Gruczolaki przysadki wykazują szeroki zakres zachowań. Przewidywanie agresywnego lub złośliwego zachowania w gruczolakach przysadki pozostaje wyzwaniem; jednak użyteczność biomarkerów szybko ewoluuje. W niniejszym przeglądzie omawiamy potencjalne biomarkery związane z agresywnym zachowaniem gruczolaków przysadki. gruczolaków przysadki. Podczas gdy szczegółowe podtypowanie histologiczne pozostaje najlepszym niezależnym niezależnym predyktorem agresywnego zachowania w większości przypadków, dowody sugerują, że dodatkowe analizy że dodatkowe analizy FGFR4, MMP, PTTG, Ki-67, p53 i delecji w chromosomie 11 mogą przyczynić się do podjęcia decyzji o leczeniu gruczolaków przysadki. w chromosomie 11 mogą przyczynić się do podjęcia decyzji dotyczących leczenia agresywnych gruczolaków przysadki. gruczolaków przysadki. --- Macierz zewnątrzkomórkowa to trójwymiarowa sieć białek, glikozaminoglikanów i innych makrocząsteczek. Pełni ona funkcję wsparcia strukturalnego funkcję, a także odgrywa rolę w adhezji komórek, migracji, proliferacji, różnicowanie i przeżycie. Macierz zewnątrzkomórkowa przekazuje sygnały poprzez receptory błonowe zwane integrynami. receptory błonowe zwane integrynami i odgrywa ważną rolę w przysadce mózgowej fizjologii przysadki i nowotworzeniu. Istnieje zróżnicowana ekspresja składników macierzy zewnątrzkomórkowej i integryn podczas rozwoju przysadki mózgowej w zarodku i podczas nowotworzenia u dorosłych. Różne składniki macierzy zewnątrzkomórkowej Składniki macierzy zewnątrzkomórkowej regulują adrenokortykotropinę na poziomie transkrypcji genu proopiomelanokortyny. Macierz zewnątrzkomórkowa kontroluje również proliferację komórek nowotworowych wydzielających adrenokortykotropinę. Z drugiej strony laminina reguluje produkcję prolaktyny. Laminina ma dynamiczny dynamiczny wzór ekspresji podczas rozwoju prolactinoma z niższymi poziomami we wczesnej hiperplazji przysadki i silną redukcją w pełni rozwiniętych prolaktynoma. W związku z tym ekspresja składników macierzy zewnątrzkomórkowej odgrywa rolę w guza przysadki. Z drugiej strony, przebudowa macierzy zewnątrzkomórkowej macierzy zewnątrzkomórkowej wpływa na proliferację komórek przysadki. Aktywność metaloproteinazy macierzy jest bardzo wysoka we wszystkich typach ludzkich gruczolaków przysadki. Metaloproteinaza macierzy wydzielana przez komórki przysadki może uwalniać czynniki wzrostu z macierzy zewnątrzkomórkowej. które z kolei kontrolują proliferację komórek przysadki i wydzielanie hormonów. wydzielanie hormonów. Podsumowując, zróżnicowana ekspresja składników macierzy zewnątrzkomórkowej, integryn i metaloproteinaz macierzy składników macierzy zewnątrzkomórkowej, integryn i metaloproteinazy macierzy przyczynia się do kontroli produkcji hormonów przysadkowych i proliferacji komórek podczas nowotworzenia. --- CEL: Metaloproteinazy macierzy (MMP) 2 i 9 są ważne dla rozpadu tkanek w procesie inwazji guza. w procesie inwazji guza. Celem tego badania jest ocena związku między ekspresją MMP-2, MMP-9, MIB-1 LI a inwazją zatoki jamistej a inwazją zatoki jamistej w gruczolakach przysadki. METODY: Zbadano próbki tkanek od 54 pacjentów z gruczolakami przysadki. Ekspresję MMP-2, MMP-9 i wskaźnika znakowania MIB-1 (LI) oceniano metodą immunohistochemiczną. metodą immunohistochemiczną. W szesnastu przypadkach ekspresję MMP-2 i MMP-9 mRNA zbadano również metodą RT-PCR. WYNIKI: Trzydziestu czterech pacjentów było kobietami, a 20 mężczyznami, ze średnią wieku wynoszącą 49,9 lat (zakres 18-76 lat). Było 