Zespoły progeroidalne (PS) stanowią grupę zaburzeń charakteryzujących się cechami klinicznymi naśladującymi fizjologiczne starzenie się w młodym wieku. W niektórych tych zespołach obecne są również biologiczne cechy starzenia się, podczas gdy w innych innych, związek z fizjologicznym starzeniem się, jeśli w ogóle, pozostaje do wyjaśnienia. Te zespoły są klinicznie i genetycznie heterogenne, a większość z nich, w tym zespół Wernera i progeria Hutchinsona-Gilforda, są znane jako "segmentowe zespoły starzenia", ponieważ nie obejmują one wszystkich aspektów zwykle związanych z fizjologicznym starzeniem. związane z fizjologicznym starzeniem się. Jednak wszystkie scharakteryzowane PS wchodzą w rzadkich zaburzeń monogenowych i zidentyfikowano kilka genów sprawczych. zidentyfikowano kilka genów sprawczych. Można je podzielić na podkategorie odpowiadające (i) genom kodujących czynniki naprawy DNA, w szczególności helikazy DNA, oraz (ii) genów wpływające na strukturę lub dojrzewanie potranslacyjne lamin A, głównego składnika jądrowego. składnika jądrowego. Ponadto, kilka modeli zwierzęcych charakteryzujących się przedwczesnym starzeniem mają nieprawidłową funkcję mitochondriów lub transdukcję sygnału między receptorami błony receptorami, jądrowymi białkami regulatorowymi i mitochondriami: nie ma patologicznego odpowiednika tych zmian u ludzi. patologicznego odpowiednika tych zmian u ludzi. W ostatnich latach, identyfikacja mutacji i ich funkcjonalna charakterystyka pomogły w rozwikłać procesy komórkowe związane z segmentalnymi PS. Ostatnio kilka badań pozwoliło ustalić funkcjonalny związek między naprawą DNA a zespołami związanymi z laminy typu A laminy, wykazując związek między tymi zespołami, fizjologicznym starzeniem się i rakiem. Tutaj dokonujemy przeglądu najnowszych danych na temat molekularnych i komórkowych podstaw molekularnych i komórkowych podstaw PS i omawiamy związane z nimi mechanizmy, ze szczególnym uwzględnieniem szczególny nacisk na progerię związaną z laminą A i pokrewne zaburzenia, dla których dla których zaczęto opracowywać podejścia terapeutyczne. --- Mechanizmy molekularne prowadzące do starzenia się człowieka nadal nie są znane, głównie ze względu na złożoność tego procesu. głównie ze względu na złożoność tego procesu. Różne podejścia badawcze są wykorzystywane do badania starzenia się, w tym badania monogenowych segmentalnych zespołów progeroidalnych. Żadna ze znanych progerii nie reprezentuje prawdziwego przedwczesnego starzenia się. Niektóre z nich, w tym zespoły Wernera (WS), Blooma (BS) i Rothmunda-Thomsona (RTS), jak również zespół Xeroderma pigmentosa-Cockayne (XP-CS) charakteryzują się cechami przypominającymi przedwczesne starzenie się. cechy przypominające przedwczesne starzenie się i zwiększone ryzyko złośliwej złośliwych. Takie fenotypy wynikają z mutacji genów kodujących białka białka zaangażowane w utrzymanie integralności genomu, w większości przypadków helikazy DNA helikazy DNA. Wadliwe funkcjonowanie tych białek wpływa na naprawę DNA, rekombinację, replikację i transkrypcję. Inne segmentalne zespoły progeroidalne takie jak progeria Hutchinsona-Gilforda (HGPS) i zespół Cockayne'a nie są związane ze zwiększonym ryzykiem raka. nie są związane ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na raka. W tym artykule przedstawiamy kliniczne i molekularne wybranych zespołów progeroidalnych i opisujemy potencjalne implikacje tych danych dla badań nad starzeniem się i rozwojem raka. rozwoju nowotworów. --- Mutacje pojedynczych genów mogą powodować ludzkie zespoły progeroidalne - fenotypy, które naśladują zwykłe lub "normalne" starzenie się. Można je podzielić na dwie klasy - te które mają wpływ na wiele narządów i tkanek (segmentalne zespoły progeroidalne) zespoły) i te, które mają główny wpływ na pojedynczy narząd lub tkankę (jednomodalne zespoły progeroidalne). Prototypowym przykładem tych pierwszych jest Wernera, stan spowodowany mutacjami helikaz DNA z rodziny RecQ. DNA. Badania nad zespołem Wernera i zaskakującą liczbą innych zespołów progeroidalnych zespołów progeroidalnych potwierdzają znaczenie utrzymania stabilności genomowej jako częściowego antidotum na starzenie się. Prototypowymi przykładami tych ostatnich są demencje typu Alzheimera. Trzy produkty genów, które powodują rzadkie autosomalne dominujące wczesne odmiany tych zaburzeń, wszystkie uczestniczą w modulacji białka prekursorowego amyloidu beta. W ten sposób wspierają znaczenie utrzymania prawidłowego przetwarzania i fałdowania białek jako częściowe antidotum na starzenie się.
Czy helikazy DNA są zaangażowane w zespoły progeroidalne?
Tak, stwierdzono, że mutacje w genach kodujących helikazy DNA wywołują zespoły progeroidalne, takie jak zespół Wernera (WS) lub zespół Blooma (BS).