Substraty znakowane ubikwityną są degradowane przez proteasom 26S, który jest wielopodjednostkowym kompleksem obejmującym wielopodjednostkowym kompleksem składającym się z proteolitycznej cząsteczki rdzeniowej 20S ograniczonej przez cząsteczki regulatorowe 19S cząsteczkami regulatorowymi 19S. Zatwierdzenie bortezomibu do leczenia szpiczaka mnogiego szpiczaka mnogiego potwierdziło, że cząsteczka rdzeniowa 20S jest celem leków przeciwnowotworowych. Tutaj opisujemy małą cząsteczkę b-AP15 jako wcześniej niezidentyfikowaną klasę inhibitorów proteasomu inhibitor proteasomu, który znosi aktywność deubikwitynującą cząsteczki regulatorowej 19S. b-AP15 hamował aktywność dwóch cząsteczek 19S związanych z cząsteczką regulatorową 19S deubikwitynaz, C-końcowej hydrolazy ubikwityny 5 (UCHL5) i peptydazy specyficznej dla ubikwityny 14 (USP14), powodując akumulację b-AP15 indukował apoptozę komórek nowotworowych, która była niewrażliwa na status TP53 i nadekspresję TP53. TP53 i nadekspresję inhibitora apoptozy BCL2. Wykazaliśmy, że leczenie b-AP15 hamowało progresję nowotworu w czterech różnych modelach in vivo modelach guzów litych in vivo i hamowało infiltrację narządów w modelu ostrej białaczki szpikowej modelu ostrej białaczki szpikowej. Nasze wyniki pokazują, że aktywność deubikwitynująca cząsteczki regulatorowej 19S jest nowym celem leków przeciwnowotworowych. --- Krytyczne procesy komórkowe są częściowo regulowane przez utrzymywanie odpowiedniego wewnątrzkomórkowego poziomu białek. Podczas gdy synteza białek de novo jest stosunkowo powolnym procesem, białka są szybko degradowane w tempie w tempie zgodnym z kontrolą cyklu komórkowego i indukcją śmierci komórki. Główny szlak degradacji białek jest inicjowany przez dodanie wielu 76-aminokwasowych monomerów ubikwityny poprzez trzyetapowy proces aktywacji ubikwityny i rozpoznawania substratu. aktywacji i rozpoznawania substratu. Polubikwitynacja ukierunkowuje białka na rozpoznawania i przetwarzania przez proteasom 26S, cylindryczną organellę, która rozpoznaje ubikwitynowane białka, degraduje je i poddaje recyklingowi ubikwityny. Krytyczne role odgrywane przez obrót białkami za pośrednictwem ubikwityny w regulacji cyklu komórkowego w regulacji cyklu komórkowego sprawia, że proces ten jest celem mutacji onkogennych. Onkogeny kilku powszechnych nowotworów złośliwych, na przykład raka jelita grubego i nerek kodują składniki ligazy ubikwityny. Onkogeneza szyjki macicy przez wirusa brodawczaka jest również mediowana przez zmiany w szlakach ligazy ubikwityny. Szlaki degradacji białek są również celem terapii przeciwnowotworowej, jak pokazano na przykładzie udane wprowadzenie bortezomibu, inhibitora proteasomu 26S. Dalsze prace w tym obszarze są bardzo obiecujące dla naszego zrozumienia i leczenia szerokiego zakresu nowotworów. --- System ubikwityna-proteasom (UPS) jest konserwatywnym szlakiem regulującym liczne procesy biologiczne, w tym procesy biologiczne, w tym obrót białkami, naprawę DNA i handel wewnątrzkomórkowy. wewnątrzkomórkowy. Komórki nowotworowe są zależne od funkcjonującego UPS, co czyni go idealnym cel dla rozwoju nowych terapii przeciwnowotworowych. Rozwój bortezomibu (Velcade(®)) w leczeniu szpiczaka mnogiego i chłoniaka z komórek płaszcza i chłoniaka z komórek płaszcza i sugeruje, że celowanie w inne składniki UPS może być realną strategią leczenia raka. Niedawno opisaliśmy nową klasę inhibitorów proteasomu, które działają w oparciu o alternatywny mechanizm działania (D'Arcy et al., 2011). Mała cząsteczka b-AP15 blokuje deubikwitynazę blokuje aktywność deubikwitynazy (DUB) cząsteczki regulatorowej 19S (19S RP) bez hamowania aktywności proteolitycznej cząsteczki rdzeniowej 20S (20S CP). b-AP15 hamuje dwie DUB związane