TŁO I METODY: Siedem biomarkerów genetycznych wcześniej powiązanych z czerniakiem przeanalizowano w metaanalizie przeprowadzonej w trzech populacjach południowoeuropejskich. populacji: pięć alleli MC1R rudego koloru włosów (RHC), jeden wariant SLC45A2 (p.Phe374Leu) i jeden termowrażliwy wariant TYR (p.Arg402Gln). Badanie obejmowało 1639 pacjentów z czerniakiem i 1342 osoby z grupy kontrolnej. WYNIKI: Szacowany iloraz szans (OR) związany z nosicielstwem co najmniej jednego wariantu MC1R RHC wynosił 2,18 (95% przedział ufności (CI): 1,86-2,55; p-value=1,02×10(-21)), z efektem addytywnym dla nosicielstwa dwóch wariantów RHC (OR: 5,02, 95% CI: 2,88-8,94, p-value=3,91×10(-8)). Wariant SLC45A2, p.Phe374Leu, był znacząco i silnie ochronny dla czerniaka w trzech badanych populacjach badanych populacjach południowoeuropejskich, z ogólną wartością OR wynoszącą 0,41 (95% CI: 0.33-0.50; p-value=3.50×10(-17)). Związek z czerniakiem wariantu TYR p.Arg402Gln był również istotny statystycznie (OR: 1,50; 95% CI: 1,11-2,04; p-value=0,0089). Korekta o wszystkie potencjalne kliniczne czynniki zakłócające wykazało, że ryzyko czerniaka przypisywane wariantom MC1R i SLC45A2 silnie (OR: 2,01 95% CI: 1,49-2,72 i OR: 0,50, 95% CI: 0,31-0,80, odpowiednio), podczas gdy związek TYR p.Arg402Gln nie był już istotny. istotny. Ponadto stratyfikacja klinicznych czynników ryzyka czerniaka wykazała, że ryzyko czerniaka było silne u osób, które nie miały klinicznych czynników ryzyka. miały klinicznych czynników ryzyka. WNIOSEK: Podsumowując, nasze wyniki pokazują bez żadnych wątpliwości, że w populacjach południowoeuropejskich europejskich, MC1R RHC i SCL45A2 p.Phe374Leu są silnymi predyktorami ryzyka czerniaka. silnymi predyktorami ryzyka czerniaka, zwłaszcza u osób, które nie zostałyby zidentyfikowane jako obarczone wysokim ryzykiem na podstawie samych fenotypów lub ekspozycji. Wykorzystanie tych biomarkerów w praktyce klinicznej może być obiecujące i wymaga dalszej dyskusji. dyskusję. --- W analizie kryminalistycznej testy predykcyjne dla zewnętrznych widocznych cech (lub EVC), w tym wnioskowanie o kolorze tęczówki, stanowią potencjalnie użyteczne narzędzie do prowadzenia dochodzeń kryminalnych. Dwa ostatnie badania, oba koncentrujące się na testach kryminalistycznych przeanalizowały genotypy polimorfizmu pojedynczego nukleotydu (SNP) leżące u podstaw powszechnej zmienności koloru oczu (Mengel-From et al., Forensic Sci. Int. Genet. 4:323 i Walsh et al., Forensic Sci. Int. Genet. 5:170). W każdym badaniu uzyskano różne zalecenia dotyczące testów predykcyjnych koloru oczu mających na celu wpisanie najbardziej SNP, chociaż oba potwierdziły rs12913832 w HERC2 jako kluczowy predyktor, powszechnie uznawany za najbardziej predyktor, powszechnie uznawany za najsilniej powiązany marker z niebieskimi i brązowymi kolorami tęczówki. i brązowymi kolorami tęczówki. Różnice między tymi dwoma badaniami w identyfikacji innych predyktorów koloru oczu mogą częściowo wynikać z różnych podejść do przypisywania fenotypów, w szczególności tych, które nie są jednoznacznie niebieskie lub ciemnobrązowe i a zatem zajmujących pośrednie kontinuum koloru tęczówki. Opracowaliśmy dwa testy rozszerzenia pojedynczej bazy typujące 37 SNP w genach związanych z pigmentacją, aby badanie przewidywania zmienności koloru oczu, skóry i włosów w