Kinaza białkowa aktywowana przez AMP (AMPK) jest kluczowym czujnikiem energii komórkowej. Aktywacja AMPK przez metforminę zapobiega przebudowie serca po zawale mięśnia sercowego (MI). zawale mięśnia sercowego (MI). Poza tym, wrodzona odpowiedź immunologiczna poprzez TLR jest aktywowana podczas MI. podczas MI. W niniejszym badaniu oceniano wpływ krótkotrwałego leczenia metforminą na aktywność TLR i jej związek z AMPK w MI indukowanym izoproterenolem. MI u szczurów. Aby wywołać MI, podskórnie wstrzyknięto izoproterenolu podawano szczurom rasy Wistar przez dwa kolejne dni. Metforminę (25, 50 i 100 mg/kg) podawano szczurom doustnie dwa razy dziennie przez dwa dni. Zwłóknienie śródmiąższowe było zależne od dawki w leczonych grupach w porównaniu z grupą porównaniu do grupy MI (wynik: 1,25 ± 0,28 przy 100 mg/kg metforminy w porównaniu do 3.5 ± 0.28; P<0.001). Ponadto metformina zmniejszała zależne od TLR cytokiny zapalne cytokiny jako indeksowane przez zmniejszone poziomy TNFα w mięśniu sercowym (maksymalnie 68%; P<0,001) i IL6 (maksymalnie 84%; P<0,001), a także zmniejszoną aktywnością MPO w mięśniu sercowym (25%; P<0.01). Stwierdzono, że poziom fosforylowanego AMPK był znacząco regulowany w górę o 165% (P<0,001) podczas leczenia 100 mg / kg metforminy, ale nie 25 i 50 mg / kg. Było to związane z niezwykłą tłumienie ekspresji TLR4 i obniżenie poziomu białka adaptera TLR białka MyD88 (P<0,01) w zawale mięśnia sercowego. Wyniki te sugerują, że aktywacja AMPK przez metforminę i późniejsze tłumienie aktywności TLR można uznać za cel w ochronie serca objętego zawałem, co może wskazywać na związek między AMPK i TLR. --- Kinaza aktywowana monofosforanem adenozyny (AMPK) odgrywa kluczową rolę w koordynacji szlaków anabolicznych i katabolicznych serca. Indukuje ona kaskadę komórkową w centrum utrzymywania homeostazy energetycznej w kardiomiocytach. kardiomiocytach. Aktywowany AMPK jest heterotrimerycznym białkiem, podzielonym na katalityczną podjednostkę α (63 kDa), regulującą podjednostkę β (38 kDa) i podjednostkę γ (38 kDa). (38 kDa), która jest allosterycznie regulowana przez adenozynotrifosforan (ATP) i monofosforan adenozyny (AMP). Rzeczywiste wiązanie AMP z podjednostką γ - jest etapem, który aktywuje AMPK. AMPK służy również jako kinaza białkowa w kilku szlakach metabolicznych serca, w tym w wykrywaniu energii komórkowej lub ochronę układu sercowo-naczyniowego. Kaskada AMPK reprezentuje wrażliwy system, aktywowany przez stres komórkowy, który wyczerpuje ATP i działa jako wskaźnik wewnątrzkomórkowego ATP/AMP. W kontekście stresorów komórkowych (tj. niedotlenienie, przeciążenie ciśnieniowe, przerost lub niedobór ATP) rosnące poziomy AMP promują allosteryczną aktywację i fosforylację AMPK. Gdy stężenie AMP zaczyna wzrastać, ATP konkurencyjnie hamuje dalszą fosforylację AMPK. AMPK. Wzrost AMP może być również indukowany przez jatrogenne zatory, przezskórnej interwencji wieńcowej lub pęknięcia blaszki miażdżycowej prowadząc do niedokrwienia w mikrokrążeniu. Aby modulować metabolizm energetyczny poprzez fosforylację i defosforylację ma kluczowe znaczenie dla wykorzystania ATP, utrzymania transporterów przezbłonowych i zachowania potencjału błonowego. W W tym artykule dokonujemy przeglądu AMPK i jego roli jako ważnego enzymu regulacyjnego w okresach stresu mięśnia sercowego, regulującego metabolizm energetyczny, syntezę białek syntezę białek i ochronę układu sercowo-naczyniowego. --- Metformina jest lekiem pierwszego wyboru w leczeniu pacjentów z cukrzycą, ale jej stosowanie u pacjentów z zaawansowaną chorobą sercowo-nerkową jest przedmiotem dyskusji. Dane epidemiologiczne sugerują, że metformina może zmniejszać liczbę zdarzeń sercowych u pacjentów u pacjentów zarówno z niewydolnością serca, jak i bez niej. Dowody eksperymentalne sugerują że metformina zmniejsza uraz niedokrwienno-reperfuzyjny serca. Nie wiadomo nie wiadomo, czy metformina poprawia czynność serca (remodeling) w długoterminowym modelu modelu remodelingu. Dlatego badaliśmy samce szczurów Sprague-Dawley bez cukrzycy które zostały poddane zawałowi mięśnia sercowego (MI) lub operacji pozorowanej. Zwierzęta zostały losowo przydzielone do leczenia zwykłą wodą lub wodą zawierającą metforminę (250 mg-kg(-1)-dzień(-1)). Na początku badania, po 6 tygodniach i po 12 tygodniach wk, analizowano parametry metaboliczne i przeprowadzono doustne testy tolerancji glukozy (OGTT) (OGTT). Echokardiografię i parametry hemodynamiczne oceniano 12 tyg. po MI. po MI. W modelu MI rozmiar zawału był istotnie mniejszy po 12 tygodniach leczenia metforminą leczenia metforminą (29,6 ± 3,2 vs. 38,0 ± 2,2%, P < 0,05). Ponadto metformina powodowała mniejsze