TŁO: Pomimo postępów w terapiach przeciwzakrzepowych i technologii inwazyjnej technologii, ryzyko nawracających powikłań niedokrwiennych u pacjentów z z ostrymi zespołami wieńcowymi bez uniesienia odcinka ST (NSTE-ACS) pozostaje znaczne. Ranolazyna jest nowym środkiem, który hamuje późny prąd sodowy, tym samym zmniejszając w ten sposób komórkowe przeciążenie sodem i wapniem i wykazano, że zmniejsza niedokrwienie u pacjentów z przewlekłą stabilną dławicą piersiową. PROJEKT BADANIA: MERLIN-TIMI 36 to randomizowane badanie III fazy z podwójnie ślepą próbą, w grupie równoległej, kontrolowane placebo, międzynarodowe badanie kliniczne mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa ranolazyny podczas długotrwałego leczenia pacjentów z NSTE-ACS otrzymujących standardową terapię (N = 6500). Kwalifikujący się pacjenci są randomizowani 1:1 do ranolazyny lub dopasowanego placebo, podawanych początkowo w dawce 200 mg dożylnie przez 1 godzinę. godzinę, a następnie wlew 80 mg/h (40 mg/h u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek) przez okres do 96 godzin. niewydolnością nerek) przez maksymalnie 96 godzin i doustnie ranolazynę ER 1000 mg BID lub dopasowane placebo do końca badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym jest czas do pierwszego wystąpienia jakiegokolwiek elementu złożonego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego zawału mięśnia sercowego lub nawracającego niedokrwienia. Drugorzędowe punkty końcowe obejmują niedokrwienie Holtera, hospitalizację z powodu nowej lub pogarszającej się niewydolności serca, jakość życia i wydolność wysiłkową. Ocena długoterminowego bezpieczeństwa będzie obejmować zgon z jakiejkolwiek przyczyny i udokumentowane objawowe zaburzenia rytmu serca. Rekrutacja rozpoczęła się w październiku 2004 roku. Badanie będzie kontynuowane do momentu wystąpienia 730 poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych i 310 zgonów, a jego zakończenie spodziewane jest za 24-28 miesięcy. do 28 miesięcy. WNIOSKI: Badanie MERLIN-TIMI 36 oceni rolę ranolazyny w ostrym i przewlekłym leczeniu i przewlekłym leczeniu pacjentów z NSTE-ACS. --- Stany patologiczne, w tym niedokrwienie i niewydolność serca, są związane ze ze zmienioną funkcją kanału sodowego i zwiększonym późnym prądem sodowym (I(Na,L)), co prowadzi do wydłużenia czasu trwania potencjału czynnościowego, zwiększenia wewnątrzkomórkowego stężenia sodu i wapnia oraz arytmii. wewnątrzkomórkowych stężeń sodu i wapnia oraz arytmii. Użyliśmy toksynę ukwiału (ATX)-II do badania wpływu zwiększenia I(Na,L) na wewnątrzkomórkowy obieg wapnia w izolowanych sercach szczurów. Skurcz serca został zniesiony przy użyciu środków paralitycznych. Ranolazyna (RAN) została użyta do zahamowania późnego I(Na). Serca zostały obciążone estrem fluo-4-acetoksymetylowym, a miocyty wewnątrzkomórkowe transjenty wapnia (CaTs) mierzono za pomocą skanowania laserowego mikroskopii konfokalnej. ATX (1 nM) wydłużył czas trwania CaT przy 50% odzysku w sercach w sercach stymulowanych z podstawową częstotliwością 2 Hz i zwiększał wrażliwość serca na rozwój naprzemienności wapnia spowodowanej szybką stymulacją. ATX