Selen może wpływać na ryzyko zachorowania na raka prostaty za pośrednictwem selenoproteiny P która wykazuje znacznie zmniejszoną ekspresję w guzach i liniach komórkowych raka prostaty. liniach komórkowych. Selenoproteina P (SEPP1) Ala234 polimorfizm pojedynczego nukleotydu (SNP) jest związany z niższym stężeniem selenoproteiny P w osoczu u mężczyzn, co zmniejsza stężenie/aktywność innych przeciwutleniających selenoprotein. Status selenu również modyfikuje wpływ mitochondrialnej dysmutazy ponadtlenkowej (SOD2) SNP Ala16Val na ryzyko raka prostaty. Zbadaliśmy związek tych SNPs z ryzykiem raka prostaty. DNA z 2 975 przypadków i 1 896 dopasowanych wiekowo kontroli z populacyjnego badania Prostate Cancer in Sweden zostało poddane genotypowaniu przy użyciu testów TaqMan. Przypadki oznaczono jako agresywne lub nieagresywne raki prostaty w momencie diagnozy na podstawie kryteriów klinicznych. Związek z rakiem prostaty został zbadano za pomocą regresji logistycznej; interakcja gen-gen przy użyciu ogólnego modelu modelu liniowego. Średnie stężenie selenu w osoczu zmierzone u 169 osób z grupy kontrolnej było stosunkowo niskie (76,0 +/- 17,2 mikrog/L). Rozkłady genotypów SNP były w równowadze Hardy'ego-Weinberga. Mężczyźni SOD2-Ala16+ byli bardziej narażeni na raka prostaty raka prostaty [iloraz szans (OR), 1,19; 95% przedział ufności (CI), 1,03-1,37]. w porównaniu z homozygotami SOD2-Val16. Mężczyźni homozygotyczni dla SEPP1-Ala234, którzy byli również również SOD2-Ala16+ mieli wyższe ryzyko raka prostaty (OR, 1,43; 95% CI, 1,17-1,76) i agresywnego raka prostaty (OR, 1,60; 95% CI, 1,22-2,09) niż ci, którzy byli homozygotami SOD2-Val16 (interakcja, rak prostaty P = 0,05; agresywny rak prostaty P = 0,01). Interakcja ta była silniejsza u kiedykolwiek palących: Mężczyźni SOD2-Ala16+ homozygotyczni dla SEPP1-Ala234 mieli prawie dwukrotnie zwiększone ryzyko raka prostaty (OR, P = 0,05; agresywny rak prostaty P = 0,01). ryzyko raka prostaty (OR, 1,97; 95% CI, 1,33-2,91; interakcja P = 0,001). W populacji o niskiej zawartości selenu, mężczyźni SOD2-Ala16+ homozygotyczni dla SEPP1-Ala234 mają zwiększone ryzyko raka prostaty/agresywnego raka prostaty, zwłaszcza jeśli palacze, ponieważ prawdopodobnie produkują więcej mitochondrialnego H(2)O(2) którego nie mogą usunąć, promując w ten sposób proliferację i migrację komórek nowotworowych prostaty. migracji. --- TŁO: Dane z badań epidemiologicznych przeprowadzonych na ludziach, hodowanych komórkach ssaków, i modeli zwierzęcych potwierdzają potencjalnie korzystną rolę selenu (Se) w profilaktyce raka prostaty. Ponadto białka zawierające Se, w tym członków rodziny peroksydazy glutationowej (GPx) i białka wiążącego selen 1 (SBP1) zostały powiązane z ryzykiem lub rozwojem raka. Na przykład, Poziomy SBP1 są zwykle obniżone w guzach w porównaniu do tkanek nienowotworowych, ze stopniem redukcji związanym z coraz gorszymi wynikami klinicznymi. METODY: W celu zbadania wzajemnych powiązań między poziomami Se a aktywnością GPx, poziomami SBP1 w tkankach i agresywnością choroby przy użyciu Gleasona, zmierzyliśmy poziomy selenu i wybranych selenoprotein w surowicy na czczo i histologicznie prawidłowych tkankach prostaty uzyskanych od 24 mężczyzn poddanych radykalnej prostatektomii w celu leczenia zlokalizowanego raka prostaty. WYNIKI: Aktywność enzymu GPx była odwrotnie skorelowana z poziomem SBP1 w tkance gruczołu krokowego. SBP1 w tkance prostaty, jak określono za pomocą densytometrii Western blots uzyskanych