CADASIL jest chorobą naczyń mózgowych spowodowaną mutacjami w genie NOTCH3. Większość mutacji powoduje zysk lub utratę reszty cysteinowej w jednym z 34 powtórzeń podobnych do naskórkowego czynnika wzrostu w domenie zewnątrzkomórkowej Notch3. powtórzeń podobnych do naskórkowego czynnika wzrostu w zewnątrzkomórkowej domenie białka Notch3 oszczędzając w ten sposób liczbę reszt cysteinowych. Do tej pory zidentyfikowano ponad 130 różnych mutacji w genie NOTCH3 u pacjentów z CADASIL, z czego 95% to mutacje punktowe typu missense. Zidentyfikowano również wiele polimorfizmów w sekwencji kodującej NOTCH3, niektóre z nich prowadzą do substytucji aminokwasów. aminokwasów. Celem niniejszego badania była analiza genu NOTCH3 w dużej grupie pacjentów z białaczką dużej grupie pacjentów dotkniętych leukoencefalopatią i zbadanie obecności wariantów genetycznych. obecności wariantów genetycznych. Analiza molekularna ujawniła kilka zmian nukleotydowych. nukleotydowych. W szczególności zidentyfikowaliśmy 20 różnych mutacji, 22 polimorfizmów i 8 wariantów genetycznych o nieznanym znaczeniu patologicznym, które nigdy wcześniej nie były nigdy wcześniej nie zgłaszano. Mamy nadzieję, że ta analiza mutacji genu NOTCH3, przeprowadzona u tak znacznej liczby niespokrewnionych i spokrewnionych pacjentów dotkniętych leukoencefalopatią, pomoże w molekularnych badaniach przesiewowych genu NOTCH3 przyczyniając się tym samym do powiększenia bazy danych zmienności genu NOTCH3. --- Mutacje w NOTCH3 są przyczyną mózgowej autosomalnej dominującej arteriopatii z zawałami podkorowymi i leukoencefalopatią (CADASIL), dziedzicznej angiopatii dziedziczna angiopatia powodująca udar mózgu i demencję naczyniową. Wszystkie mutacje CADASIL zidentyfikowane do tej pory powodują utratę lub zysk jednej reszty cysteinowej w obrębie naskórkowego czynnika wzrostu (EGF). W tym przypadku delecja in-frame powodująca utratę trzech reszt cysteinowych w obrębie powtórzenia 6 EGF. Te dane są zgodne z hipotezą, że zmiana w kierunku nieparzystej liczby reszt cysteiny cysteiny w obrębie danego powtórzenia EGF, a zatem niesparowana, reaktywna reszta cysteiny jest powszechnym i krytycznym zdarzeniem molekularnym w CADASIL. --- Mózgowa autosomalna dominująca arteriopatia z zawałami podkorowymi i leukoencefalopatią (CADASIL) jest dziedziczną mikroangiopatią leukoencefalopatią (CADASIL) jest dziedziczną mikroangiopatią spowodowaną mutacjami NOTCH3 mutacjami. Charakteryzuje się migreną z aurą lub bez aury, zdarzeniami niedokrwiennymi niedokrwiennym, zaburzeniami psychicznymi i poznawczymi. Nie ma zatwierdzonego leczenia w profilaktyce migreny w CADASIL, ale acetazolamid był anegdotycznie zgłaszany jako skuteczny. zgłaszane jako skuteczne. Dokonaliśmy retrospektywnego przeglądu naszej bazy danych pacjentów z rozpoznaniem genetycznym CADASIL, aby określić, ilu z nich było leczonych acetazolamidem w profilaktyce migreny. Skuteczność i i tolerancja tego leczenia zostały sprawdzone na podstawie raportów klinicznych. Acetazolamid przepisano siedmiu pacjentom; średni czas trwania leczenia wynosił 6 miesięcy. wynosił 6 miesięcy, a dzienna dawka wahała się od 125 do 500 mg. Trzech pacjentów miało całkowitą i trwałą remisję, podczas gdy u dwóch pacjentów zaobserwowano zmniejszenie liczby ataków i i poprawę intensywności bólu głowy. U jednego z nich acetazolamid był celowo