Informacje o autorze: (1)Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Szpital Uniwersytecki Pitié-Salpêtrière, Departament Genetyki, Paryż, Francja2Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Szpital Uniwersytecki Pitié-Salpêtrière, Oddział Neurologii, Paryż, Francja. (2)Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière, Paryż, Francja4Institut National de la Santé et de la Récherche Médicale Unit 1127, Centre National de la Recherche Scientifique Unité Mixte de Recherche 7225, Sorbonne Universités, Université Pierre et Marie Curie University Paris 06 Unité Mixte de Recherche S1127, Paryż, Francja5Ecole Pratique des Hautes Etudes, Paryż, Francja. (3)Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Szpital Uniwersytecki Pitié-Salpêtrière, Departament Genetyki, Paryż, Francja. (4)Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Szpital Uniwersytecki Pitié-Salpêtrière, Oddział Neurologii, Paryż, Francja6Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Oddział Neurologii Pamięci i Języka, Centre Hospitalier Saint-Anne, Paryż, Francja. (5)Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Centrum Referencyjne Choroby Huntingtona, Unité Fon Huntingtona, Unité Fonctionnelle de Neurologie Cognitive, Henri Mondor University Hospital, Créteil, Francja. Henri Mondor, Créteil, Francja8Institut National de la Santé et de la Récherche Unité 955 Team 1, Institut Mondor de Recherche Biomédicale, Faculté de Médecine de Créteil, Créteil, Francja9Institut d'Etude de la Cognition, Ecole Normale Supérieure, Paryż, Francja. (6)Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Szpital Uniwersytecki Pitié-Salpêtrière, Department of Neurology, Paryż, Francja10Department of Neurology, McGovern McGovern Medical School, UTHealth, Houston, Teksas. (7)Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Szpital Uniwersytecki Pitié-Salpêtrière, Department of Neurology, Paryż, Francja3Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière, Paryż, Francja. (8)Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Szpital Uniwersytecki Pitié-Salpêtrière, Department of Neurology, Paryż, Francja3Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière Epinière, Paryż, Francja4Institut National de la Santé et de la Récherche Unité 1127, Centre National de la Recherche Scientifique Unité Mixte de Recherche 7225, Sorbonne Universités, Université Pierre et Marie Curie University Paris 06 Unité Mixte de Recherche S1127, Paryż, Francja. (9)Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Szpital Uniwersytecki Pitié-Salpêtrière, Department of Genetics, Paryż, Francja3Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière, Paryż, Francja4Institut National de la Santé et de la Récherche Unité 1127, Centre National de la Recherche Scientifique Unité Mixte de Recherche 7225, Sorbonne Universités, Université Pierre et Marie Curie University Paris 06 Unité Mixte de Recherche S1127, Paryż, Francja. (10)Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Pitié-Salpêtrière University Hospital, Department of Genetics, Department of Genetics. Hospital, Department of Genetics, Paryż, Francja3Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière, Paryż, Francja4Institut National de la Santé et de la Récherche Unité 1127, Centre National de la Recherche Scientifique Unité