CEL PRZEGLĄDU: W ostatnich latach zaobserwowaliśmy znaczny postęp w naszym zrozumienia mechanizmu chorobowego leżącego u podstaw dystrofii mięśniowej twarzowo-łopatkowo-ramiennej (FSHD). (FSHD). Celem niniejszego przeglądu jest przedstawienie kompleksowego kompleksowego przeglądu naszego obecnego zrozumienia mechanizmu choroby i omówienie obserwacje wspierające możliwość wystąpienia wady rozwojowej w tym zaburzeniu. rozwojowej. W większości przypadków FSHD jest spowodowana skurczem układu powtórzeń D4Z4 (ang. D4Z4 (FSHD1). Skutkuje to lokalnym rozluźnieniem chromatyny i stabilną ekspresji retrogenu DUX4 w mięśniach szkieletowych, ale tylko wtedy, gdy polimorficzna poliadenylacja polimorficzny sygnał poliadenylacji DUX4. W niektórych przypadkach (FSHD2) dochodzi do rozluźnienia chromatyny D4Z4 i stabilnej ekspresji DUX4. i stabilna ekspresja DUX4 występują przy braku skurczu macierzy D4Z4. skurczu. DUX4 jest germinalnym czynnikiem transkrypcyjnym, a jego ekspresja w mięśniach szkieletowych mięśni szkieletowych prowadzi do aktywacji wczesnych programów komórek macierzystych i zarodkowych oraz aktywacji transkrypcyjnej retroelementów. STRESZCZENIE: Ostatnie badania dostarczyły wiarygodnego mechanizmu chorobowego dla FSHD, w którym w którym FSHD wynika z niewłaściwej ekspresji germinalnego czynnika transkrypcyjnego DUX4. czynnika transkrypcyjnego DUX4. Geny regulowane przez DUX4 sugerują kilka mechanizmów uszkodzenia mięśni mięśni i dostarczają potencjalnych biomarkerów i celów terapeutycznych, które powinny być zbadane w przyszłych badaniach. --- Dystrofia twarzowo-łopatkowo-ramienna (FSHD) charakteryzuje się rozluźnieniem chromatyny makrosatelitarnego układu makrosatelitarnej D4Z4 na chromosomie 4 i ekspresją genu DUX4 kodowanego przez D4Z4. DUX4 w mięśniach szkieletowych. Bardziej powszechna forma, autosomalna dominująca FSHD1, jest spowodowana spowodowana skurczem matrycy D4Z4, podczas gdy uwarunkowania genetyczne i dziedziczenie i dziedziczenie FSHD2 niezależnej od skurczu matrycy D4Z4 są niejasne. Tutaj wykazać, że mutacje w SMCHD1 (kodujące strukturalne utrzymanie chromosomów elastyczna domena zawiasowa zawierająca 1) na chromosomie 18 zmniejszają poziomy białka SMCHD1 SMCHD1 i segregują z hipometylacją CpG D4Z4 w całym genomie w ludzkich rasach. krewnych. FSHD2 występuje u osób, które odziedziczyły zarówno mutację SMCHD1, jak i normalnej wielkości tablicę D4Z4 na haplotypie chromosomu 4 permisywnym dla ekspresji DUX4 ekspresji. Obniżenie poziomu SMCHD1 w mięśniach szkieletowych skutkuje D4Z4 niezależną od skurczu ekspresję DUX4. Nasze badanie identyfikuje SMCHD1 jako epigenetyczny modyfikator metastabilnej epilepsji D4Z4 i jako przyczynową genetyczną FSHD2 i prawdopodobnie innych ludzkich chorób podlegających regulacji epigenetycznej. regulacji epigenetycznej. --- Dystrofia mięśniowa twarzowo-łopatkowo-ramieniowa typu 1 (FSHD1) jest spowodowana skurczem macierzy powtórzeń D4Z4 na chromosomie 4 do rozmiaru 1-10 jednostek. Pozostała liczba jednostek D4Z4 odwrotnie koreluje z nasileniem klinicznym, ale istnieje znaczna zmienność kliniczna. Każda jednostka zawiera kopię retrogenu DUX4 retrogenu. Powtarzające się skurcze są związane ze zmianami w strukturze chromatyny D4Z4, które zwiększają prawdopodobieństwo które zwiększają prawdopodobieństwo ekspresji DUX4 w mięśniach szkieletowych, ale