WPROWADZENIE: Choroba Alzheimera (AD) jest wyniszczającą chorobą neurodegeneracyjną dotykającą ponad 35 milionów ludzi na całym świecie. Solanezumab jest przeciwciałem monoklonalnym wiążącym monoklonalnym, które wiąże się z β-amyloidem (Aβ), białkiem odgrywającym kluczową rolę w patogenezie choroby Alzheimera. patogenezie choroby Alzheimera. Lek jest obecnie badany w badaniach fazy III jako lek modyfikujący przebieg choroby Alzheimera. OBSZARY OBJĘTE: W niniejszym artykule dokonano przeglądu literatury na temat solanezumabu dostępnej w bazie PubMed od 2008 do 2010 roku, inne próby leczenia w clinicaltrials.gov i opublikowane streszczenia z konferencji. opublikowane streszczenia z konferencji. Artykuł zawiera również omówienie AN1792 oraz przegląd immunoterapii znajdujących się obecnie w fazie rozwoju. immunoterapii. Autorzy zapewniają czytelnikowi krytyczną ocenę dotychczasowych danych z badań klinicznych nad danych z dotychczasowych badań klinicznych solanezumabu i jego implikacji dla szerszej dziedzinie immunoterapii choroby Alzheimera. OPINIA EKSPERTA: Solanezumab może neutralizować rozpuszczalne peptydy Aβ, które mogą być mogą reprezentować bardziej neurotoksyczne z gatunków Aβ. Wyniki fazy II potwierdzają bezpieczeństwo bezpieczeństwo związku, które budziło obawy w przypadku niektórych immunoterapii Aβ. Zmiany biomarkerów mózgowo-rdzeniowych i osoczowych podczas leczenia solanezumabem są zachęcające. zachęcające. Wyniki trwających badań fazy III będą miały kluczowe znaczenie dla określenia znaczenia klinicznego leku. --- Dokładne mechanizmy prowadzące do choroby Alzheimera (AD) są w dużej mierze nieznane, co ogranicza identyfikację skutecznych terapii modyfikujących przebieg choroby. Dwie głównymi neuropatologicznymi cechami charakterystycznymi AD są zewnątrzkomórkowe odkładanie peptydów β-amyloidowych (Aβ), odkładanie peptydów (blaszki starcze) i wewnątrzkomórkowe splątki neurofibrylarne zawierające hiperfosforylowane białko tau. W ciągu ostatniej dekady większość wysiłków wysiłki przemysłu farmaceutycznego były skierowane przeciwko produkcji i akumulacji i akumulacji Aβ. Najbardziej innowacyjnym podejściem farmakologicznym było stymulacja klirensu Aβ z mózgu pacjentów z AD poprzez antygenów Aβ (szczepienie czynne) lub przeciwciał anty-Aβ (szczepienie bierne). (szczepienie bierne). Kilka aktywnych i pasywnych szczepionek przeciwko Aβ jest przedmiotem klinicznych. Niestety, pierwsza aktywna szczepionka (AN1792, składająca się z preagregatu Aβ i adiuwantu immunologicznego, QS-21) została porzucona, ponieważ ponieważ powodowała zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych u około 6% leczonych pacjentów. Obecnie opracowywane są przeciwciała monoklonalne przeciwko Aβ (bapineuzumab i solanezumab). przeciwciała monoklonalne (bapineuzumab i solanezumab). Wyniki kliniczne wstępnych badań z bapineuzumabem były niejednoznaczne pod względem korzyści poznawczych. Występowanie obrzęku naczynioruchowego po bapineuzumabu, a rzadziej mikrokrwotoków mózgowych (zwłaszcza u nosicieli Apo E ε4 nosicieli Apo E ε4), wzbudziło obawy dotyczące bezpieczeństwa tych przeciwciał skierowanych przeciwko N-końcowi peptydu Aβ. Solanezumab, humanizowane przeciwciało monoklonalne anty-Aβ przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko środkowemu regionowi peptydu Aβ, wykazało neutralizuje rozpuszczalne formy Aβ. Badania fazy II wykazały dobry profil bezpieczeństwa solanezumabu, podczas gdy badania biomarkerów mózgowo-rdzeniowych i osoczowych udokumentowały dobre sygnały aktywności farmakodynamicznej. Chociaż niektóre badania sugerowały, że aktywna immunizacja może być skuteczna przeciwko tau w zwierzęcych modelach AD, bardzo niewiele badań dotyczących biernej immunizacji przeciwko białku tau jest obecnie dostępne. Wyniki dużych, trwających badań III fazy z bapineuzumabem i solanezumabem powiedzą nam, czy monoklonalne przeciwciała anty-Aβ mogą spowolnić tempo pogarszania się tempo pogarszania się AD. Opierając się na nowych kryteriach diagnostycznych AD i na ostatnich poważnych niepowodzeń leków anty-Aβ u pacjentów z łagodną do umiarkowanej postacią AD, można by można argumentować, że badania kliniczne nad potencjalnymi lekami modyfikującymi przebieg choroby, w tym immunologiczne, powinny być przeprowadzane we wczesnych stadiach AD. --- Wraz ze wzrostem społecznych i ekonomicznych obciążeń związanych z chorobą Alzheimera (AD) rośnie, rośnie również zapotrzebowanie na terapie spowalniające postęp choroby. Amyloid beta od dawna uznawany jest za patologiczną cechę charakterystyczną choroby Alzheimera. ostatnia dekada przyniosła znaczący postęp w rozwoju różnych immunoterapeutycznych ukierunkowanych na amyloid beta. W niniejszym artykule dokonano przeglądu aktywnych i pasywne podejścia