Wiadomo, że czynnik transkrypcyjny Twist1 promuje przerzuty nowotworów i indukuje przejście nabłonkowo-mezenchymalne (EMT). Tutaj donosimy, że Twist1 jest w stanie do promowania tworzenia inwadopodii, wyspecjalizowanych wypukłości błony do degradacji macierzy zewnątrzkomórkowej. degradacji macierzy zewnątrzkomórkowej. Twist1 indukuje ekspresję PDGFRα, który z kolei aktywuje z kolei aktywuje Src, aby promować tworzenie inwadopodii. Pokazujemy, że Twist1 i PDGFRα są centralnymi mediatorami tworzenia inwadopodii w odpowiedzi na różne sygnały indukujące EMT. sygnały indukujące EMT. Indukcja PDGFRα i inwadopodii jest niezbędna dla Twist1 do promowania przerzutów nowotworowych. Zgodnie z tym, że PDGFRα jest bezpośrednim transkrypcyjnym celem Twist1, koekspresja Twist1 i PDGFRα przewiduje słabe przeżycie u pacjentów z nowotworami piersi. Dlatego degradacja matrycy, w której pośredniczy inwadopodia jest kluczową funkcją Twist1 w promowaniu przerzutów nowotworowych. --- Proces przerzutowy, tj. rozprzestrzenianie się komórek nowotworowych w organizmie do w organizmie w celu rozsiewu guzów wtórnych w odległych miejscach, wymaga od komórek nowotworowych pierwotnego guza i nabycia zdolności migracyjnych i inwazyjnych. W procesie w procesie przejścia nabłonkowo-mezenchymalnego (EMT), oprócz zmiany ich repertuaru adhezyjnego, komórki nowotworowe wykorzystują repertuaru adhezyjnego, komórki nowotworowe wykorzystują procesy rozwojowe, aby zyskać właściwości migracyjne i inwazyjne, które obejmują dramatyczną reorganizację cytoszkieletu cytoszkieletu aktynowego i jednoczesne tworzenie wypukłości błony wymaganych do inwazyjnego wzrostu. Procesy molekularne leżące u podstaw takich zmian komórkowych komórkowe są wciąż słabo poznane, a różne organelle migracyjne, w tym lamellipodia, filopodia w tym lamellipodia, filopodia, invadopodia i podosomy, nadal wymagają lepszej funkcjonalnej i molekularnej lepszej charakterystyki funkcjonalnej i molekularnej. W szczególności, bezpośrednie eksperymentalne łączące powstawanie migrujących wypustek błonowych z procesem EMT i przerzutami nowotworów. EMT i przerzutami nowotworowymi wciąż brakuje. W niniejszym przeglądzie podsumowaliśmy ostatnie nowe spostrzeżenia na temat procesów molekularnych i graczy leżących u podstaw EMT z jednej strony z jednej strony i tworzenie inwazyjnych wypustek błonowych z drugiej strony. --- Twist, podstawowy czynnik transkrypcyjny helisa-pętla-helisa, jest zaangażowany w proces w proces transformacji nabłonkowej do mezenchymalnej (EMT), który odgrywa istotną rolę w przerzutowaniu nowotworów. rolę w przerzutowaniu nowotworów. Nadekspresja Twist lub metylacja jego promotora jest częstym scenariuszem w rakach z przerzutami. Twist jest aktywowany przez różne szlaki transdukcji sygnału, w tym Akt, transduktor sygnału i aktywator transkrypcji 3, kinazy białkowej aktywowanej mitogenami, Ras i sygnalizacji Wnt. Aktywowany Twist reguluje w górę N-kadherynę i w dół E-kadherynę, które są cechami charakterystycznymi cechy charakterystyczne EMT. Co więcej, Twist odgrywa ważną rolę w niektórych fizjologicznych procesach związanych z przerzutami, takich jak angiogeneza, inwadopodia, inwazja i niestabilność chromosomalna. Twist chroni również komórki nowotworowe przed apoptotyczną śmiercią komórkową. Ponadto, Twist jest odpowiedzialny za macierzystość komórek nowotworowych komórek nowotworowych i generowanie oporności na leki. Ostatnio, celowanie w Twist zyskało duże zainteresowanie w terapii nowotworów. Inaktywacja Twist za pomocą technologii małego RNA lub podejścia chemioterapeutycznego okazała się skuteczna. skuteczne. Co więcej, kilka inhibitorów, które są antagonistyczne w stosunku do cząsteczek upstream lub niższego szczebla szlaków sygnałowych Twist. Rozwój potencjalnych strategii leczenia poprzez celowanie w Twist ma wielką obietnicę w terapii nowotworów. --- Przerzuty są główną przyczyną śmiertelności wśród pacjentów z nowotworami. Inwadopodia są są uważane za kluczowe struktury, które umożliwiają komórkom nowotworowym przenikanie przez macierzy zewnątrzkomórkowej (ECM) przy użyciu metaloproteinaz macierzy (MMP). Wcześniej wyizolowaliśmy wysoce inwazyjną podlinię A431-III z macierzystych komórek A431 za pomocą testu w komorze Boydena. Komórki A431-III posiadają wyższe zdolności inwazyjne i zdolności migracyjne, podwyższony poziom MMP-9 i zwiększoną fenotyp przejścia nabłonkowo-mezenchymalnego (EMT). W tym badaniu odkryliśmy że komórki A431-III miały zwiększony potencjał do tworzenia invadopodia i ulepszoną zdolność do degradacji ECM w porównaniu z oryginalnymi komórkami A431. Zaobserwowaliśmy również zaobserwowaliśmy również zwiększone poziomy fosforylacji kortaktyny i Src w komórkach A431-III; te fosforylowane białka są głównymi regulatorami tworzenia inwadopodii. tworzenia invadopodia. Flawonoidy, niemal wszechobecne w roślinach i roślinnych produktach spożywczych roślinach i roślinnych produktach spożywczych, wykazują właściwości przeciwnowotworowe. właściwości przeciwnowotworowe. Dlatego też bardzo interesujące było zbadanie wpływu przeciwutleniaczy flawonoidowych na aktywność przerzutową komórek A431-III. Ekspozycja komórek komórek A431-III na dwa silne flawonoidy dietetyczne, a mianowicie luteolinę (Lu) i kwercetyna (Qu), spowodowała zahamowanie tworzenia inwadopodiów i zmniejszenie degradacji ECM degradacji. Doszliśmy do wniosku, że Lu i Qu osłabiają fosforylację kortaktyny i Src w komórkach A431-III. W konsekwencji dochodzi do zakłócenia generowania inwadopodii i tłumienia wydzielania MMP. Zmiany te, w połączeniu, powodują zmniejszenie przerzutów.
Jaka jest rola invadopodia w EMT?
W procesie przejścia nabłonkowo-mezenchymalnego (EMT), oprócz zmiany repertuaru adhezyjnego, komórki nowotworowe wykorzystują procesy rozwojowe w celu uzyskania właściwości migracyjnych i inwazyjnych, które obejmują dramatyczną reorganizację cytoszkieletu aktynowego i jednoczesne tworzenie wypustek błonowych wymaganych do inwazyjnego wzrostu. Ważnym typem takich wypustek błonowych są invadopodia, które są coraz częściej uznawane za ważne czynniki napędzające lokalną inwazję w przerzutach. Są to zlokalizowane podstawowo, bogate w aktynę struktury, które koncentrują aktywność proteazy w obszarach komórki w kontakcie z macierzą zewnątrzkomórkową.