CEL: ORM1 jest białkiem wiążącym leki w osoczu. Jego polimorfizm rs17650 (S>F) został zgłoszony jako ważny czynnik wpływający na zdolność wiązania i działanie antyretrowirusowych inhibitorów proteazy. Celem tego badania było określenie, czy polimorfizm ORM1 rs17650 wpływa również na terapię warfaryną. terapię warfaryną. METODY: Do badania włączono 191 chińskich pacjentów leczonych warfaryną w stałej dawce. włączonych do tego badania. Pacjenci byli badani pod kątem dawki podtrzymującej warfaryny, polimorfizmu ORM1 rs17650 i dwóch polimorfizmów, które wcześniej wykazano, że wpływ na odpowiedź na warfarynę [CYP2C9 rs1057910 (3) i VKORC1 rs7294 (-1639 G>A)]. WYNIKI: Dawka warfaryny była częściowo skorelowana z VKORC1 rs7294, CYP2C9 rs1057910 i polimorfizmem ORM1 rs17650. Pacjenci posiadający dziki typ tych trzech genów (n = 96) przyjmowali średnią dawkę 3,0 ± 1,1 mg warfaryny, która była znacznie wyższa niż znacznie wyższa niż u 52 pacjentów z genotypem S (2,7 ± 0,7) i 11 pacjentów z genotypem S (2,5 ± 0,6 mg) (p = 0,048). WNIOSEK: Zidentyfikowaliśmy ORM1 jako kolejny gen polimorficzny wpływający na wymagania dotyczące dawki warfaryny. warfaryny. Nosiciele ORM1 S wymagają niższych dawek podtrzymujących, aby osiągnąć i utrzymania optymalnego poziomu antykoagulacji. --- TŁO: Na odpowiedź na lek przeciwzakrzepowy warfarynę duży wpływ mają polimorfizmy genetyczne przez polimorfizmy genetyczne w genach VKORC1 i CYP2C9. Genotypowanie tych polimorfizmów okazało się ważne w skracaniu czasu prób i błędów w procesie ustalania dawki podtrzymującej warfaryny. prób i błędów w celu ustalenia dawki podtrzymującej warfaryny, zmniejszając w ten sposób ryzyko wystąpienia działań niepożądanych leku. METODA: Opracowaliśmy izotermiczny system amplifikacji DNA w czasie rzeczywistym do genotypowania trzech polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (SNP), które wpływają na warfarynę odpowiedź na warfarynę. Dla każdego SNP przeprowadzono reakcje izotermicznej amplifikacji zależnej od helikazy (HDA) w czasie rzeczywistym. (HDA) w celu amplifikacji fragmentu DNA zawierającego SNP. Amplikony były wykrywane przez fluorescencyjnie znakowane sondy specyficzne dla alleli podczas amplifikacji HDA w czasie rzeczywistym. amplifikacji HDA w czasie rzeczywistym. WYNIKI: Pięćdziesiąt próbek klinicznych przeanalizowano metodą opartą na HDA, generując łącznie 150 wyników. Spośród nich 148 było zgodnych między testami opartymi na HDA i metodą referencyjną. Dwie próbki z nierozstrzygniętymi Wyniki testów opartych na HDA zostały powtórzone i okazały się zgodne z metodą referencyjną. metodą referencyjną. WNIOSEK: Testy oparte na HDA wykazały klinicznie akceptowalną wydajność genotypowania SNP VKORC1 -1639G>A i dwóch SNP (430C>T i 1075A>C) dla enzymu CYP2C9 (CYP2C9*2 i CYP2C9*3), z których wszystkie są istotne w farmakogenetyce warfaryny. istotne w farmakogenetyce warfaryny. --- TŁO: Populacja Azorów wykazuje najwyższy standaryzowany wskaźnik śmiertelności chorób sercowo-naczyniowych (CVD) w porównaniu z Portugalią kontynentalną i innymi populacjami. innymi populacjami. Ponieważ zakrzepica jest częstą przyczyną CVD, oceniliśmy cztery polimorfizmy w trzech genach ryzyka zakrzepicy - F5 (G1691A), F2 (G20210A) i MTHFR (C677T, A1298C) u 469 zdrowych dawców krwi z wyspy São Miguel (Azory). (Azory). Przeanalizowaliśmy również warianty CYP2C9 (C430T, A1075C) i VKORC1 (G1639A) u pięćdziesięciu ośmiu osób z predyspozycją do zakrzepicy (posiadających co najmniej jedną zmianę w genach F5 lub F2 i jedną w MTHFR) w celu ocenić ich profile genetyczne odpowiedzi na warfarynę. WYNIKI: Wśród 469 osób dane wykazały, że częstości alleli ryzyka zakrzepicy ryzyka zakrzepowego - 1691A (4,9%), 20210A (1,8%), 677T (41,7%) i 1298C (24,8%) - były podobne do innych rasy kaukaskiej, ale znacząco różniły się od kontynentalnych Portugalczyków (chi2, p < 0,001). Połączona analiza tych wariantów zidentyfikowała dwadzieścia dwa różne profile genetyczne (kolejność genotypów: F5, F2, MTHFR C677T i A1298C). Pełna homozygotyczność dla wszystkich alleli typu dzikiego (GG GG CC AA) była obecna u 11,7% badanych. występowała