CELE: Niniejsze badanie miało na celu ocenę wpływu polimorfizmów pojedynczego nukleotydu nukleotydów (SNP) na efekt farmakodynamiczny wysokiej lub standardowej dawki klopidogrelu po przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). TŁO: Brakuje prospektywnych, wieloośrodkowych danych dotyczących wpływu różnych wariantów genetycznych na działanie klopidogrelu. wpływu różnych wariantów genetycznych na farmakodynamikę klopidogrelu w czasie u pacjentów poddawanych PCI. METODY: Badanie GRAVITAS (Gauging Responsiveness with A VerifyNow assay-Impact on Thrombosis And Safety) obejmowało pacjentów z badaniem czynności płytek krwi po PCI i losowo przydzielono tych z wysoką reaktywnością podczas leczenia (OTR) do wysokiej lub standardowej dawki klopidogrelu; kohortę pacjentów bez wysokiej OTR była również obserwowana. Próbki DNA uzyskane od 1028 pacjentów poddano genotypowaniu dla 41 SNP w 17 genach związanych z reaktywnością płytek krwi. Po dostosowaniu do cech klinicznych charakterystykę kliniczną, oceniono związki między SNP a OTR przy użyciu regresji liniowej. regresji liniowej. WYNIKI: CYP2C19*2 był istotnie związany z OTR po 12-24 godzinach (R(2) = 0,07, p = 2,2 × 10(-15)), 30 dni (R(2) = 0,10, p = 1,3 × 10(-7)) i 6 miesięcy po PCI (R(2) = 0,07, p = 1,9 × 10(-11)), podczas gdy PON1, ABCB1 3435 C→T i inne kandydujące SNP nie występowały. inne kandydujące SNP nie były. Nosiciele 1 i 2 alleli CYP2C19 o obniżonej funkcji byli znacznie bardziej narażeni na utrzymywanie się wysokiego OTR po 30 dniach i 6 miesiącach. dniach i 6 miesiącach, niezależnie od przypisania do leczenia. Część ryzyka utrzymującego się wysokiego OTR po 30 dniach, który można przypisać nosicielstwu alleli CYP2C19 o obniżonej funkcji wynosiła 5,2% u pacjentów losowo przydzielonych do dużych dawek klopidogrelu. klopidogrelu. WNIOSKI: CYP2C19, ale nie PON1 lub ABCB1, jest istotnym czynnikiem determinującym farmakodynamicznego działania klopidogrelu, zarówno we wczesnym, jak i późnym okresie po PCI. U z wysokim OTR zidentyfikowanym na podstawie badania czynności płytek krwi, genotyp CYP2C19 dostarcza ograniczonych dodatkowych informacji dotyczących ryzyka ryzyka utrzymującej się wysokiej reaktywności przy dawce podtrzymującej 150 mg klopidogrelu. (Genotype Information and Functional Testing Study [GIFT]; NCT00992420). --- TŁO: Działanie przeciwpłytkowe klopidogrelu zostało powiązane ze statusem nosiciela cytochromu P450 2C19 (CYP2C19). Stwierdzono, że obecność wariantów utraty funkcji i Stwierdzono, że warianty utraty funkcji i wzmocnienia funkcji mają wpływ na metabolizm klopidogrelu. metabolizm klopidogrelu. Jednak genotypowanie jest tylko jednym z aspektów przewidywania odpowiedzi na klopidogrel. klopidogrel, a do pomiaru odpowiedzi płytek krwi dostępnych jest kilka testów funkcji płytek krwi. płytek krwi. Pacjenci i metody Zbadaliśmy wpływ wariantów allelicznych CYP2C19 na reaktywność płytek krwi podczas leczenia, ocenianą za pomocą agregometrii transmisji światła (LTA) agregometrii transmisji światła (LTA), testu VerifyNow P2Y12, testu VASP, agregometrii wieloelektrodowej (MEA) i Impact-R u 288 pacjentów po stentowaniu z powodu choroby sercowo-naczyniowej. Warianty alleliczne CYP2C19 zostały określone za pomocą testu Infiniti® CYP450 2C19+ i podzielono na cztery stany metabolizmu metabolizera (ultrarapid, extensive, intermediate, poor). WYNIKI: Reaktywność płytek krwi wzrastała liniowo od ultraszybkich do słabych