Kilka chorób neurodegeneracyjnych, takich jak pasażowalne encefalopatie gąbczaste, choroby encefalopatie, choroby Alzheimera i Parkinsona są spowodowane przez konwersję białek komórkowych do patogennego konformera. konwersję białek komórkowych do patogennego konformera. Pomimo różnic w strukturze pierwotnej i lokalizacji subkomórkowej tych białek, które obejmują białko prionowe, α-synukleinę i amyloidowe białko prekursorowe (APP), Uderzające podobieństwo zaobserwowano w ich zdolności do zasiewania i przekształcania naiwnych cząsteczek białek cząsteczek białkowych, a także przenoszenia między komórkami. Niniejszy przegląd ma na celu omówienie tego, co wiadomo na temat wewnątrzkomórkowego transportu tych białek, jak również mechanizmów ich degradacji i podkreślenie podobieństw w ich ruchu przez szlak endocytarny, które mogą przyczyniać się do patogennej konwersji i siewstwa tych białek, co leży u podstaw tych chorób. --- Priony są białkami najczęściej związanymi ze śmiertelnymi chorobami neurodegeneracyjnymi u ssaków. chorobami neurodegeneracyjnymi u ssaków, ale są również odpowiedzialne za szereg nieszkodliwych fenotypów fenotypów u drożdży. Stany te powstają, gdy pojawia się nieprawidłowo sfałdowana forma białka pojawia się i zamiast zostać usunięta przez komórkowe mechanizmy kontroli jakości, utrzymuje się. Nieprawidłowo sfałdowane białko prionowe tworzy agregaty i jest zdolne do przekształcania normalnie sfałdowanego białka w stan sfałdowany poprzez bezpośrednią interakcji między tymi dwiema formami. Dominującym modelem matematycznym dynamiki agregatów prionowych agregatów prionowych był model polimeryzacji zarodkowej (NPM), który który uwzględnia dynamikę tylko normalnego białka i agregatów. Jednakże, dla prionów drożdży molekularny chaperon Hsp104 jest niezbędny dla propagacji prionów. propagacji prionów. Co więcej, chociaż ssaki nie wykazują ekspresji Hsp104, testy eksperymentalne eksperymentalne wykazały, że Hsp104 oddziałuje również z agregatami prionów ssaków. W tym badaniu badanie, uogólniamy NPM, aby uwzględnić chaperony molekularne i rozwijamy co nazywamy modelem polimeryzacji zarodkowanej ograniczonej enzymatycznie (ELNPM). My omawiamy istnienie, wyjątkowość i stabilność rozwiązań naszego modelu oraz wykazujemy, że NPM stanowi quasi-stanową redukcję naszego modelu. Weryfikujemy ELNPM, wykazując zgodność z wynikami eksperymentalnymi dotyczącymi prionów drożdży PSI(+), które nie mogą być wspierane przez NPM. Na koniec wykazać, że w przeciwieństwie do NPM, ELNPM pozwala na współistnienie wielu szczepów prionów. wielu szczepów prionów. --- WPROWADZENIE: Choroby prionowe są zaburzeniami konformacji białek i nie są powodowane przez wiroidy lub wirusy, ale są przenoszonymi cząsteczkami oznaczonymi jako priony przez Pruisnera. Normalne białko prionowe staje się zakaźne w wyniku innego fałdowania. wyzwalacze nie są znane. W oparciu o charakterystyczną patologię mózgu są zgrupowane w encefalopatii gąbczastej, dotykającej zarówno ludzi, jak i zwierzęta. Szacowana częstość występowania wynosi jeden na milion. Choroba Creutzfeldta-Jakoba (CJD) Rejestr z National Institute and Neurosciences (NIMHANS), Bengaluru, odnotował 69 przypadków w ciągu 30 lat. PACJENT I METODY: Pacjenci obserwowani przez nasz zespół od grudnia 2011 do października 2015 r., którzy spełniali kryteria prawdopodobnej CJD, byli oceniani