Choroba Hirschsprunga (HSCR, aganglionic megacolon) jest częstą wrodzoną wadą rozwojową uznawaną za wielogenową neurokriopatię. wadą rozwojową uważaną za wielogenową neurokrystopatię. Trzy geny podatności podatności zostały niedawno zidentyfikowane w HSCR, a mianowicie protoonkogen RET, receptor gen receptora endoteliny B (EDNRB) i gen endoteliny 3 (EDN3). Mutacje genu RET stwierdzono w znacznym odsetku rodzinnych (50%) i sporadycznych (15-20%) HSCR, podczas gdy homozygotyczność dla mutacji EDNRB lub EDN3 stanowiła przyczynę rzadki związek HSCR z zespołem Waardenburga (WS). Ostatnio, heterozygotyczne EDNRB i EDN3 zostały zgłoszone u izolowanych pacjentów z HSCR. Niektóre z tych wyników uzyskano po zidentyfikowaniu genów myszy których naturalne lub ukierunkowane mutacje powodowały megakolon i plamistość koloru sierści. plamistość sierści. Istnieją również niezbite dowody na udział innych niezależnych loci w HSCR. niezależnych loci w HSCR. W szczególności, niedawna identyfikacja czynników neurotroficznych działających jako ligandy RET (GDNF i Neurturin) dostarcza dodatkowe geny kandydujące dla HSCR. Rozcięcie genetycznej etiologii choroby HSCR może stanowić wyjątkową okazję do rozróżnienia między chorobą poligeniczną i genetycznie heterogenną chorobą, pomagając w ten sposób zrozumieć innych złożonych zaburzeń i wrodzonych wad rozwojowych dotychczas uważanych za wieloczynnikowe. Wreszcie, badanie molekularnych podstaw HSCR jest również krokiem w kierunku zrozumienia również krokiem w kierunku zrozumienia genetyki rozwojowej jelitowego układu nerwowego. układu nerwowego, wspierając rolę kinazy tyrozynowej i szlaków sygnałowych w rozwoju neuronów jelitowych pochodzących z grzebienia nerwowego u ludzi. neuronów jelitowych u ludzi. --- Choroba Hirschsprunga (HSCR, aganglionic megacolon) jest częstą wrodzoną wadą rozwojową uznawaną za wielogenową neurokorystopatię. wadą rozwojową uważaną za wielogenową neurokrystopatię. Dwa geny podatności zostały niedawno zidentyfikowane w HSCR, a mianowicie protoonkogen RET i receptor gen receptora endoteliny B (EDNRB). Dotychczas jednak homozygotyczność dla mutacji EDNRB odpowiadała za związek HSCR z zespołem Waardenburga (WS). Tutaj heterozygotyczne mutacje EDNRB typu missense (G57S, R319W i P383L) w izolowanym HSCR. HSCR. Dane te mogą sugerować, że mutacje EDNRB mogą być wrażliwe na dawkę: heterozygotyczność predysponowałaby do izolowanego HSCR z niepełną penetracją, podczas gdy homozygotyczność skutkowałaby bardziej złożonymi neurokrystopatiami łączącymi cechy HSCR i WS. HSCR i cechy WS. Ponadto, obecne dane dają dalsze wsparcie dla roli rola szlaku sygnałowego endoteliny w rozwoju neuronów jelitowych pochodzących z grzebienia neuronów jelitowych pochodzących z grzebienia. --- Choroba Hirschsprunga (HSCR, aganglionic megacolon) jest częstą wrodzoną wadą rozwojową uznawaną za wielogenową neurokriopatię. wadą rozwojową uważaną za wielogenową neurokrystopatię. Trzy geny podatności podatności zostały niedawno zidentyfikowane w HSCR, a mianowicie protoonkogen RET, receptor gen receptora endoteliny B (EDNRB) i gen endoteliny 3 (EDN3). Mutacje genu RET stwierdzono w znacznym odsetku rodzinnych (50%) i sporadycznych (15-20%) HSCR, podczas gdy homozygotyczność dla mutacji EDNRB lub EDN3 stanowiła przyczynę rzadki związek HSCR z zespołem Waardenburga (WS). Ostatnio, heterozygotyczne EDNRB i EDN3 zostały zgłoszone u izolowanych pacjentów z HSCR. Niektóre z tych wyników uzyskano po zidentyfikowaniu genów myszy których naturalne lub ukierunkowane mutacje powodowały megakolon i plamistość koloru sierści. plamistość sierści. Istnieją również niezbite dowody na udział innych niezależnych loci w HSCR. niezależnych loci w HSCR. W szczególności, niedawna identyfikacja czynników neurotroficznych działających jako ligandy RET (GDNF i Neurturin) dostarcza dodatkowe geny kandydujące dla HSCR. Rozcięcie genetycznej etiologii choroby HSCR może stanowić wyjątkową okazję do rozróżnienia między chorobą poligeniczną i genetycznie heterogenną chorobą, pomagając w ten sposób zrozumieć innych złożonych zaburzeń i wrodzonych wad rozwojowych dotychczas uważanych za wieloczynnikowe. Wreszcie, badanie molekularnych podstaw HSCR jest również krokiem w kierunku zrozumienia również krokiem w kierunku zrozumienia genetyki rozwojowej jelitowego układu nerwowego. układu nerwowego, wspierając rolę kinazy tyrozynowej i szlaków sygnałowych w rozwoju neuronów jelitowych pochodzących z grzebienia nerwowego u ludzi. neuronów jelitowych u ludzi.
Jakie są skutki homozygotyczności mutacji EDNRB oprócz choroby Hirschsprunga?
W HSCR zidentyfikowano ostatnio trzy geny podatności, a mianowicie protoonkogen RET, gen receptora endoteliny B (EDNRB) i gen endoteliny 3 (EDN3). Mutacje genu RET stwierdzono w znacznym odsetku rodzinnych (50%) i sporadycznych (15-20%) HSCR, podczas gdy homozygotyczność mutacji EDNRB lub EDN3 odpowiadała za rzadkie powiązanie HSCR z zespołem Waardenburga (WS). Niedawno heterozygotyczne mutacje EDNRB i EDN3 typu missense zostały zgłoszone u izolowanych pacjentów z HSCR