Udział mutacji autosomalnych dominujących w etiologii rodzinnej choroby Alzheimera (AD) jest dobrze scharakteryzowany. Alzheimera (AD) jest dobrze scharakteryzowany. Jednak mechanizmy molekularne molekularne przyczyniające się do sporadycznej AD są mniej dobrze poznane. Zwiększone poziomy Poziomy ceramidów były widoczne u pacjentów z AD. Wcześniej donosiliśmy, że zwiększony poziom ceramidów, regulowany przez zwiększoną palmitoilotransferazę serynową (SPT), bezpośrednio pośredniczy w poziomach amyloidu β (Aβ). Dlatego zahamowaliśmy SPT w mysim modelu AD (TgCRND8) poprzez podskórne podawanie L-cyloseryny. Korowe poziomy Aβ₄₂ i hiperfosforylowanego tau były regulowane w dół wraz z hamowaniem SPT/cercoseryny. hamowanie SPT/ceramidu. Zaobserwowano dodatnie korelacje między korowych SPT, ceramidu i poziomów Aβ₄₂. Nie zaobserwowano wyraźnych efektów toksycznych, hamowanie SPT może być bezpieczną strategią terapeutyczną w celu złagodzenia patologii AD patologii. Wcześniej zaobserwowaliśmy, że miR-137, -181c, -9 i 29a/b potranskrypcyjnie regulują poziomy SPT, a odpowiadające im poziomy miRNA w surowicy krwi są potencjalnymi biomarkerami diagnostycznymi dla AD. Tutaj obserwujemy ujemną korelację między korowym Aβ₄₂ a surowicą Aβ₄₂ oraz dodatnią korelację między korowym miRNA a miRNA we krwi. korelacja między korowymi poziomami miRNA a poziomami miRNA w surowicy, co sugeruje ich potencjał jako nieinwazyjnych biomarkerów diagnostycznych. --- Różne geny kodujące reprezentujące wiele kategorii funkcjonalnych są w komórkach jednojądrzastych krwi (BMC) pacjentów ze sporadyczną chorobą chorobą Alzheimera (AD). Niekodujące mikroRNA (miRNA) regulują ekspresję genów poprzez degradację wiadomości lub hamowanie translacji. Wykorzystanie BMC jako paradygmatu do badanie zmian ogólnoustrojowych w AD, zbadaliśmy, czy obwodowa ekspresja miRNA jest zmieniona w tym stanie. Poziomy mikroRNA zostały ocenione przy użyciu mikromacierzy mikroRNA (MMChip) zawierającej 462 ludzkie miRNA, a wyniki zweryfikowane przez PCR w czasie rzeczywistym. Szesnastu pacjentów z AD i szesnaście normalnych kontrolnych (NEC) dopasowano pod względem pochodzenia etnicznego, wieku, płci i wykształcenia. Ekspresja Stwierdzono, że ekspresja kilku BMC miRNA wzrasta w AD w stosunku do poziomów NEC i może różnić się między osobami z AD posiadającymi jeden lub dwa allele APOE4. W porównaniu w porównaniu z NEC, miRNA znacząco wzrosły u osób z AD i zostały potwierdzone przez qPCR były miR-34a i 181b. Przewidywane geny docelowe regulowane w dół w Alzheimer BMC, które korelowały z regulowanymi w górę miRNA, były w dużej mierze reprezentowane w kategoriach funkcjonalnych funkcjonalnych kategoriach transkrypcji/translacji i aktywności synaptycznej. Kilka miRNA ukierunkowanych na te same geny należało do kategorii funkcjonalnej Odpowiedź na uraz/Redoks homeostazy. Podsumowując, indukcja ekspresji mikroRNA w BMC może przyczyniać się do nieprawidłowego ogólnoustrojowego spadku poziomów mRNA w sporadycznej AD. --- Badanie asocjacyjne heterogennej jądrowej rybonukleoproteiny (hnRNP) -A1 zostało przeprowadzono w populacji 274 pacjentów ze zwyrodnieniem czołowo-skroniowym zwyrodnienie czołowo-skroniowe (FTLD) i 287 z chorobą Alzheimera (AD) w porównaniu z 344 grupą kontrolną dopasowaną pod względem wieku i płci. Ponadto oceniliśmy poziomy ekspresji hnRNP-A1 i jego regulatorowego mikroRNA (miR)-590-3p w komórkach krwi od pacjentów i kontrolnych. Stwierdzono statystycznie istotnie zwiększoną częstość występowania hnRNP-A1 rs7967622 C/C zaobserwowano w FTLD, ale nie w AD, u pacjentów w porównaniu do kontroli w porównaniu z grupą kontrolną (23,0 vs 15,4%; p = 0,022, iloraz szans [OR] 1,64, przedział ufności [CI] 1,09-2,46). Stratyfikując według płci, stwierdzono statystycznie istotnie zwiększoną częstość genotypu hnRNP-A1 rs7967622 C/C zaobserwowano u pacjentów płci męskiej w porównaniu z grupą kontrolną mężczyzn (23,1 versus 11,3%; p = 0,015, OR 