Zespół Muenke charakteryzuje się różnymi deformacjami czaszkowo-twarzowymi i jest jest spowodowany autosomalną dominującą mutacją aktywującą w receptorze czynnika wzrostu fibroblastów 3 (FGFR3(P250R)). receptora fibroblastów 3 (FGFR3(P250R)). Tutaj, używając myszy niosących odpowiednią mutację (FgfR3(P244R) ), ustaliliśmy, czy mutacja wpływa na rozwój stawu skroniowo-żuchwowego (TMJ). rozwój i wzrost stawu skroniowo-żuchwowego (TMJ). Hybrydyzacja in situ wykazała, że FgfR3 był w chondroprogenitorach kłykci i dojrzewających chondrocytach, które również wyrażały indyjski receptor hedgehog (Ihh) i cel transkrypcyjny Patched 1(Ptch1). U mutantów FgfR3(P244R) kłykcie wykazywały obniżony poziom ekspresji Ihh H4C-pozytywne proliferujące chondroprogenitory oraz chondroprogenitory z ekspresją kolagenu typu II- i chondrocytów z ekspresją typu X. Pierwotne tworzenie kości gąbczastej było również zaburzone i towarzyszyła mu zwiększona aktywność osteoklastyczna i zmniejszona tworzenie kości beleczkowej. Leczenie eksplantów kłykci typu dzikiego za pomocą rekombinowanym FGF2/FGF9 zmniejszyło ekspresję Ptch1 i PTHrP w powierzchownych/polimorficznych warstwach i proliferację w chondroprogenitorach. Zaobserwowaliśmy również zaobserwowaliśmy również wczesne zmiany zwyrodnieniowe chrząstki stawowej kłykci, nieprawidłowy rozwój w stawie skroniowo-żuchwowym oraz fuzję krążka stawowego. krążka stawowego. Analiza naszych danych wskazuje, że aktywujący FgfR3(P244R) zaburza procesy rozwojowe stawu skroniowo-żuchwowego, prawdopodobnie poprzez zmniejszenie sygnalizację hedgehog i kostnienie endochondralne. Sugerujemy, że równowaga między szlakami sygnalizacyjnymi FGF i hedgehog ma kluczowe znaczenie dla integralności rozwoju TMJ i utrzymania organizacji komórkowej. --- Wstęp: Zespół Muenke jest genetycznie uwarunkowaną kraniosynostozą, która dotyczy jednego lub obu szwów wieńcowych. U niektórych pacjentów jest to związane z nieprawidłowościami szkieletowymi, takimi jak paliczki środkowe przypominające naparstki, stożkowata nasada, neurologiczne, a mianowicie niedosłuch odbiorczy lub upośledzenie umysłowe. niedorozwój umysłowy. Pomimo zmiennego fenotypu, zespół Muenke został powiązany z unikalną mutacją z unikalną mutacją genu FGFR3, Pro 250 do Arg, która jest charakterystyczna dla tej choroby. charakterystyczną dla tej choroby. Ze względu na niepełną penetrację tej anomalii, podejrzenie zespołu Muenke podejrzenie zespołu Muenke należy wysunąć u każdego dziecka z jedno- lub obustronną z jedno- lub obustronną kraniosynostozą, a analiza genetyczna musi być przeprowadzona nawet w przypadku braku cech zewnątrzczaszkowych. braku cech pozaczaszkowych. PRZYPADKI ILUSTRUJĄCE: Opisujemy przypadki dwóch sióstr, u których wystąpił zespół Muenke i których matka nie miała żadnej formy kraniosynostozy. --- Zespół Muenke spowodowany mutacją FGFR3 Pro250Arg jest związany z kraniosynostozą. kraniosynostozą, utratą słuchu i różnymi anomaliami kostnymi. Chociaż ta mutacja jest zaangażowana we wzrost i rozwój kości, guzy kości są rzadkie w tej chorobie. rzadko występują guzy kości. Opisujemy pacjenta z molekularną diagnozą zespołu Muenke Muenke, u którego