Szpiczak mnogi jest drugim najczęstszym nowotworem hematologicznym w USA. Leczenie z wykorzystaniem środków alkilujących, kortykosteroidów, inhibitorów proteasomu i leków immunomodulujących i leki immunomodulujące przyniosły znaczące korzyści w zakresie przeżycia, Jednak pomimo postępów, nawrót choroby jest nieunikniony. Zmniejszona głębokość i czas trwania odpowiedzi uzyskanej z każdym kolejnym nawrotem choroby jest typowy dla przebiegu choroby, co podkreśla ciągłą potrzebę nowych opcji leczenia. opcji leczenia. Wraz z wprowadzeniem przeciwciał monoklonalnych w leczeniu szpiczaka mnogiego, na horyzoncie pojawiły się nowe opcje leczenia nawrotów choroby. Wśród nowych leków immunologicznych znajduje się daratumumab (DARA), humanizowane przeciwciało przeciwko CD38 z o silnym wieloaspektowym działaniu przeciwnowotworowym. Badania kliniczne fazy I i II wykazały wykazały znaczące zmniejszenie stężenia białka M w surowicy i odsetka komórek plazmatycznych szpiku kostnego u pacjentów opornych na leczenie, przy akceptowalnym profilu toksyczności. Co więcej, badania ex vivo wykazały, że DARA może być szczególnie użyteczna w połączeniu z połączeniu z obecnie stosowanymi lekami przeciwszpiczakowymi. Dzięki niedawnemu oznaczeniu przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków, DARA wykazuje obiecujące właściwości jako mono- i terapia skojarzona w leczeniu nawrotowego/opornego szpiczaka mnogiego. szpiczaka mnogiego. --- WPROWADZENIE: Przeciwciała monoklonalne wyznaczają początek nowej ery w kontekście leczenia szpiczaka mnogiego (MM). kontekście leczenia szpiczaka mnogiego (MM). Liczne przeciwciała zostały przetestowane lub są obecnie opracowywane dla pacjentów z MM w celu poprawy tolerancji i jakości życia. tolerancji i jakości życia. OBSZARY OBJĘTE: W niniejszym manuskrypcie dokonano przeglądu nowych przeciwciał stosowanych w leczeniu MM, tj. elotuzumab, daratumumab, MOR03087, izatuksymab, bewacyzumab, cetuksymab, siltuximab, tocilizumab, elsilimomab, azintrel, rituximab, tositumomab, milatuzumab, lucatumumab, dacetuzumab, figitumumab, dalotuzumab, AVE1642, tabalumab, pembrolizumab, pidilizumab, niwolumab. OPINIA EKSPERTA: Spośród tych przeciwciał, elotuzumab, który celuje w SLAMF-7 i daratumumab, który celuje w CD38, zostały niedawno zatwierdzone przez FDA dla pacjentów z nawrotowym/opornym MM. Oba leki są dobrze tolerowane. Wiele badań klinicznych badań klinicznych z zastosowaniem tych przeciwciał monoklonalnych w leczeniu MM. w toku. Szczególnie interesujące są oczekiwane wyniki badań klinicznych fazy III z elotuzumabem [NCT0189164; NCT01335399; NCT02495922] i daratumumabem [NCT02252172; NCT02252172; NCT02495922]. [NCT02252172; NCT02195479] u nowo zdiagnozowanych pacjentów z MM. Ponadto, bardzo interesujące interesujące są oczekiwane dane dotyczące połączenia pembrolizumabiny z pomalidomidem i deksametazonem u opornych/nawrotowych pacjentów z MM [NCT02576977] oraz w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem [NCT02576977]. w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem u nowo zdiagnozowanych pacjentów z MM. Wydaje się, że włączenie przeciwciał monoklonalnych zmieni krajobraz krajobraz terapii szpiczaka w najbliższej przyszłości. --- Daratumumab jest przeciwciałem monoklonalnym anty-CD38 o aktywności litycznej przeciwko komórkom szpiczaka mnogiego (MM). komórek szpiczaka mnogiego (MM), w tym ADCC (cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciała cytotoksyczność) i CDC (cytotoksyczność zależna od dopełniacza). Ze względu na znaczną heterogeniczność odpowiedzi na terapię daratumumabem w MM, zbadaliśmy determinanty wrażliwości komórek MM na ADCC i CDC, w których pośredniczy daratumumab. CDC. W próbkach szpiku kostnego pobranych od 144 pacjentów z MM nie zaobserwowaliśmy różnic w zakresie lizy za pośrednictwem daratumumabu między nowo zdiagnozowanymi lub nawrotowymi/opornymi pacjentami. pacjentów. Jednakże, odkryliśmy, oprócz oczekiwanego efektu efektorowego (komórki NK/monocyty) do celu (komórki MM) na ADCC, istotny związek między ekspresją istotny związek między ekspresją CD38 a ADCC za pośrednictwem daratumumabu (127 pacjentów), a także CDC (56 pacjentów). Podobnie, eksperymenty z izogenicznych linii komórkowych MM wyrażających różne poziomy CD38 wykazały, że poziom ekspresji że poziom ekspresji CD38 jest ważnym czynnikiem determinującym ADCC i CDC, w których pośredniczy daratumumab. ADCC i CDC. Co ważne, kwas all-trans retinowy (ATRA) zwiększał poziom ekspresji CD38 ale także zmniejszał ekspresję białek CD55 i CD59 hamujących dopełniacz. białek CD55 i CD59 zarówno w liniach komórkowych, jak i pierwotnych próbkach MM. Spowodowało to znaczące wzmocnienie aktywności daratumumabu in vitro oraz w humanizowanym mysim modelu MM. humanizowanym mysim modelu MM. Nasze wyniki zapewniają przedkliniczne uzasadnienie do dalszej oceny daratumumabu w połączeniu z ATRA u pacjentów z MM. --- Diagnostyka i leczenie szpiczaka mnogiego (MM) stale się rozwijają. w sposób ciągły. Niniejszy artykuł ma na celu podsumowanie obecnego stanu diagnostyki i leczenia i leczenia MM, z naciskiem na kliniczny punkt widzenia. Czynniki prognostyczne można określić na podstawie parametrów klinicznych, analiz molekularnych i charakterystyki pacjentów (np. wiek i choroby współistniejące). Międzynarodowy system oceny zaawansowania (ISS) i cytogenetyka, takie jak aberracje wysokiego ryzyka: delecja 17p, (4;14) i insercja 1q21 > 2 kopii, są kluczowymi czynnikami w stratyfikacji ryzyka u pacjentów z