Nagła śmierć sercowa jest definiowana jako nieprzewidywalna śmierć w ciągu 24 godzin. Szacuje się, że Szacuje się, że w Japonii występuje z częstotliwością ponad 50 000 rocznie. Dziedziczne arytmogenne związane z przezbłonowymi kanałami jonowymi, białkami kotwiczącymi kanałami jonowymi, białkami kotwiczącymi lub wewnątrzkomórkowymi białkami regulującymi wapń. Uważa się, że są one odpowiedzialne za nagłą śmierć sercową u niemowląt, dzieci i młodych dorosłych. młodych dorosłych, którzy mają strukturalnie prawidłowe serca. Ostatnie analizy genetyczne zidentyfikowano choroby wrodzone, takie jak zespół długiego QT (LQTS), zespół Jervella i Lange-Nielsena (JLNS), zespół Brugadów (BrS), zespół krótkiego QT (SQTS), arytmogenna kardiomiopatia prawej komory typu 2 (ARVC2) i zespół krótkiego QT (SQTS). (ARVC2) i indukowany katecholaminą polimorficzny częstoskurcz komorowy (CPVT) / rodzinny polimorficzny częstoskurcz komorowy (FPVT). Utrata funkcji w wolnej składowej kanałów opóźnionego prostowniczego prądu potasowego (I(Ks)) (KCNQ1, KCNE1), szybkiej składowej kanałów prądu potasowego (I(Kr)) (KCNH2, KCNE2) i kanał prostujący do wewnątrz prąd potasowy (I(Kl), Kir2.1) (KCNJ2) jest powiązany z LQTS (typ 1, 2, 5, 6 i 7 (zespół Andersena)) i JLNS (zespół JLNS). Andersena) oraz JLNS (typ 1 i 2). Zmiany funkcji podjednostki podjednostce alfa sercowych kanałów sodowych (SCN5A) są również związane z LQTS typu 3 i BrS. Mutacja w ankyrynie-B, białku kotwiczącym, została zidentyfikowana jako przyczyna LQTS. zidentyfikowana jako przyczyna LQTS typu 4. SQTS jest spowodowany przyrostem funkcji w KCNH2. Ponadto, mutacje missense w genie kodującym receptor ryanodynowy receptor ryanodynowy 2 (RyR2) lub kalsekwestrynę 2 (CASQ2), które regulują wewnątrzsercową gospodarkę wapniem. jest prawdopodobnie związana z ARVC2 i CPVT/FPVT. Poniżej przedstawiamy przegląd literatury dotyczącej genetycznych mechanizmów dziedzicznych chorób arytmogennych. dziedzicznych chorób arytmogennych. --- Katecholaminergiczny polimorficzny częstoskurcz komorowy (CPVT) jest kanałopatią serca kanałopatia charakteryzująca się zmienioną wewnątrzkomórkową gospodarką wapniową, skutkująca arytmii komorowych i wysokim ryzykiem nagłej śmierci sercowej w młodych przypadkach z prawidłową strukturą serca. Pacjenci zgłaszają się z omdleniami wysiłkowymi i charakterystyczną dysrytmią a charakterystyczną dysrytmią jest polimorficzny i/lub dwukierunkowy częstoskurcz komorowy podczas wysiłku lub stymulacji adrenergicznej. Wczesne wykrycie CPVT ma kluczowe znaczenie, ponieważ odpowiednia interwencja medyczna zapobiega nagłej śmierci sercowej. Mutacje w receptorze ryanodynowym RYR2 wyjaśniają prawie 70% przypadków CPVT i powodują autosomiczną dominującą postać choroby. Mutacje w sekwestrynie 2 powodują postać recesywną i wyjaśniają mniej niż 5% wszystkich przypadków. Badania genetyczne genetyczne w CPVT, oprócz wczesnego wykrywania bezobjawowych nosicieli ryzyka, dostarczyły ważnych informacji na temat mechanizmu leżącego u podstaw choroby. Analiza mutacji RYR2 była wyzwaniem ze względu na duży rozmiar genu, 105 eksonów kodujących 105 eksonów kodujących 4,967 aminokwasów. W tym przeglądzie analizujemy ogólne koncepcje