Kilka zaburzeń genetycznych charakteryzuje się normalnym rozmiarem głowy przy urodzeniu, po którym następuje spowolnienie wzrostu głowy skutkujące mikrocefalią poporodową. Wśród nich są klasyczne zaburzenia, takie jak zespół Angelmana i zespół MECP2 (dawniej zespół Retta). (dawniej zespół Retta), a także niedawno opisane jednostki kliniczne związane z mutacjami w CASK. związane z mutacjami w CASK, CDKL5, CREBBP i EP300 (zespół Rubinsteina-Taybiego). (zespół Rubinsteina-Taybiego), FOXG1, SLC9A6 (zespół Christiansona) i TCF4 (zespół Pitta-Hopkinsa). Zaburzenia te można zidentyfikować klinicznie poprzez fenotypowanie w wielu sferach neurorozwojowych i neurobehawioralnych, oraz dostępne są wystarczające dane, aby uznać te zaburzenia mikrocefalii poporodowej za jako odrębne jednostki diagnostyczne. Druga grupa diagnostyczna, składająca się z zespołu Warburga MICRO, zespołu Cockayne'a i zespołu zespół mózgowo-oczno-twarzowo-szkieletowy, charakteryzują się podobnymi cechami somatycznymi. somatyczne, okulistyczne i dysmorfologiczne. Wiele zespołów po urodzeniu jest spowodowanych mutacjami w genach ważnych w regulacji ekspresji genów w rozwijającym się mózgu. regulacji ekspresji genów w rozwijającym się przodomózgowiu i tyłomózgowiu, chociaż ważną rolę odgrywają również geny struktury synaptycznej. Jest to z fascynującą kombinacją wad rozwojowych mózgu, specyficznych padaczek mózgu, specyficznych padaczek, zaburzeń ruchu i innych złożonych nieprawidłowości neurobehawioralnych. nieprawidłowości neurobehawioralnych. --- TŁO: Mutacje SLC9A6 mogą powodować zespół kliniczny sprzężony z chromosomem X po raz pierwszy opisany przez Christiansona w 1999 roku, w którym dotknięci nim mężczyźni wykazywali głęboką niepełnosprawność intelektualną, autyzm, padaczkę lekooporną, oftalmoplegię, łagodny dysmorfizm czaszkowo-twarzowy, małogłowie i ataksję. METODY: Opisujemy dziecko z mutacją SLC9A6 i wzorcem elektroencefalograficznym elektroencefalograficzny zgodny ze stanem elektrograficznym stanem padaczkowym snu. WYNIKI: Elektrograficzny stan padaczkowy snu u naszego pacjenta ustąpił po leczeniu felbamatem. leczenie felbamatem. Po leczeniu pacjent pozostał wolny od napadów, ale ale nie osiągnął znaczących lub trwałych korzyści językowych. WNIOSEK: Nasze doniesienie rozszerza kliniczny fenotyp padaczki u dzieci z mutacjami SLC9A6 o stan padaczkowy podczas snu. Ponadto Ponadto felbamat był skutecznym lekiem w leczeniu elektrograficznego stanu stanu padaczkowego snu u naszego pacjenta. --- Zespół Christiansona (OMIM 300243), spowodowany mutacjami w sprzężonym z chromosomem X genie SLC9A6 genie SLC9A6, charakteryzuje się poważnym globalnym opóźnieniem rozwoju i niepełnosprawnością intelektualną, regresją rozwojową, padaczką, małogłowiem intelektualną, regresją rozwojową, padaczką, małogłowiem i zaburzeniami ruchów gałek ocznych. ruchy gałek ocznych. Ma wiele cech wspólnych z zespołem Angelmana. Nosicielki opisywano jako mające trudności w uczeniu się z łagodną do umiarkowaną niepełnosprawnością intelektualną, zaburzeniami zachowania i chorobami psychicznymi. Istnieje niewielka literatura na temat fenotypu nosicielki zespołu Christiansona. Christiansona. Opisujemy dużą rozszerzoną rodzinę z trzema dotkniętymi chorobą mężczyznami, czterema nosicielkami, jedną domniemaną nosicielką i jedną obowiązkową nosicielką z mutacją c.190G>T, p.E64X, o której wiadomo, że powoduje przedwczesny kodon stop w SLC9A6. SLC9A6. Scharakteryzowaliśmy i rozszerzyliśmy fenotyp kliniczny nosicielek mutacji SLC9A6 nosicielek mutacji poprzez