TŁO: Kardiomiopatia przerostowa (HCM), najczęstsza mendlowska choroba serca, pozostaje chorobą sierocą. serca, pozostaje sierotą specyficznego dla choroby leczenia farmakologicznego ze względu na ograniczone zrozumienie mechanizmów komórkowych leżących u podstaw arytmogenności i dysfunkcji rozkurczowej. METODY I WYNIKI: Oceniliśmy profil elektromechaniczny kardiomiocytów od 26 pacjentów z HCM poddawanych mialektomii w porównaniu z kardiomiocytami pochodzącymi od osób pacjentów chirurgicznych bez hipertrofii, wykonując patch-clamp i wewnątrzkomórkowe Ca(2+) (Ca(2+)(i)). W porównaniu z grupą kontrolną, kardiomiocyty HCM wykazywały wydłużony potencjał czynnościowy związany ze zwiększonym późnym prądem Na(+) (I(NaL)) i Ca(2+) (I(CaL)) i zmniejszonymi repolaryzującymi prądami K(+), zwiększonym występowaniem arytmii komórkowych, zwiększonym arytmii komórkowych, przedłużonych stanów przejściowych Ca(2+)(i) i wyższych stanów rozkurczowych Ca(2+)(i). Takie zmiany były związane ze zwiększoną aktywnością kinazy Ca(2+)/kalmoduliny II (CaMKII) i zwiększoną fosforylacją jej celów. Ranolazyna w terapeutycznych częściowo odwracała nieprawidłowości komórkowe związane z HCM nieprawidłowości komórkowe związane z HCM poprzez hamowanie I(NaL), z nieistotnymi efektami w grupie kontrolnej. Poprzez skrócenie czasu trwania potencjału czynnościowego w kardiomiocytach HCM, ranolazyna zmniejszała występowanie wczesnych i opóźnionych depolaryzacji następczych. Wreszcie, w wyniku w wyniku szybszej kinetyki stanów przejściowych Ca(2+)(i) i niższego rozkurczu Ca(2+)(i), ranolazyna przyspieszyła cykl skurczu-relaksacji beleczek HCM poprawiając funkcję rozkurczową. WNIOSKI: Podkreśliliśmy specyficzny zestaw zmian funkcjonalnych w ludzkim mięśniu sercowym HCM które wynikają ze złożonego procesu przebudowy obejmującego zmiany w sygnalizacji zależnej od CaMKII, a nie są bezpośrednią konsekwencją mutacji sarkomerycznych. mutacji sarkomerycznych. Wśród kilku zidentyfikowanych zmian w białkach obsługujących kanały jonowe i Ca(2+)(i) zidentyfikowanych zmian białek, wzmocniony I(NaL) wydaje się być głównym czynnikiem przyczyniającym się do do elektrofizjologicznych i dynamicznych nieprawidłowości Ca(2+)(i) miocytów komorowych i beleczek. miocytów komorowych i beleczek od pacjentów z HCM, co sugeruje potencjalne implikacje terapeutyczne implikacje terapeutyczne hamowania I(NaL). --- Późny prąd Na(+) (I(NaL)) i kinaza białkowa II zależna od Ca(2+)/kalmoduliny (CaMKII) są zwiększone w chorym sercu. (CaMKII) są zwiększone w chorym sercu. Ostatnio stwierdzono, że CaMKII fosforyluje kanał Na(+) 1.5 (Na(v)1.5), powodując zwiększenie I(NaL). I odwrotnie, oczekuje się, że wzrost I(NaL) spowoduje wzrost wewnątrzkomórkowego Ca(2+). wewnątrzkomórkowego Ca(2+) i aktywację CaMKII. Jednak związek między a aktywacją CaMKII nie został jeszcze wykazany. My zbadaliśmy, czy napływ Na(+) przez Na(v)1.5 prowadzi do aktywacji CaMKII i zbadaliśmy funkcjonalne znaczenie tego szlaku. W noworodkowych szczurzych szczurów (NRVM), leczenie aktywatorami I(NaL) toksyną anemonową II (ATX-II) lub weratrydyną zwiększało autofosforylację CaMKII i zwiększało fosforylację substratów CaMKII fosfolambanu i receptora ryanodyny 2. Knockdown Na(v)1.5 (ale nie Na(v)1.1 lub Na(v)1.2) zapobiegał fosforylacji CaMKII indukowanej przez ATX-II. fosforylacji CaMKII, dostarczając dowodów na specyficzną rolę Na(v)1.5 w aktywacji aktywacji CaMKII. Na poparcie tego poglądu, aktywność CaMKII była również zwiększona w sercach transgenicznych myszy z nadekspresją mutanta Na(v)1.5 typu gain-of-function (N(1325)S). Efekty zarówno ATX-II, jak i mutacji N (1325) S zostały odwrócone przez hamowanie I(NaL) (ranolazyną lub tetrodotoksyną) lub hamowanie CaMKII (za pomocą KN93 lub peptydu hamującego związanego z autokamtydem 2). Ponadto, Leczenie ATX-II indukowało również koimmunoprecypitację CaMKII-Na(v)1.5. To samo związek między CaMKII i Na(v)1.5 stwierdzono również u myszy N(1325)S, sugerując bezpośrednią interakcję białko-białko. Farmakologiczne inhibicje CaMKII lub I(NaL) również zapobiegały śmierci komórek indukowanej ATX-II w NRVM i zmniejszały częstość występowania polimorficznego częstoskurczu komorowego indukowanego przez ATX-II w perfundowanych sercach szczurów. Podsumowując, wyniki te sugerują, że Na(v)1.5-zależny wzrost napływu Na(+) prowadzi do aktywacji CaMKII, który z kolei fosforyluje Na(v)1.5, dalej promując napływ Na(+). Farmakologiczne hamowanie CaMKII lub Na(v)1.5 może złagodzić dysfunkcję serca spowodowane nadmiernym napływem Na(+).
W jaki sposób ranolazyna wpływa na aktywację sygnalizacji kinaz w sercu?
Ranolazyna hamuje aktywność kinazy Ca(2+)/kalmoduliny II (CaMKII)