Trzy nowe mutacje punktowe w nukleotydach 1249, 1282 i 1614 (eksony 9 i 10) ludzkiego genu receptora hormonu tarczycy-beta zaobserwowano u sześciu osób dotkniętych zespołem oporności na hormon tarczycy. Wszystkie trzy mutacje wystąpiły w układzie heterozygotycznym i spowodowały następujące zmiany w dojrzałej formie białka receptora dojrzałej formie białka receptora: Asp322 na Asn, Glu333 na Gln i Lys443 odpowiednio na Asn, odpowiednio. Pierwsza i trzecia mutacja punktowa powstały w dwóch niespokrewnionych rodzinach ze wschodniej Sycylii. rodzinach ze wschodniej Sycylii, podczas gdy druga dotyczyła osoby z z południowej Kalabrii, najwyraźniej prezentując sporadyczną formę zespołu oporności. zespół. Kliniczne i biochemiczne cechy oporności na hormon tarczycy hormony tarczycy, zarówno przed, jak i po podaniu hormonów tarczycy, podkreślają uderzającą heterogeniczność wewnątrzrodzinną w fenotypowej prezentacji zespołu. zespołu. --- Kliniczne zespoły oporności lub niezależności hormonalnej od dziesięcioleci zaskakują klinicystów. od dziesięcioleci. Zespoły te czasami wynikają z mutacji lub niedoborów enzymów aktywujących prohormony lub zmian w białkach transdukcji sygnału. białek transdukcji sygnału. Większość tych stanów wynika jednak z nieprawidłowości receptorów hormonalnych. receptorów hormonalnych. Opisujemy przykłady zespołów, które wynikają z mutacji genetycznych mutacji lub nieprawidłowej ekspresji receptorów hormonów steroidowych/tarczycowych, ze szczególnym naciskiem na tarczycę i androgeny. naciskiem na zespoły oporności na tarczycę i androgeny oraz niezależność od estrogenów w raku piersi. --- Oporność na hormon tarczycy (RTH) jest dziedzicznym zespołem zmniejszonej wrażliwości tkanek na hormon tarczycy. tkanek na hormon tarczycy. Do tej pory u wszystkich osób wyrażających fenotyp RTH są nosicielami mutacji w genie receptora hormonu tarczycy beta (TR beta), które upośledzają funkcję, w której pośredniczy T3. Opisujemy wyjątkową rodzinę, w której dominująco dziedziczony RTH nie jest związany z nieprawidłowościami w genach TR beta lub TR alfa, jak określono przez sekwencjonowanie genów i analizę sprzężeń. Jednak dotknięci chorobą członkowie rodziny przejawiają ciężką postać RTH, ze zmniejszoną odpowiedzią tyreotropów i tkanek obwodowych wymagających 8- do 10-krotności normalnych dawek zastępczych L-T4 i L-T3. Nie wykryto żadnych innych endokrynologicznych. Wada rozwinęła się de novo u wnioskodawczyni i została przekazana i została przekazana dwójce jej dzieci pochodzących od niespokrewnionych ojców. Jako hodowane fibroblasty od wnioskodawcy słabo reagowały na T3 pomimo normalnego stężenia stężenia TR, poszukiwano innych nieprawidłowości w pośredniczeniu działania T3. poszukiwano. Sekwencje nukleotydowe promotora TSH beta, zawierające elementy odpowiedzi na hormon tarczycy elementy odpowiedzi na hormon tarczycy i białko 1 oddziałujące z TR były prawidłowe. Ekstrakty jądrowe Ekstrakty jądrowe (NE) hodowanych fibroblastów skóry od dotkniętych osób z tej rodziny rodziny zostały przetestowane pod kątem ich interakcji z normalnym TR beta i hormonem tarczycy za pomocą testu elektroforetycznego przesunięcia ruchliwości. NE od wykazały silne dodatkowe pasmo w porównaniu do NE od normalnych osób i pacjentów z RTH spowodowaną mutacjami lub delecją TR beta. Daleko Zachodnia analiza NE od chorej córki hybrydyzowanej ze znakowanym TR beta wykazała dodatkowe pasmo, którego