Tyronaminy są naturalnie występującymi, chemicznymi krewnymi hormonu tarczycy. Ogólnoustrojowe podawanie syntetycznej 3-jodotyronaminy (T(1)AM) i - w mniejszym stopniu - tyronaminy (T(0)AM) w mniejszym stopniu - tyronaminy (T(0)AM), prowadzi do ostrej bradykardii, hipotermii, zmniejszone tempo metabolizmu i hiperglikemię. Ten profil doprowadził nas do postawienia hipotezy że ośrodkowy układ nerwowy jest jednym z głównych celów działania tyronaminy. Zbadaliśmy, czy wlew syntetycznych tyronamin w niskiej dawce dożylnie odtwarza zmiany w metabolizmie glukozy, które występują po i.p. podawanie tyronaminy. Glukoza w osoczu, hormony glukoregulacyjne i monitorowano endogenną produkcję glukozy (EGP) przy użyciu stabilnego rozcieńczenia izotopu u szczurów przed i 120 minut po bolusie i.p. (50 mg/kg) lub i.c.v. (0,5 mg/kg) wlew T(1)AM, T(0)AM lub nośnika. Aby zidentyfikować obwodowe skutki centralnie podawane tyronaminy, nieleczone szczury również podawano w infuzji dożylnie z niską dawką (0,5 mg/kg) tyronaminy. Ogólnoustrojowy T (1) AM szybko zwiększał EGP i stężenie glukozy w osoczu, zwiększał stężenie glukagonu i kortykosteronu w osoczu, ale nie zmienił poziomu insuliny w osoczu. W porównaniu z T (1) AM podawanym i.p., a 100-krotnie niższa dawka podawana centralnie indukowała bardziej wyraźny ostry wzrost EGP i hiperglukagonemię, podczas gdy insulina w osoczu miała tendencję do zmniejszania się. Zarówno zarówno ogólnoustrojowe, jak i centralne infuzje T (0) AM powodowały mniejszy wzrost EGP, osocza glukozy i glukagonu w porównaniu z T(1)AM. Ani T (1) AM, ani T (0) AM nie wpłynęły na żaden z tych parametrów po podaniu małej dawki i.v. Wnioskujemy, że centralne podawanie niskich dawek tyronaminy wystarcza do wywołania ostrego zmiany w hormonach glukoregulacyjnych i metabolizmie glukozy po ogólnoustrojowej infuzji tyronaminy. Nasze dane wskazują, że tyronaminy mogą działać centralnie modulować metabolizm glukozy. --- Tyronaminy (TAM) są nowo zidentyfikowaną klasą endogennych związków sygnalizujących związków. Ich struktura jest identyczna ze strukturą hormonu tarczycy i dejodowanych pochodnych hormonu tarczycy, z tym wyjątkiem, że TAM nie posiadają grupy karboksylanowej. grupy karboksylanowej. Pomimo kilku początkowych publikacji sięgających lat 50. XX wieku, TAM nie rozwinęły się w niezależny obszar badań aż do 2004 roku, kiedy to zostały ponownie odkryte jako potencjalne ligandy dla klasy receptorów sprzężonych z białkiem G zwanych receptorami związanymi ze śladową ilością aminy. Od czasu tego odkrycia, dwóch przedstawicieli TAM, a mianowicie 3-jodotyronamina (3-T(1)AM) i tyronamina (T(0)AM), zostały wykryte in vivo. Dootrzewnowe lub centralne wstrzyknięcie 3-T(1)AM lub T(0)AM myszom, szczurom lub chomikom Djungarian spowodowało różne szybkie efekty, takie jak depresja metaboliczna, hipotermia, ujemna chronotropia, ujemna inotropia, hiperglikemia, zmniejszenie ilorazu oddechowego, ketonuria i redukcja masy tłuszczowej. Chociaż ich funkcja fizjologiczna pozostaje nieuchwytna, 3-T (1) AM i T (0) AM już ujawniły obiecujący potencjał terapeutyczny potencjał