Antagoniści witaminy K odegrali dominującą rolę w długoterminowym leczeniu pacjentów z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową. pacjentów z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową, a duże badania z ostatniej dekady wzmocniły skuteczność warfaryny jako leku przeciwzakrzepowego o pośrednim i i antykoagulant o przedłużonym działaniu. Jednak obiecujące nowe doustne bezpośrednie inhibitory trombiny trombiny okazują się być co najmniej tak samo skuteczne i bezpieczne jak antagoniści witaminy K bez związanej z tym toksyczności wątrobowej, którą obserwowano w przypadku wcześniejszych podawanych doustnie bezpośrednich inhibitorów trombiny. W niniejszym artykule dokonano przeglądu niedawno opublikowanego badania klinicznego Dabigatran versus Warfaryna w leczeniu ostrej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. w leczeniu ostrej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej oraz omawia ograniczenia i kliniczne ograniczenia i kliniczne zastosowanie badania, zwłaszcza w porównaniu z antagonistami witaminy K i niedawno badanymi doustnymi bezpośrednimi inhibitorami czynnika Xa, rywaroksabanem i apiksabanem. apiksabanem. --- CEL: Krytyczny przegląd skuteczności nowych doustnych antykoagulantów doustnych leków przeciwzakrzepowych (rywaroksabanu, dabigatranu, ksimelagatranu i apiksabanu) w leczeniu ostrej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. leczeniu ostrej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. OMÓWIENIE: Przegląd systematyczny i metaanaliza efektów losowych. Dane zostały wyodrębnione niezależnie przez dwóch badaczy. Skorygowane porównanie pośrednie zostało przeprowadzono w celu porównania nowych doustnych antykoagulantów. ŹRÓDŁA DANYCH: Medline, Embase i Cochrane Library (od początku do kwietnia 2012). Ręczne przeszukiwanie odpowiednich prac naukowych i kontakt z ekspertami. SELEKCJA BADAŃ: Randomizowane, kontrolowane badania nowych doustnych antykoagulantów w porównaniu z antagonistami witaminy K w leczeniu ostrej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Wybrane były nawracające zdarzenia, poważne krwawienia i śmiertelność z wszystkich przyczyn. WYNIKI: Dziewięć badań spełniło nasze kryteria włączenia, obejmując 16 701 pacjentów ocenianych pod kątem skuteczności i 16 611 pod kątem bezpieczeństwa. Dane zostały podzielone według różnych nowych doustnych antykoagulantów. W przypadku nawracającej ostrej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, nie było znaczących różnic w częstości występowania zdarzeń między którymkolwiek z antykoagulantami a leczeniem konwencjonalnym (rywaroksaban (cztery badania): względne ryzyko ryzyko 0,85, 95% przedział ufności 0,55 do 1,31; dabigatran (dwa badania): 1.09, 0,76 do 1,57; ximelagatran (dwa badania): 1,06, 0,62 do 1,80; i apiksaban (jedno badanie) badanie): 0,98, 0,20 do 4,79). Rywaroksaban zmniejszał ryzyko poważnego krwawienia w porównaniu z leczeniem konwencjonalnym (0,57, 0,39 do 0,84), podczas gdy inne nowe doustne antykoagulanty doustne antykoagulanty nie (0,76 (0,49 do 1,18) dla dabigatranu; 0,54 (0,28 do 1,03) dla ksimelagatranu; 2,95 (0,12 do 71,82) dla apiksabanu). W przypadku śmiertelności nie było istotnych różnic między nowymi doustnymi antykoagulantami a konwencjonalnym leczeniem doustnymi antykoagulantami a leczeniem konwencjonalnym (0,96 (0,72 do 1,27) dla