Grupa Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) rozpoczęła jednoramienne badanie fazy II 9806 w celu określenia bezpieczeństwa i skuteczności talidomidu podawanego codziennie w skojarzeniu z radioterapią radioterapią u pacjentów z nowo rozpoznanym glejakiem wielopostaciowym. Pacjenci byli leczeni talidomidem (200 mg na dobę) od pierwszego dnia radioterapii, zwiększając dawkę o 100-200 do 1200 mg co 1-2 tygodnie do progresji guza lub niedopuszczalnej toksyczności. niedopuszczalnej toksyczności. Mediana czasu przeżycia (MST) wszystkich 89 ocenianych pacjentów wynosiła 10 miesięcy. pacjentów wynosiła 10 miesięcy. W porównaniu z historyczną bazą danych stratyfikowaną według historyczną bazą danych stratyfikowaną według klasy rekurencyjnej analizy partycjonowania (RPA), ten punkt końcowy nie różnił się [współczynnik ryzyka (HR) = 1,18; 95% CI: 0,95-1,46; P = 0,93]. MST w klasie RPA III i IV wynosił 13,9 miesiąca w porównaniu do 12,5 miesiąca w grupie kontrolnej (HR = 0,99; 95% CI: 0,73-1,36; P = 0,48), a 4,3 versus 8,6 miesiąca w grupie kontrolnej RPA kl. V (HR = 1,63, 95% CI: 1,17-2,27; P = 0,99). Ogółem 34% pacjentów przerwało leczenie talidomid z powodu zdarzeń niepożądanych lub odmowy. Najczęstszymi działaniami toksycznymi stopnia 3-4 stopnia były zakrzepica żylna, zmęczenie, reakcje skórne, encefalopatia i neuropatia. neuropatia. Podsumowując, talidomid podawany jednocześnie z radioterapią radioterapią był bezpieczny, ale nie poprawiał przeżycia u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem. glejakiem wielopostaciowym. --- Przeprowadziliśmy badanie fazy II połączenia temozolomidu i inhibitorów angiogenezy w leczeniu dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowanym inhibitorami angiogenezy w leczeniu dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym. Pacjenci ze stabilną chorobą po standardowej radioterapii otrzymywali temozolomid przez 5 dni w 28-dniowych cyklach, w połączeniu z talidomidem i celekoksybem. Pacjenci byli leczeni do czasu progresji guza lub wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności. Czteromiesięczne przeżycie wolne od progresji (PFS) od włączenia do badania było pierwszorzędowym punktem końcowym, a przeżycie całkowite (OS) było drugorzędowym punktem końcowym. Ponadto staraliśmy się skorelować odpowiedź z statusem metylacji promotora metylotransferazy O(6)-metyloguaniny-DNA i poziomami peptydów angiogennych w surowicy. poziomami peptydów angiogennych w surowicy. Do badania włączono 50 pacjentów z glejakiem wielopostaciowym (18 kobiet, 32 mężczyzn). Mediana wieku wynosiła 54 lata (zakres, 29-78), a mediana wyniku KPS wynosiła 90 (zakres, 70-100). Od momentu włączenia do badania mediana PFS wynosiła 5,9 miesiąca (95% przedział ufności [CI]: 4,2-8,0), a 4-miesięczny PFS wynosił 63% (95% CI: 46%-75%). Mediana OS wyniosła 12,6 miesiąca (95% CI: 8,5-16,4), a 1-roczne OS wyniosło 47%. Spośród 47 pacjentów ocenianych pod kątem najlepszej odpowiedzi, żaden nie miał pełnej odpowiedzi, pięciu (11%) miało częściową odpowiedź, czterech (9%) miało niewielką odpowiedź, 22 (47%) miało stabilną chorobę, a 16 (34%) miało postępującą chorobę. Analiza seryjnych próbek surowicy uzyskanych od 47 pacjentów dla czterech peptydów angiogennych nie wykazała istotnej korelacji z odpowiedzią lub przeżyciem dla trzech peptydów; wyższe poziomy czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego wykazały tendencję do korelacji ze zmniejszonym OS (p=0,07) i PFS (p=0,09). Dodanie celekoksybu i talidomidu do adiuwantowego temozolomidu było dobrze tolerowane, ale nie spełniło pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim była poprawa 4-miesięcznego PFS od momentu włączenia do badania. --- Badania eksperymentalne wykazały, że talidomid ma działanie przeciwnowotworowe pośredniczoną przez blokowanie angiogenezy, ze skutecznością kliniczną w szpiczaku mnogim szpiczaka mnogiego, glejaka wielopostaciowego i raka nerkowokomórkowego. Zbadaliśmy aktywność terapeutyczną i toksyczność talidomidu u pacjentów z postępującym przerzutowym rakiem piersi leczonym wstępnie chemioterapią. Kryteria włączenia obejmowały przerzutowy rak piersi z progresją choroby po co najmniej dwóch liniach chemioterapii chemioterapii, wiek > lub = 18 lat, stan sprawności < lub = 2 oraz odpowiedni stan funkcje hematologiczne, nerkowe i wątrobowe. Do badania włączono 12 pacjentek, ośmiu z nich było leczonych wstępnie trzema lub więcej liniami chemioterapii (66,7%). Talidomid był dobrze tolerowany: najczęstszymi działaniami niepożądanymi były zaparcia i senność (58,3%). i senność (58,3% pacjentów). Nie zaobserwowano obiektywnej odpowiedzi ani trwałej choroby. Mediana czasu do progresji i mediana całkowitego przeżycia wynosiły odpowiednio 8 tygodni (zakres, 4-10 tygodni) i 16 tygodni (zakres, 8-54 tygodni). Podsumowując, talidomid jest nieskutecznym lekiem u pacjentów z progresywnym rakiem piersi z przerzutami, poddanych wcześniej intensywnej chemioterapii. --- CEL: To badanie fazy II zostało zaprojektowane w celu określenia mediany czasu przeżycia dorosłych z glejakiem nadnamiotowym leczonych kombinacją temozolomidu (TMZ) i kwasu 13-cis-retinowego (cRA) podawanych codziennie z konwencjonalną radioterapią (XRT). radioterapią (XRT). METODY I MATERIAŁY: Było to jednoramienne, otwarte badanie fazy II. Pacjenci byli leczeni XRT w połączeniu z cRA i TMZ. Oba leki były podawane począwszy od 1. dnia XRT, a cykle chemioterapii kontynuowano po zakończeniu XRT do maksymalnie 1 roku. WYNIKI: Do badania włączono sześćdziesięciu jeden pacjentów. Czas do progresji był znany dla 55 pacjentów, a 6 zostało ocenzurowanych. Szacowane 6-miesięczne przeżycie przeżycie wolne od progresji wyniosło 38%, a szacowane 1-roczne przeżycie wolne od progresji wyniosło 15%. od progresji wynosiło 15%. Mediana czasu do progresji została oszacowana na 21 tygodni. Szacowany szacowane 1-roczne przeżycie wynosiło 57%. Mediana przeżycia wyniosła 57 tygodni. WNIOSKI: Terapia skojarzona była stosunkowo dobrze tolerowana, ale w porównaniu z badaniami historycznymi, w których stosowano XRT z adiuwantową chemioterapią adiuwantową chemioterapią nitrozomocznikiem, samym TMZ lub kombinacją TMZ i talidomidem. Na podstawie tego badania wydaje się, że cRA nie dodaje znaczącego efektu synergistycznego z TMZ i XRT. --- CEL: W ciągu ostatnich dziesięcioleci poczyniono niewielkie postępy w leczeniu dorosłych glejaków o wysokim stopniu złośliwości. glejaków w ciągu ostatnich dwóch dekad, co wymaga poszukiwania nowych strategii terapeutycznych. Glejaki złośliwe są guzami naczyniowymi lub angiogennymi, co prowadzi do przypuszczenia, że hamowanie angiogenezy może stanowić potencjalnie obiecującą strategię