choroby, diagnostykę różnicową i strategie badań genetycznych. genetycznych. --- TŁO: Odróżnienie wariantów genetycznych powodujących choroby od wariantów które są rzadkie, ale łagodne, jest jednym z głównych wyzwań we współczesnej genetyce klinicznej. genetyce klinicznej, zwłaszcza że warianty są identyfikowane w tempie przekraczającym w tempie przekraczającym zdolność badaczy do ich funkcjonalnego scharakteryzowania. METODY: Wcześniej opracowaliśmy nową metodę, zwaną adnotacją paralogów, która dokładnie i specyficznie identyfikuje chorobotwórcze warianty missense poprzez przenoszenie adnotacji powodujących choroby w rodzinach powiązanych białek. Tutaj udoskonalamy nasze podejście i stosujemy je do nowych wariantów znalezionych u 2266 pacjentów w dwóch dużych kohortach z dziedzicznymi zespołami nagłej śmierci, a mianowicie katecholaminergiczny polimorficzny częstoskurcz komorowy (CPVT) lub zespół Brugadów (BrS). WYNIKI: Ponad jedna trzecia nowych wariantów niesynonimicznych znalezionych w tych badaniach badaniach, które w przeciwnym razie zostałyby zgłoszone w diagnostyce klinicznej jako "warianty o nieznanym znaczeniu", zostały sklasyfikowane przez naszą metodę jako prawdopodobnie powodujące chorobę (dodatnia wartość predykcyjna 98,7%). Pozwoliło to zidentyfikować ponad 500 nowych loci chorobowych dla BrS i CPVT. WNIOSKI: Nasza metodologia jest szeroko stosowana we wszystkich ludzkich genach chorobowych. genów, z szacunkową liczbą 150 000 potencjalnie informacyjnych adnotacji w ponad 1800 genach. ponad 1800 genach. Opracowaliśmy zasób internetowy, który umożliwia badaczom i klinicystom klinicystom na dodawanie adnotacji do wariantów występujących u osób z dziedzicznymi zaburzeniami rytmu serca, obejmujące kompendium znanych wariantów missense w tych genach wraz z przyjazną dla użytkownika implementacją naszego podejścia. Narzędzie to ułatwi interpretację wielu nowych wariantów, które w przeciwnym razie mogłyby pozostać niesklasyfikowane. niesklasyfikowane. --- Wstęp: W Europie nagła śmierć sercowa (SCD) jest jedną z najczęstszych przyczyn zgonów. przyczyn zgonów. Chociaż nagła śmierć sercowa zwykle występuje u osób starszych, 5% do 10% osób dotkniętych tą chorobą to osoby młode i pozornie zdrowe. Nagła śmierć u niemowląt, dzieci i młodych dorosłych występuje stosunkowo rzadko, z częstością od 1 do 5 na 100 000 osób rocznie. Niemniej jednak, do 7000 bezobjawowych dzieci umiera w USA każdego roku, prawie połowa z nich bez żadnych objawów ostrzegawczych. METODA: Selektywny przegląd literatury. WYNIKI: Chociaż strukturalne nieprawidłowości układu sercowo-naczyniowego wyjaśniają większość przypadków nagłej śmierci sercowej u młodych ludzi, przyczyna zgonu pozostaje niewyjaśniona po sekcji zwłok w 10% do 30% przypadków. Potencjalnie śmiertelne zaburzenia kanałów jonowych jonowych (kanałopatie), takie jak zespoły długiego QT (LQTS), katecholaminergiczny katecholaminergiczne, polimorficzny częstoskurcz komorowy (CPVT) i zespół Brugadów (BrS). odpowiadać za co najmniej jedną trzecią tych niewyjaśnionych przypadków. Większość z tych chorób jest dziedziczna z autosomalną dominującą transmisją, tj. istnieje 50% szans, że dzieci osób dotkniętych chorobą same będą