Wstęp: Zespół Brugadów (BrS) jest powszechną dziedziczną kanałopatią. Mutacje w kanale sodowym kodowanym przez SCN5A (BrS1) prowadzą do najczęstszego genotypu. najczęstszym genotypem. CEL: Niniejsze badanie miało na celu przeprowadzenie retrospektywnej analizy baz danych BrS z 9 ośrodków, z których każdy genotypował >100 niespokrewnionych przypadków przypadków BrS. METODY: Przeprowadzono analizę mutacji wszystkich 27 translokowanych eksonów w SCN5A. Częstotliwość mutacji, typ i lokalizację porównano wśród przypadków i 1,300 pozornie zdrowych ochotników, w tym 649 osób rasy białej i 651 osób rasy innej niż biała (czarnoskórych, Azjatów, Latynosów i innych), którzy zostali wcześniej poddani genotypowaniu. WYNIKI: Łącznie 2,111 niespokrewnionych pacjentów (78% mężczyzn, średni wiek 39 +/- 15 lat) zostało skierowanych na badania genetyczne BrS. Rzadkie mutacje/warianty były bardziej częstsze wśród pacjentów z BrS niż w grupie kontrolnej (438/2,111, 21% vs. 11/649, 1.7% osób rasy białej i 31/651, 4,8% osób rasy innej niż biała, odpowiednio, P <10(-53)). Wydajność testów genetycznych BrS1 wahała się od 11% do 28% (P = .0017). Ogółem, zidentyfikowano 293 różne mutacje w SCN5A: 193 missense, 32 nonsensowne, 38 frameshift, 21 splice-site i 9 in-frame delecji/insercji. 4 najczęstsze mutacje związane z BrS1 to E1784K (14x), F861WfsX90 (11x), D356N (8x) i G1408R (7x). Większość mutacji była zlokalizowana w regionach transmembranowych regionach. WNIOSEK: To międzynarodowe konsorcjum ośrodków badań genetycznych BrS dodało 200 nowych mutacji związanych z BrS1 do domeny publicznej. Ogółem 21% BrS ma mutacje w SCN5A w porównaniu do 2% do 5% tła rzadkich wariantów zgłaszanych w zdrowej grupie kontrolnej. rzadkich wariantów zgłaszanych u zdrowych osób z grupy kontrolnej. Dodatkowe badania oparte na przedstawionych tutaj danych mogą pomóc w dalszym rozróżnianiu patogennych mutacji od podobnie rzadkich, ale nieszkodliwych mutacji występujących w przypadkach. --- Idiopatyczne migotanie komór u pacjentów z elektrokardiogramem (EKG) z blokiem prawej odnogi pęczka Hisa i uniesieniem odcinka ST w odprowadzeniach V1 do V3 (obecnie często nazywane zespołem Brugadów) wiąże się z wysoką częstością występowania epizodów epizodów omdleń lub nagłej śmierci. Choroba jest dziedziczona jako cecha autosomalna dominująca. Mutacje w SCN5A, genie sercowego kanału sodowego, zostały niedawno związane z zespołem Brugadów. Przeanalizowaliśmy 7 pacjentów z Izraela dotkniętych zespołem Brugadów. Rodziny tych pacjentów są charakteryzują się niewielką liczbą objawowych członków. Analiza sekwencjonowania SCN5A ujawniła dwie nowe mutacje, G35S i R104Q, u dwóch pacjentów z zespołem Brugadów oraz możliwy polimorfizm R34C u dwóch niespokrewnionych osób z grupy kontrolnej. Nie wykryto mutacji wykryto u 5 innych pacjentów, co sugeruje heterogenność genetyczną. Niska penetracja jest prawdopodobnie przyczyną małej liczby objawowych członków w dwóch rodzinach rodzin pozytywnych dla mutacji SCN5A. --- TŁO: Gen SCN5A kodujący podjednostkę alfa kanału sodowego ludzkiego serca odgrywa kluczową rolę w elektrofizjologii serca. odgrywa kluczową rolę w elektrofizjologii serca. Mutacje w SCN5A prowadzą do szerokiego spektrum fenotypów, w tym zespołu długiego QT, zespołu Brugadów, i izolowany postępujący defekt przewodzenia serca (choroba Lenègre'a). METODY I WYNIKI: W niniejszym badaniu donosimy o identyfikacji nowej pojedynczej missensji SCN5A. nową pojedynczą mutację typu missense SCN5A powodującą zespół Brugadów lub izolowaną wadę przewodzenia serca w tej samej rodzinie. Mutacja G do T w pozycji pozycji 4372 została zidentyfikowana przez bezpośrednie sekwencjonowanie i przewidywano, że zmienia ona glicynę na argininę (G1406R) między domeną DIII-S5 i DIII-S6 białka kanału sodowego. białka kanału sodowego. Spośród 45 członków rodziny, 13 było nosicielami mutacji G1406R SCN5A. Cztery osoby z 2 bocznych gałęzi rodziny wykazywały typowe fenotypy Brugadów, w tym uniesienie odcinka ST w prawym przedsercowym odprowadzeniu w prawym odprowadzeniu przedsercowym i blok prawej odnogi pęczka Hisa. Jeden objawowy pacjent z fenotypem Brugadów wymagał wszczepienia kardiowertera-defibrylatora. Siedem osób z 3 innych rodzinnych gałęzi bocznych miało izolowane serca, ale bez fenotypu Brugadów. Trzy testy flekainidu były ujemne. Jeden pacjent z izolowaną wadą przewodzenia serca miał epizod omdlenia i wymagał wszczepienia rozrusznika serca. Badanie ekspresji genu SCN5A z mutacją G1406R nie wykazało wykrywalnego prądu Na(+), ale normalny handel białkami białka. WNIOSKI: Wnioskujemy, że ta sama mutacja w genie SCN5A może prowadzić do zespołu Brugadów lub do izolowanej wady przewodzenia serca. Nasze wyniki sugerują, że geny modyfikujące mogą wpływać na fenotypowe konsekwencje mutacji SCN5A. mutacji SCN5A. --- CEL: Przeprowadzenie mutagenezy ukierunkowanej na miejsce PCR nowej mutacji SCN5A mutacji (K317N) zidentyfikowanej w chińskiej rodzinie z zespołem Brugadów i skonstruować rekombinowany plazmid ekspresyjny pRc/CMV-Hh1 zawierający ludzką podjednostkę alfa sercowego kanału sodowego podjednostkę alfa sercowego kanału sodowego (hH1), zmutowany cDNA. METODY: Para starterów została zaprojektowana zgodnie z ograniczonymi miejscami Sse 8387I i Age I sekwencji SCN5A z niedopasowaniami wprowadzonymi do starterów. starterów. Mutagenezę przeprowadzono w jednoetapowym PCR, a fragmenty amplifikowane przez PCR zawierające miejsce mutacji zostały subklonowane do sekwencji pRc/CMV-hH1. WYNIKI: Analiza sekwencji potwierdziła obecność pożądanego miejsca mutacji, a