CEL PRZEGLĄDU: Receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) ulega nadekspresji w wielu niedrobnokomórkowych rakach płuc (NSCLC). Blokada EGFR przez przeciwciała monoklonalne przeciwciała monoklonalne była badana jako strategia poprawy wyników pierwszej linii chemioterapii pierwszego rzutu u pacjentów z NSCLC. Niniejszy przegląd aktualizuje wyniki z badań III fazy. OSTATNIE WYNIKI: Cetuksymab poprawiał przeżywalność w połączeniu z chemioterapią pierwszego rzutu. chemioterapią, a korzyść ta była ograniczona do pacjentów z wysoką ekspresją EGFR w ich guzach. Badanie Southwest Oncology Group obecnie prospektywnie prospektywnie ocenia biomarkery predykcyjne dla cetuksymabu. W badaniu III fazy SQUIRE nekitumumab dodany do cisplatyny i gemcytabiny zwiększał przeżywalność u pacjentów z zaawansowanym płaskonabłonkowym pacjentów z zaawansowanym płaskonabłonkowym NSCLC. W badaniu INSPIRE badano chemioterapię z nekitumumabem i bez nekitumumabu u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC, ale zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonej liczby zdarzeń zakrzepowo-zatorowych związanych z chemioterapią i nekitumumabem. PODSUMOWANIE: Przeciwciała monoklonalne EGFR poprawiły wyniki, w tym przeżycie u wybranych pacjentów z zaawansowanym NSCLC. wybranych pacjentów z zaawansowanym NSCLC. Trwa prospektywna walidacja biomarkerów predykcyjnych jest w toku. --- Blokada receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) za pomocą przeciwciał monoklonalnych jest strategią mającą na celu poprawę wyników leczenia pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca. Cetuximab, chimeryczne przeciwciało monoklonalne anty-EGFR, był badany w połączeniu z różnymi protokołami chemioterapii. w połączeniu z różnymi protokołami chemioterapii zarówno w badaniach fazy II, jak i III u pacjentów z zaawansowanym NSCLC. W badaniu III fazy FLEX, cetuksymab do cisplatyny/winorelbiny skutkował bezwzględną korzyścią w zakresie przeżycia całkowitego 1,2 miesiąca w porównaniu z samą chemioterapią u pacjentów z zaawansowanym NSCLC z ekspresją EGFR. W drugim badaniu III fazy, cetuksymab dodany do karboplatyny i paklitaksedu nie udało się poprawić przeżycia wolnego od progresji, ale zasugerował korzyść w zakresie przeżycia podobną do tej obserwowanej w badaniu FLEX. Jednakże, korzyść w przeżyciu osiągnęła istotność statystyczną tylko w badaniu FLEX. Metaanaliza obejmująca pacjentów z czterech randomizowanych badań potwierdziła skuteczność cetuksymabu po dodaniu do chemioterapii. Zatem dodanie cetuksymabu do chemioterapii opartej na platynie stanowi nową opcję leczenia dla pacjentów z zaawansowanym NSCLC. zaawansowanym NSCLC. Matuzumab i panitumumab były również oceniane w badaniach II fazy. fazy. Nekitumumab jest obecnie oceniany w skojarzeniu z chemioterapią w dwóch randomizowanych badaniach fazy III. --- CEL: Niniejsze badanie miało na celu określenie maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) i zalecana dawka dla ukierunkowanych na chorobę badań nekitumumabu (IMC-11F8), w pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne IgG (1) skierowane na receptor naskórkowego czynnika wzrostu receptora naskórkowego czynnika wzrostu oraz w celu scharakteryzowania profilu bezpieczeństwa, farmakokinetyki, wstępnej aktywność przeciwnowotworową i immunogenność nekitumumabu. PROJEKT EKSPERYMENTALNY: Pacjenci z zaawansowanymi litymi nowotworami złośliwymi byli leczeni 100 do 1000 mg (płaskie dawkowanie) necitumumabu, po którym