Mutacje w genie DKC1 są odpowiedzialne za wywoływanie recesywnej dyskeratozy wrodzonej sprzężonej z chromosomem X (DKC, ang. dyskeratozę wrodzoną (DKC) i cięższy wariant alleliczny choroby, zespół Hoyeraala-Hreidarssona. Obie choroby charakteryzują się postępującą i śmiertelną niewydolnością szpiku kostnego. Białko jąderkowe dyskeryna jest składnikiem składnikiem syntazy pseudourydyny box H+ACA snoRNA, a także wchodzi w interakcje ze składnikiem z komponentem RNA (ludzką telomerazą, hTR) kompleksu telomerazy. Uważa się zatem, że dyskeryna funkcjonuje w przetwarzaniu pre-rRNA i hTR. hTR, wzmacniając pogląd, że podstawowym mechanizmem DKC jest przedwczesne starzenie się komórek. przedwczesne starzenie się komórek, zwłaszcza szybko dzielących się komórek nabłonkowych i hemopoetycznych. komórek hemopoetycznych. Aby zbadać funkcje dyskeryny in vivo, konieczne będzie konieczne będzie wygenerowanie modeli mysich. Jako pierwszy krok, przedstawiamy tutaj strukturę genomową strukturę mysiego genu Dkc1 i analizę ekspresji transkryptu. Hybrydyzacje północne ujawniły specyficzną dla tkanki ekspresję alternatywnego transkryptu 4,5-kb, oprócz wszechobecnego transkryptu 2,6-kb. Hybrydyzacje RNA in situ w dniach 10,5-18,5 po zapłodnieniu zarodków wykazały wszechobecną ekspresję Dkc1 z wyraźnie wyższym poziomem ekspresji ograniczonym do tkanek do tkanek nabłonkowych. Ponadto, wyższy poziom ekspresji Dkc1 był ograniczona do embrionalnych tkanek nerwowych, a także do określonych neuronów w móżdżku (komórki Purkinjego) i opuszce węchowej (komórki mitralne) dorosłego mózgu. mózgu. W dorosłych jądrach podwyższona ekspresja była ograniczona do komórek Leydiga. Wyniki Wyniki wskazują, że niektóre z istotnych funkcji dyskeryny mogą być bardziej tkankowo-specyficzne niż wcześniej sądzono i nie są ograniczone do szybko dzielących się komórek. komórek. --- Dyskeratoza wrodzona (DC) jest dziedzicznym zaburzeniem charakteryzującym się pigmentacją skóry i dystrofią paznokci. pigmentacją skóry, dystrofią paznokci i leukoplakią błon śluzowych. W 1995 roku w Hammersmith utworzono Rejestr Dyskeratozy Congenita został utworzony w szpitalu Hammersmith. W 46 zrekrutowanych rodzinach rodzinach, 76/83 pacjentów było płci męskiej, co sugeruje, że główna forma DC jest sprzężona z chromosomem X. Oprócz różnych nieprawidłowości pozaskórnych, większość pacjentów (93%) miała (93%) pacjentów miała niewydolność szpiku kostnego (BM) i była to główna przyczyna (71%) wczesnej śmiertelności. Oprócz hipoplazji szpiku kostnego, u niektórych pacjentów u niektórych pacjentów rozwinęła się również mielodysplazja i ostra białaczka szpikowa. Nieprawidłowości płucne występowały u 19% pacjentów. U chorych kobiet fenotyp był mniej mniej nasilony. Niektóre nosicielki DC sprzężonej z chromosomem X miały cechy kliniczne. Nosicielki DC sprzężonego z chromosomem X wykazywali wypaczone wzorce inaktywacji chromosomu X (XCIP), co sugeruje że komórki wyrażające normalny allel DC mają przewagę wzrostu/przeżycia nad komórki, które wyrażają zmutowany allel. Analiza powiązań w rodzinach multipleksowych potwierdziła, że gen DKC1, odpowiedzialny za sprzężoną z chromosomem X postać DC, jest znajduje się w obrębie Xq28 i ułatwiła jego pozycyjne klonowanie. Wysoka częstość występowania niewydolności BM w połączeniu z szerokim zakresem nieprawidłowości somatycznych wraz z wszechobecną ekspresją DKC1 sugerują, że oprócz krytycznej roli w prawidłowym hemopoeza krytyczną rolę w prawidłowej hemopoezie, gen ten odgrywa kluczową rolę w prawidłowej biologii komórek. biologii komórek. --- Dyskeratoza wrodzona (DC) jest rzadkim dziedzicznym zaburzeniem charakteryzującym się siateczkowatą pigmentacją skóry, dystrofią paznokci i leukoplakią błon śluzowych. leukoplakia. W ponad 80% przypadków rozwija się niewydolność szpiku kostnego, która jest główną przyczyną wczesnej śmiertelności. główną przyczyną wczesnej śmiertelności. Gen DC1 odpowiedzialny za postać sprzężoną z chromosomem X (MIM 305000) dyskeratozy wrodzonej został zmapowany do Xq28. W celu zawęzić region genu kandydującego, przeprowadzono