MM. stratyfikacji ryzyka u pacjentów z MM. Terapia indukcyjna oparta na nowych lekach, a mianowicie bortezomib, a następnie melfalan w wysokich dawkach i autologiczny przeszczep komórek macierzystych jest uważana za standard opieki nad młodszymi, nowo zdiagnozowanymi pacjentami z MM (≤ 70 lat). MM (≤ 70 lat). Pacjenci kwalifikujący się do przeszczepu powinni otrzymywać chemioterapię opartą na talidomidzie lub bortezomibie. Połączenie bortezomibu, bortezomibu, melfalanu i prednizonu (VMP) znacząco poprawiało całkowite (OS) w porównaniu z melfalanem i prednizonem (MP, 56,4 vs. 43,1 mies, p = < 0.01). Ostatnie wyniki sugerują, że terapia oparta na lenalidomidzie nie zawierająca środki alkilujące może być konkurencyjną alternatywą o korzystnym profilu toksyczności dla korzystnym profilem toksyczności dla pacjentów kwalifikujących się do przeszczepu. Terapie podtrzymujące terapie mają coraz większe znaczenie kliniczne w MM, ponieważ są w stanie wydłużyć całkowite przeżycie; jednak terapia podtrzymująca talidomidem nie powinna być być stosowana u pacjentów z MM z cytogenetyką wysokiego ryzyka, ponieważ skraca OS. Leczenie opornego lub nawrotowego MM ulega dalszej poprawie wraz z rozwojem leków immunomodulujących drugiej i trzeciej generacji. i trzeciej generacji leków immunomodulujących oraz inhibitorów proteasomu. Na przykład, pomalidomid i deksametazon w porównaniu z deksametazonem w dużych dawkach znacząco OS (12,7 vs. 8,1 miesiąca, p = 0,03). Nowe strategie terapeutyczne obejmują podejścia ukierunkowane i ukierunkowane na zręby. Przeciwciała ukierunkowane na CS-1 (elotuzumab) i CD38 (daratumumab) są obecnie poddawane zaawansowanym badaniom klinicznym fazy II/III. --- Przeciwciała monoklonalne (mAbs) są obecnie najczęściej badanymi związkami terapeutycznymi w onkologii. w onkologii, ale żadne przeciwciało monoklonalne nie zostało zatwierdzone w leczeniu szpiczaka mnogiego (MM). w leczeniu szpiczaka mnogiego (MM). Niemniej jednak kilka naprawdę obiecujących cząsteczek jest badanych w III fazie badań klinicznych. Głównie daratumumab (anty-CD38) i elotuzumab (anty-CS1) wykazały nadzwyczajną skuteczność w badaniach fazy I/II. Toksyczność była akceptowalna, co jest co jest ważne dla ich dodania do standardowych leków przeciw szpiczakowi, takich jak inhibitory proteasomu inhibitory proteasomu lub leki immunomodulujące. Przeciwciała monoklonalne, takie jak denosumab (anty-RANKL) lub BHQ880 (anty-DKK-1) są również badane w leczeniu szpiczakowej choroby kości. szpiczakowej choroby kości. Niniejszy przegląd koncentruje się na najbardziej obiecujących mAbs, ich mechanizmach działania i uzasadnieniu ich stosowania. Opisano praktycznie wszystkie dostępne wyniki. zostały opisane. Jeśli trwające badania potwierdzą skuteczność i bezpieczeństwo mAbs, staną się one ważną częścią leczenia MM, co przełoży się na dalszą poprawę terapii. przełoży się na dalszą poprawę wyników terapeutycznych. --- Szpiczak mnogi (MM) pozostaje nieuleczalny pomimo istotnych postępów w leczeniu. leczenia ze względu na jego wrodzoną oporność, charakteryzującą się wysoce złożonymi i heterogennymi nieprawidłowościami molekularnymi, a także wsparciem ze strony mikrośrodowiska szpiku kostnego (BM). szpiku kostnego (BM). Nowa strategia terapeutyczna, która skutecznie ukierunkowana na określone cząsteczki w komórkach szpiczaka, a także potencjalnie przezwycięża mikrośrodowisko guza oporność na leki, w której pośredniczy mikrośrodowisko nowotworu i skutki niestabilności genetycznej. niestabilności genetycznej. W ciągu ostatnich 2 lat, przeciwciało monoklonalne anty-CD38 przeciwciało monoklonalne daratumumab (DARA) stało się przełomową terapią celowaną dla pacjentów z MM. terapia dla pacjentów z MM. Badania kliniczne na wczesnym etapie wykazały, że DARA jest bezpieczny i wykazuje zachęcającą aktywność kliniczną jako pojedynczy lek oraz w skojarzeniu z w połączeniu z lenalidomidem u ciężko leczonych, nawrotowych pacjentów, u których inne nowe leki (takie jak bortezomib, talidomid i lenalidomid), a także przeszczep komórek macierzystych. przeszczep komórek macierzystych. DARA może być zatem pierwszym mAb o znaczącej aktywności przeciw MM zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu. Jest on jest obecnie poddawany dalszej ocenie zarówno samodzielnie, jak i w połączeniu z konwencjonalnymi i nowymi lekami przeciw MM w ramach prospektywnych badań klinicznych. W niniejszym przeglądzie omówiono przedkliniczny i kliniczny rozwój DARA, jego jego patofizjologiczne podstawy i perspektywy przyszłego zastosowania w MM. --- TŁO: Daratumumab (DARA), obiecująca nowa terapia szpiczaka mnogiego, jest przeciwciałem monoklonalnym IgG1κ, które rozpoznaje CD38 na komórkach szpiczaka. Podczas rutynowych testów zgodności zaobserwowaliśmy, że osocze pięciu z pięciu pacjentów leczonych pacjentów leczonych lekiem DARA wykazało pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał i panreaktywność w badaniu panelu czerwonych krwinek (RBC). Postawiliśmy hipotezę, że obserwowana panreaktywność odzwierciedlała wiązanie DARA z CD38 na odczynnikowych RBC, a my zbadaliśmy metody zapobiegania temu wiązaniu. PROJEKT BADANIA I METODY: Wiązanie DARA z komórkami CD38+ lub CD38- HL60 oceniano za pomocą cytometrii przepływowej. za pomocą cytometrii przepływowej. Aby usunąć CD38 z powierzchni komórek, komórki inkubowano z ditiotreitolem (DTT) lub trypsyną. Rozpuszczalny CD38 lub anty-DARA został użyty do neutralizacji DARA w roztworze. Rutynowe metody serologiczne banku