Onkogen HER2/neu ulega nadekspresji w ludzkim raku trzustki, ale jego znaczenie kliniczne jest niepewne. znaczenie kliniczne tej nadekspresji jest niepewne. W niniejszym badaniu zbadaliśmy skuteczność przeciwnowotworową Herceptyny, nowego rekombinowanego humanizowanego przeciwciała przeciwciała anty-HER2/neu, które wykazuje aktywność cytostatyczną na komórkach raka piersi i prostaty z nadekspresją komórek raka piersi i prostaty z nadekspresją onkogenu HER2. Przeciwciało to może hamować wzrost guza u niektórych pacjentów z tymi chorobami. Określiliśmy ilościowo ekspresję HER2 w różnych liniach komórkowych ludzkiego raka trzustki i zbadaliśmy bioaktywność tego przeciwciała zarówno in vitro, jak i in vivo. Hamowanie wzrostu przez Herceptynę obserwowano in vitro w liniach komórkowych o wysokim poziomie ekspresji HER2/neu ekspresji. Linie komórkowe z niskim poziomem tego białka nie reagowały znacząco na przeciwciało. znacząco na przeciwciało. In vivo badaliśmy dwie różne linie komórkowe raka trzustki linie komórkowe raka trzustki w ortotopowym mysim modelu choroby. Leczenie herceptyną hamowało wzrost guza w linii komórkowej nowotworu MIA PaCa-2, w której wyrażała wysoki poziom HER2/neu. Dane te sugerują, że leczenie Herceptyną pacjentów z rakiem trzustki, u których występuje wysoki poziom onkogenu HER2/neu może być uzasadnione. --- Zbadano potencjał przeciwciała trastuzumabu ukierunkowanego na HER2 jako radioimmunokoniugatu zbadano potencjał radioimmunokoniugatu przydatnego zarówno do obrazowania, jak i terapii. Koniugacja trastuzumabu z acyklicznym dwufunkcyjnym chelatorem CHX-A"-DTPA uzyskano stosunek chelatu do białka wynoszący 3,4 ± 0,3; immunoreaktywność przeciwciała pozostała niezmieniona. przeciwciała. Radiolabeling był skuteczny, rutynowo dając produkt o wysokiej aktywności swoistej. Celowanie w guzy oceniano u myszy noszących podskórne (s.c.) ksenografty raka jelita grubego, trzustki, jajnika i prostaty. raka. Wysoki wychwyt radioimmunokoniugatu, wstrzykniętego dożylnie (i.v.), zaobserwowano w każdym z modeli, a najwyższy %ID/g guza (51,18 ± 13,58) uzyskano w przypadku ksenoprzeszczepu guza jajnika (SKOV-3). Swoistość została wykazano przez brak wychwytu 111In-trastuzumabu przez czerniaka (A375) s.c. ksenografty i 111In-HuIgG przez s.c. ksenografty LS-174T. Minimalny wychwyt i.v. wstrzyknięty 111In-trastuzumab w normalnych narządach został potwierdzony u myszy myszy bez guza. Zachowanie in vivo 111In-trastuzumabu u myszy noszących dootrzewnowe (i.p.) guzy LS-174T skutkowało %ID/g guza wynoszącym 130,85 ± 273,34 po 24 godzinach. Wizualizację guza, ksenograftów s.c. i i.p., uzyskano za pomocą γ-scyntygrafii. uzyskano za pomocą scyntygrafii γ i obrazowania PET. Pula krwi była widoczna zgodnie z oczekiwaniami, ale z czasem została usunięta. Farmakokinetyka we krwi ksenograftów podawanych i.v. i i.p. 111In-trastuzumab określono u myszy z guzami i bez guzów. Dane z te badania in vitro i in vivo wspierały rozwój radioznakowanego trastuzumabu do dwóch badań klinicznych, badania obrazowania fazy 0 w programie obrazowania molekularnego National Cancer obrazowania molekularnego w National Cancer Institute oraz badania fazy 1 radioimmunoterapii na Uniwersytecie w Alabamie. --- CEL: Pacjenci z nawrotowym rakiem gruczołu krokowego są powszechnie leczeni za pomocą terapią odstawienia androgenów (AWT); jednak prawie wszyscy pacjenci ostatecznie do raka prostaty opornego na kastrację (CRPC), co wskazuje na niepowodzenie AWT w celu wyeliminowania wrażliwego na androgeny raka prostaty. Ogólnym celem tych jest określenie, czy podwójne hamowanie receptorowych kinaz tyrozynowych receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) i HER2 przedłużyłoby skuteczność tego leczenia w raku prostaty. PROJEKT EKSPERYMENTALNY: Wykorzystaliśmy androgenozależne komórki LNCaP i ich podlinie CRPC LNCaP-AI i C4-2. Dodatkowe dane zostały zebrane