Receptory endoteliny (ETR) często ulegają nadekspresji w guzach jajnika, które mogą być być oporne na konwencjonalne terapie. W związku z tym zbadaliśmy, czy blokada szlaków ETR przy użyciu podwójnego antagonisty ETR macitentanu w połączeniu z taksolem lub cisplatyną może prowadzić do terapii ortotopowo rosnących wielolekoopornego (MDR) ludzkiego raka jajnika. W kilku badaniach nagie myszy wstrzyknięto do jamy otrzewnej komórki ludzkiego raka jajnika HeyA8-MDR. komórki. Dziesięć dni później myszy zostały losowo przydzielone do grupy otrzymującej nośnik (sól fizjologiczną), macitentan (doustnie, codziennie), taksol (dootrzewnowo, co tydzień), cisplatynę (dootrzewnowo, co tydzień), macitentan plus taksol lub macitentan plus cisplatyna. Konające myszy uśmiercano, a guzy zbierano, ważono i przygotowywano do analizy immunohistochemicznej. przygotowane do analizy immunohistochemicznej. Guzy HeyA8-MDR nie reagowały na na taksol, cisplatynę lub macitentan podawane jako pojedyncze środki. W przeciwieństwie do tego, terapia skojarzona macitentanem i taksolem lub macitentanem i cisplatyną znacząco zmniejszyła częstość występowania i masę guza oraz znacząco zwiększyła przeżywalność myszy i ich stan ogólny. Wielokrotne analizy immunohistochemiczne wykazały, że leczenie macitentanem i macitentanem i taksolem lub cisplatyną hamowało fosforylację ETR, obniżyło poziomy pVEGFR2, pAkt i pMAPK w komórkach nowotworowych po 2 tygodniach leczenia i i indukowała pierwszą falę apoptozy w związanych z guzem komórkach śródbłonka a następnie apoptozę w otaczających komórkach nowotworowych. Nasze badanie pokazuje, że komórki raka jajnika, które wyrażają oś endoteliny i są wielolekowe oporne na wiele leków, są wyjątkowo wrażliwe na leczenie podwójnym antagonistą ET i i mogą być ponownie uwrażliwione zarówno na taksol, jak i cisplatynę. Ta skojarzona terapia doprowadziła do znacznego zmniejszenia masy guza. --- CEL: Aby zbadać farmakokinetykę, farmakodynamikę i tolerancję rosnących pojedynczych dawek macitentanu, antagonisty receptora endoteliny, u zdrowych zdrowych mężczyzn. METODY: To podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie przeprowadzono w siedmiu grupach ośmiu zdrowych mężczyzn. grupach ośmiu zdrowych mężczyzn. Dawki 0,2, 1, 5, 25, 100, 300 i 600 mg lub placebo (dwie osoby na grupę). Makitentan w osoczu i endoteliny-1 oraz całkowite stężenie soli żółciowych w surowicy zostały zmierzone i w surowicy. Osocze i mocz analizowano jakościowo pod kątem obecność metabolitów, a jeden z nich, ACT-132577, mierzono również ilościowo w osoczu. ACT-132577 w osoczu. Standardowe pomiary tolerancji były wykonywane przez cały czas trwania badania. WYNIKI: Macitentan wchłaniał się powoli, a przy dawce 300 mg t(1/2) (95% przedział ufności, CI) wynosił 17,5 h (14,1, 21,8). Współczynnik proporcjonalności dawki współczynnik proporcjonalności dawki β dla C(max) (95% CI) wynosił 0,83 (0,79, 0,87), co wskazuje na mniej niż farmakokinetykę macitentanu proporcjonalną do dawki. W osoczu farmakologicznie aktywny farmakologicznie aktywny metabolit depropylowy, ACT-132577, natomiast w moczu wykryto dwa wykryto dwa mniejsze metabolity. T(1/2) ACT-132577 (95% CI) wynosił 65,6 h (53.1, 80.9). Macytentan zależnie od dawki zwiększał stężenie endoteliny-1 do 2,2 razy (95% CI 1,4, 2,4) w dawce 600 mg, ale nie miał spójnego wpływu na całkowite sole żółciowe. wpływu na całkowite stężenie soli żółciowych. Macytentan był dobrze tolerowany do dawki 300 mg włącznie. dawki 300 mg, maksymalnej tolerowanej dawki. Ból głowy, nudności i wymioty były działaniami niepożądanymi zdarzeniami niepożądanymi ograniczającymi dawkę. WNIOSEK: Profil farmakokinetyczny i tolerancji macitentanu jest zgodny ze schematem dawkowania raz na dobę i uzasadnia dalsze badania w badaniach klinicznych. w badaniach klinicznych. --- Hamowanie angiogenezy jest uznaną metodą leczenia kilku typów nowotworów. Niestety, terapia ta wiąże się z działaniami niepożądanymi, w tym nadciśnieniem tętniczym i toksycznym działaniem na nerki, określanym jako "stan przedrzucawkowy". Niedawno wykazaliśmy wykazaliśmy u pacjentów i szczurów, że wielocelowy inhibitor kinazy tyrozynowej sunitynib indukuje wzrost ciśnienia krwi (BP), dysfunkcję nerek i białkomocz związany z aktywacją kinazy tyrozynowej, i białkomocz związany z aktywacją układu endoteliny. W obecnym badaniu zbadaliśmy wpływ sunitynibu na histologię nerek szczurów, w tym podobieństwo do stanu przedrzucawkowego, a także rolę endoteliny 1, zmniejszonej biodostępności tlenku azotu (NO) i zwiększonego