Heterozygotyczne mutacje aktywujące KCNJ11 (Kir6.2) są najczęstszą przyczyną trwałej cukrzycy noworodków (NDM). trwałej cukrzycy noworodkowej (NDM), a skuteczną kontrolę glikemii uzyskano w kilku przypadkach za pomocą doustnych pochodnych sulfonylomocznika (SU). Zweryfikowaliśmy zweryfikowaliśmy brak odpowiedzi klinicznej zarówno w zakresie kontroli glikemii, jak i cech neurologicznych u niemowlęcia z trwałą cukrzycą noworodkową i zespołem DEND z powodu mutacji V59A w genie KCNJ11. Tak więc nasz przypadek potwierdza że większość przypadków z zespołem DEND jest niewrażliwa na SU. --- TŁO: 17-letnia kobieta została skierowana na ponowną ocenę cukrzycy typu 1. na którą została zdiagnozowana w wieku 15 tygodni z powodu objawów kwasicy ketonowej. z powodu objawów kwasicy ketonowej. Pacjentka miała łagodne trudności w nauce, co spowodowało, że wymagała dodatkowego wsparcia w szkole. Nie było historii cukrzycy w rodzinie. BADANIA: Pomiary peptydu C i dekarboksylazy glutaminianowej w osoczu. autoprzeciwciał. Przeprowadzono molekularne badania genetyczne. DIAGNOZA: Pośrednie opóźnienie rozwoju, padaczka i cukrzyca noworodkowa (DEND) w wyniku mutacji 59V>M Kir6.2. LECZENIE: Leczenie wysokimi dawkami doustnego glibenklamidu zastąpiło leczenie insuliną. insuliną. Osiągnięto dobrą kontrolę glikemii z poziomami HbA(1c) stale poniżej 6,5% i bez hipoglikemii. --- Heterozygotyczne mutacje aktywujące w genie kodującym podjednostkę kanału potasowego Kir6.2 (KCNJ11) wrażliwego na ATP podjednostki kanału potasowego Kir6.2 (KCNJ11) zostały ostatnio wykazane jako częstą przyczyną trwałej cukrzycy noworodków. Kir6.2 ulega ekspresji w mięśniach, neuronach i mózgu, a także w komórkach beta trzustki, więc pacjenci z mutacjami KCNJ11 mogą mieć fenotyp neurologiczny oprócz cukrzycy. To że u niektórych pacjentów z mutacjami KCNJ11 występują cechy neurologiczne które są częścią odrębnego zespołu neurologicznego określanego jako opóźnienie rozwojowe, Padaczka i Cukrzyca Noworodkowa (DEND), ale istnieją również neurologiczne konsekwencje przewlekłej lub ostrej cukrzycy. neurologiczne konsekwencje przewlekłej lub ostrej cukrzycy. Zidentyfikowaliśmy mutacje KCNJ11 w czterech z 10 probantów z trwałą cukrzycą noworodkową i jednego chorego rodzica; obejmowała ona nową mutację C166F oraz wcześniej opisane mutacje V59M i R201H. Czterech z pięciu pacjentów z mutacjami miało cechy neurologiczne: pacjent z mutacją pacjent z mutacją C166F miał wyraźne opóźnienie rozwoju, ciężką uogólnioną padaczkę, hipotonię i osłabienie mięśni; łagodne opóźnienie rozwoju występowało u pacjenta z mutacją V59M; jeden pacjent z mutacją R201H miał ostre i przewlekłe neurologiczne konsekwencje obrzęku mózgu, a u innego inny miał neuropatię cukrzycową spowodowaną przewlekłą hiperglikemią. Podsumowując, cechy kliniczne u tych pacjentów potwierdzają istnienie dyskretnego zespołu zespołu neurologicznego z mutacjami KCNJ11. Ciężki zespół DEND zaobserwowano z nową mutacją C166F i łagodnym opóźnieniem rozwoju z mutacją V59M mutacją. Cechy te znacznie różnią się od neurologicznych konsekwencji ostrej lub przewlekłej cukrzycy. ostrej lub przewlekłej cukrzycy. --- CELE: Aktywujące mutacje w ludzkim genie KCNJ11, kodującym podjednostkę podjednostkę tworzącą pory (Kir6.2) wrażliwego na ATP kanału potasowego (K(ATP)), są jedną z przyczyn cukrzycy noworodków. U kilku pacjentów mutacje KCNJ11 powodują triadę opóźnienia rozwoju, padaczki i cukrzycy noworodkowej (zespół DEND ). Celem tego badania było określenie skutków klinicznych, funkcjonalnej i wrażliwości na leczenie sulfonylomocznikiem nowej mutacji KCNJ11 powodującej zespół