Spośród wielu obiecujących cząsteczek przeciwzakrzepowych, rywaroksaban (Xarelto(®)), dabigatran (Pradaxa(®)) i apiksaban (Eliquis(®)) zostały zarejestrowane poza USA w zapobieganiu incydentom zakrzepowo-zatorowym u pacjentów poddawanych całkowitej w zapobieganiu zdarzeniom zakrzepowo-zatorowym u pacjentów poddawanych całkowitej wymianie protezy protezoplastyce stawu biodrowego lub kolanowego. Rywaroksaban został jednak dopuszczony przez przez FDA do stosowania w profilaktyce przeciwzakrzepowej po operacji całkowitej wymiany stawu biodrowego lub kolanowego. lub kolana. Dabigatran został dopuszczony do obrotu przez FDA w następujących przypadkach w niezastawkowym migotaniu przedsionków (badanie RE-LY), podczas gdy rywaroksaban spodziewa się w tym samym wskazaniu (badanie ROCKET). Wyniki fazy III w leczeniu w leczeniu i prewencji wtórnej zakrzepicy żylnej i zatorowości płucnej są zachęcające. zatorowości płucnej są zachęcające. Te małe cząsteczki są otrzymywane przez syntezy chemicznej, ich masa cząsteczkowa jest mniejsza niż 500 daltonów. Wiele Cząsteczki te mogą wpływać na wiele testów krzepnięcia. Te modyfikacje powinny być być znane w celu uniknięcia błędnej interpretacji testów, ale mogą być również stosowane do pomiaru stężenia tych produktów w osoczu. Wybór niespecyficznego globalnego i łatwo dostępnego testu został udokumentowany (szybki czas dla riwaroksabanu i aPTT dla dabigatranu). Anty-Xa (dla rywaroksabanu) i anty-IIa (dla dabigatranu) powinny być jednak preferowane, wyrażone w ng/ml z skalibrowanych plazm (zawierających określone stężenie badanego leku). Okres półtrwania wynosi około 8 do 12 godzin, ze szczytową aktywnością 2 do 4 godzin po spożyciu. spożyciu. Dabigatran jest eliminowany głównie przez nerki, dlatego wymaga dostosowania dawki w przypadku umiarkowanej niewydolności nerek i przeciwwskazany w przypadku ciężkiej niewydolności nerek. w przypadku ciężkiej niewydolności nerek. Rywaroksaban jest wydalany przez nerki i wątrobę. wątrobę, należy zachować pewne środki ostrożności w przypadku niewydolności wątroby. Brak danych dotyczących w ciąży i pediatrii, badania kliniczne są w toku. Istnieje kilka interakcje z przyjmowanymi jednocześnie lekami, których nie należy ignorować. Krótki okres okres półtrwania tych nowych środków kompensuje brak jakiegokolwiek antidotum w wielu przypadkach. w wielu przypadkach. Ich doustne podawanie, bez konieczności dostosowanie dawki i bez wymogu monitorowania laboratoryjnego zwiększy ich stosowanie u dużej liczby pacjentów, w tych wskazaniach, dla których zostały zatwierdzone przez organy służby zdrowia. --- Przewlekła choroba nerek i migotanie przedsionków (AF) często współistnieją, a dane sugerują, że u pacjentów z niewydolnością nerek częstość występowania migotania przedsionków jest ponad dwukrotnie wyższa niż w populacji ogólnej. Pacjenci ci są narażeni na zwiększone ryzyko udaru mózgu, niezależnie od obecności lub braku migotania przedsionków. Ponadto niższy GFR powoduje ryzyko zakrzepowo-zatorowe u pacjentów z migotaniem przedsionków - niezależnie od innych czynników ryzyka. czynników ryzyka. Dylemat stojący przed klinicystami leczącymi tę grupę pacjentów polega na tym, że niewydolność nerek wiąże się zarówno z ryzykiem zakrzepowo-zatorowym, jak i ryzykiem krwawienia. Choroba nerek często współistnieje z innymi czynnikami ryzyka udaru i krwawienia, takimi jak nadciśnienie tętnicze i zaawansowany wiek. takimi jak nadciśnienie tętnicze i zaawansowany wiek. Ponadto ryzyko krwawienia podąża za ryzykiem udaru a wiele czynników ryzyka jest wspólnych zarówno dla choroby zakrzepowo-zatorowej, jak i krwotoku. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są również aktywnie wykluczani z większości badań z większości badań dotyczących profilaktyki udaru mózgu w migotaniu przedsionków, w tym z badań, które na podstawie których opracowano schematy oceny czynników ryzyka udaru mózgu. Dlatego, pacjenci z chorobą nerek i migotaniem przedsionków stanowią wyjątkowe wyzwanie. Dostępne dane dostępne dane sugerują, że korzyści ze stosowania warfaryny pod względem nie są tak wyraźne, jak w populacji ogólnej, i istnieje zwiększone ryzyko powikłań krwotocznych, a nawet powikłań krwotocznych, a nawet ektopowego zwapnienia naczyń krwionośnych. a nawet ektopowego zwapnienia naczyń krwionośnych. W związku z tym problematyczne jest ekstrapolowanie korzyści ze stosowania warfaryny w populacji ogólnej na podgrupę, która została aktywnie wykluczona z badań klinicznych. z badań klinicznych. Nowe doustne antykoagulanty mają stosunkowo niewiele danych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, a wszystkie z nich są wydalane przez nerki. wydalania przez nerki. Istnieje potrzeba przeprowadzenia dużych randomizowanych badań kontrolnych u pacjentów z z niewydolnością nerek i poddawanych hemodializie, aby zapewnić bank wysokiej jakości danych wysokiej jakości danych naukowych, na których klinicyści mogą opierać swoje decyzje dotyczące leczenia. Do tego czasu Do tego czasu musimy przyjąć pragmatyczne podejście, które obejmuje staranne rozważenie względnego ryzyka udaru i krwawienia u każdego pacjenta. --- Migotanie przedsionków jest ważną przyczyną udaru mózgu, któremu można zapobiec. jest szczególnie częste u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (CKD). Etap 3 CKD jest niezależnym czynnikiem ryzyka udaru u pacjentów z migotaniem przedsionków. migotaniem przedsionków. Antykoagulacja warfaryną jest skuteczna w zapobieganiu udarom u pacjentów z pacjentów z migotaniem przedsionków w stadium 3 CKD, ale ostatnie badania obserwacyjne zakwestionowały jej wartość u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i migotaniem przedsionków. migotaniem przedsionków. Nowe doustne leki przeciwzakrzepowe, takie jak dabigatran, apiksaban i riwaroksaban są co najmniej tak samo skuteczne jak warfaryna przy zmniejszonym ryzyku ryzyko krwotoku wewnątrzczaszkowego. Jednak wszystkie te leki podlegają klirensowi nerkowemu w różnym stopniu w różnym stopniu, a zatem dawkowanie, skuteczność i bezpieczeństwo wymagają szczególnego rozważenia u pacjentów z CKD. Ogólnie rzecz biorąc, nowe doustne antykoagulanty dobrze w randomizowanych badaniach pacjentów z CKD w stadium 3, z podobnymi profilami skuteczności i bezpieczeństwa jak u pacjentów bez CKD, aczkolwiek wymagały modyfikacji dawkowania. modyfikacji dawkowania. Wymagany okres odstawienia nowych doustnych leków przeciwzakrzepowych doustnych leków przeciwzakrzepowych przed planową operacją jest dłuższy u pacjentów z CKD z powodu ich zmniejszony klirens nerkowy. Chociaż wiele pozostaje do nauczenia się na temat optymalnego stosowania tych nowych leków u pacjentów z CKD, są one atrakcyjnymi opcje przeciwzakrzepowe, które prawdopodobnie zastąpią warfarynę w nadchodzących latach. --- Częstość występowania migotania przedsionków szybko rośnie, głównie z powodu starzenia się społeczeństwa. Migotanie przedsionków jest jak dotąd problem zdrowia publicznego. Migotanie przedsionków wiąże się z pięciokrotnym ryzykiem udaru mózgu. udaru mózgu, które można określić za pomocą skali ryzyka, takiej jak CHADS(2). Klasyczne leczenie przeciwzakrzepowe Klasyczne leczenie przeciwzakrzepowe migotania przedsionków opiera się na antagonistach witaminy K antagonistów witaminy K. Badania przeprowadzone w latach 90. wyraźnie wykazały, że antagoniści witaminy K były w stanie zmniejszyć ryzyko udaru mózgu o około 60%. Obecnie dostępne są nowe doustne doustne antykoagulanty są obecnie dostępne na rynku w leczeniu pacjentów z migotaniem przedsionków. migotaniem przedsionków. Leki te