Dopaminowa terapia zastępcza skutecznie leczy wczesne objawy ruchowe choroby Parkinsona (PD). Jednak jej związek z rozwojem powikłań ruchowych powikłań ruchowych ogranicza jej przydatność w późnych stadiach choroby. Adenozyna A(2A) są zlokalizowane w pośredniej funkcji wyjściowej prążkowia i kontrolują zachowania ruchowe. kontrolują zachowanie motoryczne. Są one aktywne w predykcyjnych modelach eksperymentalnych PD i wydają się być obiecujące jako pierwsza główna niedopaminergiczna terapia PD. Istradefilina jest nowym antagonistą receptora adenozyny A(2A), obecnie w fazie III pod kątem skuteczności u pacjentów z PD; wyniki badań klinicznych fazy II wykazały, że zapewnia ona klinicznie znaczącą redukcję czasu w czasie "off" i wydłużenie czasu "on" z nieuciążliwą dyskinezą u pacjentów leczonych lewodopą pacjentów leczonych lewodopą z ustalonymi powikłaniami ruchowymi, a także jest bezpieczny i dobrze tolerowany. --- TŁO: Oceniliśmy skuteczność i bezpieczeństwo istradefiliny, selektywnego antagonisty receptora adenozyny A2A podawanego jako lek wspomagający. antagonista receptora adenozyny A2A podawany jako leczenie wspomagające do lewodopa przez 12 tygodni w sposób podwójnie ślepy u pacjentów z chorobą Parkinsona z powikłaniami ruchowymi w Japonii. METODY: Łącznie 373 pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej placebo (n=126), istradefylinę w dawce 20 mg/dobę (n=123) lub istradefylinę w dawce 40 mg/dobę (n=124). Podstawową zmienną Pierwszorzędową zmienną skuteczności była zmiana dziennego czasu wyłączenia. Oceniano również inne zmienne oceniano również inne zmienne drugorzędowe. WYNIKI: Zmiana dziennego czasu wyłączenia była znacząco zmniejszona w przypadku istradefyliny 20 mg/dobę (-0,99 godziny, P=.003) i istradefyliny 40 mg/dobę (-0,96 godziny, P=,003) w porównaniu z grupą placebo (-0,23 godziny). Najczęstszym najczęstszym zdarzeniem niepożądanym była dyskineza (placebo, 4,0%; istradefylina 20 mg/dobę, 13,0%; istradefylina 40 mg/dobę, 12,1%). WNIOSKI: Istradefilina skracała dzienny czas wyłączenia i była dobrze tolerowana u japońskich pacjentów z PD japońskich pacjentów z PD z powikłaniami ruchowymi leczonych lewodopą. --- Choroba Parkinsona (PD) jest drugim najbardziej rozpowszechnionym schorzeniem neurodegeneracyjnym. zaburzeniem neurodegeneracyjnym, dotykającym do 10 milionów ludzi na całym świecie. Obecne leczenie obejmuje przede wszystkim leczenie objawowe za pomocą dopaminergicznej terapii zastępczej. Lewodopa pozostaje najskuteczniejszym lekiem doustnym, chociaż długotrwałe stosowanie wiąże się z powikłaniami, takimi jak wiąże się z powikłaniami, takimi jak zużycie, dyskinezy i fluktuacje on-off. fluktuacje. Leki niedopaminergiczne, które poprawiają objawy PD i fluktuacje ruchowe są pożądane. i fluktuacje ruchowe. Receptory adenozyny A2A są obficie wyrażane w zwojach podstawy mózgu i stanowią unikalny cel do modyfikacji nieprawidłowej sygnalizacji w prążkowiu sygnalizacji związanej z PD. Przedkliniczne modele zwierzęce wykazały zdolność antagonistów receptora adenozyny A2A do poprawy objawów motorycznych PD, zmniejszenia silnika fluktuacje ruchowe i dyskinezę, a także chronią przed degeneracją neuronów wywołaną przez toksyny. zwyrodnieniem neuronów. Zarówno istradefylina, jak i preladenant wykazały umiarkowaną skuteczność w skracaniu czasu off u pacjentów z PD z fluktuacjami ruchowymi. Bezpieczeństwo i skuteczność tej klasy związków jest nadal definiowana, a przyszłe badania powinny koncentrować się na objawach pozamotorycznych, dyskinezach i neuroprotekcji. --- Neuroprzekaźniki inne niż dopamina, takie jak noradrenalina, 5-hydroksytryptamina, glutaminian, adenozyna i acetylocholina, są zaangażowane w chorobę Parkinsona (PD) i przyczyniają się do jej symptomatologii. Parkinsona (PD) i przyczyniają się do jej symptomatologii. W związku z tym terapii niedopaminergicznych PD wzbudził duże zainteresowanie w ostatnich