CEL: Zespół Pendreda to związek między wrodzoną głuchotą neurosensoryczną głuchotą i wolem z nieprawidłowym wydzielaniem jodków po prowokacji nadchloranem nadchloranu, co wskazuje na defekt organizacji jodków. Chociaż zespół Pendreda Pendreda może powodować do 7,5% wszystkich przypadków wrodzonej głuchoty, molekularne podstawy molekularne podstawy związku między utratą słuchu a defektem organifikacji tarczycy pozostają nieznane. tarczycy pozostają nieznane. Zdecydowaliśmy się zbadać rolę peroksydazy tarczycowej peroksydazy tarczycy (TPO) jako defektu genetycznego w zespole Pendreda. PROJEKT: Wysoce informacyjna zmienna liczba powtórzeń tandemowych (VNTR), zlokalizowana 1,5 kb kb za eksonem 10 genu TPO, wykorzystano do poszukiwania powiązań genetycznych w wielu rodzeństwach dotkniętych zespołem Pendreda. PACJENCI: Siedem rodzin zostało zrekrutowanych z Wielkiej Brytanii, każda z co najmniej dwoma dotkniętych członków. Zbadaliśmy również dużą izraelską rodzinę wsobną z dwoma dotkniętych chorobą i pięciorgiem dzieci nie dotkniętych chorobą. POMIARY: Osobnikom przypisano status dotkniętych chorobą na podstawie charakterystyczne cechy kliniczne zespołu Pendreda, a mianowicie obecność wrodzony niedosłuch odbiorczy i pojawienie się we wczesnym okresie życia wola. wole. Dodatkowo, co najmniej jeden dotknięty chorobą członek każdego z rodzeństwa miał charakterystyczny dodatni wynik testu wydzielania nadchloranu (Morgans & Trotter, 1958). Amplifikacja PCR genomowego DNA w TPO VNTR umożliwiła przypisanie genotypów do każdego osobnika i obliczenie dwupunktowego wyniku LOD. WYNIKI: W sześciu z dziewięciu analizowanych rodzeństw znaleźliśmy obowiązkową rekombinację między TPO a zespołem Pendreda. Niekomplementarność obserwowana u dotkniętych rodziców z chorym potomstwem wykluczył TPO w chorym rodzeństwie z genotypem genotypem i wspiera hipotezę jednorodności genetycznej dla zespołu Pendreda. Pendreda. W przypadku dwóch rodzeństw nie można było wykluczyć mutacji genu TPO jako przyczyny zespołu Pendreda. jako przyczynę zespołu Pendreda. WNIOSKI: Dane te sugerują, że defekty w locus peroksydazy tarczycowej na chromosomie 2 na chromosomie 2 nie są główną przyczyną zespołu Pendreda. --- Chociaż 5% wszystkich przypadków wrodzonej głuchoty jest spowodowanych przez zespół Pendreda Pendreda, w literaturze jest niewiele doniesień na ten temat. Wykryto siedmiu pacjentów z zespołem w trzech rodzinach mieszkających w tej samej wiosce. Z tego powodu Z tego powodu zespół ten został przeanalizowany w świetle literatury. Płeć pacjentów z zespołem Pendreda i ich rodzin. i ich rodzin. Przeprowadziliśmy testy na obecność tyroksyny, trójjodotyroniny, hormonu stymulującego tarczycę hormonu tyreotropowego, wychwytu żywicy trójjodotyroniny i nadchloranu, a także przeprowadzono testy kaloryczne. kaloryczną. U jednego pacjenta wykonano subtotalną tyreoidektomię. W histopatologicznym stwierdzono guzek tarczycy wypełniony koloidem. Badania chromosomów nie wykazały anomalii u żadnego z pacjentów. Pięciu pacjentów było głuchoniemych. We wszystkich trzech rodzinach rodzice byli kuzynami. Rodziny te miały również zdrowe dzieci, a istnienie zespołu u obu płci wskazuje na autosomię. u obu płci wskazuje na autosomalną cechę recesywną. --- Zespół Pendreda obejmuje związek ciężkiej wrodzonej głuchoty czuciowo-nerwowej z patologią tarczycy. głuchoty z patologią tarczycy. Chociaż jest to najczęstsza forma syndromicznego ubytek słuchu, pierwotny defekt genetyczny pozostaje nieznany. Zmienna prezentacja kliniczna kliniczna w połączeniu z trudnościami w postawieniu diagnozy doprowadziły do stosunkowo słabą dokumentację cech radiologicznych tego zespołu. My przedstawiamy dane dotyczące 40 pacjentów, z których