tylko wtedy, gdy powtórzenie znajduje się w tle genetycznym, które zawiera sygnał poliadenylacji DUX4 sygnał poliadenylacji DUX4. Mutacje w strukturalnym utrzymaniu chromosomów elastycznej domeny zawiasowej zawierającej gen 1 (SMCHD1), kodujący modyfikator chromatyny D4Z4, również skutkują zwiększonym prawdopodobieństwem ekspresji DUX4 w u osób z rzadką postacią FSHD (FSHD2). Ponieważ SMCHD1 bezpośrednio wiąże się z D4Z4 i hamuje somatyczną ekspresję DUX4, postawiliśmy hipotezę, że SMCHD1 może działać jako modyfikator genetyczny w FSHD1. Opisujemy trzy niespokrewnione osoby z FSHD1 prezentujące niezwykłe wysokie nasilenie kliniczne w oparciu o ich górną wielkość macierzy powtórzeń FSHD1 wynoszącej dziewięć jednostek. Każda z tych osób jest również nosicielem mutację w genie SMCHD1. Rodzinni nosiciele allelu FSHD1 bez mutacji SMCHD1 byli tylko łagodnie dotknięci, co sugeruje efekt modyfikujący mutacji SMCHD1. mutacji SMCHD1. Zablokowanie SMCHD1 w miotubach FSHD1 zwiększyło ekspresję DUX4 wspierając molekularnie modyfikującą rolę SMCHD1 w FSHD1. My wnioskujemy, że FSHD1 i FSHD2 mają wspólną ścieżkę patofizjologiczną, w której gen FSHD2 może działać jako modyfikator nasilenia choroby w rodzinach dotkniętych FSHD1. FSHD1. --- Telomery mogą regulować choroby człowieka poprzez co najmniej dwa niezależne mechanizmy. Po pierwsze, starzenie replikacyjne występuje, gdy krótkie telomery generują sygnały uszkodzenia DNA które tworzą barierę dla progresji nowotworu. Po drugie, efekty pozycji telomerów (TPE) może zmieniać ekspresję genów przy pośrednich długościach telomerów w hodowanych komórkach ludzkich. hodowanych ludzkich komórkach. Tutaj donosimy, że długość telomerów może przyczyniać się do patogenezę dystrofii mięśniowej twarzowo-łopatkowo-ramieniowej (FSHD). FSHD jest chorobą o późnym początku, genetycznie zlokalizowaną tylko 25-60 kilobaz od końca chromosomu 4q. chromosomu 4q. Użyliśmy zmiennej telomerazy do wygenerowania izogenicznych klonów z o różnych długościach telomerów od pacjentów dotkniętych chorobą i ich niezmienionego rodzeństwa. DUX4, główny kandydat do patogenezy FSHD, jest regulowany ponad dziesięciokrotnie w mioblastach i miotubach FSHD z krótkimi telomerami, a jego ekspresja jest odwrotnie proporcjonalna do długości telomerów. FSHD może być pierwszą znaną ludzką chorobą, w której TPE przyczynia się do fenotypu związanego z wiekiem. --- Dystrofia mięśniowa twarzowo-łopatkowo-ramieniowa (FSHD) jest zaburzeniem autosomalnym dominującym związane ze skurczami układu powtórzeń D4Z4 w regionie subtelomerowym chromosomu 4q. Porównując dane dotyczące ekspresji genów w całym genomie z biopsji mięśni biopsji mięśni pacjentów z FSHD z danymi z 11 innych zaburzeń nerwowo-mięśniowych, stwierdzono, że czynnik transkrypcyjny 1 (PITX1) o sparowanej homeodomenie jest specyficznie regulowany w górę u pacjentów z FSHD. Ponadto wykazaliśmy, że gen podwójnego homeobox 4 (DUX4), który mapuje się w jednostce powtórzenia D4Z4, był regulowany w górę w mioblastach pacjentów zarówno na poziomie mRNA, jak i białka. Ponadto wykazaliśmy, że białko DUX4 może aktywować przejściową ekspresję genu reporterowego lucyferazy połączonego z promotorem Pitx1, jak również endogennego genu Pitx1 w transfekowanych komórkach C2C12. W EMSA, DUX4 specyficznie oddziaływał z sekwencją 30-bp 5'-CGGATGCTGTCTTCTAATTAGTTTGGACCC-3' w