Wykazano związek między aktywnością reninową osocza (PRA) a ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych. Istnieją również dowody na to, że angiotensyna II wywiera szkodliwy wpływ na progresję i destabilizację blaszki miażdżycowej. miażdżycowej. Układ renina-angiotensyna (RAS) może być hamowany poprzez inhibicję wytwarzanie angiotensyny I (Ang I) z angiotensynogenu przez bezpośrednie inhibitory reniny hamowanie wytwarzania angiotensyny II (Ang II) z angiotensyny I przez inhibitory konwertazy angiotensyny i wreszcie przez bezpośrednie hamowanie działania poziomu receptora Ang II. Aliskiren, pierwszy bezpośredni inhibitor reniny reniny, jest niskocząsteczkowym, aktywnym doustnie, hydrofilowym niepeptydem. niepeptydem. Aliskiren blokuje wytwarzanie Ang I, podczas gdy stężenie reniny w osoczu wzrasta, ponieważ lek blokuje ujemne sprzężenie zwrotne wywierane przez Ang II na syntezę reniny. na syntezę reniny. Ze względu na długi farmakologiczny okres półtrwania, aliskiren jest nadaje się do podawania raz na dobę. Jego stosunek stężenia do wartości szczytowej wynosi ok. 98% dla dawki 300 mg/dobę. Ze względu na swój mechanizm działania, aliskiren może oferować dodatkową możliwość hamowania progresji miażdżycy na poziomie tkankowym. miażdżycy na poziomie tkankowym. Nadciśnienie tętnicze jest zatwierdzonym wskazaniem do stosowania tego leku. również obiecujący w leczeniu niewydolności serca. Skuteczność tego leku w w zmniejszaniu poważnych zdarzeń klinicznych jest testowana w dużych trwających badaniach klinicznych. --- Układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) jest głównym czynnikiem wpływającym na rozwoju i utrzymania nadciśnienia tętniczego oraz główną przyczyną przebudowy układu sercowo-naczyniowego i powikłań sercowo-naczyniowych. i powikłań sercowo-naczyniowych poprzez swój aktywny peptyd angiotensynę (Ang) II. Blokada RAAS za pomocą inhibitorów ACE (ACEI) skutkuje tłumienie poziomów Ang II, które ostatecznie powracają do poziomów wyjściowych po po długotrwałym podawaniu ACEI. Prowadzi to do zjawiska ucieczki poprzez wytwarzanie Ang II przez enzymy inne niż ACE i doprowadziło do hipotezy, że podwójna blokada RAAS za pomocą kombinacji ACEI / blokera receptora Ang (ARB) może prowadzić do całkowitej blokady RAAS, ponieważ ARB blokują działanie Ang II na poziomie receptora AT1 receptora AT1, niezależnie od mechanizmu wytwarzania Ang II i będą miały addytywny efekt obniżający ciśnienie krwi (BP). Jednak hipoteza ta nie nie zmaterializowała się klinicznie, ponieważ kombinacja ACEI/ARB powoduje umiarkowane obniżenie BP obniżenie ciśnienia tętniczego, które nie jest znacząco większe niż w przypadku monoterapii i często wiąże się z większą częstością występowania działań niepożądanych. skutków ubocznych. Nowa podwójna blokada RAAS z bezpośrednim inhibitorem reniny aliskirenem i ARB walsartan powoduje większe obniżenie ciśnienia tętniczego niż monoterapia jest bezpieczna i dobrze tolerowana. Połączenie aliskirenu z walsartanem oraz z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi. --- Niniejsze badanie zostało zaprojektowane w celu zbadania potencjału aliskirenu, bezpośredniego inhibitora bezpośredni inhibitor reniny, w przewlekłym urazie zwężającym (CCI) wywołanym neuropatią ból u szczurów. Ból neuropatyczny wywołano poprzez umieszczenie czterech luźnych podwiązek wokół nerwu kulszowego. Kropla acetonu, włosy von Freya, ukłucie szpilką i gorąca płyta przeprowadzono w celu oceny zimnej allodynii, mechanicznej allodynii, mechanicznej i hiperalgezji cieplnej. Poziomy czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α) zmierzono w nerwie kulszowym jako marker stanu zapalnego. CCI było związane z rozwojem zimnej allodynii, mechanicznej allodynii, mechanicznej i hiperalgezji cieplnej wraz ze wzrostem poziomu czynnika