wszyscy spełniali ścisłe kryteria diagnostyczne diagnostyczne dla tego zaburzenia i opisujemy nasze doświadczenia dotyczące częstości występowania określonych wad rozwojowych ucha wewnętrznego, a także porównanie względnych zalet tomografii komputerowej (CT) i rezonansu magnetycznego (MRI) w badaniu tego dziedzicznego schorzenia. w badaniu tego dziedzicznego schorzenia. Niedobór przegrody międzykalowej w dystalnych zwojach ślimaka (deformacja Mondiniego) okazał się być powszechną, ale prawdopodobnie niestałą cechą ale prawdopodobnie nie stałą cechą zespołu Pendreda. Jednakże, powiększenie woreczka endolimfatycznego i przewodu w połączeniu z dużym akweduktem przedsionkowym było obecne u wszystkich 20 pacjentów badanych za pomocą MRI. Wnioskujemy, że cienki przekrój MRI o wysokiej rozdzielczości w protokole T2 w płaszczyźnie osiowej i strzałkowej jest badaniem z wyboru. badanie obrazowe z wyboru. --- Zespół Pendreda jest autosomalnym recesywnie przenoszonym zespołem wola rodzinnego i wrodzonej głuchoty. Nie ma specyficznego markera biochemicznego tej choroby, a diagnoza zależy od wykazania triady wrodzonego niedosłuchu odbiorczego, wola i nieprawidłowego testu wydzielania nadchloranu. nadchloranu. Zespół Pendreda jest spowodowany mutacjami w obrębie genu transportera jonów genu transportera jonów (gen PDS), zlokalizowanego na chromosomie 7q. Szeroka zmienność w klinicznej tego schorzenia i jego dobrze udokumentowane fenotypowe z innymi zaburzeniami tarczycy (takimi jak zapalenie tarczycy Hashimoto), może prowadzić do trudności diagnostycznych. do trudności diagnostycznych. Potencjał błędnej diagnozy wzrasta, gdy zaburzenia te zaburzenia występują przypadkowo w tej samej rodzinie. Opisujemy rodzinę, w której w którym współistniały zespół Pendreda, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy i wole proste, aby podkreślić te pułapki diagnostyczne i zilustrować zastosowanie analizy mutacji w rozwiązywaniu wątpliwości diagnostycznych. --- Zespół Pendreda objawia się wrodzoną głuchotą czuciowo-nerwową w powiązaniu z rodzinnym rodzinnym wolem spowodowanym wadliwym organicznym wiązaniem jodu w tarczycy. tarczycy. Większość pacjentów z zespołem Pendreda ma eutyreozy. Przedstawiamy niezwykły przypadek pacjentki z zespołem Pendreda z brakiem miesiączki i późną niedoczynnością tarczycy. --- CELE: Mutacje w genie SLC26A4 (7q22.3-7q31.1) są uważane za jedną z najczęstszych przyczyn niedosłuchu genetycznego. najczęstszych przyczyn genetycznej utraty słuchu. Istnieją dwie formy kliniczne związane z tymi mutacjami: głuchota syndromiczna i niesyndromiczna. Pierwsza z nich nosi nazwę zespołu Pendreda (PS), gdy głuchota jest związana z wolem tarczycy; druga nazywana jest DFNB4, gdy nie występują żadne inne objawy. Oba są przekazywane jako autosomalna cecha recesywna, ale proste heterozygoty mogą mogą rozwinąć obie formy głuchoty. W rzeczywistości uważa się, że zespół Pendreda występuje, gdy oba allele genu SLC26A4 są zmutowane; DFNB4 wydaje się wynikać z mutacji monoallelicznych. mutacji monoallelicznych. PS i DFNB4 mogą być związane z wadami ucha wewnętrznego. ucha wewnętrznego. W większości przypadków (około 80%) polegają one na powiększeniu akweduktu przedsionkowego. akwedukt przedsionkowy (EVA). EVA może również występować bez mutacji SLC26A4. Zrozumienie roli nowych wariantów SLC26A4 powinno ułatwić ocenę kliniczną i diagnostyczno-terapeutyczną. ocenę kliniczną, a także podejście diagnostyczne i terapeutyczne. Niniejsze badanie ma na celu wykrycie i zgłoszenie przyczyn genetycznych dwóch niespokrewnionych włoskich chłopców z ubytkiem słuchu. ubytkiem słuchu. METODY: Pacjentów i członków rodziny poddano ocenie klinicznej, audiologicznej i genetycznej. oceny