Skurcz mięśni szkieletowych jest wyzwalany przez mechanizm sprzężenia pobudzenie-skurcz (E-C) w triadzie, strukturze błonowej utworzonej przez połączenie kanalików T i cystern retikulum sarkoplazmatycznego (SR). przez zestawienie kanalików T i cystern retikulum sarkoplazmatycznego (SR). Tworzenie i utrzymanie tej struktury jest kluczowe dla funkcjonowania mięśni, ale nie jest dobrze scharakteryzowane. nie jest dobrze scharakteryzowane. Zbadaliśmy mechanizmy prowadzące do miopatii miotubularnej sprzężonej z chromosomem X (X-linked miopatii miotubularnej sprzężonej z chromosomem X (XLMTM), ciężkiego wrodzonego zaburzenia spowodowanego utratą mutacji funkcji funkcji w genie MTM1, kodującym miotubularynę, fosfatazę fosfoinozytydową fosfatazę, która odgrywa rolę w homeostazie błony plazmatycznej i endocytozie. endocytozę. Wykorzystując mysi model choroby, donosimy, że włókna mięśniowe z niedoborem Mtm1 włókna mięśniowe mają zmniejszoną liczbę triad i nieprawidłowe wzdłużnie wzdłużnie zorientowane tubule T. Ponadto, uwalnianie SR Ca(2+) wywołane przez depolaryzację zacisków napięciowych jest silnie obniżone we włóknach mięśniowych z niedoborem miotubularyny, przy czym usuwanie Ca(2+) z mioplazmy i zawartość SR Ca(2+) pozostają zasadniczo niezmienione. Na poziomie molekularnym, włókna mięśniowe pozbawione Mtm1 wykazują 3-krotną redukcję receptora ryanodynowego typu 1 receptora ryanodyny (RyR1). Dane te ujawniają krytyczną rolę miotubularyny w prawidłowej organizacji i funkcjonowaniu mechanizmu sprzężenia E-C i zdecydowanie sugerują, że wadliwe uwalnianie SR Ca (2+) za pośrednictwem RyR1 jest jest odpowiedzialne za niewydolność funkcji mięśni w miopatii miotubularnej. --- Miopatia miotubularna jest dobrze zdefiniowaną jednostką w podgrupie miopatii centrojądrowej. podgrupy miopatii wrodzonych. Autorzy przedstawiają pacjenta z najcięższym najcięższym typem recesywnym sprzężonym z chromosomem X (XLMTM). Chłopiec po urodzeniu wykazywał hipotonią, słabymi ruchami spontanicznymi, artrogrypozą i niewydolnością oddechową. niewydolnością oddechową. Biopsja mięśni wykazała cechy miopatii miotubularnej. Rozpoznanie Diagnoza została potwierdzona i doprecyzowana przez analizę genetyczną, ujawniającą nową mutację z przesunięciem ramki (1314-1315insT) genu MTM1 kodującego miotubulinę. Przypadek ten podkreśla znaczenie interdyscyplinarnej analizy wrodzonych chorób mięśni. wrodzonych chorób mięśni, w tym badań histomorfologicznych i genetycznych. --- Miopatia miotubularna (XLMTM, OMIM 310400) jest ciężką wrodzoną chorobą mięśni spowodowaną mutacjami genu miotubuliny (MTM1) i charakteryzującą się mutacjami genu miotubuliny (MTM1). spowodowaną mutacjami w genie miotubuliny (MTM1) i charakteryzującą się obecnością obecnością małych włókien mięśniowych z częstym występowaniem jąder centralnych. Miotubularina jest wszechobecnie wyrażaną fosfatazą fosfoinozytydową o specyficznej roli specyficzną dla mięśni rolę u człowieka i myszy, która jest słabo poznana. Do tej pory nie istnieje leczenia pacjentów z miopatią miotubularną. Skonstruowaliśmy skonstruowaliśmy wektor wirusa adenowirusowego (AAV) wyrażający miotubularynę w celu w celu przetestowania jego potencjału terapeutycznego w mysim modelu XLMTM. Wykazaliśmy, że pojedyncze wstrzyknięcie domięśniowe tego wektora u objawowych myszy z niedoborem Mtm1 łagodzi patologiczny fenotyp w docelowym mięśniu. Zastąpienie miotubularyny u myszy w znacznym stopniu koryguje pozycjonowanie jąder i mitochondriów w miofibrach i mitochondriów