ukierunkowane na beta amyloid, z naciskiem na dane z badań klinicznych. dane. --- Wraz ze starzeniem się światowej populacji, choroba Alzheimera stanowi nieuchronny kryzys zdrowia publicznego. stanowi nieuchronny kryzys zdrowia publicznego, który, jeśli zostanie zaniedbany, grozi przeciążeniem systemów opieki zdrowotnej na świecie, grozi przeciążeniem systemów opieki zdrowotnej w krajach rozwiniętych. rozwiniętych. Aby w znaczący sposób zająć się najbardziej katastrofalnym i niszczycielskim objawem choroby Alzheimera, konieczne jest Aby skutecznie walczyć z najbardziej katastrofalnym i niszczycielskim objawem choroby Alzheimera (AD), demencją, musimy być w stanie wykryć chorobę, zanim się pojawi. Aby wykryć chorobę przed pojawieniem się objawów klinicznych i zaoferować pacjentom profilaktykę zaoferować pacjentom leczenie zapobiegawcze, które blokuje lub znacznie opóźnia postęp choroby. postęp choroby. Niniejszy przegląd podsumowuje kilka najbardziej obiecujących metod wczesnego wykrywania AD i łagodnych zaburzeń poznawczych (MCI). Łagodne zaburzenia poznawcze (MCI), które mogą być wykorzystane do identyfikacji pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju choroby oraz do identyfikacji pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju choroby. o wysokim ryzyku rozwoju choroby oraz do monitorowania progresji choroby i odpowiedzi na badane terapie. progresji choroby i odpowiedzi na badane terapie. Ponadto podkreślono niektóre z badanych programów leczenia, które mogą potencjalnie stanowić terapie modyfikujące przebieg choroby, w tym terapie modyfikujące przebieg choroby, które znacznie opóźniają rozwój demencji. rozwój demencji. Te potencjalne terapie są ukierunkowane na różne szlaki i pewnego dnia mogą być stosowane w leczeniu otępienia. i pewnego dnia mogą być podawane w połączeniu w celu zwiększenia skuteczności i zapobiegania demencji. Skuteczność i zapobieganie pogorszeniu funkcji poznawczych u pacjentów z AD. Pomimo licznych wyzwań Pomimo licznych wyzwań, badacze zajmujący się AD poczynili ogromne postępy w zrozumieniu mechanizmów demencji. ogromne postępy w zrozumieniu mechanizmów choroby. Jak Jak zaobserwowano w leczeniu chorób serca, nawet skromne leczenie zapobiegawcze może mieć duży wpływ na rozwój choroby. Leczenie zapobiegawcze może mieć duży wpływ na wyniki kliniczne i radykalnie zmniejszyć częstość występowania AD. drastycznie zmniejszyć częstość występowania choroby w podgrupie populacji. populacji. W związku z tym istnieje nadzieja, że opracowanie terapii profilaktycznych w połączeniu z lepszymi metodami leczenia może mieć znaczący wpływ na wyniki kliniczne i radykalnie zmniejszyć częstość występowania choroby w podgrupie populacji. profilaktycznych w połączeniu z lepszymi metodami wczesnego wykrywania przyniesie dramatyczną ulgę milionom ludzi, przyniesie dramatyczną ulgę milionom starzejących się osób zagrożonych widmem choroby. zagrożonych widmem choroby Alzheimera. --- Wstęp: Obrzęk naczynioruchowy mózgu (VE) występuje podczas immunoterapii antyamyloidowej. immunoterapii antyamyloidowej. VE może być związany z patologią ośrodkowego układu nerwowego patologią ośrodkowego układu nerwowego z zaburzeniami bariery krew-mózg; jednak mniej wiadomo o występowania naturalnie występującej VE u pacjentów z chorobą Alzheimera (AD). METODY: Uzyskano sekwencje obrazowania inwersyjnego z atenuacją płynu z czterech trwających wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo, fazy 3 u pacjentów z łagodną do umiarkowanej AD. Pierwszy zestaw wyjściowych pochodził od pacjentów biorących udział w wolumetrycznym obrazowaniu rezonansem magnetycznym w badaniu Badania Interrupting Alzheimer's Dementia by EvaluatiNg Treatment of Amyloid PaThologY (IDENTITY) badających semagacestat, inhibitor γ-sekretazy (kohorta 1, n = 621). Drugi zestaw podstawowych skanów pochodził z badania EXPanding alzhEimer's Disease InvestigaTIONs (EXPEDITION) badającego solanezumab, przeciwciało monoklonalne anty-Aβ (kohorta 2, n = 2141). Czytelnicy byli zaślepieni na informacje identyfikujące pacjenta i przyszłe leczenie. Trzeci zestaw skanów pochodził od pierwszych 700 pacjentów, którzy przeszli rezonans magnetyczny określony w protokole przed randomizacją. rezonans magnetyczny przed randomizacją w badaniach EXPEDITION (kohorta 3). W W analizie wykorzystano trzech neuroradiologów: dwóch wykonało niezależne interpretacje, a trzeci był arbitrem. Czytelnicy byli zaślepieni na informacje o pacjencie, leczenie, protokół i punkt czasowy. WYNIKI: Cztery przypadki bezobjawowego VE wykryto w badaniu podstawowym/badaniu przesiewowym. Dwa przypadki VE wynikały z leżących u ich podłoża pozaosiowych zmian masowych. Trzeci przypadek VE był związany z licznymi mikrokrwotokami zgodnie z mózgowym amyloidem amyloidu