wydłużał czas wymagany do odzyskania amplitudy CaT po poprzednim pobudzeniu, a ATX indukował spontaniczne fale uwalniania wapnia podczas szybkiej stymulacji serca. ATX wydłużał czas trwania repolaryzacji od rozpoczęcia aktywacji do końcowej repolaryzacji w pseudoelektrokardiogramie. Wszystkie działania ATX były zarówno odwracane, jak i uniemożliwiane odpowiednio przez późniejszą lub wcześniejszą ekspozycję, serca na RAN (10 mikroM). Co najważniejsze, zwiększona podatność serca na rozwój naprzemiennych zmian wapnia podczas szybkiej stymulacji był odwrócone lub uniemożliwione przez 10 mikroM RAN. Wyniki te sugerują, że wzmocnienie I(Na,L) zmienia cykl wapniowy. Redukcja przez RAN indukowanej przez I(Na,L) rozregulowanie cyklu wapniowego może przyczynić się do działania antyarytmicznego tego czynnika zarówno w arytmiach nawrotowych, jak i wyzwalanych. --- CEL: Ranolazyna jest nowym lekiem przeciwdławicowym, który działa poprzez łagodzenie zaburzoną homeostazę sodu i wapnia. Zapobiegając przeciążeniu miocytów sodem i wapnia, ranolazyna ma również potencjalnie korzystny wpływ na funkcję mięśnia sercowego. Modele eksperymentalne potwierdzają tę koncepcję, podobnie jak 2 małe badania badania na ludziach otrzymujących ranolazynę dożylnie. Oceniliśmy zmiany parametrów funkcji lewej komory u pacjentów ze stabilną dławicą piersiową leczonych doustnie ranolazyną. METODY: Dwudziestu dwóch uczestników zostało włączonych do badania z echokardiografią dopplerowską wykonano na początku badania i średnio 2 miesiące po rozpoczęciu leczenia. WYNIKI: Ogólna funkcja lewej komory, oceniana za pomocą wskaźnika wydolności mięśnia sercowego mięśnia sercowego, uległa znacznej poprawie podczas leczenia farmakologicznego (P < .0001). Było to spowodowane było spowodowane poprawą zarówno parametrów rozkurczowych, jak i skurczowych. Spośród 21 pacjentów, 17 zgłosiło mniej dławicy piersiowej, a 8 pacjentów zgłosiło wzrost poziomu aktywności. poziom aktywności. WNIOSKI: Opisujemy poprawę parametrów funkcji lewej komory w odpowiedzi na ranolazynę w odpowiedzi na ranolazynę stosowaną w warunkach klinicznych. --- Celem tego badania było przetestowanie hipotezy, że nowy lek przeciw niedokrwieniu lek ranolazyna, o którym wiadomo, że hamuje późne I (Na), może zmniejszyć wewnątrzkomórkowe [Na(+)](i) i rozkurczowe [Ca(2+)](i) przeciążenie i poprawić funkcję rozkurczową. Dysfunkcja skurczowa w niewydolności serca u ludzi (HF) jest Na(+)](i) i podwyższonym rozkurczowym [Ca(2+)](i). Zwiększony napływ Na(+) przez bramkowane napięciem kanały Na(+) (późne I(Na)) przyczynia się do podwyższonego poziomu [Na(+)](i) w HF. W izometrycznie kurczących się paskach mięśnia komorowego ze schyłkowej niewydolności ludzkiego serca, ranolazyna (10 mikromoli / l) nie wywierała ujemnego wpływu inotropowego na amplitudę siły skurczu. amplitudę siły skurczu. Jednakże, ranolazyna znacząco zmniejszała zależny od częstotliwości zależny od częstotliwości wzrost napięcia rozkurczowego (tj. dysfunkcję rozkurczową) o około 30% bez znaczącego wpływu na obciążenie Ca(2+) retikulum sarkoplazmatycznego (SR). Aby zbadać mechanizm działania tego korzystnego