z proteasomem, USP14 i UCHL5, co skutkuje szybką nagromadzenie koniugatów ubikwityny o wysokiej masie cząsteczkowej i funkcjonalne proteasomu. Co ciekawe, b-AP15 wykazuje kilka różnic w stosunku do bortezomibu, w tym niewrażliwość na nadekspresję mediatora antyapoptotycznego mediatora Bcl-2 i aktywność przeciwnowotworową w modelach guzów litych. W niniejszym przeglądzie omówimy potencjał inhibitorów deubikwitynazy proteasomu jako dodatków do arsenału terapeutycznego przeciwko rakowi. --- Proteasom stał się ważnym celem terapii przeciwnowotworowej wraz z zatwierdzeniem zatwierdzenie bortezomibu, pierwszego w swojej klasie, odwracalnego inhibitora proteasomu, dla nawrotowego/opornego szpiczaka mnogiego (MM). Jednak u wielu pacjentów choroba która nie reaguje na bortezomib, podczas gdy u innych rozwija się oporność, co sugeruje potrzebę stosowania innych inhibitorów o zwiększonej aktywności. W związku z tym oceniliśmy nowy, nieodwracalny inhibitor proteasomu związany z epoksomicyną, karfilzomib. W modelach MM, środek ten silnie wiązał i specyficznie hamował aktywność proteasomu podobnego do chymotrypsyny i immunoproteasomu, powodując akumulację ubikwitynowanych substratów. Karfilzomib indukował zależne od dawki i czasu hamowanie proliferacji, ostatecznie prowadząc do apoptozy. apoptozy. Zaprogramowana śmierć komórki była związana z aktywacją kinazy c-Jun-N-końcowej, depolaryzacją błony mitochondrialnej, uwalnianiem cytochromu c i aktywacją zarówno wewnętrznych, jak i zewnętrznych szlaków kaspaz. Środek ten hamował również proliferację i aktywował apoptozę w pochodzących od pacjentów komórek MM i komórek nowotworowych od pacjentów z innymi nowotworami hematologicznymi. Co ważne, karfilzomib wykazywał zwiększoną skuteczność w porównaniu z bortezomibem i był aktywny przeciwko opornym na bortezomib liniom komórkowym MM i próbek pochodzących od pacjentów z kliniczną opornością na bortezomib. Karfilzomib przezwyciężył również oporność na inne konwencjonalne leki i działał synergistycznie z deksametazonem w celu zwiększenia śmierci komórek. Podsumowując, dane te dostarczają uzasadnienie dla oceny klinicznej karfilzomibu w MM. --- Homeostaza komórkowa wymaga rutynowej degradacji kluczowych białek regulatorowych, w tym produktów genów supresorowych nowotworów, czynników transkrypcyjnych, białek cyklu komórkowego i ich inhibitorów, a także uszkodzonych i nieprawidłowo sfałdowanych białek. A proteasomu 26S, wielopodjednostkowego enzymu znajdującego się w jądrze komórkowym. enzym znajdujący się w jądrze i cytoplazmie wszystkich komórek eukariotycznych. Ze względu na jego istotną rolę w wielu procesach komórkowych kontrolujących wzrost i przeżycie, proteasom został zidentyfikowany jako potencjalny cel terapii przeciwnowotworowej. Wykazano, że leki hamujące aktywność proteasomu indukują zatrzymanie cyklu komórkowego zatrzymanie cyklu komórkowego i zaprogramowaną śmierć komórki (apoptozę). Wpływ tego odkrycia jest zwiększony przez badania wykazujące, że komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe na proapoptotyczne działanie inhibicji proteasomu niż normalne komórki. Przedkliniczne przy użyciu bortezomibu, jedynego inhibitora proteasomu, który wszedł do badań klinicznych do badań klinicznych, sugerują, że hamowanie proteasomu może być skuteczne w leczeniu hematologicznych i litych nowotworów złośliwych poprzez promowanie apoptozy, opóźnianie angiogenezę i hamowanie adhezji komórek nowotworowych oraz wytwarzanie czynników wzrostu czynników wzrostu poprzez działanie na cząsteczki takie jak czynnik jądrowy-kappaB. Dalsze przedkliniczne dowody sugerują, że działanie przeciwnowotworowe cytotoksycznej chemioterapii lub radioterapii mogą być wzmocnione przez dodanie inhibitora