Szczepionki DNA wykazały skuteczność przeciwnowotworową w wielu modelach przedklinicznych. ale w kilku badaniach klinicznych na ludziach zaobserwowano niską immunogenność. badaniach klinicznych na ludziach. Doprowadziło to do wielu podejść mających na celu poprawę immunogenności szczepionek DNA. szczepionek DNA. Wcześniej informowaliśmy, że szczepionka DNA kodująca antygen antygen nowotworowy SSX2, zmodyfikowany w celu zakodowania zmienionych epitopów o zwiększonym powinowactwie do MHC klasy I, wywołała większą częstotliwość cytolitycznych, wielofunkcyjnych komórek T cytolitycznych, wielofunkcyjnych limfocytów T CD8(+) u myszy bez nowotworu. Staraliśmy się sprawdzić, czy ta zoptymalizowana szczepionka skutkowała zwiększoną aktywnością przeciwnowotworową u myszy z nowotwór z ekspresją HLA-A2 zmodyfikowany w celu ekspresji SSX2. Stwierdziliśmy, że immunizacja myszy z guzem zoptymalizowaną szczepionką wywołała zaskakująco zaskakująco gorszy efekt przeciwnowotworowy w porównaniu ze szczepionką natywną. Zarówno natywna, jak i szczepionki prowadziły do zwiększonej ekspresji PD-L1 na komórkach nowotworowych, ale antygenowo swoistych limfocytów T CD8(+) od myszy immunizowanych zoptymalizowanym konstruktem wykazywały wyższą ekspresję PD-1. Splenocyty od immunizowanych zwierząt indukowały ekspresję PD-L1 na komórkach nowotworowych in vitro. Aktywność przeciwnowotworowa zoptymalizowanej szczepionki można zwiększyć w połączeniu z przeciwciałami blokującymi PD-1 lub PD-L1, lub poprzez celowanie w linię nowotworową niewykazującą ekspresji PD-L1. Odkrycia te sugerują, że szczepionki mające na celu wywołanie efektorowych limfocytów T CD8(+), a w szczególności szczepionki DNA. w szczególności, mogą być najlepiej łączone z inhibitorami szlaku PD-1 w badaniach klinicznych. w badaniach klinicznych. Strategia ta może być szczególnie korzystna w przypadku szczepionek ukierunkowanych na raka prostaty, choroby, w przypadku której szczepionki przeciwnowotworowe wykazały kliniczne, a same inhibitory szlaku PD-1 wykazały dotychczas niewielką skuteczność. skuteczność. --- TŁO: Przeciwciała monoklonalne ukierunkowane na szlak programowanej śmierci-1 (PD-1) / zaprogramowany ligand śmierci 1 (PD-L1) wykazały aktywność przeciwnowotworową przeciwnowotworową w przerzutowym raku nerkowokomórkowym (mRCC) i są obecnie opracowywane w leczeniu pierwszej linii (w skojarzeniu) i u wcześniej leczonych pacjentów. Skuteczność terapii celowanej (TT) po blokadzie PD-1/PD-L1 jest nadal nieznana. METODY: Dokumentacja medyczna pacjentów z mRCC leczonych badanymi inhibitorami PD-1 lub PD-L1 w 4 ośrodkach akademickich. Pacjenci, którzy otrzymali późniejszą terapię TT zostali wybrani w celu zebrania miar wyników TT. WYNIKI: Spośród 99 pacjentów, którzy otrzymali blokadę PD-1/PD-L1 w ramach badań klinicznych badań klinicznych, 56 pacjentów otrzymało późniejszą terapię: 44 pacjentów otrzymało inhibitory czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF)/czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR) (VEGFR), a 12 otrzymało inhibitory ssaczego celu rapamycyny (mTOR) jako pierwsze kolejne TT. inhibitory jako pierwsze kolejne TT. Mediana obserwacji od rozpoczęcia kolejnego TT wynosiła 16,1 miesiąca (zakres: 0,2, 30,6 miesiąca). TT po blokadzie PD-1/PD-L1 podawano jako lek drugiej linii, trzeciej linii lub poza trzecią linią w 9 (16%), 24 (43%) (16%), 24 (43%) i 23 pacjentów (41%). Mediana czasu do niepowodzenia leczenia niepowodzenia leczenia w kolejnym TT wynosił 6,6 miesiąca (zakres: 0,2+, 23,0). 