Wywołany przeciążeniem ciśnieniowym przerost mięśnia sercowego prowadzi do zmniejszenia kurczliwości mięśnia sercowego. kurczliwości, często prowadząc do niewydolności serca. Przerost serca i niewydolność niewydolności serca może towarzyszyć tzw. zespół chorej tarczycy, skutkujący obniżonym poziomem T(3) w surowicy wraz ze zmniejszoną ekspresją receptorów hormonów tarczycy (receptorów receptorów hormonów tarczycy (TRalpha1 i TRbeta1) oraz sarko(endo)plazmowej retikulum Ca-ATPazy (SERCA). Ponieważ wiązanie receptorów zajętych przez T(3) do elementy odpowiedzi tarczycy w promotorze SERCA mogą zwiększać ekspresję genów ekspresję genów, chcieliśmy ustalić, czy zwiększenie ekspresji TR w w przerośniętym sercu może również poprawić ekspresję SERCA i czynność serca. Myszy poddane zwężeniu aorty w celu wywołania przeciążenia ciśnieniowego poddano również terapii genowej przy użyciu wirusa adenowirusowego (AAV) wyrażającego TRalpha1 lub TRbeta1, z AAV wyrażającym LacZ służącym jako kontrola. Po 8 tygodniach zwężenia aorty zaobserwowano podobny stopień przerostu we wszystkich trzech grupach. zaobserwowano we wszystkich trzech grupach; jednak myszy leczone TRalpha1 lub TRbeta1 wykazywały lepszą funkcję skurczową. Podanie fizjologicznej dawki T(3) zwiększało poziom T(3) w surowicy tylko do dolnego zakresu normy. Ta dawka T(3) z lub bez leczenia AAV TR, nie spowodowało żadnego znaczącego wzrost wydajności skurczowej. Przemiany wapnia mierzone w izolowanych miocytach miocyty wykazywały również zwiększoną szybkość rozpadu związaną z TRalpha1 lub TRbeta1. Analiza Western blot wykazała zwiększoną ekspresję SERCA w grupy leczone TRalpha1 lub TRbeta1 w stosunku do grupy kontrolnej leczonej LacZ grupa. Wyniki te pokazują, że zwiększenie ekspresji TR w przerośniętym sercu wiąże się z poprawą funkcji skurczowej i zwiększoną ekspresją SERCA. --- Serce z niedoczynnością tarczycy wykazuje fenotyp kardioprotekcji przed niedokrwieniem. w tym badaniu zbadano, czy podawanie dronedaronu, związku podobnego do związek podobny do amiodaronu, który, jak wykazano, preferencyjnie antagonizuje wiązanie hormonu tarczycy z receptorem hormonu tarczycy alfa1 (TRalpha1), skutkuje podobnym efektem. podobny efekt. Dronedaron podawano szczurom rasy Wistar (90 mg/kg, raz dziennie (od) przez 2 tygodnie) (DRON), podczas gdy nieleczone zwierzęta służyły jako kontrola (CONT). Niedoczynność tarczycy (HYPO) indukowano przez podawanie propylotiouracylu. Wyizolowane serca szczurów perfundowano w trybie Langendorffa i poddawano 20-minutowemu zerowego przepływu globalnego niedokrwienia (I), a następnie 45 minut reperfuzji (R). 3,5,3' Trijodotyronina pozostała niezmieniona, podczas gdy masa ciała i spożycie pokarmu były zmniejszone. Łańcuch ciężki alfa-miozyny (alfa-MHC) zmniejszył się w DRON, podczas gdy łańcuch ciężki beta-miozyny (beta-MHC) i sarkoplazmatyczne retikulum Ca2+ adenozyny adenozyny (SERCA) były podobne do CONT. W HYPO, alfa-MHC i SERCA były zmniejszone, podczas gdy beta-MHC było zwiększone. Zawartość glikogenu Zawartość glikogenu w mięśniu sercowym była zwiększona zarówno w DRON, jak i HYPO. W DRON spoczynkowa częstość akcji serca i kurczliwość były zmniejszone, a przykurcz niedokrwienny był znacząco skurcz niedokrwienny, podczas gdy po niedokrwieniu ciśnienie końcowo-rozkurczowe lewej komory i uwalnianie dehydrogenazy mleczanowej (IU/L min) po I/R były znacząco