pod kątem klinicznym, elektrofizjologiczne, radiologiczne i demograficzne. Żaden z nich poddano badaniu histopatologicznemu tkanki mózgowej lub migdałków. Nie wykonano oznaczenia białka 14-3-3 w płynie mózgowo-rdzeniowym. Wszyscy pacjenci byli monitorowani przez telefonicznie o przebieg choroby. Wszyscy otrzymali leki objawowe z lekami przeciwdrgawkowymi, flupirtyną 200 mg doustnie dziennie, i inne leki objawowe. WYNIKI: Sporadyczna CJD jest najczęstszą postacią obserwowaną w Indiach i prawdopodobnie jest niedostatecznie zgłaszana. Mężczyźni wydają się być bardziej dotknięci chorobą, a średni czas trwania stanu przykutego do łóżka w stanie przykutym do łóżka wynosi 12 miesięcy. Leki były skuteczne tylko przez bardzo krótki czas w kontrolowaniu mioklonii i zachowania. DYSKUSJA: Sporadyczna CJD jest jedną z najczęstszych i szybko śmiertelnych form demencji w Indiach. demencji w Indiach. Najczęstszymi objawami laboratoryjnymi są prążkowanie korowe i zespoły okresowe. wyniki badań laboratoryjnych. Rodzinna postać CJD występuje bardzo rzadko, a wariant CJD prawdopodobnie nie jest rozpowszechniony. prawdopodobnie nie występuje. WNIOSKI: Wszyscy pacjenci z szybko postępującą demencją powinni być traktowani z zachowaniem środków ostrożności związanych z zagrożeniem biologicznym, chyba że udowodniono inaczej. Rola alkoholu i palenia tytoniu w transformacji PrPc do PrPsc wymaga oceny. --- Choroby prionowe lub pasażowalne encefalopatie gąbczaste to śmiertelne choroby neurodegeneracyjne charakteryzujące się agregacją i odkładaniem w mózgu Związany z α-synukleiną (α-syn) zanik wieloukładowy został niedawno wykazany jako spowodowany przez Niedawno wykazano, że atrofia wieloukładowa jest spowodowana przez bona fide szczep prionowy α-syn. Kilka innych nieprawidłowo sfałdowanych natywnych białek, takich jak β-amyloid, tau i TDP-43 mają pewne cechy wspólne z prionami, chociaż nie wykazano, by którekolwiek z nich było w naturze lub u zwierząt doświadczalnych. Jednak te podobne do prionów "prionoidy" są przyczyną różnych chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona i stwardnienie zanikowe boczne. Niezwykłe niezwykłe niedawne odkrycie co najmniej dwóch nowych szczepów prionów α-syn i ich w transgenicznych myszach i modelach komórkowych in vitro rodzi odrębne pytanie, czy jakiś konkretny szczep innych prionoidów może mieć zdolność do przenoszenia chorób w sposób podobny do prionów. W niniejszym pokrótce opisujemy choroby prionowe u ludzi i innych ssaków oraz skomentować pewne podobieństwa między prionami i prionoidami oraz możliwość możliwości przenoszenia niektórych szczepów prionoidów w sposób podobny do prionów. --- Priony są jednostkami propagacji zmienionego stanu białka lub białek; Priony mogą rozprzestrzeniać się z organizmu na organizm poprzez kooptację innych kopii białek. kopii białka. Priony nie zawierają niezbędnych kwasów nukleinowych i są ważne zarówno jako czynniki patogenne, jak i potencjalna siła w zjawiskach epigenetycznych. zjawisk epigenetycznych. Oryginalne priony pochodzą z nieprawidłowo sfałdowanej formy białka PrP ssaków. Zakażenie tymi prionami powoduje choroby neurodegeneracyjne. choroby neurodegeneracyjne. Inne priony powodują dziedziczenie niemendlowskie w pączkujących drożdżach i czasami działają jako choroby drożdży. Przedstawiamy bioinformatyczną konstrukcję PrionHome, bazy