stresu oksydacyjnego w rozwoju nadciśnienia indukowanego sunitynibem i toksyczności nerek. U szczurów na sunitynibie, badanie mikroskopowe w świetle i elektronach ujawniło znaczną śródbłonka kłębuszków nerkowych, charakterystyczną histologiczną cechę stanu przedrzucawkowego, która była częściowo odwracalna po odstawieniu sunitynibu. Nieprawidłowościom histologicznym histologiczne towarzyszyło zwiększenie wydalania endoteliny 1 i zmniejszonemu wydalaniu metabolitów NO. U szczurów, którym podawano sam sunitynib, BP wzrosło (ΔBP: 31,6±0,9 mm Hg). Wzrostowi temu można było w dużej mierze zapobiec stosując antagonista receptora endoteliny macitentan (ΔBP: 12,3 ± 1,5 mm Hg) i tylko łagodnie Tempol, mimetyk dysmutazy ponadtlenkowej (ΔBP: 25,9±2,3 mm Hg). Oba związki nie mogły zapobiec indukowanemu sunitynibem wzrostowi stężenia kreatyniny w surowicy lub nieprawidłowościom histologicznym nerek i nie miały wpływu na azotany w moczu, ale zmniejszyły białkomocz i wydalanie endoteliny 1 z moczem. Nasze wyniki wskazują że zarówno układ endoteliny, jak i stres oksydacyjny odgrywają ważną rolę w rozwoju białkomoczu wywołanego sunitynibem i że układ endoteliny niż stres oksydacyjny jest ważny dla rozwoju nadciśnienia indukowanego sunitynibem. nadciśnienia indukowanego sunitynibem. --- Powszechnie wiadomo, że szlaki endoteliny, tlenku azotu i prostacykliny odgrywają ważną rolę w rozwoju tętnicy płucnej. odgrywają ważną rolę w rozwoju tętniczego nadciśnienia płucnego (PAH). nadciśnienia płucnego (PAH). Rzeczywiście, obecnie dostępne opcje terapeutyczne w leczeniu PAH wszystkie działają na jeden z tych szlaków mechanicznych. Jest to jednak ekscytujący czas zarówno dla klinicystów, jak i naukowców, ponieważ zwiększone zrozumienie mechanizmów zaangażowanych w patogenezę i progresję PAH zaowocowało opracowaniem wielu zaowocowało opracowaniem szeregu nowych opcji terapeutycznych. Niniejszy artykuł podkreśla, w jaki sposób wprowadzenie nowych związków, takich jak macitentan, riociguat i selexipag, które działają odpowiednio na szlaki endoteliny, tlenku azotu i prostacykliny. prostacyklinę, mają potencjał dalszej poprawy rokowania u pacjentów z TNP. rokowania dla pacjentów z PAH. --- Dwóch antagonistów receptora endoteliny (ERA), bosentan i ambrisentan, jest obecnie zatwierdzonych do leczenia nadciśnienia płucnego (PAH). obecnie zatwierdzone do leczenia tętniczego nadciśnienia płucnego (PAH), wyniszczającej choroby obejmującej wyniszczającej choroby obejmującej aktywowany układ endoteliny i nieprawidłowe skurcz i proliferację komórek mięśni gładkich tętnic płucnych (PASMC). Nowy ERA macitentan zakończył niedawno testy w badaniu klinicznym fazy III u pacjentów z PAH. Ponieważ wskaźniki asocjacji i antagonistów receptora sprzężonego z białkiem G mogą wpływać na ich aktywność farmakologiczną in vivo. aktywność farmakologiczną in vivo, wykorzystaliśmy ludzkie PASMC do scharakteryzowania hamującego i kinetykę hamowania receptorów macitentanu, ambrisentanu i bosentanu przy użyciu testów uwalniania wapnia i inozytolo-1-fosforanu (IP(1)). W testach uwalniania wapnia uwalniania wapnia macitentan, ambrisentan i bosentan były bardzo silnymi ERA z K(b) wynoszącymi odpowiednio 0,14 nM, 0,12 nM i 1,1 nM. Macitentan, ale nie ambrisentan i bosentan, wykazywały powolną pozorną kinetykę asocjacji receptora o czym świadczy zwiększona siła antagonistyczna po przedłużeniu czasu preinkubacji antagonisty. antagonisty. W eksperymentach z wypłukiwaniem związku macitentan wykazywał znacznie niższy współczynnik dysocjacji receptora i dłuższy okres półtrwania okres półtrwania (ROt(1/2)) w porównaniu z bosentanem i ambrisentanem (ROt(1/2): 17 minut w porównaniu do odpowiednio 70 sekund i 40 sekund). Ze względu na niższy szybkość dysocjacji macitentan zachowywał się jako niemożliwy do pokonania antagonista w testach uwalniania wapnia uwalnianiu wapnia i testach IP(1), i w przeciwieństwie do bosentanu i ambrisentanu blokował aktywację receptora endoteliny w szerokim zakresie stężeń endoteliny-1 (ET-1) stężeń. Jednak wydłużenie czasu stymulacji ET-1 powyżej ROt(1/2) uczyniło macitentan antagonistą możliwym do pokonania, ujawniając jego konkurencyjny tryb wiązania. Bosentan i ambrisentan zachowywały się jak przezwyciężalni antagoniści antagoniści niezależnie od czasu trwania testu i brakowało im działania hamującego aktywność przy wysokich stężeniach ET-1. Zatem macitentan jest konkurencyjnym ERA ze znacznie wolniejszą kinetyką dysocjacji receptora niż obecnie zatwierdzone ERA. Powolna dysocjacja powodowała