Zidentyfikowano nową pochodną naftylometyloimidazolu 1 i jej pokrewne związki. zidentyfikowano jako inhibitory 17,20-liazy. Na podstawie zależności struktura-aktywność wokół rusztowania naftalenowego i wyników badania dokowania 1a w modelu homologicznym 17,20-liazy, zidentyfikowano związek 6,7-dihydro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazolowa pochodna (+)-3c została zsyntetyzowana i zidentyfikowana jako silny i wysoce selektywny inhibitor 17,20-liazy. Biologiczna ocena (+) -3c w dawce 1 mg / kg w męskim modelu małpy ujawniła znaczące zmniejszenie stężenia testosteronu i dehydroepiandrosteronu w surowicy. Dlatego (+)-3c (określany jako orteronel [TAK-700]) został wybrany jako kandydat do oceny klinicznej i jest obecnie w fazie III. oceny klinicznej i jest obecnie w fazie III badań klinicznych dla leczenia opornego na kastrację raka prostaty. --- Opracowano nową, prostą, specyficzną, czułą i powtarzalną metodę wysokosprawnej chromatografii cieczowej chromatografii cieczowej została opracowana i zatwierdzona do oceny Orteronelu w osoczu szczurów. Procedura bioanalityczna obejmuje ekstrakcję Orteronel i fenacetyna (wzorzec wewnętrzny) z osocza szczurów za pomocą prostego procesu ekstrakcji ciecz-ciecz. proces ekstrakcji ciecz-ciecz. Analiza chromatograficzna została przeprowadzona na systemie Waters Alliance przy użyciu gradientowej fazy ruchomej z szybkością przepływu 1 ml/min i kolumny C18 utrzymywanej w temperaturze pokojowej. Eluat monitorowano za pomocą detektora fotodiodowego ustawionego na 242. Orteronel i eluowały odpowiednio po 4,8 i 6,2 min, a całkowity czas pracy wynosił 9 min. wynosił 9 min. Walidację metody przeprowadzono zgodnie z wytycznymi Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków, a wyniki spełniły kryteria akceptacji. Krzywa krzywa kalibracyjna była liniowa w zakresie stężeń 100-3149 ng/ml (r(2) = 0.995). Precyzja wewnątrz- i między-dzienna mieściła się w zakresach 0,31-7,87 i 3,97-6,35, odpowiednio, w osoczu szczurów. Zwalidowana metoda HPLC została z powodzeniem zastosowana do badania farmakokinetycznego Orteronelu u szczurów. --- Obecnie wiadomo, że szlaki hormonalne są zaangażowane w rozwój raka prostaty do stadium rozwój raka prostaty w kierunku stadium opornego na kastrację (CRPC) i mogą być skutecznymi celami molekularnymi dla nowych strategii leczenia. Większość CRPC jest wrażliwa na androgeny, co może być spowodowane wewnątrznowotworową produkcją androgenów, amplifikacji/mutacji receptora androgenowego (AR) i epigenetycznych modyfikacje ekspresji / sygnalizacji AR. Na podstawie tych obserwacji opracowano silne środki ukierunkowane na oś AR zostały opracowane: 1) inhibitory CYP17 (kluczowego enzymu enzymu w produkcji androgenów), takie jak abirateron i orteronel; 2) antagoniści AR które wiążą się z AR i osłabiają aktywację AR, takie jak enzalutamid i ARN-509. ARN-509. Ponadto, receptory hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH-R), związane z silną aktywnością przeciwnowotworową z silną aktywnością przeciwnowotworową, ulegają ekspresji w komórkach CRPC, wskazując, że mogą stanowić ważny cel dla strategii terapeutycznych opartych na analogach GnRH. analogów GnRH. Oprócz agonistów i antagonistów GnRH (tj. degareliks), cytotoksyczne biokoniugaty oparte na GnRH, dostarczające leki chemioterapeutyczne do komórek rakowych komórki wyrażające GnRH-R, zostały opracowane i zgłoszone do wywierania działania przeciwnowotworowego na komórki CRPC; niektóre z nich (np. AN-152) weszły już do badań klinicznych. badania kliniczne. W niniejszym przeglądzie omówiono najistotniejsze patenty i najnowsze obserwacje na temat skuteczności przeciwnowotworowej nowych leków