Kinaza zależna od wapnia/kalmoduliny II (CaMKII) jest wielofunkcyjną kinazą serynowo-treoninową. kinazą serynowo-treoninową wyrażaną obficie w sercu. CaMKII jest celem liczne białka zaangażowane w sprzężenie pobudzenie-skurcz i pobudliwość, a jego aktywacja może jednocześnie przyczyniać się do niewydolności serca i arytmii serca. arytmii serca. W tym przeglądzie podsumowujemy modulujący wpływ CaMKII na funkcję i ekspresję kanałów jonowych serca i zilustrować potencjalne implikacje w powstawaniu arytmii za pomocą modelu komputerowego. --- TŁO: Wyciek Ca(2+) z retikulum sarkoplazmatycznego (SR) poprzez dysfunkcję receptora ryanodyny typu 2 (RyR2) ma duże znaczenie patofizjologiczne w ludzkiej niewydolności serca (HF). niewydolności serca (HF); jednak mechanizmy leżące u podstaw postępującej dysregulacji RyR2 od przerostu serca do HF są nadal kontrowersyjne. METODY I WYNIKI: Zbadaliśmy zdrowy kontrolny mięsień sercowy (n = 5) i mięsień sercowy mięśnia sercowego od pacjentów ze skompensowanym przerostem (n=25) i HF (n=32). W przerostu, kinazy białkowej II zależnej od Ca(2+)/kalmoduliny (CaMKII) i kinazy białkowej kinaza białkowa A (PKA) fosforylowały RyR2 na poziomach, które nie różniły się od zdrowego mięśnia sercowego. zdrowego mięśnia sercowego. Odpowiednio, inhibitory tych kinaz zmniejszały wyciek SR Ca(2+). Jednak w HF wyciek SR Ca(2+) był prawie dwukrotnie większy w porównaniu z w porównaniu z przerostem, co prowadziło do zmniejszenia skurczowych stanów przejściowych Ca(2+), zubożenia magazynowania SR Ca(2+) i podwyższonego rozkurczowego poziomu Ca(2+). Towarzyszył temu znacznie zwiększona zależna od CaMKII fosforylacja RyR2. W przeciwieństwie do tego, fosforylacja RyR2 zależna od PKA nie była zwiększona w HF i była niezależna od od wcześniejszego leczenia β-blokerami. W HF hamowanie CaMKII, ale nie hamowanie PKA spowodowało zmniejszenie wycieku SR Ca(2+). Co więcej, zahamowanie PKA dodatkowo zmniejszyło obciążenie SR Ca(2+) i skurczowe transjenty Ca(2+). WNIOSKI: W ludzkim przeroście zarówno CaMKII, jak i PKA funkcjonalnie regulują RyR2 i mogą indukować wyciek SR Ca(2+). W przejściu od przerostu do HF, rozkurczowy wyciek Ca(2+) wzrasta i dochodzi do zaburzeń cyklu Ca(2+). Jest to związane ze wzrostem fosforylacji RyR2 zależnej od CaMKII, ale nie od PKA. fosforylacji. Hamowanie CaMKII może zatem odzwierciedlać obiecujący cel terapeutyczny w leczeniu arytmii. cel terapeutyczny w leczeniu arytmii i dysfunkcji skurczowej. --- Wenxin-Keli (WXKL) jest chińskim związkiem ziołowym, o którym mówi się, że przynosi korzyści w leczeniu arytmii serca i niewydolności serca. leczeniu arytmii serca, zapalenia serca i niewydolności serca. Amiodaron jest niekompetycyjnym inhibitorem receptorów α- i β-adrenergicznych i zapobiega napływowi wapnia w wolno reagujących komórkach węzłów zatokowo-przedsionkowych i przedsionkowo-komorowych. węzłów przedsionkowo-komorowych. Nadekspresja białka zależnego od Ca(2+)/kalmoduliny (CaMKII) u transgenicznych myszy powoduje niewydolność serca i arytmie. Postawiliśmy hipotezę, że podawanie WXKL i amiodaronu może zmniejszyć arytmii poprzez regulację transdukcji sygnału CaMKII. Łącznie W badaniu