Endeavour (http://www.esat.kuleuven.be/endeavourweb; ta strona internetowa jest bezpłatna i otwarta dla wszystkich użytkowników i nie wymaga logowania) jest zasobem internetowym służącym do priorytetyzacji genów kandydujących. Wykorzystując zestaw treningowy genów, o których wiadomo, że są zaangażowanych w interesujący nas proces biologiczny, nasze podejście polega na (i) wnioskowaniu o kilku modelach (opartych na różnych źródłach danych genomowych), (ii) zastosowaniu każdego modelu do genów kandydujących, aby uszeregować tych kandydatów względem profilu znanych genów oraz (iii) połączenie kilku rankingów w globalny ranking genów kandydujących. W niniejszym artykule opisujemy najnowsze rozwój Endeavour. Po pierwsze, zapewniamy internetowy interfejs użytkownika, oprócz naszego klienta Java, aby Endeavour był bardziej powszechnie dostępny. Po drugie wspieramy wiele gatunków: oprócz Homo sapiens, zapewniamy teraz priorytetyzację genów dla trzech głównych organizmów modelowych. dla trzech głównych organizmów modelowych: Mus musculus, Rattus norvegicus i Caenorhabditis elegans. Po trzecie, Endeavour wykorzystuje dodatkowe źródła danych źródeł danych i obecnie obejmuje liczne bazy danych: ontologie i adnotacje, interakcje białko-białko, informacje cis-regulacyjne, dane dotyczące ekspresji genów ekspresji genów, informacje o sekwencjach i dane tekstowe. Przetestowaliśmy nową wersję Endeavour na 32 najnowszych skojarzeniach genów chorobowych z literatury. Dodatkowo, opisujemy szereg ostatnich niezależnych badań, które wykorzystały Endeavour w celu ustalenia priorytetów genów kandydujących dla otyłości i cukrzycy typu II, rozszczepu wargi i podniebienia oraz zwłóknienia płuc. --- Analiza danych z mikromacierzy okazała się skutecznym narzędziem do do badania nowotworów i chorób genetycznych. Chociaż klasyczne techniki uczenia maszynowego zostały z powodzeniem zastosowane do znalezienia genów informacyjnych i do przewidywania etykiet klas dla nowych próbek, powszechne ograniczenia analizy mikromacierzy takie jak małe rozmiary próbek, duża przestrzeń atrybutów i wysokie poziomy szumów nadal ograniczają jej zastosowania naukowe i kliniczne. Zwiększenie możliwości interpretacji modeli predykcyjnych przy jednoczesnym zachowaniu wysokiej dokładności pomogłoby wykorzystać informacji w danych mikromacierzy bardziej efektywnie. W tym celu oceniamy nasze oparte na regułach ewolucyjne systemy uczenia maszynowego, BioHEL i GAssist, na trzech publicznych zestawach danych mikromacierzy raka, uzyskując proste modele oparte na regułach do klasyfikacji próbek. modele klasyfikacji próbek. Porównanie z innymi wzorcowymi klasyfikatorami wzorcowymi klasyfikatorami próbek opartymi na trzech różnych algorytmach selekcji cech sugeruje, że że te ewolucyjne techniki uczenia się mogą konkurować z najnowocześniejszymi metodami, takimi jak maszyny wektorów nośnych. Uzyskane modele osiągają dokładność powyżej 90% w dwupoziomowej zewnętrznej walidacji krzyżowej, z wartością dodaną w postaci łatwiejszej interpretację poprzez użycie tylko kombinacji prostych reguł if-then-else. Jako Kolejną korzyścią jest to, że analiza literatury ujawnia, że priorytetyzacja informacyjnych genów wyodrębnionych z zestawów reguł klasyfikacji BioHEL może przewyższać rankingi genów uzyskane z konwencjonalnej selekcji cech zespołu pod względem punktowej wzajemnej informacji między odpowiednimi terminami chorobowymi a a znormalizowanymi nazwami najwyżej sklasyfikowanych genów. --- CEL: Przedstawiamy podejście do priorytetyzacji polimorfizmów pojedynczego nukleotydu do dalszej obserwacji w ogólnogenomowych badaniach asocjacyjnych cukrzycy typu 2. METODA: Proponowana metoda łączy w sobie zarówno wykorzystanie otwartego dostępu do danych z dwóch badań asocjacyjnych obejmujących cały genom cukrzycy typu 2 (przyznanych przez Diabetes Genetics Initiative i Welcome Trust Case Control Consortium) oraz kompleksową analizę regionów kandydujących wygenerowanych przez kompleksową analizę regionów kandydujących wygenerowanych przez ogólnodostępne oprogramowanie ENDEAVOUR. WYNIKI: Algorytm nadał priorytet wszystkim genom całego genomu w odniesieniu do cukrzycy typu 2. z cukrzycą typu 2. Znaleziono sześć z 1096 polimorfizmów pojedynczego nukleotydu w pięciu genach genów potencjalnie związanych z cukrzycą typu 2: receptor tachykininy 3 (rs1384401), kinazy tyrozynowej receptora chłoniaka anaplastycznego (rs4319896), kanału wapniowego zależny od napięcia, typ L, podjednostka alfa 1D (rs12487452), FOXO1A (rs10507486 i rs7323267) oraz v-akt murine thymoma viral oncogene homolog 3 (rs897959). Oszacowaliśmy efekt stały i wartości P każdego polimorfizmu pojedynczego nukleotydu polimorfizmu w połączonym zbiorze danych za pomocą metaanalizy Mantela-Haenszela i zaobserwowaliśmy zaobserwowaliśmy znaczące wartości P dla wszystkich polimorfizmów pojedynczego nukleotydu z wyjątkiem rs897959 w v-akt murine thymoma viral oncogene homolog 3. WNIOSEK: Proponowana strategia może być wykorzystana jako alternatywne narzędzie do optymalizacji informacji o prawie 500 000 wariantów genów, w których markery ze skromną istotną wartością P dla związku z chorobą są obecnie pomijane. Dodatkowo, wspomniane polimorfizmy pojedynczego nukleotydu mogą być włączone do replikacji wieloetapowego projektu zaangażowanego w badania asocjacyjne obejmujące cały genom. --- Powodujące chorobę aberracje w normalnej funkcji genu definiują ten gen jako gen choroby. Eksperymentalne udowodnienie związku przyczynowego między genem a chorobą jest kosztowne i czasochłonne. Kompleksowa priorytetyzacja przed testami eksperymentalnymi drastycznie zmniejsza związane z tym koszty. koszty. Obliczeniowa priorytetyzacja genów opiera się na różnych elementach korelacyjnych, które wiążą każdy gen z daną chorobą i sugerują możliwe powiązania przyczynowo-skutkowe. możliwe powiązania przyczynowe. Spora część tych dowodów pochodzi z wysokowydajnych eksperymentów. eksperymentów. Dlatego dobrze opracowane metody są niezbędne, aby niezawodnie radzić sobie z ilością dostępnych informacji. z ilością dostępnych informacji. Istniejące techniki priorytetyzacji genów znacznie poprawiają wyniki ukierunkowanych badań eksperymentalnych. badań eksperymentalnych. Szybsze i bardziej niezawodne techniki, które uwzględniają nowe typy danych są niezbędne do opracowania nowej diagnostyki, terapii i leczenia wielu chorób. wielu chorób. --- MOTYWACJA: Obliczeniowe metody priorytetyzacji genów są przydatne, aby pomóc zidentyfikować geny podatności potencjalnie zaangażowane w choroby genetyczne. Ostatnio zastosowano techniki eksploracji tekstu w celu wyodrębnienia wcześniejszej wiedzy ze źródeł informacji genomicznych opartych na tekście, a wiedza ta może być wykorzystana do poprawić proces ustalania priorytetów. Jednak wpływ różnych słowników, reprezentacji i algorytmów rankingowych na eksplorację tekstu w celu priorytetyzacji genów. wciąż pozostaje kwestią wymagającą systematycznych i porównawczych badań. Dlatego też porównawcze dotyczące słowników, reprezentacji i algorytmów rankingowych w priorytetyzacji genów za pomocą eksploracji tekstu. WYNIKI: Zbadaliśmy 5 różnych słowników dziedzinowych, 2 schematy reprezentacji tekstu i 27 algorytmów rankingu liniowego. i 27 liniowych algorytmów rankingowych do priorytetyzacji genów chorób za pomocą eksploracji tekstu. eksplorację tekstu. Zindeksowaliśmy 288 177 tytułów i abstraktów MEDLINE za pomocą systemu przetwarzania tekstu TXTGate TXTGate i zaadaptowaliśmy wzorcowy zbiór danych systemu priorytetyzacji genów Endeavour który składa się z 618 genów powodujących choroby. Utworzono tekstowe zostały utworzone, a ich wydajność w zakresie priorytetyzacji została oceniona i w sposób porównawczy. Wyniki pokazują, że odwrotna reprezentacja reprezentacja wektorów terminów genów oparta na odwrotnej częstotliwości dokumentów działa lepiej niż odwrotna reprezentacja niż odwrotna reprezentacja częstotliwości dokumentów. Słowniki domen eVOC i MESH osiągają lepsze wyniki niż Gene Ontology, Online Mendelian Online Mendelian Inheritance in Man's i London Dysmorphology Database. Algorytmy rankingowe oparte na 1-SVM, standardowej korelacji i metodzie powiązań Warda zapewniają najlepszą wydajność. DOSTĘPNOŚĆ: Kod MATLAB algorytmu i wzorcowe zbiory danych są dostępne na żądanie. dostępne na żądanie. INFORMACJE UZUPEŁNIAJĄCE: Dane uzupełniające są dostępne na stronie Bioinformatics online. --- TŁO: Priorytetyzacja genów kandydujących ma na celu identyfikację obiecujących nowych genów związanych z chorobą lub procesem biologicznym z większego zestawu genów kandydujących. genów kandydujących. W ostatnich latach metody oparte na sieci - które wykorzystują sieć wiedzy wiedzę pochodzącą z wiedzy biologicznej - zostały wykorzystane do priorytetyzacji genów. priorytetyzacji genów. Wiedza biologiczna może być zakodowana poprzez powiązania lub węzły sieci. łącza lub węzły. Obecne metody sieciowe