Elementy ultra-zachowane (UCE) to segmenty o długości >200 bp wykazujące absolutną identyczność sekwencji między ortologicznymi regionami genomów człowieka, szczura i myszy. Czynniki selekcyjne działające na te UCE są wciąż nieznane. Ostatnie badania wykazały, że UCE funkcjonują jako wzmacniacze dalekiego zasięgu genów flankujących lub są zaangażowane w splicing, gdy pokrywają się z eksonami. Zubożenie UCE wśród Zmienność liczby kopii, jak również znaczna niedoreprezentacja polimorfizmów pojedynczych nukleotydów (SNP) w obrębie UCE również ujawniły ich ewolucyjne i funkcjonalne znaczenie, wskazując na ich potencjalny wpływ na choroby, takie jak rak. W niniejszym badaniu zbadaliśmy wpływ sześć SNP w obrębie UCEs na rodzinne ryzyko raka piersi. Dwa z sześciu SNP wykazały związek z rodzinnym ryzykiem raka piersi. Podczas gdy rs9572903 wykazał tylko granicznie istotny związek, częstość rzadkiego allelu [G] rs2056116 była wyższa niż w przypadku rs2056116. rs2056116 była wyższa w przypadkach niż w grupie kontrolnej, wskazując na zwiększone ryzyko rodzinnego ryzyko raka piersi ([G] vs [A]: iloraz szans (OR) = 1,18, 95% przedział ufności (CI) 1,06 przedział ufności (CI) 1,06-1,30, P = 0,0020; [GG] versus [AA]: OR = 1,41, 95% CI 1.15-1.74, P = 0.0011). Co ciekawe, w porównaniu ze starszą grupą wiekową, OR OR były zwiększone u kobiet w wieku poniżej 50 lat ([G] versus [A]: OR = 1,27, 95% CI 1,11-1,45, P = 0,0005; [GG] versus [AA]: OR = 1.60, 95% CI 1,22-2,10, P = 0,0007) wskazując na efekt związany z wiekiem lub hormonami. Jest to pierwsze badanie wskazujące, że SNP w UCE mogą być związane z ryzykiem raka. ryzykiem zachorowania na raka. --- Elementy ultra-zachowane (UCE) to sekwencje, które są identyczne między referencyjnymi genomami odległych gatunków. Ponieważ są one pod negatywną selekcji i wzbogacone w pobliżu lub w określonych klasach genów, jednym z wyjaśnień dla ich ultrakonserwacji może być ich zaangażowanie w ważne funkcje. Rzeczywiście, wiele UCE może napędzać ekspresję genów specyficznych dla tkanki. Wykazaliśmy, że nieeksoniczne UCE są zubożone wśród duplikacji segmentowych (SD) i wariantów liczby kopii (CNV). (CNV) i zaproponowaliśmy, że ich ultrakonserwacja może odzwierciedlać mechanizm mechanizm liczenia kopii poprzez porównanie. Tutaj donosimy, że nieeksoniczne UCEs są również zubożone w 10 z 11 ostatnich zestawów danych genomowych ludzkich CNV, w tym 3 uzyskanych za pomocą strategii pozwalających na większą precyzję w określaniu zakresów CNV. Ponadto przedstawiamy obserwacje sugerujące, że nieksoniczne UCE per se mogą przyczyniać się do tego zubożenia i że ich pozorna wrażliwość na dawkę wrażliwość na dawkowanie, kiedy zostały utrwalone u ostatniego wspólnego przodka ssaków, ptaków i gadów, zgodnie z wrażliwością na dawkę przyczyniającą się do ultrakonserwacji. Wreszcie, w poszukiwaniu mechanizmu (mechanizmów) leżących u podstaw funkcji funkcji nieksonicznych UCE, odkryliśmy, że są one wzbogacone w TAATTA, która jest również sekwencją rozpoznawczą dla modułu wiążącego DNA homeodomeny, i są ograniczone zmianą częstotliwości A + T. --- Wcześniejsze wyszukiwanie w genomach człowieka, myszy i szczura sekwencji, które są 100% zachowane w ortologicznych segmentach i > lub = 200 bp długości zidentyfikowane 481 odrębnych sekwencji. Te sekwencje człowiek-mysz-szczur, które reprezentują elementy ultra-zachowane (UCE), są uważane za ważne dla funkcji obejmujących wiązanie DNA, przetwarzanie RNA oraz regulację transkrypcji i rozwoju. rozwoju. Badania in vivo i dodatkowe badania obliczeniowe UCE i innych wysoce konserwatywnych sekwencji są zgodne z tymi powiązaniami funkcjonalnymi, z pewnymi obserwacjami wskazującymi na aktywność podobną do wzmacniacza dla tych elementów. Tutaj pokazujemy, że UCE są znacznie uszczuplone wśród segmentowych duplikacji i wariantów liczby kopii. Warto zauważyć, że spośród UCE, które znajdują się w segmentowych duplikacjach segmentowych lub wariantach liczby kopii, większość z nich pokrywa się z eksonami, co wskazuje, wraz z innymi przedstawionymi odkryciami, że UCE nakładające się na eksony reprezentują odrębny podzbiór. --- Elementy ultra-zachowawcze (UCE) są silnie zubożone z segmentowych duplikacji i zmian liczby kopii (CNV) w ludzkim genomie, co sugeruje, że delecja lub duplikacja UCE może być szkodliwa dla komórek ssaków. Tutaj my zajmujemy się procesem, w którym CNV zostają pozbawione UCE. Zaczynamy od pokazania że zubożenie UCE charakteryzuje najnowsze wielkoskalowe zbiory danych ludzkich CNV a następnie stwierdzamy, że nawet nowo utworzone de novo CNV, które przeszły przez mejozę najwyżej raz przez mejozę co najwyżej raz, są znacznie zubożone w UCE. W uderzającym CNV powstające specyficznie w komórkach nowotworowych z reguły nie są uszczuplone dla UCE, a nawet mogą ulec znacznemu wzbogaceniu. Ta obserwacja wskazuje na możliwość, że CNV, które powstają somatycznie i są stosunkowo nowo utworzone, są jest mniej prawdopodobne, że utworzyły profil CNV, który jest zubożony w UCE. Alternatywnie, brak zubożenia w UCE z CNV raka może odzwierciedlać stan choroby. stan chorobowy. Na poparcie tego drugiego wyjaśnienia, somatyczne CNV, które nie są związane z chorobą są zubożone w UCE. Na koniec pokazujemy, że możliwe jest można zaobserwować, że CNV indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych (iPS) stają się z czasem zubożone w UCE, co sugeruje, że zubożenie może być ustalone poprzez selekcję przeciwko CNV zakłócającym UCE bez wymogu podziałów mejotycznych. podziałów mejotycznych.
Czy wśród wariantów liczby kopii (CNV) brakuje elementów ultrakonserwowanych?
Tak. Co ciekawe, ludzkie elementy ultra-zachowawcze (UCE) zostały zgłoszone jako silnie uszczuplone wśród segmentowych duplikacji i łagodnych wariantów liczby kopii (CNV). Elementy te mogą być interpretowane jako cechy charakterystyczne dla genów wrażliwych na dawkę, szczególnie dla tych genów, których wzmocnienie lub utrata może być bezpośrednio związana z zaburzeniami neurorozwojowymi. Dlatego ich obecność w nierównowadze genomowej o nieznanym wpływie może sugerować stan istotny klinicznie