Stwierdzono, że układ odpornościowy ma pozytywny i negatywny wpływ na układ nerwowy pacjentów ze stwardnieniem zanikowym bocznym (ALS). w układzie nerwowym pacjentów ze stwardnieniem zanikowym bocznym (ALS). Ogólnie rzecz biorąc, limfocyty T, limfocyty B, komórki NK, komórki tuczne, makrofagi, komórki dendrytyczne komórki, mikroglej, przeciwciała, dopełniacz i cytokiny uczestniczą w ograniczaniu uszkodzeń. uszkodzenia. Kilka mechanizmów działania, takich jak wytwarzanie neurotroficznych czynników wzrostu neurotroficznych czynników wzrostu oraz interakcja z neuronami i komórkami glejowymi. neuronami i komórkami glejowymi. Układ odpornościowy uczestniczy również w proliferacji neuronalnych progenitorowych komórek macierzystych i ich migracji do miejsc urazu. progenitorowych komórek macierzystych i ich migracji do miejsc urazu, a aktywność ta została udokumentowana w w różnych zaburzeniach neurologicznych, w tym w urazach, udarach niedokrwiennych i krwotocznych, udarach udar krwotoczny, stwardnienie rozsiane, infekcje i choroby neurodegeneracyjne (choroba Alzheimera, stwardnienie zanikowe boczne). neurodegeneracyjnych (choroba Alzheimera, choroba Parkinsona i ALS). Wykazano, że wiele terapii stymuluje ochronne i regeneracyjne aspekty układu odpornościowego u ludzi, takie jak układu odpornościowego u ludzi, takich jak dożylne immunoglobuliny i inne eksperymentalne interwencje, takie jak szczepienia eksperymentalne, takie jak szczepienia, minocyklina, przeciwciała i neuronalne komórki macierzyste. komórki macierzyste, okazały się obiecujące w zwierzęcych modelach ALS. W związku z tym, kilka immunosupresyjnych i immunomodulujących zostało wypróbowanych w ALS, na ogół bez powodzenia, w szczególności dożylne immunoglobuliny. Wielorakie aspekty Wiele aspektów odpowiedzi immunologicznej w ALS zaczyna być docenianych, i badany jest ich potencjał jako celów farmakologicznych w chorobach neurologicznych. badany. --- Śródtkankowe wstrzyknięcie komórek śledziony dawcy do surowicy antylimfocytowej (ALS) indukuje znaczne przedłużenie przeszczepów skóry od dawcy. The intratymiczna droga prezentacji antygenu w tym modelu jest lepsza od drogi droga dożylna w osiąganiu braku odpowiedzi. Aby wyjaśnić możliwe mechanizmy zaangażowane w indukcję braku odpowiedzi u myszy leczonych ALS po dożylnym wstrzyknięciu komórek śledziony dawcy, przeanalizowaliśmy reaktywność komórek limfoidalnych od niereagujących myszy na różne sposoby. Usunięcie reaktywnych komórek dawcy badano przy użyciu systemu antygenów Mls. Funkcjonalna inaktywację analizowano poprzez sekwencyjne badanie częstotliwości komórek reaktywnych dawcy. reaktywnych komórek dawcy. Aktywność komórek supresorowych badano za pomocą testu transferu adoptywnego. transferu adoptywnego. Usunięcie reaktywnych komórek dawcy było częściowe i występowało głównie w śledzionie, zarówno we wczesnych, jak i późnych stadiach braku odpowiedzi. śledzionie zarówno we wczesnych, jak i późnych stadiach braku odpowiedzi. Częstotliwość komórek cytotoksycznych reaktywnych komórek cytotoksycznych była zmniejszona zarówno w śledzionie, jak i węzłach chłonnych od dnia +/- 13 aż do odrzucenia przeszczepu, z wyjątkiem okresu odbicia w dniu +/- 22. W przeciwieństwie do tego, reaktywne komórki dawcy nie zostały usunięte ani inaktywowane w grasicy. grasicy. Aktywność komórek supresorowych można było wykryć