CEL PRZEGLĄDU: Zaktualizowanie postępów poczynionych między grudniem 2008 a listopadem 2009 r. na temat roli wspólnego epitopu reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) w przyczynie i patogenezie RZS. Najnowsze ustalenia: Niedawno przedstawiono nowe dowody sugerujące, że niedziedziczne ludzkie antygeny leukocytarne (HLA) pochodzące z ciąży lub ekspozycja na antygeny matczyne in utero może przyczyniać się do rozwoju RZS u osób u kobiet z ujemnym wspólnym epitopem. Interakcja między paleniem tytoniu a wspólnymi kodującymi epitopy innymi niż*04 allelami HLA-DRB1 (w szczególności HLA-DRB1*01 i HLA-DRB1*10) została formalnie ustalona po raz pierwszy. Poczyniono postępy w określaniu względnego wkładu i interakcji wspólnego epitopu epitopu, PTPN22 i palenia tytoniu w nadawaniu ryzyka przeciwciał antycytrulinowanych białek dodatnich i ujemnych przeciwciał RZS. Autoantygen, który rozpoznają przeciwciała przeciwko białkom przeciwciała rozpoznają u znacznej liczby pacjentów z RZS został zidentyfikowano jako alfa-enolazę cytrulinowaną, a znaczenie czynników genetycznych w RZS z przeciwciałami przeciwko cytrulinowanym białkom. Ponadto odnotowano związek ryzyka RZS z kilkoma nowymi markerami genetycznymi. nowymi markerami genetycznymi. Wśród nich: dwa nowe loci głównego układu zgodności tkankowej inne niż DRB1, marker polimorfizmu marker polimorfizmu w głównym kompleksie zgodności tkankowej klasy I sekwencji A związanej z polipeptydem, allel receptora Fcgamma, marker polimorfizmu w kompleksie marker polimorfizmu w receptorze beta2-adrenergicznym i allel o niskiej indukowalności podtypu 1A2 cytochromu P450. STRESZCZENIE: Chociaż mechanistyczna podstawa wspólnej asocjacji epitop-RA pozostaje enigmą enigmą, obserwacje poczynione w ciągu ostatniego roku rzuciły nowe światło na warunki, w których wspólny epitop - samodzielnie lub w połączeniu z innymi genami lub czynnikami środowiskowymi - wpływa na ryzyko RZS i fenotyp choroby. choroby. --- Najnowsze wyniki badań genetycznych i terapeutycznych rzuciły nowe światło na przewlekłe choroby zapalne i autoimmunologiczne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów (RZS). chorób zapalnych i autoimmunologicznych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów (RZS). W szczególności w szczególności badania asocjacyjne obejmujące cały genom (GWAS) dostarczyły dowodów na to, że RZS jest chorobą o silnym podłożu genetycznym. dowodów na to, że RZS jest chorobą o silnym podłożu genetycznym. Co ciekawe, zidentyfikowano Co ciekawe, zidentyfikowano szereg genów kandydujących poza klasycznym układem głównej zgodności tkankowej (MHC), który od dawna uważany był za główny czynnik patogenezy RZS. za główny czynnik przyczyniający się do patogenezy tej choroby. Wśród tych genów wyjątkową rolę odgrywa PTPN22. wyjątkową rolę. CD40, STAT4, PRM1 i TNFAIP3 również wydają się mieć znaczenie. znaczenie. Co ciekawe, istnieje znaczne nakładanie się genów podatności na RA a genami podatności na inne choroby autoimmunologiczne, takie jak toczeń rumieniowaty układowy. toczeń rumieniowaty układowy (SLE) i cukrzyca typu 1, co sugeruje wspólne mechanizmy patogenetyczne. mechanizmy patogenetyczne. Analizy genetyczne mogą nie tylko dostarczyć nowych informacji na temat patogenezę RZS, ale mogą również otworzyć nowe drogi dla podejść terapeutycznych, ponieważ nadaktywne szlaki sygnalizacji immunologicznej mogą być w szczególności adresowane przez terapie biologiczne. terapie biologiczne. Jednak wartość predykcyjna wielu ostatnich wyników analiz genetycznych na dużą skalę w identyfikacji nowych polimorfizmów genetycznych pozostaje niska. niska. Opisujemy aktualną wiedzę na temat roli genów innych niż MHC w patogenezie reumatoidalnego zapalenia stawów. patogenezie reumatoidalnego zapalenia stawów. --- TŁO: Era badań asocjacyjnych obejmujących cały genom poczyniła ogromne postępy w identyfikacji genów podatności i loci genetycznych dla reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) w populacjach o białym europejskim pochodzeniu. Jednak niewiele badań próbowało przeanalizować etiopatogenezę choroby w innych populacjach etnicznych. CEL: Zbadanie tych powiązań w chińskiej populacji Han. METODY: Haplotypy z bazy danych HapMap chińskiej populacji zostały wykorzystane do polimorfizmów pojedynczych nukleotydów (SNP) (r(2)=0,8) w 19 różnych regionach genomu RZS. regionach genomu RZS. Przeprowadzono dwufazowe badanie asocjacyjne typu case-control, z 169 SNP genotypowanymi w fazie I (n=571 przypadków, n=880 kontroli) i 64 SNP osiągając p<0,2 w pierwszej fazie genotypowania w fazie II (n=464 przypadków, n=822 kontrole). Statystyki asocjacji obliczono za pomocą testów permutacji zarówno nieskorygowanych, jak i skorygowanych o liczbę badanych markerów. WYNIKI: Silną asocjację wykryto dla MMEL1 i CTLA4, a umiarkowaną asocjację asocjację zidentyfikowano dla kolejnych sześciu loci: PADI4, STAT4, PRDM1, CDK6, TRAF1-C5 i KIF5A-PIP4K2C. Wszystkie trzy markery genotypowane w MMEL1 wykazały asocjację, ze szczytowym sygnałem dla rs3890745 (p=2,6 × 10(-5) nieskorygowane, p=0,003 skorygowany, OR=0,79). W przypadku CTLA4 istotność wykryto dla trzech z pięciu wariantów wariantów wykazujących asocjację, ze szczytową asocjacją dla markera rs12992492 (p=4,3 × 10(-5) nieskorygowane, p=0,0021 skorygowane, OR=0,77). Brak powiązania powszechnych wariantów w PTPN22 z RZS u Chińczyków Han został potwierdzony. WNIOSEK: Badanie to identyfikuje MMEL1 i CTLA4 jako geny podatności na RZS, i CTLA4 jako geny podatności na RZS, dostarcza sugestywnych dowodów asocjacji dla kolejnych sześciu loci w chińskiej populacji Han i potwierdza brak asocjacji PTPN22 w populacjach azjatyckich. Potwierdza to również wartość wieloetnicznych badań populacyjnych, aby pomóc w analizie etiopatogenezy choroby. --- Wyzwania związane z identyfikacją polimorfizmów genetycznych wpływających na podatność na reumatoidalne zapalenie stawów są takie same, jak w przypadku większości złożonych chorób. złożonych chorób; heterogenność genetyczna i fenotypowa, nieznana liczba loci loci, o których przypuszcza się, że mają niewielki wpływ genetyczny, niegenetyczne