mogą kodować wiedzę tylko poprzez powiązania. Niniejszy artykuł opisuje nową metodę opartą na sieci, która może kodować wiedzę zarówno w linkach, jak i w węzłach. WYNIKI: Opracowaliśmy nowy algorytm wnioskowania sieciowego o nazwie Knowledge Network Gene Prioritization (KNGP), który może uwzględniać zarówno wiedzę o łączach, jak i węzłach. wiedzę o węzłach. Wydajność algorytmu KNGP została oceniona zarówno na syntetycznych sieciach, jak i na sieciach zawierających wiedzę biologiczną. Wyniki Wyniki pokazały, że połączenie wiedzy o linkach i węzłach w 19 chorobach eksperymentalnych przyniosło znaczące korzyści w porównaniu z wykorzystaniem samej wiedzy o łączach lub samej wiedzy o węzłach. WNIOSKI: Algorytm KNGP zapewnia przewagę nad obecnymi algorytmami sieciowymi. algorytmów sieciowych, ponieważ algorytm ten może kodować zarówno wiedzę o łączach, jak i węzłach. Mamy mamy nadzieję, że algorytm pomoże badaczom w ustalaniu priorytetów genów. --- TŁO: Wysokoprzepustowe dane dotyczące interakcji molekularnych zostały wykorzystane skutecznie do ustalania priorytetów genów kandydujących, które są powiązane z chorobą, w oparciu o obserwacji, że produkty genów związanych z podobnymi chorobami są prawdopodobnie silnie oddziałują ze sobą w sieci interakcji białko-białko (PPI). interakcji białko-białko (PPI). Ważnym wyzwaniem dla tych aplikacji jest jednak niekompletny i zaszumiony charakter danych PPI. Metody oparte na przepływie informacji w pewnym stopniu łagodzą te problemy, uwzględniając pośrednie interakcje i wielość ścieżek. interakcje i wielość ścieżek. WYNIKI: Wykazaliśmy, że istniejące metody mogą faworyzować wysoce połączonych genów, czyniąc priorytetyzację wrażliwą na skośny rozkład stopnia dystrybucję sieci PPI, a także stronniczość w dostępnych danych dotyczących interakcji i asocjacji chorób. danych dotyczących interakcji i chorób. Zmotywowani tą obserwacją proponujemy kilka metod korekty statystycznej w celu uwzględnienia stopnia znanych chorób i genów kandydujących, przy użyciu sieci PPI z powiązanymi wynikami zaufania dla interakcji. Pokazujemy, że proponowane metody mogą wykrywać luźno powiązane geny chorobowe, które są pomijane przez istniejące metody. podejścia, jednak poprawa ta może przyjść za cenę większej liczby fałszywych fałszywie negatywnych wyników dla silnie powiązanych genów. W związku z tym opracowaliśmy pakiet o nazwie DADA, który obejmuje różne jednolite metody priorytetyzacji, które skutecznie skutecznie integrują istniejące podejścia z proponowanymi strategiami korekty statystycznej. strategiami. Wszechstronne wyniki eksperymentalne na Online Mendelian Mendelian Inheritance in Man (OMIM) pokazują, że DADA przewyższa istniejące metody w priorytetyzacji kandydujących genów chorobowych. WNIOSKI: Wyniki te pokazują znaczenie stosowania dokładnych modeli statystycznych i powiązanych metod dostosowywania w opartej na sieci priorytetyzacji genów chorobowych, a także innych opartych na sieci wnioskach funkcjonalnych aplikacji. DADA jest zaimplementowany w Matlabie i jest dostępny bezpłatnie pod adresem http://compbio.case.edu/dada/. --- ToppGene Suite (http://toppgene.cchmc.org; ta strona internetowa jest bezpłatna i otwarta dla wszystkich użytkowników i nie wymaga logowania. użytkowników i nie wymaga logowania w celu uzyskania dostępu) to kompleksowy portal do (i) wzbogacania funkcjonalnego listy genów funkcjonalnego wzbogacenia listy genów, (ii) priorytetyzacji genów kandydujących przy użyciu adnotacji funkcjonalnych lub analizy sieci oraz (iii) identyfikacji i (iii) identyfikacji i priorytetyzacji nowych genów kandydujących do chorób w interaktomie. Funkcjonalny priorytetyzacja genów kandydujących do chorób oparta na adnotacjach funkcjonalnych wykorzystuje do obliczenia podobieństwa między dowolnymi dwoma genami na podstawie na podstawie adnotacji semantycznych. Wyniki podobieństwa z poszczególnych cech są łączone w ogólny wynik przy użyciu metaanalizy statystycznej. Wartość P każdej adnotacji testowanego genu jest uzyskiwana przez losowe próbkowanie całego genomu. genomu. Priorytetyzacja genów kandydujących do choroby oparta na sieci interakcji białko-białko (PPIN) wykorzystuje algorytmy analizy sieci społecznościowych i internetowych (rozszerzone wersje PageRank i Hank). (rozszerzone wersje algorytmów PageRank i HITS oraz metoda K-Step Markova). My ToppGene Suite przy użyciu 20 niedawno zgłoszonych skojarzeń genów i chorób opartych na GWAS (w tym GWAS (w tym nowych genów chorobowych) reprezentujących pięć chorób. chorób. ToppGene sklasyfikował 19 z 20 (95%) genów kandydujących w górnych 20%, podczas gdy ToppNet sklasyfikował 12 z 16 (75%) genów kandydujących wśród 20% najlepszych. --- Przedstawiamy system priorytetyzacji genów (GPSy), międzygatunkowy system priorytetyzacji genów system priorytetyzacji genów, który ułatwia żmudne, ale krytyczne zadanie priorytetyzacji genów do dalszych analiz funkcjonalnych. Modułowa konstrukcja GPSy z w odniesieniu do gatunków, zestawów danych i strategii punktacji umożliwia użytkownikom formułowanie formułowanie zapytań w bardzo elastyczny sposób. Obecnie system obejmuje 20 tematów związanych z zachowanymi procesami biologicznymi, w tym rozwojem męskich gamet omówione w tym artykule. Narzędzie oparte na serwerze internetowym jest dostępne bezpłatnie pod adresem http://gpsy.genouest.org. --- Metody eksploracji tekstu mogą ułatwić generowanie hipotez biomedycznych poprzez sugerując nowe powiązania między chorobami i genami. Wcześniej opracowaliśmy model rzadkich terminów o nazwie RaJoLink (Petric et al, J. Biomed. Inform. 42(2): 219-227, 2009), w którym hipotezy są formułowane na podstawie terminów rzadko kojarzonych z domeną docelową. Ponieważ wiele obecnych hipotez medycznych medycznych jest formułowanych w kategoriach jednostek molekularnych i mechanizmów molekularnych, tutaj rozszerzamy metodologię na białka i geny, używając znormalizowanego słownictwa, jak również a także model sieci genów/białek. Proponowany ulepszony model rzadkich terminów RaJoLink łączy metody eksploracji tekstu i priorytetyzacji genów. Jego użyteczność jest zilustrowano poprzez znalezienie znanych, jak również potencjalnych powiązań gen-choroba w raka jajnika przy użyciu abstraktów MEDLINE i bazy danych STRING. --- TŁO: Odkrywanie nowych genów chorobowych jest nadal wyzwaniem w przypadku chorób dla których nie ma wcześniejszej wiedzy - takiej jak znane geny chorobowe lub związane z chorobą ścieżki - są dostępne. Przeprowadzanie badań genetycznych często skutkuje dużymi listy genów kandydujących, z których tylko kilka można poddać dalszym badaniom. badania. Niedawno opracowaliśmy metodę obliczeniową dla konstytucyjnych zaburzeń genetycznych, która identyfikuje najbardziej obiecujące geny kandydujące geny kandydujące, zastępując wcześniejszą wiedzę danymi eksperymentalnymi dotyczącymi różnic w ekspresji genów między osobami chorymi i zdrowymi. ekspresji genów między osobami dotkniętymi chorobą a osobami zdrowymi. Aby poprawić wydajność naszej strategii ustalania priorytetów, rozszerzyliśmy naszą poprzednią pracę, stosując różne podejścia uczenia maszynowego, które identyfikują obiecujące geny kandydujące. różne podejścia do uczenia maszynowego, które identyfikują obiecujące geny kandydujące poprzez określenie, czy gen jest otoczony przez geny o wysoce zróżnicowanej ekspresji w funkcjonalnej asocjacji lub białku. geny w funkcjonalnej sieci asocjacyjnej lub sieci interakcji białko-białko. WYNIKI: Zaproponowaliśmy trzy strategie oceny genów kandydujących do chorób opierające się na podejściach uczenia maszynowego opartych na sieci, takich jak regresja jądra regresja, jądro ciepła i aproksymacja jądra Arnoldiego. Dla porównania celów porównawczych obliczono również lokalną miarę opartą na ekspresji bezpośrednich sąsiadów. bezpośrednich sąsiadów. Przeprowadziliśmy testy porównawcze tych strategii na 40 publicznie dostępnych eksperymentach eksperymentach z nokautem u myszy, a wydajność została oceniona w porównaniu z wynikami uzyskanymi przy użyciu standardowej procedury w genetyce, która szereguje geny kandydujące na podstawie wyłącznie na ich zróżnicowanych poziomach ekspresji (Simple Expression Ranking). Nasze wyniki pokazały, że nasze cztery strategie mogą przewyższyć tę standardową procedurę i że najlepsze wyniki uzyskano przy użyciu Heat Kernel Diffusion Ranking prowadząc do średniej pozycji w rankingu wynoszącej 8 na 100 genów, wartości AUC wynoszącej 92,3% i redukcję błędu o 52,8% w stosunku do standardowej procedury. która uszeregowała gen nokautujący średnio na pozycji 17 z wartością AUC o wartości 83,7%. WNIOSEK: W tym badaniu mogliśmy zidentyfikować obiecujące geny kandydujące przy użyciu uczenia maszynowego, nawet jeśli nie jest dostępna żadna wiedza na temat choroby lub fenotypu. --- Identyfikacja genów kandydujących jest zazwyczaj pracochłonna i obejmuje eksperymenty laboratoryjne wymagane do potwierdzenia