CEL: Zbadanie interakcji PK L-dopa/benserazyd u szczurów. METODY: Samce szczurów otrzymały pojedynczą doustną dawkę 80 mg/kg L-dopy lub 20 mg/kg benserazydu lub 80/20 mg/kg L-dopa/benserazyd. Na podstawie stężenia w osoczu kinetykę L-dopy, 3-O-metylodopy (3-OMD), benserazydu i jego metabolitu Ro 04-5127 scharakteryzowano za pomocą analizy nieprzedziałowej i modelu przedziałowego w którym całkowity klirens L-dopy był sumą klirensów, w których pośredniczyły dekarboksylazę aminokwasową (AADC), O-metylotransferazę katecholową i inne enzymy. W modelu Ro 04-5127 hamował konkurencyjnie klirens L-dopy przez AADC. WYNIKI: Jednoczesne podawanie L-dopy/benserazydu spowodowało znaczny wzrost ogólnoustrojowej ekspozycji na L-dopę. w ogólnoustrojowej ekspozycji na L-dopę i 3-OMD oraz zmniejszenie klirensu L-dopy. Model pozwolił na adekwatny opis obserwowanych stężeń L-dopy i 3-OMD przy braku 3-OMD w nieobecności i obecności benserazydu. Miał on przewagę nad analizą nieprzedziałową, ponieważ mógł opisać czasową zmianę czasową zmianę hamowania i odzyskiwania AADC. WNIOSKI: Nasze badanie jest pierwszym badaniem, w którym kinetyka benserazydu i Ro 04-5127 została opisana za pomocą modelu przedziałowego. Model Model L-dopa/benserazyd pozwolił na oparty na mechanizmie widok interakcji L-dopa/benserazyd i wspiera hipotezę, że Ro 04-5127 jest głównym aktywnym metabolitem benserazydu. --- Podstawowe aspekty i ostatnie postępy w zrozumieniu farmakologicznego mechanizmu działania mechanizmu działania najczęściej stosowanych klinicznie leków przeciwparkinsonowskich. omówione. Ostatnie badania biochemiczne na ludziach i zwierzętach wyraźnie potwierdzają i że benserazyd jest znacznie silniejszy niż karbidopa jako obwodowy lek przeciwparkinsonowski. karbidopa jako obwodowy inhibitor dekarboksylazy. L-DOPA w połączeniu z benserazydem lub karbidopą stanowi najlepszą dostępną terapię choroby Parkinsona (PD). Parkinsona (PD). W celu zmniejszenia szczytów i szybkich wahań poziomów L-DOPA w osoczu (prawdopodobnie odpowiedzialnych za dyskinezy po podaniu szczytowej dawki i pogorszenie stanu pod koniec dawki) preparat o powolnym uwalnianiu L-DOPA w połączeniu z benserazydem lub z benserazydem lub inhibitorami O-metylotransferazy katecholowej. U pacjentów z parkinsonizmem poddawanych długotrwałej terapii L-DOPA inhibitory monoaminooksydazy typu B (MAO-B) inhibitory monoaminooksydazy typu B (MAO-B), np. (-)deprenyl i bezpośredni agoniści receptora dopaminy (bromokryptyna, lizuryd, pergolid itp.), ze względu na ich działanie oszczędzające L-DOPA, łagodzą w niektórych przypadkach skutki uboczne wywołane przez L-DOPA, np. dyskinezy i zjawiska on-off. zjawiska. Jednakże, ponieważ (-)deprenyl, ze względu na jego metabolizm do (-)metamfetaminy i (-)amfetaminy, wydaje się mieć pośrednie działanie sympatykomimetyczne aktywność, nowe selektywne inhibitory MAO-B pozbawione pośredniego działania sympatykomimetycznego powinny być testowane klinicznie w celu oceny funkcjonalnej roli czystego hamowania MAO-B w terapii PD. Pomocnicza terapia bezpośrednimi agonistami receptora dopaminy agonistów receptora dopaminy podtypu D-2 reprezentuje inne ważne podejście, które powinno być dalej