w miofibrach i prowadzi do silnego wzrostu objętości mięśni i odzyskania siły skurczowej. siły skurczu. Ponadto, użyliśmy tego wektora AAV do nadekspresji miotubulariny w mięśniach szkieletowych typu dzikiego i uzyskania wglądu w jej lokalizację i funkcję. i funkcji. Wykazaliśmy, że znaczna część miotubulariny wiąże się z z sarkolemą i pasmem I, w tym z triadami. Nadekspresja miotubularyny w mięśniach mięśni indukuje akumulację upakowanych woreczków błonowych i obecność wakuoli, które zawierają markery sarkolemmy i kanalików T, co sugeruje, że miotubularina jest zaangażowana w homeostazę błony plazmatycznej włókien mięśniowych. To badanie zapewnia dowód na zasadę, że lokalne dostarczenie wektora AAV wyrażającego myotubularin może poprawić zdolności motoryczne mięśni XLMTM i reprezentuje nowatorskie podejście do badania funkcji miotubuliny w mięśniach szkieletowych. --- Recesywna miopatia miotubularna sprzężona z chromosomem X (XLMTM; MTM1) jest ciężkim zaburzeniem noworodkowym często powodującym śmierć okołoporodową dotkniętych nią samców. Odpowiedzialny gen, oznaczony jako MTM1, został zlokalizowany w proksymalnym Xq28 i niedawno wyizolowany. Charakterystyka Charakterystyka MTM1 pozwoliła nam na zbadanie mutacji powodujących w trzech rodzinach rodzinach, wcześniej badanych przez analizę powiązań. Używając amplifikacji eksonów, polimorfizm konformacji pojedynczej nici, a następnie analizę sekwencjonowania, trzy nowe mutacje i ich pochodzenie mutacyjne zostały scharakteryzowane poprzez analizę 10 eksonów. Akceptorowe miejsce splicingu i mutacja z przesunięciem ramki były skorelowane z jednoczesnym pojawieniem się XLMTM w dwóch rodzinach. Trzecią mutację intronową została również przeanalizowana metodą PCR z odwrotną transkrypcją i ujawniła kryptyczną mutację miejsca splice kryptyczną mutację miejsca splicingu współwystępującą z domniemanym haplotypem XLMTM w trzeciej rodzinie. rodzinie. Wyniki te dodatkowo potwierdzają znaczenie genu MTM1 w XLMTM i pozwalają na skuteczną i niezawodną diagnostykę prenatalną w tych rodzinach. rodzinach. Bezpośrednia diagnostyka mutacyjna rodzin z grupy ryzyka w połączeniu z analizą haplotypów w połączeniu z analizą haplotypów pozwala uniknąć wad wynikających z zastosowania wyłącznie analizy powiązań, sprawia, że poradnictwo genetyczne o wiele bardziej wiarygodne, a wczesne leczenie kliniczne tej choroby bardziej odpowiednie. Co więcej, analizy rodowodowe dostarczają pierwszych informacji na temat częstości mutacji de mutacji de novo w tym nowo zidentyfikowanym ludzkim genie chorobowym. --- Myotubularin jest wszechobecnie wyrażaną fosfatazą, która działa na 3-monofosforan fosfatydyloinozytolu [PI(3)P], lipid związany z wewnątrzkomórkowym transporcie pęcherzyków i autofagii. Jest on kodowany przez gen MTM1, który jest zmutowany w miopatii miotubularnej sprzężonej z chromosomem X (XLMTM), zaburzeniu mięśniowym charakteryzującym się uogólnioną hipotonią i osłabieniem mięśni przy urodzeniu, prowadzącym do wczesnej śmierci większości dotkniętych nią mężczyzn. Zaproponowano, że choroba jest wynikiem zatrzymania miogenezy, ponieważ mięśnie szkieletowe pacjentów zawierają hipotroficzne włókna włókna z centralnie położonymi jądrami, które przypominają miotuby płodowe. Aby zrozumieć mechanizm fizjopatologiczny XLMTM, wygenerowaliśmy myszy pozbawione miotubularyny poprzez homologiczną rekombinację. Myszy te są zdolne do życia, ale ich żywotność jest poważnie zmniejszona. Rozwija się u nich uogólniona i postępująca i