poszerzenie lewej komory (6,0 ± 0,4 vs. 7,6 ± 0,6 mm, P < 0,05) i zachowanie frakcji wyrzutowej lewej komory (65,8 ± 3,7% vs. 48,6 ± 5,6%, P < 0,05) w porównaniu z grupą kontrolną MI. Poprawa czynności serca była związana ze zmniejszonym poziomem mRNA przedsionkowego peptydu natriuretycznego w grupie leczonej w grupie leczonej metforminą (zmniejszenie o 50% w porównaniu z MI, P < 0,05). Insulinooporność oporność na insulinę nie wystąpiła podczas przebudowy serca (na co wskazuje normalny OGTT) a metformina nie miała wpływu na poziom glukozy na czczo i wzór OGTT. metformina. Analizy molekularne sugerowały, że zmieniony stan fosforylacji kinazy AMP i niski poziom insuliny pośredniczą w zbawiennym działaniu metforminy. Podsumowując, nasze wyniki wskazują, że metformina może mieć potencjał do łagodzenia rozwój niewydolności serca po zawale mięśnia sercowego, przy braku cukrzycy i niezależnie od ogólnoustrojowego poziomu glukozy. --- Insulinooporność jest niedawno zidentyfikowanym mechanizmem zaangażowanym w patofizjologię przewlekłej niewydolności serca (CHF). patofizjologii przewlekłej niewydolności serca (CHF). Zbadaliśmy wpływ dwóch leków uwrażliwiających na insulinę (metforminy i rosiglitazonu) w modelu genetycznym szczurów z samoistnym nadciśnieniem i insulinoopornością (SHHF). Trzydzieści szczurów SHHF przydzielono losowo do trzech grup terapeutycznych w następujący sposób: 1) metformina (100 mg/kg dziennie), 2) rosiglitazon (2 mg/kg dziennie) i 3) brak leku. Dziesięć szczurów Sprague-Dawley służyło jako normalna kontrola. Pod koniec okresu leczenia (12 miesięcy), fenotyp serca scharakteryzowano za pomocą badań histologicznych, echokardiograficznych i badania izolowanego perfundowanego serca. Metformina osłabiała przebudowę lewej komory (LV) (LV), co wykazano poprzez zmniejszenie objętości LV, naprężenia ścian, zwłóknienia okołonaczyniowego, i akumulację lipidów w sercu. Metformina poprawiła zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe i rozkurczowe, a także sprawność mechaniczną mięśnia sercowego, na co wskazuje poprawa zdolność do przekształcania energii metabolicznej w pracę mechaniczną. Metformina indukowała aktywowanej AMP kinazy białkowej, śródbłonkowej syntazy tlenku azotu śródbłonkowego i czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego oraz zmniejszała martwicę nowotworów czynnik-α i apoptozę miocytów. Rosiglitazon nie wpływał na przebudowę LV remodeling LV, zwiększał zwłóknienie okołonaczyniowe i promował dalszą akumulację lipidów w sercu. akumulację lipidów. Podsumowując, długotrwałe leczenie metforminą, ale nie rosiglitazonem, zapobiega rozwojowi ciężkiej CHF w modelu SHHF poprzez interakcji o szerokim spektrum, która obejmuje mechanizmy molekularne, strukturalne, funkcjonalne i metaboliczno-energetyczne. mechanizmy metaboliczno-energetyczne. --- Zaburzenia związane z otyłością są związane z rozwojem choroby niedokrwiennej serca. choroby niedokrwiennej serca. Adiponektyna jest krążącą cytokiną pochodzącą z tkanki tłuszczowej. obniżona u osób otyłych i po zawale mięśnia sercowego. Tutaj zbadać rolę adiponektyny w przebudowie mięśnia sercowego w odpowiedzi na ostry uraz. uraz. Niedokrwienie-reperfuzja u myszy z niedoborem adiponektyny (APN-KO) spowodowała zwiększony rozmiar zawału mięśnia sercowego, apoptozę mięśnia sercowego i martwicę nowotworu (TNF)-alfa w porównaniu z myszami typu dzikiego. Podawanie adiponektyny zmniejszało rozmiar zawału, apoptozę i produkcję TNF-alfa zarówno u myszy APN-KO, jak i dzikich. APN-KO i myszy typu dzikiego. W hodowanych komórkach serca adiponektyna hamowała apoptozę i produkcję TNF-alfa. Dominująca ujemna kinaza białkowa aktywowana AMP kinaza (AMPK) odwróciła hamujący wpływ adiponektyny na apoptozę, ale nie miał wpływu na supresyjny wpływ adiponektyny na produkcję TNF-alfa. Adiponektyna indukowała zależną od cyklooksygenazy (COX)-2 syntezę prostaglandyny E(2) w komórkach serca, a hamowanie COX-2 odwracało hamujące działanie adiponektyny na produkcję TNF-alfa i wielkość zawału. Dane te sugerują, że adiponektyna chroni serce przed uszkodzeniem niedokrwienno-reperfuzyjnym zarówno poprzez mechanizmy zależne od AMPK i COX-2.
Jaka jest rola kinazy AMPK w przebudowie mięśnia sercowego po zawale mięśnia sercowego?
Kinaza białkowa aktywowana przez AMP (AMPK) jest kluczowym czujnikiem energii komórkowej. Aktywacja AMPK przez metforminę zapobiega przebudowie serca po zawale mięśnia sercowego (MI).
Adiponektyna chroni serce przed urazem niedokrwienno-reperfuzyjnym poprzez mechanizm zależny od AMPK.
Aktywacja AMPK przez metforminę i późniejsza supresja aktywności TLR może być uważana za cel w ochronie zawału serca.