Lakozamid (LCM), (SPM 927, (R)-2-acetamido-N-benzylo-3-metoksypropionamid, wcześniej określany jako harkoseryd lub ADD 234037) jest członkiem serii sfunkcjonalizowanych aminokwasów, które zostały specjalnie zsyntetyzowane jako przeciwdrgawkowe kandydatów na leki przeciwdrgawkowe. LCM wykazał skuteczność przeciwpadaczkową w różnych modelach napadów u gryzoni i potencjał antynocyceptywny w eksperymentalnych modelach zwierzęcych w eksperymentalnych modelach zwierzęcych, które odzwierciedlają różne typy i objawy bólu neuropatycznego, jak również przewlekły ból zapalny. Ostatnie wyniki sugerują, że LCM ma podwójny tryb działania działanie leżące u podstaw jego aktywności przeciwdrgawkowej i przeciwbólowej. Stwierdzono, że LCM selektywnie zwiększa powolną inaktywację kanałów sodowych bramkowanych napięciem bez wpływu na szybką inaktywację. Ponadto, stosując proteomiczne techniki znakowania powinowactwem, zidentyfikowano białko mediatora odpowiedzi na kolapsynę 2 (CRMP-2 alias DRP-2) zostało zidentyfikowane jako partner wiążący. Dalsze eksperymenty potwierdziły funkcjonalną interakcję LCM z CRMP-2 in vitro. LCM nie nie hamował ani nie indukował wielu różnych enzymów cytochromu P450 w stężeniach terapeutycznych. terapeutycznych. W badaniach farmakologicznych i toksykologicznych przeprowadzonych na myszach, szczurach, królikach i psach, LCM był dobrze tolerowany. W badaniach bezpieczeństwa w badaniach bezpieczeństwa obejmujących ośrodkowy układ nerwowy, oddechowy, żołądkowo-jelitowy i nerkowy i nie ma żadnych wskazań na nadużyć. Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym wykazały, że po dożylnym lub doustnym podaniu LCM zdarzenia niepożądane były odwracalne i składały się głównie z przesadnych efektów farmakodynamicznych na OUN. Nie zaobserwowano działania genotoksycznego lub rakotwórcze zaobserwowano in vivo, a LCM wykazał korzystny profil korzystny profil w badaniach reprodukcyjnych i rozwojowych na zwierzętach. Obecnie LCM znajduje się w późnym etapie rozwoju klinicznego jako leczenie wspomagające u pacjentów z niekontrolowanymi napadami częściowymi i jest oceniany jako monoterapia u pacjentów z bolesną neuropatią cukrzycową. pacjentów z bolesną neuropatią cukrzycową. Dalsze badania mające na celu identyfikację potencjału LCM w leczeniu bólu i w innych wskazaniach. --- Białko mediatora odpowiedzi na kolapsynę-2 (DPYSL2 lub CRMP2) jest wielofunkcyjnym białkiem adaptorowym białko adaptorowe w ośrodkowym układzie nerwowym. W rozwijającym się mózgu lub komórkach, CRMP2 pełni funkcje strukturalne i regulacyjne związane z dynamiką cytoszkieletu, transportem pęcherzyków i fizjologią synaptyczną, podczas gdy funkcje CRMP2 w dorosłym mózgu są wciąż wyjaśniane. CRMP2 został powiązany z kilkoma stanami neuropatologicznymi lub psychiatrycznymi, w tym z chorobą Alzheimera Alzheimera (AD) i schizofrenią, zarówno na poziomie polimorfizmów genetycznych; ekspresji białka; modyfikacji potranslacyjnych; lub interakcji białko/białko interakcji. W AD, CRMP2 jest fosforylowany przez kinazę syntazy glikogenu-3β (GSK3β) i kinazę białkową zależną od cyklin-5 (CDK5), czyli te same kinazy, które działają na białko tau w generowaniu splątków neurofibrylarnych (NFT). Fosforylowany CRMP2 gromadzi się w NFT w połączeniu z regulującym strukturę synaptyczną SRA1/WAVE1 (w szczególności białkiem związanym z Rac1/rodziną WASP verprolin-homologous protein-1). Zjawisko to może prawdopodobnie przyczyniać się do deficytów w strukturze neuronalnej i synaptycznej, które zostały dobrze udokumentowane w chorobie Alzheimera. W niniejszym przeglądzie omówiono podstawową biologię CRMP2 w kontekście kontekście pojawiających się danych implikujących zaburzenia CRMP2 jako korelat korelatem lub prawdopodobnym czynnikiem przyczyniającym się do różnych neuropatologii. Przeprowadzono dyskusję ostatnich