu-effect op het aantal ongevallen werd verzameld uit verslagen van een staalfabriek over een periode van vier jaar (Figuur 1). Er is een duidelijk parallellisme tussen het weer en de frequentie van ongevallen. De pieken van ongevallen vertonen echter een neerwaartse trend in de loop van de jaren, die hoogstwaarschijnlijk het gevolg is van de inspanningen van intensieve veiligheidsprogramma's. Belding et al. aandacht voor gevaarlijke taken. De acute effecten van warmte op de gezondheid en veiligheid zijn vastgelegd door honderden zorgvuldig gecontroleerde laboratorium- en veldonderzoeken. Bij extreme warmte kunnen emoties overslaan in gevechten of andere manifesten van emotionele crises, bijvoorbeeld bij mindere spanningen, meer subtiele verstoringen in emotionele toestanden, bijvoorbeeld depressies, kunnen merkbaar zijn. Extensieve folklore is ontstaan rond de schadelijke effecten van de "Foehn" van Europa, de "Sharav" 44 van Israël, en andere warme "ill winden". Hoewel de correlatie tussen deze klimatologische veranderingen en ziektes reëel lijkt, blijft de etiologie 45 controversieel. Intuïtief, verstoorde emotionele toestanden moeten 46 alertheid op het werk verminderen, waarbij de nadruk op ongevallen wordt gelegd. In het algemeen zijn de TLV's gebaseerd op experimenten met eenmalige blootstelling aan stress, maar vaak komen er meer dan één stress en in feite zal het zeldzame geval zijn waarin slechts één stress optreedt, waarbij men zich steeds meer bewust is geworden van de verandering in de fysiologische reactie op een stress waarbij andere stressen aanwezig zijn, vanwege de alomtegenwoordige aard van warmtestress, heeft men de aandacht gekregen als potentiator of bemiddelaar voor de reactie op andere fysieke en giftige stoffen, en heeft men zeker invloed op het verloop van ziekten, waarbij warmte (85°F, ET) en koolmonoxide (10 ppm) een groter schadelijk effect dan ofwel alleen stress 47 hebben. De symptomen na blootstelling waren aanzienlijk ernstiger na blootstelling aan warmte en CO dan na blootstelling aan één van beide. Het is interessant om op te merken dat dit fysiologische afwijkingen waren en dat hoe meer Renshaw " (41, 80, 90 en 100 dBA) en warmte (72,78,84 en 90oF ET) onderzocht werd op prestaties op een 5-Khoice Serial Reaction Task. Het effect van warmte op "gaps" was statistisch significant. Het is algemeen bekend dat de sterfte toeneemt tijdens 51 lange heetspreuken, bijvoorbeeld in St. Louis, 1966. Ook de frequentie van de ilineses lijkt afhankelijk te zijn van de warmtebelasting. Er zijn talrijke voorbeelden in de literatuur die wijzen op een toename van de dispensaire bezoeken, etc., bij het warm weer, net als ongevallen (zie boven) Hoewel enigszins afwezig uit het probleem dat hier wordt besproken, zijn de implicaties dat er veel subtiele, weinig begrepen fysiologische aanpassingen zijn voor warmtestress, waarvan de rol om een werknemer op warm werk meer of minder resistent te maken tegen een bacteriële invasie onbekend is. De psychologische en medische gevolgen van blootstelling aan warmte zijn niet direct evenredig aan de intensiteit in het gehele scala van warmtestress. Bij een vrij groot aantal temperaturen zijn de fysiologische functies onafhankelijk van de temperatuur. In de omgevingsgestuurde zone (EDZ zie deel V) neemt de fysiologische belasting exponentieel toe, zodat bij hoge warmtestress een kleine toename van stress 111-12 leidt tot een grote toename van de belasting. De veiligheidsfactor wordt geleidelijk kleiner naarmate de totale warmtestress toeneemt. Als gevolg van de toenemende warmtestress moet er meer zorg en voorzorg worden betracht om de gezondheid en veiligheid van de werknemer te verzekeren.Veel factoren, die in onbeperkte combinaties kunnen bestaan, zijn de interactie tussen blootstelling en de effecten, des te bepalen, des te belangrijker zijn de milieufactoren, de menselijke factoren en de taakfactoren (tabel I). De nadruk wordt gelegd op het feit dat voor elke specifieke situatie met betrekking tot het milieu, de totale stress, de gezondheids- en veiligheidsrisico's op aanvaardbare en wenselijke niveaus kunnen worden gebracht door een of meerdere factoren onder controle te houden, een van de meest dramatische en succesvolle psychologische mechanismen die de mens bezit, is zijn vermogen om zijn tolerantie voor het werken in warmte te vergroten. De psychologische en psychologische processen die bij het acclimatiseren op warmte zijn betrokken, zijn in vele technische papers beschreven en er zijn verscheidene uitgebreide evaluaties 54 Acclimatiseren op warmte is een reeks van fysiologische aanpassingen die voorkomen wanneer men gewend is aan het werken in een gematigde omgeving plotseling in een hete omgeving wordt geplaatst. Deze fysiologische aanpassingen die zich voordoen gedurende een periode van één tot twee weken verminderen de belasting die wordt ervaren bij de eerste blootstelling aan warmte. De fysiologische veranderingen tijdens acclimatisering, die het gemakkelijkst worden waargenomen, zijn de reacties van de lichaamstemperatuur en polsslag, die beide tijdens de eerste dag van de blootstelling aan warmte toenemen en vervolgens geleidelijk afnemen met elk In vier groepen van gevallen die lang genoeg zijn om voor behandeling in een ziekenhuis te worden opgenomen en gemeld in de medische literatuur, de sterftecijfers verhoogd in directe verhouding tot de verhoogde temperatuur bij opname (Minard en Copman, 1963 indien de hyperthermie langer duurt. Malamud, Haymaker en Custer, die een breed scala van premortale hersenziekten beschreven in 125 fatale gevallen van een warmteaanval in militaire stagiaires in de Tweede Wereldoorlog, verklaren dat "het centrale zenuwstelsel van meet af aan was beschadigd en tot op het einde bleef bestaan. In gevallen van langere duur was dementie, asfasie of hemiplegie duidelijk dat het effect op het centrale zenuwstelsel waarschijnlijk blijvend en onomkeerbaar was. Een directe relatie tussen de zenuwuitbarstingen en de duur van de hyperthermie was altijd duidelijk." stagiairs, de primaire onderliggende factor in warmteaanval is gebrek aan accli matisering vaak geassocieerd met slechte lichamelijke conditie en/of zwaarlijvigheid. Neerslagfactoren zijn langdurige inspanning onder warmtestresss, met inadequate tijdsbestedingen voor rust en herstel. In het zouttekort type, bloedsomloop insufficiëntie is extremer, de urine is meer verdund, het volume groter, de chloriden zijn afwezig 1 g/liter) Dorst is minder duidelijk. De bloedelektrolyten kunnen iets verhoogd worden met de bloedconcentratie in het waterbeperkingstype en iets minder dan normaal in het zoutgebrek type. De laboratoriumfaciliteiten zijn vaak niet beschikbaar om de twee soorten te onderscheiden. De resultaten van de bloedanalyse zijn echter niet essentieel voor het stellen van een diagnose van warmte-uitputting, aangezien dit kan worden bepaald op basis van de klinische symptomen en symptomen die hierboven zijn vastgesteld. De beste methode om de zoutinname aan te vullen. Ook het gebrek aan accli-matisering bij mannen die tot meerdere liters zweet per dag verliezen, leidt vaak tot een vrijwillige dehydratatie, een term die aangeeft dat de droge stof niet voldoende stimuleert om water te drinken in voldoende hoeveelheden om de verliezen in het zweet in evenwicht te brengen. Uitdroging die niet gemakkelijk kan worden gecompenseerd omdat de hoeveelheid water die moet worden ingenomen maagdistensies en nood veroorzaakt. In dergelijke gevallen is de verminderde capaciteit van de bloedsomloop om de warmte van de lichaamskern naar de huid te transporteren de onderliggende oorzaak van een hyperthermie en een tekort aan thermoregulerende werking in plaats van een verhoogde metabole warmteproductie tijdens het werk. De onderliggende aandoening in de warmte-uitputting is de uitputting van het lichaamwater door een beperkte waterinname, of door een tekort aan zoutinname, of vaker door beide. In het type waterbeperking is de concentratie van de urine sterk.De doelstellingen van een preventief programma zijn het voorkomen van klinische afwijkingen van warmtestresss en het voorkomen van verergering van bestaande afwijkingen door warmte en het handhaven van optimale gezondheids- en arbeidsefficiëntie. Deze lucht wordt gewoonlijk op de werknemer geblazen bij een temperatuur die zo warm is als de bovenloop van de loods waar de kanalen zijn geplaatst, waardoor de koellucht door verdamping van het zweet kan worden versterkt, maar als de lucht warmer is dan de huid (35oC, 95oF), zal de convectieve warmtebelasting toenemen. De afweging tussen warmteverlies en warmtegroei is essentieel. Hetzelfde doel kan goedkoper worden bereikt met draagbare ventilatoren. In sommige situaties kan de werkelijke fout zijn dat het warmteprobleem wordt veroorzaakt door een oven die niet door luchtbeweging wordt verminderd. De mate waarin deze factor door middel van controle kan worden verminderd, is echter vaak beperkt, omdat een gemiddelde man, die gewoon stil staat terwijl hij drukt op de knop, warmte produceert met een snelheid van 100 Kcal/uur, terwijl een man die met de hand vrij zware materialen in een vast tempo overbrengt, zelden een metabole snelheid heeft van meer dan 300 Kcal/uur en gewoonlijk niet meer dan 250 K c a l/uur. Uiteraard kunnen controlemaatregelen, zoals een gedeeltelijke mechanisatie, de M-component van deze stabiele arbeidsvormen slechts met 100 tot 200 Kcal/uur verminderen; de mechanisatie kan echter ook IV-3 helpen door het mogelijk te maken dat de werknemer zich meer van de warmtebron kan isoleren, misschien in een voor de lucht geconditioneerde stand. Voor taken als schoppen waarbij de metabole warmteproductie 500 of 600 Kcal/uur bedraagt, is het noodzakelijk dat de rust een halve tot twee derde van de tijd wordt genomen, eenvoudigweg vanwege de fysieke behoeften van de arbeid. Zo zal de bijdrage per uur van M aan de warmtebelasting zelden meer dan 300 Kcal/uur bedragen. Het is duidelijk dat de mechanisatie van dergelijke werkzaamheden de productiviteit van de werknemers kan verhogen door een vermindering van de rusttijd mogelijk te maken. De tweede wijziging die de discussie rechtvaardigt, betekent een wijziging van het aantal en de duur van de blootstelling. Wanneer de taak in een hete omgeving werk verricht wordt dat een regelmatig gepland onderdeel is van het werk, heeft de gecombineerde ervaring van de werknemers en de bedrijfsleiding geleid tot een regeling die het grootste deel van de tijd voor de werknemers aanvaardbaar maakt. Als er sprake is van een gestandaardiseerde hoeveelheid warm werk voor elke man, is het soms bij het begin van de ploeg vastgebonden, maar dit kan worden voorspeld door werknemers die in koelere weersomstandigheden verkeren, maar er zijn aanwijzingen dat de belasting van een dergelijke regeling op warme dagen te hoog kan worden. De totale belasting zal minder zijn, zoals blijkt uit minder hartslag, als het werk zich uitbreidt. Aanzienlijk grote schommelingen in de temperatuur op de werkplek komen meestal tijdens de werkdag voor. Een typische continue registratie wordt weergegeven in figuur 4. # IV - 4 De stress van warm werk is ook afhankelijk van grillen van het weer. Een heetst of een ongebruikelijke stijging van de luchtvochtigheid kan gedurende enkele uren of dagen in de zomer extra stress veroorzaken. Veel van de kritisch warme blootstelling van werknemers in de industrie aan warmte wordt op onregelmatige wijze veroorzaakt, omdat bij reparaties of noodsituaties in de oven, waar de warmtebelasting en de fysieke inspanning hoog zijn en voor een groot deel onvoorspelbaar zijn, en de waarden voor de bestanddelen van de stress niet gemakkelijk te beoordelen zijn. Meestal zullen dergelijke blootstellingen een progressieve stijging van de lichaamstemperatuur tot gevolg hebben. Ideaal is dat fysieke metingen als lichaamstemperatuur en hartslag worden gecontroleerd en gebruikt als criteria voor het beperken van dergelijke blootstelling op ad hoc basis. De tolerantiegrenswaarden zijn echter in de praktijk gebaseerd op ervaring van zowel de werknemer als zijn supervisor. In dezelfde geest moeten de voormannen de mening van een werknemer respecteren wanneer hij meldt dat hij zich niet in staat voelt om op een bepaald moment in de warmte te werken. Niet-werkmatige persoonlijke factoren zoals lage graad infectie, een slapeloze nacht, of diarree (droging heeft gevolgen voor het zweet) die geen invloed hebben op de prestaties op de meeste banen, kunnen een negatief effect hebben op de warmtelearning. # IV - 5 Misschien is het beste advies dat kan worden gegeven voor de beheersing van onregelmatige blootstelling (a) dat formele training en indoctrinatie op de effecten van warmte zowel voor de begeleiders als voor de werknemers, en (b) dat deze aanwijzingen omvatten voor het effect dat elke blootstelling moet worden beëindigd voordat fysieke stress zich manifesteert. De derde wijziging betreft de wijziging van de thermische omgeving, waarbij de milieutechnicus doorgaans belangrijke bronnen van warmtestress in kwalitatieve zin zal identificeren, zonder een beroep te doen op uitgebreide metingen. Zo zal zijn ervaring doen vermoeden dat wanneer de lucht statisch is en de kleren van de werknemers nat worden met zweet, hij een ventilator kan leveren. Toch herhalen wij de voordelen bij het maken van een kwantitatieve analyse van de warmtestress (en waar mogelijk de daaruit voortvloeiende spanningen) op de werknemers. De effecten van verschillende benaderingen van de controle kunnen worden voorspeld, en verbeteringen van de thermische omstandigheden op de werkplek kunnen worden gedocumenteerd voor hogere niveaus van het beheer op basis van metingen voor en na het nemen van maatregelen. We noemen concrete voorbeelden om aan te tonen hoe de kwantitatieve analysemethode kan worden toegepast. In de eenvoudigste situatie nemen we Ta en Tg gelijk aan de temperatuur van de huid, wat kan worden aangenomen op een temperatuur van 35 graden C (95° F) Een meer effectieve permanente aanpak zou zijn om de kleine uitlaatgassen te vervangen door uitlaatgassen die zich over de vochtgehaltebron openen. Adequate make-up lucht zou moeten worden geleverd. Als buiten een hoge luchtvochtigheid in plaats van een grote bron van heet water binnenin omstandigheden zou ontstaan die vergelijkbaar zijn met die van dit geval, zou de voor de hand liggende oplossing zijn de installatie van mechanische airconditioning. Dit zou een dure oplossing zijn voor geval I. Het is duidelijk uit het gebrek aan verdamping en de enorme belasting die de werknemers, ondanks volledige kleding en een gezichtsscherm, in staat waren om deze taak slechts enkele minuten per keer uit te voeren. Als gevolg van deze maatregelen werd vastgesteld dat zowel Tg als Ta werden teruggebracht tot 43 graden C (110° F) en dat dezelfde luchtsnelheid aanwezig was als daarvoor, en als we dezelfde Pa zouden aannemen door deze actie om R te verminderen, werd de warmtebelasting teruggebracht tot een niveau dat redelijk is voor langdurig werk, maar niet volledig de warmtestress wist te elimineren. De voorspelde eis voor zweten om de warmtebalance te behouden werd teruggebracht tot ongeveer 0,7 liter/uur van het voorheen onmogelijke niveau van 2,1 liter/uur. (De gemiddelde waarden die daadwerkelijk werden waargenomen voor twee werknemers waren niet ver van deze voorspellingen, namelijk 1,1 en 2,1 liter/uur. Het percentage van de stralingsbelasting kan worden gemeten als een maatstaf voor de effectiviteit van de reflecterende afscherming, en in dit geval benadert het percentage van 85%. Grote fouten in het stimaat van R zijn mogelijk bij extreem hoge temperatuur op de wereldbol, maar in dit geval blijkt dat de IV-11 maximale verlichting die verwacht kan worden van de afscherming bereikt is. Haines en Hatch rapporteerden kleinere reducties in R van 51 tot 74% van het inbrengen van een aluminiumfolie op elf verschillende werkplekken in een glasfabriek. Anderen hebben een reductie van 90% of meer aangetoond onder ideale omstandigheden die waarschijnlijk niet op de vloer van de installatie zullen voorkomen. Terwijl wij in zaak III een aantal aspecten van de controle van R door afscherming hebben behandeld, hebben wij de twee andere klassieke benaderingen van industriële hygiënetechniek, namelijk controle aan de bron en controle aan de man, mogelijkheden geboden die overwogen moeten worden. Het aanbrengen van een gepolijst metalen oppervlak op een ovenwand vermindert ook R. Een gepolijst metalen oppervlak zal echter niet de geringe emissiviteit behouden als het vuil wordt. Een laag vet of olie die een dik molecuul bevat, kan de emissiviteit van een gepolijst oppervlak veranderen van 0,1 naar 0.9 en de emissiviteit van aluminium of goudverf voor infrarood wordt niet noodzakelijkerwijs aangegeven door hun glans. Als de deeltjes kleiner zijn dan ongeveer een micron, dan zenden ze bijna als een zwart lichaam uit. (Hetzelfde geldt voor stoffen die bedekt zijn met zeer fijne metalen deeltjes.) Gelijkwaardige of nog effectievere reductie van R is haalbaar met niet reflecterende barrières waardoor koel water circuleert. De ingenieur wordt vaak verhuld door het feit dat de toegang tot de warmtebron nodig is voor het uitvoeren van dit probleem. De vierde wijziging is die van de thermische omstandigheden van het restgebied. Brouha66 stelt dat de mogelijkheid van rust in een koele omgeving de totale kosten van het werk in de warmte aanzienlijk vermindert. Er is geen vaste informatie over de optimale thermische omstandigheden voor dergelijke zones, maar er zijn laboratoriumgegevens die de temperatuur bij 25°C (77°F) ondersteunen. Dit voelt koud aan bij de eerste ingang van de warmte, maar de aanpassing is snel. De plaats van deze zones is van belang, hoe verder ze van de werkplek verwijderd zijn, hoe groter de kans is dat ze bij voorkeur gebruikt zullen worden, of dat de individuele werkperiodes verlengd worden in het voordeel van langdurige rustperiodes. Hetzelfde principe geldt overigens voor de plaatsbepaling van waterfonteinen. Wanneer zij zich van de werknemer verwijderd zijn, is er meer dehydratatie dan gebruikelijk. De juiste temperatuur van dranken onder warme omstandigheden wordt vaak gevraagd. Er is geen wetenschappelijk antwoord, maar de meeste mannen zullen niet bereid zijn vloeistoffen te drinken die dicht bij de lichaamstemperatuur liggen. Ze verwelkomen water in koude toestand en erkennen dat de gebruikelijke kleine dranken beter zijn dan grote dranken. # IV-13 De laatste wijziging die besproken moet worden is kleding. De warmtestress kan doorgaans aanzienlijk worden gewijzigd door selectief dragen van kleding. In de warmte, net als in de koude, is de thermische functie van kleding het verminderen van warmteoverdracht tussen het individu en zijn omgeving.14 Kledingen kunnen worden verminderd door straling, door convectie en door verdampen van zweet. Of kleding een voordeel zal zijn, hangt niet alleen af van het ontwerp, maar van de eigenschappen van de specifieke thermische omgeving waarin het werk wordt uitgevoerd. Wij onderzoeken eerst wat bekend is over de effecten van gewone werkkledij, bestaande uit werkoverhemden en broeken, die van brandvertragend materiaal zijn als er brandhaarden of vonken in het werkgebied aanwezig zijn; andere zaken zijn gewoonlijk katoenen ondergoed, sokken (die bij warm weer beter zijn als van middelgroot tot zwaar gewicht), misschien van handschoenen, en misschien een harde hoed; het dragen van lange ondergoed, wol of katoen, is een bijzonder geval dat later wordt behandeld; het effect van dergelijke kleding bij het verstoren van warmteverlies door R+C is aanzienlijk en kan worden geïllustreerd. Voor een mens die matig hard lichamelijk werk doet (1200 Btu/uur) en die slechts korte broeken draagt, zou de comfort temperatuur ongeveer 70°F bedragen. In werkkledij kan de comfort temperatuur 55° zijn. Uit laboratoriumonderzoek blijkt duidelijk dat gewone werkkledij de stralingswarmteoverdracht met 30 tot 40 procent zal verminderen.70 Theorie levert een vergelijkbare reductie op voor overdracht door convectie, en recente studies tonen aan dat deze kleding de potentie voor het verdampen van zweet met ongeveer 40 procent vermindert. In warme omgevingen, onder de huid, vermindert het dragen van kleding het warmteverlies en het comfort. Dit geldt met name wanneer de luchtvochtigheid hoog is of de lucht statisch is. Dit nadeel kan een voordeel worden wanneer de temperatuur van de lucht en/of de stralingsgesteldheid de temperatuur van de huid overschrijdt.Dan vermindert de kleding het warmtevermogen van het lichaam. Bijvoorbeeld, op 95 graden kan de straling van de zon onder een heldere hemel het equivalent zijn van een temperatuurstijging van 20 graden voor het halfnaakte lichaam. Deze belasting kan worden verminderd tot 8 graden per dag door conventionele werkkledij (tot nog minder met bijna witte kleren). De hoogste lokale temperatuur van de huid die onder dergelijke omstandigheden gemakkelijk te verdragen is, hangt af van de hoeveelheid aangetaste lichaamsoppervlakte, voor grote gebieden zoals de rug is het ongeveer 105 graden F; voor kleinere gebieden zoals een hand kan het 110° F zijn. Als gemiddelde voor het gehele lichaam van een individu op het werk gedurende lange periodes, 95 graden F is ongeveer de grens; bij hogere gemiddelde temperatuur van de huid, kan een stijging van de interne lichaamstemperatuur worden verwacht. Aanvullende informatie over de tijd-tolerantie relaties verschijnt.71 Lange winter-gewicht ondergoed is aangenomen door veel werknemers die in en uit zeer warme omgevingen verhuizen. Dit heeft zin in de mate dat de extra laag een substantiële buffer biedt tegen extreme temperaturen (en verlies, wat een factor is in open schuren in de winter). warmteevenwicht en weinig of niet meer kan worden verdampen. Dit is in het laboratorium aangetoond.70 Een gemiddelde stralingswarmte die aanvaardbaar was voor een werknemer die een hemd en een broek draagt, zou buitensporig zijn voor een man in een korte broek. Dit is aangetoond in het laboratorium.70 Een gemiddelde stralingswarmte van 205°F werd gebruikt bij de simulatie van een taak waarbij vier minuten blootstelling werd onderbroken met een periode van twee minuten voor verlichting. Dit was aanvaardbaar wanneer de kleren naakt waren, maar niet te verdragen. De stralingslast werd net aanvaardbaar wanneer de intensiteit met ongeveer 30% werd verminderd. Zoals in het vorige deel al werd vermeld, is de kleur van de huid of van de kleding niet belangrijk voor deze blootstellingen; ze zijn zwart tot infrarood-warmte. Bij veelvuldige verwerking van hete materialen is het goed gebruik te maken van meerdere oversized insulatieve handschoentjes met brede handschoentjes voor gemakkelijke toegang zonder gebruik van beide handen. Voor zeer hete blootstellingen, zoals in de reliance-ovens, is dikke insulatieve kleding geschikt. Dit werkt als een warmte-spons. Deze wasser kan effectiever zijn bij gebruik van hoge dichtheidsmaterialen (asbest in het recente verleden) vanwege de hogere warmtecapaciteit, maar isolatie met een minimumgewicht kan het beste worden verkregen door een laag vastzittende, nog steeds lucht. Het is duidelijk dat voor relatief langere tijd blootstellingsfrequenties, hoge dichtheid en hoogst haalbare dikte moet worden gezocht. De beschermende waarde van dergelijke kledings kan worden verbeterd door het oppervlak te aluminiseren en soms door middel van interlining van folie tussen insulatieve lagen. In een onderzoek waarbij gebruik werd gemaakt van reflecterende stoffen tijdens de hierboven genoemde stralingswarmte van 205°F, bleek de efficiëntie veel minder te zijn. Gewone werkkledij zorgde voor 40 procent bescherming, een gealuminiseerde schort ongeveer 50 procent en een volledig gealuminiseerd pak ongeveer 60 procent. Bij intermitterend werk bij hoge luchtvochtigheden bleek het volledige pak een handicap vanwege de verstoring van het zweet. Het gebruik van volledige reflecterende kleding kan soms worden vermeden. Bijvoorbeeld, vaste afscherming tot taille niveau kan het gebruik van alleen een gealuminiseerde jas mogelijk maken. Of een werknemer die de warmtebron ziet, kan een lange metalen schort gebruiken. Wanneer de dekking met reflecterende kleding slechts gedeeltelijk is, is er veel meer kans op verdamping van het zweet. Bij het gebruik van lucht uit een externe bron zijn er twee problemen: de warmtewinning door de wanden van de toevoerbuis, het probleem is in sommige gevallen opgelost door gebruik te maken van een poreuze slang die een geschikte hoeveelheid toevoerlucht zal lekken om de wanden op passende wijze koel te houden, het andere probleem is de verdeling van de lucht door het pak. Bij een eenvoudige, enkele opening is het moeilijk om een voldoende deel van de huid af te koelen en het gebied te koelen kan te koud zijn. In sommige situaties is de bron van koele lucht van de vortexbuis met succes gebruikt. 62 Het apparaat wordt op de band meegedragen, lucht wordt bij hoge snelheid in een vortex geduwd, waardoor twee scheidbare luchtstromen ontstaan, de ene koude wordt onder het pak verdeeld, de andere heet wordt weggeworpen. De eisen voor de werking van het vortexsysteem zijn groot. Er zijn ook afzonderlijke bronnen van geconditioneerde lucht ontwikkeld die tegen de rug kunnen worden gewikkeld, er is ook een vloeibaar koelmiddel ontwikkeld dat in een gefineerd vat wordt afgesloten. Nadat het vat in een diepvriezer is afgekoeld, wordt het vat in de verpakking geplaatst. Een kleine, door een batterij aangedreven ventilator circuleert lucht over de vinnen en in het pak. Een enkele lading van dit apparaat kan de tolerantie voor het opnieuw invriezen van de ovenwanden van enkele minuten tot 30 of 60 minuten verlengen. De schadelijke factor moet voor al deze apparaten worden overwogen; mannen zullen niet de moeite nemen om ze te gebruiken, tenzij zij meer dan een marginaal voordeel erkennen; aan de andere kant is het soms mogelijk geweest hete taken te veranderen die lange rustpauzes en meerdere werknemers in één enkele werknemer nodig hebben, continu-dienstactiviteiten. IV-19 Al deze indicatoren omvatten de vier klimatologische factoren: lucht- en luchtvochtigheid, stralingswarmte en windsnelheid, maar de werklast is niet opgenomen in de ET en de WBGT. De berekening van deze laatste twee indexen is veel gecompliceerder dan die van ET en WGBT, zelfs wanneer gebruik wordt gemaakt van de beschikbare monogrammen. Tussen ET en WBGT wint de laatste in eenvoud van berekening. Een ander aspect dat de WBGT wenselijker maakt, is dat de windsnelheid gemeten moet worden voor de andere drie indexen, voor de WBGT, dat dit niet nodig is. Dit is een zeer belangrijke overweging in het licht van de moeilijkheden die NIOSH heeft ondervonden bij veldonderzoeken (het vaststellen van een gemiddelde waarde per uur) voor deze factor. De HSI heeft veel voordelen vanuit het oogpunt van het vijfde criterium, de grootste daarvan is dat het mogelijk is om de toegestane blootstellingstijd en de minimale hersteltijd voor een QO gegeven warmtestress voorwaarde te berekenen. De studies van Lind over de voorgeschreven zone (PZ) werden gebruikt als basis voor de bepaling van de milieuomstandigheden (met inbegrip van de verschillende combinaties van klimatologische en arbeidsbelasting) die door 95% van de werknemers kunnen worden verdragen met een lichaamstemperatuur van niet meer dan 38 graden C. De essentie van dit principe wordt weergegeven in figuur 5. Elk punt op de grafiek is het resultaat van een experiment dat duurt tot de rectaal temperatuur van het waargenomen subject een steady state heeft bereikt. Dit duurde ongeveer 30 tot 60 minuten afhankelijk van de intensiteit van de gecombineerde blootstelling aan warmte. Uit de grafiek blijkt echter dat tot een bepaald niveau van effectieve temperatuur (ET) het evenwicht van de rectale temperatuur een rechte horizontale lijn volgt, dat wil zeggen dat ze niet toenemen, hoezeer de ET in de warmtekamer wordt verhoogd. Om ervoor te zorgen dat 95% van een door warmte geacclimatiseerde bevolking die arbeidsuniformen draagt geen rectaal temperatuur van meer dan 38oC zal hebben, moet worden vastgesteld op welk niveau van milieuwarmte zal de 5 percentiele mens zijn ULPZ bereiken, en deze waarde moet worden gecorrigeerd voor het acclimatiseringsniveau en de kleding.Deze ULPZ werd gevonden in een papier van Lind en Liddell TM waarin zij de ULPZ testten van een groep van 128 mannen met een gemiddelde fysieke conditie. Uit figuur 6 blijkt dat ongeveer 95% van de mannen in de 3 uur durende oefeningsproef een stabiele diepe lichaamstemperatuur zou kunnen bereiken als de klimatologische omstandigheden niet meer dan 80,5°F zouden bedragen. Bij een werkbelasting van 300 Kcal/uur ligt de 5 percentiele ULPZ van de man ongeveer 1,0°C lager dan die van Lind in zijn eerste studie van de PZ.® dit resultaat als richtsnoer voor de correctie van de UULPZ-waarden of de normaal aanbevolen waarden van Lind. Er is geen enkele correctie toegepast bij de laagste werkbelasting waarbij de rectaal temperatuur in de PZ veel lager is dan 38oC. Een andere rechtvaardiging voor het toepassen van deze opwaartse aanpassing voor zware arbeid en de neerwaartse aanpassing voor lichte arbeid komt uit de studie van Kraning et al. Bij een bepaald niveau van milieuhitte toont elk van de drie curves in de grafiek een plotselinge ommezwaai, wat aangeeft dat de evenwichts-rectaal temperaturen elke keer dat de klimatologische omstandigheden warmer werden, bij deze omgevingswarmte de diepe lichaamstemperatuur gevoelig worden voor veranderingen in klimatologische omstandigheden en dat de mens gemakkelijk zijn vermogen kan verliezen om een evenwichtstemperatuur te handhaven, wat tot warmtestoornissen leidt. Dit bereik van klimatologische omstandigheden wordt de omgevingsgedreven zone (E D Z) genoemd. De temperatuur van het milieu aan de grens tussen de PZ en de ADZ wordt de bovengrens van de normatieve zone (U LPZ) genoemd. De waarde van de ULPZ varieert voor verschillende personen. Het is hoger voor mannen die op warmte worden geacclimatiseerd, met ongeveer 4,0°F ET, en het is lager dan de individuele slijtage. Dit vereist een verlaging van de ULPZ-waarde, maar een verhoging zou toegestaan zijn omdat aangenomen wordt dat de werknemers in hete banen geacclimatiseerd zullen worden. Deze twee factoren maken elkaar dan ongedaan. De ULPZ-waarden uit de abscissa in figuur 7 worden uitgedrukt in 86 termen van basis-ET. Ze werden omgezet met behulp van Minard's graph met de correlatie tussen ET en WBGT. In deze grafiek wordt echter de normale ET vermeld voor semi-naakte mannen. Zo werden de ULPZ-waarden uit figuur 7 eerst omgezet in normale ET-waarden, en vervolgens in WBGT-waarden. Rechtvaardiging voor het gebruik van de tijdgewogen gemiddelde uurloon 87 waarden voor intermitterend werk is afkomstig van een andere studie van Lind. Uit de resultaten blijkt dat vanuit het oogpunt van de ULPZ niet uitmaakt of een bepaald uurloon continu of bij een hoger tempo wordt uitgevoerd, maar onderbroken met rustperioden. De toelaatbare blootstellingsgrenswaarden voor warmtestress kunnen niet worden gebaseerd op gemiddelde waarden van 8 uur, omdat wanneer de overmatige blootstelling langer dan 1 uur duurt, de werknemer voldoende warmte in zijn lichaam kan opnemen om hem te laten lijden aan een acute warmteziekte of een warmteziekte; dus bij continue blootstelling aan warmte zijn uurgemiddelden noodzakelijk. Als de blootstelling echter intermitterend is, wordt de warmteopeenstapeling vertraagd; dus is het toegestaan om de blootstelling om de 2 uur te vertragen. V-8 De ULPZ bleek voor mannen van verschillende leeftijden hetzelfde te zijn, 88 dus er is geen correctie voor leeftijd nodig volgens Lind et al. Echter, wanneer oudere mannen worden blootgesteld aan zware warmtebelasting, is een verhoogde voorzichtigheid raadzaam vanwege hun verminderde fysiologische capaciteiten en verhoogde gevoeligheid voor ziekten. Tijdens de rust-in-heat studies hadden de jonge vrouwelijke patiënten een hogere lichaamstemperatuur en een lagere zweetproductie dan de jonge mannen 89 voor dezelfde blootstelling aan warmte. Bij de vrouwtjes trad het zweet op bij een hogere lichaamstemperatuur, wat leidde tot een vertraging in het begin van het zweten tijdens zowel hevige als lichte hittestress. De werkelijke tolerantietijd bij de hevige hitte was korter bij de vrouwen, hoewel de maximale langdurige lichaamstemperatuur bij beide geslachten gelijk was. De symptomen waren vergelijkbaar bij een individuele collasped van de warmtestress, hoewel de vrouwen de stress bij de werk-in-stressss sneller konden verdragen. Vrouwen begonnen bij een hogere huidtemperatuur te zweten en hadden een lagere zweetproductie voor elke specifieke warmtebelasting. Bij de lagere niveaus van het werk hadden de vrouwen een polsslag van tien tot twaalf slagen per minuut die hoger waren dan de mannen. Voor de hoge niveaus van het werk waren de verschillen twintig tot dertig slagen per minuut hoger bij de vrouwen. De hogere polsslagcijfers bij de vrouwen weerspiegelen zowel de warmtestress als het fysieke werk en zijn hoger bij de vrouwen, vooral omdat het werk relatief harder is voor hen. Zuurstofverbruik uitgedrukt als V-10 milliliter per kilogram lichaamsgewicht was ongeveer 15 tot 20% hoger bij vrouwen dan bij mannen. Het hoogste niveau van fysieke arbeid dat gebruikt wordt bij de test die nodig is voor 43% van de voorspelde maximale aërobe capaciteit voor oudere mannen, 30% voor jonge mannen, 66% voor oudere vrouwen en 44% voor jongere vrouwen. Het aantal fouten zal toenemen als de werknemer wordt blootgesteld aan warmte, zelfs voordat de lichaamstemperatuur of hartslag de kritische niveaus bereikt. Ondanks de grotere belasting bij vrouwen zijn zij in staat tot effectieve warmteacclimatisering, maar zelfs na acclimatisering is het percentage zweet bij de vrouwen kleiner, en zij kunnen meer subjectief leed hebben. De weerstand tegen natuurlijk voorkomende warmtegolven lijkt lager bij vrouwen. Kennelijk is er geen echt verschil in de mate van acclimatisering die bij mannen en vrouwen bereikt kan worden, maar ze kunnen een gelijke acclimatisering bereiken op verschillende manieren met behulp van verschillende samenstellingen van componenten van het regulerende proces. De vraag rijst of de lagere zweetproductie bij vrouwen te wijten kan zijn aan minder actieve zweetklieren tijdens de blootstelling aan warmte. Zowel het totale aantal zweetklieren als het aantal per eenheid van het huidoppervlak zijn groter bij vrouwen. Bij magere vrouwen werden honderd zweetklieren per vierkante centimeter van de huid geteld terwijl bij mannen 50-negen per vierkante centimeter werd aangetroffen. Hoewel Wing deze grenswaarden alleen aanbevolen heeft als indicatieve bovengrens, worden ze momenteel als de best beschikbare waarden beschouwd. Aangezien de waarden van Wing in ET werden uitgedrukt, werden ze omgezet met behulp van Walters'9'-graaf over de correlatie tussen ET en WBGT. Zoals in figuur 1 van de aanbevolen norm is aangetoond, kan een ongeremde geestelijke prestatie gedurende 4 uur en waarschijnlijk nog langer beneden de 86'F WBGT worden gehandhaafd, hoewel dit experimentele bevestiging behoeft. Aangezien milieuomstandigheden boven de 86'F WBGT alleen toegestaan zijn voor banen met een werklast van minder dan 200 Kcal/uur voor mannen en minder dan 150 Kcal/uur voor vrouwen, moet figuur 1-2 van de aanbevolen norm alleen in acht worden genomen voor sedentaire banen. Sindsdien is dit probleem onderzocht in een aantal studies en besproken tijdens twee Workshopsessies aan de Universiteit van Pittsburgh. Bij deze workshops waren de leidende experts in de problemen van de industriële warmtestress overeengekomen dat de Brouha-methode gebruikt moest worden om de cardiovasculaire belasting in de industrie te controleren. Uit figuur 8 blijkt dat de gegevens uit veldonderzoek naar de uitdroging van werknemers die blootgesteld waren aan hete omgevingen zijn verkregen. Er is een correlatie tussen het dagelijkse verlies aan zweet en de dehydratatie: hoe hoger het zweetverlies, hoe meer uitgedroogd de werknemer aan het einde van de werkploeg zal zijn. Deze correlatie was echter vrij verschillend in de vier installaties. Bij het analyseren van de oorzaken van de verschillen in de mate van dehydratatie, werd ontdekt dat werknemers in de aluminium reductieinstallaties elke werkdag uit hun drinkfonteinen een zoutoplossing van 0,1% kregen. Zo werd ervoor gezorgd dat het zout dat zij verloren hadden door zweet elke werkdag werd vervangen. Voor de werknemers in de chemische installaties en de gieterijmannen waren er zoutpillen beschikbaar bij de drinkfonteinen. De operatoren in de zware installaties werden niet voorzien van extra zout, behalve dan dat het zout bij de lunch's middags werd ingenomen, wat erop wijst dat zoutsupplementen een belangrijke rol kunnen spelen bij het voorkomen van uitdroging. Een ander verschil tussen de arbeidsomstandigheden van de werknemers van de zware installaties en de werknemers van de drie andere installaties was het gebruik van drinkwater, terwijl de werknemers van de zware installaties uit hun normale weg moesten gaan en uit hun voertuigen moesten stappen om water te drinken, terwijl de werknemers in de rest van de installaties een paar stappen moesten doen naar de dichtstbijzijnde drinkfontein, zodat zij misschien ook een hogere uitdrogingsgraad van de zware installaties konden bereiken, omdat de werknemers minder vaak dronken dan nodig was om hun waterverlies te vervangen als zij een inspanning moesten doen om de bron van water te bereiken, omdat deze resultaten aantonen hoe belangrijk het is om drinkwater beschikbaar te stellen in de buurt van de werkplek en de herstelplaatsen waar het dagelijkse zweetverlies van de werknemers groter is dan 2 liter. In figuur 8 wordt een horizontale breuklijn getrokken op het niveau van 1,5% dehydratatie, omdat de resultaten van eerdere studies van NIOSH hebben aangetoond dat, indien het gehalte aan uitdroging hoger is dan 1,5% van het gewicht van het lichaam, de fysiologische reactie van de V13, zoals de lichaamstemperatuur en de hartslag, toeneemt, hetgeen een toename van de belasting betekent. In dit verband kan het vermelden waard zijn te vermelden dat de ongevallenfrequentie onder de gebruikers van zware installaties het dubbele is geweest van de frequentie die werd waargenomen op andere plaatsen waar dezelfde handelingen werden uitgevoerd, maar onder comfortabele klimatologische omstandigheden. Het werk van L i n d e, 84 £n de ontwikkeling van de prescriptieve zone (PZ) is ongetwijfeld de basis voor de ontwikkeling van een milieunorm voor warmtestress, omdat daarmee zowel de klimatologische als de werklastvoorwaarden worden gecombineerd die aan de werknemer in de warme industrie worden opgelegd, maar er zijn een aantal praktische tekortkomingen en onopgeloste kwesties die verband houden met deze aanpak. Deze onopgeloste kwesties, die aanvullend onderzoek vereisen om de huidige hypotheses te kunnen bevestigen als de beste techniek voor de evaluatie van warmtestress-omstandigheden, vereisen de noodzaak voor de ontwikkeling van de arbeidsnorm zoals die in dit document wordt beschreven in plaats van een milieunorm. Al deze factoren kunnen een significante invloed hebben op het niveau van de warmtestress waaraan een werknemer blootgesteld mag worden zonder schadelijke gevolgen. Op dit moment zouden dergelijke factoren zonder voldoende validering leiden tot ernstige beperkingen op de voorgestelde milieuniveaus.De informatie bestaat echter wel om milieumetingen mogelijk te maken die gebruikt kunnen worden om werkpraktijken in gang te zetten die de industriële werknemer beschermen. aanvullend onderzoek wordt uitgevoerd met betrekking tot de vraag hoe de bovengenoemde problemen opgelost kunnen worden. # Milieumetingen De klimatologische omstandigheden worden uitgedrukt in temperatuur van de natte bol (WBGT) op zowel de schaal van Fahrenheit als de schaal van Centigrade. Beoordeling van de WBGT-index De numerieke waarde van de WBGT-index wordt berekend door de volgende vergelijkingen: 1. Indoors of outdoors with not solar load WBGT = 0.7 WB + 0.3 GT # Instrumentation De instrumenten die nodig zijn voor de bepaling van de WBGT-index zijn een natuurlijke wet-bulbthermometer, een aardthermometer, en bij buitenthermometer van de WBGT-index: een droge bolthermometer. De aardthermometer moet bestaan uit een 6 inch diameter dunne koperen bol, waarvan de buitenkant mat zwart is. Ofwel Krylon nr. 1602 Ultra Flat Black Enamel of 3 M nr. 101-C10 De Volgendeel Black Velvet-coating is verkrijgbaar in spuitblikken en zal een bevredigend oppervlak bieden. Een kwik-in-glasthermometer met een bereik van 30 tot 220°F met 1oF-graduaties en gegarandeerd nauwkeurig tot + 1oF, moet door de shell worden geplaatst met de thermometerlamp in het midden van de aardbol. De thermometer kan op verschillende manieren worden geplaatst en de aardbolsteun kan op de juiste hoogte worden ondersteund. Een handige methode is het gebruik van een globe met een spud met een 1/A inch pipe tap. De thermometer kan worden ingebracht via een gat dat door de spud wordt geboord en op de juiste hoogte wordt ondersteund door een ring van rubberbuizen. De aardbol wordt dan vanaf de bodem ondersteund door een 3/16 inch draad in een bijpassende spuig. De aardthermometer moet 20 minuten worden toegestaan om het evenwicht te bereiken. Een bekwame waterthermometer kan worden geconstrueerd met behulp van een kwik-in-glasthermometer met een bereik van 30 tot 120°F met een graduaties van 0,5 graden F, en gegarandeerd binnen het gehele bereik van + 0,5 graden F. Er kan ook gebruik worden gemaakt van een centrifugaalthermometer van vergelijkbare nauwkeurigheid. Een sterk absorberend riet van katoen moet de thermometerlamp bedekken en minstens 1-11 centimeter van de thermometerstam boven de gloeilamp. Het onderste uiteinde van de pit moet worden ondergedompeld in een reservoir van V17-destilleerd water. Er moet één centimeter bevochtigde wick zijn die tussen de top van het reservoir en de bodem van de gloeilamp aan de lucht wordt blootgesteld. Het wick moet te allen tijde tot de top worden nat zijn. Onder ongebruikelijke omstandigheden kan dit moeilijk te bereiken zijn, en speciale visies kunnen noodzakelijk zijn, zoals een aanvullende watervoorziening of handmatige bevochtiging. Wanneer een temperatuur van een droogbol nodig is, kan deze worden verkregen met een kwik-in-glasthermometer zoals hierboven is aangegeven voor de temperatuurmeter van de vochtige bol. De droge-bolthermometer moet tegen zonnestraling worden afgeschermd, maar de afscherming moet zodanig worden toegepast dat de luchtcirculatie over de thermometerlamp niet wordt beperkt. Mercurius-in-glasthermometers zijn aangegeven als de detectie-elementen in de hierboven beschreven instrumenten. Thermokoppels, thermistors, of andere sensoren die dezelfde nauwkeurigheid bieden, zijn even aanvaardbaar. In sommige gevallen kunnen zij een voordeel hebben ten opzichte van de gewone thermometer, omdat de signalen van dergelijke sensoren gemakkelijk kunnen worden geregistreerd. Naast de hierboven beschreven instrumentatie, die de berekening van de WBGT-index vereist, zijn er instrumenten beschreven in Qo in 9 ihq de literatuur "' of beschikbaar op de markt die de vereiste temperaturen waarnemen en automatisch integreren om een uitlezing te geven in WBGT - Een ander instrument is momenteel ontwikkeld door NIOSH. Beoordelen voor de bepaling van de WBGT-index moeten altijd zo worden geplaatst dat de gemeten waarden werkelijk representatief zijn voor de milieuomstandigheden waaraan de werkneemster wordt blootgesteld. Sensoren moeten op ongeveer de gemiddelde hoogte van de werknemer zijn en er moet rekening worden gehouden met de locatie van stralingsbronnen en de richting van de luchtbeweging. Het doel van het onderzoek vooraf van personen die een warm baantje aanvragen, is hetzelfde als het evalueren van de gezondheidstoestand van een potentiële werknemer voor elke baan, namelijk het bepalen van zijn geestelijke, fysieke en emotionele kwalificaties voor het uitvoeren van zijn functie met redelijke efficiëntie en zonder gevaar voor zijn eigen gezondheid en veiligheid of voor die van zijn collega's.10T hij onderzoekt de arts, maar hij erkent de specifieke eisen voor personen wier baan een significante warmtebelasting met zich meebrengt; hij moet de geschiedenis van de werknemers, zowel medisch als beroepsmatig, onderzoeken om te kunnen vaststellen of hij in staat is onverdraagzaamheid op te wekken, hetzij op het werk, hetzij op het werk, terwijl tegelijkertijd een voorgeschiedenis van succesvolle aanpassing aan de blootstelling aan warmte bij eerdere banen wellicht het beste criterium is om de toekomstige prestaties van een werknemer onder warmtestress te voorspellen, uitgaande van het feit dat het niveau van de arbeidsvoorwaarden en de blootstelling aan warmte gelijk is en dat er geen significante verandering heeft plaatsgevonden in zijn gezondheidstoestand na zijn vorige baan. Voor nieuwe werknemers zonder eerdere beroepsmatige blootstelling aan warmte mogen zij niet worden ingedeeld in hete banen waar de milieuomstandigheden voor mannen boven de 79oF-WBGT voor mannen en 76oF-WBGT voor vrouwen tot ze geacclimatiseerd zijn, waarbij is vastgesteld dat zowel de warmtetolerantie als de fysieke arbeidscapaciteit afnemen met de leeftijd van 10o'10 Tijdens zowel het nemen als het lichamelijk onderzoek moet de onderzoeker bijzondere aandacht besteden aan het opsporen van chronische functionele of organische afwijkingen, niet alleen van het cardiovasculaire systeem V-20, maar ook van de nieren, lever, endocriene stoffen, longen en huid. Er moet zorgvuldig onderzoek worden gedaan naar het gebruik van geneesmiddelen, met name hypotensieve middelen, diuretica, kalmerende middelen, kalmerende middelen en anti-onderdrukkers, alsmede naar het gebruik van drugs, met name amfetaminen, hard drugs en alcohol, veel van deze geneesmiddelen verminderen de normale reactie op hittestress en andere stoffen veranderen het gedrag, waardoor werknemers of medewerknemers worden blootgesteld aan gezondheids- en veiligheidsrisico's, en het bewijs dat een of meer van deze categorieën geneesmiddelen of persoonlijk misbruik van alcohol en andere drugs worden gebruikt, moet worden gediscrimineerd. Een glucose-tolerantietest, onderzoek naar de nierklaring, onderzoek van het nierbekken en van de galwegen met contrastmiddelen, longfunctietests en andere speciale tests worden aanbevolen wanneer dit wordt aangegeven in aanvulling op de routinematige ECG 14" x 17" borstfoto's, en de gebruikelijke bloed- en urine-analyses; werknemers die regelmatig warmtestress-waarden aan het licht brengen die bepaald zijn aan de hand van de warmtenorm, dienen jaarlijks of vaker te worden onderzocht; het onderzoek moet worden uitgevoerd tijdens het zomerseizoen; bij werknemers na de leeftijd van V-2145 jaar moeten fysieke en laboratoriumonderzoeken worden uitgevoerd om de chronische afwijkingen van de cardiocirculatoire en de cardio ademhalingssystemen op te sporen, alsmede voor het opsporen van metabole, huid- en nierziekten. In geval van oudere werknemers die het voorafgaande onderzoek niet hebben ondergaan en wier gezondheidsdossiers wijzen op reeds bestaande chronische ziekten van de systemen waarnaar wordt verwezen in het hoofdstuk over het onderzoek voorafgaand aan het werk, moet bij het onderzoek worden nagegaan in hoeverre dergelijke gebreken zich hebben voorgedaan. Voor alle werknemers die regelmatig een warm werk hebben ondergaan, moet elke voorgeschiedenis van acute ziekten of letsel, al dan niet beroepsgebonden, in het tussentijd tussen de onderzoeken zorgvuldig worden geëvalueerd. In bedrijven waar de warmtestress slechts gedurende het zomerseizoen kan worden bereikt, moeten periodieke onderzoeken worden uitgevoerd in de zomer, in bedrijven waar de warmtestress op het toelaatbare niveau gedurende het gehele jaar plaatsvindt, kan het periodieke examen op elk moment worden uitgevoerd, ongeacht het seizoen, en moet het eerste periodieke examen worden uitgevoerd van werknemers die al in het warm werk gewerkt hebben en die niet het voor nieuwe werknemers vereiste pre-placementexamen hebben ondergaan, binnen een jaar; de richtlijnen voor kwalificaties moeten dezelfde zijn als voor nieuwe werknemers, maar met een passende vergoeding voor geslaagde prestaties op het werk, wat misschien wel het belangrijkste criterium is voor de evaluatie van het vermogen van een werknemer om zich aan te passen aan de hittestresss op het werk. In het geval van personen die eerder in dienst waren geweest, maar die wel een slechte gezondheidstoestand of significante gebreken hadden opgelopen, dient de onderzoeker te bepalen of de bestaande gebreken doeltreffend door behandeling konden worden gereguleerd. Indien progressieve, ondanks de behandeling, deze bevindingen de werknemer ervan zouden moeten weerhouden om dezelfde functie voort te zetten. In geval van gebreken die voor het eerst werden vastgesteld, dient de onderzoeker deze te evalueren in het licht van mogelijke verergering door warmtestress. Indien er sprake is van een dergelijke kans, dient de werknemer periodiek opnieuw te worden geëvalueerd met tussenpozen korter dan aanbevolen voor periodieke onderzoeken. Voor een nieuwe werknemer die zijn eerste periodieke onderzoek ondergaat, dient de onderzoeker aanwijzingen te geven over warmte-intolerantie, met inbegrip van een voorgeschiedenis van herhaalde toevallige verwondingen op het werk, episodes van warmtestoornissen of frequente ziektes. Zoals eerder is gezegd, is de meest ernstige noodsituatie een warmteaanval die wordt veroorzaakt door de tekenen van droge, warme, rode of gevlekte huid, geestelijke verwarring, delirium, stuipen of coma, en een hoge en stijgende rectale temperatuur, meestal 106 graden F en hoger, maar soms lager, tussen 104 en 106 graden F. Eerste-hulpbehandeling vereist onmiddellijke verwijdering naar een koeler, doordrenken van de kleding in koud water, en krachtig aanwakkeren. De uiteindelijke behandeling wordt uitgevoerd in een medische voorziening, maar eerste hulp mag niet worden uitgesteld. Dorst is een ontoereikende drang om te stimuleren dat men zoveel water drinkt. Er is een ruime hoeveelheid koel water nodig voor de werknemers en de werknemer moet worden aangemoedigd om elke 15 tot 20 minuten water te drinken, bij voorkeur met wegwerpbekers, in plaats van direct uit de fontein te drinken. Grote hoeveelheden zout kunnen verloren gaan in het zweet, vooral door de niet-geacclimatiseerde mens. Het zout moet dagelijks vervangen worden om warmte-induceerde warmteziekte te voorkomen. Het geacclimatiseerde individu verliest veel minder zout in zijn zweet. Zout V tot 25 kan vervangen worden door liberaal zouthoudende levensmiddelen of door het gebruik van een 0,1% zoutoplossing drinkwater. Elke werknemer die aan het begin en aan het einde van de werkdag wordt blootgesteld, moet aan het begin en aan het eind van de werkdag worden gewogen om te verzekeren dat de vochtinname voldoende is om ernstige uitdroging te voorkomen; gewichtsverlies aan het einde van de werkdag mag niet meer bedragen dan 1,5% van het lichaamsgewicht van de werknemer; elke werknemer moet worden geïnformeerd over de wijze waarop de symptomen van warmtestoornissen en ziekten kunnen worden herkend, waaronder uitdroging, warmtesyncope, thermische krampen, zouttekorten, prikkelende warmte en warmtestreek. De erkenning van vroegtijdige waarschuwingssignalen is een van de beste middelen om gezondheidsschade te voorkomen. De concentratie van zout in het zweet is hoger bij niet-geacclimatiseerde mannen dan bij geacclimatiseerde mannen, maar de concentratie hangt ook af van de inname van zout in de voeding, wat meestal boven de behoeften van het lichaam uitstijgt.Als het in het zweet verloren gaat, treedt er een zoutdepletie op. Als dit niet wordt gecorrigeerd, kan er een vicieuze cirkel ontstaan, omdat de zoutdepletie kan leiden tot verlies van eetlust en misselijkheid, waardoor het zout uitgeput raakt, dan kan er een matig ernstige zoutdepletie optreden, waarbij het zoute bloeduitputting optreedt, waarbij het zout verder wordt uitgeblust. Als deze cyclus niet wordt onderbroken, kan de dood onvermijdelijk volgen. Na 10 dagen werk in de hitte kan dit zout echter met de helft of meer verminderd worden, terwijl tenminste een deel van dit aanvullende zout verkregen kan worden door het extra zout van het voedsel, kan het nodig zijn om gezouten dranken of zoutpillen te leveren die met drinkwater ingenomen moeten worden. Zelfs voor mensen in een gematigd klimaat, zoals schipbreuken op zee, zal watergebrek meestal leiden tot de dood in 7 tot 10 dagen, waarbij 9 tot 10 liter (1/20 liter) van het lichaam verloren gaat, en het verlies van 4 liter (8 liter) zonder vervanging leidt tot een sterke dorst, een snelle hartslag en een hoge lichaamstemperatuur. De opname van water moet gelijk zijn aan het verlies door zweet als deze aandoening vermeden moet worden; werknemers die blootgesteld zijn aan warm klimaat moeten gestimuleerd worden om voldoende water of dranken te drinken die voor hen gemakkelijk beschikbaar moeten zijn. De variatie in sterfte hangt altijd af van de duur van de periode tussen het begin van de aandoening en het begin van de behandeling en de hoogste lichaamstemperatuur bereikt tijdens de episode. Heatstroke is altijd een dringende medische noodsituatie, waarbij de patiënt in de eerste plaats snel moet afkoelen. Heatstroke is een toestand van thermoregulatorische mislukking meestal van een plotselinge aanvang, na blootstelling aan hete omgevingen, en wordt gekenmerkt door een verstoring van het centrale zenuwstelsel (vaak uitgedrukt als convulsies), door een falen van het zweten (zodat de huid warm en droog is), en door een hoge temperatuur van het lichaam. De lichaamstemperatuur bij het begin van de aandoening is meestal hoger dan 40,5°C (105°F) hoewel gevallen gemeld zijn bij 39,5°C (103%F). De behandeling van Heatstroke moet onmiddellijk zijn, onder zorgvuldige controle van een arts. De vermelde waarden omvatten echter niet de stralingsbelasting van de warmte, noch de snelheid van het werk van de slachtoffers vóór het begin van de aandoening; beide bijdragen aan de totale warmtebelasting waren in veel gevallen waarschijnlijk hoog. Toch is bekend dat warmtetakt voorkomt in omgevingsomstandigheden die niet bijzonder ernstig zijn.

