TŁO: Choroba Gauchera jest spowodowana niedoborem lizosomalnej aktywności glukocerebrozydazy. aktywność glukocerebrozydazy. Dożylna enzymatyczna terapia zastępcza imiglucerazą (Cerezyme, Genzyme Corporation, Cambridge, MA), rekombinowaną ludzką glukocerebrozydazą. rekombinowaną ludzką glukocerebrozydazą, łagodzi objawy ogólnoustrojowe, takie jak hepatosplenomegalia, niedokrwistość, małopłytkowość i nieprawidłowości szkieletowe u pacjentów z typem 1 (nieneuronoma pacjentów z typem 1 (nieneuronopatycznym) i typem 3 (przewlekłym neuronopatycznym) Gauchera. CEL/METODY: Celem niniejszego badania było zidentyfikowanie i skomentowanie aktualnych kwestii związanych z imiglucerazą w chorobie Gauchera na podstawie przeglądu opublikowanej literatury anglojęzycznej i osobistych doświadczeń klinicznych. WYNIKI: W odniesieniu do imiglucerazy poruszono następujące tematy: rozwój, farmakokinetyka, przygotowanie i podawanie, skuteczność, skuteczność, pediatria, ciąża, choroba Gauchera typu 3, dawkowanie, leczenie przerwanie leczenia, bezpieczeństwo i alternatywne terapie farmakologiczne. WNIOSKI: Imiglucyferaza jest bezpieczna i dobrze tolerowana. Ponadto koryguje nieprawidłowości wątrobowe, śledzionowe, hematologiczne i kostne obserwowane w typach 1 i 3 Gauchera i poprawia jakość życia związaną ze zdrowiem. --- Zmiana G2019S w genie kinazy powtórzeń bogatych w leucynę 2 (LRRK2) została zidentyfikowana w kilku populacjach pacjentów z parkinsonizmem, w tym u Aszkenazyjscy Żydzi z chorobą Parkinsona. Mutacje w genie glukocerebrozydazy (GBA), enzymu z niedoborem w chorobie Gauchera, są również zidentyfikowane ze zwiększoną częstotliwością wśród probantów Parkinsona, w tym tych pochodzenia żydowskiego aszkenazyjskiego. Wykorzystano strategię genotypowania SNP Taqman Assay-by-Design wykorzystano do ustalenia, czy G2019S znaleziono w połączeniu z mutacjami GBA mutacjami. Wśród 37 osób z parkinsonizmem, które były heterozygotyczne dla mutacji GBA żaden nie był nosicielem G2019S. Ponadto, G2019S nie został znaleziony u 18 pacjentów z chorobą Gauchera, u których rozwinęły się objawy parkinsonizmu i u 11 innych Gauchera z parkinsonizmem u krewnego pierwszego stopnia. Wśród 45 pacjentów z chorobą Gauchera bez historii parkinsonizmu, znaleziono jednego nosiciela G2019S. G2019S. Odkrycia te sugerują, że mutacje GBA i LRRK2 są dyskretnymi czynnikami ryzyka czynnikami ryzyka parkinsonizmu zarówno u Żydów aszkenazyjskich, jak i osób nieżydowskiego pochodzenia. --- Mutacje w GBA, genie kodującym glukocerebrozydazę, enzym wadliwy w chorobie Gauchera, są częstymi czynnikami ryzyka choroby Parkinsona. Gauchera, są powszechnymi czynnikami ryzyka choroby Parkinsona, ponieważ pacjenci z chorobą Parkinsona są ponad pięciokrotnie bardziej narażeni na mutacje GBA niż niż osoby zdrowe. Pacjenci z mutacjami GBA mają zazwyczaj wcześniejszy początek choroby Parkinsona i więcej funkcji poznawczych. Parkinsona i większe upośledzenie funkcji poznawczych niż u osób bez mutacji GBA mutacje. Zbadaliśmy, czy mutacje GBA zmieniają neurobiologię choroby Parkinsona. choroby Parkinsona, badając syntezę dopaminy w mózgu i spoczynkowy regionalny mózgowy przepływ krwi u 107 osób (38 kobiet, 69 mężczyzn). Zmierzyliśmy syntezę dopaminy za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej (18) F-fluorodopy i spoczynkowego regionalny mózgowy przepływ krwi za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej H (2) (15) O w stanie w stanie czuwania, w stanie spoczynku w czterech