Poziom ekspresji rodziny HER jest niewiarygodny jako marker predykcyjny dla terapii celowanych w raku. Dlatego istnieje potrzeba opracowania innych biomarkerów, które można wykorzystać do dokładnego wyboru pacjentów reagujących na terapie celowane. terapie celowane. Status dimeryzacji HER może być ważniejszy niż ekspresja receptora HER w określaniu wrażliwości lub oporności na dany środek terapeutyczny. środek terapeutyczny. Celem badania jest opracowanie testu FRET z wykorzystaniem przeciwciał wtórnych sprzężonych z barwnikiem do oceny dimeryzacji receptora HER. Wykorzystując pierwotnych przeciwciał z różnych gatunków w połączeniu z drugorzędowymi przeciwciałami sprzężonymi z Alexa488 i Alexa488 i drugorzędowymi przeciwciałami sprzężonymi z Alexa546, zwalidowaliśmy nasz test dimeryzacji EGFR/HER2 w trzech liniach komórkowych, EGFR dodatnich komórkach A431, jak również HER2 BT474 i SKBR3. Na koniec zastosowaliśmy nasz test do oceny dimeryzacji EGFR/HER2 w zatopionych w parafinie granulkach komórkowych. Nasze wyniki pokazują, że test może być zastosowany do próbek guza w celu oceny znaczenia prognostycznego i wartości predykcyjnej dimeryzacji receptora HER w różnych nowotworach. --- W przeciwieństwie do wczesnego stadium raka piersi, rak piersi z przerzutami (MBC) jest ogólnie uważany za nieuleczalny, z wyjątkiem niewielkiej liczby pacjentów z oligometastatyczną oligometastatyczne. Celem leczenia MBC powinno być przedłużenie życia oraz poprawa objawów i jakości życia. poprawa objawów i jakości życia. Rokowania pacjentów z MBC, zostały jednak poprawione dzięki wprowadzeniu nowszych, bardziej skutecznych leków. skuteczniejszych leków. W związku z tym pojawia się pytanie kliniczne, czy pacjenci z MBC mogą być można wyleczyć za pomocą tych nowych środków terapeutycznych. Istnieje jednak kilka problemów w odpowiedzi na to pytanie, w tym czas trwania obserwacji i obecność silnej terapii adiuwantowej. silnej terapii adiuwantowej. Po pierwsze, większość badań dotyczących MBC ma stosunkowo krótki okres obserwacji. obserwację; długoterminowy nadzór (>3-5 lat) jest wyjątkowy, więc niewiele niewiele wiadomo na temat ostatecznych wyników i dokładnego odsetka osób, które osób, które przeżyły. Po drugie, większość pacjentów otrzymała przed- lub pooperacyjne leczenie terapię adiuwantową. Uważa się, że komórki nowotworowe w miejscach przerzutów są stosunkowo oporne na leki stosowane w leczeniu przerzutów. Obiecujące jest to, że szereg nowych środków terapeutycznych, w tym koniugaty przeciwciało-lek, nieodwracalne małocząsteczkowe inhibitory HER2-tyrozyny i inhibitory dimeryzacji HER2. są obiecujące w leczeniu MBC z nadekspresją HER2, jak również PARP-1 [polimeraza poli(ADP-rybozy)-1] dla potrójnie ujemnego raka piersi raka piersi. --- Po opracowaniu terapii celowanych przeciwko EGFR i HER2, dwóm członków rodziny receptorów tyrozynowych ludzkiego receptora naskórkowego (HER). kinaz tyrozynowych, wiele uwagi poświęcono ich ekspresji w nowotworach. Jednakże, znajomość poziomów ekspresji poszczególnych receptorów może nie być wystarczająca do przewidzieć odpowiedź na lek. Tutaj opisujemy rozwój opartego na przeciwciałach opartych na przeciwciałach testów transferu energii rezonansu Förstera (TR-FRET) dla kompleksowej analizy nie tylko ekspresji EGFR i HER2 w kriosekcjach guza ale także ich aktywacji poprzez kwantyfikację homo- lub heterodimerów HER. lub heterodimerów HER. Po pierwsze, poziomy ekspresji EGFR i HER2 zostały określone ilościowo w 18 guzy piersi, a wyniki porównano z wynikami uzyskanymi przy użyciu metod referencyjnych. metod referencyjnych. Liczba EGFR na komórkę