CEL: W niniejszym badaniu zbadano wpływ mutacji promotora odwrotnej transkryptazy telomerazy (TERT) na aktywność transkrypcyjną genu TERT w warunkach niedotlenienia i leczenia temozolomidem (TMZ). warunkach niedotlenienia i leczenia temozolomidem (TMZ) oraz zbadano status i wartość prognostyczną tych mutacji w glejakach. METODY: Wpływ mutacji promotora genu TERT na aktywność transkrypcyjną transkrypcyjną genu TERT w warunkach niedotlenienia i leczenia TMZ badano w komórkach glejaka za pomocą komórkach glejaka przy użyciu testu lucyferazy. Mutacje promotora TERT wykryto w 101 próbkach glejaka (stopnie I-IV) i 49 innych guzach mózgu za pomocą sekwencjonowania. Ekspresję mRNA TERT w glejakach zbadano metodą PCR w czasie rzeczywistym. Współczynniki ryzyka z analizy przeżycia pacjentów z glejakiem określono względem obecności mutacji promotora TERT. WYNIKI: Mutacje w promotorze TERT zwiększały transkrypcję genu nawet w warunkach i TMZ, indukując wzrost ekspresji mRNA TERT. ekspresji. Mutacje wykryto w glejakach, ale nie w oponiakach, gruczolakach przysadki, jamistych, przerzutach wewnątrzczaszkowych, prawidłowych tkankach mózgu, lub krwi obwodowej pacjentów z glejakiem. Pacjenci z mutacjami promotora TERT mieli niższe wskaźniki przeżycia, nawet po skorygowaniu o inne znane lub potencjalne czynniki ryzyka. czynników ryzyka, a częstość występowania mutacji była skorelowana z wiekiem pacjenta. WNIOSEK: Mutacje promotora TERT były specyficzne dla glejaków. Mutacje promotora TERT zachował zdolność do indukowania wysokiej aktywności transkrypcyjnej nawet nawet w warunkach niedotlenienia i leczenia TMZ, a obecność mutacji była związana ze złym rokowaniem u pacjentów z glejakiem. Odkrycia te pokazują że mutacje promotora TERT są nowymi markerami prognostycznymi dla glejaków, które mogą informować o przyszłych strategiach terapeutycznych. --- TŁO: Glejak wielopostaciowy (GBM) jest heterogenicznym, wysoce agresywnym wysoce agresywnym pierwotnym nowotworem mózgu o bardzo zmiennym przeżyciu pacjentów. Ponieważ brakuje wiarygodnych brakuje wiarygodnych biomarkerów prognostycznych, zbadaliśmy związek między między parametrami związanymi z telomerazą a przebiegiem choroby. METODY: Parametry związane z telomerazą określono w 100 tkankach GBM i powiązano z charakterystyką kliniczną i całkowitym przeżyciem. związane z charakterystyką kliniczną i całkowitym przeżyciem. Ekspresja długości telomerów, aktywności telomerazy (TA) i ludzkiej odwrotnej transkryptazy telomerazy (hTERT). telomerazy (hTERT) analizowano za pomocą ilościowego PCR, amplifikacji telomerów (telomeric repeat i odwrotnej transkryptazy-PCR. Status mutacji dehydrogenazy izocytrynianowej (IDH) 1 określono przez bezpośrednie sekwencjonowanie sekwencjonowanie, a promotor O(6)-metyloguaninowej metylotransferazy DNA (MGMT) metylację za pomocą PCR specyficznego dla metylacji. WYNIKI: Spośród 100 tkanek GBM, 61 było pozytywnych zarówno dla hTERT mRNA, jak i TA, z wysoce istotną korelacją między wysoce istotną korelacją między oboma parametrami (regresja liniowa, P < .0001). Określenie długości telomerów ujawniło znaczącą różnicę między hTERT/TA-pozytywnymi i -negatywnymi podgrupami, z wyraźnie dłuższymi telomerami w hTERT/TA-ujemnych (niesparowany test t-Studenta, P = .0001). Odpowiednio, znacznie krótsze telomery wykryto w tkankach GBM pochodzących od starszych pacjentów (>60 lat w momencie diagnozy, P < .0001). Podczas gdy nie nie stwierdzono związku parametrów telomerów ze statusem promotora MGMT, wszystkie guzy z mutacją guzy z mutacją IDH1 (6/100) były ujemne zarówno pod względem ekspresji hTERT, jak i TA i miały znacznie dłuższe telomery. Pacjenci z guzami pozbawionymi ekspresji hTERT wykazali znaczącą korzyść w zakresie przeżycia (test Kaplana-Meiera, oba P < .01), która jednak opierała się wyłącznie na młodszej podgrupie pacjentów (≤60 lat, oba P < .005; >60 lat, oba ns). WNIOSKI: Aktywacja telomerazy nie jest niezależnym parametrem prognostycznym w GBM, ale przewiduje agresywne zachowanie guza wyłącznie w młodszej kohorcie pacjentów.
Czy istnieje związek między mutacją promotora TERT a przeżyciem pacjentów z glejakiem?
Mutacje promotora odwrotnej transkryptazy telomerazy (TERT) są związane z krótszym przeżyciem pacjentów z glejakiem. Wartość prognostyczna mutacji TERT dla gorszego przeżycia wynika w dużej mierze z ich odwrotnej korelacji z mutacjami IDH1.