Komórki nabłonkowe wyściełające wewnątrzwątrobowe drogi żółciowe (tj. cholangiocyty), podobnie jak wiele typów komórek w organizmie, mają pierwotne rzęski rozciągające się od wierzchołkowej błony plazmatycznej błony plazmatycznej do światła przewodu żółciowego. Rzęski cholangiocytów wyrażają białka takie jak takie jak policystyna-1, policystyna-2, fibrocystyna, TRPV4, P2Y12, AC6, które są odpowiedzialne za rzęskowe funkcje mechano-, osmo- i chemoczułe; kiedy te procesy są zaburzone przez mutacje w genach kodujących białka związane z rzęskami, choroby wątroby (tj. choroby wątroby (tj. cholangiociliopatie). Do cholangiociliopatii należą m.in. ale nie ograniczają się do torbielowatych i zwłóknieniowych chorób wątroby związanych z mutacjami w genach kodujących policystynę-1, policystynę-2 i fibrocystynę. W niniejszym omówiono funkcje pierwotnych rzęsek cholangiocytów, ich rolę w patologii cholangiociliopatii. cholangiociliopatiach i potencjalne podejścia terapeutyczne. --- Pierwotne (niemotylne) rzęski przeżywają obecnie renesans w świetle nowych przypisywanych im funkcji, od mechanosensorycznych po transdukcję sygnału. Ich znaczenie dla kluczowych szlaków rozwojowych, takich jak Sonic Hedgehog (Shh) i Wnt zaczyna się pojawiać. Na przykład funkcja rzęsek węzłowych jest kluczowa dla łamania wczesnej symetrii embrionalnej, sygnalizacja Shh jest ważna dla morfogenezy tkanek i skutecznej morfogenezy tkanek i skutecznej sygnalizacji Wnt dla wzrostu i różnicowania narządów. Gdy funkcja rzęsek jest zaburzona, fotoreceptory mogą umrzeć, kanaliki nerkowe rozwijać torbiele, cyfry kończyn rozmnażać się, a mózgi tworzyć się nieprawidłowo. Etiologia kilku rzadkich zaburzeń została ostatnio powiązana z dysfunkcją rzęsek. Geny sprawcze są często podobne, a ich białka kognatyczne z pewnością mają te same lokalizacje komórkowe i/lub szlaki. Zwierzęce modele ablacji genów rzęsek, takie jak takie jak Ift88, Kif3a i Bbs były nieocenione dla zrozumienia szerokiej funkcji rzęsek. W niniejszym dokumencie opisujemy bogactwo informacji uzyskanych z badań nad rzęsistkowicą i jej modelami zwierzęcymi. --- Najnowsze dowody sugerują, że strukturalne i funkcjonalne nieprawidłowości pierwotnych rzęsek rzęsek w nabłonku nerek są związane z autosomalną dominującą chorobą wielotorbielowatości nerek u myszy i ludzi. policystyczną chorobą nerek. Aby ustalić, czy fibrocystyna/poliduktyna/tigmina (FPC), produkt białkowy kodowany przez gen PKHD1, który jest odpowiedzialny za autosomalną recesywną policystyczną chorobę nerek u ludzi, jest również składnikiem pierwotnych rzęsek w nerce, przeciwciała antypeptydowe do karboksylowo-końcowej domeny wewnątrzkomórkowej i amino-końcowej domeny zewnątrzkomórkowej FPC zostały wygenerowane i scharakteryzowane za pomocą immunoblottingu i mikroskopii immunologicznej i mikroskopii elektronowej. Immunolokalizacja w prawidłowych nerkach i hodowanych komórkach nerek wykazała, że FPC był zlokalizowany na pierwotnych rzęsek i koncentruje się na ciałach podstawnych zarówno w skrawkach tkanki nerki, jak i hodowanych komórkach nerki. i hodowanych komórkach nerki. Wzór ekspresji FPC nie został zmieniony w komórkach nerek z mutacjami Pkd1. Odkrycia te sugerują, że FPC jest funkcjonalnym i/lub strukturalnym składnikiem rzęsek pierwotnych w komórkach kanalików nerkowych. Proponuje się, że patogeneza autosomalnej recesywnej policystycznej choroby nerek jest związana z dysfunkcją rzęsek pierwotnych w komórkach kanalików nerkowych. jest związana z dysfunkcją rzęsek pierwotnych. --- Chociaż po raz pierwszy opisano je już w 1898 r. i długo uważano za szczątkowy organelle organelle o niewielkim znaczeniu