genetyczne. Aby zidentyfikować mutacje genetyczne, sekwencjonowanie DNA genu SLC26A4 (w tym wszystkich 21 eksonów, granic ekson-intron i regionu promotora). przeprowadzono. WYNIKI: Obaj pacjenci byli dotknięci wrodzonym, postępującym i zmiennym mieszany ubytek słuchu. Obrazowanie kości skroniowej ujawniło obustronną EVA bez innych nieprawidłowości w obu przypadkach. nieprawidłowości w obu przypadkach. Pacjenci byli heterozygotami dla wcześniej nieopisanych wcześniej mutacji w genie SLC26A4: R409H/IVS2+1delG (probant 1) i L236P/K590X (probant 2). Nie wykryto żadnych innych mutacji w genach GJB2, GJB6 lub mitochondrialnego DNA (mit-DNA). WNIOSKI: Mutacje IVS2+1delG i K590X nie zostały jeszcze opisane w literaturze. w literaturze, ale istnieją pewne dowody sugerujące, że odgrywają one patologiczną rolę. rolę patologiczną. Wyniki podkreśliły znaczenie rozważenia pełnego sekwencjonowania DNA sekwencjonowania genu SLC26A4 w diagnostyce różnicowej głuchoty, zwłaszcza u pacjentów dotkniętych wrodzonym, postępującym i zmiennym mieszany ubytek słuchu z obustronną EVA. --- Zespół Pendreda jest autosomalnym recesywnym zaburzeniem charakteryzującym się wrodzoną głuchotą i wolem. głuchotą i wolem. Gen odpowiedzialny za ten zespół znajduje się na chromosomie 7q31. Zaburzenie to jest związane z defektem organizacji jodu, ale molekularne podłoże wady pozostaje nieznane. Przedstawiamy dwa przypadki zespołu Pendreda, młodej kobiety i jej brata. U pacjentów stwierdzono głuchota, wole, które pojawiło się w okresie przedpokwitaniowym, oraz dodatni wynik testu wydzielania nadchloranu. test wydzielania nadchloranów. Przeanalizowano czynniki genetyczne, cechy kliniczne i kliniczne i diagnozę. --- Głuchota oznacza częściowe lub całkowite upośledzenie słuchu i jest jednym z najbardziej powszechnych defektów sensorycznych u ludzi. Może być spowodowana przyczynami genetycznymi lub środowiskowymi przyczynami genetycznymi, środowiskowymi lub kombinacją obu i może być syndromiczna (związana z dodatkowymi cechami klinicznymi) lub niesyndromiczny (brak innego rozpoznawalnego nieprawidłowego fenotypu). fenotypu). Ogólny wpływ upośledzenia słuchu w znacznym stopniu zależy od ciężkość wady słuchu i wiek jej wystąpienia. Jeśli wada jest poważna i i występuje we wczesnym dzieciństwie, ma dramatyczny wpływ na nabywanie mowy, a tym samym a tym samym na rozwój poznawczy i psychospołeczny. Mutacje przedstawione w artykule powodują zmiany konformacyjne białka i wpływają na fenotyp osób dotkniętych wadą. fenotyp osób dotkniętych chorobą. W przypadku recesywnych przypadków głuchoty możliwe jest zmniejszyć częstość występowania głuchoty poprzez badania przesiewowe nosicieli w rodzinach z i poradnictwo genetyczne. Zespół Pendreda może być wole rodzinne, nieprawidłowe wydzielanie nadchloranów i wrodzoną głuchotę. i wrodzonej głuchoty. --- KONTEKST: Wole i głuchota mogą być związane z niektórymi zespołami genetycznymi, np. Zespół Pendreda (PS) i oporność na hormon tarczycy (RTH). PS jest autosomalnym recesywnym zaburzeniem charakteryzującym się wolem i niedosłuchem zmysłowo-nerwowym. z powiększonym akweduktem przedsionkowym obustronnie. RTH jest autosomalnym dominujący stan zmniejszonej wrażliwości tkanek na hormon tarczycy, w którym wole jest bardzo częste, a utrata słuchu występuje u około 20% pacjentów. CEL, PACJENCI I PROJEKT: Celem tego badania było zidentyfikowanie przyczyny wola i głuchoty. wola i głuchoty u dwóch sióstr urodzonych przez zdrowych niespokrewnionych rodziców. Przedstawiamy ich historię, obraz kliniczny i obserwację oraz wyniki molekularnych badań genetycznych. wyniki molekularnych badań genetycznych. WYNIKI: Starsza siostra miała podwyższony poziom TSH podczas badań przesiewowych