CEL: W niniejszym badaniu zbadano metabolizm i wydalanie dovitinibu (TKI258), inhibitor kinazy tyrozynowej, który hamuje receptory fibroblastów, śródbłonka naczyniowego i płytkowego czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego i receptory płytkowego czynnika wzrostu u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi. zaawansowanymi guzami litymi. METODY: Czterech pacjentów (kohorta 1) otrzymało pojedynczą doustną dawkę 500 mg (14) C-dowitynibu, a następnie pobrano krew, mocz i kał przez ≤10 dni. Stężenia radioaktywności mierzono metodą ciekłoscyntylacyjną scyntylacji cieczowej, a stężenia doowitynibu w osoczu metodą chromatografii cieczowej i tandemowej spektrometrii mas. Obie techniki zastosowano do profilowania i identyfikacji metabolitów. identyfikacji. Faza przedłużenia ciągłego dawkowania (nieoznakowany dowitynib w dawce 400 mg dziennie) przeprowadzono z udziałem 3 pacjentów z kohorty 1 i 9 dodatkowych pacjentów z kohorty 2. WYNIKI: Większość radioaktywności odzyskano w kale (średnio 61%; zakres 52-69%), w porównaniu z moczem (średnio 16%; zakres 13-21%). Tylko 6-19% radioaktywności radioaktywność została odzyskana w kale jako niezmieniony dovitinib, co sugeruje wysoką wchłanianie doustne. (14)C-dowitynib był eliminowany głównie poprzez metabolizm oksydacyjny. metabolizm, z wyraźnymi pierwotnymi biotransformacjami, w tym hydroksylacją na pierścienia fluorobenzylowego oraz N-utlenianie i utlenianie węgla na cząsteczce metylopiperazyny. Dokwitynib był najbardziej widocznym składnikiem radioaktywnym w osoczu. Wysoka pozorna objętość dystrybucji (2,160 l) może wskazywać, że dovitinib jest intensywnie dystrybuowany do tkanek. Zdarzenia niepożądane były przeważnie łagodne do umiarkowanych, a najczęstsze zdarzenia obejmowały nudności, wymioty, zaparcia, biegunkę i zmęczenie. WNIOSKI: Dokwitynib był dobrze wchłaniany, szeroko dystrybuowany i eliminowany głównie przez metabolizm oksydacyjny, a następnie wydalany głównie z kałem. w kale. Działania niepożądane były zgodne z oczekiwaniami dla tej klasy leków. --- Dokwitynib jest doustnym inhibitorem kinaz o silnym działaniu przeciwko receptorom receptorów dla czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego, płytkowego czynnika wzrostu i podstawowego czynnika wzrostu fibroblastów. Wstępne badania fazy 1 do 2 nad dovitinibu przy użyciu ciągłego dziennego schematu dawkowania wykazały, że dovitinib wykazuje przedłużony i nieproporcjonalny wzrost zależności dawki i ekspozycji powyżej 400 mg/d. powyżej 400 mg/d. Aby temu zaradzić, zbadano schematy dawkowania przerywanego przy użyciu podejścia opartego na modelu. Półmechaniczna populacja farmakokinetyczny/farmakodynamiczny (PD) został opracowany na podstawie 4 badań dovitinibu fazy 1 z dziennymi schematami dawkowania. Autoindukcja cytochromu P450 1A (CYP1A) odpowiedzialnego za metabolizm dowitynibu opisano za pomocą modelu odpowiedzi pośredniej. pośredniej. Symulacja profili stężenia dowitynibu w osoczu po 4 schematach przerywanego dawkowania sugeruje, że przerywane dawkowanie może zapobiec przedłużonej kumulacji leku. W oparciu o symulowane profile osoczowe, odpowiedź