CEL: Morfometryczna kwantyfikacja komórek dendrytycznych CD1a+ i DC-SIGN+ komórek dendrytycznych u pacjentów zakażonych wirusem HIV z śródnabłonkową płaskonabłonkową neoplazji i ocenić wpływ zakażenia HIV, terapii antyretrowirusowej i zakażenia HPV na nabłonkowe i podnabłonkowe komórki dendrytyczne. METODY: Przeprowadzono prospektywne badanie w celu analizy morfometrycznej względną objętość komórek dendrytycznych oraz związek pomiędzy śródnabłonkowej neoplazji odbytu i raka u pacjentów zakażonych wirusem HIV z Tropical Medicine Foundation of Amazonas w Brazylii. Tropical Medicine Foundation of Amazonas w Brazylii. Wszyscy pacjenci zostali poddani biopsji błony śluzowej odbytu w celu wykonania klasycznej analizy histopatologicznej i analizę immunohistochemiczną, z zastosowaniem przeciwciał przeciwko CD1a i DC-SIGN w celu morfometrycznej kwantyfikacji komórek dendrytycznych. WYNIKI: Pacjenci HIV-ujemni wykazywali gęstość CD1a DC znacznie wyższą niż pacjenci HIV-pozytywni. niż u pacjentów HIV-pozytywnych (3,75 w porównaniu do 2,54) (p=0,018), a u pacjentów z ciężką śródnabłonkową pacjenci z ciężką śródnabłonkową neoplazją odbytu mieli korelację między gęstością DC CD1a z poziomem komórek CD4 + (p: 0,04), jak również z wiremią HIV-1 (p: 0,035). Nieistotny wzrost mediany gęstości CD1a+ DC zaobserwowano w grupie w podgrupie HIV dodatniej/ HAART dodatniej w porównaniu do podgrupy HIV HIV/ HAART ujemna podgrupa. CD1a+ DC były również znacząco zwiększona u pacjentów HIV-ujemnych z kłykcinami odbytu (2,33 do 3,53; p=0,05), przy odwrotnym efekcie u pacjentów HIV-pozytywnych. WNIOSKI: Nasze dane potwierdzają wzmocnienie synergistycznego działania spowodowanego przez HIV-HPV na nabłonek odbytu, osłabiając główną rolę DC w nadzorze immunologicznym. w nadzorze immunologicznym. Notorycznie u pacjentów z ciężką śródnabłonkową neoplazją odbytu gęstość nabłonkowych komórek dendrytycznych CD1a+ zależała od wiremii HIV-1. miano wirusa HIV-1. Nasze badanie po raz pierwszy opisuje gęstość podnabłonkowych komórek dendrytycznych DC-SIGN+ u pacjentów z ciężkim śródnabłonkowym nowotworem odbytu śródnabłonkową neoplazją odbytu i wskazuje na możliwość, że specyficzna terapia HIV indukuje odbudowę gęstości nabłonkowych DC. --- System BAFF odgrywa kluczową rolę w rozwoju autoimmunizacji, zwłaszcza w toczniu rumieniowatym układowym (SLE). w toczniu rumieniowatym układowym (SLE). Często prowadzi to do założenia, że BAFF jest głównie czynnikiem komórek B o specyficznej roli w autoimmunizacji. Skoncentruj się na BAFF i autoimmunizacji, napędzany sukcesami farmaceutycznymi z niedawnym zatwierdzeniem nowej terapii celowanej Belimumabem, odsunęło inne potencjalne role BAFF na dalszy plan. rolę BAFF na dalszy plan. System BAFF nie jest specyficzny dla SLE, ale ma znacznie szersze znaczenie. ma znacznie szersze znaczenie w infekcjach, nowotworach i alergiach. W niniejszym przeglądzie, przedstawiamy najnowsze poglądy na temat dodatkowych ról układu BAFF w zdrowiu i chorobach, a także i chorobach, a także aktualne informacje na temat BAFF i autoimmunizacji, ze szczególnym uwzględnieniem na aktualnych badaniach klinicznych. --- TŁO: W szlaku bezpośrednim limfocyty T rozpoznają nienaruszone główne kompleksy i allogeniczny peptyd na powierzchni komórek prezentujących antygen (APC) dawcy. komórek prezentujących antygen (APC). Pośrednie rozpoznanie allogeniczne wynika z rozpoznania przetworzonego alloantygenu przez własne kompleksy MHC na własnych APC. W tym badaniu chcieliśmy ocenić względny udział różnych komórek wewnątrz przeszczepu komórek do alloaktywacji nawy i pamięci limfocytów T poprzez