wykorzystano 100 zdrowych szczurów Sprague Dawley. Szczury zostały losowo podzielone na cztery grupy (grupa pozorowana, grupa z zawałem mięśnia sercowego (MI), grupa leczona grupa leczona WXKL i grupa leczona amiodaronem). Model zawału mięśnia sercowego mięśnia sercowego u tych szczurów poprzez podwiązanie lewej przedniej zstępującej tętnicy wieńcowej przedniej przez 4 tygodnie. Do oceny CaMKII wykorzystano Western blotting, p-CaMKII (Thr-286), PLB, p-PLB (Thr-17), RYR2 i białka wiążącego FK 12.6 (FKBP12.6). Zawartość Ca(2+) w retikulum sarkoplazmatycznym (SR) i amplituda amplitudę przejściowego wapnia badano za pomocą obrazowania konfokalnego przy użyciu fluorescencyjnego wskaźnika Fura-4. Podsumowując, WXKL może hamować niewydolność serca i arytmie serca poprzez regulację szlaku transdukcji sygnału CaMKII podobnego do amiodaronu. do amiodaronu. --- Wstęp: Aktywacja CaMKII jest proarytmiczna w niewydolności serca, gdzie mięsień sercowy jest rozciągnięte. Jednak arytmogenna rola CaMKII w rozciągniętej komorze nie została dobrze poznana. CEL: Przetestowaliśmy nieprawidłową indukowalność impulsów przez prąd rozciągający w miocytach izolowanych z miocytów wyizolowanych z lewej komory (LV) myszy z nokautem CaMKIIδ (KO), gdzie aktywność aktywność CaMKII jest zmniejszona o ≈ 62%. METODY I WYNIKI: Potencjały czynnościowe rejestrowano za pomocą całokomórkowej klamry, a nieprawidłowe impulsy indukowano w miocytach LV poprzez symulację prąd kanału aktywowanego rozciąganiem (SAC). Aktywacja SAC nie wywołała nieprawidłowych impulsów w miocytach typu dzikiego (WT), ale stale powodowała wczesne po depolaryzacji i automatyzm w miocytach KO, w których wzrost kanału wapniowego typu prądu kanału wapniowego typu L (LTCC) (I(Ca)) i zmniejszenie sarkoplazmatycznego zaobserwowano zmniejszenie wycieku Ca(2+) z retikulum sarkoplazmatycznego i czasu trwania potencjału czynnościowego (APD). Nieprawidłowe impulsy nieprawidłowe impulsy nie były tłumione przez inhibitor CaMKII AIP, podczas gdy niskie stężenie nifedypiny nifedypina eliminowała nieprawidłowe impulsy bez skracania APD, implikując I(Ca) w promowaniu nieprawidłowych impulsów wywołanych rozciąganiem. Ponadto, wydłużenie APD przez LTCC otwierający S(-)Bay K 8644 lub izoproterenol ułatwiało indukcję nieprawidłowych impulsów w miocytach komorowych WT nawet w obecności inhibitora CaMKII AIP, podczas gdy wydłużenie APD przez bloker kanału K(+) 4-aminopirydynę promowało nieprawidłowe impulsy w miocytach KO, ale nie w miocytach WT miocytów. WNIOSEK: Aktywacja I(Ca) odgrywa centralną rolę w indukowanych rozciąganiem nieprawidłowych impulsach i wydłużeniu APD. impulsów, a wydłużenie APD jest arytmogenne tylko wtedy, gdy I(Ca) jest wysoce aktywowany. Przy zwiększonej aktywacji I (Ca) hamowanie CaMKII nie może tłumić indukcji nieprawidłowych impulsów. --- Leczenie arytmii jest wyzwaniem dla klinicystów, ponieważ terapie farmakologiczne terapie są często nieskuteczne lub mają poważne skutki uboczne. U pacjentów z niewydolnością serca często występują nadkomorowe i komorowe zaburzenia rytmu serca. Potrzebne są nowe terapie antyarytmiczne, które modulują specyficzne patomechanizmy leżące u podstaw rozwoju