martwicy nowotworu czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α). Podawanie aliskirenu (25 lub 50 mg/kg dootrzewnowo (i.p.)) przez 14 dni u szczurów poddanych CCI znacząco złagodziło zachowanie związane z bólem wywołane przez CCI i wzrost poziomu TNF-α. Można że działanie przeciwzapalne, w którym pośredniczy aliskiren, może być odpowiedzialne za jego korzystny wpływ na ból neuropatyczny u szczurów. --- Pierwszy doustny bezpośredni inhibitor reniny, aliskiren, został niedawno zatwierdzony do leczenia nadciśnienia tętniczego. do leczenia nadciśnienia tętniczego. W niniejszym artykule omówiono przesłanki, obietnice i potencjalne ograniczenia tej nowej klasy inhibitorów układu renina-angiotensyna. Chociaż aliskiren dołącza do listy ponad 100 leków zatwierdzonych do leczenia nadciśnienia tętniczego, jego wprowadzenie do leczenia nadciśnienia tętniczego, jego wprowadzenie do medycyny klinicznej jest szczególnie interesujące ze względu na nowatorski mechanizm działania: hamowanie katalizatora aktywności katalitycznej reniny, najbardziej proksymalnego i ograniczającego szybkość etapu w układzie renina-angiotensyna aktywacji układu renina-angiotensyna. Poprzez wytwarzanie bardziej kompletnego hamowanie układu renina-angiotensyna niż w przypadku istniejących środków, bezpośrednie inhibitory reniny mogą zapewnić większą ochronę przed powikłaniami nadciśnienia tętniczego. Inne potencjalne korzyści obejmują dodatkowe obniżenie ciśnienia krwi, gdy są stosowane w terapii skojarzonej w terapii skojarzonej, profil skutków ubocznych podobny do placebo, duże stężenie w nerkach, długi czas działania. stężenie w nerkach i długi czas działania. Potencjalne ograniczenia obejmują skromne poziomy redukcji ciśnienia krwi, które są równoważne, ale nie większe niż blokery receptora angiotensyny, zmniejszone wchłanianie żołądkowo-jelitowe z wysokotłuszczowego posiłku i duży reaktywny wzrost wydzielania reniny, którego znaczenie funkcjonalne jest przedmiotem intensywnych badań. znaczenie jest przedmiotem intensywnych badań. Wyniki badań wyniki badań są niecierpliwie oczekiwane. --- Dopamina powoduje u znieczulonych szczurów wyrażoną odpowiedź moczopędną, która jest towarzyszy wzrost GRF i znaczne zwiększenie wydalania sodu i potasu. wydalanie sodu i potasu. Wstępne traktowanie zwierząt diklofenakiem sodu lub kontralakiem w dawkach, które hamują odpowiednio aktywność nerkowego układu PG i układu kalikreina-kinina, nie zapobiega nerkowemu działaniu dopaminy. Wstępne przypisanie bezpośredniego inhibitora reniny aliskirenu nasila działanie moczopędne, natriuretyczne i kaliuretyczne działanie leku. Stwierdzono, że nerkowy układ PG i i układ kallikreina-kinina nie są zaangażowane w powstawanie nerkowych efektów dopaminy. dopaminy. Tkanka nerkowa RAS bezpośrednio włączona w mechanizm działania dopaminy w nerkach, działając jako modulator, zapobiegając nadmiernej utracie wody i elektrolitów z moczem. --- Obecnie istnieją wyraźne dowody na to, że obniżanie ciśnienia krwi (BP) za pomocą szerokiej gamy środków, w tym inhibitorów konwertazy angiotensyny i blokerów receptora angiotensyny blokery receptora angiotensyny, poprawia wyniki sercowo-naczyniowe i nerkowe. Istnieją również sugerujące, że leki te mają korzystne działanie, które jest niezależne od obniżenia ciśnienia tętniczego. Aliskiren jest bezpośrednim inhibitorem reniny, który przerywa działanie układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) na jego ograniczającym etapie. W przeciwieństwie do inhibitorów konwertazy angiotensyny i blokerów receptora angiotensyny angiotensyny, aliskiren powoduje trwałe zmniejszenie aktywności reninowej osocza i zmniejsza stężenie angiotensyny II i aldosteronu w osoczu. Dane przedkliniczne i kliniczne u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka przy użyciu