zmniejszone. Podsumowując, leczenie dronedaronem powoduje kardioprotekcję poprzez selektywne naśladując niedoczynność tarczycy. Towarzyszy temu zmniejszenie masy ciała z powodu zahamowania przyjmowania pokarmu. TR mogą okazać się nowymi farmakologicznymi w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych. --- CEL: Spadek stężenia T3 w osoczu jest częstym zjawiskiem u pacjentów z niewydolnością serca. pacjentów z niewydolnością serca. Jednak rola tego "zespołu niskiego stężenia T3" w ewolucji choroby ewolucji choroby nigdy nie została wyjaśniona. Ponieważ fenotypowe i funkcjonalne kardiomiocytów są zmianami, które korelują z niewydolnością mięśnia sercowego, badaliśmy mięśnia sercowego, zbadaliśmy długoterminowy wpływ niedoboru T3 na strukturę ludzkich strukturę kardiomiocytów i gospodarkę wapniową. METODY: Kardiomiocyty przedsionkowe i tkankę mięśnia sercowego hodowano z lub bez bez 3 nM T3. Następnie przeprowadzono mikroskopowe badanie cech strukturalnych przez analizę alfa-sarkomerycznej aktyny i sarkoplazmatycznego retikulum wapniowego ATP-azy (SERCA-2). Obsługę wapnia badano za pomocą obrazowania [Ca2+](i). WYNIKI: Po stymulacji kwasem cyklopiazonowym, inhibitorem SERCA-2, kardiomiocyty pozbawione T3 wykazywały znacznie szybsze (P=0,03) i bardziej przejściowy (P=0,04) wzrost [Ca(2+)](i) niż komórki suplementowane T3. Co więcej, w hodowlach bez T3 znacznie mniejsza liczba komórek (P=0,003) reagowała na kofeinę, typowy aktywator uwalniania Ca(2+) z retikulum sarkoplazmatycznego. retikulum sarkoplazmatycznego. Kardiomiocyty pozbawione T3 wykazywały również zmienioną morfologię z większymi wymiarami niż komórki suplementowane T3 (P < 0,0001). Dodatkowo, w próbkach pozbawionych T3 poziomy alfa-sarkomerycznej aktyny i białka SERCA-2 zostały zredukowane do 65,6 +/- 3% (P < 0,0001) i 74,1 +/- 4% (P=0,005). (P = 0,005), odpowiednio, w porównaniu z grupą suplementowaną T3. WNIOSKI: Nasze dane pokazują, że na gospodarkę wapniową i fenotyp ludzkich kardiomiocytów i fenotyp są pod silnym wpływem T3, co sugeruje ważne implikacje "zespołu niskiego poziomu T3" na "zespołu niskiego poziomu T3" na progresję niewydolności serca. --- Hipotyroksynemia u matki we wczesnym okresie ciąży stwarza zwiększone ryzyko słabego rozwoju neuropsychologicznego płodu. Przetestowaliśmy hipotezę, że niedoczynność tarczycy u matki przed wystąpieniem funkcji tarczycy u płodu wpływa również na rozwój postnatalny rozwój serca i płuc. Kwestia ta została rozwiązana u transgenicznych myszach, które wyrażają kinazę tymidynową wirusa opryszczki pospolitej w komórkach komórek pęcherzykowych tarczycy. Leczenie gancyklowirem spowodowało u tych myszy niedoczynność tarczycy, ponieważ wirusowa kinaza tymidynowa przekształca gancyklowir w cytotoksyczny analog nukleozydu. Ponieważ gancyklowir przenika przez łożysko, również zniszczył tarczycę transgenicznych zarodków, pozostawiając tarczyce nietransgenicznych miotów. Niedoczynność tarczycy zarówno u matki, jak i płodu nie miała wpływu na prenatalny rozwój serca i płuc. Jednakże, postnatalne przejście z łańcucha ciężkiego beta- do alfa-miozyny (odpowiednio beta- i alfa-MHC, i wzrost ekspresji mRNA SERCA-2a nie wystąpiły w mięśniu sercowym komory nie wystąpił w komorowym mięśniu sercowym ani transgenicznej (zniszczonej tarczycy), ani nietransgenicznej zniszczone) lub nietransgeniczne (nienaruszona tarczyca) potomstwo matek z niedoczynnością