krwi zostały użyte do testowania próbek od pacjentów leczonych DARA i normalnych próbek osocza z domieszką DARA i/lub alloprzeciwciałami. WYNIKI: Próbki normalnego osocza z domieszką DARA (0,1-10 µg/ml) i inkubowane z odczynnikowymi RBC z odczynnikiem RBC odtworzyły zakłócenia obserwowane w próbkach od pacjentów leczonych DARA. pacjentów leczonych DARA. Eksperymenty cytometrii przepływowej potwierdziły wiązanie DARA z komórkami HL60 CD38+ HL60, ale nie do komórek kontrolnych CD38. Traktowanie DTT komórek CD38+ HL60 zmniejszyło wiązanie DARA o 92% poprzez denaturację powierzchni komórek CD38. Leczenie Osocze zawierające DARA z rozpuszczalnym CD38 lub idiotypem anty-DARA również hamowało wiązanie DARA. wiązanie DARA. WNIOSEK: DARA powoduje panreaktywność in vitro poprzez wiązanie się z CD38 na odczynniku RBC. Traktowanie odczynnikowych RBC DTT jest solidną metodą negowania zakłóceń DARA umożliwiając bezpieczne dostarczanie krwi pacjentom leczonym DARA. Ponieważ DTT denaturuje antygeny Kell, jednostki K są dostarczane tym pacjentom. --- TŁO: Potrzebne są nowe opcje leczenia dla pacjentów ze szpiczakiem mnogim który jest oporny na inhibitory proteasomu i leki immunomodulujące. My daratumumab, nowe przeciwciało monoklonalne ukierunkowane na CD38, u pacjentów z opornym szpiczakiem mnogim. z opornym na leczenie szpiczakiem mnogim. METODY: W tym otwartym, wieloośrodkowym badaniu fazy 2 przeprowadzonym w Kanadzie, Hiszpanii, i USA, pacjenci (w wieku ≥18 lat) ze szpiczakiem mnogim, którzy byli wcześniej leczeni co najmniej trzema liniami terapii (w tym inhibitorami proteasomu i leki immunomodulujące) lub byli oporni zarówno na inhibitory proteasomu i leki immunomodulujące, przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej dożylnego daratumumabu w dawce 8 mg/kg lub 16 mg/kg w części 1 etapu 1 badania, aby zdecydować o dawce do dalszej oceny w części 2. Pacjenci otrzymywali 8 mg/kg co 4 tygodnie lub 16 mg/kg tygodniowo przez 8 tygodni (cykle 1 i 2), a następnie co 2 tygodnie przez 16 tygodni (cykle 3 i 4). przez 16 tygodni (cykle 3-6), a następnie co 4 tygodnie (cykl 7 i wyższe). wyższe). Harmonogram przydziału został wygenerowany komputerowo, a randomizację z permutowanymi blokami z permutowanymi blokami, została przeprowadzona centralnie za pomocą interaktywnego internetowego systemu odpowiedzi. W części 1 etap 2 i część 2, pacjenci otrzymywali 16 mg/kg w dawce jak w części 1 etap 1. Pierwszorzędowym punktem końcowym był ogólny odsetek odpowiedzi (odpowiedź częściowa [PR] + bardzo dobra PR + całkowita odpowiedź [CR] + ścisła CR). Wszyscy pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę daratumumabu. Badanie jest zarejestrowane na stronie ClinicalTrials.gov pod numerem NCT01985126. WYNIKI: Badanie jest w toku. W części 1 etapu 1 badania 18 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy 8 mg/kg i 16 do grupy 16 mg/kg. Wyniki przedstawiono dla 106 pacjentów, którzy otrzymali daratumumab w dawce 16 mg/kg w częściach 1 i 2. Pacjenci otrzymali medianę pięciu wcześniejszych linii leczenia (zakres 2-14). 85 (80%) pacjentów otrzymało wcześniej autologiczny przeszczep komórek macierzystych. 101 (95%) było opornych na najnowsze inhibitory proteasomu i leki immunomodulujące. inhibitory proteasomu i leki immunomodulujące, a 103 (97%) było opornych na ostatnią linię terapii. ostatniej linii terapii. Ogólną odpowiedź odnotowano u 31 pacjentów (29,2%, 95% CI 20,8-38,9)-trzech (2,8%, 0,6-8,0) miało ścisłą CR, dziesięciu (9,4%, 4,6-16,7) miało bardzo dobrą PR, a 18 (17,0%, 10,4-25,5) miało PR. Mediana czasu do pierwszej odpowiedzi odpowiedzi wynosił 1,0 miesiąca (zakres 0,9-5,6). Mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 7,4 miesięcy (95% CI 5,5 - nie do oszacowania), a przeżycie wolne od progresji wynosiło 3,7 miesiąca (95% CI 2,8-4,6). 12-miesięczne przeżycie całkowite wyniosło 64,8% (95% CI 51,2-75,5) a w kolejnym punkcie odcięcia mediana przeżycia całkowitego wynosiła 17,5 miesiąca (95% CI 13,7-nie do oszacowania). Daratumumab był dobrze tolerowany; zmęczenie (42 [40%] pacjentów) i niedokrwistość (35 [33%]) dowolnego stopnia były najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi. Żadne zdarzeń niepożądanych związanych z lekiem doprowadziło do przerwania leczenia. INTERPRETACJA: Monoterapia daratumumabem wykazała zachęcającą skuteczność u ciężko i opornych na leczenie pacjentów ze szpiczakiem mnogim, z korzystnym profilem bezpieczeństwa w tej populacji pacjentów. korzystnym profilem bezpieczeństwa w tej populacji pacjentów. FINANSOWANIE: Janssen Research & Development. --- TŁO: Daratumumab, ludzkie przeciwciało monoklonalne IgGκ skierowane przeciwko CD38, indukuje bezpośrednią i pośrednią aktywność przeciwszpiczakową i wykazał znaczną skuteczność jako monoterapia u ciężko leczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, jak również jak również w skojarzeniu z bortezomibem u pacjentów z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim. szpiczaka mnogiego. METODY: W tym badaniu fazy 3 losowo przydzielono 498 pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim. lub nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim do otrzymywania bortezomibu (1,3 mg na metr kwadratowy powierzchni ciała). metr kwadratowy powierzchni ciała) i deksametazon (20 mg) samodzielnie (grupa kontrolna) lub grupa) lub w skojarzeniu z daratumumabem (16 mg na kilogram masy ciała) (grupa daratumumabu). Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od progresji. WYNIKI: Wstępnie określona analiza okresowa wykazała, że wskaźnik przeżycia przeżycia wolnego od progresji był istotnie wyższy w grupie daratumumabu niż w grupie w grupie kontrolnej; 12-miesięczny wskaźnik przeżycia wolnego od progresji wynosił 60,7% w grupie daratumumabu w porównaniu z 26,9% w grupie kontrolnej. Po medianie okresie obserwacji wynoszącym 7,4 miesiąca, mediana przeżycia wolnego od progresji nie została w grupie daratumumabu i wynosiła 7,2 miesiąca w grupie kontrolnej (współczynnik ryzyka dla progresji lub zgonu z daratumumabem w porównaniu z grupą kontrolną, 0,39; 95% przedział ufności przedział ufności, 0,28 do 0,53; P<0,001). Wskaźnik ogólnej odpowiedzi był wyższy w grupie daratumumabu niż w grupie kontrolnej (82,9% vs. 63,2%, P<0,001), podobnie jak odsetek bardzo dobrych odpowiedzi częściowych lub lepszych (59,2% vs. 29,1%, P<0,001). 29,1%, P<0,001) i całkowitej odpowiedzi lub lepszej (19,2% vs. 9,0%, P=0,001). Trzy najczęstszych zdarzeń niepożądanych stopnia 3 lub 4 zgłaszanych w grupie daratumumabu i grupie kontrolnej i grupie kontrolnej były małopłytkowość (odpowiednio 45,3% i 32,9%), niedokrwistość (odpowiednio 14,4% i 16,0%) i neutropenia (odpowiednio 12,8% i 4,2%), odpowiednio). Reakcje związane z infuzją, które były związane z leczeniem daratumumabem zgłoszono u 45,3% pacjentów w grupie otrzymującej daratumumab; reakcje te reakcje były w większości stopnia 1 lub 2 (stopień 3 u 8,6% pacjentów), a u 98,2% tych pacjentów wystąpiły podczas pierwszej infuzji. WNIOSKI: Wśród pacjentów z nawrotowym lub nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim szpiczaka mnogiego, daratumumab w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem powodował znacznie dłuższe przeżycie wolne od progresji niż sam bortezomib i deksametazon oraz deksametazonem i był związany z reakcjami związanymi z infuzją i trombocytopenią i neutropenią niż sam bortezomib i deksametazon. deksametazon. (Finansowane przez Janssen Research and Development; Numer ClinicalTrials.gov, NCT02136134). --- Informacje o autorze: (1)Jerome Lipper Multiple Myeloma Center, Division of Hematologic Malignancy, Department of Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts. School, Boston, Massachusetts. (2)Jerome Lipper Multiple Myeloma Center, Division of Hematologic Malignancy, Department of Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, Boston School, Boston, Massachusetts. paul_richardson@dfci.harvard.edu. --- TŁO: Przeciwciała monoklonalne (MoAbs) są coraz częściej włączane do standardu opieki. Pogląd, że terapeutyczne MoAbs mogą zakłócać kliniczne testy laboratoryjne testy laboratoryjne to pojawiający się problem, który wymaga natychmiastowego rozpoznania i opracowania odpowiednich rozwiązań. Tutaj opisujemy, że leczenie pacjentów ze szpiczakiem mnogim daratumumabem, nowym MoAb anty-CD38, skutkowało fałszywie dodatnie pośrednie testy antyglobulinowe (IAT) u wszystkich pacjentów przez 2 do 6 miesięcy po infuzji. miesięcy po infuzji. Wykluczało to prawidłową identyfikację nieregularnych grupy krwi u pacjentów wymagających transfuzji krwi. PROJEKT BADANIA I METODY: Test IAT przeprowadzono przy użyciu paneli z trzema i 11 komórkami dawcy. paneli. Badano interferencję daratumumabu i trzech innych MoAbs anty-CD38 przy użyciu świeżo mrożonego osocza z różnymi stężeniami MoAb. Dodatkowo sprawdzono, czy dwa potencjalnie neutralizujące czynniki, przeciwciało antyidiotypowe i rekombinowana rozpuszczalna domena zewnątrzkomórkowa CD38 (sCD38). domena zewnątrzkomórkowa, były w stanie zahamować zakłócenia. WYNIKI: MoAby CD38 powodowały aglutynację w IAT w sposób zależny od dawki. sposób. Dodanie nadmiaru przeciwciał antyidiotypowych lub białka sCD38 do testu testu zniosło zakłócenia CD38 MoAb i skutecznie przywróciło nieregularne przesiewanie i identyfikację przeciwciał. nieregularne badanie przesiewowe i identyfikację przeciwciał. DYSKUSJA: Terapia CD38 MoAb powoduje fałszywie dodatnie wyniki w IAT. Wiarygodność wiarygodność testu można przywrócić, dodając środek neutralizujący przeciwko neutralizującego CD38 MoAb do osocza pacjenta. Badanie to podkreśla, że podczas opracowywania leków, ukierunkowane terapeutyki powinny być badane pod kątem potencjalnej ingerencji w testy laboratoryjne. interferencji z testami laboratoryjnymi. Laboratoria kliniczne powinny być informowane gdy pacjenci otrzymują leczenie MoAb i należy zastosować dopasowane testy laboratoryjne, aby zapobiec zakłóceniom. interferencji. --- TŁO: W naszych wysiłkach zmierzających do opracowania nowych, skutecznych schematów leczenia szpiczaka mnogiego szpiczaka mnogiego oceniliśmy potencjalne korzyści z połączenia immunomodulującego lenalidomidu z daratumumabem. Daratumumab jest nowym ludzkim przeciwciałem monoklonalnym CD38, które zabija komórki szpiczaka mnogiego CD38+ poprzez cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał, cytotoksyczność zależną od dopełniacza i apoptozę. PROJEKT I METODY: W celu zbadania wpływu lenalidomidu w połączeniu z daratumumabem daratumumabem, najpierw przeprowadziliśmy standardową cytotoksyczność zależną od przeciwciał cytotoksyczność i cytotoksyczność zależną od dopełniacza, w których CD38+ linia komórkowa szpiczaka mnogiego UM-9 i pierwotne komórki szpiczaka mnogiego izolowane od pacjentów pacjentów zostały użyte jako komórki docelowe. Przetestowaliśmy również wpływ lenalidomidu na cytotoksyczność zależną od daratumumabu i cytotoksyczność zależną od dopełniacza cytotoksyczność komórek szpiczaka mnogiego bezpośrednio