mózgowego lub zapaleniem naczyń związanym z angiopatią Aβ. Ostatni przypadek VE wykazał zlokalizowaną hiperintensywność w obrazowaniu rekonstrukcji inwersji wzmocnionej płynem siarkowym. hiperintensywność. Nie wykryto VE w kohorcie 3 przez czytelników ślepych na stan wyjściowy pacjenta. pacjenta. WNIOSKI: VE wydaje się być rzadkością na początku badania klinicznego u pacjentów z AD. 2 z 2 762 badań klinicznych związanych z AD. Dodatkowe kohorty powinny zostać ocenione w celu potwierdzić te ustalenia. --- Odkładanie się białka amyloidu beta (Abeta) jest kluczową cechą patologiczną w chorobie Alzheimera (AD). Alzheimera (AD). W mysich modelach AD, zarówno aktywna, jak i pasywna immunizacja immunizacja przeciwko Abeta indukuje znaczne zmniejszenie obciążenia mózgu amyloidem i poprawę funkcji poznawczych. poprawę funkcji poznawczych. Wstępne wyniki przedwcześnie zakończonego badania klinicznego, w którym pacjenci z AD byli aktywnie szczepieni Abeta są podobne do tych udokumentowanych w modelach mysich. Bierna immunizacja Immunizacja pacjentów z AD przeciwciałami anty-Abeta, w szczególności ludzkimi przeciwciałami przeciwciałami, jest strategią, która zapewnia ostrożniejsze zarządzanie i kontrolę wszelkich niepożądanych skutków ubocznych. niepożądanych skutków ubocznych. Surowice wszystkich zdrowych osób dorosłych zawierają przeciwciała anty-Abeta IgG przeciwciała autoimmunologiczne. W związku z tym ludzkie komórki B związane z antygenem są łatwo przez wirusa Epsteina-Barr (EBV) w linie komórkowe wydzielające anty-Abeta. Dwa ludzkie przeciwciała monoklonalne anty-Abeta, które niedawno przygotowaliśmy, wiążą się z N-końcem peptydu Abeta i wykazano, że wybarwiają blaszki amyloidowe w nieutrwalonych skrawkach mózgu pacjenta z AD. Przewiduje się, że specjalnie wybrane ludzkie przeciwciała monoklonalne anty-Abeta mogą zmniejszać i hamować złogi amyloidu w mózgu. amyloidu w mózgu, jednocześnie unikając pogorszenia funkcji poznawczych, które charakteryzującego AD. W przyszłości ten rodzaj przeciwciał może okazać się obiecującą terapią obiecującą terapią immunologiczną choroby. --- TŁO: Biorąc pod uwagę powolny i zmienny przebieg kliniczny choroby Alzheimera, potrzebne są bardzo duże i rozszerzone badania kliniczne, aby zidentyfikować korzystne korzystny efekt kliniczny leczenia modyfikującego przebieg choroby. Dlatego biomarkery są niezbędne do udowodnienia, że kandydat na lek anty-β-amyloidowy (Aβ) wpływa zarówno na metabolizm Aβ i obciążenie blaszki miażdżycowej, jak również na dalsze mechanizmy patogenetyczne. CEL: Ocena wpływu przeciwciała monoklonalnego anty-Aβ bapineuzumabu na biomarkery płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) odzwierciedlające homeostazę Aβ, zwyrodnienie neuronów i patologię związaną z tau u pacjentów z chorobą Alzheimera choroba. OPIS: Dwa wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badania kliniczne fazy 2. badania kliniczne trwające 12 miesięcy. USTAWIENIE: Ośrodki akademickie w Stanach Zjednoczonych (badanie 201) oraz Anglii i Finlandii (badanie 202). Finlandii (badanie 202). PACJENCI: Czterdziestu sześciu pacjentów z łagodną do umiarkowanej chorobą Alzheimera. INTERWENCJE: Pacjenci otrzymywali placebo (n = 19) lub bapineuzumab (n = 27) w 3 lub 4 rosnących grupach dawek. GŁÓWNE MIARY WYNIKÓW: Zmiany między końcem badania a wartością wyjściową w eksploracyjnych biomarkerów CSF Aβ1-42, AβX-42, AβX-40; całkowitego tau (T-tau); i fosforylowane tau (P-tau). WYNIKI: W grupie otrzymującej bapineuzumab stwierdzono spadek na koniec badania w porównaniu z wartością wyjściową stwierdzono zarówno dla CSF T-tau (-72,3 pg / ml), jak i P-tau (-9,9 pg / ml). Kiedy porównując grupy leczone i placebo, różnica ta była statystycznie istotna dla istotna dla P-tau (P = .03), podczas gdy podobną tendencję do spadku stwierdzono dla dla T-tau (P = .09). Nie zaobserwowano wyraźnych różnic dla Aβ w płynie mózgowo-rdzeniowym. WNIOSKI: Zgodnie z naszą wiedzą, niniejsze badanie jest pierwszym, które wykazało, że bierna immunoterapia Aβ z bapineuzumabem powoduje zmniejszenie CSF T-tau i P-tau, co może wskazywać na dalszy wpływ na proces zwyrodnieniowy. Biomarkery płynu mózgowo-rdzeniowego płynu mózgowo-rdzeniowego mogą być przydatne do monitorowania efektów nowych leków modyfikujących chorobę modyfikujących chorobę w badaniach klinicznych. REJESTRACJA BADAŃ clinicaltrials.gov Identyfikator: NCT00112073, identyfikator EudraCT: 2004-004120-12 oraz isrctn.org Identyfikator: ISRCTN17517446. --- CEL: Ponezumab (PF-04360365) jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym anty-amyloidu beta (Aβ) przeznaczonym do leczenia choroby Alzheimera (AD). przeciwciałem monoklonalnym przeznaczonym do leczenia choroby Alzheimera (AD). Pojedynczy 2-godzinny wlew dożylny w dawce