W niniejszym badaniu zbadano odpowiedź wydzielania TSH na 3,5,3'-trijodotyroninę (T3) i kwas 3,5,3'-trijodotyroninowy (Triac) u pacjentów z opornością na hormon tarczycy hormon tarczycy i porównał odpowiedzi z tymi u pacjentów z z gruczolakiem przysadki wydzielającym TSH i u osób zdrowych. Krótkoterminowe podawanie 75 mikrogów T3 dziennie przez 7 dni prawie całkowicie tłumiło stężenie TSH w surowicy w surowicy u osób zdrowych, ale tylko częściowo u pacjentów z opornością na hormon tarczycy i gruczolakiem przysadki wydzielającym TSH. A Podanie pojedynczej dawki 75 mikrog T3 dało podobne wyniki w odniesieniu do TSH w tych trzech grupach pacjentów. Natomiast podanie pojedynczej dawki podanie 1,4 mg Triac znacząco obniżyło stężenie TSH w surowicy po 2 godzinach nie tylko u osób zdrowych (-34 +/- 11% [średnia +/- SD] od wartości podstawowej), ale także u pacjentów wartości podstawowej), ale także u pacjentów z opornością na hormon tarczycy (-31 +/- 9%), a ta supresja TSH utrzymywała się przez 4 godziny. Po 24 godzinach supresja TSH utrzymywała się u osób zdrowych (-62 +/- 12%), ale została złagodzona u pacjentów z opornością na hormon tarczycy (-23 +/- 14%). Po podaniu Triac stosunek molowy podjednostki alfa do TSH w surowicy zmniejszył się u pacjentów z gruczolakiem przysadki wydzielającym TSH, ale wzrosły u pacjentów z opornością na hormon tarczycy. opornością na hormon tarczycy. Ponieważ terapia Triac u pacjentów z opornością na hormon tarczycy hamowała wydzielanie TSH przez przysadkę podczas wczesnej fazie przyjmowania leku, lek ten powinien być podawany kilka razy w ciągu dnia, aby uzyskać ciągłe działanie supresyjne TSH. --- TŁO: Kwas tetrajodotyronooctowy (tetrac) jest deaminowanym analogiem L-tyroksyny. L-tyroksyny, który blokuje działanie L-tyroksyny i 3,5,3'-trijodo-L-tyroniny na powierzchni komórki receptora dla hormonu tarczycy na integryny alfa v beta 3. Tetrac blokuje proliferacyjne działanie hormonu tarczycy na komórki nowotworowe i proangiogenne działanie hormonu. W przypadku hormonu tarczycy, tetrac blokuje również angiogenezę indukowaną przez różne czynniki wzrostu. czynniki wzrostu. Związane kowalencyjnie z poli(laktydem-co-glikolidem) nanocząsteczki tetrac (tetrac NP) nie uzyskują dostępu do wnętrza komórki i działają wyłącznie na receptor integrynowy. wyłącznie na receptor integryny. W tym przypadku aktywność tetrac i tetrac NP przeciwko komórkom pęcherzykowego raka tarczycy (FTC)-236 badano w dwóch modelach: (1) implanty komórek nowotworowych w systemie błony kosmówkowo-alantoicznej kurcząt (CAM) oraz (2) ksenografty u nagiej myszy. METODY: Komórki FTC-236 (10(6)) wszczepiono do CAM (n = 8 każdy dla kontroli oraz dla tetrac i tetrac NP, oba w dawce 1 mikrog / CAM) i działania tetrac i tetrac NP określono po 8 dniach na angiogenezę związaną z guzem i wzrost guza. Ksenografty 10(7) komórek FTC-236 wszczepiono nagim myszom (n = 8 na grupę). Tetrac lub tetrac NP podawano dootrzewnowo (1 mg/kg i 1 mg równoważnika tetrac/kg, odpowiednio) co drugi dzień przez 32 dni począwszy od dnia 10, gdy objętość guza wynosiła 200-250 mm(3). Zwierzęta były monitorowane po przerwaniu leczenia do dnia 40. WYNIKI: W paradygmacie CAM tetrac i tetrac NP zatrzymały angiogenezę związaną z guzem angiogenezę i wzrost guza. W modelu ksenoprzeszczepu, tetrac i tetrac NP szybko i stopniowo zmniejszały objętość guza (p < 0,01) w ciągu 32 dni. Tam nastąpił pewien odrost guza