CEL: To randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie fazy IIb oceniano skuteczność, bezpieczeństwo, tolerancję i farmakokinetykę empagliflozyny u pacjentów z cukrzycą typu 2. METODY: Czterystu ośmiu pacjentów (nieleczonych lub po 4-tygodniowym okresie randomizowano do otrzymywania empagliflozyny w dawce 5, 10 lub 25 mg raz dziennie, placebo lub metforminę podawaną w sposób otwarty przez 12 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana stężenia hemoglobiny A1c (HbA1c) po 12 tygodniach. WYNIKI: Po 12 tygodniach leczenia empagliflozyna wykazała zależne od dawki zmniejszenie stężenia HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej [5 mg: -0,4%, 10 mg: -0,5%, 25 mg: -0,6%; wszystkie p < 0,0001 w porównaniu z placebo (+0,09%)]. Glukoza w osoczu na czczo (FPG) zmniejszyła się empagliflozyną [5 mg: -1,29 mmol/l, 10 mg: -1,61 mmol/l, 25 mg: -1,72 mmol/l; wszystkie dawki p < 0,0001 w porównaniu z placebo (+0,04 mmol/l)]. Masa ciała zmniejszyła się we wszystkich grupach empagliflozyny (wszystkie dawki p < 0,001 vs placebo). Częstość występowania zdarzeń niepożądanych (AE) była podobna w grupach placebo (32,9%) i empagliflozyny (29,9%). empagliflozyny (29,1%). Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi empagliflozyny były były: częstomocz (3,3% w porównaniu z 0% w przypadku placebo), pragnienie (3,3% w porównaniu z 0% w przypadku placebo) i zapalenie nosa i gardła (2,1% w przypadku placebo). zapalenie nosogardzieli (2,0% vs. 1,2% dla placebo). AE zgodne z zakażeniami dróg moczowych (UTI) zgłoszono u czterech (1,6%) pacjentów przyjmujących empagliflozynę w porównaniu z jednym (1,2%) przyjmującym placebo. (1,2%) przyjmujących placebo. Infekcje narządów płciowych zgłoszono u pięciu (2%) pacjentów przyjmujących przyjmujących empagliflozynę w porównaniu z 0% przyjmujących placebo. Żadne ZUM ani infekcje narządów płciowych nie doprowadziły do przedwczesnego przerwania leczenia. przedwczesnego przerwania leczenia. WNIOSKI: U pacjentów z cukrzycą typu 2 empagliflozyna powodowała zależne od dawki, klinicznie istotne obniżenie poziomu HbA1c i FPG oraz masy ciała w porównaniu z placebo. Empagliflozyna była dobrze tolerowana z korzystnym profilem bezpieczeństwa. --- Nefropatia cukrzycowa jest główną przyczyną schyłkowej niewydolności nerek u ludzi w świecie zachodnim. Niedawny rozwój inhibitorów kotransportera Na+-glukozy 2 (SGLT2) oferuje nową terapię przeciwcukrzycową poprzez zwiększone wydalanie glukozy. wydalanie glukozy. Czy strategia ta wywiera korzystny wpływ na rozwój nefropatii cukrzycowej typu 2? nefropatii cukrzycowej typu 2 jest nadal w dużej mierze niejasne. Zbadaliśmy działanie specyficznego inhibitora SGLT2 empagliflozyny u myszy BTBR.Cg-Lep<ob>/WiscJ (BTBR ob/ob), u których spontanicznie rozwija się nefropatia cukrzycowa typu 2. W pierwszym eksperymencie myszy BTBR ob/ob otrzymywały dietę zawierającą 300 ppm empagliflozynę lub dietę placebo przez 12 tygodni. W drugim eksperymencie, Myszy BTBR ob/ob otrzymywały 1 μg-kg masy ciała (-1) - dzień (-1) ANG II w celu wywołania nadciśnienia tętniczego nadciśnienie tętnicze i zostały podzielone na te same dwie grupy żywieniowe przez 6 tygodni. W obu eksperymentach leczenie empagliflozyną zwiększało glukozurię, obniżając w ten sposób poziom glukozy we krwi. stężenie glukozy we krwi. Niezależnie od nadciśnienia, empagliflozyna zmniejszała albuminurię u myszy z cukrzycą. u myszy z cukrzycą. Leczenie empagliflozyną wpływało jednak na związany z cukrzycą przerost kłębuszków nerkowych, markery zapalenia nerek i macierz mezangialną tylko u myszy BTBR ob/ob bez nadciśnienia tętniczego. Podsumowując, empagliflozyna wykazała znaczące działanie przeciwhiperglikemiczne, różnicując wczesnych cech nefropatii cukrzycowej u myszy BTBR ob/ob z nadciśnieniem i bez nadciśnienia. bez nadciśnienia. --- TŁO: Leczenie cukrzycy typu 2 niezmiennie wymaga stosowania wielu leków, co może negatywnie wpływać na przestrzeganie zaleceń przez pacjentów. W rezultacie W rezultacie rośnie zainteresowanie stosowaniem kombinacji pojedynczych tabletek, które które mogą zmniejszyć obciążenie związane z przyjmowaniem tabletek. Wiele takich preparatów zawiera metforminę, chociaż środek ten nie jest odpowiedni dla wszystkich pacjentów. Jednopigułkowa kombinacja połączenie inhibitora peptydazy dipeptydylowej-4 linagliptyny z ko-transporterem sodowo-glukozowym inhibitorem kotransportera glukozy 2 empagliflozyną oferuje nową i atrakcyjną opcję, biorąc pod uwagę ich uzupełniające się mechanizmy działania. opcję, biorąc pod uwagę ich uzupełniające się mechanizmy działania. ZAKRES: Publikacje z tytułami zawierającymi słowa kluczowe "linagliptyna" lub "empagliflozyna" zostały zidentyfikowane na podstawie niesystematycznego przeszukiwania PubMed bez bez ograniczeń daty, wraz z abstraktami prezentowanymi na corocznych spotkaniach American Diabetes Association i European Association for the Study of Diabetes w latach 2012-2014. ClinicalTrials.gov został przeszukany pod kątem wpisów zawierających te dwa słowa kluczowe. dwa słowa kluczowe. Uwzględniono również dodatkowe referencje znane autorowi. WYNIKI: Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny i empagliflozyny jako w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi zostały w ramach szeroko zakrojonych programów badań klinicznych. Badania w szczególności oceniające skuteczność/bezpieczeństwo inhibitora peptydazy dipeptydylowej-4/współtransportera glukozy sodu inhibitora kotransportera glukozy 2 w skojarzeniu są ograniczone, ale obejmują dwa badania linagliptyny/empagliflozyny trwające do 52 tygodni. Te badania wykazały, że połączenie linagliptyny i