Choroba Niemanna-Picka typu C1 (NPC1) jest śmiertelną chorobą neurodegeneracyjną charakteryzującą się magazynowaniem lipidów w neuronach i postępującą utratą komórek Purkinjego w móżdżku. móżdżku. Zbadaliśmy, czy podejścia terapeutyczne mające na celu ominięcie defektu defekt transportu cholesterolu w chorobie NPC1 może opóźnić postęp choroby w mysim modelu npc1(-/-). Wykazaliśmy, że neurosteroid allopregnanolon (ALLO) i T0901317, syntetyczny ligand oksysterolu, działają wspólnie, aby opóźnić początek objawów neurologicznych i przedłużają żywotność myszy npc1 (-/-). Terapia ALLO i Terapia T0901317 zachowała komórki Purkinjego, tłumiła ekspresję móżdżku genów związanych z mikroglejem i mediatorów stanu zapalnego oraz zmniejszoną infiltrację aktywowanych mikrogleju w tkance móżdżku. Aby ustalić, czy mechanizm mechanizm neuroprotekcji u myszy npc1(-/-) obejmuje aktywację receptora GABA(A) aktywację, porównaliśmy leczenie naturalnym ALLO i ent-ALLO, stereoizomerem który ma identyczne właściwości fizyczne jak naturalny ALLO, ale nie jest agonistą receptora GABA(A) agonistą receptora GABA(A). ent-ALLO zapewniał identyczne korzyści funkcjonalne i przeżywalność jako naturalny ALLO u myszy npc1 (-/-), silnie wspierając GABA (A) niezależny od receptora mechanizm działania ALLO. Z drugiej strony, skuteczność ALLO, ent-ALLO i T0901317 korelowała ze zdolnością tych związków do aktywacji receptora pregnanu X. związków do aktywacji szlaków zależnych od receptora pregnanu X in vivo. Te odkrycia sugerują, że leczenie ligandami receptora pregnanu X może być przydatne klinicznie w opóźnianiu postępującej neurodegeneracji w ludzkiej chorobie NPC. --- Rola cholesterolu w chorobie Alzheimera (AD) została powiązana z wytwarzaniem toksycznych peptydów wytwarzaniem toksycznych amyloidowych peptydów beta (Abeta). Wykorzystując mysie modele genetyczne cholesterolu, zbadaliśmy, czy cholesterol mitochondrialny reguluje neurotoksyczność neurotoksyczność Abeta i patologię AD. Wyizolowane mitochondria z mózgu lub neuronów korowych myszy transgenicznych z nadekspresją SREBP-2 (sterol regulatory element wiążący białko 2) lub myszy z nokautem NPC1 (Niemann-Pick typ C1) wykazywały mitochondrialną akumulację cholesterolu, mitochondrialny glutation (mGSH) i zwiększoną podatność na stres oksydacyjny indukowany przez Abeta1-42 i uwalnianie apoptogennego stres i uwalnianie apoptogennych białek. Podobne wyniki zaobserwowano w ograniczonych farmakologicznie mitochondriach mózgu szczura, podczas gdy selektywne zubożenie mGSH uwrażliwiał ludzkie neuronalne i glejowe linie komórkowe na śmierć komórek za pośrednictwem Abeta1-42. śmierć komórek. Wewnątrzkomórkowe dostarczanie ludzkiej Abety kolokalizowało się z mitochondriami, powodując stres oksydacyjny, neurozapalenie i uszkodzenie neuronów, które były uszkodzenia, które zostały wzmocnione u myszy Tg-SREBP-2 i którym zapobiegano po odzyskaniu mGSH przez koinfuzja estru etylowego GSH, z podobną ochroną obserwowaną przez dootrzewnowe podawanie estru etylowego GSH. Wreszcie, APP/PS1 (amyloid białko prekursorowe/presenilina 1), transgeniczny model myszy z AD, wykazywał mitochondrialne obciążenie cholesterolem i zubożenie mGSH. Zatem mitochondrialna akumulacja cholesterolu akumulacja cholesterolu pojawia się jako nowy czynnik patogenny w AD poprzez modulowanie toksyczności Abeta poprzez regulację mGSH; strategie zwiększające strategie zwiększające pulę mGSH mogą mieć znaczenie dla spowolnienia postępu choroby. --- Choroba Niemanna-Picka typu C1 (NPC1) jest neurodegeneracyjną