Syntetazy fosforybozylopirofosforanowe (PRS) katalizują pierwszy etap syntezy nukleotydów. syntezy nukleotydów. Nukleotydy mają kluczowe znaczenie dla funkcjonowania komórek, będąc budulcem kwasów nukleinowych i służą jako kofaktory w sygnalizacji komórkowej i metabolizmie. Mając to na uwadze, niezwykłe jest to, że mutacje w syntetazy fosforybozylopirofosforanu 1 (PRPS1), która jest najbardziej wszechobecnym genem z trzech PRS. z trzech genów PRS, są zgodne z życiem. Mutacje opisane do tej pory w PRPS1 to mutacje typu missense, które skutkują nadaktywnością PRS-I lub w zmiennych poziomach obniżonej aktywności, co skutkuje sprzężoną z chromosomem X chorobę Charcota-Marie-Tootha-5 (CMTX5), zespół Arts i sprzężoną z chromosomem X niesyndromiczną głuchotę głuchota czuciowo-nerwowa sprzężona z chromosomem X (DFN2). Pacjenci z nadaktywnością PRS-I przede wszystkim nadprodukcją kwasu moczowego, upośledzeniem umysłowym, ataksją, hipotonią i upośledzeniem słuchu, i upośledzeniem słuchu. Postlingwalny postępujący ubytek słuchu występuje jako u pacjentów z DFN2. Pacjenci z CMTX5 i zespołem Arts mają neuropatię obwodową, w tym upośledzenie słuchu i zanik nerwu wzrokowego. Jednakże, jednak pacjenci z zespołem Arts są bardziej dotknięci, ponieważ mają również neuropatię ośrodkową i upośledzony układ odpornościowy. Fenotyp neurologiczny we wszystkich czterech zaburzeń związanych z PRPS1 wydaje się wynikać przede wszystkim z obniżonych poziomów GTP i prawdopodobnie innych nukleotydów purynowych, w tym ATP, co sugeruje, że że zaburzenia te należą do tego samego spektrum chorób. Wstępne wyniki badań suplementacji S-adenozylometioniną (SAM) u dwóch pacjentów z zespołem Arts pokazują wykazały poprawę ich stanu, wskazując, że suplementacja SAM w diecie może złagodzić niektóre objawy u pacjentów z chorobami ze spektrum PRPS1 poprzez uzupełnianie nukleotydów purynowych (J.C., dane niepublikowane). --- TŁO: Choroba Charcota-Marie-Tootha typu 5 sprzężona z chromosomem X (CMTX5) jest spowodowana przez mutacje w genie kodującym syntetazę pirofosforanu fosforybozylu I (PRPS1). Istnieje tylko jeden opis przypadku pacjentów z CMTX5. Celem tego było zidentyfikowanie genu sprawczego w rodzinie z CMTX z neuropatią obwodową i głuchotą. neuropatią obwodową i głuchotą. OPIS PRZYPADKU: Do badania włączono koreańską rodzinę z recesywną CMT sprzężoną z chromosomem X. Wiek w momencie wystąpienia utraty słuchu u mężczyzny wynosił 5 miesięcy, a wiek chodu krokowego wynosił 6 lat; przeszedł operację ślimaka w wieku 12 lat. W przeciwieństwie do tego, co zgłoszono w przypadku pierwszych pacjentów z CMTX5, u tego pacjenta nie wykazywał zaniku nerwu wzrokowego. Ponadto nie występowały u niego zaburzenia funkcji poznawczych, zaburzeń oddychania ani zaburzeń widzenia. Ocena jego historii rodzinnej ujawniła dwóch krewnych płci męskiej z bardzo podobnymi objawami klinicznymi. Oceny elektrofizjologiczne ujawniły niedosłuch odbiorczy i neuropatię obwodową. neuropatię obwodową. Sekwencjonowanie całego eksomu zidentyfikowało nowy p.Ala121Gly (c.362C>G) PRPS1 jako podstawową genetyczną przyczynę fenotypu klinicznego. fenotypu klinicznego. WNIOSKI: Zidentyfikowano nową mutację PRPS1 w rodzinie CMTX5, w której w której probant miał fenotyp neuropatii obwodowej z wczesną utratą słuchu utratą słuchu, ale bez zaniku nerwu wzrokowego. Wyniki tego badania poszerzą spektrum kliniczne spektrum kliniczne recesywnej CMT sprzężonej z chromosomem X i będą przydatne w diagnostyce molekularnej diagnostyki klinicznie heterogennych neuropatii obwodowych. --- Wstęp: Choroba