Migrena jest złożonym zaburzeniem neurologicznym, które dotyka znaczną część dorosłej populacji na całym świecie. odsetek dorosłej populacji na całym świecie. Jest ona związana ze wzrostem poziomu peptydu związanego z genem kalcytoniny (CGRP) w osoczu. CGRP, neuropeptyd uwalniany z aktywowanych nerwów czuciowych nerwu trójdzielnego, rozszerza wewnątrzczaszkowe naczynia krwionośne i przekazuje naczynia krwionośne i przekazuje nocycepcję naczyniową. Dlatego proponuje się, że CGRP może odgrywać ważną rolę w patofizjologii migreny, a hamowanie uwalniania trójdzielnego CGRP lub indukowane przez CGRP rozszerzenie naczyń czaszkowych może przerwać migrenę. migreny. Sposób działania antagonistów CGRP polega na hamowaniu neurogennego i zapalenia, nie można wykluczyć dodatkowego działania neuronalnego. neuronalne. Zarówno podawany dożylnie olcegepant (BIBN 4096), jak i doustny telcagepant (MK-0974) były testowane w badaniach klinicznych i wykazały korzyści kliniczne oraz doskonałą tolerancję. i doskonałą tolerancję, przy czym niedawno przedstawiono dane fazy III dotyczące telcagepant sugerują, że dowód koncepcji jest pozytywny. Antagoniści receptora CGRP przerywają migrenę ze skutecznością podobną do tryptanów. Wyniki z badań klinicznych sugerują, że ten nowy rodzaj leku może oferować korzyści nad istniejącymi terapiami bez skutków ubocznych w postaci zwężenia naczyń krwionośnych. --- Wstęp: Antagoniści receptora peptydu związanego z genem kalcytoniny (CGRP) olcegepant i telcagepant są bardzo silnymi lekami. Oba są skuteczne w leczeniu migreny ale w dawkach znacznie wyższych niż można by przewidzieć na podstawie wiązania receptora i innych wyników in vitro. Może to sugerować działanie antagonistów CGRP za barierą krew-mózg (BBB), tj. w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). METODY: Porównanie dawek potrzebnych do efektu blokowania CGRP in vitro z dawką potrzebną in vivo u człowieka i małp. Omówienie tych dawek w odniesieniu do dawek potrzebnych do działania przeciwmigrenowego. WYNIKI: Badania in vivo na małpach i człowieku wykazały, że wysokie dawki w porównaniu do Dawki potrzebne in vitro są potrzebne do zablokowania indukowanego kapsaicyną przepływu krwi w skórze, reakcję, w której pośredniczy CGRP. Dawki te są zbliżone do tych potrzebnych do aktywności przeciwmigrenowej. WNIOSEK: Pozornie wysokie dawki antagonistów receptora CGRP, olcegepantu i telcagepant potrzebne do działania przeciwmigrenowego nie są wcale tak wysokie. One nie pozwalają na wyciągnięcie wniosku, czy antagoniści CGRP działają na miejsca obwodowe, czy centralne w migrenie. czy ośrodkowo w migrenie. --- MK-0974 (1a), N-[(3R,6S)-6-(2,3-difluorophenyl)-2-oxo-1-(2,2,2-trifuoroethyl)azepan-3-yl]-4-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo-[4,5-B] pirydyno-1-ylo)piperydyno-1-karboksyamid, jest nowym peptydem związanym z genem kalcytoniny (CGRP). peptydu kalcytoniny (CGRP) z dwoma centrami chiralnymi. Bezpośrednie rozdzielenie jego czterech stereoizomerów (1a-d) uzyskano stosując chiralną celulozową fazę stacjonarną Chiralcel OJ-R. celulozowej, kolumny Chiralcel OJ-RH (150 mm x 4,6 mm), w warunkach odwróconej fazy po ekstrakcji 0,2 ml osocza na Oasis muElution HLB 96-dołkowej płytce do ekstrakcji do fazy stałej (SPE). Tandemowa spektrometria masowa przeprowadzono w trybie jonów dodatnich z interfejsem turbo-ion-spray (TIS) wykorzystując monitorowanie wielu reakcji na urządzeniu Sciex API3000. Dodanie trifluorooctanu amonu do niskoorganicznej fazy ruchomej poprawiło wykrywalność czułość detekcji ponad 30-krotnie. Jednoczesna kwantyfikacja czterech stereoizomerów w ludzkim osoczu została zwalidowana w zakresie 0,5-5000 nM dla 1a i 0,5-500 nM dla jego trzech izomerów (1b-d). Walidacja śróddzienna, przeprowadzona z pięcioma partiami ludzkiego osocza kontrolnego, dała wynik <12,4% (% współczynnika zmienności, CV) precyzję i 96,3-105,4% dokładność dla wszystkich czterech stereoizomerów. Dalsza ocena wykazała, że test był specyficzny, próbki były stabilne po trzech cyklach zamrażania/rozmrażania, odzysk był rozsądny (powyżej 65%) i nie zaobserwowano efektu matrycy dla wszystkich czterech izomerów. Badanie dotyczące chiralnej integralności 1a wykazało, że diastereomer 1c, inwersja przy węglu diastereomer 1c, inwersja przy węglu azepinonu-3, był jedynym izomerem obserwowanym w próbkach klinicznych po podaniu i stanowił 2,4-5,2% ekspozycji na MK-0974 w układzie krążenia. w układzie krążenia. Wykluczono możliwość inwersji podczas pobierania krwi, przechowywania osocza i przygotowywania próbek. podczas pobierania krwi, przechowywania osocza i przygotowywania próbek, podczas gdy inwersję zaobserwowano w preparacie klinicznym. stanowiącej około 0,12% 1a w kapsułce 100 mg. --- Wstęp: Peptyd związany z genem kalcytoniny (CGRP) prawdopodobnie odgrywa rolę w patofizjologii migreny. patofizjologii migreny, a antagonizm jego receptorów może zapewnić leczenie bez działania zwężającego naczynia krwionośne tryptanów. Naszym celem była ocena profilu klinicznego MK-0974 (telcagepant), biodostępnego doustnie antagonisty receptora CGRP. receptora CGRP. METODY: W randomizowanym, równoległym leczeniu, kontrolowanym placebo, podwójnie ślepym, w 81 ośrodkach w Europie i USA, dorośli z migreną zdiagnozowaną według kryteriów International Headache Society umiarkowane lub ciężkie ataki za pomocą doustnym telcagepantem w dawce 150 mg lub 300 mg, zolmitriptanem w dawce 5 mg lub placebo. Pięć Pięć drugorzędowych punktów końcowych obejmowało brak bólu, złagodzenie bólu lub brak fotofobii, fonofobii lub nudności w 2 godziny po leczeniu. Analiza została przeprowadzona przez pełną analizę, a wielokrotność była kontrolowana za pomocą procedury step-down procedura testowania zamkniętego. Badanie to zostało zarejestrowane na stronie ClinicalTrials.gov, numer NCT00442936. WYNIKI: 1380 pacjentów zostało losowo przydzielonych do otrzymywania telcagepantu w dawce 150 mg (n=333) lub 300 mg (354), zolmitryptan (345) lub placebo (348). Telcagepant 300 mg był bardziej skuteczny niż placebo w zmniejszaniu bólu (95 [27%] z 353 pacjentów vs 33 [10%] z 343 [p<0,0001]), złagodzenia bólu (194 [55%] z 353 vs 95 [28%] z 343 [p<0,0001]). [p<0,0001]) i brak fonofobii (204 [58%] z 353 vs 126 [37%] z 342 [p<0,0001]). [p<0,0001]), światłowstrętu (180 [51%] z 353 vs 99 [29%] z 342 [p<0,0001]), oraz nudności (229 [65%] z 352 vs 189 [55%] z 342 [p=0,0061]). Skuteczność telcagepantu w dawce 300 mg i zolmitryptanu w dawce 5 mg była taka sama, a oba leki były bardziej skuteczniejsze niż telcagepant 150 mg. Zdarzenia niepożądane odnotowano u 31% przyjmujących telcagepant 150 mg, 37% przyjmujących telcagepant 300 mg, 51% przyjmujących zolmitriptan 5 mg, i 32% przyjmujących placebo. INTERPRETACJA: Telcagepant 300 mg jest skuteczny w ostrym leczeniu migreny ze skutecznością porównywalną do migreny ze skutecznością porównywalną do zolmitryptanu 5 mg, ale z mniejszą liczbą powiązanych działań niepożądanych. działań niepożądanych. FINANSOWANIE: Merck Research Laboratories. --- METODY: W niniejszym badaniu oceniano antagonistę receptora peptydu związanego z genem kalcytoniny (CGRP) antagonistę receptora kalcytoniny (CGRP) telcagepant (preparat w postaci tabletek) w leczeniu ataku migreny i przez cztery ataki. Dorośli z migreną byli randomizowani, z podwójnie ślepą próbą, do telcagepantu 140 mg, telcagepantu 280 mg lub leczenia kontrolnego w celu leczenia czterech napadów migreny o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego. Pacjenci kontrolni otrzymywali placebo przez trzy ataki i telcagepant 140 mg przez jeden atak. Oceniano skuteczność w przypadku pierwszego ataku (atak 1) i spójność skuteczności w przypadku wielu ataków. oceniano skuteczność podczas wielu ataków. Dla indywidualnego pacjenta stałą skuteczność zdefiniowano jako ≥ 3 sukcesy, a brak stałej skuteczności zdefiniowano jako ≥ 2 niepowodzenia w odpowiedzi na leczenie. niepowodzeń w odpowiedzi na leczenie. Łącznie 1677 pacjentów leczyło ≥ 1 atak i 1263 leczyło wszystkie cztery ataki. WYNIKI: W oparciu o dane dotyczące ataku 1, telcagepant 140 mg i 280 mg był znacząco (p < .001) skuteczniejsze niż placebo pod względem 2-godzinnej ulgi w bólu, 2-godzinnej ulgi w bólu, 2-godzinnego braku objawów związanych z migreną (fonofobia, fonofobia, światłowstręt, nudności) oraz 2-24-godzinnej trwałej wolności od bólu. Odsetek pacjentów z 2-godzinnym brakiem objawów bólowych i 2-godzinnym brakiem objawów bólowych był znacząco (p < .001) wyższy dla obu sekwencji leczenia telcagepantem w porównaniu z grupą kontrolną. Zdarzenia niepożądane w ciągu 48 godzin dla telcagepantu z częstością występowania ≥ 2% i dwukrotnie częściej niż w przypadku placebo były senność (placebo = 2,3%, 140 mg = 5,9%, 280 mg = 5,7%) i wymioty (placebo = 1,4%, 140 mg = 1,0%, 280 mg = 2,9%). WNIOSEK: Telcagepant w dawkach 140 mg i 280 mg był skuteczny w leczeniu napadu migreny. ataku migreny i były bardziej konsekwentnie skuteczne niż leczenie kontrolne w przypadku przerywanego leczenia do czterech napadów migreny. Telcagepant był ogólnie dobrze tolerowany. (Clinicaltrials.gov; NCT00483704). --- Peptyd związany z genem kalcytoniny (CGRP) ma szeroką dystrybucję w całym układzie trójdzielno-naczyniowym i innych obszarach mózgu zaangażowanych w patogenezę migreny. patogenezie migreny. Poziomy CGRP w surowicy są podwyższone podczas ataku migreny i wracają do normy wraz z ustąpieniem bólu. Dożylne wstrzyknięcie CGRP u migrenowców migreny powoduje opóźniony ból głowy podobny do migreny. Ponieważ antagoniści receptora CGRP nie wykazują bezpośredniego działania zwężającego naczynia krwionośne, to podejście terapeutyczne może oferować korzyści w porównaniu z obecną podstawą specyficznego leczenia ostrej migreny agonistami receptora 5-HT1B/1D (tryptany), przeciwwskazanymi u pacjentów z chorobami układu krążenia. z chorobami układu krążenia. Dożylny BIBN4096BS (olcegepant) i doustny MK-0974 (telcagepant), dwaj antagoniści receptora CGRP, byli bezpieczni i skuteczni w leczeniu napadów migreny. w leczeniu ataków migreny w badaniach fazy I i II. W badaniu klinicznym fazy III skuteczność telcagepantu w dawce 300 mg była porównywalna ze skutecznością zolmitryptanu w dawce 5 mg. zolmitryptanu 5 mg. Zamierzamy dokonać przeglądu zasadności stosowania antagonistów receptora CGRP oraz nakreślić obecny rozwój i przyszłe perspektywy. perspektywy. --- CO JUŻ WIADOMO NA TEN TEMAT: * Peptyd związany z genem kalcytoniny (CGRP) (CGRP) został po raz pierwszy opisany jako silny środek rozszerzający naczynia krwionośne. * CGRP jest również coraz częściej CGRP jest również coraz częściej uznawany za kluczowego gracza w patofizjologii migreny, a antagoniści receptora CGRP antagoniści receptora CGRP potencjalnie oferują nowe podejście do leczenia migreny. * Nowość test farmakodynamiczny do nieinwazyjnego pomiaru aktywności antagonisty receptora CGRP u ludzi. nieinwazyjnie u ludzi, który obejmuje pomiar wzrost skórnego przepływu krwi wywołany miejscowym zastosowaniem kapsaicyny na przedramieniu. przedramię. CO WNOSI TO BADANIE? * Badanie to pokazuje, że nowy doustny antagonista receptora CGRP antagonista receptora CGRP, telcagepant, hamuje wzrost skórnego przepływu krwi indukowany przez miejscowe stosowanie kapsaicyny na ludzkim przedramieniu. * Ten eksperymentalny model Model medycyny eksperymentalnej może być przydatny do pomocy w doborze dawki dla rozwoju antagonistów receptora CGRP. CELE: Ocena hamowania indukowanego kapsaicyną wzrostu skórnego przepływu krwi (DBF) po podaniu telcagepantu (MK-0974), silnego i selektywnego doustnie biodostępny antagonista receptora peptydu związanego z genem kalcytoniny (CGRP), który jest opracowany do ostrego leczenia migreny. METODY: Trzyokresowe badanie krzyżowe z udziałem 12 zdrowych dorosłych mężczyzn. Każdy pacjent otrzymał pojedynczą doustną dawkę telcagepantu 300 mg, telcagepantu 800 mg lub placebo 0 h, a następnie 0,5 i 3,5 h później dwie miejscowe dawki 300 i 1000 mikrogów kapsaicyny na 20 mikrolów mieszaniny wody i etanolu. Kapsaicynę zastosowano w dwóch w dwóch miejscach na zgięciowej powierzchni lewego i prawego przedramienia badanych. DBF został oceniano za pomocą laserowego obrazowania perfuzji dopplerowskiej bezpośrednio przed ("linia podstawowa") i 0,5 h po każdej aplikacji kapsaicyny w 1 i 4 h. Próbki osocza w celu określenia stężeń telcagepantu zostały pobrane do badania. stężenia telcagepantu pobierano bezpośrednio po laserowym obrazowaniu perfuzji Dopplera obrazowaniu perfuzji laserowej. Opracowano model farmakodynamiczny w celu zbadania związek między stężeniem w osoczu a hamowaniem indukowanego kapsaicyną wzrost DBF. WYNIKI: Średnie geometryczne stężenia w osoczu po podaniu dawek 300 mg i 800 mg telcagepantu wynosiły odpowiednio 720 i 1146 nm po 1 godzinie oraz 582 i 2548 nm po 4 godzinach, Model farmakodynamiczny sugerował, że EC(90) dla hamowania telcagepantu wynosiło odpowiednio hamowania przez telcagepant indukowanego kapsaicyną wzrostu DBF wynosiło 909 nm. WNIOSKI: Telcagepant hamuje wzrost DBF indukowany przez miejscowe zastosowanie kapsaicyny na ludzkim przedramieniu. Ten model medycyny eksperymentalnej może być przydatny do pomocy w doborze dawki w celu opracowania antagonistów receptora CGRP antagonistów receptora CGRP. --- Znaczenie dziedziny: Antagoniści receptora peptydu związanego z genem kalcytoniny (CGRP) zwróciły ostatnio uwagę wraz z opracowaniem olcegepantu i telcagepantu w leczeniu migreny. i telcagepantu w leczeniu migreny. Dostępność o wysokim powinowactwie, niepeptydowych antagonistów otwiera drogę do badań tych związków w innych stanach, w których antagonizm CGRP może być przydatny, takich jak wstrząs septyczny i hamowanie angiogenezy. OBSZARY OBJĘTE NINIEJSZYM PRZEGLĄDEM: Niniejszy przegląd podsumowuje wiedzę na temat struktury i właściwości sygnalizacyjnych receptora CGRP. Kliniczne konsekwencje Kliniczne konsekwencje celowania w receptor CGRP, profile istniejących antagonistów antagonistów i wymagania dotyczące badań przesiewowych nowych związków. CO ZYSKAJĄ CZYTELNICY: Czytelnicy uzyskają przegląd tego, w jaki sposób obecne niepeptydowi antagoniści wydają się wiązać podobne epitopy wnoszone przez oba receptor podobny do receptora kalcytoniny (CLR) i białko modyfikujące aktywność receptora 1 (RAMP1), główne podjednostki receptora CGRP. Omówimy, w jaki sposób obecni antagoniści antagoniści mają niską biodostępność, co ogranicza ich zastosowanie. W celu uzyskania selektywności receptorów CGRP, konieczne będzie celowanie w części receptora, na które wpływają zarówno przez RAMP1, jak i CLR. PRZESŁANIE DO DOMU: Do zaprojektowania radykalnie nowych antagonistów potrzeba więcej informacji strukturalnych o receptorze. informacji na temat receptora. Obecne badania przesiewowe w dużej mierze opierają się na pomiarze zmian cAMP, w których pośredniczy CGRP. Receptory CGRP mogą wpływać na inne szlaki sygnalizacyjne i selektywni antagoniści allosteryczni mogą być użyteczni, ale potrzeba więcej informacji na temat mechanizmu działania CGRP, aby ocenić ich wartość. ocenić ich wartość. --- Telcagepant (MK-0974) jest nowym antagonistą receptora peptydu związanego z genem kalcytoniny (CGRP). antagonista obecnie przechodzący badania kliniczne na migrenę (http://www.merck.com/research/pipeline/home.html). MK-0974 jest obecnie w fazie III badań klinicznych. --- CEL: Ocena skuteczności telcagepantu u pacjentów z migreną i chorobą wieńcową. chorobą wieńcową. TŁO: Antagoniści receptora peptydu związanego z genem kalcytoniny, tacy jak telcagepant, mogą być użyteczne w leczeniu ostrej migreny u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, populacji, dla której tryptany są przeciwwskazane. METODY: Randomizowane, podwójnie zaślepione, dwuokresowe (6 tygodni na okres) badanie krzyżowe u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową i migreną. Pacjenci randomizowano w stosunku 1:1 do: (1) Okres 1: telcagepant (280 mg tabletka/300 mg kapsułka), Okres 2: acetaminofen (1000 mg); lub (2) Okres 1: placebo na atak 1, następnie acetaminofen na kolejne ataki, Okres 2: telcagepant. Pacjenci mogli leczyć do 12 ataków migreny w każdym okresie, aby ocenić tolerancję telcagepantu. W pierwotnej analizie skuteczności oceniano telcagepant w porównaniu z placebo pod względem 2-godzinnej wolności od bólu podczas pierwszego ataku w Okresie 1. WYNIKI: Do badania włączono 125 z planowanych 400 pacjentów, a 114 przyjęło co najmniej jedną dawkę leku. Telcagepant nie różnił się statystycznie od placebo pod względem różnił się statystycznie od placebo pod względem 2-godzinnej wolności od bólu (25,0% vs 18,9%, iloraz szans = 1,62 [95% przedział ufności: 0,62, 4,25]). Mediana liczby ataków Mediana liczby ataków w okresie leczenia wynosiła 3. W ciągu 14 dni od podania leku nie wystąpiły żadne sercowo-naczyniowe zakrzepowe zdarzenia niepożądane. w ciągu 14 dni od podania dawki. WNIOSKI: Badanie miało zbyt małą moc ze względu na trudności z rekrutacją i nie nie wykazało istotnej różnicy w skuteczności między telcagepantem a placebo w leczeniu napadów migreny u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową. wieńcową. Telcagepant był ogólnie dobrze tolerowany w leczeniu ostrej przerywanej migreny u tych pacjentów. migreny u tych pacjentów. --- Peptyd związany z genem kalcytoniny (CGRP) jest silnym neuropeptydem, który odgrywa kluczową rolę w patofizjologii migreny. rolę w patofizjologii migrenowego bólu głowy. Poziomy CGRP w krążeniu są zwiększone podczas ataku migreny, a sam CGRP został wywołuje migrenopodobny ból głowy. Korelacja między uwalnianiem CGRP a migrenowym bólem głowy wskazuje na potencjalną użyteczność antagonistów receptora CGRP jako nowych środków terapeutycznych w leczeniu migreny. Rzeczywiście, kliniczny kliniczny w ostrym leczeniu migreny wykazano za pomocą dożylnego preparatu antagonisty receptora CGRP BIBN4096BS (olcegepant). Tutaj przedstawiamy charakterystykę farmakologiczną pierwszego doustnego biodostępnego antagonisty receptora CGRP w rozwoju klinicznym, MK-0974 [N-[(3R,6S)-6-(2,3-difluorophenyl)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)azepan-3-yl]-4-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-1-yl)piperidine-1-carboxamide]. In vitro MK-0974 jest silnym antagonistą ludzkiego (K(i) = 0,77 nM) i rezus (K(i) = 1,2 nM) receptorów CGRP, ale wykazuje > 1500-krotnie niższe powinowactwo do receptory psów i szczurów, jak określono za pomocą (125) I-ludzkiej konkurencji CGRP testy wiązania. Test farmakodynamiczny rezusów mierzący indukowane kapsaicyną zmiany w skórnym przepływie krwi przedramienia za pomocą laserowego obrazowania dopplerowskiego wykorzystano do określić aktywność antagonizmu receptora CGRP in vivo. MK-0974 wytworzył zależne od stężenia hamowanie rozszerzenia naczyń krwionośnych skóry, generowane przez indukowane kapsaicyną uwalnianie endogennego CGRP, przy stężeniach w osoczu 127 i 994 nM wymaganych do zablokowania odpowiednio 50 i 90% wzrostu przepływu krwi, odpowiednio. Podsumowując, MK-0974 jest wysoce silnym, selektywnym i doustnie biodostępnym antagonistą receptora CGRP, który może być cenny w ostrym leczeniu migreny. leczeniu migreny. --- CEL: Ocena, czy ci sami lub różni pacjenci reagują na tryptany i telcagepant. Wstęp: Telcagepant jest doustnym antagonistą receptora peptydu związanego z genem kalcytoniny. z ostrą skutecznością przeciwmigrenową porównywalną do doustnych tryptanów. Obecnie obecnie nie wiadomo, czy pacjenci z migreną, którym nie można odpowiednio pomóc za pomocą mogą odnieść korzyści z leczenia telcagepantem. METODY: Analiza post-hoc danych z randomizowanego, kontrolowanego badania telcagepantu (150 mg, 300 mg), zolmitryptanu w dawce 5 mg lub placebo w leczeniu umiarkowanej/ciężkiej migreny. migreny. Wskaźniki odpowiedzi analizowano według zgłaszanych przez pacjentów historycznej odpowiedzi na tryptany (HTR): (1) dobra HTR (N = 660): odpowiedź w 75-100% ataków ataków; (2) średni HTR (N = 248): odpowiedź w 25-74% ataków; (3) słaba HTR/niestosowanie (N = 407): odpowiedź w < 25% ataków lub pacjent nie przyjmował tryptanów. tryptanów. Ograniczeniem analizy jest to, że ostatnia podgrupa obejmowała głównie głównie (91%) pacjentów, którzy zgłosili, że nie przyjmowali tryptanów, ale nie było wiadomo, czy nie było wiadomo, czy pacjenci ci nie przyjmowali tryptanów, czy też wcześniej stosowali tryptany i przestali je przyjmować. WYNIKI: W przypadku zolmitryptanu wskaźniki 2-godzinnej ulgi w bólu były wyższe w podgrupie dobrego HTR (116/162, 72%) niż w podgrupie średniozaawansowanej (29/62, 47%) i słabej/niestosującej (44/111, 40%) podgrup HTR. Wskaźniki 2-godzinnej ulgi w bólu były podobne w podgrupach HTR dla telcagepantu 150 mg (48-58%), 300 mg (52-58%) i placebo (26-31%). (26-31%). W podgrupie słabo/niestosującej HTR więcej pacjentów otrzymujących telcagepant 300 mg (56/98, 57,1%) odczuwało 2-godzinną ulgę w bólu niż pacjenci otrzymujący zolmitryptan (44/111, 39,6%; iloraz szans = 2,11 [95% CI: 1,20, 3,71], P = .009); odsetek pacjentów otrzymujących dla telcagepantu 150 mg (57/119, 47,9%) nie różnił się