badane w celu znalezienia nowych agonistów dopaminy, tańszych niż bromokryptyna. tańszych niż bromokryptyna i ściśle selektywnych dla miejsc receptora D-2. --- L-DOPA jest najsilniejszym lekiem stosowanym w leczeniu choroby Parkinsona. takie leczenie ogólnoustrojowe jest zwykle łączone z obwodowym inhibitorem dekarboksylazy aminokwasów inhibitorem dekarboksylazy aminokwasów, aby wzmocnić jego centralną skuteczność. Ponieważ L-DOPA może stracić swoją skuteczność lub może prowadzić do działań niepożądanych przy długotrwałym stosowaniu, obecne badania farmakokinetyczne i dynamiczne mają na celu poprawę stosowalności leku. leku. W poprzednim badaniu, przeprowadzonym za pomocą mikrodializy in vivo u znieczulonego szczura znieczulonego szczura, wykazaliśmy, że donosowe podawanie L-DOPA (bez wcześniejsze hamowanie dekarboksylazy) może zwiększać pozakomórkowe poziomy dopaminy w neostriatum. Stosując podobne warunki eksperymentalne w niniejszym eksperymencie, przetestowaliśmy neurochemiczne skutki leczenia L-DOPA w w połączeniu z obwodowym inhibitorem dekarboksylazy aminokwasów - benserazydem. Zgodnie z innymi danymi stwierdzono, że połączenie i.p. benserazyd i i.p. L-DOPA doprowadziło do wyraźnego wzrostu pozakomórkowych poziomów dopaminy, kwasu dihydroksyplenylooctowego i kwasu homowanilinowego w neostriatum. neostriatum, podczas gdy sam i.p. L-DOPA tylko umiarkowanie zwiększał dopaminę, ale silnie zwiększył poziomy metabolitów. Ponadto zwiększone poziomy dopaminy poziomy i słabszy wzrost kwasu dihydroksyplenylooctowego i kwasu homowanilinowego zaobserwowano po i.p. benserazydzie, a następnie donosowym L-DOPA. Wreszcie stwierdzono, że sam benserazyd i.p. może prowadzić do wyraźnego wzrostu neostriatalna dopamina i umiarkowany wzrost kwasu dihydroksyplenylooctowego natomiast nie wpływa na poziom kwasu homowanilinowego. Tak więc, nie tylko połączenie L-DOPA (i.p. lub donosowo) z domniemanym obwodowym inhibitorem dekarboksylazy L-DOPA benserazydem, ale także każdy składnik osobno może wpływać na aktywność dopaminy w mózgu. aktywność dopaminy w mózgu. Szczególnie wyniki leczenia benserazydem mogą mieć znaczenie dla zrozumienia mechanizmów obecnej terapii L-DOPA, ponieważ terapii L-DOPA, ponieważ wskazują, że część działań terapeutycznych może być może być określona przez centralne działanie dopaminergiczne towarzyszącego inhibitora dekarboksylazy aminokwasów inhibitora dekarboksylazy aminokwasów. --- W otwartym badaniu 63 pacjentów z idiopatyczną chorobą Parkinsona cierpiących na akinezję końca dawki z akinezją końca dawki zmieniono leczenie standardowym preparatem L-DOPA na terapię skojarzoną na terapię skojarzoną L-DOPA w postaci standardowej rano i L-DOPA o powolnym uwalnianiu (lewodopa, benserazyd, Madopar Depot) w pozostałych pojedynczych dawkach. dawkach. Zastąpienie standardowego preparatu L-DOPA preparatem L-DOPA o powolnym uwalnianiu trwało średnio 2-4 tygodnie. Pacjenci byli następnie leczeni przez 6 miesięcy. Ze względu na niższą biodostępność preparatu o powolnym uwalnianiu - ten ostatni jest oparty na "hydrodynamicznie zrównoważony system" (HBS) - pacjenci początkowo pozostawali na harmonogramu przyjmowania leku, ale otrzymywali wyższą dawkę L-DOPA o powolnym w porównaniu z poprzednią standardową terapią L-DOPA. W 20 ośrodkach 37 mężczyzn i 26 kobiet zostało włączonych do badania. 