Alternatywny splicing jest centralnym elementem złożoności ludzkiego mózgu; Niemniej jednak jego mechanizmy regulacyjne są nadal w dużej mierze niejasne. W tej pracy, opisujemy nowy niekodujący (nc) RNA (nazwany 17A) zależny od polimerazy RNA (pol) III-zależny wbudowany w ludzki gen 51 receptora sprzężonego z białkiem G (GPR51, receptor GABA B2). Stabilna ekspresja 17A w komórkach neuroblastoma SHSY5Y indukuje syntezę alternatywnej izoformy splicingu, która znosi sygnalizację wewnątrzkomórkową GABA B2 (tj. hamowanie akumulacji cAMP i aktywacja kanałów K(+)). kanałów K(+)). Rzeczywiście, 17A ulega ekspresji w ludzkim mózgu i donosimy, że jest zwiększona w tkankach mózgowych pochodzących od pacjentów z chorobą Alzheimera. My wykazać, że ekspresja 17A w komórkach neuroblastoma zwiększa wydzielanie amyloidu β (Aβ) i stosunek peptydów Aβ x-42/Αβ x-40 oraz że jego synteza jest indukowana w odpowiedzi na chorobę Alzheimera. synteza jest indukowana w odpowiedzi na bodźce zapalne. Dane te korelują, po raz pierwszy, aktywność nowego ncRNA zależnego od pol III do alternatywnym splicingiem i, być może, z neurodegeneracją indukowaną przez nieprawidłową funkcją GABA B. Przewidujemy, że dalsza analiza zależnej od pol III ujawni nowe szlaki regulacyjne związane z fizjologią mózgu i/lub szlaki regulacyjne związane z fizjologią i/lub patologią mózgu. --- Ostatnie badania wykazały, że receptor związany z sortiliną 1 (SORL1) jest genem ryzyka dla choroby Alzheimera o późnym początku (AD), chociaż jego rola w etiologii i/lub progresji tego zaburzenia nie jest w pełni poznana. Tutaj donosimy o znalezienie niekodującego (nc) RNA (zwanego dalej 51A), który mapuje się w konfiguracji antysensownej do intronu 1. konfiguracji antysensownej do intronu 1 genu SORL1. Ekspresja 51A powoduje przesunięcie splicingu SORL1 z syntezy kanonicznego długiego wariantu białka A do alternatywnie splicingowanej formy białka. Proces ten, skutkujący Zmniejszona synteza wariantu A SORL1 jest związana z upośledzonym przetwarzaniem prekursora amyloidu. białka prekursorowego amyloidu (APP), co prowadzi do zwiększonego tworzenia Aβ. Co ciekawe, odkryliśmy, że 51A ulega ekspresji w ludzkich mózgach, będąc często w korze mózgowej osób z chorobą Alzheimera. Podsumowując, odkrycia te dokumentują nowy szlak regulacyjny zależny od ncRNA który może mieć istotne implikacje w neurodegeneracji. --- Geny i izoformy specyficzne dla naczelnych mogą zapewnić wgląd w ludzkie choroby mózgu. choroby ludzkiego mózgu. Nasza analiza bioinformatyczna ujawniła, że prawdopodobnie istnieje pięć izoform ludzkiego genu GDNF z różnymi pre- i pro-regionami poprzez splicing między- i wewnątrz eksonów. Używając zestawów starterów TaqMan, zaprojektowanych między eksonami, zweryfikowaliśmy ekspresję wszystkich izoform. Ponadto stwierdzono, że nowy gen GDNFOS transkrybowany z przeciwnej nici genu GDNF. Gen GDNFOS ma cztery egzony, które są podzielone na różne izoformy. GDNFOS1 i GDNFOS2 są długie niekodujące RNA, a GDNFOS3 koduje białko o długości 105 aminokwasów. Aby zbadać ludzkich GDNF i GDNFOS w chorobach neurodegeneracyjnych, poziomy białka i mRNA mierzono odpowiednio metodą Western blot i RT-ilościową PCR, w pośmiertnym środkowym zakręcie skroniowym (MTG) pacjentów z chorobą Alzheimera (AD) i Huntingtona (HD) w porównaniu z grupą kontrolną. W MTG pacjentów z AD, dojrzały peptyd GDNF był regulowany w dół; jednak transkrypt izoformy GDNF z ludzkiego eksonu 2 był regulowany w górę, podczas gdy transkrypt konserwowana izoforma z eksonu 1 pozostała niezmieniona w