PD PD i przestrzegania zaleceń przez pacjentów, wybrano schemat przerywanego dawkowania 5 dni na 2 dni został wybrany do badania klinicznego fazy 1 do 2. Zaobserwowane stężenia dovitinibu w osoczu w tym badaniu potwierdziły przewidywania modelu. Co więcej, dowitynib był dobrze tolerowany i zaobserwowano aktywność przeciwnowotworową. również w tym nowym badaniu. Schemat dawkowania 5 dni na dobę/2 dni przerwy jest obecnie jest obecnie stosowany w badaniu rejestracyjnym dowitynibu i innych badaniach klinicznych. --- TŁO: Istnieje niezaspokojona potrzeba medyczna dla pacjentów z przerzutowym rakiem nerkowokomórkowym raka nerkowokomórkowego, u których nastąpiła progresja po zastosowaniu terapii ukierunkowanych na VEGF i inhibitorów mTOR. Aktywacja szlaku czynnika wzrostu fibroblastów (FGF) została zaproponowana jako mechanizm mechanizm ucieczki od terapii ukierunkowanych na VEGF. Dokwitynib jest doustnym inhibitorem inhibitorem kinazy tyrozynowej, który hamuje receptory VEGF i FGF. W związku z tym porównaliśmy dovitinib z sorafenibem jako terapie celowane trzeciego rzutu u pacjentów z przerzutowym rakiem nerkowokomórkowym. METODY: W tym wieloośrodkowym badaniu fazy 3, pacjenci z jasnokomórkowym przerzutowym rakiem nerkowokomórkowym raka nerkowokomórkowego, którzy otrzymali jedną wcześniejszą terapię ukierunkowaną na VEGF i jeden inhibitor mTOR zostali losowo przydzieleni za pośrednictwem interaktywnego systemu odpowiedzi głosowej i system odpowiedzi internetowej do otrzymywania otwartej etykiety dovitinibu (500 mg doustnie zgodnie z w schemacie 5 dni i 2 dni przerwy) lub sorafenib (400 mg doustnie dwa razy na dobę) w stosunku w stosunku 1:1. Randomizacja była stratyfikowana według grupy ryzyka i regionu. Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od progresji (PFS) oceniane za pomocą zamaskowanego przeglądu centralnego. Skuteczność oceniano u wszystkich losowo przydzielonych pacjentów, a bezpieczeństwo oceniano u pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku. To badanie jest zarejestrowane na stronie ClinicalTrials.gov pod numerem NCT01223027. WYNIKI: 284 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy dovitinibu, a 286 do grupy sorafenibu. sorafenibu. Mediana obserwacji wynosiła 11-3 miesięcy (IQR 7-9-14-6). Mediana PFS wynosiła 3-7 miesięcy (95% CI 3-5-3-9) w grupie dovitinibu i 3-6 miesięcy (3-5-3-7) w grupie sorafenibu (współczynnik ryzyka 0-86, 95% CI 0-72-1-04; jednostronne p=0-063). 280 pacjentów w grupie dovitinibu i 284 w grupie sorafenibu otrzymało co najmniej jedną dawkę badanego leku. co najmniej jedną dawkę badanego leku. Częste zdarzenia niepożądane stopnia 3. lub 4. obejmowały hipertriglicerydemię (38 [14%]), zmęczenie (28 [10%]), nadciśnienie tętnicze (22 [8%]), i biegunkę (20 [7%]) w grupie dovitinibu oraz nadciśnienie tętnicze (47 [17%]), zmęczenie (24 [8%]), duszność (21 [7%]) i erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa (18 [6%]) w grupie sorafenibu. Najczęstszym poważnym zdarzeniem niepożądanym była duszność (16 [6%] i 15 [5%] odpowiednio w grupie dovitinibu i sorafenibu), odpowiednio). INTERPRETACJA: Dokwitynib wykazywał