Mnogie rodzinne trichoepithelioma (MFT) stanowią autosomalnie dziedziczony zespół zespół prawdopodobnie związany z zespołem Brooke-Spieglera (BSS). Chociaż niektóre wczesne badania sugerowały rolę genu PTCH na chromosomie 9q22.3 w etiopatogenezie MFT. etiopatogenezie MFT, ostatnie badania sporadycznych pacjentów z fenotypem klinicznym MFT zidentyfikowano mutacje w genie CYLD na chromosomie 16q12-q13, genie odpowiedzialnym za BSS. Systematyczne badanie mutacji PTCH i CYLD u pacjentów z MFT nigdy nie zostało przeprowadzone. Naszym głównym celem było zebranie dość dużej serii pacjentów z MFT w celu (1) zbadania spektrum kliniczno-patologicznego spektrum choroby, (2) określenia, czy gen PTCH jest zaangażowany w patogenezę MFT, a jeśli tak, (3) określenie względnej częstości występowania CYLD i PTCH. częstość mutacji CYLD i PTCH, (4) ustalenie, czy mogą istnieć jakiekolwiek możliwe korelacje genotyp-fenotyp korelacje genotyp-fenotyp i (5) zbadać spektrum mutacji somatycznych. mutacji somatycznych. Analiza kliniczna, w tym wywiad rodzinny, badania histopatologiczne histopatologiczne i molekularne badania genetyczne. W badaniu wzięło udział 9 kobiet i 7 mężczyzn w wieku od 11 do 63 lat. Występowały u nich z licznymi, małymi, dyskretnymi i czasami zlewającymi się guzkami w kolorze skóry do różowego, bezobjawowe guzki zlokalizowane preferencyjnie na twarzy, szczególnie widoczne i zlewające się szczególnie widoczne i zlewające się w fałdach nosowo-wargowych i wewnętrznej stronie brwi. brwi. Łącznie przebadano mikroskopowo 66 konwencjonalnych trichoepithelioma (TE). mikroskopowo. Oprócz typowych cech TE, niektóre z nich wykazywały również warianty morfologiczne, w tym obszary przypominające inne łagodne nowotwory przydatków i melanocyty. i hiperplazję melanocytarną. U żadnego z 9 badanych pacjentów nie stwierdzono zidentyfikowano mutacji germinalnej genu PTCH. Mutacje germinalne CYLD wykryto wykryto u 6 z 13 badanych pacjentów (identyczne u 2 niespokrewnionych pacjentów) w tym 2 nowe mutacje, podczas gdy u pozostałych 7 osób stwierdzono allele typu dzikiego. Dwóch pacjentów z CYLD typu dzikiego w linii zarodkowej wykazało jednak mutację somatyczną w genie (1 duplikacja, 1 mutacja substytucyjna). Ani CYLD ani PTCH nie stwierdzono u 5 pacjentów, u których analizowano oba geny. geny. MFT wydaje się być fenotypowym wariantem BSS. Gen PTCH jest rzadko, jeśli w ogóle, zaangażowany w patogenezę MFT. Brak mutacji germinalnej mutacji germinalnej genu CYLD w przypadkach z mutacją somatyczną można wyjaśnić przez duże delecje w genie lub mutacje w sekwencjach intronowych lub w regionie promotora. regionie promotora. Biorąc pod uwagę naszych 5 pacjentów bez mutacji w żadnym z genów, ostatnią możliwością jest Ostatnia możliwość jest taka, że inny, jeszcze nieopisany gen (ani CYLD, ani PTCH) jest zaangażowany w patogenezę niektórych pacjentów z MFT. --- Rodzinna cylindromatoza (zespół guza turbanowego; zespół Brooke-Spieglera) (OMIM 123850, 132700, 313100 i 605041) jest rzadkim, dziedziczonym autosomalnie dominująco zespołem nowotworowym. dziedziczonym autosomalnie dominująco zespołem nowotworowym. Zaburzenie to może objawiać się skórnymi guzami przydatków takich jak cylindroma, trichoepithelioma i spiradenoma, a guzy najlepiej rozwijają się w owłosionych