empagliflozyny w jednej tabletce spowodowało kliniczną poprawę kontroli glikemii, która była ogólnie lepsza z poprawą obserwowaną przy stosowaniu samej linagliptyny i empagliflozyny, ale z profilem bezpieczeństwa porównywalnym z profilem profil bezpieczeństwa porównywalny z profilem bezpieczeństwa poszczególnych składników. WNIOSKI: Jednopigułkowa kombinacja linagliptyny i empagliflozyny, z uzupełniającymi się mechanizmami działania uzupełniającymi się mechanizmami działania, jest obiecującą opcją leczenia dla pacjentów z cukrzycą typu 2. Zmniejszyłoby to dzienne obciążenie związane z przyjmowaniem tabletek w tej populacji, potencjalnie poprawiając przestrzeganie zaleceń i optymalizując korzyści z leczenia cukrzycy. z leczenia cukrzycy. --- TŁO I CEL: Kotransporter sodowo-glukozowy 2 (SGLT2) jest głównym transporterem glukozy w nerkach. luminalnym transporterem glukozy w nerkach. Hamowanie SGLT2 powoduje glikozurię i poprawę kontroli glikemii. Leki hamujące ten transporter zostały niedawno zatwierdzone do użytku klinicznego i sugeruje się, że mają potencjalne korzyści renoprotekcyjne poprzez ograniczenie glikotoksyczności w kanaliku proksymalnym. kanaliku proksymalnym. Naszym celem było określenie korzyści renoprotekcyjnych empagliflozyny, inhibitora inhibitora SGLT2, niezależnie od jego działania obniżającego stężenie glukozy. PROJEKT BADAWCZY I METODY: Wywołaliśmy cukrzycę, stosując protokół niskiej dawki streptozotocyny u 7-8-tygodniowych myszy z nokautem śródbłonkowej syntazy tlenku azotu (eNOS). Co miesiąc mierzyliśmy stężenie glukozy we krwi na czczo, końcowy stosunek albuminy do kreatyniny w moczu. stosunek albuminy do kreatyniny. Histologię nerek oceniano pod kątem zmian zapalnych i zmiany zapalne i zwłóknieniowe. Transkrypcja mRNA kory nerkowej cytokin zapalnych i profibrotycznych cytokin, transporterów glukozy i ekspresji białek SGLT2 i GLUT1. Wyniki porównano ze zwierzętami z cukrzycą otrzymującymi bloker receptora angiotensyny telmisartan (obecnie najlepsza praktyka). WYNIKI: Myszy z cukrzycą miały wysoki poziom glukozy we krwi. Empagliflozyna nie nie osłabiała albuminurii wywołanej cukrzycą, w przeciwieństwie do telmisartanu. Empagliflozyna nie poprawiała stwardnienia kłębuszków nerkowych, atrofii kanalików, zapalenia cewkowo-śródmiąższowego ani zwłóknienia. zapalenia lub zwłóknienia, podczas gdy telmisartan je osłabiał. Empagliflozyna nie nie modyfikowała ekspresji receptora toll-podobnego-2 u myszy z cukrzycą. Empagliflozyna nie zmniejszała regulacji w górę chemoatraktanta makrofagów białka-1 (MCP-1), transformującego czynnika wzrostu β1 i mRNA fibronektyny obserwowanych u zwierząt z cukrzycą, podczas gdy telmisartan zmniejszał transkrypcję MCP-1 i fibronektyny. Empagliflozyna zwiększała ekspresję mRNA GLUT1, a telmisartan zwiększał ekspresję mRNA SGLT2 w porównaniu z nieleczonymi myszami z cukrzycą. Nie stwierdzono jednak istotnej różnicy w ekspresji białka GLUT1 lub SGLT2 pomiędzy różnymi grupami. WNIOSEK: W związku z tym hamowanie SGLT2 nie przynosi korzyści renoprotekcyjnych niezależnie od obniżenia poziomu glukozy. --- CELE: Empagliflozyna jest dostępnym doustnie, silnym i wysoce selektywnym inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2). inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2). Niniejsze badanie zostało podjęte w celu zbadania wpływu pokarmu na farmakokinetykę 25 mg empagliflozyny i oceny proporcjonalności dawki pomiędzy 10 mg i 25 mg empagliflozyny na czczo. MATERIAŁY I METODY: W tym otwartym, 3-etapowym, krzyżowym badaniu 18 zdrowych ochotników zdrowych ochotników otrzymało 3 pojedyncze dawki empagliflozyny w randomizowanej kolejności (25 mg empagliflozyny na czczo, 25 mg empagliflozyny po wysokotłuszczowym, wysokokalorycznym śniadaniu i 10 mg empagliflozyny na czczo), z których każda była oddzielone okresem wymywania wynoszącym co najmniej 7 dni. Seryjne próbki osocza były w wybranych punktach czasowych przez okres 72 godzin. WYNIKI: Podawanie z pożywieniem nie miało klinicznie istotnego wpływu na pole powierzchni pod krzywą stężenie-czas w osoczu (AUC0-∞) empagliflozyny (średnia geometryczna średnia geometryczna (GMR): 84,04, 90% przedział ufności (CI): 80,86 - 87,34). Obniżenie obserwowany spadek maksymalnego stężenia empagliflozyny w osoczu (Cmax) (GMR: 63,22, 90% CI: 56,74 - 70,44) podczas podawania z jedzeniem nie został uznano za znaczące klinicznie. Zwiększenie AUC0-∞ i Cmax dla 10 mg w porównaniu z 25 mg empagliflozyny. 25 mg empagliflozyny podawanej na czczo były w przybliżeniu proporcjonalne do dawki, o czym świadczy nachylenie β linii regresji wynoszące nieco mniejsze niż 1 (nachylenie β dla AUC0-∞: 0,94, 95% CI: 0,90 - 0,97; nachylenie β dla Cmax: 0,91, 95% CI: 0,80 - 1,01). Empagliflozyna była dobrze tolerowana na czczo i po posiłku. i na czczo. WNIOSKI: Wyniki przemawiają za podawaniem tabletek empagliflozyny niezależnie od posiłków. Zwiększenie ekspozycji na empagliflozynę na czczo były w przybliżeniu proporcjonalne do dawki między 10 mg a 25 mg empagliflozyny. --- Wstęp: Sulfonylomoczniki (SU) są powszechnie stosowane w leczeniu cukrzycy typu 2 (T2DM). (T2DM), zwykle jako leczenie drugiego rzutu po niepowodzeniu metforminy. Jednak SU są związane ze słabą trwałością, hipoglikemią i przyrostem masy ciała. przyrostem masy ciała. Empagliflozyna jest inhibitorem kotransportera glukozy sodowej 2 (SGLT2) opracowywanym do leczenia T2DM. W badaniach fazy II/III empagliflozyna zmniejszała hiperglikemię, masę ciała i ciśnienie krwi, z niską częstością występowania hipoglikemii. hipoglikemii. Celem tego badania fazy III jest porównanie działania empagliflozyny i glimepirydu SU jako terapii