TŁO I CEL: Żyły płucne są najważniejszym ogniskiem generowania migotania przedsionków. powstawania migotania przedsionków. Nieprawidłowa homeostaza wapnia z dysfunkcją receptora ryanodyny może leżeć u podstaw aktywności arytmogennej w żyłach płucnych. żyłach płucnych. Preferencyjny stabilizator receptora ryanodynowego (K201) posiada działanie antyarytmiczne poprzez regulację poziomu wapnia. Celem tego badania było zbadanie wpływu K201 na aktywność arytmogenną i regulację wapnia w żyłach płucnych. regulację kardiomiocytów żył płucnych. PODEJŚCIE EKSPERYMENTALNE: Badano prądy jonowe i wapń wewnątrzkomórkowy w izolowanych pojedynczych kardiomiocytach z żyły płucnej królika przed i po podawanie K201, za pomocą całokomórkowego zacisku łatowego i indo-1 techniką fluorymetryczną. KLUCZOWE WYNIKI: K201 (0,1, 0,3, 1 mikroM) zmniejszył częstość wypalania w kardiomiocytach żyły płucnej kardiomiocyty żył płucnych, zmniejszały amplitudy opóźnionych po depolaryzacji i wydłużał czas trwania potencjału czynnościowego. K201 zmniejszał prądy wapniowe typu L, prądy wymiennika Na(+)/Ca(2+), przejściowe prądy wewnętrzne i transjenty wapnia. prądy i transjenty wapnia. K201 (1 mikroM, ale nie 0,1 mikroM lub 0,3 mikroM) również zmniejszał zawartość wapnia w retikulum sarkoplazmatycznym. Co więcej, zarówno obróbka wstępna i podawanie K201 (0,3 mikroM) zmniejszyło arytmogenezę indukowaną izoprenaliną (10 nM) w żyłach płucnych. WNIOSKI I IMPLIKACJE: K201 zmniejszał arytmogenną aktywność kardiomiocyty żył płucnych i osłabiały arytmogenność indukowaną przez izoprenalinę. Odkrycia te mogą ujawnić antyarytmiczny potencjał K201. --- Komorowe zaburzenia rytmu mogą powodować nagłą śmierć sercową (SCD) u pacjentów z prawidłowym sercem. prawidłowym sercem oraz u osób z chorobami podstawowymi, takimi jak niewydolność serca. U zwierząt z niewydolnością serca i u pacjentów z dziedzicznymi formami SCD wywołaną wysiłkiem fizycznym, pozbawienie białka stabilizującego kanał kalstabin2 (FKBP12.6) z kompleksu receptora ryanodynowego i kanału uwalniającego wapń (RyR2) powoduje wewnątrzkomórkowy wyciek Ca2+, który może wywołać śmiertelne zaburzenia rytmu serca. A pochodna 1,4-benzotiazepiny (JTV519) zwiększała powinowactwo kalstabiny2 dla RyR2, co stabilizowało stan zamknięty RyR2 i zapobiegało wyciekowi Ca2+, który wyzwala arytmie. który wywołuje arytmie. Tak więc, zwiększenie wiązania kalstabiny2 do RyR2 może być strategią terapeutyczną dla powszechnych arytmii komorowych. --- Wpływ JTV-519 na migotanie przedsionków. WPROWADZENIE: Nowy lek kardioprotekcyjny, JTV-519, blokuje prąd Na + i prąd K+ prostujący do wewnątrz i hamuje prąd Ca2+. Jednak jego rola w elektrofizjologii przedsionków jest nieznana. Zbadaliśmy działanie antyarytmiczne JTV-519 na migotanie / trzepotanie przedsionków w psim sterylnym zapaleniu osierdzia modelu jałowego zapalenia osierdzia. METODY I WYNIKI: U dziewięciu psów z jałowym zapaleniem osierdzia, 38 epizodów (>30 s) migotania przedsionków (8 psów) i 24 epizody utrwalonego trzepotania przedsionków (7 psów). trzepotania przedsionków (7 psów) wywołano szybką stymulacją przedsionkową. Kiedy migotanie migotanie lub trzepotanie przedsionków utrzymywało się >15 minut, kardiowersję i ponownie indukowano. Indukowalność migotania/trzepotania przedsionków, przedsionkowy efektywny okres refrakcji i czas przewodzenia wewnątrzprzedsionkowego zostały porównane