Molekularny cel rapamycyny (mTOR), który jest członkiem rodziny rodziny kinaz związanych z kinazą fosfoinozytydu 3 (PIKK) i centralnym modulatorem wzrostu komórek. wzrostu komórek, jest głównym celem strategicznym dla rozwoju terapii przeciwnowotworowych. mTOR odgrywa kluczową rolę w przekazywaniu sygnałów proliferacyjnych za pośrednictwem kinazy fosfatydyloinozytolu 3 (PI3K) / kinazy białkowej B (Akt) szlak sygnałowy, głównie poprzez aktywację kinaz białkowych, które są wymagane zarówno do biosyntezy rybosomalnej, jak i translacji kluczowych mRNA białek wymaganych do przejścia z fazy G(1) do fazy S. Poprzez celowanie w mTOR immunosupresyjny i antyproliferacyjny rapamycyna (RAP) hamuje sygnały wymagane do progresji cyklu komórkowego, wzrostu komórek i proliferacji. RAP, złożony makrolid złożony makrolid i bardzo silny środek grzybobójczy, immunosupresyjny i przeciwnowotworowy, jest wysoce specyficznym inhibitorem mTOR. Zasadniczo, RAP zyskuje funkcję poprzez wiązanie z immunofiliną FK506 wiążącą białko 12 (FKBP12), a powstały kompleks a powstały kompleks hamuje aktywność mTOR. Ponieważ mTOR aktywuje zarówno 40S rybosomalną kinazę białkową S6 ((p)70(s6k)), jak i eukariotyczny czynnik inicjujący 4E wiążący białko-1 ((p)70(s6k)). czynnik inicjacji eukariotycznej 4E wiążący białko-1 (4E-BP1), RAP blokuje aktywację tych elementów sygnalizacji elementów sygnalizacyjnych, co skutkuje zatrzymaniem cyklu komórkowego w fazie G1. RAP zapobiega również aktywacji kinazy zależnej od cyklin (cdk), hamuje białko retinoblastoma fosforylację białka retinoblastoma ((p)Rb) i przyspiesza obrót cykliny D1, która prowadzi do niedoboru aktywnych kompleksów cdk4/cyklina D1, z których wszystkie potencjalnie przyczyniają się do znaczącego hamującego działania RAP w fazie G(1)/S . Zarówno RAP, jak i kilka analogów RAP o bardziej korzystnych właściwościach właściwości farmaceutyczne wykazały znaczące działanie hamujące wzrost przeciwko szerokiemu zakresowi ludzkich nowotworów zarówno w badaniach przedklinicznych, jak i wczesnych badaniach klinicznych. klinicznych. Niniejszy przegląd podsumuje główne mechanizmy działania RAP i pochodnych RAP oraz ich potencjalną użyteczność tych środków jako terapeutyków przeciwnowotworowych. Wstępne wyniki wczesnych ocen klinicznych z analogami RAP i unikalnymi wyzwaniami rozwojowymi, które są przed nami. zostaną również omówione. --- Molekularny cel rapamycyny (mTOR) jest regulowany w górę w glejaku wielopostaciowym (GBM) i jest to związane z szybkością wzrostu komórek, proliferacją komórek macierzystych i nawrotem choroby. nawrotem choroby. Rapamycyna jest silnym inhibitorem mTOR i silnym induktorem autofagii. induktorem autofagii. Wcześniejsze badania analizowały wpływ rapamycyny na linie komórkowe GBM. Jednak, zgodnie z naszą wiedzą, nie przeprowadzono żadnego eksperymentu w celu oceny efektów rapamycyny ani w pierwotnych komórkach pochodzących od pacjentów z GBM, ani in vivo w ksenoprzeszczepie GBM mózgu. mózgu GBM. Dane te mają kluczowe znaczenie dla uzyskania głębszego wglądu w efekty takiej terapii adiuwantowej u pacjentów z GBM. W niniejszym badaniu testowano różne dawki rapamycyny testowano w pierwotnych hodowlach komórkowych pochodzących od pacjentów z GBM. Efekty te porównano z efektami uzyskanymi przez te same dawki rapamycyny w liniach komórkowych GBM GBM (U87Mg). Działanie rapamycyny oceniano również in vivo, w guzy mózgu rozwinięte z mysich