Bilirubina, produkt rozpadu hemu, jest normalnie glukuronidowana i wydalana przez wątrobę do żółci. przez wątrobę do żółci. Awaria tego systemu może prowadzić do nagromadzenia sprzężonej bilirubiny we krwi, co skutkuje żółtaczką. bilirubiny sprzężonej we krwi, powodując żółtaczkę. Mechanistyczne podstawy wydalania bilirubiny i zespołów hiperbilirubinemii są w dużej mierze zrozumiałe, ale zespół Rotora, autosomalne recesywne zaburzenie charakteryzujące się skoniugowaną hiperbilirubinemią, koproporfirynurią i prawie nieobecnym wychwytem anionów przez wątrobę. diagnostyki anionowej, pozostaje zagadkowe. Tutaj przeanalizowaliśmy 8 rodzin rodzin z zespołem Rotora i stwierdziliśmy, że zespół Rotora był powiązany z mutacjami mutacjami powodującymi całkowity i jednoczesny niedobór polipeptydów transportujących aniony organiczne polipeptydów transportujących aniony organiczne OATP1B1 i OATP1B3. Te ważne białka ograniczające detoksykację pośredniczą w wychwycie i klirensie niezliczonych leków i koniugatów leków przez sinusoidalną błonę hepatocytów. POLIMORFIZMY OATP1B1 były wcześniej powiązane z nadwrażliwością na leki. Używając myszy myszy z niedoborem Oatp1a/1b i wielospecyficznej sinusoidalnej pompy eksportowej Abcc3, my stwierdziliśmy, że Abcc3 wydziela koniugaty bilirubiny do krwi, podczas gdy transportery Oatp1a/1b pośredniczą w ich wychwycie wątrobowym. Transgeniczna ekspresja ludzkich transporterów OATP1B1 lub OATP1B3 przywróciła funkcję tego wzmacniającego detoksykację detoksykacji u myszy z niedoborem Oatp1a/1b. W zrazikach wątroby ten może umożliwiać elastyczny transfer koniugatów bilirubiny (i prawdopodobnie również koniugatów leków) utworzonych w hepatocytach wyższego rzędu do hepatocytów niższego rzędu, zapobiegając w ten sposób lokalnemu nasyceniu dalszych procesów detoksykacji i uszkodzeniu toksycznemu hepatocytów. toksycznego uszkodzenia hepatocytów. Tak więc, zakłócenie wątrobowego wychwytu bilirubiny glukuronidu z powodu współistniejących niedoborów OATP1B1 i OATP1B3 wyjaśnia hiperbilirubinemię typu Rotora. Co więcej, mutacje zerowe OATP1B1 i OATP1B3 mogą wiązać się ze znacznym ryzykiem toksyczności leków. --- Bilirubina, produkt rozpadu hemu, jest normalnie glukuronidowana i wydalana przez wątrobę do żółci. przez wątrobę do żółci. Awaria tego systemu może prowadzić do nagromadzenia sprzężonej bilirubiny we krwi, co skutkuje żółtaczką. bilirubiny sprzężonej we krwi, powodując żółtaczkę. Mechanistyczne podstawy wydalania bilirubiny i zespołów hiperbilirubinemii są w dużej mierze zrozumiałe, ale zespół Rotora, autosomalne recesywne zaburzenie charakteryzujące się skoniugowaną hiperbilirubinemią, koproporfirynurią i prawie nieobecnym wychwytem anionów przez wątrobę. diagnostyki anionowej, pozostaje zagadkowe. Tutaj przeanalizowaliśmy 8 rodzin rodzin z zespołem Rotora i stwierdziliśmy, że zespół Rotora był powiązany z mutacjami mutacjami powodującymi całkowity i jednoczesny niedobór polipeptydów transportujących aniony organiczne polipeptydów transportujących aniony organiczne OATP1B1 i OATP1B3. Te ważne białka ograniczające detoksykację pośredniczą w wychwycie i klirensie niezliczonych leków i koniugatów leków przez sinusoidalną błonę hepatocytów. POLIMORFIZMY OATP1B1 były wcześniej powiązane z nadwrażliwością na leki. Używając myszy myszy z niedoborem Oatp1a/1b i wielospecyficznej sinusoidalnej pompy eksportowej Abcc3, my stwierdziliśmy, że Abcc3 wydziela koniugaty bilirubiny do krwi, podczas gdy transportery Oatp1a/1b pośredniczą w ich wychwycie przez wątrobę. Transgeniczna ekspresja ludzkich transporterów OATP1B1 lub OATP1B3 przywróciła funkcję tego wzmacniającego detoksykację detoksykacji u myszy z niedoborem Oatp1a/1b. W zrazikach wątroby ten może umożliwiać elastyczny transfer koniugatów bilirubiny (i prawdopodobnie również koniugatów leków) utworzonych w hepatocytach wyższego rzędu do hepatocytów niższego rzędu, zapobiegając w ten sposób lokalnemu nasyceniu dalszych procesów detoksykacji i uszkodzeniu toksycznemu hepatocytów. toksycznego uszkodzenia hepatocytów. Tak więc, zakłócenie wątrobowego wychwytu bilirubiny glukuronidu z powodu współistniejących niedoborów OATP1B1 i OATP1B3 wyjaśnia Co więcej, mutacje zerowe OATP1B1 i OATP1B3 mogą powodować znaczne ryzyko toksyczności leków. wiązać się ze znacznym ryzykiem toksyczności leków.
Który zespół jest związany z niedoborem OATP1B1 i OATP1B3?
Całkowity i jednoczesny niedobór polipeptydów transportujących aniony organiczne OATP1B1 i OATP1B3 spowodowany mutacjami w odpowiadających im genach został powiązany z zespołem Rotora.