Wstęp: Znakowany biotyną trastuzumab (BiotHER) może być stosowany do badania HER2 metodą immunohochemiczną. immunohistochemii. Wcześniej wykazaliśmy, że immunoreaktywność BiotHER jest wysoce skorelowana z amplifikacją HER2 i wskazała, że może być z lepszymi wynikami klinicznymi u pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi otrzymujących trastuzumab. PACJENCI I METODY: Próbki guza i informacje kliniczne od 234 pacjentów które otrzymały leczenie oparte na trastuzumabie, zostały zebrane z 10 instytucji. Amplifikację HER2 i immunoreaktywność BiotHER oceniano centralnie. Wpływ Wpływ pozytywności BiotHER na odsetek odpowiedzi (RR), czas do progresji i przeżycie przeżycie badano za pomocą analizy jednoczynnikowej i wieloczynnikowej u pacjentów z rakiem piersi z amplifikacją HER2. Patologiczne przeglądy testów były zaślepione na wyniki pacjentów. WYNIKI: BiotHER był dodatni w 109/194 (56%) rakach piersi z amplifikacją HER2 i w jednym guzie bez amplifikacji. w jednym guzie bez amplifikacji. RR wynosiły 74% [95% (przedział ufności) CI 64%-81%] i 47% (95% CI 36%-58%) odpowiednio w guzach BiotHER dodatnich i ujemnych (P < 0.001). Immunoreaktywność BiotHER była niezależnie związana z zwiększonym prawdopodobieństwem odpowiedzi guza (iloraz szans 3,848; 95% CI 1,952-7,582), ze zmniejszonym ryzykiem progresji choroby [współczynnik ryzyka (HR) 0,438; 95% CI 0,303-0,633] i zmniejszonym ryzykiem zgonu (HR 0,566; 95% CI 0,368-0,870) w analizie wieloczynnikowej. w analizie wieloczynnikowej. WNIOSEK: Wyniki potwierdzają rolę testów BiotHER w lepszym dostosowaniu leczenia opartego na trastuzumabie u pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi z amplifikacją HER2 raka piersi. --- Podczas gdy znaczenie autonomii pacjenta jest powszechnie uznawane i omawiane w literaturze bioetycznej, autonomia w literaturze bioetycznej, autonomia klinicystów, ich zdolność do podejmowania najlepszych wyborów dotyczących opieki nad pacjentami bez ingerencji z zewnątrz, jest znacznie mniej dyskutowana. mniej dyskutowana. Niniejszy artykuł przedstawia jedną z form zewnętrznego wpływu na decyzje kliniczne - koszt leków - i odnosi go do konkretnego przypadku, jakim jest HER2-dodatni rak piersi raka piersi i stosowania leku Herceptin w Wielkiej Brytanii. Opierając się na wywiadach z klinicystami, badaczami i decydentami, badam sposób, w jaki decyzje finansowe decyzje finansowe dotyczące Herceptinu kształtują autonomię klinicystów oraz sposób, w jaki klinicyści jako jednostki i grupy zawodowe klinicyści jako jednostki i jako grupy zawodowe reagują na te ograniczenia i starają się zapewnić leczenie jak największej liczbie najbardziej zasługujących na to pacjentów. Celem tego artykułu nie jest oskarżenie bioetyków o błędne skupienie się na autonomii skupianie się na autonomii pacjenta, ale wskazanie, że autonomia klinicystów może być tak ograniczona przez czynniki zewnętrzne, że nie ma sensu mówić o ich działaniach jako o ich działaniach jako wynikających z decyzji etycznych. Jednocześnie sugeruję, że ograniczenia finansowe tworzą obszary na marginesie praktyki klinicznej, które są które zasługują na bioetyczne rozważenie. --- Farmakogenetyka i farmakogenomika zostały powszechnie uznane za fundamentalne kroki w kierunku spersonalizowanej