Niedawne badania resekwencjonowania nowotworów na dużą skalę zidentyfikowały szereg mutacji mutacji, które mogą być zaangażowane w proces nowotworzenia. Analiza częstotliwości występowania mutacji w różnych nowotworach była w stanie zidentyfikować niektóre, ale nie wszystkie zmutowane geny. zmutowanych genów, które przyczyniają się do inicjacji i progresji nowotworu. progresji nowotworu. Jednym z powodów jest to, że inne funkcjonalnie ważne geny są mogą być mutowane rzadziej i tylko w określonych kontekstach. Tak więc, na przykład przykład, mutacja w jednym członie zbioru funkcjonalnie powiązanych genów może skutkować tym samym efektem netto i/lub mutacje w niektórych genach mogą być mogą być obserwowane rzadziej, jeśli odgrywają funkcjonalną rolę w późniejszych etapach rozwoju guza, takich jak przerzuty. rozwoju nowotworu, takich jak przerzuty. Zmodyfikowaliśmy i zastosowaliśmy sieć rekonstrukcję sieci i podejście oparte na identyfikacji modułów koekspresji, aby zidentyfikować funkcjonalnie powiązanych modułów genów ukierunkowanych przez mutacje somatyczne w raku. Metodę tę raka piersi, raka jelita grubego i glejaka. glioblastoma i zidentyfikowano wzajemne oddziaływanie Wnt/TGF-beta, sygnalizację Wnt/VEGF oraz szlaki MAPK/ogniskowej kinazy adhezyjnej jako cele rzadkich mutacji w raku piersi, jelita grubego i glejaku. odpowiednio w raku piersi, raku jelita grubego i glejaku. Te mutacje nie wydają się zmieniać genów, które odgrywają centralną rolę w tych ale raczej przyczyniają się do bardziej wyrafinowanego kształtowania lub "dostrajania" funkcjonowania tych szlaków w taki sposób, aby spowodować zahamowanie ich ramiona sygnalizujące supresję nowotworu, a tym samym zachowują lub wzmacniają procesy promujące nowotwory. --- Ostatnie badania dotyczące genetycznych uwarunkowań raka sugerują, że niektóre zmiany genetyczne przyczyniające się do powstawania nowotworów mogą być dziedziczone, ale zdecydowana większość jest nabywana somatycznie podczas przejścia normalnej komórki w komórkę nowotworową. Systematyczne zrozumienie genetycznych i molekularnych genetycznych i molekularnych uwarunkowań nowotworów już zaczęło mieć transformacyjny wpływ na badanie i leczenie raka, szczególnie poprzez identyfikację szeregu zmian genetycznych w kinazach białkowych. szeregu zmian genetycznych w genach kinaz białkowych, które są silnie związane z chorobą. Ponieważ kinazy są głównymi celami terapeutycznymi dla interwencji w komórce nowotworowej, badanie wpływu, jaki genomowe na inicjację, progresję i leczenie raka jest zarówno logiczne, jak i aktualne. logiczne i na czasie. W rzeczywistości, niedawne sekwencjonowanie i resekwencjonowanie (tj, identyfikacja polimorfizmów) katalizowały poszukiwanie mutacji kinaz białkowych mutacji "driver" (tj. tych zmian genetycznych, które przyczyniają się do transformacji normalnej komórki do proliferującej komórki rakowej) w w odróżnieniu od kinazowych mutacji "pasażerskich", które odzwierciedlają mutacje, które jedynie w trakcie normalnej i niekontrolowanej (tj. nowotworowej) replikacji i proliferacji komórek somatycznych. replikacji i proliferacji. W niniejszym przeglądzie omawiamy ostatnie postępy w zakresie w odkrywaniu i funkcjonalnej charakterystyce mutacji nowotworowych kinaz białkowych oraz implikacje tego postępu dla zrozumienia procesu nowotworzenia a także projektowanie "spersonalizowanych" terapii przeciwnowotworowych, które są ukierunkowane na unikalny profil mutacyjny danej osoby. --- Identyfikacja