lub obalenia jakiejkolwiek hipotezy dotyczącej nominowany gen kandydujący jest uważany za gen sprawczy. Tradycyjne podejście podejście do zmniejszenia liczby genów kandydujących obejmuje dokładne badania mapowania przy użyciu markerów i rodowodów. Priorytetyzacja genów ustala ranking kandydujących genów na podstawie ich znaczenia dla procesu biologicznego będącego przedmiotem zainteresowania, z którego można wybrać najbardziej obiecujące geny do dalszej analizy. Do tej pory Do tej pory wiele metod obliczeniowych koncentrowało się na przewidywaniu genów kandydujących genów poprzez analizę ich nieodłącznych cech sekwencji i podobieństwa do znanych genów chorobowych. w odniesieniu do znanych genów chorobowych, a także ich adnotacji funkcjonalnej. W ostatniej dekadzie W ostatniej dekadzie zaproponowano kilka narzędzi obliczeniowych do ustalania priorytetów genów kandydujących. zostało zaproponowanych. Duża liczba z nich to narzędzia internetowe, podczas gdy inne to samodzielne aplikacje, które instaluje się i uruchamia lokalnie. Niniejszy przegląd ma na celu przyjrzeć się kryteriom priorytetyzacji genów, a także algorytmom priorytetyzacji genów kandydujących algorytmom priorytetyzacji genów, a tym samym zapewnić kompleksowe streszczenie tematu. --- TŁO: Geny, które są współeksprymowane, są zwykle zaangażowane w ten sam proces biologiczny. proces biologiczny. Jednak koekspresja nie jest bardzo wiarygodnym predyktorem funkcjonalnych powiązań między genami. funkcjonalnych powiązań między genami. Ewolucyjna konserwacja koekspresji między gatunkami może być wykorzystana do przewidywania funkcji białek w sposób bardziej wiarygodny niż koekspresji u jednego gatunku. Tutaj badamy, czy koekspresja u wielu gatunków wielu gatunków jest również lepszym narzędziem do priorytetyzacji genów chorobowych niż koekspresja między samymi ludzkimi genami. WYNIKI: Wykorzystujemy dane koekspresji z drożdży (S. cerevisiae), nicienia (C. elegans), muszki owocowej (D. melanogaster), myszy i człowieka i stwierdzamy, że wykorzystanie ewolucyjnej może rzeczywiście poprawić wartość predykcyjną koekspresji. koekspresji. Efekt, że geny powodujące tę samą chorobę mają wyższą koekspresję niż inne geny. koekspresję niż inne geny z powiązanych loci chorobowych, jest znacznie wzmocniony, gdy dane dotyczące koekspresji są łączone przez ewolucyjnie odległych gatunków. Stwierdziliśmy również, że wydajność może się różnić w zależności od użytych zestawów danych koekspresji, a samo użycie większej ilości danych niekoniecznie danych niekoniecznie prowadzi do lepszej priorytetyzacji. Zamiast tego stwierdzamy, że jakość zestawu danych jest ważniejsza niż ich ilość, a korzystanie ze spójnej platformy mikromacierzy platformy mikromacierzy na gatunek prowadzi do lepszej wydajności niż korzystanie z bardziej zbiorów danych z różnych platform. WNIOSEK: Stwierdziliśmy, że ewolucyjnie konserwowana koekspresja genów nadaje priorytet geny kandydujące do choroby lepiej niż sama koekspresja genów ludzkich i zapewniają zintegrowane dane jako nowy zasób dla narzędzi priorytetyzacji genów chorób. --- Identyfikacja genów zaangażowanych w zdrowie i chorobę pozostaje wyzwaniem. Opisujemy podejście bioinformatyczne wraz z ogólnodostępnym, interaktywnym i elastycznym oprogramowaniem o nazwie Endeavour, do priorytetyzacji genów kandydujących leżących u podstaw procesów biologicznych lub chorób, w oparciu o ich podobieństwo do znanych genów zaangażowanych w te zjawiska. znanych genów zaangażowanych w te zjawiska. W przeciwieństwie do poprzednich podejść, nasze generuje różne priorytetyzacje dla wielu heterogenicznych źródeł danych, które są następnie integrowane lub łączone w globalny ranking przy użyciu statystyk kolejności statystyki. Ponadto oferuje elastyczność w zakresie włączania dodatkowych źródeł danych. źródeł danych. Walidacja naszego podejścia wykazała, że było ono w stanie skutecznie uszeregować pod względem ważności 627 genów w zestawach danych dotyczących chorób i 76 genów w zestawach ścieżek biologicznych. biologicznych, zidentyfikować kandydatów na 16 chorób mono- lub poligenicznych oraz odkryć genów regulatorowych różnicowania mieloidalnego. Ponadto podejście to zidentyfikowało nowy gen zaangażowany w rozwój czaszkowo-twarzowy z regionu chromosomalnego 2-Mb regionu chromosomalnego, usuniętego u niektórych pacjentów z wadami wrodzonymi podobnymi do DiGeorge'a. Opisane tutaj podejście oferuje alternatywną integracyjną metodę