Talidomid został zsyntetyzowany w 1954 r. w dawnych Niemczech Zachodnich i sprzedawany jako środek uspokajający w ponad 46 krajach do początku lat 60-tych. uspokajający w ponad 46 krajach do początku lat 60-tych. Ze względu na poważne teratogenne, lek został wycofany z rynku w 1961 roku. Przypadkowa obserwacja przypadkowa obserwacja zasugerowała użyteczność talidomidu w rumieniu guzowatym leprosum (ENL). Po opublikowaniu wielu kontrolowanych i niekontrolowanych badań, Światowa Organizacja Zdrowia Organizacja Zdrowia zaleciła jego stosowanie w ENL. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków w USA zatwierdziła go do stosowania w ENL w lipcu 1998 roku. Tylko ustalone i dobrze zdefiniowane badania przeprowadzone w celu potwierdzenia skuteczności talidomidu zostały uwzględnione w niniejszym przeglądzie. Talidomid jest uważany za lek z wyboru w leczeniu ENL, ale w przypadku innych schorzeń jest on zalecany tylko wtedy, gdy oporności na obecnie dostępną formę terapii. Po uzyskaniu przeciwzapalnych, immunomodulujących, anty-TNF-alfa i antyangiogennych właściwości talidomidu, został on również wypróbowany w AIDS i związanych z nim AIDS i związanym z nim wyniszczeniem, owrzodzeniami aftowymi, mikrosporydiozą i mięsakiem Kaposiego. Talidomid nie ma nie ma zastosowania klinicznego jako lek immunosupresyjny w przeszczepach narządów litych. Odgrywa on jednak rolę terapeutyczną w chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi. Wśród dermatologicznych, talidomid okazał się skuteczny w toczniu rumieniowatym układowym. toczniu rumieniowatym układowym, toczniu rumieniowatym tarczowatym, aktynicznym świądzie skóry i świądzie guzowatym. prurigo nodularis. Prawidłowo stosowany, jest bezpiecznym i skutecznym lekiem (z wyjątkiem potencjału teratogennego i opóźnionej neuropatii) w różnych stanach chorobowych. schorzeniach. --- TŁO: Stosowanie talidomidu w latach pięćdziesiątych XX wieku spowodowało teratogenne skutki u tysięcy niemowląt. teratogenne u tysięcy niemowląt. Chociaż talidomid jest obecnie zatwierdzony do do leczenia powikłań trądu, jest on komercyjnie dostępny do innych chorób poprzez kontrolowany system dystrybucji. Niniejszy artykuł przedstawia podsumowanie konferencji naukowej zorganizowanej w celu oceny badań klinicznych nad talidomidem. klinicznych nad talidomidem, jego nowych zastosowań klinicznych oraz społecznych i etycznych implikacji jego stosowania. społecznych i etycznych implikacji jego stosowania. METODY: Opracowano streszczenia 10 prezentacji i dwóch dyskusji panelowych z prezentacji ustnych autorów, slajdów konferencyjnych, odpowiedzi na pytania i literatury uzupełniającej. pytania i literaturę uzupełniającą. WYNIKI: Talidomid jest obiecujący w leczeniu kilku chorób, w tym HIV/AIDS, reumatoidalnego zapalenia stawów, choroby Leśniowskiego-Crohna i szpiczaka mnogiego. Znak STEPStrade (System for Thalidomide Education and Prescribing Safety) został opracowany przez Celgene. Program został opracowany przez firmę Celgene, komercyjnego producenta talidomidu, w celu zapewnienia zgodności z protokołami przepisywania i stosowania. A System nadzoru służy również do monitorowania i raportowania wzorców zgodności. WNIOSKI: Pomimo tragicznej przeszłości związanej z talidomidem, lek ten jest obiecującym obiecujący w leczeniu wielu zaburzeń klinicznych. Wyzwaniem jest udzielenie odpowiedzi na na pytania dotyczące ryzyka i korzyści poprzez badania kliniczne i odkrycia, monitorowanie uczestnictwa i zgodności z protokołami opracowanymi w celu uniknięcia