markerów zastępczych coraz częściej sugerują, że aliskiren może zmniejszać progresję uszkodzeń narządów końcowych w stopniu większym niż niż kontrola ciśnienia tętniczego. Dzięki unikalnemu mechanizmowi działania, połączenie aliskirenu z innym lekiem blokującym RAAS o innym mechanizmie działania działanie może zapewnić bardziej kompleksową blokadę RAAS, potencjalnie zapewniając dodatkowe korzyści kliniczne. Ocena tych efektów narządowych u ludzi jest w toku w badaniach klinicznych mających na celu ocenę wpływu aliskirenu w monoterapii i w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi na wyniki sercowo-naczyniowe i nerkowe. --- Układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) pełni centralną funkcję w regulacji ciśnienia krwi. regulacji ciśnienia krwi. Aliskiren, pierwszy bezpośredni inhibitor reniny, który został zatwierdzony do leczenia nadciśnienia tętniczego, blokuje RAAS w punkcie jego aktywacji. aktywacji. Ponieważ hamowanie reniny działa na szczycie kaskady RAAS, ten mechanizm ten mechanizm został zaproponowany, aby zaoferować korzyści w porównaniu z istniejącymi trybami blokady RAAS blokady RAAS. RAAS jest również uważany za główny czynnik w patogenezie wielu chorób nerek, zwłaszcza cukrzycy. wielu chorób nerek, w szczególności nefropatii cukrzycowej (DN), głównej przyczyny schyłkowej niewydolności nerek. Istniejące terapie blokujące RAAS spowalniają spowalniają progresję DN, ale nie zatrzymują choroby. Dlatego potrzebne są bardziej skuteczne sposoby interwencji są potrzebne. Badania mające na celu określenie skuteczności aliskirenu w chorobach nerek u ludzi są w toku. Niniejszy przegląd podsumowuje badania in vivo in vivo, w których skuteczność aliskirenu była testowana w eksperymentalnych modelach nerek i przedstawia badania in vitro, które zapewniają wgląd w możliwe mechanizmy działania aliskirenu. możliwe mechanizmy, dzięki którym aliskiren zapewnia renoprotekcję u zwierząt. Te prace są omawiane w ramach wewnątrznerkowego RAAS i sugerują, że aliskiren może działać poprzez unikalne mechanizmy renoprotekcyjne. --- Podjęto intensywne wysiłki w celu odkrycia terapeutycznych, niepeptydowych i skutecznych leków na nadciśnienie. Jednym z leków, który wyłonił się z tych wysiłków jest aliskiren, bezpośredni inhibitor ludzkiej reniny, który blokuje konwersję angiotensynogenu do angiotensyny I (Ang I). W przeciwieństwie do innych leków przeciwnadciśnieniowych aliskiren zmniejsza aktywność reninową osocza (PRA). U zdrowych ludzi zdrowych ludzi, dawki od 40 do 640 mg aliskirenu wywierają zależne od dawki zmniejszenie zależne od dawki zmniejszenie PRA oraz poziomów Ang I i Ang II. Biodostępność aliskirenu jest niska (2%), szczytowe stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu jednej do trzech godzin a wiązanie z białkami osocza osiąga około 47-51%. Aliskiren jest w niewielkim stopniu metabolizowany (20%) przez CYP3A4. Najczęstsze działania niepożądane obejmują biegunka, ból głowy, ból pleców i zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Aliskiren jest dobrze tolerowany i może być stosowany samodzielnie lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi. przeciwnadciśnieniowymi. Aliskiren należy do nowej klasy leków, które skutecznie i skutecznie i specyficznie hamują układ RAS. Lek ten działa poprzez nowy mechanizm działania i ma potencjał, aby stać się prawdziwą alternatywą dla inhibitorów konwertazy angiotensyny inhibitorów konwertazy angiotensyny i blokerów receptora angiotensyny w leczeniu nadciśnienia tętniczego i innych chorób układu krążenia. nadciśnienia tętniczego i innych zaburzeń układu sercowo-naczyniowego i nerek. --- Niedociśnienie i napady omdleń zgłaszano w związku z lekami które blokują układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS). Zaproponowano zaproponowano, że podstawowy