w leczeniu tych nowotworów. Przedstawiamy wyniki badania fazy II talidomidu, przypuszczalnego inhibitora angiogenezy, w leczeniu dorosłych z wcześniej napromienianymi, nawracającymi glejakami wysokiego stopnia. glejakami o wysokim stopniu złośliwości. PACJENCI I METODY: Pacjenci z rozpoznaniem histologicznym mieszanego glejaka anaplastycznego, glejaka anaplastycznego anaplastycznego, gwiaździaka anaplastycznego lub glejaka wielopostaciowego, u których stwierdzono radiologiczną wykazanie progresji guza po standardowej radioterapii wiązką zewnętrzną z lub bez chemioterapii. Pacjenci byli początkowo leczeni talidomidem w dawce 800 mg/d ze zwiększaniem dawki o 200 mg/d co 2 tygodnie, aż do osiągnięcia końcowej dawki dobowej wynoszącej 1200 mg. Pacjenci byli oceniani co 8 tygodni pod kątem odpowiedzi zarówno na podstawie kryteriów klinicznych, jak i radiograficznych. WYNIKI: Do badania zakwalifikowano łącznie 39 pacjentów, przy czym 36 z nich poddano ocenie zarówno pod względem toksyczności, jak i odpowiedzi. Talidomid był dobrze tolerowany, z Głównymi działaniami toksycznymi były zaparcia i sedacja. U jednego pacjenta wystąpiła stopnia po leczeniu talidomidem przez prawie rok. rok. Wystąpiły dwie obiektywne radiograficzne częściowe odpowiedzi (6%), dwie niewielkie odpowiedzi (6%) i 12 pacjentów ze stabilną chorobą (33%). Ośmiu pacjentów żyło żyło ponad 1 rok po rozpoczęciu leczenia talidomidem, chociaż u prawie wszystkich doszło do progresją nowotworu. Zmiany poziomu podstawowego fibroblastycznego czynnika wzrostu (bFGF) w surowicy (bFGF) były skorelowane z czasem do progresji guza i całkowitym przeżyciem. WNIOSKI: Talidomid jest ogólnie dobrze tolerowanym lekiem, który może mieć aktywność przeciwnowotworową u mniejszości pacjentów z nawracającymi glejakami o wysokim stopniu złośliwości. Przyszłe badania pozwolą lepiej określić przydatność talidomidu u nowo glejaków złośliwych oraz w połączeniu z radioterapią i chemioterapią. i chemioterapią. Dodatkowo, potrzebne będą badania w celu potwierdzenia potencjalnej bFGF w surowicy jako markera aktywności antyangiogennej i/lub wzrostu glejaka. wzrostu glejaka. --- W tym otwartym, jednoramiennym badaniu fazy II połączono enzastaurynę z temozolomidem i radioterapią (RT) w leczeniu glejaka wielopostaciowego (GBM) i glejakomięsaka. Dorośli z nowo rozpoznaną chorobą i stanem sprawności Karnofsky'ego (KPS) Karnofsky'ego (KPS) ≥ 60. Leczenie rozpoczęto w ciągu 5 tygodni od rozpoznaniu chirurgicznym. RT składała się z 60 Gy w ciągu 6 tygodni. Temozolomid podawano w dawce 75 mg/m(2) na dobę podczas RT, a następnie adiuwantowo w dawce 200 mg/m(2) na dobę przez 5 dni. dni, po czym następowała 23-dniowa przerwa. Enzastaurynę podawano raz na dobę podczas RT i w okresie adiuwantowym w dawce 250 mg/dobę. Cykle trwały 28 dni. Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie całkowite (OS). Przeżycie wolne od progresji (PFS), toksyczność i korelacje między skutecznością a markerami molekularnymi analizowanymi z próbek tkanki guza. tkanki nowotworowej. W prospektywnie zaplanowanej analizie porównano OS i PFS z obecnego badania z wynikami z 3 historycznych badań fazy II, które z temozolomidem i RT u pacjentów z GBM lub glejakomięsakiem. glejakomięsakiem. Do badania włączono 66 pacjentów. Schemat leczenia był dobrze dobrze tolerowany. Wyniki OS (mediana, 74 