TŁO: Haploinsuficjencja genu SHANK3, spowodowana albo hemizygotyczną delecją genu (określanej jako zespół delecji 22q13 lub zespół Phelana-McDermida) lub mutacji genu. stanowi około 0,5% przypadków zaburzeń ze spektrum autyzmu (ASD) i/lub opóźnienia rozwoju. i/lub opóźnienia rozwoju, i istnieją dowody na szerszą rolę SHANK3 i nieprawidłowości sygnalizacji glutaminianowej w ASD i powiązanych schorzeniach. Podejścia terapeutyczne podejścia, które odwracają deficyty w SHANK3-haploinsufficiency mogą być zatem korzystne w ASD i opóźnieniach rozwojowych. WYNIKI: Zaobserwowaliśmy, że codzienne dootrzewnowe wstrzyknięcia ludzkiego insulinopodobny czynnik wzrostu 1 (IGF-1) przez okres 2 tygodni odwrócił deficyty w hipokampalny kwas α-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolopropionowy (AMPA) sygnalizacja, długotrwałe wzmocnienie (LTP) i wydajność motoryczna, które mieliśmy wcześniej u myszy z niedoborem Shank3. Zaobserwowano pozytywne efekty również z pochodną peptydu IGF-1. WNIOSKI: Zaobserwowaliśmy znaczące korzystne działanie IGF-1 u myszy modelu ASD i opóźnienia rozwojowego. Badania na mysich i ludzkich neuronach modele zespołu Retta również wykazują korzyści z IGF-1, podnosząc możliwość że związek ten może mieć szerokie korzyści w ASD i powiązanych stanach, nawet z różną etiologią molekularną. Biorąc pod uwagę obszerne dane dotyczące bezpieczeństwa IGF-1 u dzieci z niskim wzrostem spowodowanym pierwotnym niedoborem IGF-1, IGF-1 jest atrakcyjnym kandydatem do kontrolowanych badań klinicznych w niedoborze SHANK3 i ASD. ASD. --- Zespół stwardnienia guzowatego (TSC) jest dominującym zaburzeniem supresorowym guza spowodowanym mutacjami przez mutacje w TSC1 lub TSC2. TSC powoduje znaczną neuropatologię, często prowadząc do zaburzeń ze spektrum autyzmu (ASD) u nawet 60% pacjentów. The anatomiczne i neurofizjologiczne powiązania między tymi dwoma zaburzeniami nie są dobrze dobrze poznane. Wygenerowaliśmy i scharakteryzowaliśmy nowy mysi model TSC z utratą Tsc2 specyficzną dla komórek Purkinjego. Myszy Tsc2f/-;Cre wykazują postępującą degenerację komórek Purkinjego. degenerację komórek Purkinjego. Ponieważ utrata komórek Purkinjego jest dobrze opisanym pośmiertnym u pacjentów z ASD, przeprowadziliśmy serię testów zachowania aby ocenić, czy myszy Tsc2f/-;Cre wykazywały deficyty podobne do autystycznych. Myszy Tsc2f/-;Cre wykazywały zwiększone powtarzalne zachowanie, oceniane za pomocą zakopywania marmuru aktywność. Używając trzykomorowego aparatu do oceny zachowań społecznych, stwierdziliśmy, że że myszy Tsc2f/-;Cre wykazywały deficyty behawioralne, nie wykazując preferencji między nieznajomą myszą a obiektem nieożywionym lub między nową a znaną myszą. znajomą myszą. Wykryliśmy również deficyty społeczne u myszy Tsc2f/f;Cre, co sugeruje, że patologia komórek Purkinjego że patologia komórek Purkinjego jest wystarczająca do wywołania zachowania podobnego do ASD. Co ważne, deficytom zachowań społecznych zapobiegało leczenie rapamycyną. Podsumowując, wyniki te pokazują, że utrata Tsc2 w komórkach Purkinjego u myszy Tsc2-haploinsufficient prowadzi do autystycznych deficytów behawioralnych. Badania te dostarczają przekonujących dowodów na to, że utrata i/lub dysfunkcja komórek Purkinjego dysfunkcja może być ważnym ogniwem łączącym TSC i ASD, a także ogólnym zjawiskiem zjawisko anatomiczne, które przyczynia