TŁO: Hormon tarczycy działa poprzez podtypy receptorów (TRα1, TRβ1, TRβ2) o różnym rozmieszczeniu w tkankach (THRA, THRB). różniące się rozmieszczeniem w tkankach, kodowane przez różne geny (THRA, THRB). MUTACJE THRB mutacje powodują zaburzenie z centralną (podwzgórzowo-przysadkową) opornością na działanie hormonów tarczycy ze znacznie podwyższonym poziomem hormonu tarczycy i prawidłowym poziomem TSH. i prawidłowym poziomem TSH. ZAKRES PRZEGLĄDU: Niniejszy przegląd opisuje cechy kliniczne, genetyczne i molekularne patogenezy molekularną patogenezę homologicznego ludzkiego zaburzenia, w którym pośredniczy wadliwa THRA. Cechy kliniczne obejmują opóźnienie wzrostu, dysplazję szkieletową i zaparcia związane z niskim normalnym poziomem T4 i wysokim normalnym poziomem T3 oraz niskim stosunkiem T4/T3. T4/T3, wraz z odbiegającymi od normy poziomami odwrotnej T3. Heterozygotyczne mutacje TRa1 u osób dotkniętych chorobą generują wadliwe zmutowane receptory, które hamują działanie receptora typu dzikiego w sposób dominujący ujemny. GŁÓWNE WNIOSKI: Mutacje w ludzkim TRα1 pośredniczą w RTH z cechami niedoczynnością tarczycy w określonych tkankach (np. szkielet, przewód pokarmowy), ale nie są związane z wyraźnie rozregulowaną osią przysadka-tarczyca. ZNACZENIE OGÓLNE: Ludzkie mutacje THRA mogą być bardziej powszechne, ale mogą być nie zostały odkryte ze względu na brak jawnych zaburzeń czynności tarczycy. Niemniej jednak, w odpowiednim kontekście klinicznym, sygnatura biochemiczna tarczycy (niski stosunek T4/T3 (niski stosunek T4/T3, nieprawidłowe poziomy odwrotnej T3) może umożliwić przyszłą identyfikację przypadków. Ten artykuł jest częścią wydania specjalnego zatytułowanego Sygnalizacja hormonów tarczycy. --- KONTEKST: Niedawno zidentyfikowano pierwszych pacjentów z inaktywującymi mutacjami receptora T₃ (TR)-α1 zostali zidentyfikowani. Pacjenci ci mają niski poziom wolnego T₄, niski poziom T₄, wysoki poziom T₃, niski poziom rT₃ i prawidłowy poziom TSH w surowicy, w połączeniu z opóźnieniem wzrostu, opóźnionym rozwojem kości i zaparciami. CEL: Celem obecnego badania było opisanie wpływu lewotyroksyny (LT4) na fenotyp kliniczny 2 pacjentów (ojca i córki) z heterozygotycznym i córki) z heterozygotyczną mutacją inaktywującą w TRα1. MIEJSCE I UCZESTNICY: Oboje pacjenci byli leczeni LT4 przez ostatnie 5 lat. lat. Aby ocenić efekt leczenia LT4, LT4 odstawiono na 35 dni a następnie ponownie włączono. Dane zostały zebrane z dokumentacji medycznej ponowną analizę surowicy pobranej w ciągu ostatnich 6 lat oraz szczegółową ocenę kliniczną. szczegółową ocenę kliniczną. WYNIKI: Leczenie LT4 spowodowało supresję TSH w surowicy i normalizację T₄ i rT₃, podczas gdy poziomy T₃ pozostały podwyższone u obu pacjentów. u obu pacjentów. Ponadto nastąpiła normalizacja dyslipidemii, jak również a także odpowiedź w surowicy IGF-I, SHBG i kinazy kreatynowej w indeksie pacjenta. Wszystkie te parametry powróciły do wartości sprzed leczenia, gdy LT4 na krótko. LT4 spowodowała również poprawę niektórych cech klinicznych, takich klinicznych, takich jak zaparcia i przewodnictwo nerwowe. Pozostały jednak zaburzenia poznawcze i poznawczych i umiejętności motorycznych. WNIOSEK: W niniejszym badaniu opisano konsekwencje leczenia LT4 przez u 2 z pierwszych pacjentów z heterozygotyczną mutacją w TRα1. w TRα1. Terapia LT4 prowadzi do poprawy niektórych, ale nie wszystkich cech fenotypu klinicznego. fenotypu klinicznego. --- Oporność na hormon tarczycy (RTH) jest spowodowana mutacjami genu receptora hormonu tarczycy receptora hormonu tarczycy beta (TR beta). Prawie wszyscy pacjenci z RTH są heterozygotami z autosomalnym dominującym wzorem dziedziczenia. Fakt, że większość z nich jest klinicznie sugeruje kompensacyjną rolę izoformy TR alfa1 w utrzymaniu prawidłowych funkcji hormonu tarczycy. prawidłowych funkcji hormonu tarczycy (T3) u tych pacjentów. Aby zrozumieć rolę TR alfa1 w manifestacji RTH, porównaliśmy fenotypy myszy z ukierunkowanym dominująco ujemnym mutantem TR beta (TR betaPV) z lub bez TR alfa1. Myszy TR betaPV wiernie odzwierciedlają RTH u ludzi, ponieważ myszy te wykazują nieprawidłowości w osi przysadka-tarczyca i zaburzenia wzrostu. zaburzenia wzrostu. Tutaj pokazujemy, że rozregulowanie osi przysadka-tarczyca osi przysadka-tarczyca została pogorszona przez brak TR alfa1 u myszy TR betaPV, a poważne upośledzenie wzrostu poporodowego objawiło się u myszy TR betaPV z niedoborem TR alfa1. Ponadto, nieprawidłowe wzorce ekspresji genów docelowych T3 u myszy TR betaPV zostały zmienione przez brak TR alfa1. Wyniki te pokazują, że brak TR alfa1 nasila manifestację RTH u myszy TR betaPV. u myszy TR betaPV. Dlatego TR alfa1 może odgrywać rolę kompensacyjną w pośredniczeniu funkcji T3 u heterozygotycznych pacjentów z RTH. Ta rola kompensacyjna może być szczególnie istotna dla wzrostu postnatalnego.
Czy mutacje receptora hormonu tarczycy alfa1 są związane z zespołem oporności na hormony tarczycy?
mutacje receptora hormonu tarczycy alfa1 są związane z zespołem oporności na hormony tarczycy