Bezsenność uporczywie wpływa na jakość i ilość snu. Obecnie leczenie bezsenności ukierunkowane jest głównie na sygnalizację receptora kwasu γ-aminomasłowego-A (GABA-A) i obejmuje benzodiazepiny oraz modulatory receptora GABA-A. i obejmują benzodiazepiny i modulatory receptora GABA-A. Leki te są stosowane w leczeniu tego zaburzenia snu, ale mogą powodować skutków ubocznych, takich jak tolerancja i uzależnienie, co czyni je mniej atrakcyjnymi jako terapia podtrzymująca. Podejścia genetyczne w przód i w tył u zwierząt oreksyny (określanej również jako sygnalizacja hipokretyny) w kontroli czujności i snu. kontroli czujności i stanów snu/budzenia. Badania przesiewowe receptorów oreksyny oreksyny przy użyciu metod in vitro i in vivo na zwierzętach zidentyfikował związki, które blokują jeden lub drugi z receptorów oreksyny (pojedynczy lub podwójny antagonista receptora oreksyny [SORA antagoniści receptora oreksyny [odpowiednio SORA i DORA]) u zwierząt i ludzi. SORA były przede wszystkim wykorzystywane jako sondy do dalszego wyjaśnienia roli poszczególnych receptorów oreksyny. poszczególnych receptorów oreksynowych, podczas gdy szereg DORA przeszedł do klinicznego jako kandydaci farmaceutyczni na bezsenność. Almoreksant DORA wykazał znaczną poprawę wielu klinicznie istotnych parametrów snu w modelach zwierzęcych i u pacjentów z bezsennością, ale jego rozwój został wstrzymany. został wstrzymany. SB-649868 i suvoreksant wykazały skuteczność i tolerancję odpowiednio w badaniach fazy II i III. Ponadto, suvoreksant jest obecnie Żywności i Leków w leczeniu bezsenności. Na podstawie publikacji najnowszych danych nieklinicznych i klinicznych, antagoniści receptora oreksyny antagoniści receptora oreksyny potencjalnie stanowią ukierunkowaną, skuteczną i dobrze tolerowaną nową klasę leków na bezsenność. --- Suvorexant (Belsomra(®)), pierwszy w swojej klasie, aktywny doustnie podwójny antagonista receptora oreksyny-1 i oreksyny-2 i antagonista receptora oreksyny-2, został opracowany przez firmę Merck do leczenia bezsenności. bezsenności. Różnice w poziomach neuropeptydów oreksyny A i oreksyny B zostały powiązane z rytmem okołodobowym i czuwaniem. Neurony produkujące oreksynę w bocznym podwzgórzu regulują czuwanie poprzez sygnalizację przez receptory oreksyny. receptory. Wiadomo, że blokada receptorów oreksyny sprzyja zasypianiu. Suvorexant został zatwierdzony w USA w sierpniu 2014 r. do leczenia osób dorosłych z bezsennością i / lub bezsennością związaną z utrzymaniem snu. Lek jest również wstępnie zarejestrowany w Japonii, z planowanymi wnioskami o zatwierdzenie dla tego wskazania w innych krajach na całym świecie. wskazania. Niniejszy artykuł podsumowuje kamienie milowe w rozwoju leku suvoreksantu prowadzące do pierwszego zatwierdzenia leku na bezsenność. --- Uzależnienie jest przewlekłym, nawracającym zaburzeniem, które stanowi znaczące globalne obciążenie dla zdrowia. obciążenie dla zdrowia i niezaspokojone potrzeby medyczne. Układ oreksyna/hipokretyna jest atrakcyjnym atrakcyjnym potencjalnym celem terapeutycznym, o czym świadczą zakończone sukcesem klinicznych leków antagonistycznych, takich jak Suvorexant na bezsenność. Układ ten składa się z dwóch neuropeptydów, oreksyny-A i oreksyny-B oraz dwóch pobudzających i receptorów sprzężonych z białkiem G, OX1 i OX2. Wiadomo, że oreksyny mają różne funkcje, w szczególności w regulacji pobudzenia, apetytu i nagrody. Wykazano, że oreksyny odgrywają rolę w pośredniczeniu w działaniu kilku narkotyków, takich jak kokaina, morfina i alkohol, poprzez projekcje do kluczowych obszarów mózgu, takich jak brzuszny obszar nakrywkowy, jądro półleżące i kora przedczołowa. kora przedczołowa. Jednak nie