tygodnie) i PFS (mediana, 36 tygodni) z obecnego badania były porównywalne z wynikami wcześniejszego badania fazy II z zastosowaniem erlotynib i były znacznie lepsze niż w 2 innych wcześniejszych badaniach w których stosowano talidomid lub kwas cis-retinowy, wszystkie w skojarzeniu z temozolomidem i RT. i RT. Stwierdzono dodatnią korelację między metylacją promotora O-6-metyloguaniny-DNA a OS. Po skorygowaniu o wiek i KPS, żaden inny biomarker nie był żaden inny biomarker nie był związany z wynikiem przeżycia. Korelacja odpowiednich biomarkerów z OS może być przydatna w przyszłych badaniach. --- CEL: Irinotekan jest środkiem cytotoksycznym o aktywności przeciwko glejakom. Talidomid, środek antyangiogenny, może odgrywać rolę w leczeniu glejaka wielopostaciowego (GBM). glejaka wielopostaciowego (GBM). Aby ocenić połączenie talidomidu i irynotekanem, przeprowadziliśmy badanie fazy II u dorosłych z nowo zdiagnozowanym lub nawracającym GBM. nawracającym GBM. PACJENCI I METODY: Talidomid podawano w dawce 100 mg/dobę, a następnie co 2 tygodnie zwiększano dawkę o eskalację dawki co 2 tygodnie o 100 mg/dobę do docelowej dawki 400 mg/dobę. Irinotekan podawano w 1. dniu każdego 3-tygodniowego cyklu. Dawka irynotekanu wynosiła 700 mg/m(2) dla pacjentów przyjmujących leki przeciwdrgawkowe indukujące enzymy i 350 mg/m(2) dla pozostałych pacjentów. Pierwszorzędowym punktem końcowym była odpowiedź guza oceniana za pomocą MRI. Drugorzędowymi punktami końcowymi były toksyczność, przeżycie wolne od progresji i przeżycie całkowite. przeżycie całkowite. WYNIKI: Do badania włączono 26 pacjentów w średnim wieku 55 lat, z czego czternastu ocenianych pod kątem pierwotnego wyniku, chociaż wszyscy pacjenci zostali uwzględnieni dla drugorzędowych punktów końcowych. Jeden pacjent (7%) wykazał częściową odpowiedź po dwunastu cyklach, a jedenastu pacjentów (79%) miało stabilną chorobę. Grupa z zamiarem z nawrotem choroby obejmowała 16 pacjentów, u których 6-miesięczny PFS wynosił 19% (95% CI: 4-46%), a nowo zdiagnozowana choroba obejmowała 10 pacjentów, którzy u których 6-miesięczny PFS wynosił 40% (95% CI: 12-74%). Toksyczność żołądkowo-jelitowa (GI) była łagodna, ale sześciu pacjentów (23%) doświadczyło żylnych powikłań zakrzepowo-zatorowych. Dwóch pacjentów miało poważne zdarzenia niepożądane związane z leczeniem stopnia 4, które wymagały hospitalizacji. hospitalizacji. Nie odnotowano zgonów związanych z leczeniem. WNIOSEK: Połączenie irynotekanu i talidomidu ma ograniczoną aktywność przeciwko GBM. przeciwko GBM. Obserwowano łagodną toksyczność żołądkowo-jelitową, ale często występowały żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe. żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe. --- CEL: Celem tego badania była ocena skuteczności i toksyczności temozolomidu podawanego samodzielnie lub w skojarzeniu z talidomidem, lekiem lekiem antyangiogenetycznym, u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym (GBM). PACJENCI I METODY: Do badania zakwalifikowano 46 pacjentów z potwierdzonym histologicznie GBM. do włączenia do badania. Dwudziestu trzech pacjentów (15 mężczyzn i 8 kobiet) otrzymało temozolomid w konwencjonalnym schemacie; 23 pacjentów (12 mężczyzn i 11 kobiet) otrzymywało temozolomid według tego samego schematu, a dawka talidomidu była dostosowywana do dawkę talidomidu u każdego