Biogen Idec Inc, Genentech Inc, Roche Holding AG i Chugai Pharmaceutical Co Ltd opracowują ocrelizumab, humanizowany mAb przeciwko CD20, do potencjalnego leczenia chorób zapalnych i nowotworów złośliwych z komórek B. Ocrelizumab jest w fazie III badań klinicznych nad reumatoidalnym zapaleniem stawów i toczniem oraz badania fazy II dotyczące stwardnienia rozsianego i nowotworów hematologicznych. Wcześniej ocrelizumab był również opracowywany do leczenia tocznia rumieniowatego układowego. tocznia rumieniowatego układowego (SLE) i zapalenia nerwu wzrokowego; jednak prace rozwojowe nad SLE zostały przerwane. Nie zgłoszono żadnych postępów w leczeniu zapalenia nerwu wzrokowego i od stycznia 2007 r. wskazanie to zostało usunięte z linii produkcyjnej firmy. pipeline. --- W terapiach modyfikujących przebieg stwardnienia rozsianego obserwuje się szybki postęp. Ostatnie postępy terapeutyczne obejmują modyfikacje poprawiające tolerancję istniejących produktów (np. istniejących produktów (np. interferonu beta i octanu glatirameru), rozwój nowych leków przeciwneurozapalnych (np. fingolimod, teriflunomid i fumaran dimetylu). fumaran dimetylu, daklizumab, alemtuzumab, ocrelizumab) oraz badania nad terapiami w postępującym stwardnieniu rozsianym (np. leczenia postępującego SM (np. natalizumab, mastinib, natalizumab, siponimod). Wpływ suplementacji witaminą D na przebieg choroby u pacjentów z nawracającego stwardnienia rozsianego jest również badany w kilku badaniach klinicznych. Niniejszy artykuł zawiera przegląd aktualnego stanu badań w tej dziedzinie z perspektywą na kolejną faza badań nad stwardnieniem rozsianym, która może skupić się na strategiach promowania remielinizacji i ochrony neuronów. --- WPROWADZENIE: Przeciwciała monoklonalne odgrywają ważną rolę w terapii różnych chorób autoimmunologicznych. różnych chorób autoimmunologicznych. Wraz z wprowadzeniem natalizumabu wzrosło znaczenie przeciwciał monoklonalnych w terapii stwardnienia rozsianego (SM). znaczenie przeciwciał monoklonalnych w terapii stwardnienia rozsianego (SM) dramatycznie wzrosło w ciągu ostatnich lat. OBSZARY OBJĘTE PRZEGLĄDEM: W niniejszym przeglądzie skupimy się na nowo zatwierdzonych i pojawiających się przeciwciałach przeciwciałach w terapii stwardnienia rozsianego. Na podstawie opublikowanych oryginalnych artykułów i abstraktach ze spotkań, omówimy ich sposób działania, a także dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa. OPINIA EKSPERTA: Natalizumab był przełomem w terapii stwardnienia rozsianego. Jednak skutki uboczne skutki uboczne tego przeciwciała monoklonalnego ograniczają jego stosowanie. Stosunek ryzyka do korzyści nowych leków biologicznych w terapii stwardnienia rozsianego nie jest jeszcze jasny. Wysokowydajny proces daklizumabu może kwalifikować się jako terapia pierwszego rzutu stwardnienia rozsianego, chyba że hepatotoksyczność stanie się istotną kwestią bezpieczeństwa. Alemtuzumab został zatwierdzony do leczenia stwardnienia rozsianego w Europie, ale będzie będzie zarezerwowany dla wybranych pacjentów z wysoce aktywną chorobą z powodu częstej indukcję potencjalnie niebezpiecznych wtórnych zjawisk autoimmunologicznych. Ocrelizumab prawdopodobnie również zostanie dopuszczony do obrotu jako lek drugiego rzutu w wysoce aktywnym stwardnieniu rozsianym. Przeciwciała neutralizujące interleukinę (IL)-17A i przeciwciała blokujące bogate w leucynę powtórzenia i domenę Ig zawierającą 1 mogą być