znacząco od zolmitryptanu (iloraz szans = 1,41 [95% CI: 0,82, 2,40], P = .211). WNIOSKI: Sugeruje to, że różni pacjenci mogą reagować na tryptany lub telcagepant 300 mg. Należy zachować ostrożność w interpretacji wyników ze względu na charakter analizy post-hoc (rejestr badań klinicznych: NCT00442936). --- Mechanizm leżący u podstaw niskiej doustnej biodostępności MK-0974, silnego antagonisty receptora antagonisty receptora peptydu związanego z genem kalcytoniny (CGRP) u małp i dla zbadano zależną od gatunku nieliniową farmakokinetykę u małp i szczurów. badano. U małp MK-0974 wykazywał umiarkowany klirens (14-20 ml min(-1) kg(-1)), podczas gdy biodostępność po podaniu doustnym wynosiła 6%. Farmakokinetyka MK-0974 pozostała liniowa w zakresie 0,5-10 mg kg (-1) dawki dożylnej u małp, ale doustny obszar pod krzywą stężenia w osoczu w czasie (AUC) wzrost (5-30 mg kg(-1)) był 15-krotnie większy niż proporcjonalny do dawki. Na podstawie porównania AUC po podaniu do żyły wrotnej wątroby i infuzji do żyły głowowej, MK-0974 wykazywał niski do umiarkowanego współczynnik ekstrakcji wątrobowej (36%) u małp. Po doustnej dawce [14C]MK-0974 małpom, stosunek AUC wrotnego MK-0974 w stosunku do całkowitej radioaktywności wynosił 0,32, a całkowita radioaktywność odzyskana w żółci i moczu wynosiła 45-83%. MK-0974 ulega znacznemu metabolizmowi oksydacyjnemu (cytochrom P450 (CYP) 3A) w mikrosomach jelitowych małpy. W przeciwieństwie do tego, doustne AUC MK-0974 u szczurów było prawie proporcjonalne do dawki (15-100 mg kg (-1)). Po doustne podawanie [14C] MK-0974 szczurom, stosunek AUC wrotnego wątroby MK-0974 do całkowitej radioaktywności (0,67) był wyższy niż u małp. Dodatkowo, tempo metabolizmu MK-0974 było wolniejsze u szczurów niż w mikrosomach jelitowych małp. mikrosomach jelitowych małp. Podsumowując, metabolizm pierwszego przejścia w jelitach odgrywał znaczącą rolę rolę w niskiej biodostępności po podaniu doustnym u małp i przyczynił się do zależna od gatunku nieliniowa farmakokinetyka doustna u szczurów i małp MK-0974. --- CEL: Ocena, czy antagonista receptora peptydu związanego z genem kalcytoniny (CGRP) antagonista receptora kalcytoniny (CGRP) telcagepant może być skuteczny w zapobieganiu migrenie. METODY: W tym randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu (ClinicalTrials.gov NCT00797667), pacjenci doświadczający 3-14 dni migreny podczas 4-tygodniowego okresu wyjściowego zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej telcagepant 140 mg, telcagepant 280 mg lub placebo dwa razy na dobę przez 12 tygodni. Skuteczność oceniano na podstawie średniej miesięcznej dni z bólem głowy i dni z migreną/prawdopodobną migreną (ból głowy plus ≥ 1 objaw towarzyszący). objaw). WYNIKI: Badanie zostało zakończone zgodnie z zaleceniem Rady ds. Bezpieczeństwa ze względu na obawy dotyczące hepatotoksyczności. W momencie zakończenia badania randomizowano 660 pacjentów, 656 było leczonych ≥ 1 dawką badanego leku, a 14 ukończyło badanie. badanego leku, a 14 ukończyło badanie. Średni czas trwania leczenia wynosił 48-50 dni. Trzynastu pacjentów, wszyscy w grupach telcagepantu, miało aminotransferazę alaninową aminotransferazy alaninowej (ALT) ≥ 3 × górna granica normy, a u 7 z nich miało również podwyższony poziom aminotransferazy asparaginianowej ≥ 3 × górna granica normy. normy. Dwóch pacjentów miało bardzo wysokie objawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz, które wystąpiły w ciągu 2-6 tygodni od rozpoczęcia leczenia i ustąpiły po przerwaniu leczenia. przerwaniu leczenia. Pierwotnie planowana analiza skuteczności w okresie 12 tygodni nie została z powodu ograniczonych danych w późniejszych punktach czasowych, ale istniały dowody na to, że telcagepant spowodował większe zmniejszenie w stosunku do wartości wyjściowej niż placebo dla średniej miesięcznych dni z bólem głowy (miesiąc 1: 140 mg = -2,9, 280 mg = -3,1, placebo = -1,7; p < 0,05) i dni migreny/prawdopodobnej migreny (miesiąc 1: 140 mg = -2,7, 280 mg = -3,0, placebo = -1,6; p < 0,05). WNIOSKI: Dane te sugerują potencjalną rolę antagonizmu receptora CGRP w profilaktyce migreny. profilaktyce migreny. Jednak obserwowane podwyższenie aktywności aminotransferaz nie przemawiają za stosowaniem telcagepantu do codziennego podawania. KLASYFIKACJA DOWODÓW: Niniejsze badanie dostarcza dowodów klasy II, że u pacjentów z migreną telcagepant przyjmowany codziennie zmniejsza liczbę dni z bólem głowy o 1,4 dni w miesiącu w porównaniu z placebo i powoduje u 2,5% pacjentów podwyższenie poziomu ALT w surowicy. --- Telcagepant jest doustnym antagonistą receptora peptydu związanego z genem kalcytoniny (CGRP). antagonistą, który jest opracowywany przez Merck & Co Inc do leczenia migreny. migreny. Związek ten blokuje receptory CGRP i może blokować rozszerzenie naczyń naczyń krwionośnych i zmniejszać neuroprzekaźnictwo w ośrodkowym układzie nerwowym, co skutkuje złagodzeniem bólu. Telcagepant nie powoduje zwężenia naczyń krwionośnych, co jest jednym z głównych ograniczeń w stosowaniu tryptanów. w stosowaniu tryptanów, które są uważane za standard leczenia migreny. Dane z badań klinicznych fazy II i III sugerują, że stosowanie telcagepantu w ostrym leczeniu migreny było porównywalne ze stosowaniem związków tryptanowych i było lepsze od placebo we wszystkich pierwszorzędowych punktach końcowych, w tym w łagodzeniu bólu Jednak ostatnie dane donoszą o podwyższonym poziomie transaminaz, gdy telcagepant jest stosowany w leczeniu ostrej migreny. transaminaz, gdy telcagepant był podawany codziennie, a nie doraźnie. Stwierdzono stwierdzono, że jeśli te toksyczności wątrobowe nie będą obserwowane w trwających/przyszłych badaniach próbach ostrego stosowania telcagepantu, wówczas środek ten może stanowić alternatywę dla terapii dla terapii tryptanami w leczeniu migreny. --- Receptor podobny do receptora kalcytoniny (CLR) wiąże się z dodatkowym białkiem RAMP1, tworząc receptor dla neuropeptydu związanego z genem kalcytoniny. białkiem RAMP1, tworząc receptor dla neuropeptydu związanego z genem kalcytoniny peptydu związanego z genem kalcytoniny (CGRP). Wiele dowodów wskazuje na udział CGRP w patofizjologii migreny. patofizjologii migrenowego bólu głowy, czyniąc receptor CGRP atrakcyjnym atrakcyjnym celem dla rozwoju antagonistów małocząsteczkowych jako nowego leczenia tego wyniszczającego stanu. Antagoniści receptora CGRP telcagepant i i olcegepant (BIBN4096BS) wykazały skuteczność kliniczną w leczeniu migreny. migreny i obecnie istnieje potrzeba lepszego zrozumienia, w jaki sposób te cząsteczki oddziałują z receptorem. Poprzednie prace wykazały, że zewnątrzkomórkowa część RAMP1 jest ważna dla wiązania tych antagonistów, a tryptofan-74 jest kluczowym miejscem interakcji. kluczowym miejscem interakcji. Struktura krystaliczna zewnątrzkomórkowej części ludzkiego RAMP1 umieściła tryptofan-74 w hydrofobowym plastrze, o którym przypuszcza się, że oddziałuje z ligandami receptora CGRP, a także zidentyfikowano pobliskie reszty, które mogą być ważne dla wiązania ligandów. W