czynników warunkujących rozwój nowotworu jest głównym celem prowadzonych obecnie badań nad rakiem. Znalezienie genów motorycznych w obrębie dużych zdarzeń chromosomalnych jest szczególnie trudne ponieważ takie zmiany obejmują wiele genów. Wcześniej wykazaliśmy, że zebrafish złośliwe guzy osłonek nerwów obwodowych (MPNST) są wysoce aneuploidalne, podobnie jak guzy ludzkie. W tym badaniu zbadaliśmy 147 MPNST zebrafish MPNST za pomocą masowo równoległego sekwencjonowania i zidentyfikowaliśmy zarówno duże, jak i ogniskowe zmiany liczby kopii i ogniskowe zmiany liczby kopii (CNA). Biorąc pod uwagę niski stopień zachowania syntenii między rybami i ssakami, uznaliśmy, że analizy porównawcze CNA z ryb w stosunku do ludzkich MPNST umożliwiłyby wyeliminowanie dużej części mutacji pasażerskich mutacji pasażerskich, zwłaszcza na dużych CNA. Stworzyliśmy listę ortologicznych genów między człowiekiem a danio pręgowanym, która obejmuje około dwóch trzecich ludzkich genów kodujących białka. genów kodujących białka. Dla podzbioru tych genów znalezionych w ludzkich MPNST CNA, tylko jedna czwarta ich ortologów została pozyskana lub utracona u danio pręgowanego, drastycznie zawężając listę potencjalnych czynników raka zarówno dla ogniskowych, jak i dużych CNA. dużych CNA. Doszliśmy do wniosku, że analiza porównawcza zebrafish-człowiek stanowi potężne i szeroko stosowane narzędzie do wzbogacania ewolucyjnie konserwowanych czynników rozwoju nowotworów. --- W niniejszym raporcie przedstawiamy badanie proof-of-principle ilustrujące nowatorską strategię porównawczą pies-człowiek strategię porównawczą, która odnosi się do głównego celu badań nad rakiem, a mianowicie rozróżnienie rak-pasażer. Wcześniej wykazaliśmy, że sporadyczne nowotwory jelita grubego u psów (CRC) mają podobne molekularne mechanizmy patogenezy jak ich ludzkie odpowiedniki. W tym badaniu porównaliśmy nieprawidłowości liczby kopii w całym genomie między 29 ludzkimi i 10 psimi sporadycznymi rakami jelita grubego. Doprowadziło to do identyfikacji 73 genów kandydujących (DCG), zmienionych u obu gatunków, oraz 27 z całego genomu i 46 z psio-ludzkich regionów rearanżacji genomowej (GRB), a także 38 pasażerskich genów kandydujących (PCG), zmienionych tylko u ludzi i zlokalizowanych w regionach GRB. Zauważyliśmy, że DCGs znacząco różnią się od PCG w każdej analizie przeprowadzonej w celu oceny ich znaczenie dla raka i funkcje biologiczne. Co ważne, chociaż PCG nie są wzbogacone w żadne specyficzne funkcje, DCG mają znacznie zwiększoną funkcjonalność ściśle związaną z regulacją proliferacji i śmierci komórek, a także z ustalaniem/utrzymywaniem biegunowości apikobazalnej komórek nabłonkowych. Obserwacje te potwierdzają pogląd, że w sporadycznych CRC obu gatunków, geny polaryzacji komórek nie tylko przyczyniają się do zapobiegania inwazji komórek nowotworowych i rozprzestrzenianiu się, ale także prawdopodobnie służą jako supresory nowotworów poprzez modulowanie wzrostu komórek. To pilotażowe badanie potwierdza naszą nowatorską strategię i ujawniło cztery nowe potencjalną polaryzację komórek i geny supresorowe nowotworów jelita grubego (RASA3, NUPL1, DENND5A i AVL9). Rozszerzenie tego badania umożliwiłoby więcej rozróżnień typu kierowca-pasażer rozróżnienie nowotworów z dużymi amplifikacjami lub delecjami genomowymi oraz odpowiedzieć na kluczowe pytania dotyczące związku między patogenezą raka a kontrolą polaryzacji komórek nabłonkowych u ssaków. --- MOTYWACJA: W ciągu ostatnich kilku