wpływu ranolazyny na napięcie rozkurczowe, toksyna Anemonia sulcata II (ATX-II, 40 nmol / L) została użyta do zwiększenia wewnątrzkomórkowego obciążenia Na(+) w komorowych miocytach królika. ATX-II spowodował znaczny wzrost [Na(+)](i) typowo obserwowany w niewydolności serca poprzez zwiększone późne I(Na). Równolegle, ATX-II znacząco zwiększył rozkurczowe [Ca(2+)](i). W obecności ranolazyny wzrost późnego I(Na), jak również [Na(+)](i) i rozkurczowego [Ca(2+)](i) były znacząco stępione przy wszystkich szybkości stymulacji bez znaczącego zmniejszenia amplitudy przejściowej Ca(2+) lub zawartości SR Ca(2+). Podsumowując, ranolazyna zmniejszała zależny od częstotliwości wzrost napięcia rozkurczowego bez negatywnego wpływu inotropowego na inotropowy na kurczliwość mięśni ze schyłkowej niewydolności ludzkiego serca. Co więcej, w miocytów królika wzrost późnego I(Na), [Na(+)](i) i [Ca(2+)](i) spowodowany przez ATX-II, były znacząco stępione przez ranolazynę. Wyniki te sugerują, że ranolazyna może przynosić korzyści terapeutyczne w stanach dysfunkcji rozkurczowej z powodu podwyższonego [Na(+)](i) i rozkurczowego [Ca(2+)](i). --- 1. Ranolazyna ma działanie ochronne przed niedokrwieniem, czego przykładem jest zmniejszenie uwalniania związanych z nim enzymów i osłabienie spadku ATP i innych zmian metabolicznych. Sugeruje się, że ranolazyna może wpływać na białka wiążące GTP zaangażowane w kaskadę beta-adrenergicznej kinazy białkowej A (PKA) poprzez interakcję z Gs. Prądy kanału wapniowego są stymulowane przez tę kaskadę ale wpływ ranolazyny na nie nie jest znany. Do badania wykorzystano technikę zastosowano technikę patch clamp w celu zbadania działania ranolazyny na podstawowe kanały wapniowe i te stymulowane przez aktywację na różnych etapach kaskady PKA. kaskadzie PKA. 2. Ranolazyna miała jedynie niewielki wpływ na podstawowy prąd wapnia (100 mikroM spowodowało 11,3% zahamowanie), ale znacznie osłabiło prąd stymulowany przez beta-adrenoreceptor (izoprenalina 20 nM zwiększała prąd o 2,3 razy, 10 mikroM ranolazyny hamowało ten wzrost o 47,6%). Kiedy kaskada PKA kaskada została aktywowana w dół do receptora przez aktywację białka G z Gpp[NH]p lub aktywację cyklazy adenylanowej z forskoliną, prąd wapniowy wykazywał wrażliwość na ranolazynę podobną do prądu podstawowego. Aktywacja kaskady PKA przez receptory H2 spowodowała powstanie prądów, które wykazały pośrednią wrażliwość na ranolazynę. Hamowanie ICa przez ranolazynę utrzymywało się podczas muskarynowego tłumienia aktywacji beta-adrenoreceptorów. 3. Wyniki Wyniki wskazują, że ranolazyna, w stężeniach, które mają znacząco korzystny wpływ podczas epizodów niedokrwiennych, tylko w znacznym stopniu wpływa na całą komórkę prąd wapniowy, gdy jest ułatwiony przez aktywację receptora beta-adrenergicznego lub histaminowego aktywację. Wydaje się, że ranolazyna działa na poziomie receptora, a nie na poziomie niż na poziomie wiązania GTP lub cyklazy Gs/adenylanowej. Dodatkowy mniejszy efekt jest również obecny, w którym może pośredniczyć bezpośredni wpływ na kanał lub składniki ściśle z nim związane. --- Skuteczne leczenie choroby wieńcowej ma dwa różne