Bedachilina jest diarylochinolinowym lekiem przeciwgruźliczym z nowym mechanizmem działania przeciwko Mycobacterium tuberculosis. Bedachilina działa poprzez hamowanie bakteryjną syntazę adenozynotrifosforanu (ATP) i stanowi pierwszą nową klasę leków przeciwgruźliczych. klasę leków przeciwgruźliczych od ponad 40 lat. Bedaquiline jest wskazana w leczeniu gruźlicy wielolekoopornej (MDR TB) w skojarzeniu z co najmniej trzema innymi lekami przeciwgruźliczymi. z co najmniej trzema innymi lekami przeciwgruźliczymi, gdy nie jest dostępny żaden inny skuteczny schemat leczenia. inny skuteczny schemat leczenia. Zalecana dawka bedakwiliny to 400 mg doustnie raz na dobę przez 2 tygodnie, a następnie 200 mg doustnie przez 3 tygodnie. tygodnie, a następnie 200 mg doustnie 3 razy w tygodniu przez 22 tygodnie. Bedakwilina powinna być podawać z jedzeniem, co 2-krotnie zwiększa biodostępność. Bedakwilina jest metabolizowana przez izoenzym 3A4 cytochromu P450 i mają na nią wpływ zarówno induktory, jak i inhibitory tego izoenzymu. i inhibitory tego izoenzymu. Zależne od stężenia działanie bakteriobójcze zaobserwowano w badaniach laboratoryjnych i na myszach. Przyspieszone zatwierdzenie zostało przyznane w Stanach Zjednoczonych i Unii Europejskiej na podstawie wyników dwóch badań klinicznych fazy IIb badań klinicznych, w których wykorzystano klirens hodowli plwociny jako zastępczy punkt końcowy dla skuteczności klinicznej. skuteczności klinicznej. Badania te wykazały większy klirens hodowli plwociny do w grupie bedakwiliny w porównaniu z grupą placebo. Częste zdarzenia niepożądane w badaniach klinicznych obejmowały nudności, bóle stawów i bóle głowy. Poważne zdarzenia niepożądane obejmowały podwyższony poziom transaminaz w surowicy i wydłużenie odstępu QT. wydłużenie odstępu QT. Niewyjaśnioną wyższą śmiertelność zaobserwowano u pacjentów otrzymujących bedakwilinę w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Bedachilina jest nowym o unikalnym mechanizmie działania i ma potencjał, by zaspokoić ogromne zapotrzebowanie potrzebę u pacjentów z gruźlicą wielolekooporną, którzy nie mają innych możliwości leczenia. Ze względu na bezpieczeństwa i ograniczone informacje kliniczne, potrzebne są badania fazy III, aby w pełni określić jej miejsce w terapii. --- Rosnąca częstość występowania gruźlicy wielolekoopornej, długi czas leczenia i współzakażenie wirusem HIV są istotnymi problemami w osiągnięciu eradykacji gruźlicy. Bedakwilina jest lekiem przeciwgruźliczym o unikalnym mechanizmie działania. Jest to selektywnie hamuje metabolizm energetyczny prątków, tj. syntezę ATP i okazał się skuteczny przeciwko wszystkim stanom Mycobacterium tuberculosis, takim jak aktywne, uśpione, replikujące, niereplikujące, wewnątrzkomórkowe i zewnątrzkomórkowe. Badania przedkliniczne wykazały skuteczność bedakwiliny pod względem zmniejszenia obciążenia bakteriami i czasu trwania leczenia. obciążenia bakteryjnego i czasu trwania leczenia. Badania kliniczne fazy II bezpieczeństwo, tolerancję i wcześniejszy czas konwersji plwociny u pacjentów z gruźlicą wielolekooporną. pacjentów z gruźlicą wielolekooporną. W 2012 roku FDA zatwierdziła bedakwilinę do leczenia gruźlicy wielolekoopornej i XDR-TB. --- Mycobacterium tuberculosis rozwija spontaniczne mutacje oporności na praktycznie każdy stosowany lek. Przebieg terapii powoduje