CELE: Choroba Huntingtona jest dziedzicznym zaburzeniem neurodegeneracyjnym powodującym utratę funkcji motorycznych, poznawczych i behawioralnych i charakteryzuje się charakteryzuje się charakterystycznym wzorcem mózgowych nieprawidłowości metabolicznych. Prydopidyna (ACR16) należy do nowej klasy związków działających na ośrodkowy układ nerwowy. opracowywanych w celu leczenia choroby Huntingtona. Celem badania badania było zbadanie zmian metabolicznych u pacjentów z chorobą Huntingtona przed i po leczeniu pridopidyną. METODY: Obrazowanie pozytonowej tomografii emisyjnej [(18)F] fluorodeoksyglukozy zostało wykorzystano do pomiaru regionalnego mózgowego tempa metabolizmu glukozy na początku badania oraz po 14 dniach otwartego leczenia pridopidyną u 8 pacjentów z chorobą Huntingtona. Huntingtona. Ocenę kliniczną przeprowadzono przy użyciu Ujednoliconej Skali Oceny Choroby Huntingtona. Huntingtona. WYNIKI: Statystyczna parametryczna analiza mapowania wykazała zwiększoną aktywność metaboliczną w kilku obszarach mózgu, takich jak przedklinek i jądro przyśrodkowo-grzbietowe jądro wzgórzowe po leczeniu. Ponadto, po leczeniu pridopidyną, korelacja między stanem klinicznym a korelacja między stanem klinicznym a aktywnością metaboliczną mózgu została wzmocniona. WNIOSKI: Nasze wyniki sugerują, że pridopidyna indukuje zmiany metaboliczne w regionach mózgu uznawanych za ważne w pośredniczeniu w mechanizmach kompensacyjnych w chorobie Huntingtona. kompensacyjnych w chorobie Huntingtona. Ponadto, stwierdzono silny związek między klinicznym a aktywnością metaboliczną po leczeniu sugeruje również, że że leczenie pridopidyną jest ukierunkowane na wzorzec aktywności metabolicznej związany z chorobą Huntingtona. wzór. --- CELE: Ocena skuteczności i bezpieczeństwa stabilizatora dopaminergicznego pridopidyny (ACR16) u pacjentów z chorobą Huntingtona (HD). METODY: W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, 4-tygodniowym badaniu, pacjenci z HD otrzymywali pridopidynę (50 mg/d, n = 28) lub placebo (n = 30). Głównym Głównym kryterium oceny była zmiana w stosunku do wartości wyjściowej w ważonym poznawczych, ocenianych za pomocą testów poznawczych (Symbol Digit Modalities, fluencja słowna i testy Stroopa). Stroopa). Drugorzędowe miary wyników obejmowały zmiany w Unified Unified Huntington's Disease Rating Scale, Hospital Anxiety and Depression Scale, Leeds Leeds, kwestionariuszu oceny snu, teście Reitan Trail-Making Test A i klinicznym globalnym wrażeniu zmiany. Kliniczne Globalne Wrażenie Zmiany. Przeprowadzono również ocenę bezpieczeństwa. WYNIKI: Nie stwierdzono istotnej różnicy między pridopidyną a placebo w zakresie ważonego wyniku poznawczego w stosunku do wartości wyjściowej. Jednakże, drugorzędne wtórne, takie jak objawy afektywne, wykazywały tendencje do poprawy, a także w porównaniu z placebo (P < 0.05). Prydopidyna była dobrze tolerowana, a jej profil bezpieczeństwa był podobny do placebo. placebo. WNIOSKI: Prydopidyna jest obiecującym lekiem w leczeniu niektórych objawów HD. objawów HD. W tym niewielkim badaniu, najbardziej znaczącym efektem była poprawa dobrowolnych objawów ruchowych. dobrowolnych objawów motorycznych. Większe, długoterminowe badania