Zahamowanie proteasomu, kompleksu proteolitycznego odpowiedzialnego za degradację białek ubikwitynowanych ubikwitynowanych białek, stało się skuteczną strategią leczenia szpiczaka mnogiego (MM), nowotworu złośliwego komórek plazmatycznych. szpiczaka mnogiego (MM), nowotworu złośliwego komórek plazmatycznych. Pierwszy w swojej klasie lek, bortezomib, wykazał dużą pozytywną skuteczność terapeutyczną w MM, zarówno w badaniach przedklinicznych, jak i klinicznych. zarówno w badaniach przedklinicznych, jak i klinicznych. Jednak pomimo jego wysokiej skuteczności duża część pacjentów nie osiąga wystarczającej odpowiedzi klinicznej. W związku z tym konieczne było opracowanie drugiej generacji inhibitorów proteasomu (PI) o ulepszonych właściwościach farmakologicznych. Ostatnio kilka z tych nowych leków, w tym karfilzomib, marizomib i iksazomib. i iksazomib. Ponadto badany jest nowy doustnie podawany oprozomib PI drugiej generacji. oprozomib. Niniejszy przegląd zawiera przegląd głównych mechanizmów działania PI w MM, koncentrując się na trwającym rozwoju i postępie nowych terapeutyków antyproteasomowych. --- Aktywność obserwowana w przypadku inhibitorów proteasomu i leków immunomodulujących (IMID) w szpiczaku mnogim (MM) skłoniła do opracowania leków drugiej i trzeciej generacji o podobnych, ale nie dokładnie takich samych mechanizmach działania. i trzeciej generacji o podobnych, ale nie dokładnie takich samych mechanizmach działania jak ich poprzednicy. działania jak ich poprzednicy. Niniejszy przegląd podsumowuje mechanizm działania i dostępne dane dotyczące aktywności klinicznej nowych inhibitorów proteasomu proteasomów (karfilzomibu, oprozomibu, iksazomibu i marizomibu) oraz nowych IMIDs (pomalidomid), podkreślając podobieństwa i różnice w stosunku do bortezomibu, talidomidu i lenidomidu. odpowiednio z talidomidem i lenalidomidem. Podsumowując, te nowe leki wykazały aktywność kliniczną jako pojedyncze środki i w połączeniu z deksametazonem, z podobną lub nawet wyższą skutecznością niż ich leki macierzyste; Co więcej, mogą one nawet przezwyciężyć oporność, wskazując, że istnieją pewne różnice w ich mechanizmach działania i oporności. różnice w ich mechanizmach działania i oporności. Dane te wskazują że zarówno hamowanie proteasomu, jak i modulacja układu odpornościowego układu odpornościowego są dobrymi strategiami zwalczania komórek nowotworowych MM, co wraz z brak całkowitej oporności krzyżowej obserwowanej wśród tych leków, otwierają nowe możliwości optymalizacji ich stosowania poprzez najbardziej odpowiednie sekwencjonowanie i kombinacje. kombinacje. --- Inhibitor proteasomu, bortezomib, wykazał niezwykły sukces kliniczny w leczeniu szpiczaka mnogiego. leczeniu szpiczaka mnogiego. Jednak skuteczność i mechanizm działania bortezomibu w nowotworach złośliwych guzów litych jest mniej poznany. Ponadto Ponadto stosowanie tego pierwszego w swojej klasie inhibitora proteasomu jest ograniczone przez kilka czynników, w tym efekty off-target, które prowadzą do niekorzystnej toksyczności. Niedawno opisaliśmy wpływ i mechanizmy działania karfilzomibu i oprozomibu, inhibitorów proteasomu drugiej klasy inhibitorów proteasomu o wyższej swoistości i zmniejszonej toksyczności, przeciwko raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (HNSCC). Karfilzomib i oprozomib silnie hamują przeżycie komórek HNSCC i wzrost guzów HNSCC. Oba związki związki promują regulację w górę proapoptotycznego BIK i antyapoptotycznego MCL1, który służy do pośredniczenia i osłabiania, odpowiednio, aktywności zabijania tych inhibitorów proteasomu. Oba związki indukują również całkowity strumień autofagii, który jest częściowo zależny od aktywacji niesfałdowanej odpowiedzi białkowej (UPR) i regulacji ATF4. Autofagia indukowana karfilzomibem i oprozomibem działa w celu promować przeżycie komórek HNSCC. Nasze badanie wskazuje, że korzyści terapeutyczne terapeutyczne tych obiecujących inhibitorów proteasomu można poprawić poprzez hamowanie ekspresji MCL1 lub autofagię. --- Inhibitory proteasomu (PI), a mianowicie bortezomib, stały się kamieniem węgielnym terapii szpiczaka mnogiego (MM). terapii szpiczaka mnogiego (MM), silnie zmniejszając obciążenie guza i hamując patologiczne niszczenie kości. patologiczne niszczenie kości. W badaniach klinicznych karfilzomib, nieodwracalny lek nowej generacji nieodwracalny PI na bazie epoksyketonu, wykazał silną skuteczność przeciw szpiczakowi i mniejsze