Hormon tarczycy (T3) stymuluje różne szlaki metaboliczne, a działanie wątrobowe działania T3 są pośredniczone głównie przez receptor hormonu tarczycy beta (TRβ). Niedoczynność tarczycy została powiązana ze stanem zapalnym niskiego stopnia, podwyższonym ryzykiem stłuszczenia wątroby i miażdżycą. Fosfolipazy wydzielnicze (sPLA2) są związane ze stanem zapalnym, hiperlipidemią i miażdżycą. Ze względu na potencjalne powiązanie między hormonem tarczycy a sPLA2, zbadaliśmy efekt hormonu tarczycy na regulację wydzielniczych fosfolipaz u myszy, szczurach i ludzkiej wątrobie. T3 hamował ekspresję sPLA2 grupy IIa (PLA2g2a) w wątrobie myszy BALB/c i transgenicznych myszy C57BL/6 wyrażających ludzki PLA2g2a. PLA2g2a był podwyższony przy niedoczynności tarczycy i diecie wysokotłuszczowej, co może przyczyniać się do diety tłuszczowe, które mogą przyczyniać się do niskiego stopnia zapalenia związanego z niedoczynnością tarczycy i otyłością wywołaną dietą. Zbadaliśmy również wpływ agonisty TRβ na regulację genów wątrobowych. Zaobserwowaliśmy, że eprotirom hamował ekspresję wybranych genów sPLA2, a ponadto cytokiny indukcja PLA2g2a była tłumiona. Ponadto eprotirom indukował geny zaangażowane w utlenianie kwasów tłuszczowych i klirens cholesterolu, jednocześnie hamując geny lipogenne. Nasze wyniki wskazują, że status hormonów tarczycy in vivo reguluje obfitość sPLA2, a hamowanie PLA2g2a przez T3 jest zachowane u różnych gatunków. Regulując geny sPLA2, T3 może wpływać na procesy związane z miażdżycą i stanem zapalnym, a agoniści TRβ mogą łagodzić stan zapalny i hiperlipidemię. stan zapalny i hiperlipidemię. --- CEL PRZEGLĄDU: Artykuł ma na celu przede wszystkim opisanie ostatnich ewolucji w dziedzinie badań związanych z metabolicznymi działaniami hormonów tarczycy hormonów tarczycy i niektórych ich metabolitów lub pochodnych. Mitochondria, ze względu na swoje funkcje, stanowią główny cel naukowców badających mechanizmy leżące u podstaw działania hormonów tarczycy. naukowców badających mechanizmy leżące u podstaw działania hormonów tarczycy hormonów tarczycy lub ich metabolitów/pochodnych. Ostatnie odkrycia: Rzeczywiście, niektóre ważne ostatnie odkrycia dotyczą tych organelli, a w szczególności mitochondriów. organelli, a w szczególności mitochondrialnego rozprzęgania i jego modulacji przez efektory. efektory. Tradycyjnie, tyroksyna (T4) i trójjodo-L-tyronina (T3) były jedynymi hormonami tarczycy uważanymi za jedynymi hormonami tarczycy uważanymi za mające wpływ na metabolizm i tylko one były uważane za potencjalne środki, które mogą przeciwdziałać niektórym ważnym nieprawidłowościom, takim jak dyslipidemie i otyłość. Jednak kilka obserwacji, doprowadziło do ponownego rozważenia tego pomysłu. W ostatnich latach badania dotyczące aktywności biologicznej niektórych naturalnych metabolitów lub strukturalnych analogów hormonów tarczycy wykazały zdolność do łagodzenia niektórych poważnych problemów medycznych, takich jak miażdżyca, otyłość i choroby sercowo-naczyniowe. Wśród naturalnych metabolitów wykazano, że 3,5-dijodotyronina (T2) silnie zmniejszyć otyłość i dyslipidemię oraz odwrócić stłuszczenie wątroby bez niekorzystnych skutków ubocznych obserwowanych zwykle przy stosowaniu T3 lub T4. Przykładami syntetycznych analogów są GC-1 (lub sobetirome) i KB2115 (lub eprotirome), które wykazują właściwości ipolipidaemiczne i antyaterogenne. Trwają badania kliniczne w toku dla tych