się do fenotypu ASD. --- Myszy BTBR T+tf/J (BTBR) są często wykorzystywane jako model zaburzeń ze spektrum autyzmu (ASD). (ASD), ponieważ wykazują deficyty społeczne i powtarzalne zachowania, które przypominają objawy tego zespołu u ludzi. Ponieważ deficyty w zadaniach kontroli poznawczej (wykonawczej) są również wiarygodnymi fenotypami w ASD, chcieliśmy chcieliśmy ustalić, czy zdolności wykonawcze są upośledzone w mysim modelu. modelu mysim. Myszy BTBR zostały przeszkolone w zakresie dwóch paradygmatów dyskryminacji wzrokowej wymagających wymagających różnego stopnia kontroli poznawczej. Myszy BTBR radziły sobie normalnie w paradygmacie dyskryminacji wzrokowej, gdzie przełączanie reguł było względnie automatyczne, ale były poważnie upośledzone w paradygmacie przełączania zadań, który wymagał aktywnego wykorzystania kontekstowych do elastycznego przełączania się między regułami. Obecne odkrycia dodatkowo charakteryzują zachowanie myszy BTBR jako modelu ASD. Co więcej, wykazanie zarówno nienaruszonych, jak i upośledzonych funkcji wykonawczych u myszy BTBR ilustruje znaczenie opracowywania nowych testów poznawczych dla kompleksowej oceny behawioralnej mysich modeli ludzkich zaburzeń mózgu. --- Mutacje, które powodują niepełnosprawność intelektualną (ID) i zaburzenia ze spektrum autyzmu (ASD) (ASD) często występują w genach kodujących białka synaptyczne. Jednakże pozostaje niejasne, w jaki sposób mutacje zakłócające funkcję synapsy wpływają na zdolności intelektualne. intelektualną. W mysim modelu ID/ASD SYNGAP1 odkryliśmy, że synapsy dendrytyczne rozwijają się przedwcześnie podczas synapsy dendrytyczne rozwijają się przedwcześnie we wczesnym okresie postnatalnym. Przedwczesne dojrzewanie dramatycznie zwiększyło pobudliwość w rozwijającym się hipokampie, co korespondowało z pojawieniem się nieprawidłowości behawioralnych. Indukowanie Mutacje SYNGAP1 po zamknięciu krytycznych okien rozwojowych miały minimalny wpływ na funkcję synapsy kręgosłupa, podczas gdy naprawa tych patogennych mutacji w wieku dorosłym w wieku dorosłym nie poprawiło zachowania i funkcji poznawczych. Dane te pokazują, że białko SynGAP działa jako krytyczny rozwojowy represor pobudliwości neuronalnej który promuje rozwój zdolności poznawczych przez całe życie. Proponujemy, aby tempo dojrzewania synaps kręgosłupa dendrytycznego we wczesnym okresie życia jest krytycznym determinantą prawidłowego rozwoju intelektualnego. --- Chociaż badania bliźniąt wskazują na wyraźne genetyczne podstawy zaburzeń ze spektrum autyzmu (ASD), dokładne mechanizmy, poprzez które wariacje genetyczne przyczyniają się do ASD, są słabo poznane. w ASD są słabo poznane. Osoby z 3 Mb i zagnieżdżoną hemizygotycznością 1,5 Mb hemizygotycznością chromosomu 22q11.2 reprezentują genetycznie identyfikowalne przypadki przypadki ASD. Jednakże, ponieważ ponad 30 genów jest usuwanych nawet w minimalnych przypadkach delecji chromosomu 22q11.2. przypadkach delecji niedoboru 22q11.2, poszczególne geny 22q11.2 odpowiedzialne za ASD pozostają nieuchwytne. za ASD pozostają nieuchwytne. Tutaj zbadaliśmy wpływ konstytutywnej heterozygotyczności heterozygotyczności Tbx1, genu 22q11.2, na fenotypy behawioralne ASD i scharakteryzowaliśmy regionalną i komórkową ekspresję jego mRNA i białka u myszy. myszy. Kongeniczne myszy heterozygotyczne Tbx1 (HT) były upośledzone w interakcjach