Zaburzenia nastroju powodują wiele cierpienia i są największą przyczyną utraty produktywności na świecie. produktywności na całym świecie. Chociaż wiele leków, wraz z terapiami behawioralnymi terapiami behawioralnymi okazały się skuteczne w przypadku niektórych osób, milionom ludzi brakuje skutecznej opcji terapeutycznej. Wspólny transporter serotoniny (5-HT) (5-HTT/SERT, SLC6A4) jest uważany za nadający niższą ekspresję 5-HTT in vivo i podnoszący ryzyko in vivo i zwiększa ryzyko wielu zaburzeń nastroju, w tym lęku, alkoholizm i dużą depresję. Co ważne, wariant ten jest również związany ze zmniejszoną reaktywnością na selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego 5-HT leki przeciwdepresyjne. Postawiliśmy hipotezę, że zmniejszona odpowiedź przeciwdepresyjna u osoby z konstytutywnym zmniejszeniem ekspresji 5-HTT mogą powstać z powodu kompensacyjnej ekspresji innych genów, które inaktywują 5-HT w mózgu. mózgu. Funkcjonalnie regulowany alternatywny transporter dla 5-HT może zapobiegać pozakomórkowego 5-HT przed wzrostem do poziomów wystarczająco wysokich, aby wywołać adaptacyjne zdarzenia neurochemiczne niezbędne do uzyskania korzyści terapeutycznych. Tutaj my wykazać, że ekspresja transportera kationów organicznych typu 3 (OCT3, SLC22A3), który również transportuje 5-HT, jest regulowana w górę w mózgach myszy z konstytutywnie zmniejszona ekspresja 5-HTT. Co więcej, bloker OCT decynium-22 zmniejsza klirens 5-HT i wywiera działanie przeciwdepresyjne u tych myszy ale nie u zwierząt WT. OCT3 może być ważnym transporterem pośredniczącym w sygnalizację serotoninergiczną, gdy ekspresja lub funkcja 5-HTT jest zagrożona. --- Organiczny transporter kationów 3 (OCT3; synonim: pozaneuronalny transporter monoaminowy, EMT, Slc22a3) koduje izoformę organicznego transportera kationów transporter, EMT, Slc22a3) koduje izoformę transportera kationów organicznych i ulega ekspresji w całym mózgu. OCT są rodziną dwukierunkowych, wielospecyficznych transporterów kationów organicznych. Obejmują one również serotoninę, dopaminę i noradrenalinę, co czyni OCT atrakcyjnymi kandydatami na różne zaburzenia neuropsychiatryczne, w tym zaburzenia lękowe. zaburzenia lękowe. OCT3 został zaangażowany w zakończenie sygnalizacji monoaminergicznej w ośrodkowym układzie nerwowym. Co ciekawe, mRNA OCT3 jest jednak również znacząco podwyższone w hipokampie myszy z nokautem transportera serotoniny myszy, gdzie może służyć jako alternatywny mechanizm wychwytu zwrotnego serotoniny. Badanie fenotypu behawioralnego myszy z nokautem OCT3 jest zatem najważniejsze, aby ocenić rolę OCT3. Dlatego też poddaliśmy myszy pozbawione genu OCT3 kompleksowej baterii testów behawioralnych. Podczas gdy poznawcze funkcjonowanie w teście labiryntu wodnego Morrisa i poziomy agresji mierzone za pomocą paradygmatu rezydent-intruz w paradygmacie rezydent-intruz były w tym samym zakresie, co odpowiednie zwierzęta kontrolne. zwierzęta z nokautem OCT3 wykazywały tendencję do zwiększonej aktywności i były znacznie mniej niespokojne w teście podwyższonego plus-maze i otwartego pola w porównaniu z ich odpowiednimi kontrolami typu dzikiego, co przemawia za rolą OCT3 w regulacji strachu i lęku, prawdopodobnie poprzez modulację ton serotoninergiczny w obwodach limbicznych. --- Transporter kationów organicznych (OCT) 3 ulega szerokiej ekspresji w różnych narządach u ludzi. ludzi i bierze udział w dystrybucji wielu egzogennych i endogennych związków chemicznych. związków. Kilka linii dowodów sugeruje, że OCT3 wyrażony w mózgu mózgu odgrywa ważną rolę w regulacji neuroprzekaźnictwa. Względem do zwierząt typu