Aktywacja kompleksu receptora ryanodynowego mięśni szkieletowych (RyR1) powoduje szybkie uwalnianie Ca(2+) z retikulum sarkoplazmatycznego i skurcz mięśni. skurcz mięśni. Dysocjacja małej podjednostki 12 białka wiążącego FK506 (FKBP12) zwiększa aktywność RyR1 i upośledza funkcję mięśni. Pochodna 1,4-benzotiazepiny JTV519 i bardziej specyficzna pochodna S107 (2,3,4,5,-tetrahydro-7-metoksy-4-metylo-1,4-benzotiazepina), są uważane za poprawić funkcjonowanie mięśni szkieletowych poprzez stabilizację kompleksu RyR1-FKBP12. Tutaj, zgłaszamy wysoki stopień niespecyficznego i specyficznego niskiego powinowactwa [(3)H]S107 do pęcherzyków SR. Pęcherzyki SR wzbogacone w RyR1 wiązały ∼48 [(3)H]S107 na tetramer RyR1. RyR1 z EC(50) ∼52 µM i Hillslope ∼2. Wpływ S107 i FKBP12 na RyR1 badano w warunkach, które zmieniały stan redoks RyR1. S107 zwiększał wiązanie FKBP12 do RyR1 w pęcherzykach SR w obecności zredukowanego glutationu i donora NO NOC12, bez efektu w obecności utlenionego glutationu. Dodanie 0,15 µM FKBP12 do pęcherzyków SR zapobiegło dysocjacji FKBP12 jednak w obecności utlenionego glutationu i NOC12, dysocjację FKBP12 zaobserwowano dysocjację FKBP12 w homogenatach mięśni szkieletowych, które zawierały 0,43 µM mioplazmatycznego FKBP12 i była osłabiona przez S107. W pomiarach pojedynczego kanału z RyR1 pozbawionym FKBP12, w nieobecności i obecności NOC12, S107 zwiększył spadek aktywności kanału za pośrednictwem FKBP12. Dane te sugerują, że S107 może odwrócić szkodliwy wpływ aktywnych form redoks na uwalnianie SR Ca(2+) w w mięśniach szkieletowych poprzez wiązanie się z miejscami o niskim powinowactwie RyR1. --- Komorowe zaburzenia rytmu mogą powodować nagłą śmierć sercową (SCD) u pacjentów z prawidłowym sercem. prawidłowym sercem oraz u osób z chorobami podstawowymi, takimi jak niewydolność serca. U zwierząt z niewydolnością serca i u pacjentów z dziedzicznymi formami SCD wywołaną wysiłkiem fizycznym, pozbawienie białka stabilizującego kanał kalstabin2 (FKBP12.6) z kompleksu receptora ryanodynowego i kanału uwalniającego wapń (RyR2) powoduje wewnątrzkomórkowy wyciek Ca2+, który może wywołać śmiertelne zaburzenia rytmu serca. A pochodna 1,4-benzotiazepiny (JTV519) zwiększała powinowactwo kalstabiny2 dla RyR2, co stabilizowało stan zamknięty RyR2 i zapobiegało wyciekowi Ca2+, który wyzwala arytmie. który wywołuje arytmie. Tak więc, zwiększenie wiązania kalstabiny2 do RyR2 może być strategią terapeutyczną dla powszechnych arytmii komorowych. --- TŁO: Wiadomo, że JTV519 chroni kardiomiocyty przed uszkodzeniem spowodowanym przeciążeniem wapniem uszkodzeniami spowodowanymi przeciążeniem. Celem tego badania było zbadanie potencjalny ochronny wpływ JTV519 na mięsień sercowy poddany przedłużonemu niedokrwienie i mechanizm leżący u podstaw takiej ochrony. Działanie JTV519 porównano również z działaniem diltiazemu, pochodnej 1,5-benzotiazepiny. METODY: Wyizolowane serca szczurów podzielono losowo na trzy grupy. Kontrola serca zatrzymano za pomocą roztworu kardioplegicznego histydyna-tryptofan-ketoglutaran (HTK). sam roztwór. W grupie serc z JTV519 zatrzymanie akcji serca osiągnięto za pomocą JTV519 (10(-3) mmol/l) w roztworze HTK. Serca w grupie diltiazemu były diltiazemem (0,5 mmol/l) w roztworze HTK. Wszystkie serca zostały następnie poddano 6-godzinnemu przechowywaniu w roztworze HTK w temperaturze 4 stopni C. WYNIKI: Po 30-minutowej reperfuzji ciśnienie rozwinięte w lewej komorze w grupach JTV519 i diltiazemu uległo znacznej poprawie w porównaniu z grupą kontrolną. grupą kontrolną. Stwierdzono znacznie niższy poziom ciśnienia końcowo-rozkurczowego lewej