Aby zająć się rolą Tpl2, MAP3K8, który reguluje wrodzoną / adaptacyjną odporność i stan zapalny, w nowotworzeniu jelit, skrzyżowaliśmy allel Tpl2 KO z tłem genetycznym tło genetyczne Apc(min/+). Tutaj pokazujemy, że myszy Apc(min/+)/Tpl2(-/-) wykazują pięciokrotny wzrost liczby gruczolaków jelit. Eksperymenty z przeszczepem szpiku kostnego eksperymenty z przeszczepem szpiku kostnego ujawniły, że wzmocnienie polipowatości było częściowo napędzane przez komórki krwiotwórcze. Zgodnie z tą obserwacją, ablacja Tpl2 promowała zapalenie jelit. Poziomy IL-10 i liczba regulatorowych komórek T były niższe w jelitach myszy Tpl2(-/-), niezależnie od Apc i statusu polipa, co sugeruje, że polipów, co sugeruje, że były one odpowiedzialne za zapoczątkowanie wzmocnienie nowotworzenia spowodowane ablacją Tpl2. Niski poziom IL-10 korelował z defektami w aktywacji mTOR i fosforylacji Stat3 w makrofagach stymulowanych receptorem Toll-podobnym oraz z defektem indukowalnego generacji i funkcji limfocytów T regulatorowych. Zarówno liczba polipów, jak i stan zapalny wzrastały stopniowo wraz z upływem czasu. Tempo wzrostu obu było jednak szybsze u myszy Apc(min/+)/Tpl2(-/-), co sugeruje, że dodatnie sprzężenie zwrotne zainicjowane przez sygnały zapalne pochodzące z rozwijających się polipów jest bardziej silniejsze u tych myszy. Może to być spowodowane tym, że myszy te mają większe obciążenie polipami jelitowymi w wyniku polipów jelitowych w wyniku nasilenia inicjacji nowotworu. --- TŁO: Pomimo początkowej pozytywnej odpowiedzi na terapię ablacji hormonalnej, rak prostaty niezmiennie nawraca w bardziej agresywnych, opornych na leczenie postaciach. Brak naszego zrozumienia leżących u podstaw zmian genetycznych dla przejścia z androgenozależnego (AD) do ADI wzrostu raka prostaty utrudnia naszą zdolność do opracowywania ukierunkowanych strategii terapeutycznych dla skutecznego leczenia raka prostaty ADI. METODOLOGIA / GŁÓWNE USTALENIA: Badając bibliotekę aktywowanych ludzkich kinaz kinaz, zidentyfikowaliśmy TPL2, kodującą kinazę serynowo-treoninową, jako napędzającą wzrost raka prostaty ADI. wzrost raka prostaty ADI. Aktywacja TPL2 poprzez nadekspresję typu dzikiego lub konstytutywnie aktywowana forma TPL2 indukowała wzrost ADI, podczas gdy supresja ekspresji TPL2 i jej aktywności kinazowej w komórkach raka prostaty ADI hamowała proliferację komórek w warunkach pozbawionych androgenów. Co najważniejsze co najważniejsze, TPL2 jest regulowana w górę w nowotworach prostaty ADI zarówno w modelu myszy z delecją Pten zarówno w mysim modelu delecji Pten, jak i w próbkach klinicznych raka prostaty. WNIOSKI/ZNACZENIE: Łącznie dane te sugerują, że kinaza TPL2 odgrywa kluczową rolę w promowaniu kluczową rolę w promowaniu progresji raka prostaty ADI. Ponadto, supresja TPL2 zmniejsza wzrost raka prostaty ADI i wysoką częstotliwość nadekspresji TPL2. częstotliwość nadekspresji TPL2 w ludzkich próbkach raka prostaty ADI potwierdza TPL2 jako cel w leczeniu tej śmiertelnej choroby.
Z jakimi formami raka związany jest gen Tpl2?
Tpl2/Map3K8, znany również jako locus 2 progresji nowotworu, został zidentyfikowany jako onkogen, a jego mutacje lub nadekspresja są zgłaszane w różnych ludzkich nowotworach. Rodzaje nowotworów związanych z Tpl2 obejmują nowotwory skóry i nabłonka, raka prostaty ADI, gruczolakoraki żołądka i jelita grubego, raka związanego z zapaleniem jelita grubego (CAC), raka piersi, chłoniaki Hodgkina, raka nosogardzieli i kilka rodzajów nowotworów z komórek T.