Oświadczenie o konflikcie interesów: Konkurencyjne interesy: Brandy Young-Gqamana jest byłym pracownikiem Amicus Therapeutics. Nastry Brignol, Hui-Hwa Chang, Richie Khanna, Rebecca Soska, Sheela A. Sitaraman, Pol Boudes, David J. Lockhart, Kenneth J. Valenzano i Elfrida R. Benjamin są zatrudnieni przez Amicus Therapeutics i są udziałowcami firmy. Maria Fuller była współpracownikiem Amicus Therapeutics. Wszyscy pozostali autorzy byli badaczami w badaniach klinicznych fazy 2 migalastatu HCl. Dominique P. Germain otrzymał otrzymał finansowanie badań, opłaty za konsultacje i koszty podróży od Genzyme i Shire HGT. Roberto Giugliani jest konsultantem i badaczem w firmie Actelion, Amicus, BioMarin, Genzyme i Shire HGT. Derralynn A. Hughes jest konsultantem firm Amicus, Shire HGT, Genzyme, Actelion, była członkiem Speaker's Bureau dla Amicus, Shire HGT, Genzyme i Actelion oraz otrzymała granty od Amicus, Shire HGT i Genzyme. Atul Mehta otrzymał honoraria, finansowanie badań, opłaty za konsultacje i koszty podróży od Shire HGT, Genzyme, Actelion, Protalix i Amicus. Kathy Nicholls otrzymała wsparcie na podróże i badania oraz honoraria dla prelegentów od firm Amicus, Shire HGT i Genzyme. Amicus Therapeutics sfinansowała badania i wszelkie opłaty za publikację. α-Gal A (Fabrazyme) użyty w tym badaniu jest produktem w tym badaniu jest produktem wytwarzanym przez Genzyme. Maria Fuller jest zatrudniona przez SA Pathology, Adelaide. Nie ma żadnych innych patentów, produktów w fazie rozwoju lub produktów do zadeklarowania. Nie wpływa to na przestrzeganie przez autorów wszystkich zasad zasad PLOS ONE dotyczących udostępniania danych i materiałów. --- Informacje o autorze: (1)Department of Haematology, Royal Free London NHS Foundation Trust and University College London, Londyn, Wielka Brytania. (2)Department of Nephrology, Royal Melbourne Hospital, Parkville, Victoria, Australia. (3) Sekcja Chirurgii i Chorób Witreoretinalnych, Emory University, Atlanta, Georgia, USA. (4) Oddział Nefrologii i Dializoterapii, Wydział Medycyny III, Uniwersytet Medyczny w Wiedniu, Wiedeń, Austria. Uniwersytet Medyczny w Wiedniu, Wiedeń, Austria. (5)Doernbecher Children's Hospital, Oregon Health & Science University, Portland, Oregon, USA. (6) Infusion Associates, Grand Rapids, Missouri, USA. (7) Szpital Dziecięcy w Pittsburghu, Pittsburgh, Pensylwania, USA. (8) Oddział Pediatrii, Szpital Uniwersytecki Miasta Osaka, Osaka-shi, Japonia. (9) Charles Dent Metabolic Unit, National Hospital for Neurology and Neurosurgery, Londyn, Wielka Brytania. Neurosurgery, Londyn, Wielka Brytania. (10) Szpital Uniwersytecki Jikei, Tokio, Japonia. (11) Departmento Cuore e vasi, A.O.U. Careggi Firenze, Firenze, Włochy. (12) Szpital Uniwersytecki w Osace, Osaka-shi, Japonia. (13)Lysosmal Disorders Unit, Department of Medicine, Addenbrooke's Hospital, Cambridge, Wielka Brytania. (14) Genetics Center MS716, Children's Hospital of Wisconsin, Milwaukee, Wisconsin, USA. (15) Univeritair Ziekenhaus Anterpen, Edegem, Belgia. (16) Wydział Genetyki Medycznej, Uniwersytet w Wersalu, Uniwersytet Paris-Saclay i Assistance Publique-Hô. University i Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Paryż, Francja. (17) O & O Alpan LLC, Springfield, Virginia, USA. (18) Service de Médecine, Hôpital Claude Huriez-CHRU Lille, Lille, Francja. (19) Department of Endocrinology and Metabolic Medicine, Salford Royal NHS Foundation Trust, Salford, Wielka Brytania. (20) Hospital das Clínicas FMUSP-Ribeirão Preto, São Paulo, Ribeirão Preto, Brazylia. (21) Niigata University Graduate School of Medicine and Dental Sciences, Niigata, Japonia. (22) Royal Perth Hospital, Perth, Nowa Południowa Walia, Australia. (23)Department