TŁO / CEL: Kobiety z cukrzycą typu 2 (T2DM) są na zwiększone ryzyko kolonizacji pochwy przez Candida, być może z powodu glukozurii. Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), opracowywane do leczenia T2DM, poprawiają glikemię. leczenia T2DM, poprawiają kontrolę glikemii poprzez zwiększenie wydalania glukozy z moczem. wydalanie glukozy z moczem. Oceniano kolonizację pochwy Candida i objawowe sromowo-pochwowe zdarzenia niepożądane (VVAE). (VVAE) oceniano u kobiet z T2DM leczonych kanagliflozyną, inhibitorem inhibitorem SGLT2. METODY: W badaniu z podwójnie ślepą próbą, pacjentki z T2DM i nieodpowiednią kontrolą glikemii na metforminie randomizowano do grupy placebo; kanagliflozyna 50, 100, 200, 300 mg na dobę lub 300 mg dwa razy na dobę; lub sitagliptynę w dawce 100 mg na dobę przez 12 tygodni. Wymazy z pochwy na posiew w kierunku Candida pobrano od 198 pacjentek na na początku i w 12. tygodniu, a także w trakcie badania, jeśli wystąpiły objawy odpowiadające kandydozą sromu i pochwy. WYNIKI: Na początku badania 23/198 (12%) kobiet miało dodatni wynik posiewu z pochwy na obecność Candida (C. glabrata: 14; C. albicans: 5; inne: 4), przy czym wiek ≤55 lat związany ze zwiększonym ryzykiem (iloraz szans [OR], 3,5; 95% przedział ufności [CI], 1,1-10,7). Spośród osób z ujemnymi posiewami na początku badania, 31% kanagliflozyny i 14% pacjentów otrzymujących placebo/sitagliptynę uzyskało wynik dodatni w 12. tygodniu (OR w 12. tygodniu (OR, 2,8; 95% CI, 1,0-7,3 dla kanagliflozyny vs. placebo/sitagliptyny). Dwóch pacjentów otrzymujących placebo/sitagliptynę (3%) i 16 pacjentów otrzymujących kanagliflozynę (10%) doświadczyło VVAE. VVAE. Dodatni wynik posiewu z pochwy w kierunku gatunków Candida na początku badania był czynnikiem ryzyka dla VVAE (OR, 9,1; 95% CI, 2,4-34,0). Wszystkie 9/9 pacjentek w grupie kanagliflozyny z posiewem z pochwy pobranym w czasie VVAE były dodatnie dla gatunków Candida. Większość VVAE była leczona przeciwgrzybiczo i ustępowała bez przerywania stosowania badanego leku. bez przerywania stosowania badanego leku; żaden z nich nie doprowadził do przerwania leczenia. Ograniczenia badania obejmują małą populację, krótki czas trwania i nieuzyskanie posiewów u wszystkich kobiet z kobiet z VVAE. WNIOSEK: Leczenie kanagliflozyną wiązało się ze wzrostem kolonizacji pochwy gatunkami kolonizacją pochwy gatunkami Candida i VVAE u kobiet z T2DM. --- Cukrzyca jest bardzo trudną chorobą XXI wieku, a śmiertelność z powodu tej podstępnej choroby wzrasta na całym świecie. śmiertelność z powodu tej podstępnej choroby wzrasta na całym świecie pomimo dostępności skutecznych doustnych leków hipoglikemizujących. Zadowalające zarządzanie glikemią u pacjentów z cukrzycą typu 2 (T2DM) pozostaje głównym wyzwaniem klinicznym. pozostaje głównym wyzwaniem klinicznym. Identyfikacja potencjalnych farmakologicznych farmakologicznych jest zatem integralną częścią badań nad cukrzycą. badań. Ko-transporter sodowo-glukozowy typu 2 (SGLT2) wyrażany w kanaliku proksymalnym nerki kanaliku proksymalnym nerki odgrywa istotną rolę w reabsorpcji glukozy. Farmakologiczna blokada SGLT2 zapobiega reabsorpcji glukozy, a następnie a następnie indukuje eliminację przefiltrowanej glukozy z moczem, proces ten znany jest jako "glukoneogeneza". Dapagliflozyna jest selektywnym inhibitorem SGLT2. Amerykańska FDA zatwierdziła dapagliflozynę w styczniu 2014 r. w celu poprawy kontroli glikemii wraz z dieta i ćwiczenia fizyczne u dorosłych pacjentów cierpiących na T2DM. Ma ona potencjał do obniżać poziom hemoglobiny glikowanej i sprzyjać utracie masy ciała. Chociaż mechanizm działania dapagliflozyny nie jest bezpośrednio związany z insuliną lub wrażliwością na insulinę. wrażliwością na insulinę, zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu przez dapagliflozynę poprzez indukcję glukozurii może poprawić wrażliwość mięśni na insulinę. Ponadto dapagliflozyna może powodować diurezę, a następnie spadek ciśnienia krwi. Oprócz ogólną dyskusję na temat farmakologii dapagliflozyny, proponujemy w tym przeglądzie możliwości podwójnego działania przeciwcukrzycowego dapagliflozyny i jej ewentualnego możliwe dodatkowe