Zespół Mowata-Wilsona (MWS) to niedawno wyodrębniony zespół upośledzenia umysłowego (MR) - zespół wielu wad wrodzonych, charakteryzujący się typową twarzą, ciężkim MR, padaczką i zmiennymi wadami wrodzonymi, w tym Choroba Hirschsprunga (HSCR), anomalie narządów płciowych, wrodzone wady serca (CHD), i agenezję ciała modzelowatego (ACC). Jest ona powodowana przez heterozygotyczne mutacje de novo mutacje lub delecje genu ZFHX1B zlokalizowanego w 2q22. ZFHX1B koduje Smad-interacting protein-1 (SMADIP1 lub SIP1), transkrypcyjny korepresor zaangażowany w szlak sygnałowy transformującego czynnika wzrostu beta. Jest to wysoce ewolucyjnie konserwowany gen, ulegający szerokiej ekspresji w rozwoju embriologicznym. embriologicznym. Ponad 100 mutacji zostało opisanych u pacjentów z klinicznie typowym klinicznie MWS, którzy prawie zawsze mają delecje całego genu lub mutacje skracające (nonsensowne lub z przesunięciem ramki) genu ZFHX1B, co sugeruje, że haploinsuficjencja jest podstawą patologii MWS. podstawą patologii MWS. Nie można było zidentyfikować oczywistej korelacji genotyp-fenotyp. zidentyfikować, ale nietypowe fenotypy zostały zgłoszone z mutacjami missense lub mutacjami splicingowymi w genie ZFHX1B. W niniejszej pracy opisujemy 40 nowych mutacji i podsumowujemy różne raporty mutacyjne opublikowane od czasu identyfikacji genu sprawczego. --- Zespół Mowata-Wilsona jest chorobą genetyczną spowodowaną heterozygotycznymi mutacjami lub delecjami genu delecjami genu homeobox 2 (ZEB2) wiążącego palec cynkowy E-box. Zespół charakteryzuje się typowymi rysami twarzy, upośledzeniem umysłowym od umiarkowanego do ciężkiego upośledzeniem umysłowym, padaczką i zmiennymi wadami wrodzonymi, w tym choroba Hirschsprunga, anomalie narządów płciowych, wrodzone wady serca, agenezja ciała modzelowatego i wady wrodzone. ciałka modzelowatego i wady wzroku. Częstość występowania zespołu Mowata-Wilsona jest obecnie nieznana. obecnie nieznana, ale wydaje się, że zespół Mowata-Wilsona jest niedodiagnozowany, szczególnie u pacjentów bez choroby Hirschsprunga. Przedstawiamy tutaj pierwszy egipski przypadek zespołu Mowata-Wilsona, który został poczęty przez wewnątrzcytoplazmatyczną iniekcję plemników. wstrzyknięcie plemników. U pacjenta wystąpił obustronny niedosłuch zmysłowo-nerwowy - nowa cecha nową cechę, która nie była wcześniej zgłaszana w przypadkach zespołu Mowata-Wilsona. Niniejszy opisano pierwszego egipskiego pacjenta z zespołem Mowata-Wilsona, który został poczęty po wewnątrzcytoplazmatycznym wstrzyknięciu plemników i dostarcza nowych dowodów na włączenie głuchoty do wrodzonych wad zespołu. --- Zespół Rubinsteina-Taybiego (RSTS) jest rzadkim zaburzeniem dziedziczonym autosomalnie dominująco. charakteryzującym się dysmorfią twarzy, opóźnieniem wzrostu i rozwoju psychoruchowego, oraz wadami szkieletu. Znane przyczyny genetyczne to mutacje punktowe lub delecje genów CREBBP (50-60%) i EP300 (5%). Aby wykryć chromosomalne rearanżacje chromosomalne wskazujące na nowe pozycyjne geny kandydujące RSTS, zastosowaliśmy a-CGH do badania 26 pacjentów spełniających kryteria diagnostyczne dla RSTS, którzy byli ujemne w analizach fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ regionów CREBBP i EP300 oraz bezpośrednich analiz sekwencjonowania genu CREBBP. Znaleźliśmy siedem nierównowagi (27%): cztery de novo i trzy odziedziczone rearanżacje niezgłoszone wśród wariantów liczby kopii. Delecja de novo 7p21.1 o wielkości 500 kb obejmowała gen TWIST1, sugerowanego