Badanie fizjologicznej angiogenezy i związanych z nią mechanizmów sygnalizacyjnych w dorosłym sercu w dorosłym sercu były ograniczone przez brak solidnego modelu zwierzęcego. My badaliśmy indukowaną hormonami tarczycy kiełkującą angiogenezę i leżący u jej podstaw mechanizm mechanizm. Niedoczynność tarczycy indukowano u myszy C57BL/6J poprzez karmienie propylotiouracylem (PTU). Jeden rok leczenia PTU wywołał niewydolność serca. Zarówno 12 tygodnie (młode) i 1 rok leczenia PTU (w średnim wieku) spowodowały niezwykłe rozrzedzenie naczyń włosowatych obserwowane w gęstości naczyń włosowatych. Trzydniowe leczenie trijodotyroniną (T3) znacząco indukowała wzrost naczyń włosowatych serca u myszy z niedoczynnością tarczycy. myszy z niedoczynnością tarczycy. W hodowanych tkankach lewej komory (LV) od myszy leczonych PTU, T3 również indukowała silną angiogenezę, w której komórki śródbłonka owinięte perycytami tworzyły rurki. Odpowiedź angiogenna T3 in vitro była podobna u myszy leczonych PTU przez okres od 1,5 do 12 miesięcy. Oprócz bFGF i VEGF(164) , PDGF-BB był najsilniejszym angiogennym czynnikiem wzrostu, który stymulował znaczącą angiogenezę kiełkującą w hodowanych tkankach LV z niedoczynnością tarczycy z rosnącą siłą, ale miał niewielki wpływ na tkanki myszy z eutyreozą. Leczenie T3 znacząco zwiększyło poziom białka receptora PDGF beta (PDGFR-β) w sercu z niedoczynnością tarczycy. Inhibitory PDGFR blokowały działanie T3 zarówno na angiogenezę w hodowanej tkance LV, jak i na wzrost naczyń włosowatych in vivo. Ponadto Ponadto aktywacja sygnalizacji Akt pośredniczona w angiogenezie indukowanej przez T3 była blokowana przez inhibitor PDGFR i przeciwciało neutralizujące. Nasze wyniki sugerują, że niedoczynność tarczycy prowadzi do upośledzenia mikrokrążenia sercowego i rozrzedzenia z zwiększoną wrażliwością na angiogenne czynniki wzrostu. Kiełkowanie serca indukowane przez T3 angiogeneza u dorosłych myszy z niedoczynnością tarczycy była związana z PDGF-BB, PDGFR-β i aktywacją Akt. aktywacją Akt. --- Niewystarczająca angiogeneza jest jedną z przyczyn prowadzących do niedokrwienia i dysfunkcji tkanek. dysfunkcji. W niewydolności serca istnieje coraz więcej dowodów wskazujących na zmniejszoną gęstość naczyń włosowatych w mięśniu sercowym lewej komory (LV). gęstość naczyń włosowatych w mięśniu sercowym lewej komory (LV), chociaż szczegółowe mechanizmy mechanizmy przyczyniające się do tego nie są jasne. Celem tego badania było zbadanie roli receptorów hormonów tarczycy (TR) w wieńcowym wieńcowych w patologicznym przeroście mięśnia sercowego. LV z przerośniętych/niewydolnych serc indukowanych zwężeniem aorty wstępującej (AAC) wykazywały poważne rozrzedzenie mikronaczyniowe, a zjawisko to zostało przywrócone przez przewlekłe podawanie T(3). Komórki śródbłonka naczyń wieńcowych (ECs) izolowane z serc AAC wyrażały niższy poziom mRNA TRbeta niż EC kontrolne, a przewlekłe podawanie T(3) przywróciło poziom ekspresji mRNA TRbeta w sercach AAC do poziomu kontrolnego. do poziomu kontrolnego. Wśród różnych myszy z nokautem specyficznym dla podtypu TR, nokaut TRbeta nokaut i myszy z podwójnym