Przedstawiamy autosomalną recesywną dysplazję czołowo-skroniową (FND) charakteryzującą się obustronną skrajną mikroftalmią, obustronnym skośnym rozszczepem twarzy, całkowitym rozszczepem podniebienia, hiperteloryzmem podniebienia, hiperteloryzmem, szerokim grzbietem nosa z hipoplazją ala nasi, oraz nisko osadzone, obrócone do tyłu uszy w dwóch różnych rodzinach. Używając Affymetrix 250K SNP i mapowania homozygotyczności, zmapowaliśmy tę jednostkę kliniczną na chromosomie 12q21. kliniczną do chromosomu 12q21. W jednej z rodzin troje rodzeństwa było a analiza CNV krytycznego regionu wykazała homozygotyczną delecję 3,7 Mb delecję zawierającą gen ALX1 (CART1), który koduje czynnik transkrypcyjny homeobox 1. czynnik transkrypcyjny homeobox 1. W drugiej rodzinie zidentyfikowaliśmy homozygotyczną mutację w genie ALX1 (c.531+1G > A), dostarczając dowodów na to, że całkowita utrata funkcji genu ALX1 że całkowita utrata funkcji białka ALX1 powoduje poważne zaburzenia wczesnego rozwoju twarzoczaszki. rozwoju twarzoczaszki. W przeciwieństwie do utraty jego mysiego ortologa, utrata ludzkiego ALX1 nie powoduje wad cewy nerwowej; jednak poważnie wpływa na zaaranżowaną fuzję między procesami czołowo-nosowymi, nosowo-środkowymi, nosowo-bocznymi i szczękowymi podczas wczesnego etapu embriogenezy. podczas wczesnego etapu embriogenezy. Badanie to dodatkowo rozszerza spektrum spektrum niedawno rozpoznanego autosomalnego recesywnego fenotypu FND związanego z ALX u ludzi. u ludzi. --- Sparowany gen zawierający homeobox, Cart1, ulega ekspresji w mezenchymie przodomózgowia mezenchymie przodomózgowia, łukach gałęziowych, pąkach kończyn i chrząstkach podczas embriogenezy. Tutaj pokazujemy, że myszy z mutacją Cart1 rodzą się żywe z akranią i meroanencefalią, ale umierają. meroanencefalią, ale umierają wkrótce po urodzeniu - fenotyp, który uderzająco przypomina ludzki zespół spowodowany wadą zamknięcia cewy nerwowej. Badania rozwojowe sugerują, że Cart1 jest wymagany do przetrwania mezenchymy przodomózgowia i że jego brak zakłóca morfogenezę cewy nerwowej czaszki poprzez blokując inicjację zamknięcia w regionie śródmózgowia, co ostatecznie prowadzi do do powstania śmiertelnych wad twarzoczaszki. Prenatalne leczenie homozygotycznych mutantów Cart1 homozygotycznych mutantów kwasem foliowym hamuje rozwój akranii/meroanencefalii. fenotypu akranii/meroanencefalii. --- TŁO: Cart1 koduje sparowaną homeodomenę w centralnej części genu i odgrywa kluczową rolę w rozwoju kości i kości. genu i odgrywa kluczową rolę w rozwoju kości i chrząstki, zwłaszcza w tworzeniu głowy. chrząstki, zwłaszcza w tworzeniu głowy. Jednak jego mechanizm transaktywacji jest nadal słabo poznany, w tym gen docelowy. Tutaj przedstawiamy biochemiczne domeny funkcjonalne Cart1 i związek między dimeryzacją a aktywnością transkrypcyjną. dimeryzacją a aktywnością transkrypcyjną. WYNIKI: Badania delecji Cart1 z fuzją GAL4 wykazały, że domena transaktywacji jest zlokalizowana w środkowej części domeny C-końcowej, ale domena N-końcowa jest również wymagana do pełnej aktywacji konsensusu palindromicznego miejsca wiązania (TAATNNNATTA). Analiza podstawowych reszt aminokwasowych na obu końcach końcach homeodomeny ujawniła, że obie strony działają jako sygnały lokalizacji jądrowej sygnały i są niezbędne do kooperatywnego wiązania z sekwencją palindromiczną sekwencji palindromicznej. W tym badaniu zidentyfikowano dwie dodatkowe izoformy Cart1, które zachowują się jako dominujące ujemne zostały zidentyfikowane z komórek chondrosarcoma szczura. Te izoformy hamowały aktywność transkrypcyjną typu dzikiego, pomimo utraty zdolności wiązania DNA i mogą wchodzić w interakcje z typem dzikim w drożdżach. Wreszcie wykazaliśmy, że dziki typ Cart1 tworzy niezależny od DNA homodimer w warunkach in vivo warunki i że transaktywacja typu dzikiego Cart1 była tłumiona przez N- lub C-końcową domenę, która ulegała ekspresji w jądrze. WNIOSEK: Wyniki te ujawniły, że homodimeryzacja poprzez bezpośrednią interakcję interakcja jest niezbędna dla silnej aktywności transkrypcyjnej Cart1. --- Mutacje w każdym z genów koaktywatorów transkrypcji - CBP, p300, Cited2, Cart1 i Carm1 - powodują wady cewy nerwowej u myszy. W ten sposób niniejsze badanie zapewnia kompletną i porównawczą czasową i przestrzenną mapę ekspresji CBP/p300 i powiązanych koaktywatorów transkrypcji, Cited2, Cart1 i Carm1 w okresie rozwoju cewy nerwowej u myszy (dni embrionalne od 8,5 do 10.5). Każdy koaktywator z wyjątkiem Cart1 ulegał ekspresji w grzbietowych fałdach