CEL: Dziedziczny zespół długiego QT (LQTS) jest genetycznie heterogenną chorobą charakteryzującą się wydłużonym odstępem QT. genetycznie heterogenną chorobą charakteryzującą się wydłużonym odstępem QT i zwiększonym ryzykiem arytmii komorowych i nagłej śmierci sercowej. Mutacje w podjednostce kanału KCNQ1 wywołują najczęstszą postać LQTS. KCNQ1 jest KCNQ1 jest związany z dwoma różnymi jednostkami LQTS, autosomalnym dominującym zespołem Romano-Warda (RWS) i autosomalnym recesywnym zespołem Jervella i Lange-Nielsena (JLNS), charakteryzujący się obustronną głuchotą oprócz arytmii serca. arytmii serca. W tym badaniu badamy i omawiamy dominująco-ujemną redukcję prądu I(Ks) przez mutację delecyjną KCNQ1 zidentyfikowaną w rodzinie RWS. METODY: Analiza polimorfizmu konformacji pojedynczej nici i bezpośrednie sekwencjonowanie zostały wykorzystane do badania genów LQTS pod kątem mutacji. Zmutowane kanały KCNQ1 były heterologicznie wyrażone w oocytach Xenopus, a prądy potasowe były zarejestrowano przy użyciu techniki zacisku napięciowego z dwoma mikroelektrodami. WYNIKI: Heterozygotyczna delecja trzech nukleotydów (CTT) zidentyfikowana w genie KCNQ1 spowodowała utratę pojedynczej reszty fenyloalaniny w pozycji 339 (KCNQ1-deltaF339). Pomiary elektrofizjologiczne w obecności i nieobecności regulatorowej podjednostki beta KCNE1 ujawniły, że zmutowane i dzikie formy typu N-końcowej skróconej podjednostki KCNQ1 (izoforma 2) powodowały znacznie silniejsze dominująco-ujemną redukcję prądu niż zmutowana forma pełnej długości KCNQ1 (izoforma 1). WNIOSEK: Badanie to podkreśla funkcjonalne znaczenie skróconego wariantu splicingu KCNQ1 (izoforma 2) w ustalaniu i sposobie dziedziczenia w zespole długiego QT. zespół długiego QT. W przedstawionej tutaj rodzinie RWS, cecha autosomalna-dominująca jest spowodowana wieloma dominującymi-negatywnymi efektami wywołanymi przez heteromultimeryczne kanały utworzone przez dzikie i zmutowane izoformy KCNQ1 w połączeniu z KCNE1. KCNE1. --- TŁO - Homozygotyczne lub złożone heterozygotyczne mutacje w KCNQ1 powodują zespół Jervella i Lange-Nielsena. i zespół Lange-Nielsena, rzadką, autosomalną recesywną postać zespołu długiego QT charakteryzującą się głuchotą, znacznym wydłużeniem odstępu QT i wysokim ryzykiem nagłego zgonu. śmierci. Nie jest jednak jasne, dlaczego niektóre osoby z mutacjami obu alleli KCNQ1 występują bez głuchoty. W tym badaniu staraliśmy się określić częstości występowania i genetycznych uwarunkowań tego zjawiska w dużej populacji populacji pacjentów z zespołem długiego QT. METODY I WYNIKI retrospektywna analiza wszystkich pacjentów z zespołem długiego QT ocenianych od lipca 1998 do kwietnia 2012 roku w celu zidentyfikowania osób z ≥1 mutacją KCNQ1. Spośród 249 KCNQ1 zidentyfikowanych pacjentów, 15 (6,0%) było nosicielami rzadkiej przypuszczalnej mutacji patogenną mutację na obu allelach KCNQ1. Co zaskakujące, 11 z tych pacjentów (73%) nie wykazywało głuchoty zmysłowo-nerwowej związanej z zespołem Jervella i Lange-Nielsena. Stopień wydłużenia odstępu QT i liczba przełomowych zdarzeń sercowych były podobne. przełomowych zdarzeń sercowych były podobne u pacjentów z głuchotą i bez niej. głuchotą. Co ciekawe, mutacje