ukierunkowanych na AR i szlaki GnRH-R w CRPC. --- Orteronel (TAK-700) jest badanym, niesteroidowym inhibitorem CYP17A1 z preferencyjnym hamowaniem 17,20-liazy w komórkach NCI-H295. Estrogen jest syntetyzowany z androgenów przez aktywność aromatazy, dlatego oceniano wpływ orteronelu na syntezę estrogenów. estrogenów. Po pierwsze, potwierdzono, że orteronel nie hamuje bezpośrednio aktywności aromatazy. Po drugie, specyficzny spadek poziomu estradiolu i androgenów w surowicy u samic szczurów z hipofysektomią przez orteronel w porównaniu z inhibitorem aromatazy anastrozolem; orteronel w dawkach ≥3mg/kg znacząco obniżył poziom estradiolu w surowicy, testosteronu, androstendionu i 17-hydroksyprogesteronu oraz zwiększał poziomy progesteronu w szlaku syntezy estrogenu. Orteronel, w dawce 300 mg / kg, tłumił stężenia estradiolu w surowicy w podobnym stopniu jak 0,1 mg / kg anastrozolu. W przeciwieństwie do tego, w szlaku syntezy kortykoidów, surowica aldosteron, kortykosteron i poziomy progesteronu nie zmieniły się znacząco po podaniu 300 mg / kg orteronelu. Po trzecie, efekt wpływ wielokrotnego doustnego podawania orteronelu na poziomy estradiolu w surowicy w oceniano regularnie jeżdżące na rowerze samice małp cynomolgus. Orteronel w dawce 15 mg / kg / dzień (7,5 mg / kg / leczenie, dwa razy dziennie [bid]) nadal tłumił wzrost estradiolu przed rozpoczęciem fazy lutealnej przez 1,5-krotność średniej czas trwania trzech kolejnych cykli menstruacyjnych przed leczeniem, podczas gdy surowica progesteron był utrzymywany na poziomach prawie równych poziomom w fazie lutealnej chociaż pewna część tego zwiększonego poziomu progesteronu może być pochodzenia nadnerczowego. Uważano, że ten tłumiący wpływ na wzrost estradiolu jest odwracalny, ponieważ poziomy estradiolu w surowicy zaczęły rosnąć natychmiast po odstawieniu orteronelu. Wzrost poziomu estradiolu nie został zniesiony przez leczenie anastrozolem w dawce 0,2 mg/kg/dobę (0,1 mg/kg/dobę). Podsumowując, orteronel może hamować stężenie estradiolu w surowicy u samic szczurów z hipofysektomią i małp poprzez selektywne hamowanie aktywności CYP17A1, co sugeruje, że orteronel może być skuteczny w przypadku hormonozależnych raków piersi i chorób chorób zależnych od estrogenów. --- Jako pierwszy w swojej klasie inhibitor 17α-hydroksylazy steroidowej/C17,20-liazy (CYP17), octan abirateronu (którego aktywnym metabolitem jest abirateron) został wykazano poprawę całkowitego przeżycia u pacjentów z opornym na kastrację rakiem prostaty raka prostaty opornego na kastrację (CRPC) - u osób nieotrzymujących chemioterapii i u osób wcześniej leczonych docetakselem. Ponadto, sukces kliniczny abirateronu wykazał, że że CRPC, który wcześniej był uważany za chorobę niezależną od androgenów choroba, jest nadal napędzana, przynajmniej częściowo, przez androgeny. Co ważniejsze, abirateron jest lekiem "promiskuitycznym", który wchodzi w interakcje z wieloma celami, które dyktują jego korzyści kliniczne i profil działań niepożądanych. Oprócz hamowania CYP17 hamowanie, abirateron działa jako antagonista receptora androgenowego i hamuje dehydrogenazę 3β-hydroksysteroidową - dwa efekty, które potencjalnie przyczyniają się do jego działania przeciwnowotworowego. Jednakże, hamowanie 17α-hydroksylazy CYP17, CYP11B1 i panelu enzymów wątrobowych CYP prowadzi do działań niepożądanych i toksyczności, które obejmują wtórny nadmiar mineralokortykoidów nadmiar mineralokortykoidów. Abirateron jest również związany ze zwiększoną częstością występowania zaburzeń kardiologicznych. zaburzeń serca. W takich okolicznościach pilnie potrzebne jest opracowanie nowych inhibitorów CYP17 jako dodatkowej linii obrony. jako dodatkowej linii