Względne role dejodynaz jodotyroninowych typu 1 i 2 (D1 i D2) w produkcji pozatarczycowej produkcji 3,5,3'-trijodotyroniny (T3) u ludzi jest nieznana. My obliczyliśmy szybkość konwersji tyroksyny (T4) do T3 przez nienaruszone komórki przejściowo wyrażające D1 lub D2 przy niskich (2 pM), normalnych (20 pM) i wysokich (200 pM) stężeniach wolnych stężeniach T4. Aktywność dejodynazy była następnie oznaczana w sonikatach komórkowych. sonikatach komórek. Stosunek produkcji T3 w sonikatach komórkowych (wydajność katalityczna) został pomnożony przez aktywność tkankową zgłoszoną w ludzkiej wątrobie (D1) i mięśni szkieletowych (D2). Na podstawie tych obliczeń przewidujemy, że w eutyreozie ludzi, T3 generowane przez D2 wynosi 29 nmol / d, podczas gdy T3 generowane przez D1 wynosi 15 nmol/d, z tych głównych tkanek wykazujących ekspresję dejodynazy. Całkowita szacowana pozatarczycowa produkcja T3, 44 nmol/d, jest w ścisłej zgodności z 40 nmol T3/d na podstawie wcześniejszych badań kinetycznych. Produkcja T3 generowana przez D2 stanowi około 71% obwodowej produkcji T3 w niedoczynności tarczycy, ale D1 dla około 67% u pacjentów z tyreotoksykozą. Pokazujemy również, że wewnątrzkomórkowa T3 generowany przez D2 ma większy wpływ na transkrypcję genów zależną od T3 niż z D1, co wskazuje, że generowanie jądrowego T3 jest nieodłączną właściwością białka właściwość białka D2. Sugerujemy, że upośledzenie T3 generowanego przez D2 jest główną przyczyną główną przyczyną zmniejszonej produkcji T3 w eutyreozie. --- KONTEKST: Dejodynazy jodotyroninowe D1, D2 i D3 umożliwiają specyficzne dla tkanki adaptację poziomów hormonów tarczycy w odpowiedzi na różne warunki, takie jak niedoczynność tarczycy lub post. Możliwa ekspresja mRNA D2 w mięśniach szkieletowych jest intrygująca, ponieważ enzym ten może odgrywać rolę zarówno w ogólnoustrojowej, jak i lokalnej produkcji T3. produkcji T3. CEL: Określiliśmy aktywność D2 i ekspresję mRNA D2 w ludzkich biopsjach mięśni szkieletowych w warunkach kontrolnych i na czczo. mięśni w warunkach kontrolnych oraz podczas niedoczynności tarczycy, postu i hiperinsulinemii. hiperinsulinemii. PROJEKT: Było to badanie prospektywne. MIEJSCE: Badanie przeprowadzono w szpitalu uniwersyteckim. PACJENCI: Przebadaliśmy 11 pacjentów po tyreoidektomii ze zróżnicowanym rakiem tarczycy (DTC) tarczycy (DTC) na i po 4 tygodniach bez T4( wymiana i sześć zdrowych, szczupłych w stanie na czczo i podczas hiperinsulinemii po 14 i 62 godzinach postu. postu. ŚREDNIE WYNIKI: Aktywność D2 i poziomy mRNA D2 mierzono w próbkach mięśni szkieletowych. mięśni szkieletowych. WYNIKI: Nie zaobserwowano różnic w poziomach mRNA D2 w mięśniach u pacjentów z DTC na i poza terapią zastępczą T4. U zdrowych osób poziomy mRNA D2 w mięśniach były niższe po 62 godzinach w porównaniu do 14 godzin postu. Insulina zwiększała ekspresję mRNA po 62 godzinach, ale nie po 14 godzinach postu. Aktywność D2 były bardzo niskie i nie miały na nie wpływu niedoczynność tarczycy i post. WNIOSEK: Ekspresja mRNA D2 ludzkiego mięśnia szkieletowego jest modulowana przez post i insulinę, ale nie przez niedoczynność tarczycy. insulinę, ale nie przez niedoczynność tarczycy. Brak wyraźnego wpływu modulacji D2 mRNA na obserwowaną niską aktywność D2 kwestionuje fizjologiczne znaczenie aktywności D2 w mięśniach szkieletowych. znaczenie aktywności D2 w ludzkich mięśniach szkieletowych. --- Proliferacja i różnicowanie komórek prekursorowych mięśni wymaga miogenicznych i modyfikatorów chromatyny, których skoordynowane działanie dynamicznie reguluje dostęp do DNA i umożliwia przeprogramowanie komórek w kierunku końcowego różnicowania. Dejodynaza typu 2 (D2), enzym aktywujący hormon tarczycy (TH) enzym, jest gwałtownie regulowany w górę podczas różnicowania mioblastów, podczas gdy typ 3 dejodynaza (D3), enzym inaktywujący TH, jest regulowany w dół. Molekularne determinanty kontrolujące zsynchronizowaną ekspresję D2 i D3 w mięśniach są całkowicie nieznane. Tutaj donosimy, że enzym demetylujący histon H3 (LSD-1) jest niezbędny do transkrypcyjnej indukcji D2 i represji D3. i represji D3. LSD-1 łagodzi represyjne znaczniki (H3-K9me2-3) na promotorze promotorze Dio2 i znaczniki aktywacyjne (H3-K4me2-3) na promotorze Dio3. LSD-1 upośledza wzrost D2 w różnicowaniu mięśni szkieletowych, jednocześnie indukując ekspresję D3, prowadząc w ten sposób do globalnego spadku wewnątrzkomórkowej produkcji TH produkcji. Co więcej, endogenne LSD-1 oddziałuje z FoxO3a, a zniesienie wiązania FoxO3-DNA wiązania FoxO3-DNA osłabia zdolność LSD-1 do indukowania D2. Nasze dane ujawniają nową epigenetyczną kontrolę wzajemnej ekspresji dejodynaz i zapewniają mechanizm molekularny, za pomocą którego LSD-1, poprzez przeciwną regulację ekspresji ekspresji D2 i D3, działa jako przełącznik molekularny, który dynamicznie dostraja komórkowe potrzeby aktywnego TH podczas miogenezy. --- CEL: Wstrząs septyczny jest jedną z wielu przyczyn zespołu choroby niezwiązanej z tarczycą (NTIS). (NTIS). U ludzi mechanizmy molekularne zaangażowane w NTIS są w większości nieznane. Celem tego badania było zbadanie, u pacjentów z NTIS wtórnym do wstrząsu septycznego, zmian w ekspresji genów zaangażowanych w działania hormonów tarczycy i aktywności enzymów dejodynazy w dwóch tkankach ważnych dla metabolizmu białek i energii. tkankach ważnych dla metabolizmu białek i energii, mięśniach szkieletowych (SM) i podskórnej tkance tłuszczowej (SM). podskórnej tkance tłuszczowej (SAT). OPIS: Hospitalizowanych pacjentów podzielono na grupę kontrolną i grupę z wstrząsem septycznym NTIS. POMIAR: Pobranie surowicy do pomiarów biochemicznych oraz biopsje SM i SAT do analizy ekspresji mRNA receptorów hormonów tarczycy (THRB1, THRA1), receptorów retinoidu X (RXRA, RXRB, RXRG), korepresora receptora jądrowego (NCOR1), mediator wyciszania receptora retinoidów i hormonów tarczycy (SMRT), koaktywator receptora steroidowego (SRC1), dejodynazy typu 1 i 2 (D1, D2), monokarboksylanowy transporter 8 (MCT8), białko wiążące SECIS 2 (SBP2) i białko rozprzęgające 3 (UCP3), a także pomiary aktywności enzymów D1, D2 i D3 pomiary. WYNIKI: Grupa NTIS miała niższe TSH w surowicy i wolne T3 oraz wyższe rT3 niż grupa kontrolna. niż grupa kontrolna. D1 i D3 wykryto w SAT, bez różnic między obiema grupami. SM miał bardzo niską aktywność D2 i ponownie nie stwierdzono różnic między grupami między grupami; aktywność D3 w SM była wyższa w NTIS niż w grupie kontrolnej. SM THRB1, RXRG i D2 była niższa, a RXRA wyższa w NTIS niż w grupie kontrolnej. niż w grupie kontrolnej. SAT od pacjentów z NTIS miał niższą ekspresję MCT8, THRB1, THRA1, RXRG i SMRT, i wyższą ekspresję UCP3 niż w grupie kontrolnej. WNIOSKI: U pacjentów ze wstrząsem septycznym odpowiedzi tkanek NTIS są ukierunkowane na na zmniejszenie produkcji i zwiększenie degradacji (mięśnie) lub zmniejszenie wychwytu (tkanka tłuszczowa) T3, a także do zmniejszenia działania hormonów tarczycy.
Które dejodynazy są obecne w mięśniach szkieletowych?
Dejodynazy typu 2 i typu 3 ulegają ekspresji w mięśniach szkieletowych, a ich ekspresja jest modulowana przez stan chorobowy i post.