Polimeraza DNA γ (pol γ), kodowana przez POLG, jest odpowiedzialna za replikację ludzkiego mitochondrialnego DNA. mitochondrialnego DNA. Około 150 mutacji w ludzkim POLG zostało zidentyfikowanych u pacjentów z chorobami mitochondrialnymi, takimi jak zespół Alpersa, postępująca postępująca oftalmoplegia zewnętrzna i zespoły ataksja-neuropatia. Ponieważ wiele z tych mutacji opisano w pojedynczych cytowaniach bez genotypowej historii rodzinnej, ważne jest, aby ważne jest ustalenie, które mutacje powodują lub przyczyniają się do choroby mitochondrialnej. choroby mitochondrialnej. Zdecydowana większość danych na temat mutacji POLG została wygenerowana na podstawie biochemicznej charakterystyki rekombinowanego pol γ. Jednak ostatnio, badania nad dysfunkcją mitochondriów POLG wykazały, że mutacje te mogą powodować choroby mitochondrialne. dysfunkcji mitochondriów w Saccharomyces cerevisiae i modelach mysich dostarcza ważnych dowodów in vivo na rolę mutacji POLG w chorobie. Ponadto opublikowana struktura 3D ludzkiego pol γ pomaga w wyjaśnieniu niektórych biochemicznych i genetycznych właściwości POLG. biochemicznych i genetycznych właściwości mutantów. Niniejszy przegląd podsumowuje obecne dowody, które identyfikują i wyjaśniają chorobotwórcze mutacje POLG mutacje. --- TŁO: Mutacje w genie kodującym mitochondrialną polimerazę DNA gamma (POLG), enzymie, który syntetyzuje mitochondrialne DNA (mtDNA), zostały związane z chorobą mitochondrialną - autosomalną dominującą lub recesywną postępującą oftalmoplegią zewnętrzną i wielokrotnymi delecjami mtDNA. Podejrzewa się również, że dysfunkcja mitochondriów bierze udział w patogenezie choroby Parkinsona. choroby Parkinsona. Nie stwierdzono jednak pierwotnych defektów genów wpływających na białka mitochondrialne białek mitochondrialnych powodujących mendlowską transmisję parkinsonizmu. Naszym celem było przeanalizowanie sekwencji genu POLG u pacjentów z postępującą postępującą oftalmoplegią zewnętrzną i ich zdrowych krewnych. METODY: W siedmiu rodzinach o różnym pochodzeniu etnicznym oceniliśmy pacjentów z postępującą oftalmoplegią zewnętrzną i osoby niezmienione klinicznie, biochemiczną, morfologiczną i molekularną charakterystykę genetyczną oraz pozytonową tomografię emisyjną (PET). pozytonowej tomografii emisyjnej (PET). WYNIKI: Zarejestrowaliśmy mutacje w POLG u członków wszystkich siedmiu rodzin. Ocena kliniczna wykazała znaczącą kosegregację parkinsonizmu z mutacjami POLG mutacjami POLG (p<0,0001), a wyniki PET były zgodne z utratą neuronów dopaminergicznych. neuronów dopaminergicznych. Badanie pośmiertne u dwóch osób wykazało utratę neuronów i fagocytozę pigmentu w istocie czarnej bez ciał Lewy'ego. Ponadto większość kobiet z postępującą oftalmoplegią zewnętrzną miała wczesną menopauzę - przed 35 rokiem życia. Defekt genu POLG skutkował wtórną akumulację delecji mtDNA w tkankach pacjentów. INTERPRETACJA: Dysfunkcja mitochondrialnego POLG powoduje ciężkie, postępujące, wieloukładowe zaburzenie, w tym wieloukładowe zaburzenie, w tym parkinsonizm i przedwczesną menopauzę, które nie są typowe dla mitochondriów. nie są typowe dla chorób mitochondrialnych. Kosegregacja parkinsonizmu i mutacji POLG w naszych rodzinach sugeruje, że