bezpośrednią i pośrednią ścieżkę allorecognition. METODY: Przetwarzanie fragmentów błon od pojedynczego dawcy traktowanego IFN komórek śródbłonka (EC), fibroblastów lub komórek nabłonka nerek (RPTEC) było oceniano za pomocą znakowania DiOC każdego typu komórek i cytometrii przepływowej po interakcji z PBMC. Bezpośrednia aktywacja szlaku nawy CD45RA+ lub pamięci CD45RO+ CD4+ oceniano po kohodowli z traktowanymi IFN i eksprymującymi MHC klasy II, fibroblastami lub RPTEC. Pośrednią aktywację szlaku oceniano przy użyciu CD45RA+ lub CD45RO+ komórek T CD4+ hodowanych w kokulturze z autologicznymi napromieniowanymi APC w nieobecności lub obecności sonikatów pochodzących z traktowanych IFN allogenicznych EC, fibroblastów lub RPTEC. Aktywację limfocytów T oceniano za pomocą inkorporację [3H]tymidyny i za pomocą testów ELISpot. WYNIKI: Stwierdzono, że CD14+ APC łatwo pozyskują fragmenty błon z fibroblastów i RPTEC. fibroblastów i RPTEC, ale nie nabywają fragmentów błon z nienaruszonych EC. Jednakże APC przetwarzają błony z EC poddawanych apoptozie. Bezpośrednia odpowiedź alloproliferacyjna komórek T CD45RO + CD4 + na traktowane IFN EC, ale nie na fibroblasty lub RPTEC. Wystąpiła również minimalna bezpośrednia odpowiedź odpowiedź komórek T CD45RA+ CD4+ na wszystkie typy komórek. W przeciwieństwie do tego stwierdziliśmy, że zarówno CD45RA+, jak i CD45RO+ CD4+ proliferowały po kokulturze z autologicznymi APC autologicznymi APC w obecności sonikatów pochodzących z EC traktowanych IFN, fibroblastów lub RPTEC. Za pomocą ELISpot stwierdziliśmy, że te limfocyty T stymulowane przez szlak pośredni wytwarzały również cytokiny IFN, IL-2, IL-4 i IL-5. WNIOSKI: APC biorcy mogą z łatwością przetwarzać fragmenty błony z allogenicznych komórek przeszczepu, ale nie z EC, chyba że ulegają one apoptozie. apoptozie. Przetwarzanie to jest wystarczające do pośredniej alloaktywacji szlaku zarówno CD45RA+, jak i CD45RO+ limfocytów T CD4+. Tylko przeszczepione EC pośredniczą w bezpośredniej bezpośrednią reaktywację limfocytów T CD4+. --- TŁO: Komórki iNKT ograniczone do CD1d chronią przed czerniakiem myszy B16F10-Nex2 rosnącym podskórnie u syngenicznych myszy C57Bl/6, jak wywnioskowano z szybki rozwój guza u CD1d-KO w porównaniu ze zwierzętami typu dzikiego. CD1d są związane z cząsteczkami MHC klasy I i są zaangażowane w prezentację, szczególnie przez komórki dentrytyczne. prezentację, szczególnie przez komórki dentrytyczne (DC), antygenów lipidowych komórkom iNKT komórkom iNKT. W niniejszej pracy podjęliśmy próbę zidentyfikowania endogennego mediatora lipidowego mediatora lipidowego wyrażanego w komórkach czerniaka, indukującego taką odpowiedź immunologiczną i zbadać możliwość ochrony zwierząt zakażonych komórkami nowotworowymi za pomocą komórek nowotworowych. WYNIKI: Surowe frakcje cytozolowe i błonowe z czerniaka rosnącego in vivo zawierały substancje stymulujące iNKT. Lipidy zostały następnie wyekstrahowane z tych komórek i wykazano, że jedna z frakcji (tj. F3A) stymuluje komórki dendrytyczne pochodzące ze szpiku kostnego (BMDC). szpiku kostnego (BMDC) do stymulowania komórek iNKT mysiego hybrydoma (DN32D3) do produkcji IL-2. produkcji IL-2. Aktywną frakcję analizowano metodą spektrometrii mas z jonizacją elektrorozpryskową (ESI-LIT). (ESI-LIT-MS) i zidentyfikowano zarówno iGb3, jak i iGb4 wraz z GM3. Gdy iGb3 inkubowano z BMDC i testowano z komórkami DN32D3, IL-2 była jednakowo wytwarzana, co wskazywało na aktywację komórek iNKT. wytwarzana, co wskazuje na aktywację komórek iNKT. GM3 konsekwentnie hamował tę odpowiedź. Aby ocenić odpowiedź przeciwnowotworową indukowaną przez