ostatnich środków. PODSUMOWANIE: Biorąc pod uwagę wyżej wymienione działania, niektóre z tych związków są obecnie przechodzą badania kliniczne i mogą mieć ważne implikacje dla praktyki klinicznej lub badań w dziedzinie praktyka lub badania w dziedzinie zarówno endokrynologii, jak i zaburzeń związanych z metabolizmem związanych z metabolizmem, takich jak cukrzyca i dyslipidemie. --- Zmniejszone stężenie cholesterolu LDL w osoczu jest cechą charakterystyczną nadczynności tarczycy i jest spowodowane przez transkrypcyjną stymulację receptorów LDL w wątrobie. Tutaj zbadaliśmy czy działanie hormonu tarczycy (TH) obejmuje inne mechanizmy, które mogą również odpowiadać za redukcję cholesterolu LDL, w tym wpływ na proproteinę konwertazę subtilizyny/kexynę typu 9 (PCSK9) i syntezę kwasów żółciowych. Dwudziestu pacjentów z nadczynnością tarczycy badano przed i po normalizacji klinicznej, oraz odpowiedzi na nadczynność tarczycy porównano z odpowiedziami u 14 zdrowych zdrowych osób po 14 dniach leczenia selektywnym względem wątroby analogiem TH eprotiromem. Zarówno nadczynność tarczycy, jak i leczenie eprotiromem zmniejszyły krążące PCSK9, cholesterol lipoproteinowy, apoB i AI oraz lipoproteinę(a), podczas gdy synteza cholesterolu była stabilna. synteza cholesterolu była stabilna. Nadczynność tarczycy, ale nie leczenie eprotiromem, znacznie zwiększyła syntezę kwasów żółciowych i zmniejszyła czynnik wzrostu fibroblastów (FGF) 19 i wchłanianie cholesterolu z diety. Leczenie eprotiromem, ale nie nadczynności tarczycy, zmniejszało stężenie trójglicerydów w osoczu. Ani nadczynność tarczycy, ani leczenie eprotiromem nie zmieniało poziomu insuliny, glukozy ani FGF21. TH zmniejsza krążące PSCK9, tym samym prawdopodobnie przyczyniając się do obniżenia poziomu cholesterolu LDL w osoczu w nadczynności tarczycy. TH stymuluje również syntezę kwasów żółciowych, chociaż ta odpowiedź nie jest krytyczna dla jego działania obniżającego poziom LDL. --- TŁO: Eprotirom jest selektywnym agonistą receptora hormonu tarczycy w wątrobie. który, jak wykazano, obniża stężenie cholesterolu LDL w osoczu w poprzednich badaniach fazy 1 i 2 u pacjentów z dyslipidemią. Naszym celem była ocena długoterminowego bezpieczeństwa i skuteczności 50 μg i 100 μg eprotiromu u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią. rodzinną hipercholesterolemią. METODY: Do tego randomizowanego, podwójnie zaślepionego, kontrolowanego placebo, równoległego badania klinicznego, fazy 3, zapisywaliśmy pacjentów między 3 października 2011 r. a 14 lutego 2012 r. w 53 ośrodkach w 11 krajach, 2012 r. w 53 ośrodkach w 11 krajach w Europie, Afryce i Azji Południowej. Pacjenci kwalifikowali się do włączenia do badania, jeśli byli w wieku 18 lat lub starsi, u których zdiagnozowano heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i nie osiągnęli docelowego stężenia cholesterolu LDL po co najmniej 8 tygodniach leczenia statyną z ezetymibem lub bez ezetymibu. bez ezetymibu. Wykorzystaliśmy wygenerowaną komputerowo sekwencję randomizacji, aby przydzielenia pacjentów do jednej z trzech grup: 50 μg eprotiromu, 100 μg eprotiromu, lub placebo. Badanie zaplanowano na 52-76 tygodni, z pierwotną analizą skuteczności po 12 tygodniach. po 12 tygodniach, ale zostało przedwcześnie zakończone, gdy inne badanie wykazało, że że eprotirom powoduje uszkodzenie chrząstki u psów. Chociaż niemożliwe było osiągnięcie wstępnie zdefiniowanych wyników badania, przeanalizowaliśmy zmiany w stężeniach cholesterolu LDL i innych lipidów, parametrów wątroby, stężenia hormonów tarczycy tarczycy i działania niepożądane leczenia eprotiromem w porównaniu z placebo po 6 tygodniach leczenia. Analizę przeprowadzono u wszystkich pacjentów, którzy otrzymali 6 tygodni leczenia. leczenia. Badanie to zostało zarejestrowane na stronie ClinicalTrials.gov pod numerem NCT01410383. WYNIKI: Do badania włączono 236 pacjentów, losowo przydzielając 80 do otrzymywania placebo, 79 do otrzymania 50 μg eprotiromu i 77 do otrzymania 100 μg eprotiromu. 69 pacjentów osiągnęło 6-tygodniowy punkt czasowy (23 otrzymało placebo, 24 otrzymało 50 μg eprotiromu, a 22 otrzymało 100 μg eprotiromu). Średnie stężenie cholesterolu LDL wzrosło o 9% (95% CI (95% CI -2 do 20) w grupie placebo, zmniejszyło się o 12% (-28 do 4%; p=0,0677 vs placebo) w grupie eprotiromu 50 μg i zmniejszyło się o 22% (-32 do -13%; p=0,0045 vs placebo) w grupie eprotiromu 100 μg. Odnotowaliśmy statystycznie pomiędzy obiema grupami eprotiromu i placebo w aminotransferazie asparaginianowej aminotransferazy asparaginianowej (AST; p<0,0001), aminotransferazy alaninowej (ALT; p<0,0001), bilirubiny sprzężonej (p=0,0006) i gamma-glutamylotranspeptydazy (p<0,0001). Czterech pacjentów musiało odstawić lub przerwać badane leczenie przed zakończeniem badania z powodu wzrostu stężenia AST między górną granicą normy (ULN) a sześciokrotnym i stężenia ALT między trzy a siedem razy ULN. Chociaż nie wykryliśmy żadnych zmian w stężeniach hormonu tyreotropowego lub wolnej trijodotyroniny, wolna tetrajodotyronina zmniejszyła się o 19% (23 do 16) w grupie eprotiromu 50 μg i 27% (30 do 23) w grupie eprotiromu 100 μg (p<0,0001 vs placebo dla obu grup). INTERPRETACJA: Nasze wyniki pokazują, że eprotirom może obniżać stężenie cholesterolu LDL u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią, gdy jest dodawany do konwencjonalnego leczenia statyną z ezetymibem lub bez, ale ma on potencjał do wywoływania uszkodzenia wątroby. Wyniki te, wraz z wynikami uszkodzenia chrząstki u psów, budzą poważne wątpliwości co do selektywnych mimetyków hormonów tarczycy jako podejścia terapeutycznego do obniżania stężenia cholesterolu LDL. FINANSOWANIE: Karo Bio AB. --- TŁO: Dyslipidemia zwiększa ryzyko miażdżycowej choroby sercowo-naczyniowej. i jest niecałkowicie odwracana przez samą terapię statynami u wielu pacjentów. Hormon tarczycy obniża poziom cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) w surowicy i ma inne potencjalnie korzystne działanie na metabolizm lipoprotein. W związku z tym leki tyreomimetyczne są obiecujące jako środki obniżające poziom lipidów, jeśli można uniknąć działań niepożądanych. METODY: Przeprowadziliśmy randomizowane, kontrolowane placebo, podwójnie ślepe, wieloośrodkowe badanie oceniające bezpieczeństwo i skuteczność związku tyromimetycznego eprotiromu (KB2115) w obniżaniu poziomu cholesterolu LDL w surowicy u pacjentów z hipercholesterolemią, którzy już otrzymywali symwastatynę lub atorwastatynę. Oprócz leczenia statyną, pacjenci otrzymywali eprotirom (w dawce 25, 50 lub 100 mikrogów na dobę) lub placebo. Drugorzędowymi były zmiany poziomów apolipoproteiny B, trójglicerydów i lipoproteiny Lp(a) w surowicy. lipoproteiny Lp(a). Pacjenci byli monitorowani pod kątem potencjalnych niekorzystnych na serce, kości i przysadkę mózgową. WYNIKI: Dodanie placebo lub eprotiromu w