Mixte de Recherche 7225, Sorbonne Universités, Université Pierre et Marie Curie University Paris 06 Unité Mixte de Recherche S1127, Paryż, Francja5Ecole Pratique des Hautes Etudes, Paryż, Francja. --- Zrozumienie molekularnego podłoża genetycznego dziedzicznej pląsawicy do tej pory. Choroby związane z ekspansją powtórzeń tripletowych, w tym choroba Huntingtona Huntingtona, w której zidentyfikowano ekspansję CAG w genie IT-15 lub Huntingtin Huntingtona oraz chorobę Huntingtona typu 2, w której występuje ekspansja CTG w genie junctophilin-3 (JPH3), powoduje selektywną degenerację prążkowia w mózgu. Zidentyfikowano również ekspansję powtórzeń oktapeptydowych w genie prionu w chorobie Huntingtona typu 1. została również zidentyfikowana. Zespoły neuroakantocytozy, w tym zespół McLeoda i pląsawica-akantocytoza powodują akantocytozę w czerwonych krwinkach i pląsawicę z powodu degeneracji jądra ogoniastego w mózgu. Gen XK na chromosomie X jest zmutowany i traci swoją funkcję w zespole McLeoda. Gen CHAC kodujący kodujący choreinę jest zmutowany, co prowadzi do utraty jego funkcji w choreoakantocytozie. Selektywna zwyrodnienie w prążkowiu, zwłaszcza w jądrze ogoniastym, może być związane z kaskadą molekularną rozszerzonej poliglutaminy lub polileucyny lub oktapeptydu oraz utratą funkcji białka XK i choreiny. białka. --- Delecja 3bp w pozycjach kodonowych 2642-2645 (delta 2642) genu zmutowanego w chorobie Huntingtona (HD) została przeanalizowana na normalnych (N) i HD 79 francuskich rodzin dotkniętych HD i wcześniej typowanych dla powtórzeń (CAG)n. (CAG)n. Polimorfizm delta 2642 był nadreprezentowany na chromosomach HD. względne ryzyko HD z delecją wynosiło 8,26. W tym badaniu obecność usuniętego allelu na chromosomach HD zwiększa (CAG)n (47,93 +/- 1,80 w porównaniu do 43,50 +/- 2,78) i obniża wiek zachorowania (41,34 +/- 2,78). wystąpienia choroby (41,34 +/- 2,09 w porównaniu do 36,90 +/- 2,41) u pacjentów z deltą 2642 i bez niej. bez delta 2642; więc delecja może zwiększać ciężkość choroby. Nasze badania delta 2642 na chromosomach N potwierdzają, że delecja występuje na chromosomach N o długości allelu (CAG)n w górnej części normalnego zakresu wielkości. zakresu. --- WPROWADZENIE: Choroba Huntingtona jest neurodegeneracyjną, autosomalną chorobą dominującą. która atakuje głównie zwoje podstawy mózgu. Zaburzenie to jest spowodowane przez mutacją w genie kodującym białko huntingtyny (Htt), powodującą powstawanie wewnątrzkomórkowych agregatów wewnątrzkomórkowe agregaty. Postać dorosła (pląsawica z otępieniem) jest najczęstsza. najczęstsza. Charakteryzuje się nieprzewidywalnymi, spazmatycznymi, mimowolnymi i ciągłymi ruchami, najczęściej związanymi z zaburzeniami psychicznymi. mimowolnymi i stałymi ruchami, najczęściej związanymi ze zmianami psychiatrycznymi i poznawczymi. i poznawczymi. ROZWÓJ: Głównymi cechami choroby Huntingtona są: utrata neuronów neuronów, glioza i nagromadzenie zmutowanego Htt, wszystkie związane z różnymi kanałami patogenezy. podstawowymi kanałami w patogenezie choroby, takimi jak: ekscytotoksyczność, deficyt energetyczny (wyczerpanie ATP), zmniejszenie syntezy i uwalniania czynników czynników neurotroficznych (BDNF i GDNF) oraz stres oksydacyjny. Stres oksydacyjny jest w patogenezie różnych chorób neurodegeneracyjnych, w tym choroby Huntingtona. Huntingtona, a