a04988834597e9ed31e25c40fbd8f6ce7917d4b1

cdc

In 1995 en 1996 rapporteerden gezondheidsafdelingen en gifcontrolecentra in New York City (NYC); Newark, New Jersey; Philadelphia; en Baltimore rapporteerden ten minste 325 gevallen van overdoses waarbij een medische behandeling moest worden toegepast bij personen die "street drugs" hadden gebruikt die waarschijnlijk ook scopolamine, een anticholinerge drug bevatten.Dit rapport geeft een samenvatting van de klinische en epidemiologische kenmerken van deze gevallen, die een nieuwe vorm van drugsoverdoses vertegenwoordigen.Op 16 maart 1995 werden acht personen behandeld in een ziekenhuis van Bronx voor acute opwinding en hallucinatie. Alle patiënten kregen diazepam of lorazepam voor sedatie, en de symptomen verdwenen in de komende 12 tot 24 uur. In totaal 10 personen die melding maakten van het gebruik van heroïne, gepresenteerd met soortgelijke klinische bevindingen als ziekenhuis-ED's in de Bronx en Manhattan. Zeven patiënten rapporteerden dat ze heroïne gebruikten met de straatnamen "Point on Point" of "Sting"-heroïne, verkregen van twee patiënten op 5 april 1995 en geanalyseerd met gaschromatografie-massaspectrofotometrie (GC-MS) door het Bureau of Laboratories, New York City City Department of Health (NYCDOH). Als gevolg van deze ontdekking werden deze patiënten behandeld voor vermoede scopolaminevergiftiging met physostigmine (een antidotum tegen anticholinerge toxiciteit), terwijl zij gedurende 5 tot 10 minuten fysostigmine intraveneus kregen, verdwenen hun paranoia, hallucinaties en opwinding (1 ) In maart 10 april 1995 gaf NYCDOH persverklaringen af van scopolamine-adulterated heroine die verkocht werd onder de straatnamen "Point on Point" en "# Op 16 maart 1995 - 27 mei 1996 heeft het New York City Poison Control Center (NYPCC) 121 gevallen geregistreerd waarin sprake was van een gevalsomschrijving van zowel historisch als klinische gegevens over het gebruik van heroïne en klinische manifestaties die consistent waren met anticholinerge toxiciteit.NYPCC blijft een aantal rapporten ontvangen per week over vermoedelijke gecombineerde overdoses van heroïne/scopolamine die reageren op de behandeling met physostigmine. # Newark Gedurende een periode van 24 uur op 28-29 december 1995 behandelde een ziekenhuis ED in Newark 22 personen die ongeveer 30 minuten na het gebruik van heroine met de straatnaam "Polo" klinische manifestaties van anticholinerge toxiciteit ontwikkelden. Op 29 december jongstleden heeft het New Jersey Poison Center (NJPC) alle ED's in de staat geïnformeerd over het syndroom van ernstige anticholinerge toxiciteit geassocieerd met het gebruik van "polo"-heroïne. Later die dag heeft het New Jersey Department of Health (NJDOH) een persconferentie gehouden om het publiek op de hoogte te brengen van deze combinatie van geneesmiddelen. NJDOH en NJPC hebben in totaal 61 personen geïdentificeerd met 1) recente geschiedenissen van het snuiven of slikken van heroïne met de straatnaam "polo" en 2) klinische manifestaties van anticholinerge toxiciteit waarvan de behandeling in het metropolitane gebied van Newark gedurende 28-30 december 1995 was voorzien. Op 19 en 21 februari 1996 werden in totaal 12 patiënten behandeld die in het noordoosten van Philadelphia heroïne hadden geïnjecteerd of gesnoven en klinische manifestaties van anticholinerge toxiciteit hadden ondergaan. DVPCC schatte dat in het Philadelphia-gebied, in februari 19-21, een totaal van 35 personen werd behandeld voor een schijnbare combinatie van scopolamine/heroïneoverdoses, en op 15 en 5 maart werden zes personen behandeld. Op 9 mei werden er in totaal 27 personen opgenomen in het Philadelphia-ziekenhuis ED tussen 4.30 en 11.00 uur vanwege een overdosis na het innemen van heroïne (meestal via een injectie). Op 10 en 12 mei 1996 presenteerden in totaal 22 personen aan één ziekenhuis ED klinische manifestaties van anticholinerge toxiciteit, hoewel deze personen melding maakten van het gebruik van heroine met straatnamen van "Homicide" en "Super Buick", GC-MS-tests van een geïdentificeerde scopolamine, kinine en dextromethorfan, maar geen heroïne. De Drug Enforcement Administration controleert de zuiverheid van en de vervalsingen in de heroïnehandel door middel van "street" aankopen van heroine (dwz, het "dometische monitorprogramma") en het testen van heroine verkregen tijdens criminele operaties. Van juni 1979 tot februari 1996 ontdekte DMP geen scopolamine in exemplaren verkocht als heroïne. In 1995 heeft DMP in totaal 806 aankopen gedaan, waaronder 195 uit Maryland, New Jersey, New York en Pennsylvania; in 1996 waren er geen scopolamine; in 1996 waren er nog maar twee van de 147 DMP-aankopen, waaronder 46 uit Maryland, New Jersey, New York en Pennsylvania (made in maart 1996 in Elizabeth en Passaic, New Jersey) die scopolamine bevatten. Hoewel sommige van deze patiënten drastisch verbeteren bij intraveneuze fysostigminetherapie, dient deze behandeling alleen te worden gegeven door ervaren medewerkers en met de juiste controle van de patiënten vanwege de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen, waaronder aanvallen, bronchospasmen en bradycardie. Voor veel patiënten kan de behandeling worden beperkt tot sedatie en observatie, en kunnen de manifestaties over een periode van uren verdwijnen. Naloxone blijft de behandeling van de keuze voor coma en ernstige ademhalingsproblemen geassocieerd met mogelijke overdosis. Vanwege de complexiteit van zowel de diagnose als de behandeling van patiënten met veranderingen in de geestelijke toestand en mogelijke overdosis van geneesmiddelen, dienen artsen hun lokale gifcontrolecentrum te raadplegen. Surveillance op basis van gegevens van het systeem van gifcontrolecentra in het noordoosten was van cruciaal belang bij de erkenning van de oorzaak van dit nieuwe type drugsoverdoses onder heroinegebruikers en het alarmeren van gezondheidsafdelingen.De effecten van de effecten van deze drugsoverdoses werden verder beperkt door tijdige erkenning van de gecombineerde heroïne- en anticholinerge toxiciteit, het gebruik van sedatie of physostigmine voor de behandeling van de patiënten, en snelle opsporing en rapportage door de nationale en lokale gezondheidsdiensten. De gegevens voor de periode 1985-1993 (het laatste jaar waarvoor volledige gegevens beschikbaar zijn) waren afkomstig uit de definitieve sterftestatistieken (FMS) en gegevens voor 1994 waren afkomstig uit de CRM (Current Mortality Sample Sample - CMS). De FMS zijn gebaseerd op informatie uit alle 50 staten en het district Columbia, en de CMS-gegevens zijn gebaseerd op nationale schattingen op basis van een systematische steekproef van individuele overlijdensaktes die maandelijks zijn ontvangen door de bureaus voor de statistiek van de 50 staten, het district Columbia en New York City. In de loop van het vierde kwartaal van 1993 werden de CMS-percentages vergeleken met de FMS-cijfers op kwartaalbasis, wat neerkomt op een verschil van -0,4%, -4,6%, + 1,2% en -4,6%, wat wijst op de nauwkeurigheid van de gewogen CMS-percentages voor de raming van de definitieve moordcijfers. In de Verenigde Staten werden in totaal 26.009 moorden gemeld; 71% van alle moorden vond plaats in de leeftijd van 15 tot 24 jaar (1 jaar) en sinds 1985 zijn de nationale moordcijfers scherp gestegen, met name moord op wapens en moorden onder personen van 15 tot 24 jaar. Echter, op basis van gegevens uit het aanvullende moordrapport van het Federal Bureau of Investigation and Reports from some cities, zijn de moordencijfers sinds 1993 stabiel gebleven of gedaald. Om deze trend te onderzoeken en de relatieve bijdragen van moord op wapens en niet-vuurwapen gerelateerde moorden te beoordelen, heeft het CDC de nationale vitale statistieken voor de jaren 1985-1994 geanalyseerd, waaruit blijkt dat de totale omvang van de moordcijfers tussen 1985 en 1991 is gestegen en tussen 1992 en 1994 is gedaald. Drie tijdsperioden (1985-1987, 1988-1991 en 1992-1994) werden geselecteerd voor analyse op basis van een voorlopige evaluatie van de scatterschema's van de waargenomen waarden en de zichtbare veranderingen daarvan in de hellingen. Er werden statistische tests uitgevoerd om vast te stellen of de helling van de voorspelde waarden van de regressielijn (d.w.z. voorspelde percentages) in elk van deze tijdsperioden veranderd was. Er werden geen significante sprongpunten waargenomen, en analyses wezen er consequent op dat de helling van de regressielijn voor 1985-1987 vergelijkbaar was met die voor 1988-1991. Daarom worden regressielijnen slechts voor twee periodes gepresenteerd: 1985-1991 en 1992-1994. De totale resultaten en interpretatie van het stuksgewijze model zijn niet verschillend van die van die van een model met drie stukken. In de loop van de jaren 1985 1991 is het totale aantal moorden in de Verenigde Staten aanzienlijk gestegen (p<0,01) (held: 0,1; 4% per jaar); in de loop van de periode 1992-1994 is het aantal moorden significant gedaald (p<0,01) (held: 0,1; 1% per jaar) (Figuur 1). In de loop van 1985-1991 is het aantal gevallen van niet-vuurwapengebonden moorden stabiel gebleven en is het aantal gevallen van moord met betrekking tot het vuurwapen significant gestegen (p<0,01); in de loop van de periode 1992-1994 is het aantal gevallen van niet-vuurwapengebonden moorden aanzienlijk gedaald (p<0,01) en het aantal gevallen van moord met betrekking tot het vuurwapen gestabiliseerd. In de periode 1985-1991 is het aantal gevallen van totale moord in deze leeftijdsgroep aanzienlijk gestegen voor personen van 15 tot 24 jaar (p<0,01) (ploeg=0,4, 16% per jaar); de stijging van de moordcijfers in deze leeftijdsgroep is ook in de periode 1985-1991 gestegen (p<0,01) (ploeg=0,4, 23% per jaar) (Figuur 2), met het grootste deel van de stijging in de periode 1988-1991. In de periode 1992-1994 was het aantal gevallen van totale en aan wapens gerelateerde moorden stabiel. Voor alle andere leeftijdsgroepen was de trend in het aantal gevallen van aan vuurwapen gerelateerde moorden vergelijkbaar, met een significante stijging in de periode 1985-1991 (p<0,01) en stabiele cijfers in de periode 1992-1994 (Figuur 2). De resultaten van dit rapport tonen aan dat het percentage gevallen van moord op wapens in alle gevallen is gestegen van 60% tot 72% en van personen tussen 15 en 24 jaar, van 67% tot 87% (3 ). Deze toenames tonen aan dat de veranderingen in de totale omvang van de moord op mensen in het algemeen in de vorm van moord op wapens in de loop van 1992 tot 87% (3 ). Gezien de tijdige beschikbaarheid van CMS-gegevens en de nauwkeurigheid ervan bij het weergeven van de definitieve sterftecijfers, kunnen deze gegevens aanleiding geven tot meer tijdige analyses van tijdelijke trends, objectieve beleidsformuleringen en het meten van de vooruitgang in de richting van volksgezondheidsdoelstellingen. De bevindingen in dit verslag zijn onderworpen aan ten minste twee beperkingen. Ten eerste vanwege de kleine aantallen op basis van CMS-gegevens, werden de percentages niet onderzocht onder leeftijds-, ras- en geslachtsspecifieke subgroepen. Ten tweede kunnen schattingen voor sommige doodsoorzaken onvolledig zijn of scheefgetrokken omdat de rapportage van de onderliggende doodsoorzaak misschien niet volledig was bij het verkrijgen van de maandelijkse steekproef (de gegevens voor deze potentiële undercount worden aangepast in de jaarlijkse samenvatting). Uit een analyse van het aantal gevallen van moord op wapens per geslacht voor personen van 15 tot 24 jaar blijkt dat het percentage mannen en vrouwen de algemene trend weerspiegelt voor deze leeftijd 1985 1986 1987 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 Kwart en jaar Symbool. Hoewel het aantal doden in de Verenigde Staten hoger is dan in de Verenigde Staten (8 ). Om dit mondiale probleem aan te pakken, hebben de 190 landen van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) in mei 1996 een resolutie aangenomen waarin wordt verklaard dat geweld een wereldwijd probleem is op het gebied van de volksgezondheid, waarbij de lidstaten worden aangespoord de gevolgen van geweld voor de volksgezondheid te evalueren en de directeur-generaal van de Wereldgezondheidsorganisatie te verzoeken een wetenschappelijke benadering te volgen voor de preventie van geweld. Op basis van deze gegevens schat de BLS de nationale incidentie van letsels en ziektes op het werk; voor die letsels en ziektes die leiden tot verloren werkdagen, verstrekken de werkgevers demografische informatie en gegevens over de aard en de omstandigheden van letsels en ziekten, omdat de gegevens over de werkgelegenheid die door de werkgevers werden verstrekt niet zijn gestratificeerd naar leeftijd, kon het ziekte- en ziektecijfer niet worden berekend voor bepaalde leeftijdsgroepen. De strategieën ter voorkoming van moord en geweld zijn bijvoorbeeld gericht op het veranderen van de individuele kennis, vaardigheden en/of attitudes; op het veranderen van de sociale en fysieke omgeving; op het vergroten van het bewustzijn van de gemeenschap van de oorzaken en de preventie van geweld; op het gebied van de volksgezondheid heeft de gemeenschap ook de invloed van sociale klasse en armoede op geweld onderkend; op het gebied van de strategieën voor de verbetering van de vaardigheden van jongeren en ouders om geweld tegen te gaan. Deze strategieën omvatten bijvoorbeeld: 1) onderwijsprogramma's op school, onderwijs, communicatie, en bemiddelingsprogramma's die gericht zijn op de verbetering van de vaardigheden van de ouders en op de verbetering van de gezinssamenhang (5 ) en 3) scholingsprogramma's op het gebied van de ontwikkeling van intellectuele en sociale vaardigheden (6 ). De meeste patiënten (96%) kwamen voor bij personen van 16 tot 17 jaar, en mannen maakten 59% van de gevallen voor, verstuikingen waren het meest gemeld (31%), gevolgd door snijwonden (17%), kneuzingen/wonden (13%), brandwonden (8%) en breuken/lekken (5%). Gewonde en zieken werden het vaakst in dienst genomen door eet- en drinkinstellingen (39%), gevolgd door levensmiddelenwinkels (14%), verzorgings- en verzorgingsvoorzieningen (6%) en warenhuizen (5%).De meest voorkomende beroepen waren voedselbereidings- en servicepersoneel (d.w.z. obers en serveersters, koks en keukenpersoneel) (37%), gevolgd door kassier (10%), stock handler of bagger (9%), gezondheids- of verplegingsassistent (7%), conciërge en schoonmaker (5%). Over het algemeen waren de nationale patronen terug te vinden op het niveau van de lidstaten, hoewel er sprake was van specifieke verschillen tussen de lidstaten. De gemiddelde aantal verloren werkdagen varieerde van 1 dag (Nebraska en Vermont) tot 6 dagen (Alabama, Arkansas, New York en Wyoming) (tabel 1). De meest voorkomende werkjes waren eet- en drinkgelegenheden en levensmiddelenwinkels. Echter, in Alaska, wasserij, schoonmaak en kledingdiensten en de productie van specifieke voedingsproducten elk goed voor 16% tot 17% van de gevallen. In Cali- § De basissteekproef voor SOII is bedoeld om nationale schattingen te produceren. Echter, elk jaar nemen ongeveer 40 staten deel aan een federaal en staatscoöperatieprogramma waarbij, in deze staten, de basissteekproef wordt verhoogd om aan de individuele behoeften van deelnemende staten te voldoen. In Florida, Nevada en South Carolina was 12% tot 15% van de incidenten in bedrijven die amusements- en recreatiediensten verleenden. In Hawai was bijna een vierde (24%) van de incidenten in bouw- en speciale handelswerken (b.v. timmerwerk en schilderkunst). Hotels en motels waren de meest voorkomende plaats van arbeidsgebonden letsels en ziekten in Vermont (27%) en tweede meest voorkomende in Utah (11%). De aard van de voorvallen en de blootstellingen die in sommige landen tot letsels en ziektes hebben geleid, varieerde van de nationale patronen: blootstelling aan gaande stoffen, schadelijke stoffen of allergene stoffen waren goed voor 11%-23% van de gevallen in Alaska, Montana, Nebraska, Nevada, New Mexico en Wyoming. blootstelling aan de zon was goed voor 22% van de gevallen in Vermont, en vallen door daken was goed voor 28% van de verwondingen in Wyoming. Editoriale opmerking: De bevindingen in dit verslag zijn de eerste die vergelijkbare staatspecifieke gegevens verschaffen voor arbeidsgebonden letsels en ziekten onder personen van minder dan 18 jaar, maar het onvermogen om de toestandsspecifieke percentages te berekenen beperkt de vergelijkingen tussen staten. Uit gegevens over de werkgelegenheid blijkt dat ten minste 11% van de werkende kinderen van minder dan 18 jaar niet door de SOII worden vertegenwoordigd (1 ). Deze schattingen sluiten letsels en ziektes uit die niet hebben geleid tot het verlies van werkdagen of het overlijden, terwijl in 1992 naar schatting 64.000 kinderen van minder dan 18 jaar werden behandeld in spoedeisende gevallen voor arbeidsgebonden letsels; elk jaar sterven er ongeveer 70 aan arbeidsgebonden letsel (8 ). De gebruikelijke voorvallen die tot verwondingen hebben geleid, vallen op hetzelfde niveau (d.w.z. vallen op de grond en vallen op of tegen voorwerpen) (11%), overdrijving (d.w.z. van het tillen, trekken, duwen, draaien, hanteren, vasthouden, dragen of gooien van voorwerpen) (17%), treffend tegen voorwerpen (d.w.z. botsen, trappen, duwen, duwen, duwen in of tegen voorwerpen) (10%), contact met hete voorwerpen of stoffen (9%), getroffen door vallende voorwerpen (7%) en getroffen door een bewegend voorwerp (bijvoorbeeld mes, scheermes, of hulpmiddel) (60%). De wetgeving op het gebied van veiligheid en gezondheid, zoals die welke door OSHA wordt uitgevaardigd en gehandhaafd, is van toepassing op werknemers van alle leeftijden. Daarnaast worden kinderen van minder dan 18 jaar beschermd door de wetgeving op het gebied van kinderarbeid. Bijvoorbeeld, de federale wetten op het gebied van kinderarbeid verbieden specifiek het koken en het bakken door personen van 14-15 jaar (9 jaar); in deze analyse is echter een derde van de gevallen van kinderen van 14-15 jaar ontstaan onder personen die geïdentificeerd zijn als koks. In 1983-1990 werden 1475 ernstige verwondingen bij personen van minder dan 18 jaar geassocieerd met schendingen van de federale wetten op het gebied van kinderarbeid (10 jaar) en studies in de jaren '80 wijzen erop dat 38% tot 86% van de arbeidsgerelateerde sterfgevallen van kinderen geassocieerd waren met activiteiten die verboden waren door de federale wetten op het gebied van kinderarbeid (8 jaar). De risico's voor arbeidsgebonden letsels en ziektes onder werknemers van alle leeftijden kunnen worden verminderd door middel van de gebruikelijke voorzorgsmaatregelen, zoals voorgeschreven schoonmaakpraktijken; training en veilige werkprocedures; het gebruik van fatsoenlijke schoenen, handschoenen en beschermende kleding; en het onderhoud en gebruik van veiligheidsvoorzieningen; bovendien mogen werknemers van 15 jaar en ouder vaker dan één keer per minuut of ooit voorwerpen van meer dan 30 pond tillen; taken met continue lifting mogen nooit langer duren dan 2 uur (8 jaar (8 jaar); kinderen van minder dan 18 jaar mogen niet deelnemen aan het werk waarvoor een routinematige toepassing van beademingsmiddelen vereist is (een middel om werknemers te beschermen tegen het inademen van gevaarlijke stoffen) (8 jaar); werkgevers dienen op de hoogte te zijn en zich te houden aan de wetten inzake kinderarbeid, en artsen die arbeidsvergunningen voor kinderen ondertekenen, moeten ook vertrouwd zijn met de arbeidswetgeving van kinderen en ervoor zorgen dat het werk dat zij goedkeuren geen verboden activiteiten met zich meebrengt. In de zomer van 1992 werd meer dan de helft (54%) van de personen van 14 tot 16 jaar die in de eerstehulpdiensten werden behandeld voor arbeidsongevallen, gemeld dat zij geen opleiding hadden genoten in de preventie van het letsel dat zij hadden opgelopen en dat een supervisor aanwezig was op het moment van het letsel in slechts ongeveer 20% van de gevallen (8 ). Bij de opleiding van jongeren op het gebied van veiligheid en gezondheid op het werk moet rekening worden gehouden met verschillen in rijpheid en ontwikkelingsniveau op het gebied van leerstijlen, beoordeling en gedrag. Hoewel de ziekte van ZDV PEP zich heeft voorgedaan, is ZDV PEP geassocieerd met een daling van ongeveer 79% van het risico op HIV-seroconversie na percutane blootstelling aan HIV-besmet bloed in een case-controlstudie onder gezondheidswerkers (2). In een prospectief onderzoek waarbij ZDV werd toegediend aan HIV-geïnfecteerde zwangere vrouwen en hun kinderen, kan een direct effect van ZDV-promillage op de foetus en/of het kind hebben bijgedragen tot de waargenomen vermindering van 67% van perinatale HIV-overdracht (4 ); het beschermende effect van ZDV werd slechts gedeeltelijk verklaard door vermindering van de HIV-titer. Op 4 en 5 maart 1996 heeft zij samen een workshop, HIV Post-Exposure Management for Health Care Workers, gesponsord. De werkzaamheden van de workshop zullen worden gepubliceerd in het American Journal of Medicijn. § Enkele exemplaren van dit rapport zullen gratis beschikbaar zijn tot 7 juni 1997, uit het CDC National AIDS Clearinghouse, P.O. Box 6003, Rockville, MD 20849-6003, telefoon (800) 458-5231 of (3001) 217-0023. in het moederbloed (5 ). PEP heeft ook voorkomen of geamelieerd retrovirale infectie in sommige studies bij dieren (6,7). Het gemiddelde risico op HIV-besmetting door alle soorten gemelde percutane blootstelling aan HIV-geïnfecteerd bloed is 0,3% (3 ) In het geval-controleonderzoek (2 ), was het risico verhoogd voor blootstelling aan patiënten met ernstige verwondingen aan patiënten in de gezondheidszorg, 2) zichtbaar bloed op het apparaat dat de verwonding veroorzaakt, 3) een middel dat eerder binnen 60 dagen na blootstelling in de ader of slagader van de bronpatiënt is geplaatst (bijvoorbeeld een naald gebruikt voor flebotomy), of 4) een bronpatiënt die is overleden als gevolg van een verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids) binnen 60 dagen na blootstelling (en dus werd vermoed een hoge concentratie HIV te hebben) (2 ). Identificatie van deze risicofactoren in het geval-controleonderzoek suggereert dat het risico voor HIV-besmetting hoger is dan 0,3% voor percutane blootstellingen met een groter bloedvolume en/of hogere HIV-titer in het bloed. een gebied dat uitgebreid is of waarin de integriteit van de huid zichtbaar in gevaar komt en/of een hogere HIV-titer bevat. Aanvullende state-specific data and information about preventing of work-related blessures can be provided from NIOSH, telefoon (800) 356-4674 of (513) 533-8328. Hoewel het voorkomen van blootstelling aan bloed het belangrijkste middel is om een infectie met het humaan immuundeficiëntievirus (hiv) te voorkomen, is een adequate postexposure management een belangrijk onderdeel van de veiligheid op de werkplek (1 ). De toxiciteit van andere anti-retrovirale geneesmiddelen bij personen die niet besmet zijn met HIV is niet goed gekarakteriseerd. Bij volwassenen met een HIV-infectie kan 3TC gastro-intestinale symptomen en, in zeldzame gevallen, pancreatitis veroorzaken. IDV-toxiciteit omvat gastro-intestinale symptomen en, meestal na langdurig gebruik, lichte hyperbilirubinemie (10%) en nierstenen (4%); deze kunnen worden beperkt door het drinken van tenminste 48 oz (1.5 l) vocht per 24-urige periode (8 ). Tijdens de eerste 4 weken van de IDV-therapie, was de gemelde incidentie van nierstenen 0,8% (Merck Research Laboratories, niet gepubliceerde gegevens, 1996). Zoals vermeld in de verpakking, is het gelijktijdig gebruik van IDV en bepaalde andere geneesmiddelen, waaronder sommige non-sederende antihistamina, gecontraviseerd. De gegevens over de veiligheid van ZDV tijdens het eerste trimester van de zwangerschap of van andere antiretrovirale middelen tijdens de zwangerschap zijn beperkt. De volgende aanbevelingen zijn voorlopig omdat ze gebaseerd zijn op beperkte gegevens over de werkzaamheid en toxiciteit van PEP en risico op HIV-besmetting na verschillende soorten blootstelling. Omdat de meeste beroepsmatige blootstelling aan HIV niet leidt tot overdracht van besmetting, moet mogelijke toxiciteit zorgvuldig worden overwogen bij het voorschrijven van PEP. Indien mogelijk, moeten deze aanbevelingen worden uitgevoerd in overleg met personen die ervaring hebben met antiretrovirale therapie en HIV-overdracht. Veranderingen in geneesmiddelenregimes kunnen passend zijn op basis van factoren zoals het vermoedelijke antiretrovirale resistentie profiel van HIV van de bronpatiënt; lokale beschikbaarheid van geneesmiddelen; en medische condities, gelijktijdige behandeling van geneesmiddelen en drugstoxiciteit bij de blootgestelde werknemer. Deze aanbevelingen zijn niet ontwikkeld om niet-professionele (bijvoorbeeld seksuele) blootstellingen aan te pakken. Voor andere geneesmiddelen dan ZDV zijn de gegevens over de toxiciteit bij personen zonder HIV-infectie of zwangere personen beperkt; en c) alle geneesmiddelen voor PEP kunnen door de blootgestelde werknemer worden verminderd. 2. Momenteel moet ZDV worden overwogen voor alle PEP-regimes, omdat ZDV het enige middel is waarvoor gegevens de werkzaamheid van PEP in de klinische setting ondersteunen. 3TC moet gewoonlijk worden toegevoegd aan ZDV voor verhoogde antiretrovirale activiteit en activiteit tegen veel ZDV-resistente stammen. Een proteaseremmer (bij voorkeur IDV vanwege de kenmerken samengevat in dit verslag) moet worden toegevoegd voor blootstelling met het hoogste risico op HIV-overdracht (tabel 1). Het toevoegen van een proteaseremmer kan ook worden overwogen voor lagere risico' s indien ZDV-resistente stammen waarschijnlijk zijn, hoewel het niet zeker is of de mogelijke aanvullende toxiciteit van een derde stof gerechtvaardigd is. PEP dient onmiddellijk te worden gestart, bij voorkeur binnen 1-2 uur na blootstelling. Hoewel dieronderzoeken suggereren dat PEP waarschijnlijk niet effectief is wanneer het later dan 24-36 uur na blootstelling wordt gestart (6,7 uur), is het interval waarna er geen voordeel van PEP voor de mens is niet gedefinieerd. Het starten van de therapie na een langere periode (bijvoorbeeld 1-2 weken) kan worden overwogen voor de hoogste risico' s; zelfs indien infectie niet wordt voorkomen, kan een vroegtijdige behandeling van acute HIV-infectie gunstig zijn (10 ). De optimale duur van PEP is onbekend; omdat 4 weken ZDV beschermd bleek (2 ), moet PEP waarschijnlijk gedurende 4 weken worden toegediend, indien de infectie wordt verdragen. 4. Indien de bronpatiënt of de HIV-status van de patiënt onbekend is, moet het starten van PEP per geval worden bepaald op basis van het blootstellingsrisico en de kans op HIV-besmetting bij bekende of mogelijke bronpatiënten. In het algemeen ontwikkelt de resistentie zich gemakkelijker bij personen met een meer gevorderde HIV-infectie (bijvoorbeeld CD4 + T-lymfocytentelling van minder dan 200 cellen/mm 3), hetgeen het toenemende aantal virusreplicatie in latere stadia van de ziekte weerspiegelt. Als er gebruik wordt gemaakt van PEP, moet de controle op de toxiciteit van de geneesmiddelen een volledig bloedbeeld omvatten, waarbij de chemische functie van de nier- en leverwaarden bij aanvang en 2 weken na het begin van de PEP moet worden gecontroleerd. Indien er sprake is van subjectieve of objectieve toxiciteit, dient de dosisvermindering of de vervanging van geneesmiddelen te worden overwogen met deskundig advies, en kunnen verdere diagnostische studies worden uitgevoerd met indi- > Elke blootstelling aan geconcentreerd HIV (bijvoorbeeld in een onderzoekslaboratorium of productiefaciliteit) wordt behandeld als percutane blootstelling aan bloed met het hoogste risico. Recommend-Postpromillage (PEP) moet worden aanbevolen aan de blootgestelde werknemer met begeleiding (zie tekst). dag; lamivudine (3TC), 150 mg tweemaal per dag; indinavir (IDV), 800 mg driemaal per dag (als IDV niet beschikbaar is, kan saquinavir worden gebruikt, 600 mg driemaal per dag). Profylaxe wordt gedurende 4 weken gegeven. Voor volledige voorschrijvende informatie, zie de inserts van de verpakking. ¶ Hoogste risico-both groter volume van het bloed (bijvoorbeeld diepe verwondingen met een grote diameter holle naald eerder in ader of slagader van de bron patiënt, vooral met een injectie van bron-patiënt bloed) en bloed met een hoge titer van HIV (bijvoorbeeld bron met acute retrovirale ziekte of eindstadium AIDS); virusbelastingmeting kan worden overwogen, maar het gebruik ervan in relatie tot PEP is niet geëvalueerd). Het is mogelijk dat extra geneesmiddelen niet gerechtvaardigd zijn (zie tekst). Hoewel er informatie beschikbaar is over de potentie en toxiciteit van antiretrovirale geneesmiddelen uit studies met HIV-geïnfecteerde patiënten, is het onduidelijk in hoeverre deze informatie kan worden toegepast op niet-geïnfecteerde personen die PEP krijgen. Bij HIV-geïnfecteerde patiënten heeft combinatietherapie met de nucleosiden ZDV en lamivudine (3TC) een grotere antiretrovirale activiteit dan ZDV alleen en is actief tegen veel ZDV-resistente HIV-stam zonder significante verhoogde toxiciteit (8). Het toevoegen van een proteaseremmer zorgt voor een nog grotere toename van antiretrovirale activiteit; onder proteaseremmers is indinavir (IDV) sterker dan saquinavir bij de momenteel aanbevolen doses en lijkt minder geneesmiddelinteracties en op korte termijn negatieve effecten te hebben dan ritonavir (8 ). Inclusief zaad; vaginale afscheidingen; cerebrospinale, synoviale, pleurale, peritoneale, pericardiale en amniotische vloeistoffen. Voor de huid is het risico verhoogd bij blootstelling aan hoge concentraties HIV, langdurig contact, een uitgebreid gebied of een gebied waar de integriteit van de huid zichtbaar wordt aangetast. Voor blootstelling aan de huid zonder verhoogde risico's is het risico op drugstoxiciteit groter dan het voordeel van PEP.