u 11,7%, przy czym GG GG CT AA (22,4%) był najczęstszym profilem. Wyniki Wyniki wykazały również, że 12,4% (58 z 469) mieszkańców wyspy São Miguel ma zwiększone genetyczne predyspozycje do zakrzepicy. Następnie oceniliśmy te osoby pod kątem ich profili genetycznych odpowiedzi na warfarynę. Dane wykazały że siedem z pięćdziesięciu ośmiu osób jest słabymi metabolizerami (dwie z CYP2C9*2/*2 i pięć z genotypami CYP2C9*2/*3). Analiza polimorfizmu VKORC1 zidentyfikowała dwanaście osób (20,7%) z genotypem AA, które prawdopodobnie będą będą prawdopodobnie wymagać niższych dawek warfaryny. Wspólna analiza CYP2C9 i VKORC1 wykazała, że 79,3% (46 z 58) osób jest nosicielami co najmniej jednego polimorfizmu w tych genach. polimorfizm w tych genach. Wśród nich dwadzieścia pięć osób (43,1%) wymaga pośrednich i/lub niskich dawek warfaryny, jeśli leczenie zostanie rozpoczęte. WNIOSKI: Niniejsze badanie wykazało po raz pierwszy, że populacja São Miguel, i prawdopodobnie populacja Azorów, wykazuje znaczące różnice w częstości alleli czynników ryzyka zakrzepicy w porównaniu z Portugalią kontynentalną. Badanie to badania stanowią podstawowe podejście do przyszłych badań nad CVD, a także do wdrażania protokołów dawkowania warfaryny z wykorzystaniem informacji genotypowych pacjenta. informacje genotypowe pacjenta. --- Warfaryna jest lekiem przeciwzakrzepowym dostępnym w postaci mieszaniny racemicznej. Izomery R i i S-izomery różnią się pod względem względnego stężenia w osoczu, klirensu, działania, miejsc metabolizmu i izoenzymów cytochromu P450 (CYP) odpowiedzialnych za metabolizm. za metabolizm. S-warfaryna, silniejszy izomer, jest metabolizowana głównie przez CYP2C9. Polimorfizmy genetyczne wynikające z pojedynczych substytucji aminokwasowych zmniejszają zdolność metaboliczną 2C9. Zmniejszenie metabolizmu warfaryny spowodowane polimorfizmem genetycznym może wyjaśniać zwiększoną odpowiedź na warfarynę i epizody krwawienia u niektórych pacjentów. krwawienia u niektórych pacjentów. Badania kliniczne wykazały zwiększone stężenie S-warfaryny w osoczu S-warfaryny, zmniejszony klirens S-warfaryny, zwiększoną częstość krwawień, i wydłużenie hospitalizacji u pacjentów z wariantami alleli CYP2C9. Niekorzystnych wyników związanych ze stosowaniem warfaryny można prawdopodobnie uniknąć poprzez identyfikując pacjentów z wariantami alleli przed rozpoczęciem leczenia i rozpoczynając terapię od niskich dawek. niskich dawkach. --- TŁO: Warfaryna jest wysoce skutecznym lekiem przeciwzakrzepowym, jednak jej skuteczność zależy od utrzymania INR w zakresie terapeutycznym. Znalezienie prawidłowej dawki jest trudne ze względu na dużą zmienność międzyosobniczą. Dwa geny, CYP2C9 i VKORC1, zostały powiązane z tą zmiennością, co doprowadziło do powstania tabele dawkowania oparte na genotypie na etykietach warfaryny. Niemniej jednak, pozostaje niejasne, w jaki sposób informacje genotypowe powinny być wykorzystywane w praktyce. Poruszanie się po w celu ustalenia, w jaki sposób genotyp wpłynie na odpowiedź na warfarynę u konkretnego warfaryny u konkretnego pacjenta jest trudne ze względu na znaczne zróżnicowanie etnicznych pacjentów, badanych wyników, projektu badania i rygoru metodologicznego. Nasz przegląd systematyczny został przeprowadzony w celu umożliwienia uczciwej i dokładnej interpretacji które warianty wpływają na jakie wyniki, u których pacjentów i w jakim stopniu. METODOLOGIA/GŁÓWNE USTALENIA: Zastosowano kompleksową strategię wyszukiwania i 117 badań. Głównymi wynikami były stabilna dawka, czas do stabilnej dawki i krwawienia. Jakość metodologiczną oceniono przy użyciu kryteriów Jorgensena i Williamsona, a dane zsyntetyzowano w metaanalizach przy użyciu zaawansowanych metod. Oszacowania efektów zbiorczych były istotne w większości grup etnicznych dla CYP2C9*3 i stabilnej dawki (typy zmutowane wymagające od 1,1(0,7-1,5) do 2,3 (1,6-3,0) mg/dobę). Oszacowania efektu były również istotne dla VKORC1 i stabilnej dawki dla większości grup etnicznych. dawki dla większości grup etnicznych, chociaż kierunek różnił się między Azjatami i a Azjatami i nie-Azjatami (zmutowane typy wymagające