miRNA to małe niekodujące RNA, które regulują posttranskrypcyjną ekspresję genów poprzez degradację lub represję translacji określonych docelowych mRNA. W latach 90. lin-4 i let-7 zostały po raz pierwszy zidentyfikowane jako małe regulatorowe RNA zdolne do kontrolowania rozwoju larw C. elegans, poprzez specyficzne celowanie w 3'UTR odpowiednio lin-14 i lin-28. Odkrycia te wprowadziły nową i szeroką warstwę złożoności w regulacji ekspresji mRNA i białek. Lin-4 i let-7 są obecnie uważane za członków założycieli obfitej klasy małych precyzyjnie dostrojonych RNA, zwanych mikroRNA (miRNA), w wirusach, zielonych algach, roślinach, muchach, robakach i ssakach. Szacuje się, że u ludzi liczba genów kodujących miRNA wynosi aż 1000, a około 30% genów kodujących białka genów kodujących białka jest kontrolowanych potranskrypcyjnie przez miRNA. Niniejszy artykuł zawiera przegląd miRNA w regulacji kilku odpowiedzi biologicznych w komórkach mięśniowych, począwszy od proliferacji, różnicowania i adaptacji do stresu. Mięśnie sercowe i szkieletowe są dobrymi przykładami podsumowującymi aktywność miRNA w specyfikacji losu komórek. miRNA w specyfikacji losów komórek, różnicowaniu linii i szlakach metabolicznych. szlakach metabolicznych. Rzeczywiście, specyficzne miRNA kontrolują liczbę proliferujących progenitorów mięśni progenitorów mięśni, aby zagwarantować prawidłowe tworzenie serca i włókien mięśniowych oraz aby zapewnić samoodnowę progenitorów mięśni podczas regeneracji dorosłych tkanek. regeneracji tkanek. Z drugiej strony, kilka innych miRNA promuje różnicowanie progenitorów mięśni w miofibryle szkieletowe lub w kardiomiocyty. kardiomiocyty, w których aktywność metaboliczna, przeżycie i proces przebudowy w odpowiedzi na stres, urazy i choroby przewlekłe. w odpowiedzi na stres, urazy i choroby przewlekłe są również precyzyjnie regulowane przez miRNA. --- WPROWADZENIE: Choroba wieńcowa (CAD) jest nadal główną przyczyną zgonów w krajach uprzemysłowionych. w krajach uprzemysłowionych. Mimo że strategie rewaskularyzacji, takie jak przezskórna interwencja wieńcowa (PCI) i pomostowanie tętnic wieńcowych (CABG), a także leczenie farmakologiczne (CABG), a także terapia lekowa znacznie zmniejszyły śmiertelność, u około 30% pacjentów z czasem rozwinie się przewlekła niewydolność serca. Choroba niedokrwienna choroba niedokrwienna serca i niewydolność serca charakteryzują się niekorzystną przebudową serca, z przerostem kardiomiocytów, zwiększonym włóknieniem i rozszerzeniem naczyń włosowatych. naczyń włosowatych. OBSZARY OBJĘTE: Oprócz oceny obecnych systemów wektorowych, niniejszy przegląd skupia się na potencjalnych genach docelowych wpływających na angiogenezę/arteriogenezę i kurczliwość. kurczliwość. Potencjał modulacji mikro RNA (miRNA) w celu w celu zmniejszenia represji genów przeżycia i proangiogennych. Ponieważ terapia genowa preferowana jest terapia genowa regionu docelowego, aby uniknąć skażenia ogólnoustrojowego, omówiono drogi aplikacji. OPINIA EKSPERTA: miRNA są obiecującym nowym rozwiązaniem dla skutecznej terapii genowej, zwłaszcza w przypadku ostrego zawału mięśnia sercowego. szczególnie w przypadku ostrego zawału mięśnia sercowego, ponieważ antagoniści miRNA są łatwe do zastosowania i wydają się być selektywnie wchłaniane przez niedokrwioną tkankę mięśnia sercowego. przez niedokrwioną tkankę mięśnia sercowego. Szybkie wchłanianie i długotrwała obecność znanych antymirów i antagomirów potwierdzają tę tezę. W przypadku choroby niedokrwiennej serca najbardziej najbardziej obiecującym podejściem do terapii genowej wydaje się być regionalne dożylne podanie dożylne podanie odpowiednich wektorów AAV i czynników wzrostu naczyń krwionośnych, zapewniające pełny zakres angiogenezy, dojrzewania