lizosomalną chorobą spichrzeniową spowodowane mutacjami w genie NPC1, który koduje białko transmembranowe białko przezbłonowe przedziału kwaśnego. Chociaż mysz NPC1(-/-) jest dostępna służy jako odpowiedni zwierzęcy model ludzkiej choroby, dokładna funkcja tego białka pozostaje niejasna. funkcja tego białka pozostaje niejasna. Tutaj zbadaliśmy synaptyczne konsekwencje tej choroby i zbadaliśmy długotrwałe wzmocnienie (LTP) w plasterkach pobranych z regionu CA1 hipokampa, prążkowia grzbietowo-przyśrodkowego, a także somatosensoryczna kora nowa u myszy NPC1 (-/-) przy użyciu pozakomórkowego potencjału pola pozakomórkowych potencjałów polowych. Nie zaobserwowaliśmy znaczących zmian w pobudliwości synaptycznej, jak również a także LTP w regionie CA1 hipokampa i prążkowiu grzbietowo-przyśrodkowym myszy NPC1(-/-) w porównaniu z dzikimi osobnikami. Jednak pobudliwość neokortykalna pobudliwość była znacznie zwiększona, podczas gdy LTP zostało zniesione. Wyniki te sugerują, że przynajmniej w korze somatosensorycznej białko NPC1 jest instrumentalne w funkcji synaptycznej. --- Choroba Niemanna-Picka typu C1 (NPC1) wynika z mutacji inaktywującej białko NPC1 które normalnie przenosi niezestryfikowany cholesterol z kompleksu późnych endosomalnego/lizosomalnego kompleksu komórek do przedziału cytozolowego w celu przetwarzania. W rezultacie cholesterol gromadzi się we wszystkich tkankach organizmu powodując choroby wątroby, płuc i OUN. Leczenie mysiego modelu tej myszy npc1, s.c. z β-cyklodekstryną (4000 mg/kg) jeden raz w tygodniu normalizowało komórkowy cholesterol. normalizowało komórkowy metabolizm cholesterolu w wątrobie i większości innych narządów. narządach. W tym samym czasie zapobiegano dysfunkcji wątroby obserwowanej u nieleczonej myszy npc1 u myszy nieleczonych. Nasilenie neurodegeneracji móżdżku również zostało neurodegeneracji móżdżku również uległo złagodzeniu, choć nie udało się jej całkowicie zapobiec. zwierząt została podwojona. Jednakże, w przeciwieństwie do innych narządów, płuca wykazywały postępującą infiltrację makrofagów z rozwojem lipoidowego zapalenia płuc. Badania te wykazały, że cotygodniowe podawanie cyklodekstryny przezwycięża defekt transportu lizosomalnego związany z mutacją NPC1, prawie normalizuje normalizuje stężenie cholesterolu w wątrobie i całym zwierzęciu oraz zapobiega rozwojowi choroby wątroby. choroby wątroby. Ponadto, leczenie to spowalnia neurodegenerację móżdżku ale ma niewielki lub żaden wpływ na rozwój postępującej choroby płuc. --- Choroba Niemanna-Picka typu C (NPC) jest dziedziczną lizosomalną chorobą spichrzeniową charakteryzująca się nagromadzeniem cholesterolu i glikosfingolipidów. PACJENCI Z NPC cierpią na postępujący fenotyp neurodegeneracyjny, objawiający się dysfunkcją dysfunkcją ruchową, upośledzeniem umysłowym i pogorszeniem funkcji poznawczych. Aby zbadać początek i progresji uszkodzeń neuropatologicznych w NPC systematycznie badaliśmy OUN mysiego modelu NPC1 (myszy Npc1(-/-)) na różnych etapach przebiegu choroby. przebiegu choroby. Ujawniło to specyficzny przestrzenny i czasowy wzorzec neuropatologii u myszy Npc1(-/-), podkreślając, że czuciowe szlaki wzgórzowe są szczególnie podatne na utratę NPC1, co prowadzi do neurodegeneracji u myszy Npc1(-/-) myszy. Badanie markerów astrocytozy i aktywacji mikrogleju ujawniło szczególnie wyraźną reaktywną glejozę we wzgórzu na wczesnym etapie choroby. choroby, która następnie wystąpiła również w połączonych warstwach korowych w późniejszym wieku. w późniejszym wieku. Nasze badanie dokładnego