DEND. METODY: Przebadaliśmy DNA 3-letniego pacjenta z cukrzycą noworodkową, ciężkim opóźnieniem rozwoju i padaczką oporną na leczenie pod kątem mutacji w KCNJ11. Przeprowadziliśmy analizę elektrofizjologiczną heterologicznych kanałów K(ATP) typu dzikiego i zmutowanych K(ATP) heterologicznie wyrażonych w oocytach Xenopus. WYNIKI: Zidentyfikowaliśmy nową mutację Kir6.2 (I167L) powodującą zespół DEND. Analiza funkcjonalna wykazała, że zarówno homomeryczne, jak i heterozygotyczne zmutowane kanały były mniej hamowane przez MgATP, co prowadzi do wzrostu prądów K(ATP) w całej komórce. Efekt ten był spowodowany wzrostem wewnętrznego prawdopodobieństwa otwarcia. Heterozygotyczne kanały były silnie hamowane przez sulfonylomocznik tolbutamid. Leczenie pacjenta sulfonylomocznikiem glibenklamidem nie tylko umożliwiło zaprzestanie insulinoterapię, ale także spowodowało poprawę padaczki i zdolności psychomotorycznych. i zdolności psychomotorycznych. WNIOSKI: Opisujemy przypadek opóźnienia rozwojowego, padaczki i zespołu cukrzycy noworodkowej (DEND), który wykazuje poprawę neurologiczną dzięki terapii sulfonylomocznikiem. terapią sulfonylomocznikiem. Wczesne rozpoznanie pacjentów z zespołem DEND może przynieść znaczne korzyści terapeutyczne dla pacjenta. terapeutyczne dla pacjenta. --- Mutacje w genie KCNJ11, który koduje podjednostkę Kir6.2 kanału potasowego ATP-wrażliwy kanał potasowy, często powodują cukrzycę noworodków. Pacjenci z tą mutacją zostali z powodzeniem przestawieni z insuliny na sulfonylomocznika (SU) bez pogorszenia kontroli glikemii. Wśród pacjentów z cukrzycą noworodkową spowodowaną mutacjami KCNJ11, około 25% ma neurologiczne, w tym opóźnienie rozwoju, dysfunkcję ruchową i padaczkę, znaną jako padaczkę, znaną jako zespół DEND. Odnotowano rzadkie przypadki młodocianych młodocianych pacjentów z pośrednim zespołem DEND (iDEND) zgłaszających zmienną poprawę funkcji neurologicznych po przejściu z insuliny na leczenie SU. Opisujemy gliburyd u 15-letniego chłopca z ciężkimi globalnymi opóźnieniami rozwojowymi wynikającymi z opóźnieniami rozwojowymi wynikającymi z mutacji KCNJ11 V59M. U pacjenta wykryto cukrzycę cukrzycę w wieku 11,5 miesiąca, co czyni go najstarszym najstarszy wiek w momencie rozpoznania cukrzycy noworodkowej związanej z mutacją KCNJ11. Ponieważ konsensus był taki, aby badać pacjentów pod kątem tej mutacji tylko wtedy, gdy są młodsi niż 6 miesięcy w momencie diagnozy, sugerujemy, aby wszyscy pacjenci poniżej w wieku poniżej 12 miesięcy w momencie diagnozy powinni zostać poddani badaniom genetycznym w kierunku monogenowych przyczyn cukrzycy. --- Trwała cukrzyca noworodkowa (PNDM) jest diagnozowana w pierwszych trzech miesiącach życia i stanowi poważny problem w leczeniu, ponieważ pacjenci wymagają dożywotniego podawania insuliny. życia i stanowi poważny problem w leczeniu, ponieważ pacjenci wymagają dożywotnich wstrzyknięć insuliny. insuliny. Niedawno odkryto mutacje aktywujące w genie KCNJ11, który koduje podjednostkę Kir6.2 KATP. podjednostkę Kir6.2 kanałów KATP w komórkach beta trzustki. być ważną przyczyną PNDM. Zmutowane kanały KATP nie zamykają się w obecności obecności adenozynotrifosforanu (ATP), więc błona komórek beta jest hiperpolaryzowana i nie dochodzi do wydzielania insuliny. U niektórych pacjentów występuje zespół DEND (opóźnienie rozwoju, padaczka i cukrzyca noworodkowa) z cechami neurologicznymi neurologicznymi wynikającymi ze zmutowanych kanałów KATP w mięśniach, nerwach i mózgu. mózgu. Zdefiniowanie etiologii genetycznej nie tylko dało wgląd w klasyfikację kliniczną i mechanizm choroby, ale także klasyfikację kliniczną i mechanizm