aktywność, ale nie była ona lepsza niż w przypadku sorafenibu u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, u których nastąpiła progresja po wcześniejszych terapiach ukierunkowanych na terapie ukierunkowane na VEGF i inhibitory mTOR. Badanie to dostarcza referencyjnych dla przyszłych badań inhibitorów celowanych w trzeciej linii leczenia. trzeciej linii. FINANSOWANIE: Novartis Pharmaceuticals Corporation. --- CEL: Nie istnieje standardowa terapia w leczeniu makroglobulinemii Waldenströma (WM). makroglobulinemii (WM), dlatego istnieje potrzeba opracowania nowych leków. Wykazano, że receptor czynnika wzrostu fibroblastów 3 (FGFR3) odgrywa ważną rolę w kilku typach nowotworów. rolę w kilku typach nowotworów. Dovitinib, inhibitor FGFR3, okazał się skuteczny w hematologicznych nowotworach złośliwych. W tym badaniu przetestowaliśmy FGFR3 jako cel terapeutyczny terapeutyczny w WM i przetestowaliśmy wpływ dovitinibu na proliferację i apoptozę komórek apoptozę komórek WM w kontekście mikrośrodowiska BM. METODY: Ekspresja FGFR3 w komórkach WM została zbadana przy użyciu immunofluorescencji i cytometrii przepływowej. i cytometrii przepływowej. Sygnalizacja komórkowa w odpowiedzi na stymulację FGF3 i komórkami zrębu komórkami stromalnymi i jej hamowanie przez dovitinib przeprowadzono przy użyciu immunoblottingu. Przeżywalność i proliferację komórek oceniano za pomocą testów MTT i BrdU. Apoptozę mierzono poprzez wykrywanie APO-2.7 i rozszczepienie kaspazy-3 przy użyciu cytometrii przepływowej. Cykl komórkowy przeprowadzono przez barwienie komórek PI i cytometrię przepływową. Kombinacyjny efekt dovitinibu z innymi lekami został analizowano za pomocą oprogramowania Calcusyn. Działanie dovitinibu badano in vivo. WYNIKI: FGFR3 ulegał nadekspresji w komórkach WM, a jego aktywacja indukowała proliferację komórek. proliferację. Zahamowanie FGFR3 za pomocą dovitinibu zmniejszyło przeżywalność komórek, zwiększało apoptozę i indukowało zatrzymanie cyklu komórkowego. Zahamowanie FGFR3 przez dovitinibem zmniejszyło interakcję WM ze składnikami szpiku kostnego i odwróciło jego działanie proliferacyjne. Dovitinib miał działanie addytywne z innymi lekami. Ponadto, dovitinib zmniejszał progresję guza WM in vivo. WNIOSEK: Donosimy, że FGFR3 jest nowym celem terapeutycznym w WM i sugerujemy dovitinib do przyszłych badań klinicznych w leczeniu pacjentów z WM. --- TŁO: Dokwitynib jest inhibitorem receptorowej kinazy tyrozynowej (RTK) ukierunkowanym na receptory czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego, receptory czynnika wzrostu fibroblastów i receptory płytkowego czynnika wzrostu β. i receptor płytkopochodnego czynnika wzrostu β. Dovitinib jest obecnie w fazie badań klinicznych w leczeniu raka wątroby. badaniach klinicznych w leczeniu raka wątrobowokomórkowego (HCC). METODA: W tym badaniu wykorzystaliśmy pięć linii komórkowych HCC i pięć linii komórek śródbłonka do walidacji molekularnych i komórkowych celów dovitinibu. WYNIKI: Wzrost guza i przerzuty do płuc zostały znacząco zahamowane w ortotopowym modelu HCC. ortotopowym modelu HCC. Immunoblotting ujawnił, że wśród znanych celów dovitinibu