WPROWADZENIE: Choroba Alzheimera (AD) jest wyniszczającą chorobą neurodegeneracyjną dotykającą ponad 35 milionów ludzi na całym świecie. Solanezumab jest przeciwciałem monoklonalnym wiążącym monoklonalnym, które wiąże się z β-amyloidem (Aβ), białkiem odgrywającym kluczową rolę w patogenezie choroby Alzheimera. patogenezie choroby Alzheimera. Lek jest obecnie badany w badaniach fazy III jako lek modyfikujący przebieg choroby Alzheimera. OBSZARY OBJĘTE: W niniejszym artykule dokonano przeglądu literatury na temat solanezumabu dostępnej w bazie PubMed od 2008 do 2010 roku, inne próby leczenia w clinicaltrials.gov i opublikowane streszczenia z konferencji. opublikowane streszczenia z konferencji. Artykuł zawiera również omówienie AN1792 oraz przegląd immunoterapii znajdujących się obecnie w fazie rozwoju. immunoterapii. Autorzy zapewniają czytelnikowi krytyczną ocenę dotychczasowych danych z badań klinicznych nad danych z dotychczasowych badań klinicznych solanezumabu i jego implikacji dla szerszej dziedzinie immunoterapii choroby Alzheimera. OPINIA EKSPERTA: Solanezumab może neutralizować rozpuszczalne peptydy Aβ, które mogą być mogą reprezentować bardziej neurotoksyczne z gatunków Aβ. Wyniki fazy II potwierdzają bezpieczeństwo bezpieczeństwo związku, które budziło obawy w przypadku niektórych immunoterapii Aβ. Zmiany biomarkerów mózgowo-rdzeniowych i osoczowych podczas leczenia solanezumabem są zachęcające. zachęcające. Wyniki trwających badań fazy III będą miały kluczowe znaczenie dla określenia znaczenia klinicznego leku. --- Dokładne mechanizmy prowadzące do choroby Alzheimera (AD) są w dużej mierze nieznane, co ogranicza identyfikację skutecznych terapii modyfikujących przebieg choroby. Dwie głównymi neuropatologicznymi cechami charakterystycznymi AD są zewnątrzkomórkowe odkładanie peptydów β-amyloidowych (Aβ), odkładanie peptydów (blaszki starcze) i wewnątrzkomórkowe splątki neurofibrylarne zawierające hiperfosforylowane białko tau. W ciągu ostatniej dekady większość wysiłków wysiłki przemysłu farmaceutycznego były skierowane przeciwko produkcji i akumulacji i akumulacji Aβ. Najbardziej innowacyjnym podejściem farmakologicznym było stymulacja klirensu Aβ z mózgu pacjentów z AD poprzez antygenów Aβ (szczepienie czynne) lub przeciwciał anty-Aβ (szczepienie bierne). (szczepienie bierne). Kilka aktywnych i pasywnych szczepionek przeciwko Aβ jest przedmiotem klinicznych. Niestety, pierwsza aktywna szczepionka (AN1792, składająca się z preagregatu Aβ i adiuwantu immunologicznego, QS-21) została porzucona, ponieważ ponieważ powodowała zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych u około 6% leczonych pacjentów. Obecnie opracowywane są przeciwciała monoklonalne przeciwko Aβ (bapineuzumab i solanezumab). przeciwciała monoklonalne (bapineuzumab i solanezumab). Wyniki kliniczne wstępnych badań z bapineuzumabem były niejednoznaczne pod względem korzyści poznawczych. Występowanie obrzęku naczynioruchowego po bapineuzumabu, a rzadziej mikrokrwotoków mózgowych (zwłaszcza u nosicieli Apo E ε4 nosicieli Apo E ε4), wzbudziło obawy dotyczące bezpieczeństwa tych przeciwciał skierowanych przeciwko N-końcowi peptydu Aβ. Solanezumab, humanizowane przeciwciało monoklonalne anty-Aβ przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko środkowemu regionowi peptydu Aβ, wykazało neutralizuje rozpuszczalne formy Aβ. Badania fazy II wykazały dobry profil bezpieczeństwa solanezumabu, podczas gdy badania biomarkerów mózgowo-rdzeniowych i osoczowych udokumentowały dobre sygnały aktywności farmakodynamicznej. Chociaż niektóre badania sugerowały, że aktywna immunizacja może być skuteczna przeciwko tau w zwierzęcych modelach AD, bardzo niewiele badań dotyczących biernej immunizacji przeciwko białku tau jest obecnie dostępne. Wyniki dużych, trwających badań III fazy z bapineuzumabem i solanezumabem powiedzą nam, czy monoklonalne przeciwciała anty-Aβ mogą spowolnić tempo pogarszania się tempo pogarszania się AD. Opierając się na nowych kryteriach diagnostycznych AD i na ostatnich poważnych niepowodzeń leków anty-Aβ u pacjentów z łagodną do umiarkowanej postacią AD, można by można argumentować, że badania kliniczne nad potencjalnymi lekami modyfikującymi przebieg choroby, w tym immunologiczne, powinny być przeprowadzane we wczesnych stadiach AD. --- Choroba Alzheimera, najczęstsza przyczyna demencji, charakteryzuje się dwiema głównymi cechami patologicznymi. główne cechy patologiczne: blaszki amyloidowe i splątki neurofibrylarne. Na podstawie na tych dwóch wskaźnikach, zaproponowano hipotezę kaskady amyloidowej, i w związku z tym W związku z tym większość obecnych podejść terapeutycznych koncentruje się obecnie na usuwaniu peptydów β-amyloidowych (Aβ) z mózgu. Dodatkowo, strategie blokowania hiperfosforylacji hiperfosforylacji i agregacji tau, w tym opracowanie leków, które mogą blokować tworzenie leków, które mogą blokować tworzenie się splątków. Jednakże, nie ma jednak na obecnym rynku nie ma prawdziwych leków modyfikujących chorobę, chociaż wiele leków opartych na teoriach innych niż patologia Aβ i tau. Celem tego przeglądu było dostarczenie informacji na temat obecnego rozwoju leków na AD oraz omówienie kwestii związanych z rozwojem leków. --- Coraz więcej dowodów sugeruje, że składniki zapalne i immunologiczne w mózgu są ważne w chorobie Alzheimera (AD), a podejścia przeciwzapalne i podejścia immunoterapeutyczne mogą być podatne na leczenie AD. Wiadomo, że aktywacja dopełniacza występuje w mózgu pacjentów z chorobą Alzheimera i przyczynia się do rozwoju miejscowego stanu zapalnego, który do rozwoju lokalnego stanu zapalnego, który jest skorelowany z upośledzeniem funkcji poznawczych. upośledzeniem funkcji poznawczych. Oprócz krytycznej roli dopełniacza we wrodzonym układzie odpornościowym rozpoznawaniu i zabijaniu lub namierzaniu w celu zniszczenia, białka dopełniacza białka dopełniacza mogą również wchodzić w interakcje z receptorami na powierzchni komórek w celu promowania lokalnej odpowiedzi odpowiedź zapalną i przyczynia się do ochrony i gojenia gospodarza. Z drugiej strony, aktywacja dopełniacza powoduje również stan zapalny i uszkodzenie komórek. uszkodzenie komórek jako niezbędna funkcja odpornościowa w celu wyeliminowania resztek komórkowych i potencjalnie toksycznych agregatów białek. toksycznych agregatów białkowych. To właśnie równowaga tych pozornie konkurujących ze sobą zdarzeń wpływa na ostateczny stan funkcji neuronów. Nasz mini przegląd będzie skupi się na unikalnych interakcjach molekularnych zachodzących w rozwoju