Wrodzone neutropenie obejmują heterogenną grupę chorób charakteryzujących się się spadkiem liczby krążących neutrofili. W badaniach fazy I/II/III u pacjentów z ciężką wrodzoną i cykliczną neutropenią, leczenie rekombinowanym ludzkim czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów (r-metHuG-CSF) spowodowało wzrost bezwzględnej liczby neutrofili (ANC) i zmniejszenie liczby zakażeń. Przedstawiamy skutki długoterminowego bezpieczeństwa podskórnego podawania r-metHuG-CSF u 54 pacjentów (wrodzonych n = 44, cyklicznych n = 10) leczonych przez 4-6 lat. Trwałą odpowiedź ANC zaobserwowano u 40/44 pacjentów z ciężką wrodzoną neutropenią i 10/10 pacjentów z cykliczną neutropenią. pacjentów z neutropenią cykliczną. Dwóch pacjentów wymagało zwiększenia dawki o > 25% aby utrzymać odpowiedź kliniczną; jeden pacjent stał się oporny na leczenie. A znaczny spadek częstości występowania ciężkich zakażeń i konieczności stosowania antybiotyków dożylnego podawania antybiotyków. Odnotowano znaczące zdarzenia niepożądane, które mogą które mogą, ale nie muszą być związane z terapią, obejmowały: osteopenię (n = 15), powiększenie śledziony (n = 12), hipersplenizm (n = 1), zapalenie naczyń (n = 2), kłębuszkowe zapalenie nerek (n = 1), zwłóknienie BM zwłóknienie (n = 2), MDS/białaczka (n = 3) i przejściowy odwrócony chromosom 5q z nadmiarem blastów (n = 1). R-metHuG-CSF był dobrze tolerowany przez większość pacjentów pacjentów i spowodował długoterminową poprawę ich stanu klinicznego. --- Ciężka wrodzona neutropenia (SCN) jest zaburzeniem mielopoezy charakteryzującym się się ciężką neutropenią lub brakiem neutrofili we krwi wtórnym do zatrzymaniem dojrzewania na poziomie promielocytów. Zbadaliśmy komórki jednojądrzaste krwi obwodowej jednojądrzaste (PBMC) pacjentów z SCN, którzy wykazali normalizację liczby neutrofili we krwi liczby neutrofili we krwi w badaniu klinicznym fazy II z rekombinowanymi ludzkimi czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów (rhG-CSF). Podczas stymulacji in vitro bakteryjnymi lipopolisacharydami (LPS), PBMC tych pacjentów z SCN wytwarzały aktywność G-CSF jak oceniono na podstawie indukcji proliferacji linii komórek białaczki mysiej, NFS-60. Analiza Western i Northern blot wykazała białko G-CSF i G-CSF-mRNA nieodróżnialne pod względem wielkości od tych z normalnych kontroli. Wnioskujemy, że PBMC badanych pacjentów z SCN są zdolne do syntezy i wydzielania biologicznie aktywnego G-CSF in vitro. --- CEL BADANIA: Określenie klinicznych i hematologicznych skutków rekombinowanego ludzkiego czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (rhGM-CSF) u pacjentów z przewlekłą ciężką neutropenią. PROJEKT: Otwarte badanie fazy II dotyczące rhGM-CSF. USTAWIENIE: Szpitalna klinika hematologii i chirurgii w uniwersyteckim centrum medycznym. PACJENCI: Czterech kolejnych pacjentów z przewlekłą ciężką neutropenią, która w w dwóch przypadkach była powikłana ciężką infekcją, w jednym przypadku przetoką okołoodbytniczą, a w jednym przypadku z całkowitym wypadnięciem odbytnicy. Dwóch pacjentów miało przewlekłą idiopatyczną przewlekłą idiopatyczną neutropenię; jeden pacjent miał wrodzoną neutropenię (mielokateksję); i jeden pacjent miał neutropenię autoimmunologiczną. INTERWENCJE: Czynnik rhGM-CSF podawano dożylnie lub podskórnie w dawkach początkowych dawkach początkowych od 150 do 1000 mikrogramów/m2 powierzchni ciała.d przez 12 do 14 kolejnych dni. Dwóch pacjentów otrzymało drugi cykl codziennego leczenia rhGM-CSF po przerwie w leczeniu trwającej od 14 do 20 dni. POMIARY I GŁÓWNE WYNIKI: U wszystkich