ksenograftów. Rapamycyna, począwszy od dawki 10 nm hamowała wzrost komórek zarówno w linii komórkowej U87Mg, jak i w pierwotnych hodowlach komórkowych pochodzących od różnych pacjentów z GBM. Po podaniu in vivo do ksenograftów mózgu u nagich myszy rapamycyna prawie podwoiła czas przeżycia myszy i zahamowała o ponad 95% objętości guza. --- Ostatnie badania w dziedzinie nowotworowych komórek macierzystych ujawniły, że w kluczowych produktach genowych zaangażowanych w program przejścia nabłonkowo-mezenchymalnego (EMT), zmienione szlaki metaboliczne, takie jak zwiększona (EMT), zmienione szlaki metaboliczne, takie jak zwiększona glikoliza, lipogeneza i/lub autofagia oraz oporność na leczenie. glikoliza, lipogeneza i/lub autofagia oraz oporność na leczenie mogą występować w komórkach w nowotworowych komórkach macierzystych/progenitorowych i ich potomstwie podczas progresji nowotworu. W szczególności, trwała aktywacja różnych kaskad rozwojowych, takich jak hedgehog, receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), Wnt/β-katenina, Notch, receptory transformującego czynnika wzrostu-β (TGF-β)/TGF-βR i/lub zrębu czynnik pochodzący z komórek-1 (SDF-1)/CXC receptor chemokiny 4 (CXCR4) może odgrywać krytyczne funkcje dla wysokiego potencjału samoodnowy, przeżycia, inwazji i przerzutów nowotworowych komórek macierzystych/progenitorowych i ich potomstwa. Zaobserwowano również, że komórki nowotworowe mogą być przeprogramowane w celu ponownej ekspresji różnych markerów związanych z pluripotencją związanych z pluripotencją, takich jak Myc, Oct-3/4, Nanog i Sox-2 w procesie EMT oraz w warunkach stresu i niedotlenienia. oraz w warunkach stresu i niedotlenienia. Co więcej, zwiększona ekspresji i/lub aktywności niektórych cząsteczek związanych z opornością na leki, takich jak jak Bcl-2, Akt/molekularny cel rapamycyny (mTOR), czynnik jądrowy-kappaB (NF-κB), czynniki indukowane hipoksją (HIF), cytokina hamująca makrofagi-1 (MIC-1) i transportery wielolekowe wiążące ATP (ABC) często występują w komórkach nowotworowych podczas progresji raka i przerzutów. Te zdarzenia molekularne mogą współpracować w celu przetrwania i nabycia bardziej agresywnych i zachowania migracyjnego przez nowotworowe komórki macierzyste/progenitorowe i ich potomstwo podczas raka do przerzutów i nawracających stanów chorobowych. O znaczeniu terapeutycznym terapeutycznym, te zmienione produkty genowe mogą być również wykorzystywane jako molekularne biomarkery i cele terapeutyczne. biomarkery i cele terapeutyczne w celu opracowania nowych wielocelowych strategii dla ulepszenia obecnych terapii przeciwnowotworowych i zapobiegania nawrotom choroby. --- Czerniak złośliwy skóry jest najbardziej agresywną postacią raka skóry z bardzo niskim wskaźnikiem przeżywalności wyjątkowo niskim wskaźnikiem przeżywalności pacjentów, u których zdiagnozowano miejscowo inwazyjne i przerzutami. Intensywne badania doprowadziły w ciągu ostatnich kilku lat do wczesnego wykrywania i leczenia pierwotnych czerniaków skóry, które są ograniczone do czerniaków skóry, które są ograniczone do skóry poprzez chirurgiczną resekcję guza. Jednak miejscowo zaawansowane i rozsiane czerniaki są generalnie oporne na konwencjonalne metody leczenia, w tym promieniowanie jonizujące, chemioterapię ogólnoustrojową, immunoterapię i/lub adiuwantowe terapie oparte na komórkach macierzystych i prowadzą do śmierci pacjentów. pacjentów. Szybka progresja pierwotnych czerniaków do miejscowo