w komórkach pRNS-1-1 stabilnie wyrażających zmutowany receptor androgenowy (AR-T877A) oraz u nagich myszy z guzami CWR22. W badaniach wykorzystano inhibitory EGFR erlotynib i AG1478, oraz inhibitory HER2 trastuzumab i AG879. WYNIKI: Podwójne hamowanie EGFR/HER2 indukowało apoptozę selektywnie w androgenowrażliwych komórkach raka prostaty poddawanych AWT, ale nie w obecności androgenów lub w komórkach CRPC. Pokazujemy, że sama AWT nie indukowała znaczącej apoptozy w komórkach zależnych od androgenów, ze względu na indukowany przez AWT wzrost w HER2 i ErbB3, które promowały przeżycie poprzez zwiększenie fosforylacji Akt. ErbB3 indukowany AWT stabilizował AR i stymulował PSA, podczas gdy był inaktywowany tylko poprzez hamowanie zarówno jego partnerów dimeryzacji EGFR i HER2 (komórki raka prostaty komórki raka prostaty nie wyrażają ErbB4); ale nie zahamowanie któregokolwiek z receptorów w pojedynkę, co wyjaśnia sukces podwójnego hamowania EGFR/HER2 w uwrażliwianiu komórek komórek zależnych od androgenów na AWT. Skuteczność inhibitorów w w hamowaniu wzrostu korelowała z ich zdolnością do zapobiegania fosforylacji Akt. WNIOSEK: Badania te wskazują, że podwójne hamowanie EGFR/HER2, podawane razem z AWT, uwrażliwia komórki raka prostaty na apoptozę podczas AWT. --- Receptorowe kinazy tyrozynowe typu I (RTK) są zaangażowane w różne aspekty wzrostu, przeżycia i różnicowania komórek. Wśród znanych RTK, receptor naskórkowego czynnika wzrostu receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) i ErbB-2 (HER-2) to dwa szeroko badane białka które są prototypowymi członkami rodziny ErbB, która obejmuje również ErbB-3 (Her-3) i ErbB-4 (Her-4). Nadekspresja ErbB-2 i EGFR została powiązana z agresywną chorobą i złym rokowaniem u pacjentów w szeregu ludzkich typach nowotworów (np. rak piersi, płuc, jajnika, prostaty i rak płaskonabłonkowy głowy i szyi). głowy i szyi). Wykazano, że zakłócenie transdukcji sygnału tych kinaz wykazano, że ma działanie antyproliferacyjne. Opracowano różne podejścia ukierunkowane na szlaki sygnałowe ErbB, w tym przeciwciała monoklonalne (trastuzumab/Herceptin™ i cetuximab/Erbitux™) skierowane przeciwko receptorowi, oraz syntetyczne inhibitory kinazy tyrozynowej (gefitynib/Iressa™ i erlotynib/Tarceva™). Ponieważ wiele nowotworów wykazuje nadekspresję receptorów ErbB, jednoczesne celowanie w wiele receptorów ErbB staje się obiecującym podejściem do leczenia raka. leczenia raka. Lapatynib (Tykerb™), silny podwójny inhibitor EGFR/ErbB-2, został zatwierdzony do leczenia raka piersi ErbB-2-dodatniego. Pomimo lat intensywnych badań nad inhibitorami EGFR, istnieje zaskakujący brak chemicznie odrębnych małych inhibitorów o wysokim stopniu selektywności. Istnieje również zapotrzebowanie na nowe rusztowania ze względu na niedawne odkrycie mutacji EGFR, które które czynią kinazę oporną na gefinitib i erlotynib. Badanymi strukturami będą będą chinazoliny z różnymi podstawnikami. Zależności struktura-aktywność i ocena biologiczna związków opublikowanych w ciągu ostatnich czterech lat. w ciągu ostatnich czterech lat. --- Aktywność przeciwnowotworowa docetakselu (Taxotere) w hormonozależnym (HD) i hormononiezależnym (HID) hormonozależnym (HD) i niezależnym od hormonów (HID) raku prostaty PAC120 był wcześniej a jego poziom był związany z ekspresją białka HER2. W W niniejszym badaniu oceniamy działanie przeciwnowotworowe docetakselu w połączeniu z trastuzumabem (Herceptin), przeciwciałem anty-HER2. Chociaż sam trastuzumab nie miał nie miał wpływu na wzrost guza, nasilał działanie przeciwnowotworowe docetakselu w guzach HD i silniej w wariantach HID. Używając wariantu HID28, my pokazujemy, że leczenie docetakselem myszy noszących guzy indukuje zwiększoną ekspresję HER2 mRNA receptora kinazy tyrozynowej 25-krotnie 24 godziny po leczeniu docetakselem. leczenie, podczas gdy białko HER2 i p-AKT zmniejszyły się. Następnie