przy użyciu przeciwciał anty-SBP1 [częściowe współczynniki korelacji Spearmana i Spearmana i odpowiadające im wartości P ogółem i u Afroamerykanów = -0,42 (0,08) i -0,53 (0,10), co jest zgodne z wcześniejszymi obserwacjami w hodowanych komórkach i myszach. hodowanych komórkach i myszach. Szczególnie interesująca była dodatnia korelacja między aktywnością GPx w tkankach a wynikiem w skali Gleasona, przy czym związek ten osiągnął istotność statystyczną wśród Afroamerykanów (r = 0,67, P = 0,02). WNIOSEK: Badania te wspierają dalsze badanie roli Se i selenoprotein w profilaktyce, rozwoju i rokowaniu raka prostaty. --- TŁO: Dowody na związek między statusem selenu a ryzykiem raka prostaty a ryzykiem raka prostaty są nadal niejednoznaczne. Antyrakotwórcze działanie selenu jest rzekomo za pośrednictwem komórkowych właściwości ochronnych i redoksowych selenoenzymów in vivo. Oceniliśmy związek między stężeniem selenu w surowicy a ryzykiem zachorowania na raka prostaty w populacji o względnie niskim stężeniu selenu biorąc pod uwagę modyfikację efektu przez warianty genetyczne w genach selenoprotein genach selenoprotein. MATERIAŁY I METODY: Przeprowadzono badanie kliniczno-kontrolne 248 przypadków raka gruczołu krokowego i 492 dopasowanych kontroli zostało zagnieżdżone w kohorcie EPIC-Heidelberg. Wyjściowe próbki krwi analizowano pod kątem stężenia selenu i selenoproteiny P oraz aktywności peroksydazy glutationowej. Genotypowanie zostało przeprowadzone dla SEP15 (rs5859, rs540049), SEPP1 (rs3877899, rs7579), GPX1 (rs1050450) i GPX4 (rs713041). Warunkowa regresja logistyczna została wykorzystana do obliczenia skorygowanych skorygowanych ilorazów szans (OR) i 95% przedziałów ufności (95% CI). WYNIKI: OR dla raka prostaty wynosił 0,89 (95% CI, 0,79-1,01) na 10 μg/L wzrost stężenia selenu w surowicy. Związek ten był modyfikowany przez rs1050450 (C>T) w GPX1 (P(interakcja) = 0,03), z nosicielami jednego lub dwóch alleli T mieli znacząco obniżony OR wynoszący 0,87 (95% CI, 0,76-0,99). Ponadto stwierdzono związek między genotypem rs7579 w SEPP1 a ryzykiem raka prostaty (OR ryzykiem raka prostaty (OR, 1,72; 95% CI, 0,99-2,98). WNIOSKI: Nasze wyniki potwierdzają rolę selenu i polimorfizmów w selenoenzymów w etiologii raka prostaty, co wymaga potwierdzenia w przyszłych badaniach. badaniach. WPŁYW: Odkrycia te mogą pomóc wyjaśnić biologiczne skutki selenu w rozwoju raka prostaty. rozwoju raka prostaty w celu przezwyciężenia niespójności wynikających z wcześniejszych badań. wcześniejszych badań. --- Selen (Se) jest niezbędny do biosyntezy selenoprotein. Niskie Se powoduje zmniejszoną biosyntezę selenoprotein i stanowi czynnik ryzyka czynnik ryzyka nowotworzenia. W związku z tym niektóre próby suplementacji Se okazały się skuteczne w zmniejszaniu ryzyka raka prostaty, szczególnie u osób ze słabym osób. Ponieważ metabolizm Se jest kontrolowany przez selenoproteinę P (SEPP), my przetestowaliśmy, czy krążące stężenia SEPP korelują z rakiem prostaty stadium i stopniem zaawansowania. Łącznie 190 mężczyzn z rakiem prostaty (n = 90) i "bez dowodów złośliwości" (NEM; n = 100) potwierdzonych histologicznie przez biopsję prostaty biopsji gruczołu krokowego przeanalizowano retrospektywnie pod kątem ustalonych markerów nowotworowych oraz ich statusu Se i SEPP. Se i SEPP. Stężenia swoistego antygenu sterczowego (PSA), wolnego PSA, całkowitego Se oraz SEPP określono z próbek surowicy i porównano z parametrami kliniczno-patologicznymi. parametrami