CEL: Ocena bezpieczeństwa i skuteczności nimotuzumabu, humanizowanego przeciwciała monoklonalnego humanizowanego przeciwciała monoklonalnego swoistego dla receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) w połączeniu z temozolomidem (TMZ) i radioterapią (RT) w leczeniu połączeniu z temozolomidem (TMZ) i radioterapią (RT) w leczeniu nowo zdiagnozowanego glejaka wielopostaciowego (GBM) u chińskich pacjentów. METODY: Do badania włączono 26 pacjentów z nowo rozpoznanym GBM. Wszyscy pacjenci otrzymali standardową zewnętrzną wiązkę RT po operacji, z całkowitą dawką 60 Gy w 30 frakcjach. Podczas RT równolegle podawano TMZ w dawce 75 mg/m(2) przez 40-42 dni, w połączeniu z sześcioma cotygodniowymi wlewami nimotuzumabu w dawce 200 mg. w dawce 200 mg. Po 4-tygodniowej przerwie po zakończeniu RT podano sześć cykli uzupełniającej TMZ (150 do 200 mg/m(2) przez 5 dni w każdym 28-dniowym cyklu). Pierwszorzędowym punktem końcowym było 6-miesięczne przeżycie wolne od progresji (PFS). Ekspresję EGFR w tkankach guza tkankach nowotworowych analizowano metodą immunohistochemiczną. WYNIKI: Leczenie było dobrze tolerowane i nie zaobserwowano toksyczności stopnia III lub wyższego. toksyczności. Mediana PFS i przeżycia całkowitego (OS) wyniosła odpowiednio 10,0 i 15,9 mies, natomiast 6-miesięczne wskaźniki PFS i OS wyniosły odpowiednio 69,2% i 88,5%, odpowiednio. Nie stwierdzono korelacji między skutecznością a ekspresją EGFR. WNIOSKI: Połączenie nimotuzumabu z RT oraz jednoczesnym i adiuwantowym TMZ wykazało korzystne profile bezpieczeństwa i tolerancji w nowo zdiagnozowanym GBM u chińskich pacjentów. chińskich pacjentów. Czasy przeżycia były podobne do tych obserwowanych w historycznych danych historycznych dotyczących standardowej terapii. --- CEL: Nimotuzumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko receptorowi receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR). Ostatnie badania kliniczne pokazują, że pacjenci z glejakami złośliwymi mogą odnieść korzyści z leczenia nimotuzumabem. Celem Celem niniejszego badania była ocena skuteczności i działań niepożądanych nimotuzumabu w skojarzeniu z chemioterapią u pacjentów z glejakami złośliwymi. glejakami. METODY: Pacjenci otrzymywali 200 mg nimotuzumabu we wlewie dożylnym w ciągu 60 minut raz w tygodniu przez pierwsze osiem tygodni, a następnie raz na dwa tygodnie aż do wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności lub progresji nowotworu. Zindywidualizowana chemioterapia chemioterapię podawano na podstawie ekspresji metylotransferazy O(6)-metyloguaniny-DNA (MGMT) i wcześniejszych odpowiedzi na chemioterapię w połączeniu z nimotuzumabem. nimotuzumabem. WYNIKI: Czternastu pacjentów otrzymało łącznie 122 razy nimotuzumab w zakresie od od 2 do 20 (mediana 7,5 razy). Skojarzone schematy chemioterapii obejmowały: ciągły 21-dniowy temozolomid (10 przypadków), standardowy 5-dniowy temozolomid (2 przypadki), tenipozyd plus cisplatyna (1 przypadek) i tenipozyd plus nimustyna (1 przypadek). przypadek). Częściową odpowiedź (PR) i stabilną chorobę (SD) stwierdzono u 3 pacjentów (21,4%) i 6 pacjentów (42,9%). Wskaźnik kontroli choroby (PR + SD) wyniósł 64.3%. Mediana przeżycia wolnego od progresji (PFS) wyniosła 4 miesiące (95%CI: 0,7 - 7,3), a PFS po 6 miesiącach wyniósł 30,6%. Najczęstsze działania toksyczne obejmowały I-II stopnia (2 przypadki), małopłytkowość (2 przypadki), limfopenia (1 przypadek), nudności i wymioty (3 przypadki) oraz bezobjawowy wzrost aktywności aminotransferaz (1 przypadek). U jednego pacjenta wystąpiła neutropenia i małopłytkowość IV stopnia. U jednego pacjenta u jednego pacjenta wystąpiła wysypka trądzikowa związana z nimotuzumabem. WNIOSKI: Nimotuzumab w skojarzeniu z chemioterapią wykazuje umiarkowaną aktywność u pacjentów z glejakami złośliwymi, a toksyczność jest dobrze tolerowana, dlatego warte dalszych badań. --- Pierwotny przerzutowy rozlany glejak śródmózgowia (DIPG) jest stosunkowo rzadki. i wiąże się z fatalnym rokowaniem. Połączenie napromieniania czaszkowo-rdzeniowego (CSI) z jednoczesną terapią temozolomidem i nimotuzumabem może nieznacznie poprawić kontrolę guza i całkowite przeżycie. kontrolę guza i całkowite przeżycie. Niewiele jednak wiadomo na temat wykonalności i toksyczności tej metody leczenia. toksyczności tego podejścia do leczenia. Tutaj opisujemy przypadek 8-letniej dziewczynki z pierwotnym przerzutowym dziewczynki z pierwotnym przerzutowym DIPG, która otrzymała radioterapię czaszkowo-rdzeniową, miejscowe wzmocnienie miejscowy boost oraz jednoczesne leczenie temozolomidem i nimotuzumabem w oparciu o indywidualne zalecenia terapeutyczne. na podstawie indywidualnych zaleceń terapeutycznych. Radioterapia mogła zostać zakończona bez przerwania. Jednak jednoczesne stosowanie temozolomidu musiało zostać przerwane kilka razy z powodu znacznej ostrej mielotoksyczności (stopień III-IV). immunochemioterapię można było rozpocząć z 5-dniowym opóźnieniem i przeprowadzono ją zgodnie z harmonogramem leczenia. zgodnie z harmonogramem leczenia. Chorobę udało się ustabilizować na kilka miesięcy. miesięcy. Rutynowe badanie MRI ostatecznie wykazało progresję choroby 5,7 miesiąca po rozpoczęciu napromieniania. po rozpoczęciu napromieniania. Pacjent zmarł 1,9 miesiąca później. --- Ponieważ receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) został zgłoszony jako modulator odpowiedzi na promieniowanie modulatorem odpowiedzi na promieniowanie, inhibitory HER są uważane za potencjalne radiosensybilizatory. W naszym badaniu zbadano rolę nimotuzumabu i cetuksymabu, dwa przeciwciała monoklonalne (mAbs) przeciwko EGFR, jako środki radiosensybilizujące w mysim modelu glejaka in vivo. modelu glejaka in vivo. Jednoczesne podawanie obu przeciwciał z promieniowaniem zwiększało radiowrażliwość U87MG, co skutkowało znacznym opóźnieniem podskórnego (s.c.) wzrostu guza. Ponadto, dodanie przeciwciał do promieniowania zmniejszyło rozmiary guza mózgu i zahamowało o 40-80% zwiększona inwazja komórek nowotworowych wywołana radioterapią, chociaż promowana apoptozę komórek nowotworowych. Podczas gdy nimotuzumab prowadził do zmniejszenia wielkości naczyń krwionośnych guza i proliferujących komórek w guzach s.c., cetuksymab nie miał znaczącej aktywności antyangiogennej ani antyproliferacyjnej. W przeciwieństwie do tego, cetuksymab wywoływał bardziej wyraźne zahamowanie sygnalizacji EGFR w porównaniu z nimotuzumabem. w porównaniu z nimotuzumabem. Co więcej, oba przeciwciała zmniejszyły całkowitą liczbę radioopornych CD133+ nowotworowych komórek macierzystych (CSC). Wyniki te były zachęcające, i wykazały wyższość skojarzonego leczenia mAbs do EGFR i promieniowania nad każdą pojedynczą terapią przeciwko glejakowi wielopostaciowemu (GBM), potwierdzając rolę tych leków jako radiosensybilizatorów w ludzkim GBM. Ponadto, po raz pierwszy wykazaliśmy zdolność specyficznych mAb przeciwko EGFR do celowania w radioopornego glejaka CSC, wspierając potencjalne zastosowanie u pacjentów. --- TŁO: Rokowanie u pacjentów z glejakiem o wysokim stopniu złośliwości pozostaje fatalne. Receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) jest dobrze potwierdzony jako główny czynnik przyczynia się do inicjacji i progresji glejaka. Nimotuzumab jest humanizowanym przeciwciałem przeciwciałem monoklonalnym, które rozpoznaje domenę zewnątrzkomórkową EGFR i dociera do guzów Nowotwory ośrodkowego