korzystne działanie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i otyłością-T2DM poprzez pośrednie działanie obniżające ciśnienie krwi i redukcję kalorii i masy ciała. kalorii i masy ciała. Potrzebne są jednak długoterminowe badania kliniczne, aby wyjaśnić to twierdzenie. tego twierdzenia. --- WPROWADZENIE: Utrzymanie homeostazy glukozy u zdrowych osób obejmuje SGLT2 (sodium glucose co-transporter 2) - pośredniczy w odzyskiwaniu glukozy z przesączu kłębuszkowego, która w przeciwnym razie byłaby wydalana z moczem. przesączu kłębuszkowego, która w przeciwnym razie zostałaby wydalona z moczem. Badania kliniczne wskazują, że inhibitory SGLT2 zapewniają niezależne od insuliny środki do zmniejszenia hiperglikemii, która jest cechą charakterystyczną cukrzycy typu 2 (T2DM), przy minimalnym ryzyku hipoglikemii. minimalnym ryzykiem hipoglikemii. OBSZARY OBJĘTE: Farmakofor wspólny dla obecnie opracowywanych inhibitorów SGLT2 to jest C-glukozyd diarylometanu, który został omówiony w niniejszym przeglądzie. Skupiono się na tym, w jaki sposób ten farmakofor był dalej modyfikowany, jak wywnioskowano z patentów opublikowanych w latach 2009-2011. patentów opublikowanych w latach 2009-2011. Nacisk kładziony jest na strategię, którą każda grupa zastosowała w celu obejścia ograniczeń nałożonych przez wcześniejszą sztukę i w jaki sposób SGLT2 i selektywność w stosunku do SGLT1 w porównaniu do wiodącego związku klinicznego dapaglifu. klinicznym dapagliflozyny. OPINIA EKSPERTA: Inhibitory SGLT2 oferują nowe, zasadniczo odmienne podejście do leczenia cukrzycy. do leczenia cukrzycy. Dotychczasowe wyniki kliniczne sugerują, że u pacjentów pacjentów z niewydolnością nerek ta klasa inhibitorów może być bezpiecznie stosowana na każdym etapie T2DM samodzielnie lub w połączeniu z innymi dostępnymi na rynku lekami przeciwcukrzycowymi. lekami przeciwcukrzycowymi. --- Acetylocholinoesteraza (AChE) jest głównym celem terapii choroby Alzheimera, podczas gdy ostatnio kotransporter glukozy sodowej 2 (SGLT2) zyskał na znaczeniu jako jako potencjalny cel terapii cukrzycy typu 2 (T2DM). Niniejsze badanie podkreśla interakcje molekularne między nowym zatwierdzonym przez Food and Drug Administration (FDA) (FDA) zatwierdzonym lekiem przeciwcukrzycowym "Invokana" (chemicznie znanym jako Canagliflozin) z AChE i SGLT2 w celu ustalenia związku między leczeniem T2DM i chorobą Alzheimera (AD). Badanie dokowania przeprowadzono przy użyciu programu "Autodock4.2". Zarówno interakcje hydrofobowe i π-π odgrywają ważną rolę w prawidłowym pozycjonowaniu kanagliflozyny w SGLT2 i miejscu katalitycznym (CAS) AChE, aby umożliwić dokowanie. Swobodna energia wiązania (ΔG) dla interakcji "Canagliflozin-SGLT2 i interakcji "kanagliflozyna - domena CAS AChE" wyniosła odpowiednio -10,03 kcal/mol i -9,40 kcal/mol. Podczas Podczas interakcji "Canagliflozin-SGLT2" stwierdzono, że kanagliflozyna oddziałuje z najważniejszą resztą aminokwasową Q457 SGLT2. Reszta ta jest znana z interakcji z glukozą podczas reabsorpcji w nerkach. Jednakże, Interakcja "Canagliflozin-CAS domeny AChE" ujawniła, że spośród trzech aminokwasów tworzących triadę katalityczną (S203, H447 i E334), dwie reszty aminokwasowe (S203 i H447 oraz E334) (S203 i H447) oddziałują z kanagliflozyną. W związku z tym Invokana (kanagliflozyna) może działać jako silny podwójny inhibitor AChE i SGLT2. Jednakże, nadal pozostaje zakres w określaniu trójwymiarowej struktury SGLT2-kanagliflozyny i kompleksów AChE-kanagliflozyny za pomocą krystalografii rentgenowskiej, aby potwierdzić opisane dane. Ponieważ rozwój cukrzycy jest związany z AD, zaprojektowanie nowych inhibitorów AChE opartych na rusztowaniach leków przeciwcukrzycowych byłoby szczególnie korzystne. Co więcej, niniejsze badanie obliczeniowe wykazało, że Invokana (Canagliflozin) może stanowić podstawę przyszłej podwójnej terapii zaburzeń neurologicznych związanych z cukrzycą. --- CEL: Zbadanie wpływu kanagliflozyny, inhibitora kotransportera 2 glukozy sodowej inhibitora kotransportera glukozy 2, który obniża poziom glukozy we krwi poprzez zwiększenie wydalania glukozy z moczem (UGE). wydalanie glukozy z moczem (UGE) na bezobjawową bakteriurię i infekcje dróg moczowych (ZUM). infekcje dróg moczowych (UTI). PROJEKT BADAWCZY I METODY: W randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu fazy 2 z zastosowaniem różnych dawek, pacjenci z cukrzycą typu 2 i z niedostateczną kontrolą glikemii w trakcie przyjmowania metforminy zostali zapisani i randomizowani do jednego z siedmiu ramion - placebo; kanagliflozyna w dawkach 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg na dobę lub 300 mg dwa razy na dobę; oraz sitagliptyna 100 mg na dobę - przez 12 tygodni. 