nastąpił wzrost białka HER2 3 dni (2-krotnie) po leczeniu docetakselem i przez silne uwalnianie HER2 w surowicy leczonych myszy; ekspresja fosfo-ERK, p27, BCL2 i HSP70 jednocześnie wzrosła. Podobne zmiany molekularne były indukowane przez połączenie docetakselu z trastuzumabem, z wyjątkiem tego, że nastąpił przejściowe i całkowite zniknięcie białek AR i HSP90 24 godziny po leczenie. Pokazujemy, że oprócz znanego wpływu na tubulinę i wrzeciona mitotyczne, docetaksel wrzeciona mitotyczne, docetaksel indukuje złożone mechanizmy szlaków sygnałowych w komórkach w przeżywających komórkach, w tym HER2, który może być celowany farmakologicznie. To sugeruje, że połączenie docetaksel/trastuzumab może okazać się skutecznym skutecznym podejściem terapeutycznym w przypadku opornego na hormonoterapię raka gruczołu krokowego z ekspresją HER2. --- Obecne leczenie raka prostaty z przerzutami, które obejmuje terapię hormonalną terapię hormonalną, chemioterapię i radioterapię, często ma charakter paliatywny. Taksany, a w szczególności w szczególności docetaksel, są szeroko badane w celu poprawy przeżywalność pacjentów z przerzutowym rakiem prostaty. Chociaż paklitaksel wykazuje szerokie spektrum działania przeciwnowotworowego, jego zastosowanie terapeutyczne jest ograniczone, po częściowo ze względu na jego niską rozpuszczalność w wodzie, która wymaga użycia Cremophor EL, o którym wiadomo, że wywołuje reakcje nadwrażliwości. Dlatego celem niniejszego badania była ocena skuteczności paklitakselu załadowanego palmitynianem immunoemulsji anty-HER2, ukierunkowanego systemu dostarczania leków opartego na kationowej emulsji emulsji kowalencyjnie związanej z przeciwciałem monoklonalnym anty-HER2 (Herceptin), w dobrze ugruntowanym farmakologicznym modelu in vivo przerzutowego raka prostaty, który z nadekspresją receptora HER2. Wyraźnie zauważono, że emulsja kationowa i immunoemulsja nie aktywowały dopełniacza w porównaniu z emulsją kationową i preparatami wodno-alkoholowymi palmitynianu paklitakselu. Ponadto, 10 mg/kg mc. immunoemulsji zawierającej palmitynian paklitakselu raz w tygodniu przez 3 tygodnie hamuje wzrost guza u myszy z ciężkim połączonym niedoborem odporności znacznie bardziej niż kationowa emulsja emulsja kationowa (P < 0,05) i preparat palmitynianu paklitakselu (P < 0,01). Analiza histopatologiczna Analiza histopatologiczna sugerowała trend poprawy terapeutycznej na korzyść immunoemulsji. Nie stwierdzono jednak istotnej różnicy w aktywności antymetastatycznej między emulsją a immunoemulsją, pomimo powinowactwa immunoemulsji do receptora HER2. Chociaż wzrost guza nie został w pełni zahamowany, rzeczywiste wyniki są zachęcające i mogą prowadzić do do ulepszonej strategii terapeutycznej leczenia przerzutowego raka prostaty. --- Wykazano, że przeciwciało przeciwko produktowi genu Her-2/neu hamuje wzrost komórek raka piersi z nadekspresją Her-2/neu. komórek raka piersi z nadekspresją Her-2/neu i ma zastosowanie kliniczne w leczeniu raka piersi. Badaliśmy rekombinowane, humanizowane przeciwciało anty-Her-2/neu (Herceptin) w przedklinicznych modelach ludzkiego raka prostaty. Model zależne od androgenów modele ksenograftów ludzkiego raka prostaty CWR22 i LNCaP oraz oraz niezależne od androgenów podlinie CWR22. Barwienie Her-2/neu rodzicielskich, zależnych od androgenów i niezależnych od androgenów guzów CWR22 i LNCaP wykazało zmienną ekspresję Her-2/neu. Herceptynę podawano i.p. w dawce 20 mg/kg dwa razy w tygodniu po utworzeniu ksenoprzeszczepu. ksenoprzeszczepu. Nie zaobserwowano wpływu Herceptyny na wzrost guza w żadnym z guzów guzów niezależnych od androgenów; zaobserwowano jednak znaczące zahamowanie wzrostu w obu modelach ksenograftów zależnych od androgenów, CWR22 (68% zahamowanie wzrostu po zakończeniu eksperymentu; P = 0,03 dla trajektorii średniej objętości guza w grupach) i objętości guza w grupach) i LNCaP (89% zahamowanie