Gruczolaki przysadki stanowią grupę funkcjonalnie zróżnicowanych nowotworów o stosunkowo wysokiej częstości występowania w populacji ogólnej. stosunkowo wysoką częstością występowania w populacji ogólnej. Większość z nich występuje sporadycznie, ale coraz częściej rozpoznaje się dziedziczne genetyczne czynniki predysponujące. Rodzinny izolowany gruczolak przysadki jest niedawno zdefiniowaną jednostką kliniczną i charakteryzuje się dziedziczną charakteryzuje się dziedzicznym występowaniem gruczolaków przysadki przy braku klinicznych i genetycznych cech chorób zespołowych, takich jak mnoga gruczolakowatość wewnątrzwydzielnicza typu neoplazja typu 1 i kompleks Carneya. Rodzinny izolowany gruczolak przysadki jest dziedziczony autosomalnie dziedziczony w sposób autosomalny dominujący i stanowi około 2-3% guzów przysadki w niektórych przypadkach. guzów przysadki w niektórych seriach. Zarodkowe mutacje w genie białka oddziałującego z arylo-węglowodorem są identyfikowane w około 25% rodzinnych izolowanych rodzinnych izolowanych gruczolaków przysadki. Gruczolaki przysadki z mutacjami genu arylowo-węglowodorowych są głównie somatotropinoma i prolaktynoma. prolaktynoma, ale mogą również występować niefunkcjonujące gruczolaki, choroba Cushinga i tyreotropinoma. i tyreotropinoma. Guzy te mogą występować jako makrogruczolaki u młodych pacjentów i i często są stosunkowo trudne do kontrolowania. Ponadto, najnowsze dowody wskazują, że mutacje genu białka interakcji arylowo-węglowodorowej występują u >10% pacjentów ze sporadycznymi makrogruczolakami, które występują przed 30 rokiem życia, oraz u >20% dzieci z makrogruczolakami. Genetyczne badania przesiewowe w kierunku mutacji genów arylowo-wodorowęglowodorowych jest uzasadnione u wybranych pacjentów wysokiego ryzyka. którzy mogą odnieść korzyści z wczesnego rozpoznania i obserwacji. --- Zespół mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 1 (MEN1) i typu 2 (MEN2) to poważne zaburzenia genetyczne niosące ze sobą wysokie ryzyko rozwoju nowotworów endokrynologicznych. Zmutowane geny zostały zidentyfikowane w 1993 r. (MEN2-RET) i 1997 r. (MEN1), umożliwiając testy genetyczne i badania funkcjonalne. badania funkcjonalne. Analiza genetyczna doprowadziła do opracowania nowych strategii klinicznych i terapeutycznych klinicznych i terapeutycznych dla pacjentów z MEN1/2 i poprawiła nasze zrozumienie ścieżek leżących u podstaw rozwoju takich nowotworów, które występują w sposób autosomalny w sposób autosomalny dominujący i z wysoką penetracją. Gen MEN1 koduje meninę, białko zaangażowane w wiele funkcji komórkowych, takich jak transkrypcja, stabilność genomu, cykl komórkowy i apoptoza. stabilność genomu, cykl komórkowy i apoptoza. Gen MEN1 składa się z 10 eksonów, a jego wyczerpująca analiza u pacjentów z MEN1 pomaga ukierunkować ich leczenie. MEN2 jest związany z aktywującymi mutacjami missense w protoonkogenie RET, który koduje receptor kinazy tyrozynowej (TKR). receptor kinazy tyrozynowej (TKR). Aktywacja RET następuje po autodimeryzacji indukowanej przez wiązanie specyficznych ligandów należących do rodziny białek neurotroficznych neurotroficznych pochodzących z komórek glejowych (GFL), regulowanych przez koreceptory. Pozycja mutacji mutacji missense - w zewnątrzkomórkowych lub wewnątrzkomórkowych domenach TK - wpływa na agresywność agresywność najczęstszego nowotworu złośliwego, raka rdzeniastego tarczycy, ustanawiając korelację genotyp-fenotyp. Pokrótce opisujemy również genetyczne trzech innych dziedzicznych stanów predysponujących osoby do nowotworów endokrynnych, a mianowicie zespół Carneya, nadczynność przytarczyc typu 2 (HRPT2) i rodzinny izolowany gruczolak przysadki (FIPA), które są związane z inaktywującymi mutacjami w mutacjami inaktywującymi odpowiednio w genach PRKAR1-alfa, HRPT2 i AIP. --- Gruczolaki przysadki występują rodzinnie w mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 1 (MEN1) i zespole Carneya (CNC). typu 1 (MEN1) i kompleksie Carneya (CNC), które występują z powodu mutacji odpowiednio w genach MEN1 i PRKAR1A. odpowiednio w genach MEN1 i PRKAR1A. Izolowany rodzinny somatotropinoma (IFS) jest również dobrze opisanym zespołem klinicznym. jest również dobrze opisanym zespołem klinicznym związanym wyłącznie z pacjentami z akrogigantyzmem. Gruczolaki przysadki wszystkich typów - nie ograniczając się do IFS - mogą występować rodzinnie przy braku rodzinnie przy braku MEN1 i CNC; fenotyp ten określa się jako rodzinny izolowany gruczolak przysadki (FIPA). W ciągu ostatnich 7 lat opisaliśmy ponad 90 rodzin FIPA. W FIPA występują zarówno jednorodne, jak i heterogenne fenotypy jak i heterogenne