TŁO: Inhibitor immunologicznego punktu kontrolnego ipilimumab jest standardem leczenia pacjentów z zaawansowanym czerniakiem. leczenia pacjentów z zaawansowanym czerniakiem. Pembrolizumab hamuje PD-1) i wykazuje aktywność przeciwnowotworową u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem. pacjentów z zaawansowanym czerniakiem. METODY: W tym randomizowanym, kontrolowanym badaniu fazy 3 przydzielono 834 pacjentów z zaawansowanym czerniakiem w stosunku 1:1:1 do otrzymywania pembrolizumabu (w dawce 10 mg na kilogram masy ciała) co 2 tygodnie lub co 3 tygodnie lub cztery dawki ipilimumabu (w dawce ipilimumabu (w dawce 3 mg na kilogram masy ciała) co 3 tygodnie. Głównymi punktami końcowymi były przeżycie wolne od progresji i przeżycie całkowite. WYNIKI: Szacowane 6-miesięczne wskaźniki przeżycia wolnego od progresji wynosiły 47,3% dla pembrolizumabu co 2 tygodnie, 46,4% dla pembrolizumabu co 3 tygodnie i 26,5% dla ipilimumabu (hazard w przypadku ipilimumabu (współczynnik ryzyka progresji choroby, 0,58; P<0,001 dla obu schematów). schematów pembrolizumabu w porównaniu z ipilimumabem; 95% przedziały ufności [CI], 0,46 do 0,72 i 0,47 do 0,72, odpowiednio). Szacowane wskaźniki 12-miesięcznego przeżycia wynosiły odpowiednio 74,1%, 68,4% i 58,2% (współczynnik ryzyka zgonu dla pembrolizumabu pembrolizumabu co 2 tygodnie, 0,63; 95% CI, 0,47 do 0,83; P=0,0005; współczynnik ryzyka dla pembrolizumabu co 3 tygodnie, 0,69; 95% CI, 0,52 do 0,90; P=0,0036). Odsetek odpowiedzi pembrolizumabem podawanym co 2 tygodnie (33,7%) i co 3 tygodnie (32,9%). co 3 tygodnie (32,9%), w porównaniu z ipilimumabem (11,9%) (P<0,001 dla obu porównań). porównań). Odpowiedzi utrzymywały się odpowiednio u 89,4%, 96,7% i 87,9% pacjentów, odpowiednio po medianie obserwacji wynoszącej 7,9 miesiąca. Skuteczność była podobna w w obu grupach pembrolizumabu. Odsetek zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem stopnia 3 do 5 stopnia były niższe w grupach pembrolizumabu (13,3% i 10,1%) niż w grupie ipilimumabu (13,3% i 10,1%). ipilimumabu (19,9%). WNIOSKI: Przeciwciało anty-PD-1 pembrolizumab wydłużało przeżycie wolne od progresji i całkowite przeżycie oraz miał mniejszą toksyczność wysokiego stopnia niż ipilimumab u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem. (Finansowane przez Merck Sharp & Dohme; KEYNOTE-006 ClinicalTrials.gov number, NCT01866319). --- Pierwotny czerniak błony śluzowej jamy ustnej jest niezwykle rzadkim nowotworem. Szacuje się, że stanowi on 1-2% wszystkich nowotworów złośliwych jamy ustnej. W przeciwieństwie do skórnych, czynniki ryzyka i patogeneza są słabo poznane. Dominującą lokalizacją pierwotnego czerniaka jamy ustnej jest podniebienie twarde i wyrostek szczękowy. podniebienie twarde i wyrostek zębodołowy szczęki. Dermoskopia może być wykorzystywana jako narzędzie pomocnicze w klinicznej diagnostyce różnicowej czerniaka błony śluzowej jamy ustnej. klinicznej diagnostyce różnicowej czerniaka błony śluzowej jamy ustnej, gdy zmiana jest dostępna za pomocą dermoskopu. Chirurgia jest podstawą leczenia, ale może być w zależności od umiejscowienia guza w jamie ustnej i jego wielkości. jego wielkości. W leczeniu uzupełniającym stosuje się dakarbazynę, analogi platyny, nitrozomoczniki i interleukinę-2. interleukiny-2 z niskim odsetkiem odpowiedzi. Imatynib może być skuteczny u pacjentów z mutacjami genu c-Kit. Sunitynib i dasatynib okazały się skuteczne w wybranych przypadkach. Wemurafenib i dabrafenib są dla pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF. Ipilimumab, przeciwciało przeciwko antygenowi 4 limfocytów T cytotoksycznych i pembrolizumab, przeciwciało pembrolizumab, przeciwciało monoklonalne ukierunkowane na receptor programowanej śmierci 1, może być