etapowania zdarzeń pokazuje, że związek między glejem a neuronami różni się w zależności od regionu mózgu u myszy Npc1(-/-), co sugeruje, że sygnały powodujące reaktywność gleju mogą się różnić między regionami mózgu. Ponadto agregacje markerów presynaptycznych są widoczne w drogach istoty białej i wzgórzu i prawdopodobnie powstają w obrębie aksonalnych sferoidów. Nasze dane zapewniają nową perspektywę, ujawniając szereg zdarzeń, które występują przed i obok utraty neuronów oraz podkreślając, że występują one w sposób zależny od szlaku. --- Choroba Niemanna-Picka typu C1 (NPC) jest autosomalną recesywną chorobą neurodegeneracyjną. zaburzeniem neurodegeneracyjnym. Jedną z cech mysiego modelu NPC1 jest bezpłodność. Stworzyliśmy myszy transgeniczne, które wyrażają białko Npc1 wyłącznie we włóknistych astrocytach, wykorzystując promotor kwaśnego białka fibrylarnego gleju (GFAP). Ta selektywna ekspresja Npc1 koryguje bezpłodność u myszy GFAP-Npc1(-/-), Npc1(-/-) myszy. Liczba acydofilów w przysadce myszy GFAP-Npc1E, Npc1 (-/-), jak w porównaniu z myszami Npc1 (-/-) i pomiary mRNA receptora dopaminy D2 (DRD2) w przysadce mózgowej, sugerują mechanizmy zwiększania płodności. Wnioskujemy, że korekta bezpłodności u myszy GFAP-Npc1E, Npc1 (-/-) jest wynikiem przywrócenia podwzgórzowej kontroli przysadki mózgowej. --- Choroba Niemanna Picka typu C1 (NPC) jest autosomalną chorobą recesywną charakteryzującą się postępującym pogorszeniem stanu neurologicznego prowadzącym do przedwczesnej śmierci. śmierci. W tym badaniu postawiliśmy hipotezę, że ludzkie mezenchymalne komórki macierzyste pochodzące z krwi pępowinowej (hUCB-MSCs) mezenchymalne komórki macierzyste (hUCB-MSC) mają wielofunkcyjne zdolności do łagodzenia objawów NPC w mózgu. Aby przetestować tę hipotezę, hUCB-MSC zostały przeszczepiono do hipokampa myszy z NPC we wczesnym stadium bezobjawowym. Przeszczep ten spowodował odzyskanie funkcji motorycznych w teście Rota Rod i upośledzeniem homeostazy cholesterolu, co prowadziło do zwiększonego poziomu genów związanych z wypływem cholesterolu genów związanych z wypływem cholesterolu, takich jak LXRα, ABCA1 i ABCG5, przy jednoczesnym obniżeniu reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A zaobserwowano u myszy NPC myszy. W mózgu, hUCB-MSC zwiększały przeżywalność i proliferację komórek neuronalnych, gdzie bezpośrednio proliferację, gdzie bezpośrednio różnicowały się w elektrycznie aktywne neurony MAP2-dodatnie neurony, jak wykazano za pomocą całokomórkowego zaciskania. Ponadto, zaobserwowaliśmy, że hUCB-MSC zmniejszały utratę neuronów Purkinjego poprzez tłumienie zapalnej i apoptotycznej sygnalizacji w móżdżku, co wykazała immunohochemia. immunohistochemii. Następnie zbadaliśmy, w jaki sposób hUCB-MSC zwiększają przeżywalność komórek i hamują apoptozę i hamują apoptozę u myszy z NPC. Przeżywalność komórek neuronalnych była związane ze zwiększoną sygnalizacją PI3K/AKT i JAK2/STAT3; ponadto, hUCB-MSCs modulowały poziomy transporterów GABA/glutaminianu, takich jak GAT1, EAAT2, EAAT3, i GAD6 u myszy z NPC, jak oceniono za pomocą analizy Western blot. Podsumowując, nasze odkrycia sugerują, że hUCB-MSC mogą odgrywać wielofunkcyjną rolę w neuronach przeżyciu komórek neuronalnych i łagodzeniu deficytów ruchowych myszy NPC. --- TŁO: Choroba Niemanna-Picka typu C1 (NPC1) jest rzadką postępującą chorobą neurodegeneracyjną spowodowaną mutacjami genu NPC1. zaburzeniem neurodegeneracyjnym spowodowanym mutacjami w genie NPC1. W tym lizosomalnym zaburzeniu spichrzeniowym transport wewnątrzkomórkowy