tym badaniu zbadaliśmy rolę odgrywaną przez te reszty reszt RAMP1 przy użyciu strategii zastępowania alaniny. Potwierdziliśmy rolę tryptofanu-74 w wiązaniu antagonistów, a także zidentyfikowaliśmy argininę-67 jako ważne dla wiązania telcagepantu, ale nie związku 3, bliskiego analogu BIBN4096BS. Zidentyfikowaliśmy również tryptofan-84 jako krytyczny zarówno dla wiązanie o wysokim powinowactwie niepeptydowych antagonistów, jak również peptydów CGRP i CGRP(8-37). Dane te po raz pierwszy wskazują konkretną resztę RAMP1 ważne zarówno dla siły działania antagonisty, jak i agonisty i są zgodne z z N-końcową domeną RAMP1 tworzącą interfejs kieszeni wiążącej z CLR. --- Migrena jest wysoce rozpowszechnionym zaburzeniem nerwowo-naczyniowym, które może być wywołane przez infuzję peptydu związanego z genem kalcytoniny (CGRP). CGRP, neuropeptyd uwalniany z aktywowanych nerwów czuciowych nerwu trójdzielnego, rozszerza wewnątrzczaszkowe i zewnątrzczaszkowe naczynia krwionośne i centralnie moduluje nocycepcję naczyniową. Na tej podstawie zaproponowano, że: (i) CGRP może odgrywać ważną rolę w patofizjologii migreny. patofizjologii migreny; oraz (ii) blokada receptorów CGRP może przerwać migrenę. migreny. Wraz z pojawieniem się silnych i selektywnych antagonistów receptora CGRP, znaczenie znaczenie CGRP w patofizjologii migreny i terapeutyczna zasada antagonistów receptora terapeutycznego antagonizmu receptora CGRP. Rzeczywiście, zarówno zarówno olcegepant (BIBN4096BS, podawany dożylnie), jak i telcagepant (MK-0974, podawany doustnie) okazały się bezpiecznymi, dobrze tolerowanymi i skutecznymi ostrymi środki przeciwmigrenowe w fazie I, fazie II, a dla telcagepantu w fazie III, badaniach. Jednak ostatnie dane donoszą o podwyższonym poziomie aminotransferaz wątrobowych, gdy telcagepant był podawany dwa razy dziennie przez trzy miesiące w celu zapobiegania migreny, a nie ostrej. Potencjał specyficznego ostrego leku przeciwmigrenowego bez wywoływania skurczu naczyń krwionośnych lub naczyniowych skutków ubocznych i ze skutecznością porównywalną do tryptanów. skuteczności porównywalnej do tryptanów, jest ogromny. Niniejszy przegląd omówi rolę CGRP w patofizjologii migreny i różne metody leczenia, które są obecnie dostępne dla migreny. które są obecnie dostępne w celu ukierunkowania na ten neuropeptyd. --- Peptyd związany z genem kalcytoniny (CGRP) jest powiązany z migreną i innymi pierwotnymi zaburzeniami bólu głowy. zaburzeniami bólu głowy. Występuje w każdej lokalizacji opisanej w genezie i przetwarzaniu migreny i przetwarzaniu, w tym w oponach mózgowych, zwoju nerwu trójdzielnego, kompleksie trójdzielno-szyjnym kompleks, jądra pnia mózgu i kory mózgowej. Jest uwalniany w modelach zwierzęcych po stymulacji OUN podobnej do tej obserwowanej w migrenie, a tryptany hamują to uwalnianie. a tryptany hamują to uwalnianie. Wstrzyknięcie CGRP migrenowcom skutkuje opóźnionym bólem głowy podobny do migreny. Podwyższenie CGRP występuje podczas migreny, ustępując po leczeniu specyficznym dla migreny. po leczeniu specyficznym dla migreny. Wreszcie, co najważniejsze, antagoniści receptora CGRP przerywają migrenę ze skutecznością podobną do tryptanów. Zarówno dożylny olcegepant (BIBN 4096 BS), jak i doustny telcagepant (MK-0974) są skuteczne, bezpieczne i dobrze tolerowane. skuteczne, bezpieczne i dobrze tolerowane w badaniach fazy I i II. Telcagepant jest obecnie obecnie w fazie III badań, a wstępne wyniki są korzystne. Potencjał dla leków specyficznych dla migreny bez zwężających naczynia krwionośne lub naczyniowych skutków ubocznych jest ogromny. Blokada receptora CGRP może mieć również zastosowanie w innych zespołach patologicznych i bólowych. --- Receptor peptydu związanego z genem kalcytoniny (CGRP) jest heterodimerem dwóch białek błony białek błonowych: receptora podobnego do receptora kalcytoniny (CLR) i receptora białko modyfikujące aktywność receptora 1 (RAMP1). CLR jest receptorem klasy B sprzężonym z białkiem G (GPCR), posiadającym charakterystyczną dużą aminokońcową zewnątrzkomórkową domenę domenę (ECD) ważną dla rozpoznawania i wiązania ligandów. Dimeryzacja CLR z RAMP1 zapewnia specyficzność dla CGRP w porównaniu z pokrewnymi agonistami. Poniżej przedstawiamy ekspresję, oczyszczanie i ponowne składanie rozpuszczalnej formy receptora CGRP zawierającej heterodimer CLR i RAMP1 ECD. Zewnątrzkomórkowe domeny domeny białkowe odpowiadające resztom 23-133 CLR i resztom 26-117 RAMP1 są wystarczające do utworzenia stabilnego, monodyspersyjnego kompleksu. kompleksu. Powinowactwo wiązania oczyszczonego kompleksu ECD dla peptydu CGRP było znacznie niższe niż natywnego receptora (IC(50) 12 mikroM dla oczyszczonego kompleksu ECD vs 233 pM dla receptora CGRP związanego z błoną), wskazując, że inne regiony CLR i / lub RAMP1 są ważne dla peptydu wiązanie agonisty. Jednak wiązanie o wysokim powinowactwie ze znanymi silnymi i specyficznymi niepeptydowych antagonistów receptora CGRP, w tym olcegepantu i telcagepant (K(D) < 0,02 muM), a także N-końcowo skróconymi peptydami i analogami peptydów (140 nM). zaobserwowano analogi peptydów (140 nM do 1,62 mikroM). --- CEL: Celem niniejszego artykułu jest ocena wpływu monoterapii sumatryptanem monoterapii, telcagepantu monoterapii i ich kombinacji na ciśnienie krwi (BP) u pacjentów z migreną w okresie wolnym od bólu głowy. METODY: Randomizowane badanie krzyżowe z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, randomizowane badanie krzyżowe z udziałem 24 pacjentów z migreną. W każdym pacjenci otrzymywali pojedynczą doustną dawkę samego sumatryptanu 100 mg, telcagepant 600 mg, sumatryptan 100 mg podawany jednocześnie z telcagepant 600 mg lub placebo. Ciśnienie tętnicze w pozycji półleżącej mierzono przed podaniem dawki i w siedmiu punktach w ciągu sześciu godzin. Indywidualne średnie ważone w czasie średniego ciśnienia tętniczego (MAP) oceniano przy użyciu liniowego modelu efektów mieszanych. Farmakokinetykę samego sumatryptanu oraz w obecności telcagepantu oceniano również przy użyciu ograniczonych czasów próbkowania. WYNIKI: Średnia różnica w ważonym czasem (0-2,5 h) MAP (90% przedział ufności) wynosiła 1,2 mm. wyniosła 1,2 mmHg (-0,2, 2,7) między telcagepantem a placebo, 4,0 mmHg (2,5, 5,5) między telcagepantem a placebo. (2,5, 5,5) pomiędzy sumatryptanem i placebo oraz 1,5 mmHg (0,0, 3,0) pomiędzy telcagepant z sumatryptanem a samym sumatryptanem. W przypadku jednoczesnego podawania z telcagepantem, AUC0-6h i C(max) sumatryptanu były zwiększone odpowiednio o 23% i 24%. odpowiednio o 24%. Niewielki wzrost MAP obserwowany po jednoczesnym podaniu może być może być związany z niewielkim wzrostem stężenia sumatryptanu. WNIOSEK: Telcagepant nie podnosi średniego MAP, a jednoczesne podawanie telcagepantu z sumatryptanem powoduje wzrost MAP podobny do obserwowanego po podaniu sumatryptanu. obserwowane po podaniu samego sumatryptanu u migrenowców w okresie międzynapadowym. w okresie międzynapadowym. Podawany jednocześnie telcagepant nieznacznie zwiększa stężenie sumatryptanu