WPROWADZENIE: Badania wykazały, że antagoniści opioidów, tacy jak naltrekson, są skuteczne w ograniczaniu intensywnego picia. Mechanizm neurobiologiczny, za pomocą którego modulatory opioidowe wpływają na zachowania związane z piciem opiera się na silnym związku między endogennym układem opioidowym, układem dopaminowym i wpływem OUN na reakcję na stres. OBSZARY OBJĘTE PRZEGLĄDEM: Niniejszy przegląd zawiera przegląd patofizjologicznej roli układu opioidowego w uzależnieniu od alkoholu oraz neurobiologiczne mechanizmy możliwych interwencji farmakologicznych. możliwych interwencji farmakologicznych. Przeprowadzono szeroko zakrojone badania Medline i Internet w celu uzyskania informacji na temat istniejących i obecnie obecnie badanych modulatorów opioidowych. Wyniki zostały ocenione krytycznie i zinterpretowane w odniesieniu do zindywidualizowanej terapii uzależnienia od alkoholu. OPINIA EKSPERTA: Układ opioidowy ma kluczowe znaczenie w genezie i utrzymaniu uzależnienia od alkoholu. i podtrzymywaniu uzależnienia od alkoholu. Naltrekson - i w mniejszym stopniu nalmefen - jest środkiem modulującym układ opioidowy. moduluje przekaźnictwo opioidergiczne w OUN i wykazuje ograniczoną, ale dobrze zbadaną skuteczność. ograniczoną, ale dobrze zbadaną skuteczność w leczeniu uzależnienia od alkoholu. Kilka środków (LY2196044, ALKS-29, ALKS-33), które obecnie przechodzą badania fazy II i fazy III są interesujące, ale najpierw ich skuteczność musi zostać udowodniona w praktyce klinicznej. praktyce klinicznej. --- Zwłóknienie wątroby charakteryzuje się nadmiernym odkładaniem kolagenu typu I i nasiloną reakcją zapalną. i nasiloną odpowiedzią zapalną. Naltrekson, antagonista receptora opioidowego stosowany w leczeniu nadużywania alkoholu, osłabia uszkodzenie wątrobowokomórkowe w zwłókniałych modelach zwierzęcych. modelach zwierzęcych, czemu mogą towarzyszyć szkodliwe skutki uboczne. Dodatkowo, neuroprzekaźnictwo opioidowe jest regulowane w górę u pacjentów z zapalną chorobą wątroby. zapalną chorobą wątroby. Kilka pochodnych naltreksonu, Nalmefene (Nal) i JKB-119, wywierają działanie immunomodulujące; jednak w przeciwieństwie do Nal, JKB-119 nie nie wykazuje znaczącego antagonizmu receptora opioidowego. Aby określić potencjalne hepatoprotekcyjne działanie tych związków, zbadaliśmy, czy JKB-119 i Nal mogą modulować aktywację komórek gwiaździstych wątroby (HSC), pierwotnych komórek efektorowych, które wydzielają kolagen typu I. komórki, które wydzielają kolagen typu I i mediatory zapalne podczas uszkodzenia wątroby uszkodzenia wątroby. Nasze wyniki wykazały, że leczenie Nal lub JKB-119 zmniejszyło mięśnie gładkie mięśni gładkich α-aktyny, markera aktywacji HSC, mRNA i ekspresji białka. Pomimo zmniejszonej ekspresji mRNA kolagenu, oba związki zwiększyły wewnątrzkomórkową ekspresję białka kolagenu. ekspresję białka kolagenu; zaobserwowano jednak zahamowanie wydzielania kolagenu. zahamowanie wydzielania kolagenu. Aby rozwiązać możliwy mechanizm zahamowania wydzielania kolagenu lub retencji wewnątrzkomórkowego kolagenu, ekspresji białka endoplazmatycznego (ER) i metaloproteinazy macierzy (matrix metalloproteinase). zbadano aktywność metaloproteinazy macierzy (MMP). Podczas gdy nie nastąpiła zmiana w ekspresji białka ER (Grp78, PDI, Hsp47), ekspresja mRNA MMP13 była dramatycznie zwiększona. dramatycznie wzrosła. W modelu zwierzęcym ostrego uszkodzenia zapalnego LPS, Leczenie JKB-119 zmniejszyło uszkodzenie wątroby (ALT), TNFα w osoczu i infiltrację wątroby PMN infiltrację. Ogólnie rzecz biorąc, wyniki te sugerują, że JKB-119 może bezpośrednio hamować aktywację HSC przypisywaną aktywności przeciwzapalnej, a zatem może, łagodzić stany zapalne związane z aktywacją HSC i chorobami wątroby. --- Opioidy stymulujące receptor opioidowy μ (MOR1) są najczęściej przepisywanymi i skutecznymi lekami przeciwbólowymi. przepisywane i skuteczne leki przeciwbólowe. Poniżej przedstawiamy model strukturalny MOR1. Symulacje dynamiki molekularnej pokazują zależny od ligandu wzrost elastyczności konformacyjnej konformacyjnej trzeciej pętli wewnątrzkomórkowej, która łączy się z kompleksem białka G. G. Symulacje te zidentyfikowały również reszty, które tworzą częste kontakty z ligandami. częste kontakty z ligandami. Zweryfikowaliśmy reszty wiążące za pomocą mutagenezę sprzężoną z wiązaniem radioligandu i testami funkcjonalnymi. funkcjonalnymi. Model został wykorzystany do ślepego przesiewu biblioteki ∼1,2 miliona związków chemicznych. związków. Spośród 34 związków, które uznano za silnie wiążące, trzy najlepsze kandydatów zbadano za pomocą testów biochemicznych. Jeden związek wykazał wysoką skuteczność i siłę działania. Testy post hoc wykazały, że związek ten jest nalmefenem, silnym antagonistą silnym antagonistą stosowanym klinicznie, co pozwoliło na dalszą walidację modelu. Podsumowując Podsumowując, model MOR1 zapewnia narzędzie do wyjaśnienia mechanizmu strukturalnego strukturalnego mechanizmu sygnalizacji komórkowej inicjowanej przez ligand oraz do badań przesiewowych nowych leków przeciwbólowych.
Jaki jest mechanizm działania leku Nalmefene?
Nalmefen wykazuje antagonizm receptora opioidowego, wiąże receptor opioidowy μ (MOR1) i moduluje transmisję opioidergiczną w OUN.