obrony. Aby osiągnąć większe korzyści kliniczne korzyści kliniczne, badane są nowe strategie, które obejmują selektywne hamowanie aktywności liazy C17,20 CYP17 i strategie wielokierunkowe, które wpływają na syntezę i sygnalizację androgenów na syntezę androgenów i sygnalizację w różnych punktach. Niektóre z tych strategie - w tym leki orteronel, VT-464 i galeteron - są poparte przez dane przedkliniczne i są badane w klinice. --- Orteronel (TAK-700) jest nowym i selektywnym inhibitorem CYP17A1, który ulega ekspresji w tkankach nowotworowych jąder i prostaty. ulega ekspresji w tkankach nowotworowych jąder, nadnerczy i prostaty. Orteronel jest obecnie w fazie III badań klinicznych u pacjentów z przerzutami opornych na kastrację pacjentów z oporną na kastrację prostatą. Celem badania jest ocena przenikalności, stabilności metabolicznej (w różnych przedklinicznych i ludzkich mikrosomach wątroby), identyfikacja głównych CYP zaangażowanych w metabolizm Orteronelu. Zbadaliśmy również zbadaliśmy również farmakokinetykę i wydalanie Orteronelu u szczurów Sprague-Dawley. Stwierdzono, że Orteronel jest stabilny w różnych badanych mikrosomach wątroby. Okres półtrwania Okres półtrwania (t ½) orteronelu po podaniu dożylnym (i.v.) wynosił 1,65 ± 0,22 godziny. Klirens i objętość dystrybucji Orteronelu podawanego dożylnie wynosiły 27,5 ± 0,22 h. wynosiły odpowiednio 27,5 ± 3,09 ml/min/kg i 3,94 ± 0,85 l/kg. Wchłanianie wchłanianie leku Orteronel było szybkie, a maksymalne stężenie leku w osoczu wynosiło wynoszącymi 614 ± 76,4, 1 764 ± 166, 4 652 ± 300 i 17 518 ± 3 178 ng/ml, osiąganymi przy stężeniach 0,38, 0,75, 0,50 i 0,83 h, odpowiednio, po doustnym podaniu Orteronel w dawkach 5, 10, 30 i 100 mg/kg w postaci zawiesiny. W badaniu farmakokinetycznym w badaniu farmakokinetycznym po podaniu doustnym stwierdzono, że średni t ½ po podaniu doustnym wynosił ~3,5 godz. a biodostępność wynosiła od 69 do 89%. Główną drogą eliminacji dla Orteronelu jest mocz. --- WPROWADZENIE: Nowe leki zostały niedawno opracowane dzięki lepszemu zrozumienie mechanizmów zaangażowanych w progresję raka prostaty, w tym opornego na kastrację (CRPC). Niniejszy artykuł ma na celu opisanie mechanizmów działania tych nowych terapii hormonalnych oraz ich głównych wyników klinicznych i programów rozwoju. wyniki kliniczne i programy rozwojowe. MATERIAŁY I METODY: Badanie bibliograficzne w języku francuskim i angielskim z wykorzystaniem baz danych Medline(®) i Embase(®) przy użyciu słów kluczowych "rak gruczołu krokowego oporny na kastrację", "abirateron" i "abirateron". rak prostaty oporny na kastrację", "octan abirateronu", "orteronel", "enzalutamid" i "badania kliniczne". badania kliniczne". WYNIKI: Szlak sygnałowy androgenów pozostaje kamieniem węgielnym leczenia zaawansowanych nowotworów. leczenia zaawansowanych nowotworów. W związku z tym niektóre cząsteczki celują w biosyntezę androgenów, takie jak octan abirateronu i orteronel, które są selektywnymi inhibitorami enzymu CYP17. Inne działają jako antagoniści receptora androgenowego: enzalutamid, RNA-509 i ODM201. Wreszcie, galeteron łączy te dwa efekty. WNIOSEK: Postępy uzyskane dzięki tym cząsteczkom w zakresie całkowitego przeżycia i jakości życia u pacjentów z przerzutowym CRPC, sugerują, że ich stosowanie we na wcześniejszych etapach choroby może zmniejszyć zachorowalność i śmiertelność z powodu raka prostaty. raka prostaty. Określenie najlepszej strategii dla terapii sekwencyjnej lub skojarzonej w celu optymalizacji stosowania tych nowych cząsteczek. --- Od 2010 r. sześć leków zostało zatwierdzonych do leczenia opornego na kastrację raka prostaty, tj. opornego na kastrację raka prostaty, tj. inhibitor CYP17 