w komórkach jednojądrzastych szpiku kostnego pacjentów ze szpiczakiem mnogim. szpiku kostnego pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Na koniec określiliśmy cytotoksyczność zależną od daratumumabu przy użyciu komórek jednojądrzastych krwi obwodowej komórek jednojądrzastych krwi obwodowej pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem. WYNIKI: Zależna od daratumumabu cytotoksyczność komórkowa oczyszczonych pierwotnych komórek szpiczaka mnogiego, jak również pierwotnych komórek szpiczaka mnogiego, jak również linii komórkowej UM-9, była znacząco zwiększona przez wstępne leczenie lenalidomidem komórek efektorowych pochodzących z komórek jednojądrzastych krwi obwodowej od zdrowych osób. Co ważniejsze, wykazaliśmy wyraźną synergię między lenalidomidem i indukowanym daratumumabem cytotoksycznością zależną od przeciwciał bezpośrednio w komórkach jednojądrzastych szpiku kostnego jednojądrzastych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, co wskazuje, że lenalidomid może również nasilać zależną od daratumumabu lizę komórek szpiczaka poprzez aktywację autologicznych komórek efektorowych w naturalnym środowisku komórek złośliwych. Wreszcie, cytotoksyczność komórkowa zależna od daratumumabu była znacząco w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej pochodzących od 3 pacjentów ze szpiczakiem mnogim pacjentów ze szpiczakiem mnogim podczas leczenia lenalidomidem. WNIOSKI: Nasze wyniki wskazują, że silne i uzupełniające się efekty mogą być przez połączenie lenalidomidu i daratumumabu w leczeniu klinicznym szpiczaka mnogiego. szpiczaka mnogiego. --- Przeciwciała monoklonalne (mAb) odniosły ogromny sukces w leczeniu różnych nowotworów w ciągu ostatnich dwudziestu lat. nowotworów w ciągu ostatnich dwudziestu lat. Jednak pomimo ich szerokiego zastosowania klinicznego, klinicznego, które obejmuje leczenie hematologicznych nowotworów złośliwych, nadal nie ma zatwierdzonych terapii mAb dla szpiczaka mnogiego (MM). Prawdopodobnie zmieni się to w ciągu najbliższych kilku lat, ponieważ wiele terapii mAb jest ocenianych w późnych stadiach badań klinicznych. w późnej fazie badań klinicznych, w szczególności mAb anty-CS-1, elotuzumab i mAb anty-CD38, daratumab. mAb anty-CD38, daratumumab, które są obecnie oceniane w badaniach klinicznych III fazy nad MM. badaniach klinicznych fazy III w leczeniu MM. W niniejszym przeglądzie omówimy rozwój przedkliniczny i kliniczny MDX-1097, elotuzumabu i daratumumabu. rozwój kliniczny MDX-1097, kandydata fazy II, który jest ukierunkowany na komórkę związane z błoną komórkową wolne łańcuchy lekkie immunoglobulin kappa wyrażane na powierzchni komórek MM. powierzchni komórek MM. --- Daratumumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym (mAb) anty-CD38 IgG1-κ. obecnie oceniane w kilku badaniach klinicznych fazy 2 i 3 w leczeniu szpiczaka mnogiego (MM). leczenia szpiczaka mnogiego (MM). W tym klinicznym studium przypadku wykazujemy że daratumumab można wykryć jako pojedyncze pasmo monoklonalne w surowicy elektroforezy immunofiksacyjnej (IFE). Monitorowanie białka M za pomocą IFE jest częścią Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. Szpiczaka (IMWG) do oceny odpowiedzi na leczenie. odpowiedzi na leczenie. Dlatego ważne jest, aby nie pomylić pasma daratumumabu z endogennym białkiem M pacjenta podczas interpretacji IFE. Ponadto znaczna liczba białek M IgG-κ współmigruje z daratumumabem. Ko-migracja wprowadza błąd w kwantyfikacji białka M, ponieważ badania farmakokinetyczne pokazują, że szczytowe stężenie daratumumabu w osoczu osiąga do 1 g/l. Co ważniejsze, ko-migracja może maskować klirens białka M przez IFE, które jest niezbędne do klasyfikacji całkowitej odpowiedzi według kryteriów IMWG (ujemny wynik IFE w surowicy). W celu optymalnego monitorowania białka M laboratoryjnego musi być poinformowany, kiedy pacjenci otrzymują daratumumab, i jest to jest, aby specjalista laboratoryjny był świadomy, że wolno migrujące pasmo w w regionie γ u tych pacjentów może pochodzić od daratumumabu. A specyficzny dla daratumumabu test odruchu IFE (DIRA) został opracowany i może być wykorzystany do wyeliminowania interferencji. Opisana tutaj interferencja mAb nie jest ograniczone do daratumumabu, a ponieważ przeciwciała terapeutyczne zyskują akceptację i wchodzą do powszechnej praktyki klinicznej, specjaliści laboratoryjni do powszechnej praktyki klinicznej, specjaliści laboratoryjni będą potrzebować dodatkowych aby scharakteryzować interferencję IFE i odróżnić endogenne białko M od przeciwciał terapeutycznych. --- Strategie immunoterapeutyczne stają się obiecującymi metodami leczenia szpiczaka mnogiego (MM). szpiczaka mnogiego (MM), z kilkoma przeciwciałami monoklonalnymi w zaawansowanych stadiach rozwoju klinicznego. zaawansowanym stadium rozwoju klinicznego. Spośród tych leków, przeciwciała ukierunkowane na CD38 wykazują znaczną przeciwciała ukierunkowane na CD38 wykazują wyraźną aktywność w leczeniu MM, a wstępne wyniki badań badania z udziałem pacjentów z nawrotem/opornością na leczenie wykazały zwiększoną skuteczność terapeutyczną, gdy daratumumab i izatuksymab są łączone z innymi lekami. Ponadto, chociaż elotuzumab (anty-SLAMF7) nie wykazuje aktywności pojedynczego leku w zaawansowanym MM zaawansowanym MM, randomizowane badania w nawrotowym/opornym MM wykazały znacznie lepsze przeżycie wolne od progresji, gdy elotuzumab jest dodawany do lenalidomidu-deksametazonu lub bortezomibu-deksametazonu. Co ważne, nie nie stwierdzono istotnej