TŁO: Czynnik wzrostu fibroblastów (FGF) 23 jest jednym z najnowszych odkrytych FGF. Ten fosfaturyczny hormon wytwarzany w kościach jest czynnikiem ryzyka dla chorób sercowo-naczyniowych, a tym samym śmiertelności. Klotho jest niezbędnym dla FGF23, a jednocześnie jest znany jako hormon "długowieczności". Nie ma danych dotyczących roli FGF23 i Klotho u biorców przeszczepu serca (HT). biorców. Celem tego badania była ocena stężenia Klotho i FGF23 w surowicy u biorców przeszczepu serca w zależności od schematu leczenia immunosupresyjnego i chorób współistniejących. i chorób współistniejących. METODY: Do badania włączono osiemdziesięciu czterech stabilnych biorców przeszczepu serca. badanie; 22 zdrowych ochotników służyło jako osoby kontrolne. Stężenie białek FGF23 i Klotho oraz markerów czynności nerek, takich jak cystatyna C i żelatynaza neutrofilowa. lipokalina związana z żelatynazą neutrofilową (NGAL) oraz markery niewydolności serca, takie jak kopeptyna i N-końcowy peptyd natriuretyczny typu pro-B (NT-proBNP), zostały ocenione. WYNIKI: Stężenie FGF23 było istotnie wyższe w grupie HT, podczas gdy białko Klotho było istotnie niższe. Klotho było istotnie niższe. FGF23 korelował z poziomem kreatyniny (r = 0,72; P < .001), szacowanym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej (eGFR; r = -0,32; P < .01), cystatyną C (r = 0,36; P < .01), NGAL (r = 0,51; P < .001), hemoglobiną (r = -0,39; P < .001), NT-proBNP (r = 0,51; P < .001), lipoproteiny o wysokiej gęstości (HDL; r = 0,27; P < .05), grubość przegrody międzykomorowej (r = 0,42; P < .01) oraz ciśnienie skurczowe w prawej komorze (r = 0,34; P < .05). Białko Klotho korelowało tylko z wiekiem (r = -0,21; P < .05), kreatyniną (r = -0,21; P < .05), i eGFR (r = -0,31; P < .01). Stężenie FGF23 było istotnie wyższe u pacjentów z eGFR <60 ml/min, podczas gdy stężenie białka Klotho było istotnie niższe. Czynnikami predykcyjnymi FGF23 były czynność nerek (stężenie kreatyniny; β = 0,45; P = .0001), HDL (β = 0,33; P = .003), grubość przegrody międzykomorowej (β = 0,38; P = .0003) i ciśnienie skurczowe w prawej komorze (β = 0,34; P = .003), wyjaśniając 70% zmienności FGF23. WNIOSKI: Zaburzenia układu FGF23/Klotho u biorców HT są związane z układu sercowo-naczyniowego i niewydolnością nerek i mogą powodować zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych. --- Uważa się, że αKlotho aktywuje nabłonkowy kanał wapniowy Transient Receptor Potencjalny Vanilloid-5 (TRPV5) w dystalnych kanalikach nerkowych poprzez jego przypuszczalną aktywność aktywność glukuronidazy/sialidazy, zapobiegając w ten sposób utracie wapnia przez nerki. Jednak αKlotho działa również jako obowiązkowy ko-receptor dla czynnika wzrostu fibroblastów-23 (FGF23). czynnika wzrostu fibroblastów-23 (FGF23), hormonu fosfaturycznego pochodzącego z kości. Tutaj pokazujemy że nerkowa reabsorpcja wapnia i obfitość błony nerkowej TRPV5 są u myszy z nokautem Fgf23, podobnie jak u myszy z nokautem αKlotho. myszy. Ponadto wykazaliśmy, że αKlotho ani nie kolokalizuje z TRPV5, ani nie jest regulowane przez FGF23. Zamiast tego, obfitość TRPV5 w błonie wierzchołkowej w dystalnych kanalikach nerkowych kanalikach nerkowych, a tym samym nerkowa reabsorpcja wapnia są regulowane przez FGF23, który wiąże kompleks receptora FGF-αKlotho i aktywuje kaskadę sygnalizacyjną obejmującą ERK1/2, SGK1 i WNK4. W ten sposób nasze dane identyfikują FGF23, a nie αKlotho, jako hormon hormon oszczędzający wapń w nerkach. --- Zaburzony metabolizm wapnia i fosforanów przyczynia się do zachorowalności i śmiertelności pacjentów dializowanych. śmiertelności u pacjentów dializowanych. Niniejsze badanie miało na celu ocenę związku fosfaturycznego hormonu czynnika wzrostu fibroblastów 23 (FGF23) i rozpuszczalnego Klotho ze śmiertelnością z jakiejkolwiek przyczyny. Zmierzyliśmy poziomy rozpuszczalnego Klotho i FGF23 przy i dwa tygodnie później u 239 pacjentów poddawanych hemodializie. Podstawowa hipoteza że niski poziom Klotho i wysoki poziom FGF23 są związane ze