12 tygodni. REJESTRACJA BADANIA KLINICZNEGO: Badanie to jest zarejestrowane pod numerem identyfikacyjnym Clinicaltrials.gov numer identyfikacyjny NCT00642278. WYNIKI: Kanagliflozyna zwiększała wydalanie glukozy przez nerki o 35,4-61,6 mg/mg kreatyniny w pięciu grupach dawkowania. W grupie placebo wydalanie glukozy przez nerki o 1,9 mg/mg kreatyniny, a w grupie sitagliptyny zmniejszyło się o 1,9 mg/mg kreatyniny. o 1,9 mg/mg kreatyniny. Bezobjawowa bakteriuria (ASB) występowała u 6,4% pacjentów leczonych kanagliflozyną i 6,4% pacjentów leczonych sitagliptyną. kanagliflozyny i 6,5% pacjentów otrzymujących placebo/sitagliptynę (grupa kontrolna) w momencie randomizacji, a po 12 tygodniach, odpowiednio u 7,7% i 6,3% badanych (iloraz szans [odds 1,23; 95% przedział ufności [CI], 0,45-3,89). W przypadku osób z początkowo ujemnymi posiewami moczu na początku badania, 3 z 82 (3,7%), którzy otrzymali i 10 z 207 (4,8%), którzy otrzymywali kanagliflozynę, rozwinęła się bakteriuria (p = 0,5%). bakteriurię (p = 0,76) w 12. tygodniu. Zgłoszono 21 zdarzeń niepożądanych (AE) dotyczących ZUM; 16 (5,0%) u pacjentów otrzymujących kanagliflozynę i 5 (3,8%) u pacjentów z grupy kontrolnej (OR 1,31; 95% CI, 0,45-4,68). WNIOSKI: W tym badaniu, w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej, kanagliflozyna UGE, ale nie była związana ze zwiększoną bakteriurią ani raportami AE dotyczącymi ZUM. Jednak dalsze badania obejmujące większą liczbę pacjentów z dłuższą ekspozycją na kanagliflozynę z dłuższą ekspozycją na kanagliflozynę będą konieczne, aby pełniej zrozumieć wpływ tego leku na ryzyko wystąpienia ZUM. --- Ko-transportery sodowo-glukozowe (SGLT2) ulegają ekspresji głównie w nerkach i są są odpowiedzialne za nerkową obsługę obciążenia glukozą. Inhibitory SGLT2 są najnowszymi doustnymi lekami stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Ich unikalny mechanizm działania, który praktycznie oszczędza wydzielanie lub utylizację insuliny. wykorzystanie, odróżnia inhibitory SGLT2 od wszelkich istniejących leków przeciwcukrzycowych. przeciwcukrzycowych. W związku z tym istnieje hipoteza, że inhibitory SGLT2 mogą być skutecznie (i prawdopodobnie bezpiecznie prawdopodobnie bezpiecznie) w połączeniu z dowolnym istniejącym lekiem przeciwcukrzycowym (w tym insuliną), zarówno w monoterapii, jak i w podwójnych lub potrójnych kombinacjach. Wszystkie te hipotezy są obecnie testowane w wielu badaniach klinicznych. Obecnie dapagliflozyna, jeden z trzech najbardziej zaawansowanych inhibitorów SGLT2 w rozwoju (wraz z kanagliflozyną) inhibitorów SGLT2 (wraz z kanagliflozyną i empagliflozyną), jest już dostępna na rynku w kilku krajach europejskich. na rynku w kilku krajach europejskich, a kanagliflozyna została zatwierdzona przez Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) w Stanach Zjednoczonych. Dotychczasowe dowody wskazują, że inhibitory SGLT2 są równie skuteczne jak uznane leki przeciwcukrzycowe, takie jak metformina lub pochodne sulfonylomocznika w obniżaniu poziomu HbA1c. Z drugiej strony, Inhibitory SGLT2 zwiększają prawdopodobieństwo infekcji układu moczowo-płciowego u osób z cukrzycą typu 2. u osób z cukrzycą typu 2. Ich siła działania w różnych populacjach i przy różnych terapii, ale co ważniejsze, ich krótko- i długoterminowe bezpieczeństwo pozostaje do ustalenia. --- Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT2) są proponowane jako nowe podejście do leczenia cukrzycy typu 2 (T2DM). Kilka związków związków jest już dostępnych w wielu krajach (dapagliflozyna, kanagliflozyna, empagliflozyna i ipragliflozyna), a kilka innych znajduje się w późnej