1-roczne i 2-letnie całkowite przeżycie od rozpoczęcia kolejnego TT wynosiło 58% (95% przedział ufności (95% CI: 41-72%) i 36% (95% CI: 18-54%), odpowiednio. WNIOSEK: Zarówno inhibitory VEGF/VEGFR, jak i mTOR wykazują aktywność przeciwnowotworową po blokadzie PD-1/PD-L1. --- W niedrobnokomórkowym raku płuca (NSCLC), pierwszym inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków był niwolumab, oparty na przewadze przeżycia nad przewagę przeżycia nad docetakselem w nawracającym płaskonabłonkowym NSCLC, histologii trudnej do leczenia histologii. Ponadto, kilka innych inhibitorów immunologicznego punktu kontrolnego również znajduje się na późnym etapie rozwoju. Większość z tych leków hamuje białka programowanej śmierci komórki 1 (PD-1), celując albo w receptor PD-1 lub jego ligand, ligand zaprogramowanej śmierci komórki 1 (PD-L1). Oprócz niwolumabu, pembrolizumab jest inhibitorem PD-1 badanym w NSCLC, a atezolizumab (MPDL3280A), durvalumab (MEDI4736) i avelumab (MSB0010718C) są inhibitorami PD-L1. Inhibitory PD-L1 są obecnie badane. Cytotoksyczny antygen związany z limfocytami T (CTLA-4) ipilimumab i tremelimumab są również badane w NSCLC. ipilimumab i tremelimumab są również badane w NSCLC, głównie jako część podejścia skojarzonego, a nie jako monoterapia. a nie jako monoterapia. Ekspresja PD-L1 jako potencjalny biomarker do selekcji pacjentów, u których istnieje największe prawdopodobieństwo odpowiedzi na inhibitory szlaku PD-1. szeroko badana. --- Zablokowanie interakcji białka programowanej śmierci-1 (PD-1) z jego ligandami (PD-Ls, takimi jak PD-L1) zostało udowodnione jako ścieżka hamowania rozwoju nowotworów i innych degradacji gatunków biologicznych. Tak więc, znalezienie inhibitorów PD-1 znajduje się w punkcie zbieżności odkrywania leków. Oprócz Oprócz niektórych przeciwciał monoklonalnych stosowanych w klinicznym leczeniu nowotworów, badanie badań przesiewowych cząsteczek organicznych w celu utrudnienia interakcji PD-1 z PD-L1 stało się skuteczną strategią w rozwoju inhibitorów PD-1. Niniejszym zastosowaliśmy rezorcynol i 3-hydroksytiofenol jako rdzeń do połączenia z N,N-dimetylokarbaminianem i innymi aminami podstawionymi alkilami, aby uzyskać 13 fenylodimetylokarbaminianów z domieszką aminy (AAPD). Test na blokowanie kombinacji PD-1 z PD-L1 wykazał, że zdolności 13 AAPD były wyższe niż sulfametizolu, skutecznego inhibitora PD-1. W szczególności, duże hydrofobowe podstawniki w cząsteczce aminy lub nitro w szkielecie rezorcynolu wzmacniały hamujące działanie AAPD nawet bardziej niż działanie sulfametoksypirydyny, innego skutecznego inhibitora PD-1. Niniejsze wyniki mogą dostarczyć cennych informacji do dalszych badań nad syntetycznymi inhibitorami PD-1 inhibitorów PD-1. --- TŁO: Szlak programowanej śmierci-1 (PD-1) negatywnie reguluje aktywację limfocytów T i odgrywa ważną rolę w regulacji odporności przeciwnowotworowej gospodarza. Przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko PD-1 lub ligandowi PD-1 (PD-L1) mają przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko PD-1 lub ligandowi PD-1 (PD-L1). związek między ekspresją PD-L1 a odpowiedzią na leczenie. Celem tego badania było ustalenie częstotliwości ekspresji PD-L1 w inwazyjnym raku pęcherza moczowego i związanych z nim przerzutach do węzłów chłonnych przy użyciu immunohistochemii oraz w celu zbadanie możliwości wykorzystania ekspresji PD-L1 jako biomarkera do selekcji pacjentów do terapii ukierunkowanej na PD-1. PACJENCI I METODY: Przypadki radykalnej cystektomii z powodu inwazyjnego dla mięśni raka pęcherza moczowego raka pęcherza moczowego bez ekspozycji na wcześniejszą chemioterapię oraz reprezentatywne slajdy z zarchiwizowanych bloków zatopionych w parafinie zabarwionych przeciwciałem anty-PD-L1 (klon 5H1). Pozytywność PD-L1 została zdefiniowana przez 5% próg ekspresji. WYNIKI: Przeanalizowano pięćdziesiąt dwie próbki po radykalnej cystektomii. PD-L1 był nadekspresję w komórkach nowotworowych 5/52 (9,6%) próbek cystektomii w tej kohorcie kohorcie z 17/52 (32,7%) przypadków wykazujących nadekspresję PD-L1 w w komórkach odpornościowych naciekających guz. Zaobserwowano niezgodność między ekspresją PD-L1 w przerzutach do węzłów chłonnych i guzie pierwotnym. WNIOSEK: Standardowe testy ekspresji PD-L1 nie zostały jeszcze opracowane. Obserwacja Obserwacja niezgodności