CELE: Monoaminooksydaza A (MAOA) moduluje metabolizm serotoniny oraz dopaminy, neuroprzekaźników zaangażowanych w regulację apetytu i spożycia pokarmu. przyjmowanie pokarmu. Gen kodujący MAOA zawiera 30-punktowe powtórzenie tandemowe (uVNTR) polimorfizm w jego regionie promotorowym, który został wcześniej zidentyfikowany jako powiązany z otyłością z mieszanymi wynikami w literaturze. Naszym celem było replikacja efektów populacyjnych tego funkcjonalnego polimorfizmu na ryzyko otyłości ryzyko otyłości oraz dalsze badanie różnic między płciami i efektów interakcji z negatywnymi stresorami. negatywnymi stresorami. METODY: Analizy przeprowadzono na podstawie danych dotyczących genotypów, zmierzonej masy ciała i wzrostu oraz samooceny zachowania. wzrostu i zgłaszanych przez siebie cech behawioralnych wśród 1101 chińskich chińskich nastolatków w wieku 11-15 lat mieszkających w Wuhan w Chinach. WYNIKI: Dziewczęta z allelem o wysokiej aktywności miały znacznie niższy wskaźnik masy ciała (BMI; β = -0,25 ± 0,98, P = 0,011) w porównaniu do tych z allelem niskiej aktywności. w porównaniu do osób z allelem niskiej aktywności. Doświadczenie negatywnych stresorów rodzinnych (np. śmierć lub choroba członków rodziny, uderzenie lub skarcenie). członków rodziny, uderzenie lub skarcenie przez rodziców i zwiększona kłótnia z rodzicami, rodzice często się kłócili) z rodzicami, częste kłótnie z rodzicami) znacząco osłabiało ten ochronny ochronny wpływ genetyczny na BMI (P dla interakcji = 0,043). Analizy stratyfikowane wykazały ochronny wpływ genetyczny na BMI tylko w warstwie niskiego poziomu stresu (β = -0 poziom stresu (β = -0,44 ± 0,14, P = 0,002). Podobnego efektu nie zaobserwowano wśród chłopców. WNIOSKI: Nasze odkrycia potwierdzają genetyczny wpływ polimorfizmu MAOA uVNTR na BMI w chińskiej populacji nastolatków i sugerują potencjalne interakcje genetyczne z negatywnym stresem rodzinnym. interakcje z negatywnymi stresorami rodzinnymi. --- Enzymy błonowe monoaminooksydazy są odpowiedzialne za katalityczny rozkład zewnątrz- i wewnątrzkomórkowych neuroprzekaźników i są celem dla rozwoju leków na ośrodkowy układ nerwowy. Przeanalizowaliśmy dynamikę szczurzej MAOA poprzez przeprowadzenie wielu niezależnych symulacji dynamiki molekularnej formy związanej z błoną i wolnej od błony, aby wyjaśnić związek między między mechaniką enzymu a jego funkcją, ze szczególnym uwzględnieniem znaczenie przywiązania do błony. Analiza składowych głównych trajektorii symulacji trajektorii symulacji, jak również korelacje w fluktuacjach reszt wskazała na istnienie trzech domen, które definiują globalną dynamikę białka. dynamikę białka. Międzydomenowe antykorelowane ruchy w systemie w układzie związanym z błoną ułatwiały rozluźnienie oddziaływań między resztami otaczającymi wnękę substratu. resztami otaczającymi wnękę substratu i indukowały zmiany konformacyjne które rozszerzyły wnękę miejsca aktywnego i otworzyły domniemane ścieżki dla substratu i uwalniania produktu. Takie zdarzenia były mniej wyraźne w systemie systemie bezbłonowym ze względu na różnice w naturze dominujących trybów ruchu. ruchu. Sugeruje się, że obecność środowiska lipidowego pomaga w odłączeniu ruchów międzydomenowych, co jest zgodne z zaobserwowanym zmniejszeniem aktywności enzymu w warunkach bezbłonowych. aktywności enzymu w warunkach bezbłonowych. Nasze wyniki są również z analizą mutacyjną, która pokazuje, że modyfikacje reszt zawiasowych międzydomenowych reszt zawiasowych zmniejszają aktywność szczurzego MAOA w roztworze. --- TŁO: Niedokrwistość podczas trzeciego trymestru rozwoju płodu dotyka jedną trzecią ciąż w Stanach Zjednoczonych i jest związana z poporodowymi skutkami behawioralnymi. wynikami behawioralnymi po urodzeniu. Niniejsze badanie bada, w jaki sposób niedobór żelaza u płodu (ID) współdziała