12 przypadków z inwazją zatoki jamistej a 42 przypadki były nieinwazyjne. Wynik MMP-2 i MMP-9 w przypadku inwazyjnym (3,9 +/- 0,5,4,1 +/- 0,4) były znacząco wyższe niż w przypadku inwazyjnym (2,3 +/- 0,2; p < 0,01; 2,6 +/- 0,2; p < 0,01) bez inwazji. MIB-1 LI w tym badaniu nie wykazywał istotnej różnicy między inwazyjnymi i nieinwazyjnymi gruczolakami przysadki. gruczolakami przysadki. Odsetek MMP-2 mRNA/beta-aktyna mRNA i MMP-9 mRNA/beta-aktyna mRNA były również znacząco wyższe w inwazyjnych gruczolakach przysadki inwazyjnych gruczolakach przysadki (68,2 +/- 15,3%; 59,7 +/- 12,5%) niż nieinwazyjnych gruczolakach przysadki przysadki (21,8 +/- 8,2%, p < 0,05; 33,3 +/- 5,4%, p < 0,05). WNIOSKI: Nasze badanie sugeruje, że ekspresja MMP-2 i MMP-9 może mieć wartość w ocenie inwazyjnych gruczolaków przysadki oraz proliferacji i inwazji gruczolaków przysadki. inwazji gruczolaków przysadki może mieć inny mechanizm. --- Rozwój indukowanego estrogenem prolaktynoma przysadki u szczurów Fischer 344 (F344) jest związany ze zwiększoną neowaskularyzacją. W oparciu o znaczenie metaloproteinaz macierzy (MMP) dla wzrostu guza i angiogenezy, zbadaliśmy badaliśmy wpływ batimastatu (BB-94), syntetycznego inhibitora MMP (MMPI) na progresję gruczolaka przysadki wydzielającego prolaktynę u szczurów. Guzy przysadki guzy indukowano u samców szczurów F344 przez s.c. implantację rurek Silastic zawierających dietylostilbestrol (DES). Skutki przewlekłego leczenia BB-94 (30 mg / kg m.c.) na masę przysadki, proliferację komórek, apoptozę i naczynia krwionośne oceniano gęstość naczyń. Stwierdziliśmy, że przewlekłe leczenie batimastatem spowodowało znaczące zmniejszenie masy przysadki mózgowej. Stwierdzono, że batimastat stwierdzono, że zmniejsza proliferację komórek ocenianą na podstawie liczby PCNA-dodatnich wybarwionych jąder komórkowych. W badaniu zaobserwowano znaczny wzrost wskaźnika apoptotycznego w przysadce mózgowej. przysadki zaobserwowano w badanej grupie. Ponadto gęstość mikronaczyń zidentyfikowanych przez CD31 była zmniejszona w grupie leczonej BB-94. Wyniki naszego badania dostarczają dowodów na hamujący wpływ batimastatu, syntetycznego MMPI na wzrost i angiogenezę w eksperymentalnym modelu ludzkiego prolaktynoma. prolactinoma. Zdolność BB-94 do hamowania wzrostu guza przysadki mózgowej sugeruje możliwe zastosowanie MMPI w leczeniu gruczolaków przysadki mózgowej. gruczolaków przysadki. --- TŁO I CEL: Zwykle gruczolaki przysadki są histologicznie łagodne i rosną powoli. rosną powoli, ale część z nich staje się lokalnie agresywna i przekształca się w inwazyjne gruczolaki przysadki. rozwija się w inwazyjne gruczolaki przysadki. Przyczyny tych różnic w zachowaniu są słabo poznane. Gruczolaki przysadki obfitują w naczynia krwionośne. naczyń krwionośnych. Angiogeneza i inwazja guza wymagają degradacji składników macierzy zewnątrzkomórkowej, aby umożliwić migrację komórek. składników macierzy zewnątrzkomórkowej, aby umożliwić migrację komórek. Macierz metaloproteinazy macierzy (MMP) i ich naturalne inhibitory - tkankowe inhibitory (TIMP) mogą odgrywać kluczową rolę w tych procesach. Mechanizm agresywny mechanizm gruczolaków przysadki badano poprzez badanie ekspresji MMP-9, MMP-2, TIMP-1 i TIMP-2 zarówno w inwazyjnych, jak i nieinwazyjnych gruczolakach. inwazyjnych i nieinwazyjnych. METODY: Sześćdziesiąt jeden chirurgicznie usuniętych gruczolaków przysadki (czterdzieści dziewięć przypadków inwazyjnych i dwanaście gruczolaków nieinwazyjnych). Barwienie immunohistochemiczne (metoda SP) zastosowano do wykrycia ekspresji MMP-9, MMP-2, TIMP-1 i TIMP-2 w dwóch grupach. Wyniki potraktowano metodą półilościową i przeanalizowano za pomocą nieparametrycznego testu sumy rang. WYNIKI: Barwienie immunohistochemiczne komórek nowotworowych dla MMP-9, TIMP-1, MMP-2, i TIMP-2 odnotowano 95,9% (47/49), 57,1% (28/49), 75,5% (37/49) i 89,8% (44/49) w inwazyjnych gruczolakach oraz 100% (12/12), 91,7% (11/12), 66,7% (8/12) i odpowiednio 91,7% (11/12) w gruczolakach nieinwazyjnych. Guzy inwazyjne wykazywały znacznie mniej ekspresji TIMP-1 i TIMP-2 (P < 0,05). Nie było istotnej różnicy dla MMP-9 lub MMP-2 między grupami inwazyjnymi i nieinwazyjnymi (P > 0,05). grupami (P > 0,05). WNIOSKI: TIMP-1 i TIMP-2 mogą odgrywać kluczową rolę w inwazyjnych gruczolakach przysadki gruczolaków przysadki w zachowaniu biologicznym. --- Badano degradację i przebudowę macierzy zewnątrzkomórkowej, z głównym naciskiem na równowagę między metaloproteinazami macierzy (MMP) i tkankowym inhibitorem metaloproteinaz (TIMP). Ostatnie doniesienia ujawniają obecność nowej glikoproteiny zakotwiczonej w błonie komórkowej, hamującej MMP oznaczonej jako "białko bogate w cysteinę indukujące rewersję z motywami Kazal" (RECK). Naszym głównym celem w tym badaniu było wyjaśnienie roli RECK w inwazji komórek gruczolaków przysadki i jej udziału w transdukcji sygnału. Funkcja RECK w inwazji komórek została zbadana poprzez porównanie danych uzyskanych z transfekcji klonu RECK pełnej długości i wyciszania genu za pomocą RECK ukierunkowanego na mRNA siRNA. Ekspresję RECK potwierdzono za pomocą RT-PCR w czasie rzeczywistym i Western blotting. Poziomy metaloproteinaz macierzy (MMP-2 i -9) i TIMP-1 zostały mierzono odpowiednio za pomocą zymografii i odwrotnej zymografii. Inwazja komórek została zbadano za pomocą testu inwazji 3-D. Kaskadę sygnału zbadano za pomocą analizy mikromacierzy cDNA analizę mikromacierzy. Zgodnie z oczekiwaniami, ekspresja RECK była podwyższona po transfekcji cDNA i zmniejszona przy użyciu siRNA. Zaobserwowaliśmy wzrost ekspresji MMP-2 i -9 i w konsekwencji inwazję komórek 3-D w komórkach z niedostateczną ekspresją RECK. Jednak RECK nie miało wpływu na ekspresję TIMP. Analiza za pomocą mikromacierzy cDNA ujawniła, że RECK dodatkowo reguluje w górę receptor hormonu uwalniającego hormon wzrostu (GHRHR) i latrofilinę 2 na poziomie transkrypcyjnym. Nasze odkrycia łącznie sugerują, że RECK reguluje szlak sygnalizacji komórkowej, odgrywając kluczową rolę neuroendokrynologiczną w linii komórkowej gruczolaka przysadki. --- Metaloproteinazy macierzy (MMP) to rodzina endopeptydaz zawierających cynk. endopeptydaz, które są zdolne do degradacji macierzy zewnątrzkomórkowej i umożliwiają angiogenezę i inwazję guza. Zdecydowana większość guzów przysadki jest łagodna i nie daje przerzutów do odległych miejsc, chociaż mogą one atakować lokalnie. Celem tego badania było określenie, czy ekspresja kolagenazy kolagenazy MMP-9 może odgrywać rolę w umożliwieniu angiogenezy i inwazji przez różne typy guzów przysadki. Ekspresja MMP-9 w guzie została zbadana przy użyciu przeciwciała monoklonalnego na serii dobrze scharakteryzowanych, zatopionych w parafinie skrawkach guzów przysadki. Inwazyjne makroprolaktynoma (n = 11) były znacznie częściej wyrażały MMP-9 niż nieinwazyjne makroprolaktynoma (n = 8) (P = 0,003). Inwazyjne makroprolaktynoma wykazywały większą gęstość barwienia MMP-9 niż guzy nieinwazyjne (P < 0,05). Ekspresja MMP-9 nie różniła się między guzami nieinwazyjnymi