rywaroksabanu; 1,00 (od 0,67 do 1,50) dla dabigatranu; 0,67 (od 0,42 do 1,08) dla ksimelagatranu; 6,89 (0,36 do 132,06) dla apiksabanu). Skorygowane porównanie pośrednie między pomiędzy rywaroksabanem i dabigatranem nie wykazało przewagi żadnego z leków nad żadnym z leków w odniesieniu do poważnych krwawień (0,75, 0,41 do 1,34) lub innych punktów końcowych. WNIOSKI: W porównaniu z antagonistami witaminy K, nowe doustne antykoagulanty miały podobne ryzyko nawrotu ostrej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i śmiertelności ze wszystkich przyczyn, choć śmiertelności ze wszystkich przyczyn, choć rywaroksaban wiązał się ze zmniejszonym ryzykiem krwawienia. --- Apiksaban jest bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa i stanowi potencjalną alternatywę w leczeniu ostrej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. leczenia ostrej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Niniejsze badanie miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania apiksabanu w porównaniu z enoksaparyną. Przeprowadzono systematyczne przeszukiwanie literatury pod kątem randomizowanych, kontrolowanych badań profilaktyki przeciwzakrzepowej apiksabanem w porównaniu z enoksaparyną przeprowadzono przy użyciu trzech baz danych: PubMed, EMBASE i the Cochrane. Przeanalizowano pięć badań, które obejmowały łącznie 12 938 pacjentów. przeanalizowano przy użyciu bayesowskiej metaanalizy efektów losowych. Aby ocenić skuteczność żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i zgonu podczas obserwacji. Aby bezpieczeństwa uwzględniono poważne i całkowite krwawienia. Iloraz szans (OR) dla złożonego wyniku skuteczności wynosił 0,66 (95% CI 0,33-1,29) dla apiksabanu w porównaniu z enoksaparyną, podczas gdy ryzyko poważnych krwawień było podobne (OR krwawienia (OR 1,03, 95% CI 0,36-3,73) i całkowitego krwawienia (OR 0,92, 95% CI 0.64-1.20). Wyniki te sugerują brak wyraźnej przewagi apiksabanu nad enoksaparyną. w stosunku do enoksaparyny. Apiksaban jest doustną alternatywą o podobnej skuteczności i bezpieczeństwie do istniejących terapii przeciwzakrzepowych. --- Ostra żylna choroba zakrzepowo-zatorowa stwarza istotne problemy w okresie ciąży. kiedy obiektywna diagnoza i szybkie leczenie są niezbędne. Zdarzenia mogą wystąpić na na każdym etapie ciąży, ale okres największego ryzyka przypada na tygodnie po porodzie. porodzie. Wenografia ultrasonograficzna pozostaje techniką diagnostyczną z wyboru w przypadku zakrzepicy żył głębokich. zakrzepicy żył głębokich. W przypadku płucnej choroby zakrzepowo-zatorowej zwykle preferowana jest perfuzja wentylacyjna płuc. jest zwykle preferowana bardziej niż angiografia płucna z tomografią komputerową. angiografii płucnej ze względu na niższą dawkę promieniowania dla matki i mniejszą częstość częstość występowania współistniejących problemów płucnych. Heparyna drobnocząsteczkowa jest z wyboru z wyboru w leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u kobiet w ciąży, a leczenie leczenie powinno być prowadzone przez co najmniej 3 miesiące i co najmniej 6 tygodni po porodzie. po porodzie. Nowe leki przeciwzakrzepowe, takie jak dabigatran, rywaroksaban, lub apiksaban nie są zalecane do stosowania w ciąży. --- Przez ostatnie 60 lat heparyna i antagoniści witaminy K były kamieniem węgielnym kamieniem węgielnym antykoagulacji. Obecnie nowe leki