Niedokrwistość Fanconiego (FA) jest zaburzeniem autosomalnym, które powoduje niestabilność genomu. PACJENCI Z FA występują nieprawidłowości rozwojowe, wczesna niewydolność szpiku kostnego, i predyspozycje do raka. Choroba objawia się defektami naprawy DNA DNA, nadwrażliwością na czynniki sieciujące DNA i wysokim stopniem aberracji chromosomalnych. aberracji chromosomalnych. Szlak FA obejmuje 13 genów powodujących chorobę zaangażowanych w utrzymanie stabilności genomu. Szybkie tempo badań nad nową siecią sieci uszkodzeń DNA doprowadziło do ciągłego odkrywania nowych genów podobnych do FA zaangażowanych w ten szlak, które zmutowane prowadzą do podobnych zaburzeń. Większość białek FA działa jako przekaźniki sygnałów i białka rusztowania do wykorzystania innych szlaków naprawy DNA. Niniejszy przegląd omawia to, co wiadomo na temat białek FA i innych niedawno powiązanych białek podobnych do FA. Celem jest wyjaśnienie, w jaki sposób białka współpracują ze sobą, aby przeprowadzić naprawę usieciowania międzypasmowego i rekombinacji homologicznej uszkodzonego DNA. --- Komórki od pacjentów z niedokrwistością Fanconiego są niezwykle wrażliwe na czynniki które są zdolne do sieciowania DNA. Ta zwiększona wrażliwość może być wykryć zarówno metodami cytogenetycznymi, jak i cytometrii przepływowej. Podwyższona częstotliwość aberracji chromosomowych, która jest dodatkowo wyolbrzymiana przez narażenie komórek na czynniki sieciujące DNA, jest ogólną cechą niedokrwistości Fanconiego. Informacje o powstawaniu wymian chromatyd siostrzanych w tej chorobie są mniej spójne. spójne. Analiza cytogenetyczna komórek pochodzących od pacjentów z niedokrwistością Fanconiego może być zaburzona przez niski indeks mitotyczny. Znajduje to odzwierciedlenie w akumulacji komórek w fazie G2 cyklu, po ekspozycji na dwufunkcyjny środek bifunkcyjnym środkiem alkilującym, mitomycyną C. Nowe metody różnicowania osób z niedokrwistością Fanconiego niedokrwistością Fanconiego od osób niezakażonych powinny mieć zastosowanie empiryczne i mogą również ułatwić badania mechanistyczne tej choroby. --- Chociaż rola niektórych specyficznych uszkodzeń DNA w produkcji aberracji chromosomalnych aberracji chromosomowych jest jasno ustalona, inne pozostają niejasne. Podczas gdy wytwarzanie aberracji w ludzkich genetycznych chorobach związanych z niedoborem naprawy DNA było już niezwykle satysfakcjonujące, eukariotyczne systemy naprawcze są oczywiście złożone, i można pokusić się o stwierdzenie, że takie badania mogły wzbudzić tyle samo pytań, ile dostarczyły odpowiedzi. pytań, niż dostarczyły odpowiedzi. Na przykład, "standardowy" rodzaj xeroderma pigmentosum jest chromosomalnie wrażliwy na światło ultrafioletowe i na czynniki chemiczne czynniki chemiczne indukujące naprawę DNA typu ultrafioletowego. Ale zarówno ona, jak i jak i forma wariantowa są również wrażliwe na czynnik sieciujący mitomycynę C w jednym z badań [18], co sugeruje wspólny etap lub etapy naprawy pirymidynowych dimerów cyklobutanu i wiązań krzyżowych DNA. Jednakże, aby skomplikować sprawy, inne badanie produkcji aberracji chromosomalnych w komórkach xeroderma pigmentosum wykazało, że nie są one bardziej wrażliwe na mitomycynę C niż normalne komórki [50]. komórki [50]. Podobnie, komórki niedokrwistości Fanconiego, które są chromosomalnie wrażliwe na środki sieciujące i wydają się być wadliwe w "odczepianiu" połączonych nici polinukleotydowych [15, 16, 49, 51], są zgłaszane jako chromosomalnie wrażliwe również na metanosulfonian etylu [29] i są wrażliwe na promieniowanie jonizujące [7, 19, ]0], co ponownie sugeruje nakładanie się systemów naprawczych. Wydaje się wydaje się pewne, że dalsze badania nad produkcją aberracji chromosomowych w komórkach z niedoborem naprawy przez czynniki indukujące różne uszkodzenia DNA ujawnią jeszcze większą złożoność eukotycznego DNA. złożoność eukariotycznych systemów naprawy DNA i ich rolę w wytwarzaniu aberracji chromosomowych. produkcji aberracji chromosomowych. Niemniej jednak, wydaje się, że jest przynajmniej nadzieja, że takie badania mogą również ostatecznie doprowadzić do pełnego zrozumienia molekularnych mechanizmów molekularnych. --- Niedokrwistość Fanconiego (FA) jest rzadką autosomalną recesywną chorobą genetyczną związaną z wadami wrodzonymi i predyspozycją do nowotworów. z wadami wrodzonymi i predyspozycją do nowotworów. Pacjenci z FA wykazują spontaniczne pękanie chromosomów, a komórki FA są wrażliwe na czynniki sieciujące DNA i wykazują wysoką częstotliwość i wykazują wysoką częstotliwość pękania chromosomów. Ostatnio Wykazano, że 13 genów jest zaangażowanych w fenotyp FA. Przeprowadziliśmy szczegółowe badanie u klinicznie zdiagnozowanych pacjentów z FA w populacji indyjskiej. populacji indyjskiej. U trzydziestu trzech pacjentów zdiagnozowano klinicznie FA i mieli oni niedokrwistość aplastyczna i nieprawidłowości krwawienia. Analiza genetyczna ujawniła znacząco (P<0,0001) wysoką częstotliwość (36,4%) pokrewieństwa rodziców u pacjentów z FA w porównaniu z grupą kontrolną (3,33%). Analiza chromosomalna ujawniła spontaniczne spontaniczne pękanie chromosomów u 63,64% pacjentów z FA. Hodowle indukowane mitomycyną C i diepoksybutanem wykazały znacząco (P<0,001) wysoką częstotliwość pęknięć chromosomów i tworzenia promienistych i powstawanie promieni w porównaniu z grupą kontrolną. Wśród 33 pacjentów, u dziewięciu (27,27%) pacjentów rozwinęły się nowotwory złośliwe, a nieprawidłowości chromosomowe wykryto u pięciu (55,5%) pacjentów. wykryto w komórkach szpiku kostnego pięciu (55,5%) pacjentów, w tym monosomię 5. i 7, trisomię 10, der(1q) i inv(7). Badanie cytogenetyczne jest ważne w niedokrwistości aplastycznej, aby wykluczyć FA. Obraz kliniczny i związana z nim wysoka częstotliwość pokrewieństwa w FA i analiza molekularna są uzupełniają się w badaniu populacji indyjskiej. --- Cechy aberracji chromosomalnych, nadwrażliwość na czynniki sieciujące DNA i predyspozycje do nowotworów złośliwych i predyspozycje do nowotworów złośliwych sugerują fundamentalną anomalię naprawy DNA w niedokrwistości Fanconiego. naprawy DNA w niedokrwistości Fanconiego. Funkcja niedawno wyizolowanego FACC (Fanconi anemia group C complementing) dla podgrupy tego zaburzenia nie jest jeszcze znana. nie jest jeszcze znana. Pogląd, że FACC odgrywa bezpośrednią rolę w naprawie DNA, przewidywałby, że polipeptyd że polipeptyd powinien znajdować się w jądrze. W tym badaniu zastosowano poliklonalną surowicę poliklonalna surowica odpornościowa podniesiona przeciwko FACC została użyta do określenia subkomórkowej lokalizacji polipeptydu. polipeptydu. Badania immunofluorescencji i frakcjonowania subkomórkowego ludzkich linii komórkowych, a także komórek COS-7 przejściowo wyrażających ludzkie FACC wykazały że białko było zlokalizowane głównie w cytoplazmie w warunkach ustalonych w stanie ustalonym, podczas przejścia przez cykl komórkowy i ekspozycji na czynniki sieciujące lub czynniki cytotoksyczne. Jednakże, umieszczenie sygnału lokalizacji jądrowej z simian virus 40 large tumor antigen na aminowym końcu FACC skierowało białko hybrydowe do jąder komórkowych. białko hybrydowe do jąder transfekowanych komórek COS-7. Te obserwacje sugerują pośrednią rolę FACC w regulacji naprawy DNA w tej grupie niedokrwistości Fanconiego. Niedokrwistość Fanconiego.
Jaka jest choroba, w której pacjenci są wrażliwi na środki sieciujące DNA i wykazują wysoką częstotliwość aberracji chromosomalnych?
Niedokrwistość Fanconiego (FA) jest zaburzeniem autosomalnym, które powoduje niestabilność genomu i objawia się defektami naprawy DNA, nadwrażliwością na czynniki sieciujące DNA oraz wysokim stopniem aberracji chromosomalnych.