wzrostu; P = 0,002). Zaobserwowano nastąpił znaczący wzrost wskaźnika antygenu specyficznego dla prostaty (PSA) (ng PSA/ml surowicy/mm3 guza) w grupach leczonych Herceptyną i zależnych od androgenów w porównaniu z grupami kontrolą (CWR22, 18-krotny w stosunku do wartości przed leczeniem w porównaniu z 1,0-krotnym, P = 0,0001; LNCaP, 2,35-krotnie w stosunku do wartości przed leczeniem w porównaniu do 0,6-krotnie, P = 0.001). Gdy paklitaksel (6,25 mg/kg s.c., pięć razy/tydzień) był podawany zwierzętom z guzami zależnymi od androgenów i niezależnymi od androgenów, nastąpiło zahamowanie wzrostu w każdej grupie. w każdej grupie. Leczenie skojarzone paklitakselem i Herceptyną prowadziło do większego zahamowania wzrostu zahamowanie wzrostu, niż zaobserwowano w przypadku pojedynczych leków. Tak więc, w tych modelach raka prostaty, sama Herceptyna wykazuje aktywność kliniczną tylko w guzie i ma co najmniej addytywny wpływ na wzrost w połączeniu z paklitakselem. w połączeniu z paklitakselem, zarówno w guzach zależnych od androgenów, jak i niezależnych od androgenów. i niezależnych od androgenów. Odpowiedź na Herceptin nie korelowała z poziomem PSA, ponieważ wskaźnik PSA PSA znacznie wzrósł w grupie leczonej Herceptyną, podczas gdy pozostawał stały w grupie kontrolnej. stały w grupie kontrolnej. Wyniki te sugerują użyteczność Herceptyny w leczeniu ludzkiego raka prostaty. w leczeniu ludzkiego raka prostaty. --- Rodzina receptorów tyrozynowych ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (HER) jest częścią sieci szlaków, które są zaangażowane w rozwój i progresję raka prostaty. i progresję raka prostaty. Receptory kinazy HER obejmują receptor naskórkowego receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), HER2, HER3 i HER4, które muszą łączyć się w dimery, aby wpływać na sygnalizację. dimery, aby wpływać na sygnalizację. Różne kombinacje receptorów wytwarzają różne jakości i poziomy aktywacji szlaków. Wśród receptorów z rodziny HER aktywacja HER2 jest szczególnie ważna w raku piersi, ponieważ amplifikacja genu HER2 amplifikacja genu jest związana z odmiennym przebiegiem klinicznym i odpowiedzią na leczenie leczenie terapią ukierunkowaną na HER2 (trastuzumab). Chociaż HER2 może być nadekspresję w raku prostaty, nie ma danych klinicznych na poparcie stosowania trastuzumabu u pacjentów z rakiem prostaty. Dane przedkliniczne i kliniczne pokazują że aktywacja osi HER-kinazy jest ważna dla progresji raka prostaty do postaci raka prostaty do choroby niezależnej od androgenów. Dane wskazują na znaczenie hamowania wielu członków rodziny kinaz HER w celu osiągnięcia pełniejszej blokady tej osi w przypadku nowotworów innych niż rak piersi z nadekspresją HER2. rak piersi. Wiele środków farmaceutycznych blokujących oś HER-kinazy jest obecnie są obecnie testowane na pacjentach z rakiem prostaty. Należą do nich przeciwciała, inhibitory kinazy tyrozynowej i nowe strategie, które mają na celu zmniejszenie ekspresji HER2. --- Docetaksel, półsyntetyczny taksan, wykazał znaczącą aktywność pojedynczego leku aktywność wobec guzów prostaty. W badaniach fazy I/II, docetaksel w postaci pojedynczego leku i połączenie docetakselu z estramustyną były skuteczne w indukowaniu antygenu specyficznego dla prostaty o > lub =50% u mężczyzn z niezależnym od androgenów rakiem prostaty (AIPC). Podstawową przyczyną aktywności klinicznej docetakselu przeciwko rakowi gruczołu krokowego jest przedmiotem trwających badań. Uważa się, że docetaksel ma dwojaki mechanizm działania przeciwnowotworowego działanie przeciwnowotworowe: (1) hamowanie depolimeryzacji mikrotubul oraz (2) osłabienie efektów ekspresji genów bcl-2 i bcl-xL. Indukowana taksanem stabilizacja mikrotubul zatrzymuje komórki w fazie G(2)M cyklu komórkowego i indukuje ekspresję bcl-2 i bcl-xL. cyklu komórkowego i indukuje fosforylację bcl-2, promując w ten sposób kaskadę zdarzeń, które