medycyny. kroki w kierunku medycyny spersonalizowanej. Zajmują się one genetycznie uwarunkowanymi w jaki sposób poszczególne osoby reagują na leki i obiecują zrewolucjonizować terapię lekową poprzez dostosowanie jej do indywidualnych genotypów. zrewolucjonizować terapię lekową poprzez dostosowanie jej do indywidualnych genotypów. Kliniczna potrzeba nowych podejść do poprawy terapii lekowej wynika z wysokiego wskaźnika działań niepożądanych leków i ich skutków ubocznych. kliniczne zapotrzebowanie na nowe podejścia do poprawy farmakoterapii wynika z wysokiego wskaźnika niepożądanych reakcji na leki i braku ich skuteczności u wielu osób. osób, które można przewidzieć za pomocą testów farmakogenetycznych. Znaczne postępy w badaniach farmakogenetycznych poczyniono od czasu odziedziczonych różnic w odpowiedzi na leki, takich jak izoniazyd. w odpowiedzi na leki takie jak izoniazyd i sukcynylocholina zostały zbadane w latach 50-tych XX wieku. 1950s. Przydatność kliniczna i zastosowania farmakogenetyki i farmakogenomiki są obecnie szczególnie widoczne w niektórych obszarach terapeutycznych (leki przeciwnowotworowe, psychotropowe i przeciwzakrzepowe). Ostatnie dowody pochodzące z kilku badań obejmują badania przesiewowe w kierunku metylotransferazy tiopuryny lub urydyny 5'-difosfoglukuronozylotransferazy 1A1, aby zapobiec polimorfizmom genów mielosupresji wywołanej przez merkaptopurynę i azatioprynę lub irinotekan, odpowiednio. Istnieje również wiele informacji dotyczących polimorfizmów genów cytochromu P450 i ich związku z toksycznością i odpowiedzią na leki. Inne przykłady obejmują badania przesiewowe na obecność allelu HLA-B*5701 w celu w celu zapobiegania reakcjom nadwrażliwości na abakawir i ocenę obecności allelu ekspresji receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (HER-2) w terapii trastuzumabem raka piersi lub statusu mutacji KRAS dla terapii cetuksymabem lub cetuksymabu lub panitumumabu w leczeniu raka jelita grubego. farmakogenetyki i farmakogenomiki do terapii stosowanych w leczeniu chorób układu kostno-stawowego (np. Ponadto zastosowanie farmakogenetyki i farmakogenomiki w terapiach stosowanych w leczeniu chorób układu kostno-stawowego (np. reumatoidalnego zapalenia stawów, osteoporozy) jest bardzo obiecujące. obietnicę dostosowania terapii do klinicznie istotnych leków (np. leki przeciwreumatyczne modyfikujące przebieg choroby, witamina D i estrogeny). Chociaż klasyczne podejście do genów kandydujących pomogło odkryć warianty genetyczne, które wpływają na kliniczną reaktywność na leki, badania asocjacyjne obejmujące cały gen gene-wide badania asocjacyjne zyskały ostatnio na popularności, ponieważ umożliwiają one powiązanie określonych wariantów genetycznych lub ilościowe różnice w ekspresji genów z odpowiedzią na lek. Chociaż wyniki badań gromadzą się, większość potencjału farmakogenetyki i farmakogenomiki pozostaje do i farmakogenomiki pozostaje do zbadania i musi zostać zweryfikowana w prospektywnych, randomizowanych badaniach klinicznych. Genetyczne i molekularne podstawy spersonalizowanej medycyny wydają się solidne, a dowody wskazują na jej rosnącą popularność. medycyny spersonalizowanej wydają się solidne, a dowody wskazują na jej rosnące znaczenie w opiece zdrowotnej. opiece zdrowotnej. --- Wstęp: Badania laboratoryjne HER2/neu w raku piersi stały się kluczowe dla dla opieki nad pacjentem po zatwierdzeniu trastuzumabu jako pierwszej terapii ukierunkowaną na onkoproteinę HER2/neu. W początkowych badaniach klinicznych stosowano immunohistochemię (IHC) do badania nadekspresji HER2/neu w celu pacjentów do terapii. Fluorescencyjna hybrydyzacja in situ (FISH), która testy na amplifikację genu, jest bardziej specyficzna i czuła niż IHC, gdy porównuje się z nadekspresją HER2/neu określoną przez analizę Northern lub analizę Western blot. Wiele słabych nadekspresorów w testach IHC nie jest amplifikowanych w analizie FISH. amplifikowane w analizie FISH. Takie słabe nadekspresory można uznać za fałszywie dodatnie i rodzą pytanie, jak najlepiej testować HER2/neu. METODY: Przeanalizowano literaturę dotyczącą badania nadekspresji HER2/neu w rakach piersi i alternatywnych strategii testowania. WYNIKI: Wyniki fałszywie dodatnie są istotnym problemem, gdy IHC jest wyłącznie do badania nadekspresji HER2/neu. Wyniki fałszywie dodatnie są w przeważającej mierze ograniczone do grupy wyników 2+ i nie reagują na terapię celowaną. terapię celowaną. W przeciwieństwie do tego, zgodność między IHC i FISH jest wysoka, gdy immunobarwienie jest interpretowane jako ujemne lub silnie dodatnie (3+). Podczas gdy niektóre ostatnie badania sugerują, że FISH może lepiej przewidywać odpowiedź na terapię anty-HER2/neu niż IHC, inne wskazują, że IHC jest równie skutecznym czynnikiem prognostycznym niż FISH. IHC jest mniej wymagająca technicznie i kosztowna niż FISH. WNIOSKI: Analiza IHC HER2/neu w raku piersi jest użytecznym czynnikiem prognostycznym odpowiedzi na leczenie trastuzumabem, gdy jest silnie dodatnia. Negatywne Immunobarwienie jest wysoce zgodne z brakiem amplifikacji genu przez FISH. Większość słabo dodatnich nadekspresorów jest fałszywie dodatnich w badaniu FISH. Tak więc, badanie przesiewowe raka piersi za pomocą IHC i potwierdzenie słabo pozytywnych wyników IHC za pomocą FISH jest skuteczną, ewoluującą strategią testowania HER2/neu jako predyktora odpowiedzi na terapię celowaną. --- Trastuzumab jest standardem w leczeniu wczesnego i zaawansowanego raka piersi z ludzkim receptorem naskórkowego czynnika wzrostu (HER)-2⁺ wczesnego i zaawansowanego raka piersi. Niedawno został zatwierdzony do leczenia zaawansowanego raka żołądka HER-2⁺. Trastuzumab jest IgG1 podawanym we wlewie dożylnym w schemacie tygodniowym lub trzytygodniowym. tygodniowym lub trzytygodniowym schemacie. We wszystkich zarejestrowanych wskazaniach trastuzumab jest prawie zawsze podawany w skojarzeniu z chemioterapią. W hormonalnym hormonalnego raka piersi u kobiet po menopauzie, trastuzumab może być z inhibitorem aromatazy. Główną toksycznością jest zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory, które u mniejszości pacjentów może stać się objawowe, ale u wielu pacjentów jest przynajmniej częściowo odwracalne. Bezpieczeństwo bezpieczeństwo wymaga dalszego określenia. --- Czwarta Europejska Konferencja Raka Piersi, zorganizowana pod auspicjami Europejskiej Organizacji ds. Europejskiej Organizacji Badań i Leczenia Raka Piersi (European Organization for Research and Treatment of Cancer Breast Cancer Group), Europejskiej Koalicji do Walki z Rakiem Piersi (Europa