fazie rozwoju. rozwoju. Dostępne inhibitory SGLT2 mają podobne właściwości farmakokinetyczne, z szybkim wchłanianiem doustnym, szybkim charakterystykę farmakokinetyczną, z szybkim wchłanianiem doustnym, długim okresem półtrwania w fazie eliminacji umożliwiającym podawanie raz dziennie, rozległym metabolizmem wątrobowym głównie poprzez glukuronidację do nieaktywnych metabolitów, brak klinicznie istotnych interakcji lek-lek i niską eliminacją nerkową jako lek macierzysty. WSPÓŁTRANSPORTERY SGLT2 są odpowiedzialne za reabsorpcję większości (90%) glukozy filtrowanej przez nerki. filtrowanej przez nerki. Farmakologiczne hamowanie kotransporterów SGLT2 zmniejsza hiperglikemię poprzez zmniejszenie progu nerkowego glukozy, a tym samym zwiększając wydalanie glukozy z moczem. Ilość glukozy wydalanej z moczem w moczu zależy zarówno od poziomu hiperglikemii, jak i szybkości filtracji kłębuszkowej. szybkości filtracji kłębuszkowej. Wyniki licznych kontrolowanych placebo randomizowanych badań klinicznych trwających 12-104 tygodni wykazały znaczące zmniejszenie stężenia hemoglobiny glikowanej hemoglobiny glikowanej (HbA1c), co skutkuje znacznym wzrostem odsetka pacjentów osiągających docelowe wartości HbA1c, oraz znaczące obniżenie stężenia glukozy w osoczu na czczo gdy inhibitory SGLT2 były podawane w monoterapii lub jako dodatek do innych terapiami obniżającymi poziom glukozy, w tym insuliną, u pacjentów z T2DM. W w trwających do 2 lat badaniach bezpośrednich inhibitory SGLT2 wykazywały podobną do działanie obniżające poziom glukozy jak metformina, pochodne sulfonylomocznika lub sitagliptyna. Trwałość Trwałość działania obniżającego poziom glukozy inhibitorów SGLT2 wydaje się być lepsza, jednak wymaga to dokładniejszego zbadania. Ryzyko wystąpienia hipoglikemii było znacznie niższe w przypadku inhibitorów SGLT2 niż w przypadku pochodnych sulfonylomocznika. było podobnie niskie jak w przypadku metforminy, pioglitazonu lub sitagliptyny. Zwiększona eliminacja glukozy przez nerki wspomaga również utratę masy ciała i może pomóc w obniżyć ciśnienie krwi. Oba efekty były bardzo spójne we wszystkich badaniach i reprezentują pewne korzyści dla inhibitorów SGLT2 w porównaniu z innymi doustnymi lekami obniżającymi poziom glukozy. Odpowiedź farmakodynamiczna na inhibitory SGLT2 zmniejsza się wraz ze wzrostem nasilenia zaburzeń czynności nerek, a informacje o przepisywaniu dla każdego inhibitora SGLT2 należy zapoznać się z informacjami dotyczącymi dawkowania dawkowania lub ograniczeń w przypadku umiarkowanych lub ciężkich zaburzeń czynności nerek. Ostrożność jest zaleca się również u osób w podeszłym wieku ze względu na wyższe ryzyko niewydolności nerek, niedociśnienia ortostatycznego i odwodnienia, nawet jeśli brak hipoglikemii stanowi oczywistą korzyść w tej populacji. Ogólny inhibitorów SGLT2 na ryzyko chorób sercowo-naczyniowych jest nieznany i zostanie zostanie oceniony w kilku trwających prospektywnych badaniach kontrolowanych placebo z wyniki sercowo-naczyniowe. Wpływ inhibitorów SGLT2 na czynność nerek i ich potencjał nefropatię cukrzycową również zasługują na większą uwagę. na większą uwagę. Inhibitory SGLT2 są ogólnie dobrze tolerowane. Najczęściej najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są infekcje grzybicze żeńskich narządów płciowych, podczas gdy infekcje dróg moczowych są rzadziej obserwowane i ogólnie łagodne. Podsumowując Podsumowując, dzięki unikalnemu mechanizmowi działania, który jest niezależny od wydzielania i działania insuliny wydzielania i działania insuliny, inhibitory SGLT2 są użytecznym dodatkiem do opcji terapeutycznych terapeutycznych dostępnych w leczeniu T2DM na każdym etapie naturalnej historii choroby. choroby. Chociaż inhibitory SGLT2 zostały już szeroko zbadane, dalsze badania powinny jeszcze lepiej określić najlepsze miejsce tych nowych leków obniżających poziom glukozy w i tak już bogatym arsenale do leczenia T2DM. w leczeniu T2DM. --- CEL: Przegląd dostępnych badań empagliflozyny, inhibitora kotransportera sodowo-glukozowego-2 (SGLT2) zatwierdzonego w 2014 roku przez Komisję Europejską. (SGLT2) zatwierdzony w 2014 roku przez Komisję Europejską i Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków do leczenia cukrzycy typu 2 (T2DM). cukrzycy typu 2 (T2DM). ŹRÓDŁA DANYCH: PubMed został przeszukany przy użyciu haseł empagliflozyna, BI 10773 i BI10773, dla wpisów między 1 stycznia 2000 roku a 1 grudnia 2014 roku. Listy referencyjne z wyszukanych artykułów przeszukano ręcznie pod kątem dodatkowych dodatkowych recenzowanych publikacji. SELEKCJA BADAŃ I EKSTRAKCJA DANYCH: Wszystkie publikacje opisujące badania kliniczne empagliflozyny kwalifikowały się do włączenia. SYNTEZA DANYCH: Empagliflozyna jest nowym doustnym inhibitorem SGLT2 stosowanym raz na dobę, o mechanizmie działania niezależnym od β-glutaminy. mechanizm działania, który jest niezależny od funkcji komórek β i szlaku insulinowego. i szlaku insulinowego. Dane z kompleksowego programu badań klinicznych III fazy wykazały jego skuteczność w monoterapii, jako dodatek do innych leków obniżających poziom glukozy i w różnych populacjach pacjentów. W badaniach tych empagliflozyna spowodowała poprawę poziomu glukozy we krwi, a także zmniejszenie masy ciała i ciśnienia krwi. masy ciała i ciśnienia krwi. Empagliflozyna była dobrze tolerowana i nie była związane ze zwiększonym ryzykiem hipoglikemii w porównaniu z placebo. WNIOSKI: Doustny lek przeciwcukrzycowy, empagliflozyna, może być stosowany jako w monoterapii lub razem z innymi lekami obniżającymi poziom glukozy, w tym insuliną, w leczeniu T2DM. --- Kotransporter sodowo-glukozowy 2 (SGLT2) ulega ekspresji głównie w nerkach i bierze udział w reabsorpcji przefiltrowanej glukozy w kanalikach nerkowych. Badania kliniczne inhibitorów SGLT2 u pacjentów z cukrzycą typu 2 wykazują znaczący efekt kliniczny w obniżaniu stężenia glukozy w surowicy, hemoglobiny A1C, masy ciała, skurczowego ciśnienia krwi, poprawy funkcji komórek β, i minimalizując ryzyko hipoglikemii. Niniejszy raport zawiera przegląd potencjalnie korzystne działanie inhibitorów SGLT2 w cukrzycy typu 2, w szczególności koncentrując się na kanagliflozynie, jedynym inhibitorze SGLT2 zatwierdzonym do stosowania w Stanach Zjednoczonych. Stanach Zjednoczonych. --- Leczenie cukrzycy typu 2 (T2DM) nadal stanowi wyzwanie, wielu pacjentów nie osiąga docelowych wartości glikemii. Pomimo dostępności wielu doustnych i wstrzykiwanych leków przeciwcukrzycowych, skuteczność terapeutyczna jest często niepożądane skutki uboczne, takie jak hipoglikemia, przyrost masy ciała i powikłania sercowo-naczyniowe. powikłania sercowo-naczyniowe. Dlatego też poszukiwanie nowych środków terapeutycznych o lepszym profilu korzyści do ryzyka. Ostatnie badania skupiły się na nerkach jako potencjalnym celu terapeutycznym, zwłaszcza że maksymalna reabsorpcja glukozy przez nerki reabsorpcja glukozy przez nerki jest zwiększona w T2DM. W normalnych warunkach fizjologicznych prawie cała przefiltrowana glukoza jest reabsorbowana w kanaliku proksymalnym nefronu poprzez nefronu za pośrednictwem kotransportera sodu/glukozy 2 (SGLT2). Inhibitory SGLT2 są nową klasą doustnych leków przeciwcukrzycowych, które zmniejszają hiperglikemię poprzez zwiększenie wydalanie glukozy z moczem niezależnie od wydzielania lub działania insuliny. Kanagliflozyna i dapagliflozyna na rynku amerykańskim oraz ipragliflozyna i luseogliflozyna na rynku japońskim są obecnie dostępne do kontroli glikemii u chorych na cukrzycę typu 2. cukrzycy typu 2. Trwa kilka badań klinicznych III fazy obejmujących tę nową klasę leków. nowej klasy leków. W niniejszym przeglądzie przeanalizowano niektóre z kluczowych danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa i bezpieczeństwa zatwierdzonych inhibitorów SGLT2 oraz ich przyszłe perspektywy w leczeniu cukrzycy typu 2. ich przyszłe perspektywy w leczeniu T2DM. --- CEL: Przegląd literatury i opis właściwości farmakologicznych, właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne; bezpieczeństwo kliniczne; i skuteczność dapagliflozyny, nowego leku będącego obecnie na etapie oceny przez Agencję ds. Administration (FDA) do leczenia cukrzycy typu 2. ŹRÓDŁA DANYCH: Przeszukano bazę MEDLINE (1995-listopad 2011) i ClinicalTrials.gov przy użyciu terminów dapagliflozyna, inhibitor kotransportera