W APC białkowa kinaza tyrozynowa Syk jest wymagana do sygnalizacji kilku immunoreceptorów, w tym immunoreceptorów, w tym BCR i FcR. Pokazujemy, że warunkowa ablacja genu genu syk w komórkach dendrytycznych (DC) znosi priming krzyżowy, w którym pośredniczy FcgammaR diabetogennych limfocytów T u myszy RIP-mOVA, sytuacja fenokopiowana u myszy typu dzikiego RIP-mOVA leczonych selektywnym inhibitorem Syk R788. Oprócz blokując zdarzenia, w których pośredniczy FcgammaR, R788 blokował również prezentację Ag w ten sposób szeroko przerywając humoralny wkład w autoimmunizację napędzaną komórkami T autoimmunizacji wywołanej przez komórki T. Rzeczywiście, doustne podawanie R788 znacząco opóźniło spontaniczny początek cukrzycy u myszy NOD i skutecznie opóźniło progresję wczesnej cukrzycy, nawet gdy leczenie rozpoczęto po wystąpieniu nietolerancji glukozy. Na poziomie DC, leczenie R788 było związane ze zmniejszonym primingiem CD8 specyficznym dla insuliny i zmniejszoną liczbą DC i zmniejszoną liczbą DC. Na poziomie komórek B, R788 zmniejszał całkowitą liczbę komórek B i całkowite stężenie Ig stężenia. Co ciekawe, R788 zwiększył liczbę komórek B indukując w ten sposób tolerogenną populację komórek B o aktywności immunomodulacyjnej. aktywność. Podsumowując, pokazujemy za pomocą metod genetycznych i farmakologicznych, że Syk w APC jest atrakcyjnym celem w chorobach autoimmunologicznych, w których pośredniczą komórki T, takich jak takich jak cukrzyca typu 1. --- Po dwóch dekadach działalności badawczo-rozwojowej skoncentrowanej na doustnych inhibitorach kinaz inhibitorami kinazy, pierwszy taki lek (inhibitor JAK Xeljanz, tofacitinib) został zatwierdzony przez FDA w listopadzie 2012 r. do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS). reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS). Wiele firm intensywnie pracuje nad rozszerzeniem zastosowania inhibitorów JAK w innych chorobach. inhibitorów JAK w innych wskazaniach autoimmunologicznych, jak i w odkrywaniu inhibitorów z rodziny JAK. w odkrywaniu inhibitorów z rodziny JAK o różnych i bardziej selektywnych profilach. profilach. Czynione są również postępy w zakresie doustnych inhibitorów Syk. Jeden taki inhibitor (fostamatynib) znajduje się obecnie w szeroko zakrojonych badaniach fazy 3, a inne są w fazie rozwoju klinicznego. a inne są w fazie rozwoju klinicznego. Ostatnie dwa do trzech lat były przełomowe dla inhibitorów kinazy w chorobach autoimmunologicznych, ponieważ kilka inhibitorów inhibitorów w końcu wyszło poza fazę 2 badań po tak wielu niepowodzeniach na innych celach. W ten sposób pojawiły się nowe opcje leczenia dla pacjentów z RZS poza istniejące doustne leki DMARD i pozajelitowe leki biologiczne. --- Wstęp: Kinaza tyrozynowa śledziony (Syk) jest ważnym modulatorem sygnalizacji immunologicznej. sygnalizacji immunologicznej. Celem tego badania fazy 2 była ocena skuteczności i bezpieczeństwa bezpieczeństwa R788, doustnego inhibitora Syk, u pacjentów z aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów reumatoidalnym zapaleniem stawów pomimo terapii metotreksatem. METODY: Do badania włączono 457 pacjentów z aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów pomimo długotrwałej terapii metotreksatem w 6-miesięcznym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu kontrolowanym placebo. Pierwszorzędowym wynikiem była odpowiedź American College of Rheumatology (ACR) 20 (co wskazuje na co najmniej 20% zmniejszenie liczby zarówno tkliwych i obrzęk stawów oraz poprawę w co najmniej trzech z pięciu innych kryteriów) w 6. miesiącu. miesiącu 6. WYNIKI: R788, w dawce 100 mg dwa razy na dobę i w dawce 150 mg raz na dobę, znacząco przewyższał placebo. codziennie, był znacząco lepszy od placebo w 6. miesiącu (wskaźniki odpowiedzi ACR 20 odpowiednio 67% i 57% w porównaniu z 35%; P<0,001 dla porównania obu dawek z placebo). Lek był również znacząco lepszy w odniesieniu do ACR 50, który wskazuje na co najmniej 50% poprawę (43% i 32% vs. 19%; P<0,001 dla porównania dawki 100 mg z placebo, P=0,007 dla porównania dawki 150 mg z placebo). 150 mg z placebo) i ACR 70 (28% i 14% vs. 10%; P<0,001 dla porównania dawki 100 mg z placebo). porównania dawki 100 mg z placebo, P=0,34 dla porównania dawki 150 mg z placebo). 150 mg z placebo). Klinicznie istotny efekt odnotowano pod koniec pierwszego tygodnia leczenia. pierwszego tygodnia leczenia. Działania niepożądane obejmowały biegunkę (u 19% pacjentów przyjmujących osób przyjmujących dawkę 100 mg leku R788 w porównaniu z 3% osób przyjmujących placebo), infekcje górnych dróg infekcje górnych dróg oddechowych (14% vs. 7%) i neutropenię (6% vs. 1%). R788 był związane ze wzrostem skurczowego ciśnienia krwi o około 3 mm Hg między wartością wyjściową a miesiącem 1, w porównaniu ze spadkiem o 2 mm Hg w przypadku placebo. placebo; 23% pacjentów przyjmujących R788 w porównaniu z 7% pacjentów otrzymujących placebo wymagało rozpoczęcia lub zmiany leczenia przeciwnadciśnieniowego. WNIOSKI: W tym badaniu fazy 2 inhibitor Syk zmniejszał aktywność choroby u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów; zdarzenia niepożądane obejmowały biegunkę, nadciśnienie tętnicze i neutropenię. Konieczne będą dodatkowe badania w celu dalszej ocenić bezpieczeństwo i skuteczność terapii inhibitorami Syk u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. reumatoidalnym zapaleniem stawów. (Finansowane przez Rigel; numer ClinicalTrials.gov, NCT00665925). --- Chłoniak z komórek płaszcza jest stosunkowo rzadkim chłoniakiem z komórek B ze specyficzną zmianą genetyczną i typowym profilem immunofenotypowym. zmianą genetyczną i typowym profilem immunofenotypowym. Mediana wieku wynosi 65 lat. lat. Nie ma leczenia, z wyjątkiem allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych dla wybranej grupy pacjentów. przeszczepu komórek macierzystych dla wybranej grupy pacjentów. Dla większości pacjentów, zwłaszcza osób starszych, celem terapii powinno być długie przeżycie wolne od progresji. przeżycie wolne od progresji. Wiek i choroby współistniejące mogą utrudniać stosowanie najbardziej najbardziej aktywnego schematu leczenia, takiego jak wysoka dawka cytarabiny i autologiczny przeszczep komórek macierzystych. przeszczep komórek macierzystych. Dlatego wybór najbardziej odpowiedniej terapii dla pacjenta w podeszłym wieku stanowi wyzwanie. terapii dla pacjenta w podeszłym wieku. Badania zaprojektowane specjalnie dla pacjentów w podeszłym wieku są rzadkie. Niedawno przeprowadzone duże randomizowane badanie wykazało jednak, że R-CHOP (rytuksymab z cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem), a następnie leczenie podtrzymujące rytuksymabem może skutkować długim przeżyciem wolnym od progresji. W przypadku pacjentów zbyt słabych na chemioterapię R-CHOP, należy zaproponować leczenie, które przyniesie korzyści pacjentowi w zmniejszaniu objawów choroby bez powodowania zbyt wielu skutków ubocznych. U wszystkich pacjentów prędzej czy później dojdzie do progresji lub nawrotu choroby. Leczenie drugiej linii należy ponownie starannie wybrać. Wymieniono kilka opcji. Opracowywane są nowe Opracowywane są nowe leki i badane są nowe kombinacje. Oczekuje się dalszej Oczekuje się dalszej poprawy wyników leczenia pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza. Udział w dobrze zaprojektowanych badaniach klinicznych, także pacjentów w podeszłym wieku, jest w celu ustalenia rzeczywistych korzyści, jakie można osiągnąć, oraz uzyskania informacji na temat na temat tolerancji tych terapii w tej grupie wiekowej. --- Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) jest nowotworem złośliwym dojrzałych komórek B, które zależą od czynników od czynników gospodarza w mikrośrodowisku tkankowym dla przeżycia i proliferacji. W warunkach in vitro komórki CLL szybko ulegają apoptozie, chyba że zapewnione zostaną czynniki mikrośrodowiskowe które wspierają ich przetrwanie. Szlaki sygnałowe aktywowane w mikrośrodowisku aktywowane w mikrośrodowisku in vivo obejmują receptor komórek B (BCR) i szlaki NF-κB. Zatem CLL jest chorobą "uzależnioną od gospodarza" i