od 0,8 (0,4-1,3) do 1,5 (1,1-1,8) mg / dzień więcej u Azjatów i od 1,5(0,7-2,2) do 3,1(2,7-3,6)mg/dzień mniej u nie-Azjatów). nieazjatów). Kilka badań zostało wykluczonych z powodu nieodpowiedniego raportowania danych. Ocena jakości badań wykazała znaczną zmienność rygoru metodologicznego. rygoru metodologicznego. W szczególności istniały znaczące dowody na selektywne raportowanie wyników i metod analizy. wyników i podejść analitycznych. WNIOSKI/WSKAZANIA: Genetyczne powiązania z odpowiedzią na warfarynę różnią się w zależności od grupy etnicznej. między grupami etnicznymi. Aby uzyskać obiektywne szacunki w różnych populacjach populacjach, należy utrzymać wysoki poziom rygoru metodologicznego, a badania powinny zgłaszać wystarczającą ilość danych, aby umożliwić włączenie ich do metaanaliz. Proponujemy minimalne wymagania dotyczące raportowania, sugerujemy wytyczne metodologiczne i przedstawiamy zalecenia dotyczące zmniejszenia ryzyka selektywnego raportowania. --- CEL: Badanie to zostało zaprojektowane w celu określenia względnej częstości występowania polimorfizmów CYP2C9 i polimorfizmów VKORC1, o których wiadomo, że wpływają na odpowiedź na warfarynę w wysoce heterogenicznej populacji izraelskiej. METODY: Częstości wariantów allelicznych CYP2C9 CYP2C9*2, CYP2C9*3 i VKORC1 polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (snps) -1639G>A i D36Y określono w genomowym DNA genomowym DNA 438 zdrowych, niespokrewnionych izraelskich ochotników pochodzenia żydowskiego, druzyjskiego i arabskiego pochodzenia muzułmańskiego, przy użyciu specyficznej dla alleli PCR-RFLP. Uzyskane wyniki genotypowania zostały potwierdzone za pomocą bezsondowej technologii wysokiej rozdzielczości (HRM). WYNIKI: Arabscy Muzułmanie mieli wyższą częstotliwość występowania "wrażliwego" na warfarynę CYP2C9*2, CYP2C9*3 i VKROC1 -1639G>A (odpowiednio 0,21, 0,07 i 0,58) niż u Żydów (0,13, 0,07 i 0,58). zarówno Żydzi (odpowiednio 0,13, 0,11 i 0,57), jak i Druzowie (odpowiednio 0,12, 0,06 i 0,53), odpowiednio). Statystycznie istotne różnice stwierdzono w CYP2C9*2 między Druzami i Muzułmanami (p=0,01) oraz między Żydami i Muzułmanami (p=0,016) oraz w CYP2C9*3 między Druzami i Muzułmanami (p=0,016). CYP2C9*3 między Druzami i Żydami (p=0,0086). VKORC1(-1639G>A) był głównym polimorfizmem genu związanym z wrażliwością na warfarynę we wszystkich 3 subpopulacjach. Natomiast Natomiast "oporny" na warfarynę allel VKORC1 D36Y był bardzo rzadki w populacji populacji izraelskiej (0-0,015). Przedstawione wyniki pokazują, że alleliczne warianty alleliczne w CYP2C9 i VKORC1 są bardzo powszechne w Izraelu z około 95% Żydów, około 84% Druzów i około 91% arabskich muzułmanów wykazujących co najmniej jeden znany "wrażliwy" lub "oporny" allel warfaryny. WNIOSKI: Zindywidualizowana terapia warfaryną oparta na genotypie jest wysoce istotna w populacji izraelskiej ze względu na wysoką częstość występowania wariantów genetycznych związanych z wrażliwością na warfarynę we wszystkich 3 badanych subpopulacjach niemieszających się. --- WPROWADZENIE: Afroamerykanie są niedostatecznie reprezentowani w badaniach oceniających przyczyniających się do odpowiedzi na warfarynę. Naszym głównym celem było określenie czy geny cytochromu P450 (CYP) 2C9, fosforanu dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego, zredukowanej zredukowanego fosforanu dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego, oksydoreduktazy chinonowej (NQO1) i podjednostki kompleksu reduktazy epoksydu witaminy K (VKORC1) są związane z wymaganiami dotyczącymi dawki warfaryny u Afroamerykanów. u Afroamerykanów. PACJENCI I METODY: Oceniono następujące czynniki: dane demograficzne; dane kliniczne; CYP2C9 Arg144Cys (*2), Ile358Leu (*3) i Asp360Glu (*5); NQO1 Pro187Ser (*1/*2); i genotypy VKORC1 G6853C zostały przeanalizowane u 115 Afroamerykanów przyjmujących stabilne dawki warfaryny. WYNIKI: Częstości alleli wynosiły 0,05 dla alleli CYP2C9 *2, *3 lub *5; 0,20 dla NQO1 *2; i 0,25 dla VKORC1 6853C. Posiadanie allelu CYP2C9*2, *3 lub *5 wiązało się z o 38% niższą dawką warfaryny w porównaniu z genotypem *1/*1 (30 +/- 13 vs 48 +/- 18 