latach. zainteresowania w ostatnich latach. Wśród nowych klas leków, antagoniści adenozyny A2A okazali się obiecującymi kandydatami. jako obiecujący kandydaci. Rozwój nowych wysoce selektywnych antagonistów receptora adenozyny A2A antagonistów receptora adenozyny A2A i ich zachęcająca odpowiedź przeciw parkinsonizmowi w zwierzęcych modelach zwierzęcych modelach PD, dostarczył uzasadnienia dla badań klinicznych w celu oceny potencjału terapeutycznego i bezpieczeństwa tych leków u pacjentów z PD. Do tej pory Do tej pory badania kliniczne dotyczące antagonistów A2A i ich potencjalnego wykorzystania w terapii PD nadal ewoluują między lekami właśnie lub wcześniej (preladenant i vipadenant), nowymi pochodnymi w fazie rozwoju (tozadenant, PBP). (tozadenant, PBF-509, ST1535, ST4206 i V81444) oraz stosunkowo stary lek istradefyllinę, która w końcu uzyskała licencję jako lek przeciw parkinsonizmowi w Japonii. Japonii. Wykazano, że wszystkie te związki mają dobry profil bezpieczeństwa i są dobrze tolerowane. dobrze tolerowane. Co więcej, wyniki badań fazy II i III pokazują również że antagoniści A2A są skuteczni w zmniejszaniu czasu off, bez pogarszania uciążliwych dyskinez, a także w zwiększaniu czasu działania z łagodnym wzrostem dyskinez u pacjentów w zaawansowanym stadium PD leczonych L-DOPA. L-DOPA. Ponadto, wczesne wyniki sugerują, że antagoniści A2A mogą być również skuteczni jako monoterapia u pacjentów we wczesnym stadium PD. Niniejszy przegląd podsumowuje dostępne dane farmakologiczne i kliniczne dotyczące istradefiliny, tozadenantu, PBF-509, ST1535, ST4206, V81444, preladenantu i vipadenantu. --- Antagoniści receptora adenozyny A2A stanowią nową drogę naprzód w objawowym leczeniu objawowego leczenia choroby Parkinsona (PD) poprzez mechanizm niedopaminergiczny mechanizm. Jako klasa, antagoniści adenozyny A2A są skuteczni w odwracaniu deficyty motoryczne u gryzoni leczonych haloperidolem, szczurów z uszkodzeniem 6-OHDA i naczelnych leczonych MPTP w połączeniu z niskimi dawkami l-dopy lub agonistami dopaminy. leki. Co ważne, poprawiają one funkcje motoryczne bez pogarszania dyskinezy i mogą zapobiegać wystąpieniu ruchów mimowolnych. Antagoniści receptora adenozyny A2A są aktywni w zwierzęcych modelach zmniejszonego poznania, lęku i depresji, a zatem ta klasa leków może być skuteczna. depresji, a zatem ta klasa leków może być również skuteczna w kontrolowaniu neuropsychiatrycznych składników objawów niemotorycznych w PD. Przedkliniczne dowody wykazały, że antagoniści A2A mogą zapobiegać utracie neuronów w eksperymentalnych modelach PD, a ich aktywność modyfikująca chorobę musi zostać zbadana u ludzi. Co ważne, wielu antagonistów A2A było badanych w PD w badaniach klinicznych. pod kątem ich wpływu na funkcje motoryczne. Jak dotąd pojawiło się niewiele dowodów wpływu monoterapii antagonistami adenozyny we wczesnej PD. Jednak w późniejszym stadium, populacje pacjentów już leczonych lekami dopaminergicznymi, ale wykazujących "zużywanie się", wykazano, że antagoniści adenozyny skracają czas "off" bez nasilania uciążliwych dyskinez w badaniach fazy IIB. Jednakże, w większych badaniach fazy III, konsekwentne znaczące skrócenie czasu "off" okazało się trudniejsze do wykazania - częściowo z powodu postępowania. Do tej pory tylko istradefyllina zakończyła badania III fazy i jest obecnie sprzedawana w leczeniu jest obecnie sprzedawana w leczeniu PD. Antagoniści adenozyny A2A są pierwszym niedopaminergiczne podejście do leczenia PD, które pojawiło się w ostatnich latach. Stanowią one nowatorski sposób podejścia do terapii, który zapewni dodatkowe korzyści korzyści w porównaniu z lekami dopaminergicznymi, przy jednoczesnym unikaniu powszechnych skutków ubocznych, a ponadto mogą poprawić niektóre pozamotoryczne objawy PD, które są obecnie słabo leczone. obecnie słabo leczone. --- WPROWADZENIE: Ostatnie badania eksperymentalne i kliniczne wykazały, że antagonizm receptora