Związek nitronowy PBN, α-fenylo-tert-butylo-nitron i blisko spokrewnione nitrony wykazują aktywność przeciwnowotworową w kilku eksperymentalnych modelach nowotworowych. Trzy trzy najszerzej badane modele eksperymentalne obejmują A) szczurzy model raka wątroby z niedoborem choliny szczurzy model raka wątroby z niedoborem choliny, B) szczurzy model glejaka C6 i C) mysz APC(Min/+) model raka okrężnicy. Dwa najczęściej badane nitrony PBN to PBN i pochodna PBN pochodna PBN 2,4-disulfofenylo-tert-butylo-nitron, określana jako OKN-007. OKN-007 jest zastrzeżonym związkiem, który przeszedł szeroko zakrojony rozwój komercyjny (oznaczony jako NXY-059) dla innego wskazania, ostrego udaru niedokrwiennego, a po rozległych badaniach klinicznych wykazano brak skuteczności w tym wskazaniu, ale wykazano, że jest bardzo bezpieczny do stosowania u ludzi. Związek ten podawany doustnie w szczurzym modelu glejaka wykazuje silną aktywność w leczeniu w pełni ukształtowanych glejaków. W W niniejszym raporcie podsumowano obserwacje dotyczące PBN-nitronów w eksperymentalnych modelach nowotworowych. zostaną podsumowane. Ponadto wyniki eksperymentalne zostaną omówione w ramach w ogólnych ramach właściwości związków, aby spróbować zrozumieć mechanistyczne podstawy działania PBN-nitronów jako środków przeciwnowotworowych. jako środki przeciwnowotworowe. Możliwe mechanizmy związane z hamowaniem produkcji NO, S-nitrozylacją krytycznych białek i hamowaniem aktywacji NF-κB. omówione. --- Terapeutyki nitronowe zostały zastosowane w leczeniu chorób związanych ze stresem oksydacyjnym, takich jak neurodegeneracja i choroby układu krążenia. chorób związanych ze stresem oksydacyjnym, takich jak neurodegeneracja, choroby układu krążenia i rak. Związek na bazie nitronu NXY-059, który jest pierwszym lekiem, który dotarł do badań klinicznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu, zapewnił obietnicę dla rozwoju bardziej niezawodnych środków farmakologicznych. Jednak specyficzny mechanizm mechanizm bioaktywności nitronów pozostaje niejasny. W niniejszym przeglądzie przedstawiamy chemii nitronu i aktywności biologicznej, które mogą być zaangażowane za aktywność farmakologiczną nitronów. Chemia pułapkowania spinowego i i adduktów spinowych ujawniają wgląd w możliwą rolę nitronów w zmianie komórkowego stanu redoks poprzez zmiatanie rodników lub oddawanie tlenku azotu, a także przedstawiono ich efekty biologiczne. Interdyscyplinarne podejście do rozwój nowych syntetycznych przeciwutleniaczy o ulepszonych właściwościach farmakologicznych właściwościach farmakologicznych, obejmujące badania teoretyczne, syntetyczne, biochemiczne oraz in vitro/in vivo. badania in vitro/in vivo. --- Ciągłe niepowodzenia w zatwierdzaniu nowych leków do leczenia ostrego udaru mózgu zostało ostatnio cofnięte przez niepowodzenie badania NXY-059 (Stroke-Acute Ischemic NXY Treatment (SAINT) II). Rozczarowanie zostało spotęgowane przez to ostatnie badanie badanie było postrzegane jako najbardziej obiecujący związek do rozwoju leków na udar mózgu w oparciu o dane przedkliniczne. Ponieważ program rozwoju SAINT I/II obejmował wiele wytycznych STAIR (Stroke Therapy Academic Industry Round Table) wytycznych STAIR (Stroke Therapy Academic Industry Round table), a mimo to nie udało się osiągnąć oczekiwanej skuteczności, istnieje wyraźna potrzeba istnieje wyraźna potrzeba kontynuowania i analizowania ścieżki rozwoju w zakresie odkrywania leków na udar mózgu. W tym celu niniejszy przegląd wzywa do podejścia konsorcjalnego obejmującego środowisko akademickie, rządowe (FDA/NIH) i partnerstwa przemysłu farmaceutycznego w celu zdefiniowania tej ścieżki. ścieżkę. Konieczne jest również zwrócenie większej uwagi na rozwijającą się dyscyplinę medycyny translacyjnej. rozwijającej się dyscyplinie medycyny translacyjnej. Kluczową kwestią w tym zakresie jest potrzeba poświęcić więcej uwagi charakterystyce kandydata na lek, interakcji natura-cel i jej związkowi z