jest zależna od szlaków, które które promują prawidłowy rozwój, ekspansję i przeżycie komórek B; jest to szczególnie jest to szczególnie prawdziwe w przypadku kaskady sygnalizacyjnej BCR. Małocząsteczkowe inhibitory kinazy, które są niezbędne do transdukcji sygnału BCR, znoszą stymulujące wpływ mikrośrodowiska na komórki CLL. Podawane doustnie inhibitory kinazy tyrozynowej inhibitory kinazy tyrozynowej fostamatynib i ibrutynib oraz inhibitor kinazy fosfatydyloinozytolu 3-kinazy fosfatyloinozytolu GS-1101 wywołały imponujące odpowiedzi u pacjentów z nawrotową i oporną CLL. opornych pacjentów z CLL, głównie z umiarkowanymi skutkami ubocznymi. Zmniejszenie limfadenopatii i powiększenia śledziony są widoczne w ciągu kilku tygodni i często często towarzyszy przejściowy wzrost bezwzględnej liczby limfocytów, który jest bezobjawowy i prawdopodobnie jest wynikiem zmian w przemieszczaniu się komórek CLL. W niniejszym przegląd omawia biologiczne podstawy inhibitorów kinaz jako terapii celowanej CLL i podsumowuje ekscytujące wczesne doświadczenia kliniczne z tymi lekami. --- Rigel Pharmaceuticals Inc. opracowuje fostamatynib, prolek inhibitora kinazy tyrozynowej śledziony inhibitora kinazy tyrozynowej (Syk) R-406, do potencjalnego leczenia chorób autoimmunologicznych, takich jak chorób autoimmunologicznych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów (RZS), idiopatyczna plamica małopłytkowa (ITP) i chłoniaków B-komórkowych. Syk jest kluczowym mediatorem sygnalizacji Fc i receptora komórek B w komórkach zapalnych, takich jak komórki B, komórki tuczne, makrofagi i neutrofile. neutrofile. W badaniach przedklinicznych R-406 lub fostamatynibu wykazano znaczną redukcję głównych mediatorów stanu zapalnego, takich jak TNFalfa, IL-1, IL-6 i IL-18, co prowadzi do zmniejszenia stanu zapalnego i degradacji kości w modelach RZS. W badaniu klinicznym fazy II, leczenie fostamatynibem skutecznie poprawiło American College of Rheumatology u pacjentów z RZS. Badania przedkliniczne badania i badania fazy II sugerowały również potencjał stosowania fostamatynibu w leczeniu ITP i chłoniaków B-komórkowych, odpowiednio poprzez zwiększenie liczby płytek krwi i odpowiednio indukując wskaźniki odpowiedzi. Fostamatynib jest biodostępny po podaniu doustnym i był dobrze tolerowany w badaniach fazy I i II, a najczęstszym działaniem niepożądanym były objawy żołądkowo-jelitowe. były objawy żołądkowo-jelitowe. W momencie publikacji, badania fazy II dla fostamatynibu u pacjentów z RZS, ITP i chłoniakami B-komórkowymi. Inhibitor Syk inhibitor Syk wydaje się być obiecującym lekiem w leczeniu chorób immunologicznych, ale potrzebne są dalsze dane, aby ustalić skuteczność i długoterminowe bezpieczeństwo leku u ludzi. leku u ludzi. --- Kinazy białkowe (PK) i lipidowe (LK) są dobrym wyborem jako cele terapii transdukcji sygnału, ponieważ enzymy te biorą udział w szlakach sygnałowych. terapii transdukcji sygnału, ponieważ enzymy te są zaangażowane w szlaki sygnałowe, i są często związane z patogenezą nowotworów limfoidalnych. Atrakcyjność Atrakcyjność PK i LK jako celów dla leków jest zwiększona przez fakt, że że są to enzymy, których aktywność biologiczna może być wyłączona przez leki blokujące ich miejsce katalityczne. W ciągu ostatnich kilku lat małe molekularne inhibitory kinaz (KI) zostały zsyntetyzowane i stały się dostępne do badań przedklinicznych i klinicznych. badań klinicznych. Pierwszym KI, wprowadzonym do praktyki klinicznej w 1998 roku, był mesylan imatynibu, który stał się lekiem pierwszego wyboru w przewlekłej białaczce szpikowej. białaczce szpikowej. Niedawno opracowano kilka KI ukierunkowanych na proksymalny receptor komórek szlak sygnałowy receptora komórek B (BCR), w tym inhibitor kinazy tyrozynowej śledziony (Fostamatinib) i inhibitory kinazy tyrozynowej Brutona (Ibrutinib, AVL-263). Środki te są obecnie oceniane we wczesnych badaniach klinicznych w przewlekłej białaczce limfocytowej (CLL) i innych chorobach. Inhibitory kinazy zależnej od cyklin (Cdk), flawopirydol (alvocidib), BMS-387032 (SNS-032), sunitynib i sorafenib są obecnie oceniane. sorafenib są obecnie oceniane w badaniach klinicznych nad nawrotowej/opornej CLL. Inhibitory wielu kinaz tyrozynowych, w tym wandetanib wandetanib (ZD6474), bosutynib (SKI-606), TKI258 (CHIR-258), pazopanib (GW786034) i aksytynib (AG013736) zostały również opracowane do leczenia nowotworów limfoidalnych. nowotworów limfoidalnych. 3-kinazy fosfatydyloinozytolu (PI3K) to rodzina kinaz lipidowych kinaz lipidowych, które pośredniczą w przekazywaniu sygnałów z receptorów na powierzchni komórek. CAL-101 (GS-1101) jest doustnym inhibitorem specyficznym dla PI3Kδ, który wykazał przedkliniczną i kliniczną aktywność przeciwko CLL. Niniejszy artykuł podsumowuje ostatnie osiągnięcia w zakresie mechanizmu działania, właściwości farmakologicznych i aktywności klinicznej oraz toksyczności inhibitorów PK i LK w CLL. --- Czynniki genetyczne odgrywają ważną rolę w określaniu ryzyka stwardnienia rozsianego (SM). stwardnienia rozsianego (MS). Najsilniejszy związek genetyczny w stwardnieniu rozsianym znajduje się w regionie regionu głównego kompleksu zgodności tkankowej klasy II (MHC), ale obecnie zidentyfikowano ponad 50 loci MS o niewielkim wpływie zlokalizowanych poza MHC. Jednakże jednak względne geny kandydujące, które leżą u podstaw tych powiązań i ich funkcji są w dużej mierze nieznane. Przeprowadziliśmy analizę interakcji białko-białko (PPI) produktów genowych kodowanych w loci, o których niedawno doniesiono, że są związane ze stwardnieniem rozsianym na poziomie istotności poziomie istotności dla całego genomu oraz w loci sugerujących związek ze stwardnieniem rozsianym. Naszym celem było zidentyfikowanie, które sugestywne regiony są bardziej prawdopodobne, które geny są najczęściej zaangażowane w sieć PPI i ich profil ekspresji. profil ekspresji. Z trzech ostatnich niezależnych badań asocjacyjnych wzięto pod uwagę SNPs i podzielone na znaczące i sugestywne w zależności od siły związku statystycznego. statystycznego powiązania. Korzystając z narzędzia Disease Association Protein-Protein Link Evaluator stwierdziliśmy, że bezpośrednie interakcje między produktami genetycznymi były znacznie wyższe niż oczekiwane przez przypadek, biorąc pod uwagę zarówno znaczące regiony (p<0,0002) i znaczące plus sugerujące (p<0,007). Liczba genów zaangażowanych w sieć wynosiła 43. Spośród nich 23 znajdowały się w sugestywnych regionów, a wiele z nich bezpośrednio oddziaływało z białkami kodowanymi w regionach znaczących. Obejmowały one geny takie jak SYK, IL-6, CSF2RB, FCLR3, EIF4EBP2 i CHST12. Korzystając z portalu genowego BioGPS, przetestowaliśmy ekspresję tych genów w 24 różnych tkankach i stwierdziliśmy najwyższe wartości wśród komórek związanych z układem odpornościowym w porównaniu do tkanek nieimmunologicznych (p<0,001). Analiza ontologii genów Analiza ontologii genów potwierdziła immunologiczne funkcje tych genów. Podsumowując Podsumowując, loci obecnie sugerujące związek ze stwardnieniem rozsianym współdziałają i mają podobne profile ekspresji i funkcje jak te znacząco związane, podkreślając fakt, że bardziej powszechne warianty nadal muszą być związane ze stwardnieniem rozsianym. --- Podczas gdy odkrywanie małych cząsteczek w oparciu o cele zajęło centralne miejsce w przemyśle farmaceutycznym. w przemyśle farmaceutycznym, istnieje wiele białek promujących raka, które nie są łatwo z tradycyjnym podejściem przesiewowym opartym na celu. Aby rozwiązać ten problem, a także zidentyfikować modulatory stanów biologicznych w biologicznych w przypadku braku znajomości docelowego białka przełącznika stanu, alternatywne fenotypowe podejścia przesiewowe, takie jak oparte na ekspresji genów i obrazowanie o wysokiej zawartości obrazowanie, zostały opracowane. Wraz z odnowionym zainteresowaniem badaniami fenotypowymi badań przesiewowych pojawia się jednak wyzwanie identyfikacji białka wiążącego docelowych dla małych cząsteczek. Pojawiające się technologie mają potencjał usprawnić proces identyfikacji celu. W niniejszym przeglądzie