fenotypy gruczolaka przysadki mogą występować w rodzinach; praktycznie wszystkie rodziny FIPA zawierają co najmniej jednego prolactinoma lub somatotropinoma. FIPA różni się od MEN1 pod względem niższego odsetka prolaktynoma i częstszych somatotropinoma w kohorcie FIPA. Pacjenci z FIPA są znacznie młodsi w momencie diagnozy i mają znacznie większe gruczolaki przysadki niż dopasowane sporadyczne gruczolaki przysadki. Mniejszość rodzin FIPA (15%) wykazuje mutacje w genie białka oddziałującego z receptorem węglowodorów arylowych (AIP). białka (AIP); mutacje AIP są obecne tylko w połowie rodzin IFS występujących w ramach kohorty FIPA. W rodzinach z mutacjami AIP gruczolaki przysadki gruczolaki przysadki mają penetrację ponad 50%. Mutacje AIP są niezwykle rzadkie u pacjentów ze sporadycznymi gruczolakami przysadki. Niniejszy przegląd dotyczy gruczolaków przysadki gruczolaków przysadki, które występują rodzinnie, szczegółowo opisuje kliniczne, kliniczne, patologiczne i genetyczne FIPA, a także omówiono aspekty podejścia klinicznego do rodzin FIPA z mutacjami AIP i bez nich. --- Rodzinny izolowany gruczolak przysadki (FIPA) jest chorobą autosomalną dominującą, charakteryzuje się niską penetracją, wczesnym początkiem choroby, bardziej inwazyjnym wzrostem guza, a także wzrostem guza, a także gruczolakami somatotropowymi i laktotropowymi w większości przypadków. Wykazano, że wykazano, że gen AIP (aryl hydrocarbon receptor interacting protein) jest genem supresorowym nowotworu. jest genem supresorowym nowotworu. Wykryto wiele heterozygotycznych mutacji w genie AIP w około 20% rodzin FIPA. Jednak dokładny mechanizm molekularny w którym jego dysfunkcja promuje nowotworzenie przysadki mózgowej jest niejasny. --- Białko oddziałujące z receptorem węglowodorów arylowych (AIP) jest związane z 15-20% rodzinnych izolowanych gruczolaków przysadki. rodzinnych izolowanych gruczolaków przysadki, a 50-80% przypadków z mutacją AIP wykazuje somatotropinoma. Poniżej przedstawiamy charakterystykę kliniczną dużej rodziny, w której zidentyfikowano warianty AIP R304X. Analiza mutacji AIP została przeprowadzono na dużej (n = 52) tureckiej rodzinie w sześciu pokoleniach. Uzyskano MRI selli 30 członków rodziny. Podstawowe poziomy hormonów przysadkowych zostały oceniono u 13 członków rodziny z mutacją AIP. U 13 z 52 członków rodziny członków rodziny (25%) miało heterozygotyczną nonsensowną mutację germinalną R304X w genie AIP. Siedmiu z 13 nosicieli mutacji (53,8%) miało obecną lub w przeszłości gruczolaka przysadki. Spośród tych 7 nosicieli mutacji, wszyscy oprócz jednego mieli somatotropinoma/somatolactotropinoma (85,7% gruczolaków przysadki). Spośród 6 pacjentów z akromegalią z mutacją AIP (F/M: 3/3) średni wiek w momencie rozpoznania akromegalii wynosił 32 ± 10,3 roku, podczas gdy średni wiek wystąpienia objawów wynosił 24,8 ± 9,9 lat. Trzy z sześciu (50%) przypadków akromegalii z mutacją AIP w rodzinie w rodzinie występował makrogruczolak, a w żadnym nie występował gigantyzm. Biochemiczną kontrolę choroby osiągnięto u 66,6% (4/6) nosicieli mutacji z akromegalią po średnim okresie obserwacji wynoszącym 18,6 ± 17,6 lat. Wspólne Charakterystyka fenotypowa rodzinnego gruczolaka przysadki lub somatotropinoma spowodowanego mutacją mutacją AIP różnią się między rodzinami, a nawet między osobnikami w rodzinie. rodziny. --- Rodzinny gruczolak przysadki jest rzadkim zespołem, który może występować jako izolowane zmiany lub w połączeniu z innymi guzami endokrynologicznymi, na przykład w ramach w ramach zespołu mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej (MEN-1) lub zespołu Carneya (CNC). Najczęściej opisywane najczęściej opisywane formy rodzinnego izolowanego gruczolaka przysadki (FIPA) są rodzinne somatotropinoma lub prolactinoma. Ostatnio niektóre przypadki rodzinnego somatotropinoma były związane z mutacjami linii zarodkowej w receptorze w genie AIP (aryl hydrocarbon receptor interacting protein). Niniejszy raport wykazuje heterogenny FIPA z 3 podtypami guza u 3 osób z tej samej rodziny: somatotropinoma w tej samej rodzinie: somatotropinoma u probanda, olbrzymi prolactinoma u brata i makrogruczolak z komórek gonadotropowych. makrogruczolak z komórek gonadotropowych u ojca. Prospektywne badanie sugerowało również również występowanie cichego mikrogruczolaka u siostry probanda. Badania kliniczne przesiewowe przeprowadzono u 3 dotkniętych chorobą członków, 4. podejrzanego przypadku i 9 dodatkowych, bezobjawowych krewnych. Nie stwierdzono u nich żadnych klinicznych zmian endokrynologicznych sugerujących MEN-1 lub CNC. Genetyczne badania przesiewowe w kierunku genu kodującego