niemożliwy do przezwyciężenia antagonizm w funkcjonalnych testach opartych na Testy oparte na PASMC i może to przyczynić się do zwiększonej aktywności farmakologicznej aktywności farmakologicznej macitentanu w patologiach zależnych od ET-1. --- Nadciśnienie płucne (PH) jest wyniszczającą chorobą o złym rokowaniu. Opcje terapeutyczne pozostają ograniczone pomimo wprowadzenia analogów prostacykliny analogów prostacykliny, antagonistów receptora endoteliny i inhibitorów fosfodiesterazy 5 w ciągu ostatnich 15 lat; interwencje te dotyczą głównie śródbłonka i dysfunkcji naczyniowej związanej z chorobą, ale po prostu opóźniają progresję choroby, a nie oferują wyleczenia. Podejmując próbę poprawy skuteczności, nowe podejścia koncentrują się na celowaniu w fenotyp fenotyp proproliferacyjny, który leży u podstaw przebudowy naczyń płucnych w płucach i przyczynia się do w płucach i przyczynia się do upośledzenia krążenia i niewydolności prawego serca. Wiele nowych celów zostało zbadanych i zweryfikowanych w zwierzęcych modelach PH, w tym modulację cyklaz guanylanowych, fosfodiesterazy, kinazy tyrozynowej kinaz, kinazy Rho, sygnalizacji białek morfogenetycznych kości, 5-HT, receptorów aktywatorów proliferatorów peroksysomów receptorów aktywatorów proliferatorów i kanałów jonowych. Ponadto istnieje nadzieja że kombinacje takich terapii, wykorzystujące i optymalizujące właściwości rozszerzające naczynia krwionośne i właściwości antyproliferacyjne, zapewnią dalszy, prawdopodobnie synergistyczny, zwiększenie skuteczności; terapie ukierunkowane na prawe serce mogą również przynieść dodatkowe korzyści. dodatkowe korzyści. Niniejszy przegląd podkreśla obecne opcje terapeutyczne, obiecujące nowe terapie i przedstawia uzasadnienie dla skojarzonego podejścia do leczenia choroby. w leczeniu tej choroby. --- Macitentan, zwany również Actelion-1 lub ACT-064992 [N-[5-(4-bromofenylo)-6-(2-(5-bromopirymidyn-2-yloksy)etoksy)-pirymidyn-4-ylo]-N'-propyloaminosulfonamid], jest nowym podwójnym antagonistą receptora ET(A)/ET(B) endoteliny (ET) zaprojektowanym dla tkanek. Wybór macitentanu opierał się na sile hamowania na obu receptorów ET i optymalizacji właściwości fizykochemicznych w celu osiągnięcia wysokiego powinowactwa do środowiska lipofilowego. In vivo, macitentan jest metabolizowany do głównego i farmakologicznie aktywny metabolit, ACT-132577. Macitentan i jego metabolit antagonizowały specyficzne wiązanie ET-1 na błonach komórek nadekspresja receptorów ET (A) i ET (B) i stępienie wapnia indukowanego ET-1 mobilizacja w różnych naturalnych liniach komórkowych, ze stałymi hamującymi w zakresie zakresie nanomolarnym. W testach funkcjonalnych macitentan i ACT-132577 hamowały skurcze indukowane ET-1 w izolowanej aorcie szczura z obnażonym śródbłonkiem (receptory ET (A) receptory) i skurcze indukowane sarafotoksyną S6c w izolowanej tchawicy szczura (receptory ET(B)). U szczurów z nadciśnieniem płucnym macitentan zapobiegał zarówno wzrostowi ciśnienia płucnego, jak i przerostowi prawej komory, a także znacznie poprawiał przeżywalność. znacznie poprawiał przeżywalność. U szczurów z cukrzycą przewlekłe podawanie macitentanu obniżało ciśnienie krwi i białkomocz oraz zapobiegało uszkodzeniom narządów (przerost naczyń nerkowych i uszkodzenie strukturalne). Podsumowując, macitentan, dzięki swoim właściwościom ukierunkowanym na tkankę i podwójnemu antagonizmowi receptorów ET chroni przed uszkodzeniem narządów końcowych w cukrzycy i poprawia przeżywalność u szczurów z nadciśnieniem płucnym. Ten profil sprawia, że macitentan jest nowym środkiem do leczenia zaburzeń sercowo-naczyniowych związanych z przewlekłą tkankową aktywacją układu ET aktywacją. --- Tętnicze nadciśnienie płucne (PAH) jest postępującą chorobą charakteryzującą się remodelingiem małych tętnic płucnych prowadzącym do zwiększonego płucnego oporu naczyniowego, niewydolności prawej komory serca i śmierci. Dostępne metody leczenia próbują przywrócić równowagę na trzech szlakach sygnalizacyjnych: prostacykliny prostacykliny, endoteliny (ET)-1 i tlenku azotu. Prostanoidy, takie jak epoprostenol lub treprostynil mają działanie rozszerzające naczynia krwionośne, antyproliferacyjne i immunomodulujące. działanie immunomodulujące i, pomimo niedogodności związanych z podawaniem, stanowią uznaną terapię ciężkich przypadków PAH. Ostatnio doustne agoniści receptora prostacykliny wykazały zachęcające wyniki. Wiele badań klinicznych badań klinicznych ukierunkowanych na szlak ET-1 zwężający naczynia krwionośne z antagonistami receptora