of Genetics, Emory University School of Medicine, Atlanta, Georgia, USA. (24)Clinical Research Division, Hôpital du Sacré-Coeur de Montreal, University of Montreal, Montreal, Queens, USA. of Montreal, Montreal, Quebec, Kanada. (25)Institute of Metabolic Disease, Baylor Research Institute, Dallas, Texas, USA. (26) Agility Clinical Inc., Carlsbad, Kalifornia, USA. (27) Amicus Therapeutics Inc., Cranbury, New Jersey, USA. (28) CymaBay Therapeutics, Inc., Newark, Kalifornia, USA. (29) TranscripTx, Inc., Sunnyvale, Kalifornia, USA. (30)Parkinson's Institute and Clinical Center, Sunnyvale, Kalifornia, USA. (31)Department of Medical Endocrinology, Rigshospital, Copenhagen University Hospital, Kopenhaga, Dania. Hospital, Kopenhaga, Dania. --- Choroba Fabry'ego: polimorficzne haplotypy i nowa mutacja missense w genie GLA gen. Choroba Fabry'ego (FD) jest sprzężonym z chromosomem X lizosomalnym zaburzeniem spichrzeniowym z heterogennym spektrum objawów klinicznych. heterogenicznym spektrum objawów klinicznych, które są spowodowane przez niedoborem aktywności α-galaktozydazy A (α-Gal-A). Chociaż jest to przydatne do diagnozy u mężczyzn, aktywność enzymu nie jest wiarygodnym markerem biochemicznym u heterozygotycznych kobiet z powodu losowej inaktywacji chromosomu X, co powoduje, że sekwencjonowanie DNA sekwencjonowanie genu α-Gal-A, genu alfa-galaktozydazy (GLA), najbardziej wiarygodnym testem potwierdzającym diagnozę u kobiet. Spektrum mutacji GLA jest wysoce niejednorodne. Opisano wiele polimorficznych wariantów GLA. polimorficznych wariantów GLA, ale nie jest jasne, czy haplotypy utworzone przez kombinacje takich wariantów warianty korelują z FD, co komplikuje diagnostykę molekularną u kobiet z prawidłową aktywnością α-Gal-A. Przebadaliśmy 67 kobiet z objawami klinicznymi które mogą być związane z FD i 110 kontrolnych mężczyzn z prawidłową aktywnością α-Gal-A. α-Gal-A. Zidentyfikowano pięć różnych kombinacji wariantów polimorficznych GLA zidentyfikowano u 14 z 67 kobiet, podczas gdy wyraźne zmiany patogenetyczne, p.Met51Ile i p.Met290Leu, zostały zidentyfikowane w dwóch przypadkach. Ta ostatnia nie została do tej pory, a obie zmutowane formy okazały się być wrażliwe na farmakologiczny chaperon deoksygalaktonojirimycynę (DGJ; migalastat chlorowodorek). Analiza męskiej populacji kontrolnej, a także męskich krewnych krewnych podejrzanej o FD kobiety, pozwoliła na identyfikację siedmiu różnych haplotypów genu GLA w silnej nierównowadze sprzężeń. Identyfikacja haplotypów identyfikacja haplotypów u mężczyzn z grupy kontrolnej dostarcza dowodów przeciwko ich zaangażowanie w rozwój objawów fenotypowych FD. --- Migalastat HCl (AT1001, 1-Deoxygalactonojirimycin) jest badanym farmakologicznym chaperonem do leczenia niedoboru α-galaktozydazy A (α-Gal A) który prowadzi do choroby Fabry'ego, sprzężonej z chromosomem X lizosomalnej choroby spichrzeniowej. sprzężoną z chromosomem X, lizosomalną chorobę spichrzeniową. Obecnie zatwierdzoną, opartą na lekach biologicznych terapią choroby Fabry'ego jest enzymatyczna terapia zastępcza (ERT) agalzydazą alfa (Replagal) lub agalzydazą beta (Fabrazyme). Na podstawie danych przedklinicznych oczekuje się, że migalastat HCl w połączeniu z agalzydazą w połączeniu z agalzydazą, oczekuje się, że spowoduje farmakokinetyczne (PK) wzmocnienie agalzydazy w osoczu poprzez zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji aktywnej agalzydazy, prowadząc w ten sposób do zwiększonych poziomów komórkowych w tkankach tkankach związanych z chorobą. Projekt badania fazy 2a składał się z otwartej etykiety, ustalonej sekwencji leczenia, w której oceniano wpływ pojedynczych doustnych dawek 150 mg lub 450 mg