od 0,1 do 10 mg/kg okazał się wcześniej bezpieczny i dobrze tolerowany u osób z łagodną do umiarkowanej AD, z mierzalnymi efektami na Aβ w osoczu i płynie mózgowo-rdzeniowym. To otwarte badanie fazy I z eskalacją dawki oceniano bezpieczeństwo, farmakokinetykę i farmakodynamikę pojedynczego 10-minutowego wlewu dożylnego. METODY: Pacjenci z łagodną do umiarkowanej chorobą Alzheimera otrzymywali ponezumab w dawce 1 mg/kg (n = 3), 3 mg/kg (n = 3), 5 mg/kg (n = 3) i 5 mg/kg (n = 3). mg/kg (n = 3), 5 mg/kg (n = 4) lub 10 mg/kg (n = 5). Byli oni obserwowani jako pacjentów ambulatoryjnych przez 6 miesięcy. WYNIKI: Wszyscy pacjenci ukończyli badanie. Ponezumab był bezpieczny i dobrze tolerowany bez zgonów, wycofań lub umiarkowanych, ciężkich lub poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z lekiem. zdarzeń niepożądanych. Łagodne zdarzenia niepożądane związane z lekiem obejmowały ból głowy (3 pacjentów) oraz senność i niedoczulicę (oba u 1 pacjenta). Brak reakcji na infuzję, klinicznie istotnych nieprawidłowości laboratoryjnych, zmian parametrów życiowych, elektrokardiograficznych ani przeciwciał przeciwlekowych. Nie było mikrokrwotoku mózgowego, obrzęku naczynioruchowego, zapalenia mózgu ani innych nieprawidłowości w obrazowaniu. obrazowania. Funkcje poznawcze nie wykazywały tendencji związanych z leczeniem. Ponezumab wykazywał w przybliżeniu proporcjonalny do dawki wzrost ekspozycji w osoczu. w osoczu. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosiła od 113 do 172 ml/kg, klirens wynosił 2,7 do 3,0 ml/d/kg, a końcowy okres półtrwania wynosił 35 do 52 dni. Maksymalne obserwowane stężenie w osoczu i pole pod profilem stężenia w osoczu w czasie od czasu 0 ekstrapolowanego do nieskończonego czasu Aβ(1-x) i Aβ(1-40) wzrastały zależnie od dawki. zależnie od dawki. WNIOSKI: Podawanie ponezumabu w postaci 10-minutowego wlewu było bezpieczne i dobrze tolerowane i wywierało wpływ na gatunki Aβ w osoczu porównywalny z 2-godzinnym wlewie. Krótsze infuzje mogą zapewnić większą elastyczność, komfort i wygodę wygodę pacjentom i opiekunom. --- CELE: Ponezumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym przeciwko beta-amyloidowi (Aβ) przeznaczonym do leczenia choroby Alzheimera (AD). METODY: To randomizowane, podwójnie zaślepione badanie z eskalacją pojedynczej dawki oceniało bezpieczeństwo, farmakokinetykę i farmakodynamikę 0,1, 0,3, 1, 3 i 10 mg/kg ponezumabu (odpowiednio n = 4, 4, 4, 6 i 8) w porównaniu z placebo (n = 11) po 2-godzinnym wlewie dożylnym u osób z łagodną do umiarkowanej postacią choroby Alzheimera. Próbki płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) uzyskano od grup 1 i 10 mg/kg na początku badania i w 29. dniu. Pacjentów obserwowano przez 1 rok. WYNIKI: Wszyscy uczestnicy ukończyli badanie. Ponezumab był dobrze tolerowany bez poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z lekiem. Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi były infekcja górnych dróg oddechowych, ból głowy i ból pleców, wszystkie łagodne do umiarkowane. U jednego pacjenta (10 mg/kg) wystąpiła łagodna reakcja nadwrażliwości. Inny pacjent (0,1 mg/kg) wykazał niewielkie powiększenie istniejącej wcześniej zmiany w śródmózgowiu. uszkodzenia śródmózgowia. Elektrokardiografia i wartości laboratoryjne (w tym płyn mózgowo-rdzeniowy) były nie wyróżniały się. Brak dowodów na wystąpienie nowego mikrokrwotoku, obrzęku naczynioruchowego lub zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych. zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych. Maksymalne obserwowane stężenie w osoczu wzrosło w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki, a pole pod profilem stężenie od czasu zero ekstrapolowanego do czasu nieskończonego (AUC(inf)) wzrastało. (AUC(inf)) zwiększyło się nieco bardziej niż proporcjonalnie do dawki. Średni końcowy okres półtrwania końcowy okres półtrwania wynosił około 6 tygodni. Dwóch pacjentów (10 mg/kg) miało mierzalne stężenia ponezumabu w płynie mózgowo-rdzeniowym stężenia ponezumabu w płynie mózgowo-rdzeniowym (~0,5% wartości w osoczu) w dniu 29. Aβ(1-x) w osoczu i Aβ(1-40) wzrosły w sposób zależny od dawki, a średnie stężenie Aβ(1-x) w płynie mózgowo-rdzeniowym wzrosło o 38% w stosunku do wartości wyjściowych przy dawce 10 mg/kg 10 mg/kg (P = 0,002 vs placebo). WNIOSKI: 2-godzinny wlew od 0,1 do 10 mg/kg ponezumabu był dobrze tolerowany u osób z łagodną do umiarkowanej postacią AD. Profil farmakokinetyczny w osoczu był w przybliżeniu liniowy. Aβ w osoczu zwiększało się wraz z dawką, a Aβ w płynie mózgowo-rdzeniowym zwiększało się przy najwyższej dawce. sugerując, że ponezumab podawany dożylnie zmienia centralne poziomy Aβ. --- Immunoterapia antyamyloidowa beta (Aβ) zapewnia potencjalne korzyści u pacjentów z chorobą Alzheimera. pacjentów