określona przez TR-FRET była znacząco skorelowana z liczbą kopii mRNA EGFR (P<0,0001). Co więcej, nasza metoda metoda wykrywała nadekspresję HER2 ze 100% swoistością i czułością, co potwierdzone przez standardowe analizy IHC, FISH i qPCR. Następnie oceniono dimeryzację EGFR i HER2 i HER2 oceniano następnie, stosując jako kontrole guzy ksenoprzeszczepów z linii komórkowych o znanych profilach ekspresji dimerów. linii komórkowych o znanych profilach ekspresji dimerów. Nasze wyniki pokazują, że kwantyfikacja dimeryzacji HER dostarcza informacji o aktywacji receptora, których nie można można uzyskać poprzez kwantyfikację pojedynczych receptorów. Kwantyfikacja ekspresji HER i dimeryzacji za pomocą testów TR-FRET może pomóc w identyfikacji nowych markerów klinicznych do optymalizacji leczenia pacjentów w onkologii. --- Nieprawidłowa ekspresja i aktywacja EGFR i ERBB2 (HER2) zostały z powodzeniem z powodzeniem ukierunkowane na terapie przeciwnowotworowe. Najnowsze dowody pochodzące zarówno z podstawowych i badań klinicznych sugerują, że ERBB3 (HER3) służy jako kluczowy aktywator sygnalizacji poprzez dimeryzację z innymi białkami ERBB i odgrywa kluczową rolę w kluczową rolę w powszechnej oporności klinicznej na terapie przeciwnowotworowe ukierunkowane na EGFR i HER2. terapie przeciwnowotworowe. W rezultacie HER3 jest aktywnie poszukiwany jako przeciwciało cel terapeutyczny dla raka. Uważa się, że wiązanie ligandu jest warunkiem wstępnym dla dimeryzacji HER3 z innymi białkami ERBB, co skutkuje fosforylację jego c-końcowych reszt tyrozynowych i aktywację sygnałów AKT i MAPK. W tym badaniu donosimy, że przeciwciało monoklonalne anty-HER2 (HER2Mab), które blokuje dimeryzację HER2 z HER3, indukuje dimeryzację HER3 z EGT. HER3 z EGFR zarówno w komórkach nowotworowych o niskiej, jak i wysokiej ekspresji HER2. Leczenie komórek nowotworowych MCF7 o niskiej ekspresji HER2 za pomocą HER2Mab promowało proliferację i migrację komórek przy braku stymulacji ligandem HER3. Dalsze badania wykazały, że indukowana przez HER2Mab sygnalizacja HER3 poprzez dimeryzację EGFR/HER3 dimeryzację i aktywację dalszych szlaków sygnałowych AKT. Wyniki te sugerują, że równowaga dimeryzacji między białkami ERBB może być zaburzona przez HER2Mab, a HER3 odgrywa kluczową rolę w wykrywaniu tego zaburzenia. --- Potencjał terapeutyczny przeciwciał przeciwnowotworowych jest ograniczony przez oporność komórek nowotworowych na atak za pośrednictwem dopełniacza, głównie poprzez nadekspresję błonowych białek regulatorowych dopełniacza (mCRPs: CD46, CD55 i CD59). Trastuzumab, przeciwciało monoklonalne przeciwko HER2, zatwierdzone do HER2-dodatnich raków piersi i żołądka, wywiera jedynie niewielką cytotoksyczność cytotoksyczność zależną od dopełniacza (CDC). Pertuzumab jest nowym przeciwciałem monoklonalnym anty-HER2 przeciwciałem monoklonalnym, które blokuje dimeryzację HER2 z innymi aktywowanymi ligandem członkami rodziny członkami rodziny HER. Tutaj zbadaliśmy działanie przeciwnowotworowe za pośrednictwem dopełniacza trastuzumabu i pertuzumabu na HER2-dodatnie komórki nowotworowe różnego pochodzenia histologicznego. histologicznych. Dostarczanie chemicznie stabilizowanych siRNA anty-mCRP przy użyciu kationowych lipopleksów, AtuPLEXes, do komórek BT474, SK-BR-3 (piersi) z nadekspresją HER2, SKOV3 (jajnik) i Calu-3 (płuco) zmniejszały ekspresję mCRP o 85-95%. 