To wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, rosnące dawki zbadano farmakokinetykę, działanie farmakodynamiczne, bezpieczeństwo i tolerancję aleglitazaru, nowego tolerancji aleglitazaru, nowego receptora aktywowanego proliferatorami peroksysomów alfa/gamma (PPARalfa/gamma). Po 3-tygodniowym okresie wypłukiwania, 71 pacjentów z cukrzycą typu 2 otrzymało pojedynczą doustną dawkę aleglitazaru (20, 50, 100, 300, 600 lub 900 mikrogów) lub placebo, a następnie raz dziennie przez 6 tygodni. Zgłaszano niewiele zdarzeń niepożądanych, bez widocznego związku między częstością występowania lub nasileniem zdarzeń niepożądanych a dawką podawanego aleglitazaru. aleglitazaru. Ekspozycja na aleglitazar zwiększała się proporcjonalnie do dawki zarówno po podaniu pojedynczej dawki, jak i w stanie stacjonarnym, bez kumulacji. Aleglitazar powodował zależną od dawki poprawę stężenia glukozy na czczo i po posiłku, glukozy glukozy na czczo i po posiłku, insulinooporności i parametrów lipidowych. Zależne od dawki od wartości wyjściowej klirensu kreatyniny przekraczał 10% przy dawkach >300 mikrog. Efekty związane z PPARalfa i PPARgamma występowały w podobnych zakresach dawek, co wskazuje na wskazując, że aleglitazar jest zrównoważonym agonistą dwóch podtypów receptorów. podtypów. --- : Aleglitazar działa poprzez zrównoważoną aktywację receptorów aktywowanych proliferatorami peroksysomów aktywowanych przez proliferatory receptorów α i γ; warfaryna jest powszechnie przepisywanym lekiem przeciwzakrzepowym. antykoagulantem. Biorąc pod uwagę zakres chorób sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą typu 2, w tej populacji prawdopodobne jest jednoczesne stosowanie aleglitazaru i warfaryny. populacji. To otwarte, randomizowane, 2-okresowe badanie krzyżowe z udziałem 12 zdrowych mężczyzn zdrowych mężczyzn zbadano możliwość wystąpienia interakcji lek-lek między warfaryną i aleglitazarem (ostateczne dane pochodzą od 11 białych pacjentów). Głównym celem było zbadanie wpływu aleglitazaru na właściwości farmakokinetyczne właściwości farmakokinetyczne S-warfaryny i na farmakodynamikę mieszaniny racemicznej; drugorzędne cele obejmowały wpływ aleglitazaru na farmakokinetykę warfaryny. drugorzędowe obejmowały wpływ aleglitazaru na farmakokinetykę R-warfaryny oraz racemicznej warfaryny na farmakokinetykę aleglitazaru. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej warfarynę w pojedynczej dawce w 1. dniu lub aleglitazar raz raz na dobę (12 dni) plus pojedyncza dawka warfaryny w dniu 6, po którym następował 14-dniowy okres wymywania. następnie 14-dniowy okres wypłukiwania, a następnie crossover. Jednoczesne podawanie aleglitazaru zmniejszało ekspozycję S- i R-warfaryny (AUC0-∞) odpowiednio o 18% i 13%, ale nie zmieniało jej działania farmakodynamicznego (pro jej działania farmakodynamicznego (czasu protrombinowego i aktywności czynnika VII). Po po podaniu warfaryny, stężenie aleglitazaru w surowicy pozostawało w tym samym zakresie. zakresie. Wyniki