wykazano jeszcze, czy podwójny antagonista receptora oreksyny antagoniści receptora oreksyny (DORA) w trakcie opracowywania na bezsenność są idealnymi lekami do leczenia uzależnień. leki do leczenia uzależnień. Pytanie, czy stosować DORA lub pojedynczego antagonisty receptora oreksyny (SORA) w leczeniu uzależnienia jest kluczowym pytanie, na które trzeba będzie odpowiedzieć, aby zmaksymalizować użyteczność kliniczną antagonistów receptora oreksyny. W niniejszym przeglądzie przeanalizowana zostanie rola oreksyny/hipokretyny w uzależnieniu, opracowywane farmakoterapie oparte na oreksynie oraz czynniki wpływające na wybór antagonistów receptora oreksyny. oraz czynniki wpływające na wybór jednego lub obu receptorów oreksynowych jako celów leków w leczeniu uzależnień. --- Zgłoszenie WO2012081692 od Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. dotyczy Antagoniści receptorów oreksyny-1 i oreksyny-2 na bazie pirazolu. Zastrzeżono użyteczność w w wielu obszarach terapeutycznych, w tym w leczeniu zaburzeń snu. zaburzenia snu; najbardziej prawdopodobne zastosowanie zastrzeganych związków. Przedstawiono dane z testów funkcjonalnych in vitro przedstawiono dane z testów funkcjonalnych in vitro, przy czym zastrzegane związki są zazwyczaj podwójnymi antagonistami receptorów oreksynowych. antagonistami receptora oreksyny (DORA) lub mają umiarkowaną selektywność dla oreksyny-1. Strukturalnie, zastrzegane związki stanowią odmianę ustalonych tematów SAR DORA SAR i przekładają cechy związków klinicznych na rusztowanie oparte na pirazolu. na bazie pirazolu. Przykład 52, najsilniejsza cząsteczka we wniosku, ma podobną masę cząsteczkową i lipofilność. masę cząsteczkową i lipofilowość do suvoreksantu, najbardziej zaawansowanego DORA, o zasadniczo porównywalną siłę działania w testach funkcjonalnych. --- TŁO: Suvorexant (MK-4305) jest antagonistą receptora oreksyny, który okazał się być skuteczny w leczeniu bezsenności przez ponad 3 miesiące. Naszym celem była ocena jego profilu klinicznego w trakcie i po 1 roku leczenia. METODY: Przeprowadziliśmy randomizowane, kontrolowane placebo badanie w grupach równoległych w 106 ośrodkach badawczych w obu Amerykach. ośrodkach badawczych w obu Amerykach, Australii, Europie i Afryce Południowej od grudnia 2009 roku do sierpnia 2011 roku. Pacjenci w wieku 18 lat lub starsi z bezsennością pierwotną według kryteriów DSM-IV-TR zostali przydzieleni za pomocą wygenerowanego komputerowo losowego przydziału do otrzymywania nocnego suvoreksantu (40 mg dla pacjentów młodszych niż 65 lat, 30 mg dla pacjentów w wieku 65 lat lub starszych) lub placebo w stosunku w stosunku 2:1 przez 1 rok z następującą po nim 2-miesięczną randomizowaną fazą odstawienia w której pacjenci przyjmujący suvoreksant albo kontynuowali przyjmowanie suvoreksantu, albo byli byli nagle przełączani na placebo, podczas gdy pacjenci otrzymujący placebo pozostawali na placebo. Przydział do leczenia był maskowany przed pacjentami i badaczami. Głównym była ocena bezpieczeństwa i tolerancji suvoreksantu przez okres do 1 roku. roku. Cele drugorzędne obejmowały ocenę skuteczności suvoreksantu w zakresie subiektywnego czasu snu (sTST) i czasu do rozpoczęcia snu (sTSO) w ciągu 1 roku. snu (sTSO) w ciągu pierwszego miesiąca leczenia. Punkty końcowe skuteczności w ciągu oceniano za pomocą modelu mieszanego z uwzględnieniem wartości wyjściowej zmiennej zmiennej odpowiedzi, wiek, płeć, region, leczenie, czas i interakcję leczenia z czasem. interakcji. Badanie jest zarejestrowane na stronie ClinicalTrials.gov pod numerem NCT01021813. WYNIKI: 322 (62%) z 522 pacjentów losowo przydzielonych do otrzymywania suvoreksantu i 162 (63%) z 259 przydzielonych do