WPROWADZENIE: Raki piersi z dodatnim receptorem estrogenowym (ER) są uważane za prognostycznie korzystniejsze niż guzy ER-ujemne, podczas gdy ludzki receptor naskórkowego receptora naskórkowego czynnika wzrostu (HER)2/neu-dodatnie raki piersi są związane z gorszym rokowaniem. gorszym rokowaniem. Celem niniejszego badania było ustalenie, czy ER-dodatni i ER-ujemny odnosi się do zmian epigenetycznych w genach związanych z rakiem piersi. genach związanych z rakiem piersi. Aby ocenić różnice epigenetyczne w genach związanych z nowotworem związane ze statusem ER i HER2/neu guzów pierwotnych, zbadaliśmy stan metylacji promotora status metylacji regionu promotora wysp CpG ośmiu głównych genów związanych z nowotworami piersi genów związanych z nowotworami piersi (RASSF1A, CCND2, GSPT1, TWIST, APC, NES1, RARbeta2 i CDH1). METODY: Sparowano ER-dodatnie (n = 65) i ER-ujemne (n = 65) pierwotne guzy piersi (n = 130) dopasowane do siebie. (n = 130) dopasowane pod kątem czynników prognostycznych. DNA zostało wyekstrahowane z zatopionej w parafinie tkanki guza po mikrodysekcji, oraz przeprowadzono specyficzną dla metylacji analizę PCR i elektroforezę kapilarną. przeprowadzono. WYNIKI: We wczesnych stadiach progresji nowotworu (T1 i N0), RASSF1A i CCND2 były znacznie (P < 0,05) bardziej metylowane w ER-dodatnich niż w ER-ujemnych niż w guzach ER-ujemnych. Hipermetylacja GSTP1 była częstsza w grupie przerzutów do węzłów chłonnych węzłów chłonnych niż w grupie negatywnej. Podwójnie ujemne (ER-ujemne, HER2/neu-ujemne) raki piersi miały znacznie mniejszą częstotliwość hipermetylacji RASSF1A, GSTP1 i metylacji APC (P < 0,0001, P < 0,0001 i P = 0,0035, odpowiednio). Zarówno status ER, jak i HER2/neu korelowały niezależnie z tymi zmianami epigenetycznymi. WNIOSEK: Wykazaliśmy znaczące różnice we wzorcach metylacji genów związanych z nowotworem związane z nowotworem, istotne dla statusu ER i HER2/neu guzów piersi. Może to może mieć znaczenie w ocenie oporności na terapię celowaną związaną z z ER i HER2/neu u pacjentek z rakiem piersi. --- Czynnik jądrowy związany z erytroidalnym czynnikiem 2 (NRF2 (NFE2L2)) jest ważnym aktywatorem transkrypcyjnym aktywatorem transkrypcyjnym zaangażowanym w mechanizmy obrony komórkowej przed stresowi elektrofilowemu i oksydacyjnemu. Ostatnie badania wykazały, że ekspresja białka NRF2 jest podwyższona w kilku ludzkich nowotworach złośliwych i jest związana z gorszym rokowaniem u tych pacjentów. Jednak patologiczne i znaczenie kliniczne NRF2 pozostało w dużej mierze nieznane u pacjentek z rakiem piersi. pacjentów z rakiem piersi. Dlatego w tym badaniu immunolokalizowaliśmy NRF2 w 106 przypadkach raka piersi. przypadków raka piersi. Immunoreaktywność NRF2 wykrywano głównie w jądrze komórek raka piersi. komórek raka piersi i była dodatnia w 44% przypadków. Status NRF2 był istotnie związany ze stopniem histologicznym, wskaźnikiem znakowania Ki-67, immunoreaktywnością p62 immunoreaktywnością i NAD(P)H: immunoreaktywność oksydoreduktazy chinonowej 1 (NQO1), a wyniki analiz wieloczynnikowych analizy wieloczynnikowe wykazały, że status NRF2 był niezależnym niekorzystnym czynnikiem prognostycznym niekorzystnym czynnikiem prognostycznym zarówno dla nawrotów, jak i przeżycia pacjentów bez choroby. Późniejsze badania in vitro wykazały, że ekspresja NRF2 znacząco zwiększała aktywność proliferacyjną komórek raka piersi MCF7 i SK-BR-3. komórek raka piersi. Wyniki te wskazują, że jądrowe białko NRF2 odgrywa ważną rolę w proliferacji i/lub progresji raka piersi, a immunoreaktywność