farmakoterapią. i jego związek z farmakodynamicznymi punktami końcowymi leczenia. Równie ważne jest równie ważne jest podjęcie wysiłków w celu udowodnienia, że wyniki fenotypowe są są powiązane z rzekomym mechanizmem działania związku. Rozwój który pozwala na lepszą ocenę tych parametrów, szczególnie w modelach in vivo. szczególnie w modelach in vivo. Wreszcie, racjonalny dobór pacjentów i nowe i nowe skale wyników dostosowane do adaptacyjnego modelu projektowania. --- TŁO I CEL: NXY-059 jest neuroprotektantem wychwytującym wolne rodniki. wykazano, że zmniejsza niepełnosprawność spowodowaną udarem niedokrwiennym. Przeprowadziliśmy analizy na dodatkowe punkty końcowe i analizy wrażliwości w celu potwierdzenia naszych ustaleń. METODY: Randomizowaliśmy 1722 pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym do 72-godzinnego wlewu wlewu placebo lub dożylnego NXY-059 w ciągu 6 godzin od wystąpienia udaru. Głównym Pierwszorzędowym wynikiem była niepełnosprawność po 90 dniach, mierzona zmodyfikowaną skalą Rankin Rankina (mRS), 6-punktowej skali od 0 (brak objawów resztkowych) do 5 (przykuty do łóżka, wymagający stałej opieki). Dodatkowe i eksploracyjne analizy obejmowały mRS po 7 i 30 dniach; interakcje podgrup z końcowym mRS; oceny czynności życia codziennego według wskaźnika Barthel; i National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) po 7 i 90 dniach. WYNIKI: NXY-059 znacząco poprawił rozkład niepełnosprawności mRS w porównaniu z placebo po 7, 30 i 90 dniach (test Cochrana-Mantela-Haenszela P=0,002, 0,004, 0,038, odpowiednio; 90-dniowy wspólny iloraz szans 1,20; 95% CI, 1,01 do 1,42). Korzyści nie można było przypisać żadnej konkretnej charakterystyce wyjściowej, zmiennej wyjściową, zmienną stratyfikacyjną lub interakcją w podgrupie. Wyniki neurologiczne uległy poprawie po 7 dniach (iloraz szans [OR], 1,46; 95% CI, 1,13, 1,89; P=0,003), a wskaźnik Barthel uległ poprawie po 7 i 30 dniach (OR, 1,55; 95% CI, 1,22, 1,98; P<0,0001; OR, 1,27; 95% CI, 1,01, 1,59; P=0,02). WNIOSKI: NXY-059 w ciągu 6 godzin od ostrego udaru niedokrwiennego znacząco zmniejszył niepełnosprawność. Korzyści w zakresie wyników neurologicznych i codziennych czynności życie było wykrywalne wcześnie, ale nieistotne po 90 dniach; jednak nasze badanie było jednak niewystarczające, aby zmierzyć wpływ na badanie neurologiczne. Korzyści na niepełnosprawność nie jest zakłócona przez interakcje i jest wspierana przez inne miary wyników. wyniki. --- TŁO I CEL: W zwierzęcych modelach ostrego udaru niedokrwiennego (AIS), środek wychwytujący wolne rodniki środek wychwytujący wolne rodniki NXY-059 okazał się obiecującym środkiem neuroprotekcyjnym. BADANIA SAINT I i II były randomizowanymi, kontrolowanymi placebo, podwójnie ślepymi próbami w celu zbadania skuteczność NXY-059 u pacjentów z AIS. METODY: Pacjenci z AIS otrzymywali wlew dożylny NXY-059 lub placebo w ciągu 6 godzin od wystąpienia objawów udaru. Zbiorcza analiza poszczególnych pacjentów w celu oceny ogólnej skuteczności i zbadania podgrup. podgrup. Pierwszorzędowym punktem końcowym był rozkład wyników niepełnosprawności mierzonej w zmodyfikowanej skali Rankina (mRS) po 90 dniach. Wyniki neurologiczne i czynności życia codziennego były badane jako drugorzędowe punkty końcowe. My oceniliśmy również, czy leczenie NXY-059 zmniejszyłoby związane z alteplazą krwotoki wewnątrzczaszkowe. Na koniec oceniliśmy możliwe predyktory dobrego lub słabego wyniku. WYNIKI: Analizę skuteczności leczenia oparto na 5028 pacjentach. Parametry wyjściowe i czynniki prognostyczne były dobrze zrównoważone między grupami leczenia. grup leczenia. Rozkład wyników w skali mRS nie różnił się w grupie leczonej NXY-059 (n=2438) w porównaniu z grupą placebo (n=2456): iloraz szans dla ograniczenia niepełnosprawności=1,02; 95% CI, 0,92 do 1,13 (P=0,682, test Cochrana-Mantela-Haenszela). Porównania na każdym poziomie mRS potwierdziły brak korzyści. brak korzyści. Nie było dowodów na