społecznych, wokalizacji ultradźwiękowej, naprzemienności zachowań opartych na pamięci, pamięci roboczej i w porównaniu z myszami typu dzikiego (WT). Fenotypy te nie były spowodowane niespecyficznych zmian w funkcji węchowej, zachowaniach eksploracyjnych, ruchu ruch lub zachowanie związane z lękiem. Tbx1 mRNA i białko były wszechobecne wyrażane w mózgach myszy C57BL/6J, ale ekspresja białka była wzbogacona w regionach, które po urodzeniu zachowują zdolność neurogenezy, a w rzeczywistości W rzeczywistości komórki proliferujące po urodzeniu wyrażały Tbx1. W komórkach myszy C57BL/6J, poziomy Tbx1 były wyższe podczas proliferacji niż podczas różnicowania. proliferacji niż podczas różnicowania i ulegały ekspresji w neuronalnych komórkach progenitorowych komórkach progenitorowych, niedojrzałych i dojrzałych neuronach oraz komórkach glejowych. Podsumowując, nasze dane sugerują, że Tbx1 jest genem odpowiedzialnym za fenotypy 22q11.2 prawdopodobnie poprzez jego rolę w różnych typach komórek, w tym postnatalnie i prenatalnie generowanych neuronach. --- Zmniejszona funkcja receptora NMDA (NMDAR) jest powiązana z patofizjologią chorób neuropsychiatrycznych. patofizjologii chorób neuropsychiatrycznych, najsilniej w schizofrenii, ale również ostatnio w zaburzeniach ze spektrum autyzmu (ASD). Aby określić bezpośredni udział dysfunkcji NMDAR w fenotypach chorobowych, model myszy z z konstytutywnie obniżoną ekspresją obowiązkowej podjednostki NR1 został opracowany i szeroko zbadany. Dorosłe myszy NR1(neo-/-) wykazują wiele nieprawidłowe zachowania, w tym zmniejszone interakcje społeczne, lokomotoryczne nadpobudliwość, samookaleczenia, deficyty w hamowaniu przedimpulsowym (PPI) i nadwrażliwość sensoryczną, m.in. nadwrażliwości sensorycznej. Podczas gdy takie fenotypy były w dużej mierze interpretowane w kontekście schizofrenii, te nieprawidłowości behawioralne są raczej niespecyficzne i często występują raczej niespecyficzne i często występują w różnych modelach chorób charakteryzujących się domenami objawów negatywnych. W niniejszym badaniu zbadano paradygmaty elektrofizjologiczne i behawioralne istotne dla autyzmu, aby określić czy hipofunkcja NMDAR może być bardziej spójna z fenotypami podobnymi do ASD u dorosłych. fenotypami ASD. Rzeczywiście, transgeniczne myszy wykazywały deficyty behawioralne związane ze wszystkimi podstawowymi objawami ASD, w tym zmniejszonymi interakcjami społecznymi, zmienionymi ultradźwiękowymi wokalizacje i zwiększone powtarzalne zachowania. Zakłócenie NMDAR odtworzyło endofenotypy kliniczne, w tym zmniejszone PPI, opóźnienie odpowiedzi N1 wywołanej słuchem i zmniejszoną synchronizację gamma. i zmniejszoną synchronizację gamma. Słuchowe zaburzenia elektrofizjologiczne nieprawidłowości bardziej przypominały te obserwowane w badaniach klinicznych autyzmu niż schizofrenii. Wyniki te sugerują, że hipofunkcja NMDAR może być związane z kontinuum chorób neuropsychiatrycznych, w tym schizofrenią i autyzmem. Nieprawidłowości w synchronizacji neuronalnej sugerują brak równowagi sprzężenie glutaminergiczne i GABAergiczne i może stanowić cel, wraz z fenotypy behawioralne, do przedklinicznych badań przesiewowych nowych środków terapeutycznych. --- Wokalizacje ultradźwiękowe myszy były często wykorzystywane jako paradygmat do ekstrapolacji wady komunikacji wokalnej obserwowane u pacjentów z zaburzeniami