po przerwaniu leczenia tetrac, ale w dniu 40, objętość guza i masa guza przy poświęceniu były o 45-55% niższe niż w przypadku kontroli (p < 0,01). Przyrost masy ciała zwierząt był porównywalny w grupach kontrolnych i grupach zwierząt. WNIOSKI: Tetrac i tetrac NP skutecznie zatrzymują wzrost guza komórek FTC-236 w modelach CAM i ksenograftów, co sugeruje jego potencjalną użyteczność przeciwko FTC. --- Hormony tarczycy [głównie 3, 5, 3 -I- jodotyronina (T3)] regulują metabolizm cholesterolu i lipoprotein. metabolizm cholesterolu i lipoprotein, ale efekty sercowe ograniczają ich stosowanie jako leków hipolipidemicznych. jako leków hipolipidemicznych. Opracowano nowe cząsteczki, które celują receptor hormonu tarczycy ss, dominującą izoformę w wątrobie. Pierwszy Pierwszy agonista hormonu tarczycy, zwany GC1, ma działanie selektywne w porównaniu do T3. U zwierząt GC1 obniżał poziom cholesterolu i trójglicerydów w surowicy, prawdopodobnie poprzez stymulację ważnych etapów odwrotnego transportu cholesterolu. Inny selektywny tyromimetyczne, KB-2115 i KB-141 mają podobne działanie. Inna klasa analogi hormonów tarczycy, tyronaminy, pojawiły się niedawno, ale podstawowa biologia tej nowej klasy endogennych hormonów tarczycy pozostaje do lepszego lepiej poznana. Dlatego cząsteczki te mogą być potencjalnie lekiem na otyłość i obniżenie poziomu cholesterolu, trójglicerydów i lipoproteiny (a). Do tej pory badania na ludziach są wstępne. Tolerancja i skuteczność tych leków są nadal badane. --- CEL: Transporter monokarboksylanu 8 (MCT8; SLC16A2) odgrywa kluczową rolę w neuronalnym wychwycie trijodotyroniny (T(3)). w neuronalnym wychwycie trijodotyroniny (T(3)). Mutacje tego transportera determinują odrębny zespół opóźnienia psychoruchowego sprzężonego z chromosomem X (zespół Allana-Herndona-Dudleya (AHDS)), który przypisuje się zaburzonemu poziomowi hormonów tarczycy, zwłaszcza podwyższonemu poziomowi tarczycy, zwłaszcza podwyższonym poziomem T(3). Opisujemy analizę genetyczną analizę genetyczną genu MCT8 u pacjenta podejrzanego o AHDS oraz kliniczne i i endokrynologiczne skutki leczenia L-tyroksyną (LT(4)) lub liotyroniną (LT(3)) z zamiarem przezwyciężenia oporności na wychwyt T(3) przez alternatywne transportery transportery. METODY: Sześć eksonów genu MCT8 amplifikowano indywidualnie metodą PCR. Ponieważ brakowało wielu eksonów, długość delecji chromosomu X została określona przez gęstą tablicę SNP, a następnie dokładne mapowanie oparte na PCR w celu zdefiniowania dokładne granice usuniętego segmentu. Dane kliniczne i endokrynologiczne pacjenta podczas 6,5 roku leczenia LT(4) i dwóch okresów (po 3 miesiące każdy) oceniano niskie i wysokie dawki LT(3). WYNIKI: Wykryto częściową delecję genu MCT8 (obejmującą pięć z sześciu eksonów). wykryto, potwierdzając podejrzenie AHDS. Dysfunkcja MCT8 była związana z częściową opornością na T(3) na poziomie podwzgórza i przysadki, z normalną prawidłową reaktywnością w narządach obwodowych (wątroba i układ sercowo-naczyniowy). Podawanie hormonów tarczycy nie miało korzystnego wpływu na stan neurologiczny pacjenta. stan neurologiczny pacjenta. WNIOSEK: Zidentyfikowaliśmy delecję 70 kb obejmującą eksony 2-6 genu MCT8 u naszego pacjenta z AHDS. Zarówno podawanie LT(4), jak i LT(3) nie miało efektu terapeutycznego. terapeutycznego. Alternatywnie, należy rozważyć leczenie pacjentów z AHDS analogami hormonów tarczycy. należy rozważyć. --- Hormony