Sygnalizacja GH/insulina/IGF-1 jest istotnym szlakiem, np. w regulacji syntezy białek i metabolizmu glukozy. syntezy białek i metabolizmu glukozy. Jednak mysie szczepy karłowate, które wykazują zmniejszone wydzielanie GH, a następnie spadek sygnalizacji IGF-1 może żyć dłużej niż ich odpowiedniki typu dzikiego. Istnieją uderzające dowody wskazujące że sygnalizacja IGF-1/PI-3K/AKT zwiększa wzrost zwierząt podczas rozwoju ale w późniejszym okresie życia może nasilać proces starzenia. Ta zachowana plejotropia został nazwany paradoksem insuliny/IGF-1. U Caenorhabditiselegans, spadek w tym szlaku aktywuje gen DAF-16, ortolog genów FoxO ssaków, które regulują odporność na stres i długowieczność. Ścieżka PI-3K/AKT u ssaków aktywuje również sygnalizację NF-kappaB, która hamuje apoptozę i wyzwala reakcje zapalne. odpowiedzi zapalne. Wiele genów długowieczności, np. FoxOs i SIRT1, jest inhibitorami sygnalizacji NF-kappaB. Omówimy dowody na to, że sygnalizacja insuliny/IGF-1 może wzmocnić sygnalizację NF-kappaB, a następnie a następnie nasilać proces starzenia i pogarszać związane z wiekiem choroby zwyrodnieniowe. --- Czynniki transkrypcyjne FOXO odgrywają ważną rolę w metabolizmie, proliferacji komórek i proliferacji, tolerancji na stres i starzeniu się. FOXO są negatywnie regulowane przez fosforylację za pośrednictwem kinazy białkowej B/c-Akt. Tutaj pokazujemy, że czynniki FOXO podlegają również regulacji przez odwracalną acetylację. Dostarczamy dowodów że acetylotransferaza białka wiążącego CREB (CBP) wiąże FOXO, co skutkuje acetylację FOXO. Ta acetylacja hamuje aktywność transkrypcyjną FOXO. Wiązanie CBP i acetylacja są indukowane po leczeniu komórek stresem nadtlenkowym. stresem nadtlenkowym. Deacetylacja FOXO obejmuje wiązanie zależnej od NAD hSir2(SIRT1). W związku z tym deacetylacja, w której pośredniczy hSir2(SIRT1) wyklucza hamowanie FOXO poprzez acetylację, a tym samym przedłuża transkrypcję genów regulujących stres zależną od FOXO. Dane te pokazują że acetylacja funkcjonuje w drugiej ścieżce negatywnej kontroli dla czynników FOXO i zapewnia nowy mechanizm, dzięki któremu hSir2 (SIRT1) może promować przeżycie komórkowe przeżywalność komórek i zwiększać długość życia. --- Niniejszy przegląd koncentruje się na wzajemnych powiązaniach między starzeniem się a autofagią. Istnieje istnieje uderzające podobieństwo między aspektami sygnalizacyjnymi tych dwóch procesów. Zarówno starzenie się, jak i autofagia obejmują kilka składników sygnalizacyjnych, takich jak insulina/IGF-1, AMPK, Ras-cAMP-PKA, Sch9 i mTOR. Starzenie się i starzenie się wadliwa autofagia obejmują akumulację lipofuscyny. Składniki przeciwstarzeniowych i autofagii obejmują SirTs i FoxOs. Niedobór składników odżywczych lub ograniczenie kalorii, a także kilka nutriceutyków, w tym resweratrol, spermidyna, kurkumina i piperyna mogą zwiększać autofagię i zwiększać długość życia. Takie uderzające podobieństwa wskazują, że długość życia jest silnie zależna od autofagii. --- Czynniki transkrypcyjne FOXO (Forkhead Box O) są zaangażowane w różne procesy komórkowe, w tym procesy komórkowe, w tym proliferację komórek, odporność na stres, metabolizm i długowieczność. Regulacja aktywności transkrypcyjnej FOXO odbywa się głównie poprzez różnorodne modyfikacje potranslacyjne, w tym fosforylację, acetylację i ubikwitynację. Tutaj opisujemy kinazę nemo-podobną (NLK) jako nowy regulator FOXO. nowy regulator