obszarach ciała. rozwijają się w owłosionych obszarach ciała, takich jak głowa i szyja. W rodzinach dotkniętych chorobą, wykazano mutacje w genie CYLD zlokalizowanym na chromosomie 16q12-13 i ujawniają charakterystyczne cechy supresora nowotworu. Tutaj badaliśmy rodzinną cylindromatozę w wielopokoleniowej rodzinie pochodzenia niemieckiego. Klinicznie, niektóre osoby ujawniły jedynie dyskretne, małe guzy w kolorze skóry zlokalizowane w okolicy nosowo-wargowej, podczas gdy jeden członek rodziny wykazywał ekspansję wielu dużych guzów na tułowiu i w sposób przypominający turban na skórze głowy. Histologicznie stwierdzono cylindroma, jak również epithelioma adenoides cysticum. cysticum. Wykryliśmy mutację z przesunięciem ramki w genie CYLD, oznaczoną jako 2253delG, leżącą u podstaw zaburzenia i byliśmy w stanie wykazać, że pojedyncza mutacja może skutkować może skutkować odmienną ekspresją kliniczną i histologiczną w rodzinnej cylindromatozie. Przyczyny przyczyny różnych wzorców ekspresji tego samego defektu genetycznego w tej chorobie genetycznej w tej chorobie pozostają jednak nieuchwytne. Identyfikacja mutacji w genie CYLD pozwala nam szybko potwierdzić przypuszczalne diagnozy na poziomie genetycznym i zapewnić rodzinom dotkniętym chorobą poradnictwo genetyczne. --- Osoby z mutacjami germinalnymi w genie supresorowym nowotworu CYLD są narażone na wysokie ryzyko rozwoju szpecących skórnych guzów wyrostka robaczkowego, a definiującym guzem jest wysoce zorganizowany cylindroma. Tutaj przeanalizowaliśmy zmutowane genomy nowotworów CYLD przez porównawczą hybrydyzację genomową i analizę ekspresji genów za pomocą mikromacierzy. analizę mikromacierzy. Zmutowane guzy CYLD charakteryzowały się brakiem aberracji liczby kopii oprócz LOH chromosomu 16q, genomowej lokalizacji genu CYLD. genu CYLD. Profilowanie ekspresji genów zmutowanych guzów CYLD wykazało rozregulowaną sygnalizację kinazy tropomiozynowej (TRK), z nadekspresją TRKB i TRKC w guzach w porównaniu ze skórą obwodową. Analiza immunohistochemiczna analiza mikromacierzy guza wykazała silne błonowe barwienie TRKB i TRKC w cylindromach, a także podwyższone poziomy fosforylacji ERK i ekspresji BCL2 ekspresji. Błonową nadekspresję TRKC zaobserwowano również w 70% sporadycznych BCC. BCC. Wyciszenie TRKB i TRKC za pomocą interferencji RNA, a także leczenie z małocząsteczkowym inhibitorem TRK lestaurtinibem, zmniejszało tworzenie kolonii i proliferację w pierwotnych hodowlach komórkowych 3D utworzonych z guzów zmutowanych CYLD. Wyniki te sugerują, że hamowanie TRK może być stosowane jako strategia leczenia nowotworów z utratą funkcjonalnego CYLD. --- Gen gruczolaka pleiomorficznego 1 (PLAG1) jest aktywowany w podzbiorze gruczolaków pleomorficznych gruczołu ślinowego poprzez fuzję genów. Mutacja linii zarodkowej w cylindromatosis (CYLD), genie supresorowym nowotworu, powoduje rodzinną cylindromatozę i zespół Brooka-Spieglera. W niniejszym badaniu aberracje w PLAG1 i CYLD w gruczolakowatym raku torbielowatym (ACC) gruczołu ślinowego. W celu wykrycia fuzji genów PLAG1 i CYLD przeprowadzono PCR z odwrotną transkrypcją i bezpośrednie sekwencjonowanie PCR. fuzji genów PLAG1 i mutacji CYLD w 34 tkankach ACC. Nie wykryto fuzji PLAG1 wykryto w ACC. Jednak cichą mutację CYLD wykryto w 2 przypadkach