omawiamy zastosowanie genomicznych (opartych na ekspresji genów), genetycznych (krótkich spinek do włosów RNA i i otwartej ramki odczytu) oraz podejścia proteomiczne do identyfikacji celów białkowych. identyfikacji celów białkowych. --- Syk jest białkową kinazą tyrozynową, która łączy aktywację receptora komórek B (BCR) ze ścieżkami sygnalizacyjnymi, wpływając na przeżycie i proliferację komórek. Ponadto Syk jest zaangażowana w funkcje niezależne od BCR, takie jak migracja komórek B i adhezja. W przewlekłej białaczce limfocytowej (CLL), Syk jest aktywowany przez sygnały zewnętrzne z mikrośrodowiska tkankowego i był celem w pierwszym badaniu klinicznym klinicznym z R788 (fostamatynib), stosunkowo niespecyficznym inhibitorem Syk. Tutaj scharakteryzowaliśmy aktywność dwóch nowych, wysoce selektywnych inhibitorów Syk PRT318 i P505-15 w testach modelujących interakcje CLL z mikrośrodowiskiem. mikrośrodowiskiem. PRT318 i P505-15 skutecznie antagonizują przeżycie komórek CLL po aktywacji BCR i w ko-kulturach komórek pielęgniarskich. Ponadto hamują one Ponadto hamują zależne od BCR wydzielanie chemokin CCL3 i CCL4 przez komórki CLL oraz migrację komórek białaczkowych w kierunku chemokin macierzystych tkanek CXCL12, CXCL13 i pod komórkami zrębu. PRT318 i P505-15 ponadto hamują Syk i fosforylację kinazy regulowanej sygnałem zewnątrzkomórkowym po wyzwoleniu BCR. Odkrycia te pokazują, że selektywne inhibitory Syk PRT318 i P505-15 są wysoce skuteczne w hamowaniu przeżycia CLL i obwodów naprowadzania tkanek, i wspierają rozwój terapeutyczny tych środków u pacjentów z CLL, innymi nowotworami złośliwymi z komórek B i zaburzeniami autoimmunologicznymi. --- Uszkodzenie reperfuzyjne tkanki po incydencie niedokrwiennym występuje jako konsekwencja ostrej reakcji zapalnej, która może powodować znaczną zachorowalność i śmiertelność. śmiertelność. Składniki zarówno wrodzone (dopełniacz, immunoglobuliny, monocyty, i neutrofile), jak i adaptacyjnego (limfocyty B i T) układu odpornościowego. pośredniczą w uszkodzeniu tkanek. Śledzionowa kinaza tyrozynowa (Syk) jest odpowiedzialna za sygnalizację za pośrednictwem błony w różnych typach komórek, w tym limfocytach B limfocytach B, makrofagach i limfocytach T. Zbadaliśmy zdolność małego inhibitora Syk, R788, do ochrony myszy przed krezką niedokrwieniem-reperfuzją (I/R) wywołaną miejscowo (jelito) i odległym uszkodzeniem płuc. Myszy karmiono karmą zawierającą inhibitor Syk przez 6 dni przed wykonanie jelitowego I/R, co spowodowało wyciszenie ekspresji aktywnego fosforylowanego Syk. Inhibicja Syk znacząco tłumiła zarówno miejscowe i odległe uszkodzenie płuc. Korzystny efekt był związany ze zmniejszonym IgM i odkładaniem dopełniacza 3 w tkankach oraz znaczną redukcją infiltracji komórek polimorfojądrowych. Nasze dane umieszczają Syk przed zdarzeniami prowadzące do wiązania naturalnych przeciwciał z tkankami kondycjonowanymi niedokrwieniem i wzywają do rozważenia zastosowania inhibitorów Syk w zapobieganiu lub lub poprawy uszkodzenia tkanek narządów narażonych na niedokrwienie lub hipoperfuzję. --- WPROWADZENIE: Receptor komórek B (BCR) dostarcza sygnały zależne i niezależne od antygenu. -i niezależne od antygenu sygnały, które zostały zaangażowane w patogenezę kilku powszechnych nowotworów złośliwych z komórek B. Środki, które mogą skutecznie blokować sygnalizację BCR zostały i są obecnie oceniane jako nowe terapie celowane. terapie. Wśród nich szczególnie obiecujące w badaniach przedklinicznych i klinicznych wydają się być środki hamujące kinazę Syk. szczególnie obiecujące w badaniach przedklinicznych i wczesnych badaniach klinicznych. OBSZARY OBJĘTE: Manuskrypt zawiera przegląd najnowszych odkryć, które implikują Syk i szlak sygnałowy BCR w patogenezie kilku powszechnych nowotworów limfoidalnych. Przedstawiono w nim przedkliniczne i wczesne kliniczne kliniczne z inhibitorem Syk fostamatynibem disodowym (R788) i omawia różne opcje dalszego rozwoju klinicznego tego związku. OPINIA EKSPERTA: Inhibitory Syk lub innych składników szlaku sygnałowego BCR wyłaniają się jako ekscytująca nowa klasa środków do leczenia powszechnych nowotworów złośliwych z komórek B. Przyszłe wysiłki powinny koncentrować się na zdefiniowaniu jednostek chorobowych, które najprawdopodobniej skorzystają z tych środków, chociaż są już dostępne znaczące dowody na prowadzenie takich badań u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową. Kombinacje z chemio-immunoterapią, leczenie wczesnych stadiów choroby i terapia konsolidacyjna powinny być i może prowadzić do opracowania nowych podejść terapeutycznych o lepszej skuteczności, tolerancji i toksyczności. o lepszej skuteczności, tolerancji i profilach toksyczności. --- Uszkodzenie tkanek po niedokrwieniu i reperfuzji (I/R) jest konsekwencją działania czynników rozpuszczalnych i komórek odpornościowych. działania czynników rozpuszczalnych i komórek odpornościowych. Rosnące dowody potwierdzają rolę płytek krwi w manifestacji uszkodzenia tkanek po I/R. Śledziona Kinaza tyrozynowa została dobrze udokumentowana jako ważna w aktywacji limfocytów aktywacji limfocytów, a ostatnio także w aktywacji płytek krwi. Przeprowadziliśmy eksperymenty, aby ocenić, czy hamowanie aktywacji płytek krwi poprzez hamowanie śledziony kinazy tyrozynowej śledziony zapobiega uszkodzeniu tkanek po urazie krezki I/R. Płytki krwi wyizolowane od myszy C57BL/6J karmionych R788 przez 10 dni przetoczono myszom myszy C57BL/6J pozbawione płytek krwi 2 dni przed urazem krezki I/R. Myszy pozbawione płytek krwi, którym przetoczono płytki krwi od myszy leczonych R788 przed krezkowym I/R wykazywały znaczne zmniejszenie stopnia odległego uszkodzenia płuc uszkodzenie, ale z niewielką zmianą stopnia miejscowego uszkodzenia jelit w porównaniu z kontrolnymi myszami I/R. Transfuzja płytek krwi traktowanych R788 również zmniejszyła sekwestrację płytek krwi, odkładanie C3 i odkładanie immunoglobulin w płucach, ale nie w jelitach, w porównaniu z grupami kontrolnymi. Wyniki te pokazują, że aktywacja płytek krwi jest niezbędna do sekwestracji w naczyń płucnych, aby pośredniczyć w odległym uszkodzeniu tkanek po krezkowym I/R. Zastosowanie zastosowanie drobnocząsteczkowych inhibitorów może być cenne, aby zapobiec uszkodzeniu tkanek w odległych narządach po urazie I/R. --- Konwencjonalne terapie immunosupresyjne radykalnie zmieniły przeżywalność pacjentów w toczniu rumieniowatym układowym (SLE). w toczniu rumieniowatym układowym (SLE), ale ich stosowanie wiąże się ze znaczną toksycznością. znaczną toksycznością, a znaczna część pacjentów pozostaje oporna na leczenie. na leczenie. Bardziej kompleksowe zrozumienie złożoności immunopatogenezy SLE immunopatogenezy SLE ewoluowało w ciągu ostatniej dekady i doprowadziło do przetestowania kilku leków biologicznych w badaniach klinicznych. Istnieje wyraźne zapotrzebowanie na nowe terapeutycznych, które przezwyciężą te problemy, a leki biologiczne oferują Obiecujące nowe terapie pojawiają się obecnie lub są w trakcie opracowywania. obecnie pojawia się lub jest w trakcie opracowywania, w tym terapie zubożające komórki B terapie, środki ukierunkowane na czynniki przeżycia komórek B, blokadę współstymulacji komórek T i antycytokiny. T i terapie antycytokinowe, takie jak przeciwciała monoklonalne przeciwko interleukinie-6 i interferonowi-α. --- Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) jest nowotworem złośliwym dojrzałych komórek B, które zależą od czynników od czynników gospodarza w mikrośrodowisku tkankowym dla przeżycia i proliferacji. W warunkach in vitro komórki CLL szybko ulegają apoptozie, chyba że zapewnione zostaną czynniki mikrośrodowiskowe które wspierają ich przetrwanie. Szlaki sygnałowe aktywowane w mikrośrodowisku aktywowane w mikrośrodowisku in vivo obejmują receptor komórek B (BCR) i szlaki NF-κB. Zatem CLL jest chorobą "uzależnioną od gospodarza" i jest zależna od szlaków, które które promują prawidłowy rozwój, ekspansję i przeżycie komórek B; jest to szczególnie jest to szczególnie prawdziwe w przypadku kaskady sygnalizacyjnej BCR. Małocząsteczkowe