Odwracalne, kompetycyjne inhibitory ATP ukierunkowane na receptor naskórkowego czynnika wzrostu receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) zostały uznane za najskuteczniejsze leczenie pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC) z "aktywującymi" mutacjami mutacje w eksonach 19 i 21 genu EGFR. Jednak aktywność kliniczna jest ograniczona przez nabytą oporność, która rozwija się średnio w ciągu 10 miesięcy kontynuowania leczenia. Mechanizmy oporności nabytej obejmują selekcję mutacji EGFR T790M w około 50% przypadków oraz amplifikację genu MET, PIK3CA amplifikację genu MET, mutację genu PIK3CA, transdyferencjację do drobnokomórkowego raka płuca oraz dodatkowe rzadkie lub nieznane mechanizmy. Afatynib jest małą cząsteczką kowalencyjnie wiążącą i hamującą kinazy tyrozynowe receptorów EGFR, HER2 i HER4. kinazy. W badaniach przedklinicznych afatynib nie tylko hamował wzrost modeli modeli z powszechnymi aktywującymi mutacjami EGFR, ale był również aktywny w modelach raka płuc w modelach raka płuc zawierających dziki typ EGFR lub podwójną mutację EGFR L858R/T790M. Skuteczność kliniczna Skuteczność afatynibu była szeroko badana w ramach programu badań LUX-Lung. Badania te wykazały obiecującą skuteczność u pacjentów z NSCLC z mutacją EGFR lub wzbogaconych o korzyści kliniczne z inhibitorów kinazy tyrozynowej EGFR - gefitynibu lub erlotynibu. erlotynibu. Tutaj dokonujemy przeglądu aktualnego stanu klinicznego zastosowania afatynibu w NSCLC. Omawiamy również kliniczne aspekty oporności na afatynib i strategie jej obchodzenia. strategie jej omijania. --- TŁO: Afatynib, nieodwracalny bloker z rodziny ErbB, wykazał przedkliniczną aktywność w testach w modelach mutacji EGFR z mutacjami nadającymi oporność na inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR. na inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR. Naszym celem była ocena jego skuteczności u pacjentów z zaawansowanym gruczolakorakiem płuc z wcześniejszym niepowodzeniem leczenia inhibitorami kinazy tyrozynowej EGFR inhibitorami kinazy tyrozynowej EGFR. METODY: Do badania fazy 2b/3 włączono pacjentów z gruczolakorakiem w stadium IIIB lub IV gruczolakoraka i oceną sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (ECOG), którzy otrzymali jeden lub dwa wcześniejsze schematy chemioterapii i mieli progresję choroby. schematy chemioterapii i mieli progresję choroby po co najmniej 12 tygodniach leczenia erlotynibem lub gefitynibem. Użyliśmy wygenerowanej komputerowo sekwencji, aby losowo przydzielenia pacjentów (2:1) do afatynibu (50 mg na dobę) lub placebo; wszyscy pacjenci wszyscy pacjenci otrzymali najlepszą opiekę wspomagającą. Randomizację przeprowadzono w blokach trzech i była stratyfikowana według płci i wyjściowego stanu sprawności ECOG (0-1 vs 2). Badacze, pacjenci i sponsor badania byli zamaskowani przed przypisaniem do leczenia. leczenia. Pierwszorzędowym punktem końcowym było całkowite przeżycie (od daty randomizacji do zgonu), analizowane na podstawie zamiaru leczenia. To badanie jest zarejestrowane na stronie ClinicalTrials.gov pod numerem NCT00656136. WYNIKI: W okresie od 26 maja 2008 r. do 21 września 2009 r. zidentyfikowano 697 pacjentów, 585 z nich zostało losowo przydzielonych do leczenia (390 do afatynibu, 195 do placebo). Mediana całkowitego przeżycia wyniosła 10-8 miesięcy (95% CI 10-0-12-0) w grupie afatynibu i 12-0 miesięcy (10-2-14-3) w grupie placebo (współczynnik ryzyka 1-08, 95% CI 0-86-1-35; p=0-74). Mediana przeżycia wolnego od progresji była dłuższa w grupie w grupie afatynibu (3-3 miesiące, 95% CI 2-79-4-40) niż w grupie placebo (1-1 miesiąc, 0-95-1-68; współczynnik ryzyka 0-38, 95% CI 0-31-0-48; p<0-0001). Nie odnotowano całkowitych odpowiedzi na leczenie; 29 (7%) pacjentów miało częściową odpowiedź w grupie częściową odpowiedź w grupie afatynibu, podobnie jak u jednego pacjenta w grupie placebo. Kolejne leczenie przeciwnowotworowe otrzymało 257 (68%) pacjentów w grupie afatynibu i 153 (79%) pacjentów w grupie placebo. i 153 (79%) pacjentów w grupie placebo. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zdarzeniami niepożądanymi w grupie afatynibu były biegunka (339 [87%] z 390 pacjentów; 66 [17%] stopnia 3) oraz wysypka lub trądzik (305 [78%] pacjentów; 56 [14%] było stopnia 3). Zdarzenia te występowały rzadziej w grupie placebo (18 [9%] ze 195 pacjentów miało biegunkę; 31 [16%] miało wysypkę lub trądzik), wszystkie w stopniu 1 lub 2. Poważne zdarzenia niepożądane wystąpiły u 39 (10%) pacjentów w grupie afatynibu i u jednego (<1%) pacjenta w grupie placebo. jednego (<1%) pacjenta w grupie placebo. Odnotowaliśmy dwa zgony prawdopodobnie zgony związane z leczeniem w grupie afatynibu. INTERPRETACJA: Chociaż nie odnotowaliśmy korzyści w zakresie całkowitego przeżycia z afatynibem (na co mogło mieć wpływ leczenie przeciwnowotworowe po progresji w obu grupach). progresji w obu grupach), nasze wyniki dotyczące przeżycia wolnego od progresji i odpowiedzi na leczenie sugerują, że afatynib może przynosić pewne korzyści pacjentom z zaawansowanym gruczolakorakiem płuca, u których nie powiodło się co najmniej 12-tygodniowe wcześniejsze leczenie leczenie inhibitorem kinazy tyrozynowej EGFR. FINANSOWANIE: Boehringer Ingelheim Inc. --- Rak płuc jest główną przyczyną zgonów związanych z rakiem na świecie. Przed erą erą terapii celowanej, podwójna chemioterapia na bazie platyny była pierwszego rzutu dla pacjentów z przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC). (NSCLC). Dostępność leków ukierunkowanych na receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) receptor (EGFR) - kinazę tyrozynową, a także inhibitory kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK). kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK) lub produkt rearanżacji genu ROS-1, przyniosły obiecujące korzyści kliniczne w określonych subpopulacjach NSCLC. Obecnie obecnie tylko inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR (TKI) pierwszej generacji (erlotynib i gefitynib) są dostępne do użytku klinicznego. Nieodwracalne inhibitory TKI EGFR drugiej generacji, takie jak afatynib, są nadal w fazie badań klinicznych. W obecnej praktyce klinicznej praktyce klinicznej, EGFR-TKI jest leczeniem pierwszego rzutu z wyboru u pacjentów z przerzutowym NSCLC z mutacją nowotworową EGFR lub jako terapia ratunkowa u pacjentów z NSCLC, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię systemową. Podwójna chemioterapia oparta na platynie nadal jest standardem opieki nad pacjentami nieleczonymi z guzem EGFR typu dzikiego lub o nieznanym statusie EGFR. Mimo że wszyscy badacze zgadzają się ze stosowaniem EGFR-TKI jako leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z mutacją EGFR w guzie. pacjentów, tylko 10-30% pacjentów z NSCLC ma zmutowany EGFR i nie było oczywistej różnicy w przeżyciu, gdy oczywistej różnicy w przeżywalności, gdy EGFR-TKI były stosowane w leczeniu drugiego rzutu w porównaniu z leczeniem pierwszego rzutu u pacjentów z mutacją EGFR. Tak więc molekularna molekularna raka płuca podkreśla potrzebę optymalizacji leczenia poprzez poszukiwanie bardziej spersonalizowanego podejścia do opieki, w tym poszukiwanie onkogenów onkogenów, zarządzanie pojawieniem się oporności i przezwyciężenie tej oporności, oraz optymalizację sekwencji leczenia. Liczne inne nowe leki celowane są obecnie w fazie rozwoju klinicznego, w tym nowe środki ukierunkowane na nowe szlaki i te, które mogą mieć potencjał do przezwyciężenia ograniczeń lub oporności związane z obecnie