ACC, ale nie wykryto mutacji typu missense. ACC, ale nie wykryto mutacji missense w ACC. Wyniki te sugerują, że PLAG1 i CYLD nie odgrywają roli w nowotworzeniu ACC. --- Przedstawiamy przypadek pacjenta z mnogimi trichoepitelioma, u którego materiał biopsyjny wykazał również szereg innych nowotworów z różnicowaniem pęcherzykowym, w tym małego guzkowego trichoblastoma, małego guzkowego raka podstawnokomórkowego (BCC) oraz obszary przypominające infundibulocystic BCC/basaloid follicular hamartoma. Wszystkie one były ściśle związane z typowymi trichoepithelioma które dominowały w obrazie mikroskopowym. Krew obwodowa i tkanki nowotworowe pacjenta i jego 2 córek, które najwyraźniej miały łagodniejszy fenotyp, zostały pod kątem zmian w genach CYLD i PTCH, ale nie stwierdzono mutacji ani utraty heterozygotyczności. heterozygotyczności w żadnym z genów. Występowanie wielu nowotworów pęcherzykowych w obrębie pojedynczej zmiany dodaje dowodów na to, że chociaż w większości przypadków w większości przypadków BCC i trichoblastoma są odrębnymi zmianami, te 2 nowotwory obejmują morfologiczne spektrum różnicowania pęcherzykowego, które jest prawdopodobnie bardziej bardziej wyraźne u pacjentów z zespołem. --- Rodzinny trichoepitelioma mnogi (MFT) jest chorobą dziedziczoną autosomalnie dominująco. charakteryzującą się licznymi grudkami w kolorze skóry na środkowej części twarzy. Mutacje w genie CYLD, który jest również genem odpowiedzialnym za rodzinną cylindromatozę. rodzinną cylindromatozę. Ostatnie badania wskazują, że CYLD jest genem supresorowym nowotworu. Białko CYLD jest negatywnym regulatorem aktywacji czynnika transkrypcyjnego czynnika jądrowego-kappaB, a utrata CYLD przyczynia się do onkogenezy. Zgłosiliśmy nową mutację splicingową (IVS12 + 1 G-->A) w genie CYLD w tajwańskim rodowodzie z MFT i omawiamy nowe możliwości leczenia. rozwój opcji leczenia. --- Zespół Brooke'a-Spieglera, rodzinna cylindromatoza i rodzinny trichoepithelioma to autosomalne dominujące predyspozycje genetyczne do łagodnych nowotworów guzów przydatków skóry spowodowanych mutacjami w genie CYLD zlokalizowanym na chromosomie 16q12-q13. Kodowane białko funkcjonuje jako specyficzna dla ubikwityny proteaza proteazy (UBP), która negatywnie reguluje sygnalizację NF-kappaB i c-Jun N-końcowej kinazy (JNK). Zbadaliśmy pięć rodzin dotkniętych tymi i zidentyfikowaliśmy cztery przedwczesne kodony stop oraz nową mutację missense mutację D681G w rodzinie, w której 11 z 12 badanych guzów było trichoepithelioma. Białko CYLD zawierające tę mutację missense miało znacznie zmniejszoną zdolność do hamowania czynnika związanego z receptorem TNF (TRAF)2- i TRAF6 za pośrednictwem aktywacji NF-kappaB, czynnika martwicy nowotworów alfa (TNFalfa) oraz deubikwitynacji TRAF2. CYLD-D681G był koimmunoprecypitowany przez TRAF2, ale nie był w stanie rozszczepić łańcuchów poliubikwityny związanych z K63 łańcuchów. Kwas asparaginowy 681 jest wysoce konserwowany w homologach CYLD i innych członków rodziny UBP, ale nie należy do pól Cys i His zapewniających triadę katalityczną CYLD (Cys601, His871 i Asp889). Jak wspomniano wcześniej homologiczna reszta D295 HAUSP / USP-7 tworzy wiązanie wodorowe z C-końcowym końcem ubikwityny i jest ważna dla aktywności enzymatycznej. aktywności enzymatycznej. Wyniki te