Wdychane zarodniki Bacillus anthracis kiełkują, a późniejszy wzrost wegetatywny powoduje bakteriemię i produkcję toksyny. Toksyna wąglika jest trójskładnikowa: czynnik czynnik śmiertelny i czynnik obrzęku są cząsteczkami enzymatycznymi, podczas gdy antygen ochronny antygen ochronny (PA) wiąże się z receptorami komórkowymi i cząsteczkami enzymatycznymi. Antybiotyki mogą B. anthracis, podczas gdy raksibakumab wiąże PA i blokuje śmiertelne działanie toksyny. działanie toksyny. W niniejszym badaniu oceniano kinetykę PA w osoczu u królików po podaniu po podaniu wziewnym zarodników B. anthracis. Dodatkowo, w 84 h po prowokacji, 42% królików zakażonych królików, które przeżyły, leczono albo lewofloksacyną/placebo lub lewofloksacyną/raksibakumabem. Profile były modelowane przy użyciu zmodyfikowanego modelu Gompertza / drugiej wykładniczej fazy wzrostu u nieleczonych królików. królików, z dodaną monoeksponencjalną eliminacją PA u leczonych królików. Krótsze przeżycia były związane z wyższym plateau i szybszym wzrostem poziomów PA . Okresy półtrwania eliminacji PA wynosiły 10 i 19 godzin dla lewofloksacyny/placebo i lewofloksacyna/raksybuksumab, odpowiednio, z różnicą można przypisać utrzymującemu się krążącemu kompleksowi PA-raxibacumab. Kinetyka PA była podobna między nieleczonymi i leczonymi królikami, z jednym wyjątkiem: leczone króliki miały fazę plateau króliki miały fazę plateau prawie dwukrotnie dłuższą niż króliki nieleczone. Leczone króliki, które uległy chorobie, miały wyższe poziomy PA plateau i krótszy czas trwania plateau niż króliki, które przeżyły. krótszy czas trwania fazy plateau niż króliki, które przeżyły. --- Wąglik jest wysoce zaraźliwą i potencjalnie śmiertelną chorobą człowieka wywoływaną przez Bacillus anthracis, tlenową, Gram-dodatnią, przetrwalnikującą bakterię w kształcie pręcika. bakteria z ogólnoświatową dystrybucją jako infekcja odzwierzęca u zwierząt roślinożernych. roślinożernych. Ataki bioterrorystyczne z użyciem wziewnego wąglika spowodowały konieczność do opracowania skuteczniejszych metod leczenia. Wykazano, że przeciwciała przeciwko toksynie wąglika wykazano zmniejszenie śmiertelności w badaniach na zwierzętach. Raxibacumab jest rekombinowanym ludzkim przeciwciałem monoklonalnym opracowanym przeciwko wąglikowi wziewnemu. Lek został zatwierdzony po tym, jak badania na ludziach wykazały jego bezpieczeństwo, a badania na zwierzętach wykazały jego skuteczność w leczeniu, a także profilaktyce przeciwko wąglikowi wziewnemu. Działa poprzez zapobieganie wiązaniu antygenu ochronnego składnika ochronnego toksyny wąglika do jego receptorów w komórkach gospodarza, blokując w ten sposób szkodliwe działanie toksyny. Niedawno zaktualizowane wytyczne dotyczące leczenia Bacillus anthracis zalecają stosowanie leczenia antytoksynami. Raxibacumab jest pierwszym dostępnym monoklonalnym przeciwciałem antytoksynowym, które może być stosowane z antybiotykami zalecanymi w leczeniu tej choroby. W przypadku podejrzenia raxibacumab powinien być podawany wraz ze szczepieniem przeciwko wąglikowi w celu zwiększenia odporności. odporności. Raksibakumab zapewnia dodatkową ochronę przed wziewnym wąglikiem wąglikowi poprzez mechanizm inny niż w przypadku antybiotyków lub aktywnej aktywnej immunizacji. W połączeniu z obecnie dostępnymi i zalecanymi