Zespół Costello (CS) jest rzadkim wrodzonym zaburzeniem charakteryzującym się brakiem rozwoju. rozwoju, dysmorfią twarzoczaszki, nieprawidłowościami serca i skóry, upośledzeniem umysłowym i predyspozycją do nowotworów złośliwych. upośledzeniem umysłowym i predyspozycją do nowotworów złośliwych. CS jest spowodowana heterozygotycznymi mutacjami mutacje HRAS, które występują również jako zmiany somatyczne w ludzkich nowotworach. ludzkich nowotworach. HRAS jest jednym z trzech klasycznych białek RAS i podlega cyklicznym zmianom pomiędzy między aktywną konformacją związaną z GTP a nieaktywną konformacją związaną z GDP. Wykorzystaliśmy pierwotne ludzkie fibroblasty fibroblasty skóry od pacjentów z CS jako system modelowy do badania funkcjonalnych konsekwencje mutacji HRAS na endogenne szlaki sygnałowe. Forma HRAS związana z GTP forma HRAS była znacznie wzbogacona w CS w porównaniu z normalnymi fibroblastami. Wiadomo, że aktywny HRAS stymuluje zarówno kaskadę RAF-MEK-ERK, jak i PI3K-AKT. kaskadę sygnalizacyjną. Fosforylacja MEK i ERK była normalna w fibroblastach CS w warunkach podstawowych i nieznacznie wydłużona po stymulacji naskórkowym czynnikiem wzrostu (EGF). Co ciekawe, podstawowa fosforylacja AKT była jeszcze bardziej zwiększona w fibroblastach CS. bardziej w fibroblastach CS. Co więcej, fosforylacja AKT była zmniejszona we wczesnej i zwiększona w późnej fazie stymulacji EGF. Podsumowując, te wyniki dokumentują, że mutacje HRAS związane z CS powodują przedłużony przepływ sygnału w sposób zależny od ligandu. Nasze dane sugerują, że zmieniona komórkowa odpowiedź komórkowa na czynniki wzrostu, a nie konstytutywna aktywacja cząsteczek sygnalizacyjnych HRAS może przyczyniać się do niektórych cech klinicznych u pacjentów z CS. u pacjentów z CS. --- Przedstawiamy przypadek chłopca z zespołem Costello, u którego rozwinęła się dysplazja kostno-włóknista podczas fazy terapii hormonem wzrostu. Zmiana i towarzyszący jej ból i towarzyszący jej ból ustąpiły po przerwaniu terapii. Hormon wzrostu hormon wzrostu jest znanym mitogenem dla niektórych nowotworów, a dysplazja kostno-włóknista dysplazja kostno-włóknista. Tak więc, chociaż dysplazja kostno-włóknista w zespole Costello Costello nie była wcześniej zgłaszana, terapia hormonem wzrostu powinna być powinna być stosowana pod ścisłym nadzorem u dzieci z tym zespołem. --- Aktywacja onkogenów H-RAS w linii zarodkowej jest główną przyczyną zespołu Costello (CS), neuro-kardio-facio-skórnego zespołu rozwojowego. Tutaj opisujemy mysiego modelu CS poprzez wprowadzenie onkogennej mutacji Gly12Val w mysim locus H-Ras przy użyciu homologicznej rekombinacji w komórkach ES. Zarodkowa ekspresja endogennego onkogenu H-RasG12V, nawet w homozygozie, skutkowała hiperplazją gruczołu sutkowego. Jednak rozwój nowotworów u tych myszy był rzadki. Zmutowane myszy H-RasG12V ściśle fenokopiowały niektóre z nieprawidłowości nieprawidłowości obserwowane u pacjentów z CS, w tym dysmorfię twarzy i kardiomiopatie. kardiomiopatie. Myszy te wykazywały również zmiany w homeostazie układu sercowo-naczyniowego, w tym układu sercowo-naczyniowego, w tym rozwój nadciśnienia ogólnoustrojowego, rozległą przebudowę naczyń krwionośnych i zwłóknienie zarówno serca, jak i nerek. Fenotyp ten był zależny od wieku i był konsekwencją nieprawidłowej nieprawidłowej regulacji układu renina-Ang II. Leczenie kaptoprylem, inhibitorem biosyntezy kaptoprylem, inhibitorem biosyntezy Ang II, zapobiegało rozwojowi nadciśnienia tętniczego, remodelingowi naczyń oraz zwłóknieniu serca i nerek. Ponadto częściowo częściowo łagodził obserwowane kardiomiopatie. Myszy te powinny pomóc w wyjaśnieniu etiologii objawów CS, identyfikacji dodatkowych defektów i ocenie potencjalnych strategii terapeutycznych. potencjalnych