Celem niniejszego badania było opracowanie eksperymentalnego paradygmatu dla badanie neuroprzekaźnictwa serotoninergicznego u ludzi przy użyciu pozytonowej tomografii emisyjnej i selektywnego radioligandu 5-HT2A [18F]altanseryny. Badania [18F]altanseryny przeprowadzono u siedmiu osób, stosując podejście bolus / infuzja zaprojektowane w celu osiągnięcia stanu stacjonarnego we krwi i mózgu 2 godziny po początkowym podaniu podaniu [18F]altanseryny. Trzy godziny po rozpoczęciu podawania radioznacznika 0,25 mg/kg selektywnego inhibitora wychwytu zwrotnego serotoniny, citalopramu (Lundbeck, Valby, Dania), podawano wszystkim pacjentom jako stały wlew przez 20 minut. Aby zmniejszyć autohamowanie 5-HT1A za pośrednictwem korowe uwalnianie 5-HT, czterech z siedmiu badanych poddano wstępnemu działaniu częściowy agonista 5-HT1A pindolol przez 3 dni w rosnącej dawce doustnej (25 mg w dniu skanowania). w dniu skanowania). U każdego pacjenta stan wyjściowy (120 do 180 minut) porównano ze stanem stymulowanym (195 do 300 minut). Pomimo wyraźnego wzrostu prolaktyny w osoczu i dwóch osób zgłaszających uderzenia gorąca uderzenia gorąca zgodne z działaniem niepożądanym wywołanym przez 5-HT, korowe wiązanie [18F] altanseryny było niewrażliwe na prowokację citalopramem, nawet po pindololu wstępnym leczeniu. Zdarzenia biochemiczne i komórkowe prawdopodobnie wpływające na nieudane przełożenie prowokacji citalopramem / pindololem na zmianę w Omówiono wiązanie receptora 5-HT2A [18F] altanseryny. --- Liczne badania wskazują, że układ przekaźników serotoninergicznych (5-HT) jest zaangażowany w regulację impulsywnej agresji. zaangażowany w regulację impulsywnej agresji i istnieje od pośmiertnych, obrazowania in vivo i badań genetycznych dowody, że receptor 5-HT2A może być zaangażowany. Zbadaliśmy 94 zdrowe osoby (60 mężczyzn, średnia wieku wiek 47,0 ± 18,7, zakres 23-86) w celu ustalenia, czy cecha agresji i cecha impulsywność były związane z wiązaniem receptora 5-HT2A kory czołowej (5-HT2AR) jako mierzone za pomocą obrazowania PET [18F] -altanseryny. Cecha agresji i cecha impulsywności impulsywność oceniano za pomocą Kwestionariusza Agresji Bussa-Perry'ego (AQ) i Barratt Impulsiveness Scale 11 (BIS-11). Przeprowadzono analizy statystyczne przy użyciu modelu wielokrotnej regresji liniowej, a rzetelność wewnętrznej spójności AQ i BIS-11 oceniono za pomocą współczynnika alfa Cronbacha. W przeciwieństwie do naszej hipotezy, wyniki nie wykazały istotnych powiązań między 5-HT2AR a całkowitymi wynikami AQ lub BIS-11. Nie stwierdzono również istotnej interakcji między płcią a 5-HT2AR w korze czołowej w przewidywaniu cech agresji i impulsywności. Jest to pierwsze badanie, w którym zbadano, w jaki sposób 5-HT2AR odnosi się do cech agresji i impulsywności impulsywnością w dużej próbie zdrowych osób. Nasze odkrycia nie są wspierające selektywną rolę 5-HT2AR w pośredniczeniu w efektach związanych z 5-HT na agresję i impulsywność u osób zdrowych psychicznie. --- TŁO: Wiele badań wykazało zaburzenia aktywności serotoniny (5-HT) w jadłowstręcie psychicznym (AN). jadłowstręt psychiczny (AN). Ponieważ niewiele wiadomo na temat funkcji receptora 5-HT w AN, obrazowanie pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) z radioligandami specyficznymi dla receptora 5-HT do scharakteryzowania receptorów 5-HT1A i 5-HT2A. METODY: Piętnaście kobiet chorych na AN (ILL AN) porównano z 29 zdrowymi kobietami z grupy kontrolnej (CW). kobiety kontrolne (CW); PET i [11C] WAY100635 zostały użyte do oceny potencjału wiązania (BP) receptora 5-HT1A, a [18F] altanserynę zastosowano do oceny postsynaptycznego BP receptora 5-HT2A. Do oceny mózgowego przepływu krwi wykorzystano [15O] wodę i PET. WYNIKI: Kobiety z ILL AN miały wysoce znaczący (30%-70%) wzrost w [11C]WAY100635 BP w przedczołowych i bocznych oczodołowych obszarach czołowych, mezjalnych i boczne płaty skroniowe, kora ciemieniowa i grzbietowe jądra półleżące w porównaniu z CW. BP [18F] altanseryny było normalne w ILL AN, ale było dodatnie i istotnie związane z unikaniem krzywdy w zakręcie obręczy nadoczodołowej, czołowej, i regionach ciemieniowych. Mózgowy przepływ krwi był prawidłowy u kobiet z ILL AN. WNIOSKI: Zwiększona aktywność receptora 5-HT1A może pomóc wyjaśnić słabą odpowiedź na leki 5-HT w ILL AN. Niniejsze badanie rozszerza dane sugerujące że funkcja 5-HT, a konkretnie receptor 5-HT2A, jest związana z lękiem w AN. lękiem w AN. --- CEL: Przedstawione tutaj badanie po pierwsze porównuje rozkład potencjału wiązania receptora serotoniny-5HT2A mierzonego in vivo z danymi dotyczącymi gęstości receptora zaczerpniętymi z literatury. gęstości receptora zaczerpniętymi z literatury. Po drugie, czułość metody do wykrywania stopniowych różnic w gęstości receptorów. METODY: Badania pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) przeprowadzono u 6 zdrowych ochotników przy użyciu selektywnego liganda serotoniny-5HT2A 18F-altanseryny. Potencjał wiązania określono ilościowo w 12 regionach przy użyciu graficznej metody Logana Logana i metody równowagi. Dane te porównano z rozkładem gęstości receptora zaczerpniętej z literatury. WYNIKI: Dane wiązania in vivo korelowały z danymi autoradiografii (post mortem) z r = 0,83 (współczynnik regresji Pearsona; p < 0,0001). Różnica w gęstości receptora między dwoma regionami można wykryć przy p < 0,05, gdy wynosiła co najmniej 18%. WNIOSEK: Badanie to wykazuje dobrą zgodność między danymi in vivo uzyskanymi za pomocą 18F-altanseryny i PET u zdrowych ochotników a prawdziwym autoradiograficznie określoną dystrybucją receptorów 5HT2A w ludzkich mózgach. Metoda in vivo wydaje się być wystarczająco czuła, aby wykryć zmiany w gęstości receptorów o ponad 18%. o więcej niż 18%. --- Uważa się, że dysfunkcyjny układ glutaminergiczny ma kluczowe znaczenie dla negatywnych objawów i deficytów poznawczych. i deficytów poznawczych uznawanych za determinujące niską jakość życia osób ze schizofrenią. życia osób ze schizofrenią. Modulowanie wychwytu glutaminianu zostało zatem jako nowy cel dla leków przeciwpsychotycznych. Alstonina jest alkaloidem indolowym dzielącym z atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi profil w modelach zwierzęcych istotnych dla schizofrenii, choć różni się mechanizmem działania. Celem tego badania była ocena wpływu alstoniny na wychwyt glutaminianu. Dodatkowo oceniono wpływ na zawartość glutationu i pozakomórkowe poziomy S100B. zostały ocenione. Ostre plastry hipokampa inkubowano z haloperidolem (10 μM), klozapiną (10 i 100 μM) lub alstoniną (1-100 μM), samodzielnie lub w połączeniu z apomorfiną (100 μM) i antagonistami receptora 5-HT(2) (0,01 μM altanseryny i 0.1μM SB 242084). Zmniejszenie wychwytu glutaminianu zaobserwowano w przypadku alstoniny i klozapiną, ale nie haloperidolem. Apomorfina znosiła działanie klozapiny, podczas gdy antagoniści 5-HT (2A) i 5-HT (2C) znosili działanie alstoniny. Zwiększony poziom glutationu zaobserwowano tylko w przypadku alstoniny, również jedynym związkiem, który nie zmniejszył uwalniania S100B. To badanie pokazuje, że alstonina zmniejsza wychwyt glutaminianu, co może być korzystne dla deficyt glutaminergiczny obserwowany w schizofrenii. Warto zauważyć, że zmniejszenie glutaminianu jest zgodny z odwróceniem interakcji społecznych i deficytów pamięci roboczej wywołanych przez MK-801. interakcji i deficytów pamięci roboczej. Dodatkową potencjalną korzyścią alstoniny jako leku przeciwpsychotycznego jest jej zdolność do zwiększania poziomu glutationu, kluczowego kluczowego przeciwutleniacza komórkowego, którego poziom jest obniżony w mózgu pacjentów ze schizofrenią. schizofrenią. Dodając do charakterystyki nowego mechanizmu działania alstoniny, brak wpływu apomorfiny na indukowane przez alstoninę zmiany w wychwycie glutaminianu glutaminianu wzmacnia fakt, że receptory D(2) nie są w to głównie zaangażowane. Chociaż wyraźnie pośredniczą w tym receptory serotoninowe 5-HT (2A) i 5-HT (2C), dokładne mechanizmy dokładne mechanizmy, które powodują wpływ alstoniny na wychwyt glutaminianu wymagają wyjaśnienia. --- Istnieje wiele dowodów na to, że serotonina [5-hydroksytryptamina (5-HT)] odgrywa ważną rolę w przekazywaniu i regulacji bólu. Wykorzystaliśmy tutaj pozytonową tomografię emisyjną (PET) do zbadania związku między linią podstawową wiązanie 5-HT (2A) w mózgu i odpowiedzi na szkodliwą stymulację cieplną w grupie młodych zdrowych ochotników. grupa młodych zdrowych ochotników. Dwadzieścia jeden zdrowych osób poddano badaniu PET z antagonistą 5-HT(2A), [(18)F]altanseryną. Dodatkowo, uczestnicy przeszli baterię testów bólu przy użyciu szkodliwej stymulacji cieplnej w celu ocenić próg bólu, tolerancję bólu i reakcję na krótkotrwałe fazowe i długotrwałą (7-minutową) toniczną bolesną stymulację. Stwierdzono znaczące dodatnie korelacje stwierdzono między tonicznymi ocenami bólu a wiązaniem [(18) F] altanseryny w okolicy oczodołowo-czołowej (r=0,66; p=0,005), przyśrodkowej dolnej części czołowej (r=0,60; p=0,014), pierwotnej czuciowo-ruchowej (r=0,61; p=0,012) i tylnej zakrętu obręczy (r=0,63; p=0,009). W przeciwieństwie do tego, pomiary regionalnego wiązania [(18) F] altanseryny nie korelowały z progiem bólu, tolerancją bólu lub ponadprogową fazową odpowiedzi na ból. Dane te sugerują, że dostępność korowych receptorów 5-HT(2A) współwystępuje z odpowiedziami na ból toniczny. Korelacja między wiązaniem [(18) F] altanseryny w korze przedczołowej i bólem tonicznym sugeruje możliwą rolę tego regionu mózgu w modulacji i / lub ocenie poznawczej ocenie