skuteczność w określonych podgrupach lub w drugorzędowych analizach wyników. Śmiertelność była taka sama w 2 grupach (16,7% vs 16,5%), a wskaźniki zdarzeń niepożądanych były podobne. Wśród pacjentów leczonych alteplazą, nie stwierdzono zmniejszenia częstości występowania objawowego lub bezobjawowego krwotoku krwotoku związanego z leczeniem NXY-059 w porównaniu z placebo. Analizy podgrup zidentyfikowano wynik w skali National Institutes of Health Stroke Scale, wiek, markery stanu zapalnego, poziom glukozy we krwi i prawostronny zawał jako predyktory słabego wyniku. WNIOSKI: NXY-059 jest nieskuteczny w leczeniu AIS w ciągu 6 godzin od wystąpienia objawów. wystąpienia objawów. Dotyczy to również podgrup i zapobiegania krwotoku związanego z alteplazą. --- TŁO I CEL: Liczne środki neuroprotekcyjne okazały się skuteczne w badaniach na zwierzętach badaniach udaru mózgu na zwierzętach, ale każdy lek nie osiągnął swojego pierwotnego wyniku po wprowadzeniu do badań klinicznych. Przeanalizowaliśmy jakość i adekwatność badań na zwierzętach potwierdzających skuteczność NXY-059 i innych środków neuroprotekcyjnych neuroprotekcyjnych, które są obecnie badane w badaniach fazy II/III. METODY: Przeprowadziliśmy systematyczne wyszukiwanie wszystkich leków neuroprotekcyjnych w badaniach fazy II lub III i zebraliśmy dane z badań ogniskowego niedokrwienia mózgu na zwierzętach. niedokrwienia mózgu, w których środki podawano ogólnoustrojowo w ciągu 24 godzin od okluzji. Rygor metodologiczny każdego indywidualnego badania został oceniony przy użyciu 5 kryteriów pochodzących z wytycznych STAIR. Adekwatność przedklinicznego "pakietu" dla każdego leku każdego leku została następnie oceniona poprzez połączenie wyników wszystkich badań dla każdego w celu określenia, które z kolejnych 5 kryteriów STAIR zostały spełnione przed przejściem z badań na zwierzętach do badań na ludziach. WYNIKI: Nasze poszukiwania przyniosły 13 leków, z których 10 opublikowało dane w recenzowanych czasopismach. recenzowanych czasopismach. Istnieje znaczna zmienność w obrębie leków pod względem jakości badań przedklinicznych, jak również znaczne zróżnicowanie w zakresie kompletności zbiorczej literatury przedklinicznej dla różnych leków. Odnotowano lub brak poprawy jakości badań na zwierzętach od czasu NXY-059. NXY-059, a obecne leki nie zostały poddane pełniejszej ocenie przedklinicznej. pełniejszej ocenie przedklinicznej. WNIOSKI: Istnieje znaczna niejednorodność w jakości badań na zwierzętach dla środków neuroprotekcyjnych w udarze mózgu. Leki stosowane w erze post-SAINT nie zostały poddane dokładniejszej ocenie przedklinicznej. --- Obecnie istnieje tylko jedna zatwierdzona przez FDA metoda leczenia udaru niedokrwiennego mózgu, tj, tkankowy aktywator plazminogenu typu proteazy serynowej (tPA). W następstwie nieudanych badań klinicznych udaru z nitronową pułapką spinową / zmiataczem rodników, NXY-059, w wielu artykułach pojawiło się pytanie: czy postępujemy właściwie? Czy badania na zwierzętach mają rzeczywiście przełożenie na identyfikację nowych środków w leczeniu udaru? w leczeniu udaru mózgu? Niniejszy przegląd podsumowuje obecny stan rzeczy w zakresie aktywatorów plazminogenu w terapii trombolitycznej. Oprócz wartości terapeutycznej istnieją również potencjalne skutki uboczne tPA, które pogarszają uszkodzenie udaru i niwelują korzyści płynące z reperfuzji. korzyści z reperfuzji niedrożnej tętnicy. W związku z tym opcje (same ultradźwięki lub z mikrosferami/nanobąbelkami, mechaniczna dysocjacja skrzepu, aktywowane białko). dysocjacja skrzepu, aktywowane białko C (APC), aktywator plazminogenu inhibitor-1 (PAI-1), neuroserpina i CDP-cholina), które mogłyby zrównoważyć toksyczne skutki uboczne tPA i poprawić skuteczność. skutki uboczne i poprawić skuteczność. Desmoteplaza, aktywator plazminogenu aktywator plazminogenu pochodzący ze śliny nietoperza wampira Desmodus rotundus, antagonizuje neurotoksyczność indukowaną przez tPA poprzez