skracające występowały częściej u pacjentów z zespołem Jervella i Lange-Nielsena (79%) niż u pacjentów bez głuchoty (36%; P<0,001) na podstawie tego badania i tych w literaturze. WNIOSKI - W W tym badaniu dostarczamy dowodów na to, że recesywne dziedziczenie ciężkiego fenotypu zespołu fenotypu zespołu długiego QT typu 1 przy braku fenotypu słuchowego może może reprezentować bardziej powszechny wzorzec dziedziczenia zespołu długiego QT niż wcześniej przewidywano. niż wcześniej przewidywano i że przypadki te powinny być traktowane jako podgrupa zespołu długiego QT podobne do ich odpowiedników z zespołem Jervella i Lange-Nielsena. Lange-Nielsena. Co więcej, typ mutacji może służyć jako genetyczny czynnik determinujący głuchoty, ale nie ekspresji serca, u osób z ≥1 mutacją KCNQ1 na każdym allelu. --- Zespół Jervella Lange-Nielsena (JLNS) jest recesywnym zaburzeniem z wrodzoną głuchotą i zespołem długiego QT (LQTS 1). głuchotą i zespołem długiego QT (LQTS 1). Mutacje w genie kanału potasowego KVLQT1 (LQTS 1) zostały zidentyfikowane w JLNS oraz w autosomalnym dominującym LQTS. również. Przeprowadziliśmy analizę haplotypów za pomocą markerów mikrosatelitarnych w libańskiej rodzinie libańskiej rodzinie z JLNS, ale nie udało się wykryć powiązań w LQTS 1. Ponadto, stosując to podejście Ponadto, stosując to podejście, wykluczyliśmy dwa inne geny kanałów jonowych zaangażowane w autosomalne dominujące LQTS, HERG (LQTS 2) i SCN5A (LQTS 3). Nasze odkrycia wskazują, że JLNS jest genetycznie heterogenny i że w tej rodzinie nieznany gen LQTS powoduje chorobę. chorobę. --- Locus LQT1 (KCNQ1) został skorelowany z najczęstszą formą dziedzicznego zespołu długiego QT (LQT). dziedzicznym zespołem długiego QT (LQT). Pacjenci z LQT cierpią z powodu epizodów omdleń i wysokie ryzyko nagłej śmierci. Gen KCNQ1 koduje podjednostki alfa genu KvLQT1, które wraz z pomocniczymi podjednostkami IsK (KCNE1, minK) tworzą kanały IK(s) K(+). Zmutowane podjednostki KvLQT1 mogą być związane z autosomalną dominującą formą dziedzicznym LQT, zespołem Romano-Warda, lub autosomalną recesywną formą, zespołem Jervell i zespołem Lange-Nielsena (JLNS). Zidentyfikowaliśmy małą domenę między 589 i 620 w C-końcu KvLQT1, która może funkcjonować jako domena montażowa dla KvLQT1. domena dla podjednostek KvLQT1. C-końce KvLQT1 nie łączą się, a podjednostki KvLQT1 nie wyrażają funkcjonalnych kanałów K(+) bez tej domeny. Wykazaliśmy, że JLN mutacja delecji-wstawienia przy reszcie 544 KvLQT1 eliminuje ważne części C-końcowej domeny montażowej. Dlatego mutanty JLN mogą być wadliwe w podjednostce montażu podjednostki KvLQT1. Wyniki dostarczają molekularnych podstaw dla klinicznej obserwacji obserwacji, że heterozygotyczni nosiciele JLN wykazują niewielkie dysfunkcje serca i że ciężki fenotyp JLNS charakteryzuje się brakiem kanału KvLQT1 kanał. --- Zespół Jervella i Lange-Nielsena (MIM 220400; JLNS) to rzadka postać głębokiej wrodzonej głuchoty połączonej z napadami omdleń i nagłą śmiercią z powodu wrodzonej głuchoty połączonej z napadami omdleń i nagłą śmiercią z powodu wydłużonego QTc. z powodu wydłużonego QTc; jest to cecha autosomalna recesywna. Po pierwszym opisie w Norwegii w 1957 