926d07600e3135c49adf06dcb1d1893c4ff3816d

cdc

Sinds licensure of Hepatitis A vaccine in 1995-1996 is de vaccinatiestrategie voor kinderen in de kindertijd geleidelijk ingevoerd, te beginnen met de aanbeveling van het Raadgevend Comité voor Immunisatiepraktijken (ACIP) in 1996 om kinderen die in gemeenschappen leven met de hoogste ziektepercentages te vaccineren en in 1999 voort te zetten met de aanbevelingen van ACIP voor vaccinatie van kinderen die in landen, provincies en gemeenschappen met een constant verhoogd percentage hepatitis A. Deze bijgewerkte aanbevelingen zijn de laatste stap in de strategie voor vaccinatie tegen hepatitis A bij kinderen in de kindertijd, de routinematige vaccinatie tegen hepatitis A bij kinderen in het hele land. De uitvoering van deze aanbevelingen zal de bestaande vaccinatieprogramma's versterken, de voordelen die samenhangen met vaccinatie tegen hepatitis A uitbreiden tot de rest van het land, en de basis leggen voor de uiteindelijke overweging voor de uitroeiing van de overdracht van inheemse hepatitis A-virussen. De aanbevelingen voor vaccinatie van personen in groepen met een verhoogd risico op infectie en kinderen in gemeenschappen met een hoog ziektecijfer. De volgende stap in een strategie voor de aanvullende toepassing van aanbevelingen voor de routinematige vaccinatie van kinderen in 1999. In deze verklaring worden aanbevelingen gedaan voor de laatste stap in deze stap, de routinematige vaccinatie van kinderen tegen hepatitis A in het hele land. De toepassing van deze aanbevelingen zal de bestaande vaccinatieprogramma's versterken, de voordelen van vaccinatie tegen hepatitis A uitbreiden tot de rest van het land en de basis leggen voor de uiteindelijke overweging van de verwijdering van inheemse HAV-overdracht. Geen In de loop van 1980-1995 werden jaarlijks ongeveer 22.000-36.000 gevallen van hepatitis A gemeld in de Verenigde Staten, wat neerkomt op een geschat gemiddelde van 271.000 besmettingen per jaar wanneer rekening wordt gehouden met anicterische en asymptomatische besmettingen. In 1995-1996 werden in de Verenigde Staten zeer effectieve vaccins tegen hepatitis A beschikbaar voor gebruik onder personen van > 2 jaar, wat de mogelijkheid bood om de incidentie van hepatitis A aanzienlijk te verminderen en de inheemse overdracht van het hepatitis A-virus (HAV) mogelijk te maken. In 1996 heeft het Raadgevend Comité voor Immuniseringspraktijken (ACIP) voor het eerst aanbevelingen gedaan ter voorkoming van hepatitis A door middel van vaccinatie, met name op het vaccineren van primaire veranderingen in de verklaring. De aanbevelingen zijn als volgt: - bijgewerkte gegevens over de epidemiologie van de hepatitis A sinds de invoering van de vaccinatie van Hepatitis A bij kinderen in bepaalde gebieden van de Verenigde Staten, - resultaten van recente economische analyses van de landelijke routine-vaccinatie van kinderen, en - aanbevelingen voor de routinematige vaccinatie van kinderen van > 1 jaar in de Verenigde Staten. Eerdere aanbevelingen voor 1) vaccinatie van personen in groepen met een verhoogd risico op hepatitis A of de negatieve gevolgen daarvan en 2) het gebruik van immuunglobuline (IG) ter bescherming tegen hepatitis A zijn ongewijzigd. HAV, een 27-nm RNA-middel ingedeeld als picornavirus, kan na een gemiddelde incubatieperiode van 28 dagen (spreiding: 15-50 dagen) een asymptomatische of symptomatische infectie bij de mens veroorzaken (6). Illness veroorzaakt door een infectie met HAV heeft doorgaans een abrupte werking, waaronder koorts, malaise, anoresie, nausea, abdominale ongemakken, donkere urine en geelzucht. De kans op symptomen met HAV- infectie is gerelateerd aan leeftijd. Bij kinderen van 70% van de patiënten (8). Hepatitis A kan niet worden onderscheiden van andere virushepatitis op basis van alleen klinische of epidemiologische kenmerken. Serologisch onderzoek naar de opsporing van anti-HAV-antilichaampjes van de anti-HAV (IgM-anti-HAV) is vereist om de diagnose van acute HAV-besmetting te bevestigen. Sensitieve tests voor anti-HAV-anti-HAV-anti-HAV-anti-Hag-anti-Hag-anti-Hag-anti-Hag-anti-Hag-anti-Hag-anti-Hag-anti-Hag-anti-Hag-anti-anti-Hag-anti-Hag-anti-anti-Hag-anti-Hag-anti-Hag--anti-Hag-anti-Hag-anti-anti-Hag-anti-Hag-anti-Hag-anti-Hag-anti- HIV zijn ontwikkeld, maar zijn niet toegestaan in de Verenigde Staten (22). In de meerderheid van de meeste personen wordt serum-HagM-anti-HAV-anti-Havi-anti-anti-HAV-anti-HagV-anti-anti-HAV-anti-anti-Hag-anti-anti-HAV-anti-anti-HAV-anti-anti-aid-anti-anti-aid-aid-aid-aid-aid-aid-aid-aid-aid-aid-patiënten vastgesteld. IgM-anti-HAV neemt af tot onwaarneembare niveaus 1 jaar nadat besmetting is gemeld, zoals waarschijnlijk vals-positieve tests bij personen zonder bewijs van recente HAV-infectie (25)(26)(27). Totale anti-HAV-tests worden gebruikt in epidemiologische studies om de prevalentie van eerdere besmettingen te meten of door clinici om te bepalen of een persoon met een indicatie voor pre-exposure profylaxe al immuun is. Bij geïnfecteerde personen wordt HAV gerepliceerd in de lever, wordt ze in de gal verwijderd en wordt ze in de stoelgang verwijderd. Peakinfectiviteit van geïnfecteerde personen treedt op in de periode van twee weken voordat geelzucht of verhoging van leverenzymen optreedt, wanneer de concentratie van het virus in de ontlasting het hoogst is (16). De concentratie van het virus in de ontlasting neemt af na het verschijnen van geelzucht. Kinderen kunnen HAV gedurende langere periodes afstoten dan volwassenen, tot 10 weken (17) na het ontstaan van klinische ziekte; baby's die besmet zijn als neonaten in één nosocomiale uitbarstingshut HAV gedurende maximaal 6 maanden (18). HAV-RNA kan in het bloed en in de stoelgang van de meerderheid van de mensen worden aangetoond tijdens de acute fase van besmetting door gebruik te maken van middelen voor het versterken van het nucleïnezuur, en er is gebruik gemaakt van het rangschikken van nucleïnezuur om de verwantheid van HAV-isolaten voor epidemiologisch onderzoek te bepalen (28)(29)(30). De overdracht van personen aan personen via de fecale route is het belangrijkste middel voor de overdracht van HAV in de Verenigde Staten. De overdracht vindt het vaakst plaats in nauwe contacten, met name in huishoudens en uitgebreide gezinsinstellingen (31). Omdat de meeste kinderen asymptomatische of onbekende infecties hebben, spelen zij een belangrijke rol in de overdracht van HAV en dienen zij als bron van besmetting voor anderen (32,33). In één studie onder volwassenen zonder geïdentificeerde bron, omvatte 52% van hun huishoudens een kind van minder dan 6 jaar, en de aanwezigheid van een jong kind werd geassocieerd met de overdracht van HAV in het huishouden (32). In studies waarin serologisch onderzoek werd verricht naar de contacten tussen volwassenen zonder geïdentificeerde infectiebron, werd 25%- 40% van de contacten tussen kinderen van minder dan 6 jaar met een serologisch bewijs van acute HAV-infectie (IgM-anti-HAV) uitgevoerd (17,32). In de Verenigde Staten is geen melding gemaakt van uitbraken van natuurlijke oorsprong en sporadische gevallen kunnen zich ook voordoen bij blootstelling aan fecale besmetting van voedsel of water. Onverkochte levensmiddelen worden vaak als bron van uitbraken erkend (34). Gekookte levensmiddelen kunnen ook HAV doorgeven als het kookproces niet volstaat om het virus te doden of als voedsel besmet is na het koken, zoals gewoonlijk gebeurt bij uitbraken van geïnfecteerde voedselverwerkers (34)(35)(36)(37). Afhankelijk van de omstandigheden kan HAV maandenlang stabiel zijn in het milieu (41). Verwarming van levensmiddelen bij temperaturen > 185°F (85oC) gedurende 1 minuut of desinfecteren van oppervlakken met een 1:100-oplossing van natriumhypochloriet (d.w.z. huishoudelijk bleekmiddel) in leidingwater is noodzakelijk om HAV (42) te inactiveren. In zeldzame gevallen is HAV-besmetting overgedragen door transfusie van bloed of bloedproducten afkomstig van donoren tijdens de viremische fase van hun infectie (20,43). Sinds 2002 zijn er bij de screening van bronplasma, gebruikt voor de vervaardiging van uit plasma afgeleide producten (44) nucleïnezuuramplificatietests zoals polymerasekettingreactie (PCR) toegepast op de screening, waarbij HAV in speeksel is aangetroffen, in de incubatieperiode (45). Hepatitis A-epidemiologie in de Verenigde Staten is fundamenteel veranderd door de licensure van het hepatitis A-vaccin en de tenuitvoerlegging van de nationale ACIP-aanbevelingen voor het gebruik ervan. Alvorens het vaccin in de periode 1995-1996 licensuur te geven, was het aantal gevallen van hepatitis A in de eerste plaats cyclische gevallen, waarbij de pieken elke 10-15 jaar optraden. In de Verenigde Staten, in de periode 1980-1995, werden jaarlijks ongeveer 22.000-36.000 gevallen van hepatitis A gemeld aan CDC (cijfers: 9,0 tot 14,5 gevallen per 100.000 patiënten), maar de incidentiemodellen wijzen erop dat het aantal infecties aanzienlijk hoger was (1,5). De gemiddelde duur van het verlies van werk voor volwassenen die ziek worden, is geschat op 15,5 dagen voor niet-gehospitaliseerde patiënten en 33,2 dagen voor ziekenhuispatiënten (46). Schattingen van de jaarlijkse directe en indirecte kosten van hepatitis A in de Verenigde Staten varieerden van 300 miljoen dollar tot 488,8 miljoen dollar in 1997 dollar (3.46). Een recente Markov-modelanalyse schatte de economische kosten van 133,5 miljoen dollar gedurende de gehele levensduur van een enkel leeftijdscohort van kinderen die in 2005 geboren werden, bij gebrek aan vaccinatie (CDC, niet gepubliceerde gegevens, 2005). Tijdens het prevaccine-tijdperk was de gemelde incidentie van hepatitis A het hoogst bij kinderen van 5 tot 14 jaar, met ongeveer een derde van de gemelde gevallen van kinderen van minder dan 15 jaar (Figuur 1) (5). Omdat jonge kinderen vaak een niet-herkende of asymptomatische infectie hebben, wordt een relatief kleiner percentage besmettingen onder kinderen dan volwassenen vastgesteld door middel van routinematige ziektebewaking. Incidentiemodellen geven aan dat gedurende 1980-1999 de meeste HAV-besmettingen voorkwamen bij kinderen van minder dan 10 jaar en het hoogste percentage onder de leeftijd van 0-4 jaar (1). Vóór het gebruik van het vaccin tegen hepatitis A waren de percentages onder Amerikaanse Indianen en Alaska-Natives meer dan vijf keer hoger dan bij andere rassen/etnische bevolkingsgroepen, en de percentages onder Hispanics onder Hispanics waren hoger dan de percentages tussen niet-hitspanics (Figuur 2) (5,(47)(48)(49). Sinds de jaren zestig zijn de hoogste percentages van hepatitis A en de meeste gevallen in een beperkt aantal staten en provincies geconcentreerd in het westen en het zuidwesten van de Verenigde Staten (Figuur 3). Ondanks jaarlijkse schommelingen bleven de percentages in deze regio's consistent boven het nationale gemiddelde. In 11 staten (Alaska, Arizona, Californië, Idaho, Nevada, New Mexico, Oklahoma, Oregon, South Dakota, Utah en Washington) met constant verhoogde percentages, die 22% van de bevolking van de VS vertegenwoordigden, bedroeg het gemiddelde jaarlijkse aantal gevallen van hepatitis A > 20 per 100.000 in 1987-1997 (twee keer het nationale gemiddelde van ongeveer 10 gevallen per 100.000 inwoners); gevallen van ingezetenen van deze landen maakten gemiddeld 50% uit van de gemelde gevallen (3). In het prevaccine-tijdperk was de meerderheid van de gevallen van de U.S. van hepatitis A het gevolg van de overdracht van HAV per persoon bij uitbraken van HAV in de gehele gemeenschap (31.511). De meest voorkomende infectiebron (in 12%-26% van de gevallen) was huishoudelijk of seksueel contact met een persoon met hepatitis A (52). Bij gebruikers van injectie- en non-injection drugs en bij mannen met sekse met mannen (53)(54)(55)(56)(57) en bij personen met een of meer van deze infectiebronnen (53)(54)(55)(56)(57) werden tot 15% van de nationaal gemelde gevallen gemeld. Het merendeel van de gevallen (31) was er al 1-2 jaar lang sprake van epidemieën en bleek moeilijk onder controle te zijn (58,59), omdat kinderen vaak een niet-herkende of asymptomatische infectie hebben, hebben zij een belangrijke rol gespeeld bij de handhaving van de Hav-overdracht tijdens deze epidemieën. Ongeveer 31% van de bevolking in de VS had een serologisch bewijs van eerdere HAV-besmetting, gemeten in de derde nationale gezondheids- en voedingsonderzoeksenquête (NEHNES-III) uitgevoerd in 1988-1994 (50). De anti-HAV-prevalentie varieerde direct met leeftijd: onder personen van 6-11 jaar was de prevalentie 9%; onder personen van 20-29 jaar, 19%; 40-49 jaar, 33%; en > 70 jaar; 75%. De leeftijdsafhankelijke anti-HAV-prevalentie was aanzienlijk hoger onder Mexicaans-Amerikaanse (70%) vergeleken met zwart (39%) en blank (23%) deelnemers, en onder vreemd geboren (69%) in vergelijking met U.S. geboren (25%) deelnemers. Vanaf het einde van de jaren negentig zijn de nationale leeftijdsspecifieke percentages bij kinderen sneller gedaald dan bij volwassenen. De laatste jaren zijn de percentages tussen alle leeftijdsgroepen gelijk gebleven (Figuur 1) en de historische verschillen tussen de raciale en etnische bevolkingsgroepen zijn ook in het vaccintijdperk kleiner geworden. De recente cijfers onder de Amerikaanse Indiërs en de Alaska-Indiërs nemen in vergelijking met het prevaccinetijdperk een daling met 99% af en zijn nu ongeveer gelijk aan of lager dan die van andere rassen/etnische bevolkingsgroepen (49). De percentages onder de Hispanics zijn in deze periode ook gedaald met 87%, van 20,6 gevallen per 100.000 inwoners in 1990-1997 tot 2,7 per 100.000 in 2004, maar blijven hoger dan die voor niet-Hispanics (Figuur 2) (4,5). 3) 4. Sinds 1996, en met name sinds ACIP's 1999 aanbevelingen voor routinematige vaccinatie van kinderen die in gebieden met een constant verhoogd percentage van hepatitis A leven, zijn de nationale percentages voor hepatitis A sterk gedaald. De aanbevelingen voor 1999 hebben geleid tot een routinematige vaccinatie van kinderen die in landen en gemeenschappen wonen, waar het gemiddelde percentage hepatitis A gedurende een referentieperiode van 1987-1997 > 20 gevallen per 100.000 inwoners bedroeg, ongeveer twee keer het nationale gemiddelde, en voor de behandeling van de hepatitis A-vaccinatie van kinderen in die landen en gemeenschappen waar het gemiddelde percentage tijdens de referentieperiode minstens het nationale gemiddelde was. Als gevolg daarvan zijn de meeste gevallen van hepatitis A de laatste jaren sterk gedaald in landen met historisch lage percentages waarbij de vaccinatie van kinderen door middel van de ACIP van 1999 niet op grote schaal is uitgevoerd, waardoor de meeste gevallen van hepatitis A de laatste jaren zijn gemeld uit landen met historisch lage percentages waar de vaccinatie van kinderen door hepatitis A niet op grote schaal is toegepast. Bovendien is het verminderen of elimineren van nationale verschillen in leeftijd, ras/etnische afkomst en staatspecifieke percentages grotendeels toe te schrijven aan veranderingen die zich hebben voorgedaan in de landen waar routinematige vaccinatie van kinderen door hepatitis A werd aanbevolen en uitgevoerd. In 2004 bijvoorbeeld werd ongeveer twee derde van de bijna 6000 gevallen gemeld uit landen zonder vaccinatieaanbevelingen voor kinderen in de kindertijd (60). Het percentage van 2004 onder alle Hispanics in deze staten bleef vier keer hoger dan onder de niet-Hispanics en was zeven keer hoger in vergelijking met niet-Hispanic kinderen. In de Verenigde Staten bestaat een aanzienlijk risico op het verwerven van hepatitis A (61), onder andere toeristen, immigranten en hun kinderen die naar hun land van herkomst terugkeren om vrienden of familieleden, militairen, missionarissen en anderen te bezoeken die in het buitenland werken of studeren in landen met een hoge of tussenliggende endemiciteit van hepatitis A (Figuur 4). Hepatitis A blijft een van de meest voorkomende vaccinpreventieve ziekten die tijdens het reizen zijn opgelopen. In een studie werd geschat dat het risico bij personen die vóór het vertrek geen GI of vaccin hebben gekregen, vier tot 30 gevallen per 100.000 maanden verblijf in ontwikkelingslanden bedraagt. Reizen was de enige blootstelling die gepaard ging met besmetting in een case-control studie (63) Reizigers die tijdens hun reizen hepatitis A krijgen, zouden ook bij terugkeer naar anderen kunnen overbrengen. De laatste jaren is seksueel of huishoudelijk contact met een persoon met hepatitis A in een kleiner aantal gevallen gemeld, maar in de periode 2002-2004 bleef 13% van de gevallen in aanmerking komen. Het percentage personen met hepatitis A dat melding maakt van blootstelling aan centra voor kinderopvang is eveneens gedaald tot ongeveer 9%. Het aantal gevallen dat internationaal geassocieerd is, is ongeveer hetzelfde gebleven, maar aangezien het totaal aantal gevallen is afgenomen, is het percentage gevallen dat aan deze blootstelling kan worden toegeschreven, gestegen, wat neerkomt op een gemiddelde van 13% in de periode 2002-2004 (5). In deze periode is >25% van de gevallen van kinderen van minder dan 15 jaar toe te schrijven aan internationale reizen. Ongeveer 75% van alle gevallen die verband houden met reizen naar Mexico of naar Midden- en Zuid-Amerika (5). Hepatitis A-uitbraken onder de MSM zijn vaak gemeld. Er zijn uitbraken van leukemie in stedelijke gebieden in de Verenigde Staten, Canada, Europa en Australië gemeld en kunnen voorkomen in het kader van een uitbraak in de grotere gemeenschap (28,31,53,(64)(65)(66)(67). Seroprevalentieonderzoeken hebben niet consequent aangetoond dat anti-HAV voorkomt in vergelijking met een ongeveer even oude algemene populatie (68,69). Bepaalde studies hebben specifieke sekspraktijken geïdentificeerd die verband houden met ziektes, terwijl anderen dergelijke associaties niet hebben aangetoond (53,67,68). Tijdens de laatste twee decennia zijn er steeds vaker uitbraken gemeld onder gebruikers van injectie- en non-injection drugs in Australië, Europa en Noord-Amerika (31.556,57,70). In de Verenigde Staten hebben zich vaak uitbraken voorgedaan waarbij gebruik werd gemaakt van injectie- en non-injected methamfetamine, die tot 48% van de gemelde gevallen hebben veroorzaakt tijdens uitbraken (57,71). Cross-sure serological surveys hebben aangetoond dat gebruikers van injectie-drug een hogere prevalentie hebben van anti-HAV dan de algemene Amerikaanse populatie (68,72). Tijdens de periode 1992-1993 werden in Europa uitbraken van hepatitis A gemeld onder personen met stollingsfactorstoornissen die behandeld waren met oplosmiddelen, "highpurity" factor VIII-concentraten die vermoedelijk besmet waren geweest door bloeddonoren die hepatitis A incubeerden (73). In de Verenigde Staten gaf een serologisch onderzoek aan dat personen met hemofilie een verhoogd risico lopen op HAV-infectie (74). HAV is resistent tegen een behandeling met solvent-detergenten, en in 1995-1996 werd in één studie zes patiënten geïdentificeerd met stollings-factorstoornissen die hepatitis A hadden na behandeling met solvent-detergent factor VIII # FIGuur 4. Voor meerdere landen zijn de schattingen van de prevalentie van anti-Hepatitis A-virus (anti-HAV), een marker van eerdere HAV- infectie, gebaseerd op beperkte gegevens en geven de huidige prevalentie wellicht niet weer. Bovendien kan de anti-HAV-prevalentie per land verschillen per subpopulatie en plaats. Zoals op deze kaart wordt gebruikt, zijn de termen "hoog", "medium" en "laag" endemiciteit een afspiegeling van de beschikbare gegevens over de verspreiding van besmettingen in elk land in plaats van nauwkeurige kwantitatieve evaluaties. en factor IX-concentraten (43). Bij personen die met niet-humane primaten werken en gevoelig zijn voor HAV-besmettingen, waaronder Oude en Nieuwe Wereld-soorten (76,77). De geïnfecteerde primaten waren degenen die in het wild geboren waren, niet degenen die geboren en getogen waren in gevangenschap. # Risico voor ernstige schadelijke gevolgen van Hepatitis A onder personen met chronische leverziekte Hoewel zij geen verhoogd risico lopen op HAV-infectie, lopen personen met chronische leverziekte een verhoogd risico op fulminante hepatitis A (12,14,15). De door voedsel overgedragen hepatitis A-uitbraken worden relatief zelden in de Verenigde Staten erkend. Uitbraken worden doorgaans geassocieerd met besmetting van voedsel tijdens de voorbereiding door een met HAV geïnfecteerde voedselverhandelaar; een enkele geïnfecteerde voedselverhandelaar kan HAV naar tientallen of zelfs honderden personen overbrengen (34,36,37,(78)(79)(80)(81)). De meerderheid van de voedselverwerkers met HAV's zenden echter geen HAV's uit. De voedselverwerkers lopen vanwege hun bezetting geen verhoogd risico voor hepatitis A. Bij de ongeveer 40.000 volwassenen met Hepatitis A die in 1992-2000 werden gemeld, werd 8% geïdentificeerd als voedselverwerkers, wat het grote aantal werknemers in de voedselindustrie weerspiegelt (34). De laatste jaren zijn er steeds meer uitbraken in verband met voedsel, met name groene uien en andere ruwe producten, die besmet zijn voordat ze een levensmiddelenbedrijf bereikten (29,30,(83)(84)(85)(86)(87)(88)); er zijn veel voorkomende gevallen van besmetting, en sinds de jaren '70 zijn er in deze centra vaak uitbraken geconstateerd waarbij geen enkele geïnfecteerde voedselverzorger werd geïdentificeerd (29,83,88). Hoewel kinderopvangcentra in bepaalde gemeenschappen de bron kunnen zijn geweest van uitbraken van Hepatitis A, blijkt vaker dat de ziekte in de kinderopvangcentra een grotere overdracht vanuit de gemeenschap heeft. Ondanks het optreden van uitbraken bij de introductie van HAV in de kinderopvangcentra, wijzen de resultaten van de serologisch onderzoek niet op een aanzienlijk verhoogde verspreiding van HAV-besmetting bij het personeel in de kinderopvangcentra in vergelijking met de verspreiding onder de controlepopulaties (91). Nosocomiale HAV-overdracht is zeldzaam. Soms zijn er uitbraken waargenomen bij neonatale intensieve zorg vanwege het feit dat kinderen een infectie van het bloedtransfusief bloed krijgen en vervolgens hepatitis A doorgeven aan andere baby's en andere personeelsleden (18,92,93). Uitbraken van hepatitis A veroorzaakt door overdracht van volwassen patiënten aan gezondheidswerkers worden meestal geassocieerd met fecale incontinentie, hoewel de meeste ziekenhuispatiënten met hepatitis A na het ontstaan van geelzucht, wanneer ze buiten het piekinfectiviteitspunt liggen (94,95) Gegevens uit serologisch onderzoek van gezondheidswerkers hebben niet aangetoond dat de HIV-besmetting in deze groepen toeneemt in vergelijking met die in controlepopulaties (96). In de Verenigde Staten is het voorkomen van gevallen van hepatitis A in elementaire of secundaire scholen typisch een afspiegeling van ziekteverwerving in de gemeenschap. De overdracht van kind tot kind in de schoolomgeving komt zelden voor; als er meerdere gevallen voorkomen bij kinderen op een school, moet de mogelijkheid van een gemeenschappelijke bron van besmetting onderzocht worden (30,84). Uit serologisch onderzoek buiten de Verenigde Staten is gebleken dat werknemers die blootgesteld waren aan afvalwater een mogelijk verhoogd risico op HAV-besmetting hadden; deze analyses hadden echter geen invloed op andere risicofactoren (bijvoorbeeld sociaal-economische status) (98-100). In gepubliceerde rapporten van drie serologisch onderzoek onder U.S. afvalwaterarbeiders en geschikte vergelijkingspopulaties werd echter geen substantiële of consistente toename van de verspreiding van anti-HAV vastgesteld onder afvalwaterarbeiders (101)(102)(103). Het gebruik van deze zeer effectieve vaccins bood de mogelijkheid om personen tegen besmetting te beschermen, de ziekte-incidentie te verminderen door overdracht te voorkomen, en uiteindelijk de inheemse overdracht van HAV te voorkomen. Kort nadat in de Verenigde Staten vaccins tegen hepatitis A beschikbaar kwamen, werd een strategie voor de routinematige vaccinatie van kinderen erkend om de totale incidentie van hepatitis A blijvend te verminderen door besmetting te voorkomen onder personen in leeftijdsgroepen die ten minste een derde van de gevallen uitmaakten en een belangrijke bron van infectie voor anderen uit de weg te ruimen. Een verdere stap in de stapsgewijze toepassing van routinematige vaccinatie van kinderen was mogelijk omdat gebieden met een consistent verhoogd percentage van hepatitis A konden worden geïdentificeerd die het merendeel van de gevallen hebben bijgedragen tot de nationale ziektelast (3). Tot op heden werd in de landen waar vaccinatie wordt aanbevolen, de ACIP-aanbevelingen van 1999 voor kinderen die in deze gebieden met een constant verhoogd percentage leven, voornamelijk uitgevoerd door middel van vrijwillige maatregelen.De National Immunization Survey 2004 onder kinderen van 24-35 maanden wees op een dekking van de eerste dosis van ongeveer 54% in landen waarvoor vaccinatie wordt aanbevolen, 27% in landen waarvoor het wordt overwogen, en 2% in de rest van het land (CDC, niet gepubliceerde gegevens, 2005). Hoewel beperkte informatie over trends beschikbaar is, vertegenwoordigen deze schattingen een toename van 2% tot3% in vergelijking met het voorgaande jaar (105). Theoretische modellen van de incidentiedynamica na introductie van een nieuw vaccin wijzen erop dat de incidentie opnieuw kan toenemen, hoewel tot welk niveau onbekend is (106). De eerste aanbevelingen hadden in eerste instantie betrekking op vaccinatie van personen in bevolkingsgroepen met een verhoogd risico op hepatitis A en, als eerste stap in de stapsgewijze strategie, op kinderen die in gemeenschappen met de hoogste ziektepercentages leven (2). De vaccinatie van personen in groepen met een verhoogd risico op hepatitis A (bijvoorbeeld reizigers) of de negatieve resultaten daarvan (bijvoorbeeld personen met chronische leverziekte) bood deze personen bescherming, maar had weinig effect op de nationale ziektepercentages omdat de meeste gevallen niet voorkwamen bij personen in deze groepen. Een decennium is verstreken sinds de eerste beschikbaarheid van vaccins tegen hepatitis A in de Verenigde Staten. Meerdere overwegingen maken dit een geschikt moment om de laatste stap in de stapsgewijze strategie te zetten, waardoor het vaccinatiebeleid van hepatitis A in overeenstemming wordt gebracht met dat van andere routinematig aanbevolen kindervaccins. Ten eerste is er in 2005 een vaccin tegen hepatitis A beschikbaar gekomen voor kinderen van 12 tot 23 maanden, waardoor dit vaccin kan worden opgenomen in het routinematige vaccinatieprogramma voor jonge kinderen. Ten tweede, omdat de ziektepercentages overal in de Verenigde Staten gelijk zijn, blijven er vragen over de geldigheid en ultieme duurzaamheid van de tussentijdse beperkte strategie. Voortzetting van dit beleid in het licht van de huidige hepatitis A-epidemiologie betekent dat vaccinatie van kinderen momenteel niet wordt aanbevolen voor de gebieden met de hoogste algemene en leeftijdsspecifieke incidentie van ziekten. In de Verenigde Staten wordt alleen het plasma gebruikt dat negatief is getest op het hepatitis B-oppervlakte-antigen (HBsAg), het antilichaam tegen het humaan immuundeficiëntievirus (hiv) en het anti-stof tegen het hepatitis C-virus (HCV) voor de productie van IG. Daarnaast vereist FDA dat het proces voor de productie van IG een virusinactivatiestap omvat of dat de eindproducttests negatief zijn voor het HCV- RNA door PCR. De anti-HAV-concentraties verschillen tussen de IG-lotjes en er zijn in de afgelopen 30 jaar iets lagere concentraties waargenomen, waarschijnlijk vanwege de dalende prevalentie van eerdere HAV-besmetting onder de plasmadonoren (108). Er is echter geen klinische of epidemiologisch bewijs van verminderde bescherming waargenomen. De concentratie van IgG-anti-HAV, bereikt na behandeling met IG, ligt beneden het detectieniveau van het merendeel van de commercieel beschikbare diagnostische tests (111). Wanneer toegediend voor preventie, geeft 1 dosis van 0,02 ml/kg IM bescherming gedurende minder dan 3 maanden, en 1 dosis van 0,06 ml/kg IM bescherming gedurende 3-5 maanden (tabel 1). Wanneer toegediend binnen 2 weken na een blootstelling aan HAV (0,02 ml/kg IM), IG is 80%-90% effectief bij het voorkomen van hepatitis A. De werkzaamheid is het grootst wanneer IG wordt toegediend in de incubatieperiode; wanneer toegediend later in de incubatieperiode, kan IG alleen de klinische expressie van HAV-infectie verminderen (11 weken na een blootstelling aan HAV (0,02 ml/kg IM). Voor het gebruik van IG, een geschikte spiermassa (d.w.z. de deltoïde of gluteale spier) moet worden gekozen waarin een aanzienlijk volume kan worden geïnjecteerd, waarbij gebruik moet worden gemaakt van een naaldduur die geschikt is voor de leeftijd en de grootte van de persoon. Als een bilspier wordt gebruikt, moet het centrale gedeelte van de bil worden vermeden; alleen het bovenste buitenste kwadrant dient te worden gebruikt, en de naald dient van voor naar buiten gericht te worden om de kans op letsel aan de schedelzen te minimaliseren (113). Ernstige bijwerkingen van IG zijn zeldzaam. Anafylaxis is gemeld na herhaalde behandeling aan personen met een bekende immunoglobuline A (IgA) tekort; dus, IG mag niet aan deze personen worden toegediend (114). Zwangerschap of lactatie is geen contra-indicatie voor de behandeling van IG. De behandeling van MMR dient te worden uitgesteld gedurende > 3 maanden en het vaccin met varicella gedurende > 5 maanden na het gebruik van IG voor de profylaxe van hepatitis A. Indien IG wordt toegediend gedurende 2 weken na de behandeling van MMR of na 3 weken na de behandeling van het vaccin met varicella, mag de behandeling van MMR niet worden uitgesteld, tenzij de voordelen van IG-behandeling de voordelen van vaccinatie (113,115) overschrijden. Indien IG wordt toegediend gedurende 2 weken na de behandeling van MMR of gedurende 3 weken na de behandeling van het vaccin met varicella, dient de persoon opnieuw te worden toegediend, maar niet eerder dan 3 maanden na de behandeling van IG voor het vaccin met varicella (113). De vaccins met HAV-antigenen die momenteel in de Verenigde Staten een vergunning hebben, zijn de mono-antigenvaccins HAVRIX ® (vervaardigd door GlaxoSmithKline, Rixensart, België) en VAQTA ® (vervaardigd door Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, New Jersey) en het combinatievaccin TWINRIX ® (bevat zowel HAV-antigenen als HBV-antigenen; vervaardigd door GlaxoSmithKline). Giftig-hepatitis A-vaccins worden bereid met methoden die vergelijkbaar zijn met die welke gebruikt worden voor het geïnactiveerd poliovirusvaccin (120,121). Cel-culture-adjusted virus wordt in humane fibroblasten, gezuiverd uit cellysaten door ultrafiltratie en uitsluiting gelchromatografie of andere methoden, geïnserteerd met formaline, en geadsorbeerd aan een aluminum hydroxide-adjuvante; 2-fenoxyethanol wordt gebruikt als conserveermiddel voor HAVRIX en TWINRIX, en VAQTA is geformuleerd zonder conserveermiddel. Voor HAVRIX en TWINRIX wordt het antigeengehalte van het uiteindelijke waterige product bepaald door reactiviteit in een kwantitatieve immuunassay voor HAV-antigen, en wordt de uiteindelijke potentie van het vaccin (per dosis) uitgedrukt als enzym-linked-imburant assay (ELISA) eenheden (EL.U.). Voor VAQTA wordt het antigeen-gehalte uitgedrukt als eenheden (U) van HAV-antigen. Hepatitis A-vaccin dient te worden opgeslagen en overgebracht bij temperaturen van 35,6 graden F-46,4 graden F (2°C-8 graden C) en mag niet worden bevroren. De reactogeniteit en de immunogeniteit van HAVRIX na opslag bij 98,6 graden F (37 graden C) gedurende 1 week en het stabiliteitsprofiel van VAQTA bij opslag bij deze temperatuur > 12 maanden verschillen echter niet van die van vaccins die bij de aanbevolen temperatuur zijn opgeslagen (122; Merck & Co., Inc., niet gepubliceerde gegevens, 1996). Voor personen van 12 maanden tot 18 jaar, 720 EL.U. per dosis in een 2-dosesschema, en voor personen van > 18 jaar, 1440 EL.U. per dosis in een 2-dosesschema (tabel 3) is een kinderformulering van 360 EL.U. per dosis, toegediend in een 3-dosesschema, niet meer beschikbaar. TWINRIX is een gecombineerd vaccin tegen hepatitis A en hepatitis B dat 720 EL.U. bevat van het hepatitis A-antigen (de helft van de dosis voor volwassenen van HAVRIX) en 20 mcg van het recombinant-Hepatitis B-oppervlakteantigen-eiwit (hetzelfde vaccin als de dosis voor volwassenen van ENGERIX-B) (tabel 4). De primaire vaccinatie bestaat uit 3 doses, toegediend op een schema van 0-, 1- en 6 maanden, hetzelfde schema als dat gewoonlijk wordt gebruikt voor het mono-antigen-Hepatitis B-vaccin. TWINRIX bevat aluminiumfosfaat en aluminiumhydroxide als adjuvans en 2-fenoxyethanol als conserveermiddel. Na 3 doses TWINRIX zijn de antilichaamreacties op beide antigenen gelijk aan de reacties die worden gezien nadat de mono-antigenvaccins apart worden toegediend op standaardschema' s (123,124). Detectie van anti-HAV na vaccinatie. De concentraties van antistof die bereikt worden na passieve overdracht door IG of actieve inductie door vaccinatie zijn 10 tot 100 maal lager dan die na natuurlijke infectie en kunnen lager zijn dan het detectieniveau van bepaalde commercieel beschikbare kenmerkende onderzoeken (111). Om lagere concentraties van anti-stof te meten, werden gevoeligere immuunassays ontwikkeld voor immunogeniteitsstudies die nauwer correleren met neutraliserende anti-stoftests (111). De anti-HAV-concentraties worden gemeten in vergelijking met een referentie-immune reagens van de Wereldgezondheidsorganisatie en worden uitgedrukt als milli-International Units per milliliter (mIU/ml). De lagere detectiegrenswaarden waren doorgaans ongeveer 100 MIU/ml door niet-gemodificeerde commercieel beschikbare onderzoeken en 10 MIU/ml door meer gevoelige analyses. Een positieve anti-HAV-resultaat door een standaardtest geeft echter bescherming aan. De absolute ondergrens van de anti-HAV die nodig is om besmetting met HAV te voorkomen, is niet gedefinieerd. In-vitro-onderzoeken met behulp van het virus van de celcultuur, geven aan dat lage concentraties van anti-hav's (bijvoorbeeld 20 mIU/ml, of >33 mIU/ml in recentere studies, gemeten met gemodificeerde enzyme-immunoassays, en studies uitgevoerd met VAQTA, niveaus hebben gebruikt > 10 mIU/ml zoals gemeten met een gemodificeerde radio-immunoassay (127.128) Immunogeniciteit bij volwassenen. Alle goedgekeurde vaccins zijn sterk immunogeniciteit bij personen > 18 jaar oud wanneer toegediend volgens de aanbevolen schema's (128)(129)(130). Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over de timing van het optreden van neutraliserende antistoffen. Bij een monster van geïnfecteerde personen was 54%-62% positief voor het neutraliseren van antistoffen 14 dagen na de eerste dosis en 94%-100% positief op 1 maand (128; GlaxoSmithKline, niet gepubliceerde gegevens, 1994). Immunogeniciteit bij kinderen en Adolescenten. Beide vaccins zijn zeer immunogeniciteit wanneer ze worden toegediend aan kinderen en jongeren volgens meerdere schema' s; 97% - 100% van de personen van 2 tot 18 jaar had beschermende niveaus van antistof 1 maand na de eerste dosis, en 100% had beschermende niveaus 1 maand na de tweede dosis, met hoge GMC' s (128)(129)(130)(131)(132)(133). Uit de beschikbare gegevens blijkt dat geïnactiveerde vaccins tegen hepatitis A bij kinderen in de leeftijd van minder dan 2 jaar die geen passief verworven maternale antistoffen hebben. Al deze baby's die een vaccin tegen hepatitis A kregen, hadden vervolgens beschermende antistofconcentraties, waarbij de definitieve GMC's verschillend waren afhankelijk van de dosering en het schema (135)(1336)(1337)(138)(139). Zuigelingen met passief verworven maternale antistoffen hadden een verminderde GMC na vaccinatie (zie Factoren geassocieerd met verminderde immunogeniciteit) (135,1336). De werkzaamheid van HAVRIX werd geëvalueerd in een dubbelblinde, gecontroleerde, randomiseerde klinische studie uitgevoerd in Thailand onder ongeveer 40.000 kinderen van 1 tot 16 jaar die leefden in dorpen met een hoge mate van hepatitis A (117). Na 2 doses vaccin (360 EL.U. per dosis) die één maand na elkaar werden toegediend, was de werkzaamheid van vaccin tegen klinische hepatitis A 94% (95% betrouwbaarheidsinterval 79%-99%). Een dubbelblinde, placebogecontroleerde, randomiseerde klinische studie met VAQTA werd uitgevoerd onder ongeveer 1.000 kinderen in de leeftijd van 2 tot 16 jaar die leefden in een New Yorkse gemeenschap met een hoge mate van hepatitis A (118). De eerste studies waren gericht op gemeenschappen met de historisch hoogste Hepatitis A-percentages, zoals Alaska Native and American Indian Communitys. Demonstratieprojecten die kort nadat er Hepatitis A-vaccins beschikbaar waren gekomen, hebben aangetoond dat routinematige vaccinatie van kinderen in deze gemeenschappen haalbaar was en dat, toen relatief hoge vaccinatiepercentages werden bereikt en voortgezet, de aanhoudende epidemieën werden onderbroken en de ziektegevallen werden voortgezet (145)(144)(147). Na de publicatie in 1996 van ACIP-aanbevelingen voor de routinematige vaccinatie van kinderen in deze gebieden, gaven onderzoeken aan dat de vaccindekking onder voorschoolse en schoolgaande American Indian Indian en Alaska Native kinderen 50%-80% bedroeg, wat suggereert dat de aanbevelingen werden uitgevoerd (2,49). In vergelijking met het begin van het decennium was 97% lager dan in de Verenigde Staten (49), dit lage percentage is in de daaropvolgende jaren gehandhaafd gebleven; het percentage van 2004 was 0,1 per 100.000 inwoners onder de Amerikaanse Indianen en de Alaska-Indiërs was het laagste percentage van elke raciale/etnische bevolking (5). Uit onderzoek met chimpansees is gebleken dat bij patiënten met een hepatitis A-virus, die kort na de blootstelling (141) werden toegediend, geen gevallen van hepatitis A konden voorkomen, omdat de incubatieperiode van hepatitis A 50 dagen kan zijn. In een beperkt willekeurig onderzoek hebben onderzoekers vastgesteld dat het hepatitis A-vaccin 79% werkzaam was in de preventie van IgM-anti-HAV-positiviteit na blootstelling aan hepatitis A bij huishoudelijk gebruik vergeleken met geen enkele behandeling. De resultaten van een adequaat opgezet klinische onderzoek waarin de werkzaamheid van het vaccin na blootstelling van het vaccin met die van IG werd vergeleken, zijn echter noodzakelijk om vast te stellen of het vaccin met een hepatitis A-vaccin zonder IG kan worden aanbevolen om de werkzaamheid van het vaccin na blootstelling te voorkomen (144). De resultaten van een demonstratieproject in Butte County, Californië, hebben aangetoond dat de totale incidentie aanzienlijk kon worden verminderd bij bevolkingsgroepen met een consistent verhoogd percentage hepatitis A met een programma van continue routinematige vaccinatie van kinderen dat vrij bescheiden was (148). Tijdens het 6 jaar durende project kreeg 66% van de ongeveer 45.000 in aanmerking komende kinderen van > 2 jaar >1 dosis van het hepatitis A-vaccin; het aantal gemelde gevallen daalde 94%, en de vier gevallen die in 2000 in het laatste jaar van het project werden gemeld, waren het laagste aantal gevallen dat ooit in het graafschap werd gemeld sinds het gebruik van de hepatitis-bewaking in 1966. Na publicatie van de aanbevelingen van ACIP uit 1999 voor de routinematige vaccinatie van kinderen die in 17 staten wonen met een consistent verhoogd percentage van hepatitis A, is het percentage 2003 (2,5 gevallen per 100.000 patiënten) in deze landen gedaald met ongeveer 88% vergeleken met het gemiddelde percentage (11,1 gevallen per 100.000 patiënten) tijdens de referentieperiode van voor de vaccinatie, waarop de aanbevelingen waren gebaseerd (4). De percentages tussen regio's met en zonder algemene aanbevelingen voor de routinematige vaccinatie van kinderen zijn nu ongeveer gelijk (Figuur 5). Vergeleken met 1990-1997 zijn de percentages van kinderen van 2 tot 18 jaar het hoogst gedaald en het percentage gevallen onder kinderen is gedaald van 35% tot 19%. Uit de beschikbare informatie over het gebruik van het vaccin blijkt dat de waargenomen daling van het aantal kinderen met een bescheiden vaccindekking is bereikt, wat wijst op een sterk effect op de immuniteit van de veestapel (105,150). De daling van het aantal volwassenen wijst er ook op dat de vaccinatie van kinderen in andere leeftijdsgroepen via de immuniteit van de veestapel zou kunnen zijn verminderd. Alle 31 volwassenen die 3 doses HAVRIX (720 EL.U. per dosis kregen op 0-, 1- en 6-maanden intervallen) hadden anti-HAV-concentraties >15 mIU/ml 12 jaar na de eerste dosis (153). Tien jaar na vaccinatie werden alle 307 volwassenen die 2 doses van 1,440 EL.U. van HAVRIX kregen toegediend, anti-HAV-concentraties >20 mIU/ml (154). De beschermende anti-HAV-concentraties werden nog steeds waargenomen bij 544 (99%) van 549 kinderen die 5-6 jaar na de behandeling van VAQTA werden geëvalueerd (155). Uit een recente evaluatie is gebleken dat schattingen van de persistentie van anti-HAV op basis van kinetische modellen van de afname van anti-HAV voor een periode van >25 jaar aanwezig konden zijn bij volwassenen en >14-20 jaar bij kinderen (156). In het langste vervolgonderzoek dat tot nu toe is gepubliceerd, zijn er geen gevallen van hepatitis A waargenomen bij kinderen die gedurende 9 jaar na vaccinatie (157) zijn onderzocht. Uit de resultaten van meerdere studies blijkt dat onder volwassenen die een vaccin tegen hepatitis A kregen toegediend volgens een schema dat de twee momenteel goedgekeurde vaccins mixte, het percentage dat vervolgens beschermende antistofconcentraties had, niet verschilde van dat van volwassenen die volgens de goedgekeurde schema's werden vaccineerd, en dat de uiteindelijke GMC's hoog waren (158/159). Hoewel het gebruik van de vaccins volgens het goedgekeurde schema de voorkeur verdient, op basis van de vergelijkbare immunogeniciteit van beide vaccins bij volwassenen en kinderen, geven deze gegevens aan dat de twee merken van het hepatitis A-vaccin als verwisselbaar kunnen worden beschouwd. In één studie, 85 (97%) van 88 personen van > 18 jaar die 1 dosis VAQTA (50 U) hadden gekregen, was de anti-HAV-spiegel > 10 mIU/ml 18 maanden later. Geen van hen rapporteerde een voorgeschiedenis van hepatitis A, en allen reageerde op een tweede dosis. De definitieve GMC's waren niet verschillend in vergelijking met personen die volgens een 0-, 6-maands schema (160) werden vaccineerd. anti-HAV-concentraties (162). Er is belangstelling geuit voor het gebruik van het vaccin tegen het gebruik van het hepatitis A-virus om de aanhoudende epidemieën in de hele gemeenschap te onderbreken door kinderen te vaccineren in deze bevolkingsgroepen, maar de strategie is moeilijk uitvoerbaar gebleken: de dekking van de eerste dosis was doorgaans laag (20%-45%), en de gevolgen van vaccinatie waren altijd beperkt tot vaccinatiegroepen die niet het merendeel van de gevallen vertegenwoordigden (59). De aanwezigheid van passief verworven anti-HAV op het moment van vaccinatie lijkt de immuunreactie te verminderen. De behandeling van IG gelijktijdig met de eerste dosis van het vaccin met hepatitis A verminderde niet het percentage volwassenen dat vervolgens beschermende anti-HAV-waarden had in vergelijking met volwassenen die alleen het vaccin met hepatitis A hadden gekregen, maar de GMC's van volwassenen die IG kregen, waren aanzienlijk lager dan de GMC's van volwassenen die alleen het vaccin met hepatitis A hadden toegediend (163.164). In het merendeel van de studies hadden alle baby's vervolgens beschermende niveaus van anti-HAV-vaccins, maar de uiteindelijke GMI's waren ongeveer een derde tot een tiende van die van baby's geboren aan anti-HAV-negatieve moeders en volgens hetzelfde schema vaccineerden. Baby's met passief verworven anti-HAV-vaccins hadden 6 jaar later aanzienlijk lagere concentraties anti-HAV-vaccins dan kinderen zonder passief verworven anti-HAV (165). Ondanks de lagere anti-stofconcentraties na de primaire reeks, hadden de meeste baby's met passief verworven anti-HAV-vaccins een anamnestische respons op een booster-dosis 1-6 jaar later (136.165166). Hepatitis A-vaccin met een standaard dosis en een standaardschema is immuun voor kinderen en volwassenen met een HIV- infectie. De patiënten met een hogere CD4-tellingen (300 cellen/mm 3) reageren bijna net zo goed als personen die niet immuungecompromitteerd zijn, maar volwassenen met een lagere CD4-telling kunnen minder beschermende concentraties van antistof krijgen. Na vaccinatie ontwikkelde zich bij 61%-87 % van de HIV-geïnfecteerde volwassenen (169)(170)(171) en bij 100% van 32 HIV-geïnfecteerde kinderen (172). Een lager aantal CD4-cellen op het moment van vaccinatie, maar niet het aantal CD4-cellen nadir, werd geassocieerd met een gebrek aan respons, wat erop wijst dat een vaccinatie met een zeer actieve antiretrovirale therapie zou kunnen leiden tot herstel van het vermogen om te reageren op vaccinatie (173). De vaccinatie van kinderen of volwassenen met chronische leverziekte van virus- of non-virale etiologie leidde tot seroprotectiepercentages die vergelijkbaar waren met die welke werden waargenomen bij gezonde volwassenen, maar voor elke groep patiënten met chronische leverziektes waren de concentraties van de laatsten aanzienlijk lager dan voor gezonde volwassenen (174)(175)(177)(177)(178)(179). De immunogeniciteit bij patiënten met levertransplantaten varieerde tussen de onderzoeken. In één onderzoek reageerde geen van de acht patiënten die een levertransplantaat hadden gekregen op vaccinatie tegen hepatitis A; in een ander onderzoek reageerde slechts zes (26%) van de 23 patiënten met levertransplantaten (176,179). Uit beperkte gegevens blijkt dat de leeftijd de immunogeniteit van het vaccin tegen hepatitis A zou kunnen verminderen. In bepaalde studies was het percentage personen van > 40 jaar die beschermende antistofconcentraties hadden, vergelijkbaar met dat van personen van < 40 jaar, maar de eindconcentraties van het antistofmateriaal waren lager in de oudere leeftijdsgroep (130,(182)(183)(184) 184). Andere factoren die verband houden met een verminderde immunogeniteit van andere vaccins (bijvoorbeeld roken en zwaarlijvigheid) zijn niet geëvalueerd voor de momenteel goedgekeurde formuleringen van het vaccin tegen hepatitis A. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de responspercentages voor hervaccinatie onder personen die niet op de primaire vaccinserie reageren. Uit beperkte gegevens van onder volwassenen uitgevoerde studies blijkt dat gelijktijdige behandeling van het vaccin met difterie, poliovirus (oraal en geïnactiveerd), tetanus, tyfoïde (beide mond- en implantaat), cholera, Japanse encefalitis, rabies of gelekoortsvaccins de immuunreactie op het vaccin niet vermindert of de frequentie van gemelde bijwerkingen niet verhoogt (185)(186)(187). Studies die erop wijzen dat het vaccin met hepatitis B gelijktijdig kan worden toegediend zonder de immunogeniteit van het vaccin te beïnvloeden of de frequentie van ongewenste voorvallen te verhogen, hebben geleid tot de licensuur van TWINRIX (188). Onderzoek onder baby's en jonge kinderen in de leeftijd van < 18 maanden heeft aangetoond dat gelijktijdige behandeling van het vaccin met difterie-tetanus-acellulaire pertussis (DTaP), haemophilus-india type b (Hib), hepatitis B, MMR, of geïnactiveerd poliovirusvaccins geen invloed heeft op de immunogeniteit en reactogeniciteit van deze vaccins(136,(189)(192)(192)(192). Gegevens over ongewenste voorvallen zijn afkomstig van prelicensure klinische studies over de gehele wereld, rapporten na de licensure van HAVRIX in Europa en Azië, andere postlicensure studies, en rapporten aan het nationale vaccin adverse events Reporting System (VAERS) na de licensure van HAVRIX en VAQTA in de Verenigde Staten. # Lokale reacties Ongeveer 50.000 personen werden in prelicensure klinische studies (190) HAVRIX toegediend. Er werden geen ernstige bijwerkingen definitief toegeschreven aan het hepatitis A-vaccin. Bij volwassenen waren de vaakst gemelde bijwerkingen die < 3 dagen na de 1,440-EL.U. dosis optraden pijn op de plaats van de injectie (56%), hoofdpijn (14%) en malaise (7%). Bij klinische onderzoeken bij kinderen waren de meest voorkomende bijwerkingen pijn op de plaats van de injectie (1440-EL.U.), voedselproblemen (8%), hoofdpijn (4%), en bijwerkingen na de behandeling van TWINRIX (4%). Ongeveer 10.000 personen werden VAQTA toegediend in prelicensure klinische studies en er werden geen ernstige bijwerkingen gemeld bij de deelnemers (192). Bij volwassenen waren de meest voorkomende bijwerkingen die zich gedurende minder dan 5 dagen na vaccinatie voordeden: gevoeligheid (53%), pijn (51%) en warmte (17%) op de plaats van de injectie en hoofdpijn (16%). Bij kinderen waren de meest voorkomende bijwerkingen pijn (19%), gevoeligheid (17%) en warmte (9%) op de plaats van de injectie. In één placebogecontroleerde studie onder kinderen verschilden de bijwerkingen niet wezenlijk van die bij de patiënten die placebo kregen (118). Naar schatting 1,3 miljoen personen in Europa en Azië werden vóór de licensuur van het vaccin in de Verenigde Staten in 1995 met HAVRIX in Europa en Azië vaccineerd. Er werden geen ernstige bijwerkingen gemeld bij ongeveer 40.000 kinderen die de 360-EL.U. dosis HAVRIX kregen toegediend in het onderzoek naar de beschermende werking (117). In een postlicensure-studie met 11.417 kinderen en 25.023 volwassenen die VAQTA kregen toegediend, werden geen ernstige bijwerkingen gemeld die werden beschouwd als geassocieerd met het gebruik van vaccin (Merck & Co., Inc., ongepubliceerde gegevens, 2005). Een gepubliceerde postlicensure-evaluatie van de veiligheid bij 2000 kinderen en volwassenen wees niet op ernstige bijwerkingen in verband met VAQTA (193). De meest voorkomende voorvallen waren koorts, reacties op de plaats van injectie, uitslag en hoofdpijn. De 871 meldingen van ernstige ongewenste voorvallen omvatten meldingen van het syndroom van Guillain-Barré, transaminitis, en idiopathische trombocytopenische purpura, die eerder waren beschreven in een gepubliceerde veiligheidsevaluatie, en aanvallen onder kinderen (194). De eventuele relatie tussen het vaccin en de gemelde ernstige voorvallen was niet duidelijk. Bij de oorspronkelijke veiligheidsevaluatie waren de gemelde bijwerkingen vergelijkbaar voor VAQTA en HAVRIX (194). De veiligheid van het vaccin zal worden beoordeeld via continue bewaking van gegevens van VARS en andere bewakingssystemen. Hepatitis A-vaccin mag niet worden toegediend aan personen met een voorgeschiedenis van een ernstige allergiereactie op een eerdere dosis van het hepatitis A-vaccin of op een vaccincomponent. De veiligheid van de vaccinatie met hepatitis A tijdens de zwangerschap is niet vastgesteld; omdat het hepatitis A-vaccin is geproduceerd met een geïnactiveerd HAV-vaccin, wordt verwacht dat de theoretische risico's voor de ontwikkelende foetus laag zijn. Het risico van vaccinatie moet worden afgewogen tegen het risico op hepatitis A bij zwangere vrouwen die een hoog risico lopen op blootstelling aan HAV. Omdat het hepatitis A-vaccin is geïnactiveerd, hoeven er geen speciale voorzorgsmaatregelen te worden genomen bij het vaccineren van personen met een immuuncompromiteit. De vaccinatie van een persoon die immuun is als gevolg van een eerdere infectie verhoogt het risico op ongewenste voorvallen niet. Bij bevolkingsgroepen die een hoog percentage van eerdere HAV-besmettingen hadden verwacht, kan pre-vaccinatietests worden overwogen om de kosten te verlagen door niet te vaccineren tegen personen die al immuun zijn. Testen van kinderen is niet geïndiceerd vanwege de verwachte lage verspreidingsgraad van besmettingen. Voor volwassenen moet de beslissing om te testen gebaseerd zijn op 1) de verwachte prevalentie van immuniteit, 2) de kosten van vaccinatie in vergelijking met de kosten van serologisch onderzoek (met inbegrip van de kosten van een extra bezoek), en 3) de waarschijnlijkheid dat tests niet interfereren met het begin van de vaccinatie. Onder de personen voor wie de pre-vaccinatietests waarschijnlijk het meest kosteneffectief zullen zijn, zijn volwassenen die ofwel voor langere tijd zijn geboren in of geleefd in geografische gebieden met een hoge of tussenliggende endemiciteit van hepatitis A (Figuur 4); oudere jongeren en volwassenen in bepaalde bevolkingsgroepen ( Amerikaanse Indiërs, Alaska Natives en Hispanics); en volwassenen in bepaalde groepen met een hoge preprevalentie van infectie (bijvoorbeeld gebruikers van injectiemiddelen); bovendien zou de preprevalentie onder alle oudere volwassenen hoog genoeg kunnen zijn om pre-vaccinatietests uit te voeren. De totale anti-HAV-prevalentie onder personen van > 40 jaar, bepaald door NhanES-III-tests, was >33% (50). Als de screeningskosten voor een derde van de kosten van de vaccinserie zijn, dan zouden pre-vaccinatietests van personen van >40 jaar oud waarschijnlijk kosteneffectief zijn. Post-vaccinatietests zijn niet geïndiceerd vanwege de hoge mate van vaccinreactie bij volwassenen en kinderen. Bovendien hebben niet alle testmethoden die in de Verenigde Staten zijn goedgekeurd voor routinematige diagnostiek, de gevoeligheid om lage anti-HAV-concentraties na vaccinatie te detecteren. Een andere economische analyse, die ook betrekking had op secundaire gevallen van huishoudelijke contacten van geïnfecteerde kinderen die vergelijkbare resultaten behaalden (1906) had, had betrekking op een analyse waarbij gebruik werd gemaakt van een Markov-model voor het volgen van een enkel geboortecohort van ongeveer 4 miljoen mensen vanaf de geboorte in 2005 tot de leeftijd van 95 jaar of de dood. Vergeleken met geen vaccinatie voor kinderen, zou een routinematige vaccinatie op de leeftijd van 1 jaar resulteren in 183.806 minder infecties en 32 minder sterfgevallen in elk cohort-cohort-cohort-cohort-cohort-cohort-cohort-cohorse-cohorse-cohorse-cohorse-cohorse-cohorse-cohorse-cohorse-cohorse-cohorse-cohorse-cohorse-cohorse-cohorse-cohorse-cohorse-cohorse-cohorse-cohorse-cohorse-cohorse-cohorse. Aanbevelingen voor het gebruik van Hepatitis A-vaccin en Immuun-Globulin Bescherming tegen HAV-besmetting De volgende aanbevelingen voor Hepatitis A-vaccins zijn bedoeld om de ziekte en sterfte van hepatitis A in de Verenigde Staten verder te verminderen en mogelijke eliminatie van HAV-overdracht mogelijk te maken. Hepatitis A-vaccin wordt routinematig aanbevolen voor kinderen, voor personen die een verhoogd risico lopen op infectie en voor personen die immuniteit willen krijgen. De vaccinatie moet worden uitgevoerd volgens de voorgeschreven schema's (tabel 2 en 3) en moet worden geïntegreerd in het routinematige vaccinatieschema voor kinderen van 2 jaar en ouder. Kinderen die niet op basis van de leeftijd van 2 jaar zijn vaccineerd, kunnen bij latere bezoeken worden vaccineerd. - Staten, provincies en gemeenschappen met reeds bestaande vaccinatieprogramma's tegen hepatitis A voor kinderen van 2 tot 18 jaar worden aangemoedigd om deze programma's te handhaven. In deze gebieden moeten nieuwe inspanningen gericht op de routinematige vaccinatie van kinderen van 1 jaar en ouder worden versterkt, niet ter vervanging van lopende programma's gericht op een bredere populatie van kinderen. - In gebieden zonder bestaande vaccinatieprogramma's tegen hepatitis A kunnen nieuwe, niet-gevaccineerde kinderen van 2 tot 18 jaar worden overwogen. De eerste dosis van het vaccin moet worden toegediend zodra de reis wordt overwogen. Reizigers die een vaccin krijgen toegediend, kunnen geacht worden binnen 4 weken na de eerste vaccindosis beschermd te zijn. De personen die een mono-antigen-hepatitis A-vaccin krijgen toegediend, hebben vaak 2 weken na de eerste vaccindosis een aantoonbaar anti-HAV-vaccin; het percentage personen dat op 2 weken na het gebruik van lagere vaccindoses kan lager zijn (bijvoorbeeld in TWINRIX); er zijn echter geen gegevens beschikbaar over het risico op hepatitis A bij personen die 2-4 weken vóór het vertrek worden vaccineerd. Voor de bescherming op lange termijn is de voltooiing van de vaccinreeks volgens het goedgekeurde schema (tabel 2-4) noodzakelijk. Alle gevoelige personen die naar landen reizen of werken met een hoge of tussenliggende hepatitis A-endemiteit (Figuur 4) moeten vóór vertrek worden vaccineerd of IG ontvangen voordat zij vertrekken (tabel 1-4). Hepatitis A-vaccin op de juiste leeftijd verdient de voorkeur (tabel 2-4). Pre-vaccinatietests dienen te worden overwogen voor oudere reizigers of jongere personen in bepaalde bevolkingsgroepen (zie Pre-vaccinatie Serologic Testing for Susceptibility). Reizigers naar Australië, Canada, West-Europa, Japan, of Nieuw-Zeeland (d.w.z. landen waar de endemiciteit laag is) lopen geen groter risico op besmetting dan personen in de Verenigde Staten. Gegevens zijn niet beschikbaar over het risico voor patiënten die naar bepaalde gebieden van het Caribisch gebied reizen, hoewel vaccin of IG in overweging moet worden genomen als zij naar gebieden met twijfelachtige sanitaire voorzieningen worden genomen. Reizigers met een allergie voor een vaccincomponent of die ervoor kiezen geen vaccin te krijgen, dienen een eenmalige dosis IG (0,02 ml/kg) te krijgen, die gedurende maximaal 3 maanden effectieve bescherming biedt tegen hepatitis A (tabel 1). Reizigers met een reisperiode van >2 maanden dienen IG toegediend te krijgen op 0,06 ml/kg; de behandeling moet herhaald worden als de reisperiode >5 maanden bedraagt (tabel 1). # MSM (beide jongeren en volwassenen) moet vaccineren. Pre-vaccinatietests zijn niet geïndiceerd voor vaccinatie van jongeren en jonge volwassenen in deze populatie, maar kunnen gerechtvaardigd zijn voor oudere volwassenen (zie Pre-vaccinatie Serologisch Testen op gevoeligheid). Uit studies is gebleken dat de meerderheid van de MSM-patiënten een hepatitis A-vaccin zou accepteren indien aanbevolen door hun providers (53). De noodzaak kan afhangen van de specifieke kenmerken van de populatie van drugsgebruikers, waaronder het type en de duur van het gebruik van geneesmiddelen voor adolescenten. De providers zouden een grondige geschiedenis moeten hebben om patiënten te identificeren die gebruik maken van of risico lopen op het gebruik van illegale drugs en zouden baat kunnen hebben bij vaccinatie tegen hepatitis A. Er moet rekening worden gehouden met implementatiestrategieën om barrières uit de weg te ruimen en de dekking te vergroten (b.v. het gebruik van permanente orders). Gevoelige personen die een stollingsfactor-concentraten, met name met een solvent-detergent-behandeling, toegediend krijgen, moeten een vaccin tegen hepatitis A krijgen. Veranderingen in de bereidingswijze van de stollingsfactor en screening van donoren hebben het risico op hepatitis A voor de ontvangers van stollingsfactoren aanzienlijk verminderd. De frequentie van grote uitbraken in de gehele gemeenschap is aanzienlijk afgenomen sinds de toepassing van de aanbevolen vaccinatieprogramma's voor hepatitis A bij kinderen. De toepassing van de aanbevelingen in dit verslag moet het voorkomen van uitbraken verder verminderen. Als er overal in de gemeenschap uitbraken voorkomen, kan versnelde vaccinatie worden beschouwd als een aanvullende controlemaatregel. Een beperkt aantal uitbraken, met name bij volwassenen met een verhoogd risico (b.v. illegale drugsgebruikers of MSM), zal waarschijnlijk blijven voorkomen totdat er een hogere vaccindekking wordt bereikt in deze bevolkingsgroepen. Vaccinatieprogramma's voor de bestrijding van deze uitbraken waren moeilijk in te voeren. Programma's voor de bestrijding van uitbraken van HIV A onder gebruikers van illegale drugs, met name methamfetamine, die gericht waren op vaccinatie in county-gevangenissen en soortgelijke plaatsen (bijvoorbeeld door de rechtbank georganiseerde afleidingsprogramma's) hebben een beperkt succes opgeleverd, althans wat betreft de verstrekking van vaccin (57). Er zijn beperkte gegevens over de rol van het hepatitis A-vaccin bij de bestrijding van uitbraken in deze instellingen. Als uitbraken in de kinderopvangcentra worden erkend, is het gebruik van IG, zoals aanbevolen, doeltreffend voor het beperken van de overdracht aan werknemers en gezinnen van deelnemers (zie Postexposure Prophylaxis with IG). Eerder niet-gevaccineerde kinderen die postexposure profylaxe met IG krijgen, moet ook het hepatitis A-vaccin worden toegediend. Een nationale economische analyse kwam tot de conclusie dat routinematige vaccinatie van alle voedselverwerkers niet economisch zou zijn vanuit het perspectief van een maatschappelijke of restauranteigenaar (197), maar om de frequentie van de evaluaties van voedselverwerkers met hepatitis A te verminderen en de noodzaak van postexposure profylaxe van beschermheren, kan overwogen worden om werknemers te vaccineren die werken in gebieden waar de overheid en de particuliere werkgevers bepalen dat een dergelijke vaccinatie geschikt is. Etenverwerkers die een vaccin krijgen met hepatitis A moeten worden voorzien van een registratie van de vaccinatie. Degenen die niet geïnformeerd worden over de tekenen en symptomen van hepatitis A en onderwezen voedselbereidingspraktijken die het risico op fecale besmetting verminderen. Mensen die onlangs aan HAV zijn blootgesteld en die niet eerder een hepatitis A-vaccin hebben gekregen, moeten zo snel mogelijk een eenmalige dosis IG (0,02 ml/kg) krijgen toegediend. De werkzaamheid, indien > 2 weken nadat de blootstelling is vastgesteld, is niet nodig. De patiënten die 1 dosis van het hepatitis A-vaccin hebben gekregen na > 1 maand voorafgaand aan de blootstelling aan HAV, hebben geen IG nodig. Omdat de diagnose van hepatitis A niet betrouwbaar is, wordt een serologisch bewijs van de HAV-infectie bij indexpatiënten aanbevolen door middel van een IgM-anti-HAV-test alvorens contactpersonen te behandelen na de blootstelling. Als een vaccin tegen hepatitis A wordt aanbevolen voor een persoon die IG krijgt toegediend (b.v. een persoon met een recente blootstelling, maar ook een indicatie voor vaccinatie), kan het gelijktijdig worden toegediend met IG op een afzonderlijke anatomische plaats. In tegenstelling tot IG is het vaccin voor hepatitis A niet toegestaan om na blootstelling te worden gebruikt. De afronding van studies waarin IG wordt vergeleken met het hepatitis A-vaccin voor preventie na blootstelling is noodzakelijk voordat het vaccin in deze situatie kan worden aanbevolen. IG moet worden toegediend aan eerder niet-gevaccineerde personen in de volgende situaties. GI moet worden toegediend aan alle voorheen niet-gevaccineerde huishoudens en seksuele contacten tussen personen met serologisch bevestigde hepatitis A. Bovendien moeten personen die illegale geneesmiddelen hebben gedeeld met een persoon die serologisch bevestigde hepatitis A heeft gekregen. Als één of meerdere gevallen van hepatitis A bij kinderen of werknemers worden erkend, of als er twee of meer gevallen van patiënten in het centrum van de patiënt worden erkend, moet IG alleen worden toegediend aan klaslokale contacten van een indexpatiënt. Bij een uitbraak (d.w.z. gevallen van hepatitis A bij drie of meer gezinnen) moet IG ook worden overwogen voor leden van huishoudens die kinderen hebben (centrumbezoekers) in luiers. Hepatitis Een vaccin kan tegelijkertijd worden toegediend met IG voor kinderen die postexposering in kinderopvangcentra krijgen. Als een voedselverlener een diagnose krijgt van de hepatitis A, moet IG worden toegediend aan andere voedselverwerkers in hetzelfde bedrijf, omdat het onwaarschijnlijk is dat de overdracht van veelgebruikte middelen aan de beschermheren IG aan de beschermheren doorgaans niet wordt aangegeven, maar kan worden overwogen als 1) gedurende de periode waarin de voedselverhandeler waarschijnlijk besmet zou zijn geweest, de voedselverzorger zowel direct na het koken ongekookte levensmiddelen of levensmiddelen behandelde als diarre of slechte hygiënische praktijken had, en 2) beschermheren kunnen worden geïdentificeerd en behandeld, waarbij herhaalde blootstelling aan HAV kan hebben plaatsgevonden (bijvoorbeeld institutionele cafetaria's), kan een sterkere overweging van het IG-gebruik gerechtvaardigd zijn. In geval van een gemeenschappelijke bronuitbraak, mag IG niet aan blootgestelde personen worden toegediend nadat gevallen zijn begonnen omdat de periode van 2 weken gedurende welke IG effectief is overschreden. IG wordt niet routinematig aangegeven wanneer een enkel geval zich voordoet in een lagere of middelbare school, een kantoor of andere werkomgeving en de bron van besmetting buiten de school of werkomgeving. Ook wanneer een persoon met een hepatitis A wordt toegelaten tot een ziekenhuis, dient het personeel niet routinematig te worden behandeld met IG; in plaats daarvan dient de aandacht te worden gevestigd op zorgvuldige hygiënische praktijken. IG moet worden toegediend aan personen die nauw contact hebben met patiënten met een index als een epidemiologisch onderzoek aangeeft dat HAV-overdracht heeft plaatsgevonden onder studenten op school of tussen patiënten of tussen patiënten en personeel in een ziekenhuis. CDC is erkend door de Accreditation Council for Continuing Medical Education, voor permanente medische opleiding van artsen. CDC wijst deze educatieve activiteit aan voor maximaal 2,5 uur in categorie 1 krediet voor de erkenning van de AMA-arts. CDC is door de International Association for Continuing Education and Training goedgekeurd als erkende provider van permanente educatie en scholingsprogramma's. CDC zal 0,2 permanente educatie-eenheden toekennen aan deelnemers die deze activiteit succesvol kunnen voltooien. (CNE) Deze activiteit voor 2,8 contacturen wordt verstrekt door het CDC, dat is erkend als provider van permanente educatie in de verpleegkundigen door de commissie voor erkenning van het American Nurses Credentialing Centre. Dit rapport bevat bijgewerkte aanbevelingen van het Raadgevend Comité voor Immuniseringspraktijken (ACIP) met betrekking tot vaccinatie ter voorkoming van besmetting met het hepatitis A-virus (HAV) in de Verenigde Staten.Het doel van dit rapport is de klinische praktijk en beleidsontwikkeling in verband met de preventie van HAV-besmetting te begeleiden. Na voltooiing van deze educatieve activiteit moet de lezer in staat zijn om 1) aanbevelingen voor de routinematige vaccinatie van kinderen met hepatitis A in de Verenigde Staten te identificeren, 2) de epidemiologie van hepatitis A in geselecteerde gebieden van de Verenigde Staten te beschrijven na implementatie van ACIP's 1996 en 1999 aanbevelingen voor het gebruik van het vaccin tegen hepatitis A, 3) de primaire doelgroepen voor routine-hepatitis A-vaccins te beschrijven, en 4) de kenmerken van momenteel goedgekeurde vaccins met hepatitis A te beschrijven.

67bb54a24ecaef2340b2541520a823c4684e3622

cdc

Als preventiebureau van het land streeft het CDC ernaar om zijn visie op "gezonde mensen in een gezonde wereld" te verwezenlijken... door middel van preventie". Voor vrouwen betekent dit dat er gewerkt moet worden aan een beter begrip van de gezondheidsproblemen die een ongunstige weerslag hebben op vrouwen, die niet in verhouding staan tot de situatie van vrouwen, die alleen bij vrouwen voorkomen, of rechtstreeks gevolg hebben aan de resultaten van zwangerschap. De gezondheid van vrouwen heeft zich in eerste instantie geconcentreerd op de puberteit, de zwangerschap en de menopauze. De gezondheid van vrouwen wordt nu als een breed aandachtspunt erkend en verdient aanvullende aandacht en studie, waarbij niet alleen chronische omstandigheden, maar ook individuele lifestyle keuzes en milieu- en organisatiefactoren in aanmerking worden genomen. - Preventie is een essentieel onderdeel voor het behoud van de gezondheid. - MMWR 31 maart 2000 Inhoudelijke vermindering van de waterval en de daaruit voortvloeiende hiepbreuken onder oudere vrouwen. Niets - de wetenschap blijft de maatregelen op het gebied van de volksgezondheid versterken en ondersteunen op individueel, lokaal en nationaal niveau. - Hoewel er veel vooruitgang is geboekt op het gebied van de gezondheid van vrouwen ter vermindering van morbiditeit en sterfte, moet er meer onderzoek naar de preventie worden gedaan. - De volksgezondheid heeft betrekking op elke fase van ons leven: hoe we leven, werken en spelen. Of het nu gaat om thuis, letsels in verband met vrijetijdsbesteding of werk gerelateerde activiteiten, screening op toxoplasmose, of de uitvoering van een programma voor vroegtijdige opsporing, preventie speelt een cruciale rol. Onze partners in preventie (bijvoorbeeld andere gezondheidsinstellingen, bedrijven, onderwijs, gemeenschappen en individuen) spelen ook een cruciale rol door het ontwikkelen en uitvoeren van preventiestrategieën en -beleid en door het bevorderen van gezonde leefomgevingen. Na de evaluatie van elk van deze verslagen, onderzoekt u de huidige praktijken die van invloed zijn op de gezondheid van vrouwen waar u woont, werkt en speelt. Zijn er mogelijkheden voor verbetering? Als de kosten in verband met ziekte, handicap en letsel blijven toenemen, wordt de rol van preventie om de gezondheid in stand te houden steeds kritischer. Preventie is gericht op gezond blijven en welzijn en preventie werken voor vrouwen. # Yvonne Green Associate Director Office on Women's Health # TOEPASSINGSGEBIED OF THE PROBLEM Falls zijn de belangrijkste oorzaak van letsels en handicaps bij personen van 365 jaar en ouder. In de Verenigde Staten, een van de drie oudere volwassenen valt elk jaar (2,3 jaar). In 1997 zijn bijna 9000 mensen van 365 jaar en ouder overleden aan vallen (4 jaar). In de loop van de periode 1988-1996 is het aantal ziekenhuisopnames voor heupbreuken gestegen van 230.000 tot 340.000 (Figuur 1). In 1996 kwam 80% van de opnames voor heupbreuken voor vrouwen (8 ). In de loop van 1988-1996 is het percentage ziekenhuisopnames voor heupbreuken aanzienlijk gestegen, van 972 per 100.000 tot 1356; voor mannen is het percentage ziekenhuisopnames voor hipbreuken voor personen in de leeftijd van 365 jaar aanzienlijk hoger dan voor mannen (9 ) In de periode 1988-1996 is het percentage ziekenhuisopnames voor vrouwen aanzienlijk gestegen, van 972 per 100.000 tot 1,356; voor mannen (9 ) Het doel van gezonde mensen 2010 is de hipbroken ziekenhuisopname bij vrouwen in de leeftijd van 365 jaar tot 879 per 100.000 jaar terug te brengen tot niet meer dan 80.000 jaar (doelstelling 15-28a). In 1996 was het ziekenhuisopnamecijfer voor blanke vrouwen in de leeftijd van 365 jaar 1,174 per 100.000 jaar, vijfmaal het percentage voor zwarte vrouwen (9 ). Een doelstelling van gezonde mensen 2010 is het verlagen van het ziekenhuisopnamecijfer voor hippe fracturen onder blanke vrouwen in de leeftijd van 365 jaar tot niet meer dan 932 per 100.000 jaar (doelstelling 15-28a). De algemene stijging van het ziekenhuisopnamecijfer voor hippe fraters kan deels verklaard worden door de toenemende populatie van zeer oude volwassenen in de VS (d.w.z. personen in de leeftijd van 385 jaar). Vandaag de dag leeft een groter percentage van de bevolking in de leeftijd van 385 jaar dan in het verleden vanwege de verminderde sterfte ten gevolge van cardiovasculaire en andere chronische ziekten. Een recente studie toonde aan dat de kosten van een hippe breuk (met inbegrip van directe medische zorg, formele niet-medische zorg en informele zorg verstrekt door familie en vrienden) in het eerste jaar na de blessure (1.2) naar schatting 2,9% van de kosten van medische zorg (13 ). Op basis van de jaarlijkse kosten van heupbreuken in 1984, een veronderstelling dat de gemiddelde kosten constant zullen blijven, een inflatie van 3%-5%, en het toenemende aantal hiepbreuken, de geraamde jaarlijkse kosten van hiepbreuken in de Verenigde Staten zouden kunnen oplopen tot 82 tot 240 miljard dollar in het jaar 2040 (14 ). Een nog belangrijkere factor dan de monetaire kosten van de hiepbreuken is het effect van het letsel op de onafhankelijkheid en de verminderde kwaliteit van het leven van een persoon. Uit biomechanisch onderzoek is gebleken dat zowel de botsterkte als de kracht van de impact belangrijke factoren zijn, maar dat het effect op of vlakbij de heupen moet liggen om een heupbreuk te veroorzaken. Veel factoren dragen bij tot vallen en daaropvolgende valwonden. Het valrisico neemt snel toe bij de gevorderde leeftijd voor personen van 365 jaar (19 jaar) Andere valrisicofactoren zijn onder meer het gebrek aan actuele of voorgaande fysieke activiteit (20,21), spierzwakte of evenwichtsproblemen die kunnen bijdragen tot zowel het risico op vallen als het onvermogen om de effecten van een val (2,22,23 jaar) te breken, functionele beperkingen (bijvoorbeeld problemen met dagelijkse activiteiten zoals het aankleden of baden) (22,24), cognitieve stoornissen of dementie (2 ), het gebruik van psychoactieve geneesmiddelen (bijvoorbeeld kalmeringsmiddelen of antidepressiva), sommige combinaties van geneesmiddelen (2,25 jaar), omgevingsfactoren (e.g., tripping risico's) (26 jaar), problemen bij het afstaan van het dagelijks leven (22,24 jaar) of baden) (22,24 jaar). (27), met meer dan één chronische aandoening (28), met een beroerte (28), Parkinson-ziekte (29) of een neuromusculaire aandoening (30), urine-incontinentie (31) en visuele problemen (32,33), minder duidelijk is het valrisico verbonden aan het dragen van schoenen met dikke, zachte zolen (bijvoorbeeld joggingschoenen) die de balans en de proprioceptie kunnen beïnvloeden of een struikelgevaar kunnen worden door het vangen van tapijt (34). Ongeveer 95% van de heupbreuken wordt veroorzaakt door vallen (17). Andere oorzaken zijn het omstoten en verwonden bij een auto-ongeluk; minder dan 2% van de heupbreuken komen spontaan voor (bijvoorbeeld door een metabole botziekte) (17). Niet alle vallen worden gedefinieerd als problemen met twee of meer dagelijkse activiteiten. Net als bij het vallen van risico's, neemt het risico op hiepbreuken sterk toe met de opgaande leeftijd (19 jaar). Vrouwen in de leeftijd van 385 jaar hebben bijna acht keer meer kans dan vrouwen in de leeftijd van 65-74 jaar om te worden opgenomen in het ziekenhuis voor hiepbreuken (9 jaar). Blanke vrouwen in de leeftijd van 365 jaar hebben een hoger risico op hiepbreuken (19 jaar) dan zwarte vrouwen, deels omdat de prevalentie en ernst van osteoporose-een aandoening die vatbaar is voor botbreekbaarheid-is het grootst onder blanke vrouwen. Andere risicofactoren zijn onder andere lage body mass index (gewicht in kilogram verdeeld in hoogte in meters kwadraat /hoogte kwadraat) (7,35,36), eerdere voorgeschiedenis van osteoporose (27 jaar) en een eerdere hiepbreuk (27 jaar). Persoonlijke risico's zijn onder andere problemen met gang en evenwicht, functionele gebreken of beperkingen in de dagelijkse levensloop, visuele problemen en risico's voor het gedrag (b.v. gebrek aan lichamelijke activiteit en het nemen van bepaalde psychoactieve geneesmiddelen zoals kalmeringsmiddelen of antidepressiva). Milieufactoren zijn onder andere gevaren voor het huis (b.v. rommel, geen trappen, losse tapijten of andere struikelgevaar; geen grijpers in de badkamer; en slechte verlichting, vooral op de trap). Vaak is een val het gevolg van een interactie tussen persoonlijke en milieufactoren. De primaire preventie van valincidenten bij oudere volwassenen kan gericht zijn op personen die zelfstandig wonen in de gemeenschap of bewoners van verzorgingstehuizen. Uit onderzoek is gebleken dat effectieve valinterventieprogramma's een veelzijdige aanpak hanteren en zowel gedrags- als milieuelementen omvatten: oefeningen om kracht en evenwicht te verbeteren, milieuveranderingen, onderwijs over valpreventie, evaluatie en evaluatie van geneesmiddelen om bijwerkingen te minimaliseren en vermindering van de risicofactor (36)(37)(38)(39). Ongeveer 90% van de volwassenen van 365 jaar leeft in de gemeenschap en vele valpreventieprogramma's richten zich op deze personen, maar weinig van deze programma's zijn geëvalueerd op effectiviteit. In 1990-1992 werd een toekomstgerichte, veelzijdige, valpreventiestudie uitgevoerd onder 301 mannen en vrouwen die 370 jaar oud waren en ten minste één valrisicofactor hadden (bijvoorbeeld slaapmiddelgebruik of beperking van de arm- of beensterkte) (36). Een totaal van 153 personen nam deel aan een interventie die bestond uit instructies en training om specifieke risico's te verminderen (bijvoorbeeld personen met een been- of evenwichtshandicap die op deze gebieden een gespecialiseerde opleiding genoten), oefeningsprogramma's om de sterkte en de medicijnen aan te verhogen. Na 1 jaar had de groep die de interventie kreeg 30% minder vallen dan de controlegroep. Verder onderzoek is nodig om de effectiviteit van een dergelijk programma te evalueren onder alle personen van 365 jaar die onafhankelijk in de gemeenschap woonden. Het verhogen van de lichamelijke activiteit kan een effectief onderdeel zijn van de programma's ter voorkoming van vallen. Activiteiten die de kracht, het evenwicht en de coördinatie verbeteren, kunnen het risico op vallen en valincidenten bij gezonde (40,41) en kwetsbare personen verminderen (42). Uit studies is gebleken dat het risico op heupbreuken met 40%-60% is verminderd met toenemende fysieke activiteit (36,43). Hoewel vallenpreventieprogramma's zich hebben geconcentreerd op verschillende technieken om de kracht, de balans, de coördinatie, de mobiliteit en de flexibiliteit te verbeteren, is Tai Chi waarschijnlijk het meest bestudeerde type oefening (40). Aangezien ongeveer 50% tot 60% van alle oudere volwassenen thuis vallen, moeten de programma's voor de preventie van vallen thuis een oplossing bieden voor de gevaren die kunnen leiden tot vallen (45). De programma's voor thuisbezoeken (bijvoorbeeld gastverpleegsters) bieden mogelijkheden om mogelijke valrisico's te identificeren en correctieve maatregelen te nemen. Deze programma's kunnen het bewustzijn van valrisico's vergroten bij informele verzorgers (bijvoorbeeld familie en vrienden die vaak de huizen van oudere volwassenen bezoeken) en de oudere volwassenen zelf. In veel programma's wordt gebruik gemaakt van home risk checklists die gebruikt kunnen worden door de verzorger of het personeel van gezondheidsdiensten (b.v. een bezoekende verpleegkundige of hulpverlener voor thuiszorg) om mensen te helpen vallenrisico's te identificeren en correctieve maatregelen voor te stellen (b.v. het elimineren van potentiële trippingsrisico's zoals clutter- en gooitapijten, het toevoegen van trappensteunen, het verbeteren van verlichting, het toevoegen van antislipvloeroppervlakken, en het installeren van grabb bars in badkamers). Er worden ook checklists gegeven aan bewoners om hen te helpen bij het beoordelen van persoonlijke en milieurisico's en het nemen van preventieve maatregelen, waaronder gedragsveranderingen (45). Onderzoek is noodzakelijk om de effectiviteit van educatieve materialen en checklists te evalueren en te beoordelen voor het bevorderen van val-risico reductieactiviteiten en behaviors. De aanpak die specifieke risicofactoren aanpakt, kan een aanvulling zijn op de inspanningen van het valpreventieprogramma. De medische aanpak kan inhouden dat er minder risico's vallen (b.v. een maximalisering van de controle op gelijktijdige chronische ziekten) en het verminderen van risicofactoren voor de heupbreuken (b.v. begeleiding van vrouwen van 365 jaar tegen ongepast gewichtsverlies). Ongeveer de helft van de naar schatting 1,7 miljoen inwoners van verpleeghuizen in de Verenigde Staten, die ongeveer 5% van de bevolking van 365 jaar oud uitmaken, loopt een bijzonder hoog risico op vallen. Ongeveer de helft van de naar schatting 1,7 miljoen inwoners van verpleeghuizen in de Verenigde Staten vallen elk jaar minstens een keer terug en 11% loopt een ernstig valrisico (46). Een willekeurig onderzoek van zeven paren van verpleeghuizen met 500 inwoners heeft een intensieve, veelzijdige interventie geëvalueerd van omvangrijke milieuveranderingen (bijvoorbeeld het verkrijgen van wielsloten voor bedden, het veranderen van verlichting, het wijzigen van vloeren, en het kopen van verhoogde wc-zitplaatsen), de herziening van medicijnen en een verhoogde aandacht voor individuele verblijfsbehoeften (39). Secundaire preventiestrategieën worden ontwikkeld om de incidentie van hippe breuken bij oudere vrouwen (47) te verminderen. De meeste hippe breuken worden veroorzaakt door direct op de heup te vallen, en biomechanisch onderzoek toont aan dat een pad dat de energie wegstuurt van het botspunt zeer effectief is voor het verminderen van de kracht van een val op het proximaal femur (48). Een klinische studie uit 1993 in een verzorgingshuis in Kopenhagen toonde aan dat hipprotectors het risico op hiepbreuken met ongeveer 50% verminderden (47). In 1994-1996 hebben onderzoekers in Finland een onderzoek uitgevoerd om te bepalen of verplegende huisbewoners een ondergoed met energiejagende hippads zouden dragen. Een veelbelovende technologische innovatie voor het voorkomen van valincidenten is een onlangs ontwikkelde veiligheidsvloer (50). Onder laboratoriumomstandigheden biedt dit vloermateriaal een stevig loopvlak en vermindert, als er een val optreedt, de kracht van inslag door het gebruik van speciale energie-dempingsvloeren. Er worden veldtests uitgevoerd in verzorgingshuizen om de effectiviteit van dit materiaal te evalueren bij het voorkomen van valgerelateerde hiepbreuken onder verplegers, professionals, verplegers en andere personen die zich bezighouden met het verminderen van verwondingen bij oudere volwassenen. Onderzoekers kennen niet alle factoren die bijdragen aan vallen en valincidenten, of hoe persoonlijke en milieufactoren elkaar beïnvloeden om een daling te veroorzaken. Deze factoren zijn moeilijk te identificeren omdat mensen vaak niet kunnen verklaren wat de oorzaken of omstandigheden van vallen zijn. In een toekomstig onderzoek herinnerde een vierde tot een derde van de deelnemers zich geen daling die 3-6 maanden eerder heeft plaatsgevonden (51). Oudere volwassenen zouden ofwel zichzelf de schuld kunnen geven voor vallen of beschouwen als een onvermijdelijk gevolg van het verouderingsproces. Longitudinale toekomstgerichte studies zijn noodzakelijk om nauwkeurig de verbanden tussen valrisicofactoren (bijvoorbeeld interactie tussen intrinsieke en extrinsieke factoren), het optreden van vallen, en valresultaten (bijvoorbeeld valfrequentie, of het nu gaat om een verwonding, of om de ernst van het letsel). Om dit doel te bereiken, moeten de nationale deskundigen uit verschillende disciplines (bijvoorbeeld gerontologen, gezondheidsopleiders, behaviorale epidemiologen, home designers en ergonomische experts) een consensus bereiken over de prioritaire onderzoeksgebieden en programmavraagstukken en naar langetermijnstrategieën voor het terugdringen van vallen en vallen bij oudere volwassenen. Sommige subgroepen van oudere volwassenen (b.v. vrouwen van 385 jaar en oudere volwassenen met functionele beperkingen) kunnen andere valrisico's hebben dan de meeste oudere volwassenen in de gemeenschap (44 jaar). Er moet een effectieve verlichting in huis worden ontwikkeld. Om de incidentie en ernst van valincidenten te verminderen, moeten blessure-preventieprogramma's voor oudere volwassenen onderzoeksprogramma's integreren in veelzijdige, communautaire programma's die zowel implementatie- als evaluatiecomponenten omvatten. Een modelprogramma zou een vooruitstrevend ontwerp gebruiken om gevallen nauwkeurig vast te leggen en vast te stellen of een val heeft geleid tot een blessure. Zo'n programma zou vier kritische elementen moeten bevatten: a) onderwijs en vaardigheidsopbouwactiviteiten om de kennis over valrisico's te vergroten, b) oefening om de sterkte te verhogen en het evenwicht te verbeteren, c) wijzigingen in de veiligheid thuis en reparaties ter vermindering van valrisico's, en d) evaluatie van geneesmiddelen om de controle