TŁO I CELE: Peginesatide (Omontys) jest nowym, syntetycznym, PEGylowany, peptydowy środek stymulujący erytropoezę (ESA), który jest przeznaczony do do specyficznej stymulacji receptora erytropoetyny. W niniejszym badaniu oceniano utrzymanie poziomu hemoglobiny u pacjentów po konwersji z darbepoetyny alfa na peginesatyd podawany raz w miesiącu. PROJEKT, OTOCZENIE, UCZESTNICY I POMIARY: To otwarte, wieloośrodkowe badanie obejmowało 101 pacjentów z CKD, z których 52 było dializowanych. Czas trwania Czas trwania badania wynosił 24 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym była średnia zmiana hemoglobiny od wartości wyjściowej do okresu oceny (tygodnie 19-24). Badanie zostało przeprowadzono w okresie od 22 września 2008 roku do 24 grudnia 2009 roku. WYNIKI: Średnia zmiana wśród pacjentów poddawanych hemodializie wynosiła -0,42 g/dl (95% przedział ufności, -0,65 g/dl). przedział ufności, -0,65 do -0,19), a średnia zmiana wśród pacjentów niedializowanych z CKD wynosiła 0,49 g/dl (95% przedział ufności, 0,26-0,71). Odsetek pacjentów, którzy utrzymali poziom hemoglobiny w zakresie ±1,0 g/dl wartości wyjściowych były następujące: 80,0% dla pacjentów hemodializowanych i 68,1% dla pacjentów niedializowanych oraz 73,3% dla pacjentów hemodializowanych i 68,1% dla pacjentów niedializowanych. hemodializy i 68,1% dla niedializowanych w docelowym zakresie 10,0-12,0 g/dl. g/dl. Niewielu pacjentów otrzymało transfuzję czerwonych krwinek (hemodializa, 5,8%; niedializowani, 2,0%). Siedemdziesięciu dziewięciu pacjentów doświadczyło zdarzeń niepożądanych, z których większość z których większość miała łagodne lub umiarkowane nasilenie. Zgłoszono 40 poważnych poważnych zdarzeń niepożądanych i 2 zgony. WNIOSKI: W tym badaniu peginesatyd podawany raz w miesiącu spowodował niewielki spadek średniego poziomu hemoglobiny u osób poddawanych hemodializie i niewielki u osób z CKD, które nie były dializowane. --- WPROWADZENIE: Wprowadzenie rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny zrewolucjonizowało leczenie niedokrwistości u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (CKD). Aby obejść kosztowną technologię rekombinacji DNA, do produkcji peginesatyny wykorzystano techniki chemii syntetycznej. techniki chemii syntetycznej zostały wykorzystane do produkcji peginesatydu, syntetycznego peptydu który nie przypominał poprzednich czynników stymulujących erytropoezę (ESA), a mimo to był zdolny do stymulowania erytropoezy. W porównaniu z innymi ESA, peginesatyd uznano za mający zalety związane z immunogennością, z immunogennością, harmonogramem podawania i kosztami. Zatwierdzenie do obrotu było ograniczone do pacjentów z CKD pacjentów dializowanych, ponieważ zdarzenia sercowo-naczyniowe były częstsze w przypadku peginesatydu niż darbepoetyny u pacjentów z CKD niedializowanych. Niestety, niewyjaśnione poważne niepożądane działania leku (sADR) doprowadziły do szybkiego wycofania peginesatydu z rynku. peginesatydu z rynku. OBSZARY OBJĘTE PRZEGLĄDEM: Niniejszy przegląd opisuje skuteczność i bezpieczeństwo peginesatydu w w badaniach klinicznych przed zatwierdzeniem, sADR po zatwierdzeniu do obrotu oraz wnioski wyciągnięte podczas krótkiego okresu stosowania leku. OPINIA EKSPERTA: Przypadek peginesatydu ilustruje trudności w w wykrywaniu rzadkich sADR w badaniach z ograniczonymi populacjami pacjentów oraz potrzebę poprawy nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii po dopuszczeniu leku do obrotu. Jednakże, potrzeba prostszych metod produkcji leków w wyniku uniezależnienia się od technik rekombinacji DNA i linii komórek ssaków. DNA i linii komórkowych ssaków. Wnioski wyciągnięte podczas peginesatydu mogą być wykorzystane przy opracowywaniu innych leków. --- Rozwój nowej klasy środków naśladujących erytropoetynę (EMA) do leczenia stanów anemicznych leczenia stanów anemicznych został zainicjowany wraz z odkryciem oligopeptydy zdolne do dimeryzacji receptora erytropoetyny (EPO), a tym samym stymulując erytropoezę. Najbardziej obiecujące sekwencje aminokwasowe zostały zamontowane na różnych strukturach polimerowych lub cząsteczkach nośnikowych w celu uzyskania wysoce aktywne leki podobne do EPO, wykazujące korzystne i pożądane profile farmakokinetyczne. profile farmakokinetyczne. Równolegle z tworzeniem nowych opcji terapeutycznych, erytropoetyna peptyd mimetyczny (EMP) - kandydaci na leki reprezentują środki do sztucznego zwiększają wydolność wytrzymałościową i wymagają objęcia metodami testowania leków sportowych. metody. Dlatego celem niniejszego badania było opracowanie strategii dla kompleksowego wykrywania EMP w kontrolach antydopingowych, które mogą być stosowane uzupełniać istniejące protokoły. Trzy modelowe EMP zostały wykorzystane do dostarczenia danych potwierdzających słuszność koncepcji. Po oczyszczeniu docelowych analitów z ludzkiego moczu za pomocą receptora EPO analitów z ludzkiego moczu, wykorzystano powszechną obecność rdzenia z cysteiną struktury EMP wykorzystano do generowania peptydów diagnostycznych za pomocą nieenzymatycznej procedury rozszczepiania. Czułe wykrywanie zostało osiągnięte przez analizę ukierunkowaną-SIM/zależną od danych MS(2). Charakterystyka metody została przeprowadzono dla peginesatydu opartego na EMP w odniesieniu do specyficzności, liniowości, precyzja, odzysk, stabilność, tłumienie / wzmocnienie jonów i granica wykrywalności (LOD, 0,25 ng/ml). Dodatkowo, pierwsze dane dotyczące identyfikacji wygenerowano peptydy mimetyczne erytropoetyny EMP1 i BB68, demonstrując zdolność prezentowanego podejścia do testowania wielu analitów. --- Czynniki stymulujące erytropoezę (ESA), które wywierają długo działające działanie przeciw niedokrwistości niedokrwistość, ale ich mechanizmy są słabo poznane. słabo poznane. Analizy ujawniają unikalne właściwości wiązania receptora erytropoetyny (EPOR) właściwości jednego z takich ESA, syntetycznego agonisty EPOR - peginesatydu. W porównaniu z rekombinowaną ludzką EPO i darbepoetyną, peginesatyd wykazywał powolny szybkość, ale utrzymywał rezydencję EPOR i odporne przemieszczenie. W zależnych od EPO ludzkich komórkach progenitorowych erytroidalnych UT7epo, hodowla w peginesatydzie nieoczekiwanie upmodulowała endogenne