skutki uboczne w porównaniu z bortezomibem. Carfilzomib i jego doustny biodostępny analog oprozomibu, skutecznie zmniejszały żywotność komórek MM po ciągłym lub przejściowym leczeniu naśladującym farmakokinetykę in vivo. Interakcje między komórkami szpiczaka a mikrośrodowiskiem szpiku kostnego (BM) zwiększają liczbę i aktywność osteoklastów resorbujących kości (OC), jednocześnie hamując osteoblasty kościotwórcze (OB), co skutkuje zwiększonym wzrostem guza i zmian osteolitycznych. W klinicznie istotnych stężeniach, karfilzomib i oprozomib bezpośrednio hamowały tworzenie OC i resorpcję kości in vitro, jednocześnie zwiększając różnicowanie osteogenne i mineralizację macierzy. Odpowiednio, karfilzomib i oprozomib zwiększały objętość kości beleczkowej, zmniejszały resorpcję kości i zwiększały tworzenie kości u myszy bez nowotworu. Wreszcie, w mysich modelach rozsianego MM, PI na bazie epoksyketonu zmniejszyły u myszy 5TGM1 i ludzkiego RPMI-8226 i zapobiegały utracie masy kostnej. Dane te wykazują, że oprócz właściwości przeciwszpiczakowych, karfilzomib i oprozomib skutecznie przesuwają mikrośrodowisko kostne ze stanu katabolicznego do anabolicznego. anabolicznego i, podobnie jak bortezomib, mogą zmniejszać powikłania szkieletowe MM. szkieletowych MM. --- Nabyta oporność na inhibitory proteasomów stanowi znaczną przeszkodę w ich skutecznym zastosowaniu klinicznym. Karfilzomib i jego doustny biodostępny analog strukturalny oprozomib są inhibitorami proteasomu drugiej generacji, wysoce selektywnymi inhibitorami proteasomu. Jednak mechanizmy nabytej oporności nabytej oporności na karfilzomib i oprozomib są jednak nie do końca poznane, a potrzebne są skuteczne strategie przezwyciężania tej oporności. Tutaj modele nabytej oporności na karfilzomib w dwóch komórkach raka płaskonabłonkowego głowy i szyi UMSCC-1 i Cal33, poprzez stopniową ekspozycję na rosnące stężenia leku. na rosnące stężenia leku. Oporne linie R-UMSCC-1 i R-Cal33 wykazały odpowiednio 205- i 64-krotną oporność w stosunku do linii rodzicielskich. linii rodzicielskich. Podobnie, zaobserwowano wysoki poziom oporności krzyżowej na oprozomib, a także paklitaksel, podczas gdy tylko umiarkowana oporność na bortezomib (8- do 29-krotna) i niski poziom oporności na cisplatynę (1,5- do 5-krotna). Synergistyczna indukcja sygnalizacji apoptozy i śmierci komórek oraz hamowanie tworzenia kolonii tworzenie kolonii następowało po jednoczesnym leczeniu modeli nabytej oporności na karfilzomibem i inhibitorem deacetylazy histonów (HDACi) worinostatem. Synergizm zaobserwowano również w przypadku innych kombinacji, w tym oprozomibu i worinostatu lub karfilzomib plus entinostat HDACi. Synergizmowi towarzyszyła regulacja w górę proapoptotycznego Bik, a supresja Bik osłabiała synergię. Modele nabytej modele oporności wykazywały również podwyższone poziomy MDR-1/P-gp. Zahamowanie MDR-1/P-gp za pomocą reversin 121 częściowo przezwyciężyło oporność na karfilzomib w modelach R-UMSCC-1 i R-Cal33. Łącznie badania te wskazują, że połączenie karfilzomibu lub oprozomibu z inhibitorami HDAC lub MDR-1/P-gp może być użyteczną strategią strategią przezwyciężania nabytej oporności na te inhibitory proteasomu.
Co to jest oprozomib?
Oprozomib jest wysoce selektywnym, podawanym doustnie inhibitorem proteasomu drugiej generacji o obiecującej aktywności przeciwko szpiczakowi mnogiemu.
Oprozomib bezpośrednio hamował tworzenie OC i resorpcję kości in vitro, jednocześnie zwiększając różnicowanie osteogenne i mineralizację macierzy. Oprozomib zwiększał objętość kości beleczkowej, zmniejszał resorpcję kości i zwiększał tworzenie kości u myszy bez guza. W związku z tym oprozomib wydaje się być w stanie skutecznie zmienić mikrośrodowisko kości ze stanu katabolicznego na anaboliczny i, podobnie jak bortezomib, może zmniejszać powikłania szkieletowe MM.
Oprozomib skutecznie zmniejsza żywotność komórek szpiczaka mnogiego.
Oprozomib silnie hamuje przeżycie komórek i indukuje apoptozę w liniach komórkowych HNSCC poprzez regulację w górę proapoptotycznego Bik. Regulacja Mcl-1 przez te środki służyła do osłabienia ich skuteczności. Oprozomib indukował również autofagię, w której częściowo pośredniczyła aktywacja szlaku UPR obejmującego regulację w górę czynnika transkrypcyjnego ATF4. Indukcja autofagii odgrywała rolę prosurvival. Doustne podawanie ONX 0912 hamowało wzrost guzów ksenograftów HNSCC w sposób zależny od dawki.
Oprozomib hamował ekspresję NF-κB.