Kilka zaburzeń genetycznych charakteryzuje się normalnym rozmiarem głowy przy urodzeniu, po którym następuje spowolnienie wzrostu głowy skutkujące mikrocefalią poporodową. Wśród nich są klasyczne zaburzenia, takie jak zespół Angelmana i zespół MECP2 (dawniej zespół Retta). (dawniej zespół Retta), a także niedawno opisane jednostki kliniczne związane z mutacjami w CASK. związane z mutacjami w CASK, CDKL5, CREBBP i EP300 (zespół Rubinsteina-Taybiego). (zespół Rubinsteina-Taybiego), FOXG1, SLC9A6 (zespół Christiansona) i TCF4 (zespół Pitta-Hopkinsa). Zaburzenia te można zidentyfikować klinicznie poprzez fenotypowanie w wielu sferach neurorozwojowych i neurobehawioralnych, oraz dostępne są wystarczające dane, aby uznać te zaburzenia mikrocefalii poporodowej za jako odrębne jednostki diagnostyczne. Druga grupa diagnostyczna, składająca się z zespołu Warburga MICRO, zespołu Cockayne'a i zespołu zespół mózgowo-oczno-twarzowo-szkieletowy, charakteryzują się podobnymi cechami somatycznymi. somatyczne, okulistyczne i dysmorfologiczne. Wiele zespołów po urodzeniu jest spowodowanych mutacjami w genach ważnych w regulacji ekspresji genów w rozwijającym się mózgu. regulacji ekspresji genów w rozwijającym się przodomózgowiu i tyłomózgowiu, chociaż ważną rolę odgrywają również geny struktury synaptycznej. Jest to z fascynującą kombinacją wad rozwojowych mózgu, specyficznych padaczek mózgu, specyficznych padaczek, zaburzeń ruchu i innych złożonych nieprawidłowości neurobehawioralnych. nieprawidłowości neurobehawioralnych. --- Arborizacja neuronów jest regulowana przez autonomiczne i nieautonomiczne mechanizmy, w tym sygnalizację endosomalną poprzez BDNF/TrkB. Endosomalny wymiennik Na⁺/H⁺ 6 (NHE6) jest zmutowany w nowym zaburzeniu związanym z autyzmem. NHE6 funkcjonuje aby umożliwić wyciek protonów z endosomów, ale mechanizmy powodujące chorobę są nieznane. nieznane. Wykazaliśmy, że utrata NHE6 powoduje nadmierne zakwaszenie przedziału przedziału endosomalnego i osłabioną sygnalizację TrkB. Mózgi myszy z zaburzonym NHE6 wykazują zmniejszone rozgałęzienia aksonalne i dendrytyczne, liczbę synaps i siłę obwodu. siłę obwodu. Ukierunkowana mutageneza pokazuje, że funkcja wycieku protonów NHE6 jest wymagana do arboryzacji neuronów. Odkryliśmy, że receptor TrkB kolokalizuje się z endosomów związanych z NHE6. Białko TrkB i fosforylacja są zmniejszone w neuronach NHE6 w odpowiedzi na sygnalizację BDNF. Wreszcie, egzogenny BDNF ratuje defekty w arborizacji neuronów. Proponujemy, aby mutacja NHE6 prowadziła do defektów obwodu wady, które są częściowo spowodowane zubożoną arborizacją neuronów, która może być uleczalne przez wzmocnioną sygnalizację TrkB. --- Zespół Angelmana (AS) jest spowodowany brakiem ekspresji odziedziczonego po matce genu odziedziczonego po matce genu UBE3A w mózgu. Jednak około 10% osób z kliniczną diagnozą z kliniczną diagnozą AS nie ma możliwego do zidentyfikowania defektu molekularnego. Prawdopodobnie prawdopodobnie większość z tych osób ma zespół podobny do AS, który jest klinicznie i molekularnie różni się od AS. Te zespoły podobne do AS można chromosomalne mikrodelecje i mikroduplikacje oraz zespoły jednogenowe. oraz zaburzenia jednogenowe. Zespoły mikrodelecji/mikroduplikacji zespoły mikrodelecji/mikroduplikacji są obecnie łatwo identyfikowane za pomocą analizy mikromacierzy chromosomowych i obejmują zespół