Abirateron, antagonista receptora androgenowego Enzalutamid, środek cytotoksyczny Cabazitaxel, szczepionka Sipuleucel-T, przeciwciało Denosumab przeciwko aktywatorowi receptora czynnika jądrowego kappa B i radiofarmaceutyk Alpharadin. Wszystkie te leki wykazują całkowitego przeżycia, z wyjątkiem Denosumabu, który zwiększa gęstość mineralną kości u pacjentów z gęstość mineralną kości u pacjentów poddawanych terapii deprywacji androgenów i wydłuża przeżycie wolne od przerzutów do kości. Oprócz innych inhibitorów CYP17 (Orteronel, Galeterone, VT-464 i CFG920), antagonistów receptora androgenowego (ARN-509, ODM-201, AZD-3514 i EZN-4176) i szczepionka Prostvac, więcej kandydatów na leki z różnymi mechanizmami mechanizmach lub nowych wskazaniach wprowadzonych leków są obecnie oceniane na różnych etapach badań klinicznych, w tym różne inhibitory kinaz i kompleksy platyny. kompleksy platyny. Zaproponowano również kilka nowych strategii mających na celu dalsze wzmocnienie działania przeciwnowotworowego lub zmniejszenie skutków ubocznych i powikłań związanych z leczeniem. i powikłań związanych z leczeniem. W tych dynamicznie rozwijających się okolicznościach należy przeprowadzić więcej badań nad optymalną kombinacją lub sekwencją aby opóźnić lub odwrócić możliwą oporność, a tym samym zmaksymalizować korzyści kliniczne dla pacjentów. korzyści kliniczne dla pacjentów. --- CEL: Orteronel (TAK-700) jest badanym, niesteroidowym, doustnym inhibitorem syntezy androgenów, inhibitor syntezy androgenów o większej swoistości dla 17,20-liazy niż dla 17α-hydroksylazy. Zbadaliśmy orteronel bez steroidów u pacjentów z rakiem prostaty opornym na kastrację bez przerzutów (nmCRPC; M0). PROJEKT EKSPERYMENTALNY: Pacjenci z nmCRPC i rosnącym antygenem specyficznym dla prostaty (PSA) otrzymywali orteronel w dawce 300 mg dwa razy na dobę do czasu progresji PSA, wystąpienia przerzutów, lub niedopuszczalnej toksyczności. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów osiągających PSA ≤0,2 ng/ml (niewykrywalne poziomy) po 3 miesiącach. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały bezpieczeństwo, odpowiedź PSA, czas do wystąpienia przerzutów i skorelowane punkty końcowe. WYNIKI: Trzydziestu dziewięciu pacjentów z medianą wyjściowego czasu podwojenia PSA wynoszącą 2,4 miesiąca (zakres 0,9-9 miesięcy (zakres, 0,9-9,2) otrzymało medianę czternastu 28-dniowych cykli leczenia. PSA zmniejszyło się o >30% u 35 pacjentów, a 6 (16%) osiągnęło PSA ≤ 0,2 ng/ml po 3 miesiącach. miesięcy. Mediana czasu do progresji PSA i przerzutów wynosiła odpowiednio 13,8 i 25,4 miesiąca. miesięcy. Szacunki Kaplana-Meiera dotyczące wolności od progresji PSA wynosiły 57% i 42% po 12 i 24 miesiącach, a wolność od przerzutów wynosiła 94% i 62% po 12 i 24 miesiącach. i 62% odpowiednio po 12 i 24 miesiącach. Po 3 miesiącach mediana testosteronu spadła o 89% w stosunku do wartości wyjściowej. Zdarzenia niepożądane doprowadziły do przerwania terapii u 12 pacjentów, a zdarzenia niepożądane stopnia ≥3/4 wystąpiły u 22 pacjentów. Najczęstsze zdarzenia niepożądane obejmowały zmęczenie (64%), nadciśnienie tętnicze (44%), biegunkę (38%) i nudności (33%), które były głównie stopnia 1/2. WNIOSKI: Pojedynczy orteronel powodował wyraźne i trwałe spadki PSA u pacjentów z nmCRPC. Orteronel ma umiarkowaną, ale możliwą do opanowania toksyczność i jego przewlekłe podawanie bez steroidów wydaje się wykonalne. --- Orteronel (znany również jako TAK-700) to nowa terapia hormonalna, która jest obecnie testowana w leczeniu raka prostaty. Orteronel hamuje aktywność liazy 17,20 aktywność liazy enzymu CYP17A1, który jest ważny dla syntezy androgenów w jądrach, nadnerczach i komórkach raka