stwierdzono również liczne osteochondromy kończyn górnych i dolnych. kończyn górnych i dolnych. Związek ten został opisany tylko raz wcześniej u pacjenta z izolowanym osteochondromą proksymalnej kości piszczelowej. Zmieniona ekspresja FGFR3, ważnego mediatora proliferacji i różnicowania chondrocytów w płytkach wzrostowych kości długich, może pomóc wyjaśnić rozwój zmian osteochondromatycznych u tego pacjenta. --- Zespół Muenke (MS) charakteryzuje się jedno- lub dwukomorową kraniosynostozą. kraniosynostozą, hipoplazją środkowej części twarzy, hiperteloryzmem ocznym i szeregiem mniejszych nieprawidłowości związanych z mutacją czynnika wzrostu fibroblastów. nieprawidłowości związanych z mutacją receptora 3 czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR3). receptora czynnika wzrostu fibroblastów 3 (FGFR3). Częstość występowania wynosi około 1 na 10 000 żywych urodzeń. żywych urodzeń, co stanowi 8-10% pacjentów z synostozą wieńcową. Chociaż MS jest stosunkowo częstą diagnozą u pacjentów z zespołami kraniosynostozy, z dziedziczeniem autosomalnym dominującym, nie ma doniesień o MS w koreańskiej rodzinie z typową w koreańskiej rodzinie z typową morfologią głowowo-twarzową, która została potwierdzona w badaniach molekularnych. potwierdzone badaniami molekularnymi. Tutaj opisujemy rodzinny przypadek stwardnienia rozsianego u z mutacją Pro250Arg w eksonie 7 (domena łącznika IgII-IGIII) genu FGFR3. genu FGFR3. Pacjentka miała łagodną hipoplazję środkowej części twarzy, hiperteloryzm, skośne szpary powiekowe, nos w kształcie dzioba, plagio-brachycefalię i łagodne opóźnienie neurorozwojowe. łagodne opóźnienie neurorozwojowe. Ta sama mutacja została potwierdzona u matki pacjenta u matki pacjenta, dwóch sióstr matki i dziadka ze strony matki. Nasilenie nasilenie anomalii głowowo-twarzowych było zmienne wśród tych członków rodziny. --- CEL: Mutacja zespołu Muenke (FGFR3 (P250R)), która została odkryta 15 lat temu, stanowi najczęstszą mutację kraniosynostozy. lat temu, stanowi najczęstszą mutację kraniosynostozy. Zespół Muenke charakteryzuje się synostozą szwu wieńcowego, hipoplazją środkowej części twarzy, subtelnymi anomaliami kończyn i utratą słuchu. Jednak spektrum objawów klinicznych klinicznych wciąż się poszerza. Aby lepiej zrozumieć patofizjologię zespołu zespołu Muenke, przedstawiamy zbiorcze wyniki kilku ostatnich badań które scharakteryzowały genetycznie równoważny model myszy dla zespołu Muenke (FgfR3 (P244R)) i porównujemy je z fenotypami ludzkimi. WNIOSKI: Zmutowane myszy FgfR3 (P244R) wykazują przedwczesną fuzję szwów twarzy, przedszczękowych i/lub jarzmowych, ale rzadko szwu koronowego. Myszy również brak typowego fenotypu kończyn. Z drugiej strony, zmutowane myszy wykazują cofnięcie szczęki w połączeniu ze skróceniem przedniej podstawa i przedwczesne zamknięcie synchondrozy międzykręgowej i klinowo-potylicznej, przypominające synchondroses, przypominające ludzką hipoplazję środkowej części twarzy. Ponadto u wszystkich słuchu jest wykrywany u wszystkich zmutowanych myszy FgfR3 (P244R), podobnie jak u większości pacjentów z zespołem Muenke. pacjentów z zespołem Muenke. Jest to spowodowane defektem w mechanizmie