najbardziej interesującymi nowymi przeciwciałami, ponieważ oba oferują nowe i patofizjologicznie istotne podejście w terapii stwardnienia rozsianego. podejście w terapii stwardnienia rozsianego. --- Stwardnienie rozsiane (SM) jest przypuszczalnie chorobą autoimmunologiczną ośrodkowego układu nerwowego. powodującym zapalną demielinizację oraz uszkodzenie aksonów i neuronów. Nowe kryteria diagnostyczne obejmujące obrazowanie rezonansem magnetycznym zaowocowały wcześniejszą i dokładniejszą diagnozą stwardnienia rozsianego. Kilka immunomodulujących i immunosupresyjnych środków terapeutycznych jest dostępnych dla nawracających postaci SM. MS, które pozwalają na zindywidualizowane leczenie w oparciu o korzyści i ryzyko. Terapie modyfikujące przebieg choroby wprowadzone w latach 90-tych XX wieku, interferony beta i octan glatirameru octan glatirameru, mają ugruntowaną historię skuteczności i bezpieczeństwa, choć wymagają podawania we wstrzyknięciach. Niedawno przeciwciała monoklonalne przeciwciała monoklonalne zostały zaprojektowane tak, aby działały poprzez określone mechanizmy, takie jak blokowanie interakcji alfa-4 integryny (natalizumab) lub lizę komórek noszących specyficzne markery, np. CD52 (alemtuzumab) lub CD20 (ocrelizumab i ofatumumab). ofatumumab). Leki te mogą być wysoce skuteczne, ale czasami wiążą się z poważnymi powikłania (natalizumab jest związany z postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią). leukoencefalopatią; alemtuzumab jest związany z rozwojem nowych zaburzeń autoimmunologicznych). zaburzeń autoimmunologicznych). Trzy nowe terapie doustne (fingolimod, teriflunomid i fumaran dime fumaran dimetylu, zatwierdzone do leczenia stwardnienia rozsianego od 2010 r.) zapewniają skuteczność, tolerancję i wygodę; jednakże, jak dotąd, nie ma długoterminowej długoterminowych danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa w ogólnej populacji chorych na stwardnienie rozsiane. Z powodu brak długoterminowych danych, w niektórych przypadkach terapia jest obecnie rozpoczynana od starszymi, bezpieczniejszymi lekami podawanymi we wstrzyknięciach, ale pacjenci są ściśle monitorowani w celu z planem zmiany terapii, jeśli wystąpią jakiekolwiek oznaki nieoptymalnej odpowiedzi lub nietolerancji lub braku przestrzegania początkowej terapii. W przypadku pacjentów z SM u których występuje wysoce zapalna i potencjalnie agresywna choroba, stosunek korzyści do ryzyka stosunek korzyści do ryzyka może przemawiać za rozpoczęciem terapii lekiem o większej lekiem o większej potencjalnej skuteczności pomimo większego ryzyka (np. fingolimod lub natalizumab, jeśli wirus JC przeciwciała przeciwko wirusowi JC). Celem niniejszego przeglądu jest omówienie klinicznych klinicznych, mechanizmów działania, profili bezpieczeństwa i strategii monitorowania obecnie stosowanych w praktyce klinicznej terapii modyfikujących przebieg stwardnienia rozsianego oraz tych, które które mają wejść na rynek w najbliższej przyszłości. --- Ciągła poprawa naszego zrozumienia zmian patofizjologicznych patofizjologicznych zachodzących w stwardnieniu rozsianym (SM) przełożyły się na wiele nowych terapeutycznych na różnych etapach rozwoju. Środki te celują bardziej ukierunkowane na wrodzoną lub adaptacyjną odpowiedź immunologiczną. Dokonamy przeglądu środków dostępne lub w trakcie opracowywania, które są ukierunkowane na humoralne szlaki adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej. odpowiedź