między ekspresją PD-L1 w miejscach przerzutów i sugeruje, że prospektywne badania biomarkerów powinny mieć na celu uzyskanie materiału materiału bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia, a nie zarchiwizowanej tkanki z resekowanych próbek, które mogą nie odzwierciedlać obecnego immunologicznie aktywnego mikrośrodowiska. immunologicznie aktywne mikrośrodowisko. --- CEL: Blokowanie interakcji między białkiem programowanej śmierci komórki (PD)-1 i jednym z jego ligandów, PD-L1, wykazuje imponującą odpowiedź przeciwnowotworową. odpowiedzi przeciwnowotworowe. Terapeutyki ukierunkowane na ten szlak są obecnie w badaniach klinicznych. Pembrolizumab i niwolumab są pierwszymi z tej rodziny inhibitorów szlaku PD-1 inhibitorów punktu kontrolnego, które uzyskały przyspieszoną zgodę amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) do leczenia czerniaka opornego na ipilimumab. czerniaka. Niwolumab wiązał się z poprawą całkowitego przeżycia w porównaniu do z dakarbazyną u pacjentów z wcześniej nieleczonym czerniakiem typu dzikiego serynowo-treoninowej kinazy białkowej B-raf protoonkogenu BRAF. Chociaż najbardziej dojrzałe dane dotyczą leczenia czerniaka, FDA zatwierdziła niwolumab w leczeniu niwolumabu na płaskonabłonkowego raka płuca i oznaczenie terapii przełomowej dla inhibitorów immunologicznego punktu kontrolnego do stosowania w innych nowotworach: niwolumab, przeciwciało monoklonalne anty-PD-1, dla chłoniaka Hodgkina, oraz MPDL-3280A, przeciwciało monoklonalne anty-PD-L1, na raka pęcherza moczowego i niedrobnokomórkowego raka płuca. niedrobnokomórkowego raka płuc. Tutaj dokonujemy przeglądu literatury na temat blokady PD-1 i PD-L1 i i skupiamy się na zgłoszonych badaniach klinicznych, które obejmowały pacjentów z czerniaka. METODY: Przeszukano PubMed w celu zidentyfikowania odpowiednich badań klinicznych dotyczących PD-1/PD-L1 w czerniaku. Dokonano przeglądu danych z aktualnych badań na stronie clinicaltrial.gov, a także danych przedstawionych w streszczeniach na corocznym spotkaniu Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej w 2014 roku. Onkologii Klinicznej, biorąc pod uwagę ograniczoną liczbę opublikowanych badań klinicznych na ten temat. USTALENIA: Doniesiono, że leki anty-PD-1 i anty-PD-L1 mają imponujące działanie przeciwnowotworowe w kilku nowotworach złośliwych, w tym w czerniaku. Największa największą aktywność kliniczną u niewyselekcjonowanych pacjentów zaobserwowano w czerniaku. Ekspresja PD-L1 w guzie jest sugestywnym, ale nieadekwatnym biomarkerem predykcyjnym odpowiedzi na leki immunocukrzycowe. odpowiedzi na blokadę punktów kontrolnych układu odpornościowego. Jednak guzy wykazujące niewielką ekspresję PD-L1 są mniej podatne na odpowiedź na blokadę szlaku PD-1. Połączenie blokada punktów kontrolnych z PD-1 plus antygen cytotoksycznych limfocytów T (CTLA)-4 wydaje się poprawiać wskaźniki odpowiedzi u pacjentów, którzy mają mniejsze szanse na na blokadę pojedynczego punktu kontrolnego. Toksyczność środków blokujących PD-1 jest mniejsza niż toksyczność poprzednich immunoterapii (np. interleukina 2, blokada CTLA-4). blokada). Niektóre zdarzenia niepożądane mogą być poważne i potencjalnie zagrażające życiu. zagrażające życiu, ale większości z nich można zapobiec lub je odwrócić dzięki ścisłemu monitorowaniu i odpowiedniemu postępowaniu. i odpowiednie postępowanie. IMPLIKACJE: Ta rodzina inhibitorów punktów kontrolnych układu odpornościowego przynosi korzyści nie tylko pacjentów z przerzutowym czerniakiem, ale także tych z historycznie mniej historycznie mniej wrażliwymi typami nowotworów. Chociaż podgrupa pacjentów reaguje na blokadę pojedynczym lekiem blokadę, wstępne badanie kombinacji inhibitorów punktów kontrolnych wykazało potencjał poprawy wskaźników odpowiedzi. Terapie skojarzone wydają się być środkiem zwiększenia odsetka odpowiedzi, aczkolwiek ze zwiększoną liczbą zdarzeń niepożądanych związanych z układem