85-95%. Zablokowanie poszczególnych regulatorów dopełniacza w różnym stopniu prowadziło do zwiększenia CDC tylko w przypadku skojarzonego leczenia trastuzumabem i pertuzumabem. Połączona w dół wszystkich trzech regulatorów zwiększyło CDC o 48% w BT474, 46% w komórkach SK-BR-3, 78% w komórkach SKOV3 i o 30% w komórkach Calu-3, a także apoptozę indukowaną przez dopełniacz i aktywność kaspaz na zneutralizowanych mCRP komórkach nowotworowych. komórkach nowotworowych. Ponadto, indukowana przeciwciałem C3 opsonizacja komórek nowotworowych była znacznie zwiększona po wyciszeniu mCRP i dalszym zwiększeniu zabijania komórek nowotworowych przez makrofagi. zabijanie komórek nowotworowych przez makrofagi. Nasze odkrycia sugerują, że indukowane siRNA hamowanie ekspresji ekspresji regulatora dopełniacza wyraźnie zwiększa dopełniacz i aktywność przeciwnowotworową trastuzumabu i pertuzumabu, w której pośredniczą makrofagi HER2-dodatnich komórkach nowotworowych. Tak więc - jeśli selektywnie ukierunkowane na nowotwór - zahamowanie indukowane siRNA hamowanie regulacji dopełniacza może służyć jako innowacyjna strategia strategia wzmacniania skuteczności immunoterapii opartej na przeciwciałach. --- WPROWADZENIE: Pacjenci z ludzkim receptorem naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2)-dodatnim rakiem piersi mają złe rokowanie. Pomimo udowodnionej skuteczności standardowej terapii, trastuzumabu, większość pacjentek z HER2-dodatnim przerzutowym rakiem piersi (MBC) ostatecznie postępuje, wymagając dalszej interwencji w celu przedłużenia życia. Pertuzumab, humanizowane przeciwciało monoklonalne, jest pierwszym inhibitorem dimeryzacji HER2. Wiąże się z miejscem dimeryzacji w domenie HER2 i zapobiega parowaniu HER2 z innymi receptorami HER przez ligand, hamując w ten sposób wzrost i przeżycie komórek nowotworowych. Połączenie trastuzumabu i pertuzumabu zapewnia zatem bardziej kompleksową blokadę szlaków sygnałowych HER co skutkuje większą skutecznością przeciwnowotworową. PROJEKT BADANIA: CLEOPATRA (CLinical Evaluation Of Pertuzumab And TRAstuzumab) to międzynarodowe, randomizowane, podwójnie międzynarodowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem fazy III. które ma na celu rekrutację około 800 pacjentów z około 250 ośrodków na całym świecie. na całym świecie. Dorośli z HER2-dodatnim gruczolakorakiem piersi z miejscowo miejscowo nawracającym lub z przerzutami zostaną losowo przydzieleni (1:1) do grupy otrzymującej docetaksel, trastuzumab i pertuzumab lub docetaksel, trastuzumab i placebo. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania jest przeżycie wolne od progresji (PFS), oparte na ocenie guza oceny guza przeprowadzonej przez niezależny ośrodek badawczy. Drugorzędowe punkty końcowe obejmują PFS oceniany przez badacza, przeżycie całkowite, obiektywny czas trwania odpowiedzi, czas do progresji objawów i bezpieczeństwo. Dane będą również gromadzone w celu identyfikacji biomarkerów, które mogą korelować z wynikami klinicznymi. wynikami klinicznymi. WNIOSEK: Badanie CLEOPATRA dostarczy ważnych informacji na temat skuteczności i bezpieczeństwa dodania pertuzumabu do jednego z obecnych standardów leczenia u pacjentów z HER2-dodatnim MBC. --- Terapia ukierunkowana na ludzki receptor naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2) za pomocą trastuzumabu staje się coraz ważniejsza w leczeniu nowotworów HER2-dodatnich, a Oczekuje się, że trastuzumab emtansine (T-DM1) posłuży jako skuteczna alternatywa dla trastuzumabu. Pertuzumab, inhibitor dimeryzacji HER2, wykazał wydłużone przeżycie wolne od progresji przeżycie wolne od progresji, gdy jest stosowany z trastuzumabem w leczeniu HER2-dodatniego raka piersi raka piersi. W tym badaniu zbadaliśmy wpływ połączenia T-DM1 i pertuzumabu na ksenoprzeszczepione guzy żołądka. T-DM1 jako pojedynczy środek wykazał znaczącą aktywność przeciwnowotworową