immunologiczną. Jako takie, immunoterapie ukierunkowane humoralnie, które są obecnie rytuksymab, ocrelizumab i ofatumumab są obiecującymi lekami zubożającymi komórki B. są obiecującymi lekami zubożającymi komórki B. Inne leki, takie jak atacicept, zostały atacicept z powodu zwiększonej aktywności zapalnej w porównaniu z placebo. placebo. Chociaż większość leków była testowana w nawracająco-remisyjnych postaciach MS, rytuksymab i ocrelizumab były badane w postępującym MS, podczas gdy tylko ocrelizumab jest obecnie badany w pierwotnie postępującym SM. Przedstawiamy przegląd dostępnych i opracowywanych leków ukierunkowanych na odpowiedź humoralną odpowiedź humoralną oraz ich mechanizmy działania, profile bezpieczeństwa i wyniki badań klinicznych. wyniki badań klinicznych. --- Przeciwciała monoklonalne (mAbs) są stosowane jako środki terapeutyczne w wielu dziedzinach medycyny, takich jak w medycynie, takich jak onkologia, reumatologia, gastroenterologia, dermatologia i zapobieganie odrzuceniu przeszczepu. zapobieganie odrzuceniu przeszczepu. Od czasu wprowadzenia i ponownego wprowadzenia mAb natalizumabu anty-alfa4-integryny w 2004 i 2006 r., mAb zyskały znaczenie w leczeniu stwardnienia rozsianego. znaczenie w leczeniu stwardnienia rozsianego (MS). Obecnie liczne mAb zostały przetestowane w badaniach klinicznych w nawracająco-remisyjnej postaci stwardnienia rozsianego oraz w postępujących postaciach SM. Jednym ze środków, które mogą wkrótce zostać zatwierdzone do stosowania w bardzo aktywnych postaciach bardzo aktywnych form nawracająco-remitującego stwardnienia rozsianego jest alemtuzumab, humanizowany mAb przeciwko CD52. Niniejszy przegląd zapewnia wgląd w badania kliniczne z zastosowaniem mAb natalizumab, alemtuzumab, daklizumab, rytuksymab, ocrelizumab i ofatumumab. --- Stwardnienie rozsiane (SM) jest chorobą neurodegeneracyjną z głównym komponentem zapalnym. zapalnym, która stanowi najczęstszą postępującą i powodującą inwalidztwo chorobę stan neurologiczny u młodych dorosłych. Wstrzykiwane leki immunomodulujące takie jak leki interferonowe i octan glatirameru zdominowały rynek SM w ciągu ostatnich dwóch dekad. przez ostatnie dwie dekady, ale sytuacja ta ma się zmienić. Dzieje się tak z powodu z: (i) wygaśnięciem patentów, (ii) wprowadzeniem natalizumabu, który jest ukierunkowany na interakcję między leukocytami a barierą krew-CNS, (iii) wprowadzenie na rynek trzech (iii) wprowadzenie trzech doustnych leków immunomodulujących (fingolimod, fumaran dimetylu i (iii) wprowadzenie na rynek trzech doustnych leków immunomodulujących (fingolimod, fumaran dimetylu i teriflunomid), z kolejnym (laquinimod) w trakcie przeglądu regulacyjnego oraz (iv) szereg immunomodulujących przeciwciał monoklonalnych (alemtuzumab, daklizumab i ocrelizumab) o ocrelizumab), które wkrótce wejdą na rynek. Obecne i powstające leki są i pojawiające się leki oraz ich wpływ na osoby ze stwardnieniem rozsianym. --- Rozwój leków na stwardnienie rozsiane (SM), podobnie jak w przypadku każdej innej choroby stoi wiele wyzwań, a wiele leków zawodzi na różnych etapach rozwoju. rozwoju. Terapie modyfikujące przebieg choroby (DMT) wprowadzone po raz pierwszy w leczeniu stwardnienia rozsianego są tylko umiarkowanie skuteczne, ale biorąc pod uwagę brak konkurencji, zostały one szeroko akceptowane w praktyce klinicznej. Chociaż bezpieczeństwo i skuteczność nadal są nadal dwoma głównymi wskaźnikami, według których leki