cele, kontrolowanie objawowej dławicy piersiowej i zmniejszanie zdarzeń niepożądanych związanych z niedokrwieniem. niedokrwieniem. Tradycyjne leki przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne działają poprzez zmianę determinanty podaży lub zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen, zwykle poprzez zmianę warunki obciążenia, zmianę częstości akcji serca lub wpływ na kurczliwość. Blokada późnego wewnętrznego prądu sodowego, późnego I(Na), stanowi kolejny cel w leczeniu niedokrwienia. w leczeniu niedokrwienia. Blokada późnego I(Na) zmniejsza przeciążenie sodem i wapniem przeciążenie sodem i wapniem, które następuje po niedokrwieniu. Poprawia to relaksację mięśnia sercowego i i zmniejsza sztywność rozkurczową lewej komory, zwiększając kurczliwość i perfuzję mięśnia sercowego. kurczliwość i perfuzję mięśnia sercowego. Wykazano, że ranolazyna, późny inhibitor I(Na) zapewnia zarówno korzyści przeciwdławicowe, jak i przeciwniedokrwienne bez znaczących w częstości akcji serca i ciśnieniu krwi u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową. chorobą wieńcową. Podczas oceny u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym wieńcowym, wykazano, że ranolazyna zmniejsza nawracające niedokrwienie, ale nie znacząco zmniejszać ryzyka zgonu lub zawału mięśnia sercowego. Niniejszy przegląd że hamowanie późnego prądu sodowego jest korzystne w zmniejszaniu dysfunkcji serca. korzystne w zmniejszaniu dysfunkcji serca podczas niedokrwienia i omówi badania kliniczne wspierające stosowanie ranolazyny w jej działaniu przeciwdławicowym i przeciwniedokrwiennym. działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne. --- TŁO: Kardiomiopatia przerostowa (HCM), najczęstsza mendlowska choroba serca, pozostaje chorobą sierocą. serca, pozostaje sierotą specyficznego dla choroby leczenia farmakologicznego ze względu na ograniczone zrozumienie mechanizmów komórkowych leżących u podstaw arytmogenności i dysfunkcji rozkurczowej. METODY I WYNIKI: Oceniliśmy profil elektromechaniczny kardiomiocytów od 26 pacjentów z HCM poddawanych mialektomii w porównaniu z kardiomiocytami pochodzącymi od osób pacjentów chirurgicznych bez hipertrofii, wykonując patch-clamp i wewnątrzkomórkowe Ca(2+) (Ca(2+)(i)). W porównaniu z grupą kontrolną, kardiomiocyty HCM wykazywały wydłużony potencjał czynnościowy związany ze zwiększonym późnym prądem Na(+) (I(NaL)) i Ca(2+) (I(CaL)) i zmniejszonymi repolaryzującymi prądami K(+), zwiększonym występowaniem arytmii komórkowych, zwiększonym arytmii komórkowych, przedłużonych stanów przejściowych Ca(2+)(i) i wyższych stanów rozkurczowych Ca(2+)(i). Takie zmiany były związane ze zwiększoną aktywnością kinazy Ca(2+)/kalmoduliny II (CaMKII) i zwiększoną fosforylacją jej celów. Ranolazyna w terapeutycznych częściowo odwracała nieprawidłowości komórkowe związane z HCM nieprawidłowości komórkowe związane z HCM poprzez hamowanie I(NaL), z nieistotnymi efektami w grupie kontrolnej. Poprzez skrócenie czasu trwania potencjału czynnościowego w kardiomiocytach HCM, ranolazyna zmniejszała występowanie wczesnych i opóźnionych depolaryzacji następczych. Wreszcie, w wyniku w