ze spektrum autyzmu (ASD). Rola tych wokalizacji, jak również ich rozwój, struktura i zawartość informacyjna pozostają jednak w dużej mierze nieznane. W niniejszym scharakteryzowaliśmy dogłębnie emisję ultradźwiękowych wokalizacji szczeniąt i dorosłych wokalizacji ultradźwiękowych szczeniąt i dorosłych myszy typu dzikiego oraz ich miotów ProSAP1/Shank2(-/-) pozbawionych białka rusztowania synaptycznego zmutowanego w ASD. Postawiliśmy hipotezę, że zachowanie wokalne myszy ProSAP1/Shank2(-/-) nie tylko różni się od wokalnego wokalnych ich miotników typu dzikiego w sposób ilościowy, ale także bardziej jakościowe nieprawidłowości w organizacji czasowej i strukturze akustycznej. struktury akustycznej. Najpierw określiliśmy ilościowo tempo emisji wokalizacji ultradźwiękowych, i przeanalizowaliśmy organizację sekwencji wokalizacji przy użyciu modeli Markowa. My następnie zmierzyliśmy czas trwania i szczytową charakterystykę częstotliwościową każdego wokalizacji ultradźwiękowych, aby scharakteryzować ich strukturę akustyczną. U myszy typu dzikiego stwierdziliśmy wysoki poziom organizacji w sekwencjach wokalizacji ultradźwiękowych, co sugeruje wokalizacji, co sugeruje funkcję komunikacyjną w tym złożonym systemie. Bardzo ograniczone znaczące różnice związane z płcią zostały wykryte w ich użyciu i strukturze akustycznej, nawet u dorosłych myszy. U dorosłych myszy ProSAP1/Shank2(-/-) stwierdziliśmy znaleźliśmy nieprawidłowości w użyciu połączeń i strukturze ultradźwięków wokalizacji. Zarówno samce, jak i samice myszy ProSAP1/Shank2(-/-) wypowiadały mniej wokalizacje z innym rozkładem wywołań i przy niższej częstotliwości szczytowej w w porównaniu z miotami typu dzikiego. Badanie to zapewnia kompleksowe ramy do scharakteryzowania nieprawidłowości wokalizacji ultradźwiękowych u myszy i potwierdza, że myszy ProSAP1/Shank2(-/-) stanowią odpowiedni model do badania wady komunikacyjne. --- Zdolności poznawcze są upośledzone w przypadku zaburzeń neurorozwojowych, w tym zaburzenia ze spektrum autyzmu (ASD) i schizofrenia. Modele przedkliniczne z silnymi endofenotypami istotnymi dla dysfunkcji poznawczych oferują cenne zasoby dla rozwoju rozwoju terapeutycznego. Potrzebne są jednak ulepszone testy do testowania poznania wyższego rzędu. są potrzebne. Wykorzystaliśmy technologię ekranu dotykowego do zaprojektowania złożonego testu wnioskowania przechodniego (TI), który wymaga elastyczności poznawczej i uczenia się relacyjnego. uczenia się. Myszy C57BL/6J (B6) o dobrych zdolnościach poznawczych i BTBR T+tf/J (BTBR), model ASD z deficytami poznawczymi, zostały ocenione w prostych i złożonych testach testy ekranu dotykowego. Zarówno B6, jak i BTBR uzyskały dyskryminację wzrokową i odwrócenie. BTBR wykazywał deficyty w komponentach TI, gdy 4 pary bodźców były przeplatały się, co wymagało elastycznej, zintegrowanej wiedzy. BTBR wykazywał upośledzenie wnioskowania A > E, analogiczne do deficytu A > E w ASD. Myszy B6 i BTBR osiągnęły kryterium w porównaniu B > D, w przeciwieństwie do upośledzenia B > D w schizofrenii. w schizofrenii. Wyniki te pokazują, że myszy są zdolne do złożonej dyskryminacji i zadań wyższego rzędu przy użyciu metod i sprzętu przy użyciu metod i sprzętu podobnych do tych stosowanych u ludzi. Nasze odkrycie, że mysi model ASD wykazuje deficyt TI podobny do ludzi z ASD, wspiera wykorzystanie technologii technologii ekranu dotykowego do złożonych zadań poznawczych w mysich modelach zaburzeń neurorozwojowych. w mysich modelach zaburzeń neurorozwojowych. --- Zespół Potocki-Łupski (PTLS; MIM #610883), charakteryzujący się zaburzeniami neurobehawioralnymi, niepełnosprawnością intelektualną i wadami wrodzonymi. zaburzeniami neurobehawioralnymi, niepełnosprawnością intelektualną i wadami wrodzonymi. 