Proliferacja i migracja komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych (VSMC) w błonie wewnętrznej tętnicy błony wewnętrznej tętnicy, znana jako hiperplazja błony wewnętrznej, jest ważnym elementem chorób sercowo-naczyniowych. Jest to najbardziej widoczne w przypadku restenozy w stencie restenozy, gdzie stenty uwalniające leki są stosowane do dostarczania środków zapobiegających proliferacji i migracji VSMC. zapobiegają proliferacji i migracji VSMC. Jedną z klas leków, które są wysoce skuteczne w zapobieganiu restenozie w stencie są inhibitory ssaczego celu rapamycyny (mTOR). (mTOR). Inhibicja mTOR blokuje syntezę białek, progresję cyklu komórkowego i migrację komórek. cyklu komórkowego i migrację komórek. Kluczem do wpływu na progresję cyklu komórkowego i migrację komórek jest hamowanie degradacji białka p27Kip1, w której pośredniczy mTOR. p27Kip1 jest inhibitorem kinazy zależnej od cyklin, który jest podwyższony w spoczynkowych VSMC. VSMC i hamuje przejście z fazy G1 do S oraz migrację komórek. W normalnych warunkach uraz naczyniowy promuje degradację białka p27Kip1 w sposób zależny od mTOR. Ostatnie doniesienia z naszego laboratorium sugerują, że w obecności cukrzycy, podwyższenie aktywności kinazy odpowiedzi na sygnał zewnątrzkomórkowy może promować zmniejszone mRNA p27Kip1 i wytwarzać względną oporność na hamowanie hamowanie mTOR. Tutaj dokonujemy przeglądu tych odkryć i ich znaczenia dla projektowania leczenia chorób sercowo-naczyniowych w obecności cukrzycy. --- Czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) ma przyczyniać się do patogenezy alergicznych chorób dróg oddechowych. patogenezie alergicznych chorób dróg oddechowych. Ekspresja VEGF jest regulowana przez różne bodźce, takie jak tlenek azotu, czynniki wzrostu i indukowany hipoksją czynnik 1 alfa (HIF-1α). czynnik-1 alfa (HIF-1α). Ostatnio, zahamowanie ssaczego celu rapamycyny (mTOR) rapamycyny (mTOR) w celu złagodzenia głównych cech astmy, w tym nadreaktywność dróg oddechowych, zapalenie eozynofilowe i zwiększoną przepuszczalność naczyń w astmie. przepuszczalność naczyń w modelach astmy. Na podstawie tych obserwacji czy mTOR jest związany z ekspresją VEGF za pośrednictwem HIF-1α w astmie alergicznej. astmie alergicznej. W badaniach z inhibitorem mTOR rapamycyną, wyjaśniliśmy wyjaśniliśmy stymulującą rolę osi mTOR-HIF-1α-VEGF w odpowiedzi alergicznej. Następnie oceniono mechanizmy, za pomocą których mTOR jest aktywowany w celu modulowania tej odpowiedzi. Wiadomo, że mTOR jest regulowany przez 3-kinazę fosfoinozytydową (PI3K)/Akt lub kinazę białkową C-delta (PKC δ) w różnych typach komórek. Zgodne z tymi, nasze wyniki ujawniły, że supresja PKC δ przez rottlerynę prowadzi do zahamowania aktywności PI3K/Akt i późniejszej blokady a mTOR-HIF-1α-VEGF, osłabiając w ten sposób typowy atak astmy w mysim modelu. modelu mysim. Zatem obecne dane wskazują, że PKC δ jest niezbędna do modulacji kaskady sygnalizacyjnej PI3K / Akt / MTOR, co skutkuje ścisłą regulację aktywności HIF-1α i ekspresji VEGF. Podsumowując, PKC δ może stanowić cenny cel dla innowacyjnego leczenia alergicznych chorób dróg oddechowych. chorób dróg