poziomy EPOR na powierzchni komórek z równoległym wzrostem pełnej długości EPOR-68K. Sugeruje się, że te unikalne właściwości przyczyniają się do trwałej aktywności tego (i być może dodatkowych) dimerycznych peptydów agonisty receptora hematopoetycznego czynnika wzrostu. --- Peptyd naśladujący erytropoetynę (EMP), peginesatyd, należy do grupy czynników stymulujących erytropoezę (ESA), które są zabronione w przypadku niewłaściwego stosowania. czynników stymulujących erytropoezę (ESA), które są zabronione w przypadku niewłaściwego stosowania w sporcie. sporcie. Peginesatyd jest syntetycznym pegylowanym homodimerem dwóch cyklicznych łańcuchów 21-aminokwasowych. łańcuchów kwasowych. Został zatwierdzony do leczenia pacjentów z anemią i przewlekłą chorobą nerek w USA w 2012 roku. przewlekłą chorobą nerek w USA w 2012 r., ale został wycofany w 2013 r. ze względu na częste przypadki ostrych ciężkich reakcji anafilaktoidalnych i związanych z nimi zgonów (0,02%). Lek lek został uznany za przestarzały dla sportowców, a część sceny antydopingowej straciła go z oczu. go z oczu. Jednak ostatnie badania wskazują, że zdarzenia niepożądane nie były spowodowane przez substancję leczniczą, ale przez produkt leczniczy w fiolkach wielokrotnego użytku. fiolkach wielokrotnego użytku. Fiolki te zawierały porównywalnie wysokie poziomy niewidocznych cząstek. Fenol został zidentyfikowany jako krytyczny składnik preparatu leku, który powodował uwalnianie histaminy z komórek tucznych. Podstępni sportowcy mogą uznać peginesatide jako farmakologicznie bezpieczny ESA w odpowiednim preparacie. Ponadto Ponadto inne EMP mogą uzyskać drugi wiatr dla terapii, w tym niewłaściwego stosowania w w sporcie. Dlatego bardzo ważne jest, aby kontynuować opracowywanie elektroforetycznych, immunologicznych i spektroskopii masowej do wykrywania peginesatydu i innych EMP. peginesatydu i innych EMP w próbkach ludzkiego moczu i krwi. Copyright © 2016 John Wiley & Sons, Ltd. --- Jak niedawno poinformowano, analiza suchej plamki krwi (DBS) jest korzystną techniką do celów kontroli antydopingowej ze względu na minimalną inwazyjność pobierania próbek, prosty i ekonomiczny sposób prosty i ekonomiczny sposób, a także niską podatność na manipulacje. manipulację. Jego ogólne zastosowanie na arenie testów narkotykowych w sporcie zostało wykazano dla analitów różnych klas substancji, z których wszystkie obejmują wyłącznie związki o niskiej masie cząsteczkowej. Celem niniejszego badania było zbadanie, czy technika analizy DBS ma zastosowanie również do (pegylowanych) peptydów mających znaczenie dla kontroli antydopingowej. Jako docelowy analit, peginesatide (Omontys, Hematide), niedawno zatwierdzony pegylowany peptyd pegylowany peptyd naśladujący erytropoetynę o masie około 45 kDa, badany pod kątem leczenia niedokrwistości u pacjentów z niewydolnością nerek, który został zakazany w sportach elitarnych ze względu na zakładane działanie zwiększające wytrzymałość. Dlatego też metoda wykrywania peginesatydu wykorzystująca DBS została opracowana na podstawie ekstrakcji, trawieniu proteolitycznym i oczyszczaniu metodą wymiany kationów, a następnie chromatografia cieczowa-tandemowa analiza spektrometrii mas. Ostatecznie test został zwalidowany do celów jakościowych i okazał się specyficzny, czuły (granica wykrywalności, 10 ng/ml) i precyzyjny (względne odchylenia standardowe poniżej 18%), wykazując ogólną przydatność analizy DBS w testach leków sportowych również dla (pegylowanych) peptydów. --- Czynniki stymulujące erytropoezę (ESA) zrewolucjonizowały leczenie niedokrwistości w przewlekłej chorobie nerek (CKD). niedokrwistości w przewlekłej chorobie nerek (CKD). Peginesatyd jest badanym pegylowany, oparty na peptydach, raz w miesiącu ESA do zwiększania i utrzymywania hemoglobiny (Hb). W badaniach fazy 2 peginesatyd zwiększa i utrzymuje docelowe poziomy Hb u pacjentów z CKD. Hb u pacjentów z CKD, zarówno tych poddawanych hemodializie, jak i tych niepoddawanych hemodializie. hemodializie; niedawno zakończono badania fazy 3. Niniejszy artykuł omówiono niezaspokojone potrzeby w leczeniu niedokrwistości CKD, przedstawiono atrybuty peginesatide peginesatide, przegląd wyników wybranych badań klinicznych peginesatide oraz omówiono potencjalną wartość peginesatydu jako alternatywnej opcji leczenia niedokrwistości. opcja zarządzania niedokrwistością. --- ♦ TŁO: Peginesatyd jest nowym, syntetycznym, pegylowanym środkiem stymulującym erytropoezę opartym na peptydach. środek stymulujący erytropoezę, który został zaprojektowany specjalnie do stymulacji receptora erytropoetyny. receptor erytropoetyny. Celem niniejszego badania była ocena, po raz pierwszy po raz pierwszy skuteczność i bezpieczeństwo peginesatydu u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (CKD) otrzymujących dializę otrzewnową (PD) i wcześniej leczonych epoetyną. leczenie. ♦ METODY: W tym otwartym, wieloośrodkowym badaniu 59 pacjentów z PD i CKD zostało z epoetyny (alfa lub beta) na peginesatyd podawany raz w miesiącu. Dawki były miareczkowane w celu utrzymania poziomu hemoglobiny między 10 g/dL a 12 g/dL w ciągu 25 tygodni badania. tygodni badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana średnich wartości hemoglobiny wartości hemoglobiny w okresie oceny (tygodnie 20-25). ♦ WYNIKI: Średnia wartość hemoglobiny w okresie oceny wynosiła 11,3 ± 1,07 g/dL, a średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła 11,3 ± 1,07 g/dL. g/dL, a średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła 0,10 ± 1,15 g/dL (95% przedział ufności: -0,24, 0,15 g/dL). granice: -0,24, 0,44 g/dL). W okresie oceny większość pacjentów utrzymywała poziom hemoglobiny w zakresie od 10 g/dL do 12 g/dL (63,0%) i w granicach ±1,0 g/dL wartości wyjściowej (60,0%). g/dL od wartości wyjściowej (60,9%). Mediana tygodniowej dawki epoetyny na początku badania wynosiła 96,0 U/kg, a mediana początkowej dawki peginesatydu wynosiła 0,047 mg/kg. Czterdziestu trzech pacjentów (72,9%) ukończyło badanie. Sześciu pacjentów (10,2%) otrzymało transfuzję czerwonych krwinek. czerwonych krwinek. Obserwowany profil zdarzeń niepożądanych był zgodny z w populacji pacjentów z PD. Najczęstszym zdarzeniem niepożądanym