nie zaobserwowano w NE z normalnej kontroli lub pacjentów z defektami genu TR beta. Stwierdzono, że etiologia RTH nie ogranicza się do nieprawidłowości w genie TR beta. Nieprawidłowy kofaktor ze specyficzną funkcją w regulacji działania hormonu tarczycy jest prawdopodobnie prawdopodobnie zaangażowany w ekspresję fenotypu RTH w tej rodzinie. --- Zespoły oporności na hormony tarczycy to zaburzenia, w których tkanki organizmu są są odporne na działanie hormonu tarczycy. Uogólniona oporność na hormon tarczycy (GRTH) charakteryzuje się opornością w przysadce mózgowej oraz w większości lub we wszystkich tkankach obwodowych. Osoby dotknięte chorobą mają podwyższone poziomy hormonów tarczycy w surowicy i nieprawidłowo prawidłowe lub podwyższone hormonu tyreotropowego (TSH), ale zwykle są klinicznie w eutyreozie i nie wymagają leczenia. nie wymagają leczenia. Selektywna oporność przysadki na hormon tarczycy (PRTH) charakteryzuje się opornością w przysadce mózgowej, ale nie w tkankach obwodowych. tkankach obwodowych. Pacjenci mają podwyższony poziom hormonów tarczycy w surowicy i prawidłowy lub podwyższony poziom TSH i są klinicznie tyreotoksyczni. Terapia jest zwykle konieczna, ale obecne opcje nie są w pełni satysfakcjonujące. Selektywna obwodowa oporność na hormon tarczycy (PerRTH) charakteryzuje się opornością w tkankach tkankach obwodowych, ale nie w przysadce mózgowej. Jedyny dotychczas opisany pacjent miał prawidłowe poziomy hormonów tarczycy i TSH w surowicy, ale miał klinicznie niedoczynność tarczycy i poprawiła się po podaniu hormonu tarczycy. Wszystkie te zaburzenia są prawdopodobnie bardziej powszechne niż się powszechnie uważa i często są błędnie diagnozowane i niewłaściwie leczone. niewłaściwie leczone. GRTH, w większości badanych przypadków, wynika z mutacji w receptorze hormonu tarczycy. genie beta receptora hormonu tarczycy, powodującej substytucję aminokwasów lub częściową lub całkowitą delecję domeny receptora wiążącej hormony tarczycy. receptora. Przyczyny PRTH i PerRTH pozostają do ustalenia. --- Oporność na hormon tarczycy (RTH) jest zwykle dziedziczona dominująco i charakteryzuje się charakteryzuje się podwyższonym poziomem wolnych hormonów tarczycy w surowicy i brakiem hamowania wydzielania hormonu tyreotropowego (TSH) przez przysadkę ze zmienną zmienną opornością na działanie hormonów w tkankach obwodowych. Rozpoznawane są dwie główne formy zaburzenia: osoby bezobjawowe z uogólnioną opornością (GRTH) i pacjenci z (GRTH) i pacjentów z cechami tyreotoksycznymi, sugerującymi dominującą oporność przysadki (PRTH). przysadkową (PRTH). Molekularne analizy genetyczne wskazują, że zarówno GRTH, jak i PRTH są związane z różnymi mutacjami w genie beta receptora hormonu tarczycy, które lokalizują się w trzech regionach w domenie wiążącej hormony receptora. Oprócz tego, że są funkcjonalnie upośledzone, zmutowane receptory są również w stanie hamować swoje odpowiedniki typu dzikiego w sposób dominujący ujemny. Rozpoznane cechy RTH obejmują brak rozwoju, opóźnienie wzrostu i i zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi w dzieciństwie oraz wole i tyreotoksyczność objawy sercowe u dorosłych. Patogeneza zmiennej oporności tkanek nie jest nie jest w pełni poznana, ale może być związana z różnym rozmieszczeniem tkanek a i b receptorów hormonów tarczycy oraz zmienną dominującą ujemną aktywnością zmutowanych receptorów na różnych genach docelowych. zmutowanych