we wszystkich trzech modelach nowotworów o wysokiej ekspresji HER2 (NCI-N87, SCH i 4-1ST), ale był nieskuteczny przeciwko dwóm guzom o niskiej ekspresji HER2 (SNU-16 i 4-1ST). (SNU-16 i MKN-28). Przy użyciu wrażliwego na T-DM1 modelu NCI-N87, wyjaśniono skuteczność kombinacji T-DM1 i pertuzumabu. Połączenie wywołało znaczącą regresję guza, podczas gdy sam T-DM1 lub pertuzumab nie. W hodowanych komórkach NCI-N87 stymulowanych naskórkowym czynnikiem wzrostu (EGF) lub hereguliną-α, jednoczesne leczenie T-DM1 i pertuzumabem znacząco hamowało proliferację i zwiększało aktywność kaspazy 3/7 w porównaniu do sam środek. Tylko połączenie znacząco hamowało fosforylację EGFR lub HER3 i jego czynnik niższego szczebla AKT. Stłumiona fosforylacja HER3 przez kombinację kombinację zaobserwowano również w ksenoprzeszczepionych guzach NCI-N87. W porównaniu do leczenia pojedynczym środkiem, leczenie skojarzone znacznie zwiększyło cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ADCC) przeciwko komórkom NCI-N87. Te odkrycia sugerują, że T-DM1 w połączeniu z pertuzumabem wykazuje znaczącą aktywność przeciwnowotworową poprzez zwiększenie hamowania sygnału AKT i ADCC w HER2-dodatnich raka żołądka. --- Rodzina receptorowych kinaz tyrozynowych HER/ErbB napędza krytyczne reakcje w normalnej fizjologii i raku. normalnej fizjologii i raka, a poziomy ekspresji różnych receptorów HER są krytycznymi determinantami wyników klinicznych. Aktywacja HER jest przez tworzenie różnych kompleksów dimerycznych między członkami tej rodziny receptorów. rodziny receptorów. Typy dimerów HER mogą mieć różny wpływ na sygnalizację i wyniki fenotypowe. sygnalizację i wyniki fenotypowe. Skonstruowaliśmy zintegrowany matematyczny model aktywacji HER i przemieszczania się w celu ilościowego powiązania receptora z dimeryzacją i aktywacją. Sparametryzowaliśmy model z kompleksowym zestawem danych dotyczących fosforylacji i liczebności HER zebranych w panelu panelu ludzkich komórek nabłonka gruczołu sutkowego wyrażających różne poziomy EGFR/HER1, HER2 i HER3. Chociaż estymacja parametrów przyniosła wiele rozwiązań, przewidywania dotyczące fosforylacji dimerów były ze sobą zgodne. ze sobą. Zweryfikowaliśmy model za pomocą eksperymentów, w których pertuzumab był używany do blokował dimeryzację HER2. Wykorzystaliśmy model do przewidywania dimeryzacji HER i wzorców aktywacji w panelu ludzkich linii komórek nabłonka sutka ze znanymi poziomami ekspresji HER. znanymi poziomami ekspresji HER w odpowiedzi na stymulację ligandami EGF i HRG. Symulacje w zakresie poziomów ekspresji obserwowanych w różnych liniach komórkowych wskazują, że: i) fosforylacja EGFR jest napędzana przez dimery HER1-HER1 i HER1-HER2 HER1 i HER1-HER2, a nie dimery HER1-HER3, ii) dimery HER1-HER2 i HER2-HER3 znacząco przyczyniają się do aktywacji HER2 z poziomem ekspresji EGFR określając względne znaczenie tych gatunków, oraz iii) dimer HER2-HER3 jest w dużej mierze odpowiedzialny za aktywację HER3. Model może być wykorzystany do przewidywania poziomów fosforylowanego dimeru dla dowolnego profilu ekspresji HER. Informacje te informacje mogą być z kolei wykorzystane do ilościowego określenia siły działania różnych dimerów HER i może potencjalnie informować o spersonalizowanych podejściach terapeutycznych. --- CEL: Farmakologia, farmakokinetyka, skuteczność kliniczna, bezpieczeństwo i podawanie pertuzumabu u pacjentek z przerzutami ludzkiego naskórkowego pertuzumabu u pacjentów z przerzutowym ludzkim naskórkowym receptorem czynnika wzrostu typu 2 (HER2). receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2) - dodatniego raka piersi. STRESZCZENIE: Progresja choroby w HER2-dodatnim raku piersi jest często spowodowana opornością lub brakiem skuteczności terapii anty-HER2 opartej na trastuzumabie. Pertuzumab jest pierwszym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym w nowej klasie leków, inhibitorów dimeryzacji HER, zatwierdzonym przez Food and Drug Administration do leczenia pierwszego rzutu pacjentek z przerzutowym rakiem piersi HER2-dodatnim raka piersi z przerzutami, które nie otrzymały wcześniej terapii anty-HER2 lub chemioterapii z powodu choroby przerzutowej. Ponieważ pertuzumab wiąże się z innym epitopem niż trastuzumab, terapia skojarzona pertuzumabem i trastuzumabem skutkuje pełniejszą blokadę sygnalizacji HER2 niż monoterapia trastuzumabem. Skuteczność Skuteczność dodania pertuzumabu do podwójnej terapii trastuzumab-docetaksel została wykazano w kluczowym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu III fazy, w którym wykazano istotną korzyść w zakresie przeżycia wolnego od progresji, z poprawą przeżycia całkowitego przeżycie, na korzyść potrójnej terapii jako początkowego schematu w pacjentów z przerzutowym rakiem piersi HER2-dodatnim. Połączenie stwierdzono, że połączenie pertuzumabu i trastuzumabu ma tolerowany profil toksyczności. profil toksyczności. Ponieważ badania kliniczne pertuzumabu w leczeniu adiuwantowym, neoadiuwantowym, i leczenia chorób przerzutowych, jego rola w leczeniu HER2-dodatniego raka piersi będzie kontynuowana. HER2-dodatniego raka piersi będzie nadal ewoluować. WNIOSEK: Pertuzumab, nowy inhibitor dimeryzacji HER2, okazał się skuteczny w leczeniu przerzutowego raka piersi. skuteczny w leczeniu przerzutowego raka piersi HER2-dodatniego, gdy jest w skojarzeniu z trastuzumabem i docetakselem i jest zalecany w terapii pierwszego rzutu. terapii pierwszego rzutu. --- Receptor 2 ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (HER2) jest przezbłonowym receptorem kinazy tyrozynowej. receptor kinazy tyrozynowej, który ulega nadekspresji w 30% ludzkich raków piersi. Jednym z mechanizmów mechanizmów, za pomocą których można zahamować proliferację komórek nowotworowych, polega na hamowanie dimeryzacji HER2 poprzez celowanie w jego domenę zewnątrzkomórkową za pomocą specyficznych przeciwciał przeciwciałami. W najnowszej praktyce klinicznej cenną alternatywą dla całych IgG polega na stosowaniu mniejszych cząsteczek, takich jak jednołańcuchowe zmienne fragmenty (scFv), opracowanych do selektywnego celowania molekularnego. W niniejszym artykule opisujemy produkcję i oczyszczanie rozpuszczalnego przeciwciała anty-HER2 scFv wydzielanego przez Pichia pastoris. Pichia pastoris. Gen kodujący scFv800E6 z dodatkowym tagiem 6× His na 3'-końcu wstawiono do Pichia pastoris. na 3'-końcu został wstawiony do wektora ekspresyjnego pPICZα i transformowany w P. pastoris. Najwyższy poziom ekspresji uzyskano w obecności 0,5% metanolu i 0,8% glicerolu w podłożu hodowlanym po 48 godzinach indukcji. Zastosowanie P. pastoris okazało się bardzo cenne jako system ekspresji, umożliwiając izolację 10 mg / l wysoce oczyszczonego przeciwciała, znacznie wyższego niż wcześniej zgłoszono dane. Funkcjonalność oczyszczonego anty-HER2 scFv oceniono za pomocą cytofluorymetria i immunofluorescencja na HER2-dodatnim raku piersi MCF7 wykazując dobre powinowactwo i wysoką selektywność dla docelowego receptora błonowego. receptora. Odkrycia te potwierdzają, że P. pastoris jest odpowiednim gospodarzem dla wysokiego poziomu ekspresji fragmentów przeciwciał i poziomu ekspresji fragmentów przeciwciał i podkreślają potencjalną rolę scFv800E6 w zastosowaniach diagnostycznych i terapeutycznych. --- Rodzina receptorów ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (HER) odgrywa ważną rolę w w przeżyciu i proliferacji komórek i jest zaangażowana w onkogenezę. Nadekspresja HER2 jest związana z agresywną chorobą i złym rokowaniem. Trastuzumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko HER2 i udowodnił korzyści w zakresie przeżycia u kobiet z HER2-dodatnim wczesnym i przerzutowym rakiem piersi. i przerzutowym rakiem piersi. Pertuzumab, inne przeciwciało monoklonalne, jest inhibitorem dimeryzacji HER2. dimeryzacji HER2, które wiąże się z innym epitopem na HER2 niż trastuzumab i hamuje tworzenie dimerów HER2 z innymi członkami rodziny HER, takimi jak HER3 i HER1. Zbadaliśmy aktywność przeciwnowotworową tych leków w monoterapii i w skojarzeniu kombinacji w ksenograftach HER2-dodatniego raka piersi i niedrobnokomórkowego raka płuca. Nasze dane pokazują, że połączenie trastuzumabu i pertuzumabu ma silnie wzmocnione działanie przeciwnowotworowe i indukuje regresję guza w obu modelach ksenograftów, czego nie można osiągnąć za pomocą monoterapii. Zwiększoną skuteczność kombinacji zaobserwowano również po progresji guza podczas monoterapii trastuzumabem. monoterapii. Eksperymenty obrazowania fluorescencyjnego w bliskiej podczerwieni potwierdzają, że wiązanie pertuzumabu wiązanie pertuzumabu z guzami nie jest osłabione przez wstępne leczenie trastuzumabem. Ponadto wykazać w teście in vitro, że zarówno trastuzumab, jak i pertuzumab silnie aktywują cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał. Jednak nasze dane sugerują, że silnie zwiększona aktywność przeciwnowotworowa wynika głównie z różnych, ale uzupełniających się mechanizmów działania trastuzumabu i pertuzumabu, a mianowicie hamowanie dimeryzacji HER2 i zapobieganie powstawaniu p95HER2. --- Dimeryzacja receptorów kinazy tyrozynowej z rodziny EGFR prowadzi do allosterycznej aktywacji domen kinazowych partnerów. W przeciwieństwie do innych członków rodziny, w domenie kinazowej HER3 brakuje kluczowych reszt aminokwasowych dla aktywności katalitycznej. W rezultacie sugeruje się, że HER3 służy jako allosteryczny aktywator aktywatora allosterycznego innych członków rodziny EGFR, w tym EGFR, HER2 i HER4. Aby zbadać rolę domen wewnątrzkomórkowych w dimeryzacji HER3 i aktywacji szlaków sygnałowych, skonstruowaliśmy chimeryczne receptory HER3/HER2 poprzez zastępując domenę kinazową HER3 (HER3-2-3) lub zarówno domenę kinazową, jak i C-końcowy ogon (HER3-2-3). C-końcowy ogon (HER3-2-2) z odpowiednikami HER2 i wyraziliśmy chimeryczne receptory w jajniku chomika chińskiego. w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO). Podczas gdy nadekspresja nienaruszonego ludzkiego HER3 przekształciła komórki CHO z właściwościami onkogennymi, takimi jak aktywacja AKT/ERK oraz zwiększona proliferacja i migracja, komórki CHO wyrażające chimeryczny receptor HER3-2-3 wykazywały znacznie zmniejszoną dimeryzację HER3/HER2 dimeryzację i zmniejszoną fosforylację zarówno AKT, jak i ERK1/2 w obecności obecności neureguliny-1 (NRG-1). W przeciwieństwie do tego, komórki CHO wyrażające chimeryczny receptor HER3-2-2 spowodowały całkowitą utratę aktywacji AKT w odpowiedzi na NRG-1, ale utrzymały w odpowiedzi na NRG-1, ale utrzymywały częściową aktywację ERK1/2. Wyniki wykazują, że domeny wewnątrzkomórkowe odgrywają kluczową rolę w funkcji receptora HER3 HER3 jako aktywatora allosterycznego i jego roli w dalszej sygnalizacji.
Czy HER2 jest aktywny tylko wtedy, gdy dimeryzuje?
Tak, aktywacja HER2 jest napędzana przez tworzenie różnych kompleksów dimerycznych między członkami tej rodziny receptorów.