funkcjonalnym, pierwotne cilium stało się jednym z najgorętszych tematów badawczych we współczesnej biologii i fizjologii komórki. Pierwotne rzęski są nieruchliwymi organellami czuciowymi obecnymi w pojedynczej kopii na powierzchni większości zahamowanych lub zróżnicowanych komórek ssaków, a defekty w ich montażu lub funkcji są ściśle powiązane z wieloma wadami rozwojowymi, chorobami i zaburzeniami. zaburzeniami. W normalnych tkankach pierwotne cilium koordynuje szereg szlaków transdukcji sygnału, w tym sygnałowych, w tym sygnalizację Hedgehog, Wnt, PDGFRalfa i integryny. i integryny. W nerce, pierwotne cilium może funkcjonować jako jednostka mechano-, chemo- i osmoreceptora, który sonduje środowisko zewnątrzkomórkowe i przekazuje sygnały do komórki poprzez np. sygnały do komórki za pośrednictwem np. policystyn, które zależą od lokalizacji rzęsek dla właściwej funkcji. Rzeczywiście, mutacje hipomorficzne w mysim ift88 (wcześniej nazywanym Tg737), który koduje rzęskowe białko transportowe, powodują wady rozwojowe. białko transportowe, powodują wady rozwojowe pierwotnych rzęsek, a w kanałach kanalikach zbiorczych kanalików nerkowych towarzyszy temu rozwój autosomalnej recesywnej policystycznej choroby nerek (PKD). Podczas gdy PKD była jedną z pierwszych chorób związanych z dysfunkcją rzęsek pierwotnych, wady tego organelle organelle zostały następnie powiązane z wieloma innymi fenotypami, w tym rakiem, otyłością, cukrzycą, a także szeregiem wad rozwojowych. wad rozwojowych. Łącznie, te zaburzenia rzęsek są obecnie określane jako ciliopatie. W niniejszym przeglądzie przedstawiamy krótki przegląd struktury i funkcji rzęsek pierwotnych oraz i funkcji rzęsek pierwotnych oraz niektórych ich ról w koordynowaniu szlaków w rozwoju, zdrowiu i chorobie ssaków. --- Autosomalna dominująca wielotorbielowatość nerek (ADPKD), choroba dziedziczna, prowadzi do powstawania torbieli w nerkach. W tej chorobie nerki są z wieloma torbielami, które u większości osób prowadzą do niewydolności nerek. osób. Choroba ta jest również związana z torbielami w innych narządach. Ostatnie badania skupiły się na wadach sygnalizacji, w których pośredniczą pierwotne rzęski rzęski jako czynnik sprawczy w ADPKD. Pierwotne rzęski są również obecne w nabłonku zębopochodnym. Torbiel zębopochodna jest również torbielą rozwojową, której patogeneza jest kontrowersyjna. patogeneza jest kontrowersyjna. Ostatnie badania wykazały, że utrata szlaków sygnałowych Ptch i Shh są zaangażowane w cystogenezę torbieli zębopochodnej. Szlak sygnałowy Szlak sygnałowy Shh jest aktywny w pierwotnych rzęskach. Badanie mikroskopowe skaningowe badanie mikroskopowe ściany torbieli zębopochodnej u pacjenta z ADPKD wykazało struktury podobne do rzęsek pierwotnych. Na podstawie prezentacji torbieli zębopochodnej u pacjenta z autosomalną dominującą wielotorbielowatością nerek i wykazaniu struktur podobnych do pierwotnych rzęsek na ścianie torbieli przy użyciu skaningowego mikroskopu elektronowego mikroskopu elektronowego, zaproponowano nową hipotezę patogenezy torbieli zębopochodnej. zaproponowano. --- Wielotorbielowatość nerek (PKD) obejmuje grupę zaburzeń, które charakteryzuje się obecnością torbieli w nerkach i innych narządach, w tym w trzustce. trzustce. Tutaj pokazujemy, że u myszy orpk, modelowy system PKD, który w którym występuje mutacja w genie kodującym białko polaris, wady trzustki wady trzustki zaczynają występować pod koniec ciąży, z początkową ekspansją rozwijających się przewodów trzustkowych. rozwijających się przewodów trzustkowych. Rozszerzenie przewodów postępuje szybko po urodzeniu i i skutkuje powstawaniem dużych, połączonych ze