CEL: Zapalenie błony naczyniowej oka i zapalenie naczyń siatkówki to zagrażające wzrokowi objawy choroby Behçeta z ograniczonymi możliwościami leczenia. Niniejsze badanie pilotażowe miało na celu ocenić bezpieczeństwo, farmakokinetykę i aktywność kliniczną XOMA 052 (gevokizumab), rekombinowanego humanizowanego przeciwciała przeciwko interleukinie 1β, u pacjentów z chorobą Behçeta i zapaleniem błony naczyniowej oka. z zapaleniem błony naczyniowej oka. METODY: Pacjenci z ostrym zapaleniem błony naczyniowej tylnej lub panewki i/lub zapaleniem naczyń siatkówki, oporne na azatioprynę i/lub cyklosporynę i otrzymujący 10 mg/dobę lub mniej prednizolonu, zostali włączeni do 98-dniowego badania. Leki immunosupresyjne zostały odstawiono na początku badania. Pacjenci otrzymali pojedynczy wlew leku XOMA 052 (0,3 mg/kg). Oceniano bezpieczeństwo i stan zapalenia błony naczyniowej oka oraz farmakokinetykę leku XOMA 052. oceniano. WYNIKI: Siedmiu pacjentów zarejestrowało się i ukończyło badanie. Nie zaobserwowano żadnych związanych z leczeniem. Leczenie XOMA 052 wiązało się z szybką i trwałą odpowiedzią kliniczną u wszystkich pacjentów. trwałą odpowiedzią kliniczną u wszystkich pacjentów. Całkowite ustąpienie zapalenia wewnątrzgałkowego zapalenie wewnątrzgałkowe osiągnięto w ciągu 4-21 dni (mediana 14 dni), z medianą czasu trwania odpowiedzi wynosił 49 dni (zakres 21-97 dni); jeden pacjent pozostał bez zaostrzenia zaostrzeń przez cały czas trwania badania. WNIOSKI: Dobrze tolerowany lek XOMA 052 spowodował szybki początek i trwałe zapalenie wewnątrzgałkowe u pacjentów z opornym na leczenie zapaleniem błony naczyniowej siatkówki. Co więcej, efekt ten zaobserwowano pomimo odstawienia leków immunosupresyjnych i bez konieczności zwiększania dawek kortykosteroidów. kortykosteroidów. --- Interleukina-1β (IL-1β) jest silnym mediatorem odpowiedzi zapalnych i odgrywa rolę w różnicowaniu wielu komórek limfoidalnych. rolę w różnicowaniu wielu komórek limfoidalnych. W kilku zapalnych i autoimmunologicznych poziom IL-1β w surowicy jest podwyższony i koreluje z rozwojem i ciężkością choroby. korelują z rozwojem i ciężkością choroby. Centralna rola szlaku IL-1 w kilku chorobach została potwierdzona przez inhibitory znajdujące się obecnie w fazie rozwoju klinicznych lub zatwierdzonych przez FDA. Jednak potrzeba skutecznego modulować miejscowe zapalenie, w którym pośredniczy IL-1β, poprzez ogólnoustrojowe dostarczanie skutecznego, bezpiecznego i wygodnego leku. skutecznego, bezpiecznego i wygodnego leku. Aby sprostać tym wyzwaniom, opracowaliśmy opracowaliśmy XOMA 052 (gevokizumab), silne przeciwciało neutralizujące anty-IL-1β, które zostało zaprojektowane in silico i zhumanizowane przy użyciu technologii Human Engineering™. XOMA 052 ma 300 femtomolarne powinowactwo wiązania dla ludzkiej IL-1β i in vitro in vitro w niskim zakresie pikomolarnym. XOMA 052 wiąże się z unikalnym epitopem IL-1β gdzie zidentyfikowano reszty krytyczne dla wiązania. Wcześniej że XOMA 052 jest skuteczny in vivo w mysim modelu otyłości wywołanej dietą. otyłości wywołanej dietą, którą uważa się za spowodowaną niskim poziomem przewlekłego stanu zapalnego. Przedstawiamy tutaj że XOMA 052 zmniejsza również ostry stan zapalny in vivo, neutralizując efekt egzogennie podawanej ludzkiej IL-1β i blokując zapalenie otrzewnej u myszy modelu ostrej dny moczanowej. W oparciu o wysoką siłę działania, nowy mechanizm działania, długi okres półtrwania i wysokie powinowactwo okres półtrwania i wysokie powinowactwo, XOMA 052 zapewnia nową strategię leczenia wielu chorób zapalnych, autoimmunologicznych i metabolicznych, w których rolę odgrywa IL-1β. IL-1β odgrywa kluczową rolę w patogenezie. --- CEL: Nadmierne tworzenie się neointimy często występuje po uszkodzeniu tętnic. Interleukina-1β (IL-1β) jest silną plejotropową cytokiną, która, jak wykazano, reguluje proliferację neointimy. reguluje proliferację neointimy. Zbadaliśmy wpływ modulatora IL-1β w szczurzym modelu denudacji tętnicy szyjnej. METODY: Szczury Sprague-Dawley poddano denudacji balonowej prawej tętnicy szyjnej tętnicy szyjnej, a następnie randomizowano do otrzymania pojedynczego podskórnego wlewu wlewu podskórnego bezpośrednio po uszkodzeniu balonu soli fizjologicznej (grupa kontrolna, n = 13) lub gevokizumabu (grupy gevokizumabu, n = 15 w każdej grupie: 1, 10 i 50 mg/kg). My ocenialiśmy wpływ leczenia na grubość błony wewnętrznej i środkowej tętnicy szyjnej (IMT) za pomocą ultrasonografii, na odrastanie śródbłonka za pomocą barwienia Evans Blue i na odpowiedź zapalną za pomocą histologii. odpowiedź zapalną przy użyciu histologii. Oceniliśmy również wpływ IL-1β i gevokizumabu na ludzkie komórki śródbłonka żyły pępowinowej (HUVEC) i szczurze komórki mięśni gładkich. komórki mięśni gładkich szczura. WYNIKI: Stwierdziliśmy, że IMT tętnicy szyjnej w proksymalnej części zdrenowanej tętnicy w 28. dniu był zmniejszony przez gevokizumab w dawce 1 mg/kg w porównaniu z grupą kontrolną. Obszar neointimy i stosunek powierzchni intima/media były zmniejszone w tętnicy szyjnej w grupie leczonej gevokizumabem w dawce 1 mg/kg. Gevokizumab w dawce 1 mg/kg poprawił również odrastanie śródbłonka. Nie zaobserwowano wpływu gevokizumabu w dawce 10 lub 50 mg/kg. Gevokizumab zmniejszał również efekt zapalny IL-1β w eksperymentach in vitro na komórkach i chronił HUVEC przed szkodliwym wpływem IL-1β na migrację, apoptozę i proliferację komórek. migrację, apoptozę i proliferację komórek. WNIOSEK: Pojedyncze podanie gevokizumabu w dawce 1 mg/kg poprawia odrastanie śródbłonka śródbłonka i zmniejsza tworzenie się neointimy u szczurów po denudacji tętnicy szyjnej, przynajmniej częściowo poprzez jego korzystny wpływ na komórki śródbłonka. --- Cytokina zapalna IL-1β odgrywa istotną rolę we wrodzonej odpowiedzi immunologicznej. odpowiedzi immunologicznej. Wysoki poziom IL-1β jest powiązany z rozwojem wielu chorób, w tym cukrzycy typu 1 i 2 (T1D i T2D), reumatoidalnego zapalenia stawów i innych. chorób, w tym cukrzycy typu 1 i 2 (T1D i T2D), reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) i chorób sercowo-naczyniowych. (RZS) i chorób sercowo-naczyniowych. XOMA opracowuje gevokizumab (XOMA-052), humanizowane mAb IgG2 skierowane przeciwko IgG2 przeciwko ludzkiej IL-1β, do potencjalnego leczenia tych chorób. chorób. Gevokizumab ma wysokie powinowactwo do IL-1β i długi t1/2, co pozwoliłoby na dawkowanie raz w miesiącu i co pozwoliłoby na dawkowanie raz w miesiącu i oferowałoby znaczną przewagę dla pacjentów nad lekami wymagającymi częstszego dawkowania. Dane z badań przedklinicznych i klinicznych sugerują, że gevokizumab jest potencjalnie skutecznym i potencjalnie skutecznym i dobrze tolerowanym lekiem we wskazanych chorobach. W momencie publikacji, trwały badania kliniczne fazy II u pacjentów z T1D, T2D i RZS, przy czym badania T2D oceniające kluczowe markery sercowo-naczyniowe. Po uzyskaniu obiecujących danych z z niedawnego badania pilotażowego, XOMA planowała również badanie fazy I/II gevokizumabu w celu do potencjalnego leczenia zapalenia błony naczyniowej oka u pacjentów z naczyniową chorobą zapalną chorobą Behçeta i autozapalnymi stanami rodzinnego zimna zespół autozapalny i zespół Muckle-Wellsa. --- CEL: Metaboliczna aktywacja wrodzonego układu odpornościowego regulowana przez interleukinę (IL) interleukiny (IL)-1β przyczynia się do niewydolności komórek β w cukrzycy typu 2. Gevokizumab jest nowym, opracowanym przez człowieka przeciwciałem monoklonalnym anty-IL-1β. My ocenialiśmy bezpieczeństwo i aktywność biologiczną gevokizumabu u pacjentów z cukrzycą typu 2. cukrzycą typu 2. PROJEKT BADAWCZY I METODY: W kontrolowanym placebo badaniu z eskalacją dawki łącznie 98 pacjentów przydzielono losowo do grupy placebo (17 pacjentów) lub gevokizumab (81 pacjentów) w rosnących dawkach i schematach dawkowania. Głównym celem badania była ocena profilu bezpieczeństwa gevokizumabu w cukrzycy typu 2. 