Oprócz znanych aberracji genetycznych, zmiany epigenetyczne stały się powszechnymi cechami charakterystycznymi charakterystyczne dla wielu typów nowotworów, w tym raka płuc. Epigenetyka jest procesem zaangażowany w regulację genów, w którym pośredniczy metylacja DNA, modyfikacja histonów, remodelowanie chromatyny i funkcjonalne niekodujące RNA, które wpływają na dostępność DNA do transkrypcyjnych czynników regulacyjnych, które które aktywują lub hamują ekspresję. Badania wykazały, że dysregulacja epigenetyczna jest związana z wieloma etapami kancerogenezy. Odkąd terapia epigenetyczna terapia epigenetyczna jest obecnie stosowana klinicznie w chorobach układu krwiotwórczego i jest w trakcie badań raka płuc, pożądane jest lepsze zrozumienie nieprawidłowości epigenetycznych. Najnowsze technologie do wysokoprzepustowych analiz całego genomu pod kątem modyfikacji epigenetycznych modyfikacji epigenetycznych są obiecującymi i skutecznymi narzędziami do zrozumienia globalnej rozregulowania epigenetyki nowotworów. W tym rozdziale omówiono badania nieprawidłowości epigenetycznych epigenetycznych i ich implikacji klinicznych w raku płuc. --- Metylacja DNA odgrywa kluczową rolę w regulacji ekspresji genów. Większość badań nad metylacją DNA przeprowadzono na roślinach zielnych i niewiele niewiele wiadomo o wzorcach metylacji w genomach drzew. W niniejszym badaniu, wygenerowaliśmy mapę metylowanych cytozyn w rozdzielczości pojedynczej pary zasad dla Betula platyphylla (brzoza biała) za pomocą sekwencjonowania bisulfitowego w połączeniu z transkryptomiką w celu analizy metylacji DNA i jej wpływu na ekspresję genów. Uzyskaliśmy szczegółowy obraz funkcji sekwencji metylacji DNA w genomie B. platyphylla. W całym genomie B. platyphylla znajduje się 34 460 genów w całym genomie brzozy, a 31 297 genów jest metylowanych. Ostrożnie oszacowaliśmy, że 14,29% genomowych cytozyn to metylocytozyny w brzozie. Wśród miejsc metylacji, kontekst CHH stanowi stanowi 48,86% i jest to największy odsetek. Połączona analiza transkryptomu i metylacji wykazały, że geny o umiarkowanych poziomach metylacji miały wyższy poziom ekspresji niż geny o wysokiej i niskiej metylacji. Ponadto, metylowane geny są wysoce wzbogacone dla podkategorii GO wiązania aktywności, aktywności katalitycznych, procesów komórkowych, odpowiedzi na bodziec i śmierć komórki, co sugeruje, że metylacja pośredniczy w tych szlakach u brzozy. --- Zmiany epigenetyczne, takie jak metylacja DNA oraz metylacja i acetylacja histonów acetylacja zmieniają ekspresję genów na poziomie transkrypcji poprzez regulację w górę, obniżenie lub całkowite wyciszenie genów. Dysregulacja zdarzeń epigenetycznych może być patologiczna, prowadząc do chorób układu krążenia, zaburzeń neurologicznych neurologicznych, zaburzeń metabolicznych i rozwoju nowotworów. Dlatego też zidentyfikowanie leków hamujących te zmiany epigenetyczne ma ogromne znaczenie kliniczne. W tym przeglądzie podsumowaliśmy zdarzenia epigenetyczne związane z różnymi zaburzeniami i chorobami, w tym sercowo-naczyniowymi, neurologicznymi i metabolicznymi oraz nowotworami. i metaboliczne oraz nowotwory. Znajomość konkretnych zmian epigenetycznych związanych z tymi typami chorób ułatwia opracowanie specyficznych inhibitorów, które mogą być stosowane jako leki epigenetyczne. W niniejszym przeglądzie omawiamy główne obecnie stosowane leki epigenetyczne, takie jak leki hamujące metylację DNA, inhibitory bromodomen hamujące metylację DNA, inhibitory bromodomen, inhibitory acetylotransferazy histonowej, inhibitory deacetylazy histonowej, inhibitory inhibitory deacetylazy histonowej, inhibitory metylotransferazy białkowej i inhibitory metylacji histonów oraz ich rola. inhibitory metylacji i ich rola w odwracaniu zmian epigenetycznych i leczeniu chorób. leczeniu chorób. --- Modyfikacje epigenetyczne sekwencji DNA (metylacja DNA) lub białek związanych z chromatyną (tj. histonów) białek związanych z chromatyną (tj. histonów) składają się na "epigenom komórkowy". epigenom"; razem te modyfikacje odgrywają ważną rolę w regulacji ekspresji genów. regulacji ekspresji genów. W przeciwieństwie do genomu, epigenom jest wysoce zmienny między komórkami i jest dynamiczny i plastyczny w odpowiedzi na stres komórkowy i czynniki środowiskowe. Rola epigenomu, a w szczególności metylomu jest coraz bardziej podkreślana i ma wpływ na wiele procesów komórkowych i rozwojowych, takich jak procesach komórkowych i rozwojowych, takich jak przeprogramowanie embrionalne, różnicowanie komórkowe różnicowanie komórkowe, imprinting, inaktywacja chromosomu X, stabilność genomu i złożone choroby, takie jak rak. złożonych chorób, takich jak rak. W ciągu ostatniej dekady opracowano i zastosowano kilka metod opracowanych i zastosowanych do scharakteryzowania metylacji DNA w loci specyficznych dla genów (przy użyciu tradycyjnego sekwencjonowania bisulfitowego lub pirosekwencjonowania) lub jej rozkładu w całym genomie (analiza mikromacierzy po immunoprecypitacji metylowanego DNA immunoprecypitacji (MeDIP-chip), analiza przez sekwencjonowanie (MeDIP-seq), sekwencjonowanie bisulfitowe o zredukowanej sekwencjonowanie dwusiarczynowe (RRBS) lub sekwencjonowanie dwusiarczynowe typu shotgun). W niniejszym rozdziale dokonano przeglądu tradycyjnych metod sekwencjonowania dwusiarczkowego i sekwencjonowania dwusiarczkowego typu shotgun z większym naciskiem na metody sekwencjonowania bisulfitowego i analizę danych. metody i analizę danych. --- Zmiany epigenetyczne mają kluczowe znaczenie dla rozwoju i progresji nowotworów, w tym raka piersi. Poczyniono znaczne postępy w zakresie podstawowego zrozumieniu, w jaki sposób różne zmiany epigenetyczne, takie jak metylacja DNA, modyfikacja histonów miRNA i struktura chromatyny wyższego rzędu wpływają na ekspresję genów. ekspresję genów. Niniejszy przegląd skupi się na metylacji i demetylacji histonów. histonów. Podczas gdy acetylacja histonów znajduje się w czołówce dobrze scharakteryzowanych dobrze scharakteryzowanych potranslacyjnych modyfikacji histonów, w tym rozwój inhibitorów ukierunkowanych na enzymy deacetylujące, ostatnie kilka lat było świadkiem dramatycznego wzrostu wiedzy na temat roli metylacji/demetylacji histonów. metylacji/demetylacji histonów. Jest to ekscytujący i szybko rozwijający się obszar badań badań, z dużą obietnicą potencjalnej interwencji klinicznej w kilku nowotworach, w tym raku piersi. Podsumowujemy również wysiłki zmierzające do identyfikacji sygnatur metylacji DNA sygnatur metylacji DNA, które mogłyby być markerami prognostycznymi i/lub predykcyjnymi w raka piersi, koncentrując się na ostatnich badaniach wykorzystujących podejścia obejmujące cały genom. Wreszcie, dokonaliśmy krótkiego przeglądu wysiłków podjętych zarówno przez National Institutes of Health Epigenome Project i The Cancer Genome Atlas, szczególnie podkreślając badania epigenetyki raka piersi. epigenetyki raka piersi, ekscytujących postępów technologicznych, potencjalnych