Fumaran dimetylu (DMF), fingolimod i teriflunomid są doustnymi terapiami modyfikującymi przebieg choroby (DMT) wskazanymi w leczeniu terapiami modyfikującymi przebieg choroby (DMT) wskazanymi do leczenia nawracająco-ustępującego stwardnienia rozsianego. Pomimo dobrze ugruntowanych ograniczeń DMT są nadal często porównywane pod względem względnej redukcji określonych punktów końcowych. względnego zmniejszenia określonych punktów końcowych, najczęściej rocznego wskaźnika nawrotów. Rozważenie bezwzględnej redukcji ryzyka i liczby potrzebnej do leczenia (NNT) zapewnia alternatywne podejście do oceny wielkości efektu leczenia i może dostarczyć cennych dodatkowych informacji na temat korzyści terapeutycznych. Wykorzystując dane z kluczowych badań DMF (DEFINE, NCT00420212; CONFIRM, NCT00451451), fingolimodu (FREEDOMS, NCT00420212; NCT00451451) i fingolimodu (FREEDOMS, NCT00420212). (FREEDOMS, NCT00289978; FREEDOMS II, NCT00355134) i teriflunomidu (TEMSO, NCT00134563; TOWER, NCT00751881), obliczyliśmy NNT, aby zapobiec nawrotom, cięższym nawrotom (takim jak te prowadzące do hospitalizacji lub wymagające kortykosteroidów dożylnych) i pogorszeniu niepełnosprawności. Większe względne DMF i fingolimodu w porównaniu z placebo w odniesieniu do całkowitego nawrotu choroby i nawrotów wymagających dożylnych kortykosteroidów zarówno w badaniach indywidualnych, jak i zbiorczych badaniach (dane zbiorcze niedostępne dla fingolimodu). Jednak NNT dla każdego wyniku były podobne dla DMF i teriflunomidu, z nieznacznie niższymi NNT obserwowanymi dla fingolimodu. fingolimodem. Natomiast w przypadku nawrotów wymagających hospitalizacji, względne redukcje względne były wyższe, a NNT znacznie niższe w przypadku teriflunomidu w porównaniu z DMF. W przypadku fingolimodu wyniki obu badań były niespójne. w przypadku nawrotów wymagających hospitalizacji; w związku z tym wnioski porównawcze porównawcze z DMF lub teriflunomidem nie mogą być jednoznacznie ustalone. Ryzyko pogorszenia niepełnosprawności było znacząco zmniejszone w obu badaniach teriflunomidu, ale tylko w jednym badaniu dotyczącym DMF (DEFINE) i fingolimodu (FREEDOMS). NNT dla zapobieżenia pogorszeniu niepełnosprawności u jednego pacjenta były podobne w badaniach DEFINE, FREEDOMS oraz TEMSO i TOWER, ale były wyższe w badaniach CONFIRM i FREEDOMS. II. Ta analiza NNT wykazuje zasadniczo porównywalne efekty dla DMF, fingolimodu i teriflunomidu w zakresie kluczowych wyników klinicznych. Obserwacje te są istotne klinicznie i mogą pomóc w podejmowaniu decyzji dotyczących leczenia, dostarczając dodatkowe informacje na temat korzyści terapeutycznych poza nieformalnymi ocenami względnych redukcji. --- CEL: Celem było podsumowanie amerykańskich informacji dotyczących przepisywania teriflunomidu w leczeniu pacjentów z nawracającymi postaciami stwardnienia rozsianego (RMS). stwardnienia rozsianego (RMS), w odniesieniu do skuteczności klinicznej i wyników bezpieczeństwa. METODY: We wrześniu 2012 r. amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków zatwierdziła na stosowanie teriflunomidu w dawkach 14 mg i 7 mg raz na dobę w leczeniu RMS na podstawie wyników fazy na podstawie wyników badania fazy II i badania fazy III TEMSO (Teriflunomide Sclerosis Oral). Po ostatnich aktualizacjach informacji (październik 2014 r.), kluczowe