inhibitory kinazy, które są niezbędne do transdukcji sygnału BCR, znoszą stymulujące wpływ mikrośrodowiska na komórki CLL. Podawane doustnie inhibitory kinazy tyrozynowej inhibitory kinazy tyrozynowej fostamatynib i ibrutynib oraz inhibitor kinazy fosfatydyloinozytolu 3-kinazy fosfatyloinozytolu GS-1101 wywołały imponujące odpowiedzi u pacjentów z nawrotową i oporną CLL. opornych pacjentów z CLL, głównie z umiarkowanymi skutkami ubocznymi. Zmniejszenie limfadenopatii i powiększenia śledziony są widoczne w ciągu kilku tygodni i często często towarzyszy przejściowy wzrost bezwzględnej liczby limfocytów, który jest bezobjawowy i prawdopodobnie jest wynikiem zmian w przemieszczaniu się komórek CLL. W niniejszym przegląd omawia biologiczne podstawy inhibitorów kinaz jako terapii celowanej CLL i podsumowuje ekscytujące wczesne doświadczenia kliniczne z tymi lekami. --- Patogeneza RZS jest złożonym i ciągle zmieniającym się krajobrazem, ale wśród chaosu procesu chorobowego chaosie procesu chorobowego znaleźliśmy skuteczne schematy leczenia. Jednakże, nasze obecne terapeutyki, chociaż celują w różne składniki zarówno wrodzoną i adaptacyjną odpowiedź immunologiczną, nie skutkują remisją choroby. Inhibitory Inhibitory kinazy białkowej są atrakcyjnymi celami ze względu na ich zdolność do wpływania na sygnalizację i ich doustną biodostępność. Fostamatynib (R788) hamuje kinazę tyrozynową śledziony (Syk) i był w badaniach klinicznych z udziałem MTX (MTX-IR), jak i biologicznych. Badania na populacji MTX-IR wykazały odpowiedzi ACR20 na poziomie 67-72% przy wyższych dawkach dawkach (150 mg bd i 100 mg bd), odpowiedzi ACR50 43-57% i odpowiedzi ACR70 na poziomie 28-40%. Badanie w populacji niereagującej na leki biologiczne nie wykazało skuteczności, jednak analizy post hoc danych sugerowały, że dalsze badanie w tej populacji jest uzasadnione. w tej populacji jest uzasadnione. Najczęstsze zdarzenia niepożądane obejmowały żołądkowo-jelitowe, nadciśnienie tętnicze, neutropenię i zapalenie wątroby i dróg żółciowych. Wiele działań niepożądanych działań niepożądanych zależało od dawki, a nadciśnienie można było leczyć. Infekcje górnych dróg oddechowych były bardziej prawdopodobne przy wyższych dawkach, ale nie występowały poważnych zakażeń gruźlicą, grzybami lub zakażeniami oportunistycznymi. zakażeń. Doustna dostępność tych środków czyni je atrakcyjnymi opcjami leczenia dla naszych pacjentów. atrakcyjne opcje leczenia dla naszych pacjentów, chociaż literatura z dziedziny onkologii sugeruje, że pacjenci wybiorą drogę doustną tylko wtedy, gdy skuteczność jest równoważna. skuteczność. Trwają długoterminowe badania kontrolne, które będą miały kluczowe znaczenie dla rzadkich skutków ubocznych. rzadkich skutków ubocznych. Rola tych środków w naszym obecnym arsenale jest niejasna a analizy ekonomiczne są oczekiwane. --- CEL: Ocena wpływu fostamatynibu na wyniki zgłaszane przez pacjentów (PRO) u pacjentów z aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów i niewystarczającą odpowiedzią na leczenie. (PRO) u pacjentów z aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów i niewystarczającą odpowiedzią na metotreksat (MTX). metotreksat (MTX). METODY: Pacjenci przyjmujący w tle MTX (N = 457) zostali włączeni do badania klinicznego fazy II fazy (NCT00665925) i randomizowani w równym stopniu do placebo, fostamatynibu 100 mg dwa razy dziennie (bid) lub fostamatynib 150 mg raz dziennie (qd) przez 24 tygodnie. Samodzielnie wykonywane pomiary PRO obejmowały ból, globalną ocenę pacjenta (PtGA) aktywności choroby, funkcjonowanie fizyczne, jakość życia związaną ze zdrowiem (HRQOL), i zmęczenie. Średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej i analiza odpowiedzi pacjentów osiągających minimalną klinicznie istotną różnicę. określono. WYNIKI: W 24. tygodniu nastąpiła statystycznie istotna poprawa w zakresie bólu, PtGA, funkcjonowania fizycznego, zmęczenia i podsumowania komponentu fizycznego kwestionariusza Medical Outcomes Study Short Form-36 (SF-36) dla fostamatynibu 100 mg dwa razy na dobę w porównaniu z placebo. w porównaniu z placebo. Średnie (błąd standardowy) zmiany w stosunku do wartości wyjściowej w grupie fostamatynibu 100 mg bid w porównaniu z grupą placebo wynosiły -31,3 (2,45) w porównaniu z -17,8 (2,45), p < 0,001 dla bólu; -29,1 (2,26) versus -16,7 (2,42), p < 0,001 dla PtGA; -0,647 (0,064) w porównaniu z -0,343 (0,062), p < 0,001 dla funkcji fizycznej; 7,40 (1,00) w porównaniu z 4,50 (0,94), p < 0,05 dla zmęczenia; 8,52 (0,77) w porównaniu z 4,90 (0,78), p < 0,01 dla wyniku składowej fizycznej SF-36; i 3,99 (0,93) w porównaniu z 3,71 (0,99), p = 0,83 dla wyniku składowej psychicznej SF-36. Pacjenci otrzymujący fostamatynib w dawce 150 mg na dobę wykazali poprawę niektórych wskaźników PRO, w tym funkcji fizycznych. WNIOSEK: Pacjenci leczeni fostamatynibem w dawce 100 mg dwa razy na dobę wykazali znaczną poprawę wyników poprawę wyników HRQOL. --- Kłębuszkowe zapalenie nerek, w tym wynikające z kompleksów immunologicznych, jest ważną przyczyną niewydolności nerek. jest ważną przyczyną niewydolności nerek i wymaga bardziej specyficznego i skutecznego leczenia. bardziej specyficznego i skutecznego leczenia. Wiązanie przeciwciał lub kompleksów immunologicznych z receptorami Fc aktywuje wewnątrzkomórkowe szlaki transdukcji sygnału, w tym kinazę tyrozynową śledziony kinazę tyrozynową (Syk), prowadząc do produkcji cytokin zapalnych. My zbadaliśmy wpływ R788 (disodu fostamatynibu), doustnego proleku selektywnego inhibitora Syk R406, w nefrotoksycznym zapaleniu nerek u szczurów Wistar-Kyoto. Leczenie R788 zmniejszyło białkomocz, uszkodzenie tkanek, liczbę makrofagów kłębuszkowych i liczbę komórek CD8 + oraz nerkowe białko chemoatrakcyjne monocytów-1 (MCP-1) i IL-1beta, nawet gdy rozpoczęliśmy leczenie po wystąpieniu kłębuszkowego zapalenia nerek. Kiedy podawaliśmy R788 od 4 do 10 dnia, półksiężyce kłębuszkowe zmniejszyły się o 100% (P < 0,01) w porównaniu z grupą otrzymującą nośnik. Kiedy podawaliśmy R788 od 7 do 14 dnia, ustalone półksiężyce kłębuszkowe odwróciły się (zmniejszone o 21%, P < 0,001), a czynność nerek była lepsza niż w grupie nośnika (P < 0.001). In vitro, R406 obniżał produkcję MCP-1 z komórek mezangialnych i makrofagów stymulowanych zagregowanymi IgG. Wyniki te sugerują, że Syk jest ważnym celem terapeutycznym w leczeniu kłębuszkowego zapalenia nerek. --- Fostamatynib (R788) jest prolekiem szybko przekształcanym w aktywny metabolit po podaniu doustnym. po podaniu doustnym. Ten (znany jako R406) jest silnym inhibitorem śledziony kinazy tyrozynowej, wymaganej do ekspresji szeregu cytokin prozapalnych. cytokin prozapalnych. Fostamatynib wykazał znacząco wyższą skuteczność (w porównaniu z placebo) w kontroli pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy nie reagujących na metotreksat w badaniach klinicznych II fazy. Zdarzenia niepożądane zdarzenia niepożądane występujące z większą częstotliwością niż u osób otrzymujących placebo obejmowały biegunka, nadciśnienie tętnicze, zakażenia dróg moczowych, neutropenia i podwyższony poziom transaminaz. transaminazy. Badane dawki wykazały liniowy wzór farmakokinetyczny i podawanie metotreksatu nie ma na nią wpływu. Fostamatynib może odgrywać w terapii pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów ze słabą odpowiedzią na konwencjonalną terapię. konwencjonalną terapię. Jeśli wyniki te zostaną potwierdzone po zakończeniu badań III fazy może znaleźć miejsce w ewoluującym algorytmie leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów. reumatoidalnego zapalenia stawów. --- Najwyraźniejszym dowodem na to, że komórki B odgrywają ważną rolę w ludzkiej autoimmunizacji jest fakt, że immunoterapie pozbawiające komórki B są bardzo skutecznymi metodami leczenia wielu chorób autoimmunologicznych. wielu chorób autoimmunologicznych. Wszyscy ludzie, zdrowi i chorzy, mają autoreaktywne limfocyty B, ale nie z taką samą częstotliwością. Szereg genów wpływa na poziom tych autoreaktywnych limfocytów B i to, czy są one eliminowane, czy nie podczas rozwoju w centralnym punkcie