TŁO: Łuszczyca plackowata jest przewlekłą i często wyniszczającą chorobą skóry. a cytokiny prozapalne odgrywają kluczową rolę w procesie chorobowym. procesie chorobowym. CELE: Ocena bezpieczeństwa i skuteczności baricytynibu, doustnego inhibitora kinazy Janus inhibitora kinazy Janus (JAK) 1/JAK2 u pacjentów z łuszczycą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu fazy 2b z zastosowaniem różnych dawek. METODY: Pacjenci zostali losowo przydzieleni (n = 271) do grupy otrzymującej placebo lub doustnie baricytynib w dawce 2, 4, 8 lub 10 mg raz na dobę przez 12 tygodni (część A). Dostosowanie dawki dostosowanie dawki przez 12 dodatkowych tygodni było oparte na procentowej poprawie w Psoriasis Area and Severity Index (PASI). Pierwszorzędowym punktem końcowym był Wskaźnik nasilenia łuszczycy (PASI) 75% (PASI-75) po 12 tygodniach u pacjentów z Ameryki Północnej (n = 238). (n = 238); drugorzędowymi punktami końcowymi były bezpieczeństwo i skuteczność w całej populacji. w całej populacji. WYNIKI: W 12. tygodniu więcej północnoamerykańskich pacjentów w grupie otrzymującej 8 mg (43%) i 10 mg (54%) baricytynibu niż w grupie placebo (17%; P < 0-05) osiągnęło PASI-75. Wszystkie grupy leczone baricitinibem miały większe średnie zmiany od wartości wyjściowej w ich PASI (P < 0-05) po 12 tygodniach i (z wyjątkiem 2 mg) miały wyższe wskaźniki PASI-50 niż grupa placebo; statystycznie istotne odpowiedzi PASI-90 zostały osiągnięto w grupach 8 mg i 10 mg po 8 i 12 tygodniach. Ponad 81% pacjentów PASI-75 utrzymało swoje wyniki przez 24 tygodnie. Podczas części A, przerwania badania z powodu zdarzeń niepożądanych (AE) wynosiły 0%, 0%, 2-8%, 6-3% i 5-8%, a wskaźniki zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem wynosiły 44%, 50%, 47%, 58% i 64% dla placebo oraz 2-, 4-, 8- i 10-mg baricytynibu, odpowiednio. Nie zaobserwowano zakażeń oportunistycznych zakażeń oportunistycznych w żadnej z grup leczenia. Zaobserwowano zależne od dawki zmiany w zaobserwowano zależne od dawki zmiany w wartościach laboratoryjnych. WNIOSKI: Pacjenci z łuszczycą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego leczeni baricitinibem przez 12 tygodni osiągnęli znaczącą poprawę w PASI-75. --- Wiele pojawiających się badań wskazuje na mechanizm sygnalizacji cytokinowej kinazy Janus/przekaźnika sygnału i aktywator transkrypcji (JAK-STAT) mechanizm sygnalizacji cytokin w patogenezie choroby patogenezie. Ten szlak sygnalizacyjny jest zaangażowany w hematopoezę i rozwój odporności. i rozwój układu odpornościowego. Mutacje w genach regulujących sygnalizację JAK-STAT mogą powodować powszechne choroby zapalne i mieloproliferację. choroby zapalne i zaburzenia mieloproliferacyjne. Inhibitory JAK i STAT są nowymi narzędziami do leczenia zaburzeń takich jak mielofibroza i reumatoidalne zapalenie stawów. reumatoidalne zapalenie stawów. Dowody sugerują, że składniki cytokinowe szlaków JAK-STAT odgrywają kluczową rolę w powszechnych chorobach skóry, w tym łuszczycy i atopowym zapaleniu skóry. atopowe zapalenie skóry. Przedstawiamy przegląd dla dermatologa klinicznego na temat znaczenia tych szlaków sygnalizacyjnych w różnych chorobach skóry, a także i STAT jako nowe narzędzie terapeutyczne w dermatologii. narzędzie terapeutyczne w dermatologii. --- Wiele cytokin działa poprzez interakcję z receptorami z nadrodziny receptorów cytokinowych nadrodziny receptorów cytokin. Pomimo braku domen katalitycznych, receptory cytokinowe wiążą ligand z indukcją fosforylacji białek tyrozynowych. Ostatnie badania wykazały, że jeden lub więcej członków rodziny kinaz Janus (Jaks) wiążą się z receptorami cytokin i są fosforylowane tyrozyną i aktywowane po związaniu ligandu. Tutaj opisujemy nową kinazę z rodziny Jak, Jak-3, i i wykazujemy, że Jak-3, i w mniejszym stopniu Jak-1, są fosforylowane