odpornościowym. zdarzeniami. Ponieważ terapie te stają się dostępne dla pacjentów, edukacja dotycząca rozpoznawania i zarządzania immunologicznymi skutkami blokady punktów kontrolnych układu odpornościowego będzie miała zasadnicze znaczenie dla maksymalizacji korzyści klinicznych. --- Czerniak przerzutowy jest śmiertelną formą raka skóry, który ma tendencję do namnażania się szybciej niż jakikolwiek inny guz lity. Od 2010 roku opracowano leczenia czerniaka z przerzutami, w tym chemioterapie, immunoterapie hamujące punkty kontrolne, np. anty-cytotoksyczne limfocyty T antygen-4 (CTLA-4) i anty-programowaną śmierć-1 (PD-1) oraz terapie ukierunkowane molekularnie, np. terapie ukierunkowane molekularnie, np. inhibitory BRAF i MEK. Terapie te wykazały nie tylko wysokie wskaźniki odpowiedzi, ale także skutki uboczne i ograniczenia. Niezależnie od swoich ograniczeń, terapia komórkami macierzystymi pojawiła się jako nowa pomyślna terapia dla różnych typów nowotworów. Ponieważ komórki macierzyste mają zdolność służenia jako nowy do dostarczania genów terapeutycznych lub samobójczych do pierwotnych lub przerzutowych miejsc nowotworowych. nowotworowych, komórki te mogą funkcjonować jako część enzymatycznej terapii prolekowej (GDEPT). Niniejszy przegląd koncentruje się na wprowadzeniu zmodyfikowanych neuronalnych komórek macierzystych komórek macierzystych (NSC), które wykazują właściwości nowotworowe, co pozwala NSC na selektywne zbliżać się do pierwotnych i inwazyjnych ognisk nowotworowych, jako potencjalnej terapii genowej czerniaka. czerniaka. Terapia przy użyciu zmodyfikowanych NSC z użyciem środków cytotoksycznych spowodowała znacznie zmniejszone objętości guza i znacznie wydłużone wskaźniki przeżycia w przedklinicznych modelach różnych typów nowotworów. Niniejszy przegląd wyjaśnia obecne opcje leczenia czerniaka z przerzutami i przedstawia obiecującą terapię NSC terapię. --- Manipulacja współstymulującymi lub współhamującymi białkami punktu kontrolnego pozwala na odwrócenie indukowanej nowotworem anergii limfocytów T obserwowanej w raku. Dziedzina ta zyskała zyskała na wiarygodności dzięki sukcesowi inhibitorów CTLA-4 i PD-1. Cząsteczki te obejmują członków rodziny immunoglobulin i podrodziny B7, a także członków rodziny receptorów TNF członków rodziny receptorów TNF. Inhibitory PD-L1 i inhibitory LGD-3 przeszły badania kliniczne. w badaniach klinicznych. Inni członkowie rodziny B7 okazali się obiecujący w modelach przedklinicznych. Członkowie nadrodziny TNFR wykazali zmienny sukces w badaniach przedklinicznych i klinicznych. w badaniach przedklinicznych i klinicznych. Ponieważ badania kliniczne w immunologii nowotworów nabierają tempa, kolejnym etapem staje się nauka łączenia inhibitorów i agonistów punktów kontrolnych i agonistów, jak również z tradycyjnymi środkami chemioterapeutycznymi. z tradycyjnymi środkami chemioterapeutycznymi. --- Receptor programowanej śmierci 1 (PD-1) hamuje proliferację limfocytów T i odgrywa kluczową rolę w hamowaniu autoagresji limfocytów T. odgrywa kluczową rolę w tłumieniu autoreaktywnych limfocytów T, a także upośledza odpowiedź przeciwwirusową i przeciwnowotworową. Aby określić, w jaki sposób sygnalizacja PD-1 hamuje proliferację komórek T wykorzystaliśmy ludzkie limfocyty T CD4(+) do zbadania wpływu sygnalizacji PD-1 na molekularną kontrolę cyklu komórkowego. Ligaza ubikwityny SCF(Skp2) degraduje p27(kip1), inhibitor kinaz zależnych od cyklin (Cdks), a PD-1 blokował progresję cyklu komórkowego przez fazę G (1) poprzez tłumienie transkrypcji SKP2, który koduje składnik tej ligazy ubikwityny. Tak więc, w komórkach T stymulowanych przez PD-1, Cdks nie były aktywowane, a dwa krytyczne substraty substraty Cdk nie były fosforylowane. Aktywacja PD-1 hamowała fosforylację produktu genu retinoblastoma, co hamowało ekspresję genów docelowych genów docelowych E2F. PD-1 hamował również fosforylację czynnika transkrypcyjnego czynnika transkrypcyjnego