przyjmowany tylko podczas napadu migreny, a korzystne działanie korzystny efekt rozpoczął się 1 godzinę po podaniu. U dwóch pacjentów lek nie wywołał żadnego korzystnego efektu. Łagodne działania niepożądane odnotowano u dwóch pacjentów. Nasze wstępne doświadczenie rozszerza wcześniejsze doniesienia i potwierdza możliwą skuteczność acetazolamidu w migrenie CADASIL. możliwą skuteczność acetazolamidu w migrenie CADASIL. Na podstawie tych danych Wydaje się, że warto przeprowadzić randomizowane badanie kontrolowane w celu sprawdzenia skuteczności i bezpieczeństwa tego leku. i bezpieczeństwo tego leku. --- Mózgowa autosomalna dominująca arteriopatia z zawałami podkorowymi i leukoencefalopatią (CADASIL) jest spowodowana mutacjami genu NOTCH3. leukoencefalopatią (CADASIL) jest spowodowana mutacjami w genie NOTCH3 i charakteryzuje się klinicznie klinicznie charakteryzuje się nawracającymi udarami, pogorszeniem funkcji poznawczych, zaburzeniami psychiatrycznymi zaburzeniami psychicznymi i migreną. Częstość występowania migreny w CADASIL jest nieco wyższa niż w populacji ogólnej. wyższa niż w populacji ogólnej, a odsetek migreny z aurą jest znacznie wyższy. jest znacznie wyższy. Mechanizm patofizjologiczny prowadzący do zwiększonej częstości występowania aury w CADASIL aury w CADASIL jest nieznany. Możliwe mechanizmy nadmiaru migreny z aurą to zwiększona podatność na korową depresję rozsianą (CSD) lub inna ekspresja CSD. lub inna ekspresja CSD. Możliwe jest również, że obszar pnia mózgu pnia mózgu jest zaangażowany w CADASIL. Wreszcie, możliwe jest, że mutacja NOTCH3 działa sama w sobie jako gen podatności na aurę migrenową. W niniejszym podsumowujemy literaturę na temat migreny w CADASIL, ze szczególnym uwzględnieniem szczególny nacisk na to, czego CADASIL może nas nauczyć o patofizjologii migreny. patofizjologii migreny. --- CEL: Wyjaśnienie fenotypu, genotypu i wyników MRI koreańskich pacjentów koreańskich pacjentów z autosomalną dominującą arteriopatią mózgową z zawałami podkorowymi i leukoencefalopatią (CADASIL) oraz nosicieli mutacji. METODY: Autorzy przebadali 40 członków dziewięciu niespokrewnionych koreańskich rodzin CADASIL rodzin. Po analizie genetycznej Notch3, wyniki kliniczne i MRI były skorelowane u 27 nosicieli mutacji. WYNIKI: Miejscami mutacji Notch3 były C174R (jedna rodzina, n = 3), R133C (jedna rodzina, n = 3), R587C (jedna rodzina, n = 1), R544C (dwie rodziny, n = 5) i R75P (cztery rodziny, n = 15). rodziny, n = 15). Cechy kliniczne były typowe dla CADASIL, ale częstość występowania częstość migreny w populacji koreańskiej wydaje się niska. Nieprawidłowości w MRI stwierdzono u 54% nosicieli mutacji, z których najczęstsze to hiperintensywność istoty białej. hiperintensywność istoty białej. Częstość występowania lakun i mikrokrwawień wzrastała wraz z wiekiem pacjenta. wiekiem pacjenta. Przednie obszary skroniowe były rzadziej zajęte u osób z mutacjami R75P niż u tych, u których mutacje wystąpiły w innych miejscach (p = 0,02). Obrazowanie echa gradientowego zidentyfikowało mikrokrwawienia u 33% nosicieli mutacji (64% z nieprawidłowym MRI), podczas gdy MRI ważone dyfuzją wykazało nieprawidłowe wyniki nieprawidłowe wyniki tylko u jednego pacjenta. Niepełnosprawność neurologiczna była związana z liczbą zawałów lakunarnych i objętością zmian hiperintensywności istoty białej (p < 