będą oceniane, nowsze środki na rynku na rynku stoją również przed wyzwaniami o bardziej porównawczym charakterze - czy są bardziej skuteczniejsze niż obecnie dostępne na rynku leki? Czy są bezpieczniejsze lub bezpieczniejsze lub lepiej tolerowane? Czy oferują one jakąkolwiek praktyczną przewagę nad leczenia? Fingolimod stanowił kamień milowy po jego zatwierdzeniu jako doustny lek na stwardnienie rozsiane w 2010 roku. lek na stwardnienie rozsiane w 2010 r., oferując pacjentom znacznie wygodniejszą drogę podania. wygodniejszy sposób podawania. Jednak powiązanie z powikłaniami sercowo-naczyniowymi doprowadziło do bardziej ostrożniejszego podejścia do jego początkowego przepisywania, obecnie wymagającego monitorowania serca przez pierwsze 6 godzin, a także późniejszego monitorowania ciśnienia krwi i obrzęku plamki żółtej. obrzęku plamki żółtej. Natalizumab, wśród licencjonowanych leków, stanowi obecny wzorzec skuteczności. punkt odniesienia dla skuteczności. Ryzyko wystąpienia postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii podczas leczenia natalizumabem jest obecnie bardziej wymierne. Inne przeciwciała przeciwciała monoklonalne znajdują się w różnych fazach rozwoju. Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu dla alemtuzumabu i podczas gdy dane z badań sugerują, że jego skuteczność skuteczność przewyższa zarówno leki licencjonowane, jak i inne w fazie rozwoju, istnieje istnieje znaczne ryzyko wtórnej autoimmunizacji. Jego podawanie raz w roku, wydaje się jednak szczególnie korzystne. Jest mało prawdopodobne, aby rytuksymab był dalej rozwijany ponieważ jego licencja wygaśnie, ale ocrelizumab, inne przeciwciało monoklonalne bezpośrednio celujące w komórki B, jest obecnie w fazie 2 rozwoju i wygląda obiecująco. obiecująco. Daklizumab jest również umiarkowanie skuteczny, ale może mieć trudności z zadomowieniem się na rynku. biorąc pod uwagę jego comiesięczne dawkowanie podskórne. Istnieją nowe leki doustne w fazie rozwoju i jest prawdopodobne, że BG-12 zostanie dopuszczony do obrotu w tym roku. Został on został dopuszczony do stosowania w łuszczycy, więc istnieją dobre dane dotyczące bezpieczeństwa u ludzi. jednak jego dawkowanie trzy razy dziennie prawdopodobnie wpłynie na przestrzeganie zaleceń przez pacjentów. na przestrzeganie zaleceń przez pacjentów. Laquinimod ma niższą skuteczność niż BG-12, ale wydaje się bezpieczny. i może znaleźć miejsce jako lek pierwszego rzutu. Teriflunomid został właśnie licencjonowany przez amerykańską FDA i może stanowić wyzwanie dla obecnych iniekcyjnych terapie pierwszego rzutu, ponieważ ma podobną skuteczność, ale ma tę zaletę, że jest przyjmowany doustnie. Jednak ryzyko teratogenności może ostrzegać przed jego stosowaniem u niektórych kobiet w wieku rozrodczym. kobiet w wieku rozrodczym. W niniejszym przeglądzie przeanalizowano leki, które zostały niedawno zatwierdzone, jak również te, które znajdują się w późnej fazie 2 lub 3 rozwoju jako leczenie w nawracającym stwardnieniu rozsianym, podkreślając ich mechanizm działania, jak również dane z badań klinicznych kliniczne i dane dotyczące bezpieczeństwa, przed omówieniem ich potencjału sukcesu w coraz bardziej bogatym i złożonym arsenale DMT. --- Stwardnienie rozsiane (SM) jest chorobą zapalną i zwyrodnieniową prowadzącą do demielinizacji i uszkodzenia aksonów w OUN. Autoimmunizacja odgrywa kluczową rolę w patogenezie patogenezie stwardnienia rozsianego. Zgodnie z definicją, przeciwciała