strategii terapeutycznych. --- Zespół Costello jest spowodowany mutacjami linii zarodkowej HRAS wpływającymi na Gly(12) lub Gly(13) w >90% przypadków i są one związane ze stosunkowo jednorodnym fenotypem. fenotypem. Rzadsze mutacje w innych kodonach HRAS zgłaszano u pacjentów z osłabionym lub łagodnym fenotypem. z osłabionym lub łagodnym fenotypem. Związane z chorobą mutacje missense HRAS powodują konstytutywną aktywację HRAS i zwiększony przepływ sygnału RAF-MEK-ERK i PI3K-AKT. przepływ sygnału. Tutaj opisujemy nową heterozygotyczną mutację zarodkową HRAS, c.266C>G (p.S89C), u dziewczynki z ciężkim obrzękiem płodu i wysiękiem opłucnowym. wysięk opłucnowy, po którym nastąpił łagodniejszy przebieg poporodowy. Rodzeństwo z tą samą mutacją mutacją i wielowodziem płodowym wykazało wadę rozwojową Dandy'ego-Walkera; jego przebieg poporodowy był skomplikowany. jego przebieg poporodowy komplikowały poważne trudności z karmieniem. Ich ich pozornie bezobjawowy ojciec jest heterozygotyczny dla zmiany c.266C>G. Poprzez analizy funkcjonalne zidentyfikowaliśmy obniżone poziomy aktywnego HRAS(S89C) i zmniejszoną fosforylację MEK, ERK i AKT w komórkach z nadekspresją HRAS(S89C), które reprezentują nowe konsekwencje mutacji HRAS związanych z chorobą. Biorąc pod uwagę trudny przebieg noworodkowy naszych pacjentów i obecność tej zmiany u ich bezobjawowego ojca. bezobjawowego ojca, stawiamy hipotezę, że jej szkodliwe konsekwencje mogą być ograniczone w czasie. ograniczone w czasie, przy czym najbardziej wrażliwy jest późny etap płodowy. Alternatywnie, fenotyp fenotyp może rozwijać się tylko w obecności dodatkowego, nieznanego jeszcze modyfikatora genetycznego. nieznanego modyfikatora genetycznego. Podczas gdy patogenność zmiany HRAS c.266C>G pozostaje nieudowodniona, nasze dane mogą ilustrować szeroką funkcjonalną i fenotypową zmienność mutacji germinalnych HRAS. germinalnych mutacji HRAS. --- Zespół Costello charakteryzuje się karłowatością, unikalnymi zmianami skórnymi, wyraźnym gestem twarzy i upośledzeniem umysłowym. Przedstawiamy japońskiego pacjenta z zespołem Costello. Wykazała wysoki poziom IgM w surowicy we wczesnym okresie niemowlęcym. okresie niemowlęcym. W celu leczenia ciężkiego refluksu żołądkowo-przełykowego wykonano fundoplikację Nissena. refluksu żołądkowo-przełykowego. Badania endokrynologiczne wykazały częściowy niedobór hormonu wzrostu. niedobór hormonu wzrostu. --- Zespół Costello jest rzadkim schorzeniem spowodowanym heterozygotycznymi mutacjami linii zarodkowej w protoonkogenie HRAS. Wpływa na wiele układów narządów i obejmuje niedorozwój, niski wzrost i makrocefalię. Celem tego badania było opracowanie krzywych wzrostu specyficznych dla zespołu Costello. Zebraliśmy dane dotyczące wzrostu, pomiary wzrostu, masy ciała i obwodu głowy (OFC) od 94 osób (45 mężczyzn i 49 kobiet). i 49 kobiet). Ich spektrum mutacji HRAS odzwierciedla wcześniej opublikowane kohorty kohorty, z p.G12S w 77,7%. Uczestnicy byli objęci opieką medyczną, dlatego nasze dane nie odzwierciedlają historii naturalnej per se, ale raczej wzrost ze wsparciem żywieniowym. wsparciem żywieniowym. Ze względu na ograniczoną liczebność kohorty przeanalizowaliśmy dane od mężczyzn i kobiet razem. razem. Dane dotyczące masy ciała dla wieku obejmowały 417 oddzielnych pomiarów od 80 w wieku 0-36 miesięcy i 585 pomiarów od 82 osób w wieku 0-10 lat. 0-10 lat. Dane dotyczące wzrostu dla wieku zostały uzyskane z 391 pomiarów od 77 w wieku 0-36 miesięcy i 591 pomiarów od 90 osób w wieku 0-10 lat. lat. Pomiary uzyskane po ekspozycji na hormon wzrostu u 15 osób zostały wykluczone z tej analizy. Krzywą OFC uzyskano na podstawie 221 pomiarów od 55 osób w wieku 0-36 miesięcy. Centyle (5., 50. i 95.) zostały oszacowano