Zespół Nethertona (NS, OMIM 256500) jest rzadkim autosomalnym zaburzeniem recesywnym. objawiającym się wrodzoną rybią łuską, specyficzną nieprawidłowością łodygi włosa o nazwie trichorrhexis invaginata i objawami atopowymi. Z powodu poważnych powikłań często występujących w okresie noworodkowym, rokowanie w NS w okresie niemowlęcym może być złe. złe w okresie niemowlęcym. NS jest spowodowana mutacjami utraty funkcji w genie SPINK5 i wynikającym z tego brakiem ekspresji genu SPINK5. i wynikającym z tego brakiem ekspresji kodowanego przez niego białka LEKTI w skórze i wszystkich warstwowych tkankach nabłonkowych. Po zidentyfikowaniu genu sprawczego i białka NS i białka, opracowano specyficzne narzędzia diagnostyczne, dzięki czemu w ten sposób przełamując wyzwanie odróżnienia NS od innych wrodzonych ichtioz z nakładającymi się cechami oraz od ciężkich, wczesnych postaci atopowego zapalenia skóry lub łuszczycy. atopowego zapalenia skóry lub łuszczycy. Intensywne wysiłki mające na celu poszerzenie wiedzy na temat patomechanizmów NS. Jednakże, leczenie NS jest nadal nadal problematyczne ze względu na brak specyficznego leczenia i niezaspokojone potrzeby. Niniejszy przegląd podsumowuje aktualny stan wiedzy w zakresie badań nad NS, z naciskiem na z naciskiem na postępy poczynione w kierunku rozwoju innowacyjnej terapii specyficznej dla choroby. --- Zespół Nethertona (NTS) jest rzadką genetyczną chorobą skóry spowodowaną mutacjami w genie inhibitora proteazy serynowej Kazal typu 5. genie inhibitora proteazy serynowej Kazal typu 5, który koduje inhibitor limfo-nabłonkowy inhibitor związany z typem Kazal. Pacjenci z NTS mają głęboko upośledzoną funkcję bariery skórnej. Ponieważ lipidy warstwy rogowej naskórka (SC) odgrywają kluczową rolę rolę w funkcji bariery skórnej, zbadaliśmy skład i organizację lipidów SC u pacjentów z NTS. u pacjentów z NTS. Zbadaliśmy skład lipidów SC za pomocą spektrometrii masowej, a organizację lipidów zbadano za pomocą spektroskopii w podczerwieni i dyfrakcji rentgenowskiej. spektroskopii w podczerwieni i dyfrakcji rentgenowskiej. Zmniejszona długość łańcucha wolnych kwasów tłuszczowych (FFA) i zwiększone poziomy jednonienasyconych FFA zaobserwowano w SC pacjentów z NTS w porównaniu z grupą kontrolną. Ponadto, poziom krótkołańcuchowych ceramidów (CER) był podwyższony u pacjentów z NTS, a silne obniżenie poziomu długołańcuchowych CER zaobserwowano u kilku pacjentów. Zmiany w składzie lipidów zmodyfikowały organizację lipidów, prowadząc do zwiększonej dysregulacji lipidów w porównaniu z grupą kontrolną. w porównaniu z grupą kontrolną. Ponadto, w podgrupie pacjentów organizacja warstw lipidowych zmieniła się dramatycznie. organizacja warstw lipidowych zmieniła się dramatycznie. Zmienione profile FFA i CER u pacjentów z NTS odpowiadały zmianom w ekspresji enzymów zaangażowanych w przetwarzanie lipidów SC. Zaobserwowane zmiany w składzie lipidów, i ekspresji enzymów prawdopodobnie przyczyniają się do dysfunkcji bariery w NTS. dysfunkcji bariery w NTS. --- Zespół Nethertona (NS) jest poważną dziedziczną chorobą skóry spowodowaną mutacjami w genie SPINK5 (inhibitor proteazy serynowej Kazal typu 5), który koduje inhibitor proteazy serynowej inhibitor proteazy