ustalenia z tych i 2 innych badań klinicznych fazy III TOWER (Teriflunomide Oral in People With Relapsing Multiple Sclerosis) i TOPIC (Teriflunomide Oral in People With Relapsing Multiple Sclerosis). stwardnieniem rozsianym) i TOPIC (Teriflunomide Oral for Patients with a First Clinical klinicznym sugerującym stwardnienie rozsiane) oraz praktyczne uwagi dla lekarzy. dla lekarzy. WYNIKI: Teriflunomid, 14 mg i 7 mg, znacząco zmniejszył średnią liczbę unikalnych aktywnych zmian w rezonansie magnetycznym. unikalnych aktywnych zmian w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI; P < 0,05 dla obu dawek) w badaniu fazy II. W badaniach TEMSO i TOWER, dawka 14 mg 14 mg teriflunomidu znacząco zmniejszyła roczny wskaźnik nawrotów (31% i 36% względne zmniejszenie ryzyka w porównaniu z placebo, odpowiednio; oba P < 0,001) i ryzyko progresji niepełnosprawności utrzymujące się przez 12 tygodni (współczynnik ryzyka w porównaniu z placebo 0,70 i 0,69, odpowiednio; oba P < 0,05). Dawka 7 mg znacząco (P < 0,02) znacząco zmniejszyła roczny wskaźnik nawrotów w obu badaniach, chociaż zmniejszenie ryzyka progresji niepełnosprawności nie było istotne statystycznie. Leczenie teriflunomidem wiązało się również ze znaczną skutecznością w ocenie aktywności choroby w badaniu MRI aktywności choroby w badaniu TEMSO; obie dawki znacząco zmniejszyły całkowitą objętość zmian całkowitą objętość zmian i liczbę zmian T1 wzmacniających się pod wpływem gadolinu. W badaniu TOPIC oceniano pacjentów z pierwszym zdarzeniem klinicznym zgodnym z ostrą demielinizacją i MRI mózgu charakterystycznymi dla stwardnienia rozsianego. Więcej pacjentów było wolnych od nawrotów w grupach teriflunomidu 14 mg i 7 mg niż w grupie placebo (P < 0,05 dla obu porównań). W danych dotyczących bezpieczeństwa zebranych z 4 badań, zdarzeń niepożądanych występujących u ≥2% pacjentów i ≥2% częściej niż w grupie placebo bóle głowy, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, biegunka, łysienie (przerzedzenie włosów), nudności, utrata przytomności. przerzedzenie włosów), nudności, parestezje, bóle stawów, neutropenia i nadciśnienie tętnicze. Zaleca się rutynowe procedury monitorowania przed i w trakcie leczenia w celu oceny potencjalne kwestie bezpieczeństwa. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną muszą stosować skuteczną antykoncepcję, a w przypadku zajścia w ciążę poddać się procedurze przyspieszonej eliminacji w celu zmniejszenia stężenia teriflunomidu w osoczu. WSKAZANIA: Dowody kliniczne sugerują, że teriflunomid jest skutecznym terapeutycznym dla pacjentów z RMS, zarówno jako leczenie początkowe, jak i jako alternatywę dla pacjentów, u których wystąpiła nietolerancja lub niewystarczająca odpowiedź na poprzednią lub obecną terapię modyfikującą przebieg choroby. --- Teriflunomid jest nowym aktywnym lekiem, który został niedawno zatwierdzony jako lek pierwszego rzutu w leczeniu nawracających postaci stwardnienia rozsianego w Stanach Zjednoczonych, Australii, Argentynie, i Unii Europejskiej. Charakteryzuje się on stosowaniem doustnym raz dziennie i ugruntowanym długoterminowym profilem bezpieczeństwa. Główny efekt terapeutyczny jest terapeutyczny polega na hamowaniu syntezy de novo pirymidyny w proliferujących komórkach. pirymidyny w proliferujących komórkach odpornościowych. W