proteasomu inhibitora proteasomu. Bortezomib został niedawno zatwierdzony do leczenia szpiczaka mnogiego. szpiczaka mnogiego. Jest on obecnie badany, zarówno jako pojedynczy lek, jak i w skojarzeniu, w badaniach w badaniach fazy I i II w różnych typach nowotworów. --- Szlak ubikwityna-proteasom odgrywa kluczową rolę w degradacji białek białek zaangażowanych w kilka szlaków, w tym cykl komórkowy, proliferację komórkową i apoptozę. cykl komórkowy, proliferację komórek i apoptozę. Bortezomib jest pierwszym inhibitorem proteasomu, który do użytku klinicznego i został zatwierdzony przez Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) do leczenia pacjentów ze szpiczakiem mnogim, potwierdzając tym samym, że inhibicji proteasomu jako celu przeciwnowotworowego. Zatwierdzenie bortezomibu opierało się na dużym, międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniu III fazy wykazującym jego skuteczność i bezpieczeństwo w porównaniu z konwencjonalną terapią. Dane przedkliniczne również wykazują również synergistyczne działanie bortezomibu z innymi chemioterapeutykami chemioterapeutycznymi i jego zdolność do przezwyciężania oporności na leki. Od tego czasu opracowano kilka innych inhibitorów proteasomu. Aktywność przeciwnowotworowa bortezomibu przypisuje się jego wpływowi na szlaki proapoptotyczne w tym hamowanie NF-kappaB i indukcję stresu retikulum endoplazmatycznego. stresu. Mechanizmy molekularne nie są jednak w pełni poznane. W niniejszym przeglądzie podsumujemy molekularny mechanizm apoptozy przez bortezomib. --- System ubikwityna-proteasom odgrywa kluczową rolę w kontrolowaniu poziomu, aktywności i lokalizacji różnych białek komórkowych. Znaczący postęp został w badaniu molekularnych mechanizmów ubikwitynacji, w szczególności w zrozumieniu struktury maszynerii ubikwitynacji i identyfikacji białek ubikwitynowych. identyfikując ubikwitynowe ligazy białkowe, główne enzymy determinujące specyficzność. enzymy determinujące specyficzność. Dlatego obecnie możliwe jest celowanie w określone cząsteczki zaangażowane w ubikwitynację i proteazę. ubikwitynację i degradację proteasomalną w celu regulacji wielu procesów komórkowych, takich jak takich jak transdukcja sygnału, proliferacja i apoptoza. W szczególności, Zmiany w ubikwitynacji obserwuje się w większości, jeśli nie we wszystkich, komórkach nowotworowych. Objawia się to destabilizacją supresorów nowotworów, takich jak p53, oraz nadekspresją onkogenów, takich jak c-Myc i c-Jun. Oprócz i klinicznej walidacji inhibitora proteasomu, bortezomibu, w terapii szpiczaka, ostatnie badania w terapii szpiczaka, ostatnie badania wykazały, że możliwe jest opracowanie inhibitorów inhibitorów specyficznych enzymów ubikwitynacji i deubikwitynacji. Z pomocą badań strukturalnych, racjonalnego projektowania i syntezy chemicznej, możliwe jest można sobie wyobrazić, że będziemy w stanie stosować inhibitory układu ubikwityny, które można "leczyć do oceny ich działania w zwierzęcych modelach nowotworów w niezbyt odległej przyszłości. przyszłości. --- Głównym wyzwaniem w terapii nowotworów jest oporność nowotworów na leki. Aby ją przezwyciężyć jest zrozumienie mechanizmów i zidentyfikowanie zaangażowanych cząsteczek, tak, aby mogły być one specyficznie ukierunkowane w terapiach skojarzonych. Proteasom proteasom jest takim zwalidowanym celem: odgrywa kluczową rolę w proliferacji komórek nowotworowych, hamowaniu proliferacji komórek nowotworowych, hamowaniu apoptozy indukowanej chemioterapią i rozwoju oporności na leki. rozwój. Bortezomib (Velcade, PS-341) był pierwszym inhibitorem proteasomu, który został zatwierdzonym przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków w leczeniu szpiczaka mnogiego. w leczeniu szpiczaka