mechanizm jest spowodowany uwrażliwieniem odruchu odruchu Bezolda-Jarischa prowadzącego do wycofania tonu współczulnego, głębokiej i długotrwałej bradykardii oraz i długotrwałej bradykardii oraz niedociśnienia. Uwrażliwienie tego odruchu występuje w w obecności blokady RAAS. W badaniu ALTITUDE zastosowano bezpośredni inhibitor reniny, aliskiren. bezpośredniego inhibitora reniny, aliskirenu, wiązało się z epizodami hipotensyjnymi i epizodami hipotensyjnymi i nadmierną liczbą udarów niedokrwiennych. Postawiono hipotezę, że jest to najlepiej wyjaśnione przez aktywacją odruchu Bezolda-Jarischa, co może być szczególnie ważne w warunkach okolicznościach, w których występuje podwójna blokada RAAS. --- Inhibitory reniny są lekami przeciwnadciśnieniowymi, które blokują pierwszy etap w układzie renina-angiotensyna. układu renina-angiotensyna. Ich mechanizm działania różni się od mechanizmu działania inhibitorów konwertazy angiotensyny i antagonistów receptora angiotensyny, ale podobnie jak te leki, inhibitory reniny przerywają działanie ujemnego sprzężenia zwrotnego angiotensyny II na wydzielanie reniny. Układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) (RAAS) od dawna odgrywa istotną rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego. patofizjologii nadciśnienia tętniczego. Niektóre leki modyfikujące RAAS mogą kontrolować ciśnienie krwi i poprawiać wyniki sercowo-naczyniowe. Optymalizacja tego związku przez firmę Novartis doprowadziła do opracowania aliskirenu - jedynego bezpośredniego inhibitora reniny, który jest stosowany klinicznie jako lek przeciwnadciśnieniowy. Aliskiren jest pierwszym z nowej klasy leków przeciwnadciśnieniowych. Aliskiren jest inhibitorem reniny należącym do nowej klasy strukturalnej. klasy strukturalnej, który niedawno okazał się skuteczny u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym pacjentów z nadciśnieniem tętniczym po podaniu doustnym raz na dobę. W badaniach krótkoterminowych był skuteczny w obniżaniu ciśnienia krwi samodzielnie lub w połączeniu z walsartanem i hydrochlorotiazydem. hydrochlorotiazydem i charakteryzował się niską częstością występowania poważnych działań niepożądanych. Został Żywności i Leków w 2007 r. do stosowania jako monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi. Większe obniżenie ciśnienia krwi osiągnięto, gdy aliskiren był stosowany w połączeniu z hydrochlorotiazydem lub blokerem receptora angiotensyny. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w badaniach klinicznych były bóle głowy, zmęczenie, zawroty głowy, biegunka, i zapalenie nosogardzieli. Aliskiren nie był badany u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. nerek; jako lek działający na RAAS powinien być przepisywany takim pacjentom jedynie z zachowaniem ostrożności. należy przepisywać takim pacjentom z zachowaniem ostrożności. --- Aliskiren został zatwierdzony przez FDA do leczenia nadciśnienia tętniczego w 2007 roku. Jest to pierwszy zatwierdzony środek farmaceutyczny do leczenia nadciśnienia tętniczego poprzez bezpośrednią inhibicję reniny. hamowanie reniny. Wraz z wprowadzeniem nowych leków i mechanizmów działania pojawia się wyzwanie wyzwanie związane z monitorowaniem nowych, niezgłoszonych zdarzeń niepożądanych. Profil działań niepożądanych aliskirenu nie został jeszcze w pełni opisany. Opisujemy pierwszy pozorne wydłużenie odstępu QT wywołane aliskirenem, skutkujące torsades de pointes. --- Nadciśnienie tętnicze jest głównym czynnikiem ryzyka rozwoju chorób układu krążenia i nerek. chorób nerek. Częstość występowania nadciśnienia tętniczego wzrasta na całym świecie, a wskaźnik kontroli ciśnienia krwi pozostaje niewystarczający. Układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) odgrywa kluczową rolę w regulacji objętości i utrzymaniu ciśnienia krwi. ciśnienia