dwóch badaniach klinicznych III fazy (TEMSO, TOWER) testowały teriflunomid u pacjentów z nawracającymi postaciami SM: wykazano skuteczność, z pozytywnym wpływem na nawrót choroby. skuteczność, z pozytywnym wpływem na częstość nawrotów i progresję choroby dla dawki 14 mg/dzień. Ogólny profil bezpieczeństwa w tych badaniach był korzystny. U pacjentów leczonych teryflunomidem wymagane jest regularne monitorowanie liczby krwinek i enzymów wątrobowych. enzymów wątrobowych. Teryflunomidu nie wolno stosować w okresie ciąży. W W tym artykule dokonano przeglądu najnowszych danych z badań klinicznych fazy II i III oraz teriflunomidu w leczeniu nawracających postaci stwardnienia rozsianego. STWARDNIENIA ROZSIANEGO. --- Teryflunomid, doustna terapia modyfikująca przebieg choroby stosowana raz na dobę, wykazał skuteczność u pacjentów z nawracającymi postaciami stwardnienia rozsianego (MS) i pacjentów z pierwszym epizodem klinicznym sugerującym stwardnienie rozsiane. Jako jedyna terapia modyfikująca przebieg choroby z pozytywnymi wynikami w zakresie niepełnosprawności w dwóch badaniach III fazy fazy, teriflunomid znacząco spowalniał niepełnosprawność u pacjentów z nawracającymi postaciami stwardnienia rozsianego. nawracającymi postaciami stwardnienia rozsianego. Podkreślamy dane z badania fazy II oraz badań TEMSO, TOWER, TOPIC i TENERE. Wyniki badania TEMSO MRI zostały poparte za pomocą analizy Structural Image Evaluation Using Normalization of Atrophy. My przedstawiamy dane z długoterminowych rozszerzeń badań fazy II, TEMSO i TOWER, a także wyniki pacjentów, którzy przeszli z innych terapii modyfikujących przebieg choroby terapie modyfikujące przebieg choroby na teriflunomid, wyniki zgłaszane przez pacjentów i dodatkowe miary odpowiedzi. --- Teriflunomid jest doustnym lekiem podawanym raz na dobę, który został dopuszczony do obrotu w UE w sierpniu 2013 roku. sierpnia 2013 r. do leczenia dorosłych pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (RRMS). stwardnieniem rozsianym (RRMS). Niedawno (wrzesień 2014 r.) zaktualizowano charakterystykę produktu leczniczego (ChPL) w UE. produktu leczniczego (ChPL) zostało zaktualizowane w celu uwzględnienia danych od pacjentów z pierwszym klinicznym zdarzeniem demielinizacyjnym. W niniejszym przeglądzie przeanalizowano charakterystykę produktu leczniczego UE dla teriflunomidu, w odniesieniu do kluczowych wyników klinicznych i bezpieczeństwa oraz praktycznych praktycznych dla lekarzy przepisujących lek. W dwóch badaniach III fazy (TEMSO i TOWER) u pacjentów z nawracającymi postaciami stwardnienia rozsianego, teriflunomid w dawce 14 mg znacząco zmniejszał roczny wskaźnik nawrotów i ryzyko potwierdzonej progresji niepełnosprawności progresji niepełnosprawności utrzymujące się przez co najmniej 12 tygodni. Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) całkowita objętość zmian, zmiany wzmacniane gadolinem i unikalne aktywne zmiany zostały zmniejszone podczas leczenia teriflunomidem w badaniu TEMSO. W badaniu TOPIC u pacjentów z pierwszym klinicznym zdarzeniem demielinizacyjnym, leczenie teryflunomidem znacząco skróciło czas do wystąpienia drugiego epizodu klinicznego (nawrotu). We wszystkich badania kliniczne, teriflunomid był ogólnie dobrze tolerowany; zdarzenia niepożądane zgłaszane u ≥ 10% pacjentów