mnogiego. Kliniczne badania skojarzone wykazały chemiouczulające działanie bortezomibu na konwencjonalne leki w hematologicznych nowotworach złośliwych i niektórych guzach litych, takich jak niezależny od androgenów rak prostaty i jajnika. rak jajnika. Chociaż ogólnie dobrze tolerowany, bortezomib nadal generuje toksyczność, co podkreśla potrzebę stosowania mniej toksycznych inhibitorów proteasomu. Kilka naturalnie występujących produktów, takich jak polifenole zielonej herbaty i antybiotyk antybiotyk laktacystyna, okazało się być silnymi inhibitorami proteasomu. Co istotne, polifenole zielonej herbaty, a także kilka flawonoidów, takich jak genisteina, kurkumina i resweratrol, wykazały również, że mają właściwości chemiouczulające w nowotworach prostaty, piersi, wątroby i płuc. Dalsze badania nad naturalnymi inhibitorami proteasomu jako chemiouczulaczami mogą doprowadzić do do identyfikacji silniejszych i mniej toksycznych związków, które mogłyby być stosowane w w terapiach skojarzonych nowotworów lekoopornych. --- Kompleks proteasomu 26S angażuje się w zależną od ATP degradację proteolityczną różnych onkoprotein, czynników transkrypcyjnych, specyficznych dla cyklu komórkowego cyklin, inhibitorów kinaz zależnych od cyklin, dekarboksylazy ornityny i innych kluczowych białek regulatorowych. W ten sposób proteasom reguluje bezpośrednio lub pośrednio wiele ważnych procesów komórkowych. Zmieniona regulacja tych komórkowych jest związana z rozwojem raka. Dlatego też proteasom stał się atrakcyjnym celem w leczeniu wielu nowotworów. nowotworów. Kilka inhibitorów proteasomu, które celują w aktywne miejsca proteolityczne kompleksu proteasomu 26S zostało opracowanych i przetestowanych pod kątem działania przeciwnowotworowego. działania. Te inhibitory proteasomu wykazały imponujące działanie przeciwnowotworowe funkcje poprzez indukowanie apoptozy w różnych typach nowotworów. Ponadto, inhibitory wykazano, że inhibitory proteasomu indukują zatrzymanie cyklu komórkowego i hamują angiogenezę, adhezję komórek, migrację komórek, odpowiedź immunologiczną i zapalną oraz reakcję naprawy DNA. odpowiedzi i odpowiedzi na naprawę DNA. Szereg inhibitorów proteasomu znajduje się obecnie w klinicznych w leczeniu szpiczaka mnogiego i guzów litych. Istnieje wiele innych inhibitorów proteasomu o różnej skuteczności jest opracowywanych i testowanych pod kątem działania przeciwnowotworowego. Kilka inhibitorów proteasomu znajdujących się obecnie klinicznych wykazało znacznie lepszą aktywność przeciwnowotworową w połączeniu z innymi lekami, takimi jak z innymi lekami, takimi jak inhibitory deacetylazy histonów (HDAC), inhibitory Akt (kinazy białkowej B), środki uszkadzające DNA, inhibitory Hsp90 (białko szoku cieplnego 90) i lenalidom. i lenalidomid. Inhibitor proteasomu bortezomib jest obecnie stosowany w w leczeniu szpiczaka mnogiego i chłoniaka z komórek płaszcza. Tutaj omawiamy kompleks proteasomu 26S w kancerogenezie i różne inhibitory proteasomu wraz z ich potencjalnymi zastosowaniami terapeutycznymi w leczeniu wielu nowotworów. --- System ubikwityna-proteasom stał się obiecującym celem molekularnym w terapii terapii nowotworów ze względu na jego kluczową rolę w degradacji białek komórkowych, interakcję z regulacją cyklu komórkowego i apoptozy oraz unikalny mechanizm działania. Bortezomib (PS-341) jest silnym i specyficznym odwracalnym inhibitorem proteasomu. proteasomu, który wykazał silną aktywność przeciwnowotworową in vitro jako pojedynczy środek i w połączeniu z innymi lekami cytotoksycznymi w szerokim spektrum hematologicznych i litych nowotworów złośliwych. hematologicznych i litych nowotworach złośliwych. W badaniach przedklinicznych bortezomib indukował apoptozę komórek nowotworowych poprzez