oparciu o SNP-genotyp. Testy te zostały wykorzystane do przetestowania wydajności różnych zestawów predyktorów koloru oczu u 416 osób z sześciu populacji północnej i południowej Europy. Obecność obecność złożonego i ciągłego zakresu pośrednich fenotypów różniących się od niebieskich i brązowych kolorów oczu została potwierdzona przez ustalenie koloru oczu w porównaniu do klastrów genetycznych zdefiniowanych przy użyciu oprogramowania Structure. Nasze badanie zbadało wpływ rozszerzonej kombinacji SNP wykraczającej poza sześć markerów na zdolność przewidywania koloru oczu w teście kryminalistycznym bez nadmiernego rozszerzania testu SNP nadmiernie - zachowując w ten sposób równowagę między wartością predykcyjną testu wartością predykcyjną testu i zdolnością do niezawodnego typowania trudnego DNA za pomocą multipleksu o zarządzalnym rozmiarze. W naszej ocenie wykorzystaliśmy analizę AUC (obszar pod krzywymi charakterystyki operacyjnej) i naiwne metody klasyfikacji oparte na prawdopodobieństwie Bayesa. podejścia do klasyfikacji. Aby zapewnić elastyczność w testach predykcyjnych w zastosowaniach kryminalistycznych zmodyfikowaliśmy internetowy klasyfikator Bayesa Baya, pierwotnie opracowany do analizy pochodzenia genetycznego, aby zapewnić prosty system przypisywania prawdopodobieństwa koloru oczu z profilu SNP łącząc dodatkowe markery informacyjne z predyktorów analizowanych przez nasze badanie badanie plus te z Walsh i Mengel-From. Dwie zalety klasyfikatora online klasyfikatora online jest możliwość przesyłania niekompletnych profili SNP, co jest częstym zjawiskiem podczas wpisywania wymagającego DNA oraz możliwość obsługi fizycznie powiązanych SNP wykazujących niezależny efekt, umożliwiając użytkownikowi wprowadzanie częstotliwości z par SNP lub większych kombinacji. System ten został wykorzystany do przesłania danych częstotliwości dla pary SNP rs12913832 i rs1129038: wskazanych w naszym badaniu jako dwa SNP najbardziej powiązane z kolorem oczu. --- Opisujemy protokół minisekwencjonowania do badania przesiewowego próbek DNA na obecność 12 mutacji w ludzkim genie receptora melanokortyny 1 (MC1R), z których osiem jest związanych z fenotypem rudych włosów. Profil minisekwencjonowania, który wykazuje homozygotyczność dla jednej z tych mutacji lub obecność dwóch różnych mutacji mutacji silnie wskazywałby, że dawca próbki jest rudowłosy. Brak brak jakichkolwiek mutacji powodujących rude włosy wskazywałby, że dawca próbki nie ma rudych włosów. Podajemy częstotliwości wariantów MC1R w brytyjskiej populacji rudowłosych. brytyjskiej populacji rudowłosych. --- Przewidywanie wyglądu fizycznego osób na podstawie niewielkich próbek biologicznych próbek biologicznych, takich jak te zebrane z miejsc zbrodni, może nadal brzmieć jak science fiction. fiction, ale jak blisko jesteśmy osiągnięcia tego celu? Niniejszy przegląd zawiera krótkie wprowadzenie do obszarów badanych pod kątem bezpośredniego i pośredniego i pośredniego wnioskowania fenotypowego na podstawie samego DNA i sugeruje kilka źródeł dalszej lektury dla osób zainteresowanych zdobyciem bardziej dogłębnej wiedzy na ten złożony temat. temat. --- Przewidywanie wyglądu fizycznego na podstawie analizy genetycznej jest bardzo atrakcyjną perspektywa dla dochodzeń kryminalistycznych. Ostatnie badania dowiodły, że istnieje między niektórymi