mg/tydzień; p = 0,003). Ani NQO1 *1/*2, ani ani genotyp VKORC1 G6853C nie były związane z zapotrzebowaniem na dawkę warfaryny w populacji w całej populacji lub u homozygot allelu CYP2C9*1. Analiza regresji wielokrotnej regresji wielokrotnej wykazała, że genotyp CYP2C9 (p = 0,015), wiek (p < 0,001) i powierzchnia ciała powierzchni ciała (p < 0,001) były wspólnie związane z dawką warfaryny i łącznie wyjaśniały 33% zmienności dawki warfaryny wśród Afroamerykanów. wśród Afroamerykanów. DYSKUSJA: Nasze dane sugerują, że genotyp CYP2C9, wiek i wielkość ciała są ważnymi czynnikami determinującymi zapotrzebowanie na dawkę warfaryny u Afroamerykanów. Nasze dane sugerują ponadto, że sam polimorfizm VKORC1 G6853C może nie być przydatny do przewidywania wymagań dotyczących dawki warfaryny w tej grupie rasowej. --- WPROWADZENIE: Warfaryna jest lekiem przeciwzakrzepowym, który trudno jest podawać ze względu na wąski margines terapeutyczny i liczne czynniki wpływające na reakcję odpowiedź pacjenta. CEL: Zmienne demograficzne, kliniczne i genetyczne zostały scharakteryzowane w celu ustalić odpowiednie dawki podtrzymujące warfaryny. MATERIAŁY I METODY: Kolumbijscy pacjenci składali się ze 145 dorosłych osób obu płci. płci. Byli oni w stabilnym stanie przeciwzakrzepowym z międzynarodowym współczynnikiem znormalizowanym między 2 a 3 przez co najmniej dwa miesiące i bez zmian w komercyjnym komercyjnym preparacie warfaryny lub w dawkowaniu. Po podpisaniu świadomej zgody zgody, dla każdego ochotnika rejestrowano następujące dane: wiek, płeć, waga, wzrost, status palacza, choroby współistniejące, przyjmowane leki, międzynarodowy wskaźnik (INR), dawkę warfaryny i markę handlową. Każdy pacjent został dla genów CYP2C9, VKORC1, CYP4F2 i PROC; u 59 pacjentów poziomy warfaryny w surowicy poziomy warfaryny w surowicy zostały określone ilościowo. Genotypowanie i oznaczanie ilościowe we krwi przeprowadzono odpowiednio metodami minisekwencjonowania i HPLC. WYNIKI: Wiek, jednoczesne stosowanie inhibitorów enzymatycznych (amiodaron, sertralina, fluoksetyna) lub induktorami (fenytoina, karbamazepina) oraz allele rs1799853 (*2) i rs1057910 (*3) genu CYP2C9, a także rs9923231 genu VKORC1 były związane z dawką warfaryny wymaganą do osiągnięcia antykoagulacji z INR 2-3. Zmienne te zostały uwzględnione w modelu wielokrotnej regresji liniowej do przewidywania optymalnej dawki/tydzień warfaryny. W rezultacie uzyskano algorytm który wyjaśniał 47,4% zmienności odpowiedzi na dawkę. WNIOSKI: Zmienne kliniczne i farmakogenetyczne stanowiły podstawę do poprawy bezpieczeństwa i skutecznego dawkowania warfaryny; jednak zastosowanie algorytmu farmakogenetycznego będzie wymagało algorytmu farmakogenetycznego będzie wymagało danych pacjenta uzyskanych podczas badań klinicznych. badań klinicznych. --- Warfaryna i inne antykoagulanty kumarynowe są szeroko stosowane klinicznie, ale obecnie dawkowanie jest ustalane indywidualnie na podstawie odpowiedzi pacjenta. Istnieje coraz więcej dowodów na to, że czynniki genetyczne, wraz z kilkoma czynniki genetyczne, wraz z kilkoma niegenetycznymi czynnikami specyficznymi dla pacjenta, są ważnymi determinantami stabilnej dawki dla tych związków. Genotyp CYP2C9, który koduje główny enzym enzym cytochromu P450, który metabolizuje warfarynę, oraz VKORC1, genu kodującego docelową reduktazę epoksydu witaminy K warfaryny, łącznie odpowiadają za około 30% zmienności wymaganej dawki. W ciągu ostatnich dwóch lat w dziedzinie czynników genetycznych wpływających na odpowiedź kumaryny na antykoagulanty. kumaryny. W szczególności przeprowadzono prospektywne badania w celu przeanalizować, czy wcześniejsze małe badania retrospektywne mogą zostać potwierdzone, oraz czy geny inne niż CYP2C9 i VKORC1 są ważne w określaniu wymaganej dawki. geny inne niż CYP2C9 i VKORC1. Jak dotąd nie ma mocnych dowodów na to, że że inne geny przyczyniają się do zapotrzebowania na dawkę, poza niewielką, ale nową rolą ale nowej roli innego genu cytochromu P450, CYP4F2. Niedawno opublikowane badanie asocjacyjne całego genomu potwierdza, że głównymi genami ważnymi w odpowiedzi na warfarynę są warfaryny