Zahamowanie proteasomu, kompleksu proteolitycznego odpowiedzialnego za degradację białek ubikwitynowanych ubikwitynowanych białek, stało się skuteczną strategią leczenia szpiczaka mnogiego (MM), nowotworu złośliwego komórek plazmatycznych. szpiczaka mnogiego (MM), nowotworu złośliwego komórek plazmatycznych. Pierwszy w swojej klasie lek, bortezomib, wykazał dużą pozytywną skuteczność terapeutyczną w MM, zarówno w badaniach przedklinicznych, jak i klinicznych. zarówno w badaniach przedklinicznych, jak i klinicznych. Jednak pomimo jego wysokiej skuteczności duża część pacjentów nie osiąga wystarczającej odpowiedzi klinicznej. W związku z tym konieczne było opracowanie drugiej generacji inhibitorów proteasomu (PI) o ulepszonych właściwościach farmakologicznych. Ostatnio kilka z tych nowych leków, w tym karfilzomib, marizomib i iksazomib. i iksazomib. Ponadto badany jest nowy doustnie podawany oprozomib PI drugiej generacji. oprozomib. Niniejszy przegląd zawiera przegląd głównych mechanizmów działania PI w MM, koncentrując się na trwającym rozwoju i postępie nowych terapeutyków antyproteasomowych. --- Inhibitory proteasomu (PI), a mianowicie bortezomib, stały się kamieniem węgielnym terapii szpiczaka mnogiego (MM). terapii szpiczaka mnogiego (MM), silnie zmniejszając obciążenie guza i hamując patologiczne niszczenie kości. patologiczne niszczenie kości. W badaniach klinicznych karfilzomib, nieodwracalny lek nowej generacji nieodwracalny PI na bazie epoksyketonu, wykazał silną skuteczność przeciw szpiczakowi i mniejsze skutki uboczne w porównaniu z bortezomibem. Carfilzomib i jego doustny biodostępny analog oprozomibu, skutecznie zmniejszały żywotność komórek MM po ciągłym lub przejściowym leczeniu naśladującym farmakokinetykę in vivo. Interakcje między komórkami szpiczaka a mikrośrodowiskiem szpiku kostnego (BM) zwiększają liczbę i aktywność osteoklastów resorbujących kości (OC), jednocześnie hamując osteoblasty kościotwórcze (OB), co skutkuje zwiększonym wzrostem guza i zmian osteolitycznych. W klinicznie istotnych stężeniach, karfilzomib i oprozomib bezpośrednio hamowały tworzenie OC i resorpcję kości in vitro, jednocześnie zwiększając różnicowanie osteogenne i mineralizację macierzy. Odpowiednio, karfilzomib i oprozomib zwiększały objętość kości beleczkowej, zmniejszały resorpcję kości i zwiększały tworzenie kości u myszy bez nowotworu. Wreszcie, w mysich modelach rozsianego MM, PI na bazie epoksyketonu zmniejszyły u myszy 5TGM1 i ludzkiego RPMI-8226 i zapobiegały utracie masy kostnej. Dane te wykazują, że oprócz właściwości przeciwszpiczakowych, karfilzomib i oprozomib skutecznie przesuwają mikrośrodowisko kostne ze stanu katabolicznego do anabolicznego. anabolicznego i, podobnie jak bortezomib, mogą zmniejszać powikłania szkieletowe MM. szkieletowych MM. --- Nabyta oporność na inhibitory proteasomów stanowi znaczną przeszkodę w ich skutecznym zastosowaniu klinicznym. Karfilzomib i jego doustny biodostępny analog strukturalny oprozomib są inhibitorami proteasomu drugiej generacji, wysoce selektywnymi inhibitorami proteasomu. Jednak mechanizmy nabytej oporności nabytej oporności na karfilzomib i oprozomib są jednak nie do końca poznane, a potrzebne są skuteczne strategie przezwyciężania tej oporności. Tutaj modele nabytej oporności na karfilzomib w dwóch komórkach raka płaskonabłonkowego głowy i szyi UMSCC-1 i Cal33, poprzez stopniową ekspozycję na rosnące stężenia leku. na rosnące stężenia leku. Oporne linie R-UMSCC-1 i R-Cal33 wykazały odpowiednio 205- i 64-krotną oporność w stosunku do linii rodzicielskich. linii rodzicielskich. Podobnie, zaobserwowano wysoki poziom oporności krzyżowej na oprozomib, a także paklitaksel, podczas gdy tylko umiarkowana oporność na bortezomib (8- do 29-krotna) i niski poziom oporności na cisplatynę (1,5- do 5-krotna). Synergistyczna indukcja sygnalizacji apoptozy i śmierci komórek oraz hamowanie tworzenia kolonii tworzenie kolonii następowało po jednoczesnym leczeniu modeli nabytej oporności na karfilzomibem i inhibitorem deacetylazy histonów (HDACi) worinostatem. Synergizm zaobserwowano również w przypadku innych kombinacji, w tym oprozomibu i worinostatu lub karfilzomib plus entinostat HDACi. Synergizmowi towarzyszyła regulacja w górę proapoptotycznego Bik, a supresja Bik osłabiała synergię. Modele nabytej modele oporności wykazywały również podwyższone poziomy MDR-1/P-gp. Zahamowanie MDR-1/P-gp za pomocą reversin 121 częściowo przezwyciężyło oporność na karfilzomib w modelach R-UMSCC-1 i R-Cal33. Łącznie badania te wskazują, że połączenie karfilzomibu lub oprozomibu z inhibitorami HDAC lub MDR-1/P-gp może być użyteczną strategią strategią przezwyciężania nabytej oporności na te inhibitory proteasomu.
Jak podaje się oprozomib?
Oprozomib jest podawany doustnie.