przeciwzakrzepowe, takie jak dabigatran, rywaroksaban i apiksaban, wykazują potencjalną przewagę nad klasycznymi metodami leczenia. leczenia. Środki te hamują określone czynniki krzepnięcia i są podawane doustnie w ustalonych dawkach. Ponadto, heparyna i antagoniści witaminy K mają szybki początek działania, krótki czas trwania i przewidywalne efekty terapeutyczne. przewidywalne efekty terapeutyczne. Nie opisano żadnych interakcji z żywnością, chociaż odnotowano pewne interakcje lek-lek. W chwili obecnej nie są dostępne. Jednak ze względu na krótki okres półtrwania tych środków, odtrutki są mniej istotne. mniej istotne. Nowe leki przeciwzakrzepowe są co najmniej tak samo skuteczne i bezpieczne jak w zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej po operacjach ortopedycznych, a także w zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej po operacjach ortopedycznych, a także w zapobieganiu udarowi i zatorowości systemowej w niezastawkowym migotaniu przedsionków. Dabigatran i rywaroksaban okazały się również skuteczne w leczeniu skuteczne w leczeniu ostrej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Ze względu na ich właściwości, leki te mogą stopniowo zastępować heparynę, a zwłaszcza antagonistów antagonistów witaminy K. Miejmy nadzieję, że wielu naszych pacjentów będzie w stanie odstawić klasyczne leczenie przeciwzakrzepowe, a inni nigdy go nie rozpoczną. --- Leki przeciwzakrzepowe zmniejszają ryzyko żylnych incydentów zakrzepowo-zatorowych po całkowitej stawu biodrowego i kolanowego. Jednak stosowanie obecnych leków, takich jak heparyny niskocząsteczkowe heparyny drobnocząsteczkowe, jest utrudnione przez ich podskórną drogę podania. podskórną. Stosowanie antagonistów witaminy K jest utrudnione przez wymóg rutynowego monitorowania krzepnięcia i miareczkowania dawki w celu zapewnienia skutecznej antykoagulacji bez zwiększonego ryzyka krwawienia oraz liczne interakcje z żywnością i lekami. interakcji. Najwyraźniej istnieje zapotrzebowanie na nowe doustne leki przeciwzakrzepowe w stałych dawkach, które nie wymagają leków przeciwzakrzepowych, które nie wymagają monitorowania krzepnięcia, wykazując jednocześnie podobną lub lub lepsze profile skuteczności i bezpieczeństwa w porównaniu z obecnie stosowanymi lekami. --- Leczeniem z wyboru ostrej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej jest leczenie przeciwzakrzepowe szybko działającymi lekami (heparyna niefrakcjonowana lub drobnocząsteczkowa lub fondaparynuks), mające na celu zapobieganie powiększaniu się skrzepliny, a następnie rozszerzona profilaktyka profilaktyka antagonistami witaminy K mająca na celu zapobieganie nawrotom. Doświadczenie zgromadzone przez lata wykazało, że ścisłe monitorowanie laboratoryjne ścisłe monitorowanie laboratoryjne heparyny niefrakcjonowanej i antagonistów witaminy K, sprawiając, że stosowanie tych leków jest problematyczne dla pacjentów i lekarzy oraz skłaniając do opracowania nowych leków przeciwzakrzepowych, które byłyby równie skuteczne, ale nie wymagałyby monitorowania laboratoryjnego. ale bez wymogu monitorowania laboratoryjnego. Wyniki dotychczasowych badań klinicznych, choć ograniczone, sugerują, że nowe leki prawdopodobnie spełnią swoją obietnicę. Jednak ostateczną odpowiedź przyniosą dopiero badania kliniczne, kiedy klinicyści zaczną stosować te leki w leczeniu pacjentów w prawdziwym