iGb3, test cytotoksyczności in vitro z użyciem komórek B16F10-Nex2 znakowanych [3H]-tymidyną. Przy stosunek komórek docelowych do efektorowych (iNKT aktywowanych przez iGb3) wynoszący 100(-1)-100(-4) komórek nowotworowych wykazano lizę komórek nowotworowych. Aktywność przeciwnowotworową in vivo badano u myszy zakwestionowanych i.v. z komórkami B16F10-Nex2 i leczonych iGb3- lub alfa-galaktozyloceramidem. Zaobserwowano 4-krotnie niższe obciążenie nowotworem w płucach. w płucach. WNIOSEK: Nasze wyniki pokazują ekspresję globo i izogloboheksozyloceramidów w czerniaku mysim B16F10-Nex2. Ekspresja iGb3 i jego prekursora, iGb4, na komórkach nowotworowych może stymulować skuteczne działanie przeciwnowotworowe zależne od komórek iNKT zależną od komórek iNKT, modulowaną negatywnie przez GM3, który jest również wytwarzany w tych komórkach. BMDC stymulowane iGb3 wywierały znaczącą odpowiedź przeciwnowotworową zależną od komórek iNKT, modulowaną negatywnie przez GM3, który jest również produkowany w tych komórkach. u myszy zakażonych komórkami czerniaka. --- Surwiwina, członek rodziny IAP, jest atrakcyjnym celem dla leczenia raka ze względu na jej nadmierną ekspresję w większości nowotworów i niską lub zerową ekspresję w większości zróżnicowanych tkanek dorosłych. Ekspresja surwiwiny jest złym markerem prognostycznym markerem w wielu nowotworach. Obecnie trwają badania kliniczne oceniające antysensowne oligonukleotydy przeciwko surwiwinie, immunoterapię z wykorzystaniem surwiwiny i mimetyków peptydowych, które blokują interakcję Survivin z Hsp90, co skutkuje utratą stabilności białka Survivin. Dodatkowe podejścia wykorzystujące rybozymy przeciwko mRNA Survivin lub dominująco-ujemne cDNA w celu do blokowania funkcji Survivin są w fazie przedklinicznej. Podobnie jak wiele genów, Survivin jest naprzemiennie splicingowana, a ostatnio zidentyfikowano szereg nowych wariantów splicingu. nowych wariantów splicingowych. Ekspresja niektórych z tych wariantów splicingu koreluje z utratą receptorów steroidowych, a także supresora nowotworu p53 w niektórych nowotworach, sugerując, że podobnie jak surwiwina typu dzikiego, przynajmniej niektóre z tych wariantów splice mogą mieć również znaczenie prognostyczne. Niniejszy przegląd skupi się na obecnym zrozumieniu funkcji wariantów splicingowych Survivin oraz ich ekspresji i lokalizacji subkomórkowej w tkankach prawidłowych i nowotworowych, jak również krytycznej ocenie potencjalnej toksyczności terapii ukierunkowanych na Survivin i ich przewidywany wpływ na alternatywnie splicowane izoformy Survivin. --- Komórki dendrytyczne są kluczowymi inicjatorami odpowiedzi immunologicznej. Nie tylko nie tylko aktywują specyficzne dla patogenów limfocyty T i B, ale także stymulują komórki wrodzonego układu odpornościowego. Ponadto, komórki dentrytyczne są zaangażowane w indukcję tolerancji immunologicznej tolerancji immunologicznej poprzez eliminację autoreaktywnych limfocytów T. W ciągu W ciągu ostatnich dziesięciu lat zrozumienie rozwoju, biologii i i fizjopatologii komórek dentrytycznych znacznie się poprawiło, co doprowadziło do wykorzystania komórek dentrytycznych w protokołach immunoterapii w leczeniu nowotworów, infekcji i chorób autoimmunologicznych. --- Niedawno zaktualizowana klasyfikacja nowotworów tkanek krwiotwórczych i limfatycznych Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) hematopoetycznych i tkanek limfoidalnych, opublikowana w 2008 r., poczyniła znaczne postępy w rewizji zaburzeń wcześniej włączonych do puli nowotworów komórek NK (natural killer) komórek NK. Chociaż nowotwory z komórek NK stanowią stosunkowo rzadką