Choroba Parkinsona (PD) jest drugim co do częstości występowania zaburzeniem neurodegeneracyjnym. które charakteryzuje się dwoma głównymi cechami neuropatologicznymi: zwyrodnieniem neuronów dopaminergicznych neuronów dopaminergicznych w istocie czarnej (SN) i obecnością ciał Lewy'ego w ocalałych neuronach SN, a także w innych neuronach SN. w ocalałych neuronach SN, a także w innych regionach ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego. ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego. Modele zwierzęce są nieocenionym narzędziem do badania mechanizmów leżących u podstaw patogenezy PD i testowania nowych potencjalnych terapii objawowych, neuroprotekcyjnych i neurorestytucyjnych. Przydatność tych modeli zależy jednak od tego, jak dokładnie odwzorowują one cechy kliniczne PD. replikują cechy kliniczne PD, a niektóre badania wykorzystują obecnie połączone modele modele gen-środowisko w celu odtworzenia większej liczby dotkniętych szlaków. Model PD stał się bardzo interesujący po opublikowaniu przełomowego artykułu przez grupę Greenamyre w 2000 r. (Betarbet i in., 2000). W artykule tym po raz po raz pierwszy, że ogólnoustrojowy rotenon był w stanie odtworzyć dwa patologiczne cechy charakterystyczne PD, jak również pewne deficyty ruchowe parkinsonizmu. Od 2000 r. wiele grup grup badawczych aktywnie wykorzystywało model rotenonowy na całym świecie. W niniejszym artykule przegląd modeli rotenonowych, koncentrując się na ich zdolności do odtwarzania dwóch patologicznych cech PD, deficytów motorycznych, patologii pozazwojowej i objawów pozamotorycznych. objawy pozamotoryczne. Podsumujemy również ostatnie postępy w terapiach neuroprotekcyjnych. terapiach neuroprotekcyjnych, koncentrując się na tych, które badały objawy pozamotoryczne i dokonamy przeglądu modeli rotenonowych stosowanych w połączeniu z modelami genetycznymi PD w celu zbadania interakcji gen-środowisko. --- Szereg chorób neurodegeneracyjnych, w tym choroba Parkinsona, demencja z ciałami Lewy'ego (DLB) i zanik wieloukładowy charakteryzują się i wewnątrzneuronalną akumulacją agregatów fibrylarnych alfa-synukleiny (alfa-syn) w dotkniętych obszarach mózgu. Te i inne odkrycia sugerują, że akumulacja alfa-syn w mózgu odgrywa ważną rolę w patogenezie ważną rolę w patogenezie tych chorób. Jednak ostatnio doniesiono, że wczesne agregaty amyloidu lub "rozpuszczalne oligomery" są gatunkami patogennymi, które prowadzą do neuropatogenezy. patogennymi, które prowadzą do neurodegeneracji i śmierci komórek neuronalnych, a nie późniejsze "dojrzałe fibryle". niż późniejsze "dojrzałe fibryle". W tym badaniu zbadaliśmy obecność oligomerów oligomerów alfa-syn w lizatach mózgowych przygotowanych z zamrożonych pośmiertnych mózgów normalnych, pacjentów z chorobą Alzheimera i DLB. Ekstrakty mózgowe zostały poddane wirowaniu z dużą prędkością w celu usunięcia nierozpuszczalnych agregatów alfa-syn, a następnie przez specyficzne wykrywanie rozpuszczalnych oligomerów w supernatantach przez zastosowanie FILA-1, przeciwciało, które specyficznie wiąże się z agregatami alfa-syn, ale nie z monomerów alfa-syn, agregatów tau lub beta-amyloidu. Używając tego nowego enzymatycznego testu immunosorbcyjnego (ELISA) do ilościowego oznaczania ilości oligomerów alfa-syn oligomerów alfa-syn w ekstraktach mózgowych, nasze dane wyraźnie pokazują wzrost poziomy rozpuszczalnych oligomerów alfa-syn w mózgach DLB w porównaniu do tych z chorobą Alzheimera i grupą kontrolną (P < 0,0001). Nasze odkrycia dostarczają mocne dowody na poparcie twierdzenia, że