WPROWADZENIE: W tym randomizowanym badaniu fazy II badano pemetreksed w w skojarzeniu z receptorem naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) ukierunkowanym na przeciwciałem monoklonalnym matuzumab w porównaniu z samym pemetreksedem jako terapią drugiej linii u pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca. METODY: Pacjenci otrzymywali pemetreksed w dawce 500 mg/m co 3 tygodnie samodzielnie (n = 50) lub w skojarzeniu z matuzumabem. 50) lub w skojarzeniu z matuzumabem w dawce 800 mg tygodniowo (n = 51) lub 1600 mg co 3 tygodnie (n = 47). Pierwszorzędowym punktem końcowym była obiektywna odpowiedź oceniana przez niezależny komitet oceniający. WYNIKI: Ekspresję EGFR w guzie wykryto u 87% randomizowanych pacjentów. Wskaźnik Wskaźnik obiektywnej odpowiedzi dla połączonych ramion leczonych matuzumabem wynosił 11% w porównaniu z 5% dla samego pemetreksedu (p = 0,332). Oprócz jednego pacjenta w grupie pemetreksedu, wszystkie odpowiedzi wystąpiły u pacjentów, u których guzy wyrażały EGFR. Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi u pacjentów otrzymujących co tydzień matuzumab wynosił 16% w porównaniu z 2% u pacjentów otrzymujących matuzumab co 3 tygodnie. Zaobserwowano również tendencję do poprawy całkowitego przeżycia u pacjentów otrzymujących matuzumab co tydzień w porównaniu do pacjentów otrzymujących matuzumab co 3 tygodnie (odpowiednio 12,4 miesiąca w porównaniu do 5,9 miesiąca, w porównaniu z 7,9 miesiąca w przypadku samego pemetreksedu). Połączenie pemetreksedu i matuzumabu wykazało akceptowalny profil bezpieczeństwa, z najczęstszym zdarzeniem niepożądanym stopnia 3/4 była neutropenia. WNIOSEK: Chociaż analiza dotycząca połączonych ramion leczonych matuzumabem nie wykazała wykazała statystycznie istotnej poprawy w zakresie obiektywnej odpowiedzi na dodanie matuzumabu do pemetreksedu w porównaniu z samym pemetreksedem, trendy tendencje do poprawy obiektywnej odpowiedzi i całkowitego przeżycia dla pemetreksedu plus cotygodniowy matuzumab w porównaniu z samym pemetreksedem wymagają potwierdzenia w dodatkowych badaniach klinicznych. --- Receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) ulega nadekspresji aż w 77% przypadków raka jelita grubego (CRC). przypadków raka jelita grubego (CRC). Wiadomo, że EGFR jest zaangażowany w procesy rakotwórcze, takie jak proliferacja komórek, apoptoza, angiogeneza, ruchliwość komórek i przerzuty. Badania przedkliniczne i kliniczne wykazały, że celowanie w EGFR jest ważną strategią terapii przeciwnowotworowej. Obecnie 2 klasy leków przeciwciał anty-EGFR znajdują się w fazie II/III badań klinicznych: przeciwciała monoklonalne przeciwciała monoklonalne i inhibitory kinazy tyrozynowej (TK). Najbardziej znanym przeciwciałem przeciwciałem monoklonalnym jest cetuksymab, jedyny inhibitor EGFR, który jest obecnie zatwierdzony do stosowania u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego. Kilka badań klinicznych cetuksymabu, jako jako pojedynczy lek lub w skojarzeniu z irynotekanem, wykazało obiecującą skuteczność u pacjentów z CRC z przerzutami. Dwa inne przeciwciała monoklonalne, matuzumab (EMD 72000) i panitumumab (ABG-EGF), również wykazały aktywność przeciwko CRC z ekspresją CRC z ekspresją EGFR, ale wciąż znajdują się na wczesnym etapie rozwoju klinicznego. Aktywność inhibitorów TK EGFR, erlotynibu i gefitynibu, została już w badaniach klinicznych fazy III u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca sugerując, że raczej sekwencyjne niż jednoczesne stosowanie leczenie oparte na erlotynibie/gefitynibie zapewnia korzyści w zakresie wyników klinicznych. Leki EGFR są dość dobrze tolerowane i mają ograniczoną toksyczność w skojarzeniu z innymi