leczonych teryflunomidem to biegunka, nudności, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i łysienie. Dane z programu rozwoju klinicznego klinicznego wspierają stosowanie teriflunomidu w szerokim spektrum pacjentów z RRMS. pacjentów z RRMS. --- Oświadczenie o konflikcie interesów: Konflikt interesów: Aaron E Miller otrzymał otrzymał wsparcie badawcze od Acorda Therapeutics, Biogen Idec, Genentech, Genzyme, sanofi-aventis, Novartis, Roche i Teva oraz honoraria konsultingowe od firm Acorda Therapeutics, Avanir, Biogen Idec, BioMarin, Chelsea Therapeutics, Daiichi-Sankyo, EMD Serono, GlaxoSmithKline, La-Ser, Merck Serono, Novartis, Nuron Biotech, ONO i sanofi-aventis. Paul O'Connor otrzymał wynagrodzenie konsultingowe i/lub wsparcie badawcze dla badań nad stwardnieniem rozsianym od firm Actelion, Bayer, Biogen Idec, BioMS, Cognosci, Daiichi Sankyo, EMD Serono, Genentech, Genmab, Novartis, Roche, sanofi-aventis, Teva i Warburg Pincus. Jerry S Wolinsky, w ciągu ostatnich dwóch lat W ciągu ostatnich dwóch lat Jerry S. Wolinsky zawarł umowy konsultingowe z Astellas lub był prelegentem dla Astellas, Bayer HealthCare, Celgene, Consortium of MS Clinics, Eli Lilly, Medscape CME, Novartis, PRIME, sanofi-aventis, Serono Symposia International Foundation, Teva i Teva Neurosciences, National MS Society; otrzymał tantiemy od Millipore (Chemicon International Corporation); i ma wsparcie badawcze lub umowne od Clayton Foundation for Research wsparcie od Clayton Foundation for Research, National Institutes of Health i sanofi-aventis. sanofi-aventis. Christian Confavreux otrzymał honoraria za konsultacje od Biogen Dompé, Biogen Idec, Gemacbio, Genzyme Corporation, Hertie Foundation, Novartis, sanofi-aventis, Teva Pharma i UCB Pharma; honoraria za wykłady od Bayer Schering, Biogen Idec, Merck Serono, Novartis, sanofi-aventis i Teva Pharma; wsparcie badań wsparcie od Bayer Schering, Biogen Idec, Merck Serono, Novartis, sanofi-aventis i Teva Pharma; oraz opłaty za członkostwo w radach doradczych spółek Biogen Idec, sanofi-aventis i Teva Pharma. firm Biogen Idec, Genzyme, Novartis, sanofi-sventis, Teva Pharma i UCB Pharma. Pharma. Ludwig Kappos otrzymał wsparcie badawcze od Actelion, Advancell, Allozyne, BaroFold, Bayer Health Care Pharmaceuticals, Bayer Schering Pharma, Bayhill, Biogen Idec, BioMarin, CLC Behring, Elan, Genmab, Genmark, GeNeuro SA, Glaxo-SmithKline, Lilly, Merck Serono, MediciNova, Novartis, Novonordisk, Peptimmune, sanofi-aventis, Santhera, Roche, Teva, UCB i Wyeth, a także od Szwajcarskiego Towarzystwa ds. Swiss MS Society, Swiss National Research Foundation, Unii Europejskiej, oraz fundacji badawczych Gianni Rubatto, Novartis i Roche. Tomas P Olsson otrzymał honoraria za konsultacje i/lub wsparcie badawcze w badaniach nad stwardnieniem rozsianym od Biogen Idec, Merck Serono i sanofi-aventis, a także za udział w naukowych naukowych radach doradczych i/lub wystąpienia od firm Merck Serono, Biogen Idec i sanofi-aventis. sanofi-aventis. Philippe Truffinet i Lin Wang są pracownikami sanofi-aventis. Laura D'Castro jest pracownikiem firmy Fishawack Communications Ltd, która została zakontraktowana do świadczenia usług redakcyjnych dla sanofi-aventis. Giancarlo Comi otrzymał Giancarlo Comi otrzymał w ubiegłym roku wynagrodzenie za udział w