metabolizerów. metabolizatorów przy użyciu testu VerifyNow P2Y12 (P = 0,04), testu VASP (P = 0,02) i Impact-R (P = 0,04). Odsetek pacjentów z wysokim reaktywnością resztkową płytek krwi (HRPR) zidentyfikowaną przez LTA, test VerifyNow P2Y12 i VASP wzrastał wraz ze spadkiem statusu metabolizera. metabolizera, podczas gdy nie można było zidentyfikować takiej zależności dla wyników MEA i Impact-R. Impact-R. Obecność wariantów utraty funkcji (*2/*2, *2-8*/wt, *2/*17) była niezależnym czynnikiem predykcyjnym HRPR w LTA i teście VASP, podczas gdy nie osiągnąć istotności statystycznej w teście VerifyNow P2Y12, MEA i Impact-R. Impact-R. WNIOSEK: W zależności od rodzaju testu czynności płytek krwi różnice w związku związku reaktywności płytek krwi podczas leczenia ze statusem nosiciela CYP2C19 są zaobserwowano. --- TŁO: Izoenzym cytochromu P450 (CYP) 2C19 odgrywa ważną rolę w metabolizmie klopidogrelu. metabolizmie klopidogrelu. Niedawno zbadany wariant alleliczny CYP2C19*17 został został powiązany ze zwiększoną aktywnością transkrypcyjną, co skutkuje rozległą metabolizowanie substratów CYP2C19, co może prowadzić do zwiększonej odpowiedzi płytek krwi na leczenie klopidogrelem. płytek krwi na leczenie klopidogrelem. Celem tego badania była ocena wpływu wpływu CYP2C19*17 na agregację płytek indukowaną ADP, ryzyko krwawienia i zakrzepicę w stencie u pacjentów leczonych klopidogrelem, i zakrzepicę w stencie u pacjentów leczonych klopidogrelem poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej. przezskórnej interwencji wieńcowej. METODY I WYNIKI: Badana populacja obejmowała 1524 pacjentów poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej po wstępnym leczeniu 600 mg klopidogrelu. Genotypy określono za pomocą testu TaqMan. Agregację płytek krwi indukowaną ADP oceniano za pomocą analizatora Multiplate. Pierwszorzędowym klinicznym punktem końcowym bezpieczeństwa było 30-dniowa częstość występowania krwawień określona zgodnie z kryteriami trombolizy w zawale mięśnia sercowego oraz zawału mięśnia sercowego, a pierwszorzędowym klinicznym punktem końcowym skuteczności była 30-dniowa częstość występowania zakrzepicy w stencie. Zarówno dla heterozygot (*wt/*17; n=546), jak i homozygotycznych (*17/*17; n=76) nosicieli alleli, stwierdzono znacznie niższe wartości agregacji płytek krwi indukowanej ADP agregacji płytek krwi w porównaniu z homozygotami typu dzikiego (*wt/*wt; n=902; odpowiednio P=0,039 i P=0,008). Nosicielstwo allelu CYP2C19*17 było istotnie związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia; najwyższe ryzyko ryzyko obserwowano u homozygotycznych pacjentów z CYP2C19*17 (P=0,01, test chi(2) dla trendu). trend). Analiza wieloczynnikowa potwierdziła niezależny związek alleli CYP2C19*17 z wartościami agregacji płytek krwi (P<0,001) i występowaniem krwawienia (P=0,001). występowaniem krwawienia (P=0,006). Nie stwierdzono istotnego wpływu CYP2C19*17 na występowanie zakrzepicy w stencie (P=0,79). WNIOSKI: Nosicielstwo CYP2C19*17 jest istotnie związane ze zwiększoną reakcją na klopidogrel i zwiększonym ryzykiem krwawienia. --- TŁO: Niedawne badanie kliniczne wykazało, że pacjenci z ostrymi zespołami wieńcowymi (ACS) i obniżoną funkcją allelu CYP2C19*2 (allel *2), którzy są leczeni tienopirydynami, mają zwiększone ryzyko niekorzystnych zdarzeń sercowych z klopidogrelem, ale nie z prasugrelem. Częstotliwość występowania allelu *2 różni się w zależności od pochodzenia etnicznego, a Maorysi, Azjaci