świecie. świecie. Jest prawdopodobne, że przynajmniej dla wybranych kategorii pacjentów wymagane będzie monitorowanie laboratoryjne. przynajmniej dla wybranych kategorii pacjentów. W związku z tym laboratoria kliniczne powinny być nadal przygotowane do monitorowania pacjentów, chociaż liczba ta może w ciągu następnej dekady. --- Pacjentów z zatorowością płucną (ZP) można podzielić na dwie różne kategorie prognostyczne kategorie prognostyczne, oparte na obecności lub braku wstrząsu lub utrzymującego się niedociśnienia tętniczego. niedociśnienia tętniczego. Niektórzy pacjenci z zatorowością płucną z prawidłowym ciśnieniem tętniczym mają niskie ryzyko wczesnej śmiertelności, zdefiniowane jako <1% w ciągu 30 dni lub podczas pobytu w szpitalu. W tym W tym artykule omówimy nową perspektywę optymalnego zarządzania PE niskiego ryzyka: ocenę prognostyczną, wczesne wypisanie ze szpitala i terapię jednolekową nowymi doustnymi antykoagulantami. Zaproponowano i zbadano kilka parametrów w celu identyfikacji PE niskiego ryzyka: kliniczne zasady przewidywania, badania obrazowe, i laboratoryjne markery dysfunkcji lub uszkodzenia prawej komory. Ponadto, Ponadto w przypadku PE niskiego ryzyka sugerowano leczenie ambulatoryjne: może to prowadzić do zmniejszenia do zmniejszenia liczby niepotrzebnych hospitalizacji, nabytych zakażeń, zgonów i kosztów oraz do poprawy jakości życia związanej ze zdrowiem. Wreszcie, główne cechy głównych cech nowych doustnych leków przeciwzakrzepowych i najnowszych opublikowanych danych dane z badań III fazy dotyczących PE sugerują, że terapia jednolekowa jest możliwą odpowiednią opcją. odpowiednią opcją. Podawanie doustne, przewidywalne działanie przeciwzakrzepowe przewidywalna odpowiedź przeciwzakrzepowa i niewielka liczba interakcji międzylekowych bezpośrednich inhibitorów trombiny i czynnika Xa może dodatkowo uprościć terapię domową PE, unikając podawania heparyny drobnocząsteczkowej. --- Współpracownicy: Agnelli G, Buller H, Cohen A, Gallus A, Raskob G, Weitz J, Prins M, Brandjes D, Kolbach D, Limburg M, Mac Gillavry M, Otten JM, Peters R, Roos Y. Prins, R. Claus, R. Gillavry M, Brandjes D, Roos Y, Segers A, Slagboom T, Bounameaux H, Hirsh J, Samama MM, Wedel H, Curto M, Johnson M, Masiukiewicz U, Pak R, Porcari A, Sanders P, Sisson M, Sullivan B, Thompson J, Auerbach J, Cesario L, Crawford J, Gordon M, Noble M, Pennington A, Reinhold P, Simmons M, Urwin K, Ceresetto J, McRae S, Pabinger I, Pereira AH, Spencer F, Wang C, Zhang J, Gorican K, Husted SE, Mottier D, Harenberg J, Vértes A, Pinjala R, Zeltser D, Prandoni P, Sandset M, Torbicki A, Fijałkowska A, Alvares JP, Kirienko A, Shvarts Y, Sala LA, Jacobson B, Gudz I, Ortel T, Spyropoulos A, Beyer-Westendorf J, Sipos G, Bredikhin R, Della Siega A, Klinke W, Lawall H, Zwettler U, Prasol V, Cannon K, Vasylyuk S, Jin B, Prandoni P, Desai S, Zaichuk A, Katelnitskiy I, De Pellegrin A, Santonastaso M, Skupyy O, Pesant Y, Shvalb P, Spacek R, Visonà A, Alvarez Sala L, Borja V, Gudz I, Noori E, Sereg M, Ortel T, Braester A, Falvo N, Mottier D, Jacobson B, Vöhringer H, Laperna L, Oliven A, Skalicka L, Bolster D, Haidar A, Schellong S, Vértes A, Smith S, Sergeev O, Pullman J, Torp-Pedersen C, Zimlichman R, Elias M, Fourie N, Pernod G, Panczenko E, Pendleton R, van Nieuwenhuizen E, Vinereanu D, Agnelli G, Becattini C, Manina G, Leduc J, Dunaj