Kwas retinowy (RA) może indukować zatrzymanie wzrostu i różnicowanie neuronalne komórek nerwiaka komórek neuroblastoma i był stosowany w klinice do leczenia neuroblastoma. Doniesiono, że RA indukuje ekspresję kilku genów HOXD w ludzkich liniach komórkowych nerwiaka ludzkich liniach komórkowych neuroblastoma, ale ich rola w działaniu RA jest w dużej mierze nieznana. Klaster HOXD zawiera dziewięć genów (HOXD1, HOXD3, HOXD4 i HOXD8-13), które są ułożone sekwencyjnie od 3' do 5', z HOXD1 na 3' końcu i HOXD13 na 5' końcu. i HOXD13 na końcu 5'. Tutaj pokazujemy, że wszystkie geny HOXD są indukowane przez RA w w komórkach ludzkiego neuroblastoma BE(2)-C, przy czym geny zlokalizowane na końcu 3' są aktywowane generalnie wcześniej niż te umieszczone bardziej 5' w klastrze. klastra. Indywidualna indukcja HOXD8, HOXD9, HOXD10 lub HOXD12 jest wystarczająca do indukować zarówno zatrzymanie wzrostu, jak i różnicowanie neuronów, co jest związane z regulacją w dół genów promujących cykl komórkowy i regulacją w górę genów różnicowania neuronów. genów różnicowania neuronów. Jednak indukcja innych genów HOXD albo nie ma efektu (HOXD1 lub (HOXD1) lub ma częściowy wpływ (HOXD3, HOXD4, HOXD11 i HOXD13) na proliferację komórek BE(2)-C. proliferację lub różnicowanie komórek BE(2)-C. Ponadto wykazaliśmy, że knockdown ekspresji HOXD8, ale nie ekspresji HOXD9, znacząco hamuje aktywność indukującą różnicowanie aktywność indukującą różnicowanie RA. HOXD8 bezpośrednio aktywuje transkrypcję aktywuje transkrypcję HOXC9, kluczowego efektora działania RA w komórkach neuroblastoma. Odkrycia te podkreślają różne funkcje genów HOXD w indukcji różnicowania komórek neuroblastoma przez RA. różnicowania komórek neuroblastoma. --- Kręgowce mają cztery klastry genów Hox (HoxA, HoxB, HoxC i HoxD). A różne badania ekspresji i mutacji wskazują, że tylni członkowie klastrów HoxA i HoxD odgrywają ważną rolę w rozwoju kończyn kręgowców. kręgowców. U ludzi mutacje w HOXD13 były związane z syndaktylią typu II syndaktylią lub synpolidaktylią, a w HOXA13 z zespołem ręka-stopa-genitalia. Zbadaliśmy dwoje niespokrewnionych dzieci z wcześniej niezgłoszonym wzorcem poważnych wad rozwojowych na przednio-tylnej (a-p) osi kończyn i narządów płciowych, polegających na narządów płciowych, składający się z pojedynczej kości w zeugopodzie, monodaktyli lub oligodaktylia w autopodach wszystkich czterech kończyn oraz hipoplazja prącia. Oboje dzieci są heterozygotami pod względem delecji, która eliminuje co najmniej osiem genów. (HOXD3-HOXD13) z dziewięciu genów w klastrze HOXD. Proponujemy, aby fenotypy fenotypy pacjentów są częściowo spowodowane haploinsufficiency dla genów klastra HOXD HOXD. Hipoteza ta jest poparta wzorcami ekspresji tych genów we wczesnych zarodkach kręgowców. wczesnych zarodkach kręgowców. Jednak zaangażowanie dodatkowych genów w regionie może wyjaśniać rozbieżność w nasileniu między tymi ludzkimi fenotypami a łagodniejszymi a łagodniejszymi, niespolaryzowanymi fenotypami występującymi u myszy hemizygotycznych dla genów klastra HoxD. Przypadki te stanowią pierwsze zgłoszone przykłady dla całego klastra Hox u kręgowców i sugerują, że diploidalna dawka diploidalna dawka ludzkich genów HOXD jest kluczowa dla prawidłowego wzrostu i kształtowania kończyn wzdłuż osi przednio-tylnej.
Ile genów zawiera ludzki klaster hoxD?
Ludzki kompleks HOXD zawiera dziewięć genów: HOXD1, HOXD3, HOXD4, HOXD8, HOXD9, HOXD10, HOXD11, HOXD12 i HOXD13, które są zgrupowane od 3′ do 5′ w około 100-kb odcinku na chromosomie 2q31.1 z HOXD1 na końcu 3' i HOXD13 na końcu 5′.