Zastosowanie afamelanotydu, agonistycznego hormonu stymulującego α-melanocyty do protoporfirii, choroby z absolutną nietolerancją światła słonecznego. omówiono. Opisano klinikę, genetykę i istniejące terapie protoporfirii. opisano. Fizjologiczna sygnalizacja wewnątrzkomórkowa, w której pośredniczy receptor α-melanocytów oraz wpływ wariantów receptora. Farmakologiczne działanie afamelanotydu i uzasadnienie jego zastosowania w protoporfirii. w protoporfirii. Omówiono wyniki kilku badań fazy II i III oraz omówiono kwestie bezpieczeństwa. Wyniki badań były znaczące, chociaż efekty nie były bardzo duże w wartościach bezwzględnych, a profil ryzyko-bezpieczeństwo jest obecnie korzystny. W oparciu o wysoki wskaźnik zgodności i doskonałą skuteczności klinicznej w ciągu sześciu lat programu compassionate use w Szwajcarii, spodziewamy się, że afamelanotyd i analogi staną się perspektywicznym narzędziem terapeutycznym. potencjalnym narzędziem terapeutycznym. Ponadto mamy nadzieję, że w przyszłości zostaną opracowane formy dawkowania odpowiednie dla dzieci. dla dzieci, ponieważ dzieci i młodzież najbardziej cierpią na protoporfirię. protoporfiria. --- Afamelanotyd ([Nle4-D-Phe7]-alfa-MSH) jest analogiem hormonu stymulującego alfa-melanocyty. podawany w formie zastrzyku podskórnego. Afamelanotyd jest jest obecnie poddawany badaniom fazy II i III w Europie i Stanach Zjednoczonych w leczeniu skóry, w tym bielactwa nabytego, protoporfirii erytropoetycznej, polimorficznej erupcja i zapobieganie rogowaceniu słonecznemu u biorców przeszczepów narządów. Nieuregulowane analogi i substancje chemiczne są sprzedawane online przed formalnym zatwierdzeniem. Szereg podrobionych substancji chemicznych, "melanotanów", jest sprzedawanych do celów opalania. celów opalania. Obecnie afamelanotyd jest już dostępny na rynku we Włoszech i Szwajcarii dla pacjentów z protoporfirią erytropoetyczną. W niniejszym artykule przegląd aktualnej literatury na temat tego obiecującego związku. --- WAŻNOŚĆ: Fototerapia wąskopasmowym promieniowaniem UV-B (NB-UV-B) jest szeroko stosowana w leczeniu bielactwa. bielactwa. Afamelanotyd, analog hormonu stymulującego α-melanocyty, jest wywołuje opaleniznę skóry. CEL: Ocena skuteczności i bezpieczeństwa terapii skojarzonej dla bielactwa uogólnionego składającej się z implantu afamelanotydu i fototerapii NB-UV-B i fototerapii NB-UV-B. PROJEKT, MIEJSCE ORAZ UCZESTNICY: Badanie zostało przeprowadzone w 2 akademickich ambulatoryjnych ośrodkach dermatologicznych i 1 prywatnej praktyce dermatologicznej. Do badania włączono mężczyzn i kobiety w wieku 18 lat lub starszych z fototypami skóry Fitzpatricka (SPT) od III do VI i potwierdzoną diagnozą niesegmentalnego bielactwa, które obejmowało od 15% do 50% całkowitej powierzchni ciała. całkowitej powierzchni ciała. Bielactwo było stabilne lub powoli postępujące przez 3 miesiące. miesięcy. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do terapii skojarzonej (n = 28) lub monoterapii NB-UV-B (n = 27). Po 1 miesiącu fototerapii NB-UV-B podawano 16 mg afamelanotydu. afamelanotydu podawano podskórnie grupie stosującej terapię skojarzoną co miesiąc przez 4 miesiące, podczas gdy fototerapia NB-UV-B była kontynuowana; druga grupa kontynuowała monoterapię NB-UV-B. INTERWENCJE: Monoterapia wąskopasmowym UV-B w porównaniu z połączoną fototerapią NB-UV-B i afamelanotydem. afamelanotydem. GŁÓWNE WYNIKI I MIARY: Odpowiedź na Vitiligo Area Scoring Index i Vitiligo European Task Force. Vitiligo European Task Force. WYNIKI: Odpowiedź w grupie terapii