Główny gen choroby Hirschsprunga (HSCR) koduje receptorową kinazę tyrozynową RET. kinazę RET. W badaniu obejmującym 690 europejskich i 192 chińskich probantów oraz ich rodziców lub kontroli, wykazaliśmy wszechobecność >4-krotnej z allelu C-->T (rs2435357: p = 3,9 x 10(-43) w przypadku europejskiego przodków; p = 1,1 x 10(-21) w próbkach chińskich), który prawdopodobnie powstał raz w obrębie intronowego wzmacniacza RET MCS+9.7. W testach in vitro wykazaliśmy, że wariant T zaburza miejsce wiązania SOX10 w obrębie MCS+9.7, co ogranicza transaktywację RET transaktywację. Allel T, z częstością kontrolną 20%-30% / 47% i częstością przypadków częstotliwość 54%-62%/88% u osób pochodzenia europejskiego / chińskiego, jest zaangażowana we wszystkich postaciach HSCR. Jest on marginalnie związany z płcią probanta (p = 0,13) i znacząco z długością aganglionozy (p = 7,6 x 10(-5)) i rodzinnością (p = 6,6 x 10(-5)). rodzinnością (p = 6,2 x 10(-4)). Wariant wzmacniacza występuje częściej w powszechnych formach męskich, krótkich segmentach i rodzinach simplex, podczas gdy wielokrotne, rzadkie mutacje kodujące są normą w mniej powszechnych i cięższych postaciach żeńskich, rodzin z długim odcinkiem i rodzin multipleksowych. Wariant T zwiększa również penetrację u pacjentów z rzadkimi mutacjami kodującymi RET. Zatem zarówno rzadkie, jak i mutacje, pojedynczo i razem, przyczyniają się do ryzyka wystąpienia HSCR. HSCR. Rozkład wariantów RET u różnych pacjentów z HSCR sugeruje model genetyczny "komórkowo-recesywny" model genetyczny, w którym funkcja obu alleli RET jest upośledzona. Seria alleli RET i jej korelacje genotyp-fenotyp, pokazuje, że sukces w identyfikacji wariantów w złożonych zaburzeniach może silnie zależeć od tego, którzy pacjenci są badani. --- Choroba Hirschsprunga charakteryzuje się brakiem komórek zwojowych w splotach splotu krezkowego i podśluzówkowego przewodu pokarmowego. Genetyczna genetyczna zakończyła się sukcesem, ponieważ zidentyfikowano dziewięć genów i cztery loci podatności na chorobę Hirschsprunga. zidentyfikowano dziewięć genów i cztery loci podatności na chorobę Hirschsprunga. Do znalezienia tych loci zastosowano różne podejścia loci, takie jak klasyczne powiązania w dużych rodzinach, mapowanie tożsamości przez pochodzenie w inbred kindred, podejście do genów kandydujących oparte na naturalnie występujących zmutowanych modelach myszy modelach zmutowanych myszy, a także wykorzystanie analiz powiązań i asocjacji bez użycia modeli. W niniejszym badaniu dokonano przeglądu identyfikacji genów i loci zaangażowanych w niesyndromicznej postaci powszechnej i syndromicznej postaci mendlowskiej choroby Hirschsprunga. Hirschsprunga. Większość zidentyfikowanych genów jest związana z syndromicznymi syndromicznymi postaciami choroby Hirschsprunga. Nie-mendlowskie dziedziczenie sporadycznych niesyndromicznej choroby Hirschsprunga okazało się złożone; zaangażowanie zaangażowanie wielu loci wykazano w modelu multiplikatywnym. Omówiliśmy praktyczne implikacje wyjaśnienia genów związanych z chorobą Hirschsprunga. Hirschsprunga dla poradnictwa genetycznego. Na koniec spekulujemy na temat możliwych strategii identyfikacji nowych genów dla choroby Hirschsprunga. choroby Hirschsprunga. --- Choroba Hirschsprunga (HSCR) jest dość częstą przyczyną niedrożności jelit u dzieci. niedrożności jelit u dzieci. Charakteryzuje się jako heterogenne zaburzenie sprzężone z płcią o zmiennym nasileniu i niepełnej penetracji. z różnym nasileniem i niepełną penetracją, co prowadzi do zmiennego wzorca dziedziczenia. zmienny wzór dziedziczenia. Chociaż choroba Hirschsprunga występuje jako izolowany fenotyp występuje jako izolowany fenotyp w co najmniej 70% przypadków, nierzadko wiąże się z wieloma wrodzonymi nieprawidłowościami i powiązanymi