odkrywania genów. odkrywania genów. --- MOTYWACJA: Poszukiwanie genów chorób jest problemem o pierwszorzędnym znaczeniu w badaniach biomedycznych. w badaniach biomedycznych. Biolodzy zwykle podchodzą do tego problemu w dwóch etapach: najpierw identyfikuje się zestaw genów kandydujących przy użyciu tradycyjnych technik klonowania pozycyjnego klonowania pozycyjnego lub technik genomiki o wysokiej wydajności; po drugie, geny te są dalej badane i weryfikowane w laboratorium, jeden po drugim. Aby przyspieszyć odkrywanie i ograniczyć liczbę kosztownych eksperymentów laboratoryjnych, biolodzy muszą przetestować geny kandydujące, zaczynając od najbardziej prawdopodobnych kandydatów. Do tej pory biolodzy polegali na studiach literaturowych, obszernych zapytaniach do wielu baz danych i przeczuciach co do oczekiwanych właściwości genu choroby, aby określić taką kolejność. uporządkowania. Niedawno wprowadziliśmy narzędzie do eksploracji danych ENDEAVOUR (Aerts et al., 2006), które wykonuje to zadanie automatycznie, opierając się na różnych źródłach danych obejmujących cały genom, takich jak źródłach danych obejmujących cały genom, takich jak ontologia genów, literatura, mikromacierze, sekwencje i inne. WYNIKI: W tym artykule przedstawiamy nową metodę jądrową, która działa w tych samych warunkach. w tym samym środowisku: w oparciu o szereg różnych poglądów na zestaw genów treningowych, ustalana jest uzyskuje się priorytetyzację genów testowych. Ponadto zapewniamy dokładną teoretyczną analizę gwarantowanej wydajności metody. Wreszcie, stosujemy metodę do zbiorów danych o chorobach, na których ENDEAVOUR (Aerts et al., 2006) i zgłaszamy znaczną poprawę wydajności empirycznej. wydajności. DOSTĘPNOŚĆ: Kod MATLAB użyty w wynikach empirycznych zostanie udostępniony publicznie. publicznie dostępny. --- TŁO: W ostatnim czasie opracowano kilka obliczeniowych metod selekcji i priorytetyzacji genów kandydujących. metody zostały niedawno opracowane. Te techniki selekcji i priorytetyzacji in silico i priorytetyzacji są zwykle oparte na dwóch głównych podejściach - badaniu badaniu podobieństw do znanych genów chorobowych i/lub ocenie funkcjonalnej adnotacji genów. Każde z tych podejść ma swoje własne zastrzeżenia. Tutaj stosujemy wcześniej opisaną metodę priorytetyzacji genów kandydujących opartą głównie na adnotacji genów, w połączeniu z techniką opartą na ocenę odpowiednich motywów sekwencji lub sygnatur, próbując udoskonalić podejście do priorytetyzacji genów. podejście do priorytetyzacji genów. Stosujemy to podejście do opóźnienia umysłowego sprzężonego z chromosomem X (XLMR). upośledzenia umysłowego sprzężonego z chromosomem X (XLMR), grupy heterogenicznych zaburzeń, dla których znana jest część genetyki genetyka jest znana. WYNIKI: Metoda filtrowania binarnego oparta na adnotacjach genów dała listę rankingową przypuszczalnych genów kandydujących XLMR z dobrym prawdopodobieństwem powiązania z rozwojem upośledzenia umysłowego. rozwojem upośledzenia umysłowego. Równolegle zastosowano metodę wyszukiwania motywów oparte na liniowej analizie dyskryminacyjnej (LDA) w celu zidentyfikowania krótkich sekwencji, które mogą odróżniać geny XLMR od genów innych niż XLMR. Wysokie wskaźniki (>80%) poprawnej klasyfikacji, co sugeruje, że identyfikacja tych motywów że identyfikacja tych motywów skutecznie wychwytuje sygnały genomowe związane z z genami XLMR i nieXLMR. Narzędzia obliczeniowe opracowane dla LDA oparte na motywach są zintegrowane z ogólnodostępnym portalem analizy genomowej Galaxy (http://main.g2.bx.psu.edu/). Dziewięć genów (APLN, ZC4H2, MAGED4, MAGED4B, RAP2C, FAM156A, FAM156B, TBL1X i UXT) zostało wyróżnionych jako wysoko ocenione metody XLMR metody. WNIOSKI: Połączenie informacji o adnotacji genów i sekwencji i sekwencji zorientowane na motywy obliczeniowe metody przewidywania genów kandydujących podkreślają dodatkową korzyść w generowaniu listy prawdopodobnych genów kandydujących, co zostało wykazano dla XLMR. --- MOTYWACJA: W ciągu ostatniej dekady byliśmy świadkami wykładniczego wzrostu ogromnych ilości danych genetycznych generowanych na potrzeby złożonych badań chorób. ilości danych genetycznych generowanych na potrzeby złożonych badań nad chorobami. Obecnie, w różnych różnych złożonych problemów biologicznych, istnieje silny trend w kierunku integracji danych z wielu źródeł. Jak dotąd, metody priorytetyzacji genów kandydujących genów kandydujących zostały zaprojektowane do konkretnych celów, poprzez