noworodków a następnie subkliniczną niedoczynność tarczycy, wole o początku w dzieciństwie i obustronny obustronny postępujący niedosłuch zmysłowo-nerwowy z powiększonymi akweduktami przedsionkowymi, zgodne z diagnozą PS. Jej młodsza siostra miała wole wrodzone, podwyższone stężenia wolnego T3 i wolnego T4 z nietłumionym TSH, tachykardię zatokową i obustronną tachykardię i obustronny postępujący niedosłuch zmysłowo-nerwowy z z powiększonymi akweduktami przedsionkowymi. Ten obraz kliniczny był zgodny z diagnozą diagnozą RTH, w której jednak wady rozwojowe ucha wewnętrznego są rzadkie. Co ciekawe, molekularne testy genetyczne wykazały, że podczas gdy starsza siostra jest dotknięta PS, młodsza siostra ma zarówno PS (z powodu złożonych heterozygotycznych mutacji SLC26A4) i RTH (z powodu nowej heterozygotycznej mutacji THRB de novo). WNIOSKI: Jest to pierwsze doniesienie o współwystępowaniu u tej samej osoby PS i RTH, dwóch zespołów genetycznych związanych z wolem i upośledzeniem słuchu. upośledzeniem słuchu. --- WPROWADZENIE: Zespół Pendreda, połączenie głuchoty odbiorczej, upośledzonej organizacji jodków w tarczycy i wola, wynika z biallelicznych defektów biallelicznych defektów pendryny (kodowanej przez SLC26A4), która transportuje chlorki i jodki w uchu wewnętrznym i tarczycy. jodki odpowiednio w uchu wewnętrznym i tarczycy. Ostatnio pendryna została również została również zidentyfikowana w nerkach, gdzie znajduje się w apikalnej błonie plazmatycznej komórek interkalowanych typu non-α korowego przewodu zbiorczego. Tutaj funkcjonuje jako wymiennik chlorkowo-węglanowy, zdolny do wydzielania wodorowęglanu do moczu. Pomimo tej funkcji, pacjenci z zespołem Pendreda nie nie odnotowano żadnych znaczących zaburzeń kwasowo-zasadowych, z wyjątkiem jednego wcześniej zgłoszonym przypadkiem zasadowicy metabolicznej w kontekście zespołu Pendreda u dziecka, któremu podano lek moczopędny. OPIS PRZYPADKU: Opisujemy 46-letnią kobietę z głuchotą czuciowo-nerwową i niedoczynnością tarczycy. niedoczynnością tarczycy, u której wystąpiła ciężka hipokaliemiczna zasadowica metaboliczna podczas dwóch współistniejących chorób i u której stwierdzono homozygotyczną dla mutacji utraty funkcji (V138F) w SLC26A4. Jej stan kwasowo-zasadowy stan kwasowo-zasadowy i elektrolity były nieznamienne, gdy czuła się dobrze. WNIOSEK: Przypadek ten ilustruje, że chociaż pendryna nie jest zwykle wymagana do utrzymania homeostazy kwasowo-zasadowej w warunkach otoczenia, utrata nerkowego wydalanie wodorowęglanów przez pendrynę podczas metabolicznego wyzwania alkalotycznego może przyczyniać się do zagrażających życiu zaburzeń kwasowo-zasadowych u pacjentów z zespołem Pendreda. zespół Pendreda. --- Chociaż podręcznikowym poglądem na zespół Pendreda jest autosomalny recesywny stan charakteryzujący się głuchotą i wolem. charakteryzujący się głuchotą i wolem, coraz bardziej oczywiste jest, że nie wszyscy tacy pacjenci prezentują ten klasyczny obraz kliniczny. Wady rozwojowe ucha wewnętrznego, w szczególności powiększenie akweduktu przedsionkowego, są powszechne w zespole Pendreda. w zespole Pendreda, a mutacje w genie PDS (zespół Pendreda) zostały u pacjentów z głuchotą i poszerzeniem akweduktu przedsionkowego, bez innych cech zespołu Pendreda. tylko bez innych cech zespołu Pendreda. Ponieważ jest to najczęstsza radiologiczna wada rozwojowa ślimaka u pacjentów z głuchotą, zbadaliśmy, jaki odsetek takich przypadków był spowodowany mutacją genu PDS. Oceniliśmy 57 pacjentów skierowanych z radiologicznymi dowodami powiększenia akweduktu przedsionkowego, na podstawie wywiadu, badania klinicznego, testu wydzielania nadchloranu i analizy molekularnej analizę molekularną locus PDS. Czterdziestu jeden pacjentów (72%) miało jednoznaczne dowody na zespół Pendreda. zespołu Pendreda. Znalezienie pojedynczej heterozygotycznej mutacji w genie PDS w kolejnych ośmiu było silnie sugerujące krytyczną rolę pendryny, produktu białkowego genu PDS. produktu białkowego genu PDS, w generowaniu powiększonych przedsionkowych akweduktów w co najmniej 86% (49/57 przypadków) pacjentów z tą radiologiczną wadą rozwojową. radiologiczną. Postawienie diagnozy zespołu Pendreda może być trudne, szczególnie w pojedynczych przypadkach. Wole jest niestałym objawem, a test wydzielania a test wydzielania nadchloranu, choć pomocny, ma wartość diagnostyczną tylko wtedy, gdy jest nieprawidłowy. nieprawidłowe. Powiększenie akweduktu przedsionkowego należy uznać za najbardziej prawdopodobną postać zespołu Pendreda. najbardziej prawdopodobną postać zespołu Pendreda i powinno skłaniać do szczegółowego badanie tej możliwości diagnostycznej. Zespół Pendreda może być odtąd zostać ponownie scharakteryzowany jako głuchota z powiększeniem akweduktu przedsionkowego, co czasami wiąże się z wolem. --- Hormony tarczycy są niezbędne do prawidłowego rozwoju i metabolizmu. Ich synteza wymaga transportu jodków do pęcherzyków tarczycy. Mechanizmy obejmujące wierzchołkowy wypływ jodku do światła pęcherzyka są słabo słabo wyjaśnione. Odkrycie mutacji w genie SLC26A4 u pacjentów z zespołem Pendreda (wrodzona głuchota, wole i wadliwa organizacja jodków) sugerowało możliwą rolę jodków) sugeruje możliwą rolę kodowanego białka, pendryny, jako jako wierzchołkowego transportera jodków. Ustaliliśmy, czy TSH reguluje obfitość pendryny w błonie plazmatycznej i czy wpływa to na wypływ jodków. Wyniki eksperymentów immunoblot i immunofluorescencji ujawniły, że TSH i forskolina szybko zwiększają obfitość pendryny w błonie plazmatycznej poprzez szlak kinazę białkową A w szczurzych komórkach tarczycy PCCL-3. Wzrost obfitości pendryny koreluje ze spadkiem wewnątrzkomórkowego jodku, co jest określony przez pomiar wewnątrzkomórkowego (125) jodku i może być hamowany przez specyficzne blokowanie pendryny. Eliminacja przypuszczalnego miejsca fosforylacji kinazy białkowej A T717A powoduje zmniejszoną translokację do błony w odpowiedzi na forskolinę. w odpowiedzi na forskolinę. Wyniki te pokazują, że pendryna ulega translokacji do błonę w odpowiedzi na TSH i sugerują, że może mieć fizjologiczną rolę w apikalnym transporcie jodków i syntezie hormonów tarczycy. --- Zespół Pendreda jest autosomalnym recesywnym zaburzeniem charakteryzującym się wolem i wrodzoną głuchotą. wrodzoną głuchotą. Pierwotny defekt nie jest jeszcze znany, chociaż gen powodujący zespół Pendreda został niedawno zlokalizowany na chromosomie 7q, w regionie regionie, który zawiera również gen odpowiedzialny za niesynchroniczną utratę słuchu (DFNB4). Potwierdziliśmy powiązanie z tym regionem chromosomu 7 w pięciu rodzinach Pendreda pochodzących z różnych grup etnicznych, z najwyższym skumulowanym wynikiem lod wynoszącym 8,26 dla markera D7S501. W połączeniu z poprzednimi raportami, nasze wyniki definiują region kandydujący dla genu Pendred o wielkości 1,7 cM flankowany przez markerami D7S501 i D7S692. --- W tym artykule opisujemy szczegółowe badania patologiczne i genetyki molekularnej w pokrewieństwie z zespołem Pendreda. Pacjentem indeksowym była 53-letnia kobieta z wrodzoną głuchotą i wolem. Jej rodzice byli kuzynami kuzynami pierwszego stopnia. Miała duże wole (150 g), które było obecne od dzieciństwa. dzieciństwa. Jedna z jej sióstr i siostrzenica również są głuche i mają wole. Obecność zespołu Pendreda została potwierdzona przez pozytywny wynik testu nadchloranowego i wykazanie wady rozwojowej Mondiniego. Testy czynności tarczycy (pod lewotyroksyną [LT4]) mieściły się w