kinazę białkową A (PKA) typu 1 podjednostkę regulatorową alfa (R1 alfa). podjednostkę regulatorową (R1 alfa) (PRKAR1alfa) i genu AIP były ujemne u 2 dotkniętych dotkniętych członków. Podsumowując, dane te sugerują, że rodzinne gruczolaki przysadki gruczolaki przysadki mogą występować z heterogennym wzorcem funkcjonalnym, który różni się od od MEN-1 lub CNC. Brak mutacji niedawno opisanego genu AIP sugeruje istnienie innych genów predysponujących. Współpraca, potrzebne są wieloośrodkowe badania w celu dalszego określenia lokalizacji genów zaangażowanych w heterogenne FIPA. --- Rodzinne gruczolaki przysadki występują w zespole mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 1, zespole Carneya, a także w zespole rodzinnego izolowanego gruczolaka przysadki. a także w zespole rodzinnego izolowanego gruczolaka przysadki. Rodzinny zespół izolowanego gruczolaka przysadki jest chorobą autosomalną dominującą z niepełną penetracją. niepełną penetracją. Gruczolaki przysadki występują rodzinnie, ale bez innych specyficznych guzów. żadnych innych specyficznych guzów. W 20-40% rodzin z tym zespołem zidentyfikowano mutacje zostały zidentyfikowane w genie białka oddziałującego z receptorem węglowodorów arylowych podczas gdy w pozostałych rodzinach gen lub geny sprawcze nie zostały zidentyfikowane. nie zostały zidentyfikowane. Rodziny niosące mutacje genu białka oddziałującego z receptorem arylowęglowodorowym mają odrębny fenotyp z młodszym wiekiem w momencie diagnozy i przewagą przewagą gruczolaków somatotropowych i laktotropowych. Mutacje linii zarodkowej genu białka oddziałującego z receptorem węglowodorów arylowych mogą być sporadycznie w zazwyczaj młodych, pozornie sporadycznych przypadkach. Badania genetyczne i kliniczne genetyczne i kliniczne krewnych pacjentów z mutacjami genu białka oddziałującego z receptorem arylowęglowodorów mogą prowadzić do wcześniejszej diagnozy i leczenia we wcześniejszym stadium guza przysadki. stadium guza przysadki. --- Identyfikacja mutacji w genie AIP (Aryl hydrocarbon receptor interacting białka (AIP) w podgrupie rodzinnych izolowanych przypadków gruczolaka przysadki (FIPA) przypadki ostatnio poszerzyły nasze zrozumienie patofizjologii dziedzicznych zaburzeń gruczolaka przysadki. Jednakże, genetyczna przyczyna nie została jeszcze w większości (85%) rodzin FIPA i połowie rodzin z izolowanym rodzinnym gruczolakiem przysadki. z izolowanym rodzinnym somatotropinoma. W kilku badaniach i przeglądach oceniano cechy genetyczne i kliniczne pacjentów z FIPA z mutacją AIP, które od całkowitego braku objawów u osób dorosłych/starszych do dużych, agresywnych guzów przysadki o wczesnym początku. W tym badaniu staraliśmy się krótko zrewidować dane dostępne dla locus 11q13 i innych dodatkowych loci, które zostały powiązane z genetyczną podatnością na FIPA: 2p16-12; 3q28; 4q32.3-4q33; chr 5, 8q12.1, chr 14, 19q13.4 i 21q22.1. Te regiony kandydujące mogą zawierać niezidentyfikowane geny, które mogą być potencjalnie zaburzone w AIP-ujemnych rodzinach FIPA. Lepsza znajomość tych loci podatności może ujawnić geny modyfikujące, które mogą odgrywać rolę zaostrzającą lub ochronną w różnorodności fenotypowej rodzin z mutacją AIP. --- TŁO: Paradoks guzów przysadki polega na tym, że uporczywy wzrost jest tak nietypowy. Z definicji wszystkie mikrogruczolaki przysadki odzyskują całkowitą stabilność troficzną stabilność troficzną po początkowym okresie rozregulowanego wzrostu. W przeciwieństwie do guzów w wielu w wielu innych układach narządów, obawa o znaczny wzrost pozostałości makrogruczolaka po usunięciu są minimalne. Pomimo doniesień o stosunkowo wysokiej częstości występowania aneuploidii i skośnego klonowania w tych guzach, długotrwałe wysiłki mające na celu zaangażowanie klasycznej aktywacji protoonkogenów i mutacji supresorowych nowotworów były ograniczony sukces. Żadne markery histologiczne ani molekularne nie pozwalają wiarygodnie przewidzieć zachowanie. Do chwili obecnej liczba molekularnych czynników genetycznych jednoznacznie powiązanych z guzami przysadki z guzami przysadki można policzyć na palcach jednej ręki: (1) aktywacja GNAS1 aktywacja GNAS1 w akromegalii; (2) mutacje MENIN i p27Kip1 (CDKN1B) związane z mnogą gruczolakowatością wewnątrzwydzielniczą typu 1; (3) mutacje PRKA1RA z utratą 17q22-24 w kompleksie Carneya oraz (4) mutacje genu białka oddziałującego z receptorem węglowodorów arylowych w 15% rodzinnych izolowanych gruczolaków przysadki i 50% rodzinnych gruczolaków przysadki przysadki i 50% rodzinnej izolowanej akromegalii. Łącznie stanowią one tylko niewielki odsetek (<5%) sporadycznych makrogruczolaków przysadki. WNIOSEK: W większości przypadków nadal nie wiemy, co powoduje ilościowe aberracje w zachowaniu troficznym. --- Chociaż przyczyna rodzinnego izolowanego gruczolaka przysadki (FIPA) pozostaje nieznana w wielu przypadkach zidentyfikowano mutacje germinalne w genie białka oddziałującego z receptorem węglowodorów arylowych (AIP). (AIP) zidentyfikowano u około 20% rodzin z FIPA. Zbadaliśmy mutację genu AIP za pomocą standardowej metody sekwencjonowania u 12 członków japońskiej dwupokoleniowej rodziny FIPA, obejmującej 3 pacjentów z akromegalią o wczesnym początku. Przeprowadzono analizę amplifikacji sondy zależnej od ligacji multipleksowej w próbce guza podjęto próbę zbadania utraty heterozygotyczności (LOH) w locus. Zbadano wpływ wykrytej mutacji na proliferację komórek. na proliferację komórek. Mutacja germinalna c.943C > T (p.Q315X) generująca białko AIP z usuniętym C-końcowym końcem została znaleziona w rodzinie FIPA. Bialleliczna inaktywacji AIP przez połączenie mutacji linii zarodkowej i LOH w 11q13 została potwierdzona w guzie. Mutacja nonsensowna zaburzała zdolność do hamowania proliferacji komórek. Wnioskujemy, że mutacja p.Q315X w genie AIP jest patogennym wariantem, a C-końcowy region AIP odgrywa ważną rolę w predyspozycji do guza przysadki. predyspozycji do gruczolaków przysadki. --- Gruczolaki przysadki mogą występować rodzinnie lub mogą to być pojedyncze przypadki. przypadki, czasami z powodu zespołu predysponującego. W mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 1 często wiążą się z mutacją genu meniny, genu genu hamującego rozwój nowotworu. Nowa mutacja germinalna predysponująca do rozwoju do rozwoju mnogich nowotworów endokrynnych została niedawno zidentyfikowana u osób MENI-ujemnych. w genie CDKN1B kodującym białko p27(kip1). Zespół Carneya zespół Carneya - rzadka choroba - jest w ponad 60% przypadków związany z mutacją mutacją inaktywującą genu zlokalizowanego na 17q22-24, który koduje podjednostkę regulatorową podjednostkę 1 kinazy białkowej A, PRKARIA. Izolowane rodzinne gruczolaki przysadki stanowią od 1,9 do 3,2% populacji osób z gruczolakiem przysadki. gruczolaka przysadki. Mutacje niesensowne o niskiej penetracji, Q14X, IVS3-IG>A i R304X, w regionie 11q12-11q13 kodującym białko AIP (Aryl hydrocarbon receptor Interacting białko), zostały opisane przez Vierimaa i wsp. u fińskich pacjentów z predyspozycjami do gruczolaka przysadki. --- Rodzinna akromegalia może występować jako składnik zespołów mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej lub jako izolowany rodzinny somatotropinoma (IFS). endokrynologicznych lub jako izolowany rodzinny somatotropinoma (IFS), który jest zawarty w spektrum spektrum rodzinnego izolowanego gruczolaka przysadki (FIPA). Dokonaliśmy przeglądu patogenezę IFS, od wykrycia utraty heterozygotyczności w chromosomie 11q13 i ustalenie powiązania z tym regionem chromosomu do opisu mutacji germinalnych mutacji w białku oddziałującym z receptorem węglowodorów arylowych (AIP) gen. Około 40% rodzin z IFS posiada mutację AIP. Ponadto podsumowujemy cechy kliniczne rodzin IFS z mutacjami AIP: Gruczolaki są diagnozowane w młodym wieku i są większe niż u pacjentów z IFS bez mutacji AIP lub w sporadycznych somatotropinoma, co wskazuje na bardziej agresywną chorobę. --- KONTEKST: Zarodkowe mutacje AIP zwykle powodują akromegalię o młodym początku z niską penetracją w w podgrupie rodzin z izolowanym gruczolakiem przysadki. My opisujemy nasze doświadczenia z dużą rodziną z mutacją R304* AIP i omawiamy niektóre dylematy diagnostyczne i kwestie związane z leczeniem. CEL: Celem badania była identyfikacja i badanie przesiewowe nosicieli mutacji w rodzinie. mutacji w rodzinie. PACJENCI: W badaniu wzięło udział 43 członków rodziny. MIEJSCE: Badanie przeprowadzono w szpitalach uniwersyteckich. WYNIKI: Przeprowadziliśmy genetyczne i endokrynologiczne badania przesiewowe członków rodziny. WYNIKI: Zidentyfikowaliśmy 18 nosicieli mutacji R304*, trzech członków rodziny z wariantem AIP A299V i dwóch członków rodziny, którzy byli nosicielami obu zmian. Jeden z dwóch przypadków indeksowych przedstawiał gigantyzm i apopleksję przysadki, drugi drugi z akromegalią o młodym początku i obaj mieli operację i radioterapię. i radioterapię. Po genetycznym i klinicznym badaniu przesiewowym rodziny, u dwóch nosicieli R304* zdiagnozowano akromegalię. Przeszli oni operację przezklinową po krótkim okresie leczenia analogiem somatostatyny. Jeden z tych dwóch pacjentów jest w remisji; druga osiągnęła udaną ciążę pomimo nieoptymalnej kontroli akromegalii. kontroli akromegalii. Jeden z członków rodziny nosicieli A299V był wcześniej wcześniej