to dabigatran, który wykazał zainteresowanie w badaniu w badaniu RE-LY. Można przepisać dwie dawki, 110 mg na dobę i 150 mg na dobę. Leki anty-Xa wykazały również zainteresowanie: rywaroksaban w badaniu ROCKET AF oraz apiksaban w badaniach AVERROES (w porównaniu z aspiryną) i ARISTOTLE. W przyszłości leki te zajmą ważne miejsce w armamentarium stosowanym w leczeniu pacjentów z migotaniem przedsionków. z migotaniem przedsionków. We wszystkich tych badaniach wykazano zmniejszenie liczby krwawień wewnątrzczaszkowych. krwotoków śródczaszkowych. W codziennej praktyce konieczne będzie ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ wszystkie te leki są eliminowane przez nerki. wszystkie te leki są eliminowane przez nerki. --- Przewlekła choroba nerek (PChN) jest powszechna u starszych pacjentów z migotaniem przedsionków. i jest niezależnym czynnikiem ryzyka udaru mózgu. Antykoagulacja warfaryną jest skuteczna w zapobieganiu udarom mózgu u pacjentów z migotaniem przedsionków pacjentów z umiarkowaną CKD (stadium III, szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej 30-59 ml/min), ale ostatnie badania obserwacyjne zakwestionowały jej wartość dla pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializy. Nowe doustne antykoagulanty doustne antykoagulanty (tj. dabigatran, apiksaban, rywaroksaban) w różnym stopniu podlegają metabolizmowi nerkowemu, a metabolizmowi nerkowemu w różnym stopniu, a zatem dawkowanie, skuteczność i bezpieczeństwo wymagają szczególnej uwagi u pacjentów z CKD. W dotychczasowych randomizowanych badaniach z udziałem 11 169 pacjentów z umiarkowaną CKD, nowe doustne antykoagulanty wypadły dobrze, z podobnymi profilami skuteczności i bezpieczeństwa jak u pacjentów bez CKD. Dla pacjentów z migotaniem przedsionków migotania przedsionków w stadium III CKD, dostępne dane są najsilniejsze dla dabigatranu w dawce 150 mg dwa razy na dobę jako lepszego od warfaryny w zapobieganiu udarom oraz dla apiksabanu jako lepszego od warfaryny pod względem zmniejszenia poważnych krwotoków. Czynność nerek nerek powinna być monitorowana co najmniej raz w roku u pacjentów otrzymujących nowy nowy doustny lek przeciwzakrzepowy, a częściej u pacjentów w podeszłym wieku i osób z współistniejącą CKD lub chorobami współistniejącymi, którzy są szczególnie narażeni na odwodnienie i pogorszenie czynności nerek. czynności nerek. Wiele pozostaje jeszcze do nauczenia się na temat optymalnego stosowania nowych doustnych antykoagulantów u pacjentów z CKD; dodatkowe badania dotyczące optymalnego dawkowania optymalnego dawkowania nowych doustnych antykoagulantów i częstości monitorowania czynności nerek u pacjentów z CKD i migotaniem przedsionków. pacjentów z migotaniem przedsionków. Opcje leczenia przeciwzakrzepowego dla pacjentów poddawanych hemodializie wymagają przetestowania w randomizowanych badaniach. --- Rivaroxaban jest nowym, doustnym, bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa do zapobiegania i leczenia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych. leczenia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych. Celem tego badania było zbadanie metabolizmu in vivo i wydalania rywaroksabanu u szczurów, psów, i ludzi. Pojedyncze dawki [(14)C]rywaroksabanu (3 i 1 mg/kg) podano szczurom (doustnie/dożylnie). szczurom (doustnie/dożylnie) i psom (doustnie). Pojedyncza doustna dawka pojedynczą doustną dawkę [(14)C]rywaroksabanu (10 mg) podawano zdrowym mężczyznom (n = 4). Osocze i wydaliny zostały pobrane i sprofilowane pod kątem radioaktywności. Odzysk całkowitej radioaktywności był wysoki i wynosił > lub = 92% u wszystkich gatunków. Niezmieniony Rywaroksaban był głównym związkiem w osoczu we wszystkich badanych punktach czasowych, u wszystkich gatunków. Nie wykryto żadnych głównych lub farmakologicznie