Mechanizmy kontroli epigenetycznej odgrywają kluczową rolę w regulacji rozwoju embrionalnego i homeostazy tkanek. rozwoju embrionalnego i homeostazy tkanek oraz modulują choroby sercowo-naczyniowe. Coraz więcej dowodów sugeruje, że podział komórek macierzystych/progenitorowych na linie jest ściśle regulowane przez mechanizmy epigenetyczne. Te mechanizmy kontroli epigenetycznej obejmują modyfikacje DNA i histonów, które modulują strukturę chromatyny regulując w ten sposób dostęp czynników transkrypcyjnych. W szczególności, modyfikacja modyfikacja acetylacji i metylacji histonów, która jest kontrolowana przez rodziny acetylaz histonowych. rodziny acetylaz/deacetylaz histonowych i metylotransferaz/demetylaz, kontrolują odpowiednio utrzymanie, różnicowanie i funkcjonowanie komórek macierzystych. Niniejszy artykuł przeglądowy podsumowuje nasze obecne zrozumienie mechanizmów epigenetycznych mechanizmów regulujących różnicowanie komórek układu sercowo-naczyniowego, w szczególności komórek śródbłonka i linii mięśnia sercowego. W szczególności, artykuł się na enzymach, które modyfikują histony i są zaangażowane w przebudowę chromatyny. przebudowę chromatyny. --- Powszechnie przyjęty paradygmat utrzymuje, że główny genetyczny czynnik determinujący chorób sercowo-naczyniowych znajduje się w sekwencji DNA naszych genów. Ten paradygmat może zostać zakwestionowany. Na przykład, w jaki sposób zmiany sekwencji w niekodującym regionie genomu wpływają na fenotyp? Dlaczego wszystkie choroby nie są nie są wspólne dla identycznych bliźniąt? Część odpowiedzi leży w fakcie, że środowisko lub bodźce egzogenne środowisko lub bodźce egzogenne wyraźnie wpływają na podatność na choroby, ale ale w przeszłości nie było jasne, w jaki sposób te efekty były sygnalizowane statycznemu kodowi DNA. DNA. Epigenetyka zapewnia nowsze spojrzenie na te kwestie. Epigenetyka odnosi się do mechanizmów opartych na chromatynie, które są ważne w regulacji ekspresji genów. ekspresji genów, które nie obejmują zmian sekwencji DNA per se. Dziedzinę tę można być szeroko podzielona na trzy obszary: Modyfikacje zasad DNA (w tym metylacja cytozyny i hydroksymetylacja cytozyny), posttranslacyjne modyfikacje białek histonowych, a także modyfikacje białek histonowych i mechanizmy oparte na RNA, które działają w jądrze. jądrze. Szlaki chorób sercowo-naczyniowych są obecnie analizowane z perspektywy epigenetyczne, w tym te związane z miażdżycą, angiogenezą, uszkodzeniem niedokrwienno-reperfuzyjnym i odpowiedzią układu sercowo-naczyniowego na niedotlenienie i stres ścinający. Wraz z rosnącym zainteresowaniem i partnerstwa w tej dziedzinie, możemy spodziewać się pojawienia się nowych spostrzeżeń z epigenetycznych perspektyw kardiologicznych. epigenetycznych perspektyw zdrowia układu sercowo-naczyniowego. Niniejszy artykuł zawiera przegląd zasady rządzące regulacją epigenetyczną, omawia ich obecnie rozumiane znaczenie w chorobach sercowo-naczyniowych i rozważa rosnące znaczenie, jakie prawdopodobnie epigenetycznym w przyszłości, ponieważ dostarczają one nowych spostrzeżeń mechanistycznych i epigenetycznym w przyszłości, ponieważ dostarczają one nowych spostrzeżeń mechanistycznych i wielu nowych zastosowań klinicznych. --- Czynniki genetyczne i epigenetyczne mają ogromne znaczenie w biologii układu sercowo-naczyniowego i chorób układu krążenia. Palenie tytoniu, jeden z najważniejszych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, jest częściowo sercowo-naczyniowych, jest częściowo zdeterminowane przez podłoże genetyczne i wiąże się ze ze zmienionymi wzorcami epigenetycznymi. Może to sprawić, że genetyka i epigenetyka chorób układu krążenia związanych z paleniem tytoniu podręcznikowym przykładem epigenetyki środowiskowej epigenetyki i nowoczesnego