monoklonalne są rekombinowanymi rekombinowanymi związkami biologicznymi o dobrze zdefiniowanym celu, a tym samym niosącymi obietnicę celowanie w patogenne komórki lub cząsteczki z wysoką specyficznością, unikając niepożądanych efektów ubocznych. Natalizumab był pierwszym przeciwciałem monoklonalnym zatwierdzonym do leczenia stwardnienia rozsianego. zatwierdzonym do leczenia stwardnienia rozsianego. Kilka innych przeciwciał monoklonalnych jest w fazie rozwoju i i wykazały obiecującą skuteczność w badaniach fazy II. Można je można podzielić według ich sposobu działania na związki ukierunkowane na (i) migrację leukocytów do OUN (natalizumab); (ii) przeciwciała cytolityczne cytolityczne (rytuksymab, ocrelizumab, ofatumumab, alemtuzumab); lub (iii) przeciwciała i rekombinowane białka ukierunkowane na rekombinowane białka ukierunkowane na cytokiny i chemokiny oraz ich receptory (daklizumab, ustekinumab, atacicept, tabalumab [Ly-2127399], secukinumab [AIN457]). [AIN457]). W niniejszym przeglądzie omówiono konkretne cele molekularne, skuteczność kliniczną kliniczne, skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo tych związków oraz omawiamy kryteria przewidywania przeciwciał monoklonalnych w zróżnicowanym arsenale terapii SM w nadchodzących latach. w nadchodzących latach. --- Ostatnie lata poszerzyły spektrum strategii terapeutycznych i specyficznych w leczeniu stwardnienia rozsianego (SM). Podczas gdy leki immunomodulujące pozostają lekami pierwszego rzutu w stwardnieniu rozsianym, głównie ze względu na ich łagodny profil bezpieczeństwa. bezpieczeństwa, nasze rosnące zrozumienie kluczowych procesów w inicjacji i progresji stwardnienia rozsianego i progresji stwardnienia rozsianego jest pionierem w opracowywaniu nowych leków o określonych celach. Jedną z koncepcji tych nowych leków jest hamowanie migracji komórek odpornościowych w kierunku ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Pierwszy doustny lek zatwierdzony do terapii MS fingolimod hamuje ucieczkę limfocytów z węzłów chłonnych; przeciwciało monoklonalne natalizumod przeciwciało monoklonalne natalizumab zapobiega naciekom zapalnym w OUN poprzez blokując wymagane cząsteczki adhezyjne. Drugą koncepcją jest usunięcie limfocytów T i/lub komórek B z krążenia obwodowego przy użyciu wysoce specyficznych przeciwciał monoklonalnych, takich jak przeciwciał monoklonalnych, takich jak alemtuzumab (anty-CD52) lub rytuksymab/okrelizumab (anty-CD20). Wszystkie te nowe, wysoce skuteczne środki stanowią znaczną poprawę w naszym arsenale terapeutycznym. armamentarium terapeutycznym; jednak ich wspólną cechą jest potencjalne obniżenie obfitość komórek odpornościowych w OUN, wpływając tym samym na nadzór immunologiczny w tym dobrze kontrolowanym przedziale. nadzór immunologiczny w tym dobrze kontrolowanym przedziale. W niniejszym przeglądzie staramy się krytycznie ocenić stosunek ryzyka do korzyści strategii terapeutycznych w leczeniu w leczeniu stwardnienia rozsianego, ze szczególnym uwzględnieniem zakaźnych neurologicznych skutków ubocznych. --- Do połowy lat 90-tych, wraz z pojawieniem się interferonu beta i octanu glatirameru nie istniało żadne leczenie stwardnienia rozsianego (SM). Jednak ze względu na ich umiarkowany potencjał terapeutyczny u niektórych pacjentów, trwały szeroko zakrojone poszukiwania w celu znalezienia nowych i bardziej skutecznych strategii leczenia, w dużej mierze skoncentrowane na przeciwciałach