Ostatnio stało się oczywiste, że nawet w rakach piersi opornych na tamoksyfen i/lub aromatazę raka piersi, ERα pozostaje w dobrej wierze celem terapeutycznym. Nic dziwnego, dlatego też pojawiło się znaczne zainteresowanie opracowaniem selektywnych degradatorów ER Degraders (SERD), związków, które celują w receptor w celu jego degradacji. Obecnie ICI 182,780 (ICI, fulwestrant) jest jedynym SERD zatwierdzonym do leczenia raka piersi. leczenia raka piersi. Jednak słabe właściwości farmaceutyczne tego leku do wstrzykiwań i jego brak przewagi nad inhibitorami aromatazy drugiej linii w późnym stadium raka piersi negatywnie wpłynęły na jego zastosowanie kliniczne. zastosowanie kliniczne. Odkrycia te stały się impulsem do opracowania SERD drugiej generacji, SERD biodostępnych doustnie, z którymi można osiągnąć ilościowy obrót ERα w guzach w nowotworach. Co ciekawe, udział aktywności SERD w skuteczności fulwestrantu jest niejasny. fulwestrantu jest niejasny, co utrudnia zdefiniowanie pożądanych cech cechy pożądane dla następnej generacji antagonistów ER. Jest to znaczenie, że ustaliliśmy, że aktywność antagonistyczna ICI i jego zdolność do indukowania degradacji ERα nie są procesami sprzężonymi. W szczególności nasze wyniki wskazują, że jest to zdolność ICI do interakcji z ERα i do (a) konkurencyjnego wypierania estradiolu i (b) indukowania zmiana konformacyjna w ER niezgodna z aktywacją transkrypcyjną, która prawdopodobnie będą najważniejszymi właściwościami farmakologicznymi tego lek. Łącznie dane te przemawiają za ponownym naciskiem na rozwój o wysokim powinowactwie, biodostępnych doustnie czystych antagonistów i sugerują, że aktywność SERD aktywność, choć okazała się skuteczna, może nie być wymagana do antagonizmu ERα w raku piersi. raka piersi. --- Terapia hormonalna z zastosowaniem tamoksyfenu lub inhibitora aromatazy pozostaje leczeniem pierwszego rzutu w leczeniu raka piersi z dodatnim receptorem estrogenowym 1 (ESR1). Jednak oporność guza ogranicza czas trwania odpowiedzi. Skuteczność kliniczna fulwestrantu, selektywnego degradera ER (SERD), który wyzwala receptor degradację receptora, potwierdziła, że ESR1 często pozostaje zaangażowany w terapię hormonalną nowotworach opornych na terapię hormonalną. Niedawno opracowane, selektywne modulatory ER (SERM)/ hybrydy SERD hybrydy (SSH), które ułatwiają degradację ESR1 w komórkach raka piersi i tkankach tkankach rozrodczych zostały opracowane jako alternatywne leczenie zaawansowanego raka piersi. raka piersi, szczególnie w przypadku przerzutów. RAD1901 jest jednym z SSH obecnie oceniany klinicznie, który jest unikalny wśród modulatorów ESR1 w że łatwo przenika do mózgu, powszechnego miejsca przerzutów raka piersi. W RAD1901 hamował aktywację ESR1 przez estrogen in vitro i in vivo, hamował zależną od estrogenu proliferację komórek raka piersi i wzrost guza ksenoprzeszczepu wzrost guza i pośredniczył w zależnej od dawki regulacji w dół białka ESR1. Wykazano jednak, że dawki RAD1901 niewystarczające do wywołania degradacji ESR1 skutkować aktywacją genów docelowych ESR1 i stymulacją wzrostu guza ksenoprzeszczepu. wzrostu guza ksenoprzeszczepu. RAD1901 jest SSH, który wykazuje złożoną farmakologię w modelach raka piersi. modelach raka piersi, wykazując zależną od dawki aktywność agonistyczną/antagonistyczną wykazywaną w sposób selektywny tkankowo. Pozostaje niejasne, w jaki sposób ta unikalna farmakologia wpłynie na użyteczność RAD1901 w leczeniu raka piersi. Jednakże, będąc jedynym SERD, o którym obecnie wiadomo, że ma dostęp do mózgu, RAD1901 zasługuje na jako terapia celowana