Olbrzymia neuropatia aksonalna jest rzadkim autosomalnym zaburzeniem recesywnym, które zazwyczaj dotyczy zarówno ośrodkowego, jak i obwodowego układu nerwowego. Jednak korelacja fenotypowo-genotypowa korelacja fenotypowo-genotypowa pozostaje niejasna. Przedstawiamy nowy związek heterozygotyczną mutację z c. 805C>T w eksonie 4 (mutacja typu missense Arg545His) i c. 1634G>A w eksonie 11 (mutacja typu missense Arg269Trp) w 11-letnim chińskim przypadku olbrzymiej neuropatii aksonalnej. Pacjent ten miał nietypowy fenotyp olbrzymiej aksonalnej neuropatii aksonalnej raczej podobny do choroby Charcota-Marie-Tootha, bez ciasno skręconych włosów i upośledzenia umysłowego. Pacjent miał powoli postępującą postępującą neuropatię czuciowo-ruchową od 3 roku życia, a także oczopląs, deformacje stóp, skoliozę deformacje stóp, skoliozę i wypukłość migdałków móżdżku. Badania elektrofizjologiczne wykazały głównie aksonalną neuropatię czuciowo-ruchową. aksonalną neuropatię czuciowo-ruchową. Diagnoza została potwierdzona przez biopsję nerwu podkolanowego i bezpośrednie sekwencjonowanie sekwencjonowanie wszystkich 11 eksonów gigaksoniny. Rodzice probanta są heterozygotami bez objawów choroby. Nasze odkrycia zwiększają liczbę mutacji gigaksoniny, które powodują gigantyczną neuropatię aksonalną. --- Olbrzymia neuropatia aksonalna jest ciężką autosomalną recesywną chorobą neurodegeneracyjną wieku dziecięcego. w dzieciństwie, które wpływa zarówno na obwodowy, jak i ośrodkowy układ nerwowy. i ośrodkowy układ nerwowy. Jest ona wywoływana przez mutacje w genie GAN związanym z chromosomem 16q24.1. W całym genie zidentyfikowano co najmniej 45 różnych mutacji powodujących chorobę. w rodzinach o różnym pochodzeniu etnicznym, o różnej symptomatologii i różnym przebiegu klinicznym. i różnym przebiegiem klinicznym. Do tej pory nie zidentyfikowano charakterystycznej mutacji lub charakterystycznej mutacji ani korelacji fenotyp-genotyp. Opisujemy nową mutację mutację missense u czworga rodzeństwa urodzonego przez spokrewnionych rodziców pochodzenia arabskiego. z cechami klinicznymi i molekularnymi zgodnymi z gigantyczną neuropatią aksonalną. aksonalną. Fenotyp charakteryzował się dominującą ruchową i czuciową neuropatią obwodową oraz ciężką neuropatią aksonalną. i czuciową neuropatią obwodową oraz poważnymi deformacjami szkieletu. --- Celem badania było zbadanie dziewczynki z gigantyczną neuropatią aksonalną i wykrycie mutacji genu GAN w jej rodzinie. i wykrycie mutacji genu GAN w jej rodzinie. Eksony kodujące genu GAN amplifikowano z genomowego DNA probantki i jej rodziców za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy i bezpośrednio sekwencjonowano po oczyszczeniu. reakcji łańcuchowej polimerazy i bezpośrednio sekwencjonowane po oczyszczeniu. Probantka przejawiała typowe objawy neurologiczne i nieprawidłowości patologiczne. Przypadek Przypadek miał 2 heterozygotyczne mutacje missense w genie GAN: 1. c. 224 T>A w eksonie 2, jej matka była heterozygotą tej mutacji i miała normalny fenotyp; 2. c.1634G>A w eksonie 10, a jej ojciec był heterozygotą tej mutacji i miał normalny fenotyp. normalny fenotyp. Obie mutacje spowodowały zmiany aminokwasów w białku gigaksoniny. gigaksoninie. W tej rodzinie mutacja missense c.224 T>A i mutacja missense c.1634G>A w genie GAN powodowały fenotyp gigantycznej neuropatii aksonalnej u probanta. aksonalnej u probantki. Jej rodzice są heterozygotami bez objawów choroby. objawów. --- WPROWADZENIE: Olbrzymia neuropatia aksonalna (GAN) jest rzadkim autosomalnym recesywnym zaburzeniem neurodegeneracyjnym spowodowanym mutacjami w genie GAN. W niniejszym raporcie przedstawiamy zmiany ultrastrukturalne u chińskich pacjentów z GAN. METODY: Przeprowadzono ogólną ocenę kliniczną, biopsję nerwu strzałkowego i analizę genetyczną. genetyczną. WYNIKI: Biopsja nerwu