TŁO: Arytmogenna kardiomiopatia prawej komory (ARVC) jest autosomalną, dominującą autosomalnym dominującym zaburzeniem mięśnia sercowego, które powoduje arytmię, niewydolność serca, i nagłą śmierć. Wcześniej zmapowaliśmy locus genetyczne dla triady autosomalnej recesywnej ARVC, rogowacenia dłoniowo-podeszwowego i wełnistych włosów (choroba Naxos ) do chromosomu 17q21, w którym zakodowany jest gen dla plakoglobiny. To białko jest kluczowym składnikiem desmosomów i połączeń adhezyjnych i jest i jest ważne dla ścisłej adhezji wielu typów komórek, w tym w sercu i skórze. serca i skóry. METODY: Przebadaliśmy 19 osób z chorobą Naxos, a także niezakażonych członkowie rodziny i osoby niespokrewnione z sąsiednich greckich wysp Naxos i Milos. Sekwencję genu określono metodą PCR z odwrotną transkryptazą z RNA wyizolowanego ze skóry osoby dotkniętej chorobą, a mutacje w innych przypadkach przypadkach zostały potwierdzone przez analizę enzymów restrykcyjnych. WYNIKI: Homozygotyczna delecja 2 par zasad w genie plakoglobiny została zidentyfikowano tylko u 19 osób dotkniętych chorobą. Delecja ta spowodowała ramki i przedwczesną terminację białka, co zostało wykazane w analizie western blot. blot. 29 klinicznie niezmienionych członków rodziny było heterozygotycznych dla mutacji. mutacji; 20 niespokrewnionych osób z Naxos i 43 autosomalne dominujące ARVC były homozygotyczne dla prawidłowego allelu. INTERPRETACJA: Stwierdzenie delecji plakoglobiny w ARVC sugeruje, że białka zaangażowane w adhezję komórka-komórka odgrywają ważną rolę w w utrzymaniu integralności miocytów, a gdy połączenia są zaburzone, dochodzi do śmierci komórek i dochodzi do wymiany włóknisto-tłuszczowej. Dlatego też odkrycie mutacji w białku w białku pełniącym funkcje w utrzymaniu integralności połączeń komórkowych ma ważne implikacje dla innych dominujących form ARVC, powiązanych kardiomiopatii i innych chorób skórnych. innych chorób skórnych. --- CELE: Celem tego badania było zbadanie zależności genotyp-fenotyp w odniesieniu do penetracji, wieku i nasilenia ekspresji, progresji choroby progresji choroby i rokowania w recesywnie dziedziczonej arytmogennej kardiomiopatii prawej komory (ARVC). arytmogennej kardiomiopatii prawej komory (ARVC). TŁO: Choroba Naxos jest recesywnie dziedziczoną ARVC spowodowaną mutacją w genie kodującym plakoglobinę (białko adhezyjne komórek), w którym fenotyp serca fenotyp sercowy jest związany z rogowaceniem dłoniowo-podeszwowym i wełnistymi włosami. METODY: Dwanaście rodzin z chorobą Naxos poddano kardiologicznym i molekularnym badaniom genetycznym. genetyczne. Przeprowadzono seryjną ocenę kardiologiczną z corocznym spoczynkowym 12-odprowadzeniowym i 24-godzinnym elektrokardiogramem ambulatoryjnym (EKG) i dwuwymiarową echokardiografią. przeprowadzono w okresie od 1 do 16 lat, mediana 7 +/- 6 lat u wszystkich 78 żyjących członków członków. WYNIKI: Dwudziestu ośmiu żyjących członków było homozygotycznych, a 40 było heterozygotycznych dla mutacji. Wszyscy dorośli, którzy byli homozygotyczni (n = 26) spełniali kryteria diagnostyczne kryteria diagnostyczne dla ARVC, najmłodszy w wieku 13 lat. U ośmiu osób, które heterozygotycznych zaobserwowano niewielkie nieprawidłowości w EKG lub echokardiografii. Spośród 26 pacjentów, którzy byli homozygotami, 92% wykazywało nieprawidłowości w EKG, 92% arytmii komorowych, 100% zmian strukturalnych prawej komory i 27% zajęcie lewej komory. Podczas obserwacji (10 +/- 6 lat), u 16 (62%) rozwinęła się progresja strukturalna, 12 (46%) zdarzeń arytmicznych i 7 (27%) niewydolność serca. niewydolność serca. Roczna śmiertelność związana z chorobą i nagłym zgonem wynosiła odpowiednio 3% i 2,3%, odpowiednio. WNIOSKI: Autosomalny recesywny ARVC spowodowany mutacją w plakoglobinie był 100% penetracji w okresie dojrzewania. Osoby dotknięte chorobą, które były homozygotyczne, doświadczały postępującą chorobę z niekorzystnym rokowaniem. Mniejszość pacjentów, którzy byli heterozygotyczna wykazywała niewielkie zmiany w EKG/echokardiografii, ale klinicznie klinicznie istotna choroba nie rozwinęła się. --- Mutacje w genach kodujących białka desmosomalne są zaangażowane w patogenezę chorób serca i skóry. patogenezie chorób serca i skóry. Doprowadziło to do hipotezy, że że wadliwa adhezja komórka-komórka jest podstawową przyczyną urazów w tkankach, które które wielokrotnie poddawane są dużym obciążeniom mechanicznym. W tym badaniu zbadaliśmy wpływ dwóch różnych mutacji plakoglobiny