podkreślają, że D681 w CYLD jest wymagana do rozszczepienia łańcuchów poliubikwityny związanych z K63. --- Autorzy opisują przypadek zespołu Brooke-Spieglera (BSS) z nową mutacją germinalną germinalną mutacją CYLD i różnymi mutacjami somatycznymi zidentyfikowanymi w zmienionych tkankach. tkankach. Pacjentem był 46-letni mężczyzna z licznymi zmianami na twarzy. Dostępny materiał histopatologiczny obejmował 24 trichoepithelioma, 2 duże guzkowe raki podstawnokomórkowe 2 duże guzkowe raki podstawnokomórkowe (BCC), 2 spiradenoma, 1 spiradenocylindroma i 1 trichoblastoma złożony z dużych i małych guzków z wyraźnym różnicowaniem jasnokomórkowym. z wyraźnym różnicowaniem jasnokomórkowym. Podczas gdy jeden z dwóch BCC wykazywał konwencjonalną morfologię, drugi nowotwór konwencjonalną morfologię, drugi nowotwór dodatkowo wykazywał ogniska o wysokiej cechami cytologicznymi charakteryzującymi się wyraźnym pleomorfizmem i licznymi figurami mitotycznymi. liczne figury mitotyczne. Występowały również liczne komórki pierścienia sygnetowatego i komórki zawierające wewnątrzcytoplazmatyczne wtrącenia eozynofilowe. Mutacją germinalną była mutacją substytucyjną c.1684 + 1G> A. Mutacje somatyczne zbadano w ośmiu blokach tkankowych ośmiu blokach tkankowych, z których pomyślnie wyekstrahowano wysokiej jakości genomowe DNA. wysokiej jakości genomowe DNA. Mutacje somatyczne obejmowały utratę heterozygotyczności (LOH) w czterech zmianach zmianach i pojedynczą mutację sekwencyjną, a mianowicie delecję pojedynczej zasady c. 2322delA powodującą mutację przesunięcia ramki E774DfsX2. LOH wystąpił w obu BCC, jednym trichoepithelioma i jednym spiradenoma. W pozostałych trzech zmianach somatyczna pozostała niewykryta. --- Zespół Brooke'a-Spieglera jest chorobą dziedziczoną autosomalnie dominująco, charakteryzującą się występowaniem występowaniem mnogich cylindroma, trichoepithelioma i (sporadycznie) spiroadenoma. Pacjenci z zespołem Brooke'a-Spieglera są również narażeni na ryzyko rozwoju guzów głównych i mniejszych gruczołów ślinowych. U pacjentów z Brooke-Spieglera mają różne mutacje w genie CYLD, genie supresorowym nowotworów. genie supresorowym nowotworu zlokalizowanym na chromosomie 16q. Do tej pory zidentyfikowano 68 unikalnych mutacji CYLD mutacji CYLD. Opisujemy dwie rodziny z zespołem Brooke-Spiegler Brooke-Spieglera, jedną z rodzinną cylindromatozą i jedną z rodzinnym mnogim trichoepithelioma, które wykazały dużą zmienność fenotypową między rodzinami. Analizę mutacji germinalnych genów CYLD i PTCH przeprowadzono przy użyciu krwi obwodowej. krwi obwodowej. Ponadto, utrwalone w formalinie próbki guza zatopione w parafinie zostały przeanalizowane pod kątem mutacji somatycznych PTCH, a hodowle komórek cylindroma zostały uzyskano bezpośrednio od pacjentów w celu dalszego wzrostu i analizy. Klinicznie, główne cechy Główne cechy zespołu Brooke'a-Spieglera obejmują obecność heterogennych guzów guzów skóry oraz dużą zmienność fenotypową między- i wewnątrzrodzinną. Histopatologicznie, zarówno cylindroma, jak i trichoepithelioma występowały u osobników osób dotkniętych chorobą. Nie stwierdzono mutacji ani utraty heterozygotyczności w genach CYLD i PTCH. U pacjentów CYLD i PTCH, u których nie stwierdzono mutacji, inne geny mogą być i konieczne są dalsze badania w celu