nokautem TRalpha/TRbeta wykazywały znacząco mniejszą gęstość naczyń włosowatych w LV w porównaniu z myszami typu dzikiego. In vitro, naczynia wieńcowe wieńcowych izolowanych od myszy z nokautem TRbeta brakowało zdolności do tworzenia sieci naczyń włosowatych. sieci naczyń włosowatych. Ponadto zidentyfikowaliśmy, że białko domeny wstawki kinazy receptor / kinaza wątroby płodu-1 (receptor czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego-2) był jednym z mediatorów angiogennych kontrolowanych przez podawanie T(3) w sercu AAC serce. Dane te sugerują, że TRbeta w ECs wieńcowych reguluje gęstość naczyń włosowatych gęstość naczyń włosowatych podczas rozwoju serca, a regulacja w dół TRbeta powoduje rozrzedzenie mikronaczyń wieńcowych podczas patologicznego przerostu. --- 3,5,3'-Levo-trijodotyronina (L-T3) jest niezbędna do transkrypcji DNA, biogenezy mitochondriów i oddychania, ale jej krążące poziomy gwałtownie gwałtownie spadają po zawale mięśnia sercowego (MI). Głównym celem naszego badania było sprawdzenie czy wczesna i trwała normalizacja poziomu L-T3 w surowicy po MI wywiera działanie ochronne na mięsień sercowy poprzez zachowanie mitochondriów. Siedemdziesiąt dwie godziny po MI wywołanym podwiązaniem tętnicy międzykomorowej przedniej, szczurom podawano syntetyczną L-T3 (1,2 μg/kg/dzień) lub sól fizjologiczną przez 4 tygodnie. W porównaniu z solą fizjologiczną, wlew L-T3 przywrócił poziom FT3 w surowicy w stanie eutyreozy (3,0 ± 0,2 w porównaniu do 4,2 ± 0,3 pg/ml), poprawiał frakcję wyrzutową lewej komory (LV) (39,5 ± 2,5 w porównaniu z 65,5 ± 6,9%), zachowana końcowo-skurczowa ściana LV pogrubienie w strefie okołozawałowej (6,34 ± 3,1 w porównaniu z 33,7 ± 6,21%) i zmniejszenie wielkość blizny zawałowej LV o około 50% (wszystkie P < 0,05). Ponadto L-T3 znacznie zwiększył angiogenezę i przeżycie komórek oraz zwiększył ekspresję kodowanych jądrowo czynników transkrypcyjnych zaangażowanych w te procesy. Wreszcie, L-T3 znacząco zwiększyła ekspresję czynników zaangażowanych w transkrypcję mitochondrialnego DNA. transkrypcja i biogeneza mitochondrialnego DNA, takie jak indukowany niedotlenieniem czynnik-1α, mitochondrialny czynnik transkrypcyjny A i proliferator peroksysomów aktywowany receptor γ koaktywator-1α, w strefie okołozawałowej LV. Aby dalej zbadać mechanizmy działania ochronnego L-T3, wystawiliśmy izolowane noworodkowe kardiomiocyty na H(2)O(2) i odkryliśmy, że L-T3 ratuje biogenezę mitochondriów i funkcję oraz chroni przed śmiercią komórek poprzez szlak zależny od mitoKATP. Wczesne i trwałe fizjologiczne przywrócenie krążących poziomów L-T3 po MI zmniejsza o połowę rozmiar blizny po zawale i zapobiega postępowi niewydolności serca. Ten korzystny efekt jest prawdopodobnie spowodowany zwiększonym tworzeniem naczyń włosowatych i ochrony mitochondriów. --- Skutki przerostu stymulowanego tyroksyną (TSH) badano w mięśniu sercowym mięśnia sercowego lewej komory świni. Hipertrofię wywołano u sześciu dorosłych świń przez podawanie trójjodotyroniny (1 mg/kg; i.v.) przez osiem dni. Sześć świń służyło jako kontrola. Stopień przerostu, określony przez stosunek masy