promotorze Pitx1. Mutacje rdzenia TAAT wpływały na aktywację Pitx1-LUC w komórkach C2C12 i wiązanie DUX4 in in vitro. Nasze wyniki sugerują, że regulacja w górę zarówno DUX4, jak i PITX1 w mięśniach FSHD mogą odgrywać kluczową rolę w molekularnych mechanizmach choroby. --- Dystrofia twarzowo-łopatkowo-ramieniowa (FSHD) jest postępującą dystrofią mięśniową spowodowaną przez zmniejszoną represję epigenetyczną makrosatelitarnych powtórzeń D4Z4 i ektopową ekspresję ektopową ekspresją DUX4, retrogenu kodującego germinalny czynnik transkrypcyjny kodowanego w każdym powtórzeniu. Osoby niezmienione chorobowo mają zazwyczaj więcej niż 10 powtórzeń rozmieszczonych w subtelomerowym regionie chromosomu 4, podczas gdy najbardziej Najczęstsza postać FSHD (FSHD1) jest spowodowana skurczeniem się tablicy do mniej niż 10 powtórzeń. niż 10 powtórzeń, co wiąże się ze zmniejszoną represją epigenetyczną i zróżnicowaną ekspresją ekspresją DUX4 w mięśniach szkieletowych. Wygenerowaliśmy transgeniczne myszy niosące tablice D4Z4 z allelu FSHD1 i allelu kontrolnego. Myszy te odzwierciedlają ważne atrybuty epigenetyczne i ekspresji DUX4 obserwowane odpowiednio u pacjentów i kontrolnych, w tym wysokie poziomy ekspresji DUX4 w linii w linii zarodkowej, (niekompletną) represję epigenetyczną w tkance somatycznej oraz specyficzna dla FSHD zróżnicowana ekspresja DUX4 w sporadycznych jądrach mięśni związanych z z relaksacją chromatyny D4Z4. Ponadto pokazujemy, że DUX4 jest w stanie aktywować podobne funkcjonalne grupy genów w mysich komórkach mięśniowych, jak w ludzkich komórkach mięśniowych. ludzkich komórkach mięśniowych. Te transgeniczne myszy stanowią zatem cenny zwierzęcy model model dla FSHD i będą użytecznym źródłem do badania mechanizmów molekularnych leżących u podstaw FSHD i testowania nowych strategii interwencji terapeutycznych. --- Dystrofia mięśniowa twarzowo-łopatkowo-ramieniowa (FSHD) jest powszechną postacią dystrofii mięśniowej. dystrofii mięśniowej charakteryzującej się asymetrycznym postępującym osłabieniem i zanikiem mięśni twarzy, barków i ramion. mięśni twarzy, barków i ramion, któremu często towarzyszy utrata słuchu i waskulopatią siatkówki. FSHD jest chorobą dziedziczoną autosomalnie dominująco, związaną z chromosomem 4q35. chromosomem 4q35, ale gen sprawczy pozostaje kontrowersyjny. DUX4 jest wiodącym genem genem kandydującym jako czynnik sprawczy FSHD. Jednak ekspresja DUX4 jest niezwykle niska w mięśniach FSHD i nie ma modelu zwierzęcego DUX4, który odzwierciedlałby patologię w ludzkiej FSHD. ludzkiej FSHD. Tutaj pokazujemy, że misexpresja bardzo niskich poziomów ludzkiego DUX4 w rozwoju danio pręgowanego odzwierciedla fenotypy obserwowane u pacjentów z FSHD. pacjentów. Mikroiniekcja niewielkich ilości ludzkiego DUX4 pełnej długości (DUX4-fl) mRNA do zapłodnionych jaj danio pręgowanego powodowało asymetryczne nieprawidłowości, takie jak mniejsza pigmentacja oczu, zmieniona morfologia uszu, nieprawidłowości rozwojowe mięśni płetw, dezorganizacja mięśni płetw, dezorganizacja muskulatury twarzy i/lub degeneracja mięśni tułowia w późniejszym okresie rozwoju. mięśni tułowia w późniejszym okresie rozwoju. Co więcej, ekspresja DUX4-fl powodowała nieprawidłową lokalizację komórek miogennych oznaczonych wzmocnionym promotorem α-aktyny zielonym białkiem fluorescencyjnym poza granicami somitów, zwłaszcza