zdiagnozowano mikroprolaktynoma; uważamy ten przypadek za fenokopię. Wzrost niezakażonych członków rodziny nosicieli R304* nie różni się w porównaniu do krewnych niebędących nosicielami. WNIOSKI: Rodziny z mutacjami AIP stwarzają szczególne problemy, takie jak występowanie dużych guzów inwazyjnych, słaba odpowiedź na leczenie, trudności z płodnością i prowadzeniem ciąży oraz znalezienie wariantów sekwencji AIP o nieznanym znaczeniu. Ponieważ choroba rozwija się głównie w w młodszym wieku, a penetracja jest niska, czas i okres obserwacji nosicieli bez jawnej choroby wymaga dalszych badań. nosicieli bez jawnej choroby wymaga dalszych badań. Wpływ psychologiczny i psychologiczny i finansowy wpływ przedłużających się badań klinicznych. Doskonałe między rodziną, endokrynologami i genetykami są niezbędne. i genetykami są niezbędne, a najlepiej byłoby, gdyby rodziny te były prowadzone w ośrodkach ze specjalistyczną wiedzą. --- KONTEKST: Molekularna patogeneza pierwotnej nadczynności przytarczyc jest nadal w dużej mierze nieznana. w dużej mierze nieznana. Gen AIP (aryl hydrocarbon receptor interacting protein) odgrywa istotną rolę w patogenezie rodzinnego izolowanego gruczolaka przysadki. odgrywa główną rolę w patogenezie rodzinnego izolowanego gruczolaka przysadki. CEL: Oceniliśmy udział genu AIP w sporadycznych gruczolakach przytarczyc. gruczolakach przytarczyc. PACJENCI I PROJEKT: Przeprowadziliśmy bezpośrednie sekwencjonowanie i multipleksową amplifikację sondy analizy amplifikacji genu AIP w dużej serii sporadycznych gruczolaków przytarczyc. serii sporadycznych gruczolaków przytarczyc. Zbadano utratę heterozygotyczności (LOH) w locus AIP w locus AIP, a także przeprowadzono immunobarwienie białka oddziałującego z receptorem węglowodorów arylowych. przeprowadzono również barwienie immunologiczne. Ponadto zbadano zmiany w genie MEN1. w genie MEN1. WYNIKI: Mutacja somatyczna AIP, zamiana argininy na glutaminę w kodonie 304 (R304Q) kodonie 304 (R304Q), zidentyfikowano w 2 ze 132 guzów. Mutacja była germinalna w obu przypadkach pomimo nierodzinnej prezentacji. Heterozygotyczne duże delecje AIP AIP wykryto w 29 przypadkach, w tym w 1 z 2 zmutowanych guzów, potwierdzając bialleliczną inaktywację genu AIP. Zmutowany guz AIP z LOH wykazywał zmniejszone barwienie immunologiczne AIP w porównaniu z prawidłowymi przytarczycami. LOH w locus w locus MEN1, który często współwystępował z LOH w locus AIP, stwierdzono w jednej trzeciej guzów. guzów. Somatyczne mutacje MEN1 stwierdzono w 1 z 2 guzów z mutacją AIP oraz w 22 gruczolakach przytarczyc. Ponadto, multipleksowa analiza amplifikacji sond ujawniła 1 dużą delecję genu MEN1 u 1 pacjenta. pacjenta. WNIOSKI: Gen AIP jest rzadko zaangażowany w gruczolaki przytarczyc, ale germinalny charakter mutacji germinalny charakter mutacji sugeruje, że może on predysponować do pierwotnej nadczynności przytarczyc. nadczynności przytarczyc. Mutacje genu MEN1 występują w znacznej części sporadycznych gruczolaków przytarczyc. sporadycznych gruczolaków przytarczyc. --- Mutacje genu białka oddziałującego z receptorem węglowodorów arylowych (AIP) są związane z gruczolakami przysadki, które zwykle występują jako rodzinne izolowane gruczolaki przysadki (FIPA). gruczolaki przysadki (FIPA). Szczegółowe dane patologiczne i genetyczne guza dotyczące gruczolaków przysadki związanych z mutacją AIP są niewystarczające. Nieidentyczne bliźniaczki bliźniaczki zgłosiły się jako nastolatki na oddział ratunkowy z ciężkim postępującym bólem głowy spowodowanym przez duże makrogruczolaki przysadki neurochirurgii; jeden pacjent miał początkową apopleksję przysadki. Po operacji u pacjentów stwierdzono nieme gruczolaki somatotropowe w badaniu patologicznym. patologicznym. Ponadto, badania pod mikroskopem świetlnym, immunohistochemiczne i mikroskopii elektronowej wykazały guzy o praktycznie identycznych identycznych cechach. Gruczolakom towarzyszyły liczne obszary hiperplazji przysadki mózgowej. przysadki, które barwiły się pozytywnie na GH, wskazując na hiperplazję somatotropiny. na hiperplazję somatotropiny. Analizy genetyczne rodziny FIPA ujawniły nową mutację E216X genu AIP, która była obecna zarówno u pacjentów dotkniętych chorobą, jak i u ojca ojca. Analiza molekularna próbek chirurgicznych ujawniła utratę heterozygotyczności (LOH) w gruczolaku, ale wykazała, że LOH nie była obecna w hiperplastycznej tkance przysadki. w hiperplastycznej tkance przysadki od żadnego z pacjentów. Immunobarwienie AIP potwierdziło prawidłowe barwienie w tkance hiperplastycznej i zmniejszone barwienie w gruczolaku w guzach obu pacjentów. Wyniki te pokazują, że pacjenci z AIP