dzikiego (WT), myszy z nokautem Oct3 (KO) wykazywały zmienione behawioralne i neurochemiczne odpowiedzi na psychostymulanty, takie jak amfetamina (AMPH) i metamfetamina. W niniejszym badaniu, zarówno in vitro, jak i in vivo podejścia zostały wykorzystane do zbadania potencjalnych mechanizmów leżących u podstaw odmienne efekty neurofarmakologiczne obserwowane po ekspozycji na AMPH u myszy Oct3 KO. Badania wychwytu in vitro przeprowadzone na komórkach transfekowanych OCT3 wykazały, że że dekstroamfetamina (d-AMPH) nie jest substratem OCT3. Jednakże, OCT3 została jako transporter o wysokiej pojemności i niskim powinowactwie dla neuroprzekaźników neuroprzekaźników dopaminy (DA), noradrenaliny (NE) i serotoniny (5-HT). Badania hamowania wykazały, że d-AMPH wywiera stosunkowo słabe działanie hamujące wpływ na wychwyt DA, NE, 5-HT i modelowego OCT3 za pośrednictwem OCT3 4-(4-(dimetyloamino)styrylo)-N-metylopirydyniowy jodek. Wartości IC(50) określono na 41,5 +/- 7,5 i 24,1 +/- 7,0 mikroM dla hamowania wychwytu odpowiednio DA i 5-HT, podczas gdy 50% hamowanie NE i wychwytu jodku 4-(4-(dimetyloamino)styrylo)-N-metylopirydyniowego nie zostało osiągnięte przez nawet najwyższe zastosowane stężenie d-AMPH (100 mikroM). Ponadto rozmieszczenie d-AMPH w różnych tkankach, w tym w mózgu, wątrobie, sercu, nerkach, mięśniach, jelitach, śledzionie, jądrach, macicy i osoczu określono w zarówno u samców, jak i samic myszy Oct3 KO i WT. Nie zaobserwowano znaczącej różnicy między genotypami lub płciami we wszystkich badanych narządach i tkankach. Nasze wyniki sugerują, że OCT3 nie jest istotnym czynnikiem wpływającym na dyspozycję d-AMPH. Dodatkowo, w oparciu o siłę hamowania obserwowaną in vitro, d-AMPH prawdopodobnie nie hamuje wychwytu monoamin, w którym pośredniczy OCT3 w mózgu. mózgu. Zróżnicowane efekty neurofarmakologiczne AMPH odnotowane między myszami Oct3 KO i myszy WT wydają się być spowodowane brakiem wychwytu neuroprzekaźników, w którym pośredniczy Oct3 neuroprzekaźników u myszy KO. --- TŁO: Bazofile myszy mogą przyczyniać się do polaryzacji T(H)2 odpowiedzi immunologicznej poprzez szybkie dostarczanie dużych ilości IL-4. odpowiedź immunologiczną poprzez szybkie dostarczanie dużych ilości IL-4, co sugeruje, że farmakologiczna regulacja w dół tej cytokiny może zapewnić strategię złagodzić patologie związane z nadmierną produkcją. CEL: Zbadaliśmy szereg fizjologicznych i farmakologicznych ligandów organicznego transportera kationów 3 (OCT3), błonowego nośnika amin biogennych, pod kątem ich hamującego wpływu na produkcję IL-4 przez bazofile, wybierając najbardziej do oceny in vivo w modelach eksperymentalnych zależnych od bazofilów. modelach eksperymentalnych. METODY: Produkcję IL-4 przez bazofile izolowane ex vivo lub ze szpiku kostnego oceniano w odpowiedzi na różne bodźce z lub bez biogennych monoaminami lub analogami farmakologicznymi. Wybrane związki podawano in vivo w celu zbadania ich wpływu na poziomy krążących IgE generowanych podczas zależnej od bazofilów odpowiedzi T(H)2 i na aktywację bazofilów u myszy otrzymujących IL-33. WYNIKI: Stwierdziliśmy drastyczny spadek produkcji IL-4 przez stymulowane bazofile po ekspozycji na serotoninę (5-hydroksytryptaminę [5-HT]), która jest pobierana przez bazofile przez specyficzne transportery o wysokim powinowactwie transportera serotoniny i polispecyficzny transporter kationów organicznych o wysokiej pojemności 3 (OCT3; lub Slc22a3), ale hamuje ich funkcję wyłącznie przez ten drugi. Ta jest również obserwowana in vivo w odpowiedzi na 5-HT i inne ligandy OCT3 a także w ludzkich bazofilach posortowanych z PMBC