następował 2-tygodniowy okres próbkowania farmakokinetyki przed rozpoczęciem 6-tygodniowych cykli leczenia. WYNIKI: Sześćdziesięciu pacjentów otrzymywało nekitumumab co tydzień (29 pacjentów) lub co drugi tydzień (31 pacjentów). tygodniu (31 pacjentów). Dwóch pacjentów otrzymujących 1000 mg co 2 tygodnie doświadczyło toksyczności ograniczającej dawkę (DLT; ból głowy 3. stopnia), której towarzyszyły nudności 3. stopnia i wymioty u jednego pacjenta. i wymioty u jednego pacjenta. Występujące kilka godzin po podaniu dawki początkowej, te DLT ustanowiły dawkę 800 mg jako MTD. Łagodna toksyczność skórna związana z dawką była najczęstszą najczęstszą toksycznością związaną z lekiem (80%). U jednego pacjenta w każdym ramieniu wystąpiła wysypka stopnia 3 wysypka trądzikowa, która zareagowała na doustne antybiotyki i leczenie miejscowe. Toksyczność była podobna w obu schematach. Nekitumumab wykazywał nasycalną eliminację i nieliniową farmakokinetykę. nieliniową farmakokinetykę. Przy dawce 800 mg (w obu ramionach) jego okres półtrwania wynosił około 7 dni. Wszyscy pacjenci leczeni > lub = 600 mg nekitumumabu osiągnęli docelowe stężenia minimalne (> lub = 40 mikrog/ml). Nie wykryto przeciwciał przeciwko nekitumumabowi. nie zostały wykryte. Częściowa odpowiedź i stabilna choroba wystąpiły odpowiednio u 2 i 16 pacjentów. 16 pacjentów. WNIOSKI: Dobrze tolerowany nekitumumab jest związany ze wstępnymi dowodami aktywności przeciwnowotworowej i osiąga biologicznie istotne stężenia przez cały okres dawkowania. przez cały okres dawkowania. Zalecana dawka nekitumumabu dla dalszych klinicznego wynosi 800 mg (płaska dawka) co tydzień lub co 2 tygodnie w zależności od warunków klinicznych. warunków klinicznych. --- Necitumumab, przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko EGFR, jest obecnie opracowywane jako leczenie zaawansowanego NSCLC. Trwają dwa randomizowane badania fazy III testujące dodanie nekitumumabu do chemioterapii pierwszego rzutu opartej na platynie. chemioterapii opartej na platynie. W tych samych warunkach cetuksymab przyniósł statystycznie istotną, ale klinicznie niewielką korzyść statystycznie istotną, ale klinicznie umiarkowaną korzyść w całej badanej populacji i nie nie uzyskano solidnych danych na temat czynników predykcyjnych skuteczności. Czy różnica różnica w strukturze między tymi dwoma przeciwciałami będzie wystarczająca do uzyskania klinicznie istotną przewagę, czyniąc rzeczywisty postęp w leczeniu zaawansowanego NSCLC? NSCLC? Duże badania III fazy u niewyselekcjonowanych pacjentów mogą wykazać statystycznie istotnych wyników o dyskusyjnym znaczeniu klinicznym w całej populacji, a badania predykcyjne populacji, a badanie czynników predykcyjnych często pozostawia się analizie podgrup analizy podgrup przeprowadzanej po przeprowadzeniu badania. Nie potrzebujemy kolejnych leków, które przynoszą niewielkie korzyści w niewyselekcjonowanej populacji. populacji. Wręcz przeciwnie, społeczność onkologiczna potrzebuje leków, które będą stosowane przy odpowiedniej selekcji pacjentów, aby uzyskać większe, istotne korzyści w molekularnie scharakteryzowanych podgrupach molekularnie scharakteryzowanych podgrupach. Końcowe wyniki randomizowanych badań z necitumumabem w zaawansowanym NSCLC spodziewane są za kilka lat. --- WPROWADZENIE: Wyniki leczenia niewyselekcjonowanych pacjentów z zaawansowanym NSCLC pozostają rozczarowujące w przypadku chemioterapii opartej na platynie. Dodanie przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko EGFR do standardowej terapii pierwszego rzutu jest strategią zatwierdzoną strategią i wiąże się z istotną statystycznie przewagą przeżywalnością w zaawansowanym NSCLC. Necitumunab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG1 przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko EGFR, którego potencjalną zaletą jest niższe ryzyko ryzyko reakcji nadwrażliwości w porównaniu z cetuksymabem, a także równoważne cytotoksyczność zależną od przeciwciał. OBSZARY OBJĘTE: W niniejszym artykule dokonano przeglądu literatury na temat przedklinicznych i wczesnych klinicznych rozwoju nekitumumabu, która jest dostępna w PubMed i opublikowanych streszczeniach z konferencji, a także trwające badania określone przez clinicaltrials.gov. Niedawno zakończyło się badanie kliniczne III fazy oceniające dodanie nekitumumabu do pemetreksedu i cisplatyny w niepłaskonabłonkowym NSCLC zostało przedwcześnie zamknięte z powodu obaw o zwiększone ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych w ramieniu eksperymentalnym. ramieniu eksperymentalnym. Nabór do badania fazy III nekitumumabu w skojarzeniu z gemcytabiną i cisplatyną w płaskonabłonkowym NSCLC jest w toku. OPINIA EKSPERTA: Wyniki trwających dużych randomizowanych badań będą kluczowe w określeniu znaczenia klinicznego leku, a wraz z analizą analizy potencjalnych molekularnych czynników predykcyjnych, oczekuje się, że przyniosą do przyszłych strategii terapeutycznych w NSCLC. --- TŁO: Necitumumab jest rekombinowaną ludzką immunoglobuliną drugiej generacji G1 EGFR, które konkurencyjnie hamuje wiązanie ligandu. Naszym celem było porównanie nekitumumabu z pemetreksedem i cisplatyną z pemetreksedem i samą samą cisplatyną u pacjentów z wcześniej nieleczonymi, niepłaskonabłonkowymi niedrobnokomórkowymi niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC). METODY: Przeprowadziliśmy to randomizowane, otwarte, kontrolowane badanie fazy 3 w 103 ośrodkach w 20 krajach. ośrodkach w 20 krajach. Pacjenci w wieku 18 lat lub starsi, ze wskaźnikiem Eastern Cooperative Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) w stanie sprawności 0-2 i z odpowiednią narządów, zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do leczenia za pomocą schematu randomizacji blokowej (rozmiar bloku czterech) za pośrednictwem telefonicznego interaktywnego systemu odpowiedzi głosowej lub interaktywny system odpowiedzi internetowej. Pacjenci otrzymywali cisplatynę w dawce 75 mg/m(2) i pemetreksed 500 mg/m(2) w 1. dniu 3-tygodniowego cyklu przez maksymalnie maksymalnie sześć cykli, lub z nekitumumabem w dawce 800 mg w dniach 1 i 8. Nekitumumab był kontynuowano po zakończeniu chemioterapii do czasu progresji choroby lub niedopuszczalnych działań toksycznych. Randomizacja była stratyfikowana według historii palenia tytoniu, stan sprawności wg ECOG, histologię choroby i region geograficzny. Pacjenci i badacze nie byli zamaskowani przed przydziałem do grupy. Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie całkowite. Analizy skuteczności były oparte na zamiarze leczenia. Badanie zostało zarejestrowane na stronie ClinicalTrials.gov pod numerem NCT00982111. WYNIKI: W okresie od 11 listopada 2009 r. do 2 lutego 2011 r. losowo przydzielono 633 pacjentów do otrzymywania nekitumumabu oraz pemetreksedu i cisplatyny (n=315) lub sam pemetreksed i cisplatynę (n=318). Rekrutację przerwano 2 lutego 2011 r, po zaleceniu niezależnego komitetu monitorującego dane. Nie było nie było istotnej różnicy w całkowitym