te wskazują, że jednoczesne podawanie aleglitazaru i warfaryny prawdopodobnie nie wpłynie na skuteczność lub bezpieczeństwo stosowania obu leków. --- TŁO: Receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów (PPAR) regulują transkrypcję genów zaangażowanych w wychwyt glukozy, metabolizm lipidów i stan zapalny. Aleglitazar jest silnym podwójnym agonistą PPAR o działaniu uwrażliwiającym na insulinę i obniżające poziom glukozy oraz korzystny wpływ na profile lipidowe i biomarkery sercowo-naczyniowe. biomarkery ryzyka sercowo-naczyniowego. Badanie AleCardio bada, czy dodanie aleglitazaru do dodanie aleglitazaru do standardowej terapii medycznej zmniejsza ryzyko zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą typu 2 i niedawno przebytym ostrym zespołem wieńcowym. PROJEKT BADANIA: AleCardio to wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie fazy 3, kontrolowane placebo. Łącznie 7 228 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy aleglitazar w dawce 150 μg lub placebo dziennie jako uzupełnienie standardowej terapii medycznej. Pierwszorzędowym Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności jest czas do pierwszego zdarzenia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu. Głównymi punktami końcowymi bezpieczeństwa są hospitalizacja z powodu niewydolności serca i zmiany w czynności nerek. Leczenie będzie kontynuowane do momentu, gdy 7000 pacjentów będzie obserwowanych przez co najmniej 2,5 roku, a 950 zdarzeń stanowiących główny punkt końcowy. WNIOSKI: Badanie AleCardio pozwoli ustalić, czy aleglitazar, agonista PPAR-α/γ poprawia wyniki sercowo-naczyniowe u pacjentów z cukrzycą i chorobą wieńcową wysokiego ryzyka. chorobą wieńcową wysokiego ryzyka. --- TŁO: Aleglitazar, podwójny agonista PPAR-α/γ, łączy w sobie korzyści lipidowe fibratów i tiazolidynedionów. fibratów i korzyści uwrażliwiające na insulinę tiazolidynedionów. CEL: Zbadanie farmakokinetycznych skutków jednoczesnego podawania atorwastatyny lub rosuwastatyny z aleglitazarem. PROJEKT BADAWCZY I METODY: W dwukohortowym, otwartym, randomizowanym, 44 zdrowych uczestników badania otrzymywało raz dziennie doustne dawki aleglitazaru w dawce 300 μg, statyny (atorwastatyny w dawce 80 mg lub rozuwastatyny w dawce 40 mg) oraz aleglitazar podawany jednocześnie z każdą statyną przez 7 dni. Stężenia w osoczu każdego leku i określono parametry farmakokinetyczne w 7. dniu każdego okresu. każdym okresie. GŁÓWNE MIARY WYNIKÓW: Obserwowane szczytowe stężenie w osoczu (C(max)) i całkowita (AUC(0 - 24)) aleglitazaru, atorwastatyny i rozuwastatyny. WYNIKI: C(max) i AUC(0 - 24) dla aleglitazaru były podobne, niezależnie od tego, czy podawany samodzielnie lub w skojarzeniu ze statyną. Całkowita ekspozycja na statyny nie miało wpływu jednoczesne podawanie z aleglitazarem. Współczynniki C(max) leczenia dla obu statyn przekraczał konwencjonalną granicę braku efektu (1,25), gdy podawane z aleglitazarem. WNIOSKI: Jednoczesne podawanie aleglitazaru ze statyną nie