są uzasadnione. --- Prydopidyna (ACR16) należy do nowej klasy środków farmakologicznych wpływających na ośrodkowy układ nerwowy, zwanych stabilizatorami dopaminergicznymi. ośrodkowy układ nerwowy, zwanych stabilizatorami dopaminergicznymi. Stabilizatory dopaminergiczne działają głównie na receptory dopaminy typu 2 (D (2)) i wykazują efekty behawioralne zależne od stanu. Niniejszy artykuł ma na celu przedstawienie przeglądu przedklinicznych neurochemicznych i behawioralnych właściwości farmakologicznych pridopidyny in vivo. pridopidyny. Prydopidynę podawano s.c. samcom szczurów Sprague-Dawley (lokomotoryka, mikrodializa i neurochemia tkanek) oraz i.p. szwajcarskim myszom płci męskiej (test zawieszenia ogona). Prydopidyna w sposób zależny od dawki zwiększała poziomy metabolitów dopaminy w tkance prążkowia. poziomy metabolitu dopaminy 3,4-dihydroksyfenyloalaniny (ED (50) = 81 mikromol/kg) i poziomy dializatu kory przedczołowej dopaminy i noradrenaliny mierzone za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej. Środek zmniejszał hiperlokomocję (d-amfetamina: ED(50)=54 mikromol/kg; MK-801: ED(50)=40 mikromol/kg), ale zachował spontaniczną aktywność lokomotoryczną, potwierdzając efekty behawioralne zależne od stanu. Ponadto, pridopidyna znacząco skróciła czas bezruchu w teście zawieszenia ogona. Wnioskujemy, że pridopidyna zależnie od stanu stabilizuje aktywność psychomotoryczną poprzez podwójne działania funkcjonalnego antagonizmu receptora dopaminy D (2) i wzmocnienia korowych funkcji glutaminianu w różnych warunkach zaburzonej neurotransmisji. Przypuszczalne przywrócenie funkcji w obwodach korowo-podkorowych przez przez pridopidynę prawdopodobnie sprawi, że będzie ona przydatna w łagodzeniu wielu zaburzeń neurologicznych i psychiatrycznych, w tym choroby Huntingtona. --- TŁO: Choroba Huntingtona jest postępującym zaburzeniem neurodegeneracyjnym, charakteryzuje się deficytami motorycznymi, poznawczymi i behawioralnymi. Prydopidyna należy do nowej klasy związków znanych jako stabilizatory dopaminergiczne, a wyniki badania fazy 2 u pacjentów z chorobą Huntingtona sugerują, że lek ten może poprawić że lek ten może poprawiać dobrowolne funkcje motoryczne. Naszym celem była dalsza ocena działania pridopidyny u pacjentów z chorobą Huntingtona. METODY: Przeprowadziliśmy 6-miesięczne, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie aby ocenić skuteczność pridopidyny w leczeniu deficytów ruchowych u pacjentów z chorobą Huntingtona. u pacjentów z chorobą Huntingtona. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana w zmodyfikowanej skali motorycznej (mMS; pochodzącej z ujednoliconej skali oceny choroby Huntingtona) po 26 tygodniach. skala) po 26 tygodniach. Rekrutowaliśmy pacjentów z chorobą Huntingtona z 32 ośrodków europejskich ośrodków; pacjenci byli w wieku 30 lat lub starsi i mieli mMS na poziomie 10 lub wyższy na początku badania. Pacjenci zostali losowo przydzieleni (1:1:1) do otrzymywania placebo, pridopidyny w dawce 45 mg na dobę lub pridopidyny w dawce 90 mg na dobę przy użyciu scentralizowanych kodów generowanych komputerowo. Pacjenci i badacze byli zamaskowani do przydziału leczenia. Oceniono również profil bezpieczeństwa i