TŁO: Pomimo wielu leków stosowanych w leczeniu cukrzycy typu 2, wiele osób z tą chorobą nie osiąga dobrej kontroli glikemii. Niektóre istniejące obniżające poziom glukozy mają działania niepożądane, takie jak przyrost masy ciała lub hipoglikemia. hipoglikemia. Cukrzyca typu 2 jest chorobą postępującą i większość pacjentów wymaga leczenia skojarzonego. pacjentów wymaga leczenia kombinacjami leków obniżających poziom glukozy. Ko-transporter sodowo-glukozowy Inhibitory receptora kotransportera glukozy 2 (SGLT2) są nową klasą leków obniżających poziom glukozy. obniżających poziom glukozy. CEL: Ocena skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa inhibitorów receptora SGLT2 w podwójnej lub potrójnej terapii cukrzycy typu 2. ŹRÓDŁA DANYCH: MEDLINE, Embase, Cochrane Library (wszystkie sekcje); Science Citation Index Index; rejestry badań; streszczenia konferencji; organy regulacyjne ds. leków; bibliografie wyszukanych artykułów. KRYTERIA WŁĄCZENIA: Randomizowane, kontrolowane badania inhibitorów receptora SGLT2 w porównaniu z placebo lub aktywnym lekiem porównawczym w cukrzycy typu 2 w terapii podwójnej lub skojarzonej. terapii skojarzonej. METODY: Przegląd systematyczny. W ocenie jakości wykorzystano wskaźnik ryzyka błędu systematycznego Cochrane Cochrane. WYNIKI: Siedem badań, opublikowanych w całości, oceniało dapagliflozynę i jedno kanagliflozynę. oceniano kanagliflozynę. Jakość badań wydawała się dobra. Dapagliflozyna w dawce 10 mg zmniejszała HbA1c o -0,54% (średnie ważone różnice (WMD), 95% CI -0,67 do -0,40) w porównaniu z placebo, ale nie było różnicy w porównaniu z glipizydem. Kanagliflozyna obniżała poziom HbA1c nieco bardziej niż sitagliptyna (do -0,21% w porównaniu z sitagliptyną). sitagliptyna). Zarówno dapagliflozyna, jak i kanagliflozyna prowadziły do utraty masy ciała (dapagliflozyna WMD -1,81 kg (95% CI -2,04 do -1,57), kanagliflozyna do -2,3 kg w porównaniu z placebo). w porównaniu z placebo). OGRANICZENIA: Długoterminowe przedłużenia badań sugerowały, że efekty utrzymywały się w czasie. w czasie. Dane dotyczące kanagliflozyny są obecnie dostępne tylko w jednym artykule. Koszty leków nie są znane, więc nie można ocenić efektywności kosztowej. Potrzeba więcej Potrzebne są dalsze dane na temat bezpieczeństwa, przy czym Agencja ds. dotyczące raka piersi i pęcherza moczowego. WNIOSKI: Dapagliflozyna wydaje się skuteczna w obniżaniu poziomu HbA1c i masy ciała w cukrzycy typu 2. cukrzycy typu 2, choć potrzebne są dalsze dane dotyczące bezpieczeństwa. --- Ko-transportery sodowo-glukozowe (SGLT2) ulegają ekspresji głównie w nerkach i są są odpowiedzialne za nerkową obsługę obciążenia glukozą. Inhibitory SGLT2 są najnowszymi doustnymi lekami stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Ich unikalny mechanizm działania, który praktycznie oszczędza wydzielanie lub utylizację insuliny. wykorzystanie, odróżnia inhibitory SGLT2 od wszelkich istniejących leków przeciwcukrzycowych. przeciwcukrzycowych. W związku z tym istnieje hipoteza, że inhibitory SGLT2 mogą być skutecznie (i prawdopodobnie bezpiecznie prawdopodobnie bezpiecznie) w połączeniu z dowolnym istniejącym lekiem przeciwcukrzycowym (w tym insuliną), zarówno w monoterapii, jak i w podwójnych lub potrójnych kombinacjach. Wszystkie te hipotezy są obecnie testowane w wielu badaniach klinicznych. Obecnie dapagliflozyna, jeden z trzech najbardziej zaawansowanych inhibitorów SGLT2 w rozwoju (wraz z kanagliflozyną) inhibitorów SGLT2 (wraz z kanagliflozyną i empagliflozyną), jest już dostępna na rynku w kilku krajach europejskich. na rynku w kilku krajach europejskich, a kanagliflozyna została zatwierdzona przez Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) w Stanach Zjednoczonych. Dotychczasowe dowody wskazują, że inhibitory SGLT2 są równie skuteczne jak uznane leki