Wiązanie in vivo pochodnej benzamidu [3H]rakloprydu badano w mózgu myszy mózgu myszy. Wiązanie było nasycalne, odwracalne i stereospecyficzne. Niespecyficzne wiązanie wynosiło 5-15% całkowitego wiązania. Farmakologiczna charakterystyka wiązania wiązanie wskazywało na znakowanie receptorów dopaminy D2, ponieważ wiązanie było silnie hamowane przez związki o wysokim powinowactwie do tego receptora in vitro. Z drugiej strony, związki o niskim powinowactwie in vitro, tj. związki dopamino D1 były słabe lub nieaktywne jako inhibitory wiązania [3H]rakloprydu wiązania. Porównanie właściwości farmakologicznych [3H]rakloprydu i [3H]SCH 23390 in vivo wykazało, że związki o selektywności in in vitro zachowały tę selektywność in vivo. Tak więc spiroperidol, haloperidol, 1-sulpiryd, clebopryd, LY 171555 i (-)-NPA ((-)-N-propylo-norapomorfina) były selektywne względem D2, podczas gdy SCH 23390, SKF 38393 i SKF 75670 były selektywne względem D1. Klozapina, tilozepina, cis-flupentiksol, chlorpromazyna i butaklamol były nieselektywne zarówno in vitro, jak i in vivo. Jednak kilka związków zmieniło profil in vivo w porównaniu do in vitro. Tak więc, fluperlapina i flufenazyna miały podwójny profil receptora D1-D2 in vitro, ale były D1- lub D2-selektywne in vivo, odpowiednio. Pergolid i molindon, które były D2-selektywne in vitro, miały odpowiednio podwójny profil receptora D1-D2 in vivo. Podsumowując, [3H]raklopryd in vivo, selektywnie znakuje receptor dopaminy D2. Porównanie właściwości farmakologicznych charakterystyka wiązania [3H] rakloprydu i [3H] SCH 23390 in vivo poparła że receptor dopaminy D1 jest ważnym celem dla różnych neuroleptyków, zwłaszcza typu klozapiny. Może to wskazywać, że blokada receptora dopaminy D1 przenosi działanie przeciwpsychotyczne. --- Małe dawki apomorfiny (AP, 31,25-125 mikrogramów / kg IP) indukowały zależną od dawki katalepsję u szczurów. Jednak w przeciwieństwie do stereotypowego zachowania indukowany przez wysokie dawki AP, który ma szybki początek i jest krótkotrwały, efekt kataleptyczny efekt kataleptyczny wywołany małymi dawkami AP był widoczny 30 minut po AP i był niezwykle długotrwały. Ponadto AP (31,25-125 mikrogramów/kg) podawany 60 minut przed metamfetaminą okazał się znacząco antagonizować stereotypowe zachowanie wywołane metamfetaminą. Wstępne leczenie molindonem (0,45 i 0,8 mg / kg IP), w dawkach zgłoszonych do selektywnego blokowania presynaptycznych receptorów DA Receptory DA nie tylko zmniejszyły kataleptyczne działanie AP, ale także odwróciły się antagonizm AP stereotypii metamfetaminy. Wyniki sugerują, że małe dawki AP wywołują katalepsję i antagonizują stereotypię metamfetaminy prawdopodobnie poprzez działanie w presynaptycznych miejscach receptora DA. --- Badane alkaloidy sporyszu wywierają selektywny wpływ na układy receptorów monoaminowych systemy. Lisuryd działa jako bardzo silny stymulator cyklazy adenylanowej w korowych obszarach mózgu. korowych regionach mózgu i może działać jako mieszany agonista-antagonista w wysokich stężeniach. stężeniach. Najprawdopodobniej w korze mózgowej lizuryd oddziałuje zarówno na receptory dopaminy i receptory serotoninowe, ale głównie receptory serotoninowe sprzężone z cyklazą adenylanową. cyklazą adenylanową. Antagonista molindon wykazuje selektywność w stosunku do korowych cyklazy stymulowanej serotoniną w porównaniu z cyklazą stymulowaną dopaminą i może okazać się przydatny do dalszego wyjaśnienia miejsc działania lizurydu. LSD oddziałuje z stymulowaną serotoniną korową cyklazą adenylanową w wyższych stężeniach niż są potrzebne do stymulacji lizurydem, ale mimo to w niższych stężeniach