kontrolnym w szpiku kostnym (BM) lub w późniejszym punkcie kontrolnym w obwodowych tkankach limfoidalnych. obwodowych tkankach limfoidalnych. Geny te obejmują te kodujące białka, które regulują sygnalizację poprzez kompleks receptora komórek B, takie jak Btk i PTPN22, białka regulujące wrodzoną sygnalizację poprzez receptory Toll-podobne (TLR), takie jak MyD88 i kinaza 4 związana z receptorem interleukiny-1, jak również gen kodujący deaminazę indukowaną aktywacją (AID) niezbędną dla komórek B do przejścia rekombinacji rekombinacji i hipermutacji somatycznej. Ostatnie badania ujawniły, że elementy sygnalizacyjne TLR i AID funkcjonują nie tylko w obwodowych komórkach B B, pomagając pośredniczyć w skutecznej odpowiedzi przeciwciał na obce antygeny, ale także w BM, aby pomóc usunąć autoreaktywne komórki linii B na bardzo wczesnym etapie rozwoju komórek B. rozwoju komórek B. Nowo powstające komórki B, które opuszczają BM i dostają się do krwi i czerwonego miąższu śledziony mogą wyrażać zarówno AID, jak i elementy sygnalizacyjne TLR, takie jak TLR7, a tym samym są w pełni przygotowane do szybkiego reagowania na antygeny (w tym autoantygeny), do zmiany klasy izotypowej i poddania się hipermutacji somatycznej. Te komórki B miazgi czerwonej mogą być zatem ważnym źródłem komórek wytwarzających autoprzeciwciała powstających szczególnie w miejscach pozapęcherzykowych, a nawet mogą być równie znaczącym źródłem komórek wytwarzających autoprzeciwciała, jak komórki B powstające z centrów ośrodków zarodkowych. --- U pacjentów z aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów pomimo leczenia DMARDS, leczenie inhibitorem kinazy tyrozynowej śledziony osiągnęło podobne wskaźniki odpowiedzi w badaniach klinicznych innych leków, w tym leków biologicznych. biologicznych. Gdzie te leki mogą się znaleźć w obecnym arsenale przeciwko tej chorobie? choroby? --- CEL: Śledzionowa kinaza tyrozynowa (SYK) stała się potencjalnym celem terapeutycznym w przewlekłych chorobach zapalnych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów. cel terapeutyczny w przewlekłych chorobach zapalnych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów zapalenie stawów i astma, a także w chłoniakach B-komórkowych. SYK jest również zaangażowana w sygnalizację immunoreceptorów, receptorów cytokin i integryn. My postawiliśmy hipotezę, że hamowanie SYK osłabia proces zapalny leżący u podstaw miażdżycy. proces zapalny leżący u podstaw miażdżycy i zmniejsza rozwój blaszki miażdżycowej. METODY I WYNIKI: Myszy z niedoborem receptora lipoprotein o niskiej gęstości spożywające dietę dietę wysokocholesterolową uzupełnioną 2 dawkami dostępnego doustnie inhibitora SYK fostamatynib przez 16 tygodni wykazały zależne od dawki zmniejszenie wielkości zmian miażdżycowych nawet o 59±6% w porównaniu z odpowiednimi kontrolami. kontrolnymi. Zmiany u zwierząt leczonych fostamatynibem zawierały mniej makrofagów ale więcej komórek mięśni gładkich i kolagenu - cechy związane z bardziej stabilnymi blaszkami miażdżycowymi u ludzi. stabilnymi blaszkami miażdżycowymi u ludzi. Mechanistycznie, fostamatynib osłabiał adhezję i migrację komórek zapalnych oraz ograniczał migrację komórek zapalnych i ograniczał przeżywalność makrofagów. Ponadto, fostamatynib normalizował monocytozę indukowaną dietą wysokocholesterolową i ekspresję genów zapalnych. ekspresję genów zapalnych. WNIOSKI: Przedstawiamy nowe odkrycie, że inhibitor SYK fostamatynib osłabia aterogenezę u myszy. Nasze dane identyfikują inhibicję SYK jako potencjalnie owocną przeciwzapalną strategię terapeutyczną w miażdżycy. --- WPROWADZENIE: W ciągu ostatnich kilku lat kilka inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI) zostało zsyntetyzowanych i udostępnionych do badań przedklinicznych i klinicznych. badań klinicznych. Niniejszy artykuł podsumowuje ostatnie osiągnięcia w zakresie mechanizmu działania, właściwości farmakologicznych, aktywności klinicznej i toksyczności, jak również TKI w nowotworach limfoidalnych, chorobach alergicznych i chorobach autoimmunologicznych. chorobach autoimmunologicznych. OBSZARY OBJĘTE: Przeprowadzono przegląd literatury w bazie danych MEDLINE PubMed w poszukiwaniu artykułów w języku angielskim. Przeanalizowano publikacje z okresu od 2000 roku do stycznia 2012 roku. przeanalizowano. Wyszukiwanymi hasłami były inhibitory kinazy tyrozynowej Brutona (Btk) inhibitory kinazy tyrozynowej Brutona (Btk), PCI-32765, GDC-0834, LFM-A13, AVL-101, AVL-292, inhibitory kinazy tyrozynowej śledziony inhibitory kinazy tyrozynowej śledziony (Syk), R343, R406, R112, R788, fostamatynib, BAY-61-3606, C-61, piceatannol, Lyn, imatynib, nilotynib, bafetynib, dasatynib, GDC-0834, PP2, SU6656 w połączeniu z nowotworami złośliwymi limfoidalnymi, NHL, CLL, chorobami autoimmunologicznymi choroby, choroby alergiczne, astma i reumatoidalne zapalenie stawów. Konferencja z ostatnich 5 lat Amerykańskiego Towarzystwa Hematologicznego, Europejskiego Towarzystwa Hematologicznego, Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej oraz ACR/ARHP Annual Scientific Meetings zostały przeszukane ręcznie. Dodatkowe istotne dodatkowe istotne publikacje uzyskano, przeglądając odniesienia do wybranych artykułów. OPINIA EKSPERTA: Stosowanie TKI, w szczególności inhibitorów Btk, Syk i Lyn, jest obiecującą nową strategią ukierunkowanego leczenia nowotworów limfoidalnych z komórek B, zaburzeń autoimmunologicznych i chorób alergicznych. Jednak ostateczne dane z z trwających i przyszłych badań klinicznych pomogą w lepszym zdefiniowaniu statusu TKI w leczeniu tych zaburzeń. --- Opisano nowe podejście do projektowania selektywnych inhibitorów śledzionowej kinazy tyrozynowej (Syk). opisano. Inhibicja śledzionowej kinazy tyrozynowej przyciągnęła wiele uwagi jako mechanizm leczenia chorób autoimmunologicznych, takich jak astma, reumatoidalne zapalenie zapalenie stawów i tru. Fostamatynib, inhibitor Syk, który pomyślnie ukończył badania kliniczne badania kliniczne II fazy, również wykazuje pewne niepożądane skutki uboczne. Bardziej selektywne inhibitory Syk mogą oferować bezpieczniejsze, alternatywne metody leczenia. Poprzez systematyczną ocenę kinomu, zidentyfikowaliśmy Pro455 i Asn457 w miejscu wiązania Syk ATP jako rzadką kombinację wśród kinaz wyrównanych sekwencyjnie i postawiliśmy hipotezę, że optymalizacja interakcji między nimi a cząsteczką inhibitora Syk nadałaby wysoką selektywność dla Syk w stosunku do innych kinaz. Przedstawiamy identyfikację trzech serii selektywnych inhibitorów kinaz tyrozynowych śledziony, które potwierdzają naszą hipotezę. inhibitorów kinazy tyrozynowej śledziony, które potwierdzają naszą hipotezę i oferują użyteczne wskazówki innym badaczom w tej dziedzinie. badaczom w tej dziedzinie. --- Rejestry szacują, że jedna trzecia pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów (PsA) jest "oporna" na blokery TNF-alfa. Dlatego poszukiwanie nowych podejść do leczenia tej choroby może być uzasadnione. Obecnie opcje leczenia, które okazały się skuteczne, są związane z hamowaniem szlaku kostymulacyjnego komórek T (abatacept i alefacept) oraz blokowaniem frakcji P40 IL-12 i IL-23 (ustekinumab). Inhibicja nowego szlaku, który na szczególną uwagę jest apremilast. Cząsteczka ta hamuje fosfodiesterazę IV, odpowiedzialną za hydrolizę cyklicznego monofosforanu adenozyny do monofosforanu adenozyny, co powoduje wzrost cAMP. Metabolit ten jest związany ze zmniejszeniem TNF-alfa. Ma umiarkowaną skuteczność (odpowiedź ACR 20 43%), a kolejne badania wykazały poprawę w wizualnej skali analogowej i SF36 w porównaniu z placebo. Obecnie prowadzonych jest pięć badań klinicznych w celu oceny jego skuteczności w zakresie parametrów stanu zapalnego i progresji radiograficznej. i progresji radiograficznej. Spektrum możliwości przed niepowodzeniem leczenia z anty-TNF alfa, jest zwiększone przez pojawienie się kilku raportów, które pokazują skuteczność przy indywidualnym stosowaniu inhibitorów CD20 i IL-1. U pacjentów z reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) skuteczność cząsteczek, które hamują transdukcję