przeciwcukrzycowe, takie jak metformina lub pochodne sulfonylomocznika w obniżaniu poziomu HbA1c. Z drugiej strony, Inhibitory SGLT2 zwiększają prawdopodobieństwo infekcji układu moczowo-płciowego u osób z cukrzycą typu 2. u osób z cukrzycą typu 2. Ich siła działania w różnych populacjach i przy różnych terapii, ale co ważniejsze, ich krótko- i długoterminowe bezpieczeństwo pozostaje do ustalenia. --- Ko-transportery sodowo-glukozowe (SGLT) odgrywają kluczową rolę w reabsorpcji glukozy w nerkach. glukozy w nerkach. Dlatego hamowanie SGLT może stanowić nową strategię terapeutyczną strategię terapeutyczną dla cukrzycy. Inhibitory SGLT2 zwiększają nerkowe wydalanie glukozy przez nerki poprzez hamowanie reabsorpcji glukozy przez nerki i obniżają poziom glukozy w osoczu. stężenie glukozy w osoczu, a także zmniejszają masę ciała. Ich działanie jest niezależne od insuliny niezależne od insuliny i poprawiają insulinooporność w cukrzycy. Liczne inhibitory Inhibitory SGLT2 zostały opracowane i ocenione w badaniach klinicznych. Badania fazy III aby ocenić bezpieczeństwo inhibitorów SGLT2. Wyniki sugerują, że korzystne efekty hamowania SGLT2 mogą być osiągnięte bez rozwoju znaczących skutków ubocznych. --- Kanagliflozyna (Invokana™), doustny selektywny inhibitor kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), jest w trakcie globalnego rozwoju we współpracy z Mitsubishi Tanabe Pharma i Janssen Pharmaceuticals. Janssen Pharmaceuticals, spółką zależną Johnson and Johnson, do leczenia cukrzycy typu 2. cukrzycy typu 2. SGLT2 znajdują się głównie w kanaliku proksymalnym nerki i biorą udział w leczeniu cukrzycy typu 2. i biorą udział w reabsorpcji przefiltrowanej glukozy z kłębuszków nerkowych do organizmu. kłębuszków nerkowych do organizmu. Zahamowanie SGLT2 obniża poziom glukozy we krwi w sposób w sposób niezależny od insuliny w wyniku blokowania reabsorpcji przefiltrowanej glukozy w kłębuszkach nerkowych, zwiększając w ten sposób wydalanie glukozy z moczem i, z kolei, potencjalnie zmniejszając masę ciała. Kanagliflozyna jest pierwszym inhibitorem SGLT2 dopuszczonym do obrotu w USA. został zatwierdzony w USA i jest poddawany przeglądowi regulacyjnemu w UE. Niniejszy artykuł podsumowuje kamienie milowe w rozwoju kanagliflozyny, prowadzące do jej pierwszego zatwierdzenia do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2. --- CEL: Kanagliflozyna, inhibitor kotransportera sodowo-glukozowego (SGLT) 2, jest również inhibitorem również inhibitorem SGLT1 o niskiej sile działania. W niniejszym badaniu przetestowano hipotezę, że jelitowe poziomy kanagliflozyny po podaniu dawki są wystarczająco wysokie, aby przejściowo przejściowo hamować jelitową SGLT1, opóźniając w ten sposób jelitowe wchłanianie glukozy. PROJEKT BADAWCZY I METODY: W tym dwuokresowym badaniu krzyżowym oceniano efekty kanagliflozyny na jelitowe wchłanianie glukozy u 20 zdrowych osób przy użyciu metody podwójnego znacznika. Placebo lub kanagliflozynę w dawce 300 mg podawano 20 minut przed testem testem tolerancji mieszanego posiłku 600 kcal. Glukozę w osoczu, (3)H-glukozę, (14)C-glukozę, i insulinę mierzono często przez 6 godzin w celu obliczenia szybkości pojawiania się glukozy (RaO) w osoczu, endogennej produkcji glukozy i utylizacji glukozy. utylizacji glukozy. WYNIKI: W porównaniu z placebo, leczenie kanagliflozyną zmniejszało poposiłkowe stężenie glukozy i insuliny w osoczu. glukozy i insuliny w osoczu (przyrostowe 0- do 2-h pole pod krzywą [AUC0-2h pod krzywą [AUC0-2h] odpowiednio o 35% i 43%; P < 0,001 dla obu), zwiększone wydalanie glukozy z moczem od 0 do 6 godzin (UGE0-6h, 18,2 ± 5,6 vs. <0,2 g; P < 0,001) i opóźnienie RaO. Kanagliflozyna zmniejszała AUC RaO o 31% w czasie od 0 do 1 godz. (średnie geometryczne, 264 vs. 381 mg/kg; P < 0,001) i o 20% w czasie od 0 do 2 h (576 vs. 