zmienia profilu profilu farmakokinetycznego żadnego z leków. --- TŁO: Kontrola glikemii i zarządzanie dyslipidemią w celu zmniejszenia ryzyka sercowo-naczyniowego ryzyka sercowo-naczyniowego są głównymi celami terapeutycznymi u osób z cukrzycą typu 2 (T2DM). Badanie to zostało przeprowadzone w celu oceny wpływu aleglitazaru, zrównoważonego podwójnego receptora aktywowanego proliferatorami peroksysomów α/γ (PPARα/γ) na parametry lipidowe i glikemiczne u osób otyłych, hipertriglicerydemicznych, insulinoopornych małp rezus. METODY: 135-dniowe badanie skuteczności przeprowadzono na sześciu małpach rezus. Po 28-dniowa ocena wyjściowa (tylko nośnik), małpy otrzymywały doustnie aleglitazar 0,03 mg/kg dziennie przez 42 dni, a następnie 63-dniowy okres wypłukiwania. Poziomy poziomy markerów regulacji glikemii i lipidów mierzono na początku badania, na pod koniec okresu dawkowania i pod koniec okresu wypłukiwania. WYNIKI: W porównaniu z wartościami wyjściowymi, aleglitazar w dawce 0,03 mg/kg na dobę zmniejszał poziom trójglicerydów średnio o 89% (328 do 36 mg/dl; P = 0,0035, gdy znormalizowany dla poziomów wyjściowych) i zwiększał poziom lipoprotein o wysokiej gęstości o 125% (46 do 102 mg/dL; P = 0,0007). Ponadto, aleglitazar zmniejszał poziom cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (41%) i apolipoproteiny A-I (17%) i A-II (17%). Aleglitazar również poprawił wrażliwość na insulinę o 60% (P = 0,001). Średnia masa ciała została zmniejszona o 5,9% w stosunku do wartości wyjściowych przy stosowaniu aleglitazaru w tej dawce (P = 0,043). WNIOSKI: Aleglitazar, podwójny agonista PPARα/γ, ma korzystny wpływ zarówno na parametry lipidowe i glukozowe i może odgrywać rolę terapeutyczną w modyfikowaniu czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego i poprawę kontroli glikemii u pacjentów z T2DM. --- TŁO: Stany insulinooporności, w tym cukrzyca typu 2 (T2D) i stan przedcukrzycowy są związane z podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym (CV). Aleglitazar jest podwójnym agonistą receptora aktywowanego proliferatorami peroksysomów α/γ o korzystnym działaniu uwrażliwiającym na insulinę i glukozę. działaniu uwrażliwiającym na insulinę i obniżającym poziom glukozy, korzystnym wpływie na i akceptowalnym profilem bezpieczeństwa w badaniach krótkoterminowych. Dlatego też postawiono hipotezę, że aleglitazar zmniejszy zachorowalność i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą typu 2 i stanem przedcukrzycowym (zdefiniowanym jako hemoglobina glikozylowana ≥5,7% do <6,5%) z wcześniejszymi powikłaniami sercowo-naczyniowymi. PROJEKT BADANIA: ALEPREVENT było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem fazy III, badanie porównujące aleglitazar w dawce 150 μg lub placebo codziennie u pacjentów z T2D lub stan przedcukrzycowy z ustaloną, stabilną chorobą układu krążenia. Planowana wielkość próby wynosiła 19 000 z pierwotną miarą skuteczności w postaci poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Jednak