drugiego rzutu u pacjentów z T2DM nieodpowiednio kontrolowaną metforminą o natychmiastowym uwalnianiu (IR) i dietą/ćwiczeniami. METODA: Po 2-tygodniowym wprowadzeniu placebo, pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej empagliflozynę w dawce 25 mg raz na dobę (raz na dobę) lub glimepiryd w dawce 1-4 mg raz na dobę, metodą podwójnie ślepej próby przez 2 lata. lat, oprócz metforminy IR. Pacjenci, którzy wezmą udział w początkowym 2-letnim okresie randomizacji będą kwalifikować się do 2-letniego przedłużenia z podwójnie ślepą próbą. z podwójnie ślepą próbą. Pierwszorzędowym punktem końcowym jest zmiana poziomu HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej. Drugorzędowe punkty końcowe to zmiana masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej, częstość występowania potwierdzonej hipoglikemii hipoglikemii oraz zmiany skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi. Eksploracyjne punkty końcowe obejmują markery wydzielania insuliny, skład ciała i analizy respondentów. analizy. Punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa obejmują częstość występowania zdarzeń niepożądanych (AE) (w tym makro- i mikronaczyniowe zdarzenia niepożądane) oraz zmiany w stosunku do wartości wyjściowych w klinicznych parametrach laboratoryjnych. klinicznych parametrów laboratoryjnych. WYNIKI: W okresie od sierpnia 2010 r. do czerwca 2011 r. 1549 pacjentów poddano randomizacji, a 1545 pacjentów poddano leczeniu. 1545 pacjentów było leczonych. Na początku badania średnia wieku (SD) wynosiła 55,9 (10,4) lat, HbA1c wynosił 7,92 (0,84)%, wskaźnik masy ciała 30,11 (5,59) kg/m², skurczowe ciśnienie krwi 133,5 (15,5) kg/m². wynosiło 133,5 (15,9) mmHg, a rozkurczowe ciśnienie krwi wynosiło 79,5 (9,4) mmHg. DYSKUSJA: Jest to największe badanie porównujące skuteczność i bezpieczeństwo stosowania inhibitora inhibitora SGLT2 z SU u pacjentów z T2DM nieodpowiednio kontrolowaną metforminą. metforminą. Oprócz określenia wpływu tych terapii na kontrolę glikemii w długim okresie, badanie to zbada wpływ na na czynność komórek beta, czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego i markery czynności/uszkodzenia nerek. funkcji/uszkodzenia nerek. Wyniki pomogą w wyborze leczenia drugiego rzutu u pacjentów z T2DM, którzy leczenia u pacjentów z T2DM, u których zawiodła metformina. REJESTRACJA BADANIA: Clinicaltrials.gov NCT01167881. --- Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) to doustne leki hipoglikemizujące stosowane w leczeniu pacjentów z cukrzycą. Inhibitory SGLT2 blokują reabsorpcję przefiltrowanej glukozy poprzez hamowanie SGLT2, głównego transportera glukozy w kanaliku proksymalnym. w kanaliku proksymalnym (PTC), prowadząc do glikozurii i obniżenia stężenia glukozy w surowicy. obniżenie stężenia glukozy w surowicy. Zbadaliśmy renoprotekcyjne działanie inhibitora SGLT2 empagliflozyny w celu ustalenia, czy blokowanie wnikania glukozy do PTC nerek nerek PTC zmniejszało odpowiedź zapalną i zwłóknieniową komórek na wysokie stężenie glukozy. glukozę. Wykorzystaliśmy model in vitro ludzkich PTC. Komórki HK2 (linia PTC ) poddano działaniu kontrolnej dawki 5 mM, wysokiej dawki glukozy (HG) 30 mM lub profibrotycznej cytokiny cytokinę transformujący czynnik wzrostu beta (TGFβ1; 0,5 ng/ml) w obecności i nieobecności empagliflozyny. empagliflozyny przez okres do 72 h. Ekspresja SGLT1 i 2 oraz różne markery zapalne/włóknieniowe oceniano markery zapalne/włóknieniowe. Test immunoprecypitacji chromatyny zastosowano do określenia wiązania fosforylowanego smad3 do regionu promotora regionu genu SGLT2. Nasze dane wykazały, że TGFβ1, ale nie HG, zwiększał ekspresję SGLT2 a działo się to za pośrednictwem fosforylowanego smad3. HG indukował ekspresję Toll-podobny receptor-4, zwiększone wiązanie jądrowego kwasu dezoksyrybonukleinowego dla czynnika jądrowego kappa B (NF-κB) i białka aktywatora 1, indukował ekspresję kolagenu IV a także wydzielanie interleukiny-6, z których wszystkie zostały osłabione przez empagliflozyną. Empagliflozyna nie zmniejszała poziomu białka 1 o wysokiej grupie ruchliwości NF-κB, co sugeruje, że jej działanie jest szczególnie związane z redukcją w glikotoksyczności. Ekspresja SGLT1 i GLUT2 nie została znacząco zmieniona przez HG lub empagliflozyną. Podsumowując, empagliflozyna zmniejsza indukowane przez HG markery zapalne i zwłóknieniowe poprzez blokowanie transportu glukozy i nie indukuje kompensacyjnego wzrostu ekspresji SGLT1/GLUT2. Chociaż sama HG nie reguluje ekspresji SGLT2 w naszym modelu, TGFβ zwiększa ekspresję SGLT2 poprzez fosforylowany smad3. --- CELE: Empagliflozyna jest selektywnym inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), który hamuje nerkowe wchłanianie glukozy. inhibitor, który hamuje reabsorpcję glukozy przez nerki i jest badany pod kątem w leczeniu cukrzycy typu 2 (T2DM). METODY: W tym otwartym badaniu oceniano wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę, farmakodynamikę i stężenie glukozy we krwi. farmakokinetykę, farmakodynamikę i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny w dawce 50 mg empagliflozyny u 40 pacjentów, pogrupowanych według szacowanego wskaźnika filtracji kłębuszkowej (eGFR). przesączania kłębuszkowego (eGFR). WYNIKI: Maksymalne stężenia empagliflozyny w osoczu były podobne u osób z prawidłową czynnością nerek i z zaburzeniami czynności nerek. Pole pod krzywą stężenia empagliflozyny (AUC0 -∞ ) zwiększył się o około 18, 20, 66 i 48% u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. i 48% u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi, ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i niewydolnością nerek/końcowym stadium