Ataksja rdzeniowo-móżdżkowa typu 3 jest spowodowana ekspansją poliglutaminy w białku ataksyny-3, co skutkuje wzmocnieniem toksycznej funkcji zmutowanego białka. Rozszerzony odcinek w białku jest wynikiem ekspansji powtórzenia tripletu CAG w przedostatnim eksonie. w przedostatnim eksonie genu ATXN3. Kilka metod wyciszania genów w celu zmniejszenia toksyczności zmutowanej ataksyny-3 w tej chorobie ma na celu obniżenie poziomu białka ataksyny-3, ale ponieważ białko to jest zaangażowane w deubikwitynację i proteasomalną degradację białek i proteasomalną degradację białek, jego długotrwałe wyciszenie może nie być pożądane. pożądane. Tutaj proponujemy nowatorskie podejście do modyfikacji białek w celu zmniejszenia toksyczności toksyczności zmutowanej ataksyny-3 poprzez usunięcie toksycznego powtórzenia poliglutaminowego z białka białka ataksyny-3 poprzez pomijanie eksonów za pośrednictwem oligonukleotydów antysensownych, jednocześnie zachowując ważne funkcje białka typu dzikiego. Badania in vitro wykazały, że pomijanie eksonów nie wpłynęło negatywnie na zdolność wiązania ubikwityny ataksyny-3. Nasze badania in vivo nie wykazały toksycznych właściwości nowego skróconego białka ataksyny-3. Wyniki te sugerują, że pomijanie eksonów może być nowatorskim podejściem terapeutycznym do zmniejszenia toksyczności indukowanej poliglutaminą w ataksji rdzeniowo-móżdżkowej typu 3.
Jaka jest strategia leczenia stosowana w przypadku ataksji rdzeniowo-móżdżkowej typu 3 w celu usunięcia CAG?
Nowatorska strategia leczenia proponowana w leczeniu ataksji rdzeniowo-móżdżkowej typu 3 polega na usunięciu toksycznego powtórzenia poliglutaminowego z białka ataksyny-3 poprzez pomijanie eksonów za pośrednictwem oligonukleotydów antysensownych, przy jednoczesnym zachowaniu ważnych funkcji białka typu dzikiego.