nią dotknięte. same. WNIOSKI: Pośmiertne genetyczne badania przesiewowe pod kątem zmian sekwencji w genach w genach kanałów jonowych serca stało się ważnym narzędziem kryminalistycznym do wyjaśnienia przyczyny nagłej śmierci sercowej. Co więcej, pozwala na identyfikację innych członków rodziny z wcześniej niezdiagnozowaną wadą genu, którzy mogą następnie poddać ocenie kardiologicznej, jeśli wskazuje na to ich historia kliniczna. --- Kanał uwalniający Ca2+ receptor ryanodynowy 2 (RyR2) jest wymagany do sprzężenia pobudzenie-skurcz w sercu i jest również obecny w mózgu. Mutacje w RyR2 zostały powiązane z nagłą śmiercią sercową wywołaną wysiłkiem fizycznym (katecholaminergiczny polimorficzny częstoskurcz komorowy [CPVT]). Związane z CPVT mutacje RyR2 skutkują "nieszczelnymi" kanałami RyR2 z powodu zmniejszonego wiązania podjednostki kalstabin2 (FKBP12.6), która stabilizuje stan zamknięty kanału. kanału. Odkryliśmy, że myszy heterozygotyczne dla mutacji R2474S w Ryr2 (myszy Ryr2-R2474S) wykazywały spontaniczne uogólnione napady toniczno-kloniczne (które występowały przy braku arytmii serca), arytmie komorowe wywołane wysiłkiem fizycznym arytmie komorowe i nagłą śmierć sercową. Leczenie nowym związkiem RyR2 (S107), który zwiększa wiązanie kalstabiny2 z mutantem Ryr2-R2474. Zmutowany kanał Ryr2-R2474S hamował wyciek kanału i zapobiegał arytmii serca arytmii serca i podniósł próg drgawkowy. Zatem zmutowane nieszczelne kanały Ryr2-R2474S związane z CPVT Ryr2-R2474S w mózgu może powodować drgawki u myszy, niezależnie od arytmii serca. arytmii serca. Na podstawie tych danych proponujemy, że CPVT jest połączonym zaburzeniem zaburzeniem neurokardiologicznym, w którym nieszczelne kanały RyR2 w mózgu powodują padaczkę, a te same nieszczelne kanały w sercu powodują nagłą śmierć sercową wywołaną wysiłkiem fizycznym. nagłą śmierć sercową. --- Nagła śmierć sercowa (SCD) jest jedną z najczęstszych przyczyn zgonów w krajach rozwiniętych. krajach rozwiniętych, przy czym większość SCD dotyczy osób starszych, a strukturalna choroba serca strukturalna serca widoczna podczas autopsji. Jednak każdego roku tysiące nagłych zgonów z udziałem osób w wieku poniżej 35 lat pozostają niewyjaśnione po przeprowadzeniu kompleksowym dochodzeniu medyczno-prawnym obejmującym sekcję zwłok. W rzeczywistości, badań epidemiologicznych oszacowano, że co najmniej 3%, a nawet 53% nagłych zgonów nagłych zgonów z udziałem wcześniej zdrowych dzieci, nastolatków i młodych dorosłych nie wykazuje żadnych nieprawidłowości morfologicznych możliwych do zidentyfikowania podczas sekcji zwłok. Kanałopatie sercowe kanałopatie związane ze strukturalnie prawidłowymi sercami, takie jak zespół długiego QT (LQTS), katecholaminergiczny polimorficzny częstoskurcz komorowy (CPVT), i zespół Brugadów (BrS) nie dają żadnych dowodów podczas autopsji, pozostawiając koronerom, lekarzom sądowym i patologom sądowym pozostaje jedynie spekulować, że za śmiertelną arytmią może śmiertelna arytmia może leżeć u podstaw nagłej niewyjaśnionej śmierci (SUD). W W przypadkach SUD, w których sekcja zwłok nie dała wyniku pozytywnego, należy kontynuować badanie poprzez ocenę kardiologiczną i genetyczną krewnych pierwszego lub drugiego