Smad3, co zwiększało jego aktywność. Zdarzenia te indukowały dodatkowe hamujące punkty kontrolne w cyklu komórkowym poprzez zwiększenie obfitości inhibitora fazy G(1) p15(INK4) i represję fosfatazy Cdc25A aktywującej Cdk. PD-1 hamował transkrypcję SKP2 poprzez hamowanie kinazy fosfoinozytowej 3-Akt oraz kinazy Ras aktywowanej mitogenem i kinazy regulowanej sygnałem zewnątrzkomórkowym (MEK) - kinazy regulowanej sygnałem zewnątrzkomórkowym (ERK). Ekspozycja komórek na promującą proliferację cytokinę interleukinę-2 przywracała aktywację sygnalizacji MEK-ERK, ale nie Akt, i tylko częściowo przywróciła ekspresję SKP2 ekspresję. Tak więc PD-1 blokuje progresję cyklu komórkowego i proliferację limfocytów T poprzez wpływ na wiele regulatorów cyklu komórkowego. --- WAŻNOŚĆ: Rozwój inhibitorów punktu kontrolnego programowanej śmierci komórki 1 (PD-1)/PD-1 ligand 1 (PD-L1) zmienił krajobraz terapii niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC). niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC), z 2 zatwierdzeniami inhibitorów PD-1 przez Amerykańską Agencję ds. Food and Drug Administration inhibitorów PD-1 w terapii drugiego rzutu. Jednak racjonalne stosowanie tych leków było jednak ograniczone przez brak ostatecznego biomarkera predykcyjnego. biomarkera predykcyjnego. UWAGI: Ekspresja PD-L1 w guzie jest związana ze zwiększonym prawdopodobieństwem odpowiedzi NSCLC na te leki. odpowiedzi NSCLC na te leki, chociaż odpowiedzi mogą nadal występować z niską częstością w guzach PD-L1-ujemnych. Wykorzystanie PD-L1 jako biomarkera predykcyjnego dla stosowanie inhibitorów PD-1/PD-L1 jest ograniczone przez mnogość przeciwciał PD-L1, testów, systemów punktacji i progów pozytywności obecnie stosowanych. Alternatywne biomarkery, takie jak neoantygeny nowotworowe zidentyfikowane za pomocą sekwencjonowania całego eksomu sekwencjonowanie całego eksomu i parametry kliniczne (np. palenie tytoniu lub status sterownika onkogenu) mogą również również mieć wartość predykcyjną. Biomarkery, które mogą kierować racjonalnym wykorzystaniem inhibitorów punktów kontrolnych PD-1/PD-L1 są kluczowe, biorąc pod uwagę ryzyko zagrażających życiu powikłań zagrażających życiu powikłań immunologicznych związanych z tymi terapiami i rzeczywistość że większość pacjentów nadal nie odnosi korzyści z ich stosowania. WNIOSKI I ZNACZENIE: Udoskonalenie istniejących biomarkerów i identyfikacja nowych biomarkerów predykcyjnych nowych biomarkerów predykcyjnych będzie kluczem do zapewnienia skutecznego i bezpiecznego stosowania tych leków. skutecznego i bezpiecznego stosowania tych leków. Ponieważ większość pacjentów nadal nie odnosi korzyści z tych leków, kluczowe znaczenie ma kontynuowanie prac nad zdefiniowaniem wybranej populacji pacjentów, którzy odniosą trwałe korzyści. populacji pacjentów, którzy odniosą trwałe korzyści z hamowania PD-1/PD-L1 i zidentyfikować markery, które mogą mieć wartość predykcyjną dla terapii skojarzonych które mogłyby rozszerzyć populację, która odniesie korzyści. --- TŁO: Pojawiające się leki blokujące szlak programowanej śmierci komórki 1 (PD-1) wykazują aktywność w przerzutowym raku jasnokomórkowym nerki (mRCC). Celem tego badania była ocena skuteczności i bezpieczeństwa śródbłonka naczyniowego receptora VEGF (VEGFR) - inhibitora kinazy tyrozynowej (TKI) po zahamowaniu PD-1. po zahamowaniu PD-1. PACJENCI I METODY: Pacjenci z mRCC leczeni przeciwciałem anty-PD-1 (aPD-1) monoterapią lub w skojarzeniu (z VEGFR-TKI lub ipilimumabem), którzy następnie otrzymywali VEGFR-TKI poddano retrospektywnemu przeglądowi. Punktami końcowymi skuteczności były obiektywny odsetek odpowiedzi (ORR) i przeżycie wolne od progresji (PFS) stratyfikowane według rodzajem wcześniejszego schematu PD-1. Oceniono również bezpieczeństwo według typu i ekspozycji na PD-1. oceniano również bezpieczeństwo. WYNIKI: Do badania włączono siedemdziesięciu pacjentów. Czterdziestu dziewięciu pacjentów