badanie badanie zostało jednak przedwcześnie przerwane po randomizacji 1 999 pacjentów z powodu daremności i niekorzystnego stosunku korzyści do ryzyka w innym badaniu wyników CV oceniającym aleglitazar. WYNIKI: W momencie zakończenia badania po 58 ± 38 dniach leczenia, dane zostały od 1 996 pacjentów (1 581 z T2D i 415 ze stanem przed T2D). Pomimo krótki czas trwania leczenia, aleglitazar indukował korzystne zmiany w glikozylowanej hemoglobiny i lipidów we krwi, podobne u uczestników z T2D lub stanem przedcukrzycowym. stan przedcukrzycowy. Jednak w porównaniu z placebo, aleglitazar zwiększał częstość występowania hipoglikemii (86%). hipoglikemii (86 vs 166; P < .0001) i zdarzeń mięśniowych (3 vs 12; P = .012). WNIOSKI: Nawet w przypadku krótkiego czasu trwania ekspozycji, aleglitazar był z nadmiarem zdarzeń niepożądanych, potwierdzając wyniki większego i dłuższego badania i dłuższego badania w T2D. W połączeniu z wcześniejszym niepowodzeniem kilku innych aktywatorów receptora α/γ aktywowanego przez proliferatory peroksysomów, ta klasa leków jest obecnie mało obiecujące dla terapii CV. --- Współpracownicy: Vico ML, Conde DG, Botta CE, Gelersztein E, Ramos H, Prado AD, Piombo A, Piredda A, Lorente C, Canella JP, Guzman P, Avaca H, Maffei LE, Vita NA, Gorosito V, Cosman C, Caccavo A, Piskorz D, Jure HO, Fernandez RA, Toledo SS, Nul D, Marino JC, Estrada JL, Sztejfman L, Amerena J, Arnolda L, Yadav R, Garrahy P, Lo S, Brieger D, Nelson G, Arstall M, Worthley M, Colquhoun D, Wilson S, Dang TH, Prasan A, Kilian J, Collins N, Oqueli E, Carroll P, De Lima E Silva F, Dutra O, Franken M, Tumelero R, Pimentel P, Herdy A, Paiva MS, Frack CR, Rossi F, Maia L, Forti A, Saraiva JF, Bodanese L, Oliveira J, Rossi P, Gross J, Feitosa A, Wainstein M, Silva R, Silva D, Botelho R, Manenti E, de Arruda JA, Fortes JA, Ardito W, Dos Santos Filho R, Precoma DB, Saad J, Jatene JA, Hissa M, Junior A, Borges J, Sampaio C, Reis G, Issa A, Leaes PE, Kaiser SE, Savard D, Tardif JC, Sanaratne M, Syan G, Kouz S, Kornder J, Diaz A, Bourgeois R, Schampaert E, Lonn E, Nigro F, Degrace M, Mazza G, Robichaud P, Title L, Rupka D, Baril JF, Hatheway RJ, Roy A, Lavoie JP, Leung R, Tremblay G, Pouliot J, Hill L, Labonte R, Lavi S, Bergin P, Pesant Y, Phaneuf DC, Nogareda G, Smith S, Huynh T, Rolfe A, Conway J, Bertrand O, Chehayeb R, Pandey S, Petrella R, Lepage S, Nawaz S, Johri A, Abramson B, Fay D, Searles G, Chouinard G, Luterman M, Zadra R, Welsh R, Vizel S, Leduc C, Nault P, Beaudry P, Bakbak A, Shabani F, Berlingieri J, Yang X, Zhao R, Peng J, Hu H, Luo M, Ke Y, Yuan Z, Zhang Y, Lv X, Ma C, Ma G, Chen J, Li X, Li Z, Yan X, Gan X, Chen J, Zhao S, Chen Y, Li H, Li L, Huimin L, Guo Y, Hu T, Fang W, Wang X, Yang K, Bao X, Fu G, Li H, Yan J, Wang D, He B, Zhang F, Han Y, Liu J, Wei M, Ma H, Wu S, Li W, Shi H, Monhart Z, Solar M, Belohlavek J, Ferkl R, Kral R, Hutyra M, Novak M, Kettner J, Podpera I, Malik J, May O, Gohr T, Clemmensen P, Lomholdt J, Verges M, Agraou B, Montalescot