choroby, ale także wpłynęło na leczenie. Sulfonylomoczniki, wiążąc receptor sulfonylomocznika, mogą zamykać kanał KATP kanał. Doprowadziło to do tego, że pacjenci uzależnieni od insuliny mogli odstawić zastrzyki insuliny i osiągnąć doskonałą kontrolę za pomocą tabletek sulfonylomocznika. sulfonylomocznika. W tym artykule omawiamy pracę, która wykazała, że mutacje Kir6.2 jako częstą przyczynę cukrzycy noworodków, cechy kliniczne, mechanizm leżący u podstaw mechanizm i wpływ na leczenie pacjentów. --- Zamknięcie wrażliwych na ATP kanałów K(+) (kanały K(ATP)) w odpowiedzi na metabolicznie generowany ATP lub wiązanie leków sulfonylomocznikowych stymuluje uwalnianie insuliny uwalnianie insuliny z komórek beta trzustki. Heterozygotyczne mutacje typu gain-of-function w genie genu KCJN11 kodującego podjednostkę Kir6.2 tego kanału występują u około 47% pacjentów ze zdiagnozowanym około 47% pacjentów, u których zdiagnozowano trwałą cukrzycę w wieku <6 miesięcy. wieku. Istnieje uderzająca zależność genotyp-fenotyp z określonymi mutacjami Kir6.2 jest związana z przejściową cukrzycą noworodkową, trwałą cukrzycą noworodkową i nowym zespołem charakteryzującym się i nowym zespołem charakteryzującym się opóźnieniem rozwoju, opóźnieniem rozwoju, padaczką i zespołem cukrzycy noworodków (DEND). Wszystkie mutacje wydają się powodować cukrzycę noworodkową poprzez zmniejszenie wrażliwości kanału K(ATP) na ATP i zwiększenie prądu K(ATP), co hamuje aktywność elektryczną komórek beta i wydzielanie insuliny. wydzielanie insuliny. Nasilenie objawów klinicznych jest odzwierciedlone w czułości ATP heterozygotycznych kanałów in vitro z typem dzikim > przejściową przejściowa cukrzyca noworodkowa > trwała cukrzyca noworodkowa > kanały zespołu DEND. Sulfonylomoczniki nadal zamykają zmutowane kanały K(ATP), a wielu pacjentów może może zaprzestać wstrzykiwania insuliny i wykazuje lepszą kontrolę glikemii podczas leczenia tabletkami sulfonylomocznika w dużych dawkach. Podsumowując, odkrycie, że mutacje Kir6.2 może powodować cukrzycę noworodkową umożliwiło nowe podejście terapeutyczne i rzuciło nowe światło na strukturę rzuciło nowe światło na strukturę i funkcję podjednostki Kir6.2 kanału K(ATP) . --- CEL: Aktywujące mutacje w genie KCNJ11, kodującym podjednostkę Kir6.2 kanału KATP, powodują trwałą cukrzycę noworodkową. Mogą one również mogą również powodować objawy neurologiczne, takie jak upośledzenie umysłowe i problemy motoryczne (zespół iDEND) i padaczka (zespół DEND). Leczenie sulfonylomocznikiem (SU) jest łagodzi zarówno objawy neurologiczne, jak i cukrzycę w takich przypadkach. Badanie miało na celu ustalenie wielkości i funkcjonalnych podstaw wpływu SU na fenotyp neurologiczny u dzieci z iDEND przy użyciu neuroobrazowania przed i po zastąpieniu insuliny glibenklamidem. PROJEKT BADAWCZY I METODY: Aby zlokalizować i określić ilościowo wpływ podawania glibenklamidu glibenklamidu, wykonaliśmy tomografię komputerową emisji pojedynczych fotonów u siedmiu pacjentów z różnymi mutacjami w KCNJ11. U pięciu pacjentów przeprowadzono pomiary przed i po rozpoczęciu leczenia SU. i po rozpoczęciu leczenia SU. WYNIKI Istotne zmiany w intensywności sygnału tomografii komputerowej emisji pojedynczego fotonu emisji pojedynczego fotonu po przejściu na terapię SU były ograniczone do móżdżku, zgodnie z wcześniejszymi danymi wskazującymi na wysoką ekspresję Kir6.2 w tym regionie mózgu. mózgu. Perfuzja móżdżku poprawiła się zarówno dla lewej (P = 0,006), jak i prawej (P = 0,01), przy czym średnia poprawa wynosiła 26,7 ± 7,1% (n = 5). U żadnego pacjentów nie wykazało pogorszenia perfuzji móżdżku podczas