lewej stosunek masy lewej komory do masy ciała, wynosił 47%. Wraz z przerostem nastąpił znaczący wzrost częstości akcji serca, ciśnienia krwi i przepływu krwi przez mięsień sercowy. Minimalny opór wieńcowy mierzony podczas wlewu adenozyny był niższy w grupie TSH w porównaniu z grupą kontrolną. Badania anatomiczne ujawniły zrównoważoną proliferacyjną mitochondriów, miofibryli i układu t-tubularnego podczas TSH. podczas TSH. Analiza mikrokrążenia wykazała, że zarówno naczynia włosowate, jak i i tętniczki doświadczyły wzrostu, który był równoległy do wzrostu miocytów podczas TSH. TSH. Wyniki te sugerują, że podawanie tyroksyny promuje angiogenezę w łożysku mikronaczyniowym, co zapewnia częściowe anatomiczne uzasadnienie dla obniżonego minimalnego oporu wieńcowego. --- Pacjenci z niedoczynnością tarczycy są bardziej narażeni na chorobę wieńcową. Pacjenci z cukrzycą i związanymi z nią powikłaniami naczyniowymi mają również zwiększoną częstość występowania częstość występowania niskiej czynności tarczycy. Podczas gdy hormony tarczycy (TH) mogą być kluczowymi regulatorami kluczowymi regulatorami zdrowego układu naczyniowego, potencjalne niepożądane skutki uboczne utrudniają ich stosowanie w leczeniu zaburzeń naczyniowych. Analogi TH, takie jak kwas 3,5-dijodotyropropionowy (DITPA) mogą stanowić bezpieczniejszą opcję leczenia. Jednak względna siła działania DITPA na wzrost naczyń, czynność serca i metabolizm jest słabo poznana. metabolizm jest słabo poznany. Postawiliśmy hipotezę, że naczyniowe DITPA można uzyskać przy minimalnym wpływie na czynność serca. funkcję serca. Tyroidektomizowanym szczurom Sprague-Dawley podawano granulki o powolnym uwalnianiu granulki z tyroksyną (T4, 2,7 lub 5,2 mg) lub DITPA (80 mg) przez 6 tygodni i porównano z placebo. porównywano z placebo. Masa serca, masa ciała, temperatura ciała, stężenie TH w surowicy, serca (echokardiogramy i hemodynamika) oraz gęstość tętniczek mięśnia sercowego. tętniczek mięśnia sercowego. Niedoczynność tarczycy prowadziła do zmniejszenia czynności serca, masy serca, temperatury ciała i tętniczek mięśnia sercowego. Wysokie dawki T4 zapobiegały tętniczek i rozwojowi niedoczynności tarczycy. Niska dawka T4 częściowo zapobiegała zmniejszeniu czynności serca, ale miała minimalny wpływ na tętniczek. W przeciwieństwie do tego, leczenie DITPA zapobiegało utracie ale nie progresji wywołanych niedoczynnością tarczycy zmian w czynności serca. Wyniki sugerują, że DITPA może promować zdrowe naczynia krwionośne niezależnie od efektów metabolicznych związanych z tarczycą. Leki z tej klasy mogą zapewnić nowe opcje terapeutyczne dla pacjentów z chorobami naczyniowymi.
Czy trójjodotyronina (T3) ma działanie angiogenne na serce?
Indukowana T3 angiogeneza kiełkująca serca u dorosłych myszy z niedoczynnością tarczycy była związana z PDGF-BB, PDGFR-β i aktywacją Akt.
Podanie T(3) przywróciło poziom ekspresji mRNA TRbeta w sercach AAC do poziomu kontrolnego.
TRbeta w ECs wieńcowych reguluje gęstość naczyń włosowatych podczas rozwoju serca, a obniżenie poziomu TRbeta powoduje rozrzedzenie mikronaczyń wieńcowych podczas patologicznego przerostu.