CEL: Triflurydyna (TFT) jest składnikiem przeciwnowotworowym nowego nukleozydu środka przeciwnowotworowego, TAS-102, który składa się z TFT i chlorowodorku tipiracilu (inhibitor fosforylazy tymidynowej). Inkorporacja TFT do DNA jest prawdopodobnym mechanizmem mechanizm działania przeciwnowotworowego i toksyczności hematologicznej. Celem tego badania było zbadanie inkorporacji TFT do DNA komórek nowotworowych i białych krwinek i DNA białych krwinek oraz wyjaśnienie mechanizmu działania i toksyczności związanej z TFT. TFT na tworzenie kolonii mysich komórek szpiku kostnego. METODY: Farmakokinetykę TFT określono u nagich myszy po pojedynczym doustnym podaniu TAS-102. podaniu TAS-102, podczas gdy aktywność przeciwnowotworową i zmianę masy ciała oceniano u myszy nagich z guzem po wielokrotnym podaniu doustnym podawaniu przez 2 tygodnie. Stężenia TFT we krwi i DNA guza zostały oznaczono metodą LC/MS/MS. Tworzenie kolonii oceniano za pomocą testu CFU-GM. WYNIKI: Ogólnoustrojowa ekspozycja TFT w osoczu wzrastała w sposób zależny od dawki. Szybkość wzrostu guza tempo wzrostu i przyrost masy ciała zmniejszyły się zależnie od dawki, ale stężenia TFT w DNA tkanek nowotworowych i białych krwinek wzrastało zależnie od dawki. zależne od dawki. TFT hamował tworzenie kolonii komórek szpiku kostnego w sposób zależny od stężenia. sposób zależny od stężenia. WNIOSKI: Stwierdzono istotny związek między ogólnoustrojową ekspozycją na TFT a efektami farmakologicznymi, w tym aktywnością przeciwnowotworową i zmianą masy ciała została dobrze wyjaśniona przez inkorporację TFT do DNA. TFT hamował proliferację mysich komórek szpiku kostnego i ludzkich komórek raka jelita grubego wszczepionych nagim myszom w sposób zależny od dawki. Najwyższa tolerowana ekspozycja na TFT zapewnia najwyższą aktywność przeciwnowotworową, a toksyczność hematologiczna może służyć jako potencjalny zastępczy wskaźnik skuteczności TAS-102. --- CEL: TAS-102 jest podawanym doustnie środkiem przeciwnowotworowym składającym się z α,α,α-trifluorotymidyny (FTD) i inhibitora fosforylazy tymidynowej (TPI). To oceniano wychwyt 3'-deoksy-3'-[(18)F]fluorotymidyny ([(18)F]FLT) po podaniu podaniu TAS-102. METODY: Linie komórkowe ludzkiego raka jelita grubego HCT116, HT29, HCT8 i SW620 były narażone na działanie FTD przez 2 godziny, następnie inkubowane przez 0, 2 i 24 godziny, a następnie poddane testom dla wychwytu [(3)H]FLT, transportu nukleozydów, ekspresji kinazy tymidynowej 1 (TK1) i aktywność TK1. Statyczną i 2-godzinną dynamiczną pozytonową tomografię emisyjną [(18)F]FLT (PET) przeprowadzono u myszy z guzami HT29 lub SW620 podawanymi doustnie z nośnikiem lub TAS-102. WYNIKI: FTD zmniejszyło żywotność wszystkich linii komórkowych, podczas gdy zwiększone wychwyt [(3)H]FLT (P < 0,05). Zwiększony transport nukleozydów i / lub ekspresję TK1 zaobserwowano 24 godziny po FTD, ale nie w ciągu 0-2 godzin. Statyczny [(18)F]FLT PET u myszy z guzami HT29 wykazała akumulację [(18)F]FLT w guzach 1 h (dzień 1) po podaniu TAS-102. Dwugodzinny dynamiczny PET u myszy z guzami SW620 wykazał zwiększoną stałą napływu i objętość dystrybucji fosforylowanego [(18)F]FLT w dniach 1 i 8 (P < 0,05) po TAS-102 ze zmniejszoną fosforylacji w dniu 1 (P < 0,001). Badania ex vivo wykazały, że guzy SW620 po TAS-102 miały wyższą ekspresję TK1 niż te z nośnikiem w dniach 8 i 15. WNIOSEK: Podawanie TAS-102 indukuje wzrost wychwytu [(18)F]FLT. Mechanizmy mogą obejmować zmniejszoną fosforylację fosforanu [(18) F] FLT wcześnie po podaniu TAS-102. Zwiększona ekspresja TK1 i/lub transportera nukleozydów może być związana ze zwiększonym wychwytem [(18)F]FLT w późniejszym czasie. [(18)F]FLT PET ma potencjał do oceny farmakodynamiki TAS-102 u pacjentów z rakiem. pacjentów z rakiem. --- Fluoropirymidyny stanowią podstawę leczenia nowotworów