Negatywna selekcja limfocytów T w grasicy jest niezbędna do utrzymania samotolerancji. Komórki nabłonkowe rdzenia grasicy pełnią kluczową funkcję w tym procesie. kluczową funkcję w tym procesie, ponieważ wyrażają dużą liczbę specyficznych tkankowo antygenów, które są prezentowane rozwijającym się limfocytom T. Mutacje w białku regulatora autoimmunologicznego (AIRE) (AIRE) powodują rozpad centralnej tolerancji, który jest związany ze zmniejszoną ekspresją własnych antygenów w komórkach T. ekspresją własnych antygenów w grasicy. W niniejszym przeglądzie omawiamy rolę AIRE w grasicy i ostatnie postępy w naszym rozumieniu, w jaki sposób AIRE może funkcjonować na poziomie molekularnym w celu regulacji ekspresji genów. --- Mezenchymalne komórki macierzyste (MSC) stają się obiecującym środkiem immunoterapeutycznym, w dużej mierze na ich jawnej supresji limfocytów T w stanach zapalnych i autoimmunologicznych. i autoimmunologicznych. Podczas gdy parakrynne wzajemne oddziaływanie między MSC a limfocytami T został dobrze zbadany, wewnętrzny przełącznik transkrypcyjny, który programuje MSC dla immunomodulacji pozostał niezdefiniowany. Tutaj pokazujemy, że MSC pochodzące ze szpiku kostnego MSC wymagają regulatora transkrypcyjnego Aire do tłumienia patogenezy za pośrednictwem komórek T w mysim modelu w mysim modelu przewlekłego zapalenia jelita grubego. Co zaskakujące, Aire nie kontrolować hamowania proliferacji komórek T przez MSC in vitro. Zamiast tego, Aire zmniejszał reduktazę mitochondrialną poprzez negatywną regulację prozapalnej cytokiny, wczesnej aktywacji komórek T. cytokinę, czynnik wczesnej aktywacji komórek T (Eta)-1. Neutralizacja Eta-1 umożliwiła Aire(-/-) MSC złagodzenie zapalenia jelita grubego, zmniejszając liczbę naciekających efektorowych komórek T w okrężnicy i normalizując poziomy reduktazy komórek T poziomy. Proponujemy, aby Aire reprezentował wczesny przełącznik molekularny narzucający supresyjny fenotyp MSC poprzez regulację Eta-1. Monitorowanie ekspresji Aire w MSC może być zatem krytycznym parametrem do zastosowań klinicznych. --- Embrionalne komórki macierzyste (ESC) to pluripotencjalne komórki macierzyste pochodzące z wczesnych zarodków. Jest to że genomy ESC są utrzymywane w stanie globalnej nadaktywności transkrypcyjnej. nadaktywnym stanie transkrypcyjnym, który genetycznie pozycjonuje ESC do wysokiego potencjału różnicowania. potencjał różnicowania. Jednakże, czynniki transkrypcyjne regulujące globalną aktywność transkrypcyjną w ESC nie są dobrze zdefiniowane. Pokazujemy tutaj, że mysie i ludzkie ESC wyrażają dwa czynniki transkrypcyjne, Aire i Deaf1. Wcześniej wiadomo było, że działają one odpowiednio w komórkach zrębu grasicy i obwodowych narządach limfoidalnych. Aire i Deaf1 pomagają regulować ektopową ekspresję antygenów specyficznych dla różnych tkanek. różnych antygenów specyficznych dla tkanek w celu ustanowienia tolerancji autoimmunologicznej. Różnicowanie ESC znacznie zmniejszyło ekspresję Aire i Deaf1, we wzorze podobny do czynników pluripotencjalnych, Oct4 i Nanog. Zablokowanie Aire w mysich ESC skutkowało znacznie zmniejszoną wydajnością tworzenia klonów, jak również cyklu komórkowego, co sugeruje, że Aire odgrywa rolę w samoodnowie ESC. Ponadto Ponadto, niektóre geny związane z różnicowaniem, które sporadycznie ulegają ekspresji w ESC ulegały zmniejszonej ekspresji po znokautowaniu Aire. Wyniki te sugerują, że że czynniki transkrypcyjne, takie jak Aire i Deaf1, które wywierają globalne transkrypcyjne funkcje regulacyjne, mogą odgrywać ważną rolę w samoodnowie ESC i utrzymywaniu ESC w stanie nadpobudliwości transkrypcyjnej. --- Mutacje w regulatorze transkrypcji, Aire, powodują APECED, wielogruczołową chorobę autoimmunologiczną o monogenowej transmisji. chorobę autoimmunologiczną z monogenową transmisją. Zwierzęce modele APECED wykazały, że Aire odgrywa ważną rolę w indukcji tolerancji komórek T w grasicy, głównie poprzez promowanie ektopowej ekspresji grasicy, głównie poprzez promowanie ektopowej ekspresji dużego repertuaru transkryptów kodujących białka transkryptów kodujących białka normalnie ograniczone do zróżnicowanych narządów rezydujących na peryferiach. Brak Aire skutkuje upośledzoną klonalną delecją klonalnej delecji autoreaktywnych tymocytów, które uciekają na peryferia i atakują różne narządy. różne narządy. Ponadto, Aire jest czynnikiem proapoptotycznym, ulegającym ekspresji na końcowym etapie dojrzewania grasicy. końcowym etapie dojrzewania komórek nabłonka rdzenia grasicy, która to funkcja może promować krzyżową prezentację antygenów kodowanych przez transkrypty indukowane przez Aire w tych komórkach. transkrypty w tych komórkach. Regulacja transkrypcji przez Aire jest niezwykła, ponieważ jest bardzo szeroka, zależna od kontekstu, probabilistyczna i hałaśliwa. Analizy struktury/funkcji i identyfikacja partnerów interakcji sugerują, że Aire może wpływać na transkrypcję na kilku poziomach, w tym na przemieszczanie nukleosomów podczas elongacji i splicing transkryptu lub inne aspekty dojrzewania. aspekty dojrzewania.
Jaka jest funkcja genu AIRE na etapie embrionalnym?
Aire reguluje ekspresję genów związanych z różnicowaniem i samoodnową embrionalnych komórek macierzystych. Aire i Deaf1 pomagają regulować ektopową ekspresję różnych antygenów specyficznych dla tkanek w celu ustanowienia tolerancji autoimmunologicznej. Zablokowanie Aire w mysich ESC spowodowało znaczne zmniejszenie wydajności tworzenia klonów, a także osłabienie cyklu komórkowego, co sugeruje, że Aire odgrywa rolę w samoodnowie ESC. Aire promuje ekspresję pluripotencjalnego czynnika Lin28 i samoodnowę komórek ES.