Donna) oraz Europejskiego Towarzystwa Mastologii (EUSOMA). Mastologii (EUSOMA), odbyła się w Hamburgu w Niemczech w dniach 16-20 marca 2004 roku. Tematem przewodnim konferencji było partnerstwo między naukowcami, klinicystów, opiekunów, rzeczników i pacjentów. Niniejszy artykuł zawiera krótki krótki opis najważniejszych prezentacji konferencyjnych dotyczących biologii molekularnej, epidemiologii, profilaktyki, patologii, diagnostyki i leczenia na wszystkich etapach raka piersi. raka piersi. --- W ostatnich latach odnotowano kilka sukcesów w dziedzinie farmakogenetyki. w ostatnich latach, w tym analiza amplifikacji HER2 na potrzeby wyboru trastuzumabu w raku piersi i genotypowanie VKORC1 do dawkowania warfaryny w zakrzepicy. zakrzepicy. Zachęcające wyniki tych badań sugerują, że czynniki genetyczne rzeczywiście mogą być ważnymi determinantami odpowiedzi na lek i toksyczności przynajmniej niektórych leków. niektórych leków. Jednakże, aby odpowiednio zastosować farmakogenetykę, należy dokładnie zrozumienie zakresu i ograniczeń tej dziedziny. Wyzwania Wyzwania obejmują docenienie zmienności biologicznej, kwestie logistyczne odnoszące się do właściwego zarządzania informacjami, potrzebę solidnych metod i odpowiedniej jakości próbek z dobrze zaprojektowanymi przepływami pracy. W tym samym czasie ekonomika badań farmakogenetycznych z perspektywy klinicystów, klinicystów, pacjentów, rządów, firm ubezpieczeniowych i farmaceutycznych będzie odegrają ważną rolę w określeniu ich przyszłego zastosowania. Kwestie etyczne takie jak świadoma zgoda i prywatność pacjentów, a także rola organów regulacyjnych w rozwiązywaniu tych kwestii. w rozwiązywaniu tych kwestii, muszą zostać w pełni zrozumiane. Dopiero gdy te kwestie te kwestie zostaną odpowiednio rozwiązane, będzie można w pełni wykorzystać zalety farmakogenetyki. z farmakogenetyki. --- Ocena statusu HER2 ma kluczowe znaczenie dla określenia odpowiedniego leczenia raka piersi. Obecnie, fluorescencyjna hybrydyzacja in situ (FISH) i Immunohistochemia (IHC) są testami zatwierdzonymi przez FDA. Badania pokazują, że FISH jest FISH jest lepsza od IHC pod względem dokładności i przewidywania wyników klinicznych w odniesieniu do odpowiedzi na terapię przeciw ludzkiemu receptorowi naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2) trastuzumab. Wpływ czynników na wybór testu do wykrywania HER2 został przy użyciu regresji logistycznej. Wykazaliśmy, że położenie geograficzne, stadium i data diagnozy mają znaczący wpływ na wybór testu. Te Wyniki te wskazują, że w opiece nad chorymi na raka piersi mogą występować dysproporcje i podkreślają znaczenie wytycznych dotyczących testowania. --- CEL: Ocena amplifikacji genu HER-2/neu metodą fluorescencyjnej hybrydyzacji ir hybrydyzacji fluorescencyjnej (FISH) w guzach ze słabo dodatnim (2+) barwieniem immunohistochemicznym. METODY: Łącznie 1556 próbek z biopsji guza piersi zostało skierowanych do Mayo Medical Laboratories, Rochester, Minn, do testów HER2 między sierpniem a grudniem 2000 roku. Grudzień 2000. Analizę immunohistochemiczną (IHC) przeprowadzono przy użyciu test diagnostyczny do oceny nadekspresji HER2, HercepTest. Szkiełka Szkiełka barwione IHC zostały zinterpretowane i ocenione w skali od 0 do 3+. zgodnie z wytycznymi zatwierdzonymi