przewodu pokarmowego. nowotworów złośliwych przewodu pokarmowego. Przez dziesięciolecia 5-fluorouracyl (5FU) był główną fluoropirymidyną. Obecnie jest on zwykle podawany w połączeniu z leukoworyną i oksaliplatyną, FOLFOX lub irinotekanem, tj. FOLFIRI, lub wszystkimi trzema, tj. FOLFIRINOX, ale stopniowo zastępuje się ją doustną fluorouracylem, tj. stopniowo zastępowano je doustnymi prolekami fluoropirymidynowymi, takie jak tegafur-uracyl i S-1 (oba zawierają ftorafur) oraz kapecytabina (Xeloda®). Nowe leki, takie jak przeciwciało przeciwko czynnikowi wzrostu śródbłonka naczyniowego przeciwciało przeciwko czynnikowi wzrostu śródbłonka naczyniowego, bevacizumab, oraz przeciwciało przeciwko receptorowi naskórkowego czynnika wzrostu, cetuximab, są często łączone z jedną z tych opcji leczenia. Jednakże, gdy pojawiła się oporność, nie były dostępne żadne alternatywy. TAS-102, połączenie trifluorotymidyny i inhibitora fosforylazy tymidynowej TPI w stosunku 1:0.5 jest nowym preparatem doustnym, który jest aktywny w modelach opornych na 5FU, zarówno in vitro, jak i w modelach ksenograftów. Oprócz hamowania syntazy tymidylanowej syntazy tymidylanowej, głównego mechanizmu działania klasycznych fluoropirymidyn, Głównym mechanizmem działania TAS-102 jest przyłączanie się do DNA, powodując w ten sposób uszkodzenie DNA. uszkodzenie DNA. TAS-102 podąża również alternatywną ścieżką aktywacji poprzez tymidynę kinazę tymidynową i nie jest substratem dla dehydrogenazy dihydropirymidynowej. Wszystko razem wyjaśnia to skuteczność w modelach opornych na 5FU. We wczesnych badaniach klinicznych, schemat dwa razy dziennie (5 dni podawania, 2 dni odpoczynku) przez 2 tygodnie co 4 tygodnie prowadził do do znacznego wskaźnika kontroli choroby w różnych nowotworach złośliwych. Ten schemat wykazał stałą aktywność w dwóch randomizowanych badaniach nad fluoropirymidyną opornych na fluoropirymidynę pacjentów z rakiem jelita grubego, co znalazło odzwierciedlenie w wydłużeniu o 2-3 miesiące całkowitego przeżycia w grupie TAS-102 w porównaniu z placebo. Biorąc pod uwagę imponujący potencjał przedkliniczny różnych kombinacji, TAS-102 może stać się alternatywą dla 5FU. stać się alternatywą dla raka opornego na 5FU. --- WPROWADZENIE: Intensywne badania laboratoryjne, przedkliniczne i kliniczne pozwoliły na zidentyfikowały i zweryfikowały cele molekularne w nowotworach, prowadząc do zmiany w kierunku rozwoju nowych, racjonalnie zaprojektowanych i specyficznych środków terapeutycznych. Jednak nowotwory przewodu pokarmowego nadal mają złe rokowania, głównie z powodu oporności na leki. z powodu oporności na leki. OBSZARY OBJĘTE: W niniejszym artykule omówiono aktualny stan wiedzy na temat inhibitorów syntezy DNA i ich mechanizmy działania w leczeniu nowotworów przewodu pokarmowego. nowotworów przewodu pokarmowego. OPINIA EKSPERTA: Konwencjonalne leki, w tym inhibitory syntezy DNA, takie jak fluoropirymidyny i analogi platyny, pozostają najskuteczniejszymi środkami terapeutycznymi i są standardami, z którymi porównywane są nowe leki. Nowe inhibitory syntezy DNA DNA w leczeniu nowotworów złośliwych przewodu pokarmowego obejmują połączenie antymetabolitu TAS-102, który składa się z trifluorotymidyny z inhibitorem fosforylazy tymidynowej oraz nowy preparat micelarny cisplatyny NC-6004, która wykorzystuje nanotechnologiczny system dostarczania leku. Wyzwania Wyzwania związane z translacyjnymi badaniami nad rakiem przy użyciu inhibitorów syntezy DNA obejmują identyfikację leków, które są specyficzne dla komórek nowotworowych w celu zmniejszenia toksyczność i zwiększyć skuteczność przeciwnowotworową, biomarkery do przewidywania odpowiedzi farmakologicznej na leki chemioterapeutyczne, identyfikacja odpowiedzi na leki chemioterapeutyczne, identyfikację sposobów przezwyciężenia oporności na