zwiększoną śmiertelnością. zwiększoną śmiertelnością. Związek między Klotho i migotaniem przedsionków (AF) na początku badania został zbadany jako wynik drugorzędny. Migotanie przedsionków zdefiniowano jako obecność napadowe, przetrwałe lub stałe migotanie przedsionków. Podczas mediany obserwacji wynoszącej 924 dni, 59 (25%) pacjentów zmarło z jakiejkolwiek przyczyny. Niższe poziomy Klotho nie były związane ze śmiertelnością w wieloczynnikowej skorygowanej analizie, gdy badano je w skali skali ciągłej (HR 1,25 na wzrost SD, 95% CI 0,84-1,86) lub w tercylach, z tercylem 1 jako kategorią referencyjną (HR dla tercyla 2 0,65, 95% CI 0,26-1,64; HR dla tercyla trzeciego 2,18, 95% CI 0,91-2,23). Wyższe poziomy Klotho były związane z brakiem migotania przedsionków w niezmiennej analizie regresji logistycznej (OR 0,66 na wzrost SD, 95% CI 0,41-1,00). Wyższe poziomy FGF23 były związane z ryzykiem śmiertelności w wieloczynnikowej skorygowanej analizie, gdy w skali ciągłej (HR 1,45 na wzrost SD, 95% CI 1,05-1,99) lub w tercylach, z tercylem 1 jako kategorią referencyjną (HR dla tercyla drugiego 1,63, 95% CI 0,64-4,14; HR dla trzeciego tercyla 3,91, 95% CI 1.28-12.20). Poziomy FGF23, ale nie Klotho, są związane ze śmiertelnością u pacjentów hemodializowanych. pacjentów hemodializowanych. Klotho może chronić przed migotaniem przedsionków. --- Homeostaza fosforanowa jest koordynowana i regulowana przez złożoną wymianę międzynarządową poprzez delikatne sieci hormonalne. Hormon przytarczyc (PTH), wydzielany w odpowiedzi na niski poziom wapnia w surowicy w odpowiedzi na niski poziom wapnia w surowicy, odgrywa ważną rolę w utrzymaniu homeostazy fosforanowej w utrzymaniu homeostazy fosforanowej poprzez wpływ na nerkową syntezę 1,25-dihydroksywitaminy D, tym samym zwiększając wchłanianie fosforanów w jelitach. Ponadto PTH może zwiększać fosforanów z kości i przyczyniać się do nerkowej homeostazy fosforanów poprzez działanie fosfaturyczne. Ponadto PTH może indukować syntezę szkieletową innego silnego hormonu fosfaturycznego, hormonu silnego hormonu fosfaturycznego, czynnika wzrostu fibroblastów 23 (FGF23), który jest w stanie hamować reabsorpcję fosforanów w kanalikach nerkowych, zwiększając w ten sposób wydalanie fosforanów z moczem. wydalanie fosforanów z moczem. FGF23 może również regulować homeostazę witaminy D poprzez hamując nerkową ekspresję hydroksylazy 1-alfa (1α(OH)ase). Niniejszy przegląd krótko omawia, w jaki sposób FGF23, tworząc oś kość-nerki, reguluje homeostazę fosforanów homeostazę fosforanową i jak jej rozregulowanie może prowadzić do toksyczności fosforanów, która indukuje rozległe uszkodzenia tkanek. Dostarczamy również dowodów wyjaśniających, w jaki sposób toksyczność fosforanów związana z przeciążeniem fosforem w diecie może ułatwić występowanie chorób niezakaźnych, w tym chorób nerek, układu sercowo-naczyniowego choroby układu krążenia, nowotwory i zaburzenia układu kostnego. --- CEL PRZEGLĄDU: Celem niniejszego badania jest przegląd aktualnych perspektyw dotyczących patogenezy zespołu sercowo-nerkowego (CRS) w przewlekłej chorobie nerek (CKD) oraz aktualnych wytycznych leczenia tego schorzenia. (CKD) oraz aktualnych wytycznych dotyczących leczenia tego schorzenia. Najnowsze ustalenia: Mechanizmy patofizjologiczne leżące u podstaw rozwoju CRS w CKD obejmują CRS w CKD obejmują mechanizmy neurohumoralne, hemodynamiczne i związane z CKD. Najnowsze dowody sugerują, że aktywność nerwów współczulnych odgrywa rolę w CRS, ale badanie badanie SYMPLICITY HTN-3 nie wykazało obniżenia ciśnienia krwi po cewnikowej denerwacji nerek u pacjentów z opornym nadciśnieniem tętniczym. Uszkodzenie nerek u pacjentów z niewydolnością serca było wcześniej uważane za wynik niedostatecznego wypełnienia tętnic z powodu niskiego rzutu serca, ale rolę nadciśnienia żylnego w tym procesie nadciśnienia żylnego w tym procesie. Przydatne byłoby w CRS z powodu mechanizmu hemodynamicznego innego niż kontrola objętości za pomocą diuretyków. mechanizmu innego niż kontrola