kandydata na RSTS, który jest odpowiedzialny za zespół zespół Saethre-Chotzena, jednostkę, która wchodzi w diagnostykę różnicową z RSTS. RSTS. Podobna kwestia diagnostyki różnicowej została podniesiona przez duży 4,3 Mb Delecja 2q22.3q23.1 obejmująca ZEB2, gen odpowiedzialny za zespół Mowat-Wilsona. Mowata-Wilsona, którego objawy mogą pokrywać się z RSTS. Pozycyjnych genów kandydujących w pozostałych zaburzeniach równowagi patogenetycznej nie można było znaleźć z powodu wielkość zaangażowanego regionu (delecja 9 Mb 2q24.3q31.1) i/lub względny niedobór odpowiednich genów (duplikacja 5 Mb 3p13p12.3). Jedna z odziedziczonych rearanżacji, duplikacja 17q11.2 379Kb, reprezentuje wzajemne zdarzenie delecji leżące u podstaw zespołu przerostu, przy czym oba są pośredniczone przez podduplikony NF1-REP-P1 i REP-P2. Wkład tej i innych wykrytych CNV do klinicznego fenotypu RSTS jest trudny do ocenić. --- ZFHX1B koduje białko Smad-interacting protein 1, transkrypcyjny korepresor zaangażowany w szlak sygnałowy transformujących czynników wzrostu beta (TGFbeta). Mutacje ZFHX1B powodują złożony fenotyp rozwojowy charakteryzujący się poważnym upośledzeniem umysłowym (MR) i wieloma wadami wrodzonymi. Porównaliśmy rozkład transkryptów ZFHX1B podczas embriogenezy myszy i ludzi, a także u dorosłych myszy i ludzi. jak również u dorosłych myszy i ludzi. Wykazało to, że gen ten jest silnie transkrybowany na wczesnym etapie w rozwijającym się obwodowym i ośrodkowym układzie nerwowym zarówno myszy, jak i ludzi, we wszystkich neuronalnych regionach mózgów 25-tygodniowych ludzkich płodów i dorosłych myszy. płodów ludzkich i dorosłych myszy, a także na różnych poziomach w licznych tkankach nieneuronalnych. Analiza Northern blot sugeruje, że ZFHX1B ulega specyficznemu dla tkanki alternatywnemu splicingowi u obu gatunków. Wyniki te zdecydowanie sugerują, że ZFHX1B określa poziomy transkrypcyjne genów docelowych w różnych tkankach poprzez kombinatoryczne interakcje jego izoform z różnymi białkami Smad. Tak więc, oprócz powodowania wad neuronalnych, mutacje ZFHX1B mogą również powodować inne wady rozwojowe. wady rozwojowe. --- Zespół Mowata-Wilsona jest niedawno wyodrębnioną autosomalną dominującą anomalią rozwojową, w której heterozygotyczne mutacje genu ZFHX1B powodują upośledzenie umysłowe. anomalią rozwojową, w której heterozygotyczne mutacje w genie ZFHX1B powodują opóźnienie rozwoju umysłowego i upośledzenie umysłowe, opóźniony rozwój motoryczny, padaczkę i szerokie spektrum klinicznie heterogennych cech, sugerujących neurokrystopatie na poziomie na poziomie głowowym, sercowym i błędnym. Jednakże, nasze zrozumienie etiologii tego stanu na poziomie komórkowym pozostaje niejasne. Niniejsze badanie przedstawia domenę ekspresji białka Zfhx1b w zarodkach myszy i koreluje to z nowym mysim modelem mysim modelem obejmującym warunkową mutację genu Zfhx1b w komórkach prekursorowych grzebienia nerwowego. w komórkach prekursorowych grzebienia nerwowego. Te zmutowane myszy wykazują wady czaszkowo-twarzowe i żołądkowo-jelitowe, które wykazują podobieństwo do tych występujących u ludzi pacjentów z zespołem Mowata-Wilsona. Oprócz tych klinicznie rozpoznanych udokumentowaliśmy wady rozwojowe serca, melanoblastów i układu współczulnego i przywspółczulnego. układu współczulnego i przywspółczulnego. Te ostatnie obserwacje w naszym mysim modelu Mowata-Wilsona sugerują nieznaną dotąd rolę Zfhx1b w rozwoju tych szczególnych rozwoju tych konkretnych pochodnych grzebienia