terapiami, raksybucyumab powinien zmniejszyć zachorowalność i śmiertelność związaną z wąglikiem wziewnym. --- TŁO: Wąglik wziewny wywołany przez Bacillus anthracis wiąże się z wysoką śmiertelnością, głównie z powodu obrażeń spowodowanych przez toksynę. wysoką śmiertelnością, głównie z powodu obrażeń wywołanych przez toksyny. Raksibakumab jest ludzkim IgG1lambda skierowanym przeciwko antygenowi ochronnemu, składnikowi toksyny wąglika. toksyny wąglika. METODY: Oceniliśmy skuteczność raksibakumabu jako środka profilaktycznego i po wystąpieniu choroby w łącznie czterech randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach przeprowadzonych na królikach i małpach. Zwierzęta były narażone na docelowe działanie aerozolu zarodników B. anthracis, która była około 100 razy większa (w badaniach profilaktycznych) i 200 razy większa (w badaniach placebo). w badaniach profilaktycznych) i 200 razy (w badaniach terapeutyczno-interwencyjnych). mediana dawki śmiertelnej. W badaniach terapeutyczno-interwencyjnych zwierzęta były monitorowane pod kątem wystąpienia objawów. Zwierzęta z wykrywalnym antygenem ochronnym w surowicy, znaczny wzrost temperatury lub oba te objawy otrzymały pojedynczy dożylny bolus dożylny bolus placebo lub rasibakumabu w dawce 20 mg na kilogram masy ciała lub 40 mg na kilogram masy ciała. kilogram masy ciała lub 40 mg na kilogram. Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie w 14. dniu (u królików) lub w 28. dniu (u małp). Badania bezpieczeństwa raksibakumabu (40 mg na kilogram) u 333 zdrowych ochotników. zdrowych ochotników. WYNIKI: Zarówno u królików, jak i małp, czas do wykrycia antygenu ochronnego antygenu ochronnego korelował z czasem do bakteriemii (r=0,9, P<0,001). W badaniach W badaniach terapeutyczno-interwencyjnych wskaźnik przeżycia był znacznie wyższy wśród królików, które otrzymywały raksibakumab w dawce 40 mg na kilogram (44% [8 z 18]) niż wśród królików otrzymujących placebo (0% [0 z 18]; P=0,003). Leczenie roksibakumabem również znacząco zwiększyło przeżywalność u małp (64% [9 z 14], w porównaniu do 0% [0 z 12] z placebo; P<0,001). U ludzi dożylne podawanie w dawce 40 mg na kilogram miał okres półtrwania od 20 do 22 dni i zapewniał maksymalne stężenie leku w organizmie. i zapewniał maksymalne stężenie leku przekraczające poziomy, które są ochronne u zwierząt. Stężenia raksybucyumabu stanowią zastępczy punkt końcowy, który punkt końcowy, który powinien być predyktorem korzyści klinicznych. WNIOSKI: Pojedyncza dawka raksibakumabu poprawiła przeżywalność królików i małp małp z objawową wziewną postacią wąglika. (Numer ClinicalTrials.gov, NCT00639678). --- Informacje o autorze: (1)Critical Care Medicine Department, Clinical Center, National Institutes of Health, Bldg 10, Rm 2C145, Bethesda, MD, 20892, USA. kenneth.remy@mail.nih.gov. (2)Critical Care Medicine Department, Clinical Center, National Institutes of Health, Bldg 10, Rm 2C145, Bethesda, MD, 20892, USA. CXizhong@cc.nih.gov. (3)Critical Care Medicine Department, Clinical Center, National Institutes of Health, Bldg 10, Rm 2C145, Bethesda, MD, 20892, USA. yli3@cc.nih.gov. (4)Critical Care Medicine Department, Clinical Center, National Institutes of Health, Bldg 10, Rm 2C145, Bethesda, MD, 20892, USA. junfeng.sun@nih.gov. (5)Critical Care Medicine