grupach badawczych: (i) pacjenci z chorobą Parkinsona Parkinsona i chorobą Gauchera (n = 7, średni wiek = 56,6 ± 9,2 lat); (ii) pacjenci z chorobą (ii) pacjenci z chorobą Parkinsona bez mutacji GBA (n = 11, 62,1 ± 7,1 lat); (iii) pacjentów z chorobą Gauchera bez parkinsonizmu, ale z rodzinną historią choroby Parkinsona (n = 14, 52,6 ± 12,4 lat); oraz (iv) zdrowi nosiciele mutacji GBA z rodzinną historią choroby Parkinsona (n = 7, 50,1 ± 18 lat). Porównaliśmy porównaliśmy każdą badaną grupę z dopasowaną grupą kontrolną. Dane zostały przeanalizowane za pomocą regionu zainteresowania i metod opartych na wokselach. Czas trwania choroby i wyniki Parkinsona były podobne w obu grupach z parkinsonizmem, podobnie jak synteza dopaminy w prążkowiu. parkinsonizmem, podobnie jak synteza dopaminy w prążkowiu: obie miały największą utratę w prążkowiu ogonowym (skorupa). prążkowiu ogoniastym (utrata Ki skorupy: odpowiednio 44 i 42%), z mniejszą redukcją w ogoniastym (utrata 20 i 18%). Jednak grupa zarówno z chorobą Parkinsona, jak i Gauchera wykazała zmniejszony spoczynkowy regionalny mózgowy przepływ krwi w bocznej korze asocjacyjnej ciemieniowo-potylicznej i przedklinku obustronnie. Ponadto u dwóch osób z chorobą Gauchera bez objawów parkinsonizmu parkinsonizmu wykazało zmniejszone stężenie dopaminy w prążkowiu. Podsumowując, wzór utraty dopaminy u pacjentów zarówno z chorobą Parkinsona, jak i Gauchera był podobny do do sporadycznej choroby Parkinsona, wskazując na porównywalne uszkodzenie neuronów śródmózgowia. Jednak badania pozytonowej tomografii emisyjnej H(2)(15)O wykazały, że u tych osób że osoby te mają zmniejszoną aktywność spoczynkową we wzorze charakterystycznym dla rozproszonej choroby ciał Lewy'ego. Lewy'ego. Odkrycia te zapewniają wgląd w patofizjologię parkinsonizmu związanego z GBA. --- Alglucerase jest zmodyfikowaną formą ludzkiej glukocerebrozydazy łożyskowej stosowaną jako enzymatyczna terapia zastępcza u pacjentów z chorobą Gauchera. enzymatyczna terapia zastępcza dla pacjentów z chorobą Gauchera, u których u których występuje niedobór funkcjonalnej glukocerebrozydazy. Alglucerase zapewniła przełom w leczeniu pacjentów z tą stosunkowo rzadką chorobą. Dzięki infuzji alglucerazy typowe objawy choroby ulegają złagodzeniu lub normalizowane: zmniejsza się hepatosplenomegalia, poprawiają się parametry hematologiczne, a pacjenci doświadczają poprawy jakości życia zwykle w ciągu 4 do 6 miesięcy leczenia. miesięcy leczenia. Parametry choroby kości również ulegają poprawie, ale zazwyczaj w dłuższym okresie leczenia. dłuższego okresu leczenia. Alglucerase jest dobrze tolerowany przez dzieci i dorosłych. dzieci i dorosłych, z niewielką liczbą zgłaszanych działań niepożądanych. Serokonwersja występuje u serokonwersja występuje u około 15% pacjentów leczonych dużymi dawkami, ale nie wydaje się mieć wpływa na skuteczność leczenia. Zastosowano kilka schematów dawkowania w celu alglucerazę, a ich porównywalne korzyści pozostają kontrowersyjne. Wysokie dawki 60 j.m./kg masy ciała podawane co 2 tygodnie są wyraźnie skuteczne. skuteczne; jednak mniejsze dawki podawane częściej są również skuteczne i są również skuteczne i wiążą się ze znacznie niższymi kosztami zakupu. Odpowiedzi pacjentów są zmienne, a schemat dawkowania powinien być dostosowany do indywidualnych potrzeb. Schematy dawkowania mogą być być znacznie zmniejszone w fazie leczenia podtrzymującego, ale doświadczenie kliniczne kliniczne jest jeszcze niewystarczające, aby ustalić minimalne