dodatkowej toksyczności, gdy te przeciwciała monoklonalne są w połączeniu z innymi środkami anty-MM, innymi niż reakcje związane z infuzją specyficzne dla przeciwciała terapeutycznego. Zapobieganie i leczenie reakcji wlewu jest ważne, aby uniknąć odstawienia leku, co z kolei może prowadzić do zmniejszonej skuteczności terapii anty-MM. Przeciwciała terapeutyczne zakłócają kilka testów laboratoryjnych. Po pierwsze, interferencja przeciwciał terapeutycznych z immunofiksacją i testami elektroforezy białek surowicy może prowadzić do niedoszacowania całkowitej odpowiedzi. Strategie łagodzenia zakłóceń, oparte na na przesunięciu pasma przeciwciał terapeutycznych. Ponadto, daratumumab, a prawdopodobnie także inne przeciwciała ukierunkowane na CD38, zakłócają badanie testy zgodności krwi, a tym samym komplikują bezpieczne uwalnianie produktów krwiopochodnych. produktów krwiopochodnych. Neutralizacja terapeutycznego przeciwciała CD38 lub denaturacja CD38 na odczynnikowych krwinkach czerwonych łagodzi ingerencję daratumumabu w laboratoryjne testy serologiczne transfuzji. laboratoryjne testy serologiczne. Wreszcie, przeciwciała terapeutyczne mogą komplikować ocenę cytometryczną przepływu cytometryczną prawidłowych i nowotworowych komórek plazmatycznych, ponieważ przeciwciało terapeutyczne może przeciwciało terapeutyczne może wpływać na dostępność epitopu do wiązania komercyjnie dostępnych przeciwciał diagnostycznych. komercyjnie dostępnych przeciwciał diagnostycznych. --- Szpiczak mnogi (MM) pozostaje w większości nieuleczalny pomimo ostatnich postępów w strategii leczenia. strategii leczenia. Jednym z nowych obszarów strategii terapeutycznej przeciwko MM jest rozwój immunoterapii z wykorzystaniem przeciwciał monoklonalnych (MoAbs) przeciwko antygenom antygenom specyficznym dla szpiczaka. Niniejszy artykuł koncentruje się na podstawowych i klinicznych i klinicznych aspektach kilku pojawiających się i obiecujących nowych MoAbs dla MM, takich jak elotuzumab który celuje w CS1 i daratumumab, który celuje w CD38. Oba antygeny są wysoce ekspresji u ponad 90% pacjentów z MM, a badania kliniczne wykazały obiecujące działanie przeciw MM, zwłaszcza w połączeniu z lekiem immunomodulującym lenalidomidem. Omówiono również charakterystykę i wyniki badań klinicznych innych klinicznych innych MoAbs, takich jak tabalumab przeciwko czynnikowi aktywującemu komórki B lub dacetuzumab przeciwko CD40, opracowywanych w leczeniu MM. --- Daratumumab zwalcza komórki szpiczaka wykazujące ekspresję CD38 poprzez różne mechanizmy mechanizmy immunologiczne (cytotoksyczność zależna od dopełniacza, cytotoksyczność zależna od przeciwciał, cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał i komórkowa zależna od przeciwciał fagocytozę) i bezpośrednią apoptozę z sieciowaniem. Mechanizmy te mogą również komórki nieplazmatyczne, które wykazują ekspresję CD38, co skłoniło do oceny daratumumabu na subpopulacje immunologiczne CD38-dodatnie. Krew obwodowa (PB) i szpik kostny (BM) od pacjentów z nawrotowym/opornym szpiczakiem z 2 badań monoterapii daratumumabem badań monoterapii daratumumabem były analizowane przed i w trakcie terapii oraz przy nawrotu choroby. Komórki regulatorowe B i komórki supresorowe pochodzenia szpikowego, wcześniej wykazały ekspresję CD38, zostały ocenione pod kątem aktywności immunosupresyjnej i wrażliwości na daratumumab. wrażliwości na daratumumab w szpiczaku. Nowa subpopulacja limfocytów limfocytów T regulatorowych (Treg) wykazujących ekspresję CD38. Te limfocyty Treg były bardziej immunosupresyjne in vitro niż limfocyty Treg ujemne pod względem CD38 i były zmniejszone w pacjentów leczonych daratumumabem. Równolegle, daratumumab indukował silny wzrost w bezwzględnej liczbie limfocytów T pomocniczych i cytotoksycznych. W PB i BM, daratumumab indukował znaczący wzrost stosunku CD8(+):CD4(+) i CD8(+):Treg, oraz zwiększenie liczby limfocytów T pamięci przy jednoczesnym zmniejszeniu liczby naiwnych limfocytów T. U większości pacjentów wykazała te szerokie zmiany w komórkach T, chociaż pacjenci z częściową odpowiedzią lub lepszą wykazywali większy maksymalny wzrost efektorowych i pomocniczych limfocytów T i pomocnicze, podwyższoną funkcjonalną odpowiedź przeciwwirusową i alloreaktywną oraz znacznie większy wzrost klonalności komórek T mierzony przez sekwencjonowanie receptora komórek T (TCR). Zwiększona klonalność TCR pozytywnie korelowała z zwiększoną liczbą komórek T CD8(+) PB. Usunięcie komórek immunosupresyjnych CD38(+), co jest związane ze wzrostem liczby komórek T-pomocniczych, cytotoksycznych komórek T, funkcjonalnej odpowiedzi limfocytów T i klonalności TCR, reprezentuje możliwe dodatkowe mechanizmy działania daratumum. mechanizmy działania daratumumabu i zasługuje na dalszą eksplorację. --- Informacje o autorze: (1)Janssen Research & Development, LLC, Raritan, New Jersey, USA. (2) Janssen Research & Development, LLC, Spring House, Pennsylvania, USA. (3)Department of Hematology and Medical Oncology, Winship Cancer Institute, Emory University, Atlanta, Georgia, USA. (4) Centrum Medyczne Uniwersytetu VU, Amsterdam, Holandia. (5)Division of Hematology/Oncology, Lineberger Comprehensive Cancer Center, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, North Carolina, USA. (6) Szpital Vejle i Uniwersytet Południowej Danii, Vejle, Dania. (7) Janssen Research & Development, Beerse, Belgia. --- Szpiczak mnogi (MM) jest w większości nieuleczalny z powodu wysoce złożonych i heterogennych nieprawidłowości