sygnału transdukcję sygnału cytokin (anty-JAK), więc niewykluczone, że w przyszłości będą one stosowane u pacjentów z RZS. w przyszłości mogą być stosowane u pacjentów z PsA. --- Śledzionowa kinaza tyrozynowa (Syk) jest cytoplazmatyczną kinazą tyrozynową zaangażowaną w sygnalizację w wielu komórkach sygnalizację w wielu komórkach, które napędzają zapalenie immunologiczne. Rozwój małych cząsteczek, które hamują kinazę Syk, może zmienić sposób, w jaki leczymy zaburzenia takich jak reumatoidalne zapalenie stawów (RZS), a także szereg innych chorób zapalnych. chorób zapalnych. Fostamatynib (R-788) jest doustnie biodostępną małą cząsteczką. Jest to prolekiem R406, który jest silnym inhibitorem Syk. Fostamatynib został opracowany ponieważ ma korzystniejsze właściwości fizykochemiczne. Jest szybko szybko przekształcany do R406 przez enterocyty jelitowe. Został on oceniony w eksperymentalnych modelach RZS, takich jak zapalenie stawów wywołane kolagenem. W tych modelach, fostamatynib hamował kliniczne zapalenie stawów, nadżerki kości, tworzenie się pannusów i zapalenie błony maziowej. zapalenie błony maziowej. Program fazy II z fostamatynibem został w dużej mierze zakończony. Opublikowano wyniki trzech kluczowych badań, trwających od 12 do 26 tygodni i obejmujących 189-457 pacjentów (łącznie 875). Wszystkie te badania obejmowały terapię placebo i pacjenci nadal otrzymywali metotreksat oprócz aktywnego leczenia fostamatynibem. fostamatynibem. W pierwszym badaniu z zastosowaniem różnych dawek oceniano trzy dawki leczenia u pacjentów z RZS u pacjentów z RZS, u których nie wystąpiła pełna odpowiedź na leczenie metotreksatem. W drugim badaniu porównywało dwie dawki leczenia u pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na terapię metotreksatem. metotreksat. W trzecim badaniu porównywano pojedynczą dawkę leku z placebo u pacjentów pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź na terapię biologiczną. Pierwszorzędowym była liczba pacjentów, którzy osiągnęli 20% (ACR) odpowiedzi na terapię biologiczną. (ACR) 20% (ACR20) odpowiedzi. Wskaźniki odpowiedzi ACR20 dla placebo we wszystkich trzech badaniach były podobne (35-38%). Wszystkie trzy badania obejmowały jedno ramię leczenia otrzymujące fostamatynib w dawce 100 mg dwa razy na dobę; odpowiedzi ACR20 przy tym aktywnym leczeniu wahały się od 38% do 67%. Metaanaliza odpowiedzi ACR w tych badaniach, z wykorzystaniem odpowiedzi na najwyższą dawkę w każdym badaniu w celu porównania z terapią placebo w modelu efektów losowych, wykazała graniczną korzyść w przypadku odpowiedzi ACR20. Bardziej znaczące różnice wystąpiły w przypadku odpowiedzi ACR50 i ACR70. Powód Powodem, dla którego ta metaanaliza nie była bardziej pozytywna, jest to, że trzecie badanie że trzecie badanie, w którym oceniano pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie biologiczne leczenie biologiczne, dało negatywne wyniki. Poszczególne składniki odpowiedzi ACR, takie jak zmiany w liczbie obrzękniętych stawów, wykazały znaczące różnice w pierwszych dwóch badaniach. badaniach, ale w trzecim badaniu nie stwierdzono wyraźnych korzyści z leczenia. Ogólnie rzecz biorąc, różnice były znaczące w metaanalizie wszystkich trzech badań. badań. Najważniejszymi działaniami niepożądanymi były biegunka, neutropenia i podwyższony poziom ALT. neutropenia i podwyższony poziom ALT, które wykazywały znaczny nadmiar w przypadku aktywnego leczenia w porównaniu z placebo. w porównaniu z placebo. Zbyt mała liczba pacjentów została przebadana, aby poznać ostateczny profil bezpieczeństwa. profil bezpieczeństwa. Ogólnie rzecz biorąc, wyniki badań fazy II były wystarczająco zachęcające do rozpoczęcia programu fazy III. Minie kilka lat, zanim minie kilka lat, zanim dostępne będą ostateczne wyniki. --- TŁO: Chłoniak z komórek płaszcza (MCL) jest obecnie nieuleczalną jednostką i potrzebne są nowe metody leczenia. potrzebne są nowe podejścia terapeutyczne. Zastosowaliśmy wysokoprzepustową technikę technikę fosfo-proteomiczną do linii komórkowych MCL w celu identyfikacji aktywowanych ścieżek i a następnie zweryfikowaliśmy nasze dane zarówno w liniach komórkowych, jak i tkankach nowotworowych. METODY: Analiza PhosphoScan została przeprowadzona na liniach komórkowych MCL. Wyniki zostały zweryfikowane za pomocą cytometrii przepływowej i western blottingu. Walidacja funkcjonalna została poprzez zablokowanie najbardziej aktywnego szlaku w liniach komórkowych MCL. WYNIKI: PhosphoScan zidentyfikował ponad 300 białek fosforylowanych tyrozyną, wśród nich wiele kinaz białkowych. Najbardziej obfite peptydy należały do białek związanych z sygnalizacją receptora komórek B (BCR). Aktywną sygnalizację BCR wykazano za pomocą cytometrii przepływowej w komórkach MCL i metodą western blotting w tkankach nowotworowych MCL tkankach nowotworowych. Blokowanie sygnalizacji BCR przez inhibitor Syk piceatannol indukowało zależną od dawki/czasu apoptozę w liniach komórkowych MCL, jak również kilka modyfikacje w statusie fosforylacji członków szlaku BCR oraz spadek poziomu białka cykliny D1. WNIOSEK: Nasze dane potwierdzają pro-przeżyciową rolę sygnalizacji BCR w MCL i sugerują, że szlak ten może być kandydatem do terapii. Nasze odkrycia również sugerują, że wzorce aktywacji Syk mogą różnić się w MCL w porównaniu z innymi podtypami chłoniaków. podtypów chłoniaków. --- Niektóre złośliwe komórki B polegają na sygnałach przeżycia, w których pośredniczy receptor komórek B (BCR). sygnały. Śledzionowa kinaza tyrozynowa (Syk) inicjuje i wzmacnia sygnał BCR. W w analizach in vivo linii komórkowych chłoniaka B-komórkowego i guzów pierwotnych, inhibicja Syk indukuje apoptozę. Dane te skłoniły do przeprowadzenia badania klinicznego fazy 1/2 leku fostamatynibu disodowego, pierwszego klinicznie dostępnego doustnego inhibitora Syk, u pacjentów z nawracającym chłoniakiem nieziarniczym z komórek B (B-NHL). Toksyczność ograniczająca dawkę toksycznością w fazie 1 była neutropenia, biegunka i małopłytkowość, a do badań fazy 2 wybrano dawkę 200 mg dwa razy na dobę. Sześćdziesięciu ośmiu pacjentów z B-NHL zostało następnie włączonych do 3 kohort: (1) chłoniak rozlany z dużych komórek B chłoniaka (DLBCL), (2) chłoniaka grudkowego (FL) i (3) innych NHL, w tym chłoniaka z komórek płaszcza (MCL), chłoniaka strefy brzeżnej (MZL), chłoniaka związanego z błoną śluzową chłoniak tkanki limfatycznej, chłoniaki limfoplazmocytowe i chłoniaki z małych limfocytów. białaczka/przewlekła białaczka limfocytowa (SLL/CLL). Powszechne działania toksyczne obejmowały biegunkę, zmęczenie, cytopenie, nadciśnienie i nudności. Wskaźniki obiektywnej odpowiedzi wynosiła 22% (5 z 23) w przypadku DLBCL, 10% (2 z 21) w przypadku FL, 55% (6 z 11) w przypadku SLL/CLL i 11% (1/9) dla MCL. Mediana przeżycia wolnego od progresji wynosiła 4,2 miesiąca. Zakłócanie sygnalizacji indukowanej przez BCR poprzez hamowanie Syk stanowi nowe i aktywne podejście podejście terapeutyczne do NHL i SLL/CLL. Badanie zostało zarejestrowane pod adresem www.clinicaltrials.gov jako #NCT00446095. --- Poczyniono wiele postępów w zrozumieniu patobiologii przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL). białaczki limfocytowej (CLL). Te osiągnięcia w laboratorium obejmują nowe markery prognostyczne, stratyfikację ryzyka choroby i nowsze środki terapeutyczne w CLL. środki terapeutyczne w CLL. Te postępy w CLL przeszły długą drogę w ciągu ostatnich trzech dekad dekad od czasu opracowania systemów klasyfikacji klinicznej Rai i Binet. Istotne postępy w patobiologii, od określenia statusu mutacji IGHV, do szlaków sygnałowych receptora B-komórkowego (BCR) i mikrośrodowiska CLL dokonały istotnej zmiany w naszym rozumieniu tej choroby. istotną różnicę w naszym rozumieniu tej choroby. Status mutacyjny genów łańcucha ciężkiego immunoglobulin (IGHV), CD38 i Zap-70, aberracji chromosomalnych i nowsze mutacje są najbardziej istotnymi klinicznie markerami prognostycznymi. markery prognostyczne. Chemioimmunoterapia (CIT) stała się leczeniem z wyboru u młodych i sprawnych pacjentów z CLL. i sprawnych pacjentów z CLL. Różne inhibitory