dawki wymagane w długim okresie. w długim okresie. Koszt nabycia alglucerazy wynosi 3,70 USD za jednostkę (1994 USD). dolarów); w związku z tym schemat dawkowania 60 j.m./kg masy ciała podawany co 2 tygodnie pacjentowi o masie ciała 70 kg. tygodni dla pacjenta ważącego 70 kg kosztuje 404 040 USD rocznie. Minimalne koszty na rok życia skorygowany o jakość (QALY) zostały oszacowane dla 3 schematów dawkowania w okresie 10 lat. Koszt w przeliczeniu na QALY wyniósł 147 000 USD dla dawki 60 IU/kg podawanych co 2 tygodnie, 75 000 USD za 30 j.m./kg co 2 tygodnie i 49 000 USD za 2 j.m./kg co 2 tygodnie. 49 000 USD za 2,3 j.m./kg podawane 3 razy w tygodniu. Koszty te zostały obliczone przy założeniu natychmiastowej śmierci bez leczenia, co sugeruje, że rzeczywiste koszty rzeczywiste koszty na QALY dla większości pacjentów z chorobą typu 1 lub 3 są prawdopodobnie znacznie wyższe. być znacznie wyższe. Koszty podawania leków mogą stać się znaczącą częścią kosztów podczas terapii podtrzymującej; ponadto, możliwe oszczędności wynikające z zwiększonej produktywności pacjentów i ograniczeniu leczenia paliatywnego pozostają nierozwiązane. Chociaż niektórzy pacjenci mogą odnieść większe korzyści ze stosowania dużych dawek bardzo wysokie koszty mogą uniemożliwić powszechne stosowanie tych schematów. Zasoby opieki zdrowotnej zużywane przez terapię alglucerazą stanowią duży koszt alternatywny dla innych obszarów terapeutycznych. koszt alternatywny dla innych obszarów terapeutycznych.(ABSTRAKT SKRÓCONY DO 400 SŁÓW) --- TŁO I METODY: Choroba Gauchera, najbardziej rozpowszechniona z chorób spichrzeniowych zaburzeń spichrzeniowych sfingolipidów, jest spowodowana niedoborem enzymu glukocerebrozydazy (glukozyloceramidazy). Zastąpienie enzymu zostało zaproponowane jako jako strategia terapeutyczna dla tego zaburzenia w 1966 roku. Aby ocenić kliniczną skuteczność tego podejścia, podaliśmy ukierunkowaną na makrofagi ludzką łożyskową glukocerebrozydazę glukocerebrozydazę (60 j.m. na kilogram masy ciała co 2 tygodnie przez 9 do 12 miesięcy) 12 pacjentom z cukrzycą typu 1. miesięcy) 12 pacjentom z chorobą Gauchera typu 1, którzy mieli nienaruszone śledziony. Częstotliwość infuzji zwiększono do jednego razu w tygodniu u dwóch pacjentów (dzieci) podczas części badania, ponieważ mieli oni klinicznie agresywną chorobę. klinicznie agresywną chorobę. WYNIKI: Stężenie hemoglobiny wzrosło u wszystkich 12 pacjentów, a liczba płytek krwi u 7. płytek krwi u 7. Aktywność fosfatazy kwaśnej w surowicy zmniejszyła się u 10 pacjentów podczas badania, a poziom glukocerebrozydu w osoczu u 9. Objętość śledziony zmniejszyła się u wszystkich pacjentów po sześciu miesiącach leczenia, a objętość wątroby u pięciu. u pięciu. U trzech pacjentów zaobserwowano wczesne oznaki poprawy stanu układu kostnego. Wlewy były dobrze tolerowane i nie wytworzyły się przeciwciała przeciwko egzogennemu enzymowi. na egzogenny enzym. WNIOSKI: Dożylne podawanie glukocerebrozydazy ukierunkowanej na makrofagi glukocerebrozydazy powoduje obiektywną poprawę kliniczną u pacjentów z chorobą Gauchera typu 1 Gauchera. Odpowiedź hematologiczna i trzewna na zastąpienie enzymu rozwijają się szybciej niż odpowiedź układu kostnego. --- Presynaptyczne białko α-synukleina (α-syn), szczególnie w swojej formie amyloidowej, jest powszechnie znane ze swojego udziału w chorobie Parkinsona (PD). Ostatnie badania genetyczne ujawniają, że mutacje w genie GBA są najbardziej rozpowszechnionym genetycznym czynnikiem ryzyka