CELE: Niniejsze badanie miało na celu identyfikację wady genetycznej w rodzinie z idiopatycznym migotaniem komór (IVF) objawiającym się w dzieciństwie i w dzieciństwie i wieku młodzieńczym. TŁO: Chociaż nagła śmierć sercowa u młodych osób występuje rzadko, często często występuje jako pierwsza kliniczna manifestacja dziedzicznego zespołu arytmii. zespołu arytmii. Odkrywanie genów dla IVF jest ważne, ponieważ umożliwia identyfikację osób zagrożonych, ponieważ z wyjątkiem arytmii, IVF nie objawia się nie objawia się możliwymi do zidentyfikowania nieprawidłowościami klinicznymi. METODY: Sekwencjonowanie egzomu przeprowadzono na 2 członkach rodziny, którzy byli oboje byli skutecznie reanimowani po zatrzymaniu akcji serca. WYNIKI: Scharakteryzowaliśmy rodzinę z historią migotania komór (VF). migotania komór (VF) i nagłej śmierci bez elektrokardiograficznych lub echokardiograficznych w spoczynku. Dwoje rodzeństwa zmarło nagle w wieku 9 i 10 lat. 9 i 10 lat, a kolejne 2 osoby były reanimowane po pozaszpitalnym zatrzymaniu krążenia z udokumentowanym zatrzymania krążenia z udokumentowanym VF w wieku odpowiednio 10 i 16 lat. Sekwencjonowanie egzomu zidentyfikowano mutację typu missense wpływającą na wysoce konserwatywną resztę (p.F90L) w genie CALM1 kodującym kalmodulinę. Mutacja ta była również przenoszona również 1 z rodzeństwa, które zmarło nagle i od którego dostępne było DNA. Mutacja Mutacja była obecna u matki i innego rodzeństwa, oboje bezobjawowi, ale wykazujące nieznacznie wydłużony odstęp QT podczas wysiłku. WNIOSKI: Zidentyfikowaliśmy mutację w CALM1 leżącą u podstaw IVF objawiającą się w dzieciństwie i młodości. w dzieciństwie i okresie dojrzewania. Przyczynowość mutacji jest wspierana przez wcześniejsze badania wykazujące, że F90 pośredniczy w bezpośredniej interakcji CaM z docelowymi peptydami. Nasze podejście podkreśla użyteczność sekwencjonowania egzomu w w odkrywaniu defektu genetycznego nawet w rodzinach z niewielką liczbą dotkniętych nim osób. osób. --- Kanały sodowe są głównymi determinantami molekularnymi odpowiedzialnymi za przewodzenie przewodzenie i utrzymanie rytmu serca. Jony wapnia (Ca2+) odgrywają fundamentalną rolę w sprzężeniu odgrywają fundamentalną rolę w sprzężeniu pobudzenia i skurczu miocytów serca, Jednak mechanizmy, dzięki którym wewnątrzkomórkowy Ca2+ może bezpośrednio modulować funkcję kanałów Na nie zostały jeszcze zidentyfikowane. Tutaj pokazujemy, że kalmodulina (CaM), wszechobecny wszechobecne białko wyczuwające Ca2+, wiąże się z karboksy-końcową domeną "IQ ludzkiego sercowego kanału Na (hH1) w sposób zależny od Ca2+. To wiązanie znacznie zwiększa powolną inaktywację - proces bramkowania kanału związany z zagrażającymi życiu idiopatycznymi komorowymi zaburzeniami rytmu serca. Mutacje ukierunkowane na domenę IQ zakłócały wiązanie CaM i eliminowały Ca2+/CaM i eliminowały powolną inaktywację, podczas gdy efekty bramkowania Ca2+/CaM zostały przywrócone przez wewnątrzkomórkową aplikację peptydu modelowanego po domenie IQ domeny. Naturalnie występująca mutacja (A1924T) w domenie IQ zmieniała funkcję hH1 w sposób charakterystyczny dla zespołu arytmii Brugadów, ale jednocześnie jednocześnie hamowała powolną inaktywację indukowaną przez Ca2+/CaM, dając klinicznie łagodny (arytmia klinicznie łagodny (wolny od arytmii) fenotyp.
Czy mutacje w kalmodulinie mogą powodować migotanie komór?
Tak, mutacje w CALM leżą u podstaw IVF objawiającego się w dzieciństwie i okresie dojrzewania.