arytmii serca i mogą mieć lepszy profil bezpieczeństwa. lepszy profil bezpieczeństwa. Wydaje się, że kinaza zależna od kalmoduliny II (CaMKII) być zaangażowana w rozwój niewydolności serca i arytmii i może być może być obiecującym celem dla rozwoju terapii antyarytmicznych. Obecny przegląd ma na celu omówienie niektórych nowych, jak również znanych cytozolowych i sarkolemmalnych mechanizmów zaangażowanych w rozwój niewydolności serca. cytozolowych i sarkolemmalnych mechanizmów zaangażowanych w arytmie zależne od CaMKII, bez możliwości w stanie objąć wszystkich aspektów znanych w tej dziedzinie. --- Kinaza białkowa II zależna od Ca(2+)/kalmoduliny (CaMKII) jest enzymem o ważne funkcje regulacyjne w sercu i mózgu, a jego przewlekła aktywacja może być patologiczna. aktywacja może być patologiczna. Aktywacja CaMKII jest obserwowana w niewydolności serca i może bezpośrednio indukować patologiczne zmiany w kanałach jonowych, obsłudze Ca(2+) i transkrypcji genów. transkrypcji genów. Tutaj, u ludzi, szczurów i myszy, identyfikujemy nowy mechanizm łączący CaMKII i sygnalizację hiperglikemiczną w cukrzycy, która jest kluczowym czynnikiem ryzyka kluczowym czynnikiem ryzyka chorób serca i chorób neurodegeneracyjnych. Ostra hiperglikemia powoduje kowalencyjną modyfikację CaMKII przez O-linkowaną N-acetyloglukozaminę (O-GlcNAc). Modyfikacja O-GlcNAc CaMKII przy Ser 279 aktywuje CaMKII autonomicznie, tworząc pamięć molekularną nawet po spadku stężenia Ca(2+) spada. CaMKII zmodyfikowana O-GlcNAc jest zwiększona w sercu i mózgu ludzi i szczurów z cukrzycą. ludzi i szczurów chorych na cukrzycę. W kardiomiocytach zwiększone stężenie glukozy znacząco zwiększa zależną od CaMKII aktywację spontanicznego sarkoplazmatycznego retikulum Ca(2+). sarkoplazmatycznego uwalniania Ca(2+), co może przyczyniać się do mechanicznej dysfunkcji serca i arytmii. dysfunkcji serca i arytmii. Efektom tym zapobiegało farmakologiczne hamowanie sygnalizacji O-GlcNAc lub genetyczna ablacja CaMKIIδ. W nienaruszonym perfundowanych sercach, arytmie były nasilane przez zwiększone stężenie glukozy poprzez szlaki zależne od O-GlcNAc i CaMKII. U zwierząt z cukrzycą, ostra blokada blokada O-GlcNAc hamowała arytmogenezę. Tak więc, modyfikacja O-GlcNAc CaMKII jest nowym zdarzeniem sygnalizacyjnym w szlakach, które mogą mieć decydujący wpływ na patofizjologii serca i neuronów w cukrzycy i innych chorobach. --- Wielofunkcyjna kinaza białkowa II zależna od Ca(2+)/kalmoduliny (CaMKII) reguluje wiele różnych celów w sercu. Białka homeostatyczne Ca(2+) są ważnymi celami CaMKII, które wspierają sprzężenie mięśnia sercowego mięśnia sercowego. W warunkach stresu nadmierna aktywność CaMKII promuje niewydolność serca i arytmie, częściowo poprzez działanie na białek homeostatycznych Ca(2+). W tym miejscu dokonamy krótkiego przeglądu molekularnej i komórkowej fizjologii fizjologię CaMKII w mięśniu sercowym. --- W niewydolności serca (HF) ekspresja kinazy Ca(2+)/kalmoduliny II (CaMKII) jest zwiększona. zwiększona. Zmienione bramkowanie kanałów Na(+) jest powiązane i może promować tachyarytmie komorowe (VT) w niewydolności serca. tachyarytmie komorowe (VT) w HF. Kalmodulina reguluje