terapeutyczny, ponieważ reprezentują jedyne endogenne związki indukujące hipotermię jako profilaktyczne lub ostre leczenie udaru mózgu, a zatem mogą być mogą powodować mniej skutków ubocznych niż związki syntetyczne. Niniejszy artykuł przeglądowy podsumowuje wciąż nieco rozproszone dane na temat TAM uzyskane zarówno zarówno niedawno, jak i ponad 20 lat temu, aby uzyskać pełny i zaktualizowany obraz aktualny stan badań nad TAM. --- Klasa metabolitów hormonów tarczycy ma dramatyczny wpływ fizjologiczny na metabolizm i tętno poprzez wciąż nieznane mechanizmy działania. Niedawno przeprowadzone badanie odkryto, że tyronaminy mogą hamować neuronalny wychwyt zwrotny neuroprzekaźników i zapobiegać wewnątrzkomórkowemu transportowi monoamin w celu ich uwolnienia. uwolnienia. Odkrycie to przedstawia trzecią ścieżkę sygnalizacyjną dla hormonu tarczycy, rozszerza rolę, jaką tarczyca odgrywa w ośrodkowym układzie nerwowym i sugeruje mechanizmy działania neuromodulatorów pochodzących z tyronaminy. --- Związek między tyreotoksykozą, zespołem klinicznym wynikającym z narażeniem na nadmierne stężenia hormonów tarczycy a współczulnym układem nerwowym pozostaje enigmatyczny. układem współczulnym pozostaje enigmatyczny. Niemniej jednak, blokery beta-adrenergiczne są są szeroko stosowane w leczeniu ciężkiej tyreotoksykozy. Ostatnie eksperymenty pokazują, że wpływ tyreotoksykozy na wątrobową produkcję glukozy i wrażliwość na insulinę może być modulowany przez selektywną wątrobową denerwację współczulną i przywspółczulną. odnerwienie. Rzeczywiście, hormon tarczycy stymuluje wątrobową produkcję glukozy poprzez szlak współczulny, nowy centralny szlak działania hormonów tarczycy. Badania gryzoni sugerują, że podobne szlaki neuronalne istnieją dla analogów hormonów tarczycy (np. tyronaminy). Dalsze wyjaśnienie centralnego wpływu hormonu tarczycy na autonomiczny odpływ do narządów metabolicznych, w tym tarczycy i brązowej tkanki tłuszczowej. tkanki tłuszczowej, przyczyni się do lepszego zrozumienia nadczynności tarczycy. --- Sulfotransferazy (SULT) katalizują siarczanowanie wielu związków endogennych które obejmują neuroprzekaźniki monoaminowe, takie jak dopamina (DA) i hormony tarczycy (jodotyroniny). hormony tarczycy (jodotyroniny). Dekarboksylacja jodotyronin skutkuje powstaniem powstawanie tyronamin. U myszy tyronaminy działają szybko w sposób nongenomiczny sposób, aby zainicjować hipotermię i zmniejszyć pojemność minutową serca i tętno. serca. Efekty te ulegają osłabieniu po 1-4 godzinach, a metabolizm tyronamin poprzez siarczanowanie może być mechanizmem zakończenia działania tyronaminy. My przeprowadziliśmy to badanie w celu przetestowania tyronaminy (T0AM), 3-jodotyronaminy (T1AM), 3,5-dijodotyronamina (T2AM) i 3,5,3'-trijodotyronamina (T3AM) jako substraty dla ludzkiej wątroby i aktywności SULT wyrażonej przez cDNA. Scharakteryzowaliśmy kilka właściwości biochemiczne SULT przy użyciu tyronamin, które działały jako substraty dla aktywności SULT w puli supernatantu o wysokiej prędkości z ludzkiej wątroby (n=3). T1AM prowadził do najwyższej aktywności SULT. Aktywności z T0AM i T3AM były 