G, Probst V, Galinier M, Roudaut R, Tropeano AI, Ovize M, Elhadad S, Belhassane A, Dhoudain F, Schiele F, Danchin N, Dutoiu T, Caussin C, Cottin Y, Münzel T, Voeller H, Neumann FJ, Edel K, Kamke W, vom Dahl J, Ali T, Schächinger V, Natour M, Kadel C, Löw A, Hamm C, Düngen HD, Eckert S, Hoffmann U, von Hodenberg E, Werner N, Laufs U, Voehringer HF, Reinecke H, Mügge A, Fleck E, Reuter H, Hensen J, Bergmann M, Tschoepe C, Kuehne U, Proskynitopoulos N, Michalko P, Kelm M, Edes I, Koranyi L, Papp A, Vertes A, Horvath I, Lupkovics G, Deak L, Benczur B, Sziliczei-Nemeth E, Hodi G, Csapo K, Dudas M, Somogyi A, Czuriga I, Nagy L, Parikh K, Sethi BK, Sahay RK, Premchand R, Bhattacharya A, Hiremath J, Ghosh S, Jawahirani A, Sharma K, Gadkari M, Dash A, Dani S, Kumar S, Khanna P, Deshpande N, Kumar H, Arneja J, Setthuraman S, Chowdhury S, Kumble Y, Jali M, Yerra S, Gandhi P, Mehrotra S, Bantwal G, Basavanagowdappa H, Kannampilly J, Pathanakayil R, Malpani G, Prasad G, Sarna M, Kapoor D, Adhikari P, Hardas S, Byrapaneni R, Suvarna T, Barton J, McAdam B, MacNeill BD, Maher VM, Sugrue D, Crean PA, Grassia V, Morocutti G, Tortorella G, Cosentino F, Bramucci E, Filardi PP, Mafrici A, Salvioni A, Ansani L, Pancaldi L, De Servi S, Cavallini C, Zanini R, Musumeci G, Roncon L, Moon KW, Shin ES, Kim HY, Jeong JO, Cha TJ, Kim DK, Jeon HK, Lim do S, Yoon JH, Park KS, Kang WC, Jeong MH, Lee NH, Kim SH, Park WJ, Hur SH, Park CG, Kim HS, Park JS, Tahk SJ, Lee SY, Chae JK, Kim SW, Kim SJ, Jeon DW, Hyon MS, Hong TJ, Ong TK, Ahmad WA, Ismail O, Ng KH, Mohamed M, Yahya M, Ali RM, Ghapar AK, Cervantes J, Gambe MA, Castillo AG, Riojas C, Benavides M, Llamas G, Pons JL, Rosas EL, Ramos G, De Los Rios M, Violante R, Mendoza E, Ruiz LN, Lechuga A, Alva JC, Cedeño R, Hernandez J, Cantu RQ, Fernandez LE, Velasco R, Lopez AG, Cardona E, Chavez J, Alpizar M, Arechavaleta R, Micher D, Bayram E, Sánchez RR, Herrera CH, Guerrero HG, Isunza JR, Sanchez H, Munoz L, Garza MG, Malpica EM, Hof AV, Herrman JP, Jukema JW, Bronzwaer P, Ten Holt W, ten Berg J, De Winter R, Basart D, de Graaf J, Gerdes VE, Bokern M, Troughton R, Fisher N, Wong S, Tang EW, Nirmalaraj KB, O'Meeghan T, Nowak J, Kuśnierz B, Pieniążek P, Drożdż D, Zarebiński M, Ponikowski P, Kośmider M, Musial W, Zabowka M, Hamankiewicz M, Derlaga B, Piepiorka M, Kuc K, Janion M, Kuźniar J, Wierzykowski T, Serafin R, Kochman J, Pijanowski Z, Jaworska K, Szpajer M, Miekus P, Cwetsch A, Ochala A, Konieczny M, Hoffmann A, Kowalski J, Walczewska J, Krzemińska-Pakula M, Buszman P, Bryniarski L, Ogorek M, Dłużniewski M, Buszman P, Ściborski R, Miarka J, Hiczkiewicz J, Kleinrok A, Wysokiński A, Janiak B, Szczuka K, Lesiak M, Dryja T, Rynkiewicz A, Szwed H, Górski J, Olszewski M, Buszman P, Benedek IS, Popa AR, Militaru C, Morosanu M, Constantinescu S, Tivadar S, Popescu A, Radoi M, Fruntelata AG, Veresiu IA, Dragulescu SI, Eryshev S, Baranova E, Yakovlev A, Gordeev I, Gorelov A, Lopez MG, Pinto X, Coronado JB, Muñoz CP, Acuna