w regionie głowy. Nieprawidłowości te były niwelowane przez koinjekcję krótkiej formy DUX4 (DUX4-s). Nasze wyniki sugerują, że nadekspresja DUX4-fl, nawet na bardzo niskim poziomie bardzo niskim poziomie, może odtworzyć fenotyp obserwowany u pacjentów z FSHD w modelu modelu kręgowca. Wyniki te silnie wspierają obecną hipotezę dotyczącą rolę DUX4 w patogenezie FSHD. Proponujemy również, aby ekspresja DUX4 podczas rozwoju jest ważna dla patogenezy FSHD. --- Autosomalna dominująca dystrofia mięśniowa twarzowo-łopatkowo-ramieniowa (FSHD) ma niezwykły mechanizm patogenetyczny. nietypowy mechanizm patogenetyczny. FSHD jest spowodowana delecją podzbioru jednostek powtórzeń makrosatelitarnych D4Z4 w subtelomerze chromosomu 4q. Ostatnie badania dostarczają przekonujących dowodów na to, że retrotranspozycja genu w powtórzeniu D4Z4, DUX4, ulega ekspresji w ludzkiej linii zarodkowej, a następnie jest epigenetycznie wyciszany w tkankach somatycznych. tkankach somatycznych. W FSHD połączenie nieefektywnego wyciszania chromatyny powtórzenia D4Z4 i polimorfizmów na allelach tolerancyjnych FSHD, które stabilizują mRNA DUX4. mRNA DUX4 pochodzące z powtórzenia skutkują niewłaściwą ekspresją białka DUX4 w komórkach mięśniowych. w komórkach mięśniowych. FSHD jest zatem pierwszym przykładem ludzkiej choroby spowodowanej nieskuteczną represją retrogenu w makrosatelitarnym układzie powtórzeń. tablica. --- DUX4, gen zawierający homeobox, obecny w układzie tandemowym, jest zaangażowany w dystrofię mięśniową twarzowo-łopatkowo-ramieniową (FSHD), dominującą chorobę autosomalną. dystrofię mięśniową twarzowo-łopatkowo-ramieniową (FSHD), dominującą chorobę autosomalną. Nowe odkrycia dotyczące DUX4 zrodziły równie wiele fundamentalnych pytań dotyczących molekularnej patologii tej wyjątkowej choroby. patologii molekularnej tej wyjątkowej choroby. Niniejszy przegląd omówiono ostatnie badania dotyczące kwestii, czy istnieje rozległa FSHD w mioblastach i miotubach pochodzących od dorosłych, prekursorach miotuby. miotubach, prekursorach naprawy mięśni. Przedstawiono dwa modele roli DUX4 w FSHD. FSHD. Jeden z nich obejmuje przejściową patogenną ekspresję DUX4 w wielu komórkach komórkach w linii mięśniowej przed stadium mioblastów, co skutkuje trwałym, związany z chorobą profil transkrypcji ("Majority Rules"), który może być wzmocniony przez późniejszą oscylacyjną ekspresję DUX4. Drugi model podkreśla toksyczne skutki niewłaściwej ekspresji DUX4 tylko w niezwykle małym odsetku mioblastów bardzo niewielkim odsetku mioblastów FSHD lub jąder miotub ("zasady mniejszości"). Rules"). Obecnie preferowany model Minority Rules nie jest wspierany przez ostatnie badania dysregulacji transkrypcji w mioblastach i miotubach FSHD. Przedstawia on również przedstawia również inne trudności, na przykład wyjaśnienie ekspresji transkryptów pełnej długości transkryptów DUX4 w fibroblastach FSHD. Model reguł większości jest prostszym wyjaśnieniem odkryć dotyczących ekspresji genów związanych z FSHD i białka typu homeodominy kodowanego przez DUX4. --- Podwójny homeobox 4 (DUX4) jest genem kandydującym dla dystrofii twarzowo-łopatkowo-ramiennej (FSHD). dystrofii mięśniowej (FSHD), jednej z najczęstszych dystrofii mięśniowych charakteryzującej się postępującą degeneracją mięśni szkieletowych. Pomimo wielkich postępów w zrozumieniu genetyki