AD, funkcjonalnych wynikach tych interakcji, a także na wkładzie każdego elementu w rozwój AD. każdego elementu do AD. --- Choroba Alzheimera (AD) jest definiowana przez współwystępowanie akumulacji nieprawidłowych agregatów złożonych z dwóch białek. nieprawidłowych agregatów złożonych z dwóch białek: amyloidu beta (Aβ) i tau, oraz zmian komórkowych, w tym degeneracji neurytów i utraty neuronów. zmian komórkowych, w tym degeneracji neurytów i utraty neuronów oraz funkcji poznawczych. funkcji poznawczych. W oparciu o ich silny związek z chorobą, genetycznie i patologicznie, nie jest zaskakujące, że skupiono się na opracowanie terapii przeciwko zagregowanym strukturom. Niestety, obecne terapie przynoszą jedynie niewielkie korzyści. Mając to na uwadze, skupimy się na związku plastyczności synaptycznej z białkiem Aβ i tau oraz ich roli jako potencjalnych celów dla rozwoju leków terapeutycznych. Na koniec przedstawimy przedstawimy perspektywy rozwoju wieloczynnikowej strategii leczenia AD. --- Wraz ze wzrostem społecznych i ekonomicznych obciążeń związanych z chorobą Alzheimera (AD) rośnie, rośnie również zapotrzebowanie na terapie spowalniające postęp choroby. Amyloid beta od dawna uznawany jest za patologiczną cechę charakterystyczną choroby Alzheimera. ostatnia dekada przyniosła znaczący postęp w rozwoju różnych immunoterapeutycznych ukierunkowanych na amyloid beta. W niniejszym artykule dokonano przeglądu aktywnych i pasywne podejścia ukierunkowane na beta amyloid, z naciskiem na dane z badań klinicznych. dane. --- Początek nowego roku sygnalizuje, że nadszedł czas na coroczny przegląd przeciwciał monoklonalnych (mAbs) terapeutycznych przeciwciał monoklonalnych (mAbs) w aktywnych badaniach klinicznych fazy 2/3 lub fazy 3 badaniach klinicznych. Cała linia kliniczna obejmuje obecnie ~350 mAb, ale większość z nich znajduje się na wczesnym etapie rozwoju. z nich znajduje się na wczesnym etapie rozwoju. Na początku 2013 roku nasza lista "Przeciwciał do obserwować" obejmuje 28 pojedynczych mAb i jedną mieszaninę mAb, które są w trakcie w fazie 3 badań nad zaburzeniami zapalnymi lub immunologicznymi, nowotwory, wysoki poziom cholesterolu, osteoporozę, chorobę Alzheimera i choroby zakaźne. choroby zakaźne. W kolejności alfabetycznej, 28 mabów to alirokumab, AMG 145, elotuzumab, epratuzumab, farletuzumab, gantenerumab, gevokizumab, inotuzumab ozogamicin, itolizumab, ixekizumab, lebrikizumab, mepolizumab, naptumomab estafenatox, nekitumumab, niwolumab, obinutuzumab, ocrelizumab, onartuzumab, racotumomab, ramucirumab, reslizumab, romosozumab, sarilumab, secukinumab, sirukumab, solanezumab, tabalumab i wedolizumab. Mieszanina aktoksyumabu i bezlotoksumabu jest oceniana w dwóch badaniach fazy 3 jako leczenie zakażenia Clostridium difficile. zakażenia Clostridium difficile. --- Wstęp: Obrzęk naczynioruchowy mózgu (VE) występuje podczas immunoterapii antyamyloidowej. immunoterapii antyamyloidowej. VE może być związany z patologią ośrodkowego układu nerwowego patologią ośrodkowego układu nerwowego z zaburzeniami bariery krew-mózg; jednak mniej wiadomo o występowania naturalnie występującej VE u pacjentów z chorobą Alzheimera (AD). METODY: Uzyskano sekwencje obrazowania inwersyjnego z atenuacją płynu z czterech trwających wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo, fazy 3 u pacjentów z łagodną do umiarkowanej AD. Pierwszy zestaw wyjściowych pochodził od pacjentów biorących udział w wolumetrycznym obrazowaniu rezonansem magnetycznym w badaniu Badania Interrupting Alzheimer's Dementia by EvaluatiNg Treatment of Amyloid PaThologY (IDENTITY) badających semagacestat, inhibitor γ-sekretazy (kohorta 1, n = 621). Drugi zestaw podstawowych skanów pochodził z badania EXPanding alzhEimer's Disease InvestigaTIONs (EXPEDITION) badającego solanezumab, przeciwciało monoklonalne anty-Aβ (kohorta 2, n = 2141). Czytelnicy byli zaślepieni na informacje identyfikujące pacjenta i przyszłe leczenie. Trzeci zestaw skanów pochodził od pierwszych 700 pacjentów, którzy przeszli rezonans magnetyczny określony w protokole przed randomizacją. rezonans magnetyczny przed randomizacją w badaniach EXPEDITION (kohorta 3). W W analizie wykorzystano trzech neuroradiologów: dwóch wykonało niezależne interpretacje, a trzeci był arbitrem. Czytelnicy byli zaślepieni na informacje o pacjencie, leczenie, protokół i punkt czasowy. WYNIKI: Cztery przypadki bezobjawowego VE wykryto w badaniu podstawowym/badaniu przesiewowym. Dwa przypadki VE wynikały z leżących u ich podłoża pozaosiowych zmian masowych. Trzeci przypadek VE był związany z licznymi mikrokrwotokami zgodnie z mózgowym amyloidem amyloidu mózgowego lub zapaleniem naczyń związanym z angiopatią Aβ. Ostatni przypadek VE wykazał zlokalizowaną hiperintensywność w obrazowaniu rekonstrukcji inwersji wzmocnionej płynem siarkowym. hiperintensywność. Nie wykryto VE w kohorcie 3 przez czytelników ślepych na stan wyjściowy pacjenta. pacjenta. WNIOSKI: VE wydaje się być rzadkością na początku badania klinicznego u pacjentów z AD. 2 z 2 762 badań klinicznych związanych z AD. Dodatkowe kohorty powinny zostać ocenione w celu potwierdzić te ustalenia. --- Obecnie mamy do czynienia ze starzejącą się populacją, więc zaburzenia neurologiczne, w szczególności choroby neurodegeneracyjne choroby neurodegeneracyjne, stają się coraz bardziej powszechne w społeczeństwie. Zgodnie z badania epidemiologiczne, w samej Europie występuje 35% obciążenia, co wskazuje na alarmujące tempo progresji choroby. Co więcej, leczenie tych zaburzeń jest trudnym obszarem ze względu na obecność ściśle regulowanej bariery krew-mózg i jej unikalną zdolność do ochrony mózgu przed ksenobiotykami. Konwencjonalne środki terapeutyczne, choć skuteczne, pozostają krytycznie poniżej poziomu optymalnej skuteczności terapeutycznej. optymalnej skuteczności terapeutycznej. Dlatego też metody pokonywania bariery krew-mózg są obecnie przedmiotem badań. Zastosowania nanotechnologiczne zyskują w odpowiedzi na to pytanie i przynoszą obiecujące wyniki. obiecujące wyniki. Niniejszy przegląd dotyczy patofizjologii bardziej powszechnych zaburzeń neurologicznych i nowych kandydatów na leki, wraz z ukierunkowanymi nanocząsteczkami do dostarczania leków do mózgu. --- Kilka linii dowodów wskazuje, że amyloid β (Aβ), w szczególności oligomery Aβ (AβOs), odgrywa rolę przyczynową w chorobie Alzheimera. Jednak mechanizmy mechanizmy leżące u podstaw działania przeciwciała anty-AβO w celu wyjaśnienia toksycznego działanie AβO pozostaje nieuchwytne. Tutaj wykazaliśmy, że przeciwciało anty-AβO (monoklonalne 72D9) może modyfikować szlak agregacji Aβ. Odkryliśmy również, że 72D9 bezpośrednio sekwestruje zarówno zewnątrzkomórkowe, jak i wewnątrzneuronalne AβO w stanie nietoksycznym. stanie nietoksycznym. Zatem interwencja terapeutyczna ukierunkowana na AβOs jest obiecującą strategią ochrony neuronów w chorobie Alzheimera. ochrony neuronów w chorobie Alzheimera. --- Choroba Alzheimera (AD) jest najczęstszą demencją w uprzemysłowionym świecie. świecie, z częstością występowania znacznie przekraczającą 30% w populacji powyżej 80 roku życia. Demencja powoduje ogromne koszty dla społecznych systemów opieki zdrowotnej, a także osobiste tragedie dla pacjentów, rodzin i opiekunów. AD jest silnie silnie związana z agregacją białka amyloidu-beta (Aβ), co skutkuje powstawaniem pozakomórkowe blaszki w mózgu, a zgodnie z hipotezą kaskady amyloidowej amyloidu wydaje się być obiecującym celem dla rozwoju terapii AD terapii. W ciągu ostatniej dekady pojawiły się przekonujące dane pozycjonujące rozpuszczalne prefibrylarne agregaty Aβ jako główne czynniki toksyczne w AD. Jednakże, opisano różne gatunki agregatów Aβ, ale ich niezwykła metastabilność utrudnia identyfikację gatunku docelowego do immunizacji. Immunoterapia pasywna immunoterapia przeciwciałami monoklonalnymi (mAbs) przeciwko Aβ jest w późnym stadium rozwoju klinicznego. rozwój kliniczny, ale ostatnio dwa najbardziej zaawansowane mAbs, Bapineuzumab i Solanezumab, ukierunkowane odpowiednio na epitop N-końcowy lub centralny, nie spełniły nie osiągnęły celu, jakim była poprawa lub stabilizacja funkcji poznawczych. Wstępne dane z pozarejestracyjnego leczenia małej kohorty przez 3 lata za pomocą dożylnymi poliklonalnymi immunoglobulinami (IVIG), które wydają się być ukierunkowane na różne epitopy konformacyjne epitopy konformacyjne wskazują na stabilizację poznawczą. Zatem może to być bardziej obiecująca strategia redukująca całe spektrum agregatów Aβ niż skupienie się na pojedynczym gatunku agregatu do immunizacji. --- Bapineuzumab to humanizowane przeciwciało opracowane przez firmy Pfizer i Johnson & Johnson skierowane przeciwko blaszkom amyloidowym (Aβ), które leżą u podstaw neuropatologii choroby Alzheimera. neuropatologii. Tutaj przedstawiamy strukturę krystaliczną kompleksu peptydowego Fab-Aβ który ujawnia, że Bapineuzumab zaskakująco wychwytuje Aβ w monomerycznej konformacji helikalnej konformacji na N-końcu. Termoforeza w mikroskali sugeruje, że Fab wiąże rozpuszczalny Aβ(1-40) z K(D) 89 (±9) nM. Struktura wyjaśnia wyjątkową selektywność wyjątkową selektywność przeciwciała dla poszczególnych gatunków Aβ i dlaczego nie może ono rozpoznaje N-końcowo zmodyfikowanych lub skróconych peptydów Aβ. --- Solanezumab (LY2062430) jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, które wiąże się z centralnym regionem β-amyloidu. centralny region β-amyloidu, peptydu uważanego za odgrywający kluczową rolę w patogenezie choroby Alzheimera (AD). patogenezie choroby Alzheimera (AD). Firma Eli Lilly & Co opracowuje dożylny preparat solanezumabu do leczenia łagodnej do umiarkowanej postaci choroby Alzheimera. Ostre i podchroniczne leczenie solanezumabem transgenicznych myszy osłabiło lub odwrócenie deficytów pamięci bez wpływu na częstość występowania lub nasilenie mózgowej