Zespół Muenkego (MS), znany również jako niesyndromiczna kraniosynostoza Muenkego kraniosynostoza, jest chorobą autosomalną dominującą, którą można odróżnić od bardziej powszechnych form od bardziej powszechnych form akrocefalosyndaktylii, ale wykazuje znaczną zmienność fenotypu. zmienny fenotyp. Opisujemy zestaw identycznych bliźniąt z mutacją de novo C749G w kodonie 250 genu FGFR3 po ciąży powikłanej prenatalną ekspozycją na nortryptylinę. ekspozycją na nortryptylinę. Pacjenci ci ilustrują zmienną ekspresję stwardnienia rozsianego w połączeniu z identyczną mutacją genu. --- U około 30% pacjentów z zespołową kraniosynostozą można wykryć mutację genetyczną. mutacja genetyczna. W celu zapewnienia odpowiedniego poradnictwa genetycznego i leczenia tych pacjentów, należy docenić pełne spektrum wyników klinicznych dla każdej konkretnej mutacji. mutacji. Mutacja Pro250Arg w genie FGFR3 jest występuje u pacjentów z zespołem Muenke i jest jedną z najczęściej spotykanych mutacji w mutacji w zespołach kraniosynostozy. Przeprowadzono szereg badań dotyczących między genotypem a fenotypem w odniesieniu do tej konkretnej mutacji. zostało opublikowanych. Dwie holenderskie rodziny z zespołem Muenke zostały przebadane pod kątem pod kątem zgłaszanych cech tego zespołu i dodatkowych cech. Nowe fenotypowymi były hipoplazja zatoki czołowej, opadanie powiek górnych, dysplastyczne stawy łokciowe powiek, dysplastyczne stawy łokciowe z ograniczonym ruchem łokcia i łagodna syndaktylia skórna. syndaktylia skórna. Incydentalnie polidaktylia, ciężka ankyloza stawu łokciowego, fuzję kręgów szyjnych i padaczkę. Opadanie powieki górnej jest jest uważane za patognomoniczne dla zespołu Saethre-Chotzena, ale było również obserwowane w naszej serii pacjentów z zespołem Muenke. Ponieważ zespół Muenke i Saethre'a-Chotzena mogą mieć podobne fenotypy, potrzebna jest analiza DNA, aby rozróżnić te zespoły, nawet jeśli diagnoza zespołu została już postawiona u członka rodziny. u członka rodziny. --- Zespół Muenke charakteryzuje się różnymi deformacjami czaszkowo-twarzowymi i jest jest spowodowany autosomalną dominującą mutacją aktywującą w receptorze czynnika wzrostu fibroblastów 3 (FGFR3(P250R)). receptora fibroblastów 3 (FGFR3(P250R)). Tutaj, używając myszy niosących odpowiednią mutację (FgfR3(P244R) ), ustaliliśmy, czy mutacja wpływa na rozwój stawu skroniowo-żuchwowego (TMJ). rozwój i wzrost stawu skroniowo-żuchwowego (TMJ). Hybrydyzacja in situ wykazała, że FgfR3 był w chondroprogenitorach kłykci i dojrzewających chondrocytach, które również wyrażały indyjski receptor hedgehog (Ihh) i cel transkrypcyjny Patched 1(Ptch1). U mutantów FgfR3(P244R) kłykcie wykazywały obniżony poziom ekspresji Ihh H4C-pozytywne proliferujące chondroprogenitory oraz chondroprogenitory z ekspresją kolagenu typu II- i chondrocytów z ekspresją typu X. Pierwotne tworzenie kości gąbczastej było również zaburzone i towarzyszyła mu zwiększona aktywność osteoklastyczna i zmniejszona tworzenie kości beleczkowej. Leczenie eksplantów kłykci typu dzikiego za pomocą rekombinowanym FGF2/FGF9 zmniejszyło ekspresję Ptch1 i PTHrP w powierzchownych/polimorficznych warstwach i proliferację w chondroprogenitorach. Zaobserwowaliśmy również zaobserwowaliśmy również wczesne zmiany zwyrodnieniowe