z chorobą Alzheimera. Niemniej jednak strategie oparte na peptydzie Aβ1-42 indukowały zapalenie mózgu i rdzenia oraz możliwe mikrokrwotoki. zapalenie mózgu i rdzenia oraz możliwe mikrokrwotoki. Te wyniki nie były spodziewane na podstawie badań przeprowadzonych na gryzoniach. Kluczowe znaczenie ma ustalenie, czy inne modele zwierzęce lepiej przewidują skutki uboczne immunoterapii. Mysz lemur naczelne mogą rozwijać amyloidozę wraz z wiekiem. Tutaj wykorzystaliśmy stare lemury do badania immunoterapii opartej na Aβ1-42 lub pochodnej Aβ (K6Aβ1-30). Śledziliśmy odpowiedzi anty-Aβ40 immunoglobuliny G i M oraz poziomy Aβ w osoczu. Rezonans magnetyczny in vivo Rezonans magnetyczny in vivo i histologia zostały wykorzystane do oceny amyloidozy, neurozapalenia, obrzęku naczynioruchowego, mikrokrwotoków i złogów żelaza w mózgu. Zwierzęta reagowały głównie na immunogen Aβ1-42. To leczenie indukowało odpowiedź immunologiczną i zwiększone poziomy Aβ w osoczu, a także mikrokrwotoki i złogi żelaza w naczyniówce p złogi żelaza w splocie naczyniówkowym. Uzupełniające badanie nieleczonych lemurów wykazało akumulację żelaza w splocie naczyniówkowym wraz z normalnym starzeniem się. Pogorszenie akumulacji żelaza jest zatem potencjalnym efektem ubocznym immunizacji Aβ na choroby Alzheimera i powinno być monitorowane w badaniach klinicznych. badaniach klinicznych. --- Wstęp: PET związku Pittsburgha B ((11)C-PiB) znakowanego węglem-11 jest markerem korowego obciążenia amyloidem-beta in vivo. Użyliśmy (11)C-PiB PET do zbadać, czy bapineuzumab, humanizowane przeciwciało monoklonalne anty-amyloid-beta przeciwciało, zmniejszyłoby korowe włókniste obciążenie amyloidem-beta u pacjentów z chorobą Alzheimera. chorobą Alzheimera. METODY: Pacjenci z łagodną do umiarkowanej chorobą Alzheimera zostali losowo przydzieleni do otrzymywania dożylnego bapineuzumabu lub placebo w stosunku od siedmiu do w trzech rosnących grupach dawek (0,5, 1,0 lub 2,0 mg/kg). Każda grupa dawkowania została włączona po ocenie bezpieczeństwa poprzedniej grupy. Randomizacja była przeprowadzana przez interaktywny system odpowiedzi głosowych; maskowanie osiągnięto za pomocą numerowanego zestawu przydział. Pacjenci, badacze, personel ośrodka badawczego, personel sponsora i opiekunowie byli opiekunowie zostali zamaskowani. Pacjenci otrzymali do sześciu wlewów w odstępie 13 tygodni w odstępie 13 tygodni i mieli wykonane skany PET (11)C-PiB na początku badania oraz w tygodniach 20, 45 i 78. Pierwszorzędowym Pierwszorzędowym wynikiem była różnica między połączoną grupą bapineuzumabu a połączoną grupą placebo w średniej zmianie od badania przesiewowego do 78. tygodnia w (11)C-PiB stosunek retencji korowej do móżdżkowej uśredniony w sześciu obszarach korowych obszarach korowych. Analizę przeprowadzono metodą zmodyfikowanego zamiaru leczenia. To badanie zostało zarejestrowane w EudraCT, numer 2004-004120-12; ISRCTN17517446. WYNIKI: 28 pacjentów przydzielono do grupy otrzymującej bapineuzumab (n=20) lub placebo (n=8). 19 pacjentów w grupie bapineuzumabu i siedmiu w grupie placebo zostało włączonych do w zmodyfikowanej analizie zamiaru leczenia. Szacowana średnia zmiana współczynnika retencji (11)C-PiB od wartości wyjściowej do 78. tygodnia wynosiła -0,09 (95% CI -0,16 do -0,02; p=0,014) w grupie bapineuzumabu i 0,15 (95% CI 0,02 do 0,28; p=0,022) w grupie placebo. w grupie placebo. Szacowana średnia różnica w zmianie współczynnika retencji (11)C-PiB od od wartości wyjściowej do 78. tygodnia między grupą otrzymującą bapineuzumab a grupą placebo wynosiła -0,24 (95% CI -0,39 do -0,09; p=0,003). Różnice między grupą otrzymującą bapineuzumab a grupą placebo w poszczególnych regionach zainteresowania były podobne do ogólnej średniej różnicy. do ogólnej średniej różnicy. Zdarzenia niepożądane były zazwyczaj łagodne do umiarkowanych i przemijające. i przemijające. Dwóch pacjentów w grupie otrzymującej bapineuzumab w dawce 2,0 mg/kg miało przemijający obrzęk naczynioruchowy mózgu. INTERPRETACJA: Leczenie bapineuzumabem przez 78 tygodni zmniejszyło korową retencję (11)C-PiB w porównaniu z wartością wyjściową i placebo. (11)C-PiB PET wydaje się wydaje się być przydatna w ocenie wpływu potencjalnych terapii choroby Alzheimera na korowe obciążenie fibrylarnym amyloidem-beta in vivo. FINANSOWANIE: Elan Pharmaceuticals i Wyeth Research. --- Dane przedkliniczne i kliniczne sugerują, że opracowanie bezpiecznej i skutecznej immunoterapii przeciwko skutecznej immunoterapii anty-amyloid-beta (Abeta) w chorobie Alzheimera (AD) będzie wymagało terapeutycznych poziomów przeciwciał anty-Abeta, przy jednoczesnym unikaniu prozapalnych adiuwantów i autoreaktywnych limfocytów T, które mogą zwiększać częstość występowania zdarzeń niepożądanych w populacji osób starszych, które