Choroby serca pozostają główną przyczyną zgonów i niepełnosprawności w zachodnim świecie. świecie. Obecne terapie mają na celu leczenie objawów, a nie mechanizmów mechanizmów subkomórkowych leżących u podstaw etiologii i patologicznej przebudowy w niewydolności serca. niewydolności serca. Uniwersalną cechą, przyczyniającą się do zmniejszenia kurczliwości w ludzkich i eksperymentalnych niewydolnych sercach, jest upośledzone sekwestracja wapnia w siateczce sarkoplazmatycznej (SR). Wychwyt wapnia przez SR jest przez Ca(2+)-ATPazę (SERCA2), której aktywność jest odwracalnie regulowana przez fosfolamban (PLN). Fosforylowany PLN jest inhibitorem SERCA, a fosforylacja PLN fosforylacja PLN łagodzi to hamowanie. Jednak początkowy prosty widok kompleksu regulacyjnego PLN/SERCA został zmodyfikowany przez nasze ostatnie identyfikację SUMO, S100 i bogatego w histydynę białka wiążącego Ca jako regulatorów aktywności SERCA. regulatorów aktywności SERCA. Ponadto, aktywność PLN jest regulowana przez 2 fosfoproteiny, inhibitor-1 fosfatazy białkowej 1 i małe białko szoku cieplnego szoku cieplnego 20, które wpływają na ogólny transport Ca za pośrednictwem SERCA. Niniejszy przegląd podkreśli mechanizmy regulacyjne kurczliwości serca przez SERCA/PLN i potencjał nowych metod terapeutycznych ukierunkowanych na ten kompleks przy użyciu małych cząsteczek. terapeutycznych ukierunkowanych na ten kompleks przy użyciu małych cząsteczek i metod transferu genów. --- ATPaza ATP2A2 transportująca wapń, znana również jako SERCA2a, jest krytyczną ATPaza odpowiedzialna za wychwyt zwrotny Ca(2+) podczas sprzężenia pobudzenie-skurcz. Upośledzony wychwyt Ca(2+) wynikający ze zmniejszonej ekspresji i zmniejszonej aktywności SERCA2a jest cechą charakterystyczną niewydolności serca. W związku z tym przywrócenie ekspresji SERCA2a przez transfer genów okazało się skuteczne w poprawie funkcji serca u pacjentów z niewydolnością serca. u pacjentów z niewydolnością serca, a także w modelach zwierzęcych. Mały modyfikator związany z ubikwityną (SUMO) może być sprzężony z resztami lizyny białek docelowych białek i jest zaangażowany w wiele procesów komórkowych. Tutaj pokazujemy, że SERCA2a jest SUMOylowana na lizynach 480 i 585 i że ta SUMOylacja jest niezbędna dla zachowania aktywności ATPazy SERCA2a i stabilności w komórkach mysich i ludzkich. Poziomy poziomy SUMO1 i SUMOylacja samego SERCA2a były znacznie zmniejszone w niewydolnych sercach. Restytucja SUMO1 przez dostarczanie genów za pośrednictwem adenowirusów utrzymała obfitość białka SERCA2a i znacznie poprawiła funkcję serca u myszy z niewydolnością serca. Efekt ten był porównywalny do SERCA2A. Co więcej, nadekspresja SUMO1 w izolowanych kardiomiocytach zwiększała kurczliwość i przyspieszała rozpad Ca(2+). Nadekspresja SUMO1 za pośrednictwem genu ratowała dysfunkcję serca indukowaną przez przeciążenie ciśnieniowe jednocześnie ze zwiększoną funkcją SERCA2a. Dla kontrastu, downregulacja SUMO1 przy użyciu małej spinki do włosów RNA (shRNA) przyspieszyła indukowane przeciążeniem ciśnieniowym pogorszenie czynności serca i towarzyszyło mu zmniejszenie SERCA2a . Jednak knockdown SERCA2a spowodował poważne zaburzenia kurczliwości zarówno dysfunkcję zarówno in vitro, jak i in vivo, która nie została uratowana przez nadekspresję SUMO1. Podsumowując, nasze dane pokazują, że SUMOylacja jest krytyczną post-translacyjną modyfikacją potranslacyjna modyfikacja, która reguluje funkcję SERCA2a i zapewnia platformę do projektowania nowych strategii terapeutycznych dla niewydolności serca.
Jaka jest biologiczna rola SERCA2 SUMOylation w fizjologii i patofizjologii serca, na przykład w niewydolności serca?
Niedawno odkryto wpływ małego modyfikatora związanego z ubikwityną 1 (SUMO-1) na regulację i zachowanie funkcji adenozynotrifosfatazy sarkoplazmatycznego retikulum wapniowego (SERCA2a). Mały modyfikator związany z ubikwityną (SUMO) może być sprzężony z resztami lizyny białek docelowych i jest zaangażowany w wiele procesów komórkowych. SERCA2a jest SUMOylowana na lizynach 480 i 585, a ta SUMOylacja jest niezbędna do zachowania aktywności ATPazy SERCA2a i stabilności w komórkach myszy i ludzi. Poziomy SUMO1 i SUMOylacji samego SERCA2a były znacznie zmniejszone w niewydolnych sercach. Transfer genu SUMO-1 poprawił czynność serca, potwierdzając krytyczną rolę SUMO-1 w funkcji SERCA2a i podkreślając potencjał terapeutyczny SUMO-1 dla pacjentów z HF.