Pierwotna dyskineza rzęsek (PCD) jest rzadką chorobą genetyczną prowadzącą do nawracających infekcji dróg oddechowych. infekcje dróg oddechowych. Szybka analiza wideo-mikroskopowa (HVMA) bicia rzęsek, obecnie narzędzie diagnostyczne pierwszego rzutu dla PCD w większości ośrodków. ośrodkach, stanowi wyzwanie, ponieważ ostatnie badania rozszerzyły spektrum wyników spektrum wyników HVMA w PCD od rażąco nieprawidłowych do bardzo subtelnych. Celem niniejszego było opisanie różnorodności wyników HVMA u osób z genetycznie potwierdzoną PCD. HVMA przeprowadzono jako część rutynowego badania osób z podejrzeniem PCD. osób z podejrzeniem PCD. Późniejsza analiza molekularna zidentyfikowała biallelicznych mutacji w genach związanych z PCD u 66 osób. 1072 filmy wideo tych osób oceniono pod kątem korelacji z genotypem. Znaleziono mutacje bialleliczne (19 nowych) znaleziono w 17 genach: DNAI1, DNAI2, DNAH5, DNAH11, CCDC103, ARMC4, KTU/DNAAF2, LRRC50/DNAAF1, LRRC6, DYX1C1, ZMYND10, CCDC39, CCDC40, CCDC164, HYDIN, RSPH4A i RSPH1. Wariacje wzoru rytmu rzęskowego dobrze korelowały z ustaleniami genetycznymi, umożliwiając klasyfikację typowych wyników HVMA dla różnych grup genetycznych. W przeciwieństwie do tego, analiza rzęskowych nie miała dodatkowego wpływu diagnostycznego. Podsumowując Podsumowując, niniejsze badanie dostarcza szczegółowej wiedzy na temat różnorodności wyników HVMA w PCD i dlatego może być postrzegane jako przewodnik do poprawy diagnostyki PCD. diagnostyki PCD. --- TŁO: Geny CCDC39 i CCDC40 zostały niedawno powiązane z pierwotną dyskinezą rzęsek (PCD) dyskinezy rzęsek (PCD) z defektami wewnętrznego ramienia dyneiny (IDA) i dezorganizacją aksonemalną; ich udział w chorobie jest jednak nieznany. dezorganizacja; ich udział w chorobie jest jednak nieznany. Mając na celu określenie spektrum mutacji CCDC39/CCDC40 i związanych z nimi fenotypów, to przebadano dużą kohortę pacjentów z wadami IDA, u których fenotypy kliniczne i rzęskowe fenotypy kliniczne i rzęskowe zostały dokładnie opisane. METODY: Wszystkie eksony CCDC39 i CCDC40 oraz granice intronowe zostały zsekwencjonowane u 43 pacjentów z 40 niespokrewnionych rodzin. 43 pacjentów z 40 niespokrewnionych rodzin. W badaniu zarejestrowano i porównano cechy kliniczne (płeć, pochodzenie, pokrewieństwo, wady lateralności, wiek przy pierwszych objawach i przy ocenie fenotypu, niewydolność oddechowa noworodków, infekcje dróg oddechowych, polipowatość nosa, zapalenie ucha środkowego, rozstrzenie oskrzeli, niepłodność), częstotliwość rytmu rzęskowego i ilościowe analizy ultrastrukturalne rzęsek i wici plemników. wici plemników. WYNIKI: Bialleliczne mutacje CCDC39 lub CCDC40 zidentyfikowano w 30/34 (88,2%) niespokrewnionych rodzin z wadami IDA związanymi z dezorganizacją aksonalną (odpowiednio 22 i osiem rodzin). Czternaście z 28 zidentyfikowanych mutacji jest nowe. W sześciu rodzinach z izolowanymi wadami IDA nie znaleziono żadnej mutacji. Pacjenci ze zidentyfikowanymi mutacjami mieli podobny fenotyp, zarówno pod względem zarówno pod względem cech klinicznych, jak i struktury i funkcji rzęsek. Ultrastruktura wici plemnikowej plemników, analizowana u 4/7 niepłodnych mężczyzn, wykazała dowody na nieprawidłowości podobne do rzęskowych. WNIOSKI: Mutacje CCDC39 i CCDC40 stanowią główną przyczynę PCD z defektami IDA i dezorganizacją aksonalną. Pacjenci niosący mutacje CCDC39 lub CCDC40 są fenotypowo nie do odróżnienia. Analizy CCDC39 i CCDC40 u wybranych pacjentów u wybranych pacjentów zapewniają znalezienie mutacji z wysokim prawdopodobieństwem, nawet jeśli fenotypy kliniczne lub rzęskowe nie mogą nadać priorytetu jednej analizie nad drugą. --- Pierwotna dyskineza rzęsek (PCD) jest genetycznie heterogenną chorobą autosomalną recesywne zaburzenie charakteryzujące się nawracającymi infekcjami dróg związane z nieprawidłowym funkcjonowaniem ruchliwych rzęsek. U około połowy osób z PCD ma również zmiany w lewostronno-prawostronnej organizacji narządów wewnętrznych, w tym situs inversus i situs ambiguous (zespół Kartagenera). (zespół Kartagenera). Tutaj identyfikujemy niescharakteryzowaną domenę cewki zwijanej zawierającą białko, CCDC40, niezbędną do prawidłowego kształtowania lewo-prawo u myszy, danio pręgowanego i człowieka. myszy, danio pręgowanego i człowieka. U myszy i danio pręgowanego Ccdc40 ulega ekspresji w tkankach tkankach zawierających ruchliwe rzęski, a mutacje w Ccdc40 skutkują rzęskami o zmniejszonym zakresem ruchliwości. Ponadto wykazaliśmy, że mutacje CCDC40 u ludzi skutkują wariantem PCD charakteryzującym się nieprawidłowym przemieszczeniem centralnej pary mikrotubul i wadliwym montażem mikrotubul i wadliwym montażem wewnętrznych ramion dyneiny i kompleksów regulacyjnych dyneiny. i kompleksów regulacyjnych dyneiny. CCDC40 lokalizuje się w ruchliwych rzęskach i cytoplazmie wierzchołkowej i jest wymagany do aksonalnej rekrutacji CCDC39, którego zakłócenie leży u podstaw podobnego wariantu PCD. podobny wariant PCD. --- Choroba Pompego jest rzadkim autosomalnym recesywnym zaburzeniem spichrzania glikogenu spowodowane niedoborem kwaśnej α-glukozydazy. Klasyczna postać dziecięca wywołuje ciężką kardiomiopatię, hipotonię i niewydolność oddechową, prowadzące do śmierci w ciągu pierwszych dwóch lat życia. w ciągu pierwszych dwóch lat życia. U większości pacjentów z chorobą Pompego ma mutacje punktowe w genie GAA. Zgłosiliśmy pierwszą złożoną delecję-insercję obejmującą pełną strukturę genu GAA i duży fragment genu CCD. duży fragment genu CCDC40 u pacjenta z bardzo ciężką postacią choroby Pompego. Pompego. Analiza sekwencjonowania punktów przerwania pozwoliła nam określić potencjalny udział powtórzenia Alu w mechanizmie patogenetycznym. Sugerujemy że strategia molekularna choroby Pompego powinna obejmować systematyczną analizę dużych rearanżacji. dużych rearanżacji. --- TŁO: Pacjenci z wrodzonymi wadami serca (CHD) i heterotaksją wykazują wysoką zachorowalność/śmiertelność pooperacyjną, a u niektórych rozwijają się powikłania oddechowe. powikłania oddechowe. Chociaż to odkrycie jest często przypisywane CHD, oczyszczanie dróg oddechowych prześwit dróg oddechowych i modelowanie lewo-prawe wymagają funkcji ruchliwych rzęsek. Zatem, dysfunkcja rzęsek dróg oddechowych (CD) podobna do pierwotnej dyskinezy rzęsek (PCD) może przyczyniać się do zwiększonych powikłań oddechowych u pacjentów z heterotaksją. pacjentów z heterotaksją. METODY I WYNIKI: Oceniliśmy 43 pacjentów z CHD z heterotaksją pod kątem CD dróg oddechowych. Do badania