skojarzonej była lepsza niż w grupie NB-UV-B (P < .05) w 56. dniu. W przypadku twarzy i kończyn i kończyn górnych, znacznie wyższy odsetek pacjentów w grupie terapii skojarzonej w grupie terapii skojarzonej osiągnął repigmentację i we wcześniejszym czasie (twarz, 41,0 vs 61,0 dni [P = .001]; kończyny górne, 46,0 vs 69,0 dni [P = .003]). W grupie w grupie terapii skojarzonej repigmentacja wynosiła 48,64% (95% CI, 39,49%-57,80%) w dniu 168 dnia w porównaniu z 33,26% (95% CI, 24,18%-42,33%) w grupie monoterapii NB-UV-B. Godne uwagi zdarzenia niepożądane obejmowały rumień w obu grupach oraz drobne infekcje i nudności w grupie terapii skojarzonej. nudności w grupie terapii skojarzonej. Porównanie między SPT Fitzpatricka wykazało, że pacjenci z SPT od IV do VI w grupie terapii skojarzonej mieli poprawę w zakresie wskaźnika Vitiligo Area Scoring Index w dniach 56 i 84 (P < .05); nie istotnej różnicy u pacjentów z SPT III. WNIOSKI I ZNACZENIE: Połączenie implantu afamelanotydu i fototerapii NB-UV-B skutkowało klinicznie widoczną, statystycznie istotną lepszą i szybszą repigmentację w porównaniu z monoterapią NB-UV-B. Odpowiedź była bardziej zauważalna u pacjentów z SPT od IV do VI. REJESTRACJA BADANIA: identyfikator clinicaltrials.gov: NCT01430195. --- Rak podstawnokomórkowy i rak płaskonabłonkowy są najczęstszymi rodzajami raka skóry w Stanach Zjednoczonych. w Stanach Zjednoczonych i stanowią odpowiednio 75 proc. i 20 proc, wszystkich nieczerniakowych nowotworów skóry. Ponieważ promieniowanie ultrafioletowe jest w ich rozwój, fotoprotekcja ma fundamentalne znaczenie w ich zapobieganiu. zapobieganie. Dodatkowe środki zapobiegawcze obejmują identyfikację osób wysokiego ryzyka w celu wczesnego wykrycia, a także stosowanie środków, takich jak retinoidy, które które skutecznie zmniejszają ryzyko dalszego rozwoju komórek przednowotworowych w raka. w raka. Nowsze środki osiągające ten cel obejmują alkohol perillilowy, endonukleazę T4 endonukleaza 5, DL-alfa-tokoferol i alfa-difluorometylornityna. Metody proceduralne są obecnie standardem leczenia, ale najnowsze dowody dowody konsekwentnie wykazały, że nowsze (niechirurgiczne) terapie, takie jak interferon, imikwimod, retinoidy i 5-fluorouracyl, mogą być skutecznie stosowane jako monoterapie lub jako adiuwanty do tych metod chirurgicznych do leczenia powierzchownych nieczerniakowych nowotworów skóry i zmian przednowotworowych. Te nowsze terapie pozwoliły na znaczne zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności. śmiertelności. Metody zabiegowe, które ewoluowały w kierunku ważnych narzędzi w leczeniu rogowacenia słonecznego i nieczerniakowych nowotworów skóry obejmują terapia fotodynamiczna i lasery. Terapie niechirurgiczne, które obecnie okazują się być skuteczne w badaniach klinicznych obejmują mebutynian ingenolu i inhibitory cyklooksygenazy-2 i inhibitory cyklooksygenazy-2. Środki, które wykazują obiecujące wyniki we wczesnych fazach badań klinicznych obejmują kwas betulinowy; inhibitory szlaku sygnałowego hedgehog, takie jak cyklopamina i GDC-0449; analogi hormonu stymulującego alfa-melanocyty, takie jak afamelanotyd; inhibitory receptora naskórkowego czynnika wzrostu, takie jak gefitynib i erlotynib; przeciwciała monoklonalne przeciwko receptorowi naskórkowego czynnika wzrostu, takie jak przeciwciała, takie jak cetuksymab i panitumumab; oraz prolek 5-fluorouracylu kapecytabina. --- Wstęp: Protoporfiria erytropoetyczna jest ciężką fotodermatozą związaną z ostrą fototoksycznością. związana z ostrą fototoksycznością. Pacjenci