kliniczno-patologicznymi. Wydajność diagnostyczną przeanalizowano za pomocą krzywych charakterystyki operacyjnej odbiornika. Mediana stężeń Se i SEPP różniły się istotnie (P < 0,001) między grupami. Mediana stężeń Se w 25. do 75. percentyla wynosiła 95,9 mikrog/L (82-117,9) u pacjentów z NEM i 81,4 mikrog/L (82-117,9) u pacjentów z SEPP. u pacjentów z NEM i 81,4 mikrog/L (67,9-98,4) u pacjentów z rakiem prostaty. Odpowiednie stężenia SEPP w surowicy wynosiły 3,4 mg/l (1,9-5,6) u pacjentów z NEM i 2,9 mg/l (1,1-5,6) u pacjentów z rakiem prostaty. mg/L (1,1-5,5) u pacjentów z rakiem prostaty. Pole pod krzywą (AUC) kombinacji markera markera z wiekiem, PSA i procentem wolnego PSA (%fPSA) w połączeniu ze stężeniem SEPP ze stężeniem SEPP, dało najwyższą wartość diagnostyczną (AUC 0,80) w porównaniu z kombinacją markerów bez SEPP (AUC 0,77) lub %fPSA (AUC 0.76). Wnioskujemy, że obniżone stężenie SEPP w surowicy może stanowić dodatkowy cenny marker w diagnostyce raka prostaty. --- Niedawno zakończone badanie Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT) było jednym z największych badań dotyczących zapobiegania nowotworom u ludzi, jakie kiedykolwiek przeprowadzono. Jego celem była ocena roli selenu i witaminy E w profilaktyce raka prostaty. w profilaktyce raka prostaty, ale badanie SELECT nie wykazało spadku zachorowań na raka prostaty. Porównanie tego badania z innymi badaniami klinicznymi z udziałem selenu oraz z wynikami badań na zwierzętach sugeruje, że źródło suplementu selenu, L-selenometionina, i stosunkowo wysokie początkowe poziomy selenu u włączonych mężczyzn mogły przyczynić się do tego wyniku. przyczynić się do tego wyniku. Dalsza analiza danych klinicznych i zwierzęcych podkreśla potrzebę badań mechanistycznych, aby lepiej zrozumieć biologię selenu biologii selenu w celu ukierunkowania diety selenowej na odpowiednie podgrupy populacji ludzkiej. populacji: tych osób, które najprawdopodobniej skorzystają z tego mikroelementu. --- Rak prostaty (PC) jest najczęstszym nowotworem u mężczyzn i główną przyczyną zgonów z powodu raka. śmierci z powodu raka. Gruczoł krokowy gromadzi stosunkowo dużą ilość selenu (Se), pierwiastka, który zapobiega rozwojowi raka prostaty. Istnieje hipoteza, że selenoproteiny hamują transformację prawidłowego nabłonka prostaty w nowotwór. w nowotwór. Zbadaliśmy poziomy Se we krwi pełnej, osoczu i prostacie 32 pacjentów z PCa i 40 pacjentów z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego (BPH) oraz w grupie kontrolnej składającej się z 39 zdrowych osób. Selenoenzym peroksydazy glutationowej (GSH-Px) mierzono również w czerwonych krwinkach, osoczu i tkance prostaty pacjentów. tkanki prostaty. Stężenie Se w pełnej krwi i osoczu w obu grupach pacjentów było niższe w porównaniu z grupą kontrolną, podczas gdy w gruczole krokowym było ono znacznie wyższe u pacjentów z PCa niż u pacjentów z BPH i osób z grupy kontrolnej. Aktywność GSH-Px była taka sama u pacjentów z PCa i w grupie kontrolnej, ale istotnie niższa u pacjentów z BPH. pacjentów. Aktywność GSH-Px w osoczu była istotnie niższa u pacjentów z PCa niż w grupie kontrolnej. niż w grupie kontrolnej, a aktywność GSH-Px w gruczole krokowym była istotnie niższa u pacjentów z PCa w porównaniu z pacjentami z BPH. w porównaniu z pacjentami z BPH. Ponieważ Se ma właściwości przeciwnowotworowe jest bardzo prawdopodobne, że jego niski poziom we krwi może ułatwiać rozwój raka. raka. Wyższy poziom Se w gruczole krokowym pacjentów z PCa nie ma wpływu