Zespół stwardnienia guzowatego (TSC) jest zaburzeniem autosomalnym dominującym, które jest jedną z najczęstszych przyczyn genetycznych padaczki. najczęstszych genetycznych przyczyn padaczki. Ogniskowe zmiany w mózgu w TSC, znane jako bulwy korowe, są zaangażowane w promowanie epileptogenezy w TSC. Nieprawidłowości histologiczne, komórkowe i molekularne w astrocytach są charakterystycznymi cechami charakterystyczne dla bulw i kory okołokomorowej, co sugeruje, że dysfunkcja dysfunkcja astrocytów może przyczyniać się do patofizjologii padaczki w TSC. Liczne astrocyty można zaobserwować histologicznie w bulwach z ekspresją kwaśnych komórek glejowych fibrylarne kwaśne i białka S100. W niektórych analizach astrocyty wykazują zwiększoną aktywację ssaczego celu rapamycyny, co sugeruje związek między mutacjami TSC1 i TSC2 a proliferacją astrocytów. Proliferacja astrocytarna Proliferacja astrocytarna w subependymalnym gwiaździaku olbrzymiokomórkowym jest związana z postępującym wzrostem i kompresją otaczających struktur mózgu przez te struktury mózgu. Zwiększoną liczbę powiększonych astrocytów zaobserwowano w kilku mysich modelach TSC i może być ściśle związana z epileptogenezą. Upośledzenie astrocytarnych mechanizmów buforowania glutaminianu i potasu zidentyfikowano w modelach zwierzęcych TSC i ludzkiej tkance bulwiastej i prawdopodobnie promuje neuronalną pobudliwość neuronów i drgawki w TSC. Ukierunkowanie tych defektów w astrocytach może stanowić nową strategię terapeutyczną w leczeniu padaczki u pacjentów z TSC. --- WPROWADZENIE: Stwardnienie guzowate (TSC) jest jednym z najczęstszych schorzeń nerwowo-skórnych. zaburzeń nerwowo-skórnych. Bulwy korowe są najczęstszymi zmianami patologicznymi w TSC. zmiany patologiczne w TSC i są one bezpośrednio związane z głównymi objawami klinicznymi choroby klinicznymi choroby: drgawkami, upośledzeniem umysłowym i zachowaniami autystycznymi. CEL: Celem tego badania jest ustalenie korelacji między wielkością bulw a nasileniem cech klinicznych TSC. a nasileniem objawów klinicznych w TSC. MATERIAŁ I METODY: Przeprowadziliśmy retrospektywne badanie kliniczne i obrazowe obrazowania u 45 pacjentów z TSC (22 kobiet i 23 mężczyzn) i porównaliśmy cechy kliniczne z lokalizacją, rozmiarem i liczbą bulw korowych u każdego pacjenta. każdego pacjenta. WYNIKI: Czterech pacjentów miało obszerne bulwy zlokalizowane w 1 lub obu półkulach mózgowych. półkulach mózgowych. Wszyscy ci pacjenci mieli nieuleczalne drgawki i ciężkie upośledzenie umysłowe. upośledzenie umysłowe; 3 z tych przypadków wykazywały również zachowania autystyczne, pomimo bulwy zostały wycięte u wszystkich 4 pacjentów. Trzynastu pacjentów miało bulwy wielkości od dużej do średniej, a wszyscy pacjenci w tej grupie wykazywali nieuleczalne drgawki i upośledzenie umysłowe. Dziewięciu pacjentów, u których wystąpiły w pierwszym roku życia wykazywało zachowania autystyczne. Wielokrotne bulwy o wielkości od małej do średniej stwierdzono u 28 pacjentów. Ogólnie rzecz grupa miała napady, które dobrze reagowały na leki przeciwpadaczkowe i niską częstość występowania autyzmu. częstość występowania autyzmu. U 3 pacjentów, z których wszyscy wykazywali dobrą kontrolę napadów i normalną inteligencję, pojedyncze bulwy korowe/podkorowe były zlokalizowane