efekty modyfikujące, które nie zostały jeszcze w pełni scharakteryzowane, a także historia niepotwierdzonych powiązań genetycznych. genetycznych. Pomimo tych trudności, przewlekły charakter choroby, niepełnej skuteczności istniejących terapii i wynikającego z tego dużego obciążenia opieki zdrowotnej dla krajów rozwiniętych w leczeniu pacjentów z tym schorzeniem oznaczają, że zrozumienie zrozumienie genetycznych podstaw podatności na chorobę, jej nasilenia i odpowiedzi na terapię. i odpowiedzi na terapię. Przeprowadzono wiele badań powiązań i asocjacji i asocjacyjnych, a w tym artykule podsumowano wyniki tych badań. zostały podsumowane. Ostatnio zaczęło pojawiać się wiele przekonujących genów kandydujących. i przedstawiono aktualizację dla trzech z nich: PTPN22, CTLA-4 i MIF. --- TŁO: Czynniki genetyczne odgrywają istotną rolę w rozwoju reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) i prawdopodobnie odpowiadają za 50-60% podatności na chorobę. podatności na chorobę. Badania asocjacyjne obejmujące cały genom zidentyfikowały nieludzkie antygen leukocytarny, który wiąże się z RZS przy niskim lub umiarkowanym ryzyku. niskim do umiarkowanego ryzykiem. CELE: Zbadanie niedawno zidentyfikowanych markerów podatności na RZS przy użyciu kohort z sześciu krajów europejskich i przeprowadzenie metaanalizy obejmującej wcześniej opublikowane wyniki. wcześniej opublikowane wyniki. METODY: Zebrano 3311 próbek DNA od pacjentów z sześciu krajów (Wielka Brytania, Niemcy, Francja, Grecja, Szwecja i Dania). Dane genotypowe lub próbki DNA dla 3709 próbek DNA pobrano z czterech krajów (nie ze Szwecji i Danii). Osiemnaście polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (SNP) zostało poddanych genotypowaniu przy użyciu technologii Sequenom MassArray. Próbki ze wskaźnikiem sukcesu >95% i tylko te SNP z o wskaźniku sukcesu genotypowania >95% zostały uwzględnione w analizie. Skandynawskie dane dane pacjentów zostały połączone, a wcześniej opublikowane szwedzkie dane kontrolne zostały dostępne jako grupa porównawcza. Metaanaliza została wykorzystana do połączenia wyników z wyniki tego badania ze wszystkimi wcześniej opublikowanymi danymi. WYNIKI: Po kontroli jakości do badania włączono 3209 pacjentów i 3692 osób z grupy kontrolnej. badania. Osiem markerów (tj. rs1160542 (AFF3), rs1678542 (KIF5A), rs2476601 (PTPN22), rs3087243 (CTLA4), rs4810485 (CD40), rs5029937 (6q23), rs10760130 (TRAF1/C5) i rs7574865 (STAT4)) były istotnie związane z RZS w metaanalizie. metaanalizy. Wszystkie 18 markerów było związanych z RZS, gdy do analizy włączono wcześniej opublikowane badania. badania zostały włączone do analizy. Dane z tego badania zwiększyły znaczenie dla związku z RZS i dziewięcioma markerami. WNIOSKI: W dużej europejskiej kohorcie RZS uzyskano dalsze dowody na związek 18 markerów z rozwojem RZS. 18 markerów z rozwojem RZS. --- WPROWADZENIE: Zarówno czynniki genetyczne, jak i środowiskowe przyczyniają się do rozwoju reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS). reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS), powszechnej i złożonej choroby autoimmunologicznej. Oprócz głównego genu gen podatności HLA-DRB1, ostatnie badania obejmujące cały genom i gen kandydujący donoszą o dodatkowych dowodach na powiązanie polimorfizmu pojedynczego nukleotydu (SNP) w loci PTPN22, STAT4, OLIG3/TNFAIP3 i TRAF1/C5 z RZS. Badanie to zostało zainicjowane w celu zbadania związku między określonymi markerami genetycznymi markerami genetycznymi a RZS w populacji słowackiej. W przeciwieństwie do ostatnich badań uwzględniliśmy pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (OA) o intensywnej charakterystyce jako grupę kontrolną. METODY: Wykorzystaliśmy materiał 520 próbek RZS i 303 próbek OA w warunkach kontroli przypadku. przypadku. Sześć SNP było genotypowanych przy użyciu testów TaqMan. Allele HLA-DRB1 zostały allele HLA-DRB1 określono za pomocą specyficznej dla miejsca reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) amplifikację. WYNIKI: Nie stwierdzono statystycznie istotnego związku SNPs TRAF1/C5 rs3761847 i rs10818488 z RZS. Jednakże, byliśmy w stanie odtworzyć sygnały sygnały asocjacyjne między RZS a allelami HLA-DRB1, STAT4 (rs7574865), PTPN22 (rs2476601) i OLIG3/TNFAIP3 (rs10499194 i rs6920220). Najsilniejszy sygnał został wykryty dla HLA-DRB1*04 z allelicznym P = 1,2*10-13 (OR = 2,92, 95% przedział ufności (CI) = 2,18 - 3,91). Dodatkowo, SNP rs7574865STAT4 (P = 9,2*10-6; OR = 1,71, 95% CI = 1,35 - 2,18) i rs2476601PTPN22 (P = 9,5*10-4; OR = 1,67, 95% CI = 1,23 - 2,26) były związane z podatnością na RZS, podczas gdy po testach permutacyjnych SNP OLIG3/TNFAIP3 rs10499194 i rs6920220 nie spełniły naszych kryteriów kryteria istotności (odpowiednio Pcorr = 0,114 i Pcorr = 0,180). WNIOSKI: W naszej słowackiej populacji allele HLA-DRB1, jak również SNP w genach STAT4 i PTPN22 wykazały silny związek z RZS. --- CEL: Ostatnie postępy doprowadziły do nowej identyfikacji polimorfizmów genetycznych polimorfizmów, które są związane z podatnością na reumatoidalne zapalenie stawów (RZS). Obecnie 5 loci (HLA, PTPN22, TRAF1/C5, TNFAIP3 i STAT4) zostało konsekwentnie opisanych, podczas gdy inne zostały zaobserwowane konsekwentnie zgłaszane, podczas gdy inne były obserwowane mniej systematycznie. Celem niniejszego badania było niezależne odtworzenie 3 niedawno opisanych loci podatności na RZS, STAT STAT4, IL2/IL21 i CTLA4, w dużej holenderskiej kohorcie kontrolnej przypadków oraz holenderskiej kohorcie kontrolnej oraz przeprowadzenie metaanalizy wszystkich opublikowanych do tej pory badań do tej pory i zbadanie znaczenia wyników w klinicznie dobrze zdefiniowanych podgrupach pacjentów z RZS z lub bez autoprzeciwciał. METODY: Polimorfizmy genów STAT4, IL2/IL21 i CTLA4 (rs7574865, rs6822844 i rs3087243) genotypowano u 877 pacjentów z RZS i 866 zdrowych osób. 866 zdrowych osób. Przeprowadzono metaanalizę wszystkich opublikowanych badań z tymi polimorfizmami przeprowadzono przy użyciu metody stałych efektów Mantel-Haenszel Mantela-Haenszela. WYNIKI: Wykryto związek STAT4, IL2/IL21 i CTLA4 z RZS u holenderskich pacjentów (iloraz szans [OR