ostatecznie prowadzą do apoptotycznej śmierci komórek. W badaniach przedklinicznych, docetaksel miał wyższe powinowactwo do tubuliny i okazał się silniejszym silniejszym induktorem fosforylacji bcl-2 niż paklitaksel. Dowody laboratoryjne również wspierają również ocenę kliniczną kombinacji opartych na docetakselu, które obejmują takie jak trastuzumab i/lub estramustyna. Ścieżki dla apoptozy indukowanej przez docetaksel wydają się różnić w przypadku raka prostaty zależnego i i niezależnych od androgenów komórkach raka prostaty. Dalsze wyjaśnienie tych różnic będzie miało zasadnicze znaczenie w projektowaniu ukierunkowanych schematów leczenia leczenia zlokalizowanego i zaawansowanego raka prostaty. --- TŁO / CELE: Ocena ekspresji Her2/neu we frakcji komórek jednojądrzastych krwi obwodowej frakcji komórek jednojądrzastych pacjentów z rakiem prostaty za pomocą RT-PCR może zapewnić możliwość wykrycia krążących komórek nowotworowych, a tym samym służyć jako marker choroby mikroprzerzutowej. METODY: Zbadaliśmy ekspresję Her2/neu za pomocą reakcji łańcuchowej odwrotnej transkryptazy-polimerazy łańcuchowej w próbkach frakcji komórek jednojądrzastych krwi obwodowej 21 i seryjnie u 43 pacjentów z rakiem prostaty. WYNIKI: U żadnego z 21 pacjentów z grupy kontrolnej nie stwierdzono ekspresji Her2/neu, natomiast u 23,25% (95% CI, 11,75-38,63) pacjentów było pozytywnych przy wejściu do badania, a 65,11% (95% CI, 49,07-78,99) z nich miało co najmniej jeden pozytywny wynik w okresie obserwacji. w okresie obserwacji. Pozytywny wynik Her2/neu przy wejściu do badania nie korelował z poziomem PSA, wynikiem w skali Gleasona, stadium klinicznym lub czasem do progresji PSA. progresji. Kiedy przeanalizowaliśmy tylko pacjentów z zaawansowaną chorobą, zaobserwowaliśmy trend w kierunku krótszego czasu do progresji PSA u pacjentów z co najmniej jednym dodatni wynik Her2/neu podczas obserwacji (test log-rank, P = 0,08). WNIOSKI: Wnioskujemy, że ekspresja Her2/neu we frakcji komórek jednojądrzastych krwi obwodowej frakcji komórek jednojądrzastych krwi obwodowej pacjentów z rakiem prostaty jest częsta i dlatego ten test może być potencjalnie przydatny do wykrywania obecności mikroprzerzutów choroby u mężczyzn z rakiem prostaty i do monitorowania pacjentów włączonych do w protokołach terapeutycznych opartych na trastuzumabie. --- Nowe leki i nowe kombinacje leków wykazały ostatnio obiecującą aktywność kliniczną w hormonoopornym raku prostaty. w hormonoopornym raku prostaty. Zbadaliśmy związek gefitynibu z trastuzumabem na linii komórkowej raka prostaty opornego na leczenie androgenem DU145 wyrażającej zarówno receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), jak i HER-2. Kombinacje leków kombinacje leków z radioterapią (RT) wraz z analizą czynników czynników związanych z proliferacją i apoptozą komórek. Działanie przeciwnowotworowe gefitynibu były wyraźniejsze niż te obserwowane w przypadku trastuzumabu. U myszy otrzymujących kombinację gefitynibu i trastuzumabu, zmniejszenie objętości guza było niższe niż przewidywane na podstawie obserwowanego wpływu samych leków. Obecność obecność trastuzumabu znacznie osłabiła względny wzrost ekspresji p27 i stosunek Bax:Bcl2 indukowany przez gefitynib. Połączenie gefitynib-RT miało podobne działanie przeciwnowotworowe, jak te przewidywane przez wpływ poszczególnych terapii, podczas gdy efekt kombinacji trastuzumab-RT był gorszy od przewidywanego przez indywidualne efekty. Niniejsze dane należy mieć na uwadze podczas projektowania nowych schematów klinicznych leczenia hormonoopornego raka gruczołu krokowego, w tym stosowania inhibitorów HER. --- Częstość występowania nadekspresji białka receptora 2 ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (HER2) i jego wartość prognostyczna nie są dobrze scharakteryzowane u pacjentów z rakiem prostaty. z rakiem prostaty. Badanie fazy I zostało zaprojektowane w