a prawidłową przysadką mózgową lub między różnymi wielkości prolaktynoma. Ekspresja MMP-9 była związana z agresywnym zachowaniem guza. Była wyższa w inwazyjnych makroprolaktynoma (P = 0,003) w porównaniu z nieinwazyjnymi makroprolaktynoma lub prawidłową przednią przysadką mózgową. Ponadto Ponadto, chociaż nie było różnicy w tym, czy MMP-9 był obecny, czy nie gdy niefunkcjonujące gruczolaki, które nawróciły, zostały porównane z tymi, które nie nie, próbki nawracającego guza przy drugiej prezentacji były bardziej podatne na częściej wyrażały MMP-9 (P = 0,01). Nowotwory przysadki mózgowej były istotnie częściej dodatnie pod względem MMP-9 w porównaniu z prawidłową przednią przysadką mózgową (P = 0,05), ale nie było różnicy w porównaniu z gruczolakami inwazyjnymi. Angiogeneza oceniana przez gęstość naczyń krwionośnych była związana z ekspresją MMP-9 (P < 0,05). Podsumowując, wykazaliśmy wykazaliśmy obecność ekspresji MMP-9 w niektórych inwazyjnych i nawracających gruczolakach przysadki i nawracających gruczolakach przysadki, a także w większości raków przysadki. Mechanizmy, dzięki którym ekspresja MMP-9 wpływa na nawrotowość i inwazyjność guza, a jej związek z angiogenezą związek z angiogenezą, pozostaje do wyjaśnienia. Jednakże, te obserwacje sugerują jednak, że przyszłą potencjalną strategią terapeutyczną dla niektórych guzów przysadki może być podawanie syntetycznego inhibitora MMP-9. --- Oprócz trawienia macierzy zewnątrzkomórkowej podczas inwazji guza i przerzutów przerzutów, ostatnio zaproponowano nowe funkcje dla metaloproteinaz macierzy (MMP) zostały zaproponowane. Badaliśmy ekspresję i funkcję tych enzymów w komórkach przysadki mózgowej. komórkach przysadki mózgowej. Zaobserwowaliśmy aktywność MMP-2 i MMP-9 wraz z ekspresją ekspresją MMP typu błonowego i tkankowego inhibitora metaloproteinazy-1 we wszystkich typach ludzkich gruczolaków przysadki. Stwierdziliśmy zaskakująco wysoki poziom aktywności MMP i niski poziom tkankowego inhibitora metaloproteinaz, co wskazuje na wysoki poziom aktywności degradującej macierz zewnątrzkomórkową w gruczolakach przysadki. Aby zbadać funkcję aktywności metaloproteinazy w komórkach przysadki, użyliśmy syntetyczny inhibitor MMP batimastat. Badania te wykazały, że MMP wydzielane przez komórki przysadki mogą uwalniać czynniki wzrostu zakotwiczone w macierzy zewnątrzkomórkowej. macierzy zewnątrzkomórkowej, które z kolei kontrolują proliferację komórek przysadki i wydzielanie hormonów. wydzielanie hormonów. Wyniki te definiują nowy dodatkowy mechanizm kontroli wydzielania hormonów przysadki i wskazują nowe potencjalne cele terapeutyczne dla gruczolaków przysadki. cele terapeutyczne dla gruczolaków przysadki. --- Dane dotyczące inwazyjności gruczolaków przysadki zostały skorelowane z ekspresją metaloproteinaz macierzy (np. ekspresją metaloproteinaz macierzy (np. MMP-9). Proteazy serynowe nie zostały nie zostały jeszcze zbadane w ludzkich gruczolakach przysadki. W tym badaniu, zatopiony w parafinie materiał z 84 ludzkich gruczolaków przysadki (akromegalia n=18, Cushinga n=21, prolactinoma n=18, gruczolaka wydzielającego hormon tyreotropowy gruczolak n=1, gruczolak niewydzielający n=26) i 9 nienowotworowych przednich płatów przysadki (uzyskanych od pacjentów z rakiem prostaty) analizowano immunohistochemicznie pod kątem ekspresji przeanalizowano pod kątem ekspresji MMP-2, MMP-9, tkankowego inhibitora metaloproteinaz-2 (TIMP-2), aktywatora plazminogenu typu urokinazy (uPA), receptora uPA receptor (uPAR), tkankowy