TŁO: Wczesne badania kliniczne sugerowały, że przeciwciało monoklonalne przeciwko receptorowi interleukiny-17 przeciwciało monoklonalne brodalumab ma skuteczność w leczeniu łuszczycy. łuszczycy. METODY: W dwóch badaniach fazy 3 (AMAGINE-2 i AMAGINE-3), pacjenci z umiarkowaną do ciężkiej łuszczycą zostali losowo przydzieleni do otrzymywania brodalumabu (210 mg lub 140 mg co 2 tygodnie), ustekinumab (45 mg dla pacjentów o masie ciała ≤100 kg i 90 mg dla pacjentów >100 kg) lub placebo. W 12. tygodniu pacjenci otrzymujący brodalumab zostali ponownie losowo przydzieleni do otrzymywania dawki podtrzymującej brodalumabu w dawce podtrzymującej 210 mg co 2 tygodnie lub 140 mg co 2 tygodnie, co 4 tygodnie, lub co 8 tygodni; pacjenci otrzymujący ustekinumab nadal otrzymywali ustekinumab co 12 tygodni, a pacjenci otrzymujący placebo otrzymywali 210 mg brodalumab co 2 tygodnie. Głównym celem była ocena wyższości brodalumabu nad placebo w 12. tygodniu w odniesieniu do co najmniej 75-procentowego zmniejszenia wskaźnika nasilenia łuszczycy (PASI 75) i statycznej globalnej oceny lekarza (sPGA). lekarza (sPGA) na poziomie 0 lub 1 (czysta lub prawie czysta skóra), jak również a także wyższość brodalumabu nad ustekinumabem w 12. tygodniu pod względem 100% redukcji wyniku PASI (PASI 100). WYNIKI: W 12. tygodniu wskaźniki odpowiedzi PASI 75 były wyższe w przypadku brodalumabu w dawkach w dawkach 210 mg i 140 mg niż w przypadku placebo (odpowiednio 86% i 67% vs. 8% [AMAGINE-2] i 85% [AMAGINE-2]). [AMAGINE-2] oraz odpowiednio 85% i 69% w porównaniu z 6% [AMAGINE-3]; P<0,001); wskaźniki sPGA 0 lub 1 były również wyższe w przypadku brodalumabu (P<0,001). Wskaźniki odsetki odpowiedzi PASI 100 w 12. tygodniu były istotnie wyższe przy 210 mg brodalumabu niż w przypadku ustekinumabu (44% vs. 22% [AMAGINE-2] i 37% vs. 19% [AMAGINE-3], p<0,001 [AMAGINE-3], P<0,001). Wskaźniki odpowiedzi PASI 100 przy 140 mg brodalumabu wynosił 26% w AMAGINE-2 (P=0,08 dla porównania z ustekinumabem) i 27% w AMAGINE-3 (P=0,007). Częstość występowania neutropenii była wyższa w przypadku brodalumabu i ustekinumabem niż w przypadku placebo. Łagodne lub umiarkowane zakażenia drożdżakami występowały częściej częstsze w przypadku stosowania brodalumabu niż ustekinumabu lub placebo. Do 52. tygodnia poważnych epizodów zakaźnych wynosiły 1,0 (AMAGINE-2) i 1,3 (AMAGINE-3) na 100 pacjento-lat ekspozycji na brodalumab. WNIOSKI: Leczenie brodalumabem spowodowało znaczącą poprawę kliniczną u pacjentów z łuszczycą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego. (Finansowane przez Amgen; badania kliniczne AMAGINE-2 i AMAGINE-3 ClinicalTrials.gov, NCT01708603 i NCT01708629). --- Łuszczyca jest powszechną przewlekłą chorobą zapalną skóry. Obecne terapie biologiczne terapie biologiczne są wysoce skuteczne w leczeniu łuszczycy, odmieniając życie życie pacjentów z tą znacznie upośledzającą chorobą. Postępy w zrozumieniu immunologicznej patogenezy łuszczycy doprowadziły do rozwój nowych terapii biologicznych, ukierunkowanych na określone cytokiny zapalne regulowane w łuszczycy. Należą do nich antagoniści IL-17, secukinumab, brodalumab i ixekizumab; antagoniści IL-23, guselkumab i tildrakizumab; oraz doustne terapie małocząsteczkowe, tofacitinib i apremilast. Tutaj przegląd dowodów na skuteczność i bezpieczeństwo tych nowych terapii łuszczycy, zapewniając klinicystom przegląd następnej ery w immunoterapii łuszczycy. immunoterapii łuszczycy. --- Wstęp: Oceniliśmy skuteczność i bezpieczeństwo brodalumabu, ludzkiego przeciwciała monoklonalnego przeciwko receptorowi przeciwciało monoklonalne przeciwko receptorowi interleukiny-17 A (IL17RA), w fazie 2, randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów. łuszczycowym