tarczycy wpływają na ekspresję enzymów specyficznych dla przekaźników przez przez centralne neurony cholinergiczne. Opierając się na fakcie, że te neurony cholinergiczne ulegają selektywnej degeneracji w ludzkiej chorobie Alzheimera, postawiono hipotezę, że hormony tarczycy hormony tarczycy mogą być korzystne w jej leczeniu. Jednakże, ponieważ hormony tarczycy tarczycy wpływają na funkcjonowanie większości narządów obwodowych, pochodne selektywne dla centralnych neuronów cholinergicznych. Wymagania strukturalne receptora receptora pośredniczącego w działaniu hormonów tarczycy na centralne neurony cholinergiczne neurony cholinergiczne zostały zatem porównane z receptorami pośredniczących w działaniu na narządy obwodowe. Hodowle przygotowano z dysocjowanych neuronów neuronów z obszaru przegrody płodowych mózgów szczurów, a różnicowanie neuronów cholinergicznych neuronów cholinergicznych oceniano poprzez pomiar aktywności acetylotransferazy choliny acetylotransferazy choliny (ChAT). Stwierdzono, że trijodotyronina (T3) stymuluje aktywność ChAT w sposób zależny od dawki. Działanie T3 było addytywne do działania czynnika wzrostu nerwów. czynnika wzrostu nerwów. Potencjał pochodnych T3 w podnoszeniu aktywności ChAT w hodowlach porównano z ich znaną aktywnością anty-goiterową oznaczoną in vivo i ich powinowactwem wiązania do wątrobowego receptora jądrowego mierzonego in in vitro. Odkrycia wskazują, że wymagania strukturalne receptorów centralnych i receptorów centralnych i obwodowych są podobne i dlatego wydaje się mało prawdopodobne, że analogi hormonów tarczycy, które selektywnie wpływają na neurony cholinergiczne. neurony cholinergiczne. --- TŁO: Skuteczność krótkoterminowej terapii kwasem 3,5,3'-trijodotyronooctowym (TRIAC) w leczeniu nadczynności tarczycy spowodowanej opornością na hormony tarczycy (RTH). tarczycy (RTH). Tutaj opisujemy 3-letni przebieg terapii TRIAC u chłopca z RTH, z ilościową oceną efektów terapeutycznych i badaniem farmakologicznym TRIAC. USTALENIA PACJENTA: Gen kodujący receptor beta hormonu tarczycy (THRB) u pacjenta Pacjent jest nosicielem mutacji P453T. Podczas leczenia dawką do 3,0 mg TRIAC dziennie, zmniejszenie objętości tarczycy, ustąpienie arytmii nadkomorowej arytmii oraz obniżenie poziomu hormonu tyreotropowego (TSH) i wolnej tyroksyny (FT4). (FT4). Ponadto, objawy zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) (ADHD), przy jednoczesnym spadku wyniku w skali ADHD Rating Scale. Skali. STRESZCZENIE: Badanie farmakokinetyczne TRIAC, przeprowadzone przy użyciu poziomu trójjodotyroniny jako surogat poziomu TRIAC, wykazało, że TRIAC szybko znika z krążenia i ma krótszy czas trwania krążenia szybko i ma krótszy czas trwania hamowania wydzielania TSH u pacjentów z RTH w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej. Badania TSH i FT4 przez okres 3 lat wykazały, że efekt TRIAC jest zależny od dawki. zależny od dawki. WNIOSKI: TRIAC był skuteczny i bezpieczny w łagodzeniu skutków nadczynności tarczycy i objawów ADHD u dziecka ze znaną genetyczną RTH. Ponadto wykazano, że TRIAC ma krótki okres półtrwania i działa zależnie od dawki. zależne od dawki. --- Białko, które wiąże kwas tetrajodotylooctowy (tetrac) z wysoką specyficznością zostało wykryte w normalnej surowicy królika. Wykresy Scatcharda ujawniły, że białko wykazały, że białko ma główne miejsce wiązania o dużej pojemności i wysokim powinowactwie do tetrac (KA 4,8 X 