otrzymywania placebo ukończyło roczną fazę. W ciągu 1 362 (69%) z 521 pacjentów leczonych suvoreksantem doświadczyło jakichkolwiek zdarzeń niepożądanych w porównaniu z zdarzeń niepożądanych w porównaniu z 164 (64%) z 258 leczonych placebo. Poważne zdarzenia niepożądane odnotowano u 27 pacjentów (5%) otrzymujących suvoreksant i 17 (7%) otrzymujących placebo. placebo. Najczęstsze zdarzenie niepożądane, senność, odnotowano u 69 pacjentów (13%), którzy otrzymywali suvoreksant i siedmiu (3%), którzy otrzymywali placebo. W suvoreksant (517 pacjentów w populacji skuteczności) wykazywał większą skuteczność niż placebo (254 pacjentów w populacji skuteczności). skuteczność niż placebo (254 w populacji skuteczności) w poprawie sTST (38-7 min vs 16-0 min; różnica 22-7, 95% CI 16-4 do 29-0; p<0-0001) i sTSO (-18-0 min vs -8-4 min, różnica -9-5, -14-6 do -4-5; p=0-0002). INTERPRETACJA: Nasze wyniki pokazują, że suvoreksant był ogólnie bezpieczny i dobrze tolerowany przez 1 rok nocnego leczenia u pacjentów z bezsennością, z skuteczność odnotowano w subiektywnych pomiarach rozpoczęcia i utrzymania snu. FINANSOWANIE: Merck & Co Inc. --- Suvorexant jest podwójnym antagonistą oreksyny, obecnie w fazie III badań klinicznych do modulacji snu i jest opracowywany przez firmę Merck. Ostatnie wyniki fazy III wykazały, że pacjenci przyjmujący lek zasypiali szybciej i spali dłużej niż osoby przyjmujące placebo. --- Oreksyna A i oreksyna B to neuropeptydy podwzgórza początkowo zidentyfikowane jako endogenne ligandy dla dwóch sierocych receptorów sprzężonych z białkiem G (GPCR). Odgrywają one odgrywają kluczową rolę w utrzymaniu czuwania poprzez regulację funkcji neuronów monoaminergicznych i cholinergicznych, które są zaangażowane w regulację czuwania. czuwania. Utrata neuronów oreksynowych u ludzi jest związana z narkolepsją, zaburzeniem snu zaburzeniem snu charakteryzującym się nadmierną sennością w ciągu dnia i katapleksją, co dodatkowo sugeruje szczególne znaczenie oreksyny w utrzymaniu stanu czuwania. stanu czuwania. Odkrycia te zachęciły firmy farmaceutyczne do opracowania leków ukierunkowanych na receptory oreksyny jako nowych leków na zaburzenia snu, takie jak narkolepsja. zaburzeń snu, takich jak narkolepsja i bezsenność. Rzeczywiście, badania kliniczne III fazy suvorexantu, nieselektywnego (podwójnego) antagonisty receptorów oreksynowych, w celu leczenia zaburzeń snu, takich jak narkolepsja i bezsenność. oreksyny, w leczeniu pierwotnej bezsenności, i wykazały obiecujące wyniki. obiecujące wyniki. Wniosek o rejestrację nowego leku (NDA) dla suvoreksantu został złożony do amerykańskiej FDA. Tak więc odkrycie krytycznej roli odgrywanej przez układ oreksynę w regulacji snu / czuwania otworzyło drzwi nowej ery medycyny snu. nową erę dla medycyny snu. --- Zwięzła, enancjoselektywna synteza silnego podwójnego inhibitora oreksyny suvorexant (1). Kluczowe cechy syntezy obejmują łagodne katalizowaną miedzią aminację, wysoce chemoselektywną addycję koniugatu oraz tandemową enancjoselektywną transaminację / annulację pierścienia siedmioczłonowego. Synteza synteza wymaga niedrogich materiałów wyjściowych i tylko czterech liniowych kroków do zakończenia. --- Pierwszy przykład wewnątrzcząsteczkowego asymetrycznego redukcyjnego aminowania ketonu dialkilowego z aminą alifatyczną został opracowany do syntezy Suvorexant (MK-4305), silnego podwójnego antagonisty oreksyny opracowywanego do leczenia zaburzeń snu. leczenia zaburzeń snu. W tej trudnej transformacji pośredniczy nowatorski katalizator uwodornienia transferowego na bazie Ru, który zapewnia pożądany pierścień pierścień diazepanowy z 97% wydajnością i 94,5% ee. Badania mechanistyczne wykazały, że