serynowej LEKTI (inhibitor związany z typem limfoepitelialnym Kazal). Pacjenci z NS mają wadliwą keratynizację, wady łodygi włosa, nawracające infekcje nawracające infekcje, atopię i predyspozycje do nowotworów złośliwych skóry. Historycznie, jedno na dziesięć niemowląt umiera przed pierwszymi urodzinami. Obecnie nie ma sprawdzonych metod leczenia tego schorzenia. Wektor lentiwirusowy SIN kodujący zoptymalizowany kodon zoptymalizowany kodonowo gen SPINK5 pod kontrolą elementu 572bp pochodzącego z ludzkiego promotora inwolukryny (INVO). z ludzkiego promotora inwolukryny (INVO) może nadawać specyficzną dla przedziału ekspresję LEKTI w keratynocytach NS z przywróceniem normalnej architektury skóry. Tutaj szczegółowo opisujemy protokół badania fazy I w celu oceny wykonalności i bezpieczeństwa oceny autologicznych płatów naskórka wytworzonych z komórek macierzystych keratynocytów skorygowanych genami ex vivo komórek macierzystych keratynocytów, które zostaną przeszczepione pacjentom z mutacją NS. --- CELE: Zespół Nethertona (NS) jest rzadkim schorzeniem autosomalnym recesywnym, po raz pierwszy opisany w 1958 roku, który obejmuje złożoną dysfunkcję immunologiczną, i erytrodermię, charakterystyczne wady łodygi włosa i atopię. włosów i atopią. Nawracające infekcje bakteryjne w skórze pacjentów z NS są częste. METODY: Niniejszy artykuł przedstawia pierwszy opis przypadku trądu i współistniejącej NS. NS. DYSKUSJA: Przypadek ten zasługuje na dyskusję wśród lekarzy z obszarów endemicznych i nieendemicznych. w celu oceny przewlekłego stosowania ogólnoustrojowych kortykosteroidów jako czynnika ryzyka trądu. ryzyka trądu. Prezentowany pacjent pochodził z obszaru endemicznego trądu i był przewlekle przewlekle leczony kortykosteroidami z powodu erytrodermii. To leczenie leczenie, wraz z niedoborem odporności związanym z zespołem i spowodowanym przez mutacją genetyczną w SPINK5, może być czynnikiem ułatwiającym zakażenie. --- Zespół Nethertona (NS) jest rzadką autosomalną recesywną chorobą skóry z ciężkim stanem zapalnym i łuszczeniem się skóry, specyficzną wadą łodygi włosa i stałymi objawami alergicznymi. objawy alergiczne. NS jest spowodowany mutacjami utraty funkcji w SPINK5 (inhibitor proteazy serynowej kazal typu 5) kodującej LEKTI-1 (inhibitor limfo-nabłonkowy typu 5). inhibitor związany z typem kazal typu 5) wyrażany w nabłonku warstwowym. Badania in vitro i in vivo na modelach mysich i u pacjentów z NS rzuciły światło na patogenezę choroby i wykazały, że patogenezę choroby i wykazały, że niedobór LEKTI skutkuje brakiem oporności na peptydazy związanej z kallikreiną 5 (KLK5) i KLK7 oraz do nadaktywności nowej proteazy naskórkowej, elastazy 2 (ELA2). Dwie główne kaskady zainicjowane przez aktywność KLK5. Jedna skutkuje degradacją desmogleiny 1 i rozszczepienie desmosomu prowadzące do oderwania warstwy rogowej naskórka. KLK5 również aktywuje również KLK7 i ELA2, które przyczyniają się do uszkodzenia bariery skórnej. To ułatwia penetrację alergenów i drobnoustrojów oraz generuje sygnały zagrożenia prowadzące do aktywacji kaspazy 1 i produkcji aktywnej interleukiny-1β. Równolegle równolegle, KLK5 aktywuje specyficzną kaskadę alergii i zapalenia poprzez aktywację receptorów