porównanie naszej opisanej rodziny z nosicielkami wcześniej omówionymi w literaturze. W szczególności podkreślamy fenotypy neurorozwojowe i psychiatryczne obserwowane w naszej rodzinie i we wcześniejszych doniesieniach. wcześniejszych doniesieniach. --- Zespół Christiansona (CS) jest sprzężonym z chromosomem X zaburzeniem neurorozwojowym i neurologicznym. charakteryzujące się u mężczyzn podstawowymi objawami, które obejmują niewerbalny status, intelektualną, padaczkę, ataksję pniową, mikrocefalię poporodową i hiperkinezję. hiperkineza. CS jest spowodowany mutacjami w genie SLC9A6, który koduje wieloprze wieloprzebiegowe transmembranowe białko wymieniacza sodowo-potasowo-wodorowego 6 (NHE6), funkcjonujące we wczesnych endosomach recyklingu. Zakres i zmienność fenotypu CS u żeńskich heterozygot, które przypuszczalnie wyrażają typ dziki i zmutowany allel SLC9A6. zmutowane allele SLC9A6 mozaikowo w wyniku inaktywacji chromosomu X (XCI), nie zostały jeszcze systematycznie scharakteryzowane. Myszy z nokautem Slc9a6 (Slc9a6 KO) zostały wygenerowane przez wstawienie bakteryjnego reportera lacZ/β-galaktozydazy (β-Gal) do eksonu 6 genu sprzężonego z chromosomem X. Zmutowane samce myszy Slc9a6 KO zostały późną dysfunkcję endosomalną/lizosomalną związaną z akumulacją glikolipidów w wybranych neuronach. w wybranych populacjach neuronów i wzorzystą degeneracją komórek Purkinjego (PC). komórek Purkinjego (PC). U heterozygotycznych samic myszy Slc9a6 KO, β-Gal służy jako reporter reportera transkrypcyjnego/XCI, a tym samym ułatwia testowanie efektów mozaikowej ekspresji zmutowanego allelu na komórki Purkinjego. ekspresji zmutowanego allelu na penetrację nieprawidłowego fenotypu. Używając β-Gal, wykazaliśmy mozaikową ekspresję zmutowanego allelu Slc9a6 i mozaikowo rozmieszczoną akumulację glikolipidów lizosomalnych i patologię PC w mózgach heterozygotycznych mózgi heterozygotycznych samic myszy Slc9a6 KO. Na poziomie behawioralnym wykazaliśmy że heterozygotyczne samice myszy cierpią z powodu pamięci wzrokowo-przestrzennej i silnika deficyty koordynacji podobne, ale mniej poważne niż te obserwowane w hemizygotycznych samcach z chromosomem X. Nasze badania na heterozygotycznych samicach myszy Slc9a6 KO dostarczają ważnych wskazówek dla zrozumienia prawdopodobnego zakresu fenotypowego zakres zespołu Christiansona wśród samic heterozygotycznych dla mutacji SLC9A6 i może poprawić praktykę diagnostyczną i poradnictwo genetyczne, pomagając scharakteryzować tę prawdopodobnie niedocenianą grupę pacjentów/nosicieli. --- TŁO: Zespół Christiansona, niedawno zidentyfikowane zaburzenie neurorozwojowe sprzężone z chromosomem X zaburzenie neurorozwojowe sprzężone z chromosomem X, jest spowodowane mutacjami w ludzkim genie SLC9A6 kodującym recyklingowy endosomalny wymiennik kationowo-protonowy NHE6. Pacjenci pacjenci mają wyraźne ograniczenia zdolności poznawczych, zdolności motorycznych i zachowań adaptacyjnych. adaptacyjnych. Jednak mechanistyczne podstawy tego zaburzenia są słabo słabo poznane, ponieważ niewiele z ponad 20 zidentyfikowanych do tej pory mutacji zostało szczegółowo zbadanych. METODY: Zbadaliśmy tutaj molekularne i komórkowe konsekwencje delecji pary aminokwasów 6 delecji 6 par zasad aminokwasów Glu(287) i Ser(288) (∆ES) w przewidywanej siódmej helisie transmembranowej ludzkiego NHE6 wyrażonej w ustalonych liniach komórkowych (CHO/AP-1, HeLa i neuroblastoma SH-SY5Y) i pierwotnych hodowlach mysich neuronów hipokampa neuronów hipokampa poprzez pomiar poziomu ekspresji białka, stabilności, transportu