mogą występować nieme somatotropinowe gruczolaki przysadki. Stwierdzenie hiperplazji somatotropowej bez towarzyszenia AIP LOH sugeruje, że LOH w locus AIP może być późnym zdarzeniem w potencjalnej progresji od od tkanki hiperplastycznej do gruczolakowatej. --- Gruczolaki przysadki są jednymi z najczęstszych guzów wewnątrzczaszkowych i występują z częstością około 1:1000 w krajach rozwiniętych. z częstością około 1:1000 w krajach rozwiniętych. Gruczolaki przysadki Gruczolaki przysadki stanowią poważne obciążenie chorobowe, a ich leczenie obejmuje neurochirurgię, terapie biologiczne i radioterapię. Wczesna diagnoza guzów przysadki, gdy są one mniejsze, może pomóc zwiększyć wskaźniki wyleczeń. Niewiele genetycznych predyktorów rozwoju gruczolaka przysadki. W ostatnich latach dwa odrębne, uzupełniające się postępy w badaniach nad dziedzicznymi guzami przysadki. Opisano stan kliniczny rodzinnych izolowanych gruczolaków przysadki (FIPA). który obejmuje rodzinne występowanie izolowanych gruczolaków przysadki poza gruczolaków przysadki mózgowej poza zespołami chorobowymi, takimi jak neoplazja typu 1 i kompleks Carneya. Rodziny FIPA stanowią około 2% gruczolaków przysadki i stanowią jednostkę kliniczną z jednorodnymi lub jednorodnymi lub niejednorodnymi typami gruczolaków przysadki występującymi w obrębie tej samej rodziny. The arylowego receptora węglowodorowego (AIP) został zidentyfikowany jako gen powodujący predyspozycję do gruczolaka przysadki o zmiennej penetracji, która stanowi 20% rodzin z FIPA. Wykazano, że zarodkowe mutacje AIP wiążą się z występowaniem z występowaniem dużych gruczolaków przysadki, które pojawiają się w młodym wieku, głównie u dzieci/młodzieży i młodych dorosłych. Mutacje AIP są zwykle związane z somatotropinoma, ale prolactinoma, niefunkcjonujące gruczolaki przysadki, C przysadki, chorobą Cushinga i innymi rzadkimi typami gruczolaków klinicznych. mogą również wystąpić. Gigantyzm jest szczególną cechą mutacji AIP i występuje u występuje u ponad jednej trzeciej pacjentów z somatotropinoma. Badanie pacjentów z gruczolakiem przysadki pacjentów z gruczolakiem przysadki z mutacjami AIP wykazało, że przypadki te stanowią kliniczne wyzwania dla skutecznego leczenia. Szeroko zakrojone badania nad biologią AIP i nowe osiągnięcia w mysich modelach nokautujących AIP pokazują wiele szlaków, poprzez które AIP może przyczyniać się do nowotworzenia. Niniejszy przegląd ocenia aktualną charakterystykę kliniczną i terapeutyczną ponad 200 rodzin FIPA i omawia wyniki badań wśród pacjentów z mutacją AIP w różnych populacjach z gruczolakami przysadki. populacjach z gruczolakami przysadki. --- Gruczolaki przysadki są powszechnymi guzami przysadki mózgowej, które mogą powodować znaczną zachorowalność z powodu nadmiernego wydzielania hormonów lub ucisku i miejscową inwazję otaczających struktur. Zdecydowana większość gruczolaków przysadki występuje sporadycznie. Powszechnie wykrywa się zmienioną ekspresję genów, ale mutacje somatyczne, zmiany epigenetyczne i nieprawidłowe mikroRNA. i nieprawidłowe mikroRNA. Występowanie mutacji GNAS na etapie postzygotycznym prowadzi do zespołu McCune'a-Albrighta (MAS), choroby powodującej nadczynność układu hormonalnego i guzy w kilku narządach, w tym w przysadce mózgowej. Rodzinne gruczolaki przysadki występują jako część zespołu wpływającego na inne narządy, takiego jak MEN1 lub zespół Carneya. lub występują tylko z gruczolakami przysadki, jak w rodzinnym izolowanym gruczolaku przysadki (FIPA). przysadki (FIPA). FIPA, choroba dziedziczona autosomalnie dominująco ze zmienną penetracją, jest u 20% pacjentów przez mutacje linii zarodkowej w supresorze nowotworu, arylu białko oddziałujące z receptorem węglowodorowym (AIP), podczas gdy w większości przypadków w większości rodzin FIPA. PACJENCI AIP mają charakterystyczny fenotyp kliniczny, w którym zwykle występuje zwykle z gruczolakami wydzielającymi hormon wzrostu (GH) i/lub prolaktynę (PRL) w młodym wieku lub w dzieciństwie. gruczolaki i można je zaobserwować również w przypadkach bez widocznej historii rodzinnej. Zrozumienie procesu nowotworowego u pacjentów z AIP-dodatnim i AIP-ujemnym FIPA może zaowocować lepszymi opcjami diagnostycznymi i terapeutycznymi zarówno dla rodzinnych, jak i sporadycznych przypadków. --- Rodzinny izolowany gruczolak przysadki (FIPA) jest chorobą autosomalną dominującą o zmiennym podłożu genetycznym i niepełnej penetracji. Mutacje linii zarodkowej genu białka oddziałującego z receptorem węglowodorów arylowych (AIP) zostały u 15-40% pacjentów z FIPA. Dostępne są ograniczone dane na temat funkcjonalne konsekwencje mutacji lub dotyczące regulacji