zapaleniem stawów. METODY: Losowo przydzieliliśmy pacjentów z aktywnym łuszczycowym zapaleniem stawów do otrzymywali brodalumab (140 lub 280 mg podskórnie) lub placebo w dniu 1 oraz w tygodniach 1, 2, 4, 6, 8 i 10. W 12. tygodniu pacjenci, którzy nie przerwali udziału w badaniu udziału w badaniu oferowano otwarty brodalumab (280 mg) co 2 tygodnie. tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym była 20% poprawa w kryteriach odpowiedzi American College of Reumatologii (ACR 20) w 12. tygodniu. WYNIKI: Spośród 168 pacjentów poddanych randomizacji (57 w grupie brodalumabu 140 mg, 56 w grupie brodalumabu 280 mg i 55 w grupie placebo), 159 ukończyło fazę podwójnie ślepej próby, a 134 ukończyło 40-tygodniowe rozszerzenie otwartej próby. W 12. tygodniu grupy otrzymujące brodalumab w dawkach 140 mg i 280 mg miały wyższy wskaźnik ACR 20 niż grupa placebo (odpowiednio 37% [P=0,03] i 39% [P=0,02], i 39% [P=0,02] w porównaniu z 18%); miały również wyższe wskaźniki 50% poprawy (ACR 50) (14% [P=0,05] i 14% [P=0,05] vs. 4%). Wskaźniki 70% poprawy nie były istotnie wyższe w grupach otrzymujących brodalumab. Podobny stopień poprawy odnotowano wśród pacjentów, którzy otrzymali wcześniejszą terapię biologiczną i tych, którzy którzy nie otrzymali takiej terapii. W 24. tygodniu wskaźniki odpowiedzi ACR 20 w grupach brodalumabu 140 mg i 280 mg wynosił odpowiednio 51% i 64%, w porównaniu do z 44% wśród pacjentów, którzy przeszli z placebo na otwarty brodalumab; odpowiedzi utrzymywały się do 52. tygodnia. W 12. tygodniu poważne zdarzenia niepożądane wystąpiły u 3% pacjentów w grupach brodalumabu i u 2% pacjentów w grupie placebo. placebo. WNIOSKI: Brodalumab znacząco poprawił wskaźniki odpowiedzi wśród pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów. Konieczne są większe badania o dłuższym czasie trwania w celu oceny zdarzeń niepożądanych. (Finansowane przez Amgen; numer ClinicalTrials.gov, NCT01516957 .). --- CEL PRZEGLĄDU: W ostatnich latach wzrasta zrozumienie znaczenia linii komórek T znaczenia linii TH17 limfocytów T i powiązanych cytokin, w tym interleukiny (IL)17 i IL23, nie tylko w biologii wrodzonej obrony gospodarza, ale także w patogenezie zapalenia/autoobrony. ale także w patogenezie chorób zapalnych/autoimmunologicznych. Te choroby te obejmują łuszczycę, łuszczycowe zapalenie stawów, szerszą kategorię spondyloartropatie, w tym zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa i reumatoidalne zapalenie stawów. Postuluje się, że u osób predysponowanych genetycznie, zewnętrzne lub lub wewnętrznych, takich jak antygeny drobnoustrojów, zmiany w mikrobiomie jelitowym mikrobiomie jelitowym, stres biomechaniczny i/lub dysregulacja immunologiczna mogą prowadzić do zwiększonej ekspresji cytokin, takich jak IL23, które z kolei stymulują różnicowanie i aktywację TH17 i innych komórek odpornościowych, które są częścią wrodzonego układu odpornościowego, które wyzwalają adaptacyjne procesy odpornościowe i przewlekłe choroby zapalne. choroby zapalne. W niniejszym dokumencie badamy efekt celowania w ten szlak terapeutycznie. Najnowsze odkrycia: Nowe leki zaprojektowane w celu hamowania etapów tego szlaku, inhibitor IL12/IL23, ustekinumab, inhibitory IL17A, secukinumab i ixekizumab. ixekizumab, inhibitor receptora IL17A, brodalumab oraz inhibitory IL23 guselkumab i tildrakizumab, wykazały znaczną skuteczność w leczeniu tych chorób, zwłaszcza łuszczycy. w leczeniu tych chorób, w szczególności łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów i zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa. zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa. STRESZCZENIE: W niniejszym artykule dokonano przeglądu