wariantami genetycznymi genu receptora melanokortyny 1 (MC1R) a rudym kolorem włosów. (MC1R) a rudym kolorem włosów. Niniejsze badanie koncentruje się na potencjalnej przydatności kryminalistycznej zmienności w obrębie tego genu związanego z pigmentem. Sekwencjonowanie kompletnego genu MC1R przeprowadzono na grupie rudowłosych osób i osób kontrolnych o różnej pigmentacji. Główną rolę w określaniu koloru rudych włosów odgrywają dwa warianty MC1R - C451T i C478T. Zoptymalizowany test minisekwencjonowania do genotypowania powyższych pozycji i trzech innych ważnych polimorfizmów MC1R związanych z rudymi włosami, C252A, G425A i G880C został z powodzeniem zastosowany do analizy typowych próbek kryminalistycznych. Określenie homozygotycznej lub heterozygotycznej kombinacji może być dobrym dobrym predyktorem zarówno rudego koloru włosów, jak i jasnej karnacji osoby badanej. --- Ludzka pigmentacja jest cechą poligeniczną, która może być kształtowana przez różnego rodzaju interakcji gen-gen. Ostatnie badania wykazały, że interaktywne efekty między HERC2 i OCA2 mogą być odpowiedzialne za determinację niebieskiego koloru oczu u ludzi. Tutaj przeprowadziliśmy populacyjne badanie asocjacyjne, badając ważne polimorfizmy w obrębie genów HERC2 i OCA2. Ponadto, łącząc te wyniki z danymi genotypowymi dla MC1R, ASIP i SLC45A2 uzyskanymi dla tej samej próbki populacji próbki populacji przeanalizowaliśmy również potencjalne interakcje genetyczne wpływające na na zmienność koloru oczu, włosów i skóry. Nasze wyniki potwierdziły związek HERC2 rs12913832 z kolorem oczu i wykazały, że ten SNP jest również znacząco związany z kolorem skóry i włosów. Stwierdzono również, że OCA2 rs1800407 jest niezależnie związany z kolorem oczu. Wreszcie, stosując różne podejść byliśmy w stanie wykazać, że istnieje interakcja między MC1R i HERC2 w określaniu koloru skóry i włosów w badanej próbie populacji. --- Gen MC1R koduje białko o kluczowych funkcjach regulacyjnych w syntezie melaniny. syntezie melaniny. Opracowano multipleksowy PCR i multipleksowy protokół przedłużania pojedynczej zasady do genotypowania sześciu egzonicznych wariantów MC1R wysoce penetrujących dla rudych włosów (R), czterech egzonicznych wariantów MC1R włosów (R), czterech egzonicznych wariantów MC1R słabo penetrujących dla rudych włosów (r), dwóch warianty z przesunięciem ramki wysoce penetrujące dla rudych włosów (R) i trzy warianty w regionie promotora regionie promotora. Genotypowaliśmy 600 osób z Danii przy użyciu CE lub MALDI-TOF MS jako platformy detekcji. Łącznie 62 osoby zostały R/R, a wśród tych 62 osób 57 miało rude włosy, a pięć miało blond kolor włosów. kolor włosów. Dwa różne allele R mogą znajdować się w pozycji cis (RR/-) lub trans (R/R). (R/R), a fenotyp związany z RR/- i R/R może być inny. i R/R może być inny. Ustalono dwa specyficzne dla alleli PCR ze starterami ukierunkowanymi na wariant -G445A w promotorze MC1R, a produkty PCR specyficzne dla alleli zostały wykorzystano w multipleksowym teście wydłużania pojedynczej zasady. U wszystkich 62 osób warianty MC1R znajdowały się w pozycji trans. Kolejnych 18 osób z rudym kolorem włosów z czerwonym kolorem włosów miało genotyp R/- lub R/r, co sugeruje, że inne geny wpływają na kolor włosów. --- Zawsze będą istniały sprawy karne, w których próbka DNA z dowodu nie będzie nie będzie pasować