radach doradczych firm od Novartis, Teva Pharmaceutical Ind. Ltd, sanofi-aventis, Merck Serono, Actelion i Bayer Schering oraz honoraria za wykłady od Novartis, Teva Pharmaceutical Ind. Ltd, sanofi-aventis, Merck Serono, Biogen Dompè, Bayer Schering i Serono. Symposia International Foundation. Mark S. Freedman otrzymał wsparcie badawcze lub granty edukacyjne od Bayer Healthcare i Genzyme; otrzymał honoraria lub opłaty za konsultacje od Bayer Healthcare, Biogen Idec, EMD Canada, Novartis, sanofi-aventis, Teva Canada Innovation i jest członkiem rady doradczej/rady dyrektorów/rady nadzorczej firmy rady doradczej/rady dyrektorów/innej podobnej grupy dla: Bayer Healthcare, Biogen Idec, Merck Serono, Novartis, sanofi-aventis i Celgene. --- Teriflunomid, opracowywany przez firmę sanofi-aventis jako potencjalny doustny lek na stwardnienie rozsiane (SM), jest aktywnym metabolitem (MS) przez sanofi-aventis, jest aktywnym metabolitem leku na reumatoidalne zapalenie stawów - leflunomidu. reumatoidalnego zapalenia stawów leflunomidu. Zarówno teriflunomid, jak i leflunomid są inhibitorami enzymu mitochondrialnego mitochondrialnego enzymu dehydrogenazy dihydroorotanowej, który jest krytycznie zaangażowany w syntezę pirymidyn. Produkcja aktywowanych komórek T w dużej mierze zależy od syntezy pirymidyny de novo, a zatem uważa się, że niedobór pirymidyny pirymidyny skutkuje zahamowaniem proliferacji komórek odpornościowych. Skuteczność terapeutyczna terapeutyczna teriflunomidu została wykazana in vivo w eksperymentalnym eksperymentalnym modelu autoimmunologicznego zapalenia mózgu i rdzenia SM z wykorzystaniem szczurów Dark Agouti. W badaniu fazy II, randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym pacjentów z nawracająco-remisyjnym stwardnieniem rozsianym, leczenie teriflunomidem zmniejszyło liczbę aktywnych zmian w mózgu, a wstępne dowody wskazywały na spowolnienie rozwoju niepełnosprawności. rozwoju niepełnosprawności. Niedawno zgłoszone dane z badania klinicznego III fazy TEMSO potwierdzają te wstępne ustalenia. W porównaniu z obecnymi terapiami, teriflunomid ma tę zaletę, że jest podawany doustnie. Tak więc, jeśli wykazana zostanie dobra skuteczność skuteczność, teriflunomid może odegrać rolę w przyszłym leczeniu stwardnienia rozsianego. stwardnienia rozsianego. --- Stwardnienie rozsiane (SM) jest autoimmunologiczną, demielinizacyjną, neurodegeneracyjną chorobą ośrodkowego układu nerwowego (OUN). ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Na Węgrzech dostępnych jest dziewięć leków refundowanych przez węgierski Narodowy Fundusz Ubezpieczeń Zdrowotnych (OEP) w celu aktywności choroby, z których siedem może być stosowanych jako terapie pierwszego rzutu. jako terapie pierwszego rzutu. Mamy około 20-letnie doświadczenie w stosowaniu interferonu beta-1a/1b i octanem glatirameru. Chociaż w przypadku około 30% pacjentów stosujących jeden z leków pierwszego rzutu, choroba pozostaje aktywna, nazywamy to chorobą przełomową. Przyczynami choroby przełomowej mogą być być niewystarczające przestrzeganie zaleceń, pojawienie się przeciwciał neutralizujących lub wysoka aktywność przeciwciał neutralizujących lub wysoka aktywność choroby. Jeden z doustnych leków immunomodulujących leków immunomodulujących, teryflunomid, został zarejestrowany w Europie w 2013 