Zmiany w profilach metylacji DNA są powszechnymi cechami rozwoju i wielu wielu ludzkich chorobach, takich jak rak i zaburzenia imprintingu, takie jak Beckwitha-Wiedemanna i zespoły Pradera-Williego/Angelmana. Sugeruje to, że metylacja DNA jest wymagana do prawidłowej regulacji genów podczas rozwoju i w zróżnicowanych tkankach i ma znaczenie kliniczne. zróżnicowanych tkankach i ma znaczenie kliniczne. Metylacja DNA jest również zaangażowana w inaktywację chromosomu X i specyficzne dla alleli wyciszanie genów wdrukowanych. genów wdrukowanych. Niniejszy przegląd opisuje możliwe mechanizmy, za pomocą których metylacja DNA DNA może regulować ekspresję genów, na przykładzie genów wdrukowanych. The molekularne podstawy regulacji genów za pośrednictwem metylacji są związane ze zmianami w strukturze chromatyny strukturze chromatyny i wydają się być podobne zarówno dla genów imprintowanych, jak i jak i genów ekspresji biallelicznej. --- Geny Imprinted odgrywają ważną rolę w regulacji wzrostu i rozwoju. rozwoju, a kilka z nich ma wpływ na zachowanie. Ich ekspresja specyficzna dla alleli zależy od dziedziczenia od matki lub ojca ojca i jest regulowana przez "regiony kontrolne imprintingu" (ICR). ICR są kontrolowane przez metylację DNA, która jest obecna tylko na jednym z dwóch rodzicielskich alleli. alleli rodzicielskich. Te alleliczne znaczniki metylacji są ustalane albo w żeńskiej lub męskiej linii zarodkowej, po usunięciu wcześniej istniejącej metylacji DNA metylacji w pierwotnych komórkach zarodkowych. Po zapłodnieniu, alleliczna metylacja DNA jest utrzymywana we wszystkich komórkach somatycznych rozwijającego się zarodka. Ten epigenetyczny "cykl życia" imprintingu (wymazanie linii zarodkowej, ustanowienie linii zarodkowej i utrzymanie somatyczne) może zostać zakłócony w kilku ludzkich chorób, w tym zespołu Beckwitha-Wiedemanna (BWS), zespołu Pradera-Williego (PWS), zespół Angelmana i znamię Hydatidiform. W neurorozwojowym zespole Retta sposób, w jaki ICR pośredniczy w ekspresji wdrukowanej, jest zaburzony. Ostatnie badania wskazują, że technologie wspomaganego rozrodu (ART) mogą czasami wpływać również na epigenetyczny cykl imprintingu, co prowadzi do powstania zespoły chorobowe imprintingu. Odkrycie to uzasadnia uważne monitorowanie epigenetycznych i bezwzględnego ryzyka związanego z obecnie stosowanymi i nowymi technologiami rozrodu. technologii reprodukcyjnych. --- Zjawisko imprintingu rodzicielskiego staje się coraz ważniejsze w dyscyplinach takich jak ewolucja, genetyka molekularna czy embriologia. dyscyplinach, takich jak ewolucja, genetyka, biologia molekularna, embriologia i patologia. patologia. Zasadniczo, imprinting rodzicielski odnosi się do zależnej od rodzica zależnej ekspresji podzbioru loci autosomalnych, niezależnej od płci potomstwa. płci potomstwa. Obecnie zidentyfikowano co najmniej siedem takich loci, w tym w tym ludzki gen IGF2. Wydaje się, że zestaw genów wdrukowanych nie zawsze jest identyczny między gatunkami. identyczny między gatunkami, chociaż znaczenie utrzymania tego rodzaju regulacji genów jest ewolucyjnie zachowane. Jest to szczególnie interesujące z klinicznego punktu widzenia, że wiele ludzkich chorób, takich jak zespół Beckwitha-Wiedemanna i zespoły Pradera-Williego/Angelmana, wydają się obejmować niezrównoważony wkład rodzicielski wdrukowanych loci. Pokazujemy tutaj, że cztery różne ludzkie promotory IGF2 są wyrażane mono- i / lub biallelicznie w złożonych wzorach w postnatalnych próbkach wątroby. --- Imprinting genomowy to mechanizm, dzięki któremu tylko jedna kopia pary genów ulega ekspresji. a ekspresja ta jest określona przez rodzicielskie pochodzenie kopii. Deregulacja genów wdrukowanych została powiązana z wieloma ludzkimi chorobami. chorób. Katalog genów wdrukowanych zawiera obecnie ponad 200 genów, a szacunki oparte na modelach mysich sugerują, że u ludzi może istnieć ich znacznie więcej. Dlatego ważne jest opracowanie metod identyfikacji takich genów. W W tym komunikacie przedstawiamy parametryczne podejście oparte na modelu do analizy arbitralnej wielkości danych rodowodowych dla imprintingu genomowego. Zmodyfikowaliśmy szeroko zmodyfikowaliśmy powszechnie używany program LINKAGE, aby uwzględnić proponowane przez nas podejście. Ponadto, nasze podejście pozwala na wykorzystanie w analizie rekombinacji specyficznych dla płci, co ma szczególne znaczenie w analizie genomu dla genów wdrukowanych. Porównaliśmy nasze podejście do analizy imprintingu z podejściem zaimplementowanym w programie GENEHUNTER-IMPRINT przy użyciu badań symulacyjnych, a także analizując analizując geny przyczynowe w rodzinach z zespołem Angelmana, o których wiadomo, że są wdrukowane. Analizy te wykazały, że proponowane