Lipina 2 jest fosfatazą kwasu fosfatydowego (PAP) odpowiedzialną za przedostatni etap syntezy triglicerydów i defosforylację kwasu fosfatydowego (PA). etap syntezy triglicerydów i defosforylację kwasu fosfatydowego (PA) w celu wytworzenia diacyloglicerolu. Rodzina lipinowych fosfataz PA składa się z lipiny 1-3, które są członkami konserwatywnej dehalogenazy halokwasów nadrodziny. Chociaż wiadomo, że zmiany genetyczne LPIN2 u ludzi powodują zespół zespół Majeeda, niewiele wiadomo na temat biochemicznej regulacji jego aktywności PAP aktywność. Tutaj, próbując uzyskać lepsze ogólne zrozumienie biochemicznej natury biochemicznej natury lipiny 2, przeprowadziliśmy analizy kinetyczne i fosforylacji analizy. Dostarczamy dowodów na to, że lipina 2, podobnie jak lipina 1, wiąże PA poprzez mechanizm elektrostatyczny mechanizm przełączania wiązań wodorowych, ale ma niższą szybkość katalizy. Podobnie jak lipina 1, lipina 2 jest silnie fosforylowana i zidentyfikowaliśmy 15 miejsc fosforylacji. Jednak w przeciwieństwie do lipiny 1, fosforylacja lipiny 2 nie jest indukowana przez sygnalizację insulinową ani nie jest wrażliwa na hamowanie ssaków celu rapamycyny. Co ważne, fosforylacja lipiny 2 nie reguluje negatywnie reguluje ani wiązania błonowego, ani aktywności PAP. Sugeruje to, że lipina 2 funkcjonuje jako konstytutywnie aktywna fosfataza PA, w przeciwieństwie do w przeciwieństwie do wysokiego stopnia regulacji lipiny 1 za pośrednictwem fosforylacji. regulacji lipiny 2 jest ważna dla głębszego zrozumienia, w jaki sposób rodzina lipin funkcjonuje w odniesieniu do syntezy lipidów i, bardziej ogólnie, jako przykład jak środowisko błonowe wokół PA może wpływać na jego białka efektorowe. białka. --- TŁO I CEL: Zespół Majeeda jest autosomalnym recesywnym zaburzeniem charakteryzującym się triadą przewlekłego nawracającego wieloogniskowego zapalenia kości i szpiku, wrodzonej niedokrwistości dyserytropoetycznej i dermatozy neutrofilowej, która jest spowodowana mutacjami LPIN2. spowodowana mutacjami w LPIN2. Długoterminowe wyniki są słabe. Jest to pierwszy raport szczegółowo opisujący leczenie zespołu Majeeda za pomocą czynników biologicznych i wykazuje poprawę kliniczną dzięki blokadzie IL-1. METODY: Opisujemy obraz kliniczny, analizę genetyczną, profile cytokin i odpowiedź na terapię biologiczną u dwóch pacjentów z zespołem Majeeda. i odpowiedź na terapię biologiczną u dwóch braci z zespołem Majeeda. Majeed. WYNIKI: Obaj chłopcy byli homozygotyczni pod względem nowej delecji 2 par zasad w LPIN2 (c.1312_1313delCT; p.Leu438fs+16X), potwierdzając diagnozę. Ich choroba kości i niedokrwistość były oporne na leczenie kortykosteroidami. Oboje rodzeństwo miało podwyższone stężenie cytokin prozapalnych w surowicy, w tym czynnika martwicy nowotworów czynnik martwicy nowotworów α (TNF-α), jednak próba inhibitora TNF etanerceptu nie przyniosła poprawy. poprawy. Hamowanie IL-1 za pomocą rekombinowanego antagonisty receptora IL-1 (anakinra) lub przeciwciałem anty-IL-1β (kanakinumab) spowodowało dramatyczną poprawę kliniczną i laboratoryjną. i laboratoryjną poprawę. WNIOSKI: Zróżnicowana odpowiedź na leczenie inhibitorami TNF-α lub IL-1 rzuca światło na patogenezę choroby; potwierdza hipotezę, że zespół zespół Majeeda jest zaburzeniem autozapalnym zależnym od IL-1β, a ponadto podkreśla znaczenie IL-1 w jałowym zapaleniu kości. --- Zespół Majeeda jest chorobą autozapalną, na którą składają się przewlekłe, nawracające wieloogniskowego zapalenia kości i szpiku, wrodzonej niedokrwistości dyserytropoetycznej i dermatozy neutrofilowej. dermatozę neutrofilową. Do tej pory zgłoszono 2 niespokrewnione rodziny z zespołem Majeeda. Majeeda. W obu rodzinach stwierdzono mutacje w LPIN2. Tutaj zgłaszamy trzecią spokrewnioną rodzinę z zespołem Majeeda z nową mutacją. Pacjentka Pacjentka, 3-letnia arabska dziewczynka, miała hepatosplenomegalię i niedokrwistość jako noworodek. noworodka. W wieku 15 miesięcy wystąpiły nawracające epizody gorączki i wieloogniskowego zapalenia kości i szpiku. wieloogniskowe zapalenie kości i szpiku. Ponadto aspiracja szpiku kostnego wykazała Ponadto aspiracja szpiku kostnego wykazała znaczną dyserytropoezę, co sugeruje zespół Majeeda. Sekwencje kodujące i i miejsca splicingu LPIN2 zostały zsekwencjonowane u pacjentki i jej matki. Wykryto homozygotyczną wykryto homozygotyczną zmianę pojedynczej pary zasad w donorowym miejscu splicingu eksonu 17 (c.2327+1G>C) u pacjentki; jej matka była heterozygotyczna w tym miejscu. Te dane potwierdzają rolę mutacji LPIN2 w etiologii zespołu Majeeda. --- Synteza, przechowywanie i degradacja trójglicerydów (TG) razem stanowią cytoplazmatyczny metabolizm TG (CTGM). CTGM jest głównie badany w adipocytach, gdzie zaczynając od glicerolo-3-fosforanu i acylo tłuszczowego (FA) -koenzymu A (CoA), TG są syntetyzowane, a następnie przechowywane w cytoplazmatycznych kropelkach lipidów. Hydroliza TG przebiega sekwencyjnie, wytwarzając FA i glicerol. Kilka reakcji CTGM może być katalizowanych przez więcej niż jeden enzym, tworząc ogromny potencjał dla złożonej fizjologii specyficznej dla tkanki. W tkance tłuszczowej CTGM dostarcza FA jako ogólnoustrojowe źródło energii źródło energii podczas postu i jest związana z otyłością. Błędy wrodzone i modele mysie wykazały znaczenie CTGM dla tkanek innych niż tłuszczowa, w tym mięśni szkieletowych, mięśnia sercowego i wątroby, ponieważ może wystąpić stłuszczenie i dysfunkcja. może wystąpić stłuszczenie i dysfunkcja. Omówiono znane wrodzone błędy CTGM, w tym niedobory: AGPAT2 (postać uogólnionej lipodystrofii), LPIN1 (dziecięca (rabdomioliza w dzieciństwie), LPIN2 (stan zapalny, zespół Majeeda, opisany w innym miejscu tego numeru), LPIN2 (zespół w innym miejscu tego wydania), DGAT1 (enteropatia utraty białka), perilipina 1 (częściowa lipodystrofia), CGI-58 (gen ABHD5, obojętna choroba spichrzeniowa lipidów (NLSD) z ichtiocytozą). (NLSD) z rybią łuską i "anomalią Jordana" wakuolizowanych leukocytów polimorfojądrowych), leukocytoza leukocytów), lipaza triglicerydów tłuszczowych (ATGL, gen PNPLA2, NLSD z miopatią, kardiomiopatia i anomalia Jordana), lipaza wrażliwa na hormony (HSL, gen LIPE, hipertriglicerydemia i insulinooporność). Znane są dwa wrodzone błędy metabolizmu glicerolu metabolizmu glicerolu: kinaza glicerolowa (GK, powodująca pseudohipertriglicerydemię) i dehydrogenaza glicerolo-3-fosforanowa (GPD1, dziecięce stłuszczenie wątroby). Modele mysie często przypominają ludzkie fenotypy, ale mogą się od nich znacznie różnić. Błędy wrodzone zostały opisane dla mniej niż jednej trzeciej enzymów CTGM, a nowe fenotypy mogą być jeszcze zidentyfikowane. fenotypów. --- Przewlekłe nawracające wieloogniskowe zapalenie kości i szpiku (CRMO) jest chorobą autozapalną. które dotyka przede wszystkim kości, ale często towarzyszy mu zapalenie skóry i/lub przewodu pokarmowego. Etiologia jest nieznana, ale dowody sugerują genetyczny komponent podatności na chorobę. Chociaż większość przypadków CRMO jest sporadyczna, istnieje autosomalna recesywna syndromiczna postać choroby, zwana zespołem Majeeda. zwana zespołem Majeeda, która jest spowodowana homozygotycznymi mutacjami w LPIN2. Ponadto istnieje fenotypowo podobna mysz, zwana cmo (przewlekłe wieloogniskowe zapalenie kości i szpiku). wieloogniskowe zapalenie kości i szpiku), u której choroba jest dziedziczona autosomalnie recesywnie. zaburzenie recesywne. Locus cmo został zmapowany na mysim chromosomie 18. W W tym raporcie opisujemy nieprawidłowości fenotypowe u myszy cmo, które obejmują zapalenie kości, chrząstek i skóry. Wykorzystując strategię krzyżowania wstecznego, udoskonaliliśmy locus cmo do regionu 1,3 Mb na mysim chromosomie 18. W obrębie regionu znajdował się gen pstpip2, który wykazuje znaczną homologię sekwencji z PSTPIP1. Wykazano, że mutacje w PSTPIP1 powodują zespół PAPA (ropne zapalenie stawów, piodermia zgorzelinowa i trądzik). gangrenosum i trądzik). Analiza mutacji, wykorzystująca bezpośrednie sekwencjonowanie, ujawniła zmianę pojedynczej pary zasad c.293T --> C w genie pstpip2, skutkującą wysoce konserwatywną leucyną w aminokwasie. leucynę w aminokwasie 98 zastąpiono proliną (L98P). Nie znaleziono żadnych innych mutacji w sekwencji kodującej pozostałych genów w udoskonalonym przedziale. chociaż luka 50 kb pozostaje niezbadana. Dane te sugerują że mutacje w pstpip2 mogą być genetycznym wyjaśnieniem fenotypu fenotypu autozapalnego obserwowanego u myszy cmo. --- Lipiny ssaków (lipina-1, lipina-2 i lipina-3) są zależnymi od Mg2+ enzymami fosfatazy fosfatazy fosfatydowej (PAP), które katalizują kluczową reakcję w biosyntezie glicerolipidów. biosyntezie glicerolipidów. Lipina-1 działa również jako koaktywator transkrypcji w połączeniu z członkami rodziny receptorów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów. rodziny receptorów aktywowanych proliferatorami peroksysomów. Mutacja S734L w LPIN2 powoduje zespół Majeeda, ludzką chorobę zapalną charakteryzującą się nawracającymi chorobę zapalną charakteryzującą się nawracającym zapaleniem kości i szpiku, gorączką, niedokrwistością dyserytropoetyczną i zapaleniem skóry. Tutaj pokazujemy, że mutacja równoważnej seryny w mysiej lipinie-1 i lipinie-2 do leucyny lub asparaginian znosi aktywność PAP, ale nie zaburza wiązania lipiny z błonami mikrosomalnymi błonami mikrosomalnymi, głównym miejscem syntezy glicerolipidów. My również ustaliliśmy, że lipina-2 ma aktywność koaktywatora transkrypcji dla peroksysomu aktywowanych proliferatorami elementów odpowiedzi