konkurencyjne wiązanie z receptory związane z lipoproteinami o niskiej gęstości (LPR) na barierze krew-mózg (BBB) interfejs, minimalizując wychwyt tPA do miąższu mózgu. tPA może również aktywować metaloproteinazy macierzy (MMP), rodzinę endopeptydaz składającą się z z 24 enzymów ssaków, które przede wszystkim katalizują obrót i degradację macierzy zewnątrzkomórkowej (ECM). MMP są zaangażowane w rozpad BBB i uszkodzenie neuronów we wczesnym okresie neuronów we wczesnym okresie po udarze, ale także przyczyniają się do przebudowy naczyń krwionośnych, angiogenezy naczyniowej, angiogenezy, neurogenezy i regeneracji aksonów w późniejszej fazie naprawy po udarze. tPA, bezpośrednio lub poprzez aktywację MMP-9, może mieć korzystny wpływ na regenerację po udarze poprzez promowanie korzystny wpływ na regenerację po udarze poprzez promowanie naprawy nerwowo-naczyniowej poprzez czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF). Jednak każdy schemat leczenia w MMP musi uwzględniać ich plejotropowy charakter i prawdopodobieństwo korzystnego lub niekorzystnego wpływu na prawdopodobieństwo wystąpienia korzystnych lub szkodliwych skutków, które mogą zależeć od czasu leczenia w odniesieniu do stadium uszkodzenia mózgu. --- TŁO I CEL: Badanie SAINT I, które wykazało znaczącą korzyść ze stosowania neuroprotektanta neuroprotekcyjnego NXY-059 wykorzystano nowy wynik dla ostrego udaru niedokrwiennego niedokrwiennego: przesunięcie w kierunku dobrego wyniku funkcjonalnego w 7-kategorialnej zmodyfikowanej skali Rankin Rankina (mRS). METODY: Zastosowaliśmy test przesunięcia Cochrana-Mantela-Haenszela do analizy rozkładu 90-dniowych wyników mRS w bazach danych NINDS i ECASS-II oraz porównaliśmy wyniki z dychotomizowanym wynikiem mRS za pomocą regresji logistycznej (0 do 2 vs 3 do 6 lub 0 do 1 vs 2 do 6). Dokonaliśmy również stratyfikacji każdego zbioru danych na podstawie National Institutes of Health Stroke Scale. WYNIKI: Każdy zestaw danych wykazał statystycznie istotne przesunięcie w 90-dniowych rozkładach mRS na korzyść tkankowego aktywatora plazminogenu (iloraz szans, 1,6 dla NINDS, 1,3 dla ECASS-II). W przypadku ECASS-II większe efekty przesunięcia pojawiły się w National Institutes of Health Stroke Scale od 0 do 6 i od 16 do 40 warstw. Podobnie, analiza mRS 0 do 2, ale nie mRS 0 do 1, wykazała podobne efekty leczenia w obu zestawach danych (iloraz szans, 1,6 dla NINDS, 1,5 dla ECASS-II) i podobne różnice w niskich i wysokich warstwach w niskich i wysokich warstwach w badaniu ECASS-II. W badaniu NINDS nie stwierdzono efektów leczenia we wszystkich warstwach. Po usunięciu warstw na obrzeżach, test przesunięcia stracił istotność w obu zestawach danych. WNIOSKI: Tkankowy aktywator plazminogenu powoduje korzystne przesunięcie w kierunku na mRS zarówno w badaniu NINDS, jak i ECASS-II, a badanie ECASS-II byłoby byłoby pozytywnym badaniem zgodnie z podejściem shift. Jednak efekt przesunięcia nie jest jednak globalny dla wszystkich leczonych pacjentów i nie przewyższa dychotomizowanego wyniku od 0 do 2. Pacjenci z łagodnymi i ciężkimi deficytami również zmienili się korzystnie w korzystnie w mRS w badaniu ECASS-II. --- NXY 059 [CPI 22, NXY 059G], nitron o właściwościach wychwytywania wolnych rodników, ma potencjał w leczeniu udaru niedokrwiennego mózgu. potencjał w leczeniu udaru niedokrwiennego mózgu.profil ten został wybrany z R&D Insight, farmaceutycznej bazy danych wywiadowczych produkowanej przez Adis International Ltd. NXY 059 jest oparty na zastrzeżonym przez Centaur Pharmaceuticals Nitrone-Related Therapeutics (NRT). Generyczna forma NXY 059, NXY 059G, została zsyntetyzowana. W dniu 12 grudnia 2002 r. spółka Centaur Pharmaceuticals została przejęta i zintegrowana z Renovis. AstraZeneca posiada wyłączne prawa do NXY 059, na podstawie licencji udzielonej przez Centaur Pharmaceuticals; umowa licencyjna jest kontynuowana z Renovis. umowa licencyjna jest kontynuowana z Renovis. Renovis otrzyma