chrząstki stawowej kłykci, nieprawidłowy rozwój w stawie skroniowo-żuchwowym oraz fuzję krążka stawowego. krążka stawowego. Analiza naszych danych wskazuje, że aktywujący FgfR3(P244R) zaburza procesy rozwojowe stawu skroniowo-żuchwowego, prawdopodobnie poprzez zmniejszenie sygnalizację hedgehog i kostnienie endochondralne. Sugerujemy, że równowaga między szlakami sygnalizacyjnymi FGF i hedgehog ma kluczowe znaczenie dla integralności rozwoju TMJ i utrzymania organizacji komórkowej. --- Muenke to zespół związany z receptorem czynnika wzrostu fibroblastów 3 (FGFR-3), który został po raz pierwszy opisany pod koniec lat 90-tych XX wieku. dominującym zaburzeniem charakteryzującym się głównie kraniosynostozą szwu wieńcowego, upośledzeniem słuchu i niepełnosprawnością intelektualną. Zespół jest definiowany molekularnie przez unikalną mutację punktową c.749C > G w eksonie 7 genu FGFR3. co prowadzi do substytucji aminokwasowej p.Pro250Arg produktu białkowego. Pomimo faktu, że częstość mutacji w tym nukleotydzie jest jedną z najczęściej opisywanych w ludzkim genomie. często opisywanych w ludzkim genomie, niewiele rodzinnych przypadków Muenke jest opublikowanych w aktualnej literaturze. Opisujemy osoby z trzech pokoleń greckiej rodziny, które są nosicielami tej samej mutacji. Dokumentacja medyczna i badanie członków rodziny prezentują szerokie spektrum objawów klinicznych. objawów klinicznych. W szczególności, 38-letnia kobieta i jej ojciec wykazują łagodniejsze kliniczne dotyczące cech czaszkowo-twarzowych w porównaniu z jej wujkiem i nowonarodzonym dzieckiem. i nowonarodzonym dzieckiem płci żeńskiej. Ten rodzinny przypadek ilustruje zmienną zmienną ekspresję zespołu Muenke w połączeniu z identyczną mutacją genu. --- Zespół Muenke (MS) charakteryzuje się jedno- lub dwukomorową kraniosynostozą. kraniosynostozą, hipoplazją środkowej części twarzy, hiperteloryzmem ocznym i szeregiem mniejszych nieprawidłowości związanych z mutacją czynnika wzrostu fibroblastów. nieprawidłowości związanych z mutacją receptora 3 czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR3). receptora czynnika wzrostu fibroblastów 3 (FGFR3). Częstość występowania wynosi około 1 na 10 000 żywych urodzeń. żywych urodzeń, co stanowi 8-10% pacjentów z synostozą wieńcową. Chociaż MS jest stosunkowo częstą diagnozą u pacjentów z zespołami kraniosynostozy, z dziedziczeniem autosomalnym dominującym, nie ma doniesień o MS w koreańskiej rodzinie z typową w koreańskiej rodzinie z typową morfologią głowowo-twarzową, która została potwierdzona w badaniach molekularnych. potwierdzone badaniami molekularnymi. Tutaj opisujemy rodzinny przypadek stwardnienia rozsianego u z mutacją Pro250Arg w eksonie 7 (domena łącznika IgII-IGIII) genu FGFR3. genu FGFR3. Pacjentka miała łagodną hipoplazję środkowej części twarzy, hiperteloryzm, skośne szpary powiekowe, nos w kształcie dzioba, plagio-brachycefalię i łagodne opóźnienie neurorozwojowe. łagodne opóźnienie neurorozwojowe. Ta sama mutacja została potwierdzona u matki pacjenta u matki pacjenta, dwóch sióstr matki i dziadka ze strony matki. Nasilenie nasilenie anomalii głowowo-twarzowych było zmienne wśród tych członków rodziny. --- Hipochondroplazja (HCH) i zespół Muenke (MS) są spowodowane mutacjami w genie FGFR3. FGFR3 