3,7-mb duplikację w 17p11.2. Badania neurobehawioralne wykazały, że ∼70-90% osób z PTLS osób z PTLS uzyskało pozytywny wynik testu na autyzm lub zaburzenia ze spektrum autyzmu (ASD). Wcześniej chromosomalnie zaprojektowaliśmy mysi model PTLS (Dp(11)17/+) z duplikacją 2-mb genomowego interwału syntenicznego do regionu PTLS i zidentyfikowano spójne nieprawidłowości behawioralne w tym modelu myszy. Teraz raportować obszerne fenotypowanie za pomocą testów behawioralnych ustanowionych w celu oceny rdzenia i powiązane cechy autystyczne, w tym testy na nieprawidłowości społeczne, wokalizacje ultradźwiękowe, zachowania perseweracyjne i stereotypowe, lęk, deficyty uczenia się i pamięci oraz wady motoryczne. Zmiany zostały zidentyfikowane w zarówno w podstawowych, jak i powiązanych cechach podobnych do ASD. Hodowla tego modelu zwierzęcego w wzbogaconym środowisku złagodziło niektóre, a nawet uratowało wybrane, neurobehawioralne nieprawidłowości, co sugeruje rolę interakcji gen-środowisko w w określaniu nasilenia autyzmu, w którym pośredniczy zmienność liczby kopii. --- Autyzm jest zaburzeniem neurorozwojowym charakteryzującym się upośledzeniem komunikacyjne i powtarzające się zachowania. Szczep wsobny BTBR T+ tf/J (BTBR), domniemany mysi model autyzmu, wykazuje niższe interakcje społeczne, wyższe poziomy interakcje społeczne, wyższy poziom powtarzalnych czynności pielęgnacyjnych i nietypowy wzorzec wokalizacji w porównaniu do szczepu C57BL/6J. Pierwszym celem niniejszego badania było ocena w okresie dojrzewania (dni postnatalne 30-35) męskich BTBR i C57BL/6J w dwóch różnych zadaniach obejmujących badanie sygnałów społecznych społecznych (partnerzy z tego samego szczepu) lub niespołecznych (obiekty nieożywione). W teście W teście interakcji społecznych myszy BTBR wykazały zmniejszenie badania partnera społecznego, ze względu na selektywną redukcję wąchania głowy, związaną z spadek wokalizacji ultradźwiękowych. Dla kontrastu, nie wykryto różnic w badaniach obiektów. Drugim celem badania była ocena dorosłych samców BTBR i C57BL / 6J w zadaniu warunkowania strachu. Różnice były widoczne podczas ponownego testu kontekstowego: te różnice w odkształceniu przede wszystkim sugerowały brak elastyczności behawioralnej u myszy BTBR (tj, zdając sobie sprawę z występowania zmian w paradygmacie eksperymentalnym). Późniejsza analiza elektrofizjologiczna wycinków hipokampa pochodzących od dorosłych myszy BTBR i C57BL/6J ujawniła znaczącą redukcję neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego (BDNF) potencjalizacji transmisji synaptycznej u myszy BTBR. BDNF i poziomy białka kinazy tyrozynowej B (TrkB) mierzone w regionie hipokampa były również niższe u myszy BTBR w porównaniu do myszy C57BL/6J. Dane te potwierdzają obecność niskiego poziomu bezpośredniej interakcji z bodźcami społecznymi u myszy BTBR w wieku w okresie dojrzewania, przy braku jakiejkolwiek różnicy w szczepie, jak w przypadku badania obiektów fizycznych. obiektów