holenderskich pacjentów (iloraz szans [OR] 1,19 [P=0,031], OR 0,84 [P=0,051] i OR 0,87 [P=0,041], odpowiednio). Wyniki metaanalizy potwierdziły związek związek wszystkich 3 polimorfizmów z RZS u osób rasy kaukaskiej (OR 1,24 [P=1,66x10(-11)], OR 0,78 [P=5,6x10(-5)] i OR 0,91 [P=1,8x10(-3)], odpowiednio). Metaanaliza wykazała również, że STAT4 predysponował do rozwoju choroby do rozwoju choroby w równym stopniu u pacjentów z autoprzeciwciałami i tych bez autoprzeciwciał. autoprzeciwciałami i że CTLA4 nasilał rozwój przeciwciał przeciwko cytrulinowanym białkom przeciwciał przeciw cytrulinowanym białkom (ACPA) w porównaniu z RZS ACPA-ujemnym. WNIOSEK: Nasze wyniki powielają i potwierdzają związek STAT4 i CTLA4 z RZS i dostarczają wysoce sugestywnych dowodów na istnienie loci IL2/IL21 jako czynnika ryzyka RZS. czynnik ryzyka RZS. Biorąc pod uwagę dużą moc statystyczną naszej metaanalizy w celu potwierdzenia prawdziwie pozytywnego związku, wyniki te zapewniają znaczne wsparcie dla zaangażowania CTLA4 w różnych podgrupach pacjentów z RZS. --- WPROWADZENIE: W niniejszym badaniu zbadano pięć potwierdzonych genów podatności na reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) genów/loci podatności (HLA-DRB1, PTPN22, STAT4, OLIG3/TNFAIP3 i TRAF1/C5) pod kątem związku z podatnością i ciężkością w kohorcie początkowej. METODY: Wielkość związku dla każdego genotypu oceniono u 1 046 pacjentów z RZS z kohorty Yorkshire Early RA oraz u 5 968 zdrowych osób z grupy kontrolnej z Wielkiej Brytanii. Dodatkowe subanalizy eksploracyjne przeprowadzono w podgrupach zdefiniowanych przez status autoprzeciwciał (czynnik reumatoidalny i antycykliczny cytrulinowany peptyd) lub nasilenia choroby (wyjściowe nadżerki stawowe, wynik kwestionariusza oceny stanu zdrowia (HAQ) i liczba obrzękniętych stawów (SJC)). WYNIKI: W całej kohorcie początkowej RZS, wspólny epitop HLA-DRB1 (iloraz szans na allel (OR) = 2,1, trend P < 0,0001), PTPN22 (iloraz szans na allel = 1,5, trend P < 0,0001), locus OLIG3/TNFAIP3 (OR na allel = 1,2, trend P = 0,009) i locus TRAF1/C5 (OR na allel = 1,1, trend P = 0,04) były związane z RZS. z RZS. Wielkość asocjacji dla tych loci była zwiększona u tych pacjentów, którzy byli autoprzeciwciałami dodatnimi. PTPN22 był związany z RZS z autoprzeciwciałami (OR na allel = 1,3, trend P = 0,04). Nie było dowodów na związek między tymi pięcioma loci genetycznymi a wyjściowymi nadżerkami lub SJC w całej kohorcie RZS, po dostosowaniu do czasu trwania objawów. TRAF1/C5 był istotnie związany z wyjściowym HAQ, jednak po dostosowaniu do czas trwania objawów (trend P = 0,03). WNIOSKI: Odkrycia te potwierdzają rosnące dowody na to, że różne loci genetyczne genetyczne są związane z RZS z autoprzeciwciałami dodatnimi i autoprzeciwciałami ujemnymi, prawdopodobnie sugerując, że wiele z dotychczas zidentyfikowanych genów jest związanych z produkcją autoprzeciwciał. z produkcją autoprzeciwciał. Dodatkowe badania ze szczególnym uwzględnieniem aby zidentyfikować geny predysponujące do tej podgrupy RZS. tej podgrupy RZS. W szczególności locus TRAF1/C5 uzasadnia dalsze badanie w RZS jako potencjalne miejsce nasilenia choroby. --- PTPN22 jest fosfatazą tyrozynową i działa jako tłumik sygnałów TCR. A C do T polimorfizm pojedynczego nukleotydu (SNP) zlokalizowany w pozycji 1858 ludzkiego PTPN22 cDNA i zamiana argininy (R620) na tryptofan (W620) wiąże się z najwyższym ryzykiem reumatoidalnego zapalenia stawów. najwyższe ryzyko reumatoidalnego zapalenia stawów wśród wariantów genetycznych innych niż HLA, które są o których wiadomo, że są związane z tą chorobą. Wpływ konwersji R do W na aktywność fosfatazy białka PTPN22 i wpływ allelu mniejszego T SNP C1858T na aktywację limfocytów T pozostaje kontrowersyjny. Ponadto Ponadto, w jaki sposób ogólna aktywność PTPN22 jest regulowana i w jaki sposób konwersja R do W przyczynia się do reumatoidalnego zapalenia stawów jest nadal słabo poznane. Tutaj zgłaszamy identyfikację alternatywnej formy splicingu ludzkiego PTPN22, mianowicie PTPN22.6. Brakuje prawie całej domeny fosfatazy i może funkcjonować jako dominująca ujemna izoforma pełnej długości PTPN22. Chociaż konwersja R620 do W620 w kontekście PTPN22.1 osłabiała aktywację komórek T, ekspresja wariantu tryptofanowego tryptofanu PTPN22.6 wzajemnie prowadziła do hiperaktywacji ludzkich komórek T. ludzkich limfocytów T. Co ważniejsze, poziom PTPN22.6 we krwi obwodowej koreluje z aktywnością choroby reumatoidalnego zapalenia stawów. Nasze dane przedstawiają model, który może pogodzić sprzeczne obserwacje dotyczące wpływu funkcjonalnego funkcjonalnego wpływu SNP C1858T, a także sugerują, że PTPN22.6 jest nowym biomarkerem reumatoidalnego zapalenia stawów. --- Zarówno czynniki genetyczne, jak i środowiskowe przyczyniają się do rozwoju reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) jak również choroby zwyrodnieniowej stawów (OA). W przypadku RZS większość znanych markerów genetycznych jest powiązana z genami szlaków immunologicznych. Niedawne badania asocjacyjne całego genomu (GWAS) dotyczące RZS zidentyfikowały znane i nowe geny podatności, takie jak HLA-DRB1, PTPN22, STAT4, TRAF1/C5, OLIG3/TNFAIP3, CD40, CCL21, MMEL1-TNFRSF14, CDK6, PRKCQ, IL2RB i KIF5A-PIP4K2C. Te sygnały asocjacyjne wyjaśniają ponad ponad 50% genetycznego wpływu na RZS. W przeciwieństwie do tego, istnieje mniej danych GWAS dla OA istnieją. Większość genów podatności na OA pochodzi z klasycznych analiz genów kandydujących i nie zostały powtórzone we wszystkich badanych próbkach. Czynniki neuroendokrynne są odgrywają ważną rolę zarówno w etiologii RZS, jak i OA. Tutaj omawiamy te wyniki i przedstawiamy perspektywy dla genetycznych badań asocjacyjnych po GWAS. po GWAS. --- Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) jest chorobą wieloczynnikową spowodowaną kombinacją czynników genetycznych i środowiskowych. czynników genetycznych i środowiskowych. Identyfikacja czynników genetycznych zaangażowanych w patogenezę RZS powinna otworzyć drogę do opracowania radykalnych strategii leczenia ukierunkowanych na przyczynę choroby. Stowarzyszenie de Recherche sur la Polyarthrite (ARP) wspiera