Badanie to zostało podjęte w celu analizy profilowania metylacji DNA w locus monoaminooksydazy oksydazy A (MAOA) w celu ustalenia, czy nieprawidłowa metylacja DNA jest zaangażowana w rozwój schizofrenii. Zrekrutowaliśmy łącznie 371 pacjentów ze schizofrenią paranoidalną (199 mężczyzn i 172 kobiety) i 288 niespokrewnionych osób z grupy kontrolnej (123 mężczyzn i 165 kobiet) do analizy metylacji DNA. metylacji DNA. Diagnoza została postawiona na podstawie ustrukturyzowanego wywiadu klinicznego dla DSM-VI. Genomowe DNA wyekstrahowane z krwi obwodowej poddano chemicznej modyfikacji przy użyciu wodorosiarczynu, a profile metylacji DNA promotora MAOA zostały określone przez sekwencjonowanie BSP. Stosunki metylacji DNA poszczególnych reszt CpG i ogólne stosunki metylacji zostały zmierzone u każdego pacjenta. Wyniki wykazały że nie było znaczącej różnicy w ogólnych wskaźnikach metylacji DNA między pacjentami a grupą kontrolną w grupie kobiet (P = 0,42) lub w grupie mężczyzn (P = 0,24). mężczyzn (P = 0,24). Spośród 15 reszt CpG, które wykazały znaczące różnice w metylacji DNA między grupą pacjentów a grupą kontrolną u kobiet, osiem z nich miało podwyższony poziom, a siedem obniżony poziom, z łączną wartością P równą 1 (df = 160). Jednak u mężczyzn sześć CpG wykazało zwiększony poziom metylacji z łączną wartością P o łącznej wartości 5,80E-35 (df = 158). Podsumowując, nieprawidłowości metylacji DNA w promotorze MAOA mogą być związane ze schizofrenią u mężczyzn. --- Metylacja DNA jest kluczowym mechanizmem epigenetycznym zaangażowanym w rozwojową regulację ekspresji genów. regulację ekspresji genów. Zmiany w metylacji DNA są uznanymi przyczyniają się do międzyosobniczej zmienności fenotypowej i są związane z podatnością na choroby. Stopień, w jakim zmiany w specyficznej dla loci metylacji DNA są pod wpływem czynników dziedzicznych i środowiskowych jest w dużej mierze nieznany. w dużej mierze nieznany. W tym badaniu zmierzyliśmy ilościowo metylację DNA w regionach promotorowych genu receptora dopaminy 4 (DRD4), genu transportera serotoniny genu transportera serotoniny (SLC6A4/SERT) i genu monoaminooksydazy A (MAOA) sprzężonego z chromosomem X (MAOA) przy użyciu DNA pobranego w wieku 5 i 10 lat u 46 par bliźniąt MZ i 45 par bliźniąt DZ (łącznie n=182). Nasze dane sugerują, że różnice w metylacji DNA DNA są widoczne już we wczesnym dzieciństwie, nawet między genetycznie identycznymi osobnikami genetycznie identycznymi osobnikami i że indywidualne różnice w metylacji nie są stabilne w czasie. Nasze badanie podłużno-rozwojowe sugeruje, że wpływy środowiskowe są ważnymi czynnikami odpowiedzialnymi za międzyosobnicze różnice metylacji różnice w metylacji DNA i że wpływy te różnią się w obrębie całego genomu. Obserwacja dynamicznych zmian w metylacji DNA w czasie podkreśla znaczenie znaczenie badań podłużnych dla badań epigenetycznych. --- W funkcjonowaniu ludzkiego mózgu pośredniczą procesy biochemiczne, z których wiele można wizualizować i określać ilościowo za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET). PET mózgu obrazowanie monoaminooksydazy A (MAO A) - enzymu metabolizującego neuroprzekaźniki - wykazało, że poziomy MAO A różnią się znacznie między zdrowymi mężczyznami i zmienność ta nie została wyjaśniona przez wspólny genotyp MAOA (genotyp VNTR), sugerując, że czynniki środowiskowe, poprzez modyfikacje epigenetyczne, mogą mogą w tym pośredniczyć. Tutaj przeanalizowaliśmy metylację MAOA w białych krwinkach (poprzez konwersję bisiarczynową genomowego DNA, a następnie sekwencjonowanie sklonowanych produktów DNA DNA) i zmierzyliśmy poziomy MAO A w mózgu (przy użyciu PET i [(11)C]klorgyliny, radiotracera o swoistości dla radioznacznika o swoistości dla MAO A) u 34 zdrowych, niepalących mężczyzn ochotników. Stwierdziliśmy znaczące różnice międzyosobnicze w stanie metylacji i wzorców metylacji głównego promotora MAOA. Genotyp VNTR nie nie wpływał na stan metylacji genu lub aktywność MAO A w mózgu. W przeciwieństwie do tego W przeciwieństwie do tego, znaleźliśmy silny związek regionalnej i specyficznej dla miejsca CpG metylacji rdzenia MAOA. metylacji promotora rdzenia MAOA z poziomami MAO A w mózgu. Wyniki te sugerują, że status metylacji promotora MAOA (wykrywany w białych krwinkach) białych krwinkach) może wiarygodnie przewidywać endofenotyp mózgu. Dlatego status metylacji MAOA obserwowany u zdrowych mężczyzn zasługuje na rozważenie jako zmienna