723 mg/kg; P = 0,002). W ciągu 2 do 6 godzin kanagliflozyna zwiększała RaO w taki sposób, że że całkowite AUC RaO w czasie od 0 do 6 h było <6% niższe w porównaniu z placebo (960 vs. 1,018 mg/kg; P = 0.003). Zaobserwowano niewielkie (∼10%) zmniejszenie wchłaniania acetaminofenu w ciągu pierwszych 2 godzin, ale różnica ta nie była wystarczająca do wyjaśnienia zmniejszenie RaO. Całkowite usuwanie glukozy przez 0 do 6 godzin było podobne we wszystkich grupach. grupach. WNIOSKI: Kanagliflozyna zmniejsza poposiłkowe stężenie glukozy i insuliny w osoczu poprzez zwiększając UGE (poprzez nerkowe hamowanie SGLT2) i opóźniając RaO, prawdopodobnie z powodu jelitowego hamowania SGLT1. --- Proteaza ludzkiego wirusa niedoboru odporności typu 1 (HIV-1 PR) i renina są głównymi celami odpowiednio terapii AIDS i nadciśnienia tętniczego. Mechanika molekularna mechaniki molekularnej Poissona-Boltzmanna (MM-PBSA) oraz testy inhibicji kanagliflozyny. hamowania dla kanagliflozyny, środka przeciwcukrzycowego, zweryfikowały jego skuteczne wiązanie z obydwoma białkami (ΔG(pred) = -9,1 kcal mol(-1) dla kanagliflozyny-reniny; K(i,exp)= 628 nM dla kanagliflozyny-HIV-1 PR). Ponadto, leki aliskiren (inhibitor reniny) i darunawir (inhibitor HIV-1 PR) wykazały wysokie powinowactwo do HIV-1 PR (K(i,exp)= 76,5 nM) i reniny (K(i,pred)= 261 nM), odpowiednio. Co ważne, zaobserwowano wysoką korelację między eksperymentalnymi i przewidywanymi energiami wiązania (r(2) = 0,92). Badanie to sugeruje, że kanagliflozyna, aliskiren i darunawir mogą wywoływać głębokie efekty w kierunku podwójnego HIV-1 PR i hamowania reniny. Ponieważ pacjenci poddawani wysoce aktywnej terapii antyretrowirusowej (HAART) mają wysokie ryzyko rozwoju nadciśnienia tętniczego i cukrzycy, oparte na aliskirenie lub kanagliflozynie leki przeciwko HIV-1 PR mogą wyeliminować te skutki uboczne, a także ułatwić terapię AIDS. --- Hiperglikemia jest cechą charakterystyczną cukrzycy typu 2 i jest głównym czynnikiem ryzyka głównym czynnikiem ryzyka związanym z rozwojem wielu powikłań mikronaczyniowych. powikłań mikronaczyniowych. Obecnie dostępnych jest wiele metod leczenia hiperglikemii, ale wskaźniki kontroli glikemii hiperglikemii, ale wskaźniki kontroli glikemii pozostają niskie. Jednym z potencjalnych powodów jest spadek funkcji komórek ß w miarę upływu czasu, co zmniejsza skuteczność terapii opartych na działaniu insuliny. Nerki zajmują centralną pozycję w w kontroli homeostazy glukozy poprzez swoją rolę w glukoneogenezie i przez regulowanie wydalania glukozy. W normalnych warunkach glukoza filtrowana przez nerki jest praktycznie całkowicie reabsorbowana. przez nerki jest praktycznie całkowicie reabsorbowana w kanaliku proksymalnym przez układ ko-transporter sodowo-glukozowy 2 (SGLT2). Hamowanie SGLT2 jest atrakcyjnym, niezależnym od insuliny celem zwiększenia wydalania glukozy w warunkach hiperglikemii. hiperglikemii. Zsyntetyzowano szereg inhibitorów SGLT2, a wyniki badań przedklinicznych z badań przedklinicznych wykazały, że zwiększają one wydalanie glukozy i normalizują stężenie glukozy w osoczu w modelach cukrzycowych. Wstępne dane kliniczne są obiecujące i sugerują, że inhibitory SGLT2 mogą być nową opcją terapeutyczną w leczeniu cukrzycy typu 2. cukrzycy typu 2. --- Transporter-2 związany z sodem i glukozą w kanaliku proksymalnym (SGLT2) odpowiada za znaczną większość reabsorpcji glukozy przez nerki. zdecydowaną większość reabsorpcji glukozy przez nerki. Jego selektywne jego selektywne hamowanie prowadzi do znacznej glikozurii, obniżenia stężenia glukozy we krwi glukozy we krwi i ułatwia utratę masy ciała u osób z cukrzycą. W ciągu ostatniego roku roku dwa inhibitory SGLT2, kanagliflozyna i dapagliflozyna, zostały zatwierdzone do leczenia cukrzycy typu 2. zatwierdzone do leczenia cukrzycy typu 2. Poza ich właściwościami