monoklonalnych (MOAB). Natalizumab, pierwszy MOAB w leczeniu stwardnienia rozsianego do leczenia stwardnienia rozsianego, został zatwierdzony pod koniec 2004 r., stanowiąc znaczący postęp w dziedzinie neuroimmunologii. postęp w dziedzinie neuroimmunologii. Obecnie istnieje szerokie doświadczenie z natalizumabem i innymi MOAB (alemtuzumab, daklizumab, rytuksymab, ocrelizumab, ofatumumab i anty-lingo-1), które oczekują na komercjalizację lub są w fazie II lub III rozwoju z obiecującymi wynikami. fazy II lub III rozwoju z obiecującymi wynikami. Niniejszy przegląd analizuje wyniki dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa wszystkich tych leków. --- Stwardnienie rozsiane (SM) i przewlekła zapalna demielinizacyjna polineuropatia (CIDP) reprezentują przewlekłe, autoimmunologiczne choroby demielinizacyjne ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego. ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego. Chociaż oba zaburzenia mają wspólne podstawowe elementy patogenetyczne, leczenie nie zapewnia jednolitych efektów w obu schorzeniach. efektów w obu zaburzeniach. Naszym celem jest przedstawienie przeglądu obecnych i i przyszłych strategii modyfikujących chorobę w tych zaburzeniach, aby wykazać podobieństw i różnic. Dożylne immunoglobuliny (IVIG) mają wykazały krótko- i długoterminowe korzystne działanie w CIDP, ale nie są skuteczne w SM. skuteczne w stwardnieniu rozsianym. Fumaran dimetylu (BG-12), teriflunomid i laquinimod są podawane doustnie leki immunomodulujące, które są już zatwierdzone lub prawdopodobnie lub prawdopodobnie zostaną zatwierdzone w najbliższej przyszłości do podstawowej terapii pacjentów z nawracająco-remisyjną (RRMS) ze względu na pozytywne wyniki w badaniach klinicznych III fazy. badaniach klinicznych III fazy. Jednak badania kliniczne tych leków w CIDP nie zostały (jeszcze) rozpoczęte. rozpoczęte. Natalizumab i fingolimod są zatwierdzone do leczenia RRMS, a badania mające na celu ocenę ich bezpieczeństwa i skuteczności w CIDP są obecnie planowane. Alemtuzumab, ocrelizumab i daklizumab są przeciwciałami monoklonalnymi w zaawansowanym stadium rozwoju klinicznego. zaawansowanych stadiach rozwoju klinicznego do stosowania u pacjentów z RRMS. Próby bezpieczeństwa i skuteczności alemtuzumabu i przeciwciał anty-CD20 zubożających komórki B, tj. rytuksymabu, ocrelizumabu lub ofatumumabu u pacjentów z CIDP są obecnie w toku. obecnie w toku. Przedstawiamy przegląd mechanizmu działania i dostępnych danych dostępnych danych klinicznych dotyczących opcji immunoterapii modyfikującej przebieg choroby w stwardnieniu rozsianym i CIDP. CIDP. Lepsze zrozumienie względnych efektów terapii w tych dwóch schorzeniach może pomóc w racjonalnym doborze leczenia i opracowaniu innowacyjnych metod leczenia w przyszłości. innowacyjnych metod leczenia w przyszłości. --- Komórki linii B są wszechstronnymi graczami w stwardnieniu rozsianym (MS) i neuromyelitis optica/neuromyelitis optica spectrum disorder (NMO). Nowe potencjalne cele autoprzeciwciał zostały niedawno opisane. Mechanizmy patogenetyczne rozciągają się dalej na prezentację antygenu i produkcję cytokin, które są coraz częściej uznawane za cele terapeutyczne. Oprócz prozapalnych prozapalnych komórek B, mogą one również działać przeciwzapalnie poprzez produkcję interleukiny (IL)-10, IL-35 i innych mechanizmów. Definicja podgrup regulatorowych komórek B jest kwestią ciągłą. Ostatnie badania dostarczyły