mutacja z K (Lys) na N (Asn) w kodonie 317 została zidentyfikowana w genie SCN5A wskazując na udaną indukcję mutacji w K317N genu SCN5A genu SCN5A. WNIOSEK: Mutageneza ukierunkowana na miejsce PCR jest dokładna i wysoce wydajna, a także pomyślnie skonstruowany rekombinowany plazmid ekspresyjny pRc/CMV-hH1 (K317N) może stanowić podstawę molekularną do dalszych badań funkcjonalnych i genomicznych SCN5A. --- CEL: Zespół Brugadów jest dziedziczną kanałopatią charakteryzującą się uniesieniem odcinka ST w prawym odprowadzeniu przedsercowym (V(1)-V(3)) w elektrokardiogramie elektrokardiogramie z blokiem prawej odnogi pęczka Hisa lub bez niego. wysokim ryzykiem nagłej śmierci sercowej i strukturalnie prawidłowym sercem. Pierwszym i jedynym i jedynym genem powiązanym z tą chorobą jest SCN5A, gen kodujący podjednostkę alfa sercowego kanału sodowego. kanału sodowego serca. Celem niniejszego badania jest zbadanie mutacji genu SCN5A u chińskich pacjentów z zespołem Brugadów. METODY: Czterech pacjentów ze zdiagnozowanym zespołem Brugadów i dziewięciu pacjentów z do badania wybrano dziewięciu pacjentów z podejrzeniem zespołu Brugadów. Egzony w funkcjonalnych regionach genu SCN5A amplifikowano za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy a amplifikowane produkty sekwencjonowano metodą Sangera. Jeśli mutacja została zidentyfikowano mutację, przebadano również członków rodziny pacjenta. WYNIKI: Dwie heterozygotyczne mutacje znaleziono w jednej rodzinie z rozpoznaniem zespołu Brugadów. zespół Brugadów. Jedna mutacja typu missense była przejściem G-->A w pierwszym nukleotydzie kodonu nukleotydzie kodonu 95 w eksonie 3 genu SCN5A, co zgodnie z przewidywaniami skutkowało zastąpienie waliny izoleucyną (V95I). Drugą mutacją missense było przejście C-->T w drugim nukleotydzie kodonu 1649 w eksonie 28 genu SCN5A, co zgodnie z przewidywaniami skutkowało zastąpieniem alaniny waliną (A1649V). A heterozygotyczną mutację zidentyfikowano w jednej rodzinie podejrzewanej o chorobę. chorobę. Mutacja była delecją trzech nukleotydów (TCT), która powodowała delecję fenyloalaniny w kodonie 1617 w eksonie 28 genu SCN5A. Te trzy mutacje nie zostały wykryte w 100 chromosomach kontrolnych. WNIOSKI: Mutacja w genie SCN5A jest jedną z przyczyn zespołu Brugadów u Chińczyków. Chińczyków. U Chińczyków z zespołem Brugadów zidentyfikowano trzy nowe mutacje genu SCN5A. Brugadów, co rozszerza spektrum mutacji SCN5A związanych z chorobą. chorobą. --- Gen SCN5A koduje podjednostkę alfa ludzkiego kanału sodowego serca (hH1), który odgrywa kluczową rolę w pobudliwości serca. Mutacje SCN5A leżą u podstaw zespołu Brugadów, dziedzicznego zaburzenia prowadzącego do migotania komór i nagłej śmierci. migotania komór i nagłej śmierci. Niniejsze badanie opisuje zmiany w komórkowej komórkowej i funkcjonalnej ekspresji hH1 w naturalnie występującej mutacji SCN5A (R1432G) opisanej dla zespołu Brugadów. Korzystając z eksperymentów patch-clamp, pokazujemy, że istnieje zniesienie funkcjonalnej ekspresji hH1 w mutantach R1432G wyrażonej w ludzkich komórkach tsA201, ale nie w oocytach Xenopus. W komórkach tsA201 konserwatywny dodatnio naładowany mutant, R1432K, wytwarzał prądy sodowe o normalnych właściwościach bramkowania, ale nie oocytów Xenopus. prądy sodowe o normalnych właściwościach bramkowania, podczas gdy inne mutacje w tym miejscu znosiły funkcjonalną ekspresję kanału sodowego. Barwienie immunofluorescencyjne i mikroskopia konfokalna wykazały, że podjednostka alfa typu dzikiego wyrażona w komórkach tsA201 była zlokalizowana na powierzchni komórki, podczas gdy mutant R1432G był kolokalizowany z kaleksyną w obrębie retikulum endoplazmatycznego. Podjednostka beta(1) była również zlokalizowana na powierzchni komórki w obecności podjednostki alfa; jednak pod jego nieobecność podjednostka beta (1) była ograniczona do lokalizacji okołojądrowej. lokalizacji. Wyniki te pokazują, że zakłócenie lokalizacji SCN5A na powierzchni komórki jest jednym z mechanizmów, który może odpowiadać za utratę funkcjonalnych kanałów sodowych w zespole Brugadów. Pełny tekst tego artykułu jest dostępny na stronie http://www.circresaha.org. --- Zespół Brugadów (BrS) jest dziedziczną arytmią serca, która może prowadzić do nagłej śmierci u pacjentów ze strukturalnie prawidłowym sercem. Mutacje w podjednostce alfa kanału sodowego SCN5A występują w około 20% przypadków. przypadków. Oceniliśmy klinicznie i przebadaliśmy genetycznie 7 pacjentów, którzy w pełni w pełni spełniało kliniczne kryteria diagnostyczne zespołu i 8 pacjentów z częściową diagnozą kliniczną, pod kątem mutacji w genie SCN5A w celu zbadać status genetyczny pacjentów z BrS z Grecji, dla których nie ma opublikowanych danych. Testy genetyczne dały wynik pozytywny u 3 z 7 pacjentów z ustaloną diagnozą. Pacjenci byli nosicielami 1 mutacji nonsensownej (p.Trp301X) i 2 mutacje typu missense (p.Ala1949Pro i p.Arg808Cys). Wszystkie 3 mutacje były nowe. Ponadto testy genetyczne były negatywne we wszystkich 8 klinicznie podejrzanych przypadkach. przypadkach. Dodatkowo wykryto 10 polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (SNP), w tym 2 nowe. z których 2 są nowe. Przedstawiamy status genetyczny pacjentów z BrS pochodzenia greckiego wśród których nowe mutacje SCN5A były częstą przyczyną zespołu. częstą przyczyną zespołu. --- TŁO: Zespół Brugadów jest formą idiopatycznego migotania komór charakteryzująca się blokiem prawej odnogi pęczka Hisa i uniesieniem odcinka ST w prawym przedsercowym odprowadzeniu EKG. odprowadzeniach przedsercowych EKG. Gen SCN5A koduje podjednostkę alfa kanału