Stwardnienie zanikowe boczne (ALS) jest postępującym zaburzeniem neurodegeneracyjnym neurodegeneracyjnym, charakteryzującym się zwyrodnieniem motoneuronów, skutkującym paraliżem mięśni i śmiercią. śmierć, zwykle w ciągu 1-5 lat od postawienia diagnozy. Chociaż patogeneza ALS pozostaje niejasna, istnieją dowody na zaangażowanie dysfunkcji proteasomu i białek szoku cieplnego w chorobie. Wcześniej wykazaliśmy, że leczenie z koinduktorem odpowiedzi szoku cieplnego zwanym arimoklomolem jest skuteczne w SOD(G93A) w mysim modelu ALS, opóźniając postęp choroby i wydłużając żywotność SOD(G93A). długość życia myszy SOD(G93A) (Kieran et al. 2004). Jednak to poprzednie badanie zbadano tylko skutki działania arimoklomolu, gdy leczenie rozpoczęto w przed- lub wczesnych objawowych stadiach choroby. Oczywiście, aby przynieść korzyści większości pacjentów z ALS, każda terapia musi być skuteczna po wystąpieniu objawów. W celu w celu ustalenia, czy leczenie arimoklomolem po wystąpieniu objawów jest skuteczne, w tym badaniu przeprowadziliśmy systematyczną ocenę różnych reżimów leczenia u myszy SOD(G93A). Leczenie arimoklomolem od wczesnego (75 (75 dni) lub późnych (90 dni) stadiów objawowych znacząco poprawiło funkcjonowanie mięśni. mięśni. Leczenie od 75 dnia również znacząco zwiększyło długość życia myszy z SOD(G93A). SOD(G93A), chociaż leczenie od 90 dnia nie miało znaczącego wpływu na długość życia. długość życia. Mechanizm działania arimoklomolu obejmuje wzmocnienie odpowiedzi na szok cieplny. szoku cieplnego, a leczenie arimoklomolem zwiększyło ekspresję Hsp70. Co ciekawe, tej regulacji w górę w Hsp70 towarzyszył spadek w liczba agregatów dodatnich pod względem ubikwityny w rdzeniu kręgowym leczonych myszy SOD(G93A) myszy, co sugeruje, że arimoklomol bezpośrednio wpływa na agregację i degradację białek. degradację. --- Arimoclomol jest badanym lekiem na stwardnienie zanikowe boczne (ALS). który wzmacnia ekspresję genów białek szoku cieplnego podczas stresu komórkowego. Cele Celem niniejszego badania była ocena bezpieczeństwa, tolerancji i farmakokinetyki arimoklomolu. farmakokinetyki arimoklomolu w ALS. Osiemdziesięciu czterech uczestników z ALS otrzymywało arimoklomol w jednej z trzech dawek doustnych (25, 50 lub 100 mg trzy razy dziennie) lub placebo. dziennie) lub placebo. Głównym kryterium oceny było bezpieczeństwo i tolerancja. A podzbiór 44 uczestników dostarczył próbki surowicy i płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) do analizy farmakokinetycznej. Uczestnicy, którzy ukończyli 12 tygodni leczenia mogli wziąć udział w 6-miesięcznym badaniu otwartym. Arimoklomol w dawkach do 300 mg/dobę był dobrze tolerowany i bezpieczny. Arimoklomol powodował zależne od dawki farmakologiczne, a okres półtrwania nie zmieniał się wraz z kontynuacją leczenia. leczenia. Poziomy arimoklomolu w płynie mózgowo-rdzeniowym zwiększały się wraz z dawką. Wykazano, że arimoklomol jest bezpieczny i przekracza barierę krew-mózg. Profile farmakokinetyczne w surowicy wspiera dawkowanie trzy razy dziennie. Planowane jest badanie skuteczności w ALS. --- Retinitis pigmentosa (RP) to grupa chorób dziedzicznych, które powodują ślepotę z powodu postępującej śmierci fotoreceptorów pręcików i czopków w siatkówce. Obecnie nie ma obecnie skutecznych metod leczenia RP. Dziedziczne mutacje w rodopsynie, białku wykrywającym światło w komórkach fotoreceptorów pręcikowych, są najczęstszą