dowodów na utratę autotolerancji komórek B w stwardnieniu rozsianym. Podejście immunogenetyczne wykazało wymianę klonów komórek B między płynem mózgowo-rdzeniowym a krwią. Centralny układ nerwowy (CNS) pacjentów ze stwardnieniem rozsianym sprzyja przeżyciu komórek B, przynajmniej częściowo poprzez BAFF i APRIL. Nieoczekiwany wzrost liczby nawrotów w badaniu z rozpuszczalnym receptorem BAFF/APRIL BAFF/APRIL (atacicept) sugeruje, że system ten jest zaangażowany w stwardnienie rozsiane, ale z cechami, które nie zostały jeszcze zrozumiane. cechy, które nie zostały jeszcze zrozumiane. W niniejszym przeglądzie omówiono dowody na udział komórek B i Ig w patogenezie SM i NMO u ludzi, prozapalne i regulatorowe funkcje efektorowe komórek B, upośledzoną tolerancję immunologiczną komórek B tolerancję immunologiczną, mikrośrodowisko sprzyjające komórkom B w OUN oraz interwencje terapeutyczne ukierunkowane na komórki B ukierunkowane na komórki B interwencje terapeutyczne w stwardnieniu rozsianym i NMO, w tym zubożenie CD20 (rytuksymab, ocrelizumab i ofatumumab), anty-IL6-R (tocilizumab), blokowanie dopełniacza (ekulizumab), inhibitory wiązania AQP4-Ig (aquaporumab, związki małocząsteczkowe) oraz środki ukierunkowane na BAFF/BAFF-R. --- TŁO: Limfocyty B są zaangażowane w patogenezę stwardnienia rozsianego. stwardnienia rozsianego. Naszym celem była ocena skuteczności i bezpieczeństwa dwóch schematów dawkowania humanizowanego przeciwciała monoklonalnego anty-CD20 ocrelizumabu u pacjentów z nawracająco-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego. METODY: Przeprowadziliśmy wieloośrodkowe, randomizowane, równoległe, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo z udziałem 79 ośrodków w 20 krajach. Pacjenci w wieku 18-55 lat z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego zostali losowo przydzieleni do grupy (1:1:1:1) za pośrednictwem interaktywnego systemu odpowiedzi głosowej do otrzymywania placebo, niską dawkę (600 mg) lub wysoką dawkę (2000 mg) ocrelizumabu w dwóch dawkach w dniach 1. i 15. 15 lub domięśniowy interferon beta-1a (30 μg) raz w tygodniu. Lista randomizacji nie została ujawniona ośrodkom badawczym, monitorom, statystykom projektu ani zespołowi projektowemu zespołowi projektowemu firmy Roche. Wszystkie grupy były podwójnie zaślepione przydziału do grupy, z wyjątkiem grupy interferonu beta-1a, która była zamaskowana. W tygodniu 24, pacjenci w grupach otrzymujących początkowo placebo, 600 mg ocrelizumabu i interferon beta-1a otrzymywali ocrelizumab w dawce 600 mg; grupa 2000 mg otrzymywała 1000 mg. Naszym pierwszorzędowym punktem końcowym była całkowita liczba zmian wzmacniających gadolin (GEL) i MRI ważonego T1 w tygodniach 12, 16, 20 i 24. Analizy zostały przeprowadzone na na zasadzie zamiaru leczenia. Badanie to zostało zarejestrowane na stronie ClinicalTrials.gov, numer NCT00676715. WYNIKI: 218 (99%) z 220 randomizowanych pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę ocrelizumabu, 204 (93%) ukończyło 24 tygodnie badania, a 196 (89%) ukończyło 48 tygodni. 