bólu. --- Zmiany w receptorach serotoniny-2 wykazano w materiale z autopsji mózgu od pacjentów z różnymi zaburzeniami neurodegeneracyjnymi i afektywnymi. Pożądane byłoby zlokalizowanie ligandu do badania tych receptorów in in vivo za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET). Altanseryna jest pochodną 4-benzoilopiperydyny o wysokim powinowactwie i selektywności dla receptorów S2 in vitro. Dynamiczne badania PET przeprowadzono u dziewięciu normalnych ochotników o wysokiej aktywności specyficznej (376-1,680 mCi/mumol) [18F]altanseryny. Uzyskano próbki krwi tętniczej, a krzywe czas-aktywność w osoczu zostały skorygowane o obecność znakowanych metabolitów. Trzydzieści minut po wstrzyknięciu zaobserwowano selektywną retencję radioligandu w obszarach korowych obszarach korowych, podczas gdy móżdżek, ogoniasty i wzgórze miały niski poziom radioaktywności. Specyficzne wiązanie osiągnęło plateau między 30 a 65 minutą po wstrzyknięciu przy 1,8% wstrzykniętej dawki / L mózgu, a następnie zmniejszyło się, wskazując na odwracalność wiązania. Całkowity / niespecyficzny stosunek wiązania osiągnął 2,6 dla czasów między 50 a 70 min po wstrzyknięciu. Analiza graficzna zaproponowana przez Logana i wsp. pozwoliła nam oszacować potencjał wiązania (Bmax/KD). Wstępne leczenie ketanseryną podano trzem ochotnikom, a aktywność mózgu pozostała jednolicie niska. Dodatkowe badanie u jednego ochotnika wykazało, że [18F] altanseryna może być z receptorów przez duże dawki ketanseryny. Pod koniec badania badania niezmieniona altanseryna stanowiła 57% całkowitej aktywności w osoczu. Wyniki te sugerują, że [18F] altanseryna jest selektywna dla receptorów S2 in vivo, podobnie jak in in vitro. Wskazują one, że [18F]altanseryna jest odpowiednia do obrazowania i receptorów S2 za pomocą PET u ludzi. --- WPROWADZENIE: Selektywny receptor 5-hydroksytryptaminy typu 2a (5-HT(2A)R) [(18)F]altanseryna jest obiecującym ligandem do obrazowania mózgu in vivo u gryzoni. gryzoni. Jednak [(18)F]altanseryna jest substratem glikoproteiny P (P-gp) u szczurów. szczurów. Jego zastosowanie może być zatem ograniczone zarówno przez zróżnicowaną ekspresję ekspresja P-gp w warunkach patologicznych, np. padaczka, i jego stosunkowo niski wychwyt mózgowy. Celem niniejszego badania było zatem dwojaki: (i) zbadanie, czy hamowanie transporterów wielolekowych (MDT) jest odpowiednia do zwiększenia mózgowego wychwytu [(18)F]altanseryny in vivo oraz (ii) przetestowanie różnych modeli farmakokinetycznych, w szczególności referencyjnych modeli tkankowych do dokładnej kwantyfikacji gęstości 5-HT(2A)R w mózgu szczura. METODY: Osiemnaście szczurów Sprague-Dawley, leczonych inhibitorem MDT cyklosporyną A (CsA, 50 mg/kg, n=8) lub nośnikiem (n=10) poddano 180-minutowym skanom PET z pobraniem próbek krwi tętniczej. Przeprowadzono analizy kinetyczne krzywych (TAC) w celu walidacji inwazyjnych i nieinwazyjnych modeli farmakokinetycznych. modeli farmakokinetycznych. WYNIKI: Zastosowanie CsA prowadziło do dwu- do trzykrotnego wzrostu wychwytu [(18)F]altanseryny w różnych regionach mózgu i wykazało tendencję do wyższe potencjały wiązania (BP(ND)) radioligandu. WNIOSKI: Hamowanie MDT doprowadziło do zwiększonego wychwytu mózgowego [(18)F]altanseryny, ale nie poprawiło wiarygodności BP(ND) jako nieinwazyjnego oszacowania nieinwazyjne oszacowanie 5-HT (2A) R. Odkrycie to jest najprawdopodobniej spowodowane heterogeniczną dystrybucją P-gp w mózgu szczura i jego niekompletną blokadą w regionie referencyjnym (móżdżku). Różnice w ekspresji MDT w eksperymentalnych modelach zwierzęcych lub stanach patologicznych mogą zatem wpływać na stosowalność protokołów obrazowania i muszą być starannie oceniane. --- Serotonina (5-hydroksytryptamina, 5-HT) pełni różnorodne role fizjologiczne jako neuroprzekaźnik ośrodkowego układu nerwowego (1). neuroprzekaźnik w ośrodkowym układzie nerwowym (1). Jest zaangażowana w regulację i modulację snu, zachowań afektywnych i osobowościowych oraz bólu. Jest również jest również regulatorem funkcji mięśni gładkich i agregacji płytek krwi. Mózg korowy układ 5-HT jest powiązany z kilkoma zaburzeniami neuropsychiatrycznymi, w tym dużej depresji, lęku, zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych i schizofrenia (2, 3). W działaniu 5-HT pośredniczy aż siedem klas receptorów (5-HT). klas populacji receptorów (od 5-HT1 do 5-HT7), z których wiele obejmuje kilka podtypów (4). podtypów (4). Istnieją trzy podtypy receptorów w obrębie rodziny receptorów sprzężonych z białkiem G 5-HT2: 5-HT2A, 5-HT2B i 5-HT2C. Receptory 5-HT2A są obficie obecne w korze mózgowej, podstawnym przodomózgowiu, hipokampie, ciało migdałowate, wzgórze grzbietowe, podwzgórze, podkolan górny, istota czarna, jądro pedunculopontine, obszar