leki oporność na leki i rozwój nowych terapii skojarzonych z inhibitorami syntezy DNA DNA i innymi terapiami przeciwnowotworowymi, takimi jak ukierunkowane terapie molekularne. W niniejszym artykule omówiono aktualny stan wiedzy na temat inhibitorów syntezy DNA i ich mechanizmów działania w leczeniu nowotworów złośliwych przewodu pokarmowego. --- TAS-102 to nowy doustny nukleozydowy środek przeciwnowotworowy zawierający triflurydynę (FTD) i chlorowodorek tipiracylu (TPI). Związek ten poprawia całkowite przeżycie pacjentów z rakiem jelita grubego (CRC), którzy są niewrażliwi na standardowe chemioterapie. FTD posiada bezpośrednią aktywność przeciwnowotworową, ponieważ hamuje syntazę tymidylanową (TS) i sama jest włączana do DNA. Jednak dokładne mechanizmy leżące u podstaw inkorporacji do DNA i hamowania TS pozostają niejasne. Stwierdziliśmy, że zależne od FTD hamowanie TS było podobne do tego wywołanego przez fluorodeoksyurydynę (FdUrd), inny klinicznie stosowany analog nukleozydu. Jednakże, eksperymenty wypłukiwania ujawniły, że zależne od FTD hamowanie TS spadło szybko, podczas gdy aktywność FdUrd utrzymywała się. Włączenie FTD do DNA było znacznie wyższa niż w przypadku innych nukleozydów przeciwnowotworowych. Dodatkowo, podawany doustnie FTD miał zwiększoną aktywność przeciwnowotworową i był włączony do DNA skuteczniej niż FTD podawany w sposób ciągły. Kiedy TAS-102 był FTD stopniowo gromadził się w DNA komórek nowotworowych, w sposób niezależny od TPI sposób i znacząco opóźniał wzrost guza i wydłużał przeżycie, w porównaniu do leczenia pochodnymi 5-FU. TAS-102 zmniejszał frakcję komórek Ki-67-pozytywnych i zaobserwowano obrzęk jąder w leczonej tkance nowotworowej. Ilość inkorporacji FTD w DNA i aktywność przeciwnowotworowa TAS-102 w modelach ksenoprzeszczepu były dodatnio i znacząco skorelowane. Wyniki te sugerują, że TAS-102 wywiera działanie przeciwnowotworowe głównie ze względu na jego DNA a nie w wyniku hamowania TS. Utrzymywanie się FTD w DNA komórek nowotworowych leczonych TAS-102 może leżeć u podstaw jego zdolności do przedłużania przeżycia u pacjentów z rakiem. --- TAS-102 to nowy doustny nukleozydowy środek przeciwnowotworowy składający się z triflurydyny i chlorowodorku tipiracylu w stosunku molowym 1:0,5. TAS-102 został zatwierdzony w Japonii w marcu 2014 r. do leczenia pacjentów z nieoperacyjnym, zaawansowanym lub nawrotowym rakiem jelita grubego, który jest oporny na standardowe terapie. W w niniejszym badaniu, wzmocnienie skuteczności terapeutycznej przy użyciu terapii skojarzonej terapii skojarzonej TAS-102 i chlorowodorku irynotekanu (CPT-11) oceniano w badaniu klinicznym modelu mysim zawierającym ksenograft raka jelita grubego i żołądka. TAS-102 był podawano doustnie dwa razy dziennie od 1 do 14 dnia, a CPT-11 podawano dożylnie w dniach 1 i 8. Aktywność hamującą wzrost oceniano na podstawie objętości guza i okresu opóźnienia wzrostu, który oszacowano na podstawie na podstawie okresu wymaganego do osiągnięcia objętości guza, która była pięciokrotnie większa niż objętość początkowa (RTV5). niż objętość początkowa (RTV5). Aktywność hamująca wzrost guza i RTV5 w grupie grupy otrzymującej TAS-102 z CPT-11 były znacznie lepsze niż w przypadku obu środków w monoterapii u myszy z ksenograftami KM12C, KM12C/5-FU, DLD-1/5-FU i SC-2 (p<0,01). Nie zaobserwowano znaczącego spadku masy ciała. Wyniki Obecne wyniki badań przedklinicznych wskazują, że połączenie TAS-102 i CPT-11 jest obiecującą opcją leczenia raka jelita grubego lub żołądka, nie tylko tylko w przypadku guzów chemio-naiwnych, ale także w przypadku guzów nawrotowych po 5-fluorouracylu (5-FU).
Które leki są zawarte w TAS-102?
TAS-102 to nowy doustny nukleozydowy środek przeciwnowotworowy składający się z triflurydyny i chlorowodorku tipiracylu w stosunku molowym 1:0,5.