tyrozyną fosforylowane, a Jak-3 jest aktywowany w odpowiedzi na interleukinę-2 i interleukinę-4 w limfocytach T i komórkach mieloidalnych. Aktywacja Jak-3 wymaga bogatej w serynę, proksymalnej domeny błonowej łańcucha beta receptora interleukiny-2, ale nie wymaga kwaśnej domeny, która jest wymagana do asocjacji i aktywacji kinaz z rodziny Src. --- Cytokiny są kluczowymi mediatorami rozwoju i homeostazy komórek krwiotwórczych. komórek krwiotwórczych, krytycznych dla obrony gospodarza, ale także dla rozwoju chorób autoimmunologicznych i zapalnych, takich jak łuszczyca czy reumatoidalne zapalenie stawów (RZS). chorób zapalnych, takich jak łuszczyca czy reumatoidalne zapalenie stawów (RZS). Blokowanie aktywności cytokin poprzez zakłócanie wiązania ligand-receptor zostało z powodzeniem z powodzeniem stosowane w leczeniu wielu zaburzeń immunologicznych. Podgrupa cytokin sygnalizuje poprzez receptory wymagające połączenia z rodziną cytoplazmatycznych białkowymi kinazami tyrozynowymi znanymi jako kinazy Janus (Jaks). Kinazy Jaks zyskały ostatnio jako cele terapeutyczne w stanach zapalnych i autoimmunizacji. autoimmunizacji i opracowano kilka małych cząsteczek hamujących Jak. Pierwsze dwa inhibitory Jak, tofacitinib i ruxolitinib, zostały zatwierdzone do stosowania w leczeniu odpowiednio do leczenia RZS i pierwotnej mielofibrozy. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa sugerują, że niektóre z tych doustnych inhibitorów Jak, jak również ich preparaty miejscowe mogą wkrótce wejść do codziennej praktyki klinicznej w leczeniu pacjentów z łuszczycą, toczniem rumieniowatym lub innymi chorobami zapalnymi skóry. chorób zapalnych skóry. Podczas gdy leki biologiczne zazwyczaj celują w jedną cytokinę, te nowe immunomodulatory mogą hamować sygnały z wielu cytokin wewnątrzkomórkowo i dlatego mogą być przydatne, gdy inne terapie są nieskuteczne. Zatem inhibitory Jak mogą zastąpić niektóre tradycyjne leki immunosupresyjne i pomóc pacjentom niereagującym na wcześniejsze terapie. --- Kinaza Janus 3 (Jak3) jest niereceptorową kinazą tyrozynową niezbędną do sygnalizacji przez receptory cytokinowe, które składają się ze wspólnego łańcucha gamma (gammac), tj. receptory dla IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 i IL-21. Jak3 jest preferencyjnie w komórkach hemopoetycznych i jest regulowany w górę po różnicowaniu i aktywacji komórek. aktywacji. Pomimo znaczenia Jak3 w rozwoju limfoidalnym i funkcjach odpornościowych, mechanizmy regulujące jego ekspresję odpornościowej, mechanizmy regulujące jego ekspresję nie zostały zdefiniowane. Aby uzyskać wgląd w tę kwestię, postanowiliśmy scharakteryzować promotor Jak3. The 5'-nietranslowany region genu Jak3 jest przerwany przez intron o długości 3515 pz. Przed tym intronem i miejscem inicjacji transkrypcji zidentyfikowaliśmy segment około 1-kb segment, który wykazywał aktywność promotora specyficzną dla limfoidów i reagował na sygnały TCR. Obcięcie tego fragmentu ujawniło, że aktywność głównego promotora znajdowała się we fragmencie 267-bp, który zawiera domniemany Sp-1, AP-1, Ets, Stat i inne miejsca wiązania. Mutacja miejsc AP-1 znacznie zmniejszona, podczas gdy mutacja miejsc Ets zniesiona, indukowalność indukowalność konstruktu promotora. Testy immunoprecypitacji chromatyny wykazały, że acetylacja histonów koreluje z ekspresją mRNA i że Ets-1/2 wiąże ten region. Zatem czynniki transkrypcyjne, które wiążą te miejsca, zwłaszcza członkowie rodziny Ets, mogą być ważnymi regulatorami ekspresji Jak3. --- TŁO: Tofacitinib jest doustnym inhibitorem kinazy Janus, który poprawia wskaźniki kliniczne łuszczycy. kliniczne łuszczycy. CEL: Staraliśmy się ocenić wyniki zgłaszane przez pacjentów u pacjentów leczonych tofacitinibem pacjentów z łuszczycą plackowatą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego w okresie 52 tygodni. METODY: W 2 identycznych badaniach III fazy (Oral treatment for Psoriasis Trial Pivotal 1 [NCT01276639], n = 901, i Pivotal 2 [NCT01309737], n = 960), pacjentów randomizowano w stosunku 2:2:1 do otrzymywania 5 lub 10 mg tofacitinibu lub placebo, dwa razy dziennie. W 16. tygodniu pacjenci otrzymujący placebo zostali ponownie przydzieleni do grupy tofacitinib. Wynik Dermatology Life Quality Index, wynik Itch Severity Item, Oceniano ogólną ocenę pacjenta i satysfakcję pacjenta. WYNIKI: Wyjściowy wynik wskaźnika jakości życia w dermatologii wskazywał na znaczne pogorszenie jakości życia związanej ze zdrowiem. W 16. tygodniu większy odsetek pacjentów pacjentów osiągnął wynik Dermatology Life Quality Index równy 1 lub mniej (brak wpływu łuszczycy na jakość życia związaną ze zdrowiem) z tofacitinibem w dawce 5 i 10 mg dwa razy na dobę w porównaniu z placebo (doustne leczenie łuszczycy w badaniu Pivotal 1/2: 26,7%/28,6% i 40,2%/48,2% vs 4,6%/6,0%, odpowiednio; P < .0001); poprawa utrzymywała się do 52. tygodnia. utrzymywała się do 52. tygodnia. Podobne wzorce zaobserwowano w przypadku Globalnej Oceny Pacjenta. Poprawa w zakresie świądu była szczególnie szybka, obserwowana 1 dzień po rozpoczęciu leczenia dla obu dawek tofacitinibu w porównaniu z placebo (P < .05). W 16. tygodniu więcej pacjentów było zadowolonych z tofacitinibu w porównaniu z placebo (P < .0001). OGRANICZENIA: Pacjenci niereagujący klinicznie przerwali leczenie w 28. tygodniu. WNIOSKI: Tofacitinib wykazał poprawę jakości życia związanej ze zdrowiem życia i objawów zgłaszanych przez pacjentów, która utrzymywała się przez 52 tygodnie. --- TŁO: Tofacitinib jest doustnym inhibitorem kinazy Janus badanym pod kątem łuszczycy. CELE: Staraliśmy się zgłosić długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo tofacitinibu u pacjentów z pacjentów z łuszczycą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego. METODY: Dane z 2 identycznych badań fazy III, Oral-treatment Psoriasis Trial Pivotal 1 i 2, zostały połączone z danymi od tych pacjentów w trwającym otwartym długoterminowym badaniu przedłużonym. Pacjentów (n = 1861) randomizowano w stosunku 2:2:1 do stosowania tofacitinibu w dawce 5 mg, 10 mg lub placebo dwa razy na dobę (BID). W 16. tygodniu pacjenci otrzymujący placebo zostali ponownie przydzieleni do grupy otrzymującej placebo. Uczestnicy badania kluczowego mogli mogli zapisać się do długoterminowego przedłużenia, w którym otrzymywali tofacitinib w dawce 10 mg BID przez 3 miesiące, po czym dawka mogła wynosić 5 lub 10 mg BID. WYNIKI: W 28. tygodniu odsetek pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej tofacitinib w dawkach 5 i 10 mg BID osiągających 75% lub większą redukcję wskaźnika Psoriasis Area and Severity w stosunku do wartości wyjściowej wyniosły 55,6% i 68,8%, a uzyskanie oceny Physician Global lekarza na poziomie wyraźnym lub prawie wyraźnym wyniosły 54,7% i 65,9%. Skuteczność była utrzymywała się u większości pacjentów przez 24 miesiące. Poważne zdarzenia niepożądane i przerwania leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych odnotowano u mniej niż 11% pacjentów w ciągu 33 miesięcy ekspozycji na tofacitinib. OGRANICZENIA: Nie przeprowadzono porównania dawek po 52. tygodniu. WNIOSKI: Doustny tofacitinib wykazał trwałą skuteczność u pacjentów z łuszczycą łuszczycą przez 2 lata, przy czym dawka 10 mg BID zapewniała większą skuteczność niż dawka 5 mg BID. Nie zaobserwowano żadnych nieoczekiwanych działań niepożądanych.
Jakie jest znaczenie kinaz Janus w dermatologii?
Kinaza Janus (JAK) jest aktywna w wielu chorobach skóry, a ostatnie dowody wskazują, że inhibitory kinazy JAK mogą być stosowane w leczeniu bielactwa nabytego, łuszczycy, tocznia, łysienia plackowatego i innych zapalnych chorób skóry.