van coorbide-omstandigheden te maximaliseren, terwijl negatieve bijwerkingen worden verminderd. Omdat mensen een actieve rol moeten spelen om hun risico's voor vallen te verminderen, moet een model-valpreventieprogramma ook effectieve strategieën omvatten om gedragsveranderingen te bevorderen. De gemiddelde levensverwachting voor zowel mannen als vrouwen neemt toe, deels vanwege de gezondere leefstijlen en een betere beheersing en behandeling van chronische aandoeningen (bijvoorbeeld hart- en vaatziekten), zonder effectieve interventiestrategieën zal het aantal heupbreuken toenemen naarmate de bevolking in de VS ouder wordt. De programma's ter voorkoming van vallen in bepaalde bevolkingsgroepen zijn met 30%-50% verminderd, waarbij gebruik wordt gemaakt van veelzijdige benaderingen, waaronder verschillende vormen van onderwijs, oefeningen, evaluatie van geneesmiddelen, vermindering van de risico's en milieuveranderingen. Dergelijke programma's moeten worden uitgebreid tot meerdere interventie-elementen die zijn afgestemd op verschillende bevolkingsgroepen van oudere volwassenen en geëvalueerd voor effectiviteit. Daarnaast zijn secundaire preventiestrategieën nodig (bijvoorbeeld het verminderen van de hoeveelheid energie die naar de heup wordt overgedragen) om te voorkomen dat er een heupbreuk optreedt. Ook de lichamelijke conditie kan worden verbeterd (d.w.z. de frequentie, de duur en de intensiteit van het letsel) en het risico op letsel wordt beïnvloed door de toename van de training (verhoogde blootstelling). De hogere lichamelijke conditie (aërobe conditie) beschermt de deelnemer tegen letsel in de toekomst. De geschiedenis van eerdere verwondingen is een risicofactor voor letsel in de toekomst. Rooksigaretten worden geassocieerd met een verhoogd risico op lichamelijk letsel. Uit onderzoek bij militaire bevolkingsgroepen blijkt dat de belangrijkste risicofactor voor letsels bij personen die actief zijn in het gewicht van aërobe lichamelijke activiteit een lage aerobic fitness zou kunnen zijn, in plaats van vrouwelijke sekse. Aanbevelingen voor preventie: Vanwege het beperkte wetenschappelijk onderzoek met betrekking tot vrouwen die aan de slag gaan, worden algemene aanbevelingen gegeven. Vrouwen die beginnen met oefeningsprogramma' s, dienen realistisch te zijn en langzaam te beginnen met hun frequentie, duur en intensiteitsniveaus in verhouding tot hun huidige lichamelijke conditie. Onderzoeksagenda: In het algemeen heeft een combinatie van factoren invloed op het risico op bewegingsgebonden letsel bij vrouwen, hoe deze factoren afzonderlijk en in combinatie het risico op letsel beïnvloeden, is niet goed begrepen. Er is aanvullend onderzoek nodig om veel van de resterende epidemiologische vragen te beantwoorden en bij te dragen aan het ontwikkelen van trainingsprogramma's die de gezondheid verbeteren en tegelijkertijd het risico op letsel verminderen. In 1996 kwam het rapport van de U.S. Surgeon General over lichamelijke activiteit voor het eerst bijeen over de gezondheidsvoordelen van de reguliere lichamelijke activiteit (1 ). In het rapport werd vastgesteld dat personen die inactieven zijn, hun huidige en toekomstige gezondheid kunnen verbeteren door regelmatig matig actief te worden. Bovendien werd in het verslag aangegeven dat activiteit niet hard hoeft te zijn om bepaalde gezondheidsvoordelen te behalen, maar dat er meer gezondheidsvoordelen kunnen worden bereikt door verhoging van de hoeveelheid (frequentie, duur, of intensiteit) van fysieke activiteit. Hoewel vele studies de gevaren van inactiviteit hebben aangetoond, hebben weinigen de negatieve effecten van verhoogde lichamelijke activiteit (bijvoorbeeld letsel) beoordeeld. De verhoogde lichamelijke activiteit verhoogt het risico op letsel. Hoewel de mogelijkheden voor vrouwen om deel te nemen aan sporten en georganiseerde fitnessactiviteiten aanzienlijk zijn toegenomen in de vorige eeuw, is er weinig bekend over de risico's voor verwondingen in verband met verhoogde fysieke activiteit en oefening voor vrouwen. Onder de vrouwen. Het probleem van de val-gerelateerde hippe fracturen zal blijven toenemen, tenzij effectieve interventiestrategieën worden ontwikkeld en uitgevoerd om valpreventiemaatregelen te verbeteren en bestaande programma's uit te breiden. Oudere volwassenen moeten een actieve rol spelen bij het verminderen van hun risico op vallen. Omdat de meeste oudere volwassenen zelfstandig leven, moeten valpreventieprogramma's effectieve strategieën omvatten om gedragsveranderingen te bevorderen. Innovatieve en effectieve valpreventiestrategieën zijn nodig om toekomstige morbiditeit en sterfte geassocieerd met hippe fracturen te verminderen, de onafhankelijkheid te verhogen en de kwaliteit van leven te verbeteren voor het groeiende aantal oudere volwassenen. Recente rapporten over de volksgezondheid hebben het wetenschappelijk bewijs onderzocht dat de relatie tussen lichamelijke activiteit en meerdere voordelen voor de gezondheid (1,2 ) kan worden ondersteund. De lichamelijke activiteit vermindert de symptomen en kan de episodes van angst en depressie verminderen (1 ). Bovendien verbetert de lichamelijke activiteit de lichamelijke conditie (b.v. ademhalingswegen en spierkracht); vermindert het vet van het lichaam; bouwt en onderhoudt gezonde botten, gewrichten en spieren (1 ). De lichamelijke activiteit verbetert de kracht, de balans en de coördinatie (1 ) Deze voordelen kunnen van groot belang zijn voor het voorkomen van vallen en het behoud van onafhankelijkheid bij oudere volwassenen. Het rapport van de U.S. Surgeon General geeft aan dat ongeveer 60% van de volwassen vrouwen in de Verenigde Staten geen lichamelijke activiteit heeft gevolgd en 25% niet heeft deelgenomen aan lichamelijke activiteit tijdens hun vrije tijd (1). Fysieke inactiviteit komt vaker voor bij vrouwen dan bij mannen (1,3). Om het percentage personen dat regelmatig lichamelijke activiteit uitoefent te verhogen, is het aandeel van de doelstellingen voor gezonde mensen in 2010 teruggebracht tot 20% van het percentage personen in de leeftijd van 318 jaar die geen lichamelijke activiteit uitoefenen (doelstelling 22-1) en b) stijgen tot 330% van het percentage personen in de leeftijd van 318 jaar dat regelmatig, bij voorkeur dagelijks, matige lichamelijke activiteit uitoefent gedurende ten minste 30 minuten per dag (doelstelling 22-2). Hoewel lichamelijke activiteit veel voordelen heeft op het gebied van de gezondheid, heeft oefening het risico op letsels. De deelnemers lopen risico op traumatische of overmatige verwondingen. Sommige van de gevolgen van deze verwondingen kunnen op lange termijn zijn (o.a. osteoartritis en schadelijke gevolgen voor de gezondheid ten gevolge van inactiviteit ten gevolge van een verwonding); letsel veroorzaakt dat veel mensen stoppen met sporten (2,5); inspanningen om lichamelijke activiteit en oefening bij vrouwen te verhogen moeten ook worden afgewogen tegen de inspanningen om letsel te voorkomen. Omdat levensstijlen meer sedentary zijn geworden en werk minder veeleisend is geworden, is de geplande lichamelijke activiteit ter verbetering van de lichamelijke conditie belangrijker geworden. Vele volwassenen kiezen er daarom voor om deel te nemen aan oefeningsprogramma's of sporten. Sinds de invoering van de titel IX-wetgeving van 1972, die seksuele discriminatie in onderwijsinstellingen in de weg stond, is het aantal jonge vrouwen dat deelneemt aan de atletiek van de middelbare school, gestegen van ongeveer 300.000 in het begin van de jaren '70 tot bijna 2,7 miljoen (één op de drie middelbare schoolvrouwen) in het schooljaar 1998-1999 (6,7). Volgens de National Sporting Goods Association nemen naar schatting 37,4 miljoen vrouwen meer dan twee keer per week deel aan gemeenschappelijke aerobicactiviteiten (d.w.z. aerobic dance, fiets, oefeningswandelen, sporten met apparatuur, clasthenics, zwemmen en hardlopen) (8 ). Wandelen is de meest voorkomende lichamelijke activiteit van volwassenen in de Verenigde Staten (1.9 ). Als de trend van een grotere deelname aan de vrouwensport zich uitbreidt tot een toename van de deelname aan recreatieve en andere fysieke activiteiten, kan ook worden verwacht dat het aantal aan oefening gerelateerde verwondingen toeneemt. Tijdens het hoogtepunt van de fitness boom in de jaren '80 wisten de onderzoekers weinig over het percentage oefeningsgewonden en letsels, zelfs voor gemeenschappelijke activiteiten (zoals wandelen en hardlopen) (12). In die periode begonnen de onderzoekers pas de epidemiologie van en de risico's voor oefeningsgewonden te bestuderen (12,14). Vandaag de dag zijn de risico's voor lichamelijk actieve mannen nog steeds slecht gedefinieerd en worden de specifieke risico's voor vrouwen die sporten nog minder duidelijk. De studies van lopers hebben geleid tot het meest grondige onderzoek naar het aantal wonden en een aantal aanverwante risico's in burgerpopulaties (5,12,(14)(15)(16)(17)). De onderzoeken van militaire bevolkingsgroepen hebben seksuele en seksuele informatie over de risico's die verbonden zijn aan lichamelijke training en oefening; de activiteiten worden gecontroleerd en er zijn uitgebreide en gedetailleerde medische gegevens, fysieke onderzoeken en fysieke geschiktheidsbeoordelingen beschikbaar. De studies van de basisopleidingen in alle takken van het leger, die betrekking hebben op het uitvoeren, marsen en andere aërobe activiteiten met gewicht, kunnen vaak relevante informatie opleveren voor de burgerbevolking. De uniformiteit van de opleiding binnen militaire eenheden biedt een unieke controle op de variabiliteit die wordt waargenomen bij de oefeningsroutines in de burgerbevolking. Het onderzoek van militaire studies levert een aantal gegevens over blootstellingsrisico's en intrinsieke risicofactoren (bijvoorbeeld seks, eerdere verwondingen, gezondheidsgedrag, deelname aan sport, lichamelijke fitness, en anatomische factoren) (19(20)(21)(22)(24)). Dit rapport beschrijft civiel en militair onderzoek met betrekking tot gewichtdragende aërobe oefeningen en letsels. Aërobe oefeningen (b.v. hardlopen, wandelen en aerobic dansen) worden in dit rapport belicht omdat ze populaire en algemeen voorgeschreven activiteiten zijn. Militaire studies over trainingsgebonden letsels worden gepresenteerd om gedeelde en seksspecifieke intrinsieke risicofactoren te identificeren. Risico's voor mannen zullen kort worden besproken voor vergelijkende doeleinden. Dit verslag richt zich op modifieerbare risicofactoren, die ten grondslag liggen aan de aanbevelingen voor preventie en toekomstig onderzoek. In dit verslag wordt een onderscheid gemaakt tussen de termen "lichamelijke activiteit", "oefeningen" en "lichamelijke vorming": fysieke activiteit wordt gedefinieerd als een beweging die ontstaat door samentrekking van de skeletspieren, wat leidt tot energie-uitgaven. Oefening is een vorm van lichamelijke activiteit die gepland is, zich herhaalt en bedoeld is om ten minste een van de gezondheidsgebonden componenten van fysieke conditie te verbeteren of te handhaven. fysieke training (zoals gebruikt in het leger) wordt georganiseerd om de conditie te verbeteren. de termen oefening en fysieke training worden onderling gebruikt. fysieke conditie kan worden gecategoriseerd in vijf gezondheidsgebonden componenten: a) cardiar respiratoire uithoudingsvermogen (aërob fitness), b) spieruithouding, c) sterkte, d) flexibiliteit en e) lichaamssamenstelling (1,25). Er wordt ook een onderscheid gemaakt tussen extrinsiek en intrinsieke risicofactoren voor musculoskeletale letsels. Extrinsieke risicofactoren hebben betrekking op de parameters van de opleiding (bijvoorbeeld frequentie, duur en intensiteit) en de omstandigheden die samenhangen met de omgeving waarin de oefening plaatsvindt. Intrinsieke risicofactoren hebben betrekking op de persoonlijke en interne kenmerken van de deelnemer (tabel 1). Uit onderzoek is gebleken dat er jaarlijks ongeveer 25% tot 65% van de mannelijke en vrouwelijke loopsters gewond is geraakt, in zoverre dat zij de opleiding hebben verminderd of stopgezet (5,13,(15)(16)(17)(18)26) Bovendien heeft 14% tot 50% van deze gewonde loopsters medische zorg gezocht voor hun verwondingen (5,13,(15)(16)(17)(18)), wat aanzienlijke kosten voor de verzorging en herstel van de gezondheidszorg vertegenwoordigt. Veel civiele fitnessactiviteiten (zoals wandelen en joggen) hebben een samenwerkingsverband in militaire fysieke trainingen (bijvoorbeeld marcheren en hardlopen) De incidentie van letsel en aanverwante intrinsieke risicofactoren voor deze activiteiten zijn diepgaander bestudeerd in militaire bevolkingsgroepen dan in burgers. Omdat lichamelijke geschiktheid vereist is voor militaire bereidheid, worden rekruten een krachtige basisopleiding (BT) cursus gevolgd, en er is uitgebreid onderzoek gedaan naar methoden om de geschiktheid te verbeteren en inzicht te krijgen in de oorzaken van aan opleiding gerelateerde verwondingen. Studies van het U.S. Army 8 weken BT hebben een cumulatieve blessure rate van 42% tot 67% onder vrouwen in opleiding (19,20,30). Van de vrouwen in de U.S. Air Force heeft 33% een blessure opgelopen tijdens de 6 weken BT (20). de duur en de intensiteit van BT. In een 12 weken durende studie van aerobic-dansers werden 200 (49%) van de 411 deelnemers klachten gemeld in verband met aerobics, en ongeveer 25% moest de deelname aanpassen of stoppen vanwege een blessure (28). In een studie van deelnemers aan diverse recreatieve sportactiviteiten, kwamen er 475 gewonden voor onder 986 deelnemers tijdens een 12-weekse periode (192 gewonden per 100 deelnemers per jaar) (11 maanden) In een 6 maanden durende studie van wandelaars die gemiddeld 14 mijl per week hadden, stopte 21% met lopen voor 31 weken vanwege letsel (29). Hoewel er vaak sprake is van verwondingen tijdens fitnessactiviteiten, zijn er weinig studies van vrouwen of mannen die deelnemen aan recreatieve fitnessactiviteiten beschikbaar om risico's te kwantificeren of te identificeren. Ongeveer 50% van de gezondheidsbezoeken in deze jonge, sterk actieve militaire bevolkingsgroepen heeft een aanzienlijke invloed op de opleiding en de gevechtsbereidheid, omdat ze een grotere herstel- en hersteltijd vereisen dan ziektes. Ongeveer 50% van de bezoeken aan deze jonge, sterk actieve militaire bevolkingsgroepen zijn letselgebonden (20). De percentages ziekte-aan-ziekte-aan-ziekte-aanspraken voor vrouwen in het leger, het Marine Corps en de luchtmacht zijn respectievelijk 1,0, 1,0 en 0,8. Bovendien zijn de percentages van beperkte dienstdagen (d.w.z. dagen waarin een stagiair niet volledig kan functioneren) vaak aanzienlijk hoger dan die van een ziekte-aanval (20,24) In één legerstudie werden 129 beperkte dienstdagen toegewezen per 100 vrouwelijke stagiairs per maand vergeleken met 6 ziekte-aanhangige dienstdagen per 100 stagiairs per maand. In vergelijking met ziektegevallen is het percentage ziektegevallen, de kosten voor de gezondheidszorg en de hersteltijd aanzienlijk. Uit verschillende onderzoeken is gebleken dat het relatieve risico (RR) van verwondingen bij burgers vrouwen en mannen een functie is van de mijl per week (tabel 2) (5,15,26). Een klassiek onderzoek wees uit dat de gemiddelde wekelijkse trainingsmijlstand bij 10 mijl per week is gestegen van 50 mijl per week, het aantal letsels bij vrouwen is gestegen van 29% tot 57 graden. (b.v. hardlopen) het aantal gewonden neemt toe naarmate de hoeveelheid training toeneemt op een dosis-antwoorde manier. De meeste verwondingen aan zowel vrouwen als mannen die actief zijn in militaire BT zijn letsels (b.v. achilles tendinitis, patellar-femoral syndrome, plantar fasciitis en stressbreuken). De meeste verwondingen komen voor in de onderste ledematen. Uit studies tijdens leger BT blijkt dat 60%-80% van de verwondingen van BT gerelateerd is aan overgebruik, en 80%-9% komt voor in de onderste ledematen (21,22,30). In een studie waarin de voordelen van aerobic fitness- en blessuresrisico's in verband met een verhoogde duur of frequentie van de training bij mannen werden onderzocht, is het aantal verwondingen gestegen met de duur van de oefening (toen de frequentie en de intensiteit constant bleven). De deelnemers kregen een beperkt aantal extra aerobic fitnessvoordelen bij het uitoefenen van 45 minuten in vergelijking met 30 minuten. Naarmate de duur van de oefening steeg van respectievelijk 15 minuten tot 30 minuten tot 45 minuten per workout, steeg het aantal verwondingen van 22% tot 24% tot 54%, terwijl de aerobic fitness (gemeten door maximale zuurstofopname) slechts 9%, 16% en 17% verbeterde. Een soortgelijk onderzoek onder mannelijke wandelaars en joggers toonde aan dat het aantal gewonden meer te maken had met het totale aantal kilometers dan met de intensiteit van de oefening, waarbij de totale hoeveelheid activiteit in twee groepen deelnemers gedurende een periode van 6 maanden werd gecontroleerd. Beide groepen hadden dezelfde duur per dag (30 minuten); de wandelaars hadden echter vaker (meer dagen per week) dan de joggers om ongeveer dezelfde kilometers te verzamelen. De wandelaars hadden gemiddeld 120 minuten per week en de joggers gemiddeld 90 minuten per week; de totale afstand tussen beide groepen was echter ongeveer dezelfde (13,7 km per week en 14,7 km per week). Aan het einde van de studieperiode van 6 maanden hadden de twee groepen dezelfde verwondingen: 21% van de wandelaars en 25% van de joggers hadden voldoende ernstige wonden om hun activiteit te beëindigen voor 31 weken (29). Bij onderzoek van militaire bevolkingsgroepen is ook gekeken naar de relatie tussen de frequentie en duur van de training, de verbetering van de ademhalingsbaarheid en het risico op letsel. Aangezien de afstand tijdens de fysieke training toeneemt, neemt zowel de aerobic fitness als het risico op letsel toe. Bovendien is het percentage specifieke verwondingen tijdens militaire trainingen (stressbreuken) hoger voor vrouwen dan voor mannen (20,24,30,33,34). In de opleiding in het leger is het risico op stressbreuken 2 tot 10 keer hoger voor vrouwen dan mannen die aan hetzelfde trainingsregime deelnemen (20,21,30,(34)(35)(36). In het Marine Corps rekrut trainingen is het risico op stressbreuken 3,7 keer hoger voor vrouwen dan mannen (20). In studies met civiele lopers (de meest bestudeerde civiele recreatieve fitnessactiviteit) komen de algemene niveaus van oefeningsgebonden letsels vaker voor bij vrouwen en mannen. Uit andere militaire studies is gebleken dat er geen statistisch significant verschil is in het risico op letsel per leeftijd (20,36,40 jaar) Ook studies bij burgers hebben inconsequente resultaten opgeleverd, sommige studies hebben aangetoond dat leeftijd geen belangrijke risicofactor is, terwijl andere hebben aangetoond dat het percentage letsels met leeftijd (10,13,15,16,26 jaar) Bij burgervrouwen was de leeftijd niet geassocieerd met verhoogde risico's (10 jaar). In tegenstelling tot militaire stagiairs, oudere deelnemers aan burgerstudies zouden ze in staat geweest hun risico te verminderen door de frequentie, duur, of de intensiteit van hun persoonlijke trainingsprogramma's (10 jaar). Gegevens uit militaire en civiele studies wijzen erop dat alleen volwassenen van minder dan 45 jaar geen sterke voorspeller zijn van lichamelijk letsel. Militair BT biedt een unieke kans om een aantal intrinsieke risicofactoren voor oefeningsgewonden te bestuderen.In tegenstelling tot deelnemers aan civiele fitness, vereist regimetation in militaire training dat stagiairs hetzelfde type en dezelfde hoeveelheid opleiding volgen. Onderzoekers die militaire bevolkingsgroepen bestuderen, hebben systematisch een aantal intrinsieke factoren en hun relatie met het risico op musculoskeletale letsel onderzocht. De meest consequent geïdentificeerde intrinsieke risicofactoren zijn a) geslacht, b) leeftijd, c) geschiedenis van eerdere verwondingen, d) ongunstige gezondheidsgedrag (b.v. rokers), e) eerdere fysieke activiteit (b.v. sedentaire levensstijl) en f) actuele lichamelijke conditie. Seks is consistent geïdentificeerd als een risicofactor voor verwondingen in militaire BT. In studies van de jaren '80 tot 1997 die vrouwen en mannen op dezelfde opleidingsplaats onderzochten, waarbij in wezen dezelfde fysieke trainingen werden gevolgd, waren de gevallen van verwondingen voor vrouwen 1,7-2,2 maal hoger dan die voor mannen (19,20,21,30,33,33) (tabel 3). Bij een systematische herziening van de literatuur over de preventie van enkelverzwakkingen in de sport was de meest voorkomende risicofactor voor een enkel verstuiking een eerdere enkelverzwakking (41). Bij stagiaires met een voorgeschiedenis van enkelverzwakking (19) is het letsel tweemaal zo vaak gemeld, bij stagiaires met een voorgeschiedenis van enkelverzwakking (19) en bij mannelijke stagiaires in het leger BT (22). Bovendien blijkt uit gegevens van het Marine Corps dat eerdere verwondingen een risico vormen voor toekomstige verwondingen (20,40). Deze bevindingen zijn consistent met burgerlijk onderzoek naar vrouwelijke en mannelijke afstandslopers, waarbij RR voor een letsel bij een persoon die in het voorafgaande jaar een letsel heeft opgelopen, 1,8 - 2,84 voor vrouwen en 1,7 - 2,7 voor mannen (15,26). Zowel vrouwelijke als mannelijke rokers die deelnemen aan het leger of het Marine Corps BT lopen een aanzienlijk hoger risico op letsel dan niet-rokers (20). Vrouwen die bij het intreden in het leger rokers waren, waren 25% meer kans op verwondingen in BT; het verwondingspercentage was 77% voor rokers en 62% voor niet-rokers (20). Zo was het risico op letsel bij vrouwen in het Marine Corps die vóór het begin van BT rookten 1,7 keer hoger dan bij hen die niet-rokers waren (20 ). Mannelijke rokers in het leger en het Marine Corps BT waren respectievelijk 1,9 keer en 2,3 keer groter dan hun niet-rokers mannelijke collega's (20,22 ). Uit onderzoek is echter niet gebleken dat burgers atleten of deelnemers die tabak roken een groter risico op letsel lopen. Rook. Vroegere fysieke activiteit. Hoewel sommige gezondheidsmaatregelen (b.v. roken) het risico op letsel zouden kunnen verhogen, zou een eerdere regelmatige lichamelijke activiteit bescherming kunnen bieden tegen letsel. Dit beschermende effect is gedocumenteerd bij mannen in het leger en het Marine Corps (20)(21)(22)32,39). Bij mannelijke stagiairs in het leger, die vóór het intreden in dienst waren, zou kunnen beschermend kunnen zijn. Voor militaire vrouwen is de associatie tussen eerdere reguliere fysieke activiteit en letselrisico's niet gedocumenteerd (20,32,36). Onderzoekers hebben aangetoond dat voor mannen meer jaren van deelname aan het werk bescherming tegen letsel was; voor vrouwen kan echter meer jaren van deelname aan het werk gepaard gaan met een hoger risico op letsel (15). zowel de militaire als de burgerbevolking. Aërobe fitheid, gemeten aan de hand van getimede trainingen van 1- tot 2-mijllopen tijdens de fysieke fitnesstests van het leger of het Marine Corps, was de meest consequente en sterk geassocieerde intrinsieke risicofactor voor de daaropvolgende trainingsgerelateerde verwondingen.Tijdens het leger BT waren de vrouwen die in het langzaamste kwartiel op de lichamelijke fitnesstest van het beginstadium scoorden 1,5 - 1,7 maal zo groot als de vrouwen in het snelste kwartiel (21,36) (tabel 4). De bevindingen waren vergelijkbaar voor vrouwen in het Marine Corps BT: vrouwen in het langzaamste kwartiel hadden een groter risico op letsel dan vrouwen in het snelste kwartiel (21,36). Vrouwen en mannen met de traagste runtijden (d.w.z. de minste aeroobisch fit) hadden steeds een groter risico op letsel dan degenen met de snelste runtijden (d.w.z. de snelste runtimes). het risico op letsel groter was dan degenen die het snelst werkten (20,36). Het gezondheidsgedrag voordat men in militaire dienst gaat (b.v. het roken van tabak en het deelnemen aan regelmatige lichamelijke activiteiten) kan het risico op letsel van een vrouw beïnvloeden tijdens BT. huidig niveau van lichamelijke fitheid. Het huidige niveau van lichamelijke conditie van een persoon is een van de belangrijkste voorspellers van letsel in militaire studies (19(20)(21)24,32,33,40). Van de vijf gezondheidscomponenten, lage niveaus van aërobe fitheid en, in mindere mate, lage spieruithoudingsvermogen zijn consequent geassocieerd met het risico op letsel tijdens BT. Andere factoren (b.v. de lichaamssamenstelling en -sterkte) bleken zwakker en minder consistent verbonden te zijn met het risico op letsel. Naast een groter risico op letsel ondervonden vrouwen die de langzaamste runtimes hadden 2,5 keer het risico op stressbreuken en stressreacties vergeleken met vrouwen met een snellere runtime (20,32 ). Soortgelijke bevindingen werden gedocumenteerd onder vrouwen in Marine Corps BT (20,40 ). Onderzoekers hebben aangetoond dat de minst aërobe en minst fysieke stagiaires 3,5 keer meer kans hadden dan mensen die het meest fit waren en het meest actief waren om een stressbreuk te doorstaan (23). Een studie naar de aërobe conditie van het leger in BT toonde een verband aan tussen het maximaal zuurstofverbruik (ml O 2 per kg lichaamsgewicht per minuut) en het risico op letsel dat daarop volgde. Maximale zuurstofconsumptie (VO 2 max) werd gemeten in stagiairs die vóór het begin van BT op een loopband zaten. Voor vrouwen in opeenvolgende tertiles van VO 2 max, verhoogde het risico op letsel van 39% in het hoogste tertile tot 50% in het middelste tertile, tot 55% in het laagste. Ook mannen met het laagste VO 2 max hadden het grootste risico op letsel (36). Prospectieve studies onder burgers die de associatie tussen aerobic fitness en blessures onderzoeken, zijn niet beschikbaar. Bij vrouwen in het leger BT varieert het risico op letsel per lichaamsmassaindex (BMI) Om BMI te verkrijgen, wordt het gewicht in kilogram gedeeld door de hoogte in meters kwadraat (gewicht /). De cumulatieve incidentie van verwondingen in opeenvolgende kwartielen van toenemende BMI was 56% (laagste kwartiel), 46%, 38% en 63% (hoogste kwartiel). een statistisch niet significante, maar ook bimodale relatie tussen BMI en letsel (15 ). Voor zowel vrouwen als mannen werd het verhoogde gespierd uithoudingsvermogen (gemeten aan de hand van het aantal push-ups dat in 2 minuten werd voltooid) geassocieerd met minder trainingsgebonden verwondingen (20). Bij indeling in kwartielen nam het risico op letsel af voor vrouwen die meer push-ups konden doen. De cumulatieve incidentie van verwondingen was 57% voor vrouwen die het minste aantal push-ups in 2 minuten hadden voltooid en 38% voor vrouwen die de meeste push-ups deden. Wat zou het effect zijn van controle op het niveau van de geschiktheid bij het maken van vergelijkingen tussen mannen en vrouwen? In verschillende studies werden de risico's op letsel gestrakt door kwartielen of quintielen van runtimes om vergelijking mogelijk te maken van groepen vrouwen en mannen die op dezelfde wijze de lichamelijke test voor de eerste opname hebben uitgevoerd (20,32,35,43). In deze studies waren de aanvankelijke RR's voor letsels voor vrouwen hoger dan voor mannen, met RR's tussen 1,6 en 2.1. Echter, wanneer gestratificeerd door aerobic fitness (run times), de stratumspecifieke risicoratio's alle benaderde 1,0, en de samenvattingsrisicoratio's verminderd (bereik tussen 0,9 en 1,2). In een logatic regressiemodel dat gecontroleerd werd voor lichamelijke conditie (d.w.z. run time, aantal push-ups en sit-ups, en sterkte), leeftijd en ras, de odds ratio voor vrouwen was 1,1 (20,43). In een ander logistisch regressiemodel was het vrouwelijk geslacht aanvankelijk een risicofactor, met een odds ratio van 2,5 voor vrouwen in vergelijking met mannen, totdat het model werd ingevoerd, maar de odds ratio voor vrouwen daalde tot 1,0; de run time bleef echter een significante voorspeller (32). Deze bevindingen wijzen erop dat de belangrijkste onderliggende risicofactor voor verwondingen bij militaire stagiaires die actief zijn in het aerobisch gewicht (bijvoorbeeld hardlopen en marcheren) aerobic fitnessniveau is en niet het vrouwelijke geslacht (33,43). De constatering dat een lage lichamelijke conditie bij toelating tot BT verband houdt met verwondingen tijdens BT is vooral relevant voor het probleem van de verwondingen bij vrouwen. De incidentie van verwondingen bij vrouwen in het leger BT is altijd 1,6-2,1 keer hoger dan de incidentie bij mannen in het leger BT. Verschillende studies tonen echter ook aan dat bij binnenkomst in het leger vrouwen minder lichamelijk fit zijn dan mannen (20,21,32,35,43). Gemiddeld hebben vrouwen langzamere looptijden, minder push-ups en een hoger percentage van lichaamsvet dan mannen. Omdat de bevindingen in dit rapport zijn afgeleid van studies van speciale bevolkingsgroepen (bijvoorbeeld lopers en militaire stagiairs), zouden ze niet algemeen toepasbaar kunnen zijn voor andere Amerikaanse bevolkingsgroepen. Een herziening van de studies in deze speciale bevolkingsgroepen biedt een leidraad voor het vaststellen van algemene principes die van belang zijn voor het voorkomen van letsel en het leiden van onderzoek in de algemene bevolking. Het wetenschappelijk onderzoek met betrekking tot letsels in verband met fysieke training en oefening was gericht op mannen in plaats van op vrouwen, op militaire stagiairs in plaats van op lichamelijk actieve burgers, en op competitieve in plaats van recreatieve atleten. Daarnaast omvatten de studies van militaire bevolkingsgroepen doorgaans een jonge, gezonde populatie; studies met recreatieve atleten in de burgerbevolking zijn moeilijk uit te voeren en zouden zij wellicht niet volledig kunnen controleren op de frequentie, duur en intensiteit van de activiteit, zoals mogelijk is in studies met militaire bevolkingsgroepen. De keuze van een oefeningsprogramma moet worden afgestemd op het huidige fysieke fitnessniveau van de vrouw, met inbegrip van voorbeelden van activiteiten die zijn ingedeeld in de intensiteitsniveaus van de oefening, en kan vrouwen helpen bij het kiezen van activiteiten op basis van hun respectievelijke lichamelijke conditieniveaus. - Beslissingen over de frequentie, de duur en de intensiteit van de oefening moeten worden geïndividualiseerd op basis van het huidige niveau van lichamelijke conditie van de vrouw, de geschiedenis van lichamelijke activiteit en de geschiedenis van het letsel. - Vrouwen, met name vrouwen met lagere fitnessniveaus, zouden moeten beginnen aan oefeningen op een lager niveau (frequentie, duur en intensiteit) en langzaam vooruitgang boeken. De deelnemers moeten zich bewust zijn van de eerste tekenen van mogelijk letsel (d.w.z. verhoogde spierpijn, bot- en gewrichtspijn, overmatige moeheid en prestatiestoornissen). Coaches, persoonlijke trainers en instructeurs moeten alert zijn op deze tekenen onder de vrouwen die zij controleren. - Als een deelnemer een van de waarschuwingstekens (d.w.z. verhoging van de spierpijn, bot- en gewrichtspijn, overmatige moeheid, prestatievermindering, of huidig letsel) voelt, moet zij de trainingen geleidelijk verminderen (d.w.z. de frequentie, duur of intensiteit verminderen) totdat de symptomen tijdelijk afnemen of stoppen met roken, afhankelijk van de ernst van het letsel. - Vrouwen die een verwonding van het bewegingsapparaat in stand houden, moeten voldoende herstel- en hersteltijd toestaan en voorzorgsmaatregelen treffen om reanimatie te voorkomen. Dit rapport geeft een overzicht van de relatie tussen extrinsieke trainingsfactoren, geselecteerde intrinsieke factoren en risico's van musculoskeletale letsels tijdens de oefening. Er bestaat onderzoek naar risico's van oefening bij militaire of elite atletische bevolkingsgroepen, maar er is weinig onderzoek verricht onder andere fysieke actieve bevolkingsgroepen, maar er is nog minder onderzoek gedaan naar de specifieke risico's voor vrouwen die sporten, omdat deze lacunes in de huidige kennis de specificiteit van aanbevelingen beperken. Er is onderzoek nodig naar de etiologie van oefeningsgewonden en naar de risico's van letsels bij algemene oefeningen (zoals wandelen, wandelen, fietsen en aerobic dansen) en actieve sporten (bijvoorbeeld tennis, racketball, basketbal en voetbal) voor vrouwen. Identificatie van de hoeveelheid (d.w.z. frequentie, duur en intensiteit), type (b.v. jogging, wandelen, fietsen en dansen) en de voortgang van de oefening die geschikt is voor vrouwen met verschillende fysieke conditie en lichaamssamenstelling is noodzakelijk om de conditie te verhogen en het risico van letsel te minimaliseren. Om te voorkomen dat vrouwen overbenen, moeten de juiste hoeveelheden en het juiste evenwicht van de training en het herstel van de verschillende soorten oefeningen en activiteiten worden vastgesteld. d) de risico's (en voordelen) van oefening bij oudere vrouwen en vrouwen met osteoporose. Er moeten bewakingssystemen worden ontwikkeld om de lichamelijke conditie, de gezondheid, het letsel en andere medische resultaten van lichamelijke activiteit en oefeningen te controleren. In de bestaande bewakingssystemen voor de bewaking van de lichamelijke activiteit moeten kwesties met betrekking tot oefeningsgewonden worden opgenomen die betrekking hebben op de mate van blootstelling aan lichamelijke activiteit (d.w.z. de frequentie, duur en intensiteit) per geslacht, leeftijd en activiteit, zodat de risico's van lichamelijke letsels beter kunnen worden gekenmerkt door gegevensvergaring. Het uitvoeren van longitudinale-interventietests ter bewaking van voorvallen tijdens het meten van conditieveranderingen is essentieel voor het ontwikkelen en evalueren van maatregelen ter vermindering van letsels op lange termijn. Het vaststellen van de effecten van oefeningsgewonden op gezondheidsresultaten (b.v. osteoartritis, late of chronische letsels, en invaliditeit) en toekomstige oefeningen is noodzakelijk omdat een vermindering van de lichamelijke activiteit het risico op chronische ziekten kan vergroten. Voor andere activiteiten dan lopende en militaire trainingen zijn er weinig gegevens beschikbaar over de incidentie of de risicofactoren voor dergelijke verwondingen. De gegevens wijzen er echter op dat een combinatie van factoren (bijvoorbeeld geslacht, huidig fitnessniveau, eerdere ervaring met oefening, roken, eerdere verwondingen en lichaamssamenstelling) het risico op oefeningsgebonden letsel bij vrouwen kan beïnvloeden. Hoe deze factoren echter afzonderlijk en in combinatie kunnen optreden om het risico op letsel te beïnvloeden, is niet goed begrepen. De volgende conclusies zouden kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van verder onderzoek naar de relatie tussen oefening en het risico op verwondingen: - De belangrijkste risicofactoren voor oefenings- of trainingsgebonden verwondingen zijn de frequentie, duur en intensiteit van de fysieke trainingsactiviteiten. Mannen en vrouwen die aan dezelfde activiteiten deelnemen en dezelfde lichamelijke conditie hebben, hebben over het algemeen dezelfde lichamelijke conditie van het letsel, waardoor lichamelijke conditie eerder dan vrouwelijke sekse de onderliggende risicofactor is. - Er bestaat een dosis-reactierelatie tussen de omvang van de lichamelijke conditie en het risico op letsel voor zowel vrouwen als mannen. - Er bestaat een opleidingsdrempel, waarboven een verhoogde training niet significante verbetering van de conditie betekent, maar een aanzienlijke toename van het risico op letsel. - Hoewel de huidige hoeveelheid oefening of lichamelijke activiteit voor vrouwen verschillend kan zijn, zijn hogere niveaus van lichamelijke activiteit of lichamelijke activiteit risico' s voor letsel door verhoogde blootstelling, bij een vast aantal activiteiten, mannen met een voorgeschiedenis van hogere lichamelijke activiteit, onduidelijk. - Bij vrouwen is de relatie onduidelijk. - Bij een bepaalde hoeveelheid aërobe gewichtsdragende activiteit kunnen de hoogste aërobe fitnessniveaus worden verwacht voor vrouwen en mannen met een lager aërobe conditiesniveau. De gecombineerde bevindingen van het onderzoek naar de combinatie van scholing, eerdere lichamelijke activiteit en de huidige lichamelijke conditie wijzen erop dat het aanpassen van de lichamelijke conditie van een persoon aan zijn huidige conditie en eerdere lichamelijke activiteit het aantal letsels vermindert; veranderingen in de frequentie, duur of intensiteit van de oefening kunnen cumulatieve gevolgen hebben voor het risico op letsel; deze bevindingen zijn met name belangrijk voor personen die het minst fit zijn of het meest sedentair zijn omdat zij het grootste risico lopen op letsel bij het in gang brengen van lichamelijke activiteiten. - Het beschermende effect tegen letsel van hogere niveaus van aërobe fitness is een stimulans om fysiek actiever te worden. De American Cancer Society (ACS) schat dat 182.800 nieuwe gevallen van vrouwelijke borstkanker en 41.200 gevallen van borstkanker zich in 2000 zullen voordoen. ACS schat dat 12.800 nieuwe gevallen van invasieve cervicale kanker en sterfte ten gevolge van deze ziekte aanzienlijk zijn afgenomen. In de Verenigde Staten zal een groot deel van de daling worden toegeschreven aan het wijdverbreide gebruik van de Papanicolaou (Pap) test. ACS schat dat 12.800 nieuwe gevallen van invasieve cervicale kanker zullen worden gediagnosticeerd en 4.600 sterfgevallen ten gevolge van deze ziekte in 2000 zullen voorkomen in de Verenigde Staten. In 1991 werd het nationaal programma voor vroegtijdige opsporing van baarmoederhalskanker (BHSCEDP) ingevoerd om de screening van borstkanker te verhogen onder vrouwen met een laag gehalte aan borstkanker. Onderzoeksagenda: Om de aanbevolen prioriteit te geven aan activiteiten voor tijdige evaluatie en behandeling, is het doel van de screening op baarmoederhalskanker anders dan die van borstkanker. In 1991 werd het nationaal programma voor vroegtijdige opsporing van borstkanker (BHSCEDP) toegepast om de screening van borst- en baarmoederkanker te verhogen onder vrouwen met een laag gehalte aan borstkanker. Het CDC heeft een onderzoeksagenda opgesteld met zes prioriteiten: a) het vaststellen van effectieve strategieën om veranderingen in het beleid van de NBCCEDP door te geven aan providers van kankerscreening en vrouwen die aan het programma deelnemen; b) het identificeren van effectieve Hoewel het verband tussen de samenstelling van het lichaam en de risico's op oefening niet helemaal duidelijk is, wijst de bestaande bimodale relatie erop dat een goed behoud van het normale gewicht (BMI 18,5 kg/m2 -244,9 kg/m2) niet alleen belangrijk is voor de gezondheid en het uiterlijk, maar ook voor het verminderen van de risico's voor letsel. Verder onderzoek is noodzakelijk om veel van de resterende epidemiologische vragen te beantwoorden en bij te dragen aan de ontwikkeling van trainingsprogramma's voor vrouwen die de gezondheid verbeteren en tegelijkertijd het risico op letsel verminderen. Bij vrouwen in de Verenigde Staten is borstkanker het vaakst gediagnosticeerde kanker en blijft het op de tweede plaats bij longkanker als doodsoorzaak van kanker. In 1996 schat de American Cancer Society (ACS) dat in 2000 182.800 nieuwe gevallen van vrouwelijke borstkanker en 41.200 gevallen van borstkanker zullen voorkomen. In 1996, gegevens van het National Cancer Institute's (NCI) Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) Program † wees uit dat de incidentie van borstkanker in 1973-1996 met 25,3% is gestegen (Figuur 1). Het grootste deel van de toename vond plaats in 1973 1991; de incidentie van borstkanker is stabiel gebleven in 1992-1996. In 1996 was het percentage borstkanker 110,7% per 100.000 vrouwen, een stijging van 29,6% sinds 1980. Bovendien was het percentage van de gevallen van kanker bij borstkanker in 1996 nog steeds stabiel. Het aantal blanke vrouwen was aanzienlijk groter dan dat van zwarte vrouwen (3,4 ). Over het geheel genomen was de incidentie van borstkanker in de periode 1992-1996 hoger bij blanke vrouwen (113,1 per 100.000) dan bij zwarte vrouwen (100,3), maar het percentage gevallen van borstkanker was lager bij blanke vrouwen (25,1) dan bij zwarte vrouwen (31,1). Bij blanke vrouwen (31,1) was het percentage vrouwen in de leeftijd van 350 jaar hoger dan bij blanke vrouwen (365,8) dan bij zwarte vrouwen (3087). Koreaans (28.5), Amerikaans-Indisch (31.6) en Vietnamees (37.5) vrouwen. Incidentie onder blanke, niet-Hispanische vrouwen was vier keer hoger dan onder Koreaanse vrouwen (3. Hoewel de oorzaken en de natuurlijke geschiedenis van borst- en baarmoederhalskanker verschillend zijn, is de reactie op deze ziekten op de volksgezondheid vergelijkbaar: borstkanker en primaire preventie van baarmoederhalskanker zijn mogelijk via communautaire screeningsprogramma's; vroegtijdige opsporing van zowel borst- als baarmoederhalskanker komt echter minder vaak voor bij vrouwen met een laag inkomen (1 ). Dit rapport bevat gegevens over de ziekte en de sterfte van borst- en baarmoederhalskanker, aanbevelingen over screening, een update over het nationaal programma voor vroegtijdige borst- en Cervicale kanker (NCCEDP) en aanbevolen prioritaire activiteiten voor de NBCCEDP. NBCCEDP is een belangrijke inspanning op het gebied van de volksgezondheid om de screening van borst- en baarmoederhalskanker bij niet-verzekerde vrouwen met een laag inkomen te verhogen. Sinds de jaren '70 zijn de overlevingscijfers voor vrouwen met borstkanker licht gestegen. De totale overlevingscijfers voor vrouwen met 5 jaar in de periode 1989-1995 waren 86% voor blanke vrouwen en 71% voor zwarte vrouwen (4 ). Survival was het grootst in het vroegste stadium van de ziekte. De leeftijdsspecifieke overlevingscijfers voor blanke en zwarte vrouwen waren vergelijkbaar. Een verklaring voor de verschillen in rasspecifieke overlevingscijfers is dat blanke vrouwen gemiddeld medische zorg zoeken voor tumoren in een eerder stadium van de ziekte dan zwarte vrouwen. De tussentijdse tussen symptoomherkenning en medisch advies lijkt echter geen rekening te houden met deze rasspecifieke verschillen in overlevingscijfers