gdy jest wadliwy, gen ten może leżeć u podstaw mendlowskiej transmisji parkinsonizmu. ZNACZENIE DLA PRAKTYKI: Świadomość, że mitochondrialne mutacje POLG mogą leżeć u podstaw parkinsonizmu jest ważna dla klinicystów. parkinsonizmem jest ważna dla klinicystów zajmujących się diagnostyką zaburzeń ruchowych zaburzeń ruchowych, a także dla badań nad genetyką choroby Parkinsona. Co więcej, postępująca oftalmoplegia zewnętrzna z osłabieniem mięśni i neuropatią i neuropatią może maskować objawy parkinsonizmu, a klinicyści powinni zwracać szczególną uwagę na wykrywanie szczególną uwagę na wykrywanie i leczenie parkinsonizmu u tych osób. --- Mutacje w genie POLG pojawiły się jako jedna z najczęstszych przyczyn dziedzicznych chorób mitochondrialnych u dzieci i dorosłych. Są one odpowiedzialne za heterogenną grupę co najmniej 6 głównych fenotypów chorób neurodegeneracyjnych, które obejmują neurodegeneracyjnych, które obejmują: 1) dziecięce zaburzenia spektrum miokerebrohepatopatii (ang. (MCHS), 2) zespół Alpersa, 3) spektrum zaburzeń neuropatii ataksji (ANS), 4) mioklonie padaczka miopatia ataksja czuciowa (MEMSA), 5) autosomalny recesywny Postępująca oftalmoplegia zewnętrzna (arPEO) i 6) autosomalna dominująca Postępująca oftalmoplegia zewnętrzna (adPEO). Ze względu na niejednorodność kliniczną, zależną od czasu ewolucję objawów, nakładające się fenotypy oraz niespójności w wynikach badań patologicznych mięśni, ostateczna diagnoza opiera się na molekularnym znalezieniu szkodliwych mutacji. Przeprowadziliśmy sekwencjonowanie eksonów i flankujących region intronowy od około 350 pacjentów wykazujących fenotyp zgodny z z chorobą mitochondrialną związaną z POLG i znaleźliśmy mutacje informacyjne u 61 pacjentów (17%). (17%). Dwa zmutowane allele zidentyfikowano u 31 niespokrewnionych pacjentów indeksowych z autosomalnymi recesywnymi zaburzeniami związanymi z POLG. Wśród nich 20 (67%) miało zespół Alpersa Alpersa, 4 (13%) miało arPEO, a 3 (10%) miało ANS. Ponadto 30 pacjentów niosących jeden zmieniony allel POLG. Łącznie zidentyfikowano 25 nowych zmian w tym 6 mutacji zerowych. Opisujemy przewidywane strukturalne/funkcjonalne i kliniczne znaczenie wcześniej niezgłoszonych wariantów missense i omawiamy ich prawdopodobieństwo bycia patogennymi. Podsumowując Podsumowując, analiza sekwencji pozwala na identyfikację mutacji odpowiedzialnych za zaburzenia związane z POLG i, w większości przypadków autosomalnych recesywnych, w których dwóch zmutowanych alleli, znalezienie szkodliwych mutacji może zapewnić jednoznaczną diagnozę. jednoznaczną diagnozę choroby.
Które z obecnie znanych chorób mitochondrialnych przypisuje się mutacjom POLG?
Mutacje w genie POLG stały się jedną z najczęstszych przyczyn dziedzicznych chorób mitochondrialnych u dzieci i dorosłych. Są one odpowiedzialne za heterogenną grupę co najmniej 6 głównych fenotypów chorób neurodegeneracyjnych, które obejmują: 1) dziecięce zaburzenia spektrum miokerebrohepatopatii (MCHS), 2) zespół Alpersa, 3) zaburzenia spektrum neuropatii ataksji (ANS), 4) ataksja czuciowa mioklonii padaczki (MEMSA), 5) autosomalna recesywna postępująca oftalmoplegia zewnętrzna (arPEO) i 6) autosomalna dominująca postępująca oftalmoplegia zewnętrzna (adPEO).