TŁO: Przejście nabłonkowo-mezenchymalne (EMT) jest kluczowym procesem w progresji raka. progresji raka, który zapewnia komórkom nowotworowym zdolność do ucieczki z pierwotnego ogniska, inwazji tkanek zrębu i migracji do odległych regionów. Linie komórkowe linie komórkowe, w których brakuje E-kadheryny, wykazują zwiększoną nowotworzenie i przerzuty, a poziomy ekspresji poziomy ekspresji E-kadheryny i ślimaka korelują odwrotnie z rokowaniem pacjentów cierpiących na raka piersi lub raka płaskonabłonkowego jamy ustnej (OSCC). Co więcej, ostatnie badania wykazały, że większość przypadków EMT jest regulowana przez rozpuszczalne czynniki wzrostu lub cytokiny. czynniki wzrostu lub cytokiny. Wśród tych czynników, czynniki wzrostu fibroblastów (FGF) pełnią różnorodne funkcje poprzez wiązanie i aktywację członków rodziny receptorów FGF (FGFR), w tym FGFR1-4. Receptor czynnika wzrostu fibroblastów 1 jest onkoproteiną, która bierze udział w nowotworzeniu, a PD173074 jest znany jako selektywnym inhibitorem FGFR1. Jednakże, rola FGFR1 i inhibitorów FGFR1 nie zostały jeszcze szczegółowo zbadane. METODY: Zbadaliśmy tutaj ekspresję FGFR1 w raku płaskonabłonkowym głowy i szyi (HNSCC). raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (HNSCC) oraz rolę inhibitora FGFR1 PD173074 w kancerogenezie i procesie EMT. WYNIKI: Receptor czynnika wzrostu fibroblastów 1 wykazywał wysoką ekspresję w 54% przypadków HNSCC i był znacząco skorelowany ze złośliwymi zachowaniami. Ekspresja jądrowa FGFR1 była również obserwowana i dobrze korelowała z histologicznym histologicznym, wzorem inwazji i obfitym polimorfizmem jądrowym. Receptor czynnika wzrostu fibroblastów 1 również ulegał nadekspresji w liniach komórkowych EMT w porównaniu z liniami komórkowymi bez EMT. Ponadto, leczenie komórek HOC313 za pomocą PD173074 hamowało proliferację komórkową i inwazję oraz zmniejszało aktywację ERK1/2 i p38. Komórki te wykazywały również zmiany morfologiczne, przekształcając się z kształtu wrzeciona w kształt kostki brukowej. Ponadto, poziomy ekspresji poziomy ekspresji niektórych metaloproteinaz macierzy (MMP), których geny zawierają miejsca promotorowe białka aktywatora-1 (AP-1), a także Snail1 i Snail2 zostały zmniejszone po leczeniu PD173074. WNIOSEK: Podsumowując, dane te sugerują, że PD173074 hamuje szlak MAPK który reguluje aktywność AP-1 i indukuje MET. Co więcej, ta indukcja MET prawdopodobnie hamuje wzrost i inwazję komórek nowotworowych. --- TŁO I CEL: Niedotlenienie jest cechą charakterystyczną nowotworów litych i wiąże się z przerzutami. z przerzutami i niepowodzeniem leczenia. Podczas progresji nowotworu komórki nabłonkowe często nabywają cechy mezenchymalne, zjawisko znane jako przejście nabłonkowo-mezenchymalne (EMT). Wewnątrznowotworowa hipoksja została powiązana z indukcją z indukcją EMT. Postawiliśmy hipotezę, że sygnały z mikrośrodowiska guza takie jak czynniki wzrostu i natlenienie guza współpracują w celu promowania EMT i a tym samym przyczyniają się do radiooporności. MATERIAŁY I METODY: Zmiany ekspresji genów w warunkach niedotlenienia analizowano przy użyciu mikromacierzy mikromacierzy i zweryfikowane za pomocą qRT-PCR. Konwersja fenotypu nabłonkowego po ekspozycji na niedotlenienie, dodatek TGFβ lub aktywację onkogenów badano metodą Western blot i immunofluorescencję. Przeżywalność komórek po promieniowaniu jonizującym oceniano za pomocą przeżywalności klonogennej. WYNIKI: Po niedotlenieniu, dodaniu TGFβ lub ekspresji EGFRvIII, MCF7, A549 i NMuMG nabrały wrzecionowatego kształtu i utraciły kontakt komórka-komórka. Ekspresja markerów nabłonkowych, takich