of stadium van de diagnose van borstkanker (6 ). Sinds de jaren '50 is de incidentie van invasieve baarmoederhalskanker en de sterfte ten gevolge van deze ziekte aanzienlijk afgenomen, grotendeels toe te schrijven aan het wijdverbreide gebruik van de Papanicolaou-test (Pap) - een zeer effectieve preventieve maatregel, maar sinds het begin van de jaren '80 is het aantal gevallen van invasieve baarmoederhalskanker vertraagd en de laatste jaren is het aantal gevallen gestabiliseerd (Figuur 2). ACS-projecten waarbij ongeveer 12.800 gevallen van invasieve baarmoederhalskanker worden gediagnosticeerd en ongeveer 2. De incidentie van baarmoederhalskanker is het hoogst bij vrouwen in Vietnam (43.0) en het sterftecijfer bij vrouwen in de baarmoederhals is het hoogst bij vrouwen in het zwart (6.7) (3.) De incidentie van zwarte vrouwen (11.2 per 100.000) is ongeveer 50% hoger dan bij blanke vrouwen (7.3) (3.4) Het sterftecijfer bij zwarte vrouwen (5,9) is ongeveer twee keer zo hoog als bij blanke vrouwen (2.4) Hoewel de verschillen in percentage tussen zwart en wit sinds 1990 zijn afgenomen, zijn er nog steeds verschillen in percentages: deze verschillen zijn toe te schrijven aan verschillende factoren, waaronder verschillen in de prevalentie van risicofactoren voor baarmoederhalskanker, verschillen in screening, diagnose en behandeling van baarmoederhalskanker, en verschillen in het ziektestadium bij diagnose (9.) Race-specifieke verschillen in incidentie en sterftecijfers voor baarmoederhalskanker, ook per leeftijd (4. Voor vrouwen bij wie een invasieve, maar gelokaliseerde (fase I) cervicale kanker is vastgesteld, bedraagt het relatieve overlevingspercentage van 5 jaar ongeveer 90% (4). Voor vrouwen met gevorderde, invasieve cervicale kanker (naast de baarmoederhals en het bekken) bedraagt het relatieve overlevingspercentage ongeveer 12%. Zoals bij borstkanker is de diagnose van invasieve cervicale kanker bij zwarte vrouwen meestal in een later stadium van de ziekte dan bij blanke vrouwen. Bovendien is het relatieve overlevingspercentage voor lokale en regionale stadia lager voor zwarten dan voor blanken. Het risico op borstkanker neemt toe naarmate de leeftijd van borstkanker toeneemt; andere factoren zijn onder andere de persoonlijke of familiegeschiedenis van borstkanker, de voorgeschiedenis van bepaalde goedaardige borstziekten, de vroege leeftijd bij de menarche, de late leeftijd bij de menopauze, de blootstelling aan ioniserende straling, zwaarlijvigheid, het blanke ras, de nullipariteit, de late leeftijd bij de eerste geboorte, de knobbeldichtheid op mammografie, de hogere sociaal-economische status en verblijf in stedelijke gebieden van de Noord-Amerikaanse landen (6,10); minder duidelijk vastgestelde risicofactoren zijn de duur tussen de menstruele periodes, het gebruik van mondelinge anticonceptiva, het gebruik van vervangende hormonen (oestrogeen), de lengte, de alcoholconsumptie en niet de borstvoeding. Uit onderzoek van immigranten naar de Verenigde Staten blijkt dat de verschillen in het percentage borstkanker tussen de landen van de eerste generatie van de Japans-Amerikaanse vrouwen in plaats van de genetische factoren voor het milieu verantwoordelijk zijn, maar dat het percentage van hun dochters aanzienlijk hoger is (6 ). Er zijn geen primaire preventiemaatregelen vastgesteld die geschikt zijn voor gebruik in de algemene bevolking voor borstkanker. Voorlopige resultaten van klinische studies onder vrouwen met een hoge risicopositie wat betreft het gebruik van het middel tamoxifen wijzen op een daling van 45% in de incidentie van het gebruik (11 ). Hoewel de bijwerkingen en de potentiële ontwikkeling van andere neoplasmamen geassocieerd zijn met het gebruik van tamoxifen, zouden andere geneesmiddelen in de klasse nog meer voordelen kunnen bieden bij borstkankerbehandeling. Het risico op kanker van de baarmoederhals is in verband gebracht met een aantal factoren, waaronder infectie met bepaalde soorten humane papillomavirussen (HPV), vroege leeftijd bij de eerste geslachtsgemeenschap, meervoudige mannelijke geslachtspartners, een geschiedenis van seksuele overdraagbare ziekten, roken, bepaalde voedingsgebreken en een lage sociaal-economische status (12). HPV wordt algemeen aanvaard als de oorzaak van de meeste plaveiselcel cervicale kankers, en de genoemde seksuele praktijken zijn gevestigde risicofactoren voor de ziekte; de rol van andere demografische en gedragsfactoren is echter minder duidelijk. Zwart, Hispanisch, of Amerikaans-Indisch ras/ethnisch ras wordt beschouwd als een risicofactor voor cervicale kanker omdat het percentage van detectie en overlijden van cervicale kanker hoger is bij deze vrouwen (13). Onderzoek naar de etiologie van borstkanker heeft niet aangetoond welke primaire preventiestrategieën geschikt zijn voor gebruik bij de algemene bevolking. Veel bekende risicofactoren voor de ziekte zijn noch milieu-, noch gedrags- en dus ook niet geschikt voor preventie. De meeste hypothesische gedragsfactoren worden niet volledig geaccepteerd als risicofactoren en zijn doorgaans moeilijk te veranderen op individueel niveau. Om deze redenen is het verminderen van de sterfte door borstkanker door vroegtijdige opsporing een hoge prioriteit geworden. De kans op vermindering van de sterfte door borstkanker is afhankelijk van het verhogen van de eerste en herhaalde screening van de mammografie en vervolgens het opsporen van de ziekte in een vroeg stadium - wanneer er meer behandelingsmogelijkheden beschikbaar zijn, en de overlevingskansen zijn hoger. Mammografie is de meest effectieve methode voor het opsporen van borstkanker in de vroegste en meest behandelbare fase (14). Mammografie is een lage dosis X-ray procedure die de interne structuur van de borst zichtbaar maakt om kankers te klein te kunnen opsporen om te worden gepalpeerd tijdens een klinische borstonderzoek (CBE) uitgevoerd door een zorgverlener. Mammografie detecteert kanker voordat de vrouw de knobbel zelf kan vastpinnen. Kanker ontdekt op een kleine schaal is eerder te lokaliseren (d.w.z. niet verspreid naar regionale lymfeknopen of ver verwijderde plaatsen van het lichaam). De gevoeligheid van de mammografie (75%-9%) is hoger dan vergelijkbare waarden voor CBE alleen of voor borstonderzoek (14,15). De specificiteit van de mammografie (d.w.z. de waarschijnlijkheid dat een mammografie correct aangeeft dat borstkanker niet aanwezig is) is ook hoog (83%-98%) (14,15).Wetenschappelijke studies hebben aangetoond dat een regelmatige screening van mammogrammen onder vrouwen van 50-69 jaar de sterfte aan borstkanker met 30% kan verminderen (14,(17)(18)(19). Het vermogen van mammografie om borstkanker al in een vroeg stadium te identificeren, verbetert de kans op een effectieve behandeling en overleving. Vrouwen met een plaatselijke ziekte/fase I is gediagnosticeerd met een relatieve overlevingsgraad van 5 jaar van 94% (4). In vergelijking met vrouwen met een ziekte die zich verspreidt buiten de regionale lymfeknopen is een relatieve overlevingspercentage van 5 jaar slechts 18,2%. De behandeling in dit late stadium is aanzienlijk minder effectief, evenals een slopende trend. # Breast Cancer Screening Guidelines Aanbevolen door diverse groepen Jaarlijkse screening van borstkanker voor vrouwen van 350 jaar en ouder wordt op grote schaal aanbevolen. Bovendien wordt screening aanbevolen voor vrouwen van 40 tot 49 jaar; er is echter geen consensus bereikt over de effectiviteit van screening of het optimale interval voor screening in deze leeftijdsgroep (20). In 1996 heeft de U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF) aanbevolen dat vrouwen van 50 tot 69 jaar iedere 1-2 jaar routinematig borstkankerscreening krijgen met mammografie alleen of mammografie gecombineerd met jaarlijkse CBE (14 jaar). USPSTF merkte op dat er onvoldoende aanwijzingen zijn om routinematige mammografie of CBE aan te bevelen voor vrouwen van 40 tot 49 jaar en 370 jaar. Bovendien is er onvoldoende bewijs om CBE alleen aan te bevelen of zelfonderzoek op borsten te geven. Bovendien heeft USPSTF opgemerkt dat aanbevelingen voor mammografie onder vrouwen van 40 tot 49 jaar en onder gezonde vrouwen van 370 jaar en ouder op andere gronden kunnen worden gedaan. In 1997 heeft een panel van Nationale Instituuts of Health Consensus Development Conference (22 jaar) nieuwe gegevens onderzocht die niet eerder beschikbaar waren voor USPSTF, waarvan de sterfte is vastgelegd in de mammografie onder vrouwen van 40-49 jaar (22 jaar). Het panel kwam echter tot de conclusie dat deze gegevens geen universele aanbeveling rechtvaardigen voor mammografie voor vrouwen van 40-49 jaar. Als gevolg daarvan moedigt het panel deze vrouwen aan om zelf te bepalen of ze mammografie kunnen krijgen op basis van objectieve analyses van wetenschappelijk bewijsmateriaal, individuele gezondheidsgeschiedenis en waargenomen risico's en voordelen (20 jaar). Omdat de sterfte onder vrouwen van 40-49 jaar kan worden verminderd, heeft het National Cancer Institute (NCI) in 1997 nieuwe richtlijnen voor mammografie goedgekeurd, aanbevolen door het presidentieel benoemde National Cancer Advisory Board. Volgens gegevens verzameld via CDC's 1997 Behavioral Risk Factor Surveillance System (BRFS) is 85% van alle ondervraagde vrouwen van 340 jaar en ouder ooit een mammogram (23) ontvangen. Het percentage vrouwen met een laag inkomen en vrouwen zonder ziekteverzekering die ooit een mamogram hadden gekregen, was vergelijkbaar (77% respectievelijk 69%). Het percentage ondervraagde vrouwen van 340 jaar en ouder dat in de voorgaande twee jaar een mamogram had gekregen, was 71%. Het percentage vrouwen zonder ziekteverzekering was aanzienlijk lager (58% respectievelijk 50%). Het doel van een gezonde groep 2000 is het percentage vrouwen van 340 jaar en ouder die ooit een mamogram en een mamogram hadden gekregen, te verhogen tot tenminste 60% van de vrouwen van 350 jaar en ouder die deze kinderen in de voorafgaande 1-2 jaar hadden gekregen (doelstelling 16.11) (24). Effectieve controle van baarmoederhalskanker is in de eerste plaats afhankelijk van de vroegtijdige opsporing van precancerale laesies door toepassing van de Pap-test, gevolgd door tijdige evaluatie en behandeling.De Pap-test is waarschijnlijk de meest succesvolle screeningtest die ooit ontwikkeld is om kanker op te sporen. Hoewel de werkzaamheid van de screening van cervicale kanker met behulp van de Pap-test niet geëvalueerd is in klinische studies, ondersteunen ten minste twee factoren de positieve impact van deze screeningtest: a) bewijs uit veel observationele studies en b) de duidelijke daling van het aantal gevallen van cervicale kanker en sterfgevallen in de Verenigde Staten en andere landen sinds de introductie van de Pap-test > 40 jaar geleden (14,25). In de Verenigde Staten worden jaarlijks ongeveer 50 miljoen Pap-tests uitgevoerd (26). Ongeveer 10% van deze tests wijst op een afwijking die verdere tests vereist. De detectie en behandeling van pre-cancerale cervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN) laesies die door de Pap-test zijn geïdentificeerd, kunnen baarmoederhalskanker voorkomen. Zo verschilt het beoogde resultaat van de screening van baarmoederhalskanker van screening van borstkanker. Het primaire doel van de screening van cervicale kanker is het opsporen en behandelen van CIN om het optreden van invasieve kanker te voorkomen. Voor vrouwen bij wie CIN-laesies zijn aangetoond, is de kans op overleving bijna 100% bij een passende evaluatie, behandeling en follow-up. Het American College of Obstetrics and Gynecologen (ACOG) en ACS bevelen vrouwen aan een Pap-test en een bekkenonderzoek te ondergaan wanneer ze seksueel actief worden of op 18-jarige leeftijd, als dat het eerst gebeurt (13 jaar). Jaarlijkse Pap-tests worden aanbevolen totdat drie opeenvolgende Pap-tests als normaal worden geïnterpreteerd. In 1996 heeft de USPSTF aanbevolen een routinematige screening uit te voeren voor vrouwen die seksueel actief zijn of seksueel actief zijn geweest en die een baarmoederhals hebben (14). De task force beveelt Pap-tests aan met het begin van seksuele activiteit en herhaalde screening om de 3 jaar. Een kortere interval tussen screenings kan worden aanbevolen door de arts op basis van de risicofactoren van een vrouw voor baarmoederhalskanker. Daarnaast beveelt de USPSTF aan dat, op basis van bestaand bewijsmateriaal, Pap-screening niet noodzakelijk is voor vrouwen na 65 jaar. De laatste jaren zijn er verscheidene studies uitgevoerd om de waarde te bepalen van het uitbreiden van HPV-tests van alleen vrouwen met abnormale Pap-testresultaten om alle vrouwen systematisch te testen om deze vrouwen te kunnen opsporen die het grootste risico lopen op de ontwikkeling van CIN of invasieve cervicale kanker. Uit deze studies blijkt dat routinematige HPV-tests niet worden ondersteund om te onderzoeken op cervicale kanker (26). Hoewel er nieuwe screeningstechnieken voor cervicale kanker zijn goedgekeurd voor primaire screening, hebben professionele organisaties hun algemene gebruik niet goedgekeurd vanwege de bezorgdheid over de kostenefficiëntie. Een toenemende zorg is dat het opnieuw screenen van dezelfde vrouwen per jaar niet zal leiden tot verdere vermindering van de sterfte van cervicale kanker (27). De BRFSS van 1997 heeft aangetoond dat 93% van de vrouwen in de leeftijd van 318 jaar met een baarmoederhals die ooit een Pap-test had ondergaan (23) overeenstemmende waarden voor respectievelijk een laag inkomen en een niet-verzekerde vrouw 89% respectievelijk 85% bedroeg. Van alle vrouwen met een baarmoederhals had 80% een Pap-test in de voorafgaande 2 jaar behaald. Voor vrouwen met een laag inkomen en niet-verzekerde vrouwen was het percentage vrouwen dat een Pap-test had gekregen, aanzienlijk lager (69% respectievelijk 65%) Een gezonde People 2000-doelstelling is een verhoging tot ten minste 95% van het percentage vrouwen in de leeftijd van 318 jaar met een baarmoederhals die ooit een Pap-test had gekregen, en tot ten minste 85% van hen die een Pap-test hebben gekregen in de voorgaande 1-3 jaar (doelstelling 16.12) (24) Hoewel de BRFS-gegevens voor vrouwen in de leeftijd van 318 jaar met een uterine cervix aangeven dat er bijna een Pap-test is behaald, is er vooruitgang nodig voor de screening van borstkanker, om het doel te bereiken voor vrouwen met een laag inkomen en vrouwen zonder gezondheidsgarantie. In augustus 1990 heeft het Congres de Wet ter voorkoming van borst- en baarmoederhalskanker uitgevaardigd, waardoor het CDC gemachtigd werd een nationale infrastructuur op te richten voor de volksgezondheid om de screening van borst- en baarmoederhalskanker bij niet-verzekerde vrouwen met een laag inkomen te verbeteren (28). Daarom heeft het CDC het National Borst- en Cervical Cancer Early Detection Program (NBCCEDP) opgericht, een uitgebreid initiatief voor de gezondheid van vrouwen, uitgevoerd via samenwerkingsovereenkomsten met bevoegde gezondheidsbureaus (met inbegrip van staats- en territoriale gezondheidsafdelingen en American Indian/Alaska Native Tribuns and tribal organisations). Naast het verstrekken van screeningsprogramma's voor borst- en cervicale kanker, bieden deelnemende programma's diagnostische tests, bewaking en follow-up, case management, openbaar onderwijs en outreaching, beroepsopleiding en kwaliteitsbewaking van screeningtests, coalitie en partnerschapsprogramma's. Gehandicapten, lesbiennes en vrouwen die op het platteland wonen of in andere moeilijk bereikbare gebieden wonen. Deze factoren verhogen de kans dat deze ziekten in een later stadium zullen worden gediagnosticeerd, wanneer de overlevingskansen lager zijn (1 ). Implementatie van de Nationale Borst- en Cervical Cancer Early Detection Program Fiscaly Year (FY) 2000 markeerde het tiende jaar van de NBCCEDP, met Congreskredieten van 167 miljoen dollar. CDC verstrekt middelen aan alle 50 staten, zes Amerikaanse gebieden, het district van Colombia, en 15 Amerikaanse Indian/Alaska Native Stans en tribale organisaties voor het uitvoeren van uitgebreide screeningsprogramma's voor borst- en cervicale kanker (29). Tijdens de rapportageperiode van juli 1991 tot maart 1999 werden ongeveer 2,2 miljoen screenings voor borst- en baarmoederhalskanker verstrekt aan niet-verzekerde vrouwen. Het programma ondersteunde 1.049752 mammogrammen: 64% van de mammogrammen werd verstrekt aan vrouwen van 350 jaar en 48 procent aan etnische en raciale minderheden (Figuur 3) Borstkanker werd gediagnosticeerd bij 6.265 vrouwen in de leeftijd van 340 jaar. Hoewel het aantal afwijkingen dat door een mammogram werd vastgesteld het hoogst was voor jongere vrouwen, werd het aantal borstkankers dat werd vastgesteld per 100.000 mammogrammen direct verhoogd met de gevorderde leeftijd (Figuur 4). Er werden in totaal 1.192.346 Pap-tests uitgevoerd: 72% van de tests werd verstrekt aan vrouwen in de leeftijd van 340 jaar; 47% werd verstrekt aan raciale/etnische minderheden (Figuur 5). Het programma is ontwikkeld op basis van programmatische gegevens, wetenschappelijk onderzoek en de beschikbaarheid van screeningsdiensten via andere programma's (bijvoorbeeld medische zorg en programma's voor de gezondheidszorg). De belangrijkste prioriteit van het programma is het rechtstreeks uitvoeren van programma's voor vrouwen die zelden of nooit borst- of baarmoederhalskanker hebben gekregen. Om deze prioriteit te bereiken en een optimaal gebruik te maken van beperkte middelen, is het programma gericht op het ontwikkelen van beleidsmaatregelen op het gebied van kankerbestrijding op basis van programmatische gegevens, wetenschappelijk onderzoek en de beschikbaarheid van screeningsdiensten via andere door de overheid gesteunde programma's (b.v. medische programma's en programma's voor de gezondheidszorg). Na de invoering van de NBCCEDP in 1991 moedigde het CDC de door de NBCCEDP gesteunde programma's aan om een hoge prioriteit te geven aan screening van vrouwen in de leeftijd van 350 jaar. De gegevens van de NBCCEDP gaven aan dat slechts 57% van hun mammogrammen werd verstrekt aan vrouwen in de leeftijd van 350 jaar. In oktober 1994 stelde het CDC de eerste leeftijdsspecifieke streefwaarden vast voor de screening van borstkanker-component van de NBCCEDP. In 1995 moest 75% van de mammogrammen worden verstrekt aan vrouwen in de leeftijd van 350 jaar. In oktober 1998 werd het percentage geleidelijk verhoogd tot 90%. In 1998 werd het screeningbeleid van de ziektebestrijding herzien naar aanleiding van nieuw wetenschappelijk onderzoek, recente veranderingen in de aanbevelingen van het NCI en ACS, veranderingen in de dekking van de preventiediensten van de medische zorg, en de noodzaak om een realistischer nationaal doel vast te stellen op basis van historisch programmatische screeningsgegevens, het nieuwe beleid van de NBCCEDP voorziet in ten minste 75% van de mammogrammen aan vrouwen van 350 jaar en ouder die niet in aanmerking komen voor de voordelen van de medische zorg, of niet in staat zijn om de premie te betalen voor deelname aan de medische zorg, deel B. Dit beleid voorziet in niet meer dan 25% van de mammogrammen voor vrouwen van minder dan 50 jaar. Als gevolg van dit nieuwe beleid hebben sommige deelnemende gezondheidsbureaus strategieën ontwikkeld voor borstkankerscreening voor vrouwen van 40 tot 49 jaar. Toen het programma in 1991 werd ingesteld, werden er jaarlijkse Pap-tests en bekkenonderzoeken uitgevoerd. Nadat een vrouw drie opeenvolgende jaarlijkse onderzoeken met normale bevindingen had ondergaan, konden Pap-tests minder vaak worden uitgevoerd naar keuze van de vrouw en haar zorgverlener. In 1999, CDC, in overleg met een externe werkgroep bestaande uit klinische experts, epidemiologen en artsen in de gezondheidszorg, werden de resultaten van de screening op baarmoederhalskanker van de NBCCEDP opnieuw onderzocht, en werden de belangrijkste problemen in verband met Pap-tests besproken. De aanbevelingen van ACOG en ACS met betrekking tot de frequentie van de screening zijn vergelijkbaar en geven aan dat wanneer een vrouw drie opeenvolgende jaarlijkse onderzoeken heeft uitgevoerd met normale bevindingen, de Pap-test minder vaak kan worden uitgevoerd naar keuze van de provider van de vrouw. Wetenschappelijke gegevens wijzen erop dat zodra een vrouw geen tekenen van CIN heeft aangetoond, zoals blijkt uit drie opeenvolgende jaarlijkse Pap-tests met normale bevindingen, haar kans op ontwikkeling van CIN II of erger binnen een periode van drie jaar extreem laag is, ongeacht andere risicofactoren (31). De voorlopige analyse van de NBCCEDP-gegevens ondersteunt deze bevindingen (CDC, niet gepubliceerde gegevens, 2000). Begin maart 2000 zullen door de NBCCEDP gesteunde programma's nodig zijn om meer middelen voor de screening van baarmoederhalskanker door te sluizen naar vrouwen die nog nooit een Pap-test hebben ondergaan of die al minstens vijf jaar geen Pap-test hebben ondergaan. Bij alle gescreende vrouwen moet ten minste 20% van de vrouwen zijn die ofwel nooit zijn gescreend ofwel zelden zijn vertoond (d.w.z. niet gedurende 35 jaar) Programma's zijn ook nodig om de overscreening te verminderen onder de vrouwen die in het programma zijn opgenomen. Begin oktober 2001 zullen programma's nodig zijn om te documenteren dat ten minste 75% van de vrouwen met drie opeenvolgende jaarlijkse Pap-tests met normale resultaten geen vierde jaarlijkse Pap-test heeft gekregen. De grootste controverse in het NBCCEDP betreft de beschikbaarheid van middelen om te betalen voor de behandeling van kanker- of precancerale letsels gediagnosticeerd bij ingeschreven vrouwen (28). Een cruciaal onderdeel van het NBCCEDP is om ervoor te zorgen dat alle vrouwen met abnormale screeningresultaten, precancere borst- of cervicale letsels, of een diagnose van kanker, tijdige en passende vervolgbehandeling krijgen. Program providers krijgen vergoeding voor de meeste kenmerkende procedures, waaronder diagnostische mammografie, borstecho's, fijnneedle aspiratie van borst-, borst- en cervixbiopsieën, en colposcopie van de cervix. Echter, de borst- en Cervical Cancer Mortality Prevention Act van 1990 verbiedt het gebruik van federale programmafondsen voor elk onderdeel van borst- of cervicale kankerbehandeling in eerste instantie vanwege de zorg dat dergelijke middelen snel zouden worden afgebroken voor screeningsdiensten. In 1996 heeft het CDC diepgaande case studies uitgevoerd van zeven staatsprogramma's om vast te stellen hoe vroegtijdige opsporingsprogramma's werden geïdentificeerd en hoe middelen voor behandeling werden verkregen. Uit de resultaten bleek dat de gezondheidsdiensten van de overheid en hun partners een breed scala aan strategieën hadden ontwikkeld voor het ter beschikking stellen van behandelingsdiensten bij gebrek aan middelen voor programma's. De ondervraagden in de studie beschouwden echter de strategieën die werden gebruikt om deze diensten te verkrijgen als kortetermijnoplossingen die arbeidsintensief waren en middelen weghielden van screeningsactiviteiten (32). De gegevens van de bewakingsactiviteiten van het NBCCEDP voor oktober 1991-september 1998 tonen aan dat 92% van de cliënten bij wie borstkanker was vastgesteld en 93% van de cliënten bij wie invasieve baarmoederhalve kanker was gediagnosticeerd een behandeling hadden ondergaan. Sinds 1991 heeft het CDC samengewerkt met een diverse groep van publieke en particuliere partners om de infrastructuur van de volksgezondheid te ontwikkelen, screeningsdiensten uit te voeren en onderzoeksactiviteiten te verrichten. CDC zal deze relaties blijven stimuleren om doelstellingen te bereiken die zijn vastgesteld op de volgende vier prioritaire gebieden: screeningsinitiatieven, case management, professionele opleiding en opleiding, en partnerschappen: - De noodzaak van regelmatige herscreening van borst- en baarmoederhalskanker op regelmatige tijdstippen te blijven bevorderen om de herscreeningscijfers voor vrouwen die in de NBCCEDP-dienst zijn ingeschreven, te verbeteren. # Case-Management Services - Uitgebreide case management-activiteiten om ervoor te zorgen dat vrouwen die in de NBCCEDP-dienst zijn opgenomen tijdig en op gepaste wijze herscreening- en diagnosediensten en -behandelingsdiensten krijgen, indien aangegeven. - Verhoog de case management-activiteiten om netwerken en partnerschappen te onderhouden om de toegang tot en beschikbaarheid van diagnose-, behandelings- en essentiële ondersteunende diensten voor vrouwen die deelnemen aan de activiteiten van de NBCCEDP te optimaliseren, en welk deel van de screeningsmiddelen moet worden toegewezen aan case managementactiviteiten. In samenwerking met nationale en communautaire organisaties, hebben de lidstaten meer toegang tot screeningsprogramma's voor borst- en cervicale kanker bij vrouwen met een laag inkomen en een onverzekerd inkomen. Daarnaast hebben de door de NBCCEDP gesteunde programma's het personeel voor kankerbestrijding en de deskundigheid van deze personen uitgebreid, professionele onderwijsprogramma's voor zorgverleners ontwikkeld en innovatieve strategieën ontwikkeld om medisch zwakke vrouwen aan te moedigen screeningsdiensten te zoeken. Deze nationale inspanningen hebben de Verenigde Staten in staat gesteld substantiële vooruitgang te boeken in de richting van het bereiken van de doelstellingen van gezonde mensen 2000 voor borst- en baarmoederhalskankerbestrijding, met name onder etnische minderheden en medisch zwakken. De NBCCEDP bereikt echter slechts 12% tot 15% van de niet-verzekerde vrouwen van 50-64 jaar die in aanmerking komen voor screeningsdiensten. uiteindelijk de morbiditeit en sterfte ten gevolge van borst- en baarmoederhalskanker verminderen. Toxoplasmose wordt veroorzaakt door besmetting met de protozoan parasiet Toxoplasma gondii. In de Verenigde Staten heeft naar schatting 23% van de jongeren en volwassenen laboratoriumtests met T. gondii (1, CDC, niet gepubliceerde gegevens, 1994). Hoewel deze infecties meestal asymptomatisch zijn of geassocieerd met zichzelf beperkte symptomen (bijvoorbeeld koorts, malaise en lymfadenopathie), kunnen infectie bij personen met immunosuppressiva (bijvoorbeeld personen met verworven immunodeficiëntiesyndroom) ernstig zijn. Bovendien kunnen infecties bij zwangere vrouwen ernstige gezondheidsproblemen veroorzaken bij de foetus als de parasieten worden overgedragen (d.w.z. aangeboren doxoplasmose) en ernstige gevolgen veroorzaken bij het kind (d.w.z. geestelijke achterstelling, blindheid en epilepsie). Naar verluidt wordt 375 (50%) door voedsel overgedragen, waardoor toxoplasmose de derde belangrijkste doodsoorzaak is in dit land (2 ). - Prioriteit: het uitvoeren van economische analyses om de kosten van screeningsdiensten in het kader van de NBCCEDP vast te stellen. Omdat de middelen die het Congres aan de NBCCEDP heeft toegewezen niet toereikend zijn om alle in aanmerking komende vrouwen die borst- en cervicale kankerscreening nodig hebben, zijn economische analyses noodzakelijk om een efficiënter gebruik van de beschikbare middelen te bevorderen. In 1997 hebben het Amerikaanse Ministerie van Volksgezondheid en Human Services, het Amerikaanse Ministerie van Landbouw (USDA) en het U.S. Environmental Protection Agency (EPA) meegewerkt aan de ontwikkeling van het National Food Safety Initiative (3). Het project is gericht op het terugdringen van het aantal door voedsel overgedragen ziekten door het verbeteren van de bewaking, het verbeteren van de risicobeoordeling, het ontwikkelen van nieuwe onderzoeksmethoden en het bevorderen van voedselveiligheidsonderwijs. In september 1998 heeft het CDC de National Workshop on Toxolasmose: Preventing Congenital Toxolasmose (NWTPCT) in Atlanta, Georgië bijeen geroepen om onderzoeksprioriteiten ter voorkoming van de ziekte te bespreken. Ongeveer 30 internationale en nationale deskundigen op het gebied van toxicoplasmose namen deel, vertegenwoordigden universiteiten, beroepsverenigingen, onderzoeksinstellingen, gezondheidscentra en andere federale instanties. De specifieke doelstellingen van het NWTPCT omvatten het definiëren van benaderingen voor het verminderen van de prevalentie van aangeboren toxicoplasmose, het bepalen van de gegevens die nodig zijn voor de evaluatie en uitvoering van deze strategieën, en het identificeren van de inspanningen op het gebied van kritisch onderzoek en preventie voor de toekomst. In dit verslag worden de aanbevelingen samengevat van deze workshop en de activiteiten die door het CDC zijn ondernomen naar aanleiding van deze aanbevelingen. Toxoplasmose is in de Verenigde Staten geen nationaal te rapporteren ziekte, en er zijn op nationaal niveau geen betrouwbare gegevens beschikbaar over het aantal gevallen dat jaarlijks gediagnosticeerd wordt. De betrouwbaarste informatie over de belasting van de toxoplasmose in de algemene populatie is afgeleid van de seroonderzoeken, die het percentage personen met verhoogde Toxoplasma-specifieke IgG-antistoffen bepalen. Sinds de jaren '60 lijkt het aantal besmettingen met Toxoplasma in de Verenigde Staten te dalen. In de jaren '60 gaf een onderzoek naar Amerikaanse militaire rekruten aan dat de totale seroprevalentie van Toxoplasma 14% (5 ) bedroeg. In 1989 gaf een tweede onderzoek naar militaire rekruten een seroprevalentie van 9,6% (6 ) aan. Soortgelijke neerwaartse trends zijn waargenomen in Frankrijk en Zweden (7,8). De meest betrouwbare schatting van de seroprevalentie van Toxoplasma in de Verenigde Staten is afgeleid van de derde National Health and Nutrition Examination Survey (NEHNES III) (1 ) die in de periode 1988-1994 werd uitgevoerd. Het onderzoek was een cluster van inwoners van de Verenigde Staten. Serumstalen van 17.658 personen werden getest op Toxoplasma-specifieke IgG-antistoffen; 23% was positief. Van 5.988 vrouwen in de vruchtbare leeftijd (d.w.z. 12-49 jaar), 14% was seropositief (CDC, niet gepubliceerde gegevens, 1994). Geen recente Amerikaanse studies van een grote populatie van zwangere vrouwen zijn uitgevoerd om de incidentie van nieuwe besmettingen tijdens de zwangerschap te bepalen. Hoewel de serotellingen van de algemene bevolking helpen bij het definiëren van temporale trends in de seropositiviteitsgraad van Toxoplasma en kunnen worden gebruikt om het aantal vrouwen in de vruchtbare leeftijd te schatten dat risico loopt om Toxoplasma-besmettingen te krijgen en mogelijk door te geven aan hun foetussen, zijn de seroonderzoeken minder nuttig bij het schatten van het aantal gevallen van Aangeboren Toxoplasmose. In een onderzoek naar acute Toxoplasma- infectie in New York in 1967-1969, in zes (0,2%) vrouwen die tijdens hun zwangerschap waren besmet, en in 17 anderen (0,4%) hadden tenminste een achtvoudige toename van antistoftiters tijdens de zwangerschap (10). Van de 23 baby's van deze 23 vrouwen hadden er drie een aangeboren toxoplasmose, wat neerkomt op een besmettingspercentage van 7 per 10.000 levend geboorten in de studiepopulatie. Meer recentere gegevens over het percentage aangeboren toxicoplasmose zijn te vinden in het regionale onderzoeksprogramma voor pasgeborenen (11 ). Alle baby's die in het stroomgebied van dit programma zijn geboren, zijn getest op aanwijsbare aangeboren toxicoplasmose; geïnfecteerde baby's ondergaan een klinische evaluatie en behandeling gedurende 1 jaar. In 1986-1992, werden er bij 635.000 baby's die een serologisch onderzoek hebben ondergaan, 52 besmet, wat neerkomt op een besmettingspercentage van ongeveer 1 per 10.000 levend geboren baby's. Slechts twee (4%) van deze baby's werd erkend dat ze een aangeboren toxoplasmose hadden voordat de screeningresultaten bekend waren; vervolgonderzoeken van 19 (40%) van de 48 geëvalueerde symptomen van een ziekte (bijvoorbeeld abnormale cerebrospinale vochtonderzoeken, hydrocefalus en retinale laesies). Er zijn beperkte gegevens beschikbaar om het deel van de ziektelast van toxoplasmose dat kan worden toegeschreven aan de consumptie van vlees, te schatten. Een recent onderzoek naar de resultaten van een kruisstudie van seroprevalentie van 7de-dag-adventisten, een religieuze groep die een dieet volgt dat geen vlees bevat, met serologische resultaten van een controlegroep van 31 maart 2000 vrijwilligers die geen 7de-dag-adventisten waren (12 ). De resultaten van deze studie hebben een significant lager percentage Toxoplasma-besmetting bij 7de-dag-adventisten aangetoond dan de controlegroep (24% versus 50% respectievelijk); dus ongeveer de helft van de blootstelling aan Toxoplasma kan worden veroorzaakt door het eten van besmet vlees. Bovendien werd een statistisch significante vermindering van het risico op besmetting waargenomen bij niet-vleesseters, zelfs na aanpassing van de gegevens voor leeftijd en geslacht (ododenverhouding: 0,2; 95% betrouwbaarheidsinterval: 0,1-0,5). In het interview werd geen aandacht gevraagd voor katten, of voor de geschiedenis van buitenactiviteiten. Of het percentage aangeboren besmettingen in deze drie studies representatief is voor de gehele Amerikaanse bevolking, is niet bekend, maar als deze percentages (d.w.z. 1 per 10.000 en 10 per 10.000) worden geëxtrapoleerd tot de ongeveer 4 miljoen levende geboorten in de Verenigde Staten per jaar, worden er naar schatting 400-4000 baby's per jaar geboren met aangeboren toxicoplasmose. In een rapport van de Economische Onderzoeksdienst van USDA kwam tot de conclusie dat de helft van de gevallen van toxicoplasmose in de Verenigde Staten veroorzaakt wordt door het eten van besmet vlees. In sommige gebieden heeft een groot onderzoek in Illinois aangetoond dat 3,1% van de varkens op de markt een serologisch bewijs had van Toxoplasma infectie (16). Toxoplasma infectie is ook geïdentificeerd in andere vleessoorten, maar hun bijdrage aan de last van de ziekte wordt geacht klein te zijn (14). Hoewel Toxoplasma infecties geassocieerd zijn met ofwel het eten van besmet vlees, ofwel met het inslikken van oocyst bij katten, bestaan er geen laboratoriumtests die de oorsprong van een Toxoplasma infectie in een specifieke persoon kunnen bepalen en of het geassocieerd is met voedsel, kat, of met bodemoverdracht. Epidemiologische studies naar de overdracht van doxoplasmose zijn bemoeilijkt door een onvermogen om de oorsprong van geïsoleerde infecties te bepalen. De aanwezigheid van een hoge Toxoplasma-specifieke IgM-antistoftiter in combinatie met een hoge IgG-titer wijst waarschijnlijk op een acute infectie in de voorafgaande 3 maanden. Een lage tot medium IgM-titer en een hoge IgG-titer kunnen wijzen op een acute infectie 3-6 maanden eerder, maar IgM-antilichaampjes zijn al 18 maanden na de eerste infectie aangetoond (17 jaar). In de Verenigde Staten zijn commerciële testkits voor Toxoplasma-specifieke IgG- en IgM-antilichaampjes beschikbaar. In 1996 hebben FDA- en CDC uitgebreide evaluaties uitgevoerd van de zes meest gebruikte commerciële IgM-kits in de Verenigde Staten om de omvang van het probleem met de specificiteit van deze kits vast te stellen. In 1997 heeft de FDA een advies verstrekt aan artsen in de Verenigde Staten, die deze testbeperkingen hebben benadrukt. T. gondio heeft een complexe levenscyclus, bestaande uit drie stadia: a) tachyzoiet - tijdens het acute stadium van de infectie, deze vorm van parasiet in de cellen, b) bradyzoiet - tijdens latente infecties, deze vorm van parasiet is aanwezig in weefselcysten, en c) spamineriet - deze vorm van parasiet wordt aangetroffen in oocysts, die milieuresistent zijn. Leden van de familie Felidae (met inbegrip van huisdieren en wilde katten) zijn de definitieve gastheren van Toxoplasma. Tijdens acute infecties, katten expoculated (d.w.z. ondoordringbare) oocyst bij uitwerpselen; na enkele dagen tot enkele weken, afhankelijk van de milieuomstandigheden, worden de oocyst sporuleren en besmettelijk. (17,19,20,23,24). Bij immuungecompromitteerde personen bestaat de behandeling meestal uit pyrimethamine en sulfadiazine. Afhankelijk van de zwangerschap en of bekend is dat de foetus besmet is, zijn zwangere vrouwen behandeld met de antibioticumspiramycine of met alleen sulfadiazine of de combinatie van pyrimethamine en sulfadiazine. De behandeling van acute infectie tijdens de zwangerschap is geassocieerd met een vermindering van ongeveer 50% van de foetale infectie (22). Ten tweede kan een vrouw de infectie doorgeven aan haar ongeboren foetus. Vrouwen die vóór de geboorte besmet zijn met Toxoplasma, met uitzondering van zeldzame gevallen, geven de infectie niet door aan hun foetussen. Vrouwen die later tijdens de zwangerschap besmet zijn met Toxoplasma, kunnen de infectie over de placenta overdragen aan hun foetussen, met andere woorden, aan hun foetussen, maar aan het begin van de zwangerschap, dan aan het einde van de zwangerschap, zijn eerder infecties van de foetussen, wanneer ze zich voordoen, groter dan latere infecties. De klassieke triade van tekenen die wijzen op congenitale toxoplasmose zijn chorioretinitis, intracraniële verkalkingen en hydrocefalus. Echter, de meeste in utero besmette baby's worden geboren zonder duidelijke tekenen van toxoplasmose op routinematige onderzoeken, maar velen ontwikkelen zich later in het leven leer- en visuele beperkingen (26,27). Indien onbehandelde, aangeboren toxicoplasmose kan gepaard gaan met ernstige en zelfs fatale ziekte (28). De ernst van Toxoplasma-infecties hangt samen met de immuunstatus van de geïnfecteerde persoon. Toxoplasmose bij immuuncompetente jongeren of volwassenen is over het algemeen mild of onaangenaam. Milde infecties kunnen leiden tot lymfadopathie, koorts, moeheid en malaise, die meestal binnen enkele weken tot maanden verdwijnen zonder specifieke behandeling. We moeten een voedselthermometer gebruiken om de interne temperatuur van gekookt vlees te meten, om te zorgen dat het vlees helemaal doorgebrand wordt. Rundvlees, lamsvlees en biefstuk van kalfsvlees moeten worden gekookt tot ten minste 145 F, en varkensvlees en vrij wild moet tot 160 F worden bereid voordat het wordt gegeten. Het hele pluimvee moet tot 180 F in de dij worden gekookt om het te doen. - Fruit en groenten moeten vóór het eten worden ontgeten of grondig worden gewassen. - Snijborden, borden, borden, borden, keukengerei en handen moeten altijd worden gewassen met heet water nadat ze contact hebben opgenomen met rauw vlees, pluimvee, zeevruchten of ongewassen vruchten of groenten. Zwangere vrouwen moeten tijdens het tuinieren en tijdens elk contact met de grond of het zand hun handen grondig wassen, omdat kattenafval in de grond of in het zand ligt. Na het tuinieren of in contact komen met de bodem of met zand, moeten de handen grondig gewassen worden. - De gezondheidsvoorlichting voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd dient informatie te omvatten over de preventie van vlees- en bodemtoxoplasmose. De zorgverleners moeten zwangere vrouwen opvoeden bij hun eerste prenatale bezoek aan voedselhygiëne en preventie van blootstelling aan kattenfeesten. - De zorgverleners die zwangere vrouwen verzorgen, moeten worden geïnformeerd over twee potentiële problemen die verband houden met de serologietests van Toxoplasma. Ten eerste bestaat er geen enkele bepaling die precies kan worden vastgesteld wanneer de oorspronkelijke Toxoplasma-infectie zich heeft voorgedaan. Deskundigen die aan NWTPCT hebben deelgenomen, hebben een aantal kwesties in verband met de preventie van deze ziekte besproken, waaronder de noodzaak om de schattingen van de belasting van de toxoplasmose en de immuundiagnostiek voor de ziekte te verbeteren en om de toepasbaarheid van de nationale toxoplasmosescreening voor pasgeborenen vast te stellen.De deelnemers hebben de huidige kennis over deze kwesties, de lacunes in de huidige kennis en de behoeften voor toekomstig onderzoek besproken. # Verbetering van de ramingen van de belasting van Toxoplasmose In hun aanbevelingen benadrukten de deelnemers aan NWTPCT het belang van meer volledige en nauwkeurige gegevens over de incidentie van nieuwe infecties en het aantal gevallen per wijze van overdracht. CDC is bezig met een aantal activiteiten om de belasting van de toxicoplasmose in de Verenigde Staten te meten en om een basis te bieden waarmee de impact van toekomstige preventie-inspanningen gemeten kan worden. Epidemiologisch personeel analyseert de seroprevalentie van Toxoplasma IgG in monsters die verzameld zijn in de nationale vertegenwoordiger NHANES III (1 ) en bereidt een document voor om de resultaten te verspreiden. Daarnaast zijn er plannen voor het uitvoeren van serologisch onderzoek naar monsters die verkregen zijn in het kader van NHANES 2000 om trends in de prevalentie van Toxoplasma- infectie te evalueren en het voorkomen van acute Toxoplasma-infecties te beoordelen. Daarnaast zal het personeel van CDC onderzoeken naar nationale gegevens over de lozing van ziekenhuizen en de nationale gegevens over overlijdensverklaringen om het jaarlijkse aantal gevallen van en sterfgevallen veroorzaakt door toxicoplasmose te controleren, het percentage van toxicoplasmose in verband met aangeboren infectie, en het percentage van HIV-besmetting. positieve Toxoplasmatests en b) de aanwijzing door de gezondheidsdiensten van aangeboren toxicoplasmose als een te melden infectie. CDC ondersteunt een kosten-batenanalyse van het New England Newborn Screening Program om achtergrondinformatie te verschaffen voor staten die de screening en rapportage van toxicoplasmose van pasgeborenen overwegen. Een staat heeft al financiering ontvangen van CDC via het programma voor nieuwe besmettingen en is begonnen met toxoplasmose gerelateerde activiteiten. Minnesota voert actieve bewaking uit voor toxicoplasmose met behulp van laboratoria, oogartsen, infectiebestrijdingsartsen en andere artsen. De NWTPCT-deelnemers hebben aanbevolen extra inspanningen te leveren om nauwkeuriger screeningsdiagnosetests en verbeterde bevestigende tests te ontwikkelen. NWTPCT-deelnemers benadrukten ook dat er middelen moeten worden gevonden om de huidige capaciteit te verhogen om referentiediagnosediensten in de Verenigde Staten