układu nerwowego w warunkach nieklinicznych i klinicznych. Chociaż ma podobną aktywność w porównaniu z innymi przeciwciałami anty-EGFR, nie wywołuje toksyczności skórnej ani hipomagnezemii. toksyczności skórnej ani hipomagnezemii. METODY: Przeprowadzono randomizowane, podwójnie ślepe, wieloośrodkowe badanie kliniczne u pacjentów z glejakiem wysokiego stopnia (41 gwiaździaków anaplastycznych i 29 glejaków multiforme), którzy otrzymywali radioterapię plus nimotuzumab lub placebo. Leczenie i placebo były dobrze zrównoważone pod względem najważniejszych zmiennych prognostycznych. najważniejszych zmiennych prognostycznych. Pacjenci otrzymywali 6 cotygodniowych dawek 200 mg nimotuzumabu lub placebo wraz z napromienianiem jako terapię indukcyjną. Leczenie podtrzymujące podawano przez 1 rok z kolejnymi dawkami podawanymi co 3 tygodnie. Celami tego badania była ocena porównawcza przeżycia całkowitego, przeżycia wolnego od progresji przeżycia, odsetka odpowiedzi, immunogenności i bezpieczeństwa. WYNIKI: Mediana dawki skumulowanej wynosiła 3200 mg nimotuzumabu podawanego w 16 dawkach. medianę liczby 16 dawek. Połączenie nimotuzumabu i RT było dobrze tolerowane. dobrze tolerowane. Najczęściej występujące działania niepożądane obejmowały nudności, gorączkę, drżenie, anoreksję i zmiany w testach wątrobowych. Nie wykryto odpowiedzi antyidiotypowej potwierdzającej niską immunogenność przeciwciała. Średnia i mediana czas przeżycia dla pacjentów leczonych nimotuzumabem wynosił 31,06 i 17,76 vs. 21,07 i 12,63 miesięcy. 21,07 i 12,63 miesięcy w grupie kontrolnej. WNIOSKI: W tym randomizowanym badaniu nimotuzumab wykazał doskonały profil bezpieczeństwa i znaczącą korzyść w zakresie przeżycia w połączeniu z napromienianiem. REJESTRACJA BADANIA: Kubański Krajowy Rejestr Badań Klinicznych (nr 1745) (http://registroclinico.sld.cu/ensayos). --- WPROWADZENIE: Rozlane glejaki śródmózgowia (DIPG) mają złe rokowanie: mediana przeżycia wynosi mniej niż rok. Radioterapia jest jedynym skutecznym leczeniem zapewniającym całkowite przeżycie wynoszące 6-9 miesięcy. Jak dotąd nie osiągnięto nie uzyskano poprawy po dodaniu schematów pojedynczej/poli-chemioterapii. schematów chemioterapii. Pilną potrzebą jest postęp w tej dziedzinie, zarówno z biologicznego, jak i klinicznego punktu widzenia. zarówno z biologicznego, jak i klinicznego punktu widzenia. OBSZAR OBJĘTY BADANIEM: Wśród nielicznych badań dostarczających informacji biologicznych na temat DIPG, Grupa Gilbertsona wykazała znaczny wzrost ekspresji EGFR. Aktywność Aktywność nimotuzumabu, humanizowanego przeciwciała monoklonalnego anty-EGFR, była zatem w ramach badania fazy II u 47 pacjentów pediatrycznych z nawracającym z DIPG i glejakami o wysokim stopniu złośliwości, wykazując interesującą, trwałą odpowiedź, szczególnie w pierwszej leczonej grupie. Wieloośrodkowe badanie eksploracyjne łączące nimotuzumab i radioterapię wykazało kontrolę choroby i całkowite przeżycie pacjentów przeżycie pacjentów podobne do wcześniejszych doświadczeń wraz z poprawą jakość przeżycia pacjentów i brak poważnych działań niepożądanych. OPINIA EKSPERTA: Zalecamy rozważenie tej kombinacji w armamentarium przeciwko DIPG. Można ją ulepszyć poprzez dodanie innych leków docelowych / schematów chemioterapii o niskiej toksyczności schematów chemioterapii o synergistycznym działaniu ze składnikiem anty-EGFR. --- Radioimmunoterapia (RIT) może poprawić leczenie glejaków złośliwych. A Badanie kliniczne fazy I zostało przeprowadzone w celu oceny, po raz pierwszy, toksyczności toksyczność i efekt kliniczny podania wewnątrzkomorowego pojedynczej dawki Nimotuzumabu (h-R3) znakowanego (188)Re. Nimotuzumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko receptorom naskórkowego czynnika wzrostu. Trzech pacjentów z gwiaździakiem anaplastycznym (AA) i 8 z glejakiem wielopostaciowym (GBM) było miało być leczonych 3 mg mAb znakowanego 10 lub 15 mCi (188)Re. U pacjentów leczonych dawką 10 mCi (n=6) zaobserwowano przejściowe pogorszenie istniejących wcześniej objawów neurologicznych. objawów neurologicznych. U dwóch pacjentów leczonych dawką 15 mCi (n=4) wystąpiły wczesne ciężkie objawy neurologiczne, a u jednego wystąpiła późna toksyczność (martwica popromienna). W grupie leczonej dawką 10 mCi zmarł 1 pacjent z GBM w progresji 6 miesięcy po leczeniu, u 2 pacjentów (1 GBM i 1 AA) rozwinęło stabilną chorobę w ciągu 3 miesięcy. Jeden pacjent z GBM miał częściową odpowiedź przez ponad 1 rok, a 2 pacjentów (1 GBM i 1 AA) było bezobjawowych i z całkowitą odpowiedzią po 3 latach leczenia. całkowitą odpowiedź po 3 latach leczenia. Maksymalna tolerowana dawka radioimmunokoniugatu radioimmunokoniugatu (188)Re-Nimotuzumab wynosiła 3 mg h-R3 znakowanego 10 mCi (188)Re. Radioimmunokoniugat wykazywał wysoką retencję w jamie resekcyjnej i mózgu. utworzonej jamie resekcyjnej i tkankach sąsiadujących z mózgiem ze średnią wartością 85,5% wstrzykniętej dawki godzinę po podaniu. Ten radioimmunokoniugat może być stosunkowo bezpiecznym i obiecującym podejściem terapeutycznym w leczeniu glejaków wysokiego stopnia. --- Nimotuzumab, humanizowane przeciwciało skierowane przeciwko receptorowi naskórkowego czynnika wzrostu, ma silne działanie antyproliferacyjne, antyangiogenne i proapoptotyczne in vitro i in vivo. in vitro i in vivo. Zmniejsza również liczbę radioopornych komórek macierzystych glejaka CD133(+). komórek macierzystych glejaka. Przeciwciało było szeroko oceniane u pacjentów z zaawansowanym rakiem głowy i szyi, glejakiem, rakiem płuc, przełyku, trzustki i żołądka. raka. W tym badaniu przeprowadzonym w jednej instytucji, 35 pacjentów z anaplastycznym glejakiem anaplastycznym (AA) lub glejakiem wielopostaciowym (GBM) leczono napromienianiem i dawkami 200 mg nimotuzumabu. Pierwsze 6 dawek podawano co tydzień, razem z radioterapią, a następnie leczenie kontynuowano co 21 dni do 1 roku. roku. Mediana liczby dawek wynosiła 12, a mediana dawki skumulowanej wynosiła zatem 2400 mg nimotuzumabu. Najczęstszymi działaniami toksycznymi związanymi z leczeniem były wzrost wyników testów czynności wątroby, gorączka, nudności, brak łaknienia, astenia, zawroty głowy i drżenie, i drżenie. Te działania niepożądane sklasyfikowano jako łagodne i umiarkowane. Mediana czasu przeżycia Mediana czasu przeżycia wynosiła 12,4 miesiąca lub 27,0 miesięcy odpowiednio dla pacjentów z GBM lub AA którzy otrzymali radioterapię z zamiarem wyleczenia w skojarzeniu z przeciwciałem. z przeciwciałem. Czas przeżycia dopasowanej populacji leczonej w tym samym szpitalu samym napromienianiem leczonej w tym samym szpitalu samym napromienianiem był krótszy (mediana 8,0 i 12,2 miesiąca odpowiednio dla pacjentów z GBM i AA) w porównaniu z czasem przeżycia pacjentów, którzy otrzymali nimotuzumab i radioterapię celowaną leczniczo. W ten sposób potwierdziliśmy, że nimotuzumab jest bardzo dobrze tolerowanym lekiem, pozbawionym skumulowanej toksyczności po dawkach podtrzymujących. dawkach podtrzymujących. Badanie to, przeprowadzone w populacji o złym rokowaniu, potwierdza wcześniejsze dane dotyczące wydłużenia przeżycia po połączeniu nimotuzumabu i radioterapii w nowo zdiagnozowanych pacjentów z glejakiem o wysokim stopniu złośliwości.
Czy nimotuzumab poprawia przeżywalność pacjentów z glejakiem?
Tak. Nimotuzumab poprawia przeżywalność dorosłych i dzieci z glejakiem wielopostaciowym i innymi glejakami o wysokim stopniu złośliwości.