odkryć, że atypowy lek przeciwdepresyjny tianeptyna zwiększa ekspresję CRMP2 ekspresję CRMP2, podczas gdy inne, neuroaktywne małe cząsteczki, w tym lek na padaczkę lek lakozamid i naturalny metabolit mózgowy lantionina ketymina wydają się wiążą CRMP2 bezpośrednio, wpływając jednocześnie na strukturę neuronalną. Odkrycia te stanowią dowód na to, że farmakologiczna manipulacja CRMP2 jest możliwa, a tym samym może oferować nowe możliwości rozwoju terapii przeciwko niektórych chorób neurologicznych. --- Analiza sieci jest nowym narzędziem do badania złożonych systemów. Politerapia lekami przeciwpadaczkowymi (AED) u dzieci z trudną do leczenia padaczką padaczką można uznać za złożony system, biorąc pod uwagę heterogeniczność kombinacji leków kombinacji leków, które są często modyfikowane zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W aktualny artykuł przedstawia zwięzły przegląd teorii sieci i jej zastosowania do charakterystyki stosowania AED u dzieci z padaczką oporną na leczenie. Aktualne i poprzednie AED przepisane 27 dzieciom z padaczką oporną na leczenie, padaczką związaną z lokalizacją, a teoria sieci została zastosowana do zidentyfikować wzorce podawania leków. Spośród piętnastu unikalnych przepisanych AED, lewetyracetam charakteryzował się najwyższą centralnością w sieci. Co więcej, AED pierwszej generacji były często odstawiane, podczas gdy lakozamid i topiramat topiramat. Zidentyfikowaliśmy również trzy podsieci AED, które były często podawane jednocześnie. Doszliśmy do wniosku, że analiza sieci jest skuteczną metodą charakteryzowania złożoności wzorców podawania AED u dzieci z padaczką z wieloma obiecującymi przyszłymi zastosowaniami. zastosowań. --- Niniejszy artykuł obejmuje serię eksperymentów na gryzoniowych modelach padaczki częściowej i i uogólnionej padaczki, które zostały zaprojektowane w celu opisania profilu przeciwdrgawkowego funkcjonalizowanego aminokwasu lakozamidu. Lakozamid był skuteczny przeciwko napadów wywołanych dźwiękiem u genetycznie podatnej myszy Frings, przeciwko drgawki wywołane testem maksymalnego elektrowstrząsu (MES) u szczurów i myszy, w szczurzym modelu hipokampalnym modelu drgawek częściowych oraz w modelu drgawek psychomotorycznych 6 Hz u myszy. napadów psychomotorycznych u myszy. Aktywność w teście MES u obu myszy (4,5 mg / kg i.p.) i szczurów (3,9 mg / kg p.o.) mieściła się w zakresach wcześniej dla większości klinicznie dostępnych leków przeciwpadaczkowych. Zarówno mediana skutecznej dawce dla ochrony MES, jak i medianie dawki toksycznej dla rotorod rotorod, lakozamid podnosił próg drgawkowy w i.v. pentylenotetrazolu, co sugeruje, że jest mało prawdopodobne, aby był prodrgawkowe w wysokich dawkach. Lakozamid był nieaktywny wobec napadów klonicznych wywołane podskórnym podaniem chemokonwulsantów pentylenotetrazolu, bikuliny i pikrotoksyny, ale hamował drgawki wywołane przez NMDA u myszy i wykazywał drgawki u myszy i wykazał pełną skuteczność w homocysteinowym modelu padaczki. Podsumowując, ogólny profil przeciwdrgawkowy lakozamidu okazał się być wyjątkowy, a lek wykazywał dobry margines bezpieczeństwa w tych testach, w których był skuteczny. był skuteczny. Wyniki te sugerują, że lakozamid może mieć potencjał być klinicznie użyteczny przynajmniej w leczeniu uogólnionych padaczek toniczno-klonicznych uogólnionych toniczno-klonicznych i padaczek częściowych oraz wspierają trwające badania kliniczne w tych wskazaniach. wskazaniach. --- CEL PRZEGLĄDU: Istnieje zapotrzebowanie na nowsze leki przeciwpadaczkowe (AED) o lepszej skuteczności i tolerancji. lepszą skutecznością i tolerancją. W niniejszym artykule dokonano przeglądu leków przeciwpadaczkowych 2007 r. i badanych związków w rozwoju klinicznym. Ostatnie ustalenia: Dwa niedawno wprowadzone leki przeciwpadaczkowe, stiripentol i rufinamid, zostały licencjonowane