odgrywa rolę w kontrolowaniu rozwoju układu nerwowego. rozwoju układu nerwowego. Opisujemy kliniczne i neuroradiologiczne wyniki badań pierwszych dwóch pacjentów, według naszej wiedzy, dotkniętych odpowiednio HCH i stwardnieniem rozsianym, u których u których zaobserwowano obustronną dysgenezję struktur przyśrodkowego płata skroniowego. zaobserwowano. U obu pacjentów diagnoza została potwierdzona analizą molekularną. Byli oni byli zdrowi psychicznie i wykazywali podobieństwa we wczesnych napadach związanych z płatami skroniowymi. napady związane z płatem skroniowym. U obu pacjentów EEG zarejestrowało obustronne wyładowania w okolicy skroniowej. wyładowania w okolicy skroniowej. MRI wykryło anomalie płata skroniowego z nieodpowiednim różnicowaniem między istotą białą i szarą, wadliwymi zakrętami i nieprawidłowo ukształtowanym hipokampem. hipokamp. --- Wstęp: Zespół Muenke jest genetycznie uwarunkowaną kraniosynostozą, która dotyczy jednego lub obu szwów wieńcowych. U niektórych pacjentów jest to związane z nieprawidłowościami szkieletowymi, takimi jak paliczki środkowe przypominające naparstki, stożkowata nasada, neurologiczne, a mianowicie niedosłuch odbiorczy lub upośledzenie umysłowe. niedorozwój umysłowy. Pomimo zmiennego fenotypu, zespół Muenke został powiązany z unikalną mutacją z unikalną mutacją genu FGFR3, Pro 250 do Arg, która jest charakterystyczna dla tej choroby. charakterystyczną dla tej choroby. Ze względu na niepełną penetrację tej anomalii, podejrzenie zespołu Muenke podejrzenie zespołu Muenke należy wysunąć u każdego dziecka z jedno- lub obustronną z jedno- lub obustronną kraniosynostozą, a analiza genetyczna musi być przeprowadzona nawet w przypadku braku cech zewnątrzczaszkowych. braku cech pozaczaszkowych. PRZYPADKI ILUSTRUJĄCE: Opisujemy przypadki dwóch sióstr, u których wystąpił zespół Muenke i których matka nie miała żadnej formy kraniosynostozy. --- Zespół Muenke, definiowany przez heterozygotyczność dla substytucji Pro250Arg w receptorze czynnika wzrostu fibroblastów 3 (FGFR3) receptora czynnika wzrostu fibroblastów 3 (FGFR3), jest najczęstszą genetyczną przyczyną kraniosynostozy u ludzi. kraniosynostozy u ludzi. Wykorzystaliśmy celowanie genowe do wprowadzenia mutacji zespołu Muenke (odpowiednik P244R) do mysiego genu Fgfr3. Zaokrąglona zaokrąglona czaszka i skrócony pysk (często przekrzywiony) z wadą zgryzu zaobserwowano u mniejszości heterozygot i wielu homozygot. Rozwój tej niecałkowicie penetrującego fenotypu czaszki był zależny od tła genetycznego i płci. płci, przy czym częściej dotyczyło to mężczyzn. Jednakże, te nieprawidłowości czaszki były rzadko przypisywano kraniosynostozie, która występowała tylko u 2/364 mutantów. mutantów; częściej stwierdzaliśmy fuzję szwów przedszczękowych i/lub jarzmowych. szwów. Stwierdziliśmy również zmniejszoną grubość kory i gęstość mineralną kości w kościach długich. Wnioskujemy, że chociaż zarówno rozwój czaszki, jak i kości długich jest w różnym stopniu zaburzony przez mutację mysiego Fgfr3(P244R), kraniosynostoza koronalna kraniosynostoza nie jest niezawodnie odtwarzana. --- Zespół Muenke, znany również jako synostoza koronalna związana z FGFR3, jest definiowany molekularnie przez obecność heterozygotycznej molekularnie przez obecność