najczęstszym zdarzeniem niepożądanym było zapalenie otrzewnej (20,3%), powikłanie często związane z PD. Cztery zgony zgony wystąpiły podczas badania (2 związane ze wstrząsem septycznym i po 1 z powodu niedokrwieniem mięśnia sercowego i miastenią). ♦ WNIOSKI: W tym badaniu peginesatyd podawany raz w miesiącu utrzymywał stężenie hemoglobiny u pacjentów z PD po konwersji z epoetyny. --- Czynniki stymulujące erytropoezę (ESA) stały się cechą charakterystyczną terapii niedokrwistości u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (CKD). u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (CKD). Chociaż w leczeniu niedokrwistości nerkopochodnej są dostępne w leczeniu niedokrwistości nerkopochodnej, każdy nefrolog powinien wybrać jeden ESA dla indywidualnego pacjenta. Epoetyna alfa i epoetyna beta były stosowane 1-3 razy w tygodniu, ale dawkowanie w wydłużonych odstępach czasu do 4 tygodni jest również skuteczne u znacznej większości pacjentów z CKD. Jednakże dawka epoetyny niezbędna do osiągnięcia lub utrzymania docelowych poziomów hemoglobiny (Hb) znacznie wzrasta wraz ze wzrostem odstępu między dawkami. Podskórne krótkodziałających ESA jest bardziej skuteczne niż dożylna droga podania. podawania. Darbepoetyna alfa i ciągły aktywator receptora erytropoetyny (CERA) aktywator receptora erytropoetyny (CERA) zostały opracowane jako leczenie niedokrwistości z wydłużonymi odstępami odstępach czasu (odpowiednio co 2 tygodnie i co 4 tygodnie). Dawka dla tych długo działających ESA są niezależne od drogi podania. podawania. Patenty na krótko działające ESA wygasły, co otworzyło pole dla leków biopodobnych. pole dla leków biopodobnych. Leki biopodobne do epoetyny zatwierdzone przez Europejską Agencję ds. Leków (EMA) lub Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) wykazano, że mają porównywalną skuteczność i profil bezpieczeństwa do swoich pierwowzorów. Niepokojący niepokojący wzrost aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) w Tajlandii z następczymi epoetynami produkowanych w Azji (ale także tych produkowanych w Ameryce Łacińskiej) wskazuje że rygorystyczne krajowe protokoły zatwierdzania i nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii dla ESA produkowanych w krajach spoza Ameryki Północnej i Europy spoza UE. są pilnie potrzebne. Dwa przypadki PRCA związane z podawanym podskórnie HX575 (jeden pewny, jeden prawdopodobny) wskazują, że szanse na wywołanie bardziej immunogennego produktu są nieprzewidywalne, nawet w przypadku biopodobnej epoetyny zatwierdzonej w ramach ścieżki zatwierdzania biopodobnych EMA. Badania kliniczne III fazy z peginesatydem, pegylowanym pegylowanego syntetycznego peptydu ESA bez jakiejkolwiek homologii do erytropoetyny, wzbudziły obawy o bezpieczeństwo u pacjentów z CKD nie poddawanych dializie, ale nie u pacjentów dializowanych. --- Czynniki stymulujące erytropoezę (ESA) są często uznawane za nielegalne w elitarnych dyscyplinach sportowych ze względu na ich działanie zwiększające wytrzymałość. Niedawno peginesatide, pierwszy przedstawiciel nowej generacji ESA, określany jako peptydy naśladujące erytropoetynę (EPO), uzyskał zatwierdzenie w USA pod nazwą handlową Omontys. USA pod nazwą handlową Omontys(®) do leczenia pacjentów z anemią. Brak homologii sekwencji z EPO, składa się z pegylowanego homodimerycznego peptydu pegylowanego homodimerycznego peptydu o masie około 45 kDa. peginesatydu we krwi zostały opracowane, ponieważ konwencjonalne testy wykrywania dla EPO nie pozwalają na analizę peptydów naśladujących EPO. Jednakże, ponieważ próbki moczu są najczęściej dostarczanymi próbkami kontroli dopingowej próbki i badania farmakokinetyczne przeprowadzone na szczurach i małpach ujawniły wydalanie pegylowanego peptydu do moczu, metoda wykrywania dla peginesatydu w moczu byłaby pożądana. Opracowano test spektrometrii masowej w ludzkim moczu moczu, polegający na wytrącaniu białka acetonitrylem a następnie trawienie proteolityczne po usunięciu frakcji acetonitrylu pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie i zatężanie powstałego proteotypowego peptydu docelowego osiągnięto za pomocą ekstrakcji do fazy stałej na silnej żywicy kationowymiennej przed chromatografią cieczową i tandemową analizą spektrometryczną analizą spektrometryczną. Walidacja metody została przeprowadzona dla celów jakościowych i wykazała specyficzność, precyzję, liniowość, a także wystarczającą czułość (granica wykrywalności: 0,5 ng/ml), podczas gdy dowód koncepcji dla możliwość zastosowania testu do oznaczania peginesatydu w autentycznych próbkach moczu próbek moczu uzyskano analizując próbki zwierzęce in vivo zebrane po pojedynczym podaniu i.v. peginesatydu przez okres 4 dni. --- Podejrzewa się, że erytropoetyna (EPO) i jej rekombinowane analogi są nielegalnie podawane koniom w celu zwiększenia wydajności, a co za tym idzie, zabronione w sportach konnych. Niedawno pojawił się nowy środek stymulujący erytropoezę, peginesatide (Omontys, wcześniej określany jako Hematide), należący do nadchodzącej klasy peptydów naśladujących EPO, otrzymał zgodę na leczenie niedokrwistości u osób z przewlekłą chorobą nerek poddawanych dializie. Jako pegylowany dimeryczny peptyd o masie około 45 kDa bez homologii sekwencji do EPO nie jest wykrywalny przez konwencjonalne testy wykrywające EPO, należy do testowania narkotyków w sporcie konnym. Tak więc, poprzez wzmocnienie surowicy koni peginesatydem, podejście polegające na proteolitycznym trawieniu za pomocą subtilizyną po wytrąceniu białka, ostatecznie ukierunkowane na proteotypowy i ksenobiotyczny pentapeptyd, który jest łatwo dostępny dla tandemowej spektrometrii mas. Metoda została zwalidowana do celów jakościowych i wykazano, że jest specyficzna, precyzyjna (względne odchylenia standardowe odchylenia standardowe poniżej 14%), czułą (granica wykrywalności 10 ng ml(-1)) i liniową. Będąc prostą, opłacalną i łatwą do przeniesienia do innych laboratoriów kontroli dopingowej laboratoria, test spektrometrii masowej do wykrywania terapeutycznych stężeń peginesatydu stężenia peginesatydu w surowicy koni jest, pod względem dopingu zapobiegawczego badań, ma zastosowanie do rutynowej analizy wkrótce po zatwierdzeniu leku. --- Czynniki