z genotypem płodowej monoaminooksydazy A (MAOA). MAOA metabolizuje neuroprzekaźniki monoaminowe. Polimorfizmy MAOA u ludzi wpływają na temperament i modyfikują wpływ wczesnych niekorzystnych środowisk na późniejsze zachowanie. zachowanie. CEL: Celem badania było przyspieszenie przełożenia badań nad rozwojowym ID w modelach zwierzęcych poprzez uwzględnienie czynników genetycznych, które wpływają na wyniki w populacjach ludzkich. METODY: Samce małp rezus w wieku 3-4 miesięcy urodzone przez matki karmione dietą ID (10 ppm żelaza) porównano z grupą kontrolną (100 ppm żelaza). Niemowlęta małp z wysokim lub niskim współczynnikiem transkrypcji polimorfizmów MAOA były równomiernie rozłożone między grup dietetycznych. Odpowiedzi behawioralne na serię ustrukturyzowanych doświadczeń były zarejestrowane podczas 25-godzinnej separacji niemowląt od ich matek. WYNIKI: Małpy niemowlęce z polimorfizmami MAOA o niskiej transkrypcji wyraźniej wykazały następujące efekty ID sugerowane we wcześniejszych badaniach: o 4% mniejszy obwód głowy obwód głowy, o 39% niższa odpowiedź kortyzolu na separację społeczną, o 129% dłuższe zaangażowanie w nowe bodźce wizualne i 33% mniejsze wycofanie w odpowiedzi na ludzkiego intruza. odpowiedź na ludzkiego intruza. Małpy ID o wysokim genotypie MAOA wykazały inne efekty ID: mniejsze wycofanie i emocjonalność po separacji społecznej i niższe oceny "strachu". WNIOSEK: Interakcje MAOA × ID wspierają rolę neuroprzekaźników monoaminowych neuroprzekaźniki w prenatalnych efektach ID u małp rezus i potencjał zaangażowanie powszechnych ludzkich polimorfizmów w określanie wzorca efekty neurobehawioralne wywołane nieodpowiednim odżywianiem prenatalnym. --- Oksydaza monoaminowa A (MAOA) jest krytycznym enzymem w katabolizmie neuroprzekaźników monoaminergicznych. neuroprzekaźników monoaminergicznych. Uważa się, że aktywność transkrypcyjna MAOA jest regulowana przez dobrze scharakteryzowaną zmienną powtórkę nukleotydową o długości 30 par zasad (bp) (VNTR), który leży około ∼1000 bp przed miejscem startu transkrypcji (TSS). transkrypcji (TSS). Jednak kliniczne powiązania między tym genotypem VNTR a stanami behawioralnymi były niespójne. W niniejszym dokumencie opisujemy drugi, 10 bp VNTR, który leży ∼1500 bp przed TSS. Dostarczamy in vitro i in silico dowody na to, że ten nowy region VNTR może mieć większy wpływ na regulację transkrypcji MAOA transkrypcję MAOA niż bardziej proksymalny VNTR i że metylacja tego bogatego w CpG VNTR jest zależna od genotypu u kobiet. Wreszcie, wykazaliśmy, że genotyp w ten nowy VNTR współdziała znacząco z historią wykorzystywania dzieci, aby przewidzieć antyspołeczne zaburzenie osobowości (ASPD) u kobiet i odpowiada za wariancję w oprócz tej wyjaśnionej przez wcześniejszy VNTR. --- Oksydazy monoaminowe (MAO-A i MAO-B) odgrywają kluczową rolę w degradacji neuroprzekaźników aminowych, takich jak dopamina, noradrenalina i serotonina. neuroprzekaźników, takich jak dopamina, noradrenalina i serotonina. Zidentyfikowaliśmy odziedziczoną delecję 240 kb na Xp11.3-p11.4, która obejmuje oba geny oksydazy monoaminowej, ale w przeciwieństwie do oksydazy, ale w przeciwieństwie do innych opublikowanych raportów, nie wpływa na sąsiedni gen choroby gen choroby Norrie (NDP). Bracia, którzy odziedziczyli delecję, a tym samym a tym samym nie mają funkcji oksydazy monoaminowej, wykazywali poważne opóźnienie rozwojowe, przerywaną hipotonią i stereotypowymi ruchami rąk. Cechy kliniczne kliniczne są zgodne z opublikowanymi doniesieniami o większych mikrodelecjach i selektywnych niedoborach MAO-A i MAO-B u ludzi i na modelach mysich oraz sugerują znaczną funkcjonalną kompensację między MAO-A i MAO-B w normalnych warunkach. --- TŁO: Gen monoaminooksydazy A (MAOA) odgrywa istotną rolę w metabolizmie neuroprzekaźników, np. metabolizmie