liczne badania wykazały istnienie uszkodzeń oksydacyjnych w osoczu i tkankach. w osoczu i tkankach pacjentów cierpiących na tę chorobę. WNIOSKI: Stres oksydacyjny u pacjentów z chorobą Huntingtona może być wykorzystywany jako marker ewolucyjno-prognostyczny zarówno choroby, jak i skuteczności terapeutycznej. terapeutycznej, a także interesującym obszarem badań dla rozwoju nowych strategii terapeutycznych. nowych strategii terapeutycznych. --- Opisujemy grupę pacjentów ze społeczności karaimskich Żydów z zaburzeniami ruchowymi sugerującymi chorobę Huntingtona (HD). zaburzeniami ruchowymi sugerującymi chorobę Huntingtona (HD), w niektórych przypadkach związanymi z długością powtórzeń poniżej krawędzi 36 powtórzeń CAG. W badaniu opisano kliniczne i genetyczne czterech pacjentów, których obserwowano przez kilka lat. lat. Pacjenci należeli do rodziny wsobnej, w której występowała postępująca pląsawica, objawiająca się głównie dystonią i cechami móżdżku, rozwinęła się w średnim wieku. w średnim wieku. Chociaż poważne objawy psychiatryczne ostatecznie rozwinęły się u u dwóch z czterech pacjentów, funkcje poznawcze pozostały w miarę dobrze zachowane u wszystkich z nich nawet po kilku latach trwania choroby. Umiarkowane deficyty poznawcze były ograniczone do podtestów organizacji wzrokowo-ruchowej i myślenia abstrakcyjnego u trzech pacjentów. i myślenia abstrakcyjnego u trzech z czterech pacjentów. Jakościowe obrazowanie mózgu wykazało atrofię mózgu obejmujący głównie korę mózgową i móżdżek. Testy genetyczne ujawniły zmienną penetrację mutacji wśród członków rodziny, niektórzy dotknięci chorobą członkowie wykazywali górny rozmiar allelu w zakresie od 34 do 49, podczas gdy inni pozostali nienaruszeni pomimo obecności pełnej mutacji powyżej 40 powtórzeń CAG. Współchorobowość z recesywną dziedziczną miopatią ciała inkluzyjnego stwierdzono u dwóch osób z jednej rodziny. z jednej rodziny. Chociaż główna diagnoza HD pozostaje do potwierdzenia w dalszych badaniach badania neuropatologiczne, przypadki te mogą sugerować, że HD może objawiać się już przy nawet 34 powtórzeniami CAG, w niektórych obszarach geograficznych, przy czym fenotyp choroby najprawdopodobniej prawdopodobnie pod wpływem dodatkowych, jeszcze niezidentyfikowanych genów. --- Choroba Huntingtona (HD; OMIM 143100), postępujące zaburzenie neurodegeneracyjne, jest spowodowana rozszerzonym trójnukleotydowym motywem CAG (polyQ) w genie HTT. Objawy sercowo-naczyniowe, często występujące u pacjentów we wczesnym stadium HD, są na ogół przypisywane przypisywane dysautonomii. Jednakże, kardiospecyficzna ekspresja peptydów polyQ wywołała patologiczną odpowiedź w mysich modelach, sugerując obecność fenotypu serca niezależnego od układu nerwowego u pacjentów z HD. Pozytywna korelacja korelacja między wielkością powtórzeń CAG a nasileniem objawów obserwowanych u pacjentów z HD zaobserwowano również w modelach komórkowych HD in vitro. Tutaj przetestowaliśmy przydatność linii ludzkich zarodkowych komórek macierzystych (hESC) niosących mutacje specyficzne dla HD jako modeli in vitro do zrozumienia molekularnych mechanizmów patologii serca obserwowanej u pacjentów z HD. patologii serca obserwowanej u pacjentów z HD. Zróżnicowaliśmy trzy linie HD-hESC w kardiomiocyty kardiomiocyty i zbadaliśmy stabilność CAG do 60 dni po rozpoczęciu