otrzymało wcześniej terapię samymi inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego (CPI), a u 21 zastosowano terapię skojarzoną terapię skojarzoną aPD-1 i VEGFR-TKI. Ogólnie rzecz biorąc, ORR na VEGFR-TKI po zahamowaniu PD-1 wyniósł 28% (19/68), a mediana PFS wyniosła 6,4 miesiąca (4,3-9,5). ORR dla VEGFR-TKI po aPD-1 w skojarzeniu z VEGFR-TKI był niższy niż u pacjentów leczonych pacjentów leczonych VEGFR-TKI po samym CPI (ORR 10% w porównaniu z 36%, P = 0,039). W analizie wieloczynnikowej pacjenci leczeni wcześniej wyłącznie CPI mieli większe prawdopodobieństwo osiągnąć obiektywną odpowiedź niż pacjenci leczeni aPD-1 w skojarzeniu z w skojarzeniu z VEGFR-TKI (OR = 5,38; 95% CI 1,12-26,0, P = 0,03). Zaobserwowano trend w kierunku liczbowo dłuższej mediany PFS w grupie VEGFR-TKI po samym CPI 8,4 miesiąca (3,2-12,4) w porównaniu z 5,5 miesiąca (2,9-8,3) u osób, u których zastosowano VEGFR-TKI po aPD-1 w skojarzeniu z VEGFR-TKI (P = 0,15). Najczęstszymi Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi (AE) były astenia, nadciśnienie tętnicze i biegunka. WNIOSKI: W tym retrospektywnym badaniu wykazano skuteczność i bezpieczeństwo VEGFR-TKI po zahamowaniu PD-1. wykazano w tym retrospektywnym badaniu. Odsetek odpowiedzi był niższy, a mediana mediana przeżycia wolnego od progresji była krótsza u pacjentów, którzy otrzymali PD-1 w skojarzeniu z VEGFR-TKI. Ekspozycja na PD-1 nie wydaje się znacząco wpływać na bezpieczeństwo późniejszego leczenia VEGFR-TKI. --- Dziedzina immunoonkologii odniosła w ostatnich latach bezprecedensowy sukces. kilka inhibitorów PD=1 i PD-L1 uzyskało rejestrację US FDA i oznaczenie przełomowej terapii lekowej w wielu oznaczenie przełomowej terapii lekowej w wielu typach nowotworów. Pomimo wyraźnej skuteczności w niektórych nowotworach, leczenie tymi środkami niesie ze sobą ryzyko toksyczności związanej z układem odpornościowym i znacznym obciążeniem finansowym. Dlatego też zidentyfikować pacjentów, którzy mogą odnieść korzyści z takich immunoterapii i opracować strategie pozwalające na wczesne odróżnienie pacjentów reagujących od niereagujących podczas leczenia. Omawiamy tutaj rozwój biomarkerów predykcyjnych i odpowiedzi na leczenie dla inhibitorów immunologicznego punktu kontrolnego. Najpierw zbadamy rolę ekspresji PD-L1 ekspresji PD-L1, najszerzej badanego predykcyjnego biomarkera odpowiedzi, oraz dalej omawiamy pojawiające się domniemane biomarkery predykcyjne. Szczegółowo opisujemy również wyzwania stojące przed rozwojem oceny odpowiedzi na immunoterapeutyków i proponujemy inne biomarkery, które mogą być przydatne jako zastępcze pośrednie punkty końcowe odpowiedzi. --- Historycznie rzecz biorąc, rak płuca był przez długi czas uważany za nowotwór złośliwy o słabej immunogenności. Jednak w ostatnich latach inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego stały się obiecującymi terapeutyczne w niedrobnokomórkowym raku płuca (NSCLC). Do tej pory najlepiej scharakteryzowane i najbardziej istotne terapeutycznie immunologiczne punkty kontrolne to cytotoksyczny antygen 4 związany z limfocytami T (CTLA-4) i szlak programowanej śmierci komórki śmierci komórki-1 (PD-1). We wczesnych badaniach, PD-1/programowana śmierć komórki ligand-1 (PD-L1) wykazywały obiecującą aktywność przeciwnowotworową i trwałą odpowiedź kliniczną u podgrupy pacjentów. W oparciu o te zachęcające wyniki, wiele różnych inhibitorów PD-1/PD-L1 weszło do klinicznego rozwoju klinicznego, a dwa leki (niwolumab i pembrolizumab) uzyskały regulacyjne zatwierdzenie w Stanach Zjednoczonych do leczenia NSCLC. W kilku dużych, randomizowanych badaniach, inhibitory PD-1/PD-L1 przyniosły znaczącą poprawę w ogólnym przeżyciu w porównaniu z docetakselem podawanym w drugiej linii leczenia, skutecznie ustanawiając nowy drugiej linii, skutecznie ustanawiając nowy standard opieki w NSCLC. W niniejszym raporcie przedstawiamy przegląd uzasadnienia dla inhibitorów