stymulujące erytropoezę (ESA) - erytropoetyna i darbepoetyna - zapobiegają transfuzjom u pacjentów z niedokrwistością związaną z chemioterapią. zapobiegają transfuzjom u pacjentów z niedokrwistością związaną z chemioterapią. Badania kliniczne badania kliniczne, metaanalizy i wytyczne określają śmiertelność, progresję nowotworu i żylną chorobę zakrzepowo-zatorową. żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). Etykiety produktów odradzają podawanie ESA z potencjalnie leczniczą chemioterapią (Stany Zjednoczone) lub chemioterapią (Stany Zjednoczone) lub do przeprowadzania oceny ryzyka i korzyści (Europa/Kanada). Od 2007 r. mniej pacjentów z niedokrwistością związaną z chemioterapią w Stanach Zjednoczonych i Europie otrzymuje w Stanach Zjednoczonych i Europie otrzymuje ESA. ESA i agonista receptora erytropoetyny peginesatyd peginesatide zapobiegają transfuzjom wśród pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (CKD). pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (CKD); badania kliniczne, wytyczne i metaanalizy wskazują na zawał mięśnia sercowego, udar mózgu, ŻChZZ lub śmiertelność przy stosowaniu ESA ukierunkowanych na wysokie poziomy hemoglobiny hemoglobiny. Amerykańskie etykiety zalecają podawanie ESA lub peginesatydu w dawkach wystarczających do zapobiegania transfuzjom u dializowanych pacjentów z CKD. W przypadku dializowanych pacjentów z CKD kanadyjskie i europejskie etykiety zalecają docelowe poziomy hemoglobiny wynoszące 10 do 12 g/dL i 11 do 12 g/dL, odpowiednio, za pomocą ESA. Wykorzystanie ESA dla dializowanych pacjentów z CKD zmniejszyło się w Stanach Zjednoczonych. --- TŁO: U pacjentów niedializowanych (ND-CKD) szeroko badano C.E.R.A. u pacjentów nieleczonych ESA, ale nie ma dostępnych danych na temat skuteczności tej terapii. badany u pacjentów nieleczonych ESA, ale nie ma dostępnych danych na temat jego skuteczności po zmianie z innych ESA. METODY: W tym prospektywnym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu trwającym 24 tygodnie, Pacjenci z ND-CKD (n = 157) otrzymujący ESA zostali przestawieni na C.E.R.A. w dawkach niższych niż zalecane. niższych niż zalecane. Pierwszorzędowym wynikiem była częstość występowania docelowego stężenia Hb (11-12,5 g/dl). WYNIKI: Wiek badanych wynosił 73 ± 13 lat, a GFR 26,2 ± 9,4 ml/min/1,73 m(2). płeć męska, cukrzyca i wcześniejsza choroba sercowo-naczyniowa wynosiły odpowiednio 49, 33 i 19%, odpowiednio. Dawki darbepoetyny (25 ± 16 µg/tydzień, n = 124) i epoetyny (5 702 (5 702 ± 3 190 j.m./tydzień, n = 33) zamieniono na niską dawkę C.E.R.A. (87 ± 17 µg/miesiąc). W trakcie badania częstość występowania docelowego stężenia Hb wzrosła z 60% do 68% w 24. tygodniu, podczas gdy częstość występowania Hb < 11 g/dl zmniejszyła się z 32% do 16% (p < 0,001). Hb wzrosła z 11,3 ± 0,8 na początku badania do 11,7 ± 0,9 g/dl w 24. tygodniu (p = 0,01) bez zmian w dawce C.E.R.A. Istotnymi predyktorami wzrostu stężenia Hb były niskie BMI, niskie stężenie Hb i dłuższe odstępy między dawkami przed zmianą. Czynniki te przewidywały również ryzyko przekroczenia poziomu Hb (Hb > 12,5 g/dl), które wystąpiło u 57 pacjentów. WNIOSKI: W ND-CKD konwersja z innych ESA na C.E.R.A. jest związana z lepszą kontrolą niedokrwistości wywołaną większym wzrostem Hb u pacjentów wcześniej leczonych ESA w wydłużonych odstępach między dawkami. Ten parametr należy być brany pod uwagę przy przechodzeniu na długo działające ESA ze względu na jego potencjalny wpływ na ryzyko przekroczenia normy. --- Peginesatide jest PEGylowanym, badanym, opartym na peptydach środek stymulujący erytropoezę (ESA), który został zaprojektowany i opracowany w celu stymulować specyficznie dimer receptora erytropoetyny, który reguluje erytropoezę. erytropoezę. Przewiduje się, że kliniczne zastosowanie peginesatydu będzie skutkowało przewlekłym dawkowanie u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (CKD), a dane niekliniczne niekliniczne powinny obejmować ocenę potencjału rakotwórczego. ocena. Peginesatide nie był mutagenny ani klastogenny w standardowym zestawie testów genotoksyczności. genotoksyczności. Dawki dla transgenicznej myszy rasH2 transgenicznej myszy rasH2 zostały określone w 28-dniowym badaniu na miotach typu dzikiego transgenicznego szczepu myszy rasH2, stosując dożylne dawki 1-25 mg/kg w dniach 1 i 22. Wyniki były zgodne z przesadną farmakologią, w tym policytemią, z towarzyszącym wzrostem poziomu hemoglobiny i pozaszpikową hematopoezą oraz hiperkomórkowością szpiku kostnego. --- Niedokrwistość jest poważnym powikłaniem u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, ponieważ uszkodzona nerka uszkodzone nerki nie są w stanie wytwarzać wystarczającej ilości erytropoetyny. Peginesatide (wcześniej znany jako Hematide™) jest syntetycznym, opartym na peptydach peptydowy środek stymulujący erytropoezę połączony z glikolem polietylenowym. Na podstawie obszerne dane przedkliniczne i kliniczne potwierdzające skuteczność i bezpieczeństwo tego środka, został on zatwierdzony w USA w marcu 2012 r. do leczenia niedokrwistości spowodowanej przewlekłą chorobą nerek. niedokrwistości spowodowanej przewlekłą chorobą nerek u dorosłych pacjentów dializowanych. Peginesatide (Omontys®) został wprowadzony na rynek amerykański w kwietniu 2012 roku. --- Rekombinowana ludzka erytropoetyna (epoetyna) jest dostępna w leczeniu niedokrwistości nerkopochodnej od 20 lat. niedokrwistości nerkopochodnej od ponad 20 lat, a w ciągu ostatniej dekady pojawiły się dwa molekularnie opracowane analogi darbepoetyna alfa i pegylowana epoetyna beta zostały wprowadzone jako dłużej działające czynniki stymulujące erytropoezę. Ostatnio, badano nowsze strategie korygowania niedokrwistości, z których niektóre pozostają w laboratorium, podczas gdy inne przekładają się na badania kliniczne. Peginesatide zakończył badania kliniczne fazy 3 w leczeniu niedokrwistości związanej z przewlekłą chorobą nerek; cząsteczka ta jest immunologicznie immunologicznie różna od białek erytropoetycznych, bez reaktywności krzyżowej z przeciwciałami przeciwciałami przeciwko erytropoetynie. Stabilizacja czynnika indukowanego hipoksją (HIF) polega na farmakologicznym hamowaniu hydroksylacji prolilu HIF-α (głównego czynnika transkrypcyjnego główny czynnik transkrypcyjny kontrolujący ekspresję genu erytropoetyny), tym samym zapobiegając jego degradacji w proteasomie. Hepcydyna jest głównym regulatorem metabolizmu żelaza, a peptyd ten jest regulowany w górę w stanach zapalnych, w tym mocznicy; wykazano, że jego antagonizm powoduje poprawę niedokrwistości zapalnej w modelach zwierzęcych. niedokrwistości zapalnej w modelach zwierzęcych. Na razie, terapia czynnikami stymulującymi erytropoezę pozostaje podstawą leczenia niedokrwistości w przewlekłej chorobie nerek. niedokrwistości w przewlekłej chorobie nerek, ale możliwe jest, że jedna lub więcej strategii strategii omówionych w tym przeglądzie może odegrać w przyszłości rolę w leczeniu tej choroby. tej choroby. --- Czynniki stymulujące erytropoezę (ESA) są skutecznymi lekami, które korygują niedokrwistość u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (CKD). Rekombinowana ludzka erytropoetyna (EPO), pierwszy ESA, który stał się dostępny ponad 20 lat temu, jest podobny do naturalnie występującej cząsteczki. naturalnie występującej cząsteczki. W kolejnych latach badania farmakologiczne koncentrowały się na opracowywaniu nowych środków o ulepszonych właściwościach, z Stworzenie ESA o wysokiej masie cząsteczkowej było pierwszym podejściem. W ostatnich latach W ostatnich latach opracowano nowe środki, w tym peginesatyd (Hematide; Affymax Inc/Takeda Pharmaceutical Co Ltd), który jest dimerycznym peptydem o strukturze chemicznej niezwiązanej z EPO. o strukturze chemicznej niezwiązanej z EPO, który jest oceniany w fazie III fazie badań klinicznych. Ponadto, rozwój kliniczny dwóch inhibitorów czynnika transkrypcyjnego indukowanego niedotlenieniem, podczas gdy inne podejścia, takie jak terapia genowa podejścia, takie jak terapia genowa i białka fuzyjne EPO oraz hamowanie GATA i hematopoezy. GATA i fosfatazy komórek krwiotwórczych pozostają dalekie od zastosowania w praktyce klinicznej. praktyce klinicznej. Nowe związki żelaza, które stają się coraz bardziej dostępne, ułatwią zintegrowane podejście do leczenia niedokrwistości przy użyciu zarówno żelaza, jak i ESA, w zależności od potrzeb klinicznych pacjentów. Niniejszy przegląd omówiono nowe opcje terapeutyczne (już dostępne lub wciąż opracowywane) w leczeniu niedokrwistości związanej z CKD, w tym ESA i dożylne cząsteczki żelaza. cząsteczki. --- TŁO: Peginesatyd jest peptydowym środkiem stymulującym erytropoezę (ESA), który może mieć potencjał terapeutyczny w przypadku niedokrwistości u pacjentów z zaawansowaną przewlekłą chorobą nerek. Oceniliśmy bezpieczeństwo i skuteczność peginesatydu w porównaniu do w porównaniu z innym ESA, darbepoetyną, u 983 takich pacjentów, którzy nie byli poddawani dializie. poddawanych dializie. METODY: W dwóch randomizowanych, kontrolowanych, otwartych badaniach (PEARL 1 i 2), pacjenci otrzymywali peginesatyd raz w miesiącu, w dawce początkowej 0,025 mg lub 0,04 mg na kilogram masy ciała lub darbepoetynę raz na 2 tygodnie, w dawce początkowej w dawce początkowej 0,75 μg na kilogram. Dawki obu leków były dostosowywane tak, aby osiągnąć i utrzymać poziom hemoglobiny między 11,0 a 12,0 g na decylitr przez 52 tygodnie lub dłużej. 52 tygodnie lub dłużej. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była średnia zmiana w stosunku do wyjściowego poziomu hemoglobiny do średniego poziomu w okresie oceny; równoważność została ustalona, jeśli dolna granica dwustronnego 97,5% przedziału ufności wynosiła -1,0 g na decylitr. przedziału ufności wynosił -1,0 g na decylitr lub więcej. Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe oceniano na podstawie złożonego punktu końcowego. WYNIKI: W obu badaniach i przy obu dawkach początkowych peginesatyd był w zwiększaniu i utrzymywaniu poziomu hemoglobiny. Średnie różnice średnie różnice w poziomie hemoglobiny z peginesatydem w porównaniu z darbepoetyną w badaniu PEARL 1 wynosiły 0,03 g na decylitr (97,5% przedział ufności [CI], -0,19 g na decylitr). [CI], -0,19 do 0,26) dla niższej dawki początkowej peginesatydu i 0,26 g na decylitr (97,5% CI, 0,04 do 0,48) dla wyższej dawki początkowej, a w badaniu PEARL 2 wynosiły 0,14 g na decylitr (97,5% CI, -0,09 do 0,36) i 0,31 g na decylitr (97,5% CI, -0,09 do 0,36). decylitr (97,5% CI, 0,08 do 0,54), odpowiednio. Współczynnik ryzyka dla bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego wynosił 1,32 (95% CI, 0,97 do 1,81) dla peginesatydu w porównaniu z darbepoetyną, z wyższą częstością występowania zgonów, niestabilnej dławicy piersiowej i arytmii w przypadku peginesatydu. WNIOSKI: Skuteczność peginesatydu (podawanego co miesiąc) była podobna do darbepoetyny. darbepoetyny (podawanej co 2 tygodnie) w zwiększaniu i utrzymywaniu poziomu hemoglobiny. poziomów hemoglobiny. Jednak zdarzenia sercowo-naczyniowe i śmiertelność były zwiększone u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, którzy nie byli poddawani dializie. poddawanych dializie. (Finansowane przez Affymax i Takeda Pharmaceutical; Numery ClinicalTrials.gov, NCT00598273 [PEARL 1], NCT00598442 [PEARL 2], NCT00597753 [EMERALD 1] i NCT00597584 [EMERALD 2]. --- TŁO: Peginesatyd, syntetyczny peptydowy środek stymulujący erytropoezę (ESA) (ESA), jest potencjalną terapią niedokrwistości u pacjentów z zaawansowaną przewlekłą chorobą nerek. przewlekłą chorobą nerek. METODY: Przeprowadziliśmy dwa randomizowane, kontrolowane, otwarte badania (EMERALD 1 i EMERALD 2) z udziałem pacjentów poddawanych hemodializie. Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe zostało ocenione na podstawie analizy złożonego punktu końcowego bezpieczeństwa - zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, udaru mózgu, zawału mięśnia sercowego lub poważnych zdarzeń niepożądanych w postaci zastoinowej niewydolności serca, niestabilnej dławicy piersiowej lub arytmii - z wykorzystaniem połączonych danych z dwóch badań EMERALD i dwóch badań z udziałem pacjentów niepoddawanych dializie. poddawanych dializie. W badaniach EMERALD 1608 pacjentów otrzymywało peginesatide raz w miesiącu lub kontynuowało podawanie epoetyny od jednego do trzech razy w tygodniu, przy czym dawki były dawkami dostosowanymi w razie potrzeby do utrzymania poziomu hemoglobiny między 10,0 a 12,0 g na decylitr przez 52 tygodnie. g na decylitr przez 52 tygodnie lub dłużej. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była średnia zmiana w stosunku do wyjściowego poziomu hemoglobiny do średniego poziomu w okresie oceny. okresu oceny; równoważność została ustalona, jeśli dolna granica dolna granica dwustronnego 95% przedziału ufności wynosiła -1,0 g na decylitr lub więcej w peginesatydu z epoetyną. Celem oceny złożonego punktu końcowego bezpieczeństwa w połączonej kohorcie było wykluczenie współczynnika ryzyka z peginesatydu w stosunku do porównawczego ESA wynoszącego więcej niż 1,3. WYNIKI: W analizie obejmującej 693 pacjentów z badania EMERALD 1 i 725 z badania EMERALD 2, peginesatide nie był gorszy od epoetyny w utrzymywaniu poziomów hemoglobiny (średnia różnica między grupami, -0,15 g na decylitr; 95% przedział ufności [CI], -0,15 g na decylitr). przedział ufności [CI], -0,30 do -0,01 w EMERALD 1; i 0,10 g na decylitr; 95% CI, -0,05 do 0,26 w badaniu EMERALD 2). Współczynnik ryzyka dla złożonego punktu końcowego bezpieczeństwa wynosił 1,06 (95% CI, 0,89 do 1,26) dla peginesatydu w stosunku do porównawczego ESA w czterech badaniach zbiorczych (2591 pacjentów) i 0,95 (95% CI, 0,77 do 1,17) w badaniach w badaniach EMERALD. Odsetek pacjentów z niepożądanymi i poważnymi i poważne zdarzenia niepożądane były podobne w grupach leczonych w badaniach EMERALD. Bezpieczeństwo Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe peginesatydu było podobne do bezpieczeństwa komparatora ESA w połączonej kohorcie. WNIOSKI: Peginesatide, podawany co miesiąc, był równie skuteczny jak epoetyna, podawana od jednego do trzech razy w tygodniu, w utrzymywaniu poziomu hemoglobiny u pacjentów poddawanych hemodializie. pacjentów poddawanych hemodializie. (Finansowane przez Affymax i Takeda Pharmaceutical; Numery ClinicalTrials.gov, NCT00597753 [EMERALD 1], NCT00597584 [EMERALD 2], NCT00598273 [PEARL 1] i NCT00598442 [PEARL 2]. --- Niedokrwistość w przewlekłej chorobie nerek jest powszechnym i kosztownym problemem w Stanach Zjednoczonych. Stany Zjednoczone i dobrze udokumentowano, że niedokrwistość pogarsza się wraz ze spadkiem wskaźnika filtracji kłębuszkowej. wskaźniki filtracji kłębuszkowej spadają. Powikłania ciężkiej niedokrwistości w tej populacji pacjentów znacznie przyczyniają się do ich ogólnej zachorowalności, zwiększając powikłaniami sercowo-naczyniowymi, obniżoną jakością życia i zwiększoną zależność od transfuzji w celu utrzymania odpowiedniego poziomu hemoglobiny. Środki stymulujące erytropoetynę (ESA) zrewolucjonizowały leczenie niedokrwistości w tej populacji. niedokrwistości w tej populacji, ale pojawiło się wiele kontrowersji wokół poszukiwania idealnego docelowego stężenia hemoglobiny. Ponadto istnieją implikacje ekonomiczne i związane z zarządzaniem praktyką w przypadku leczenia niedokrwistości niedokrwistości, z ciągłym udoskonalaniem Centers for Medicare and Medicaid Services. Jednym z najnowszych dodatków do arsenału używanego do niedokrwistości u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek jest peginesatide (Omontys), syntetyczny syntetyczny, PEGylowany, oparty na peptydach ESA, który działa poprzez stymulację receptora erytropoetyny. receptor erytropoetyny. Rola peginesatydu w przyszłym leczeniu niedokrwistości w przewlekłej chorobie nerek pozostaje niedokrwistości w przewlekłej chorobie nerek pozostaje niepewna, a nowe obawy dotyczące bezpieczeństwa bezpieczeństwa w miarę pojawiania się na rynku, co doprowadziło do krajowego wycofanie leku z rynku. --- Farmakokinetyka (PK) (wchłanianie, dystrybucja, metabolizm, wydalanie) peginesatydu, syntetycznego, PEGylowanego, badanego, opartego na peptydach peptydowy (ESA), oceniano u szczurów. Profil PK oceniano przy 0,1-5 mg-kg (-1) IV przy użyciu nieznakowanego lub znakowanego [(14) C] peginesatydu. peginesatydu. Oceniono bilans masy, dystrybucję w tkankach i metabolizm po dożylnym podaniu 5 mg-kg (-1) [(14) C] -peginesatydu, z tkanką dystrybucja oceniana również za pomocą ilościowej autoradiografii całego ciała (QWBA) po dożylnej dawce 17 mg-kg (-1) [(14)C]-peginesatydu. Klirens osoczowy był powolny, a eliminacja była dwufazowa z niezmienionym peginesatydem stanowiącym >90% całkowitej radioaktywności całkowitej ekspozycji na promieniowanie. Powolny wychwyt radioznakowanego związku z przedziału naczyniowego do tkanek. do tkanek. Biodystrybucja do szpiku kostnego i pozaszpikowych miejsc krwiotwórczych, oraz do silnie unaczynionych tkanek limfatycznych i wydalniczych. A dominującym zdarzeniem degradacji in vivo była utrata jednego łańcucha PEG z rozgałęzionej cząsteczki PEG w celu wytworzenia mono-PEG. Wydalanie przez nerki było głównym mechanizmem eliminacji (41%), przy czym główną wydalaną cząsteczką była cząsteczka macierzysta (67%). cząsteczka macierzysta (67%). Podsumowując, eliminacja radioaktywności pochodzącej z [(14)C]-peginesatydu radioaktywności była przedłużona, retencja zachodziła preferencyjnie w miejscach erytropoezy (szpik kostny), a wydalanie z moczem było główną drogą eliminacji. wydalanie z moczem. --- TŁO I CELE: Peginesatyd jest syntetycznym, PEGylowanym, badany, peptydowy środek stymulujący erytropoezę. Przedstawiamy pierwszą ocenę pierwszą ocenę jego skuteczności i bezpieczeństwa w korygowaniu niedokrwistości nerek w populacji populacji 139 niedializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. PROJEKT, OTOCZENIE, UCZESTNICY I POMIARY: Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek którzy nie byli dializowani i nie otrzymywali leczenia lekami stymulującymi erytropoezę w ciągu 12 tygodni przed podaniem badanego leku podawaniem leku zostali kolejno przydzieleni do jednej z 10 kohort; kohorty różniły się dawką początkową peginesatydu (różne dawki oparte na masie ciała lub dawki bezwzględne), droga podania (dożylna lub podskórna) oraz częstotliwość podawania (co 4 lub 2 tygodnie). (co 4 lub 2 tygodnie). WYNIKI: We wszystkich kohortach 96% pacjentów osiągnęło odpowiedź hemoglobiny. A zależność dawka-odpowiedź była widoczna dla wzrostu stężenia hemoglobiny. Porównywalne podskórne i dożylne dawki peginesatydu powodowały podobny wzrost