Dwa ostatnie badania wykazały związek rs75932628-T w genie TREM2 z ryzykiem wystąpienia choroby Alzheimera (AD). Rs75932628-T jest rzadkim wariantem nonsynonimiczny wariant (p.R47H), który wiąże się z wysokim ryzykiem wystąpienia choroby Alzheimera z efektem podobnym do allelu APOE ɛ4. Jednak związek ten nie został nie zostało do tej pory powtórzone w żadnych niezależnych badaniach. Częstotliwość alleli rs75932628 waha się w zależności od populacji od 0,02% do 0,63% wśród osób zdrowych. osób zdrowych. Próbując powtórzyć związek między rs75932628-T a ryzykiem AD a AD, genotypowaliśmy rs75932628 w kohorcie 504 osób z AD i 550 zdrowych osób z hiszpańskiej populacji. z hiszpańskiej populacji. Rs75932628-T wykazał mniejszą częstotliwość alleli 0,3% wśród tej kohorty. Co ciekawe, w naszym badaniu, rs75932628-T został znaleziony wyłącznie w 1,4% przypadków AD (7/504), w tym w 4 przypadkach AD o wczesnym początku i w żadnej z grup kontrolnych (n = 0/550). Tutaj przedstawiamy pierwsze pozytywne replikacji w populacji hiszpańskiej i potwierdzamy, że TREM2 rs75932628-T jest jest związany z ryzykiem zachorowania na AD. --- Niedobór receptora TREM (Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells) 2 jest przyczyną zespołu genetycznego charakteryzującego się zespół genetyczny charakteryzujący się torbielami kości i demencją starczą, nazwany Choroba Nasu-Hakola (NHD). Demencja o wczesnym początku i wyraźne zajęcie regionów czołowych to cechy charakteryzujące zarówno NHD, jak i inne rodzaje neurodegeneracyjnych, takich jak zwyrodnienie czołowo-skroniowe (FTLD), oraz, w niektórych przypadkach, chorobą Alzheimera (AD). Trzy polimorfizmy pojedynczego nukleotydu Polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (SNP) w regionie kodującym TREM2 zostały zbadane przez alleliczną dyskryminację w populacji prawdopodobnych pacjentów z AD, jak również pacjentów z FTLD w porównaniu z grupą kontrolną dopasowaną wiekowo. Ponadto przeprowadzono skanowanie mutacji regionu kodującego genu TREM2 przeprowadzono u 7 pacjentów z wczesnym początkiem AD (EOAD), 16 FTLD i 20 osób z grupy kontrolnej. Żaden z analizowanych SNP nie był obecny ani ani u pacjentów, ani w grupie kontrolnej. Co więcej, skanowanie mutacji w pięciu eksonach TREM2 nie wykryło obecności nowych polimorfizmów. Dane te pokazują że region kodujący TREM2 jest wysoce konserwatywny, co sugeruje kluczową rolę tego receptora. receptora. Dalsze badania, w tym analiza funkcjonalna, są z pewnością aby wyjaśnić rolę TREM2 w procesach neurodegeneracyjnych. --- TŁO: Warianty sekwencji, w tym allel ε4 apolipoproteiny E, zostały zostały powiązane z ryzykiem powszechnej późnej postaci choroby Alzheimera choroby Alzheimera. Znaleziono niewiele rzadkich wariantów wpływających na ryzyko późnej postaci choroby Alzheimera. zostało znalezionych. METODY: Uzyskaliśmy sekwencje genomu 2261 Islandczyków i zidentyfikowaliśmy warianty sekwencji, które prawdopodobnie wpływają na funkcję białek. Przypisaliśmy te warianty do genomów pacjentów z chorobą Alzheimera i uczestników kontroli, a następnie a następnie przetestowaliśmy pod kątem związku z chorobą Alzheimera. Przeprowadziliśmy przeprowadziliśmy testy replikacyjne przy użyciu serii kontrolnych przypadków ze Stanów Zjednoczonych, Norwegii, Holandii i Niemiec. Przetestowaliśmy