Department, Clinical Center, National Institutes of Health, Bldg 10, Rm 2C145, Bethesda, MD, 20892, USA. SSolomon@cc.nih.gov. (6)Critical Care Medicine Department, Clinical Center, National Institutes of Health, Bldg 10, Rm 2C145, Bethesda, MD, 20892, USA. YFitz@cc.nih.gov. (7)National Heart, Lung and Blood Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA. barochiaav@nhlbi.nih.gov. (8)Critical Care Medicine Department, Clinical Center, National Institutes of Health, Bldg 10, Rm 2C145, Bethesda, MD, 20892, USA. mariam.alhamad@gmail.com. (9)National Institute of Allergy and Infectious Disease, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA. mmoayeri@niaid.nih.gov. (10)National Institute of Allergy and Infectious Disease, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA. sleppla@niaid.nih.go. (11)Critical Care Medicine Department, Clinical Center, National Institutes of Health, Bldg 10, Rm 2C145, Bethesda, MD, 20892, USA. PEichacker@cc.nih.gov. --- WPROWADZENIE I CEL: Bacillus anthracis jest jednym z czynników biologicznych, które mogą być wykorzystane w atakach bioterrorystycznych. może być wykorzystany w atakach bioterrorystycznych. Celem niniejszego opracowania jest przegląd nowych możliwości leczenia wąglika, ze szczególnym uwzględnieniem leczenia wąglika płucnego. wąglika płucnego. Skrócony opis aktualnego stanu wiedzy. Wąglik płucny wąglika, jako najgroźniejsza postać kliniczna choroby, jest również niezwykle trudna do leczenia. niezwykle trudna do leczenia. W ostatnim czasie poczyniono znaczne postępy w poszukiwaniu nowych leków i i odpowiedniej terapii wąglika, na przykład nowe antybiotyki, z których warto wymienić Warto wspomnieć o lewofloksacynie, daptomycynie, gatifloksacynie i dalbawancynie. Należy jednak rozważyć również alternatywne opcje terapeutyczne, w tym peptydy przeciwdrobnoustrojowe, charakteryzujące się brakiem indukowalnych mechanizmów oporności patogenów. oporności patogenów. Bardzo obiecujące badania dotyczą bakteriofagów litycznych przeciwko wybranym gatunkom bakterii, w tym szczepom opornym na antybiotyki. szczepy oporne na antybiotyki. WYNIKI: Interesujące wyniki uzyskano stosując przeciwciała monoklonalne: raxibacumab, cAb29 lub koktajli przeciwciał. Zastosowanie oligodeoksynukleotydów CpG oligodeoksynukleotydów w celu wzmocnienia odpowiedzi immunologicznej wywołanej przez szczepionkę przeciw wąglikowi Adsorbowane i kompleksy białkowe CMG2 również przyniosły satysfakcjonujące wyniki terapii. Ponadto, IFN-α i IFN-β, PA-dominujący mutant ujemny, ludzkie białka inhibitorowe inter-alfa i inhibitory LF w połączeniu z cyprofloksacyną, również wykazały bardzo obiecujące wyniki. wykazały bardzo obiecujące wyniki. WNIOSKI: Ostatnio osiągnięto postęp w leczeniu wąglika wziewnego. wąglika. Najbardziej obiecujące nowe możliwości obejmują: nowe antybiotyki, peptydy i enzymy bakteriofagów, przeciwciała monoklonalne, mutanty antygenu PA, i zastosowania inhibitorów inter alfa. W przypadku możliwości bioterrorystycznych należy intensywnie kontynuować badania nad leczeniem wąglika wziewnego. intensywnie kontynuowane. --- WAŻNOŚĆ BADANIA: Wąglik wziewny jest chorobą o wysokim potencjale śmiertelności. śmiertelności, a obecne interwencje terapeutyczne z użyciem antybiotyków w leczeniu bakteriemii nie zawsze są w pełni skuteczne. Blokowanie aktywności toksyn toksyn za pomocą raksibakumabu, w pełni ludzkiego mAb skierowanego przeciwko antygenowi ochronnemu antygenowi Bacillus anthracis, może służyć jako leczenie wspomagające. Istniejące mają na celu zapobieganie bakteriemii poekspozycyjnej, ale nie zawsze są w pełni ochronne. w pełni ochronne. Dlatego potrzebne są bardziej specyficzne "terapie", a antygen ochronny antygen ochronny B. anthracis może być skutecznie namierzony za pomocą raxibacumab, który jest ludzkim mAb blokującym. OBSZARY OBJĘTE NINIEJSZĄ PAPIERĄ: Aby omówienie wyników badań eksperymentalnych i badań na ludziach oceniających raksibakumab dla wąglika wziewnego. CO ZYSKAJĄ CZYTELNICY: Raksibakumab był skuteczny profilaktycznie po i terapeutycznie przed narażeniem w modelach zwierzęcych królika i małpy wziewnego wąglika i wykazywał dobre profile bezpieczeństwa i farmakokinetyczne u zdrowych ludzi. PRZESŁANIE DO DOMU: Raksibakumab jest obiecującym lekiem profilaktycznym i terapeutycznym dla wziewnego wąglika. --- Raxibacumab (ABthrax) jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG1 przeciwko antygenowi ochronnemu Bacillus przeciwko antygenowi ochronnemu Bacillus anthracis. HGS dostarcza obecnie zapasy tego środka rządowi USA do stosowania w zapobieganiu i leczeniu wziewnej postaci wąglika. Od maja 2009 r. kandydat był w trakcie przeglądu przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków. Dostępność środków przeciwdziałania bioterroryzmowi stała się bioterroryzmowi stała się ważniejsza od czasu ataków wąglika we wrześniu 2001 r., a opracowanie raxibacumabu jest znaczącym postępem w tej dziedzinie. --- Chociaż antybiotyki leczą bakteriemię w przypadku wąglika wziewnego, patogeneza jest głównie przez egzotoksyny bakteryjne. Raksibakumab, przeciwciało monoklonalne IgG1, wiąże antygen ochronny (PA) Bacillus anthracis, blokując w ten sposób działanie toksyny toksyny i prowadzi do poprawy przeżywalności w króliczych i małpich modelach wziewnego wąglika. Aby ocenić dodatkowe korzyści raksibakumabu w porównaniu z samą lewofloksacyną (LVX), króliki przeżyły do 84 godzin po prowokacji 200-krotnością medianą (50%) śmiertelnej dawki zarodników B. anthracis zostały losowo przydzielone do grupy otrzymującej 3 dzienne dożołądkowe dawki LVX wynoszące 50 mg/kg masy ciała, przy czym pierwszą dawkę LVX podawaną tuż przed podaniem pojedynczej dożylnej dawki placebo lub 40 mg/kg raksibakumabu. Odsetek zwierząt żyjących po 28 dniach po ostatniej dawce LVX porównano między 2 grupami leczenia przy użyciu dwustronnego testu prawdopodobieństwa chi-kwadrat. Wskaźnik przeżycia 82% dla grupy LVX-raxibacumab był wyższy niż 65% wskaźnik przeżycia dla samego LVX (P=0.0874). Było prawie 2 razy mniej zgonów w przypadku kombinacji (7 zgonów; n=39) niż w przypadku samego LVX (13 zgonów; n=37), a czas przeżycia był wydłużony dla kombinacji (P=0,1016). Miana aktywności neutralizującej toksyny były podobne dla obu grup leczenia, co sugeruje, że osoby, które przeżyły w obu grupach były w stanie zamontować neutralizującą toksynę odpowiedź immunologiczną. Wyniki badań mikroskopowych zgodne z wąglikiem były obecne u zwierząt, które padły lub stały się konające podczas badania w obu grupach leczonych i nie było żadnych wyników związanych z wąglikiem u zwierząt, które przeżyły. zwierząt, które