i mieszkańcy wysp Pacyfiku w Nowej Zelandii mają stosunkowo wysoką częstość występowania. CEL: Naszym celem była ocena, z perspektywy nowozelandzkiego systemu opieki zdrowotnej nowozelandzkiego systemu opieki zdrowotnej, efektywności kosztowej leczenia wszystkich pacjentów z ACS za pomocą generycznego klopidogrelem w porównaniu z prasugrelem, a także w porównaniu z genetycznie genetycznie strategią, zgodnie z którą nosiciele allelu *2 otrzymują prasugrel, a osoby niebędące nosicielami otrzymują klopidogrel. METODY: Model drzewa decyzyjnego składający się z pięciu stanów zdrowia (zawał mięśnia sercowego (zawał mięśnia sercowego, udar mózgu, krwawienie, zakrzepica w stencie i zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych). opracowany. Dane dotyczące wyników klinicznych (dwa podbadania genetyczne TRITON-TIMI 38) porównujące klopidogrel i prasugrel zarówno dla nosicieli allelu *2, jak i osób niebędących nosicielami połączono z częstością występowania heterozygotyczności dla allelu *2 u Europejczyków z Nowej Zelandii Europejczyków (15%), Maorysów (24%), Azjatów (29%) i mieszkańców wysp Pacyfiku (45%) w celu określenia przewidywanego wskaźnika zdarzeń niepożądanych dla populacji Nowej Zelandii. Krajowe kody wypisów szpitalnych związane z diagnozą (DRG) zostały wykorzystane do określenia alternatywnych wskaźników zdarzeń niepożądanych, wraz z kosztami hospitalizacji w ciągu 15 miesięcy po wystąpieniu ACS u pacjentów. Głównym pierwotną miarą wyniku był koszt inkrementalny w przeliczeniu na QALY (obliczony przy użyciu (obliczony przy użyciu wag podanych w literaturze). Symulacje Monte Carlo i alternatywne scenariusze oparte zarówno na badaniach klinicznych, jak i krajowej częstości hospitalizacji. W dodatkowej analizie uwzględniono ogólne wskaźniki TRITON-TIMI 38. Koszty (w dolarach nowozelandzkich Zelandii [$NZ], wartości z roku 2009) i korzyści zostały zdyskontowane o 3% rocznie. rocznie. WYNIKI: Rzeczywiste wskaźniki zdarzeń niepożądanych w szpitalach były wyższe niż te zgłaszane w randomizowanym badaniu kontrolowanym TRITON-TIMI 38 i podbadaniach genetycznych. genetycznych, zwłaszcza w przypadku zawału mięśnia sercowego i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, a także w przypadku Maorysów i mieszkańców wysp Pacyfiku. dla Maorysów i mieszkańców wysp Pacyfiku. Dla obu źródeł częstości zdarzeń niepożądanych, leczenie populacji prasugrelem wiązało się z gorszymi wynikami (QALY) niż klopidogrel. Jednak prasugrel stał się opłacalny ($NZ31 751/QALY), gdy zastosowano ogólne wskaźniki TRITON-TIMI 38. Test genetyczny w celu ukierunkowania wybranego stosowania prasugrelu był opłacalny ($NZ8702/QALY w porównaniu do $NZ24 617/QALY) odpowiednio w przypadku hospitalizacji i badań klinicznych. Na podstawie na wskaźnikach szpitalnych, strategia kierowana genetycznie była szczególnie efektywna kosztowo szczególnie opłacalna dla Maorysów ($NZ7312/QALY) i mieszkańców wysp Pacyfiku ($NZ7041/QALY). Wyniki te wyniki były odporne na analizę wrażliwości, z wyjątkiem strategii kierowanej genetycznie. w scenariuszu 15-miesięcznego wskaźnika zdarzeń w badaniu klinicznym ($NZ168 748/QALY) nie pozostała opłacalna poniżej progu 50 000 USD. WNIOSKI: Zastosowanie testu genetycznego w celu ukierunkowania leczenia tienopirydyną u pacjentów z ACS jest potencjalnie opłacalną strategią leczenia, szczególnie dla Maorysów i mieszkańców wysp Pacyfiku. Ta strategia leczenia ma również potencjał zmniejszyć etniczne