antagonistami receptora, takimi jak bosentan i ambrisentan, wykazały dobre wyniki. pochodzący z macitentanu, najnowszego leku. Sildenafil i tadalafil, dwa inhibitory inhibitory fosfodiesterazy typu 5, wykazały poprawę zdolności wysiłkowych poprzez zwiększając poziom tlenku azotu. Riociguat, działając na ten sam szlak tlenku azotu tlenku azotu, jako aktywator cyklazy guanylowej, wykazał obiecujące wyniki w badaniach badaniach klinicznych i wkrótce będzie dostępny. Długo oczekiwane wyniki dla inhibitora kinazy tyrozynowej, imatynibu, jako terapii antyproliferacyjnej w PAH, okazały się rozczarowujące z powodu poważnych działań niepożądanych były rozczarowujące z powodu poważnych zdarzeń niepożądanych. Podsumowując, chociaż pozostaje chorobą o poważnych rokowaniach, ostatnie 20 lat przyniosło ogromny postęp w zakresie leczenia ogromny postęp w zakresie leczenia PAH z interesującymi możliwościami na przyszłość. na przyszłość. --- Macitentan jest opracowywany do leczenia tętniczego nadciśnienia płucnego (PAH). nadciśnienia płucnego (PAH). Pacjenci z PAH mogą cierpieć na choroby współistniejące, takie jak zaburzenia czynności nerek lub wątroby. Dwa prospektywne, jednoośrodkowe, otwarte badania oceniano farmakokinetykę macitentanu i jego metabolitów (farmakologicznie aktywny ACT-132577 i nieaktywny ACT-373898) u zdrowych oraz u osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (SRFI). Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 10 mg macitentanu parametry farmakokinetyczne, w tym pole pod krzywą od zera do nieskończoności. pod krzywą od zera do nieskończoności (AUC∞) uzyskano z profili stężenie-czas w osoczu. stężenia w osoczu. Ekspozycja na macitentan i ACT-132577 była mniejsza u osób z zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z osobami zdrowymi. wątroby w porównaniu z osobami zdrowymi, bez korelacji ze stopniem zaburzeń czynności wątroby. wątroby. Ekspozycja na ACT-373898 była niższa tylko u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. wątroby. Profile stężenia w osoczu w czasie dla macitentanu i ACT-132577 (aktywnego) były podobne u osób zdrowych i osób z SRFI. AUC∞ ACT-373898 (nieaktywnego) było 7,3-krotnie wyższe u osób z SRFI w porównaniu z osobami zdrowymi. osoby zdrowe. W żadnym z badań nie zgłoszono zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa. Na podstawie tych obserwacje, zmiany farmakokinetyczne macitentanu spowodowane zaburzeniami czynności wątroby lub nerek nerek nie są uważane za istotne klinicznie i nie jest konieczne dostosowanie dawki u tych pacjentów. nie jest konieczne dostosowanie dawki u tych pacjentów. --- Idiopatyczne zwłóknienie płuc jest postępującą, śmiertelną chorobą. To prospektywne, randomizowane, podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe, prowadzone w grupach równoległych, kontrolowane placebo badanie fazy II (NCT00903331) badano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania antagonisty receptora endoteliny antagonisty receptora endoteliny macitentanu w idiopatycznym zwłóknieniu płuc. Kwalifikujący się do badania były osoby dorosłe z idiopatycznym włóknieniem płuc trwającym <3 lata i histologiczny wzór zwykłego śródmiąższowego zapalenia płuc w chirurgicznej biopsji płuc. Głównym celem było wykazanie, że macitentan (10 mg raz na dobę) pozytywnie wpływał na wymuszoną pojemność życiową w porównaniu z placebo. Przy użyciu scentralizowanego 178 uczestników badania randomizowano (2:1) do grupy otrzymującej macitentan (n=119) lub placebo (n=59). Mediana zmiany wymuszonej pojemności życiowej od wartości wyjściowej do 12. miesiąca wynosiła -0,20 l w ramieniu macitentanu i -0,20 l w ramieniu placebo. Ogólnie rzecz biorąc, nie nie zaobserwowano różnic między terapiami w testach czynnościowych płuc ani w czasie do do pogorszenia choroby lub zgonu. Mediany ekspozycji na macitentan i placebo wynosiły odpowiednio odpowiednio 14,5 miesiąca i 15,0 miesięcy. Podwyższenie aminotransferazy alaninowej i/lub asparaginianowej aminotransferaz ponad trzykrotne przekroczenie górnej granicy normy wystąpiło u 3,4% osób leczonych macitentanem i 5,1% osób otrzymujących placebo. Podsumowując, cel pierwszorzędowy nie został osiągnięty. Długotrwała ekspozycja na macitentan była dobrze tolerowana z podobną, niską częstością występowania podwyższonych aminotransferaz wątrobowych w każdej z grup leczenia. w każdej grupie leczenia. --- W ciągu ostatnich 20 lat poczyniono ogromne postępy w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (PAH). tętniczego nadciśnienia płucnego (PAH). Dostępne