stopnia lub autopsję molekularną. autopsji molekularnej może wyjaśnić podstawowy mechanizm przyczyniający się do nagłej śmierci i pozwolić na identyfikację żyjących członków rodziny z patogennym substratem, który czyni ich wrażliwymi, ze zwiększonym ryzykiem zdarzenia sercowe, w tym omdlenia, zatrzymanie akcji serca i nagły zgon. --- Każdego roku niemowlęta, dzieci i młodzi dorośli umierają nagle i niespodziewanie. W wielu przypadkach przyczyna śmierci może zostać wyjaśniona przez medyczno-prawną sekcję zwłok, jednak znaczna liczba tych przypadków pozostaje niewyjaśniona pomimo pomimo szczegółowego badania pośmiertnego i jest określana jako nagła niewyjaśniona śmierć (SUD). (SUD). Pośmiertne badania genetyczne, tzw. autopsja molekularna, wykazały, że pierwotne zaburzenia arytmogenne, w tym zespół długiego QT i katecholaminergiczny polimorficzny częstoskurcz komorowy (CPVT) mogą odpowiadać za pewną liczbę tych przypadków. pewną liczbę tych przypadków. Ze względu na dziedziczenie tych chorób, bliscy krewni zmarłego mogą być również potencjalnie narażeni na śmiertelne śmiertelnych zaburzeń serca. Dlatego też zaawansowane analizy diagnostyczne, poradnictwo genetyczne i współpraca interdyscyplinarna powinny być integralną częścią praktyki klinicznej i sądowej. praktyki klinicznej i sądowej. W niniejszym badaniu przeprowadziliśmy analizy mutacji głównych genów głównych genów powodujących kanałopatie sercowe w 15 przypadkach SUD. W czterech przypadkach znaleźliśmy przypuszczalne mutacje patogenne w genach kanałów jonowych serca. Badanie kliniczne i przeprowadzono również badanie genetyczne członków rodzin ofiar SUD i zidentyfikowano zidentyfikowano dotkniętych chorobą członków rodziny. Badanie to pokazuje, że molekularne genetyczne muszą stać się nieodłączną częścią sekcji zwłok. pośmiertnego. Zwiększy to zdolność badań przesiewowych członków rodzin ofiar SUD którzy mogą być zagrożeni. Obecne dane ilustrują również, że wykrywanie i wykrywanie i monitorowanie rodzinnych przypadków nagłej śmierci jest trudne i wymaga ścisłej multidyscyplinarnej współpracy między różnymi dyscyplinami medycznymi, z patologa sądowego. --- SADS definiuje się jako nagłą śmierć w wieku poniżej 40 lat przy braku strukturalnej choroby serca. Rodzinne badania przesiewowe są w stanie zidentyfikować przyczynę do 50% przypadków - najczęściej zespół długiego QT (LQTS), zespół Brugadów i zespół wczesnej repolaryzacji oraz katecholaminergiczny zespół polimorficzny repolaryzacji oraz katecholaminergiczny polimorficzny częstoskurcz komorowy (CPV). katecholaminergiczny częstoskurcz komorowy (CPVT) przy użyciu standardowych klinicznych badań przesiewowych, w tym testy farmakologiczne. Diagnozy te mogą być wspierane przez genetyczne, które mogą pomóc w kaskadowych badaniach przesiewowych i mogą pomóc w ukierunkowaniu leczenia. W W obecnej erze możliwe jest przeprowadzenie autopsji molekularnej pod warunkiem, że odpowiednie próbki próbki DNA można uzyskać od probanta. Wraz z ewolucją technik szybkiego sekwencjonowania możliwe jest sekwencjonowanie całego egzomu w poszukiwaniu genów kandydujących. genów kandydujących. Ten znaczący postęp oferuje możliwość zidentyfikowania nowych przyczyn śmiertelnej