Inhibitor wielokinazowy sorafenib jest badany klinicznie w leczeniu wielu guzów litych. w leczeniu wielu guzów litych, ale w większości przypadków cel molekularny odpowiedzialny za efekt kliniczny jest nieznany. Ponadto, zwiększenie skuteczności sorafenibu przy użyciu strategii skojarzonych jest głównym wyzwaniem klinicznym. wyzwaniem klinicznym. Tutaj identyfikujemy sorafenib jako aktywator kinazy białkowej aktywowanej przez AMP (AMPK). kinazy białkowej aktywowanej AMP (AMPK), w sposób, który wiąże się z LKB1 lub CAMKK2. My w badaniu klinicznym fazy II w zaawansowanym niedrobnokomórkowym raku płuca (NSCLC) z mutacją KRAS. raka płuca (NSCLC) z pojedynczym sorafenibem poprawiony wskaźnik kontroli choroby u pacjentów stosujących lek przeciwcukrzycowy metforminę. Zgodnie z tym, sorafenib i metformina działają synergistycznie w hamowaniu proliferacji komórek w NSCLC in vitro i in vivo. Synergistyczny efekt obu leków jest również widoczny na fosforylację miejsca aktywacji AMPKα. Nasze wyniki dostarczają uzasadnienia dla synergistycznego działania antyproliferacyjnego, biorąc pod uwagę, że AMPK hamuje hamuje sygnalizację mTOR. Dane te sugerują, że połączenie sorafenibu z aktywatorami AMPK może mieć korzystny wpływ na regresję guza poprzez aktywację szlaku AMPK aktywację szlaku AMPK. Połączenie metforminy lub innych aktywatorów AMPK i sorafenibu sorafenibu może być testowane w prospektywnych badaniach klinicznych. --- CEL: Zbadanie roli sorafenibu (SFN) w autofagii raka wątrobowokomórkowego (HCC). raka wątrobowokomórkowego (HCC). Oceniliśmy, w jaki sposób SFN wpływa na szlak sygnałowy autofagii w ludzkich liniach komórkowych HCC. METODY: Dwie różne ludzkie linie komórkowe HCC, Hep3B i Huh7, poddano działaniu różnym stężeniom SFN. Żywotność komórek i początek apoptozy zostały określono odpowiednio za pomocą testu kolorymetrycznego i analizy immunoblottingu. Zmiany w białkach związanych z autofagią, w tym LC3, ULK1, AMPK i LKB, określono za pomocą analizy immunoblottingu w obecności lub nieobecności SFN. Aby ocenić dynamikę autofagii, strumień autofagii mierzono za pomocą chlorochiny, inhibitora lizosomalnego. inhibitor lizosomalny. Reaktywność autofagiczną między różnymi liniami komórek HCC porównano w warunkach zwiększających autofagię. WYNIKI: Komórki Hep3B były znacznie bardziej odporne na SFN niż komórki Huh7. Analiza immunoblottingu ujawniła znaczny wzrost autofagii za pośrednictwem SFN w komórkach Huh7, który był jednak nieobecny w komórkach Hep3B. Podczas gdy zarówno głód i rapamycyna zwiększały autofagię w komórkach Huh7, tylko rapamycyna zwiększała autofagię w komórkach Hep3B. Analiza immunoblottingu białek inicjujących autofagię białek inicjujących autofagię wykazała, że SFN znacznie zwiększyła fosforylację AMPK i w konsekwencji autofagię w komórkach Huh7, ale nie w komórkach Hep3B. WNIOSEK: Reaktywność autofagiczna na SFN różni się między komórkami Hep3B i Huh7. Odporność komórek Hep3B na SFN może być związana ze zmienionymi szlakami sygnalizacji autofagii.
Czy sorafenib może aktywować AMPK?
Sorafenib indukuje trwałą aktywację AMPK