inwazyjnych miejscowo inwazyjnych i/lub przerzutowych pozostaje główną przeszkodą dla wczesnej skutecznej skutecznej diagnozy i leczniczej interwencji terapeutycznej u pacjentów z czerniakiem. Co ważne, ostatnie postępy w badaniach nad czerniakiem doprowadziły do identyfikacji różnych produktów genowych, które są często zaangażowane w złośliwą transformację czerniaka. złośliwej transformacji komórek melanocytowych w komórki czerniaka, w tym komórki macierzyste/progenitorowe czerniaka, podczas inicjacji i progresji czerniaka do miejscowo zaawansowanych i przerzutowych stanów chorobowych. Często deregulowane produkty genów obejmują onkogenne mutacje B-RafV600E i N-RasQ61R, różne receptorowe kinazy tyrozynowe i różne receptorowe kinazy tyrozynowe i szlaki rozwojowe, takie jak receptor naskórkowego czynnika wzrostu receptor czynnika wzrostu naskórka (EGFR), receptor czynnika podobnego do komórek macierzystych (SCF) KIT, hedgehog, Wnt/β-katenina, Notch, czynnik pochodzący z komórek zrębu-1 (SDF-1)/receptor chemokiny CXC-4 (CXCR4). receptor-4 (CXCR4) i receptor czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF)/VEGFR. Te czynniki wzrostu mogą współpracować w celu aktywacji różnych nowotworowych elementów sygnalizacyjnych elementy sygnalizacyjne i związane z przejściem nabłonkowo-mezenchymalnym (EMT) cząsteczki, w tym fosfatydyloinozytol 3'-kinaza (PI3K) / Akt / cel molekularny rapamycyny (mTOR), czynnika jądrowego-kappaB (NF-κB), cytokiny hamującej makrofagi cytokina-1 (MIC-1), wimentyna, ślimak i skręt. Z terapeutycznego punktu widzenia, te rozregulowane składniki transdukcji sygnału stanowią nowe potencjalne biomarkery i cele terapeutyczne o dużym znaczeniu klinicznym dla poprawy skuteczności aktualnych metod diagnostycznych i prognostycznych oraz postępowania z pacjentami, u których zdiagnozowano z miejscowo zaawansowanym, przerzutowym i/lub nawrotowym czerniakiem. --- Terapia hormonalna jest najskuteczniejszym leczeniem systemowym u pacjentek z raka piersi z dodatnim receptorem hormonalnym (HR(+)). Niestety, skuteczność jest często jest często ograniczona przez wystąpienie oporności, która jest prawie nieunikniona w przypadku pacjentów z zaawansowaną chorobą. Kilka wzorców oporności endokrynologicznej jest rozpoznawalnych klinicznie, w tym A) guzy, które są z natury niewrażliwe na receptor estrogenowy (ER) pomimo ekspresji ER (oporność na terapię panendokrynną). (oporność na terapię pan-endokrynną); B) guzy, które są zależne od estrogenu, ale oporne na jedną lub więcej specyficznych terapii endokrynologicznych (oporność selektywna na czynnik oporność); oraz C) guzy, które początkowo reagują, ale następnie postępują (oporność nabyta). Obecny wgląd w molekularne podstawy tych wzorców oporności są szczątkowe, ale są najwyraźniej oświetlone przez badania, które koncentrują się na przesłuchach między rodziną peptydowych czynników wzrostu ErbB lub HER a ER. a ER. Dane są wystarczająco przekonujące, aby w trwających badaniach klinicznych, które badają kombinacje leków hormonalnych i trastuzumabu (Herceptin; Genentech, Inc.; South San Francisco, CA) lub specyficznymi dla ErbB inhibitorami kinazy tyrozynowej (TK). Wstępne dane z badania "proof of concept" fazy II badania letrozolu (Femara; Novartis Pharmaceuticals Corporation; East Hanover, NJ) i trastuzumabu wykazały trwałe odpowiedzi pomimo oporności na tamoksyfen (Nolvadex; AstraZeneca Pharmaceuticals; Wilmington, DE). Skuteczność