podejście jest bardzo skuteczne w wykrywaniu genów wdrukowanych w dużych rodowodach. --- Imprinting genomowy jest epigenetyczną formą regulacji ekspresji genów. Imprintowane geny są transkrybowane z jednego allelu określonego pochodzenia rodzicielskiego. Takie geny są zwykle zaangażowane we wzrost embrionalny i rozwój behawioralny. Deregulacja genów wdrukowanych została zaobserwowana w wielu chorobach człowieka jak ciążowa choroba trofoblastyczna, zespół Pradera-Williego, Angelmanna i Beckwitha-Wiedemanna i odgrywa znaczącą rolę w kancerogenezie. W artykule przedstawiono przegląd najnowszej wiedzy na temat mechanizmu i regulacji imprintingu. i regulacji imprintingu. --- Deregulacja genów wdrukowanych została zaobserwowana w wielu chorobach człowieka takich jak zespół Beckwitha-Wiedemanna, zespoły Pradera-Williego/Angelmana i nowotwory. Choroby związane z imprintingiem charakteryzują się złożonymi wzorcami mutacji i i związane z nimi fenotypy wpływające na pre- i postnatalny wzrost oraz funkcje neurologiczne. funkcje neurologiczne. W regulacji ekspresji genów wdrukowanych pośredniczą specyficzne dla alleli modyfikacje epigenetyczne DNA i chromatyny. Te preferencyjnie wpływają na centralne elementy regulatorowe, które kontrolują in cis na dużych odległościach specyficzną dla alleli ekspresję kilku sąsiednich genów. genów. Badania nad chorobami imprintingowymi mają silny wpływ na badania biomedyczne i dostarczają interesujących modeli dla funkcji i mechanizmów epigenetycznej kontroli genów. --- Rodzicielski imprinting genomowy to zjawisko, w którym zachowanie genu jest modyfikowane w zależności od płci rodzica przekazującego [Peterson i Sapienza (1993): Annu Rev Genet 27:7-31]. Ostatnie obserwacje ujawniły, że wzorce dziedziczenia, wiek zachorowania, nasilenie i etiologia niektórych ludzkich chorób chorób można wyjaśnić aberracjami w ustanowieniu lub utrzymaniu odcisku. odcisku. Przykłady obejmują zespoły Pradera-Williego, Angelmana i Beckwitha-Wiedemanna [Nicholls (1994): Am J Hum Genet 54:733-740], nowotwory złośliwe [Sapienza (1990): Biochim Biophys Acta 1072:51-61; Feinberg (1993): Nat Genet 4:110-113] i cukrzycy insulinozależnej (IDDM) [Julier et al. (1994) Nature 354:155-159; Bennett et al. (1995) Nat Genet 9:284-292]. My dokonujemy przeglądu dowodów, które implikują wdrukowany gen w regionie INS-IGF2 chromosomu 11p15 w etiologii IDDM (określanego jako locus IDDM2) i pokazują, że w ludzkiej trzustce płodowej INS nie jest wdrukowany, zapewniając w ten sposób argument przeciwko INS jako genowi kandydującemu. Badamy również efekty imprintingu na ekspresję IGF2 w składnikach ludzkiego układu odpornościowego uważanych za są ważne w IDDM i wykazują ekspresję wdrukowaną w grasicy płodu już w 15 tygodniu ciąży. 15 tygodnia ciąży. Wykazaliśmy ponadto, że w krążących komórkach jednojądrzastych komórek dwóch osób, transkrypcja IGF2 stymulowana lektyną była bialleliczna, wskazując na rozluźnienie imprintingu, podczas gdy u jednej osoby transkrypcja była monoalleliczna. Na koniec dokonaliśmy przeglądu dostępnych obecnie danych potwierdzających rolę dla insulinopodobnego czynnika wzrostu-II (IGF-II) w układzie odpornościowym, a dokładniej w szczególności omówić dowody potwierdzające rolę IGF w zapobieganiu apoptozie. zapobieganiu apoptozie. Dane te doprowadziły nas do sformułowania nowej hipotezy która mogłaby mechanistycznie wyjaśnić zaangażowanie locus IDDM2 w patogenezę IDDM. patogenezie IDDM. --- Stres oksydacyjny (OS) jest zaangażowany w kilka chorób człowieka, w tym otyłość, cukrzycę, miażdżycę, kancerogenezę, a także choroby genetyczne. My że OS występuje zarówno w zespole Downa, jak i w zespole Beckwitha-Wiedemanna (BWS). Tutaj opisujemy przypadek kliniczny pacjentki z zespołem Pradera-Williego (PWS), zaburzeniem imprintingu genomowego, charakteryzującym się otyłością, miażdżycą i cukrzycą typu 2, patologie, w których ma miejsce ciągła i istotna produkcja wolnych rodników. ma miejsce. Zweryfikowaliśmy obecność OS poprzez pomiar biomarkerów redoks w tym całkowitych wodoronadtlenków (TH), żelaza niezwiązanego z białkami (NPBI), tiole (SH), produkty zaawansowanego utleniania białek (AOPP) i izoprostany (IP). Dlatego wprowadziliśmy do terapii środek przeciwutleniający, a mianowicie askorbinian potasu z rybozą (PAR), oprócz terapii GH i monitorowaliśmy profil biomarkerów redoks przez cztery lata. Postępujący spadek biomarkerów OS aż do ich normalizacji. W międzyczasie zaobserwowano utratę masy ciała wraz ze stałym wzrostem norm dla wieku i płci.
Wymień ludzkie choroby związane z imprintingiem genomowym.
Zespół Pradera-Williego
Zespół Angelmana
Zespół Beckwitha-Wiedemanna
Znamię Hydatidiform
Rak
Zespół Silvera-Russella
Cukrzyca