mają otrzymać immunoterapię. immunoterapii. Pierwsze badanie kliniczne aktywnej immunizacji AN1792 u pacjentów z AD zostało wstrzymane, gdy u podgrupy pacjentów rozwinęło się zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pierwsze badanie pierwsze badanie biernej immunoterapii z zastosowaniem bapineuzumabu, humanizowanego przeciwciała monoklonal przeciwciałem monoklonalnym przeciwko końcowemu fragmentowi Abeta, również napotkało pewne zależne od dawki zależne od dawki zdarzenia niepożądane podczas II fazy badania, obrzęk naczynioruchowy w 12 przypadkach. przypadkach, które były znacznie liczniej reprezentowane u nosicieli ApoE4. Proponowanym jest leczenie przyszłych pacjentów niższymi dawkami, szczególnie u nosicieli ApoE4 nosicieli. Obecnie trwa co najmniej pięć badań klinicznych immunoterapii anty-Abeta. badań klinicznych. Trzy z tych badań klinicznych wykorzystują humanizowane przeciwciała monoklonalne. monoklonalne, które są drogie i wymagają wielokrotnego dawkowania w celu utrzymania terapeutycznego poziomu przeciwciał. terapeutycznego poziomu przeciwciał u pacjenta. Jednak w przypadku niepożądanej reakcji na terapię pasywną, podawanie przeciwciał można po prostu zatrzymać, co może zapewnić rozwiązanie problemu. Ponieważ w tym momencie nie możemy łatwo zidentyfikować osób w przedklinicznych lub prodromalnych stadiach patogenezy AD patogenezy AD, bierna immunoterapia jest zarezerwowana dla tych, którzy już mają objawy kliniczne. objawy kliniczne. Niestety osoby te do tego momentu nagromadziły znaczną neuropatologię w dotkniętych regionach mózgu. Ponadto, jeśli patologia Abeta napędza patologię tau, jak opisano w kilku transgenicznych modelach zwierzęcych transgenicznych modelach zwierzęcych, a po ustaleniu, czy patologia tau może stać się samoistnie rozprzestrzeniać, wówczas wczesna interwencja z immunoterapią anty-Abeta może być krytyczna dla uzyskania korzystnych wyników klinicznych. Z drugiej strony, aktywna immunizacja ma kilka istotnych zalet, w tym niższy koszt, a typowy protokół immunizacji protokół immunizacji powinien być znacznie mniej inwazyjny dla pacjenta w porównaniu z terapią pasywną. w przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych wywołanych kompleksem immunologicznym Abeta-przeciwciało zdarzeń pacjenci będą musieli otrzymywać terapię immunosupresyjną przez przedłużony okres, aż poziom przeciwciał anty-Abeta spadnie naturalnie, ponieważ efekty szczepionki zanikają w czasie. Oczywiście konieczne są ulepszenia w konstrukcji szczepionki aby poprawić zarówno bezpieczeństwo, jak i skuteczność immunoterapii anty-Abeta. immunoterapii anty-Abeta. Niniejszy przegląd koncentruje się na zaletach szczepionek DNA w immunoterapii anty-Abeta, a także na głównych przeszkodach, takich jak immunosenescencja, wybór odpowiednich adiuwantów molekularnych, uniwersalne epitopy komórek T epitopów i ewentualnie projekt polipitopowy oparty na wykorzystaniu istniejących komórek T w populacji ogólnej, które zostały wygenerowane w odpowiedzi na szczepionki sezonowe, a także różne infekcje. Ostatecznie uważamy, że że dalsze udoskonalanie naszych szczepionek epitopowych AD DNA, w miarę możliwości w połączeniu z systemem w połączeniu z reżimem prime boost ułatwi przełożenie na badania kliniczne na ludziach w w bardzo wczesnym stadium AD, a najlepiej u osób w stadium przedklinicznym, zidentyfikowanych przez zweryfikowane biomarkery AD. --- Dziedzina badań nad chorobą Alzheimera (AD) z niecierpliwością oczekuje na wyniki dużej liczby badań klinicznych III fazy, które są w toku w celu zbadania skuteczność immunoterapii anty-amyloid-β (Aβ) w AD. W tym opisie przypadku, dokonujemy przeglądu odpowiedniej historii klinicznej, badamy neuropatologię i scharakteryzować profil Aβ pacjenta z AD, który otrzymał immunoterapię bapineuzumabem immunoterapię. Pacjent otrzymał cztery wlewy bapineuzumabu w ciągu 39 tygodni. przez 39 tygodni. W trakcie leczenia nie zaobserwowano znaczących zmian w zakresie zaburzeń poznawczych określonych na podstawie wyników MMSE. Czterdzieści osiem dni po podaniu czwartego wlewu bapineuzumabu, badanie MRI ujawniło, że u pacjenta zawały lakunarne i możliwy obrzęk naczynioruchowy, prawdopodobnie związane z immunoterapią, ale późniejszy rezonans magnetyczny immunoterapią, ale kolejne badanie MRI 38 dni później wykazało ustąpienie obrzęku wazogennego. Pacjent zmarł z powodu ostrej zastoinowej niewydolności serca powikłanej postępującą chorobą Alzheimera i incydentem naczyniowo-mózgowym 378 dni po podaniu pierwszej infuzji bapineuzumabu i 107 dni po zakończeniu terapii. Analiza neuropatologiczna i biochemiczna nie dostarczyła dowodów na trwałą regresję płytki regresji blaszki miażdżycowej lub klirensu Aβ w wyniku immunoterapii. Profil gatunkowy Aβ w tym przypadku