znaczącą płatność Renovis otrzyma znaczącą płatność za kamień milowy i zachowa opcję współpromocji NXY 059 w USA. Ponadto Ponadto Renovis ma prawo do tantiem od zysków ze sprzedaży leku na całym świecie po jego komercjalizacji. leku po jego komercjalizacji. Centaur otrzymał płatność gotówkową w wysokości 1,25 mln USD milionów USD oraz do 30% akcji Renovis w zamian za te aktywa. W maju 2003 r. 2003 r. AstraZeneca ogłosiła rozpoczęcie dwóch głównych badań klinicznych III fazy w celu określenia wpływu NXY 059 na niepełnosprawność i powrót do zdrowia neurologiczną u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym. Badania te, znane jako SAINT (Stroke-Acute-Ischaemic-NXY-Treatment), będą porównywać skuteczność i bezpieczeństwo 72-godzinnego skuteczność i bezpieczeństwo 72-godzinnego wlewu dożylnego preparatu NXY 059 podanego w ciągu 6 godzin od wystąpienia objawów godzin od wystąpienia objawów w porównaniu z placebo. Do badań zostanie włączonych >3000 pacjentów. W badaniu SAINT I weźmie udział 200 ośrodków w 24 krajach w Europie, Azji, Australii i Afryce Południowej. W badaniu SAINT II wezmą udział pacjentów z około 150 ośrodków w USA, Kanadzie i Ameryce Południowej. AstraZeneca ocenia NXY 059 w badaniu klinicznym fazy I w USA. Faza III leku NXY 059 rozpoczęły się w Wielkiej Brytanii i Szwecji w leczeniu udaru mózgu. udaru mózgu. W listopadzie 2000 r. firma Centaur Pharmaceuticals ogłosiła, że japońskie organy regulacyjne że japońskie organy regulacyjne zatwierdziły zgłoszenia AstraZeneca do badań klinicznych fazy I badań klinicznych fazy I leku NXY 059 w Japonii. Celem tych badań jest zbadanie bezpieczeństwa i tolerancji 8-godzinnych i 24-godzinnych wlewów dożylnych NXY 059 u 56 zdrowych japońskich mężczyzn. 56 zdrowych Japończyków płci męskiej. Celem drugorzędnym będzie ocena farmakokinetyki NXY 059 u tych ochotników. --- Możliwość występowania reakcji wolnorodnikowych w procesach biologicznych doprowadziła do do opracowania i zastosowania nowych metod i technik skoncentrowanych na określenie ich istnienia i znaczenia w normalnych i patologicznych i patologicznych. Z tego powodu zastosowanie nitronów do spinowego wychwytywania wolnych rodników stało się powszechne w latach siedemdziesiątych i osiemdziesiątych XX wieku, kiedy to niespodziewanie odnotowano pierwsze dowody ich silnych właściwości biologicznych. Od tego czasu powszechne eksploracja i demonstracja silnych właściwości biologicznych fenylo-tert-butylo-nitronu (PBN) i jego pochodnych miało miejsce w przedklinicznych modelach wstrząsu septycznego, a następnie modelach wstrząsu septycznego, a następnie w eksperymentalnym udarze mózgu. Najbardziej rozległe komercyjny wysiłek podjęty w celu wykorzystania silnych właściwości PBN-nitronów dotyczyły ostrego udaru niedokrwiennego. Miało to miejsce w latach 1993-2006, kiedy pochodna 2,4-disulfonylofenylowa PBN, zwana NXY-059 w badaniach nad udarem, wykazano, że jest bezpieczna u ludzi i przeszła przez całą fazę kliniczną 3, a następnie została uznana za nieskuteczną. Jak podsumowano w niniejszym przeglądzie, ze względu na doskonały profil bezpieczeństwa u ludzi, 2,4-disulfonylofenylo PBN, obecnie nazywany OKN-007 w badaniach nad rakiem, był testowany jako środek przeciwnowotworowy w kilku przedklinicznych modelach glejaka i okazał się bardzo skuteczny. Na podstawie tych badania ten związek jest obecnie planowany do wprowadzenia do wczesnych badań klinicznych dla astrocytoma/glioblastoma multiforme w tym roku. Potencjalne zastosowanie OKN-007 w w połączeniu ze związkami neurotropowymi, takimi jak estry ketaminy z lantioniną w przypadku glejaka wielopostaciowego, a także w różnych innych prowadzących do demencji, takich jak starzenie się, wstrząs septyczny i zakażenia malarią. infekcje. Prowadzonych jest znacznie więcej działań badawczo-rozwojowych dla różnych wskazań z nitronami, samodzielnie lub w połączeniu z innymi związkami aktywnymi związkami aktywnymi, jak pokrótce