receptorów na różnych genach docelowych. --- Hormony tarczycy (T3, T4) wywierają wiele efektów komórkowych poprzez jądrowe receptory hormonów tarczycy (TR alfa, TR beta). receptory hormonów tarczycy (TR alfa, TR beta). Receptory hormonów tarczycy są czynniki transkrypcyjne, które działają poprzez zmianę wzorców ekspresji genów. Oporność na hormon tarczycy (RTH) jest rzadkim zaburzeniem spowodowanym mutacjami w genie TR genie TR beta. Biochemicznie, zespół ten jest definiowany przez podwyższone poziomy krążących wolnych hormonów tarczycy ze względu na zmniejszoną reaktywność tkanek docelowych i normalny lub podwyższony poziom hormonu tyreotropowego (TSH). Ten "niewłaściwe" podwyższenie TSH kontrastuje z sytuacją w nadczynności tarczycy, gdzie wydzielanie TSH przez przysadkę jest zahamowane. Pacjenci z RTH zwykle z wolem i eutyreozą lub łagodną niedoczynnością tarczycy. Tak więc oporność przysadki powoduje nadmierne wydzielanie TSH, które kompensuje, przynajmniej częściowo, oporność na hormony w tkankach obwodowych. Pomimo tej kompensacji, kliniczne skutki RTH mogą obejmować niski wzrost, opóźnione dojrzewanie kości, nadpobudliwość opóźnione dojrzewanie kości, nadpobudliwość, trudności w uczeniu się i wady słuchu, jak również a także zmienne cechy nadczynności i niedoczynności tarczycy. Z wyjątkiem pojedynczego rodzeństwa, u którego stwierdzono delecję całej sekwencji kodującej genu TR TR beta i recesywny wzór dziedziczenia, wszystkie inne przypadki RTH były dziedziczone autosomalnie były dziedziczone w sposób autosomalny dominujący lub były de novo heterozygotyczne mutacje genu TR beta. Dominujący wzór dziedziczenia można wyjaśnić funkcjonalnymi właściwościami zmutowanych receptorów, które działają w sposób dominująco negatywny sposób, blokując aktywność normalnych receptorów TR alfa i TR beta. Teraz, gdy zidentyfikowano dużą liczbę różnych mutacji RTH, jest to uderzające, że mutacje są skupione w ograniczonych domenach w regionie regionie karboksyterminalnym receptora. Mutacje w tych regionach zostały wykazano, że zachowują krytyczne funkcje receptora, takie jak dimeryzacja i wiązanie DNA wiązanie DNA, jednocześnie dezaktywując inne aktywności, takie jak wiązanie T3 i aktywacja transkrypcyjna. aktywacja transkrypcyjna. Badanie pacjentów z RTH i ich zmutowanymi receptorami i ich zmutowanymi receptorami dostarczyło ważnych informacji na temat mechanizmów działania hormonu tarczycy tarczycy, zależności między strukturą a funkcją receptorów oraz molekularnych mechanizmów molekularne mechanizmy dominującej aktywności negatywnej. --- KONTEKST: Niedawno zidentyfikowano pierwszych pacjentów z inaktywującymi mutacjami receptora T₃ (TR)-α1 zostali zidentyfikowani. Pacjenci ci mają niski poziom wolnego T₄, niski poziom T₄, wysoki poziom T₃, niski poziom rT₃ i prawidłowy poziom TSH w surowicy, w połączeniu z opóźnieniem wzrostu, opóźnionym rozwojem kości i zaparciami. CEL: Celem obecnego badania było opisanie wpływu lewotyroksyny (LT4) na fenotyp kliniczny 2 pacjentów (ojca i córki) z heterozygotycznym i córki) z heterozygotyczną mutacją inaktywującą w TRα1. MIEJSCE I UCZESTNICY: Oboje pacjenci byli leczeni LT4 przez ostatnie 5 lat. lat. Aby ocenić efekt leczenia LT4, LT4 odstawiono na 35 dni a następnie ponownie włączono. Dane zostały zebrane z dokumentacji medycznej ponowną analizę surowicy pobranej w ciągu ostatnich 6 lat oraz szczegółową ocenę kliniczną. szczegółową