hamowanie NF-|B i stabilizację białek proapoptotycznych. białek proapoptotycznych. Bortezomib promuje również chemo- i radiosensybilizację komórek nowotworowych in vitro i hamuje wzrost guza w mysich modelach ksenograftów. mysich modelach ksenograftów. Proteasom został uznany za istotny w hematologicznych nowotworach złośliwych, a bortezomib został zatwierdzony do leczenia szpiczaka mnogiego. leczenia szpiczaka mnogiego. Niniejszy przegląd podsumowuje najnowsze dane z badań klinicznych badań klinicznych w guzach litych. --- Ligazy ubikwitynowe E3 to duża rodzina białek, które można podzielić na trzy główne strukturalnie różne typy: N-końcowe E3, E3 zawierające domenę HECT (ang. (Homology to E6AP C-Terminus) oraz E3 z palcem RING (Really Interesting New Gene), w tym jego pochodne, U- Box i PHD (Plant Homeo-Domain). Homeo-Domain). Ligazy ubikwityny E3 występują jako pojedyncze polipeptydy lub multimeryczne kompleksy. kompleksy. Wraz z enzymem aktywującym ubikwitynę E1 i enzymem sprzęgającym ubikwitynę enzymem sprzęgającym ubikwitynę E2, ligazy ubikwityny E3 katalizują ubikwitynację różnych substratów białkowych w celu ukierunkowanej degradacji przez proteasom 26S. Ligazy ubikwityny E3 odgrywają zatem istotną rolę w regulacji wielu procesów biologicznych. procesów biologicznych. Ponadto, E3 są enzymami, które określają specyficzność substratów białkowych; stanowią one klasę celów "nadających się do leczenia" dla interwencji farmaceutycznych. W tym przeglądzie skupię się głównie na ligazach ubikwityny E3 ligazach ubikwityny jako potencjalnych celach przeciwnowotworowych i omówię trzy z najbardziej obiecujących E3 obiecujących ligaz E3, Mdm2/Hdm2, IAPs i SCF, ze względu na ich docelowe uzasadnienie, docelową i krytyczne kwestie z nimi związane. Te ligazy E3 lub ich są nadeksprymowane w wielu ludzkich nowotworach, a ich zahamowanie prowadzi do zahamowanie wzrostu lub apoptozę. Ponadto ocenię dwie obecnie dostępne metodologie dostępne dla wysokoprzepustowych badań przesiewowych dla małych cząsteczek chemicznych inhibitorów ligaz ubikwityny E3. Chociaż celowanie w ligazy ubikwityny E3 ligazy ubikwityny E3 jest wciąż w powijakach, szybkie zatwierdzenie ogólnego inhibitora proteasomu inhibitora proteasomu, Velcade (bortezomibu) przez FDA do leczenia nawrotowego i opornego na leczenie szpiczaka mnogiego sugeruje obietnicę zastosowania specyficznych inhibitorów E3 w terapii przeciwnowotworowej. Pojawiające się technologie, takie jak siRNA, będą zapewnią lepszą walidację wielu E3. Przewiduje się, że ligazy ubikwityny E3 będą stanowić ważną nową platformę docelową dla przyszłego odkrywania leków opartych na mechanizmach. --- System ubikwityna-proteasom pojawił się ostatnio jako główny cel rozwoju leków w terapii nowotworów. w terapii nowotworów. Inhibitor proteasomu bortezomib wykazuje aktywność kliniczną w szpiczaku mnogim i chłoniaku z komórek płaszcza. aktywność kliniczną w szpiczaku mnogim i chłoniaku z komórek płaszcza. Tutaj donosimy, że Eeyarestatin I (EerI), inhibitor chemiczny, który blokuje retikulum endoplazmatyczne (ER) - degradację białek, ma działanie przeciwnowotworowe i biologiczne podobne do bortezomibu i może działać synergistycznie z bortezomibem. Podobnie jak bortezomib, cytotoksyczność indukowana przez EerI wymaga regulacji w górę homologii Bcl-23 (BH3) - tylko proapoptotycznego białka NOXA. Ponadto wykazaliśmy, że zarówno EerI, jak i bortezomib aktywują NOXA poprzez nieoczekiwany mechanizm, który wymaga współpracy między dwoma procesami. Po pierwsze, środki te wywołują zintegrowany program odpowiedzi na stres w ER w celu aktywacji czynników transkrypcyjnych CREB/ATF ATF3 i ATF4. Pokazujemy, że ATF3 i ATF4 tworzą kompleks zdolny do wiązania się z promotorem