przez Food and Drug Administration. Wszystkie próbki ocenione jako 2+ były również rutynowo oceniane metodą FISH przy użyciu zestawu sondy DNA HER-2/neu DNA (PathVysion). Próbki określono jako amplifikowane, jeśli stosunek sygnałów sygnałów HER-2/neu do sygnałów centromeru chromosomu 17 (CEP17) był wyższy niż 2.0. WYNIKI: Trzydzieści osiem procent próbek ocenionych za pomocą testu HercepTest uzyskało wynik 0, 35% uzyskało wynik 1+, 14% uzyskało wynik 2+, a 13% uzyskało wynik 3+. Spośród 216 próbek guza próbek guza ocenionych jako 2+, 26 (12%) miało wysoki poziom amplifikacji genu HER-2/neu amplifikacji, 54 (25%) wykazało duplikację HER2, 4 (2%) usunęło HER-2/neu i/lub CEP17, a 123 (57%) nie miało widocznej anomalii HER-2/neu, nie miało widocznej anomalii CEP17, ani widocznego pojedynczego wzmocnienia (aneusomii) CEP17. WNIOSEK: Zalecamy, aby wszystkie próbki z wynikiem HercepTestu 2+ były ocenić za pomocą FISH pod kątem amplifikacji genu HER-2/neu. Wyniki obu testów należy wziąć pod uwagę przed podjęciem decyzji o zaleceniu terapii anty-HER2. --- Analiza farmakogenomiczna ma na celu identyfikację osób o określonych cechach genetycznych w celu cechami genetycznymi w celu przewidzenia pozytywnej odpowiedzi lub zmniejszenia negatywnej na daną metodę terapeutyczną. Podczas gdy trwają poszukiwania wielu polimorfizmów pojedynczego nukleotydu, które będą wykorzystywane w takich analizach genetycznych, inne zmiany genetyczne w określonych typach komórek okazały się przydatne w w określaniu potencjału odpowiedzi na terapię. Jedną z takich zmian genetycznych jest amplifikacja całych sekwencji genów, która powoduje nadekspresję produktu lub białka genu. produktu genu lub białka. Amplifikacja onkogenu HER2 (neu, erbB-2) jest do 35% ludzkich raków piersi i jest związana ze złym rokowaniem. rokowaniem. Ponadto ta zmiana genetyczna może przewidywać odpowiedź na różne terapeutyczne. Dostępne są testy wykrywające receptor białka HER2 lub kopii sekwencji genu HER2 w celu określenia kwalifikowalności do leczenia Herceptin lub leczenia adriamycyną u pacjentów z dodatnimi węzłami chłonnymi. Ten model reprezentuje zdarzenie somatyczne wykorzystywane w funkcjonalnym określaniu strategii terapeutycznej. strategii terapeutycznej. --- CELE: Onkogen HER-2/neu ulega nadekspresji w wielu typach nowotworów, a w szczególności szczególnie w 25% do 30% raków piersi. Pojedyncze doniesienia wspominają o HER-2/neu w hematologicznych nowotworach złośliwych, takich jak choroba Hodgkinsa, a nawet chłoniak rozlany z dużych komórek. CEL: Zbadanie nadekspresji HER-2/neu u pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym chłoniaka nieziarniczego i możliwej roli rekombinowanego przeciwciała monoklonalnego anty-HER-2/neu trastuzumabu (Herceptin) w leczeniu chłoniaków nieziarniczych. MATERIAŁY I METODY: Próbki surowicy od 87 kolejnych niewyselekcjonowanych pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi zostały retrospektywnie pobrane z banku surowicy i przetestowane pod kątem antygenu HER-2/neu przy użyciu testu ELISA Oncogene Sciences (Cambridge, MA, USA). Od tych pacjentów z chłoniakiem, zatopione w parafinie próbki węzłów chłonnych z 25 przypadków chłoniaka rozlanego wielkokomórkowego zostały wybarwione za pomocą testu HER-2/neu DAKO