Wstęp: Zespół Sotosa charakteryzuje się trudnościami w nauce, przerostem i typowym wyglądem twarzy. Mikrodelecje w 5q35.3, obejmujące NSD1, są odpowiedzialne za około 10% przypadków Sotos spoza Japonii. Sotos. W przeciwieństwie do tego, powtarzająca się mikrodelecja około 2 Mb została odpowiedzialna za około 50% japońskich przypadków Sotos. METODY: Przebadaliśmy 471 przypadków pod kątem mutacji i delecji NSD1 i zidentyfikowaliśmy 23 z mikrodelecją 5q35. Zbadaliśmy rozmiar delecji, pochodzenie rodzica pochodzenia i mechanizm powstawania w tych i kolejnych 10 przypadkach zidentyfikowanych z opublikowanych raportów. Wykorzystaliśmy analizy "in silico" do zbadania, czy powtarzalne elementy, które mogą generować mikrodelecje, otaczają NSD1. WYNIKI: Zidentyfikowano trzy powtarzalne elementy flankujące NSD1, oznaczone jako REPcen, REPmid i REPtel, zostały zidentyfikowane. Do 18 przypadków może mieć ten sam rozmiar delecji, ale co najmniej zidentyfikowano co najmniej osiem unikalnych rozmiarów delecji, w zakresie od 0,4 do 5 Mb. W większości przypadków mikrodelecja powstała w wyniku rearanżacji międzychromosomalnych odziedziczonego po ojcu chromosomu. WNIOSKI: Częstotliwość, wielkość i mechanizm powstawania mikrodelecji 5q35 różnią się między japońskimi i nie-japońskimi przypadkami Sotos. Nasze mikrodelecje zostały zidentyfikowane na podstawie dużej serii przypadków z szerokim zakresem fenotypów, co sugeruje, że że zmienność selekcji próbek jest mało prawdopodobna jako jedyne wyjaśnienie tych różnic różnic i że zmienność architektury genomowej może być czynnikiem przyczyniającym się. czynnikiem. Niealleliczna homologiczna rekombinacja między REPcen i REPtel mogła wygenerować do 18 przypadków mikrodelecji w naszej serii. Jednak co najmniej 15 nie może być mediowanych przez te powtórzenia, w tym co najmniej siedem delecji różnych rozmiarów, co wskazuje na wiele mechanizmów w generowaniu mikrodelecji 5q35 mikrodelecji. --- TŁO: Większość przypadków zespołu Sotosa jest spowodowana wewnątrzgenowymi mutacjami NSD1 lub mikrodelecją 5q35. Nie jest pewne, czy heterogenność alleliczna lub genetyczna leży u podstaw pozostałych przypadków i zaproponowano, że inne mechanizmy, takie jak defekty 11p15, mogą być odpowiedzialne za przypadki Sotos bez mutacji NSD1 lub mikrodelecji 5q35. CEL: Opracowanie multipleksowej amplifikacji sondy zależnej od ligacji (MLPA) do badania przesiewowego NSD1 pod kątem egzonicznych delecji/duplikacji. METODY: Przeprowadzono analizę 18 klasycznych przypadków zespołu Sotos, w których wykluczono mutacje NSD1 i mikrodelecje 5q35. Zastosowano reakcję łańcuchową reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) została wykorzystana do scharakteryzowania mechanizmu powstawania częściowych delecji NSD1. częściowych delecji NSD1. WYNIKI: Zidentyfikowano osiem unikalnych częściowych delecji NSD1: eksony 1-2 (n = 4), eksony 3-5, eksony 9-13, eksony 19-21 i ekson 22. Przy użyciu PCR dalekiego zasięgu sześć delecji zostało potwierdzonych, a dokładne punkty przerwania w pięciu przypadkach scharakteryzowane. Wykazało to, że trzy powstały w wyniku rekombinacji Alu-Alu a dwa z niehomologicznego łączenia końców. WNIOSKI: MLPA jest solidną, niedrogą i prostą techniką, która niezawodnie wykrywa zarówno