bramkowanie kanałów Na(+), częściowo być może za pośrednictwem CaMKII. Zbadaliśmy wpływ nadekspresji kanałów Na(+) za pośrednictwem adenowirusa (ostra) i Tg (przewlekła) nadekspresja cytozolowego CaMKIIdelta(C) na prąd Na(+) (I(Na)) odpowiednio w króliczych i mysich miocytach komorowych (w całokomórkowym plastrze clamp). Zarówno ostra, jak i przewlekła nadekspresja CaMKIIdelta(C) przesunęła napięcie zależność dostępności kanału Na(+) o -6 mV (P < 0,05), a przesunięcie było zależne od Ca(2+). CaMKII również zwiększył pośrednią inaktywację i spowolnił odzyskiwanie z inaktywacji (zapobiegane przez inhibitory CaMKII związane z autokamtydem 2 peptyd hamujący [AIP] lub KN93). CaMKIIdelta(C) znacznie zwiększył utrzymujący się (późne) wewnętrzne I(Na) i wewnątrzkomórkowe stężenie Na(+) (mierzone przez wskaźnik Na(+) wiążący sód izoftalan benzofuranu [SBFI]), który był zapobiegane przez hamowanie CaMKII w przypadku ostrej nadekspresji CaMKIIdelta(C) nadekspresji. CaMKII koimmunoprecypituje i fosforyluje kanały Na(+) channels. In vivo, transgeniczna nadekspresja CaMKIIdelta(C) wydłużała czas trwania QRS i repolaryzację (odstępy QT), zmniejszała efektywne okresy refrakcji i zwiększała skłonność do rozwoju częstoskurczu komorowego. Wnioskujemy, że CaMKII wiąże się i fosforyluje sercowe kanały Na(+). Zmienia to bramkowanie I(Na) w celu zmniejszenia dostępności przy wysokiej częstości akcji serca, jednocześnie zwiększając późne I(Na) (co może wydłużyć czas trwania potencjału czynnościowego). U myszy, zwiększona CaMKIIdelta(C) predysponuje do częstoskurczu komorowego. Zatem zależna od CaMKII regulacja funkcji kanału Na(+) może przyczyniać się do arytmogenezy w HF. --- Dysfunkcja receptora ryanodyny (RyR2), która może wynikać z różnych mechanizmów w patogenezie zaburzeń rytmu serca i niewydolności serca. arytmii serca i niewydolności serca. W tym przeglądzie omawiamy ważną rolę kinazy białkowej II zależnej od Ca(2+)/kalmoduliny (CaMKII) w regulacji zależnej od uwalniania Ca(2+) za pośrednictwem RyR2. W szczególności badamy, w jaki sposób patologiczna aktywacja CaMKII może prowadzić do zwiększonego ryzyka nagłej śmierci arytmicznej. Na koniec omawiamy, w jaki sposób zmniejszenie nadaktywności RyR2 za pośrednictwem CaMKII może arytmii i może służyć jako uzasadnienie dla przyszłych podejść farmakoterapeutycznych. podejść farmakoterapeutycznych. --- Myszy transgeniczne (TG) kinazy białkowej zależnej od Ca(2+)/kalmoduliny II (CaMKII) δ(C) rozwijają skurczową niewydolność serca (HF). CaMKII reguluje wewnątrzkomórkowe białka Ca(2+) jak również sarkolemmalne kanały Na(+). Postawiliśmy hipotezę, że CaMKII przyczynia się również do dysfunkcji rozkurczowej i arytmii poprzez zwiększenie późnego prądu Na(+) (późny I(Na)) we wczesnej HF (8-tygodniowe myszy TG myszy). Echokardiografia ujawniła ciężką dysfunkcję rozkurczową oprócz obniżonej skurczowej frakcji wyrzutowej. Przedwczesne skurcze arytmogenne (PAC) w izolowanych izometrycznie drgających mięśniach brodawkowatych występowały tylko w preparatach TG (5 vs. 0, P < 0,05), które można było całkowicie zakończyć, gdy Leczenie późnym inhibitorem I (Na) ranolazyną (Ran, 5 μmol / L). Zależności