i sekwestracja kilku lipidów, takich jak cholesterol. kilku lipidów, takich jak cholesterol, jest poważnie upośledzony, co skutkuje nagromadzenie lipidów w późnych endosomach i lizosomach. Objawy neurologiczne neurologiczna choroby jest spowodowana dysfunkcją i śmiercią komórek w ośrodkowym układzie nerwowym. ośrodkowego układu nerwowego. Do analizy zaburzonych szlaków wykorzystano kilka modeli zwierzęcych. szlaków. Jednak leżące u ich podstaw mechanizmy patogenetyczne nadal nie są w pełni zrozumiane, a zmienność genetyczna u ludzi nie może być odzwierciedlona w tych modelach. modelach. Dlatego model ludzki wykorzystujący specyficzne dla pacjenta indukowane pluripotencjalne komórki macierzyste indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych stanowi obiecujące podejście. METODY: Przeprogramowaliśmy ludzkie fibroblasty pochodzące od pacjenta z NPC1 i zdrowej grupy kontrolnej przez retrowirusową transdukcję Oct4, Klf4, Sox2 i c-Myc. Uzyskane ludzkie indukowane pluripotencjalne komórki macierzyste (hiPSC) zostały scharakteryzowane przez analizy immunocytochemiczne. Wygenerowano neuronalne komórki progenitorowe i przeprowadzono rejestrację w celu analizy funkcjonalnej uzyskanych komórek neuronalnych. komórek neuronalnych. Barwienie filipiną i test Amplex Red zostały wykorzystane do wykazania i ilościowej akumulacji cholesterolu. WYNIKI: HiPSC wyrażały różne markery komórek macierzystych, np. Nanog, Tra-1-81 i SSEA4. Stosując test embrioidalnego ciała, komórki różnicowały się w komórki wszystkich trzech warstw zarodkowych i indukowały potworniaka u myszy z niedoborem odporności, wykazując ich pluripotencję. Ponadto, neuronalne komórki progenitorowe zostały i różnicowały się w funkcjonalne komórki neuronalne. Rejestracje metodą ujawniły kanały zależne od napięcia, spontaniczne potencjały czynnościowe i prądy postsynaptyczne. Nagromadzenie cholesterolu w różnych tkankach jest główną cechą charakterystyczną NPC1. W tym badaniu stwierdziliśmy akumulację cholesterolu w fibroblastach pacjenta z NPC1, uzyskanych hiPSC i neuronalnych komórkach progenitorowych, ale nie progenitorowych, ale nie w komórkach pochodzących z fibroblastów zdrowego osobnika. zdrowej osoby. Wyniki te zostały określone ilościowo za pomocą testu Amplex Red, wykazując znacznie podwyższony poziom cholesterolu w komórkach pochodzących z fibroblastów fibroblastów pacjenta z NPC1. WNIOSKI: Wygenerowaliśmy model neuronów oparty na indukowanych pluripotencjalnych komórkach macierzystych pochodzących z fibroblastów pacjenta, zapewniając ludzki model in vitro do badania mechanizmów patogenetycznych choroby NPC1. --- Choroba Niemanna-Picka typu C (NPC) jest autosomalną recesywną chorobą neurodegeneracyjną charakteryzującą się charakteryzującym się wewnątrzkomórkową akumulacją cholesterolu i glikosfolipidów w wielu tkankach, w tym w mózgu. glikosfingolipidów w wielu tkankach, w tym w mózgu. Choroba jest wywoływana przez mutacje genu NPC1 lub NPC2 i towarzyszy jej poważna utrata neuronów w móżdżku. neuronów w móżdżku, ale nie w hipokampie. Patologia NPC wykazuje pewne podobieństwa do choroby Alzheimera, w tym podwyższony poziom amyloidu beta (Abeta). peptydów związanych z amyloidem beta (Abeta) we wrażliwych regionach mózgu, ale bardzo niewiele wiadomo na temat ekspresji białka prekursorowego amyloidu (APP) lub sekretazy APP w chorobie NPC. W tym artykule oceniliśmy zmiany związane z wiekiem w poziomie / dystrybucji APP i jego enzymów przetwarzających, beta- i gamma-sekretazy, w hipokampie i móżdżku myszy Npc1(-/-), dobrze