FOXO. NLK wiąże się i fosforyluje FOXO1, FOXO3a i FOXO4 na wielu resztach. NLK działa jako negatywny regulator aktywności transkrypcyjnej FOXO aktywności transkrypcyjnej. W przypadku FOXO4 pokazujemy, że utrata aktywności FOXO4 za pośrednictwem NLK współwystępuje z hamowaniem monoubikwitynacji FOXO4. Wcześniej wykazaliśmy, że indukowana stresem oksydacyjnym monoubikwitynacja FOXO4 stymuluje jego transaktywację, co prowadzi do aktywacji antyoksydacyjnego programu obronnego antyoksydacyjnego programu obronnego. I odwrotnie, zależne od NLK hamowanie aktywności FOXO4 może zapewnić środki do obniżenia tego programu obronnego, gdy stres oksydacyjny osiągnie poziom poziom, poza którym naprawa nie jest już możliwa, a komórki muszą przejść apoptozie. --- WPROWADZENIE: Proces starzenia reprezentuje postępujący spadek funkcji komórek i organizmu. funkcji organizmu. Wyjaśnienie procesu starzenia dało początek wielu różnym teoriom. dla różnych teorii, w których podstawową różnicą było pytanie czy starzenie się jest regulowane genetycznie, czy też jest procesem entropijnej degeneracji. DYSKUSJA: Różne techniki przesiewowe ujawniły, że starzenie się ssaków jest związane z aktywacją systemu czynników transkrypcyjnych NF-kappaB. System NF-kappaB jest starożytnym systemem obronnym gospodarza związanym z odpowiedziami immunologicznymi oraz różnymi zagrożeniami zewnętrznymi i wewnętrznymi, takimi jak stres oksydacyjny i genotoksyczny. stres genotoksyczny. Sygnalizacja NF-kappaB jest nie tylko głównym regulatorem odpowiedzi zapalnych, ale może również regulować kilka odpowiedzi homeostatycznych, takich jak jak apoptoza, autofagia i zanik tkanek. Opiszemy, w jaki sposób przewlekła aktywacja sygnalizacji NF-kappaB ma zdolność do indukowania fenotypu starzenia się fenotyp związany ze starzeniem się. Co ciekawe, kilka genów długowieczności, takich jak SIRT1, SIRT6 i FoxOs może wyraźnie tłumić sygnalizację NF-kappaB i w ten sposób opóźniać proces starzenia i wydłużać długość życia. WNIOSEK: Wydaje się, że proces starzenia jest entropowym procesem degeneracji napędzanym przez sygnalizację NF-kappaB. Proces ten może być regulowany przez różne geny długowieczności wraz z mnóstwem innych czynników, takich jak polimorfizm genetyczny polimorfizm genetyczny, aspekty immunologiczne i dietetyczne oraz czynniki środowiskowe. --- Biorąc pod uwagę, że rak i związane z nim zaburzenia dotykają szerokiego spektrum światowej populacji i w większości przypadków mają charakter postępujący, istotne jest, aby przyszła opieka przyszła opieka musi przezwyciężyć obecne ograniczenia istniejących terapii przy braku toksycznych skutków ubocznych. brak toksycznych skutków ubocznych. Czynniki transkrypcyjne typu forkhead ssaków klasy O (FoxO) mogą wypełnić tę niszę, ponieważ białka te są coraz częściej uważane za unikalne cele komórkowe skierowane przeciwko ludzkiemu rakowi w świetle ich w świetle ich działania proapoptotycznego i zdolności do zatrzymania cyklu komórkowego. Jednak FoxO mogą również znacząco wpływać na normalne przeżycie i długowieczność komórek, wymagając nowych metod leczenia wzrostu nowotworów w celu modulowania nowych ścieżek, które które integrują proliferację komórek, metabolizm, stan zapalny i przeżycie. Pod tym względem pod tym względem członkowie rodziny FoxO są niezwykle atrakcyjni do rozważenia, ponieważ te czynniki transkrypcyjne pojawiły się jako wszechstronne