punktów kontrolnych w raku płuca, najnowsze dane z badań klinicznych oraz zapotrzebowanie na biomarkery predykcyjne. biomarkerów predykcyjnych. THE ONCOLOGIST: 2017;22:81-88 ZAŁOŻENIA DLA PRAKTYKI: Strategie ukierunkowane na negatywne regulatory (tj. negatywne regulatory (tj. punkty kontrolne) układu odpornościowego wykazały znaczącą aktywność przeciwnowotworową w wielu nowotworach litych. W niedrobnokomórkowym niedrobnokomórkowym raku płuca (NSCLC), inhibitory szlaku białka zaprogramowanej śmierci komórki-1 (PD-1) weszły do rutynowego stosowania klinicznego ze względu na wyniki ostatnich randomizowanych badań badań wykazujących wyższość nad chemioterapią jednolekową u wcześniej leczonych pacjentów. wcześniej leczonych pacjentów. Niniejszy raport zawiera przegląd inhibitorów inhibitorów punktów kontrolnych w raku płuca dla praktykującego klinicysty, koncentrując się na uzasadnieniu dla immunoterapii, najnowszych danych z badań klinicznych i przyszłych kierunkach. kierunki. --- Dwa inhibitory PD-1, niwolumab firmy Bristol-Myers Squibb i MK-3475 firmy Merck, wykazały pozytywne wyniki w badaniach fazy I. wykazały pozytywne wyniki w badaniach fazy I wcześniej leczonych pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, przedstawione na Światowej Konferencji Raka Płuca w Sydney w Australii. --- CEL: Przeciwciała przeciwko receptorowi zaprogramowanej śmierci komórki-1 (PD-1) wykazały aktywność przeciwnowotworową w wielu jednostkach nowotworowych. Zdarzenia niepożądane ze strony wątroby (AE) są jednym z głównych skutków ubocznych, ale ogólne ryzyko nie zostało systematycznie oceniane. Dlatego przeprowadziliśmy tę metaanalizę, aby zbadać ogólną częstość występowania i ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych w wątrobie u pacjentów z rakiem leczonych inhibitorami PD-1. METODY: PubMed, Embase i materiały z konferencji onkologicznych zostały przeszukane pod kątem odpowiednich badań. Kwalifikującymi się badaniami były randomizowane, kontrolowane próby pacjentów leczonych inhibitorami PD-1 z odpowiednimi danymi dotyczącymi zdarzeń niepożądanych ze strony wątroby. WYNIKI: Do metaanalizy zakwalifikowano łącznie dziewięć randomizowanych, kontrolowanych badań z różnymi guzów litych kwalifikowało się do metaanalizy. Stosowanie inhibitorów PD-1 znacząco zwiększało ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych ze strony wątroby wszystkich stopni, ale nie w porównaniu z chemioterapią lub kontrolą ewerolimusem. Dodatkowo, ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych ze strony wątroby o różnym stopniu nasilenia i o wysokim stopniu nasilenia w przypadku skojarzenia niwolumabu/ipilimumabu było znacznie wyższe niż w przypadku ipilimumabu. Brak znaczących różnic w ryzyku wystąpienia zdarzeń niepożądanych wątroby wszystkich i wysokiego stopnia między monoterapią inhibitorami PD-1 a ipilimumabem. WNIOSEK: Podczas gdy stosowanie inhibitorów PD-1 wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wątrobowych zdarzeń niepożądanych u pacjentów z nowotworami, dotyczy to głównie zdarzeń niższego stopnia. stopnia. --- Raki jelita grubego (CRC) zostały zidentyfikowane jako potencjalne cele dla immunoterapii inhibitorami programowanej śmierci komórki (PD)-1. Anglojęzyczne publikacje publikacje z MedLine i Embase, w których oceniano PD-1/PD ligand 1 (PD-L1) w mikrośrodowisku guza CRC oraz badania kliniczne, w których oceniano mikrośrodowisku nowotworu CRC oraz badania kliniczne, w których oceniano inhibitory PD-1. zostały uwzględnione. Sprawdzono szesnaście abstraktów. Piętnaście spełniło kryteria włączenia kryteria włączenia. Po przejrzeniu pełnych tekstów uzyskano ostateczną listę referencyjną 8 badań kwalifikujących się do przeglądu. Pięć badań, w których oceniano PD-1/PD-L1 w CRC i 3 badania, w których oceniano inhibitory PD-1. PD-1-dodatni (PD-1+) limfocyty naciekające guz i komórki nowotworowe PD-L1+ występowały bardziej bardziej widoczne w CRC