znanego modelu dobrze ugruntowany model patologii NPC. Nasze wyniki pokazują, że poziomy i APP i beta-sekretazy są podwyższone w móżdżku przed zmianami w hipokampie. zmiany w hipokampie, podczas gdy składniki gamma-sekretazy są zwiększone w oba regiony mózgu w tym samym czasie u myszy Npc1 (-/-). Co ciekawe, podzbiór reaktywnych astrocytów w mózgach myszy Npc1(-/-) wyraża wysoki poziom APP, jak również a także składników beta- i gamma-sekretazy. Dodatkowo, aktywność beta-sekretazy jest zwiększona zarówno w hipokampie, jak i móżdżku myszy Npc1 (-/-) myszy w każdym wieku, podczas gdy poziom C-końcowych fragmentów APP jest zwiększony w móżdżku 10-tygodniowych myszy Npc1 (-/-). Wyniki te, wzięte razem, sugerują, że zwiększony poziom i przetwarzanie APP może być związane z rozwój patologii i / lub zdarzeń zwyrodnieniowych obserwowanych u myszy Npc1 (-/-) mózgach. --- Choroba Niemanna-Picka typu C1 (NPC1) jest autosomalną recesywną zaburzenie magazynowania cholesterolu charakteryzujące się dysfunkcją wątroby, hepatosplenomegalią i postępującą neurodegeneracją. Gen NPC1 jest w każdej tkance organizmu, przy czym wątroba wykazuje największą ekspresję mRNA i mRNA i białka NPC1. Wiele badań wykazało, że białko NPC1 reguluje transport cholesterolu z późnych endosomów/lizosomów do innych przedziałów komórkowych. innych przedziałów komórkowych zaangażowanych w utrzymanie wewnątrzkomórkowej homeostazy cholesterolu. homeostazy cholesterolu. Niniejsze badanie charakteryzuje chorobę wątroby i metabolizm lipidów u myszy NPC1 w wieku 35 dni przed wystąpieniem utraty masy ciała i objawów neurologicznych. objawów neurologicznych. W tym wieku myszy homozygotyczne dotknięte chorobą (NPC1(-/-)) charakteryzowały się z łagodną hepatomegalią, podwyższonym poziomem enzymów wątrobowych i akumulacją cholesterolu w wątrobie. nagromadzenie cholesterolu w wątrobie około czterokrotnie większe niż u myszy normalnych (NPC1(+/+)) myszy. W przeciwieństwie do tego, myszy heterozygotyczne (NPC1(+/-)) były bez hepatomegalii i podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych, ale wątroby miały znaczną akumulację triacylogliceroli. akumulację triacylogliceroli. W odniesieniu do metabolizmu apolipoprotein i lipoprotein metabolizm, wyniki wskazywały tylko na niewielkie zmiany w surowicy myszy NPC1(-/-) surowicy. Wreszcie, w porównaniu do wątroby myszy NPC1(+/+), ilość i przetwarzanie białek białek SREBP-1 i -2 były znacznie zwiększone w wątrobach myszy NPC1 (-/-), sugerując względny niedobór cholesterolu w metabolicznie aktywnej puli cholesterolu zlokalizowanej w retikulum endoplazmatycznym. Wyniki tego badania potwierdzają hipotezę, że nagromadzenie cholesterolu pochodzącego z lipoprotein cholesterolu w późnych endosomach / lizosomach, oprócz zmienionych wewnątrzkomórkowej homeostazy cholesterolu, odgrywa kluczową rolę w biochemicznej i komórkowej patofizjologii związanej z biochemicznej i komórkowej patofizjologii związanej z chorobą wątroby NPC1. --- Zidentyfikowaliśmy mutację punktową w Npc1, która tworzy nowy model mysi (Npc1(nmf164)). (Npc1(nmf164)) choroby Niemanna-Picka typu C1 (NPC): zmiana pojedynczego nukleotydu (A na G w bp 3163 cDNA), która powoduje zmianę asparaginianu na glicynę w pozycji 1005 (D1005G). pozycji 1005 (D1005G). Zmiana ta znajduje się w bogatej w cysteinę pętli luminalnej białka NPC1 i jest bardzo podobna do powszechnie występujących mutacji u ludzi. Analizy genetyczne i molekularne, w tym sekwencjonowanie allelu Npc1(spm) i zidentyfikowanie mutacji skracającej, potwierdzają, że