na migrację komórek, sztywność i adhezję. przyczepność. Jedną z nich jest C-końcowa mutacja powodująca chorobę Naxos, recesywny zespół arytmogennej prawej komory serca. zespół arytmogennej kardiomiopatii prawej komory (ARVC) oraz nieprawidłowy wygląd skóry i włosów. skóry i włosów. Druga to mutacja N-końcowa powodująca dominujące dziedziczenie ARVC bez nieprawidłowości skórnych. Aby ocenić wpływ mutacji plakoglobiny mutacji na szeroki zakres mechanicznych zachowań komórek, scharakteryzowaliśmy modelowy składający się ze stabilnie transfekowanych komórek HEK, które są szczególnie dobrze szczególnie dobrze nadają się do analizy migracji i adhezji komórek. Obie mutacje zwiększyły szybkość gojenia się ran, co wydaje się być związane ze zwiększoną ruchliwością komórek a nie ze zwiększoną proliferacją komórek. Jednak mutacja C-końcowa doprowadziła do dramatycznie zmniejszonej adhezji komórka-komórka, podczas gdy mutacja N-końcowa powodowała zmniejszenie sztywności komórek. Wyniki te wskazują, że różne mutacje w plakoglobinie mają wyraźnie rozbieżny wpływ na mechaniczne sugerując złożoną biomechaniczną rolę tego białka. --- U dwóch synów z pokrewieństwa rozwinęła się kardiomiopatia dwukomorowa. Jeden chłopiec zmarł z powodu ciężkiej niewydolności serca w wieku 6 lat, drugi został przeszczepiony z powodu ciężkiej niewydolności serca w wieku 10 lat. przeszczepiony z powodu ciężkiej niewydolności serca w wieku 10 lat. Ponadto Ponadto u obu chłopców stwierdzono ogniskowe rogowacenie dłoniowo-podeszwowe i wełniste włosy. chłopców. Ponieważ podobne fenotypy zostały opisane odpowiednio w chorobie Naxos i zespole Carvajal i zespole Carvajala, geny plakoglobiny (JUP) i desmoplakiny (DSP) zostały przebadane pod kątem mutacji przy użyciu bezpośredniego sekwencjonowania genomowego. Zidentyfikowano nową homozygotyczną Zidentyfikowano nową homozygotyczną delecję 2 bp w alternatywnie splicowanym regionie DSP. Delecja Delecja 5208_5209delAG doprowadziła do przesunięcia ramki w dół aminokwasu 1,736 z przedwczesnym skróceniem dominującej izoformy sercowej DSP-1. Ten nowy homozygotyczna mutacja skracająca w regionie specyficznym dla izoformy-1 DSP C-końca DSP powodowała zespół Carvajala obejmujący ciężką niewydolność serca o wczesnym początku z cechami kardiomiopatii niescalonej, wełnistymi włosami i akantolityczną postacią rogowacenia dłoniowo-podeszwowego. postać rogowacenia dłoniowo-podeszwowego u naszego pacjenta. Wrodzona nieprawidłowość włosów i i manifestacja fenotypu skórnego w wieku niemowlęcym mogą pomóc w identyfikacji dzieci dzieci zagrożonych śmiercią sercową. --- Mutacja utraty funkcji Jup jest związana z chorobą Naxos, która charakteryzuje się arytmogenną kardiomiopatią i chorobą skórną. która charakteryzuje się arytmogenną kardiomiopatią i zaburzeniem skórnym keratodermią dłoniowo-podeszwową. Wcześniej wykazaliśmy, że genetyczna ablacja Jup w kardiomiocytach myszy prowadzi do arytmogennej kardiomiopatii podobnej do choroby Naxos u ludzi. Naxos u ludzi. Obecnie, aby określić patogenezę keratodystrofii związanej z chorobą Naxos wygenerowaliśmy zmutowane myszy Jup poprzez inaktywację Jup w keratynocytach. Zmutowane myszy Jup w dużej mierze odzwierciedlały cechy kliniczne ludzkiego rogowacenia dłoniowo-podeszwowego: nadmierne rogowacenie i pogrubienie naskórka. pogrubienie naskórka. Zmutowane myszy Jup również cierpiały na owrzodzenie skóry i zapalenie. zapalenie. Apoptoza i proliferacja komórek były znacznie podwyższone w zmutowanym naskórku Jup. Jup zmutowanym naskórku. Analizy ultrastrukturalne ujawniły zaburzenie desmosomów i połączeń adhezyjnych w zmutowanym naskórku Jup. Wykazaliśmy również wykazaliśmy kompensacyjny wzrost β-kateniny w połączeniach komórka-komórka mutanta Jup bez zmiany jej aktywności sygnalizacyjnej. Nasze odkrycia dostarczają wgląd w patogenezę ludzkiej keratodermii dłoniowo-podeszwowej. keratodermii dłoniowo-podeszwowej.
Który gen jest zmutowany w podtypie arytmogennej kardiomiopatii prawej komory znanej jako choroba Naxos?
Identyfikacja delecji w plakoglobinie w arytmogennej kardiomiopatii prawej komory z rogowaceniem dłoniowo-podeszwowym i wełnistymi włosami (choroba Naxos). Arytmogenna kardiomiopatia prawej komory (ARVC) jest dziedzicznym zaburzeniem związanym z arytmią i nagłą śmiercią. Wykazano, że recesywna mutacja w genie kodującym plakoglobinę powoduje chorobę Naxos, zespół sercowo-skórny charakteryzujący się ARVC oraz nieprawidłowościami włosów i skóry.