Դառնալով Հռոմի պապ՝ նա միշտ վարվում էր ըստ սեփական ընտանիքի հետաքրքրությունների։ Նրա զարմիկ կարդինալ Պյետրո Ռիրիոն դարձել է Հռոմի ամենահարուստ մարդկանցից մեկը և փաստորեն վարել է պապ Սիքստոսի արտաքին քաղաքականությունը։ 1474 թվականին Պյետրոն մահացել է երիտասարդ տարիքում, նրա դերն անցել է Ջուլիանո դելլա Ռովերային։