niż dla samej serotoniny (2-4). Bromokryptyna, lergotryl i ergonowina mogą również również działać jako agoniści w stymulowaniu cyklazy adenylanowej, ale ze znacznie mniejszej sile i z różnicami w regionalnej specyficzności dla tej stymulacji, od lizurydu i LSD. Każdy z tych ergotów może działać jako mieszany agonista-antagonista w wysokich stężeniach. W odniesieniu do badanych regionów, efekty antagonistyczne na cyklazę wydają się być bardziej widoczne w prążkowiu niż w regionach korowych. regionach korowych. Większa swoistość lizurydu dla serotoninergicznych receptorów korowych receptory korowe powinny uczynić ten związek użytecznym w dalszych badaniach tego układu. system. --- Wpływ molindonu na aktywność neuronów dopaminergicznych (DA) w śródmózgowiu szczura śródmózgowia i metabolizm DA w prążkowiu i guzkach węchowych był badano przy użyciu pozakomórkowej rejestracji pojedynczej jednostki i technik biochemicznych odpowiednio. Stwierdzono, że molindon w niskich dawkach dożylnych (0,4-0,8 mg/kg) odwrotna depresja neuronów DA wywołana d-amfetaminą i apomorfiną oraz do blokować indukowaną apomorfiną depresję tych komórek. Stwierdzono również, że molindon zwiększyć syntezę dopaminy i poziomy kwasu dihydroksyfenylomlekowego w prążkowiu i guzkach okoruchowych. We wszystkich tych aspektach molindon zachowuje się identycznie do większości klasycznych neuroleptyków. Jednak w przeciwieństwie do większości leków przeciwpsychotycznych wcześniej testowanych, molindon nie zwiększył podstawowej szybkości wypalania komórek DA i zablokował indukowany haloperidolem wzrost aktywności neuronów DA. Pod tym względem pod tym względem molindon najbardziej przypomina tiorydazynę i klozapinę. Możliwe mechanizmy działania molindonu omówiono na podstawie tych ustaleń. --- Test ochrony przed RNazą został wykorzystany do zbadania regulacji mRNA receptorów dopaminowych D2 i D4 w korze mózgowej i neostriatum naczelnych po przewlekłym leczeniu szerokim spektrum leków przeciwpsychotycznych. naczelnych po przewlekłym leczeniu szerokim spektrum leków przeciwpsychotycznych leków przeciwpsychotycznych (chlorpromazyna, klozapina, haloperidol, molindon, olanzapina, pimozyd, remoksypryd i risperidon). Tiapryd, antagonista D2, który nie ma aktywności przeciwpsychotycznej. Wszystkie leki podawano doustnie przez 6 miesięcy w dawkach zalecanych dla ludzi. Wszystkie leki przeciwpsychotyczne badane w tym badaniu spowodowały statystycznie istotną regulację w górę zarówno długich i krótkich izoform mRNA receptora D2 w korze przedczołowej i skroniowej. korze skroniowej. Tiapryd, w przeciwieństwie do tego, znacząco regulował tylko poziom poziom długiego mRNA D2 w tych obszarach. Te same terapie lekowe powodowały mniej jednolite efekty w neostriatum niż w korze: klozapina i olanzapina nie zdołały znacząco podnieść wiadomości o receptorach D2-długich lub D2-krótkich w w przeciwieństwie do wszystkich innych leków, w tym tiaprydu. Zarówno w korze mózgowej zarówno w korze mózgowej, jak i prążkowiu, mRNA receptora D4 było regulowane w górę przez niektóre typowe (chlorpromazynę i haloperidol) i niektóre atypowe (klozapinę, olanzapinę i risperidon) leki przeciwpsychotyczne. risperidon), jak również przez tiapryd. Inne leki z grupy typowych (molindon i pimozyd) i atypowych (remoksypryd) nie miały wpływu na poziom mRNA D4 w tkance korowej lub prążkowiu. Stwierdzenie, że mRNA receptora dopaminy D2 było konsekwentnie obserwowanym efektem szerokiej gamy leków przeciwpsychotycznych. szerokiej gamy leków przeciwpsychotycznych w korze mózgowej, ale nie w neostriatum. neostriatum, w połączeniu z faktem, że krótkie izoformy