w osoczu. stężenie sumatryptanu w osoczu, ale bez widocznego klinicznie znaczącego efektu. efektu. --- Leczenie migreny uległo dramatycznemu postępowi wraz z wprowadzeniem tryptanów na początku lat 90-tych. Pomimo znacznej poprawy jakości życia, którą tryptany przyniosły wielu migrenowcom, znaczna kohorta pacjentów pozostaje wysoce niepełnosprawna z powodu ataków i potrzebuje nowych metod leczenia. pacjentów pozostaje wysoce upośledzona przez ataki i potrzebuje nowych podejść terapeutycznych, które idealnie powinny być szybko działające, nie mieć aktywności zwężającej naczynia krwionośne i mieć mieć dłuższy czas działania i być lepiej tolerowane niż obecne terapie. Leki antagoniści receptora peptydu związanego z genem kalcytoniny (CGRP) (gepanty) -olcegepant (BIBN 4096 BS), telcagepant (MK-0974), MK3207 i BI 44370 TA - są skuteczne w leczeniu ostrej migreny. leczeniu ostrej migreny. Nie mają właściwości zwężających naczynia krwionośne, mają mniej działań niepożądanych i mogą działać dłużej niż tryptany. Ich rozwój został skomplikowany przez kwestie toksyczności wątroby, gdy są stosowane jako środki zapobiegawcze. Wyniki BI 44370 TA nie potwierdzają szerokich obaw dotyczących efektu klasy, a dalsze badania w tym zakresie są w toku. trwają dalsze badania w tym zakresie. Wiele badań eksperymentalnych i klinicznych sugeruje, że tlenek azotu może odgrywać rolę w patofizjologii migreny. patofizjologii migreny. W związku z tym, hamowanie syntazy tlenku azotu (NOS) w celu ostrego lub profilaktycznego leczenia migreny stanowiło wykonalne podejście; ponieważ indukowalna NOS (iNOS) jest zaangażowana w kilka stanów bólowych, takich jak ból zapalny. ból zapalny, wydaje się być atrakcyjnym celem. Jednak pomimo wysokiej selektywności i siły działania, inhibitor iNOS GW274150 nie był skuteczny w ostrym leczeniu lub profilaktyce migreny, co sugeruje, że jest mało prawdopodobne, aby iNOS był obiecującym celem. obiecującym celem. --- WPROWADZENIE: Peptyd związany z genem kalcytoniny (CGRP) jest przekaźnikiem neuronalnym w wewnątrzczaszkowych nerwach czuciowych. wewnątrzczaszkowych nerwach czuciowych i jest uważany za odgrywający istotną rolę w patofizjologii migreny. patofizjologii migreny. MATERIAŁY I METODY: Zbadaliśmy wpływ antagonisty receptora CGRP antagonisty CGRP, telcagepantu, na indukowane przez CGRP rozszerzenie naczyń czaszkowych u ludzi izolowanych tętnicach mózgowych i oponowych środkowych. Zbadaliśmy również ekspresję składników receptora CGRP w tętnicach czaszkowych za pomocą immunocytochemii. Krzywe odpowiedzi stężeniowej na αCGRP wykonano w ludzkich izolowanych tętnicach mózgowych i środkowych tętnicach oponowych pod nieobecność lub w obecności telcagepantu. Wycinki tętnic barwiono na obecność RAMP1, CLR i aktyny w podwójnym barwieniu immunofluorescencyjnym. barwieniu immunofluorescencyjnym. WYNIKI: W obu tętnicach stwierdziliśmy, że: (i) telcagepant był pozbawiony jakichkolwiek efektów kurczliwych lub zwiotczających per se; (ii) wstępne leczenie telcagepantem antagonizowało relaksację indukowaną αCGRP w sposób konkurencyjny; oraz (iii) immunohistochemia ujawniła ekspresję i kolokalizację CLR i RAMP1 w komórkach mięśni gładkich w warstwie komórkach mięśni gładkich w warstwie środkowej obu tętnic. WNIOSKI: Nasze wyniki dostarczają danych morfologicznych i funkcjonalnych na temat obecności receptorów CGRP w tętnicach mózgowych i oponowych, co ilustruje możliwe miejsce działania telcagepantu w leczeniu migreny. --- CEL: Określenie skutecznej i tolerowanej dawki nowego doustnego antagonisty receptora antagonisty receptora peptydu związanego z genem kalcytoniny (CGRP), MK-0974, w ostrym leczeniu migreny. ostrego leczenia migreny. METODY: Randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, w grupach równoległych, badanie kliniczne z dwustopniowym, adaptacyjnym schematem dawkowania. Pacjenci zostali przydzieleni do leczenia umiarkowany lub ciężki atak migreny za pomocą MK-0974 (25, 50, 100, 200, 300, 400 lub 600 mg), ryzatryptanem w dawce 10 mg lub placebo przyjmowanymi doustnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym było złagodzenie bólu (zmniejszenie do łagodnego lub brak) 2 godziny po podaniu dawki. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały brak bólu po 2 godzinach i utrzymującą się ulgę w bólu po 24 godzinach. godzinach. Wstępnie określona, zaślepiona, zautomatyzowana analiza okresowa została wykorzystana do przerwania randomizacji do mniej skutecznych dawek. WYNIKI: Zgodnie z adaptacyjnym projektem badania, cztery najniższe grupy MK-0974 (25, 50, 100, 200 mg) zostały przerwane z powodu niewystarczającej skuteczności. Dla pozostałych grupy leczenia, szacowane proporcje ulgi w bólu po 2 godzinach wynosiły 300 mg (n = 38) 68,1%, 400 mg (n = 45) 48,2%, 600 mg (n = 40) 67,5%, ryzatryptan 10 mg (n = 34) 69,5% i placebo (n = 115) 46,3%. Wstępnie określona pierwotna hipoteza skuteczności skuteczności, w którym porównywano średnią 2-godzinną odpowiedź na ulgę w bólu bólu w połączonych grupach 300, 400 i 600 mg MK-0974 z placebo, był istotny (P = 0,015). Ogólnie podobny wzorzec skuteczności zaobserwowano dla innych punktów końcowych. punktów końcowych. MK-0974 był ogólnie dobrze tolerowany i nie wydaje się, aby występował zdarzeń niepożądanych wraz ze wzrostem dawki. WNIOSKI: Nowy, podawany doustnie peptyd związany z genem kalcytoniny (CGRP), MK-0974, był skuteczny i ogólnie dobrze tolerowany w ostrym leczeniu migreny. --- Konceptualna zmiana naszego rozumienia migreny z zaburzenia naczyniowego na chorobę mózgu radykalnie zmieniła podejście do opracowywania nowych leków w tej dziedzinie. nowych leków w tej dziedzinie. Obecne farmakologiczne metody leczenia ostrej migreny składają się z niespecyficznych i względnie specyficznych środków. Leki specyficzne dla migreny obejmują dwie klasy, pochodne alkaloidów sporyszu i tryptany, serotoninę agoniści receptora 5-HT(1B/1D). Sporysz, składający się z ergotaminy i dihydroergotaminy (DHE), są najstarszymi dostępnymi specyficznymi lekami przeciwmigrenowymi i są uważane za stosunkowo bezpieczne i skuteczne. Ergotamina była stosowana mniej ze względu na jej działania niepożądane; DHE jest lepiej tolerowana. Era tryptanów Era tryptanów, rozpoczynająca się w latach 90-tych XX wieku, była okresem znaczących zmian, chociaż leki te leki te zachowały działanie zwężające naczynia krwionośne. Nowe metody dostarczania starszych leków leków obejmują doustną inhalację DHE i przezskórny preparat sumatryptanu, oba są obecnie badane. Opracowywane nowe leki są ukierunkowane na neuronalnych miejscach działania. Agoniści receptora serotoninowego 5-HT(1F) okazali się skuteczni w badaniach fazy skuteczne w badaniach fazy II i nie mają działania naczyniowego. Kalcytonina antagoniści receptora peptydu związanego z genem kalcytoniny (CGRP) są kolejnym obiecującym zwężające naczynia krwionośne w leczeniu ostrej migreny. Olcegepant (BIBN4096BS) i telcagepant (MK-0974) okazały się bezpieczne i skuteczne w badaniach fazy I, II i (w przypadku