dysproporcje zdrowotne istniejące w Nowej Zelandii. Jednakże wyniki porównujące klopidogrel i prasugrel są jednak wrażliwe na to, czy genetyczne genetyczne lub ogólne wskaźniki TRITON-TIMI 38. Podczas gdy krajowe wskaźniki zdarzeń szpitalnych mogą być bardziej odpowiednie dla populacji Nowej Zelandii, wiele założeń jest wymaganych, gdy są one wykorzystywane do dostosowania wskaźników genetycznych. --- KONTEKST: Terapia klopidogrelem poprawia wyniki sercowo-naczyniowe u pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi i po przezskórnej interwencji wieńcowej poprzez hamowanie zależnej od adenozynodifosforanu (ADP) aktywacji płytek krwi. Jednakże, jest jednak powszechnie uznawana i wiąże się z nawracającymi incydentami niedokrwiennymi. zdarzeniami niedokrwiennymi. CEL: Identyfikacja wariantów genów wpływających na odpowiedź na klopidogrel. PROJEKT, MIEJSCE ORAZ UCZESTNICY: W badaniu Pharmacogenomics of Antiplatelet Intervention (PAPI) Study (2006-2008), podawaliśmy klopidogrel przez 7 dni do 429 zdrowym Amiszom i mierzyliśmy odpowiedź za pomocą agregometrii płytek krwi ex vivo. agregometrii płytek krwi ex vivo. Przeprowadzono badanie asocjacyjne obejmujące cały genom, a następnie genotypowanie wariantu utraty funkcji cytochromu P450 (CYP) 2C19*2 (rs4244285). Wyniki badania PAPI zostały rozszerzone poprzez zbadanie związku genotypu CYP2C19*2 do funkcji płytek krwi i wyników sercowo-naczyniowych w 227 pacjentów poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej. przezskórnej interwencji wieńcowej. GŁÓWNY POMIAR WYNIKÓW: Agregacja płytek stymulowana ADP w odpowiedzi na leczenie leczenie klopidogrelem i zdarzenia sercowo-naczyniowe. WYNIKI: Odpowiedź płytek krwi na klopidogrel była wysoce dziedziczna (h(2) = 0,73; P < .001). Trzynaście polimorfizmów pojedynczego nukleotydu na chromosomie 10q24 w obrębie układu CYP2C18-CYP2C19-CYP2C9-CYP2C8 było związanych ze zmniejszoną odpowiedzią na klopidogrel. klopidogrelu, z wysokim stopniem istotności statystycznej (P = 1,5 x 10(-13) dla rs12777823, model addytywny). Polimorfizm rs12777823 był w silnej silnej nierównowadze sprzężeń z wariantem CYP2C19*2 i był związany ze ze zmniejszoną odpowiedzią na klopidogrel, odpowiadając za 12% zmienności agregacji płytek krwi na ADP (model agregacji płytek na ADP (P = 4,3 x 10(-11)). Związek między genotypem CYP2C19*2 a agregacją płytek krwi został powtórzony u pacjentów leczonych klopidogrelem poddawanych interwencji wieńcowej (P = .02). Ponadto pacjenci z wariantem CYP2C19*2 byli bardziej narażeni (20,9% vs 10,0%) na wystąpienie incydentu sercowo-naczyniowego niedokrwienny lub zgon w ciągu 1 roku obserwacji (współczynnik ryzyka, 2,42; 95% przedział ufności przedział ufności, 1,18-4,99; P = .02). WNIOSEK: Genotyp CYP2C19*2 był związany ze zmniejszoną odpowiedzią płytek krwi na leczenie klopidogrelem i gorszymi wynikami sercowo-naczyniowymi. --- CELE: Celem tego badania była ocena wpływu polimorfizmów wpływających na metabolizm klopidogrelu (CYP3A4 IVS10+12G/A i CYP2C19*2) oraz receptora P2Y12 (P2Y12 T744C) na modulację funkcji płytek krwi u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym i u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym leczonych podwójną terapią przeciwpłytkową. Wstęp: Zjawisko resztkowej reaktywności płytek krwi (RPR) podczas leczenia przeciwpłytkowego wymaga wyjaśnienia. wymaga wyjaśnienia. P2Y12 T744C, CYP3A4 IVS10+12G/A oraz, wyłącznie u osób zdrowych, CYP2C19/A. badano