podejścia do multimodalnej analizy danych. Wyraźny związek powiązanie wzorów metylacji związanych z paleniem w genie F2RL3 z rokowaniem u pacjentów ze stabilną chorobą niedokrwienną serca. wieńcową. Niemniej jednak, zaskakująco mało konkretnej wiedzy na temat roli genetycznych i modyfikacji epigenetycznych w rozwoju chorób sercowo-naczyniowych u osób palących. chorób sercowo-naczyniowych u osób palących. Poza obecnej wiedzy, niniejszy przegląd pokrótce przedstawia główne wyzwania i priorytety w tej dziedzinie. i priorytety dotyczące postępów w tej dziedzinie. --- Zaangażowanie komórkowe w określoną linię jest kontrolowane przez zróżnicowane wyciszanie genów, co z kolei zależy od procesów epigenetycznych, takich jak metylacja DNA metylacja DNA i modyfikacja histonów. Podczas wczesnej embriogenezy genom ssaków genom ssaków jest "wyczyszczony" z większości modyfikacji epigenetycznych, które są stopniowo przywracane podczas rozwoju embrionalnego. Tak więc epigenom każdej dojrzałej linii komórkowej zawiera zapis jej historii rozwojowej. Późniejsza trajektoria i wzorzec rozwoju również reagują na wpływy środowiskowe, a taka plastyczność wpływy środowiskowe, a taka plastyczność może mieć epigenetyczne podstawy. epigenetyczne. Znaki epigenetyczne mogą być przekazywane między pokoleniami, albo bezpośrednio bezpośrednio przez mejozę lub pośrednio przez replikację w następnym pokoleniu pokoleniu warunków, w których nastąpiła zmiana epigenetyczna. Plastyczność rozwojowa wyewoluowała w celu dopasowania organizmu do jego środowiska, a niedopasowanie między fenotypowym wynikiem plastyczności adaptacyjnej a aktualnym środowiskiem zwiększa ryzyko chorób metabolicznych i sercowo-naczyniowych. Te rozważania wskazują na procesy epigenetyczne jako kluczowy mechanizm, który leży u podstaw rozwoju przewlekłych chorób niezakaźnych. Tutaj dokonujemy przeglądu dowody na to, że wpływy środowiskowe podczas rozwoju ssaków prowadzą do stabilnych zmian w epigenomie, które zmieniają indywidualną podatność na przewlekłe choroby metaboliczne i sercowo-naczyniowe, a także omawiamy implikacje kliniczne. implikacje kliniczne. --- Epigenetyka reprezentuje zjawisko zmienionej dziedzicznej ekspresji fenotypowej informacji genetycznej występującej bez zmian w sekwencji DNA. Epigenetyczne Modyfikacje epigenetyczne kontrolują rozwój embrionalny, różnicowanie i programowanie komórek macierzystych. (re)programowanie komórek macierzystych. Na modyfikacje te mogą wpływać bodźce egzogenne (np, środowisko cukrzycowe, palenie tytoniu) i często prowadzą do zapoczątkowania choroby. METYLACJA DNA była szeroko badana i stanowi dobrze poznany mechanizm epigenetyczny. mechanizm epigenetyczny. Podczas tego procesu reszty cytozyny poprzedzające guanozynę guanozynę w sekwencji DNA są metylowane. Wysepki CpG to krótko rozłożone sekwencje DNA sekwencje DNA z klastrami sekwencji CG. Nieprawidłowa metylacja wysp CpG w regionie promotorowym genów prowadzi do wyciszenia informacji genetycznej i w końcu do zmian biologicznych. informacji genetycznej i ostatecznie do zmiany funkcji biologicznej. Pojawiające się dane sugerują, że te modyfikacje epigenetyczne mają również wpływ na rozwój chorób sercowo-naczyniowych. Modyfikacje histonów prowadzą do modulacji ekspresji informacji genetycznej poprzez modyfikację dostępności DNA. Ponadto Ponadto mechanizmy oparte na RNA (np. mikroRNA i długie niekodujące RNA) wpływają na rozwój choroby. Poniżej przedstawiamy najnowsze prace dotyczące zmian epigenetycznych w kontekście chorób układu krążenia. --- Epigenetyka odnosi się do dziedzicznej zmiany wzorca ekspresji genów, która jest mediowana przez mechanizm, który nie jest spowodowany zmianami w pierwotnej sekwencji nukleotydów. sekwencji nukleotydów. Dobrze