Ssaczy cel rapamycyny (mTOR) jest kluczową kinazą białkową kontrolującą sygnał z różnych czynników wzrostu i białek upstream do poziomu translacji mRNA i biogenezy rybosomów. translacji mRNA i biogenezy rybosomów, z kluczowym wpływem regulacyjnym na progresję cyklu komórkowego, proliferację i wzrost komórek, autofagię i angiogenezę. angiogenezę. Szlak mTOR i jego wcześniejsze regulatory w kaskadzie PI3K/PTEN/AKT w kaskadzie PI3K/PTEN/AKT, są zmienione w różnych eksperymentalnych i ludzkich nowotworach złośliwych. Doprowadziło to do przewidywania, że inhibitory mTOR mogą być stosowane jako środki przeciwnowotworowe. Wraz z niedawnym zatwierdzeniem dwóch leków ukierunkowanych na mTOR (temsirolimus i ewerolimus) ewerolimus) do leczenia raka nerkowokomórkowego i chłoniaka z komórek płaszcza, paradygmat ten został skutecznie przełożony na warunki kliniczne. W niniejszym przeglądzie omówiono biologię i regulację mTOR, sposób działania inhibitorów mTOR jako środków przeciwnowotworowych, a także aktualne dowody kliniczne wspierające stosowanie inhibitorów mTOR podobnych do rapamycyny w leczeniu raka. --- Terapie celowane są szeroko stosowane w leczeniu nowotworów ze względu na ich skuteczność, nawet w nowotworach opornych na konwencjonalną chemioterapię, takich jak rak nerki lub rak wątrobowokomórkowy. Istnieją różne rodziny sklasyfikowane według według ich sposobu działania. Leki antyangiogenne blokują angiogenezę guza poprzez działanie na VEGF lub jego receptor. Główne cząsteczki to bevacizumab, sunitynib i sorafinib. sorafinib. Inhibitory HER działają poprzez blokowanie tych receptorów, które kontrolują różne szlaki sygnalizacji wewnątrzkomórkowej i obejmują inhibitor HER2, trastuzumab i różne inhibitory HER1 lub EGFR, w tym cetuksymab, erlotynib i gefitynib. Inhibitory KIT, receptora błonowego, są reprezentowane głównie przez imatynib, inhibitor reprezentowane są głównie przez imatynib, inhibitor kinazy tyrozynowej. Inhibitory mTOR działają na szlak sygnałowy PI3K/AKT/mTOR, a kluczowymi cząsteczkami są temsirolimus, ewerolimus i deforolimus. --- CEL: Opisanie leków stosowanych w raku nerkowokomórkowym. METODA: Przeszukiwanie Pubmed pod kątem skuteczności, sposobu działania i skutków ubocznych dla każdej cząsteczki. cząsteczki. Dodatkowe dane zostały wyszukane na stronach internetowych francuskich agencji regulacyjnych (HAS i ANSM). regulacyjnych (HAS i ANSM). WYNIKI: Od 2007 r. w leczeniu przerzutowego raka nerkowokomórkowego stosowano łącznie trzy różne klasy terapeutyczne. w leczeniu przerzutowego raka nerkowokomórkowego. Te trzy klasy są inhibitory kinazy tyrozynowej z sunitynibem i sorafenibem, przeciwciała anty-VEGF przeciwciała anty-VEGF (bevacizumab, który jest skojarzony z interferonem alfa w leczeniu zaawansowanego raka nerki) oraz w leczeniu zaawansowanego raka nerki) oraz inhibitory mTOR z temsirolimusem i ewerolimusem. Te terapie celowane stanowią duży postęp w leczeniu pacjentów z przerzutowym rakiem nerki. pacjentów z przerzutowym rakiem nerki. Skutki uboczne napotkane podczas stosowania tych cząsteczkami są liczne, ale poważne skutki uboczne stanowią mniej niż 5% wszystkich zgłaszanych działań niepożądanych. zgłaszanych działań niepożądanych. WNIOSKI: Lepsze zrozumienie mechanizmów molekularnych umożliwiło rozwój nowych terapii w leczeniu przerzutowego raka nerkowokomórkowego. przerzutowego raka nerkowokomórkowego. W przyszłości możliwe będzie stworzenie spersonalizowanego podejścia uwzględniającego biologię każdego guza. biologii każdego guza, aby zapewnić bardziej ukierunkowane leczenie. --- TŁO / CEL: Sposób działania analogu somatostatyny oktreotydu na proliferację guzów neuroendokrynnych na proliferację guzów neuroendokrynnych jest w dużej mierze nieznany. Nadekspresja protoonkogenu protoonkogenu Akt/PKB (kinazy białkowej B) wykazano w niektórych nowotworach neuroendokrynnych guzach neuroendokrynnych: Akt aktywuje białka niższego rzędu, w tym mTOR i p70S6K, które odgrywają ważną rolę w proliferacji komórek. RAD001 (ewerolimus) jest nowym środkiem, który jest obecnie testowany w leczeniu guzów neuroendokrynnych. i wiadomo, że wchodzi w interakcje z mTOR. Zbadaliśmy mechanizm działania oktreotydu, RAD001 i ich kombinacji na proliferację komórek i aktywację kinazy aktywację w linii komórkowej guza neuroendokrynnego (szczurza linia komórkowa insulinoma, INS1). METODY: Testy proliferacji zostały wykorzystane do określenia wpływu oktreotydu, RAD001 i ich kombinacji na proliferację komórek. Western blotting został użyty do scharakteryzowania ekspresji fosforylowanego Akt, fosforylowanego TSC2, fosforylowanego mTOR i fosforylowanego 70S6K. WYNIKI: Leczenie oktreotydem i RAD001 hamowało proliferację i osłabiało fosforylację wszystkich dalszych celów Akt: TSC2, mTOR i p70S6K. WNIOSKI: W tym modelu komórkowym oktreotyd i RAD001 wydają się działać poprzez podobny szlak i hamują szlak kinazy Akt-mTOR-p70S6 za Akt. Może istnieć pewien nakładający się wpływ obu inhibitorów na szlak mTOR, chociaż jest prawdopodobne, że inne dodatkowe efekty mogą różnicować te dwa środki. --- Sorafenib i sunitynib są inhibitorami receptorowych kinaz tyrozynowych (TKI) i są zatwierdzone do leczenia przerzutowego raka nerki. (TKI) i są zatwierdzone do leczenia przerzutowego raka nerkowokomórkowego (mRCC). Chociaż inhibitor mTOR ewerolimus jest skuteczny w leczeniu pacjentów, u których pacjentów, u których nie powiodła się terapia TKI, ważne jest, aby rozważyć wszystkie dostępne opcje leczenia przed zmianą sposobu działania terapii. W niniejszym raporcie przedstawiamy wyniki u pacjentów z mRCC przestawionych na sorafenib w następstwie progresji choroby po leczeniu sunitynibem. Dokumentacja medyczna 35 pacjentów leczonych między listopadem 2006 r. a listopadem 2009 r. w dwóch dużych ośrodkach referencyjnych w Grecji przeanalizowano retrospektywnie pod kątem czasu do progresji (TTP), całkowitego przeżycia (OS) i tolerancji sorafenibu po sunitynibie. Mediana TTP i OS dla sorafenibem wynosiły odpowiednio 4,9 i 11,5 miesiąca. Wśród 33 pacjentów ocenianych dla odpowiedzi guza, trzech miało częściową odpowiedź, a 17 osiągnęło stabilizację choroby stabilizację choroby (wskaźnik obiektywnej odpowiedzi 8,5%; całkowity wskaźnik korzyści klinicznych 57%). Sorafenib był dobrze tolerowany, z przeważającymi zdarzeniami niepożądanymi stopnia 1/2 i bez zgonów związanych z leczeniem. Sorafenib był skuteczny i dobrze tolerowany w tej grupie pacjentów. grupie pacjentów. TTP z sorafenibem po sunitynibie był porównywalny do wyniki zgłaszane wcześniej, zapewniając dalsze wsparcie, że TKI powinny być stosowane w sekwencji przed przejściem na inhibitor mTOR. --- TŁO: Inhibitory celu