dawce 25, 50 lub 100 mikrogodz. mikrog dziennie do leczenia statyną przez 12 tygodni zmniejszyło średni poziom cholesterolu LDL w surowicy LDL z 141 mg na decylitr (3,6 mmol na litr) do 127, 113, 99, i 94 mg na decylitr (odpowiednio 3,3, 2,9, 2,6 i 2,4 mmol na litr), (średnia redukcja w stosunku do wartości wyjściowej, 7%, 22%, 28% i 32%). Podobne redukcje zaobserwowano apolipoproteiny B, trójglicerydów i lipoproteiny Lp(a). Terapia eprotiromem nie była związana z niekorzystnym wpływem na serce lub kości. Nie wykryto zmian w stężeniu tyreotropiny lub trijodotyroniny w surowicy, chociaż poziom tyroksyny zmniejszył się u pacjentów otrzymujących eprotirom. WNIOSKI: W tym 12-tygodniowym badaniu analog hormonu tarczycy eprotirom był aterogennych lipoprotein u pacjentów leczonych statynami. leczonych statynami. (Numer ClinicalTrials.gov, NCT00593047.) --- Wiadomo, że hormon tarczycy (TH) ma wiele korzystnych skutków dla ważnych narządów, ale jego ekstrapolacja do zastosowania terapeutycznego została ograniczona przez fakt że ma on jednoczesne działania niepożądane. Niedawne odkrycie różnych receptorów izoformy receptorów hormonów tarczycy (TR) i ich zróżnicowany wzór tkanki dystrybucja odzyskała zainteresowanie możliwym zastosowaniem analogów TH w terapeutykach. Po tych odkryciach nastąpiło poszukiwanie związków o specyficzne dla izoformy lub tkanki działanie na TR. Badanie zależności zależności struktura-aktywność TR doprowadziło do opracowania związków takich jak GC1 i KB141, które preferencyjnie działają na izoformę β1 TR. Niedawno, eprotirom został opracowany i był badany u ludzi. Wykazano, że jest skuteczny w dyslipidemii poprzez obniżające stężenie lipidów działanie TH w wątrobie, a także w otyłości. również w otyłości. Inny związek, kwas 3,5-dijodotyropropionowy (DITPA), wiąże się z z TR typu α i β ze stosunkowo niskim powinowactwem i wykazano, że jest skuteczny w niewydolności serca (HF). skuteczny w niewydolności serca (HF). W modelach HF po zawale oraz w pilotażowym badaniu klinicznym w pilotażowym badaniu klinicznym, DITPA zwiększał wydolność serca bez wpływu na częstość akcji serca. serca. Antagoniści TR, tacy jak NH3, mogą być stosowani w tyreotoksykozie i zaburzeniach rytmu serca. arytmii serca. Jednak dalsze większe badania kliniczne niektórych z tych obiecujących związków związków i rozwój nowszych związków o zwiększonej selektywności jest aby osiągnąć wyższą precyzję działania i uniknąć niekorzystnych skutków obserwowanych z TH. --- Koncepcja analogów hormonu tarczycy (TH), które zachowują korzystne działanie nadmiaru TH na obniżenie poziomu lipidów i metabolizm tłuszczów, unikając jednocześnie szkodliwych szkodliwego wpływu na serce, mięśnie, kości i inne tkanki, zainteresowała naukowców i lekarzy od kilku dekad. Chociaż podejmowano wiele prób opracowania selektywnych modulatorów receptora TH (TR) (STRM) w celu bezpiecznego obniżenia poziomu lipidów, podejścia te konsekwentnie zawodziły. Niniejszy przegląd szczegółowo opisuje ostatnie postępy w rozwoju podtypu TRβ i selektywnych dla wątroby analogów STRM oraz przedstawiono wyniki wstępnych badań klinicznych jednego z tych związków, eprotiromem (KB-2115; Karo Bio AB).
Jaki jest mechanizm działania eprotiromu?
Eprotirome należy do tyreomimetyków i ma selektywną aktywność TRβ1. Wykazano, że jest skuteczny w dyslipidemii poprzez działanie obniżające poziom lipidów TH w wątrobie, a także w otyłości.