terapii SU. Badania elektrofizjologiczne wykazały dobrą korelację między wielkością dysfunkcji kanału dysfunkcją kanału KATP a fenotypem klinicznym; zmutowane kanały z największą redukcją z największą redukcją hamowania adenozyno-5'-trifosforanu były związane z najpoważniejszymi objawami neurologicznymi. najcięższymi objawami neurologicznymi. WNIOSKI: Wnioskujemy, że jest prawdopodobne, że przynajmniej niektóre z korzystnych wpływu leczenia SU na rozwój neurologiczny u pacjentów z iDEND wynika z poprawy perfuzji móżdżku. lepszej perfuzji móżdżku. --- Mutacje KCNJ11 typu "gain-of-function" mogą powodować trwałą cukrzycę noworodkową. cukrzycę noworodkową, ale rzadko po 6 miesiącu życia. Specyficzne rzadkie mutacje KCNJ11 powodują zespół określany jako opóźnienie rozwoju, padaczka i cukrzyca noworodkowa (DEND). i cukrzyca noworodków (DEND) lub - częściej - łagodniejszy podtyp bez padaczki, określany jako padaczki, określany jako pośredni DEND (iDEND). Naszym celem było rozważenie monogenowej u 12-letniego chłopca z cukrzycą o wczesnym początku i łagodnymi cechami neurologicznymi. i łagodnymi objawami neurologicznymi. Zbadaliśmy pacjenta, u którego zdiagnozowano cukrzycę w wieku 21 miesiącu życia i z ujemnym wynikiem badania autoprzeciwciał cukrzycy typu 1. Chłopiec miał trudności w nauce w szkole podstawowej i pojedynczy epizod drgawek w wieku 10 lat. Przeprowadziliśmy bezpośrednie sekwencjonowanie DNA genu KCNJ11 z późniejszym badaniem funkcjonalnym zmutowanych kanałów w mózgu. z późniejszym badaniem funkcjonalnym zmutowanych kanałów w komórkach COSm6. Odpowiedź oceniono odpowiedź kliniczną pacjenta na doustny gliburyd (Glyb). Koordynacja ruchowa była oceniano przed i po 6 i 12 miesiącach terapii Glyb. Sekwencjonowanie genu KCNJ11 wykryło nową, spontaniczną mutację S225T w połączeniu z delecją aminokwasów 226T. delecją aminokwasów 226-232. Badania in vitro wykazały, że mutacja powoduje powstanie kanału K(ATP) o zmniejszonej wrażliwości na hamujące działanie ATP. Glyb poprawił kontrolę cukrzycy (hemoglobina A1c na insulinie: 52 mmol/mol/6,9%; na Glyb: 36 mmol/mol/5,4%), a także wydajność w testach koordynacji ruchowej, które były upośledzone przed insuliną. w testach koordynacji ruchowej, które były upośledzone przed zmianą terapii. Wnioskujemy że mutacja KCNJ11/S225T, del226-232 spowodowała łagodną postać iDEND u naszego pacjenta. KCNJ11 powinna być brana pod uwagę jako czynnik etiologiczny cukrzycy nawet poza okresem noworodkowym. w połączeniu z ujemnymi wynikami testów na obecność autoprzeciwciał i nawet łagodnymi objawami neurologicznymi. nawet łagodnymi objawami neurologicznymi. --- Cukrzyca noworodkowa i kwasice organiczne mogą mieć podobne objawy, takie jak hiper takimi jak hiperglikemia, kwasica ketonowa i brak przyrostu masy ciała. Czteromiesięczna dziewczynka z cukrzycową kwasicą ketonową po gorączkowej chorobie układu oddechowego, podczas której gorączkowej choroby układu oddechowego, podczas której stwierdzono kwasicę metaboliczną z wysoką luką anionową i hiperglikemię. i hiperglikemię. Dziewczynka miała również hiperamonemię, co prowadziło do wątpliwości diagnostycznych. Euglikemię osiągnięto za pomocą wstrzyknięć insuliny. Genotypowanie ujawniło homozygotyczną mutację genu ABCC8 kodującego podjednostkę SUR1 receptora potasowego komórek beta trzustki. kanału potasowego komórek beta trzustki. Następnie dziecko zostało z powodzeniem z powodzeniem przeszło na doustną terapię glibenklamidem. Opóźnienie rozwojowe odnotowano podczas opóźnienie rozwoju, co wskazywało na możliwość pośredniego zespołu DEND. Możliwa przyczyna hiperamonemii w cukrzycy noworodkowej