MikroRNA (miRNA) to małe regulatorowe RNA, które kontrolują ekspresję genów poprzez tłumienie translacji i destabilizację docelowych mRNA. Istnieje coraz więcej dowodów na to, że miRNA regulują geny związane z włóknieniem w narządach narządach, takich jak serce, nerki, wątroba i płuca. W przeprowadzonym na dużą skalę w poszukiwaniu miRNA potencjalnie zaangażowanych w zwłóknienie indukowane bleomycyną, znaleźliśmy stwierdzono, że ekspresja członków rodziny miR-29 jest znacznie zmniejszona w zwłókniałych płucach. zwłókniałych płucach. Analiza prawidłowych płuc wykazała obecność miR-29 w podgrupach komórek śródmiąższowych komórek śródmiąższowych ściany pęcherzyków płucnych, opłucnej i przy wejściu do przewodu znanych miejscach zwłóknienia płuc. Poziomy miR-29 odwrotnie korelowały z poziomami ekspresji miR-29. korelowały z poziomami ekspresji profibrotycznych genów docelowych i nasileniem zwłóknienia. nasileniem zwłóknienia. Aby zbadać wpływ obniżonej regulacji miR-29 w śródmiąższu płuc śródmiąższu płuc, scharakteryzowaliśmy profile ekspresji genów ludzkiego płodowego płuca komórek IMR-90, w których endogenny miR-29 został znokautowany. To potwierdziło derepresję zgłoszonych celów miR-29, w tym kilku kolagenów, ale także ujawniło regulację w górę dużej liczby wcześniej nierozpoznanych wcześniej genów związanych z macierzą zewnątrzkomórkową i genów remodelujących. Ponadto Ponadto odkryliśmy, że miR-29 jest tłumiony przez transformujący czynnik wzrostu (TGF)-β1 w tych komórkach i że wiele genów związanych z włóknieniem regulowanych w górę przez TGF-β1 jest tłumione przez knockdown miR-29. Co ciekawe, porównanie celów TGF-β1 i miR-29 ujawniło, że miR-29 kontroluje dodatkowy podzbiór genów geny związane z włóknieniem, w tym lamininy i integryny, niezależnie od TGF-β1. Łącznie silnie sugeruje to rolę miR-29 w patogenezie zwłóknienia płuc. miR-29 może być potencjalnym nowym celem terapeutycznym dla tej choroby. choroby. --- Wstęp: Obciążenie hemodynamiczne reguluje funkcję mięśnia sercowego i ekspresję genów. Przetestowaliśmy hipotezę, że obciążenie następcze i wstępne, pomimo podobnego średniego obciążenia, powodują różne fenotypy. obciążenia, skutkują różnymi fenotypami. METODY I WYNIKI: Obciążenie następcze i wstępne porównano u myszy z poprzecznym zwężeniem aorty (TAC). poprzecznym zwężeniem aorty (TAC) i przeciekiem aortalno-udowym (shunt). W porównaniu z myszami pozorowanymi, 6 godzin po zabiegu skurczowe naprężenie ściany (obciążenie następcze) było zwiększone u myszy z TAC (+40%; P<0,05), rozkurczowe naprężenie ściany (obciążenie wstępne) było zwiększone u bocznika (+277%; P<0,05) i myszy TAC (+74%; P<0,05), a średnie całkowite naprężenie ściany było podobnie zwiększone u myszy TAC (69%) i shunt (67%) (P=NS, TAC versus shunt; każdy P<0,05 w porównaniu z pozorowanymi). W 1 tygodniu masa lewej komory / długość piszczeli była istotnie zwiększona o 22% u TAC i 29% u myszy z przetoką (P=NS, TAC versus shunt). Po 24 godzinach i 1 tygodniu sygnalizacja kinazy białkowej zależnej od wapnia/kalmoduliny II była zwiększona w TAC. Spowodowało to zmianę cyklu wapniowego, w tym zwiększonym prądem wapniowym typu L, stanami przejściowymi wapnia, frakcją uwalnianie wapnia z retikulum sarkoplazmatycznego i częstotliwość iskrzenia wapnia. U myszy shunt fosforylacja Akt była zwiększona. TAC był związany ze stanem zapalnym, włóknieniem i apoptozą kardiomiocytów. Ta ostatnia była znacząco zmniejszona u myszy zależnej od wapnia/kalmoduliny kinazy białkowej IIdelta u myszy z TAC. Łącznie 157 mRNA i 13 mikroRNA było różnie regulowanych u myszy TAC w porównaniu z myszami shunt myszy. Po 8 tygodniach frakcyjne skracanie było niższe, a śmiertelność wyższa u myszy TAC w porównaniu z myszami z przetoką. WNIOSKI: Obciążenie następcze powoduje nieprawidłowy przerost włóknisty z zależną od wapnia/kalmoduliny kinazą białkową II, zmienionym cyklem wapniowym i apoptozą. Obciążenie wstępne jest związane z aktywacją Akt bez zwłóknienia, niewielką apoptozą, lepszą funkcją i niższą śmiertelnością. Wskazuje to, że różne obciążenia powodują wyraźne różnice fenotypowe, które mogą wymagać specyficznych interwencji farmakologicznych. --- Remodeling mięśnia sercowego wywołany niedokrwieniem/reperfuzją (I/R) ogólnie obejmuje śmierć komórek (martwicę i apoptozę), przerost miocytów, angiogenezę, zwłóknienie mięśnia sercowego i dysfunkcję mięśnia sercowego. zwłóknienie i dysfunkcję mięśnia sercowego. Staje się coraz bardziej jasne, że mikroRNA (miRNA lub miR), grupa wysoce konserwatywnych małych (∼18-24 nukleotydów) niekodujących RNA, pełnią określone funkcje w reperfundowanym mięśniu sercowym mięśnia sercowego w kierunku przebudowy po zawale. Podczas gdy miR-21, -133, -150, -195 i -214 regulują przerost kardiomiocytów, miR-1/-133 i miR-208 zostały wpływają na funkcję skurczową mięśnia sercowego. Ponadto, miR-21, -24, -133, -210, -494 i -499 wydają się chronić miocyty przed apoptozą indukowaną przez I/R apoptozą, podczas gdy miR-1, -29, -199a i -320 promują apoptozę. Zwłóknienie mięśnia sercowego może być regulowane przez rodzinę miR-29 i miR-21. Co więcej, miR-126 i miR-210 zwiększają angiogenezę indukowaną przez I/R, ale miR-24, -92a i -320 tłumią neoangiogenezę po zawale. W tym przeglądzie podsumowujemy najnowsze postępy w identyfikacji miRNA związanych z niedokrwieniem mięśnia sercowego i ich funkcjonalnego znaczenia w modulacji funkcjonalne znaczenie w modulacji przebudowy wywołanej przez I/R. Kontrowersyjne efekty niektórych miRNA w przebudowie pozawałowej zostaną również omówione.
Czy mikroRNA (miRNA) 29 jest zaangażowany w przebudowę serca po niedokrwieniu?
miRNA 29 jest zaangażowany w przebudowę mięśnia sercowego po niedokrwieniu, w szczególności w strefie okołonaczyniowej. miRNA 29 wywołuje apoptozę i nasila odpowiedź włóknienia.