determinacji losu komórek w narządzie Cortiego. w narządzie Cortiego. Myszy wykazują również fenotypy, które które nie zostały wcześniej opisane u ludzi, takie jak zmniejszona grubość kości korowej korowej, hipoplastyczna kość beleczkowa i wadliwa struktura stawu skroniowo-żuchwowego. struktura stawu skroniowo-żuchwowego. W związku z tym mysz FgfR3 (P244R) zapewnia doskonałą możliwość do badania mechanizmów chorobowych niektórych klasycznych fenotypów zespołu Muenke i testowania nowych strategii terapeutycznych. Model mysi może być również dalej zbadany w celu odkrycia wcześniej niezgłoszonych, ale potencjalnie istotnych fenotypów zespołu Muenke. --- Wstęp: Rysy twarzy dzieci z mutacją FGFR3Pro250Arg (zespół Muenke ) różnią się od tych z innymi tytułowymi zaburzeniami kraniosynostotycznymi. Udokumentowaliśmy wzrost środkowej części twarzy i położenie czoła po zastosowaniu (FOA) u pacjentów z mutacją FGFR3. METODY: Dokonaliśmy retrospektywnego przeglądu wszystkich pacjentów z mutacją FGFR3Pro250Arg i kraniosynostozę. Uwzględniono tylko pacjentów, u których FOA wystąpiła w niemowlęctwie lub wczesnym dzieciństwie. dzieciństwie. Dokumentacja kliniczna została oceniona pod kątem typu fuzji szwów fuzji, hipoplazji środkowej części twarzy i innych danych klinicznych, w tym wieku operacji; rodzaj procedur i mocowania (drut vs płytka resorbowalna); częstotliwość readwansji czołowej, augmentacji czoła, progresji środkowej części twarzy; oraz powikłań. powikłania. Przedoperacyjna i pooperacyjna relacja strzałkowa oczodół-kula zmierzono za pomocą antropometrii bezpośredniej. Wynik FOA został oceniony zgodnie z klasyfikacją Whittakera jako kategoria I, brak rewizji; kategoria II, drobne rewizje, tj. plastyka czoła; kategoria III, alternatywna plastyka kości kostna; kategoria IV; ponowna pierwotna procedura (tj. wtórna FOA). Pozycja środkowej części twarzy określono na podstawie badania klinicznego i cefalometrii bocznej. WYNIKI: Analizie poddano łącznie 21 pacjentów z zespołem Muenke (8 mężczyzn i 13 kobiet). kobiet). Rodzaje kraniosynostozy były obustronnie koronalne (n=15), z których 3 miało również współistniejącą fuzję strzałkową, oraz jednostronna koronalna (n=5). (n=5). Dwóch pacjentów miało wczesną endoskopową suturektomię, ale później wymagali FOA. Średni wiek w momencie FOA wynosił 22,9 miesiąca (zakres, 3-128 miesięcy). Wtórna FOA była konieczna konieczne u 40% pacjentów (n=8), a wtórna plastyka czoła u 25% (n=5) pacjentów. pacjentów. U pozostałych 35% pacjentów (n=7) nie było potrzeby wykonania rewizji czołowej. (n=7). Średni wiek przy początkowej FOA był znacznie niższy w grupie wymagającej powtórnej FOA lub plastyki czoła w porównaniu z pacjentami, którzy nie wymagali rewizji (P<0.05). Lokalizacja synostozy, rodzaj fiksacji i przeszczep kości nie miały istotnego wpływu na potrzebę rewizji. znacząco wpływać na potrzebę rewizji. Tylko u 30% (n=6) pacjentów doszło do retruzja środkowej części twarzy. WNIOSKI: Częstość rewizji przedniej części twarzy u pacjentów z zespołem Muenke którzy mieli FOA w niemowlęctwie i wczesnym dzieciństwie, jest niższa niż wcześniej podawano. Wiek, w którym nastąpił awans czoła, był