mikrokrwotoków związanych z angiopatią amyloidową, poważnego efektu ubocznego związanego z z bapineuzumabem, innym przeciwciałem monoklonalnym. Badania fazy II u pacjentów z AD wykazały dobry profil bezpieczeństwa z zachęcającymi wskazaniami dotyczącymi biomarkerów mózgowo-rdzeniowych i biomarkerów osoczowych. Lek jest obecnie badany w próbach fazy III. fazie. Chociaż istnieje silna nadzieja, że solanezumab może stanowić pierwszą skuteczną pasywną szczepionkę w leczeniu AD, nadal istnieje sceptycyzm co do zdolność leku do spowolnienia tempa pogarszania się stanu pacjentów z w pełni rozwiniętą chorobą. w pełni rozwiniętą chorobą. --- Choroba Alzheimera charakteryzuje się gromadzeniem się złogów amyloidu w mózgu i postępującą utratą funkcji poznawczych. mózgu i postępującą utratą funkcji poznawczych. Chociaż dokładna amyloidu-β w progresji choroby pozostaje nieco kontrowersyjna, wiele wysiłków wysiłki mające na celu zatrzymanie lub odwrócenie postępu choroby koncentrowały się na zmniejszeniu jego syntezy lub syntezy lub zwiększeniu jego usuwania. Uważa się, że rozpuszczalny amyloid-β rozpuszczalny amyloid-β są w równowadze i wcześniej postawiono hipotezę, że zmniejszenie że zmniejszenie obwodowego amyloidu-β może obniżyć poziom amyloidu-β w mózgu, tym samym zmniejszając tworzenie się blaszek złożonych głównie z nierozpuszczalnego amyloidu-β; tzw. hipoteza tak zwana hipoteza zlewu obwodowego. Tutaj opisujemy zastosowanie enzymu degradującego amyloid-β endogennej metalopeptydazy neprylizyny, która jest połączona z albuminą w celu wydłużenia okresu półtrwania w osoczu. albuminą w celu wydłużenia okresu półtrwania w osoczu i został zmodyfikowany w celu nadania zwiększonej aktywność degradacji amyloidu-β. Wykorzystaliśmy tę cząsteczkę do zbadania efektu degradacji obwodowego amyloidu-β na poziomy amyloidu-β w mózgu i płynie mózgowo-rdzeniowym po wielokrotnym płynie mózgowo-rdzeniowym po wielokrotnym podawaniu dożylnym przez okres do 4 miesięcy u transgenicznych myszy myszy transgenicznych Tg2576 i 1 miesiąc u szczurów i małp. Cząsteczka ta okazała się wysoce skuteczna w degradacji amyloidu-β na obwodzie, ale nie zmieniała poziomu amyloidu-β w mózgu lub płynie mózgowo-rdzeniowym, co sugeruje, że hipoteza obwodowego hipoteza zlewu nie jest ważna i jest to pierwszy raz, kiedy zostało to wykazano u naczelnych innych niż człowiek. --- Akumulacja amyloidu β (Aβ) jest uważana za głównego winowajcę w patogenezie choroby Alzheimera (AD). choroby Alzheimera (AD). Ostatnie badania sugerują, że zmniejszenie produkcji Aβ na bardzo wczesnych etapach AD może być obiecującą strategią spowolnienia postępu choroby. progresji choroby. Aktywacja receptora serotoninowego 5-HT4 stymuluje α-układ białka prekursorowego amyloidu (APP), prowadząc do uwolnienia rozpuszczalnego i neurotroficznego sAP i neurotroficznego fragmentu sAPPα, zapobiegając w ten sposób tworzeniu się Aβ. Wykorzystując mysi model 5XFAD, który wykazuje przyspieszone odkładanie się Aβ, zbadaliśmy wpływ przewlekłego leczenia (początek leczenia w różnym wieku i różne czasy trwania) z agonistą receptora 5-HT4 RS 67333 podczas bezobjawowej fazy choroby. Przewlekłe podawanie RS 67333 zmniejszyło jednocześnie liczbę blaszek amyloidowych i poziom gatunków Aβ. Zmniejszeniu poziomu Aβ towarzyszył uderzający spadek astrogliozy i mikrogleju w hipokampie. astrogliozy i mikroglejozy. RS 67333 również przejściowo zwiększał stężenie sAPPα w płynie mózgowo-rdzeniowym i mózgu. Ponadto, specyficzny antagonista receptora 5-HT4 (RS 39604) zapobiegał redukcji patologii amyloidu, w której pośredniczył RS 67333. patologii amyloidu. Wreszcie, deficyty w teście rozpoznawania nowych obiektów u myszy 5XFAD zostały odwrócone przez przewlekłe leczenie RS 67333. Podsumowując, te wyniki silnie podkreślają tego agonistę receptora 5-HT4 jako obiecującą chorobę modyfikujący chorobę AD. --- CELE: Aktywne i pasywne strategie immunizacji zostały zasugerowane jako możliwe opcje leczenia choroby Alzheimera (AD). LY2062430 (solanezumab) jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym badanym jako przypuszczalne leczenie modyfikujące chorobę Alzheimera. METODY: Pacjenci z łagodną do umiarkowanej AD zostali przebadani i wybrani do włączenia. włączenia. Wstępne badanie przesiewowe przeprowadzono dla 54 pacjentów, a 29 z nich poddano dodatkowemu badaniu przesiewowemu; po tym drugim badaniu przesiewowym włączono łącznie 19 uczestników. Podawano pojedyncze dawki solanezumabu wynoszące 0,5, 1,5, 4,0 i 10,0 mg/kg. 10,0 mg/kg. Oceny bezpieczeństwa obejmowały obrazowanie rezonans magnetyczny mózgu i analizy płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) na początku badania i 21 dni po podaniu. Stężenia w osoczu i płynie mózgowo-rdzeniowym stężenia solanezumabu i amyloidu beta (Abeta) w osoczu i płynie mózgowo-rdzeniowym oraz oceny poznawcze. WYNIKI: Podawanie solanezumabu było ogólnie dobrze tolerowane, z wyjątkiem łagodne, samoograniczające się objawy zgodne z reakcjami na infuzję wystąpiły u 2 z 4 pacjentów 4 pacjentów, którym podano 10 mg/kg. Nie stwierdzono objawów zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, mikrokrwotoku, lub obrzęku naczynioruchowego na podstawie analizy rezonansu magnetycznego i płynu mózgowo-rdzeniowego. i płynu mózgowo-rdzeniowego. Wykazano znaczny, zależny od dawki wzrost całkowitej (związanej i niezwiązanej) Abeta w osoczu; całkowita Abeta w płynie mózgowo-rdzeniowym również wzrosła. Nie wystąpiły żadne zmiany w poznawczych. WNIOSKI: Pojedyncza dawka solanezumabu była ogólnie dobrze tolerowana, chociaż reakcje infuzyjne podobne do tych obserwowanych przy podawaniu innych białek mogą wystąpić przy wyższych dawkach. Zaobserwowano zależną od dawki zmianę stężenia abeta w osoczu i płynie mózgowo-rdzeniowym. w osoczu i płynie mózgowo-rdzeniowym, chociaż nie odnotowano zmian w wynikach poznawczych. Dalsze badania solanezumabu w leczeniu choroby Alzheimera są uzasadnione. --- Informacje o autorze: (1)Department of Internal Medicine, Medwin Hospital, Nampally, Hyderabad, Andhra Pradesh, Indie. --- Dożylne produkty immunoglobulinowe (IVIG) są przygotowywane z oczyszczonego osocza immunoglobulin pochodzących od dużej liczby zdrowych dawców. Badania pilotażowe z użyciem preparatami IVIG Octagam i Gammagard u osób z łagodną do umiarkowanej Alzheimera (AD) sugerowały stabilizację funkcjonowania poznawczego u tych pacjentów. u tych pacjentów, a badanie fazy II z Gammagardem wykazało podobne wyniki. Jednak późniejsze raporty z badania fazy II leku Octagam i badania fazy III leku Gammagard