cytostatykami. toksyczność w połączeniu z innymi lekami cytotoksycznymi. Najczęstszym skutkiem ubocznym Najczęstszym efektem ubocznym leczenia anty-EGFR jest trądzikowa wysypka skórna, która jest związana z klinicznymi wynikami leczenia z klinicznymi wynikami leczenia przeciwciałami monoklonalnymi i inhibitorami TK i inhibitorami TK. Konieczne są przyszłe badania kliniczne w celu ustalenia tych środków ukierunkowanych na EGFR w leczeniu przeciwnowotworowym w celu zbadania skuteczności terapii łączących EGFR z innymi lekami celowanymi oraz opisanie dodatkowych markerów określających wyniki kliniczne terapii anty-EGFR. --- Nowotwory oskrzeli oraz głowy i szyi (HN) wykazują podobieństwa, zwłaszcza w odniesieniu do szlaku HER. Postępy terapeutyczne ukierunkowane na szlak HER opierają się na przeciwciałach monoklonalnych, zwłaszcza cetuksymabie, oraz inhibitorach kinazy tyrozynowej (TK) inhibitorach kinazy tyrozynowej (TK), ukierunkowanych wyłącznie na HER, takich jak gefitynib i erlotynib, lub na HER i inne receptory, takie jak receptor(y), jak VEGFR w przypadku ZD6474. Uzyskane wyniki doprowadziły już do cetuximabu (w połączeniu z radioterapią) do leczenia miejscowo zaawansowanych nowotworów miejscowo zaawansowanych nowotworów HN oraz rejestrację erlotynibu (i gefitynibu w niektórych krajach) w leczeniu niedrobnokomórkowych nowotworów złośliwych. krajach) do leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC) w drugiej lub trzeciej linii leczenia. Dlatego też te pierwsze sukcesy doprowadziły do opracowania kilku leków, w tym przeciwciał monoklonalnych (trastuzumab, panitumumab, matuzumab), inhibitorów TK ukierunkowanych na jeden receptor, jak również pan-inhibitorów TK (lapatynib, HKI 272, PKI 166, EKB-569, AEE-788), obecnie oceniane w badaniach klinicznych na całym świecie. badania kliniczne na całym świecie. W tym samym czasie postępy dotyczące szlaku HER koncentruje się również na lepszej selekcji pacjentów, którzy wyraźnie korzystają z tych leków (gen z tych leków (mutacje genu EGFR, amplifikacja genu EGFR metodą FISH), umożliwiając pierwsze kroki w dostosowywaniu leczenia przeciwnowotworowego w raku płuca. Podsumowując Podsumowując, postępy terapeutyczne ukierunkowane na szlak HER poprawiły leczenie pacjentów z HN i NSCLC i budzą nadzieję na przyszłość. --- Matuzumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG1 EGFR. To badanie fazy I badano tolerancję, bezpieczeństwo i farmakokinetykę (PK) matuzumabu w skojarzeniu z w skojarzeniu z paklitakselem u pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC) z ekspresją EGFR. niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC). Zbadano sześć poziomów dawek/schematów matuzumabu w skojarzeniu z paklitakselem. Dawkę zwiększano od 100 mg do 1600 mg według zmodyfikowanego schematu zmodyfikowanym schemacie Fibonacciego zgodnie z częstością występowania toksyczności ograniczającej dawkę (DLT) w ciągu pierwszych dwóch cykli. DLT oceniano u pacjentów, którzy ukończyli pierwsze dwa cykle leczenia lub którzy przerwali leczenie z powodu DLT podczas tych cykli. podczas tych cykli. Pacjenci z nieprogresywną chorobą mogli następnie kontynuować otrzymywać badane leczenie przez okres do 6 miesięcy. Populacja bezpieczeństwa obejmowała 44 pacjentów, przy czym DLT można było ocenić u 33 pacjentów. Maksymalna tolerowana dawka nie została osiągnięta, z tylko jednym DLT zgłoszonym przy dawce 1600 mg co 3 tygodnie. Najczęstsze zdarzeniami niepożądanymi stopnia 3/4 we wszystkich cyklach były duszność (23%) i neutropenia (11%). neutropenia (11%). Matuzumab wykazywał nieliniową PK, z kumulacją po eskalacji i powtarzanych dawkach. eskalacji i wielokrotnym dawkowaniu. Kontrolę wzrostu guza zaobserwowano u 15/44 (34%) pacjentów, w tym u 5/9 (56%) pacjentów, w tym 5/9 (56%) przy dawce 800 mg tygodniowo. Matuzumab w połączeniu z paklitakselem był ogólnie dobrze tolerowany u pacjentów z zaawansowanym NSCLC. NSCLC. Istniały pewne dowody na aktywność przeciwnowotworową w odniesieniu do matuzumabu w dawce 800 mg tygodniowo. --- TŁO: Dane kliniczne wykazały obiecującą aktywność przeciwnowotworową z wykonalną tolerancji dla matuzumabu plus epirubicyna, cisplatyna i kapecytabina (ECX) w nieleczonym zaawansowanym raku przełyku i żołądka (OG). Celem była ocena skuteczności matuzumabu plus ECX w porównaniu z samym ECX. PACJENCI I METODY: W tym wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu fazy II, 72 pacjentów z przerzutowym rakiem OG przydzielono losowo do grupy otrzymującej 800 mg matuzumabu co tydzień plus epirubicyna 50 mg/m², cisplatyna 60 mg/m² w dniu 1 i kapecytabina 1250 mg/m² dziennie w cyklu 21-dniowym (ECX) lub ten sam schemat ECX sam. Pierwszorzędowym punktem końcowym była obiektywna odpowiedź. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały przeżycie wolne od progresji (PFS), przeżycie całkowite (OS), jakość życia, bezpieczeństwo i tolerancję. WYNIKI: Po losowym przydzieleniu 35 pacjentów (mediana wieku 59 lat) otrzymało ECX/matuzumab i 36 pacjentów (mediana wieku 64 lata) ECX. Dodanie matuzumabu do ECX nie poprawiło obiektywnej odpowiedzi: 31% dla ECX/matuzumabu [95% przedział ufności (CI) 17-49] w porównaniu z 58% dla ramienia ECX (95% CI 41-74). P = 0,994 (jednostronnie). Nie było istotnej różnicy w medianie PFS: 4,8 miesiąca (95% CI 2,9-8 miesięcy). miesięcy (95% CI 2,9-8,1) dla ECX/matuzumabu w porównaniu z 7,1 miesiąca (95% CI 4,4-8,5) dla ECX, lub w medianie OS: 9,4 miesiąca (95% CI 7,5-16,2) w porównaniu z 12,2 miesiąca (95% CI 9,8-13,8 miesiąca). Toksyczność związaną z leczeniem stopnia 3/4 zaobserwowano u 27 i 25 pacjentów odpowiednio w grupach ECX/matuzumab i ECX. WNIOSEK: Matuzumab w dawce 800 mg tygodniowo w skojarzeniu z chemioterapią ECX nie zwiększa odpowiedzi lub przeżycia u pacjentów z zaawansowanym rakiem OG. W związku z tym, ECX/matuzumab nie powinien być dalej badany w badaniach III fazy. --- Rak żołądka (GC) jest obecnie drugą najczęstszą przyczyną zgonów z powodu raka na świecie. na świecie; niestety, u większości pacjentów występuje miejscowo zaawansowana lub przerzutami. Pomimo ostatnich postępów w diagnostyce, chirurgii, chemioterapii i radioterapii, rokowanie pozostaje złe. Oczekuje się, że lepsze zrozumienie biologii i szlaków sygnałowych, a integracja terapii celowanych stała się ostatnio możliwa. terapii celowanych stała się ostatnio możliwa i wydaje się być obiecująca. Niniejszy artykuł koncentruje się na terapii anty-Her-2, w szczególności trastuzumabie, a także innych antagonistów receptora naskórkowego czynnika wzrostu, takich jak cetuksymab, panitumub, matuzumab, nimotzumab, gefitynib i erlotynib. Dodatkowo, leki ukierunkowane na angiogenezę, w szczególności bevacizumab, ramucirumab, sorafenib, sunitynib i cediranib. Inne leki celowane w badaniach przedklinicznych lub wczesnych badaniach klinicznych obejmują inhibitory mTOR, inhibitory anty-c-MET, inhibitory kinazy polo-podobnej 1, anty-insulinopodobny czynnik wzrostu, anty-białka szoku cieplnego i małe cząsteczki białka i małe cząsteczki ukierunkowane na sygnalizację Hedgehog. --- Blokada receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) za pomocą przeciwciał monoklonalnych jest strategią mającą na celu poprawę wyników leczenia pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca. Cetuximab, chimeryczne przeciwciało monoklonalne anty-EGFR, był badany w połączeniu z różnymi protokołami chemioterapii. w połączeniu z różnymi protokołami