wspomniano w niniejszym przeglądzie. --- Badanie SAINT II, duże randomizowane wieloośrodkowe badanie kliniczne neuroprotekcyjnego, NXY-059, nie wykazało korzyści w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu. ostrym udarze niedokrwiennym. Dalszy rozwój tego środka został zawieszony. Implikacje Implikacje tego wyniku są rozpatrywane z kilku perspektyw, w tym: (1) marginalnie pozytywne badanie poprzedzające, SAINT I, oraz krytyczny komentarz, który zwrócił uwagę na jego interpretacyjnie trudny pierwotny pomiar wyniku - przesunięcie w pełnej skali zmodyfikowanej skali Rankina - i na inne niedociągnięcia statystyczne; (2) zalecenia STAIR, do których rozwój NXY-059 ściśle przylegał; oraz (3) ściśle przestrzegane; oraz (3) nieodłączne wady fizykochemiczne NXY-059 jako środka neuroprotekcyjnego środek neuroprotekcyjny - jego polarna, nielipofilna natura, słaba przenikalność bariery krew-mózg, niefizjologiczna przenikalność bariery krew-mózg, niefizjologiczny potencjał utleniania i niską siłę działania. Należy jednak zachować ostrożność w odniesieniu do nieuzasadnionego przyjmowania nihilistycznego nihilistycznego podejścia do neuroprotekcji ze strony społeczności udarowej w świetle obfite dowody przedkliniczne potwierdzające zasadność wykonalności neuroprotekcji, a także mnogości biochemicznych i molekularnych celów neuroprotekcyjnych. biochemicznych i molekularnych celów neuroprotekcyjnych. Autor przedstawia osobisty przykład podróży translacyjnej, w której obiecujący środek neuroprotekcyjny ukierunkowany na na wiele mechanizmów uszkodzenia, terapia wysokimi dawkami albuminy, przeszła pomyślnie z powodzeniem od badań przedklinicznych, które wykazały skuteczność, poprzez pilotażowe badanie badanie kliniczne, które wykazało bezpieczeństwo i przedstawiło silne sugestie dotyczące kliniczną, prowadząc do dużego wieloośrodkowego badania klinicznego, które jest obecnie w toku. w toku. --- Współpracownicy: Lees KR, Zivin JA, Ashwood T, Davalos A, Davis S, Diener E, Grotta J, Lyden P, Kakarieka A, Sheth S, Shuaib A, Wasiewski W, Pocock S, Adams H, Bath P, Oakes D, Wahlgren NG, Söderberg K, Hårdemark HG, Alderfer V, Grönblad A, Emeribe U, Staples C, Bladin C, Levi C, Davis S, Dunbabin D, Schultz D, Crimmins D, Donnan G, Gerraty R, Thijs V, Willems C, De Deyn P, Vanhooren G, Desfontaines P, Caekebeke J, Etienne U, Stamenova P, Platikanov V, Baldaranov D, Minchev D, Tunev A, Nocheva T, Bar M, Vaclavik D, Lachmann H, Ehler E, Bauer J, Skoda O, Waberzinek G, Keller O, Urbanek K, Rektor I, Kalvach P, Meden P, Andersen G, M. Kaste, K. Koivisto, A. Rissanen, H. Numminen, A. Muuronen, P. Amarenco, Bonafe A, Ziegler F, Boulliat J, Moulin T, Clavelou P, Sablot D, Rollet E, Lavage P, Lucas C, Guillon B, Schneider D, Vogel P, Glahn J, Hamann GF, Weiller C, Hetzel A, Diener C, Hennerici M, Eicke M, Deuschl G, Lachenmayer L, Sander D, Witte OW, Sliwka U, Aries B, Meves S, Ng PW, Ka Sing Wong L, Cheung R, Nagy Z, Béla C, Gyula K, Csányi A, Sándor H, Lászlo C, Micieli G, Agnelli G, Gandolfo C, Carolei A, Guidetti D, Inzitari D, Merican JS, Bee Fung S, Kay--Sin T, Azman Ali R, Anderson C, Barber A, Fink J, Gommans J, Keizer K, van Erven PM, Brouwers PJ, Veering MM, Dippel D, Kwa VI, Franke CL, Kleyweg RP, Boon AE, Bjerke P, Thomassen L, Indredavik J, Hermstad B, Salvesen R, Jörgensen E, Czlonkowska A, Kuczyńska A, Freyze W, Włodek A, Vasco Salgado A, Cunha L, Gonçalves G, Correia M, Ng I, Hui Meng C, Chan B, Dvorák M, Brozman M, Kurca E, Garay R, Bratislava, Vyletelka J, Nyéky M, Herényiová J, Thorne J, Maritz F, Green J, Badenhorst H, Gardiner J, Lurie D, van Graan E, Lee BC, Kim JS, Lee KH, Roh JK, Lee YS, Serena Leal J, Alvarez Sabin J, Gil Peralta A, Rubio F, Roquer J, Fernández-Bolanos R, Dávalos A, Castillo J, Guiu JM, Diez Tejedor E, Vivancos J, Lluis Martí i Vilalta J, Mostacero E, Chamorro A, Gil Nunez A, Lago A, Egido JA, Callander M, Petersson J, Terent A, Käll TB, Kostulas V, Leijd B, Karlsson