w leczeniu przerzutów raka piersi do mózgu. przerzutów do mózgu. --- CEL: Ukierunkowanie na receptor estrogenowy (ER) jest kluczowe w leczeniu receptorowo-dodatniego raka piersi. Obecnie nie istnieją metody optymalizacji dawkowania terapii anty-ER. Niniejsze badanie ocenia zastosowanie 16α-(18)F-fluoroestradiolu ((18)F-FES) PET do optymalizacji dawki fulwestrantu w przedklinicznym modelu ER(+) raka piersi. model raka piersi. PROJEKT EKSPERYMENTALNY: W warunkach in vitro retencję (18)F-FES porównano z ekspresją białka ERα (ELISA) i transkrypcją mRNA ESR1 (qPCR) w komórkach MCF7 (ER(+)) po leczeniu różnymi dawkami fulwestrantu. Ksenografty MCF7 zostały wyhodowane w ovariectomized nagich myszy i przypisano do nośnika, niskiej (0,05 mg), średniej (0,5 mg) lub wysokich dawek (5 mg) fulwestrantu (5-7 na grupę). Dwa i 3 dni po leczeniu fulwestrantem wykonano badanie PET/CT z użyciem (18)F-FES i (18)F-FDG, odpowiednio. Ekspresję ER oceniano za pomocą immunohistochemii, ELISA i qPCR na ksenograftach. Proliferację guza oceniano za pomocą immunohistochemii Ki67 immunohistochemii. WYNIKI: In vitro zaobserwowaliśmy równoległe stopniowane zmniejszenie wychwytu (18) F-FES i ekspresji ER przy zwiększonych dawkach fulwestrantu, pomimo wzmocnienia transkrypcji ER mRNA. W ksenograftach ekspresja ER znacząco spadła wraz ze zwiększoną dawką fulwestrantu, pomimo podobnej ekspresji mRNA i barwienia Ki67 wśród grup leczonych. Zaobserwowaliśmy znaczące, zależne od dawki zmniejszenie (18)F-FES PET średnia standaryzowana wartość wychwytu (SUV(średnia)) z fulwestrantem ale bez istotnej różnicy między grupami leczenia w (18)F-FDG PET SUV(średnia). WNIOSKI: Wykazaliśmy, że wychwyt (18)F-FES odzwierciedla zależne od dawki zmiany w funkcjonalnej ekspresji ER z fulwestrantem powodujące degradację ER i/lub blokady; poprzedzają one zmiany w metabolizmie i proliferacji guza. Ilościowy (18)F-FES PET może być przydatny do śledzenia wczesnej skuteczności blokady/degradacji ER i kierowania dawkowaniem terapii ukierunkowanej na ER u pacjentów z rakiem piersi. raka piersi. --- Tradycyjna menopauzalna terapia hormonalna zawierająca estrogeny/progestyny była wiąże się ze zwiększonym ryzykiem raka piersi, a ekspozycja na estrogen jest estrogenów sprzyja wzrostowi i proliferacji większości nowotworów piersi. Dlatego ważne jest, aby klinicyści wzięli pod uwagę profil bezpieczeństwa piersi każdej terapii hormonalnej stosowanej u kobiet po menopauzie. Niniejszy przegląd zawiera przegląd profili bezpieczeństwa i tolerancji aktualnie dostępnych na rynku selektywnych modulatorów receptora estrogenowego, antyestrogenów i pierwszego tkankowego selektywnego kompleksu estrogenowego łączącego skoniugowane estrogeny z selektywnym modulatorem receptora estrogenowego bazedem. modulatorem receptora estrogenowego bazedoksyfenem u kobiet po menopauzie. Selektywne modulatory receptora estrogenowego i antyestrogeny działają jako antagoniści receptora estrogenowego antagonistów receptora estrogenowego w piersi. Tamoksyfen, toremifen i selektywny degrader receptora estrogenowego fulwestrant są stosowane w leczeniu raka piersi, a tamoksyfen i raloksyfen chronią przed rakiem piersi. raloksyfen chronią przed rakiem piersi u kobiet z grupy wysokiego ryzyka. Kobiety po menopauzie stosujące selektywne modulatory receptora estrogenowego w celu zapobiegania lub leczenia osteoporozy (raloksyfen, bazedoksyfen) mogą być spokojne, że te hormonalne terapie hormonalne nie wpływają niekorzystnie na ryzyko raka piersi i mogą, w przypadku w przypadku raloksyfenu może nawet działać ochronnie. Istnieją