chemioterapii zarówno w badaniach fazy II, jak i III u pacjentów z zaawansowanym NSCLC. W badaniu III fazy FLEX, cetuksymab do cisplatyny/winorelbiny skutkował bezwzględną korzyścią w zakresie przeżycia całkowitego 1,2 miesiąca w porównaniu z samą chemioterapią u pacjentów z zaawansowanym NSCLC z ekspresją EGFR. W drugim badaniu III fazy, cetuksymab dodany do karboplatyny i paklitaksedu nie udało się poprawić przeżycia wolnego od progresji, ale zasugerował korzyść w zakresie przeżycia podobną do tej obserwowanej w badaniu FLEX. Jednakże, korzyść w przeżyciu osiągnęła istotność statystyczną tylko w badaniu FLEX. Metaanaliza obejmująca pacjentów z czterech randomizowanych badań potwierdziła skuteczność cetuksymabu po dodaniu do chemioterapii. Zatem dodanie cetuksymabu do chemioterapii opartej na platynie stanowi nową opcję leczenia dla pacjentów z zaawansowanym NSCLC. zaawansowanym NSCLC. Matuzumab i panitumumab były również oceniane w badaniach II fazy. fazy. Nekitumumab jest obecnie oceniany w skojarzeniu z chemioterapią w dwóch randomizowanych badaniach fazy III. --- Merck KGaA opracowuje matuzumab, w pełni humanizowane przeciwciało monoklonalne specyficzne dla receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), jako potencjalne leczenie nowotworów zawierających EGFR. EGFR. Matuzumab jest obecnie poddawany badaniom klinicznym fazy II w leczeniu raka żołądka, szyjki macicy, trzustki i jajnika. --- Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) stanowi około 85% wszystkich nowych diagnoz raka płuc. Niestety, niewielu pacjentów z NSCLC nadaje się do radykalnego leczenia z zamiarem wyleczenia. Ponieważ większość pacjentów z NSCLC ma zaawansowaną zaawansowaną chorobę w momencie rozpoznania, chemioterapia stanowi standard opieki, chociaż do do tej pory osiągnięto plateau w tym podejściu. Ulepszenia w wiedzy na temat biologii nowotworów i mechanizmów onkogenezy zidentyfikowały receptor naskórkowego czynnika wzrostu receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), należący do rodziny ErbB, jako cel molekularny dla NSCLC. cel molekularny w leczeniu NSCLC. EGFR ulega powszechnej nadekspresji w NSCLC i został powiązany z pogorszeniem rokowania; dlatego jego zahamowanie może prowadzić, poprzez zahamowanie proliferacji guza, do poprawy wyników klinicznych. klinicznych. Strategie blokowania EGFR obejmują inhibitory kinazy tyrozynowej, przeciwciała monoklonalne, toksyny związane z ligandem i podejścia antysensowne. Niniejszy artykule skupiono się na leczeniu NSCLC za pomocą przeciwciał monoklonalnych anty-EGFR, w tym cetuksymu przeciwciałami monoklonalnymi anty-EGFR, w tym cetuksymabem, dla którego istnieje największa ilość danych w literaturze. literaturze. Niedawno randomizowane badanie III fazy przeprowadzone u pacjentów z zaawansowanym NSCLC przyniosło statystycznie istotną korzyść w zakresie przeżycia dla pacjentów pacjentów leczonych cetuksymabem i chemioterapią w porównaniu z samą chemioterapią. Inne przeciwciała monoklonalne anty-EGFR, takie jak panitumumab, matuzumab, nimotuzumab i ch806, są na różnych etapach rozwoju w leczeniu zaawansowanego NSCLC. zaawansowanego NSCLC. --- Obecnie, celowanie w receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) stanowi dodatkową linię terapeutyczną dla pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego (MCRC). Cetuximab, pierwsze dostępne przeciwciało monoklonalne anty-EGFR, jest zatwierdzone, w połączeniu z irynotekanem, w EGFR-dodatnim MCRC po progresji, podczas gdy pod wpływem chemioterapii opartej na irynotekanie. Inne przeciwciała monoklonalne anty-EGFR (panitunumab, matuzumab) są obecnie oceniane. Wstępne dane wydają się wskazują na podobną skuteczność i profil