w kontinuum wieku dla każdego parametru wzrostu i porównano z krzywymi z krzywymi specyficznymi dla płci dla osób o średnim wzroście. Uzyskane krzywe pokazują bardzo powolny przyrost masy ciała w ciągu pierwszych 2 lat. Niski wzrost jest widoczny u ale po 4. roku życia 95. centyl wzrostu mieści się w niskim, normalnym zakresie dla dzieci średniego wzrostu. normalnym zakresie dla dzieci o średnim wzroście. Krzywe obwodu głowy w dużej mierze pokrywają się z tymi dla średniego wzrostu, odzwierciedlając względną makrocefalię. --- Zespół Costello charakteryzuje się ciężką niewydolnością rozwojową, niskim wzrostem, nieprawidłowości serca (wady serca, tachyarytmia i kardiomiopatia przerostowa kardiomiopatia przerostowa (HCM)), charakterystyczne rysy twarzy, predyspozycje do brodawczaków i nowotworów złośliwych, poporodowego przerostu móżdżku skutkującego malformacją Chiari 1 i upośledzenie funkcji poznawczych. Mutacje linii zarodkowej de novo w protoonkogenie HRAS powodują zespół Costello. Większość mutacji wpływa na glicyny w pozycji 12 lub 13, a ponad 80% pacjentów ma mutację p.G12S. Aby przetestować hipotezę, że istnieją subtelne różnice genotyp-fenotyp, zgłaszamy pierwsze porównanie kohortowe między 12 osobami z zespołem Costello z p.G13C i osobami z p.G12S. Osoby z p.G13C miały wiele typowych typowych wyników, w tym wielowodzie, niewydolność rozrodczą, HCM, makrocefalię z stłoczeniem tylnego dołu czaszki i opóźnieniem rozwoju. Subiektywnie, ich rysy twarzy były mniej szorstkie. Statystycznie istotne różnice obejmowały brak wieloogniskowego częstoskurczu przedsionkowego (wartość P = 0,033), odchylenie łokciowe nadgarstka (P < 0,001) i brodawczaków (P = 0,003) oraz mniej zabiegów neurochirurgicznych (P = 0,024). zabiegów neurochirurgicznych (P = 0,024). Mniej osób z p.G13C miało niski wzrost (wzrost poniżej -2 SD) bez stosowania hormonu wzrostu (P < 0,001). Godny uwagi brak nowotworów złośliwych nie osiągnął istotności statystycznej. Nowe ektodermalne ektodermalnych u osób z p.G13C, w tym luźne włosy anagenowe co skutkuje łatwymi do wyrwania włosami o matowym wyglądzie, różniącymi się od ciasnych loków typowych dla większości osób z zespołem Costello. Niezwykle długie rzęsy wymagające przycinania są nowym odkryciem, które nazwaliśmy dolichocilią. Te te charakterystyczne ektodermalne odkrycia sugerują specyficzny dla typu komórki efekt tej konkretnej mutacji. mutacji. Aby potwierdzić te wyniki, potrzebni są dodatkowi pacjenci. --- Zespół Costello charakteryzuje się upośledzeniem umysłowym, luźną skórą, szorstką szkieletowe, nieprawidłowości układu sercowo-naczyniowego (wrodzone wady serca, kardiomiopatia, zaburzenia rytmu) oraz predyspozycje do nowotworów. wrodzone wady serca, kardiomiopatia, zaburzenia rytmu) oraz predyspozycją do nowotworów. Nieprawidłowości endokrynologiczne, w tym niedobór hormonu wzrostu, niewydolność nadnerczy, nietolerancja glukozy, gruczolak przytarczyc z hiperprolaktynemią i hipoglikemią. Hipoglikemia została udokumentowana z powodu hormonu wzrostu i niedoboru kortyzolu. Przedstawiamy przypadek dwóch pacjentów z zespołem Costello Costello i uporczywą hipoglikemią hiperinsulinemiczną oraz przegląd objawów endokrynologicznych zespołu Costello. endokrynologicznych zespołu Costello. Obaj pacjenci wymagali leczenia diazoksydem w celu aby zatrzymać nieuregulowane wydzielanie insuliny i utrzymać normoglikemię. Mechanizm utrzymującego się hiperinsulinizmu u pacjentów z zespołem Costello jest niejasny. --- Udział nadrodziny GTPaz Ras w patogenezie mięsaka prążkowanokomórkowego mięsaka prążkowanokomórkowego (RMS) nie jest dobrze poznany. Podczas gdy zmutowany H-Ras prowadzi do zarodkowego RMS (ERMS) u zwierząt doświadczalnych i pacjentów z zespołem Costello. Costello, nie