Mechanizmy rozwojowe i ewolucyjne stojące za pojawieniem się specyficznych dla człowieka cech mózgu pozostają w dużej mierze nieznane. Jednak niedawna możliwość porównania naszego genomu z genomem naszego najbliższego krewnego, szympansa, zapewnia nowe możliwości powiązania zmian genetycznych i fenotypowych w ewolucji ludzkiego mózgu. ludzkiego mózgu. Opracowaliśmy ranking regionów w ludzkim genomie, które wykazują znaczące przyspieszenie ewolucyjne. Tutaj donosimy, że najbardziej dramatyczny z tych "ludzkich przyspieszonych regionów", HAR1, jest częścią nowego genu RNA (HAR1F) który ulega ekspresji specyficznie w neuronach Cajal-Retzius w rozwijającej się ludzkiej neocortex od 7 do 19 tygodnia ciąży, kluczowego okresu dla specyfikacji i migracji neuronów korowych. specyfikacji i migracji neuronów korowych. HAR1F ulega koekspresji z reeliną, produktem neuronów Cajala-Retziusa. neuronów Cajal-Retzius, który ma fundamentalne znaczenie w określaniu sześciowarstwowej struktury ludzkiej kory mózgowej. HAR1 i inne ludzkie przyspieszone dostarczają nowych kandydatów w poszukiwaniu unikalnej ludzkiej biologii. --- Regiony genomu, które były celem pozytywnej selekcji szczególnie w linii rodowej człowieka, mają szczególne znaczenie w biologii człowieka. Wykorzystaliśmy sekwencjonowanie o wysokiej przepustowości w połączeniu z metodami wzbogacania ludzkich próbek genomowych dla określonych celów, aby uzyskać sekwencję 22 próbek chromosomalnych na dużej głębokości w 40 kb sąsiedztwie 49 wcześniej zidentyfikowanych 100-400 bp elementów, które wykazują dowody na przyspieszoną ewolucję człowieka. Oprócz selekcji, wzór substytucji nukleotydów w kilku z tych elementów sugeruje historyczne odchylenie sprzyjające konwersji słabych (A lub T) alleli w allele silne (G lub C). Tutaj znaleźliśmy mocne dowody w wyprowadzonych widmach częstotliwości alleli wielu z tych regionów 40 kb dla trwającego tendencyjność utrwalania od słabego do silnego. Porównanie składu nukleotydów w polimorficznych loci polimorficznych loci do składu w miejscach stałych substytucji dodatkowo ujawnia sygnaturę historycznej tendencyjności utrwalania od słabego do silnego w podzbiorze tych regionów. tych regionach. Większość regionów z dowodami na historyczną tendencyjność nie nie ma również sygnatur trwającego uprzedzenia, co sugeruje, że siły ewolucyjne generujące tendencyjność od słabej do silnej nie są stałe w czasie. Aby zbadać rolę selekcji w kształtowaniu tych regionów, przeanalizowaliśmy przestrzenny wzór polimorfizmu w naszych próbkach. polimorfizmu w naszych próbkach. Nie znaleźliśmy znaczących dowodów na selektywne selektywnych, prawdopodobnie dlatego, że sygnał takich zmian zanikł poza mocą naszych testów do ich wykrycia. Łącznie wyniki te nie wykluczają funkcjonalnej roli ról dla obserwowanych zmian w tych regionach - w rzeczywistości istnieją dobre dowody że pierwsze dwa są elementami funkcjonalnymi u ludzi - ale sugerują, że proces fiksacji proces utrwalania (taki jak stronnicza konwersja genów), który jest stronniczy na poziomie nukleotydów, ale nukleotydów, ale poza tym jest selektywnie neutralny, może być ważną siłą ewolucyjną ważną siłą ewolucyjną, zarówno historycznie, jak i obecnie. --- Konwersja genów zależna od GC (gBGC) jest procesem ewolucyjnym związanym z rekombinacją. proces, który przyspiesza utrwalanie alleli guaniny lub cytozyny, niezależnie od gBGC może zwiększać ogólną szybkość substytucji, co jest cechą charakterystyczną tego procesu. substytucji, co jest cechą selekcji pozytywnej. Wiele szybko ewoluujących genów i niekodujących sekwencji w ludzkim genomie ma wzorce substytucji oparte na GC, co sugeruje, że gBGC - w przeciwieństwie do procesów adaptacyjnych - mógł napędzać ludzkie zmiany w tych sekwencjach. zmiany w tych sekwencjach. Aby zbadać tę hipotezę, opracowaliśmy model model substytucji dla ewolucji sekwencji DNA, który określa ilościowo nieliniowe nieliniowy wpływ selekcji i gBGC na szybkość i wzorce substytucji. Opierając się na tym modelu, wykorzystaliśmy serię testów współczynnika prawdopodobieństwa specyficznych dla linii do oceny dopasowań sekwencji pod kątem dowodów na zmiany w sposobie selekcji, działania gBGC lub obu. Przy odsetku wyników fałszywie dodatnich poniżej 5% dla poszczególnych testów, stwierdziliśmy, że większość (76%) wcześniej zidentyfikowanych ludzkie regiony akceleracji są najlepiej wyjaśnione bez gBGC, podczas gdy znaczna mniejszość (19%) mniejszość (19%) jest najlepiej wyjaśniona działaniem samego gBGC. Co więcej, ponad ponad połowa (55%) ma wskaźniki substytucji, które znacznie przekraczają lokalne szacunki wskaźnika neutralnego, co sugeruje, że regiony te mogły zostać ukształtowane przez pozytywną selekcję, a nie przez rozluźnienie ograniczeń. Poprzez rozróżnienie efektów gBGC, rozluźnienia ograniczeń i pozytywnej selekcji selekcji zapewniamy zintegrowaną analizę sił ewolucyjnych, które ukształtowały najszybciej ewoluujące regiony ludzkiego genomu, co ułatwia projektowanie ukierunkowanych badań funkcjonalnych adaptacji u ludzi.
W jaki sposób definiowane są regiony akceleracji ludzkiej (HAR)?
Przyspieszone regiony człowieka (HAR) są definiowane jako wcześniej wolno ewoluujące regiony genomu, które ewoluowały najszybciej w linii rodowej człowieka. Reprezentują one regiony genomowe, które są zachowane wśród kręgowców, ale nagromadziły substytucje w linii ludzkiej w przyspieszonym tempie.