arytmii, ale także stwarza wyzwanie związane z zarządzaniem ilością generowanych danych i oceną wariantów i oceny wariantów o nieznanym znaczeniu (VUS). Pojawienie się indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych może umożliwić ocenę elektrofizjologicznego znaczenia określonych mutacji kanałów jonowych u probanta lub ich krewnych i potencjalnie umożliwi badania przesiewowe idiopatycznego migotania komór, łącząc badania genetyczne i elektrofizjologiczne w uzyskanych miocytach. i elektrofizjologiczne w uzyskanych miocytach. Może to również ułatwić ocenę spersonalizowanych zapobiegawczych terapii farmakologicznych. Niniejszy przegląd oceni obecne strategie badań przesiewowych w rodzinach SADS, rolę autopsji molekularnej i badań genetycznych oraz potencjalnych zastosowań molekularnych i komórkowych strategii diagnostycznych na horyzoncie. molekularnych i komórkowych strategii diagnostycznych. --- TŁO: Nagła śmierć sercowa dziecka jest druzgocącym wydarzeniem dla rodziny i ogromnym wyzwaniem dla lekarza prowadzącego. rodziny i ogromnym wyzwaniem dla lekarza prowadzącego. METODY I WYNIKI: Opisujemy rodzinę z powtarzającymi się przypadkami nagłego zgonu sercowego i nawracającego migotania komór u nastoletniej dziewczynki. nagłej śmierci sercowej i nawracającego migotania komór u nastoletniej dziewczynki. dane z sekcji zwłok i badania kliniczne były niejednoznaczne. Rozpoznanie katecholaminergiczny polimorficzny częstoskurcz komorowy (CPVT) został ustalony dopiero po znalezieniu mutacji genu w sercowym receptorze ryanodynowym. WNIOSKI: Interpretacja danych z sekcji zwłok, testów prowokacyjnych i badań genetycznych genetyczne u ofiar nagłej śmierci i członków ich rodzin w celu prawidłowego prawidłowo zidentyfikować przyczynę i właściwie postępować z bezobjawowymi nosicielami w takich rodzinach. --- Katecholaminergiczny polimorficzny częstoskurcz komorowy (CPVT) jest rzadkim adrenergicznym zaburzeniem arytmogennym, klasycznie wywoływanym przez wysiłek fizyczny lub stres emocjonalny. lub stresem emocjonalnym i występuje w strukturalnie prawidłowych sercach. Jest to ważna przyczyną omdleń i nagłej śmierci w dzieciństwie. Katecholaminergiczny katecholaminergiczny polimorficzny częstoskurcz komorowy jest genetyczną kanałopatią serca z znanymi mutacjami obejmującymi geny wpływające na wewnątrzkomórkową regulację wapnia. My 14-letniego chłopca, u którego doszło do zatrzymania krążenia i oddechu po epizodzie emocjonalnym epizodzie CPVT podczas próby zaproszenia dziewczyny na szkolną potańcówkę. szkolną potańcówkę. Przegląd jego rytmu serca, indukcja arytmii komorowych podczas arytmii komorowych podczas wysiłkowego testu wysiłkowego i testów genetycznych potwierdziły rozpoznanie CPVT. Pacjent w pełni wyzdrowiał i był leczony β-blokerami i wszczepiono wszczepialny kardiowerter-defibrylator. W W tym raporcie omawiamy tę rzadką, ale ważną jednostkę, w tym jej podłoże molekularne molekularne, obraz kliniczny, podstawy diagnostyki, opcje terapeutyczne oraz implikacje badań genetycznych dla członków rodziny. Porównujemy również CPVT do innymi znaczącymi kardiomiopatycznymi i kanałopatycznymi przyczynami nagłej śmierci u młodzieży w tym kardiomiopatią