pacjenta na podstawie jego tolerancji. WYNIKI: Mediana czasu przeżycia wynosiła 12 miesięcy dla temozolomidu i 13 miesięcy dla temozolomidu + talidomidu. WNIOSEK: Podawanie temozolomidu w skojarzeniu z talidomidem po radioterapii (RT) nie zapewnia korzyści w porównaniu z samym temozolomidem u dorosłych z nowo zdiagnozowanym GBM. Obie strategie terapeutyczne dają podobne przeżycia, ale ten drugi schemat wykazuje umiarkowany wzrost toksyczności. toksyczności. --- TŁO: Opcje terapeutyczne dla pacjentów z glejakami anaplastycznymi (AG) są ograniczone pomimo lepszego wglądu w biologię glejaka. Autorzy wcześniej zgłaszali poprawę wyników u pacjentów z nawrotowym glejakiem leczonych talidomidem i irynotekanem w porównaniu z historycznymi grupami kontrolnymi. Tutaj przedstawiono wyniki przedstawiono wyniki ramienia AG badania z zastosowaniem tej kombinacji leków. METODY: Dorośli z nawrotowym AG leczeni wcześniej radioterapią, ze wskaźnikiem sprawności Karnofsky'ego ≥70, odpowiednią czynnością narządów i nieleczeni przyjmujących leki przeciwdrgawkowe indukujące enzymy. Leczenie odbywało się w 6-tygodniowych cyklach z irynotekanem w dawce 125 mg/m(2) tygodniowo przez 4 tygodnie, a następnie 2 tygodnie przerwy, oraz talidomidem w dawce 100 mg/dobę, zwiększanej do 400 mg/dobę w miarę tolerancji. Pierwszorzędowym punktem końcowym był wskaźnik przeżycia wolnego od progresji po 6 miesiącach (PFS-6), a drugorzędowymi punktami końcowymi były drugorzędowymi punktami końcowymi były przeżycie całkowite (OS) i odsetek odpowiedzi (RR). WYNIKI: U 39 kwalifikujących się pacjentów, PFS-6 dla populacji z zamiarem leczenia wynosił 36% (95% przedział ufności [CI] = 21%, 53%), mediana PFS wynosiła 13 tygodni (95% CI = 6%, 28%), a RR wynosiło 10% (95% CI = 3%, 24%). Wyniki radiologiczne obejmowały 2 całkowite i 2 częściowe odpowiedzi oraz 17 stabilnych przypadków choroby. Mediana OS od rejestracji w badaniu wyniosła 62 tygodnie (95% CI = 51, 144). Działania toksyczne związane z leczeniem (stopień 3 lub wyższy) obejmowały neutropenię, biegunkę, nudności i zmęczenie; 6 pacjentów doświadczyło żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Cztery zgony były związane z toksyczności związanej z leczeniem: 1 z powodu zatorowości płucnej, 2 z powodu zapalenia okrężnicy i 1 z powodu urosepsy. WNIOSKI: Połączenie talidomidu i irynotekanu nie osiągnęło wystarczającej skuteczności wystarczającej skuteczności, aby uzasadnić dalsze badania przeciwko AG, chociaż podgrupa pacjentów doświadczyła wydłużonego PFS/OS. Badanie silniejszego analogu talidomidu analogu talidomidu, lenalidomidu, w skojarzeniu z irinotekanem przeciwko AG. obecnie w toku. --- CEL: Chemioterapeutyczny temozolomid (TMZ) i antyangiogenny talidomid wykazały aktywność przeciwnowotworową. talidomid wykazały aktywność przeciwnowotworową u pacjentów z nawracającym glejakiem złośliwym. nawracającym glejakiem złośliwym. Celem tego badania było określenie, czy połączona strategia tych doustnych środków z radioterapią (RT) jest wiąże się z poprawą mediany przeżycia pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejaka wielopostaciowego i ocena toksyczności. METODY I MATERIAŁY: Do badania włączono 67 pacjentów. Parametry radioterapii obejmowały całkowitą dawkę 60 Gy podawaną we frakcjach po 2 Gy przez 6 tygodni. w ciągu 6 tygodni. Temozolomid podawano od