aktywator plazminogenu (tPA), inhibitor plazminogenu inhibitor-1 (PAI-1) i interleukinę-6 (IL-6). Inwazja zatoki jamistej została określono na podstawie oceny przedoperacyjnego rezonansu magnetycznego i śródoperacyjnej (inwazyjna n=50, nieinwazyjna n=34). W gruczolakach przysadki W gruczolakach przysadki reakcje były dodatnie (ekspresja rozproszona) na MMP-2 (74% przypadków), MMP-9 (49%), TIMP-2 (88%), uPA (89%), uPAR (90%), tPA (69%) i PAI-1 (87%). A słabą ekspresję IL-6 stwierdzono w 12% gruczolaków. Wszystkie reakcje były dodatnie (ekspresja ogniskowa) w każdej próbce tkanki płata przedniego, z wyjątkiem uPA (ujemny w 3 z 9 przypadków) i IL-6 (słabo dodatni w 5 z 8 przypadków). przypadków). Gruczolaki wykazywały znacznie większą ekspresję uPA niż tkanka przedniego płata płata przedniego (Chi-kwadrat P<0,05). Gruczolaki niewydzielające wykazywały silniejszą tendencję w kierunku nadekspresji uPA w guzach inwazyjnych w porównaniu z nieinwazyjnymi gruczolakami gruczolaków (Chi-kwadrat P=0,053). Nie stwierdziliśmy korelacji ekspresji MMP-9 i inwazji guza. inwazją guza. TIMP-2 ulegał nadekspresji w nieinwazyjnych w porównaniu do inwazyjnych gruczolaków (Chi-kwadrat P<0,05). Wzajemne powiązania między MMP i proteinazami serynowymi proteinazy w gruczolakach przysadki pozostaje do wyjaśnienia. Z naszych danych wynika, że korelacja między IL-6 a aktywacją MMP-9 nie może być udowodniona. System System uPA może jednak odgrywać rolę w inwazji opony twardej gruczolaków przysadki. --- Przedoperacyjna diagnostyka inwazji zatoki jamistej pozostaje trudna i kontrowersyjna. i kontrowersyjna, a obecnie nie ma wiarygodnych histologicznych lub molekularnych markerów molekularnych, które przewidywałyby zachowanie guza przysadki i odpowiedź na leczenie. My oceniliśmy 45 pacjentów z gruczolakiem przysadki. Wyniki wykazały, że MRI w celu wskazania inwazji zatoki jamistej w tym prospektywnym badaniu wyniosła 60%, swoistość 85%, dodatnia wartość predykcyjna 83,33%, ujemna wartość predykcyjna 62,96%. wartość predykcyjna 62,96%. Czterdzieści pięć próbek gruczolaków przysadki zostało przeanalizowano pod kątem ekspresji F8, VEGF, Ki-67, c-myc, bcl-2, nm23 i MMP-9 przy użyciu barwienia immunoperoksydazą. MVD oceniano przy użyciu antygenu związanego z F8. Wyniki wykazały, że MVD inwazyjnych gruczolaków przysadki przysadki była istotnie wyższa niż w przypadku gruczolaków nieinwazyjnych (P < 0,001). Istniał istniał związek między inwazją gruczolaków przysadki a Ki-67 LI (P = 0,039) lub ekspresją VEGF (P < 0,001) i MMP-9 (P < 0,001). Ale c-myc LI i ekspresja bcl-2 nie mają związku z inwazyjnością gruczolaków przysadki mózgowej (P = 0,061 vs. P = 0,201). Z drugiej strony, istnieje odwrotna zależność między ekspresją nm23 a inwazją guza (P < 0,001). Podsumowując, parasellarne rozszerzenie gruczolaków przysadki przez przyśrodkową ścianę zdiagnozowane podczas operacji, można określić radiologicznie za pomocą czułym rezonansem magnetycznym wzmocnionym gadolinem. Chociaż nasze badanie wykazało, że MVD i ekspresja ekspresja VEGF, Ki-67, nm23 i MMP-9 mają związek z inwazyjnością gruczolaków przysadki. inwazyjnością gruczolaków przysadki, nie są one specyficzne. Markery te mogą dostarczyć jedynie użytecznych informacji na temat strategii terapeutycznej gruczolaków przysadki.
Czy istnieje związek metaloproteinaz macierzy z zachowaniem gruczolaków przysadki?
Tak, istnieją dowody sugerujące, że metaloproteinazy macierzy są związane z bardziej agresywnymi gruczolakami przysadki.