27 mężczyzn i 20 kobiet ukończyło 6-miesięczny okres leczenia. Przed zmianą pacjenci otrzymywali 438 +/- 213 mg dziennie L-DOPA standard, po zamianie średnia dawka wynosiła 617 +/- 323 mg L-DOPA o powolnym uwalnianiu i 107 +/- 95 mg L-DOPA standard dziennie. Wahania w ciągu w ciągu dnia i w nocy, które oceniano według nowo opracowanej klinicznej 5-punktowej skali oceny 5-punktowej skali oceny uległy znacznej poprawie dzięki schematowi leczenia z 2,8 +/- 0,9 do 1,4 +/- 1,2. Dodatkowo, objawy parkinsonizmu zostały objawy parkinsonowskie zostały znacząco zmniejszone podczas fazy ON, ponieważ nastąpił znaczny spadek Webstera z 12,0 +/- 4,6 do 7,1 +/- 4,0. Jakość życia mierzona mierzona subiektywnymi ocenami pacjentów uległa poprawie. Tolerancja nowej nowego preparatu L-DOPA została oceniona jako dobra u 51,1% i bardzo dobra u 48,9%. Wyniki tego otwartego badania sugerują, że połączenie L-DOPA rano i preparatu L-DOPA o powolnym uwalnianiu w następujących punktach czasowych może być skuteczną terapią u pacjentów z chorobą Parkinsona, którzy cierpią na postać akinezję ruchową związaną z L-DOPA. --- (S)-(-)-3-(3-(metylosulfonylo)fenylo)-1-propylopiperydyna ((-)-OSU6162) jest pochodną fenylopiperydyny, która wykazuje niskie powinowactwo do dopaminy D2. pochodną fenylopiperydyny, która wykazuje niskie powinowactwo do receptora dopaminy D2 in vitro. Jednak in vivo, skanowanie pozytonowej tomografii emisyjnej badania pokazują, że związek wypiera selektywnego antagonistę receptora dopaminy D2 antagonistę receptora dopaminy D2, raklopryd. W tym badaniu oceniliśmy wpływ (-)-OSU6162, na dyskinezy wywołane L-3,4-dihydroksyfenyloalaniną (L-DOPA) w modelu naczelnych naczelnych modelu choroby Parkinsona. Pięć 1-metylo-4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyna (MPTP) - leczone małpy cynomolgus ze stabilnym zespołem parkinsonowskim i powtarzalnymi dyskinezami do L-DOPA były wykorzystano w tym badaniu. Małpy były trzymane w klatkach obserwacyjnych wyposażonych w w elektroniczny system monitorowania ruchliwości. Wstrzyknięto im podskórnie (s.c.) ester metylowy L-DOPA (125 mg na zwierzę) plus benserazyd (50 mg na zwierzę; L-DOPA/benserazyd). zwierzę; L-DOPA/benserazyd) samodzielnie lub w połączeniu z (-)-OSU6162 (1,0, 3,0, 6,0 lub 10 mg/kg m.c.). Podskórne wstrzyknięcie sterylnej soli fizjologicznej zastosowano jako kontrolę. L-DOPA/benserazyd zwiększał lokomocję i poprawiał parkinsonizm, ale ale także indukował dyskinezy. Jednoczesne podawanie (-)-OSU6162 z L-DOPA / benserazyd spowodował znaczne zmniejszenie dyskinez wywołanych przez L-DOPA dyskinezy. Ta poprawa w dyskinezach indukowanych L-DOPA wystąpiła głównie przy początku działania L-DOPA/benserazydu, co znajduje odzwierciedlenie we wzroście czas trwania stanu "ON" bez dyskinez do 3,4 razy po (-)-OSU6162 w porównaniu z samym L-DOPA/benserazydem. Działanie antydyskinetyczne (-)-OSU6162 utrzymywał się przez 14 dni i nie zaobserwowano tolerancji na ten efekt. efekt był obserwowany. Nasze dane sugerują, że (-)-OSU6162 może mieć znaczącą