w płatach w płatach czołowych lub potylicznych. Spośród 45 pacjentów 13 miało zarówno bulwy móżdżkowe, jak i móżdżku, jak i bulwy mózgowe; były one zwykle obecne w przypadkach z poważniejszymi klinicznych. WNIOSKI: Chociaż duże bulwy występują rzadziej niż małe lub średnie od małych do średnich, jest znacznie bardziej prawdopodobne, że towarzyszą im poważne objawy kliniczne (drgawki, upośledzenie umysłowe i zachowania autystyczne), nawet jeśli mniejsze bulwy są dość liczne. bulwy są dość liczne. --- Sirolimus jest jednym z intensywnie badanych leków o działaniu pluripotencjalnym. aktywności. Wiąże się z wewnątrzkomórkowym receptorem FKBP12 (białko wiążące FK506 12), członka rodziny białek wiążących FK506, i hamuje aktywność mTOR, kinazy serynowo-treoninowej zaangażowanej w liczne procesy komórkowe związane z kontrolą wzrostu komórek. kontrolą wzrostu komórek. Lek jest obecnie zarejestrowany do profilaktyki odrzucania narządów i do stosowania w stentach wieńcowych. Jednak unikalne właściwości sirolimusu sprawiają, że jest on dobrym kandydatem do terapii przeciwnowotworowej. Rzeczywiście, badania kliniczne fazy II i III fazy u ludzi z kilkoma rodzajami nowotworów są już w toku. w toku. Przegląd opisuje aktywność molekularną sirolimusu i jego analogów, charakterystyczne dla konkretnych zastosowań, w świetle bardzo niedawnych postępów obejmujących szlaki sygnałowe, w których pośredniczy kompleks stwardnienia guzowatego (TSC). Aktualne w modelach zwierzęcych stwardnienia guzowatego. przedstawiono. Możliwe zastosowanie sirolimusu w leczeniu stwardnienia guzowatego, choroby spowodowanej mutacjami białek TSC. --- Przeprowadziliśmy ogólnogenomową analizę miejsc startu transkrypcji (TSS) w ludzkich genach ludzkich genach poprzez wielopłaszczyznowe wykorzystanie masowo równoległego sekwenatora. Analizując 800 milionów sekwencji, które zostały uzyskane z różnych rodzajów analiz transkryptomu transkryptomu, scharakteryzowaliśmy 140 milionów znaczników TSS w 12 typach ludzkich komórek. Pomimo dużej liczby klastrów TSS (TSC), zaobserwowano, że liczba TSC gwałtownie spada wraz ze wzrostem poziomu ekspresji. TSC o wysokiej ekspresji wykazywały kilka charakterystycznych cech: Analiza nukleosomów ujawniła wysoce uporządkowane struktury nukleosomów, analiza ChIP-seq wykryła wyraźne sygnały wiązania RNA polimerazy II w ich otaczających regionach, oceny wcześniej sekwencjonowanych i nowo wcześniej sekwencjonowane i nowo sekwencjonowane kompletne sekwencje cDNA wykazały, że że kodują one transkrypty preferowane do translacji białek, a analiza RNA-seq analiza RNA inkorporowanego przez polisomie dostarczyła bezpośrednich dowodów na to, że te transkrypty są faktycznie tłumaczone na białka. Wykazaliśmy również, że integracyjna interpretacja danych transkryptomu jest niezbędna do wyboru alternatywnych promotorów TSC, z których dwa mają również konsekwencje białkowe. konsekwencje dla białek. Co więcej, dyskryminacyjne cechy chromatyny, które oddzielają TSCs na różnych poziomach ekspresji znaleziono zarówno dla genowych TSC, jak i międzygenowych TSC. Zebrane informacje integracyjne powinny stanowić użyteczną podstawę dla przyszłej biologicznej charakterystyki TSC. --- Wstęp: Kardiomiopatia takotsubo (TSC) i jej powikłania, takie jak pęknięcie