celu oceny docetaksel/estramustynę plus trastuzumab, humanizowane przeciwciało monoklonalne, które wiąże się z receptorem HER2 u pacjentów z przerzutowym rakiem prostaty niezależnym od androgenów (AIPC). raka prostaty (AIPC). Pozytywność HER2 nie była wymagana, ponieważ bezpieczeństwo było głównym punktem końcowym. Pacjenci otrzymywali doustnie estramustynę w dawce 280 mg trzy razy na dobę (dni od 1 do 5); docetaksel, 70 mg/m(2) dożylnie (dzień 2); i trastuzumab, 2 mg/kg dożylnie (w dniach 2, 9 i 19), co 21 dni do momentu progresji choroby lub wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności. Ten schemat był dobrze tolerowany wśród pierwszych 13 leczonych pacjentów. Neutropenię 4. stopnia obserwowano w 10% podawanych cykli. podawanych cykli. Wystąpiły dwa epizody gorączkowej neutropenii i dwa zdarzenia zakrzepowo-zatorowe. zdarzenia zakrzepowo-zatorowe. Spośród 13 pacjentów ocenianych pod kątem odpowiedzi na antygen specyficzny dla prostaty (PSA) (PSA), u dziewięciu (69%) wystąpił spadek poziomu PSA o >50%. U dwóch (33%) z sześciu pacjentów z mierzalną chorobą uzyskało obiektywną odpowiedź, a u jednego całkowitą odpowiedź zaobserwowano na skanie kości. Docetaksel/estramustyna/trastuzumab wydaje się być bezpieczną kombinacją stosowaną w leczeniu przerzutowego AIPC. Dane dotyczące odpowiedzi są zbyt wstępne, aby spekulować na temat względnych korzyści tego 3-lekowego schematu w porównaniu z kombinacją tylko docetakselu i estramustyny w tej sytuacji klinicznej. --- TŁO: Nadekspresja onkoproteiny HER-2/neu została zgłoszona do występuje u około 60% pacjentów z rakiem prostaty i koreluje z krótszym przeżyciem. skróconym przeżyciem. Trastuzumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym przeciwko receptorowi HER-2 receptora HER-2 i wykazuje aktywność przeciwko HER-2-dodatniemu rakowi piersi, zwłaszcza w połączeniu z taksanem. w połączeniu z taksanem. Autorzy zbadali nadekspresję receptora HER-2 u raka prostaty opornego na hormonoterapię (HRPC) i przeprowadzili badanie II fazy trastuzuzumabu. badanie II fazy trastuzumabu z docetakselem u pacjentów HER-2-dodatnich. METODY: Próbki guza zatopione w parafinie od potencjalnie kwalifikujących się pacjentów zostały zbadane pod kątem ekspresji HER-2 metodą immunohistochemiczną (IHC) i/lub amplifikacji metodą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH). HER-2 został również oceniano również za pomocą enzymatycznego testu immunoradsorbcyjnego (ELISA). Pacjenci z HER-2-dodatnimi próbkami guza (IHC 2+ lub 3+ lub współczynnik FISH> 2) byli początkowo losowo przydzielano do grupy otrzymującej trastuzumab lub docetaksel. Po dwóch cyklach leczenia, pacjenci, u których nie wystąpiła odpowiedź, otrzymywali kombinację trastuzumabu i docetakselu. trastuzumab/docetaksel. Leczenie obejmowało podawanie docetakselu w dawce 30 mg/m(2) co tydzień przez 6 tygodni. tygodni, po których następowała 2-tygodniowa przerwa i 4 mg/kg trastuzumabu dożylnie w Tygodniu 1. tygodnia, a następnie 2 mg/kg tygodniowo. Długość cyklu wynosiła 8 tygodni. WYNIKI: Przebadano stu pacjentów z HPRC. Wyniki IHC były następujące następujące: 3+ (n = 1), 2+ (n = 6), 1+ (n = 26), 0 (n = 39) i niewystarczająca próbka tkanki/niebadane (n = 28). próbki tkanki/nie badano (n = 28). Tylko 3 z 37 pacjentów miało podwyższony poziom HER-2 w teście ELISA (> 15 mg/ml). U żadnej nie stwierdzono nadekspresji HER-2 w badaniu IHC. Amplifikację FISH stwierdzono w 0 z 34 próbek tkanek. Spośród siedmiu pacjentów z IHC 3+ lub 2+, czterech zostały przebadane testem ELISA, a dwie testem FISH. Żaden z nich nie był nieprawidłowy. Wiek i wynik w skali Gleasona nie korelowały ze statusem IHC. Spośród siedmiu pacjentów kwalifikujących się do badania fazy II, tylko czterech zgodziło się wziąć w nim udział. Badanie zostało zatem zamknięte z powodu niewykonalności (ogólny wskaźnik pozytywności HER-2 wynosił < 20%). Żaden