białka, które mogą kontrolować angiogenezę, proliferację komórek macierzystych, adhezję komórek i choroby autoimmunologiczne. Dalsze wyjaśnienie funkcji białka FoxO podczas wzrostu nowotworu powinno nadal kłaść podwaliny pod pomyślne przełożenie tych czynników transkrypcyjnych na nowe i skuteczne terapie kliniczne raka. --- Czynniki transkrypcyjne Forkhead Box O (FOXO) pełnią konserwatywną funkcję w regulując długość życia metazoan. Kluczowa funkcja w tym procesie obejmuje regulację cyklu komórkowego i odpowiedzi na stres, w tym zmiatanie wolnych rodników. zmiatanie wolnych rodników. Zastosowaliśmy testy chronologicznej i replikacyjnej długości życia drożdży, a także testy a także testy stresu oksydacyjnego, aby zbadać potencjalną ewolucyjną zachowanie funkcji między FOXO a drożdżową skrzynką widełkową FKH1 i FKH2. Donosimy, że delecja obu genów FKH utrudnia normalną długość życia i odporność na stres, szczególnie w stacjonarnych komórkach fazy które nie reagują na ograniczenia kaloryczne. I odwrotnie, zwiększona ekspresja FKH prowadzi do wydłużenia życia i poprawy odpowiedzi na stres. odpowiedź. Tutaj pokazujemy, że kompleks promujący anafazę (APC) genetycznie wchodzi w interakcje ze szlakiem Fkh, prawdopodobnie działając w szlaku liniowym w normalnych warunkach. warunkach, ponieważ przeżywalność postmitotyczna fkh1Δ fkh2Δ jest epistatyczna do obserwowanej w mutantach apc5(CA). Jednak w warunkach stresowych przeżywalność postmitotyczna jest dramatycznie upośledzone w apc5(CA) fkh1Δ fkh2Δ, podczas gdy zwiększona ekspresja FKH ratuje defekty wzrostu mutantów APC. Badanie to potwierdza rolę FKH jako ewolucyjnie konserwowane regulatory długości życia u drożdży i identyfikuje APC jako nowy składnik tego mechanizmu w pewnych warunkach, prawdopodobnie poprzez połączoną regulację odpowiedzi na stres, stabilności genomu i regulacji cyklu komórkowego. regulacja cyklu komórkowego. --- CEL: Chociaż dążenie do długowieczności jest tak stare jak sama cywilizacja, dopiero niedawno postęp techniczny i koncepcyjny w badaniach genomicznych doprowadziły nas do punktu zrozumienia dokładnych zdarzeń molekularnych, które sprawiają, że sprawiają, że się starzejemy. Zwiastuje to erę, w której manipulacje nimi pozwolą nam żyć dłużej i zdrowiej. dłuższe i zdrowsze życie. Niniejszy przegląd opisuje, w jaki sposób najnowsze strategie eksperymentalne eksperymentalne zidentyfikowały kluczowe geny i szlaki wewnątrzkomórkowe, które są odpowiedzialne za starzenie się i długowieczność. WYNIKI: U różnych gatunków czynniki transkrypcyjne należące do rodziny podrodziny FOXO (forkhead/winged helix box gene, group O) okazały się być kluczowy w tłumieniu skracających życie efektów szlaków sygnałowych receptora insuliny / insulinopodobnego czynnika wzrostu-I, które, gdy przyspieszają starzenie poprzez supresję FOXO. Różne niekorzystne procesy aktywowane po supresji FOXO obejmują zwiększone wytwarzanie reaktywnych form tlenu (ROS). ROS mają kluczowe znaczenie dla wystąpienia różnych powszechnych chorób, w tym nadciśnienia tętniczego, miażdżycy, cukrzycy typu 2, raka i choroby Alzheimera. Alzheimera, z których każda skraca długość życia. U ludzi, FOXO3a, jak również FOXO1 i -4, a także ich dalsze efektory, mogą mieć kluczowe znaczenie dla przeciwdziałania starzeniu się i powszechnym chorobom. Zrozumienie procesów kontrolowanych przez te FOXO powinno pozwolić na opracowanie nowych klas środków