wykorzystanie tylko niektórych dostępnych źródeł badań genetycznych lub przy użyciu prostego schematu wagowego. W szczególności w przypadku zaburzeń psychicznych, nie było podejścia do ustalania priorytetów które w pełni wykorzystywałoby wszystkie główne źródła danych eksperymentalnych. WYNIKI: Przedstawiamy tutaj wielowymiarowe, oparte na dowodach podejście do priorytetyzacji genów kandydujących dla złożonych chorób i demonstrujemy je w schizofrenii. schizofrenii. W tym podejściu najpierw zbieramy i selekcjonujemy badania genetyczne dla schizofrenii z czterech głównych kategorii: badania asocjacyjne, analizy powiązań, ekspresja genów i przeszukiwanie literatury. Geny w tych zestawach danych są początkowo oceniane za pomocą metod punktacji specyficznych dla kategorii. Następnie optymalna macierz wag jest optymalna macierz wag jest wyszukiwana za pomocą dwuetapowej procedury (geny rdzenia i bezstronne wartości P w niezależnych badaniach asocjacyjnych obejmujących cały genom). Wreszcie, geny są uszeregowane według ich połączone wyniki przy użyciu optymalnej macierzy wag. Nasza ocena sugeruje, że to podejście generuje priorytetowe geny kandydujące, które są obiecujące dla dalszej analizy lub replikacji. Podejście to można zastosować do innych złożonych chorób. DOSTĘPNOŚĆ: Zebrane dane, priorytetyzowane geny kandydujące i narzędzia do priorytetyzacji genów narzędzia do priorytetyzacji genów są swobodnie dostępne pod adresem http://bioinfo.mc.vanderbilt.edu/SZGR/. --- TŁO: Eksploracja tekstu stała się użytecznym narzędziem dla biologów próbujących zrozumieć genetykę chorób. W szczególności może pomóc zidentyfikować najbardziej interesujących genów kandydujących dla danej choroby do dalszej analizy eksperymentalnej. analizy eksperymentalnej. Wprowadzono wiele podejść do eksploracji tekstu, ale efekt identyfikacji genów choroby jest różny w różnych modelach eksploracji tekstu. W związku z tym Dlatego pomysł włączenia większej liczby modeli eksploracji tekstu może być korzystny dla uzyskania bardziej wyrafinowanej i dokładnej wiedzy. bardziej wyrafinowanej i dokładnej wiedzy. Jednak to, jak skutecznie łączyć te modele nadal pozostaje trudnym pytaniem w uczeniu maszynowym. W szczególności nietrywialną kwestią jest nietrywialną kwestią jest zagwarantowanie, że zintegrowany model działa lepiej niż niż najlepszy model indywidualny. WYNIKI: Przedstawiamy wieloaspektowe podejście do pobierania wiedzy biomedycznej przy użyciu różnych słowników kontrolowanych. różnych słowników kontrolowanych. Te kontrolowane słowniki są wybierane na podstawie na podstawie dziewięciu dobrze znanych bio-ontologii i są stosowane do indeksowania ogromnych ogromnych ilości informacji tekstowych opartych na genach dostępnych w repozytorium MEDLINE. Wynik eksploracji tekstu określony przez słownictwo jest traktowany jako widok, a uzyskane a uzyskane widoki są integrowane przez algorytmy uczenia wieloźródłowego. My badamy efekt integracji w dwóch podstawowych zadaniach obliczeniowej identyfikacji genów identyfikacji genów: priorytetyzacji genów i grupowaniu genów. Wydajność Wydajność proponowanego podejścia jest systematycznie oceniana i porównywana na rzeczywistych zestawach danych wzorcowych. W obu zadaniach podejście oparte na wielu widokach wykazuje znacznie lepszą wydajność niż inne metody porównawcze. WNIOSKI: W badaniach praktycznych znaczenie określonego słownictwa odnoszącego się do zadania jest zwykle nieznana. W takim przypadku eksploracja tekstu w wielu widokach jest doskonałą i obiecującą strategią identyfikacji genów chorób na podstawie tekstu. --- Znalezienie genów powiązanych z chorobą jest ważną kwestią w obszarze biomedycznym. W tym celu zaproponowano wiele metod priorytetyzacji genów. Wśród nich niedawno zaproponowano podejścia oparte na sieciach, które przewyższyły funkcjonalne oparte na adnotacjach. Tutaj przedstawiamy nową wtyczkę Cytoscape, GPEC, aby pomóc zidentyfikować przypuszczalne geny, które mogą być związane z określonymi chorobami lub ścieżkami. chorobami lub ścieżkami. We wtyczce priorytetyzacja genów jest przeprowadzana za pomocą algorytmu losowy spacer z algorytmem restartu, najnowocześniejszą metodę opartą na sieci, wraz z siecią relacji gen/białko. Wtyczka pozwala również użytkownikom efektywne gromadzenie dowodów biomedycznych dla wysoko ocenionych genów kandydujących. Zestaw znanych genów, genów kandydujących i sieci relacji gen/białko może być w elastyczny sposób. --- Złożone