są CYP2C9 i VKORC1. Badania kliniczne porównujące z genotypem i konwencjonalnym rozpoczynaniem leczenia warfaryną sugerują, że genotypowanie może być wartościowe, ale nadal potrzebne są większe badania, aby wykazać wyraźne korzyści kliniczne. korzyści kliniczne. Obecna wiedza na temat czynników genetycznych wpływających na inne antykoagulanty antykoagulanty kumarynowe jest bardziej ograniczona i obszar ten wymaga dalszych badań. wpływ zmienności etnicznej w genach istotnych dla odpowiedzi na kumarynę. Poniżej przedstawiamy przegląd ostatnich postępów w dziedzinie genetyki antykoagulantów kumarynowych i ich potencjalnego zastosowania klinicznego. potencjalne zastosowanie kliniczne. --- Leczenie przeciwzakrzepowe oparte na warfarynie wiąże się z dużą zmiennością odpowiedzi na dawkę. odpowiedzi na dawkę. Zmienność genetyczna w genach VKORC1 i CYP2C9 jest związana ze zwiększoną wrażliwością na warfarynę. ze zwiększoną wrażliwością na warfarynę. Ponadto, rzadkie mutacje regionu kodującego w VKORC1 są związane z opornością na warfarynę. Zmienność VKORC1 i CYP2C9 zmienność związana ze zmienioną odpowiedzią na warfarynę jest gorzej scharakteryzowana w populacjach afrykańskich i mieszanych, takich jak Brazylijczycy. Aby określić genetyczną zmienności genetycznej związanej ze zmienioną odpowiedzią na warfarynę wśród brazylijskich pacjentów, sześćdziesięciu dwóch dorosłych pacjentów z ekstremalną opornością lub wrażliwością na warfarynę zostało genotypowano pod kątem wariantów CYP2C9 i VKORC1. Spośród 51 pacjentów przyjmujących niskie dawki warfaryny, polimorfizm VKORC1--1639 (3673) G>A związany z wrażliwością na warfarynę występował u 48 (94,5%) pacjentów. wrażliwością na warfarynę występował u 48 (94,1%), w tym 97% osób rasy kaukaskiej, 82% pacjentów pochodzenia afrykańskiego i wszystkich pacjentów pochodzenia afrykańskiego i wszystkich 7 (100%) pacjentów pochodzenia indyjskiego. Dodatkowo, 52,9% pacjentów wrażliwych na warfarynę miało co najmniej jeden obniżony poziom CYP2C9*2 lub CYP2C9*3, 63,6% pacjentów rasy kaukaskiej i 54% pacjentów pochodzenia afrykańskiego. pacjentów pochodzenia afrykańskiego. Spośród 11 pacjentów przyjmujących wysokie dawki warfaryny, sekwencjonowanie VKORC1 ujawniło niesynonimiczną mutację V66M u dwóch pacjentów opornych na warfarynę, obaj pochodzenia afrykańskiego. Brazylijscy pacjenci wymagający niskich dawek warfaryny mają wysoką częstotliwość wariantów VKORC1 i CYP2C9 związanych z wrażliwością na warfarynę. z wrażliwością na warfarynę. Obecność rzadkiego wariantu VKORC1 V66M u dwóch warfaryny warfaryny sugeruje, że wariant ten może występować częściej wśród afrykańskich Brazylijczyków i ma wpływ na przyszłe badania warfaryny w innych populacjach pochodzenia afrykańskiego. populacjach pochodzenia afrykańskiego. --- Warfaryna jest najczęściej stosowanym doustnym lekiem przeciwzakrzepowym u pacjentów z zakrzepicą żylną, zatorowością płucną i przewlekłym migotaniem przedsionków. z zakrzepicą żylną, zatorowością płucną, przewlekłym migotaniem przedsionków i protezami zastawek serca. protezami zastawek serca. Około 30 genów przyczynia się do terapeutycznego terapeutyczne warfaryny, a polimorfizmy genetyczne w tych genach mogą modulować jej aktywność przeciwzakrzepową. aktywność przeciwzakrzepową. W przeciwieństwie do monogenowych cech farmakogenetycznych, odpowiedź na warfarynę jest cechą poligeniczną, a rozwój narzędzi diagnostycznych przewidujących niepożądane reakcje na warfarynę wymaga nowatorskiego podejścia. A Połączenie dwóch strategii, biochemicznej izolacji wariantów allelicznych i badań asocjacyjnych w zakresie nierównowagi sprzężeń, w celu znalezienia związku między polimorfizmami genetycznymi w genach kandydujących a odpowiedzią na warfarynę. A stwierdzono silny związek między polimorfizmami genetycznymi w sześciu genach, w tym VKORC1, CYP2C9, PROC, EPHX1, GGCX i ORM1, a międzyosobniczą zmienność przeciwzakrzepowego działania warfaryny; najsilniejszymi predyktorami były były VKORC1 i CYP2C9. Generowanie gęstych map genetycznych opartych na polimorfizmie pojedynczego nukleotydu (SNP) umożliwiło identyfikację haplotypów związanych z fenotypami odpowiedzi na lek. fenotypami odpowiedzi na leki. Rozróżnienie haplotypów związanych z fenotypami dawką warfaryny można osiągnąć za pomocą ograniczonego zestawu polimorfizmów polimorfizmów (tag SNP). Wykorzystanie znaczników SNP w analizie farmakogenomicznej stanowi obiecujące narzędzie do analizy poligenicznych cech odpowiedzi na lek. --- Określenie optymalnej dawki warfaryny dla słabych pacjentów w podeszłym wieku jest trudnym zadaniem ze względu na niskie wymagania dotyczące dawki u takich pacjentów, szeroką międzyosobniczą zmienność odpowiedzi i związane z tym ryzyko krwawienia. Celem tego badania było zbadanie wpływu 13 powszechnych wariantów w ośmiu genach w ośmiu genach na dawkę podtrzymującą warfaryny w kohorcie słabych pacjentów w podeszłym wieku. pacjentów w podeszłym wieku. Do naszego badania włączyliśmy 300 osób rasy kaukaskiej, którzy byli pacjentami szpitalnymi hospitalizowanych, ze średnią wieku 86,7 +/- 6 lat. Oprócz wieku, warianty genetyczne warianty genetyczne VKORC1, CYP2C9, CYP4F2 i EPHX1 okazały się być istotnymi zmiennymi predykcyjnymi dla dawki podtrzymującej warfaryny, wyjaśniając 26,6% zmienności dawki. zmienności dawki. Wśród 132 pacjentów, u których leczenie warfaryną rozpoczęto od tym samym schematem małych dawek, zbadaliśmy względny wpływ czynników genetycznych i niegenetycznych. czynników genetycznych i niegenetycznych. Czas do pierwszego międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) > lub =2 miały wpływ genotypy VKORC1 i CYP2C9 (odpowiednio P = 0,0003 i P = 0,0016), odpowiednio); osoby z wieloma wariantami alleli były najbardziej zagrożone nadmiernej antykoagulacji (INR >4) (iloraz szans, 12,8; 95% przedział ufności, 2.73-60.0). W tej szczególnej populacji słabych pacjentów w podeszłym wieku z wieloma wielochorobowością i polifarmakologią, wykazaliśmy główny wpływ czynników genetycznych na odpowiedź czynników genetycznych na odpowiedź na warfarynę. --- Warfaryna jest powszechnie stosowanym doustnym lekiem przeciwzakrzepowym o wąskim zakresie terapeutycznym. i dużą międzyosobniczą zmiennością dziennej dawki. W porównaniu z osobami rasy kaukaskiej, Chińczycy wymagają niższych dawek warfaryny. Różnice między kaukaskich i chińskich w częstościach allelicznych dwóch genów, CYP2C9 i VKORC1, w dużej mierze wyjaśniają różnicę w wymaganej dawce. Istnieją również inne polimorfizmy genetyczne, które mogą dodatkowo wyjaśniać reakcję na warfarynę. Genotyp Genotyp VKORC1 jest ważnym czynnikiem determinującym odpowiedź na warfarynę u Chińczyków, ale niektóre warianty genetyczne znalezione w innych grupach etnicznych, które mają duży wpływ na odpowiedź na warfarynę i dawkowanie nie są powszechnie spotykane u Chińczyków. Dlatego też dlatego ważne jest, aby rozpoznać i uważać na różnice etniczne w farmakogenetyce odpowiedzi na warfarynę. farmakogenetyce odpowiedzi na warfarynę, szczególnie w projektowaniu algorytmów algorytmów wspomagających dawkowanie w praktyce klinicznej. --- Warfaryna jest często przepisywanym lekiem przeciwzakrzepowym u pacjentów rehabilitowanych. Działania niepożądane warfaryny były zgłaszane jako krwawienie i skórna zakrzepica mikronaczyniowa. zakrzepica mikronaczyniowa. Poważne krwawienia, takie jak krwotok wewnątrzczaszkowy i krwiak krwiak psoas u pacjentów otrzymujących leczenie przeciwzakrzepowe jest rzadkim stanem stanem, ale czasami bardzo poważnym powikłaniem, które może być nawet śmiertelne. Czynniki specyficzne dla pacjenta (np. wiek, wielkość ciała, rasa, współistniejące choroby i przyjmowane leki) leki) wyjaśniają część indywidualnej zmienności dawki warfaryny, ale czynniki genetyczne, które wpływają na odpowiedź na warfarynę, wyjaśniają znacznie większą część znacznie większą część zmienności dawki. Istnieją dwa zidentyfikowane geny które są odpowiedzialne za główną część efektu genetycznego: CYP2C9, który koduje enzym cytochromu P450 2C9 metabolizujący S-warfarynę, oraz VKORC1, który koduje cel warfaryny, reduktazę epoksydu witaminy K. My przypadek nietolerancji dawkowania warfaryny z powodu upośledzonego metabolizmu leku u pacjenta z CYP2C9(*)1/(*)3 i VKORC 