tylko PDGFR-β ulegał ekspresji w dwóch liniach komórkowych HCC, podczas gdy cztery z pięciu linii śródbłonka linii śródbłonka wyrażały PDGFR-β, FGFR-1 i VEGFR-2. Dokwitynib hamował proliferację i ruchliwość komórek śródbłonka w stężeniu 0,04 μmol/l, stężeniu farmakologicznie istotnym. istotne stężenie; nie był w stanie zahamować proliferacji lub ruchliwości komórek HCC w tym samym stężeniu. Analizy immunohistochemiczne wykazały, że dovitinib znacząco zmniejszał gęstość mikronaczyń w guzach ksenograftów, hamując proliferację i indukując apoptozę w komórkach HCC. WNIOSEK: Nasze odkrycia wskazują, że dovitinib hamuje wzrost i przerzuty HCC preferencyjnie poprzez przerzuty preferencyjnie poprzez mechanizm antyangiogenny, a nie poprzez bezpośrednie działanie na komórki HCC. --- Rak wątrobowokomórkowy (HCC) często wykazuje oporność na apoptozę indukowaną rekombinowanym czynnikiem martwicy nowotworu (TRAIL). ligand indukujący apoptozę związany z czynnikiem martwicy nowotworów (TRAIL). Dovitinib, wielokrotny inhibitor kinazy tyrozynowej, oraz tigatuzumab, nowy humanizowane przeciwciało agonistyczne przeciwko ludzkiemu receptorowi śmierci 5 (DR5), oba są przedmiotem badania kliniczne w HCC. Tutaj donosimy, że dovitinib uwrażliwia oporne komórki HCC na apoptozę indukowaną TRAIL i tigatuzumabem poprzez hamowanie transduktorów sygnału i aktywatorów transkrypcji 3 (STAT3). Nasze dane wskazują, że komórki HCC wykazywały znaczną oporność na TRAIL- i i apoptozę indukowaną tigatuzumabem. Połączenie dovitinibu i tigatuzumabu przywróciło wrażliwość komórek HCC na apoptozę indukowaną TRAIL i tigatuzumabem. apoptozę. Dovitinib obniżał poziom fosfo-STAT3 (Tyr705) (p-STAT3), a następnie obniżał poziom białka STAT3. a następnie zmniejszał poziomy białek regulowanych przez STAT3, Mcl-1, surwiwiny i cylcyny D1, w komórkach HCC traktowanych TRAIL. Zablokowanie STAT3 przez przez interferencję RNA przezwyciężyło apoptotyczną oporność na TRAIL w komórkach HCC i ektopowa ekspresja STAT3 w komórkach HCC zniosła uwrażliwiający wpływ dovitinibu na apoptozę indukowaną TRAIL. Co ważne, wyciszenie SHP-1 przez RNA zmniejszyło wpływ dovitinibu i TRAIL na p-STAT3 i apoptozę, podczas gdy współleczenie apoptozę, podczas gdy jednoczesne leczenie TRAIL i dovitinibu zwiększało aktywność SHP-1. SHP-1. Co więcej, in vivo połączenie tigatuzumabu i dovitinibu hamowało wzrost guza ksenograftu Huh-7. Podsumowując, dovitinib uwrażliwia oporne komórki HCC na apoptozę indukowaną TRAIL i tigatuzumabem poprzez nowy mechanizm: hamowanie STAT3 zależne od SHP-1. --- Mutacje w receptorze czynnika wzrostu fibroblastów 2 (FGFR2) zostały niedawno opisano jako molekularnie specyficzną cechę raka endometrium, a obecność aktywowanych mutacji obecność aktywowanych mutacji FGFR2 wiąże się ze złym rokowaniem. Z tego powodu z tego powodu hamowanie FGFR2 może być celem terapeutycznym w leczeniu raka endometrium. raka endometrium. W tej pracy zbadaliśmy aktywność przeciwnowotworową dovitinibu (inhibitora wielu kinaz) w liniach komórkowych ludzkiego raka endometrium (ECC). (ECC). Stwierdziliśmy, że dowitynib powodował zatrzymanie wzrostu komórek, utratę