Normalne limfocyty B odbierają sygnały z receptora antygenu komórek B (BCR), które są wyzwalane przez wiązanie BCR z zewnętrznym antygenem. Toniczna sygnalizacja przez BCR zapewnia wzrost i sygnały komórkom przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL), i odgrywa ważną rolę w patogenezie i progresji choroby. Po zaangażowaniu antygenu BCR następuje rekrutacja wewnątrzkomórkowa i aktywacja BCR. aktywacja kinaz związanych z BCR, w tym śledzionowej kinazy tyrozynowej (Syk), kinazy tyrozynowej Brutona (Btk) i 3-kinazy fosfatydyloinozytolu (PI3K). Zahamowanie szlaków sygnałowych w dół od BCR indukuje zakłócenie migrację i zabijanie komórek CLL za pośrednictwem chemokin. Inhibitory transdukcji sygnału BCR stanowią obiecującą nową strategię ukierunkowanego leczenia CLL. A Wiele środków terapeutycznych zostało ostatnio opracowanych ze znaczącą aktywnością w CLL. aktywność w CLL. Związki, które są obecnie badane u pacjentów z CLL obejmują ibrutynib - inhibitor Btk, fostamatynib - inhibitor Syk i idelalisib (GS-1101) - specyficzny inhibitor izoformy PI3K (PI3K). Aktywność Aktywność kliniczna ibrutynibu, GS-1101 i fostamatynibu u pacjentów z CLL jest związana z wyraźną limfocytozą spowodowaną uwalnianiem komórek nowotworowych z węzłów chłonnych z węzłów chłonnych do krwi obwodowej. Trwają dalsze badania nad pojedynczymi i ich kombinacji z innymi terapiami celowanymi i konwencjonalnymi. W niniejszym artykule dokonano przeglądu przedklinicznych przesłanek dotyczących inhibitorów sygnalizacji BCR w leczeniu CLL oraz dowody kliniczne potwierdzające stosowanie tych leków u pacjentów z CLL. u pacjentów z CLL. --- W przewlekłej białaczce limfocytowej (CLL) sygnały z receptora komórek B (BCR) odgrywają główną rolę w rozwoju i progresji choroby. W tym świetle, nowe terapie, które specyficznie celują w cząsteczki sygnalizacyjne poniżej BCR są nadal opracowywane. Podczas gdy pierwsze badania nad selektywnym małocząsteczkowym inhibitora kinazy tyrozynowej Brutona (Btk), ibrutynibu (PCI-32765), wykazały że inhibicja Btk uwrażliwia komórki CLL na apoptozę i zmienia ich zachowanie migracyjne. zachowania, jednak badania te nie dotyczyły tego, czy sygnalizacja za pośrednictwem Btk jest zaangażowana w proces leukemogenezy CLL. Aby zbadać wymóg sygnalizacji Btk dla rozwoju CLL, modulowaliśmy ekspresję Btk w mysim modelu IgH.ETμ CLL, który opiera się na sporadycznej ekspresji onkowirusa symulowanego SV40 T w dojrzałych komórkach B. W tym celu skrzyżowaliśmy myszy IgH.ETμ na tle Btk lub wprowadziliśmy ludzki transgen Btk (CD19-hBtk). Tutaj pokazujemy, że niedobór Btk całkowicie znosi powstawanie CLL u myszy IgH.ETμ oraz że białaczki powstałe u myszy z haplo-wystarczającą ekspresją Btk selektywnie wyrażały allel Btk typu dzikiego na ich aktywnym chromosomie X. I odwrotnie, nadekspresja Btk przyspieszała wystąpienie CLL, zwiększała śmiertelność i była związana z selekcją niestereotypowych białaczek. z selekcją niestereotypowych BCR do klonów CLL. Podsumowując, te dane pokazują, że ekspresja Btk stanowi bezwzględny warunek wstępny dla rozwoju CLL i że sygnalizacja za pośrednictwem Btk zwiększa leukemogenezę u myszy. My że w CLL poziomy ekspresji Btk wyznaczają próg dla złośliwej transformacji. złośliwej transformacji. --- Najnowsze dane kliniczne sugerują niezwykłą