ograniczone dane dotyczące raka piersi u kobiet stosujących ospemifen w leczeniu dyspareunii. Sprzężone estrogeny/bazedoksyfen stosowanie przez okres do dwóch lat nie zwiększyło mammograficznej gęstości piersi ani bólu ból/tkliwość piersi i nie było dowodów na zwiększone ryzyko raka piersi. raka piersi, co sugeruje, że skoniugowane estrogeny/bazedoksyfen mają lepszy profil piersi w porównaniu z tradycyjnymi terapiami hormonalnymi w okresie menopauzy. Przyszłe będą nadal koncentrować się na rozwoju selektywnych modulatorów receptora estrogenowego i selektywnych receptora estrogenowego i kombinacji selektywnych modulatorów receptora estrogenowego zdolnych do osiągnąć idealną równowagę efektów agonisty i antagonisty receptora estrogenowego. --- Terapia skoniugowanym estrogenem/bazedoksyfenem (CE/BZA) stanowi nową, terapię bez progestagenów w zarządzaniu zdrowiem po menopauzie. CE/BZA łączy CE z selektywnym modulatorem receptora estrogenowego, BZA. Uzasadnieniem dla CE/BZA było to, że BZA, działając głównie jako selektywny modulator receptora estrogenowego receptora estrogenowego w tkance macicy i piersi, w wystarczającym stopniu hamowałby proliferacyjne działanie proliferacyjne działanie CE na endometrium. Brak progestyny spowodowałby zmniejszyć częstość występowania krwawienia z macicy, bólu piersi i zwiększonej gęstości piersi związane z terapią hormonalną zawierającą progestagen. CE/BZA został w pięciu wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo i badaniach fazy III z aktywną kontrolą, znanych jako badania SMART. Wykazano, że CE/BZA w leczeniu objawów naczynioruchowych i zapobieganiu im. objawów naczynioruchowych i zapobiegania utracie gęstości mineralnej kości (masy kostnej), jednocześnie minimalizując niektóre efekty estrogenowe, szczególnie w macicy endometrium i piersi. --- Środki hamujące produkcję estrogenów, takie jak inhibitory aromatazy lub te które bezpośrednio blokują aktywność receptora estrogenowego (ER), takie jak selektywne modulatory receptora estrogenowego i selektywne degradatory receptora estrogenowego. modulatory receptora estrogenowego i selektywne degradatory receptora estrogenowego, są rutynowo stosowane w leczeniu ER-dodatnich raków piersi. Jednakże, chociaż początkowe leczenie tymi lekami jest często skuteczne, u wielu kobiet dochodzi do nawrotu z lekoopornym rakiem piersi. Aby przezwyciężyć niektóre z wyzwań związane z obecnymi terapiami endokrynologicznymi i zwalczać rozwój oporności na leki. oporności, istnieje zapotrzebowanie na trwalsze i skuteczniejsze terapie ukierunkowane na ER terapie. Tutaj opisujemy i charakteryzujemy nową, biodostępną doustnie drobnocząsteczkowy selektywny degrader receptora estrogenowego, RAD1901, i oceniamy jego potencjał terapeutyczny w leczeniu raka piersi. RAD1901 selektywnie wiąże się i degraduje ER i jest silnym antagonistą proliferacji komórek ER-dodatniego raka piersi. proliferacji komórek raka piersi. Co ważne, RAD1901 spowodował silne i głębokie hamowanie wzrostu guza w modelach ksenograftów MCF-7. W wewnątrzczaszkowym modelu MCF-7 zwierzęta leczone RAD1901 przeżyły dłużej niż zwierzęta leczone kontrola lub fulwestrant, co sugeruje potencjalną korzyść RAD1901 w leczeniu leczenie ER-dodatniego raka piersi z przerzutami do mózgu. Wreszcie, RAD1901 zachował utratę kości wywołaną owariektomią i zapobiegał uterotropowe działanie E2, co sugeruje, że może działać selektywnie jako agonista w kościach, ale jako antagonista w tkankach piersi i macicy. RAD1901 jest obecnie w ramach badań klinicznych u kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi ER-dodatnim zaawansowanym rakiem piersi. --- Informacje o autorze: (1)Department of Pathology and Laboratory Medicine, Hollings Cancer Center, 86 Jonathan Lucas St, Charleston, SC 29425, USA; Department of Cancer Biology, Wayne State University School of Medicine, 540 E Canfield St, Detroit, MI 48201, USA. Adres elektroniczny: jirish9@gmail.com. (2)Department of Pathology and Laboratory Medicine, Hollings Cancer Center, 86 Jonathan Lucas St, Charleston, SC 29425, USA. Adres elektroniczny: millsjn@musc.edu. (3)Department of Pathology and Laboratory Medicine, Hollings Cancer Center, 86 Jonathan Lucas St, Charleston, SC 29425, USA. Adres elektroniczny: turnerbp@musc.edu. (4)Department of Pathology and Laboratory Medicine, Hollings Cancer Center, 86 Jonathan Lucas St, Charleston, SC 29425, USA. Adres elektroniczny: wilsorc@musc.edu. (5)Department of Pathology and Laboratory Medicine, Hollings Cancer Center, 86 Jonathan Lucas St, Charleston, SC 29425, USA. Adres elektroniczny: guests@musc.edu. (6)Department of Pathology and Laboratory Medicine, Hollings Cancer Center, 86 Jonathan Lucas St, Charleston, SC 29425, USA. Adres elektroniczny: rutkovsk@musc.edu. (7)Department of Cancer Biology, Wayne State University School of Medicine, 540 E Canfield St, Detroit, MI 48201, USA. Adres elektroniczny: domski@wayne.edu. (8)Department of Pathology and Laboratory Medicine, Hollings Cancer Center, 86 Jonathan Lucas St, Charleston, SC 29425, USA. Adres elektroniczny: kapplerc@musc.edu. (9) Wydział Medycyny i Zdrowia Publicznego, Uniwersytet Medyczny Południowej Karoliny, 171 Ashley Ave. Carolina, 171 Ashley Ave, Charleston, SC 29425, USA. Adres elektroniczny: hardiman@musc.edu. (10)Department of Pathology and Laboratory Medicine, Hollings Cancer Center, 86 Jonathan Lucas St, Charleston, SC 29425, USA. Adres elektroniczny: ethier@musc.edu. --- Celem tego badania było określenie roli mutacji wiążących hormony ESR1 w raku piersi. Test wzrostu niezależnego od zakotwiczenia w miękkim agarze, Western blot, test transaktywacji reportera ERE, test ligacji zbliżeniowej (PLA), koimmunoprecypitacja (PLA), test koimmunoprecypitacji, test wyciszania, cyfrowy PCR z kropli (ddPCR), analizę Kaplana-Meiera i analizę statystyczną. Obecnie ogólnie że mutacje receptora estrogenowego (ESR1) występują często w przerzutowych rakach piersi. raka piersi; jednak nie wiemy jeszcze, jak najlepiej leczyć te pacjentki. My modelowaliśmy trzy najczęstsze mutacje wiążące hormony ESR1 (HBD-ESR1) (Y537N, Y537S i D538G) przy użyciu stabilnej transdukcji lentiwirusowej w liniach komórkowych ludzkiego raka piersi. liniach komórkowych raka piersi. Wpływ na wzrost zbadano w odpowiedzi na hormonalne i środki celowane, a zmiany specyficzne dla mutacji badano za pomocą mikromacierzy i analizy analizę Western blot. Ustaliliśmy, że mutacje HBD-ESR1 zmieniają antyproliferacyjne działanie tamoksyfenu (Tam), ze względu na zmiany wewnątrzkomórkowe w aktywacji szlaku sygnałowego receptora insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF1R) i poziomów PIK3R1/PIK3R3. Selektywny degrader receptora estrogenowego, fulwestrant, znacząco zmniejszył niezależny od zakotwiczenia wzrost komórek ESR1 z mutacją ESR1, podczas gdy leczenie skojarzone z inhibitorem mTOR ewerolimusem lub inhibitorem blokującym IGF1R i receptor insuliny znacząco wzmocniły odpowiedź antyproliferacyjną. Używając cyfrowej kropli (dd) PCR, zidentyfikowaliśmy mutacje o wysokiej częstotliwości od 12% dla Y537N, 5% dla Y537S i 2% dla D538G w zarchiwizowanych pierwotnych guzach piersi od kobiet leczonych