odpowiedniej biologii, skuteczności i bezpieczeństwa nowych leków ukierunkowanych na szlak TH17, w tym hamowanie IL17 i IL23, szczególnie w łuszczycy i łuszczycowym zapaleniu stawów. Szczególnie dla pacjentów, którzy nie odnieśli korzyści, utracili skuteczność lub nie mogli stosować leków przeciwnowotworowych przeciwnowotworowych (TNF) ze względów bezpieczeństwa lub tolerancji, posiadanie skutecznych leków o alternatywnym mechanizmie działania poprawi naszą zdolność do zmniejszenia wpływu aktywności choroby na życie pacjentów. --- UZASADNIENIE: Sygnalizacja IL-17 jest powiązana z rozwojem i utrzymywaniem się astmy. Strategie ukierunkowane na cytokiny blokujące sygnalizację receptora IL-17 mogą być korzystne w leczeniu astmy. korzystne w leczeniu astmy. CELE: Określenie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania brodalumabu, ludzkiego przeciwciała monoklonalnego anty-IL-17 przeciwciało monoklonalne u pacjentów z niedostatecznie kontrolowaną umiarkowaną do ciężkiej astmą przyjmujących regularnie wziewne kortykosteroidy. METODY: Trzystu dwóch pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej brodalumab (140, 210 lub 280 mg) lub placebo. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana wyniku w kwestionariuszu kontroli astmy (ACQ) od wartości wyjściowej do 12. tygodnia. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały FEV1, objawy i dni wolne od objawów. Przeprowadzono wstępnie określone analizy podgrup w celu zidentyfikować potencjalnie reagujące subpopulacje. Analizy obejmowały randomizowanych randomizowane osoby otrzymujące jedną lub więcej dawek badanego produktu przy użyciu imputacji ostatniej obserwacji. POMIARY I GŁÓWNE WYNIKI: Dane demograficzne i charakterystyka wyjściowa były ogólnie ogólnie zrównoważone między grupami (n = 302; n = 226 brodalumab). Dla całej populacji badanej populacji nie zaobserwowano różnic w leczeniu. Dziewięć wstępnie określonych podgrup zostało zbadanych bez korekty dla wielokrotnego testowania. Tylko w podgrupie tylko w podgrupie o wysokiej odwracalności (poprawa FEV1 po rozszerzeniu oskrzeli ≥ 20%; n = 112) odnotowano zmianę ACQ z nominalną istotnością. 112) odnotowano zmianę ACQ o nominalnej istotności; odpowiedzi ACQ były nominalnie istotne w grupie 210 mg (szacowana różnica w leczeniu, 0,53) ale nieistotne w wyższej grupie 280 mg (szacowana różnica w leczeniu, 0.38). Zdarzenia niepożądane, ogólnie zrównoważone między grupami, były najczęściej astma, zakażenie górnych dróg oddechowych i reakcja w miejscu wstrzyknięcia. WNIOSKI: Zahamowanie receptora A IL-17 nie przyniosło efektu leczenia u pacjentów z astmą. Wyniki analizy podgrupy o wysokiej odwracalności mają niepewne znaczenie, wymagając dalszych badań brodalumabu w tej subpopulacji astmy. subpopulacji astmy. Badanie kliniczne zarejestrowane pod adresem www.clinicaltrials.gov (NCT01199289). --- "Łuszczyca" jest przewlekłą chorobą zapalną o podłożu immunologicznym z przerostem naskórka. przerostem naskórka. Istnieją pewne dowody na to, że cytokina interleukina-17A (często znana jako IL-17), która jest produkowana głównie przez komórki Th17, odgrywa rolę w patogenezie łuszczycy. patogenezie łuszczycy. "IL-17" jest cytokiną prozapalną, głównie ważną w obronie gospodarza przed pozakomórkowymi bakteriami i grzybami. Trzy nowe terapie trzy nowe terapie lekami biologicznymi - brodalumabem, secukinumabem i ixekizumabem. ixekizumab - wszystkie są ukierunkowane na szlak sygnałowy IL-17. Secukinumab i ixekizumab neutralizują IL-17A, podczas gdy brodalumab blokuje jej receptor. Wyniki badań klinicznych klinicznych wykazały znaczną poprawę nasilenia choroby u pacjentów z łuszczycą plackowatą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, przy