fizycznych. W wieku dorosłym u myszy BTBR widoczne były wyraźne oznaki behawioralnej nieelastyczności behawioralnej, podczas gdy zarówno biochemiczne, jak i elektrofizjologiczne dane wskazują na zmniejszoną sygnalizację BDNF (prawdopodobnie z powodu zmniejszenia poziomów TrkB ) w hipokampie tego szczepu myszy. --- Pomimo ostatnich postępów w zrozumieniu molekularnych mechanizmów zaburzeń ze spektrum autyzmu (ASD) spektrum zaburzeń (ASD), obecne metody leczenia tych zaburzeń są głównie koncentrują się głównie na podejściu behawioralnym i edukacyjnym. Znaczna kliniczna i molekularna heterogeniczność kliniczna i molekularna heterogeniczność ASD stanowią poważne wyzwanie dla rozwoju skutecznego leczenia ukierunkowanego na podstawowe defekty molekularne. Niedobory genów z rodziny SHANK powodujące ASD stanowią ekscytującą okazję do rozwoju terapii molekularnych. dla rozwoju terapii molekularnych ze względu na silne dowody genetyczne dla SHANK jako genów sprawczych w ASD i dostępności panelu zmutowanych mysich modeli Shank modeli myszy z mutacją Shank. W tym artykule dokonujemy przeglądu literatury sugerującej potencjał rozwoju terapii opartych na charakterystyce molekularnej i omawiamy kilka ekscytujących tematów, które wyłaniają się z badania myszy z mutacją Shanka na poziomie molekularnym i pod względem na poziomie molekularnym i pod względem funkcji synaptycznych. --- Zaburzenia genetyczne, które charakteryzują się wysoką częstością występowania zaburzeń ze spektrum autyzmu (ASD) (ASD) oferują ogromny potencjał zarówno w zakresie wyjaśnienia podstawowej neurobiologii neurobiologii ASD, jak i identyfikacji leków terapeutycznych i/lub leków docelowych. W rezultacie W rezultacie, badania kliniczne nad zaburzeniami genetycznymi związanymi z ASD nie są już nadzieją na przyszłość, ale raczej ekscytującą rzeczywistością, której czas nadszedł. Zespół stwardnienia guzowatego (TSC) jest jednym z takich zaburzeń genetycznych, które objawia się ASD, padaczką i niepełnosprawnością intelektualną. Eksperymenty na hodowlach komórkowych i modelach mysich eksperymenty zidentyfikowały szlak mTOR jako cel terapeutyczny w tej chorobie. choroby. Niniejszy przegląd podsumowuje zalety stosowania TSC jako modelu ASD oraz ostatnie postępy w badaniach translacyjnych i klinicznych dotyczących leczenia TSC. --- Coraz więcej dowodów klinicznych i eksperymentalnych łączy zmiany immunologiczne i zapalne z patogenezą zaburzeń ze spektrum autyzmu (ASD). z patogenezą zaburzeń ze spektrum autyzmu (ASD). Osoby autystyczne wykazują oznaki neurozapalenia, zmienione odpowiedzi zapalne i nieprawidłowości immunologiczne przez całe życie. nieprawidłowości immunologiczne przez całe życie. Myszom wstrzyknięto podskórnie 600 mg/kg kwasu walproinowego (VPA600) w 12,5 dniu ciąży wykazują zmniejszoną interakcję społeczną w dorosłym życiu. interakcje społeczne w wieku dorosłym (w wieku 8 tygodni) i zostały zaproponowane jako mysi model autyzmu. mysi model autyzmu. Tutaj pokazujemy, że te dorosłe zwierzęta wykazują oznaki przewlekłej aktywacji glejowej w hipokampie i móżdżku. Co więcej, gdy są one narażone na obwodowy bodziec zapalny (dootrzewnowe lipopolisacharydy, LPS), zwierzęta VPA600 wykazują zaostrzoną odpowiedź zapalną. odpowiedź zapalną. Dwie godziny po wstrzyknięciu LPS zwierzęta VPA600 wydzielają więcej kortykosteronu do krwi niż myszy kontrolne