legmentalny i mielencephalon (5). RECEPTORY 5-HT2A są zaangażowane w pośredniczenie w stanach normalnych i psychotycznych, pracy pamięć, regulacja komórek neuronalnych GABAergicznych i cholinergicznych, sen, ból obwodowy i funkcje sercowo-naczyniowe. Receptory 5-HT2B znajdują się głównie w kilku tkankach obwodowych, takich jak żołądek, jelita i mięśnie gładkie płuc oraz w mięśniu sercowym. mięśni gładkich płuc oraz w mięśniu sercowym. W mózgu receptory 5-HT2B znajdują się w dyskretnych jądrach móżdżku, przegrodzie bocznej, podwzgórzu grzbietowym, grzbietowego i ciała migdałowatego. Receptory 5-HT2C znajdują się w splocie naczyniówkowym, istocie czarnej, gałce bladej i wzgórzu brzuszno-przyśrodkowym. Receptory 5-HT2A są zaangażowane w kilka zaburzeń psychicznych, takich jak schizofrenia, depresja i zaburzenia obsesyjno-kompulsywne. W związku z tym istnieje potrzeba selektywnych ligandów w celu zbadania farmakologicznej roli receptorów 5-HT2A. Przeprowadzono kilka badań mających na celu opracowanie specyficznych radioligandów 5-HT2A, takich jak [11C]ketanserin (6), [18F]spiperone (7), [11C]methylspiperone ([11C]NMSP) i [18F]setoperon [PubMed], do obrazowania metodą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET). Jednak żaden z nich nie okazał się specyficzny dla receptorów 5-HT2A, ponieważ związki te wiążą się również z innymi receptorami, takimi jak receptory dopaminy i podtypy receptora 5-HT1 podtypy. Altanseryna, fluorobenzoilowa pochodna spokrewniona z ketanseryną, była silnym inhibitorem receptorów 5-HT2A z >100-krotną selektywnością w stosunku do receptorów D2/3, 5-HT1 i 5-HT1. nad receptorami D2/3, 5-HT1A, 5-HT6 i 5-HT7 (8, 9). Doprowadziło to do rozwoju 3-[2-[4-(4-[18F]fluorobenzoyl)-1-piperidyl]ethyl]-2-sulfanyl-3H-quinazolin-4-one ([18F]altanseryna) jako użytecznego narzędzia do obrazowania PET receptora 5-HT2A in vivo (10). --- Podatność na zaburzenia nastroju, agresję impulsywną, zaburzenia odżywiania i zachowania samobójcze różni się znacznie w zależności od płci. samobójczych różni się znacznie w zależności od płci i może odzwierciedlać różnice między płciami w centralnej funkcji serotoninergicznej. Zbadaliśmy związki płci, nastrój, impulsywność, agresja i temperament do wiązania receptora 5HT (2A) u 21 zdrowych osób przy użyciu [18F] altanseryny i neuroobrazowania PET. Potencjały wiązania w predefiniowanych regionach zainteresowania (ROI) obliczono przy użyciu metody graficznej Logan Logana, skorygowane o efekty częściowej objętości i porównane według płci z uwzględnieniem wieku. Analiza SPM została wykorzystana do porównań na poziomie wokseli. Wiązanie altanseryny (BP(P)) było większe u mężczyzn niż u kobiet w następujących dziewięciu ROI następujących dziewięciu ROI: hipokamp (HIP) i Lt. HIP, boczna orbitalna kora czołowa kora czołowa (LOF) i Lt. LOF, lewa przyśrodkowa kora czołowa (Lt. MFC), lewa przyśrodkowa kora skroniowa (Lt. kora skroniowa (Lt. MTC), lewa kora potyliczna (Lt. OCC), wzgórze (THL) i Lt. Lt. THL. Różnice w Lt. HIP i Lt. MTL pozostały istotne po korekcie Bonferroniego. Bonferroniego. Różnice między płciami odnotowano we współzmienności cechy psychologiczne z wartościami BP(P) w określonych ROI. Tylko wśród mężczyzn, agresja była ujemnie skorelowana z wartościami BP(P) w Lt. LOF i Lt. MFC, a podejrzliwość była dodatnio skorelowana w LOF, Lt. LOF i Lt. MFC. Wśród wśród samych kobiet Negatywizm był dodatnio skorelowany z wartościami BP(P) w HIP i wrogością werbalną w Lt. HIP. Wiązanie altanseryny w Lt. MTC było pozytywnie skorelowane z wytrwałością, bez znaczącego wpływu na płeć. Różnice między płciami w funkcji receptora 5HT (2A) w określonych ROI mogą pośredniczyć w ekspresję cech psychologicznych, takich jak agresja, podejrzliwość i negatywizm. Przyszłe badania funkcji receptora 5HT (2A) i jego związku z zachowaniem z zachowaniem powinny kontrolować płeć. --- Dowody neurobiologiczne wskazują, że ciało migdałowate, jak również sygnalizacja serotoninergiczna (serotonina, 5-HT) (serotonina, 5-HT) poprzez postsynaptyczne receptory 5-HT(2A) jako istotne substraty zachowań lękowych. substraty zachowań lękowych. Zakładając funkcjonalną współzależność tych substratów, postawiliśmy hipotezę, że fenotyp behawioralny o niskim lęku z powodu obustronne uszkodzenie ciała migdałowatego byłoby związane ze znaczącymi zmianami receptora 5-HT (2A) zmiany receptora. W związku z tym wykorzystaliśmy pozytonową tomografię emisyjną [(18) F] altanseryny (PET) w odniesieniu do poziomów radioligandu w osoczu i skorygowany o częściową objętość efekty do ilościowego określenia przestrzennego rozkładu wiązania receptora 5-HT(2A) (BP(P)) u rzadkiego pacjenta z chorobą Urbacha-Wiethe'a i selektywnym obustronne uszkodzenie zwapnienia ciała migdałowatego w