stosowania stosowania leku w czasie ciąży, a także dalsze poszukiwanie bezpieczniejszych i bardziej bezpieczniejszych i skuteczniejszych opcji leczenia. --- Odrodzenie talidomidu rozpoczęło się wkrótce po tym, jak lek został wycofany ze z rynku ze względu na jego właściwości teratogenne. Terapeutyczne działanie talidomidu stwierdzono przypadkowo u pacjentów z trądem z rumieniem guzowatym leprosum (ENL). Późniejsze badania poszerzyły wiedzę na temat działania talidomidu. talidomidu, a dzięki ulepszonej metodologii i poszerzonej wiedzy immunologii możliwa była bardziej spójna interpretacja właściwości talidomidu. talidomidu w bardziej spójny sposób. Wpływ na uwalnianie czynnika martwicy nowotworów alfa (TNFalfa) odgrywa ważną rolę w zdolności talidomidu do wpływania na układ odpornościowy. układ odpornościowy. Zmiana syntezy i uwalniania cytokin, takich jak interleukiny (IL)-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12 i interferon-gamma jest są zaangażowane w złożone mechanizmy działania talidomidu. Talidomid działa na leukocyty, komórki śródbłonka i keratynocyty, wpływając na nie w różny sposób i na różnych poziomach komórkowych. sposób i na różnych poziomach komórkowych. Zmiany w gęstości cząsteczek adhezyjnych zmieniają wynaczynienie leukocytów i odpowiedź zapalną w tkance. tkankach. Obecnie analizowanych jest kilka mechanizmów teratogennego działania talidomidu. teratogennego działania talidomidu, ale ten sposób działania leku nadal pozostaje niejasny. niejasny i dokonujemy przeglądu opartych na dowodach hipotez dotyczących teratogenności talidomidu. talidomidu. Talidomid wykazuje znaczący wpływ kliniczny w kilku chorobach takich jak ENL w trądzie trądowym, przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi, toczeń rumieniowaty układowy, toczeń rumieniowaty układowy. toczeń rumieniowaty układowy, sarkoidoza, zmiany aftowe w zakażeniu wirusem HIV, zespół wyniszczenia w przewlekłej chorobie, zapalenie jelit. w chorobach przewlekłych, nieswoistym zapaleniu jelit, szpiczaku mnogim i niektórych guzach litych. niektóre guzy lite. W 1998 roku Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków zatwierdziła zatwierdził talidomid wyłącznie do leczenia ENL, a jego stosowanie zostało ścisłe warunki jego stosowania w celu zapobiegania teratogennym działaniom niepożądanym. Jednakże, pomimo obiecujących wyników talidomidu na poziomie molekularnym, a mianowicie jego właściwości właściwości anty-TNFalfa i jego interkalacji z DNA, a także aktywności w badaniach w badaniach klinicznych, nadal istnieje duża potrzeba bardziej intensywnych badań. --- TŁO: Talidomid jest lekiem przeciwzapalnym i antyangiogennym obecnie stosowanym w leczeniu kilku chorób, w tym rumienia guzowatego leprosum, który występuje u pacjentów z trądem lepromatycznym. W tym badaniu, wykorzystujemy analizę mikromacierzy DNA, aby zidentyfikować wpływ talidomidu na ekspresję genów na ekspresję genów w komórkach ludzkich po stymulacji lipopolisacharydem (LPS). Zastosowaliśmy dwuetapową strukturę. Początkowo zidentyfikowaliśmy 1584 zmienione geny w odpowiedzi na LPS. Modulacja tego zestawu genów została następnie przeanalizowana w komórkach stymulowanych LPS stymulowanych komórkach leczonych talidomidem. WYNIKI: Zidentyfikowaliśmy 64 geny ze zmienioną ekspresją indukowaną przez talidomid przy użyciu metody iloczynu rang. Ponadto, listy genów regulowanych w górę i w dół geny regulowane w górę i w dół zostały zbadane za pomocą bioinformatycznej analizy funkcjonalnej. analiza, która pozwoliła na