{"partition": "head_middle", "source_domain": "www.pasteur.fr", "digest": "sha1:TYKPBUEDZ6GWDD3BLSE7QA6A5EC565U7", "path": "/lustre/fsn1/projects/rech/qgz/uzq54wg/processed_redpajama/base_processing/output/fr/2014-15/000_00008.parquet"}
Unit�: Chimie Organique
Responsable: Bost Pierre-Etienne
Avec la perspective de mettre en évidence de nouvelles approches thérapeutiques, la conception, la synthèse et l'étude de molécules biologiquement actives représentent les principales activités de l'Unité de Chimie Organique. L'accès à des molécules originales (vaccins, inhibiteurs d'enzymes ou produits spécifiques de certaines cibles biologiques), la caractérisation de leurs structures et de leurs interactions constituent des outils essentiels d'étude des mécanismes cellulaires normaux ou pathologiques. Les études biochimiques des nucléoside monophosphate kinases et des phosphatases, les programmes de sélection in vitro et in vivo, l'évolution dirigée d'enzymes complètent ce dispositif.
Synthèse peptidique
(Françoise Baleux, Yves-Marie Coïc)
Spécialisée dans la synthèse de peptides, notre équipe est impliquée dans de nombreuses collaborations avec des équipes pasteuriennes et extérieures.
Une grande partie de l'activité est dédiée à l'optimisation de séquences peptidiques capables d'interférer avec l'état d'oligomérisation de la protéine NEMO (IKKγ) dans le cadre d'une collaboration avec F. Agou et M. Véron (unité de régulation enzymatique des activités cellulaires). A ce jour, une cinquantaine de peptides ont été synthétisés. Les résultats biologiques montrent que des peptides issus du domaine d'oligomérisation de NEMO sont capables de bloquer l'activation de la voie NF-κB en réponse à plusieurs stimuli pro-inflammatoires (LPS, IL-1, TNF-α) ou carcinogène (PMA) avec des IC50 de l'ordre du μmolaire et d'induire l'apoptose de cellules cancéreuses dans la même gamme de concentration. Ces résultats valident le concept d'une nouvelle stratégie d'inhibition de la voie NF-κB dans les thérapies anti-inflammatoires et anti-cancéreuses.
Parallèlement à la synthèse de longs peptides (chimiokines, domaine d'oligomérisation de NEMO), des fragments de ß-caténine (peptides phosphorylés), une mini-protéine membranaire (PMP1) et des peptides antimicrobiens (Dermaseptines S4) ont également été synthétisés pour des études de structures et de relations structure-activité.
De l'antigène polysaccharidique au vaccin glycoconjugué anti-infectieux
(Laurence Mulard, Catherine Guerreiro, Ioannis Vrasidas, Cyrille Grandjean, Julien Boutet)
Les polysaccharides capsulaires (PC) et lipopolysaccharides (LPS) sont des antigènes privilégiés dans la conception de vaccins anti-bactériens. Si des vaccins polysaccharidiques efficaces contre certaines infections respiratoires dues à des bactéries capsulées sont aujourd'hui commercialisés avec succès, il n'existe encore aucun vaccin polysaccharidique contre les infections entériques causées par des bactéries Gram négatif exprimant un LPS mais dépourvues de PC. L'activité de l'équipe Glycochimie vise à pallier ce manque pour Vibrio cholerae O1 et Shigella flexneri, principaux responsables du choléra et de la dysenterie bacillaire, respectivement. L'objectif est d'utiliser la partie polysaccharidique des LPS (ppLPS) homologues pour développer des vaccins de type glycoconjugués chimiquement définis. Un autre axe de recherche développé dans l'équipe porte sur les infections fongiques associées à Cryptococcus neoformans.
Vibrio cholerae O1 : Ciblant un vaccin bivalent, efficace contre les deux sérotypes Ogawa et Inaba de V. cholerae O1, nous avons synthétisé plusieurs conjugués par couplage via un point d'ancrage unique du ppLPS de V. cholerae O1 sérotype Inaba sur une protéine porteuse. Evaluée chez la souris, l'immunogénicité de ces néoglycoprotéines suggère que les propriétés immunologiques de cet antigène polysaccharidique sont extrêmement complexes (coll. J.-M. Fournier, Unité du Choléra et des Vibrions). Une méthode de ligation chimique originale a été développée.
Cryptotoccus neoformans : L'objectif est de confirmer la structure hypothétique de la capsule de ce champignon opportuniste et d'en comprendre les propriétés immunologiques (coll. G. Janbon, Unité de Mycologie Moléculaire). Le développement de strat&ea