tarczycy. Podobnie, zwierzęta postnatalne z dwóch ostatnich grup zachowały podwyższony poziom białka surfaktantu poziom mRNA białka surfaktantu (SP) A, B i C w nabłonku pęcherzyków płucnych. W niedoczynności tarczycy u szczeniąt od matek z niedoczynnością tarczycy, zmianom tym towarzyszyła zmniejszona przegroda pęcherzykowa. Nasze badanie pokazuje, że te skutki matczynej niedoczynności tarczycy ujawniają się po urodzeniu i są pogarszane przez współistniejącą niedoczynność tarczycy noworodków. istnienie noworodkowej niedoczynności tarczycy. --- Zapytaliśmy, czy hormon tarczycy (T4) poprawiłby czynność serca w przeroście lewej komory przerostu lewej komory (LVH) wywołanego przeciążeniem ciśnieniowym (bandażowanie aorty). Po bandażowaniu przez 10-22 tygodnie szczurom podawano T4 lub sól fizjologiczną przez 10-14 dni. Ciśnienie izowolumetryczne LV i cytozolowe [Ca2+] (indo-1) oceniano w perfundowanych sercach. serca. Sarkoplazmatyczna retikulum Ca2+-ATPaza (SERCA), fosfolamban i alfa- i beta-myozyny ciężkiego łańcucha (MHC) oznaczono w homogenatach miocytów wyizolowanych z tych samych serc. Spośród 14 serc leczonych solą fizjologiczną, 8 miało skompensowany LVH z prawidłową funkcją (LVHcomp), podczas gdy 6 miało nieprawidłowe skurcz, relaksację i gospodarkę wapniową (LVHdecomp). W przeciwieństwie do tego, zwierzęta zwierzęta leczone T4 nie miały dysfunkcji mięśnia sercowego; te serca miały zwiększoną kurczliwość oraz szybszą relaksację i spadek cytozolowego [Ca2+] w porównaniu z LVHcomp i LVHdecomp. Miocyty z opasanych serc leczonych T4 były przerośnięte, ale miały zwiększone stężenia białek alfa-MHC i SERCA podobne do fizjologicznego przerostu indukowanego wysiłkiem fizycznym. Zatem hormon tarczycy poprawia funkcję LV i obsługę wapnia w przeciążeniu ciśnieniowym i te korzystne efekty są związane ze zmianami w ekspresji genów miocytów. miocytów. Indukcja fizjologicznego przerostu przez sygnalizację podobną do hormonów tarczycy może być strategią terapeutyczną w leczeniu dysfunkcji serca w patologicznym przeroście i niewydolności serca. --- Hormon tarczycy (TH) ma kluczowe znaczenie dla rozwoju serca i jego funkcji. W serca metabolizm TH jest nieprawidłowy, a wiele zmian biochemicznych i funkcjonalnych odzwierciedla niedoczynność tarczycy. zmian biochemicznych i funkcjonalnych odzwierciedla niedoczynność tarczycy. Chociaż terapia TH jest zalecana w leczeniu w leczeniu chorób serca, wyraźne korzyści ze stosowania TH nie zostały jeszcze ustalone, prawdopodobnie z powodu obwodowego działania TH. Aby ocenić potencjalną skuteczność TH w leczeniu chorób serca, dejodynaza typu 2 (D2), która przekształca prohormon tyroksynę do aktywnej trijodotyroniny (T3), ulegała przejściowej ekspresji w sercach myszy przy użyciu systemu transaktywatora tetracykliny. Zwiększona aktywność aktywność D2 w sercu prowadziła do podwyższonych poziomów T3 w sercu i do zwiększonej kurczliwości mięśnia sercowego, której towarzyszyła zwiększona kurczliwości mięśnia sercowego, któremu towarzyszyły zwiększone transjenty Ca(2+) i sarkoplazmatyczne retikulum sarkoplazmatycznego (SR) Ca(2+). Te zmiany fenotypowe były związane z regulacją w górę ATPazy wapniowej siateczki sarko(endo)plazmatycznej (SERCA) 2a jak również zmniejszoną ekspresją wymiennika Na(+)/Ca(2+), łańcucha ciężkiego beta-miozyny, i ekspresji sarkolipiny (SLN). W przypadku przeciążenia ciśnieniowego, ukierunkowany