identyfikację procesów biologicznych, na które wpływ miał talidomid. przez talidomid. Analiza potwierdzająca została przeprowadzona w pięciu zidentyfikowanych genach przy użyciu PCR w czasie rzeczywistym. WNIOSKI: Wyniki wykazały, że niektóre geny mogą pogłębić nasze zrozumienie biologicznych mechanizmów działania talidomidu. Spośród pięciu genów ocenianych za pomocą PCR w czasie rzeczywistym, trzy były regulowane w dół, a dwa w górę. potwierdzając wstępne wyniki analizy mikromacierzy. --- Titanic stał się metaforą katastrofalnych konsekwencji nieuzasadnionej wiary w bezpieczeństwo i niezwyciężoność nowych technologii. bezwarunkowej wiary w bezpieczeństwo i niezwyciężoność nowej technologii. Podobnie, tragedia talidomidu oznacza wszystkie "potwory", które mogą zostać nieumyślnie lub przez zaniedbanie stworzone przez współczesną medycynę. Talidomid, niegdyś zakazany, powrócił do centrum kontrowersji wraz z wydaniem przez Agencję ds. Żywności i Leków (FDA), która ogłosiła, że talidomid zostanie wprowadzony na rynek w celu leczenia w leczeniu rumienia guzowatego leprosum, ciężkiego dermatologicznego powikłania choroby Hansena. dermatologicznego powikłania choroby Hansena. Chociaż wskazanie to jest bardzo ograniczone, talidomid będzie dostępny do zastosowań pozarejestracyjnych po jego wprowadzeniu na rynek. Nowe prawa dotyczące aborcji i nowa technologia, ultradźwięki, sprawiają, że uzasadnione jest zatwierdzenie talidomidu dla pacjentów, którzy cierpią na poważne schorzenia, które może on złagodzić. złagodzić. Ponadto FDA i producent zaproponowali najbardziej najbardziej rygorystyczne monitorowanie po wprowadzeniu do obrotu, jakie kiedykolwiek zastosowano w przypadku leku na receptę, w tym doradztwo, antykoncepcję i ultrasonografię w przypadku ciąży. The Lekcja Titanica / talidomidu dla FDA i zdrowia publicznego polega na tym, że same zasady i wytyczne i wytyczne nie są wystarczające do zagwarantowania bezpieczeństwa. Wymagana będzie ciągła czujność będzie wymagana, aby zapewnić, że wszystkie rozsądne kroki monitorowania po wprowadzeniu do obrotu są faktycznie podejmowane w celu uniknięcia przewidywalnych i możliwych do uniknięcia katastrof teratogennych. --- Różne wymagania dotyczące udziału lekarzy, pacjentów i aptek w programie System Edukacji i Bezpieczeństwa Przepisywania Talidomidu (S.T.E.P.S.) oraz procedury, które instytucje mogą wdrożyć w celu spełnienia tych wymogów. oraz procedury, które instytucje mogą wdrożyć w celu spełnienia tych wymagań. opisano wymagania. W 1998 r. FDA zatwierdziła wprowadzenie do obrotu talidomidu (Thalomid, Celgene). Ze względu na znane działanie teratogenne leku, FDA ściśle kontroluje dystrybucję talidomidu. ściśle kontroluje dystrybucję talidomidu w Stanach Zjednoczonych. Aby spełnić z wymogami FDA, firma Celgene opracowała program nadzoru S.T.E.P.S., który który obejmuje rejestrację osób przepisujących talidomid i aptek, które wydają talidomid talidomid, szeroko zakrojoną edukację pacjentów na temat ryzyka związanego ze stosowaniem z talidomidem oraz rejestr wszystkich pacjentów otrzymujących talidomid. Program S.T.E.P.S. jest uważany za część etykiety produktu. Wymogi farmaceutyczne programu zostały opracowane z naciskiem na model praktyki apteki modelu praktyki apteki detalicznej, który nie odzwierciedla odpowiednio obecnej praktyki szpitalnej. Dział dział farmacji Centrum Klinicznego Narodowych Instytutów Zdrowia opracował model, który dostosowuje wymagania programu S.T.E.P.S. do praktyki w szpitalach i ambulatoryjnej praktyki