M, Frost L, Gavish D, Jakobsen T, Lishner M, Morales L, Chochola J, Gubka O, Holaj R, Hussein O, Katona A, Sergeeva E, Bova C, Cepeda J, Cohen K, Sobkowicz B, Grzelakowski P, Husted S, Lupkovics G, Spencer F, Dedek V, Liu C, Puskas A, Ritchie B, Ambrosio G, Parisi R, Heuer H, Livneh A, Podpera I, Stanbro M, Caraco Y, Fulmer J, Ghirarduzzi A, Schmidt-Lucke J, Bergmann J, Cizek V, Leyden M, Stein R, Abramov I, Chong B, Colan D, Jindal R, Liu S, Pereira A, Porreca E, Salem H, Welker J, Yusen R, Dhar A, Gallus A, Podczeck-Schweighofer A, Shtutin O, Vital Durand D, Zeltser D, Zhang J, Balaji V, Correa J, Harenberg J, Kline J, Runyon M, Laszlo Z, Martelet M, Parakh R, Sandset PM, Schmidt J, Yeo E, Bhagavan N, Bura-Riviere A, Cepeda J, Ferrer J, Lacroix P, Lewczuk J, Pilger E, Sokurenko G, Yu H, Nikulnikov P, Pabinger-Fasching I, Sanchez-Diaz C, Schuller D, Shvarts Y, Suresh K, Wang C, Lobo S, Lyons R, Marschang P, Palla A, Schulman S, Spyropoulous A, Fraiz J, Gerasymov V, Lerner R, Lamas Esperón G, Manenti E, Masson J, Moreira R, Poy C, Rodoman G, Bruckner I, Gurghean A, Carrier M, Freire A, Gan E, Gibson K, Herold M, Hudcovic M, Kamath G, Koslow A, Meneveau N, Roos J, Zahn R, Balanda J, Bratsch H, Dolan S, Gould T, Hirschl M, Hoffmann U, Kaatz S, Shah V, Kadapatti K, Kræmmer Nielsen H, Lahav M, Natarajan S, Tuxen C, Tveit A, Alves C, Formiga A, Brudevold R, Cardozo M, Gorican K, Lorch D, Marais H, Mismetti P, Panico M, Pop C, Quist-Paulsen P, Stevens D, Tarleton G, Yoshida W, Cox M, Crispin P, Czekalski P, Ebrahim I, Game M, Ghanima W, Harrington D, Jackson D, Lawall H, Lee A, Matoska P, Meade A, Camargo AC, Nishinari K, Sanchez Llamas F, Tosetto A, Vejby-Christensen H, Basson M, Blombery P, Fu G, Jha V, Keltai K, Le Jeunne C, Lodigiani C, Ma Y, Nagy A, Neumeister A, Pinjala R, Shotan A, Wong T, Ying K, Anderson S, Brenner B, Carnovali M, Cerana S, Cunha C, Diaz-Castañón J, Graham M, Kirenko A, Palareti G, Rodriguez-Cintron W, Nathanson A, Rosenthal S, Sanders D, Scheinberg P, Schjesvold F, Torp R, van Zyl L, Venher I, Xia G, Brockmyre A, Chen Z, Hakki S, Hanefield C, Mügge A, Janczak D, Karpovych D, Lancaster G, Lavigne C, Lugassy G, Melaniuk M, Moran J, Oliver M, Schattner A, Staroverov I, Timi J, Vöhringer F, von Bilderling P, Warr T, White R, Wroński J, Wu C, Almeida C, Blum A, Bono J, Durán M, Erzinger F, Fu W, Jagadesan R, Jurecka W, Korban E, Nguyen D, Raval M, Willms D, Zevin S, Zhu H, Abdullah I, Achkar A, Albuquerque L, Ali M, Bai C, Bloomfield D, Chen J, Fajardo Campos P, Garcia Bragado F, Kobza I, Lindhoff-Last E, Lourenço A, Marchena Yglesias P, Marshall P, Siegel M, Mikhailova O, Oliva M, Pottier P, Pruszczyk P, Sauer M, Baloira A, Cromer M, D'Angelo A, Faucher J, Gutowski P, Hong S, Lissauer M, Lopes A, Lopes R, Maholtz M, Mesquita E, Miekus P, Mohan B, Ng H, Peterson M, Piovella F, Siragusa S, Srinivas R, Tiberio G, Van Bellen B, Arutyunov G, Assi N, Baker R, Blanc F, Curnow J, Fu C, Gonzalez-Porras J, Guijarro Merino R, Gunasingam S, Gupta P, Laule M, Liu Z, Luber J, Masson J, Serifilippi G, Paulson R, Shevela A, Simonneau G, Siu D, Sosa Liprandi M, Takács J, Tay J, Vora K, Witkiewicz W, Zhao L, Aquilanti S, Dabbagh O, Dellas C, Denaro C, Doshi A, Fijałkowska A, Flippo G, Giumelli C, Gomez Cerezo J, Han D, Harris L, Hofmann L Jr, Kamerkar D, Kamiński L, Kazimir M, Kloczko J, Ko Y, Koura