porównaniu z tymi z normalne kontrole. W przeciwieństwie do tego, dojrzały peptyd GDNF i izoforma mRNA nie uległy zmianie w MTG HD. Odkrycia nowych izoform GDNF i GDNFOS i GDNFOS oraz różnice we wzorcach ekspresji tkanek rozregulowanych w mózgach AD mogą dodatkowo ujawnić rolę endogennego GDNF w chorobach ludzkiego mózgu. --- Długie niekodujące RNA (lncRNA) w sekwencjach mRNA genów choroby Alzheimera, APP, APOE, PSEN1 i PSEN2, zostały przeanalizowane przy użyciu wymiaru fraktalnego (FD) i analizy korelacji. (FD) i analizę korelacji. Zbadaliśmy lncRNA porównując mRNA FD do odpowiadających im kodujących sekwencji DNA (CDS) FD. Sekwencje CDS APP, APOE i PSEN1 mają nieco wyższe FD w porównaniu do mRNA, podczas gdy FD CDS PSEN2 są niższe. Współczynnik korelacji dla tych sekwencji wynosi 0,969. Badanie porównawcze różnie wyrażonych lncRNA szlaku sygnałowego MAPK w komórkach raka trzustki w komórkach raka trzustki wykazuje korelację na poziomie 0,771. Wybór CDS o wyższym FD może wskazywać na interakcję produktów genów Alzheimera APP, APOE i PSEN1. W tym sekwencje hipokretyny (gdzie wszystkie CDS mają wyższe wymiary fraktalne niż mRNA) w analizach sekwencji APP, APOE i PSEN1 poprawia korelację, ale włączenie erytropoetyny (gdzie wszystkie CDS mają wyższy FD niż mRNA) byłoby stłumić korelację, sugerując, że HCRT, neuroprzekaźnik podwzgórza związany z cyklem czuwania/snu, może być lepszy w porównaniu do EPO, hormonu glikoproteinowego hormonu glikoproteinowego, w celu ukierunkowania rozwoju leków na chorobę Alzheimera. Wymiar fraktalny i korelacja entropii dostarczyły dowodów potwierdzających, spójne z badaniami ewolucyjnymi, na wykorzystanie modelu danio pręgowanego wraz z modelem modelem mysim, w opracowywaniu leków HCRT. --- Długie niekodujące RNA (lncRNA) cieszą się ogromnym zainteresowaniem badaczy, podczas gdy tylko garstka lncRNA została dokładnie scharakteryzowana. Ich zaangażowanie w podstawowe procesy komórkowe, w tym regulację ekspresji genów ekspresję genów na poziomie epigenetyki, transkrypcji i posttranskrypcji, podkreślając ich centralną rolę w homeostazie komórek. Jednak badania nad lncRNA są wciąż na ich definicja, ochrona, funkcje i mechanizmy działania pozostają dość skomplikowane. mechanizmy działania pozostają dość skomplikowane. Tutaj przedstawiamy systematyczne i kompleksowe podsumowanie istniejącej wiedzy na temat lncRNA, aby zapewnić lncRNA odgrywają ważną rolę w rozwoju mózgu, funkcjonowaniu i utrzymaniu neuronów. rozwoju mózgu, funkcjonowaniu i utrzymaniu neuronów, a choroby neurodegeneracyjne stają się coraz bardziej widoczne. choroby neurodegeneracyjne stają się coraz bardziej widoczne. W tym przeglądzie podkreśliliśmy również najnowsze badania związane z lncRNA w rozwoju ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i chorób neurodegeneracyjnych, w tym choroby Alzheimera (AD), choroby Parkinsona Parkinsona (PD), chorobę Huntingtona (HD) i stwardnienie zanikowe boczne (ALS), i wyjaśnił niektóre specyficzne lncRNA, które mogą być ważne dla zrozumienia patofizjologii chorób neurodegeneracyjnych, mają również potencjał jako cele terapeutyczne. cele terapeutyczne.
Czy istnieją dowody na istnienie rozregulowanych długich niekodujących RNA i choroby Alzheimera?
Staje się coraz bardziej oczywiste, że długie niekodujące RNA (lncRNA) odgrywają rolę w chorobach neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera (AD).  Przykładami takich lncRNA są BACE1-AS, GDNFOS i 17A. W niektórych przypadkach te lncRNA są osadzone lub transkrybowane z przeciwnej nici genów kodujących.