przerostową, arytmogenną dysplazją prawej komory arytmogenną dysplazją prawej komory, zespołem długiego QT, zespołem krótkiego QT i zespołem Brugadów. --- Sprzężenie pobudzenie-skurcz serca zachodzi w mechanizmie, w którym pośredniczą jony wapnia. mechanizm, w którym sygnał potencjału czynnościowego jest przekształcany w napływ Ca2+ do kardiomiocytów poprzez sarkolemmalne kanały wapniowe typu L. Następnie Następnie następuje indukowane przez Ca2+ uwalnianie dodatkowych jonów Ca2+ ze światła sarkoplazmatycznego do cytozolu przez receptory ryanodynowe typu 2 (RyR2). Kanały RyR2 tworzą duże kompleksy z dodatkowymi białkami regulatorowymi, w tym FKBP12.6 i sekwestryną 2 (CASQ2). Katecholaminy, uwalniane do do płynów ustrojowych podczas stresu emocjonalnego lub fizycznego, aktywują indukowane przez Ca2+ uwalnianie Ca2+ poprzez fosforylację RyR2, w której pośredniczy kinaza białkowa A. Katecholaminergiczny katecholaminergiczny częstoskurcz komorowy (CPVT) to podstępne, wczesne i wysoce złośliwe, dziedziczne zaburzenie. wysoce złośliwym, dziedzicznym zaburzeniem charakteryzującym się wywołanymi wysiłkiem arytmii komorowych przy braku zmian strukturalnych serca. Co najmniej kilka przypadków nagłej, niewyjaśnionej śmierci u młodych osób można przypisać CPVT. Mutacje genu RyR2 powodują autosomalny dominujący CPVT, podczas gdy mutacje genu CASQ2 mogą powodować CPVT. CASQ2 mogą powodować autosomalną recesywną lub dominującą postać CPVT. Etapy molekularnej patogenezy CPVT nie są całkowicie jasne, ale niewłaściwa Uważa się, że "nieszczelność" kanałów RyR2 odgrywa pewną rolę. mechanizmy mogą obejmować wzrost podstawowej aktywności kanału RyR2, zmiany w jego stanie fosforylacji, wadliwą interakcję RyR2 z innymi cząsteczkami lub jonami. innymi cząsteczkami lub jonami, takimi jak FKBP12.6, CASQ2 lub Mg2+, lub jego nieprawidłowej aktywacja przez zewnątrz- lub wewnątrzkomórkowe jony Ca2+. Antagoniści receptorów beta-adrenergicznych okazały się wartościowe w zapobieganiu arytmii u pacjentów z CPVT, ale sporadyczne niepowodzenia leczenia wymagają alternatywnych środków. Obecnie istnieje duże zainteresowanie rozwojem nowych leków antyarytmicznych dla CPVT, ponieważ te same metody mogą być stosowane w leczeniu bardziej powszechnych form zagrażających życiu arytmii. zagrażających życiu arytmii, takich jak te powstające podczas niedokrwienia i niewydolności serca. niewydolności serca. --- Katecholaminergiczny polimorficzny częstoskurcz komorowy (CPVT) jest dziedziczną chorobą arytmogenną. arytmogenną, która może powodować nagłą śmierć sercową z powodu migotania komór (VF). migotania komór (VF). Podczas gdy terapia farmakologiczna beta-blokerami i/lub antagonistami Ca(2)(+) jest często zawodna, ostatnie badania wykazały, że flekainid może skutecznie tłumić arytmię w mysim modelu CPVT, a także a także klinicznie u dwóch osób cierpiących na CPVT. Przedstawiamy tutaj przypadek 11-letniego chłopca cierpiącego na CPVT-1, a także przegląd aktualnej literatury. Po resuscytacji z powodu migotania komór w wieku 9 lat, chłopcu wszczepiono Zautomatyzowany wszczepialny kardiowerter-defibrylator (ICD) został wszczepiony w 2007 roku. W trakcie terapii beta-blokerami, powtarzały się wyładowania