Zniknięcie białka wiążącego TAR-DNA 43 kDa (TDP-43) z jądra przyczynia się do patogenezy stwardnienia zanikowego bocznego (ALS). przyczynia się do patogenezy stwardnienia zanikowego bocznego (ALS), ale funkcja jądrowa TDP-43 nie jest jeszcze w pełni poznana. funkcja jądrowa TDP-43 nie jest jeszcze w pełni poznana. TDP-43 wiąże się z ciałami jądrowymi, w tym Gemini zwiniętych ciał (GEM). GEM przyczyniają się do biogenezy bogatego w urydynę małego jądrowego RNA (U snRNA), składnika maszynerii splicingowej. splicingu. Liczba GEM i podzbiór U snRNA zmniejszają się w rdzeniowym zaniku mięśni. rdzeniowego zaniku mięśni, choroby dolnego neuronu ruchowego, co sugeruje, że zmiany U snRNA może również leżeć u podstaw molekularnej patogenezy ALS. Tutaj zbadaliśmy liczbę GEM i małych jądrowych rybonukleoprotein typu U11/12 (snRNP) za pomocą immunohistochemii oraz poziom U snRNA za pomocą ilościowej RT-PCR w czasie rzeczywistym ilościowego RT-PCR w tkankach ALS. GEM zmniejszyły się zarówno w komórkach HeLa pozbawionych TDP-43 jak i neuronach ruchowych rdzenia kręgowego u pacjentów z ALS. Poziomy kilku U snRNA zmniejszyły się w komórkach SH-SY5Y i U87-MG pozbawionych TDP-43. Poziom U12 snRNA był obniżony w tkankach dotkniętych ALS (rdzeń kręgowy, kora ruchowa i wzgórze), ale nie w tkankach wzgórze), ale nie w tkankach nienarażonych na ALS (móżdżek, nerki i mięśnie). Analiza immunohistochemiczna ujawniła spadek snRNP typu U11/12 w neuronach ruchowych rdzeniowych neuronach ruchowych pacjentów z ALS. Odkrycia te sugerują, że utrata funkcji TDP-43 zmniejsza liczbę GEM, po czym następuje zaburzenie splicingu pre-mRNA przez splicingu pre-mRNA przez spliceosom U11/U12 w tkankach dotkniętych ALS. --- Rdzeniowy zanik mięśni jest autosomalną recesywną chorobą neurodegeneracyjną charakteryzująca się zwyrodnieniem neuronów ruchowych rdzenia kręgowego, zanikiem mięśni szkieletowych i mięśni szkieletowych i uogólnionym osłabieniem. Jest ona spowodowana homozygotycznym zaburzeniem funkcji przetrwałego neuronu ruchowego 1 (SMN1) poprzez delecję, konwersję lub mutację. Chociaż nie jest dostępne żadne leczenie, badania pozwoliły wyjaśnić możliwe mechanizmy leżące u podstaw molekularnej patogenezy choroby. Opracowano strategie leczenia wykorzystujące unikalną strukturę genomową regionu genu SMN1. regionu genu SMN1. Zidentyfikowano kilka potencjalnych leków i znajduje się na różnych etapach rozwoju. Te i inne postępy w technologii medycznej zmieniły standard opieki nad pacjentami z rdzeniowym zanikiem mięśni. rdzeniowy zanik mięśni. W tym seminarium przedstawiamy kompleksowy przegląd, który integruje objawy kliniczne, patogenezę molekularną, strategię diagnostyczną, rozwój terapeutyczny i dowody z badań klinicznych.
Jaka jest molekularna patogeneza rdzeniowego zaniku mięśni?
Rdzeniowy zanik mięśni jest autosomalną recesywną chorobą neurodegeneracyjną charakteryzującą się degeneracją neuronów ruchowych rdzenia kręgowego, zanikiem mięśni szkieletowych i uogólnionym osłabieniem. Jest ona spowodowana homozygotycznym zaburzeniem genu przetrwałego neuronu ruchowego 1 (SMN1) poprzez delecję, konwersję lub mutację, co skutkuje obniżoną biogenezą małych jądrowych RNA bogatych w urydynę (U snRNA), które są głównymi składnikami mechanizmu splicingowego.