FSHD, molekularna patofizjologia choroby pozostaje niejasna. niejasna. Jednym z głównych ograniczeń jest dostępność odpowiednich narzędzi molekularnych do badania narzędzi molekularnych do badania białka DUX4. W niniejszym badaniu przedstawiamy rozwój pięciu nowych przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko N- i C-końca ludzkiego DUX4 i scharakteryzowaliśmy ich reaktywność za pomocą Western blot i barwienia immunofluorescencyjnego. Dodatkowo pokazujemy, że ekspresja kanonicznego pełnego kodowania DUX4 indukuje śmierć komórek w ludzkich pierwotnych komórkach mięśniowych, podczas gdy ekspresja krótszej formy splicingowej DUX4 nie powoduje takiej toksyczności. toksyczności. Immunobarwienie tymi nowymi przeciwciałami ujawnia zróżnicowany efekt dwóch izoform DUX4 na ludzkie komórki mięśniowe. Przeciwciała te zapewnią doskonałe narzędzie do badania roli DUX4 w patogenezie FSHD. --- Dystrofia mięśniowa twarzowo-łopatkowo-ramieniowa (FSHD) jest dominującą chorobą związaną z skurczami układu powtórzeń D4Z4 w 4q35. Wcześniej zidentyfikowaliśmy podwójny gen homeobox (DUX4) w obrębie każdej jednostki D4Z4, który koduje czynnik transkrypcyjny czynnik transkrypcyjny ulegający ekspresji w FSHD, ale nie w kontrolnych mioblastach. DUX4 i jego geny docelowe przyczyniają się do globalnej dysregulacji ekspresji genów obserwowanej w FSHD. My scharakteryzowaliśmy teraz homologiczny gen DUX4c zmapowany 42 kb centromeru tablicy powtórzeń D4Z4. Koduje on białko o masie 47 kDa z podwójną homeodomeną identyczne z DUX4, ale różniące się w regionie karboksylowo-końcowym. DUX4c został wykryto w ekstraktach pierwotnych mioblastów metodą Western blot ze specyficzną surowicą odpornościową, i był indukowany podczas różnicowania. Białko było zwiększone około 2-krotnie w FSHD w porównaniu z kontrolnymi miotubami, ale osiągnęło 2-10-krotną indukcję w biopsjach mięśni FSHD. biopsjach. Wykazaliśmy za pomocą Western blot i testu wiązania DNA, że nadekspresja DUX4c nadekspresja indukowała regulator miogenny MYF5 i jego aktywność wiązania DNA aktywność. DUX4c może stabilizować białko MYF5, ponieważ wykryliśmy ich interakcję interakcję przez koimmunoprecypitację. Zgodnie ze znaną rolą Myf5 w akumulacji mioblastów podczas akumulacji mioblastów podczas regeneracji mięśni myszy, nadekspresja DUX4c aktywowała proliferację ludzkich pierwotnych mioblastów i hamowała ich różnicowanie. różnicowanie. W sumie wyniki te sugerują, że DUX4c może być zaangażowany w regenerację mięśni i że zmiany w jego ekspresji mogą przyczyniać się do patologii FSHD. --- TŁO: Dystrofia mięśniowa twarzowo-łopatkowo-ramieniowa (FSHD) jest chorobą dominującą. związaną ze skurczem szeregu tandemowych powtórzeń 3,3-kb (D4Z4) w 4q35. W obrębie każdego powtórzenia znajduje się gen DUX4, który może kodować białko zawierające dwie homeodomeny. Transkrypt DUX4 pochodzący z ostatniej jednostki powtórzenia w jest związany z patogenezą, ale nie jest jasne, w jaki sposób. METODY: Za pomocą mikromacierzy opartych na eksonach określono profile ekspresji komórek prekursorowych miogenów. komórek prekursorowych. Zarówno niezróżnicowane mioblasty, jak i mioblasty zróżnicowane do miotub pochodzących od pacjentów z FSHD i grupy kontrolnej były badane po immunocytochemicznej weryfikacji jakości hodowli. Aby pogłębić nasze zrozumienie FSHD i normalnej miogenezy, profile