HercepTest. WYNIKI: U 87 pacjentów z chłoniakiem poziom HER-2/neu w surowicy wynosił od 3,6 do 244,1 ng/ml. do 244,1 ng/ml (mediana 8,0 ng/ml). Tylko 2 pacjentów wykazało marginalny lub podwyższony poziom HER-2/neu z 15 ng/ml (co stanowi górną granicę normy) i odpowiednio 244,1 ng/ml. U żadnego pacjenta z chłoniakiem rozlanym z dużych komórek nie stwierdzono nadekspresję HER-2/neu w badaniu immunohistochemicznym węzła chłonnego. Blok parafinowy blok parafinowy jednego pacjenta z bardzo wysokim poziomem HER-2/neu w surowicy był również barwiony dla nadekspresji HER-2/neu. U tego pacjenta, cierpiącego na chłoniaka nieziarniczego T-komórkowego, nie stwierdzono barwienia. WNIOSEK: HER-2/neu nie ulega nadekspresji w chłoniakach nieziarniczych, a w szczególności a zwłaszcza w chłoniaku rozlanym z dużych komórek, przy użyciu standaryzowanej techniki techniki immunochemicznej z uzupełniającym badaniem surowicy. Tak więc, specyficzne terapia celowana anty-HER-2/neu nie powinna odgrywać żadnej roli w leczeniu chłoniaków nieziarniczych. chłoniaka nieziarniczego. --- CEL: Ocena zgodności między lokalnymi i centralnymi wynikami badań laboratoryjnych HER2 u pacjentek z badania North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) N9831 adiuwantowego badania trastuzumabu. PACJENCI I METODY: NCCTG N9831 to randomizowane badanie kliniczne III fazy porównujące trzy schematy leczenia: doksorubicynę/cyklofosfamid, a następnie paklitaksel z trastuzumabem dodawanym jednocześnie, sekwencyjnie lub wcale jako terapia adiuwantowa dla kobiet z HER2-dodatnim resekowanym rakiem piersi. Pierwotnie pacjentki kwalifikowały się do badania, jeśli ich guzy były HER2-dodatnie na podstawie immunohistochemii (IHC) lub fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH). hybrydyzacji fluorescencyjnej in situ (FISH). Modyfikacja protokołu w 2002 r. wprowadziła obowiązek obowiązkowe, z dodatkowymi testami niezgodnych przypadków przeprowadzanymi przez laboratorium referencyjne. laboratorium referencyjne. Zgodność między laboratorium lokalnym i centralnym oraz poziom zgodności między wynikami HER2 w laboratorium centralnym i referencyjnym w zbadano niezgodne przypadki. WYNIKI: Dodatni wynik testu HER2 potwierdzono u 85,8% z 2 535 pacjentek zarejestrowanych od marca 2002 roku. od marca 2002 roku. Gdy w ocenie lokalnej i centralnej zastosowano tę samą metodologię, zgodność wynosiła 88,1% dla FISH i 81,6% dla testu diagnostycznego na obecność białka białka HER2. Wśród niezgodnych przypadków badanych w laboratorium referencyjnym, zgodność wynosiła 94,3% w przypadku IHC (0, 1+, 2+) i 95,2% w przypadku FISH (brak amplifikacji genu). amplifikacja genu). WNIOSEK: Występował wysoki stopień niezgodności między lokalnymi i centralnymi testami IHC i FISH. IHC i FISH, ale wysoki stopień zgodności między laboratoriami centralnymi i referencyjnymi. laboratoriami referencyjnymi. Wyniki te potwierdzają znaczenie korzystania z dużych, doświadczonych laboratoriów do testowania HER2 w celu usprawnienia procesu wyboru pacjentek, które mogą odnieść korzyści z terapii trastuzumabem.
Czy istnieje test farmakogenetyczny dla trastuzumabu?
Tak, test HER2 jest wykonywany u pacjentek z rakiem piersi w celu określenia, czy nadają się one do leczenia trastuzumabem (terapia Herceptin).