przed i po ciągłym wlewie JTV-519 (0,03 mg/kg/min). JTV-519 znacząco zmniejszyła średnią liczbę epizodów przetrwałego migotania przedsionków migotania przedsionków (z 4,2 +/- 2,9 do 0 +/- 0, P < 0,01). Natomiast trzepotanie przedsionków było nadal indukowalne u 4 psów po podaniu JTV-519 (z 2,7 +/- 2,5 do 1,6 +/- 2,1, P = NS). JTV-519 znacząco wydłużył efektywny okres refrakcji (z 123 +/- 18 do 143 +/- 14 msec, od 127 +/- 18 do 151 +/- 12 msec i od 132 +/- 13 do 159 +/- 9 msec przy podstawowych długościach cyklu 200, 300 i 400 msec, odpowiednio, P < 0,01), ale nie wpłynął na czas przewodzenia wewnątrzprzedsionkowego (z 47 +/- 11 msec do 48 +/- 11 msec, P = NS). WNIOSEK: JTV-519 miał znaczący wpływ ochronny na migotanie przedsionków w model sterylnego zapalenia osierdzia u psów, głównie poprzez zwiększenie efektywnego okresu refrakcji okres, co sugeruje, że może mieć potencjał jako nowy środek antyarytmiczny dla migotania przedsionków. --- Katecholaminergiczny polimorficzny częstoskurcz komorowy (CPVT) jest dziedziczną chorobą charakteryzującą się charakteryzującą się zagrażającymi życiu zaburzeniami rytmu serca i mutacjami w genie kodującym receptor ryanodynowy (RyR2). Nie ma zgody co do tego, czy (1) mutacje RyR2 wywołują nieprawidłowe przejścia wapnia przy braku stymulacji adrenergicznej; (2) zmniejszone powinowactwo do receptora stymulacji adrenergicznej; (2) zmniejszone powinowactwo zmutowanego RyR2 do FKBP12.6 powoduje CPVT; (3) K201 zapobiega arytmii poprzez normalizację wiązania FKBP12.6-RyR2. Badaliśmy miocyty komorowe izolowane od myszy typu dzikiego (WT) i myszy knock-in z mutacją mutację R4496C (RyR2(R4496C+/-)). Protokoły stymulacji nie wywoływały opóźnionych opóźnionych depolaryzacji (DAD) (n = 20) u WT, ale indukowały DAD u 21 z 33 (63%) RyR2(R4496C+/-) miocytów (P=0,001). Superfuzja z izoproterenolem (30 nmol/L) indukował małe DAD (45%) i nie wyzwalał aktywności w miocytach WT, podczas gdy wywołał DAD w 87% i wyzwolił aktywność w 60% miocytów RyR2(R4496C +/-) (P=0.001). DAD i wyzwalana aktywność zostały zniesione przez ryanodynę (10 mikromol/l), ale nie przez K201 (1 mikromol/l lub 10 mikromol/l). In vivo podawanie K201 nie zapobiegło indukcji polimorficznego częstoskurczu komorowego (VT). częstoskurczu komorowego (VT) u myszy RyR2(R4496C+/-). Pomiar stosunku FKBP12.6/RyR2 w ciężkiej błonie retikulum sarkoplazmatycznego wykazał normalną interakcję RyR2-FKBP12.6 zarówno u myszy WT, jak i RyR2(R4496C+/-) przed i po leczeniu kofeiną i epinefryną. Sugerujemy, że (1) wyzwalana aktywność jest prawdopodobnym mechanizmem arytmogennym CPVT; (2) K201 nie zapobiega DAD w RyR2(R4496C+/-) i komorowym zaburzeniom rytmu u myszy RyR2(R4496C+/-); oraz (3) interakcja RyR2-FKBP12.6 w RyR2(R4496C+/-) jest identyczna z interakcją WT zarówno przed, jak i po epinefrynie i kofeinie, co sugeruje, że jest to mało prawdopodobne, aby mutacja R4496C zakłócała kompleks RyR2/FKBP12.6. --- CEL: Komorowe zaburzenia rytmu serca (VA) stanowią ryzyko nagłej śmierci. Polimorficzny polimorficzny częstoskurcz komorowy (VT) przechodzący w migotanie komór. w następstwie wydłużenia odstępu QT po podaniu katecholamin pod wpływem obciążenia Ca(2+). Śmiertelna VA występuje również w niedokrwieniu i reperfuzji niedokrwiennej. niedokrwieniu i reperfuzji niedokrwiennej. Porównaliśmy efekt tłumiący K201 (JTV519), wielokanałowego blokera blokera wielokanałowego i