10-krotnie niższe, i nie było wykrywalnej aktywności z T2AM. Tyronaminy zostały następnie przetestowane jako substraty z ośmioma SULT z ekspresją cDNA (1A1, 1A2, 1A3, 1C2, 1E1, 2A1, 2B1a, i 2B1b). Ekspresjonowany SULT1A3 miał największą aktywność z T0AM, T1AM i T3AM, podczas gdy SULT1A1 wykazywał podobną aktywność tylko z T3AM. Eksprymowany SULT1E1 miał niską aktywność z każdym substratem. T1AM, najbardziej aktywna tyronamina farmakologicznie, była związana z największą aktywnością SULT spośród tyronamin badanych w puli wątrobowej i zarówno w wyrażonych preparatach SULT1A3, jak i SULT1E1. Nasze wyniki potwierdzają wniosek, że siarczanowanie przyczynia się do metabolizmu tyronamin w ludzkiej wątrobie i że aktywność SULT może regulować fizjologiczne działanie endogennych tyronamin. --- Tyronaminy T(0)AM i T(1)AM są naturalnie występującymi dekarboksylowanymi pochodnymi hormonów tarczycy. pochodne hormonów tarczycy. Ich podawanie in vivo wywołuje efekty przeciwne do wywołane przez hormon tarczycy, w tym obniżenie temperatury ciała. Ponieważ wiadomo, że mitochondrialny aparat przenoszenia energii jest potencjalnym hormonu tarczycy i jego pochodnych, zbadaliśmy in vitro wpływ T(0)AM i T(1)AM na szybkość zużycia O(2) i uwalniania H(2)O(2) przez mitochondria wątroby szczura. Zwierzęta z niedoczynnością tarczycy były używane z powodu niski poziom endogennych tyronamin. Stwierdziliśmy, że oba związki są w stanie zmniejszyć mitochondrialne zużycie O(2) i zwiększyć uwalnianie H(2)O(2). Zaobserwowane zmiany zaobserwowane zmiany można wyjaśnić częściowym blokiem, obsługiwanym przez tyronaminy, w miejscu zlokalizowanym w pobliżu miejsca działania antymycyny A. Hipoteza ta została potwierdzona przez obserwację hipoteza została potwierdzona przez obserwację, że tyronaminy zmniejszyły aktywność aktywność kompleksu III, w którym znajduje się miejsce działania antymycyny. Ponieważ tyronaminy wywierały swoje działanie w stężeniach porównywalnych do tych występujących w tkance wątrobowej, można sobie wyobrazić, że mogą one wpływać na zużycie O(2) i H(2) w mitochondriach in vivo. O(2) i produkcję H(2)O(2), działając jako modulatory działania hormonów tarczycy. tarczycy. --- Receptory związane z aminami śladowymi, nowa klasa receptorów sprzężonych z białkiem G które reagują na aminy śladowe, ale nie na klasyczne aminy biogenne. ulegają ekspresji w sercu. W związku z tym zbadaliśmy efekty kardiologiczne amin śladowych p-tyraminy, beta-fenyloetyloaminy, oktopaminy i tryptaminy. Izolowane serca szczurów perfundowano w obecności amin śladowych, monitorowanie zmiennych hemodynamicznych. Ponadto, eksperymenty wiązania radioligandu eksperymenty z [3H]-p-tyraminą i [125I]-3-jodotyronaminą przeprowadzono w tkance komorowej szczura. Oktopamina, beta-fenyloetyloamina i tryptamina wytworzyły zależny od dawki ujemny efekt inotropowy, jak wykazano przez zmniejszone serce serca (odpowiednio IC(50)=109 mikroM, 159 mikroM i 242 mikroM). W ten sam preparat podobny efekt był wytwarzany przez tyronaminę i 3-jodotyronamina, z IC(50)=94 mikroM i 27 mikroM, odpowiednio. Ujemny efekt inotropowy ujemny