selekcję tych mutacji i pojawiają się organizmy lekooporne. Rozwój organizmów opornych na leki osiągnął punkt, w którym lekooporność zagraża globalnemu sukcesowi w walce z gruźlicą (TB). w walce z gruźlicą (TB). Potrzebne są nowe leki. Ostatnią nową klasą leków opracowaną specjalnie do leczenia gruźlicy były ryfamycyny ponad 40 lat temu. Nowe źródła finansowania i rozwój partnerstw na rzecz rozwoju produktów ożywiły wysiłki na rzecz rozwoju leków przeciwgruźliczych. Obecnie opracowywanych jest więcej leków na gruźlicę niż kiedykolwiek w przeszłości. Pierwszym z tych leków, który został opracowany i wprowadzony na rynek była bedakilina. Bedachilina ma całkowicie nowy mechanizm działania i dlatego powinna być aktywna przeciwko wysoce opornym organizmom. organizmów. Działa ona na transmembranowy składnik syntazy adenozynotrifosforanu i działa poprzez zapobieganie transportowi elektronów. Stwarza to ekscytującą możliwość, że bedakwilina może być aktywna przeciwko mniej aktywnym metabolicznie organizmom. organizmów. Interakcje lek-lek między ryfamycynami a układem cytochromu P450-3A ograniczą użyteczność bedakiliny i stworzą złożoność w schematach leczenia. schematach leczenia. W badaniach klinicznych, leczenie bedakwiliną dodawaną do wielolekoopornej gruźlicy wiązało się z wcześniejszą konwersją kultury i wyższymi wskaźnikami wyleczeń, ale wystąpił niewyjaśniony nadmiar zgonów w ramionach w ramionach tych badań. Agencja Żywności i Leków zatwierdziła bedaquiline do leczenia wielolekoopornej gruźlicy, gdy nie można inaczej zapewnić skutecznego schematu leczenia. skuteczny schemat leczenia nie może być zapewniony w inny sposób. Wymagane było ostrzeżenie ostrzeżenie o nadmiernej liczbie zgonów i wymóg ukończenia badania III fazy. A Planowane badanie fazy III jest obecnie reorganizowane. Podczas gdy bedakwilina jest ekscytującym ekscytującym lekiem i wyznacza dramatyczny moment w historii leczenia gruźlicy, jej ostateczne miejsce w armamentarium leków przeciwgruźliczych jest niejasne w oczekiwaniu na badanie III fazy i rozwoju innych nowych leków, które są w przygotowaniu. --- CEL: Dokonano przeglądu historii i częstości występowania gruźlicy oraz roli bedakiliny w gruźlicy wielolekoopornej (MDR). STRESZCZENIE: Gruźlica nadal powoduje znaczną zachorowalność i śmiertelność na całym świecie. na całym świecie. Rosnące wskaźniki gruźlicy lekoopornej stanowią poważny i stanowią poważne implikacje dla obecnego i przyszłego leczenia tej choroby. i przyszłego leczenia tej choroby. W grudniu 2012 r. Agencja Żywności i Leków zatwierdziła bedakwilinę jako część schematu leczenia gruźlicy płuc MDR. Unikalny mechanizm działania unikalny mechanizm działania bedakwiliny stanowi alternatywne podejście do obecnego przeciwprątkowe. Poprzez bezpośrednie hamowanie syntazy adenozynotrifosforanu (ATP) syntazy adenozynotrifosforanu (ATP), bedakwilina jest skuteczna zarówno przeciwko replikującym się, jak i uśpionym prątkom. prątków. Zmiany w jamie płucnej mogą zawierać heterogeniczne populacje. Ta potencjalna mieszanka półreplikujących i hipometabolicznych prątków jest trudniejsza do wyeliminowania za pomocą konwencjonalnych leków przeciwprątkowych. trudniejsza do wyeliminowania za pomocą konwencjonalnych leków przeciwgruźliczych, zwiększając tym samym ryzyko oporności. ryzyko wystąpienia oporności. Nie