1173TT. Na szczęście nie wystąpiły poważnych powikłań. --- Warfaryna jest podstawą terapii przeciwzakrzepowej na całym świecie. Jej zastosowanie kliniczne, jest jednak skomplikowane przez fakt, że ma wąski indeks terapeutyczny z potencjalnymi powikłaniami krwotocznymi. potencjalnymi powikłaniami krwotocznymi. Wymagana dawka warfaryny w celu uzyskania terapeutycznej antykoagulacji różni się znacznie u poszczególnych pacjentów. Ostatnio czynniki genetyczne czynniki genetyczne, takie jak geny CYP2C9 i VKORC1. determinantami odpowiedzi na warfarynę. CYP2C9 jest enzymem odpowiedzialnym głównie za metaboliczny klirens S-enancjomeru warfaryny. VKORC1 jest warfaryny, które przetwarza zredukowaną formę witaminy K, niezbędnego kofaktora w tworzeniu niezbędnego kofaktora w tworzeniu zależnych od witaminy K czynników krzepnięcia. Istnieją silne dowody potwierdzające związek między tymi wariantami genetycznymi a dawką terapeutyczną warfaryny. Na podstawie tych obserwacji, Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła zmianę etykietowania warfaryny która obejmuje informacje genetyczne VKORC1 i CYP2C9 jako czynniki wpływające na międzyosobniczą zmienność dawkowania warfaryny. Ulotka dołączona do opakowania z sierpnia 2007 r. stwierdza, że "należy rozważyć niższe dawki początkowe dla pacjentów z pewnymi odmianami genetycznymi enzymów CYP2C9 i VKORC1". FDA zatwierdziła również testy kliniczne dla tych wariantów genetycznych. Jednak w chwili obecnej zatwierdzony algorytm dawkowania i dowody potwierdzające użyteczność kliniczną genotypowania i wiarygodnej analizy ekonomicznej brakuje, aby zalecić rutynowe stosowanie CYP2C9 i VKC1. CYP2C9 i VKORC1 u każdego pacjenta przed rozpoczęciem terapii warfaryną. terapii warfaryną. W niniejszym przeglądzie przedstawiono wyniki kilku prospektywnych prospektywnych randomizowanych badań kontrolowanych przeprowadzonych w celu przetestowania wpływu dawkowania warfaryny u pacjentów rasy kaukaskiej i azjatyckiej rozpoczynających leczenie warfaryną. --- TŁO: Polimorfizmy w genach kodujących enzymy cytochromu P450 2C9 (CYP2C9) i reduktazy epoksydu witaminy K (VKORC1) (CYP2C9) i reduktazy epoksydu witaminy K (VKORC1) przyczyniają się do zmienności wrażliwości na kumaryny. zmienności wrażliwości na kumaryny. Pacjenci z pewnymi powszechnymi warianty genetyczne CYP2C9 (*2 i *3) lub polimorfizm VKORC1 (allel -1639A) wymagają niższej dawki kumaryny, a także są bardziej narażeni na nadmierną antykoagulację i poważne krwawienie. poważnego krwawienia. W sierpniu 2007 r. etykieta FDA dla warfaryny została zaktualizowana, aby aby podkreślić korzyści płynące z badań genetycznych w celu przewidywania odpowiedzi na warfarynę. CEL: Ponieważ częstość występowania tych wariantów w populacji libańskiej nie została jeszcze nie zostało jeszcze zgłoszone, naszym celem było określenie genotypów CYP2C9 i VKORC1 w naszej populacji i porównanie częstotliwości alleli z wcześniejszymi ustaleniami z innych grup etnicznych. innych grup etnicznych. MATERIAŁY I METODY: Warianty alleliczne CYP2C9 (*1/*2/*3) i VKORC1 (*A/*G) oceniano za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy - długość fragmentu restrykcyjnego w zróżnicowanej próbie 161 niespokrewnionych zdrowych libańskich ochotników. libańskich ochotników. WYNIKI: Częstości alleli CYP2C9 *2 i *3 wynosiły odpowiednio 0,112 i 0,096 odpowiednio, podczas gdy VKORC1-1639A wynosiła 0,528. Nosiciele CYP2C9 *2 lub *3 stanowili 34,2% badanych, podczas gdy nosiciele VKORC1-1639A stanowili 73.9%. WNIOSEK: Nasze dane nie wykazują znaczącej różnicy w częstości występowania wariantów allelicznych CYP2C9 w porównaniu z populacją kaukaską, podczas gdy częstość alleli VKORC1-1639A była bardzo wysoka. Ponad 50% populacji libańskiej wydaje się być nosicielem więcej niż dwóch niezależnych alleli ryzyka, a zatem jest potencjalnie wysokie ryzyko nadmiernej antykoagulacji. --- Znaczne zainteresowanie farmakogenetyką terapii warfaryną zostało wywołała niedawna aktualizacja ulotki dołączonej do opakowania, która podkreśla potencjalną rolę farmakogenetyki w poprawie bezpieczeństwa i skuteczności warfaryny. Dokonujemy