siła-częstotliwość ujawniły znacznie zmniejszone amplitudy siły skurczu w mięśniach brodawkowatych TG. Co najważniejsze, napięcie rozkurczowe wzrosło wraz ze wzrostem częstotliwości w większym stopniu w mięśniach brodawkowatych TG w porównaniu do próbki WT (przy 10 Hz: 3,7 ± 0,4 vs. 2,5 ± 0,3 mN/mm²; P < 0,05). Dodanie Ran poprawiło dysfunkcję rozkurczową do 2,1 ± 0,2 mN/mm² (przy 10 Hz; P < 0,05) bez ujemnych efektów inotropowych. Mechanistycznie, późne I(Na) było znacznie podwyższony w miocytach izolowanych od myszy TG i może być całkowicie całkowicie odwrócony przez Ran. Podsumowując, nasze wyniki po raz pierwszy pokazują, że TG nadekspresja CaMKIIδ(C) indukuje dysfunkcję rozkurczową i arytmogenną arytmogenne prawdopodobnie poprzez zwiększone późne I(Na). Zahamowanie podwyższonego późnego I(Na) miało korzystny wpływ na arytmie, a także funkcję rozkurczową w mięśniach brodawkowatych mięśniach brodawkowatych myszy CaMKIIδ(C) TG. Tak więc późne hamowanie I(Na) wydaje się być obiecującą opcją obiecującą opcją dla dysfunkcji rozkurczowej i arytmii w HF, gdzie CaMKII jest jest zwiększona. --- Celem niniejszego przeglądu jest przedstawienie przeglądu i omówienie najnowszych odkryć dotyczących roli kinazy białkowej II zależnej od Ca(2+)/kalmoduliny (CaMKII) w sercu. Szczególną uwagę zwrócono na sprzężenie pobudzenie-skurcz (ECC) i sprzężenie pobudzenie-transkrypcja (ECT). sprzężenie pobudzenie-transkrypcja (ETC). Ponieważ ekspresja i aktywność CaMKII są zwiększone w przeroście serca, niewydolności serca i podczas arytmii zarówno w modelach zwierzęcych, jak i w ludzkim sercu, sugeruje się kliniczne znaczenie CaMKII jest implikowane. --- WPROWADZENIE: Zależna od wapnia i kalmoduliny kinaza białkowa II (CaMKII) pojawiła się jako centralny mediator odpowiedzi na stres sercowy, który może służyć kilka krytycznych ról w regulacji rytmu serca, kurczliwości serca i wzrostu. kurczliwości serca i wzrostu. Trwała i nadmierna aktywacja CaMKII podczas choroby serca została jednak powiązana z zaburzeniami rytmu serca i nieprawidłową remodelingiem serca, ostatecznie prowadząc do niewydolności serca (HF) i nagłej śmierci sercowej. nagłej śmierci sercowej. OBSZARY OBJĘTE: W niniejszym przeglądzie autorzy opisują unikalne właściwości strukturalne i biochemiczne właściwości CaMKII i skupiają się na jego fizjologicznych efektach w kardiomiocytach. kardiomiocytach. Ponadto dostarczają dowodów na rolę CaMKII w patologiach patologii serca, w tym arytmogenezie, niedokrwieniu mięśnia sercowego i rozwoju HF rozwój. Autorzy podsumowują, omawiając potencjał CaMKII jako jako celu hamowania w chorobach serca. OPINIA EKSPERTA: CaMKII stanowi obiecujący punkt węzłowy dla interwencji, która może może pozwolić na jednoczesne zapobieganie progresji HF i rozwojowi arytmii. arytmii. Dla przyszłych badań i rozwoju leków istnieje silne uzasadnienie dla rozwoju bardziej specyficznych inhibitorów CaMKII. Ponadto, lepsze zrozumienie Ponadto wymagane jest lepsze zrozumienie zróżnicowanej roli podtypów CaMKII. --- W ostatnich latach kinaza białkowa II zależna od Ca(2+)/kalmoduliny (CaMKII) była z przerostem mięśnia sercowego i niewydolnością serca, ale także arytmią zarówno