sodowego ludzkiego kanału sodowego, który odgrywa kluczową rolę w pobudliwości serca, a mutacje SCN5A mogą leżeć u podstaw zespołu Brugadów. METODY I WYNIKI: W celu wykrycia mutacji SCN5A przeanalizowano próbki DNA od 12 japońskich pacjentów z zespołem Brugadów. pacjentów z zespołem Brugadów zostały przeanalizowane przy użyciu bezpośredniego sekwencjonowania. Dwóch pacjentów miało nowe mutacje, G292S i S835L, ale nie wykryto innych mutacji SCN5A nie wykryto u pozostałych pacjentów. Pierwsza mutacja, G292S, została zidentyfikowana w sąsiedztwie regionu wyściełającego pory między segmentami transbłonowymi DIS5 i DIS6 segmentami transbłonowymi SCN5A, a druga mutacja, S835L, znajdowała się w wewnątrzkomórkowej pętli łączącej DI5 i DIS6. wewnątrzkomórkowej pętli łączącej DIIS4 z DIIS5. Obie mutacje nie zostały wykryte u 100 niespokrewnionych osób z grupy kontrolnej. WNIOSEK: U japońskich pacjentów z zespołem Brugadów wykryto dwie nowe mutacje SCN5A. zespołem Brugadów. --- Zespół Brugadów charakteryzuje się blokiem prawej odnogi pęczka Hisa i uniesieniem odcinka ST w prawym przedsercowym odprowadzeniu EKG. Często występuje dziedziczenie rodzinne a około 25% przypadków wykazuje mutacje w genie SCN5A. Przeanalizowaliśmy sekwencję tego genu u 25 hiszpańskich pacjentów z zespołem Brugadów. U 4 (16%), znaleźliśmy mutacje, które nie zostały wcześniej opisane: trzy były zmiany aminokwasowe (tj. Ala2>Thr, Ala735>Thr i Val1340>Ile), a jedna była mutacją mutacja intronowa, która wpłynęła na przetwarzanie informacyjnego RNA (tj. IVS18-1G>A). Ci czterech pacjentów miało krewnych, którzy również byli nosicielami mutacji, z których kilku miało prawidłowy zapis EKG, nawet po podaniu flekainidu. Nasze badanie sugeruje, że analiza genetyczna może być pomocna w przedobjawowej diagnostyce zespołu Brugadów, ale może być mniej przydatna do stratyfikacji ryzyka zdarzeń niepożądanych. --- Wstęp: Zidentyfikowaliśmy 2 złożone mutacje heterozygotyczne (p.D1690N i p.G1748D) w genie SCN5A kodującym sercowe kanały Na(+) (Nav1.5) u probanta, u którego zdiagnozowano zespół Brugadów typu 1. u probanta ze zdiagnozowanym zespołem Brugadów typu 1. Ponadto, w allelu kodującym mutację p.D1690N wykryto również polimorfizm p.H558R. CEL: Celem niniejszego badania była analiza właściwości funkcjonalnych zmutowanych kanałów zmutowanych kanałów, a także domniemanych efektów modulatora wytwarzanych przez obecność polimorfizmu obecność polimorfizmu. METODY: Ludzkie kanały Nav1.5 typu dzikiego i zmutowane uległy ekspresji w komórkach jajnika chomika chińskiego chomika i zarejestrowane przy użyciu techniki patch-clamp. WYNIKI: Oddzielnie, zarówno mutacje p.D1690N, jak i p.G1748D powodowały znaczne zmniejszenie szczytowej gęstości prądu Na(+) (> 80%), głównie z powodu ich ograniczonego przemieszczanie się w kierunku błony. Ponadto mutacja p.G1748D głęboko wpłynęła na bramkowanie kanału. Zarówno p.D1690N, jak i p.G1748D wytwarzały wyraźny dominujący efekt ujemny efekt podczas kotransfekcji z kanałami typu dzikiego lub p.H558R. I odwrotnie, p.H558R był w stanie uratować wadliwy transport kanałów p.D1690N w kierunku błony, gdy zarówno polimorfizm, jak i mutacja były w tym samym konstrukcie. tym samym konstrukcie. Co zaskakujące, kotransfekcja z p.D1690N, zarówno sama, jak i razem z polimorfizmem (p.H558R-D1690N), całkowicie przywrócił głębokie defekty bramkowania wykazywane przez kanały p.G1748D, ale tylko nieznacznie uratowane ich ruch. WNIOSKI: Nasze wyniki dodatkowo potwierdzają hipotezę, że podjednostki Nav1.5 podjednostki oddziałują między sobą przed przemieszczaniem się w kierunku błony i sugerują że mutacja missense może "uratować" wadliwe bramkowanie wytwarzane przez inną mutację mutację missense. --- TŁO: Zmiany w sercowym kanale sodowym zostały zidentyfikowane jako stan u pacjentów z zespołem Brugadów. CEL: W badaniu zidentyfikowano nową mutację genu SCN5A w rodzinie z zespołem Brugadów. z zespołem Brugadów. METODY: Od dzieci i matki pobrano krew do analizy genetycznej. Wszystkie eksony genu SCN5A amplifikowano za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy i przeprowadzono analizę sekwencji. przeprowadzono analizę sekwencji. WYNIKI: Mutację wykryto u 1 objawowego i 2 bezobjawowych członków rodziny. członków rodziny. Delecja zasady 4066_4068delTT prowadzi do przesunięcia sekwencji aminokwasów i przedwczesnego zatrzymania sekwencji aminokwasów. aminokwasów i przedwczesnego zatrzymania translacji białka. Diagnoza kliniczna zespołu Brugadów w tej rodzinie zostało poparte wykryciem nowej mutacji. mutacji. WNIOSEK: Opisujemy rodzinę częściowo z zespołem Brugadów i nową mutacją w eksonie 23 białka. mutację w eksonie 23 genu SCN5A prowadzącą do delecji 2 zasad tymidynowych. zasad tymidynowych. Mutacja ta skutkuje wczesnym zakończeniem kodowanego białka i prawdopodobnie niefunkcjonalnym białkiem kanału. prawdopodobnie w niefunkcjonalnym białku kanału. --- Zespoły długiego QT i Brugadów to dwie dziedziczne choroby serca. Zespół Brugadów został dotychczas powiązany tylko z jednym genem, SCN5A, który koduje sercowy kanał sodowy. sercowy kanał sodowy. Jednak w zespole długiego QT (LQTS) co najmniej sześć genów, w tym SCN5A. Substytucja (D1790G) powoduje LQTS i a insercja (D1795) wywołuje zarówno LQTS, jak i zespół Brugadów u nosicieli. Zmutowane kanały hH1/insD1795 i hH1/D1790G uległy ekspresji w ludzkiej linii komórkowej tsA201 i zostały scharakteryzowane. tsA201 i scharakteryzowane przy użyciu techniki patch clamp w konfiguracji całokomórkowej. konfiguracji całokomórkowej. Nasze dane ujawniły utrzymujący się