molekularnych. heterogenicznych nieprawidłowości molekularnych i wsparcia ze strony czynników mikrośrodowiska szpiczaka czynników mikrośrodowiska szpiczaka. Strategia terapeutyczna, która skutecznie celuje odpowiednią i specyficzną cząsteczkę do komórek szpiczaka i która jest skuteczna w przezwyciężaniu oporności na leki, w której pośredniczy mikrośrodowisko guza. oporność na leki. Jednym z obiecujących obszarów jest rozwój immunoterapii z wykorzystaniem przeciwciał monoklonalnych (MoAbs) przeciwko antygenom specyficznym dla szpiczaka. Niniejszy przegląd koncentruje się na podstawowych i klinicznych aspektach dwóch pojawiających się i obiecujących nowych MoAbs dla MM, elotuzumabu, który celuje w CS1 i daratumumabu, który celuje w CD38. Oba antygeny są stosunkowo specyficzne dla komórek szpiczaka i ulegają ekspresji u ponad 90% pacjentów z MM. u ponad 90% pacjentów z MM i pośredniczą w adhezji komórek szpiczaka do komórek zrębu szpiku kostnego. szpiku kostnego. Omawiamy również unikalne cechy tych dwóch MoAbs poprzez porównanie z innymi MoAbs opracowywanymi dla MM. --- Nie zdefiniowano jeszcze standardowych schematów chemioterapii dla pozawęzłowego chłoniaka z komórek chłoniaka z komórek T (ENKTL), a rokowanie u pacjentów z zaawansowaną lub nawrotową chorobą jest bardzo złe. lub nawrotem choroby jest bardzo złe. Daratumumab, badany lek przeciwnowotworowy celujący w CD38, cieszy się dużym zainteresowaniem w leczeniu nowotworów złośliwych z ekspresją CD38, zwłaszcza zwłaszcza szpiczaka mnogiego. W tym badaniu dokonaliśmy przeglądu dane kliniczne 94 pacjentów z ENKTL, zbadaliśmy ekspresję CD38, i przeanalizowaliśmy wartość prognostyczną ekspresji CD38. Czterdziestu siedmiu pacjentów miało słabą ekspresję CD38, a pozostałych 47 pacjentów miało silną ekspresję. Wskaźnik Wskaźnik całkowitej odpowiedzi (CR) był znacznie wyższy u pacjentów, którzy byli leczonych terapią opartą na asparaginazie (83,8% vs. 59,6%, p = 0,025). Zaobserwowano trend w kierunku wyższego odsetka CR w grupie o słabej ekspresji CD38 (78,7 vs. 59,6 proc, p = 0.074). Przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 42 miesiące, 2-letnie i 5-letnie wskaźniki przeżycia wolnego od progresji (PFS) wyniosły odpowiednio 53,0% i 39,0%, oraz 2-letnie i 5-letnie całkowite przeżycie (OS) wynosiło odpowiednio 68,0 i 58,0 proc, odpowiednio. W wieloczynnikowej analizie przeżycia uwzględniającej ekspresję CD38 Międzynarodowego Indeksu Prognostycznego (IPI), miejscową inwazję guza i schematy chemioterapii, stwierdzono, że schematy chemioterapii, stwierdzono, że silna ekspresja CD38 i chemioterapia i schematy chemioterapii nieoparte na asparaginazie były niezależnymi niekorzystnymi czynnikami prognostycznymi dla PFS (p = 0,009 i 0,027, odpowiednio), podczas gdy miejscowa inwazja guza i wyższy wynik IPI były niezależnymi niekorzystnymi czynnikami prognostycznymi dla OS (p = 0,002 i 0,035, odpowiednio). W analizie podgrup silna ekspresja CD38 istotnie korelowała z gorszymi wynikami przeżycia u pacjentów bez miejscowej inwazji guza (p = 0,011) lub z chorobą w stadium I-II (p = 0,008). Podsumowując Podsumowując, po pierwsze stwierdziliśmy, że większość przypadków ENKTL była CD38 dodatnia, przy czym połowa miała silną ekspresję CD38, co znacząco korelowało ze złymi wynikami, wskazując na potencjalną rolę CD38 jako celu terapii ENKTL. jako celu terapii ENKTL. --- Oświadczenie o konflikcie interesów: Konflikt interesów: EMO: Konsultacje: Onyx; Bristol Myers Squibb; Array Pharmaceuticals. Finansowanie badań: Celgene; Onyx; Pharmamar; Array Pharmaceuticals. PGR. Konsultacje: Celgene; Millennium Takeda; Johnson & Johnson; Novartis; Bristol Myer Squibb. Finansowanie badań: Celgene i Millenium. SVR: Brak konfliktów do ujawnienia. AP: Konsultacje i honoraria: Amgen; Bristol Myers Squibb; Celgene; Janssen-Cilag; Millennium; ONYX. MVM: Konsultacje: Janssen-Cilag; Celgene; Millennium. RO: Konsultacje: Abbott Laboratories; Centocor Ortho Biotech; Cephalon; Millennium; Novartis; Onyx. Finansowanie badań: Celgene; Johnson and Johnson; Millennium; Onyx. SK: Konsultacje: Millennium; Celgene; Onyx. Finansowanie badań: Celgene; Millennium; Novartis; Celphalon; Sanofi; Onyx. SU: Konsultacje: Celgene. Honoraria: Celgene; Onyx. Finansowanie badań: Celgene; Onyx; Millennium. DR: Honoraria: Amgen. Finansowanie badań: Eli Lilly. RN: Konsultacje: Onyx; Millennium; Celgene. Honoraria: Onyx; Millennium; Celgene. Finansowanie badań: Onyx; Millennium; Celgene. HE: Konsultacje: Celgene; Janssen. Honoraria: Celgene; Janssen. Finansowanie badań: Celgene; Janssen. KCA: Konsultacje: Gilead; Sanofi-Aventis; Onyx; Celgene. Własność akcji; Acetylon; Oncoprep. MAD: Konsultacje: Celgene; Ortho Biotech. Honoraria: Celgene; Ortho Biotech. Finansowanie badań: Celgene. HA: Honoraria: Celgene; Janssen; Onyx. UHM: Honoraria: Celgene; Janssen-Cilag. IT: Brak konfliktów do ujawnienia. GM: Konsultacje: Millennium-Takeda; Neotype. Honoraria: Millennium-Takeda; Pfizer. RS: Brak konfliktów do ujawnienia. PM: Konsultacje: Celgene; Janssen. Honoraria: Celgene; Janssen. PLB: Honoraria: Onyx. CSC: Brak konfliktów do ujawnienia. JJL: Honoraria: Celgene. Finansowanie badań: Celgene; Janssen-Cilag. JS: Finansowanie badań: Janssen-Cilag; Celgene; Onyx. AR: Konsultacje: Celgene. Finansowanie badań: Celgene; Bristol Myers Squibb; Millennium; Astra Zeneca; Onyx. JM: Finansowanie badań: Celgene; Onyx; Sanofi. SZ: Finansowanie badań: Celgene; Janssen-Cilag; Millennium. SL: Konsultacje: Celgene; Millennium; Novartis; Bristol