wyniku szybszej kinetyki stanów przejściowych Ca(2+)(i) i niższego rozkurczu Ca(2+)(i), ranolazyna przyspieszyła cykl skurczu-relaksacji beleczek HCM poprawiając funkcję rozkurczową. WNIOSKI: Podkreśliliśmy specyficzny zestaw zmian funkcjonalnych w ludzkim mięśniu sercowym HCM które wynikają ze złożonego procesu przebudowy obejmującego zmiany w sygnalizacji zależnej od CaMKII, a nie są bezpośrednią konsekwencją mutacji sarkomerycznych. mutacji sarkomerycznych. Wśród kilku zidentyfikowanych zmian w białkach obsługujących kanały jonowe i Ca(2+)(i) zidentyfikowanych zmian białek, wzmocniony I(NaL) wydaje się być głównym czynnikiem przyczyniającym się do do elektrofizjologicznych i dynamicznych nieprawidłowości Ca(2+)(i) miocytów komorowych i beleczek. miocytów komorowych i beleczek od pacjentów z HCM, co sugeruje potencjalne implikacje terapeutyczne implikacje terapeutyczne hamowania I(NaL). --- Ranolazyna jest selektywnym inhibitorem późnego prądu sodowego w stosunku do szczytowego prądu kanału sodowego. prądu kanału sodowego i poprzez ten mechanizm może zmniejszać zależne od sodu wewnątrzkomórkowe przeciążenie wapniem podczas niedokrwienia i reperfuzji. Ranolazyna zmniejsza częstość ataków dławicy piersiowej, ale istnieje niewiele informacji na temat jej wpływu na ogłuszenie mięśnia sercowego po krótkotrwałym niedokrwieniu. Celem tego badania badania było sprawdzenie wpływu ranolazyny na czynność lewej komory (LV) i ogłuszenie mięśnia sercowego po niedokrwieniu/reperfuzji u królików. Ogłuszenie mięśnia sercowego ogłuszenie mięśnia sercowego indukowano u królików przez 15 minut okluzji tętnicy wieńcowej (CAO) po którym następowała 3-godzinna reperfuzja. Dziesięć minut przed CAO, króliki zostały losowo przypisane do nośnika (n = 15) lub ranolazyny (2 mg/kg bolus plus 60 mikrog/kg/min wlew dożylny, n = 15). Ogłuszenie mięśnia sercowego oceniano za pomocą 2-wymiarowej echokardiografii LV echokardiografii LV, wykorzystując, jako marker nasilenia, niedokrwienne frakcjonowanie wolnej ściany (FWft; grubość ściany skurczowej - grubość ściany rozkurczowej/rozkurczowa grubość ściany). grubość ściany rozkurczowej). Oceniano również regionalną frakcję wyrzutową (EF). Podczas CAO, FWft był obniżony w obu grupach, wskazując na uraz niedokrwienny (FWft był zmniejszona z 0,62 +/- 0,05 na początku badania do 0,10 +/- 0,04 w pojeździe i z 0,73 +/- 0,05 do 0,26 +/- 0,07 w przypadku ranolazyny, P < 0,05, ranolazyna vs pojazd). Po reperfuzji, wcześniej niedokrwiony mięsień sercowy pozostał ogłuszony; jednak FWft w ranolazynie (0,51 +/- 0,05) niż w nośniku (0,35 +/- 0,05). (0.35 +/- 0.04, P = .027). Wyjściowa EF wynosiła 0,65 +/- 0,02 w grupie ranolazyny i 0,68 +/- 0,02 w pojeździe (P = ns). Podczas CAO EF zmniejszyła się o 36% +/- 6% w przypadku w porównaniu do tylko 20% +/- 6% w przypadku ranolazyny (P < .05). Pod koniec reperfuzji EF pozostała obniżona w obu grupach, ale zmniejszenie w grupie (25% +/- 5%) było znacznie gorsze niż w przypadku ranolazyny (9% +/- 4%, P = .017). Poprawa funkcji była niezależna od martwicy (nieistotna) lub różnic w hemodynamice (brak różnic między grupami). Leczenie ranolazyną