TŁO: Kapecytabina i oksaliplatyna są skutecznymi i dobrze tolerowanymi monoterapiami w leczeniu zaawansowanego raka jelita grubego (CRC). Oksaliplatyna okazała się również bardzo skuteczna w połączeniu z 5-FU/LV w pierwszej linii leczenia. pierwszej linii. CEL BADANIA: Ocena skuteczności i bezpieczeństwa kapecytabiny plus oksaliplatyną (XELOX) u pacjentów z wcześniej nieleczonym zaawansowanym rakiem jelita grubego. METODY: Pięćdziesięciu trzech pacjentów z mierzalną chorobą otrzymywało kapecytabinę 1000 mg/m2 dwa razy na dobę w dniach 1-14 i oksaliplatynę 130 mg/m2 w dniu 1, co 3 tygodnie. Spośród nich 52 oceniono pod kątem bezpieczeństwa, a 49 pod kątem odpowiedzi przeciwnowotworowej. WYNIKI: Odnotowano niski odsetek zdarzeń niepożądanych stopnia 1/2; zdarzenia stopnia 3/4 obejmowały leukopenię (10%), neutropenię (6%), małopłytkowość (2%), nudności/wymioty (4%) i biegunkę (4%). Ogólny odsetek odpowiedzi wyniósł 39% (95% CI, 25-54%), a mediana czasu do progresji choroby wyniosła 7,8 miesiąca. WNIOSKI: XELOX jest aktywnym i dobrze tolerowanym lekiem pierwszego rzutu dla zaawansowanego raka jelita grubego. Trwają randomizowane badania fazy III porównujące XELOX z FOLFOX ze względu na porównywalną skuteczność i bezpieczeństwo, ale większą wygodę terapii XELOX. terapii XELOX. --- Oksaliplatyna jest środkiem cytotoksycznym, który, podobnie jak inne związki platyny, działa głównie poprzez przede wszystkim poprzez powodowanie wiązań między- i wewnątrzpasmowych w DNA, tym samym hamując syntezę DNA. Oksaliplatyna ma nieporęczny ligand nośnikowy, który jest który zwiększa cytotoksyczność i znosi oporność krzyżową między oksaliplatyną i innymi związkami platyny. Badania kliniczne fazy II i III wykazały, że oksaliplatyna w połączeniu z fluorouracylem/folinianem wapnia (leukoworyna/kwas folinowy) kwas) jest skutecznym leczeniem pierwszego i drugiego rzutu u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego. rakiem jelita grubego z przerzutami. Potrójna terapia pierwszego rzutu oksaliplatyną i fluorouracylem/folinianem wapnia osiągnęła znacznie wyższy odsetek odpowiedzi niż niż sam fluorouracyl/folinian wapnia w 2 badaniach III fazy (obiektywna odpowiedź 59 vs 23% i 50,7 vs 22,3%). Ponadto mediana przeżycia wolnego od progresji była dłuższa w przypadku potrójnej terapii w obu badaniach (8,9 vs 5,2 i 8,75 vs 6,0 miesięcy). Nie stwierdzono jednak istotnej różnicy w medianie czasu trwania przeżycia między grupami leczenia, chociaż może to być konsekwencją oksaliplatyny i/lub zabiegu chirurgicznego u pacjentów, u których doszło do nawrotu choroby podczas leczenia samym fluorouracylem/folinianem wapnia. Około 30 do 45% pacjentów (u których choroba postępowała w trakcie lub po terapii opartej na fluorouracylu) odpowiedziało na leczenie skojarzone drugiego rzutu oksaliplatyną i fluorouracylem/folinianem wapnia. folinianem wapnia. Mediana przeżycia wolnego od progresji wynosiła od 7 do 10 miesięcy, a mediana mediana czasu przeżycia od 10 do 17 miesięcy. Obiektywne odpowiedzi uzyskano uzyskano u 20 i 24% pacjentów w 2 niewielkich badaniach pierwszego rzutu oksaliplatyny i u około 10% pacjentów, którym podawano lek jako opcję drugiego rzutu. Obwodowa neuropatia czuciowa jest ograniczającą dawkę toksycznością związaną z oksaliplatyną. oksaliplatyną. Szacuje się, że ciężka neurotoksyczność występuje u 10% pacjentów po 6 cyklach leczenia i u 50% po 9 cyklach leczenia oksaliplatyną w dawce 130 mg/m2 raz na 3 tygodnie. Jest ona kumulatywna, ale odwracalna po odwracalny po przerwaniu leczenia. Nudności, wymioty i biegunka występują często, ale mają zwykle łagodne lub umiarkowane nasilenie. zwykle łagodne do umiarkowanych. Obserwuje się również mielosupresję, ale jest ona zwykle łagodna. łagodna. WNIOSKI: oksaliplatyna jest obiecującą