oddechowych. --- CEL: Niniejsze badanie miało na celu zbadanie związku między ekspresją ssaczego celu rapamycyny (mTOR) i fosforylacji białka mTOR (p-mTOR) w szlakach sygnałowych PI3K/Akt/mTOR w guzach podścieliskowych przewodu pokarmowego i związek z czynnikami klinicznymi. METODY: Immunohistochemia została wykorzystana do wykrycia ekspresji białek powiązanych białek mTOR, p-mTOR i fosforylacji genów supresorowych nowotworu genów PTEN, P27, VEGF i EGFR w 40 przypadkach guzów podścieliskowych przewodu pokarmowego, z podziałem na grupę bardzo niskiego i niskiego ryzyka oraz grupę umiarkowanego i wysokiego ryzyka. grupę ryzyka. WYNIKI: Dodatni wskaźnik mTOR i p-mTOR był znacząco zwiększony w grupie w grupie umiarkowanego i wysokiego ryzyka w porównaniu z grupą bardzo niskiego i niskiego ryzyka. Różnica Różnica była istotna statystycznie (P<0,05). Po pogrupowaniu według wielkości, dodatni wskaźnik ekspresji mTOR wykazywał różnicę statystyczną (P<0,05), który był znacząco zwiększony w grupie guzów większych niż 5 cm. cm. Różnica w dodatnim wskaźniku ekspresji mTOR i p-mTOR nie wykazuje istotności istotności statystycznej między podgrupami ekspresji PTEN, P27, VEGF i EGFR (P>0,05). (P>0,05). WNIOSEK: Różna ekspresja mTOR i p-mTOR w szlaku transdukcji sygnału w szlaku transdukcji sygnału guza stromalnego przewodu pokarmowego w różnych grupach ryzyka sugerują, że mTOR i p-mTOR szlaku transdukcji sygnału pełnią ważną funkcję w występowaniu i rozwoju nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego. rozwoju nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego. --- Przewlekłe nowotwory mieloproliferacyjne (MPN) charakteryzują się mutacją punktową kinazy Janus (JAK)-2 V617F, ale ta nieprawidłowość molekularna sama w sobie nie wyjaśnia patogenezy tych zaburzeń ani fenotypu sama w sobie nie wyjaśnia patogenezy tych zaburzeń ani różnorodności fenotypowej fenotypowej związanej z małopłytkowością samoistną, czerwienicą prawdziwą (PV) i mielofibrozą. zwłóknieniem szpiku. Poza JAK / transduktorem sygnału i aktywatorem sieci transkrypcji i aktywatora transkrypcji, w MPN opisano wiele zmian molekularnych, w tym fosfatydyloinozytolo-3-chinazy (PI3K)/kinazy białkowej B (Akt)/mammalnego celu rapamycyny (mTOR). of rapamycin (mTOR). Opracowano kilka inhibitorów tego szlaku w tym ewerolimus, aż do najnowszej klasy inhibitorów katalitycznych, takich jak BKM120 i mTOR. katalitycznych, takich jak BKM120 i BEZ235. W niniejszym przeglądzie przedstawiamy niektóre kliniczne i eksperymentalne dowody wskazujące, że szlak PI3K/Akt/mTOR może stanowić cel terapeutyczny w MPN. W badaniach in vitro wykazano, że ewerolimus hamuje proliferację komórek i potencjał klonogenny w ludzkich i mysich liniach komórkowych JAK2 V617F. Pacjenci z PV i pierwotnym zwłóknieniem szpiku progenitory hematopoetyczne były znacznie bardziej wrażliwe na ewerolimus w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej. Co bardzo interesujące, połączenie połączenie ewerolimusu i inhibitora JAK1/2, ruksolitynibu, wykazało silny synergizm w indukowaniu zatrzymania cyklu komórkowego i blokowaniu proliferacji komórek. Podobne dane uzyskano uzyskano przy