wyłącznie dla wskazań sierocych, tj. ciężkiej padaczki mioklonicznej niemowląt (stiripentol i rufinamid) miokloniczna wieku niemowlęcego (stiripentol, Europa) i zespół Lennoxa-Gastauta (rufinamid, Europa i USA). Sygnalizuje to pożądany nowy trend w badaniu nowych metod leczenia w określonych zespołach pediatrycznych, dla których istnieją wysokie potrzeby terapeutyczne. Dwa dodatkowe AED, lakozamid i octan eslikarbazepiny, zostały niedawno dopuszczone do stosowania w bardziej tradycyjnych wskazaniach, opornych na leczenie napady częściowe. Chociaż nowo wprowadzone środki podawane jako terapia wspomagająca okazały się lepsze od placebo w zmniejszaniu częstotliwości napadów, ostateczny cel w postaci trwałej wolności od napadów jest rzadko osiągany. Dlatego, dlatego należy kontynuować poszukiwanie lepszych leków. Kilka badanych związków jest obecnie na różnych etapach rozwoju klinicznego. STRESZCZENIE: Niedawne wprowadzenie nowszych leków przeciwpadaczkowych poszerzyło arsenał leków przeciwpadaczkowych. przeciwko padaczce. Jednak nowsze leki miały jedynie niewielki wpływ na prawdopodobieństwo osiągnięcia długotrwałej remisji. prawdopodobieństwo osiągnięcia długotrwałej remisji. Nowe strategie odkrywania i rozwoju prawdziwie innowacyjnych AED są bardzo potrzebne. --- Terapeutyczne monitorowanie leków przeciwpadaczkowych (AED) we krwi (surowica/osocze) okazał się nieocenionym markerem zastępczym do indywidualizacji i optymalizacji leczenia farmakologicznego pacjentów z padaczką. Od 1989 roku nastąpił nastąpił wykładniczy wzrost liczby leków AED z 23 obecnie dopuszczonymi do użytku klinicznego. do użytku klinicznego, a ostatnio wzrosło zainteresowanie wykorzystaniem śliny jako alternatywnej matrycy dla AED. śliny jako alternatywnej matrycy do TDM AED. Zalety śliny obejmują fakt, że w przypadku wielu AED odzwierciedla ona stężenie wolnego (farmakologicznie aktywnego) stężenie w surowicy; jest łatwa do pobrania, może być pobierana powtarzalnie, a pobieranie próbek jest nieinwazyjne. pobieranie próbek jest nieinwazyjne; nie wymaga doświadczenia flebotomisty; oraz jest preferowany przez wielu pacjentów, zwłaszcza dzieci i osoby starsze. Dla każdego AED, niniejszy przegląd podsumowuje kluczowe właściwości farmakokinetyczne istotne dla praktyki TDM, omawia TDM, omówiono zastosowanie innych matryc biologicznych, ze szczególnym uwzględnieniem szczególny nacisk na ślinę i dowody na to, że stężenie w ślinie w ślinie odzwierciedla stężenie w surowicy. Omówiono również wskazania do oznaczania stężenia AED w ślinie. TDM, kluczowe czynniki, które należy wziąć pod uwagę przy pobieraniu próbek śliny, oraz na koniec opisano praktyczny protokół umożliwiający optymalne i skuteczne stosowanie AED TDM w warunkach klinicznych. AED TDM w sposób optymalny i skuteczny w warunkach klinicznych. Ogólnie rzecz biorąc, istnieją przekonujące dowody na to, że TDM ze śliny może być z pożytkiem stosowany w celu optymalizacji leczenia padaczki karbamazepiną, klobazamem, etosuksymidem, gabapentyną, lakozamidem, lamotryginą, lewetyracetamem, okskarbazepiną, fenobarbitalem, fenytoiną, prymidon, topiramat i zonisamid. Oznaczanie kwasu walproinowego w ślinie prawdopodobnie nie jest pomocne. nie jest pomocne, natomiast w przypadku klonazepamu, octanu eslikarbazepiny, felbamatu, pregabaliny, retygabiny, rufinamidu, stiripentolu, tiagabiny i wigabatryny, dane są skąpe lub nie istnieją. dane są skąpe lub nie istnieją.
Jakie są główne wskazania do stosowania lakozamidu?
Lakozamid jest lekiem przeciwpadaczkowym, dopuszczonym do stosowania w opornych na leczenie napadach częściowych. Ponadto wykazuje on działanie przeciwbólowe w różnych modelach zwierzęcych. Oprócz tego LCM wykazał silne działanie w modelach zwierzęcych w przypadku różnych zaburzeń OUN, takich jak schizofrenia i lęk wywołany stresem.