szlaków sygnałowych BCR i leki immunomodulujące leki immunomodulujące wykazały skuteczność w badaniach klinicznych. Najnowszym postępem jest zastosowanie terapii chimerycznym receptorem antygenowym (CAR) opartej na autologicznych limfocytach T. Niemniej jednak, CLL pozostaje obecnie chorobą nieuleczalną. Mamy nadzieję, że skoordynowany rozwój między laboratorium a kliniką przełoży się na wyleczenie CLL. na wyleczenie CLL. Niniejszy krótki przegląd koncentruje się na postępach w prognozowaniu i terapii CLL. --- Chemokiny i ich ligandy odgrywają kluczową rolę w umożliwianiu komórkom przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL) komórkom przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL) dostęp do ochronnych nisz mikrośrodowiskowych w tkankach. w tkankach, co ostatecznie skutkuje chemioopornością i nawrotem choroby. tych szlaków sygnałowych stało się nowym podejściem terapeutycznym w CLL. Inhibitor Inhibitor kinazy tyrozynowej dasatynib hamuje migrację kilku linii komórkowych z guzów narządów litych, ale nie odnotowano wpływu na komórki CLL. My badaliśmy wpływ klinicznie osiągalnych stężeń dasatynibu na sygnalizację indukowaną przez chemokinę CXCL12 poprzez jej receptor CXCR4, który jest który ulega wysokiej ekspresji na komórkach CLL. Wstępne leczenie dasatynibem hamowało fosforylację Akt i ERK w komórkach CLL po stymulacji CXCL12. Dasatynib również znacznie zmniejszył szybki wzrost polimeryzacji aktyny obserwowany w komórkach komórkach CLL po stymulacji CXCL12. Co więcej, lek znacząco  zdolnych do migracji pod linią mysich komórek zrębu wykazujących ekspresję CXCL12. Dasatynib zniósł również antyapoptotyczny efekt przedłużonej stymulacji CXCL12 na hodowane komórki CLL. hodowanych komórkach CLL. Dane te sugerują, że dasatynib, podobnie jak inne małocząsteczkowe inhibitory kinazy inhibitorami kinaz ukierunkowanymi na szlak sygnałowy receptora komórek B, może redystrybuować komórki CLL z ochronnych nisz tkankowych do krwi obwodowej, i wspierają badanie dasatynibu w strategiach skojarzonych. --- Zahamowanie zależnej od antygenu sygnalizacji receptora B-komórkowego (BCR) jest uważane za obiecujące podejście terapeutyczne. obiecujące podejście terapeutyczne w przewlekłej białaczce limfocytowej (CLL), ale eksperymentalnych dowodów in vivo na poparcie tego poglądu wciąż brakuje. Zbadaliśmy teraz zbadaliśmy, czy hamowanie sygnalizacji BCR za pomocą selektywnego inhibitora Syk fostamatynibu disodowego (R788) wpłynie na wzrost białaczek, które rozwijają się w Eμ-TCL. które rozwijają się w transgenicznym mysim modelu CLL Eμ-TCL1. Podobnie jak ludzkie CLL, te białaczki wyrażają stereotypowe BCR, które reagują z autoantygenami odsłoniętymi na powierzchni komórek starzejących się lub apoptotycznych, co sugeruje, że są one napędzane antygenem. Pokazujemy, że R788 skutecznie hamuje sygnalizację BCR in vivo, co skutkuje zmniejszoną proliferacją i przeżywalnością złośliwych komórek B oraz znacznie wydłużone przeżycie leczonych zwierząt. Hamujący wzrost R788 występuje pomimo stosunkowo skromnego efektu cytotoksycznego in vitro i jest niezależny od podstawowej aktywności Syk, co sugeruje, że R788 działa przede wszystkim poprzez hamowanie sygnałów BCR zależnych od antygenu. Co ważne, efekt R788 okazał się selektywny dla złośliwych klonów, ponieważ nie stwierdzono żadnych zaburzeń w produkcji prawidłowych limfocytów B. Łącznie, dane te zapewniają dalsze uzasadnienie dla badań klinicznych z R788 w CLL i ustanawiają szlak sygnałowy szlak sygnałowy BCR jako ważny cel terapeutyczny w tej chorobie. --- Normalne limfocyty B odbierają sygnały z receptora antygenu komórek B (BCR), które są wyzwalane przez wiązanie BCR z zewnętrznym antygenem. Toniczna sygnalizacja przez BCR zapewnia wzrost i sygnały komórkom przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL), i odgrywa ważną rolę w patogenezie i progresji choroby. Po zaangażowaniu antygenu BCR następuje rekrutacja wewnątrzkomórkowa i aktywacja BCR. aktywacja kinaz związanych z BCR, w tym śledzionowej kinazy tyrozynowej (Syk), kinazy tyrozynowej Brutona (Btk) i 3-kinazy fosfatydyloinozytolu (PI3K). Zahamowanie szlaków sygnałowych w dół od BCR indukuje zakłócenie migrację i zabijanie komórek CLL za pośrednictwem chemokin. Inhibitory transdukcji sygnału BCR stanowią obiecującą nową strategię ukierunkowanego leczenia CLL. A Wiele środków terapeutycznych zostało ostatnio opracowanych ze znaczącą aktywnością w CLL. aktywność w CLL. Związki, które są obecnie badane u pacjentów z CLL obejmują ibrutynib - inhibitor Btk, fostamatynib - inhibitor Syk i idelalisib (GS-1101) - specyficzny inhibitor izoformy PI3K (PI3K). Aktywność Aktywność kliniczna ibrutynibu, GS-1101 i fostamatynibu u pacjentów z CLL jest związana z wyraźną limfocytozą spowodowaną uwalnianiem komórek nowotworowych z węzłów chłonnych z węzłów chłonnych do krwi obwodowej. Trwają dalsze badania nad pojedynczymi i ich kombinacji z innymi terapiami celowanymi i konwencjonalnymi. W niniejszym artykule dokonano przeglądu przedklinicznych przesłanek dotyczących inhibitorów sygnalizacji BCR w leczeniu CLL oraz dowody kliniczne potwierdzające stosowanie tych leków u pacjentów z CLL. u pacjentów z CLL. --- Sygnalizacja komórkowa zainicjowana przez receptor komórek B ma kluczowe znaczenie dla prawidłowego rozwoju limfocytów rozwoju limfocytów B, zwłaszcza na etapie przejściowych komórek B. Zahamowanie tego szlaku sygnałowego za pomocą inhibitora syk, fostamatynibu, przyniosło znaczną skuteczność w nowotworach limfoidalnych i autoimmunologicznych. znaczącą skuteczność w nowotworach limfoidalnych i chorobach autoimmunologicznych. autoimmunologicznych. Tutaj wykazujemy, że krótkotrwałe stosowanie fostamatynibu upośledza rozwój limfocytów B na etapie przejściowym bez wpływu na dojrzałe populacje komórek B populacje. Dodatkowo, komórki B wytwarzające IL-10 pozostawały względnie stałe przez cały okres leczenia. Odkrycia te zapewniają wgląd w mechanizm mechanizm działania inhibicji receptora komórek B w chorobach autoimmunologicznych. Ponieważ rozwój środków ukierunkowanych na sygnalizację receptora komórek B, monitorowanie dla długoterminowych konsekwencji, jak również funkcjonalna ocena podgrup komórek B może jeszcze bardziej poprawić nasze zrozumienie tej szybko rozwijającej się klasy nowych leków. środków. --- Trzy główne postępy w ciągu ostatniej dekady wpłynęły na sposób leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów. reumatoidalnego zapalenia stawów; wczesne i agresywne leczenie, stosowanie miar aktywności choroby i dostępność leków biologicznych. Obecnie Obecnie nie są dostępne żadne doustne leki biologiczne, ale pojawiają się obiecujące dane dla dwóch leków, tofacitinibu i fostamatinibu, inhibitorów kinaz JAK i Syk, odpowiednio. W niniejszym artykule dokonano przeglądu niektórych istotnych opublikowanych danych dotyczących tych leków i przedyskutujemy, gdzie można je umieścić w naszych opcjach leczenia RZS. --- Ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD) ogranicza możliwość zastosowania allogenicznego przeszczepu komórek krwiotwórczych w leczeniu białaczki. przeszczepu komórek krwiotwórczych w leczeniu białaczki. GvHD występuje jako w wyniku wielu zdarzeń aktywujących w komórkach prezentujących antygen (APC) i limfocytach T (Tcs). Śledzionowa kinaza tyrozynowa (Syk) jest wewnątrzkomórkową niereceptorową kinazą tyrozynową. kinazą tyrozynową zaangażowaną w wiele zdarzeń sygnalizacyjnych komórek odpornościowych. Dlatego postawiliśmy hipotezę, że Syk może być obiecującym celem w hamowaniu GvHD, która obejmuje aktywację różnych populacji komórek odpornościowych. In vivo ekspansja lucyferazy (+) dawcy Tcs u myszy rozwijających GvHD została zmniejszona przez leczenie inhibitorem Syk, fostamatynibem, co prowadziło do zwiększonego przeżycia i zmniejszenie histologicznie potwierdzonego nasilenia GvHD. Co ważne, in vivo i in i in vitro cytotoksyczność przeciwko komórkom docelowym białaczki i przeciw wirusowi cytomegalii myszy Fostamatynib nie miał wpływu na odpowiedź immunologiczną. W APC hamowanie Syk