jądrowego NRF2 immunoreaktywność jądrowego NRF2 jest zatem uważana za silny czynnik prognostyczny u pacjentek z rakiem piersi. --- Cyklina E, HER-2 i p53 są uważane za główne markery prognostyczne w raku piersi. raka piersi. Ponieważ są one powiązane na poziomie patoklinicznym, naszym celem było sprawdzenie, czy mają bezpośrednią interakcję na wzajemną ekspresję. Aby zbadać wpływ cykliny E na ekspresję HER-2, linie komórkowe ze stabilną nadekspresją cykliny E lub jej lub jej izoformy o niskiej masie cząsteczkowej (LMW). Aby zrozumieć wyniki wyciszenia p53 samodzielnie lub w połączeniu z nadekspresją cykliny E, stworzyliśmy trzy różne utworzyliśmy trzy różne linie komórkowe z wyciszonym p53. Ekspresję białka analizowano metodą western blot, ekspresję HER-2 w ustalonych liniach komórkowych określono za pomocą SYBR green real time PCR, a dane przeanalizowano za pomocą oprogramowania REST software. Wyniki wskazują, że ekspresja HER-2 jest regulowana w dół tylko po p53 i żadna z izoform cykliny E nie może zmienić jej ekspresji. Obecność obecność izoform cykliny E w klonach wyciszonych p53 również nie zmienia ekspresji HER-2 ekspresji. Biorąc pod uwagę fakt, że degradacja p53 jest zwiększona przez nadekspresję HER-2 nadekspresję, dane te mogą rysować pętlę regulacyjną, w której niezmutowany funkcjonalne p53 i HER-2 mogą dwukierunkowo regulować ekspresję tych dwóch genów. dwóch genów. Badanie to poprawia nasze zrozumienie tych szlaków, a te białka mogą być wprowadzone jako marker lub cel w leczeniu raka. leczeniu raka. --- Wstęp: Potrójnie ujemne raki piersi (TNBC) nie stanowią pojedynczej podgrupy chorobowej. choroby i często są agresywnymi rakami piersi o złych rokowaniach. W przeciwieństwie do receptorów estrogenowych/progesteronowych i HER2 (ludzki naskórkowy czynnik wzrostu receptor 2), które reagują na terapie celowane, nie ma skutecznej terapii celowanej dla TNBC. nie ma skutecznej terapii celowanej w przypadku TNBC, chociaż około 50% pacjentek pacjentek reaguje na konwencjonalne chemioterapie, w tym taksany, antracykliny, cyklofosfamid i sole platyny. KONTEKST: Badania genomiczne pomogły wyjaśnić niektóre z możliwych grup chorób które składają się na TNBC. Omawiamy wyniki badań, w tym analizę w tym analizę transkryptomu, sekwencjonowanie całego genomu i sekwencjonowanie egzomu, pod kątem pod względem właściwości biologicznych i fenotypów, które składają się na konstelację TNBC. TNBC. Omówiono relacje między podgrupami zdefiniowanymi przez analizę transkryptomu i genomu. i genomu. STRESZCZENIE: TNBC nie jest jednolitą jednostką molekularną lub chorobową, ale konstelacją zmiennie dobrze zdefiniowanych właściwości biologicznych, których wzajemne relacje nie są zrozumiałe. nie jest zrozumiały. Istnieje dobre poparcie dla istnienia podtypu z ekspresją podstawową podtypu TNBC z ekspresją podstawową, zmutowanym p53 i wysoką niestabilnością genomową. Powinien on być uważany za odrębny podtyp TNBC. Inne podtypy o różnym stopniu istnieją dowody potwierdzające w ramach TNBC nonbasal/p53wt (dziki typ p53), w tym grupa TNBC z aktywacją szlaku PI3K (3-kinazy fosfoinozytydowej), które mają lepsze ogólne rokowanie. które mają lepsze ogólne rokowanie niż podstawowe TNBC. Konsekwentne fenotypowanie molekularne TNBC poprzez sekwencjonowanie całego genomu, transkryptomikę i badania funkcjonalne badania funkcjonalne z wykorzystaniem modeli ksenograftów nowotworowych pochodzących od pacjentów będą niezbędnymi w badaniach klinicznych i biologicznych jako sposób na rozwiązanie tej