przyczyniającą się do międzyosobniczych różnic w zachowaniu. --- Gen monoaminooksydazy A (MAOA) został zasugerowany jako główny kandydat w patogenezie zespołu lęku napadowego. patogenezie zespołu lęku napadowego. W niniejszym badaniu wzory metylacji DNA DNA w regionie regulacyjnym MAOA i egzonie 1/intronie 1 pod kątem związku z zaburzeniem panicznym, ze szczególnym uwzględnieniem możliwego wpływu płci i czynników środowiskowych. płci i czynników środowiskowych. Sześćdziesięciu pięciu pacjentów z zaburzeniem panicznym (44 kobiet, 21 mężczyzn) i 65 zdrowych osób z grupy kontrolnej przeanalizowano pod kątem metylacji DNA w 42 miejscach CpG MAOA poprzez bezpośrednie sekwencjonowanie DNA ekstrahowanego z komórek krwi. DNA ekstrahowanego z komórek krwi. Ustalono występowanie niedawnych pozytywnych i negatywnych pozytywnych i negatywnych wydarzeń życiowych. Mężczyźni nie wykazywali metylacji lub wykazywali metylację z pewnymi dowodami na względną hipometylację w jednym miejscu CpG w intronie 1 u pacjentów w porównaniu z grupą kontrolną. Pacjentki wykazywały znacznie niższą metylację niż zdrowe grupy kontrolne w 10 miejscach CpG MAOA w promotorze, jak również w eksonie/intronie 1, z istotną korektą przeżycia dla wielokrotnego testowania w czterech miejscach CpG (p≤0,001). Ponadto u kobiet występowanie negatywnych wydarzeń życiowych było związane ze stosunkowo zmniejszoną metylacją, podczas gdy pozytywne wydarzenia życiowe były związane ze zwiększoną metylacją. metylacją. Niniejsze dane pilotażowe sugerują potencjalną rolę hipometylacji genu MAOA w patogenezie zespołu lęku napadowego, szczególnie u pacjentek pacjentów, prawdopodobnie pośrednicząc w szkodliwym wpływie negatywnych wydarzeń życiowych. Przyszłe badania są uzasadnione, aby powtórzyć obecne odkrycie w niezależnych próbkach, najlepiej próbkach, najlepiej w układzie podłużnym. --- TŁO: Miażdżyca jest złożonym procesem obejmującym zarówno czynniki genetyczne, jak i epigenetyczne. czynniki epigenetyczne. Gen monoaminooksydazy A (MAOA) reguluje metabolizm kluczowych neuroprzekaźników i jest związany z ryzykiem sercowo-naczyniowym. kluczowych neuroprzekaźników i został powiązany z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego. czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego. Niniejsze badanie bada, czy metylacja promotora MAOA jest związana z miażdżycą. z miażdżycą i czy związek ten jest zakłócony przez czynniki rodzinne czynniki rodzinne w próbce bliźniąt monozygotycznych (MZ). METODY: Przebadaliśmy 84 pary bliźniąt monozygotycznych (MZ) pochodzących z Vietnam Era Twin Registry. Grubość błony wewnętrznej i środkowej tętnicy szyjnej (IMT) zmierzono za pomocą ultradźwięków. Metylację DNA w regionie promotora MAOA określono ilościowo za pomocą pirosekwencjonowania bisulfitowego przy użyciu genomowego DNA wyizolowanego z leukocytów krwi obwodowej. Związek między metylacją DNA a IMT zbadano najpierw za pomocą uogólnionego równania równanie estymujące, a następnie analizy dopasowanych par w celu ustalenia, czy związek związek był zakłócony przez czynniki rodzinne. WYNIKI: Gdy bliźnięta analizowano jako osoby, zwiększony poziom metylacji był związany ze zmniejszonym IMT w czterech z siedmiu badanych miejsc CpG. Jednak związek ten znacznie się zmniejszył w analizach dopasowanych par. Dalsze dostosowanie do genotypu MAOA również znacznie osłabiło ten związek. związek. WNIOSKI: Związek między metylacją promotora MAOA a IMT tętnicy szyjnej jest w dużej mierze wyjaśniony przez czynniki rodzinne wspólne dla bliźniąt. Ponieważ bliźnięta bliźnięta mają wspólne wczesne doświadczenia życiowe, które mogą pozostawić długotrwały ślad epigenetyczny, nieprawidłowa metylacja MAOA może stanowić wczesny biomarker dla niezdrowego środowiska rodzinnego. Wyjaśnienie czynników rodzinnych związanych z metylacją DNA i wczesną miażdżycą dostarczy ważnych informacji w celu odkrycia klinicznych korelatów choroby.
Czy gen MAOA jest epigenetycznie modyfikowany przez metylację?
W ostatnich latach coraz bardziej docenia się rolę zjawisk epigenetycznych, takich jak metylacja, w pośredniczeniu w podatności na choroby behawioralne. Jednym z najważniejszych miejsc, w których uważa się, że zachodzą zjawiska epigenetyczne, jest locus monoaminooksydazy A (MAOA).
Wnioskujemy, że metylacja MAOA może odgrywać znaczącą rolę w powszechnych chorobach psychicznych i że dalsze badanie procesów epigenetycznych w tym miejscu jest w porządku.