postępującą miopatię rozpoczynającą się w wieku około 4 tygodni, z amyotrofią i akumulacją centralnych jąder we włóknach mięśni szkieletowych, co prowadzi do śmierci w wieku 6-14 tygodni. Wbrew oczekiwaniom pokazujemy, że różnicowanie mięśni u myszy z nokautem zachodzi normalnie. Dostarczamy dowodów na to, że włókna ze scentralizowanymi jądrami mięśniowymi pochodzą głównie z defektu konserwacji strukturalnej wpływającego na mięśni z niedoborem miotubuliny, a nie z procesu regeneracji. Ponadto, wykazujemy, poprzez warunkowe podejście do celowania w geny, że mięśnie szkieletowe mięśnie szkieletowe są głównym celem patologii XLMTM u myszy. Te zmutowane myszy reprezentują zwierzęce modele ludzkiej choroby i będą cennym narzędziem do zrozumienia fizjologicznej roli miotubularyny. --- Recesywna miopatia miotubularna sprzężona z chromosomem X (XLMTM) jest bardzo ciężką wrodzoną chorobą mięśni charakteryzującą się upośledzonym dojrzewaniem włókien mięśniowych. mięśniową charakteryzującą się upośledzonym dojrzewaniem włókien mięśniowych i spowodowaną defektami genu MTM1. Gen ten definiuje nową rodzinę domniemanych fosfataz tyrozynowych zachowanych w toku ewolucji. Określiliśmy intronowe sekwencje dla wszystkich 15 eksonów, aby ułatwić wykrywanie mutacji u pacjentów i poradnictwo genetyczne. u pacjentów i poradnictwo genetyczne. Scharakteryzowaliśmy nowy marker polimorficzny w bezpośrednim sąsiedztwie genu, który może okazać się przydatny w analizie powiązań. analizy. Sekwencjonowanie przewidywanego promotora bez TATA stanowi podstawę do badań regulacji transkrypcji. transkrypcyjnych badań regulacyjnych. --- Mutacje w genie kodującym fosfatazę fosfoinozytydową myotubularin 1 (MTM1) są zwykle związane z ciężką noworodkową miopatią miotubularną sprzężoną z chromosomem X (XLMTM). miopatią miotubularną noworodków (XLMTM). Jednak mutacje w MTM1 zostały również uznane za przyczynę podstawową przyczyną "nietypowych" form XLMTM u nowonarodzonych chłopców, niemowląt płci żeńskiej, nosicielek i dorosłych mężczyzn. Dokonaliśmy systematycznego przeglądu kohorty pacjentów z niesklasyfikowaną postacią miopatii centrojądrowej (CNM) i (CNM) i zidentyfikowaliśmy czterech pacjentów z osobliwą histologiczną histologiczne w niektórych włóknach mięśniowych, które przypominały naszyjnik ("włókna naszyjnika"). Przeanalizowaliśmy dalsze cechy kliniczne i morfologiczne oraz przeprowadziliśmy badanie przesiewowe genów zaangażowanych w CNM. Biopsje mięśni u wszystkich czterech pacjentów wykazały 4-20% włókien z zinternalizowanymi jądrami ułożonymi w bazofilowy pierścień (naszyjnik) (naszyjnik) w odległości 3 mikrometrów pod sarkolemą. Ultrastrukturalnie, takie naszyjniki składały się z miofibryli o mniejszej średnicy, ułożonych ukośnie, otoczone mitochondriami, siateczką sarkoplazmatyczną i granulkami glikogenu. U czterech pacjentów (trzy kobiety i jeden mężczyzna) miopatia rozwinęła się we wczesnym dzieciństwie ale postępowała powoli. Wszyscy mieli mutacje w genie MTM1. Dwie mutacje zostały wcześniej zgłoszone (p.E404K i p.R241Q), podczas gdy dwie są nowe; a zmiana ramki c.205_206delinsAACT w eksonie 4 i mutacja c.1234A>G w eksonie 11 prowadząca do nieprawidłowego splicingu i delecji dziewięciu aminokwasów w domenie katalitycznej domenie katalitycznej MTM1. Włókna naszyjnika nie były widoczne ani w CNM związanym z DNM2- lub BIN1, ani u mężczyzn z klasycznym XLMTM. Obecność włókien naszyjnika jest przydatna jako marker do bezpośredniej analizy genetycznej MTM1 w CNM. --- Manipulowanie