antyhiperglikemicznymi właściwości hiperglikemiczne, ta nowa klasa leków ma kilka innych cech, które zapewniają teoretyczną podstawę dla ochrony nerek. Podobnie jak środki blokujące układ układ renina-angiotensyna, inhibitory SGLT2 zmniejszają również współczynnik filtracji kłębuszkowej filtracji kłębuszkowej (SNGFR) w przewlekle chorych nerkach, choć przez zupełnie inne mechanizmy. inne mechanizmy. Dodatkowe potencjalnie korzystne skutki hamowania SGLT2 obejmują umiarkowane obniżenie ciśnienia krwi i stężenia kwasu moczowego w osoczu. Wreszcie, badania hodowli komórkowych wskazują, że wychwyt glukozy ze światła kanalików światła, jak również z przedziału podstawno-bocznego, może przyczyniać się do proksymalnej proksymalnej produkcji białek macierzy zewnątrzkomórkowej. Czy takie atrybuty przełożą się na zmniejszenie progresji przewlekłej choroby nerek, będzie wymaga podjęcia długoterminowych, dedykowanych badań. --- Kotransporter sodowo-glukozowy 2 (SGLT2) ulega ekspresji głównie w nerkach i bierze udział w reabsorpcji przefiltrowanej glukozy w kanalikach nerkowych. Badania kliniczne inhibitorów SGLT2 u pacjentów z cukrzycą typu 2 wykazują znaczący efekt kliniczny w obniżaniu stężenia glukozy w surowicy, hemoglobiny A1C, masy ciała, skurczowego ciśnienia krwi, poprawy funkcji komórek β, i minimalizując ryzyko hipoglikemii. Niniejszy raport zawiera przegląd potencjalnie korzystne działanie inhibitorów SGLT2 w cukrzycy typu 2, w szczególności koncentrując się na kanagliflozynie, jedynym inhibitorze SGLT2 zatwierdzonym do stosowania w Stanach Zjednoczonych. Stanach Zjednoczonych. --- Hamowanie kotransportera glukozy 2 sodu jest nowym sposobem leczenia cukrzycy typu 2 (T2DM). Inhibitor kotransportera glukozy sodowej 2 kanagliflozyna obniża poziom glukozy we krwi, ciśnienie krwi i masę ciała, przy zwiększone ryzyko infekcji układu moczowo-płciowego w badaniach fazy 2. Wpływ na makronaczyniowe powikłania cukrzycy pozostaje do ustalenia. CANVAS jest z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, mające na celu ocenę wpływu kanagliflozyny na ryzyko chorób sercowo-naczyniowych oraz ocenę bezpieczeństwa i tolerancji u pacjentów z nieodpowiednią cukrzycą. tolerancji u pacjentów z nieodpowiednio kontrolowaną T2DM i zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym. ryzykiem sercowo-naczyniowym. W pierwszej z 2 zaplanowanych faz randomizowano 4330 osób do placebo, kanagliflozyny w dawce 100 lub 300 mg (1:1:1) z planowaną obserwacją trwającą ok. 2 lata w celu potwierdzenia potencjalnej ochrony układu sercowo-naczyniowego poprzez ocenę kluczowych biomarkerów biomarkerów i osiągnięcie wstępnych celów w zakresie bezpieczeństwa. Do końca połowy września 2012 r. naliczono łącznie 7174 pacjento-lat obserwacji. Średni wiek wyjściowy wynosił 62 lata, czas trwania cukrzycy 13 lat; hemoglobina A1c 8,2%, stężenie glukozy w osoczu na czczo 9,3 mmol/l i wskaźnik masy ciała 32 kg/m(2). Spośród uczestników 34% to kobiet, a 57% miało w wywiadzie miażdżycową chorobę naczyń. Uczestnicy będą obserwowani w celu osiągnięcia podstawowych celów w zakresie bezpieczeństwa i tolerancji oraz w celu zbadać drugorzędne wyniki. Planowana druga faza nie zostanie przeprowadzona. CANVAS określi wpływ kanagliflozyny na biomarkery i dostarczy danych na temat na temat bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego w odniesieniu do ustalonych parametrów regulacyjnych.
Hamowanie którego transportera jest mechanizmem działania leku Canagliflozin?
Hamowanie kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) jest głównym mechanizmem działania kanagliflozyny. Kanagliflozyna jest pierwszym inhibitorem SGLT2 zatwierdzonym w USA do leczenia cukrzycy typu 2 i jest w trakcie przeglądu regulacyjnego w UE. Inne inhibitory SGLT2 obejmują dapagliflozynę i empagliflozynę.