tylko u myszy noszących przeszczepy długoterminowe. Wyniki te sugerują, że reaktywne komórki cytotoksyczne dawcy są funkcjonalnie inaktywowane w śledzionie i węzłach we wczesnych i późnych stadiach braku odpowiedzi po intratymicznym wstrzyknięciu antygenu. W przeciwieństwie do tego, komórki reaktywne komórki w grasicy nie wydają się być dotknięte. --- Stwardnienie zanikowe boczne (ALS) jest wyniszczającą chorobą neurodegeneracyjną z selektywną utratą górnych i dolnych neuronów ruchowych. W miejscach uszkodzenia neuronów ruchowych neuronów ruchowych, neurozapalenie jest ważnym odkryciem patologicznym i charakteryzuje się charakteryzuje się aktywacją mikrogleju, astrogliozą i infiltracją monocytów i limfocytów T. Zarówno wrodzona, jak i adaptacyjna odpowiedź immunologiczna aktywnie wpływają na progresję choroby w modelach zwierzęcych i u pacjentów z ALS oraz promują neuroprotekcję lub neurotoksyczność. neuroprotekcję lub neurotoksyczność na różnych etapach choroby. Wczesna reakcja reakcja immunologiczna na sygnały z uszkodzonych neuronów ruchowych ma na celu ratowanie i naprawę uszkodzonej tkanki. uszkodzonej tkanki. W miarę jak choroba przyspiesza, następuje przejście od korzystnych odpowiedzi immunologicznych (z udziałem mikrogleju M2 i limfocytów T regulatorowych) do szkodliwych odpowiedzi immunologicznych (z udziałem mikrogleju (z udziałem mikrogleju M1 i komórek Th1). W tym przeglądzie podkreślamy znaczenie mechanizmów za pośrednictwem układu odpornościowego w patogenezie ALS i omawiamy zmiany i różne fenotypy komórek odpornościowych na różnych etapach choroby. etapach choroby. Im lepiej rozumiemy dynamiczne zmiany zachodzące w układzie odpornościowym w przebiegu choroby, tym lepiej będziemy w stanie opracować skuteczne schematy terapeutyczne w ALS. --- Zaburzenia immunologiczne są zaangażowane w patogenezę stwardnienia zanikowego bocznego (ALS). stwardnienia zanikowego bocznego (ALS). Chemokiny są zaangażowane w rekrutację komórek odpornościowych. Regulowane po aktywacji, normalnie wyrażane i wydzielane przez komórki T (RANTES) jest beta-chemokiną C-C o silnej aktywności chemoatrakcyjnej dla limfocytów T i monocytów. limfocytów T i monocytów. Zbadaliśmy poziomy RANTES w surowicy u 20 pacjentów ze stwardnieniem zanikowym bocznym (ALS), 14 pacjentów z niezapalnymi zaburzeniami neurologicznymi (NIND) i 13 osób z grupy kontrolnej (CTRL) oraz poziomy RANTES w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF). poziomy RANTES w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) u pacjentów z grup ALS i NIND w celu zbadać, czy RANTES jako wskaźnik aktywacji immunologicznej jest obecny u pacjentów z ALS pacjentów. Pacjenci z ALS mieli wyższe poziomy RANTES w porównaniu z pacjentami NIND i CTRL (odpowiednio p = 0,005 i p = 0,02). POZIOMY RANTES w płynie mózgowo-rdzeniowym były również wyższe w porównaniu z pacjentami z NIND (p = 0,007). Nie korelacji poziomów RANTES w surowicy i płynie mózgowo-rdzeniowym z czasem trwania choroby. Wyniki te mogą sugerować aktywację mikrogleju indukowaną rekrutacją obwodowych komórek zapalnych do miejsc zapalenia u pacjentów z ALS. --- Stwardnienie zanikowe boczne (ALS) jest szybko postępującą, śmiertelną chorobą neurodegeneracyjną. neurodegeneracyjnym charakteryzującym się selektywną śmiercią neuronów ruchowych (MN) w rdzeniu kręgowym. (MN) w rdzeniu kręgowym i jest