wzrost aktywności D2 nie może blokować przerostu, ale może całkowicie zapobiec upośledzeniu kurczliwości i cyklowi SR Ca(2+), a także zmienionym wzorcom ekspresji SERCA2a, SLN i innych markerów patologicznego przerostu. Nasze wyniki ustalają, że podwyższona aktywność D2 w sercu zwiększa poziomy T3 i i poprawia funkcję skurczową serca, jednocześnie zapobiegając pogorszeniu funkcji serca i zmienionej ekspresji genów po przeciążeniu ciśnieniowym. --- Oprócz dobrze scharakteryzowanego działania genomowego hormonu tarczycy (TH), w którym pośredniczą przez receptory hormonów tarczycy (TR), gromadzące się dane potwierdzają tzw. niegenomowe działanie TH, które jest często związane z aktywacją szlaków sygnalizacyjnych. szlaków sygnalizacyjnych. W tym badaniu staraliśmy się ustalić, czy TH aktywuje wewnątrzkomórkowe szlaki sygnalizacyjne w dorosłych miocytach serca i czy taka aktywacja aktywacja moduluje wzrost komórek i ekspresję białek docelowych ważnych w funkcjonowaniu serca. Wykazaliśmy, że TH promuje szybki wzrost fosforylacji kilku kinaz. fosforylacji kilku kinaz, ERK1/2, PKCdelta, p38-MAPK i Akt. Aktywacja ta aktywacja jest hamowana przez kwas trójjodotyrooctowy (triac), który jest analogiem TH analogiem, o którym wiadomo, że wypiera hormon z receptorów związanych z błoną, wskazując że w działaniu TH pośredniczy mechanizm inicjowany przez błonę komórkową. Ponadto, stosując specyficzne inhibitory kinaz aktywowanych przez TH, pokazujemy, że długoterminowy wpływ TH na ekspresję retikulum sarkoplazmatycznego Ca(2+)-ATPazy (SERCA), łańcucha ciężkiego alfa- i beta-miozyny (MHC) oraz wzrostu komórek. są odwracane, co sugeruje, że to, co jest inicjowane jako niegenomowe działanie hormonu hormonu z efektami genomowymi. Dane te zapewniają dalszy wgląd w podstawowe mechanizmy działania TH w sercu z potencjalnie ważne implikacje w leczeniu patologii serca. --- Fizjologiczny i patologiczny przerost mięśnia sercowego ma przeciwny kierunek zmiany w transkrypcji genów reagujących na hormon tarczycy (TH), w tym łańcuch ciężki alfa i beta miozyny (MyHC) i retikulum sarkoplazmatyczne Ca(2+)-ATPaza (SERCA), a leczenie TH może odwrócić molekularne i funkcjonalne nieprawidłowości w patologicznym przeroście, takim jak przeciążenie ciśnieniowe. Te sugerują względną niedoczynność tarczycy w patologicznym przeroście, ale poziomy TH w surowicy są zwykle prawidłowe. w surowicy są zwykle prawidłowe. Badaliśmy regulację receptorów TH (TR) beta1, alfa1 i alfa2 w patologicznych i fizjologicznych modelach przerostu serca szczurów z niedoczynnością tarczycy. z niedoczynnością i nadczynnością tarczycy w genach docelowych TH, alfa- i alfa2. alfa- i beta-MyHC oraz SERCA. Wszystkie 3 podtypy TR w miocytach były w 2 modelach przerostu z fenotypem mRNA podobnym do niedoczynności tarczycy, fenylefryny w hodowli i przeciążenia ciśnieniowego in vivo. TRbeta1 miocytów był w modelach z fenotypem podobnym do nadczynności tarczycy, TH (trijodotyronina, T3), w hodowli i wysiłku fizycznym in vivo. W hodowli miocytów nadekspresja TR lub T3, odwracała wpływ fenylefryny na mRNA i promotory reagujące na TH. promotory. Ponadto, kotransfekcja TR i leczenie agonistą Selektywny agonista TRbeta1 GC-1 sugeruje różne funkcjonalne sprzężenie izoform TR izoformy, TRbeta1 do transkrypcji beta-MyHC, SERCA i TRbeta1, oraz TRalfa1 do transkrypcji alfa-MyHC i zwiększonego rozmiaru miocytów. Doszliśmy