badania w tej dziedzinie, w które nasza grupa jest zaangażowana od 1993 roku. nasza grupa jest zaangażowana od 1993 roku. Dzięki temu wsparciu poczyniono znaczne poczyniono znaczne postępy. Kilka kombinacji alleli podatności różnych genów różnych genów jest prawdopodobnie zaangażowanych w rozwój RZS. Chociaż HLA-DRB1 jest głównym genem RA, odpowiada on tylko za część rodzinnego ryzyka RA. Allele HLA-DRB1 nie są ani konieczne, ani wystarczające do rozwoju RZS u danej osoby. RZS u danej osoby. Kilka badań genomu przeprowadzonych w populacjach z Francji, Japonii, Ameryki Północnej i Wielkiej Brytanii potwierdziły rolę regionu HLA i zasugerowało kilka innych loci podatności. Badania asocjacyjne potwierdzają rolę kilku genów, w tym TNFR2, PADI4, SLC22A4, RUNX1 i PTPN22. Jednak niedoskonałe dopasowanie przypadków i kontroli wymaga potwierdzenia tych wyników. tych wyników. Aby potwierdzić, że gen nadaje podatność na RZS, związek musi zostać powtórzony w kilku niezależnych badaniach i, co ważniejsze co ważniejsze, dowody na powiązania genetyczne muszą zostać uzyskane w badaniach rodzinnych. Identyfikacja Identyfikacja czynników genetycznych nadających podatność na RZS otworzy nowe drogi w kierunku radykalnych metod leczenia RZS i może pomóc zoptymalizować diagnostycznych, prognostycznych i farmakogenetycznych dzisiejszych pacjentów z RZS. RZS. --- CELE: Przeciwciała przeciwko cytrulinowanym peptydom (ACPA) i polimorfizm pojedynczego nukleotydu (SNP) C1858T missense (SNP) w genie PTPN22 są związane z rozwojem reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS). rozwojem reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS). Zbadaliśmy, czy połączenie tych dwóch biomarkerów dało lepszą charakterystykę testu do niezróżnicowanego zapalenia stawów (UA) do RZS w porównaniu z samym ACPA. ACPA. METODY: Łącznie 394 osoby z UA z holenderskiej kohorty populacyjnej z holenderskiej kohorty populacyjnej. Na początku badania zmierzono ACPA oraz określono genotypy PTPN22 C1858T i HLA-DRB1. Progresja do RZS była monitorowano po 1 roku od włączenia do kohorty. WYNIKI: A priori, pacjenci z UA mieli 35% (95% CI 30-40%) ryzyko zachorowania na RZS, które wzrosło do 66% (95% CI 57-75%) u pacjentów, którzy byli ACPA-dodatni. Istniał dodatkowy, choć nieistotny (P = 0,34), wzrost ryzyka RZS do 76% (95% CI 57-90%). 76% (95% CI 57-90%), gdy pacjenci byli dodatni zarówno pod względem ACPA, jak i allelu PTPN22 1858T. Pole pod krzywą charakterystyki operatora odbiornika wzrosło z 0,68 dla samego statusu ACPA do 0,70 dla kombinacji statusu ACPA i polimorfizmu PTPN22 C1858T. W analizie regresji logistycznej, ACPA przewidywał rozwój RZS niezależnie od PTPN22, podczas gdy polimorfizm PTPN22 nie miał niezależnego wpływu. U pacjentów z dodatnim wspólnym epitopem HLA-DRB1, ACPA-dodatnich pacjentów z UA, poziomy ACPA były znacząco podwyższone u nosicieli allelu PTPN22 1858T w porównaniu z nosicielami bez allelu 1858T. WNIOSKI: W tej holenderskiej kohorcie pacjentów z UA, allel PTPN22 1858T nie nie poprawia znacząco indywidualnego procesu decyzyjnego w celu przewidywania rozwoju RZS w porównaniu do ACPA, ale jest związany z wyższymi poziomami ACPA. --- CEL: Region genetyczny TRAF1 nadający podatność na reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) jest powiązany z uszkodzeniami radiologicznymi. Naszym celem było przetestowanie genetycznych markerów podatności na RZS pod kątem powiązania z ciągłym miarą uszkodzeń radiologicznych w czasie przy użyciu technik modelowania podłużnego. METODY: Sześćdziesiąt siedem wariantów podatności na RZS zostało genotypowanych u 474 pacjentów w badaniu Early Rheumatoid Arthritis Study (ERAS) przy użyciu technologii Sequenom MassArray firmy Sequenom. Oceniono korelację między markerami genetycznymi a wynikiem w skali Larsena wzdłużnie przy użyciu ujemnej regresji dwumianowej z zerowym napompowaniem, aby uwzględnić powtarzane pomiary u tej samej osoby w różnych punktach czasowych. Markery genetyczne markery genetyczne związane z uszkodzeniami radiologicznymi w ERAS zostały przetestowane przy użyciu tych samych technik modelowania na wcześniej opublikowanych danych z Norfolk Arthritis Norfolk Arthritis Register (NOAR). WYNIKI: Pojedynczy marker związany wzdłużnie z wynikiem Larsena w ERAS (p = 0,02) i w NOAR (p = 0,04) był rs2900180 w locus TRAF1. Analiza poszczególnych punktów czasowych w ERAS wykazała, że rs2900180 wykazuje swój wpływ przede wszystkim na zakres wyniku Larsena we wczesnym stadium choroby. Połączona analiza podłużna 2 kohort sugeruje dalsze powiązanie kilku loci z wynikiem w skali Larsena (KIF5A, PTPN22, AFF3, TAGAP), a tym samym znaczną markerów nasilenia RZS wśród markerów podatności na RZS (p = 0,016). WNIOSEK: Marker rs2900180 jest związany z rozległością uszkodzeń radiologicznych w kohorcie ERAS. radiologicznych w kohorcie ERAS. Jest to drugie niezależne badanie korelujące rs2900180 w locus TRAF1 z ciężkością radiologiczną w RZS. Replikacja w dużym zbiorze danych jest wymagana w celu ustalenia roli innych loci podatności na RZS w nasileniu choroby. --- W ostatnim czasie przeprowadzono kilka badań genetycznych na dużą skalę dotyczących SNP związanych z chorobami autoimmunologicznymi. SNP: deiminazy peptydyloargininowej typu 4 (PADI4) w reumatoidalnym zapaleniu stawów (RZS) w reumatoidalnym zapaleniu stawów (RZS); członkowie rodziny 22 nośników substancji rozpuszczonych 4 i 5 (SLC22A4 i 5) w RZS i chorobie Leśniowskiego-Crohna (CD); programowana śmierć komórki 1 (PDCD1) w toczniu rumieniowatym układowym. toczeń rumieniowaty układowy (SLE), cukrzyca typu 1 (T1D) i RZS; oraz białko fosfatazy tyrozynowej typu 22 (PTPN22) w T1D, RZS i SLE. Ponieważ te doniesienia o powiązaniach nie zawsze były oceniane w wielu grupach etnicznych i ponieważ różnice etniczne w częstości alleli wariantów zostały również zbadaliśmy częstości alleli dziewięciu SNP w czterech chorobach autoimmunologicznych. związanych z chorobami autoimmunologicznymi w populacjach kaukaskich, afrykańskich i japońskich. populacjach. Chociaż SNP w PADI4 miały podobną częstotliwość alleli wśród trzech grup grup [maksymalna różnica 11%; (P > 