związane z miejscowym zapaleniem układu nerwowego. Krążące limfocyty T CD4(+) są wymagane do kontrolowania miejscowego szkodliwego zapalenia w neurodegeneracji. stanu zapalnego w chorobach neurodegeneracyjnych oraz do wspierania przeżycia neuronów, w tym MN. przeżycie neuronów, w tym MN. Niedobór limfocytów T zwiększa utratę neuronów, podczas gdy zwiększenie poziomu limfocytów T zmniejsza ją. Tutaj pokazujemy, że w mutancie dysmutazy ponadtlenkowej dysmutazy ponadtlenkowej 1 G93A (mSOD1) w mysim modelu ALS, poziom komórek T (NKT) dramatycznie wzrosły, a dystrybucja komórek T została zmieniona zarówno w narządach limfatycznych, jak i w mózgu. limfoidalnych i w rdzeniu kręgowym w porównaniu do myszy typu dzikiego. Najbardziej komórek NKT zaobserwowano w wątrobie, jednocześnie z atrofią narządu. zanik narządów. Poziomy ekspresji wątrobowego insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF)-1 zmniejszył się, podczas gdy ekspresja białka wiążącego IGF (IGFBP)-1 była zwiększona o ponad 20 razy u myszy mSOD1 w porównaniu do zwierząt typu dzikiego. Ponadto, stwierdzono, że limfocyty wątrobowe przedobjawowych myszy mSOD1 wydzielają znacznie wyższe poziomy cytokin po stymulacji ligandem NKT, ex-vivo. Immunomodulacja komórek NKT przy użyciu analogu α-galaktozylo ceramidu (α-GalCer), w określonym schemacie, zmniejszyła liczbę tych komórek na peryferiach i indukowało rekrutację limfocytów T do dotkniętego rdzenia kręgowego rdzenia kręgowego, prowadząc do skromnego, ale znaczącego przedłużenia życia myszy mSOD1 myszy. Wyniki te identyfikują komórki NKT jako potencjalnych graczy w ALS, a wątrobę jako dodatkowe miejsce wątrobę jako dodatkowe miejsce głównej patologii w tej chorobie, tym samym podkreślając, że ALS jest nie tylko chorobą niekomórkową, ale również nie tkankową. autonomiczną chorobą. Co więcej, wyniki sugerują potencjalne nowe cele terapeutyczne, takie jak wątroba, dla interwencji immunomodulującej w celu modyfikującej chorobę, oprócz neuroprotekcji opartej na MN i leczenia ogólnoustrojowego leczenie mające na celu zmniejszenie stresu oksydacyjnego. --- Stwardnienie zanikowe boczne (ALS) jest wyniszczającą, śmiertelną chorobą neuronów ruchowych, na którą obecnie nie ma lekarstwa ani skutecznego leczenia. W tej chorobie, miejscowe zapalenie układu nerwowego rozwija się wzdłuż przebiegu choroby i przyczynia się do jej szybkiego postępu. szybkiej progresji. W kilku modelach patologii OUN wykazano, że krążące komórki odpornościowe Wykazano, że krążące komórki odpornościowe wykazują niezbędną rolę w rozwiązywaniu odpowiedzi neurozapalnej. odpowiedzi neurozapalnej. Rekrutacja takich komórek do OUN obejmuje aktywację splotu naczyniówkowego (CP) mózgu w celu przemieszczania leukocytów, poprzez mechanizm, który wymaga sygnalizacji IFN-γ. Tutaj odkryliśmy, że w zmutowany SOD1 (G93A) (mSOD1) mysi model ALS, CP nie obsługuje leukocytów przemieszczania się leukocytów podczas progresji choroby, ze względu na lokalne obniżenie poziomów IFN-γ . Immunizacja terapeutyczna myszy mSOD1 peptydem pochodzącym z mieliny doprowadziła do aktywacji CP, a następnie do aktywacji CP, a następnie akumulacji komórek immunoregulacyjnych, w tym komórek produkujących komórek, w tym makrofagów pochodzących z monocytów wytwarzających IL-10 i Foxp3(+) regulatorowych limfocytów T oraz podwyższenie poziomu czynników neurotroficznych