efekt inotropowy oktopaminy potwierdzono w mięśniu brodawkowatym mięśni brodawkowatych. Wszystkie aminy śladowe z wyjątkiem tryptaminy zwiększały częstość akcji serca, ale działanie to można przypisać ich właściwościom sympatykomimetycznym, ponieważ zostało zniesione przez propranolol. Ujemny efekt inotropowy amin śladowych był znacznie zwiększony przez inhibitor kinazy tyrozynowej genisteinę. Specyficzne i nasycalne wiązanie [(3)H]-p-tyraminy i [125I]-3-jodotyronaminy zaobserwowano w tkance komorowej. Podczas gdy [3H]-p-tyramina została wyparta przez 3-jodotyronaminę, [(125)I]-3-jodotyronamina nie została wyparta przez p-tyraminę. Podsumowując, śladowe aminy i tyronaminy są ujemnymi środkami inotropowymi. Ich działanie wydaje się za pośrednictwem podtypu receptora związanego z aminami śladowymi, który jest charakteryzuje się rangą siły działania: 3-jodotyronamina > tyronamina = oktopamina = beta-fenyloetyloamina, podczas gdy tryptamina i p-tyramina są znacznie mniej aktywne. znacznie mniej aktywne. --- 3-jodotyronamina jest uważana za pochodną hormonu tarczycy w wyniku enzymatycznej dejodynacji i dekarboksylacji. Fizjologiczna rola tyronaminy (T1AM) nie jest znana. Celem tego badania było przeanalizowanie odpowiedzi metabolicznej na T1AM u chomika dungarskiego Phodopus sungorus. My Zmierzyliśmy wpływ T1AM (50 mg/kg) na tempo metabolizmu (VO(2)), temperaturę ciała (T (b)) i temperaturę ciała (T (b)). temperaturę ciała (T (b)) i iloraz oddechowy (RQ) u tego gatunku oraz u myszy BL/6 myszy. Chomiki poddane działaniu T1AM, jak również myszy, wykazywały szybki spadek VO(2) i T (b), któremu towarzyszyło zmniejszenie RQ z normalnych wartości około około 0,9 do około 0,70 przez kilka godzin. Wskazuje to, że wykorzystanie węglowodanów jest blokowane przez wstrzyknięcie T1AM i że szlaki metaboliczne są przekierowywane z szlaki są przekierowywane z węglowodanów do wykorzystania lipidów w odpowiedzi na T1AM. Założenie to zostało dodatkowo poparte obserwacją, że leczenie T1AM spowodowało ketonurię i znaczną utratę tkanki tłuszczowej. Nasze wyniki wskazują, że T1AM ma potencjał do kontrolowania równowagi między wykorzystaniem glukozy i lipidów in vivo. --- Produkt dekarboksylacji hormonów tarczycy, 3,5,3'-trijodotyronamina (T3AM), wykazano, że hamuje produkcję cAMP stymulowaną przez izoproterenol w erytrocytach indyka. To hamowanie wiązania receptora adrenergicznego nie zostało wykazane przez hormony tarczycy ani przez tyraminę, ale zaobserwowano dla 3,5-dijodotyraminy, 3,5-dijodotyronaminy i tyronaminy. T3AM hamuje również wydzielanie prolaktyny w hodowanych komórkach przysadki mózgowej, a także wiązanie domperidonu w membrany corpora striata szczura. T3AM nie ma aktywności tyromimetycznej na poziomie jądrowym. poziomie jądrowym. Struktura molekularna T3AM, określona jako sól borosalicylanowa przez techniki dyfrakcji rentgenowskiej, jest pierwszym doniesieniem o dekarboksylowanym analogu hormonu tarczycy analogu hormonu tarczycy.
Czy tyronaminy mają wpływ na tkankę tłuszczową?
Nie ma jednoznacznych dowodów na to, że tyronaminy mają bezpośredni wpływ na tkankę tłuszczową