przeglądu dowodów na wpływ dwóch kluczowych genów będących przedmiotem zainteresowania, tj. genu cytochromu P450 2C9, CYP2C9, oraz genu kompleksu reduktazy epoksydu witaminy K, VKORC1 VKORC1, na odpowiedź na warfarynę i omówić implikacje obecnej wiedzy dla praktyki klinicznej. dla praktyki klinicznej. Wpływ genotypów CYP2C9 i VKORC1 na wymagania dotyczące dawki warfaryny warfaryny został konsekwentnie wykazany w różnych grupach rasowych i etnicznych pacjentów w obserwacjach rasowych i etnicznych w badaniach obserwacyjnych i randomizowanych badaniach klinicznych. badaniach klinicznych. Opracowano algorytmy dawkowania, które uwzględniają informacje kliniczne, demograficzne i genetyczne, demograficzne i genetyczne, aby pomóc w doborze dawki początkowej warfaryny. Ponadto genotypy wariantów CYP2C9 zostały powiązane ze znacznie zwiększonym ryzykiem poważnych krwawień. zwiększonym ryzykiem poważnych krwawień. Jednak dotychczasowe dowody pochodzące z z prospektywnych, kontrolowanych badań nie wykazały dodatkowych korzyści z terapii opartej na genotypie w poprawie kontroli przeciwzakrzepowej lub w w zapobieganiu lub zmniejszaniu ryzyka powikłań krwotocznych lub zakrzepowo-zatorowych. Trwają badania mające na celu ocenę skuteczności terapii sterowanej genotypem w poprawie wyników są w toku. Jednak rutynowe stosowanie genotypów CYP2C9 i VKORC1 w ogólnej populacji pacjentów, którzy rozpoczynają terapię warfaryną nie jest poparte dostępnymi obecnie dowodami. --- CEL: Zbadanie potencjalnego wpływu wariantów genetycznych cytochromu P-450 2C9 (CYP2C9) i reduktazy egzooksydazy witaminy K (VKORC1) do odpowiedź przeciwzakrzepową podczas rozpoczynania terapii warfaryną w chińskiej populacji Han populacji chińskiej Han. METODY: Łącznie 798 pacjentów z Chin Han otrzymywało długoterminową terapię przeciwzakrzepową warfaryną po wymianie zastawki w naszym szpitalu w latach 2000-2008. 2000-2008 zostało włączonych do tego badania. Dziewięć polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (SNP) [rs12572351 G > A, rs9332146 G > A, rs4917639 G > T, rs1057910 A > C (CYP2C9(*)3), rs1934967 G > T, rs1934968 G > A, rs9923231 C > T (VKORC1-1639 G > A), rs2359612 G > A i rs10871454 C > T] w 2 genach, w tym CYP2C9 i VKORC1, które były prawdopodobnie skorelowane z farmakokinetyką i farmakodynamiką warfaryny. farmakodynamiką, zostały wybrane i przeanalizowane. Zapotrzebowanie na dawkę warfaryny w stanie stacjonarnym, czas do osiągnięcia INR (międzynarodowego współczynnika INR (międzynarodowy współczynnik znormalizowany) w zakresie terapeutycznym i procent INR powyżej niż 3,5 porównano między podgrupami genotypów. Technika SNaPshot została wykorzystana do wykrycia SNP genów; test równowagi genetycznej Hardy'ego-Weinberga został użyty do sprawdzenia reprezentatywności populacji. reprezentatywności populacji. WYNIKI: Genotyp CYP2C9(*)3 nie wpływał na wymaganą dawkę warfaryny, natomiast wiązał się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. było związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia podczas leczenia rutynowym schematem dawkowania podczas podczas rozpoczynania leczenia. Częstość mutacji allelicznych w VKORC1 rs10871454G > A i VKORC1-1639G > A wynosiła odpowiednio 92,04% i 88,03%, odpowiednio, a rs10871454 był w doskonałej nierównowadze sprzężeń z-1639. Pacjenci z mutacją genetyczną VKORC1 rs10871454 wymagali niższej dawki warfaryny w pierwszych 28 dniach terapii. w ciągu pierwszych 28 dni terapii. Polimorfizm genetyczny VKORC1-1639 był również wiązał się również z krótszym czasem do osiągnięcia INR w zakresie terapeutycznym i zwiększonym ryzykiem nadmiernej antykoagulacji. WNIOSEK: Wykrywanie polimorfizmu genetycznego CYP2C9 i VKORC1 może pomóc w klinicznego stosowania warfaryny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, w tym krwawienia u pacjentów otrzymujących przewlekłą terapię przeciwzakrzepową.
Które geny są zaangażowane w odpowiedź pacjenta na warfarynę?
Następujące geny zostały powiązane z odpowiedzią pacjenta na warfarynę: CYP2C9, VKORC1, ORM1, CYP4F2, EPHX1, CYP2C18, CYP2C19, CYP3A5, białko S, czynnik krzepnięcia V, PROC, GGCX.