nerwowego, co jest zestawem obserwacji, które należy uwzględnić w postępowaniu klinicznym z tą zaburzenia genetycznego. --- Spodziectwo, kiedy cewka moczowa otwiera się po brzusznej stronie penisa, jest Powszechna wada rozwojowa występująca u około 3 na 1000 urodzeń mężczyzn. Jest to złożone zaburzeniem związanym z czynnikami genetycznymi i środowiskowymi i może być częścią zespołów genetycznych. zespołów genetycznych. Zespół Mowata-Wilsona (MWS) jest zespołem mnogich wad wrodzonych zespół charakteryzujący się wyraźnym fenotypem twarzy, chorobą Hirschsprunga, mikrocefalią i upośledzeniem umysłowym. Jest on spowodowany mutacjami w genie 1B, ZFHX1B (SIP1). Do tej pory zgłoszono 68 przypadków delecji/mutacji dodatnich. przypadków. Anomalie układu moczowo-płciowego są powszechne w MWS. Tutaj my że spodziectwo jest powszechne u mężczyzn z tym zespołem. U 39 pacjentów u których informacje te były dostępne, spodziectwo występowało u 46% pacjentów (18/39). (18/39). W 3 włoskich przypadkach mężczyzn opisanych tutaj, spodziectwo było zawsze obecne. zawsze obecne. MWS powinien być brany pod uwagę przez endokrynologów u pacjentów z spodziectwem związanym z opóźnieniem rozwoju/opóźnieniem umysłowym, w szczególności w obecności w szczególności w obecności wyraźnego fenotypu twarzy. --- Zespół Mowata-Wilsona (MWS) jest rzadkim zespołem upośledzenia umysłowego i wielu wad wrodzonych. anomalii związanych z typowym dysmorfizmem twarzy. Pacjenci mogą wykazywać inne anomalie, takie jak niski wzrost, małogłowie, choroba Hirschsprunga, wady rozwojowe mózgu. wady rozwojowe mózgu, drgawki, wrodzone wady serca i anomalie układu moczowo-płciowego. anomalie układu moczowo-płciowego. Mutacje prowadzące do haploinsuficjencji genu ZFHX1B zostały opisane jako podstawowa przyczyna tego stanu. Przedstawiamy wyniki klinicznych u 2(1/2)-letniego chłopca z niektórymi aspektami poza spektrum MWS oprócz nietypowych anomalii i nowej mutacji missense w genie ZFHX1B. w genie ZFHX1B. --- Zespół Mowata-Wilsona (MWS) jest chorobą genetyczną spowodowaną heterozygotycznymi mutacjami lub delecjami genu ZEB2. mutacje lub delecje genu ZEB2 rzadko diagnozowane prenatalnie i z opisem płodu. Charakteryzuje się głównie umiarkowaną do ciężkiej niepełnosprawnością intelektualną, padaczką, dysmorfią twarzy i różnymi wadami rozwojowymi, w tym wady rozwojowe, w tym choroba Hirschsprunga i anomalie ciała modzelowatego. anomalie ciała modzelowatego. Tutaj opisujemy dobrze opisany przypadek MWS u płodu, podejrzewany podczas standardowej autopsji. standardowej autopsji. Związek hipoplazji ciała modzelowatego z histologiczną chorobą histologiczną chorobą Hirschsprunga i typowym gestem twarzy pozwoliło na ukierunkowanie badań genetycznych. na przeprowadzenie badań genetycznych. Klasyczne badanie fetopatologiczne nadal zachowuje wskazania w przypadkach powiązań syndromicznych w erze wirtualnej autopsji. --- Osoby z zespołem Mowata-Wilsona (MWS; OMIM#235730) mają charakterystyczne cechy twarzy. rysy twarzy, różnorodne wady wrodzone, takie jak choroba Hirschsprunga, oraz niepełnosprawność intelektualną spowodowaną mutacją lub delecją genu ZEB2. Ta Delecja lub nieprawidłowość cytogenetyczna została zgłoszona głównie z Europy, Australii i Stanach Zjednoczonych, ale nie w Korei. Tutaj opisujemy pacjenta z charakterystycznymi cechami twarzy MWS, opóźnieniem rozwoju i spastycznością. Analiza mikromacierzy Analiza mikromacierzy o wysokiej rozdzielczości ujawniła delecję 0,9 Mb w 2q22.3 