parkinsonizmu. GBA koduje glukocerebrozydazę (GCase), enzym z niedoborem w lizosomalnym zaburzeniu spichrzania lizosomalnym, chorobie Gauchera (GD). W tej pracy zbadaliśmy możliwość fizycznego powiązania między α-synem i GCazą, badając zarówno typ dziki, jak i mutanta zmutowany enzym N370S związany z GD. Wykorzystując spektroskopię fluorescencji i magnetycznego spektroskopii rezonansu jądrowego, ustaliliśmy, że α-syn i GCase oddziałują selektywnie w warunkach roztworu lizosomalnego (pH 5,5) i zmapowaliśmy miejsce interakcji do C-końcowych reszt α-syn, 118-137. Ten kompleks α-syn-GCase nie tworzy się przy pH 7,4 i jest stabilizowany przez elektrostatykę, ze stałymi dysocjacji w zakresie od 1,2 do 22 μm w obecności 25 do 100 mm NaCl. Co ciekawe, zmutowana forma N370S GCase ma zmniejszone powinowactwo do α-syn, podobnie jak enzymu związanego z konduritolem-β-epoksydem. Immunoprecypitacja i badania immunofluorescencyjne zweryfikowały tę interakcję w ludzkich tkankach i hodowli komórek neuronalnych. Chociaż nasze dane nie wykluczają interakcji białko-białko w innych środowiskach komórkowych, sugerujemy, że związek α-syn-GCase jest faworyzowane w lizosomie i że ta niekowalencyjna interakcja zapewnia podstawy do badania mechanizmów molekularnych łączących PD ze zmutowanymi allelami GBA. --- Alglucerase jest zakończoną mannozą formą ludzkiej glukocerebrozydazy łożyskowej, opracowana do leczenia pacjentów z chorobą Gauchera. Funkcjonalna glukocerebrozydaza ma niedobór w chorobie Gauchera, autosomalnej recesywnej recesywnym zaburzeniu spichrzania lipidów, które dotyka ludzi ze wszystkich grup etnicznych. jednak częściej występuje u Żydów wschodnioeuropejskich (Aszkenazyjczyków). Choroba Gauchera Gauchera objawia się hepatosplenomegalią, zaburzeniami krwawienia i chorobami kości. rzadsze podtypy (typ 2 i 3) charakteryzują się zaburzeniami neurologicznymi. Przed rozwojem enzymatycznej terapii zastępczej leczenie choroby Gauchera polegało głównie na łagodzeniu objawów. polegało głównie na łagodzeniu objawów. Podstawowe leczenie glukocerebrozydazą koncentruje się na na usunięciu metabolitu lipidowego, który powoduje patologię. Ze względu na choroby Gauchera badania kliniczne są niewielkie, a większość danych badających terapię alglucerazą uzyskano z badań pacjentów z chorobą typu 1, dominującym podtypem. Niemniej jednak, po dożylnym alglucerazy, poprawa jest widoczna w ciągu 6 miesięcy terapii. terapii. Pacjenci mają zwiększony poziom hemoglobiny i liczbę płytek krwi oraz zmniejszenie częstości występowania krwawienia z nosa i siniaków. Zmniejsza się rozmiar śledziony i wątroby i wątroby, a parametry szkieletowe ulegają poprawie. Dzieci zyskują na wzroście, a większość pacjentów pacjentów leczonych alglucerazą jest w stanie powrócić do pracy i codziennych czynności. Algluceraza jest dobrze tolerowana, zgłaszano niewiele łagodnych działań niepożądanych. Chociaż informacje farmakokinetyczne i farmakodynamiczne dotyczące alglucerazy są ograniczone ograniczone, jej jednoznaczna skuteczność uzasadnia stosowanie enzymatycznej terapii zastępczej tym związkiem jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z chorobą Gauchera, dla których możliwości leczenia są ograniczone. opcje leczenia są ograniczone. --- Lizosomy wymagają obecności wielu wyspecjalizowanych białek, aby ułatwić ich roli w utrzymaniu komórek. Jednym z takich białek, które okazało się być ważnym graczem w dziedzinie lizosomalnej jest lizosomalne integralne białko błonowe-2 (LIMP-2), kodowane przez gen SCARB2. LIMP-2 jest wymagane do prawidłowej biogenezy i utrzymania lizosomów i endosomów i został zidentyfikowany jako receptor dla glukocerebrozydazy, enzymu z niedoborem w chorobie Gauchera. Gauchera. Badania nad LIMP-2 i genem SCARB2 wskazują, że może to być czynnikiem przyczyniającym się do niejednorodności klinicznej obserwowanej wśród pacjentów z chorobą Gauchera. Gauchera. Mutacje w SCARB2 zostały również zidentyfikowane jako przyczyna mioklonii czynnościowej niewydolności nerek (AMRF), a w niektórych przypadkach postępującej padaczki mioklonicznej. padaczki mioklonicznej. Do tej pory zidentyfikowano łącznie 14 mutacji SCARB2 powodujących chorobę. mutacji SCARB2. Rola LIMP-2 w patologii człowieka rozszerzyła się wraz z jego identyfikacją jako składnik krążka międzykomórkowego w mięśniu sercowym i jako receptor dla specyficznych enterowirusów. enterowirusów, dwa nieoczekiwane odkrycia, które potwierdzają niezliczone role białek lizosomalnych. rolę białek lizosomalnych. Badania nad pełnym wpływem niedoboru LIMP-2 i szlaku molekularnego LIMP2/glukocerebrozydaza doprowadzą do lepszego do lepszego zrozumienia patogenezy choroby Gauchera i AMRF, a także do nowego wglądu w przetwarzanie lizosomalne, transport i funkcję. --- Choroba Gauchera jest spowodowana niedoborem glukocerebrozydazy, który jest odpowiedzialny za za gromadzenie się niezdegradowanego glukozyloceramidu w lizosomach makrofagów. makrofagów: te "komórki Gauchera", przeciążone i alternatywnie aktywowane, uwalniają do osocza pacjenta liczne związki (cytokiny, chemokiny, hydrolazy...), z których niektóre przyczyniają się do różnych uszkodzeń tkanek. Niektóre z te związki są zastępczymi biomarkerami, które przyczyniają się do oceny ciężkości, progresji i stabilizacji choroby. nasilenia choroby, progresji i stabilizacji lub regresji podczas leczenia. Do tej pory najbardziej interesującymi biomarkerami są chitotriozydaza i chemokina CCL18/PARC, szczególnie u pacjentów z niedoborem chitotriozydazy. Te biomarkery wraz z oceną kliniczną pomagają w wyborze terapii (leczenie przez enzymatyczną terapię zastępczą lub terapię redukującą substrat) i rozpoczęcie decyzja, monitorowanie odpowiedzi i dostosowanie dawki. Biomarkery powinny być oceniane co 12 miesięcy wraz z oceną kliniczną u pacjentów nieotrzymujących określonego leczenia. Ocena co 3 miesiące jest zalecana podczas pierwszego roku leczenia. Następnie, po osiągnięciu celów klinicznych, częstotliwość częstotliwość można zmniejszyć do co 12 miesięcy, jeśli schemat terapeutyczny nie zostanie zmodyfikowany. --- Zależności struktura / funkcja kwaśnej beta-glukozydazy, enzymu z niedoborem w chorobie Gauchera, zostały ocenione poprzez scharakteryzowanie białek wyrażonych z cDNA kodujących normalne i zmutowane enzymy. Dwadzieścia dwie mutacje choroby Gauchera lub stworzonych mutacji uległo ekspresji w komórkach Spodoptera frugiperda (Sf9) i zostało pod kątem właściwości katalitycznych, stabilności, wiązania inhibitorów i interakcji z modyfikatorami. interakcji. Wiele mutacji choroby Gauchera kodowało wysoce destrukcyjne substytucje aminokwasów (np. podstawienia aminokwasów (np. P289L i D409V) i wytworzyło poważnie uszkodzone białka o bardzo zmniejszonej aktywności (k białka o bardzo obniżonej aktywności (kcat < 1% normy) i/lub stabilności. Sześć zmutowanych enzymów miało wystarczającą aktywność katalityczną (kcat około 5-30% normalnej) do szeroko zakrojonych badań. Wysoce konserwatywne substytucje, tj. F216Y