JE, Karlsson S, Lees KR, Ford GA, Muir K, Barer D, Sharma A, Jenkinson D, Gray C, MacWalter R, Robinson T. --- Ostry udar niedokrwienny (AIS) jest istotną przyczyną zgonów i niepełnosprawności w Stanach Zjednoczonych. Stanach Zjednoczonych. Minęło 10 lat odkąd tkankowy aktywator plazminogenu stał się pierwszym lekiem zatwierdzonym przez amerykańską Agencję ds. do leczenia AIS. Jednak leczenie to po prostu ponownie otwiera tętnice. Identyfikacja Identyfikacja szkodliwych reakcji komórkowych, które występują wtórnie do niedokrwienia mózgu skłoniła badaczy do poszukiwania strategii neuroprotekcji uzupełniających reperfuzję. Ponad 100 badań na ludziach, w tym kilka badań badań III fazy, nie udało się opracować skutecznego środka neuroprotekcyjnego. W 2006 r. 2006 r. opublikowano pierwsze pozytywne badanie dotyczące neuroprotekcji: SAINT I (Stroke-Acute Ischemic NXY Treatment). W lutym 2008 r. opublikowano wyniki badania SAINT II wskazujące, że NXY-059 nie był skuteczny w leczeniu AIS. leczenie. --- TŁO: NXY-059 jest neuroprotektantem wychwytującym wolne rodniki, który był zgłaszane w celu zmniejszenia wielkości zawału i zachowania funkcji mózgu w eksperymentalnych modele ostrego udaru niedokrwiennego. NXY-059 podawany jako 8- lub 72-godzinny wlew IV wlew dożylny był dobrze tolerowany u zdrowych młodych (wiek 20-45 lat) i starszych (55-75 lat) pacjentów. lat) i starszych (55-75 lat) białych ochotników. NXY-059 nie jest już w następstwie braku skuteczności w badaniu fazy III u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym mózgu. z ostrym udarem niedokrwiennym. CELE: Głównymi celami tego badania było określenie właściwości farmakokinetyczne (PK) 8-godzinnego wlewu dożylnego NXY-059 u zdrowych chińskich ochotników i porównanie tych danych chińskich ochotników i porównanie tych danych z tymi wcześniej zgłoszonymi w białej populacji, a tym samym zbadanie wszelkich różnic we właściwościach PK między 2 grupami etnicznymi. Drugorzędnymi celami były ocena liniowości PK i tolerancji. METODY: To randomizowane, podwójnie zaślepione (w ramach paneli dawek) badanie fazy I, kontrolowane placebo zostało przeprowadzone w szpitalu Peking Union Medical College Hospital, Pekin, Chiny. Rekrutowano zdrowych ochotników płci męskiej i żeńskiej w wieku od 20 do 45 lat. zostali zrekrutowani. NXY-059 podawano w ciągłym 8-godzinnym wlewie dożylnym, rozpoczynając od 1-godzinnej dawki nasycającej (szybkość dawkowania, 3 x szybkość infuzji podtrzymującej) a następnie 7-godzinny wlew dawki podtrzymującej. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 3:1, do otrzymywania dawek obliczonych (na podstawie klirensu kreatyniny u kreatyniny u poszczególnych pacjentów) w celu osiągnięcia 1 z 3 docelowych stężeń lub nieaktywnego nośnik (chlorek sodu; placebo). Docelowe niezwiązane stężenia NXY-059 w osoczu podczas infuzji o stałej szybkości (stan stacjonarny) (Cu(ss)) w panelach 3 dawkach wynosiły 100, 200 i 300 mikromoli/l. Eksploracyjna analiza pomostowa wykorzystano do porównania danych PK z tego badania z danymi wcześniej zgłoszonymi w białej populacji. białej populacji. Oceniono liniowość właściwości PK NXY-059. Tolerancję oceniano na podstawie zdarzeń niepożądanych (spontaniczne zgłaszanie, obserwacja badania i otwarte pytania), badanie fizykalne, w tym pomiar parametrów życiowych pomiarów parametrów życiowych, elektrokardiografii i analiz laboratoryjnych. WYNIKI: Randomizacją objęto trzydzieści sześć osób (średni wiek, 32 lata [zakres, 20-41 lat]; średni wskaźnik masy ciała, 22,6 kg/m(2) [zakres, 20-26 kg/m(2)]). Docelowe ekspozycji NXY-059 zostały osiągnięte (średnie [SD] wartości Cu(ss), 98,3 [8,9], 202,1 [18,3] i 28,1 [18,3], [18,3] i [28,1]. [18,3] i 287,9 [25,4] mikromol/l, odpowiednio). Stężenia w stanie stacjonarnym zostały osiągnięte po 4 godzinach. Z analizy pomostowej, porównanie właściwości PK u 27 chińskich ochotników z tymi u 28 białych ochotników wykazało podobny całkowity klirens