toksyczności do cetuksymabu. Doustnie dostępne doustnie inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR (gefitynib, erlotynib, EKB 569) zostały również były również oceniane u pacjentów z MCRC. Wstępne dane dotyczące aktywności klinicznej aktywności klinicznej nie faworyzują ich połączenia z konwencjonalną chemioterapią. Co więcej, wydają się one zwiększać częstość poważnych toksyczności hematologicznych i toksyczności hematologicznej i pokarmowej, zwłaszcza u pacjentów wcześniej poddawanych chemioterapii. Na tym etapie rozwoju klinicznego tych wszystkich inhibitorów EGFR (przeciwciał monoklonalnych lub inhibitorów kinazy tyrozynowej) w MCRC, pilnie potrzebne są dane z randomizowanych badań z randomizowanych badań są pilnie potrzebne. --- Wstęp: Aby ocenić bezpieczeństwo i tolerancję dwóch różnych cotygodniowych dawek dawek w pełni humanizowanego receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) - celowanie matuzumabu w połączeniu z wysokimi dawkami 5-fluorouracylu, leukoworyny i cisplatyną (PLF) w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z EGFR-dodatnim zaawansowanym gruczolakorakiem żołądka i przełyku. METODY: Pacjenci byli leczeni w dwóch grupach dawkowania matuzumabu z pierwszą kohortą pacjentów kohortą pacjentów otrzymujących 400 mg matuzumabu w skojarzeniu z PLF. Na podstawie obserwacji bezpieczeństwa następna kohorta pacjentów otrzymywała 800 mg matuzumabu. Badanie przeprowadzono w dwóch częściach, z fazą A, zaprojektowaną w celu oceny bezpieczeństwa i tolerancji połączenia. bezpieczeństwa i tolerancji kombinacji, a faza B została zaprojektowana jako kontynuację leczenia u pacjentów, którzy odnieśli korzyści z leczenia. Cykle leczenia cykle trwały po 7 tygodni. Każdy pacjent otrzymywał dawkę matuzumabu, do której został dawkę matuzumabu, do której zostali przypisani w momencie rozpoczęcia badania przez cały czas jego trwania. WYNIKI: Piętnastu pacjentów EGFR-dodatnich zostało włączonych do dwóch grup matuzumabu dawki; dawka 400 mg n=7; dawka 800 mg n=8. Wszyscy pacjenci doświadczyli co najmniej co najmniej jedno zdarzenie niepożądane (AE). Żaden pacjent nie doświadczył poważnego AE, które uznane za związane z matuzumabem. Dwa zdarzenia niepożądane 3. stopnia prawdopodobnie związane z matuzumabem wystąpiły u 2 różnych pacjentów (13,3%), oba w grupie otrzymującej dawkę 800 mg w dawce 800 mg. W grupie 400 mg nie zaobserwowano toksyczności ograniczającej dawkę (DLT). Maksymalna tolerowana dawka maksymalna tolerowana dawka matuzumabu nie została osiągnięta. Najlepszy potwierdzony ogólny odsetek odpowiedzi wyniósł 26,7%. WNIOSKI: Matuzumab w skojarzeniu z PLF wykazał akceptowalny profil bezpieczeństwa i umiarkowane działanie przeciwnowotworowe. profil bezpieczeństwa z umiarkowaną aktywnością przeciwnowotworową. --- Inhibitory receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) - erlotynib, gefitynib i cetuksymab - przeszły szeroko zakrojone testy kliniczne. cetuximab przeszły szeroko zakrojone testy kliniczne i wykazały aktywność kliniczną w niedrobnokomórkowym raku płuca i innych typach guzów litych. Szereg nowszych inhibitorów jest obecnie w fazie rozwoju klinicznego z różne spektra aktywności lub mechanizmy hamowania receptora. Należą do nich przeciwciała monoklonalne, takie jak panitumumab i matuzumab; podwójne inhibitory EGFR i inhibitory inhibitory EGFR i receptora czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego, takie jak ZD6474 i AEE788; inhibitory wielu członków rodziny EGFR, takie jak lapatynib; oraz nieodwracalne inhibitory, takie jak kanertynib i HKI272. Badania przedkliniczne sugerują, że kilka z tych leków może wykazywać aktywność w nowotworach opornych na erlotynib lub gefitynib. Spośród