mikrodelecje 5q35, jak i częściowe delecje NSD1, które razem odpowiadają za około 15% przypadków zespołu Sotosa. --- KONTEKST: Zespół Sotosa jest rzadkim zaburzeniem genetycznym z wyraźnym spektrum fenotypowym obejmującym spektrum fenotypowym, w tym przerostem i trudnościami w nauce. Tutaj opisujemy nowy przypadek Sotosa z mikrodelecją 5q35, wpływającą na gen receptora czynnika wzrostu fibroblastów 4 (FGFR4). receptor czynnika wzrostu fibroblastów 4 (FGFR4), objawiający się dziecięcą hiperkalcemią. CEL: Staraliśmy się wyjaśnić ulotną naturę obserwowanej hiperkalcemii poprzez badanie hiperkalcemii poprzez badanie ontogenezy FGFR3 i FGFR4, które są zarówno związane z homeostazą mineralną, w której pośredniczy czynnik wzrostu fibroblastów (FGF) 23, w rozwijającej się ludzkiej nerce. PROJEKT: Ilościowe RT-PCR i analizy immunohistochemiczne zostały zastosowane na archiwalnych próbek ludzkich nerek w celu zbadania ekspresji szlaku sygnałowego FGFR podczas rozwoju nerek. WYNIKI: Wykazaliśmy, że nerkowa ekspresja genów i białek obu FGFR wzrosła podczas rozwoju płodowego między wiekiem ciążowym (GA) 14-40 tygodni. tygodni. Jednak ekspresja FGFR4 wzrastała szybciej w porównaniu z FGFR3 (nachylenie 0,047 vs 0,0075, P = .0018). Co więcej, ekspresja genów i białek FGFR, Klotho, również wzrosła ze znaczącą dodatnią korelacją między FGFR i Klotho. korelacja między ekspresją mRNA FGFR i Klotho podczas rozwoju nerek. Co ciekawe, stwierdziliśmy, że okołoporodowa ekspresja FGFR4 (GA 38-40 tk) była 7-krotnie wyższa w porównaniu z FGFR3. wyższa w porównaniu z FGFR3 (P = .0035), podczas gdy w dorosłych tkankach nerek, Poziom ekspresji genu FGFR4 był ponad 2-krotnie niższy w porównaniu z FGFR3 (P = .0029). .0029), identyfikując w ten sposób molekularny przełącznik rozwojowy izoform FGFR. WNIOSEK: Proponujemy, aby heterozygotyczna delecja FGFR4, jak zaobserwowano u pacjenta z zespołem Sotos, prowadzi do upośledzonej sygnalizacji FGF23 w okresie niemowlęcym co odpowiada za przejściową hiperkalcemię. Odkrycia te stanowią nowy i intrygujące spojrzenie na homeostazę wapnia, w której pośredniczy FGF23. --- Zespół Sotosa to zespół mnogich anomalii charakteryzujący się przed- i poporodowym przerostem i postnatalnym przerostem z zaawansowanym wiekiem kostnym, makrocefalią, opóźnieniem rozwoju, i charakterystycznym fenotypem twarzy. Autosomalne dominujące mutacje i delecje genu genu zestawu domen receptora jądrowego (NSD1), który znajduje się na chromosomie 5q35, są odpowiedzialne za większość przypadków. Opisujemy sześcioletniego chłopca, który miał wysoki wzrost, makrocefalię, typowy wygląd twarzy, trudności w uczeniu się, megaloencefalię, dysgenezję ciała modzelowatego i kolpocefalię. Chociaż miał normalny wiek kostny, podejrzewano rozpoznanie zespołu Sotosa na podstawie tych podejrzewano zespół Sotosa, a analiza fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ wykazała heterozygotyczną delecję obejmującą region NSD1 w locus 5q35 locus. Przedstawiono krótki przegląd zespołu. --- Haploinsuficjencja genu NSD1 z powodu mikrodelecji 5q35 lub mutacji intragenicznych powoduje zespół Sotos (SoS). mutacji powoduje zespół Sotosa (SoS). W 46 z 49 japońskich przypadków delecji, wspólne punkty przerwania delecji znajdowały się w