migalastatu HCl na PK i poziomy tkankowe dożylnie podawanej agalzydazy (0,2, 0,5 lub 1,0 mg/kg) u mężczyzn z chorobą Fabry'ego. Zgodnie z oczekiwaniami, dożylne podawanie samej agalzydazy powodowało zwiększenie aktywności α-Gal A w osoczu, skórze i jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej (PBMC) w porównaniu do wartości wyjściowych. Po jednoczesnym podaniu chlorowodorku migalastatu i agalzydazę, aktywność α-Gal A w osoczu była dalej znacząco zwiększona 1,2- do 5,1-krotnie w porównaniu z podawaniem samej agalzydazy u 22 z 23 pacjentów (95.6%). Co ważne, podobny wzrost aktywności α-Gal A w skórze i PBMC zaobserwowano zaobserwowano po jednoczesnym podaniu chlorowodorku migalastatu i agalzydazy. Efekty nie były związane z podawaną dawką chlorowodorku migalastatu, ponieważ dawka 150 mg migalastatu HCl zwiększała aktywność α-Gal A w takim samym stopniu jak dawka 450 mg. I odwrotnie, agalzydaza nie miała wpływu na PK migalastatu w osoczu. Brak zdarzeń niepożądanych związanych z migalastatem HCl ani kwestii tolerancji związanych z lekiem. tolerancji leku. REJESTRACJA BADANIA: ClinicalTrials.gov NCT01196871. --- Migalastat (Galafold™) - małocząsteczkowy lek opracowany przez Amicus Therapeutics który przywraca aktywność specyficznych zmutowanych form α-galaktozydazy - został w leczeniu choroby Fabry'ego w UE u pacjentów z mutacjami podatnymi na leczenie. mutacjami. Choroba Fabry'ego jest rzadkim zaburzeniem, które skutkuje niedoborem lub brakiem lub brak α-galaktozydazy, co prowadzi do gromadzenia się globotriaozyloceramidu w lizosomach różnych tkanek. lizosomach różnych komórek. Niniejszy artykuł podsumowuje kamienie milowe w rozwoju rozwoju migalastatu prowadzące do tego pierwszego zatwierdzenia w UE dla długoterminowego leczenia dorosłych i młodzieży w wieku ≥16 lat z potwierdzoną diagnozą choroby Fabry'ego. rozpoznaniem choroby Fabry'ego. --- CEL: Choroba Fabry'ego jest sprzężonym z chromosomem X lizosomalnym zaburzeniem spichrzeniowym spowodowanym przez mutacje w genie α-galaktozydazy A. Migalastat, farmakologiczny chaperon, wiąże się ze specyficznymi zmutowanymi formami α-galaktozydazy A w celu przywrócenia aktywności lizosomalnej. aktywność lizosomalną. METODY: Test farmakogenetyczny został wykorzystany do identyfikacji zmutowanych form α-galaktozydazy A podatnych na działanie migalastatu. Sześćset mutacji powodujących chorobę Fabry'ego Fabry'ego uległo ekspresji w komórkach HEK-293 (HEK); wzrost aktywności α-galaktozydazy A mierzono za pomocą testu zatwierdzonego przez Dobrą Praktykę Laboratoryjną (GLP) (GLP HEK/Migalastat Amenability Assay). Wartość predykcyjna testu została na podstawie odpowiedzi farmakodynamicznych na migalastat w badaniach klinicznych fazy II i III. badaniach klinicznych. WYNIKI: Porównanie wyników testu GLP HEK w białych krwinkach in vivo α-galaktozydazy A na migalastat u pacjentów płci męskiej wykazało wysoką czułość, swoistość oraz dodatnie i ujemne wartości predykcyjne (≥0,875). Wyniki testu GLP HEK były również predykcyjne dla spadku stężenia globotriaozyloceramidu w nerkach. globotriaozyloceramidu w nerkach u mężczyzn i globotriaozylosfingozyny w osoczu u mężczyzn i kobiet. kobiet. Podzbiór mutacji podatnych na leczenie w badaniu klinicznym (n = 51) był reprezentatywny dla wszystkich 268 podatnych mutacji zidentyfikowanych w teście GLP HEK. WNIOSEK: Test GLP HEK jest klinicznie zweryfikowaną metodą identyfikacji pacjentów płci męskiej i żeńskiej z chorobą Fabry'ego do leczenia migalastatem. Genet Med 19 4, 430-438. --- TŁO: Choroba Fabry'ego (FD) jest zaburzeniem genetycznym wynikającym z niedoboru enzymu lizosomalnego α-galaktozydazy A (α-Gal A). enzymu lizosomalnego α-galaktozydazy