farmacji instytucjonalnej. Procedury rejestracji pacjentów i osób wystawiających recepty oraz wydawania talidomidu w warunkach szpitalnych. Procedury te zostały opracowane w celu zaspokojenia potrzeb zarówno aptek szpitalnych, jak i ambulatoryjnych. i ambulatoryjnych, a także w celu spełnienia wymogów programu S.T.E.P.S. . --- WPROWADZENIE: Zespół polineuropatii, organomegalii, endokrynopatii, białka M i zmian skórnych (POEMS) (POEMS) jest śmiertelną chorobą ogólnoustrojową związaną z dyskrazją komórek plazmatycznych i nadprodukcją czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego. i nadprodukcją czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF). (VEGF). Ostatnio rokowanie w POEMS uległo znacznej poprawie dzięki wprowadzenie interwencji terapeutycznej w przypadku szpiczaka. Nie przeprowadzono jednak badań klinicznych ze względu na rzadkość i ciężkość choroby. choroby. METODY I ANALIZA: Japoński zespół POEMS z talidomidem (J-POST) to wieloośrodkowe, podwójnie zaślepione, randomizowane, kontrolowane badanie fazy II/III, którego celem jest ocena skuteczności badanie, którego celem jest ocena skuteczności i bezpieczeństwa 24-tygodniowego leczenia talidomidem w zespole POEMS, z dodatkowym 48-tygodniowym otwartym badaniem bezpieczeństwa badanie. Dorośli z zespołem POEMS, którzy nie mają wskazań do przeszczepu, są w 12 ośrodkach neurologicznych trzeciego stopnia w Japonii. Pacjenci, którzy spełniają kryteria kwalifikacji są randomizowani (1:1) do otrzymywania talidomidu (100-300 mg dziennie) plus deksametazon (12 mg/m(2) w dniach 1-4 28-dniowego cyklu) lub placebo z deksametazonem. Obie terapie były podawane przez 24 tygodnie (sześć cykli; randomizowany okres badania porównawczego). Pacjenci, którzy ukończyli randomizowany okres badania lub wykazują podostre pogorszenie podczas randomizowanego okresu biorą udział w kolejnym 48-tygodniowym otwartym badaniu bezpieczeństwa (długoterminowy okres bezpieczeństwa). okres bezpieczeństwa). Pierwszorzędowym punktem końcowym badania jest wskaźnik redukcji poziomu VEGF w surowicy po 24 tygodniach. ETYKA I ROZPOWSZECHNIANIE: Protokół został zatwierdzony przez Komisję ds. Komisję Rewizyjną każdego szpitala. Badanie zostało zgłoszone i zarejestrowane w Pharmaceutical and Medical Devices Agency, Japonia (nr 22-1716). Badanie J-POST jest obecnie w toku i ma się zakończyć w sierpniu 2015 roku. Wyniki tego badania zostaną rozpowszechnione w recenzowanych publikacjach i prezentacjach konferencyjnych. prezentacje, a także będą rozpowszechniane wśród uczestników. NUMER REJESTRACJI BADANIA: UMIN000004179 i JMA-IIA00046. --- CEL: Zbadanie bezpośrednich kosztów ponoszonych przez pacjentów związanych z doustnymi lekami onkolitycznymi w leczeniu szpiczaka mnogiego (MM) zarówno przed, jak i po uzyskaniu pomocy finansowej oraz ocena wpływu na przestrzeganie zaleceń terapeutycznych. METODY: W tym retrospektywnym badaniu przeanalizowano roszczenia apteczne tych pacjentów z rozpoznaniem MM, którzy otrzymywali talidomid, lenalidomid lub pomalidomid z dużej specjalistycznej apteki w USA w okresie od 1 stycznia 2011 r. do 31 grudnia 2013 r, a 31 grudnia 2013 roku. Średni bezpośredni koszt ponoszony przez pacjentów w przeliczeniu na receptę był przeanalizowano zarówno przed, jak i po udzieleniu pomocy finansowej. Przestrzeganie zaleceń zostało ocenione poprzez analizę wskaźnika posiadania leków (MPR) dla pacjentów, którzy zrealizowali receptę ≥2 razy w ciągu 3 lat. WYNIKI: Łącznie 77 821 recept na talidomid, lenalidomid i pomalidomid zostało