zaburzenia genetyczne często obejmują produkty wielu genów działających działających wspólnie. W związku z tym patofenotyp jest wynikiem zaburzeń w szlakach w podstawowych szlakach, w których produkty genów współpracują ze sobą poprzez różne mechanizmy, takie jak interakcje białko-białko. Wskazanie decydujących elementów takich szlaków chorobowych wciąż stanowi wyzwanie. W ciągu ostatnich lat, podejścia obliczeniowe wykorzystujące topologię sieci interakcji zostały z powodzeniem z powodzeniem stosowane do ustalania priorytetów poszczególnych genów zaangażowanych w choroby. Chociaż odstępy między powiązaniami zapewniają listę kandydatów na geny chorobotwórcze, ostatnie w całym genomie pokazują, że geny niezwiązane z żadnym znanym przedziałem powiązań mogą również przyczyniać się do fenotypu choroby. Metody priorytetyzacji metody priorytetyzacji pomagają podkreślić takie powiązania. Nadal jednak istnieje solidnych metod, które wychwytują wzajemne oddziaływanie między genami związanymi z chorobą genów związanych z chorobą, w których pośredniczy topologia sieci. Tutaj proponujemy ramy priorytetyzacji opartą na sieci strukturę priorytetyzacji o nazwie GUILD. Struktura ta implementuje cztery oparte na sieci algorytmy priorytetyzacji genów chorobowych. Analizujemy wydajność tych algorytmów w dziesiątkach fenotypów chorobowych. Algorytmy w GUILD są porównywane z najnowocześniejszymi algorytmami opartymi na topologii sieci w celu priorytetyzacji genów. Jako dowód zasady, badamy geny o najwyższym rankingu geny w chorobie Alzheimera (AD), cukrzycy i AIDS przy użyciu skojarzeń choroba-gen z różnych źródeł. z różnych źródeł. Pokazujemy, że GUILD jest w stanie znacząco uwypuklić związki choroba-gen, które nie są wykorzystywane a priori. Nasze odkrycia sugerują, że GUILD pomaga zidentyfikować geny zaangażowane w patologię ludzkich zaburzeń niezależnie od loci związanych z zaburzeniami. --- Pomimo znacznego postępu w zrozumieniu molekularnego pochodzenia dziedzicznych chorób człowieka, molekularne podstawy kilku tysięcy chorób genetycznych wciąż pozostają nieznane. chorób genetycznych wciąż pozostaje nieznane. Prowadzone są wysokoprzepustowe badania fenotypów aby systematycznie oceniać wyniki fenotypowe ukierunkowanych mutacji w organizmach modelowych. organizmach modelowych. W ten sposób porównanie podobieństwa między eksperymentalnie zidentyfikowanymi fenotypami i fenotypami związanymi z chorobami ludzkimi może być wykorzystane do zasugerować geny przyczynowe leżące u podstaw choroby. W niniejszym manuskrypcie przedstawiamy metodę priorytetyzacji genów choroby w oparciu o porównanie fenotypów mysich modeli z fenotypami chorób występujących u ludzi. W tym celu fenotypy fenotypy są "tłumaczone" na reprezentację opartą na myszach (przy użyciu Mammalian Phenotype Ontology) lub fenotypy myszy są "tłumaczone" na reprezentację opartą na reprezentację opartą na ludziach (przy użyciu ontologii fenotypu człowieka). Stosujemy podobieństwa semantycznego i uszeregować eksperymentalnie zidentyfikowane fenotypy u myszy w odniesieniu do ich fenotypu. myszy pod względem ich fenotypowego podobieństwa do ludzkich chorób. Nasza metoda jest oceniana na ręcznie wyselekcjonowanych i eksperymentalnie zweryfikowanych skojarzeniach gen-choroba dla ludzi i myszy. Oceniamy nasze podejście przy użyciu analizy charakterystyki operacyjnej (ROC) i uzyskujemy obszar pod krzywą ROC do . Ponadto jesteśmy w stanie potwierdzić wcześniejsze wyniki, że gen Vax1 jest zaangażowany w dysplazję septo-optyczną i sugerujemy Gdf6 i Marcks jako kolejnych potencjalnych kandydatów. potencjalnych kandydatów. Nasza metoda znacznie przewyższa poprzednie oparte na fenotypie podejścia do priorytetyzacji powiązań gen-choroba. Aby umożliwić adaptację naszej metody do analizy innych danych fenotypowych, nasze oprogramowanie i wyniki priorytetyzacji są swobodnie dostępne na licencji BSD pod adresem http://code.google.com/p/phenomeblast/wiki/CAMP. Ponadto nasza metoda została została zintegrowana z PhenomeNET, a wyniki można przeglądać za pomocą PhenomeBrowser na stronie http://phenomebrowser.net.
Jakie są najpopularniejsze metody analizy priorytetyzacji genów?
Początkowo stosowano podejścia oparte na adnotacjach funkcjonalnych i literaturze. W ostatnich latach metody sieciowe - które wykorzystują sieć wiedzy pochodzącą z wiedzy biologicznej - zostały wykorzystane do priorytetyzacji genów. Obecnie metody sieciowe są najczęściej stosowane.