III nie znalazły dowodów na spowolnienie progresji AD. Chociaż te ostatnie rozczarowujące wyniki zmniejszyły entuzjazm dla IVIG jako możliwego leczenia AD, przedwczesne jest wyciąganie ostatecznych wniosków; badanie fazy III AD z produktem IVIG IVIG Flebogamma jest nadal w toku. IVIG była pierwszą próbą zastosowania wielu przeciwciał w leczeniu AZS. Takie podejście powinno być lepsze niż podawanie pojedynczych przeciwciał monoklonalnych w związku z wieloma procesami, które które, jak się uważa, przyczyniają się do neuropatologii AD. Opracowanie "specyficznych dla AD" preparatów o wyższych stężeniach wybranych ludzkich przeciwciał i być może zmodyfikowanych w inny sposób. przeciwciał i być może zmodyfikowanych na inne sposoby (takie jak zwiększenie ich działanie przeciwzapalne i/lub zdolność do przekraczania bariery krew-mózg). należy rozważyć. Takie preparaty, jeśli zostałyby wytworzone przy użyciu technologii rekombinacji technologii rekombinacji, mogłyby przezwyciężyć problemy związane z wysokimi kosztami i ograniczonymi dostawami, które były głównymi obawami związanymi z możliwym powszechnym stosowaniem IVIG u pacjentów z AD u pacjentów z AD. W niniejszym przeglądzie podsumowano ostatnie badania IVIG w AD i omówiono główne kwestie związane z możliwym zastosowaniem IVIG w leczeniu AZS, jak również krytyczne pytania, które pozostają. --- Pomiary Tau w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) zyskują akceptację jako pomoc w diagnostyce choroby Alzheimera (AD). diagnozowania choroby Alzheimera (AD) i różnicowania z innymi demencjami. Dwa testy ELISA, INNOTEST® hTAU Ag i INNOTEST® PHOSPHO-TAU(181P) dla kwantyfikacji odpowiednio t-tau i p-tau181, zostały zwalidowane zgodnie ze standardów regulacyjnych. Parametry walidacji zostały określone przez wielokrotne testowanie puli ludzkiego płynu mózgowo-rdzeniowego. Próbki z badań fazy 2 inhibitora γ-sekretazy semagacestatu i przeciwciała terapeutycznego solanezumab na początku i po 12-14 tygodniach leczenia. Szacowane CV wewnątrz testu dla powtarzanych 3 puli płynu mózgowo-rdzeniowego wynosiło ≤11,5%, a RE wahało się od -14,1% do +6,4%. CV między testami dla t-tau wynosiło <5%, a RE mieściło się w zakresie ±8%. Dla p-tau181, CV między testami wynosiło <9%, a RE mieściło się w zakresie ±2,5%. Całkowite CV (wewnątrz testu plus między testami) wynosiły poniżej 10% dla obu analitów. Do 20-krotnego rozcieńczenia liniowość wykazano dla obu analitów. Stabilność t-tau i p-tau181 wykazano w płynie mózgowo-rdzeniowym podczas pięciu cykli zamrażania-rozmrażania w temperaturze ≤-20 °C i ≤-70 °C oraz w temperaturze 18-22 °C przez okres do 24 h. Ani semagacestat, ani solanezumab nie zakłócały żadnego z testów. z żadnym z testów. Międzyosobnicze stężenia t-tau i p-tau181 były wysoce zmienne, ale różnice wewnątrzosobnicze były niewielkie. Testy te są odpowiednie do analizy CSF t-tau i p-tau181 w jednym laboratorium wspierając wieloośrodkowe badania kliniczne AD. Brak wpływu leczenia semagacestatem lub solanezumabem w odpowiedzi na trzymiesięczne podawanie leku. podawania leku.
Jaki jest mechanizm działania solanezumabu?
Solanezumab jest przeciwciałem monoklonalnym przeciwko peptydowi beta amyloidu (Aβ). Został on przetestowany pod kątem leczenia pacjentów z chorobą Alzheimera.