te leveren. # Het vaststellen van de toepasbaarheid van National Toxoplasmose Screening for Newborns Research is momenteel bezig om de noodzaak vast te stellen van nationale screenings van toxoplasmose van pasgeborenen in de Verenigde Staten (See Exhibit). NWTPCT-deelnemers hebben vastgesteld dat er behoefte is aan kosten-batenanalyses om de voordelen van uitgebreide tests in de Verenigde Staten en de kosten van dergelijke tests te kunnen vergelijken. De resultaten van dit onderzoek kunnen onderzoekers helpen om de bron en verspreiding van Toxoplasma in uitbraken te beschrijven en een onderscheid te maken tussen door voedsel overgedragen en door katten uitwerpselen of door bodem overgedragen Toxoplasma-besmettingen. Daarnaast heeft CDC via Foodnet een Toxoplasma-serumpanel gecreëerd dat positieve en negatieve sera bevat. FDA verplicht nu elke nieuwe commerciële Toxoplasma-testkit die adequaat wordt uitgevoerd op basis van resultaten verkregen met behulp van dit panel. Het panel is beschikbaar voor aankoop via het CDC Technology Transfer Office. Het American College of Obstetrics and Gynecologen, met hulp van CDC, voert een nationaal onderzoek uit onder verlosters om hun kennis over aangeboren toxicoplasmose en interpretatie van aanverwante laboratoriumtests te beoordelen. De resultaten van het onderzoek zullen worden gebruikt om manieren te identificeren om zorgverleners op te voeden over de diagnose en klinische behandeling van zwangere vrouwen met vermoedelijke Toxoplasma-infecties.Toewijzingen Veel gevallen van aangeboren toxicoplasmose in de Verenigde Staten kunnen worden voorkomen. Specifieke maatregelen kunnen worden genomen door vrouwen en hun zorgverleners om het risico op infectie tijdens de zwangerschap te verminderen en, indien primaire preventie mislukt en aangeboren infectie optreedt, om de ernst van infectie bij pasgeborenen te verminderen. CDC is betrokken bij het verbeteren van de meting van de belasting van toxicoplasmose in de Verenigde Staten, het evalueren van de huidige preventieprogramma's, het opleiden van zorgverleners en het opleiden van vrouwen over toxicolasmose. In de Verenigde Staten en in Europa zijn innovatieve en ambitieuze programma's ontwikkeld ter voorkoming van toxoplasmose, en de National Workshop on Toxoplasmose: Preventing Congenital Toxolasmose (NWTPCT) heeft een forum gecreëerd om de huidige inspanningen te vergelijken. Deze programma's omvatten drie benaderingen: a) screening van zwangere vrouwen (of alle vrouwen in de vruchtbare leeftijd) om zo vroeg mogelijk Toxoplasma-infecties (of gevoeligheid voor dergelijke infecties) op te sporen die een risico op aangeboren infectie kunnen aangeven, b) screening van pasgeborenen om zo vroeg mogelijk besmettingen bij baby's op te sporen om een vroegtijdige start van de behandeling mogelijk te maken, en c) voorlichting van vrouwen over het voorkomen van besmetting. In Frankrijk is in 1976 een screeningsprogramma uitgevoerd voor de opsporing en behandeling van Toxoplasma- infectie tijdens de zwangerschap. Dit programma is bedoeld om preventieve maatregelen te nemen tegen seronegatieve vrouwen en om een vroegtijdige diagnose en behandeling te garanderen van infectie die tijdens de zwangerschap is opgelopen. Sinds het begin van het programma zijn pre-maritale en prenatale medische onderzoeken voor Toxoplasma-antilichaampjes uitgevoerd. Pre-maritale onderzoeken worden uitgevoerd om een onderscheid te maken tussen eerder geïnfecteerde vrouwen en vrouwen die niet eerder besmet waren. Wanneer een eerder niet-geïnfecteerde vrouw zwanger raakt, worden tijdens haar eerste zwangerschap en op zes aanvullende onderzoeken maandelijks uitgevoerd. Bovendien worden vrouwen opgeleid over preventiemethoden tijdens de zwangerschap (29 ). Als deze screeningtests bewijzen van acute besmetting tijdens de zwangerschap, behandeling van de vrouw met spiramycine aan het licht brengen. Als besmetting met de foetus wordt bevestigd door middel van fetal bloedafname en amniocentesis, pyrimethamine en sulfadiazine of sulfadoxine wordt toegevoegd aan het regime (30)(31)(32). Hoewel de dekking van het Franse programma onvolledig is, is het programma geassocieerd met een daling van het aantal aangeborenen en met een daling van het aantal bij de geboorte geconstateerde ernstige ziekten.Het percentage van de daling die specifiek te wijten is aan het programma of aan de algemene daling van het percentage seropositiviteit in Europa is moeilijk vast te stellen omdat er geen niet-gescreende vrouwengroep bestaat om te vergelijken. Het European Research Network on Congenital Toxoplasmose is opgericht in 1993 en heeft een aantal studies gesponsord met betrekking tot de volksgezondheidsmaatregelen voor aangeboren toxicoplasmose. Onlangs is een multicentrische studie uitgevoerd om de effectiviteit te evalueren van de behandeling met toxoplasmose, toegediend tijdens zwangerschap ter voorkoming van overdracht van maternale infectie op de foetus. Zwangere vrouwen die een van de vijf medische centra van de Europese universiteit voor prenatale zorg bezochten, werden bij hun eerste prenatale bezoek gescreend op Toxoplasma-antistoffen. Vrouwen die seronegatieve waren, werden ten minste eenmaal per trimester opnieuw getest in twee centra en maandelijks in de andere centra, tot de geboorte van het kind. Voor vrouwen die tijdens de zwangerschap seroconverteerd waren, werd een prenatale antibioticabehandeling gestart en hun kinderen werden gevolgd voor 1 jaar na de geboorte. De overdracht van moeder op kind vond plaats in 72% van de paren van de moeders; van de vrouwen die een prenatale behandeling kregen, vond de overdracht plaats in 39% van de paren van de moeders, 20% van de onbehandelde moeders kreeg kinderen met ernstige gevolgen en 3,5% van de behandelde moeders kreeg kinderen met ernstige gevolgen. Bijna alle vrouwen die zwanger worden, worden in het begin van de zwangerschap serologisch gescreend en, indien aanvankelijk negatief bevonden, in het tweede en derde trimester opnieuw getest. Vrouwen met Toxoplasma-besmettingen worden behandeld zodra besmetting wordt vastgesteld. Hoewel de seropositiviteitscijfers onder zwangere Oostenrijkse vrouwen zijn gedaald van ongeveer 50,0% in het einde van de jaren '70 tot 36,7% in het begin van de jaren '90, is de incidentie van besmetting met Toxoplasma nog verder afgenomen, van 50-70 gevallen per 10.000 geboorten vóór het programma tot 1 op 10.000 geboorten in het begin van de jaren '90 (33). Zoals met het Franse programma, kan het ontbreken van een niet-gescreende vergelijkingsgroep niet bepalen welk percentage van de daling toe te schrijven is aan het screeningsprogramma, en het ontbreken van kostencijfers sluit kosten-batenanalyses uit. Van januari 1988 tot juni 1989 werd een kosten-batenanalyse uitgevoerd van de screening van Toxoplasma tijdens de zwangerschap in een prospectief onderzoek in Finland. De studie vergeleek de kosten van screening van alternatieven voor primaire infecties tijdens de zwangerschap met de kosten van geen screening. Bij screening waren de jaarlijkse kosten van congenitale toxoplasmose 95 dollar per zwangerschap, zonder screening, jaarlijkse kosten waren 128 dollar per zwangerschap. Bovendien was screening, samen met gezondheidsonderwijs, voordeliger dan gezondheidsonderwijs alleen (35). De bevindingen van de studie wijzen erop dat screening gunstig is in landen met een lage incidentie van congenitale toxoplasmose, zoals Finland. De bevindingen van andere studies suggereren dat screeningsprogramma's ook gunstig kunnen zijn voor gebieden met een hoge incidentie van congenitale toxoplasmose (30,36,37). In de loop van juni 1992-augustus 1996 hebben de Deense onderzoekers een screeningstudie uitgevoerd naar toxoplasmose bij pasgeborenen. Het primaire doel van dit onderzoek was de haalbaarheid van de screening van pasgeborenen op aangeboren toxicoplasmose in een gebied met een lage prevalentie; in Denemarken was de seroprevalentie van antistoffen tegen Toxoplasma bij vrouwen tijdens deze studie 28% (38,39). Ongeveer 90.000 baby's werden gescreend op Toxoplasma-specifieke IgG-antistoffen 5 tot 10 dagen na de geboorte. Baby's geboren aan moeders die tijdens de zwangerschap seroconverteerd waren, werden vervolgens fysiek en serologisch onderzocht voor 1 jaar; voor hen met bevestigde aangeboren infecties werd de behandeling gestart met kuren van pyrimethamine en sulfadiazine, afwisselend met spiramycine (38). Ongeveer 75% van de besmettingen bij baby's die zijn geboren bij onbehandelde moeders, en de lage percentages vals-positief en vals-negatieven suggereerden dat deze methode haalbaar zou zijn in grootschalige screeningsprogramma's voor pasgeborenen in gebieden met een lage seroprevalentiesgraad van toxoplasmose. In de Verenigde Staten heeft het New England Newborn Screening Program tests uitgevoerd met pasgeboren "filter-papieren" monsters van alle baby's geboren in Massachusetts en New Hampshire voor aangeboren toxicoplasmose met behulp van een Toxoplasma-specifieke IgM-antilichaamtest. Als IgM-antilichaampjes worden aangetroffen, wordt een uitgebreide klinische evaluatie uitgevoerd en een 1-jarige behandeling met een combinatietherapie van pyrimethamine en sulfadiazine (11 ). In 1986-1992 was een totaal van 52 van de 635.000 gescreende baby's een bevestigd aangeboren infectie, 50 bleek normaal bij routinematig neonatologisch onderzoek en werd alleen door middel van screening toxoplasmose gediagnosticeerd. Na een intensiever onderzoek, 19 (40%) van de 48 geëvalueerde baby's, die normaal bleken te zijn bij routinematig onderzoek, bleek te zijn onderzocht. De laboratorium- en personeelskosten van de screening van ongeveer 100.000 baby's per jaar voor Toxoplasma- infectie en na de besmettingen, bedroegen in totaal 220.000 dollar of ongeveer 30.000 dollar per geïdentificeerd kind. De kosten waren relatief laag omdat het systeem dat het programma gebruikte om monsters te verzamelen en te verwerken, hetzelfde systeem was dat al werd gebruikt voor de screening van pasgeborenen op acht andere ziekten. Op basis van deze voorlopige kostenschattingen lijkt dit screeningsprogramma een gunstig alternatief te zijn, gezien de financiële en sociale kosten die verbonden zijn aan het opvoeden van een kind met een visuele of geestelijke handicap (40). Hoewel de resultaten van de Europese studies suggereren dat screeningsprogramma's voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd kunnen voorkomen dat er gevallen van aangeboren toxoplasmose ontstaan, kunnen verschillende problemen de ondersteuning van dergelijke programma's in de Verenigde Staten beperken. De deelnemers aan NWTPCT hebben vastgesteld dat er behoefte is aan kosten-batenanalyses om de voordelen van uitgebreide tests in de Verenigde Staten, de kosten van dergelijke tests en de onbedoelde negatieve gevolgen daarvan te kunnen vergelijken (b.v. verkeerde behandeling van vrouwen met vals-positieve testresultaten). # MMWR 31 maart 2000 Screening Programs for Newborns, Denemarken, Verenigde Staten, Verenigde Staten, NWTPCT's Assessment NWTPCT-deelnemers erkenden de voordelen van deze screeningsprogramma's voor pasgeborenen en bespraken manieren om het programma te evalueren om het te gebruiken als model voor het ontwikkelen van aanvullende programma's in andere gebieden van de Verenigde Staten. Een specifieke aanbeveling was voor CDC om een gedetailleerde, kosten-evaluatie van het programma te ondersteunen. De derde benadering van de preventie van toxoplasmose richt zich op het opleiden van vrouwen in de vruchtbare leeftijd over het minimaliseren van hun risico op besmetting met Toxoplasma. Onderwijsinterventies gaan uit van het feit dat meer kennis leidt tot bewustwording, wat leidt tot veranderingen in risicogedrag en dalingen in infectiepercentages. Boodschappen benadrukken het belang van het vermijden van het eten van rauw of onderverkocht vlees, het veilig hanteren van rauw vlees en het wassen van handen na het tuinieren of het veranderen van kattenbakjes (37). # Canada Een studie uitgevoerd als onderdeel van prenatale klassen in Canadese volksgezondheidsinstanties heeft het effect geëvalueerd van een 10 minuten durende pedagogische sessie op drie gedragen: praktijken in verband met het schoonmaken van kattenbakjes en het beperken van het dieet van katten tot gekookte levensmiddelen; veilige voedingsmiddelenpraktijken; en handwas na blootstelling aan kattenfeesten, tuinbodem, of rauw vlees. In de loop van 1979-1986 werd in België een studie uitgevoerd naar de effectiviteit van onderwijssessies in ziekenhuisinstellingen, waarbij basisgegevens werden verzameld in 1979-1982, toen er geen onderwijsmaatregelen van kracht waren. Tijdens de studiebijeenkomsten van 1983 tot 1986 werden zwangere vrouwen onderwezen. Hoewel de ingreep gepaard ging met een daling van de seroconversiepercentages met 34%, was de daling niet statistisch significant (42). De NWTPCT's Assessment NWTPCT-deelnemers beschouwden onderwijsprogramma's als een potentieel krachtige interventie vanwege hun lage kostprijs en omdat zwangere vrouwen sterk gemotiveerd waren om de gezondheid van hun baby's te beschermen. De deelnemers benadrukten echter dat de impact van educatieve programma's moeilijk te evalueren was vanwege het beperkte aantal vergelijkende studies a) uitgevoerd met strikte wetenschappelijke methodologie en b) voldoende omvang om de effectiviteit van de interventie te kunnen berekenen in vergelijking met de kosten. het opzetten van partnerschappen met gezondheidsdiensten, stammen en tribale organisaties, nationale en vrijwilligersorganisaties, academische centra en inkopers in de gezondheidszorg " Ter ondersteuning van de aanbevolen prioritaire activiteiten voor de NBCCEDP heeft het CDC een onderzoeksagenda ontwikkeld die zes prioriteiten omvat: dit onderzoek zal helpen bij het verbeteren van de screeningdiensten voor kankergevallen die worden verleend aan vrouwen die zijn ingeschreven in de NBCCEDP en bij het ontwikkelen van nieuwe methodes voor het rekruteren van in aanmerking komende vrouwen die zelden of nooit borst- of baarmoederhalskankerscreening hebben ontvangen. - Prioriteit: Het bepalen van effectieve strategieën om veranderingen in het beleid van de NBCCEDP te communiceren aan aanbieders van kankerscreening en vrouwen die in aanmerking komen voor deelname aan het programma. Een multi-etnische, multiculturele focusgroepstudie over de barrières voor de herscreening van mammografie onder de leden van de NBCCEDP in Texas (33) heeft geleid tot de ontwikkeling van een onderzoek met terugwerkende kracht onder 2.500 willekeurig geselecteerde deelnemers in Maryland, New York, Ohio en Texas. Bevindingen van dit onderzoek die de risico's voor het opnieuw screenen volgens schema identificeren, zullen gebruikt worden om nieuwe interventies te ontwikkelen en te testen om de routine herscreenen. Uit de gegevens van de Br FSS van 1997 blijkt dat een groot aantal in aanmerking komende vrouwen met een laag inkomen nog nooit mammografie of screening van Pap-smeer heeft ontvangen (23). Om effectieve strategieën te ontwikkelen voor opsporing en inschrijven voor vrouwen die zelden of nooit kankerscreening hebben ondergaan, kunnen participatieve onderzoeksmethoden waarbij niet-gescreende vrouwen en leden van hun gemeenschappen in alle stadia van het onderzoeksproces betrokken zijn, zeer waardevol zijn. Daarnaast kunnen kwantitatieve onderzoeksmodellen nodig zijn om voorgestelde interventies te testen. Onderzoeksinitiatieven in verband met dit prioritaire onderwerp moeten zowel gemiste screeningmogelijkheden in uiteenlopende instellingen van de providers als verschillende culturele, taal- en institutionele barrières behandelen die de bereidheid van een vrouw kunnen beïnvloeden om gratis of goedkope kankerscreening te accepteren wanneer ze wordt aangeboden. De analyses van de gegevens die elke 6 maanden aan het CDC worden voorgelegd, hebben geleid tot een aantal praktijkpatronen die duidelijk verschillen tussen de verschillende programma's. Deze verschillen geven aanleiding tot bezorgdheid over de kwaliteitsbeoordeling, zoals blijkt uit een analyse van de mammografieresultaten voor 1991-1996, die via het Breast Imaging Reporting and Data System (BI-RADS) -lexicon, ontwikkeld door het American College of Radiology (34) is gepubliceerd, waaruit blijkt dat het percentage mammografieën dat is gecodeerd "waarschijnlijk goedaardige, kortdurende opvolging aanbevolen" sterk varieert in de staat, het territoriaal en tribale programma's (35) Om de redenen voor dergelijke verschillen te begrijpen en om passende voorlichtingsmateriaal te ontwikkelen, waar nodig, gevalsstudies en onderzoek naar de koppeling binnen de samenwerkingsprogramma's. Dergelijke studies moeten worden uitgevoerd in het kader van de deelnemende programma's, omdat de gegevens die aan het CDC worden voorgelegd niet kunnen worden gekoppeld aan medische verslagen, pathologie laboratoriumverslagen, of kankerregisters. - Prioriteit: Stel optimale modellen vast voor het verlenen van case management-diensten aan vrouwen in de NBCCEDP die een abnormaal screeningsresultaat of een diagnose van kanker hebben. Zonder doeltreffend beheer van gevallen, zullen sommige vrouwen met een laag inkomen die aanvullende kankertests of -behandeling nodig hebben, niet zo snel mogelijk de nodige zorg krijgen of deze niet krijgen. Verschillende case managementmodellen zijn ontwikkeld voor andere volksgezondheidsproblemen, waaronder tuberculosebestrijding, prenatale zorg bij adolescenten, en infectie met het humaan immunodeficiëntievirus/verkochte immunodeficiëntiesyndroom. Er is onderzoek nodig om de toepasbaarheid van deze en andere modellen te evalueren op lage inkomens, medisch onverzekerde vrouwen die aanvullende kankertests en behandeling nodig hebben. CDC wijst deze educatieve activiteit aan voor een periode van maximaal 2,5 uur in categorie 1 van de erkenningsprijs van de AMA-arts. Elke arts moet alleen die uren van erkenning opeisen die hij/zij daadwerkelijk heeft doorgebracht in de educatieve activiteit. CDC is goedgekeurd als erkende provider van permanente educatie en scholingsprogramma's door de International Association for Continuing Education and Training en kent 0,2 uur voor voortgezet onderwijseenheden (CEUS) toe. Deze activiteit wordt gedurende 2,9 contacturen verstrekt door de CDC, die is erkend als provider van permanente educatie in de verpleegkundigen door de Commissie voor erkenning door het Amerikaanse Nurses Credentialing Centre. Deze MMWR biedt aanbevelingen en andere informatie om gezondheidswerkers te helpen bij het verbeteren van de vaardigheden op het gebied van de bescherming van de gezondheid van vrouwen. De artikelen in deze MMWR zijn ontwikkeld door het CDC-personeel. Deze MMWR is bedoeld om informatie te verschaffen over de ontwikkeling van het volksgezondheidsbeleid, programmamanagement en klinische zorg in verband met de gezondheid van vrouwen. Na afloop van deze educatieve activiteit moet de lezer strategieën kunnen ontwikkelen om het risico op hippe fracturen te verminderen, strategieën te ontwikkelen om het risico op traumatische oefeningen te verminderen, ziekterisico's en preventie-interventies voor borst- en baarmoederhalskanker te identificeren en strategieën te ontwikkelen om het risico op toxicoplasmose tijdens de zwangerschap te verminderen. De Morbidity and Mortality Weekly Report (MMWR) serie wordt voorbereid door het CDC en is gratis beschikbaar in elektronisch formaat en op een betaalde abonnementsbasis voor papieren kopieën. Om elke week een elektronisch exemplaar te ontvangen, stuurt u een e-mail naar [email protected]. De inhoud van het lichaam moet worden gelezen Subscribe mmwr-toc. Elektronische kopie is ook beschikbaar op de World-Wide Web server van CDC op / of van de CDC's file transfer protocol server op ftp.cdc.gov. Om zich te abonneren op papierkopie, contact opnemen met superintendent of Documents, U.S. Government Printing Office, Washington, DC 20402; telefoon (2002) 512-11800. De wekelijkse MMWR-gegevens zijn voorlopig en zijn gebaseerd op wekelijkse rapporten van de gezondheidsdiensten van de lidstaten aan het einde van de week op vrijdag; de verzamelde gegevens op nationale basis worden op de volgende vrijdag officieel openbaar gemaakt voor het publiek. At adresonderzoeken over de MMWR-serie, met inbegrip van materiaal dat voor publicatie in aanmerking komt, naar: Redacteur, MMWR-serie, Mailstop C-08, CDC, 1600 Clifton Rd., N.E., Atlanta, GA 30433; telefoon (888) 232-3228. Al het materiaal in de MMWR-serie is openbaar en mag zonder toestemming worden gebruikt en herdrukt; vermelding als bron wordt echter gewaardeerd.

9694b3bf518b96437fd2b3ea2a3d88b0c53d6afd

cdc

De gezondheidsprogramma's kunnen kinderen en jongeren helpen bij het bereiken van een volledig onderwijspotentieel en een goede gezondheid door hen te voorzien van de vaardigheden, de sociale ondersteuning en de versterking van het milieu die zij nodig hebben voor een langdurig, gezond eetgedrag. In dit verslag worden strategieën samengevat die het meest doeltreffend kunnen zijn voor het bevorderen van gezonde voeding onder jongeren van school tot school en worden voedingsrichtsnoeren gegeven voor een uitgebreid schoolgezondheidsprogramma. Deze richtsnoeren zijn gebaseerd op een herziening van het onderzoek, de theorie en de huidige praktijk, en ze zijn ontwikkeld door CDC in samenwerking met deskundigen van universiteiten en nationale, federale en vrijwillige instanties. betrokkenheid en evaluatie van programma's. Geen enkele schoolprogramma's kunnen een belangrijke rol spelen bij het bevorderen van een leven lang gezond voedsel. Omdat voedingsfactoren "in belangrijke mate bijdragen aan de lasten van een voortijdige ziekte en vroegtijdige dood in de Verenigde Staten", stimuleren de nationale doelstellingen op het gebied van gezondheidsbevordering en ziektepreventie scholen om voedingsonderwijs te verstrekken van kleuterscholen tot 12 jaar (1 ). Het Amerikaanse Ministerie van Landbouw (USDA) Nutrition Education and Training (net) Programma dringt aan op "nutrition education be a main heading component of all kind food programmes and offered in all schools, child care facilities, and summer sites" (net) tegen het jaar 2000 (2 ). De aanbevelingen in dit verslag zijn bedoeld om het personeel en de beleidsmakers op school, in het stadsdeel, in de staat en op nationaal niveau te helpen bij het verwezenlijken van de nationale doelstellingen op het gebied van gezondheid en onderwijs, door de uitvoering van onderwijsprogramma's en onderwijsprogramma's op school. Dit verslag kan ook nuttig zijn voor studenten, ouders en personeel in lokale gezondheidsdiensten, gezondheids- en voedingsprogramma's, kinderklinieken en opleidingsinstituten voor leerkrachten en gezondheidswerkers, en een aanvulling vormen op de richtlijnen van het CDC voor schoolgezondheidsprogramma's ter voorkoming van de verspreiding van verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids) (4 ), ter voorkoming van tabaksgebruik en -verslaving (5 ) en ter bevordering van lichamelijke activiteit (6 ). In dit verslag heeft het voedingsonderwijs betrekking op een breed scala van activiteiten die een gezond eetgedrag bevorderen. De voedingsonderwijsrichtlijnen zijn voornamelijk gericht op onderwijs in de klas, maar zijn relevant voor alle onderdelen van een uitgebreid schoolgezondheidsprogramma-gezondheidsonderwijs; een gezond milieu; gezondheidsdiensten; begeleiding, psychologische en maatschappelijke dienstverlening; geïntegreerde school- en gemeenschapsinspanningen; lichamelijke opvoeding; voedingsdiensten; en gezondheidsbevorderende schoolprogramma's voor de leraren en het personeel (7). Hoewel de maaltijden die worden geserveerd door schoolvoedselprogramma's een belangrijk onderdeel zijn van een schoolgezondheidsprogramma, bevat dit verslag geen specifieke aanbevelingen met betrekking tot de aankoop en voorbereiding van voedsel voor schoolmaaltijden. Deze richtlijnen zijn gebaseerd op een synthese van onderzoek, theorie en huidige praktijk en zijn in overeenstemming met de principes van de nationale normen voor gezondheidsonderwijs (29), de opportunity to learn standards for health education (29), de standpunten van leidende vrijwilligersorganisaties op het gebied van kindervoeding (30) en het nationale actieplan ter verbetering van het Amerikaanse dieet (31). Om deze richtlijnen te ontwikkelen, heeft het CDC vergaderde vergaderingen van deskundigen op het gebied van voedingsonderwijs, herzien gepubliceerd onderzoek, de aanbevelingen bestudeerd van nationale beleidsdocumenten (1,(32)(33)(34)(35)) en geraadpleegd met deskundigen van nationale, federale en vrijwillige organisaties. Zelfs een matige ondervoeding kan blijvende gevolgen hebben voor de lichamelijke ontwikkeling en de schoolprestaties van kinderen (36).Chronisch ondervoede kinderen krijgen lagere scores op gestandaardiseerde prestatietests, met name tests van de talenkennis (37); als kinderen hongerig of ondervoed zijn, hebben ze problemen om zich te verzetten tegen besmetting en zijn ze daardoor waarschijnlijker dan andere kinderen om ziek te worden, om school te missen en om achter te komen in de klas (36,37); ze zijn geïrriteerd en hebben moeite zich te concentreren, waardoor ze zich kunnen mengen in het leren (38); en ze hebben een lage energie, waardoor hun lichamelijke activiteit kan worden beperkt (38). Het overslaan van het ontbijt kan negatieve gevolgen hebben voor de prestaties van kinderen bij probleemoplossende taken (40)(41)(42). Een studie van basisschoolstudenten met een laag inkomen gaf aan dat degenen die aan het schoolontbijtprogramma hebben deelgenomen, een grotere verbetering hadden in de standarded test scores en het verminderde percentage afwezigheden en vertragingen dan kinderen die wel gekwalificeerd waren voor het programma, maar niet aan het programma deelnamen (43). Twaalf procent van de studenten rapporteerde het overslaan van het ontbijt de dag voordat een nationaal onderzoek werd uitgevoerd (44); 40% van de 8e en 10e klas studenten in een andere studie rapporteerden dat ze op de 2e week voor het onderzoek hadden ontbeten (45). Strategieën voor het stimuleren van adequate voeding onder jongeren omvatten het volgende: - bevorderen van deelname aan hulpprogramma's voor voedselhulp van USDA (bijvoorbeeld het schoolbreakfast-programma en schoollunchprogramma, het programma van de Summer Food Service, en het programma voor volwassenenzorg). Om ijzertekort te voorkomen, moeten kinderen en jongeren met een hoge hoeveelheid voedingsmiddelen in ijzer en in vitamine C, waardoor zij het grootste risico lopen op ijzertekort. Ongeveer 1% van de basisschoolkinderen en 2%-4% van de adolescente meisjes in de leeftijd van 12 tot 19 jaar vertonen tekenen van ijzertekort (47 jaar) Om ijzertekort te voorkomen, moeten kinderen en jongeren voldoende hoeveelheden voedingsmiddelen eten in ijzer en in vitamine C, waardoor zij ijzer efficiënt kunnen opnemen (33 jaar). Overgewicht en zwaarlijvigheid nemen toe onder kinderen en jongeren in de Verenigde Staten (48)(49)(50)(51)(52) De overgewicht van jongeren van 6 tot 17 jaar is in de Verenigde Staten meer dan verdubbeld in de laatste 30 jaar; het grootste deel van de toename is opgetreden sinds het einde van de jaren '70 (52) Ongeveer 4,7 miljoen of 11% van jongeren van 6 tot 17 jaar is ernstig overgewicht (52) Obesitas bij jongeren heeft te maken met verhoogde cholesterolspiegel in het bloed (53)(54)(55)(56) en hoge bloeddruk (57)(58)(59)), en sommige zeer zwaarlijvige jongeren lijden aan onmiddellijke gezondheidsproblemen (bijvoorbeeld ademhalingsstoornissen, orthopedische aandoeningen en hyperinsulinemie) (60). Het vetgehalte van het lichaam wordt doorgaans geschat door middel van een van de twee technieken, waarbij de dikte van de huid wordt gemeten of de verhouding tussen gewicht en lengte wordt berekend. Onderzoekers die gebruik maken van de verhouding gewicht tot gewicht hebben de neiging om de term "overgewicht" te gebruiken in plaats van "overgewicht". Hoewel de verhouding gewicht tot gewicht sterk correleert met het vet van het lichaam, maken zij geen onderscheid tussen het vet van het lichaam en het magere weefsel van het lichaam: overtollig vet wordt over het algemeen geacht rekening te houden met het extra gewicht, maar het overgewicht kan ook een mager lichaamsmassa of een groot lichaamslichaam omvatten (33). Veel jongeren in de Verenigde Staten maken gebruik van onveilige methoden voor gewichtsverlies. Het opzettelijk beperken van de voedselinname gedurende lange periodes kan leiden tot een slechte groei en een vertraagde seksuele ontwikkeling (65). Gegevens uit één studie tonen aan dat het percentage van het roken hoger is voor adolescente meisjes die een dieet volgen of die zich zorgen maken over hun gewicht dan voor niet-dieters of meisjes die weinig gewichtsproblemen hebben (66) en een andere studie wees uit dat veel blanke middelbare scholieren die roken melden om hun eetlust en gewicht te controleren (67). in de Verenigde Staten moet worden getwijfeld aan dunheid en jongeren moeten een gezond lichaamsbeeld ontwikkelen (71). Eetstoornissen (bijvoorbeeld anorexia nervosa en bulimia nervosa) zijn psychologische aandoeningen die worden gekenmerkt door ernstige verstoringen in het eetgedrag. Anorexia nervosa wordt gekenmerkt door een weigering om een minimaal normaal lichaamsgewicht te handhaven, en bulimia nervosa wordt gekenmerkt door herhaalde episodes van eetgewoonten gevolgd door compenserende gedragingen zoals zelf-induceerde braken (72). Eetstoornissen beginnen vaak in adolescentie, en > 90% van de gevallen komen voor bij vrouwen (72). Anorexia nervosa en bulimia nervosa treffen maar liefst 3% van de adolescentie en jonge volwassen vrouwen, en de incidentie van anorexia nervosa lijkt de laatste decennia toe te nemen toe (72). voor elke psychische aandoening (74); personen met eetstoornissen moeten onmiddellijk een medische en psychologische behandeling krijgen. De richtlijnen van het CDC voor school- en gemeenschapsgezondheidsprogramma's ter bevordering van lichamelijke activiteit onder jongeren richten zich op strategieën om de lichamelijke activiteit bij jongeren te verhogen (6 ). Meer dan 50 miljoen uur schooltijd gaat jaarlijks verloren vanwege tandproblemen of tandbezoeken (76 jaar). Dental caries is een progressieve ziekte die, indien onbehandeld gelaten, kan leiden tot acute infecties, pijn, kostbare behandeling en tandverlies. Er bestaat een sterk verband tussen suikerconsumptie en tandkarités (33). Om tandkarren, kinderen en jongeren te voorkomen, moet gefluideerd water drinken, gebruik maken van gefluideerde tandpasta, borstel en flost hun tanden regelmatig, hebben gebitssluitingen aangebracht op de tandenkuilen, en verbruiken ze suiker in matiging (1 ). Het voedingsonderwijs moet ook gericht zijn op het voorkomen van chronische ziekten tijdens de volwassen leeftijd door kinderen en jongeren. Sommige van de fysiologische processen die leiden tot chronische ziekten die in de kindertijd aan voeding gerelateerd zijn, beginnen in de jeugd, bijvoorbeeld autopsieonderzoeken hebben aangetoond dat vroege indicatoren van atherosclerose (het verharden van de slagaders die de meest voorkomende oorzaak zijn van coronaire hartziekten) beginnen in de jeugd (77)(78)(79)(80)(81)(82)(83)) en gerelateerd zijn aan het cholesterolgehalte in het bloed bij jongeren (79,(81)(82)(83)). Ongezonde eetgewoonten die bijdragen aan chronische ziekten worden in het begin van het leven vastgesteld; jonge mensen met een ongezonde eetgewoonten hebben de neiging deze gewoonten te handhaven naarmate zij ouder worden (84). In de jeugd van de Verenigde Staten hebben kinderen en jongeren met een hoog cholesterolgehalte in het bloed (34,(91)(92)(93)(94)(95)(96) hoge bloeddruk (97,98) of zwaarlijvigheid (91,(99)(100)(101)(101)(103) meer kans op deze risico's tijdens de volwassen leeftijd. Slechte voeding en onvoldoende lichamelijke activiteit samen zijn goed voor ten minste 300.000 doden in de Verenigde Staten jaarlijks en zijn slechts de tweede slachtoffer van tabaksgebruik als de meest prominente donor van premature dood (104). Dieet is een bekende risicofactor voor de ontwikkeling van de drie belangrijkste doodsoorzaken van het land: hart- en vaatziekten, kanker en beroerte (33). Andere gezondheidsproblemen van volwassenheid in verband met dieet zijn diabetes, hoge bloeddruk, overgewicht en osteoporose. # Coronaire hartziekten CHD doodt meer mensen in de Verenigde Staten dan welke andere ziekte dan ook (1 ). Dieetgerelateerde risicofactoren voor hart- en vaatziekten omvatten hoge cholesterol in het bloed, hoge bloeddruk en zwaarlijvigheid. Deze risicofactoren kunnen worden verminderd door minder vet (met name verzadigde vetten) en cholesterol te consumeren en door de fysieke activiteit te verhogen (105). Een van de vijf sterfgevallen in de Verenigde Staten is te wijten aan kanker (106). Dieetfactoren zijn geassocieerd met verschillende vormen van kanker, waaronder colon, borst en prostaat (33). Alle kankerdoden in de Verenigde Staten kunnen worden verminderd tot 35% door dieetveranderingen (107,108). Het risico voor sommige vormen van kanker kan worden verminderd door een gezond gewicht in stand te houden; de consumptie van vet, alcohol, zout, zout of rookvoedsel te beperken; en het eten van meer voedingsmiddelen die het lichaam beschermen tegen kanker (vruchten, groenten, volle granen en andere vezelrijke voedingsmiddelen) (109). De belangrijkste risicofactor voor een beroerte is de hoge bloeddruk, die vaak kan worden gecontroleerd of voorkomen door een gezonde voeding en het behoud van een gezond gewicht (112). Het risico voor een beroerte kan worden verminderd door minder natrium te consumeren, de lichamelijke activiteit te verhogen en een gezond Lichaamsgewicht te handhaven. # Diabetes Diabetes is de zevende belangrijkste doodsoorzaak in de Verenigde Staten (104). CHD is twee tot vier keer zo vaak en beroerte is twee tot zes keer zo vaak voor bij personen met diabetes dan bij personen die geen diabetes hebben (113). Diabetes kan leiden tot blindheid, nierziekte en zenuwschade (113). Ongeveer een op de vier volwassenen in de Verenigde Staten heeft een hoge bloeddruk (115). Mensen met een hoge bloeddruk hebben drie tot vier keer het risico op het ontwikkelen van hart- en vaatziekten en zelfs zeven keer het risico op een beroerte, net als mensen met een normale bloeddruk (116). Mensen kunnen hun risico op hoge bloeddruk verlagen door minder natrium te consumeren, de fysieke activiteit te verhogen en een gezond Lichaamsgewicht te handhaven. Een dieet met een hoog kaliumgehalte kan helpen bij het verminderen van het risico op hoge bloeddruk (117). In de Verenigde Staten is ongeveer één op de drie volwassenen overgewicht (118) en lopen zij een verhoogd risico op hart- en vaatziekten, sommige vormen van kanker, CVA, diabetes mellitus, hoge bloeddruk en galblaasziekte (33). Het algemene risico op premature sterfte wordt verhoogd door overgewicht; het risico neemt toe door de ernst van overgewicht neemt toe (33). De beste manier om gewicht te verliezen is de lichamelijke activiteit te verhogen en de calorische inname te controleren, bij voorkeur door een dieet aan te nemen dat laag is in vet en hoog in groenten, fruit en granen (35). Osteoporose is een afname van de hoeveelheid bot die gemakkelijk botbreuken veroorzaakt. Ongeveer 1,3 miljoen botbreuken, waaronder veel fatale hiepbreuken, komen per jaar voor bij personen van 45 jaar en ouder (33 jaar). Een laag calciumgehalte in de voeding, een voor de groei van botten essentieel mineraal, kan gepaard gaan met een verhoogd risico op osteoporose (33 jaar).Voor vrouwen is het eten van voldoende calcium vooral belangrijk in de kindertijd, de adolescentie en de jonge volwassenheid wanneer botten hun maximale dichtheid benaderen om het risico op osteoporose later in het leven te verminderen (1,(119)(120)(121)(122)). Door jongeren in staat te stellen gedurende de gehele periode van de jaren negentig praktijken aan te nemen die in overeenstemming zijn met de richtlijnen, kunnen scholen de gezondheidsdoelstellingen van het land helpen verwezenlijken (1 ), die bedoeld waren om het beleid en de programma's ter bevordering van de gezondheid en de preventie van ziekten te begeleiden op federaal, staats- en lokaal niveau. doelstelling 2.19 is "een verhoging tot ten minste 75% van het aandeel van de scholen in de Nation's die voedingsonderwijs geven vanaf de kleuterschool tot en met de twaalfde klas, bij voorkeur als onderdeel van kwaliteitsonderwijs voor de gezondheid op scholen" (1 ). De zes relevante voedingsrichtlijnen zijn: a) een verscheidenheid aan voedingsmiddelen eten; b) het voedsel dat u met lichamelijke activiteit onderhoudt of uw gewicht verbetert; c) een dieet kiezen met veel graanproducten, groenten en fruit; d) een dieet kiezen met weinig vet, verzadigde vetten en cholesterol; e) een dieet kiezen met matige suiker; en f) een dieet kiezen met matige zout en natrium. Deze richtsnoeren kunnen ertoe bijdragen dat de nationale gezondheidsdoelstellingen voor het jaar 2000 worden gehaald (1 ): Om bepaalde ziekten te voorkomen en een goede gezondheid te bevorderen, moeten personen van > 2 jaar en ouder de zeven aanbevelingen volgen die de Dieetrichtlijnen voor Amerikanen vormen (35). Deze richtlijnen worden ontwikkeld door de USDA en USDHHS en worden om de 5 jaar gepubliceerd. Ze zijn gebaseerd op uitgebreide evaluaties van honderden studies die gedurende vele jaren zijn uitgevoerd en vormen het beste actuele advies dat voedingswetenschappers kunnen geven. De richtlijnen zijn consistent met voedingsaanbevelingen van belangrijke gezondheidsbevorderende organisaties, waaronder de National Research Council (32), het National Cholesterol Education Program of the National Institutes of Health (34,105), het National Cancer Institute (109), de American Cancer Society (123) en de American Heart Association (124) 2.3 Verminderen van overgewicht tot een prevalentie van ≤20% onder volwassenen van 20 jaar en ouder en ≤15% onder jongeren van 12 tot en met 19 jaar. Meer dan 50% van de jongeren van 12 tot 24 jaar en > 50% van de vrouwen die zwanger zijn en borstvoeding geven, verbruikt dagelijks drie of meer voedingsmiddelen die rijk zijn aan calcium, en > 50% van de mensen van 25 jaar en ouder dagelijks twee of meer voedingsmiddelen consumeren. De piramide van de voedselrichtlijn (Figuur 1) is ontworpen door de USDA en USDHHS om mensen te helpen bij het volgen van de Dieetrichtlijnen voor Amerikanen. Scholen kunnen de piramide gebruiken om de begrippen variëteit te illustreren (eet verschillende voedingsmiddelen van tussen en binnen de voedingsgroepen), matiging (beperk de consumptie van voedingsmiddelen met een hoge vet- en toegevoegde suiker) en proportionaliteit (eet relatief grotere hoeveelheden voedingsmiddelen uit de groepen die lager zijn in de piramide: granen, groenten en fruit) (125). Andere educatieve materialen vullen de piramide aan door de vetarme keuzes binnen elke voedingsgroep op te nemen (35). Veel jongeren in de Verenigde Staten hebben geen gehoor gegeven aan de aanbevelingen van de Dieetrichtlijnen voor Amerikanen of de voedselrichtsnoeren voor piramide. Gemiddeld consumeren kinderen en jongeren te veel vet, verzadigd vet en natrium en te weinig fruit, groenten of calcium (44,(126)(127)(129); CDC, niet gepubliceerde gegevens); kinderen en jongeren krijgen 33%-35 % van hun calorieën uit vet en 12%-113% uit verzadigde vetten FYROM 1. De voedselrichtsnoeren Pyramid - een leidraad voor dagelijkse keuzes (boven de aanbevolen waarden van respectievelijk 30% en 10%) (44,128,129) Slechts 16% van de kinderen tussen 6-11 jaar en 15% van de jongeren tussen 12 en 19 jaar voldoen aan de aanbeveling voor een totale vetinname; slechts 9% van de kinderen en 7% van de jongeren voldoet aan de aanbeveling voor verzadigde vetinname (130). Niet gepubliceerde gegevens van CDC's 1993 Youth Risk Behavior Survey lieten zien dat op de dag voor het onderzoek 41% van de scholieren in de Verenigde Staten geen groenten at en 42% geen fruit at (127) (Aanhangsel B). Uit een analyse van een nationaal representatieve steekproef van jongeren van 2 tot 18 jaar bleek dat gedurende een periode van 3 dagen de jeugd dagelijks slechts 3,6 maal aten van groenten en fruit en dat gefrituurde aardappelen een groot deel van de geconsumeerde groenten uitmaakten, 20,4% van de jongeren dagelijks de aanbevolen vijf of meer serveert van fruit en groenten at, 50,8% at minder dan één maal per dag fruit en 29,3% at minder dan één maal per dag van niet gefrituurde groenten (131). Kinderen en jongeren lijken op de hoogte te zijn van de algemene relatie tussen voeding en gezondheid, maar weten minder over de relatie tussen specifieke voedingsmiddelen en gezondheid; jongeren begrijpen bijvoorbeeld het belang van beperking van vet, cholesterol en natrium in hun voeding, maar weten niet welke voedingsmiddelen vet, cholesterol, natrium of vezels bevatten (45,132,133). Een studie wees uit dat jongeren goed op de hoogte waren van goede voeding en gezondheid, maar hun kennis niet gebruikten om gezonde voedselkeuzes te maken (134). Jonge mensen zien dat er elke 5 minuten van de zaterdagochtend een reclamespot voor kindershows wordt gemaakt (140) De meeste voedingsmiddelen die tijdens de kinderprogramma's worden gepubliceerd, zijn vet, suiker of natrium, vrijwel geen reclame voor gezonde voedingsmiddelen zoals fruit en groenten (140)(141)(142). Uit studies is gebleken dat kinderen en jongeren die meer televisie kijken meer kans hebben op ongezonde eetgewoonten en ongezonde opvattingen over voedsel (143) en dat zij hun ouders vragen om reclame voor voedingsmiddelen op televisie (144) te kopen en meer vet (145) te eten. Sommige studies van jonge mensen hebben aangetoond dat televisie-kijken rechtstreeks in verband staat met zwaarlijvigheid (114)(147)(148) omdat jongeren in de Verenigde Staten gemiddeld meer dan 20 uur per week naar televisie kijken (150) - meer tijd dan in de loop van het jaar dan zij in school zijn (141). gewoontes. Scholen kunnen leerlingen leren hoe ze de sociale druk kunnen weerstaan. Eten is een sociaal aangeleerd gedrag dat wordt beïnvloed door sociale druk. Scholen kunnen direct de druk van collega's aanpakken die gezond eten ontmoedigt en de kracht van peer pressure gebruiken om gezonde eetgewoonten te versterken. - Geschoold personeel is beschikbaar. Na een passende opleiding kunnen leraren hun pedagogische vaardigheden gebruiken en personeel in de voedingsdienst kunnen hun expertise aan voedingsonderwijssprogramma's bijdragen. - Uit evaluaties blijkt dat onderwijs op basis van voeding op school het eetgedrag van jongeren kan verbeteren (136)(133)(138). Onderwijs op school is bijzonder belangrijk omdat de huidige kinderen en jongeren vaak beslissen wat ze moeten eten met weinig toezicht op volwassenen (139). Scholen zijn echter een kritisch onderdeel van de sociale omgeving waarin het eetgedrag van jonge mensen wordt gevormd en kunnen dus een grote rol spelen bij het verbeteren van hun voeding. Dit doel kunnen scholen echter niet alleen bereiken wanneer de culturele milieus een grote invloed hebben op de voedingsgeloof, de waarden en de voedingspraktijken (3138). Families, levensmiddelenwinkels, restaurants, de voedingsindustrie, religieuze instellingen, gemeenschapscentra, overheidsprogramma's en de massamedia moeten ook de principes van de Dietary Guidelines for Americans ondersteunen. De USDA's Team Nutrition (zie bijlage A) wil de steun krijgen van vele sectoren van de samenleving voor het verbeteren van het dieet van jonge mensen door het creëren van innovatieve openbare en particuliere partnerschappen die gezonde voedselkeuzes via media, scholen, gezinnen en gemeenschappen bevorderen (151). In de schoolomgeving is klaslokalen alleen misschien niet voldoende om blijvende veranderingen teweeg te brengen in het eetgedrag van de leerlingen (30); de leerlingen hebben ook toegang tot gezonde voeding en de ondersteuning van de mensen om hen heen (137). De invloed van school gaat verder dan het klaslokaal en omvat normatieve boodschappen van leeftijdsgenoten en volwassenen met betrekking tot voedings- en voedingspatronen. De kans is groter dat studenten een sterke, consistente boodschap krijgen wanneer gezond eten wordt bevorderd door middel van een uitgebreid schoolgezondheidsprogramma. Een uitgebreid programma voor de gezondheidszorg op scholen geeft de leerlingen niet alleen de kennis, attitudes en vaardigheden die nodig zijn om positieve beslissingen op het gebied van de gezondheid te nemen, maar ook het milieu, de motivatie, de diensten en de ondersteuning die nodig zijn voor de ontwikkeling en het behoud van gezond gedrag (152). Een uitgebreid programma voor de gezondheidszorg op scholen omvat gezondheidsonderwijs, gezondheidsdiensten, begeleiding, psychologische en sociale dienstverlening, geïntegreerde inspanningen op scholen en gemeenschappen, lichamelijke opvoeding, voedingsdiensten, en een op scholen gebaseerd gezondheidsprogramma voor faculteiten en personeel (7 ). Elke instelling kan bijdragen aan geïntegreerde inspanningen ter bevordering van gezonde voeding. De USDA bevordert gezondheidsbevorderende veranderingen in het onderdeel voedselvoorziening van het schoolgezondheidsprogramma door scholen te verplichten tot het opdienen van maaltijden die voldoen aan de Dietary Guidelines for Americans (154) en technische ondersteuning van scholen via Team Nutrition (151). Op basis van de beschikbare wetenschappelijke literatuur, de nationale voedings- en voedingsdocumenten en de huidige praktijk, bevatten deze richtlijnen zeven aanbevelingen voor het verzekeren van een kwaliteitsvoedselprogramma binnen een uitgebreid programma voor de gezondheidszorg op scholen. Deze aanbevelingen hebben betrekking op het schoolbeleid op het gebied van voeding, een sequentiële, gecoördineerde curriculum, passende en leuke instructies voor studenten, de integratie van schoolvoedsel- en voedingsonderwijs, de opleiding van personeel, betrokkenheid van gezinnen en gemeenschappen en evaluatie van programma's. Strategieën die scholen kunnen gebruiken om deze aanbevelingen te verwezenlijken zijn beschikbaar (Bijlage C). De lokale schoolsystemen moeten echter de voedingsbehoeften en problemen van hun gemeenschappen evalueren en ze moeten samenwerken met belangrijke school- en gemeenschapsinstellingen, waaronder studenten, om de meest effectieve en relevante voedingsonderwijsplannen voor hun gemeenschappen te ontwikkelen. 