Zaburzenia niestabilności mitochondrialnego DNA są odpowiedzialne za szerokie spektrum kliniczne. spektrum kliniczne, wśród których objawy podobne do stwardnienia zanikowego bocznego i i otępienie czołowo-skroniowe są niezwykle rzadkie. Opisujemy dużą rodzinę z fenotypem fenotypem o późnym początku, w tym chorobą neuronu ruchowego, pogorszeniem funkcji poznawczych przypominające otępienie czołowo-skroniowe, ataksję móżdżkową i miopatię. U wszystkich pacjentów biopsja mięśni wykazała poszarpane czerwone i ujemne pod względem oksydazy cytochromu c włókna z połączonym niedoborem łańcucha oddechowego i nieprawidłowym złożeniem kompleksu V. kompleksu V. Liczne delecje mitochondrialnego DNA wykryte w mięśniach szkieletowych ujawniły zaburzenie niestabilności mitochondrialnego DNA. Fibroblasty pacjenta wykazują z niedoborem łańcucha oddechowego, mitochondrialnymi zmianami ultrastrukturalnymi i fragmentacja sieci mitochondrialnej. Co ciekawe, ekspresja matrycy fotoaktywowalnego GFP wykazała, że fuzja mitochondriów nie była zahamowana w fibroblastach pacjentów. Wykorzystując sekwencjonowanie całego eksomu zidentyfikowaliśmy mutację mutację missense (c.176C>T; p.Ser59Leu) w genie CHCHD10, który koduje zwiniętą helisę białko helisy o zwiniętej cewce, którego funkcja jest nieznana. Pokazujemy że CHCHD10 jest białkiem mitochondrialnym zlokalizowanym w przestrzeni międzybłonowej i wzbogaconym w połączeniach cristae. Nadekspresja zmutowanego allelu CHCHD10 w komórkach HeLa doprowadziła do fragmentacji sieci mitochondrialnej i ultrastrukturalnych ultrastrukturalnych, w tym utraty, dezorganizacji i rozszerzenia cristae. Obserwacja fenotypu otępienia czołowo-skroniowego i stwardnienia zanikowego bocznego w chorobie mitochondrialnej skłoniła nas do przeanalizowania CHCHD10 w kohorcie 21 rodzin z patologicznie potwierdzoną chorobą czołowo-skroniową. rodzin z patologicznie potwierdzonym otępieniem czołowo-skroniowym i stwardnieniem bocznym stwardnienie zanikowe boczne. Zidentyfikowaliśmy tę samą mutację missense p.Ser59Leu w jednej z tych rodzin. rodzin. Ta praca otwiera nowe pole do badania patogenezy spektrum klinicznego otępienia czołowo-skroniowego i stwardnienia zanikowego bocznego poprzez pokazując, że choroba mitochondrialna może być źródłem niektórych z tych fenotypów. fenotypów. --- CEL: Przeprowadzono badanie w celu zidentyfikowania odpowiedzialnego defektu genu leżący u podstaw neuronopatii ruchowej kręgosłupa o późnym początku (LOSMoN/SMAJ; Online Mendelian Inheritance in Man #615048), autosomalnej dominującej choroby mapowanej na chromosomie 22q11.2. METODY: Poprzednie podejście do powiązań genetycznych poprzez haplotypowanie mikrosatelitarne było kontynuowano w nowych rodzinach. Przeprowadzono sekwencjonowanie całego genomu w celu znalezienia wszystkich potencjalnie patogennych mutacji w powiązanym obszarze. Wykryte zmiany zostały zweryfikowane przez sekwencjonowanie Sangera. WYNIKI: Zidentyfikowano sześć nowych rodzin SMAJ na podstawie unikalnego haplotypu założycielskiego. haplotypu założycielskiego. Krytyczna rekombinacja w 1 rodzinie ograniczyła powiązany obszar do 727kb między markerami SHGC-106816 i D22S345. W sekwencjonowaniu całego genomu wykryto zidentyfikowano nieznaną wcześniej mutację c.197G>T p.G66V w CHCHD10. Mutacja wykazano segregację z chorobą u 55 pacjentów z 17 rodzin. rodzin. INTERPRETACJA: Mutacja c.197G>T p.G66V w CHCHD10 jest przyczyną zespołu dolnego neuronu ruchowego LOSMo. zespołu dolnego neuronu ruchowego LOSMoN/SMAJ. Podczas przygotowywania tego artykułu mutacje powodujące zespół otępienia czołowo-skroniowego i stwardnienia zanikowego bocznego. stwardnienie boczne, wskazując, że gen CHCHD10 jest w dużej mierze ważny dla motorycznych i poznawczych układów neuronalnych. --- Miopatie mitochondrialne należą do większej grupy chorób ogólnoustrojowych spowodowanych przez morfologiczne lub biochemiczne nieprawidłowości mitochondriów. Zaburzenia mitochondrialne mogą być spowodowane mutacjami w genomie mitochondrialnym lub jądrowym. genomie mitochondrialnym lub jądrowym. Tylko 5% wszystkich zaburzeń mitochondrialnych ma charakter autosomalny dominujący. My przeanalizowaliśmy DNA od członków wcześniej opisanego portorykańskiego rodu z z autosomalną dominującą miopatią mitochondrialną (Heimann-Patterson i wsp. 1997). Analiza powiązań zasugerowała przypuszczalny locus w pericentrycznym regionie długim ramieniu chromosomu 22 (22q11). Korzystając z narzędzi genomiki integracyjnej, my ustaliliśmy otwartą ramkę odczytu chromosomu 22 16 (C22orf16) (później oznaczoną jako CHCHD10) jako jedyny wysoko punktowany mitochondrialny gen kandydujący w naszym minimalnym regionie kandydującym. regionie kandydującym. Analiza sekwencji ujawniła mutację double-missense (R15S i G58R) in cis w CHCHD10, który koduje białko o nieznanej funkcji. białko o nieznanej funkcji. Te dwie mutacje całkowicie współwystępowały z fenotypem fenotypem choroby i były nieobecne u 1 481 osób rasy kaukaskiej i 80 Latynosów (w tym 32 Portorykańczyków). (w tym 32 Portorykańczyków). Profilowanie ekspresji wykazało, że CHCHD10 jest zwiększona w mięśniach szkieletowych. Mitochondrialną lokalizację białka CHCHD10 została potwierdzona przy użyciu immunofluorescencji w komórkach wyrażających CHCHD10 typu dzikiego lub zmutowanego. Stwierdziliśmy, że ekspresja mutacji G58R, ale nie R15S, indukowała fragmentację mitochondriów. Nasze odkrycia identyfikują nowy gen powodujący miopatię mitochondrialną, rozszerzając tym samym spektrum miopatii mitochondrialnej. miopatii mitochondrialnych powodowanych przez geny jądrowe. Nasze odkrycia sugerują również rolę CHCHD10 w morfologicznej przebudowie mitochondriów.
Co wiadomo o chorobach związanych z mutacjami w genie CHCHD10?
Mutacja c.197G>T p.G66V w genie CHCHD10 jest przyczyną zespołu dolnego neuronu ruchowego LOSMoN/SMAJ.
Mutacje w genie CHCHD10 zostały zidentyfikowane w dużej rodzinie ze złożonym fenotypem zmiennie łączącym otępienie czołowo-skroniowe (FTD) ze stwardnieniem zanikowym bocznym (ALS), ataksją móżdżkową, miopatią i upośledzeniem słuchu.
Inne odkrycia łączą mutacje CHCHD10 z miopatią mitochondrialną.