z tym schorzeniem cierpią na rozdzierający ból i znacznie obniżoną jakość życia. Oceniliśmy bezpieczeństwo i skuteczność analogu hormonu stymulującego α-melanocyty, afamelanotydu, w celu zmniejszenia bólu i poprawy jakości życia. METODY: Przeprowadziliśmy dwa wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, placebo implantów podskórnych zawierających 16 mg afamelanotydu. afamelanotydu. Pacjenci w Unii Europejskiej (74 pacjentów) i Stanach Zjednoczonych (94 pacjentów) Stanach Zjednoczonych (94 pacjentów) zostali losowo przydzieleni, w stosunku 1:1, do otrzymywania implantu podskórnego zawierającego afamelanotyd lub placebo co 60 dni (łącznie łącznie pięć implantów w badaniu w Unii Europejskiej i trzy w badaniu w Stanach Zjednoczonych). Rodzaj i czas trwania ekspozycji na słońce, liczbę i nasilenie reakcji fototoksycznych oraz zdarzenia niepożądane reakcji fototoksycznych i zdarzeń niepożądanych były rejestrowane przez 180-dniowy i 270-dniowy okres badania. 270-dniowych okresów badania. Jakość życia oceniano za pomocą zwalidowanych kwestionariuszy. kwestionariuszy. Podgrupa pacjentów z USA została poddana badaniu fotoprowokacji. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była liczba godzin bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne bez bólu. światło słoneczne bez bólu. WYNIKI: W badaniu przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych czas wolny od bólu po 6 miesiącach był dłuższy w grupie afamelanotydów (mediana, 69,4 godziny, w porównaniu do 40,8 godziny w grupie placebo; P=0,04). W badaniu przeprowadzonym w Unii Europejskiej czas wolny od bólu po 9 miesiącach był również dłuższy w grupie otrzymującej afamelanotyd niż w grupie niż w grupie placebo (mediana, 6,0 godzin vs. 0,8 godziny; P=0,005), a liczba reakcji fototoksycznych była niższa w grupie placebo. reakcji fototoksycznych była niższa w grupie afamelanotydu (77 vs. 146, P=0.04). W obu badaniach jakość życia poprawiła się wraz z terapią afamelanotydem. Zdarzenia niepożądane były w większości łagodne; poważne zdarzenia niepożądane nie były związane z badanym lekiem. związane z badanym lekiem. WNIOSKI: Afamelanotyd miał akceptowalny profil skutków ubocznych i zdarzeń niepożądanych niepożądane i był związany z wydłużonym czasem ekspozycji na słońce bez i poprawą jakości życia u pacjentów z protoporfirią erytropoetyczną. protoporfirią. (Finansowane przez Clinuvel Pharmaceuticals i inne podmioty; Numery ClinicalTrials.gov, NCT01605136 i NCT00979745). --- Wstęp: Bielactwo charakteryzuje się odbarwionymi płatami skóry z powodu utraty melanocytów skórnych. skórnych melanocytów. Wiele ostatnich badań wykazało defekty w układzie melanokortyny u pacjentów z bielactwem nabytym, w tym zmniejszone krążenie oraz obniżony poziom α-hormonu stymulującego melanocyty (α-MSH). Afamelanotyd jest silnym i dłużej działającym syntetycznym analogiem naturalnie występującego naturalnie α-MSH. OBSERWACJE: Opisujemy wstępne wyniki leczenia 4 pacjentów z uogólnionym bielactwem bielactwem, u których wystąpiła repigmentacja przy użyciu afamelanotydu w połączeniu z wąskopasmową fototerapią UV-B (NB-UV-B). Pacjenci byli leczeni 3 razy w tygodniu NB-UV-B i począwszy od drugiego miesiąca otrzymywali serię 4 miesięcznych implantów zawierających 16 mg afamelanotydu. Afamelanotyd indukował szybszą i głębszą repigmentację w każdym przypadku. U wszystkich pacjentów wystąpiły i zlewające się obszary repigmentacji w ciągu 2 dni do 4 tygodni po początkowym implantu, która postępowała znacząco w trakcie leczenia. U