hemoglobiny. hemoglobiny. Szybki wzrost stężenia hemoglobiny i wzrost stężenia hemoglobiny >13 g/dl występowały częściej przy dawkowaniu co 2 tygodnie niż przy dawkowaniu co 4 tygodnie. co 4 tygodnie. Zakres końcowych median dawek w grupach dawkowania co 4 tygodnie wynosił od 0,019 do 0,043 mg/kg. We wszystkich kohortach 20% pacjentów zgłosiło poważne zdarzenia niepożądane (u jednego pacjenta wystąpiło potencjalnie poważne zdarzenie zdarzenia), a 81% zgłosiło zdarzenia niepożądane (11,5% zgłosiło zdarzenia potencjalnie związane z lekiem). zdarzenia); zdarzenia te były zgodne z rutynowo obserwowanymi w tej populacji pacjentów. populacji pacjentów. WNIOSKI: Badanie to sugeruje, że peginesatyd podawany co 4 tygodnie może zwiększać i utrzymywać stężenie hemoglobiny u niedializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. Dodatkowe długoterminowe dane w większych grupach pacjentów są wymagane do dalsze wyjaśnienie skuteczności i bezpieczeństwa tego opartego na peptydach peptydowego czynnika stymulującego erytropoezę. --- Od lat 90-tych oszukujący sportowcy nadużywali substancji, aby zwiększyć swoje możliwości transportu tlenu. możliwości transportu tlenu; wśród tych substancji rekombinowane EPO jest najbardziej znana. Obecnie inne badane produkty farmaceutyczne są w stanie wywołać efekt podobny do EPO, ale bez posiadania struktur chemicznych związane z EPO; są to syntetyczne czynniki stymulujące erytropoezę (ESA). Peginesatide (znany również jako Hematide™) jest opracowywany przez Affymax i Takeda. Takeda i, jeśli zostanie zatwierdzony przez organy regulacyjne, może wkrótce zostać wprowadzony na rynek międzynarodowy. Aby wykryć potencjalne nadużywanie tego produktu przez sportowców i sportowców, którzy rozważają oszukiwanie, zainicjowaliśmy współpracę w celu wdrożenia testu wykrywającego do celów antydopingowych. Peginesatide jest syntetyczny, PEGylowany, badany, oparty na peptydach środek stymulujący erytropoezę, który jest zaprojektowany i opracowany tak, aby stymulować specyficznie receptor erytropoetyny dimer, który reguluje erytropoezę. Jest niewykrywalny przy użyciu obecnych testów antydopingowych testów antydopingowych ze względu na brak homologii sekwencji z EPO. Aby wykryć i powstrzymać potencjalne nadużyć peginesatydu, zainicjowaliśmy współpracę między przemysłem a laboratorium antydopingowym w celu opracowania i walidacji testów przesiewowych i potwierdzających, tak aby aby były one dostępne zanim peginesatide trafi na rynek. Opisujemy test przesiewowy test ELISA i test potwierdzający składający się z oczyszczania immunologicznego a następnie rozdzielenie za pomocą SDS-PAGE i ujawnienie za pomocą podwójnego Western blotting. Oba testy mogą wykryć stężenia 0,5 ng / ml peginesatydu w próbkach krwi próbkach krwi, umożliwiając wykrywanie przez kilka dni po podaniu fizjologicznie istotnej dawki. Ten wstępny raport opisuje eksperymentalną charakterystykę tych testów, w tym testowanie z zaślepionym zestawem próbek z badania klinicznego przeprowadzonego na zdrowych ochotnikach. --- CEL: Peginesatide, długo działający środek stymulujący erytropoezę, został wycofany w lutym 2013 r. po doniesieniach o poważnych i czasami śmiertelnych reakcje nadwrażliwości u pacjentów dializowanych, którzy otrzymali pierwszą dawkę. My oceniliśmy względne ryzyko śmiertelności i zachorowalności u pacjentów leczonych peginesatydem i dopasowanych pacjentów leczonych epoetyną alfa. METODY: Na podstawie standardowych wyciągów z opłaconych roszczeń Medicare w 2012 i 2013 roku zidentyfikowaliśmy pacjentów dializowanych leczonych peginesatydem lub epoetyną między 1 lipca 2012 i 28 lutego 2013. Dla każdego pacjenta leczonego peginesatydem zidentyfikowaliśmy z dopasowaniem wyniku skłonności dwóch pacjentów kontrolnych leczonych epoetyną. Pacjenci obserwowano przez okres do 2 dni po podaniu pierwszej dawki peginesatydu lub dawki referencyjnej dawki epoetyny pod kątem zgonu lub hospitalizacji w wyniku choroby sercowo-naczyniowej chorobowości lub objawów sercowo-naczyniowych (zdarzenie złożone), hospitalizacji z jakiejkolwiek przyczyny oraz pogotowie ratunkowe. WYNIKI: Zidentyfikowaliśmy 15 633 pacjentów leczonych peginesatydem i 31 266 dopasowanych grup kontrolnych leczonych epoetyną. W dniu podania dawki wystąpiło 19 zdarzeń złożonych wystąpiło z peginesatydem (częstość występowania, 0,12%) i 14 z epoetyną (0,04%); współczynnik ryzyka współczynnik ryzyka wynosił 2,7 (95% przedział ufności, 1,4-5,4). W przypadku obserwacji przez 1 i 2 kolejne dni, współczynniki ryzyka wynosiły odpowiednio 1,6 (1,0-2,4) i 1,5 (1,1-2,0), odpowiednio. Odpowiednie współczynniki ryzyka były większe wśród pacjentów hemodializowanych pacjentów, którzy nie otrzymali dożylnie antybiotyku ani żelaza w dniu podania dawki. w dniu podania dawki. Współczynniki ryzyka dla hospitalizacji z jakiejkolwiek przyczyny i pogotowia ratunkowego przekraczały 1 w dniu i po dniu podania dawki. WNIOSKI: W porównaniu z podawaniem epoetyny alfa, pierwsze podanie peginesatydu u pacjentów dializowanych wiązało się z wyższym ryzykiem zgonu lub hospitalizacji w wyniku zgonu lub hospitalizacji w wyniku chorób lub objawów sercowo-naczyniowych. --- Peginesatide to syntetyczny, dimeryczny peptyd, który jest kowalencyjnie połączony z glikolem polietylenowym (PEG). glikolem polietylenowym (PEG). Sekwencja aminokwasowa peginesatydu jest niezwiązana z erytropoetyną (EPO) i nie reaguje immunologicznie krzyżowo z EPO. EPO. Peginesatide wiąże się i aktywuje ludzki receptor EPO, stymulując proliferację i różnicowanie ludzkich prekursorów czerwonych krwinek in vitro w sposób podobny do sposób podobny do innych czynników stymulujących EPO (ESA). W badaniach fazy II i III w badaniach fazy II i III u pacjentów dializowanych i przed dializą, peginesatyd podawany raz w miesiącu raz w miesiącu był tak samo skuteczny jak epoetyna alfa podawana trzy razy w tygodniu (pacjenci dializowani) lub darbepoetyna podawana raz w tygodniu (pacjenci niedializowani), w korygowaniu niedokrwistości przewlekłej choroby nerek, jak również w utrzymywaniu stężenia hemoglobiny w pożądanym zakresie docelowym. zakresie. W populacji pacjentów dializowanych zgłaszany profil działań niepożądanych peginesatydu był