z powodu szybkich częstoskurczów komorowych. częstoskurczu komorowego (VT) lub migotania komór (VF). Utrzymywało się to podczas dodatkowej terapii werapamilem. Rutynowe badania wszczepialnego kardiowertera-defibrylatora wykazały częste nieutrwalone częstoskurcze komorowe (średnio 8,8 dziennie). Dodatkowo pacjent pacjent cierpiał na upośledzoną sprawność fizyczną z powodu obniżonej chronotropowego. W lipcu 2009 roku dodano flekainid do terapii beta-adrenolityk / werapamil, uzyskując poziom w osoczu 0,20 mg / l. Wstrząs ICD do grudnia 2010 roku. Badanie genetyczne ujawniło mutację receptora mutację receptora RyR2. Przypadek ten pokazuje, jakim wyzwaniem jest diagnoza i diagnostyki i leczenia CPVT. Ponadto potwierdza ostatnie dowody eksperymentalne, że że lek przeciwarytmiczny klasy 1 flekainid może hamować CPVT. Przedstawiony przypadek wspiera nową strategię leczenia CPVT za pomocą leku przeciwarytmicznego klasy I flekainidu. --- Katecholaminergiczny polimorficzny częstoskurcz komorowy (CPVT) jest dziedziczną arytmogenną chorobą serca. arytmogennym zaburzeniem serca charakteryzującym się zagrażającymi życiu zaburzeniami rytmu wywołane stresem fizycznym lub emocjonalnym, przy braku strukturalnych nieprawidłowości serca. strukturalnych serca. Arytmie mogą powodować omdlenia lub przerodzić się w zatrzymanie akcji serca i nagły zgon. zatrzymanie akcji serca i nagłą śmierć, która zwykle występuje w dzieciństwie. Ostatnie badania wykazały, że CPVT jest spowodowany mutacjami w sercowym receptorze ryanodynowym typu 2 (RyR2) lub kalsekwestryny 2 (CASQ2). Oba białka są kluczowymi przyczyniają się do wewnątrzkomórkowego procesu obsługi Ca(2+) i odgrywają kluczową rolę w uwalnianiu Ca(2+). rolę w uwalnianiu Ca(2+) z retikulum sarkoplazmatycznego do cytozolu podczas skurczu. cytozolu podczas skurczu. Chociaż patogeneza molekularna CPVT nie jest do końca jasna, sugeruje się, że mutacje CPVT sugerowano, że mutacje CPVT promują nadmierny wyciek sarkoplazmatycznego retikulum Ca(2+), co inicjuje opóźnione depolaryzacje następcze (DAD) i wyzwala arytmie w mięśniu sercowym. arytmie w miocytach serca. Niedawne przełomowe odkrycie indukowanych indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych (iPSC) generowanych z komórek somatycznych (np. fibroblastów, keratynocytów) umożliwia obecnie naukowcom badanie zmutowanych kardiomiocytów wygenerowanych z iPSC pacjenta. W tym celu w niniejszym artykule dokonujemy przeglądu ostatnich badań nad kardiomiocytami pochodzącymi z iPSC CPVT, wykazując w ten sposób w zmutowanych komórkach zmutowanych komórkach indukowane katecholaminą DAD i wyzwalane arytmie. --- W tym badaniu, kliniczne i wszczepialny kardiowerter-defibrylator (ICD) związanych z obserwacją pacjentów z katecholaminergicznym polimorficznym katecholaminergicznym polimorficznym częstoskurczem komorowym (CPVT) z homogennymi mutacjami missense w CASQ2. podsumowano. Pacjentów obserwowano w klinice kardiologii dziecięcej i klinice ICD kliniki kardiologii dziecięcej i kliniki ICD. Wszyscy pacjenci byli leczeni dużymi dawkami β-blokerów. Wszczepienie ICD ICD zalecano pacjentom, u których objawy utrzymywały się pomimo leczenia farmakologicznego. Dwudziestu siedmiu