wzrost klonogenny i zatrzymanie cyklu komórkowego w ECC z mutacją FGFR2 w eksperymentach in vitro i in vivo. in vivo. Następnie zbadaliśmy mechanistyczne podstawy działania dovitinibu. działania dovitinibu. Mogliśmy określić, że dovitinib modyfikował poziomy ekspresji dobrze znanych kluczowych białek regulujących cykl komórkowy, które indukują starzenie się komórek. Aby dokładniej zbadać rolę dovitinibu, przeanalizowaliśmy jego wpływ na receptor estrogenowy α receptor α (ER-α). Co zaskakujące, odkryliśmy, że dovitinib zwiększa ekspresję ER-α w ECC z mutacją FGFR2. Ponieważ blokowanie jednego szlaku sygnałowego często nie wystarcza do spowodowania całkowitej regresji guza, a skuteczność poszczególnych inhibitorów jest często krótka. skuteczność poszczególnych inhibitorów jest często krótkotrwała, zbadaliśmy wpływ wpływ celowania w FGFR2 za pomocą dovitinibu w połączeniu z selektywnym antagonistą ER fulwestrantem (ICI182.780). Połączenie dovitinibu z ICI182.780 skutkowało znacznie wyższym zahamowaniem wzrostu komórek niż leczenie samym dovitinibem. samo leczenie. Wyniki te sugerują, że terapie skojarzone z użyciem dovitinib plus leczenie ICI182.780 może być naprawdę skuteczne u pacjentów z raka endometrium z mutacją FGFR2. --- Inhibitor wielu kinaz, dovitinib, jest obecnie przedmiotem badań klinicznych w leczeniu raka wątrobowokomórkowego (HCC). Tutaj zbadaliśmy mechanistyczne podstawy działania dovitinibu w HCC. Dovitinib wykazał znaczącą aktywność przeciwnowotworową w liniach komórkowych HCC PLC5, Hep3B, Sk-Hep1 i Huh-7. Dovitinib obniżył poziom fosfo-STAT3 (p-STAT3) przy tyrozynie 705, a następnie a następnie zmniejszał poziomy ekspresji białek związanych ze STAT3, Mcl-1, surwiwiny i cykliny D1 w sposób zależny od czasu. Ektopowa ekspresja STAT3 znosiła apoptotyczne działanie dovitinibu, wskazując, że STAT3 jest niezbędny w pośredniczeniu w działaniu dovitinibu w HCC. Inhibitor SHP-1 odwracał regulację w dół p-STAT3 i apoptozę indukowaną przez dovitinib, oraz wyciszenie SHP-1 przez interferencję RNA zniosło wpływ dovitinibu na p-STAT3, wskazując, że SHP-1, białkowa fosfataza tyrozynowa, pośredniczy w działaniu dovitinibu. działanie dovitinibu. Warto zauważyć, że dovitinib zwiększał aktywność SHP-1 w komórkach HCC. Inkubacja dovitinibu z czystym białkiem SHP-1 zwiększyła jego aktywność fosfatazy aktywność, wskazując, że dovitinib reguluje aktywność SHP-1 poprzez bezpośrednie interakcje. interakcje. Ponadto, dovitinib indukował apoptozę w dwóch liniach komórkowych opornych na sorafenib liniach komórkowych poprzez hamowanie STAT3 i komórki oporne na sorafenib wykazywały znaczną aktywację STAT3, co sugeruje, że że celowanie w STAT3 może być użytecznym podejściem do przezwyciężenia oporności na leki w HCC. Wreszcie, in vivo, dovitinib znacząco hamował wzrost zarówno Huh-7 i PLC5 oraz obniżał poziom p-STAT3 poprzez zwiększenie aktywności SHP-1 aktywność. Podsumowując, dovitinib indukuje znaczącą apoptozę w komórkach HCC i komórkach opornych na sorafenib poprzez hamowanie STAT3 za pośrednictwem SHP-1. --- CEL: Sygnalizacja za pośrednictwem szlaku czynnika wzrostu fibroblastów (FGF) może