błonowego, funkcji endosomalnej i żywotności komórek. WYNIKI: W liniach komórkowych analizy immunoblot wykazały, że powstające zmutowane białko białko zostało prawidłowo zsyntetyzowane i złożone jako homodimer, ale jego dojrzewanie oligosacharydu i okres półtrwania były znacznie zmniejszone w porównaniu do typu dzikiego (WT) i skorelowane ze zwiększoną ubikwitynacją prowadzącą zarówno do degradacji proteasomalnej i lizosomalnej. Pomimo tej niestabilności, mierzalna frakcja transportera była prawidłowo sortowana do błony plazmatycznej. Jednakże, szybkość endocytozy mutanta ∆ES za pośrednictwem klatryny, jak również pobieranie towarzyszącego ładunku pęcherzykowego, takiego jak związany z ligandem receptor transferyny receptor transferyny, były znacznie zmniejszone i skorelowane z nadmiernym zakwaszeniem endosomów. zakwaszeniem. Warto zauważyć, że ektopowa ekspresja ∆ES, ale nie WT, indukowała apoptozę w komórkach AP-1. Podobnie, w transfekowanych pierwotnych hodowlach mysich neuronów hipokampa neuronów hipokampa, transport błonowy mutanta ∆ES był upośledzony i powodował znaczne zmniejszenie całkowitej długości dendrytycznej, powierzchni i arborizacji, a także wywoływał apoptotyczną śmierć komórek. WNIOSKI: Wyniki te sugerują, że mutacje utraty funkcji w NHE6 zaburzają funkcję recyklingu endosomalnego i przemieszczanie ładunku, co ostatecznie prowadzi do degeneracji neuronów i śmierci komórek w zespole Christiansona. --- Zespół Angelmana (AS) jest spowodowany brakiem ekspresji odziedziczonego po matce genu odziedziczonego po matce genu UBE3A w mózgu. Jednak około 10% osób z kliniczną diagnozą z kliniczną diagnozą AS nie ma możliwego do zidentyfikowania defektu molekularnego. Prawdopodobnie prawdopodobnie większość z tych osób ma zespół podobny do AS, który jest klinicznie i molekularnie różni się od AS. Te zespoły podobne do AS można chromosomalne mikrodelecje i mikroduplikacje oraz zespoły jednogenowe. oraz zaburzenia jednogenowe. Zespoły mikrodelecji/mikroduplikacji zespoły mikrodelecji/mikroduplikacji są obecnie łatwo identyfikowane za pomocą analizy mikromacierzy chromosomowych i obejmują zespół Phelana-McDermida (delecja chromosomu 22q13.3), zespół haploinsuficjencji MBD5 (delecja chromosomu 2q23.1) i zespół haploinsuficjencji KANSL1 (delecja chromosomu 17q21.31). Zaburzenia jednogenowe obejmują zespół Pitta-Hopkinsa (TCF4), zespół Christiansona (SLC9A6), Mowata-Wilsona (ZEB2), zespół Kleefstry (EHMT1) i zespół Retta (MECP2). zespół. Obejmują one również zaburzenia spowodowane mutacjami w HERC2, liazy adenylobursztynazy (ADSL), CDKL5, FOXG1, MECP2 (duplikacje), MEF2C i ATRX. Chociaż wiele z tych jednogenowych zaburzeń może być spowodowanych przez chromosomalne mikrodelecje mikrodelecje powodujące haploinsufficiency krytycznego genu, poszczególne zaburzenia są często spowodowane są często powodowane przez mutacje wewnątrzgenowe, których nie można wykryć za pomocą analizy mikromacierzy chromosomowych. Przedstawiamy przegląd klinicznych tych zespołów, porównując i kontrastując je z AS, w nadziei w nadziei, że pomoże to klinicystom w diagnostyce zespołów AS. osób z zespołami podobnymi do AS. --- CEL: Niedawno ustalono, że zespół Christiansona (CS) jest spowodowany mutacjami przez mutacje w sprzężonym z chromosomem X wymienniku Na(+)/H(+) 6 (NHE6). Naszym celem było określenie kryteriów diagnostycznych i spektrum mutacji dla CS. METODY: Dwanaście niezależnych rodowodów (14 chłopców, wiek = 4-19 lat) z mutacjami w NHE6 poddano standaryzowanym ocenom badawczym i scharakteryzowano mutacje. scharakteryzowano