heterogeniczności. heterogeniczności. --- Tripartite-motif zawierający 22 (TRIM22) jest bezpośrednim genem docelowym p53 i hamuje wzrost komórek białaczkowych. klonogenny wzrost komórek białaczkowych. Jego ekspresja w guzach Wilmsa jest negatywnie związana z nawrotem choroby. Niniejsze badanie dotyczy tego, czy ekspresja TRIM22 jest de-regulowana w raku piersi. Analiza Western blotting panelu 10 linii komórkowych raka piersi i 3 nienowotworowych linii komórkowych nabłonka sutka z dobrze scharakteryzowanym przeciwciałem monoklonalnym TRIM22 wykazała, że białko TRIM22 jest znacznie niedostatecznie ekspresjonowane w komórkach raka piersi w porównaniu do niezłośliwych linii komórkowych. Podobnie, białko TRIM22 jest znacząco regulowane w dół w guzach piersi w porównaniu z dopasowanymi normalnymi tkankami piersi. Badanie linii komórkowych z inhibitorem metylacji i sekwencjonowaniem bisulfitowym wskazuje, że hipermetylacja promotora TRIM22 może nie być przyczyną niedostatecznej ekspresji TRIM22 w raku piersi. Zamiast tego stwierdziliśmy, że poziom białka TRIM22 koreluje silnie (R=0,79) z poziomem białka p53 w prawidłowej tkance piersi, ale korelacja ta jest znacznie osłabiona (R=0,48) w tkance raka piersi, sugerując, że istnieją pewne defekty w regulacji p53 genu TRIM22 w raku piersi. raka piersi. Pogląd ten potwierdzają badania na liniach komórkowych, które wykazały, że TRIM22 nie był już indukowany przez leki genotoksyczne aktywujące p53 w liniach komórkowych raka piersi oraz w zerowej linii komórkowej H1299 transfekowanej dzikim typem p53. Podsumowując Podsumowując, badanie to pokazuje, że TRIM22 jest znacznie niedostatecznie ekspresjonowany w raku piersi. Dysfunkcja p53 może być jednym z mechanizmów regulacji TRIM22 w dół. --- Wstęp: Genetyczna niewydolność BRCA2 jest związana z rozwojem raka piersi. jednak w sporadycznych przypadkach raka piersi wysoka ekspresja BRCA2 jest paradoksalnie skorelowana z gorszym rokowaniem. paradoksalnie skorelowana ze złym rokowaniem. Ponieważ DSS1, składnik składnik kompleksu transkrypcji / eksportu RNA, wiadomo, że stabilizuje BRCA2, zbadaliśmy, w jaki sposób ekspresja DSS1 jest związana z parametrami klinicznymi raka piersi. parametrami klinicznymi w rakach piersi. METODY: DSS1 mRNA i białko p53 zostały zbadane za pomocą RT-PCR i barwienie immunohistochemiczne próbek raka piersi w celu sklasyfikowania DSS1(wysoka) i DSS1(niski) lub grupy p53(wysoki) i p53(niski). Przeżycie pacjentów zostało porównane przy użyciu metody Kaplana-Meiera. Komórki raka piersi DSS1(high) lub DSS1(low) zostały przez retrowirusową transfekcję cDNA lub siRNA DSS1 na proliferację, progresję cyklu komórkowego progresję cyklu komórkowego i przeżywalność za pomocą analiz cytometrycznych z lub bez lekami przeciwnowotworowymi. WYNIKI: W porównaniu z pacjentami z niskim poziomem DSS1, pacjenci z wysokim poziomem DSS1 wykazywali gorsze rokowanie w odniesieniu do okresu przeżycia wolnego od nawrotu. Wpływ Wpływ DSS1 badano w komórkach raka piersi in vitro. DSS1 zmniejsza podatność komórek MCF7 na leki uszkadzające DNA, jak zaobserwowano w analizach cyklu komórkowego i apoptozy. Jednak knockdown DSS1, zwiększało podatność na uszkadzające DNA leki kamptotecynę i etopozyd i powodował wczesną apoptozę w komórkach MCF7 typu dzikiego i niewystarczających p53 MDA-MB-231. Nokaut DSS1 hamuje proliferację lekoopornego raka piersi MDA-MB-231, szczególnie skutecznie w połączeniu z lekami uszkadzającymi DNA. czynnikami uszkadzającymi DNA. WNIOSEK: Nowotwory piersi z wysoką ekspresją DSS1 mają gorsze