tych leków, ZD6474 przeszedł najszersze testy kliniczne. Aktywność przeciwnowotworowa ZD6474 w tych dwóch randomizowanych badaniach klinicznych fazy II u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca niedrobnokomórkowym rakiem płuca została uznana za wystarczająco obiecującą, aby uzasadnić fazę III badań klinicznych. badań klinicznych III fazy. Kilka innych inhibitorów EGFR również przechodzi zaawansowane testy kliniczne zaawansowane testy kliniczne, zarówno samodzielnie, jak i w połączeniu z innymi lekami. EGFR został obecnie jako klinicznie istotny cel, a kilka różnych rodzajów leków hamujących ten receptor jest obecnie środków hamujących ten receptor jest obecnie opracowywanych. Przyszłe badania będą potrzebne do wyjaśnienia roli tych środków u pacjentów z inhibitorami EGFR inhibitorami EGFR i chorobą oporną na inhibitory EGFR, aby zdefiniować cechy molekularne molekularnych, które pozwalają przewidzieć odpowiedź na leczenie, oraz ustalenie, czy leki te powinny być stosowane w połączeniu z innymi lekami celowanymi lub chemioterapią. --- CELE: Opracowany populacyjny model farmakokinetyczny humanizowanego przeciwciała monoklonalnego (mAb) przeciwciała monoklonalnego (mAb) matuzumabu został poddany ocenie zewnętrznej. Na podstawie na podstawie szacunków ostatecznego modelu, przeprowadzono symulacje różnych schematów dawkowania i wpływu zmiennych towarzyszących. METODY: Zbiór danych rozwojowych obejmował 90 pacjentów, a zbiór danych ewaluacyjnych 81 pacjentów. 81 pacjentów; oba zestawy pacjentów pochodziły z trzech różnych badań. badań. We wszystkich badaniach pacjenci mieli różne rodzaje zaawansowanego raka - głównie raka okrężnicy, odbytnicy i trzustki. Otrzymywali oni matuzumab w postaci wielokrotnych 1-godzinnych wlewów dożylnych w szerokim zakresie schematów dawkowania (zestaw danych rozwojowych: od 400 mg co 3 tygodnie do 2000 mg w pierwszym tygodniu a następnie 1600 mg tygodniowo; zestaw danych ewaluacyjnych: od 100 mg tygodniowo do 800 mg tygodniowo). Oprócz 1256 stężeń mAb w surowicy dla rozwoju modelu, do oceny modelu dostępne były 1124 stężenia. Stężenie w surowicy w surowicy były jednocześnie dopasowywane przy użyciu oprogramowania NONMEM. Model opracowany model dwukompartmentowy - z parametrami centralnej objętości dystrybucji (V(1)) i obwodową objętością dystrybucji (V(2)), klirensem międzyprzedziałowym i klirensem liniowym (CLL), dodatkową nieliniową eliminacji (stała Michaelisa-Menten: stężenie z półmaksymalną szybkością eliminacji i półmaksymalną szybkością eliminacji) półmaksymalnej szybkości eliminacji i V(max): maksymalna szybkość eliminacji) oraz kowariancji - oceniono za pomocą zewnętrznego zbioru danych. Przeprowadzono różne scenariusze symulacji symulacji, aby zademonstrować wpływ uwzględnionych zmiennych oraz wpływ różnych schematów dawkowania i strategii dawkowania na profile profile stężenie-czas. WYNIKI: Opracowany model obejmował kowariancję masy beztłuszczowej (FFM) na V(1) i CLL. Ocena nie potwierdziła kowariancji FFM na V(1) i po usunięciu tej zmiennej oszacowano parametry modelu udoskonalonego modelu. oszacowane. Model wykazał dobrą precyzję dla wszystkich parametrów: względne błędy standardowe (RSE) wynosiły błędy standardowe (RSE) wynosiły <42% dla zbioru danych rozwojowych i < lub = 51% dla zbioru danych zbioru danych ewaluacyjnych (z wyłączeniem wyższych wartości RSE dla korelacji między V(2) i V(max) oraz międzyosobniczej zmienności V(2) dla zestawu danych ewaluacyjnych). zestawu danych). Model wykazał dobrą odporność na zdolność do oszacowania bardzo precyzyjnych parametrów dla połączonego zbioru danych 171 pacjentów (RSE <29%). Symulacje wykazały, że zmienność profili stężenia w czasie dla