CO(2), wytwarzany jako niezbędny produkt uboczny tej reakcji uwodornienia transferowego ma wyraźny wpływ na wydajność katalizatora Ru, postać produktu aminowego i ee. produktu aminowego i kinetykę transformacji. Prosty model kinetyczny kinetyczny wyjaśnia, w jaki sposób inhibicja produktu przez CO(2) prowadzi do ogólnej kinetyki pierwszego rzędu. ale daje pozorną zależność zerowego rzędu od początkowego stężenia substratu. substratu. Szkodliwy wpływ CO(2) na szybkość reakcji i izolację produktu można przezwyciężyć, usuwając CO(2) z układu. Co więcej, szybkość uwodornienia ketonu można znacznie przyspieszyć przez usunięcie CO(2) lub pułapkowanie nukleofilowymi aminami drugorzędowymi. --- CELE BADANIA: Suvoreksant, antagonista receptora oreksyny, poprawia sen u zdrowych osób (HS) i pacjentów z bezsennością. Porównaliśmy elektroencefalograficzny (EEG) profil gęstości widmowej mocy (PSD) suvoreksantu z placebo, wykorzystując dane z badania fazy 2 u pacjentów z bezsennością. Porównaliśmy również porównaliśmy profil PSD suvoreksantu z profilami innych leków na bezsenność wykorzystując dane z 3 badań HS. PROJEKT: Badanie fazy 2 - randomizowane, z podwójnie ślepą próbą, dwuokresowe (4 tygodnie w każdym okresie). krzyżowa. Badania HS - randomizowane, z podwójnie ślepą próbą, krzyżowe. USTAWIENIE: Laboratoria snu. UCZESTNICY: Pacjenci cierpiący na bezsenność (n = 229) lub HS (n = 124). INTERWENCJE: Badanie fazy 2 - suwoksant 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg, placebo; HS badanie 1 - suwoksant 10 mg, 50 mg, placebo; HS badanie 2 - gaboksadol 15 mg, zolpidem 10 mg, placebo; badanie HS 3 - trazodon 150 mg, placebo. POMIARY I WYNIKI: PSD sygnału EEG przy 1-32 Hz każdego zapisu PSG podczas snu bez szybkich ruchów gałek ocznych (NREM) i snu z szybkimi ruchami gałek ocznych (REM). zostały obliczone. Profile PSD suvoreksantu w dniu 1 i 28 we wszystkich czterech dawkach dawkach podczas snu NREM i REM u pacjentów z bezsennością były ogólnie płaskie i zbliżone do 1,0 (placebo) przy wszystkich częstotliwościach. Profil PSD w dniu 1 suvoreksantu w HS był podobny do profilu u pacjentów z bezsennością. W przeciwieństwie do tego pozostałe trzy leki miały różne profile PSD w HS, które różniły się od siebie. WNIOSKI: Suvoreksant w klinicznie skutecznych dawkach miał ograniczony wpływ na gęstość widmową mocy w porównaniu z placebo u osób zdrowych i pacjentów z bezsennością, w przeciwieństwie do trzech porównawczych metod leczenia bezsenności. Te wyniki sugerują możliwość, że antagonizm szlaku oreksyny może prowadzić do poprawy snu bez większych zmian w neurofizjologii pacjenta neurofizjologii pacjenta ocenianej za pomocą elektroencefalografii. --- CELE BADANIA: Suvorexant (MK-4305) jest antagonistą receptora oreksyny opracowany do leczenia bezsenności. Niniejszy raport opisuje wpływ nocnego podawania suvoreksantu na parametry snu w polisomnografii (PSG) u zdrowych młodych mężczyzn. OPIS: Randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, 4-okresowe badanie krzyżowe PSG a następnie dodatkowy 5(ty) okres w celu oceny farmakokinetyki. USTAWIENIE: Laboratorium snu. UCZESTNICY: Zdrowi młodzi mężczyźni w wieku od 18 do 45 lat (22 zapisanych, 19 ukończonych). INTERWENCJE: Okresy 1-4: suvoreksant (10 mg, 50 mg lub 100 mg) lub placebo 1 godz. przed nocnym zapisem PSG. Okres 5: suvoreksant 10 mg, 50 mg lub 100 mg. POMIARY I WYNIKI: W okresach 1-4 parametry snu w ciągu nocy były rejestrowane przez PSG, a następnego ranka efekty resztkowe oceniano za pomocą testów sprawności psychomotorycznej i subiektywnych ocen. psychomotorycznych i subiektywnych ocen. Statystycznie istotne efekty promujące sen obserwowano przy wszystkich