tolerancji pridopidyny. Do naszej podstawowej analizy wszyscy pacjenci kwalifikowali się do włączenia w naszym pełnym zestawie analitycznym, w którym zastosowaliśmy metodę przeniesienia ostatniej obserwacji dla brakujących wartości. Zastosowaliśmy model analizy kowariancji i metodę Bonferroniego w celu dostosowania do wielokrotnych porównań. Użyliśmy wstępnie określonej populację na protokół jako naszą analizę wrażliwości. Poziom α wynosił 0-025 dla naszej podstawowej analizy i 0-05 ogólnie. To badanie jest zarejestrowane na stronie ClinicalTrials.gov pod numerem NCT00665223. WYNIKI: Po 26 tygodniach w naszym pełnym zestawie analitycznym różnica w średnim mMS wynosiła -0-99 punktów (97-5% CI -2-08 do 0-10, p=0-042) u pacjentów, którzy otrzymywali 90 mg dziennie pridopidynę (n=145) w porównaniu z tymi, którzy otrzymywali placebo (n=144), i -0-36 punktów (-1-44 do 0-72, p=0-456) u osób, które otrzymywały pridopidynę w dawce 45 mg na dobę (n=148) w porównaniu z osobami otrzymującymi placebo. Przy dawce 90 mg na dobę, w naszej populacji na protokół (n=114), redukcja mMS wynosiła -1-29 punktów (-2-47 do -0-12). (-2-47 do -0-12; p=0-014) w porównaniu z placebo (n=120). Nie zidentyfikowaliśmy żadnych zmian w pozamotorycznych punktach końcowych przy obu dawkach. Prydopidyna była dobrze tolerowana i miała profil zdarzeń niepożądanych podobny do placebo. INTERPRETACJA: Badanie to nie dostarczyło dowodów na skuteczność mierzoną za pomocą mMS, ale potencjalny wpływ pridopidyny na fenotyp motoryczny choroby Huntingtona zasługuje na uwagę. Huntingtona zasługuje na dalsze badania. Prydopidyna w dawce do 90 mg na dobę dziennie była dobrze tolerowana przez pacjentów z chorobą Huntingtona. FUNDOWANIE: NeuroSearch A/S. --- Choroba Huntingtona (HD) jest chorobą neurodegeneracyjną charakteryzującą się postępującymi deficytami motorycznymi, poznawczymi i psychiatrycznymi, związanymi z dominującą utratą neuronów prążkowia i spowodowaną ekspansją poliglutaminy w białku huntingtyny. białka huntingtyny. Jak dotąd nie ma ani lekarstwa, ani zatwierdzonej ani zatwierdzona terapia spowalniająca chorobę, chociaż ostatnie badania kliniczne wykazały korzystne długoterminowe działanie pridopidyny u pacjentów z HD. Charakter tego efektu czysto objawowy, czy dodatkowo neuroprotekcyjny, jest trudny do wyjaśnienia w badaniach klinicznych. wyjaśnić w badaniach klinicznych. Prydopidyna i (-)-OSU6162 są członkami nowej rodziny związków określanych jako nowej rodziny związków określanych jako stabilizatory dopaminergiczne, które normalizują normalizują nieprawidłową neurotransmisję dopaminy. Zbadaliśmy wpływ (-)-OSU6162 na znokautowane huntingtyną neurony prążkowia w hodowli. Neurony kontrolne miały normalną huntingtynę pełnej długości z 7 glutaminami, podczas gdy "zmutowane" neurony miały duże ekspansje (Q=111). Zbadaliśmy krzywe dawka-efekt (-)-OSU6162 na aktywność mitochondriów, poziomy LDH, martwicę i apoptozę w nieleczonych komórkach Q7 i Q111. Ponadto zbadaliśmy wpływ (-)-OSU6162 na neurony Q7 i Q111 poddanych działaniu różnych neurotoksyn, takich jak glutaminian sodu, H(2)O(2), rotenon i kwas 3-nitropropionowy (3NP). Jak stwierdziliśmy, zapobieganie toksyczności niektórych z tych