opcją leczenia pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego. przerzutowym rakiem jelita grubego. Wydaje się być szczególnie korzystna (pod względem pod względem odsetka odpowiedzi i czasu przeżycia wolnego od progresji), gdy jest stosowana w skojarzeniu z w połączeniu z fluorouracylem/folinianem wapnia zarówno w pierwszej, jak i drugiej linii leczenia. opcja, chociaż wstępne badania nie wykazały żadnej przewagi w zakresie przeżycia w porównaniu z samym fluorouracylem/folinianem wapnia. Obiecujące wyniki uzyskano w w monoterapii, a oksaliplatyna może również okazać się przydatna w leczeniu neoadiuwantowym u pacjentów z nieresekcyjnymi przerzutami do wątroby; jednak, dane są obecnie ograniczone. --- TŁO: Oksaliplatyna, związek platyny, jest powszechnie stosowana na całym świecie w leczeniu zaawansowanego raka jelita grubego. na całym świecie w leczeniu zaawansowanego raka jelita grubego. Ogólnie zalecana dawka i schemat monoterapii oksaliplatyną wynosi 130 mg/m(2) co 3 tygodnie. Niniejsze badanie przeprowadzono w celu oceny bezpieczeństwa i farmakokinetyki monoterapii oksaliplatyną u japońskich pacjentów z guzami litymi. METODY: Oksaliplatynę podawano w 2-godzinnym wlewie dożylnym co 3 tygodnie w dawce 90 i 130 mg/m(2) co 3 tygodnie. tygodni w dawce 90 i 130 mg/m(2). Pobrano krew w celu określenia całkowitego stężenia platyny i ultrafiltratu platyny w osoczu we wszystkich cyklach. cykli. WYNIKI: Do badania włączono dziewięciu pacjentów; trzech otrzymywało monoterapię oksaliplatyną w dawce 90 mg/m(2), a sześciu otrzymywało 130 mg/m(2). Wszystkie nowotwory były rakiem jelita grubego. Główne działania niepożądane obejmowały toksyczność mielosupresyjną, neurologiczną i żołądkowo-jelitową. toksyczność żołądkowo-jelitową, chociaż większość z nich była stopnia 1 i 2 przy obu poziomach dawki. dawkach. Obwodową neuropatię czuciową bez zaburzeń ruchowych (stopień 1 lub 2) zaobserwowano u wszystkich pacjentów. lub 2) obserwowano u wszystkich pacjentów na obu poziomach dawkowania. Poziom dawki 130 mg/m(2) nie uznano za maksymalną tolerowaną dawkę, ale uznano ją za zalecaną dawkę. zalecaną dawkę. Nie zaobserwowano obiektywnych odpowiedzi, a w pięciu przypadkach nie zaobserwowano zmian. zaobserwowano pięć przypadków braku zmian. Dwuwykładniczy model otwarty najlepiej opisywał zanik platyny w osoczu. platyny w osoczu, a trójwykładniczy model otwarty najlepiej opisywał zaniku ultrafiltrowalnej platyny w osoczu przy obu poziomach dawek. Nie w farmakokinetyce oksaliplatyny. WNIOSKI: Zalecany na całym świecie schemat dawkowania oksaliplatyny w monoterapii wynoszący 130 mg/m(2) co 3 tygodnie tygodni, zalecany na całym świecie, jest akceptowalny dla japońskich pacjentów. --- CEL: Ocena obiektywnego wskaźnika odpowiedzi guza i profilu bezpieczeństwa oksaliplatyny podawanej pacjentom z wcześniej nieleczonym przerzutowym gruczolakorakiem jelita grubego gruczolakoraka jelita grubego z przerzutami. PACJENCI I METODY: Do badania fazy II włączono łącznie 39 pacjentów. fazy. Jeden pacjent został wykluczony ze względu na wystąpienie u niego drugiego nowotworu, tak więc badanie na 38 pacjentach. Pacjenci byli leczeni oksaliplatyną w dawce 130 mg/m2 w postaci w 2-godzinnej infuzji w dniu 1, co 21 dni. Pacjentów oceniano pod kątem odpowiedzi co trzy kursy. Wszystkie dane kliniczne i radiologiczne zostały ocenione przez zewnętrzny panel ekspertów. zewnętrzny panel ekspertów, a ich ocena została uznana za ostateczną. WYNIKI: Zaobserwowano dziewięć częściowych odpowiedzi (PR) (odsetek odpowiedzi, 24,3%; 95% przedział ufności przedział ufności, 11,8% do 41,2%). Mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 216+ dni. Piętnastu pacjentów (40,5%) miało stabilną chorobę, a 13 (35,2%) miało postępującą chorobę. progresję choroby. Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji dla wszystkich pacjentów wynosiła 126+ dni (zakres od 21 do 447+). Główną toksycznością była obwodowa neuropatia czuciowa. Neurotoksyczność stopnia 3 (wspólne kryteria toksyczności National Cancer Institute [NCI-CTC]) odnotowano u 13%. Toksyczność hematologiczna i żołądkowo-jelitowa była łagodna. łagodne. Częstość występowania neutropenii stopnia 3. wynosiła 5,2%, natomiast trombopenii stopnia 3. lub 4. stopnia wynosiła 7,9%. Wymioty (stopnia 3. lub 4.) wystąpiły u 7,9% pacjentów, a biegunka stopnia 3. biegunka 3. stopnia u 2,6% pacjentów. WNIOSKI: To badanie fazy II dostarcza wyraźnych dowodów na bezpieczeństwo i skuteczność oksaliplatyny. bezpieczeństwa i skuteczności monoterapii oksaliplatyną w tej dawce i schemacie u pacjentów z wcześniej nieleczonym przerzutowym rakiem jelita grubego. --- CEL: Ustalenie, czy cetuksymab, chimeryczne przeciwciało IgG1 celujące w receptor naskórkowego czynnika wzrostu receptor naskórkowego czynnika wzrostu, ma potencjał przywrócenia odpowiedzi na oksaliplatynę w przedklinicznych modelach raka, jak wykazano w przypadku irynotekanu w opornych na irinotekan pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego. PROJEKT EKSPERYMENTALNY: Działanie cetuksymabu i oksaliplatyny, pojedynczo lub w skojarzeniu kombinacji, badano in vitro i in vivo przy użyciu ludzkich linii komórkowych raka jelita grubego oksaliplatyny, jak również macierzystych kontrolnych linii komórkowych. kontrolnych. Dokonano oceny podskórnego wzrostu guza ksenoprzeszczepu u myszy nu/nu athymic, jak również aktywacji kinazy białkowej aktywowanej mitogenami (kinazy 1/2 regulowanej sygnałem pozakomórkowym) i AKT, ekspresji genów naprawy DNA genów naprawy DNA, gęstość apurynowych/apirymidynowych uszkodzeń DNA i akumulację adduktów adduktów platyna-DNA in vitro. WYNIKI: Skuteczność oksaliplatyny + cetuksymabu w mysich podskórnych modelach ksenograftów była większa niż w przypadku monoterapii i była niezależna od odpowiedzi na monoterapię oksaliplatyną. In vitro, cetuksymab zmniejszał cetuksymab zmniejszał ekspresję krzyżowej grupy komplementacyjnej naprawy wycięcia 1 i XPF, które są kluczowymi składnikami kluczowymi składnikami szlaku naprawy przez wycinanie nukleotydów zaangażowanymi w wycięcie adduktów platyna-DNA. Ponadto, cetuksymab zmniejszał ekspresję XRCC1, składnika szlaku naprawy przez wycięcie zasady odpowiedzialnego za naprawę naprawę miejsc apurynowych/apirymidynowych. Wpływ cetuksymabu na naprawę DNA DNA był zależny od wpływu na kinazę białkową aktywowaną mitogenami i aktywację szlaku AKT. i aktywację szlaku AKT. Zgodnie z wpływem na ekspresję białek naprawy DNA ekspresję białek naprawy DNA, cetuksymab zwiększał akumulację platyny i miejsc apurynowych/apirymidynowych na DNA podczas leczenia oksaliplatyną. WNIOSKI: Cetuksymab ma potencjał, aby uratować korzyści oksaliplatyny u pacjentów z rakiem jelita grubego opornym na oksaliplatynę poprzez zmniejszenie zdolności naprawy DNA zdolność naprawy DNA.
Jaka jest skuteczność monoterapii oksaliplatyną w leczeniu raka jelita grubego?
Oksaliplatyna jest obiecującą opcją leczenia pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego. Wydaje się być szczególnie korzystna (pod względem odsetka odpowiedzi i czasu przeżycia wolnego od progresji), gdy jest stosowana w skojarzeniu z fluorouracylem/folinianem wapnia zarówno jako opcja pierwszego, jak i drugiego rzutu, chociaż wstępne badania nie wykazały żadnej przewagi w zakresie przeżycia nad samym fluorouracylem/folinianem wapnia. Obiecujące wyniki uzyskano w badaniach leku stosowanego w monoterapii, a oksaliplatyna może również okazać się przydatna w leczeniu neoadiuwantowym u pacjentów z nieoperacyjnymi przerzutami do wątroby; jednak obecnie dane są ograniczone