aktywnych krążących metabolitów. krążących metabolitów. Rywaroksaban i jego metabolity były szybko wydalane; wydalanie radioaktywności z moczem wydalanie radioaktywności z moczem wynosiło 25 i 52%, a wydalanie z kałem 67 i 43% dawki u szczurów i psów. dawki odpowiednio u szczurów i psów. U ludzi 66% dawki zostało wydalone nerkowo (36% niezmienionego leku), a 28% z kałem. Profile radioaktywności w były podobne u różnych gatunków. Zidentyfikowano trzy szlaki metaboliczne: oksydacyjna degradacja cząsteczki morfolinonu (główny szlak) i hydroliza centralnego wiązania amidowego i wiązania amidowego laktamu w pierścieniu morfolinonu (szlaki pomniejsze). (szlaki drugorzędowe). M-1, główny metabolit w wydalinach wszystkich gatunków, był eliminowany zarówno drogą nerkową, jak i kałową/żółciową. Łącznie 82-89% podanej dawki podanej dawki przypisano niezmienionemu rywaroksabanowi i jego metabolitom w w wydalinach szczurów, psów i ludzi. --- U osób starszych w wieku powyżej 70 lat rozwija się migotanie przedsionków, które powoduje udar i niewydolność serca. Ponadto osoby starsze, u których występuje migotanie przedsionków towarzyszy wiele czynników ryzyka i łatwo rozwija się u nich zawał mózgu. Dlatego, bardzo ważne jest zapobieganie zawałowi mózgu za pomocą leków przeciwzakrzepowych. Jak dotąd zwykle stosujemy warfarynę, która ma wiele ograniczeń, zwłaszcza krwawienia mózgowe. krwawienie mózgowe. Obecnie dostępne są nowe leki przeciwzakrzepowe (dabigatran i rywaroksaban). dostępne. Dlatego musimy nauczyć się stosować te leki. Muszą być być ostrożnie stosowane, ponieważ są one uwalniane z nerek, a pacjenci w podeszłym wieku mają potencjalne zaburzenia czynności nerek. Wyjaśniamy głównie terapię przeciwzakrzepową u pacjentów w podeszłym wieku. pacjentów. --- Dabigatran jest pierwszym dostępnym doustnym antykoagulantem będącym bezpośrednim inhibitorem trombiny. Wchłanianie proleku, eteksylanu dabigatranu i jego konwersja do dabigatranu jest szybkie (szczytowe stężenie w osoczu osiągane jest 4-6 godzin po zabiegu, i kolejne 2 godziny później). Biodostępność po podaniu doustnym jest niska, ale wykazuje zmniejszoną zmienność zmienność międzyosobniczą. Dabigatran specyficznie i odwracalnie hamuje trombinę, kluczowy enzym w kaskadzie krzepnięcia. Badania zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów poddawanych poważnym operacjom ortopedycznym wykazują przewidywalny profil pk/pd, który pozwala na stosowanie stałych schematów dawkowania. Działanie przeciwzakrzepowe koreluje odpowiednio ze stężeniem leku w osoczu, wykazując skuteczną antykoagulację w połączeniu z niskim ryzykiem krwawienia. Dabigatran jest eliminowany głównie przez wydalanie nerkowe (fakt, który wpływa na dawkowanie u osób starszych i umiarkowanych). na dawkowanie u osób w podeszłym wieku i pacjentów z umiarkowanie ciężką niewydolnością nerek), a metabolizm wątrobowy przez izoenzymy cytochromu P450, co wskazuje na dobry profil interakcji. profil interakcji. Rywaroksaban będzie prawdopodobnie pierwszym dostępnym doustnym bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa (FXa). Powoduje on odwracalne i przewidywalne hamowanie aktywności FXa z potencjałem hamowania związanego ze skrzepem FXa. Jego właściwości farmakokinetyczne obejmują szybkie wchłanianie, wysoką dostępność doustną dostępność doustna, wysokie wiązanie z białkami osocza i okres półtrwania wynoszący około 8 godzin. Eliminacja riwaroksabanu odbywa się głównie przez nerki, ale także przez kał i metabolizm wątrobowy. metabolizm wątrobowy. Chociaż lek wykazał umiarkowany potencjał do interakcji z silnymi inhibitorami CYP3A4, nie hamuje ani nie indukuje żadnego z głównych enzymów CYP450. enzymu CYP450.
Czy rywaroksaban jest metabolizowany w nerkach?
rywaroksaban podlega metabolizmowi nerkowemu