obejmującą dwa geny geny: ZEB2 i GTDC1. Przypadek ten pokazuje ważną rolę mikromacierzy wysokiej rozdzielczości u pacjentów z niewyjaśnionym opóźnieniem psychoruchowym i/lub dysmorfią twarzy. dysmorfią twarzy. Wiedza na temat najbardziej uderzających objawów klinicznych i wdrożenie skutecznych testów molekularnych, takich jak mikromacierz, może znacznie zwiększyć wykrywalność nowych przypadków MWS w Korei. Jest to pierwszy zgłoszony przypadek MWS w Korei. --- Zespół Mowata-Wilsona (MWS) to stosunkowo niedawno opisany zespół mnogich wad wrodzonych anomalia/zespół upośledzenia umysłowego. Haploinsuficjencja genu określanego jako ZFHX1B (znanego również jako SIP1) na chromosomie 2 jest odpowiedzialna za ten stan i kliniczne testy genetyczne dla MWS stały się niedawno dostępne. Większość doniesień w literaturze pochodzi z Europy Północnej i Australii. Tutaj my przedstawiamy nasze doświadczenie kliniczne z 12 pacjentami, u których zdiagnozowano MWS w ciągu w Stanach Zjednoczonych, ze szczególnym naciskiem na charakterystykę kliniczną i strategie postępowania. charakterystykę kliniczną i strategie leczenia. Osoby z tym schorzeniem mają charakterystyczne rysy twarzy, w tym mikrocefalię, hiperteloryzm, przyśrodkowo i szerokie brwi, wydatną kolumnę, spiczasty podbródek i uniesione płatki uszu. uniesione płatki uszu, które zazwyczaj skłaniają klinicystę do rozważenia diagnozy. Problemy medyczne w naszej kohorcie pacjentów obejmowały napady padaczkowe (75%) bez predyspozycji do jakiegokolwiek konkretnego typu napadów; agenezję ciała modzelowatego (60% badanych pacjentów); wrodzone wady serca (75%), w szczególności dotyczące tętnic płucnych i/lub zastawek; spodziectwo (55% mężczyzn); poważnie upośledzona mowa lub jej brak (100% osób w wieku powyżej 1 roku życia) z względnie oszczędzony język receptywny; oraz choroba Hirschsprunga (50%) lub przewlekłe zaparcia (25%). zaparcia (25%). Częstość występowania MWS jest nieznana, ale na podstawie liczby pacjentów pacjentów zidentyfikowanych w krótkim czasie w Stanach Zjednoczonych, jest ona prawdopodobnie prawdopodobnie niedostatecznie rozpoznana. MWS należy rozważyć u każdej osoby z poważnie upośledzoną mową lub jej brakiem, szczególnie w obecności drgawek i anomalii obejmujących tętnice płucne (w szczególności sling tętnicy płucnej) lub zastawek płucnych. --- Zespół Mowata-Wilsona jest chorobą genetyczną charakteryzującą się rozpoznawalnym fenotypem twarzy i umiarkowaną fenotypem twarzy oprócz umiarkowanej do ciężkiej niepełnosprawności poznawczej z poważnymi zaburzeniami mowy i zmiennymi licznymi wadami wrodzonymi. Anomalie anomalie mogą obejmować chorobę Hirschsprunga, wady serca, strukturalne anomalie oka strukturalne oka, w tym mikroftalmię, agenezję ciała modzelowatego i anomalie układu moczowo-płciowego. anomalie układu moczowo-płciowego. Mikrocefalia, drgawki i zaparcia są powszechne. częste. Wszystkie typowe przypadki wynikają z haploinsuficjencji genu ZEB2 (znanego również jako jako ZFHX1B lub SIP-1), przy czym obecnie opisano ponad 100 różnych mutacji. Około 80% pacjentów ma mutację nonsensowną lub z przesunięciem ramki wykrywalną przez sekwencjonowanie. wykrywalne przez sekwencjonowanie, a reszta ma duże delecje wymagające testu wrażliwy na dawkę. Tutaj przedstawiamy wyniki kompleksowych badań molekularnych dla 27 pacjentów z pozytywnym wynikiem testu na MWS. Dwudziestu jeden pacjentów miało nonsensowną, przesunięcie ramki lub mutację miejsca splicingu zidentyfikowaną przez