zakresie eutyreozy z poziomem tyreotropiny [TSH] na poziomie 2,8 mikroU/ml (0,2-3,2), całkowitą tyroksyną (T4) w surowicy na poziomie 90 nmol/l (54-142) i całkowitą trijodotyroniną (T3) w surowicy wynoszącą 2,7 nmol/l (0.8-2.4). Wykonano całkowitą tyreoidektomię, a masę w prawym płacie stwierdzono inwazję sąsiednich tkanek. Wyniki histopatologiczne były zgodne z rakiem pęcherzykowym z obszarami transformacji anaplastycznej i przerzutami do płuc. i przerzutami do płuc. Pacjent był dwukrotnie leczony 100 mCi 131 jodem promieniotwórczym (3700 MBq) i otrzymał supresyjne dawki LT4. Po operacji stężenie stężenie tyreoglobuliny (Tg) w surowicy pozostawało znacznie podwyższone (od 2 352 do 41 336 ng/ml). Pacjent zmarł z powodu nagłego, ciężkiego epizodu krwioplucia. Analiza sekwencji genu PDS przeprowadzona z DNA od dwóch krewnych z zespołem Pendreda ujawniła obecność delecji tymidyny 279 w eksonie 3, mutacji punktowej która powoduje przesunięcie ramki i przedwczesny kodon stop w kodonie 96 w cząsteczce pendryny. cząsteczce pendryny. Doszliśmy do wniosku, że przedłużona stymulacja TSH z powodu niedoboru jodu jodu lub dyshormonogenezy w połączeniu z mutacjami onkogenów i/lub genów supresorowych nowotworów, może skutkować rozwojem raka pęcherzykowego raka pęcherzykowego tarczycy, który ulega transformacji w raka anaplastycznego. Prawdopodobnie jest prawdopodobne, że te mechanizmy patogenetyczne były zaangażowane w rozwój przerzutowego raka tarczycy u tego niezwykłego pacjenta z zespołem Pendreda. zespół Pendreda. --- Zespół Pendreda i DFNB4 (autosomalna recesywna wrodzona głuchota, locus 4) są związane z autosomalną recesywną głuchota, locus 4) są związane z autosomalnym recesywnym wrodzonym niedosłuchem czuciowo-nerwowym i mutacjami genu SLC26A4. niedosłuchem odbiorczym i mutacjami w genie SLC26A4. Rozległa heterogeniczność alleliczna heterogeniczność wymaga jednak analizy wszystkich eksonów i miejsc splicingu w celu zidentyfikować mutacje u poszczególnych pacjentów. Chociaż sekwencjonowanie Sangera jest złotym standardem wykrywania mutacji, metody przesiewowe uzupełnione o sekwencjonowaniem ukierunkowanym mogą stanowić opłacalną alternatywę. Jedna z takich metod, denaturująca wysokosprawna chromatografia cieczowa, została opracowana do klinicznego wykrywania mutacji wykrywania mutacji w SLC26A4. Jednak metoda ta z natury nie może odróżnić zmian homozygotycznych od sekwencji typu dzikiego. Topnienie o wysokiej rozdzielczości (HRM), z drugiej strony, może wykrywać zmiany heterozygotyczne i homozygotyczne efektywnie kosztowo, bez żadnych modyfikacji po PCR. Opracowaliśmy metodę wykrywania mutacji Metoda wykrywania mutacji HRM specyficzna dla SLC26A4, która może być stosowana w diagnostyce klinicznej. w diagnostyce klinicznej. Zaprojektowano dwadzieścia osiem par starterów obejmujących wszystkie 21 eksonów SLC26A4 i sekwencje połączeń splicingowych. Używając wynikowych amplikonów, wstępna analiza HRM wykryła wszystkie 45 wariantów zidentyfikowanych wcześniej przez sekwencjonowanie. Następnie zaprojektowano format płytki z 384 dołkami dla maksymalnie trzech próbek pacjentów na serię. Ślepe testy HRM na tych płytkach próbek pacjentów pacjentów zebranych w ciągu 1 roku w klinicznym laboratorium diagnostycznym dokładnie wykryły wszystkie warianty zidentyfikowane przez sekwencjonowanie. Podsumowując, HRM z ukierunkowanym sekwencjonowaniem sekwencjonowaniem jest niezawodną, prostą i opłacalną metodą badania przesiewowego i wykrywania mutacji SLC26A4. SLC26A4. --- Zespół Pendreda jest autosomalną recesywną chorobą charakteryzującą się wolem i wrodzoną głuchotą czuciowo-nerwową. wrodzoną głuchotą czuciowo-nerwową. Większość pacjentów z zespołem Pendreda ma eutyreozą, ale wynik