0,001), podczas gdy wynik MMSE był związany z liczbą zawałów lakunarnych (p < 0.005). WNIOSKI: Chociaż koreańska autosomalna dominująca arteriopatia mózgowa z z zawałami podkorowymi i leukoencefalopatią (CADASIL) wykazują podobne wyniki kliniczne i MRI. podobne wyniki kliniczne i MRI, nieprawidłowości te pojawiają się rzadziej niż w innych populacjach. niż w innych populacjach. Stosunkowo częste mikrokrwawienia w obrazowaniu echa gradientowego gradientowym sugerują, że leczenie powinno być zindywidualizowane zgodnie z wynikami MRI. wyniki. Nowa mutacja R75P, nie obejmująca reszty cysteiny, jest związana z rzadszym zajęciem jest związana z rzadszym zajęciem przedniego obszaru skroniowego, tym samym poszerzając spektrum CADASIL. --- Autosomalna dominująca arteriopatia mózgowa z zawałem podkorowym i leukoencefalopatią leukoencefalopatią: Rzadki zespół budzący obawy anestezjologiczne! --- Dokonaliśmy przeglądu charakterystyki bólu głowy u pacjentów z mózgową autosomalną dominującą arteriopatią mózgową z zawałami podkorowymi i leukoencefalopatią (CADASIL), aby zweryfikować adekwatność Międzynarodowej Klasyfikacji Headache Disorders, wydanie drugie (ICHD-II). Dostępne dane zostały znalezione za pośrednictwem Medline/PubMed przy użyciu słowa kluczowego "cerebral autosomal dominant arteriopatia mózgowa z zawałami podkorowymi i leukoencefalopatią (CADASIL)". Wyszukiwanie wyszukiwania ograniczono do badań opublikowanych w języku angielskim w latach 1993 a 2008 rokiem. Wykluczyliśmy badania, które nie zawierały oryginalnych danych dotyczących CADASIL i informacji dotyczących występowania bólu głowy. Znaleźliśmy 34 badania raportujące dane dotyczące 749 pacjentów; 387 (51,7%) pacjentów miało bóle głowy. Zgodnie z definicją definicją autorów, 356 (92%) pacjentów zostało zgłoszonych jako cierpiących na migrenę, a 31 (8%) jako cierpiących na ból głowy. Spośród 356 pacjentów, których zdefiniowano jako migrenowców, 125 (35,1%) cierpiało na migrenę z aurą, 7 (2%) na migrenę bez aury, 156 (43,8%) na migrenę nieokreśloną migrenę, a 68 (19,1%) miało więcej niż jeden rodzaj migreny. Wśród 31 pacjentów cierpiących na ból głowy, u 18 (58,1%) ból głowy nie był u 18 (58,1%) pacjentów; u 6 (19,3%) określono go jako przewlekły, jako przypominający migrenę z aurą u 4 (12,9%), jako przypominający migrenę bez aury u 2 (6,5%). migrenę bez aury u 2 (6,5%) i jako typ napięciowy u 1 (3,2%) pacjenta. U pacjentów z CADASIL ból głowy był zwykle określany jako migrena, a najczęściej jako migrena z aurą. Określenie to jest jednak formalnie nieprawidłowe, ponieważ kryteria diagnostyczne diagnostyczne dla każdego rodzaju migreny w ICHD-II wymagają, aby zaburzenie nie było przypisywane innemu zaburzeniu. nie można przypisać innemu zaburzeniu. Z tego powodu sugerujemy aktualizację ICHD-II w odniesieniu do CADASIL. Naszą sugestią jest dodanie nowej kategorii określanej jako Ból głowy przypisywany zaburzeniu genetycznemu, w tym Ból głowy przypisywany CADASIL. --- Większość wcześniej zgłoszonych mutacji w autosomalnej dominującej arteriopatii mózgowej z zawałami podkorowymi i leukoencefalopatią (CADASIL) powoduje nieparzystą liczbę reszt cysteiny w cysteiny w obrębie powtórzeń podobnych do naskórkowego czynnika wzrostu (EGF) w Notch3. w Notch3. Opisujemy tutaj mutację R75P w dwóch japońskich rodzinach CADASIL nie dotyczy bezpośrednio