promotora NOXA, który jest wymagany do aktywacji NOXA. Po drugie, EerI i bortezomib blokują również ubikwitynację histonu H2A, aby złagodzić jego hamowanie transkrypcji NOXA. NOXA. Nasze wyniki identyfikują klasę środków przeciwnowotworowych, które integrują odpowiedź na stres ER z mechanizmem epigenetycznym w celu wywołania śmierci komórki. --- TŁO: System ubikwityna-proteasom stał się obiecującym nowym celem molekularnym cel molekularny w raku ze względu na jego krytyczną rolę w degradacji białek komórkowych degradacji białek komórkowych, jego interakcji z cyklem komórkowym i regulacją apoptozy oraz jego unikalnego mechanizmu działania. unikalny mechanizm działania. CEL: Niniejszy przegląd koncentruje się zarówno na wynikach badań przedklinicznych, jak i na danych z badań klinicznych inhibitorów proteasomu w leczeniu nowotworów. METODY: Uwzględniono wyniki dotyczące nowotworów hematologicznych i guzów litych, W przeglądzie uwzględniono ważne dane przedstawione w formie abstraktów. WYNIKI/WNIOSKI: Bortezomib jako pierwszy w swojej klasie inhibitor proteasomu okazał się wysoce skuteczny w niektórych hematologicznych nowotworach złośliwych, przezwycięża konwencjonalną chemiooporność, bezpośrednio indukuje zatrzymanie cyklu komórkowego i apoptozę, a także celuje w mikrośrodowisko guza. Został on zatwierdzony przez FDA dla nawrotowego szpiczaka mnogiego, a ostatnio dla nawrotowego chłoniaka z komórek płaszcza. chłoniaka. Opracowano schematy chemioterapii skojarzonej zapewniające wysokie i jakość remisji w leczeniu pierwszej linii lub w nawrotowym leczeniu szpiczaka mnogiego. w szpiczaku mnogim. Połączenie inhibicji proteasomu z nowymi terapiami celowanymi terapiami celowanymi jest nową dziedziną w onkologii. Co więcej, nowe inhibitory proteasomu inhibitory proteasomu, takie jak NPI-0052 i karfilzomib. Niniejszy przegląd podsumowuje naszą wiedzę na temat układu ubikwityna-proteasom oraz najnowsze dane z badań klinicznych nad rakiem. badań klinicznych nad rakiem. --- Proteasom jest wielokatalitycznym kompleksem proteinaz odpowiedzialnym za degradację większości białek wewnątrzkomórkowych, w tym białek kluczowych dla regulacji cyklu komórkowego i zaprogramowanej śmierci komórki, czyli apoptozy. regulacji cyklu komórkowego i zaprogramowanej śmierci komórki, czyli apoptozy. W przedklinicznych modelach raka inhibitory proteasomu indukują apoptozę, wykazują skuteczność przeciwnowotworową in vivo, i uwrażliwiają złośliwe komórki i guzy na proapoptotyczne działanie konwencjonalnych chemioterapeutyków i radioterapii. konwencjonalnych chemioterapeutyków i radioterapii. Co ciekawe, transformowane komórki wykazują większą podatność na hamowanie proteasomu niż komórki niezłośliwe. komórki. W związku z tym hamowanie proteasomu jest obiecującym podejściem do leczenia raka. leczenia raka. Inhibitory proteasomu wpływają na komórki częściowo poprzez poprzez regulację w dół czynnika jądrowego kappaB, ale także poprzez modulację białek cyklu komórkowego i innych szlaków pro- i antyapoptotycznych. Bortezomib (VELCADE; dawniej PS-341), pierwszy taki inhibitor, który został poddany testom klinicznym testom klinicznym, wykazał imponującą aktywność przeciwnowotworową i łatwą do opanowania toksyczność w badaniach fazy I i II, zarówno jako pojedynczy lek, jak i w połączeniu z innymi lekami. z innymi lekami. Został on niedawno zatwierdzony przez Agencję ds. do leczenia pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali co najmniej dwa wcześniejsze schematy leczenia i u których nastąpiła progresja po ostatnim z nich. Trwające przedkliniczne oceny mechanizmów leżących u podstaw przeciwnowotworowego działania inhibitorów proteasomu inhibitorów proteasomu, a badania kliniczne w różnych