Phelana-McDermida (delecja chromosomu 22q13.3), zespół haploinsuficjencji MBD5 (delecja chromosomu 2q23.1) i zespół haploinsuficjencji KANSL1 (delecja chromosomu 17q21.31). Zaburzenia jednogenowe obejmują zespół Pitta-Hopkinsa (TCF4), zespół Christiansona (SLC9A6), Mowata-Wilsona (ZEB2), zespół Kleefstry (EHMT1) i zespół Retta (MECP2). zespół. Obejmują one również zaburzenia spowodowane mutacjami w HERC2, liazy adenylobursztynazy (ADSL), CDKL5, FOXG1, MECP2 (duplikacje), MEF2C i ATRX. Chociaż wiele z tych jednogenowych zaburzeń może być spowodowanych przez chromosomalne mikrodelecje mikrodelecje powodujące haploinsufficiency krytycznego genu, poszczególne zaburzenia są często spowodowane są często powodowane przez mutacje wewnątrzgenowe, których nie można wykryć za pomocą analizy mikromacierzy chromosomowych. Przedstawiamy przegląd klinicznych tych zespołów, porównując i kontrastując je z AS, w nadziei w nadziei, że pomoże to klinicystom w diagnostyce zespołów AS. osób z zespołami podobnymi do AS. --- CEL: Niedawno ustalono, że zespół Christiansona (CS) jest spowodowany mutacjami przez mutacje w sprzężonym z chromosomem X wymienniku Na(+)/H(+) 6 (NHE6). Naszym celem było określenie kryteriów diagnostycznych i spektrum mutacji dla CS. METODY: Dwanaście niezależnych rodowodów (14 chłopców, wiek = 4-19 lat) z mutacjami w NHE6 poddano standaryzowanym ocenom badawczym i scharakteryzowano mutacje. scharakteryzowano mutacje. WYNIKI: Spektrum mutacji składało się z 9 wariantów pojedynczych nukleotydów, 2 wcięcia i 1 delecję zmiany liczby kopii. Wszystkie mutacje były mutacje skracające białko lub mutacje splicingowe. Zidentyfikowaliśmy 2 powtarzające się mutacje (c.1498 c>t, p.R500X; i c.1710 g>a, p.W570X). W przeciwnym razie wszystkie mutacje były unikalne. W naszym badaniu 7 z 12 mutacji (58%) było de novo, w przeciwieństwie do wcześniejszych literatury, w której mutacje były w dużej mierze dziedziczone. Zgłaszamy również znaczące objawy neurologiczne, medyczne i behawioralne. Wszyscy uczestnicy CS byli niewerbalni i mieli niepełnosprawność intelektualną, padaczkę i ataksję. Wielu z nich miało wcześniej autyzm i/lub zespół Angelmana. Inne objawy neurologiczne obejmowały nieprawidłowości ruchów gałek ocznych (79%), mikrocefalię poporodową (92%) i objawy rezonansu magnetycznego rezonans magnetyczny wykazujący atrofię móżdżku (33%). Regresję odnotowano u 50%, z nawracającymi objawami obejmującymi utratę słów i/lub zdolności do chodzenia. chodzenia. Objawy medyczne, w szczególności objawy żołądkowo-jelitowe, były powszechne. Wzrost i wskaźnik masy ciała były poniżej normalnych zakresów u większości uczestników. uczestników. Objawy behawioralne obejmowały zachowania hiperkinetyczne (100%), a większość wykazywała większość wykazywała wysoki próg bólu. INTERPRETACJA: Jest to największa zgłoszona kohorta niezależnych rodowodów CS. Proponujemy kryteria diagnostyczne dla CS. CS reprezentuje nowe zaburzenie neurogenetyczne neurogenetyczne o ogólnym znaczeniu dla autyzmu, niepełnosprawności intelektualnej, zespołu Angelmana Angelmana, padaczką i regresją. --- Delecje śródmiąższowe chromosomu Xq26.3 są rzadkie. Opisujemy przypadek 2-letniego chłopca, u którego analiza porównawczej hybrydyzacji genomowej ujawniła śródmiąższową delecję 314 kb w Xq26.3 wpływającą na SLC9A6 i FHL1. Mutacje w SLC9A6 są związane z zespołem Christiansona (OMIM 300243), syndromiczną postacią upośledzeniem umysłowym sprzężonym z chromosomem X (XLMR), charakteryzującym się mikrocefalią, ciężkim globalnym opóźnieniem rozwoju, ataksją i drgawkami. Mutacje FHL1 powodują dystrofię mięśniową Emery'ego-Dreifussa (OMIM 310300), miopatię sprzężoną z chromosomem X z posturalnym zanikiem mięśni (XMPMA). z zanikiem mięśni posturalnych (XMPMA, OMIM 300696), miopatię łopatkowo-oponową (OMIM 300695), lub miopatia redukująca ciało (OMIM 300717, 300718). Problemy kliniczne obejmowały ciężką niepełnosprawność intelektualną, brak mowy, ataksja, padaczka i refluks żołądkowo-przełykowy, i można je w większości przypisać niewydolności niewydolności SLC9A6. W przeciwieństwie do większości zgłoszonych pacjentów z zespołem Christiansona pacjentów z zespołem Christiansona, którzy byli mikrocefaliczni, ten pacjent był normocefaliczny, ale obwód jego głowy zmniejszył się z 50. centyla przy urodzeniu do 25. centyla w wieku 2 lat. 25. centyla w wieku 2 ²/¹² lat. Problemy z mięśniami spowodowane delecją FHL1 nie należy się spodziewać przed późnym dzieciństwem, które jest najwcześniejszym wiekiem wystąpienia dystrofii mięśniowej Emery'ego-Dreifussa związanej z FHL1. Ten pacjent poszerza spektrum mutacji SLC9A6 i przyczynia się do klinicznego klinicznej zespołu Christiansona. Jest to również pierwszy pacjent z delecją wpływającą zarówno na SLC9A6, jak i na cały gen FHL1. --- Zespół Christiansona (CS) jest spowodowany mutacjami w SLC9A6 i charakteryzuje się ciężką niepełnosprawnością intelektualną, brakiem mowy, małogłowiem, ataksją, drgawki i zaburzenia zachowania. Fenotypy kliniczne CS i zespołu Angelmana (AS) są podobne. Rozróżnienie między CS i AS jest ważne z punktu widzenia poradnictwa genetycznego. Opisujemy dwoje dzieci z CS i potwierdzonymi mutacjami potwierdzone mutacje w SLC9A6, koncentrując się na wynikach neuroobrazowania i przeglądając dostępną literaturę. dostępną literaturę. Zanik móżdżku (CA) występuje u około 60% pacjentów z CS pacjentów z CS i rozwija się po 12 miesiącu życia. Hiperintensywny sygnał kory móżdżku (CbC) jest mniej powszechny i może być rozproszony, niejednolity lub dotyczyć tylko dolnej części móżdżku i jest najlepiej widoczny na koronalnej koronalnych obrazach inwersji tłumienia płynu. Hiperintensywność CA i CbC nie są cechami neuroobrazowymi AS. neuroobrazowania AS. U dziecka z fenotypem AS, CA i/lub CbC są raczej specyficzne dla CS i powinny nadać priorytet sekwencjonowaniu SLC9A6. SLC9A6.
Jakie są cechy charakterystyczne zespołu Christiansona?
Zespół Christiansona (CS) jest spowodowany mutacjami w sprzężonym z chromosomem X wymienniku Na(+)/H(+) 6 (NHE6). U pacjentów występują wyraźne objawy neurologiczne, medyczne i behawioralne. Wszyscy uczestnicy CS byli niewerbalni i mieli niepełnosprawność intelektualną, padaczkę i ataksję. Inne objawy neurologiczne obejmowały zaburzenia ruchów gałek ocznych (79%), mikrocefalię poporodową (92%) i dowody atrofii móżdżku w rezonansie magnetycznym (33%). Regresję odnotowano u 50%, z nawracającymi objawami obejmującymi utratę słów i/lub zdolności chodzenia. Objawy medyczne, w szczególności objawy żołądkowo-jelitowe, są powszechne. Wzrost i wskaźnik masy ciała były poniżej normalnych zakresów u większości uczestników. Objawy behawioralne obejmowały zachowanie hiperkinetyczne (100%), a większość wykazywała wysoki próg bólu.