podwyższone rozpuszczalne oligomery alfa-syn są zaangażowane w patogenezę DLB. Ponadto, wyniki te ustanawiają FILA-1 jako bardzo czułe narzędzie do wykrywania form oligomerycznych alfa-syn w lizatach ludzkiego mózgu. --- Choroba Parkinsona charakteryzuje się śmiercią neuronów w istocie czarnej i obecnością wewnątrzkomórkowych inkluzji α-synukleiny w ciałach Lewy'ego. Kilka linii danych potwierdza rolę żelaza w chorobie Parkinsona: żelazo jest obecne w ciałach Lewy'ego, żelazo gromadzi się w ciałach α-synukleiny. w ciałkach Lewy'ego, żelazo gromadzi się w neuronach dopaminergicznych w istocie czarnej, a Parkinson w istocie czarnej, a choroba Parkinsona jest skorelowana z polimorfizmami kilku genów związanych z metabolizmem żelaza. kilku genów związanych z metabolizmem żelaza. Ponadto żelazo może zaburzać rozpuszczalność α-synukleiny poprzez bezpośrednią interakcję i może indukować neurotoksyczność in vitro. neurotoksyczność in vitro. Tutaj badamy możliwy efekt neuroprotekcyjny chelatora żelaza deferoksaminy in vivo, aby wyjaśnić, czy chelatacja żelaza może zapewnić znaczącą terapię choroby Parkinsona. W związku z tym wykorzystaliśmy model zwierzęcy zwierzęcy model choroby Parkinsona oparty na jednostronnym wstrzyknięciu rekombinowanego rekombinowanego wektora wirusowego kodującego α-synukleinę do śródmózgowia szczura. Szczury leczono nowatorskim podejściem do dostarczania deferoksaminy: 6 mg związku podawano donosowo trzy razy w tygodniu przez 3 lub 7 tygodni. Zachowanie analizowano zachowanie zwierząt i zmiany histopatologiczne w mózgu. Nasze dane pokazują, że chociaż donosowe podawanie deferoksaminy u szczurów nie nie chroniło ich przed śmiercią komórek dopaminergicznych, zmniejszyło liczbę patologicznych α-synuklein patologicznych formacji α-synukleiny na poziomie terminalnym. Ponadto, to leczenie spowodowało zmiany w odpowiedzi immunologicznej i ogólną częściową poprawa zachowania motorycznego. Podsumowując, nasze dane pokazują, że chelatacja żelaza in vivo może modulować patologię indukowaną α-synukleiną w ośrodkowym układzie nerwowym. system. Nasze dane sugerują, że przewlekłe podawanie donosowej deferoksaminy może być właściwym podejściem do ograniczenia niewłaściwego obchodzenia się z α-synukleiną w w ośrodkowym układzie nerwowym obserwowane w chorobie Parkinsona i spowolnienie postępu choroby. progresji choroby. --- Powszechnie wiadomo, że niewydolność autonomiczna jest cięższa u pacjentów z demencją z ciałami Lewy'ego (DLB) w porównaniu z pacjentami z chorobą Parkinsona (PD). Zgodnie z hipotezą Braaka, ciała Lewy'ego pojawiają się najpierw w opuszce węchowej lub obwodowym autonomicznym układzie nerwowym. węchowym lub obwodowym autonomicznym układzie nerwowym. Ciała Lewy'ego w obwodowym autonomicznym układzie nerwowym wznoszą się do grzbietowych jąder ruchowych nerwu błędnego, podczas gdy w opuszce węchowej rozszerzają się do układu limbicznego. Ciała Lewy'ego później docierają do istoty czarnej. Wydaje się jednak, że klasyfikacja Braaka nie może wyjaśnić różnicy w nasileniu niewydolności autonomicznej między DLB i PD. Jako u pacjentów z DLB ze znaczną niewydolnością autonomiczną, ciała Lewy'ego mogą być być zlokalizowane w obwodowym autonomicznym układzie nerwowym przez długi czas przed wystąpieniem demencji lub parkinsonizmu, a rozprzestrzenianie się ciał Lewy'ego do ciał Lewy'ego do ośrodkowego układu nerwowego może zostać zainicjowane przez pojawienie się pewnego czynników, takich jak starzenie się i amyloid-β. --- Choroba Parkinsona (PD) i pokrewne choroby ciał Lewy'ego