La urbo estis fondita en 1290. En 1468 estis en Plzeň eldonita la unua ĉeĥlingva presita libro "Trajánská kronika". La ĉefa historia memorindaĵo estas la arkidekana gotika katedralo de Sankta Bartolomeo el la 14-a jarcento, kies turoj estas la plej altaj kirkaj turoj de Ĉeĥio (102 metroj). En 1599 kaj 1600 Pilseno estis rezidejo de la bohemia reĝo Rudolfo la 2-a.