do wniosku że izoformy TR mają odmienną regulację i funkcję w miocytach serca szczura. Zmiany poziomów TR w miocytach mogą częściowo wyjaśniać charakterystyczne fenotypy molekularne w fizjologicznych i molekularne w fizjologicznym i patologicznym przeroście mięśnia sercowego. --- Związane z wiekiem spowolnienie relaksacji serca związane ze spadkiem funkcji pompy Ca2+ funkcji pompy retikulum sarkoplazmatycznego serca (SR) zostało wcześniej opisano wcześniej. Nie jest jasne, czy zmniejszona funkcja pompy Ca2+ wynika z niższej ilości niższej ilości białka Ca2(+)-ATPazy lub zmniejszonej aktywności pompowania tego enzymu. enzymu. Aby ustalić, czy w tych zmianach mogą pośredniczyć zmiany w ilości samego białka ilość samego białka, poziom informacyjnego RNA (mRNA) kodującego Ca2(+)-ATPazy SR serc szczurów Fischera (4- i 30-miesięcznych szczurów) oznaczono ilościowo techniką Northern blotting. Zaobserwowaliśmy, że poziomy mRNA Ca2(+)-ATPazy SR były o 60% niższe u starych szczurów w porównaniu z młodymi szczurami, sugerując, że ilościowe obniżenie poziomu odpowiedniego białka białka może wystąpić podczas starzenia się, aby wyjaśnić opóźnioną relaksację rozkurczową w przeciwieństwie do zmiany w specyficznej aktywności tego enzymu. aktywności tego enzymu. Reaktywność SR Ca2(+)-ATPazy mRNA na hormony tarczycy została wcześniej ustalona. została wcześniej ustalona. W tym badaniu stwierdziliśmy, że poziomy tyroksyny były konsekwentnie niższe u starych szczurów; jednak różnica ta była stosunkowo niewielka (4,3 +/- 0,7 i 3,1 +/- 0,8 mikrogramów/dl [średnia +/- SD), odpowiednio u młodych i starych szczurów). Ponadto, nie stwierdzono wywołanego wiekiem spadku stężenia 3,5,3'-trijodotyroniny, co sugeruje, że proces starzenia się może być odpowiedzialny za zmiany w poziomach SR Ca2(+)-ATPazy mRNA. --- Zmniejszona ekspresja ATPazy wapniowej siateczki sarkoplazmatycznej (SERCA)2 i innych genów w programie genowym dorosłego serca i innych genów w programie genowym dorosłego serca wzbudziło rozważania na temat upośledzonej na hormon tarczycy (T3), który rozwija się w zaawansowanej niewydolności serca. serca. Tutaj pokazujemy, że ludzkie i mysie serca z kardiomiopatią mają zwiększoną ekspresję ekspresję przyjaciela GATA (FOG)-2, sercowego receptora hormonu jądrowego białka korepresorowego receptora hormonu jądrowego. Specyficzna dla serca nadekspresja FOG-2 u myszy transgenicznych doprowadziła do pogorszenia czynności serca, aktywacji programu genów płodowych, zastoinowej niewydolności serca i przedwczesnej śmierci. Transkrypt SERCA2 i poziomy białka były zmniejszone w sercach transgenicznych FOG-2, a nadekspresja FOG-2 upośledzała ekspresję SERCA2 za pośrednictwem T3 w hodowanych kardiomiocytach. FOG-2 fizycznie oddziałuje z receptorem alfa1 hormonu tarczycy i znosi nawet wysokie poziomy SERCA2 za pośrednictwem T3. Wyniki te pokazują, że SERCA2 jest ważnym celem FOG-2 i że zwiększona ekspresja FOG-2 może przyczyniać się do do pogorszenia czynności serca w schyłkowej niewydolności serca poprzez upośledzenie sygnalizacji T3 . --- Dejodynaza jodotyroninowa typu 2 (D(2)) katalizuje wewnątrzkomórkową produkcję 3, 5, 3' trijodotyroniny (T(3)) z tyroksyny (T(4)), a jej informacyjny RNA mRNA ulega wysokiej ekspresji w mięśniu sercowym ludzi, ale nie gryzoni. Celem tego było zidentyfikowanie wpływu ekspresji D(2) w mięśniu sercowym myszy na funkcję serca i ekspresję