0,05)], pozostałe trzy loci ujawniły statystycznie istotne różnice w częstości alleli (maksymalna różnica 39% (P <0,00001), 13% (P <0,00001) i 8% (P <0,00001) odpowiednio w SLC22A4, PDCD1 i PTPN22, odpowiednio). Warto zauważyć, że trzy SNP w trzech loci, które miały częstotliwość alleli ponad 8% w populacji kaukaskiej albo w ogóle nie były polimorficzne, albo były niezwykle rzadkie w populacji japońskiej. w ogóle lub niezwykle rzadkie w populacji japońskiej. Nasze dane sugerują, że różnice etniczne polimorfizmów powinny być szczegółowo oceniane, a różnice różnice powinny zostać włączone do badań wariantów podatności na powszechne choroby. podatności na powszechne choroby. --- Stwierdzono, że allel C1858T genu PTPN22 wiąże się z ryzykiem wystąpienia RZS; ale w niektórych doniesieniach efekt był ograniczony do pacjentów RF- i/lub pacjentów seropozytywnych anty-CCP. Węgierscy pacjenci z RZS i dopasowane grupy kontrolne zostały poddano genotypowaniu. Allel 1858T wykazywał zwiększoną częstość występowania u pacjentów z RZS w porównaniu z grupą kontrolną. Allel 1858T stanowi czynnik ryzyka w całej populacji chorych na RZS w całej populacji chorych na RZS (P = 0,001); związek stwierdzono zarówno u osób seropozytywnych (P = 0,001), jak i u pacjentów anty-CCP-seropozytywnych (P = 0,001) oraz u osób z kombinacją tych czynników (P = 0,001). kombinacją tych czynników (P = 0,002). U homozygot TT szacowana podatność na RZS była ponad dwukrotnie wyższa (OR = 5,04) niż u heterozygot TC heterozygot (OR = 1,89); ten sam efekt dawkowania genu zaobserwowano we wszystkich podgrupach seropozytywnych podgrupach RZS. Nasze dane pokazują, że węgierscy pacjenci z RZS do populacji, w których allel 1858T reprezentuje czynnik podatności zarówno u osób seropozytywnych RF i / lub anty-CCP, a związek wykazuje zależność od dawki genu. --- Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) jest przewlekłą, ogólnoustrojową chorobą autoimmunologiczną dotykającą zarówno stawy, jak i tkanki pozastawowe. Chociaż niektóre genetyczne czynniki ryzyka RZS, w szczególności HLA-DRB1 i PTPN22, markery te nie odpowiadają w pełni za obserwowaną odziedziczalność. w pełni odpowiadają za obserwowaną odziedziczalność. Aby zidentyfikować dodatkowe Aby zidentyfikować dodatkowe loci podatności, przeprowadziliśmy wielopoziomowe badanie asocjacyjne badanie, genotypując 25 966 przypuszczalnych funkcjonalnych SNP u 475 białych pacjentów z RZS z Ameryki Północnej i 475 dopasowanych osób z grupy kontrolnej. Znaczące markery były genotypowane w dwóch dodatkowych, niezależnych, białych zestawach próbek kontrolnych (661 przypadków/1322 kontrole z Ameryki Północnej i 596 przypadków/705 kontroli z Holandii), identyfikując SNP, rs1953126, na chromosomie 9q33.2, który był istotnie związany z RZS (OR(common) = 1,28, trend P(comb) = 1,45E-06). Poprzez kompleksowe procedurę selekcji SNP z dokładnym mapowaniem, 137 dodatkowych SNP w regionie 668 kb od MEGF9 do STOM na 9q33.2 wybrano do dalszego genotypowania w podejściu podejście etapowe. Znaczące wyniki pojedynczego markera (P(comb)<0,01) obejmowały duży region 525 kb od FBXW2 do GSN. Jednak różne analizy zidentyfikowały SNP w regionie 70 kb rozciągającym się od trzeciego intronu PHF19 przez TRAF1 do regionu międzygenowego TRAF1-C5, ale z wyłączeniem regionu kodującego C5, jako najbardziej interesujący (trend P(comb): 1.45E-06 --> 5.41E-09). Obserwowane zaobserwowane wzorce asocjacji dla tych SNP miały zwiększoną istotność statystyczną i wyższy stopień spójności między zestawami próbek. Ponadto, częstości alleli dla tych SNP wykazywały zmniejszoną zmienność między grupami kontrolnymi w porównaniu do innych SNP. Wreszcie, w połączeniu z pozostałymi dwoma znanymi genetycznymi czynnikami ryzyka, HLA-DRB1 i PTPN22, opisane tutaj warianty generują ponad 45-krotne zróżnicowanie ryzyka RZS. --- Niniejsze badanie miało na celu zbadanie związku polimorfizmu pojedynczego nukleotydu polimorfizmu (SNP) w genie fosfatazy tyrozynowej białka (PTPN22) z ryzykiem ryzykiem reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) w chińskiej populacji. W badaniu wzięło udział 200 pacjentów z RZS oraz dobranych pod względem wieku i płci zdrowych osób z grupy kontrolnej. Ich genotypy i częstość alleli określono za pomocą opartej na sondzie TaqMan-MGB reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Częstości genotypu CC i allelu C w grupie pacjentów z RZS były istotnie wyższe niż w grupie kontrolnej (P < 0,01 lub P < 0,05) z ilorazem szans wynoszącym odpowiednio 1,67. Dane te sugerują, że genotyp CC i allel C -1123G > C w genie PTPN22 są związane ze zwiększonym ryzykiem RZS w chińskiej populacji. zwiększonym ryzykiem RZS w populacji chińskiej. Dlatego genotyp CC i allel C -1123G > C w genie PTPN22 mogą być wykorzystywane jako marker genetyczny dla predyspozycji do RZS u Chińczyków. --- CEL: Analizy rodzin z wieloma zaburzeniami autoimmunologicznymi ujawniły funkcjonalny polimorfizm 620W w genie wewnątrzkomórkowej fosfatazy tyrozynowej PTPN22 jako czynnik predysponujący do cukrzycy typu 1, seropozytywnego reumatoidalnego zapalenia reumatoidalnego zapalenia stawów, tocznia rumieniowatego układowego i zapalenia tarczycy typu Hashimoto, a także obecność białka PTPN22 wydaje się zwiastować rozwój autoprzeciwciał w tych zaburzeniach. autoprzeciwciał w tych zaburzeniach. W związku z tym w niniejszym badaniu zbadano, czy funkcjonalnie istotny polimorfizm PTPN22 jest związany z ziarniniakowatością Wegenera (Wegener's ziarniniakowatością Wegenera (WG). METODY: Przeprowadzono badanie populacyjne polimorfizmu PTPN22 u 199 pacjentów z ZW i 399 pacjentów z ZW. 199 pacjentów z ZW i u 399 zdrowych osób. Zmienność R620W została zbadano za pomocą prostej analizy polimorfizmu długości fragmentów restrykcyjnych. WYNIKI: Częstotliwość allelu PTPN22 620W była znacząco zwiększona w przeciwciał przeciw cytoplazmie neutrofilów (ANCA) - dodatnich pacjentów z WG w porównaniu z zdrową grupą kontrolną (P < 0,001). Związek ten był szczególnie uderzający u pacjentów z zajęciem nerek, płuc, oczu i obwodowego układu nerwowego (tj. u pacjentów z uogólnionym ZW). WNIOSEK: Wydaje