mutacje. WYNIKI: Spektrum mutacji składało się z 9 wariantów pojedynczych nukleotydów, 2 wcięcia i 1 delecję zmiany liczby kopii. Wszystkie mutacje były mutacje skracające białko lub mutacje splicingowe. Zidentyfikowaliśmy 2 powtarzające się mutacje (c.1498 c>t, p.R500X; i c.1710 g>a, p.W570X). W przeciwnym razie wszystkie mutacje były unikalne. W naszym badaniu 7 z 12 mutacji (58%) było de novo, w przeciwieństwie do wcześniejszych literatury, w której mutacje były w dużej mierze dziedziczone. Zgłaszamy również znaczące objawy neurologiczne, medyczne i behawioralne. Wszyscy uczestnicy CS byli niewerbalni i mieli niepełnosprawność intelektualną, padaczkę i ataksję. Wielu z nich miało wcześniej autyzm i/lub zespół Angelmana. Inne objawy neurologiczne obejmowały nieprawidłowości ruchów gałek ocznych (79%), mikrocefalię poporodową (92%) i objawy rezonansu magnetycznego rezonans magnetyczny wykazujący atrofię móżdżku (33%). Regresję odnotowano u 50%, z nawracającymi objawami obejmującymi utratę słów i/lub zdolności do chodzenia. chodzenia. Objawy medyczne, w szczególności objawy żołądkowo-jelitowe, były powszechne. Wzrost i wskaźnik masy ciała były poniżej normalnych zakresów u większości uczestników. uczestników. Objawy behawioralne obejmowały zachowania hiperkinetyczne (100%), a większość wykazywała większość wykazywała wysoki próg bólu. INTERPRETACJA: Jest to największa zgłoszona kohorta niezależnych rodowodów CS. Proponujemy kryteria diagnostyczne dla CS. CS reprezentuje nowe zaburzenie neurogenetyczne neurogenetyczne o ogólnym znaczeniu dla autyzmu, niepełnosprawności intelektualnej, zespołu Angelmana Angelmana, padaczką i regresją. --- Delecje śródmiąższowe chromosomu Xq26.3 są rzadkie. Opisujemy przypadek 2-letniego chłopca, u którego analiza porównawczej hybrydyzacji genomowej ujawniła śródmiąższową delecję 314 kb w Xq26.3 wpływającą na SLC9A6 i FHL1. Mutacje w SLC9A6 są związane z zespołem Christiansona (OMIM 300243), syndromiczną postacią upośledzeniem umysłowym sprzężonym z chromosomem X (XLMR), charakteryzującym się mikrocefalią, ciężkim globalnym opóźnieniem rozwoju, ataksją i drgawkami. Mutacje FHL1 powodują dystrofię mięśniową Emery'ego-Dreifussa (OMIM 310300), miopatię sprzężoną z chromosomem X z posturalnym zanikiem mięśni (XMPMA). z zanikiem mięśni posturalnych (XMPMA, OMIM 300696), miopatię łopatkowo-oponową (OMIM 300695), lub miopatia redukująca ciało (OMIM 300717, 300718). Problemy kliniczne obejmowały ciężką niepełnosprawność intelektualną, brak mowy, ataksja, padaczka i refluks żołądkowo-przełykowy, i można je w większości przypisać niewydolności niewydolności SLC9A6. W przeciwieństwie do większości zgłoszonych pacjentów z zespołem Christiansona pacjentów z zespołem Christiansona, którzy byli mikrocefaliczni, ten pacjent był normocefaliczny, ale obwód jego głowy zmniejszył się z 50. centyla przy urodzeniu do 25. centyla w wieku 2 lat. 25. centyla w wieku 2 ²/¹² lat. Problemy z mięśniami spowodowane delecją FHL1 nie należy się spodziewać przed późnym dzieciństwem, które jest najwcześniejszym wiekiem wystąpienia dystrofii mięśniowej Emery'ego-Dreifussa związanej z FHL1. Ten pacjent poszerza spektrum mutacji SLC9A6 i przyczynia się do klinicznego klinicznej zespołu Christiansona. Jest to również pierwszy pacjent z delecją wpływającą zarówno na SLC9A6, jak i na cały gen FHL1. --- Mutacje w izoformie 6 rodziny nośników substancji rozpuszczonych 9 na chromosomie Xq26.3 kodującym wymieniacz sodowo-wodorowy 6, białko wyrażane głównie we wczesnych i recyklingowych