serca (CR), są coraz częściej opisywane w literaturze. pęknięcie serca (CR), są coraz częściej opisywane w literaturze. CR jest wiąże się z szybkim pogorszeniem stanu klinicznego i jest śmiertelne, jeśli nie zostanie chirurgicznie naprawione chirurgicznie. Aby zidentyfikować pacjentów, u których rozwinęło się CR, przeprowadziliśmy analizę wszystkich indeksowanych przypadków w literaturze i porównaliśmy je z grupą kontrolną pacjentów z TSC bez pęknięcia. HIPOTEZA: Pacjenci z kardiomiopatią takotsubo z pęknięciem serca nie różnią się istotnie od pacjentów bez pęknięcia. znacząco od tych bez pęknięcia. METODY: Przeszukano MEDLINE (2009) w poszukiwaniu wszystkich opisów przypadków TSC z CR. Zidentyfikowano jedenaście opisów przypadków. Stosując metodę losowego doboru próby, wybraliśmy 12 przypadków TSC bez pęknięcia (kontrola). Uwzględniliśmy naszego pacjenta z TSC z pęknięciem jako 12. przypadek kohorty TSC z CR (grupa CR). Cechy demograficzne i charakterystykę kliniczną porównano między grupą CR a grupą kontrolną. WYNIKI: Wszyscy pacjenci w grupie TSC z pęknięciem byli kobietami i byli znacznie starsi niż grupa kontrolna. Grupa TSC z pęknięciem miała istotnie uniesienie odcinka ST w odprowadzeniu II i brak odwrócenia załamka T w odprowadzeniu w odprowadzeniu V5 przy przyjęciu do szpitala niż w grupie kontrolnej. Średnia frakcja wyrzutowa, skurczowe skurczowe ciśnienie krwi i podwójny iloczyn, miara zapotrzebowania na tlen, były istotnie wyższe w grupie z pęknięciem w porównaniu z grupą kontrolną. Grupa z CR była była związana z rzadszym stosowaniem β-blokerów w porównaniu z grupą kontrolną. WNIOSKI: CR jako powikłanie TSC może być częstsze niż rozpoznano. Wyższy iloczyn podwójny i frakcja wyrzutowa sugerują większe wahania ciśnienia wewnątrzsercowego i mogą powodować ciśnienia wewnątrzsercowego i może powodować CR w TSC. Stosowanie β-blokerów w TSC może zapewnić ochronę przed CR. --- Po raz pierwszy opisano dwóch pacjentów z typowym stwardnieniem guzowatym (TSC) związanym z po raz pierwszy opisano hydrosyringomielię szyjną lub grzbietowo-lędźwiową. W obu przypadkach jamy syringomieliczne są niewielkie w rozszerzeniu, co prowadzi do znaczących objawów klinicznych, takich jak obustronny paluch koślawy i skolioza tylko u jednego pacjenta. tylko u jednego pacjenta. Dotychczas nie odnotowano, aby stwardnienie guzowate obejmowało rdzenia kręgowego, a inne czynniki bezpośrednio związane ze stwardnieniem guzowatym nie występują u obu tych pacjentów. --- Przeprowadzono analizę obserwacji 5 dzieci w wieku od 9 miesięcy do 4 lat i 11 miesięcy ze stwardnieniem guzowatym. Początkowe objawy choroby były następujące były następujące: wczesnodziecięca postać padaczki, dokładnie dziecięce skurcze (zespół Westa), zmiany skórne w postaci odbarwionych plam, a także nieprogresywne opóźnienie rozwoju psychicznego. a także nieprogresywne opóźnienie rozwoju psychoruchowego. Wraz z objawami klinicznymi klinicznymi głównym kryterium we wczesnej postaci stwardnienia guzowatego stwardnienia guzowatego okazały się specyficzne zmiany w mózgu (bulwy), które ujawnione w badaniu tomografii komputerowej. Zaobserwowano korelację między polimorfizmem napadów padaczkowych a częstością napadów padaczkowych oraz zmianami morfologicznymi mózgu. morfologicznymi