Zespół Retta (RTT) wynika z mutacji utraty funkcji w genie kodującym białko wiążące metylo-CpG 2 (MeCP2) i charakteryzuje się nieprawidłową motoryką, ruchową, oddechową i autonomiczną, upośledzeniem funkcji poznawczych, zachowaniami autystycznymi i zwiększonym ryzykiem wystąpienia drgawek. Pacjenci z RTT i myszy Mecp2-null wykazują zmniejszoną ekspresję neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego (BDNF), co zostało powiązane u myszy z myszy ze zwiększoną częstotliwością oddechów, cechą charakterystyczną RTT. Niniejsze badanie zostało podjęte w celu przetestowania hipotez, że deficyty BDNF u mutantów Mecp2 są związane ze zmniejszoną aktywacją receptora BDNF, TrkB, i że farmakologiczna aktywacja TrkB poprawiłaby funkcje oddechowe. My scharakteryzował ekspresję białka BDNF, aktywację TrkB i oddychanie w heterozygotycznych samicach zmutowanych myszy Mecp2 (Het), modelu, który odtwarza somatyczny mozaicyzm dla zmutowanego MECP2 występujący u typowych pacjentów z RTT i oceniliśmy zdolność małocząsteczkowego agonisty TrkB, LM22A-4, do łagodzenia biochemicznych i funkcjonalnych nieprawidłowości u tych zwierząt. Odkryliśmy, że myszy Het wykazują (1) zmniejszoną ekspresję BDNF i aktywację TrkB w rdzeniu i mostach oraz (2) zaburzenia oddychania, charakteryzujące się zwiększoną częstotliwością z powodu okresów tachypnea i zwiększonymi bezdechami, jak u pacjentów z RTT. Leczenie myszy Het za pomocą LM22A-4 przez 4 tygodnie uratowało poziomy fosforylacji TrkB typu dzikiego w w rdzeniu i mostach oraz przywróciło częstotliwość oddychania typu dzikiego. Dane te zapewniają nowy wgląd w rolę deficytów sygnalizacji BDNF w patofizjologii RTT i podkreślają TrkB jako możliwy cel terapeutyczny w tej chorobie. --- Ciężko arytmiczne oddychanie jest cechą charakterystyczną zespołu Retta (RTT) i głęboko wpływa na jakość życia pacjentów i ich rodzin. W ostatniej dekadzie dekadzie zidentyfikowano gen powodujący chorobę, białko wiążące metylo-CpG 2 (Mecp2) i rozwój modeli mysich, które fenokopiują wiele aspektów ludzkiego zespołu Retta. które fenokopiują wiele aspektów ludzkiego zespołu, w tym zaburzenia oddychania. Ostatnie badania zaczęły charakteryzować fenotyp oddychania zmutowanych myszy Mecp2 i zdefiniować leżące u jego podstaw deficyty elektrofizjologiczne i neurochemiczne. i neurochemiczne. Wyłaniający się obraz to defekty w transmisji synaptycznej transmisja w całej sieci oddechowej pnia mózgu związana z nieprawidłową ekspresją w kilku neurochemicznych systemach sygnalizacyjnych, w tym neurotroficzny czynnik pochodzenia mózgowego (BDNF), aminy biogenne i kwas gamma-aminomasłowy (GABA). W oparciu o takie odkrycia, potencjalne strategie terapeutyczne mające na celu poprawę oddychania poprzez ukierunkowanie na deficyty w sygnalizacji neurochemicznej. neurochemicznych. Niniejszy przegląd szczegółowo przedstawia nasze obecne zrozumienie dysfunkcji układu oddechowego i mechanizmów leżących u podstaw RTT, ze szczególnym naciskiem na spostrzeżeniach uzyskanych z modeli mysich. --- Zespół Retta (RTT) jest dominującym zaburzeniem neurorozwojowym sprzężonym z chromosomem X. objawia się u kobiet, zwykle po pierwszym roku życia. Jest to główna przyczyną upośledzenia umysłowego i zachowań autystycznych u dziewcząt i kobiet; cechą charakterystyczną choroby są nieustanne ruchy rąk w postaci wykręcania, skręcania lub klaskania. klaskania. Niedawno odkryto, że RTT jest powodowana przez mutacje w genie białku wiążącym metylo-CpG 2 (MECP2). MECP2 pomaga w procesie wyciszania transkrypcji transkrypcji poprzez metylację DNA; stawiamy hipotezę, że zakłócenie tego genu genu zmienia normalną ekspresję rozwojową różnych innych genów, z których niektóre które muszą odpowiadać za specyficzny fenotyp neurologiczny RTT. Badania molekularne Badania molekularne zidentyfikowały mutacje MECP2 nawet u 80% pacjentów z klasycznym RTT; typ mutacji ma pewien wpływ na fenotypową manifestację RTT, ale wzór inaktywacji wzór inaktywacji X wydaje się determinować nasilenie fenotypu. Korzystny (skośna) inaktywacja X może tak uchronić pacjenta przed skutkami zmutowanego MECP2 że wykazują oni jedynie najłagodniejsze upośledzenie uczenia się lub w ogóle nie wykazują fenotypu. Nieograniczony wpływ zmutowanego MECP2 można wywnioskować na podstawie kilku mężczyzn, którzy którzy urodzili się w rodzinie RTT z tak ciężką encefalopatią noworodkową, że nie przeżyli drugiego roku życia. nie przeżyli drugiego roku życia. Mutacje MECP2 objawiają się zatem znacznie szerszym wachlarzem fenotypów. szerszy wachlarz fenotypów niż klasyczne RTT. Odkrycie to powinno okazać się pomocne w diagnozowaniu przypadków łagodnych zaburzeń uczenia się lub ciężkich encefalopatii noworodkowych. encefalopatii noworodkowych o nieznanej przyczynie, a także powinno zapewnić wgląd w patogenezę RTT. patogenezę RTT.
Które białko wiążące metylo-CpG po mutacji staje się cechą charakterystyczną zespołu Retta?
Wykazano, że zespół Retta (RTT) jest spowodowany mutacjami w genie białka wiążącego metylo-CpG 2 (MECP2), a badania molekularne identyfikują mutacje MECP2 nawet u 80% pacjentów z klasycznym RTT. Stwierdzono, że białko MECP2 pomaga w procesie wyciszania transkrypcji poprzez metylację DNA. Stawiamy zatem hipotezę, że zaburzenie tego genu zmienia normalną ekspresję rozwojową różnych innych genów, z których niektóre muszą odpowiadać za specyficzny fenotyp neurologiczny RTT.