została postulowana w dyskusji. dyskusji. --- Heterozygotyczne mutacje aktywujące KCNJ11 (Kir6.2) są najczęstszą przyczyną trwałej cukrzycy noworodków (PNDM). permanent neonatal diabetes mellitus (PNDM), a kilka przypadków zostało skutecznie skutecznie leczonych doustnymi pochodnymi sulfonylomocznika. Przedstawiamy raport z próby przeniesienia terapii insuliną na glibenklamid u 4-letniego dziecka z PNDM i zespołem DEND, z mutacją C166Y w KCNJ11. Przejście w warunkach szpitalnych z podskórnej insuliny NPH (0,2 jednostki/kg/d) do doustnego glibenklamidu (1 mg/kg/d i 1,5 mg/kg/d). Odpowiedzi glukozy i peptydu C stymulowane przez doustny test test tolerancji glukozy (OGTT), poziomy hemoglobiny A1c, 8-punktowy pomiar własny profil glukozy we krwi (SMBG) i częstość epizodów hipoglikemii były przed i w trakcie leczenia glibenklamidem. Nie zaobserwowano poprawy kontroli cukrzycy, ani nie zaobserwowano poprawy neurologicznej. Doszliśmy do wniosku, że mutacja C166Y była związana z formą PNDM niewrażliwą na glibenklamid. --- Mutacje w genie KCNJ11 są odpowiedzialne za większość przypadków trwałej cukrzycy noworodkowej (PNDM). przypadków trwałej cukrzycy noworodków (PNDM). Niektóre mutacje w tym genie, w tym p.Q52R, są związane z opóźnieniem rozwoju, padaczką, cukrzycą noworodkową (DEND). Opisujemy pacjentkę z PNDM, u której nie stwierdzono żadnych objawów neurologicznych neurologicznych, chociaż stwierdzono u niej nową mutację (p.Q52L) w tej samej reszcie pozostałości KCNJ11, jak w poprzednio opisanych przypadkach z zespołem DEND. Przypadek ten sugeruje, że nie wszystkie mutacje Q52 w genie KCNJ11 są koniecznie związane z zespołem DEND. --- Cel: Kanały potasowe wrażliwe na ATP są ważnymi regulatorami wydzielania insuliny wydzielania insuliny. Składają się z czterech receptorów sulfonylomocznika (kodowanych przez ABCC8) i czterech podjednostek białka prostującego do wewnątrz (kodowanego przez KCNJ11). Aktywujące mutacje ABCC8 prowadzą do zmniejszonego wydzielania insuliny i cukrzycy. Szeroki fenotyp fenotypu jest związana z pojedynczymi mutacjami ABCC8, począwszy od przejściowej lub przejściowej lub trwałej cukrzycy noworodków (ND) z lub bez opóźnienia rozwoju (zespół DEND ) do bardzo łagodnych fenotypów. W niniejszym raporcie opisano przypadek niemowlęcia rasy kaukaskiej rasy kaukaskiej, u którego w wieku 2 miesięcy zdiagnozowano ND z powodu nowej mutacji missense ABCC8. mutacji ABCC8. METODY: ABCC8 analizowano za pomocą analizy sekwencji. Mutacja była obecna u mutacja była obecna u pacjentki i jej rodziny i okazała się być związana z fenotypami od ND do bezobjawowego niedoboru glukozy na czczo (IFG). WYNIKI: Nowa mutacja His863Tyr ABCC8 została zidentyfikowana u 2-miesięcznej dziewczynki z rozpoznaniem ND. u której zdiagnozowano ND. Po początkowym leczeniu insuliną rozpoczęto leczenie rozpoczęto leczenie glibenklamidem i przerwano leczenie insuliną. Ta sama mutacja tę samą mutację u jej ojca, u którego przypadkowo zdiagnozowano cukrzycę i stwierdzono cukrzycę i miał poziom HbA(1c) wynoszący 9% (74,8 mmol/mol). Brat pacjentki i matka mieli prawidłowy poziom glukozy na czczo i nie byli nosicielami mutacji. mutacji. Jednakże, ta sama mutacja została wykryta u jej babci, u której była bezobjawowa i wykryto u niej IFG (6,9 mmol/l) z HbA(1c) 6,8% (50,8 mmol/mol). WNIOSEK: Przypadek ten opisuje nową mutację ABCC8 i stanowi kolejną ilustrację ilustrację wysoce zmiennych fenotypów związanych z identyczną mutacją mutacją występującą w trzech pokoleniach.
Wymień cechy zespołu DEND.
Cechy kliniczne zespołu DEND obejmują opóźnienie rozwoju, padaczkę i cukrzycę noworodkową.