pacjentów obserwowano przez okres od 1 do 15 lat (mediana 9). Dwudziestu pacjentów (74%) było objawowych w momencie rozpoznania; 13 (65%) pozostało objawowych po leczeniu dużymi dawkami β-blokerów i w związku z tym zalecono im wszczepienie ICD. Ośmiu z tych pacjentów odmówiło wszczepienia ICD, a ostatecznie 6 (75%) zmarło nagle. Czterech z 5 pacjentów, którym wszczepiono ICD, miało burze częstoskurczu komorowego leczone ale nie zakończone nawracającymi wyładowaniami ICD. Te napady częstoskurczu komorowego (2 epizody u 2 pacjentów i 1 epizod u 2 pacjentów) zakończyły się spontanicznie po zakończeniu zaprogramowanych wyładowań ICD, bez degeneracji do migotania komór. migotania komór. Żaden z pacjentów, którym wszczepiono ICD, nie zmarł. Podsumowując, pacjenci z CPVT związanym z CASQ2 powinni otrzymywać ICD w celu aby zapobiec nagłej śmierci, gdy terapia medyczna nie jest skuteczna. Pacjenci ci mogą mieć nawracające burze częstoskurczu komorowego leczone, ale nie zakończone przez nawracającymi wyładowaniami ICD, bez degeneracji do migotania komór. --- Dziedziczne choroby niestrukturalne, takie jak polimorficzny katecholaminergiczny katecholaminergiczny częstoskurcz komorowy (CPVT), zespół długiego QT i zespół Brugadów, jak również strukturalne, takie jak kardiomiopatia przerostowa (HCM) i arytmogenna kardiomiopatia prawej komory. arytmogenna kardiomiopatia prawej komory (ARVC) powodują znaczny odsetek nagłych zgonów sercowych u młodych osób. nagłych zgonów sercowych u osób młodych. W takich przypadkach badania genetyczne mogą być przydatne i nie wymagają zgody pełnomocnika, jeśli są przeprowadzane na wniosek organów sądowych w ramach sądowych w ramach sądowego dochodzenia w sprawie śmierci. Mutacje w kilku genach geny są zaangażowane w zespoły arytmiczne, w tym SCN5A, KCNQ1, KCNH2, RyR2 i geny powodujące HCM. Jeśli wynik testu ofiary jest pozytywny, informacja ta jest ważna dla krewnych, którzy sami mogą być narażeni na ryzyko nosicielstwa mutacji mutacji powodującej chorobę. Nie ma zgody co do tego, jak specjaliści powinni postępować w tym kontekście. Niniejszy artykuł omawia argumenty etyczne i prawne za i przeciw trzem opcjom: wyłącznie testy genetyczne zmarłej ofiary tylko; poradnictwo dla krewnych przed badaniem ofiary; poradnictwo ograniczone do krewnych ofiar, które uzyskały pozytywny wynik testu na mutacje poważnych i chorób, którym można zapobiec. Wymieniono przypadki prawne, które odnoszą się do obowiązku genetyków i innych lekarzy do ostrzegania krewnych. Chociaż roszczenie dotyczące prawny jest wątpliwy, ostatnie publikacje i wytyczne sugerują, że genetycy i inne osoby zaangażowane w multidyscyplinarne podejście do przypadków nagłej śmierci (SD) mogą jednak śmierci (SD) mogą jednak mieć etyczny obowiązek informowania krewnych ofiar SD. ofiar SD. Pozostaje jednak kilka praktycznych problemów związanych z kosztami testowania, doradztwa i konieczności uzyskania zgody organów sądowych. władz sądowych.
Czy katecholaminergiczny polimorficzny częstoskurcz komorowy (CPVT) może powodować nagłą śmierć sercową?
Katecholaminergiczny polimorficzny częstoskurcz komorowy (CPVT) jest dziedziczną chorobą arytmogenną, która może powodować nagłą śmierć sercową.