endosomach. i recyklingu endosomów powodują złożoną i powoli postępującą zwyrodnieniową ludzką chorobę chorobę neurologiczną. Do tej pory zgłoszono trzy fenotypy: zespół Angelmana sprzężony z chromosomem X (ang. zespół Angelmana sprzężony z chromosomem X, zespół Christiansona oraz zwyrodnienie korowo-podstawne z odkładaniem tau, z których każdy charakteryzuje się ciężką niepełnosprawnością intelektualną, epilepsją niepełnosprawnością intelektualną, padaczką, zachowaniami autystycznymi i ataksją. Hipoteza że niedobór wymiennika sodowo-wodorowego 6 najprawdopodobniej zakłóciłby układ układ endosomalno-lizosomalny neuronów, zbadaliśmy myszy z nokautem Slc9a6 za pomocą barwienie tkanek i powiązane techniki powszechnie stosowane do badania lizosomalnych zaburzeń spichrzania lizosomalnych. W rezultacie odkryliśmy, że zubożenie wymiennika sodowo-wodorowego 6 prowadzi do nieprawidłowej akumulacji gangliozydu GM2 i nieestryfikowanego cholesterolu w późnych endosomach i lizosomach neuronów w selektywnych regionach mózgu, najbardziej w szczególności jądra podstawno-boczne ciała migdałowatego, regiony CA3 i CA4 oraz zakręcie zębatym hipokampa i niektórych obszarach kory mózgowej. W tych wybranych populacjach neuronów, barwienie histochemiczne dla β-heksozoaminidazy enzymu lizosomalnego zaangażowanego w degradację gangliozydu GM2, było niewykrywalne. niewykrywalny. W móżdżku obserwowano dystrofię neuroaksonalną podobną do obserwowanej w lizosomalnej chorobie w móżdżku i towarzyszyła jej znaczna i postępująca utrata komórek Purkinjego. postępująca utrata komórek Purkinjego, szczególnie w tych pozbawionych ekspresji Zebrin II. W testach behawioralnych myszy z nokautem Slc9a6 wykazywały dyskretny fenotyp kliniczny przypisywany fenotyp kliniczny przypisywany nadpobudliwości ruchowej i dysfunkcji móżdżku. móżdżku. Co ważne, odkrycia te pokazują, że utrata funkcji wymiennika sodowo-wodorowego 6 w mysim modelu ukierunkowanym na Slc9a6 prowadzi do upośledzenia funkcji funkcji endosomalno-lizosomalnej podobnej do choroby lizosomalnej i do widocznych neuronalnych w określonych regionach mózgu, co w połączeniu może zapewnić ujednolicone wyjaśnienie fenotypów komórkowych i klinicznych u ludzi z mutacjami SLC9A6. --- Zespół Christiansona (CS) jest spowodowany mutacjami w SLC9A6 i charakteryzuje się ciężką niepełnosprawnością intelektualną, brakiem mowy, małogłowiem, ataksją, drgawki i zaburzenia zachowania. Fenotypy kliniczne CS i zespołu Angelmana (AS) są podobne. Rozróżnienie między CS i AS jest ważne z punktu widzenia poradnictwa genetycznego. Opisujemy dwoje dzieci z CS i potwierdzonymi mutacjami potwierdzone mutacje w SLC9A6, koncentrując się na wynikach neuroobrazowania i przeglądając dostępną literaturę. dostępną literaturę. Zanik móżdżku (CA) występuje u około 60% pacjentów z CS pacjentów z CS i rozwija się po 12 miesiącu życia. Hiperintensywny sygnał kory móżdżku (CbC) jest mniej powszechny i może być rozproszony, niejednolity lub dotyczyć tylko dolnej części móżdżku i jest najlepiej widoczny na koronalnej koronalnych obrazach inwersji tłumienia płynu. Hiperintensywność CA i CbC nie są cechami neuroobrazowymi AS. neuroobrazowania AS. U dziecka z fenotypem AS, CA i/lub CbC są raczej specyficzne dla CS i powinny nadać priorytet sekwencjonowaniu SLC9A6. SLC9A6.
Mutacja którego genu jest związana z zespołem Christiansona?
Zespół Christiansona jest spowodowany mutacjami w SLC9A6 i charakteryzuje się ciężką niepełnosprawnością intelektualną, brakiem mowy, małogłowiem, ataksją, drgawkami i zaburzeniami zachowania.