przyczyną RP dziedziczonej autosomalnie dominująco. Większość mutacji w rodopsynie, w tym powszechna substytucja P23H, prowadzi do nieprawidłowego fałdowania białek, co jest cechą wielu zaburzeń neurodegeneracyjnych. zaburzeń neurodegeneracyjnych. Poprzednie badania wykazały, że zwiększenie ekspresji może opóźnić postęp choroby w modelach neurodegeneracji. neurodegeneracji. W tym przypadku zbadaliśmy potencjał koinduktora białek szoku cieplnego arimoklomolu w celu złagodzenia RP rodopsyny. W modelu komórkowym P23H RP, arimoklomol zmniejszył agregację opsyny pręcikowej P23H i poprawił żywotność zmutowanych komórek z ekspresją rodopsyny. W transgenicznych szczurzych modelach rodopsyny P23H modele, farmakologiczne wzmocnienie odpowiedzi na stres za pomocą arimoklomolu poprawiło odpowiedzi elektroretinogramu i przedłużyło przeżycie fotoreceptorów, jak oceniane przez pomiar grubości zewnętrznej warstwy jądrowej w siatkówce. Ponadto, leczone siatkówki zwierząt wykazywały lepszą strukturę zewnętrznego segmentu fotoreceptora i zmniejszoną agregację rodopsyny w porównaniu z grupą kontrolną leczoną nośnikiem. The odpowiedź na szok termiczny (HSR) została aktywowana w siatkówkach P23H, a to zostało wzmocnione z leczeniem arimoklomolem. Ponadto, odpowiedź na niesfałdowane białko (UPR), która jest indukowana u transgenicznych szczurów P23H, została również wzmocniona w siatkówkach zwierząt leczonych arimoklomolem, co sugeruje, że arimoklomol może nasilać UPR jak również HSR. Dane te sugerują, że farmakologiczne wzmocnienie odpowiedzi na stres komórkowy może być potencjalnym sposobem leczenia RP rodopsyny i że arimoklomol może przynieść korzyści w chorobach, w których stres ER jest czynnikiem. --- Arimoclomol, wzmacniacz ekspresji białek szoku cieplnego zaangażowany w komórkową odpowiedź na stres odpowiedź na stres, pojawił się jako potencjalny kandydat terapeutyczny w stwardnieniu zanikowym bocznym (ALS). stwardnienie zanikowe boczne (ALS) w ostatnich latach. Stwierdzono, że leczenie arimoklomolem w celu poprawy przeżywalności i funkcji mięśni w mysim modelu choroby neuronu ruchowego. neuronu ruchowego. Ukończono kilka badań bezpieczeństwa z zastosowaniem pojedynczej i wielokrotnej dawki u zdrowych osobach kontrolnych. 3-miesięczne badanie fazy IIa u osób z ALS wykazało bezpieczeństwo przy dawkach do 300 mg/dzień, a inne badanie jest obecnie z rodzinnym ALS spowodowanym mutacjami w genie dysmutazy ponadtlenkowej. dysmutazy ponadtlenkowej. Dokonujemy przeglądu uzasadnienia dla testowania arimoklomolu w sporadycznym i rodzinnym ALS w kontekście rodzinnym ALS w kontekście dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa i farmakokinetyki. Omówiono opublikowaną i niepublikowaną literaturę dotyczącą leku w ciągu ostatnich dwóch dekad. omówiono ostatnie dwie dekady. Obecny przegląd próbuje zebrać nasze istniejące zrozumienie działania arimoklomolu z profilem choroby ALS. The profil farmakologiczny arimoklomolu i dostępne dane przedkliniczne sprawiają, że z niego obiecującą możliwość terapeutyczną w ALS. --- Farmakologiczna regulacja w górę białek szoku cieplnego (hsps) ratuje motoneurony przed śmiercią komórkową w mysim modelu stwardnienia zanikowego bocznego. Jednakże między zwiększoną ekspresją hsp a przeżywalnością neuronów nie jest prosta. nie jest jednoznaczny. Tutaj zbadaliśmy wpływ dwóch środków farmakologicznych, które indukują odpowiedź szoku cieplnego