JG, Soriano FR, Navarro MJ, Sanz RR, Basilio EG, Cortada JB, Ros JA, Macaya CM, Juanatey CG, Torrent AJ, Recena JB, Botas J, Fernandez PA, Alegret J, Moll XG, Sanz E, Blázquez JC, Soldevila JG, Murga N, Bellido D, Plaza Plaza I, Mellbin L, Boberg G, Mooe T, Tyden P, Linder R, Luostarinen R, Axelkvist M, Pettersson T, Boman K, Jidbratt H, Lindgren M, Johanson P, Wongvipaporn C, Kuanprasert S, Srimahachota S, Siriwattana K, Ngamjanyaporn P, Tresukosol D, Promlikitchai P, Chotnoparatpat P, Taweesangsuksakul P, Thongsri T, Wongtheptian W, Sansanayudh N, Hutayanon P, Laksomya T, Sritara P, Price D, Aggarwal R, Purcell I, Davies C, Malik I, Violaris A, Game F, Harvey J, Robertson D, Kadr H, Trouton TG, Kaprielian R, Dutka D, Hildick-Smith D, Butler R, MacRury S, Millward BA, Purvis J, Reckless J, Ajjan R, Bruce D, Cox D, Malik I, Kooner J, Muir S, Hutchinson S, Gupta D, Weinstein D, Bieniarz M, Traina M, Lieber I, Mohart J, Prodafikas J, Laurion D, Oberoi M, Carlson E, Schmedtje J, Mayfield R, Chandler G, Modi K, Budoff M, Zelman R, Dalton R, Lee K, Gordon P, Ayenew W, Mathis C, Busch R, Schuchard T, Raisinghani A, Shepherd AM, Jaffrani N, Lee PV, Chandrashekhar Y, Mohammed A, Weisz G, Almassi H, Krantzler J, Quadrel M, Martin S, Brener S, Harris B, Eaton C, Nalluri C, Schwartz G, Gogia H, Colfer H, Doherty J, Dang N, Blonder R, Jacobson S, Rogers W Jr, Levin E, Isa G, Chandna H, Singh J, Forgosh L, Melucci M, Chilton R, El Hafi S, Way B, Lambert C, Korban E, Auerbach E, Hickey K, McKenzie M, Tandon N, Mahal S, Heitner S, O'Halloran D, Loh IK, Harris J, Gelormini J, Clavijo L, Klapholz M, Studeny M, Goswami R, Norris R, Busui RP, Cox SL, Tak T, Anan T, Taghizadeh T, Pompili V, Camp A, Khera A, Shah A, Frey A, Zakhary B, Humiston D, Griffin D, Herrington D, Perloff D, Kereiakes D, Christofides E, Dippel E, Fung G, Marais H, Dotani I, Fidelholtz J, Hermiller J, Naidu J, Gilbert J, El-Shahawy M, Mandviwala M, Rastogi P, Breaux P, Norwood P, Staab P, Fish R, Sanchez R, Gupta V, Herzog W, Rabinowitz A, Samal A, Kabour A, Lee D, Carlos E, Kosinski E, Portnay E, Rivera E, Madu IJ, Welker J, Fialkow J, Londono J, Martinez L, Pirwitz M, Ariani M, Saklayen M, Vijay N, Feldman R, Rosenson R, Steinhubl S, Srinivasan V, Nair V, Shalev Y, Bouchard A, Adolphe A, Miller A, Ahmad A, Omar B, Masri B, Iteld B, Gifford C, Scott C, Maislos F, Longo J, Rider J, Silverstein J, Miller M, Nanna M, Khan M, Schneider R, Bashir R, Evans R, Fierer R, Teniola S, Welka S, Singh V, Randall W, Rowe W, Salacata A, Bazzi A, Steinberg A, Mooss A, Tang A, Kahn B, Chandler B, Bayron C, Schmalfuss C, Hirsch C, Thompson C, Singal D, Lo E, Spivack E, Gopalakrishnan G, Lowe J, Talano J, Albu J, McClure J, McGettigan J, Hemphill J, Vora K, Solano Mdel P, Shoukfeh M, Best P, Thompson P, Borromeo S 3rd, Barringer T, Hilton T, Knickelbine T, Palmer W.
Aleglitazar jest agonistą którego receptora?
Aleglitazar jest zrównoważonym agonistą receptora aktywowanego proliferatorami peroksysomów α/γ.