stosunku do 10 zdrowych osób z grupy kontrolnej. Zgodnie z naszą hipotezą a priori, zaobserwowaliśmy globalny spadek o 70% w BP(P) receptora 5-HT(2A) u pacjenta z chorobą Urbacha-Wiethe'a w porównaniu z grupą kontrolną. Zatem, nieprawidłowości w mózgu u tego pacjenta nie ograniczają się do ciała migdałowatego, ale rozciągają się na ogólną neurotransmisję 5-HT za pośrednictwem receptorów 5-HT (2A). Nasze odkrycia zapewniają ważny wgląd w molekularną architekturę ludzkiego lęku zachowania i sugerują receptor 5-HT (2A) jako obiecujący farmakologiczny cel do kontrolowania lęku patologicznego. --- Celem niniejszego badania jest opisanie i walidacja metody dokładnego kwantyfikacji receptorów 5-hydroksytryptaminy (5-HT)(2A) przy użyciu [18F]altanseryna-pozytonowa tomografia emisyjna (PET) i podejście bolus / infuzja podejście. Stosunek bolus/infuzja wynoszący 1,75 h, mający na celu osiągnięcie szybkiego stanu stacjonarnego we krwi i mózgu został przewidziany na podstawie wcześniejszych badań bolusa przeprowadzonych w naszym laboratorium. laboratorium. Harmonogram infuzji został przetestowany u zdrowych osób (n = 10) przy użyciu dynamicznego PET i częstego pobierania próbek osocza przez 6 h. Stan stacjonarny osiągnięto w mózgu i osoczu w ciągu 2 h. mózgu i osoczu w ciągu 2 godzin, a krzywe aktywności czasowej pozostawały stałe przez kolejne 3 godziny. Aby reprezentować wolną i niespecyficznie związaną [18F] altanserynę i jej metabolity radioznakowane tylko tylko radioznakowane metabolity, móżdżek nie może wykazywać przemieszczenia w badaniach przemieszczenia 5-HT (2A) . Aby to zweryfikować, nasycające dawki zimnej ketanseryny były podawano i stwierdzono, że specyficzne wiązanie [18F] altanseryny zmniejszyło się równomiernie do poziomu móżdżku i bez zmian w móżdżku po podaniu ketanseryny. Krótszy w drugiej grupie (n = 20) obejmującej pacjentów z zaburzeniami neuropsychiatrycznymi. zaburzeniami neuropsychiatrycznymi. Dynamiczny PET (pięć klatek po 8 minut każda) i Pobieranie próbek krwi żylnej w połowie czasu skanowania rozpoczęto 2 godziny po [18F] altanseryna altanseryny. Średni procentowy wskaźnik zmian na godzinę w parametrze wyniku wyniku, DV(3)', był niski (średnia -0,3% h-1; zakres -7,3-7,2% h-1) i nie było nie wykazano korelacji DV(3)' z czasem. Stwierdzono, że Badania receptora 5-HT (2A) można przeprowadzić w ciągu 2 godzin od infuzji [18F] altanseryny altanseryny, uzyskując wiarygodne wyniki. --- CEL: Określenie powtarzalności pomiarów mózgowych receptorów 5-HT2A za pomocą metody [18F]altanseryny PET bolus/infuzja. Ponadto, aby oszacowanie wielkości próby potrzebnej do wykrycia różnic regionalnych między dwoma grupami i wreszcie, aby ocenić, jak częściowa korekta objętości wpływa na odtwarzalność i wymaganą wielkość próby. METODY: W celu oceny zmienności, sześciu badanych poddano badaniu z użyciem [18F]altanserin PET dwukrotnie, w odstępie krótszym niż 2 tygodnie. Wielkość próby wymagana do wykrycia 20% różnicy została oszacowana na podstawie [18F]altanserin PET u 84 zdrowych osób. Obszary zainteresowania zostały automatycznie wyznaczone na skojarzonych obrazach MR i PET. WYNIKI: W korowych regionach mózgu o dużej gęstości receptorów 5-HT2A, parametr parametr wyniku (potencjał wiązania, BP1) wykazał wysoką powtarzalność, z medianą różnicy między dwoma pomiarami grupowymi wynoszącą 6% (zakres 5-12%), podczas gdy w regionach o niskiej gęstości receptorów odtwarzalność BP1 była niższa, z medianą różnicy wynoszącą 17% (zakres 11-39%). Częściowa korekta objętości znacznie zmniejszyła zmienność w próbce. Wielkość próby wymagana do wykrycia 20% różnicy w regionach mózgu o wysokiej gęstości receptorów wynosi około 27, podczas gdy dla regionów o niskim wiązaniu receptorów wymagana wielkość próbki jest znacznie wyższa. jest znacznie wyższa. WNIOSEK: Badanie to wykazało, że PET [18F]altanseryny z konstrukcją bolus / infuzja ma bardzo niską zmienność, szczególnie w większym mózgu regionach mózgu o wysokiej gęstości receptora 5-HT2A. Co więcej, częściowa korekcja objętości znacznie zmniejsza wielkość próby wymaganą do wykrycia zmian regionalnych między grupami. --- Obrazowanie mózgowych receptorów serotoniny 2A (5-HT2A) za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) (PET) przeprowadzono u ludzi za pomocą [(11) C] MDL 100907 i [(18) F] altanseryny. [(18) F]altanseryna. Niedawno opracowano analog MDL 100907 [(18) F] MH.MZ, łączący profil selektywności MDL 100907 z [(18) F] altanseryną. opracowany łącząc profil selektywności MDL 100907 i korzystne właściwości radiofizyczne fluoru-18. Tutaj przedstawiamy bezpośrednie porównanie [(18) F]altanseryny i [(18) F]MH.MZ. Wiązanie receptora 5-HT2A w korze świń i móżdżek badano za pomocą autoradiografii z [(3) H] MDL 100907, [(18) F]MH.MZ i [(18) F]altanseryną. [(18) F]MH.MZ i [(18) F]altanseryna były badano u duńskich świń rasy Landrace za pomocą skanowania PET mózgu na początku i po i.v. podaniu blokujących dawek ketanseryny. Pełne wejście tętnicze i analiza wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC) pozwoliły na modelowanie kinetyki przedziału tkankowego danych PET. Autoradiografia in vitro wykazała wysokie wiązanie w obszarach korowych zarówno z [(18) F] MH.MZ, jak i [(18) F] altanseryną. Znaczące wiązanie receptora 5-HT2A stwierdzono również w móżdżku świni, co czyniąc ten region nieodpowiednim jako region odniesienia dla analizy danych in vivo w ten gatunek. Wiązanie korowe [(18) F] MH.MZ i [(18) F] altanseryny było zablokowane przez ketanserynę, co potwierdza, że oba radioligandy wiążą się z receptorami 5-HT2A w mózgu świni. W analizie HPLC świńskiego osocza, [(18) F]MH.MZ wykazywał szybki i powtarzalny metabolizm skutkujący jedynie hydrofilowymi radiometabolitami podczas gdy profil metaboliczny [(18) F]altanseryny zgodnie z oczekiwaniami wykazał lipofilowe metabolity promieniotwórcze. Ze względu na powolną kinetykę [(18) F]MH.MZ w regionach o wysokim wiązaniu in vivo, sugerujemy, że [(18) F]MH.MZ będzie odpowiednim znacznikiem dla regionów o niskim poziomie wiązania, gdzie kinetyka będzie szybsza, podczas gdy [(18) F]altanseryna jest odpowiednim znacznikiem dla regionów o wysokim wiązaniu. --- Sugeruje się, że impulsywne zachowanie jest spowodowane dysfunkcyjnym neuroprzekaźnictwa serotoninergicznego 5-HT w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). Mózg mózgu wykazały, że hamowanie zachowań jest powiązane z aktywacją miejsc kory mózgowej, takich jak aktywacją miejsc kory mózgowej, takich jak brzuszna kora czołowa. Pozytonowa tomografia emisyjna (PET) z [(18)F]altanseryną w celu scharakteryzowania wiązania receptora 5-HT(2A) wykazało zmniejszenie wiązania 5-HT(2A) w brzusznej korze czołowej u kobiet, które wyzdrowiały. u kobiet, które wyzdrowiały z chorób impulsywnych. Te kliniczne, neuroobrazowanie i badania farmakologiczne wydają się potwierdzać hipotezę, że funkcjonalna zmiana neurotransmisji spowodowana polimorfizmami genetycznymi receptorów 5-HT mogą być zaangażowane w modulację zachowań impulsywnych. Po ocena za pomocą miary samoopisowej, zaproponowano, że polimorfizm w promotorze 5-HT promotora genu receptora 5-HT(2A) jest podstawową przyczyną impulsywnych zachowań. jednak hipoteza ta nie jest przekonująca. Zbadaliśmy, czy polimorfizm w promotorze genu receptora 5-HT (2A) jest zaangażowany w impulsywną agresję poprzez ocenę zadania behawioralnego (zadanie Go/No-go) u normalnych ochotników. Polimorfizm promotora genu receptora 5-HT(2A) w limfocytach 71 ochotników analizowano metodą PC ochotników analizowano za pomocą PCR. Impulsywność została zdefiniowana jako liczba błędów prowizyjnych (odpowiadanie, gdy nie powinno się tego robić) zarejestrowanych podczas zadania Go/No-go zadania; większa liczba błędów prowizyjnych wskazuje na większe trudności w hamowanie impulsywnych zachowań. Badani z grupy z allelem A-1438A dla receptora genu receptora 5-HT(2A) popełniali więcej błędów prowizyjnych w warunkach kara-nagroda (PR) w zadaniu Go/No-go niż osoby z grupy G-1438G. W niniejszym przeglądzie omawiamy i sugerujemy możliwy udział polimorfizmu A-1438A polimorfizmu promotora genu receptora 5HT2A w zachowaniach impulsywnych. Ta hipoteza została oceniona przy użyciu zadania behawioralnego, które może bezpośrednio ujawnić impulsywne cechy behawioralne u ludzi. --- Do badania receptorów 5-HT(2A) w żywym ludzkim mózgu przy użyciu pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) (PET), obecnie stosowane są dwa selektywne radioznaczniki: [(18)F]altanseryna i [(11)C]MDL 100907. Obecnie nie wiadomo jednak w jakim stopniu dane uzyskane za pomocą któregokolwiek z tych znaczników są bezpośrednio porównywalne. Celem tego badania było porównanie charakterystyki wiązania tych dwóch radioznaczników w mózgu szczura w odniesieniu do powinowactwa (K(d)), gęstości wiązania receptora (B(max)), potencjału wiązania (BP) i wiązania niespecyficznego. Ponadto, kinetyka wiązania, wrażliwość na konkurencję z endogennym przekaźnikiem serotoniną i konkurencyjna / niekonkurencyjna interakcja między dwoma radioligandami została oceniano. Ponadto oceniono selektywność [(18)F]altanseryny dla receptora 5-HT(2A) receptora. Wartość K(d) [(18)F]altanseryny i [(3)H]MDL 100907 była rzędu 0,3 nM. B(max) w korze czołowej wynosiło odpowiednio 523 i 527 fmol/mg białko, odpowiednio. Na wiązanie [(18) F] altanseryny nie miało wpływu blokowanie receptorów 5-HT (2B / 2C) lub alfa (1) -adrenergicznych. W temperaturze 37 stopni C t (1/2) asocjacji wynosił 2,8 i 2,7 min, a t (1/2) dysocjacji wynosił