odwrotnie skorelowany z częstością nawrotów i potrzebą wtórnych zabiegów czołowych. i potrzebą wtórnych zabiegów czołowych. Retruzja środkowej części twarzy jest stosunkowo stosunkowo rzadkie u pacjentów z FGFR3Pro250Arg. --- Zespół Muenke jest autosomalnym dominującym zaburzeniem charakteryzującym się kraniosynostozą kraniosynostozą, utratą słuchu, opóźnieniem rozwoju, fuzją nadgarstka i stępu oraz obecnością mutacji Pro250Arg genu FGFR3. oraz obecnością mutacji Pro250Arg w genie FGFR3. Zmniejszona penetracja i zmienna ekspresja przyczyniają się do szerokiego spektrum objawów klinicznych zespołu Muenke. klinicznych w zespole Muenke. Aby lepiej zdefiniować cechy kliniczne tego Aby lepiej zdefiniować cechy kliniczne tego zespołu, rozpoczęliśmy badanie historii naturalnej zespołu Muenke. Do do tej pory przeprowadziliśmy standaryzowaną ocenę dziewięciu pacjentów z potwierdzoną mutacją Pro250Arg w FGFR3. Dokonaliśmy przeglądu audiogramów od dodatkowych 13 pacjentów z zespołem Muenke. Większość pacjentów (95%) wykazywała łagodny do umiarkowanego, odbiorczy ubytek słuchu o niskiej częstotliwości. Ten wzór nie był wcześniej uznawany za charakterystyczny dla zespołu Muenke. Opisano również trudności w karmieniu i połykaniu u dzieci z zespołem Muenke Muenke. Łącząc 312 zgłoszonych przypadków zespołu Muenke z danymi od dziewięciu pacjentów NIH, stwierdziliśmy, że kobiety z mutacją Pro250Arg były znacznie częściej zgłaszane z kraniosynostozą niż mężczyźni (P < 0.01). Na podstawie naszych ustaleń proponujemy, aby postępowanie kliniczne obejmować ocenę audiometryczną i rozwojową oprócz standardowej opieki opieki klinicznej i odpowiedniego poradnictwa genetycznego. --- Zespół Muenke jest autosomalnym dominującym zespołem kraniosynostozy wynikającym z mutacji punktowej z definiującej mutacji punktowej w genie receptora czynnika wzrostu fibroblastów3 (FGFR3) genie. Zespół Muenke charakteryzuje się kraniosynostozą wieńcową (obustronną częściej niż jednostronną). częściej niż jednostronna), utratą słuchu, opóźnieniem rozwoju oraz koalescencją kości nadgarstka i/lub koalicja kości stępu. Koalicja kości stępu jest odrębną cechą zespołu Muenke Muenke i jest zgłaszana od czasu pierwszego opisu tego zaburzenia w latach 90-tych XX wieku. 1990 roku. Chociaż koalicja kości skokowo-piętowej jest najczęstszą koalicją kości stępu w populacji ogólnej, nigdy wcześniej nie odnotowano jej u pacjenta z zespołem Muenke. z zespołem Muenke. Przedstawiamy 7-letnią pacjentkę z zespołem Muenke i objawową koalicją skokowo-strzałkową. Pacjentka zgłosiła się w wieku 7 lat z utykaniem, tkliwością i bólem prawej stopy po upadku i nadwyrężeniu prawej stopy. prawej stopy. Była leczona ibuprofenem, wkładkami do butów, butem CAM i ćwiczeniami rozciągającymi. i ćwiczenia rozciągające bez znacznej poprawy objawów. Tomografia komputerowa Tomografia komputerowa (CT) ujawniła obustronne koalicje skokowo-piętowe obejmujące środkową fasetę. środkową. Przeszła resekcję koalicji kości skokowo-piętowych, pozostając bez bólu po operacji z poprawą zakresu ruchu, chodu i mobilności. mobilności. Niniejszy raport rozszerza fenotyp koalicji stępu w zespole Muenke Muenke o koalicję