Jedną z głównych cech neurofibromatozy typu 1 (NF1) są łagodne nerwiakowłókniaki. nerwiakowłókniaki, z których 10-20% przekształca się w złośliwe guzy osłonek nerwów obwodowych (MPNST). guzy osłonek nerwów obwodowych (MPNST). Molekularne podstawy nowotworzenia NF1 są jednak nadal niejasne, jednak wciąż niejasne. Dziewięćdziesiąt jeden guzów od 31 pacjentów z NF1 zostało przebadanych pod kątem zmian w genie NF1 przy użyciu polimorfizmu mikrosatelitarnego / długości fragmentu restrykcyjnego polimorfizmu (RFLP); utratę heterozygotyczności (LOH) stwierdzono w 17 z 91 (19%) guzów (w tym dwóch z siedmiu MPNST). Denaturująca wysokosprawna chromatografia cieczowa chromatografii cieczowej (DHPLC) wykorzystano następnie do zbadania 43 guzów LOH-ujemnych i 10 LOH-dodatnich guzów pod kątem mikrosekcji NF1 zarówno na poziomie RNA, jak i DNA. Trzynaście germinalnych i 12 mutacji somatycznych, z których trzy germinalne (IVS7-2A>G, 3731delT, 6117delG) i osiem somatycznych (1888delG, 4374-4375delCC, R2129S, 2088delG, 2341del18, IVS27b-5C>T, 4083insT, Q519P) były nowe. Mutacja mozaikowa mutacja (R2429X) została również zidentyfikowana w nerwiakowłókniaku za pomocą analizy DHPLC i klonowanie/sekwencjonowanie. Obserwowane spektra mutacji somatycznych i germinalnych były podobne pod względem typu mutacji, względnej częstotliwości występowania oraz przypuszczalnych mechanizmów mutagenezy. Guzy bez mutacji zostały zbadano pod kątem hipermetylacji promotora genu NF1, ale nie znaleziono żadnego z nich. Analiza niestabilności mikrosatelitarnej (MSI) ujawniła MSI w pięciu z 11 MPNST w porównaniu do żadnego z 70 nerwiakowłókniaków (p=1,8 x 10(-5)). Badanie przesiewowe siedmiu MPNST pod kątem subtelnych mutacji w genach CDKN2A i TP53 okazało się negatywne, chociaż badanie przesiewowe 11 MPNST wykryło LOH obejmujące gen TP53 lub CDKN2A w sumie w czterech guzach. Wyniki te są zgodne z poglądem z poglądem, że nowotworzenie NF1 jest złożonym wieloetapowym procesem obejmującym różnych typów defektów genetycznych w wielu loci. --- Locus dla genu powodującego nerwiakowłókniakowatość typu 1 (NF1) został przypisany do regionu na długim ramieniu chromosomu 17 za pomocą analizy powiązań genetycznych. regionu na długim ramieniu chromosomu 17 za pomocą analizy powiązań genetycznych. Gdy granice rozdzielczości mapowania genetycznego zostały osiągnięte, do mapowania fizycznego do dokładnego zmapowania genu NF1, w odniesieniu do punktów przerwania translokacji u osób dotkniętych NF1, które miały konstytucyjne translokacje chromosomowe na chromosomie 17. translokacje na chromosomie 17. Region DNA znajdujący się między dwoma a sekwencją DNA kodującą mRNA o wielkości 11-13 kb. mRNA. Fakt, że sekwencja ta wykazuje delecje i mutacje punktowe u osób dotkniętych NF1 u osób dotkniętych NF1, a nie w normalnych kontrolach, dostarcza mocnych dowodów na to, że że jest to rzeczywiście gen NF1. Defekt genetyczny w NF2 został zmapowany na chromosomie 22 poprzez badania utraty chromosomów w guzach związanych z tą chorobą. Późniejsza analiza powiązań rodowodów NF2 potwierdziła tę lokalizację. MARKERY DNA zidentyfikowano markery DNA, które przyporządkowują locus NF2 do regionu 5-10 Mb. --- Nerwiakowłókniakowatość typu 1 (NF1) jest powszechnym zespołem predyspozycji do nowotworów dotykający około 1 na 4 000 osób. Jest to zaburzenie dziedziczone autosomalnie dominująco przy czym połowa przypadków jest wynikiem spontanicznych mutacji. Ten defekt genetyczny prowadzi do powstawania łagodnych guzów lub nerwiakowłókniaków obwodowego układu nerwowego. obwodowego układu nerwowego. Nerwiakowłókniaki skórne mogą powodować miejscowy dyskomfort i swędzenie, ale rzadko wiążą się z deficytem neurologicznym i nie ulegają złośliwym zmianom. złośliwej. Bardziej rozległe nerwiakowłókniaki splotowate powodują powikłania neurologiczne u 27%-43% pacjentów. neurologiczne u 27%-43% pacjentów z NF1 i mogą ulegać złośliwej degeneracji w 5% przypadków. złośliwą degenerację w 5% przypadków. Pacjenci z NF1, u