2,36, CI 1,22-4,58, ale nie u kobiet. Biorąc pod uwagę rs4016671 polimorfizm pojedynczego nukleotydu (SNP), wszyscy pacjenci i kontrole byli typu dzikiego. Znacząco zwiększone poziomy względnej ekspresji hnRNP-A1 w komórkach jednojądrzastych krwi w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej (PBMC) zaobserwowano u pacjentów z AD, ale nie FTLD, w porównaniu z grupą kontrolną (2,724 ± 0,570 w porównaniu z 1,076 ± 0,187, p = 0.021). Zaobserwowano obniżony względny poziom ekspresji hsa-miR-590-3p u pacjentów z AD w porównaniu z grupą kontrolną (0,685 ± 0,080 w porównaniu z 0,931 ± 0,111, p = 0,079) i korelował ujemnie z poziomem mRNA hnRNP-A1 (r = -0,615, p = 0.0237). Zgodnie z tymi ustaleniami, hnRNP-A1 i jego czynnik transkrypcyjny czynnik regulatorowy miR-590-3p są rozregulowane u pacjentów z AD i hnRNP-A1 rs7967622 C/C jest prawdopodobnie czynnikiem ryzyka FTLD w populacji mężczyzn. populacji. --- Istnieje pilna potrzeba zidentyfikowania nieinwazyjnych biomarkerów do wykrywania sporadycznej choroby Alzheimera (AD). Wcześniej badaliśmy mikroRNA (miRNA) w autopsyjnych próbkach mózgu AD i zgłosiliśmy związek między miR-137, -181c, -9, -29a/b i AD poprzez regulację ceramidów. W tym badaniu potencjalna zbadano potencjalną rolę tych miRNA jako markerów diagnostycznych dla AD. My zidentyfikowaliśmy, że te miRNA były obniżone w surowicy krwi prawdopodobnych pacjentów z AD. pacjentów z AD. Poziomy tych miRNA były również obniżone w surowicy pacjentów z AD modelach czynników ryzyka. Chociaż zdolność tych miRNA do ostatecznego diagnozowania AD jest obecnie nieznana, nasze odkrycia sugerują potencjalne zastosowanie dla krążących miRNA, wraz z innymi markerami, jako nieinwazyjnych i stosunkowo niedrogie biomarkery do wczesnej diagnostyki AD, jednak z dalszymi badaniami i walidacją. badań i walidacji. --- Polimorfizm pojedynczego nukleotydu rs1050283 genu utlenionego receptora LDL 1 (OLR1) (SNP) został wcześniej wykazany jako związany z chorobą Alzheimera (AD). Analiza asocjacyjna OLR1 została przeprowadzona w populacji 443 pacjentów z AD w porównaniu z 393 dobranymi wiekowo osobami z grupy kontrolnej. Ponadto przeprowadzono analizę ekspresji OLR1 i jego regulatorowego hsa-miR369-3p przeprowadzono w komórkach krwi obwodowej jednojądrzastych komórkach krwi (PBMC) od 20 pacjentów i 15 osób z grupy kontrolnej. Analiza regresji logistycznej analiza regresji logistycznej, skorygowana o płeć i status apolipoproteiny E (ApoE), wykazała statystycznie istotny związek OLR1 rs1050283 przy założeniu modelu przy założeniu modelu dominującego (osoby CC i CT w porównaniu z TT: p = 0,014, OR: 1,50, 95%CI: 1,08-2,08) i modelu genotypowego (TC versus TT: p = 0,002, OR: 1,61, 95%CI: 1,14-2,26). Nie zaobserwowano znaczących różnic w ekspresji OLR1 zaobserwowano między pacjentami a grupą kontrolną (p > 0,05). Jednak stratyfikacja pacjentów według statusu rs1050283, zaobserwowano znacząco obniżone względne poziomy ekspresji OLR1 w PBMC poziomy ekspresji OLR1 zaobserwowano u nosicieli genotypów CC + CT w porównaniu z nosicielami w porównaniu z nosicielami TT (0,13 ± 0,013 w porównaniu z 0,46 ± 0,028, p = 0,022), podczas gdy nie zaobserwowano różnic we względnych poziomach ekspresji hsa-miR369-3p (p > 0.05). Obserwowany efekt nie był spowodowany obecnością allelu ApoE ε4 allelu. SNP OLR1 rs1050283 prawdopodobnie działa jako czynnik ryzyka sporadycznej AD. Obecność obecność co najmniej jednego allelu C jest związana ze zmniejszoną ekspresją mRNA OLR1 przy braku de-regulacji hsa-miR369-3p, co sugeruje, że obecność polimorfizmu obecność polimorficznego allelu wpływa na wiązanie hsa-miR369-3p do sekwencji konsensusowej jego sekwencji konsensusowej 3'UTR. Niemniej jednak, ograniczona moc badania wymaga dalszych badań na większej próbie.
Czy miRNA związane z chorobą Alzheimera można wykryć we krwi pacjentów?
Tak. Wykazano, że miRNA we krwi mogą być użyteczne jako biomarkery w chorobie Alzheimera.