genu AIP genu AIP. Opisujemy dużą kohortę rodzin FIPA i charakteryzujemy mutacje missense i silent przy użyciu konstruktów minigenu. przy użyciu konstruktów minigenu, testów lucyferazy i beta-galaktozydazy, a także w testach cichych. a także prognoz in silico. Pacjenci z mutacjami AIP mieli niższy średni wiek w momencie rozpoznania (23,6+/-11,2 lat) niż pacjenci z mutacją AIP-negatywną AIP (40,4+/-14,5 lat). Mutacja promotora wykazała zmniejszoną aktywność in vitro aktywność in vitro odpowiadającą niższej ekspresji mRNA w próbkach pobranych od pacjentów. Stymulacja kinazy białkowej A pozytywnie reguluje promotor AIP. Ciche mutacje mutacje prowadziły do nieprawidłowego splicingu skutkującego skróconym białkiem lub obniżoną ekspresją AIP ekspresji. Test dwuhybrydowy interakcji białko-białko wszystkich wariantów missense wykazało zmienne zaburzenie wiązania AIP-fosfodiesterazy-4A5. Podsumowując Podsumowując, egzoniczne, promotorowe, splice-site i duże mutacje delecyjne w AIP są w 31% rodzin w naszej kohorcie FIPA. Funkcjonalna charakterystyka zmian AIP jest ważna dla identyfikacji funkcjonalnego wpływu wariantów sekwencji genu. sekwencji genu. --- Rodzinny izolowany gruczolak przysadki (FIPA) występuje rodzinnie i nie jest związany z z mnogą gruczolakowatością wewnątrzwydzielniczą typu 1 i kompleksem Carneya. Mutacje w AIP stanowią jedynie 15-25% rodzin FIPA. Mutacje CDKN1B powodują zespół MEN4, w którym pacjenci mogą cierpieć na gruczolaki przysadki. W tym badaniu chcieliśmy ocenić, czy mutacje w CDKN1B występują wśród dużej kohorty AIP ujemnych pod względem mutacji FIPA. Zbadano osiemdziesiąt osiem rodzin FIPA ujemnych pod względem mutacji AIP a 124 osoby dotknięte chorobą poddano sekwencjonowaniu CDKN1B. Analizę funkcjonalną domniemanych mutacji CDKN1B przeprowadzono przy użyciu metod in silico i in vitro. Analiza CDKN1B w linii zarodkowej ujawniła dwie zmiany nukleotydowe zmiany: c.286A>C (p.K96Q) i c.356T>C (p.I119T). In vitro, zmiana K96Q zmniejszyła powinowactwo p27 do Grb2, ale nie segregowała z gruczolakiem przysadki w rodzinie FIPA. FIPA. Substytucja I119T wystąpiła u pacjentki z akromegalią. p27(I119T) wykazuje nieprawidłowy wzór migracji przez SDS-PAGE. Trzy warianty (p.S56T, p.T142T i c.605+36C>T) są prawdopodobnie niepatogenne, ponieważ nie zaobserwowano efektów in nie zaobserwowano efektów in vitro. Podsumowując, dwóch pacjentów miało sekwencję germinalną w CDKN1B, co doprowadziło do zmian funkcjonalnych w kodowanych białkach p27 in vitro. Takie rzadkie warianty CDKN1B mogą przyczyniać się do rozwoju gruczolaków przysadki, ale ich niska częstość występowania i brak wyraźnej segregacji z pacjentami dotkniętymi chorobą sprawiają, że sekwencjonowanie CDKN1B jest mało prawdopodobne w rutynowym badaniu genetycznym w rutynowych badaniach genetycznych rodzin FIPA. Jednakże, dalsza charakterystyka roli CDKN1B w nowotworzeniu przysadki w tych i innych przypadkach może pomóc wyjaśnić profil kliniczno-patologiczny MEN4. --- Mutacje linii zarodkowej w genie białka oddziałującego z receptorem węglowodorów arylowych (AIP) predysponują do guzów przysadki o młodym początku, najczęściej do gruczolaków wydzielających GH lub prolaktynę. wydzielających prolaktynę, a większość tych pacjentów należy do rodzinnych rodzinnych izolowanych gruczolaków przysadki. Szlak molekularny zainicjowany przez mutacje mutacje AIP prowadzące do powstania guza przysadki jest nieznany. AIP, ko-chaperon białka szoku cieplnego 90 i różnych receptorów jądrowych, należy do rodziny białek zawierających powtórzenia tetratrikopeptydowe (TPR). Posiada ma trzy antyrównoległe motywy α-helisy (domeny TPR), które pośredniczą w interakcji AIP z większością jego partnerów. W tym przeglądzie podsumowujemy znane interakcje AIP opisane do tej pory. Identyfikacja partnerów AIP i zrozumienie AIP i zrozumienie, w jaki sposób AIP oddziałuje z tymi białkami, może pomóc wyjaśnić specyficzny fenotyp rodzin z heterozygotycznymi mutacjami AIP, aby uzyskać głębszy wgląd w patologiczny proces powstawania guza przysadki mózgowej oraz zidentyfikować nowe cele dla leków. --- KONTEKST: Niedawno wykazano związek między mutacjami genu białka oddziałującego z receptorem węglowodorów arylowych (AIP) a gruczolakami przysadki mózgowej. (AIP) i gruczolakami przysadki został niedawno wykazany. CEL: Celem badania była ocena częstości występowania mutacji genu AIP w dużej kohorcie pacjentów z rodzinnym izolowanym gruczolakiem przysadki (FIPA). (FIPA). PROJEKT: Było to wieloośrodkowe, międzynarodowe, wspólne badanie. MIEJSCE: Badanie przeprowadzono w 34 uniwersyteckich oddziałach endokrynologii i genetyki w dziewięciu