wewnętrzny prąd sodowy około 6% przy -30 mV zarówno dla D1790G, jak i insD1795, oraz redukcję o 62% ekspresji kanału dla insD1795. ekspresji kanału dla insD1795. Co więcej, przesunięcie krzywej inaktywacji zaobserwowano również przesunięcie krzywej inaktywacji w stanie ustalonym u obu mutantów. Nasze odkrycia potwierdzają że LQT3 jest związany z przetrwałym prądem sodowym, podczas gdy zmniejszenie poziomu ekspresji ekspresji sercowych kanałów sodowych jest jedną z biofizycznych cech zespołu Brugadów. cech zespołu Brugadów. --- CELE: Przeprowadziliśmy pełne badanie przesiewowe genu SCN5A u 38 japońskich pacjentów z zespołem Brugadów w celu zbadania zależności genotyp-fenotyp związek genotyp-fenotyp. TŁO: Gen SCN5A koduje tworzącą pory podjednostkę alfa sercowego kanału sodowego (Na), który odgrywa ważną rolę w pobudzeniu/skurczu serca. pobudzeniu/skurczu serca. Mutacje SCN5A zidentyfikowano u 15% pacjentów z zespołem Brugadów. pacjentów z zespołem Brugadów. METODY: U 38 niespokrewnionych pacjentów z klinicznie zdiagnozowanym zespołem Brugadów SCN5A przy użyciu denaturującej wysokosprawnej chromatografii cieczowej i bezpośredniego sekwencjonowania. chromatografii cieczowej i bezpośredniego sekwencjonowania oraz przeprowadziliśmy test funkcjonalny dla zidentyfikowane mutacje przy użyciu całokomórkowego patch-clampu w heterologicznym systemie ekspresji w heterologicznym systemie ekspresji. WYNIKI: Zidentyfikowano cztery heterozygotyczne mutacje (T187I, D356N, K1578fs/52, i R1623X) u 4 z 38 pacjentów. Wszyscy z nich mieli powikłania bradyarytmiczne powikłania bradyarytmiczne: trzech z zespołem chorej zatoki (SSS) i jeden (D356N) z napadowym całkowitym blokiem przedsionkowo-komorowym. Pacjenci z zespołem Brugadów związanym z SCN5A byli związane z większą częstością występowania bradyarytmii (4 z 4) niż pacjentów z zespołem Brugadów niezwiązanym z SCN5A (2 z 34). Rodziny z T187I i K1578fs/52 miały powszechną penetrację SSS. Warto zauważyć, że u pacjenta z K1578fs/52, u którego u którego zdiagnozowano rodzinny SSS bez żadnych klinicznych objawów zespołu Brugadów Brugadów, wykazał uniesienie odcinka ST typu Brugadów po dożylnym podaniu po dożylnym podaniu pilsykainidu i częstoskurczu komorowego wywołanego programowaną stymulacją elektryczną. częstoskurcz komorowy. Wszystkie mutacje kodowały niefunkcjonalne kanały Na i dlatego sugerowano, że powodują defekt propagacji impulsu leżący u podstaw bradyarytmii. bradyarytmii. WNIOSKI: Nasze odkrycia sugerują, że mutacje SCN5A powodujące utratę funkcji powodujące zespół Brugadów wyróżniają się głębokimi bradyarytmiami. --- CELE: Opisanie pacjenta wykazującego monomorficzny częstoskurcz komorowy, aspekt EKG aspekt zespołu Brugadów i strukturalne nieprawidłowości serca z powodu homozygotycznej mutacji missense w SCN5A. METODY I WYNIKI: Trzynaście osób (sześciu mężczyzn, siedem kobiet, średni wiek 46 +/- 22 lata) należących do tej samej rodziny przeszło badanie fizykalne, podstawowe wykrywanie markerów biochemicznych, 12-odprowadzeniowe EKG, Holter EKG, uśrednione EKG, echokardiogram i analizę genetyczną. Probant przeszedł test wysiłkowy wraz z angiografią lewej i prawej komory oraz badaniem elektrofizjologicznym. badanie elektrofizjologiczne. Trzy osoby (probant, jego matka i jeden brat) wykazywały w EKG uniesienie odcinka ST w prawym odprowadzeniu przedsercowym o typie łukowatym. Ponadto u probanta występował utrwalony monomorficzny częstoskurcz komorowy (aspekt bloku lewej odnogi pęczka Hisa z osią górną), podczas gdy pozostali członkowie rodziny byli bezobjawowi. członkowie rodziny byli bezobjawowi. Techniki obrazowania udokumentowały nieprawidłowości nieprawidłowości strukturalne tylko u probanta. Badanie przesiewowe mutacji w genie SCN5A przeprowadzono u probanta i dostępnych członków rodziny. Probant jest nosicielem nowej mutacji SCN5A, R814Q, w homozygocie, podczas gdy rodzice i czworo rodzeństwa byli heterozygotami. rodzice i czworo rodzeństwa byli heterozygotycznymi nosicielami tej samej mutacji. WNIOSEK: Niniejsze badanie dostarcza pierwszych dowodów na homozygotyczną mutację missense mutacji w SCN5A związanej z nietypowymi arytmiami komorowymi i prawostronnymi nieprawidłowościami strukturalnymi. nieprawidłowościami strukturalnymi. --- Naszym celem jest zbadanie genu SCN5A w kohorcie pacjentów z zespołem Brugadów (BS) oraz ocenić korelację genotyp-fenotyp. BS jest spowodowany mutacjami w 10 różnych genach, z których SCN5A jest najczęściej zaangażowany. Duże rearanżacje genomowe rearanżacje genomowe w SCN5A były związane z chorobą przewodzenia, ale jej częstość występowania w BS jest nieznana. Przebadano siedemdziesięciu sześciu niespokrewnionych pacjentów z BS. z BS. Zarejestrowano charakterystykę kliniczną i profil ryzyka rodzinnego. Bezpośrednie sekwencjonowanie i multipleksową amplifikację zależną od ligacji (MLPA) genu SCN5A w celu identyfikacji mutacji i większych rearanżacji. SCN5A w celu identyfikacji mutacji i większych rearanżacji. i większych rearanżacji. Ośmiu pacjentów (10,5%) miało mutacje punktowe (R27H, E901K, G1743R (wykryta w trzech rodzinach), V728I, N1443S i E1152X). Pacjenci z mutacjami mieli tendencję do wyższego odsetka spontanicznego elektrokardiogramu typu I Brugadów (87,5% vs 52,9%, p = 0,06) i mieli dowody na występowanie choroby rodzinnej (62,5%). rodzinnej (62,5% vs 23,5%, p = 0,03). Objawy i profil ryzyka nosicieli Nosiciele nie różnili się od probantów typu dzikiego. Występowały nieistotne różnice w częstości występowania EKG typu I, omdleń i arytmii w wywiadzie u nosicieli arytmii u nosicieli