charakteryzują się odkładaniem się agregatów α-synukleiny zarówno w ośrodkowym, jak i obwodowym układzie nerwowym. obwodowym układzie nerwowym. Zmiany w synukleinopatii rozprzestrzeniają się na większe obszary mózgu w miarę postępu choroby, a prionopodobne przenoszenie agregatów α-synukleiny z komórki do komórki agregowanej α-synukleiny jest uważane za mechanizm leżący u podstaw tego patologicznego rozprzestrzeniania się. patologicznego rozprzestrzeniania się. LRRK2 jest kolejnym białkiem związanym z patogenezą PD. PD, a jego obecność w ciałach Lewy'ego przyciągnęła wiele uwagi co do tego, czy LRRK2 i α-synukleina współdziałają podczas patogenezy PD. Jednakże związek między tymi dwoma kluczowymi białkami nadal pozostaje niejasny. W tym artykule przeglądowym omówimy aktualny stan wiedzy na temat tego, w jaki sposób te białka te białka powodują chorobę i przedstawimy hipotetyczne mechanizmy, za pomocą których przez które LRRK2 może modyfikować powstawanie i progresję synukleinopatii. --- Agregacja białek w ośrodkowym układzie nerwowym została uznana za cechę definiującą cechę chorób neurodegeneracyjnych od początku XX wieku. Od tego czasu rośnie lista zaburzeń neurodegeneracyjnych, w tym choroba Parkinsona, które charakteryzują się wtrąceniami specyficznych patogennych białek. Doprowadziło to do długo utrzymywanego dogmatu, że te charakterystyczne wtrącenia białkowe, które składają się z dużych nierozpuszczalnych agregatów białek fibrylarnych i są widoczne pod mikroskopem świetlnym, są odpowiedzialne za śmierć komórek w tych chorobach. za śmierć komórek w tych chorobach. Jednak korelacja między tworzeniem a cytotoksycznością jest niespójna, co sugeruje, że inna forma patogennych białek forma patogennych białek może przyczyniać się do neurodegeneracji. Istnieją Pojawiają się dowody wskazujące na rozpuszczalne oligomery, mniejsze agregaty białek niewykrywalne przez konwencjonalną mikroskopię, jako potencjalnych winowajców w patogenezie neurodegeneracji. patogenezie chorób neurodegeneracyjnych. Białko α-synukleina jest dobrze przyczynia się do patogenezy choroby Parkinsona i jest głównym składnikiem ciałek głównym składnikiem ciał Lewy'ego i neurytów Lewy'ego. Jednakże, α-synukleina również tworzy również formy oligomeryczne, przy czym niektóre konformacje są toksyczne dla komórek. Mechanizmy mechanizmy, za pomocą których te oligomery α-synukleiny powodują śmierć komórek, są aktywnie aktywnie badane, ponieważ mogą one zapewnić nowe strategie diagnozowania i leczenia diagnozowania i leczenia choroby Parkinsona i powiązanych zaburzeń. Tutaj dokonujemy przeglądu możliwą rolę oligomerów α-synukleiny w śmierci komórek w chorobie Parkinsona i omawiamy potencjalne implikacje kliniczne. --- Chociaż choroba Parkinsona z późniejszym otępieniem (PDD) i otępienie z ciałami Lewy'ego (DLB) Lewy'ego (DLB) charakteryzują się patologicznie obecnością wewnątrzneuronalnych ciałek wtrętowych Lewy'ego. Lewy'ego, odkładanie amyloidu jest również związane w różnym stopniu z oboma tymi zaburzeniami. Obciążenie amyloidem fibrylarnym można obecnie określić ilościowo in vivo za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) przy użyciu biomarkerów obrazowania. Tutaj zgłoszone wyniki badań PET 11C-PIB dotyczące obciążenia amyloidem związanego z z PD i jego wpływu na demencję. Stwierdzono, że że obecność amyloidu przyspiesza proces demencji w zaburzeniach ciał Lewy'ego Lewy'ego, choć ma niewielki wpływ na jego charakter. Strategie antyamyloidowe mogą być odpowiednim podejściem do spowolnienia demencji w wielu