pierwszego dnia RT w dawce 150 mg/m(2) dziennie przez 5 dni co 4 tygodnie w pierwszym cyklu i eskalowano do dawki maksymalnej maksymalnej dawki 200 mg/m(2). Podawanie talidomidu rozpoczęto w 7. dniu RT w dawce 200 mg i zwiększano o 100-200 mg co 1-2 tygodnie, w zależności od tolerancji pacjenta, do dawki maksymalnie 1200 mg dziennie. WYNIKI: U sześćdziesięciu jeden pacjentów nastąpiła progresja, z medianą czasu do progresji wynoszącą 22 tygodni. Pięćdziesięciu sześciu pacjentów zmarło, a mediana przeżycia wyniosła 73 tygodnie. WNIOSKI: Ta strategia kombinacji TMZ, talidu i RT była stosunkowo dobrze tolerowana z korzystnym wynikiem przeżycia u pacjentów z GM w porównaniu do pacjentów nieleczonych chemioterapią adiuwantową i podobnych do tych, którzy otrzymywali chemioterapię uzupełniającą nitrozomocznikiem. Nie jest jasne, jaką dodatkową korzyść talidu w skojarzeniu z TMZ dla tej populacji pacjentów. --- Radioterapia wiązką zewnętrzną (XRT) z jednoczesnym podawaniem temozolomidu i 6 cykli temozolomidu (schemat 5/28 dni) poprawia przeżywalność pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem nowo zdiagnozowanym glejakiem w porównaniu z samą radioterapią wiązką zewnętrzną. Badania sugerują, że harmonogramy temozolomidu o zwiększonej dawce i dodanie cytostatyków mogą dodatkowo poprawić skuteczność. Ten czynnikowy protokół fazy I/II testował temozolomid w dawce temozolomid sam i w połączeniu z cytostatykami. Pacjenci z nowo glejakiem otrzymywali frakcjonowaną radioterapię XRT do 60 Gy jednocześnie z temozolomidem (75 mg/m²/dzień przez 42 dni). W części fazy I, pacjenci ze stabilną chorobą lub odpowiedzią radiologiczną 1 miesiąc po chemioradioterapii byli randomizowano do leczenia uzupełniającego samym temozolomidem (150 mg/m²/dzień, schemat 7/14 dni) lub z podwójną kombinacją talidomidu (400 mg/dzień), izotretynoiny (100 mg/m²/dobę) i/lub celekoksybem (400 mg dwa razy na dobę), lub wszystkimi 3 lekami. Toksyczność oceniano oceniano po 4 tygodniach. Spośród 54 włączonych pacjentów (mediana wieku, 52 lata; mediana Karnofsky'ego, 90), leczenie adiuwantowe nie zostało zastosowane u 12 (22%), głównie z powodu progresji choroby (n = 10). Wszystkie kombinacje były dobrze tolerowane. Limfopenia stopnia 3/4 wystąpiła u 63% pacjentów, ale nie wystąpiły żadne zakażeń. Jeden pacjent leczony temozolomidem plus izotretynoiną i talidomidem wystąpiło ograniczające dawkę zmęczenie i wysypka stopnia 3, a u 1 u 1 pacjenta otrzymującego wszystkie 4 leki wystąpiła neutropenia stopnia 4 ograniczająca dawkę. Zakrzepica żylna zakrzepica żylna wystąpiła u 7 pacjentów, z których 4 otrzymywało talidomid. Od rozpoczęcia badania mediana przeżycia wynosiła 20 miesięcy, a 2-letni wskaźnik przeżycia wynosił 40%. Wiele cytostatyków można bezpiecznie łączyć z temozolomidem o dużej dawce. Obecnie trwa część II fazy tego badania oparta na czynnikach.
Co wiadomo na temat leczenia talidomidem i przeżywalności pacjentów z glejakiem wielopostaciowym?
Wyniki dotyczące wartości klinicznej talidomidu pod względem przeżycia u pacjentów z glejakiem wielopostaciowym pozostają niejednoznaczne. Wykazano, że talidomid może poprawić przeżycie pacjentów z nawrotowym glejakiem. Inni autorzy nie potwierdzili jednak tych wyników. Co więcej, talidomid nie poprawiał przeżycia nowo zdiagnozowanych pacjentów z glejakiem i glejakiem dziecięcym.