nieatopowych dawców. WNIOSKI: Dostarczamy dowodów na nowy sposób obniżania produkcji IL-4 przez bazofile, zarówno in vitro, jak i in vivo, poprzez OCT3 ukierunkowane przez 5-HT i ligandy farmakologiczne. --- Transporter serotoniny (5HT) (5HTT) reguluje neuroprzekaźnictwo serotoninergiczne poprzez pośredniczenie w wychwycie zwrotnym 5HT z szczeliny synaptycznej. Mimo braku wysokie powinowactwo i selektywność 5HTT, mózg wyraża dużą liczbę innych transporterów, w tym wielospecyficznych transporterów kationów organicznych (OCT). OCT1 i OCT3, członkowie potencjalnie wrażliwej rodziny genów transporterów kationów organicznych kationów organicznych, fizjologicznie transportują szerokie spektrum kationów organicznych. kationów organicznych. Ponadto oba transportery pośredniczą w transporcie 5HT o niskim powinowactwie, a zatem mogą uczestniczyć w usuwaniu nadmiaru 5HT. Ponieważ stężenia pozakomórkowego 5HT są zwiększone w mózgu myszy z niedoborem 5HTT myszy, są one modelem do badania roli OCT w homeostazie układu 5HT. homeostazie. Tutaj przeanalizowaliśmy ekspresję genów OCT1 i OCT3 w mózgu myszy z nokautem 5HTT przez półilościową konkurencyjną reakcję łańcuchową polimerazy i hybrydyzację in situ. hybrydyzację in situ. Wykazaliśmy, że u myszy z niedoborem 5HTT stężenie OCT3 mRNA były znacząco zwiększone w hipokampie, ale nie w innych regionach mózgu, w tym w korze regionach mózgu, w tym w korze, prążkowiu, móżdżku i pniu mózgu. W W przeciwieństwie do tego, nie wykryto różnicy w ekspresji OCT1 między nokautem 5HTT a myszami kontrolnymi. Regulacja w górę ekspresji OCT3 i zwiększony wychwyt 5HT o niskim powinowactwie może ograniczać niekorzystne skutki podwyższonego pozakomórkowego 5HT i może odgrywać krytyczną rolę w utrzymaniu zależnych od 5HT funkcji hipokampa przy braku 5HTT. brak 5HTT. --- Transporter kationów organicznych 3 (OCT3) jest transporterem o wysokiej pojemności i niskim powinowactwie. który pośredniczy w dwukierunkowym, niezależnym od sodu transporcie dopaminy, noradrenaliny, epinefryny, serotoniny i histaminy. Transport, w którym pośredniczy OCT3 jest bezpośrednio hamowany przez kortykosteron, co sugeruje potencjalną rolę tego transportera transportera w pośredniczeniu w niektórych skutkach stresu i glukokortykoidów na neuroprzekaźnictwo monoaminergiczne. Aby wyjaśnić znaczenie OCT3 w klirensie zewnątrzkomórkowych monoamin w mózgu, zastosowaliśmy techniki immunohistochemiczne techniki do opisania dystrybucji OCT3-podobnych immunoreaktywnych (OCT3-ir) w całym zakresie rostrocaudalnym mózgów dorosłych samców szczurów. Ciała komórek OCT3-ir były szeroko rozmieszczone w całym mózgu, z największą gęstością zaobserwowano w górnym i dolnym colliculi, wyspach Calleja, subiculum, przegroda boczna, boczne i grzbietowo-przyśrodkowe jądra podwzgórza oraz komórki ziarniste warstwy głównych i dodatkowych opuszek węchowych, móżdżku i kory ziarnistej wstecznej kory ziarnistej. Komórki i/lub włókna OCT3-ir zaobserwowano również w narządach narządach okołokomorowych, a komórki wyściółki OCT3-ir zaobserwowano w wyściółki wszystkich komór mózgowych. Powszechne rozmieszczenie ciał komórek OCT3-ir ciał komórkowych OCT3-ir, w tym regionów otrzymujących gęste projekcje monoaminergiczne, sugeruje ważną rolę tego transportera w regulacji pozakomórkowych stężeń monoamin w mózgu szczura i jest zgodne z hipotezą, że indukowane kortykosteronem hamowanie transportu za pośrednictwem OCT3 może przyczyniać się do wpływ ostrego stresu lub kortykosteronu na neuroprzekaźnictwo monoaminergiczne.
W jaki sposób OCT3 jest powiązana z serotoniną?
OCT3 odgrywa rolę w klirensie serotoniny