się, że allel PTPN22 620W jest zaangażowany w patogenezę WG, a dodatni wynik ANCA wydaje się być cechą charakterystyczną. --- CEL: Ocena wartości predykcyjnych dla progresji choroby różnych przeciwciał przeciwko cytrulinowanym białkom peptydowym (ACPA) i ich związku z polimorfizmem polimorfizmem PTPN22 1858C/T i allelami HLA-DRB1 we wczesnym reumatoidalnym zapaleniu stawów (RZS). (RZS). METODY: ACPA, np. przeciwciała przeciwko zmutowanej cytrulinowanej wimentynie (MCV), cyklicznym cytrulinowanym peptydom (CCP) typu 2 i 3 (oba o izotypie IgG) i 3.1 (zarówno izotypu IgG, jak i IgA), analizowano na początku badania u pacjentów z wczesnym RZS (n = 210) i w grupie kontrolnej (n = 102) przy użyciu testu immuno immunologicznego. Dla każdego przeciwciała skonstruowano krzywą charakterystyki odbiorczo-operacyjnej. przeciwciał. Aktywność choroby [obrzęk i tkliwość stawów, wizualna skala analogowa dla i szybkość sedymentacji erytrocytów (ESR)] była oceniana na początku na początku badania i regularnie przez 24 miesiące. Radiogramy dłoni i stóp oceniano przy użyciu skali przy użyciu skali Larsena. WYNIKI: Pacjenci z przeciwciałami anty-MCV mieli znacznie mniejszą redukcję w aktywności choroby (DAS28) w czasie (p < 0,01) i znacznie zwiększone pole pod krzywą (AUC). obszar pod krzywą (AUC) dla DAS28 (p < 0,05), ESR (p < 0,01), białka C-reaktywnego białka (p < 0,01) i liczby obrzękniętych stawów (p = 0,057) w porównaniu z tymi bez. Odpowiednich różnic nie stwierdzono u pacjentów z anty-CCP2, CCP3 i CCP3.1. Progresja radiologiczna (p < 0,0001-0,01) i wyniki wynik radiologiczny (p < 0,0001-0,01) po 24 miesiącach były znacząco przewidywane przez wszystkie ACPA po korektach wyjściowych. Wariant PTPN22 T i allele HLA-DRB1 nie były związane z progresją radiologiczną lub aktywnością zapalną w czasie. WNIOSKI: Przeciwciała anty-MCV są związane z cięższym przebiegiem RZS, mierzonym za pomocą mierzoną przez DAS28, ESR i liczbę obrzękniętych stawów w czasie, w porównaniu do przeciwciałami anty-CCP2, CCP3 i CCP3.1. Progresja radiologiczna była przewidywana w równym stopniu przez wszystkie 4 autoprzeciwciała. --- Rozpoczęła się nowa era w genetyce reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS), ponieważ badania asocjacyjne obejmujące cały genom badania asocjacyjne skanujące ludzki genom znalazły praktyczne zastosowanie. Wśród genów podatności na RZS zidentyfikowanych w badaniach genetycznych, gen HLA-DRB1 wydaje się być najważniejszym czynnikiem determinującym genetyczne predyspozycje do RZS. Opisano jednak niespójne wyniki dotyczące udziału genów podatności innych niż HLA. z wyjątkiem kilku genów wielokrotnie powiązanych z podatnością na RZS. związanych z podatnością na RZS, takich jak gen PTPN22 w populacjach pochodzenia europejskich i gen PADI4 w populacjach pochodzenia azjatyckiego, co wskazuje na obecność heterogenności genetycznej w RZS. Dokonujemy przeglądu ostatnich postępów w genetyce RZS i omawiamy podstawowe różnice między populacjami europejskich i azjatyckich, biorąc za przykład nasze wcześniejsze odkrycia dotyczące genów genów podatności na RZS w populacji japońskiej: PADI4; FCRL3; i CD244. --- CELE: Analiza rozkładu polimorfizmów pojedynczych nukleotydów (SNP) w regionie 5'-regulacyjnym genu DNASE2 u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) i zdrowych osób z grupy kontrolnej. reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) i zdrowych osób z grupy kontrolnej. METODY: Łącznie 906 pacjentów z RZS i 878 zdrowych osób z grupy kontrolnej poddano genotypowaniu. poddano genotypowaniu. Wszyscy badani byli pochodzenia niemiecko-kaukaskiego. Genotypowanie zostało przeprowadzono za pomocą technologii łańcuchowej reakcji polimerazy w czasie rzeczywistym, przy użyciu testu TaqMan 5'-allele discrimination assay. WYNIKI: We wstępnej analizie niespokrewnionych próbek kontrolnych, trzy allele DNASE2 SNP w regionie 5'-regulacyjnym były znacznie częstsze u pacjentów z RZS niż u zdrowych osób z grupy kontrolnej. pacjentów z RZS niż w zdrowych grupach kontrolnych. Najsilniejszy związek stwierdzono dla allelu -1066G (33,5% vs 27,2%, p = 0,007, iloraz szans (OR) = 1,34). Homozygotyczność dla tego allelu (genotyp GG) skutkowała dodatkowym wzrostem podatności na chorobę (12,5%). podatność na chorobę (12,5% vs 6,2%, OR = 2,17). Związek ten został w drugiej serii badań kliniczno-kontrolnych obejmującej 483 pacjentów z RZS z dwóch niemieckich badań wieloośrodkowych i 474 osób z grupy kontrolnej. Związek homozygotyczności DNASE2 -1066 GG GG z RZS był ograniczony do choroby reumatoidalnej z dodatnim czynnikiem reumatoidalnym, ale był na obecność antycyklicznego cytrulinowanego peptydu lub przeciwciał przeciwjądrowych. przeciwciał przeciwjądrowych. Podobnie, obecność lub brak wspólnego epitopu HLA-DRB1 lub allelu PTPN22 związanego z RZS nie miała wpływu na to skojarzenie. związek. WNIOSKI: Związek SNP w regionie 5'-regulacyjnym enzymu degradującego DNA DNA DNASE2 z RZS sugeruje rolę tego enzymu w patogenezie tej choroby autoimmunologicznej. patogenezie tej choroby autoimmunologicznej. --- Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) jest przewlekłą, ogólnoustrojową, zapalną, wieloczynnikową chorobą. wieloczynnikową chorobą podtrzymywaną przez czynniki środowiskowe i genetyczne. Czynniki te wydają się być konieczne, ale niewystarczające w rozwoju choroby, niemniej jednak mogą one być odpowiedzialne za różne obrazy kliniczne i odpowiedź na terapię, a także mogą stanowić potencjalne cele terapeutyczne. stanowić potencjalne cele terapeutyczne. Do tej pory wskazano kilka genów w patogenezie RZS. Najważniejszym regionem jest ludzki antygen leukocytarny (HLA), który przyczynia się do około połowy genetycznej podatności na RZS. genetycznej podatności na RZS. Związek wydaje się być silniejszy lub specyficzny dla przeciwciał przeciw cytrulinowanym białkom. Kilka alleli w części rozpoznawania epitopów w cząsteczce HLA, które wykazują najwyższy związek z podatnością na RZS. z podatnością na RZS, mają również wspólny ciąg reszt aminokwasowych (tzw. hipoteza wspólnego epitopu). tak zwana hipoteza wspólnego epitopu). Inne warianty w