terapie celują w jeden z trzech głównych szlaków: endoteliny (ET), tlenku azotu (NO) lub prostacykliny (PGI2). Dowody wskazują, że obecne leki, stosowane w monoterapii lub w różnych kombinacjach w różnych kombinacjach, mogą poprawić wydolność wysiłkową, objawy kliniczne, objawy kliniczne, hemodynamikę, a nawet przeżywalność w PAH. Niestety, choroba pozostaje nieuleczalna, a rokowania są nadal złe. Jednakże, istniejące i i nowe silne terapie antyproliferacyjne są badane, a nowe środki ukierunkowane na różne i/lub dodatkowe szlaki prawdopodobnie staną się dostępne dla klinicystów w niedalekiej przyszłości. klinicyści w najbliższej przyszłości. Obiecujący kandydaci obejmują antagonistów kinazy tyrozynowej antagoniści kinazy tyrozynowej (np. imatynib); rozpuszczalne stymulatory cyklazy guanylanowej (riociguat); doustny analog prostacykliny (selexipag); oraz antagonista receptora endoteliny (macititipag). antagonista receptora endoteliny (macitentan). Badania fazy II lub III albo zostały zakończone lub są w trakcie oceny bezpieczeństwa i skuteczności tych różnych terapii. terapii. --- Potencjalne metody leczenia raka jajnika, który stał się oporny na standardową chemioterapię chemioterapie obejmują modulatory przeżycia komórek nowotworowych, takie jak antagoniści receptora endoteliny antagonista receptora endoteliny (ETR). Zbadaliśmy skuteczność terapeutyczną podwójnego antagonisty antagonisty ETR, macitentanu, na ludzkich komórkach raka jajnika SKOV3ip1 i IGROV1, rosnących ortotopowo u nagich myszy. Myszy z ustaloną chorobą były leczone nośnikiem (kontrola), paklitakselem (cotygodniowe wstrzyknięcia dootrzewnowe), macitentan (codzienne podawanie doustne) lub kombinację paklitakselu i macitentanu. macitentanu. Leczenie paklitakselem zmniejszało masę guza i objętość wodobrzusza. wodobrzusza. Leczenie skojarzone macitentanem i paklitakselem zmniejszało częstość występowania nowotworów i częstość występowania nowotworów i dodatkowo zmniejszała masę guza i objętość wodobrzusza w porównaniu z samym paklitakselem. Sam macitentan sporadycznie zmniejszał masę guza, ale nie miał wpływu na częstość występowania guzów ani wodobrzusza. Analizy immunohistochemiczne wykazały, że leczenie macitentanem i macitentanem plus paklitakselem hamowało fosforylację ETR i hamowało szlaki przeżycia komórek nowotworowych poprzez zmniejszenie poziomów pVEGFR2, pAkt i pMAPK. Dawka macitentanu niezbędna do zahamowania fosforylacji korelowała z dawką wymaganą do zwiększenia skuteczności przeciwnowotworowej paklitakselu. Leczenie macitentanem zwiększało cytotoksyczność, w której pośredniczy paklitaksel, mierzoną stopniem apoptozy w komórkach nowotworowych i komórkach śródbłonka związanych z guzem. Łącznie, te wyniki pokazują, że podawanie macitentanu w połączeniu z paklitakselem zapobiega progresji raka jajnika w jamie otrzewnej nagich myszy częściowo poprzez hamowanie szlaków przeżycia zarówno komórek nowotworowych, jak i komórek śródbłonka związanych z nowotworem. komórek śródbłonka. --- Macitentan jest podwójnym antagonistą receptora endoteliny w badaniu fazy 3 w tętniczym nadciśnieniu płucnym. Zbadaliśmy wpływ cyklosporyny (Cs) i ryfampicyny na farmakokinetykę macitentanu i jego metabolitów ACT-132577 i ACT-373898 u zdrowych mężczyzn. Ponadto przeprowadzono badania in vitro w celu zbadania interakcji między macitentanem i jego aktywnym metabolitem aktywnym metabolitem ACT-132577 z ludzkimi polipeptydami transportującymi aniony organiczne (OATP). Badanie kliniczne (AC-055-111) przeprowadzono jako dwuczęściowe, jedno-sekwencyjne badanie krzyżowe. Dziesięciu uczestników w każdej części otrzymało wielokrotną dawkę macitentan, a następnie wielokrotne podawanie Cs (część A) lub ryfampiny (część B). W obecności Cs, pole powierzchni w stanie stacjonarnym pod profilami stężenia w osoczu w przedziale dawek (AUC(τ)) dla macitentanu i ACT-373898 zwiększyło się odpowiednio o 10% i 7%, a dla ACT-132577 zmniejszyło się o 3%. AUC(τ) macitentanu i ACT-373898 w stanie stacjonarnym w obecności ryfampicyny zmniejszyło się odpowiednio o 79% i 64%. zmniejszyły się odpowiednio o 79% i 64%. W przypadku ACT-132577 nie stwierdzono istotnej różnicy w AUC(τ) pomiędzy dwoma terapiami. Macytentan podawany jednocześnie z Cs lub ryfampiną był dobrze tolerowany. Uzupełniające badania in vitro nie wykazały znaczących różnic w szybkości wychwytu macitentanu i ACT-132577 między komórkami typu dzikiego i komórkami z nadekspresją OATP w badanym zakresie stężeń. badanym zakresie stężeń. Jednoczesne leczenie Cs nie miało żadnego klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na macitentan. klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na macitentan lub jego metabolity w stanie stacjonarnym. Jednoczesne leczenie ryfampiną znacząco zmniejszało ekspozycję na macitentan i jego metabolit. macitentan i jego metabolit ACT-373898 w stanie stacjonarnym, ale nie wpływało na na aktywny metabolit ACT-132577 w stopniu istotnym klinicznie. --- W tym badaniu z wielokrotnym zwiększaniem dawki badano bezpieczeństwo, tolerancję, farmakokinetykę i farmakodynamikę macitentanu, nowego antagonisty receptora endoteliny antagonistą receptora endoteliny (ERA) z trwałym wiązaniem receptora i zwiększoną penetracją tkanek właściwości penetracji tkanek w porównaniu z innymi ERA. Zdrowi mężczyźni (n = 32) otrzymywali raz dziennie doustne dawki raz dziennie doustne dawki macitentanu (1-30 mg) lub placebo przez 10 dni. Podawanie macitentanu było bezpieczne i dobrze tolerowane. Macytentan nie miał wpływu na sole żółciowe, co sugeruje poprawę profilu bezpieczeństwa wątroby. Farmakokinetyka farmakokinetyka wielokrotnych dawek macitentanu była proporcjonalna do dawki i charakteryzowała się charakteryzowały się medianą tmax i pozornym okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącymi od 6,0 do 8,5 i 14,3 do 18,5 godzin, odpowiednio dla różnych dawek i minimalnej kumulacji. minimalną kumulacją. ACT-132577, metabolit o mniejszej sile działania niż macitentan, miał okres półtrwania około 48 godzin i kumulował się około 8,5-krotnie. 8,5-krotnie. W porównaniu z placebo, podawanie macitentanu powodowało zależne od dawki zwiększenie stężenia ET-1 w osoczu z maksymalnym efektem osiąganym przy dawce 10 mg. A niewielki zależny od dawki wzrost stosunku wydalania z moczem 6β-hydroksykortyzolu/kortyzolu. kortyzolu w moczu, chociaż nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic między terapiami, w tym statystycznie istotnych różnic między terapiami, w tym placebo. Wpływ macytentanu na enzym cytochromu P450 3A4 powinien być dalej oceniany w dedykowanych badaniach. Wyniki Obecne wyniki wspierają badanie macitentanu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego. tętniczego nadciśnienia płucnego i patologii zależnych od ET-1. --- Macitentan (ACT-064992), opracowywany przez Actelion Ltd we współpracy z japońskim licencjobiorcą Nippon Shinyaku Co. japońskim licencjobiorcą Nippon Shinyaku Co Ltd, jest doustnie aktywnym, niepeptydowym podwójnym antagonistą receptora antagonistą receptorów endoteliny (ET)(A) i ET(B) do potencjalnego leczenia idiopatycznego włóknienia płuc (IPF) i tętniczego nadciśnienia płucnego (PAH). Dowody naukowe sugerują, że układ ET może odgrywać ważną rolę w patobiologii patobiologii kilku chorób układu sercowo-naczyniowego. Główny postęp terapeutyczny w leczeniu pacjentów z PAH i IPF była farmakologiczna kontrola aktywowanego układu ET za pomocą aktywowanego układu ET za pomocą antagonistów receptora ET. Macitentan, ze względu na jego zdolność do celowania w tkanki i blokowania zarówno receptorów ET(A), jak i ET(B) receptory, pojawia się jako nowy środek do leczenia zaburzeń sercowo-naczyniowych związanych z przewlekłą aktywacją tkankowego układu ET. Badania kliniczne fazy I i II wykazały, że macitentan zwiększa poziom ET-1 w osoczu, wykazuje zależny od dawki ET-1, wykazuje farmakokinetykę zależną od dawki i był dobrze tolerowany u zdrowych ochotników i pacjentów. u zdrowych ochotników i pacjentów. W momencie publikacji, badanie fazy II u pacjentów z IPF i badanie fazy III u pacjentów z PAH były w toku. Oczekuje się, że Oczekuje się, że wyniki tych badań potwierdzą bezpieczeństwo i skuteczność macitentanu. skuteczność macitentanu. --- WPROWADZENIE: Macitentan jest nowym podwójnym antagonistą receptora endoteliny (ERA) wykazującym trwałe zajęcie receptora. Badania in vitro i in vivo na zwierzętach wykazały jego siłę w antagonizowaniu zaburzeń wywołanych przez endotelinę. Duże badanie zachorowalności/śmiertelności u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (PAH) przyjmujących macitentan zostało niedawno zakończone. OBSZARY OBJĘTE OCENĄ: W niniejszej ocenie leku dokonano przeglądu skuteczności, bezpieczeństwa i farmakologii klinicznej bezpieczeństwa i farmakologii klinicznej macitentanu w leczeniu PAH. OPINIA EKSPERTA: Duże badanie III fazy (SERAPHIN) testowało macitentan u ponad 700 pacjentów z PAH i dostarczyło ponad 700 pacjentów z PAH i dostarczyło unikalnych danych dotyczących długoterminowych wyników dla tego ERA, niedostępnych dla innych przedstawicieli