10(10) M-1. Wiązanie tetraku przez białko jest częściowo hamowane przez barbital. Podczas elektroforezy w żelu poliakrylamidowym przy pH 8,0, białko wiążące tetrac białko wiążące tetrac ma ruchliwość charakterystyczną dla prealbuminy. Jak oceniono z konkurencyjnych badań wiązania, białko wiąże również tetrajodotyropropionowy (tetraprop), ale w mniejszym stopniu niż tetrac. Pozorne powinowactwo białka białka dla trijodowanych analogów tetrac i tetraprop wynosi tylko około 1% dla tetraku, a dla tyroksyny (T4) tylko 0,6% dla tetraku; 3,5,3'-trijodotyronina nie jest w ogóle wiązana. Białko może być wykorzystane w konkurencyjny test wiązania białka dla tetrac w ludzkiej surowicy, po usunięciu reagujące krzyżowo T4. --- Kwas 3,5,3,'-trijodotyrooctowy (Triac) był stosowany w leczeniu oporności na hormon tarczycy na hormon tarczycy na podstawie empirycznej i wydaje się korzystny w niektórych badaniach. Zaobserwowaliśmy, że analogi T3, Triac i kwas 3,5,3'-trijodotyropropionowy (Triprop), mają wyższe powinowactwo do receptora hormonu tarczycy-beta 1 (TR beta 1) niż T3 (odpowiednio 2,7- i 1,8-krotnie), podczas gdy powinowactwa trzech związków dla TR alfa 1 są takie same. Aby ocenić, czy analogi T3 miałyby zróżnicowany wpływ na mutanty TR beta 1 i TR beta 1 i w ten sposób być specyficznym leczeniem dla pacjentów z opornością na hormon tarczycy, my zbadano indukcję aktywacji transkrypcyjnej TR typu dzikiego (wt) alfa 1, TR beta 1 i zmutowanych TR beta 1 przez T3, Triac i Triprop. Dawka odpowiedź aktywacji transkrypcyjnej przez analogi T3 mierzono przez przejściowe kotransfekcje z TR i szczurzym enzymem jabłkowym-TRE połączonym z kinazą tymidynową (TK) - acetylotransferazą chloramfenikolu (CAT) w komórkach COS-1. Dla TR alfa 1 wt, indukcja aktywności CAT przez T3 i Triac występowała w tym samym stężeniu. W przypadku TR beta 1 wt, Triac i Triprop wykazywały wyższą maksymalną aktywność niż T3 (Tripro > Triac > T3) i osiągnęły 50% indukcji przy niższym stężeniu niż T3 (Tripro < Triac < T3). Indukcja aktywności CAT u pięciu mutantów TR beta 1s (rasy Mh, Mc, CL, Mf i GH). Nawet wysokie poziomy analogów T3 nie mogły przywrócić aktywności CAT do poziomu TR beta 1wt dla żadnego mutanta. A dominujący negatywny efekt był wytwarzany przez Mh, Mc i Mf. Mutanty CL i GH miały łagodny dominujący negatywny efekt w zależności od stężeń analogów T3 i TRE. Badania kotransfekcji przeprowadzono przy użyciu szczurzego plazmidu reporterowego enzymu jabłkowego-TK-CAT aby przeanalizować wpływ hormonów w stężeniach zbliżonych do fizjologicznych T3 i Triac. Triac miał znacznie wyższą aktywację transkrypcji niż T3 w Mc, CL i GH, co sugeruje, że Triac miałby korzystny efekt w różnym stopniu dla różnych mutantów TR beta 1s. Używając mutantów Mc i GH, dalsze badania przeprowadzono przy użyciu szczurzego GH i podwójnie palindromowych i odwróconych palindromicznych TRE w komórkach COS-1. Na każdym TRE, 10 nmol/L Triac indukował wyższą aktywację transkrypcji w TR beta 1wt, zmutowanym TR beta 1s i TR beta 1wt plus zmutowanych TR beta 1s (stosunek 1:1) niż ta sama dawka T3.