ekspresji ekspresji porównano z profilami ekspresji 19 typów komórek niemięśniowych analizowanych za pomocą identycznymi metodami. WYNIKI: Wiele z ~17 000 badanych genów ulegało różnej ekspresji (>2-krotnie, p<0,01) w kontrolnych mioblastach lub miotubach w porównaniu z komórkami niemięśniowymi (odpowiednio 2185 i 3006, odpowiednio) lub w FSHD vs. kontrolne mioblasty lub miotuby (295 i 797, odpowiednio). Co zaskakujące, pomimo morfologicznie normalnego różnicowania mioblastów FSHD do miotub, większość dysregulacji związanych z chorobą dysregulacja była postrzegana jako tłumienie normalnej ekspresji specyficznej dla miogenezy w tym w genach struktury mięśni, funkcji mitochondriów, odpowiedzi na stres i transdukcji sygnałów. odpowiedzi na stres i transdukcji sygnału. Inne klasy genów, w tym te kodujące macierz zewnątrzkomórkową lub białka prozapalne, były regulowane w górę w komórkach miogenicznych FSHD, niezależnie od odwrotnego związku z miogenezą. Co ważne, izoforma RNA DUX4 związana z chorobą została wykryta za pomocą RT-PCR w preparatach FSHD w preparatach mioblastów i miotub tylko na bardzo niskich poziomach. Unikalny wgląd w ekspresję genów specyficznych dla miogenezy. Na przykład, wszystkie cztery geny Argonaute zaangażowane w wyciszanie RNA były znacząco regulowane w górę podczas prawidłowej miogenezy (ale nie FSHD) w stosunku do komórek innych niż mięśniowe. WNIOSKI: Patogenne działanie DUX4 w FSHD może występować przejściowo na lub przed etapie tworzenia mioblastów w celu ustanowienia kaskady dysregulacji genów. Kontrastuje to z obecnym naciskiem na toksyczne skutki eksperymentalnie zwiększonej ekspresji DUX4 na etapie mioblastów lub miotub. Nasz model mógłby wyjaśnić, dlaczego niewłaściwa ekspresja DUX4 była ledwo wykrywalna w mioblastach i miotubach. i miotubach, ale mimo to powiązana z FSHD. --- Dystrofia twarzowo-łopatkowo-ramieniowa (FSHD) wynika z delecji w subtelomerowej makrosatelicie D4Z4 w regionie 4q35. subtelomerycznym makrosatelicie D4Z4 w regionie 4q35. Regulacja w górę retrogenu retrogenu DUX4 z ostatniej powtórzonej jednostki D4Z4 jest uważana za podstawę patofizjologii FSHD. patofizjologii FSHD. Jednak nikt nie wie, co wywołuje defekt mięśni i kiedy powstaje zmiana. powstaje zmiana. Aby uzyskać dalszy wgląd w molekularne mechanizmy choroby choroby, oceniliśmy na poziomie molekularnym zaburzenia związane z genotypem genotypem FSHD bez a priori na początku choroby, nasilenia lub penetracji i przed jakąkolwiek infiltracją przez tkankę włóknistą lub tłuszczową w biopsjach płodów niosących krótką patogenną matrycę D4Z4 (n = 6) w porównaniu z płodami z niepatogenną matrycą D4Z4 (n = 6). niepatogenną macierzą D4Z4 (n = 21). Poprzez pomiar ekspresji kilku markerów specyficznych dla mięśni i genów 4q35, w tym retrogenu DUX4 za pomocą RT-PCR i western blotting, zaobserwowaliśmy globalną dysregulację genów zaangażowanych w miogenezę, w tym miogenezie, w tym MYOD1 w próbkach z <11 D4Z4. Patogenny transkrypt DUX4-fl wykryto w biopsjach FSHD, ale także w próbkach kontrolnych. Co ważne, u płodów Co ważne, u płodów z FSHD wykryliśmy głównie niesplicowaną izoformę DUX4-fl. Ponadto, kilka innych genów skupionych w locus 4q35 jest regulowanych w górę u płodów z FSHD. Nasze badanie jest pierwszym badaniem płodów niosących genotyp związany z FSHD i ujawnia rozległą dysregulację kilku