mózgu. Pochodne kwasu walproinowego były podstawowymi lekami w leczeniu napadów padaczkowych. w leczeniu napadów padaczkowych u pacjentów. --- Autorzy opisują swoje doświadczenia z 11 przypadkami naczyniakomięśniakotłuszczaka nerki w okresie 20 lat. 20 lat, zaobserwowanych u 10 kobiet (90,9%) i jednego mężczyzny (9,1%) w średnim wieku 46 lat (zakres: 21 do 63 lat). średnim wieku 46 lat (zakres: od 21 do 63 lat). Objawy kliniczne były zdominowane przez lędźwiowych (100%), krwiomocz (45,4%), guz lędźwiowy (72,7%), gorączka (18%). U jednej kobiety, AML był związany ze "stwardnieniem guzowatym". Przedoperacyjnie diagnoza została ustalono na podstawie badania ultrasonograficznego i tomografii komputerowej u 45,4% pacjentów. Rozmiar guza wahał się od wahał się od 7 do 14 cm u 10 pacjentów, a u jednego pacjenta wynosił tylko około 3,6 cm. 3,6 cm. Dwie kobiety miały guzy obustronne. Leczenie obejmowało całkowitą nefrektomię nefrektomii u 7 pacjentek, częściowej nefrektomii u 3 pacjentek i tumorektomii u jednej pacjentki. u jednej pacjentki. Celem niniejszego badania jest analiza epidemiologicznych, diagnostycznych i terapeutycznych tej choroby. --- Analiza cytogenetyczna subependymalnych gwiaździaków olbrzymiokomórkowych (SEGA) od dwóch pacjentów pacjentów z objawami klinicznymi zespołu stwardnienia guzowatego (TSC) ujawniła klonalne zmiany chromosomalne, skutkujące częściową utratą chromosomu 22q w obu guzach. Immunohistochemicznie guzy wykazywały cechy różnicowania glejowego, a ultrastrukturalnie różnicowania, podczas gdy badania ultrastrukturalne zidentyfikowały charakterystyczne charakterystyczne wtrącenia parakrystaliczne w komórkach guza. Zgodnie z naszą wiedzą, jest to pierwszy cytogenetyczny opis SEGA związanych z TSC. --- CEL: Zbadanie diagnostyki i leczenia stwardnienia guzowatego złożonego powikłanego naczyniakomięśniakotłuszczakiem nerki. METODY: Przeanalizowano dane kliniczne 22 pacjentów ze stwardnieniem guzowatym powikłanym naczyniakomięśniakotłuszczakiem nerki. powikłanym naczyniakomięśniakotłuszczakiem nerki przeanalizowano retrospektywnie. WYNIKI: Wśród pacjentów było 12 mężczyzn i 10 kobiet w średnim wieku 23 (1-46) lat. Wszyscy mieli obustronne mnogie naczyniakomięśniakotłuszczaki nerek. Średni rozmiar guza wynosił 8,5 (0,7-18,0) cm średnicy. Obecność lub brak objawów klinicznych wykazały istotną korelację z rozmiarem guza. 8 pacjentów z naczyniakomięśniakotłuszczakiem nerki Ośmiu pacjentów z angiomyolipoma o średnicy poniżej 4 cm było stale monitorowanych w przychodni. ambulatoryjnej. Było 8 pacjentów ze zmianami 4-10 cm. Pięciu z nich przeszło operację oszczędzającą nerki. Pięciu z nich przeszło operacje oszczędzające nefron, a kolejnych 3 monitorowano w przychodni. klinice. Było 6 pacjentów z guzem powyżej 10 cm. Trzech z nich przeszło przezcewnikową embolizację tętnic, a jeden przypadek przyjmował rapamycynę po embolizacji. Jeden pacjent ze współistniejącym rakiem nerkowokomórkowym przeszedł częściową nefrektomię. nefrektomię. Przewlekła niewydolność nerek wystąpiła w jednym przypadku zgonu z powodu limfangiomiomiomatozy płucnej. limfangiomyomatozą płuc z poważnym krwiopluciem. Podczas obserwacji trwającej średnio 25 miesięcy miesięcy nie stwierdzono ani ciężkiego krwotoku nerkowego, ani