mutacja w Npc1(nmf164) różni się od tych w innych istniejących mysich modelach choroby NPC (Npc1(nih), Npc1(spm)). Analizy długości życia, masy ciała i śledziony, chód i inne czynności motoryczne, a także akustyczne reakcje startowe ujawniają wolniej rozwijający się fenotyp u zmutowanych myszy Npc1(nmf164) niż u myszy myszy z mutacjami zerowymi (Npc1(nih), Npc1(spm)). Chociaż poziomy mRNA Npc1 wydają się względnie normalne, mózg i wątroba Npc1 (nmf164) wykazują dramatyczne zmniejszenie białka Npc1, a także nieprawidłowy metabolizm cholesterolu i zmieniona ekspresja glikolipidów. Ponadto analizy histologiczne wątroby, śledziony, hipokampa, kory mózgowej i móżdżku ujawniają nieprawidłową akumulację cholesterolu, aktywację gleju akumulację cholesterolu, aktywację gleju i utratę komórek Purkinjego w wolniejszym tempie niż w modelu myszy Npc1(nih). Badania rezonansu magnetycznego również ujawniają znacznie mniej demielinizacji/dysmieelinizacji niż w przypadku alleli zerowych. Zatem, chociaż wcześniejsze modele mysie mogą odpowiadać ciężkim postaciom niemowlęcym choroby NPC, myszy Npc1(nmf164) oferują wiele zalet jako model dla późno pojawiających się, wolniej postępujących form choroby NPC, które obejmują znaczną większość przypadków u ludzi. --- Uważa się, że zmiany w metabolizmie białka prekursorowego amyloidu (APP) odgrywają kluczową rolę w patogenezie choroby Alzheimera. Coraz więcej danych wskazuje że APP jest przetwarzane proteolitycznie w przedziałach endosomalnych, autofagicznych i lizosomalnych. przedziałach. W tym badaniu wykorzystaliśmy zarówno paradygmaty in vivo, jak i in vitro, aby określić, czy zmiany w makroautofagii wpływają na metabolizm APP. Trzy mysie modele chorób spichrzeniowych glikosfingolipidów, a mianowicie Niemann-Pick typu C1, Niemanna-Picka typu C1, gangliozydozę GM1 i chorobę Sandhoffa, miały niezależny od mTOR wzrost wakuoli autofagicznej (ang. białka związanego z wakuolą autofagiczną (AV), LC3-II, co wskazuje na upośledzony przepływ lizosomalny. zaburzony przepływ lizosomalny. C-końcowe fragmenty APP (APP-CTF) były również zwiększone w mózgach trzech modeli myszy. mózgi trzech modeli myszy; jednak rozbieżności między LC3-II i APP-CTF były widoczne między pierwotną (gangliozydoza GM1 i choroba Sandhoffa) i wtórnymi (Niemann-Pick typu C1) lizosomalnymi modelami spichrzeniowymi. APP-CTF były proporcjonalnie wyższe niż LC3-II w regionach móżdżku w gangliozydozie GM1 i choroby Sandhoffa, chociaż LC3-II wzrosły przed APP-CTF w mózgach myszy NPC1. myszy NPC1. Endogenny mysi Aβ40 z ekstraktów rozpuszczalnych w RIPA był zwiększony w mózgach wszystkich trzech myszy. mózgach wszystkich trzech myszy. Związek in vivo między AV i akumulacją APP-CTF zaobserwowano również w hodowanych neuronach leczonych środkami, które osłabiają pierwotne (chlorochina i leupeptyna + pepstatyna) i wtórne (U18666A i winblastyna) strumień lizosomalny. Jednak na wydzielanie Aβ nie miały wpływu czynniki, które indukowały autofagię (rapamycyna) lub upośledzały klirens AV, a LC3-II-dodatnie AV głównie kolokalizowały z degradacyjnymi lizosomami LAMP-1-dodatnimi. Te dane sugerują, że neuronalna makroautofagia nie reguluje bezpośrednio metabolizmu APP APP, ale podkreśla ważną antyamyloidogenną rolę lizosomalnej proteolizy proteolizy w katabolizmie APP-CTF po sekrecie.
Czy istnieją modele zwierzęce choroby Niemanna-Picka C1?
Tak, istnieją mysie modele choroby Niemanna-Picka typu C (NPC). Są to homozygotyczne lub heterozygotyczne modele myszy z niedoborem NPC1 [NPC1 (-/-)]/ [NPC1 (+/-)].