ruchu rzęsek w tkance nosowej wykorzystano wideomikroskopię, a do badania nosa tlenek azotu (nNO); poziom nNO jest zwykle niski w przypadku PCD. Osiemnastu pacjentów wykazywało CD charakteryzujące się nieprawidłowym ruchem rzęsek i poziomami nNO poniżej lub w pobliżu wartości odcięcia PCD. Pacjenci z CD w wieku >6 lat wykazują nasilone objawy oddechowe podobne do tych obserwowanych w PCD. Sekwencjonowanie wszystkich 14 znanych genów PCD u 13 heterotaksji pacjentów z CD, 12 bez CD, 10 PCD i 13 zdrowych osób z grupy kontrolnej dało odpowiednio 0,769, 0,417, 1,0 i 0,077 nowych wariantów na pacjenta. nowych wariantów na pacjenta. Jeden pacjent z heterotaksją z CD miał mutację założycielską PCD powodującą mutację założycielską DNAI1. Inny z hiperkinetycznym rytmem rzęskowym miał 2 mutacje mutacje w DNAH11, jedynym genie PCD, o którym wiadomo, że powoduje hiperkinetyczne bicie. Wśród pacjentów z pacjentów z PCD, 2 miało znane mutacje CCDC39 i CCDC40 powodujące PCD. WNIOSKI: Nasze badania pokazują, że pacjenci z CHD z heterotaksją mają znaczne ryzyko ryzyko wystąpienia CD i chorób układu oddechowego. Pacjenci z heterotaksją i CD byli wzbogaceni o mutacje w genach PCD. Potrzebne są przyszłe badania, aby ocenić potencjalnych korzyści z badań przesiewowych i profilaktycznego leczenia pacjentów z heterotaksją pacjentów z heterotaksją w kierunku CD. --- Pierwotna dyskineza rzęsek (PCD) jest genetycznie heterogennym zaburzeniem spowodowanym przez dysmotyczność rzęsek i plemników. Około 12% przypadków wykazuje zaburzoną strukturę rzęsek 9+2 strukturę rzęsek mikrotubuli i utratę wewnętrznego ramienia dyneiny (IDA), historycznie określaną jako "defekt szprychy radialnej". Sekwencjonowaliśmy CCDC39 i CCDC40 w 54 rodzinach "defektów szprych radialnych". defekt", ponieważ są to dwa zidentyfikowane do tej pory geny powodujące ten defekt. defekt. Odkryliśmy mutacje bialleliczne w niezwykłych 69% (37/54) rodzin. rodzin, w tym identyfikację 25 (19 nowych) zmutowanych alleli (12 w CCDC39 i 13 w CCDC40). Wszystkie mutacje były nonsensowne, splice i frameshift przewidujące wczesne skrócenie białka, co sugeruje, że defekt ten jest spowodowany przez allele "null" powodujące całkowitą utratę białka. Większość rodzin (73%; 27/37) miała homozygotyczne mutacje, w tym rodziny z populacji outbred. Główną przypuszczalna mutacja typu hotspot, CCDC40 c.248delC, jak również kilka innych kilka innych możliwych mutacji hotspot. Wszystkie te odkrycia podkreślają kluczową rolę rolę CCDC39 i CCDC40 w PCD z dezorganizacją aksonalną i utratą IDA, a także geny te są głównymi kandydatami do badań genetycznych w rodzinach dotkniętych tym fenotypem rzęsek. przez ten fenotyp rzęskowy. Pokazujemy, że promieniste struktury szprychowe są w dużej mierze nienaruszone u tych pacjentów i proponujemy, aby ta rzęskowa nieprawidłowość ultrastrukturalna była określana jako "IDA i defekt dezorganizacji mikrotubularnej", a nie "defekt szprych promieniowych". --- Ludzkie rzęski były kiedyś uważane jedynie za ważne w oczyszczaniu śluzowo-rzęskowym dróg oddechowych. z pierwotną dyskinezą rzęsek (PCD) jako jedyną manifestacją dysfunkcji rzęsek. dysfunkcji rzęsek. Obecnie wiadomo, że istnieją trzy rodzaje rzęsek: pierwotne, węzłowe i ruchliwe. Rzęski