2. Celami drugorzędowymi były ocena farmakokinetyki dla różnych poziomów dawek, dróg podania i schematów oraz ocena aktywności biologicznej. aktywności biologicznej. WYNIKI: Badany lek był dobrze tolerowany i nie wystąpiły żadne poważne zdarzenia niepożądane. Wystąpił wystąpił jeden incydent hipoglikemii, po którym konieczne było zmniejszenie dawki insuliny. zmniejszone. Klirens gevokizumabu był zgodny z klirensem ludzkiej IgG(2), z okresem półtrwania wynoszącym 22 dni. W połączonej grupie dawek pośrednich (pojedyncze dawki (pojedyncze dawki 0,03 i 0,1 mg/kg), średni skorygowany placebo spadek hemoglobiny glikowanej hemoglobiny glikowanej wynosił 0,11, 0,44 i 0,85% odpowiednio po 1, 2 (P = 0,017) i 3 (P = 0,049) miesiącach. miesiącach, wraz ze zwiększonym wydzielaniem peptydu C, zwiększoną insuliną wrażliwość i redukcja białka C-reaktywnego oraz spontanicznych i indukowalnych cytokin. cytokin. WNIOSKI: To nowe przeciwciało neutralizujące IL-1β poprawiło glikemię, prawdopodobnie poprzez przywrócenie produkcji i działania insuliny oraz zmniejszenie stanu zapalnego u pacjentów z cukrzycą typu 2. Ten środek terapeutyczny może być stosowany w schemacie raz na miesiąc lub dłużej. --- Choroba Behçeta (BD) jest wieloukładowym schorzeniem zapalnym o niepewnym pochodzeniu. pochodzenia, chociaż pozostaje zdefiniowana w spektrum ogólnoustrojowych zaburzeń naczyniowych o podłożu immunologicznym, a także reprezentuje spektrum domniemanych chorób autoimmunologicznych. chorób autoimmunologicznych. Główne objawy obejmują owrzodzenia aftowe jamy ustnej, owrzodzenia narządów płciowych owrzodzenia, zmiany skórne i zmiany oczne. Pomimo wpływu na wiele układów, powikłania oczne BD są jednymi z bardziej niszczących dla pacjenta i jego jakości życia. jakość ich życia. Zajęcie oczu, które dotyka 60-80% pacjentów z BD, charakteryzuje się w cięższej postaci charakteryzuje się w cięższej postaci zapaleniem błony naczyniowej tylnej lub panewki oka, w tym okluzyjne zapalenie naczyń siatkówki. Chociaż patogeneza BD pozostaje złożona, związek z MHC klasy I (HLA-B*51) predysponujący do zapalenia z zaangażowaniem zaangażowaniem wrodzonego układu odpornościowego (neutrofile, komórki NK) i utrwalane przez adaptacyjne odpowiedzi limfocytów T przeciwko infekcyjnym i/lub autoantygenom. Pomimo wyboru dostępnych konwencjonalnych terapii immunosupresyjnych, tylko Dopiero niedawno, wraz z pojawieniem się terapii biologicznej, rokowanie i wyniki leczenia zostały znacząco i korzystnie zmienione. Na przykład, zarówno interferon-α (IFN-α) i antagoniści czynnika martwicy nowotworów (TNF)-α przynoszą obiecujące wyniki i po raz pierwszy poprawiają rokowanie. po raz pierwszy poprawiają rokowanie. Dzięki terapii IFN-α można osiągnąć trwałe remisje zapalenia błony naczyniowej zapalenia błony naczyniowej można osiągnąć i doprowadzić do remisji bez leków. Podobnie, terapia anty-TNF infliksymabem jest szybko skuteczna w indukowaniu i utrzymywaniu remisji. i utrzymywaniu remisji. Ostatnio pojawia się coraz więcej doniesień na temat stosowania adalimumabu, etanerceptu i golimumabu, podczas gdy stosowanie leków przeciw interleukinie (IL)-1 (anakinra, kanakinumab, gevokizumab), blokerów IL-6 (tocilizumab) i rytuksymabu (deplecja). rytuksymab (zubożające przeciwciało anty-CD20). Celem niniejszego jest dostarczenie dowodów na rolę konwencjonalnych terapii w połączeniu z z dowodami na zalety i wady terapii biologicznych w leczeniu leczeniu BD