genomem myszy za pomocą mutagenezy specyficznej dla miejsca zostało szeroko wykorzystywana do badania funkcji genów i modelowania ludzkich zaburzeń. Modele mysie miopatii miotubularnej (XLMTM), ciężkiego wrodzonego zaburzenia mięśni spowodowanego mutacjami utraty funkcji genu MTM1. mutacje utraty funkcji w genie MTM1, zostały wygenerowane przez homologiczną rekombinację rekombinacji i wykazano, że miotubularyna jest niezbędna dla mięśni szkieletowych. Jednakże, ponieważ delecja Mtm1 wystąpiła konstytutywnie lub wkrótce po urodzeniu u tych myszy, nie wiadomo, czy miotubularyna jest wymagana w okresie dorosłości, co jest ważną kwestią. dorosłości, co jest ważną kwestią w kontekście nie tylko biologii mięśni, ale także terapii. terapii. Aby usunąć gen Mtm1 w dorosłych włóknach mięśniowych, skonstruowaliśmy rekombinowany wektor adenoasocjacyjny (AAV), który wyraża rekombinazę Cre pod specyficznym dla mięśni promotorem desminy. Donosimy, że pojedyncze wstrzyknięcie tego wektora do mięśni 3-miesięcznych myszy warunkowych Mtm1 prowadzi do fenotypu miopatii miotubularnej z atrofią miofibryli, dezorganizacją pozycjonowania organelli, takich jak pozycjonowania organelli, takich jak mitochondria i jądra, defektami tubul T i poważnym osłabieniem mięśni. poważne osłabienie mięśni. Ponadto nasze wyniki pokazują, że atrofia i dysfunkcja związana z MTM1 i dysfunkcja korelują z nieprawidłowościami w liczbie komórek satelitarnych i markerów autofagii, syntezy białek i transmisji nerwowo-mięśniowej. Przeanalizowano również poziom ekspresji atrogenów. W związku z tym zapewniamy cenny model tkankowy, który odtwarza główne cechy choroby i jest przydatny do badania patogenezy jest przydatny do badania patogenezy i oceny strategii terapeutycznych. My ustalamy dowód na to, że miotubularyna jest wymagana do prawidłowego funkcji mięśni szkieletowych w wieku dorosłym, co sugeruje, że terapie będą wymagane przez całe życie XLM. będą wymagane przez całe życie pacjentów z XLMTM. --- Mutacje w genie MTM1 powodują recesywną miopatię miotubularną sprzężoną z chromosomem X (XLMTM; MIM310400). Myotubularin, białko zaangażowane w tę mutację, jest fosfatazą fosfoinozytydową fosfatazą, która należy do dużej rodziny białek konserwowanych przez ewolucję. która obejmuje również antyfosfatazę Sbfl i białko hMTMR2 zmutowane w Charcot-Marie-Tooth. Charcot-Marie-Tooth typu 4B. Miotubularina jest wykrywalna w różnych liniach komórkowych liniach komórkowych poprzez immunoprecypitację, a następnie Western blotting. Przebadaliśmy 29 niezależnych pacjentów z fenotypem XLMTM i czterech z miopatią centrojądrową. 87% (21/24) pacjentów ze znanymi mutacjami MTM1 wykazywało nieprawidłowe poziomy miotubularyny w tym u niektórych z mutacjami missense. Co więcej, miotubularyna była również niewykrywalna u pacjenta, u którego nie można było zidentyfikować mutacji za pomocą SSCP badanie przesiewowe. Badane przypadki centrojądrowe mają normalny poziom białka, co sugeruje, że postać centrojądrowa nie jest wynikiem obniżenia poziomu miotubuliny. poziomu miotubularyny. Zatem immunoprecypitacja miotubularyny z hodowanych komórek komórek stanowi szybką i pomocną metodę klasyfikacji przypadków, w których nie stwierdzono mutacji. mutacji. Z drugiej strony, ilość ekspresji może mieć wartość wartość diagnostyczną dla przebiegu choroby u pacjentów z mutacją. --- WPROWADZENIE: Założyliśmy kolonię psów, które są nosicielami mutacji missense MTM1 sprzężonej z chromosomem X. Mięsień dotkniętych samców psów wykazuje