testu nadchloranowego jest dodatni, co wskazuje na upośledzoną jodków. Głuchota czuciowo-nerwowa jest zwykle związana z wadą wadą rozwojową ucha wewnętrznego, określaną jako ślimak Mondiniego. Częstość występowania Uważa się, że częstość występowania zespołu Pendreda wynosi od 7,5 do 10 na 100 000 osób, i szacuje się, że stanowi on około 10% przypadków dziedzicznej głuchoty. dziedziczną głuchotą. Powiązanie zespołu Pendreda z chromosomem 7q22-31.1 ustalono po raz pierwszy w 1996 roku. w 1996 roku, a gen zespołu Pendreda (gen PDS) został sklonowany w 1997 roku. 1997. Gen PDS koduje pendrynę, wysoce hydrofobowe białko o długości 780 aminokwasów z 11 domenami transbłonowymi. Jego funkcja jest nieznana. Porównanie sekwencji ujawnia bardzo wysoką homologię do kilku transporterów siarczanów, co sugeruje, że może być transporterem siarczanów lub anionów. Szerokie spektrum mutacji w genie PDS zostało powiązane z zespołem Pendreda. Analiza molekularna genu PDS jest przydatna do postawienia ostatecznej diagnozy w rodzinnych i sporadycznych przypadkach z zespołem Pendreda i będzie pomocna w określeniu rzeczywistej częstości występowania tego zaburzenia. tego zaburzenia. --- Zespół Pendreda i niesyndromiczna recesywna głuchota związana z powiększonym akweduktem przedsionkowym (NSRD z EVA) są spowodowane mutacjami w genie SLC26A4 (PDS) genie. W przeciwieństwie do NSRD z EVA, zespół Pendreda charakteryzuje się wolem, który może występować po osiągnięciu wczesnej dorosłości. Jednak diagnoza kliniczna tych tych dwóch zaburzeń jest trudna u niesłyszących dzieci. Ekspresja genu SLC26A4 może być może być odpowiedzialna za transport jodków w tarczycy, a także za tworzenie i funkcję ucha wewnętrznego. funkcję ucha wewnętrznego. Tutaj przeanalizowaliśmy gen SLC26A4 i przeprowadziliśmy testy czynności tarczycy (FT3, FT4, TSH i tyreoglobulina) na sześciu wrodzonych głuchych niemowląt (średni wiek 2,7 roku) z EVA. Mutacja genu SLC26A4 została zidentyfikowano u pięciu pacjentów: czterech było heterozygotami złożonymi (H723R/919-2A>G, H723R/IVS15+5G>A, H723R/R581S, IVS7-2A>G/IVS8+1G>A), piąty miał mutację typu frameshift (322delC). (322delC). Wszyscy pacjenci wykazywali podwyższony poziom stężenie tyreoglobuliny w surowicy. Poziom FT3 był podwyższony u czterech z pięciu pacjentów. Pacjent który nie miał wykrywalnej mutacji genu, wykazywał prawidłową czynność tarczycy. tarczycy. Wnioskujemy, że zidentyfikowane tutaj mutacje w genie SLC26A4 są wysoce związane z wysokim poziomem tyreoglobuliny w surowicy u niemowląt z wrodzoną i niemowląt z głuchotą. Mutacje te mogą mieć wartość w diagnostyce zespołu Pendreda i NSRD z EVA. i NSRD z EVA. --- Zespół Pendreda (PDS) jest autosomalnym recesywnym zaburzeniem charakteryzującym się wrodzoną głuchotą, wolem i defektem organizacji jodków. Obecność wad ucha wewnętrznego jest niezbędna do postawienia diagnozy klinicznej. Większość osób z PDS jest klinicznie i biochemicznie w stanie eutyreozy. Mutacje w genie PDS kodującym białko pendrynę są związane z PDS. Niedawno wykazano, że niedawno wykazano, że niektóre rodziny z cechami PDS nie mają wady rozwojowe ucha wewnętrznego i mutacje w genie PDS. Stan ten został został nazwany "zespołem pseudo-Pendreda" (pseudo-PDS) i postawiono hipotezę, że jest on pochodzenia autoimmunologicznego. Tutaj opisujemy czworo rodzeństwa z wolem, ciężką niedoczynnością tarczycy, dodatnim niedoczynność tarczycy, dodatni wynik testu wydzielania nadchloranu i głuchotę czuciowo-nerwową. głuchotę, ale nie nieprawidłowości ucha wewnętrznego, które są diagnostyczne dla PDS. My sugerujemy, że gen peroksydazy tarczycowej (TPO) powinien być analizowany u pacjentów z pseudo-PDS z wrodzoną wrodzoną niedoczynnością tarczycy i głuchotą. --- Zespół Pendreda jest autosomalną recesywną chorobą charakteryzującą się wolem, upośledzoną organizacją jodków i wrodzoną głuchotą czuciowo-nerwową. Gen zmutowany w zespole Pendreda, PDS (gen zespołu Pendreda), został sklonowany bardzo i koduje przypuszczalny transporter siarczanu pendryny. Zespół Pendreda może stanowić do 10% przypadków dziedzicznej utraty słuchu, a mutacje pendryny zostały również znalezione w rodzinie z niesyndromiczną głuchotą. głuchotą. W tym badaniu 41 osób z dużego, wysoce wsobnego rodowodu z północno-wschodniej Brazylii zostało przebadanych pod kątem cech zespołu Pendreda. Badania powiązań i analiza sekwencji regionu kodującego genu PDS zostały przeprowadzono na DNA od 36 osób. Pacjent indeksowy, z klasyczną triadą z klasyczną triadą głuchoty, dodatnim testem nadchloranowym i wolem, okazał się być homozygotyczny dla delecji tymidyny 279 w eksonie 3, co skutkowało przesunięciem ramki i przedwczesny kodon stop w aminokwasie 96. Ta zmiana spowodowała skrócenie białka w pierwszej domenie transbłonowej. U dwóch innych pacjentów z głuchotą okazało się być homozygotycznych dla tej mutacji; 19 było heterozygotycznych i 14 homozygotycznych dla allelu typu dzikiego. Co zaskakujące, 6 osób głuchych w tej rodzinie nie było homozygotycznych dla mutacji genu PDS; 3 były heterozygotyczne i 3 były homozygotyczne dla allelu typu dzikiego, co sugeruje prawdopodobną odrębną genetyczną przyczynę ich głuchoty. Wszystkie 3 osoby homozygotyczne dla mutacji PDS miały wole. Jednak wole stwierdzono również u 10 heterozygotycznych i u 6 osób bez mutacji PDS i są najprawdopodobniej spowodowane niedoborem jodu. najprawdopodobniej spowodowane niedoborem jodu. Podsumowując, zidentyfikowaliśmy nową mutację w genie PDS powodującą zespół Pendreda. Porównanie fenotypu i genotypu ujawnia jednak, że fenokopie generowane przez różne środowiskowe i / lub przyczyny genetyczne są obecne w tym pokrewieństwie i że diagnoza zespołu Pendreda może być trudna bez analizy molekularnej. --- Zespół Pendreda jest autosomalnym zaburzeniem recesywnym charakteryzującym się wrodzoną głuchotą czuciowo-nerwową. głuchotą czuciowo-nerwową, wolem i upośledzoną organizacją jodków. Jest on spowodowany przez mutacje w genie PDS. Większość opublikowanych badań mutacji dotyczyła populacji zachodnich. W tym badaniu zbadaliśmy kliniczną i molekularną 16 osób dotkniętych chorobą w 6 niespokrewnionych rodzinach z Tajlandii. tajskich rodzinach. Spośród wszystkich osób dotkniętych zespołem, 100% (16/16) miało obustronną głuchotę, 68,8% (11/16) wole i 25% (4/16) niedoczynność tarczycy. Pęcherzykowy rak tarczycy i gruczolaka z komórek Hürthle'a stwierdzono u dotkniętych chorobą członków rodziny, podnosząc zwiększone ryzyko raka tarczycy u pacjentów z zespołem Pendreda. pacjentów. Analiza sekwencji całego regionu kodującego genu PDS z powodzeniem zidentyfikowała wszystkie 12 zmutowanych alleli w tych 6 rodzinach. Te 12 zidentyfikowanych zmutowanych alleli stanowiło 6 różnych mutacji, w tym 3 mutacje miejsca splice splicingu (IVS4-1G>A, IVS7-2A>G, IVS9- 1G>A), jedną mutację przesunięcia ramki (1548insC) i 2 mutacje missense (T67S, H723R). Osiem z 12 mutacji stanowiły IVS7- 2A>G i 1548insC, z których każda była obecna w 4 różnych allelach w naszej badanej grupie. Identyfikacja tych dwóch częstych mutacji PDS ułatwi diagnostykę molekularną zespołu Pendreda w populacjach tajskich. tajskich populacjach. Ponadto, trzy nowo zidentyfikowane mutacje, T67S, IVS4-1G>A i IVS9-1G>A, nie zaobserwowano u 50 niespokrewnionych zdrowych tajskich osób kontroli.
Czy u pacjentów z zespołem Pendreda występuje wrodzona głuchota?
Wrodzona głuchota jest jedną z cech charakterystycznych pacjentów z zespołem Pendreda.