sodowo-glukozowego 2 i inhibitor SGLT2. Dokonano również przeglądu cytowań publikacji. SELEKCJA BADAŃ I EKSTRAKCJA DANYCH: Wszystkie anglojęzyczne badania, w tym streszczenia, oceniające stosowanie dapagliflozyny u ludzi zostały włączone do niniejszego przeglądu. SYNTEZA DANYCH: Dapagliflozyna jest pierwszym w swojej klasie doustnym inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (ang. (SGLT2), który stanowi nową potencjalną opcję terapeutyczną w leczeniu cukrzycy typu 2. opcję terapeutyczną w leczeniu cukrzycy typu 2. Jego mechanizm działania jest niezależny od insuliny i insulinowrażliwości. Wstępne dane sugerują, że dapagliflozyna obniża stężenie hemoglobiny A(1c), glukozy na czczo i poposiłkowego stężenia glukozy w osoczu. poposiłkowe stężenie glukozy w osoczu, jednocześnie sprzyjając utracie masy ciała. W badaniach klinicznych fazy 1, i 3 badaniach klinicznych dapagliflozyna wykazywała profil bezpieczeństwa i tolerancji podobny do placebo. profil bezpieczeństwa i tolerancji podobny do placebo. WNIOSKI: Dapagliflozyna jest nowym doustnym lekiem przeciwhiperglikemicznym, który jako monoterapia i jako synergistyczna terapia skojarzona z obecnie dostępnymi obecnie dostępnymi lekami w badaniach klinicznych fazy 3. W dniu 19 stycznia 2012 r. FDA wydała list z pełną odpowiedzią do AstraZeneca i Bristol-Myers Squibb dotyczące nowego wniosku o dopuszczenie do obrotu dapagliflozyny. FDA prosi o o dodatkowe dane kliniczne - z trwających badań i potencjalnie nowych badań klinicznych, aby lepiej opisać profil ryzyka i korzyści leku. Obaj producenci pozostają zaangażowani w rozwój dapagliflozyny, a obecnie obecnie trwa 8 badań fazy 3. Dapagliflozyna ma potencjał, by stać się kolejnym nowym doustnym lekiem w arsenale leków przeciwcukrzycowych. --- TŁO / CELE: Niektóre inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) są zatwierdzone do leczenia pacjentów z cukrzycą typu 2 (T2DM) z szacowanym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (eGFR) ≥45 ml/min/1,73 m(2). Skuteczność Skuteczność i bezpieczeństwo kanagliflozyny, zatwierdzonego inhibitora SGLT2, oceniano u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek w stadium 3 (CKD; eGFR ≥30 do <60 ml/min/1,73 m(2)). METODY: W analizie wykorzystano zintegrowane dane z czterech randomizowanych, kontrolowanych placebo badań fazy 3, fazy 3, kontrolowanych placebo, do których włączono pacjentów z T2DM i CKD w stadium 3. CKD. WYNIKI przedstawiono dla całej populacji, jak również dla podgrup z CKD w stadium 3a (eGFR ≥45 i <60 ml/min/1,73 m(2)) i CKD w stadium 3b (eGFR ≥30 i <45 ml/min/1,73 m(2)). WYNIKI: Wśród wszystkich badanych osób z CKD w stadium 3, subtraktowane placebo zmniejszenie stężenia HbA1c (-0,38 i -0,47%; p < 0,001), masy ciała (-1,6 i -1,9%; p < 0,001) i skurczowego ciśnienia krwi (-2,8 i -4,4 mm Hg; p < 0,01) były kanagliflozyny w dawkach odpowiednio 100 i 300 mg. Zmniejszenie stężenia HbA1c, masy ciała masy ciała i skurczowego ciśnienia krwi badano w podgrupach CKD w stadium 3a i 3b z większymi spadkami HbA1c, -0,47% (-0,61, -0,32) i masy ciała u osób w stadium 3a CKD, -0,47% (-0,61, -0,32) i masy ciała u osób w stadium 3b CKD. w stadium 3a CKD, -1,8% (-2,3, -1,2) przy kanagliflozynie 100 mg. mg. Początkowe spadki eGFR zaobserwowano wcześnie po rozpoczęciu leczenia kanagliflozyną kanagliflozyny, ale z czasem wykazywały one tendencję do wartości wyjściowych. Najczęstsze działania niepożądane kanagliflozyny obejmowały zakażenia grzybicze narządów płciowych i zdarzenia niepożądane związane ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową, prawdopodobnie wtórną do diurezy osmotycznej. WNIOSKI: U osób z T2DM i CKD w stadium 3 kanagliflozyna zmniejszała stężenie HbA1c, masę ciała i ciśnienie krwi oraz była ogólnie dobrze tolerowana. --- Kanagliflozyna (Invokana™), doustny selektywny inhibitor kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), jest w trakcie globalnego rozwoju we współpracy z Mitsubishi Tanabe Pharma i Janssen Pharmaceuticals. Janssen Pharmaceuticals, spółką zależną Johnson and Johnson, do leczenia cukrzycy typu 2. cukrzycy typu 2. SGLT2 znajdują się głównie w kanaliku proksymalnym nerki i