przeżyciu pomiędzy grupami leczenia, z medianą całkowitego przeżycia wynoszącą 11-3 miesięcy (95% CI 9-5-13-4) w grupie leczonej nekitumumabem plus pemetreksedem i cisplatyną w porównaniu do 11-5 miesięcy (10-1-13-1) w grupie pemetreksedu i cisplatyną (współczynnik ryzyka 1-01 [95% CI 0-84-1-21]; p=0-96). Częstość występowania częstość występowania zdarzeń niepożądanych stopnia 3. lub gorszego, w tym zgonów, była wyższa w grupie nekitumumab plus pemetreksed i cisplatyna niż w grupie pemetreksedu i cisplatyny; w szczególności cisplatyną; w szczególności, zgony uznane za związane z badanym lekiem były odnotowano u 15 (5%) z 304 pacjentów w grupie leczonej nekitumumabem w porównaniu z dziewięcioma (3%) z 312 pacjentów w grupie otrzymującej pemetreksed i cisplatynę. Poważne zdarzenia niepożądane również częstsze w grupie otrzymującej nekitumumab oraz pemetreksed i cisplatynę niż w grupie pemetreksedu i cisplatyny (155 [51%] z 304 vs 127 [41%] z 312 pacjentów). pacjentów). Pacjenci w grupie otrzymującej necitumumab oraz pemetreksed i cisplatynę mieli więcej wysypek stopnia 3-4 (45 [15%] z 304 vs jeden [<1%] z 312 pacjentów w grupie pemetreksedu i samej cisplatyny), hipomagnezemię (23 [8%] vs siedmiu [2%] pacjentów) pacjentów) oraz żylne incydenty zakrzepowo-zatorowe stopnia 3. lub wyższego (23 [8%] vs 11 [4%] pacjentów). [4%] pacjentów) niż w grupie otrzymującej wyłącznie pemetreksed i cisplatynę. INTERPRETACJA: Nasze wyniki nie wskazują na to, że dodanie nekitumumabu do pemetreksedu i cisplatyny nekitumumabu do pemetreksedu i cisplatyny zwiększa przeżywalność wcześniej wcześniej nieleczonych pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC w stadium IV. O ile przyszłe badania zidentyfikować potencjalnie użytecznych biomarkerów predykcyjnych, jest mało prawdopodobne, aby nekitumumab w tej populacji pacjentów w połączeniu z pemetreksedem i cisplatyną. cisplatyną. FINANSOWANIE: Eli Lilly and Company. --- Do cetuksymabu, sorafenibu, afatynibu, intedanibu i kizotynibu w fazie III badań nad niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC) dołączają niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC) są ramucirumab (opracowany przez ImClone, spółkę zależną Lilly), necitumumab (opracowany przez ImClone, spółkę zależną Lilly) ImClone, spółkę zależną Lilly), nekitumumab (opracowany przez ImClone i Bristol-Myers Squibb) i tiwantynib (ARQ 197, opracowany przez ArQule i Daiichi Sankyo). Nekitumumab jest przeciwciałem monoklonalnym (mAb) anty-EGFR drugiej generacji, podobnym do cetuksymabu. podobnym do cetuksymabu. Rekrutacja została wstrzymana w jednym z dwóch badań nekitumumabu fazy III z powodu obaw dotyczących bezpieczeństwa. Ramucirumab jest przeciwciałem mAb anty-VEGFR2 celującym w tę samą ścieżkę co bevacizumab. Chociaż dane dotyczące bezpieczeństwa ramucirumabu wydają się lepsze niż dane dla necitumumabu, dostępnych jest mniej danych fazy III. są dostępne. Tywantynib jest wysoce selektywnym, dostępnym doustnie inhibitorem kinazy tyrozynowej MET. inhibitorem kinazy tyrozynowej MET. MET ulega nadekspresji w 61% przypadków NSCLC. Chociaż tiwantynib jest ostatnim z trzech omawianych tutaj leków, który wszedł do fazy III, jego wyniki fazy II są najbardziej solidne.
Na co ukierunkowany jest Palbociclib?
Necitumumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG(1) skierowanym przeciwko receptorowi naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR). Jest stosowany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuc.