U około 30% pacjentów z zespołową kraniosynostozą można wykryć mutację genetyczną. mutacja genetyczna. W celu zapewnienia odpowiedniego poradnictwa genetycznego i leczenia tych pacjentów, należy docenić pełne spektrum wyników klinicznych dla każdej konkretnej mutacji. mutacji. Mutacja Pro250Arg w genie FGFR3 jest występuje u pacjentów z zespołem Muenke i jest jedną z najczęściej spotykanych mutacji w mutacji w zespołach kraniosynostozy. Przeprowadzono szereg badań dotyczących między genotypem a fenotypem w odniesieniu do tej konkretnej mutacji. zostało opublikowanych. Dwie holenderskie rodziny z zespołem Muenke zostały przebadane pod kątem pod kątem zgłaszanych cech tego zespołu i dodatkowych cech. Nowe fenotypowymi były hipoplazja zatoki czołowej, opadanie powiek górnych, dysplastyczne stawy łokciowe powiek, dysplastyczne stawy łokciowe z ograniczonym ruchem łokcia i łagodna syndaktylia skórna. syndaktylia skórna. Incydentalnie polidaktylia, ciężka ankyloza stawu łokciowego, fuzję kręgów szyjnych i padaczkę. Opadanie powieki górnej jest jest uważane za patognomoniczne dla zespołu Saethre-Chotzena, ale było również obserwowane w naszej serii pacjentów z zespołem Muenke. Ponieważ zespół Muenke i Saethre'a-Chotzena mogą mieć podobne fenotypy, potrzebna jest analiza DNA, aby rozróżnić te zespoły, nawet jeśli diagnoza zespołu została już postawiona u członka rodziny. u członka rodziny. --- Kraniosynostoza to przedwczesne połączenie jednego lub więcej szwów czaszki, które może być syndromiczne lub izolowane. Mutacje w FGFR1, FGFR2 lub FGFR3, między innymi, są często odpowiedzialne za te przypadki. są często odpowiedzialne za te syndromiczne przypadki. Powiązanie mutacji FGFR3 z kraniosynostozą ograniczono do trzech mutacji, a mianowicie p.Pro250Arg w zespole Muenke, p.Ala391Glu w zespole Crouzona z akantozą nigricans i p.Pro250Leu zidentyfikowaną w rodzinie z izolowaną kraniosynostozą. kraniosynostozą. Inne mutacje FGFR3 powodują różne dysplazje szkieletowe: achondroplazji, hipochondroplazji i dysplazji thanatoforycznej. Tutaj zgłaszamy w eksonie 8 (IIIc) FGFR3, p.Ala334Thr, u młodego chłopca z łagodną kraniosynostozą. łagodną kraniosynostozą. Mutacja segregowała z łagodną kraniosynostozą w rodzinie w rodzinie i była nieobecna w 188 normalnych grupach kontrolnych. Alanina 334 jest ewolucyjnie ewolucyjnie konserwowana u kręgowców i znajduje się na aminowym końcu pętli βF w izoenzymie izoformie FGFR3c. Przewiduje się, że mutacja zmienia trzeciorzędową strukturę białka strukturę białka, co może upośledzać jego wiązanie z ligandem, FGF1. Identyfikacja mutacji w tych klinicznie heterogennych zaburzeniach może pomóc w ocenie ryzyka nawrotu. oceny ryzyka nawrotu. Chociaż wdrożenie stopniowej strategii badań przesiewowych jest przydatne w diagnostyce, mutacje w niezbadanych regionach genów związanych z kraniosynostozą z kraniosynostozą mogą wyjaśniać niewielki odsetek przypadków kraniosynostozy. --- Zespół Muenke, znany również jako synostoza koronalna związana z FGFR3, jest definiowany molekularnie przez obecność heterozygotycznej molekularnie przez obecność heterozygotycznej zamiany nukleotydów, c.749C>G, kodującej substytucję aminokwasową Pro250Arg w genie receptora czynnika wzrostu fibroblastów typu receptora czynnika wzrostu fibroblastów typu 3 (FGFR3). Występuje ona często jako nowa mutacja, manifestując jeden z najwyższych udokumentowanych wskaźników dla jakiejkolwiek konwersji w ludzkim genomie. ludzkim genomie. Aby zrozumieć biologię tej mutacji, zbadaliśmy jej rodzicielskie pochodzenie i wiek rodziców w 19 rodzinach z mutacją de novo c.749C>G. Wszystkie dziesięć przypadków informacyjnych pochodziło od ojcowskiego allelu c.749C>G. ojcowskiego (95% przedział ufności 74-100% ojcowski); średni wiek ojca przy urodzeniu wynosił 34,7 lat. urodzenia wynosił 34,7 lat. Wyłącznie ojcowskie pochodzenie mutacji oraz zwiększony wiek ojcowski zostały wcześniej opisane dla innej mutacji (c.1138G>A) genu FGFR3 powodującej achondroplazję, a także dla mutacji powiązanego genu FGFR2. pokrewnego genu FGFR2 powodującego zespoły Aperta, Crouzona i Pfeiffera. My wnioskujemy, że podobne procesy biologiczne prawdopodobnie kształtują występowanie mutacji c.749C>G, jak w przypadku innych mutacji FGFR3 i FGFR2. --- Mutacje w genie kodującym receptor czynnika wzrostu fibroblastów 3 (FGFR3) są związane z achondroplazją (MIM 100800), hipochondroplazją (MIM 146000), Zespół Muenke (MIM 602849), Dysplazja tanatoforyczna (MIM 187600, MIM 187601) i zespół Lacrimo-Auriculo-Dento-Digital (MIM 149730). kliniczne i molekularne w dużej kohorcie 125 portugalskich pacjentów z tymi zaburzeniami szkieletu. tych zaburzeń szkieletowych. Identyfikacja mutacji P250R pozwoliła na potwierdzenie zespołu Muenke. potwierdzenie zespołu Muenke w 9 z 52 przypadków. Dwie znane mutacje mutacje znaleziono w skierowanych przypadkach dysplazji tanatoforycznej. Nie zidentyfikowano mutacji nie zidentyfikowano u pacjenta z zespołem LADD. W przypadku achondroplazji i hipochondroplazji Hipochondroplazja, heterogenność genetyczna była obecna wśród 70 klinicznie zdiagnozowanych pacjentów, u których zidentyfikowano 5 różnych mutacji. Podobnie jak w innych badaniach, zaobserwowano złożoną heterogenność fenotypową wśród pacjentów z tym samym defektem genu. zaobserwowano złożoną heterogenność fenotypową. W kilku przypadkach, nowe aminokwasy kodowane w wyniku mutacji mutacji, były związane z ciężkością fenotypu pacjentów. Obecność 10 błędnie zdiagnozowanych przypadków podkreśla znaczenie przeprowadzania analizy mutacji regionów hotspot odpowiedzialnych za obie dysplazje (Ach i Hch). Dla pacjentów z niekwestionowaną diagnozą kliniczną, u których nie występują najczęstsze mutacje mutacji, konieczne jest pełne badanie przesiewowe FGFR3. --- Zespół Muenke jest autosomalnym dominującym zespołem kraniosynostozy wynikającym z mutacji punktowej z definiującej mutacji punktowej w genie receptora czynnika wzrostu fibroblastów3 (FGFR3) genie. Zespół Muenke charakteryzuje się kraniosynostozą wieńcową (obustronną częściej niż jednostronną). częściej niż jednostronna), utratą słuchu, opóźnieniem rozwoju oraz koalescencją kości nadgarstka i/lub koalicja kości stępu. Koalicja kości stępu jest odrębną cechą zespołu Muenke Muenke i jest zgłaszana od czasu pierwszego opisu tego zaburzenia w latach 90-tych XX wieku. 1990 roku. Chociaż koalicja kości skokowo-piętowej jest najczęstszą koalicją kości stępu w populacji ogólnej, nigdy wcześniej nie odnotowano jej u pacjenta z zespołem Muenke. z zespołem Muenke. Przedstawiamy 7-letnią pacjentkę z zespołem Muenke i objawową koalicją skokowo-strzałkową. Pacjentka zgłosiła się w wieku 7 lat z utykaniem, tkliwością i bólem prawej stopy po upadku i nadwyrężeniu prawej stopy. prawej stopy. Była leczona ibuprofenem, wkładkami do butów, butem CAM i ćwiczeniami rozciągającymi. i ćwiczenia rozciągające bez znacznej poprawy objawów. Tomografia komputerowa Tomografia komputerowa (CT) ujawniła obustronne koalicje skokowo-piętowe obejmujące środkową fasetę. środkową. Przeszła resekcję koalicji kości skokowo-piętowych, pozostając bez bólu po operacji z poprawą zakresu ruchu, chodu i mobilności. mobilności. Niniejszy raport rozszerza fenotyp koalicji stępu w zespole Muenke Muenke o koalicję kości skokowo-strzałkowej. Przegląd literatury ujawnił wysoką częstość występowania koalicji stępu we wszystkich zespołach kraniosynostozy związanych z FGFR w porównaniu z populacją ogólną, różnica ta jest istotna statystycznie. statystycznie istotna. Najczęstszą artykulacją występującą we wszystkich zespołowych kraniosynostozach kraniosynostozach związanych z mutacjami FGFR jest artykulacja piętowo-kostna. artykulacja.
Ile różnych mutacji powiązano z zespołem Muenke?
Zespół Muenke, znany również jako synostoza koronalna związana z FGFR3, jest definiowany molekularnie przez obecność heterozygotycznej konwersji nukleotydów, c.749C>G, kodującej substytucję aminokwasową Pro250Arg, w genie receptora czynnika wzrostu fibroblastów typu 3 (FGFR3).