receptora podobnych do lipiny-1 i że na tę aktywność nie wpływa mutacja konserwowanej seryny. Dlatego nasze wyniki wskazują, że objawy zespołu Majeeda wynikają z utraty aktywności PAP aktywności PAP lipiny-2. Aby scharakteryzować miejsca działania lipiny-2, wykryliśmy ekspresję ekspresję lipiny-2 przez hybrydyzację in situ na całych skrawkach myszy i przez ilościowego PCR tkanek istotnych dla zespołu Majeeda. Lipina-2 była najbardziej najbardziej wyrażona w wątrobie, gdzie poziomy były znacznie wyższe niż lipiny-1, a także również w nerkach, płucach, przewodzie pokarmowym i określonych obszarach mózgu. Lipina-2 ulegała również ekspresji w krążących czerwonych krwinkach i miejscach limfopoezy (szpik kostny, grasica i śledziona). Wyniki te wskazują na możliwość, że utrata aktywności lipiny-2 PAP w erytrocytach i limfocytach limfocytach może przyczyniać się do niedokrwistości i fenotypów zapalnych obserwowanych u pacjentów z zespołem Majeeda. u pacjentów z zespołem Majeeda. --- TŁO: Zespół Majeeda jest autosomalnym recesywnym, autozapalnym zaburzeniem charakteryzujące się przewlekłym nawracającym wieloogniskowym zapaleniem kości i szpiku oraz wrodzoną niedokrwistością niedokrwistością dyserytropoetyczną. Celem tego badania było zmapowanie, zidentyfikowanie, i scharakteryzowanie genu przyczynowego zespołu Majeeda oraz spekulowanie na temat jego jego funkcji i roli w stanach zapalnych skóry i kości. METODY: Do badania zakwalifikowano sześć osób z zespołem Majeeda z dwóch niespokrewnionych rodzin. z dwóch niespokrewnionych rodzin. Zastosowano mapowanie homozygotyczności i parametryczną analizę sprzężeń zastosowano do lokalizacji genu odpowiedzialnego za zespół Majeeda. Bezpośrednie sekwencjonowanie wykorzystano do identyfikacji mutacji w obrębie genów genów zawartych w regionie sprzężenia. Badania ekspresji i charakterystyka in silico przeprowadzono charakterystykę zidentyfikowanego genu przyczynowego i jego białka. WYNIKI: Fenotyp zespołu Majeeda obejmuje zapalenie kości i skóry, nawracające gorączki skóry, nawracające gorączki i niedokrwistość dyserytropoetyczną. Obraz kliniczny sześciu sześciu osób dotkniętych chorobą. Gen został zmapowany do interwału 5,5 cM (1,8 Mb) na chromosomie 18p. Badanie genów w tym przedziale doprowadziło do identyfikacji homozygotycznych mutacji w LPIN2 u dotkniętych chorobą osób z dwóch rodzin. Stwierdzono, że LPIN2 ulega ekspresji w prawie wszystkich tkankach. tkankach. Funkcja LPIN2 i jej rola w zapaleniu pozostaje nieznana. WNIOSKI: Wnioskujemy, że homozygotyczne mutacje w LPIN2 powodują zespół Majeed zespół Majeeda. Zrozumienie nieprawidłowej odpowiedzi immunologicznej w tym stanie rzuci światło na etiologię innych chorób. światło na etiologię innych zaburzeń zapalnych o wieloczynnikowej etiologii, w tym izolowanego przewlekłego nawracającego wieloogniskowego zapalenia kości i szpiku, zespołu Sweeta i łuszczycy. zespół Sweeta i łuszczyca.
Który gen jest związany z zespołem Majeeda?
Homozygotyczne mutacje w LPIN2 są odpowiedzialne za zespół przewlekłego nawracającego wieloogniskowego zapalenia kości i szpiku oraz wrodzonej niedokrwistości dyserytropoetycznej (zespół Majeeda).