rokowanie i krótszy czas przeżycia bez nawrotu choroby. DSS1 jest niezbędny do ratowania komórek przed uszkodzeniem DNA ale wysoka ekspresja DSS1 zwiększa oporność na leki. Sugerujemy, że ekspresja DSS1 może być użytecznym markerem oporności na leki w raku piersi, a DSS1 może indukować apoptozę guza, gdy jest stosowany w połączeniu z lekami uszkadzającymi DNA. lekami uszkadzającymi DNA. --- Afroamerykanie (AA) mają wyższy wskaźnik umieralności na raka piersi niż Amerykanie rasy kaukaskiej (CA). Amerykanów rasy kaukaskiej (CA), nawet po uwzględnieniu czynników społeczno-ekonomicznych. Aby lepiej zrozumieć biologiczne czynniki napędzające tę dysproporcję zdrowotną, przeprowadziliśmy przeprowadziliśmy kompleksową analizę różnicowej ekspresji genów, w tym analizę podtypów i etapów, wykorzystując dane dotyczące raka piersi w Atlasie Genomu Raka (TCGA). Genome Atlas (TCGA). W sumie znaleziono 674 unikalnych genów i innych transkryptów różniące się ekspresją między tymi dwiema populacjami. Liczba genów genów ulegających ekspresji pomiędzy pacjentkami AA i CA wzrastała na każdym stadium progresji nowotworu: było ich 26 w stadium I, 161 w stadium II i 223 w stadium III. w stadium III. Rezistyna, gen powiązany z otyłością, insulinoopornością i rakiem piersi, był wyrażany ponad czterokrotnie częściej w guzach AA. A niescharakteryzowany, długi, niekodujący RNA, LOC90784, był regulowany w dół w AA nowotworach AA, a jego ekspresja była odwrotnie proporcjonalna do stadium raka i była najniższa najniższa w potrójnie ujemnych guzach piersi AA. Analiza sieci wykazała zwiększoną ekspresję większości komponentów w podsieciach p53 i BRCA1 w próbkach nowotworów piersi AA w próbkach guza piersi AA, a członkowie szlaków sygnałowych kinazy aurora B i kinazy polo-like również wykazywali wysoką ekspresję. Wyższą różnorodność ekspresji genów zaobserwowano w bardziej zaawansowanych guzach piersi, co sugeruje zwiększoną niestabilność genomową podczas progresji guza. niestabilność genomu podczas progresji guza. Wzmocniona ekspresja rezystyny może wskazywać na insulinooporna cukrzyca typu II i otyłość są związane z rakiem piersi AA. rakiem piersi. Ekspresja LOC90784 może mieć ochronny wpływ na pacjentki z rakiem piersi a jej utrata, szczególnie w potrójnie ujemnym raku piersi, może mieć szkodliwe skutki. mieć szkodliwe skutki. Praca ta pomaga wyjaśnić molekularne mechanizmy raka piersi i identyfikuje przypuszczalne biomarkery i cele terapeutyczne, takie jak cele terapeutyczne, takie jak rezystyna oraz szlaki sygnałowe kinazy aurora B i polo-like w leczeniu pacjentek z rakiem piersi AA. --- Skoordynowana replikacja i transkrypcja powtórzeń pericentromerycznych umożliwia pośredniczoną przez interferencję RNA (RNAi) transmisję pericentromerycznej heterochromatyny w drożdżach rozszczepialnych, która jest niezbędna do prawidłowego funkcjonowania centromerów. Kinaza Rad3/ATR fosforyluje histon H2A na serynie-128/-129 w celu utworzenia γH2A w pericentromerycznej heterochromatynie podczas fazy S, która rekrutuje Brc1 poprzez jego białko genu raka piersi 1 (BRCA1) C-końcowe domeny (BRCT). Brc1 zapobiega upadkowi zablokowanych widełek replikacyjnych; jednak nie wiadomo, czy ta aktywność aktywność wpływa na funkcję centromeru. Tutaj pokazujemy, że Brc1 lokalizuje się w pericentromeryczna heterochromatyna podczas fazy S, gdzie wzmacnia Clr4/Suv39 dimetylację lizyny-9 H3 (H3K9me2) i wyciszanie genów. Utrata Brc1 zwiększa wrażliwość na lek destabilizujący mikrotubule tiabendazol (TBZ) i zwiększa missegregację chromosomów