biorą udział w leczeniu cukrzycy typu 2. i biorą udział w reabsorpcji przefiltrowanej glukozy z kłębuszków nerkowych do organizmu. kłębuszków nerkowych do organizmu. Zahamowanie SGLT2 obniża poziom glukozy we krwi w sposób w sposób niezależny od insuliny w wyniku blokowania reabsorpcji przefiltrowanej glukozy w kłębuszkach nerkowych, zwiększając w ten sposób wydalanie glukozy z moczem i, z kolei, potencjalnie zmniejszając masę ciała. Kanagliflozyna jest pierwszym inhibitorem SGLT2 dopuszczonym do obrotu w USA. został zatwierdzony w USA i jest poddawany przeglądowi regulacyjnemu w UE. Niniejszy artykuł podsumowuje kamienie milowe w rozwoju kanagliflozyny, prowadzące do jej pierwszego zatwierdzenia do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2. --- Chociaż dostępnych jest kilka opcji leczenia w celu zmniejszenia hiperglikemii, tylko tylko około połowa osób z rozpoznaną cukrzycą (DM) osiąga zalecane docelowe wartości glikemii. Nowe leki, które obniżają stężenie glukozy stężenie glukozy we krwi poprzez nowe mechanizmy i mają akceptowalne profile bezpieczeństwa. w celu poprawy kontroli glikemii i zmniejszenia powikłań związanych z cukrzycą typu 2 (T cukrzycą typu 2 (T2DM). Nerkowy kotransporter sodowo-glukozowy 2 (SGLT2) jest odpowiedzialny za reabsorpcję większości glukozy filtrowanej przez nerki. przez nerki. Inhibitory SGLT2 obniżają poziom glukozy we krwi niezależnie od wydzielania i działania insuliny poprzez hamowanie insuliny poprzez hamowanie reabsorpcji glukozy przez nerki, promując w ten sposób zwiększone wydalanie glukozy z moczem. zwiększone wydalanie nadmiaru glukozy z moczem. Kanagliflozyna, dapagliflozyna, i empagliflozyna są inhibitorami SGLT2 zatwierdzonymi do leczenia T2DM w Stanach Zjednoczonych, Europie i innych krajach. Stanach Zjednoczonych, Europie i innych krajach. Kanagliflozyna, dapagliflozyna i empagliflozyna zwiększają wydalanie glukozy przez nerki i poprawiają parametry glikemii parametry u pacjentów z T2DM, gdy są stosowane w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwhiperglikemicznymi. Leczenie inhibitorami SGLT2 wiąże się z z redukcją masy ciała, obniżeniem ciśnienia krwi i niską skłonnością do wywoływania hipoglikemii. powodowania hipoglikemii. Ogólnie kanagliflozyna, dapagliflozyna i empagliflozyna są dobrze tolerowane. dobrze tolerowane. Przypadki zakażeń narządów płciowych i, w niektórych badaniach, zakażeń układu moczowego zakażenia dróg moczowych były częstsze u pacjentów leczonych kanagliflozyną, dapagliflozyną i empagliflozyną. empagliflozyny w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Dowody z badań klinicznych sugerują, że inhibitory SGLT2 są obiecującą nową opcją leczenia T2DM. obiecującą opcją leczenia T2DM. --- CELE/HYPOTEZA: W modelach cukrzycy u gryzoni leczenie inhibitorami kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) poprawia funkcję komórek beta. (SGLT2) poprawia funkcjonowanie komórek beta. Niniejsza analiza oceniano wpływ inhibitora SGLT2, kanagliflozyny, na oparte na modelu funkcji komórek beta u pacjentów z cukrzycą typu 2. METODY: Przeanalizowano dane z trzech badań fazy 3, w których: (Badanie 1) kanagliflozynę w dawkach 100 i 300 mg porównywano z placebo w monoterapii przez 26 tygodni; (badanie 2) (badanie 2) kanagliflozynę w dawkach 100 i 300 mg porównywano z placebo jako jako dodatek do metforminy + sulfonylomocznika przez 26 tygodni; lub (badanie 3) kanagliflozynę 300 mg mg porównywano z sitagliptyną w dawce 100 mg jako dodatek do metforminy + sulfonylomocznika przez 52 tygodnie. W każdym badaniu podgrupa pacjentów została poddana testom tolerancji mieszanych posiłków na początku i w punkcie końcowym badania, a parametry funkcji komórek beta oparte na modelu obliczono na podstawie stężenia glukozy i peptydu C w osoczu. WYNIKI: W badaniach 1 i 2 obie dawki kanagliflozyny zwiększały wrażliwość komórek beta na glukozę w porównaniu z placebo. beta w porównaniu z placebo. Odjęta od placebo średnia najmniejszych kwadratów (LSM) (SEM) wynosiły 23 (9) i 18 (9) pmol min(-1) m(-2) (mmol/l)(-1) w przypadku kanagliflozyny kanagliflozyną w dawkach odpowiednio 100 i 300 mg (p < 0,002, badanie 1) oraz 