sobą torbieli. Ekspansji przewodów trzustkowych towarzyszy apoptoza sąsiednich komórek groniastych, podczas gdy różnicowanie komórek endokrynnych i tworzenie wysepek różnicowanie komórek endokrynnych i tworzenie wysepek wydaje się być niezmienione. Wykazano, że Polaris Wykazano, że Polaris kolokalizuje z pierwotnymi rzęskami, a struktury te zostały zaangażowane w tworzenie torbieli nerkowych. W trzustce orpk liczba rzęsek jest jest zmniejszona, a długość rzęsek jest zmniejszona. Ekspresja policystyny-2, białka zaangażowanego w PKD, jest nieprawidłowo zlokalizowana u myszy orpk. Ponadto, komórkowa lokalizacja beta-kateniny, białka zaangażowanego w adhezję komórek i sygnalizację Wnt jest zmieniona. Tak więc polaris i funkcja rzęsek pierwotnych są wymagane do dojrzewania i utrzymania prawidłowej organizacji tkanek trzustki. --- W tym badaniu opisujemy generację i częściową charakterystykę Krüppel-like zinc finger protein Glis3 mutant (Glis3(zf/zf)) myszy. Myszy te wykazują nieprawidłowości bardzo podobne do tych występujących u pacjentów z cukrzycą noworodkową i zespół niedoczynności tarczycy, w tym rozwój cukrzycy i wielotorbielowatość nerek. Wykazaliśmy, że Glis3 lokalizuje się w pierwotnym cilium, co sugeruje, że Glis3 jest częścią szlaku sygnałowego związanego z cilium. Chociaż myszy Glis3(zf/zf) tworzą normalne rzęski pierwotne, torbiele nerkowe zawierają stosunkowo mniej komórek z pierwotnym rzęskiem. Ponadto wykazaliśmy, że Glis3 wchodzi w interakcje z modulatorem transkrypcji Wwtr1/TAZ, który sam był zaangażowany w kłębuszkową chorobę nerek. Wwtr1 rozpoznaje motyw P/LPXY w C Glis3 i zwiększa aktywację transkrypcyjną, w której pośredniczy Glis3, wskazując, że Wwtr1 działa jako koaktywator Glis3. Mutacje w motywie P/LPXY znoszą interakcję z Wwtr1 i aktywność transkrypcyjną Glis3. aktywność transkrypcyjną Glis3, wskazując, że motyw ten jest częścią domeny aktywacji transkrypcji domeny aktywacji transkrypcji Glis3. Nasze badanie pokazuje, że dysfunkcja Glis3 prowadzi do rozwoju torbielowatej choroby nerek, co sugeruje, że Glis3 odgrywa kluczową rolę w kluczową rolę w utrzymaniu prawidłowych funkcji nerek. Proponujemy, aby lokalizacja do pierwotnego cilium i interakcja z Wwtr1 są kluczowymi elementami szlaku sygnałowego Glis3. --- Mechanizmy patofizjologiczne leżące u podstaw wystąpienia i nieuchronnego choroby Alzheimera (AD) są nadal przedmiotem kontrowersji. przedmiotem kontrowersji. Niniejszy przegląd podsumowuje niektóre z najnowszych osiągnięć w tej dziedzinie dotyczące złożonych ról odgrywanych przez receptor neurotrofiny p75 wiążący amyloid-β (Aβ). receptor neurotrofiny p75 (p75NTR) i receptor wyczuwający wapń (CaSR) oraz przez pierwotne rzęski w AD. rzęski pierwotne w AD. Oprócz ich fizjologicznych ról, p75NTR jest bardziej intensywniej wyrażany w hipokampie ludzkich mózgów AD, a związany z Aβ p75NTR wyzwala śmierć komórki, podczas gdy sygnalizacja CaSR związana z Aβ indukuje syntezę de novo i uwalnianie tlenku azotu. syntezę i uwalnianie tlenku azotu (NO), czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF)-A i peptydów Aβ (Aβs), szczególnie ze strony normalnych dorosłych ludzkich astrocytów. astrocytów. Ten ostatni efekt może znacznie zwiększyć pulę komórek nerwowych produkujących Aβ i i komórek nerwowych produkujących NO, sprzyjając postępującemu rozprzestrzenianiu się samopodtrzymującej się i samowzmacniającej się "infekcji". i samonapędzającego się "zakaźnego" mechanizmu uszkodzenia komórek nerwowych i naczyniowych (tj. bariery krew-mózg) uszkodzenia komórek. Co ciekawe, pierwotne rzęski koncentrują receptory p75NTR w ich błonach i są nieprawidłowo