genów. Przygotowaliśmy transgeniczne (TG) myszy, u których ludzka ekspresja D(2) była napędzana przez promotor alfa-MHC. Pomimo wysokiego aktywności D(2) w mięśniu sercowym, T(3) w mięśniu sercowym było co najwyżej minimalnie zwiększone w mięśniu sercowym TG. TG. Chociaż ekspresja TG nie miała wpływu na T(3) i T(4) w osoczu, tempo wzrostu, a także masę serca. nie miała wpływu ekspresja TG, nastąpił znaczny wzrost częstości akcji serca izolowanych perfundowanych serc, z 284 +/-12 do 350 +/- 7 uderzeń/min. Towarzyszył temu wzrost kanału stymulatora (HCN2), ale nie ale nie alfa-MHC lub SERCA II poziomy informacyjnego RNA. Badania biochemiczne i (31)P-NMR wykazały znacznie niższe poziomy fosfokreatyny i kreatyny w sercach TG. kreatyny w sercach TG. Wyniki te sugerują, że nawet łagodna przewlekła tyreotoksykoza mięśnia sercowego tyreotoksykoza, taka jak może wystąpić w ludzkiej nadczynności tarczycy, może powodować tachykardię i związane z nią zmiany w wysokoenergetycznych związkach fosforanowych niezależnie od wzrostu SERCA II i alfa-MHC. --- Hormon tarczycy (T3) zwiększa transkrypcję genu retikulum sarkoplazmatycznego Ca2+ adenozynotrifosfatazy (ATPazy) (SERCA 2) poprzez trzy elementy odpowiedzi na hormon tarczycy elementy odpowiedzi na hormon tarczycy. Istnienie powtarzających się elementów cis z różnych konfiguracjach może pełnić określone funkcje, takie jak interakcje z jądrowymi czynnikami transkrypcyjnymi. Ponadto, obecność różnych izoform receptora T3 (T3R) może przyczyniać się do innego poziomu złożoność w zapewnianiu specyficzności działania T3. W tym badaniu zbadaliśmy interakcje T3R alfa 1-vs. T3R beta 1-specyficzne z miocytem czynnikiem specyficznym dla wzmacniacza miocytów-2 (MEF-2) na ekspresję genu SERCA 2 w testach transfekcji przejściowej w testach przejściowej transfekcji w embrionalnych komórkach H9c2 pochodzących z serca. MEF-2a w połączeniu z izoformami T3R alfa 1 lub T3R beta 1 spowodowało 2,5-krotny wzrost ekspresji transgenu SERCA 2 przy braku T3. Dodanie T3 nie wywołało dalszego wzrostu ekspresji SERCA 2, gdy wektory ekspresji T3R alfa 1 i MEF-2a były kotransfekowane. W przeciwieństwie do tego, w obecności T3R beta 1 i MEF-2, dodanie T3 zwiększyło aktywność acetylotransferazy chloramfenikolu aktywność acetylotransferazy o dodatkowe 2,2-krotne do całkowitego 5,5-krotnego wzrostu. wzrost. Interakcja między MEF-2a i T3R jest czynnikiem transkrypcyjnym specyficzny, ponieważ inny czynnik, który wiąże się z miejscami konsensusu MEF-2 (serce czynnik 1b) nie był w stanie oddziaływać z T3R. Ponadto MEF-2a nie był w stanie interakcji z innymi czynnikami jądrowymi (białko wiążące element odpowiedzi cAMP i Egr-1), które stymulują transkrypcję genu SERCA 2. Ponadto odkryliśmy, że pojedynczy homologiczny element odpowiedzi na hormon tarczycy nie jest w stanie pośredniczyć w interakcji między MEF-2a i T3R w celu zwiększenia transkrypcji genu SERCA 2. Nasze odkrycia wskazują na interakcje specyficzne dla izoformy T3R z czynnikiem transkrypcyjnym specyficznym dla typu komórki czynnikiem transkrypcyjnym (MEF-2) w regulacji ekspresji genu SERCA 2. --- Trening wysiłkowy poprawia indukowaną starzeniem obniżoną regulację łańcucha ciężkiego miozyny (MHC) i (MHC) i retikulum sarkoplazmatycznego (SR) Ca(2+)-ATPazy, które uczestniczą w regulacji skurczu i rozkurczu mięśnia sercowego. regulacji skurczu i rozkurczu mięśnia sercowego. Receptor