w obecności TBZ. Brc1 zachowuje znaczącą funkcję nawet wtedy, gdy nie może wiązać γH2A, eliminacja miejsca seryny-121 na histonie H2A, celu kinazy punktu kontrolnego montażu wrzeciona Bub1 kinazy punktu kontrolnego wrzeciona Bub1, uwrażliwia komórki z niedoborem γH2A i brc1Δ na stres replikacyjny i destabilizację mikrotubul. Zbiorcze wyniki sugerują że pośredniczona przez Brc1 stabilizacja zatrzymanych widełek replikacyjnych jest niezbędna dla w pełni wydajna transmisja pericentromerycznej heterochromatyny, która jest wymaganej do dokładnej segregacji chromosomów podczas mitozy. --- TŁO: Inwazja i przerzuty są dwiema ważnymi cechami charakterystycznymi nowotworów złośliwych. spowodowane złożonymi zmianami genetycznymi i epigenetycznymi. Niniejsze badanie zbadano udział nieprawidłowych profili metylacji genów związanych z rakiem genów związanych z rakiem, APC, BIN1, BMP6, BRCA1, CST6, ESR-b, GSTP1, P14 (ARF), P16 (CDKN2A), P21 (CDKN1A), PTEN i TIMP3, w dopasowanych przerzutach do pachowych węzłów chłonnych w w porównaniu do pierwotnej tkanki nowotworowej i sąsiedniej prawidłowej tkanki z tych samych pacjentek z rakiem piersi, aby zidentyfikować potencjał genów kandydujących metylacji jako markerów przerzutów. METODY: Ilościowa analiza metylacji została przeprowadzona przy użyciu oprogramowania SEQUENOM EpiTYPER™, który opiera się na laserowej desorpcji matrycy/jonizacji czasu laserowej desorpcji/jonizacji w czasie przelotu (MALDI-TOF MS). WYNIKI: Ilościowa analiza metylacji DNA genów kandydujących wykazała wyższy odsetek metylacji w pierwotnej tkance nowotworowej niż w dopasowana normalna tkanka, a różnice były znaczące dla APC, BIN1, BMP6, BRCA1, CST6, ESR-b, P16, PTEN i TIMP3 (P<0,05). Wśród tych metylowanych genów kandydujących, APC, BMP6, BRCA1 i P16 wykazywały wyższą odsetek metylacji w dopasowanych przerzutach do węzłów chłonnych niż ten znaleziony w normalnej tkance (P<0,05). Analiza ścieżek ujawniła, że BMP6, BRCA1 i P16 odgrywają rolę w zapobieganiu przerzutom nowotworowym. WNIOSKI: Wyniki niniejszego badania wykazały heterogenność metylacji między guzami pierwotnymi a zmianami przerzutowymi. Udział nieprawidłowych zmian metylacji genów BMP6, BRCA1 i P16 w przerzutach do węzłów chłonnych może stanowić kolejną wskazówkę do ustalenia przydatnych biomarkerów do badań przesiewowych przerzutów. --- Celem naszego badania było zbadanie statusu genów HER-2 i TOP2A oraz ich korelacji z Bcl-2, p53, Ki67, ssNA i parametrami kliniczno-patologicznymi. korelacją z Bcl-2, p53, Ki67, ssDNA i parametrami kliniczno-patologicznymi w czterech podtypach molekularnych raka piersi. Siedemdziesiąt cztery próbki zatopione w parafinie zbadano immunohistochemicznie pod kątem ekspresji receptora estrogenowego (ER), receptora progesteronu (PR), HER-2, p53, Bcl-2, ssDNA i Ki67, podczas gdy status genów HER-2 i TOP2A za pomocą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ zbadano w 60 próbkach. próbek. Podtypy luminalne A i B charakteryzowały się małym rozmiarem guza, średnim stopniem histologicznym, ujemnym węzłem chłonnym i przerzutami, podczas gdy podtypy potrójnie ujemne i HER-2 dodatnie były związane z większymi z większym rozmiarem guza, słabo zróżnicowanymi guzami i dodatnim stanem węzłów chłonnych. p53, Ki67 i ssDNA była wyższa w podtypach potrójnie ujemnych i HER-2 dodatnich niż w podtypach luminalnych. w podtypach luminalnych, podczas gdy ER, PR i Bcl-2 dominowały w podtypach luminalnych. Status genu HER-2 był wyższy w podtypach luminalnych B i HER-2 dodatnich niż w luminalnych