D2 w korze były nie były regulowane przez niepsychotycznego antagonistę D2, tiapryd, zwraca uwagę na znaczenie receptora dopaminy D2 w korze mózgowej jako potencjalnie krytycznego, wspólnego miejsca działania. potencjalnie krytyczne, wspólne miejsce działania leków przeciwpsychotycznych. --- Niniejszy przegląd dotyczy dwóch kwestii. Po pierwsze, dlaczego klozapina najwyraźniej zajmuje receptory dopaminy D2 u pacjentów, w przeciwieństwie do wszystkich innych leków przeciwpsychotycznych, które zajmują 70-80% mózgowych receptorów dopaminy D2? leków przeciwpsychotycznych, które zajmują 70-80% mózgowych receptorów dopaminy D2? Po drugie, jaka jest receptorowa podstawa działania leków przeciwpsychotycznych, które wywołują niski poziom parkinsonizmu? poziom parkinsonizmu? Przeciwpsychotyczne dawki klozapiny zajmują od 0% do 50% receptorów D2, jak zmierzono u pacjentów za pomocą różnych radioligandów. To że procentowe zajęcie receptora przez lek zależy od radioligandu. lek zależy od radioligandu użytego do pomiaru tego receptora. Na podstawie tego nowego odkrycie, niniejszy przegląd stwierdza, że klozapina klinicznie zajmuje wysokie poziomy receptorów receptorów D2 przy braku jakiegokolwiek radioligandu. Szacuje się, że to zajęcie jest rzędu 70-80% w bogatym w dopaminę regionie ludzkiego prążkowia, a nawet wyższe w limbicznych regionach zawierających D2, które są niskie w endogennej synaptycznej dopaminy. Wniosek ten wynika z dwóch różnych podejść. Jedno podejście polega na powiązaniu zgłoszonych zajętości klozapiny w ludzkim prążkowiu ze stałymi dysocjacji różnych radioligandów na receptorze D2. Zależność ta ekstrapoluje do około 70-80% zajętości przez klozapinę, gdy klozapina konkuruje z endogenną dopaminą w receptorze D2. Drugie podejście podejście polega na obliczeniu obłożenia D2 każdego leku przeciwpsychotycznego, przy użyciu średniego stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym i prawidłowej stałej dysocjacji leku przeciwpsychotycznego. przeciwpsychotycznego, ujawniając w ten sposób, że wszystkie leki przeciwpsychotyczne, w tym klozapina, zajmują około 70-80% receptorów dopaminy D2 w ludzkim prążkowiu prążkowiu, a prawdopodobnie nawet więcej w regionach limbicznych. Jak ustalono na podstawie nowych stałych dysocjacji stałe dysocjacji, leki przeciwpsychotyczne, które wywołują parkinsonizm (trifluperazyna, chlorpromazyna, raklopryd, haloperidol, flufenazyna, risperidon) wiążą się ściślej niż dopamina z D2, podczas gdy te leki przeciwpsychotyczne które wywołują niewielki lub żaden parkinsonizm (melperon, seroquel, perlapina, klozapina, remoksypryd, molindon, sulpiryd, olanzapina, sertindol) wiążą się z D2 luźniej niż dopamina. luźniej niż dopamina z receptorami D2. W porównaniu do ściśle związanych leki przeciwpsychotyczne, luźniej związane leki przeciwpsychotyczne na ogół wymagają wyższe dawki kliniczne, wymagają mniej dni na dostosowanie kliniczne, ale mogą szybciej dysocjować od receptora D2 i mogą prowadzić do nawrotu klinicznego nieco wcześniej niż w przypadku tradycyjnych, ściśle związanych leków przeciwpsychotycznych. leków przeciwpsychotycznych. --- Objawy psychotyczne związane z zaburzeniami psychicznymi i medycznymi mogą stanowić zagrożenie medyczne. stan nagły. Wybór odpowiedniego leku przeciwpsychotycznego do leczenia tego stanu jest oparty na sytuacji klinicznej, preferowanej drodze podania, profilu farmakokinetycznego leku przeciwpsychotycznego i leków aktualnie przyjmowanych przez pacjenta. przyjmowane przez pacjenta. Preparaty domięśniowe są zwykle preferowane zamiast leków doustnych. doustne, gdy pacjenci nie współpracują i