pacjent żadna pacjentka nie zareagowała na sam trastuzumab. Mediana przeżycia nie została osiągnięta, a mediana mediana przeżycia wolnego od progresji wynosiła 7 miesięcy. WNIOSKI: Nadekspresja HER-2 w badaniu IHC w archiwalnych próbkach raka gruczołu krokowego była rzadka. Nie było widocznej korelacji między IHC, ELISA, i FISH, chociaż wielkość próby była ograniczona. Wnioski dotyczące wartości predykcyjnej statusu HER-2 na wynik po terapii opartej na trastuzumabie zostały nie zostały osiągnięte i zostały wyciągnięte dopiero po przeprowadzeniu badań przesiewowych na większą skalę. Autorzy Autorzy oszacowali, że 1000 pacjentów musi zostać poddanych badaniom przesiewowym, aby ukończyć 40-pacjenckiego badania skuteczności. --- Członkowie rodziny receptorów naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) są potencjalnymi celami do terapii przy użyciu środków wiążących receptor domeny pozakomórkowej, takich jak przeciwciała trastuzumab i cetuksymab lub przeciwciała znakowane terapeutycznie użytecznymi radionuklidami lub toksynami. terapeutycznie użytecznymi radionuklidami lub toksynami. Jest to szczególnie ważne w przypadku, gdy komórki nowotworowe są oporne na chemioterapię i inhibitory kinazy tyrozynowej. Badania dotyczące ekspresji tych receptorów w raku prostaty różnią się w literaturze, prawdopodobnie z powodu różnic we włączaniu pacjentów, przygotowywaniu próbek i kryteriach oceny. kryteria punktacji. W naszym badaniu, ekspresja EGFR, HER2 i HER3 została przeanalizowana w próbkach raka prostaty z guzów pierwotnych i odpowiadających im przerzutów do węzłów chłonnych przerzutów do węzłów chłonnych od 12 pacjentów. Ekspresja HER2 i EGFR została oceniona na podstawie preparatów immunohistochemicznych i kryteriów HercepTest (0, 1+, 2+ lub 3+), podczas gdy ekspresję HER3 oceniano jako brak, słabe lub silne zabarwienie. Było 5 EGFR-dodatnich (2+ lub 3+) guzów pierwotnych i 6 EGFR-dodatnich przerzutów do węzłów chłonnych. przerzutów do węzłów chłonnych, a w jednym przerzucie stwierdzono wzrost ekspresji EGFR. Tylko 4 z 12 pacjentów miało wyraźną ekspresję HER2 (2+ lub 3+) w guzach pierwotnych i w przerzutach wystąpił jeden przypadek obniżenia ekspresji i 5 przypadków podwyższenia ekspresji. Tak więc łącznie 8 z 12 analizowanych przerzutów było HER2-dodatnich. Spośród 12 pierwotnych guzów, 9 wyrażało HER3, podczas gdy tylko 2 przerzuty do węzłów chłonnych wyrażały rozpoznawalne barwienie HER3, więc 7 przerzutów wydawało się mieć obniżoną ekspresję HER3 ekspresję. W jednym z guzów pierwotnych stwierdzono dodatnią koekspresję EGFR i HER2. EGFR i HER2, podczas gdy tę koekspresję zaobserwowano w 4 przerzutach. W związku z tym występowały tendencje do zwiększonej regulacji HER2, zwiększonej koekspresji EGFR i HER2 oraz obniżonej regulacji HER3 w przerzutach do węzłów chłonnych raka prostaty w węzłach chłonnych raka prostaty w porównaniu z guzami pierwotnymi. Wyniki są zachęcające dla badań z udziałem większej liczby pacjentów. Możliwe strategie terapii ukierunkowanej na EGFR i HER2 zostały pokrótce omówione w niniejszym badaniu, szczególnie w odniesieniu do ekspresji i koekspresji EGFR i HER2 w przerzutach. --- CEL: Zbadanie skuteczności i toksyczności przeciwciała przeciwko receptorowi receptora HER-2/neu (trastuzumab, Herceptin) w leczeniu zaawansowanego hormonoopornego raka gruczołu krokowego (HRPC). hormonoopornego raka gruczołu krokowego (HRPC). MATERIAŁY I METODY: Osiemnastu pacjentów z HRPC zostało zrekrutowanych do badania fazy II, w którym otrzymywali oni trastuzumab przez 12 tygodni lub do czasu progresji choroby lub wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności. Nadekspresję receptora HER-2 nadekspresję oceniano za pomocą immunohistochemii (IHC) i dwukolorowej fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH). WYNIKI: Trastuzumab jako pojedynczy lek wykazał niewielką skuteczność w leczeniu