redukcję i zmienioną lokalizację produktu genu MTM1. lokalizacja produktu genu MTM1, miotubulariny i zapewnia model analogiczny do miotubuliny sprzężonej z chromosomem X. analogiczny do miopatii miotubularnej sprzężonej z chromosomem X (XLMTM). METODY: Zbadaliśmy funkcję mięśni kończyn tylnych u psów o genotypach XLMTM w wieku od 9 do 18 tygodni. WYNIKI: Pod koniec badania psy dotknięte chorobą wytwarzały tylko ∼15% momentu obrotowego generowanego przez normalnych osobników lub nosicieli (0,023 ± 0,005 vs. 0,152 ± 0,007 i 0,154 ± 0,003 N-m/kg masy ciała, odpowiednio, P < 0,05) i są zbyt słabe, aby stać samodzielnie. stać samodzielnie. W tym wieku psy XLMTM wykazują również nienormalnie niski stosunek stosunek drgawek do tężca, przesuniętą w prawo zależność między momentem obrotowym a częstotliwością oraz wzrost momentu obrotowego podczas powtarzalnej stymulacji (P < 0,05). WNIOSKI: Postawiliśmy hipotezę, że osłabienie mięśni wynika z upośledzonego sprzężenie pobudzenie-skurcz (E-C). Interwencje poprawiające sprzężenie E-C można przełożyć z psiego modelu XLMTM na pacjentów. --- Miopatia miotubularna sprzężona z chromosomem X (XLMTM) jest ciężkim wrodzonym zaburzeniem mięśni spowodowanym mutacjami genu MTM1. mutacjami w genie MTM1. Odpowiednie białko, miotubularyna, zawiera miejsce aktywne fosfataz tyrozynowych (PTP), ale poza tym nie wykazuje homologii z innymi fosfatazami. Miotubularina jest zdolna do hydrolizy syntetycznego syntetycznego analogu fosforanu tyrozyny, w reakcji hamowanej przez ortowanadan, oraz niedawno wykazano, że działa zarówno na fosfotyrozynę, jak i fosfoserynę. Ten gen jest konserwowany aż do drożdży i stwierdzono silną homologię z ludzkimi EST, definiując w ten sposób nową rodzinę fosfataz o podwójnej specyficzności (DSP). Zgłosiliśmy obecność nowych członków rodziny genów MTM w Schizosaccharomyces pombe, Caenorhabditis elegans, danio pręgowanego, Drosophila, myszy i człowieka. Jest to największą rodzinę DSP opisaną do tej pory. Osiem genów związanych z MTM znaleziono w ludzkim genomie i określiliśmy chromosomalną lokalizację i wzór ekspresji większości z nich. i wzór ekspresji dla większości z nich. Podklasa homologów miotubularyny nie posiada funkcjonalnego miejsca aktywnego PTP. Missensowne mutacje znalezione u pacjentów z XLMTM wpływają na reszty konserwowane w homologu Drosophila. Porównanie różnych genów genów pozwoliło na skonstruowanie drzewa filogenetycznego i ujawniło konserwowane reszty które mogą być niezbędne dla funkcjonowania. Geny te mogą być dobrymi kandydatami dla innych chorób genetycznych. --- Miopatia miotubularna sprzężona z chromosomem X (XLMTM) jest rzadką miopatią wrodzoną, zazwyczaj charakteryzująca się ciężką hipotonią i niewydolnością oddechową po urodzeniu u niemowląt płci męskiej. Choroba jest przyczynowo związana z mutacjami w genie MTM1, kodującej fosfatazę miotubularną. Opisujemy ciężki przypadek XLMTM z nową mutacją w donorowym miejscu splicingowym (c.1467+1G), wcześniej związaną z ciężkim fenotypem. Mutacja została również zidentyfikowana u u matki pacjenta, zapewniając możliwość rzetelnego poradnictwa genetycznego. --- WPROWADZENIE: Miopatia miotubularna sprzężona z chromosomem X (XLMTM), zaburzenie recesywne, jest spowodowane mutacjami wpływającymi na gen miotubulatyny (MTM1) zlokalizowany na chromosomie X chromosomie X. Większość dotkniętych chorobą mężczyzn umiera we wczesnym okresie poporodowym, podczas gdy nosicielki są zwykle bezobjawowe. OPISY PRZYPADKÓW: Opisujemy rodzinę, w