różnicowania. różnicowania. Aby ocenić stabilność CAG w innych tkankach, linie zostały również poddane różnicowaniu in vivo w potworniaki przez 10 tygodni. Ani ani ukierunkowane różnicowanie w kardiomiocyty in vitro, ani in vivo różnicowanie w potworniaki, bogate w niedojrzałą tkankę neuronalną, prowadziło do wzrost liczby powtórzeń CAG. Chociaż stabilność CAG może być zależna od linii komórkowej, indukowane pluripotencjalne komórki macierzyste generowane od pacjentów z z większą liczbą powtórzeń CAG mogą mieć przewagę jako narzędzie badawcze dla zrozumienia objawów sercowych u pacjentów z HD. --- Choroba Huntingtona jest monogenowym, autosomalnym dominującym, postępującym neurodegeneracyjne spowodowane ekspansją trójnukleotydowego powtórzenia CAG w eksonie eksonie 1 genu huntingtyny (HTT); wiek wystąpienia objawów klinicznych odwrotnie odwrotnie koreluje z rozszerzoną długością powtórzenia CAG. HD prowadzi do rozległej degeneracji zwojów podstawy mózgu, jąder podwzgórza i wybranych obszarów korowych. a szeroki zakres mechanizmów molekularnych został zaangażowany w patologię choroby w zwierzęcych lub komórkowych modelach wyrażających zmutowane białka HTT (mHTT), zarówno pełnej długości lub fragmenty amino-końcowe. Jednakże, modele komórkowe HD, które które odzwierciedlają powolny postęp choroby, nie są dostępne ze względu na toksyczność nadekspresji egzogennego mHTT lub ograniczenia w stosowaniu pierwotnych komórek komórek pierwotnych do badań długoterminowych. Większość badań nad wpływem mHTT opierała się na cytotoksyczności lub punktach końcowych agregacji w systemach heterologicznych lub w pierwotnych embrionalnych hodowlach neurogleju pochodzących z mysich modeli HD. Bardziej innowacyjne podejścia są obecnie aktywnie badane, w tym badania przesiewowe z wykorzystaniem elektrofizjologicznych punktów końcowych, jak również niedawne wykorzystanie pierwotnych komórek jednojądrzastych krwi i ludzkich embrionalnych komórek macierzystych pochodzących od od różnych uczestników badań nad HD. Poniżej opisujemy, w jaki sposób te systemy komórkowe są wykorzystywane do badania biologii HD, a także do identyfikacji mechanizmów o potencjale terapeutycznym. z potencjałem terapeutycznym. --- Choroba Huntingtona (HD) jest dziedzicznym zaburzeniem obejmującym ośrodkowy układ nerwowy. ośrodkowy układ nerwowy. Jej skutki są druzgocące zarówno dla osoby dotkniętej chorobą, jak i jej rodziny. rodziny. Wydział Genetyki Medycznej i Molekularnej na Uniwersytecie Indiana (IU) odgrywa integralną rolę w badaniach nad Huntingtonem poprzez dostarczanie skomputeryzowanych skomputeryzowane repozytoria informacji o rodzinie HD dla badaczy i rodzin. Narodowy Huntingtons Disease Research Roster, założony w 1979 roku na IU oraz Huntingtons Disease in Venezuela Project. Disease in Venezuela Project zawierają informacje, które okazały się być nieocenione w badaniach nad HD na całym świecie. Niniejszy artykuł odnosi się do informacji przechowywanych w każdej bazie danych, program rodowodowej bazy danych (MEGADATS) wykorzystywany do zarządzania danymi, a także istotne odkrycia, które wynikają z dostępu do danych. do danych. --- Choroba Huntingtona jest dziedzicznym zaburzeniem spowodowanym ekspansją powtórzenia trójnukleotydowego CAG w genie IT15, co prowadzi do ekspansji szlaku poliglutaminowego w białku zwanym