poprzez aktywację HSF-1, na zestresowanych pierwotnych motoneuronach w hodowli. motoneurony w hodowli. Chociaż zarówno arimoklomol, jak i celastrol indukowały ekspresję ekspresję Hsp70, ich wpływ na pierwotne motoneurony w hodowli był znacząco różne. Podczas gdy arimoklomol miał działanie promujące przeżycie, ratując motoneurony przed apoptozą indukowaną staurosporyną i H(2)O(2), celastrol nie tylko nie chronił zestresowanych motoneuronów przed apoptozą w tych samych warunkach eksperymentalnych, ale był neurotoksyczny i indukował śmierć neuronów. Immunobarwienie kultur traktowanych celastrolem dla hsp70 i aktywowanej kaspazy-3 ujawniło, że leczenie celastrolem aktywuje zarówno odpowiedź na szok cieplny, jak i kaskadę apoptotycznej śmierci komórki. Wyniki te wskazują, że nie wszystkie czynniki, które aktywują odpowiedź szoku cieplnego, będą koniecznie neuroprotekcyjne. --- Ostatnie lata przyniosły eksplozję badań nad coraz bardziej powszechnymi chorobami neurodegeneracyjnymi. choroby neurodegeneracyjne. Arimoclomol (BRX-220), opracowywany przez CytRx Corp, jest doustnym kandydatem terapeutycznym do leczenia stwardnienia zanikowego bocznego (ALS). stwardnienia zanikowego bocznego (ALS), najczęstszej postaci choroby neuronów ruchowych. ALS jest śmiertelnym, nieuleczalną chorobą, która może występować sporadycznie (90-95% przypadków) lub rodzinnie (5-10% przypadków). rodzinna (5 do 10% przypadków). Etiologia sporadycznego ALS pozostaje nieznana a znaczna część zrozumienia patogenezy ALS została uzyskana poprzez badanie jego form rodzinnych; w szczególności poprzez badanie autosomalnych dominujących mutacji mutacje w genie SOD1 (dysmutaza ponadtlenkowa miedzi/cynku), które powodują około 20% rodzinnych przypadków ALS. W warunkach nadmiernego stresu, arimoklomol indukuje amplifikację cytoprotekcyjnej odpowiedzi szoku cieplnego w celu ochrony neuronów ruchowych. w celu ochrony neuronów ruchowych przed śmiercią. Kompleksowe badania in vivo i in vitro badania wykazały jego wpływ na zapobieganie utracie neuronów i promowanie neuronów ruchowych, nawet po wystąpieniu objawów. Badania kliniczne wykazały wykazały dobrą tolerancję i bezpieczeństwo. W niniejszym artykule omówiono uzasadnienie stosowania stosowania arimoklomolu w ALS, dowody przedkliniczne i kliniczne zebrane do tej pory, prawdopodobieństwo, że jego obiecujące wyniki przedkliniczne przełożą się na ludzi, oraz znaczenie tych badań dla neurodegeneracji jako całości. --- Podjęliśmy podłużne badanie zmian histologicznych i biochemicznych w złączu nerwowo-mięśniowym (NMJ) u myszy połączenia nerwowo-mięśniowego (NMJ) w mięśniach myszy SOD1-G93A. Oceniliśmy również te funkcje u myszy leczonych znanym induktorem białka szoku cieplnego, arimoklomolem. Próbki tkanek leczonych i nieleczonych myszy mSOD analizowano pod kątem AChE i ChAT jako markerów funkcji nerwowo-mięśniowej. Skrawki mięśni kończyny tylnej (TA, EDL i płaszczkowatej) zostały również wybarwione na obecność bursztynianu dehydrogenazy i aktywności cholinesterazy srebra, jak również dla immunohistochemii. Poziomy Hsp70 mierzono również w próbkach mięśni za pomocą testu ELISA. Wyniki wykazały, że denerwacja i kiełkowanie nerwów były obecne w momencie w mięśniach szybkich, chociaż mięśnie wolne pozostawały w pełni unerwione. Aktywność enzymów cholinergicznych była zmniejszona przed odnerwieniem i malała wraz z postępem choroby. zmniejszała się wraz z