CEL: Niedawno ustalono, że zespół Christiansona (CS) jest spowodowany mutacjami przez mutacje w sprzężonym z chromosomem X wymienniku Na(+)/H(+) 6 (NHE6). Naszym celem było określenie kryteriów diagnostycznych i spektrum mutacji dla CS. METODY: Dwanaście niezależnych rodowodów (14 chłopców, wiek = 4-19 lat) z mutacjami w NHE6 poddano standaryzowanym ocenom badawczym i scharakteryzowano mutacje. scharakteryzowano mutacje. WYNIKI: Spektrum mutacji składało się z 9 wariantów pojedynczych nukleotydów, 2 wcięcia i 1 delecję zmiany liczby kopii. Wszystkie mutacje były mutacje skracające białko lub mutacje splicingowe. Zidentyfikowaliśmy 2 powtarzające się mutacje (c.1498 c>t, p.R500X; i c.1710 g>a, p.W570X). W przeciwnym razie wszystkie mutacje były unikalne. W naszym badaniu 7 z 12 mutacji (58%) było de novo, w przeciwieństwie do wcześniejszych literatury, w której mutacje były w dużej mierze dziedziczone. Zgłaszamy również znaczące objawy neurologiczne, medyczne i behawioralne. Wszyscy uczestnicy CS byli niewerbalni i mieli niepełnosprawność intelektualną, padaczkę i ataksję. Wielu z nich miało wcześniej autyzm i/lub zespół Angelmana. Inne objawy neurologiczne obejmowały nieprawidłowości ruchów gałek ocznych (79%), mikrocefalię poporodową (92%) i objawy rezonansu magnetycznego rezonans magnetyczny wykazujący atrofię móżdżku (33%). Regresję odnotowano u 50%, z nawracającymi objawami obejmującymi utratę słów i/lub zdolności do chodzenia. chodzenia. Objawy medyczne, w szczególności objawy żołądkowo-jelitowe, były powszechne. Wzrost i wskaźnik masy ciała były poniżej normalnych zakresów u większości uczestników. uczestników. Objawy behawioralne obejmowały zachowania hiperkinetyczne (100%), a większość wykazywała większość wykazywała wysoki próg bólu. INTERPRETACJA: Jest to największa zgłoszona kohorta niezależnych rodowodów CS. Proponujemy kryteria diagnostyczne dla CS. CS reprezentuje nowe zaburzenie neurogenetyczne neurogenetyczne o ogólnym znaczeniu dla autyzmu, niepełnosprawności intelektualnej, zespołu Angelmana Angelmana, padaczką i regresją. --- Arborizacja neuronów jest regulowana przez autonomiczne i nieautonomiczne mechanizmy, w tym sygnalizację endosomalną poprzez BDNF/TrkB. Endosomalny wymiennik Na⁺/H⁺ 6 (NHE6) jest zmutowany w nowym zaburzeniu związanym z autyzmem. NHE6 funkcjonuje aby umożliwić wyciek protonów z endosomów, ale mechanizmy powodujące chorobę są nieznane. nieznane. Wykazaliśmy, że utrata NHE6 powoduje nadmierne zakwaszenie przedziału przedziału endosomalnego i osłabioną sygnalizację TrkB. Mózgi myszy z zaburzonym NHE6 wykazują zmniejszone rozgałęzienia aksonalne i dendrytyczne, liczbę synaps i siłę obwodu. siłę obwodu. Ukierunkowana mutageneza pokazuje, że funkcja wycieku protonów NHE6 jest wymagana do arboryzacji neuronów. Odkryliśmy, że receptor TrkB kolokalizuje się z endosomów związanych z NHE6. Białko TrkB i fosforylacja są zmniejszone w neuronach NHE6 w odpowiedzi na sygnalizację BDNF. Wreszcie, egzogenny BDNF ratuje defekty w arborizacji neuronów. Proponujemy, aby mutacja NHE6 prowadziła do defektów obwodu wady, które są częściowo spowodowane zubożoną arborizacją neuronów, która może być uleczalne przez wzmocnioną sygnalizację TrkB.
Z którym zespołem związany jest NHE6?
Mutacje w genie SLC9A6 (solute carrier family 9, subfamily A member 6), kodującym endosomalny wymiennik Na+/H+ 6 (NHE6), są związane z zespołem Christiansona, syndromiczną formą niepełnosprawności intelektualnej sprzężonej z chromosomem X, charakteryzującą się mikrocefalią, poważnym globalnym opóźnieniem rozwoju, zachowaniami autystycznymi, wczesnymi napadami drgawkowymi i ataksją.