w modelach zwierzęcych, jak i w ludzkim sercu. Ten artykuł artykuł koncentruje się na roli CaMKII w sprzężeniu pobudzenie-skurcz, ale bardziej wyraźnie podkreśla główne mechanizmy proarytmogenne zależne od CaMKII w tym wyciek SR Ca(2+) i późny prąd Na(+). Ponieważ kliniczne znaczenie CaMKII jest implikowane dla obu mechanizmów, sugeruje się, że hamowanie CaMKII będzie podejście terapeutyczne w najbliższej przyszłości. --- Wykazano ostatnio, że kinaza białkowa II zależna od kalmoduliny (CaMKII) zmienia bramkowanie kanału Na(+) i odtwarza ludzką mutację genetyczną kanału Na(+) która powoduje niezwykły połączony fenotyp arytmogenny u pacjentów: jednoczesny zespół długiego QT i zespół Brugadów. CaMKII jest regulowany w górę w niewydolności serca, gdzie arytmie są powszechne, a hamowanie CaMKII może zmniejszyć arytmii. Zatem modulacja kanału zależna od CaMKII może przyczyniać się do nabytej choroby arytmicznej. Opracowaliśmy markowski model kanału Na(+) obejmujący zmiany zależne od CaMKII i włączyliśmy go do kompleksowego modelu modelu potencjału czynnościowego miocytów (AP) z transportem Na(+) i Ca(2+). CaMKII przesuwa dostępność prądu Na(+) (I(Na)) do bardziej ujemnego napięcia, zwiększa pośrednią inaktywację i spowalnia powrót do stanu wyjściowego po inaktywacji (wszystkie efekty utraty funkcji), ale także zwiększa późną nieaktywację I (Na) (zysk funkcji). Przy wolnych częstościach akcji serca, z długim czasem rozkurczu dla regeneracji I(Na), późne I(Na) jest dominującym efektem, prowadzącym do wydłużenia AP (zespół długiego QT zespół długiego QT). Przy szybkim rytmie serca, gdzie czas regeneracji jest ograniczony, a AP są krótsze krótsze, wpływ na czas trwania AP jest niewielki, ale zmniejszona dostępność zmniejsza I(Na), prędkość wzrostu AP i przewodzenie (zespół Brugadów). CaMKII zwiększa również sercowe prądy Ca(2+) i K(+) (I(Ca) i I(to)), co komplikuje zmiany AP zależne od CaMKII. Włączenie efektów I (Ca) i I (to) indywidualnie wydłuża i skraca czas trwania AP. Połączenie efektów I (Na), I (Ca) i I (to) powoduje skrócenie czasu trwania AP za pomocą CaMKII. Z przezścienną niejednorodnością I(to) i I(to) w niewydolności serca, CaMKII może uwydatniać dyspersję repolaryzacji. dyspersję repolaryzacji. Zapewnia to użyteczne wstępne ramy do rozważenia ścieżek, za pomocą których CaMKII może przyczyniać się do arytmogenezy. --- Nadmierna aktywacja kinazy kalmodulinowej II (CaMKII) powoduje arytmie i niewydolność serca. niewydolność serca, ale mechanizmy komórkowe białek ukierunkowanych na CaMKII powodujące pobudliwość błony komórkowej i dysfunkcję mięśnia sercowego pozostają mięśnia sercowego pozostają niepewne. Niewydolne ludzkie kardiomiocyty wykazują zwiększone stężenie CaMKII i aktywność kanału Ca(2+) bramkowanego napięciem (Ca(V)1.2) i zwiększoną ekspresję specyficznego kanału Ca(V)1.2. specyficznej izoformy białka podjednostki beta Ca(V)1.2 (beta(2a)). Niedawno zidentyfikowaliśmy reszty Ca (V) 1.2 beta (2a) krytyczne dla fosforylacji CaMKII (Thr 498) i wiązania (Leu 493), sugerując hipotezę, że te aminokwasy są kluczowe dla kardiomiopatycznych konsekwencji sygnalizacji CaMKII. Tutaj pokazujemy, że ekspresja WT