przypadkach DLB i PDD. i PDD. --- Choroba Parkinsona, znana również jako paralysis agitans, jest postępującą chorobą zwyrodnieniową ośrodkowego układu nerwowego. zwyrodnieniowym ośrodkowego układu nerwowego, z początkiem zwykle między 50. a 65. rokiem życia. w wieku od 50 do 65 lat i jest związana z utratą neuronów dopaminergicznych neuronów dopaminergicznych w subsantia nigra i obecnością ciał Lewy'ego. Charakteryzuje się triadą drżenia spoczynkowego, sztywności mięśni i bradykinezji. Często towarzyszące nieprawidłowości obejmują zaburzenia równowagi, postawy i funkcji autonomicznych, w tym mikcji. funkcji autonomicznych, w tym mikcji. Objawy ze strony dolnych dróg moczowych stanowią istotny czynnik współwystępujący u tych pacjentów. Częstość występowania i częstość występowania dysfunkcji dolnych dróg moczowych wzrasta wraz z postępem choroby choroby neurologicznej. Stanowią one kłopotliwy i trudny do i trudny do leczenia problem zdrowotny o głębokim wpływie na jakość życia pacjenta. Objawy przechowywania wydają się dominować. W perspektywie długoterminowej czynność nerek może być nerek, głównie w wyniku podwyższonego ciśnienia wewnątrzpęcherzowego. Różne konserwatywne, minimalnie inwazyjne i chirurgiczne opcje leczenia są dostępne, aby aby zapobiec szkodliwym następstwom i poprawić jakość życia tych pacjentów. Przedstawiamy przegląd aktualnych i perspektywicznych strategii leczenia. --- Choroba Parkinsona (PD) i otępienie z ciałami Lewy'ego (DLB) charakteryzują się nieprawidłowym przez nieprawidłowe odkładanie się agregatów α-synukleiny w wielu regionach ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego. i obwodowych układów nerwowych. Gromadzące się dowody sugerują, że że patologia α-synukleiny inicjuje się w kilku dyskretnych regionach i rozprzestrzenia się na większe obszary układu nerwowego. obszary w układzie nerwowym. Ostatnie badania patologiczne pacjentów z PD podniosły możliwość, że jelitowy układ nerwowy jest jednym z początkowych miejsc miejsc agregacji i rozprzestrzeniania się α-synukleiny. Tutaj oceniliśmy indukcja i propagacja agregatów α-synukleiny w jelitowym układzie nerwowym układ myszy transgenicznych α-synukleiny A53T po wstrzyknięciu ludzkiego mózgu ekstrakty tkankowe do ścian żołądka myszy. Analiza Western ekstraktów mózgu wykazała, że ekstrakt DLB zawierał stabilne detergentowo agregaty α-synukleiny, ale ekstrakt z normalnego mózgu nie. Wstrzyknięcie ekstraktu DLB spowodowało zwiększone odkładanie się α-synukleiny w neuronach neurony, w których α-synukleina tworzyła punktowe agregaty w czasie do 4 miesięcy. miesięcy. U tych myszy reakcje zapalne były przejściowo zwiększone we wczesnych punktach czasowych. Żadnej z tych zmian nie zaobserwowano u myszy A53T, którym wstrzyknięto z solą fizjologiczną lub normalnym ekstraktem mózgowym, ani nie stwierdzono ich u myszy typu dzikiego myszy, którym wstrzyknięto ekstrakt DLB. Wyniki te pokazują, że patologiczne agregaty α-synukleiny obecne w mózgu pacjenta z DLB mogą indukować agregację endogennej α-synukleiny w neuronach mięśniowych u myszy A53T, sugerując przenoszenie zmian synukleinopatii w jelitowym układzie nerwowym. w jelitowym układzie nerwowym.
Która choroba ośrodkowego układu nerwowego charakteryzuje się obecnością ciał Lewy'ego?
Choroba Parkinsona (PD) jest jedną z najczęstszych chorób zwyrodnieniowych ośrodkowego układu nerwowego, która wywołuje objawy ruchowe i pozaruchowe. Większość przypadków jest idiopatyczna i charakteryzuje się obecnością ciał Lewy'ego zawierających fibrylarną α-synukleinę