16 (8) i 10 (9) pmol min(-1) m(-2) (mmol/l)(-1) (p < 0,02, badanie 2). W badaniu 3 wrażliwość komórek beta wrażliwość komórek beta na glukozę była minimalnie zmieniona, ale szybkość wydzielania insuliny insuliny przy stężeniu glukozy 9 mmol/l wzrosła w podobnym stopniu w stosunku do wartości wyjściowej w przypadku kanagliflozyny i sitagliptyny [zmiany LSM (SEM) odpowiednio 38 (8) i 28 (9) pmol min(-1) m(-2), odpowiednio; p < 0,05 dla obu]. WNIOSKI/INTERPRETACJA: Leczenie kanagliflozyną przez 6 do 12 miesięcy poprawiło oparte na modelu pomiary funkcji komórek beta w trzech oddzielnych badaniach fazy 3 badaniach fazy 3. REJESTRACJA BADANIA: Clinicaltrials.gov NCT01081834 (badanie 1); NCT01106625 (badanie 2); NCT01137812 (badanie 3). --- Nerki odgrywają kluczową rolę w homeostazie glukozy i patofizjologii cukrzycy typu 2 (TDM). cukrzycy typu 2 (T2DM). Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) są nową klasą leków przeciwhiperglikemicznych stosowanych w leczeniu T2DM z nowym, niezależnym od insuliny mechanizmem działania, który jest ukierunkowany na nerki. Inhibitory SGLT2 zmniejszają wchłanianie zwrotne glukozy przez nerki, zwiększając tym samym wydalanie glukozy z moczem. wydalanie glukozy z moczem i obniżają poziom glukozy w osoczu u pacjentów z hiperglikemią. hiperglikemią. Inhibitor SGLT2 kanagliflozyna wykazał skuteczność w poprawę kontroli glikemii oraz obniżenie masy ciała i ciśnienia krwi w monoterapii monoterapii lub jako dodatek do innych leków przeciwhiperglikemicznych w szerokim zakresie pacjentów z T2DM. Kanagliflozyna jest ogólnie dobrze tolerowana, ze zwiększoną występowania określonych zdarzeń niepożądanych, które są związane z mechanizmem hamowania SGLT2 hamowania SGLT2. Wyniki sugerują, że kanagliflozyna jest użyteczną opcją leczenia dla pacjentów z T2DM. --- Leczenie cukrzycy typu 2 (T2DM) nadal stanowi wyzwanie, ponieważ znaczny odsetek pacjentów nie osiąga i nie utrzymuje glikemii glikemii. Pomimo dostępności wielu doustnych leków przeciwcukrzycowych, skuteczność terapeutyczna skuteczność terapeutyczna jest niwelowana przez skutki uboczne, takie jak przyrost masy ciała i hipoglikemia. W związku z tym trwają poszukiwania nowych środków terapeutycznych o lepszym profilu korzyści i ryzyka. ryzyka. Ostatnie badania koncentrowały się na nerkach jako potencjalnym celu terapeutycznym. cel terapeutyczny, zwłaszcza że maksymalna reabsorpcja glukozy przez nerki jest zwiększona w T2DM. zwiększona w T2DM. W normalnych warunkach fizjologicznych prawie cała przefiltrowana glukoza jest reabsorbowana. glukoza jest reabsorbowana w kanaliku proksymalnym nefronu, głównie za pośrednictwem kotransportera sodowo-glukozowego. kotransporter sodowo-glukozowy 2 (SGLT2). Inhibitory SGLT2 to nowa klasa doustnych leków przeciwcukrzycowych. doustnych leków przeciwcukrzycowych, które zmniejszają hiperglikemię poprzez zwiększenie wydalania glukozy z moczem wydalanie glukozy z moczem niezależnie od wydzielania lub działania insuliny. Wyniki kliniczne są obiecujące ze znacznym obniżeniem poziomu HbA1c bez zwiększonego ryzyka hipoglikemii, zmniejszenie masy ciała i obniżenie skurczowego ciśnienia krwi. Dapagliflozyna jest pierwszym wysoce selektywnym inhibitorem SGLT2 zatwierdzonym przez Europejską Agencję Leków. Europejską Agencję Leków. Kanagliflozyna i empagliflozyna są w trakcie badań fazy III. Rzeczywiste kwestie bezpieczeństwa to zwiększone ryzyko infekcji narządów płciowych i układu moczowego zakażeń układu moczowo-płciowego oraz możliwe zwiększone ryzyko raka pęcherza moczowego i piersi. Doprowadziło to do odrzucenia dapagliflozyny przez Agencję Żywności i Leków (FDA). W związku z tym FDA zaleca przeprowadzenie dużego randomizowanego badania kontrolnego. Niniejszy przegląd zawiera przegląd dostępnych do tej pory dowodów na terapeutyczny potencjał inhibitorów terapeutycznego inhibitorów SGLT2 w leczeniu T2DM.
Wymień inhibitory kotransportera glukozy-2 (SGLT2), które zostały zatwierdzone przez FDA do leczenia cukrzycy typu 2.
Kanagliflozyna, wraz z dapagliflozyną i empagliflozyną, są inhibitorami SGLT2 zatwierdzonymi przez amerykańską FDA do stosowania w leczeniu cukrzycy typu 2.