nasilenia objawów. W przypadku rapamycyny nastąpiło 10% zmniejszenie wielkości naczyniakomięśniakotłuszczaka. WNIOSKI: Większość przypadków stwardnienia guzowatego złożonego jest powikłana obustronnym mnogim naczyniakomięśniakotłuszczakiem nerki. Małe zmiany o średnicy poniżej 4 cm średnicy mogą być monitorowane ambulatoryjnie, a w przypadku większych (>4 cm) lub objawowych W przypadku większych (>4 cm) lub objawowych konieczne jest leczenie farmakologiczne, embolizacja lub zabieg chirurgiczny. --- TŁO: Stwardnienie guzowate (TSC) jest autosomalnym, dominującym zespołem nerwowo-skórnym. dziedziczony zespół nerwowo-skórny charakteryzujący się szerokim zakresem nieprawidłowości neurologicznych neurologicznych, guzami różnych narządów i zmienną symtomatologią kliniczną i nasileniem. TSC jest spowodowany mutacjami w jednym z dwóch genów supresorowych guza genów supresorowych: TSC1 lub TSC2. Celem niniejszego badania była analiza obrazu klinicznego TSC u pacjentów z identyczną mutacją TSC2. Próbowaliśmy odkryć, w jakim zakresu możemy spodziewać się zmienności w klinicznym zestawie objawów u pacjentów z identyczną mutacją genu TSC2. MATERIAŁ/METODY: Mutacje zidentyfikowano w 100 ze 170 przypadków. Było tylko 4 pacjentów z tym samym typem mutacji TSC2: 5238-5255 del 18bp, del 1746 HIKRLR. Ich wiek wynosił 1,5, 9, 9 i 10 lat. Zastosowano standaryzowaną ocenę kliniczną zastosowano standaryzowaną ocenę kliniczną objawów TSC. WYNIKI: Zdiagnozowano padaczkę, plamy depigmentacyjne, zwapnienia okołokomorowe i bulwy korowe. korowych zdiagnozowano u wszystkich 4 pacjentów, mięśniaka prążkowanokomórkowego serca i naczyniakomięśniakotłuszczaka mózgu. i naczyniakomięśniakotłuszczaka nerek u 3, a upośledzenie umysłowe i włókniaka czoła u 2. Inne objawy występowały rzadko lub były nieobecne. Występowała zmienność objawów TSC u pacjentów z identycznym typem mutacji TSC2. Główne objawy występowały u wszystkich lub u większości pacjentów. Obraz kliniczny różnił się również w zależności od wieku pacjenta. WNIOSKI: Istnieje wiele czynników wpływających na różnorodność obrazu klinicznego i patologii TSC. różnorodność obrazu klinicznego i patologii TSC. Oczywiście do dalszej analizy i bardziej precyzyjnych wniosków do dalszej analizy i bardziej precyzyjnych wniosków. --- Opisano trzy przypadki nietypowych objawów fakomatozy. Pierwsze dwa miały kliniczne objawy nerwiakowłókniakowatości, ale tomografia komputerowa ujawniła guzkowe zwapnienia guzkowe zwapnienia podnamiotowe jak w stwardnieniu guzowatym. Trzeci pacjent miał ze zwapnieniami mózgowymi występującymi zarówno w stwardnieniu guzowatym, jak i zespole Sturge'a-Webera. Sturge'a-Webera, choć nie miał klinicznych objawów fakomatozy. --- Morfologia guzów endokrynnych trzustki (PETs) jest podobna do morfologii guzów endokrynnych w innych częściach ciała. guzów endokrynnych w innych częściach ciała. PETs występują zwykle u osób dorosłych. Mogą być klinicznie funkcjonalne i związane z różnymi zespołami związanymi z nadmiarem hormonów. z nadmiarem hormonów. Należy jednak pamiętać, że brak oczywistych objawów klinicznych objawów klinicznych niekoniecznie musi odzwierciedlać rzeczywisty brak funkcji klinicznej, a subtelne objawy kliniczne mogą zostać przeoczone. Obecne myślenie wskazuje że PET powstają z totipotencjalnych komórek macierzystych, a także z wcześniej istniejących komórek endokrynnych. komórek endokrynnych. PET mogą być dziedziczne lub sporadyczne. Formy dziedziczne są związane z mnogą gruczolakowatością wewnątrzwydzielniczą typu 1 (MEN-1), zespołem von Hippla-Lindaua, neurofibromatozą i stwardnieniem guzowatym. W sporadycznych PETs, najbardziej spójne i powtarzającą się nieprawidłowością chromosomalną jest alleliczna utrata chromosomu 11q, który obejmuje locus MEN-1. Wykazano, że utrata chromosomu płciowego jest związana z przerzutami, miejscową inwazją i słabym przeżyciem. --- Mutacje w jednym z dwóch genów, TSC1 i TSC2, powodują podobny fenotyp choroby poprzez zakłócenie normalnej interakcji ich produktów białkowych, hamartyny i tuberyny, które tworzą funkcjonalny kompleks sygnalizacyjny. Zakłócenie tych genów w mózgu powoduje nieprawidłowe różnicowanie komórek, migracji i proliferacji, prowadząc do charakterystycznych zmian w mózgu stwardnienia guzowatego (TSC) zwanych bulwami korowymi. Najbardziej niszczycielskie powikłania TSC dotyczą ośrodkowego układu nerwowego i obejmują padaczkę, upośledzenie umysłowe, autyzm i guzy glejowe. Odpowiednie modele zwierzęce, w tym konwencjonalne i warunkowo znokautowane myszy, są cennymi narzędziami do badania normalnych funkcji tuberyny i hamartyny oraz sposobu, w jaki zakłócenie ich ekspresji ich ekspresji prowadzi do różnorodnych cech klinicznych charakteryzujących TSC. charakteryzujących TSC. W przyszłości zwierzęta te będą nieocenionymi modelami przedklinicznymi dla rozwoju wysoce specyficznych i skutecznych terapii dla dzieci dotkniętych TSC. dzieci dotkniętych TSC. --- Informacje o autorze: (1)Department of Endocrinology, Medwin Hospital, Hyderabad, Andhra Pradesh, Indie. --- Nowotwory serca były często zgłaszane u pacjentów ze stwardnieniem guzowatym stwardnieniem guzowatym, ale częstość ich występowania w różnym wieku oceniono tylko w kilku badaniach. badaniach. Przeprowadziliśmy badanie echokardiograficzne u 47 dzieci ze stwardnieniem guzowatym i stwierdziliśmy guzy u 22 (47%). U żadnego z nich, z wyjątkiem jednego noworodka, nie zaobserwowaliśmy objawów klinicznych klinicznych objawów niewydolności serca. Guzy występowały częściej u dzieci poniżej 2 lat (91%) niż u starszych dzieci. Ponieważ inne objawy stwardnienia guzowatego stwardnienia guzowatego są często nieobecne u niemowląt, echokardiografia może być uważana za najbardziej przydatne badanie diagnostyczne w tym wieku. najbardziej przydatny test diagnostyczny w tym wieku. Badania kontrolne przeprowadzono u 12 dzieci dzieci, a regresja guza wystąpiła u 6 pacjentów.
Jakie są cechy kliniczne TSC?
Stwardnienie guzowate lub zespół stwardnienia guzowatego (TSC) to rzadka wieloukładowa choroba genetyczna, która powoduje wzrost łagodnych guzów w mózgu i innych ważnych narządach, takich jak nerki, serce, oczy, płuca i skóra. Objawy mogą obejmować drgawki, niepełnosprawność intelektualną, opóźnienie rozwoju, problemy behawioralne, nieprawidłowości skórne, choroby płuc i nerek. TSC jest spowodowane mutacją jednego z dwóch genów, TSC1 i TSC2, które kodują odpowiednio białka hamartynę i tuberynę. Białka te działają jako supresory wzrostu guza, czynniki regulujące proliferację i różnicowanie komórek.