dawkach suvoreksantu w porównaniu z placebo. placebo. Suvoreksant w dawkach 50 mg i 100 mg znacząco zmniejszał opóźnienie do trwałego snu i wybudzenia po rozpoczęciu snu, a także zwiększał efektywność snu. Suvoreksant w dawce 10 mg znacząco zmniejszał czas czuwania po rozpoczęciu snu. snu. Nie stwierdzono statystycznie istotnego wpływu suvoreksantu na pasma częstotliwości EEG EEG, w tym aktywność delta (fala wolna) na podstawie analizy widma mocy. mocy. Suvoreksant był dobrze tolerowany. Nie było dowodów na występowanie następnego dnia dla suvoreksantu 10 mg. Suvorexant 50 mg statystycznie statystycznie istotnie zmniejszał subiektywną czujność, a suvoreksant 100 mg istotnie znacząco wydłużał czas reakcji i zmniejszał subiektywną czujność. Nie stwierdzono statystycznie istotnego wpływu jakiejkolwiek dawki suvoreksantu na wyniki testu podstawiania cyfr. na wyniki testu podstawiania cyfr. W okresie 5 pobrano próbki osocza suvoreksantu do oceny farmakokinetycznej. do oceny farmakokinetycznej. Mediana T(max) wynosiła 3 godziny, a pozorny końcowy t(½) wynosił 9-13 godzin. WNIOSKI: U zdrowych młodych mężczyzn bez zaburzeń snu suvoreksant promował sen z pewnymi dowodami efektów resztkowych przy najwyższych dawkach. --- Oreksyny (znane również jako hipokretyny) odgrywają kluczową rolę w regulacji stanów snu / czuwania poprzez aktywację dwóch receptorów sprzężonych z białkiem G (GPCR), oreksynę 1 (OX1R) i receptory oreksyny 2 (OX2R). Aby zrozumieć zróżnicowany udział obu receptorów w regulacji snu / czuwania porównaliśmy efekty farmakologiczne nowo opracowanego antagonisty OX2R (2-SORA), Związek 1 m (C1 m), z działaniem podwójnego antagonisty receptora oreksyny antagonista (DORA), suvoreksant, u myszy C57BL / 6J. Po podaniu doustnym w okres ciemności, zarówno C1m, jak i suvoreksant zmniejszały czas czuwania z podobnym skuteczność w sposób zależny od dawki. Podczas gdy C1m przede wszystkim zwiększał całkowity czas snu bez szybkich ruchów gałek ocznych (NREM) bez wpływu na czas trwania epizodu i z minimalnym wpływem na sen REM, suvoreksant zwiększał zarówno całkowity czas snu NREM, jak i REM i czas trwania epizodów z dominującym wpływem na sen REM. Barwienie immunologiczne Fos wykazało, że oba związki wpływały na aktywność neuronów związanych z pobudzeniem o różnych wzorcach. Liczba neuronów noradrenergicznych Fos-IR neuronów noradrenergicznych w miejscu sinawym była niższa w grupie suvoreksantu w porównaniu z grupami kontrolnymi i leczonymi C1m. W przeciwieństwie do tego, liczba neuronów liczba neuronów Fos-IR w neuronach histaminergicznych w jądrze tuberomamillary i neurony serotoninergiczne w grzbietowej raphe zostały zmniejszone w podobnym stopniu w grupy suvoreksantu i C1m w porównaniu z grupą leczoną nośnikiem. Razem, wyniki te sugerują, że oreksyna pośredniczy w tłumieniu snu REM poprzez potencjalna aktywacja OX1R w locus coeruleus może prawdopodobnie przyczynić się do zróżnicowany wpływ na sen / czuwanie wywierany przez DORA w porównaniu do 2-SORA. --- Receptory oreksyny-1 i oreksyny-2 to dwa receptory sprzężone z białkiem G, które wiążą neuropeptydy oreksynę-A i oreksynę-B. Podwójny antagonizm receptorów przez małe cząsteczki jest klinicznie skuteczny w leczeniu bezsenności, gdzie najbardziej zaawansowana cząsteczka suvorexant została niedawno zatwierdzona. Zakres tego artykułu jest przegląd literatury patentowej dotyczącej antagonistów receptora oreksyny. w okresie od stycznia 2012 r. do stycznia 2014 r.
Które receptory są celem działania suvoreksantu?
Suvorexant jest silnym, selektywnym i biodostępnym doustnie antagonistą receptora oreksyny 1 i receptora oreksyny 2, obecnie badanym klinicznie jako nowa terapia bezsenności.