analizę powiązań genetycznych w ośmiu rodowodach sprzężonych z X przy użyciu zestawu markerów obejmujących Xq28. Maksymalny wynik lod 5,31 bez rekombinacji został osiągnięty przy użyciu markera DXS1073. Zidentyfikowano dwa zdarzenia rekombinacji; jeden z nich wykorzystuje chromosom X analizę wzoru inaktywacji chromosomu X w celu określenia statusu nosicielstwa i analizę haplotypów w celu dokładnego zmapowania punktu przerwania rekombinacji. Dokładne mapowanie tych rekombinacji umożliwiło określenie regionu genu kandydującego dla dyskeratozy wrodzonej sprzężonej z chromosomem X dyskeratozy wrodzonej, który został zdefiniowany jako interwał 1,4 Mb między Xq3274 i DXS1108. --- Dyskeratoza wrodzona (DC) jest wieloukładowym zespołem dziedzicznym wykazującym znaczną heterogenność kliniczną i genetyczną. W swojej klasycznej postaci charakteryzuje się charakteryzuje się nieprawidłowościami śluzówkowo-skórnymi, niewydolnością BM i predyspozycją do raka. do raka. Niewydolność BM jest główną przyczyną przedwczesnej śmiertelności. Badania w ciągu ostatnich 15 lat doprowadziły do znaczących postępów, z 8 genami DC (DKC1, TERC, TERT, NOP10, NHP2, TIN2, C16orf57 i TCAB1) zostało scharakteryzowanych. Siedem z nich jest ważnych w utrzymaniu telomerów, ponieważ kodują one składniki kompleksu enzymatycznego telomerazy (DKC1, TERC, TERT, NOP10, NHP2 i TCAB1) lub kompleksu shelterin (TINF2). DC jest zatem głównie chorobą wadliwego utrzymania telomerów, a pacjenci zwykle mają bardzo krótkie telomery. telomery. Postępy w genetyce doprowadziły do ujednolicenia DC z kilkoma innymi innymi zaburzeniami, w tym ciężkimi wieloukładowymi zaburzeniami Hoyeraal-Hreidarsson i Revesza, a także podgrupą pacjentów z niedokrwistością aplastyczną, mielodysplazją, białaczką i idiopatycznym zwłóknieniem płuc. To szerokie spektrum chorób, od klasycznej DC do niedokrwistości aplastycznej, można uznać za zaburzenia utrzymania telomerów - "telomereopatie". Te Postępy te zwiększyły nasze zrozumienie normalnej hematopoezy i podkreśliły ważną rolę telomerazy i telomerów w biologii człowieka. Ułatwiają one również diagnozę (zwłaszcza gdy prezentacja jest nietypowy) i zarządzanie DC. --- Dyskeratoza wrodzona (dyskeratosis congenita, DC) jest zaburzeniem wieloukładowym. charakteryzuje się nieprawidłowościami skóry, paznokci i błon śluzowych. W około 80% przypadków wiąże się z dysfunkcją szpiku kostnego. A różnych innych nieprawidłowości (w tym kości, mózgu, nowotworów, zębów, oczu, żołądkowo-jelitowe, immunologiczne i płucne). Chociaż po raz pierwszy opisana prawie sto lat temu, to w ciągu ostatnich 10 lat, po identyfikacji pierwszego genu DC (DKC1) w 1998 r., w którym nastąpił szybki postęp w jego zrozumieniu. nastąpił szybki postęp w jej zrozumieniu. Zidentyfikowano sześć genów, których defekty które powodują różne podtypy genetyczne (recesywny sprzężony z chromosomem X, autosomalny dominujący, autosomalny recesywny), autosomalny recesywny) DC. Produkty tych genów kodują składniki, które są krytyczne dla utrzymania telomerów; albo dlatego, że są podstawowymi składnikami telomerazy (dyskeryna, TERC, TERT, NOP10 i NHP2) lub są częścią kompleksu kompleksu shelterin, który chroni koniec telomeru (TIN2). Te postępy podkreśliły również związek między bardziej "tajemniczymi/atypowymi" formami choroby, w tym chorobą, w tym niedokrwistością aplastyczną i idiopatycznym zwłóknieniem płuc. Podobnie, badania nad tą chorobą wykazały krytyczne znaczenie telomerów w ludzkich komórkach (w tym komórkach macierzystych) i poważne konsekwencje ich dysfunkcji. dysfunkcji. W tym kontekście DC i choroby pokrewne można obecnie uznać za zaburzenia "dysfunkcji telomerów i komórek macierzystych".
Jakie geny są odpowiedzialne za dyskeratozę wrodzoną?
Do tej pory z rozwojem dyskeratozy wrodzonej powiązano 8 genów. Są to DKC1, TERC, TERT, NOP10, NHP2, TIN2, C16orf57 i TCAB1. Siedem z nich jest ważnych w utrzymaniu telomerów, ponieważ kodują one składniki kompleksu enzymatycznego telomerazy (DKC1, TERC, TERT, NOP10, NHP2 i TCAB1) lub kompleksu shelterin (TINF2).