wyjaśnienia, czy pacjenci ci mogą być mutacje germinalne de novo. --- Patogenne mutacje w CYLD można zidentyfikować u pacjentów dotkniętych zespół Brooke'a-Spieglera, (rodzinną) cylindromatozę lub rodzinnego mnogiego trichoepithelioma. Do tej pory tylko technologie, które są w stanie zidentyfikować małe mutacje mutacje punktowe w CYLD, takie jak analiza sekwencji i WAVE. Tutaj my opisujemy identyfikację większej rearanżacji zidentyfikowanej przez analizę ilościową PCR w CYLD, wskazując, że połączenie tych technologii jest konieczne przy poszukiwaniu patogennych mutacji w CYLD. --- Autorzy opisali przypadek raka podstawnokomórkowego obejmującego odbyt i odbytnicę u 57-letniej kobiety. 57-letniej kobiety. Mikroskopowo guz wykazywał niezwykłe cechy morfologiczne cechy silnie przypominające spiradenocylindroma, ponieważ składał się w większości składał się w większości z guzków z komórek bazaloidalnych ułożonych w układankę zawierającą lub otoczone eozynofilowym materiałem błony podstawnej; ponadto były limfocyty wewnątrznowotworowe. Pokrywający nabłonek płaskonabłonkowy wykazywał zmiany dysplastyczne zgodne z rakiem płaskonabłonkowym in situ, który stopniowo stopniowo stał się inwazyjny i zmieszał się z wyspami komórek bazaloidalnych; dodatkowo były koilocyty w nabłonku płaskonabłonkowym. Badanie biologii molekularnej zidentyfikowało HPV-16 w zmienionej tkance. Analiza genu CYLD nie wykazała żadnej mutacji. mutacji. --- Cylindromatoza rodzinna jest rzadką chorobą dziedziczoną dominująco, charakteryzującą się rozwojem wielu łagodnych nowotworów przydatków skóry, w tym cylindroma, trichoepithelioma i spiradenoma. Odpowiedzialny za to gen został niedawno sklonowany i został oznaczony jako CYLD. Opisujemy rodzinę z cylindromatozą, w której osoby dotknięte chorobą mają dziedziczną nonsensowną mutację R758X CYLD. mutację CYLD. Dotknięci członkowie tej rodziny wykazują stosunkowo łagodny fenotyp guza. fenotyp guza; największy guz miał tylko 30 mm średnicy. Jak dotąd nie ma wyraźnego związku genotyp-fenotyp w cylindromatozie, chociaż liczba rodzin rodzin z danymi fenotypowymi i genotypowymi pozostaje niewielka. niewielka. --- Zespół Brooke'a-Spieglera (BSS) jest autosomalną dominującą chorobą charakteryzującą się cylindromas, trichoepitheliomas i czasami spiradenomas. Gen choroby został zmapowany na 16q12-13, a mutacje w genie CYLD zidentyfikowano w rodzinach z BSS. rodzinach z BSS. W niniejszym raporcie opisujemy dużą chińską rodzinę z BSS. chińską rodzinę z BSS wykazującą wewnątrzrodzinną zmienność fenotypową. Z klinicznego punktu widzenia, u niektórych chorych stwierdzono jedynie dyskretne, małe guzy w kolorze skóry. guzy, podczas gdy probant wykazywał ekspansję wielu dużych guzów na na grzbiecie nosa i liczne grudki w kształcie kopuły na skórze głowy. Histologicznie, zarówno histologicznie, zarówno trichoepithelioma, jak i cylindromas zostały znalezione u osób dotkniętych chorobą. Poprzez analiza sekwencji, zidentyfikowaliśmy powtarzającą się mutację 2272C>T (R758X) genu CYLD u osób dotkniętych chorobą z tej rodziny, która została wcześniej zidentyfikowana w innych rodzinach etnicznych z rodzinną cylindromatozą. Nasz wynik dostarczył dodatkowych informacji na temat korelacji fenotyp-genotyp w BSS. --- Zespół Brooke'a-Spieglera (BSS), rodzinna