objętości za pomocą leków moczopędnych. Czynnik wzrostu fibroblastów 23 (FGF23) jest hormonem fosfaturycznym, który został niedawno zidentyfikowany jako czynnik związany z czynnik związany z CKD wpływający na CRS. Leczenie FGF23 ma zarówno zalety, jak i wady pod względem progresji CRS. STRESZCZENIE: U podstaw rozwoju CRS leży wiele zaburzeń. Obecne opcje leczenia obejmują blokadę układu renina-angiotensyna i kontrolę objętości, ale pozostają ograniczone. W celu zapobiegania CRS wymagane jest podejście multidyscyplinarne, w tym odnerwienie współczulne nerek, leczenie nadciśnienia żylnego nerek i leczenie FGF23 . --- W ostatnim czasie poczyniono szybkie i nieco zaskakujące postępy w kierunku zrozumienie mechanizmów molekularnych powodujących dziedziczne zaburzenia hipofosfatemię. Wyniki badań klinicznych, genetycznych i translacyjnych przeplatają nowe koncepcje leżące u podstaw endokrynnej kontroli metabolizmu fosforanów z daleko idącymi implikacjami dla leczenia zarówno rzadkich chorób mendlowskich, jak i powszechnych zaburzeń krwi. mendlowskich, jak i powszechnych zaburzeń nadmiaru fosforanów we krwi, takich jak przewlekła choroba nerek (CKD). przewlekła choroba nerek (CKD). W szczególności, choroby spowodowane zmianami w ekspresji i proteolitycznej kontroli fosfaturycznego hormonu wzrostu fibroblastów czynnika wzrostu fibroblastów-23 (FGF23) wysunęły się na czoło pod względem ukierunkowania nowych modeli wyjaśniających metabolizm minerałów. Te zaburzenia hipofosfatemiczne, jak również inne wynikające z niezależnych defektów w transporcie lub metabolizmie fosforanów zostaną omówione w niniejszym dokumencie, a implikacje dla pojawiających się strategii terapeutycznych oparte na tych nowych odkryciach. --- Nerkowy α-Klotho (α-KL) odgrywa fundamentalną rolę jako koreceptor dla czynnika wzrostu fibroblastów czynnika wzrostu fibroblastów 23 (FGF23), hormonu fosfaturycznego i regulatora 1,25(OH)2 witaminy D3 (1,25VitD3). Uważa się, że zaburzenie sygnalizacji FGF23-α-KL jest wczesną cechą charakterystyczną przewlekłej choroby nerek (CKD) obejmującą zmniejszoną nerkową ekspresję α-KL i wzajemnym wzrostem FGF23 w surowicy. Pozostaje jednak niejasne, czy wzrost FGF23 jest związany z utratą nerkowej α-KL. Oceniliśmy α-KL w próbkach z biopsji nerki i zmierzyliśmy poziomy kilku parametrów metabolizmu mineralnego, a także rozpuszczalnej α-KL (sKL), w surowicy i próbkach próbek moczu od pacjentów z CKD (n = 236). Stwierdziliśmy, że chociaż poziomy α-KL były znacząco obniżone, a poziomy FGF23 w surowicy były znacząco podwyższone we wczesnej i pośredniej CKD, poziomy fosforanów w surowicy pozostawały w prawidłowym zakresie. normalnym zakresie. Analiza regresji wielokrotnej wykazała, że wzrost stężenia FGF23 były istotnie związane ze zmniejszoną czynnością nerek i podwyższonym poziomem fosforanów w surowicy, ale nie były związane z utratą nerkowej α-KL. Ponadto, pomimo spadku poziomu α-KL w nerkach, wzrost FGF23 zwiększał wydalanie frakcji frakcyjne wydalanie fosforanów i zmniejszone poziomy 1,25VitD3 w surowicy we wczesnej i pośredniej CKD, choć nie w zaawansowanej CKD. Poziomy sKL w surowicy również spadły znacząco w przebiegu CKD, a nerkowy α-KL był istotnym niezależnym wyznacznikiem sKL. Wyniki te pokazują, że poziomy FGF23 wzrastają w celu skompensowania retencji fosforanów związanej z niewydolnością nerek we wczesnym i pośrednim stadium CKD. CKD. Umożliwia to sygnalizację FGF23-α-KL i neutralną równowagę fosforanową i utrzymanie neutralnej równowagi fosforanowej pomimo zmniejszenia α-KL. W zaawansowanej CKD, jednak poziom α-KL w nerkach spada dalej. Zakłóca to sygnalizację FGF23, a poziomy fosforanów w surowicy poziom fosforanów w surowicy znacząco wzrasta, stymulując większe wydzielanie FGF23. Nasze wyniki sugerują również, że stężenie sKL w surowicy może być użytecznym markerem nerkowych poziomów ekspresji α-KL.
Czy czynnik wzrostu fibroblastów 23 jest hormonem fosfaturycznym?
Tak, czynnik wzrostu fibroblastów 23 (FGF23) jest hormonem fosfaturycznym.