sekwencjonowanie; 14 z nich z których 14 zlokalizowanych jest w eksonie 8, a 17 jest nowych. Sześciu pacjentów miało delecje w genie ZEB2, w tym dwie nowe częściowe delecje genu. Niniejszy raport, pierwsza pierwsza taka analiza u pacjentów z Ameryki Północnej, dodaje do rosnącej listy zarówno nowych mutacji patogennych związanych z MWS, jak i innych wariantów genu ZEB2. ZEB2. Ponadto sugerujemy ekonomiczną strategię testowania. --- Zespół Mowata-Wilsona (MWS) to zespół ciężkiej niepełnosprawności intelektualnej (ID) z charakterystycznym gestalt twarzy - zespół wielu wad wrodzonych, powszechnie kojarzony z mikrocefalią, padaczką, agenezją ciała modzelowatego, wadami serca mikrocefalią, padaczką, agenezją ciała modzelowatego, wadami serca, wady układu moczowo-płciowego i chorobę Hirschsprunga (HSCR). MWS jest powodowana przez heterozygotyczne mutacje de de novo heterozygotycznych mutacji w genie ZEB2. Większość mutacji prowadzi do haplo-niewydolności poprzez przedwczesne kodony stop lub duże delecje genu. Tylko do tej pory zgłoszono tylko trzy mutacje typu missense; żadna z nich nie znajduje się w znanej domenie funkcjonalnej ZEB2. W tym badaniu opisujemy i analizujemy funkcjonalne konsekwencje trzech nowych mutacji missense, p.Tyr1055Cys, p.Ser1071Pro i p.His1045Arg, zidentyfikowanych w wysoce konserwatywnej domenie C-palca cynkowego (C-ZF) ZEB2. Fenotyp pacjentów obejmował gestalt twarzy MWS i umiarkowane ID, ale bez mikrocefalii, wad serca lub HSCR. Badania in vitro wykazały, że wszystkie trzy mutacje zapobiegały wiązaniu i represji promotora E-kadheryny, scharakteryzowanego genu docelowego ZEB2. Wykorzystując technologię morfantów danio pręgowanego, przeprowadziliśmy eksperymenty ratunkowe z użyciem dzikiego typu (WT) i zmutowanych ludzkich mRNA ZEB2. Zmienne, zależne od mutacji, ratowanie zarodków, korelujące z ciężkością fenotypu pacjentów. Nasze dane dostarczają dowodów na to, że te mutacje missense powodują częściową utratę funkcji ZEB2, sugerując, że jego rola nie ogranicza się do represji E-kadheryny. Domeny funkcjonalne inne niż C-ZF mogą odgrywać rolę we wczesnym rozwoju embrionalnym. rozwoju embrionalnym. Wreszcie, odkrycia te poszerzają spektrum kliniczne mutacji ZEB2 mutacji ZEB2, wskazując, że MWS należy rozważyć u pacjentów z mniejszymi stopnia ID i sugestywnym gestem twarzy, nawet przy braku wrodzonych wad rozwojowych. wrodzonych. --- Przedstawiamy przypadek dziewczynki z chorobą Hirschsprunga w połączeniu z wyraźnym wyglądem twarzy, małogłowiem, agenezją ciała modzelowatego i upośledzeniem umysłowym (zespół Mowat-Wilson). i upośledzeniem umysłowym (zespół Mowata-Wilsona). Analiza mutacji palca cynkowego homeo box 1 B (ZFHX1 B) ujawniła delecję de novo 7 bp (TGGCCCC) w nukleotydzie 1773 (1773 delTGGCCCC) skutkującą przesunięciem ramki i prowadzącą do zakończenia kodonu kodonu przy reszcie aminokwasowej 604 (604 X) w eksonie 8 C. Palec cynkowy homeo box 1 B (Smad interacting protein-1) jest korepresorem transkrypcji genów docelowych Smad. geny z funkcjami w modelowaniu komórek pochodzących z grzebienia nerwowego, OUN i struktur linii środkowej. struktur linii środkowej. Mutacje w ZFHX1 B mogą prowadzić do zaburzeń neurologicznych w oprócz cech dysmorficznych, megacolon i innych wad rozwojowych.
Który gen jest odpowiedzialny za rozwój zespołu Mowata-Wilsona?
Zespół Mowata-Wilsona jest chorobą genetyczną spowodowaną heterozygotycznymi mutacjami lub delecjami genu homeobox 2 (ZEB2) wiążącego palec cynkowy E-box.