huntingtyną. poliglutaminy w białku zwanym huntingtyną. Pomimo scharakteryzowania genu IT15 i mutacji związanej z chorobą, normalne funkcjonowanie huntingtyny i normalnej funkcji huntingtyny oraz wpływu mutacji na jej funkcję i na jej neuronalną lokalizację pozostają nieznane. Aby zbadać, czy zmutowana huntingtyna ma taką samą dystrybucję neuronalną i lokalizację wewnątrzkomórkową jak normalna huntingtyna huntingtyna, przeanalizowaliśmy immunohistochemicznie obie formy tego białka w mózgu mózgu 5 osób z grupy kontrolnej i 5 pacjentów z chorobą Huntingtona. Wykazaliśmy, że dystrybucja zmutowanej huntingtyny jest, podobnie jak normalnej formy, heterogeniczna w całym mózgu, ale nie ogranicza się do wrażliwych neuronów w chorobie Huntingtona. Huntingtona, wspierając hipotezę, że obecność zmutowanej huntingtyny w neuronie huntingtyny w neuronie nie jest sama w sobie wystarczająca, by doprowadzić do śmierci neuronu. Co więcej, podczas gdy normalna huntingtyna jest wykrywana w niektórych perikariach neuronalnych, włóknach nerwowych i zakończeniach nerwowych, zmutowana forma jest obserwowana w niektórych neuronach neuronalnych i proksymalnych procesach nerwowych, ale nie jest wykrywalna w zakończeniach nerwowych. Nasze wyniki sugerują, że ekspresja lub przetwarzanie zmutowanej huntingtyny w perikariach i zakończeniach nerwowych różni się ilościowo lub jakościowo od ekspresji normalnej formy w tych samych przedziałach neuronalnych. --- TŁO I CEL: Celem tego badania było przeprowadzenie analizy DNA u pacjentów z klinicznym rozpoznaniem pacjentów z klinicznym rozpoznaniem choroby Huntingtona (HD) po molekularnym wykluczeniu HD i dalszych badaniach molekularnych w kierunku innych chorób neurodegeneracyjnych, takich jak neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Huntingtona 2 (HDL-2; gen JPH3), zębopochodny zanik bladoliliowy (DRPLA; gen ATN1) i ataksja rdzeniowo-móżdżkowa typu 17 (SCA17; gen TBP). MATERIAŁ I METODY: Materiał obejmował 224 próbki DNA wyizolowane z krwi obwodowej od pacjentów z podejrzeniem HD i 100 próbek DNA od osób z grupy kontrolnej. Grupa kontrolna została wykorzystana do określenia normalnego zakresu liczby powtórzeń CAG/CTG w genach JPH3, ATN1 i TBP w populacji polskiej. populacji. Analizę molekularną przeprowadzono za pomocą reakcji PCR, obejmującej mikrosatelitarne w genach JPH3, ATN1 i TBP z użyciem specyficznych, fluorescencyjnie znakowanych starterów. fluorescencyjnie znakowanymi starterami. Produkty PCR rozdzielono w żelach poliakrylamidowych. Normalne zakresy liczby powtórzeń ustalone dla grupy kontrolnej w genach JPH3, ATN1 i TBP wynosiły odpowiednio 7-19, 9-27 i 29-45. WYNIKI: Analiza molekularna DNA od 224 osób z podejrzeniem HD (117 kobiet i 107 mężczyzn) ujawniła jeden przypadek dynamicznej mutacji - 55 powtórzeń CAG - w locus w locus TBP (SCA17). Nie wykryto przypadków DRPLA ani HDL-2. Zakres CAG/CTG dla genu JPH3 w grupie pacjentów wynosił 11-19, z najczęstszymi allelami zawierającymi 14 i 16 powtórzeń. najczęstszymi allelami zawierającymi 14 i 16 powtórzeń. Dla genu ATN1 u pacjentów ustalono zakres 8-27 powtórzeń. pacjentów ustalono zakres 8-27 powtórzeń, a najczęstszy allel zawierał 16 powtórzeń. trójek. WNIOSKI: Badanie przeprowadzone na 244 pacjentach skierowanych z klinicznym rozpoznaniem HD i bez mutacji genu IT15 ujawniło jeden przypadek