lub S364T i V394L, prowadziły do poważnych, ale selektywnych zaburzeń stabilności enzymu lub dużych spadków aktywności katalitycznej. stabilności enzymu lub dużych spadków aktywności katalitycznej. T323I, N370S i V394L oddziaływały nieprawidłowo z inhibitorami ukierunkowanymi na miejsce aktywne i zlokalizowały te reszty w regionie wiązania glikonu. Wybrane zmutowane enzymy były słabo aktywowane przez fosfatydyloserynę (V394L, L444P i R463C) lub przez sapozynę C (L444P i T323I), wskazując, że miejsca enzymatyczne dla interakcji z tymi aktywatorami znajdowały się w obrębie karboksylowej jednej trzeciej enzymu. enzymu. Podstawienia Ser, Glu i/lub Gly w resztach Asp-443 i/lub Asp-445 wykazały ważną rolę steryczną tych reszt w miejscu aktywnym, ale żadna z nich nie jest nukleofilem katalitycznym. W połączeniu z poprzednimi badaniami analizy zapewniają wgląd w patogenezę choroby Gauchera i funkcjonalną organizację funkcjonalną organizację kwaśnej beta-glukozydazy. --- Wstęp: Przeszczepienie wątroby z powodu choroby spichrzeniowej glikogenu typu IV (niedobór enzymu rozgałęziającego) powoduje resorpcję złogów pozawątrobowych amylopektyny, ale mechanizm resorpcji nie jest znany. METODY: Zbadaliśmy dwóch pacjentów z chorobą spichrzeniową glikogenu typu IV 37 i 91 miesięcy po przeszczepie wątroby i 91 miesięcy po przeszczepie wątroby. i 91 miesięcy po przeszczepieniu wątroby oraz trzeciego pacjenta z lizosomalną niedoborem glukocerebrozydazy (choroba Gauchera typu 1), u którego tkanka odkładanie glukocerebrozydu w tkankach zmniejszyło się 26 miesięcy po wymianie wątroby, aby ustalić, czy migracja komórek z alloprzeszczepu (mikrochimeryzm) może wyjaśnić lepszy metabolizm tkanek z niedoborem enzymów u biorcy. biorcy. Próbki krwi i próbki biopsji skóry, węzłów chłonnych, węzłów chłonnych, serca, szpiku kostnego lub jelita zostały zbadane immunocytochemicznie przy użyciu monoklonalnych przeciwciał anty-HLA specyficznych dla dawcy i reakcji łańcuchowej polimerazy reakcji łańcuchowej polimerazy, ze wstępną amplifikacją specyficzną dla alleli dawcy genu dla łańcucha beta cząsteczek HLA-DR, a następnie hybrydyzacji z sondami oligonukleotydowymi specyficznymi dla alleli. WYNIKI: Badanie histopatologiczne wykazało, że złogi amylopektyny w sercu amylopektyny u pacjentów z chorobą spichrzeniową glikogenu i złogi glukocerebrozy w węzłach chłonnych. węzłów chłonnych glukocerebrozydu u pacjenta z chorobą Gauchera były drastycznie zmniejszone po przeszczepie. Analiza immunocytochemiczna wykazała komórki zawierające fenotypy HLA dawcy w sercu i skórze pacjentów z chorobą spichrzeniową glikogenu i pacjentów z chorobą spichrzeniową glikogenu oraz w węzłach chłonnych, ale nie w skórze, pacjenta z chorobą Gauchera. Analiza reakcji łańcuchowej polimerazy wykazała DNA HLA-DR dawcy w sercu obu pacjentów z chorobą spichrzeniową glikogenu w skórze jednego z nich oraz w skórze, jelitach, krwi i szpiku kostnym pacjenta z chorobą Gauchera, i szpiku kostnym pacjenta z chorobą Gauchera. WNIOSKI: Ogólnoustrojowy mikrochimeryzm występuje po allotransplantacji wątroby i może złagodzić niedobory enzymów komórkowych. --- CEL: Choroba Gauchera (GD) jest autosomalnym recesywnym zaburzeniem lizosomalnym spowodowane niedoborem glukocerebrozydazy. Objawy neurologiczne Pacjenci z GD byli do tej pory oporni na wszelkie metody leczenia. Przedstawiamy neuronopatycznego pacjenta z GD, u którego padaczka miokloniczna uległa poprawie po terapii skojarzonej z imiglucerazą i