odpowiadać za oporność nowotworów na terapie antyangiogenne ukierunkowane na szlak VEGF . W tym przypadku dowitynib (TKI258), silny doustny inhibitor receptora FGF, receptora VEGF (VEGFR) i kinaz tyrozynowych receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu, jest badany w badaniu z eskalacją dawki. PROJEKT EKSPERYMENTALNY: Pacjenci z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem nerkowokomórkowym (RCC) z dominującą histologią jasnokomórkową byli leczeni doustnie dowitynibem w dawce 500 lub 600 mg/dobę (schemat 5 dni na dobę/2 dni przerwy). WYNIKI: Dwudziestu ciężko leczonych pacjentów (mediana 3 wcześniejszych schematów) zostało włączonych do badania, przy czym 16, 11 i 12 pacjentów otrzymało wcześniej co najmniej 1: odpowiednio inhibitor VEGFR, inhibitor mTOR i immunoterapię. Piętnastu i 5 pacjentów było leczonych odpowiednio w kohortach 500 i 600 mg. U trzech pacjentów doświadczyło toksyczności ograniczającej dawkę: bradykardia 2. stopnia (500 mg), przełom nadciśnieniowy 4. stopnia (600 mg). stopnia (600 mg) oraz osłabienie 3. stopnia z nudnościami i wymiotami 2. stopnia (600 mg). wymiotami (600 mg). Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi związanymi z dovitinibem były nudności (75%), biegunka (70%), wymioty (70%) i astenia (50%), z których większość była łagodna (stopień 1). z których większość była łagodna (stopień 1 lub 2), a zdarzenia stopnia 3 stanowiły 5% lub mniej (z wyjątkiem astenią, 15%) i tylko jednym zdarzeniem stopnia 4 (przełom nadciśnieniowy). Dwóch pacjentów osiągnęło częściową odpowiedź (500 mg), a 12 pacjentów miało stabilną chorobę, w tym 2 pacjentów z długotrwałą stabilizacją choroby (> 1 roku) w kohorcie 500 mg. WNIOSKI: Dokwitynib był tolerowany i wykazywał aktywność przeciwnowotworową przy maksymalnej tolerowanej dawce 500 mg w schemacie 5 dni na 2 dni na dobę u ciężko pacjentów z RCC. --- CEL: Dokwitynib (TKI258) jest dostępnym doustnie inhibitorem receptorów czynnika wzrostu fibroblastów (FGF), VEGF i płytkowego czynnika wzrostu. czynnika wzrostu fibroblastów (FGF), VEGF i receptorów płytkowego czynnika wzrostu. Badanie fazy I/II przeprowadzono w celu oceny bezpieczeństwa, farmakodynamiki i wstępnej skuteczności dowitynibu w leczeniu zaawansowanego czerniaka. zaawansowanego czerniaka. PROJEKT EKSPERYMENTALNY: Pacjenci z zaawansowanym czerniakiem opornym lub opornym na standardowe terapie lub dla których nie była dostępna standardowa terapia. Dokwitynib podawano w dawkach od 200 do 500 mg/d. WYNIKI: Do badania włączono 47 pacjentów. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi były: zmęczenie (77%; stopień ≥3, 28%), biegunka (77%; stopień ≥3, 11%), i nudności (77%; stopień ≥3, 9%). Sześć toksyczności ograniczających dawkę zaobserwowano w grupach kohortach dawek 400 mg i 500 mg, na które składały się nudności stopnia 3, i biegunka oraz zmęczenie stopnia 4. Maksymalna tolerowana dawka wynosiła 400 mg/d. Najlepszą odpowiedzią guza była stabilna choroba, którą zaobserwowano u 12 pacjentów. pacjentów. Zwiększenie stężenia FGF23, VEGF i łożyskowego czynnika wzrostu w osoczu oraz osoczowego FGF23, VEGF i łożyskowego