(ABSTRAKT SKRÓCONY DO 400 SŁÓW) --- Poprzednie badania przeprowadzone w naszym laboratorium wykazały, że hormony tarczycy odgrywają kluczową rolę w progresji raka. Ponadto, deaminowana forma, kwas tetrajodotyrooctowy (tetrac), który antagonizuje proliferacyjne działanie tych hormonów. Stwierdzono, że te hormony mają funkcje przeciwnowotworowe dzięki swojej zdolności do hamowania proliferacji komórek i angiogenezy. Niniejsze badanie zostało podjęte w celu zbadania, czy tetrac może również hamować rozwój lekooporność, znaną jako czynnik powodujący nawrót choroby. Wykazano, że Tetrac wykazano, że zwiększa odpowiedź komórkową in vitro na doksorubicynę, etopozyd, cisplatynę i trichostatynę A w opornych liniach komórek nowotworowych pochodzących z neuroblastoma, kostniakomięsaka i raka piersi. Mechanizm działania tetrac nie wiązał się z ekspresją klasycznych genów oporności na leki. Jednakże, wychwyt doksorubicyny znakowanej radioaktywnie w komórkach był zwiększony przez tetrac, co sugeruje, że jeden lub więcej mechanizmów eksportu środków chemioterapeutycznych zostało zahamowanych. Tetrac zwiększa również podatność komórek na starzenie się i apoptozę, co sugeruje, że środek ten może być ukierunkowany na wiele mechanizmów oporności na leki. Tetrac hamuje proliferację komórek nowotworowych in vitro. Badania in vivo badania ujawniły, że tetrac w schemacie dawkowania pulsacyjnego był skuteczny w hamowaniu wzrostu ludzkiego guza piersi opornego na doksorubicynę u nagiej myszy. u nagich myszy. W tym paradygmacie wrażliwość na doksorubicynę nie była przywrócona, co wskazuje, że (1) przywrócenie wrażliwości na lek in vitro przez tetrac może nie korelować ze zjawiskami oporności in vivo i (2) tetrac jest skutecznym środkiem chemioterapeutycznym w komórkach opornych na doksorubicynę. --- Niedawno opisaliśmy proangiogenne działanie hormonu tarczycy w modelu modelu błony kosmówkowo-alantoicznej kurcząt (CAM). Tworzenie nowych naczyń krwionośnych z istniejących naczyń było promowane 2- do 3-krotnie przez T (4) lub T (3) przy 10(-8)-10(-7) M całkowitych stężeń hormonów. W niniejszych badaniach nanomolarne stężenia kwasu 3,5-dijodotyropropionowego (DITPA), hormonu tarczycy analog hormonu tarczycy o właściwościach inotropowych, ale nie chronotropowych, wykazywał silną aktywność proangiogenną, która była porównywalna do tej uzyskanej z T(3) i T(4) zarówno w modelu CAM, jak i w trójwymiarowym ludzkim mikronaczyniu in vitro test kiełkowania śródbłonka. Efekt proangiogenezy DITPA był hamowany przez przez kwas tetrajodotyrooctowy, analog hormonu tarczycy, który konkuruje z T(4) i T(3) o nowe miejsce receptora hormonu na powierzchni komórki na integrynie alphavbeta3. Analogi hormonu tarczycy DITPA, T(4) i T(4)-agaroza, a także podstawowy czynnik wzrostu fibroblastów (b-FB), jak również podstawowy czynnik wzrostu fibroblastów (b-FB). czynnik wzrostu fibroblastów (b-FGF) i czynnik wzrostu komórek śródbłonka naczyniowego, wykazały porównywalne działanie proangiogenne w modelu CAM i w trójwymiarowych ludzkich mikronaczyniach trójwymiarowym ludzkim modelu kiełkowania śródbłonka mikronaczyniowego. Efekt proangiogenne działanie DITPA lub b-FGF było blokowane przez PD 98059, inhibitor ERK1/2. inhibitor kaskady transdukcji sygnału ERK1/2. Dodatkowo, specyficzna antagonista integryny alphavbeta3, XT199, skutecznie hamował proangiogenne działanie DITPA i b-FGF. efekt proangiogenezy DITPA i b-FGF. Tak więc działania proangiogenetyczne hormonu tarczycy i jego analogu DITPA są inicjowane w błonie plazmatycznej, najwyraźniej na integrynie alphavbeta3 i są zależne od MAPK.
Jakie są analogi hormonów tarczycy wykorzystywane w badaniach na ludziach?
TRIAC i TETRAC to dwa różne analogi hormonów tarczycy wykorzystywane w badaniach na ludziach