1. --- Utrzymanie prawidłowej funkcji komórek jest podstawowym procesem biologicznym dla wszystkich form życia. wszystkich form życia. Krytycznym aspektem tego procesu jest utrzymanie homeostazy białek (proteostazy) w komórce, która jest w dużej mierze wykonywana przez grupę białek, zwaną siecią grupa białek, określana jako sieć kontroli jakości białek (PQC). Ta sieć białek, składająca się z chaperonów i proteaz, ma kluczowe znaczenie dla utrzymania proteostazy nie tylko w sprzyjających warunkach wzrostu, ale także w odpowiedzi na stres. Proteazy odgrywają kluczową rolę w usuwaniu niepożądanych białek, które gromadzą się podczas stresu, ale co ważniejsze, w aktywacji różnych szlaków odpowiedzi na stres. U bakterii odpowiedź komórek na stres jest zwykle koordynowana przez specyficzny czynnik transkrypcyjny (czynnik sigma). (czynnik sigma). W Escherichia coli istnieje siedem różnych czynników sigma, z których każdy reaguje na określony stres, powodując szybką ekspresję określonego zestawu genów. określonego zestawu genów. Stężenie komórkowe każdego czynnika transkrypcyjnego jest ściśle kontrolowane na poziomie transkrypcji, translacji i stabilności białek. stabilności białek. Tutaj skupimy się na proteolitycznej regulacji dwóch czynników sigma (σ(32) i σ(S)), które kontrolują odpowiednio szlaki odpowiedzi na stres cieplny i ogólny. odpowiednio. W niniejszym przeglądzie zostanie również pokrótce omówiona rola w usuwaniu niepożądanych białek, które gromadzą się podczas stresu. podczas stresu. --- Chociaż sekwencja białka w dużej mierze determinuje jego funkcję, białka mogą przyjmować różne stany fałdowania w odpowiedzi na zmiany w środowisku, niektóre z których niektóre mogą być szkodliwe dla organizmu. Wszystkie organizmy - Bacteria, Archaea i Eukarya - rozwinęły homeostazę białek lub proteostazę, sieć składającą się z przyzwoitek i czynników fałdowania, składników degradacji, szlaków sygnalizacyjnych i wyspecjalizowane moduły przedziałowe, które zarządzają fałdowaniem białek w odpowiedzi na bodźce środowiskowe i zmienność. Badanie początków sieci sieci proteostazy ujawnia, że ewoluowały one wraz z proteomem, aby regulować stan fizjologiczny komórki, odzwierciedlając unikalne stresy, których doświadczają różne komórki lub organizmy. które doświadczają różne komórki lub organizmy, i że odgrywają one kluczową rolę w ewolucji poprzez ścisłe zarządzanie związkiem między fenotypem a genotypem. genotypem. --- Biologiczne funkcje białek są regulowane przez ich trójwymiarowy fałdowanie. Fałdowanie białek, utrzymanie integralności proteomu i homeostaza białek (proteostaza) homeostaza białek (proteostaza) krytycznie zależą od złożonej sieci molekularnej przyzwoitek. Zakłócenie proteostazy jest związane ze starzeniem się i patogenezą patogenezie licznych chorób zwyrodnieniowych. W cytozolu różne klasy klasy przyzwoitek molekularnych współpracują w ewolucyjnie konserwowanych szlakach składania szlakach fałdowania. Powstające polipeptydy oddziałują kotranslacyjnie z pierwszym zestawem chaperonów, w tym czynnikiem wyzwalającym i systemem Hsp70, które zapobiegają przedwczesnemu (niewłaściwemu) fałdowaniu. przedwczesnemu (niewłaściwemu) fałdowaniu. Fałdowanie następuje po kontrolowanym uwolnieniu nowo nowo zsyntetyzowanych białek z tych czynników lub po przeniesieniu do dalszych chaperonów, takich jak chaperoniny. Chaperoniny to duże, cylindryczne kompleksy które zapewniają centralny przedział dla pojedynczego łańcucha białkowego, aby fałdować się w sposób niezakłócony przez agregację. Niniejszy przegląd koncentruje się na najnowszych postępach w zrozumieniu mechanizmów działania chaperonów w promowaniu i regulowaniu fałdowania białek oraz na patologicznych konsekwencjach nieprawidłowego fałdowania i agregacji białek. --- Nieprawidłowe fałdowanie i agregacja białek mają negatywny wpływ na wszystkie żywe organizmy. organizmów. W ostatnich latach agregacja została szczegółowo zbadana ze względu na jej w chorobach neurodegeneracyjnych, w tym chorobie Alzheimera, Parkinsona i Huntingtona oraz cukrzycy typu II. i Huntingtona oraz cukrzycy typu II - wszystkie związane z akumulacją amyloidu. akumulacją włókien amyloidowych. Badania te podkreśliły kluczowe znaczenie znaczenie homeostazy białek, w skrócie proteostazy, definiowanej jako stan komórkowy, w którym proteome stan komórkowy, w którym proteom jest zarówno stabilny, jak i funkcjonalny. Jest to implikuje równowagę między syntezą, fałdowaniem, przemieszczaniem, agregacją, dezagregacją i degradacją. Zgodnie z systemami eukariotycznymi udokumentowano, że agregacja białek udokumentowano, że agregacja białek również zmniejsza kondycję komórek bakteryjnych. komórek bakteryjnych, ale chociaż nasze zrozumienie komórkowej kontroli jakości białek jest być może najbardziej szczegółowe w bakteriach, wykorzystanie proteostazy bakteryjnej jako celu dla