wybranych polimorfizmów. Żaden z pacjentów nie miał żaden z pacjentów nie miał delecji/duplikacji w genie SCN5A. Podsumowując, 10,5% naszych pacjentów miało mutacje w genie SCN5A. Pacjenci z mutacjami wydawali się mieć więcej spontaniczne EKG typu I, ale bez różnic w omdleniach lub zdarzeniach arytmicznych w porównaniu z pacjentami bez mutacji. Potrzebne są większe badania, aby ocenić roli polimorfizmów w SCN5A w ekspresji fenotypu i rokowaniu. fenotypu i rokowania. Nie zidentyfikowano dużych rearanżacji w genie SCN5A przy użyciu techniki MLPA. MLPA. --- Wstęp: Mutacje utraty funkcji w SCN5A są związane z zespołem Brugadów. zespołem Brugadów. Opisujemy pierwszą rodzinę z zespołem Brugadów ze złożonymi heterozygotyczne mutacje w SCN5A. Probant odziedziczył 1 mutację od każdego z rodziców rodzica i przekazał po 1 mutacji każdej córce. METODY I WYNIKI: Wpływ mutacji na funkcję kanału sodowego został oceniony za pomocą heterologicznego genu SCN5A. sodowego oceniano za pomocą heterologicznej ekspresji w komórkach TSA201, badania patch-clamp i mikroskopii konfokalnej. Analiza genetyczna wykazała, że probant nosił 2 heterozygotyczne mutacje missense (P336L i I1660V) na oddzielnych allelach. allelach. U pacjenta stwierdzono uniesienie odcinka ST typu wklęsłego i wydłużony odstęp PR (280 ms). Jedna z córek odziedziczyła mutację P336L i wykazywała wydłużony odstęp PR (210 ms). Druga córka odziedziczyła mutację I1660V i wykazywała prawidłowy odstęp PR i wykazywała prawidłowy odstęp PR. U obu córek występowało nieznacznie podwyższone uniesienie odcinka ST. uniesienie odcinka ST. Rodzice mieli prawidłowy zapis EKG. Analiza metodą patch-clamp wykazała, że mutacja P336L obniżyła I(Na) o 85% w stosunku do typu dzikiego. Mutacja I1660V wytwarzała niewielki mierzalny prąd, który był ratowany przez inkubację w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. inkubacja przez 48 godzin. Blokery kanału sodowego również ratowały prąd I1660V z meksyletyną, która okazała się najbardziej skuteczna. Konfokalna immunofluorescencja wykazała, że kanały I1660V sprzężone z zielonym białkiem fluorescencyjnym pozostały uwięzione w organellach wewnątrzkomórkowych. WNIOSKI: Mutacja P336L powodowała zmniejszenie sercowego I(Na), podczas gdy I1660V ją znosiła. Tylko proband niosący obie mutacje wykazywał fenotyp zespołu fenotyp zespołu Brugadów, podczas gdy żadna z mutacji nie powodowała fenotypu klinicznego. fenotyp kliniczny. Kanały I1660V można było ratować farmakologicznie i przez inkubację w temperaturze pokojowej. w temperaturze pokojowej. Obecne dane podkreślają rolę złożonej heterozygotyczności w modulowaniu ekspresji fenotypowej i penetracji zespołu Brugadów. Brugadów. --- Gen SCN5A koduje podjednostkę alfa ludzkiego sercowego kanału napięciowego kanału sodowego. Mutacje w SCN5A są odpowiedzialne za zespół Brugadów, dziedziczną chorobę serca dziedziczną chorobę serca, która prowadzi do idiopatycznego migotania komór (IVF) i nagłej śmierci. W tym badaniu przebadaliśmy dziewięć osób z jednej rodziny rodziny i 12 sporadycznych pacjentów, u których klinicznie zdiagnozowano zespół Brugadów. zespół Brugadów. Korzystając z PCR-SSCP, DHPLC i analizy sekwencjonowania DNA, zidentyfikowaliśmy zidentyfikowaliśmy nową pojedynczą mutację missense związaną z zespołem Brugadów w rodzinie w rodzinie i wykryliśmy polimorfizm C5607T u koreańskich pacjentów. Pojedyncza nukleotydowa substytucja G na A w pozycji nukleotydowej 3934 zmieniła sens kodujący sens eksonu 21 SCN5A z glicyny na serynę (G1262S) w segmencie 2 domeny III (DIII-S2). domeny III (DIII-S2). Cztery osoby w rodzinie były nosicielami identycznej identyczną mutację w genie SCN5A, ale żaden z 12 sporadycznych pacjentów. Mutacji tej mutacja nie została znaleziona u 150 niespokrewnionych zdrowych osób. Odkrycie to jest pierwsze doniesienie o nowej mutacji w SCN5A związanej z zespołem Brugadów u Koreańczyków. Koreańczyków. --- TŁO: Arytmogenna dysplazja prawej komory (ARVD) jest genetycznie uwarunkowanym zaburzeniem charakteryzującym się genetycznie uwarunkowanym zaburzeniem, charakteryzującym się dwoma komponentami: kardiomiopatią i arytmią. arytmia. Do tej pory patogeneza związana z kanałami jonowymi, leżąca u podstaw tego zjawiska jest słabo poznana. Celem tego badania była systematyczna ocena wariantów kanału sodowego u chińskich pacjentów z ARVD. ARVD. PACJENCI I METODY: Do badania włączono pacjentów spełniających wytyczne diagnostyczne ARVD z 2010 roku. w 2010 roku. Wszystkie eksony i granice ekson-intron genu SCN5A oraz geny desmosomalne, o których wiadomo, że są związane z ARVD, w tym DSC2, DSG2, DSP, JUP i PKP2, zostały zsekwencjonowane metodą bezpośredniego sekwencjonowania DNA. Łącznie 12 niespokrewnionych pacjentów indeksowych zostało włączonych do badania. WYNIKI: U ośmiu pacjentów wystąpił częstoskurcz komorowy (VT) i migotanie komór (VF). migotanie komór (VF), jeden z nich wykazał falę epsilon, jeden z nich fali Brugadów typu 1, siedmiu z nich wykazywało omdlenia lub zawroty głowy, a żaden z pacjentów nie miał rodzinnej historii SCD. Nowa heterozygota missense I137M w SCN5A stwierdzono u probanta 5 z nawracającymi kołataniami serca i wysoką częstością występowania i wysoką częstością występowania częstoskurczu komorowego. I137M znajduje się w eksonie 4 SCN5A, w segmencie S1 w domenie I domeny Nav1.5, w którym przewidywano substytucję izoleucyny na metioninę w miejscu kodonowym 137 (p. Ile). miejscu kodonowym 137 (p. Ile137Met, I137M). I137M nie został wykryty w 400 zdrowych zdrowych chromosomach kontrolnych od osób o tym samym pochodzeniu