reszt cysteinowych zlokalizowanych w pierwszych powtórzeniach powtórzeń. U probantów w obu rodzinach występowały powtarzające się epizody udaru, depresji, otępienie, a także zmiany o wysokiej intensywności T2 w zwojach podstawy i okołokomorowej istocie białej. okołokomorowej istoty białej, ale mniej zmian istoty białej w biegunie skroniowym w MRI. na MRI. Rodziny te zapewniają nowy wgląd w diagnostykę i patomechanizmów CADASIL. --- CADASIL, czyli autosomalna dominująca arteriopatia mózgowa z zawałami podkorowymi i Ieukofalopatią z zawałami podkorowymi i encefalopatią podkorową jest dziedzicznym zaburzeniem małych naczyń mózgowych. u dorosłych w średnim wieku, spowodowane mutacjami w genie Notch3. Gen Notch3. Choroba jest odpowiedzialna za rozproszone zmiany w istocie białej związane z zawałami lakunarnymi w podkorowych obszarach mózgu. podkorowych obszarach mózgu. Jest przyczyną ataków migreny z aurą udaru niedokrwiennego mózgu i wiąże się z różnym stopniem upośledzenia funkcji poznawczych upośledzeniem funkcji poznawczych i zaburzeniami nastroju. CADASIL jest uważany za unikalny model do badania "podkorowych otępień pochodzenia niedokrwiennego". demencji". Ostatnie dane sugerują, że liczba zawałów lakunarnych i nasilenie atrofii mózgu są głównymi markerami choroby związane z niepełnosprawnością poznawczą i ruchową. Zaburzenia nastroju zgłaszane przez 10-20% pacjentów, najczęściej w połączeniu z zaburzeniami poznawczymi. z zaburzeniami poznawczymi. Ich dokładne pochodzenie pozostaje ich dokładne pochodzenie pozostaje nieustalone, obecność zmian niedokrwiennych w jądrach szarych lub w przedniej istocie białej czołowej istoty białej może być czynnikiem wpływającym na pojawienie się tych objawów. objawów. Potrzebne są dalsze badania, aby lepiej zrozumieć związek między między uszkodzeniami mózgu a objawami poznawczymi i psychiatrycznymi. psychiatrycznymi obserwowanymi w tej chorobie małych naczyń mózgu. naczyń. --- Autosomalna dominująca arteriopatia mózgowa z zawałami podkorowymi i leukoencefalopatią leukoencefalopatia jest chorobą naczyń mózgowych spowodowaną mutacjami NOTCH3, zwykle zlokalizowanymi w eksonach 3 i 4. W niniejszym raporcie opisano kliniczne i neuroradiologiczne u 2 pacjentów z dwóch niespokrewnionych japońskich rodzin, które którzy mieli wspólną mutację p.Arg332Cys. U pacjenta z rodziny A występowały omdlenia jako jedyny objaw kliniczny na początku przebiegu choroby. choroby. U pacjenta z rodziny B występowały nawracające ataki niedokrwienne, a następnie duży krwotok śródczaszkowy. Jest to pierwszy raport opisujący szczegółowe fenotypy pacjentów z rzadką mutacją p.Arg332Cys w Japonii. Japonia. --- TŁO: Mózgowa autosomalna dominująca arteriopatia z zawałami podkorowymi i leukoencefalopatią (CADASIL) jest dziedziczną chorobą prowadzącą do nawracających i leukoencefalopatią (CADASIL) jest chorobą dziedziczną prowadzącą do nawracających udaru niedokrwiennego i otępienia naczyniowego. Liczne mutacje w 23 eksonach genu NOTCH3 NOTCH3 powodują CADASIL w populacjach kaukaskich, ale pełne spektrum zmian genetycznych pełne spektrum zmian genetycznych prowadzących do tej choroby nie jest jeszcze znane. a w szczególności dostępnych jest bardzo niewiele doniesień na temat CADASIL w populacjach azjatyckich. METODY I WYNIKI: Poddaliśmy genotypowaniu członków 5-pokoleniowej chińskiej rodziny