Myers Squibb; Onyx; Janssen-Cilag. RC: Konsultacje: Millennium. Finansowanie badań: Millennium; Prothena Biotech. WJC: Honoraria: Janssen; Celgene; Novartis. Finansowanie badań: Celgene; Roche. PM: Konsultacje: Celgene; Janssen; Millennium. Honoraria: Celgene; Janssen. PS: Finansowanie badań: Janssen-Cilag; Celgene; Onyx. HL: Honoraria: Celgene; Mundi Pharma; Janssen-Cilag. Finansowanie badań: Celgene; Mundi-Pharma; Janssen-Cilag. BD: Honoraria: Celgene Corporation; Onyx Pharmaceutical; Millennium Pharmaceutical, The Takeda Company. Pharmaceutical, The Takeda Company. JFSM: Konsultacje i honoraria: Janssen-Cilag; Millennium; Celgene; Onyx; Novartis; Bristol Myers Squibb --- W ciągu ostatnich kilku tygodni FDA zatwierdziła trzy nowe terapie szpiczaka mnogiego: iksazomib, pierwszy doustny inhibitor proteomu szpiczaka mnogiego: iksazomib, pierwszy doustny inhibitor proteasomu; oraz daratumumab i elotuzumab, dwa przeciwciała monoklonalne, które celują odpowiednio w CD38 i SLAMF7. --- CD38, transbłonowa glikoproteina typu II, wykazująca wysoką ekspresję w nowotworach hematologicznych, w tym w szpiczaku mnogim (MM) nowotworach złośliwych, w tym szpiczaku mnogim (MM), stanowi obiecujący cel dla immunoterapii opartej na immunoterapii opartej na mAb. W niniejszym badaniu opisano cytotoksyczne mechanizmy działania działania daratumumabu, nowego, terapeutycznego ludzkiego mAb o wysokim powinowactwie przeciwko unikalnemu epitopowi CD38. unikalnemu epitopowi CD38. Daratumumab indukował silną cytotoksyczność komórkową zależną od Ab cytotoksyczność w liniach komórkowych chłoniaków i MM z ekspresją CD38, jak również w komórkach MM pacjentów, zarówno z autologicznymi, jak i allogenicznymi komórkami efektorowymi. Daratumumab wyróżniał się spośród innych mAb CD38 silną zdolnością do indukowania cytotoksyczności cytotoksyczności zależnej od dopełniacza w komórkach MM pacjenta. Co ważne, indukowana daratumumabem cytotoksyczność komórkowa zależna od Ab i cytotoksyczność zależna od dopełniacza nie miała wpływu obecność komórek zrębu szpiku kostnego, wskazując, że daratumumab może skutecznie zabijać komórki nowotworowe MM w mikrośrodowisku szpiku kostnego. In vivo, daratumumab był wysoce aktywny i przerywał wzrost guza ksenoprzeszczepu przy niskim dawkowaniu. Łącznie, nasze wyniki pokazują wszechstronność daratumumabu w skutecznym zabijaniu komórek nowotworowych z ekspresją CD38 komórki nowotworowe, w tym komórki MM pacjenta, poprzez różne mechanizmy cytotoksyczne. Te odkrycia wspierają rozwój kliniczny daratumumabu w leczeniu CD38-dodatnich guzów MM. --- Pomimo ostatnich znaczących postępów w leczeniu szpiczaka mnogiego, pozostaje on chorobą nieuleczalną. Nadal istnieje niezaspokojone zapotrzebowanie na nowe terapie, które ukierunkowanych na różne mechanizmy działania. Immunoterapia przeciwciałami monoklonalnymi jest obiecującym obszarem rozwoju i rozszerzy nasze arsenał terapeutyczny w walce ze szpiczakiem. w walce ze szpiczakiem. Daratumumab jest nowym, terapeutycznym przeciwciałem monoklonalnym o wysokim powinowactwie terapeutyczne ludzkie przeciwciało monoklonalne przeciwko unikalnemu epitopowi CD38 o szerokim spektrum szerokim spektrum działania. Ma korzystny profil bezpieczeństwa jako monoterapia u pacjentów z nawrotowym/opornym szpiczakiem, a także wykazuje znaczącą aktywność pojedynczego aktywność. Liczne dane przedkliniczne potwierdzają jego zastosowanie w terapii skojarzonej, a badania kliniczne nad różnymi ekscytującymi kombinacjami trwają badania kliniczne nad różnymi ekscytującymi kombinacjami. Niniejszy przegląd koncentruje się na antygenie CD38 i jego zwalczaniu za pomocą daratumumabu oraz przedstawia wyniki ostatnich badań klinicznych z udziałem daratumumabu. --- Daratumumab (DARA) jest ludzkim przeciwciałem IgG1 specyficznym dla CD38, które jest w fazie rozwoju klinicznego w leczeniu szpiczaka mnogiego (MM). rozwoju w leczeniu szpiczaka mnogiego (MM). Potencjał przeciwciał IgG1 do indukowania fagocytozy, w której pośredniczą makrofagi, w połączeniu ze znaną obecnością makrofagów w szpiczaku mnogim (MM). w połączeniu ze znaną obecnością makrofagów w mikrośrodowisku guza w MM i innych nowotworach hematologicznych nowotworach hematologicznych, skłoniło nas do zbadania udziału zależnej od przeciwciał fagocytozy, w której pośredniczą makrofagi, do mechanizmu działania DARA. działania DARA. Obrazowanie żywych komórek ujawniło, że DARA skutecznie indukowała fagocytozę za pośrednictwem makrofagów, w której pojedyncze makrofagi szybko i szybko i sekwencyjnie pochłaniały wiele komórek nowotworowych. Zależną od DARA fagocytozę przez mysie i ludzkie makrofagi zaobserwowano również w teście cytometrii przepływowej in vitro, przy użyciu szeregu linii komórkowych MM i chłoniaka Burkitta. Fagocytoza przyczyniła się do aktywności przeciwnowotworowej DARA in vivo, zarówno w podskórnym, jak i dożylnym modelu mysiego ksenograftu białaczkowego. Wreszcie, wykazano, że DARA indukuje za pośrednictwem makrofagów fagocytozę komórek MM wyizolowanych od 11 z 12 pacjentów z MM które wykazywały zmienne poziomy ekspresji CD38. Podsumowując, wykazaliśmy, że fagocytoza jest szybkim, silnym i klinicznie istotnym mechanizmem działania, który może przyczyniać się do aktywności terapeutycznej DARA w szpiczaku mnogim i potencjalnie innych nowotworach hematologicznych.
Jaki jest cel daratumumabu?
Daratumumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym anty-CD38 IgG1-κ. Jest zatwierdzony do leczenia szpiczaka mnogiego.