czterech pacjentów bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych wzrosła z mniej niż 0,5 miligrama. wzrosła z mniej niż 0,25 x 10(9)/L do 3,2 do 19,2 x 10(9)/L w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia rhGM-CSF. tygodni od rozpoczęcia terapii rhGM-CSF. Dwóch pacjentów miało zagrażające życiu zagrażające życiu infekcje, które ustąpiły podczas terapii. Dwóch innych pacjentów przeszło poważną operację odbytu i odbytnicy podczas leczenia rhGM-CSF i nie mieli pooperacyjnych infekcji. infekcji pooperacyjnych. WNIOSKI: U pacjentów z przewlekłą neutropenią rhGM-CSF może zwiększać liczbę neutrofilów. liczbę neutrofili. Terapia ta może być użytecznym uzupełnieniem antybiotykoterapii u pacjentów z infekcją i w okresie okołooperacyjnym u pacjentów poddawanych chirurgii odbytu. --- Ciężka wrodzona neutropenia (SCN) lub zespół Kostmanna jest zaburzeniem mielopoezy charakteryzującym się zatrzymaniem dojrzewania na etapie promielocytów lub mielocytów w szpiku kostnym i bezwzględną liczbą neutrofili poniżej 200/mikrolitr we krwi obwodowej. Leczenie tych pacjentów czynnikiem stymulującym kolonie granulocytów granulocytów (G-CSF) prowadzi do znacznego wzrostu liczby krążących neutrofili i zmniejszenia neutrofili i zmniejszenia liczby zdarzeń związanych z infekcją u ponad 95% pacjentów. pacjentów. Do tej pory niewiele wiadomo na temat patomechanizmu SCN. SCN. Neutrofile indukowane G-CSF u pacjentów z SCN są funkcjonalnie wadliwe (np. chemotaksja, wytwarzanie anionów ponadtlenkowych, mobilizacja Ca(++ )). Dwa trifosfatazy guanozynowe (GTPazy), Rac2 i RhoA, zostały opisane jako zaangażowane w wiele funkcji neutrofili. Ekspresja tych GTPaz i ich regulacja i ich regulacja w neutrofilach pacjentów były przedmiotem zainteresowania. Niniejsze badanie wykazało, że inhibitor dysocjacji guanozynodifosforanu (GDP) RhoGDI ulega nadekspresji na poziomie białka na poziomie białka w neutrofilach pacjentów i że nadekspresja jest wynikiem leczenia wynikiem leczenia G-CSF. RhoA i LyGDI są wyrażane na podobnych poziomach, podczas gdy Rac2 wykazuje zmniejszoną ekspresję. Ponadto, powiązanie Rac2 i RhoGDI lub LyGDI jest zniesione lub niewykrywalne w oparciu o niską ekspresję Rac2 w neutrofilach pacjentów. (Blood. 2000;95:2947-2953) --- Pacjenci z ciężką przewlekłą neutropenią mają poziom neutrofili we krwi <0,5 × 10(9)/L, co predysponuje ich do zwiększonej podatności na zagrażające życiu infekcje bakteryjne. zagrażające życiu infekcje bakteryjne. Niniejszy rozdział koncentruje się na cyklicznej i wrodzonej neutropenii, dwa bardzo interesujące i rzadkie schorzenia hematologiczne powodujące ciężką przewlekłą neutropenię. przewlekłą neutropenię. Oba zaburzenia dobrze reagują na leczenie mieloidalnym czynnikiem wzrostu czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF). W niniejszym rozdziale opisano podstawowe cechy tych chorób i omawia kilka aktualnych zagadnień klinicznych klinicznych dotyczących ich diagnozowania i leczenia. Cykliczna neutropenia jest rzadką, dziedziczonym autosomalnie dominująco zaburzeniem spowodowanym mutacjami w genie dla elastazy neutrofilowej (ELA-2 lub ELANE). Zazwyczaj pacjenci ci mają regularne oscylacje liczby neutrofili we krwi z okresami ciężkiej neutropenii występujące co 21 dni. W tych okresach występują bolesne owrzodzenia jamy ustnej, gorączki i infekcje bakteryjne. Najpoważniejsze konsekwencje to gangrena, bakteriemia i wstrząs septyczny. Pacjenci z neutropenią cykliczną dobrze reagują na leczenie czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) podawanym we wstrzyknięciach