porównano z nieimmunizowanymi przypadkami AD i kontrolami bez demencji i stwierdzono, że jest podobny do nieimmunizowanych przypadków AD. Analiza spektrometryczna SELDI-TOF mass ujawniła obecność pełnej długości Aβ₁₋₄₂ i skróconego peptydów Aβ wykazujących gatunki z epitopami specyficznymi dla bapineuzumabu i bez nich. epitopami. Wyniki te sugerują, że w tym konkretnym przypadku immunoterapia bapineuzumabem immunoterapia bapineuzumabem ani nie spowodowała wykrywalnego usunięcia blaszek amyloidowych, ani nie zapobiegła dalszym zaburzeniom poznawczym. --- Bezpieczeństwo, tolerancja i farmakokinetyka (PK) bapineuzumabu (AAB-001), humanizowane przeciwciało monoklonalne przeciwko amyloidowi beta, oceniano u pacjentów z łagodną do umiarkowanej chorobą Alzheimera w fazie 1, randomizowanej, niezależnej niezaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu fazy 1 z zastosowaniem pojedynczej dawki rosnącej. Trzydziestu pacjentów otrzymało wlew bapineuzumabu w dawce 0,5, 1,5 lub 5 mg/kg lub placebo (6 aktywnych, 2 placebo dla kohort 0,5 i 1,5 mg/kg; 10 aktywnych, 4 placebo dla kohorty 5,0 mg/kg). kohorty). U trzech pacjentów w kohorcie najwyższej dawki (5,0 mg/kg) wystąpiły nieprawidłowości w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego odpowiadające obrzękowi naczynioruchowemu, głównie nieprawidłowości wysokiego sygnału w sekwencjach odzyskiwania inwersji osłabionej płynem które z czasem ustąpiły. Poziom amyloidu beta w osoczu był podwyższony od wartości wyjściowej, osiągając szczyt około 24 godziny po infuzji. Analiza PK wykazała okres półtrwania wynoszący od 21 do 26 dni, wspierając 13-tygodniowy odstęp między dawkami dla bapineuzumabu. To małe badanie z pojedynczą dawką wykazało profil bezpieczeństwa i charakterystykę PK bapineuzumabu i zostało wykorzystane do zaprojektowania późniejszych badań bezpieczeństwa i skuteczności. i skuteczności. --- TŁO: Bapineuzumab, humanizowane przeciwciało monoklonalne anty-amyloid-beta (Abeta) do potencjalnego leczenia choroby przeciwciało do potencjalnego leczenia choroby Alzheimera (AD), oceniano w wielokrotnej rosnącej dawce, badaniu bezpieczeństwa i skuteczności w łagodnej do umiarkowanej AD. METODY: Do badania włączono 234 pacjentów, losowo przydzielonych do dożylnego podawania bapineuzumabu lub placebo w 4 kohortach dawek (0,15, 0,5, 1,0 lub 2,0 mg/kg). Pacjenci otrzymali 6 wlewów w odstępie 13 tygodni, z końcową oceną w 78. tygodniu. Wstępnie określona pierwotna analiza skuteczności w zmodyfikowanej populacji z zamiarem leczenia zakładała liniowy spadek i porównano różnice w leczeniu w kohortach dawek w skali Skali Oceny Choroby Alzheimera - Oceny Poznawczej i Niepełnosprawności w Demencji. demencji. Analizy eksploracyjne łączyły kohorty dawek i nie zakładały określonego wzorca spadku. WYNIKI: W pierwotnej analizie skuteczności nie stwierdzono istotnych różnic. Analizy eksploracyjne wykazały potencjalne różnice w leczeniu (p < 0,05, nieskorygowane o wielokrotne porównania) w poznawczych i funkcjonalnych punktach końcowych u i funkcjonalnych punktach końcowych u osób kończących badanie i osób niebędących nosicielami APOE epsilon4. Odwracalny obrzęk naczynioruchowy, wykryty w MRI mózgu u 12/124 (9,7%) pacjentów leczonych bapineuzumabem, występował częściej w grupach częściej w grupach wyższych dawek i u nosicieli APOE epsilon4. Sześciu pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym pacjentów było bezobjawowych; u 6 wystąpiły przemijające objawy. WNIOSKI: Pierwotne wyniki skuteczności w tym badaniu fazy 2 nie były istotne. Potencjalne różnice w leczeniu w analizach eksploracyjnych wspierają dalsze badanie bapineuzumabu w fazie 3 ze szczególnym uwzględnieniem statusu nosiciela APOE epsilon4. KLASYFIKACJA DOWODÓW: Ze względu na różne dawki i brak precyzji statystycznej precyzji, to badanie dawki rosnącej klasy II dostarcza niewystarczających dowodów, aby wspierać lub odrzucać korzyści ze stosowania bapineuzumabu. --- CELE: Aktywne i pasywne strategie immunizacji zostały zasugerowane jako możliwe opcje leczenia choroby Alzheimera (AD). LY2062430 (solanezumab) jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym badanym jako przypuszczalne leczenie modyfikujące chorobę Alzheimera. METODY: Pacjenci z łagodną do umiarkowanej AD zostali przebadani i wybrani do włączenia. włączenia. Wstępne badanie przesiewowe przeprowadzono dla 54 pacjentów, a 29 z nich poddano dodatkowemu badaniu przesiewowemu; po tym drugim badaniu przesiewowym włączono łącznie 19 uczestników. Podawano pojedyncze dawki solanezumabu wynoszące 0,5, 1,5, 4,0 i 10,0 mg/kg. 10,0 mg/kg. Oceny bezpieczeństwa obejmowały obrazowanie rezonans magnetyczny mózgu i analizy płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) na początku badania i 21 dni po podaniu. Stężenia