również związek genetyczny z funkcjami poznawczymi w populacji niezmienionych osób starszych. WYNIKI: Rzadka mutacja typu missense (rs75932628-T) w genie kodującym receptor wyzwalający receptor wyzwalający wyrażany na komórkach mieloidalnych 2 (TREM2), który zgodnie z przewidywaniami skutkować substytucją R47H, stwierdzono znaczne ryzyko wystąpienia choroby choroby Alzheimera w Islandii (iloraz szans, 2,92; 95% przedział ufności [CI], 2,09 do 4,09; P=3,42×10(-10)). Mutacja miała częstotliwość 0,46% w grupie kontrolnej 85 lat lub starszych. Zaobserwowaliśmy związek w dodatkowych zestawach próbek (iloraz szans, 2,90; 95% CI, 2,16 do 3,91; P=2,1×10(-12) w połączonych próbkach odkrywczych i replikacyjnych). replikacji). Stwierdziliśmy również, że nosiciele rs75932628-T między w wieku od 80 do 100 lat bez choroby Alzheimera mieli gorsze funkcje poznawcze niż osoby niebędące nosicielami niż osoby niebędące nosicielami (P=0,003). WNIOSKI: Nasze odkrycia silnie implikują wariant TREM2 w patogenezie choroby Alzheimera. Biorąc pod uwagę doniesienia o przeciwzapalnej roli TREM2 w mózgu mózgu, substytucja R47H może prowadzić do zwiększonej predyspozycji do choroby Alzheimera poprzez upośledzone hamowanie procesów zapalnych. (Finansowane przez National Institute on Aging i inne instytucje). --- TŁO: Homozygotyczne mutacje utraty funkcji w TREM2, kodujące białko receptora receptor wyzwalający wyrażony na białku komórek mieloidalnych 2, były wcześniej związane z autosomalną recesywną postacią demencji o wczesnym początku. METODY: Wykorzystaliśmy sekwencjonowanie genomu, egzomu i Sangera do analizy zmienności genetycznej zmienność w TREM2 w serii 1092 pacjentów z chorobą Alzheimera i 1107 kontrolach (zestaw odkryć). Następnie przeprowadziliśmy metaanalizę na imputowanych danych dane dla wariantu TREM2 rs75932628 (przewiduje się, że powoduje substytucję R47H) z trzech genomowych badań asocjacyjnych choroby Alzheimera i przetestowaliśmy pod kątem związku tego wariantu z chorobą. Genotypowaliśmy wariant R47H w dodatkowych dodatkowych 1887 przypadkach i 4061 kontrolach. Następnie zbadaliśmy ekspresję TREM2 w różnych regionach ludzkiego mózgu i zidentyfikowaliśmy geny, które są w mysim modelu choroby Alzheimera i u myszy kontrolnych. myszy. WYNIKI: Znaleźliśmy znacznie więcej wariantów w eksonie 2 TREM2 u pacjentów z chorobą Alzheimera. z chorobą Alzheimera niż w grupie kontrolnej w zestawie odkryć (P=0,02). Były były 22 warianty alleli u 1092 pacjentów z chorobą Alzheimera i 5 wariantów alleli u 1107 osób z grupy kontrolnej (P<0,001). Najczęściej powiązany wariant, rs75932628 (kodujący R47H), wykazał wysoce istotny związek z chorobą Alzheimera (P<0,001). chorobą Alzheimera (P<0,001). Metaanaliza genotypów rs75932628 imputowanych z genomowych badań asocjacyjnych potwierdziła ten związek (P=0,002), podobnie jak bezpośrednie genotypowanie dodatkowej serii 1887 pacjentów z chorobą Alzheimera i 4061 osób z grupy kontrolnej (P<0,001). Ekspresja Trem2 różniła się między kontrolą a mysim modelem choroby Alzheimera. WNIOSKI: Heterozygotyczne rzadkie warianty w TREM2 są związane z znacznym wzrostem ryzyka choroby Alzheimera. (Finansowane przez Alzheimer's Research Research UK i innych). --- Ostatnie prace wykazały rzadki wariant funkcjonalny (R47H) w genie receptora receptora