tej klasy. Wpływ na złożoną klinicznie istotny punkt końcowy zachorowalności/śmiertelności był wysoce znaczący przy dawce 10 mg/dobę. mg/dobę. Profil bezpieczeństwa macitentanu wydaje się być lepszy pod względem w odniesieniu do bezpieczeństwa wątrobowego i obrzęku/zatrzymania płynów niż, odpowiednio, bosentan i ambrisentan. i ambrisentanu i jest podobny, jeśli wziąć pod uwagę spadek stężenia hemoglobiny. stężenia hemoglobiny. Lek ma niską skłonność do interakcji lek-lek interakcji i ma jeden krążący farmakologicznie aktywny metabolit. Farmakokinetyka farmakokinetyki macitentanu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby nie wymaga nie wymaga dostosowania dawki. Ze względu na swoje właściwości macitentan jest ważnym dodatkiem do arsenału terapeutycznego w długotrwałym leczeniu PAH. PAH. Jego potencjalne zastosowanie w innych zaburzeniach jest przedmiotem badań. --- Wychodząc od struktury bozentanu (1), rozpoczęliśmy program chemii medycznej program chemii medycznej mający na celu identyfikację nowych silnych podwójnych antagonistów receptora endoteliny o wysokiej skuteczności doustnej. Doprowadziło to do odkrycia nowej serii alkilosulfamidów podstawionych pirymidynami. Wśród nich związek 17 (macitentan, ACT-064992) okazał się szczególnie interesujący, ponieważ jest to silnym inhibitorem ET(A) ze znacznym powinowactwem do receptora ET(B) i wykazuje doskonałe właściwości farmakokinetyczne i wysoką skuteczność in vivo w nadciśnieniowych szczurach wrażliwych na sól Dahla. Związek 17 pomyślnie ukończył długoterminowe badanie kliniczne III fazy dotyczące tętniczego nadciśnienia płucnego. --- W leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego stosuje się antagonistów receptora endoteliny i inhibitory fosfodiesterazy typu 5. w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego. Przetestowaliśmy hipotezę, że selektywny antagonista receptora endoteliny typu A (ambrisentan) i inhibitor fosfodiesterazy typu 5 inhibitor fosfodiesterazy typu 5 (tadalafil) mogą działać synergistycznie w celu rozluźnienia zwężone przez endotelinę tętnice płucne. Szczurze izolowane wewnątrzpłucne pierścienie tętnicze pierścienie skurczone za pomocą 8 nmol / L endoteliny-1 zostały rozluźnione przez 10 nmol / L ambrisentan i 30 nmol/l tadalafilu odpowiednio o 26±3% i 21±1%, podczas gdy oba leki w połączeniu działały synergistycznie w celu rozluźnienia pierścieni tętniczych o 83±6%. Nieselektywni antagoniści receptorów endoteliny typu A i B, bosentan (100 nmol / L) i macitentan (30 nmol / L) same rozluźniły pierścienie skurczone przez endotelinę odpowiednio o 30±5% i 24±3%. Kombinacje 30 nmol/L tadalafilu z 100 nmol / L bosentan lub 30 nmol / L macitentan rozluźnił pierścienie skurczone endoteliną odpowiednio o 53 ± 5% lub 46 ± 7%; wartości te są podobne do obliczonych sum poszczególnych efektów tych związków. Denudacja śródbłonka z pierścieni tętnic płucnych pierścieni tętnic płucnych znosiła odpowiedź rozszerzającą naczynia krwionośne na 30 nmol/L tadalafil i synergistyczne działanie wazorelaksacyjne tadalafilu z ambrisentanem. W obecności 1 μmol/L BQ-788, selektywnego antagonisty receptora endoteliny typu B antagonisty endoteliny typu B, działanie wazorelaksacyjne 10 nmol/L ambrisentanu i 30 nmol/L tadalafilu były addytywne, ale nie synergistyczne. Dane te można interpretować jako sugerują, że ambrisentan i tadalafil synergistycznie hamują indukowane endoteliną-1 zwężenie tętnic wewnątrzpłucnych szczura i że receptory endoteliny typu B w śródbłonku są niezbędne, aby umożliwić synergistyczne działanie wazorelaksacyjne efekt wazorelaksacyjny kombinacji leków. --- Macitentan (Opsumit®) jest nowym podwójnym antagonistą receptora endoteliny (ERA) o właściwościach trwałego wiązania receptora właściwościach trwałego wiązania z receptorem, opracowanym przez Actelion Pharmaceuticals Ltd. W październiku 2013 r. doustny macitentan w dawce 10 mg raz na dobę otrzymał pierwszą globalną w Stanach Zjednoczonych, a następnie w Kanadzie, w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (PA). nadciśnienia płucnego (PAH). Lek otrzymał również pozytywną opinię w Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi do leczenia nadciśnienia płucnego (PAH). Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego i jest poddawany przeglądowi regulacyjnemu w kilku innych krajach dla tego samego wskazania. wskazania. Endotelina (ET)-1 wpływa na zmiany patologiczne poprzez dwa podtypy receptora ET (ETA i ETB), z którymi wiąże się z wysokim powinowactwem. ET-1 jest zaangażowany w kilka form chorób naczyniowych, co czyni go ważnym celem dla leczenia chorób naczyń płucnych, takich jak PAH. Rozwój kliniczny jest dla innych wskazań, w tym zespołu Eisenmengera, niedokrwiennych niedokrwienne, owrzodzenia cyfrowe wtórne do twardziny układowej i glejaka. Macitentan był również również w idiopatycznym zwłóknieniu płuc; jednakże badanie fazy 2 nie nie osiągnęło pierwotnego punktu końcowego i dalsze badania w tym wskazaniu zostały przerwane. przerwane. Macitentan został opracowany poprzez modyfikację struktury bozentanu w w poszukiwaniu optymalnego podwójnego ERA o lepszej skuteczności i tolerancji w porównaniu z innymi ERA. Niniejszy artykuł podsumowuje kamienie milowe w rozwoju rozwoju macitentanu prowadzące do tego pierwszego zatwierdzenia dla PAH. --- Macitentan jest ukierunkowanym na tkanki, podwójnym antagonistą receptora endoteliny, obecnie w fazie 3 badań nad tętniczym nadciśnieniem płucnym. W niniejszym badaniu dyspozycja i metabolizm macitentanu zostały zbadane po podaniu pojedynczej doustnej dawki 10 mg (14) C-makitentanu sześciu zdrowym mężczyznom. zdrowych mężczyzn. Całkowita radioaktywność w matrycach została określona przy użyciu liczenia scyntylacyjnego. scyntylacji cieczy. Proponowana struktura metabolitów została oparta na charakterystyce spektrometrii mas spektrometrii mas i, jeśli była dostępna, potwierdzona przez porównanie ze związkami referencyjnymi. związkami referencyjnymi. Średni (± SD) łączny odzysk radioaktywności z kału i moczu kału i moczu wynosił 73,6% (± 6,2%) podanej dawki radioaktywnej, z 49,7% (± 3,9%) skumulowanego odzysku z moczu i 23,9% (± 4,8%) z kału. W osoczu, oprócz macierzystego macitentanu, ACT-132577, farmakologicznie aktywny metabolit aktywnego farmakologicznie metabolitu powstałego w wyniku oksydacyjnej depropylacji oraz metabolitu kwasu karboksylowego karboksylowego ACT-373898. W moczu zidentyfikowano cztery jednostki, z produktem hydrolizy ACT-373898 jako najbardziej rozpowszechnionym. W kale, zidentyfikowano pięć jednostek, z produktem hydrolizy macitentanu i ACT-132577. Stężenia całkowitej radioaktywności w całkowitej radioaktywności we krwi pełnej były niższe w porównaniu z osoczem, co wskazuje, że macitentan i i jego metabolity słabo wiążą się lub przenikają do erytrocytów. --- Macitentan jest nowym nieselektywnym antagonistą receptora endoteliny-1, opracowywanym w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego. Informacje na temat możliwości wpływu macitentanu na farmakokinetykę jednocześnie podawanych leków poprzez hamowanie lub indukcję przez hamowanie lub indukcję enzymów metabolizujących leki lub transporterów leków są skąpe. transporterów leków są skąpe. Dlatego też zbadaliśmy potencjał macitentanu do hamowania i indukowania krytycznych celów metabolizmu leków i dystrybucji leków (transporterów) in vitro. Indukcję określono ilościowo na poziomie mRNA metodą RT-PCR w czasie rzeczywistym w komórkach LS180. RT-PCR w komórkach LS180 i wykazała, że macitentan znacząco indukował ekspresję mRNA ekspresję mRNA cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), glikoproteiny P (P-gp, ABCB1), nośnika anionów organicznych nośnik anionów organicznych 1B1 (SLCO1B1) i urydynodifosforan-glukuronozylotransferaza 1A3 (UGT1A9). Za pomocą testu Nasze badanie wykazało, że macitentan jest silnym aktywatorem receptora pregnanu X (PXR). Hamowanie transporterów leków oceniano przy użyciu linie komórkowe z nadekspresją transporterów i fluorescencyjne specyficzne substraty odpowiednich transporterów i wykazano, że macitentan jest inhibitorem P-gp, białka oporności na raka piersi (BCRP), SLCO1B1 i SLCO1B3. Przy użyciu komercyjnych zestawów wykazano, że macitentan jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i CYP2C19. Podsumowując, nasze dane zapewniają kompleksową analizę interakcji macitentanu z enzymami metabolizującymi i transportującymi leki in vitro. enzymami metabolizującymi i transportującymi leki in vitro. Chociaż macitentan ma podobną lub wyższą siłę działania w zakresie indukcję i hamowanie enzymów metabolizujących leki i transporterów niż bozentan, jego niskie stężenie w osoczu i minimalna akumulacja w wątrobie sugerują, że będzie on znacznie mniej podatny na interakcje lek-lek niż bozentan.
Które receptory są celem leku Macitentan?
Receptor endoteliny A i receptor endoteliny B są celem leku Macitentan. Macitentan jest silnym, aktywnym doustnie, niepeptydowym podwójnym antagonistą receptorów endoteliny A i B, zatwierdzonym do leczenia tętniczego nadciśnienia płucnego.