stwierdzono oporności krzyżowej in vitro pomiędzy bedakwiliną i obecnie dostępnymi lekami przeciwgruźliczymi. Ponieważ bedaquiline celuje w zupełnie inny enzym, oporność krzyżowa z innymi konwencjonalnymi środkami konwencjonalnymi środkami pozostaje mało prawdopodobna. Zwiększona zdolność sterylizacji poprzez synergistyczne wyczerpanie ATP dodatkowo wykazuje obiecujący potencjał bedakwiliny z pirazynamidem. Kuracja bedakwiliną wymaga 24 tygodni leczenia w skojarzeniu z innymi lekami przeciwgruźliczymi. terapii w połączeniu z innymi lekami przeciwgruźliczymi. WNIOSKI: Zatwierdzenie bedakwiliny stanowi kamień milowy w terapii gruźlicy wielolekoopornej. gruźlicy wielolekoopornej. Bedachilina powinna być rozważana u pacjentów, którzy nie nie zareagowali na schemat zawierający cztery leki drugiego rzutu i pirazynamid oraz pacjentów z udokumentowanymi dowodami gruźlicy opornej na fluorochinolony. fluorochinolony. Dokładna rola bedakwiliny nie może być określona dopóki uzyskania dalszych danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa w trwających badaniach III fazy. --- CEL: Przegląd chemii, farmakologii, mikrobiologii, farmakokinetyki, farmakodynamiki, skuteczności klinicznej, bezpieczeństwa, dawkowania i podawanie bedakwiliny, nowego doustnego diarylochinolinowego środka przeciwprątkowego zatwierdzony przez Food and Drug Administration do leczenia osób dorosłych z wielolekooporną gruźlicą płuc (MDR-TB). ŹRÓDŁA DANYCH: Przeszukiwanie PubMed (styczeń 2004-maj 2013) i International Pharmaceutical Abstracts (styczeń 2004-maj 2013) przy użyciu wyszukiwanych haseł bedaquiline, diarylquinoline, R207910 i TMC207. Uzupełniające źródła obejmowały materiały Światowej Konferencji Zdrowia Płuc Unii Europejskiej. SELEKCJA BADAŃ I EKSTRAKCJA DANYCH: Oceniono dane przedkliniczne oraz badania fazy 1 i 2 opublikowane w języku angielskim. badania opublikowane w języku angielskim. SYNTEZA DANYCH: Bedakwilina posiada unikalny mechanizm działania, który zakłóca aktywność syntazy adenozynotrifosforanowej prątków gruźlicy. Badania kliniczne przeprowadzono badania kliniczne oceniające stosowanie bedakiliny w skojarzeniu z w leczeniu dorosłych z płucną gruźlicą wielolekooporną. Bedachilina wykazuje doskonałą aktywność in vitro przeciwko Mycobacterium gruźlicy, w tym gruźlicy wielolekoopornej; jednak jej profil skutków ubocznych ogranicza jej stosowanie przeciwko gruźlicy wielolekoopornej, gdy nie można zastosować innego skutecznego schematu leczenia. skutecznego schematu. Bedakwilina zawiera ostrzeżenia Black Box dotyczące zwiększonego ryzyka niewyjaśnionej śmiertelności i wydłużenia odstępu QT. Bedachilina jest metabolizowana przez izoenzym izoenzym CYP3A4 i w związku z tym wchodzi w interakcje z ryfamycyną i kilkoma lekami antyretrowirusowymi. WNIOSKI: W erze pojawiającej się oporności i biorąc pod uwagę nieoptymalną skuteczność i toksyczność obecnie dostępnych schematów leczenia gruźlicy wielolekoopornej, bedakwilina reprezentuje świetny dodatek do istniejącego arsenału środków przeciw gruźlicy, szczególnie w obszarach świata, gdzie choroba jest endemiczna.
Jaki jest sposób działania bedakwiliny?
Bedachilina działa poprzez hamowanie bakteryjnej syntazy adenozynotrifosforanu (ATP) i reprezentuje pierwszą nową klasę leków przeciwgruźliczych stosowanych w leczeniu gruźlicy wielolekoopornej.