cylindromatoza (FC) i rodzinny trichoepithelioma rodzinny trichoepithelioma (MFT), pierwotnie opisane jako odrębne zaburzenia dziedziczne, charakteryzują się różnymi nowotworami przydatków skóry. zaburzenia, charakteryzują się różnorodnością nowotworów przydatków skóry. Mutacje w genie CYLD występują u osób z tymi zespołami. Opisujemy w której dotknięci chorobą członkowie wykazywali fenotypy FC lub MFT związane z mutacją w genie CYLD. Odkrycia te potwierdzają że BSS, FC i MFT reprezentują fenotypową zmienność pojedynczego defektu. defektu. Co ciekawe, jedna z osób dotkniętych chorobą opisana w tym raporcie wykazuje ciężki fenotyp ilustrujący chorobowość zaburzenia. --- Rodzinny trichoepithelioma mnogi (MFT) i rodzinna cylindromatoza to dwa klinicznie odrębne zespoły nowotworowe. U pacjentów z MFT rozwinął się głównie trichoepithelioma na twarzy, podczas gdy u pacjentów z cylindromatozą cylindromatosis rozwijają się głównie (około 90%) na głowie i szyi. Jednakże, mnogi rodzinny trichoepithelioma jest czasami związany z rodzinną cylindromatozą, podczas gdy u pacjentów z cylindromatozą może również rozwinąć się trichoepithelioma. Doprowadziło to do spekulacji, że te 2 typy dermatozy mogą być spowodowane dysfunkcją wspólnego szlaku. Wcześniej zmapowano MTF został zmapowany na 9p21, podczas gdy gen choroby dla rodzinnej cylindromatozy, CYL. cylindromatozy, gen CYLD zlokalizowany na 16q21-13 został zidentyfikowany. Tutaj wykazać, że mutacje w genie CYLD są również podstawą genetyczną dla trzech różnych chińskich rodzin z MFT. Analiza sekwencji ujawniła pojedynczy delecję pojedynczego nukleotydu, c.1462delA (P.Ile488fsX9) w eksonie 9, mutację nonsensowną, c.2128C>T (p. Gln710X) w eksonie 17 oraz mutację typu missense, c.2822A>T (p. Asp941Val) w eksonie 21 odpowiednio w każdej z trzech rodzin. Stanowi to bezpośrednich dowodów na to, że mutacje w CYLD mogą powodować dwa klinicznie różne zespoły nowotworowe. zespoły nowotworowe. --- Przeżywalność złośliwych komórek Hodgkina i Reeda/Sternberga (HRS) w klasycznym chłoniaku Hodgkina (cHL) zależy od konstytutywnej aktywacji jądrowej. Hodgkina (cHL) zależy od konstytutywnej aktywacji jądrowego czynnika transkrypcyjnego czynnika transkrypcyjnego kappaB (NF-kappaB). Enzym deubikwitynujący CYLD jest negatywnym regulatorem NF-kappaB i działa jako supresor nowotworu. supresor. Aby ustalić, czy mutacje CYLD odgrywają rolę w patogenezie cHL, sekwencjonowaliśmy gen w liniach komórkowych cHL i mikrodysekcjach komórek HRS uzyskanych z biopsji węzłów chłonnych. W linii komórkowej cHL KM-H2 stwierdzono bialleliczną inaktywację przez mutacje. cHL KM-H2. Jednak pozostałe siedem analizowanych linii komórkowych cHL i komórki HRS z 10 pierwotnych przypadków cHL nie wykazały żadnych mutacji. W cytogenetyce międzyfazowej cytogenetyka, (sub)klonalna bialleliczna delecja CYLD została zaobserwowana przez cytogenetykę międzyfazową w 1 z 29 pierwotnych cHL, podczas gdy wzorce sygnału wskazujące na zmniejszoną liczbę kopii CYLD zaobserwowano łącznie w 10 z 29 pierwotnych przypadków. Nasze wyniki sugerują, że bialleliczne mutacje CYLD są rzadko zaangażowane w patogenezę cHL. patogenezie. Niemniej jednak, godne uwagi jest to, że komórki KM-H2, oprócz mutacji CYLD niosą również mutacje inaktywujące w genach dwóch