miglustatem. METODY: U dorosłego pacjenta z GD typu 3, u którego pomimo dobrej odpowiedzi trzewnej i analitycznej odpowiedź na ERT, rozwinęło się postępujące pogorszenie neurologiczne z wyraźnym padaczką miokloniczną i dystonią, dodaliśmy miglustat do enzymatycznej terapii zastępczej enzymatycznej. WYNIKI: Po 2 latach skojarzonej terapii miglustatem (200 mg, 3 t.i.d.) i imiglucerazą (60 IU/kg co 2 tygodnie), uogólnione napady toniczno-kloniczne zmniejszyły się, mowa poprawiła się, a ogólny neurologiczny obraz kliniczny uległ znacznej poprawie. Badanie EEG wykazało zmniejszenie ogniskowych i uogólnionych wyładowań napadowych. Nie zaobserwowano zaobserwowano żadnych znaczących działań niepożądanych. WNIOSKI: Skojarzona terapia imiglucerazą i miglustatem może być korzystna w niektórych neuronopatycznych postaciach GD. niektórych neuronopatycznych postaciach GD. --- Choroba Gauchera (GD) jest lizosomalną chorobą spichrzeniową spowodowaną niedoborem aktywności enzymu glukocerebrozydazy. aktywności enzymu glukocerebrozydazy. Choroba Gauchera jest klasycznie podzielona na trzy główne fenotypy. Najbardziej rozpowszechnioną formą jest typ 1, który objawia się zmienną hepatosplenomegalią, cytopenią i/lub chorobą kości. U dorosłych pacjentów z łagodnymi objawami, postęp choroby może być powolny lub nawet nieobecny. W konsekwencji leczenie dożylną substytucją enzymatyczną lub redukcją substratów nie zawsze jest konieczne. nie zawsze jest konieczne. W Holandii obserwacja pacjentów z GD jest scentralizowana, co pozwala na szczegółowe badanie nieleczonych pacjentów. pacjentów. Retrospektywne badanie przeprowadzono u 18 pacjentów z GD typu 1 (2 nastolatki: 15 i 16 lat). nastolatków: w wieku 15 i 16 lat podczas pierwszej wizyty), którzy nie byli leczeni przez co najmniej rok. co najmniej rok. Aktywność chitotriozydazy, liczba płytek krwi, poziom hemoglobiny, zawartość tłuszczu w szpiku kostnym mierzona za pomocą ilościowego obrazowania przesunięcia chemicznego (QCSI), wskaźnik wątrobowy (QCSI), współczynnik wątrobowy (ml/kg masy ciała) i objętość śledziony. Opracowano kryteria oceny regresji, stabilności lub progresji choroby. choroby. W okresie obserwacji wynoszącym średnio 4,5 roku (zakres 1,1-12,2) u siedmiu pacjentów (39%) wykazało spontaniczną regresję GD. Stan ośmiu pacjentów (44%) był stabilny. U dwóch pacjentów miało postępującą chorobę, wyłącznie w oparciu o utrzymujący się wzrost aktywności aktywności chitotriozydazy. Pacjent pediatryczny miał zwiększoną splenomegalię ale poprawę frakcji tłuszczowej szpiku kostnego, prawdopodobnie z powodu starzenia się. Dziewięciu pacjentów spełniało lokalne kryteria rozpoczęcia leczenia podczas pierwszej wizyty, z których sześciu rozpoczęło leczenie w okresie od 1,1 do 6,8 roku. Pozostała trójka odmówiła leczenia, ale mimo to wykazały stabilność lub nawet regresję choroby podczas w okresie obserwacji wynoszącym odpowiednio 4,6, 9,5 i 11,4 roku. Żaden z parametrów nie był predykcyjny progresji lub regresji choroby. Podsumowując, GD u dorosłych może w niektórych przypadkach ustąpić samoistnie. Nie istnieją parametry umożliwiające dokładne przewidywania przyszłego przebiegu choroby. --- Mutacje glukocerebrozydazy (GCase), enzymu, którego niedobór występuje w chorobie Gauchera Gauchera, są częstym genetycznym czynnikiem ryzyka rozwoju choroby Parkinsona i zaburzeń pokrewnych, co wskazuje na rolę tej hydrolazy lizosomalnej w etiologii choroby. w etiologii choroby. Istnieje specyficzna fizyczna interakcja