SCA17, ale nie ale nie ujawniło obecności dwóch innych chorób o podobnej manifestacji klinicznej. manifestacji klinicznej: DRPLA i HDL2. --- Choroba Huntingtona (HD) jest dziedzicznym zaburzeniem neurodegeneracyjnym spowodowanym przez mutacją w jednym genie: ekspansją CAG w genie huntingtyny (HTT), która powoduje produkcję zmutowanego białka, zmutowanego HTT, z ogonem poliglutaminowym (polyQ-HTT). poliglutaminą (polyQ-HTT). Chociaż molekularne szlaki toksyczności polyQ-HTT nie są w pełni poznane w pełni poznane, ponieważ nieprawidłowe fałdowanie i agregacja białek są głównymi cechami HD. cechy HD, od dawna podejrzewa się, że procesy utrzymywania porządku w komórkach takie jak autofagia, mogą być ważne dla patologii choroby. Rzeczywiście, wiele linii badawczych zidentyfikowano nieprawidłową autofagię w HD, charakteryzującą się przez zwiększoną indukcję autofagii i nieefektywne usuwanie substratów. substratów. Do tej pory pochodzenie dysfunkcji autofagii w HD pozostaje niejasne i nadal trwają poszukiwania podmiotów zaangażowanych w ten proces. W tym celu, ostatnie badania sugerują dwukierunkowy związek między autofagią a pierwotnymi rzęskami, organellami sygnalizacyjnymi większości komórek ssaków. Co ciekawe, struktura rzęsek pierwotnych jest wadliwa w HD, co sugeruje potencjalny związek między dysfunkcją autofagii, pierwotnymi rzęskami i dysfunkcją autofagii, rzęskami pierwotnymi i patogenezą HD. Ponadto, ponieważ polyQ-HTT również gromadzi się w pierwotnych rzęskach, istnieje możliwość, że pierwotne rzęski mogą odgrywać dodatkowe role w HD: być może poprzez zakłócanie szlaków sygnałowych lub działając jako rezerwuar do wydzielania i rozprzestrzeniania toksycznych, nieprawidłowo sfałdowanych fragmentów fragmentów poliQ-HTT. Tutaj dokonujemy przeglądu najnowszych badań sugerujących potencjalne powiązania między autofagią, pierwotnymi rzęskami i HD oraz spekulujemy na temat możliwych mechanizmów patogenetycznych mechanizmów patogenetycznych i przyszłych kierunków dla tej dziedziny. --- Ekspansję polimorficznego powtórzenia CAG w genie HD kodującym huntingtynę została zidentyfikowana jako główna przyczyna choroby Huntingtona (HD) i determinuje 42-73% wariancji w wieku wystąpienia choroby. Polimorfizmy w huntingtyny lub powiązanych genach mogą modyfikować przebieg choroby. choroby. Aby zidentyfikować genetyczne modyfikatory wpływające na wiek wystąpienia choroby, poszukiwaliśmy markerów polimorficznych w genach GRIK2, TBP, BDNF, HIP1 i ZDHHC17 i przeanalizowaliśmy siedem z nich w badaniach asocjacyjnych u 980 niezależnych europejskich pacjentów z HD. Badając nieznane warianty sekwencji znaleźliśmy oprócz kilku cichych wariantów trzy polimorfizmy w genie ZDHHC17. Te i polimorfizmy w genach GRIK2, TBP i BDNF zostały przeanalizowane pod względem ich związek z wiekiem wystąpienia HD. Chociaż niektóre z tych czynników zostały zdefiniowane jako genetyczne czynniki modyfikujące w poprzednich badaniach, żaden z genów kodujących GRIK2, TBP, BDNF i ZDHHC17 nie mógł być zidentyfikowany jako genetyczny modyfikator dla HD. --- Choroba Huntingtona (HD) jest zaburzeniem neurodegeneracyjnym charakteryzującym się ekspansją powtórzeń CAG w eksonie 1 genu HD. Aby wyjaśnić niestabilność niestabilność rozszerzonych powtórzeń CAG u pacjentów z HD, model myszy HD został wygenerowany przez zastępując