użyciu podwójnego inhibitora PI3K/mTOR, BEZ235, o aktywności, która została również wykazano również w przedklinicznych modelach mysich. Wieloośrodkowe badanie fazy I/II z zastosowaniem z ewerolimusem w mielofibrozie udokumentowało dobrze tolerowaną skuteczność kliniczną w zakresie pod względem zmniejszenia wielkości śledziony i ustąpienia objawów ogólnoustrojowych i świądu. Obserwacje te wskazują, że szlak PI3K/Akt/mTOR może stanowić nowy cel leczenia nowy cel w leczeniu MPN. Synergizm wykazany in vitro z inhibitorami JAK2 może otworzyć dodatkowe możliwości terapeutyczne oparte na jednoczesnym różnych szlaków, które mogą zoptymalizować skuteczność i zmniejszyć toksyczność u pacjentów. --- Rak jelita grubego jest głównym czynnikiem przyczyniającym się do śmiertelności związanej z rakiem. Sygnał lub rapamycyny (mTOR) jest często nadmiernie aktywowany w nowotworach jelita grubego, co raka jelita grubego, promując progresję raka i oporność na chemioterapię. W obecnym badaniu zbadaliśmy działanie przeciwnowotworowe raka jelita grubego nowego kompleksu mTOR kompleksu 1 (mTORC1) i podwójnego inhibitora mTORC2: AZD-2014. W hodowanych liniach komórkowych raka jelita grubego, AZD-2014 znacząco hamował wzrost komórek rakowych bez indukując znaczącą apoptozę komórek. AZD-2014 blokował aktywację zarówno mTORC1 (fosforylacja S6K i S6) i mTORC2 (fosforylacja Akt Ser 473), a także aktywował autofagię w komórkach raka jelita grubego. Tymczasem hamowanie autofagii przez 3-metialdeninę (3-MA) i hydroksychlorochinę, a także przez siRNA nokautujące Beclin-1 lub ATG-7, hamowało cytotoksyczność indukowaną AZD-2014, podczas gdy inhibitor apoptozy inhibitor apoptozy nie miał efektu ratunkowego. In vivo, AZD-2014 podawany doustnie znacząco hamowało wzrost ksenoprzeszczepu komórek HT-29 u myszy SCID, a przeżywalność myszy uległa znacznej poprawie. przeżywalność myszy uległa znacznej poprawie. W tym samym czasie, w ksenoprzeszczepionych guzach podawanych z AZD-2014, aktywacja mTORC1 i mTORC2 była w dużej mierze zahamowana, a markery autofagii uległy znacznemu zwiększeniu. Tak więc AZD-2014 hamuje wzrost komórek raka jelita grubego zarówno in vivo, jak i in vitro. Nasze wyniki sugerują, że AZD-2014 może być dalej badany w terapii raka jelita grubego w badaniach klinicznych. --- Grelina wykazuje działanie biologiczne poprzez wiązanie się z receptorem hormonu wzrostu receptorem wydzielania hormonu wzrostu 1a (GHS-R1a). Ostatnio doniesiono, że grelina ma działanie antyapoptotyczne w kilku typach komórek. Jednakże, cząsteczka mechanizmy leżące u podstaw antyapoptotycznego działania greliny pozostają słabo słabo poznane. W tym badaniu zbadaliśmy mechanizmy wewnątrzkomórkowe odpowiedzialne za antyapoptotyczne działanie greliny na ludzkie komórki śródbłonka żyły pępowinowej komórki śródbłonka (HUVEC). Leczenie HUVEC greliną hamowało apoptozę komórek indukowaną wysoką indukowaną glukozą apoptozę komórek. Ghrelina stymulowała szybką fosforylację ssaczego celu rapamycyny (mTOR), P70S6K i S6. Antagonista specyficzny dla GHS-R1a antagonista [D-Lys3]-GHRP-6 znosił efekt antyapoptotyczny i hamował aktywację mTOR, P70S6K i S6. aktywację