które będą bardziej bezpośrednio przeciwdziałać lub zapobiegać uszkodzeniom związanym z różnymi zagrażającymi życiu, a tym samym sprzyjać życiu w dobrym zdrowiu do późnej starości. wieku. Podobnie jak ograniczenie kalorii, długość życia może być zwiększona u różnych gatunków przez polifenole pochodzenia roślinnego, takie jak resweratrol, poprzez aktywację sirtuin w komórkach. komórkach. Sirtuiny, takie jak SIRT1 u ssaków, wykorzystują FOXO i inne szlaki, aby osiągnąć korzystny wpływ na zdrowie i długość życia. WNIOSEK: Długość życia jest osiągalna, a podstawowe mechanizmy są obecnie znane. Badania nad długowiecznością uzupełniają i pokrywają się z badaniami w większości głównych dyscyplin medycznych. Obecny postęp dobrze wróży coraz dłuższemu zdrowemu życiu dla tych, którzy którzy osobiście zaadaptują pojawiającą się wiedzę (tak zwani "długowieczni"). --- Rodzina czynników transkrypcyjnych forkhead O (FoxO) uczestniczy w różnych procesach fizjologicznych, w tym w procesy fizjologiczne, w tym indukcję zatrzymania cyklu komórkowego, odporność na stres stresu, różnicowania, apoptozy i metabolizmu. Kilka ostatnich badań wskazują, że sygnalizacja zależna od FoxO jest wymagana do długotrwałej regeneracji potencjału regeneracyjnego przedziału hematopoetycznych komórek macierzystych (HSC) poprzez regulację HSC na fizjologiczny stres oksydacyjny, spoczynek i przeżycie. Te obserwacje łączą funkcję FoxO w systemach ssaków z ewolucyjnie zachowaną rolą zachowaną rolą FoxO w promowaniu odporności na stres i długowieczności w niższych systemach filogenetycznych. systemach filogenetycznych. Co więcej, odkrycia te mają wpływ na starzenie się w wyższych organizmach i w biologii złośliwych komórek macierzystych i sugerują, że FoxO mogą odgrywają ważną rolę w utrzymaniu i integralności komórek macierzystych w szerokim spektrum tkanek. --- TŁO: Ostatnie dane sugerują, że insulinopodobny czynnik wzrostu (IGF)-1 w neuronach przedłuża długowieczność. U C. elegans efekt ten jest mediowany poprzez DAF-16, ortolog czynników transkrypcyjnych FoxO ssaków. 3 różne Czynniki transkrypcyjne FoxO (FoxO) ulegają ekspresji w OUN gryzoni: FoxO1, FoxO3a i FoxO6. METODY: Aby określić, czy różne FoxO są wyrażane regionalnie, płciowo i wiekowo. wieku, przeanalizowaliśmy poziomy mRNA FoxO w różnych regionach mózgu regionach mózgu myszy w wieku 6, 16, 60 i 100 tygodni przy użyciu realtime-PCR. Dodatkowo, karmiliśmy myszy dietą wysokotłuszczową (HFD), aby eksperymentalnie wywołać otyłość i cukrzycę i przeanalizowaliśmy mRNA FoxO w różnych regionach mózgu. WYNIKI: Co ciekawe, FoxO1 był głównie wyrażany w hipokampie podczas gdy FoxO3a był ilościowo najbardziej obfitym FoxO w korze nowej. Podczas starzenia, ekspresja FoxO1 osiągnęła szczyt we wszystkich regionach mózgu w wieku 16 tygodni, a FoxO6 wykazała najwyższą ekspresję w wieku 60 tygodni w korze ciemieniowej i potylicznej. U 6-tygodniowych myszy ekspresja FoxO6 była wyższa u samców w porównaniu do samic myszy w hipokampie i wszystkich obszarach korowych. Co zaskakujące, u zwierząt HFD FoxO3a była znacznie mniej wyrażona w móżdżku i wszystkich obszarach korowych w porównaniu do zwierząt kontrolnych. Jeszcze bardziej dramatycznie, ekspresja FoxO6 spadła o ok. 80% we wszystkich regionach mózgu w odpowiedzi na HFD. WNIOSEK: Tak więc, FoxO w OUN wykazywały wysoce zróżnicowaną ekspresję, która dodatkowo była zależna od wieku i płci. dodatkowo była zależna od wieku i płci. W przeciwieństwie do FoxO1, FoxO3a i FoxO6 były szczególnie zmniejszone w OUN zwierząt HFD, prawdopodobnie przyczyniając się do zmniejszonej długości życia obserwowanej u tych zwierząt. --- Kinaza białkowa aktywowana monofosforanem adenozyny (AMPK) jest kluczowym regulatorem homeostazy metabolicznej energii, a tym samym głównym czynnikiem przetrwania w różnych stresie metabolicznym, a także w procesie starzenia. Zespół metaboliczny jest jest związany z przewlekłym stanem zapalnym o niskim stopniu nasilenia, głównie w tkance tłuszczowej. Niski poziom stanu zapalnego występuje również w procesie starzenia. Istnieją wyniki wskazujące, że sygnalizacja AMPK może hamować reakcje zapalne indukowane przez czynnik jądrowy odpowiedzi indukowane przez system czynnika jądrowego-κB (NF-κB). Podjednostki NF-κB nie są bezpośrednimi celami fosforylacji AMPK, ale hamowanie sygnalizacji NF-κB jest pośredniczone przez kilka dalszych celów AMPK, np. SIRT1, PGC-1α, p53 i czynniki Forkhead box O (FoxO). Wydaje się, że sygnalizacja AMPK zwiększa metabolizm energetyczny, podczas gdy może tłumić reakcje zapalne związane z przewlekłym stresem, np. w przeciążeniu żywieniowym i podczas procesu starzenia. AMPK może hamować retikulum endoplazmatyczne i stres oksydacyjny, które są zaangażowane w zaburzenia metaboliczne i proces starzenia. Co ciekawe, wiele białek docelowych AMPK jest tak zwanymi czynnikami długowieczności, np. SIRT1, p53 i FoxOs, które nie tylko mogą nie tylko zwiększać odporność na stres i wydłużać żywotność wielu organizmów, ale także organizmów, ale także hamują reakcje zapalne. Zdolność aktywacji AMPK spada w stresie metabolicznym i wraz ze starzeniem się, co może zwiększać choroby metaboliczne i przyspieszyć proces starzenia. Dokonamy przeglądu szlaków AMPK szlaki zaangażowane w hamowanie sygnalizacji NF-κB i tłumienie stanu zapalnego. Podkreślamy również, że zdolność AMPK do tłumienia odpowiedzi reakcji zapalnych może mieć znaczący wpływ zarówno na zdrowie, jak i długość życia. długość życia. --- Postępy w opiece klinicznej nad zaburzeniami obejmującymi dowolny układ organizmu wymaga nowych strategii terapeutycznych, które mogą koncentrować się na modulacji proliferacji komórkowej, metabolizmu, stanu zapalnego i długowieczności. Pod tym względem, członkowie ssaczych czynników transkrypcyjnych typu forkhead klasy O (FoxOs) które obejmują FoxO1, FoxO3, FoxO4 i FoxO6 są coraz częściej uznawane za ekscytujące perspektywy dla wielu zaburzeń. Te czynniki transkrypcyjne regulują rozwój, proliferację, przeżycie i długowieczność w wielu środowiskach komórkowych, które mogą obejmować środowiskach, które mogą obejmować stres oksydacyjny. Co więcej, te czynniki transkrypcyjne są ściśle zintegrowane z kilkoma nowymi szlakami transdukcji sygnału, takimi jak erytropoetyna i białka Wnt, które mogą wpływać na zdolność FoxOs do działania jako "miecz obosieczny", który czasami promuje przeżycie komórek, ale w innych przypadkach czasami prowadzić do uszkodzenia komórek. Tutaj omawiamy fascynującą, ale złożoną rolę FoxOs podczas uszkodzenia komórek i stresu oksydacyjnego, rozwoju komórek progenitorowych, płodności, angiogenezy, funkcji układu sercowo-naczyniowego, metabolizmu komórkowego i cukrzycy, długowieczności komórek, nadzoru immunologicznego i raka.
Czy FOXO mogą modulować długowieczność?
FOXO są wiarygodnymi markerami długowieczności.