oczu. Chociaż randomizowane, kontrolowane badania pozostają nieliczne, dowodów na to, że leki biologiczne są nieocenione w leczeniu zagrażającego wzrokowi leczenia zagrażającego wzrokowi zapalenia błony naczyniowej oka Behçeta i sprawiają, że jest to ekscytujący czas dla specjalistów zajmujących się chorobą Behçeta na całym świecie. --- Interleukina-1β (IL-1β) jest cytokiną prozapalną, która jest powiązana z wieloma zaburzeniami zaburzeniach autozapalnych, ale jest również ważna w obronie przed patogenami. W związku z tym istnieje potrzeba bezpiecznego i skutecznego modulowania aktywności IL-1β w celu zmniejszyć patologię przy jednoczesnym zachowaniu funkcji. Gevokizumab jest silnym przeciwciałem anty-IL-1β opracowywanym jako leczenie chorób, w których IL-1β jest związana z patogenezą. związane z patogenezą. Poprzednie dane wskazywały, że gevokizumab negatywnie moduluje sygnalizację IL-1β poprzez mechanizm allosteryczny. Ponieważ sygnalizacja IL-1β jest złożonym, dynamicznym procesem obejmującym wiele składników, ważne jest, aby ważne jest, aby zrozumieć kinetykę sygnalizacji IL-1β i wpływ gevokizumabu na ten proces. W niniejszym badaniu zmierzyliśmy wpływ gevokizumabu na układ IL-1β za pomocą analizy Schilda i rezonansu plazmonów powierzchniowych. rezonansu powierzchniowego, z których oba wykazały, że gevokizumab zmniejsza powinowactwo wiązania IL-1β do receptora sygnalizacyjnego IL-1 typu I (IL-1RI), ale nie do receptora IL-1β. receptora sygnałowego, ale nie przeciwregulacyjnego receptora wabika IL-1 (receptor IL-1 typu II). Gevokizumab hamuje zarówno wiązanie IL-1β z IL-1RI, jak i późniejszą rekrutację białka pomocniczego rekrutację białka pomocniczego IL-1, głównie poprzez zmniejszenie szybkości asocjacji tych interakcji. Na podstawie tych informacji i niedawno opublikowanych dane strukturalne, proponujemy, aby gevokizumab zmniejszał szybkość asocjacji dla wiązania IL-1β z jej receptorem poprzez zmianę elektrostatycznego potencjału powierzchniowego IL-1β, zmniejszając w ten sposób udział sterowania elektrostatycznego w szybkiej szybkości asocjacji. szybkość asocjacji. Dane te wskazują zatem, że gevokizumab jest unikalnym inhibitorem inhibitorem sygnalizacji IL-1β, który może stanowić alternatywę dla obecnych terapii dla chorób autozapalnych związanych z IL-1β. --- WPROWADZENIE: Insulina jest podstawą terapii cukrzycy typu 1 (T1DM). . Nie jest ona jednak w stanie opóźnić wystąpienia lub rozwoju tej choroby. choroby, podczas gdy chorobowość sercowo-naczyniowa pozostaje niekwestionowanym zagrożeniem. OBSZARY OBJĘTE: W niniejszym przeglądzie autorzy omawiają gevokizumab (XOMA 052), rekombinowany lek monoklonalny rekombinowane przeciwciało monoklonalne, które może neutralizować ludzką IL-1β poprzez wiązanie się z nią. z nią. Jest to istotne, ponieważ ta IL jest związana z toksycznością komórek β w obu typach cukrzycy. Co więcej, gevokizumab ma dwie główne zalety: oszczędza IL-1α. oszczędza IL-1α i wykazuje korzystne właściwości farmakokinetyczne. Gevokizumab udowodnił już swoje bezpieczeństwo i skuteczność w poprawie kontroli glikemii, funkcji komórek β i markerów stanu zapalnego w badaniach klinicznych u pacjentów z cukrzycą. OPINIA EKSPERTA: Pomimo bardzo obiecujących właściwości gevokizumabu, ważne pytania pozostają bez odpowiedzi. Jednym z ważnych pytań jest to, czego oczekiwać od połączenia tego środka z insuliną i czy istnieje podgrupa pacjentów, którzy mogą bardziej pacjentów, którzy mogą zareagować korzystniej na leczenie. Musimy również wiedzieć, na na jakim etapie naturalnej historii T1DM gevokizumab może być najbardziej skuteczny, a także jego potencjalny wpływ na wyniki sercowo-naczyniowe.
Która cząsteczka jest celem leku Gevokizumab?
Gevokizumab jest allosterycznym przeciwciałem monoklonalnym anty-IL-1β.