znane mechanizmy epigenetyczne obejmują metylację DNA, przebudowę chromatyny (modyfikacje histonów) i interferencję RNA. Pod względem funkcjonalnym epigenetyka zapewnia dodatkową warstwę kontroli transkrypcji i odgrywa kluczową rolę w prawidłowym rozwoju fizjologicznym, a także w stanach patologicznych. warunkach patologicznych. Nieprawidłowa metylacja DNA jest powiązana z zaburzeniami odporności dysfunkcji układu odpornościowego, stanach zapalnych i insulinooporności. Zmiany epigenetyczne mogą być odpowiedzialne za "pamięć metaboliczną" i rozwój mikro- i makronaczyniowych powikłań cukrzycy. i makronaczyniowych powikłań cukrzycy. MikroRNA mają kluczowe znaczenie w utrzymaniu homeostazy kłębuszków nerkowych, a zatem interferencja RNA może być istotna dla progresji choroby nerek. Ostatnie badania wykazały, że modyfikacje epigenetyczne modyfikacje orkiestrują przejście nabłonkowo-mezenchymalne i ostatecznie zwłóknienie tkanki nerkowej. Stres oksydacyjny, stan zapalny, hiperhomocysteinemia i toksyny mocznicowe mogą indukować epimutacje w przewlekłej chorobie nerek. choroby nerek. Zmiany epigenetyczne są związane ze stanem zapalnym i chorobą sercowo-naczyniową u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. Odwracalny charakter charakter zmian epigenetycznych daje wyjątkową możliwość zatrzymania lub nawet odwrócenia procesu chorobowego poprzez ukierunkowane strategie terapeutyczne. --- Gromadzona jest skonsolidowana wiedza na temat roli epigenetycznych mechanizmów regulacyjnych w fizjologii rozwoju i napięcia naczyń krwionośnych, a także w patogenezie chorób sercowo-naczyniowych. a także w patogenezie chorób sercowo-naczyniowych. Modulacja ekspresji genów ekspresji genów poprzez modyfikację epigenomu poprzez zmiany strukturalne architektury chromatyny architektury chromatyny bez zmian w sekwencji genomowego DNA jest częścią odpowiedzi komórkowej na zmiany środowiskowe. Takie warunki środowiskowe, które ostatecznie przekładają się na adaptacje układu sercowo-naczyniowego, obejmują również stany patologiczne, takie jak miażdżyca czy zawał mięśnia sercowego. Niniejszy przegląd podsumowuje najnowsze odkrycia na temat epigenetyki regulacji naczyń krwionośnych i chorób oraz przedstawia podejścia żywieniowe i farmakologiczne jako nowe strategie epigenetyczne w zapobieganiu i leczeniu chorób układu krążenia. --- Zjawiska epigenetyczne są definiowane jako dziedziczne mechanizmy, które ustanawiają i utrzymują mitotycznie stabilne wzorce ekspresji genów bez modyfikowania sekwencji zasad DNA. Główne cechy epigenetyczne komórek ssaków obejmują metylację DNA, potranslacyjne modyfikacje histonów i mechanizmy oparte na RNA w tym te kontrolowane przez małe niekodujące RNA (miRNA). Wpływ Wpływ mechanizmów epigenetycznych na patofizjologię układu sercowo-naczyniowego jest obecnie jako głównego gracza na styku genotypu i fenotypu. fenotypu. Ten temat badań ma ścisłe implikacje dla rozwoju i progresji choroby rozwój i progresję choroby, a także otwiera nowe strategie prewencyjne w chorobach układu krążenia. Ważnym aspektem mechanizmów epigenetycznych jest to, że że są one potencjalnie odwracalne i mogą być pod wpływem czynniki żywieniowo-środowiskowe oraz poprzez interakcje gen-środowisko, z których wszystkie odgrywają ważną rolę w złożonej z których wszystkie odgrywają ważną rolę w złożonych, wieloczynnikowych chorobach, takich jak wpływających na układ sercowo-naczyniowy. Regulacja ekspresji genów poprzez poprzez wzajemne oddziaływanie metylacji DNA i modyfikacji histonów jest dobrze ugruntowana, chociaż wiedza na temat funkcji sygnatur epigenetycznych w w chorobach układu krążenia jest nadal w dużej mierze niezbadana. Badanie markerów epigenetycznych markerów epigenetycznych jest zatem bardzo obiecującym