których wystąpi ból lub nowe objawy objawy neurologiczne powinni zostać poddani szybkiej i dokładnej ocenie pod kątem złośliwości. złośliwości. W tym raporcie zilustrujemy ten punkt, przedstawiając pacjenta, u którego u którego wystąpił ostry ból barku i osłabienie z powodu złośliwego zwyrodnienia nerwiakowłókniaka splotowatego. nerwiakowłókniaka splotowatego obejmującego lewy splot ramienny oraz przegląd piśmiennictwa na ten temat. literaturę na ten temat. --- Nerwiakowłókniakowatość typu 1 i zespół Noonan są powszechnymi zaburzeniami genetycznymi z dziedziczeniem autosomalnym dominującym. Podobieństwa między neurofibromatozą typu 1 i zespołem Noonan są zauważane od ponad 20 lat, a pacjenci, u których występują objawy obu schorzeń, często otrzymują diagnozę objawy obu schorzeń często otrzymują diagnozę zespół neurofibromatozy-Noonana (NFNS). Molekularne podstawy tych połączonych fenotypów fenotypów były słabo poznane i kontrowersyjnie dyskutowane przez kilka dziesięcioleci, aż do odkrycia, że zespoły te są ze sobą powiązane poprzez zaburzenia szlaku szlaku Ras. Przedstawiamy niemowlę płci męskiej o szorstkich rysach twarzy, ciężkim zwężeniem zastawki pnia płucnego, zautomatyzowanym częstoskurczem przedsionkowym, kardiomiopatią przerostową kardiomiopatią, uciskiem dróg oddechowych, ciężkimi zaburzeniami neurologicznymi i liczne powikłania, które doprowadziły do śmierci we wczesnym okresie niemowlęcym. Ciężkość obrazu klinicznego i znaczące cechy dysmorficzne sugerowały możliwość możliwość podwójnego zaburzenia genetycznego w szlaku Ras zamiast NFNS. Analiza molekularna wykazała mutację missense w eksonie 25 genu NF1 (4288A>G, p.N1430D) i patogenną mutację w eksonie 8 (922A>G, p.N308D) genu PTPN11. PTPN11. Choroby układu sercowo-naczyniowego zostały dobrze opisane u pacjentów z Noonana z mutacjami PTPN11, ale rola haploinsuficjencji dla neurofibrominy w rozwoju i funkcjonowaniu serca nie jest jeszcze dobrze poznana. Nasz przypadek sugeruje, że podwójny defekt genetyczny powodujący nadmierną sygnalizację szlaku szlaku Ras może prowadzić do złożonych nieprawidłowości sercowo-naczyniowych, kardiomiopatii, opornej arytmii, ciężkiego fenotypu neurologicznego i wczesnej śmierci. śmierć. --- Nerwiakowłókniakowatość typu 1 (NF1), charakteryzująca się nerwiakowłókniakami skóry i nadmiarem plam café-au-lait nadmiar plam café-au-lait, jest spowodowana mutacjami w genie neurofibrominy (NF1). genie. Identyfikacja defektu genetycznego u osób z tą chorobą stanowi znaczące wyzwanie, ponieważ gen ten jest niezwykle duży i charakteryzuje się wysoką częstość występowania sporadycznych mutacji w całym genie, począwszy od pojedynczych nukleotydów do dużych delecji. W niniejszym badaniu wykorzystaliśmy połączenie technik (analiza heterodupleksów, sekwencjonowanie, utrata heterozygotyczności i kwantyfikacji dawki genu) w celu zdefiniowania defektu genetycznego u 68 osób z kohorty 107 tajwańskich pacjentów z NF1 pochodzenia chińskiego. Pięćdziesiąt osiem zostało początkowo zidentyfikowanych przy użyciu technik analitycznych heterodupleksu i potwierdzone przez analizę sekwencji. Kolejne pięć zostało zidentyfikowanych przez bezpośrednią samą analizę sekwencji. Wykazano, że przypomnienia niosą duże delecje w genie w genie NF1, wykazując utratę heterozygotyczności, która została potwierdzona przez pomiary dawki genu pomiary dawki genu przy użyciu technik ilościowego PCR. Błąd sensu, brak sensu, przesunięcie ramki lub mutacje miejsca splicingu zostały zidentyfikowane w całym genie z których większość (45/68) miała charakter nowatorski. Wskaźnik wykrywalności przy użyciu różnych technik analitycznych i rodzaje wykrytych mutacji są zgodne z z opublikowanymi danymi obejmującymi zarówno pojedyncze osoby, jak i duże badania kohortowe z innych grup etnicznych. innych grup etnicznych.
Który defekt genetyczny powoduje nerwiakowłókniakowatość typu 1?
Nerwiakowłókniakowatość typu 1 (NF1) jest spowodowana wszystkimi rodzajami mutacji w genie neurofibrominy (NF1).