Zespół Ehlersa-Danlosa (EDS) typu I i II, który obejmuje klasyczną odmianę, jest dobrze scharakteryzowany z klinicznego punktu widzenia. odmiany, są dobrze scharakteryzowane z klinicznego punktu widzenia, ale trudno było trudne do zidentyfikowania molekularnych podstaw zaburzenia u większości dotkniętych nim osób. osób dotkniętych chorobą. Zaproponowano kilka wyjaśnień tego niepowodzenia w wykrywaniu mutacji mutacji, w tym heterogenność genetyczną, brak ekspresji alleli i trudności techniczne. ekspresji alleli i trudności techniczne. Heterogeniczność genetyczna została potwierdzona jako wyjaśnienie takiego niepowodzenia, ponieważ mutacje przyczynowe zostały zidentyfikowane w genach COL5A1, COL5A2 i tenascyny X oraz ponieważ zostały one w genie COL1A2. Niemniej jednak, w większości rodzin z autosomalnym dominującym dziedziczeniem EDS, wydaje się, że istnieje powiązanie z loci, które zawierających geny COL5A1 lub COL5A2. Aby ustalić, czy niestabilność może wyjaśnić brak identyfikacji niektórych mutacji, przeanalizowaliśmy warianty polimorficzne w genie COL5A1 u 16 osób i zbadaliśmy mRNA pod kątem ekspresji obu alleli i zmian w splicingu. Znaleźliśmy mutację w miejscu splicingu u jednej osoby i ustaliliśmy, że u sześciu osób osób, mRNA z jednego allelu COL5A1 albo nie ulegało ekspresji, albo było bardzo niestabilne. Zidentyfikowaliśmy małe insercje lub delecje w pięciu z tych szczepów komórek. szczepach komórek, ale nie mogliśmy zidentyfikować mutacji u szóstego osobnika. Zatem, chociaż aż połowa mutacji, które powodują EDS typu I i II prawdopodobnie znajduje się w genie COL5A1, znaczna część z nich powoduje bardzo niskie poziomy mRNA ze zmutowanego allelu, w konsekwencji nonsensownego rozpadu mRNA. --- Klasyczny zespół Ehlersa-Danlosa jest dziedzicznym zaburzeniem tkanki łącznej charakteryzujące się nadmierną rozciągliwością skóry, kruchą i miękką skórą, opóźnionym gojeniem ran z powstawaniem opóźnionym gojeniem się ran z powstawaniem zanikowych blizn, łatwym siniaczeniem i uogólnioną hipermobilnością stawów. hipermobilność stawów. Obejmuje zespół Ehlersa-Danlosa typu I i zespół Ehlersa-Danlosa typu zespół Ehlersa-Danlosa typu I i zespół Ehlersa-Danlosa typu II, ale obecnie jest oczywiste, że tworzą one kontinuum wyników klinicznych i różnią się jedynie fenotypem. klinicznych i różnią się jedynie nasileniem fenotypowym. Obecnie szacuje się, że około 50% pacjentów z kliniczną diagnozą klasycznego zespołu Ehlersa-Danlosa Ehlersa-Danlosa występuje mutacja w genach COL5A1 i COL5A2, kodujących α1 i łańcuch α2 kolagenu typu V. Jednakże, ponieważ nie przeprowadzono badania molekularne COL5A1 i COL5A2 zostały przeprowadzone w klinicznie dobrze zdefiniowanej grupie pacjentów, liczba ta może zaniżać rzeczywistą proporcję pacjentów z klasycznym zespołem Ehlersa-Danlosa z mutacją w jednym z tych genów. tych genów. U większości pacjentów z molekularnie scharakteryzowanym klasycznym zespołem molekularnie scharakteryzowanym klasycznym zespołem Ehlersa-Danlosa, choroba jest spowodowana mutacją prowadzącą do niefunkcjonalnego allelu COL5A1 i powodującą haploinsuficjencję kolagenu typu V kolagenu. Mniejszy odsetek pacjentów posiada mutację strukturalną w COL5A1 lub COL5A2. COL5A1 lub COL5A2, powodując produkcję funkcjonalnie wadliwego białka kolagenu typu V kolagenu. Większość