neuroprzekaźników, np. serotoniny, noradrenaliny i dopaminy. A polimorfizm w regionie promotora (MAOA-uVNTR) wpływa na wydajność transkrypcji. wydajność transkrypcji. Zmienność alleliczna w MAOA-uVNTR została powiązana ze wskaźnikiem masy ciała (BMI). wskaźnikiem masy ciała (BMI). Rozszerzyliśmy poprzednie prace, badając relacje między tym polimorfizmem polimorfizmem i poziomem lipidów w surowicy. MATERIAŁ/METODY: Próba składała się z 74 mężczyzn włączonych do badania opiekunów krewnych z demencją. Modele regresji, dostosowane do wieku, rasy, statusu grupy (opiekun/kontrola) i leków obniżających poziom cholesterolu (tak/nie), zostały wykorzystane do zbadania powiązań między allelami wysokiej i niskiej aktywności MAOA-uVNTR a cholesterolem całkowitym, HDL, LDL, VLDL, stosunkiem LDL/HDL, trójglicerydów i BMI. WYNIKI: Wyższy poziom cholesterolu całkowitego (p<0,03), stosunek LDL/HDL (p<0,01), trójglicerydów (p<0,02) i VLDL (p<0,02) były związane z niską aktywnością MAOA-uVNTR. HDL i LDL były umiarkowanie związane z aktywnością MAOA-uVNTR, jednak nie osiągnęły konwencjonalnego poziomu istotności (odpowiednio p<0,07 i p<0,10, odpowiednio). BMI (p<0,74) nie było związane z transkrypcją MAOA-uVNTR. WNIOSKI: Obecne odkrycia sugerują, że MAOA-uVNTR może wpływać na poziom lipidów a osoby z mniej aktywnymi allelami są narażone na zwiększone ryzyko zdrowotne. --- CEL: Inhibitory monoaminooksydazy A (MAOA), enzymu mitochondrialnego, który degraduje neuroprzekaźniki, w tym serotoninę i noradrenalinę, są powszechnie powszechnie stosowane w leczeniu schorzeń neurologicznych, w tym depresji. Niedawno my i inni inni zidentyfikowali wysoką ekspresję MAOA w prawidłowym nabłonku podstawnym gruczołu krokowego i pierwotnym raku prostaty o wysokim stopniu złośliwości (PCa). W przeciwieństwie do tego, MAOA jest niski w normalnym wydzielniczym nabłonku gruczołu krokowego i PCa o niskim stopniu złośliwości. Nieodwracalny inhibitor MAOA, klorgylina, indukował różnicowanie wydzielnicze w pierwotnych hodowlach normalnych komórek nabłonka podstawnego i PCa o wysokim stopniu złośliwości. Ponadto, klorgylina hamowała kilka szlaków onkogennych w komórkach PCa, sugerując kliniczną wartość inhibitorów inhibitorów MAOA jako terapii pro-różnicującej i anty-onkogennej dla PCa wysokiego ryzyka. Tutaj rozszerzyliśmy nasze badania na model zaawansowanego PCa, komórki VCaP które pochodzą z opornego na kastrację przerzutowego PCa i wykazują ekspresję wysoki poziom MAOA. METODY: Wzrost komórek VCaP w obecności lub nieobecności kloryginy oceniano in vitro i in vivo. oceniano in vitro i in vivo. Zmiany ekspresji genów w odpowiedzi na klorgylinę określono za pomocą mikromacierzy i zweryfikowano za pomocą ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy w czasie rzeczywistym. reakcję łańcuchową polimerazy w czasie rzeczywistym. WYNIKI: Leczenie klorgyliną in vitro hamowało wzrost i zmieniało wzorzec transkrypcji wzór transkrypcyjny komórek VCaP w sposób zgodny z pro-różnicowanie i działanie antyonkogenne obserwowane w leczonych pierwotnych komórkach PCa komórki. Szlaki onkogenne Src, beta-kateniny i MAPK, zaangażowane w niezależnym od androgenów wzroście i przerzutach, były znacząco obniżone. Leczenie klorgyliną myszy noszących ksenografty VCaP spowolniło wzrost guza i indukowało zmiany transkryptomu podobne do tych odnotowanych in vitro. WNIOSEK: Nasze wyniki potwierdzają możliwość, że leki przeciwdepresyjne, które MAOA mogą znaleźć nowe zastosowanie w leczeniu PCa. --- Zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) jest najczęściej diagnozowanym zaburzeniem zachowania u dzieci. zaburzeniem behawioralnym u dzieci z wysoką częstotliwością współwystępujących schorzeń takimi jak zaburzenia zachowania (CD) i zaburzenia opozycyjno-buntownicze (ODD). Cechy te są