której dwie kobiety (45 i 27 lat) w dwóch różnych pokoleniach w dwóch różnych pokoleniach, prezentowały jednostronne osłabienie, które pogorszyło się od okresu dojrzewania, a jedna 48-letnia kobieta wykazywała minimalne objawy. W zgodnie z wynikami tomografii komputerowej i rezonansu magnetycznego, EMG było zgodne z miopatią. Kinaza kreatynowa w surowicy była podwyższona u drugiego pacjenta. u drugiego pacjenta. Badanie histologiczne wykazało aspekty miopatii centrojądrowej, bardziej nasilone u drugiego pacjenta. U obu pacjentów stwierdzono c.1420C>T, p.Arg474X w eksonie 13 genu MTM1, podczas gdy u trzeciego pacjenta z mniej wyraźną manifestacją manifestacja, miała skośny wzór inaktywacji chromosomu X. DYSKUSJA: Bezobjawowe nosicielki XLMTM mogą wykazywać asymetryczne wady rozwojowe, które należy odróżnić od autosomalnej dominującej miopatii centrojądrowej. miopatią centrojądrową. WNIOSEK: Jednostronna prezentacja osłabienia nie może wykluczyć rozpoznania miopatii. miopatii. Wykrywanie objawowych nosicielek recesywnej choroby sprzężonej z chromosomem X choroby recesywnej sprzężonej z chromosomem X, o ciężkim przebiegu u mężczyzn, jest ważne dla poradnictwa genetycznego. poradnictwa genetycznego. --- Miopatia miotubularna sprzężona z chromosomem X (MTM) jest ciężką chorobą nerwowo-mięśniową wieku niemowlęcego spowodowaną mutacjami MTM1, który koduje fosfatazę lipidową fosfoinozytydu, miotubularynę. fosfatazę fosfoinozytydową, miotubularynę. Mysz z nokautem Mtm1 (KO) ma ciężki fenotyp a jej krótka żywotność (8 tygodni) sprawia, że trudno jest ją wykorzystać jako model w testach testowaniu niektórych przedklinicznych środków terapeutycznych. Wielu pacjentów z MTM umiera we wczesnym życia, ale niektórzy mają korzystniejsze rokowanie. Wykorzystaliśmy dane korelacji genotyp-fenotyp dane korelacji genotyp-fenotyp, aby opracować model myszy z niedoborem miotubularyny o mniej cięższym fenotypem niż u myszy Mtm1 KO. Modelowaliśmy ludzką mutację punktową c.205C>T w eksonie 4 Mtm1, która zgodnie z przewidywaniami wprowadza zmianę p.R69C missense w miotubularinie. Hemizygotyczne samce myszy Mtm1 p.R69C rozwijają się wcześnie zanik mięśni przed wystąpieniem osłabienia w wieku 2 miesięcy. Mediana okresu przeżycia wynosi 66 tygodni. Histopatologia pokazuje małe miofibryle z centralnie umieszczonymi jądrami. jądrami. Białko miotubularyny jest niewykrywalnie niskie, ponieważ wprowadzona zmiana c.205C>T indukowała pomijanie eksonu 4 w większości mRNA, co prowadziło do przedwczesnego przedwczesnego zakończenia translacji miotubularyny. Niektóre pełnej długości mRNA Mtm1 z mutacją mutacja jest obecna, co zapewnia wystarczającą aktywność miotubularyny, aby wyjaśnić względnie łagodny fenotyp, ponieważ myszy Mtm1 KO i Mtm1 p.R69C mają podobny poziom fosfatydyloinozytolu w mięśniach. poziom fosfatydyloinozytolu 3-fosforanu w mięśniach. Dane te wyjaśniają podstawę fenotypowej zmienności wśród ludzkich pacjentów z mutacjami MTM1 p.R69C i ustanawiają mysz Mtm1 p.R69C jako cenny model choroby, ponieważ jej mniej ciężki fenotyp rozszerzy zakres testowalnych terapii przedklinicznych. --- TŁO: Miopatia miotubularna (MTM) jest wrodzoną miopatią charakteryzującą się centralnie umieszczonymi jądrami we włóknach mięśniowych. Mutacje w genie miotubularyny 1 (MTM1) zostały zidentyfikowane u większości pacjentów z postacią recesywną sprzężoną z chromosomem X. recesywną sprzężoną z chromosomem X. OPIS PRZYPADKU: W niniejszym raporcie opisano dwóch niemowląt płci męskiej z MTM