IGF-1 i GDNF w chorym miąższu rdzenia kręgowego. miąższu chorego rdzenia kręgowego. Immunizacja spowodowała osłabienie progresji choroby i zwiększenie oczekiwanej długości życia myszy mSOD1 myszy. Podsumowując, nasze wyniki pokazują, że rekrutacja komórek immunoregulacyjnych komórek do chorego rdzenia kręgowego w ALS, potrzebnych do zwalczania patologii, można zwiększyć poprzez przejściowe wzmocnienie odporności obwodowej na antygeny mielinowe. --- Infiltracja komórek odpornościowych na terytorium mózgu była uważana przez dziesięciolecia za proces patologiczny, w którym komórki odpornościowe atakują ośrodkowy układ nerwowy (OUN). ośrodkowy układ nerwowy (OUN); taki proces obserwuje się w zapalnej chorobie autoimmunologicznej, stwardnienie rozsiane (SM). Ponieważ procesy neurozapalne w obrębie miąższu OUN są również wspólne dla innych patologii OUN, niezależnie od ich etiologii, w tym neurodegeneracji. etiologii, w tym zaburzeń neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera (AD) i stwardnienie zanikowe boczne (ALS), patologie te są często porównywane do stwardnienia rozsianego. często porównywane do stwardnienia rozsianego, choroby, która korzysta z terapii immunosupresyjnej. Jednak, w ciągu ostatniej dekady stało się jasne, że autoimmunizacja ma jasną stronę i że odgrywa ona kluczową rolę w leczeniu stwardnienia rozsianego. że odgrywa ona kluczową rolę w naprawie OUN po uszkodzeniu. W szczególności, stwierdzono, że autoimmunologiczne limfocyty T ułatwiają procesy gojenia OUN, na przykład w w przypadku sterylnych urazów mechanicznych mózgu lub rdzenia kręgowego, stresu psychicznego stresu lub urazów biochemicznych. Co jeszcze bardziej intrygujące, stwierdzono, że autoimmunologiczne limfocyty T były zaangażowane we wspieranie podstawowych procesów funkcjonalnych mózgu, takich jak utrzymanie mózgu, takich jak utrzymanie plastyczności mózgu przez całe życie, w tym przestrzennego uczenia się i pamięci oraz neurogenezy. Co ważne, autoimmunologiczne limfocyty T są częścią sieci komórkowej, która, aby działać wydajnie i bezpiecznie, wymaga ścisłej regulacji przez inne populacje komórek odpornościowych, takie jak regulatorowe limfocyty T które są niezbędne do utrzymania autotolerancji immunologicznej i homeostazy. i homeostazy. Tutaj sugerujemy, że rozregulowanie równowagi między obwodową supresją immunologiczną, z jednej strony, a ochronną autoimmunizacją, z drugiej strony, jest mechanizmem leżącym u podstaw z drugiej strony, jest mechanizmem leżącym u podstaw pojawienia się i progresji odpowiedź neurozapalna związana z przewlekłymi chorobami neurodegeneracyjnymi i starzeniem się mózgu. Łagodzenie przewlekłego zapalenia układu nerwowego w tych warunkach wymaga aktywacji, a nie tłumienia, obwodowej odpowiedzi immunologicznej odpowiedź skierowana przeciwko sobie. W związku z tym proponujemy, aby zwalczanie ostrych i przewlekłe stany neurodegeneracyjne wymagają przełamania obwodowej odporności immunologicznej tolerancji na autoantygeny OUN, w celu zwiększenia autoimmunizacji ochronnej. Niemniej jednak, optymalne podejście do dostrojenia takiej odpowiedzi immunologicznej musi być indywidualnie zbadane dla każdego stanu.
Czy komórki odpornościowe są uszkodzone w stwardnieniu zanikowym bocznym?
W ALS niedobór limfocytów T zwiększa utratę neuronów, podczas gdy zwiększenie poziomu limfocytów T zmniejsza ją.