sercowego kanału uwalniania wapnia przez receptor ryanodynowy (RyR2), ze stabilizatorem diltiazemu, blokera kanału Ca(2+ )w 2 badaniach indukowanej izoproterenolem (n = 30) i wywołanej reperfuzją niedokrwienną VAs (n = 38) u szczurów. METODY: Dorosłym samcom szczurów rasy Wistar podawano 12 mg/kg/min chlorku wapnia (CaCl(2)) przez 20 minut, a następnie podawano izoproterenol w dawce 6 μg/kg/min wraz z CaCl(2) przez kolejne 20 minut. U innych szczurów, lewa tętnica wieńcowa była podwiązano na 5 minut, a następnie reperfundowano przez 20 minut. K201 lub diltiazem (oba 1 mg/kg) podawano przed infuzją izoproterenolu lub indukcją niedokrwienia. indukcją niedokrwienia. WYNIKI: Po podaniu izoproterenolu pod obciążeniem Ca(2+), śmiertelne VA często występowała w grupach nośnika (9 z 10 zwierząt, 90%) i diltiazemu (8 z 10, 80%), a K201 znacząco tłumił występowanie arytmii i śmiertelność (2 z 10, 20%). W badaniu reperfuzji częstość występowania i czas do wystąpienia czas do wystąpienia VA wywołanego reperfuzją i śmiertelność były znacząco w grupach otrzymujących K201 (2 z 15 zwierząt, 13%) i diltiazem (1 z 9 zwierząt, 11%) w porównaniu z grupą otrzymującą nośnik (8 z 14 zwierząt, 57%). ZNACZENIE: Indukcja VA w modelu eksperymentalnym została osiągnięta przy niskiej dawce izoproterenolu. izoproterenolu przy obciążeniu Ca(2+). K201 znacznie tłumił zarówno indukowane izoproterenolem i VA indukowane reperfuzją, podczas gdy diltiazem nie nie hamował VA indukowanego izoproterenolem. Wyniki sugerują, że oba VA są związane z wczesną depolaryzacją (EAD) i wskazują, że K201 ma potencjał do tłumienia EAD poprzez stabilizację RyR2 w celu pośredniczenia w uwalnianiu Ca(2+) z siateczki sarkoplazmatycznej retikulum sarkoplazmatycznego i działając jako bloker wielokanałowy. --- Katecholaminergiczny polimorficzny częstoskurcz komorowy jest formą nagłej śmierci sercowej wywołanej wysiłkiem fizycznym, która została powiązana z mutacjami w sercowym kanale uwalniania Ca2+/receptorze rianodyny (RyR2) zlokalizowanym na retikulum sarkoplazmatycznym (SR). Wykazaliśmy, że katecholaminergiczny polimorficzny katecholaminergiczne polimorficzne mutacje RyR2 związane z częstoskurczem komorowym znacząco zmniejszają wiązanie powinowactwo do kalstabiny-2 (FKBP12.6), podjednostki stabilizującej stan zamknięty kanału. kanału. Zaproponowaliśmy, że rozkurczowy wyciek SR Ca2+ za pośrednictwem RyR2 wywołuje częstoskurcz komorowy (VT) i nagłą śmierć sercową. U myszy z niedoborem kalstabiny-2 udokumentowaliśmy rozkurczowy wyciek SR Ca2+, jednofazowe naprzemienne potencjały czynnościowe i dwukierunkowy częstoskurcz komorowy. Kardiomiocyty z niedoborem kalstabiny kardiomiocyty wykazywały indukowane przez przeciek SR Ca2+ nieprawidłowe przejściowe prądy do wewnątrz w rozkurczu zgodne z opóźnionymi depolaryzacjami następczymi. The 1,4-benzotiazepina JTV519, która zwiększa powinowactwo wiązania kalstabiny-2 dla RyR2, hamowała rozkurczowy wyciek SR Ca2+, jednofazowy potencjał czynnościowy naprzemienne i wyzwalane arytmie. Nasze dane sugerują, że niedobór kalstabiny-2 jest krytycznym mediatorem czynników wyzwalających, które inicjują arytmie serca. arytmii serca. --- CELE: Lek K201 (JTV-519) zwiększa inotropię i tłumi arytmie w niewydolnym sercu. arytmie w niewydolnych sercach, ale wpływ K201 na normalne serca jest nieznany. METODY: Wpływ K201 na sprzężenie pobudzenie-skurcz (E-C) w normalnym mięśniu sercowym mięśnia sercowego badano za pomocą zacisków napięciowych i wewnątrzkomórkowych pomiarów Ca (2+) w nienaruszonych komórkach. w nienaruszonych komórkach. Oceniono funkcję retikulum sarkoplazmatycznego (SR) przy użyciu permeabilizowanych kardiomiocytów. WYNIKI: Ostra aplikacja <1 mikromol / L K201 nie miała znaczącego wpływu na sprzężenie sprzężenie E-C. K201 w dawce 1 mikromol / L zmniejszył amplitudę przejściową Ca(2+) (do 83+/-7%) bez wpływu na I(Ca,L) lub zawartość SR Ca(2+). Przy 3 mikromolach/L K201 spowodował większą redukcję amplitudy przejściowej Ca(2+) (do 60+/-7%) z towarzyszącą redukcją towarzyszące redukcje amplitudy I(Ca,L) (do 66+/-8%) i zawartości SR Ca(2+) (74+/-9%). Spontaniczne uwalnianie SR Ca(2+) podczas rozkurczu było indukowane przez zwiększenie wewnątrzkomórkowego [Ca(2+)]. W stężeniu 1 mikromol/l K201 zmniejszał częstotliwość spontaniczne uwalnianie Ca(2+). Wpływ K201 na fale Ca(2+) i iskry Ca(2+), w których pośredniczy SR. Iskry Ca(2+) badano w kardiomiocytach przepuszczających beta-escynę za pomocą mikroskopii konfokalnej. mikroskopii konfokalnej. K201 (1 mikromol / L) zmniejszył częstotliwość i prędkość fal SR Ca(2+) pomimo braku zmian w zawartości SR Ca(2+). Przy 3 mikromolach / L K201 całkowicie znosił fale Ca(2+) i zmniejszał zawartość SR Ca(2+) (do około 73%). K201 przy 1 mikromol / L zmniejszył amplitudę i częstotliwość iskry Ca(2+) częstotliwość. Testy specyficzne dla SR Ca(2+)-ATPazy i aktywności RyR2 wykazały, że K201 hamował zarówno wychwyt, jak i uwalnianie SR Ca(2+). WNIOSKI: K201 modyfikuje sprzężenie E-C w normalnych kardiomiocytach. Podwójne hamujące działanie na SERCA i RyR2 wyjaśnia zdolność K201 do tłumienia spontanicznego rozkurczowego uwalniania Ca(2+) podczas przeciążenia Ca(2+) bez znacząco wpływając na amplitudę transjentów Ca(2+). --- Zespół metaboliczny charakteryzuje się połączeniem otyłości, nadciśnienia tętniczego, insulinooporności, dyslipidemii i upośledzonej tolerancji glukozy. Ten ten wieloaspektowy zespół często towarzyszy hiperdynamiczny stan krążenia charakteryzujący się podwyższonym ciśnieniem krwi, całkowitą objętością krwi, rzutem serca, i metabolicznym zapotrzebowaniem tkanek. Badania eksperymentalne, epidemiologiczne i kliniczne wykazały, że pacjenci z zespołem metabolicznym mają znacznie znacznie zwiększoną zachorowalność i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. Jednym z głównych i i częstych powikłań zespołu metabolicznego jest choroba sercowo-naczyniowa. Główne punkty końcowe Głównymi punktami końcowymi ryzyka kardiometabolicznego są: choroba wieńcowa i obwodowa choroba wieńcowa i obwodowa, zawał mięśnia sercowego, zastoinowa niewydolność serca, arytmia i udar. udar mózgu. Zmiany w ekspresji i/lub funkcjonowaniu kilku kluczowych białek zaangażowanych w regulację i utrzymanie homeostazy jonowej mogą powodować zaburzenia pracy serca. zaburzenia pracy serca. Jedną z takich grup białek są receptory ryanodynowe (wewnątrzkomórkowe kanały uwalniania wapnia), które są głównymi kanałami, przez które przez które jony Ca(2+) opuszczają retikulum sarkoplazmatyczne, prowadząc do skurczu mięśnia sercowego. skurczu mięśnia sercowego. Koszt ekonomiczny zespołu metabolicznego i związanych z nim powikłań powikłań ma znaczący wpływ na budżety opieki zdrowotnej. Poprawa masy ciała, profilu lipidowego krwi i hiperglikemii może zmniejszyć ryzyko