wszystkich pacjentów doświadczyli rozproszonej hiperpigmentacji. WNIOSKI: Proponujemy, aby afamelanotyd stanowił nową i potencjalnie skuteczną metodę leczenia bielactwa. skuteczne leczenie bielactwa nabytego. Terapia skojarzona NB-UV-B i afamelanotydu afamelanotydu wydaje się promować różnicowanie, proliferację i eumelanogenezę melanoblastów. eumelanogenezę. Konieczne są dalsze badania w celu potwierdzenia tych obserwacji. --- TŁO: Choroba Haileya-Haileya (HHD) jest rzadką, przewlekłą i nawracającą chorobą pęcherzową. pęcherzowe, które klinicznie charakteryzuje się nadżerkami występującymi głównie w obszarach międzypalcowych, a histologicznie przez akantolizę nadpodstawną. akantolizą. Stres oksydacyjny odgrywa szczególną rolę w patogenezie HHD, poprzez regulację ekspresji czynników odgrywających ważną rolę w proliferacji keratynocytów. proliferacji i różnicowaniu keratynocytów. CEL: Biorąc pod uwagę znaczenie stresu oksydacyjnego w HHD, zbadaliśmy potencjalny wpływ właściwości przeciwutleniających analogu α-MSH, Nle4-D-Phe7-α-MSH (afamelanotyd), w keratynocytach pochodzących z HHD. WYNIKI: Leczenie keratynocytów pochodzących z HHD afamelanotydem przyczyniło się do do regulacji w górę Nrf2 [czynnika jądrowego (erytroidalnego) podobnego do 2], czynnika transkrypcyjnego wrażliwy na redoks czynnik transkrypcyjny, który odgrywa kluczową rolę w redoks homeostazie podczas stresu oksydacyjnego. Dodatkowo, leczenie afamelanotydem przywróciło wadliwą zdolność proliferacyjną keratynocytów pochodzących z uszkodzenia. Nasze wyniki pokazują, że Nrf2 jest ważnym celem sygnalizacji afamelanotydu który zmniejsza stres oksydacyjny. Ponieważ afamelanotyd posiada działanie przeciwutleniające, oceniliśmy również potencjał kliniczny tego analogu α-MSH w leczeniu pacjentów z HHD. W otwartym badaniu pilotażowym fazy II badanie, afamelanotyd 16 mg podawano podskórnie jako w postaci implantu o przedłużonym uwalnianiu dwóm pacjentom z HHD, którzy u których występowało wiele długotrwałych zmian skórnych. U obu pacjentów wyniki w skali Short Form-36 poprawiły się 30 dni po pierwszym wstrzyknięciu afamelanotydu, i obaj mieli 100% usunięcie zmian HHD 60 dni po pierwszym wstrzyknięciu, niezależnie od lokalizacji zmiany. WNIOSKI: Afamelanotyd jest skuteczny w leczeniu zmian skórnych w HHD. HHD. --- TŁO: Hormon stymulujący α-melanocyty (α-MSH) jest peptydem melanokortyny który zwiększa pigmentację skóry podczas opalania za pośrednictwem światła ultrafioletowego. Jako wykazano, że α-MSH ma działanie przeciwzapalne, oceniliśmy potencjał kliniczny potencjał kliniczny supersilnego analogu α-MSH, afamelanotydu (Nle(4)-D-Phe(7)-α-MSH) u pacjentów z trądzikiem pospolitym, najczęstszą chorobą zapalną skóry. zapalną chorobą skóry. METODY: Afamelanotyd (16 mg) podawano w otwartym badaniu pilotażowym fazy II podskórnie w postaci resorbowalnego implantu o przedłużonym uwalnianiu do 3 pacjentów z łagodnym do umiarkowanego trądzikiem pospolitym na twarzy. Ocena obejmowała liczbę zmian działania niepożądane i wyniki zgłaszane przez pacjentów. Monitorowanie parametrów laboratoryjnych laboratoryjnych obejmowało różnicową morfologię krwi, elektrolity, analizę moczu oraz testy czynności wątroby i nerek. testy czynności wątroby i nerek. Gęstość melaniny w skórze mierzono za pomocą spektrofotometrii spektrofotometrii odbiciowej. WYNIKI: Całkowita liczba, jak również liczba zapalnych zmian trądzikowych zmniejszyła się u wszystkich pacjentów 56 dni po pierwszym wstrzyknięciu afamelanotydu. Jakość życia mierzona za pomocą Dermatology Life Quality Index również poprawiła się u u wszystkich 3 pacjentów 56 dni po pierwszym wstrzyknięciu afamelanotydu. Nie wystąpiły żadne działań niepożądanych z wyjątkiem łagodnego i krótkotrwałego zmęczenia u jednego pacjenta. U wszystkich pacjentów doświadczyli zwiększonej pigmentacji, szczególnie na twarzy. Nie stwierdzono istotnych klinicznie klinicznie istotne zmiany parametrów laboratoryjnych. WNIOSKI: Afamelanotyd wydaje się mieć działanie przeciwzapalne u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego trądzikiem pospolitym. Przyszłe badania są potrzebne, aby potwierdzić działanie przeciwzapalne tego analogu melanokortyny u pacjentów z trądzikiem pospolitym. vulgaris. --- Trójkapeptyd afamelanotyd (Scenesse®) jest kongenerem α-melanocytowego hormonu stymulującego (α-MSH). hormonu stymulującego melanocyty (α-MSH). Po związaniu z receptorem melanokortyny 1 (MC1R) na powierzchni komórek pigmentowych skóry, melanocytów, α-MSH lub afamelanotyd wyzwalają syntezę cAMP, który stymuluje syntezę melaniny, a tym samym indukuje opalanie skóry. W niedawnym badaniu afamelanotyd podawany jako implanty o kontrolowanym uwalnianiu chronił erytropoetyczną protoporfirię pacjentów z protoporfirią erytropoetyczną (EPP) przed fototoksycznymi reakcjami skórnymi wywołanymi światłem słonecznym. Podawanie biologicznych peptydów terapeutycznych może wywoływać niepożądane niepożądane reakcje immunogenne u biorców tych produktów. Chociaż w poprzednim przy użyciu techniki ELISA wykluczyliśmy jakąkolwiek nowo rozwiniętą immunogenność podczas długotrwałej ekspozycji na afamelanotyd, potwierdziliśmy wcześniejsze istnienie niskich mian przeciwciał przeciwko α-MSH u osób nieleczonych, które reagowały krzyżowo z afamelanotydem. które reagowały krzyżowo z afamelanotydem. W celu zbadania czy takie przeciwciała są neutralizujące, tj. mogą blokować efekt biologiczny afamelanotydu, opracowaliśmy test biologiczny oparty na hodowli komórkowej. Podstawą naszego testu był pomiar indukowanego przez afamelanotyd tworzenia cAMP w szczepie komórek czerniaka myszy linii komórkowej czerniaka myszy B16, G4F-7, wyrażającej transfekowany ludzki MC1R. Średnie półefektywne stężenia naturalnego hormonu α-MSH i jego kongeneru kongeneru afamelanotydu wynosiły odpowiednio 38,8 ± 10,6 i 10,9 ± 7,17 nM (n=5). Przeciwciała neutralizujące zmniejszyłyby tworzenie cAMP. Dwa neutralizujące neutralizujące przeciwciała anty-α-MSH służyły jako kontrole pozytywne. tworzenie cAMP w komórkach G4F-7 po dodaniu surowic pacjentów nieleczonych farmakologicznie (n=6) i pacjentów narażonych na leki EPP (n=17) było znacząco niższe niż po dodaniu surowicy od zdrowych ochotników (n=13). Nie było różnicy między pacjentami nieleczonymi i narażonymi na leki. Używając forskoliny jako niezależnego od hormonów stymulatora tworzenia cAMP, wykluczyliśmy wykluczyliśmy niespecyficzną interferencję surowic EPP z tworzeniem cAMP. Doszliśmy do wniosku że afamelanotyd nawet po długotrwałym stosowaniu u pacjentów z EPP nie nie wywoływał przeciwciał neutralizujących. Ponadto, immunoreaktywność o niskim mianie obserwowana w surowicach niektórych osób nieleczonych nie miało wpływu na aktywność biologiczną afamelanotydu. afamelanotydu.
Jakie choroby można leczyć afamelanotydem?
Afamelanotyd był badany pod kątem leczenia protoporfirii erytropoetycznej, bielactwa nabytego, choroby Haileya-Haileya, trądziku pospolitego, polimorficznej erupcji świetlnej, zapobiegania rogowaceniu słonecznemu u biorców przeszczepów narządów i nieczerniakowego raka skóry.