Charcota-Marie-Tootha typu 5 sprzężona z chromosomem X (CMTX5), zespół Arts, i niesyndromiczna głuchota czuciowo-nerwowa (DFN2) są zespołami allelicznymi, spowodowanymi przez zmniejszoną aktywnością syntetazy fosforybozylopirofosforanu 1 (PRS-I) spowodowaną mutacjami mutacji utraty funkcji w PRPS1. Ponieważ opisano tylko kilka rodzin, wiedza na temat związku między tymi zespołami, spektrum fenotypowego u pacjentów i nosicieli spektrum fenotypowym u pacjentów i nosicielek oraz związku z podstawową aktywnością PRS-I jest ograniczona. jest ograniczona. METODY: Zbadaliśmy rodzinę z nową mutacją PRPS1 (c.830A > C, p.Gln277Pro) poprzez obszerne fenotypowanie, MRI oraz testy genetyczne i enzymatyczne. WYNIKI: U pacjenta płci męskiej stwierdzono nakładanie się cech zespołu CMTX5 i Arts Arts, podczas gdy jego siostra prezentowała prelingwalny DFN2. Oboje wykazały łagodny zanik ciemieniowy i móżdżkowy w MRI. Enzymatycznie, aktywność PRS-I była niewykrywalna u pacjenta indeksowego, zmniejszona u jego mniej dotkniętej siostry i normalna u jego matki. WNIOSKI: Nasze odkrycia pokazują, że CMTX5, zespół Arts i DFN2 są klastry fenotypowe na kontinuum wewnątrzrodzinnym, w tym nakładające się na siebie fenotypy nawet w obrębie poszczególnych osób. Wydaje się, że odpowiednia prezentacja fenotypowa wydaje się być określona przez dokładną mutację PRPS1 i resztkową aktywność enzymu, ta ostatnia jest w dużej mierze zależna od stopnia skośnej inaktywacji X. Wreszcie, nasze odkrycia pokazują, że atrofia mózgu może być bardziej powszechna w zaburzeniach PRPS1 niż wcześniej sądzono. --- PRPS1 koduje enzym syntetazy pirofosforanu fosforybozylu-1 (PRS-1). Spektrum zaburzeń związanych z PRPS1 związanych ze zmniejszoną aktywnością obejmuje zespół Arts, chorobę Charcota-Marie-Tootha-5 (CMTX5) i sprzężoną z chromosomem X niesyndromiczna głuchota odbiorcza sprzężona z chromosomem X (DFN2). Opisujemy nowy fenotyp związany z obniżoną funkcją PRS-1 u dwóch dotkniętych chorobą rodzeństwa płci męskiej. Używając techniki sekwencjonowania całego egzomu i Sangera, zidentyfikowaliśmy nową mutację missense mutację w PRPS1. Fenotyp kliniczny u naszych pacjentów charakteryzuje się wysokim prenatalnym poziomem matczynej α-fetoproteiny, wewnątrzmacicznym ograniczeniem wzrostu, dysmorficznymi rysami twarzy, ciężką niepełnosprawnością intelektualną i spastycznym niedowładem czterokończynowym. spastyczny niedowład czterokończynowy. Dodatkowe cechy fenotypowe obejmują zmiany plamkowe podobne do koloboma z dystrofią siatkówki, ciężki niski wzrost i moczówkę prostą. Sekwencjonowanie egzomu dwójki chorego rodzeństwa płci męskiej zidentyfikowało wspólną domniemaną mutację patogenną patogenną mutację c.586C>T p.(Arg196Trp) w genie PRPS1, która była dziedziczona po matce. odziedziczona po matce. Dalsze badania wykazały prawidłowe poziomy hipoksantyny w próbkach moczu i kwasu moczowego we krwi. i kwasu moczowego w surowicy krwi. Aktywność PRS była znacząco w erytrocytach obu pacjentów. Analiza nukleotydów w erytrocytach ujawniła nieprawidłowo niski poziom trifosforanu guanozyny i difosforanu guanozyny. Ta jest najcięższą formą zespołu niedoboru PRPS1 opisaną do tej pory i rozszerza spektrum i rozszerza spektrum zaburzeń związanych z PRPS1.
Jakie fenotypy chorobowe są związane z mutacjami PRPS1?
Choroba Charcota-Marie-Tootha typu 5 sprzężona z chromosomem X (CMTX5), zespół Arts i niesyndromiczna głuchota czuciowo-nerwowa (DFN2) są zespołami allelicznymi, spowodowanymi zmniejszoną aktywnością syntetazy fosforybozylopirofosforanu 1 (PRS-I) z powodu mutacji utraty funkcji w PRPS1.