zmniejszyło ogłuszenie mięśnia sercowego po krótkim niedokrwieniu / reperfuzji sugerując, że hamowanie prądu późnego kanału sodowego może być nowym podejściem do leczenia ogłuszenia niezależnie od wpływu na hemodynamikę. --- Nadmierna aktywność wymiennika sodowo-wapniowego 1.1 (NCX1.1) w trybie odwróconym (RM), wynikająca z wewnątrzkomórkowej akumulacji sodu spowodowanej zmniejszoną aktywnością Na+/K+-ATPazy zwiększała aktywność wymiennika Na-H 1. Indukcja kanału sodowego bramkowanego napięciem (late INa), jest główną szlak dla wewnątrzkomórkowego ładowania wapnia (Ca2+i) w sercu uszkodzeniu niedokrwienno-reperfuzyjnym (IR) i toksyczności glikozydów nasercowych. Hamowanie INa za pomocą środka przeciwdławicowego ranolazyny jest ochronne w modelach uszkodzenia IR i toksyczności glikozydów nasercowych. Jednakże, czy samo zahamowanie późnego INa jest wystarczające do zapewnienia maksymalnej ochrony, czy też dodatkowe hamowanie RM NCX1.1 zapewnia dalsze korzyści, pozostaje do ostatecznego ustalenia. Dlatego też działanie ranolazyny porównano z inhibitorem INa lidokainą w modelach uszkodzenia IR i toksyczności ouabainy, RM NCX1.1-pośredniczy w przeciążeniu Ca2+ oraz w testach prądów RM NCX1.1 metodą patch-clamp. Ranolazyna i lidokaina (10 μM) podobnie zmniejszały przeciążenie Ca2+i i poprawiały pracę lewej komory w modelach całego serca z uszkodzeniem IR lub ekspozycją na ouabainę (80 μM). Ranolazyna (10 μM), ale nie lidokaina (10 μM), zmniejszała przeciążenie RM NCX1.1 za pośrednictwem Ca2+i w miocytach komorowych. Ponadto ranolazyna hamowała prądy RM NCX1.1 (IC50 1,7 μM), bez wpływu na prądy w trybie przewodzenia, ujawniając, że ranolazyna ma nowe działanie hamujące RM NCX1.1. Jednakże, ponieważ lidokaina zapewnia podobną ochronę jak ranolazyna w modelach całego serca, ale nie hamuje RM NCX1.1, wnioskujemy, że indukcja późnego INa jest przed aktywnością RM NCX1.1, a selektywne hamowanie samego późnego INa jest wystarczające do przeciążenia Ca2+i i dysfunkcji skurczowej w uszkodzeniu IR i toksyczności glikozydów nasercowych. toksyczności glikozydów. --- Kalpaina jest wewnątrzkomórkową proteazą aktywowaną przez Ca²⁺, która bierze udział w licznych procesach regulacji funkcji białek zależnych od Ca²⁺. zależną od Ca²⁺ regulację funkcji białek w wielu typach komórek. Niniejszy artykuł testuje hipotezę, że kalpainy są zaangażowane w zależny od Ca²⁺ wzrost późnego prądu sodowego (INaL). późnego prądu sodowego (INaL) w niewydolnym sercu. Przewlekła niewydolność serca (HF) została wywołano u 2 psów poprzez wielokrotną embolizację tętnic wieńcowych. Stosując konwencjonalną technikę techniką patch-clamp, INaL całej komórki rejestrowano w enzymatycznie izolowanych kardiomiocytach komorowych (VCM), w których INaL był aktywowany przez obecność wyższego (1 μM) wewnątrzkomórkowego [Ca²⁺] w pipecie. Zawiesiny komórek zawiesiny były eksponowane na przenikający przez komórkę inhibitor kalpainy MDL-28170 przez 1-2 godziny przed rejestracją INaL. h przed rejestracją INaL. Numeryczny model sprzężenia pobudzenie-skurcz (ECC) model został wykorzystany do oceny elektrofizjologicznych skutków hamowania kalpainy in