krajach. oddziałach endokrynologii i genetyki w dziewięciu krajach. PACJENCI: Badano dotkniętych chorobą członków każdej rodziny FIPA. Krewni pacjentów z mutacjami AIP poddano analizie sekwencji AIP. GŁÓWNE MIARY WYNIKÓW: Obecność/nieobecność i opis mutacji genu AIP były głównymi miarami wyników. INTERWENCJA: Nie przeprowadzono żadnej interwencji. WYNIKI: Zidentyfikowano 73 rodziny FIPA, w których 156 pacjentów miało gruczolaki przysadki. gruczolakami przysadki; kohorta FIPA była równomiernie podzielona między rodziny z jednorodną i niejednorodną ekspresją guza. Jedenaście rodzin FIPA miało 10 germinalnych mutacji AIP. Dziewięć mutacji, R16H, G47_R54del, Q142X, E174frameshift, Q217X, Q239X, K241E, R271W i Q285frameshift, nie zostały opisane wcześniej. wcześniej. Guzy były znacznie większe (P = 0,0005) i zdiagnozowane w młodszym wieku (P = 0,0005). młodszym wieku (P = 0,0006) u osób z mutacją AIP dodatnią w porównaniu z osobami z mutacją ujemną pacjentów. Somatotropinoma dominowały wśród rodzin FIPA z mutacjami AIP, mieszane guzy wydzielające GH/prolaktynę, prolaktynoma i niewydzielające gruczolaki. gruczolaki. Około 85% kohorty FIPA i 50% osób z rodzinną somatotropiną z rodzinnymi somatotropinoma było ujemnych pod względem mutacji AIP. WNIOSKI: Mutacje AIP, z których dziewięć nowych mutacji zostało opisanych z których opisano dziewięć nowych mutacji, występują w około 15% rodzin FIPA. Chociaż guzy przysadki występujące w związku z mutacjami AIP to głównie somatotropinoma, obserwuje się również inne typy nowotworów. Dalsze badania wpływu mutacji AIP na ekspresję i aktywność białka ekspresję i aktywność białka są niezbędne do wyjaśnienia ich roli w guza przysadki w FIPA. --- CEL: Gen białka oddziałującego z receptorem węglowodorów arylowych (AIP) jest związany z gruczolakiem przysadki (PA). AIP nie był sekwencjonowany we wschodnioazjatyckich populacjach PA, więc przeprowadziliśmy to badanie w kohorcie Chińczyków Han. PROJEKT: Nasze badanie obejmowało sześć rodzinnych rodowodów PA składających się z 16 pacjentów i 27 niezmienionych krewnych, a także 216 sporadycznych pacjentów z PA (SPA) i 100 niespokrewnionych zdrowych osób z grupy kontrolnej. METODY: Sekwencjonowanie AIP przeprowadzono na genomowym DNA wyizolowanym z próbek krwi. próbek krwi. Wielokrotna amplifikacja sond zależna od ligacji i analizy markerów mikrosatelitarnych analizy markerów mikrosatelitarnych na DNA ze sparowanych tkanek nowotworowych przeprowadzono w celu analizy utraty heterozygotyczności. heterozygotyczności. WYNIKI: Zidentyfikowaliśmy trzy powszechne i cztery rzadkie polimorfizmy pojedynczego nukleotydu nukleotydów (SNP), jedną insercję intronową, jeden nowy wariant synonimiczny, cztery nowe warianty missense i zgłoszoną mutację nonsensowną w trzech rodzinnych rodzinnej (FIPA) z tej samej rodziny. Duże delecje genetyczne nie były zaobserwowano w linii zarodkowej, ale zaobserwowano je w sporadycznym DNA guza od trzech nosicieli wariantu nosicieli wariantu missense. Częstość występowania wariantów patogennych AIP u pacjentów z PA u pacjentów z PA była niska (3,88%), ale była wyższa u pacjentów z somatotropinoma (9,30%), szczególnie u młodych dorosłych (≤30 lat) i dzieci (≥18 lat) pacjentów (odpowiednio 17,24% i 25,00%). Wszyscy pacjenci z wariantem AIP cierpieli na makrogruczolaki. Jednak wskaźnik mutacji AIP w rodzinach FIPA był niski w tej kohorcie (16,67%). kohorcie (16,67%, 1/6 rodzin). WNIOSEK: Mutacja genu AIP może nie być częsta w FIPA lub SPA z chińskiej populacji Han. populacji chińskiej Han. Sekwencjonowanie AIP i długoterminowe badania kontrolne powinny być być wykonywane u młodych pacjentów z dużymi PA i ich rodzin z predyspozycjami do PA. predyspozycją do PA. --- Rodzinne gruczolaki przysadki występują w klasycznych zespołach MEN1 i Carneya a także w rodzinnych izolowanych gruczolakach przysadki (FIPA), chorobie autosomalnej dominującej z niepełną penetracją. dominującą chorobą z niepełną penetracją. W niektórych rodzinach, a także rzadko w sporadycznych nowotworach mutacje linii zarodkowej genu zlokalizowanego na chromosomie 11q13 znanego jako znanego jako białko oddziałujące z receptorem węglowodorów arylowych. W niniejszym omówiono mutacje AIP w tych grupach oraz różne interakcje molekularne interakcje molekularne AIP, które mogą odgrywać rolę w powstawaniu guza przysadki.
Mutacja którego genu jest związana z rodzinnym izolowanym gruczolakiem przysadki?
Mutacja genu AIP (aryl hydrocarbon receptor interacting protein) jest związana z zespołem rodzinnego izolowanego gruczolaka przysadki (FIPA). Około 20% rodzin z FIPA posiada mutację inaktywującą w genie AIP.