HRPC. HRPC. Dwóch pacjentów wykazało stabilną chorobę w oparciu o spadek poziomu PSA do mniej niż 50% wartości wyjściowej. Żaden pacjent nie wykazał regresji regresji choroby przerzutowej do kości lub tkanek miękkich. Lek był dobrze u 16 pacjentów (89%), a 2 pacjentów (11%) musiało być hospitalizowanych z powodu powikłań sercowych. powikłań sercowych. WNIOSKI: Trastuzumab (Herceptin) jako pojedynczy lek wykazał słabą skuteczność w leczeniu HRPC. skuteczność w leczeniu HRPC. W oparciu o obiecujące wyniki w leczeniu raka piersi z zastosowaniem Herceptyny i środków cytotoksycznych, podobne połączenie podejście może wykazać lepszą skuteczność w leczeniu HRPC. --- Celem tego badania było określenie efektów terapeutycznych i toksyczności ogólnoustrojowej toksyczności 212Pb-trastuzumabu w ortotopowym modelu ludzkiego raka prostaty komórek u nagich myszy. TCMC-Trastuzumab był radioznakowany 212Pb. W modelu ortotopowym 212Pb-trastuzumab wygenerowany z procedury był nienaruszony i miał wysokie powinowactwo wiązania powinowactwo ze stałą dysocjacji (3,9±0,99 nM). Komórki PC-3MM2, które wyrażały niższy poziom HER2 zarówno w hodowli, jak i w guzach, zostały wykorzystane w badaniach terapeutycznych. w badaniach terapeutycznych. Pojedyncze dożylne wstrzyknięcie 212Pb-trastuzumabu zmniejszyło wzrost guza o wzrost guza o 60-80%, zmniejszyło przerzuty do węzłów chłonnych aorty i przedłużyło przeżycie myszy z guzem. Leczenie 212Pb-trastuzumabem nie powodowało znaczących zmian masy ciała, transaminazy glutaminowo-pirogronowej w surowicy (SGPT), azotu mocznikowego we krwi (BUN), profili hematologicznych i morfologii histologicznej kilku głównych narządów myszy z guzem. Wyniki te sugerują, że 212Pb-trastuzumab może być skuteczną metodą leczenia zaawansowanego raka prostaty u ludzi. leczenia zaawansowanego ludzkiego raka prostaty. --- Leczenie rozsianego raka gruczołu krokowego pozostaje wielkim wyzwaniem w obecnej praktyce w obecnej praktyce onkologicznej. Proliferacja komórek raka prostaty jest testosteronu, ale selekcja klonalna podczas terapii deprywacji androgenów promuje rozwój komórek niezależnych od androgenów (opornych na hormony), które stają się fenotypowo dominujące. Receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2) jest zdolny do aktywacji szlaku receptora androgenowego, nawet przy braku liganda. nawet przy braku ligandu. Wykrycie zmian fenotypowych związanych z z rozwojem niezależności androgenowej może wpłynąć na postępowanie z pacjentem, sugerując rozpoczęcie terapii drugiej linii. Niniejsze badanie miało na celu ustalenie poziomu ekspresji HER2 w wielu liniach komórkowych raka prostaty (LNCaP, PC3 i DU145) w celu wykorzystania ich jako modeli w dalszych badaniach, oraz do oceny wiązania i przetwarzania komórkowego znakowanego [(111)In] trastuzumabu i syntetycznej cząsteczki Affibody anty-HER2 ABY-025 w tych liniach komórkowych. linie komórkowe. Ekspresję HER2 wykazano i określono ilościowo we wszystkich trzech badanych liniach komórkowych raka prostaty. Badania nad przetwarzaniem komórkowym wykazały że internalizacja obu koniugatów wzrastała w sposób ciągły podczas całej inkubacji. inkubacji. Szybkość internalizacji była w przybliżeniu równa zarówno dla przeciwciał monoklonalnych przeciwciał monoklonalnych i cząsteczek affibody. W obu przypadkach internalizacja była umiarkowanie szybka. Takie cechy zdecydowanie sprzyjałyby stosowaniu etykiet radiometalicznych dla trastuzumabu i, najprawdopodobniej, cząsteczek affibody. Poziom ekspresji HER2 w tych liniach komórkowych jest wystarczający do obrazowania molekularnego in vivo.
Czy przeciwciało monoklonalne Trastuzumab (Herceptin) ma potencjalne zastosowanie w leczeniu raka prostaty?
Trastuzumab (Herceptin), choć nadal kontrowersyjny, może być potencjalnie stosowany w leczeniu raka prostaty z nadekspresją HER2, zarówno samodzielnie, jak i w połączeniu z innymi lekami.