zastosowaniu któregokolwiek z tych trzech leków. Leki były ogólnie dobrze tolerowane, ale czas trwania badań był stosunkowo krótki. był stosunkowo krótki. W niniejszym przeglądzie skupiamy się na roli rodziny cytokin IL-17 w patogenezie łuszczycy; skuteczności, bezpieczeństwie i tolerancji brodalumabu, secukinumabu i ixekizumabu w badaniach klinicznych; i możliwe różnice między celowaniem w receptor IL-17A a celowaniem w ligand IL-17A ligand. --- TŁO: W tym randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu fazy 2, ocenialiśmy skuteczność i bezpieczeństwo brodalumabu (AMG 827), ludzkiego przeciwciała monoklonalnego przeciwko receptorowi interleukiny-17, w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej łuszczycy plackowatej. METODY: Losowo przydzieliliśmy pacjentów z wynikiem 12 lub wyższym w skali wskaźnika nasilenia łuszczycy (PASI, w którym wyniki wahają się od 0 do 72, z wyższymi wynikami wskazującymi na cięższą chorobę) i z 10% lub większą powierzchnią ciała dotkniętą łuszczycą. powierzchni ciała dotkniętej łuszczycą, aby otrzymać brodalumab (70 mg, 140 mg lub 210 mg w dniu 1 i tygodniach 1, 2, 4, 6, 8 i 10 lub 280 mg miesięcznie) lub placebo. Pierwszorzędowym punktem końcowym była procentowa poprawa wyniku PASI w 12. tygodniu. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały poprawę o co najmniej 75% i co najmniej 90% w skali PASI oraz wynik w statycznej globalnej ocenie lekarza w 12. tygodniu. lekarza w 12. tygodniu. WYNIKI: Randomizacji poddano łącznie 198 pacjentów. W 12. tygodniu średnia procentowa poprawa wyniku PASI wynosiła 45,0% wśród pacjentów otrzymujących 70 mg mg brodalumabu, 85,9% wśród otrzymujących 140 mg, 86,3% wśród otrzymujących otrzymujących 210 mg, 76,0% wśród osób otrzymujących 280 mg i 16,0% wśród osób otrzymujących placebo (P<0,001 dla wszystkich porównań z placebo). Poprawa o PASI o co najmniej 75% i co najmniej 90% w 12. tygodniu zaobserwowano odpowiednio u 77% i 72% pacjentów. 72% pacjentów w grupie otrzymującej 140 mg brodalumabu oraz odpowiednio u 82% i 75%, odpowiednio, pacjentów w grupie 210 mg, w porównaniu z 0% w grupie w grupie placebo (P<0,001 dla wszystkich porównań). Odsetek pacjentów z statyczną ogólną oceną lekarza dotyczącą wyraźnej lub minimalnej choroby wynosił 26%, 85%, 80% i 69% odpowiednio dla dawek 70 mg, 140 mg, 210 mg i 280 mg brodalumabu, w porównaniu do brodalumabu, w porównaniu z 3% w przypadku placebo (P<0,01 dla wszystkich porównań z placebo). placebo). W grupie otrzymującej 210 mg brodalumabu odnotowano dwa przypadki neutropenii 3. stopnia. brodalumabu. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi w połączonych grupach brodalumabu były: zapalenie nosa i gardła (8%), zakażenie górnych dróg oddechowych (8%) i rumień w miejscu wstrzyknięcia (6%). WNIOSKI: Brodalumab znacząco poprawił łuszczycę plackowatą w tym 12-tygodniowym badaniu, badaniu fazy 2. (Finansowane przez Amgen; numer ClinicalTrials.gov, NCT00975637). --- Szlak IL-17 jest uznanym czynnikiem napędzającym patogenezę łuszczycy. My zbadaliśmy szczegółowe molekularne i komórkowe skutki blokady sygnalizacji IL-17 w ludzkiej skórze łuszczycowej przed i po leczeniu brodalumabem, konkurencyjnym inhibitorem podjednostki A receptora IL-17. Tysiące nieprawidłowo wyrażonych genów w zmienionej chorobowo skórze znormalizowało się w ciągu 2 tygodni po leczeniu brodalumabem, z konwersją transkryptomu łuszczycy transkryptom przypominający ten obserwowany w skórze niezmienionej chorobowo. Geny wyrażane przez keratynocyty wydają się szybko normalizować, podczas gdy normalizacja specyficzna dla komórek T nastąpiła w ciągu sześciu tygodni. Trzy geny ligandu IL-17, które są regulowane w górę