przeżyły. Ogólnie rzecz biorąc, raksibakumab zapewnił znaczącą korzyść w porównaniu z antybiotykiem, gdy był podawany w późnym stadium choroby. --- W dniu 14 grudnia 2012 r. FDA zatwierdziła Raxibacumab, pierwszy produkt przeciwciała opracowany w ramach Projektu BioShield, który osiągnął ten kamień milowy, i pierwszy produkt biologiczny, który został zatwierdzony przez FDA na podstawie na zwierzętach (lub "Animal Rule"). Raxibacumab jest zatwierdzony do leczenia dorosłych i pacjentów pediatrycznych z wziewną postacią wąglika wywołaną przez Bacillus anthracis w połączeniu z odpowiednimi antybiotykami i w połączeniu z odpowiednimi antybiotykami oraz do profilaktyki wąglika wziewnego, gdy alternatywne terapie są niedostępne lub nieodpowiednie. odpowiednie. Proces rozwojowy wymagany do zatwierdzenia produktu Raxibacumab ilustruje wiele wyzwań, które mogą napotkać twórcy produktów, gdy w ramach Animal Rule i podkreśla szereg ważnych kwestii regulacyjnych i politycznych. kwestii regulacyjnych i politycznych. --- WPROWADZENIE: Współczesne metody racjonalnego projektowania leków opierają się na wykorzystaniu unikalnych cech docelowych biomolekuł, małych lub makrocząsteczek i sił fizycznych, które rządzą ich interakcjami. Przyznana w 2013 r. Nagroda Nobla w dziedzinie chemii w 2013 r. przyznana "za opracowanie wieloskalowych modeli dla złożonych systemów chemicznych" po raz kolejny pokazała znaczenie dostosowanego do potrzeb leków, które zmniejszają rolę podejścia "prób i błędów" do minimum. do minimum. Celowe rozpowszechnianie zarodników Bacillus anthracis w 2001 r. za pośrednictwem tzw. wąglika doprowadziło do wzmożonych wysiłków, zarówno politycznych, jak i naukowych, aby opracować medyczne środki zaradcze, które będą chronić ludzi przed zagrożeniem bioterroryzmem wąglikowym. OBSZARY OBJĘTE: Niniejszy artykuł zawiera przegląd najnowszych metod racjonalnego podejścia do projektowania racjonalnych leków w celu odkrycia inhibitorów toksyny wąglika. Przegląd również kieruje czytelników do obszernej literatury na temat uznanych postępów i przyszłych możliwości w tej dziedzinie. możliwości w tej dziedzinie. OPINIA EKSPERTA: Istniejące możliwości zwalczania śmiertelności toksyny wąglika są ograniczone. Z jedyną terapią hamującą działanie toksyny wąglika (celowanie w antygen ochronny z przeciwciałem monoklonalnym, raksibakumabem) zatwierdzoną do leczenia wziewnego wąglika, naszym zdaniem sytuacja jest nadal niepewna. Ponadto zasada FDA dotycząca zwierząt zatwierdzania leków, która dopuszcza związki bez potwierdzonych badań skuteczności na ludziach, stwarza wysoki poziom niepewności. na ludziach, stwarza wysoki poziom niepewności, zwłaszcza gdy dobrze scharakteryzowany model zwierzęcy nie istnieje. Lepsza identyfikacja i i walidacja celów terapeutycznych toksyny wąglika na poziomie molekularnym, jak również a także wyjaśnienie parametrów określających odpowiednie okna terapeutyczne są nadal terapeutyczne są nadal niezbędne dla bardziej skutecznych opcji terapeutycznych.
Jaki jest mechanizm działania raksibakumabu?
Raxibacumab jest rekombinowanym ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG1, które wiąże antygen ochronny Bacillus anthracis, blokując w ten sposób działanie toksyny.
Jest on zatwierdzony do leczenia wziewnej postaci wąglika.