sprzężonym z chromosomem X (XLMTM). U obu pacjentów od urodzenia występowała uogólniona hipotonia i trudności w oddychaniu. od urodzenia. Nie wykonaliśmy biopsji mięśni u żadnego z pacjentów, ale ich stan zdiagnozowano na podstawie badań genetycznych MTM1. Jedna mutacja splicingowa, c.63+1G>C i mutacja z przesunięciem ramki, c.473delA (p. Lys158SerfxX28), zostały zidentyfikowane. zidentyfikowane. Żadna z tych mutacji nie została wcześniej zgłoszona. WNIOSKI: Badanie genetyczne MTM1 jest pomocne w diagnostyce różnicowej niemowląt płci męskiej. Sugerujemy, że zaawansowane molekularne testy genetyczne mogą pozwolić na prawidłową diagnozę przy jednoczesnym uniknięciu procedur inwazyjnych. --- Prace badawcze zaprezentowane podczas 2. warsztatów Międzynarodowego Konsorcjum ds. Konsorcjum na temat miopatii miotubularnej sprzężonej z chromosomem X wyraźnie pokazały korzyści, jakie można z wielonarodowego konsorcjum badawczego mającego wspólny interes w identyfikacją i klonowaniem genu MTM1. Klinicyści mają szybki dostęp do wiedzy na temat aktualnego stanu szczegółowej mapy fizycznej obejmującej gen choroby. gen choroby, co ma szczególne znaczenie, gdy prosi się o przeprowadzenie opartej na powiązaniach oceny ryzyka nosicielstwa w takich rodzinach, a genetycy molekularni Genetycy molekularni korzystają z dostępu do dużego panelu próbek z klinicznie dobrze udokumentowanych pacjentów z XMTM i ich rodzin, w celu szybkiego przetestowania każdego nowych potencjalnych genów kandydujących. Strategie szybkiej wymiany informacji i materiałów między członkami konsorcjum w celu ułatwienia klonowania genu MTM. MTM w nadziei, że podczas następnych warsztatów konsorcjum omówi kliniczne i konsorcjum omówi kliniczne i histologiczne implikacje znalezionych mutacji. znalezionych mutacji. W tym celu podjęto decyzję o utworzeniu rejestru, z siedzibą w Cardiff. Cardiff, wszystkich pacjentów z XMTM, od których próbki tkanek i DNA zostały udostępnione konsorcjum. udostępnione konsorcjum. Podjęto również decyzję o pobraniu próbek od bardzo rzadkich rodzin z możliwym autosomalnym MTM do przyszłych badań. --- Miopatia miotubularna sprzężona z chromosomem X (XLMTM) jest wrodzoną chorobą mięśni. charakteryzującą się ciężką hipotonią i uogólnionym osłabieniem mięśni, prowadzącą w większości przypadków do wczesnej śmierci poporodowej. większości przypadków do wczesnej śmierci poporodowej. Gen odpowiedzialny za chorobę, MTM1, koduje fosfatazę o podwójnej specyficzności, zwaną miotubularyną, która jest wysoce zachowana w toku ewolucji. Do tej pory zgłoszono 139 mutacji MTM1 u niezależnych pacjentów, co odpowiada 93 różnym mutacjom. W niniejszym raporcie opisujemy identyfikację 21 mutacji (14 nowych) u pacjentów z XLMTM pacjentów. Siedemnaście mutacji wiąże się z ciężkim fenotypem u mężczyzn, ze śmiercią występującą głównie przed pierwszym rokiem życia. Jednakże, cztery mutacje - trzy mutacje typu missense (R241C, I225T i nowa mutacja P179S) oraz jedna delecję pojedynczego aminokwasu (G294del) - znaleziono u pacjentów o znacznie łagodniejszym fenotypie. łagodniejszym fenotypem. Pacjenci ci, choć mieli ciężką hipotonię przy urodzeniu, nadal żyli w wieku 4, 7 lat. w wieku odpowiednio 4, 7, 13 i 15 lat i wykazują łagodne do umiarkowanego osłabienie mięśni. umiarkowane osłabienie mięśni.
Który test genowy można zastosować w przypadku miopatii miotubularnej sprzężonej z chromosomem X?
Badanie genetyczne genu MTM1 może być stosowane w przypadku miopatii miotubularnej sprzężonej z chromosomem X.