innych inhibitorów NF-kappaB, tj. inhibitorów NF-kappaB, czyli NFKBIA i TNFAIP3, co pokazuje, że wiele zmian w regulatorach tego szlaku sygnałowego regulatorów tego szlaku sygnałowego mogą prawdopodobnie wspólnie przyczyniać się do silnej aktywności NF-kappaB w tych komórkach. --- Przedstawiamy przypadek zespołu Brooke-Spieglera z germinalną głęboką mutacją intronową w genie CYLD prowadzącą do egzonizacji intronowej. Dodatkowo zidentyfikowano różne somatyczne, a mianowicie utratę heterozygotyczności, powtarzającą się mutację nonsensowną oraz mutację sekwencyjną. nonsensowna mutacja i mutacja sekwencyjna powodująca pominięcie eksonu. Te somatyczne aberracje somatyczne zidentyfikowano w 4 różnych cylindromach, które zostały usunięte od pacjenta. od pacjenta. Dodatkowo zbadaliśmy mikroskopowo spiradenocylindroma który wykazywał nietypową histologię, w tym ogniska różnicowania pęcherzykowego. A głęboka mutacja intronowa powodująca egzonizację i mutacje sekwencji somatycznej powodujące pomijanie eksonów są dotychczas niezgłoszonymi mechanizmami genetycznymi obejmującymi gen CYLD u pacjentów z zespołem Brooke-Spieglera. --- CYLD jest enzymem deubikwitynującym, który reguluje różne procesy komórkowe, takich jak proliferacja i przeżywalność komórek. Mutacja i utrata heterozygotyczności genu CYLD powoduje rozwój cylindromatozy, łagodnego nowotworu łagodnego nowotworu wywodzącego się ze skóry. Nasze badanie pokazuje, że ekspresja CYLD jest w raku podstawnokomórkowym (BCC), najczęstszym nowotworze u ludzi. u ludzi. Zmniejszona ekspresja CYLD w raku podstawnokomórkowym była mediowana przez zależną od GLI1 aktywację represora transkrypcji Snail. Zahamowanie GLI1 przywróciło szlak sygnałowy Snail, w którym pośredniczy ekspresja CYLD, i spowodowało znaczące opóźnienie przejścia z fazy G1 do S, a także proliferację. Nasze dane sugerują, że supresja CYLD, w której pośredniczy GLI1, odgrywa znaczącą rolę w progresji raka podstawnokomórkowego. --- Autorzy opisują 64-letnią kobietę z zespołem Brooke'a-Spieglera, u której u której stwierdzono liczne guzki i guzy skórne obejmujące głównie skórę głowy. Badanie histopatologiczne jednej ze zmian zlokalizowanej w okolicy okołostawowej ujawniło typowy cylindroma ujawniło typowy cylindroma. W niektórych guzkach nowotworowych różnicowanie przewodowe i sporadyczne gruczoły dwuwarstwowe złożone z ciemnego abluminalnego komórek podstawnych/myoepitelialnych i luminalnych komórek śluzowych. Ogniskowo stwierdzono wydzielanie apokrynowe. Molekularne badanie biologiczne genu CYLD wykonane z krwi obwodowej zidentyfikowało nową mutację miejsca splicingu c.2041+1 G>T mutację. Ta nowa mutacja germinalna w genie CYLD u słowackiego pacjenta z zespołem Brooke'a-Spieglera rozszerza katalog znanych mutacji germinalnych CYLD w tej chorobie.
Które stany patologiczne są spowodowane mutacjami w genie CYLD?
Ponieważ utratę ekspresji CYLD można zaobserwować w różnych typach nowotworów u ludzi, obecnie wiadomo, że CYLD działa jako gen supresorowy nowotworu. Patogenne mutacje w CYLD można zidentyfikować u pacjentów dotkniętych zespołem Brooke-Spieglera, (rodzinną) cylindromatozą lub rodzinnym trichoepithelioma. Stwierdzono również, że ekspresja CYLD jest dramatycznie obniżona w raku podstawnokomórkowym (BCC), najczęstszym raku u ludzi.