grupę chorób chorób, stanowiąc <5% wszystkich nowotworów limfoidalnych, obejmują one bardzo bardzo charakterystyczne stany zarówno klinicznie, jak i patologicznie. Ta rodzina chorób obejmuje najbardziej indolentne formy kliniczne, takie jak tymczasowe nowe przewlekłe zaburzenie limfoproliferacyjne komórek NK (CLPD-NK) w klasyfikacji WHO, a także jeden z nowotworów limfoidalnych w klasyfikacji WHO, a także jedną z najbardziej śmiertelnych chorób rozpoznawanych w onkologii w onkologii medycznej, agresywna białaczka z komórek NK (ANKL), która charakteryzuje się rokowaniem rokowaniem trwającym tygodnie, a nawet dni. Ponadto, niektóre zaburzenia wcześniej zidentyfikowane jako chłoniak blastyczny z komórek NK w obrębie układu komórek NK zostały bardziej i włączone do blastycznych plazmacytoidalnych komórek dentrytycznych nowotworów, chociaż rzadkie przypadki bona fide niedojrzałych guzów limfoidalnych NK (obecnie sklasyfikowane jako białaczka/chłoniak limfoblastyczny z komórek NK). literaturze. Niniejszy artykuł koncentruje się na najnowszych koncepcjach i postępach w morfologii, patogenezie, cechach kliniczno-patologicznych, podejściach do leczenia i wynikach nowotworów złośliwych z komórek NK. --- Ze względu na ich kluczową rolę w kontrolowaniu odporności, komórki dendrytyczne są logicznym logicznymi celami do primowania naiwnych cytotoksycznych limfocytów T przeciwko komórkom nowotworowym. W systemie ściśle autologicznym systemie, połączyliśmy komórki dendrytyczne z komórkami czerniaka, które pochodzącymi od pacjentów z przerzutowym czerniakiem złośliwym. Hybrydomy były pozytywne dla głównego kompleksu zgodności tkankowej (MHC) klasy II, CD40, CD54, CD83, CD86 i cytokiny prozapalnej interleukiny-12. Autologiczne limfocyty T były współinkubowane z hybrydomami. Po 6 dniach, limfocyty T prymowane in vitro wykazywały silną aktywność proliferacyjną i uwalniały cytokiny związane z Th-1, ale nie związane z Th-2. Ponadto wykazały skuteczną aktywność przeciw czerniakowi, powodując śmierć 70 +/- 9% autologicznych komórek czerniaka. autologicznych komórek czerniaka. Po usunięciu komórek CD4+ z mieszanej populacji populacji limfocytów T, pozostałe komórki CD8+ były w stanie zabić 63+/-8% autologicznych komórek czerniaka. Po pozbawieniu komórek CD8+, zdolność cytotoksyczna pozostałych limfocytów T powodowała śmierć tylko 32+/-6% autologicznych komórek czerniaka. tylko 32+/-6% autologicznych komórek czerniaka. Blokowanie cząsteczek MHC klasy I, ale nie klasy II na hybrydomach upośledzało proliferację limfocytów T, wydzielanie cytokin cytokin związanych z Th-1, a także aktywność cytotoksyczną zainicjowanych komórek T. Odkrycia te silnie sugerują, że hybrydomy dostarczają antygeny związane z czerniakiem antygeny za pośrednictwem cząsteczek MHC klasy I do limfocytów T, co skutkuje generowaniem cytotoksycznych limfocytów T CD8+ o skutecznym działaniu przeciw czerniakowi in vitro. Dane te mogą służyć jako podstawa do wykorzystania hybrydom w immunoterapii czerniaka złośliwego in vivo. czerniaka złośliwego in vivo. --- Wykazano, że wyciszenie supresora sygnalizacji cytokinowej 1 (Socs1) lub stabilna ekspresja transgenicznego białka Ags w prezentujących antygen komórkach dentrytycznych (DCs) silnie zwiększa odporność przeciwnowotworową swoistą dla antygenu. Jednakże, czy silne i długotrwałe odpowiedzi komórek T indukowane przez zmodyfikowane DCs mogą modulować immunosupresyjne mikrośrodowisko guza, nie zostało wyjaśnione. wyjaśnione. W tym badaniu zbadaliśmy odporność przeciwnowotworową DCs zmodyfikowanych przez transdukcję lentiwirusową Socs1-shRNA w połączeniu z podtrzymywaną