Sygnalizacyjna cząsteczka aktywacji limfocytów F7 (SLAMF7) jest receptorem obecnym na komórkach komórkach odpornościowych, w tym komórkach naturalnych zabójców (NK). Ulega on również ekspresji na komórkach szpiczaka mnogiego (MM). Doprowadziło to do opracowania przeciwciała anty-SLAMF7, elotuzumab, wykazującego skuteczność przeciwko MM. SLAMF7 pośredniczy w aktywacji lub hamujące w komórkach NK, w zależności od tego, czy komórki wyrażają, czy nie wyrażają adaptor EAT-2. Ponieważ w komórkach MM brakuje EAT-2, wyjaśniliśmy hamujące SLAMF7 w komórkach NK ujemnych pod względem EAT-2 i przetestowaliśmy, czy te efektory były wyzwalane w komórkach MM. Hamowanie za pośrednictwem SLAMF7 w komórkach NK w komórkach NK pozbawionych EAT-2 pośredniczyła fosfataza inozytolowa 1 zawierająca domenę SH2 (SHIP-1), która była rekrutowana przez tyrozynę 261 SLAMF7. Sprzężenie SLAMF7 z SHIP-1 wymagało kinaz Src, które fosforylowały SLAMF7. Chociaż komórkom MM brakuje EAT-2, elotuzumab nie indukował sygnałów hamujących w tych komórkach. Było to przynajmniej przynajmniej częściowo z powodu braku CD45, fosfatazy wymaganej do aktywacji kinazy Src aktywacji kinazy Src. Defekt funkcji SLAMF7 zaobserwowano również w komórkach NK z niedoborem CD45 komórek NK. W związku z tym w hamowaniu wyzwalanym przez SLAMF7 pośredniczy mechanizm obejmujący Src, CD45 i SHIP-1, który jest wadliwy w komórkach MM. Ten defekt może wyjaśniać, dlaczego elotuzumab eliminuje komórki MM poprzez pośredni mechanizm obejmujący aktywację komórek NK. --- Oczekiwane są nowe leki do leczenia szpiczaka mnogiego, a badania nad opracowaniem przeciwciał monoklonalnych (MoAbs) nad opracowaniem przeciwciał monoklonalnych (MoAbs) celujących w komórki nowotworowe. komórki nowotworowe. Jednym z najbardziej obiecujących MoAb jest elotuzumab, jedyne humanizowane IgG1 MoAb specyficznie celujący w CS1 (SLAMF7), glikoproteinę powierzchniową komórki, która jest ulega wysokiej ekspresji w komórkach plazmatycznych. Dane przedkliniczne i kliniczne dotyczące elotuzumabu zostaną przedstawione w tym artykule. --- TŁO: Elotuzumab, immunostymulujące przeciwciało monoklonalne ukierunkowane na sygnalizujące cząsteczkę aktywacji limfocytów F7 (SLAMF7), wykazał aktywność w w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem w badaniu fazy 1b-2 u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim. METODY: W tym badaniu fazy 3 losowo przydzieliliśmy pacjentów do otrzymywania albo elotuzumab plus lenalidomid i deksametazon (grupa elotuzumabu) lub lenalidomid i deksametazon (grupa kontrolna). Głównymi punktami końcowymi były przeżycie wolne od progresji i ogólny odsetek odpowiedzi. Ostateczne wyniki dla drugorzędowych punktów końcowych przedstawiono na podstawie planowanej analizy pośredniej przeżycia wolnego od progresji. WYNIKI: Ogółem 321 pacjentów przydzielono do grupy elotuzumabu, a 325 do grupy kontrolnej. do grupy kontrolnej. Po medianie obserwacji wynoszącej 24,5 miesiąca, wskaźnik przeżycia przeżycia wolnego od progresji po 1 roku w grupie elotuzumabu wynosił 68%, w porównaniu do z 57% w grupie kontrolnej; po 2 latach wskaźniki te wynosiły odpowiednio 41% i 27%, odpowiednio. Mediana przeżycia wolnego od progresji w grupie elotuzumabu wynosiła 19,4 miesięcy w porównaniu z 14,9 miesiąca w grupie kontrolnej (współczynnik ryzyka progresji lub zgonu w grupie elotuzumabu wynosił 19,4 miesiąca). zgonu w grupie elotuzumabu, 0,70; 95% przedział ufności, 0,57 do 0,85; P<0.001). Ogólny odsetek odpowiedzi w grupie elotuzumabu wynosił 79%, w porównaniu z 66% w grupie kontrolnej (P<0,001). Częstymi zdarzeniami niepożądanymi stopnia 3. lub 4. w obu grupach były w obu grupach były limfocytopenia, neutropenia, zmęczenie i zapalenie płuc. Reakcje na infuzję wystąpiły u 33 pacjentów (10%) w grupie elotuzumabu i były stopnia 1. lub 2. lub 2 stopnia u 29 pacjentów. WNIOSKI: Pacjenci z nawrotowym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, którzy otrzymywali połączenie elotuzumabu, lenalidomidu i deksametazonu mieli istotnie względne zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu o 30%. (Finansowane przez przez Bristol-Myers Squibb i AbbVie Biotherapeutics; ELOQUENT-2 numer ClinicalTrials.gov, NCT01239797).
Nazwa przeciwciała monoklonalnego przeciwko SLAMF7.
Elotuzumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym swoistym dla cząsteczki aktywacji limfocytów sygnałowych-F7 (SLAMF7, znanej również jako CS1, CD319 lub CRACC), które zwiększa cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał komórek szpiczaka z ekspresją SLAMF7.