ocenę kliniczną. WYNIKI: Leczenie LT4 spowodowało supresję TSH w surowicy i normalizację T₄ i rT₃, podczas gdy poziomy T₃ pozostały podwyższone u obu pacjentów. u obu pacjentów. Ponadto nastąpiła normalizacja dyslipidemii, jak również a także odpowiedź w surowicy IGF-I, SHBG i kinazy kreatynowej w indeksie pacjenta. Wszystkie te parametry powróciły do wartości sprzed leczenia, gdy LT4 na krótko. LT4 spowodowała również poprawę niektórych cech klinicznych, takich klinicznych, takich jak zaparcia i przewodnictwo nerwowe. Pozostały jednak zaburzenia poznawcze i poznawczych i umiejętności motorycznych. WNIOSEK: W niniejszym badaniu opisano konsekwencje leczenia LT4 przez u 2 z pierwszych pacjentów z heterozygotyczną mutacją w TRα1. w TRα1. Terapia LT4 prowadzi do poprawy niektórych, ale nie wszystkich cech fenotypu klinicznego. fenotypu klinicznego. --- Receptory hormonów tarczycy (TR) są zależnymi od ligandów czynnikami transkrypcyjnymi, które pośredniczą w biologicznej aktywności hormonu tarczycy (T3). Dwa geny THR (A i B), zlokalizowane na różnych chromosomach, dają cztery izoformy wiążące T3 o wysoce z wysoce konserwatywnymi sekwencjami w domenach wiążących DNA i ligand. Mutacje THRB powodują ludzką chorobę genetyczną, zespół oporności na hormony tarczycy (RTH). Kompleksowe profilowanie genomowe ujawniło udział nowych mutacji mutacji TRbeta w patogenezie RTH. Ponadto, nieprawidłowości związane z mutacjami genu THRA zostały odkryte niedawno. Objawy fenotypowe zmutowanych genów THRB i THRA są różne, co wskazuje na zależne od izoform działanie mutantów TR in vivo. W związku z tym, zmutowane TR stanowią nowy paradygmat do zrozumienia molekularnych podstaw choroby receptora choroby. --- Receptory hormonów jądrowych są regulowanymi przez hormony czynnikami transkrypcyjnymi, które odgrywają kluczową rolę w rozwoju i homeostazie strunowców. Nieprawidłowe receptory hormonów jądrowych receptory zostały wskazane jako czynniki sprawcze w wielu chorobach endokrynologicznych i nowotworowych. endokrynologicznych i chorobach nowotworowych. Zespół oporności na hormon tarczycy (RTH) jest ludzką chorobą genetyczną charakteryzującą się upośledzoną odpowiedzią fizjologiczną na hormon tarczycy. hormon tarczycy. RTH jest związany z różnymi mutacjami w genie receptora w genie beta receptora hormonu tarczycy. Powstałe zmutowane receptory funkcjonują jako dominujące dominujące, zakłócając działanie normalnych receptorów hormonów tarczycy współeksprymowanych w tych samych komórkach. Donosimy tutaj, że receptory RTH oddziałują nieprawidłowo z nowo rozpoznaną rodziną korepresorów transkrypcji różnie oznaczanymi jako korepresor receptora jądrowego (N-CoR), receptor retinoidu X białko interakcyjne-13 (RIP-13), mediator wyciszający dla receptorów retinoidowych i tarczycy receptorów hormonów tarczycy (SMRT) i kofaktor wiążący receptory hormonów tarczycy (TRAC). Wszystkie testowane receptory RTH wykazują upośledzoną zdolność do dysocjacji od w obecności hormonu tarczycy. Dwie z mutacji RTH odłączają dysocjację korepresora od wiązania hormonu; dwa dodatkowe mutanty RTH wykazują niezwykle silną interakcję z korepresorem we wszystkich testowanych warunkach hormonalnych. testowanych warunkach hormonalnych. Wreszcie, sztuczne mutanty, które znoszą wiązanie korepresora znoszą dominującą negatywną aktywność mutantów RTH. Sugerujemy, że zmieniona interakcja z korepresorem prawdopodobnie odgrywa kluczową rolę