krwi. Patologiczna aktywacja RAAS skutkuje przewlekłym nadciśnieniem tętniczym i w konsekwencji uszkodzenie narządów końcowych. Większość pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wymaga terapii skojarzonej z zastosowaniem leków o uzupełniających się mechanizmach działania. Hydrochlorotiazyd (HCTZ) wraz z lekiem blokującym RAAS, takim jak inhibitor konwertazy angiotensyny (ACE) lub bloker receptora angiotensyny (ARB) są szeroko stosowanymi skutecznymi lekami przeciwnadciśnieniowymi. Aliskiren jest doustnym bezpośrednim inhibitorem reniny, który blokuje wytwarzanie angiotensyny I z angiotensynogenu, co stanowi etap ograniczający szybkość aktywacji układu RAAS. Badania wykazały równoważną skuteczność przeciwnadciśnieniową aliskirenu, gdy w porównaniu z istniejącymi lekami, takimi jak HCTZ, inhibitory ACE i ARB. Aliskiren był również testowany w terapiach skojarzonych. Obecny przegląd ma na celu przyjrzeć się skuteczności terapii aliskirenem w nadciśnieniu tętniczym i dowodom na stosowanie aliskirenu w połączeniu z HCTZ. --- WPROWADZENIE: Niedawne odkrycie specyficznego receptora dla reniny/proreniny (PRR) zwiększyło zainteresowanie potencjalnymi działaniami farmakologicznymi aliskirenu, pierwszego bezpośredniego inhibitora reniny. MATERIAŁY I METODY: W niniejszym badaniu, w celu uzyskania nowego wglądu w właściwości farmakologiczne aliskirenu, zbadaliśmy wpływ aliskirenu na ekspresję i aktywność PRR w hodowanych ludzkich komórkach mięśni gładkich (HSMC). WYNIKI: Współinkubacja HSMCs z angiotensynogenem (ANG) (1,5 × 10(-7)M) i prorenina (10 (-8) -10 (-7) M) spowodowała wydajną produkcję (w ciągu 4 godzin) angiotensyny I, prawie całkowicie zahamowane przez 10(-5)M aliskirenu (-86,0 ± 14,0%). W HSMC stymulowanych zarówno ANG, jak i proreniną, 24-godzinna inkubacja z aliskirenem (10(-6)-10(-5)M) spowodowała zależną od stężenia redukcję poziomów mRNA PRR (IC(50) 4,6 × 10(-6)M). Ekspresja PRR na powierzchni komórki określona przez cytometrii przepływowej była również zmniejszona po inkubacji z aliskirenem w sposób sposób zależny od stężenia. Niższe poziomy PRR były związane ze obniżoną ekspresją mRNA TGF-β, PAI-1 i kolagenu typu I. WNIOSKI: Wyniki te sugerują bezpośrednie działanie farmakologiczne aliskirenu na ekspresję PRR i jego szlak sygnałowy w HSMC. To zgłoszone działanie aliskirenu może ujawnić nowy scenariusz właściwości farmakologicznych właściwości farmakologicznych aliskirenu. --- WAŻNOŚĆ BADANIA: Układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) jest kluczowym regulatorem ciśnienia krwi (BP) oraz objętości jest kluczowym regulatorem ciśnienia krwi (BP), a także objętości i elektrolitów u zarówno u osób z nadciśnieniem, jak i normotensją. Niewłaściwa aktywacja układu RAAS jest ważna w chorobach sercowo-naczyniowych (CVD) i przewlekłej chorobie nerek (CKD). przewlekłą chorobą nerek (CKD). Renina jest etapem ograniczającym szybkość w kaskadzie RAAS kaskadzie RAAS, co sprawia, że bezpośrednie inhibitory reniny (DRI) są atrakcyjnym celem dla RAAS i leczenia nadciśnienia tętniczego. Obecne schematy leczenia wykorzystujące inhibitor konwertazy angiotensyny (ACEi) lub bloker receptora angiotensyny (ARB) powodują sprzężenie zwrotne regulacji reniny i przełomu aldosteronowego, które przyczyniają się do niepełnej supresji RAAS. W związku z tym aliskiren - sam lub w skojarzeniu - może zaoferować nową interwencję terapeutyczną w celu poprawić supresję układu RAAS, co może przełożyć się na poprawę wyników leczenia CVD i CKD. CVD i CKD. OBSZARY OBJĘTE NINIEJSZYM PRZEGLĄDEM: W niniejszym dokumencie przedstawiamy aktualny stan wiedzy na temat DRI w przedklinicznych badaniach klinicznych. DRI w sferze przedklinicznej i klinicznej oraz ich skuteczność przeciwnadciśnieniową w odniesieniu do w odniesieniu do ryzyka sercowo-naczyniowego i