odpowiednio 11 i 13,5 min dla [(18)F]altanseryny i [(3)H]MDL 100907. Oba radioligandy zostały wyparte przez 5-HT, tylko w wysokich stężeniach; wartość K(i) 5-HT w zakresie od 650 do 3300 nM. Wskazuje to, że wiązanie obu radioligandów w badaniach PET nie jest bezpośrednio zależne od zmian w endogennym 5-HT. Ogólnie rzecz biorąc, wiązanie [(18) F] altanseryny i [(3) H] MDL 100907 do receptora 5-HT (2A) było bardzo porównywalne, wykazując selektywne wysokie powinowactwo wiązanie w zakresie subnanomolarnym. --- [18F]altanseryna została wykorzystana do znakowania receptorów serotoninowych 5-HT2A, które są uważa się za ważne w patofizjologii schizofrenii i depresji. Celem tego badania było sprawdzenie wykonalności paradygmatu stałego wlewu dla modelowania równowagi [18F]altanseryny z PET. Modelowanie kinetyczne z [18F]altanseryną może być utrudnione przez obecność lipofilowych lipofilnych radiometabolitów obserwowanych w osoczu po podaniu dożylnym. METODY: Ośmiu zdrowym ochotnikom wstrzyknięto [18F]altanserynę w postaci bolusa (208+/-9 MBq [5,62+/-0,25 mCi]) plus ciągły wlew (65+/-3 MBq/h [1,76+/-0,08 mCi/h]) w zakresie od 555 do 626 min (615+/-24 min) po wstrzyknięciu. Akwizycje PET (10-20 min) i pobieranie próbek krwi żylnej wykonywano co 30-60 min przez cały okres infuzji. WYNIKI: Analiza regresji liniowej wykazała, że krzywe czas-aktywność dla obu aktywności mózgu i osocza [18F] altanseryna i stężenia metabolitów ustabilizowały się po około 6 godz. Pozwoliło to na modelowanie równowagi i oszacowanie V3' (stosunek specyficznego wychwytu [korowo-móżdżkowego] do całkowitego stężenia macierzystego w osoczu) stężenia w osoczu po 6 godzinach). Wartości V3' wahały się od 1,57+/-0,38 dla przedniej części kory zakrętu obręczy do 1,02 +/- 0,39 dla kory czołowej. Potencjał wiązania V3 (stosunek specyficznego wychwytu do stężenia macierzystego w wolnym osoczu po 6 godzinach, przy użyciu grupa średnia f1) również została obliczona i wahała się od 169+/-41 dla przedniego kory zakrętu obręczy do 110+/-42 dla kory czołowej. Od 6 godzin tempo dla V3' i V3 wynosiło tylko 1,11+/-1,69%/h. WNIOSEK: Wyniki te pokazują wykonalność obrazowania równowagi z [18F]altanseryną przez ponad 5 radioaktywnych okresów półtrwania i sugerują metodę przezwyciężenia trudności związanych z lipofilowymi radioznakowanymi metabolitami lipofilnymi metabolitami. Stabilność w V3 i V3' po osiągnięciu równowagi sugeruje że pojedyncza akwizycja PET uzyskana po 6 godzinach może zapewnić rozsądną miarę gęstości receptora 5-HT2A. --- CEL: Receptor serotoniny 2A (5-HT(2A)) jest przedmiotem zainteresowania w kilku psychiatrycznych i neurologicznych. W niniejszym badaniu zbadaliśmy stabilność podłużną receptorów 5-HT (2A) i stabilność u osób starszych, aby móc badać starszych pacjentów z chorobami neuropsychiatrycznymi na pacjentów z chorobami neuropsychiatrycznymi. METODY: PET [(18)F]-Altanserin został użyty do ilościowego określenia receptorów 5-HT(2A) u 12 zdrowych osób starszych na początku badania i po 2 latach w sześciu objętościach zainteresowania. Do osiągnięcia potencjału wiązania zastosowano protokół bolus/infuzja, BP(P). Odtwarzalność oceniana pod względem zmienności i niezawodność oceniana pod względem współczynnika korelacji wewnątrzklasowej (ICC) zostały wykorzystane do porównania stabilności między- i wewnątrzobserwacyjnej oraz do oceny wpływu rosnącej złożoności korekt objętości cząstkowej (PV). Porównaliśmy również porównaliśmy stabilność naszych pomiarów w ciągu 2 lat ze stabilnością danych z wcześniejszego badania z 2-tygodniowymi pomiarami test-retest. WYNIKI: BP(P) pozostało niezmienione podczas obserwacji bez użycia korekcji PV i przy zastosowaniu dwutkankowej korekcji PV, odtwarzalność test-retest wynosiła 12-15% a wiarygodność 0,45-0,67 w dużych obustronnych obszarach, takich jak ciemieniowe, skroniowe, potyliczne i czołowe, podczas gdy obszary kory oczodołowo-czołowej i przedniego obszary kory oczodołowo-czołowej i przedniego zakrętu obręczy były mniej stabilne. Zastosowanie korekcji PV zmniejszyło zmienność, ale także zmniejszyło zmienność między obiektami, tym samym pogarszając wiarygodność. WNIOSEK: U zdrowych osób w podeszłym wieku wiązanie receptora 5-HT(2A) w mózgu pozostaje stabilne przez 2 lata, a akceptowalna odtwarzalność i niezawodność w większe regiony oraz wysoka stabilność wewnątrz- i międzyobserwacyjna pozwalają na użycie [(18)F]-altanseryna w badaniach podłużnych pacjentów z zaburzeniami neuropsychiatrycznymi zaburzeniami neuropsychiatrycznymi. --- Aby dodatkowo zweryfikować jego zastosowanie w pozytonowej tomografii emisyjnej (PET), zbadaliśmy wiązanie [18F] altanseryny, specyficznego radioliganda 5HT2, w mózgu szczura przy użyciu autoradiografii in vivo. Dystrybucja wiązania [18F] altanseryny była porównywalna z mapowaniem in vitro receptorów 5HT2 opisanym w literaturze. Selektywne wypieracze zostały użyte do przetestowania odwracalności i selektywności tego radioliganda. tego radioliganda. Specyficzne wiązanie [18F]altanseryny w korze czołowej szczura zostało określone ilościowo przez bezpośrednie zliczanie za pomocą elektronicznego systemu obrazowania i przez kwantyfikację na zdigitalizowanych autoradiogramach. Wyniki zbliżone do około 30 pmol/g uzyskano za pomocą obu metod. Nasze dane potwierdziły, że [18F]altanseryna jest ważnym znacznikiem w badaniach wiązania receptorów 5HT2. --- [(18)F]altanseryna jest preferowanym radioznacznikiem do znakowania in vivo receptorów serotoniny 2A za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET). Przedstawiamy zmodyfikowaną procedurę syntezy zmodyfikowaną procedurę syntezy dostosowaną do niezawodnej produkcji wielu GBq ilości [(18)F]altanseryny przydatnych do stosowania u ludzi. Wprowadziliśmy ogrzewanie termiczne do suszenia [(18)F]fluorku, jak również do reakcji zamiast ogrzewania mikrofalowego. ogrzewania mikrofalowego. Ponadto opisaliśmy procedury ekstrakcji do fazy stałej i HPLC procedury ilościowego oznaczania [(18)F]altanseryny i metabolitów w osoczu. Określono przebieg czasowy aktywności osocza tętniczego z korekcją metabolitów i bez niej. określono korektę metabolitów. 90 minut po wstrzyknięciu bolusa, 38,4% całkowitej aktywności osocza pochodzącej z niezmienionej [(18)F]altanseryny. Statystyczne porównanie profili kinetycznych metabolizmu [(18)F]altanseryny w próbkach osocza zebranych w trakcie dwóch trwających badań z użyciem placebo, serotoniny serotoniny, deksfenfluraminę i halucynogen psilocybinę, ujawniło ten sam metabolizm znacznika. metabolizm znacznika. Wnioskujemy, że analiza metabolitów w celu korekty poszczególnych funkcji wejściowych osocza stosowanych w modelowaniu znacznika nie jest konieczna dla [(18)F]altanseryny obejmujących leczenie psilocybiną lub deksfenfluraminą. --- Wykonalność pomiaru wiązania receptora serotoninowego 5HT(2) in vivo przy użyciu [18F]altanseryny jako radioliganda została dobrze ugruntowana. W tym badaniu potencjał wiązania receptora postsynaptycznego tego liganda został zbadany jako możliwy wskaźnik synaptycznej zawartości serotoniny po farmakologicznym farmakologicznym. Badania przeprowadzono u 11 osób z historią nawracającej dużej depresji. nawracającą depresją. Sześciu z nich otrzymywało serotoninergiczne leczenie przeciwdepresyjne w czasie eksperymentu. w czasie eksperymentu, pozostałych pięciu pacjentów nie było leczonych. Dwa pomiary PET przeprowadzono u każdego pacjenta w ciągu 2 lub 3 dni. Przed jednym z pomiarów pomiarów podano dożylnie 25 mg inhibitora wychwytu zwrotnego serotoniny, klomipraminy. podano dożylnie, drugi pomiar wykonano bez prowokacji farmakologicznej. farmakologicznego. Dane analizowano za pomocą nieliniowej regresji najmniejszych kwadratów i metody graficznej Logana. Logana. W całej grupie badanych potencjał wiązania i objętość dystrybucji i objętość dystrybucji altanseryny zmniejszyły się po podaniu klomipraminy. Spadek ten wynosił od 14 (P=0,03) do 23% (P=0,004). Efekt ten występował głównie obserwowany głównie u osób nieprzyjmujących leków przeciwdepresyjnych. Prowokacja klomipraminą prawdopodobnie zwiększyła synaptyczny poziom serotoniny, który konkurował z altanseryną prowadząc do obniżenia potencjału wiązania. Paradygmat może być zatem przydatny do oszacować uwalnianie serotoniny in vivo. Wstępne leczenie serotoninergicznymi leki przeciwdepresyjne zmniejszają działanie klomipraminy. --- Jako neurochemiczną podstawę zespołu akinetyczno-sztywnego (PSP) przyjmuje się dysfunkcję wielu układów neuroprzekaźników. jako neurochemiczną podstawę zespołu akinetyczno-sztywnego postępującego porażenia nadjądrowego (PSP). Badania in in vitro przyniosły sprzeczne wyniki dotyczące układu serotoninergicznego w PSP. PSP. Dlatego też zbadaliśmy potencjał wiązania ligandu receptora serotoniny 2A (5-HT(2A)) [18F]altanseryny u 8 pacjentów z klinicznie prawdopodobnym PSP i 13 zdrowych osób z grupy kontrolnej przy użyciu pozytonowej tomografii emisyjnej. Stwierdziliśmy receptorów 5-HT(2A) w istocie czarnej i, w mniejszym stopniu, w prążkowiu. stopniu w prążkowiu, podczas gdy gęstość receptorów neokortykalnych 5-HT(2A) wykazała bez zmian po częściowej korekcie objętości. Zmiany receptorów czarnuszki i prążkowia były istotnie skorelowane z wynikami pacjentów w zakresie dysfunkcji motorycznych (UPDRS III, skala oceny PSP), wskazując na funkcjonalne znaczenie opisanych wyników. opisanych wyników.
Które receptory można ocenić za pomocą [18F]altanseryny?
Receptor 5-HT2A (5-hydroksytryptamina typu 2a) można ocenić za pomocą [18F]altanseryny.