choroby nerek (ang. niewydolnością nerek / schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) w porównaniu z osobami zdrowymi. w porównaniu do osób zdrowych. Przypisano to zmniejszonemu klirensowi nerkowemu (CLR ). Wydalanie glukozy z moczem wydalanie glukozy z moczem (UGE) zmniejszało się wraz ze wzrostem upośledzenia czynności nerek i korelowało ze zmniejszonym eGFR i CLR . Empagliflozyna była dobrze tolerowana, bez zdarzeń niepożądanych związanych z zaburzeniami czynności nerek. WNIOSKI: Niewydolność nerek powodowała zmniejszenie CLR empagliflozyny, umiarkowanie zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową i zmniejszenie UGE. Pojedyncza dawka 50 mg empagliflozyny była dobrze tolerowana u osób z prawidłową czynnością nerek i dowolnym stopniem upośledzenia czynności nerek. stopniu upośledzenia czynności nerek. Wyniki farmakokinetyczne tego badania wskazują, że że nie jest wymagane dostosowanie dawki empagliflozyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. zaburzeniami czynności nerek. --- TŁO: Empagliflozyna jest inhibitorem kotransportera glukozy 2 sodu w rozwoju klinicznym rozwoju klinicznym w leczeniu cukrzycy typu 2. CEL: Celem tego badania było zbadanie potencjalnych interakcji lek-lek między empagliflozyną a werapamilem, ramiprylem i digoksyną u zdrowych ochotników. zdrowych ochotników. METODY: Potencjalne interakcje lek-lek oceniano w 3 oddzielnych badaniach. badaniach. W pierwszym badaniu 16 uczestników zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej pojedynczą dawkę empagliflozynę w pojedynczej dawce 25 mg lub empagliflozynę w pojedynczej dawce 25 mg z werapamilem w pojedynczej dawce 120 mg. werapamilem w dawce 120 mg. W drugim badaniu 23 uczestników randomizowano do otrzymywania empagliflozynę w dawce 25 mg raz na dobę (QD) przez 5 dni, ramipryl (2,5 mg w dniu 1, a następnie 5 mg QD w dniach 2-5). mg QD w dniach 2-5) przez 5 dni lub empagliflozynę w dawce 25 mg z ramiprylem (2,5 mg w dniu 1, a następnie 5 mg QD w dniach 2-5) przez 5 dni. w dniu 1, a następnie 5 mg QD w dniach 2-5) przez 5 dni. W trzecim badaniu 20 uczestników randomizowanych do otrzymywania pojedynczej dawki digoksyny 0,5 mg lub empagliflozyny 25 mg QD przez 8 dni z pojedynczą dawką digoksyny 0,5 mg w dniu 5. WYNIKI: Jednoczesne stosowanie z werapamilem nie miało wpływu na ekspozycję na empagliflozynę. werapamilem (AUC0-∞: średnia geometryczna [GMR], 102,95%; 90% CI, 98,87-107,20; Cmax: GMR, 92,39%; 90% CI, 85,38-99,97) lub ramiprylem (AUC w jednolitym przedziale dawkowania τ w stanie stacjonarnym). τ w stanie stacjonarnym [AUCτ,ss]: GMR, 96,55%; 90% CI, 93,05-100,18; Cmax w stanie w stanie stacjonarnym [Cmax,ss]: GMR, 104,47%; 90% CI 97,65-111,77). Empagliflozyna nie miała klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję ramiprylu (AUCτ,ss: GMR, 108,14%; 90% CI 100,51-116,35; Cmax,ss: GMR, 103,61%; 90% CI, 89,73-119,64) lub jego aktywnego metabolitu metabolit ramiprylatu (AUCτ,ss: GMR, 98,67%; 90% CI, 96,00-101,42; Cmax,ss: GMR, 98,29%; 90% CI, 92,67-104,25). Jednoczesne podawanie empagliflozyny nie miało klinicznie istotnego wpływu na AUC0-∞ digoksyny (GMR, 106,11%; 90% CI, 96,71-116,41); zaobserwowano jednak niewielki wzrost Cmax, który nie został uznany za istotny klinicznie (GMR, 113,94%; 90% CI, 99,33-130,70). Wszystkie były dobrze tolerowane. Nie wystąpiły żadne poważne zdarzenia niepożądane ani prowadzących do przerwania leczenia w żadnym z badań. WNIOSKI: Nie jest wymagane dostosowanie dawki empagliflozyny przy jednoczesnym stosowaniu z ramiprylem lub werapamilem, a także nie jest wymagane dostosowanie dawki digoksyny lub ramiprylu w przypadku jednoczesnego stosowania z empagliflozyną. Identyfikatory ClinicalTrials.gov: NCT01306175 (digoksyna), NCT01276301 (werapamil) i NCT01284621 (ramipryl). --- Dane z pięciu randomizowanych, kontrolowanych placebo badań wielokrotnych dawek doustnych empagliflozyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 (T2DM; N = 974; 1-100 mg q.d.; ≤12 tygodni) wykorzystano do opracowania populacyjnego modelu farmakokinetycznego (PK) dla empagliflozyny. dla empagliflozyny. Model składał się z dwukompartmentowej dystrybucji, opóźnionego absorpcji i eliminacji pierwszego rzędu oraz uwzględniał odpowiednie kowariancje. Oszacowania populacyjne (wariancja międzyosobnicza, CV%) doustnego pozornego klirensu doustnego, centralnej i obwodowej objętości dystrybucji oraz klirens międzyprzedziałowy wynosiły odpowiednio 9,87 l/h (26,9%), 3,02 l, 60,4 l (30,8%) i odpowiednio 5,16 l/h. Narzucony allometryczny efekt masy ciała był najbardziej najbardziej wpływową zmienną PK, z maksymalnym wpływem na ekspozycję wynoszącym ±30%, przy użyciu 2,5 i 97,5 percentyla obserwowanej masy ciała w stosunku do mediany obserwowanej masy ciała. obserwowanej masy ciała. Płeć i rasa nie wniosły dodatkowego opisu do zmienności PK PK poza allometrycznym wpływem masy ciała, poza ∼25% większą stałą szybkości wchłaniania doustnego u pacjentów azjatyckich. stała szybkości wchłaniania doustnego u pacjentów azjatyckich. Wiek, całkowite białko i oraz historia palenia tytoniu/ spożywania alkoholu nie miały wpływu na parametry PK. Wykresy predykcyjne były zgodne z obserwowanymi danymi, co sugeruje odpowiedni opis PK empagliflozyny. PK empagliflozyny po wielokrotnym dawkowaniu u pacjentów z T2DM. Brak kowariancji, w tym masy ciała, sugeruje, że w badanej populacji nie było konieczności w badanej populacji i zakresie dawek. --- To randomizowane, kontrolowane placebo w grupach dawkowania, podwójnie ślepe, pojedyncze badanie badano bezpieczeństwo, tolerancję, farmakokinetykę i farmakodynamikę farmakodynamikę empagliflozyny