Wstęp: Ototoksyczność wywołana aminoglikozydami była zgłaszana u noworodków, ale jej częstość częstość jej występowania jest słabo określona, podczas gdy ototoksyczność wywołana wankomycyną nie została u noworodków. CEL: Porównanie wyników badań słuchu u noworodków przebywających na oddziale intensywnej terapii na oddziale intensywnej terapii noworodków (NICU), które były lub nie były leczone gentamycyną w przedłużonych odstępach czasu i/lub standardowe dawkowanie wankomycyny. METODA: Baza danych emisji otoakustycznych (OAE) z 5-letniego okresu przyjęć na OIOM przyjęć, połączono z bazami danych dawkowania gentamycyny i wankomycyny w celu porównanie pacjentów leczonych lub nieleczonych tymi antybiotykami. WYNIKI: Dostępnych było łącznie 2 347 wyników OAE. Wskaźniki niepowodzeń OAE były następujące gentamycyny i wankomycyny (noGnoV), 7% (85/1,233); gentamycyna, ale nie wankomycyny (GnoV), 4% (42/949); wankomycyna, ale bez gentamycyny (VnoG), 22% (9/41) oraz gentamycyna i wankomycyna (GandV), 14% (17/124). W porównaniu z brakiem GnoV było zmniejszone ryzyko niepowodzenia OAE w GnoV (p = 0,022, OR 0,64, 95% CI 0,44-0,94) i zwiększone ryzyko w VnoG (p = 0,003, OR 3,46, 95% CI 1,54-7,75) i GandV (p = 0,006, OR 2,20, 95% CI 1,26-3,83). WNIOSKI: Gentamycyna, stosowana i oceniana w tym badaniu, nie wykazała dowodów na zwiększonego ryzyka ototoksyczności; zaobserwowano statystycznie istotny spadek statystycznie istotny spadek wskaźnika niepowodzeń OAE. Natomiast wankomycyna była związana z ototoksycznością. --- Posocznica u noworodków jest powszechna i stanowi główną przyczynę zachorowalności i śmiertelności. Wankomycyna jest preferowanym lekiem w leczeniu kilku noworodkowych zakażeń gronkowcowych. zakażeń gronkowcowych. Celem niniejszego badania był przegląd opublikowanych danych dotyczących farmakokinetyki wankomycyny u noworodków. farmakokinetyki wankomycyny u noworodków i dostarczenie krytycznej analizy piśmiennictwa. literatury. Przeszukiwanie bibliograficzne przeprowadzono za pomocą PubMed i Embase. artykuły z datą publikacji w sierpniu 2011 r. lub wcześniej zostały uwzględnione w analizie. analizy. Oszacowania farmakokinetyczne wankomycyny, które różnią się u noworodków w porównaniu z dorosłymi, wykazują również dużą zmienność między noworodkami. U noworodków zaproponowano kilka schematów dawkowania wankomycyny, głównie w oparciu o wiek (tj. na wieku (tj. pomenstruacyjnym i poporodowym), masie ciała lub poziomie kreatyniny w surowicy. kreatyniny w surowicy. Inne zmienne [np. pozaustrojowa oksygenacja membranowa (ECMO), indometacyna lub ibuprofen oraz ograniczenie wzrostu] farmakokinetyki wankomycyny. farmakokinetyki wankomycyny u noworodków. W końcu, wankomycyna przenika do płyn mózgowo-rdzeniowy (zakres = 7-42%). Czynność nerek wpływa na farmakokinetykę wankomycyny. farmakokinetykę wankomycyny. Ponieważ wiek lub masa ciała są najistotniejszymi zmiennymi dojrzewania nerek, te zmienne dojrzewania nerek, te zmienne powinny być brane pod uwagę w pierwszej kolejności w noworodkowych wytyczne dotyczące dawkowania wankomycyny u noworodków i dalej dostosowywane przez wskaźniki dysfunkcji nerek (np. nerek (np. ECMO i ibuprofen/indometacyna). Oprócz prospektywnej walidacji dostępnych wytycznych dotyczących dawkowania, przyszłe badania powinny skupić się na znaczeniu terapeutycznego monitorowania leków i na wartości ciągłego podawania wankomycyny u noworodków. --- CEL: Celem tego badania było porównanie częstości występowania nefrotoksyczności, zdefiniowanej jako podwojenie wyjściowego stężenia kreatyniny w surowicy, u noworodków ze szczytowym stężeniem wankomycyny w surowicy </=40 mikrog/ml w stanie do niemowląt ze szczytowym stężeniem wankomycyny w surowicy >40 mikrog/ml. Celem drugorzędnym było skorelowanie współistniejących stanów chorobowych i potencjalnie nefrotoksyczną terapią lekową ze wzrostem stężenia kreatyniny w surowicy u biorców biorców wankomycyny. METODY: Noworodki z potwierdzoną hodowlą Staphylococcus aureus lub koagulazo-ujemną posocznicą gronkowcową, które otrzymywały terapię wankomycyną przez > 3 dni w latach 1985-1995 zostały zidentyfikowane na podstawie istniejącej bazy danych i przegląd dokumentacji medycznej. U wszystkich 69 pacjentów włączonych do badania wykonano seryjne oznaczenia kreatyniny w surowicy, w tym wartość wyjściową w ciągu 48 godzin od rozpoczęcia leczenia wankomycyną oraz stężenia wankomycyny w surowicy oznaczane po co najmniej trzech dawkach, ze stężeniami szczytowymi i minimalnymi oznaczonymi odpowiednio 1 godzinę po 60-minutowej infuzji i 15 do 30 minut przed podaniem dawki, odpowiednio. Wykluczono niemowlęta z wrodzonymi wadami nerek lub serca. Charakterystyka demograficzna, schemat dawkowania wankomycyny, stężenie wankomycyny w surowicy w surowicy, stężenia wankomycyny w surowicy i czasy pobierania próbek, jednoczesne leczenie farmakologiczne i stany chorobowe. i stany chorobowe. Pacjentów podzielono na grupę A (szczytowe stężenie wankomycyny </=40 mikrog/ml) i grupę B (szczytowe stężenie wankomycyny >40 mikrog/ml). Zmiana Zmiana stężenia kreatyniny w surowicy między początkiem i końcem wankomycyny wankomycyny. Nefrotoksyczność identyfikowano, jeśli stężenie kreatyniny w surowicy podwoiło się w dowolnym momencie od rozpoczęcia do zakończenia leczenia wankomycyną. Alternatywne alternatywne definicje nefrotoksyczności (jakikolwiek wzrost stężenia kreatyniny w surowicy do >0,6 mg/dl lub nowe nieprawidłowości osadu moczu) zostały wykorzystane w dodatkowych analizach. WYNIKI: Łącznie 69 ocenianych pacjentów (wiek ciążowy, 28,9 +/- 3,0 tyg; masa urodzeniowa, 1219 +/- 516 g), 61 w grupie A i 8 w grupie B. Sześciu pacjentów w grupie A przeszło podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy kreatyniny w surowicy podczas leczenia wankomycyną, podczas gdy u żadnego z pacjentów z grupy B tak się nie stało. Kreatynina w surowicy podwoiła się do >0,6 mg/dl tylko u 3 niemowląt (wszystkie w grupie A). Każdy wzrost stężenia kreatyniny w surowicy kreatyniny w surowicy do >0,6 mg/dl zaobserwowano u 10 niemowląt, z których 9 było w grupie A. Żadna zmienna zakłócająca, w tym wcześniejsze lub zmiennych zakłócających, w tym wcześniejszych lub współistniejących chorób związane z zaburzeniami czynności nerek lub leczenie innymi potencjalnie nefrotoksycznymi, były związane ze znacznym wzrostem stężenia kreatyniny w surowicy. WNIOSEK: Nefrotoksyczność związana z wankomycyną jest rzadka u noworodków, nawet w przypadku szczytowych stężeniach w surowicy >40 mikrog/ml. --- CEL BADANIA: Porównanie czterech powszechnych schematów dawkowania wankomycyny u wcześniaków i noworodków urodzonych o czasie wcześniaków i noworodków urodzonych o czasie poprzez ocenę prawdopodobieństwa, że każdy schemat osiągnąć powszechnie stosowane docelowe stężenia terapeutyczne w surowicy 5-15 mg/L i nowo sugerowanego docelowego stężenia 15-20 mg/L. PROJEKT: Retrospektywna analiza farmakokinetyczna populacji z wykorzystaniem danych z monitorowania terapeutycznego dane uzyskane w latach 1990-2007, z późniejszym badaniem symulacyjnym przeprowadzonym na modelu farmakokinetycznym. USTAWIENIE: Szpital dziecięcy trzeciego stopnia. PACJENCI: Sto trzydzieści cztery wcześniaki (66%) i noworodki urodzone o czasie (34%) z wieku poporodowym wynoszącym 1-121 dni i wieku pomenstruacyjnym wynoszącym 24,6-44 tygodni. POMIARY I GŁÓWNE WYNIKI: Dane z monitorowania terapeutycznego leku dla wankomycyny zostały wykorzystane do opracowania populacyjnego modelu farmakokinetycznego w populacji docelowej. populacji docelowej. Oszacowania parametrów dla uzyskanego modelu farmakostatycznego zostały wykorzystano do przeprowadzenia symulacji Monte Carlo dla czterech zalecanych schematów dawkowania dla wszystkich noworodków, dawkowania opartego na wieku pomenstruacyjnym, dawkowania opartego na wieku pomenstruacyjnym dawkowanie oparte na wieku pomenstruacyjnym i poporodowym oraz dawkowanie oparte na stężeniu kreatyniny w surowicy. Wielowymiarowe rozkłady wieku i masy ciała dla noworodków urodzonych o czasie i wcześniaków przy użyciu Centers for Disease Control and Prevention oraz wykresów wzrostu wewnątrzmacicznego i poporodowego z wzrostu wewnątrzmacicznego i poporodowego z literatury. Każdy schemat dawkowania był traktowany jako oddzielny scenariusz, w którym symulowano 200 powtórzeń ze 100 pacjentów/replikat. Docelowe stężenie minimalne w surowicy 5-15 mg/l zostało osiągnięte u 34% (90% przedział ufności [CI] 20-53%), 42% (90% CI 31-55%), 52% (90% CI 43-60%) i 63% (90% CI 54-72%) pacjentów otrzymujących dawkę standardową, dawkę opartą na wieku pomenstruacyjnym, dawkę opartą na wieku pomenstruacyjnym i dawkę opartą na wieku pomenstruacyjnym i poporodowym oraz dawkę opartą na stężeniu kreatyniny w surowicy. Dawkowanie Dawkowanie oparte na kreatyninie w surowicy wytwarzało stężenia minimalne głównie w zakresie docelowym 5-15 mg/l, z najmniejszą zmiennością zarówno u noworodków urodzonych o czasie, jak i wcześniaków. wcześniaków. Zgodnie z oczekiwaniami, gdy zakres docelowy był wąski i wyższy (15-20 mg/l), tylko 13-21% pacjentów mieściło się w tym zakresie we wszystkich czterech schematach dawkowania. WNIOSEK: Symulacje Monte Carlo oparte na naszym populacyjnym modelu farmakokinetycznym sugerują, że wytyczne dotyczące dawkowania wankomycyny oparte na stężeniu kreatyniny w surowicy kreatyniny w surowicy mają większe prawdopodobieństwo osiągnięcia stężeń minimalnych w zakresie w zakresie 5-15 mg/l w porównaniu z innymi ocenianymi schematami dawkowania. Żaden z cztery schematy dawkowania są odpowiednie do uzyskania docelowego stężenia minimalnego 15-20 mg/L u akceptowalnej liczby pacjentów. --- Farmakokinetykę wankomycyny badano u dziewięciu wcześniaków. Niemowlęta ważące mniej niż 1000 g miały znacznie większą objętość dystrybucję leku i w konsekwencji dłuższy okres półtrwania leku niż większe wcześniaki. wcześniaki, niezależnie od wieku postkoncepcyjnego lub rzeczywistego. Różnice te zmieniają zalecenia dotyczące dawkowania wankomycyny w tych dwóch grupach wcześniaków. My zalecamy początkowe schematy dawkowania składające się z dawki nasycającej wankomycyny wynoszącej 25 mg/kg, a następnie dawki 15 mg/kg co 12 godzin dla niemowląt o masie ciała poniżej poniżej 1000 g. Niemowlęta ważące ponad 1000 g powinny otrzymywać 10 mg/kg co 12 godzin, z dawką nasycającą 12,5 mg/kg. Stężenie wankomycyny w surowicy należy jednak monitorować w celu ostatecznej optymalizacji terapii. --- Farmakokinetykę wielu dawek wankomycyny badano u 15 niemowląt z w wieku ciążowym poniżej 36 tygodni z podejrzeniem lub potwierdzonym zakażeniem Staphylococcus epidermidis. Wiek po urodzeniu (PCA) w czasie badania wahał się od 26 do 44 tygodni. wynosił od 26 do 44 tygodni. Indywidualne dawki wankomycyny wynosiły od 6,7 do 10,6 mg/kg mg/kg i były podawane w infuzji przez 60 minut. Pięć próbek po infuzji uzyskano u 13 niemowląt, podczas gdy 4 próbki uzyskano u 2 pacjentów. Parametry farmakokinetyczne wankomycyny Parametry farmakokinetyczne wankomycyny określono dopasowując dane do modelu dwukompartmentowego dwukompartmentowego przy użyciu ważonej regresji nieliniowej metodą najmniejszych kwadratów. metodą regresji nieliniowej najmniejszych kwadratów. Średni klirens wankomycyny (CL), objętość dystrybucji (Vdss) i końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosiły odpowiednio 1,37 ml/min, 0,58 litra i 5,6 godz, odpowiednio. Po znormalizowaniu względem masy ciała pacjenta, wartości CL i Vdss wynosiły odpowiednio 1,07 ml/min/kg i 0,48 litra/kg. CL (ml/min/kg) był silnie silnie odwrotnie skorelowany z kreatyniną w surowicy (r = -0,82), podczas gdy słabszy, ale słabszy, ale znaczący związek z PCA (r = 0,41). Dane te sugerują, że u chorych niemowląt, oprócz PCA, należy wziąć pod uwagę stężenie kreatyniny w surowicy przy określaniu początkowego schematu dawkowania wankomycyny. --- TŁO: Ostatnio wartość terapeutycznego monitorowania wankomycyny, jak również wymagany zakres terapeutyczny a także wymagany zakres terapeutyczny, były przedmiotem debaty, w wyniku której pojawiły się nowe zalecenia. Badanie to zostało przeprowadzone w celu uwzględnienia tych nowych spostrzeżeń w aktualnym schemacie dawkowania dla noworodków w różnym wieku ciążowym. METODY: W tym retrospektywnym badaniu z prospektywną walidacją 108 noworodków z podejrzeniem posocznicy związanej z linią centralną w pierwszym miesiącu życia otrzymywało 30 mg/kg/dobę wankomycyny podzielonej na dwie dawki niezależnie od niezależnie od wieku ciążowego lub poporodowego. Minimalne i maksymalne stężenia wankomycyny w surowicy wankomycyny w surowicy określono przed i po podaniu trzeciej dawki. Dane dotyczące wankomycyny wankomycyny analizowano zgodnie z otwartym modelem jednoprzedziałowym przy użyciu oprogramowania NONMEM do farmakokinetyki populacyjnej. Parametry modelu zostały ocenione, a następnie do symulacji dawkowania wankomycyny dla różnych kombinacji dawek i odstępów między dawkami. kombinacji dawek i odstępów między dawkami. Celami były stężenie minimalne między 5 a 15 mg/l i szczytowe poniżej 40 mg/l. poniżej 40 mg/l. W badaniu prospektywnym optymalny schemat został przetestowany u 22 pacjentów. WYNIKI: Spośród 108 pacjentów 34,3% zmierzonych stężeń minimalnych i 17,6% stężeń szczytowych znajdowało się poza pożądanym zakresem terapeutycznym. szczytowych stężeń znajdowało się poza pożądanym zakresem terapeutycznym. Model który najlepiej pasował do danych obejmował klirens i objętość na kilogram i był i był niezależny od wieku ciążowego. Symulacja różnych schematów dawkowania wykazała, że schemat dawkowania 30 mg/kg/dzień, niezależnie od wieku ciążowego, w trzech dawkach był optymalny. dawkach był optymalny i schemat ten został prospektywnie przetestowany. Średnie stężenia minimalne stężenia przed drugą dawką wynosiły 8,2 +/- 2,2 mg/l w porównaniu z przewidywanym stężeniem 8,9 +/- 2,5 mg/L. Nie stwierdzono poziomów szczytowych wyższych niż 40 mg/l. WNIOSKI: Zastosowanie proponowanego schematu prowadzi do odpowiedniego stężenia wankomycyny w surowicy. i nie ma potrzeby rutynowego monitorowania szczytowych stężeń w surowicy. stężenia w surowicy. --- TŁO: Nie ma zgody co do dawkowania wankomycyny u noworodków i małych niemowląt. niemowląt. CEL: Pierwszym celem była ocena skuteczności uproszczonego schematu dawkowania w badaniu kohortowym. uproszczonego schematu dawkowania w badaniu kohortowym. Celem drugorzędnym było zbadanie danych farmakokinetycznych w celu określenia, w jaki sposób można poprawić to uproszczone dawkowanie. METODY: Wszystkie noworodki przyjęte na nasz oddział intensywnej terapii i leczone wankomycyną zostały włączone do badania farmakokinetycznego (grupa PK, 83 zabiegi, 156 pomiarów). Schemat dawkowania wankomycyny składał się z dawki nasycającej wynoszącej 7 mg/kg, a następnie stałej ciągłej dawki 30 mg/kg/dobę. Docelowe stężenie wankomycyny w surowicy wynosiło od 10 mg/l do 30 mg/l. Dane pochodzące od pacjentów, u których leki podawano zgodnie z zaplanowanym dawkowaniem bez modyfikacji lub błędów w recepcie (grupa rzeczywistego dawkowania: 62 terapie, 108 pomiarów) analizowano oddzielnie. Przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyczną (grupa PK) w celu symulacji kilku dawek wankomycyny. WYNIKI: Błędy w przepisywaniu leków stwierdzono w 10 z 83 przypadków (12%). W grupie w grupie rzeczywistego dawkowania 89,2% pomiarów wankomycyny mieściło się w docelowym zakresie. zakresie. Stężenie kreatyniny w surowicy pozostawało stabilne przez cały okres leczenia. Stężenia wankomycyny wankomycyny były bardzo zróżnicowane. Zmodyfikowany schemat dla docelowego stężenia wankomycyny wankomycyny wynoszącego 25 mg/l składał się z bolusa 20 mg/kg, a następnie ciągłego wlewu 30 mg/kg. wlew ciągły 30 mg/kg. WNIOSEK: Nasze dane farmakokinetyczne i wyniki przyłóżkowe sugerują, że uproszczony schemat wankomycyny może osiągnąć docelowe stężenia leku u większości pacjentów, unikając jednocześnie wtórnej toksyczności nerkowej. Proponowany nowy schemat schemat dawkowania powinien zostać zweryfikowany w badaniu ankietowym, ale ze względu na zmienność farmakokinetyczną farmakokinetyczną, nadal wymaga terapeutycznego monitorowania leków.
Co wiadomo na temat dawkowania wankomycyny u noworodków?
Staphylococcus epidermis, w tym szczepy oporne na metycylinę, są hamowane przez wankomycynę w stężeniach 1-4 µg/ml.
Staphylococcus pyogenes, Streptococcus pneumonia i Streptococcus viridans są wrażliwe na wankomycynę w stężeniu 2 µg/ml.
Bacillus spp. są hamowane przez 2 µg/ml, Corynebacterium spp. przez 0,04-3,1 µg/ml, a Clostridium spp. przez 0,39-6 µg/ml wankomycyny.
Stężenia szczytowe i minimalne wankomycyny powinny wynosić odpowiednio 40 μg/ml i 10 μg/ml, aby zapewnić skuteczność i uniknąć oto- lub nefrotoksyczności u dorosłych. Nie ma idealnego schematu dawkowania wankomycyny; dawkowanie wankomycyny musi być zindywidualizowane. Ponieważ aktywność wankomycyny zależy głównie od czasu, lepszym wskaźnikiem skuteczności jest 24-godzinne pole pod krzywą (AUC0-24h) podzielone przez wartość minimalnego stężenia inhibitora (MIC) (AUC0-24h/MIC). U dorosłych z wartościami MIC mniejszymi niż 1 μg/ml, stężenia minimalne większe niż 10 μg/ml skutkują wartościami AUC0-24h/MIC 400
W porównaniu z dorosłymi, noworodki mają większą objętość płynu pozakomórkowego i ograniczoną zdolność eliminacji przez nerki, co skutkuje inną farmakokinetyką w zależności od etapu dojrzewania.  Niemowlęta ważące mniej niż 1000 g miały znacznie większe objętości dystrybucji leku i w konsekwencji dłuższe okresy półtrwania leku niż większe wcześniaki, niezależnie od wieku postkoncepcyjnego lub rzeczywistego. Różnice te zmieniają zalecenia dotyczące dawkowania wankomycyny w tych dwóch grupach wcześniaków.
Nefrotoksyczność związana z wankomycyną jest rzadka u noworodków, nawet przy szczytowym stężeniu w surowicy wynoszącym 40 mikrog/ml. Wankomycyna jest związana z ototoksycznością.
Nie ma konsensusu co do dawkowania wankomycyny u noworodków i małych niemowląt, co prowadzi do znacznych różnic w schematach dawkowania wankomycyny i wytycznych TDM na oddziałach noworodkowych. Opracowanie standardowych, opartych na dowodach protokołów powinno być traktowane priorytetowo.