wartość wartość kliniczną w celu zmniejszenia dyskinez wywołanych L-DOPA u pacjentów z zaawansowaną chorobą Parkinsona. pacjentów z chorobą Parkinsona. --- L-3,4-dihydroksyfenyloalanina (L-dopa) jest złotym standardem w objawowym leczeniu choroby Parkinsona (PD). w leczeniu objawowym choroby Parkinsona (PD), ale długotrwała terapia wiąże się z pojawieniem się dyskinezy indukowanej L-dopą (LID). W niniejszym badaniu L-dopa i benserazyd zostały załadowane przez mikrosfery poli (kwas mlekowy-co-glikolowy) (LBM), które mogą uwalniać lewodopę i benserazyd w sposób ciągły w celu w celu ciągłej stymulacji receptorów dopaminergicznych. Zbadaliśmy rolę transdukcji sygnału DR1/PKA/P-tau w zdarzeniu molekularnym leżącym u podstaw LID w szczurzym modelu PD z wydzieliną 6-OHDA. Stwierdziliśmy, że zwierzęta dyskinetyczne przez leczenie L-dopą, podawanie LBM zapobiegało nasileniu AIM, a także poprawie funkcji motorycznych. Co więcej, wykazaliśmy również L-dopa wywołuje głębokie zmiany w aktywności trzech markerów molekularnych LID, a mianowicie markerów molekularnych LID, a mianowicie DR1/PKA/P-tau (ser396). Te modyfikacje są całkowicie zapobiegane przez leczenie LBM, podobny sposób na osiągnięcie ciągłego dopaminergicznego dostarczanie (CDD). Podsumowując, nasze eksperymenty dostarczyły dowodów na to, że przerywane podawanie L-dopy, ale nie ciągłe dostarczanie i DR1/PKA/p-tau (ser396) odegrały kluczową rolę w molekularnej i behawioralnej indukcji LID u pacjentów z LID. behawioralna indukcja LID u szczurów z uszkodzeniem 6-OHDA. Ponadto leczenie LBM zapobiegało rozwojowi LID poprzez hamowanie ekspresji DR1/PKA/p-tau, a także mRNA PPEB u szczurów z dyskinezą. --- Otwarte badanie krzyżowe z udziałem 20 pacjentów z chorobą Parkinsona, u których zastosowano dwóch leków zawierających L-dopę i obwodowy inhibitor dekarboksylazy aminokwasów aromatycznych (benserazyd, karbidopa) (benserazyd, karbidopa) potwierdziło wnioski wyciągnięte w innych badaniach klinicznych, że to skojarzone leczenie choroby Parkinsona badań klinicznych, że to skojarzone leczenie choroby Parkinsona jest najbardziej najskuteczniejszą dostępną obecnie formą terapii lekowej. W przypadku obu leków, Madopar lub Sinemet, optymalny wynik terapeutyczny uzyskano przy stosunkowo małych dawkach L-dopy (zmniejszenie dawki L-dopy o około 80%). Utrata w przypadku obu leków, co zaobserwowano podczas długotrwałego leczenia pacjentów z chorobą pacjentów z chorobą Parkinsona, można było uniknąć, zmieniając pacjentów z Sinemetu na Madopar i odwrotnie. Oznaczanie stężenia L-dopy w osoczu wykazało, że w przypadku obu leków osiągnięto podobne poziomy L-dopy w osoczu podczas klinicznie skutecznego leczenia.
Jaki jest mechanizm działania benserazydu podawanego w skojarzeniu z L-DOPA u pacjentów z chorobą Parkinsona?
Benserazyd jest obwodowym inhibitorem dekarboksylazy. Benserazyd w skojarzeniu z L-DOPA stanowi preparat o powolnym uwalnianiu L-DOPA u pacjentów z chorobą Parkinsona (PD), zmniejsza wartości szczytowe i gwałtowne wahania poziomu L-DOPA w osoczu (prawdopodobnie odpowiedzialne za dyskinezy w szczytowej dawce i pogorszenie stanu pod koniec dawki) i jest uważany za najlepszą dostępną terapię.