z wysokim poziomem niestabilności mikrosatelitarnej (MSI-H) w porównaniu ze stabilne mikrosatelitarnie (MSS) CRC, z wyjątkiem 1 badania, w którym ekspresja PD-L1 była wyższa w MSS CRC. W 3 badaniach, w których oceniano inhibitor PD-1, we wszystkich 3 badania rekrutowały pacjentów z przerzutowym CRC (mCRC). Jedno badanie obejmowało również pacjentów z nawracającym CRC. Obiektywna odpowiedź zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych wynosiła 0% (19 pacjentów z CRC z nieznanym stanem niestabilności mikrosatelitarnej z nieznanym statusem niestabilności mikrosatelitarnej) w badaniu niwolumabu. W badaniu pembrolizumabu obiektywna odpowiedź na inhibitor PD-1 wynosiła 40% i 0% u pacjentów z MSI-H i MSS. pacjentów z mCRC MSI-H i MSS, odpowiednio (10 pacjentów w grupie MSI-H, 18 pacjentów w grupie MSS). Siedemdziesiąt osiem procent pacjentów w grupie MSI-H w porównaniu z 11% w grupie MSS mCRC (P < .005) nie wykazało dalszej progresji choroby po 12 tygodniach. dalszej progresji choroby po 12 tygodniach. W badaniu niwolumabu z ipilimumabem lub bez ipilimumabem, obiektywna częściowa odpowiedź po 12 tygodniach na inhibitor PD-1 z lub bez inhibitora białka 4 związanego z cytotoksycznymi limfocytami T wynosiła od 25,5% do 33,3% i 5% odpowiednio w grupach MSI-H i MSS (100 pacjentów w grupie MSI-H, 20 pacjentów w grupie MSS). Badania kliniczne, w których oceniano immunoterapię inhibitorem PD-1 u pacjentów z CRC rekrutowały tylko małe kohorty pacjentów z mCRC. pacjentów z mCRC. Badania nad mikrośrodowiskiem guza opierały się na na podstawie próbek archiwalnych z różnymi preparatami przeciwciał PD-1 i PD-L1 do immunohistochemii, niezależnie od badań immunoterapii. Immunoterapia z użyciem PD-1 przynosi potencjalne korzyści w przypadku immunogennych MSI-H CRC, podczas gdy nie ma dotychczas dowodów sugerujących korzyści z immunoterapii w rakach CRC z MSS. Dostępne dane dostępne dane są ograniczone i nie ma informacji na temat raków innych niż MCRC. W przyszłości badania są w toku w celu określenia korzyści. --- Zastosowanie przeciwciał przeciwko programowanej śmierci (PD)1, takich jak niwolumab i pembrolizumab pembrolizumab, radykalnie poprawiło rokowanie u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem. czerniaka. Niwolumab jest również zatwierdzony do stosowania w zaawansowanym niedrobnokomórkowym raku płuc. raka płuc. Te immunoterapie są związane z unikalnym zestawem toksyczności określanych jako zdarzenia niepożądane związane z układem odpornościowym, które różnią się od toksyczności obserwowanej w przypadku konwencjonalnej chemioterapii cytotoksycznej. Przedstawiamy przypadek 56-letniego mężczyzny, u którego zdiagnozowano czerniaka z przerzutami i który otrzymał niwolumab. niwolumab. Tydzień po drugiej infuzji wystąpiły u niego objawy płucne, zespół suchego oka i obustronny obrzęk ślinianek przyusznych. Badania były negatywne dla infekcji. Różnicowa liczba komórek w popłuczynach oskrzelowo-pęcherzykowych wykazała 32% limfocytów ze zwiększonym stosunkiem CD4 : CD8, a biopsja oskrzeli ujawniły ziarniniaki nabłonkowate bez komórek złośliwych. Przebieg przebieg kliniczny i radiologiczny był szybko korzystny po podaniu doustnych kortykosteroidów. kortykosteroidami. Przypadek ten ilustruje, że sarkoidoza może być wywołana przez leczenie niwolumabem. leczenie niwolumabem. Wraz z rosnącym zastosowaniem inhibitorów anty-PD1 u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem i płaskonabłonkowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca, klinicyści powinni być świadomi tego potencjalnego zdarzenia niepożądanego związanego z układem odpornościowym.
Czym są inhibitory PD-1?
Szlak programowanej śmierci-1 (PD-1) negatywnie reguluje aktywację limfocytów T i odgrywa ważną rolę w regulacji odporności przeciwnowotworowej gospodarza. Przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko PD-1 lub ligandowi PD-1 (PD-L1) są stosowane w leczeniu raka.