strzałkowego ujawniła gigantyczne aksony u 3 pacjentów, 2 z łagodnym fenotypem i 1 z klasycznym fenotypem. fenotypem i 1 z fenotypem klasycznym. Ultrastrukturalnie wszyscy pacjenci mieli gigantyczne aksony wypełnione ściśle upakowanymi neurofilamentami. Ponadto u klasyczny pacjent miał niektóre aksony zawierające nieregularne struktury przypominające rurki. Analiza mutacji GAN ujawniła nowe złożone heterozygotyczne mutacje c.98A>C i c.158C>T w domenie BTB u 1 łagodnego pacjenta, nową homozygotyczną mutację c.371T>G w domenie BACK u innego łagodnego pacjenta oraz nową homozygotyczną mutację c.1342G>T w domenie Kelch u klasycznego pacjenta. WNIOSKI: Ciasno upakowane neurofilamenty w gigantycznych aksonach są powszechnymi zmianami patologicznymi u chińskich pacjentów z GAN. u chińskich pacjentów z GAN, podczas gdy nieregularne struktury przypominające rurki pojawiają się w klasycznym typie tej neuropatii. --- Olbrzymia neuropatia aksonalna (GAN) jest autosomalnym recesywnym zaburzeniem neurologicznym klinicznie charakteryzującym się ciężką polineuropatią, nieprawidłowościami OUN i charakterystyczne mocno skręcone włosy. Niedawno mutacje w genie gigaksoniny zostały zidentyfikowane jako podstawowy defekt genetyczny. Autorzy donoszą o dwóch nowe mutacje potwierdzające, że GAN jest spowodowany mutacjami w genie gigaksoniny i podnoszą kwestię, czy niektóre mutacje mogą powodować łagodną subkliniczną neuropatię. neuropatię. --- Olbrzymia neuropatia aksonalna jest rzadkim, ciężkim, autosomalnym recesywnym zaburzeniem wieku dziecięcego. wpływającym zarówno na nerwy obwodowe, jak i ośrodkowy układ nerwowy. Nerwy obwodowe nerwy obwodowe charakterystycznie wykazują gigantyczne obrzęki aksonalne wypełnione neurofilamentami. neurofilamentami. Gen gigantycznej neuropatii aksonalnej został zlokalizowany przez homozygotyczność chromosomu 16q24.1 i zidentyfikowany jako kodujący nowe, wszechobecne białko cytoszkieletu o nazwie gigant. białko cytoszkieletowe o nazwie gigaksonina. algierską rodzinę z trojgiem dotkniętych chorobą rodzeństwa w wieku 16, 14 i 12 lat, którzy prezentują łagodna demielinizacyjna neuropatia czuciowo-ruchowa, niedoczulica i kifoskolioza która była umiarkowana u dwóch starszych pacjentów, ciężka u trzeciego, bez ośrodkowego układu nerwowego i prawidłowym obrazem rezonansu magnetycznego mózgu. rezonansu magnetycznego mózgu. Ten obraz kliniczny różni się od klasycznej ciężkiej postaci, z kędzierzawymi włosami i wczesnym początkiem zajęcia ośrodkowego układu nerwowego oraz od postaci łagodniejszej, z przewlekłym przebiegiem i późnym zajęciem ośrodkowego układu nerwowego. ośrodkowego układu nerwowego. Biopsja nerwu wykazała umiarkowaną utratę mielinizowanych włókien i kilka olbrzymich aksonów z cienką lub nieobecną mieliną, wypełnionych neurofilamentami. Ten aspekt neuropatologiczny jest podobny do wcześniej opisanych rodzin związanych z genem gigaksoniny. Badanie genetyczne w tej rodzinie wykazało brak powiązania z chromosomem 16q24.1, wskazując po raz pierwszy na genetyczną heterogenność heterogenność w gigantycznej neuropatii aksonalnej. Proponujemy nazwać tę formę gigantycznej neuropatii aksonalną gigantyczną neuropatią aksonalną 2, a nazwę gigantycznej neuropatii aksonalnej aksonalnej 1 dla postaci związanej z 16q24.1. --- Olbrzymia neuropatia aksonalna jest dziecięcym zaburzeniem neurodegeneracyjnym spowodowanym przez autosomalne recesywne mutacje genu GAN na chromosomie 16q24 1. autosomalne recesywne mutacje w genie GAN na chromosomie 16q24.1. Mutacje w genie GAN prowadzą do funkcjonalnego upośledzenia białka cytoszkieletu gigaksoniny i uogólnionego zaburzenia filamentów pośrednich, w tym neurofilamentów w aksonach. neurofilamentów w aksonach. Ciasno zwinięte włosy są powszechną, ale nie uniwersalną cechą gigantycznej neuropatii aksonalnej. cechą