aktywność ibrutynibu, pierwszego w swojej klasie kowalencyjnego inhibitora pierwszego w swojej klasie kowalencyjnego inhibitora kinazy tyrozynowej Brutona (BTK), w przewlekłej białaczce limfocytowej (CLL) białaczce limfocytowej (CLL), a także doskonałą aktywność w innych nowotworach złośliwych z komórek B B, w tym w szczególności w chłoniaku z komórek płaszcza i makroglobulinemii Waldenstroma makroglobulinemii. Niniejszy przegląd ocenia dane z trwających badań klinicznych i korelacyjnych ibrutynibu w nowotworach złośliwych z komórek B, ze szczególnym uwzględnieniem na CLL i rozważa te dane w kontekście innych inhibitorów szlaku receptora komórek B. inhibitorów szlaku receptora komórek B. --- Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) charakteryzuje się konstytutywną aktywacją receptora B-komórkowego (BCR), ale zmienną reaktywnością BCR na ligację antygenu. BCR na ligację antygenu. Kinaza tyrozynowa Brutona (BTK) wykazuje konstytutywną aktywność w CLL i jest celem aktywność w CLL i jest celem nieodwracalnego hamowania przez ibrutynib, doustnie dostępny inhibitor kinazy biodostępny doustnie inhibitor kinazy, który wykazał wyjątkową aktywność w CLL. Wczesne wyniki kliniczne w CLL z innymi odwracalnymi i nieodwracalnymi inhibitorami BTK były jednak mniej obiecujące, co rodzi pytanie, czy aktywność kinazy aktywność kinazy BTK jest ważnym celem ibrutynibu, a także w CLL. Aby określić rolę BTK w CLL, wykorzystaliśmy próbki pacjentów i transgeniczny mysi model Eμ-TCL1 (TCL1) transgeniczny mysi model CLL, który powoduje spontaniczny rozwój białaczki. rozwój białaczki. Zahamowanie BTK w pierwotnych ludzkich komórkach CLL przez małe interferujące RNA promuje apoptozę. Zahamowanie aktywności kinazy BTK poprzez ukierunkowaną inaktywację genetyczną lub ibrutynib u myszy TCL1 znacząco opóźnia rozwój CLL, wykazując, że BTK jest krytyczną kinazą dla rozwoju i ekspansji rozwoju i ekspansji CLL, a tym samym ważnym celem ibrutynibu. Podsumowując, nasze dane potwierdzają znaczenie kinazy BTK w CLL. --- CEL PRZEGLĄDU: Pomimo trwających wysiłków zmierzających do rozszyfrowania genomu nowotworu, odkrycia nowych celowanych zmian genetycznych w komórkach nowotworowych są rzadkie. Dlatego potrzebne są alternatywne podejścia. Sygnały z mikrośrodowiska są coraz częściej uznawane za czynniki napędzające postęp choroby w nowotworach hematologicznych i litych. i nowotworach litych. W związku z tym rośnie zainteresowanie ukierunkowaniem na nowotwór-mikrośrodowisko. W niniejszym przeglądzie podkreślono najnowsze terapeutyczne ukierunkowane na mikrośrodowisko w przewlekłej białaczce limfocytowej (CLL). OSTATNIE ODKRYCIA: CLL jest przykładem nowotworu złośliwego zależnego od mikrośrodowiska. nowotworów złośliwych, ponieważ klonalne komórki B CLL są wysoce zależne od zewnętrznych sygnałów sygnałów dla utrzymania i ekspansji. Szlaki te odzwierciedlają te odpowiedzialne za normalną ekspansję komórek B w ośrodkach zarodkowych. Najbardziej widocznym, mechanizmem jest sygnalizacja receptora komórek B (BCR), która promuje przeżycie i ekspansję komórek CLL w tkance limfatycznej. przeżycie i ekspansję w obszarach tkanki limfatycznej wyznaczonych jako centra proliferacji centrach proliferacji. Sygnalizacja BCR może być teraz celem nowych ukierunkowanych inhibitorów kinazy. STRESZCZENIE: Małocząsteczkowe inhibitory kinaz sygnalizacyjnych BCR, kinazy tyrozynowej Brutona Brutona (Btk) ibrutynib i inhibitor kinazy fosfoinozytydu 3'-kinaza delta (PI3Kδ) GS-1101, zmieniają obecnie krajobraz terapii CLL. terapii. Rozwój ten stanowi przykład tego, że mikrośrodowisko stało się że mikrośrodowisko stało się żywym, odnoszącym sukcesy obszarem badań translacyjnych. --- Komórki przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL) zależą od czynników mikrośrodowiskowych dla proliferacji i przeżycia. W szczególności, receptor komórek B (BCR) i szlaki κB (NF-κB) są aktywowane w mikrośrodowisku węzła chłonnego (LN). mikrośrodowisku. Zatem systemy modelowe naśladujące interakcje nowotwór-gospodarz są ważne narzędzia do badania biologii i patogenezy CLL. Zbadaliśmy, czy niedawno ustanowiony mysi model ksenograftów NOD/scid/γc(null) (NSG) może odtworzyć skutki ludzkiego mikrośrodowiska. W związku z tym oceniliśmy cechy nowotworu wcześniej zdefiniowane w komórkach CLL rezydujących w LN, w tym proliferację i aktywację szlaków BCR i NF-κB. Stwierdziliśmy, że mikrośrodowisko śledziony myszy (SP) wspierało proliferację i aktywację komórek CLL w podobnym stopniu jak aktywację w podobnym stopniu jak ludzka LN, w tym indukcję BCR i NF-κB. NF-κB w ksenoprzeszczepionych komórkach. Następnie wykorzystaliśmy ten model do badania ibrutynibu, inhibitora kinazy tyrozynowej Brutona w rozwoju klinicznym. Ibrutynib hamował sygnalizację BCR i NF-κB indukowaną przez mikrośrodowisko, Zmniejszał proliferację, indukował apoptozę i zmniejszał obciążenie guza in vivo. Tak więc, nasze dane pokazują, że SP ksenoprzeszczepionych myszy NSG może, częściowo, częściowo odtwarzać rolę ludzkiego LN dla komórek CLL. Ponadto wykazaliśmy, że ibrutynib skutecznie zakłóca interakcje guz-gospodarz niezbędne dla proliferacji i przeżycia komórek CLL proliferacji i przeżycia komórek CLL in vivo. --- WPROWADZENIE: Nastąpiła znacząca zmiana paradygmatu w sposobie leczenia nowotworów limfoidalnych. nowotworów limfoidalnych. Leczenie odchodzi od od konwencjonalnej chemioterapii w kierunku terapii celowanej. Sukces nowych klas leków, takich jak przeciwciała monoklonalne, inhibitory proteasomu i pochodne pochodne immunomodulujące zapoczątkowały dalsze poszukiwania nowych szlaków do zahamować. Szlak kinazy tyrozynowej Brutona (Btk) jest kolejnym mediatorem receptora B-komórkowego (B-cell receptor, B-cell receptor). receptora B-komórkowego (BCR), który jest kluczowy w produkcji i utrzymaniu komórek B. oraz potencjalnym celem terapeutycznym. OBSZARY OBJĘTE: Niniejszy przegląd podsumuje aktualną wiedzę na temat szlaku Btk i jego roli w nowotworach limfoidalnych. Omówione zostaną również obecne dane dotyczące PCI-32765 zarówno w warunkach przedklinicznych, jak i klinicznych. OPINIA EKSPERTA: PCI-32765 jest doustnym nieodwracalnym inhibitorem Btk o wysokiej sile działania oraz zarówno przedklinicznej, jak i klinicznej aktywności w przewlekłej białaczce limfocytowej białaczce limfocytowej (CLL) i chłoniaku nieziarniczym (NHL). Badania fazy I wykazały wykazały, że jest on dobrze tolerowany i ma doskonały profil bezpieczeństwa. Trwają dalsze badania jako pojedynczy środek i w połączeniu z innymi terapiami celowanymi i konwencjonalnymi. terapiami celowanymi i konwencjonalnymi. PCI-32765 jest bardzo obiecującą terapią celowaną. terapią celowaną, a dane z tych badań ostatecznie zadecydują o jej przyszłej roli i sukcesie. i sukcesie. --- Zrozumienie patogenezy CLL pozwoliło odkryć wiele nowych celów do zastosowania u ludzi przeciwciał monoklonalnych, zmodyfikowanych limfocytów T lub inhibitorów szlaków transdukcji sygnału. Szlak sygnałowy receptora komórek B jest aktywnie badany jako cel terapeutyczny w CLL. Ibrutynib, inhibitor inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona, wykazuje imponujące odpowiedzi w ciężko CLL wysokiego ryzyka, zarówno samodzielnie, jak i w połączeniu z MoAbs lub chemioterapią. chemioterapią. Inne kluczowe składniki szlaku BCR, a mianowicie PI3K-δ, są również są również celem nowych terapii z obiecującymi wynikami. Przyszłe przyszłe badania prawdopodobnie ocenią ibrutynib w pierwszej linii leczenia. Ponadto, ulepszenia w allogenicznym HCT, głównie poprzez dalsze zmniejszanie związanej z tym toksyczności, a także włączenie terapii komórkowych, takich jak autologiczne szczepionki przeciw nowotworom CLL szczepionki przeciwnowotworowe, będą nadal się rozwijać. Dotyczy to również następnej generacji terapii chimerycznymi receptorami antygenowymi dla CLL, gdy genetycznie zmodyfikowane limfocyty T będą dostępne na szeroką skalę i z lepszą skutecznością. skuteczności. W miarę jak nasza zdolność do dalszego udoskonalania i integracji tych terapii i integracji tych terapii, a także zdobywamy dalszą wiedzę na temat sekwencjonowania genów, przewidujemy, że algorytmy leczenia przewidujemy, że algorytmy leczenia będą nadal zmieniane w kierunku bardziej spersonalizowane podejście do leczenia tej choroby z lepszą skutecznością i pozbawione niepotrzebnej toksyczności. niepotrzebnej toksyczności. --- Pilnie potrzebne są nowe opcje leczenia dla pacjentów z nawrotową przewlekłą białaczką limfocytową (CLL) białaczką limfocytową (CLL), którzy nie reagują na obecnie dostępne terapie lub nie mogą osiągnąć trwałej odpowiedzi. Ponadto, leki celowane o mniejszej mielotoksyczności są niezbędne w leczeniu pacjentów z wieloma chorobami współistniejącymi, którzy którzy w przeciwnym razie nie byliby w stanie tolerować standardowych schematów leczenia. Ibrutynib, inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona, wykazał bardzo zachęcające wyniki w badaniach fazy I/II w badaniach fazy I/II u pacjentów z nieleczoną, nawrotową i oporną na leczenie CLL, nawet w przypadku obecności choroby wysokiego ryzyka lub złych markerów prognostycznych. W badaniach fazy I/II, ibrutynib 420 mg lub 840 mg - podawany w sposób ciągły jako pojedynczy lek lub w dawce 420 mg dziennie w skojarzeniu z przeciwciałem monoklonalnym lub chemioimmunoterapią. wiąże się z wysokim odsetkiem odpowiedzi i trwałymi remisjami klinicznymi. Obecnie trwają badania fazy II i III u pacjentów nieleczonych, pacjentów z nawrotem/opornością na leczenie oraz pacjentów z delecją 17p. --- TŁO: Leczenie nawrotowej przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL) zaowocowało kilkoma trwałymi remisjami. Kinaza tyrozynowa Brutona (BTK), niezbędny składnik składnik sygnalizacji receptora komórek B, pośredniczy w interakcjach z mikrośrodowiskiem guza i promuje mikrośrodowiskiem guza i promuje przeżycie i proliferację komórek CLL. METODY: Przeprowadziliśmy wieloośrodkowe badanie fazy 1b-2 w celu oceny bezpieczeństwa, skuteczności, farmakokinetyki i farmakodynamiki ibrutynibu (PCI-32765), pierwszego w swojej klasie, doustnego pierwszy w swojej klasie, doustny kowalencyjny inhibitor BTK przeznaczony do leczenia nowotworów z komórek B u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie CLL lub małym chłoniakiem limfocytowym. chłoniakiem. Łącznie 85 pacjentów, z których większość uznano za pacjentów z chorobą wysokiego ryzyka, otrzymywało ibrutynib doustnie raz na dobę; 51 otrzymywało 420 mg, a 34 otrzymywało 840 mg. WYNIKI: Działania toksyczne były przeważnie stopnia 1 lub 2 i obejmowały przemijające biegunkę, zmęczenie i infekcję górnych dróg oddechowych; w ten sposób pacjenci mogli otrzymać przedłużone leczenie z minimalnymi hematologicznymi skutkami toksycznymi. Ogólny wskaźnik odsetek odpowiedzi był taki sam w grupie, która otrzymała 420 mg i grupie, która w dawce 840 mg (71%), a dodatkowe 20% i 15% pacjentów w odpowiednich grupach w odpowiednich grupach miało częściową odpowiedź z limfocytozą. Odpowiedź była niezależna od klinicznych i genomowych czynników ryzyka występujących przed leczeniem, w tym choroby w zaawansowanym stadium, liczby wcześniejszych terapii i delecji 17p13.1. delecję 17p13.1. Po 26 miesiącach szacowany wskaźnik przeżycia wolnego od progresji wynosił 75%, a wskaźnik przeżycia całkowitego wynosił 83%. WNIOSKI: Ibrutynib wiązał się z wysoką częstością trwałych remisji u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie CLL i małym chłoniakiem limfocytowym. chłoniakiem, w tym u pacjentów ze zmianami genetycznymi wysokiego ryzyka. (Finansowane przez Pharmacyclics i innych; numer ClinicalTrials.gov, NCT01105247). --- Antygeny błonowe mają kluczowe znaczenie w patogenezie przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL), ponieważ białaczki limfocytowej (CLL), ponieważ ułatwiają naprowadzanie mikrośrodowiska, proliferację i przeżycie. Ukierunkowanie na błonę CLL i związane z nią wzorce sygnalizacyjne jest aktualnym celem rozwoju terapii. Wiele celów błony nowotworowej jest jednocześnie celem odporności humoralnej, tworząc w ten sposób rozpoznawalne odpowiedzi immunoglobulinowe. odpowiedzi immunoglobulinowe. Staraliśmy się wykorzystać tę odpowiedź immunologiczną do identyfikacji nowych celów związanych z błoną dla CLL. Korzystając z nowej strategii, my zbadaliśmy reaktywność autologicznej immunoglobuliny G specyficznej dla błony CLL. Nasza analiza ujawniła białko cytozolowe limfocytów 1 (LCP1), specyficzne dla limfocytów specyficzne dla limfocytów, które ulega wysokiej ekspresji w CLL. LCP1 odgrywa kluczową rolę w biologii komórek B poprzez sieciowanie filamentów F-aktyny, wzmacniając w ten sposób struktury cytoszkieletu struktury cytoszkieletu i zapewniając rusztowanie dla krytycznych szlaków sygnałowych. Małe  w testach transwell i do szpiku kostnego w modelu ksenotransplantacji in vivo, potwierdzając rolę dla LCP1 w migracji białaczki. Ponadto wykazaliśmy, że inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona Brutona ibrutynib lub inhibitor PI3K idelalisib blokują aktywację receptora komórek aktywację LCP1 indukowaną przez receptor komórek B. Nasze dane pokazują nową strategię identyfikacji docelowych antygenów błony nowotworowej za pomocą humoralnej odporności przeciwnowotworowej. humoralnej odporności przeciwnowotworowej. Ponadto identyfikujemy LCP1 jako cel związany z błoną w CLL o potwierdzonym znaczeniu patogennym. To badanie kliniczne zostało zarejestrowane na stronie clinicaltrials.gov; numer identyfikacyjny badania: OSU-0025 OSU-0156. --- Kinazy białkowe (PK) i lipidowe (LK) są dobrym wyborem jako cele terapii transdukcji sygnału, ponieważ enzymy te biorą udział w szlakach sygnałowych. terapii transdukcji sygnału, ponieważ enzymy te są zaangażowane w szlaki sygnałowe, i są często związane z patogenezą nowotworów limfoidalnych. Atrakcyjność Atrakcyjność PK i LK jako celów dla leków jest zwiększona przez fakt, że że są to enzymy, których aktywność biologiczna może być wyłączona przez leki blokujące ich miejsce katalityczne. W ciągu ostatnich kilku lat małe molekularne inhibitory kinaz (KI) zostały zsyntetyzowane i stały się dostępne do badań przedklinicznych i klinicznych. badań klinicznych. Pierwszym KI, wprowadzonym do praktyki klinicznej w 1998 roku, był mesylan imatynibu, który stał się lekiem pierwszego wyboru w przewlekłej białaczce szpikowej. białaczce szpikowej. Niedawno opracowano kilka KI ukierunkowanych na proksymalny receptor komórek szlak sygnałowy receptora komórek B (BCR), w tym inhibitor kinazy tyrozynowej śledziony (Fostamatinib) i inhibitory kinazy tyrozynowej Brutona (Ibrutinib, AVL-263). Środki te są obecnie oceniane we wczesnych badaniach klinicznych w przewlekłej białaczce limfocytowej (CLL) i innych chorobach. Inhibitory kinazy zależnej od cyklin (Cdk), flawopirydol (alvocidib), BMS-387032 (SNS-032), sunitynib i sorafenib są obecnie oceniane. sorafenib są obecnie oceniane w badaniach klinicznych nad nawrotowej/opornej CLL. Inhibitory wielu kinaz tyrozynowych, w tym wandetanib wandetanib (ZD6474), bosutynib (SKI-606), TKI258 (CHIR-258), pazopanib (GW786034) i aksytynib (AG013736) zostały również opracowane do leczenia nowotworów limfoidalnych. nowotworów limfoidalnych. 3-kinazy fosfatydyloinozytolu (PI3K) to rodzina kinaz lipidowych kinaz lipidowych, które pośredniczą w przekazywaniu sygnałów z receptorów na powierzchni komórek. CAL-101 (GS-1101) jest doustnym inhibitorem specyficznym dla PI3Kδ, który wykazał przedkliniczną i kliniczną aktywność przeciwko CLL. Niniejszy artykuł podsumowuje ostatnie osiągnięcia w zakresie mechanizmu działania, właściwości farmakologicznych i aktywności klinicznej oraz toksyczności inhibitorów PK i LK w CLL.
Jak nazywa się inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona, który może być stosowany w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej?
Ibrutynib jest kowalencyjnym inhibitorem kinazy tyrozynowej Brutona, który może być stosowany w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL). Ibrutynib wykazał bardzo zachęcające wyniki w badaniach fazy I/II u pacjentów z nieleczoną, nawrotową i oporną na leczenie CLL, nawet w obecności choroby wysokiego ryzyka lub złych markerów prognostycznych. Ibrutynib wykazał, że hamowanie kinazy tyrozynowej Brutona uwrażliwia komórki CLL na apoptozę i zmienia ich zachowanie migracyjne. Ibrutynib wykazuje doskonałą aktywność w innych nowotworach złośliwych z komórek B, w tym w szczególności w chłoniaku z komórek płaszcza i makroglobulinemii Waldenstroma.