lat przeprowadzono duże projekty sekwencjonowania nowotworów w celu w celu zidentyfikowania genów, które zawierają mutacje somatyczne w próbkach nowotworów. w próbkach guza. Geny te zostały zdefiniowane jako te, dla których wskaźnik mutacji nie cichych mutacji jest znacznie wyższy niż wskaźnik mutacji tła szacowany na podstawie mutacji cichych. na podstawie mutacji cichych. Do oszacowania wskaźnika mutacji wskaźnika mutacji tła. WYNIKI: Proponujemy nową metodę identyfikacji genów odpowiedzialnych za nowotwory, która według nas zapewnia lepszą dokładność. Nowa metoda uwzględnia funkcjonalny funkcjonalny wpływ mutacji na białka, zmienność wskaźnika mutacji tła wśród nowotworów i nadmiarowość kodu genetycznego. Ponownie przeanalizowaliśmy dane sekwencyjne dla 623 genów kandydujących w 188 niedrobnokomórkowych guzach płuc przy użyciu nowej metody. Znaleźliśmy znaleźliśmy kilka ważnych genów, takich jak PTEN, które nie zostały uznane za istotne przez przez poprzednią metodę. Jednocześnie ustaliliśmy, że niektóre geny wcześniej nie były istotne w nowej analizie, ponieważ mutacje w tych genach występowały głównie w nowotworach w tych genach występowały głównie w guzach z dużymi wskaźnikami mutacji tła. DOSTĘPNOŚĆ: Oprogramowanie jest dostępne pod adresem: http://linus.nci.nih.gov/Data/YounA/software.zip. --- Identyfikacja zmian genomowych powodujących raka piersi jest skomplikowana ze względu na różnorodność różnorodność i heterogeniczność genetyczna. Odpowiednie modele mysie są potężne dla rozwiązać ten problem, ponieważ taka heterogeniczność może być kontrolowana. Myszy wsobne Chaos3 wykazują wysoki poziom niestabilności genomowej, co prowadzi do powstawania guzów sutka które mają profile ekspresji genów nowotworowych ściśle przypominające dojrzałe ludzkie komórki sutka. sygnatury komórek luminalnych. Genomicznie scharakteryzowaliśmy gruczolakoraki sutka od tych myszy, aby zidentyfikować zdarzenia genomowe powodujące raka, które pokrywają się z powszechnymi zmiany w ludzkim raku piersi. Guzy Chaos3 przeszły nawracające zmiany liczby kopii (CNA), w szczególności delecji inhibitora RAS Neurofibrominy 1 (Nf1) w prawie wszystkich przypadkach. Pokrywają się one z ludzkimi CNA w tym NF1, który jest usunięty lub zmutowany w 27,7% wszystkich raków piersi. Komórki guza sutka Chaos3 wykazują hiperaktywację RAS i zwiększoną wrażliwość na inhibitory szlaku RAS. Wyniki te wskazują, że spontaniczna utrata NF1 może prowadzić do raka piersi. Powinno to mieć znaczenie dla leczenia znaczącej pacjentów, których guzy mają mutacje NF1.
Czym są geny odpowiedzialne za powstawanie nowotworów?
Niedawne wysiłki w zakresie sekwencjonowania i resekwencjonowania (tj. identyfikacji polimorfizmów) stały się katalizatorem poszukiwania mutacji typu "driver" (tj. tych zmian genetycznych, które przyczyniają się do przekształcenia normalnej komórki w proliferującą komórkę nowotworową) w odróżnieniu od mutacji typu "passenger", które odzwierciedlają mutacje, które jedynie narastają w trakcie normalnej i niekontrolowanej (tj. nowotworowej) replikacji i proliferacji komórek somatycznych. Analiza częstotliwości określonych mutacji w różnych nowotworach pozwoliła zidentyfikować niektóre, ale nie wszystkie zmutowane geny, które przyczyniają się do inicjacji i progresji nowotworu. Podzbiór tych mutacji przyczynia się do progresji nowotworu (znane jako mutacje "kierowcy"), podczas gdy większość tych mutacji jest skutecznie neutralna (znane jako mutacje "pasażera").