była jednak zmienna, pomimo selekcji pacjentów na podstawie koekspresji ER i ErbB-2. Komplikując sprawy, oporność często występuje przy braku jakichkolwiek dowodów na ekspresję członków rodziny ErbB TK. W przypadku braku wyraźnego celu, wspólne białka transdukcji sygnału białka transdukcji sygnału, o których wiadomo, że przecinają się ze szlakiem ER, mogą być mogą być hamowane w celu przeciwdziałania oporności, w tym białka G z farnezylotransferazy i molekularny cel rapamycyny (mTOR) z analogami rapamycyny. analogi rapamycyny. Obecnie trwa szereg badań klinicznych III fazy, możliwe są znaczne postępy w leczeniu endokrynologicznym zaawansowanej choroby. --- CEL PRZEGLĄDU: Molekularny cel rapamycyny, która jest członkiem rodziny kinaz związanych z rodziny kinaz związanych z fosfoinozytydem 3 i centralnym modulatorem wzrostu komórek. jest unikalnym i głównym celem strategicznym dla rozwoju terapii przeciwnowotworowych. rozwoju terapii przeciwnowotworowej. Najnowsze odkrycia: Molekularny cel rapamycyny odgrywa kluczową rolę w przekazywaniu sygnałów proliferacyjnych. przekazywaniu sygnałów proliferacyjnych za pośrednictwem kinazy fosfatydyloinozytolu 3 kinazę fosfatydyloinozytolu 3 i szlaki sygnałowe kinazy białkowej B, głównie poprzez aktywację kinazy białkowe, które są wymagane zarówno do biosyntezy rybosomalnej, jak i translacji mRNA białek, które są niezbędne do przejścia z fazy G1 do fazy S. Poprzez celowanie w molekularny cel rapamycyny z wysoką siłą i specyficzność, środek immunosupresyjny i antyproliferacyjny rapamycyna hamuje sygnały wymagane do progresji cyklu komórkowego, wzrostu komórek i proliferacji. proliferacji. Zarówno rapamycyna, jak i kilka analogów rapamycyny o bardziej korzystnych właściwościach farmaceutycznych właściwościach farmaceutycznych wykazały imponujące działanie hamujące wzrost przeciwko szerokiej gamie ludzkich nowotworów zarówno w badaniach przedklinicznych, jak i wczesnych badaniach klinicznych. klinicznych. STRESZCZENIE: W niniejszym przeglądzie omówiono najnowsze odkrycia dotyczące głównych mechanizmów działania rapamycyny. mechanizmów działania rapamycyn, potencjalnej użyteczności tych środków jako terapeutyki przeciwnowotworowe, dotychczasowe wyniki kliniczne i wyzwania rozwojowe, które przed nami stoją. rozwojowe. --- Historia rapamycyny to farmaceutyczna bajka. Odkryta jako przeciwgrzybicze w próbce gleby zebranej na Wyspie Wielkanocnej, ten makrocykliczny lakton i jego pochodne są obecnie lekami wartymi miliardy dolarów, i oceniane pod kątem wielu zastosowań klinicznych. Wykorzystując jego właściwości przeciwgrzybicze, molekularny cel rapamycyny, TOR, został po raz pierwszy opisany w pączkujących drożdżach Saccharomyces cerevisiae. TOR kodują duże, Ser/Thr kinazy białkowe, które znajdują się w dwóch różnych, strukturalnie i funkcjonalnie strukturalnie i funkcjonalnie konserwowanych kompleksach wielobiałkowych. U drożdży kompleksy te koordynują wiele różnych aspektów wzrostu komórek. Kompleks TOR 1, TORC1, promuje syntezę białek i inne procesy anaboliczne, jednocześnie hamując makroautofagię oraz innych procesów katabolicznych i reakcji na stres. TORC2 reguluje przede wszystkim polaryzację komórek, chociaż dodatkowe odczyty tego kompleksu zaczynają być scharakteryzowane. TORC1 wydaje się być aktywowany przez sygnały odżywcze i hamowany przez stresy i rapamycynę; jednak szczegółowe mechanizmy nie są znane. W przeciwieństwie do tego, TORC2 