na aktywność GSH-Px w gruczole. --- Sugeruje się, że zwiększone spożycie selenu (Se) w diecie obniża śmiertelność z powodu raka prostaty. raka prostaty, ale badania suplementacji przyniosły sprzeczne wyniki. Se wchodzi w skład 25 selenoprotein. Celem niniejszej pracy była ocena czy na ryzyko zachorowania na raka prostaty wpływają warianty genetyczne w genach kodujących dla selenoprotein, samodzielnie lub w połączeniu ze statusem Se. 248 przypadków i 492 kontrole z zagnieżdżonego badania kliniczno-kontrolnego EPIC-Heidelberg zostały poddane dwustopniowemu genotypowaniu z początkową fazą przesiewową, w której 384 znaczniki-SNPs obejmujących 72 geny związane z Se określono w 94 przypadkach i 94 kontrolach przy użyciu metodologii metodologii Illumina Goldengate. Po tej analizie nastąpiła druga faza faza, w której genotypowanie kandydujących SNP zidentyfikowanych w pierwszej fazie zostało przeprowadzono w pełnym badaniu przy użyciu Sequenom. Ryzyko wystąpienia raka prostaty raka prostaty było modyfikowane przez interakcje między markerami stanu Se a genotypami rs9880056 w SELK, rs9605030 i rs9605031 w TXNRD2, oraz rs7310505 w TXNRD1. Nie zaobserwowano znaczącego wpływu SNP na ryzyko raka prostaty zaobserwowano, gdy nie brano pod uwagę stopnia lub statusu Se. Podsumowując, ryzyko raka prostaty o wysokim stopniu złośliwości lub w zaawansowanym stadium jest znacząco przez kombinację genotypu SNP w genach selenoprotein i statusu Se . Odkrycia te przyczyniają się do wyjaśnienia biologicznych skutków spożycia selenu i czynników genetycznych w rozwoju raka prostaty i podkreślają tioredoksyny i selenoproteiny K w progresji nowotworu. progresji nowotworu. --- Wiele danych dotyczących zwierząt i ludzi wskazuje, że selen jest skuteczny w zmniejszając częstość występowania kilku różnych rodzajów raka, w tym raka prostaty. Jednak mechanizm, za pomocą którego selen hamuje karcynogenezę pozostaje nieznany. Jedną z możliwości jest to, że selen w diecie wpływa na poziom białek zawierających selen. białek zawierających selen lub selenoprotein. Selenoproteiny zawierają selen w postaci selenocysteiny i pełnią różne funkcje komórkowe, w tym obronę antyoksydacyjną. funkcje komórkowe, w tym obronę antyoksydacyjną. Aby ustalić, czy poziomy selenoprotein może wpływać na kancerogenezę niezależnie od spożycia selenu, opracowano unikalny model myszy opracowano unikalny model mysi poprzez hodowlę dwóch transgenicznych zwierząt: myszy z obniżonym poziomem selenoprotein z powodu ekspresji zmienionego selenocysteiny-tRNA (i6A-) i myszy, u których rozwija się rak prostaty z powodu ukierunkowanej ekspresji onkogenów SV40 large T i small t w tym narządzie. [C3(1)/Tag]. Uzyskane zwierzęta bigeniczne (i6A-/Tag) i kontrolne myszy WT/Tag oceniano pod kątem obecności, stopnia i progresji przerostu nabłonka prostaty i atypii jądrowej. hiperplazji i atypii jądrowej. Myszy z niedoborem selenoprotein wykazywały przyspieszony rozwój zmian związanych z progresją raka prostaty, selenoproteiny w ryzyku i rozwoju raka i podnosząc możliwość możliwość, że selen zapobiega rakowi poprzez modulowanie poziomów tych selenoprotein.
Czy selenoproteiny i selen odgrywają rolę w profilaktyce raka prostaty?
Nie, chociaż wstępne badania epidemiologiczne na ludziach oraz na modelach zwierzęcych i komórkowych wykazały, że selenoproteiny mogą chronić przed rakiem prostaty, potrzebne są dalsze badania w celu lepszego zrozumienia metabolizmu selenu i wymagań dotyczących optymalnego zdrowia.