wykonalną opcją leczenia u pacjentów z przerzutowym czerniakiem błon śluzowych. --- TŁO: Przeciwciało pembrolizumab przeciw receptorowi zaprogramowanej śmierci-1 (PD-1) wykazało silną aktywność przeciwnowotworową w różnych dawkach i harmonogramach u pacjentów z czerniakiem. pacjentów z czerniakiem. Porównaliśmy skuteczność i bezpieczeństwo pembrolizumabu w dawkach dawkach 2 mg/kg i 10 mg/kg co 3 tygodnie u pacjentów z opornym na ipilimumab zaawansowanym czerniakiem opornym na ipilimumab. METODY: W otwartej, międzynarodowej, wieloośrodkowej kohorcie rozszerzającej badanie fazy fazy 1, pacjenci (w wieku ≥18 lat) z zaawansowanym czerniakiem, u których choroba choroba postępowała po co najmniej dwóch dawkach ipilimumabu, zostali losowo przydzieleni za pomocą wygenerowanego komputerowo schematu przydziału (ostateczny stosunek 1:1) do dożylnego podawania pembrolizumabu w dawce 2 mg/kg co 3 tygodnie lub 10 mg/kg co 3 tygodnie do czasu progresji choroby, niedopuszczalnej toksyczności lub wycofania zgody. Pierwszorzędowym punktem końcowym był ogólny odsetek odpowiedzi (ORR) oceniany za pomocą kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych w guzach litych (RECIST, wersja 1.1) przez niezależny centralny przegląd. Analiza została przeprowadzono na pełnym zestawie analitycznym (wszyscy leczeni pacjenci z mierzalną chorobą na początku badania). mierzalną chorobą na początku badania). Badanie to zostało zarejestrowane na stronie ClinicalTrials.gov pod numerem NCT01295827. WYNIKI: 173 pacjentów otrzymało pembrolizumab w dawce 2 mg/kg (n=89) lub 10 mg/kg (n=84). Mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 8 miesięcy. ORR wynosił 26% dla obu dawek - 21 z 81 pacjentów w grupie 2 mg/kg i 20 z 76 w grupie 10 mg/kg (różnica 0%, 95% CI -14 do 13; p=0-96). Leczenie było dobrze tolerowane, z podobnymi profilami podobnymi profilami bezpieczeństwa w grupach 2 mg/kg i 10 mg/kg oraz brakiem zgonów związanych z lekiem. Najczęstsze Najczęstsze zdarzenia niepożądane związane z lekiem dowolnego stopnia w grupach 2 mg/kg i 10 mg/kg było zmęczenie (29 [33%] vs 31 [37%]), świąd (23 [26%] vs 16 [19%]) i wysypka (16 [18%]). wysypka (16 [18%] vs 15 [18%]). Zmęczenie stopnia 3, zgłoszone u pięciu (3%) pacjentów w grupie pembrolizum pembrolizumabu w dawce 2 mg/kg mc. było jedynym zdarzeniem niepożądanym stopnia 3. lub 4. związanym z lekiem u więcej niż jednego pacjenta. INTERPRETACJA: Wyniki sugerują, że pembrolizumab w dawce 2 mg/kg lub 10 mg/kg co 3 tygodnie może być skutecznym leczeniem u pacjentów, u których istnieje niewiele skutecznych opcji leczenia. FINANSOWANIE: Merck Sharp and Dohme. --- Przeciwciała przeciwko programowanej śmierci komórki-1 (PD-1) pembrolizumab i niwolumab zostały niedawno dopuszczone przez Agencję ds. Żywności i Leków do leczenia zaawansowanego czerniaka. Inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego, takie jak te, mogą wywoływać endokrynologiczne zdarzenia niepożądane, ale cukrzyca autoimmunologiczna nie została dotychczas opisana. do tej pory. Istnieją jednak silne przesłanki przedkliniczne, które wspierają tę toksyczność autoimmunologiczną. toksyczność autoimmunologiczną. Po raz pierwszy opisujemy przypadek dorosłego pacjenta, u którego u którego rozwinęła się cukrzyca autoimmunologiczna prawdopodobnie w wyniku zahamowania PD-1 pembrolizumabem. Obecność wysokiego miana przeciwciał przeciwko dekarboksylazie kwasu dekarboksylazy kwasu glutaminowego wraz z sugestywnym obrazem klinicznym, wiekiem wiek pacjenta i dane przedkliniczne silnie wspierają autoimmunologiczną etiologię cukrzycy. cukrzycy. Ponadto u pacjenta stwierdzono dobrze znany antygen wysokiego ryzyka antygen ludzkich leukocytów dla rozwoju cukrzycy typu 1 u dzieci, więc zahamowanie PD-1 