leków pozostaje mało zbadane. Tutaj opisujemy agregację białek jako normalny proces fizjologiczny i jego rolę w zjadliwości bakterii, a także rzucamy światło na to, jak bakterie bronią się przed toksycznym zagrożeniem ze strony agregatami. Dokonujemy przeglądu wpływu agregatów na żywotność bakterii i przyglądamy się na sposoby, których bakterie używają do utrzymania równowagi między agregacją a funkcjonalnością. Proteostaza u bakterii może zostać zakłócona poprzez nadekspresję białek, niektóre antybiotyki, takie jak aminoglikozydy, a także peptydy przeciwdrobnoustrojowe. peptydy przeciwdrobnoustrojowe - wszystko to prowadzi do utraty żywotności komórek. Dlatego wewnątrzkomórkowa agregacja białek i zakłócenie równowagi proteostatycznej w bakteriach bakterii otwierają kolejną strategię, którą należy zbadać w celu odkrycia nowych środków przeciwdrobnoustrojowych. --- Homeostaza białek lub proteostaza odnosi się do właściwej równowagi między syntezą, dojrzewaniem i degradacją białek komórkowych. Rosnąca liczba dowodów dowodów sugeruje, że rybosom służy jako centrum ko-translacyjnego fałdowania, interakcji chaperonów, degradacji i odpowiedzi na stres. Odpowiednio, oprócz sieci chaperonów i systemu proteasomów, rybosom stał się głównym czynnikiem stał się głównym czynnikiem w homeostazie białek. Ostatnie prace wykazały, że wysokie szybkości wydłużania translacji negatywnie wpływają zarówno na wierność translacji, jak i ko-translacyjne fałdowanie powstających polipeptydów. W związku z tym, spowalniając translację, można znacznie poprawić fałdowanie białek. fałdowanie białek. W niniejszym przeglądzie omawiamy, w jaki sposób ukierunkować procesy translacji, aby poprawić proteostazę i implikacje w leczeniu chorób związanych z nieprawidłowym fałdowaniem białek. --- Homeostaza białek, proteostaza, jest niezbędna do zrozumienia funkcji komórek. Degradacja białek jest kluczowym składnikiem mechanizmów proteostatycznych komórki. komórkowych. Eksperymenty dotyczące degradacji białek są obecnie obecne w wielu badaniach w dziedzinie biologii molekularnej i komórkowej. W niniejszym artykule, skupiamy się na różnych eksperymentalnych podejściach do badania degradacji białek i przedstawiamy krytyczną ocenę wyników uzyskanych z eksperymentów w stanie ustalonym i eksperymentów kinetycznych wykorzystujących wykrywanie nieznakowanych i znakowanych białek z perspektywy proteostatycznej. Perspektywa ta pozwala na wskazanie ograniczeń w interpretacji wyników i potrzeby dalszych eksperymentów i/lub kontroli w celu ustalenia "ostatecznych dowodów" na rolę degradacji białek w proteostazie. degradacji białek w proteostazie danego białka lub całego proteomu. proteomu. Udostępniamy również arkusz kalkulacyjny do prostych obliczeń rozpadu mRNA i białek dla naśladowania różnych warunków eksperymentalnych oraz listę kontrolną do analizy eksperymentów zajmujących się badaniami degradacji białek, które może być przydatna dla badaczy zainteresowanych obszarem obrotu białkami. --- Utrzymanie dynamicznego proteomu żywej komórki w obliczu stale zmieniającego się środowiska ciągle zmieniającym się środowisku zależy od precyzyjnie dostrojonej równowagi syntezy białek i degradacji białek. Chaperony molekularne pełnią kluczowe funkcje podczas homeostazy białek (proteostazy). homeostazy białek (proteostazy). Łączą się z nierodzimymi białkami klienckimi po syntezie lub uszkodzeniu i ułatwiają sortowanie i fałdowanie białek klienckich. Kiedy białka klienckie są ostatecznie nieprawidłowo sfałdowane, chaperony współpracują z systemami systemami degradacji białek, aby pozbyć się takich klientów. Ta podwójna aktywność proteostazy chaperonów jest niezbędna do utrzymania funkcji komórek w normalnych warunkach wzrostu i staje się jeszcze ważniejsza w warunkach stresowych, takich jak ciepło i stres oksydacyjny. Niedawna identyfikacja selektywnej autofagii wspomaganej przez chaperony autofagii (CASA) jako szlaku autofagii indukowanego napięciem podkreśla krytyczną rolę chaperonów molekularnych. rolę chaperonów molekularnych w naprężonych mechanicznie komórkach i tkankach. Kompleks Kompleks CASA, zmontowany przez ko-chaperon BAG3, koordynuje degradację białek i syntezę białek w odpowiedzi na siłę mechaniczną. Tutaj opisujemy skład i funkcję tego kompleksu chaperonowego u ssaków i omawiamy jego znaczenie dla homeostazy tkanek. znaczenie dla homeostazy tkanek i regulacji adhezji komórek, migracji i proliferacji. Zapewniamy ujednolicającą koncepcję funkcji BAG3, która integruje jego zaangażowanie w utrzymanie mięśni, tworzenie nowotworów i infekcję wirusową. infekcji wirusowej.
Wyjaśnij pojęcie proteostazy.
Homeostaza białek lub proteostaza odnosi się do właściwej równowagi między syntezą, dojrzewaniem i degradacją białek komórkowych. Zakłócenie proteostazy jest związane ze starzeniem się i patogenezą wielu chorób zwyrodnieniowych.