hormonu tarczycy (TR), aktywator transkrypcyjny, wpływał na regulację ekspresji genów MHC i SR Ca(2+)-ATPazy. Postawiliśmy hipotezę, że sygnalizacja TR mięśnia sercowego przyczynia się do molekularnego mechanizmu indukowanej treningiem poprawy MHC i SR Ca(2+)-ATPazy z funkcją serca w starszym wieku. Zbadaliśmy czy sygnalizacja TR i ekspresja genów MHC i SR Ca(2+)-ATPazy w starszym wieku serca wpływa trening wysiłkowy, wykorzystując serca siedzących młodych szczurów szczurów (4 miesiące), siedzących szczurów (23 miesiące) i wytrenowanych szczurów (23 miesiące, trening pływacki przez 8 tygodni). w wieku 23 miesięcy, trening pływacki przez 8 tygodni). Wytrenowane starsze szczury wykazały poprawę funkcji serca. Ekspresja białek TR-alfa1 i TR-beta1 w sercu była znacząco niższa u osiadłych starszych szczurów niż u osiadłych młodych szczurów i były znacznie wyższe u wytrenowanych starszych szczurów niż u siedzących starszych szczurów. Aktywność Aktywność wiązania DNA TR z transkrypcyjnym regionem regulatorowym w alfa-MHC i genów SR Ca(2+)-ATPazy oraz ekspresji mRNA i białka alfa-MHC i SR Ca(2+)-ATPazy w sercu i osoczu 3,3'-trijodotyroniny i i tyroksyny zostały zmienione w związku ze zmianami w mięśniu sercowym TR w mięśniu sercowym. Odkrycia te sugerują, że trening wysiłkowy poprawia wywołane starzeniem się obniżenie transkrypcji za pośrednictwem sygnalizacji TR w mięśniu sercowym genów MHC i SR Ca (2+) -ATPazy, przyczyniając się w ten sposób do poprawy funkcji serca w wytrenowanych starszych sercach. --- Hormony tarczycy odgrywają ważną rolę w rozwoju i funkcjonowaniu kilku narządów, zwłaszcza mózgu. narządów, zwłaszcza mózgu. Działanie hormonów tarczycy jest wywierane poprzez interakcję T3 z receptorami jądrowymi i regulację ekspresji genów. ekspresji genów. W niniejszym badaniu przeanalizowano wpływ niedoczynności tarczycy i podawania T3 na ekspresję genów w mózgu i móżdżku szczura w okresie postnatalnym. w okresie postnatalnym. Aby uzyskać szczenięta z niedoczynnością tarczycy, ciężarnym szczurom podawano leki przeciwtarczycowe. podawano ciężarnym szczurom od 9. dnia ciąży i po porodzie. T3 był podawano szczeniętom w pojedynczych dziennych dawkach 5 ng / g masy ciała od od 11 do 15 dnia po urodzeniu. Szczenięta uśmiercano 24 godziny po ostatniej iniekcji. wstrzyknięciu. Noworodki z niedoczynnością tarczycy wykazywały podwyższony poziom cholesterolu i zmniejszoną ekspresję D1 w wątrobie i Serca-2 w sercu, które były znormalizowane leczeniem T3. W mózgu zaobserwowano zmniejszoną ekspresję Ngrn i Rasd2 w prążkowiu oraz genów kodujących sinatotagminę12 (Syt12), bez włosów (Hr), neurotrofina3 (Nt3) i RevErbAα (Nrd1d) w móżdżku, które zostały również znormalizowane przez leczenie T3. Wyniki te pokazują, że w okresie okresie postnatalnym T3 dociera do mózgu i bezpośrednio wpływa na ekspresję genów w tym narządzie. Równolegle badaliśmy możliwe działania analogu T3, Kb430, który in vitro wiąże się preferencyjnie z receptorem tarczycy α (TRα). Ten związek nie miał wpływu na żaden z badanych parametrów. Aby zbadać, czy brak aktywności tego związku był spowodowany szybkim metabolizmem, porównaliśmy jego aktywność z aktywnością T3 w testach transaktywacji receptora T3 przy użyciu gen reporterowy acetylotransferaza chloramfenikolu w komórkach Cos7 przejściowo wyrażane przez transfekcję TRα lub TRα. Wyniki wskazują, że Kb430 nie ma aktywności