kontrolowane przez neuroprzekaźniki, takie jak dopamina, serotonina i noradrenalina. Oksydaza monoaminowa A (MAOA), enzym mitochondrialny biorący udział w degradacji amin, jest amin, jest powiązany z agresją, impulsywnością, depresją i zmianami nastroju, depresją i zmianami nastroju. Postawiliśmy hipotezę, że MAOA może mieć potencjalną rolę w CD/ODD związanym z ADHD i przeanalizowaliśmy 24 markery w grupie osób rasy indo-kaukaskiej. Osoby z ADHD i grupy kontrolne (N = 150 każda) dopasowane pod względem etniczne i płeć rekrutowano zgodnie z Diagnostycznym i Statystycznym Podręcznik zaburzeń psychicznych IV. Odpowiednie skale zostały wykorzystane do pomiaru cech CD i ODD. Markery genotypowano metodami opartymi na PCR, a uzyskane dane analizowane przy użyciu programu Cocaphase w ramach UNPHASED. Tylko osiem markerów allel rs6323 "G" wykazywał wyższe częstotliwości w ADHD (P = 0,0023), ADHD + CD (P = 0,03) i ADHD + ODD (P = 0,01) w porównaniu do kontroli. kontroli. Analiza haplotypów ujawniła statystycznie istotną różnicę dla trzech haplotypów w przypadkach ADHD (P < 0,02). Statystycznie istotne różnice haplotypów w przypadkach ADHD + CD i ADHD + ODD (P < 0,01). Analiza LD wykazała znaczne zróżnicowanie w różnych grupach. Analiza redukcji wielowymiarowości wykazała niezależne, jak i interaktywne efekty markerów. efekty markerów. Genotypy wykazały korelację z problemami behawioralnymi w ADHD i ADHD + CD. ADHD i ADHD + CD. Interpretujemy, że warianty genu MAOA mogą przyczyniać się do etiologii ADHD, jak również współwystępowania CD i ODD w tej grupie etnicznej. grupie etnicznej. --- CEL: Monoaminooksydaza-A (MAO-A) jest kluczowym enzymem mitochondrialnym, który metabolizuje neuroprzekaźniki amin biogennych, takie jak dopamina i serotonina. Osoby z depresją atypową (AD) są szczególnie wrażliwe na leczenie inhibitorami MAO (MAOI). Testy biomarkerów są niezbędne do szybkiego rozpoznania AD i zidentyfikowania osób ze zmienionym metabolizmem neuroprzekaźników w mózgu, które mogą które mogą selektywnie reagować na terapię MAOI. METODY: W próbie 118 skandynawskich pacjentów z oporną na leczenie depresją depresją, którzy są naiwni wobec terapii MAOI, zbadaliśmy związki między wspólnym funkcjonalnym polimorfizmem promotora MAOA (MAOA-uVNTR), metabolitami neuroprzekaźników w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) a podatnością na AD. Metabolity dopaminy (kwas homowanilinowy, HVA), serotoniny (kwas 5-hydroksyindolooctowy) i noradrenaliny (glikol 3-metoksy-4-hydroksyfenylowy) zmierzono w płynie mózgowo-rdzeniowym. WYNIKI: AD było związane z płcią żeńską i wyższym HVA w CSF (P=0.008). Nosiciele krótkiego allelu MAOA-uVNTR byli znacząco nadreprezentowani wśród kobiet z AD (P=0.005; iloraz szans=4.76; 95% przedział ufności=1.5-13.5; P=0.005). przedział=1,5-13,1; moc statystyczna=80,0%). Co więcej, genotyp MAOA-uVNTR znacząco wpływał na stężenie HVA (P=0,01) i wykazywał silny trend w odniesieniu do trend w odniesieniu do stężenia kwasu 5-hydroksyindolooctowego (P=0,057) u kobiet. kobiet. Mediacyjne analizy statystyczne wykazały, że stężenie HVA w płynie mózgowo-rdzeniowym jako kluczowym czynnikiem wpływającym na związek między genotypem MAOA-uVNTR a AD. WNIOSEK: Związek genotypu MAOA-uVNTR zarówno z podatnością na AD, jak i stężeniem metabolitu dopaminy (HVA) zwiększa biologiczną wiarygodność dla wysokiej aktywności enzymu MAO-A jako czynnika mechanistycznego dla genetycznej predyspozycji do AD poprzez zmieniony obrót dopaminy. Nasze obserwacje dostarczają nowych dowodów na funkcjonalne znaczenie in vivo allelu MAOA-uVNTR short jako wariantu o wysokiej aktywności.
Wymień neuroprzekaźniki metabolizowane przez MAOA.
Gen monoaminooksydazy A (MAOA) odgrywa istotną rolę w metabolizmie neuroprzekaźników, np. serotoniny, noradrenaliny i dopaminy.