Agoniści muskarynowi M1 AF102B (Cevimeline, EVOXACTM: przepisywany w USA i Japonii na zespół Sjogrena, AF150(S) i AF267B--1) są neurotroficzne. Japonii na zespół Sjogrena), AF150(S) i AF267B-1) mają działanie neurotroficzne i synergistyczne z neurotrofinami, takimi jak czynnik wzrostu nerwów i naskórkowy czynnik wzrostu czynnik; 2) podnoszą nieamyloidogenne białko prekursorowe amyloidu (alfa-APP) in vitro i zmniejszają poziomy beta-amyloidu (A beta) in vitro i in vivo; i 3) hamują śmierć komórek i apoptozę wywołaną przez A beta i stres oksydacyjny w komórkach PC12 transfekowanych receptorem muskarynowym M1. Efekty te można połączyć z korzystnym wpływem tych związków na niektóre inne główne cechy charakterystyczne choroby Alzheimera (AD) (np. hiperfosforylacja tau i sparowane filamenty helikalne [PHF]). filamenty spiralne [PHF]; oraz utrata funkcji cholinergicznych sprzyjająca zaburzeniom poznawczym). upośledzenia funkcji poznawczych). Leki te przywracały zaburzenia poznawcze w kilku zwierzęcych modelach modelach zwierzęcych AD, naśladując różne aspekty AD, z wysokim marginesem bezpieczeństwa (np. AF150[S]>1500 i AF267B >4500). Warto zauważyć, że związki te wykazują wysoką biodostępność i niezwykłą preferencję dla mózgu w porównaniu z osoczem po p.o. administracja. U myszy z małymi hipokampami, w przeciwieństwie do rywastygminy i nikotyna, AF150(S) i AF267B przywracały zaburzenia poznawcze również na ucieczce opóźnienie w paradygmacie labiryntu wodnego Morrisa w uczeniu się odwrotnym. Ponadto w starzejące się i upośledzone poznawczo mikroby (naturalny model zwierzęcy, który naśladuje AD patologia i upośledzenie funkcji poznawczych), przedłużone leczenie AF150(S) przywróciło zaburzenia poznawcze i behawioralne oraz zmniejszoną hiperfosforylację tau, PHF i astrogliozę. Nasi agoniści M1, samodzielnie lub w polifarmacji, mogą stanowić unikalną terapię unikalną terapię w AD ze względu na ich korzystny wpływ na główne cechy AD. --- Mezenchymalne komórki macierzyste pochodzące z ludzkiej krwi pępowinowej (hUCB-MSC) mają potencjalną rolę terapeutyczną w leczeniu zaburzeń neurologicznych. potencjalną rolę terapeutyczną w leczeniu zaburzeń neurologicznych, ale ich Obecne zastosowanie kliniczne i mechanizm działania nie zostały jeszcze ustalone w chorobie Alzheimera (AD). Choroba Alzheimera (AD). Tutaj donosimy, że przeszczepienie hUCB-MSC do prekursora amyloidu białka prekursorowego amyloidu (APP) i myszy z podwójnym transgenem preseniliny1 (PS1) znacząco poprawiła uczenie się przestrzenne i spadek pamięci. Ponadto, odkładanie się peptydu amyloidu-β (Aβ), poziomy β-sekretazy 1 (BACE-1) i hiperfosforylacja tau i hiperfosforylacja tau zostały dramatycznie zmniejszone u myszy APP/PS1 z przeszczepionymi hUCB-MSC. myszy. Co ciekawe, efekty te były związane z odwróceniem związanego z chorobą neurozapalenia mikrogleju, o czym świadczy zmniejszenie indukowane mikroglejem cytokiny prozapalne, podwyższony alternatywnie aktywowany mikrogleju i zwiększone cytokiny przeciwzapalne. Odkrycia te doprowadziły nas do sugerują, że hUCB-MSC wytworzyły trwały efekt neuroprotekcyjny poprzez indukując pętlę sprzężenia zwrotnego obejmującą alternatywną aktywację mikrogleju neurozapalenia, tym samym poprawiając patofizjologię choroby i odwracając spadek funkcji poznawczych związany z odkładaniem się Aβ u myszy z AD. --- Skutki przewlekłego stresu nie są do końca poznane. Mogą one leżeć u podstaw depresji i demencji. W tym badaniu oceniano związek między przewlekłym stresem, poziomem glutaminianu, fosforylacją białka tau i tlenkiem azotu u starych szczurów szczurów narażonych na przewlekły łagodny stres (CMS). Stare (>15 miesięcy) samce szczurów rasy Wistar były narażone na CMS. Grupy porównawcze obejmowały stare i młode szczury kontrolne, młode szczury narażone na CMS i stare szczury narażone na CMS leczone neuronalną inhibitorem enzymu syntazy tlenku azotu (nNOS), 7-nitroindazolem (20 mg/kg/dzień i.p.). Określono poziomy glutaminianu w hipokampie i aktywność dekarboksylazy glutaminianowej (GAD) i oceniano fosforylację białka tau. Wiek był istotnym (p=0,025) źródłem zmienności poziomu glutaminianu [811,71+/-218,1, 665,9+/-124,9 mikromol/g białka tkankowego (M+/-SD) u młodych i starych szczurów kontrolnych, odpowiednio]. Stare szczury narażone na CMS charakteryzowały się zwiększonym ryzykiem rozwoju anhedonii. Stwierdzono znaczący (p=0,035) spadek aktywności enzymu GAD (-60,06%) i zwiększoną hiperfosforylację białka tau u starych szczurów narażonych na CMS w porównaniu z grupą kontrolną. Podanie 7-nitroindazolu do CMS znacząco (p = 0,002) zwiększyło aktywność GAD, zmniejszyło poziom glutaminianu (7,19+/-3,19 vs. 763,9+/-91 mikromoli/g białka tkankowego; p=0.0005) i zmniejszoną fosforylację białek tau w porównaniu do szczurów narażonych na CMS szczury. --- Kinaza syntazy glikogenu-3 (GSK-3) jest kinazą serynowo-treoninową ulegającą wszechobecnej ekspresji. kinaza, która występuje szczególnie obficie w OUN. Uważa się, że rozregulowanie aktywności GSK-3 odgrywa kluczową rolę w patogenezie przewlekłych zaburzeń OUN, takich jak choroba Alzheimera. takich jak choroba Alzheimera (AD), choroba afektywna dwubiegunowa i choroba Huntingtona, a także zaburzeń metabolicznych, takich jak choroba zaburzeń metabolicznych, takich jak cukrzyca typu II. W związku z tym inhibitory GSK-3 były postulowane jako narzędzia terapeutyczne dla tych chorób. Interesujące, Co ciekawe, na patofizjologiczną i farmakologiczną regulację GSK-3 wpływa mechanizm mechanizm amplifikacji, który dotyczy zarówno inhibicji, jak i aktywacji. Istnieje zatem możliwość istnieje zatem możliwość, że trwałe hamowanie lub aktywacja mogą utrzymywać się po ustaniu początkowego wyzwalacza. Jeśli chodzi o AD, wykazano, że GSK-3 GSK-3 gromadzi się w neuronach pretangle. Ponadto, GSK-3 fosforyluje tau w większości reszt serynowych i treoninowych hiperfosforylowanych w PHF (paired helical filament) -tau i GSK-3. filament) -tau, a aktywność GSK-3 przyczynia się zarówno do produkcji beta-amyloidu i do śmierci neuronów, w której pośredniczy beta-amyloid. Zgodnie z tym, myszy z warunkową nadekspresją warunkową nadekspresją GSK-3 w neuronach przodomózgowia (myszy Tet/GSK-3beta) odzwierciedlają aspekty neuropatologii AD, takie jak hiperfosforylacja tau, apoptotyczna śmierć neuronów i reaktywna astrocytoza, a także deficyt uczenia się przestrzennego. deficyt. Tutaj wykorzystujemy warunkowy system używany do generowania myszy Tet/GSK-3beta w celu zbadania, czy biochemiczne, histopatologiczne i behawioralne konsekwencje zwiększonej aktywności GSK-3 konsekwencje zwiększonej aktywności GSK-3 są podatne na powrót po przywróceniu normalnego poziomu GSK-3. Tutaj pokazujemy, że wyłączenie transgenu u myszy prowadzi do normalnej aktywności GSK-3, normalnych poziomów fosfo-tau, zmniejszonej śmierci neuronów i tłumienia deficytu poznawczego, a tym samym dalsze wspieranie potencjału inhibitorów GSK-3 w terapii AD. --- Aktywność fosfatazy białkowej (PP)-2A, która reguluje fosforylację tau jest upośledzona w mózgu z chorobą Alzheimera. Tutaj pokazujemy, że przejściowa transfekcja komórek PC12 inhibitorem-2 (I2PP2A) PP2A powoduje nieprawidłową hiperfosforylację tau przy Ser396/Ser404 i Ser262/Ser356. Ta hiperfosforylacja tau jest obserwowana tylko wtedy, gdy subkomórkowe przesunięcie I2PP2A ma miejsce z jądra do cytoplazmy i towarzyszy mu rozszczepienie I2PP2A do fragmentu 20 kDa. Memantyna, niekompetycyjny inhibitor inhibitor receptorów N-metylo-D-asparaginianu, hamuje tę nieprawidłową fosforylację fosforylację tau i śmierć komórki oraz zapobiega indukowanemu przez I2PP2A hamowaniu aktywności PP2A in vitro. Odkrycia te pokazują nowe mechanizmy, za pomocą których I2PP2A reguluje wewnątrzkomórkową aktywność PP2A i fosforylację tau, i przez które memantyna moduluje sygnalizację PP2A i hamuje zwyrodnienie neurofibrylarne zwyrodnienie neurofibrylarne.
Wymień kilka sposobów odwrócenia hiperfosforylacji Tau w tauopatiach?
Zastosowano różne sposoby, aby spróbować odwrócić hiperfosforylację Tau poprzez podawanie inhibitorów, takich jak: 7-nitroindazol, memantyna, inhibitory kinazy syntazy glikogenu-3.
Inne metody to przeszczepianie ludzkich mezenchymalnych komórek macierzystych pochodzących z krwi pępowinowej i podawanie agonistów muskarynowych M1.