silico. MDL spowodowało przyspieszenie zaniku INaL oceniane za pomocą dopasowania dwuwykładniczego (τ₁ = 42±3,0 ms τ₂ = 435±27 ms, n = 6, w MDL vs. τ₁ = 52±2,1 ms τ₂ = 605±26 kontrola bez pojazdu, n = 11, i vs. τ₁ = 52±2,8 ms τ₂ = 583±37 ms n = 7, kontrola z nośnikiem, P<0,05 ANOVA). MDL znacząco zmniejszył gęstość INaL zarejestrowaną przy -30 mV (0,488±0,03, n = 12, w kontroli bez pojazdu, 0,4502±0,0210, n = 9 w pojazd vs. 0,166±0,05pA/pF, n = 5, w MDL). Nasze pomiary zależności prąd-napięcie wykazały, że gęstość INaL została zmniejszona przez MDL w szerokim zakresie potencjałów zakresie potencjałów, w tym dla plateau potencjału czynnościowego. Jednocześnie Jednocześnie zależność potencjału błonowego od aktywacji i inaktywacji w stanie ustalonym i inaktywacji pozostały niezmienione w VCM traktowanych MDL. Nasz model ECC przewidywał że hamowanie kalpainy znacznie poprawia funkcjonowanie miocytów poprzez zmniejszenie czasu trwania i wewnątrzkomórkową rozkurczową akumulację Ca²⁺ w ciągu impulsów. pulsu. WNIOSKI: Hamowanie kalpainy odwraca zmiany INaL w niewydolnych kardiomiocytach psiej komory w obecności wysokiego wewnątrzkomórkowego poziomu Ca²⁺. W szczególności zmniejsza gęstość INaL i przyspiesza kinetykę INaL, co skutkuje poprawą odpowiedzi elektrycznej miocytów i odpowiedzi elektrycznej miocytów i obsługi Ca²⁺, zgodnie z przewidywaniami naszych symulacji in silico symulacje. --- TŁO: Ranolazyna jest nowym lekiem przeciwdławicowym, który zmniejsza wewnątrzkomórkowe sodu i wapnia podczas niedokrwienia, potencjalnie ograniczając niedokrwienie mięśnia sercowego. niedokrwienie mięśnia sercowego. Pozostaje jednak nieznane, czy lek może odgrywać rolę w patofizjologii okołonaczyniowego niedokrwienia mięśnia sercowego. patofizjologii okołozabiegowego zawału mięśnia sercowego. Celem tego badania było sprawdzenie w randomizowanym badaniu, czy wstępne leczenie ranolazyną przed przezskórną interwencją wieńcową (PCI) ma jakikolwiek ochronny wpływ na na okołozabiegowe uszkodzenie mięśnia sercowego. METODY: Siedemdziesięciu pacjentów ze stabilną dławicą piersiową (wiek 62 ± 18 lat, 42 mężczyzn) zaplanowanych do planowej interwencji wieńcowej weszło do randomizowanego, podwójnie ślepego, kontrolowane placebo badanie pilotażowe. Na 7 dni przed zabiegiem 35 pacjentów ranolazynę (1000 mg dwa razy na dobę), a 35 pacjentów otrzymywało placebo. placebo. Poziomy kinazy kreatynowej-MB i troponiny I mierzono na początku badania oraz w 8 i 24 godziny po zabiegu. WYNIKI: Porównanie między 2 grupami nie wykazało żadnych różnic w cechach klinicznych. klinicznych, rozległości choroby wieńcowej i technicznych aspektów PCI. Okołozabiegowy zawał mięśnia sercowego (tj. pozabiegowy wzrost kinazy kreatynowej kinazy kreatynowej-MB ≥ 3 razy powyżej górnej granicy normy) występował rzadziej po PCI w grupie ranolazyny niż w grupie placebo (6% vs 22%, P = .041). Wykrycie markerów uszkodzenia mięśnia sercowego powyżej górnej granicy normy było mniej powszechne [skorygowane] w grupie ranolazyny vs placebo: 23% vs 40% dla kinazy kreatynowej-MB (P = .010) i 31% vs 48% dla troponiny I (P = .011). [Skorygowane] Szczytowe poziomy