w IL17A, IL17C i IL17F, były regulowane w dół w sposób w sposób zależny od dawki po leczeniu brodalumabem. Pomiary komórkowe również wykazały podobny wzorzec z dramatycznym spadkiem hiperplazji keratynocytów w ciągu jednego tygodnia, a zmniejszenie liczby naciekających leukocytów wystąpiło w dłuższym okresie czasu. dłuższym czasie. Osoby z najwyższą ekspozycją na brodalumab wykazały normalizację zarówno genów reagujących na IL-17, jak i transkryptomu łuszczycy, podczas gdy osoby z niższą ekspozycją wykazywały przejściową lub niepełną odpowiedź molekularną. Odpowiedź kliniczna i molekularna wydawała się zależeć od stopnia ekspozycji na brodalumab brodalumabu w stosunku do ekspresji genów ligandów IL-17 i zmniejszenia sygnalizacji IL-17 było silnie skorelowane z normalizacją transkryptu łuszczycy. normalizacją transkryptomu łuszczycy. Dane te wskazują, że blokada sygnalizacji IL-17 w skórze łuszczycowej prowadzi do szybkich zmian transkryptomicznych początkowo w genach ekspresjonowanych przez keratynocyty, a następnie do normalizacji w genomie nieprawidłowości leukocytów i demonstruje istotną rolę IL-17R na keratynocytów w patogenezie choroby. --- Postępy w wiedzy na temat patogenezy łuszczycy umożliwiły rozwój nowej klasy leków znanych jako leki biologiczne. Dane potwierdzają, że T helper (Th)17 i interleukina (IL)-17 odgrywają kluczową rolę w patogenezie choroby. patogenezie choroby. Wysoki poziom IL-17 i cytokin związanych z Th17 zostały zgłoszone w łuszczycy, co prowadzi do sugestii środków ukierunkowanych na IL-17 jako potencjalnej strategii terapeutycznej w łuszczycy. Brodalumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym, które celuje w receptor A IL-17, blokując działanie IL-17A, IL-17F i IL-17E. Dane z badań klinicznych fazy I i fazy II wskazują, że brodalumab ma korzystny profil bezpieczeństwa i tolerancji, z silną aktywnością kliniczną, co sugeruje, że jest to potencjalne narzędzie do stosowania w leczeniu w leczeniu łuszczycy o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego. --- Streszczenie Tło: Badania dotyczące molekularnych podstaw łuszczycy ustalono centralną rolę TNFα, interleukiny (IL)-12, IL-22 i IL-23 oraz Istnieje coraz więcej dowodów na to, że IL-17 odgrywa kluczową rolę w złożonej patofizjologii łuszczycy. patofizjologii. Badania przedkliniczne sugerują, że IL-17 jest pożądanym celem terapeutycznym w leczeniu łuszczycy. pożądanym celem terapeutycznym w leczeniu łuszczycy. METODY: Dokonaliśmy przeglądu wyników badań klinicznych fazy II dla leków anty-IL-17 secukinumabu, iksekizumabu i brodalumabu w celu oceny skuteczności i profilu bezpieczeństwa każdego z leków. WYNIKI: Do 12. tygodnia, odsetek pacjentów osiągających Psoriasis Area and Psoriasis Area and Severity Index (PASI 75) był porównywalny wśród najskuteczniejszych dawek pomiędzy różnymi lekami (secukinumab 82%, ixekizumab 83% i brodalumab 82%; p<0,001 w porównaniu z placebo dla wszystkich leków). Profile bezpieczeństwa były podobne, a najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi były zapalenie nosogardzieli, infekcje górnych dróg oddechowych i reakcje w miejscu wstrzyknięcia. A niewielki odsetek pacjentów doświadczył neutropenii niskiego stopnia, która była głównie przemijająca i bezobjawowa. WNIOSKI: Leki anty-IL-17 wykazały szybką i silną poprawę kliniczną, której towarzyszyła korzystna krótkoterminowa kliniczną, której towarzyszył korzystny krótkoterminowy profil bezpieczeństwa. Wyniki badań fazy II potwierdzają teorię, że szlak IL-17 jest istotnym celem w leczeniu łuszczycy. w leczeniu łuszczycy.
Jaka cząsteczka jest celem brodalumabu?
Interleukina-17. Brodalumab jest przeciwciałem monoklonalnym przeciwko interleukinie-17.