w dawkach od 1 mg do 100 mg u 48 zdrowych Japończyków. mężczyzn. Empagliflozyna była szybko wchłaniana, osiągając szczytowe stężenie w ciągu 1,25 do 2,50 godziny. do 2,50 h; następnie stężenie w osoczu zmniejszało się w sposób dwufazowy, ze średnim końcowym okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym od 7,76 do 11,7 godziny. empagliflozyny był proporcjonalny do dawki. Klirens doustny był niezależny od dawki i wynosił od 140 do 172 ml/min. W ciągu 24 godzin po podaniu 100 mg empagliflozyny, średnia (%CV) ilość glukozy wydalanej z moczem Ilość i maksymalna szybkość wydalania glukozy z moczem wzrastały wraz z dawką empagliflozyny. zwiększały się wraz z dawką empagliflozyny. Dziewięć zdarzeń niepożądanych, wszystkie o łagodnym nasileniu wszystkie o łagodnym nasileniu, zostały zgłoszone przez 8 pacjentów (7 z empagliflozyną i 1 z placebo). placebo). Nie zgłoszono hipoglikemii. Podsumowując, empagliflozyna w dawkach od 1 mg do 100 mg empagliflozyny miały dobry profil bezpieczeństwa i tolerancji u zdrowych Japończyków. Japończyków. Ekspozycja na empagliflozynę była proporcjonalna do dawki. Ilość i i szybkość wydalania glukozy z moczem były wyższe w przypadku empagliflozyny niż placebo. placebo i zwiększały się wraz z dawką empagliflozyny. --- Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT2) są proponowane jako nowe podejście do leczenia cukrzycy typu 2 (T2DM). Kilka związków związków jest już dostępnych w wielu krajach (dapagliflozyna, kanagliflozyna, empagliflozyna i ipragliflozyna), a kilka innych znajduje się w późnej fazie rozwoju. rozwoju. Dostępne inhibitory SGLT2 mają podobne właściwości farmakokinetyczne, z szybkim wchłanianiem doustnym, szybkim charakterystykę farmakokinetyczną, z szybkim wchłanianiem doustnym, długim okresem półtrwania w fazie eliminacji umożliwiającym podawanie raz dziennie, rozległym metabolizmem wątrobowym głównie poprzez glukuronidację do nieaktywnych metabolitów, brak klinicznie istotnych interakcji lek-lek i niską eliminacją nerkową jako lek macierzysty. WSPÓŁTRANSPORTERY SGLT2 są odpowiedzialne za reabsorpcję większości (90%) glukozy filtrowanej przez nerki. filtrowanej przez nerki. Farmakologiczne hamowanie kotransporterów SGLT2 zmniejsza hiperglikemię poprzez zmniejszenie progu nerkowego glukozy, a tym samym zwiększając wydalanie glukozy z moczem. Ilość glukozy wydalanej z moczem w moczu zależy zarówno od poziomu hiperglikemii, jak i szybkości filtracji kłębuszkowej. szybkości filtracji kłębuszkowej. Wyniki licznych kontrolowanych placebo randomizowanych badań klinicznych trwających 12-104 tygodni wykazały znaczące zmniejszenie stężenia hemoglobiny glikowanej hemoglobiny glikowanej (HbA1c), co skutkuje znacznym wzrostem odsetka pacjentów osiągających docelowe wartości HbA1c, oraz znaczące obniżenie stężenia glukozy w osoczu na czczo gdy inhibitory SGLT2 były podawane w monoterapii lub jako dodatek do innych terapiami obniżającymi poziom glukozy, w tym insuliną, u pacjentów z T2DM. W w trwających do 2 lat badaniach bezpośrednich inhibitory SGLT2 wykazywały podobną do działanie obniżające poziom glukozy jak metformina, pochodne sulfonylomocznika lub sitagliptyna. Trwałość Trwałość działania obniżającego poziom glukozy inhibitorów SGLT2 wydaje się być lepsza, jednak wymaga to dokładniejszego zbadania. Ryzyko wystąpienia hipoglikemii było znacznie niższe w przypadku inhibitorów SGLT2 niż w przypadku pochodnych sulfonylomocznika. było podobnie niskie jak w przypadku metforminy, pioglitazonu lub sitagliptyny. Zwiększona eliminacja glukozy przez nerki wspomaga również utratę masy ciała i może pomóc w obniżyć ciśnienie krwi. Oba efekty były bardzo spójne we wszystkich badaniach i reprezentują pewne korzyści dla inhibitorów SGLT2 w porównaniu z innymi doustnymi lekami obniżającymi poziom glukozy. Odpowiedź farmakodynamiczna na inhibitory SGLT2 zmniejsza się wraz ze wzrostem nasilenia zaburzeń czynności nerek, a informacje o przepisywaniu dla każdego inhibitora SGLT2 należy zapoznać się z informacjami dotyczącymi dawkowania dawkowania lub ograniczeń w przypadku umiarkowanych lub ciężkich zaburzeń czynności nerek. Ostrożność jest zaleca się również u osób w podeszłym wieku ze względu na wyższe ryzyko niewydolności nerek, niedociśnienia ortostatycznego i odwodnienia, nawet jeśli brak hipoglikemii stanowi oczywistą korzyść w tej populacji. Ogólny inhibitorów SGLT2 na ryzyko chorób sercowo-naczyniowych jest nieznany i zostanie zostanie oceniony w kilku trwających prospektywnych badaniach kontrolowanych placebo z wyniki sercowo-naczyniowe. Wpływ inhibitorów SGLT2 na czynność nerek i ich potencjał nefropatię cukrzycową również zasługują na większą uwagę. na większą uwagę. Inhibitory SGLT2 są ogólnie dobrze tolerowane. Najczęściej najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są infekcje grzybicze żeńskich narządów płciowych, podczas gdy infekcje dróg moczowych są rzadziej obserwowane i ogólnie łagodne. Podsumowując Podsumowując, dzięki unikalnemu mechanizmowi działania, który jest niezależny od wydzielania i działania insuliny wydzielania i działania insuliny, inhibitory SGLT2 są użytecznym dodatkiem do opcji terapeutycznych terapeutycznych dostępnych w leczeniu T2DM na każdym etapie naturalnej historii choroby. choroby. Chociaż inhibitory SGLT2 zostały już szeroko zbadane, dalsze badania powinny jeszcze lepiej określić najlepsze miejsce tych nowych leków obniżających poziom glukozy w i tak już bogatym arsenale do leczenia T2DM. w leczeniu T2DM. --- CEL: Przegląd dostępnych badań empagliflozyny, inhibitora kotransportera sodowo-glukozowego-2 (SGLT2) zatwierdzonego w 2014 roku przez Komisję