danych zawierającej >2000 sekwencji związanych z prionami. Dane zostały zebrane z różnych publicznych i prywatnych zasobów i przefiltrowane pod kątem redundancji. Dane zostały następnie przetworzone zgodnie z przejrzystym systemem klasyfikacji sekwencji prionogennych (tj. sekwencji, które mogą tworzyć priony), prionoidów (tj, białka, które rozprzestrzeniają się jak priony między poszczególnymi komórkami) i inne zjawiska związane z prionami. Istnieje osiem klasyfikacji PrionHome dla sekwencji. sekwencji. Pierwsze cztery klasyfikacje pochodzą z obserwacji eksperymentalnych eksperymentalnych: sekwencje prionogenne, prionoidy, inne zjawiska związane z prionami, i interaktory prionowe. Drugie cztery klasyfikacje pochodzą z analizy sekwencji sekwencji: ortologi, paralogi, pseudogeny i sekwencje kandydujące do prionogenów. Lista wpisów w bazie danych: informacje pomocnicze dla klasyfikacji PrionHome, obszary determinujące priony (w stosownych przypadkach) oraz nieuporządkowane i regiony nieuporządkowane i nieuporządkowane pod względem składu. Uwzględniono również odniesienia do literatury dla PrionHome, transkrypty i współrzędne genomowe oraz dane strukturalne (w tym modele porównawcze wykonane dla strukturalne (w tym modele porównawcze wykonane dla PrionHome z ręcznie wyselekcjonowanych wyrównania). Zapewniamy przykłady użycia bazy danych zarówno dla prionów kręgowców, jak i grzybów. prionów kręgowców i grzybów. Korzystając z danych bazy danych, przeprowadziliśmy szczegółową analizę składu w znanych sekwencjach prionogennych pączków drożdży, pokazując, że jedynym obfitym wzorcem stronniczości jest stronniczość asparaginy z pomocniczą stronniczością dodatkowym uprzedzeniem serynowym. Przewidujemy, że ta baza danych będzie użyteczną pomocą eksperymentalną i zasobem referencyjnym. Jest ona dostępna bezpłatnie pod adresem: http://libaio.biol.mcgill.ca/prion. --- Priony to samorozprzestrzeniające się izoformy białek zakaźnych. U drożdży zidentyfikowano rosnącą liczbę prionów została zidentyfikowana w drożdżach, z których każdy wynika z konwersji rozpuszczalnych białek w nierozpuszczalną formę amyloidu. Te priony drożdżowe służyły jako potężny system modelowy do badania przyczyn i konsekwencji agregacji prionów. agregacji. Co ciekawe, wiele ludzkich białek zawierających domeny prionopodobne domeny, zdefiniowane jako domeny o podobieństwie składu do domen prionów drożdży zostały ostatnio powiązane z różnymi ludzkimi chorobami zwyrodnieniowymi, w tym stwardnieniem zanikowym bocznym. Sugeruje to, że wnioski wyciągnięte z prionów drożdży mogą pomóc w zrozumieniu tych ludzkich chorób. W niniejszym przeglądzie zbadaliśmy, czego dowiedzieliśmy się o podstawach sekwencji aminokwasów dla agregacji prionów w drożdżach. agregacji prionów w drożdżach i w jaki sposób informacje te zostały wykorzystane do opracowania metody przewidywania skłonności do agregacji. Następnie omawiamy, w jaki sposób te informacje są stosowane w celu zrozumienia ludzkich chorób i wyzwań związanych z z zastosowaniem metod przewidywania u drożdży do organizmów wyższych.
Czym są priony?
Choroby prionowe są zaburzeniami konformacji białek i nie są wywoływane przez wiroidy ani wirusy, ale są przenoszoną cząsteczką oznaczoną jako prion przez Pruisnera. Normalne białko prionowe staje się zakaźne w wyniku innego składania, ale czynniki wyzwalające nie są znane.