ma danych na temat potencjalnej roli GTPaz Ras w patogenezie RMS pęcherzykowego. patogenezie pęcherzykowego RMS (ARMS). Aby lepiej zająć się tą kwestią, skupiliśmy się na roli czynnika wymiany GTP RasGRF1 w tym procesie. Zaobserwowaliśmy, że, w porównaniu z normalnymi komórkami mięśni szkieletowych, mRNA RasGRF1 jest podwyższone w większości ludzkich linii komórkowych ARMS. większości ludzkich linii komórkowych ARMS, a następnie potwierdziliśmy jego wysoką ekspresję w próbkach pacjentów. ekspresję w próbkach pobranych od pacjentów. Stosując analizę mikroskopii konfokalnej, zaobserwowaliśmy zaobserwowaliśmy akumulację RasGRF1 w filopodiach komórek, co sugeruje jego udział w migracji komórek ARMS. w migrację komórek ARMS. Ponadto zaobserwowaliśmy, że RasGRF1 staje się fosforylowany w ARMS po stymulacji przez kilka czynników pro-metastatycznych, takich jak SDF-1 i HGF/SF, jak również po ekspozycji na Igf-2 i insulinę. insulinę. Co ważniejsze, aktywacja ekspresji RasGRF1 korelowała z aktywacją aktywacją p42/44 MAPK i AKT. Kiedy ekspresja RasGRF1 była w komórkach ARMS za pomocą strategii shRNA, te komórki RMS RasGRF1-kd nie reagowały na stymulację przez SDF-1, HGF/SF, Igf-2 lub insulinę poprzez fosforylację p42/44 MAPK i AKT i straciły swoją chemotaktyczną chemotaktyczną; jednak nie miało to wpływu na ich adhezję. Zaobserwowaliśmy również, że RasGRF1-kd ARMS proliferowały w bardzo niskim tempie in vitro, a co ważniejsze co ważniejsze, po inokulacji do myszy SCID/beige z niedoborem odporności tworzyły znacznie mniejsze guzy. Wnioskujemy, że RasGRF1 odgrywa ważną rolę w patogenezie ARMS i rolę w patogenezie ARMS i jest nowym potencjalnym celem terapeutycznym hamującym wzrost ARMS. ARMS. --- Przedstawiamy wyniki badań klinicznych u 17 osób dorosłych z zespołem Costello w wieku od 16 do 40 lat. od 16 do 40 lat. Dwóch pacjentów w tej serii miało raka pęcherza moczowego, jedynego jedyny nowotwór złośliwy występujący u dorosłych z zespołem Costello. Łagodne guzy obejmowały mnogie brodawczaki przewodowe u dwóch kobiet i masę czwartej komory u jednego mężczyzny, uważanego za brodawczaka splotu naczyniówkowego. Problemy endokrynologiczne w tej serii były osteoporoza, centralny hipogonadyzm i opóźnione dojrzewanie płciowe. Inne innymi problemami zdrowotnymi były objawowe malformacje Chiari u trzech pacjentów. Czterech pacjentów miało refluks żołądkowo-przełykowy o początku w wieku dorosłym, z których trzech miało malformacje Chiari. wady rozwojowe Chiari. Czternaście osób dorosłych miało lekką lub umiarkowaną niepełnosprawność intelektualną, przy czym trzy osoby miały ciężką niepełnosprawność intelektualną; 15 osób osiągnęło pewne umiejętności czytania i pisania, a 14 wykazało ciągłe nabywanie nowych umiejętności do dorosłości. Na podstawie tych danych zalecamy, aby neuroobrazowanie było neuroobrazowania u dorosłych z zespołem Costello, jeśli wystąpią u nich objawy sugerujące objawy sugerujące malformację Chiari. W przypadku opóźnienia dojrzewania płciowego wskazane są badania endokrynologiczne i leczenie hormonalne. wskazane są badania endokrynologiczne i może być wymagane leczenie hormonalne. Ocena gęstości kości u dorosłych z zespołem Costello, szczególnie u osób z zaburzeniami dojrzewania płciowego. u osób z zaburzeniami dojrzewania płciowego. Badania przesiewowe w kierunku mikroskopijnego krwiomoczu jako markera jako markera raka pęcherza moczowego, choć wymaga to dalszej oceny. oceny.
Który niedobór hormonów jest związany z zespołem Costello?
Niedobór hormonu wzrostu jest związany z zespołem Costello. Terapię hormonem wzrostu należy stosować ostrożnie ze względu na możliwe poważne skutki uboczne. Niedobory kortyzolu i hormonów płciowych są również związane z zespołem Costello.