są złożone i prawdopodobnie obejmują ponad 1000 produktów genów. produktów; w tym przeglądzie omówiono ostatnie postępy w genetyce PCD i potencjalne z genami powodującymi inne rzęsistkowice. PCD jest najważniejszą najważniejszą chorobą układu oddechowego, charakteryzującą się infekcją górnych i dolnych dróg oddechowych infekcje i stany zapalne górnych i dolnych dróg oddechowych oraz zaburzenia lateralizacji. Mutacje genów rzęskowych powodują choroby pojedynczych narządów, a także złożone zespoły. Przegląd Przegląd skupia się przede wszystkim na PCD, w kontekście rozszerzającego się spektrum rzęsistkowicy. spektrum ciliopatii. Autorzy rozważają sytuacje kliniczne, w których należy rozważyć chorobę rzęsek oraz implikacje dla specjalistycznej praktyki oddechowej. --- UZASADNIENIE: Związek między fenotypem klinicznym pierwotnej dyskinezy rzęsek u dzieci rzęskowych (PCD) a defektami ultrastrukturalnymi i genotypem jest słabo słabo zdefiniowany. CELE: Określenie cech klinicznych dziecięcej PCD i ich z defektami ultrastrukturalnymi i genotypem. METODY: Łącznie 118 uczestników w wieku poniżej 19 lat z PCD zostało oceniano prospektywnie w sześciu ośrodkach w Ameryce Północnej przy użyciu standardowych procedur procedury testów diagnostycznych, spirometrii, tomografii komputerowej klatki piersiowej, posiewów oddechowych i fenotypowania klinicznego. POMIARY I GŁÓWNE WYNIKI: Cechy kliniczne obejmowały niewydolność oddechową noworodków (82%), przewlekły niewydolność oddechową noworodków (82%), przewlekły kaszel (99%) i przewlekłe przekrwienie błony śluzowej nosa (97%). Nie było nie było różnic w cechach klinicznych lub patogenach układu oddechowego u osób z defektami zewnętrznego ramienia dyneiny (ODA) (samo ODA; n = 54) i ODA plus wewnętrzne ramię dyneiny (IDA). ramienia dyneiny (IDA) (ODA + IDA; n = 18) w porównaniu z osobami z IDA i defektami aparatu centralnego z dezorganizacją mikrotubul (IDA/CA/MTD; n = 40). Mediana FEV1 była gorsza w grupie IDA/CA/MTD (72% wartości przewidywanej) w porównaniu do połączonymi grupami ODA (92% wartości przewidywanej; P = 0,003). Mediana wskaźnika masy ciała była niższy w grupie IDA/CA/MTD (46. percentyl) w porównaniu z grupami ODA (70. percentyl; P = 0,003). percentyl; P = 0,003). Dla wszystkich 118 pacjentów mediana liczby płatów z oskrzeli wynosiła trzy, a konsolidacja pęcherzyków płucnych wynosiła dwa. Jednak w grupie wiekowej od 5 do 11-letnia grupa IDA/CA/MTD miała więcej płatów z rozstrzeniami oskrzeli (mediana, 5; P = 0,0008) i konsolidacji (mediana, 3; P = 0,0001) w porównaniu z grupami ODA (mediana, odpowiednio, 3 i 2). Podobne wyniki zaobserwowano, gdy ograniczone do uczestników z mutacjami biallelicznymi. WNIOSKI: Choroba płuc była niejednorodna we wszystkich grupach ultrastrukturalnych i genotypowych. genotypu, ale gorsza u osób z defektami ultrastrukturalnymi IDA/CA/MTD, z których większość miała mutacje bialleliczne w CCDC39 lub CCDC40.
Jaka jest funkcja molekularna białka CCDC40?
Białko CCDC40 zawierające domenę zwiniętej cewki jest niezbędne dla funkcji ruchowej rzęsek i tworzenia osi lewo-prawo, a mutacje w CCDC39 i CCDC40 są główną przyczyną pierwotnej dyskinezy rzęsek z dezorganizacją aksonalną i brakiem wewnętrznych ramion dyneiny.