olbrzymiej neuropatii aksonalnej. Patogeneza kręconych włosów jest nieznana, chociaż uważa się, że pewną rolę odgrywa zaburzenie architektury keratyny. W ramach szerszego badania historii naturalnej neuropatii aksonalnej olbrzymiokomórkowej, stwierdziliśmy, że brak kręconych włosów jest skorelowany z lepszą funkcją motoryczną (p=0,013), gdy kontrolując wiek, mierzony za pomocą Gross Motor Function Measure. Teoretycznie, wyższe poziomy funkcjonalnego białka gigaksoniny lub mechanizmy kompensacyjne mechanizmy mogą powodować mniej nieprawidłowości neurofilamentów i keratyny, odpowiadając za ten fenotyp. Sugerujemy, że pacjenci o prostych włosach z olbrzymią neuropatią aksonalną są potencjalnie niedodiagnozowani ze względu na ich rozbieżność od klasycznego fenotypu choroby. Ze względu na ich niespecyficzne cechy aksonalnej, pacjenci ci mogą być błędnie diagnozowani w kierunku chorobą Charcota-Marie-Tootha typu 2. Badanie genetyczne w kierunku olbrzymiej neuropatii aksonalnej należy rozważyć w odpowiednich przypadkach choroby Charcot-Marie-Tooth typu 2. --- Olbrzymia neuropatia aksonalna (GAN) jest rzadką dziecięcą chorobą neurodegeneracyjną. Jest ona aksonów spowodowanych nagromadzeniem filamentów pośrednich. filamentów pośrednich. Choroba ma charakter postępujący, z początkiem w wieku około 3 lat i śmiercią w trzeciej dekadzie życia. GAN jest wynikiem recesywnych mutacji w genie GAN kodującym gigaksoninę, a nasza analiza wszystkich zgłoszonych mutacji pokazuje, że że są one rozmieszczone w całej strukturze białka. Dokładny sposób, w jaki te mutacje mutacje powodują chorobę pozostaje do ustalenia. Oprócz zmian w nerwach obwodowych, które są podobne do tych obserwowanych w neuropatiach takich jak Charcot-Marie-Tooth typu 2, pacjenci z GAN wykazują szeroki zakres objawów ośrodkowego układu nerwowego. ośrodkowego układu nerwowego. Cechy te, potwierdzone przez zwyrodnienie dróg centralnych ośrodkowych, wskazują, że GAN jest również postępującą chorobą neurodegeneracyjną. chorobą neurodegeneracyjną. Aby dokładniej odzwierciedlić ten fenotyp dlatego proponujemy, aby choroba była bardziej odpowiednio określana jako "gigantyczna neurodegeneracja aksonalna". --- Olbrzymia neuropatia aksonalna (GAN, MIM: 256850) jest wyniszczającym autosomalnym zaburzeniem recesywnym. charakteryzującym się wczesnym początkiem ciężkiej neuropatii obwodowej, różnym zajęciem ośrodkowego układu nerwowego i uderzająco puszącymi się włosami. zajęciem ośrodkowego układu nerwowego i uderzająco puszącymi się włosami. Olbrzymia aksonalna neuropatia aksonalna jest zwykle spowodowana mutacjami w genie gigaksoniny (GAN), ale heterogenność genetyczna została wykazana dla łagodniejszego wariantu tej choroby. choroby. Tutaj opisujemy dziesięciu pacjentów skierowanych do nas w celu molekularnej diagnostyki genetycznej. diagnostyki molekularnej. Wszyscy pacjenci mieli typowe objawy kliniczne sugerujące gigantyczną neuropatię aksonalną. aksonalnej. U siedmiu dotkniętych chorobą osób znaleźliśmy mutacje w genie gigaksoniny mutacje w genie gigaksoniny wpływające na oba allele: dwie mutacje splice-site i cztery mutacje missense mutacje, których wcześniej nie opisywano. Gigaksonina wiąże się N-końcowo z enzymem aktywującym ubikwitynę aktywującego enzym E1 i C-końcowo do różnych białek związanych z mikrotubulami powodując ich degradację za pośrednictwem ubikwityny. Wykazano dla szeregu mutacji mutacji gigaksoniny, że utrudniają one ten proces, prowadząc do akumulacji białek związanych z mikrotubulami, a tym samym upośledzając funkcje komórkowe.
Który gen jest zaangażowany w gigantyczną neuropatię aksonalną?
Olbrzymia neuropatia aksonalna (GAN) jest postępującą chorobą neurodegeneracyjną spowodowaną autosomalnymi recesywnymi mutacjami w genie GAN, powodującymi utratę wszechobecnie wyrażanego białka, gigaksoniny