dwóch flankujących powtórzeniach o niskiej liczbie kopii (LCR), co sugeruje, że niealleliczna homologiczna rekombinacja (NAHR) między LCR jest głównym mechanizmem wspólnej delecji. W pozostałych trzech przypadkach nietypowych delecji, mechanizm (y) delecji pozostaje bez odpowiedzi. My scharakteryzowaliśmy nietypowe mikrodelecje przy użyciu fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ hybrydyzacji in situ (FISH), ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy w czasie rzeczywistym (qPCR), i hybrydyzacji Southern blot. Wszystkie punkty przerwania delecji w trzech przypadkach zostały pomyślnie określone na poziomie nukleotydów. Dwie delecje wynoszą 1,07 Mb (SoS19) i 1,23 Mb (SoS109), a kolejna składała się z dwóch delecji o rozmiarach 28 kb i 0,72 Mb, przedzielonych nienaruszonym 29-kb segmentem (SoS44). Wszystkie delecje były mniejsze niż typowa wspólna delecja o wielkości 1,9 Mb. Elementy Alu zostały zidentyfikowane w obu punktach przerwania delecji w SoS19, jednym z punktów przerwania delecji punktów przerwania w SoS109 i obu punktach przerwania delecji proksymalnej 28-kb w SoS44. NAHR za pośrednictwem Alu jest silnie sugerowany przynajmniej w dwóch z nietypowych delecjach. Wreszcie, qPCR jest bardzo przydatną metodą określania punktów przerwania delecji nawet w regionach związanych z powtórzeniami. --- Mutacje utraty funkcji NSD1 i mikrodelecje 5q35 obejmujące NSD1 są główną przyczyną zespołu Sotos (Sos). główną przyczyną zespołu Sotosa (Sos), który charakteryzuje się przerostem, makrocefalią, charakterystyczną twarzą i zmienną niepełnosprawnością intelektualną (ID). Mikroduplikacje 5q35.2-q35.3, w tym NSD1, zostały zgłoszone tylko u pięciu pacjentów. pacjentów i opisano klinicznie jako odwrócony Sos wynikający z hipotetycznego dawkowania genu Tutaj opisujemy dziewięciu pacjentów z pięciu rodzin z międzywęzłową duplikacją genu NSD1. pięciu rodzin ze śródmiąższową duplikacją 5q35, w tym NSD1, wykrytą za pomocą kariotypowania molekularnego. kariotypowania molekularnego. Dokonano przeglądu cech klinicznych wszystkich 14 osób. Pacjenci z mikroduplikacjami obejmującymi NSD1 wydają się mieć spójny fenotyp obejmujący fenotyp składający się z niskiego wzrostu, małogłowia, trudności w uczeniu się lub łagodnego do umiarkowanego oraz charakterystyczne rysy twarzy obejmujące pełnię okołooczodołową, krótkie szpary powiekowe, długi nos z szeroką lub długą nasadą nosa, gładkie i cienką błonę śluzową górnej wargi. Mogą występować problemy behawioralne, anomalie oczne i drobne anomalie anomalie rąk. Na podstawie naszych ustaleń omawiamy możliwą etiologię etiologię i doszliśmy do wniosku, że jest możliwe, ale jak dotąd nieudowodnione, że gen efekt dawkowania genu NSD1 może być główną przyczyną. --- CEL: Przedstawienie diagnostyki prenatalnej i cytogenetyki molekularnej charakterystykę mikrodelecji de novo 5q35 związanej z zespołem Sotosa. METODY: Była to pierwsza ciąża 29-letniej kobiety. Ciąża przebiegała przebiegała bez powikłań do 27 tygodnia ciąży, kiedy to po raz pierwszy lewej komory serca. W 31 tygodniu ciąży stwierdzono wielowodzie, makrocefalię i powiększenie komorowe były widoczne w badaniu ultrasonograficznym, a lewa niedodma i obustronna komorowa obustronną ventriculomegalię zdiagnozowano w rezonansie magnetycznym. Kobieta Kobieta przeszła amniopunkcję i kordocentezę w 32 tygodniu ciąży. Konwencjonalną analizę cytogenetyczną przeprowadzono przy użyciu hodowanych amniocytów i limfocytów krwi pępowinowej. limfocytów krwi pępowinowej. Porównawczą hybrydyzację genomową (aCGH) przeprowadzono na przeprowadzono na niehodowanych amniocytach i krwi rodzicielskiej. Metafazowa fluorescencyjna hybrydyzacja in Metafazową hybrydyzację fluorescencyjną in situ (FISH) przeprowadzono na hodowanych limfocytach. WYNIKI: Konwencjonalna cytogenetyka ujawniła kariotyp 46,XX. aCGH na niehodowanych amniocytach ujawniła mikrodelecję de novo o wielkości 1,07 Mb w pozycji 5q35.2-q35.3 obejmującą NSD1. Analiza FISH metafazy na limfocytach krwi pępowinowej potwierdziła delecję w pozycji 5q35.2. Fenotyp postnatalny był zgodny z zespołem zespołem Sotosa. WNIOSEK: U płodów z zespołem Sotosa może występować makrocefalia, wielowodzie, powiększenie komory serca i niedodmę w trzecim trymestrze ciąży. aCGH i metafazowa FISH są przydatne do szybkiej diagnostyki mikrodelecji 5q35 związanej z zespołem Sotosa. --- Zaobserwowaliśmy nową subtelomerową delecję 3,5 Mb 5q u 3-letniej dziewczynki z opóźnieniem rozwoju i hipotonią. opóźnieniem rozwoju, hipotonią i wieloma drobnymi anomaliami. Porównanie jej fenotypu fenotypu z kilkoma opublikowanymi pacjentami z terminalnymi delecjami 5q35 ujawniło kilka pokrywających się cech, ale także wykazało znaczące różnice, takie jak niski wzrost w porównaniu z makrosomią. Po zgłoszeniu mikrodelecji 5q35.3 w zespole Sotosa zintegrowaliśmy opublikowane BACs z publiczną sekwencją wstępną i dokładnie odwzorowaliśmy rozmiar delecji u naszego pacjenta za pomocą analizy analizę FISH z 15 sondami BAC. Wykazaliśmy, że delecja u naszego sąsiaduje bezpośrednio ze zgłoszonym miejscem delecji w zespole Sotosa. Odejmując objawy zespołu Sotosa od opublikowanych pacjentów z większych delecji 5q35.3 pozwoliło nam wyodrębnić odrębny fenotyp prenatalnego obrzęku limfatycznego obrzęku limfatycznego ze zwiększoną przeziernością karkową, wyraźną hipotonią mięśniową i opóźnienie w osiąganiu kamieni milowych w rozwoju motorycznym, ale rozwój mowy w normalnych granicach, szerokimi ciemiączkami, brakiem rozwoju z postnatalnym niskim wzrostem i wieloma mniejsze anomalie, takie jak lekko dzwonowata klatka piersiowa, niewielka wrodzona wada serca i wyraźny gestalt twarzy, związany z nową kryptyczną delecją 3,5 Mb. delecją. Ponadto wykazaliśmy u naszego pacjenta, że delecja genu syntazy LCT(4) powoduje zmniejszenie syntezy leukotrienów cysteinylowych do około 65% w porównaniu z wartościami prawidłowymi. 65% w porównaniu do wartości prawidłowych. Prenatalny obrzęk limfatyczny karku związany z zespołem delecji z tym zespołem delecji może być związany z delecją genu FLT4 powodującą autosomalny dominujący pierwotny obrzęk limfatyczny i przyczynia się do diagnostyki różnicowej różnicowej zwiększonej przezierności karkowej płodu.
Czy mikrodelecje 5q35 mają wpływ na rozwój zespołu Sotosa?
Mutacje utraty funkcji NSD1 i mikrodelecje 5q35 obejmujące NSD1 są główną przyczyną zespołu Sotos (Sos), który charakteryzuje się nadmiernym wzrostem, makrocefalią, charakterystyczną twarzą i zmienną niepełnosprawnością intelektualną (ID).