jest niewrażliwy na rapamycynę, a fizjologiczne regulatory tego kompleksu nie zostały jeszcze zdefiniowane. Biorąc pod uwagę niezrównane zasoby dostępne dla badaczy drożdży badaczom drożdży, ten prosty eukariont nadal przyczynia się do naszego zrozumienia wzrostu komórek eukariotycznych, a w szczególności funkcji TOR. --- Inhibitory transferazy białkowej farnezylu (FTI) wykazały kliniczną w niektórych guzach litych i nowotworach hematologicznych. Niewiele wiadomo o mechanizmach oporności na te leki. Aby zapewnić podstawę do lepszego zrozumienia oporności na FTI, linia komórkowa raka jelita grubego HCT 116 została wyselekcjonowana poprzez stopniową ekspozycję na 4-(2-(4-(8-chloro-3,10-dibromo-6,11-dihydro-5H-benzo-(5,6)-cyclohepta(1,2-b)-pyridin-11(R)-yl)-1-piperidinyl)-2-oxo-ethyl)-1-piperidinecarboxamide (SCH66336). Uzyskana linia, HCT 116R, była 100-krotnie oporna na SCH66336 i inne FTI, w tym metylo {N-[2-fenylo-4-N[2(R)-amino-3-merkaptopropyloamino] benzoilo]}-metionian metylu (FTI-277), ale był mniej niż 2-krotnie oporny na standardowe leki gemcytabinę, cisplatynę i paklitaksel. Akumulacja niearnezylowanych form prelaminy A i HDJ-2, dwóch substratów, które odzwierciedlają inhibicję transferazy farnezylowej, była podobna w FTI. była podobna w komórkach rodzicielskich traktowanych FTI i komórkach HCT 116R, co wskazuje, że że zmiany w wychwycie leku lub hamowanie transferazy farnezylowej nie są mechanizmem oporności. nie jest mechanizmem oporności. Zmiany w szlakach przekazywania sygnału, które mogą odpowiadać za tę oporność zostały zbadane przez immunoblotting i potwierdzone farmakologicznie. farmakologicznie. Nie było różnicy w aktywacji kinazy białkowej aktywowanej mitogenami (MEK) / szlaku kinazy regulowanej sygnałem zewnątrzkomórkowym kinazy lub wrażliwości na inhibitor MEK1/2 2'-amino-3'-metoksyflawon (PD98059) w komórkach HCT 116R. W przeciwieństwie do tego, zwiększona fosforylacja molekularnego celu rapamycyny (mTOR) i jego niższego celu kinazy p70 S6 oraz zwiększone poziomy Akt1 i Akt2 wykazano w komórkach HCT 116R. Dalsze eksperymenty wykazały, że inhibitor mTOR rapamycyna selektywnie na SCH66336, ale nie na gemcytabinę, cisplatynę lub paklitaksel. paklitaksel. Odkrycia te dostarczają dowodów na to, że zmiany w kinazy fosfatydyloinozytolu-3/Akt mogą przyczyniać się do oporności na FTI i sugerują potencjalną strategię przezwyciężenia tej oporności. --- Molekularny cel rapamycyny (mTOR) jest centralnym elementem złożonego szlaku sygnałowego i jest zaangażowany w różne procesy, w tym wzrost i proliferację komórek oraz metabolizm. proliferację, angiogenezę, autofagię i metabolizm. Chociaż sirolimus (rapamycyna), najstarszy inhibitor mTOR, został odkryty ponad 30 lat temu. 30 lat temu, ponowne zainteresowanie tym szlakiem jest widoczne w licznych rapalogach niedawno opracowane. Te nowsze środki zapożyczają strukturę sirolimusa i chociaż istnieją pewne różnice farmakokinetyczne, wydają się one różnić niewiele pod względem farmakodynamicznym. niewiele pod względem efektów farmakodynamicznych i ogólnej tolerancji. Biorąc pod uwagę mnogość potencjalnych zastosowań dla tej klasy środków i spadek kosztów, którego można oczekiwać po wygaśnięciu kosztów, których można się spodziewać po wygaśnięciu patentów na sirolimus, ponowne skupienie się na tym środku jest uzasadnione.
Co jest celem molekularnym leku immunosupresyjnego Rapamycyna?
Celem molekularnym rapamycyny jest mTOR