Europejską. (SGLT2) zatwierdzony w 2014 roku przez Komisję Europejską i Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków do leczenia cukrzycy typu 2 (T2DM). cukrzycy typu 2 (T2DM). ŹRÓDŁA DANYCH: PubMed został przeszukany przy użyciu haseł empagliflozyna, BI 10773 i BI10773, dla wpisów między 1 stycznia 2000 roku a 1 grudnia 2014 roku. Listy referencyjne z wyszukanych artykułów przeszukano ręcznie pod kątem dodatkowych dodatkowych recenzowanych publikacji. SELEKCJA BADAŃ I EKSTRAKCJA DANYCH: Wszystkie publikacje opisujące badania kliniczne empagliflozyny kwalifikowały się do włączenia. SYNTEZA DANYCH: Empagliflozyna jest nowym doustnym inhibitorem SGLT2 stosowanym raz na dobę, o mechanizmie działania niezależnym od β-glutaminy. mechanizm działania, który jest niezależny od funkcji komórek β i szlaku insulinowego. i szlaku insulinowego. Dane z kompleksowego programu badań klinicznych III fazy wykazały jego skuteczność w monoterapii, jako dodatek do innych leków obniżających poziom glukozy i w różnych populacjach pacjentów. W badaniach tych empagliflozyna spowodowała poprawę poziomu glukozy we krwi, a także zmniejszenie masy ciała i ciśnienia krwi. masy ciała i ciśnienia krwi. Empagliflozyna była dobrze tolerowana i nie była związane ze zwiększonym ryzykiem hipoglikemii w porównaniu z placebo. WNIOSKI: Doustny lek przeciwcukrzycowy, empagliflozyna, może być stosowany jako w monoterapii lub razem z innymi lekami obniżającymi poziom glukozy, w tym insuliną, w leczeniu T2DM. --- WPROWADZENIE: Pomimo dostępności licznych leków przeciwcukrzycowych oraz wytycznych dotyczących leczenia, wielu pacjentów z cukrzycą typu 2 (T2DM) nie osiąga nie osiąga zalecanych docelowych wartości kontroli glikemii. Nadal istnieje niezaspokojone zapotrzebowanie na skutecznych i dobrze tolerowanych leków przeciwcukrzycowych, które mogą być stosowane jako monoterapii lub w połączeniu z innymi terapiami w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów z T2DM. Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) to nową klasą leków stosowanych w leczeniu T2DM, które zmniejszają hiperglikemię poprzez redukcję nerkowego reabsorpcję glukozy przez nerki, a tym samym zwiększając wydalanie glukozy z moczem. OBSZARY OBJĘTE: W niniejszym artykule dokonano przeglądu właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych inhibitora SGLT2. właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne inhibitora SGLT2 empagliflozyny, wyniki badań klinicznych klinicznych badających skuteczność empagliflozyny podawanej w monoterapii lub jako terapia dodatkowa w zakresie kontroli glikemii, masy ciała i ciśnienia krwi u pacjentów z T2DM oraz profil bezpieczeństwa i tolerancji empagliflozyny. OPINIA EKSPERTA: Empagliflozyna oferuje dobrą skuteczność glikemiczną, utratę masy ciała, obniżenie ciśnienia tętniczego i niskie ryzyko hipoglikemii. Te atrybuty, w połączeniu z możliwością stosowania w praktycznie dowolnej kombinacji z innymi z innymi lekami przeciwcukrzycowymi i na każdym etapie procesu chorobowego, zapewniają mile widziane nowy środek do naszego arsenału leków pomagających w leczeniu T2DM. --- CEL: W tym otwartym badaniu badano potencjalne interakcje lek-lek między empagliflozyną a metforminą. METODY: 16 zdrowych mężczyzn otrzymywało leczenie A (empagliflozyna w dawce 50 mg raz na dobę przez 5 dni), leczenie B (empagliflozyna w dawce 50 mg raz na dobę przez 4 dni) i metforminę. dni), leczenie B (empagliflozyna 50 mg q.d. przez 4 dni z metforminą 1000 mg b.i.d. przez 3 dni i 1000 mg q.d. w dniu 4) i leczenie C (metformina 1000 mg b.i.d. przez 3 dni i 1000 mg q.d. w dniu 4). mg p.o. przez 3 dni i 1000 mg q.d. w 4. dniu) w sekwencji AB następnie C lub C następnie AB. WYNIKI: Metformina nie miała klinicznie istotnego wpływu na pole pod krzywą stężenia w osoczu w stanie stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym (średni geometryczny stosunek AUC(τ,ss) (GMR): 96,9; 90% CI: 92,3 - 101,7) lub maksymalne stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym (C(max,ss): 96,9; 90% CI: 92,3 - 101,7). (C(max,ss) GMR: 100,5; 90% CI: 88,8 - 113,7) empagliflozyny. Podobnie, empagliflozyna nie miała klinicznie istotnego wpływu na AUC(τ,ss) (GMR: 100,7; 90% CI: 95,9 - 105,7). CI: 95,9 - 105,6) lub C(max,ss) (GMR: 103,6; 90% CI: 96,5 - 111,2) metforminy. Klirens nerkowy empagliflozyny i metforminy nie ulegał zmianie podczas jednoczesnego podawania. na klirens nerkowy empagliflozyny i metforminy. Oba leki były dobrze tolerowane zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu. nie powodowały hipoglikemii. WNIOSKI: Dane te przemawiają za jednoczesnym stosowaniem empagliflozyny i metforminy bez konieczności dostosowania dawki. --- CELE: Ocena wpływu inhibitora kotransportera glukozy sodowej 2 (SGLT2) empagliflozyny dodawanej do metforminy przez 12 tygodni u pacjentów z cukrzycą typu 2 cukrzycą typu 2. METODY: W tym randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem różnych dawek 495 uczestników z cukrzycą typu 2 nieodpowiednio kontrolowaną za pomocą metforminy [stężenie hemoglobiny A1c (HbA1c) >7 do ≤10%] do otrzymywania 1, 5, 10, 25 lub 50 mg empagliflozyny raz na dobę (QD) lub placebo, lub otwartej próby sitagliptyny (100 mg QD), dodaną do metforminy przez 12 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana HbA1c od wartości wyjściowej do 12. tygodnia (grupy empagliflozyny w porównaniu z placebo). WYNIKI: Obniżenie poziomu HbA1c o -0,09 do -0,56% zaobserwowano w przypadku empagliflozyny po 12 tygodniach, w porównaniu ze wzrostem o 0,15% w przypadku placebo (wartość wyjściowa: 7,8-8,1%). W porównaniu z placebo, empagliflozyna w dawkach od 5 do 50 mg powodowała zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo (-2 do -28 mg/dl w porównaniu z 5 mg/dl w przypadku placebo; p < 0,0001) i masy ciała (-2,3 do -2,9 kg vs. -1,2 kg; p < 0,01). Częstość zdarzeń niepożądanych była ogólnie podobna w przypadku empagliflozyny (29,6-48,6%), placebo (36,6%) i sitagliptyny (35,2%). Wskaźniki hipoglikemii były bardzo niskie i zrównoważone między grupami. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi empagliflozyny były infekcje dróg moczowych (4,0% vs. placebo). zakażenia dróg moczowych (4,0% w porównaniu z 2,8% w przypadku placebo) i częstomocz (2,5% w porównaniu z 1,4% w przypadku placebo). placebo). Infekcje narządów płciowych zgłaszano tylko w przypadku empagliflozyny (4,0%). WNIOSKI: Podawana raz na dobę empagliflozyna jako terapia dodatkowa do metforminy była dobrze dobrze tolerowana, z wyjątkiem zwiększonej liczby zakażeń narządów płciowych i powodowała obniżenie HbA1c, stężenia glukozy w osoczu na czczo i masy ciała u pacjentów z cukrzycą typu 2 nieodpowiednio kontrolowanej podczas monoterapii metforminą. --- CELE: W tym otwartym badaniu w grupach równoległych badano wpływ różnych stopni zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę, bezpieczeństwo i tolerancję. na farmakokinetykę, bezpieczeństwo i tolerancję inhibitora kotransportera glukozy sodowej 2 empagliflozyny. inhibitora kotransportera glukozy 2 empagliflozyny. METODY: Trzydzieści sześć osób [po 8 osób z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasyfikacja Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (klasyfikacja Child-Pugh) i 12 dopasowanych osób z prawidłową wątroby] otrzymało pojedynczą dawkę 50 mg empagliflozyny. WYNIKI: Empagliflozyna była szybko wchłaniana. Po osiągnięciu poziomów szczytowych stężenie leku w osoczu zmniejszało się w sposób dwufazowy. W porównaniu z osobami z z prawidłową czynnością wątroby, średnie geometryczne współczynniki (90% przedział ufności) AUC(0-∞) i C(max) wynosiły odpowiednio 123,15% (98,89-153,36) i 103,81% (82,29-130,95), odpowiednio u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, 146,97% (118,02-183,02) i 123,31% (97,74-155,55), odpowiednio, u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i 174,70% (118,02-183,02) oraz 174,70% (140,29-217,55) i 148,41% (117,65-187,23), odpowiednio u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zdarzenia niepożądane, wszystkie o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym wystąpiły u trzech pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, u dwóch osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i u sześciu osób z prawidłową czynnością wątroby. z prawidłową czynnością wątroby. WNIOSKI: Empagliflozyna była dobrze tolerowana u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. wątroby. Wzrost ekspozycji na empagliflozynę był mniejszy niż dwukrotny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby; w związku z tym nie jest wymagane dostosowanie dawki empagliflozyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. --- Cukrzyca typu 2 charakteryzuje się upośledzoną funkcją komórek β związaną z postępującą redukcją wydzielania insuliny i masy komórek β. Najwyraźniej istnieje niezaspokojone zapotrzebowanie na terapie o większej trwałości w ochronie komórek β i skuteczności przeciwcukrzycowej. Poprzez mechanizm niezależny od insuliny i komórek β, empagliflozyna, specyficzny kotransporter glukozy sodowej typu 2 (SGLT-2) może potencjalnie zapewnić dłuższą skuteczność. W niniejszym badaniu porównano trwałość przeciwcukrzycową leczenia empagliflozyną (10 mg/kg p.o.) przeciwko glibenklamidem (3 mg/kg p.o.) i liraglutydem (0,2 mg/kg s.c.) na niedobór homeostazy glukozy i funkcji komórek β u szczurów z cukrzycą typu Zucker (ZDF). Empagliflozyna i liraglutyd doprowadziły do znacznej poprawy poziomu glukozy i hemoglobiny A1c w pokarmie. poziomu hemoglobiny A1c, a także hamowały postępujący spadek poziomu insuliny. insuliny. Natomiast glibenklamid był nieskuteczny. Podczas gdy działanie liraglutydu były mniej wyraźne w 8. tygodniu leczenia w porównaniu z 4. tygodniem, empagliflozyny pozostawały stabilne przez cały okres badania. Podobnie, empagliflozyna poprawiała tolerancję glukozy i zachowywała wydzielanie insuliny po 4 i 8 tygodniach leczenia. zarówno po 4, jak i 8 tygodniach leczenia. Efekty te były odzwierciedlone przez mniejszą redukcję w masie komórek β w przypadku empagliflozyny lub liraglutydu w 4. tygodniu, podczas gdy tylko empagliflozyna wykazywała działanie oszczędzające komórki β również w 8. tygodniu. Chociaż to badanie nie może być wykorzystane do rozdzielenia bezwzględnej skuteczności przeciwcukrzycowej pomiędzy różnych mechanizmów działania leku, badanie pokazuje, że empagliflozyna wywiera bardziej trwałą poprawę homeostazy glukozy i ochronę komórek β u szczurów ZDF. W porównaniu z innymi metodami leczenia cukrzycy typu 2, inhibitory SGLT-2 mogą poprzez szlaki niezależne od insuliny, zwiększając w ten sposób trwałość ochronę komórek β i skuteczność przeciwcukrzycową. --- Wstęp: Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) obniżają glikemię poprzez zwiększając wydalanie glukozy z moczem. Fizjologiczna odpowiedź na farmakologicznie indukowaną ostrą lub przewlekłą glikozurię nie została zbadana w cukrzycy u ludzi. METODY: Oceniliśmy 66 pacjentów z cukrzycą typu 2 (62 ± 7 lat, BMI = 31,6 ± 4,6 kg/m(2), HbA1c = 55 ± 8 mmol/mol, średnia ± SD) na początku badania, po pojedynczej dawce i po 4-tygodniowym leczeniu. dawce i po 4-tygodniowym leczeniu empagliflozyną (25 mg). W każdym punkcie w każdym punkcie czasowym pacjenci otrzymywali mieszany posiłek połączony z podawaniem glukozy