nerkowego. Ostatnie badania kliniczne (2007 - 2009) potwierdzają skuteczność aliskirenu, a badania sugerują możliwość wskazują na możliwość poprawy wyników w zakresie CVD i CKD. CO ZYSKAJĄ CZYTELNICY: Zrozumienie mechanizmu działania leków DRI oraz perspektywę najnowszych badań klinicznych. PRZESŁANIE DO DOMU: DRI aliskiren jest skutecznym lekiem przeciwnadciśnieniowym, który według wstępnych danych wstępne dane sugerują korzystny wpływ na CVD i CKD. Połączenie aliskirenu z ACEi lub ARB może być lepiej tolerowane niż połączenie ACEi-ARB niż kombinacja ACEi-ARB. Konieczne są dalsze prace w celu ilościowego określenia wpływu aliskirenu na twarde punkty końcowe CVD i CKD. --- Aktywacja przedsionkowego układu renina-angiotensyna odgrywa ważną rolę w patofizjologii migotania przedsionków (AF). patofizjologii migotania przedsionków (AF). Żyła płucna (PV) i lewy przedsionek (LA) przedsionek (LA) są ważnymi czynnikami wyzwalającymi i substratami w genezie migotania przedsionków. My badamy wpływ bezpośredniego inhibitora reniny, aliskirenu, na aktywność arytmogenną PV i LA oraz leżące u ich podstaw mechanizmy elektromechaniczne. Konwencjonalne mikroelektrody zostały użyte do rejestracji potencjałów czynnościowych i kurczliwości w izolowanych PV królika i tkankach LA przed i po podaniu aliskirenu (0,1, 1, 3 i 10 μM). Za pomocą pętli całokomórkowej i techniki stosunku fluorymetrycznego indo-1, prądy jonowe i wewnątrzkomórkowy wapnia badano w izolowanych pojedynczych kardiomiocytach PV i LA przed i po podaniu aliskirenu (3 μM). Aliskiren (0,1, 1, 3 i 10 μM) zmniejszał częstość wypalania PV w sposób zależny od stężenia (6, 10, 14 i 17%) i zmniejszał napięcie rozkurczowe PV, które można było osłabić w obecności w obecności 100 μM estru metylowego L-N(G)-Nitroargininy (L-NAME). Aliskiren indukował automatyczny blok wyjścia rytmu PV, powodując powolną i nieregularną aktywność PV z zmiennymi przerwami. Aliskiren zwiększał kurczliwość PV i LA, co można było zniesione przez wstępne leczenie 0,1 μM ryanodyny. Aliskiren (3 μM) zmniejszał prądy wapniowe typu L, ale zwiększał odwrotny tryb wymiennika Na( + )/Ca(2+ ) wewnątrzkomórkowe i zawartość wapnia w retikulum sarkoplazmatycznym w kardiomiocytach PV i LA. w kardiomiocytach PV i LA. Wstępne leczenie reniną, losartanem lub angiotensyną II nie zmieniało wpływu aliskirenu na sarkolemmalny strumień wapnia. sarkolemmalnego wapnia. Podsumowując, aliskiren zmniejsza aktywność arytmogenną PV z bezpośrednim działaniem właściwości wazodylatacyjne i ma pozytywny wpływ inotropowy na kardiomiocyty. Odkrycia te mogą ujawnić potencjał antyarytmiczny i zapobiegający niewydolności serca. aliskirenu. --- WPROWADZENIE: Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) powodują obrzęk naczynioruchowy z powodu zmniejszonej degradacji bradykininy. Blokery receptora angiotensyny mogą angiotensyny mogą czasami powodować obrzęk naczynioruchowy, ale mechanizm jest nieznany. uważane za bezpieczne, nawet u osób, które zareagowały na inhibitory ACE. Ustaliliśmy czy aliskiren, inhibitor reniny, ma wpływ na szybkość degradacji bradykininy. bradykininy. METODY: Zbadano zdolność reniny do metabolizowania bradykininy i porównano szybkość degradacji bradykininy. degradacji bradykininy w obecności lub nieobecności aliskirenu. Enalapryl, znany inhibitor ACE, który powoduje obrzęk naczynioruchowy, służył jako kontrola dodatnia. kontrolę. WYNIKI: Renina nie była w stanie strawić bradykininy, co wskazuje, że inhibitor reniny jest mało prawdopodobne, aby inhibitor reniny wpływał na szybkość degradacji bradykininy. W układzie aliskiren nie miał wpływu na szybkość degradacji bradykininy, podczas gdy enalapryl znacząco ją hamował. Hamujący wpływ aliskirenu na szybkość degradacji bradykininy przez ludzkie komórki śródbłonka płucnego. zaobserwowano, szacowany