polimorfizmy CYP2C19*2; jednak wpływ tych polimorfizmów na wpływ na reaktywność płytek krwi w dużej populacji pacjentów wysokiego ryzyka pacjentów z wysokim ryzykiem naczyniowym stosujących podwójne leczenie przeciwpłytkowe nie został jeszcze wyjaśniony. METODY: Przebadano łącznie 1419 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym otrzymujących podwójne leczenie przeciwpłytkowe. leczeniu przeciwpłytkowym. Funkcję płytek krwi oceniano za pomocą agregacji osocza bogatopłytkowego. agregacji. Elektroniczne nanochipy i polimorfizm długości fragmentów restrykcyjnych wykorzystano do analizy polimorfizmów. WYNIKI: Tylko CYP2C19*2, z trzech badanych polimorfizmów, jest związany z wyższą reaktywnością płytek krwi. związany z wyższą reaktywnością płytek krwi. Nosiciele allelu *2 mieli znacząco wyższe wartości agregacji płytek krwi po kwasie arachidonowym (AA; P=0,043), 2 mikromol/l difosforanu adenozyny 5' (ADP; P<0,0001) i 10 mikromol/l ADP (P=0,001). Rozkład genotypu polimorfizmu CYP2C19*2 znacząco różnił się między pacjentami z RPR i bez niego, co oceniane przez agregację płytek krwi indukowaną 10 mikromol/l ADP (P=0,002) i przez agregacji płytek indukowanej AA (P=0,045). W wieloczynnikowej analizie regresji liniowej polimorfizm CYP2C19*2 pozostawał istotnym i niezależnym czynnikiem ryzyka podwójnego leczenia przeciwpłytkowego. czynnikiem ryzyka dla zmienności podwójnego leczenia przeciwpłytkowego. WNIOSKI: Niniejsze badanie po raz pierwszy wykazało, że allel *2 CYP2C19 jest związany z wyższą agregacją płytek krwi i RPR u pacjentów wysokiego ryzyka pacjentów z chorobami naczyniowymi wysokiego ryzyka stosujących podwójne leczenie przeciwpłytkowe. Odkrycia te mogą mieć znaczący wpływ na przyszłe projektowanie farmakogenetycznych strategii antyagregacyjnych farmakogenetycznych strategii antyagregacyjnych dla pacjentów z wysokim ryzykiem naczyniowym stosujących podwójne leczenie przeciwpłytkowe. --- KONTEKST: Warianty w genie CYP2C19 wpływają na farmakologiczną i kliniczną na standardową dzienną dawkę podtrzymującą 75 mg leku przeciwpłytkowego klopidogrel. CEL: Zbadanie, czy wyższe dawki (do 300 mg dziennie) poprawiają odpowiedź na klopidogrel u pacjentów z genotypem CYP2C19. odpowiedź na klopidogrel w przypadku genotypów CYP2C19 z utratą funkcji. PROJEKT, OTOCZENIE I PACJENCI: ELEVATE-TIMI 56 było wieloośrodkowym, randomizowanym, z podwójnie ślepą próbą, do którego włączono i genotypowano 333 pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi w 32 ośrodkach od października 2010 roku do września 2011 roku. INTERWENCJE: Podtrzymujące dawki klopidogrelu w 4 okresach leczenia, z których każdy trwał około 14 dni. trwające około 14 dni, w zależności od genotypu. Łącznie 247 osób niebędących nosicielami genotypu allelu utraty funkcji CYP2C19*2 miało otrzymywać 75 i 150 mg klopidogrelu dziennie klopidogrelu (2 okresy każdy), podczas gdy 86 nosicieli (80 heterozygot, 6 homozygoty) miało otrzymywać 75, 150, 225 i 300 mg dziennie. GŁÓWNE MIARY WYNIKÓW: Wyniki testu czynności płytek krwi (fosfoproteina stymulowana wazodylatatorem [VAS fosfoproteiny [VASP] i testy VerifyNow P2Y(12)) oraz zdarzenia niepożądane. zdarzenia niepożądane. WYNIKI: Przy dawce 75 mg na dobę heterozygoty CYP2C19*2 miały znacznie wyższą reaktywność płytek krwi podczas leczenia. reaktywność płytek krwi w trakcie leczenia niż osoby niebędące nosicielami (wskaźnik reaktywności płytek krwi VASP PRI]: średnia, 70,0%; 95% CI, 