telcagepantu) fazie III badań klinicznych. Inne badane cele obejmują glutaminian (AMPA/kainat), TRPV1, prostanoid EP4 i syntazę tlenku azotu. syntaza tlenku azotu. Dzięki nowym celom neuronalnym i potencjałowi terapeutycznemu terapeutycznych, zbliża się kolejna era leków przeciwmigrenowych. --- Zaproponowano, że peptyd związany z genem kalcytoniny (CGRP) przyczynia się do przenoszenia bólu i stanu zapalnego oraz z tych powodów do mechanizmu i stan zapalny i z tych powodów do mechanizmu migreny. migreny. CGRP jest w rzeczywistości wyrażany i uwalniany z podzbioru polimodalnych pierwotnych neuronów czuciowych zwoju nerwu trójdzielnego. Uwalnianie CGRP w grzbietowym rdzeniu kręgowym zostało powiązane z transmisją nocyceptywną, a uwalnianie z okołonaczyniowych zakończeń nerwowych powoduje neurogenne rozszerzenie naczyń krwionośnych. Poziomy CGRP w krążeniu czaszkowym podczas ataków migreny, a wstrzyknięcie GRP u migrenowców powoduje ataki podobne do migreny. Co najważniejsze, dwa chemicznie niezwiązane antagoniści receptora CGRP, środek pozajelitowy, pozajelitowy olcegepant i dostępny doustnie telcagepant wykazały skuteczność w leczeniu napadów migreny. leczenie ataków migreny, wspierając w ten sposób CGRP jako ważny mediator w migrenie. migrenie. --- Peptyd związany z genem kalcytoniny (CGRP) jest neuropeptydem, który odgrywa kluczową rolę w patofizjologii migreny. w patofizjologii migrenowego bólu głowy. MK-0974 (telcagepant) jest silnym i selektywnym antagonistą ludzkich i rezuskich receptorów CGRP i jest obecnie w badaniach klinicznych III fazy w ostrym leczeniu migreny. Farmakologia Farmakologia MK-0974 była szeroko badana, ale nie było dokładnej dokładna charakterystyka jego właściwości wiążących. Tutaj scharakteryzowaliśmy wiązanie trytytowanego analogu MK-0974 na błonach ludzkiego neuroblastoma (SK-N-MC) i móżdżku rezusa. [(3)H]MK-0974 wykazywał odwracalne i nasycalne wiązanie zarówno z błonami SK-N-MC, jak i móżdżkiem rezusa z K(D) wynoszącym odpowiednio 1,9 nM i 1,3 nM. Agoniści i antagoniści receptora CGRP wyparli [(3)H] MK-0974 w sposób zależny od stężenia w eksperymentach wiązania konkurencji eksperymenty wiązania. Zarówno CGRP, jak i adrenomedullina wykazywały dwufazową konkurencję, podczas gdy MK-0974 i antagonista peptydu CGRP(8-37) wyparły [(3)H]MK-0974 w sposób jednofazowy. W konkurencyjnych badaniach wiązania z [(3)H]MK-0974 i CGRP, frakcja wiązania o wysokim powinowactwie została zmniejszona znacznie przez inkubację błon z GTPgammaS. W eksperymentach wiązania kinetycznego eksperymenty, szybkość wyłączania [(3) H] MK-0974 określono na 0,51 min (-1) z okresem półtrwania wynoszącym 1,3 min. Podsumowując, radioligand [(3)H]MK-0974 jest okazał się użytecznym narzędziem do badania charakterystyki wiązania MK-0974 i poszerzył naszą wiedzę na temat tej obiecującej cząsteczki. --- Po tryptanach, bloker peptydu związanego z genem kalcytoniny (telcagepant) jest pierwszym ostrym lekiem, który został opracowany głównie do leczenia ostrej migreny. W pozostałych przypadkach nowe leki zostały opracowane najpierw do innych celów, takich jak celów, takich jak leki przeciwdrgawkowe, przeciwnadciśnieniowe i przeciwdepresyjne stosowane w profilaktyce migreny. stosowane w profilaktyce migreny. W przypadku ostrych ataków, nowy sposób podawania tradycyjnego leku, takiego jak dihydroergotamina leku, takiego jak dihydroergotamina, a dokumentacja skuteczności w migrenie została migreny uzyskano dla niektórych powszechnie stosowanych leków przeciwbólowych i przeciwzapalnych oraz przeciwzapalnych i niektórych ekstraktów ziołowych. W oparciu o wgląd w podstawowe mechanizmy patofizjologiczne zaburzenia, opracowano kilka leków, które wydają się obiecujące we wczesnej fazie które wydają się obiecujące we wczesnych badaniach II fazy (inhibitory NOS i agoniści receptora agoniści receptora 5HT1F). W przyszłości rozwojowi i udoskonalaniu istniejących leków istniejących leków muszą towarzyszyć wzmożone wysiłki na rzecz opracowania prawdziwie nowych leków na migrenę w oparciu o wiedzę na temat patofizjologii, jeśli chcemy zmniejszyć znacznie zmniejszyć ogromne obciążenie, jakie migrena stanowi dla pacjentów i społeczeństwa. --- Migrena jest złożonym zaburzeniem nerwowo-naczyniowym, w którym współdziałają czynniki genetyczne i środowiskowe. czynniki genetyczne i środowiskowe. Obecnie terapie pierwszego rzutu w ostrym leczeniu migreny obejmują stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych i tryptanów. migreny obejmują stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych i tryptanów. Dowody wskazują, że peptyd związany z genem kalcytoniny (CGRP) odgrywa podstawową rolę w mechanizmie migreny. odgrywa fundamentalną rolę w mechanizmie migreny. CGRP jest silnym neuropeptydem rozszerzającym naczynia krwionośne. neuropeptydem, który jest uwalniany z aktywowanych nerwów czuciowych nerwu trójdzielnego. Rozwój antagonistów CGRP był również spowodowany faktem, że tryptany zwężają naczynia krwionośne i nie mogą być bezpiecznie stosowane u pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego. czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego. Olcegepant (BIBN4096) jest pierwszym antagonistą CGRP w leczeniu migreny. leczenia migreny, który został przetestowany w badaniach klinicznych, ale z powodu jego słabą biodostępność po podaniu doustnym, przetestowano jedynie preparat do podawania dożylnego. Pierwszy doustny niepeptydowy antagonista CGRP, telcagepant, okazał się ostatnio wysoce skuteczny w leczeniu napadów migreny. Rozwój ten można uznać za najważniejszy przełom farmakologiczny w leczeniu migreny od czasu wprowadzenia w leczeniu migreny od czasu wprowadzenia sumatryptanu na początku lat 90-tych. Wyniki te mają również znaczenie, ponieważ wspierają interesującą hipotezę patofizjologiczną patofizjologiczną hipotezę migreny. Linia przyszłych związków do w leczeniu ostrych migrenowych bólów głowy obejmują antagonistów TPRV1, antagoniści receptora prostaglandyny E 4 (EP(4)), agoniści receptora serotoniny 5HT1(F) i inhibitory syntazy tlenku azotu. Najbliższa przyszłość zapobiegania migrenowym bólom głowy jest dobrze reprezentowana przez toksynę botulinową typu toksyna botulinowa typu A, antagoniści receptora glutaminianu NMDA, bloker połączeń szczelinowych tonabersat i bloker angiotensyny typu 1 kandesartan. --- TŁO: Migrena jest wyniszczającym zaburzeniem bólu głowy, które dotyka około 12% populacji ogólnej i jest przyczyną znacznej utraty produktywności (tj. utraty czasu w pracy lub szkole) u osób dotkniętych tym schorzeniem. Obecny standard Obecny standard opieki, agoniści 5-HT(1B/1D) znani jako tryptany, jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi ze względu na ich nieodłączną aktywność zwężająca naczynia krwionośne; w związku z tym istnieje potrzeba opracowania alternatywnej terapii w leczeniu tego zaburzenia. CEL: W niniejszym artykule dokonano przeglądu publikacji patentowych związanych ze stosowaniem małocząsteczkowej kalcytoniny. antagonistów receptora peptydu związanego