zespołami, wykazując spektrum wrodzonych anomalii. Niektóre z tych syndromicznych fenotypy zostały powiązane z różnymi miejscami genetycznymi, wskazując na podstawowe genetyczne choroby i prawdopodobną interakcję gen-gen w jej patogenezie. patogenezie. Te powiązania z HSCR obejmują zespół Downa i inne anomalie chromosomalne, zespół Waardenburga i inne dominujące głuchoty czuciowo-nerwowe, wrodzoną głuchotę głuchota, wrodzona ośrodkowa hipowentylacja, zespół Mowat-Wilsona i inne zespoły związane z mózgiem, a także zespoły związane z mózgiem, a także MEN2 i inne zespoły nowotworowe. A szereg innych autosomalnych zespołów recesywnych obejmuje zespół Shah-Waardenburga, zespół Bardeta-Biedla, hipoplazję chrząstkowo-włosową, zespoły Goldberga-Shprintzena i inne zespoły związane z cholesterolemią. inne zespoły związane m.in. z metabolizmem cholesterolu i tłuszczów. Genetyka Genetyka choroby Hirschsprunga jest bardzo złożona, przy czym większość znanych genetycznych związanych z głównymi szlakami podatności (RET i EDNRB). Niesyndromiczna, nierodzinna, krótkosegmentowa HSCR wydaje się reprezentować stan stan niemendlowski o zmiennej ekspresji i penetracji zależnej od płci. Z drugiej strony, formy syndromiczne i rodzinne mają złożone wzorce dziedziczenia dziedziczenia i są zgłaszane jako autosomalne dominujące, recesywne i poligeniczne wzorce dziedziczenia. wzorce dziedziczenia. Zmienność fenotypowa i niepełna penetracja obserwowane w chorobie Hirschsprunga można również wyjaśnić zaangażowaniem genów genów modyfikujących, szczególnie w formach syndromicznych. W tym przeglądzie przyjrzymy się chromosomalnym i mendlowskim oraz leżącym u ich podstaw szlakom sygnalizacyjnym, aby lepiej zrozumieć szlakom sygnalizacyjnym, aby uzyskać lepsze zrozumienie mechanizmów patogenetycznych zaangażowanych w rozwój aganglionozy jelita dystalnego. --- Choroba Hirschsprunga (HSCR) lub wrodzona aganglionoza jelit jest powszechnym dziedzicznym zaburzeniem powodującym niedrożność jelit, wykazującym znaczną zmienność fenotypową w połączeniu ze złożonym dziedziczeniem. zmienność fenotypową w połączeniu ze złożonym dziedziczeniem. Ponadto, ocena fenotypowa choroby jest skomplikowana, ponieważ podzbiór zaobserwowanych mutacji mutacji jest również związany z kilkoma dodatkowymi anomaliami syndromicznymi. anomaliami. Mutacje sekwencji kodujących np. w RET, GDNF, EDNRB, EDN3 i SOX10 RET, GDNF, EDNRB, EDN3 i SOX10 prowadzą do HSCR o długim odcinku (L-HSCR), jak również syndromicznego HSCR, ale nie wyjaśniają przenoszenia znacznie bardziej powszechnej formy krótkiego odcinka (S-HSCR). Ponadto, mutacje w genie RET są odpowiedzialne za około połowę rodzinnych i niektórych sporadycznych przypadków, co silnie sugeruje, z jednej strony, znaczenie niekodujących wariantów, a z drugiej niekodujących, a z drugiej strony, że dodatkowe geny zaangażowane w rozwój jelitowego układu nerwowego rozwój jelitowego układu nerwowego wciąż czekają na odkrycie. Dla prawie wszystkich zidentyfikowanych genów HSCR odnotowano niepełną penetrację fenotypu HSCR, prawdopodobnie z powodu prawdopodobnie ze względu na loci modyfikujące. W związku z tym HSCR stał się modelem złożonego zaburzenia oligo-/poligenicznego, w którym związek między różnymi genami, tworząc nie-mendlowski wzór dziedziczenia pozostaje do wyjaśnienia.
Czy choroba Hirschsprunga jest zaburzeniem mendlowskim czy wieloczynnikowym?
Mutacje sekwencji kodujących w RET, GDNF, EDNRB, EDN3 i SOX10 są zaangażowane w rozwój choroby Hirschsprunga. Wykazano, że większość tych genów jest związana z mendlowskimi syndromicznymi postaciami choroby Hirschsprunga, podczas gdy nie-mendlowskie dziedziczenie sporadycznej niesyndromicznej choroby Hirschsprunga okazało się złożone; zaangażowanie wielu loci wykazano w modelu multiplikatywnym.