biologicznej. --- Hormon tarczycy (TH) ma kluczowe znaczenie dla różnicowania tkanek na wczesnych etapach rozwoju. rozwoju, indukuje fizjologiczny przerost i reguluje ekspresję ważnych białek kurczliwych, takich jak izoforma ważnych białek kurczliwych, takich jak izoforma łańcucha ciężkiego miozyny (MHC) i białka cyklu wapniowego. Ponadto TH wydaje się kontrolować odpowiedź na stres poprzez regulację ważnych cząsteczek kardioprotekcyjnych, takich jak szok cieplny białka szoku cieplnego (HSP). W związku z tym w niniejszym badaniu zbadano, czy podawanie TH bezpośrednio po ostrym zawale mięśnia sercowego może korzystnie przebudować mięśnia sercowego po zawale. Ostry zawał mięśnia sercowego wywołano u szczurów przez podwiązanie tętnicy wieńcowej (AMI, n = 10), podczas gdy zwierzęta operowane SHAM służyły jako (SHAM, n = 8). TH podawano przez 13 tygodni (AMI-THYR, n = 9). Funkcja skurczowa serca i przebudowa komory lewej komory (LV) była oceniano za pomocą seryjnej echokardiografii oraz w preparatach serca Langendorffa. AMI znacząco zmniejszył frakcję wyrzutową LV (EF%); 30,0 (s.e.m., 2,3) vs. 73,8 (1,8) w SHAM, P < 0,05. Ponadto +dp/dt i -dp/dt (w mmHg/s) wynosiły odpowiednio 4,051 (343) i 2,333 (118) odpowiednio dla SHAM vs. 2,102 (290) i 1,368 (181) dla AMI, P < 0,05. Dzięki leczeniu TH EF% wzrosła do 49,5 (2,7) w AMI-THYR, P < 0,05, podczas gdy +dp/dt i -dp/dt (w mmHg/s) wynosiły 3,708 (231) i 2,035 (95) dla AMI-THYR, P < 0,05 w porównaniu do AMI. Wyraźny wzrost ekspresji beta-MHC i obniżony stosunek SERCA zmniejszony stosunek SERCA / fosfolambanu stwierdzono w żywotnym mięśniu sercowym AMI którym zapobiegało TH. Ponadto zawartość białka szoku cieplnego 70 w mięśniu sercowym była zmniejszona w sercach AMI i była znacząco zwiększona po leczeniu TH . Zaobserwowano elipsoidalne przekształcenie komory LV za pomocą TH; wskaźnik sferyczności serca wskaźnik sferyczności serca (stosunek osi długiej do krótkiej, SI) wynosił 1,98 (0,03) dla SHAM, 1,52 (0,05) dla AMI i 1,72(0,02) dla AMI-THYR, P < 0,05. Podsumowując, długotrwałe podawanie TH bezpośrednio po AMI powoduje trwałą poprawę hemodynamiki serca. hemodynamiki serca.
W jaki sposób hormon tarczycy reguluje białko ATPazy SR-Ca2+ (SERCA) w sercu?
W indukowanej hormonem tarczycy (TH) regulacji SERCA pośredniczą zarówno działania niegenomowe, jak i genomowe.
Działania genomowe są pośredniczone przez wiązanie receptorów T(3) (TR) z elementami odpowiedzi tarczycy w promotorze SERCA i skutkują zwiększoną ekspresją genów.
Hormon tarczycy zwiększa transkrypcję SERCA 2 poprzez trzy elementy odpowiedzi na hormon tarczycy.
Dane pokazują, że regulacja SERCA serca przez hormon tarczycy odbywa się na poziomie przedtranslacyjnym i prawdopodobnie transkrypcyjnym
Wykazano, że TRβ1 jest sprzężony z ekspresją SERCA w sercu
Wykazano, że wzrost ekspresji TR w przerośniętym sercu powoduje zwiększoną ekspresję SERCA.
Zahamowanie TRα1 przez dronedaron nie zmienia ekspresji SERCA w sercu.
Odkrycia pokazują, że ekspresja genu SERCA 2 jest regulowana przez specyficzne dla izoformy TR interakcje z czynnikiem transkrypcyjnym (MEF-2).
Niedoczynności tarczycy towarzyszy zmniejszona ekspresja SERCA w sercu.   T3 zwiększa ekspresję SERCA w sercu
Leczenie TH może odwrócić zmniejszenie stosunku ekspresji SERCA do fosfolambanu, które występuje w sercach po zawale.
Leczenie TH powoduje zwiększoną ekspresję SERCA w sercach szczurów z opaską.