między związanym z chorobą Parkinsona białkiem α-synukleiną (α-syn) i GCazą zarówno w roztworze, jak i na błonie lipidowej. i na błonie lipidowej, co skutkuje skutecznym hamowaniem enzymu. Tutaj, reflektometria neutronowa została zastosowana jako pierwsza bezpośrednia charakterystyka strukturalna GCase i kompleksu α-syn-GCase na słabo związanej dwuwarstwie lipidowej, ujawniając orientację GCazy związanej z błoną. GCase wiąże się i częściowo wstawia się do dwuwarstwy, a jej miejsce aktywne najprawdopodobniej znajduje się tuż nad nad interfejsem błona-woda. Interakcja została dodatkowo scharakteryzowana przez wewnętrzną fluorescencję fluorescencję Trp, dichroizm kołowy i powierzchniowy rezonans plazmonów. spektroskopii. Zarówno fluorescencja Trp, jak i wyniki reflektometrii neutronowej sugerują przegrupowanie pętli otaczających miejsce katalityczne, gdzie rozciągają się one do obszar łańcucha węglowodorowego zewnętrznej ulotki. Wykorzystując kontrastujące gęstości długości rozpraszania neutronów, zastosowanie deuterowanej α-syn w porównaniu z protiated GCase wykazało dużą zmianę w związanej z błoną strukturze α-syn w kompleksie. Proponujemy model α-syn-GCase na błonie, zapewniając strukturalny wgląd w hamowanie GCazy przez α-syn. Interakcja przemieszcza GCase z dala od błony, prawdopodobnie utrudniając dostęp substratu i zaburzając miejsce aktywne. GCase znacznie zmienia α-syn związany z błoną, przesuwając helikalne reszty z dala od dwuwarstwy, co może mieć wpływ na degradację α-syn w lizosomie, gdzie te dwa białka oddziałują ze sobą. --- Informacje o autorze: (1)Medical Genetics Branch, National Human Genome Research Institute, Bethesda, MD, 20892-4405, USA. (2) Sekcja Neurogenetyki Molekularnej, Narodowy Instytut Zdrowia Psychicznego, 49 Convent Drive MSC4405, 49/B1EE16, Bethesda, MD, 20892-4405, USA. (3)Laboratory of Neurotoxicology, National Institute of Mental Health, Bethesda, MD, 20892-4405, USA. (4)Medical Genetics Branch, National Human Genome Research Institute, Bethesda, MD, 20892-4405, USA. sidranse@irp.nimh.nih.gov. (5) Sekcja Neurogenetyki Molekularnej, Narodowy Instytut Zdrowia Psychicznego, 49 Convent Drive MSC4405, 49/B1EE16, Bethesda, MD, 20892-4405, USA. sidranse@irp.nimh.nih.gov. --- Chociaż choroba Gauchera jest rzadkim zaburzeniem, ostatnie osiągnięcia w zakresie nowych środków interwencji terapeutycznej ożywiły zarówno badania akademickie, jak i programy odkrywania w przemyśle farmaceutycznym. Powszechne mutacje występujące w enzymie lizosomalnym, beta-glukocerebrozydazie w chorobie Gauchera, oznaczają te białka do zniszczenia przez zlokalizowaną w retikulum endoplazmatycznym maszynerię fałdowania białek. w retikulum endoplazmatycznym, powodując niewydolność enzymu, lizosomalne magazynowanie glikolipidów i późniejszą patologię. magazynowanie glikolipidów w lizosomach i późniejszą patologię. Jednak wiele z tych mutantów można uratować z globalnego nieprawidłowego fałdowania, aby zachować wiązanie substratu glikolipidowego i ewentualną katalizę w lizosomach. katalizę w lizosomie, poprzez dodanie subinhibicyjnych stężeń farmakologicznie aktywnych małych cząsteczek. To nowatorskie podejście, w którym pośredniczy chaperon skorzystało z wglądu w molekularne zrozumienie struktury beta-glukocerebrozydazy, projektowania leków i rozwoju w komórkowych modelach chorób. modelach komórkowych.
Którego enzymu brakuje w chorobie Gauchera?
Choroba Gauchera jest spowodowana niedoborem aktywności lizosomalnej glukocerebrozydazy