dostępnymi lekami EGFR-TKI. W niniejszym raporcie dokonujemy przeglądu dane kliniczne dotyczące EGFR-TKI jako terapii ukierunkowanych molekularnie w NSCLC. --- Około 10 do 15% pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca ma guzy które zależą od aktywacji receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), o czym świadczą mutacje o czym świadczą mutacje w EGFR. U tych pacjentów często występuje początkowa dramatyczna odpowiedź na leczenie inhibitorami kinazy tyrozynowej EGFR pierwszej generacji (TKI). (TKI) erlotynib lub gefitynib. Niewielka liczba pacjentów z mutacjami EGFR wykazuje pierwotną oporność na erlotynib i gefitynib, a większość pacjentów, którzy początkowo którzy początkowo odpowiedzieli na leczenie erlotynibem lub gefitynibem, rozwinie oporność na TKI EGFR pierwszej generacji. Problemy zarówno z pierwotną, jak i i nabytą opornością na erlotynib i gefitynib przemawiają za koniecznością opracowania dodatkowych leków hamujących sygnalizację EGFR u takich pacjentów. To jest przegląd trzech reprezentatywnych TKI EGFR drugiej generacji. HKI-272, nieodwracalny nieodwracalny TKI EGFR drugiej generacji, który również hamuje HER2, zakończył badanie fazy II zarówno u nieleczonych pacjentów, jak i u pacjentów z nabytą opornością na erlotynib lub gefitynib. XL647 jest odwracalnym inhibitorem EGFR, HER2 i receptora naskórkowego czynnika wzrostu. Prace przedkliniczne pokazują, że XL647 może hamować linie komórkowe ze zmutowanymi formami EGFR, które są związane z opornością nabytą. BIBW2992 jest nieodwracalnym TKI EGFR który hamuje również receptory HER2 i naskórkowego czynnika wzrostu naczyń krwionośnych. Badania in vitro wykazano, że związek ten hamuje EGFR typu dzikiego, EGFR z delecją eksonu 19, EGFR L858R i EGFR T790M, mutację związaną z opornością nabytą. Omówiono wstępne wyniki badań fazy I i fazy II dla BIBW-2992 i XL647 zostały omówione. --- CEL: W tym badaniu fazy I określono maksymalną tolerowaną dawkę (MTD) afatynibu (afatynib jest związkiem badanym, a jego bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały jeszcze ustalone) (BIBW 2992; nazwa handlowa nie została jeszcze zatwierdzona przez FDA), nieodwracalny inhibitor receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) / ludzkiego receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR). receptora naskórkowego czynnika wzrostu (HER) 1 i 2, do dawki 50 mg / dobę w zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC), w celu ustalenia zalecanej dawki dla fazy II. METODY: Pacjenci z zaawansowanym NSCLC, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię platynowo-dwufazową chemioterapię i/lub terapię erlotynibem/gefitynibem, lub którzy nie kwalifikowali się do leczenia lub nie kwalifikowali się do leczenia ustalonymi terapiami, otrzymywali afatynib doustnie raz na dobę. MTD określono na podstawie toksyczności ograniczającej dawkę (DLT); inne oceny obejmowały bezpieczeństwo, profil farmakokinetyczny, aktywność przeciwnowotworową zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych i analizą mutacji EGFR/HER1 oraz analizę mutacji EGFR/HER1, jeśli było to możliwe. WYNIKI: Dwunastu ocenianych pacjentów było leczonych dawkami 20-50 mg/dobę. Jeden DLT obserwowano przy dawce 50 mg/dobę w Kursie 1 (zapalenie błon śluzowych stopnia 3). Najczęstszymi Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi związanymi z lekiem były biegunka, suchość skóry, zapalenie jamy ustnej, wysypka, zanokcica i anoreksja; większość z nich była stopnia 1 lub 2. Sześciu z 12 pacjentów miało zmniejszenie rozmiaru guza; trwałą stabilną chorobę uzyskano u trzech pacjentów w tym u jednego z mutacjami EGFR/HER1 w eksonie 19 i T790 M. Szczytowe stężenia w osoczu stężenia afatynibu w osoczu były osiągane 3-4 godziny