z genem kalcytoniny (CGRP) w leczeniu migreny, które pojawiły się w leczenia migreny, które pojawiły się w literaturze w ciągu ostatniej dekady. dekady. Komentarz jest uzupełniony informacjami przedstawionymi w artykułach z czasopism w czasopismach i koncentruje się na aktywności kilku głównych firm farmaceutycznych w tej dziedzinie. farmaceutycznych. WNIOSKI: Dwaj małocząsteczkowi antagoniści receptora CGRP, olcegepant i telcagepant, wykazują działanie przeciwmigrenowe. telcagepant, okazały się klinicznie skuteczne w leczeniu migreny, a tym samym zapewniają walidację migreny, a tym samym zapewniają walidację tego nowego mechanizmu terapeutycznego. --- Kilka linii dowodów sugeruje główną rolę peptydu związanego z genem kalcytoniny (CGRP) w patogenezie migreny i innych pierwotnych bólów głowy. (CGRP) w patogenezie migreny i innych pierwotnych bólów głowy. Zahamowanie receptorów CGRP przez olcegepant i telcagepant zostało z powodzeniem stosowane w leczeniu ostrej migreny i w celu zmniejszenia aktywności neuronów nerwu trójdzielnego zaangażowanych w nocycepcję oponową u gryzoni. Miejsce hamowania receptora CGRP jest jednak niejasne. U dorosłych szczurów Wistar znieczulonych izofluoranem ogólnoustrojowy wlew dożylny (0,9 mg / kg) lub jednostronne wstrzyknięcie do twarzy wstrzyknięcie (1 mM w 100 mikrolach) kapsaicyny zastosowano w celu wywołania aktywności w trójdzielnego układu nocyceptywnego. Zwierzęta były wstępnie leczone solą fizjologiczną lub olcegepant. W porównaniu z infuzją nośnika lub niewstrzykniętą stroną twarzy, kapsaicyna znacząco zwiększała ekspresję markerów aktywacji Fos w rdzeniowym jądrze trójdzielnym i fosforylowanej zewnątrzkomórkowej w zwoju nerwu trójdzielnego. Wstępne leczenie olcegepantem (900 mikrog/kg) hamowało indukowaną kapsaicyną ekspresję Fos w rdzeniowym jądrze trójdzielnym o 57%. W przeciwieństwie do tego, ekspresja fosforylowanej kinazy regulowanej sygnałem zewnątrzkomórkowym w zwoju nerwu trójdzielnego nie została zmieniona przez wstępne leczenie olcegepantem. Hamowanie receptora CGRP, które zostało hamowanie receptora CGRP, które, jak wykazano, zmniejsza aktywność rdzenia trójdzielnego, prawdopodobnie występuje w ośrodkowym układzie nerwowym, a nie na obwodzie, w tym w zwoju nerwu trójdzielnego. zwoju nerwu trójdzielnego. Może to być ważne dla przyszłych interwencji terapeutycznych z użyciem antagonistów receptora CGRP w migrenie. --- CEL: Głównym celem badania było zbadanie bezpieczeństwa i tolerancji telcagepantu u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową. tolerancji telcagepantu u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową. TŁO: Tryptany są skutecznymi lekami przeciwmigrenowymi, których zwężające naczynia krwionośne ograniczają ich stosowanie u pacjentów z ryzykiem niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych. zdarzeń sercowo-naczyniowych. Telcagepant, antagonista receptora peptydu związanego z genem kalcytoniny jest obecnie opracowywany w celu ostrego leczenia migreny. Antagonizm peptydu związanego z genem kalcytoniny, który nie powoduje zwężenia naczyń krwionośnych. zwężenia naczyń, może pozwolić na leczenie migreny u pacjentów z chorobą wieńcową. wieńcową. METODY: W tym randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu krzyżowym, pacjentów z udokumentowaną stabilną chorobą wieńcową przydzielono do 1 z 2 sekwencji leczenia sekwencji leczenia: telcagepant, następnie placebo lub placebo, a następnie telcagepant. W W każdym okresie leczenia pacjenci otrzymywali 2 dawki telcagepantu 300 mg lub placebo w odstępie 2 godzin. Pacjenci pozostawali w ośrodku badawczym przez 24 godziny po otrzymaniu pierwszej dawki w każdym okresie, w którym to czasie prowadzono ciągłe 12-odprowadzeniowe ambulatoryjne monitorowanie elektrokardiograficzne (Holter). WYNIKI: Do badania włączono 28 pacjentów; wszyscy pacjenci ukończyli badanie i zostali uwzględnieni we wszystkich analizach. Telcagepant był ogólnie dobrze tolerowany. Nie odnotowano laboratoryjnych ani poważnych działań niepożądanych, a żaden z pacjentów nie nie przerwał leczenia z powodu działań niepożądanych. Nie odnotowano spójnych związanych z leczeniem zmian parametrów laboratoryjnych, parametrów życiowych lub elektrokardiogramu. parametrów bezpieczeństwa. U trzech pacjentów (2 po otrzymaniu placebo i 1 po otrzymaniu telcagepant) doświadczyło obniżenia odcinka ST podczas badania; żaden z tych pacjentów nie żaden z tych pacjentów nie zgłaszał bólu w klatce piersiowej. WNIOSKI: Dwie dawki 300 mg telcagepantu, podane w odstępie 2 godzin, nie nie wydają się nasilać spontanicznego niedokrwienia i są ogólnie dobrze tolerowane w małej kohorcie pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową. Wyniki tego badania przemawiają za dalszą oceną telcagepantu u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową. chorobą wieńcową. --- Telcagepant (MK-0974) jest nowym doustnym antagonistą receptora peptydu związanego z genem kalcytoniny (CGRP). i jest obecnie w fazie rozwoju klinicznego. Wyniki fazy II i III sugerują, że telcagepant jest skuteczny w leczeniu migreny. w leczeniu migreny. Niezawodna i wysokowydajna metoda wytrącania białek (PPT) do oznaczania telcagepantu w ludzkim osoczu przy użyciu chromatografii cieczowej chromatografii cieczowej połączonej z jonizacją chemiczną pod ciśnieniem atmosferycznym (APCI) opracowano tandemową spektrometrię mas. Próbki kliniczne, wzorzec wewnętrzny (IS) i acetonitryl są przenoszone do 96-dołkowych płytek za pomocą zrobotyzowanego systemu do za pomocą zrobotyzowanego systemu obsługi cieczy. Porcja 10 mikroL supernatantu jest bezpośrednio wstrzykiwana do systemu LC-MS/MS, gdzie separacja jest przeprowadzana na sondach FluoPhase RP (150 x 2,1 mm, 5 mikrometrów) z izokratyczną fazą ruchomą (60% acetonitryl z 0,1% kwasu mrówkowego i 40% wody z 0,1% kwasu mrówkowego) z prędkością 0,2 ml/min. The zakłócający 3S-diastereomer telcagepantu, który obserwuje się w próbkach klinicznych próbkach klinicznych, jest chromatograficznie oddzielany od telcagepantu. Procedura PPT znacznie skraca czas wymagany do przetworzenia próbki, a test jest wystarczająco czuły do wykrywania przy użyciu spektrometrów mas API 4000 i API 3000. spektrometrów mas API 4000 i API 3000. Liniowy zakres kalibracji wynosi 5-5000 nM przy użyciu 200 mikroL osocza. osocza. Walidacja testu w ciągu dnia została przeprowadzona przy użyciu sześciu krzywych kalibracyjnych pochodzących z sześciu partii ludzkiego osocza kontrolnego. Dokładność wzorca kalibracyjnego nie odbiegała o więcej niż 3% i 6% wartości nominalnych, a precyzja nie przekraczała 4% współczynnika zmienności. przekraczała 4% współczynnika zmienności (CV) i 10% CV, odpowiednio dla API 4000 i API 3000. Kilka badań klinicznych fazy IIb i III zostało pomyślnie badań klinicznych fazy IIb i III.
Który receptor jest celem telcagepantu?
Telcagepant (MK-0974) to nowy antagonista receptora peptydu związanego z genem kalcytoniny (CGRP), który jest obecnie poddawany badaniom klinicznym w leczeniu migreny.