Homeostaza wapnia odgrywa główną rolę w utrzymaniu funkcji neuronów w warunkach fizjologicznych. warunkach fizjologicznych. Amyloid-β (Aβ) inicjuje procesy patologiczne, które procesy patologiczne, które obejmują zaburzenia wewnątrzkomórkowego poziomu wapnia, więc poprawa wapnia może służyć jako pośredni funkcjonalny wskaźnik skuteczności leczenia. skuteczności leczenia. Dlatego dynamika wapnia została wykorzystana jako miara wyniku funkcjonalnego. funkcjonalnego. Oceniliśmy wpływ przeciwciała anty-Aβ adukanumab na homeostazę wapnia i klirens blaszki miażdżycowej. homeostazę wapnia i klirens płytki nazębnej u starzejących się myszy Tg2576 za pomocą obrazowania wielofotonowego in vivo. obrazowanie. Ostra miejscowa aplikacja aducanumabu do mózgu spowodowała klirens blaszek amyloidowych. Chociaż przewlekłe ogólnoustrojowe podawanie aducanumabu u 22-miesięcznych myszy nie usunęło istniejących blaszek, przeciążenie wapniem zostało z czasem złagodzone. Dlatego przeciwciało to prawdopodobnie przywraca neuronalną funkcję sieci neuronalnej, która prawdopodobnie leży u podstaw deficytów poznawczych, wskazując na obietnicę jako leczenie kliniczne. Ponadto odczyty funkcjonalne, takie jak przeciążenie przeciążenie może być bardziej użyteczną miarą wyniku do monitorowania skuteczności leczenia w modelach modelach choroby Alzheimera w porównaniu z samym obciążeniem amyloidem. OPIS ZNACZENIA: Choroba Alzheimera (AD) jest postępującym zaburzeniem neurodegeneracyjnym, na które obecnie nie ma lekarstwa. Aducanumab jest lekiem przeciwciałem anty-amyloid-β opracowywanym do leczenia choroby Alzheimera. Wstępne analizy badania klinicznego fazy 1b sugerują potencjalnie korzystny wpływ na patologię amyloidu. wpływ na patologię amyloidu i stan poznawczy u pacjentów leczonych aducanumabem (Sevigny i in., 2016). Tutaj pokazujemy, że mysi analog adukanumabu usuwa blaszki amyloidowe w ostrym stanie i przywraca homeostazę wapnia homeostazę wapnia zaburzoną w mysim modelu AD po przewlekłym leczeniu. Dlatego, wykazujemy, że aducanumab odwraca funkcjonalną miarę wyniku odzwierciedlającą aktywność sieci neuronowej. aktywności sieci neuronowej. --- Pomimo trwającej debaty na temat amyloidu β (lub hipotezy Aβ), nowe linie dowodów nowe dowody z laboratoriów i klinik na całym świecie potwierdzają koncepcję że brak równowagi między produkcją a usuwaniem Aβ42 i pokrewnych peptydów Aβ jest bardzo wczesnym, często inicjującym czynnikiem w chorobie Alzheimera (AD). Potwierdzenie, że presenilina jest miejscem katalitycznym γ-sekretazy dostarczyło wszystkie dominujące mutacje powodujące wczesne wystąpienie AD występują albo w substracie substrat (białko prekursorowe amyloidu, APP) lub proteaza (presenilina) reakcji, która generuje reakcji, która generuje Aβ. Duplikacja genu APP typu dzikiego w zespole Downa prowadzi do złogów Aβ u nastolatków, a następnie do mikroglejozy, astrocytoza i splątki neurofibrylarne typowe dla AD Apolipoproteina E4, która predysponuje do AD w > 40% przypadków, stwierdzono, że upośledza klirens Aβ z mózgu. z mózgu. Rozpuszczalne oligomery Aβ42 izolowane z mózgów pacjentów z AD mogą zmniejszać liczbę synaps, hamować długotrwałe wzmocnienie i nasilać długotrwałą depresję synaptyczną u gryzoni depresję synaptyczną w hipokampie gryzoni, a wstrzyknięcie ich zdrowym szczurom upośledza pamięć. Ludzkie oligomery indukują również hiperfosforylację tau w epitopach AD i powodują dystrofię neurytów w hodowanych neuronach. Krzyżowanie APP z ludzkimi transgenicznymi myszami tau zwiększa neurotoksyczność tau-dodatnią. U u ludzi, nowe badania pokazują, że niski poziom Aβ42 w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) i amyloid-PET poprzedzają inne objawy AD o wiele lat. Co najważniejsze, ostatnie badania trzech różnych przeciwciał Aβ (solanezumab, crenezumab i aducanumab) sugerowały spowolnienie spadku funkcji poznawczych w analizach post hoc osób z łagodną postacią AD. Chociaż wiele czynników przyczynia się do patogenezy AD, dyshomeostaza Aβ pojawiła się jako najszerzej zwalidowany i najbardziej przekonujący cel terapeutyczny. cel terapeutyczny. --- Choroba Alzheimera (AD) charakteryzuje się odkładaniem się blaszek amyloidu-β (Aβ) i splątków neurofibrylarnych w mózgu. i splątków neurofibrylarnych w mózgu, czemu towarzyszy dysfunkcja synaptyczna i neurodegeneracja. dysfunkcja i neurodegeneracja. Immunoterapia oparta na przeciwciałach przeciwko Aβ w celu aby uruchomić jego klirens lub złagodzić jego neurotoksyczność, jak dotąd była nie powiodła się. Tutaj donosimy o wytworzeniu aducanumabu, ludzkiego przeciwciała monoklonalnego które selektywnie celuje w zagregowane Aβ. W transgenicznym mysim modelu AD, wykazano, że adukanumab dostaje się do mózgu, wiąże miąższowe Aβ i zmniejsza rozpuszczalne i nierozpuszczalne Aβ. rozpuszczalne i nierozpuszczalne Aβ w sposób zależny od dawki. U pacjentów z prodromalną lub łagodną AD, jeden rok comiesięcznych dożylnych wlewów adukanumabu zmniejsza Aβ w mózgu w sposób zależny od dawki i czasu. Towarzyszy temu spowolnienie klinicznego mierzonego przez Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes i Mini Mental State Examination. Główne ustalenia dotyczące bezpieczeństwa i tolerancji to nieprawidłowości w obrazowaniu związane z amyloidem. Wyniki te uzasadniają dalszy rozwój aducanumabu w leczeniu choroby Alzheimera. Jeśli spowolnienie spadku klinicznego zostanie w trwających badaniach klinicznych fazy 3, zapewniłoby to przekonujące wsparcie dla hipotezy amyloidowej.
Na jaką chorobę ukierunkowany jest lek aducanumab?
Aducanumab jest przeciwciałem anty-Aβ opracowywanym do leczenia choroby Alzheimera (AD).