WAŻNOŚĆ: Zaburzenia mitochondrialnego DNA (mtDNA) stały się głównymi przyczynami dziedzicznych chorób neurologicznych. dziedzicznych chorób neurologicznych. Pomimo tego, że są dobrze rozpoznawane od ponad 2 dekad, obraz kliniczny wciąż się poszerza. Niejednorodność fenotypowa heterogeniczność jest częściowo spowodowana różnymi procentowymi poziomami zmutowanego mtDNA w różnych tkankach, ale czynniki wpływające na to są słabo poznane. słabo poznane. OBSERWACJE: Ten opis przypadku opisuje bliźnięta jednojajowe płci męskiej z opadaniem powiek, zanikiem nerwu wzrokowego i nieuleczalną padaczką miokloniczną o niedawnym początku. Ocena aktywności enzymów łańcucha oddechowego w mięśniach 1 bliźniaka ujawniła ciężki i izolowany defekt obejmujący mitochondrialny kompleks I. Sekwencjonowanie mitochondrialnego DNA ujawniło patogenną mRNA. mitochondrialnego DNA ujawniła patogenną mutację m.14487T>C MTND6, która była obecna na bardzo wysokim poziomie heteroplazmii. bardzo wysokim poziomie heteroplazmii w mięśniach (84%) i niższych poziomach we krwi (15%), nabłonku moczowym (75%) i błonie śluzowej policzka (58%). Szczególnie szczególnie interesujące jest to, że u jego identycznego bliźniaka stwierdzono bardzo podobne poziomy mutacji m.14487T>C we krwi, moczu, błonie śluzowej policzków i próbkach DNA mieszków włosowych, podczas gdy obecność niskich poziomów mutacji m.14487T>C próbki, podczas gdy obecność niskich poziomów w tkankach matki potwierdziła transmisję matczyną. WNIOSKI I ZNACZENIE: Wykazano, że m14487T>C może również powodować niezwykłą kombinację niezwykłe połączenie atrofii wzrokowej, opadania powiek i encefalomiopatii prowadzącej do nieuleczalnych drgawek. nieuleczalnych drgawek. Prawie identyczne poziomy heteroplazmii w różnych tkankach w obojga rodzeństwa potwierdzają istnienie jądrowego mechanizmu genetycznego kontrolującego tkankową segregację mutacji mtDNA. --- Celem tego badania było zbadanie klinicznych, biochemicznych i genetycznych cech genetycznych u 7 probantów (łącznie 11 pacjentów) z niedoborem dinukleotydu nikotynoamido (NADH) (kompleks I). Sprawdziliśmy mitochondrialnego DNA pod kątem mutacji i znaleźliśmy patogenne mutacje w genach kompleksu I (geny podjednostki mitochondrialnej dehydrogenazy NADH (MTND)) u trzech probantów. Mutacja 10191T>C w MTND3 i mutacja 14487T>C w MTND6 były obecne u dwóch pacjentów z zespołem Leigha i zespołem Leigha. Czworo rodzeństwa z zespołem składającym się z encefalomiopatii z upośledzeniem słuchu upośledzeniem słuchu, zanikiem nerwu wzrokowego i zajęciem serca miało mutację 11778G>A w MTND4, wcześniej związaną z dziedziczną neuropatią nerwu wzrokowego Lebera. Odkrycia te pokazują, że mutacje w genach MTND są stosunkowo częste u pacjentów z niedoborem kompleksu I. Pomiary biochemiczne funkcji łańcucha w mitochondriach mięśni wykazały, że wszyscy pacjenci mieli umiarkowane umiarkowany spadek szybkości produkcji adenozynotrifosforanu w mitochondriach. Co ciekawe, niedobór kompleksu I spowodował wtórne zmiany metaboliczne ze zmniejszonym hamowaniem dehydrogenazy bursztynianowej indukowanym oksalooctanem (kompleks II) i wydalanie produktów pośrednich cyklu Krebsa z moczem. Nasze wyniki sugerują zatem, że zmieniona regulacja metabolizmu może odgrywać ważną rolę w patogenezie kompleksu rolę w patogenezie niedoboru kompleksu I. --- CEL: Dziedziczna neuropatia nerwu wzrokowego Lebera (LHON) jest uważana za najczęstszą chorobę mitochondrialną. chorobę mitochondrialną. Wcześniej przedstawiliśmy kompleksowe populacyjne dane epidemiologiczne dotyczące powszechnych mutacji mitochondrialnego DNA (mtDNA) mutacji, w tym m.3243A>G, m.8344A>G i delecji mtDNA na dużą skalę w północnej Finlandii. północnej Finlandii. Naszym celem było zbadanie częstości występowania pierwotnych mutacji LHON i mutacji w czterech genach mtDNA uważanych za punkty zapalne dla LHON w tej samej populacji. tej samej populacji. METODY: Badana populacja składała się z 42 dorosłych pacjentów z nieokreślonym etiologicznie obustronnym zanikiem nerwu wzrokowego. Główne mutacje LHON m.3460G>A, m.11778G>A i m.14484T>C analizowano metodą polimorfizmu długości fragmentów restrykcyjnych (RF (RFLP), a geny MTND1, MTND6 i MTATP6 poddano sekwencjonowaniu. Gen MTND5 analizowano za pomocą elektroforezy żelowej wrażliwej na konformację (CSGE). WYNIKI: Nie stwierdzono żadnych poważnych mutacji LHON w populacji prowincji Północna Ostrobothnia, co daje częstość występowania tych mutacji 0-1,36:100 000 (95% CI). Jednakże, dwie główne mutacje zostały znalezione w innych częściach północnej Finlandii, homoplazmatyczna m.11778G>A z Kainuu i heteroplazmatyczna m.3460G>A z Centralnej Ostrobothnia. Ponadto, amblyopia tytoniowo-alkoholowa została zdiagnozowana u pięciu pacjentów w badanej populacji i jednego pacjentów w badanej populacji, a jeden z nich miał m.11778G>A. WNIOSEK: Częstość występowania trzech głównych mutacji LHON jest niższa w północnej Finlandii niż w innych częściach Finlandii. północnej Finlandii niż w innych częściach Finlandii lub Europy Zachodniej. Ponieważ LHON i i amblyopia tytoniowo-alkoholowa mają podobny fenotyp, zalecamy przeanalizowanie znanych mutacji związanych z LHON przed postawieniem diagnozy niedowidzenia tytoniowo-alkoholowego. rozpoznaniem amblyopii tytoniowo-alkoholowej. --- Zidentyfikowano nową mutację punktową w podjednostce ND6 kompleksu I w pozycji 14,459 mitochondrialnego DNA (MTND6*LDY T14459A). mitochondrialnego DNA (MTND6*LDY T14459A) została zidentyfikowana jako mutacja kandydująca dla wysoce specyficznej tkankowo choroby. Dziedziczna neuropatia nerwu wzrokowego Lebera plus dystonia. Ponieważ mutacja MTND6*LDYT14459A została zidentyfikowana w jednej rodzinie, potrzebne są inne rodowody z mutacją, aby potwierdzić jej związek z chorobą. chorobą. Charakterystykę kliniczną, biochemiczną i genetyczną przedstawiono w dwóch dodatkowych rodowodach. dodatkowych rodowodach. Dziedziczna neuropatia wzrokowa Lebera rozwinęła się u dwóch członków rodziny w jednym rodowodzie. członków rodziny w jednym rodowodzie. Córka miała klinicznie nieme zmiany w zwojach podstawy mózgu. zmiany w zwojach podstawy mózgu. W drugim rodowodzie u jednego osobnika wystąpiła uogólnioną dystonią i obustronnymi zmianami w zwojach podstawy mózgu. Grupy pacjentów, które obejmowały osoby z chorobą Leigha, dystonią plus złożoną neurodegeneracją i dziedziczną neuropatią nerwu wzrokowego Lebera nie były nosicielami mutacji MTND6*LDYT14459A, co sugeruje, że mutacja ta wykazuje wysoki stopień specyficzności tkankowej, tworząc w ten sposób wąski zakres fenotypowy. Wyniki te potwierdzają związek mutacji MTND6*LDYT14459A z dziedziczną chorobą wzroku Lebera i/lub dystonią. Jako pierwsza nieprawidłowość genetyczna genetyczna, która została zidentyfikowana jako przyczyna uogólnionej dystonii, ta mutacja mutacja sugeruje, że mutacje jądrowego lub mitochondrialnego DNA w genach fosforylacji oksydacyjnej fosforylacji oksydacyjnej są ważnymi czynnikami w patogenezie dystonii. dystonii.
Wymień zaburzenia powodowane przez mutacje w mitochondrialnym genie MTND6.
Mutacje mitochondrialnego genu MTND6 są przyczyną zespołu Leigha oraz dziedzicznej neuropatii nerwu wzrokowego i/lub dystonii Lebera.