Han z pacjentami z CADASIL i zidentyfikowaliśmy mutację R133C w genie NOTCH3. Analiza kliniczna wykazała, że penetracja mutacji nie była całkowita. całkowita. Pięciu nosicieli mutacji, którzy nie byli narażeni na znane czynniki ryzyka naczyniowego naczyniowych, nie wykazywało żadnych klinicznych cech CADASIL, co sugeruje znaczenie znaczenie czynników środowiskowych dla rozwoju tej choroby. WNIOSKI: Członkowie 5-pokoleniowej chińskiej rodziny Han z CADASIL z CADASIL mieli mutację R133C w genie NOTCH3, ale tylko osoby narażone na znane czynniki ryzyka naczyniowego na znane naczyniowe czynniki ryzyka rozwinął się CADASIL. --- TŁO I CEL: Autosomalna dominująca arteriopatia mózgowa z zawałami podkorowymi i leukoencefalopatią (CADASIL) z zawałami podkorowymi i leukoencefalopatią (CADASIL) jest spowodowana mutacjami genu NOTCH3, które powodują degenerację komórek mięśni gładkich naczyń (VSMC). które powodują degenerację komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych (VSMC). Jego charakterystyczną cechą mikroskopii elektronowej (EM) jest ziarnisty materiał osmofilny (GOM) wykrywany we wgłębieniach VSMC i/lub przestrzeni pozakomórkowej w pobliżu VSMC. VSMC. Doniesienia o czułości EM w wykrywaniu GOM w biopsjach od pacjentów z CADASIL są sprzeczne. pacjentów z CADASIL są sprzeczne. Przedstawiamy dane od 32 pacjentów z klinicznym podejrzeniem podejrzewanych o CADASIL i omawiamy rolę EM w jego diagnozie w tym retrospektywnym badaniu. retrospektywnym badaniu. METODY: Biopsje skóry, mięśni szkieletowych, nerek i osierdzia zostały zbadane przez EM; gen NOTCH3 został przebadany pod kątem mutacji. Biopsje skóry i mięśni od 12 pacjentów bez objawów neurologicznych stanowiły grupę kontrolną. WYNIKI I DYSKUSJA: Wszyscy pacjenci z GOM wykazywali mutacje NOTCH3 i odwrotnie. i odwrotnie. Badanie to i) potwierdza, że EM jest wysoce specyficzne i czułe w diagnostyce diagnozy CADASIL; ii) poszerza naszą wiedzę na temat dystrybucji GOM w tkankach, w których w tkankach, w których nigdy jej nie opisywano, np. w osierdziu; iii) dokumentuje nową mutację NOTCH3 w eksonie NOTCH3 w eksonie 3; oraz iv) pokazuje, że analiza EM ma kluczowe znaczenie dla podkreślić potrzebę kompleksowej analizy NOTCH3. Nasze odkrycia potwierdzają również genetyczną heterogeniczność CADASIL w małej włoskiej subpopulacji i podkreślają trudności w projektowaniu algorytmów diagnostyki molekularnej. --- Niektóre mutacje missense i małe delecje w genie NOTCH3, nie obejmujące reszt cysteiny cysteiny, zostały opisane u pacjentów uważanych za dotkniętych CADASIL. Jednakże, znaczenie takich wariantów molekularnych jest wciąż niejasne. Opisujemy 49-letnią kobietę z fenotypem podobnym do CADASIL, niosącą nową mutację oszczędzającą cysteinę w eksonie 29 genu NOTCH3 i omawiamy możliwą patogenetyczną rolę tego wariantu molekularnego. Mimo że nietypowe wyniki kliniczne i MRI sprawiają, że diagnoza CADASIL jest mało prawdopodobna u tego pacjenta, nasze doniesienie podkreśla jednak intrygującą zależność genotyp-fenotyp w mutacjach NOTCH3 i znaczenie badań funkcjonalnych w celu ustalenia roli nowych mutacji NOTCH3 w patogenezie CADASIL.
Która reszta aminokwasowa wydaje się zmutowana w większości przypadków zgłaszanych z zespołem cadasil?
CADASIL jest powodowany głównie przez mutacje missense w genie NOTCH3, niezmiennie obejmujące resztę cysteiny.