typach nowotworów pozwolą na dodatkowe udoskonalenie roli, jaką te środki będą odgrywać w terapii raka. terapii nowotworów. Poniżej omawiamy przesłanki stojące za celowaniem w proteasom dla w terapii nowotworów oraz przegląd danych przedklinicznych i klinicznych dotyczących inhibitorów proteasomu oraz w połączeniu z konwencjonalnymi chemioterapeutykami. --- Szlak ubikwityna-proteasom reguluje wiele podstawowych procesów komórkowych i został Udowodniono, że jest obiecującym celem terapii przeciwnowotworowej. Bortezomib jest pierwszym Żywności i Leków (FDA) inhibitorem proteasomu stosowanym w leczeniu nowo zdiagnozowanego szpiczaka mnogiego. leczeniu nowo zdiagnozowanego szpiczaka mnogiego, nawrotowego/opornego szpiczaka mnogiego i szpiczaka płaszcza. szpiczaka mnogiego i chłoniaka z komórek płaszcza. Przeciwnowotworowe mechanizmy działania bortezomibu wyjaśnione w badaniach przedklinicznych obejmują: regulację w górę białek proapoptotycznych (np. (np. Noxa, IκB), hamowanie NFκB i jego antyapoptotycznych genów docelowych, tłumienie kilku białek antyapoptotycznych (np. Bcl-XL, Bcl-2 i STAT-3), obniżenie ekspresji kilku białek zaangażowanych w szlaki naprawy DNA naprawy DNA oraz indukcja stresu retikulum endoplazmatycznego (ER) i proapoptotycznego proapoptotycznej odpowiedzi na niesfałdowane białko (UPR). Bortezomib ma silne działanie działanie chemio-/radiouczulające i może przezwyciężyć tradycyjną oporność na leki w nowotworach, gdy jest stosowany w połączeniu z potencjalnymi chemioterapiami. Chociaż bortezomib był skuteczny w poprawie wyników klinicznych, gdy był stosowany w hematologicznych nowotworach złośliwych, nawrót choroby może wystąpić u pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź początkowo. Ponadto, niektóre działania cytotoksyczne (takie jak neuropatia obwodowa) były związane z leczeniem bortezomibem. Te obserwacje zachęciły zachęciły badaczy do poszukiwania inhibitorów proteasomu nowej generacji (w tym karfilzomibu i marizomibu), które mogłyby przezwyciężyć oporność na bortezomib bortezomib i mają ulepszone właściwości, zmniejszoną toksyczność i szersze działanie przeciwnowotworowe. przeciwnowotworowe, w oparciu o wnioski wyciągnięte z mechanizmów i stosowania bortezomibu. bortezomibu. Niniejszy przegląd podsumowuje aktualny stan bortezomibu, jak również kilku innych inhibitorów proteasomu, które są obecnie poddawane badaniom klinicznym i przedklinicznym. klinicznych i przedklinicznych. --- Proteasom 26S jest obiecującym nowym celem w terapii raka piersi. Degradacja proteasomu jest niezbędnym procesem metabolicznym, a zahamowanie proteasomu skutkuje zatrzymaniem cyklu komórkowego i apoptozą. inhibicja proteasomu skutkuje zatrzymaniem cyklu komórkowego i apoptozą. Jednak komórki nowotworowe i proliferujące naczynia krwionośne wydają się być szczególnie wrażliwe na działanie proteasomu. wrażliwe na działanie inhibicji proteasomu. Badania przeprowadzone na komórkach komórkach raka piersi i mysich modelach ksenograficznych raka piersi wykazały silne działanie przeciwnowotworowe inhibicji proteasomu w tej chorobie. Inhibicja proteasomu zakłóca wiele szlaków sygnalizacji komórkowej, w tym te zaangażowanych w rozwój i progresję raka piersi. Silny i selektywny inhibitor proteasomu bortezomib (VELCADE; wcześniej znany jako PS-341) jest szczególnie obiecujący jako potencjalny środek przeciwnowotworowy. PS-341 jest pierwszym inhibitorem proteasomu, który został szeroko przebadany w mysich modelach raka i który do badań klinicznych u pacjentów z nowotworami. Wstępne dane kliniczne od pacjentów z różnymi nowotworami złośliwymi wskazują, że lek skutecznie skutecznie hamuje aktywność proteasomu w dawkach związanych z możliwą do opanowania toksycznością. Wczesne