w mutantów RTH i może przyczyniać się do zmiennego fenotypu tego zaburzenia. fenotypu w tym zaburzeniu. --- Opisaliśmy tutaj 39-letnią kobietę z ciężkim przewlekłym zaburzeniem nastroju, opornym na terapię przeciwdepresyjną, która wykazała znaczną poprawę po po samodzielnym przepisaniu wysokich dawek liotyroniny (T(3)). Zmodyfikowany protokół Refetoffa w celu zbadania roli hormonów tarczycy w jej klinicznych i biochemicznych reakcjach. i odpowiedzi biochemiczne. Nasilenie depresji oceniano za pomocą skal HAM-D i MADRS. Przeprowadzono sekwencjonowanie genów receptorów tarczycy (TR) alfa1 i beta1. Na końcowym etapie badania stężenie T3 i wolnej T3 w osoczu wynosiło wynosiły odpowiednio >800 ng/dl (80-180) i 1409 pg/dl (230-420). Brak zmian w parametrach sercowo-naczyniowych, izoenzymach fosfatazy alkalicznej, kreatyninie kinazy kreatynowej lub ferrytyny. Wykryto jednak poprawę nastroju nastroju (HAM-D 24 do 8; MADRS 40 do 11). Nie stwierdzono mutacji w domenach DNA i domenach wiążących hormony genów TRbeta1 i TRalpha1, sugerując, że defekt może być spowodowany nieznaną mutacją w genie TR lub nieprawidłowości postreceptorowej. Wyniki te potwierdzają istnienie obwodowej manifestacji RTH jako opornej przewlekłej depresji odwracanej przez wysokie dawki dawki T(3). Badanie przesiewowe w kierunku RTH w opornej na leczenie przewlekłej depresji może zapewnić alternatywne leczenie tego schorzenia psychiatrycznego. --- Stwierdzenie podwyższonego poziomu tyroksyny (T4) i trójjodotyroniny (T3) u pacjenta z prawidłowym lub podwyższonym poziomem hormonu tyreotropowego u pacjenta z prawidłowym lub podwyższonym poziomem hormonu tyreotropowego jest nieoczekiwane i przedstawia diagnozę różnicową między hormonem tyreotropowym gruczolakiem przysadki wydzielającym hormon tarczycy, uogólnioną opornością na hormon tarczycy (RTH) a artefaktem laboratoryjnym. Bez starannej oceny klinicznej i biochemicznej oceny klinicznej i biochemicznej mogą wystąpić błędy w diagnozie i leczeniu pacjenta. W przypadku RTH, mutacja genu beta receptora hormonu tarczycy powoduje uogólnioną oporność tkanek na hormon tarczycy. uogólnioną oporność tkanek na hormon tarczycy. Ponieważ przysadka mózgowa uczestniczy w tej oporność tkanek, eutyreoza z prawidłowym poziomem hormonu tyreotropowego jest zwykle zwykle utrzymywana przez zwiększone stężenie hormonów tarczycy. Do tej pory zidentyfikowaliśmy osiem rodowodów w Nowej Zelandii z mutacjami w genie receptora hormonu tarczycy beta, w tym dwie nowe mutacje. Analiza mutacyjna genu genu receptora hormonu tarczycy beta pozwala na ostateczną diagnozę RTH, potencjalnie unikając potrzeby przedłużających się i kosztownych badań funkcji przysadki i obrazowania. obrazowania. Analiza mutacji umożliwia również badania przesiewowe rodziny i może pomóc uniknąć potencjalnej błędnej diagnozy i niewłaściwego leczenia. --- TŁO: Hormony tarczycy regulują szeroki zakres procesów metabolicznych w organizmie poprzez receptory hormonów tarczycy (TR). w organizmie za pośrednictwem receptorów hormonów tarczycy (TR). Przedstawiamy przypadek pacjenta z łagodną opornością na hormon tarczycy, która początkowo została błędnie zdiagnozowana i leczona jako jako tyreotoksykozę. METODY: Zastosowaliśmy bezpośrednie sekwencjonowanie DNA genu THRB. WYNIKI: Zidentyfikowaliśmy nową mutację missense, I276L, zlokalizowaną w eksonie 8 genu. genu. Mutacja jest zlokalizowana w klastrze 3 domeny wiążącej