gen ludzkim eksonem 1 genu HD z ekspansją do 77 powtórzeń CAG powtórzeń. Chimeryczne białka złożone z ludzkiego zmutowanego eksonu 1 i mysiej huntingtyny ulegają wszechobecnej ekspresji w mózgu i tkankach obwodowych. Ekspansję jednego lub dwóch powtórzeń CAG CAG stwierdzono w miotach pochodzących z transmisji ojcowskiej, podczas gdy skurcz powtórzeń CAG w miotach zaobserwowano poprzez transmisję matczyną. Starsze myszy wykazują większą niestabilność powtórzeń CAG niż młodsze myszy, a wyjątkowy przypadek zaobserwowano unikalny przypadek myszy z rozszerzonym 97 powtórzeniem CAG. Somatyczna niestabilność powtórzeń CAG jest szczególnie wyraźna w wątrobie, nerkach, żołądku i mózgu, ale nie w móżdżku myszy ale nie w móżdżku 100-tygodniowych myszy. Te same wyniki rozszerzonej niestabilności powtórzeń CAG jak zaobserwowano u tej myszy modelowej HD, zostały potwierdzone w ludzkim mózgu pacjentów z HD. ludzkim mózgu pacjentów z HD. Komórki GFAP (ang. glial fibrillary acidic protein) są dodatnie. (GFAP) są zwiększone w istocie czarnej (SN), globus pallidus (GP) i prążkowiu (St) w mózgach 40-tygodniowych myszy dotkniętych chorobą, chociaż bez śmierci komórek neuronalnych. Niestabilność powtórzeń CAG i wzrost GFAP-pozytywnych komórek w tym modelu myszy wydają się odzwierciedlać nieprawidłowości u pacjentów z HD pacjentów. Model myszy HD może mieć zatem zalety w badaniach nad mechanizmów molekularnych leżących u podstaw niestabilności powtórzeń CAG. --- Choroba Huntingtona (HD) jest autosomalnym dominującym zaburzeniem neurodegeneracyjnym. Przyczynową mutacją jest ekspansja ponad 36 powtórzeń CAG w pierwszym eksonie genu IT15. eksonie genu IT15. Wiele badań wykazało, że IT15 współdziała z kilkoma genami modyfikującymi. genami modyfikującymi, regulując wiek wystąpienia (AO) HD. Nasze badanie ma na celu zbadanie wpływu ekspansji CAG i 9 modyfikatorów na wiek wystąpienia u 15 tunezyjskich pacjentów z HD i ustalenie korelacji między tymi genami a genami modyfikującymi a AO tej choroby. Pomimo niewielkiej liczby badanych pacjentów, niniejszy raport stanowi pierwsze północnoafrykańskie badanie pacjentów z chorobą Huntingtona. pacjentów z chorobą Huntingtona. Nasze wyniki potwierdzają specyficzny wpływ genów modyfikujących w każdej populacji. genów w każdej populacji. --- Choroba Huntingtona (HD) jest nieuleczalną, dziedziczoną autosomalnie dominująco, postępującą chorobą neuropsychiatryczną o późnym początku. dziedziczona autosomalnie dominująco, postępująca choroba neuropsychiatryczna, charakteryzująca się pląsawicą, zmianami osobowości, nastroju i zachowania oraz demencją. Choroba Huntingtona jest diagnozą kliniczną. Pojawienie się diagnostyki DNA umożliwiło predykcyjne, prenatalne i preimplantacyjne dla osób z grupy ryzyka lub bezobjawowych nosicieli. bezobjawowych nosicieli. Częstość występowania szacuje się na 3-10/100,000 wśród osób pochodzenia osób pochodzenia europejskiego; HD występuje rzadziej w innych grupach etnicznych. Choroba Huntingtona jest wywoływana przez rozszerzone trójnukleotydowe powtórzenie CAG w genie HD na chromosomie 4. Gen ten koduje białko huntingtynę o nieznanej jeszcze funkcji. jeszcze nieznanej funkcji. Zmutowana huntingtyna ma wydłużony odcinek glutamin, co prowadzi do wzmocnienia funkcji, takich jak nadaktywność, ekscytotoksyczność lub do interakcji z innymi