komory i wyższy powrót przepływu wieńcowego w grupie JTV519 niż w grupie kontrolnej. niż w grupie kontrolnej. Stężenie wapnia wewnątrzkomórkowego po niedokrwieniu było osłabione przez dodanie JTV519 lub diltiazemu do kardioplegii HTK. WNIOSEK: Jako dodatek do kardioplegii, JTV519 wykazał znaczący efekt ochronny wpływ na mięsień sercowy poddawany 6-godzinnemu niedokrwieniu. Korzystne ochronne działanie JTV519 jest skorelowane z jego zdolnością do hamowania niedokrwiennego wzrostu wapnia wewnątrzkomórkowego. --- Nowa pochodna 1,4-benzotiazepiny, JTV519 (JTV), ma silne działanie ochronne wpływ na uszkodzenie mięśnia sercowego wywołane izoproterenolem. Zbadaliśmy wpływ JTV na przeciążenie Ca2 + i na regenerację funkcjonalną podczas niedokrwienia/reperfuzji w izolowanych sercach szczurów poddanych perfuzji wieńcowej. Po 30 minutach reperfuzji po 30 minutach globalnego niedokrwienia, % odzysk LV było poprawione w sposób zależny od stężenia, gdy JTV (0,3-3,0 mikroM) podawano albo 5 minut przed indukcją niedokrwienia, albo przez 5 minut w czasie reperfuzji tylko JTV wykazywał ujemny efekt inotropowy tylko w stężeniach powyżej 3,0 mikroM. W izolowanych preparatach serca obciążonych indolem preparaty, 0,3 mikroM JTV nie wpłynęły na przednie niedokrwienne skurczowe lub rozkurczowe poziomy przejściowego Ca2+ mierzone stosunkiem 2 długości fali (R405/500). W przeciwieństwie do tego, znacznie zmniejszył wzrost stosunku w okresie reperfuzji po niedokrwieniu (% zmiana R405/500 od wartości wyjściowej: JTV(-), o 42,7 +/- 3,2%; JTV(+), o 18,4 +/- 9,1%, p < 0.05). W izolowanych miocytach komorowych szczura za pomocą standardowej metody patch-clamp, dalej testowaliśmy interakcję JTV z kanałem Ca2+ typu L (I(Ca)). Procentowe hamowanie szczytowego prądu I(Ca) wynosiło 6,2 +/- 0,8% przy 0,3 mikroM (p = n.s.), 22,0 +/- 3,3% przy 1,0 mikroM (p < 0,05) i 59,6 +/- 1,4% przy 3,0 mikroM (p < 0.01). Zatem wyraźna kardioprotekcja spowodowana przez JTV przy 0,3 mikroM może nie być przypisywane wyłącznie jego hamującemu wpływowi na transsarcolemmalny napływ Ca2+ przez I(Ca). Podsumowując, JTV519 jest nowym środkiem farmakologicznym który po raz pierwszy wykazał potencjał kliniczny w leczeniu ostrego zespołu wieńcowego. leczenie ostrego zespołu wieńcowego poprzez jego skuteczność w podawaniu w czasie czas reperfuzji, poprzez tłumienie związanego z reperfuzją przeciążenia wewnątrzkomórkowego przeciążenie Ca2 + bez znaczącej interakcji z I (Ca), a następnie przez jego zdolność silnej ochrony mięśnia sercowego. --- Pochodna 1,4-benzotiazepiny JTV-519 jest nowym typem modulatora kanału jonowego wapnia. modulator. Zbadaliśmy modulujący wpływ JTV-519 na aktywność przeciwnowotworową aktywność kilku związków platyny (cisplatyny, karboplatyny i nedaplatyny) w ludzkiej linii komórek rakowych opornych na cisplatynę (PC-14 / CDDP) in vitro. Komórki PC-14 / CDDP wykazywały 8-krotną oporność na cisplatynę w porównaniu z macierzystymi komórkami PC-14. rodzicielskimi komórkami PC-14, jak określono przez tworzenie barwnika [test bromku 3-(4,5-dimetylotiazol-2-ylo)-2,5-difenylotetrazoliowego, MTT]. W PC-14 / CDDP, ale nie w komórkach PC-14, zaobserwowano zwiększenie cytotoksyczności gdy nietoksyczne stężenie (10 mM) JTV-519 połączono ze związkami platyny związki platyny. Zwiększoną wewnątrzkomórkową akumulację cisplatyny zaobserwowano w komórkach PC-14 / CDDP w obecności JTV-519, mierzoną metodą absorpcji atomowej. Dlatego zwiększona akumulacja cisplatyny została uznana za możliwy mechanizm mechanizm leżący u podstaw odwracającego wpływu JTV-519 na oporność na cisplatynę. Wyniki te sugerują, że JTV-519 jest silnym środkiem odwracającym oporność na cisplatynę. oporność na cisplatynę. --- K201 (JTV519) jest pochodną 1,4-benzotiazepiny, która wykazuje silne działanie kardioprotekcyjne. działanie kardioprotekcyjne i działa jako bloker wielokanałowy, w tym jako bloker kanału bloker kanału K+. Eksperymentalny model wydłużenia odstępu QT i torsades de pointes torsades de pointes można indukować u królików poprzez leczenie clofilium w obecności w obecności agonisty receptora alfa1-adrenergicznego metoksaminy. W tym badaniu zbadaliśmy wpływ K201 z i bez metoksaminy na odstępy QT i QTc i QTc oraz ustaliliśmy, czy K201 hamuje torsades de pointes w obecności metoksaminy (15 mikrog/kg/min) u królików (n=74). Podawanie K201 (0, 40, 100, 200 i 400 mikrog/kg/min) z i bez metoksaminy wydłużało odstęp QT w sposób zależny od dawki, a torsades de pointes nie wystąpiły u żadnego zwierzęcia. Jednakże, clofilium (50 mikrog/kg/min) z metoksaminą wywołało torsades de pointes u wszystkich zwierząt (6/6). Torsades de wystąpiły z częstością 100%, 67%, 40% i 0% przy stężeniach K201 wynoszących 0, 50, 200 i 400 mikrog/kg/min, odpowiednio, w modelu torsades de pointes z infuzją clofilium de pointes. Dlatego 400 mikrog/kg/min K201 całkowicie hamowało torsades de pointes wywołane przez klofilium i osłabiało wzrost repolaryzacji spowodowany przez clofilium; hamujące działanie K201 może być związane z jego właściwościami farmakologicznymi jako blokera receptora alfa1-adrenergicznego. Ogólnie rzecz biorąc, nasze wyniki pokazują, że K201 powoduje wydłużenie odstępów QT i QTc ale nie wywołuje torsades de pointes, z i bez stymulacją alfa1-adrenoceptora. Ponadto K201 hamuje indukowane przez clofilium torsades de pointes, pomimo wydłużenia odstępu QT, co sugeruje, że samo wydłużenie odstępu QT nie jest sygnałem proarytmicznym. --- TŁO: Nowa pochodna 1,4-benzotiazepiny, JTV519, ma silne działanie działanie ochronne przed uszkodzeniem mięśnia sercowego wywołanym przeciążeniem Ca(2+). My zbadano wpływ JTV519 na uszkodzenie niedokrwienne / reperfuzyjne w izolowanych szczurach sercach szczurów. METODY I WYNIKI: Po 30 minutach reperfuzji po 30-minutowym globalnym niedokrwieniu niedokrwienie, procent odzyskania ciśnienia rozwiniętego w lewej komorze był a wyciek fosfokinazy kreatynowej i dehydrogenazy mleczanowej był w sposób zależny od stężenia, gdy JTV519 był podawany w perfuzji wieńcowej zarówno perfuzatu wieńcowego zarówno na 5 minut przed indukcją niedokrwienia, jak i w czasie reperfuzji. czas reperfuzji. Ochronny wpływ JTV519 na mięsień sercowy był całkowicie całkowicie blokowany przez wstępne traktowanie serca GF109203X, specyficznym inhibitorem kinazy białkowej C (PKC). W przeciwieństwie do tego, na działanie JTV519 nie miały wpływu blokery receptorów alfa (1), A (1) i B (2), które łączą się z PKC w kardiomiocycie. kardiomiocytach. Zarówno obrazy immunofluorescencyjne, jak i immunobloty traktowanego JTV519 mięśnia sercowego lewej komory i izolowanych miocytów komorowych wykazały, że środek ten indukował zależną od stężenia translokację izoformy delta ale nie innych izoform PKC do błony plazmatycznej. WNIOSKI: Mechanizm kardioprotekcji przez JTV519 przeciwko Uszkodzenie niedokrwienia / reperfuzji obejmuje aktywację PKC specyficzną dla izozymu poprzez mechanizm niezależny od receptora. mechanizm niezależny od receptora. Środek ten może stanowić nowe podejście farmakologiczne podejście farmakologiczne do leczenia pacjentów z ostrymi chorobami wieńcowymi poprzez subkomórkowy mechanizm naśladujący wstępne kondycjonowanie niedokrwienne. --- Wykazano, że K201 (JTV519), pochodna