prostaty. Badania przedkliniczne wykazują, że leczenie orteronelem obniża poziom androgenów i powoduje kurczenie się narządów zależnych od androgenów, takich jak gruczoł krokowy. Wczesne doniesienia z badań klinicznych wykazują, że leczenie orteronelem prowadzi do zmniejszenie poziomu antygenu specyficznego dla prostaty, markera nowotworu prostaty markera nowotworu gruczołu krokowego, a także pełniejszego tłumienia syntezy androgenów niż konwencjonalne terapie terapie deprywacji androgenów, które działają wyłącznie na jądra. Leczenie orteronelem było dobrze tolerowane, a najczęstszym działaniem niepożądanym było zmęczenie. zdarzeniem niepożądanym, podczas gdy gorączkowa neutropenia była toksycznością ograniczającą dawkę w badaniu w badaniu skojarzonym orteronelu z docetakselem. Niedawno zakończyło się badanie kliniczne fazy III ELM-PC5 u pacjentów z zaawansowanym rakiem prostaty, którzy otrzymali wcześniej docetaksel docetakselem zostało odślepione, ponieważ nie osiągnięto pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim było przeżycie całkowite. nie został osiągnięty. Trwają jednak dodatkowe badania III fazy orteronelu u mężczyzn we wcześniejszych stadiach raka prostaty. we wcześniejszych stadiach raka prostaty. --- CEL: Szlak receptora androgenowego pozostaje aktywny u mężczyzn z rakiem prostaty których choroba postępuje po kastracji chirurgicznej lub medycznej. Orteronel (TAK-700) jest badanym, doustnym, niesteroidowym, selektywnym, odwracalny inhibitor 17,20-liazy, kluczowego enzymu w produkcji hormonów androgennych. hormonów androgennych. PROJEKT EKSPERYMENTALNY: Przeprowadziliśmy badanie fazy I/II u mężczyzn z postępującym, chemioterapią, przerzutowym rakiem prostaty opornym na kastrację i surowicą testosteronem <50 ng/dL. W części fazy I pacjenci otrzymywali orteronel w dawce od 100 do 600 mg dwa razy na dobę lub 400 mg dwa razy na dobę plus prednizon 5 mg dwa razy na dobę. W w fazie II pacjenci otrzymywali orteronel w dawce 300 mg dwa razy na dobę, 400 mg dwa razy na dobę plus prednizon, 600 mg dwa razy na dobę plus prednizon lub 600 mg raz na dobę bez prednizonu. bez prednizonu. WYNIKI: W fazie I (n = 26) nie zaobserwowano toksyczności ograniczającej dawkę i 13 z 20 ocenianych pacjentów (65%) osiągnęło ≥50% antygenu specyficznego dla prostaty (PSA) w stosunku do wartości wyjściowej po 12 tygodniach. W fazie II (n = 97), 45 z 84 ocenianych pacjentów (54%) osiągnęło pacjentów (54%) osiągnęło ≥50% spadek PSA, a po 12 tygodniach znaczne średnie zmniejszenie stężenia testosteronu (-7,5 ng/dL) i dehydroepiandrosteronu (-7,5 ng/dL) w stosunku do wartości wyjściowych. siarczanu dehydroepiandrosteronu (-45,3 μg/dL). Niepotwierdzone częściowe odpowiedzi odpowiedzi odnotowano u 10 z 51 ocenianych pacjentów w fazie II (20%). Zmniejszenie w krążących komórkach nowotworowych. Pięćdziesiąt trzy procent pacjentów fazy doświadczyło zdarzeń niepożądanych stopnia ≥3, niezależnie od ich związku przyczynowego; najczęstszymi były najczęstszymi były zmęczenie, hipokaliemia, hiperglikemia i biegunka. WNIOSKI: Hamowanie 17,20-liazy przez orteronel było tolerowane i skutkowało PSA i testosteronu, z dowodami odpowiedzi radiograficznej. --- Androgen i szlak receptora androgenowego (AR) pozostają kluczowymi celami dla nowych terapii przeciwko opornemu na kastrację rakowi gruczołu krokowego (CRPC). Androgeny nadnerczowe i wewnątrznowotworowa produkcja testosteronu wydają się być wystarczająca do aktywacji AR w opornym na kastrację raku gruczołu krokowego. Proces ten AR i pozwala mu nadal być głównym celem odpowiedzialnym za progresję raka prostaty. progresję raka prostaty. Produkcja androgenów w nadnerczach może być blokowana przez hamowanie 