66,0%-74,0%, vs 57,5%; 95% CI, 55,1%-59,9%, i jednostki reakcji VerifyNow P2Y(12) [PRU]: średnia, 225,6; 95% CI, 207,7-243,4, vs 163,6; 95% CI, 154,4-173,9; P < .001 dla obu porównań). Wśród heterozygot CYP2C19*2 dawki do 300 mg na dobę znacząco zmniejszały reaktywność płytek krwi, przy reaktywność płytek krwi, przy spadku VASP PRI do 48,9% (95% CI, 44,6%-53,2%) i PRU do 127,5 (95% CI, 109,9-145,2) (P < .001 dla trendu między dawkami dla obu). Natomiast 52% heterozygot CYP2C19*2 nie odpowiadało na leczenie (≥230 PRU) przy dawce 75 mg klopidogrelu, tylko klopidogrelu, tylko 10% nie reagowało na dawkę 225 lub 300 mg (P < .001 dla obu dawek). Klopidogrel w dawce 225 mg na dobę zmniejszał reaktywność płytek krwi u heterozygot CYP2C19*2 heterozygot do poziomów osiąganych przy standardowym klopidogrelu, 75 mg, u osób niebędących nosicielami u osób niebędących nosicielami (średni współczynnik reaktywności płytek krwi, VASP PRI, 0,92; 90% CI, 0,85-0,99 i PRU, 0,94; 90% CI, 0,84-1,04). U homozygot CYP2C19*2, nawet przy klopidogrelu w dawce 300 mg na dobę, średni wskaźnik VASP PRI wynosił 68,3% (95% CI, 44,9%-91,6%) a średni PRU 287,0 (95% CI, 170,2-403,8). WNIOSEK: Wśród pacjentów ze stabilną chorobą sercowo-naczyniową potrojenie dawki podtrzymującej klopidogrelu do 225 mg na dobę u heterozygot CYP2C19*2 osiągnęło poziom reaktywności płytek krwi podobny do obserwowanego przy standardowej dawce 75 mg u osób niebędących nosicielami; w przeciwieństwie do tego, w przypadku homozygot CYP2C19*2, dawki tak wysokie jak 300 mg dziennie nie skutkowały porównywalnym stopniem hamowania płytek krwi. REJESTRACJA BADANIA: identyfikator clinicaltrials.gov: NCT01235351. --- TŁO: Prospektywna ocena strategii farmakogenetycznych została ograniczona przez niemożność przeprowadzenia przyłóżkowych testów genetycznych. Allel CYP2C19*2 jest powszechnym wariantem genetycznym związanym ze zwiększonym odsetkiem poważnych zdarzeń niepożądanych u osób, którym podano klopidogrel po przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). interwencji wieńcowej (PCI). Zastosowaliśmy nowy test genetyczny w punkcie opieki, aby zidentyfikować nosicieli nosicieli allelu CYP2C19*2 i mieliśmy na celu ocenę podejścia farmakogenetycznego do podwójnego leczenia przeciwpłytkowego po PCI. METODY: W okresie od 26 sierpnia 2010 r. do 7 lipca 2011 r. 200 pacjentów zostało włączonych do badania. naszego prospektywnego, randomizowanego badania potwierdzającego słuszność koncepcji. Pacjenci poddawani PCI z powodu ostrego zespołu wieńcowego lub stabilnej dławicy piersiowej zostali losowo przydzieleni do szybkiego genotypowania w punkcie opieki lub do standardowego leczenia. Osoby w grupie szybkiego były badane pod kątem obecności allelu CYP2C19*2. Nosiciele otrzymywali 10 10 mg prasugrelu dziennie, a osoby niebędące nosicielami i pacjenci w grupie standardowego leczenia otrzymywali 75 mg klopidogrelu dziennie. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek nosicieli CYP2C19*2 z wysoką reaktywnością płytek krwi podczas leczenia (wartość jednostki reaktywności P2Y12 [PRU] powyżej 234) po 1 tygodniu podwójnego leczenia przeciwpłytkowego. przeciwpłytkowego, która jest markerem związanym ze zwiększoną liczbą niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych. zdarzeniami sercowo-naczyniowymi. Kardiolodzy interwencyjni i analitycy danych byli zamaskowani pod kątem statusu genetycznego i leczenia. Pacjenci nie byli zamaskowani przydziału. Wszystkie analizy były oparte na zamiarze leczenia. To badanie jest zarejestrowane w ClinicalTrials.gov, NCT01184300. WYNIKI: Po randomizacji 187 pacjentów zakończyło obserwację (91 grupa szybkiego grupa szybkiego genotypowania, 96 standardowe leczenie). 