postępem choroby. Zmniejszenie rozmiaru płytki końcowej, zmiana fenotypu mięśni z powolnego na szybki zaobserwowano również zmianę fenotypu mięśni. Leczenie arimoklomolem opóźniało arimoklomolem opóźniało pojawienie się tych zmian, zwiększało unerwienie, aktywność enzymów cholinergicznych aktywność enzymów cholinergicznych i rozmiar płytki końcowej oraz odwróciło transformację włókien mięśniowych. Te korzystnemu działaniu arimoklomolu w mięśniach towarzyszył wzrost ekspresji Hsp70. ekspresji Hsp70. Podsumowując, nasze wyniki wskazują, że farmakologiczne farmakologiczne ukierunkowanie na mięśnie we wczesnych stadiach choroby może być skuteczną strategią złagodzić postęp choroby w ALS. --- Rdzeniowy i opuszkowy zanik mięśni, znany również jako choroba Kennedy'ego, jest dziedziczną chorobą neurodegeneracyjną u dorosłych jest dziedzicznym zaburzeniem neurodegeneracyjnym spowodowanym ekspansją powtórzenia poliglutaminy w pierwszym eksonie genu receptora androgenowego. Patologicznie, choroba jest definiowana przez selektywną utratę neuronów ruchowych rdzenia kręgowego i opuszki neuronów ruchowych, powodując osłabienie mięśni opuszkowych, twarzy i kończyn. Chociaż dokładna patofizjologia patofizjologia choroby jest w dużej mierze nieznana, wydaje się, że jest ona związana z nieprawidłowym akumulacją patogennego białka receptora androgenowego w jądrze, co prowadzi do zakłócenia procesów komórkowych. Wykorzystując mysi model rdzeniowego i zaniku mięśni opuszkowych, który wykazuje wiele charakterystycznych cech ludzkiej choroby, fizjologiczna ocena funkcji mięśni in vivo wykazała, że myszy z patogenną ekspansją receptora androgenowego rozwijają deficyt motoryczny charakteryzujący się zmniejszeniem siły mięśniowej. deficyt motoryczny charakteryzujący się zmniejszeniem siły mięśniowej, nieprawidłowymi mięśni, utratą funkcjonalnych jednostek motorycznych i degeneracją neuronów ruchowych. zwyrodnienie. Wcześniej wykazaliśmy, że leczenie arimoklomolem, współinduktorem współinduktorem odpowiedzi na stres związany z szokiem cieplnym, opóźnia progresję choroby w zmutowanej dysmutazie ponadtlenkowej. zmutowanej dysmutazy ponadtlenkowej 1 mysiego modelu stwardnienia zanikowego bocznego, śmiertelnej choroby neuronów ruchowych. śmiertelnej choroby neuronów ruchowych. Dlatego też oceniliśmy potencjał terapeutyczny arimoklomolu u myszy z rdzeniowym i opuszkowym zanikiem mięśni. Arimoklomol był podawany doustnie, w wodzie pitnej, od początku objawów i efektów ustalone w wieku 18 miesięcy, późnym stadium choroby. Arimoclomol znacząco poprawił siłę mięśni kończyny tylnej i charakterystykę kurczliwości, uratował jednostki motoryczne i, co ważne, poprawił przeżywalność neuronów ruchowych oraz zwiększał ekspresję czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego, który posiada aktywność neurotroficzną. posiadają aktywność neurotroficzną. Wyniki te dostarczają dowodów na to, że regulacja odpowiedzi na szok cieplny przez leczenie arimoklomolem może mieć potencjał terapeutyczny potencjał w leczeniu rdzeniowego i opuszkowego zaniku mięśni, a także może być możliwe podejście do leczenia innych chorób neurodegeneracyjnych.
Czy arimoklomol jest współinduktorem odpowiedzi na szok termiczny?
Tak, arimoklomol jest pochodną hydroksyloaminy, grupy związków, które mają unikalne właściwości jako współinduktory ekspresji białek szoku cieplnego, ale tylko w warunkach stresu komórkowego.