mTOR, P70S6K, S6 indukowaną przez grelinę. Wstępne traktowanie komórek specyficznym inhibitorem mTOR blokowało antyapoptotyczne działanie greliny. Ponadto Ponadto, grelina chroniła HUVEC przed apoptozą indukowaną wysokim poziomem glukozy poprzez zwiększając stosunek Bcl-2/Bax. Podsumowując, nasze wyniki pokazują, że grelina wywiera ochronny wpływ na HUVEC poprzez aktywację GHS-R1a i szlak sygnałowy mTOR/P70S6K pośredniczy w działaniu greliny. Te obserwacje sugerują, że grelina może działać jako czynnik przeżycia w zapobieganiu apoptozie HUVECs spowodowanej wysokim poziomem glukozy. --- Celem tego badania była analiza poziomów ekspresji wielu składników szlaku sygnałowego składników w szlaku sygnałowym ssaczego celu rapamycyny (mTOR) w nefrektomii radykalnej od pacjentów z przerzutowym rakiem nerkowokomórkowym (RCC) leczonych inhibitorami mTOR w celu zidentyfikowania czynników przewidujących podatność na te leki. W badaniu retrospektywnie uwzględniono łącznie 48 kolejnych pacjentów poddanych radykalnej nefrektomii, u których zdiagnozowano RCC z przerzutami, a następnie leczonych inhibitorem mTOR (ewerolimusem lub temsirolimus) jako terapię systemową pierwszego lub drugiego rzutu. Poziomy ekspresji 5 markerów molekularnych zaangażowanych w szlak sygnałowy związany z mTOR, w tym PTEN, fosforylowanego (p)-Akt, p-mTOR, p-p70 rybosomalnej kinazy S6, i białko wiążące p-4E 1 (4E-BP1), mierzono za pomocą barwienia immunohistochemicznego barwienie pierwotnych próbek RCC. Spośród kilku badanych czynników, przerzuty do kości, przerzuty do wątroby i poziom ekspresji p-4E-BP1 miały znaczący wpływ na odpowiedź na RCC. znaczący wpływ na odpowiedź na inhibitory mTOR. Przeżycie wolne od progresji (PFS) było istotnie skorelowane z poziomami ekspresji PTEN i p-4E-BP1 oraz obecnością przerzutów do kości w analizie jednoczynnikowej. analizy. Spośród tych istotnych czynników, ekspresja p-4E-BP1 i przerzuty do kości okazały się być niezależnie związane z PFS w analizie wieloczynnikowej. Te Wyniki te sugerują, że przydatne byłoby rozważenie poziomów ekspresji potencjalnych markerów molekularnych w szlaku sygnałowym mTOR, w szczególności p-4E-BP1, a także konwencjonalne parametry kliniczne przy wyborze pacjentów z przerzutowym RCC, którzy mogą odnieść korzyści z leczenia inhibitorami mTOR inhibitorami. --- TŁO: Ssakowy cel rapamycyny (mTOR) został zasugerowany jako cel radiosensybilizacji. cel dla radiosensybilizacji. Biorąc pod uwagę, że radioterapia jest podstawową metodą leczenia radioterapia jest podstawową metodą leczenia glejaka wielopostaciowego (GBM) i że mTOR jest często rozregulowany w GBM. Celem tego badania było określenie wpływu AZD2014, podwójnego inhibitora mTORC1/2 na promieniowrażliwość komórek macierzystych GBM (GSC). METODY: Aktywność mTORC1 i mTORC2 określono za pomocą analizy immunoblot. Wpływ Wpływ tego inhibitora mTOR na promieniowrażliwość GSC in vitro został określono za pomocą testu klonogennego. Pęknięcia podwójnej nici DNA oceniano zgodnie z ogniskami γH2AX. Ortotopowe ksenografty zainicjowane z GSC wykorzystano do zdefiniowania odpowiedzi in vivo na AZD2014 i promieniowanie. WYNIKI: Ekspozycja