heterozygotycznej zamiany nukleotydów, c.749C>G, kodującej substytucję aminokwasową Pro250Arg w genie receptora czynnika wzrostu fibroblastów typu receptora czynnika wzrostu fibroblastów typu 3 (FGFR3). Występuje ona często jako nowa mutacja, manifestując jeden z najwyższych udokumentowanych wskaźników dla jakiejkolwiek konwersji w ludzkim genomie. ludzkim genomie. Aby zrozumieć biologię tej mutacji, zbadaliśmy jej rodzicielskie pochodzenie i wiek rodziców w 19 rodzinach z mutacją de novo c.749C>G. Wszystkie dziesięć przypadków informacyjnych pochodziło od ojcowskiego allelu c.749C>G. ojcowskiego (95% przedział ufności 74-100% ojcowski); średni wiek ojca przy urodzeniu wynosił 34,7 lat. urodzenia wynosił 34,7 lat. Wyłącznie ojcowskie pochodzenie mutacji oraz zwiększony wiek ojcowski zostały wcześniej opisane dla innej mutacji (c.1138G>A) genu FGFR3 powodującej achondroplazję, a także dla mutacji powiązanego genu FGFR2. pokrewnego genu FGFR2 powodującego zespoły Aperta, Crouzona i Pfeiffera. My wnioskujemy, że podobne procesy biologiczne prawdopodobnie kształtują występowanie mutacji c.749C>G, jak w przypadku innych mutacji FGFR3 i FGFR2. --- Mutacje w genie kodującym receptor czynnika wzrostu fibroblastów 3 (FGFR3) są związane z achondroplazją (MIM 100800), hipochondroplazją (MIM 146000), Zespół Muenke (MIM 602849), Dysplazja tanatoforyczna (MIM 187600, MIM 187601) i zespół Lacrimo-Auriculo-Dento-Digital (MIM 149730). kliniczne i molekularne w dużej kohorcie 125 portugalskich pacjentów z tymi zaburzeniami szkieletu. tych zaburzeń szkieletowych. Identyfikacja mutacji P250R pozwoliła na potwierdzenie zespołu Muenke. potwierdzenie zespołu Muenke w 9 z 52 przypadków. Dwie znane mutacje mutacje znaleziono w skierowanych przypadkach dysplazji tanatoforycznej. Nie zidentyfikowano mutacji nie zidentyfikowano u pacjenta z zespołem LADD. W przypadku achondroplazji i hipochondroplazji Hipochondroplazja, heterogenność genetyczna była obecna wśród 70 klinicznie zdiagnozowanych pacjentów, u których zidentyfikowano 5 różnych mutacji. Podobnie jak w innych badaniach, zaobserwowano złożoną heterogenność fenotypową wśród pacjentów z tym samym defektem genu. zaobserwowano złożoną heterogenność fenotypową. W kilku przypadkach, nowe aminokwasy kodowane w wyniku mutacji mutacji, były związane z ciężkością fenotypu pacjentów. Obecność 10 błędnie zdiagnozowanych przypadków podkreśla znaczenie przeprowadzania analizy mutacji regionów hotspot odpowiedzialnych za obie dysplazje (Ach i Hch). Dla pacjentów z niekwestionowaną diagnozą kliniczną, u których nie występują najczęstsze mutacje mutacji, konieczne jest pełne badanie przesiewowe FGFR3. --- Zespół Muenke jest autosomalnym dominującym zaburzeniem charakteryzującym się kraniosynostozą kraniosynostozą, utratą słuchu, opóźnieniem rozwoju, fuzją nadgarstka i stępu oraz obecnością mutacji Pro250Arg genu FGFR3. oraz obecnością mutacji Pro250Arg w genie FGFR3. Zmniejszona penetracja i zmienna ekspresja przyczyniają się do szerokiego spektrum objawów klinicznych zespołu Muenke. klinicznych w zespole Muenke. Aby lepiej zdefiniować cechy kliniczne tego Aby lepiej zdefiniować cechy kliniczne tego zespołu, rozpoczęliśmy badanie historii naturalnej zespołu Muenke. Do do tej pory przeprowadziliśmy standaryzowaną