czynnika wzrostu oraz zmniejszenie rozpuszczalnego receptora VEGF 2 podczas pierwszego cyklu leczenia, co jest zgodne z hamowaniem receptora FGF (FGFR) i receptora VEGF (VEGFR). inhibicją. Analiza MRI z dynamicznym wzmocnieniem kontrastowym wykazała zależny od dawki zależny od dawki spadek przepływu krwi w guzie i przepuszczalności naczyń krwionośnych podczas terapii dovitinibem. A fosforylacji FGFR zaobserwowano w sparowanych próbkach biopsji guza od pacjenta leczonego dowitynibem w dawce 400 mg/d. WNIOSKI: W dawce 400 mg/d, dowitynib wykazywał akceptowalny profil bezpieczeństwa i ograniczone korzyści kliniczne oraz hamował FGFR i VEGFR. --- TŁO: Ewerolimus (inhibitor mTOR) i dovitinib (inhibitor czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) i fibroblastów) dovitinib (czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) i inhibitor wzrostu fibroblastów czynnik wzrostu fibroblastów 2 (FGF-2)) wykazują aktywność w przerzutowym jasnokomórkowym raku nerki. raka. Połączenie tych środków ma szerokie spektrum odpowiedniej aktywności. aktywności. Połączenie to jest badane w niniejszym badaniu fazy Ib. METODY: Do badania kwalifikowano pacjentów z rakiem jasnokomórkowym nerki z przerzutami, u których nie powiodła się terapia celowana VEGF kwalifikowali się do badania. Do czterech kohort po trzech do sześciu pacjentów (schemat 3+3 ) leczono rosnącymi dawkami ewerolimusu i dovitinibu. Toksyczności ograniczające dawkę (DLT) oceniano w celu określenia maksymalnej tolerowanej dawki (MTD). dawki (MTD). Kohorta rozszerzająca (n=15) została zbadana w celu uzyskania dodatkowych informacji o dodatkowych informacji na temat skuteczności. Wykonano sekwencyjną pozytonową tomografię emisyjną fluorodeoksyglukozy (FDG-PET) została wykorzystana jako zastępczy marker odpowiedzi. WYNIKI: Ogółem do badania zrekrutowano 18 pacjentów. Piętnastu pacjentów otrzymywało MTD, czyli ewerolimus w dawce 5 mg doustnie (PO) raz na dobę (OD) oraz dovitinib 200 mg PO dzień 1-5/7. MTD wiązało się z toksycznością, która obejmowała która obejmowała zmęczenie, zapalenie błon śluzowych i biegunkę u 73%, 53% i 53% (Common Toxicity Common Toxicity Criteria (CTC) stopień 1-4) pacjentów. Często występowały nieprawidłowości biochemiczne biochemiczne (takie jak hipertriglicerydemia u 67%). Wyższe dawki nie były tolerowane z powodu zmęczenia 3. stopnia u 2/3 pacjentów i nudności 3. stopnia u 1/3 pacjentów. stopnia u 1/3 pacjentów w ciągu 1 miesiąca leczenia. Wskaźnik odpowiedzi na MDT wynosił 1/15 (7%), podczas gdy przeżycie wolne od progresji dla MTD wynosiło 7 miesięcy (95% przedział ufności (CI) 2,2-11 miesięcy). Dane farmakokinetyczne dla MTD wykazały stabilną kinetykę w czasie. WNIOSKI: Dokwitynib i ewerolimus wykazywały umiarkowaną aktywność, ale nie spełniały wszystkich zaplanowanych punktów końcowych skuteczności. Zmęczenie było toksycznością ograniczającą dawkę.
Co to jest dovitinib?
Dokwitynib (TKI258) jest inhibitorem receptora kinazy tyrozynowej o silnym działaniu przeciwko receptorowi czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR) i receptorowi czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR).