Schematy chemioterapeutyczne stosowane obecnie w nawracającym glejaku mają znaczną toksyczność. toksyczność. Aktywność przeciwko nawracającym glejakom odnotowano zarówno dla tamoksyfenu i interferonu alfa, które mają bardziej akceptowalne profile toksyczności i które można podawać w warunkach ambulatoryjnych. i które mogą być podawane w warunkach ambulatoryjnych. Przetestowaliśmy skuteczność i toksyczność połączenia wysokich dawek tamoksyfenu i interferonu alfa u dorosłych z nawracającym glejakiem w badaniu fazy II. Kwalifikujący się pacjenci mieli radiograficznie mierzalne nawracające glejaki dowolnego stopnia po początkowej radioterapii. radioterapii. Interferon alfa [6 x 10(6) U podskórnie trzy razy w tygodniu] i tamoksyfen (6 x 10(6) U podskórnie trzy razy w tygodniu). podskórnie trzy razy w tygodniu] i tamoksyfen (240 mg/m2/dobę doustnie) podawano w sposób ciągły. Odpowiedź na leczenie oceniano w odstępach 6-tygodniowych przy użyciu kryteriów klinicznych i kryteriów klinicznych i radiograficznych. Do badania włączono 18 pacjentów (11 mężczyzn i 7 kobiet). Mediana wieku wynosiła 41 lat (zakres 23-61 lat). Wszyscy pacjenci mieli glejaki, które po radioterapii i chemioterapii nitrozomocznikiem. Rozpoznaniem histologicznym histologiczną pierwotnego guza był glejak wielopostaciowy u 8 pacjentów, anaplastyczny gwiaździak u 5 pacjentów, gwiaździak u 4 pacjentów i mieszany glejak złośliwy u 1 pacjenta. glejak złośliwy u 1 pacjenta. Odwracalna umiarkowana do ciężkiej toksyczność neurologiczna neurologiczne objawiające się zawrotami głowy i niestabilnym chodem obserwowano przy dawkach tamoksyfenu 240 mg/m2/dobę. Chociaż początkowa dawka tamoksyfenu została zmniejszona do 120 mg/m2/dobę, umiarkowaną neurotoksyczność odnotowano również przy tej dawce, a badanie zostało przedwcześnie zamknięte. Połączenie doustnego tamoksyfenu (120 do 240 mg/m2/dobę) i podskórnego interferonu alfa [6 x 10(6) U trzy razy w tygodniu] wiązało się z z istotną neurotoksycznością w tej grupie pacjentów z nawracającym glejakiem, co doprowadziło do wczesnego zamknięcia badania. Spośród 16 ocenianych pacjentów u 12 wystąpiła progresja postępującą chorobę po jednym cyklu leczenia, 3 miało stabilną chorobę i wystąpiła jedna niewielka odpowiedź. niewielka odpowiedź. Stopniowa eskalacja dawki może być wymagana, jeśli podobne pacjentki mają być być leczeni tamoksyfenem w wysokiej dawce w połączeniu z interferonem. --- Tradycyjny projekt badania w leczeniu glejaków złośliwych nie pozwala na progresję guza na progresję guza większą niż 25-50 procent bez zakończenia leczenia. Ten może uniemożliwić rozpoznanie pacjentów, którzy odnoszą korzyści z leczenia poprzez spowolniony wzrost lub opóźnioną odpowiedź. Opóźniona odpowiedź lub spowolniony wzrost mogą być charakterystyczna dla leków biologicznych ocenianych w leczeniu glejaka złośliwego. glejaka złośliwego. Ze względu na niską toksyczność niektórych leków biologicznych, kontynuowanie leczenie poprzez wzrost guza może być etycznie uwzględnione w projekcie badania. Wpływ Wpływ leków biologicznych na nowotwór może obejmować różnicowanie komórkowe, spowolnienie wzrostu, cytostazę, działanie cytobójcze lub apoptozę. Takie efekty mogą klinicznie przekładać się na całkowitą odpowiedź, częściową odpowiedź, stabilną stabilną chorobę lub spowolnienie wzrostu z lub bez ostatecznego zmniejszenia guza. Przedstawiamy pacjentkę z nawracającym glejakiem złośliwym, u której kontynuowano leczenie tamoksyfenem w wysokiej tamoksyfen w wysokiej dawce pomimo udokumentowanego radiologicznie podwojenia rozmiaru guza i która ostatecznie wykazała opóźnioną odpowiedź na ten środek dziewięć miesięcy po rozpoczęciu leczenia. leczenia. Należy zdecydowanie rozważyć przedłużone leczenie nietoksycznymi lekami biologicznymi nietoksycznych środków biologicznych w kontrolowanym badaniu klinicznym, w którym środki wykazały pewne korzyści w badaniach fazy pierwszej. --- Glejaki mózgu mają słaby czas przeżycia nawet po leczeniu multimodalnym, z powodu nieuniknionego nawrotu guza. Przeprowadzono kilka badań z z zastosowaniem kombinacji starych i nowych chemioterapeutyków, ale czas przeżycia pozostaje na ogół krótszy niż 12 miesięcy. Ostatnio wykazano, że tamoksyfen (TAM) hamuje tempo wzrostu ustalonych i niskoprzepustowych ludzkich linii komórkowych glejaka linii komórkowych. Co więcej, lek ten umożliwił stabilizację obrazu klinicznego i obrazu klinicznego i radiograficznego u wybranych pacjentów z nawracającym glejakiem. Tutaj dokonujemy przeglądu aby omówić potencjalną rolę TAM w multimodalnym leczeniu pooperacyjnym glejaka mózgu. pooperacyjnym leczeniu glejaków mózgu. --- Wieloogniskowy nawrót glejaka występuje nawet u 14% pacjentów. W równoległym badaniu fazy II badającym pooperacyjne leczenie tamoksyfenem (TAM), karboplatyną i radioterapią glejaków, u 16 z 49 pacjentów (33%) wykazało wieloogniskowy nawrót, który rozwinął się po średnio 46 tygodniach, podnosząc kwestię związku z terapią. Zbadaliśmy współzależność proliferacji i migracji w obecności różnych inhibitorów kinazy białkowej C (PKC) (TAM, staurosporyna, hiperycyna) w 2 liniach komórkowych glejaka. glejaka. Ponadto, 3 linie komórkowe zostały wyselekcjonowane pod kątem oporności na TAM poprzez powtarzane cykle leczenia subletalnymi stężeniami TAM. Zdolność zdolność proliferacyjna i potencjał inwazyjny wybranych subpopulacji oceniano za pomocą eksperymentów krzywej wzrostu, migracji jednowarstwowej i testów adhezji komórek. testy adhezji komórek. Leczenie wszystkimi badanymi inhibitorami PKC spowodowało zależny od dawki spadek proliferacji, podczas gdy ruchliwość była zmieniana tylko przy znacznie wyższych dawkach. Oporność na TAM wystąpiła we wszystkich 3 wybranych liniach komórkowych. liniach komórkowych. Subpopulacje oporne na TAM wykazywały znacznie zwiększoną proliferację, migrację i adhezję. proliferację, migrację i adhezję w porównaniu z rodzicielską (niewyselekcjonowaną) linią komórkową. Wyższej częstości występowania wieloogniskowej choroby po leczeniu TAM towarzyszył zwiększony potencjał migracyjny komórek leczonych TAM in vitro. --- TŁO: Doksorubicyna wykazuje wysoką skuteczność w hodowlach komórek glejaka złośliwego glejaka złośliwego. Niemniej jednak, jako standardowy preparat, doksorubicyna nie była stosowana klinicznie ze względu na słabą penetrację bariery krew-mózg. Ponadto, wiadomo, że doksorubicyna indukuje geny oporności na nowotwory. Aby rozwiązać oba te autorzy zbadali zastosowanie pegylowanej liposomalnej doksorubicyny (Caelyx; Essex Pharma, Monachium, Niemcy) samodzielnie (próba 1) oraz w połączeniu z tamoksyfenem (Próba 2) w dwóch kolejno przeprowadzonych nierandomizowanych badaniach prospektywnych II fazy z udziałem pacjentów z nawracającym glejakiem o wysokim stopniu złośliwości. METODY: Do każdego badania włączono 20 pacjentów. Przeżycie wolne od progresji po 6 miesiącach (PFS-6) i toksyczność były głównymi punktami końcowymi. Ekspresja białek białek oporności wielolekowej 1 (MDR-1) i białka oporności wielolekowej (MRP). białko oporności wielolekowej (MRP) oceniano metodami immunohistochemicznymi i metodą sestamibi-single-photon emission computed tomography (SPECT). WYNIKI: Ogólny wskaźnik odpowiedzi (w tym przypadki stabilizacji choroby) wynosił 40% zarówno w badaniu 1, jak i badaniu 2. PFS-6 wynosił 15%, a mediana czasu do progresji choroby wynosiła 17 tygodni. do progresji choroby wynosiła 17 tygodni. Warto zauważyć, że 40% pacjentów z guzami stopnia III miało długotrwałą odpowiedź, która trwała do 3 lat. Nie nie było znaczącej różnicy między próbą 1 a próbą 2 pod względem skuteczności. Oba schematy były dobrze tolerowane, a głównym działaniem niepożądanym była erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa. erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa. Autorzy nie stwierdzili korelacji między odpowiedzią kliniczną a ekspresją genów oporności guza lub między odpowiedzią kliniczną a danymi SPECT a danymi SPECT. WNIOSKI: Pegylowana liposomalna doksorubicyna podawana samodzielnie lub w w połączeniu z tamoksyfenem jest bezpieczna i umiarkowanie skuteczna u pacjentów z nawracającym glejakiem o wysokim stopniu złośliwości. Żaden z przypuszczalnych predyktorów odpowiedzi, które okazał się znaczący w tym przypadku. --- Wcześniejsze prace wykazały znaczenie kinazy białkowej C w regulacji proliferacji komórek glejaka proliferacji komórek glejaka in vitro. Tamoksyfen, inhibitor kinazy białkowej C, gdy podawany w wysokich dawkach, jest obecnie stosowany jako adiuwant w leczeniu glejaków złośliwych. leczeniu pacjentów z glejakami złośliwymi. Pacjentka w niniejszym badaniu miał lewego czołowego gwiaździaka anaplastycznego przylegającego do obszaru Broca i obszaru przyśrodkowej, co ograniczało resekcję całkowitą. Po subtotalnej resekcji guza i po napromienianiu pacjentce podawano tamoksyfen w dużych dawkach. z powodu dużych resztkowych obszarów wzmacniających gadolin, które zostały ujawnione przez rezonansu magnetycznego i wysokim wychwytem glukozy, co wykazała pozytonowa tomografia emisyjna. pozytonowej tomografii emisyjnej. Po leczeniu zaobserwowano zmniejszenie gadolinu na obrazach rezonansu magnetycznego i zmniejszenie wychwytu glukozy w pozytonowej tomografii emisyjnej. Badanie laboratoryjne laboratoryjne tkanki uzyskanej z pierwotnej resekcji chirurgicznej wykazało oporność na radioterapię, ale wrażliwość na tamoksyfen, mierzoną za pomocą 3-(4,5-dimetylotiazol-2-ylo)2,5-difenylotetrazoliowego. Badanie Kolejne badanie in vitro guza, który został usunięty po nawrocie guza (22 miesiące po rozpoczęciu tamoksyfenu) wykazały utratę wrażliwość na tamoksyfen. Jednak nawracający guz pozostawał wrażliwy na hamowanie wzrostu przez silny inhibitor kinazy białkowej C, hiperycynę, pomimo utratę wrażliwości na tamoksyfen in vitro, co sugeruje potencjalne zastosowanie kliniczne tego środka. zastosowanie tego środka. Ta ścisła korelacja in vitro z przebiegiem klinicznym klinicznym pacjentki w niniejszym badaniu sugeruje potencjalną rolę takiego promieniowania in promieniowania in vitro i testowania chemiowrażliwości w projektowaniu racjonalnego racjonalnego, zindywidualizowanego leczenia klinicznego. --- Badanie miało na celu zbadanie tolerancji połączenia radioterapii i tamoksyfenu oraz wpływu na medianę i przeżycie wolne od zdarzeń, a także zebranie danych na temat stosowania steroidów w tej populacji. 31 pacjentów z rozlanym glejakiem śródmózgowia, rozpoznanym na podstawie kryteriów klinicznych i radiologicznych. leczono tamoksyfenem podawanym doustnie w dużych dawkach (120 mg/m(2)/dzień), podawanym jednocześnie z radioterapią standardową dawką (54 Gy we frakcjach po 1,8 Gy przez 6 tygodni). Wyniki Tamoksyfen był dobrze tolerowany i nie odnotowano toksyczności CTC stopnia 3. lub 4. toksyczności. Po 1 roku przeżycie wolne od progresji i zdarzeń wynosiło 3,2% (95% CI: 0,2-14,1%), a po 6 miesiącach 19,4% (CI: 7,9% do 34,6%). Całkowite przeżycie po 1 roku wynosiło 16,1% (CI: 5,9-30,9%), a mediana przeżycia 6,32 miesiąca. W tym w którym tamoksyfen był stosowany w skojarzeniu z radioterapią, przeżycie wolne od progresji przeżycie wolne od progresji okazało się gorsze w porównaniu z danymi historycznymi HR = 3,1 (CI: 1,7-5,7). Nie stwierdzono istotnego skrócenia całkowitego przeżycia. Dodanie dodanie tamoksyfenu w wysokiej dawce, choć dobrze tolerowane, nie przynosi korzyści klinicznych korzyści klinicznych pacjentom z rozlanym glejakiem śródmiąższowym mostu leczonym standardową radioterapią. standardową radioterapią. --- CEL: Określenie odsetka odpowiedzi, czasu do progresji choroby, przeżycia, i toksyczność dożylnej karboplatyny i przewlekłego doustnego tamoksyfenu w dużych dawkach u pacjentów z nawracającymi glejakami złośliwymi. PACJENCI I METODY: Pacjenci z histologicznym potwierdzeniem nawracających złośliwych glejaków złośliwych glejaków kwalifikowali się do tego wieloośrodkowego badania fazy II. Leczenie składało się z 400 mg/m2 karboplatyny dożylnie co 4 tygodnie i doustnej tamoksyfen (80 mg dwa razy na dobę u kobiet i 100 mg dwa razy na dobę u mężczyzn). WYNIKI: Dwadzieścia siedem pacjentek spełniło kryteria kwalifikacyjne i zostało poddanych ocenie odpowiedzi. Podtypami histologicznymi były: 16 (59%) glejak wielopostaciowy (ang. (GBM), gwiaździak złośliwy (5 pacjentów), glejak mieszany złośliwy (5 pacjentów), i glejaka wielopostaciowego/glejakomięsaka (1 pacjent). Dwudziestu dwóch pacjentów (82%) miało stan sprawności ECOG wynosił 0 lub 1. Nie zaobserwowano całkowitych odpowiedzi, 4 pacjentów (15%) uzyskało częściową odpowiedź, a 14 pacjentów (52%) miało stabilną chorobę. Mediana czasu do progresji wynosiła 3,65 miesiąca (95%CI 2,56, 4,83). Mediana całkowitego wynosiła 14,09 miesiąca (95%CI 7,06, 19,91). Jeden pacjent z nawracającym GBM uzyskał trwałą częściową odpowiedź i jest wolny od progresji po 81 miesiącach od rozpoczęcia leczenia. Inny pacjent z mieszanym złośliwym oligoastrocytoma również miał przedłużoną częściową odpowiedź (trwającą 63 miesiące) i żyje 84 miesiące po leczeniu nawrotu choroby. Najczęściej zgłaszanymi działaniami toksycznymi stopnia 3. lub 4. toksyczności były zmęczenie (19%), nudności (11%) i brak łaknienia (11%). WNIOSKI: Karboplatyna i tamoksyfen w wysokiej dawce mają podobne wskaźniki odpowiedzi do innych schematów leczenia nawracających glejaków złośliwych i są prawdopodobnie równoważne z tamoksyfenem stosowanym w monoterapii. Długotrwałe okresy przeżycia przeżycia u niektórych pacjentów (szczególnie tych ze złośliwymi mieszanymi oligo astrocytoma). --- Podejścia mające na celu poprawę rokowania u pacjentów z glejakiem o wysokim stopniu złośliwości, które jest nadal ponure pomimo terapii skojarzonej i znacznych postępów w opracowywaniu nowych leków. leków, są bardzo ważne. Środki chemioterapeutyczne nie przyniosły jak dotąd nie przyniosły jak dotąd korzystnych wyników w nawrotach choroby, z odpowiedziami guza zgłaszanymi w mniejszości przypadków. zgłaszane w mniejszości przypadków. Wśród nich doksorubicyna nie wykazała nie wykazała znaczącej skuteczności, mimo że jest jedną z najskuteczniejszych substancji in in vitro i w modelach zwierzęcych. Niemniej jednak, enkapsulacja doksorubicyny przy użyciu glikolu polietylenowego znacznie poprawia penetrację przez barierę krew-mózg. barierę krew-mózg. Co więcej, ostatnie badania kliniczne w innych jednostkach wykazały że podobne odpowiedzi kliniczne można osiągnąć przy użyciu około połowy dawki polietylenoglikolu. w porównaniu z konwencjonalnymi liposomami. Biorąc pod uwagę te fakty, doksorubicyna polietylenowo-glikolowo-liposomalna z i bez bez tamoksyfenu oceniano w ramach dwóch kolejnych badań fazy II przeprowadzonych w naszej instytucji. Polietylenowo-glikolowo-liposomalna doksorubicyna (Caelyx) była skuteczna u rozsądnej liczby pacjentów z równoważnymi wynikami w w porównaniu z innymi udanymi badaniami fazy II. W tym artykule omówione zostaną literaturę i nasze własne wyniki dotyczące doksorubicyny w postaci glikolu polietylenowego, ze szczególnym uwzględnieniem danych dotyczących toksyczności i skuteczności uzyskanych w badaniach klinicznych na pacjentów z glejakiem o wysokim stopniu złośliwości.
Czy tamoksyfen był badany pod kątem leczenia pacjentów z glejakiem?
Tak, tamoksyfen był badany pod kątem leczenia glejaka. Jednak skuteczność kliniczna tamoksyfenu u pacjentów z glejakiem pozostaje niejasna i powinna zostać zbadana w dalszych badaniach.