obszarem nauki, który może pomóc w głębsze zrozumienie mechanizmów molekularnych leżących u podstaw modulacji ekspresji genów w ścieżkach biomolekuł w szlakach biomolekuł związanych z chorobami układu krążenia. Niniejszy przegląd skupia się na aktualnej wiedzy dotyczącej roli epigenetyki, od metylacji DNA do miRNA, w głównych chorobach układu krążenia, takich jak choroba niedokrwienna serca, nadciśnienie tętnicze, niewydolność serca i udar mózgu. --- Układ sercowo-naczyniowy składa się z serca, które pompuje krew, oraz naczyń krwionośnych, które przenoszą krew do i z tkanek ciała. Wady serca są najpoważniejszymi wadami wrodzonymi, dotykającymi co najmniej 2% noworodków i prowadzącymi do znacznej zachorowalności i śmiertelności. noworodków i prowadzą do znacznej zachorowalności i śmiertelności. Ciężkie wady serca serca powodują niewydolność serca u płodów, niemowląt i dzieci, podczas gdy łagodniejsze wady serca mogą nie wywoływać znaczącej dysfunkcji serca aż do wczesnej lub w wieku średnim. Poważne wady naczyń krwionośnych lub angiogenezy u zarodków są nie do pogodzenia z życiem, a anomalie w budowie tętnic mogą powodować naczyniowych, które często wymagają leczenia chirurgicznego. Dlatego ważne jest, aby zrozumienie podstawowych mechanizmów kontrolujących rozwój układu sercowo-naczyniowego. Zrozumienie mechanizmów rozwojowych pomoże nam również zaprojektować lepsze strategie strategii regeneracji tkanek układu sercowo-naczyniowego w celach terapeutycznych. Ważnym mechanizmem ważnym mechanizmem regulującym geny jest modyfikacja chromatyny, struktury struktury wyższego rzędu, w której upakowane jest DNA. Ostatnie badania znacznie rozszerzyły nasze zrozumienie regulacji rozwoju układu sercowo-naczyniowego na poziomie na poziomie chromatyny, w tym przebudowy chromatyny i modyfikacji histonów. histonów. Regulacja na poziomie chromatyny integruje wiele danych wejściowych i koordynuje szerokie programy ekspresji genów. Zatem zrozumienie regulacji na poziomie chromatyny pozwoli na lepsze zrozumienie regulacji genów jako całości i może stanowić fundamentalną podstawę dla chorób układu krążenia. Niniejszy przegląd skupia się na tym, w jaki sposób czynniki modelujące chromatynę i modyfikujące histony regulują ekspresję genów aby kontrolować rozwój układu sercowo-naczyniowego. --- Kilka badań wskazuje, że upośledzony wzrost płodu i ekspozycja in utero na czynniki ryzyka, zwłaszcza hipercholesteremię matki czynniki ryzyka, zwłaszcza matczyną hipercholesterolemię, mogą być istotne dla wczesny początek uszkodzenia układu sercowo-naczyniowego. Dokładne mechanizmy molekularne takiego programowania płodu są nadal niejasne. Epigenetyka może stanowić jedno z możliwych naukowych wyjaśnień wpływu takich wewnątrzmacicznych czynników ryzyka na późniejszy rozwój chorób sercowo-naczyniowych (CVD) w wieku dorosłym. Badania translacyjne potwierdzają tę hipotezę; jednak bezpośrednia przyczynowość u ludzi nie została ustalona. bezpośredniej przyczynowości u ludzi. Hipotezę tę można zbadać u naczelnych i w ludzkich pośmiertnych tętnicach płodowych. Co ważne, niektóre badania sugerują również transgeneracyjne przekazywanie ryzyka epigenetycznego. Niedawno niedawno uruchomione Międzynarodowe Konsorcjum Epigenomów Ludzkich i NIH Roadmap NIH Roadmap Epigenomics Mapping Consortium zapewnią uzasadnienie dla użytecznego scenariusza klinicznego scenariusza klinicznego dla prewencji pierwotnej i terapii CVD. Pomimo dziedzicznej natury modyfikacji epigenetycznych, istotne klinicznie informacje pokazują, że mogą być one może być odwracalna dzięki podejściom terapeutycznym, w tym inhibitorom deacetylazy histonowej, inhibitorom deacetylazy histonowej, inhibitorów acetylotransferazy histonowej i powszechnie stosowanych leków, takich jak statyny. leki, takie jak statyny. --- Nasze zrozumienie wrodzonych wad serca zostało ostatnio pogłębione dzięki projektom sekwencjonowania projekty sekwencjonowania całego egzomu, które zidentyfikowały mutacje de novo w wielu genach genach kodujących regulatory epigenetyczne. W szczególności, wiele podjednostek przełączania uszkodzone/niefermentujące sacharozy (SWI/SNF) kompleksy remodelujące chromatynę zostały zostały zidentyfikowane jako silni kandydaci leżący u podstaw tych wad, ponieważ fizycznie i funkcjonalnie oddziałują z kardiogennymi czynnikami transkrypcyjnymi krytycznymi dla rozwoju serca, takimi jak TBX5, GATA-4 i NKX2-5. Podczas gdy te badania wskazują na krytyczną rolę kompleksów SWI/SNF w rozwoju serca i wrodzonych wadach serca. wrodzonych chorobach serca, wiele ekscytujących nowych odkryć zidentyfikowało ich krytyczną rolę w krytyczną rolę w dorosłym sercu zarówno w warunkach fizjologicznych, jak i patologicznych. obejmujących wiele typów komórek w sercu, w tym kardiomiocyty, komórki śródbłonka naczyniowego, perycyty i komórki grzebienia nerwowego. Niniejszy przegląd podsumowuje rolę kompleksów remodelujących chromatynę SWI/SNF w rozwoju serca, wrodzonych chorobach serca i w rozwoju serca, wrodzonych chorobach serca, przeroście serca i przeżyciu komórek śródbłonka naczyniowego. przeżywalności komórek śródbłonka naczyniowego. Chociaż kliniczne znaczenie mutacji SWI/SNF tradycyjnie koncentrowało się przede wszystkim na ich roli w supresji nowotworów, te ostatnie badania ilustrują ich krytyczną rolę w sercu, dzięki której regulują proliferację komórek, różnicowanie i apoptozę linii komórkowych pochodzących z serca. linii komórkowych. --- Pomimo postępów w zapobieganiu i leczeniu chorób układu krążenia (CVD), ta grupa zaburzeń wieloczynnikowych pozostaje główną przyczyną śmiertelności na całym świecie. śmiertelności na całym świecie. CVD wiąże się z wieloma genetycznymi i modyfikowalnymi czynnikami ryzyka. i modyfikowalnymi czynnikami ryzyka; jednak znane wpływy środowiskowe i genetyczne mogą wyjaśnić tylko niewielką część zmienności CVD. tylko niewielką część zmienności ryzyka CVD, co stanowi główną przeszkodę w jego zapobieganiu i leczeniu. zapobiegania i leczenia. Dokładniejsze zrozumienie czynników, które które przyczyniają się do CVD, jest zatem potrzebne do opracowania bardziej skutecznej i opłacalnej terapii. i opłacalnej terapii. Miejmy nadzieję, że zastosowanie technologii "omicznych sprawi, że te postępy staną się rzeczywistością. Epigenomika stała się jednym z najbardziej obiecujących obiecujących obszarów, które pozwolą uzupełnić niektóre luki w naszej obecnej wiedzy na temat interakcji między naturą a wychowaniem w rozwoju CVD. Mechanizmy epigenetyczne epigenetyczne obejmują metylację DNA, modyfikację histonów i zmiany mikroRNA. które wspólnie umożliwiają komórce szybkie reagowanie na zmiany środowiskowe. zmiany środowiskowe. Szereg czynników ryzyka CVD, takich jak odżywianie, palenie tytoniu, zanieczyszczenie środowiska, stres i rytm okołodobowy, zostało powiązanych z modyfikacją znaczników epigenetycznych. Dalsze badanie tych mechanizmów może prowadzić do wcześniejszego zapobiegania i nowej terapii CVD.
Czy modyfikacje epigenetyczne mają wpływ na rozwój i choroby układu sercowo-naczyniowego?
Czynniki genetyczne i epigenetyczne mają ogromne znaczenie w biologii i chorobach układu sercowo-naczyniowego. Niedawne badania znacznie poszerzyły naszą wiedzę na temat regulacji rozwoju układu sercowo-naczyniowego na poziomie chromatyny, w tym przebudowy chromatyny i modyfikacji histonów. Tak więc zrozumienie regulacji na poziomie chromatyny pozwoli na lepsze zrozumienie regulacji genów jako całości i może stanowić fundamentalną podstawę chorób sercowo-naczyniowych.