markerów po zabiegu były również znacząco niższe w grupie ranolazyny w porównaniu z grupą placebo (kinaza kreatynowa-MB: 3,1 ± 15,0 i 7,7 ± 19,1 ng/ml, P < .05; troponina I: 0,15 ± 0,35 i 0,47 ± 0,49 ng/ml, P < .05). Nie znaczących działań niepożądanych w obu grupach pacjentów. WNIOSKI: Wstępne leczenie ranolazyną w dawce 1000 mg dwa razy na dobę przez 7 dni znacząco zmniejszyło proceduralne uszkodzenie mięśnia sercowego w planowej PCI. --- UZASADNIENIE: Wcześniej wykazaliśmy, że octan dezoksykortykosteronu (DOCA) - model myszy z nadciśnieniem tętniczym wywołuje stres oksydacyjny serca i dysfunkcję rozkurczową z zachowaną funkcją skurczową. Wykazano, że stres oksydacyjny wykazano, że zwiększa późny prąd sodowy (I(Na)), zmniejszając netto cytozolowy wypływ Ca(2+). CEL: Stres oksydacyjny w modelu DOCA-sól może zwiększać późny I(Na), powodując dysfunkcję rozkurczową, którą można leczyć ranolazyną. METODY I WYNIKI: Echokardiografia wykryła dowody dysfunkcji rozkurczowej u myszy z nadciśnieniem tętniczym, które uległy poprawie po leczeniu ranolazyną (E/E':sham, 31,9 ± 2,8, pozorowana+ranolazyna, 30,2 ± 1,9, DOCA-sól, 41,8 ± 2,6, i DOCA-sól+ranolazyna, 31,9 ± 2,6; P=0,018). Nachylenie zależności ciśnienie końcoworozkurczowe-objętość było podwyższone u myszy DOCA-sól, poprawiając się do poziomów pozorowanych podczas leczenia (próby pozorowane, 0,16 ± 0,01 w porównaniu do próby pozorowanej+ranolazyna, 0,18 ± 0,01 w porównaniu do DOCA-sól, 0,23 ± 0,2 w porównaniu do DOCA-sól+ranolazyna, 0,17 ± 0,0 1 mm Hg/L; P<0.005). Miocyty DOCA-salt wykazywały upośledzoną relaksację, τ, poprawiając się dzięki ranolazyną (DOCA-sól, 0,18 ± 0,02, DOCA-sól+ranolazyna, 0,13 ± 0,01, pozorowana, 0,11 ± 0,01, pozorowana+ranolazyna, 0,09 ± 0,02 sekundy; P=0,0004). Ani późne I(Na) ani przejścia Ca(2+) nie różniły się od miocytów pozorowanych. Wyekstrahowane detergentem wiązki włókien z serc DOCA-sól wykazały zwiększoną odpowiedź miofilamentów na Ca(2+) z glutationylacją białka C wiążącego miozynę. ranolazyną złagodziło odpowiedź Ca(2+) i kinetykę mostków krzyżowych. WNIOSKI: Dysfunkcja rozkurczowa może być odwrócona przez ranolazynę, prawdopodobnie wynikający z bezpośredniego wpływu na miofilamenty, wskazując, że stres oksydacyjny stres oksydacyjny może pośredniczyć w dysfunkcji rozkurczowej poprzez zmianę aparatu aparat kurczliwy.
Jak ranolazyna wpływa na gospodarkę wapniową w sercu?
Ranolazyna ma tylko niewielki wpływ na podstawowy prąd wapniowy, podczas gdy znacznie wpływa na prąd wapniowy w całej komórce, gdy jest ułatwiony przez aktywację receptora beta-adrenergicznego lub histaminowego.
Ranolazyna jest nowym środkiem, który hamuje późny prąd sodowy, zmniejszając w ten sposób komórkowe przeciążenie sodem i wapniem.
Ranolazyna zmniejsza przeciążenie Ca2+ i dysfunkcję mechaniczną LV podczas niedokrwienia/reperfuzji.
Ranolazyna zmniejsza indukowaną przez I(Na,L) dysregulację cyklu wapniowego, która przyczynia się do antyarytmicznego działania tego środka.
ranolazyna odczula zależną od Ca(2+) aktywację RyR2 i hamuje oscylacje Ca(i).
ranolazyna poprawia odpowiedź Ca(2+) i kinetykę mostków krzyżowych miofilamentów serca.