F, Lavender R, Maly J, Margolis B, McRae S, Mos L, Sanchez-Escalante L, Solvang A, Soroka V, Szopinski P, Thawani H, Vickars L, Welker J, Yip G, Zangroniz P. --- Pośrednie ogólnoustrojowe i bezpośrednie doustne inhibitory czynnika Xa i bezpośredniego doustnego czynnika IIa o ulepszonych profilach farmakologicznych w porównaniu z heparynami i antagonistami antagonistami witaminy K są obecnie w fazie rozwoju klinicznego. Niniejszy przegląd koncentruje się na pośrednich pochodnych pentasacharydu zależnych od antytrombiny idraparynuksu oraz na najbardziej zaawansowanych doustnych bezpośrednich inhibitorach czynnika Xa (rywaroksaban i apiksaban) i IIa (dabigatran). W szczególności, wyniki w zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej po planowych zabiegach ortopedycznych, wyniki badań ortopedycznej, wyniki badań ustalających dawkę w leczeniu ostrej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym przedłużonej profilaktyki nawracających zdarzeń, oraz projekty trwających badań klinicznych. --- Choroby sercowo-naczyniowe są nadal najważniejszą przyczyną zachorowalności i śmiertelności na całym świecie. i śmiertelności na całym świecie, w związku z czym szeroko stosowane jest leczenie przeciwzakrzepowe. Obecnie stosowane leki obejmują heparynę i jej pochodne, antagonistów witaminy K antagoniści witaminy K, choć skuteczne, mają swój własny zestaw ograniczeń, takich jak nieprzewidywalny profil farmakokinetyczny, droga pozajelitowa (tylko heparyna i jej pochodne), wąski zakres terapeutyczny. pochodnymi), wąskie okno terapeutyczne i ciągłe monitorowanie laboratoryjne dla ich skuteczności i bezpieczeństwa. Doprowadziło to do opracowania nowych inhibitorów czynnika Xa które mogą być podawane doustnie, mają przewidywalną zależność dawka-odpowiedź i są związane z mniejszymi powikłaniami krwotocznymi. Należą do nich obejmują między innymi rywaroksaban, apiksaban i edoksaban. Apiksaban jest obecnie zatwierdzony do stosowania u pacjentów poddawanych całkowitej wymianie stawu kolanowego lub biodrowego oraz do zapobiegania udarom u pacjentów z migotaniem przedsionków. Trwa wiele badań apiksabanu, aby ugruntować jego miejsce w przyszłości wśród leków przeciwzakrzepowych. leków przeciwzakrzepowych. --- Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym są narażeni na zwiększone ryzyko nawracającej zakrzepicy zakrzepicy tętniczej i żylnej i dlatego odnoszą korzyści z długotrwałego leczenia warfaryną. warfaryny. Optymalny czas trwania terapii warfaryną po pierwszym żylnym incydencie zakrzepowo-zatorowym jest jednak kwestią żylnym zdarzeniu zakrzepowo-zatorowym jest jednak przedmiotem kontrowersji i wiele pytań pozostaje bez odpowiedzi. pozostaje bez odpowiedzi. Po dokonaniu przeglądu i przeanalizowaniu dostępnych dowodów w codziennej praktyce klinicznej, w których decyzje dotyczące leczenia są trudne. decyzje dotyczące leczenia są trudne.
Czy apiksaban jest skuteczny w leczeniu ostrej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej?
Apiksaban jest bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa i stanowi potencjalną alternatywę w leczeniu ostrej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Wyniki te sugerują brak wyraźnej przewagi apiksabanu nad enoksaparyną. Apiksaban jest doustną alternatywą o podobnej skuteczności i bezpieczeństwie do istniejących terapii przeciwzakrzepowych.