23 osoby w każdej grupie posiadały co najmniej jeden allel CYP2C19*2. Żaden z 23 nosicieli w grupie szybkiego genotypowania miał wartość PRU większą niż 234 w dniu 7, w porównaniu z siedmioma (30%) otrzymującymi standardowe leczenie (p=0-0092). Test genetyczny w punkcie opieki miał czułość czułość 100% (95% CI 92-3-100) i swoistość 99-3% (96-3-100). INTERPRETACJA: Badanie genetyczne w punkcie opieki po PCI można skutecznie przeprowadzić przy łóżku pacjenta, a leczenie zidentyfikowanych nosicieli CYP2C19*2 prasugrelem może zmniejszyć wysoką reaktywność płytek krwi podczas leczenia. FINANSOWANIE: Spartan Biosciences. --- Allel utraty funkcji cytochromu P450 (CYP) 2C19*2 jest związany z upośledzoną odpowiedzią na klopogrel i gorszym rokowaniem u pacjentów leczonych klopogrelem. z upośledzoną odpowiedzią na klopidogrel i gorszym rokowaniem u pacjentów leczonych klopidogrelem pacjentów leczonych klopidogrelem. Korzyści z terapii dostosowanej do wyników badań czynności płytek krwi pozostają niejasne. płytek krwi pozostaje niejasna, a potencjalny wpływ genotypów na tę korzyść nie został uwzględniony u niestabilnych pacjentów. Niniejsze badanie zostało zaprojektowane w celu ocenić korzyści z terapii dostosowanej do potrzeb z wyższą dawką podtrzymującą zgodnie z genotypami CYP2C19 u pacjentów zidentyfikowanych jako niereagujący, którzy poddanych przezskórnej interwencji wieńcowej z powodu ostrych zespołów wieńcowych z uniesieniem odcinka ostrych zespołów wieńcowych. Do badania włączono trzystu czterdziestu sześciu kolejnych pacjentów. i otrzymało dawkę nasycającą 600 mg, w tym 86 nosicieli *2 (13 homozygot i 73 heterozygoty) oraz 260 *2 niebędących nosicielami. Odpowiedź na klopidogrel, oceniana za pomocą wskaźnika reaktywności płytek krwi stymulowanej wazoaktywnie fosfoproteiny, była istotnie zależna od genotypu, z niższą odpowiedzią na klopidogrel u nosicieli allelu CYP2C19*2 (p = 0,01). Odpowiednio, wskaźnik braku odpowiedzi na klopidogrel był wyższy u nosicieli allelu CYP2C19*2 (53% vs 41%, p = 0,04). Wszystkie osoby niereagujące na klopidogrel (n = 151), w tym 105 *2 niebędących nosicielami i 46 *2 będących nosicielami, otrzymywali wysokie dawki podtrzymujące 150 mg klopidogrelu przy wypisie, aby przezwyciężyć początkowej niskiej odpowiedzi. Po 1 miesiącu wysokie dawki podtrzymujące przezwyciężyły niską odpowiedź klopidogrelu tylko u 44% pacjentów. niską odpowiedź tylko u 44% całej populacji i znacznie rzadziej u nosicieli znacznie rzadziej u nosicieli *2 niż u osób niebędących nosicielami (28% vs 50%, p = 0,01). Podsumowując Podsumowując, wyższe dawki podtrzymujące klopidogrelu były w stanie przezwyciężyć niską odpowiedź na klopidogrel u mniej niż połowy pacjentów z niską odpowiedzią na klopidogrel, którzy poddanych przezskórnej interwencji wieńcowej z powodu ostrych zespołów wieńcowych bez uniesienia odcinka ST. zespołów wieńcowych bez uniesienia odcinka ST. Korzyści z tej dostosowanej terapii były znacząco zmniejszona u nosicieli CYP2C19*2. Dlatego też pacjenci ci mogą wymagać alternatywnych strategii z nowymi blokerami P2Y₁₂.
Jaki test genu jest zalecany dla klopidogrelu?
Testem genetycznym zalecanym dla klopidogrelu jest genotypowanie CYP2C19.