osoczowy NXY-059 (szacowany współczynnik klirensu Chińczyków do białych, 1,077 [95% CI, 1,009-1,150]). Nie było żadnych widocznych różnic w innych parametrach PK między 2 grupami etnicznymi. Właściwości PK właściwości NXY-059 u chińskich ochotników sugerowały liniowość. A Zgłoszono łącznie 7 zdarzeń niepożądanych, wszystkie o łagodnym nasileniu, w grupach NXY-059 i placebo (pragnienie i wielomocz [każdy u 2 osób, które otrzymały NXY-059 i 1 uczestnik, który otrzymał placebo]; zakażenie dróg moczowych [1 uczestnik, który otrzymał NXY-059]). otrzymał NXY-059]). WNIOSKI: Wyniki niniejszego badania sugerują, że właściwości PK NXY-059 były podobne w chińskich i historycznych białych populacjach zdrowych ochotników. zdrowych ochotników. --- NXY-059 to nowy neuroprotekcyjny środek wychwytujący wolne rodniki, który zmniejsza zawał i zachowuje funkcje mózgu w zwierzęcych modelach ostrego udaru niedokrwiennego. Jest to neuroprotekcyjny, który wykazał zmniejszenie globalnej niepełnosprawności w badaniu klinicznym fazy w badaniu klinicznym III fazy, mierzoną za pomocą zmodyfikowanej skali Rankina. Jakikolwiek wpływ NXY-059 na hemostazę może być ważny podczas leczenia pacjentów z udarem. Badanie fazy I, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, 3-okresowe badanie krzyżowe porównano wpływ NXY-059, desmopresyny i placebo na czas krwawienia, agregację płytek krwi i adhezję u 30 zdrowych ochotników. NXY-059 nie wydłużał czasu krwawienia w porównaniu z placebo: średni (SD) czas dla NXY-059, 369,5 sekund (125,0 sekund) w porównaniu z placebo, 369,1 sekund (136,0 sekund). Nie było nie stwierdzono istotnego wpływu na agregację lub adhezję płytek krwi. Przy średnim stężeniu niezwiązanym stężeniu w osoczu (Cu(ss)) wynoszącym 335 mikromoli / l, NXY-059 był dobrze dobrze tolerowany, bez zidentyfikowanych poważnych zagrożeń dla bezpieczeństwa. Podsumowując, NXY-059 nie nie wydaje się wpływać na pierwotną hemostazę. --- Neuroprotekcja ma na celu zapobieganie śmierci neuronów, które można uratować. Pomimo wykazania w eksperymentalnych badaniach nad udarem, koncepcja neuroprotekcji nie sprawdziła się w badaniach zawiodła w badaniach klinicznych. Przyczyny trudności translacyjnych obejmują brak zgodności metodologicznej między badaniami przedklinicznymi i klinicznymi oraz niejednorodność udaru u ludzi w porównaniu z jednorodnymi udarami w modelach zwierzęcych. modelach zwierzęcych. Nawet gdy międzynarodowe zalecenia dotyczące przedklinicznych badań nad udarem udaru, kryteria Stroke Academic Industry Roundtable (STAIR), wciąż były przestrzegane. Stroke Academic Industry Roundtable (STAIR), nadal obserwowaliśmy ograniczone sukcesy w klinice, czego przykładami są NXY-059 i hematopoetyczne czynniki wzrostu, które spełniały prawie wszystkie kryteria STAIR STAIR. Istnieje jednak szereg terapii neuroprotekcyjnych badanych w badaniach klinicznych, takich jak w badaniach klinicznych, takich jak hipotermia i ebselen. Ponadto, obiecujące terapie neuroprotekcyjne oparte na głębszym zrozumieniu złożonej patofizjologii niedokrwienia. złożonej patofizjologii udaru niedokrwiennego, takie jak inhibitory oksydaz NADPH i PSD-95 są obecnie oceniane w badaniach przedklinicznych. Dalsze koncepcje obejmują badanie neuroprotektantów w wieloośrodkowych badaniach przedklinicznych fazy w wieloośrodkowych badaniach przedklinicznych fazy III, ulepszone modele zwierzęce i ścisłe dostosowanie między badaniami klinicznymi a metodologiami przedklinicznymi. Przyszłe udane będą wymagały zarówno nowych koncepcji testów przedklinicznych, jak i innowacyjnych podejść opartych na mechanistycznym wglądzie w kaskadę niedokrwienną.
Czy NXY-059 może być stosowany w leczeniu pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym?
Nie. Pochodna 2,4-disulfonylofenylowa PBN, zwana NXY-059 w badaniach nad udarem mózgu, okazała się bezpieczna dla ludzi i przeszła przez całą fazę 3 badań klinicznych, a następnie została uznana za nieskuteczną.