benzotiazepiny, ma właściwości antyarytmiczne i kardiologiczne. właściwości antyarytmiczne i kardioprotekcyjne, ale mechanizm jego działania jest złożony i kontrowersyjny. Uważa się, że stabilizuje stan zamknięty RyR2 (sercowy receptor ryanodynowy) poprzez zwiększenie jego powinowactwa do receptora FKBP12.6 (białko wiążące FK506 o masie 12,6 kDa) [Wehrens, Lehnart, Reiken, Deng, Vest, Cervantes, Coromilas, Landry i Marks (2004) Science 304, 292-296]. W W niniejszym badaniu zbadaliśmy wpływ K201 na spontaniczne uwalnianie Ca2+ indukowane przez przeciążenie Ca2+ w miocytach komorowych szczurów oraz w komórkach HEK-293 (ludzkie zarodkowe komórki nerki) wyrażających embrionalnych komórkach nerkowych) wyrażających RyR2 oraz rolę FKBP12.6 w działaniu K201. K201. Stwierdziliśmy, że K201 znosi spontaniczne uwalnianie Ca2+ w miocytach serca miocytów serca w sposób zależny od stężenia. Leczenie miocytów komorowych za pomocą FK506 w celu dysocjacji FKBP12.6 z RyR2 nie wpłynęło na tłumienie spontanicznego uwalniania Ca2+ przez K201. spontanicznego uwalniania Ca2+ przez K201. Podobnie, K201 był w stanie tłumić spontaniczne uwalnianie Ca2+ w traktowanych FK506 komórkach HEK-293 współeksprymujących RyR2 i FKBP12.6. Ponadto K201 hamował spontaniczne uwalnianie Ca2+ w komórkach HEK-293 wyrażających sam RyR2 oraz w komórkach współeksprymujących RyR2 i FKBP12.6 z tą samą siłą. z taką samą siłą. Ponadto, K201 hamował wiązanie [3H]ryanodyny do RyR2-wt (typ dziki) i mutantem RyR2 związanym z częstoskurczem komorowym i nagłą śmiercią śmierć, N4104K, pod nieobecność FKBP12.6. Te obserwacje pokazują, że FKBP12.6 nie jest zaangażowany w hamujące działanie K201 na spontaniczne uwalnianie Ca2+ uwalnianie. Nasze wyniki sugerują również, że tłumienie spontanicznego uwalniania Ca2+ i aktywność RyR2 przyczynia się, przynajmniej częściowo, do antyarytmicznych właściwości K201. właściwości K201. --- Nowo zsyntetyzowana pochodna 1,4-benzotiazepiny, 4-[3-(4-benzylopiperydyn-1-ylo) propionylo]-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepiny monochlorowodorek (JTV-519) zbadano pod kątem jego zdolności do odwracania P-glikoproteiny (P-gp) i białko oporności wielolekowej 1 (MRP1), w którym pośredniczy oporność wielolekowa (MDR) w odpowiednio w komórkach K562/MDR i KB/MRP. JTV-519 w stężeniu 3 mikroM odwracał oporność komórek K562/MDR na winkrystynę (VCR), taksol, etopozyd (VP16), adriamycynę (ADM) i aktynomycynę D, a przy 0,5 lub 1 mikroM odwracał ich oporność na STI571. oporność na STI571. JTV-519 w stężeniu 10 mikroM zwiększał akumulację ADM w komórkach K562/MDR do poziomu w rodzicielskich komórkach K562 i hamował wypływ ADM z komórek K562/MDR. Fotopowinowactwo znakowania P-gp za pomocą 3H-azidopiny było prawie całkowicie zahamowane przez 500 mikroM JTV-519. JTV-519 przy 3 mikroM również częściowo odwracał oporność komórek KB/MRP na VCR, a przy 500 mikroM częściowo hamował fotopowinowactwo znakowania MRP1 za pomocą (125)I-II-azidofenylo agosterolu A (125I-azidoAG-A). Wyniki te sugerują, że JTV-519 odwrócił oporność na środki przeciwnowotworowe w P-gp i MRP1 nadekspresji komórek wielolekoopornych poprzez bezpośrednie wiązanie się z P-gp i MRP1, i konkurencyjnie hamując transport leków przeciwnowotworowych.
Lek JTV519 jest pochodną której grupy związków chemicznych?
Pochodna 1,4-benzotiazepiny JTV-519 jest nowym typem modulatora kanału jonowego wapnia.JTV-519, który ma potencjalne zastosowanie jako lek przeciwarytmiczny [285800]. Lek jest nową kardioprotekcyjną pochodną 1,4-benzotiazepiny, dla której badania fazy I zostały zakończone w trzecim kwartale 1998 roku