i wykazują wzrost poziom ekspresji cytokin prozapalnych w śledzionie. Po prowokacji LPS myszy VPA600 wykazują również oznaki zwiększonego zapalenia układu nerwowego w porównaniu z myszami kontrolnymi: mają więcej komórek mikrogleju w hipokampie i wykazują wyższy poziom cytokin prozapalnych. wykazują wyższy poziom cytokin prozapalnych w móżdżku. Nasze wyniki dostarczają dowodów na podstawowe neurozapalenie i zmienioną odpowiedź zapalną w modelu autyzmu VPA. Proponujemy, aby model ten mógł być wykorzystany do oceny udział reaktywności zapalnej w zachowaniach związanych z autyzmem. Te badania przyczynią się do wyjaśnienia roli zmian zapalnych obserwowanych u osób z ASD. obserwowanych u osób z ASD. --- Zaburzenia neurorozwojowe, w tym zaburzenia ze spektrum autyzmu (ASD), są są definiowane przez podstawowe zaburzenia zachowania; jednak podgrupy osób wykazują spektrum zaburzeń żołądkowo-jelitowych (GI). Wykazaliśmy wady bariery GI wady bariery przewodu pokarmowego i zmiany mikrobioty w mysim modelu aktywacji immunologicznej matki (MIA) model, o którym wiadomo, że wykazuje cechy ASD. Doustne leczenie potomstwa MIA z ludzkim komensalem Bacteroides fragilis koryguje przepuszczalność jelit, zmienia skład mikrobiologiczny i łagodzi wady komunikacyjne, stereotypowe, zachowań lękowych i sensomotorycznych. Potomstwo MIA wykazuje zmieniony profil metabolomiczny surowicy profil metabolomiczny, a B. fragilis moduluje poziomy kilku metabolitów. Leczenie naiwnych myszy metabolitem, który jest zwiększany przez MIA i przywracany przez B. fragilis powoduje pewne nieprawidłowości behawioralne, co sugeruje, że bakterie jelitowe bakteryjne na metabolom gospodarza wpływają na zachowanie. Podsumowując, te odkrycia wspierają połączenie jelita-mikrobiom-mózg w mysim modelu ASD i zidentyfikować potencjalną terapię probiotyczną dla przewodu pokarmowego i konkretnych objawów behawioralnych w zaburzeniach neurorozwojowych u ludzi. --- Wstęp: Zaburzenia ze spektrum autyzmu (ASD) są spowodowane zarówno przez czynniki genetyczne, jak i środowiskowe. czynniki środowiskowe. Mitochondria działają w celu połączenia genów i środowiska poprzez regulując zakodowane w genach sieci metaboliczne zgodnie ze zmianami w chemii chemicznej komórki i jej środowiska. Mitochondrialny ATP i inne metabolity to mitokiny - cząsteczki sygnałowe wytwarzane w mitochondriach - które podlegają regulowanemu uwalnianiu z komórek, aby komunikować sąsiednim komórkom stan zdrowia i niebezpieczeństwo komórek poprzez sygnalizację purynergiczną. Rola sygnalizacji purynergicznej nie została jeszcze w zaburzeniach ze spektrum autyzmu. CELE I METODY: Wykorzystaliśmy mysi model matczynej aktywacji immunologicznej (MIA) ciążowej ekspozycji na poli(IC) i leczenia nieselektywnym antagonistą purynergicznym suraminą w celu zbadania roli sygnalizacji purynergicznej u myszy C57BL/6J. WYNIKI: Stwierdziliśmy, że terapia antypurynergiczna (APT) skorygowała 16 wielosystemowych nieprawidłowości, które definiowały fenotyp podobny do ASD w tym modelu. Obejmowały one korekta podstawowych deficytów społecznych i koordynacji sensoryczno-motorycznej nieprawidłowości, zapobieganie utracie komórek Purkinjego móżdżku, korekta ultrastrukturalnej dysmorfologii synaptycznej i korektę hipotermii, metabolicznej, mitochondrialnej, ekspresji receptorów purynergicznych P2Y2 i P2X7 oraz nieprawidłowości