kardiometaboliczne. ryzyko kardiometaboliczne. Jednak stała stymulacja hiperadrenergiczna nadal przyczynia się do obciążenia chorobą. obciążenia chorobą. Normalizacja hiperdynamicznego stanu krążenia za pomocą konwencjonalnych terapii konwencjonalnymi terapiami jest jak dotąd najrozsądniejszą strategią terapeutyczną. JTV519 (K201) to nowo opracowany lek 1,4-benzotiazepinowy o właściwościach antyarytmicznych i kardioprotekcyjnych. i właściwościach kardioprotekcyjnych. Wydaje się być bardzo skuteczny nie tylko w zapobieganie, ale także odwracanie charakterystycznych zmian w mięśniu sercowym i zapobieganie śmiertelnym arytmiom. Jest to również wyjątkowy kandydat do poprawy rozkurczowej niewydolności serca w zespole metabolicznym. --- 1. Zbadaliśmy wpływ JTV-519 (4-[3-(4-benzylpiperidin-1-yl)propionyl]-7-methoxy-2,3,4, 5-tetrahydro-1,4-benzotiazepiny monochlorowodorek), nowy kardioprotekcyjny lek, na repolaryzujące prądy K (+) w komórkach przedsionkowych świnki morskiej za pomocą techniki patch-clamp. Oceniliśmy również wpływ JTV-519 na eksperymentalne migotanie przedsionków (AF) w izolowanych sercach świnek morskich. 2. W komórkach przedsionkowych stymulowanych przy 0,2 Hz, JTV-519 w stężeniach 0,3 i 1 mikroM nieznacznie nieznacznie wydłużał czas trwania potencjału czynnościowego (APD). Lek odwrócił również działanie skrócenie potencjału indukowane przez agonistę muskarynowego karbachol w sposób zależny od stężenia. 3. Muskarynowy receptor acetylocholiny obsługiwany przez receptor muskarynowy prąd K (+) (I (K.ACh)) był aktywowany przez zewnątrzkomórkowy zastosowanie karbacholu (1 mikroM), adenozyny (10 mikroM) lub przez wewnątrzkomórkowe ładowanie GTP gamma S (100 mikroM). JTV-519 hamował indukowane karbacholem, adenozyną i GTP gamma S I (K.ACh) z wartościami IC (50) odpowiednio 0,12, 2,29 i 2,42 mikroM, co sugeruje, że lek może hamować I (K.ACh) głównie poprzez blokowanie receptorów muskarynowych. 4. JTV-519 (1 microM) hamował prąd opóźnionego prostownika K(+) (I(K)). Analizy elektrofizjologiczne wykazały, że lek preferencyjnie hamuje I (Kr) (składnik szybko aktywujący), ale nie I (Ks) (składnik wolno aktywujący). składnik). 5. W izolowanych sercach, perfuzja karbacholu (1 mikroM) skracała jednofazowy potencjał czynnościowy (MAP) i efektywny okres refrakcji (ERP) oraz obniżała próg migotania przedsionków (AFT). Dodanie JTV-519 (1 mikroM) hamowało indukcję AF poprzez wydłużenie MAP i ERP. 6. Wnioskujemy, że JTV-519 może wywierać działanie antyarytmiczne przeciwko AF poprzez hamowanie repolaryzacji K(+). Lek może być przydatny w leczeniu AF u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. chorobą niedokrwienną serca. --- Proponujemy, że stabilizacja receptora ryanodynowego typu 2 (RyR2) może być nową strategią leczenia migotania przedsionków (AF). strategią leczenia migotania przedsionków (AF). Dysfunkcja siateczki sarkoplazmatycznej (SR) spowodowana hiperfosforylacją RyR2 i/lub częściowym zubożeniem podjednostki stabilizującej kalstabinę2 została wskazana w AF. Stabilizacja RyR2 może zapobiegać dysfunkcji SR, a tym samym chronić serce przed uszkodzeniem. uszkodzeniami. Przerost, nadczynność tarczycy i niewydolność serca, trzy powszechne stany patologiczne patologiczne związane z AF, powodują zwiększony wyciek SR Ca(2+) przez RyR2. przez RyR2. Stabilizacja RyR2 może zapobiegać wyciekowi SR Ca(2+), a tym samym zapobiegać migotaniu przedsionków. Aktywność wyzwalana wydaje się leżeć u podstaw przedsionkowych ognisk ektopowych, które powodują migotanie przedsionków. Rozkurczowy wyciek Ca(2+) z SR przez RyR2 może inicjować wyzwalaną aktywność. W związku z tym modulowanie prawdopodobieństwa otwarcia RyR2 może chronić przed aktywnością wyzwalaną. przed aktywnością wyzwalaną. Przedsionkowy stres oksydacyjny odgrywa istotną rolę w patogenezie migotania przedsionków. patogenezie migotania przedsionków. RyR2 jest celem reaktywnych form tlenu, a przewlekłe utlenianie RyR2 RyR2 zwiększa prawdopodobieństwo otwarcia RyR2 w bardziej trwały, mniej odwracalny sposób. odwracalny sposób. Strategie, które osłabiają stres oksydacyjny i chronią przed AF mogą również przyczyniać się do stabilizacji RyR2. Wreszcie, KN-3 i JTV519, dwa związki, które stabilizują RyR2 w stanie zamkniętym, zapobiegają indukcji i hamują indukowalność przetrwałego AF. Dlatego też spekulować, że eksperymentalne podejścia mające na celu poprawę stabilizacji RyR2 doprowadzą do nowej rewolucji koncepcyjnej w opracowywaniu leków na migotanie przedsionków i doprowadzą do nowych badań klinicznych. --- CELE: Mutacje w sercowym kanale uwalniania Ca(2+) receptora ryanodynowego, RyR2, leżą u podstaw katecholaminergicznego polimorficznego częstoskurczu komorowego (CPVT), dziedzicznej arytmii zagrażającej życiu. dziedziczna arytmia zagrażająca życiu. CPVT jest wyzwalany przez spontaniczne uwalnianie Ca(2+) z siateczki sarkoplazmatycznej (SR) za pośrednictwem RyR2 w odpowiedzi na przeciążenie SR Ca(2+) podczas stymulacji beta-adrenergicznej. Jednakże, czy podwyższona zawartość SR Ca(2+) - przy braku aktywacji kinazy białkowej A - wpływa na funkcję RyR2 i arytmogenezę w CPVT pozostaje nieuchwytne. METODY I WYNIKI: Izolowane mysie miocyty komorowe zawierające ludzką mutację mutację RyR2 (RyR2(R4496C+/-)) związaną z CPVT badano przy brak i obecność 1 mikromola / L JTV-519 (stabilizator RyR2), a następnie 100 interwencja ouabainy w celu zwiększenia obciążenia cytozolowego [Na(+)] i SR Ca(2+) load. Zmiany potencjału błonowego i wewnątrzkomórkowego [Ca(2+)] były monitorowane odpowiednio za pomocą patch-clampingu całokomórkowego i konfokalnego obrazowania Ca(2+). Na wyjściowym, potencjały czynnościowe (AP), transjenty Ca(2+), ułamkowe SR Ca(2+) i obciążenie SR Ca(2+) były porównywalne w typie dzikim (WT) i RyR2(R4496C+/-). Ouabaina wywołała znaczący wzrost rozkurczowego [Ca(2+)], szczytowego skurczowego [Ca(2+)], ułamkowego uwalniania SR Ca(2+) i zawartości SR Ca(2+) które były ilościowo podobne w miocytach WT i RyR2(R4496C+/-). Ouabaina indukowała również zdarzenia arytmogenne, tj. spontaniczne fale Ca(2+), opóźnione następcze depolaryzacje i spontaniczne AP, w obu grupach. Jednakże indukowany ouabainą wzrost częstości zdarzeń arytmogennych był dramatycznie większy w RyR2(R4496C+/-) w porównaniu z miocytami WT. JTV-519 znacznie zmniejszał częstotliwość zdarzeń arytmogennych indukowanych ouabainą. WNIOSEK: Podwyższenie ładunku SR Ca(2+) - przy braku stymulacji beta-adrenergicznej - jest wystarczające do zwiększenia częstości zdarzeń arytmogennych indukowanych ouabainą. stymulacji beta-adrenergicznej - jest wystarczające do zwiększenia skłonności do wyzwalania arytmii w kardiomiocytach RyR2(R4496C+/-). Stabilizacja RyR2 przez JTV-519 skutecznie zmniejsza te wyzwalane arytmie. --- Kanał uwalniania wapnia receptora ryanodyny (RyR) jest niezbędnym wewnątrzkomórkowym kanałem wewnątrzkomórkowym kanałem jonowym, który ma kluczowe znaczenie dla sygnalizacji Ca(2+) i skurczu w serca i mięśni szkieletowych. Szybkie uwalnianie Ca(2+) z wewnętrznego retikulum sarkoplazmatycznego sarkoplazmatycznego retikulum Ca(2+) przez RyR podczas sprzężenia pobudzenie-skurcz RyR podczas sprzężenia pobudzenie-skurcz jest ułatwione dzięki unikalnemu układowi powierzchniowych i systemów błon retikulum sarkoplazmatycznego. Wyniszczające i czasami a czasami śmiertelne kardiomiopatie szkieletowe wynikają ze zmian w aktywności RyR, które zakłócają normalną sygnalizację Ca(2+). Takie zmiany mogą być spowodowane mutacjami punktowymi w wielu różnych regionach białka RyR lub nabyte w wyniku stresu związanego z wysiłkiem fizycznym, niewydolnością serca, wiekiem lub lekami. Ogólnie rzecz biorąc, zarówno wrodzone, jak i nabyte zmiany obejmują wzrost aktywności kanału RyR. Ze względu na swoją centralną funkcję, RyR jest potencjalnym celem terapeutycznym dla zaburzeń dziedzicznych i wielu zaburzeń nabytych. RyR jest obecnie jako cel terapeutyczny w hipertermii złośliwej, w której skuteczny jest dantrolen dantrolen, a także do łagodzenia komorowych zaburzeń rytmu serca przy użyciu JTV519 i flekainidu. flekainidu. Leki te pokazują, że RyR jest ważnym celem terapeutycznym, ale ale mają skutki uboczne, które uniemożliwiają ich przewlekłe stosowanie. W związku z tym istnieje pilna potrzeba opracowania leków specyficznych dla mięśni szkieletowych i mięśnia sercowego w celu leczenia tych różnorodnych zaburzeń mięśniowych. W niniejszym przeglądzie omawiamy mutacje, które powodują miopatie szkieletowe i zaburzenia rytmu serca oraz sposób, w jaki mutacje te wskazują w obrębie białka RyR, które są funkcjonalnie istotne i mogą być jako cele dla leków terapeutycznych. --- Calstablin2 stabilizuje receptor ryanodynowy (RyR2), zapobiegając nieprawidłowej aktywacji kanałów w fazie spoczynku mięśnia sercowego. aktywacji kanałów podczas fazy spoczynku mięśnia sercowego. Utrata tej stabilizacji może być związana z zaburzeniami rytmu serca, nagłą śmiercią nagłą śmiercią obserwowaną czasami u osób ze strukturalnie prawidłowym sercem, jak również a także migotaniem przedsionków w niewydolności serca. Myszy z niedoborem Calstabin2 mają strukturalnie normalne serca, ale wykazują indukowane wysiłkiem komorowe zaburzenia rytmu serca arytmie komorowe, które powodują nagłą śmierć. W przypadku arytmii stabilizator kalstabin2 JTV519 nie zapobiegał arytmii u myszy kalstabin2-/-, ale zmniejszał arytmię u myszy kalstabin2-/-. arytmii u myszy calstabin2+/-, ilustrując antyarytmiczny potencjał stabilizującego kalstablinę2. Rodzinny polimorficzny częstoskurcz komorowy u ludzi została powiązana z mutacjami missense w genie hRyR2. W komórkach HEK293 te mutanty mutanty RyR2 wykazywały mniejsze wiązanie 35S-calstabin2 niż typ dziki, co wskazuje na zmniejszone powinowactwo wiązania. W ludzkim migotaniu przedsionków i niewydolności serca niewydolności serca, gdzie występuje nadmierna dysocjacja kalstabiny2 z receptora RyR2 in vitro, JTV519 jest w stanie to odwrócić. Podsumowując, kalstabin2 jest ważnym nowym celem w nagłej śmierci sercowej związanej ze strukturalnie w leczeniu migotania przedsionków i niewydolności serca.
Czy JTV519 (K201) jest potencjalnym lekiem do zapobiegania arytmii?
Tak, JTV519 ma właściwości antyarytmiczne.