aktywowanych proteazą-2 (PAR-2). Aktywacja PAR-2 wyzwala produkcję głównej cytokiny pro-Th2 TSLP (zrębu grasicy limfopoetyny) i kilku cytokin zapalnych, w tym czynnika martwicy nowotworów czynnik martwicy nowotworów-α. Poziomy grasicy i chemokiny regulowanej aktywacją (TARC) i chemokiny pochodzącej z makrofagów (MDC) również przyczyniają się do alergii w sposób PAR-2-niezależny sposób. Badania pacjentów potwierdziły te nieprawidłowości i ujawniły szerokie spektrum ekspresji choroby, czasami związane z resztkową ekspresją LEKTI. Wyniki te wykazały, że ścisła regulacja aktywności proteazy naskórkowej jest niezbędna dla homeostazy skóry homeostazy skóry i zidentyfikowały nowe cele interwencji terapeutycznej. Zapewniają one również również związek z atopowym zapaleniem skóry poprzez rozregulowaną aktywność proteazy, co niedawno poparte badaniami funkcjonalnymi wariantu E420K LEKTI. --- Zespół Nethertona (NS) jest rzadkim autosomalnym zaburzeniem recesywnym charakteryzującym się łuszczeniem ichtiozy, nieprawidłowościami włosów i zmiennymi cechami atopowymi. Mutacje w genie inhibitora proteazy serynowej Kazal typu 5 (SPINK5) prowadzące do Niedobór inhibitora związanego z limfoepitelialnym typem Kazal (LEKTI) powoduje NS. Opóźnienie wzrostu jest klasyczną cechą NS, ale niedobór hormonu wzrostu (GH) z późniejszą odpowiedzią na terapię GH nie jest udokumentowany w literaturze. literaturze. Proponuje się, że brak hamowania proteaz spowodowany niedoborem LEKTI w przysadce mózgowej prowadzi do nadmiernego przetwarzania ludzkiego GH w NS. GH w NS. W niniejszym raporcie opisujemy trzech pacjentów z NS, którzy mieli opóźnienie wzrostu związane z niedoborem GH i dobrze zareagowali na terapię GH. --- Przeszczepy skóry modyfikowane genami, wytwarzane poprzez transfer genów do ludzkich komórek macierzystych keratynocytów keratynocytów, oferują możliwość korzyści terapeutycznych dla dziedzicznych chorób skóry. chorób skóry. Wcześniej opisaliśmy skuteczny transfer genów za pośrednictwem wektora lentiwirusowego do komórek macierzystych keratynocytów do komórek macierzystych keratynocytów i generowanie przeszczepów ludzkiej skóry dla wrodzonej choroby skóry, zespołu Nethertona, który powstaje w wyniku mutacji w inhibitorze proteazy serynowej Kazal. inhibitora proteazy serynowej typu Kazal 5 (SPINK5). Wektory zawierające wewnętrzny promotor pochodzący z mysiego retrowirusa [wirus tworzący ognisko śledziony (SFFV)] w połączeniu z kodonowo zoptymalizowanym transgenem SPINK5 wspierały wysoki poziom rekonstytucji i solidną korektę architektury skóry. Późniejsze długoterminowe eksperymenty ujawniły nieoczekiwane zjawiska wyciszania, z utratą ekspresji genu SPINK5 w czasie. Nieumyślne wprowadzenie miejsc CpG podczas optymalizacji kodonów wydaje się sprawiać, że wektory są podatne na wyciszanie z powodu metylacji na granicy promotor-transgen. Zastąpienie podatnego na metylację promotora SFFV minimalnym promotorem 572-bp ludzkim promotorem inwolukryny (INVOp), który koduje bardzo mało miejsc CpG, zapobiegło represji transgenu SPINK5 i skutkowało trwałą i wysoce specyficzną dla przedziału rekonstytucję limfo-nabłonkowego inhibitora typu Kazal (LEKTI) w ludzkiej skórze przeszczepionej myszom z niedoborem