ani do profilu DNA podejrzanego, ani do żadnego w kryminalnej bazie danych DNA. W przypadku w przypadku braku masowych badań wywiadowczych opartych na DNA, w tym poszukiwań rodzinnych (z których oba mogą być ograniczone przez ustawodawstwo), istnieje tylko jedna opcja, aby potencjalnie uniknąć lub retrospektywnie rozwiązać "zimne sprawy": oparte na DNA oparte na DNA przewidywanie zewnętrznych cech nieznanej osoby na podstawie próbki pozostawionej na miejscu zbrodni. Oczekuje się, że predykcyjne markery DNA będą dostępne dla niektórych cech wyglądu specyficznych dla danej grupy w najbliższej przyszłości; chociaż jest mało prawdopodobne, abyśmy wkrótce byli w stanie zrozumieć biologiczną złożoność indywidualnego wyglądu. biologiczną złożoność indywidualnego wyglądu. W przypadkach bez podejrzeń wiarygodne oparte na DNA przewidywanie szerszych zewnętrznie widocznych cech z próbek z miejsca zbrodni Oczekuje się, że próbki z miejsca zbrodni zmniejszą potencjalną pulę podejrzanych, umożliwiając policji skoncentrowanie się na konkretnych grupach osób. Tutaj mamy na celu opisać motywacje kryminalistyczne dla opartego na DNA przewidywania ludzkich cech człowieka, a także naukowych wyzwań związanych ze znalezieniem predykcyjnych markerów DNA. naukowych związanych ze znalezieniem predykcyjnych markerów DNA, a także omówienie obiecujących przykładów (np. płeć, kolor oczu i włosów), jak również płeć, kolor oczu i włosów), a także mniej obiecujące (np. wzrost dorosłego człowieka). wzrost), w przewidywanej przyszłości. Pomimo złożonych etycznych i prawnych prawnych wynikających z opartego na DNA przewidywania zewnętrznie widocznych cech cech, argumentujemy, że ich użycie nie prowadzi do naruszenia prywatności. prywatności. Sugerujemy, że wyniki oparte na prawdopodobieństwie, a nie same dane DNA, powinny być dostarczane policji w celach dochodzeniowych, unikając kwestii ochrony danych. ochrony danych. Ponadto zauważamy, że ryzyko zaostrzenia presji społecznej na grupy mniejszościowe presji społecznej na grupy mniejszościowe ze względu na oparte na DNA przewidywanie widocznych zewnętrznie cech w sprawach o przestępstwa może być raczej zmniejszone niż zwiększone w porównaniu z konwencjonalnymi zeznaniami naocznych świadków. konwencjonalnych zeznań naocznych świadków. Konieczne będzie ustanowienie solidnej podstawy prawnej dla zastosowania tych obiecujących technik jakościowych. Aby zwrócić uwagę organów ustawodawczych, zapraszamy społeczność kryminalistyczną do udziału w publicznej dyskusji na te tematy. --- Naturalnie blond włosy są rzadkie u ludzi i występują prawie wyłącznie w Europie i Oceanii. i Oceanii. Tutaj identyfikujemy zmianę argininy na cysteinę w wysoce konserwowanej reszcie w białku konserwowanej reszcie w białku związanym z tyrozynazą 1 (TYRP1) jako głównym determinancie blond włosów u mieszkańców Wysp Salomona. Przewiduje się, że ta mutacja missense wpływa na aktywność katalityczną TYRP1 i powoduje blond włosy w recesywnym trybie dziedziczenia. tryb dziedziczenia. Mutacja występuje z częstotliwością 26% na Wyspach Salomona Wysp Salomona, jest nieobecna poza Oceanią, reprezentuje silny wspólny efekt genetyczny na złożony ludzki fenotyp i podkreśla znaczenie badania powiązań genetycznych na całym świecie. genetycznych na całym świecie. --- Naturalny zakres koloru włosów i skóry