GSC na AZD2014 spowodowała zahamowanie aktywności mTORC1 i 2 aktywności. Na podstawie analizy przeżywalności klonogenicznej, dodanie AZD2014 do pożywki pożywki na 1 godzinę przed napromieniowaniem zwiększyło promieniowrażliwość linii komórkowych CD133+ i CD15+ linii komórkowych GSC. Podczas gdy leczenie AZD2014 nie miało wpływu na początkowy poziom poziom ognisk γH2AX, rozproszenie ognisk γH2AX indukowanych promieniowaniem było znacznie opóźnione. Wreszcie, połączenie AZD2014 i promieniowania dostarczane myszom noszącym ortotopowe ksenografty zainicjowane przez GSC znacznie przedłużało przeżycie w porównaniu z poszczególnymi terapiami. WNIOSKI: Dane te wskazują, że AZD2014 zwiększa promieniowrażliwość GSC zarówno in vitro, jak i w warunkach ortotopowych in vivo i sugerują, że ten efekt efekt obejmuje hamowanie naprawy DNA. Co więcej, wyniki te sugerują że ten podwójny inhibitor mTORC1/2 może być radiosensybilizatorem mającym zastosowanie w terapii GBM GBM. --- TŁO: Zwiększona proliferacja, odporność na apoptozę i przejście metaboliczne do glikolizy komórek mięśni gładkich naczyń tętnic płucnych (PAVSMCs) są kluczowymi patofizjologicznymi składnikami kluczowymi patofizjologicznymi składnikami przebudowy naczyń płucnych w idiopatycznym tętniczego nadciśnienia płucnego (PAH). Rola odrębnego ssaczego receptora rapamycyny (mTOR) kompleksów mTORC1 (mTOR-Raptor) i mTORC2 (mTOR-Rictor) w proliferacji PAVSMC. proliferacji i przeżyciu PAVSMC w PAH oraz ich znaczenie terapeutyczne są nieznane. METODY I WYNIKI: Analizy immunohistochemiczne i immunoblot wykazały, że szlaki mTORC1 i mTORC2 są znacznie regulowane w małych przebudowanych tętnicach płucnych tętnicach płucnych i izolowanych dystalnych PAVSMC od osób z idiopatycznym PAH, które mają zwiększone poziomy ATP, proliferację i przeżycie, które zależą od metabolizmu glikolitycznego. metabolizmu glikolitycznego. Analiza oparta na małych interferujących RNA i farmakologii wykazała, że chociaż zarówno mTORC1, jak i mTORC2 przyczyniają się do proliferacji, tylko mTORC2 jest wymagane do wytwarzania ATP i przeżycia idiopatycznych PAH PAVSMCs. mTORC2 regulował w dół czujnik energii kinazy białkowej aktywowanej AMP, co prowadziło do aktywacji mTORC1-S6 i zwiększonej proliferacji, jak również niedoboru proapoptotycznego białka Bim i przeżywalności idiopatycznego PAH PAVSMC. Poziomy białka oksydazy NADPH 4 (Nox4) były zwiększone w idiopatycznych PAH PAVSMCs, co było niezbędny do aktywacji mTORC2, proliferacji i przeżycia. Poziomy Nox4 i mTORC2 były znacząco podwyższone w małych tętnicach płucnych od szczurów narażonych na niedotlenienie w dniach od 2 do 28 niedotlenienia. Leczenie inhibitorem kinazy mTOR PP242 w dniach od 15 do 28 hamowało mTORC2, ale nie Nox4, indukowało apoptozę specyficzną dla mięśni gładkich w małych tętnicach płucnych. apoptozę specyficzną dla mięśni gładkich w małych tętnicach płucnych i odwracało indukowaną niedotlenieniem przebudowę naczyń płucnych u szczurów. WNIOSKI: Dane te dostarczają nowego mechanistycznego powiązania zależnej od Nox4 aktywacja mTORC2 za pośrednictwem czujnika energii kinazy białkowej aktywowanej AMP do zwiększonej