48 tygodni. W populacji 218 pacjentów z zamiarem leczenia, w 24. tygodniu, liczba liczba zmian nasilających się pod wpływem gadolinu była o 89% (95% CI 68-97; p<0-0001) niższa w grupie otrzymującej 600 mg ocrelizumabu niż w grupie placebo i 96% (89-99; p<0-0001) niższy w grupie 2000 mg. W analizach eksploracyjnych zarówno 600 mg, jak i 2000 mg były lepsze niż interferon beta-1a pod względem redukcji GEL . Odnotowaliśmy poważne zdarzenia niepożądane u dwóch z 54 (4%; 95% CI 3-0-4-4) pacjentów w grupie placebo, jednego pacjentów w grupie placebo, u jednego z 55 (2%; 1-3-2-3) pacjentów w grupie 600 mg ocrelizumabu trzech z 55 (5%; 4-6-6-3) w grupie 2000 mg i dwóch z 54 (4%; 3-0-4-4) w grupie interferonu beta-1a. INTERPRETACJA: Podobnie wyraźne skutki zubożenia komórek B przy obu dawkach dawek ocrelizumabu na MRI i wyniki związane z nawrotem wspierają rolę komórek B w patogenezie choroby i uzasadniają dalszą ocenę w dużych, długoterminowych badaniach. długoterminowych badaniach. FUNDOWANIE: F Hoffmann-La Roche Ltd, Biogen Idec Inc. --- W stwardnieniu rozsianym (SM) terapia zubożająca komórki B przy użyciu monoklonalnych przeciwciał anty-CD20 Abs, w tym rytuksymab (RTX) i ocrelizumab, skutecznie zmniejsza aktywność choroby. aktywność choroby. Opierając się na dowodach pośrednich, ogólnie uważa się, że eliminacja zdolności prezentowania Ag i niespecyficznych funkcji immunologicznych komórek B leżą u podstaw skuteczności terapeutycznej. Wykazano jednak, że niewielki podzbiór limfocytów T (komórki T wykazano również ekspresję CD20, ale przeważają kontrowersje dotyczące prawdziwego istnienia tego podzbioru limfocytów T. prawdziwe istnienie tej subpopulacji komórek T. Wykorzystując cytometrię przepływową cytometrii i profilowania ekspresji posortowanych podzbiorów limfocytów, jednoznacznie jednoznacznie wykazujemy istnienie limfocytów T CD3(+)CD20(dim). Pokazujemy, że u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym zwiększone poziomy limfocytów T CD3(+)CD20(dim) są skutecznie skutecznie usuwane przez RTX. Patologiczne znaczenie tego podzbioru komórek T w stwardnieniu rozsianym pozostaje do określenia. do ustalenia. Jednakże, biorąc pod uwagę ich potencjalną funkcjonalność prozapalną, komórek T z ekspresją CD20 może również przyczyniać się do efektu terapeutycznego terapeutycznego działania RTX i innych mAbs ukierunkowanych na CD20. --- Stwardnienie rozsiane (SM) jest chorobą zapalną ośrodkowego układu nerwowego o podłożu immunologicznym. ośrodkowego układu nerwowego uważaną za drugą przyczynę niepełnosprawności u młodych dorosłych. Rokowanie w stwardnieniu rozsianym znacznie się poprawiło od czasu zatwierdzenia pierwszego interferonu β w 1993 roku. interferonu β w 1993 r., ale w porównaniu z innymi chorobami, w ostatnim czasie skomercjalizowano niewiele nowych produktów terapeutycznych. produktów terapeutycznych zostało skomercjalizowanych w ostatnich latach. Jednak obecnie jest jednak ponad 600 trwających badań klinicznych i nowych leków, które mają na celu poprawę skuteczności i wygodniejszego schematu podawania, wkrótce pojawią się na rynku. na rynku. Z drugiej strony pojawią się nowe kwestie związane z bezpieczeństwem, a także znaczący wpływ ekonomiczny na system opieki zdrowotnej. Główne wyniki dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa skuteczności i bezpieczeństwa tych leków. Można je podzielić na 2 grupy grupy: doustne (fingolimod, laquinimod, teriflunomid, BG-12 [fumaran dimetylu], doustna kladrybina, dalfamprydyna) i przeciwciała monoklonalne (rytuksymab, ocrelizumab, ofatumumab, daklizumab, alemtuzumab).
Jaki jest mechanizm działania ocrelizumabu w leczeniu stwardnienia rozsianego?
Ocrelizumab jest cytolitycznym przeciwciałem monoklonalnym, które wiąże antygen CD20 obecny w komórkach B. Jest zatwierdzony do leczenia stwardnienia rozsianego.