A i potrójnie ujemnych podtypach, podczas gdy status genu TOP2A był podobny. Status genu HER-2 pozytywnie korelował ze statusem genu TOP2A, receptorem HER-2 i stopniem histologicznym. histologicznym, podczas gdy ujemna korelacja charakteryzowała związek między statusem genu HER-2 a ER, PR i Bcl-2. Skrócony całkowity okres przeżycia charakteryzował pacjentki z potrójnie ujemnym podtypem raka piersi (18,7 miesiąca). Amplifikacja genów HER-2 i TOP2A wykazywała tendencję do bycia z większym rozmiarem guza, dodatnim statusem węzłów chłonnych, wysokim poziomem wskaźników apoptotycznych i proliferacyjnych oraz niskim poziomem ekspresji p53 i Bcl-2, co razem wskazuje na grupę pacjentów z podobnym wynikiem podczas progresji choroby. progresji choroby. --- Chemokiny to małe cząsteczki, które są wydzielane przez tkanki w warunkach patologicznych, takich jak zapalenie. stanach patologicznych, takich jak zapalenie, są uważane za zaangażowane w karcynogenezę. Ostatnie doniesienia wykazały, że zmienność genetyczna w genach kodujących chemokiny są związane z ryzykiem zachorowania na raka piersi. METODY: Wykorzystując dane z populacyjnego badania kliniczno-kontrolnego 845 inwazyjnych przypadków inwazyjnych przypadków raka piersi i 807 kontroli, genotypowaliśmy 34 polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (SNP) w 8 genach kandydujących chemokin (CCL3, CCL4, CCL5, CCL20, CCR5, CCR6, CXCL12 i CXCR4). Powiązania z rakiem piersi obliczono dla poszczególnych SNP, grup SNP w obrębie genów oraz w analizie zestawu genów. Przeprowadziliśmy również metaanalizę CXCL12 rs1801157 i analizę haplotypów dla dwóch SNP: CXCR4 rs2228014 i CXCL12 rs1801157. WYNIKI: Nie znaleźliśmy znaczących powiązań między ryzykiem raka piersi a pojedynczymi SNP, pojedynczymi genami lub połączonymi zestawami genów. Niektóre indywidualne warianty były marginalnie związane z niektórymi podtypami histologicznymi, ale te nie były znaczące po dostosowaniu do wielokrotnych porównań. W W metaanalizie pięciu badań dotyczących pochodzenia europejskiego, CXCL12 rs1801157 był marginalnie związany z ryzykiem raka piersi (OR=1,14, 95% CI: 1,00, 1,30). WNIOSKI: Nasze odkrycia sugerują, że warianty genetyczne w 8 genach kandydujących kodujących cytokiny chemotaktyczne mają niewielki wpływ na ryzyko raka piersi u kobiet po menopauzie. raka piersi u kobiet po menopauzie. Dodatkowe badanie związku między CXCL12 rs1801157 a ryzykiem raka piersi jest uzasadnione. --- Wstęp: Guzy piersi zostały opisane przez podtypy molekularne charakteryzujące się bardzo różnymi profilami ekspresji genów. Podtypy są związane z różnymi parametrami klinicznymi i pochodzeniem komórek prekursorowych. Jednak szlaki biologiczne i aberracje chromosomalne, które różnią się między między podgrupami są słabiej scharakteryzowane. Podtypy molekularne są związane z różnym ryzykiem nawrotu choroby z przerzutami. Niemniej jednak Niemniej jednak skuteczność tych ogólnych wzorców w przewidywaniu wyników jest daleka od optymalnej, sugerując, że mechanizmy biologiczne, które wykraczają poza podgrupy, wpływają na przerzuty. przerzuty. WYNIKI: Przeanalizowaliśmy publicznie dostępne zbiory danych ekspresji genów i zidentyfikowaliśmy podtypy molekularne w 1 394 guzach piersi z danymi dotyczącymi wyników. Poprzez analizę regionów chromosomalnych i ścieżek przy użyciu "Wzbogacenia zestawu genów analizę", a następnie metaanalizę, zidentyfikowaliśmy kompleksowe mechanistyczne różnice między podgrupami. Ponadto, to samo podejście zastosowano do zbadania mechanizmów związanych