r., późniejsze doniesienia z wielu innych krajów potwierdziły jej występowanie. potwierdziły jej występowanie. Nigdzie częstość występowania nie jest tak wysoka jak w Norwegii, gdzie szacujemy częstość występowania na co najmniej 1:200 000. Białka KCNQ1 i KCNE1 współtworzą kanał potasowy, a mutacje w genie KCNQ1 lub genie KCNE1 zakłócają produkcję endolimfy w prążkowiu naczyniowym w ślimaku, powodując głuchotę. KCNQ1 wydaje się być głównym genem w JLNS. Zespół długiego QT (LQTS) jest odrębnym zaburzeniem dziedziczonym autosomalnie dominująco lub recesywnie. dziedziczone w sposób autosomalny dominujący lub recesywny, spowodowane mutacjami w czterech różnych genach kanałów jonowych; KCNQ1 jest KCNQ1. Niektórzy heterozygotyczni nosiciele mutacji JLNS w obu genach mogą cierpieć na wydłużony odstęp QTc i być objawowymi pacjentami z LQTS z potrzebą odpowiedniego leczenia, aby zapobiec zagrażającym życiu arytmii serca. Ogólnie rzecz biorąc, mutacje typu frameshift/stop powodują JLNS, a mutacje typu mutacje typu missense/splice site powodują LQTS, ale dokładna korelacja genotyp-fenotyp korelacja genotyp-fenotyp w LQTS i JLNS nie została ustalona, co komplikuje zarówno genetyczne, jak i ocenę ryzyka klinicznego u nosicieli. Dokonujemy przeglądu JLNS z perspektywy norweskiej perspektywy ze względu na niezwykle wysoką częstość występowania, jednorodność genetyczną genetyczną związaną ze znaczną heterogennością mutacji i pewnymi dowody na powtarzające się zdarzenia mutacyjne, a także jedną mutację założycielską. My przedstawiamy implikacje kliniczne dla badania dzieci głuchych i przypadków zespołu nagłej śmierci niemowląt, a także przypadków zespołu nagłej śmierci niemowląt, a także starannego monitorowania elektrokardiograficznego elektrokardiograficzne zidentyfikowanych nosicieli mutacji w celu zapobiegania nagłej śmierci. Am. J. Med. Genet. (Semin. Med. Genet.) 89:137-146, 1999. --- Zespół długiego QT jest jedną z najczęstszych chorób kanału jonowego serca, ale jego zachorowalność i śmiertelność można zmniejszyć dzięki wczesnej diagnozie i odpowiedniemu leczeniu. leczenie. Ta nieprawidłowość repolaryzacji komór serca charakteryzuje się wydłużonym odstępem QT i skłonnością do częstoskurczu komorowego (VT) typu torsades de pointes. typu torsades de pointes. Zespół długiego QT stanowi wysokie ryzyko wystąpienia omdleń, zatrzymania akcji serca i nagłej śmierci. Zespół Jervella i Lange-Nielsena (JLNS) jest recesywnie dziedziczoną postacią zespołu długiego QT charakteryzująca się głęboką głuchotą czuciowo-nerwową i wydłużeniem odstępu QT i wydłużeniem odstępu QT. Wyniki badań wykazały, że JLNS występuje z powodu homozygotycznych i złożonych heterozygotycznych wariantów patogennych w KCNQ1 lub KCNE1. 