ocenę dziewięciu pacjentów z potwierdzoną mutacją Pro250Arg w FGFR3. Dokonaliśmy przeglądu audiogramów od dodatkowych 13 pacjentów z zespołem Muenke. Większość pacjentów (95%) wykazywała łagodny do umiarkowanego, odbiorczy ubytek słuchu o niskiej częstotliwości. Ten wzór nie był wcześniej uznawany za charakterystyczny dla zespołu Muenke. Opisano również trudności w karmieniu i połykaniu u dzieci z zespołem Muenke Muenke. Łącząc 312 zgłoszonych przypadków zespołu Muenke z danymi od dziewięciu pacjentów NIH, stwierdziliśmy, że kobiety z mutacją Pro250Arg były znacznie częściej zgłaszane z kraniosynostozą niż mężczyźni (P < 0.01). Na podstawie naszych ustaleń proponujemy, aby postępowanie kliniczne obejmować ocenę audiometryczną i rozwojową oprócz standardowej opieki opieki klinicznej i odpowiedniego poradnictwa genetycznego. --- Zespół Muenke jest autosomalnym dominującym zespołem kraniosynostozy wynikającym z mutacji punktowej z definiującej mutacji punktowej w genie receptora czynnika wzrostu fibroblastów3 (FGFR3) genie. Zespół Muenke charakteryzuje się kraniosynostozą wieńcową (obustronną częściej niż jednostronną). częściej niż jednostronna), utratą słuchu, opóźnieniem rozwoju oraz koalescencją kości nadgarstka i/lub koalicja kości stępu. Koalicja kości stępu jest odrębną cechą zespołu Muenke Muenke i jest zgłaszana od czasu pierwszego opisu tego zaburzenia w latach 90-tych XX wieku. 1990 roku. Chociaż koalicja kości skokowo-piętowej jest najczęstszą koalicją kości stępu w populacji ogólnej, nigdy wcześniej nie odnotowano jej u pacjenta z zespołem Muenke. z zespołem Muenke. Przedstawiamy 7-letnią pacjentkę z zespołem Muenke i objawową koalicją skokowo-strzałkową. Pacjentka zgłosiła się w wieku 7 lat z utykaniem, tkliwością i bólem prawej stopy po upadku i nadwyrężeniu prawej stopy. prawej stopy. Była leczona ibuprofenem, wkładkami do butów, butem CAM i ćwiczeniami rozciągającymi. i ćwiczenia rozciągające bez znacznej poprawy objawów. Tomografia komputerowa Tomografia komputerowa (CT) ujawniła obustronne koalicje skokowo-piętowe obejmujące środkową fasetę. środkową. Przeszła resekcję koalicji kości skokowo-piętowych, pozostając bez bólu po operacji z poprawą zakresu ruchu, chodu i mobilności. mobilności. Niniejszy raport rozszerza fenotyp koalicji stępu w zespole Muenke Muenke o koalicję kości skokowo-strzałkowej. Przegląd literatury ujawnił wysoką częstość występowania koalicji stępu we wszystkich zespołach kraniosynostozy związanych z FGFR w porównaniu z populacją ogólną, różnica ta jest istotna statystycznie. statystycznie istotna. Najczęstszą artykulacją występującą we wszystkich zespołowych kraniosynostozach kraniosynostozach związanych z mutacjami FGFR jest artykulacja piętowo-kostna. artykulacja. --- Mutacja P250R w genie FGFR3, znana również jako zespół Muenke, jest związana z z kraniosynostozą koronalną, głuchotą zmysłowo-nerwową, wadami twarzoczaszki i zaburzeniami cyfrowymi. nieprawidłowościami. Opisujemy rodzinę z tą mutacją związaną z nagłą śmiercią noworodka. u noworodka, najprawdopodobniej z powodu niedrożności górnych dróg oddechowych.
Który gen jest związany z zespołem Muenke?
Zespół Muenke jest związany z mutacją genu receptora czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR3).