proliferacji i przeżywalności PAVSMCs w PAH, co sugeruje nową potencjalną ścieżkę dla interwencji terapeutycznych. --- Wraz z niedawnym wprowadzeniem do onkologii inhibitorów ssaczego celu rapamycyny (mTOR) w onkologii, zidentyfikowano różne skórne i doustne zdarzenia niepożądane. zidentyfikowane. W rzeczywistości, zapalenie jamy ustnej i wysypka są udokumentowane jako najczęstsze i potencjalnie potencjalnie ograniczające dawkę. Klinicznie, związane z inhibitorami mTOR zapalenie jamy ustnej (mIAS) bardziej przypomina aftowe zapalenie jamy ustnej niż zapalenie błony śluzowej jamy ustnej spowodowane konwencjonalnymi terapiami przeciwnowotworowymi. Podczas gdy większość przypadków mIAS jest łagodna do umiarkowane i samoograniczające się, cięższe i uporczywe mIAS może stać się toksycznością toksycznością ograniczającą dawkę. Niewielkie owrzodzenia mogą powodować znaczny ból i nadwrażliwość błony śluzowej. wrażliwość błony śluzowej może wystąpić przy braku zmian klinicznych. Stosowanie narzędzi narzędzi oceny klinicznej, które opierają się głównie na wielkości owrzodzenia, może powodować niedoszacowanie mIAS, a ocena powinna obejmować wyniki zgłaszane przez pacjentów. Niniejszy artykuł zawiera aktualny przegląd obrazu klinicznego, terminologii, patogenezy, oceny i leczenia mIAS i innych doustnych działań niepożądanych związanych z inhibitorami mTOR i innych doustnych zdarzeń niepożądanych związanych z inhibitorami mTOR. Ponadto rozważono obszary przyszłych badań. badań. --- Różnicowanie nowotworowych komórek macierzystych (CSC) w komórki nowotworowe powoduje zwiększoną wrażliwość na chemioterapeutyki. wrażliwość na środki chemioterapeutyczne. Chociaż hamowanie ssaczego celu rapamycyny (mTOR) prowadzi do przeżycia CSC, wpływ aminokwasów o rozgałęzionych łańcuchach (BCAA), aktywatora kompleksu mTOR 1 (mTORC1), pozostaje nieznany. W tym badaniu zbadaliśmy wpływ BCAA na komórki raka wątrobowokomórkowego (HCC) wyrażających marker CSC wątroby, EpCAM. Zbadaliśmy wpływ BCAA i/lub 5-fluorouracylu (FU) na ekspresję EpCAM i innych markerów związanych z CSC, jak również a także proliferację komórek w komórkach HCC i w mysim modelu ksenoprzeszczepu. My również scharakteryzowaliśmy ekspresję cząsteczek związanych z CSC i sygnałem mTOR oraz nowotworowość w komórkach HCC z knockdownem Rictor lub Raptor, lub nadekspresją konstytutywnie aktywnego rheb (caRheb). została również zbadana w komórkach HCC traktowanych BCAA. In vitro BCAA zmniejszyły częstotliwość komórek EpCAM-dodatnich i poprawiły wrażliwość na antyproliferacyjne działanie 5-FU. Połączenie 5-FU i BCAA zapewniało lepszą skuteczność przeciwnowotworową niż sam 5-FU w modelu ksenoprzeszczepu. Stymulacja wysokimi BCAA aktywowała mTORC1. Eksperymenty z nokautem i nadekspresją ujawniły, że zahamowanie kompleksu mTOR 2 (mTORC2) lub aktywacja mTORC1 prowadziły do do zmniejszonej ekspresji EpCAM i niewielkiej lub żadnej nowotworowości. BCAA mogą zwiększać wrażliwość na chemioterapię poprzez zmniejszenie populacji cscs za pośrednictwem szlaku mTOR . Wynik ten sugeruje użyteczność BCAA w terapii raka wątroby.
Co oznacza skrót mTOR?
mTOR to skrót od: ssaczego celu rapamycyny.