1. Beleid: een gecoördineerd schoolvoedingsbeleid aannemen dat gezonde voeding bevordert door middel van lessen in klaslokalen en een ondersteunend schoolmilieu. 2. Curriculum voor voedingsonderwijs: Implementeer voedingsonderwijs vanaf de kleuterschool tot en met de middelbare school als onderdeel van een sequentiële, uitgebreide onderwijsprogramma voor schoolgezondheid dat bedoeld is om studenten te helpen gezond eetgedrag aan te nemen. Een gecoördineerd schoolvoedselbeleid, met name in het kader van een algemeen schoolgezondheidsbeleid, biedt het kader voor de tenuitvoerlegging van de andere zes aanbevelingen en zorgt ervoor dat de leerlingen voedingsvoorlichtingsboodschappen krijgen die in het hele schoolmilieu worden versterkt. Zo zou een dergelijk beleid gericht zijn op voedingslessen, schoollunch en ontbijt, schoolsnacks en feestjes, gebruik van voedsel om te belonen of disciplines, en voedsel dat wordt verkocht in automaten, in scholen, snackbars, sportevenementen, speciale activiteiten, en in het kader van fondsenwervingsactiviteiten.Het schoolmilieu kan de attitudes, voorkeuren en gedrag van de leerlingen in verband met levensmiddelen sterk beïnvloeden (137) Zonder een gecoördineerd voedingsbeleid dreigen scholen de gezondheidslessen in de klas en de cafetaria te ontkennen door maatregelen toe te staan die gezonde eetgewoonten ontmoedigen. Een schoolvoedingsbeleid zou een kort document moeten zijn waarin de input van alle relevante kiezers van de schoolgemeenschap wordt opgenomen: studenten, leraren, coaches, medewerkers, administrateurs, personeel in de voedselvoorziening, verpleegkundigen, consulenten, gezondheidswerkers en ouders. Het beleid moet worden aangepast aan de lokale behoeften en moet worden aangepast aan de gezondheidsproblemen, voedselvoorkeuren en voedingsgewoonten van verschillende etnische en sociaal-economische groepen. Technische bijstand voor de evaluatie van de voedingsbehoeften is beschikbaar via het NEOT-programma (155). Scholen zouden kunnen overwegen een of meerdere van de volgende technieken te gebruiken om hun specifieke behoeften te beoordelen: De scholen zouden vertegenwoordigers kunnen interviewen van het schoolvoedselprogramma; het staatsvoedselprogramma; de voedingseenheid van het Ministerie van Volksgezondheid; de gezondheidscoördinator van het departement of de staat; het plaatselijke WIC-programma en het programma voor Coöperatieve Extension voedingsonderwijs; de staats- of lokale hoofdstukken van de American Cancer Society, American Dietetic Association en de American Heart Association; voedingsraden of coalities; universitaire onderzoeksprogramma's; organisaties met speciale inzichten in de voedingsbehoeften van culturele en etnische minderheden; of bedrijven die voedingsdiensten of voedingsproducten aanbieden; - interview leraren die bepalen hoe de voeding wordt gegeven, of de leraren gebruik maken van voedsel voor beloning of bestraffing, en het niveau van voedings- of wellnessprogramma's voor zichzelf. Het beleid moet bestaan uit middelen om opvolging te verkrijgen van alle partijen en middelen om het plan naar behoefte te herzien. De betrokkenheid van de student is van cruciaal belang voor het succes van een voedingsbeleid. Een voedingsadviescommissie of een voedingssubcomité van de adviesraad voor de gezondheid van de school met studenten kan een gecoördineerd schoolvoedingsbeleid ontwikkelen en bevorderen. Technische bijstand bij de vorming van een adviescomité voor de voedingsgewoonten is beschikbaar bij de American School Food Service Association (Aanhanger A). Succesvolle uitvoering van een voedingsbeleid vereist ook de actieve ondersteuning van school- en wijkleiding. Gezonde en aantrekkelijke voedingsmiddelen moeten beschikbaar zijn in de maaltijden, a la carte-artikelen in de cafetaria, snackbars en snacks, als snacks in de klas, bij speciale evenementen, atletische wedstrijden, vergaderingen van medewerkers en verenigingsvergaderingen van ouders. Daarnaast moeten scholen de verkoop ontmoedigen van voedingsmiddelen met hoge vet-, natrium- en toegevoegde suiker (b.v. snoep, gefrituurde chips en soda) op schoolgronden en in het kader van fondsenwervingsactiviteiten. Hoewel de verkoop van voedingsmiddelen met lage voedingsmiddelen inkomsten kan opleveren voor schoolprogramma's, kan de verkoop van voedingsmiddelen ertoe leiden dat de gezondheid om economische redenen in gevaar wordt gebracht. Een "gezonde" voeding moet een laag gehalte aan vet hebben (≤3 g per serveermiddel), een laag gehalte aan verzadigd vet (≤1 g per serveermiddel) en een beperkt gehalte aan cholesterol (≤60 mg per serveermiddel voor een enkel additief) en een beperkt gehalte aan zout (≤480 mg per serveermiddel tot 1998, wanneer het criterium voor een enkel additief wordt verlaagd tot ≤360 mg per serveermiddel). Bovendien moeten voedingsmiddelen met één additief die geen ruwe vruchten of groenten zijn, een of meer van de volgende voedingsstoffen bevatten: vitamine A, vitamine C, ijzer, calcium, proteïne en vezels. Criteria voor producten die meer dan één soort voedingsmiddelen omvatten (bijvoorbeeld macaroni en kaas), afhankelijk van de voeding. Scholen zouden de leraren moeten ontmoedigen om voedsel te gebruiken voor disciplinerende of belonende leerlingen. Sommige leraren geven studenten voedingsmiddelen met weinig voeding, zoals snoep, als beloning voor goed gedrag, en straffen slecht gedrag door een laag-voedzame behandeling te weigeren (159) Deze praktijken versterken de voorkeuren van studenten voor voedingsmiddelen met weinig voeding en in tegenspraak met wat wordt geleerd tijdens het voedingsonderwijs. Scholen moeten aanbevelen dat zowel leraren als ouders gezonde party snacks en snoepjes serveren (160 ). In het schriftelijke beleid moet het belang van de voedingscomponent in het uitgebreide schoolgezondheidsprogramma worden beschreven, waarin de rol van goede voeding wordt beschreven bij het bevorderen van de groei, de gezondheid en het leren van kinderen; de rol van de voeding van kinderen en jongeren moet worden besproken bij het verminderen van het risico op chronische ziekten van volwassenen; in dit deel moet worden aangegeven hoe belangrijk het is om een schoolomgeving op te zetten die gezonde eetkeuzes van jongeren ondersteunt; en moet steun worden gegeven aan het beleid door te bepalen hoe verbeteringen in de voeding van de leerlingen kunnen voldoen aan de behoeften van verschillende kiezers van de schoolgemeenschap (bijvoorbeeld studenten, leerkrachten en personeel in de voedingssector); een optimaal voedingsbeleid moet de school in staat stellen om voldoende tijd te geven voor een curriculum op het gebied van voeding, gezonde en aantrekkelijke voedingsmiddelen op school, de ontwikkeling van voedingsrichtlijnen voor leraren, ondersteuning van gezonde schoolmaaltijden, en het opzetten van contacten met voedingsverleners. Om de leerlingen aan te moedigen deel te nemen aan schoolmaaltijden en gezonde keuzes te maken in cafetaria's, kunnen scholen gebruik maken van marketingfaciliteiten en promoties (13,14,135,161), gezonde schoolmaaltijden gebruiken als voorbeelden in de klas, ouders opleiden over de waarde van gezonde schoolmaaltijden, leerlingen en ouders betrekken bij de planning van de maaltijden, leraren, beheerders en ouders in de cafetaria laten eten en positief te spreken over de gezonde maaltijden die daar beschikbaar zijn. Scholen zouden contacten moeten leggen met gekwalificeerde professionele mensen op het gebied van volksgezondheid en voeding, die screening, verwijzing en begeleiding kunnen bieden voor voedingsproblemen (30.163); gezinnen moeten informeren over aanvullende voedingsdiensten die beschikbaar zijn in de gemeenschap, zoals WIC ( 164), voedselstempels, lokale voedselpantries, het Summer Food Service Program en het Child and Adult Care Food Program; zij moeten voedingsonderwijs en gezondheidsbevorderende activiteiten ten uitvoer leggen voor schoolfaculteiten, ander personeel, schoolbestuursleden en ouders. Deze links kunnen ertoe bijdragen voedingsproblemen te voorkomen en op te lossen die het leervermogen van een leerling kunnen aantasten, de waarde kunnen aantonen van een goede voeding voor de hele schoolgemeenschap en volwassenen kunnen dienen als rolmodellen voor schooljongeren. Het voedingsonderwijs moet deel uitmaken van een uitgebreid gezondheidsonderwijsprogramma dat gericht is op het begrijpen van de relatie tussen persoonlijk gedrag en gezondheid. Dit curriculum moet de leerlingen de kennis en vaardigheden geven die zij nodig hebben om "gezondheidsonderwijs" te zijn, zoals gedefinieerd door de nationale gezondheidsonderwijsnormen (29 ) (Exhibit 2). De uitgebreide gezondheidsonderwijsbenadering is belangrijk voor het voedingsonderwijs, omdat - ongezonde voedingsgewoonten kunnen worden gekoppeld aan andere gezondheidsrisicofactoren (bijvoorbeeld sigaretten roken en sedentaire levensstijl) (165 ), - voedingsonderwijs veel van de belangrijkste doelstellingen van andere gezondheidsinhouden (bijvoorbeeld het verhogen van de gezondheidsrisico's, het nemen van verantwoordelijkheid voor de gezondheid, en het vergroten van het vertrouwen in het vermogen om gezondheidsbevorderende gedragsveranderingen aan te brengen) en - het voedingsonderwijs maakt gebruik van veel van de sociale leermethoden die gebruikt worden in andere gezondheidsonderwijsgebieden. Daarom kunnen voedingsvoorlichtingsactiviteiten versterkt en versterkt worden door andere gezondheidsthema's en gezondheidsaspecten. Vooral het koppelen van voeding en lichamelijke activiteit is belangrijk vanwege het toenemende aandeel van jongeren met overgewicht in de Verenigde Staten. De voedingsonderwijslessen moeten het belang benadrukken van het combineren van reguliere lichamelijke activiteit met gezonde voeding als onderdeel van een algemene gezonde levensstijl. De lichamelijke vormingslessen moeten op hun beurt ook een leidraad zijn in de voedselselectie (6 ). De sequentiële lessen en adequate tijdstudenten die meer lessen over voeding krijgen, hebben positievere gedragsveranderingen dan de leerlingen die minder lessen hebben (166.167 ). Om stabiele positieve veranderingen in het voedingsgedrag van de leerlingen te bereiken, moet voldoende tijd worden uitgetrokken voor voedingslessen.Het curriculum moet van de kleuterschool tot de middelbare school worden gebruikt en moet aandacht worden besteed aan de reikwijdte en de volgorde van het onderwijs. Bij het ontwerpen van het curriculum dienen scholen de behoeften en de zorgen van hun leerlingen te beoordelen en aan te pakken. 2. studenten zullen toegang krijgen tot geldige gezondheidsinformatie en gezondheidsbevorderende producten en diensten. 3. studenten kunnen gezondheidsbevorderende praktijken toepassen en gezondheidsrisico's verminderen. 4. studenten zullen de invloed van cultuur, media, technologie en andere factoren op de gezondheid analyseren. 5. studenten kunnen gebruik maken van interpersoonlijke communicatievaardigheden om de gezondheid te verbeteren. 6. studenten kunnen gebruik maken van doelbewuste en besluitvormingsvaardigheden om de gezondheid te verbeteren. 7. studenten zullen kunnen pleiten voor persoonlijke, gezins- en gemeenschapsgezondheid. Om de lestijd in de klas te maximaliseren, kan het voedingsonderwijs worden geïntegreerd in de lesplannen van andere schoolvakken. Zo kunnen wiskunde- en leeslessen teksten bevatten over voeding (168). Er is weinig onderzoek gedaan naar de geïntegreerde aanpak, maar het inbedden van informatie over voeding in andere cursussen versterkt waarschijnlijk de doelstellingen van voedingsonderwijs. Het exclusieve gebruik van een integratieve benadering kan de belangrijkste elementen van een effectief voedingsonderwijsprogramma opofferen (bijvoorbeeld voldoende tijd, gericht op gedrag en vaardigheidsopbouw, aandacht voor reikwijdte en sequentie, en adequate voorbereiding van leraren) (137). Daarom kan integratie in andere cursussen een aanvulling zijn, maar mag de sequentiële voedingslessen niet vervangen binnen een uitgebreid onderwijsprogramma voor de gezondheidszorg van scholen. Organisaties en instanties kunnen informatie verstrekken over specifieke voedingsonderwijsprogramma's en -materiaal (Bijlage A). Het USDA's NET-programma biedt technische bijstand in het voedingsonderwijs op scholen (2.172). Het Food and Nutrition Information Centre van de Nationale Landbouwbibliotheek USDA's biedt informatie over de evaluatie en de middelen van het voedingsonderwijs en dient als nationale bewaar- en uitleenbibliotheek voor NET-materiaal. voedingsdeskundigen in sommige organisaties kunnen ook een antwoord geven op specifieke voedingsinhoudvragen (Aanvullende A). # Focusing on Promoting Healthy Eating Behaviors Het primaire doel van het voedingsonderwijs moet zijn jongeren te helpen bij het aannemen van voedingsgewoonten die de gezondheid bevorderen en het risico voor ziekten verminderen. Weten hoe en waarom ze gezond eten is belangrijk, maar kennis alleen stelt jongeren niet in staat gezonde eetgewoonten aan te nemen (137). Op gedrag gebaseerde opvoeding stimuleert specifiek gezond eetgedrag (bijvoorbeeld minder vet en natrium eten en meer fruit en groenten eten) (136.179); het geeft echter geen details over de technische en wetenschappelijke kennis waarop voedingsaanbevelingen zijn gebaseerd en voldoet dus wellicht niet aan de behoeften van wetenschapsonderwijs (180). De strategieën in bijlage C kunnen worden gebruikt als centrale concepten in een gedragsgericht voedingsonderwijssprogramma. Verschillende programma's waarbij gebruik wordt gemaakt van een gedragsbenadering, hebben een significante invloed gehad (p<0.05), positieve veranderingen in het eetgedrag van de studenten (167,(181)(182)(185)(186)(187)(188)(189)(190). Vergeleken met studenten in controlescholen, hadden studenten in sommige programma's op het gebied van gezondheids- en voedingsonderwijs in hun gedrag significante (p<0.05), gunstige veranderingen in het cholesterolgehalte in het serum (167.188191), het bloeddrukniveau (167.191) en de body mass index (184). Hoewel het merendeel van de gedragsgerichte programma's niet al hun gedragsdoelen bereikten vanwege de beperkte hoeveelheid curriculumtijd (136) - actuele wetenschappelijke kennis geeft aan dat de nadruk op gedrag een doorslaggevende factor is in het succes van voedingsonderwijsprogramma's (136)(13)(138). Ongeacht de hoeveelheid en de kwaliteit van het onderwijs dat zij krijgen, zouden jonge basisschoolkinderen abstracte concepten misschien niet volledig kunnen begrijpen (bijvoorbeeld het voedingsgehalte van levensmiddelen of de indeling van levensmiddelen in groepen) (192)(193)(194) De voedingsonderwijs voor jonge kinderen moet gericht zijn op concrete ervaringen (bijvoorbeeld het vergroten van de blootstelling aan veel gezonde voedingsmiddelen en het opbouwen van vaardigheden bij het kiezen van gezonde voedingsmiddelen) (169) Meer abstracte associaties tussen voeding en gezondheid worden aangepast naarmate kinderen de middelbare school benaderen. Het voedingsonderwijs biedt jongeren mogelijkheden om kennis te maken met de culturele diversiteit die verband houdt met voeding en eten. Leerlingen uit verschillende culturele groepen hebben verschillende gezondheidsproblemen, voedingspatronen, voedingsvoorkeuren en voedingsgewoonten. Deze verschillen moeten worden overwogen bij het ontwerpen van lesprogramma's of bij het bespreken van voedingskeuzes. Voedingsonderwijs kan alleen slagen wanneer studenten denken dat het relevant is voor hun leven. # Active Learning en een nadruk op plezier De context waarin studenten leren over gezond eetgedrag en de gevoelens die studenten met gezonde voeding geassocieerd worden, zijn doorslaggevend voor het bepalen van hun ontvankelijkheid voor voedingsonderwijs. Bij het serveren van voedsel moeten de leerkrachten rekening houden met de mogelijkheid van voedselallergieën en religieus verbod. De directeur van de voedingsdienst kan op dit gebied helpen. Ook computerlessen op het gebied van voeding kunnen effectief zijn (198 ), vooral wanneer de tijd van de leraar beperkt is of wanneer de zelfevaluatie van de student gepast is. Interactieve, zeer onderhoudende en goed ontworpen computerprogramma's zijn nu beschikbaar om jonge mensen te helpen bij het leren van gezonde voedingskeuzevaardigheden en bij het beoordelen van hun eigen dieet (199,200). In computer-based lessen kunnen studenten in hun eigen tempo bewegen en hun aandacht trekken. - de leerlingen de gelegenheid te geven met ouders, schoolpersoneel, gezondheidswerkers en anderen te werken om belemmeringen voor gezond eten te overwinnen; - invloedrijke rolmodellen te gebruiken, met inbegrip van leeftijdgenoten, om gezonde voedingspraktijken aan te tonen; - stimulansen te bieden (bijvoorbeeld mondelinge prijzen en kleine prijzen) om boodschappen te versterken; - studenten te helpen praktische vaardigheden te ontwikkelen voor en zelfvertrouwen te ontwikkelen bij het bereiden van maaltijden, voedsel te bereiden, voedsel te lezen, gezonde voedselkeuzes te maken door middel van observatie en hands-on-to-playing; - studenten in staat te stellen sociaal-culturele invloeden te analyseren, met inbegrip van reclame, negatieve sociale druk, en sociale ondersteuning voor gezonde voeding; De integratie van schoolvoedsel en voedingsonderwijs: coördinatie van schoolvoedsel met voedingsonderwijs en met andere onderdelen van het uitgebreide schoolgezondheidsprogramma ter versterking van boodschappen over gezond eten. De schoolcafetaria biedt een plaats voor studenten om gezond eten te beoefenen. Deze ervaring moet worden gecoördineerd met lessen in klaslokalen, zodat leerlingen kritische denkvaardigheden kunnen toepassen in de klas (2,8,9,(11)(13)(14)(14)(15)18,169,178,206) Het personeel van de schoolvoedseldienst kan - naar klaslokalen gaan en uitleggen hoe ze ervoor zorgen dat de maaltijden voldoen aan de normen van de Dietary Guidelines voor Amerikanen, - de klassen uitnodigen om de keuken van de cafetaria te bezoeken en te leren hoe ze gezonde voedingsmiddelen kunnen bereiden, - de schoolmenu's en de recepten voor te bereiden. - voedsel aan te bieden dat de lessen in het klaslokaal versterkt (b.v. volkoren broodjes om een les over voedingsvezels te versterken), - post in de kantine posters en flyers op voeding, en - voedingsinformatie over de beschikbare voeding te tonen, en studenten de mogelijkheid te bieden om in het klaslokaal geleerde voedings- en selectievaardigheden te beoefenen. Daarnaast kunnen klassikaal onderwijs een aanvulling vormen op de doelen van de schoolvoedseldienst. Bijvoorbeeld, leraren kunnen food service managers helpen door leerlingen te leren over het belang van voedzame schoolmaaltijden en feedback te krijgen van studenten op nieuwe menu's die ontwikkeld zijn om de doelen te bereiken die zijn vastgesteld door USDA's School Meals Initiatives for Healthy Children (154). Om te zorgen voor consistente voedingsboodschappen van de school, moet personeel nauw samenwerken met degenen die verantwoordelijk zijn voor andere onderdelen van het schoolgezondheidsprogramma. De opleiding van leerkrachten op het gebied van voedingsonderwijs kan gericht zijn op een adequate voorbereiding en permanente bijscholing. De opleiding van leerkrachten op het gebied van voedings- en gezondheidsonderwijs kan leiden tot een grotere mate waarin leerkrachten een curriculum kunnen volgen (207)(208)(209), wat op hun beurt de kans op verandering van het voedings- en gezondheidsonderwijs aantast. Alle leraren op het gebied van lagere scholen, zoals de thuiseconomie, de gezins- en consumentenwetenschappen, de taalwetenschappen, de lichamelijke opvoeding en de wetenschap, kunnen technische bijstand krijgen voor leerkrachten op het gebied van voedingsonderwijs (A) - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A - A De opleiding moet gericht zijn op het geven van de vaardigheden die de leerkrachten nodig hebben om gebruik te kunnen maken van de tot nu toe besproken niet-lecturele, actieve leermethoden (195 ). De opleidingsprogramma's zijn het meest effectief als zij - die bedoeld zijn om tegemoet te komen aan de specifieke behoeften van de leerkrachten en gebaseerd zijn op het niveau van de voedingskennis en de ervaring van de leerkrachten met de voorgestelde onderwijsstrategieën, modelgedragsveranderingstechnieken en leraren praktijk in het gebruik daarvan - meerdere sessies in de loop van de tijd betrekken, zodat leerkrachten de nieuw geleerde technieken in hun klas kunnen uitproberen en verslag kunnen uitbrengen over hun ervaringen met de trainingsgroep, zodat zij ervaringen kunnen uitwisselen met hun leeftijdsgenoten (211,212 ). De leraren moeten inzicht hebben in het belang van de volledige tenuitvoerlegging van het gekozen curriculum en de onderliggende theorie en concepten. De opleidingsactiviteiten op het gebied van het voedingsonderwijs moeten aan het personeel van de voedingsdiensten worden aangeboden, zodat dit personeel het onderwijs in de klas kan versterken via het schoolmaaltijdenprogramma en een bijdrage kan leveren aan het voedingsbeleid van de school. De programma's van de overheid, het National Food Service Management Institute en het National Food Service Management Institute bieden technische bijstand en trainingsseminars voor schoolvoedseldeskundigen (zie bijlage A). De administratieve ondersteuning is ook van cruciaal belang voor de tenuitvoerlegging van een nieuw programma (214). De opleiding van schoolbeheerders kan bijdragen aan de ondersteuning van het voedingsonderwijs. De gezondheidsbevorderende diensten voor alle schoolpersoneel kunnen een positieve invloed hebben op hun voedingsgedrag en hun effectiviteit bij het onderwijzen van gezonde voedingsgewoonten (180.215216). De houding en het gedrag van ouders en verzorgers zijn rechtstreeks van invloed op de keuze van voedsel voor kinderen en jongeren (217.218). Ouders controleren de meeste voedselkeuzes die thuis beschikbaar zijn, waardoor het eetgedrag van ouders kan veranderen, kan een van de meest effectieve manieren zijn om het eetgedrag van hun kinderen te veranderen. Het betrekken van ouders in een voedingsonderwijsprogramma op het niveau van de basisschool kan het eetgedrag van zowel de leerlingen (181,(219)(220) als de ouders (181.219,222) verbeteren, hoewel betrokkenheid van ouders op het niveau van het basisonderwijs de effecten van voedingsprogramma's op het niveau van de lagere school kan versterken, maar het is niet bekend of de betrokkenheid van ouders op het niveau van de middelbare school bijdraagt aan het verbeteren van het eetgedrag van de leerlingen. Ouders zijn meestal meer ontvankelijk voor activiteiten die thuis gedaan kunnen worden dan voor activiteiten die hun aanwezigheid op school vereisen (223.224). Om ouders en andere familieleden te betrekken bij voedingsonderwijs, kunnen scholen - via studenten naar huis sturen van voedingsmateriaal en cafetariamenu's, ouders vragen gezonde snacks naar school te sturen, ouders en andere familieleden uitnodigen om regelmatig met hun kinderen te eten in de cafetaria, - gezinnen uitnodigen om deel te nemen aan exposities van studentenvoedselprojecten of gezondheidsbeurzen (217), - voedingsonderwijsworkshops en screeningdiensten aanbieden, en - voedingsonderwijs huiswerk geven dat studenten met hun familie kunnen doen (bijvoorbeeld lezen en interpreteren van voedseletiketten, het lezen van voedingsnieuwsletters en het bereiden van gezonde recepten). Via schooladviesraden voor de gezondheidszorg of via rechtstreeks contact met gemeenschapsorganisaties kunnen scholen middelen en diensten van de gemeenschap inzetten om tegemoet te komen aan de voedingsbehoeften van de leerlingen (225,226). Scholen kunnen ook deelnemen aan communautaire voedingsvoorlichtingscampagnes die worden gesponsord door openbare gezondheidsbureaus of vrijwilligersorganisaties. Studenten zijn het meest geneigd om gezond eetgedrag aan te nemen als ze consistente boodschappen krijgen via meerdere kanalen (bijvoorbeeld thuis, school, gemeenschap en media) en vanuit meerdere bronnen (bijvoorbeeld ouders, leeftijdsgenoten, leraren, gezondheidsdeskundigen en media) (225). # Aanbeveling 7. Evaluatie van het programma: regelmatige evaluatie van de effectiviteit van het schoolgezondheidsprogramma ter bevordering van gezond eten, en wijziging van het programma ter verbetering van de effectiviteit. De leerkrachten geven onderwijs op het gebied van voeding door middel van een op ontwikkeling gerichte, cultureel relevante, leuke, participatieve activiteiten waarbij sociale leerstrategieën zijn betrokken; - leraren en medewerkers van de schoolvoedseldienst hebben gezamenlijk projectplanning en actie ondernomen; - leraren hebben een specifieke opleiding genoten op het gebied van de voeding; en - gezinnen en gemeenschapsorganisaties zijn betrokken bij het voedingsonderwijs; scholen zouden ook kunnen overwegen om de effecten van hun programma's en beleid op het zelf gemelde eetgedrag te meten; belangrijke variabelen die gedrag beïnvloeden, zoals kennis, attitudes, zelfvertrouwen en gedragsvoornemens; en binnenschoolse eetgewoonten die gemakkelijk te beoordelen zijn, zoals deelname aan schoolvoedselprogramma's en het aantal studenten die kiezen voor gezonde alternatieven in de cafetaria (b.v. saladebars of magere melk). Scholen kunnen overleg plegen met het staatsnetprogramma of met evaluatiespecialisten aan universiteiten, scholen of de ministeries van Onderwijs of Volksgezondheid om methodes en materialen voor de evaluatie van de effectiviteit van hun programma's te identificeren (227.228).Videale evaluaties kunnen de steun van ouders en gemeenschappen voor schoolprogramma's verhogen, scholen helpen leraren te belonen voor uitzonderlijk werk, en subsidieaanvragen te ondersteunen voor het verbeteren van schoolgezondheidsprogramma's.Kenmerken Om een gezonde toekomst voor onze kinderen te garanderen, moeten onderwijsprogramma's op basis van schoolvoeding een nationale prioriteit worden.Deze programma's moeten deel uitmaken van uitgebreide schoolgezondheidsprogramma's en studenten bereiken van voorschool tot middelbare school.Schoolleiders, gemeenschapsleiders en ouders moeten zich inzetten voor het uitvoeren en onderhouden van voedingsonderwijsprogramma's op scholen.Die steun is van cruciaal belang voor het bevorderen van gezonde eetgewoonten.De zeven aanbevelingen voor op school gebaseerde voedingsonderwijs die in dit verslag worden gepresenteerd, bieden het kader voor het opzetten van dergelijke programma's. In 1990 heeft het CDC het Youth Risk Behavior Surveillance System opgericht om de voortgang bij het bereiken van de nationale gezondheids- en onderwijsdoelstellingen te kunnen meten door regelmatig het voorkomen van gedrag in zes gezondheidsrisicocategorieën te meten. Dit gedrag, dat gewoonlijk tijdens de jeugd wordt vastgesteld, draagt bij tot de belangrijkste oorzaken van dood en ziekte in de Verenigde Staten. Dieetgedrag is een van de zes gezondheidsrisicocategorieën. CDC voert de Youth Risk Behavior Survey (YRBS) tweejaarlijks uit in een nationale waarschijnlijkheidssteekproef van middelbare scholieren en stelt geïnteresseerde onderwijsinstellingen in staat om het onderzoek te doen in vergelijkbare waarschijnlijkheidssteekproeven in staten en steden (127). In 1994 heeft het CDC de studie "School Health Policies and Programs Study" (SHPPS) uitgevoerd, een nationaal onderzoek naar schoolbeleid en -programma's op scholen, regio's en staatsniveaus die uitgebreide schoolgezondheidsprogramma's ondersteunen en basisgegevens verschaffen over nationale gezondheids- en onderwijsdoelstellingen die bereikt kunnen worden via schoolgezondheids- en lichamelijke opvoeding, schoolvoedselvoorziening en schoolgezondheidsdiensten en -beleid (229). Het onderzoek werd uitgevoerd in alle landen en in een nationaal representatieve steekproef van districten, waaronder ook ter plaatse gestructureerde interviews met schoolhoofden, leraren op het gebied van gezondheidsonderwijs, leraren op het gebied van lichamelijke opvoeding, schoolvoedseldiensten, schoolverpleegsters, raadslieden en ander personeel in een nationaal representatieve steekproef van middelbare scholen en middelbare scholen. Door middel van klassenbesprekingen en kleinschalige oefeningen bieden we de mogelijkheid om gezonde voedingskeuzes te maken en om gezonde voedselkeuzes te maken. Laat de leerlingen eenvoudige snacks bereiden. - Laat de leerlingen onbekende en cultureel diverse voedingsmiddelen proberen die weinig vet, natrium en toegevoegde suiker bevatten. - Laat de leerlingen gezonde voedingsmiddelen (b.v. fruit, groenten en volkoren) op grote schaal op school beschikbaar stellen, en ontmoedigt ze de beschikbaarheid van voedingsmiddelen met een hoge vet-, natrium- en toegevoegde suikergehalte. - Bewaak ouders in voedingsonderwijs door middel van huiswerk. - Zorg voor rolmodellen (b.v. leraren, ouders, andere volwassenen, jongeren, en fictieve figuren) voor gezonde voeding. - De leerlingen helpen bij het identificeren van voedingsmiddelen die hoog en laag zijn in vet, cholesterol, natrium, toegevoegde suiker en vezels. - Het belang van het evenwicht tussen voedselinname en fysieke activiteit moet worden aangetoond. Help de studenten bij het verbeteren van de kwaliteit van hun voeding en hun gevoel voor controle op de keuze en voorbereiding van voedsel. - Verhoog het vertrouwen van de leerlingen in hun vermogen om gezonde eetkeuzes te maken door geleidelijk aan hun voedings- en voorbereidingsvaardigheden op te bouwen en hen praktijkervaring te geven. - Laat de leerlingen de voorkeuren en factoren analyseren die het gedrag van hun voedsel bepalen. - Strategieën om het gedrag van gezonde voeding te verbeteren - Bied de studenten mogelijkheden om veel gezonde voedingsmiddelen te proeven in een aangename sociale context. - Laat de studenten gezonde snacks of eenvoudige maaltijden bereiden. - Moedig de studenten aan om onbewuste en cultureel veelzijdige voedingsmiddelen te proberen die weinig vet, natrium en toegevoegde suiker bevatten en die hoog in vezels zitten. - Laat de studenten gezonde voedingsmiddelen te kiezen uit een fastfood-restaurantmenu. - Leerstudenten hoe ze het vet, natrium en vezelinhoud van voedingsmiddelen kunnen herkennen door het lezen van voedingsetiketten. - Help de studenten met het opnemen en beoordelen van hun voedselopname. - Laat de leerlingen leren hoe ze moeten reageren op deze druk. - Leer de leerlingen hoe ze moeten reageren op deze druk. - Leer de leerlingen hoe ze hun voedingsetiketten moeten gebruiken om gezonde voedingskeuzes te maken. - Leer de leerlingen manieren om recepten te veranderen en voedsel te bereiden om hun vet- en natriumgehalte te verminderen en de vezelinhoud te verhogen. - Leer de leerlingen stimuleren en versterken voor hun huidige eet- en lichamelijke activiteit. - Laat de studenten de media en sociale voordelen onderzoeken om ongezonde voedings- en lichamelijke-activiteitspatronen te gebruiken, leer ze hoe ze moeten reageren op deze druk, en laat ze hun nieuwe kennis gebruiken om hun eigen weerstandsstrategieën te identificeren. Laat de leerlingen hun voeding beoordelen en vergelijken met de door de gezondheidsdienst aanbevolen inname. - Laat de leerlingen doelstellingen vaststellen voor gezonde veranderingen in het eten en de fysieke activiteit, zorg ervoor dat ze barrières en prikkels vaststellen en de alternatieve strategieën beoordelen om hun doelen te bereiken en te bepalen welke ze moeten volgen. Laat de leerlingen hun doelen waar nodig herzien, en beloon zichzelf voor het succesvol bereiken van hun doelen, en beloon hen voor het evalueren van voedingsclaims van reclame- en voedingsverhalen. De Morbidity and Mortality Weekly Report (MMWR) serie wordt voorbereid door het CDC en is gratis beschikbaar in elektronisch formaat en op een betaalde abonnementsbasis voor papieren kopieën. Om elke week een elektronisch exemplaar te ontvangen, stuurt u een e-mail naar lijsten en lijsten.cdc.gov. De inhoud van het lichaam moet inschrijven op mmwr-toc. Elektronische kopie is ook beschikbaar via de World-Wide Web server van CDC op / of via de file transfer protocol server van ftp.cdc.gov. Om zich te abonneren op een papieren exemplaar, contact opnemen met de hoofden van documenten, Washington, DC 20402; telefoon (2002) 512-11800. De wekelijkse MMWR-gegevens zijn voorlopig en zijn gebaseerd op wekelijkse rapporten van de gezondheidsdiensten van de lidstaten aan het einde van de week op vrijdag; de verzamelde gegevens op nationaal niveau worden op de volgende vrijdag officieel openbaar gemaakt. Address forwards about the MMWR-series, met inbegrip van materiaal dat voor publicatie in aanmerking komt, aan: Redacteur, MMWR-serie, Mailstop C-08, CDC, 1600 Clifton Rd., N.E., Atlanta, GA 30433; telefoon (404) 332-4555. Al het materiaal in de MMWR-serie is openbaar en mag zonder toestemming worden gebruikt en herdrukt; vermelding van de bron wordt echter gewaardeerd. Onderwijsprogramma's op het gebied van voeding en drukwerk, audiovisuele middelen en computermateriaal zijn verkrijgbaar bij overheidsinstellingen, vrijwilligersorganisaties, bedrijven en handelsorganisaties. De nationale coördinatoren van het voedingsonderwijs en het trainingsprogramma kunnen scholen helpen bij het identificeren van de meest geschikte onderwijsprogramma's en materialen op het gebied van voeding. Nationale clearinghuizen die scholen kunnen helpen bij het identificeren van een breed scala aan voedingsonderwijs en schoolvoedselhulpbronnen worden gesponsord door het Ministerie van Landbouw, Food and Nutrition Information Centre en het National Food Service Management Institute; de eerste bureaus dienen ook als een kredietbibliotheek. Interventies die gezonde veranderingen in het eetgedrag bevorderen, moeten gericht zijn op drie interagerende invloedssferen: a) het milieu, die de kans beïnvloeden dat gezond eetgedrag zal worden aangenomen door middel van sociale normen, invloedrijke rolmodellen, signalen voor actie, versterkingen en mogelijkheden voor actie; b) persoonlijke kenmerken (bijvoorbeeld kennis, attitudes, overtuigingen, waarden, vertrouwen in het vermogen om het eetgedrag te veranderen, en verwachtingen over de gevolgen van het maken van deze veranderingen); en c) gedragsvaardigheden en ervaring, die verband houden met het selecteren of bereiden van specifieke voedingsmiddelen, het bepalen van het voedingsgedrag en de besluitvorming (186.194.203.204). De hier genoemde strategieën vereisen de betrokkenheid van leraren, bestuurders, personeel van de voedselvoorziening, ander schoolpersoneel en ouders (194). Leraren in de klas spelen de hoofdrol in de meeste van deze activiteiten, maar veel activiteiten zouden het meest effectief zijn als ze versterkt werden door andere personen; alle volwassenen in de schoolgemeenschap kunnen helpen door te dienen als rolmodellen. Elke school of elk district moet het beleid bepalen dat het nodig heeft om zijn voedingsactiviteiten te begeleiden en wie verantwoordelijk is voor de taken. # Voor lagere basisstudenten Strategies om het voedselmilieu meer gezondheidsbevorderend te maken - Maak gezonde voedingsmiddelen (bijvoorbeeld fruit, groenten en volkoren) op grote schaal beschikbaar op school, en ontmoediging van de beschikbaarheid van voedingsmiddelen die hoog in vet, natrium en toegevoegde suiker zitten. Gebruik geen stimuli, zoals verbale lof of tokencadeautjes, om een gezonde voeding en lichamelijke activiteit te versterken. Gebruik geen voedsel voor beloning of bestraffing van enig gedrag. # Strategieën om de persoonlijke kenmerken te verbeteren die gezonde voeding ondersteunen - Maak basisverbindingen tussen voedsel en gezondheid (bijvoorbeeld: "Je hebt voedsel nodig om zich goed te voelen en te groeien"). # Voor scholieren en scholieren zijn strategieën om de voedselomgeving meer gezondheidsbevorderend te maken - Zorg dat gezonde voedingsmiddelen (bijvoorbeeld fruit, groenten en volle granen) op grote schaal beschikbaar zijn op school, en ontmoedig de beschikbaarheid van voedingsmiddelen met een hoge vet-, natrium- en toegevoegde suiker. - Zorg voor rolmodellen (bijvoorbeeld leraren, ouders, andere volwassenen en beroemdheden) voor gezond eten. De leerlingen moeten de principes van de dieetrichtlijnen voor de Amerikanen leren. De leerlingen zijn er nog steeds trots op dat ze kiezen voor maaltijden en snacks die aan deze principes voldoen. - Leerlingen hoe ze voedsel kunnen identificeren die hoog en laag zijn in vet, verzadigde vetten, cholesterol, natrium en toegevoegde suiker. - Leerlingen hoe ze levensmiddelen kunnen identificeren die uitstekende bronnen zijn van vezels, complexe koolhydraten, calcium, ijzer, vitamine A, vitamine C, en ftalaten. Leer de gevolgen van onveilige methoden voor gewichtsverlies en de kenmerken van een veilig programma voor gewichtsverlies. - Help de leerlingen om de gezondheid en hun gevoel voor controle op voedselselectie en -bereiding te verbeteren. - Verhoog het vertrouwen van de leerlingen in hun vermogen om gezond te eten door geleidelijk aan hun vaardigheden op te bouwen en hen praktijkervaring te geven. - Help de studenten te onderzoeken wat mensen motiveert om bepaalde eetgewoonten aan te nemen. Laat de leerlingen een dagboek bijhouden waarin zij weten wat hun eigen eetgedrag is (b.v. stemming, honger, stress, of andere personen).