na około 5% wpływu enalaprylu. WNIOSEK: Aliskiren nie ma wpływu na szybkość rozkładu bradykininy w osoczu i ma minimalny wpływ na szybkość rozkładu bradykininy w komórkach śródbłonka płuc. osoczu i minimalny wpływ na komórki śródbłonka naczyniowego. To ostatnie sugeruje hamowanie enzymu niereninowego, który w niewielkim stopniu przyczynia się do degradacji bradykininy. degradacji bradykininy. --- Obciążenie chorobami sercowo-naczyniowymi (CV) pozostaje obecnie wysokie, pomimo w strategiach terapeutycznych, które miały miejsce w ciągu ostatnich 30 lat. w ciągu ostatnich 30 lat. Rosnący nacisk na strategie farmakologiczne zdolne do interakcji z kluczowymi mechanizmami patofizjologicznymi zaowocowało lepszą kontrolą chorób układu krążenia. lepszą kontrolę chorób układu krążenia. Układ renina-angiotensyna (RAS) jest zaangażowany w wiele procesów patofizjologicznych leżących u podstaw patofizjologicznych procesach leżących u podstaw rozwoju poważnych chorób układu krążenia i nerek. i nerek, a zatem stanowi "idealny" cel dla farmakologicznego leczenia tych stanów klinicznych. leczenia tych stanów klinicznych. Ostatnio, oprócz tradycyjnych tradycyjnego podejścia terapeutycznego, opartego głównie na stosowaniu inhibitorów ACE i/lub antagonistów receptora angiotensyny II typu 1 (blokery receptora angiotensyny [ARB]), społeczność naukowa i medyczna skupiła się na nowej możliwości terapeutycznej możliwości ingerencji w aktywność RAS. Rzeczywiście, pierwszy związek z bezpośrednich inhibitorów reniny, aliskiren, został udostępniony do użytku klinicznego. do użytku klinicznego. Właściwości terapeutyczne aliskirenu są szczególnie interesujące, ponieważ właściwości terapeutyczne aliskirenu, ponieważ zakłóca on aktywność enzymatyczną reniny, kluczowego kluczowego etapu ograniczającego szybkość kaskady RAS. Ten unikalny mechanizm działania, np. zajęcie miejsca aktywnego reniny, zapewnia modulację "upstream" w kaskadzie enzymatyczno-protekcyjnej RAS. kaskadzie enzymatyczno-protekcyjnej RAS. Skutkuje to zahamowaniem biologicznych właściwości reniny w celu promowania rozszczepienia peptydu angiotensyny I z substratu Badania kliniczne wykazały, że stosowanie aliskirenu zapewnia działanie przeciwnadciśnieniowe. Badania kliniczne wykazały, że stosowanie aliskirenu zapewnia skuteczność przeciwnadciśnieniową porównywalną, a nawet wyższą z innymi klasami leków przeciwnadciśnieniowych. Ponadto Ponadto dodanie aliskirenu do różnych strategii przeciwnadciśnieniowych powoduje dalszy znaczący wzrost obniżenia ciśnienia tętniczego (BP) niż w przypadku w monoterapii opartej na lekach moczopędnych, antagonistach kanału wapniowego, inhibitorach ACE i ARB. Ogólne bezpieczeństwo i tolerancja aliskirenu są porównywalne z innymi klasami leków przeciwnadciśnieniowych i prawie pokrywają się z placebo. placebo. Najnowsze dowody wskazują również, że aliskiren jest skuteczny w w promowaniu regresji uszkodzeń narządów (np. mikroalbuminurii i przerostu lewej komory serca). przerost lewej komory serca), poza jego właściwościami obniżającymi ciśnienie tętnicze i oprócz standardowych terapii, w tym ARB. Ambitny program rozwoju klinicznego tego nowoczesnego leku przeciwnadciśnieniowego pozwoli zbadać, czy aliskiren może jeszcze bardziej ograniczyć częstość występowania poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych i nerkowych u u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i chorobami współistniejącymi, leczonych dostępnymi strategiami terapeutycznymi, w tym inhibitorami ACE i ARB.
Opisać mechanizm działania aliskirenu.
Aliskiren jest niskocząsteczkową, aktywną doustnie, hydrofilową cząsteczką niepeptydową, która blokuje reninę i wynikające z niej wytwarzanie angiotensyny I. Hamowanie reniny przerywa działanie układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS).