W celu zbadania, czy hiperpolaryzacja błony i hamowanie wypalania spowodowane przez dopaminę i lewodopę na komórkach dopaminowych śródmózgowia szczura są dotknięte przez hamowanie mózgowej katechol-O-metyl-transferazy (COMT), wewnątrzkomórkowe elektrofizjologiczne zostały wykonane z tych neuronów utrzymywanych in in vitro. Tutaj donosimy, że leczenie tkanki mózgowej tolkaponem, centralnym i obwodowym inhibitorem centralnym i obwodowym inhibitorem COMT, nie zmienia odpowiedzi błony neuronów dopaminowych śródmózgowia na dopaminę i lewodopę. Brak modyfikacji efektów dopaminergicznych przez tolkapon sugeruje, że farmakologiczne farmakologiczne hamowanie domózgowego COMT nie ma wykrywalnego działania na neuroprzekaźnictwo dopaminy. neurotransmisję dopaminy. Dlatego terapeutyczne działanie tolkaponu w chorobie Parkinsona może zależeć od zmniejszenia aktywności COMT w tkance pozamózgowej. tkance pozamózgowej. --- Flurodopa (FDOPA) jest analogiem L-dihydroksyfenyloalaniny (L-dopa) stosowanym do oceny układu dopaminowego nigrostriatalnego in vivo za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET). (PET). Jednak kwantyfikacja FDOPA/PET jest skomplikowana przez obecność frakcji 3-O-metylo-FDOPA (3OMFD) w mózgu i osoczu. Wstępne leczenie entakaponem (OR-611), obwodowym inhibitorem katecholowej O-metylotransferazy (COMT) inhibitorem, znacznie zmniejsza frakcję 3OMFD w osoczu i zapewnia idealną sytuację do oceny udziału 3OMFD w osoczu. sytuację do oceny udziału frakcji 3OMFD w osoczu w kilku kinetycznych modelach wychwytu FDOPA. Przeprowadziliśmy badanie FDOPA/PET z podaniem i bez podania OR-611 u sześciu pacjentów z chorobą Parkinsona (PD). Zmierzyliśmy przebieg czasowy frakcji FDOPA i 3OMFD w osoczu przy użyciu wysokociśnieniowej wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC). Obliczyliśmy stosunek prążkowia do potylicy (SOR) i oszacowaliśmy stałą szybkości wychwytu FDOPA w prążkowiu graficznie przy użyciu osocza FDOPA i krzywych aktywności czasowej tkanki potylicznej (odpowiednio KiFD i KiOCC). Oszacowaliśmy również aktywność dekarboksylazy dopa (DDC) w prążkowiu (k3D) przy użyciu modelu uwzględniając niezależne pomiary stałych kinetycznych transportu 3OMFD transportu 3OMFD. Po wcześniejszym podaniu OR-611, skuteczność farmakologiczna w osoczu została znacznie przedłużona (21,1-37,7%; p < 0,01). Zaobserwowaliśmy również znaczące średnie wzrosty SOR i KiOCC odpowiednio o 21,8 i 53,5% (p < 0.05). KiFD i k3D nie wykazały znaczących zmian. Wnioskujemy, że OR-611 wydłuża czas krążenia FDOPA w osoczu, ale nie zmienia stałych szybkości dla wychwytu lub dekarboksylacji FDOPA w prążkowiu. --- Zbadaliśmy, czy podawanie inhibitora katechol-O-metylotransferazy (COMT) w dawkach 200 mg i 400 mg zmienia farmakokinetykę apomorfiny u pacjentów z chorobą Parkinsona doświadczających farmakokinetykę apomorfiny u pacjentów z chorobą Parkinsona doświadczających u pacjentów z chorobą Parkinsona doświadczających ciężkich fluktuacji ruchowych. Ponadto, farmakodynamika i bezpieczeństwo stosowania i bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania entakaponu i apomorfiny u tych pacjentów. Badanie Badanie przeprowadzono w trzech sekwencjach, w trzech okresach, w układzie krzyżowym. Pacjenci byli losowo przydzieleni do jednej z trzech sekwencji, które obejmowały pojedyncze doustne dawki entakaponu w dawce 200 mg, entakaponu w dawce 400 mg i placebo w określonej kolejności. W 3 dniach badania badane leczenie podawano przed apomorfiną. Oceny badania (farmakokinetyka, test stukania i ocena dyskinezy [Abnormal Involuntary Movements Scale - AIMS]) przeprowadzono w tych dniach. Ponadto, wyniki Unified Parkinson Disease Rating Scale (UPDRS) były oceniano na początku i na końcu badania. Parametry farmakokinetyczne dla apomorfiny (C(max), AUC, t(max), t(1/2)) pozostały niezmienione po podaniu entakaponu. entakaponu, a zmiany zarówno w teście stukania, jak i wyniku AIMS były podobne w przypadku wszystkich terapii (entakapon 200 mg, entakapon 400 mg i placebo). Nie nie było znaczącej różnicy w średnich całkowitych wynikach UPDRS między wartością wyjściową a a końcem badania. Podawanie entakaponu nie zmieniało farmakokinetycznego farmakokinetycznego ani farmakodynamicznego działania apomorfiny u tych pacjentów, ani nie przedłużało klinicznego działania apomorfiny. W związku z tym apomorfina może być bezpiecznie podawana pacjentów otrzymujących leczenie lewodopą i entakaponem, zapewniając użyteczne dodatek do leczenia pacjentów z zaawansowaną chorobą Parkinsona. --- Rok 2007 był punktem zwrotnym w leczeniu choroby Parkinsona (PD) w Japonii. Poważne działania niepożądane agonistów dopaminy, w tym choroba zastawek serca serca wywoływane przez sporysz i nagłe ataki snu wywoływane przez agonistów dopaminy. zostały ujawnione, a leczenie agonistami zostało poddane ponownej ocenie. Dobrą dobre wiadomości to wprowadzenie na rynek ropinirolu, nowego agonisty nieergotycznego, w grudniu 2006 r. oraz entakapon, pierwszy inhibitor katechol-O-metylotransferazy (COMT) w Japonii w kwietniu 2007 roku. kwietniu 2007 roku. W obliczu tych nowych sytuacji Japońskie Stowarzyszenie Neurologiczne rozpoczęło rewizję "Wytycznych 2002 dotyczących leczenia choroby Parkinsona". Parkinsona". Próby kliniczne translacyjnej terapii genowej choroby Parkinsona za pomocą wektora adenowirusowego (AAV) są obecnie prowadzone w czterech podejściach: przywracanie zdolności do syntezy dopaminy, ochrona przed śmiercią komórek za pomocą czynnikami troficznymi, ingerując w nieprawidłową agregację białek oraz przekształcenie jądra podwzgórza w strukturę hamującą, a nie strukturę hamującą, a nie pobudzającą. W Japonii dostarczanie genów enzymu syntetyzującego dopaminę enzymu dekarboksylazy aminokwasów aromatycznych (AADC) do prążkowia pacjentów z PD odbywa się na Uniwersytecie Medycznym Jichi. Nowe odkrycia dotyczące genów sprawczych, czynników środowiskowych i molekularnego mechanizmu PD dostarczyły nowych narzędzi do opracowania nowych metod leczenia. Duży sukces indukcji indukowanych indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych (iPS) z fibroblastów wpłynął na badania nad terapią komórkową PD. badania nad PD. --- Inhibitor O-metylotransferazy katecholowej, entakapon, jest podawany w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem dekarboksylazy doksorubicyny. z lewodopą/inhibitorem dekarboksylazy do stosowania u pacjentów z chorobą Parkinsona (PD) u pacjentów z chorobą Parkinsona (PD). To 4-tygodniowe badanie obserwacyjne w celu oceny odpowiedzi pacjentów na lewodopę w skojarzeniu z entakaponem w rzeczywistych warunkach klinicznych. entakaponem w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej. Ogółem 466 pacjentów z idiopatyczną PD leczonych lewodopą i doświadczających objawów zużycia objawy zużycia. Zarówno lekarze, jak i pacjenci rejestrowali odpowiedź na leczenie, w tym poprawę i skutki uboczne. Po rozpoczęciu leczenia entakaponem entakaponu, średnia dzienna dawka lewodopy została zmniejszona z 510 do 453 mg. Lekarze ocenili skuteczność entakaponu jako "bardzo dobrą" lub "dobra" u 77,6% pacjentów, a tolerancja została uznana za "bardzo dobrą" lub "dobrą" u 92,6% pacjentów. "bardzo dobra" lub "dobra" u 92,4% pacjentów, a tylko 12 pacjentów (2,6%) wycofało się z badania. z badania. W porównaniu z wartością wyjściową, nastąpiło zmniejszenie średniego czasu średniego czasu trwania dziennej przerwy z 3,0 do 1,3 godziny dziennie w okresie leczenia. okresu leczenia. Zdarzenia niepożądane były zgodne z wcześniej zgłaszanymi, przy czym biegunka była najczęstszym zdarzeniem. Odsetek pacjentów cierpiących z dyskinezą zmniejszył się z 46 do 34%, a wśród pacjentów nadal cierpiących na dyskinezę dyskinez, średni dzienny czas trwania dyskinez zmniejszył się z 2,2 do 1,7 godziny. Stosowanie dodatkowych agonistów dopaminy zmniejszyło się z 67 do 59%. Na badania odsetek pacjentów, którzy ocenili swoją jakość życia (QoL) jako "bardzo dobrą" lub "dobrą" wzrósł z 12,1 do 51,7%, a odsetek pacjentów, którzy pacjentów, którzy ocenili swoją jakość życia jako "złą" lub "bardzo złą" zmniejszył się z 40 do 10,7%. Podsumowując, wyniki tego badania przeprowadzonego w rzeczywistej praktyce klinicznej potwierdzają wyniki wcześniejszych badań klinicznych wykazujących skuteczność i tolerancję entakaponu. skuteczność i tolerancję entakaponu, a także korzyści wynikające z poprawy jakości życia pacjentów pacjentów uzyskane dzięki entakaponowi. --- Lewodopa jest najskuteczniejszym lekiem w leczeniu cech motorycznych choroby Parkinsona, ale jej przewlekłe stosowanie wiąże się z rozwojem choroby Parkinsona. Parkinsona, ale jej przewlekłe stosowanie wiąże się z rozwojem powikłań ruchowych. powikłań ruchowych. Coraz więcej dowodów wskazuje na krótki okres półtrwania lewodopy i wynikająca z tego pulsacyjna stymulacja receptorów dopaminy w prążkowiu prowadzi do zużycia, fluktuacji ruchowych i dyskinez. Dłużej działające leki dopaminergiczne dopaminergiczne, takie jak agoniści dopaminy, rzadziej powodują fluktuacje ruchowe i dyskinezy. i dyskinezy, ale nie są tak skuteczne w kontrolowaniu objawów ruchowych. W związku z tym istnieje zainteresowanie badaniem sposobów dostarczania lewodopy w bardziej w sposób ciągły, w celu utrzymania korzyści przez cały dzień i zmniejszenia rozwój fluktuacji ruchowych i dyskinez. Inhibitor dekarboksylazy dopa inhibitor dekarboksylazy dopa (DDCI), taki jak karbidopa lub benserazyd, jest podawany z lewodopą w celu osłabienia jej obwodowej konwersji do dopaminy, zmniejszenia nudności i zwiększyć centralną biodostępność. Gdy lewodopa jest podawana z DDCI, jej głównym szlakiem metabolizmu obwodowego jest transferaza katecholowo-metylowa (COMT). Inhibitor COMT można dodać do kombinacji lewodopy i DDCI w celu wydłużyć obwodowy okres półtrwania lewodopy i zwiększyć centralną biodostępność. biodostępność. Stalevo to tabletka złożona zawierająca lewodopę, karbidopy i entakaponu, inhibitora COMT. Jest dostępny w kombinacjach lewodopa/karbidopa/entakapon, 50/12,5/200, 75/18,75/200, 100/25/200, 125/31,25/200, 150/37,5/200 i 200/50/200 mg. Stalevo jest obecnie zatwierdzony do stosowania u pacjentów z chorobą Parkinsona, u których wystąpiło zużycie po zakończeniu dawki. --- CELE: Entakapon jest wysoce silnym, odwracalnym, działającym obwodowo inhibitorem katechol-O-metylotransferazy (COMT), który jest stosowany jako dodatek do L-dopa w leczeniu pacjentów z chorobą Parkinsona (PD). Niemniej jednak, Konsekwencje długotrwałego hamowania COMT przez entakapon nigdy nie były badane. nigdy nie badano. Oceniliśmy zmienność rozpuszczalnych czerwonych krwinek (S-RBC) -COMT po 3 miesiącach przewlekłego leczenia entakaponem. METODY: Dwunastu kolejnych białych pacjentów z PD (3 kobiety i 9 mężczyzn; średni wiek, 65,7 ± 2,4 roku) ± 2,4 roku) z fluktuacjami ruchowymi związanymi z L-dopą. Entakapon 200 mg podawano w skojarzeniu z każdą zaplanowaną dawką inhibitora dekarboksylazy L-dopa/dopa (zakres, 3-5 dawek dziennie). Aktywność S-RBC-COMT określano zarówno przed podaniem entakaponu (wartość wyjściowa), jak i dwukrotnie, odpowiednio po 1 i 3 miesiącach leczenia entakaponem, tj. rano, po co najmniej 12-godzinnym odstawieniu entakaponu. co najmniej 12-godzinnym odstawieniu entakaponu i L-dopy oraz przed kolejnym pierwszym dziennym podaniem. WYNIKI: Średnia wyjściowa aktywność S-RBC-COMT wynosiła 0,72 ± 0,09 pmol/min na miligram (zakres, 0,09 pmol/min na miligram). miligram (zakres, 0,30-1,29 pmol/min na miligram) białka. Po 3 mies, poziom wzrósł znacząco u wszystkich pacjentów z PD z 0,72 ± 0,09 pmol/min na miligram (zakres, 0,30-1,29 pmol/min na miligram) do 1,19 ± 0,13 pmol/min na miligram (zakres, 0,58-2,14 pmol/min na miligram) białka (P < 0,01), co odpowiada średniemu wzrostowi o 72,9 ± 9,2% (zakres, 24%-146%). WNIOSKI: Nasze wyniki sugerują, że długotrwałe hamowanie COMT może ograniczać skuteczność entakaponu poprzez rozwój tolerancji. Co więcej, można Ponadto można przypuszczać, że po nagłym odstawieniu leczenia nastąpi dramatyczne pogorszenie niepełnosprawności ruchowej. --- Dwa inhibitory katechol-O-metylotransferazy (COMT), tolkapon i entakapon entakapon, zostały niedawno wprowadzone jako dodatki do lewodopy w leczeniu pacjentów z chorobą leczeniu pacjentów z chorobą Parkinsona. Wykazano, że oba te leki zapewniają pacjentom z PD PD ze zwiększonym czasem "włączenia", zmniejszonym czasem "wyłączenia" i poprawionymi wynikami motorycznymi. wyniki motoryczne. Istnieje jednak szereg praktycznych kwestii, które należy wziąć pod uwagę w celu osiągnięcia maksymalnych korzyści z tej klasy środków. Obejmują one dawkowanie i podawanie, skuteczność, zdarzenia niepożądane i edukacja pacjentów. Ogólnie Ogólnie rzecz biorąc, środki te są łatwe w podawaniu i dobrze tolerowane. Zarówno korzyści i główne skutki uboczne leczenia są związane ze zwiększoną aktywnością dopaminergiczną. aktywnością dopaminergiczną. Pacjenci muszą zostać poinformowani o możliwych skutkach ubocznych, aby mogły być zgłaszane w odpowiednim czasie. Lekarze muszą mieć świadomość, że dopaminergiczne działania niepożądane, takie jak dyskinezy, powinny być kontrolowane poprzez dostosowanie dawki lewodopy. dawkę lewodopy, a nie inhibitora COMT. Wybuchowa biegunka była z tolkaponem i zwykle wymaga odstawienia leku. Tolkapon należy również monitorować pod kątem możliwych zaburzeń czynności wątroby. Nie zostało to w przypadku entakaponu i monitorowanie nie jest wymagane. Metabolity tolkaponu i entakaponu mogą powodować odbarwienie moczu. Jest to nieszkodliwe ale pacjenci powinni zostać poinformowani o możliwości jego wystąpienia. --- Inhibitory O-metylotransferazy katecholowej (COMT) blokują obwodowy metabolizm lewodopy. lewodopy, wydłużają jej okres półtrwania w osoczu i zwiększają jej dostępność w mózgu. Dwa inhibitory COMT, tolkapon i entakapon, zostały niedawno udostępnione jako środki wspomagające lewodopę. U pacjentów z PD z fluktuacjami ruchowymi wykazano, że zwiększają one czas "włączenia" i skracają czas "wyłączenia". U pacjentów z bardziej zaawansowaną chorobą, zapewniają podobne korzyści, ale pacjenci mają tendencję do mniej ogólnych korzyści i większe prawdopodobieństwo wystąpienia dopaminergicznych działań niepożądanych. dopaminergicznych zdarzeń niepożądanych. W związku z tym wymagane jest ściślejsze monitorowanie. U stabilnych pacjentów, u których nie rozwinęły się jeszcze powikłania ruchowe, istnieją istnieją wstępne dane sugerujące, że doświadczają oni poprawy funkcji motorycznych i w czynnościach życia codziennego. Wreszcie, istnieją teoretyczne powody, aby podawania inhibitora COMT pacjentom od początku terapii lewodopą w celu zmniejszenia prawdopodobieństwa powikłań ruchowych. w celu zmniejszenia prawdopodobieństwa wystąpienia powikłań ruchowych. Inhibitory COMT są łatwe w podawaniu, nie wymagają miareczkowania i są ogólnie dobrze tolerowane, szczególnie u pacjentów ze stosunkowo łagodną chorobą. Zdarzenia niepożądane mają głównie charakter dopaminergiczny i zwykle można je kontrolować poprzez dostosowanie dawki lewodopy. dostosowanie dawki lewodopy. Inhibitory COMT okazały się zatem użytecznym dodatkiem do arsenału terapeutycznego PD. --- Przedstawiamy pacjenta, który cierpiał na napady snu po rozpoczęciu stosowania entakaponu oprócz lewodopy. Entakapon, inhibitor katechol-O-metylotransferazy, zmienia farmakokinetykę lewodopy, prowadząc do zwiększenia stężenia lewodopy w osoczu i mózgu. w osoczu i mózgu. Podejrzewa się, że mechanizm ten jest zaangażowany w patofizjologii napadów snu w tym przypadku.
Jakie dwa inhibitory katechol-O-metylotransferazy (COMT) mogą być stosowane w leczeniu choroby Parkinsona?
Tolkapon (ośrodkowy i obwodowy) i entakapon (obwodowy) są inhibitorami katechol-O-metylotransferazy stosowanymi w leczeniu choroby Parkinsona.