najprawdopodobniej wywołało zjawisko autoimmunologiczne. zjawisko autoimmunologiczne. Nasz przypadek sugeruje, że cukrzyca insulinozależna może być rzadkim, ale ważnym ale ważnym zdarzeniem niepożądanym związanym z immunoterapią anty-PD-1. --- Immunologiczna blokada punktów kontrolnych za pomocą przeciwciał skierowanych przeciwko cytotoksycznemu antygenowi limfocytów T antygen 4 (CTLA-4) i szlak białka programowanej śmierci komórki 1 (PD-1/PD-L1). (PD-1/PD-L1) okazały się obiecujące w różnych nowotworach złośliwych. Ipilimumab (CTLA-4) i pembrolizumab (PD-1) zostały zatwierdzone przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration) do leczenia zaawansowanego czerniaka. regulacyjne są oczekiwane w całym spektrum onkologicznym dla różnych innych leków ukierunkowanych na te szlaki. Leczenie zarówno CTLA-4, jak i PD-1/PD-L1 jest związane z unikalnym wzorcem zdarzeń niepożądanych zwanych zdarzeń niepożądanych związanych z układem odpornościowym, a czasami obserwuje się nietypową kinetykę odpowiedzi guza. odpowiedzi guza. Podejścia skojarzone obejmujące blokadę CTLA-4 i PD-1/PD-L1 PD-1/PD-L1 są badane w celu ustalenia, czy zwiększają one skuteczność skuteczność każdego z tych podejść osobno. Zasady poznane podczas opracowywania podejść CTLA-4 i PD-1/PD-L1 zostaną prawdopodobnie wykorzystane, gdy nowe przeciwciała blokujące immunologiczny punkt kontrolny przeciwciała blokujące punkty kontrolne rozpoczynają badania kliniczne. --- Prace przedkliniczne doprowadziły do lepszego zrozumienia mechanizmów immunomodulacyjnych zaangażowanych w regulację odpowiedzi przeciwnowotworowej w różnych typach nowotworów. typach nowotworów. PD-1 (programowana śmierć 1) wydaje się być kluczowym punktem kontrolnym zaangażowanym w supresję immunologiczną w mikrośrodowisku guza, nawet w chorobach, o których wcześniej nie wcześniej uważanych za wrażliwe na manipulacje immunologiczne. Niedawno nastąpił rozwój kliniczny terapii opartej na PD-1 spowodował znaczący przełom w dziedzinie onkologii. przełom w dziedzinie onkologii. Pembrolizumab, humanizowany wysoce wysoce selektywne przeciwciało monoklonalne IgG4 anty-PD-1, został niedawno zatwierdzony do leczenia zaawansowanego czerniaka w oparciu o obiecujące dane kliniczne z wczesnej fazy. Zachęcające wyniki zaobserwowano również w innych nowotworach złośliwych, a terapie ukierunkowane na PD-1 prawdopodobnie znacząco zmienią krajobraz leczenia. Przyszłe prace będą koncentrować się na racjonalnie zaprojektowanych strategiach skojarzonych w celu wzmocnienia przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej i przezwyciężenia mechanizmów oporności. --- Inhibicja immunologicznego punktu kontrolnego jako nowe podejście do leczenia jest poddawana szeroko zakrojonym w niedrobnokomórkowym raku płuca (NSCLC) i innych nowotworach złośliwych. W przeciwieństwie do standardowej chemioterapii lub leków celowanych, które działają bezpośrednio na komórki nowotworowe. komórki nowotworowe, inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego działają poprzez przywracanie układu odpornościowego układu odpornościowego do zwalczania nowotworów. Środki znajdujące się obecnie w fazie aktywnego rozwoju klinicznego na raka płuc obejmują ipilimumab, który moduluje cytotoksyczne limfocyty T cytotoksyczny antygen 4 związany z limfocytami T oraz wiele leków ukierunkowanych na białko programowanej śmierci 1 (PD-1), zarówno związki anty-PD-1 (niwolumab, pembrolizumab [MK-3475]) i te, które celują w ligand programowanej śmierci 1 (PD-L1), kluczowy ligand dla PD-1 (BMS-936559, MPDL3280A). Wstępne dowody wykazują aktywność tych leków w NSCLC w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią. chemioterapią. W niniejszym artykule dokonano przeglądu inhibitorów