etnicznym, co wskazywało, że mutacja ta była konserwatywnym miejscem w genie SCN5A, a kodowane białko kodowane białko Nav1.5 może mieć defekt funkcjonalny powodujący arytmię. WNIOSKI: Było to pierwsze badanie systematycznie badające warianty kanału sodowego u chińskich pacjentów z ARVD; znaleziono nową mutację SCN5A, I137M. I137M. Odkrycie to może dostarczyć nowych dowodów na genetyczną patogenezę ARVD u chińskich pacjentów, sugerując, że gen SCN5A powinien być badany przesiewowo u pacjentów z ARVD i VT/VF. --- Zespół nagłej niewyjaśnionej śmierci nocnej (SUNDS), zaburzenie występujące w południowo-wschodniej Azji, charakteryzuje się południowo-wschodniej Azji, charakteryzuje się nieprawidłowym elektrokardiogramem z uniesieniem odcinka ST w odprowadzeniach V1-V3 i nagłą śmiercią z powodu migotania komór. migotaniem komór, identycznym jak w zespole Brugadów. Przebadaliśmy pacjentów z SUNDS pod kątem mutacji w SCN5A, genie znanym z wywoływania zespołu Brugadów, a także w genach kodujących a także genów kodujących kanały jonowe związane z zespołem długiego QT. Dziesięć rodzin i zbadano pod kątem mutacji przy użyciu analizy polimorfizmu konformacji jednoniciowego DNA DNA, denaturującą wysokosprawną chromatografię cieczową i sekwencjonowanie DNA. chromatografii cieczowej i sekwencjonowania DNA. Mutacje zidentyfikowano w SCN5A w trzech rodzinach. rodzinach. Jedna mutacja, R367H, znajduje się w pierwszym segmencie P regionu wyściełającego pory DIS5 i DIS6. między segmentami transbłonowymi DIS5 i DIS6 SCN5A. Druga mutacja mutacja, A735V, leży w pierwszym segmencie transbłonowym domeny II (DIIS1) w pobliżu pierwszej pętli zewnątrzkomórkowej między DIIS1 i DIIS2, podczas gdy trzecia mutacja mutacja, R1192Q, leży w domenie III. Analiza tych mutacji w oocytach Xenopus oocytach Xenopus wykazała, że zmutowany kanał R367H nie wyrażał żadnego prądu, a prawdopodobnym skutkiem tej mutacji jest prawdopodobnym efektem tej mutacji jest obniżenie prądu szczytowego z powodu utraty jednego funkcjonalnego allelu. funkcjonalnego allelu. Mutant A735V wyrażał prądy ze stanem ustalonym napięcie aktywacji przesunięte do bardziej dodatnich potencjałów. Mutacja R1192Q przyspieszała inaktywację prądu kanału sodowego. Obie mutacje powodowały zmniejszenie prądu kanału sodowego (I(Na)) w czasie odpowiadającym koniec fazy 1 potencjału czynnościowego, jak opisano wcześniej w zespole Brugadów. zespół Brugadów. Na podstawie tych obserwacji sugerujemy, że SUNDS i zespół Brugadów są fenotypowo, genetycznie i funkcjonalnie tym samym zaburzeniem. zaburzenie. --- Zaburzenia rytmu serca są związane z nieprawidłowym funkcjonowaniem kanałów jonowych z powodu mutacje w genach kanałów jonowych. Padaczka jest również zaburzeniem funkcji neuronów również wiąże się z nieprawidłową funkcją kanałów. Coraz częściej wykazuje się, że etiologia zespołu długiego QT i padaczki może się częściowo pokrywać. Jednak tylko kilka tylko kilka badań genetycznych dotyczyło możliwego związku między kanałopatiami sercowymi i neuronalnymi. kanałopatiami. Opisujemy rodzinę wykazującą związek między zespołem Brugadów i padaczką, w której występowała znana mutacja w genie SCN5A (p.W1095X, c.3284G>A). Sugerujemy, że mutacja ta może być odpowiedzialna za serca i mózgu, prawdopodobnie w różnym wieku rozwojowym u tej samej osoby. tym samym osobniku. Ta obserwacja potwierdza możliwość, że mutacje SCN5A mogą nadawać podatność na nawracającą aktywność napadową, wspierając pojawiającą się koncepcję wyłaniającą się koncepcję genetycznie uwarunkowanej kanałopatii sercowo-mózgowej. --- Mutacje w podjednostce α genu sercowego kanału sodowego SCN5A mogą prowadzić do nakładających się fenotypów zarówno zespołu Brugadów, jak i zespołu długiego QT typu 3. Jednak połączenie zespołu Brugadów i fenotypu krótkiego QT wynikającego z mutacji w SCN5A mutacji w SCN5A nie zostało wcześniej opisane. Mężczyzna z jednoczesnym Brugadów i krótkim QT w elektrokardiogramie (EKG) i zsekwencjonowano gen SCN5A został zsekwencjonowany. Przeprowadzono analizę całokomórkowego patch clamp ludzkich komórek embrionalnych nerek (HEK) 293 wyrażających kanał SCN5A z sekwencją pacjenta została wykorzystana do zbadać biofizyczne właściwości kanału. Pacjent z historią Pacjent z rodzinną historią nagłej śmierci wykazywał EKG podobne do Brugadów i krótki odstęp QT. Analiza sekwencji regionu kodującego genu SCN5A zidentyfikowała heterozygotyczną mutację G do A heterozygotyczną mutację missense w miejscu nukleotydowym 2066, która skutkowała substytucją aminokwasów substytucję aminokwasu argininy na histydynę w miejscu aminokwasowym 689 (R689H). Analiza zacisku plazmowego wykazała, że R689H nie generował prądu, gdy heterologicznej ekspresji w komórkach HEK293, co wskazuje, że była to mutacja utraty funkcji mutacja. Nasze odkrycie po pierwsze pokazuje, że heterozygotyczna mutacja missense R689H w genie SCN5A powoduje utratę funkcji białka i współistnienie mutacji Brugadów i fenotypów EKG z krótkim odstępem QT. --- Częstoskurcz komorowy i migotanie komór (VT/VF) powikłane zespołem Brugadów, genetycznym związanym z mutacjami SCN5A oraz VF powikłanym ostrym zawałem mięśnia sercowego (AMI). zawał mięśnia sercowego (AMI) zostały powiązane z fazą 2 reentry. Z powodu te mechanistyczne podobieństwa w arytmogenezie, zbadaliśmy udział mutacji mutacji SCN5A do VT/VF powikłanego AMI. Dziewiętnastu kolejnych pacjentów rozwijających VF podczas AMI. Geny SCN5A typu dzikiego (WT) i zmutowane ulegały koekspresji z SCN1B w komórkach TSA201 i były badane przy użyciu technik patch-clamp. techniki patch-clamp. Wykryto