potencjalnie patogennych genach w potencjalnie patogennych genach zlokalizowanych w regionach innych niż MHC. badania analizy całego genomu. Geny te obejmują PTPN22, TRAF1-C5, PADI4, STAT4. Inne polimorfizmy wydają się być odpowiedzialne za bardziej agresywny fenotyp choroby. agresywny fenotyp choroby, takie jak te zlokalizowane w TNF, IL-1, IL-6, IL-4, IL-5, OPN, PRF1. Jednak do dziś genetyczne podłoże RZS nie zostało jednoznacznie a wysiłki podejmowane w erze postgenomicznej mogą doprowadzić do oszacowania rzeczywistego prawdopodobieństwa wpływu genetycznego na RZS. Wreszcie, odkrycie nowych genów związanych z chorobą może być istotne w znalezieniu potencjalnych biomarkerów, potencjalnie przydatnych w diagnostyce i leczeniu choroby. --- CEL: Zbadanie roli wariantów genów PTPN22 i HLA-DRB1 jako predyktorów śmiertelności w zapalnym zapaleniu wielostawowym (IP) jako predyktorów śmiertelności w zapalnym zapaleniu wielostawowym (IP) i reumatoidalnym zapaleniu stawów (RZS). zapalenia stawów (RZS). METODY: Pacjenci zostali zrekrutowani z kohorty początkowej opartej na podstawowej opiece zdrowotnej pacjentów z IP i byli obserwowani prospektywnie. W przypadku pacjentów, którzy zmarli, uzyskano uzyskano przyczynę i datę zgonu. Modele regresji proporcjonalnych zagrożeń Coxa wykorzystano do oceny związku HLA-DRB1 (w tym wspólnego epitopu epitopu [SE]) i genów PTPN22 z ryzykiem zgonu ze wszystkich przyczyn i z powodu chorób sercowo-naczyniowych (CVD) oraz do oceny interakcji między SE, paleniem tytoniu, i statusem antycyklicznego cytrulinowanego peptydu (anty-CCP), skorygowanym o wiek w momencie wystąpienia objawów i płeć. wystąpienia objawów i płeć. WYNIKI: Próbki DNA były dostępne od 1 022 pacjentów z IP. Podczas obserwacji 751 z nich (74%) spełniało kryteria American College of Rheumatology z 1987 roku dla RZS, a 242 z nich (24%) zmarło. Nosicielstwo 2 kopii alleli SE przewidywało śmierci ze wszystkich przyczyn (współczynnik ryzyka [HR] 1,57 [95% przedział ufności (95% CI) 1,1-2,2]) i CVD (HR 1,68 [95% CI 1,1-2,7]). Efekt ten był najbardziej wyraźny u osób z kombinacją HLA-DRB1*01/*04. Interakcja palenia tytoniu, SE i przeciwciał anty-CCP i była związana z największym ryzykiem zgonu z powodu największym ryzykiem zgonu z powodu CVD (HR 7,81 [95% CI 2,6-23,2]). Brak związku genu genu PTPN22 ze śmiertelnością. WNIOSEK: Allele SE, w szczególności heterozygoty złożone, są związane ze śmiercią ze wszystkich przyczyn i z powodu CVD, niezależnie od statusu autoprzeciwciał. Jednak połączenie SE, palenia tytoniu i przeciwciał anty-CCP wiąże się z wysokim ryzykiem przedwczesnego zgonu. z wysokim ryzykiem przedwczesnego zgonu u pacjentów z IP i RZS, co stwarza możliwość możliwość opracowania ukierunkowanej strategii zapobiegania CVD u tych pacjentów. --- CEL: Opisanie dużego, wieloośrodkowego prospektywnego badania kohortowego krewnych pierwszego stopnia (FDR) probantów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) oraz nakreślenie zastosowania takiego badania w badaniu historii naturalnej rozwoju RZS. rozwoju. METODY: Łącznie 1058 krewnych FDR, z których żaden nie spełniał kryteriów American College of Reumatologii kryteriów RZS, zostało włączonych do prospektywnego badania badającego genetyczne i środowiskowe na rozwój autoimmunizacji związanej z RZS. autoimmunizacji. Dane demograficzne, epidemiologiczne, genetyczne, dotyczące autoprzeciwciał i fizyczne dane z początkowej wizyty rekrutacyjnej do badania zostały opisane dla tych FDR i zbadano związek między czynnikami genetycznymi, autoprzeciwciałami, stanem zapalnym i chorobą stawów. WYNIKI: Pięćdziesiąt pięć procent FDR miało > lub =1 kopię wspólnego epitopu, 20% miało > lub =1 kopię polimorfizmu PTPN22, a około 16% było pozytywny na czynnik reumatoidalny (RF; w tym izotypy) i / lub antycykliczny przeciwciało przeciwko cyklicznemu cytrulinowanemu peptydowi. Dodatni wynik IgM-RF jest związany z > lub =1 tkliwym stawem podczas badania (iloraz szans [OR] 2,50, 95% przedział ufności [95% CI] 1,27-4,89; P < 0,01) i podwyższonym poziomem białka C-reaktywnego (CRP) (OR 5,31, 95% CI 1,45-19,52; P = 0,01). WNIOSEK: Osoby z FDR bez RZS wykazują wysoką częstość występowania genetycznych czynników ryzyka i autoprzeciwciał związanych z RZS. Dodatkowo, związek RF z tkliwością stawów i podwyższonym poziomem CRP sugeruje, że autoprzeciwciała są ważnym pośrednim markerem autoimmunizacji związanej z RZS w tej kohorcie. Ta prospektywna kohorta kohorta FDR będzie cennym źródłem do oceny związku między genetycznymi i epidemiologicznymi a rozwojem autoimmunizacji związanej z RZS. autoimmunizacji. --- Badania asocjacyjne całego genomu w reumatoidalnym zapaleniu stawów zidentyfikowały polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (SNP) predysponujące do choroby z umiarkowanym ryzykiem. ryzykiem. Naszym celem było zbadanie roli tych markerów w przewidywaniu odpowiedzi na metotreksat (MTX), mierzonej kontynuacją monoterapii MTX u pacjentów z niedawnym początkiem zapalnego zapalenia wielostawowego (IP). W sumie 19 SNP zostało genotypowanych u 736 pacjentów leczonych MTX po rejestracji lub nie więcej niż lub nie więcej niż 3 miesiące przed rejestracją w Norfolk Arthritis Register. Związek SNPs z kontynuacją MTX do roku 1 i do roku 2 badano za pomocą zbadano za pomocą modeli regresji proporcjonalnego ryzyka Coxa. SNP w obrębie OLIG3/TNFAIP3 (rs6920220) był związany z mniejszym prawdopodobieństwem utrzymania monoterapii MTX w 1. roku, współczynnik ryzyka (HR) 1,73 (1,18, 2,52) i 2 roku, HR 1,49 (1,11, 2,00); korelując ze zwiększoną liczbą zdarzeń niepożądanych. Zaobserwowano również słabe dowody na wpływ w locus PTPN22. Te wyniki wymagają powtórzenia w innych dużych zbiorach danych. --- Zarówno czynniki genetyczne, jak i środowiskowe wpływają na podatność, nasilenie i prawdopodobnie prawdopodobnie skuteczność leków u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS). Po wstępnym zakończeniu Projektu Poznania Ludzkiego Genomu 16 lutego 2001r, poczyniono znaczne postępy w identyfikacji regionów genomu innych niż HLA związanych ze zwiększoną podatnością na RZS. W rezultacie kilka nowych genów zostało