beta(2a) powoduje komórkowe przeciążenie Ca(2+), wyzwalając arytmię komórkową oscylacje potencjału błony komórkowej zwane wczesnymi depolaryzacjami następczymi (EAD) oraz przedwczesną śmierć w stymulowanych miocytach komorowych dorosłego królika. Zapobieganie wewnątrzkomórkowego uwalniania Ca(2+) przez ryanodynę lub globalne komórkowe hamowanie CaMKII zmniejszyło EAD i poprawiło przeżywalność komórek do poziomów kontrolnych w WT beta(2a)-eksprymujących miocyty komorowe. W przeciwieństwie do tego, ekspresja beta(2a) mutantów T498A lub L493A naśladowała ochronne działanie ryanodyny lub globalnego komórkowe hamowanie CaMKII poprzez zmniejszenie wejścia Ca(2+) przez Ca(V)1.2 i hamowanie EAD. Ponadto, prądy Ca(V)1.2 zarejestrowane z komórek nadekspresji fosforylacji CaMKII lub wiązania niekompetentnych podjednostek beta (2a) były niezdolne do wejścia w zależny od CaMKII tryb bramkowania o wysokiej aktywności (tryb 2), wskazując, że beta(2a) Thr 498 i Leu 493 są wymagane do aktywacji Ca(V)1.2 przez CaMKII w natywnych komórkach. Dane te pokazują, że miejsca wiązania i fosforylacji CaMKII miejsca fosforylacji na beta(2a) są zwięzłymi, ale kluczowymi składnikami molekularnego i biofizycznego mechanizmu EAD i upośledzonego przeżycia w dorosłych kardiomiocytach. kardiomiocytach. --- Fosforylacja sercowego receptora ryanodyny (RyR2) jest kluczowym mechanizmem regulującym uwalnianie Ca2+ z retikulum sarkoplazmatycznego (SR). Różnice w opiniach na temat znaczenia przypisywanego konkretnym miejscom fosforylacji na RyR2, nad kinazą (kinazami) sugerowanymi do bezpośredniej fosforylacji RyR2 i otaczającymi że zmieniona fosforylacja RyR2 jest związana z dysfunkcją skurczową obserwowaną w niewydolności serca. dysfunkcją skurczową obserwowaną w niewydolności serca. Kinaza białkowa zależna od Ca2+/kalmoduliny II (CaMKII) może fosforylować RyR2 i modulować jego aktywność. Ta fosforylacja pozytywnie moduluje funkcję inotropową serca, ale w ekstremalnych sytuacjach, takich jak niewydolność serca sytuacjach, takich jak niewydolność serca, podwyższona aktywność CaMKII może niekorzystnie zwiększać uwalnianie Ca2+ z SR i prowadzić do arytmogenezy. Chociaż inne kinazy mogą fosforylować RyR2, w szczególności kinaza białkowa zależna od cAMP (PKA), pojawiają się dowody na kluczową rolę CaMKII w pośredniczeniu w zależnym od RyR2 uwalnianiu Ca2+ . Przyszłe wyzwania obejmują (i) pełną identyfikację mechanizmów interakcji CaMKII z kompleksem RyR2 oraz (ii) biorąc pod uwagę wszechobecną ekspresję CaMKII ekspresję CaMKII, opracowanie selektywnych strategii modulowania aktywności CaMKII ukierunkowanej na RyR2 CaMKII i umożliwić lepsze zrozumienie jego roli w normalnym i chorym sercu. i chorym sercu. --- Arytmie mogą rozwijać się w różnych chorobach serca, takich jak choroba niedokrwienna serca, kardiomiopatia, wrodzone choroby serca. choroba niedokrwienna serca, kardiomiopatia i wrodzone choroby serca. Może również przyczyniać się do niewydolności serca i nagłej śmierci sercowej. Stres redoks i przeciążenie Ca(2+) są uważane za ważne czynniki wyzwalające w generowania arytmii w niewydolnym mięśniu sercowym. Z ostatnich badań wynika, że się, że kinaza białkowa II