immunologicznego punktu kontrolnego i dostępne dane na temat ich stosowania w raku płuca. Implikacje kliniczne dla stosowania tych terapii w NSCLC są omówione, ponieważ odnoszą się do ich nowych mechanizmów działania, wzorców odpowiedzi i profili bezpieczeństwa. --- TŁO: Mutacje somatyczne mogą potencjalnie kodować antygeny immunogenne "inne niż własne". immunogennych antygenów. Postawiliśmy hipotezę, że guzy z dużą liczbą mutacji somatycznych mutacje spowodowane defektami naprawy niedopasowania mogą być podatne na blokadę immunologicznego punktu kontrolnego. blokadę. METODY: Przeprowadziliśmy badanie fazy 2 w celu oceny aktywności klinicznej pembrolizumabu, inhibitora immunologicznego punktu kontrolnego przeciw zaprogramowanej śmierci 1, u 41 pacjentów z postępującym rakiem przerzutowym z niedoborem naprawy niedopasowania lub bez niego. niedoborem naprawy niedopasowania. Pembrolizumab podawano dożylnie w dawce 10 mg na kilogram masy ciała co 14 dni. kilogram masy ciała co 14 dni u pacjentów z rakiem jelita grubego z niedoborem naprawy niedopasowania. raka jelita grubego, pacjentów z rakiem jelita grubego z niedoborem naprawy niedopasowania, oraz u pacjentów z nowotworami jelita grubego bez defektu naprawy niedopasowania. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były wskaźnik obiektywnej odpowiedzi immunologicznej oraz 20-tygodniowy wskaźnik przeżycia wolnego od progresji. WYNIKI: Wskaźnik obiektywnej odpowiedzi immunologicznej i wskaźnik przeżycia wolnego od progresji immunologicznej wskaźnik przeżycia wolnego od progresji wynosił odpowiednio 40% (4 z 10 pacjentów) i 78% (7 z 9 pacjentów), odpowiednio, w przypadku raka jelita grubego z defektem naprawy niedopasowania i 0% (0 z 18 pacjentów) i 11% (2 z 18 pacjentów) w przypadku raka jelita grubego z defektem naprawy niedopasowania. raka jelita grubego. Mediana przeżycia wolnego od progresji i przeżycia całkowitego nie zostały osiągnięte w kohorcie z rakiem jelita grubego z niedoborem naprawy niedopasowania ale wynosiły odpowiednio 2,2 i 5,0 miesięcy w kohorcie z rakiem jelita grubego z niedoborem naprawy niedopasowania. raka jelita grubego z defektem naprawy (współczynnik ryzyka progresji choroby lub zgonu, 0,10 [P<0,001] i współczynnik ryzyka dla zgonu, 0,22 [P=0,05]). Pacjenci z z rakiem nienowotworowym z niedoborem naprawy niedopasowania mieli odpowiedzi podobne do odpowiedzi pacjentów z rakiem jelita grubego z niedoborem naprawy niedopasowania (związany z odpornością 71% [5 z 7 pacjentów]; wskaźnik przeżycia wolnego od progresji immunologicznej wskaźnik przeżycia wolnego od progresji, 67% [4 z 6 pacjentów]). Sekwencjonowanie całego eksomu ujawniło średnio 1782 mutacji somatycznych na guz w guzach z niedoborem naprawy niedopasowania, w porównaniu do w porównaniu z 73 w guzach z defektem naprawy niedopasowania (P=0,007), a wysokie ładunki mutacji obciążenia mutacjami somatycznymi były związane z wydłużonym przeżyciem wolnym od progresji (P=0.02). WNIOSKI: Badanie to wykazało, że status naprawy niedopasowania przewidywał kliniczne korzyści z blokady immunologicznego punktu kontrolnego za pomocą pembrolizumabu. (Finansowane przez Johns Hopkinsa i innych; numer ClinicalTrials.gov, NCT01876511).
W co celuje przeciwciało monoklonalne Pembrolizumab?
Pembrolizumab hamuje immunologiczny punkt kontrolny zaprogramowanej śmierci komórki 1 (PD-1) i wykazuje aktywność przeciwnowotworową u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem. Pembrolizumab został zatwierdzony przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków do leczenia zaawansowanego czerniaka, a dodatkowe zatwierdzenia regulacyjne są oczekiwane w całym spektrum onkologicznym dla różnych innych środków, które są ukierunkowane na te szlaki.