po podaniu i zmniejszały się Afatynib w dawce 50 mg/dobę był dobrze tolerowany z akceptowalnym profilem bezpieczeństwa podczas fazy I. akceptowalnym profilem bezpieczeństwa podczas fazy I. WNIOSKI: Zalecana dawka dla fazy II została określona jako 50 mg/dobę dla pacjentów z Japonii. Japończyków; taka sama jak dla pacjentów spoza Japonii. --- Niedrobnokomórkowy rak płuca z mutacją receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) (NSCLC) stanowi odrębną jednostkę chorobową, której fenotyp molekularny przewiduje wyjątkową wrażliwość na odwracalne inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR (TKI) gefitynib lub erlotynib. Jednak pierwotna lub nabyta oporność na te leki pozostaje głównym problemem klinicznym. Afatynib jest nowym, podwójnie nieodwracalnym EGFR/HER2 TKI, który został wykazany w badaniach przedklinicznych, aby potencjalnie zapobiegać, opóźniać lub przezwyciężać oporność na odwracalne TKI EGFR. Na tej podstawie program badań klinicznych LUX-Lung został niedawno uruchomiony w celu przetestowania tej cząsteczki w zaawansowanym u pacjentów z zaawansowanym NSCLC. Warto zauważyć, że wczesne wyniki randomizowanego badania randomizowanego badania LUX-Lung 1 wskazują, że afatynib znacząco wydłuża przeżycie wolne od progresji progresji w porównaniu z placebo u leczonych pacjentów z klinicznie nabytą opornością na gefitynib lub opornością na gefitynib lub erlotynib. Z drugiej strony, w badaniu LUX-Lung 2 wykazało, że afatynib jest wysoce aktywny w podgrupie pacjentów z mutacją EGFR. Podczas gdy te wstępne dane otwierają nowy ekscytujący scenariusz dla przyszłego rozwoju terapii anty-EGFR w NSCLC, trwające badania nad afatynibem pozwolą ostatecznie ustalą rolę tej cząsteczki w leczeniu zaawansowanego NSCLC. NSCLC. --- Zmiany genetyczne w domenie kinazowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC) są związane z wrażliwością na leczenie małocząsteczkowymi inhibitorami kinazy tyrozynowej. wrażliwością na leczenie małocząsteczkowymi inhibitorami kinazy tyrozynowej. Chociaż odwracalne, kompetycyjne względem ATP inhibitory pierwszej generacji wykazały zachęcające odpowiedzi kliniczne w guzach gruczolakoraka płuc zawierających takie mutacje EGFR mutacje EGFR, prawie wszyscy pacjenci z czasem rozwinęli oporność na te inhibitory. czasu. Taka oporność na inhibitory EGFR pierwszej generacji była często związana z z nabytą mutacją punktową T790M w domenie kinazowej EGFR lub regulacją w górę szlaków sygnałowych poniżej HER3. Przezwyciężenie tych mechanizmów oporności, jak również pierwotnej oporności na odwracalne inhibitory EGFR napędzaną przez podzbiór mutacji EGFR, będzie niezbędne do opracowania skutecznego schematu terapii celowanej. opracowanie skutecznego schematu terapii celowanej. Tutaj pokazujemy, że BIBW2992, anilino-chinazolina zaprojektowana do nieodwracalnego wiązania EGFR i HER2, silnie hamuje aktywność kinazową mutantów EGFR i HER2 typu dzikiego i aktywowanego, w tym erlotynibu. w tym izoform opornych na erlotynib. Zgodnie z tą aktywnością, BIBW2992 hamuje transformację w testach opartych na komórkach izogenicznych, hamuje przeżywalność linii komórek nowotworowych i indukuje regresję guza w modelach ksenoprzeszczepu i transgenicznych modelach raka płuc, wykazując wyższą aktywność niż erlotynib. Te odkrycia zachęcają do dalszego testowania BIBW2992 u pacjentów z rakiem płuc, u których występuje onkogeny EGFR lub HER2.
W jakim typie raka płuc stosuje się afatynib?
Afatynib jest małą cząsteczką wiążącą się kowalencyjnie i hamującą kinazy tyrozynowe receptorów EGFR, HER2 i HER4. Badania wykazały obiecującą skuteczność u pacjentów z NSCLC z mutacją EGFR lub wzbogaconych o korzyści kliniczne z inhibitorów kinazy tyrozynowej EGFR, gefitynibu lub erlotynibu.