i kalorymetrią pośrednią. i kalorymetrią pośrednią. WYNIKI: Zarówno pojedyncza dawka, jak i przewlekłe leczenie empagliflozyną powodowały glikozurię na czczo (mediana, 7,8 [rozstęp międzykwartylowy {IQR}, 4,4] g/3 godziny i 9,2 [IQR, 5,2] g/3 godziny). [IQR, 5,2] g/3 godz.) i po spożyciu posiłku (mediana, 29,0 [IQR, 12,5] g/5 godz. godzin i 28,2 [IQR, 15,4] g/5 godzin). Po 3 godzinach postu, endogenna endogenna produkcja glukozy (EGP) była zwiększona o 25%, podczas gdy glikemia była o 0,9 ± 0,7 mmol/l niższa (P < 0,0001 w porównaniu do wartości wyjściowej). Po spożyciu posiłku stężenie glukozy i insuliny AUC zmniejszyły się, podczas gdy odpowiedź glukagonu wzrosła (wszystkie P < 0,001). Podczas gdy doustne glukozy w jamie ustnej pozostało niezmienione, EGP wzrosło (mediana, 40 [IQR, 14] g i 37 [IQR, 11] g vs. 34 [IQR, 11] g, oba P < 0,01). Utylizacja glukozy w tkankach była (mediana, 75 [IQR, 16] g i 70 [IQR, 21] g vs. 93 [IQR, 18] g, P < 0,0001), ze względu na zmniejszenie zarówno utleniania glukozy, jak i nieutleniającej utylizacji glukozy, przy jednoczesnym utylizacji glukozy, z jednoczesnym wzrostem utleniania lipidów po przewlekłym (wszystkie P < 0,01). Wrażliwość komórek β na glukozę wzrosła (mediana, 55 [IQR, 35] pmol - min(-1) - m(-2) - mM(-1) i 55 [IQR, 39] pmol - min(-1) - mM(-2) - mM(-1)). m(-2) - mM(-1) vs. 44 [IQR, 32] pmol - min(-1) - m(-2) - mM(-1), P < 0,0001), i poprawiła się wrażliwość na insulinę. Wskaźniki spoczynkowego wydatku energetycznego i te po spożyciu posiłku pozostały niezmienione. WNIOSKI: U pacjentów z cukrzycą typu 2 glikozuria wywołana empagliflozyną i wrażliwość na insulinę, pomimo spadku wydzielania insuliny i utylizacji glukozy w tkankach. wydzielanie insuliny i utylizacja glukozy w tkankach oraz wzrost EGP po jednej dawce, obniżając w ten sposób glikemię na czczo i poposiłkową. Przewlekłe dawkowanie przesunęło wykorzystanie substratów z węglowodanów na lipidy. Rejestracja badania. ClinicalTrials.Gov NCT01248364 (EudraCT nr 2010-018708-99). Finansowanie. To badanie zostało sfinansowane przez firmę Boehringer Ingelheim. --- Chociaż dostępnych jest kilka opcji leczenia w celu zmniejszenia hiperglikemii, tylko tylko około połowa osób z rozpoznaną cukrzycą (DM) osiąga zalecane docelowe wartości glikemii. Nowe leki, które obniżają stężenie glukozy stężenie glukozy we krwi poprzez nowe mechanizmy i mają akceptowalne profile bezpieczeństwa. w celu poprawy kontroli glikemii i zmniejszenia powikłań związanych z cukrzycą typu 2 (T cukrzycą typu 2 (T2DM). Nerkowy kotransporter sodowo-glukozowy 2 (SGLT2) jest odpowiedzialny za reabsorpcję większości glukozy filtrowanej przez nerki. przez nerki. Inhibitory SGLT2 obniżają poziom glukozy we krwi niezależnie od wydzielania i działania insuliny poprzez hamowanie insuliny poprzez hamowanie reabsorpcji glukozy przez nerki, promując w ten sposób zwiększone wydalanie glukozy z moczem. zwiększone wydalanie nadmiaru glukozy z moczem. Kanagliflozyna, dapagliflozyna, i empagliflozyna są inhibitorami SGLT2 zatwierdzonymi do leczenia T2DM w Stanach Zjednoczonych, Europie i innych krajach. Stanach Zjednoczonych, Europie i innych krajach. Kanagliflozyna, dapagliflozyna i empagliflozyna zwiększają wydalanie glukozy przez nerki i poprawiają parametry glikemii parametry u pacjentów z T2DM, gdy są stosowane w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwhiperglikemicznymi. Leczenie inhibitorami SGLT2 wiąże się z z redukcją masy ciała, obniżeniem ciśnienia krwi i niską skłonnością do wywoływania hipoglikemii. powodowania hipoglikemii. Ogólnie kanagliflozyna, dapagliflozyna i empagliflozyna są dobrze tolerowane. dobrze tolerowane. Przypadki zakażeń narządów płciowych i, w niektórych badaniach, zakażeń układu moczowego zakażenia dróg moczowych były częstsze u pacjentów leczonych kanagliflozyną, dapagliflozyną i empagliflozyną. empagliflozyny w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Dowody z badań klinicznych sugerują, że inhibitory SGLT2 są obiecującą nową opcją leczenia T2DM. obiecującą opcją leczenia T2DM. --- CELE: Zapewnienie opartego na modelu wsparcia decyzji dotyczących rozwoju klinicznego, w tym wytyczne dotyczące doboru dawki empagliflozyny, podawanego doustnie inhibitora kotransportera glukozy sodu inhibitora kotransportera glukozy 2, poprzez opracowane modele ekspozycja-odpowiedź (E-R) dla skuteczności i tolerancji u pacjentów z cukrzycą typu 2 (T2DM). METODY: Pięć randomizowanych, kontrolowanych placebo, wielokrotnych badań doustnych dawek empagliflozyny u pacjentów z T2DM (n = 974; 1-100 mg raz na dobę, czas trwania ≤12 tygodni). tygodni) wykorzystano do opracowania modeli E-R dla skuteczności (hemoglobina glikozylowana [HbA1c], stężenie glukozy w osoczu na czczo [FPG] i wydalanie glukozy z moczem). Dwa badania (n = 748, 12 tygodni) wykorzystano do oceny tolerancji E-R. WYNIKI: Model skuteczności przewidywał maksymalne obniżenie FPG i HbA1c odpowiednio o 16% i 0,6%, odpowiednio, przy założeniu wyjściowego stężenia FPG wynoszącego 8 mm (144 mg dl(-1) ), a empagliflozyna w dawce 10-25 mg każdego dnia była ukierunkowana na 80-90% tych maksymalnych wartości. wartości maksymalnych. Zwiększenie ekspozycji nie miało wpływu na częstość występowania hipoglikemii (n = 4), zakażenia dróg moczowych (n = 17) lub związanych z narządami płciowymi/pochwą (n = 16), chociaż niskie wskaźniki chorobowości mogły mogły uniemożliwić dokładniejszą ocenę. WNIOSKI: Analizy E-R wykazały, że dawki empagliflozyny 10 i 25 mg raz na dobę osiągnęły niemal maksymalną skuteczność obniżania stężenia glukozy.
Które białko hamuje empagliflozyna?
Empagliflozyna (Jardiance) jest inhibitorem SGLT2.