jedną mutację missense (G400A) w SCN5A w regionie w konserwatywnym regionie wśród kohorty 19 pacjentów. Na tym samym allelu wykryto polimorfizm H558R. wykryty na tym samym allelu. W przeciwieństwie do pozostałych 18 pacjentów, u których wystąpiły 1-2 epizody epizody VF podczas ostrego MI, nosiciel mutacji rozwinął sześć epizodów VT/VF w ciągu pierwszych 12 godzin. Wszystkie epizody VT/VF były związane ze zmianami odcinka ST i były inicjowane przez krótkie skurcze dodatkowe. Opisujemy pierwszą mutację kanału sodowego związaną z rozwojem burzy arytmicznej podczas ostrego arytmii podczas ostrego niedokrwienia. Odkrycia te sugerują, że utrata w SCN5A może predysponować do burzy arytmicznej wywołanej niedokrwieniem. Wyniki te Wyniki te mogą być bardzo przydatne w implikacjach kryminalistycznych dotyczących badań genetycznych u krewnych. genetycznych u krewnych. --- Wstęp: Pierwotne zaburzenia rytmu serca, inne niż te związane z zespołem długiego QT są coraz częściej rozpoznawane. Jednym z nich są pacjenci z historią reanimacji po zatrzymaniu krążenia, ale bez strukturalnej choroby serca. strukturalnej choroby serca. Pacjenci ci wykazują wyraźny wzorzec elektrokardiograficzny (EKG) składający się z utrzymującego się uniesienia odcinka ST w prawym odprowadzeniu przedsercowym. często, ale nie zawsze, towarzyszy blok prawej odnogi pęczka Hisa (zespół Brugadów). zespół Brugadów). Zespół ten wiąże się z wysoką śmiertelnością i wykazano jego rodzinne występowanie. wykazano jego rodzinne występowanie. METODY I WYNIKI: Farmakologiczna blokada kanału sodowego wywołuje lub pogarsza elektrokardiograficzne związane z tym zespołem. Stąd podejście podejście ukierunkowane na SCN5A, gen kodujący podjednostkę alfa kanału sodowego. podjednostkę alfa sercowego kanału sodowego, u sześciu dotkniętych osób. osób. U dwóch pacjentów zidentyfikowano mutacje typu missense w regionie kodującym regionie kodującym genu: R1512W w łączniku cytoplazmatycznym DIII-DIV i A1924T w C-końcowym łączniku cytoplazmatycznym. C-końcowej domenie cytoplazmatycznej. U dwóch innych pacjentów wykryto mutacje w pobliżu połączeń intron/ekson. Aby ocenić funkcjonalne konsekwencje mutacji R1512W i A1924T, białka kanału sodowego typu dzikiego i zmutowane zostały w oocytach Xenopus. Obie mutacje missense wpływały na funkcję kanału, w szczególności ujemne przesunięcie napięcia o 4-5 mV w stanie ustalonym krzywych aktywacji i inaktywacji w R1512W i A1924T. aktywacji i inaktywacji w stanie ustalonym w R1512W i 9 mV ujemne przesunięcie napięcia na krzywej w stanie ustalonym w A1924T, mierzone w 22 stopniach C. Odzyskiwanie z inaktywacji było nieznacznie wydłużone w przypadku A1924T. inaktywacji był nieznacznie wydłużony dla kanałów R1512W. Zależna od czasu kinetyki aktywacji i inaktywacji przy -20 mV nie były znacząco wpływ żadna z mutacji. WNIOSKI: Dwie mutacje SCN5A związane z zespołem Brugadów, znacząco wpływają na charakterystykę sercowego kanału sodowego. Zmiany wydają się być związane ze wzrostem wewnętrznego prądu sodowego podczas potencjału czynnościowego. --- TŁO: Mutacje w sercowym kanale sodowym SCN5A są związane z jednym z typów zespołu długiego QT. z jednym typem zespołu długiego QT, z izolowanymi wadami przewodzenia serca i zespołem Brugadów. zespołem Brugadów. Kanałopatie sodowe wykazują znaczną zmienność fenotypów klinicznych. fenotypy kliniczne. Mechanizmy leżące u podstaw różnorodności fenotypowej, pozostają jednak nieznane. Egzoniczne mutacje SCN5A można wykryć u 20% pacjentów z zespołem Brugadów. pacjentów z zespołem Brugadów. WYNIKI: Mutacja intronowa (c.4810+3_4810+6dupGGGT) w genie SCN5A, zlokalizowana poza konsensusowym miejscem splicingu, została wykryta w tym badaniu w rodzinie rodzinie z wysoce zmiennym fenotypem klinicznym zespołu Brugadów i/lub przewodzenia oraz u pacjenta z zespołem Brugadów. Mutacja nie została w panelu kontrolnym 100 (200 alleli) etnicznie dopasowanych normalnych osób kontrolnych. osób. Dostarczamy dowodów in vivo i in vitro, że mutacja może zakłócać miejsce dawcy splicingu, aktywować kryptyczne miejsce splicingu i tworzyć nowe miejsce splicingu. miejsce. Warto zauważyć, że nasze dane pokazują, że normalne transkrypty mogą również pochodzić ze zmutowanego allelu. zmutowanego allelu. WNIOSKI: Jest to pierwsze doniesienie o niekonwencjonalnym intronowym miejscu splicingowym w genie SCN5A prowadzącej do kanałopatii sodowej serca. Spekulujemy, że że jego różnorodność fenotypowa może być określona przez stosunek transkryptów normalnych/nienormalnych transkryptów pochodzących od zmutowanego allelu. --- Zespół Brugadów jest dziedziczną chorobą serca spowodowaną mutacjami w genie SCN5A kodującym podjednostkę alfa sercowego kanału sodowego, co może prowadzić do nagłej śmierci. migotania komór i nagłej śmierci. Nieuważne stosowanie leków antyarytmicznych potencjalnie wywołuje śmiertelne zaburzenia rytmu serca poprzez dalszą redukcję prądu sodowego (I(Na)). Zbadaliśmy mechanizm molekularny leżący u podstaw przypadku zespołu Brugadów, który nie wykazał odpowiedzi na lek przeciwarytmiczny klasy Ic. Molekularne badania genetyczne pacjenta z zespołem Brugadów zidentyfikowały nową mutację w SCN5A. mutację w SCN5A, która powoduje zamianę seryny na asparaginę (N406S) w pozycji S6 domeny I (IS6). Test prowokacji z pilsykainidem, lekiem przeciwarytmicznym klasy Ic lekiem przeciwarytmicznym klasy Ic, nie nasilił uniesienia odcinka ST w tym przypadku. Analizy elektrofizjologiczne zmutowanego kanału N406S wyrażonego razem z podjednostką z podjednostką beta1 w komórkach HEK293 wykazały, że