porównywalny do tego znanego z innych dostępnych na rynku ESA. W badaniach w porównaniu z pacjentami leczonymi darbepoetyną, pacjenci leczeni peginesatydem leczeni peginesatydem doświadczali wyższego profilu działań niepożądanych. Peginesatide prawdopodobnie zostanie dopuszczony do leczenia niedokrwistości nerkopochodnej u pacjentów dializowanych, a nie u pacjentów niedializowanych. u pacjentów dializowanych, a nie u pacjentów niedializowanych. Pomimo tego ograniczenia, peginesatide prawdopodobnie okaże się cenny w leczeniu pacjentów dializowanych ze względu na jego rzadki sposób podawania, co pozwala na zmniejszenie liczby wstrzyknięć, co wiąże się z lepszą wstrzyknięć, co wiąże się z lepszą zgodnością, zmniejszonym zapotrzebowaniem na przechowywanie w chłodni, i lepszą rozliczalność zapasów. PEGylowane białka terapeutyczne mogą wywoływać odpowiedź immunologiczną na cząsteczkę PEG kompleksu terapeutycznego. Tylko długoterminowe doświadczenie i nadzór po wprowadzeniu do obrotu pozwolą ustalić, czy ta odpowiedź immunologiczna będzie miała jakikolwiek wpływ na skuteczność kliniczną lub bezpieczeństwo peginesatydu w praktyce klinicznej. --- Każda innowacja naukowa musi przekładać się na znaczące korzyści. Peginesatide nie jest gorszy od innych czynników stymulujących erytropoezę (ESA) pod względem pod względem skuteczności i ma zalety innych długo działających ESA: opóźniona częstotliwość podawania i brak zmian w zapotrzebowaniu na dawkę w zależności od drogi podania. w zależności od drogi podania. Struktura molekularna peginesatydu nie wymaga stosowania rekombinowanego DNA. użycia technologii rekombinacji DNA podczas procesu produkcyjnego, co sprawia, że jego syntezę prostszą i prawdopodobnie tańszą ekonomicznie. Podczas rozwoju klinicznego jego profil bezpieczeństwa wydawał się bezpieczny, z wyjątkiem potencjalnego potencjalnego wzrostu ryzyka zdarzeń związanych z punktami końcowymi bezpieczeństwa u pacjentów z CKD nie poddawanych dializie. Jednak poważne reakcje nadwrażliwości po wprowadzeniu do obrotu całkowicie zmieniły scenariusz scenariusz i pilnie wymagają dogłębnego wyjaśnienia. Ten obiecujący lek wydaje się przedwcześnie zakończyć swoje perspektywy. --- WPROWADZENIE: Leki stymulujące erytropoezę (ESA) są podstawą leczenia pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (CKD). leczenia pacjentów z niedokrwistością w przebiegu przewlekłej choroby nerek (CKD). Dopasowana terapia ESA powinna łączyć maksymalną skuteczność i bezpieczeństwo z największą wygodą w dawkowaniu. dawkowaniu. Peginesatide, niedawno zatwierdzony w USA do dawkowania raz w miesiącu u dorosłych pacjentów dializowanych, jest dorosłych pacjentów poddawanych dializie, jest obiecującym nowym PEGylowanym peptyd naśladujący erytropoetynę w leczeniu niedokrwistości wywołanej chorobą nerek. niedokrwistości wywołanej chorobą nerek. OBSZARY OBJĘTE: Opublikowane badania na zwierzętach i ludziach, w których oceniano farmakodynamika, farmakokinetyka, skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo peginesatydu zostały poddane krytycznej analizie. OPINIA EKSPERTA: Peginesatide ma dobrze zbadany profil farmakologiczny i immunologiczny. i immunologiczny, a najnowsze opublikowane dane przemawiają za stosowaniem peginesatydu zamiast epoetyny u pacjentów dializowanych. Bardziej szczegółowa ocena jego profilu bezpieczeństwa, szczególnie w badaniach z udziałem pacjentów z CKD niewymagających dializy jest pilnie potrzebna, ponieważ peginesatide może być doskonałym rozwiązaniem terapeutycznym dla tych pacjentów. dla tych pacjentów. Ponadto, długoterminowe dane kliniczne i wyniki badań uzupełniających, np. z PEGylowanym ciągłym aktywatorem receptora erytropoetyny jako komparatorem aktywatorem receptora erytropoetyny jako lekiem porównawczym. Losy peginesatydu na wysoce konkurencyjnym rynku ESA nie jest obecnie przewidywalny i zależy od wyników bezpieczeństwa i skuteczności nadchodzących badań, a także od polityki rynkowej i cenowej. od polityki rynkowej i cenowej. --- Erytropoetyna (EPO) i inne czynniki stymulujące erytropoezę mają wysoki potencjał potencjał nadużywania w sporcie elitarnym ze względu na ich zdolność do zwiększania pojemności transportu tlenu, co odgrywa istotną rolę w zwiększaniu wydajności wytrzymałościowej. Obecnie opracowywana jest nowa generacja peptydów naśladujących EPO, z których z których peginesatyd (określany również jako Hematide ™), pegylowany homodimeryczny peptyd peptyd o masie około 45 kDa bez strukturalnego związku z erytropoetyną erytropoetyną, jest najbardziej zaawansowanym kandydatem na lek w fazie III badań klinicznych. badań klinicznych. Ponieważ badania nad dopingiem prewencyjnym mają na celu opracowanie metod wykrywania, zanim lek otrzyma zatwierdzenie kliniczne, należy ustanowić selektywny i selektywny i czuły test, wiedząc, że konwencjonalne testy kontroli dopingowej kontroli antydopingowej dla EPO nie będą w stanie wykryć peginesatydu. Tak więc, pegylowany peptyd peptyd symulujący strukturę i właściwości wiodącego kandydata na lek, peginesatydu. peginesatydu został zsyntetyzowany jako związek modelowy dla tej nowej klasy nowych leków i scharakteryzowany za pomocą środków i scharakteryzowano za pomocą elektroforezy żelowej, spektrometrii mas z desorpcją/jonizacją laserową wspomaganą matrycą (MALDI), jak również a także chromatografii cieczowej / tandemowej spektrometrii mas z jonizacją elektrorozpryskową (LC/ESI-MS/MS) po trawieniu proteolitycznym. Na podstawie tych wyników opracowano metodę spektrometryczną metodę wykrywania produktu w osoczu, ukierunkowaną na fragment pentapeptydowy po wytrąceniu białka i trawieniu subtilizyną. Jej przydatność do celu oceniono poprzez określenie wybranych cech metody, koncentrując się w szczególności na koncentrując się w szczególności na specyficzności, odzysku (ok. 60%) i granicy wykrywalności (1 ng/m). granicy wykrywalności (1 ng/ml).
Jaki jest mechanizm działania peginesatydu?
Peginesatide (Omontys) jest syntetycznym, PEGylowanym, opartym na peptydach środkiem stymulującym erytropoezę, zaprojektowanym w celu specyficznej stymulacji receptora erytropoetyny. Został on wycofany ze względu na poważne skutki uboczne, w tym przypadki zgonów.