zrealizowanych przez pomalidomid zostały zrealizowane przez 6731 unikalnych pacjentów w okresie od 1 stycznia 2011 r. do 31 grudnia 2013 r, 31 grudnia 2013 roku. Średni bezpośredni koszt ponoszony przez pacjentów w przeliczeniu na jedną receptę na któregokolwiek z tych trzech leków wynosił 227,23 USD przed pomocą finansową i 80,11 USD po udzieleniu pomocy finansowej, co oznacza średnie oszczędności dla pacjentów w wysokości 147,14 USD na receptę. Przed udzieleniem pomocy finansowej średni bezpośredni koszt dla pacjentów pacjentów wynosił ≤ 50 USD w przypadku 57,6% wszystkich recept. Po udzieleniu pomocy finansowej, 86,2% pacjentów poniosło bezpośredni koszt ≤ 50 USD za receptę. Przestrzeganie zaleceń oceniane przez MPR, nie różniło się znacząco w zależności od bezpośredniego kosztu ponoszonego przez pacjenta. OGRANICZENIA: Badanie obejmowało pacjentów otrzymujących terapię z jednej specjalistycznej apteki dla jednego wskazania. W analizie mogą być uwzględnieni pacjenci w analizie, którzy otrzymali recepty z innych aptek przed lub po receptami dostępnymi do analizy. Większość recept uwzględnionych w w analizie dotyczyła lenalidomidu. WNIOSKI: To retrospektywne badanie wykazało, że specjalistyczna apteka pomogła pacjentom w znacznym zmniejszeniu ich bezpośrednich wydatków poprzez zabezpieczenie finansowanie i pomoc w zakresie współpłacenia. --- TŁO: Talidomid może skutecznie łagodzić objawy kliniczne i zmiany błony śluzowej jelit u dzieci z oporną na leczenie nieswoistą chorobą zapalną jelit (IBD). u dzieci z opornym na leczenie nieswoistym zapaleniem jelit (IBD). na podstawie badań przedklinicznych. Niniejsze badanie miało na celu obserwację efektu terapeutycznego talidomidu przez ustalony model zwierzęcy IBD modelu zapalenie jelita grubego wywołane kwasem 2,4,6-trinitrobenzenosulfonowym (TNBS) u szczurów Sprague-Dawley (SD) i zbadanie możliwego mechanizmu działania. METODY: Łącznie 82 szczury SD w wieku około 4-5 tygodni zostały losowo podzielone na trzy grupy: grupę kontrolną (25 szczurów), grupę leczoną TNBS (29 szczurów) i grupę leczoną talidomidem (29 szczurów). grupa leczona talidomidem (28 szczurów). Codzienna aktywność była rejestrowana. Co najmniej co najmniej osiem szczurów z każdej grupy uśmiercono w 4, 7 i 14 dniu. Zmiany morfologiczne i histologiczne w okrężnicy oceniano indywidualnie. Pobrano surowicę i poziomy TNF-α i interleukin (IL-1β i IL-10) oznaczono metodą ELISA. Ekspresja czynnika jądrowego błony śluzowej okrężnicy (NF)-κB oznaczono metodą immunohistochemiczną. WYNIKI: (1) W grupie kontrolnej biegunka i krwawienie z odbytu ustąpiły szybko i nie odnotowano zgonu. szybko i nie odnotowano zgonu. W grupie leczonej TNBS biegunka i krwawienie z i krwawienie z odbytu utrzymywały się przez dłuższy czas. Śmiertelność wyniosła 10,34% w okresie obserwacji. W grupie leczonej talidomidem biegunka i krwawienie z i krwawienie z odbytu utrzymywały się przez znacznie krótszy czas niż w grupie leczonej TNBS (P < 0,01). Szczury z tej grupy wykazywały również szybszy przyrost masy ciała w dniu w porównaniu z grupą leczoną TNBS, ale nadal niższy niż w grupie kontrolnej. grupy kontrolnej. Śmiertelność w grupie leczonej talidomidem wynosiła 3,57%. (2) Wyniki makroskopowe i mikroskopowe w grupie leczonej talidomidem były znacznie niższe niż w grupie modelowej TNBS 14 dnia (P < 0.01). Wyniki te sugerują szybszą i lepszą regenerację okrężnicy w grupie leczonej talidomidem. grupie leczonej talidomidem. (3) Ekspresja NF-κB w błonie śluzowej okrężnicy w grupie kontrolnej