uznanych za niezależne od HLA genetyczne czynniki ryzyka RZS. Gen PTPN22 polimorfizm, polimorfizm regionu genów C5/TRAF1 i polimorfizm regionu genów TNFAIP3-OLIG3 polimorfizm(y) należą do nowo zidentyfikowanych i już potwierdzonych genetycznych czynników ryzyka. czynników ryzyka, podczas gdy polimorfizmy genów STAT 4, CTLA4, PADI4 i IRF5 są wymieniane wśród prawdopodobnych genetycznych czynników ryzyka rozwoju RZS. wśród prawdopodobnych genetycznych czynników ryzyka rozwoju RZS. --- CEL: Związek chorobowy powszechnego 1858C>T Arg620Trp (rs2476601) nonsynonimiczny polimorfizm pojedynczego nukleotydu (SNP) białkowej fosfatazy tyrozynowej fosfatazy tyrozynowej; niereceptorowy typ 22 (PTPN22) na chromosomie 1p13 został potwierdzony w cukrzycy typu 1, a także w innych chorobach autoimmunologicznych, w tym w reumatoidalnym zapaleniu stawów i zapaleniu reumatoidalne zapalenie stawów i choroba Gravesa-Basedowa. Niektóre badania donoszą o dodatkowych powiązanych SNP niezależne od rs2476601/Trp(620), co sugeruje, że może to nie być jedyny wariant przyczynowy w regionie i wariantem przyczynowym w regionie i że względne ryzyko rs2476601/Trp(620) jest większe w przypadku genotypów niższego ryzyka HLA klasy II niż w kategorii najwyższego ryzyka klasy II kategorii ryzyka. PROJEKT BADAWCZY I METODY: Dokonaliśmy resekwencjonowania PTPN22 i wykorzystaliśmy te i inne dane aby zapewnić >150 SNP do oceny związku genu PTPN22 i jego z cukrzycą typu 1 u co najmniej 2000 osób z przypadkiem i 2400 osób z grupy kontrolnej. i 2400 osób z grupy kontrolnej. WYNIKI: Ze względu na nierównowagę sprzężeń nie byliśmy w stanie rozróżnić pomiędzy rs2476601/Trp(620) (P = 2,11 x10(-87)) i rs6679677 (P = 3,21 x10(-87)), międzygenowego SNP między genami cukrzycy typu 1 i cukrzycy typu 1. międzygenowy SNP między genami przypuszczalnego homeodomenowego czynnika transkrypcyjnego 1 i Żaden z wcześniej zgłoszonych SNP związanych z chorobą nie został zidentyfikowany. SNP związanych z chorobą okazał się niezależny od rs2476601/Trp(620). Nie wykryliśmy nie wykryliśmy żadnej interakcji z wiekiem w momencie diagnozy lub płcią. Stwierdziliśmy jednak, że rs2476601/Trp(620) ma wyższe ryzyko względne u osób z cukrzycą typu 1 niosących genotypy niższego ryzyka HLA klasy II niż u tych niosących genotypy wyższego ryzyka (P = 1,36 x 10(-4) w teście interakcji). WNIOSKI: W naszych zbiorach danych nie było dowodów na heterogeniczność alleliczną w locus w locus PTPN22 w cukrzycy typu 1, wskazując, że SNP rs2476601/Trp(620) pozostaje najlepszym kandydatem w tym regionie chromosomu w populacjach europejskich. Niejednorodność ryzyka choroby rs2476601/Trp(620) według genotypu HLA klasy II jest zgodna z wcześniejszymi badaniami, a wspólny efekt dwóch loci jest nadal większy w grupie wysokiego ryzyka. --- CELE: Ocena wartości predykcyjnej alleli TNFRII 196R, PTPN22 1858T i HLA (SE), RF i przeciwciał przeciwko białkom cytrulinowanym (ACPA) w diagnostyce RZS w kohorcie pacjentów z bardzo wczesnym zapaleniem stawów. (ACPA) w diagnostyce RZS w kohorcie pacjentów z bardzo wczesnym zapaleniem stawów. METODY: W badaniu wzięło udział 284 pacjentów, u których obrzęk co najmniej dwóch stawów który utrzymywał się dłużej niż 4 tygodnie, ale ewoluował przez <6 miesięcy. Po 2 latach pacjenci zostali sklasyfikowani jako cierpiący na RZS lub choroby reumatyczne inne niż RZS zgodnie z kryteriami ACR. Pacjenci byli genotypowani w odniesieniu do TNFRII 196M/R i PTPN22 1858C/T oraz HLA-SE. Obecność izotypów IgA, IgG i IgM RF i ACPA w surowicy pobranej na początku choroby. WYNIKI: Same allele HLA-SE, jednoczesna obecność alleli TNFRII 196R i PTPN22 1858T, IgA, IgG i IgM RF oraz ACPA okazały się istotnie związane z rozpoznaniem RZS. związane z rozpoznaniem RZS. Przy użyciu analizy regresji logistycznej jednoczesna obecność RF i ACPA na początku choroby była najlepszym skojarzeniem do rozpoznania RZS. U pacjentów (n = 34), którzy nie spełniali kryteriów ACR dla RZS w momencie włączenia do badania, ale u których uzyskano dodatni wynik ACR, badanie genetycznych markerów ryzyka nie przyczyniło się do przewidywania rozpoznania RZS po 2 latach. WNIOSKI: PTPN22 1858T, TNFRII 196R i allele HLA-SE nie poprawiają wartości predykcyjnej RF i ACPA. wartości predykcyjnej RF i ACPA dla rozpoznania RZS w naszej kohorcie i nie przyczyniają się do wcześniejszej diagnozy u niezróżnicowanych pacjentów z początkowo negatywnych dla RF i ACPA. --- CEL: Analiza związku między obecnością autoprzeciwciał [czynnika reumatoidalnego (RF) i anty-cyklicznego cytrulinowanego peptydu (anty-CCP)] [czynnika reumatoidalnego (RF) i anty-cyklicznego cytrulinowanego peptydu (anty-CCP)], alleli HLA-DRB1 i polimorfizmu PTPN22 1858 C/T oraz przetestować wartość ich kombinacji jako markerów jako markerów podatności na reumatoidalne zapalenie stawów (RZS). METODY: Do badania włączono pacjentów z wczesnym zapaleniem stawów. Przy wejściu do kohorty lub podczas obserwacji, 191 pacjentów spełniało kryteria RZS, a 184 osoby cierpiało na inne artropatie. RF mierzono za pomocą nefelometrii, a przeciwciała anty-CCP za pomocą testu immunoenzymatycznego. Allele HLA klasy II zostały określono za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy. Próbki genotypowano dla wariantów PTPN22 1858C/T przy użyciu testu TaqMan 5'-allele discrimination assay. WYNIKI: Obecność alleli wspólnego epitopu (SE) była silnie związana z anty-CCP i RF-dodatnim RZS [P = 7,05 x 10(-10), iloraz szans (OR) 4,57, 95% przedział ufności (CI) 2,76-7,57 i P = 1,68 x 10(-6), OR 2,99, 95% CI 1,89-4,74, odpowiednio). Połączenie wariantu PTPN22 1858T i przeciwciał przeciwciał anty-CCP dawała wysoką swoistość dla choroby i była z RZS (P = 8,86 x 10(-5), OR 10,05, 95% CI 1.88-53.73). WNIOSEK: Połączenie wariantu T polimorfizmu 1858 genu PTPN22 w połączeniu z polimorfizmem PTPN22 w połączeniu z obecnością przeciwciał anty-CCP, preferencyjnie u osób SE-dodatnich, jest związana z rozwojem RZS. RZS.
Czy gen PTPN22 jest biomarkerem reumatoidalnego zapalenia stawów?
Większość badań asocjacyjnych rzeczywiście potwierdziła związek między mutacjami w genie PTPN22 a reumatoidalnym zapaleniem stawów