neurotoksyn, zbadaliśmy domniemane neuroprotekcyjne mechanizmy działania (-)-OSU6162, mierząc wpływ tego stabilizatora dopaminergicznego na ekspresję i uwalnianie BDNF, stosunki białek białek Bcl2/Bax i p-ERK/ERK, poziomów chaperonów i GSH oraz wpływ (-)-OSU6162 na wychwyt i uwalnianie dopaminy. Stwierdziliśmy, że (-)-OSU6162, 3-150 μM, powoduje zależny od dawki wzrost aktywności mitochondriów i zmniejszenie śmierci komórek. aktywność i zmniejszenie śmierci komórek. (-)-OSU6162 nie zmienia toksyczności glutaminianu ale częściowo zapobiega toksyczności H(2)O(2), rotenonu i kwasu 3-nitropropionowego. kwas 3-nitropropionowy. (-)-OSU6162 zwiększa wewnątrzkomórkowe poziomy BDNF i Bcl2/Bax oraz obniża poziomy p-ERK/ERK i CHIP w komórkach Q111. (-)-OSU6162 zwiększał wychwyt (3)H-dopaminy i indukowane amfetaminą uwalnianie (3)H-dopaminy w neuronach śródmózgowia myszy E13. Nasze badania pokazują, że (-)-OSU6162 poprawia przeżywalność i funkcję mitochondriów w neuronach prążkowia Q111 oraz odporność tych komórek na kilka neurotoksyn prążkowia, co sugeruje, że (-)-OSU6162 i pokrewne związki powinny być testowane pod kątem neuroprotekcji w modelach zwierzęcych modelach zwierzęcych i ostatecznie u pacjentów z HD. --- Stabilizator dopaminergiczny pridopidyna wykazuje zależny od stanu wpływ na aktywność aktywność lokomotoryczną, przeciwdziałając zarówno hipo-, jak i hiperaktywności u szczurów. Wykazano, że pridopidyna wykazuje zarówno właściwości funkcjonalnego antagonisty receptora dopaminy D2 właściwości antagonisty dopaminy D2 i wzrost biomarkerów związanych z transmisją glutaminianu za pośrednictwem NMDA transmisją glutaminianu w korze czołowej. Aby dokładniej scharakteryzować wpływ pridopidyny na neurony kory przedczołowej (PFC), przeprowadzono serię badań elektrofizjologicznych in vivo przeprowadzono serię badań elektrofizjologicznych in vivo na znieczulonych uretanem szczurach. Prydopidyna, podawana w dawkach od 10 do 60 mg/kg (i.v.), w sposób zależny od dawki zwiększała odpalanie komórek piramidowych w większości badanych neuronów. Prydopidyna indukowała znaczący wzrost o 162% średniej aktywności odpalania neuronów neuronów PFC, w porównaniu z początkową podstawową aktywnością wypalania jako skumulowana dawka 30 mg/kg, i.v.. To zwiększenie aktywności było spowodowane zwiększoną częstotliwością częstotliwość wypalania już spontanicznie aktywnych neuronów, a nie wzrost aktywności populacji. Wzrost został częściowo odwrócony lub zapobiegane przez podprogową dawkę antagonisty receptora dopaminy D1 SCH23390 (0,5 mg/kg, i.v.). Mikrojontoforetyczne zastosowanie pridopidyny miało tylko umiarkowane działanie aktywujące. Selektywny agonista receptora dopaminy D1 A-68930 również miał ograniczone działanie, gdy był podawany mikrojontoforetycznie aplikacja, ale wywierała zależną od dawki (0,2-3 mg / kg, i.v.) aktywację w większości badanych neuronów (10/16). Jednak hamowanie wypalania przez ogólnoustrojowe podanie A-68930 obserwowano również w podgrupie neuronów (6/16). Zarówno aktywacja, jak i hamowanie wypalania indukowane przez ogólnoustrojowe podawanie A-68930 zostało odwrócone przez ogólnoustrojowe podawanie SCH23390. Obecne dane sugerują, że pridopidyna zwiększa odpalanie