kości skokowo-strzałkowej. Przegląd literatury ujawnił wysoką częstość występowania koalicji stępu we wszystkich zespołach kraniosynostozy związanych z FGFR w porównaniu z populacją ogólną, różnica ta jest istotna statystycznie. statystycznie istotna. Najczęstszą artykulacją występującą we wszystkich zespołowych kraniosynostozach kraniosynostozach związanych z mutacjami FGFR jest artykulacja piętowo-kostna. artykulacja. --- CELE: Określenie specyficznego dla zespołu typu, nasilenia i częstości występowania ubytku słuchu w celu ułatwienia obserwacji i leczenia. PROJEKT: Badanie ankietowe w klinice czaszkowo-twarzowej trzeciego stopnia. Jeśli niewystarczające lub nie były dostępne żadne dane dotyczące dziecka, było ono kierowane do audiologa na audiometrię audiologa w celu wykonania audiometrii tonalnej. MIEJSCE: Akademicki ośrodek badawczy. PACJENCI: Zebrano informacje dotyczące 132 dzieci i młodych dorosłych z kraniosynostozą. kraniosynostozą. GŁÓWNE MIARY WYNIKÓW: Głównym wynikiem była ocena słuchu dzieci i młodych dorosłych z różnymi typami kraniosynostozy. Drugorzędnym wynikiem było występowanie zapalenia ucha środkowego wśród dzieci i młodych dorosłych z kraniosynostozą. dorosłych z kraniosynostozą. WYNIKI: Stwierdziliśmy łagodny lub umiarkowany ubytek słuchu u 44,0% pacjentów z zespołem Apert Aperta, u 28,5% z zespołem Crouzona, u 62,1% z zespołem Muenkego, u 28,6% z zespołem Saethre-Chotzena i u 6,7% ze złożoną kraniosynostozą. Utrata słuchu miała charakter przewodzeniowy u większości pacjentów z zespołami Aperta, Crouzona i Saethre'a-Chotzena i był głównie odbiorczy u pacjentów z zespołem Muenke. z zespołem Muenke. Niedosłuch odbiorczy dla niższych częstotliwości stwierdzono tylko u pacjentów z zespołem Muenke. WNIOSKI: Większość pacjentów z zespołową i złożoną kraniosynostozą ma nawracające zapalenie ucha środkowego z wysiękiem, powodujące epizody niedosłuchu przewodzeniowego przez całe życie. przez całe życie. Niedosłuch odbiorczy może wystąpić we wszystkich 4 ale jest główną przyczyną utraty słuchu u dzieci i młodych dorosłych z zespołem Muenke. dorosłych z zespołem Muenke. Pacjentom z tymi zespołami zalecamy rutynowe wizyty u lekarza pierwszego kontaktu lub otolaryngologa, w zależności od w zależności od krajowych standardów opieki, w celu badania przesiewowego w kierunku zapalenia ucha środkowego z wysiękiem przez całe życie. przez całe życie. Zalecamy również wczesne badania przesiewowe w kierunku niedosłuchu zmysłowo-nerwowego u dzieci i młodych dorosłych z tymi zespołami. dzieci i młodych dorosłych z tymi zespołami.
Jakie objawy charakteryzują zespół Muenke?
Zespół Muenke jest autosomalnym dominującym zaburzeniem charakteryzującym się kraniosynostozą szwu wieńcowego, utratą słuchu, opóźnieniem rozwoju, fuzją kości nadgarstka i stępu oraz obecnością mutacji Pro250Arg w genie FGFR3.   Zespół Muenke charakteryzuje się koronalną kraniosynostozą (obustronną częściej niż jednostronną), utratą słuchu, opóźnieniem rozwoju oraz koalescencją kości nadgarstka i/lub stępu. Koalicja kości stępu jest odrębną cechą zespołu Muenke i jest zgłaszana od czasu pierwszego opisu zaburzenia w latach 90-tych XX wieku.   