to ciągłe spektrum, kontrolowane przez wiele genów w złożony sposób. przez wiele genów w złożony sposób. Wiele z tych genów jest jeszcze nieznanych, ale kilka kluczowych genów pigmentacji zostało scharakteryzowanych, w szczególności gen receptora melanokortyny 1 (MC1R). gen receptora melanokortyny 1 (MC1R). Tutaj przedstawiono funkcję i znane mutacje MC1R i innych ludzkich genów pigmentacji, w tym ASIP, MATP, SLC24A5, TYR, TYRP1 i OCA2 oraz przedstawiono test kryminalistyczny oparty na SNP MC1R. Omówiono użyteczność kryminalistyczną tego i potencjalnych przyszłych testów genetycznych dla cech fenotypowych. cechy są omawiane w świetle szeroko zakrojonej debaty na temat etyki przewidywania cech fenotypowych na podstawie próbek z miejsca zbrodni. --- Podstawy genetyczne leżące u podstaw normalnej zmienności cech pigmentacyjnych skóry, włosów i koloru oczu były przedmiotem intensywnych badań ukierunkowanych na zrozumienie różnorodności obserwowanej zarówno między populacjami ludzkimi, jak i w ich obrębie. A Zastosowano kombinację podejść, w tym genomikę porównawczą genów kandydujących i identyfikację regionów ludzkiego genomu pod pozytywnej selekcji, wraz z badaniami asocjacji alleli w całym genomie i konkretnych allelach. badania asocjacji alleli. Niezależna selekcja dla różnych zestawów genów pigmentacji została między populacjami azjatyckimi, europejskimi i afrykańskimi. Kilka badań asocjacyjnych badania asocjacyjne dla pigmentacji zostały obecnie przeprowadzone i zidentyfikowane markery polimorfizmu pojedynczego nukleotydu (SNP) w znanych TYR, TYRP1, OCA2, SLC45A2, SLC24A5, MC1R, ASIP, KITLG i wcześniej nieznanych SLC24A4, IRF4, TPCN2, geny kandydujące. Udział polimorfizmów SNP obecnych w populacjach z Azji Południowej z Azji Południowej został przetestowany, a allele znalezione w TYR, SLC45A2 i SLC24A5 mogą w dużej mierze odpowiadać za różnice między osobami o najciemniejszej i najjaśniejszej skórze. przy użyciu prostego modelu addytywnego. Skojarzenia koloru skóry i włosów u Europejczyków występują w zakresie alleli genów pigmentacji, podczas gdy niebiesko-brązowy kolor oczu można wyjaśnić pojedynczym SNP zaproponowanym do regulacji ekspresji OCA2 ekspresję. Testy funkcjonalne wariantów alleli zaczęły łączyć korelacje fenotypowe z różnicami biologicznymi. korelacje fenotypowe z różnicami biologicznymi. Warianty alleli MC1R wykazują bezpośrednie korelacje między biochemicznymi właściwościami sygnalizacyjnymi kodowanego receptora receptora i fenotypem rudowłosej, jasnej pigmentacji skóry. Bezpośrednie testowanie szeregu klonalnych kultur melanocytów pochodzących z tkanki skóry dawcy, charakteryzujących się dla trzech przyczynowych SNP w obrębie SLC45A2, SLC24A5 i OCA2 oceniło ich wpływ na zawartość melaniny i aktywność enzymu tyrozynazy. Z kulminacji badań genetycznych i badań funkcjonalnych wynika, że wiele genów wpływających na biogenezę melanosomów lub aktywność enzymu tyrozynazy biogenezę melanosomów lub szlak biosyntezy melaniny są kandydatami do wyjaśnić różnorodność obserwowaną w ludzkiej pigmentacji.
Czy istnieje jakiś genetyczny wyznacznik pigmentacji włosów, który mógłby być przydatny w analizach kryminalistycznych?
Tak, istnieje co najmniej 12 genów związanych z ludzką zmiennością koloru włosów, takich jak: TYR, TYRP1, OCA2, SLC45A2, SLC24A5, MC1R, ASIP i KITLG.