minimalnego i maksymalnych stężeń w stanie stacjonarnym została zmniejszona w marginalnym stopniu przez proponowane dostosowanie dawki. WNIOSEK: Populacyjny model farmakokinetyczny dla matuzumabu został ulepszony przez ocenę z zewnętrznym zbiorem danych. ocenę za pomocą zewnętrznego zbioru danych. Nowy model uzyskał precyzyjne oszacowania parametrów i wykazał odporność. Po korelacji z danymi dotyczącymi skuteczności wyniki symulacji mogą w szczególności służyć jako narzędzie do kierowania doborem dawki dla tej "ukierunkowanej" terapii przeciwnowotworowej. --- CEL: Głównym celem tego badania było określenie wskaźnika odpowiedzi na matuzumab u pacjentek z nawrotowym, EGFR-dodatnim rakiem jajnika lub pierwotnym rakiem otrzewnej. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały bezpieczeństwo i tolerancję, czas do progresji nowotworu, czas trwania odpowiedzi i całkowite przeżycie. przeżycie. METODY: Wieloinstytucjonalne badanie fazy II z pojedynczym ramieniem. WYNIKI: Spośród 75 kobiet zakwalifikowanych do badania, 37 zostało włączonych do badania i poddanych leczeniu. Mediana wieku leczonej populacji pacjentów wynosiła 58 lat, a większość pacjentów miała więcej niż cztery wcześniejsze linie chemioterapii. Terapia była dobrze tolerowana, a Najczęstszą toksycznością była konstelacja toksyczności skórnych, w tym wysypka, trądzik, suchość skóry i zanokcica, a także bóle głowy, zmęczenie i biegunka. Poważne zdarzenia niepożądane występowały bardzo rzadko, ale obejmowały pojedynczy epizod zapalenie trzustki, które mogło być związane z lekiem. Wszyscy pacjenci ukończyli terapię, otrzymując od 1 do 30 wlewów matuzumabu. Nie było formalnych odpowiedzi (RR=0%, 95% CI: 0-9,5%), chociaż 7 pacjentów (21%) było leczonych przez ponad 3 miesiące ze stabilną chorobą. miesięcy ze stabilną chorobą. WNIOSKI: Matuzumab w wybranej dawce i schemacie jest dobrze tolerowany. W w tej populacji pacjentek z nabłonkowym rakiem jajnika i pierwotnymi nowotworami otrzewnej. i pierwotnymi nowotworami złośliwymi otrzewnej, nie było dowodów na znaczącą aktywność kliniczną klinicznej, gdy matuzumab był podawany w monoterapii. --- Wstęp: Receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) ulega nadekspresji w 80%-90% przypadków niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC). niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC). Matuzumab, humanizowana immunoglobulina G(1) (IgG(1)) przeciwciało monoklonalne anty-EGFR, blokuje aktywację EGFR. Paklitaksel i inhibitory EGFR mają addytywne działanie przeciwnowotworowe in vitro. W badaniu badanie fazy I oceniało tolerancję, farmakokinetykę i skuteczność matuzumabu i paklitakselu u pacjentów z zaawansowanym NSCLC. MATERIAŁY I METODY: Osiemnastu pacjentów nieleczonych chemioterapią (n = 9) lub leczonych wstępnie (n = 9) pacjentów z EGFR-dodatnim NSCLC w stadium IIIB lub IV otrzymywało cotygodniowe dawki matuzumabu (100, 200, 400 lub 800 mg), a następnie paklitaksel w dawce 175 mg/m(2) co 3 tygodnie. tygodni. Toksyczność oceniano co tydzień, a farmakokinetykę mierzono podczas cykli 1 i 2. cykli 1 i 2. WYNIKI: Maksymalna planowana dawka matuzumabu wynosząca 800 mg została osiągnięta bez maksymalnej tolerowanej dawki. Neutropenia 4. stopnia wystąpiła u jednego z trzech pacjentów pacjentów w dawce 800 mg, ale ustąpiła w ciągu 1 tygodnia; u pięciu dodatkowych pacjentów leczonych dawką 800 mg nie miało toksyczności ograniczającej dawkę (DLT). Wysypka trądzikopodobna u 14 pacjentów była najczęstszym działaniem niepożądanym związanym z matuzumabem. Nie wystąpiły zdarzenia niepożądane wyższego stopnia. Działania toksyczne stopnia 2 obejmowały świąd (n = 2), skurcz oskrzeli (n = 1), pęknięcia (n = 1), ból brzucha (n = 1) i uderzenia gorąca (n = 1). uderzenia gorąca (n = 1). Stosowanie paklitakselu przerwano u czterech pacjentów z powodu reakcji alergicznych. reakcji alergicznych. Jednoczesne podawanie paklitakselu nie zmieniało farmakokinetyki matuzumabu. farmakokinetyki matuzumabu. Odpowiedzi wystąpiły u czterech z 18 pacjentów i obejmowały jedną całkowitą odpowiedź. WNIOSKI: Dawki matuzumabu do 800 mg tygodniowo z paklitakselem 175 mg/m(2) co 3 tygodnie są dobrze tolerowane, bez widocznych interakcji lekowych i z dowody na aktywność przeciwnowotworową. --- Receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) ulega nadekspresji w większości nowotworów jelita grubego. nowotworów jelita grubego. Jest on celem dla klasy leków znajdujących się w czołówce w leczeniu raka jelita grubego, tj. przeciwciał monoklonalnych anty-EGFR, do których należą m.in. które obejmują cetuksymab, panitumumab i matuzumab. Obecnie, pod względem ustalonej skuteczności w leczeniu przerzutowego lub nieoperacyjnego raka jelita grubego. leczeniu choroby przerzutowej lub nieoperacyjnej i jest licencjonowany do leczenia pacjentów z rakiem jelita grubego opornym na irinotekan. Niniejszy artykuł zawiera przegląd ostatnich dowodów potwierdzających połączenie tych leków anty-EGFR z cytotoksycznym chemioterapeutykiem cytotoksycznym chemioterapeutykiem irynotekanem. --- Przeciwciała skierowane przeciwko receptorowi naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) okazały się być skuteczne u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC) z ekspresją EGFR. Niedawno opublikowaliśmy badanie fazy I cotygodniowego stosowania matuzumabu w skojarzeniu z paklitakselem. Terapia ta była terapia była dobrze tolerowana i wykazała odpowiedzi kliniczne u większości pacjentów. pacjentów. Chociaż matuzumab wykazuje silną aktywność przeciwnowotworową u niektórych pacjentów pacjentów, nie wszyscy pacjenci dobrze reagują na leczenie. Czy dysregulacja szlaków EGFR wyklucza lub uwrażliwia komórki na paklitaksel nie jest znana. Staraliśmy się określić molekularne czynniki predykcyjne odpowiedzi na leczenie w grupie pacjentów kohorcie pacjentów w badaniu fazy I/II leczonych matuzumabem +/paklitakselem. Dwadzieścia trzy przypadki [w tym jedna całkowita odpowiedź (CR), trzy częściowe odpowiedzi (PR), 10 stabilnych chorób (SD)] zostały zbadane przy użyciu immunohistochemii (IHC), fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH), PCR/sekwencjonowanie i wysokosprawną chromatografię cieczową z falą denaturującą (D-HPLC) pod kątem ekspresji, amplifikacji i statusu mutacji EGFR i szlaków sygnałowych. Wszyscy pacjenci z PR lub CR wykazywali wysoką ogólną lub jednokomórkową ekspresję EGFR w większości komórek. Ponadto Ponadto, wszyscy pacjenci z umiarkowaną odpowiedzią, którzy osiągnęli SD po co najmniej dwóch cyklach terapii cyklach terapii, wykazywali rozproszone wskaźniki ekspresji EGFR i/lub silną ekspresję ekspresję EGFR w pojedynczych komórkach. W przeciwieństwie do tego, 44% osób niereagujących na leczenie wykazywało niską ogólny lub jednokomórkowy poziom ekspresji EGFR. Żadne przypadki z niską ekspresją EGFR nie były w grupie odpowiadającej na leczenie. Ponadto, wśród pacjentów z zyskiem funkcji w KRAS obserwowano niepowodzenie terapii pierwotnej i/lub krótkie odpowiedzi na leczenie. na leczenie. Nasze dane sugerują, że ekspresja EGFR i status mutacji KRAS jest predykcyjna dla odpowiedzi klinicznej na matuzumab +/- paklitaksel u pacjentów z zaawansowanym NSCLC.
Matuzumab był testowany w leczeniu jakich nowotworów?
Matuzumab został przebadany pod kątem leczenia niedrobnokomórkowego raka płuc, żołądka, przełyku, jelita grubego, pierwotnego raka otrzewnej, trzustki, jajnika i szyjki macicy.