17α-hydroksylazy cytochromu P450/17,20-liazy (CYP17), kluczowego enzymu do syntezy androgenów w nadnerczach. syntezy androgenów w nadnerczach i tkankach obwodowych. Terapeutyczne hamowanie CYP17 przez ketokonazol lub przez niedawno zatwierdzony inhibitor nadnerczy octanu abirateronu jest jedynym dostępnym wyborem w celu ukierunkowania tego szlaku w CRPC. Nowy inhibitor CYP17, z bardziej selektywnym hamowaniem 17,20-liazy w stosunku do 17α-hydroksylazy, orteronel (TAK-700), jest obecnie w fazie III badań klinicznych w CRPC przed i po chemioterapii. W zakończonym badaniu fazy II u pacjentów z CRPC pacjentów z CRPC, orteronel wykazał swoją skuteczność poprzez obniżenie poziomu krążących androgenów, obniżając poziom antygenu specyficznego dla prostaty (PSA) oraz zmniejszenie poziomu krążących komórek nowotworowych. Trwające badania oceniające orteronel w CRPC pozwolą na dalsze określenie jego bezpieczeństwa i roli w leczeniu tej choroby. tej choroby. --- Endogenne androgeny odgrywają rolę w rozwoju i progresji raka prostaty (PC), a zatem supresja androgenów może oferować skuteczną strategię terapeutyczną strategię terapeutyczną dla tej choroby. Orteronel (TAK-700), 6-[(7S)-7-hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-7-yl]-N-methyl-2-naphthamide, jest nowym, niesteroidowym, selektywnym inhibitorem aktywności 17,20-liazy CYP17A - kluczowego enzymu w produkcji hormonów steroidowych - i jest obecnie opracowywany jako terapia PC. Celem tego badania było wyjaśnienie aktywność hamująca orteronelu, w szczególności jego specyficzność dla androgenów enzymów syntezy androgenów u samców szczurów - modelu syntezy androgenów, który w dużej mierze odzwierciedla ten szlak u ludzi. Orteronel hamował aktywność 17,20-liazy u szczurów z IC (50) 1200 nM, ale nie hamował 17α-hydroksylazy lub 11β-hydroksylazy (CYP11B1) u szczurów w stężeniach do 10 μM. W komórkowych testach steroidogenezy z wykorzystaniem komórek jąder szczura, orteronel hamował produkcję testosteronu i androstendionu z IC (50) 640 nM i 210 nM, odpowiednio, ale nie tłumił ani kortykosteronu, ani aldosteronu w komórkach nadnerczy szczura w stężeniach do 30 μM. Ponadto, poziomy testosteronu i androstendionu w surowicy u ludzi chorionic gonadotropina wstrzyknięta szczurom z hipophysectomized była znacznie zmniejszona przez pojedyncze doustne podanie orteronelu w dawce 30 mg/kg (oba p ≤ 0,01); poziomy kortykosteronu i aldosteronu w surowicy u szczurów z hipofysektomią, którym wstrzyknięto ACTH szczury nie powodowały znaczących różnic w porównaniu z kontrolami, po podawanie orteronelu w dawkach do 300 mg/kg. Poziomy testosteronu w surowicy nienaruszone samce szczurów były znacznie zmniejszone przez orteronel 4 godziny po podaniu w dawce 100 mg / kg (p ≤ 0,01); poziomy testosteronu wykazywały tendencję do późniejszego odzyskiwania. U nieuszkodzonych samców szczurów masa gruczołów krokowych i pęcherzyków nasiennych była zmniejszona w sposób zależny od dawki po wielokrotnym podaniu orteronelu w dawkach 37,5, 150 i 600 mg/kg, TID przez 4 dni. Odwracalność działania orteronelu została dalej potwierdzona przy użyciu linii komórkowej ludzkiego guza kory nadnerczy. Podsumowując, orteronel jest selektywnym i odwracalnym inhibitorem 17,20-liazy i zmniejsza masę narządów zależnych od androgenów u samców szczurów. Nasze dane sugerują, że orteronel byłby zatem skuteczny w zaburzeniach zależnych od androgenów, takich jak PC.
Który enzym jest hamowany przez Orteronel?
Orteronel hamuje aktywność liazy 17,20 enzymu CYP17A1, która jest ważna dla syntezy androgenów w jądrach, nadnerczach i komórkach raka prostaty. Orteronel jest stosowany w leczeniu raka prostaty opornego na kastrację.