ekspresją TRP2 w różnych modelach nowotworów. Wykazaliśmy, że transfer Socs1 wyciszony lub antygenu nowotworowego TRP2 lub DCs zmodyfikowanych przez połączenie Socs1 i podtrzymanie ekspresji TRP2 przed inokulacją komórek nowotworowych opóźniły wzrost komórek nowotworowych B16, przedłużyły przeżycie myszy i zwiększyły stosunek stosunek CD8+ T/Treg, jak również aktywność CTL w guzach. Jednakże, nie było znaczącego wpływu na wzrost guza i przeżywalność myszy po jego guza. Ponadto wykazaliśmy, że IL-10 wydzielana przez komórki nowotworowe przeciwdziałała odporności zmodyfikowanych DC w ustalonym modelu guza, wstrzyknięcie Socs1-shRNA i zmodyfikowanego antygenu TRP2 znacząco zahamowało wzrost ustalonego guza B16-IL-10(-/-). Dane te wskazują, że wysoki poziom IL-10 w mikrośrodowisku guza w mikrośrodowisku guza jest jednym z czynników, które osłabiają funkcje szczepionki DC. --- Angioimmunoblastyczny chłoniak T-komórkowy (AITL) jest rzadkim i agresywnym nowotworem. Klinicznie charakteryzuje się nagłym wystąpieniem objawów konstytucyjnych, limfadenopatia, powiększenie wątroby i śledziony, częste zjawiska autoimmunologiczne, w szczególności niedokrwistość hemolityczna i małopłytkowość oraz poliklonalna hipergammaglobulinemia. Charakterystyczny jest również obraz histologiczny węzłów chłonnych, na który składa się polimorficzny naciek polimorficzny naciek, wyraźną proliferację wysokich śródbłonkowych żyłek oraz gęstą siatkę komórek dentrytycznych. Nowotworowe limfocyty T CD4+ stanowią mniejszość mniejszość populacji komórek węzłów chłonnych; ich wykrycie ułatwia nieprawidłowa ekspresja CD10. przez nieprawidłową ekspresję CD10. Prawie we wszystkich przypadkach występuje populacja komórek B zakażonych EBV. B. Pacjenci z AITL mają złe rokowania przy konwencjonalnym leczeniu. z medianą całkowitego przeżycia poniżej 3 lat. Pacjenci osiągający dobrą odpowiedź kliniczną wydają się odnosić korzyści z konsolidacji z terapią wysokodawkową i autologicznym przeszczepem komórek macierzystych. Objawy konstytucyjne i zjawiska autoimmunologiczne, a czasami także masy nowotworowe mogą reagować na leki immunosupresyjne lub immunomodulujące, takie jak talidomid.
Jak skuteczne jest leczenie raka komórkami dentrytycznymi?
Inne podejście do terapii przeciwnowotworowej wykorzystuje normalną rolę komórek dendrytycznych jako edukatorów immunologicznych. Komórki dendrytyczne pobierają antygeny z wirusów, bakterii lub innych organizmów i wysyłają je do limfocytów T w celu uzyskania ich pomocy w początkowej odpowiedzi immunologicznej. Działa to dobrze przeciwko obcym komórkom, które dostają się do organizmu, ale komórki nowotworowe często wymykają się systemowi wykrywania siebie i innych. Modyfikując komórki dendrytyczne, naukowcy są w stanie wywołać specjalny rodzaj odpowiedzi autoimmunologicznej, która obejmuje atak komórek T na komórki nowotworowe. Ponieważ sam antygen nowotworowy nie wystarcza do zebrania oddziałów odpornościowych, naukowcy najpierw łączą cytokinę z antygenem nowotworowym w nadziei, że wyśle to silny sygnał antygenowy. Następnie hodują komórki dendrytyczne pacjenta w inkubatorze i pozwalają im pobrać połączoną cytokinę z antygenem nowotworowym. Dzięki temu komórki dendrytyczne dojrzewają i ostatecznie wykazują te same antygeny nowotworowe, które pojawiają się na komórkach nowotworowych pacjenta. Gdy te specjalne dojrzałe komórki dendrytyczne są podawane z powrotem pacjentowi, wysyłają one swoje nowo nabyte antygeny nowotworowe do układu odpornościowego pacjenta, a te limfocyty T, które są w stanie odpowiedzieć, przeprowadzają atak na komórki nowotworowe pacjenta.