nerwowych w E8.5. Chociaż CBP i p300 są funkcjonalnie wymienne in vitro, ich wzorce ekspresji odpowiednie wzorce ekspresji rozchodzą się podczas embriogenezy, zanim fuzja neuronalna fuzja jest zakończona. Ekspresja genu CBP została utracona z fałdów nerwowych przez E8.75 i następnie ulegała słabej ekspresji w regionie szczękowym i pąkach kończyn, podczas gdy p300 wykazywał silną ekspresję w pierwszym łuku gałęziowym, pąku kończyny i regionach telencefalicznych w E9.5. Cart1 wykazywał silną ekspresję w mezenchymie mezenchymie przodomózgowia od E9.0 do E10.5. Chociaż CBP, p300, Carm1 i Cited2 dzielą czasową ekspresję w E8.5, te koaktywatory mają różne przestrzenną ekspresję w mezenchymie i/lub neuroepitelium. Niemniej jednak, kolokalizacja do grzbietowych fałdów nerwowych na E8.5 sugeruje funkcjonalną rolę w uniesieniu i/lub fuzji fałdów nerwowych. Geny docelowe i szlaki, które promują fuzję cewy nerwowej czaszki, które są aktywowane przez CBP/p300/Carm1/Cited2/Cart1 zawierające kompleksy transkrypcyjne czekają na wyjaśnienia. --- Szlaki genetyczne leżące u podstaw rozwoju łopatki są w dużej mierze nieznane, ponieważ sieci genów kontrolujące morfogenezę kończyn mają ograniczony wpływ na łopatki. Analiza mysich mutantów dla genów Pbx i Emx2 sugeruje ich potencjalną rolę w rozwoju obręczy barkowej. W tym badaniu, poprzez myszy, zbadaliśmy genetyczną kontrolę rozwoju łopatki przez geny Pbx i Emx2. przez geny Pbx i ich funkcjonalny związek z Emx2. Analizy mutantów złożonych Pbx i Pbx1;Emx2 ujawniły, że geny Pbx mają wspólne funkcje w rozwoju łopatki i że Pbx1 genetycznie współdziała z Emx2 w tym procesie. Tutaj zapewniamy biochemiczną podstawę dla genetycznej interakcji Pbx1;Emx2 wykazując, że Pbx1 i Emx2 mogą wiązać określone sekwencje DNA jako heterodimery. Co więcej, ekspresja genów kluczowych dla rozwoju łopatki jest zmieniona w tych mutantach, co wskazuje, że geny Pbx działają przed istotnymi szlakami tworzenia łopatki. szlaki dla formowania łopatki. W szczególności, ekspresja Alx1, efektora łopatki, jest nieobecna we wszystkich mutantach złożonych. Wykazaliśmy, że że Pbx1 i Emx2 wiążą się in vivo z konserwatywną sekwencją przed Alx1 i kooperatywnie aktywują jego transkrypcję poprzez ten potencjalny element regulacyjny. Nasze wyniki ustalają istotną rolę Pbx1 w interakcjach genetycznych z jego członkami rodziny i Emx2 oraz wyznaczają nowe sieci regulacyjne w rozwoju obręczy barkowej. rozwoju obręczy barkowej. --- Różnorodny wkład komórkowy w elementy szkieletowe obręczy barkowej i miednicznej kręgowców podczas rozwoju embrionalnego obręczy barkowej i miednicznej podczas rozwoju embrionalnego komplikują badanie ich kształtowanie. Badania na ptasich zarodkach wyjaśniły ostatnio część embriologicznych podstaw embriologicznych podstaw formowania się ramion. Chociaż komórki dermomiotomalne dostarczają progenitorów łopatki, lokalne sygnały wydają się odgrywać istotną rolę w tym procesie. przewodnią rolę w tym procesie. Sygnały te różnią się od tych, o których wiadomo, że modelują bardziej dystalny szkielet wyrostka. Zbadaliśmy wpływ Tbx15, Gli3, Alx4 i pokrewnych genów na tworzenie elementów szkieletowych obręczy barkowej i miednicznej myszy. mysich obręczy barkowych i miednicznych. Zaobserwowaliśmy poważną redukcję łopatki u podwójnych i potrójnych mutantów tych genów. Analizy szeregu złożonych genotypów genotypów ujawniły aspekty ich genetycznego pokrewieństwa, a także funkcje które wcześniej były maskowane z powodu redundancji funkcjonalnej. Tbx15 i Gli3 wydają się pełnić synergistyczne funkcje w tworzeniu łopatki. Skrócenie szkaplerza u potrójnych mutantów Tbx15, Alx4 i Cart1 wskazuje na istotne funkcje dla Alx4 i Cart1 w przedniej części łopatki, w przeciwieństwie do funkcji w przeciwieństwie do funkcji Gli3 związanej z tylną częścią. Szczególnie w mutantach Alx4/Cart1, ekspresja markerów takich jak Pax1, Pax3 i Scleraxis jest zmieniona przed etapami, w których widoczne są aberracje anatomiczne w regionie regionie barkowym. Sugeruje to dezorganizację proksymalnego pąka kończyny i sąsiedniej mezodermy bocznej. i sąsiedniej mezodermy bocznej i prawdopodobnie odzwierciedla zakłócenie mechanizmu zapewniającego wskazówki pozycyjne do kierowania komórek progenitorowych do ich miejsca przeznaczenia w pasa piersiowego.
Która choroba została powiązana z uszkodzeniem białka ALX1?
Zakłócenie ALX1 powoduje skrajną mikroftalmię i poważne rozszczepienie twarzy: rozszerzenie spektrum autosomalnej recesywnej dysplazji czołowo-nosowej związanej z ALX.