białkami. --- Choroba Huntingtona (HD) jest schorzeniem neurologicznym o postępującym przebiegu. wynika z nieprawidłowo zwiększonej liczby powtórzeń CAG w genie IT-15, kodującego Huntingtona. Głównymi objawami są ruchy choraetyczne, demencja i charakteropatia. Celem niniejszego badania było poszukiwanie możliwej korelacji między wiekiem wystąpienia HD, czasem od wystąpienia, stanem klinicznym pacjentów i liczbą powtórzeń CAG. Łącznie przebadano dziesięciu pacjentów. łącznie dziesięciu pacjentów. Do oceny stanu klinicznego pacjentów zastosowano zmodyfikowaną skalę UHDRS (MUHDRS). stanu klinicznego pacjentów. Liczbę powtórzeń CAG w badaniu genu IT-15 określono za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) i rozdziału znakowanego radioizotopem produktu PCR względem markera wielkości DNA w żelu poliakrylamidowym. Stwierdzono ujemną istotną korelację między liczbą powtórzeń CAG a wiekiem zachorowania (r = r). a wiekiem zachorowania (r = -0,67; p < 0,05) i wynikiem w skali MUHDRS (r = 0,75; p < 0,05). Ujemna istotna korelacja między czasem od początku i MUHDRS (r = -0,95; p < 0,05) i ujemną korelacją między podsumowaniem: czasem od początku i liczbą CAG z jednej strony a MUHDRS z drugiej (p = -0,91). Nasze wyniki wskazują na współzależność między liczbą powtórzeń CAG w obrębie genu IT-15, przebiegiem choroby i stanem klinicznym pacjentów z HD. a stanem klinicznym pacjentów z HD. --- Przedstawiamy grupę 252 pacjentów z fenotypem podobnym do choroby Huntingtona (HDL) fenotypem, w tym 60 z typową chorobą Huntingtona, u których test negatywne dla patologicznych ekspansji w genie IT15, głównej mutacji w chorobie Huntingtona. Huntingtona. Zostali oni przebadani pod kątem powtórnych ekspansji w dwóch innych genach zaangażowanych w fenotypy HDL: kodujących junctophilin-3 (JPH3/HDL2) i białka prionowe (PRNP/HDL1). Ponadto, ze względu na kliniczne nakładanie się między pacjentami z chorobą HDL i autosomalną dominującą ataksją móżdżkową lub atrofią zębopochodną i bladoliliową (DRPLA), zbadaliśmy trójnukleotydowe w genach kodujących białko wiążące TATA (TBP/SCA17) i atrofinę-1 (DRPLA). atrofinę-1 (DRPLA). Dwóch pacjentów miało 43 i 50 nieprzerwanych powtórzeń CTG w genie genie JPH3. Dwóch innych pacjentów miało 44 i 46 powtórzeń CAA/CAG w genie TBP. Pacjenci z ekspansjami w genach TBP lub JPH3 mieli fenotypy HDL nieodróżnialne od choroby Huntingtona. Biorąc pod uwagę pacjentów z z typową chorobą Huntingtona, ich częstość oceniono na 3% w naszej serii pacjentów z typową HDL. serii typowych pacjentów z HDL. Co ciekawe, niepełna penetracja powtórzenia 46 CAA/CAG w genie TBP zaobserwowano u 59-letniego rodzica przenoszącego, ale zdrowego. zdrowego rodzica. Ponadto zgłaszamy nową konfigurację rozszerzonego allelu TBP z 11 powtórzeniami na pierwszym polimorficznym odcinku CAG. Ekspansje w genie w genie DRPLA i insercje w genie PRNP nie zostały znalezione w naszej grupie pacjentów. pacjentów. Istnieje zatem dalsza heterogenność genetyczna fenotypu HDL.
Jaki gen jest zmutowany w chorobie Huntingtona?
Choroba Huntingtona (HD; OMIM 143100), postępujące zaburzenie neurodegeneracyjne, jest powodowana przez rozszerzony trójnukleotydowy motyw CAG (polyQ) w genie HTT. Mutacje genu białka huntingtyny (HTT) leżą u podstaw zarówno dorosłych, jak i młodzieńczych postaci choroby Huntingtona (HD).