Tutaj przeprowadzamy sekwencjonowanie całych eksomów próbek od 105 osób z przewlekłą białaczką limfocytową (CLL), najczęstszą białaczką u dorosłych w krajach zachodnich. krajach zachodnich. Znaleźliśmy 1 246 mutacji somatycznych potencjalnie wpływających na funkcję genów i zidentyfikowaliśmy 78 genów z przewidywanymi zmianami funkcjonalnymi w więcej niż jednej próbce guza. niż jednej próbce guza. Wśród tych genów, SF3B1, kodujący podjednostkę spliceosomalnej małej rybonukleoproteiny jądrowej U2 (snRNP), jest zmutowany somatycznie u 9,7% chorych osób. Dalsza analiza u 279 osób z CLL wykazała, że mutacje SF3B1 były związane z szybszą progresją choroby i gorszym całkowitym przeżyciem. Praca ta stanowi pierwszy kompleksowy katalog mutacji somatycznych w CLL z odpowiednimi korelatami klinicznymi i definiuje duży zestaw nowych genów, które mogą napędzać rozwój tej powszechnej postaci białaczki. Wyniki potwierdzają koncepcję, że celowanie w kilka dobrze znanych szlaków genetycznych, w tym genetycznych, w tym splicing mRNA, może być przydatne w leczeniu CLL i innych nowotworów złośliwych. i innych nowotworów złośliwych. --- Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL), najczęstsza białaczka u dorosłych w krajach Zachodnich, jest heterogenną chorobą o zmiennym obrazie klinicznym i ewolucji. klinicznym i ewolucji. Można wyróżnić dwa główne podtypy molekularne, charakteryzujące się odpowiednio wysoką lub niską liczbą hipermutacji somatycznych w regionie zmiennym regionie genów immunoglobulin. Zmiany molekularne prowadzące do patogenezy choroby są nadal słabo poznane. Tutaj przeprowadziliśmy sekwencjonowanie całego genomu czterech przypadków CLL i zidentyfikowaliśmy 46 mutacji somatycznych które potencjalnie wpływają na funkcję genów. Dalsza analiza tych mutacji u 363 pacjentów z CLL zidentyfikowano cztery geny, które są powtarzalnie zmutowane: notch 1 (NOTCH1), eksportyna 1 (XPO1), gen pierwotnej odpowiedzi na różnicowanie mieloidalne 88 (MYD88) i kelch-like 6 (KLHL6). Mutacje w MYD88 i KLHL6 są dominujące w przypadkach CLL ze zmutowanymi genami immunoglobulin, podczas gdy mutacje NOTCH1 i XPO1 są wykrywane głównie u pacjentów z niezmutowanymi immunoglobulinami. Wzorce wzorce mutacji somatycznych, poparte analizami funkcjonalnymi i klinicznymi, silnie wskazują, że nawracające mutacje NOTCH1, MYD88 i XPO1 są zmiany onkogenne, które przyczyniają się do ewolucji klinicznej choroby. Do naszej wiedzy, jest to pierwsza kompleksowa analiza CLL łącząca sekwencjonowanie całego genomu z charakterystyką kliniczną i wynikami klinicznymi. To podkreśla przydatność tego podejścia do identyfikacji klinicznie istotnych mutacji w raku. klinicznie istotnych mutacji w raku. --- Chociaż przewlekła białaczka limfocytowa z komórek B (B-CLL) była tradycyjnie postrzegana jako nowotwór dziewiczych komórek B, pojęcie to zostało ostatnio zakwestionowane przez dane sugerujące, że część B-CLL pochodzi z doświadczonych antygenowo komórek B komórek B. W celu dalszego wyjaśnienia histogenetycznego pochodzenia tej limfoproliferacji limfoproliferacji, przeanalizowaliśmy sekwencje DNA niekodującego regionu 5' regionu protoonkogenu BCL-6 w 28 przypadkach B-CLL. Mutacje protoonkogenu BCL-6 protoonkogenu BCL-6, czynnika transkrypcyjnego palca cynkowego związanego z rozwojem chłoniaka chłoniaka, stanowią histogenetyczny marker tranzytu komórek B przez centrum germinal center (GC) i występują często w nowotworach złośliwych komórek B wywodzących się z GC lub komórek B po GC. Dla porównania, ten sam panel nowotworów został przeanalizowany pod kątem mutacji somatycznych rearanżowanych genów zmiennych immunoglobulin (IgV), które o których wiadomo, że są nabywane w czasie tranzytu komórek B przez GC. Sekwencja Analiza sekwencji genów BCL-6 i IgV pozwoliła na zdefiniowanie trzech grup B-CLL. Grupa I B-CLL wykazywała mutacje zarówno genów BCL-6, jak i IgV (10/28; 36%). Grupa II B-CLL wykazywała zmutowane geny IgV, ale germinalny gen BCL-6 (5/28; 18%). Wreszcie, grupa III B-CLL obejmowała pozostałe przypadki (13/28; 46%), które charakteryzowały się brakiem mutacji somatycznych genów BCL-6 i IgV i IgV. Ogólnie rzecz biorąc, rozkład mutacji BCL-6 i IgV w B-CLL wzmacnia pogląd, że ta białaczka że białaczka ta jest histogenetycznie heterogenna i że znaczna podgrupa tych limfocytów że znaczna podgrupa tych limfoproliferacji wywodzi się z postgerminalnych komórek B centrum komórek B. --- Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) jest heterogenną chorobą bez dobrze zdefiniowanej zmiany genetycznej odpowiedzialnej za wystąpienie choroby. Kilka linii dowodów zbiega się w identyfikacji sygnałów stymulujących i wzrostowych dostarczane przez receptor komórek B (BCR) i ko-receptory wraz ze szlakiem NFkB, jako siłę napędową przeżycia komórek B w CLL. Jednak mechanizm molekularny mechanizm odpowiedzialny za tę aktywację nie został zidentyfikowany. W oparciu o hipotezę że aktywacja BCR może zależeć od mutacji somatycznych BCR i powiązanych szlaków i powiązanych szlaków, przeprowadziliśmy pełne badanie przesiewowe mutacji 301 wybranych genów związanych z sygnalizacją BCR i powiązanymi szlakami przy użyciu technologii masowego równoległego sekwencjonowania w 10 przypadkach CLL. Cztery zmutowane geny w regionach kodujących (KRAS, SMARCA2, NFKBIE i PRKD3) zostały potwierdzone przez sekwencjonowanie kapilarne. sekwencjonowanie kapilarne. Podsumowując, niniejsze badanie identyfikuje nowe geny zmutowane w CLL, wszystkie z nich w przypadkach z postępującą chorobą i pokazuje, że technologie sekwencjonowania nowej generacji technologie sekwencjonowania nowej generacji zastosowane do wybranych genów lub ścieżek zainteresowania są są potężnymi narzędziami do identyfikacji nowych zmian mutacyjnych.
Które geny są częściej dotknięte mutacjami somatycznymi w przewlekłej białaczce limfocytowej?
TP53, ATM, NOTCH1, XPO1, MYD88, KLHL6, SF3B1, ZMYM3, MAPK1, FBXW7 i DDX3X.