adenozynowego A2A antagonizm receptora adenozyny może przynieść poprawę motoryczną zachowanie pacjentów z chorobą Parkinsona. Istradefylina, pochodna ksantyny pochodna ksantyny, ma najdłuższy okres półtrwania ze wszystkich obecnie dostępnych antagonistów receptora A2A antagonistów receptora adenozyny A2A; może z powodzeniem przenikać przez barierę krew-mózg barierę krew-mózg i ma wysokie powinowactwo do ludzkiego receptora adenozyny A2A. OBSZARY OBJĘTE: W tym artykule autor omawia potencjalną rolę antagonistów receptorów adenozynowych A2A antagonistów receptora adenozyny w leczeniu choroby Parkinsona poprzez ocenę istradefiliny. W szczególności w artykule dokonano przeglądu informacji klinicznych i farmakokinetyczne dostępne w celu wyjaśnienia jego potencjału terapeutycznego. potencjał terapeutyczny. OPINIA EKSPERTA: Antagoniści receptora adenozyny A2A są skuteczni w połączeniu z l-dopą. Antagoniści receptora adenozynowego A2A są skuteczni w połączeniu z l-dopą. i powoduje długoterminowe behawioralne i metaboliczne skutki uboczne. Przyszłe badania nad antagonistami receptora A2A antagonizmu receptora adenozyny powinny uwzględniać związki takie jak istradefylina jako l-dopę i/lub agonistów dopaminy, ponieważ ich ich kliniczna obsługa, bezpieczeństwo i profil skutków ubocznych są lepsze niż l-dopa i / lub agonistów dopaminy. Obecnie skupiamy się na wykazaniu specyficznego skuteczność antagonizmu receptorów adenozynowych A2A w badaniach klinicznych jest ryzykowna, ponieważ w badaniach klinicznych jest ryzykowne, ponieważ objawy dyskinezy różnią się w zależności od dnia z dnia na dzień i w znacznym stopniu zależy od obwodowego metabolizmu l-dopy. Wykazanie działania przeciwdyskinetycznego może przekonać władze, ale ma to znacznie mniejsze znaczenie w praktyce klinicznej. jest znacznie mniej istotne w praktyce klinicznej, ponieważ pacjenci na ogół lepiej tolerują dyskinezę niż inne zjawiska i dopaminergiczne działania niepożądane. --- UZASADNIENIE: Zmienione funkcje poznawcze są powszechną cechą zarówno wczesnych, jak i późniejszych stadiów choroby choroby Parkinsona (PD), która obejmuje zmiany w korowej zawartości dopaminy. zawartości dopaminy. Antagoniści adenozyny A2A, tacy jak istradefylina, poprawiają funkcje motoryczne w PD, ale ich wpływ na zaburzenia poznawcze nie został nie został określony. CEL: W niniejszym badaniu zbadano, czy upośledzenie pamięci operacyjnej z powodu utraty dopaminergicznego wejścia do kory przedczołowej (PFC) jest odwrócone przez podanie istradefiliny. Oceniliśmy również, czy podawanie antagonisty A2A moduluje poziom dopaminy w PFC. METODY: Obustronne uszkodzenia dopaminergicznego wejścia do PFC zostały wytworzone u szczurów szczury stosujące 6-hydroksydopaminę (6-OHDA). Wydajność poznawczą oceniano za pomocą zadanie rozpoznawania obiektów i opóźnione zadanie naprzemienne. Efekty istradefyliny, donepezilu i metamfetaminy na wydajność poznawczą były poznawcze. Ponadto zbadano wpływ istradefiliny na pozakomórkowe poziomy dopaminy w PFC. w PFC. WYNIKI: Poziomy dopaminy w PFC i wydajność poznawcza były znacząco zmniejszone przez uszkodzenie 6-OHDA. Istradefylina, donepezil i metamfetamina poprawiły wydajność poznawczą szczurów z uszkodzeniem PFC. Istradefilina zwiększała poziomy dopaminy w PFC zarówno u szczurów normalnych, jak i szczurów z uszkodzeniem PFC. WNIOSKI: Wejście dopaminergiczne PFC odgrywa ważną rolę w pamięci roboczej wydajność. Blokada receptorów A2A za pomocą istradefyliny odwraca zmiany w funkcjach poznawczych, co może być spowodowane wzrostem dopaminy w PFC zawartość. Antagoniści receptora adenozyny A2A nie tylko poprawiają sprawność motoryczną w PD, ale mogą również prowadzić do poprawy funkcji poznawczych.
Wymień antagonistów receptora adenozyny A2A stosowanych w leczeniu choroby Parkinsona.
Istradefylina i preladenant są antagonistami receptora adenozyny A2A, które są stosowane w leczeniu choroby Parkinsona.