naczyń i wzrostu zabezpieczeń, opcjonalnie w połączeniu z genami zwiększającymi kurczliwość. --- Remodeling mięśnia sercowego wywołany niedokrwieniem/reperfuzją (I/R) ogólnie obejmuje śmierć komórek (martwicę i apoptozę), przerost miocytów, angiogenezę, zwłóknienie mięśnia sercowego i dysfunkcję mięśnia sercowego. zwłóknienie i dysfunkcję mięśnia sercowego. Staje się coraz bardziej jasne, że mikroRNA (miRNA lub miR), grupa wysoce konserwatywnych małych (∼18-24 nukleotydów) niekodujących RNA, pełnią określone funkcje w reperfundowanym mięśniu sercowym mięśnia sercowego w kierunku przebudowy po zawale. Podczas gdy miR-21, -133, -150, -195 i -214 regulują przerost kardiomiocytów, miR-1/-133 i miR-208 zostały wpływają na funkcję skurczową mięśnia sercowego. Ponadto, miR-21, -24, -133, -210, -494 i -499 wydają się chronić miocyty przed apoptozą indukowaną przez I/R apoptozą, podczas gdy miR-1, -29, -199a i -320 promują apoptozę. Zwłóknienie mięśnia sercowego może być regulowane przez rodzinę miR-29 i miR-21. Co więcej, miR-126 i miR-210 zwiększają angiogenezę indukowaną przez I/R, ale miR-24, -92a i -320 tłumią neoangiogenezę po zawale. W tym przeglądzie podsumowujemy najnowsze postępy w identyfikacji miRNA związanych z niedokrwieniem mięśnia sercowego i ich funkcjonalnego znaczenia w modulacji funkcjonalne znaczenie w modulacji przebudowy wywołanej przez I/R. Kontrowersyjne efekty niektórych miRNA w przebudowie pozawałowej zostaną również omówione. --- Mięsień sercowy niewydolnego serca ulega wielu zmianom strukturalnym, w szczególności przerostowi strukturalne, w szczególności przerost miocytów serca i wzrost białek macierzy zewnątrzkomórkowej białek macierzy pozakomórkowej, często obserwowany jako pierwotne zwłóknienie. Czynnik wzrostu tkanki łącznej czynnik wzrostu tkanki łącznej (CTGF) jest kluczową cząsteczką w procesie włóknienia i dlatego wydaje się atrakcyjnym celem terapeutycznym. Regulacja ekspresji CTGF na poziomie na poziomie promotora była szeroko badana, ale nie wiadomo, w jaki sposób transkrypty CTGF są regulowane na poziomie potranskrypcyjnym. Tutaj przedstawiamy kilka linii dowodów, aby wykazać, że CTGF jest istotnie regulowany przez 2 główne sercowe mikroRNA (miRNA), miR-133 i miR-30. Po pierwsze, ekspresja obu miRNA była odwrotnie proporcjonalna do ilości CTGF w 2 modelach chorób serca u gryzoni oraz w patologicznym przeroście lewej komory serca u ludzi. Po drugie, w hodowanych kardiomiocytach i fibroblastach, knockdown tych miRNA zwiększał poziomy CTGF. CTGF. Po trzecie, nadekspresja miR-133 lub miR-30c obniżyła poziom CTGF, czemu towarzyszyła zmniejszona produkcja kolagenu. Po czwarte, wykazaliśmy, że CTGF jest bezpośrednim celem tych miRNA, ponieważ oddziałują one bezpośrednio z 3' nieulegającym translacji regionem CTGF. Podsumowując, nasze wyniki wskazują, że miR-133 i miR-30 znacząco ograniczają produkcję CTGF. Dostarczamy również dowodów na to, że spadek tych 2 miRNA w patologicznym przeroście lewej komory umożliwia wzrost poziomu CTGF, co przyczynia się do syntezy kolagenu. syntezy kolagenu. Podsumowując, nasze wyniki pokazują, że zarówno miR-133, jak i miR-30 bezpośrednio w dół CTGF, kluczowego białka profibrotycznego, a tym samym ustanawiają ważną miRNA w kontroli zmian strukturalnych w macierzy zewnątrzkomórkowej mięśnia sercowego. macierzy zewnątrzkomórkowej mięśnia sercowego.
Czy mikroRNA (miRNA) 30 jest zaangażowany w przebudowę serca po niedokrwieniu?
Przebudowa mięśnia sercowego po urazie niedokrwiennym obejmuje białka macierzy zewnątrzkomórkowej ze zwiększonym włóknieniem
Wstępne dane eksperymentalne wskazują, że miRNA 30 zmniejsza CTGF, kluczową cząsteczkę w procesie zwłóknienia, poprzez bezpośrednią regulację w dół produkcji CTGF.