wyrażanego na komórkach mieloidalnych (TREM) 2, kodującego białko TREM2, zwiększa podatność na chorobę Alzheimera (AD) o późnym początku, z ilorazem szans podobnym do z ilorazem szans podobnym do allelu ε4 apolipoproteiny E. Zmniejszona funkcja TREM2 spekulowano, że jest główną przyczyną patogennych skutków tego wariantu ryzyka. ryzyka, a TREM2 ulega wysokiej ekspresji w istocie białej, a także w hipokampie i neokampie. hipokampie i korze nowej, co jest częściowo zgodne z patologicznymi cechy zgłaszane w mózgu AD, wskazujące na możliwy udział TREM2 w patogenezie AD. patogenezie AD. Pojawiające się dowody wykazały, że TREM2 może tłumić odpowiedź zapalną poprzez tłumienie produkcji cytokin, w której pośredniczą mikroglej i wydzielanie, co może zapobiegać uszkodzeniom neuronów przez osoby postronne neuronów. TREM2 uczestniczy również w regulacji szlaków fagocytarnych, które które są odpowiedzialne za usuwanie resztek neuronalnych. W tym artykule dokonaliśmy przeglądu ostatnie odkrycia epidemiologiczne TREM2, które są związane z późną postacią AD i spekulujemy na temat możliwej roli TREM2 w progresji tej choroby. Na podstawie potencjalne działanie ochronne TREM2 w patogenezie AD, celowanie w TREM2 może zapewnić nowe możliwości leczenia AD. --- Deficyty genetyczne i utrata funkcji receptora wyzwalającego wyrażanego w komórkach mieloidalnych komórkach mieloidalnych 2 (TREM2; kodowany w chr6p21.1), przezbłonowego receptora stymulującego receptora stymulującego z nadrodziny genów podobnych do immunoglobulin/lektyny, zostały zostały powiązane z niedoborami fagocytozy i wrodzonego układu odpornościowego w chorobie Alzheimera. W tym badaniu dostarczamy dowodów na to, że TREM2 jest obniżona w próbkach sporadycznego Alzheimera hipokampa CA1 w porównaniu z dopasowanymi wiekowo kontrolami. Wrażliwy na czynnik jądrowy-кB (NF-кB) miRNA-34a (kodowany w chr1p36.22), regulowany w górę w chorobie Alzheimera, okazał się być ukierunkowany na 299 nukleotydowy ludzki TREM2 mRNA 3'-untranslated region (3'-UTR) i reguluje w dół ekspresję wektora reporterowego TREM2-3'-UTR. Stabilizowany anty-miRNA-34a (AM-34a) wygaszał tę patogenną odpowiedź. Wyniki sugerują, że mechanizm mechanizm epigenetyczny, w którym pośredniczy NF-кB, regulowany przez miRNA-34a w dół ekspresji TREM2 może kształtować wrodzoną odporność i fagocytarne odpowiedzi, które przyczyniają się do zapalnej neurodegeneracji. --- Wariant rs75932628-T genu kodującego receptor wyzwalający ekspresję na komórkach mieloidalnych 2 (TREM2) został niedawno zidentyfikowany jako rzadki czynnik ryzyka dla choroby Alzheimera o późnym początku (AD). W tym badaniu zbadaliśmy związek między wariantami egzonu 2 TREM2 a wczesną postacią AD w próbie kaukaskich osób pochodzenia francuskiego, w tym 726 pacjentów w wieku ≤65 lat i 783 osób z grupy kontrolnej. lat i 783 osób z grupy kontrolnej. Tylko wariant rs75932628-T (przewidywany jako powodujący substytucję R47H) wiązał się z istotnym ryzykiem wczesnego wystąpienia AD (OR, 4,07; 95% CI, 1,3 do 16,9; p = 0,009). Wyniki te potwierdzają związek między tym wariantem a AD i podkreślają jego udział we wczesnych przypadkach.
Czy TREM2 jest związany z chorobą Alzheimera u ludzi?
Stwierdzono, że warianty TREM2 są związane zarówno z wczesnym, jak i późnym początkiem choroby Alzheimera.