3,5-letnia dziewczynka z nawracającymi omdleniami, drgawkami i wrodzoną głuchotą czuciowo-nerwową. głuchotą czuciowo-nerwową. Jej elektrokardiogram wykazał znaczne wydłużenie odstępu QT i zdiagnozowano u niej JLNS. Analiza sekwencji probanda wykazała obecność patogennego homozygotycznego wariantu missense (c.728G>A, p.Arg243His). Heterozygotyczne mutacje KCNQ1 zidentyfikowano u jej matki, ojca i siostry, wykazując prawdziwą homozygotyczność. Nawet przy terapii dużymi dawkami beta-blokerami, u pacjentki wystąpiły dwa ataki częstoskurczu komorowego, więc wszczepiono kardiowerter-defibrylator kardiowerter-defibrylator. Autorzy sugerują wczesną diagnostykę genetyczną genetyczną w celu właściwego postępowania z chorobą u probanda i poradnictwo genetyczne poradnictwo genetyczne zarówno dla probanda, jak i dalszej rodziny dziewczynki. --- Zespół Jervella i Lange-Nielsena jest autosomalną recesywną chorobą dziedziczną. który objawia się nieprawidłowościami serca charakteryzującymi się przedłużonym wzorcem elektrokardiograficznym elektrokardiograficznym Q-T i wrodzonymi ciężkimi do głębokich deficytami słuchowymi. deficyty słuchowe. W niniejszym artykule opisano historię słuchową bliźniaków urodzonych w wyniku spokrewnionych i u których zdiagnozowano ten zespół. Oboje byli pacjentami oddziału intensywnej terapii noworodków (NICU) i nie przeszły wstępnego badania przesiewowego ABR. Ocena diagnostyczna wykazała głęboki ubytek słuchu i opóźnienia rozwojowe u każdego z dzieci. opóźnienia rozwojowe u każdego z niemowląt. Ponieważ konsekwencją jest nagła śmierć, audiologom zaleca się audiolodzy powinni rozpoznawać oznaki i objawy związane z tym zespołem. --- Głuchota i zmiany elektrokardiograficzne (wydłużenie odstępu Q-T i odwrócenie załamka i odwrócenie załamka T) z obrazem klinicznym napadów omdleń i nagłej śmierci, zostały opisane jako odrębny zespół przez zostały opisane jako odrębny zespół przez Jervella i Lange-Nielsena w 1957 roku. 1957. Zespół ten jest dziedziczony autosomalnie recesywnie. W niniejszym badaniu, przeanalizowano wszystkie przypadki zgłoszone od 1957 r. oraz proponowaną częstość ich występowania. Autorzy opisują 4 zbadane przez siebie przypadki, z których wszystkie prezentowały wrodzony niedosłuch zmysłowo-nerwowy i zmiany elektrokardiograficzne charakterystyczne dla zespołu. Stosunkowo duża liczba przypadków, z którymi się zetknęli w literaturze, że zespół ten występuje częściej w populacjach północnoeuropejskich. częściej w populacjach północnoeuropejskich. W związku z tym zaleca się wykonanie elektrokardiogramu u wszystkich dzieci dotkniętych wrodzoną głuchotą. --- W przeciwieństwie do zespołu Romano-Warda (R-W), zespół Jervella i Lange-Nielsena (J-LN) jest autosomalną recesywną chorobą dziedziczną charakteryzującą się (J-LN) jest dziedziczoną autosomalnie recesywnie chorobą charakteryzującą się wydłużeniem odstępu QT w elektrokardiogramie (EKG) i nawracającymi napadami omdleń które są również typowe dla zespołu R-W, ale także wrodzoną głuchotą. Niedawno zidentyfikowano wadliwe allele w genach dla KCNQ1 i KCNE1 u pacjentów z zespołem J-LN. Geny te mogą być również przyczyną zespołu R-W ale u pacjentów z J-LN są one obecne tylko w homozygocie lub złożonej heterozygocie. W niniejszym artykule dokonano przeglądu klinicznych i i genetyczne podobieństwa i różnice między J-LN i zespołem R-W, jak również diagnostyczne i terapeutyczne tych pacjentów i członków ich rodzin. członków ich rodzin.
Jaki jest sposób dziedziczenia zespołu długiego QT Jervella i Lange-Nielsena?
Zespół długiego QT Jervella i Lange-Nielsena (JLNS) charakteryzuje się autosomalnym recesywnym sposobem dziedziczenia