ligand, domeny białka domeny białkowej związanej z opornością na hormon tarczycy. WNIOSEK: Oparta na DNA diagnostyka zespołu oporności na hormony tarczycy jest prosta, niezawodna i ekonomiczna w porównaniu z tradycyjnymi testami biochemicznymi. Po mutacja jest zidentyfikowana, można przeprowadzić ukierunkowane badania przesiewowe dla całej rodziny. można przeprowadzić i uniknąć niepotrzebnego stosowania leków przeciwtarczycowych lub tyreoidektomii. uniknąć. --- Większość pacjentów z zespołem oporności na hormon tarczycy (RTH) wykazuje ekspresję zmutowany receptor hormonu tarczycy beta (TRbeta) z transdominującym ujemnym efekty transkrypcyjne. Ponieważ nie zidentyfikowano żadnego pacjenta ze zmutowanym TRalfa zidentyfikowany, wprowadziliśmy mutację punktową do mysiego receptora hormonu tarczycy receptora tarczycy (TRalpha1) pierwotnie znalezionego w genie TRbeta, który zmniejsza wiązanie ligandu 10-krotnie. Heterozygotyczne myszy w wieku od 2 do 3 tygodni wykazują ciężkie opóźnienie rozwoju i wzrostu po urodzeniu, ale tylko niewielkie obniżenie poziomu tyroksyny w surowicy. poziomu tyroksyny w surowicy. Myszy homozygotyczne umierają przed 3 tygodniem życia. Dorosłe heterozygoty przezwyciężyły większość tych wad, z wyjątkiem zaburzeń czynności serca. co sugeruje, że inne czynniki kompensują defekt receptora. Jednak dodatkowa delecja genu TRbeta w tym szczepie myszy spowodowała 10-krotny wzrost stężenia tyroksyny w surowicy, przywrócenie hormonalnej regulacji docelowych genów geny dla TR i uratowało opóźnienie wzrostu. Dane te pokazują nowy szereg efektów, w których pośredniczy dominujący ujemny TRalpha1, i mogą dostarczyć ważnych wskazówek do identyfikacji potencjalnie nierozpoznanego ludzkiego zaburzenia i jego leczenia. --- Oporność na hormon tarczycy (RTH) jest spowodowana mutacjami genu receptora hormonu tarczycy receptora hormonu tarczycy beta (TR beta). Prawie wszyscy pacjenci z RTH są heterozygotami z autosomalnym dominującym wzorem dziedziczenia. Fakt, że większość z nich jest klinicznie sugeruje kompensacyjną rolę izoformy TR alfa1 w utrzymaniu prawidłowych funkcji hormonu tarczycy. prawidłowych funkcji hormonu tarczycy (T3) u tych pacjentów. Aby zrozumieć rolę TR alfa1 w manifestacji RTH, porównaliśmy fenotypy myszy z ukierunkowanym dominująco ujemnym mutantem TR beta (TR betaPV) z lub bez TR alfa1. Myszy TR betaPV wiernie odzwierciedlają RTH u ludzi, ponieważ myszy te wykazują nieprawidłowości w osi przysadka-tarczyca i zaburzenia wzrostu. zaburzenia wzrostu. Tutaj pokazujemy, że rozregulowanie osi przysadka-tarczyca osi przysadka-tarczyca została pogorszona przez brak TR alfa1 u myszy TR betaPV, a poważne upośledzenie wzrostu poporodowego objawiło się u myszy TR betaPV z niedoborem TR alfa1. Ponadto, nieprawidłowe wzorce ekspresji genów docelowych T3 u myszy TR betaPV zostały zmienione przez brak TR alfa1. Wyniki te pokazują, że brak TR alfa1 nasila manifestację RTH u myszy TR betaPV. u myszy TR betaPV. Dlatego TR alfa1 może odgrywać rolę kompensacyjną w pośredniczeniu funkcji T3 u heterozygotycznych pacjentów z RTH. Ta rola kompensacyjna może być szczególnie istotna dla wzrostu postnatalnego.
Czy mutacje receptora hormonu tarczycy alfa1 są związane z zespołem oporności na hormony tarczycy?
Brak TR alfa1 nasila objawy RTH u myszy TR betaPV. Dlatego TR alfa1 może odgrywać rolę kompensacyjną w pośredniczeniu w funkcjach T3 u heterozygotycznych pacjentów z RTH