A (α-Gal A), który prowadzi do akumulacji globotriaozyloceramidu (GL-3) w wielu tkankach. globotriaozyloceramidu (GL-3) w wielu tkankach. Przedstawiamy raport na temat bezpieczeństwa i farmakodynamiki chlorowodorku migalastatu, badanego podawanego doustnie co drugi dzień (QOD) kobietom z FD. METODY: Było to otwarte, niekontrolowane badanie fazy 2 trwające 12 tygodni z przedłużeniem do przedłużeniem do 48 tygodni u dziewięciu kobiet z FD. Dawki 50 mg, 150 mg i 250 mg podawano QOD. W wielu punktach czasowych aktywność α-Gal A i poziomy GL-3 były w komórkach krwi, nerkach i skórze. Poziomy GL-3 były również oceniane przez histologię skóry i nerek. Każda indywidualna mutacja GLA została retrospektywnie sklasyfikowana jako podatna lub niepodatna na chlorowodorek migalastatu na podstawie test transfekcji α-Gal A in vitro opracowany w ludzkich embrionalnych komórkach nerkowych (HEK)-293. WYNIKI: Migalastat HCl był ogólnie dobrze tolerowany. Pacjenci z podatnymi mutacjami wydają się wykazywać większą odpowiedź farmakodynamiczną na migalastat HCl w porównaniu z pacjentami z mutacjami niepodatnymi. Największe spadki stężenia w moczu GL-3 zaobserwowano u trzech pacjentów z podatnymi mutacjami GLA, którzy byli leczeni leczonych dawką 150 lub 250 mg migalastatu HCl QOD. Dodatkowo, u tych trzech pacjentów wykazało zmniejszenie inkluzji GL-3 w kapilarach okołokanalikowych nerek. naczyń włosowatych. WNIOSKI: Migalastat HCl jest kandydatem na doustny chaperon farmakologiczny, który zapewnia potencjalne nowe, specyficzne dla genotypu leczenie FD. Leczenie spowodowało zmniejszenie substratu GL-3 u pacjentek z podatnymi mutacjami GLA mutacjami. Trwają badania fazy 3. --- Częstość występowania choroby Fabry'ego jest konwencjonalnie uważana za 1 przypadek na 40 000. na 40 000; jednak ze względu na zwiększoną dokładność badań przesiewowych, raporty sugerują obecnie że częstość występowania wynosi 1 przypadek na 1 500 wśród dzieci płci męskiej i prawdopodobnie kliniczne znaczenie tej choroby wzrośnie w przyszłości. U pacjentów dializowanych, częstość występowania wynosi od 0,16 do 1,2%. Globotriaozyna (Lyso-GL-3), która jest substratem α-galaktozydazy A (α-Gal A), pojawiła się jako nowy biomarker, a także jest skuteczna w określaniu i monitorowaniu efektów enzymatycznej terapii zastępczej. Pod względem Jeśli chodzi o nieprawidłowości genetyczne, mutacja E66Q stała się ostatnio tematem dyskusji. i chociaż wyrażono wątpliwości, czy jest to gen odpowiedzialny za chorobę Fabry'ego, czy nie. gen odpowiedzialny za chorobę Fabry'ego, nadal istnieje duże prawdopodobieństwo, że jest to funkcjonalny polimorfizm genetyczny. że jest to funkcjonalny polimorfizm genetyczny. Obecnie standardowym leczeniem choroby Fabry'ego jest enzymatyczna terapia zastępcza, a w celu przezwyciężenia związanych z nią problemów problemów z tym związanych, opracowano metodę produkcji rekombinowanego ludzkiego α-Gal A przy użyciu drożdży asymilujących metanol oraz chemiczne lub lecznicze leczenie przyzwoitką. są obecnie przedmiotem zainteresowania. Chlorowodorek migalastatu jest znany jako farmakologiczny farmakologicznym, ale obecnie znajduje się w fazie III globalnych badań klinicznych. Dodanie sapozyny B do zmodyfikowanej α-N-acetylo-galaktozoaminidazy jest również rozważane jako metoda leczenia. metoda leczenia.
Czy Migalastat jest stosowany w leczeniu choroby Fabry'ego?
Tak, Migalastat jest zatwierdzony do leczenia choroby Fabry'ego. Migalastat jest doustnym farmakologicznym chaperonem opracowanym jako alternatywa dla dożylnej enzymatycznej terapii zastępczej (ERT), stabilizującym specyficzne zmutowane (podatne) formy α-Gal w celu ułatwienia normalnego transportu lizosomalnego.