zależność napięciowa aktywacji była dodatnio przesunięta o 16 mV i że pośrednia inaktywacja była wzmocniona. Podczas gdy toniczny blok przez pilsykainid nie został zmieniony w kanale N406S kanał, blok zależny od użycia przez pilsykainid został prawie całkowicie zniesiony, zgodnie z wynikami klinicznymi negatywnego testu prowokacji. W Natomiast kanał N406S wykazywał silniejszy blok zależny od użycia przez chinidynę niż kanał typu dzikiego. Wykazaliśmy nową mutację Brugadów N406S, która jest związana z rozbieżnym wpływem na blokowanie działania leków antyarytmicznych leków przeciwarytmicznych, jak również z defektami bramkowania wielu kanałów. Podkreślamy, że lek lek przeciwarytmiczny może wywierać nieprzewidziane działanie u pacjentów z mutacjami kanału mutacjami. --- Mutacje w SCN5A są powiązane z zespołem Brugadów w około 20% wszystkich przypadków (BrS1). przypadków (BrS1). Kilkadziesiąt różnych mutacji SCN5A w BrS1 zostało związanych ze zwiększonym ryzykiem arytmii serca. Jednakże związek genotyp-fenotyp pozostaje jednak nieuchwytny. W bieżącym badaniu przeanalizowano gen SCN5A w celu wyjaśnienia potencjalnej zmienności cech klinicznych u japońskich pacjentów z BrS1. japońskich pacjentów z BrS1. Uczestnicy niniejszego badania obejmowali 30 probantów (25 mężczyzn w wieku 45 ± 15 lat) z zapisem EKG typu Brugadów. Siedmiu pacjentów było reanimowanych po zatrzymaniu krążenia i oddechu (grupa CPA). Kolejnych 10 pacjentów miało omdlenia w wywiadzie (grupa Sy), a 13 kolejnych pozostało bezobjawowych (grupa (grupa Asy). Zidentyfikowaliśmy 8 różnych mutacji SCN5A, w tym 6 nowych mutacji (grupa CPA: 1/7, grupa Sy: 3/10, grupa Asy: 4/13). Mutacja A735E (zlokalizowana w segmencie (S)1 w domenie (D)2) została zidentyfikowana w grupie CPA. A nowa mutacja miejsca akceptora splicingu (c.393-1c>t), która może powodować przedwcześnie skrócone białko, została zidentyfikowana w grupie Sy. Mutacja E1784K (C-koniec) i nową mutację V1951M (C-koniec) również zidentyfikowano w grupie Sy. zidentyfikowane w grupie Sy. Cztery nowe mutacje missense, A586T (łącznik D1-D2), R689H (łącznik D1-D2), S1553R (S1-S2 w D4) i Q1706H (S5-Pore w D4) zostały zidentyfikowane w grupie Asy. zidentyfikowane w grupie Asy. Dane te mogą pomóc nam zrozumieć genetyczną genetyczną BrS1, która jest bardziej rozpowszechniona u Japończyków niż u białych i innych grup etnicznych. innych grup etnicznych. --- Zespół Brugadów charakteryzuje się uniesieniem odcinka ST w prawym odprowadzeniu przedsercowym V1-V3. odprowadzeniach przedsercowych V1-V3 w powierzchniowym EKG, któremu towarzyszą epizody migotania komór migotania komór powodujące omdlenia, a nawet nagłą śmierć. Mechanizmy molekularne i komórkowe komórkowe prowadzące do zespołu Brugadów nie są jeszcze w pełni poznane. Jednak SCN5A jest najbardziej znanym genem odpowiedzialnym za zespół Brugadów. zespół Brugadów. Do tej pory opisano ponad sto mutacji SCN5A odpowiedzialnych za zespół Brugadów. zespół Brugadów. Przeprowadzono badania funkcjonalne niektórych mutacji i wykazały, że za patogenezę zespołu Brugadów odpowiada zmniejszenie serca odpowiada za patogenezę zespołu Brugadów. Tutaj opisaliśmy trzy nowe mutacje SCN5A zidentyfikowane u pacjentów z zespołem Brugadów w Tajwanie (p.I848fs, p.R965C i p.1876insM). Ich właściwości elektrofizjologiczne właściwości elektrofizjologiczne zostały zmienione przez analizę patch clamp. Mutant p.I848fs nie generował nie generował prądu sodowego. Mutanty p.R965C i p.1876insM wytwarzały kanały z z inaktywacją w stanie ustalonym przesuniętą do bardziej ujemnego potencjału (odpowiednio 9.4 mV i 8.5 mV) i wolniejszym powrotem do stanu stacjonarnego po inaktywacji. Poza tym, aktywacja p.1876insM została zmieniona i przesunięta do bardziej dodatniego potencjału (7,69 mV). potencjału (7,69 mV). Podsumowując, defekt kanału SCN5A związany z zespołem Brugadów może być zróżnicowany, ale wszystkie skutkowały zmniejszeniem prądu sodowego. --- Zespół Brugadów jest dziedziczną chorobą serca powodującą nieprawidłowe uniesienie odcinka ST w EKG, blok prawej odnogi pęczka Hisa, migotanie komór i nagłą śmierć. nagłą śmierć. W tym badaniu scharakteryzowaliśmy nową mutację w genie SCN5A (T1620M), powodującą zespół Brugadów. Zmutowane kanały uległy ekspresji w oocytach Xenopus leavis oraz w komórkach ssaków tsA201 z podjednostką beta i bez niej. beta i badane przy użyciu techniki patch clamp. Przeciwne fenotypy zaobserwowano w zależności od systemu ekspresji. Mutacja T1620M prowadziła do szybszego powrotu z inaktywacji i przesunięcia inaktywacji w stanie ustalonym do do bardziej dodatnich napięć w przypadku ekspresji w oocytach Xenopus. Jednak przy użyciu systemu ekspresji nie zaobserwowano wpływu na inaktywację w stanie ustalonym, ale mutacja ta prowadziła do wolniejszego powrotu do stanu wyjściowego. Nasze odkrycie wspiera ideę, że wolniejsze odzyskiwanie po inaktywacji sercowych kanałów sodowych kanałów sodowych obserwowane w naszym systemie ekspresji ssaków może zmniejszyć gęstość kanałów sodowych podczas cyklu serca, co wyjaśnia arytmogenezę in vivo u pacjentów z arytmogenezę u pacjentów z zespołem Brugadów.
Które mutacje genu SCN5A są związane z zespołem Brugadów?
Następujące mutacje genu SCN5A zostały powiązane z zespołem Brugadów: I137M, p.W1095X; c.3284G>A, R27H, E901K, G1743R, V728I, N1443S, E1152X, c.664C>T; p.Arg222X, Ala2>Thr, Ala735, Ala735>Thr, Val1340>Ile, IVS18-1G>A, E1784K (14x), F861WfsX90 (11x), D356N (8x), G1408R (7x), G400A, H558R, W822X, Q55X, V95I, A1649V, delF1617, c.4810+3_4810+6dupGGT, K1527R, A1569P, R367H, A735V, R1192Q, D1795.