zależna od Ca(2+)/kalmoduliny (CaMKII) odgrywa kluczową rolę w arytmogennej arytmii mięśnia sercowego. centralną rolę w procesach arytmogennych w niewydolności serca poprzez wykrywanie wewnątrzkomórkowy Ca(2+) i stres redoks, wpływając na poszczególne kanały jonowe i tym samym prowadząc do niestabilności elektrycznej serca. CaMKII, wielofunkcyjna wielofunkcyjna kinaza serynowo-treoninowa, jest obfitą cząsteczką w neuronach i sercu. i sercu. Ma specyficzną właściwość jako "cząsteczka pamięci", taka jak wiązanie kalmoduliny (Ca(2+)/CaM) z domeną regulatorową na CaMKII początkowo aktywuje ten enzym. Ponadto umożliwia autofosforylację T287 lub utlenianie M281/282 w domenie regulatorowej, co skutkuje trwałą aktywacją CaMKII nawet po aktywację CaMKII nawet po dysocjacji Ca(2+)/CaM. Niniejszy przegląd zapewnia zrozumienie zarówno strukturalnych, jak i funkcjonalnych właściwości CaMKII, wyniki badań eksperymentalnych dotyczących interakcji między CaMKII, stresem redoks redoks i poszczególnymi kanałami jonowymi, a także dowody świadczące o potencjalnym udział CaMKII i stresu oksydacyjnego w różnych procesach arytmogennych w chorym sercu. arytmogennych w chorym sercu. --- Wiele sygnałów wzrosło i spadło na fali badań nad mechanizmami przerostu mięśnia sercowego i niewydolności serca (HF). Naszym zdaniem, wielofunkcyjna wielofunkcyjna kinaza białkowa II (CaMKII) zależna od Ca i kalmoduliny pojawiła się jako cząsteczka, którą należy obserwować, po części dlatego, że solidna ilość zgromadzonych danych zasadniczo spełniają postulaty Kocha, pokazując, że szlak CaMKII jest rdzeniem mechanizmem promującym przerost mięśnia sercowego i niewydolność serca. Wiele grup grup potwierdziło następujące fakty: (1) że aktywność CaMKII jest zwiększona w przerośniętym i niewydolnym mięśniu sercowym z modeli zwierzęcych i pacjentów; (2) nadekspresja CaMKII powoduje przerost mięśnia sercowego i HF oraz (3) hamowanie CaMKII (przez leki, peptydy hamujące i delecję genu) poprawia przerost mięśnia sercowego i HF. przerost mięśnia sercowego i HF. Pacjenci z chorobą mięśnia sercowego umierają w równych proporcjach z powodu z powodu HF i arytmii, a główną przeszkodą terapeutyczną jest to, że leki zaprojektowane w celu zwiększenia skurczu mięśnia sercowego promują arytmie. W przeciwieństwie do tego, hamowanie szlaku CaMKII wydaje się zmniejszać arytmie i poprawiać reakcje mięśnia sercowego na bodźce patologiczne. mięśnia sercowego na bodźce patologiczne. Ten krótki artykuł przedstawi fizjologię molekularną molekularną CaMKII i omówi wpływ CaMKII na kanały jonowe, białka Ca i transkrypcję w mięśniu sercowym. Ten artykuł jest częścią zatytułowanego "Kluczowe cząsteczki sygnałowe w przeroście i niewydolności serca". Failure".
Czy kinaza białkowa II zależna od wapnia i kalmoduliny (CaMKII) jest zaangażowana w zaburzenia rytmu serca i niewydolność serca?
Kinaza zależna od wapnia/kalmoduliny II (CaMKII) jest wielofunkcyjną kinazą serynowo-treoninową wyrażaną obficie w sercu. CaMKII jest celem wielu białek zaangażowanych w sprzężenie pobudzenie-skurcz i pobudliwość, a jej aktywacja może jednocześnie przyczyniać się do niewydolności serca i zaburzeń rytmu serca.  