ustrukturyzowane/uszkodzone w transgenicznych (Tg) myszach modelu AD, co może mieć wpływ na neurogenezę dorosłych występującą w strefie subgranularnej zakrętu zębatego (SGZ), która jest niezbędna do nowego kodowania pamięci, sprzyjając w ten sposób typowemu pogorszeniu funkcji poznawczych w AD. W sumie, odkrycia te mogą utorować drogę do nowych podejść terapeutycznych do AD, szczególnie w łagodnych zaburzeniach poznawczych (MCI) i stanach przed MCI rozwoju. --- Wykazano, że mutacje genu PKHD1 (polycystic kidney and hepatic disease 1) powodują autosomalną recesywną policystyczną chorobę nerek (ARPKD). wykazano, że powodują autosomalną recesywną policystyczną chorobę nerek (ARPKD), ale funkcje komórkowe funkcje komórkowe produktu genu (PKHD1) pozostają nieokreślone. Aby naświetlić jego właściwości, przestrzenne i czasowe wzorce ekspresji PKHD1 w tkankach myszy, szczurów i ludzi przy użyciu poliklonalnych przeciwciał Abs i mAbs rozpoznających różne specyficzne regiony produktu genu. Podczas embriogenezy, PKHD1 ulega szerokiej ekspresji w pochodnych nabłonka, w tym kanalikach nerwowych, jelitach, oskrzelach płucnych i komórkach wątroby. W nerkach szczurów szczurów pck, których model szczurzy jest genetycznie homologiczny do ludzkiej ARPKD, poziom poziom PKHD1 był znacznie obniżony, ale nie całkowicie nieobecny. W hodowanych hodowanych komórkach nerkowych, produkt genu PKHD1 kolokalizował z policystyną-2, produktem genu genem autosomalnej dominującej choroby policystycznej typu 2, w ciałach podstawnych pierwotnych rzęsek. pierwotnych rzęsek. Immunoreaktywny PKHD1 zlokalizowany głównie w domenie wierzchołkowej spolaryzowanych komórek nabłonkowych, co sugeruje, że może być zaangażowany w tubulogenezie i/lub utrzymaniu architektury światła przewodu. Zmniejszone poziomy PKHD1 w nerkach szczurów pck i jego kolokalizacja z policystynami może leżeć u podstaw patogenną podstawą cystogenezy w policystycznych chorobach nerek. --- Pierwotne rzęski są niemobilnymi organellami zaangażowanymi w sygnalizację i funkcje sensoryczne. funkcje. Zrozumienie, w jaki sposób pierwotne rzęski się łączą, może rzucić światło na wiele ludzkich chorób spowodowanych mutacjami w białkach rzęskowych. Białko centrosomalne CP110 jest znane z hamowania rzęsek poprzez nieznany mechanizm. Tutaj donosimy, że CP110 oddziałuje z CEP290 - białkiem, którego niedobór jest związany z chorobą rzęsek u ludzi - w dyskretnym kompleksie, który można oddzielić od innych Kompleksy CP110 zaangażowane w regulację cyklu centrosomu. Ablacja CEP290 zapobiega ciliogenezie bez wpływu na funkcję centrosomu lub progresję cyklu komórkowego. cyklu komórkowego. Interakcja z CEP290 jest absolutnie wymagana dla zdolności CP110 do hamowania tworzenia rzęsek pierwotnych. Ponadto, CEP290 i CP110 oddziałują z Rab8a, małą GTPazą wymaganą do montażu rzęsek. Pozbawienie CEP290 zakłóca lokalizację Rab8a do centrosomów i rzęsek. Nasze wyniki sugerują, że CEP290 współpracuje z Rab8a w celu promowania ciliogenezy i że funkcja ta jest antagonizowana przez CP110.
Jaka jest najczęstsza choroba związana z nieprawidłowym funkcjonowaniem lub brakiem rzęsek pierwotnych?
Gdy funkcja rzęsek jest zaburzona, fotoreceptory mogą obumierać, w kanalikach nerkowych rozwijają się torbiele, kończyny mnożą się, a mózg tworzy się nieprawidłowo. Myszy wykazują nieprawidłowości bardzo podobne do tych występujących u pacjentów z cukrzycą noworodków i zespołem niedoczynności tarczycy, w tym rozwój cukrzycy i policystycznych chorób nerek. Wadom rozwojowym rzęsek pierwotnych oraz w przewodach zbiorczych kanalików nerkowych towarzyszy rozwój autosomalnej recesywnej policystycznej choroby nerek (PKD).