badania kliniczne rekrutują obecnie uczestników do analizy aktywności PS-341 w raku piersi. --- Rosnące uznanie znaczenia autofagii jako konsekwencji terapii przeciwnowotworowej lub biologii choroby terapii przeciwnowotworowej lub leżącej u podstaw biologii choroby jest zilustrowane dużą liczbą artykułów oceniających autofagię jako cel w walce z rakiem. Podczas gdy autofagia jest często związana z wytwarzaniem prekursorów metabolicznych, jest ona również ważna w chorobach, w których chorobach, w których produkcja białek jest cechą charakterystyczną samej choroby, takich jak rak trzustki i szpiczak mnogi. Szpiczak mnogi charakteryzuje się ciągłą autofagią będącą konsekwencją konstytutywnej produkcji immunoglobulin, co stwarza potrzebę skutecznego przenoszenia i usuwania nieprawidłowo sfałdowanych lub niesfałdowanych białek. Aby przetrwać ten stres komórkowy, komórki plazmatyczne zależą od proteasomalnej degradacji od proteasomalnej degradacji dużej ilości nieprawidłowo sfałdowanych białek, a także od szlaku szlaku autofagii. Wcześniej sugerowano, że nadmiar białek nie są ukierunkowane na proteasom lub gromadzą się, gdy proteasom jest hamowany przez zastosowanie środków aktywnych chemicznie, takich jak bortezomib, są związane z upośledzonym przeżyciem komórek i że ich upakowanie w postaci w jakiś sposób minimalizuje ich "proteotoksyczność", pozwalając tym toksycznym białkom być sekwestrowane z dala od normalnej maszynerii komórkowej. --- Selektywna degradacja białek przez szlak ubikwityna-proteasom jest krytycznym czynnikiem krytycznym czynnikiem determinującym utrzymanie homeostazy komórkowej. Większość wewnątrzkomórkowych białek jest degradowana przez proteasom, wielokatalityczny kompleks enzymatyczny zawierający rdzeń katalityczny 20S i dwa kompleksy regulatorowe 19S. Wiele białek docelowych proteasomu jest zaangażowanych w regulację ważnych procesów kancerogenezy i przeżycia komórek nowotworowych, takich jak progresja cyklu komórkowego, proliferacja, różnicowanie i przeżycie komórek. proliferacja, różnicowanie i apoptoza. Rzeczywiście, białko szlak degradacji zależny od ubikwityny-proteasomu odgrywa istotną rolę zarówno w regulacji zarówno w regulacji w górę proliferacji komórek, jak i w dół śmierci komórkowej w ludzkich komórkach nowotworowych. Zarówno eksperymentalne, jak i kliniczne wyniki in vitro i in vivo wykazały potencjalne zastosowanie inhibitorów proteasomu jako nowych leków przeciwnowotworowych. leków przeciwnowotworowych. Hamowanie proteasomu w komórkach nowotworowych prowadzi do akumulacji proapoptotycznych białek docelowych, a następnie indukcji śmierci komórki. Skuteczność kliniczna bortezomibu w szpiczaku mnogim i innych hematologicznych nowotworach złośliwych. innych hematologicznych nowotworów złośliwych stanowi "dowód koncepcji", że celowanie w proteasomu jest obiecującą strategią leczenia raka. Kilka innych inhibitorów inhibitorów proteasomu zostało również zidentyfikowanych z zasobów naturalnych, takich jak metabolity drobnoustrojów morskich, polifenole zielonej herbaty, flawonoidy i związki lecznicze. związki lecznicze. Dodatkowo, zastosowanie kompleksów metali jako inhibitorów proteasomu zostało jako potencjalnej strategii przeciwnowotworowej. Znaczenie kliniczne znaczenie celowania w szlak proteasomu związany z przetrwaniem guza dla w leczeniu nowotworów, interwencji i profilaktyce.
Co jest celem bortezomibu stosowanego w terapii przeciwnowotworowej?
Bortezomib jest silnym i specyficznym odwracalnym inhibitorem szlaku ubikwityna/proteasom, który wykazał silną aktywność przeciwnowotworową in vitro jako pojedynczy lek oraz w połączeniu z innymi lekami cytotoksycznymi w szerokim spektrum hematologicznych i litych nowotworów złośliwych.