w osoczu i płynie mózgowo-rdzeniowym stężenia solanezumabu i amyloidu beta (Abeta) w osoczu i płynie mózgowo-rdzeniowym oraz oceny poznawcze. WYNIKI: Podawanie solanezumabu było ogólnie dobrze tolerowane, z wyjątkiem łagodne, samoograniczające się objawy zgodne z reakcjami na infuzję wystąpiły u 2 z 4 pacjentów 4 pacjentów, którym podano 10 mg/kg. Nie stwierdzono objawów zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, mikrokrwotoku, lub obrzęku naczynioruchowego na podstawie analizy rezonansu magnetycznego i płynu mózgowo-rdzeniowego. i płynu mózgowo-rdzeniowego. Wykazano znaczny, zależny od dawki wzrost całkowitej (związanej i niezwiązanej) Abeta w osoczu; całkowita Abeta w płynie mózgowo-rdzeniowym również wzrosła. Nie wystąpiły żadne zmiany w poznawczych. WNIOSKI: Pojedyncza dawka solanezumabu była ogólnie dobrze tolerowana, chociaż reakcje infuzyjne podobne do tych obserwowanych przy podawaniu innych białek mogą wystąpić przy wyższych dawkach. Zaobserwowano zależną od dawki zmianę stężenia abeta w osoczu i płynie mózgowo-rdzeniowym. w osoczu i płynie mózgowo-rdzeniowym, chociaż nie odnotowano zmian w wynikach poznawczych. Dalsze badania solanezumabu w leczeniu choroby Alzheimera są uzasadnione. --- Immunizacja anty-amyloidem-beta prowadzi do klirensu amyloidu u pacjentów z chorobą Alzheimera. Alzheimera, ale wpływ szczepienia na patologię neuronalną wywołaną przez amyloid beta nie został zbadany ilościowo. Cele tego badania badania było zajęcie się wpływem aktywnej immunizacji anty-amyloidem-beta na trajektorie neurytów i patologiczne cechy choroby Alzheimera w ludzkim hipokampie. ludzkim hipokampie. Skrawki hipokampa od pięciu pacjentów z chorobą Alzheimera z chorobą Alzheimera włączonych do badania fazy 2a AN1792 porównano z tymi pochodzącymi od 13 nieimmunizowanych pacjentów z chorobą Alzheimera w stadium Braaka i dopasowanych wiekowo, oraz ośmiu dopasowanych wiekowo osób bez demencji. Analizy obejmowały współczynnik krzywizny neurytu jako ilościową miarę nieprawidłowości neurytowych, obciążenia amyloidem i tau amyloidu i tau oraz ilościową charakterystykę dystrofii neurytowej związanej z płytkami dystrofii i astrocytozy. Obciążenie amyloidem i gęstość blaszek o gęstym rdzeniu były zmniejszone w grupie immunizowanej w porównaniu do pacjentów nieimmunizowanych (odpowiednio P < 0,01 i P < 0,001, odpowiednio). Współczynnik krzywizny u nieuodpornionych pacjentów z chorobą Alzheimera Alzheimera był podwyższony w porównaniu z grupą kontrolną bez demencji (P < 0,0001). Jednak u pacjentów poddanych immunizacji współczynnik krzywizny był znormalizowany w porównaniu z pacjentami nieuodpornionymi (P < 0,0001) i nie różnił się od kontroli bez demencji. kontroli. U pacjentów nieuodpornionych neuryty w pobliżu blaszek o gęstym rdzeniu (w obrębie 50 mikrometrów) były bardziej nieprawidłowe niż te z dala od blaszek (tj. poza 50 mikrometrów) (P < 0,0001). Dla kontrastu, w grupie immunizowanej neuryty blisko i daleko od pozostałych płytek o gęstym rdzeniu nie różniły się, a oba były prostsze w porównaniu do pacjentów nieuodpornionych (P < 0,0001). W porównaniu do pacjentów nieimmunizowanych, blaszki o gęstym rdzeniu pozostałe po immunizacji miały podobny stopień astrocytozy (P = 0,6060), bardziej osadzone dystroficzne neuryty (P < 0,0001) i były bardziej podatne na akumulację mitochondriów (P < 0.001). Ponadto nastąpił znaczny spadek gęstości sparowanych filamentów spiralnych helical filament-1-pozytywnych neuronów w grupie immunizowanej w porównaniu do grupy nieimmunizowanych (P < 0,05), ale nie w gęstości Alz50 lub tioflawiny-S dodatnich splątków, co sugeruje umiarkowany wpływ immunizacji anty-amyloidem-beta na patologię splątków. Usunięcie blaszek amyloidowych po immunizacji AN1792 skutecznie poprawia morfologiczną miarę nieprawidłowości neurytów w hipokampie. hipokampie. Poprawę tę można przypisać nie tylko zmniejszeniu obciążenia płytki ale występuje również w aureoli pozostałych blaszek o gęstym rdzeniu. Jednak te pozostałe blaszki nadal zachowują część swojego toksycznego potencjału. Immunizacja anty-amyloidem-beta może również złagodzić hipokampalną patologię tau poprzez zmniejszenie fosforylacji tau. Dane te są zgodne z przedklinicznymi badaniami na zwierzętach i dodatkowo wykazują, że immunizacja ludzkim anty-amyloidem-beta nie tylko usuwa amyloid z mózgu dotkniętego chorobą Alzheimera, ale zmniejsza niektóre zmiany neuronalne, które charakteryzują chorobę Alzheimera. choroby.
Wymień przeciwciała monoklonalne anty-amyloid-beta, które były badane w próbach klinicznych w leczeniu choroby Alzheimera.
Ponezumab, solanezumab i bapineuzumab są humanizowanymi przeciwciałami monoklonalnymi przeciwko beta-amyloidowi (Aβ), które zostały zaprojektowane do leczenia choroby Alzheimera.