transdukcji sygnału ERK1/2 i CAMKII. WNIOSKI: Hiperpurynergia jest podstawową i poddającą się leczeniu cechą wielosystemowych nieprawidłowości w mysim modelu poli (IC) spektrum autyzmu zaburzenia. Terapia antypurynergiczna zapewnia nowe narzędzie do udoskonalania obecnych koncepcje patogenezy autyzmu i powiązanych zaburzeń spektrum, a także stanowi nową ścieżkę rozwoju dla nowych leków. --- Zaburzenia ze spektrum autyzmu (ASD) stanowią wspólną grupę zaburzeń neurorozwojowych zaburzenia, które wydają się być pod kontrolą poligenową, ale również silnie zależą od przez wiele czynników środowiskowych. Mechanizmy mózgowe odpowiedzialne za ASD nie są nie są poznane, a modele zwierzęce paralelizujące powiązane zaburzenia emocjonalne i poznawcze upośledzenia emocjonalne i poznawcze mogą okazać się pomocne w ich rozwikłaniu. Myszy BTBR T+ tf/J (BTBR) wykazują zachowania zgodne z trzema kategoriami diagnostycznymi dla ASD. Wykazują wykazują upośledzoną interakcję społeczną i komunikację, a także zwiększone powtarzalne zachowania. Niniejszy przegląd obejmuje większość dostępnych do tej pory danych na temat BTBR, neuroanatomii i fizjologii w poszukiwaniu potencjalnych biomarkerów, które mogłyby zarówno służyć jako narzędzia diagnostyczne, jak i pomóc w projektowaniu skutecznych skutecznych metod leczenia objawów behawioralnych ASD. --- TŁO: Upośledzenie procesów społecznych charakteryzuje jeden z podstawowych deficytów w spektrum autyzmu (ASD). deficytów w zaburzeniach ze spektrum autyzmu (ASD) i gromadzenie dowodów sugeruje że neuroprzekaźnictwo oksytocyny jest zaangażowane w pośredniczenie w adaptacji społecznej w ASD. Wykorzystując model mysi, stwierdzono, że CD38, białko transmembranowe wyrażane w komórkach odpornościowych, ale także w mózgu komórkach odpornościowych, ale także w mózgu, ma kluczowe znaczenie dla zachowań społecznych poprzez regulację wydzielania oksytocyny. To skłoniło nas do zbadania ekspresji CD38 w ludzkich liniach komórek limfoblastoidalnych (LBC), jak również do przetestowania związku między SNP w genie CD38 i ASD. METODY: LBC pochodziły z 44 linii ASD i 40 "nie dotkniętych" rodziców. Asocjacja rodzinna (UNPHASED) została zbadana poprzez genotypowanie 11 SNPs obejmujących gen CD38 zidentyfikowanych przy użyciu danych HapMap w 170 trójkach. Dodatkowy SNP (rs3796863) powiązany w badaniu Munesue i wsp. z ASD był również z ASD. WYNIKI: Wysoce znaczące zmniejszenie ekspresji CD38 zaobserwowano w immortalizowanych limfocytach pochodzących od osób z ASD w porównaniu z ich "nienaruszeni" rodzice (F517.2, P50.00024, df51). Analiza haplotypów wykazała istotny związek (skorygowany permutacją) między trzema i siedmioma haplotypami locus a ASD DSM IV u osób o niskim poziomie funkcjonowania (IQ < 70). WNIOSKI: Obecny raport potwierdza rolę CD38 w nadawaniu ryzyka dla ASD. W szczególności nasze badanie pokazuje, że gen ten jest nie tylko związany z niskim funkcjonowaniem ASD, ale że ekspresja CD38 jest znacznie zmniejszona w LBC pochodzących od osób z ASD w porównaniu do "nie dotkniętych" rodziców, wzmacniając związek między oksytocyną a ASD.
Lista mysich modeli zaburzeń ze spektrum autyzmu (ASD).
Istnieje wiele mysich modeli zaburzeń ze spektrum autyzmu, takich jak: BTBR T+tf/J (BTBR), matczyny immunologiczny, aktywacyjny (MIA) mysi model ciążowej ekspozycji na poli(IC), C58/J i ProSAP1/Shank2.