była niższa niż w pozostałych grupach, głównie w cytoplazmie. Zaobserwowano dużą ilość barwienia wewnątrzjądrowego i cytoplazmatycznego (bardziej bardziej wewnątrzjądrowe) w grupie modelowej TNBS i grupie leczonej talidomidem. grupie leczonej talidomidem. W 7. i 14. dniu wewnątrzjądrowe komórki zawierające NF-κB w grupie leczonej talidomidem w grupie leczonej talidomidem były nadal znacznie niższe niż w grupie modelowej TNBS (P < 0,01). (4) W grupie kontrolnej komórkowe czynniki zapalne (4) W grupie kontrolnej komórkowe czynniki zapalne (TNF-α, IL-1β i IL-10) były wyrażane na niskim poziomie, podczas gdy w pozostałych dwóch grupach pozostałe dwie grupy były już wyrażane na znacznie wyższym poziomie w dniu 4. W 7. dniu ekspresja TNF-α i IL-1β w grupie leczonej talidomidem była niższa niż w grupie TNBS. były niższe niż w grupie modelowej TNBS. W dniu 14, ekspresja TNF-α i IL-1β w grupie leczonej talidomidem były znacznie niższe niż w grupie modelowej TNBS (P < 0,05). W dniu 4 poziomy IL-10 w grupie leczonej talidomidem w grupie leczonej talidomidem stały się znacząco podwyższone. Poziomy stopniowo stopniowo spadały, ale nadal pozostawały na wyższym poziomie. W grupie modelowej TNBS ekspresja ekspresja IL-10 osiągnęła szczyt później niż w grupie leczonej talidomidem. WNIOSKI: Talidomid był skuteczny w leczeniu zapalenia jelita grubego wywołanego przez TNBS u młodych szczurów. Może to być spowodowane tłumieniem i obniżaniem regulacji NF-κB oraz ekspresji mediatorów stanu zapalnego (TNF-α i IL-1β). Istnieją również wskazania, że ekspresja cytokiny przeciwzapalnej (IL-10) jest również jednocześnie regulowana w górę. --- Talidomid jest obecnie dostępny w USA jako lek badawczy. Syntetyczna pochodna syntetyczna pochodna kwasu glutaminowego, została wprowadzona do obrotu w Europie w 1957 r. jako środek uspokajający, ale wycofany cztery lata później po tym, jak został powiązany z poważnym teratogennością u ludzi (PF D'Arcy i JP Griffin, Adverse Drug React Toxicol Rev, 13:65, 1994). Od tego czasu lek okazał się skuteczny w kilku różnych wskazaniach. wskazaniach.
Czy talidomid jest obecnie lekiem dostępnym na rynku?
Obecnie analizowanych jest kilka mechanizmów teratogennego działania talidomidu, ale ten sposób działania leku nadal pozostaje niejasny i dokonujemy przeglądu opartych na dowodach hipotez dotyczących teratogenności talidomidu. Talidomid jest uważany za lek z wyboru w leczeniu ENL, ale w przypadku innych schorzeń jest zalecany tylko w przypadku napotkania oporności na obecnie dostępną formę terapii. UŻYWANIE LEKU Z TYMCZASOWYM POZWOLENIEM NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU: Talidomid jest obecnie dostępny we Francji do użytku nominalnego lub kohortowego z tymczasowym pozwoleniem na dopuszczenie do obrotu (TMA). Przykłady podstaw dla takich regulacji są zaczerpnięte z sytuacji historycznych (talidomid, benoksaprofen), jak również obecnie wprowadzanych do obrotu leków (kwasy arylpropionowe, dizopiramid, indakrynon). W 1998 roku Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków zatwierdziła talidomid wyłącznie do leczenia ENL, a jego stosowanie zostało obwarowane rygorystycznymi warunkami w celu zapobiegania teratogennym działaniom niepożądanym. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła kapsułki Thalomid (talidomid) do ostrego leczenia skórnych objawów ENL o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego. Odrodzenie talidomidu rozpoczęło się wkrótce po wycofaniu leku z rynku ze względu na jego właściwości teratogenne.