zidentyfikowanych do tej pory mutacji skutkuje zmniejszoną ilością kolagenu kolagenu typu V w tkankach łącznych dostępnych do fibrylogenezy kolagenu. fibrylogenezy. Obserwuje się między- i wewnątrzrodzinną zmienność fenotypową, ale nie zaobserwowano korelacji genotyp-fenotyp. Obecnie nie jest dostępne leczenie nie jest obecnie dostępne w przypadku zespołu Ehlersa-Danlosa. Stosuje się jednak jednak szereg wytycznych dotyczących profilaktyki. --- Zespół Ehlersa-Danlosa (EDS) typu I (odmiana klasyczna) jest dominująco dziedzicznym, genetycznie heterogennym zaburzeniem tkanki łącznej. Mutacje w COL5A1 i COL5A2, które kodują kolagen typu V, zostały zidentyfikowane u kilku osób. u kilku osób. Większość mutacji wpływa albo na potrójnie helikalną domenę białka lub ekspresję jednego allelu COL5A1. Zidentyfikowaliśmy nową mutację mutację akceptora splicingu (IVS4-2A-->G) w regionie kodującym N-propeptyd COL5A1 u jednego pacjenta z EDS typu I. Wynik tej mutacji był złożony: w głównym produkcie zarówno złożony: w głównym produkcie oba eksony 5 i 6 zostały pominięte; inne produkty obejmowały niewielką ilość, w której pominięto tylko ekson 5 i jeszcze mniejszą ilość, w której w których wykorzystano kryptyczne miejsca akceptorowe w obrębie eksonu 5. Wszystkie produkty były w ramce. Łańcuchy pro-alfa1(V) z nieprawidłowymi N-propeptydami były wydzielane i zostały włączone do macierzy zewnątrzkomórkowej, a mutacja spowodowała dramatyczne zmiany w strukturze włókien kolagenowych. Pominięcie dwóch eksonów wystąpiło w transkryptach, w których intron 5 został szybko usunięty w stosunku do intronów 4 i 6, pozostawiając duży (270 nt) złożony ekson, który może zostać pominięty w całości. Transkrypty transkrypty, w których pominięto tylko ekson 5, pochodziły od tych, w których intron 6 został usunięty przed intronem 5. Wykorzystanie kryptycznych miejsc akceptorowych w wystąpiło w transkryptach, w których intron 4 został usunięty po intronach 5 i 6. introny 5 i 6. Odkrycia te sugerują, że kolejność usuwania intronów odgrywa odgrywa ważną rolę w wynikach mutacji miejsca splicingu i zapewnia model który wyjaśnia, dlaczego wiele produktów pochodzi z mutacji w jednym miejscu splicingu. miejscu splicingu. --- Aby zbadać rolę COL5A1 jako genu kandydującego dla zespołu Ehlersa-Danlosa (EDS), przeprowadziliśmy badania sprzężeń w dwóch dużych brytyjskich rodzinach z odpowiednio EDS odpowiednio typu I/II i typu II. Czternaście żyjących, dotkniętych chorobą osób zostało zidentyfikowanych na podstawie wywiadu rodzinnego, badania klinicznego i analizy ultrastrukturalnej. analizę ultrastrukturalną. Polimorficzne wewnątrzgenowe powtórzenie sekwencji prostej w locus COL5A1 wykazał powiązanie z EDS bez rekombinacji, dając łączny wynik 5,7. Wcześniej informowaliśmy o powiązaniu z COL5A1 w rodzinie EDS typu I/II, która łączny wynik lod wynosi 9,8 przy zerowej rekombinacji. Podsumowując, te dane wskazują na COL5A1 jako ważną przyczynę EDS i potwierdzają, że typy I i II są alleliczne. --- Kolagen typu V jest składnikiem fibryli bogatych w kolagen typu I w wielu tkankach łącznych. tkankach łącznych i jest regulatorem średnicy fibryli. W tkankach kolagen typu V jest heterotrimerem o strukturze molekularnej: alfa 1(V)2 alfa 2(V) lub alfa 1(V) alfa 2(V) alfa 3(V). Donosimy, że polimorfizmy genomowe w genie genie pro alfa 1(V) (COL5A1) współwystępują z postacią gravis zespołu Ehlersa-Danlosa (Ehlers-Danlos syndrome). Ehlersa-Danlosa (EDS) (typ I) w trzypokoleniowej rodzinie. Dotknięci członkowie rodziny, którzy mieli klasyczne cechy, w tym nadmierną rozciągliwość stawów, kruchą skórę i poszerzone, zanikowe blizny, byli heterozygotyczni pod względem delecji 4 bp w pozycjach od +3 do +6 intronu 65, co skutkowało usunięciem sekwencji eksonu 65 z przetworzonych mRNA. Ponieważ ekson 65 koduje 78 reszt propeptydu karboksylowego propeptydu karboksylowego, oczekiwanym rezultatem tej mutacji jest zmniejszona wydajność we włączaniu zmutowanych łańcuchów pro alfa 1(V) do cząsteczek kolagenu typu V i zmniejszona synteza kolagenu typu V. Badania te wskazują, że heterozygotyczne mutacje w COL5A1 mogą powodować EDS typu I. Jednak badania powiązań w innych rodzinach EDS I wskazują na zaburzenie typu V. EDS I wskazują, że zaburzenie jest niejednorodne; powiązanie zarówno z COL5A1 i COL5A2 zostało wykluczone w dwóch innych rodzinach z EDS I, podczas gdy czwarta rodzina była zgodna pod względem powiązań z COL5A1 (Z = 2,11; theta = 0,00). --- Zespół Ehlersa-Danlosa (EDS) to heterogeniczna grupa chorób tkanki łącznej. tkanki łącznej. Niedawno wykryto mutacje w genach kolagenu typu V u niewielkiej liczby osób z najczęstszymi postaciami EDS, typami I i II. Tutaj scharakteryzowaliśmy mutację COL5A2 w rodzinie EDS II. Hodowane fibroblasty skórne fibroblasty skórne uzyskane od osoby dotkniętej chorobą syntetyzowały nieprawidłowy kolagen typu V kolagenu. Analiza haplotypów wykluczyła COL5A1, ale była zgodna z COL5A2 jako locus choroby. locus choroby. Cała otwarta ramka odczytu cDNA COL5A2 została bezpośrednio zsekwencjonowana sekwencjonowana i wykryto mutację pojedynczej zasady. Zastąpiła ona resztę glicyny w obrębie potrójnej domeny helikalnej (G934R) kolagenu alfa2(V), typową dla dominujących negatywnych zmian w innych kolagenach, które powodują różne inne dziedziczne zaburzenia tkanki łącznej. Wszyscy trzej dotknięci chorobą członkowie rodziny posiadali zmianę pojedynczej zasady, która była nieobecna w 50 normalnych chromosomach. --- Zespół Ehlersa-Danlosa (EDS) to grupa dziedzicznych zaburzeń tkanki łącznej. tkanki łącznej, przy czym głównymi miejscami dotkniętymi chorobą są skóra, więzadła i naczynia krwionośne. Najczęstszy najczęstszy wariant (EDS II) wykazuje autosomalny dominujący sposób dziedziczenia i charakteryzuje się hipermobilnością stawów, bliznami po bibułkach papierosowych, wiotką skórą i nadmiernymi siniakami. nadmierne siniaczenie. Jak dotąd nie powiązano żadnego genu z EDS II, ani nie ustalono powiązania z konkretnym regionem z określonym regionem genomu. Jednak kilka genów kandydujących genów kodujących białka macierzy zewnątrzkomórkowej. Używając wewnątrzgatunkowego polimorfizmu powtórzeń sekwencji prostej, zgłaszamy powiązanie genu COL5A1 który koduje łańcuch alfa 1(V) kolagenu typu V, z EDS II. A Maksymalny wynik LOD (Zmax) dla powiązania 8,3 przy theta = 0,00 został wygenerowany dla pojedynczego dużego rodowodu.
Które geny są związane z zespołem Ehlersa-Danlosa typu I/II?
Obecnie szacuje się, że u około 50% pacjentów z kliniczną diagnozą klasycznego zespołu Ehlersa-Danlosa występują mutacje w genach COL5A1 i COL5A2, kodujących odpowiednio łańcuch α1 i α2 kolagenu typu V