potencjalne przeszkody i przyszłe kierunki. --- Kontrola epigenetyczna, która obejmuje metylację DNA i modyfikacje histonów, prowadzi do przebudowy chromatyny i regulowanej ekspresji genów. Remodelowanie chromatyny stanowi krytyczny interfejs przekazywania sygnałów, takich jak światło lub dostępność składników odżywczych oraz sposób, w jaki są one interpretowane przez komórkę w celu wygenerowania permisywnych lub wyciszonych stanów transkrypcji. Aktywacja za pośrednictwem CLOCK-BMAL1 genów kontrolowanych przez zegar (CCG) jest sprzężona z okołodobowymi zmianami modyfikacji histonów w ich promotorach. w ich promotorach. Kilka modyfikatorów chromatyny, takich jak deacetylazy SIRT1 i HDAC3 lub metylotransferaza MLL1, wykazano, że są one rekrutowanych do promotorów CCG w sposób okołodobowy. Co ciekawe, centralny element centralny element głównej maszynerii zegarowej, czynnik transkrypcyjny CLOCK, również posiada aktywność acetylotransferazy histonowej. Rytmiczna ekspresja CCG jest zniesiona w przypadku braku tych modyfikatorów chromatyny. Tutaj będziemy omówimy dowody wskazujące, że przebudowa chromatyny jest na skrzyżowaniu rytmów okołodobowych i regulacji metabolizmu i proliferacji komórek. i proliferacji komórkowej. --- Wzorce metylacji DNA charakteryzują się wysoce konserwatywnymi programami rozwojowymi programy rozwojowe, ale pozwalają na rozbieżną ekspresję genów wynikającą ze stochastycznego dryfu epigenetycznego lub rozbieżnych środowisk. Badania metylacji całego genomu u bliźniąt jednojajowych (MZ) zapewniają wgląd w zakres zmienności epigenetycznej, która występuje niezależnie od epigenetycznej, która występuje niezależnie od genotypu. Niewiele jednak wiadomo na temat zmienności wzorców metylacji DNA w okresie dojrzewania, okresie obejmującym znaczące i szybkie zmiany fizyczne, emocjonalne, społeczne i neurorozwojowe. zmiany neurorozwojowe. Tutaj oceniliśmy metylację DNA w całym genomie przy użyciu 450 K Illumina BeadChip w próbie 37 par bliźniąt MZ obserwowanych podłużnie od urodzenia w celu zbadać: 1) zakres zmienności metylacji DNA w identycznym tle genetycznym genetycznych w okresie dojrzewania oraz; 2) czy te zmiany są losowo rozmieszczone lub wzbogacone w określonych ścieżkach funkcjonalnych. Oceniliśmy również stabilność metylacji DNA w ciągu 3-6 miesięcy, aby odróżnić stabilne geny podobne do cech i genów o zmiennym stanie. Analiza ścieżek wykazała wysoką zmienność zmienność genów związanych z rozwojem, mechanizmami komórkowymi, tkanką i morfologią komórek oraz różnymi zaburzeniami. Analizy test-retest przeprowadzone na na podpróbie 8 par bliźniąt wykazały wzbogacenie szlaków genowych zaangażowanych w w rozwój organizmu, wzrost i proliferację komórek, sygnalizację komórkową i konkretne zaburzenia. poszczególnych zaburzeń. Zmienność stwierdzona w funkcjonalnych szlakach genowych może prawdopodobnie leżeć u podstaw różnic fenotypowych w tej próbie bliźniąt MZ. Ponadto oceniliśmy stabilność metylacji w ciągu 3-6 miesięcy i stwierdziliśmy, że niektóre geny były stabilne, podczas gdy inne były niestabilne, co sugeruje, że metylom pozostaje dynamiczny w okresie dojrzewania i że dynamiczne miejsca mają tendencję do organizowania się w pewnych szlakach genowych.
Czy metylacja DNA jest epigenetyczną modyfikacją chromatyny związaną z ekspresją genów?
Zmiany epigenetyczne, takie jak metylacja DNA, zmieniają ekspresję genów na poziomie transkrypcji poprzez zwiększanie, zmniejszanie lub całkowite wyciszanie genów.