wymagają leków o szybszym początku działania i dobrej biodostępności. o szybszym początku działania i dobrej biodostępności. Leki przeciwpsychotyczne o dużej sile działania takie jak haloperidol i flufenazyna są skuteczne w szybkiej stabilizacji pacjentów z objawami psychotycznymi. z objawami psychotycznymi. Loksapina jest alternatywą, gdy konieczna jest sedacja. a molindon jest przydatny, jeśli wymagany jest krótko działający lek przeciwpsychotyczny. Szybka neuroleptyzacja za pomocą domięśniowych preparatów przeciwpsychotycznych szybciej osiąga terapeutyczne, a także zapewnia optymalną kontrolę objawów psychotycznych. objawów psychotycznych. Jeśli pacjent współpracuje, można zastosować płynne preparaty doustne można stosować płynne preparaty doustne; są one równie skuteczne jak preparaty domięśniowe. Jeśli długotrwałe leczenie lekiem przeciwpsychotycznym, a pacjenci są ustabilizowani, mogą oni zostać mogą zostać przestawieni z preparatów domięśniowych na doustne. Dawka doustna jest zwykle 1,5 do 5 razy większa od całkowitej dawki domięśniowej na dobę, w oparciu o biodostępności leku przeciwpsychotycznego. Jeśli pacjent obecnie przyjmuje leki przeciwpsychotyczne w momencie wystąpienia sytuacji nagłej, zwykle zwykle odpowiednie jest zwiększenie dawki leku przeciwpsychotycznego. Odpowiednie dostosowanie dawki lub wybór leku przeciwpsychotycznego jest konieczny, gdy spodziewane są interakcje lekowe. interakcje lekowe. Dogłębna znajomość profilu farmakokinetycznego i profilu interakcji leków przeciwpsychotycznych. i profilu interakcji leków przeciwpsychotycznych jest niezbędna do wyboru odpowiedniego leku przeciwpsychotycznego dla danej sytuacji kryzysowej.
Jakie jest działanie molindonu?
Molindon jest krótko działającym lekiem przeciwpsychotycznym.
Molindon, wraz z innymi lekami przeciwpsychotycznymi, które wywołują niewielki parkinsonizm lub nie wywołują go wcale, wiąże się z receptorami D2 luźniej niż dopamina. W porównaniu ze ściśle związanymi lekami przeciwpsychotycznymi, luźniej związane leki przeciwpsychotyczne na ogół wymagają wyższych dawek klinicznych, wymagają mniej dni na dostosowanie kliniczne, ale mogą szybciej dysocjować od receptora D2 i mogą prowadzić do nawrotu klinicznego nieco wcześniej niż w przypadku tradycyjnych ściśle związanych leków przeciwpsychotycznych.
Molindon jest D2-selektywny in vitro i ma podwójny profil receptora D1-D2 in vivo.
Molindon może selektywnie blokować presynaptyczne receptory DA.
Molindon powoduje statystycznie istotną regulację w górę zarówno długich, jak i krótkich izoform mRNA receptora D2 w korze przedczołowej i skroniowej, ale nie ma wpływu na poziomy mRNA D4 w tkance korowej lub prążkowiu.
Molindon podnosi immunoreaktywność podobną do Fos (FLI) w prążkowiu grzbietowo-bocznym.
Molindon wykazuje selektywność wobec korowej cyklazy stymulowanej serotoniną w porównaniu z cyklazą stymulowaną dopaminą.
Stwierdzono, że molindon w niskich dawkach dożylnych (0,4-0,8 mg/kg) odwraca depresję neuronów DA wywołaną d-amfetaminą i apomorfiną oraz blokuje depresję tych komórek wywołaną apomorfiną. Stwierdzono również, że molindon zwiększa syntezę dopaminy i poziom kwasu dihydroksyfenylomlekowego w prążkowiu i guzkach olfakotrii. We wszystkich tych aspektach molindon zachowuje się identycznie jak większość klasycznych neuroleptyków. Jednakże, w przeciwieństwie do większości wcześniej testowanych leków przeciwpsychotycznych, molindon nie zwiększył podstawowej szybkości wypalania komórek DA i zablokował indukowany haloperidolem wzrost aktywności neuronów DA. Pod tym względem molindon najbardziej przypomina tiorydazynę i klozapinę.