podskórnych podskórnie codziennie lub naprzemiennie. Ciężka wrodzona neutropenia neutropenia jest również rzadką chorobą hematologiczną, ale prawdopodobnie występuje częściej niż neutropenia cykliczna. Liczba neutrofili we krwi jest bardzo niska w sposób ciągły. poziomy mogą wynosić <0,2 × 10(9)/L, a ryzyko ciężkich zakażeń bakteryjnych jest nawet bakteryjnych jest nawet większe niż w przypadku neutropenii cyklicznej. Większość przypadków jest wynika z autosomalnego dominującego dziedziczenia mutacji w genie ELA-2 lub ELANE. Rzadziej mutacje w HAX-1, G6PC3 i innych genach powodują to zaburzenie. Leczenie za pomocą G-CSF jest zwykle skuteczne, ale dawka G-CSF wymagana do normalizacji liczby neutrofili we krwi jest bardzo różna. Dziesięć do trzydziestu procent pacjentów z ciężką pacjentów z ciężką wrodzoną neutropenią rozwija się w ostrą białaczkę szpikową, co wymaga starannego monitorowania klinicznego. --- Ciężka wrodzona neutropenia (CN) obejmuje szereg zaburzeń hematologicznych charakteryzujące się ciężką neutropenią, z bezwzględną liczbą neutrofili (ANC) poniżej 0,5 x 10(9)/L i związane z ciężkimi ogólnoustrojowymi infekcjami bakteryjnymi od wczesnego niemowlęctwa. od wczesnego niemowlęctwa. Jeden z podtypów CN, zespół Kostmanna, jest autosomalnym zaburzeniem recesywnym. autosomalnym recesywnym, charakteryzującym się histopatologicznym zatrzymaniem dojrzewania dojrzewania mieloidalnego. CN o podobnych cechach klinicznych występuje jako występuje jako zaburzenie autosomalne dominujące i odnotowano również wiele sporadycznych przypadków. Ta genetyczna heterogeniczność sugeruje, że kilka mechanizmów patofizjologicznych może prowadzić do tego wspólnego fenotypu klinicznego. Ostatnie badania dotyczące podstaw genetycznych CN wykryły dziedziczne lub spontaniczne mutacje punktowe w genie elastazy neutrofili elastazy neutrofilowej (ELA 2) u około 60% do 80% pacjentów oraz, rzadziej, mutacje w innych genach, mutacje w innych genach. Nabycie dodatkowych defektów genetycznych podczas genetycznych, na przykład czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF). (G-CSF) i aberracje cytogenetyczne, wskazuje na podstawową niestabilność genetyczną jako genetyczną jako wspólną cechę wszystkich podtypów wrodzonej neutropenii. podtypów wrodzonej neutropenii. Dane dotyczące ponad 600 pacjentów z CN zebrane w ramach projektu Severe Chronic Neutropenia International Registry (SCNIR) pokazują, że, niezależnie od konkretnego podtypu CN, ponad 95% tych pacjentów reaguje na na rekombinowany ludzki (rHu)G-CSF z ANC, które można utrzymać powyżej 1,0 x 10(9)/L. Zdarzenia niepożądane obejmują łagodną splenomegalię, osteoporozę i złośliwą transformację w mielodysplazję. transformację w mielodysplazję (MDS)/białaczkę. Czy i w jaki sposób leczenie G-CSF wpływa na te zdarzenia niepożądane, nie jest w pełni zrozumiałe. W ostatnich analizach wpływ dawki G-CSF wymaganej do osiągnięcia odpowiedzi neutrofilowej (ANC >1,000/mikrolitr) na ryzyko rozwoju ostrej białaczki szpikowej (AML). ryzyko rozwoju ostrej białaczki szpikowej (AML). Przeszczepienie hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) jest nadal jedynym leczenie dostępne dla pacjentów opornych na leczenie G-CSF.
Które leczenie prowadzi do zwiększenia liczby neutrofili w ciężkiej wrodzonej neutropenii?
W badaniach fazy I/II/III u pacjentów z ciężką wrodzoną i cykliczną neutropenią, leczenie rekombinowanym ludzkim czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów (r-metHuG-CSF) spowodowało wzrost bezwzględnej liczby neutrofili (ANC) i zmniejszenie liczby zakażeń.