zmniejszało ekspresję cząsteczek kostymulujących i zaburzało organizację cytoszkieletu cytoszkieletu z kolejnymi defektami migracyjnymi APC in vitro i in vivo, podczas gdy aktywność fagocytarna pozostała nienaruszona. Na podstawie tych immunomodulujących wpływ na różne populacje komórek, doszliśmy do wniosku, że celowanie Syk w aktywowanych alloantygenem Tcs i APC z inhibitorami farmakologicznymi, już stosowane z powodzeniem w terapii przeciw chłoniakom, ma potencjał kliniczny do zmniejszenia GvHD, zwłaszcza że zachowano odporność przeciwbiałaczkową i przeciwwirusową. --- CEL PRZEGLĄDU: Od czasu wprowadzenia terapii biologicznych do paradygmatu leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) paradygmatu leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS), pojawiła się nadzieja, że doustne że zostaną opracowane doustne małocząsteczkowe modulatory immunologiczne, które będą miały profil ryzyka: korzyści co najmniej podobny do terapii biologicznych, byłyby bardziej wygodniejsze dla pacjenta i, miejmy nadzieję, tańsze. Niniejszy artykuł przegląd postępów poczynionych w rozwoju tych związków w ciągu ostatniego roku. roku. OSTATNIE ODKRYCIA: W ciągu ostatniego roku udostępniono dodatkowe informacje na temat pięciu doustnych związków, w tym inhibitorów kinazy (tofacitinib, fostamatinib, VX-509), inhibitora liazy S1P (LX 3305) i antagonisty receptora chemokiny-1 (CCX354-C). (CCX354-C). Skuteczność wykazano w fazie III z tofacitinibem i w fazie II z fostamatynibem i VX-509; bezpieczeństwo było głównym punktem końcowym badań CCX354-C i LX3305. Jeśli chodzi o działania niepożądane, podwyższenie testów wątrobowych i i neutropenia wystąpiły w przypadku tofacitinibu, VX-509 i fostamatinibu; podwyższenie poziomu lipidów z tofacitinibem i VX-509; podwyższenie kreatyniny i niedokrwistość z tofacitinibem, oraz nadciśnienie i biegunka w przypadku fostamatynibu. STRESZCZENIE: Związki hamujące szlaki kinazy tyrozynowej zaangażowane w sygnalizację komórkową okazały się skuteczne. wykazano skuteczność w leczeniu RZS przy rozsądnym stosunku ryzyka do korzyści. rozsądnym stosunkiem ryzyka do korzyści. Jest zbyt wcześnie, aby mówić o inhibitorach innych szlaków. innych szlaków. --- CEL: Ocena skuteczności i bezpieczeństwa R788 (disodu fostamatynibu), inhibitora kinazy tyrozynowej inhibitor śledzionowej kinazy tyrozynowej (Syk) u pacjentów z aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS), u których nie wystąpiła odpowiedź na terapie biologiczne. reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS), którzy nie zareagowali na terapie biologiczne. METODY: Łącznie 219 pacjentów z aktywnym RZS, u których nie powiodło się leczenie lekami biologicznymi biologicznymi nie powiodło się, zostało włączonych do 3-miesięcznego wieloośrodkowego, randomizowanego, randomizowanego, podwójnie zaślepionego, kontrolowanego placebo badania leku R788. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy spełnili kryteria poprawy American College of Rheumatology 20% kryteria poprawy (osiągnęli odpowiedź ACR20) w miesiącu 3. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały zmiany stanu zapalnego i uszkodzenia. punkty końcowe obejmowały zmiany stanu zapalnego i uszkodzenia, oceniane za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI). rezonansu magnetycznego (MRI) oraz zmiany w skali aktywności choroby. WYNIKI: Odpowiedź ACR20 w grupie R788 100 mg dwa razy na dobę wynosiła 38%, w porównaniu z 37% w grupie placebo, w miesiącu 3. Nie osiągnięto znaczących różnic w ACR20, ACR20 i ACR20. w poziomach odpowiedzi ACR20, ACR50 lub ACR70 po 3 miesiącach. Istniały między grupami od wartości wyjściowej do 3. miesiąca w drugorzędowych punktach końcowych w drugorzędowych punktach końcowych: poziom białka C-reaktywnego (CRP) i wynik zapalenia błony maziowej w MRI. Istniały wyjściowe różnice w stosowaniu steroidów, wcześniejszym stosowaniu leków biologicznych i wyniku zapalenia błony maziowej w MRI MRI między grupą R788 a grupą placebo, które mogły mieć wpływ na wyniki. wyniki. W badaniu zaobserwowano wysoki wskaźnik odpowiedzi na placebo, a analiza eksploracyjna analiza sugerowała, że mogło to być częściowo spowodowane przez pacjentów, którzy z podwyższonym wskaźnikiem sedymentacji erytrocytów, ale prawidłowym poziomem CRP. ale prawidłowym poziomem CRP. WNIOSEK: Nasze wyniki wskazują, że nie było różnic w pierwszorzędowym punktu końcowego między grupami R788 i placebo. Zaobserwowano różnice między grupy R788 i placebo w drugorzędowych punktach końcowych, szczególnie u tych pacjentów, którzy przystąpili do badania z podwyższonym poziomem CRP. --- Obecne badania nad chłoniakami koncentrują się na dwóch obszarach biologii chłoniaków szlakach transdukcji sygnału wykorzystywanych do utrzymania wzrostu złośliwych limfocytów limfocytów oraz roli mikrośrodowiska guza we wzroście i przeżyciu chłoniaka. przeżyciu. Niniejszy przegląd koncentruje się na trzech szlakach sygnałowych: szlaku szlaku kinazy 3 fosfatydyloinozytolu/mammalnego celu rapamycyny (PI3K/mTOR), szlak receptora komórek B/kinazy tyrozynowej śledziony (BCR/Syk) oraz szlak kinazy białkowej kinazy białkowej C-beta (PKC-β), o których wiadomo, że są ważne dla komórek chłoniaka. Inhibitory mTOR temsirolimus i ewerolimus wykazały aktywność przeciwnowotworową we wszystkich typach chłoniaków. wszystkich typach chłoniaków, inhibitor Syk fostamatynib wykazuje aktywność w chłoniakach rozlanych chłoniaka z dużych komórek B i przewlekłej białaczki limfocytowej, a inhibitor PKC-β enzastaurin jest stosowany jako terapia konsolidująca po remisji w chłoniaku rozlanym z dużych komórek B. chłoniaka z dużych komórek B. W niniejszym przeglądzie omówiono biologię stojącą za opracowaniem każdego nowego leku i wyniki wstępnych badań klinicznych. Celem jest dostarczenie hematologowi/onkologowi podstawowych informacji na temat tych nowych leków oraz zrozumienie ich obecnej i potencjalnej roli w leczeniu pacjentów. --- Chłoniaki B-komórkowe związane z wirusem Epsteina-Barr (EBV) są poważnym powikłaniem przeszczepów narządów litych i szpiku kostnego. (EBV) + chłoniaki z komórek B są poważnymi powikłaniami przeszczepu narządów litych i szpiku kostnego. i szpiku kostnego. Białko LMP2a wirusa EBV, naśladujące receptor komórek B (BCR), zapewnia sygnały przeżycia zainfekowanym wirusem komórkom poprzez kinazę tyrozynową Syk. Dlatego zbadaliśmy, czy hamowanie Syk jest realną strategią terapeutyczną dla PTLD związanego z EBV. Wykazaliśmy, że R406, aktywny metabolit inhibitora Syk fostamatynibu, indukuje apoptozę i zatrzymanie cyklu komórkowego, jednocześnie zmniejszając sygnalizację fosfatydyloinozytolo-3'-kinazy (PI3K)/Akt w EBV+ linii PTLD chłoniaka z komórek B in vitro. Jednakże, inhibicja Syk nie nie hamowało ani nie opóźniało wzrostu in vivo guzów litych utworzonych z linii komórek B zakażonych wirusem EBV. Zamiast tego zaobserwowaliśmy wzrost guza w sąsiednich węzłach chłonnych pachwinowych węzłach chłonnych wyłącznie u zwierząt leczonych fostamatynibem. W przeciwieństwie do tego, bezpośrednie hamowanie PI3K/Akt znacząco zmniejszyło obciążenie nowotworem w ksenogenicznym mysim modelu mysim modelu PTLD bez dowodów na wzrost guza w sąsiednich pachwinowych węzłach chłonnych. węzłach chłonnych pachwinowych. Podsumowując, nasze dane wskazują, że Syk aktywuje sygnalizację PI3K/Akt która jest wymagana do przeżycia chłoniaków EBV+ z komórek B. Sygnalizacja PI3K/Akt może być obiecującym celem terapeutycznym dla PTLD i innych nowotworów złośliwych związanych z EBV. nowotworów złośliwych.
Który enzym jest hamowany przez lek fostamatynib?
Fostamatynib (R788) działa poprzez hamowanie kinazy tyrozynowej śledziony. Fostamatynib (R788) jest prolekiem szybko przekształcanym do aktywnego metabolitu po podaniu doustnym. Metabolit ten (znany jako R406) jest silnym inhibitorem śledzionowej kinazy tyrozynowej, która jest wymagana do ekspresji wielu cytokin prozapalnych. Wykazano, że fostamatynib jest skuteczny u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, białaczką, chłoniakiem, astmą oskrzelową i plamicą małopłytkową.