W niniejszym badaniu zbadano wpływ dronedaronu i amiodaronu na hormony tarczycy hormony tarczycy w osoczu i możliwe konsekwencje dla odpowiedzi serca na niedokrwienie. serca na niedokrwienie. Amiodaron (30 mg/kg/dzień per os) lub dronedaron (30 mg/kg/dzień per os) podawano przez 2 tygodnie zwierzętom normalnym i leczonym tyroksyną (25 mikrog/100 g masy ciała od sc, przez 2 tygodnie), podczas gdy zwierzęta bez amiodaronu i dronedaronu służyły jako kontrola. Izolowane serca szczurów perfundowano w trybie Langendorffa i poddano 20 i 30 minutom globalnego niedokrwienia z zerowym przepływem niedokrwienia, a następnie 45-minutowej reperfuzji. Zmiany funkcjonalne oceniano poprzez pomiar ciśnienia rozwiniętego w lewej komorze (LVDP) w warunkach spoczynkowych oraz w odpowiedzi na reperfuzję niedokrwienną, LVDP%, a także nasilenie skurczu niedokrwiennego. skurczu niedokrwiennego. Amiodaron powodował wzrost T4, T4/T3 i rT3, podczas gdy dronedaron nie zmieniał profilu hormonów tarczycy u normalnych zwierząt. U zwierząt leczonych tyroksyną amiodaron zwiększał stosunek T4/T3, ale poziomy T4, T3 i rT3 nie ulegały zmianie. rT3 nie uległy zmianie. Podstawowe parametry funkcjonalne i niedokrwienie skurcz nie zmienił się pod wpływem amiodaronu i / lub dronedaronu ani w normie ani w sercach leczonych tyroksyną. W prawidłowych sercach, po niedokrwieniu po niedokrwieniu, LVDP%, nie było zmieniane przez podawanie amiodaronu lub dronedaronu. LVDP% był statystycznie wyższy w sercach leczonych tyroksyną niż w prawidłowych i ten korzystny efekt nie został zniesiony przez leczenie amiodaronem lub dronedaronem. --- Serce z niedoczynnością tarczycy wykazuje fenotyp kardioprotekcji przed niedokrwieniem. w tym badaniu zbadano, czy podawanie dronedaronu, związku podobnego do związek podobny do amiodaronu, który, jak wykazano, preferencyjnie antagonizuje wiązanie hormonu tarczycy z receptorem hormonu tarczycy alfa1 (TRalpha1), skutkuje podobnym efektem. podobny efekt. Dronedaron podawano szczurom rasy Wistar (90 mg/kg, raz dziennie (od) przez 2 tygodnie) (DRON), podczas gdy nieleczone zwierzęta służyły jako kontrola (CONT). Niedoczynność tarczycy (HYPO) indukowano przez podawanie propylotiouracylu. Wyizolowane serca szczurów perfundowano w trybie Langendorffa i poddawano 20-minutowemu zerowego przepływu globalnego niedokrwienia (I), a następnie 45 minut reperfuzji (R). 3,5,3' Trijodotyronina pozostała niezmieniona, podczas gdy masa ciała i spożycie pokarmu były zmniejszone. Łańcuch ciężki alfa-miozyny (alfa-MHC) zmniejszył się w DRON, podczas gdy łańcuch ciężki beta-miozyny (beta-MHC) i sarkoplazmatyczne retikulum Ca2+ adenozyny adenozyny (SERCA) były podobne do CONT. W HYPO, alfa-MHC i SERCA były zmniejszone, podczas gdy beta-MHC było zwiększone. Zawartość glikogenu Zawartość glikogenu w mięśniu sercowym była zwiększona zarówno w DRON, jak i HYPO. W DRON spoczynkowa częstość akcji serca i kurczliwość były zmniejszone, a przykurcz niedokrwienny był znacząco skurcz niedokrwienny, podczas gdy po niedokrwieniu ciśnienie końcowo-rozkurczowe lewej komory i uwalnianie dehydrogenazy mleczanowej (IU/L min) po I/R były znacząco zmniejszone. Podsumowując, leczenie dronedaronem powoduje kardioprotekcję poprzez selektywne naśladując niedoczynność tarczycy. Towarzyszy temu zmniejszenie masy ciała z powodu zahamowania przyjmowania pokarmu. TR mogą okazać się nowymi farmakologicznymi w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych. --- Dronedaron (Dron), niezawierający jodu, został opracowany jako alternatywa dla zawierającego jod leku przeciwarytmicznego amiodaronu (AM). AM działa poprzez swój główny metabolit desetyloamiodaron, in vitro i in vivo jako hormon tarczycy receptor alfa (1) (TRalpha (1)) i antagonista TRbeta (1). Tutaj badamy czy Dron i / lub jego metabolit debutyldronedaron hamują wiązanie T (3) z TRalpha(1) i TRbeta(1) in vitro i czy dronedaron zachowuje się podobnie do amiodaron in vivo. In vitro, Dron miał hamujący wpływ 14% na wiązanie T (3) do TRalpha (1), ale nie na TRbeta (1). Desetyloamiodaron hamował wiązanie T(3) wiązanie z TRalpha (1) i TRbeta (1) w równym stopniu. Debutyldronedaron hamował wiązanie T(3) wiązanie z TRalpha(1) o 77%, ale z TRbeta(1) tylko o 25%. In vivo AM zwiększał TSH i rT(3) w osoczu i zmniejszał T(3). Dron zmniejszał T(4) i T(3), rT(3) nie zmieniło się, a TSH nieznacznie spadło. Całkowity cholesterol w osoczu był zwiększony przez AM, ale pozostał niezmieniony u zwierząt leczonych Dronem. Zależne od TRbeta(1) białko receptora lipoprotein o niskiej gęstości w wątrobie i aktywność dejodynazy typu 1 zmniejszyły się u zwierząt leczonych AM, ale nie u zwierząt leczonych Dronem. Wydłużenie odstępu QTc za pośrednictwem TRalfa (1) było obecne zarówno u zwierząt leczonych AM, jak i Dron. Wyniki badań in vitro i in vivo sugerują, że dronedaron poprzez swój metabolit debutyldronedaron działa jako selektywny inhibitor TRalfa(1). --- Wcześniej wykazaliśmy, że ostre leczenie hormonami tarczycy może ograniczyć uraz reperfuzyjny i zwiększyć odzyskiwanie funkcji po niedokrwieniu. W niniejszym badaniu dalej badamy potencjalne mechanizmy inicjujące tę odpowiedź. Tak więc izolowane serca szczurów poddano 30-minutowemu globalnemu niedokrwieniu z zerowym przepływem niedokrwienie (I), a następnie 60-minutową reperfuzję (R). Uszkodzenie reperfuzyjne oceniano przez niedokrwienny powrót ciśnienia rozwiniętego w lewej komorze (LVDP%) i uwalnianie LDH uwalnianie. T3 w dawce 60 nM, która nie miała wpływu na funkcję skurczową niedokrwionego mięśnia sercowego. niedokrwionego mięśnia sercowego, znacząco zwiększyła LVDP% [48% (2,9) vs. 30,2% (3,3) dla grupy nieleczonej, P < 0,05] i zmniejszyło uwalnianie LDH [8,3 (0,3) vs. 10 (0,42) dla grupy nieleczonej, P < 0,05] po podaniu w R. T4 (60 i 400 nM) nie miał wpływu na funkcję skurczową ani w niedokrwiennym, ani niedokrwiennym mięśnia sercowego. Podanie debutylo-dronedaronu (DBD), antagonisty TRα1 zniosło ograniczający wpływ T3 na uszkodzenie reperfuzyjne: Zatem jednoczesne podawanie T3 i DBD skutkowało istotnie niższym LVDP%, [23% (4,7) vs. 48% (2,9) dla grupy T3, P < 0,05] i wyższe uwalnianie LDH [9,9 (0,3) vs. 8,3 (0,3), dla grupy T3 grupa, P < 0,05]. Podsumowując, ostre leczenie T3, a nie T4, będzie w stanie chronić przed uszkodzeniem reperfuzyjnym. T3 może wywierać ten korzystny wpływ na niedokrwienny mięsień sercowy w dawce, która nie ma wpływu na niedokrwienny mięsień sercowy. Ostry ograniczający wpływ T3 na uszkodzenie reperfuzyjne jest pośredniczony, przynajmniej częściowo, poprzez receptor TRα1.
W jaki sposób dronedaron wpływa na sygnalizację hormonów tarczycy w sercu?
Dronedaron poprzez swój metabolit debutyldronedaron działa jako selektywny inhibitor TRalfa(1) i selektywnie naśladuje niedoczynność tarczycy.
Dronedaron zmniejsza ekspresję TRalpha 1 i beta 1 o około 50% w prawym przedsionku (RA), podczas gdy w lewej komorze stwierdzono zmniejszenie tylko TRbeta1.