rapamycyny (TOR-I) mają nowatorski sposób działania ale ich rola kliniczna jest niepewna. Przeprowadziliśmy systematyczny przegląd randomizowanych badań, w których schematy immunosupresyjne zawierające TOR-I były porównywane z innymi schematami jako początkową terapię dla biorców przeszczepu nerki. METODY: Przeszukano bazy danych (początek, czerwiec 2005 r.) i materiały konferencyjne (1996-2005). zostały przeszukane. Dwóch niezależnych recenzentów oceniło badania pod kątem kwalifikowalności i jakości. Wyniki po 1 roku wyrażono jako ryzyko względne (RR), gdzie wartości<1 faworyzują TOR-I lub niższą dawkę TOR-I, a dla wyników ciągłych są wyrażone jako jako średnia ważona różnica (WMD), obie wyrażone z 95% przedziałami ufności (CI). (CI). WYNIKI: Uwzględniono trzydzieści trzy badania (142 raporty) (27 badań dotyczących sirolimusu, 5 z ewerolimusem i 1 z porównaniem bezpośrednim). Kiedy TOR-I zastąpił inhibitory kalcyneuryny (CNI) (8 badań z 750 uczestnikami), nie było różnicy ostrego odrzucenia (RR, 1,03; 95% CI, 0,74-1,44), ale stężenie kreatyniny w surowicy było niższe (WMD kreatyniny w surowicy było niższe (WMD, -18,31 mikromol/l; 95% CI, -30,96 do -5,67), a szpik kostny bardziej zahamowany (le szpik kostny był bardziej osłabiony (leukopenia: RR 2,02; 95% CI, 1,12-3,66; małopłytkowość: RR, 6,97; 95% CI, 2,97-16,36; i niedokrwistość: RR, 1,67; 95% CI, 1.27-2.20). Gdy TOR-I zastąpił antymetabolity (11 badań z 3966 uczestnikami) uczestników), ostre odrzucenie i zakażenie wirusem cytomegalii (CMV) były zmniejszone (RR, 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; RR, 0,49; 95% CI, 0,37-0,65, odpowiednio), ale hipercholesterolemia była zwiększona (RR, 1,65; 95% CI, 1,32-2,06). Kiedy niska dawka w porównaniu z wysokimi dawkami TOR-I, przy równej dawce CNI (10 badań z udziałem 3 175 uczestników) uczestników), odrzucenie było zwiększone (RR, 1,23; 95% CI, 1,06-1,43), ale ale obliczony wskaźnik filtracji kłębuszkowej (GFR) był wyższy (WMD, 4,27 ml/min; 95% CI, 1,12-7,41), a gdy niższą dawkę TOR-I i standardową dawkę CNI porównano z wyższą dawką TOR-I i zmniejszoną dawką CNI, ostre odrzucenie było zmniejszone (RR, 0,67; 95% CI, 0,52-0,88), ale obliczony GFR był również zmniejszony (WMD, -9,46 ml/min; 95% CI, -12,16 do -6,76). Nie było istotnej różnicy w śmiertelności, utracie przeszczepu, lub ryzyko nowotworu złośliwego dla TOR-I w żadnym porównaniu. WNIOSKI: TOR-I zostały ocenione w czterech różnych algorytmach immunosupresyjnych: jako zamiennik dla CNI i antymetabolitów, w w połączeniu z CNI w niskich i wysokich dawkach oraz ze zmienną dawką CNI. Ogólnie rzecz biorąc, zastępcze punkty końcowe dla przeżycia przeszczepu faworyzują TOR-I (niższe ryzyko ostrego odrzucenia i wyższy GFR), a zastępcze punkty końcowe dla wyników pacjentów są pogarszane przez TOR-I (supresja szpiku kostnego i zaburzenia lipidowe). Długoterminowe długoterminowe dane dotyczące twardych punktów końcowych z solidnych metodologicznie badań z randomizacją są nadal nadal wymagane. --- Epizody ostrego odrzucenia przeszczepu stanowią obecnie zaledwie 5-20% w pierwszym roku po przeszczepie nerki. przeszczepie nerki; jednak okres półtrwania przeszczepu pozostał prawie niezmieniony w ostatniej dekadzie. ostatniej dekadzie. Statystyki te można przypisać głównie skutkom ubocznym immunosupresji. immunosupresji, z utratą alloprzeszczepów z powodu przewlekłej nefropatii alloprzeszczepowej, która jest konsekwencją przewlekłej nefropatii alloprzeszczepowej. nefropatii, która jest konsekwencją toksyczności inhibitorów kalcyneuryny lub nadciśnienia tętniczego. nadciśnienie tętnicze. Śmierć pacjenta spowodowana zdarzeniami sercowo-naczyniowymi, infekcjami i nowotworami złośliwymi nowotworów złośliwych również przyczyniają się do utraty alloprzeszczepów. Wprowadzenie inhibitorów ssaków rapamycyny sirolimusu i ewerolimusu w transplantacji nerek zwiększyło repertuar protokołów immunosupresyjnych. znacznie. Mają one inny sposób działania i inny profil skutków ubocznych (tj. (tj. mniejszą nefrotoksyczność, mniejsze nadciśnienie i mniejszy potencjał nowotworowy) niż kalcyneuryna. potencjał nowotworowy) niż inhibitory kalcyneuryny. Inhibitory ssaków celu rapamycyny stanowią zatem szczególnie obiecującą alternatywę dla immunosupresji podtrzymującej po przeszczepie nerki. Niniejszy przegląd zawiera podsumowanie aktualnej literatury na temat inhibitorów ssaków celu rapamycyny, ze szczególnym uwzględnieniem sirolimusu. --- Ssakowy cel rapamycyny (mTOR) i jego szlaki molekularne są przypuszczalnie są często aktywowane w ludzkim raku nerkowokomórkowym, a także w innych nowotworach. Ma aktywność kinazy dla 40S rybosomalnej kinazy białkowej i białka 1 wiążącego eukariotyczny czynnik inicjacji translacji 4E, fosforylowane, promują translację białek i transkrypcję RNA w warunkach bogatych w składniki odżywcze. inhibitory mTOR, takie jak temsirolimus (CCI779) i ewerolimus (RAD001). Everolimus (RAD001) są skuteczne w hamowaniu wzrostu komórek poprzez hamowanie aktywności kinazy mTOR. aktywność kinazy mTOR. Rapamycyna i jej pokrewne analogi, takie jak Temsirolimus i Everolimus są mniej toksyczne. Everolimus są mniej toksyczne dla ludzi w porównaniu z innymi inhibitorami anty-VEGFR i była stosowana jako środek immunosupresyjny. Środki te mają działanie hamujące aktywność wobec kompleksu mTORC1. Ponieważ nie mają aktywności hamującej przeciwko kompleksowi mTORC2, zdolność hamowania mTOR przez temsirolimus jest ma wynosić od 40 do 50% pełnego zahamowania kinazy mTOR. Temsirolimus ma umiarkowaną aktywność przeciwnowotworową przeciwko zaawansowanym klinicznie pacjentom z RCC o niskim ryzyku ryzykiem. Obiektywny odsetek odpowiedzi wynosił tylko 7%, 26% pacjentów doświadczyło niewielkich odpowiedzi, a kolejne 17% pacjentów miało stabilną chorobę, która trwała 6 miesięcy. Mediana czasu do progresji nowotworu i mediana przeżycia dla badanych pacjentów wynosiły odpowiednio 5,8 i 15,0 miesięcy. Całkowity czas przeżycia pacjentów leczonych samym temsirolimusem było statystycznie dłuższe niż u pacjentów leczonych samym IFN w 626 przypadkach w badaniu fazy II. Kombinacje mTOR z innymi lekami anty-VEGFR nie były skuteczne. VEGFR nie były skuteczne. Pionowe terapie inhibitorem mTOR w połączeniu z inhibitorami w połączeniu z inhibitorami AKT lub nowo opracowane silniejsze kinazy mTOR które mogą hamować zarówno mTORC1, jak i mTORC2.
Jaki jest sposób działania ewerolimusu?
Ewerolimus jest lekiem, który wiąże się z mTORC1 i hamuje aktywację szlaku sygnałowego mTOR. Jest stosowany w protokołach ukierunkowanej terapii przeciwnowotworowej lub po przeszczepie w celu podtrzymania immunosupresji, przeciwko odrzuceniu alloprzeszczepu.