roku. Ze względu na antyproliferacyjne i przeciwzapalne działanie teriflunomidu, może on być stosowany w celu zmniejszenia aktywności choroby w nawracająco-remisyjnym przebiegu stwardnienia rozsianego. SM. Działanie teriflunomidu zostało udowodnione w jednym badaniu fazy II. i czterech badaniach fazy III. (TEMSO, TOWER, TENERE, TOPIC). Teriflunomid w dawce 14 mg raz na dobę był w stanie wykazać w dwóch kolejnych kontrolowanych placebo badaniach klinicznych fazy 3. że znacząco zmniejsza wskaźnik nawrotów (31,5% i 36,3%) i w obu badaniach znacząco zmniejsza badaniach znacząco zmniejsza utrzymującą się progresję niepełnosprawności (29,8% i 31,5%), a ponadto opóźnia pojawienie się klinicznie ostatecznego stwardnienia rozsianego u pacjentów z klinicznie izolowanym zespołem pacjentów z klinicznie izolowanym zespołem (CIS). Według badania TENERE nie zaobserwowano znaczących różnic między teriflunomidem 14 mg a IFNβ-α a s.c. w czasie do niepowodzenia i rocznym wskaźniku nawrotów, ale w domenach satysfakcji z leczenia satysfakcji z leczenia, skutków ubocznych i wygody były istotnie teriflunomidem w porównaniu z IFNβ-α podawanym s.c.. --- Dostępne są trzy doustne leki modyfikujące przebieg choroby - fingolimod, teriflunomid i fumaran dimetylu (DMF). fumaran dimetylu (DMF) - są dostępne w leczeniu nawracających postaci stwardnienia rozsianego (SM). stwardnienia rozsianego (SM). Wszystkie trzy leki zostały zatwierdzone w ostatniej dekadzie, głównie na podstawie przede wszystkim na podstawie umiarkowanego lub znacznego zmniejszenia występowania nawrotów stwardnienia rozsianego i zmian w ośrodkowym układzie nerwowym. i powstawania zmian w ośrodkowym układzie nerwowym wykrywanych za pomocą MRI. W badaniach W badaniach prowadzących do zatwierdzenia, pierwszy doustny lek modyfikujący przebieg choroby, fingolimod, zmniejszył roczny wskaźnik nawrotów (ARR) z 0,40 u pacjentów otrzymujących placebo do 0,18 (FREEDOMS) i z 0,33 u pacjentów leczonych interferonem β1a domięśniowo do 0,16 (TRANSFORMS). Teriflunomid, zatwierdzony na podstawie dwóch kontrolowanych placebo badań TEMSO i TOWER, wykazał zmniejszenie ARR odpowiednio z 0,54 do 0,37 i z 0,50 do 0,32. Najnowszym doustnym lekiem na stwardnienie rozsiane stwardnienia rozsianego, zatwierdzonym w 2014 r., jest DMF, który był stosowany w innym w innej formule w leczeniu łuszczycy od dziesięcioleci. W 2-letnim badaniu DEFINE, odsetek pacjentów z nawrotem choroby zmniejszył się do 27%, w porównaniu z 46% w ramieniu w ramieniu placebo, podczas gdy w badaniu CONFIRM wskaźnik ARR został zmniejszony z 0,40 (placebo) do 0,22 w grupie pacjentów leczonych DMF. W niniejszym przeglądzie mechanizmy działania tych trzech leków i porównamy ich skuteczność, bezpieczeństwo i tolerancję. skuteczność, bezpieczeństwo i tolerancję jako praktyczne wytyczne dotyczące ich stosowania. My Ponadto omówimy efekty inne niż redukcja nawrotów, jakie mogą wywierać te małe cząsteczki. mogą wywierać, w tym potencjalne działania w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, oraz krótko podsumujemy pojawiające się dane na temat nowych doustnych leków na stwardnienie rozsiane w rozwoju klinicznym.
Który lek był testowany w badaniu TEMSO na stwardnienie rozsiane?
Teriflunomid oceniano w badaniu Teriflunomide Multiple Sclerosis Oral (TEMSO).