adiuwantową terapią mono-tamoksyfenem. Mutacje HBD-ESR1 nie były związane z wolnym od nawrotów lub całkowitym przeżyciem w odpowiedzi w tej kohorcie pacjentek i sugerują, że znajomość innych czynników wewnątrzkomórkowych w połączeniu ze statusem mutacji w połączeniu ze statusem mutacji ESR1 będzie potrzebna do określenia odpowiedzi antyproliferacyjnej na Tam. na Tam. --- Około 80% raków piersi ma receptor estrogenowy alfa (ER-α), i chociaż kobiety zazwyczaj początkowo dobrze reagują na terapie antyhormonalne takie jak tamoksyfen i inhibitory aromatazy, często pojawia się oporność. Chociaż różne mechanizmy oporności mogą odgrywać rolę w tym stanie, istnieją dowody na to, że w wielu przypadkach że w wielu przypadkach ER nadal odgrywa główną rolę, w tym mutacje w ER prowadzące do konstytutywnie aktywnego receptora ER prowadzące do konstytutywnie aktywnego receptora. Fulwestrant jest lekiem steroidowym, selektywny degrader receptora estrogenowego (SERD), który zarówno antagonizuje, jak i degraduje ER-α i jest aktywny u pacjentek, u których nastąpiła progresja po zastosowaniu leków antyhormonalnych. Jednak fulwestrant ma słabe właściwości farmaceutyczne i musi być podawany we wstrzyknięciach domięśniowych, które ograniczają całkowitą ilość leku. która może być podawana, a tym samym prowadzić do niepełnej blokady receptora. blokady receptora. Opisujemy identyfikację i charakterystykę serii małocząsteczkowych, biodostępnych doustnie SERD, które są silnymi antagonistami i degradatorami ER-α, w których właściwości degradacyjne ER-α zostały prospektywnie zoptymalizowane. Główny związek 11l (GDC-0810 lub ARN-810) wykazuje silną aktywność w modelach aktywność w modelach raka piersi wrażliwego i opornego na tamoksyfen, i jest obecnie w trakcie badań klinicznych u kobiet z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi z dodatnim receptorem estrogenowym. --- W przypadku kobiet z zaawansowanym rakiem piersi z dodatnim receptorem hormonalnym, terapie endokrynologiczne, w tym terapie, w tym selektywny modulator receptora estrogenowego tamoksyfen, inhibitory aromatazy inhibitory aromatazy: anastrozol, letrozol i eksemestan, oraz fulwestrant - selektywny degrader receptora estrogenowego. receptora estrogenowego fulwestrant, są zalecane w wytycznych klinicznych. Zaleca się również dodanie do inhibitorów aromatazy leków celowanych, takich jak ewerolimus lub palbociclib. są również zalecane jako opcje leczenia. Chemioterapia pozostaje opcja, chociaż wytyczne kliniczne zalecają, aby środki te były zarezerwowane dla pacjentów z chorobą bezpośrednio zagrażającą życiu lub w przypadku oporności na endokrynologiczną jest znana lub podejrzewana. W niniejszym przeglądzie skonsolidowano profile tolerancji leków zatwierdzonych do stosowania w leczeniu zaawansowanych lub przerzutowych raków receptorów hormonalnych w zaawansowanym lub przerzutowym raku piersi w oparciu o dane z badań rejestracyjnych III fazy. fazy. Terapie hormonalne są ogólnie dobrze tolerowane, chociaż dodanie terapii celowanych do inhibitorów aromatazy lub fulwestrantu fulwestrantu wydaje się zwiększać odsetek pacjentek doświadczających zdarzeń niepożądanych. zdarzeń niepożądanych, a palbocyklib i chemioterapia wydają się być ściślej związane z poważnymi zdarzeniami niepożądanymi, w tym neutropenią. z poważnymi zdarzeniami niepożądanymi, w tym neutropenią.
Lista selektywnych degradatorów receptora estrogenowego.
Selektywne degradatory receptora estrogenowego (SERD) to fulwestrant, RAD1901 i ARN-810. Fulwestrant jest jedynym SERD zatwierdzonym do leczenia raka piersi.