odporności. Doszliśmy do wniosku że przeszczepy skóry zmodyfikowane wektorami lentiwirusowymi kodującymi INVOp oferują odpowiednią platformę do terapeutycznej terapii genowej w zespole Nethertona, a nasze doświadczenie doświadczenie podkreśla nieprzewidziane efekty optymalizacji kodonów transgenu. --- Niedobór inhibitora proteazy serynowej LEKTI jest etiologicznym źródłem zespołu Nethertona, który powoduje odwarstwienie warstwy rogowej naskórka i przewlekły Nethertona, który powoduje odwarstwienie warstwy rogowej naskórka i przewlekłe zapalenie. przewlekły stan zapalny. Tutaj pokazujemy, że błonowa proteaza matryptaza inicjuje Nethertona w modelu myszy z niedoborem LEKTI poprzez przedwczesną aktywację kaskady pro-kallikreinowej. pro-kallikreiny. Automatyczna aktywacja prozapalnych peptydaz związanych z pro-kallikreiną, które są związane z warstwą rogową naskórka była niska lub niewykrywalna, ale były one skutecznie aktywowane przez matryptazę. przez matryptazę. Ablacja matryptazy u myszy z niedoborem LEKTI stłumiła zapalenie stan zapalny, eliminowała nieprawidłową aktywność proteazy, zapobiegała odrywaniu się warstwy rogowej naskórka i poprawiła funkcję barierową naskórka. Te wyniki odkrywają patogenny szlak matryptaza-pro-kallikreina, który może działać w kilku ludzkich chorobach skóry i chorobach zapalnych. --- Inhibitor związany z limfo-nabłonkowym typem Kazala (LEKTI) jest wadliwym białkiem zespołu Nethertona (NS). Ulega silnej ekspresji w najbardziej zróżnicowanych warstwach naskórka, LEKTI jest inhibitorem proteazy serynowej syntetyzowany jako trzy różne prekursory o wysokiej masie cząsteczkowej, które są szybko przetwarzane na krótsze fragmenty i wydzielane pozakomórkowo. POLIPEPTYDY LEKTI oddziałują z kilkoma proteazami, regulując homeostazę bariery skórnej i stan zapalny. homeostazę skóry, a także reakcje zapalne i/lub immunoalergiczne. Tutaj, poprzez łącząc mapowanie przeciwciał, sekwencjonowanie N-końcowe i mutagenezę specyficzną dla miejsca mutagenezę, określiliśmy sekwencję aminokwasową większości polipeptydów LEKTI fizjologicznie generowanych w ludzkim naskórku. Zidentyfikowaliśmy również trzy produkty pośrednie przetwarzania, które nie zostały dotychczas opisane. Stąd model kaskady proteolitycznej zaproponowano model kaskady proteolitycznej dla aktywacji LEKTI. Następnie wskazaliśmy najbardziej skuteczne fragmenty przeciwko kallikreinom związanym ze złuszczaniem (KLK) i udowodniliśmy, że LEKTI jest zaangażowany w zrzucanie warstwy rogowej naskórka, ponieważ niektóre z jego polipeptydów polipeptydy hamują proteolizę desmogleiny-1 za pośrednictwem KLK. Wreszcie, my określiliśmy ilościowo poszczególne fragmenty LEKTI w naskórku, pokazując że proporcje między polipeptydami LEKTI a aktywnym KLK5 są zgodne z precyzyjną inhibicją. Odkrycia te są istotne zarówno dla zrozumienia regulacji homeostazy skóry i projektowania nowych strategii terapeutycznych terapeutycznych dla NS.
Które białko powoduje zespół Nethertona?
Zespół Nethertona (NS) jest poważną dziedziczną chorobą skóry spowodowaną mutacjami w genie SPINK5 (inhibitor proteazy serynowej Kazal typu 5), który koduje inhibitor proteazy serynowej LEKTI (inhibitor związany z limfoepitelialnym typem Kazala).