komórek piramidowych poprzez pośredni mechanizm, w którym pośredniczy receptor dopaminy D1. Te efekty pridopidyny może służyć wzmocnieniu komunikacji korowo-prążkowiowej i poprawę kontroli motorycznej w chorobie Huntingtona, w przypadku której pridopidyna jest obecnie w fazie rozwoju. --- Prydopidyna jest opracowywana do leczenia zaburzeń funkcji motorycznych związanych z chorobą Huntingtona. związanych z chorobą Huntingtona i należy do nowej klasy związków znanych jako dopidyny, które działają jako stabilizatory dopaminergiczne. Badania in vitro wykazały wykazały, że pridopidyna jest substratem dla enzymu P450 cytochromu 2D6 (CYP2D6), a dane kliniczne pokazują, że okres półtrwania pridopidyny jest inny po podaniu pojedynczej dawki w porównaniu ze stanem stacjonarnym. W celu dalszego zbadania profil farmakokinetyczny pridopidyny i ustalenie, czy dostosowanie dawki jest konieczne u osób słabo metabolizujących CYP2D6, przeprowadzono jednoośrodkowe, otwarte badanie, przeprowadzono jednoośrodkowe, otwarte badanie z zastosowaniem wielokrotnych dawek u zdrowych ochotników. W badaniu wzięły udział 24 osoby CYP2D6 (EM) i 12 osób słabo metabolizujących CYP2D6 (PM). Obie grupy otrzymywały 45 mg pridopidyny dwa razy na dobę. Próbki osocza były pobrane podczas pierwszego dnia dawkowania (Dzień 1) i w stanie stacjonarnym, po 14 dniach dawkowania dwa razy na dobę. W Dniu 1 całkowita ekspozycja na PM była prawie trzykrotnie wyższa niż u EM (AUC0-∞ = 11 192 i 3 782 h-ng/ml, stosunek PM/EM = 2,96; p < 0,001). Jednak w stanie stacjonarnym PM i EM miały porównywalną ekspozycję ze względu na zmniejszenie eliminacji pridopidyny w EM z czasem. z upływem czasu. Tak więc w stanie stacjonarnym ekspozycja szczytowa (C max) i całkowita (AUC0-24) wynosiły odpowiednio tylko odpowiednio 1,24 i 1,29 razy wyższe u PM niż EM. Wyniki te potwierdzają, że pridopidyna jest autoinhibitorem CYP2D6. Prydopidyna była dobrze dobrze tolerowana zarówno przez EM, jak i PM. Nieznacznie wyższy poziom ekspozycji w stanie w stanie stacjonarnym nie wskazuje na potrzebę dostosowania dawki lub genotypowania dla CYP2D6. --- Piąta doroczna konferencja CHDI na temat terapii HD, która odbyła się w Palm Springs, Kalifornia, obejmowała tematy obejmujące nowe osiągnięcia terapeutyczne w dziedzinie choroby Huntingtona (HD). Niniejszy raport z konferencji zawiera prezentacje dotyczące biomarkerów w HD; nowych tematów w celowaniu w leki, takich jak lizosomalny szlak degradacji szlak degradacji lizosomalnej i przewidywanie celów za pomocą modelowania sieciowego; zrozumienie fenotypu i dysfunkcji obwodów neuronalnych w modelach zwierzęcych; regulacja ekspresji i funkcji białka huntingtyny; technologia RNAi i antysensowna w celu usunięcia zmutowanego białka huntingtyny; oraz leki drobnocząsteczkowe które są szybko wprowadzane do klinik. Omówiono badane leki obejmują ALN-HTT (Alnylam Pharmaceuticals Inc/Medtronic Inc), EPI-743 (Edison Pharmaceuticals Inc), LNK-754 (Link Medicine Corp) i pridopidyna (NeuroSearch A/S).
Pridopidyna została przebadana pod kątem leczenia jakiego zaburzenia?
Prydopidyna jest stabilizatorem dopaminergicznym, który wykazał obiecujące wyniki w leczeniu pacjentów z chorobą Huntingtona.