z przerzutami w podgrupach. Uderzającym że podtypy molekularne odpowiadają za większość mechanizmów biologicznych związanych z przerzutami. mechanizmów biologicznych związanych z przerzutami. Jednak niektóre mechanizmy, poza podtypy, zostały zidentyfikowane w zestawie treningowym 1 239 guzów i potwierdzone przez analizę przeżycia w dwóch niezależnych zestawach danych walidacyjnych z tego samego typu platformy platformy i składających się z bardzo porównywalnych pacjentów z ujemnymi węzłami, którzy nie otrzymały adiuwantową terapię medyczną. Wyniki pokazują, że wysoka ekspresja genów 5q14 i niskie poziomy genów szlaku TNFR2 były związane ze słabym przeżyciem w rakach podstawnokomórkowych. Ponadto, niska ekspresja genów 5q33 i genów szlaku genów szlaku interleukiny-12 była związana ze złym wynikiem wyłącznie w nowotworach ERBB2-podobnych nowotworach. WNIOSEK: Zidentyfikowane regiony, geny i szlaki mogą być potencjalnymi celami leków w przyszłych zindywidualizowanych strategiach leczenia. w przyszłych zindywidualizowanych strategiach leczenia. --- Informacje o autorze: (1)Division for Animal Research Resources, Institute of Health Biosciences, The University of Tokushima Graduate School, Tokushima 770-8503, Japonia. (2) Laboratorium Biochemii Weterynaryjnej, Szkoła Medycyny Weterynaryjnej, Kitasato University, Aomori 034-8628, Japonia. (3) Department of Biological Resources, Integrated Centre for Science, Ehime University, Shitsukawa, Toon City, Ehime 791-0295, Japonia. (4) Instytut Medycyny Genetycznej, Uniwersytet Hokkaido, Sapporo 060-0815, Japonia. (5) Departament Fizjologii Weterynaryjnej, Wydział Rolnictwa, Iwate University, Morioka 020-8550, Japonia; United Graduate School of Veterinary Science, Gifu University, Yanagido, 1-1, Gifu 501-1193, Japonia. (6) Instytut Medycyny Genetycznej, Uniwersytet Hokkaido, Sapporo 060-0815, Japonia. Adres elektroniczny: mmorimat@igm.hokudai.ac.jp. --- Chociaż rekombinacja homologiczna (HR) jest ważnym szlakiem naprawy DNA, może być również przyczyną szkodliwych rearanżacji genomowych prowadzących do rakotwórcze. Dlatego komórki wykształciły skomplikowane mechanizmy regulujące HR, zarówno pozytywnie, jak i negatywnie. HR, zarówno pozytywnie, jak i negatywnie. Wśród wielu składników molekularnych, które regulujących HR są supresory nowotworów p53, negatywny regulator i rak piersi (BRCA)2, regulator pozytywny. Obaj gracze nie tylko oddziałują ze sobą, ale także bezpośrednio oddziałują z ludzką RAD51 (hRAD51), kluczową rekombinazą w HR. rekombinazą w HR. Tutaj po raz pierwszy zbadaliśmy regulację HR przez połączone działanie p53 i BRCA2, in vitro. Podczas gdy peptyd BRC4 hamuje hydrolizę ATP hydrolizę przez hRAD51, BRCA2 (BRC1-8) stymuluje niezależną od DNA i dwuniciową ATPazę zależną od DNA kilkakrotnie i tylko nieznacznie jednoniciową ATPazę zależną od DNA. Testy ściągania wykazały występowanie kompleksu składającego się ze wszystkich trzech białek i DNA, gdzie p53 ma tendencję do ma tendencję do konkurowania z hRAD51 i BRCA2 (BRC1-8), co prowadzi nie tylko do spadku hydrolizy ATP hydrolizy, ale także funkcji wymiany nici hRAD51, która była stymulowana przez BRCA2(BRC1-8). Nasze odkrycia sugerują rygorystyczną regulację, w której pośredniczy p53 hRAD51 w HR nawet w obecności BRCA2. --- Klofarabina (2-chloro-2'-fluoro-2'-deoksyarabinozyloadenina, ClF) jest analogiem 2'-deoksyadenozyny analogiem 2'-deoksyadenozyny drugiej generacji, który jest strukturalnie spokrewniony z kladrybiną (2-chloro-2'-deoksyadenozyną, 2CdA) i fludarabiną (9-beta-d-arabinozylo-2-fluoroadenina, F-ara-A). Wykazuje silną aktywność przeciwnowotworową w znacznie niższych dawkach niż związki macierzyste o wysokiej skuteczność terapeutyczną w pediatrycznych nowotworach krwi. Nasze wcześniejsze badania na komórkach wskazują, że 2CdA i F-ara-A są zaangażowane w epigenetyczną regulację transkrypcji genów. regulację transkrypcji genów. Dlatego też zbadaliśmy, czy ClF wpływa na metylację i ekspresję wybranych genów supresorowych nowotworów, takich jak takich jak gruczolakowata polipowatość coli (APC), homolog fosfatazy i tensyny (PTEN), i receptor kwasu retinowego beta 2 (RARbeta2), a także ekspresję p53, p21 i metylotransferazy DNA 1 (DNMT1) w liniach komórkowych raka piersi MCF-7 i MDA-MB-231 o różnym potencjale inwazyjnym. o różnym potencjale inwazyjnym. Metylację promotorów i ekspresję genów i ekspresję genów oszacowano przy użyciu analizy restrykcyjnej wrażliwej na metylację (MSRA) i PCR w czasie rzeczywistym. ClF wykazał silne działanie w komórkach MCF-7 i MDA-MB-231 po 96 godzinach leczenia z IC50 wynoszącym odpowiednio 640nM i 50nM. W obu liniach komórkowych raka piersi ClF prowadził do hipometylacji i regulacji w górę APC, PTEN i RARbeta2, a także wzrostu ekspresji p21. a także wzrost ekspresji p21. Tylko w nieinwazyjnych komórkach MCF-7 zmiany te zmiany były związane z regulacją w dół DNMT1. Nasze wyniki dostarczają pierwszych dowodów na wpływ ClF na epigenetyczną regulację aktywności transkrypcyjnej aktywności transkrypcyjnej wybranych genów supresorowych nowotworów w raku piersi. Wydaje się, że jest to nowy ważny element aktywności przeciwnowotworowej ClF i może wskazywać na jego potencjalną skuteczność w epigenetycznej terapii guzów litych, szczególnie na wczesnych etapach kancerogenezy. kancerogenezy.
Jakie geny są związane z rakiem piersi?
Rak piersi to choroba, w której niektóre komórki w piersi stają się nieprawidłowe i namnażają się bez kontroli lub porządku, tworząc guz. Najczęstsza postać raka piersi rozpoczyna się w komórkach wyściełających przewody doprowadzające mleko do sutka (rak przewodowy). Inne formy raka piersi rozpoczynają się w gruczołach produkujących mleko (rak zrazikowy) lub w innych częściach piersi.
Wczesny rak piersi zwykle nie powoduje bólu i może nie wykazywać żadnych zauważalnych objawów. W miarę postępu raka, oznaki i objawy mogą obejmować guzek lub zgrubienie w piersi lub w jej pobliżu; zmianę rozmiaru lub kształtu piersi; wydzielinę z brodawki sutkowej, tkliwość lub wciągnięcie (skręcenie do wewnątrz); oraz podrażnienie, wgłębienie lub łuszczenie się skóry. Zmiany te mogą jednak występować jako część wielu różnych schorzeń. Wystąpienie jednego lub więcej z tych objawów nie oznacza, że dana osoba na pewno ma raka piersi.
W niektórych przypadkach guzy nowotworowe mogą zaatakować otaczające tkanki i rozprzestrzenić się na inne części ciała. Jeśli rak piersi rozprzestrzenia się, komórki nowotworowe najczęściej pojawiają się w kościach, wątrobie, płucach lub mózgu. Nowotwory, które zaczynają się w jednym miejscu, a następnie rozprzestrzeniają się na inne obszary ciała, nazywane są nowotworami z przerzutami.
Niewielki odsetek wszystkich nowotworów piersi występuje rodzinnie. Nowotwory dziedziczne to te związane z dziedzicznymi mutacjami genów. Dziedziczne raki piersi zwykle występują wcześniej niż przypadki niedziedziczne (sporadyczne) i częściej dotyczą obu piersi.

Warianty genów BRCA1, BRCA2, BRCT i P53 zwiększają ryzyko zachorowania na raka piersi.
Geny NFR2, HER2 i TOP2A są związane z rakiem piersi.