genów specyficznych dla mięśni i 4q35 na na wczesnym etapie rozwoju w odległości od jakiejkolwiek wady mięśni. Ogólnie rzecz biorąc, nasza praca sugeruje, że nawet jeśli FSHD jest dystrofią mięśniową o początku w wieku dorosłym, choroba może również obejmować wczesne defekty molekularne powstające podczas miogenezy lub wczesnego różnicowania. różnicowania. --- Dystrofia mięśniowo-nadgarstkowa została genetycznie powiązana ze zmniejszoną liczbą liczbą (≤ 8) powtórzeń D4Z4 w 4q35 w połączeniu z haplotypem sygnału poliadenylacji 4A(159/161/168) DUX4. haplotyp sygnału poliadenylacji. Jednak niedawno donieśliśmy, że 1,3% zdrowych osób nosi tę sygnaturę molekularną i 19% osób dotkniętych dystrofią mięśniową twarzowo-łopatkowo-ramieniową nie posiada alleli z osiem lub mniej powtórzeń D4Z4. W związku z tym rokowanie dla osób posiadających lub ryzyko nosicielstwa alleli D4Z4 stało się bardziej skomplikowane. Aby przetestować dodatkowych czynników prognostycznych, zmierzyliśmy stopień upośledzenia ruchowego w dużej grupie pacjentów dotkniętych dystrofią mięśniową twarzowo-łopatkowo-ramieniową i ich krewnych, którzy są nosicielami zredukowanych alleli D4Z4. Kliniczną ekspresję upośledzenia ruchowego oceniono u 530 osób, 163 probantów i 367 krewnych ze 176 niespokrewnionych rodzin. i 367 krewnych ze 176 niespokrewnionych rodzin, zgodnie ze standardową skalą kliniczną. klinicznej. Związki między nasileniem klinicznym a wielkością allelu D4Z4, stopniem pokrewieństwa, płcią, wiekiem i haplotypem 4q. Ogółem 32,2% krewnych nie wykazywało żadnych zaburzeń czynności mięśni. Na ten fenotyp był zależny od stopnia pokrewieństwa z probantem, ponieważ 47,1% krewnych od drugiego do piątego stopnia do piątego stopnia nie było dotkniętych chorobą, podczas gdy tylko 27,5% członków rodziny członków rodziny pierwszego stopnia nie wykazywało zaburzeń motorycznych. Szacowane ryzyko rozwoju upośledzenia ruchowego do 50. roku życia u krewnych niosących allel D4Z4 o zredukowanym z 1-3 powtórzeniami lub 4-8 powtórzeniami wynosiło odpowiednio 88,7% i 55%. Krewni płci męskiej mężczyźni mieli średni wynik znacznie wyższy niż kobiety (5,4 w porównaniu z 4,0, P = 0.003). Żaden haplotyp 4q nie był związany wyłącznie z obecnością choroby. chorobą. W 13% rodzin, w których segregują allele D4Z4 z 4-8 powtórzeniami, rozpoznanie dystrofii mięśniowej twarzowo-łopatkowo-ramieniowej odnotowano tylko w jednym pokoleniu. pokoleniu. Podsumowując, ta zakrojona na szeroką skalę analiza dostarcza dalszych informacji, które należy wziąć pod uwagę podczas doradzania rodzinom, w których zredukowany allel z 4-8 powtórzeniami D4Z4. Ponadto, zmniejszona ekspresja ekspresja choroby obserwowana u dalekich krewnych sugeruje, że tło genetyczne rodziny rodziny odgrywa rolę w występowaniu dystrofii mięśniowej twarzowo-łopatkowo-ramiennej. dystrofii mięśniowej. Wyniki te wskazują, że identyfikacja nowych czynników czynników podatności na tę chorobę będzie wymagać dokładnej klasyfikacji rodzin. rodzin.
Która choroba jest związana z ektopową ekspresją białka kodowanego przez gen DUX4?
Dystrofia twarzowo-łopatkowo-ramieniowa (FSHD) jest postępującą dystrofią mięśniową spowodowaną zmniejszoną represją epigenetyczną makrosatelitarnych powtórzeń D4Z4 i ektopową ekspresją DUX4, retrogenu kodującego zarodkowy czynnik transkrypcyjny kodowany w każdym powtórzeniu.