jak E-kadheryna, zmniejszyła się, podczas gdy markerów mezenchymalnych, takich jak wimentyna i N-kadheryna. Połączenie hipoksji z ekspresją TGFβ lub EGFRvIII prowadziło do szybszego i wyraźniejszego fenotypu EMT-like fenotypu. Co ciekawe, ekspresja E-kadheryny i wygląd mezenchymalny były odwracalne po ponownym natlenieniu. Konwersja mezenchymalna i utrata E-kadheryny były związane z radioopornością. WNIOSKI: Nasze odkrycia opisują mechanizm, dzięki któremu mikrośrodowisko guza mikrośrodowisko może przyczyniać się do radiooporności guza poprzez utratę E-kadheryny i EMT. --- Uważa się, że przejście nabłonkowo-mezenchymalne (EMT) odgrywa ważną rolę w inwazji nowotworów. zwłóknieniu i inwazji guza. EMT może być indukowane w hodowli komórkowej in vitro przez różne bodźce, w tym czynniki wzrostu i metaloproteinazy macierzy. W tym badaniu, donosimy, że cytomiks (mieszanina IL-1beta, TNF-alfa i IFN-gamma) znacząco zwiększa EMT indukowane przez TGF-beta1 w komórkach A549, o czym świadczy nabycie kształtu komórek podobnego do fibroblastów, utratę E-kadheryny i reorganizację F-aktyny. Sama IL-1beta lub TNF-alfa mogą również zwiększać EMT indukowane przez TGF-beta1. Jednak połączenie IL-1beta i TNF-alfa lub cytomiks cytomiks jest silniejszy w indukowaniu EMT. Cytomiks, ale nie poszczególne cytokiny IL-1beta, TNF-alfa lub IFN-gamma, znacząco reguluje w górę ekspresję receptora TGF-beta typu I (TbetaR-I). Tłumienie TbetaR-I, Smad2 lub Smad3 przez siRNA częściowo blokuje indukcję EMT przez cytomiks i TGF-beta1, wskazując, że cytomix zwiększa EMT indukowaną przez TGF-beta1 poprzez wzmocnienie sygnalizacji TbetaR-I i Smad sygnalizację. Wyniki te wskazują, że cytokiny zapalne wraz z TGF-beta1 mogą odgrywać ważną rolę w rozwoju zwłóknienia i guza poprzez mechanizm przejścia nabłonkowo-mezenchymalnego. --- Nowotwory są komórkowo i molekularnie heterogeniczne, z podzbiorami niezróżnicowanych komórek nowotworowych wykazujących cechy komórek macierzystych (CSC). Przejścia nabłonkowe do mezenchymalnych (EMT) to programy transdyferencjacji które są wymagane do morfogenezy tkanek podczas rozwoju embrionalnego. Proces EMT może być regulowany przez różnorodne cytokiny i czynniki wzrostu, takie jak transformujący czynnik wzrostu (TGF)-beta, których aktywność jest rozregulowana podczas progresji nowotworu złośliwego. Tak więc indukcja EMT w komórkach nowotworowych skutkuje w nabywaniu właściwości inwazyjnych i przerzutowych. Ostatnie doniesienia wskazują, że pojawienie się CSC występuje częściowo w wyniku EMT, na przykład na przykład poprzez sygnały ze składników zrębu guza. Najnowsze dowody wskazują wskazują, że EMT komórek nowotworowych nie tylko powoduje zwiększone przerzuty, ale także przyczynia się do oporności na leki. W tym przeglądzie przedstawimy potencjalne mechanistycznych wyjaśnień związku między indukcją EMT a powstawaniem CSC. powstawaniem CSC. Podkreślimy również najnowsze badania dotyczące funkcję niekodujących RNA regulowanych przez TGF-beta w napędzaniu EMT i promowaniu samoodnowy CSC. samoodnowę CSC. Na koniec omówimy, w jaki sposób EMT i CSC mogą przyczyniać się do oporności na leki oporności na leki, a także strategie terapeutyczne mające na celu jej kliniczne przezwyciężenie. --- Przejście nabłonkowo-mezenchymalne (EMT) pojawiło się jako krytyczne zdarzenie w patogenezie włóknienia cewkowo-śródmiąższowego. patogenezie zwłóknienia cewkowo-śródmiąższowego. EMT jest zwykle indukowane przez transformujący czynnik wzrostu beta1 (TGF-beta1) i hamowany przez czynnik wzrostu hepatocytów (HGF). czynnik wzrostu hepatocytów (HGF). Niniejsze badanie zostało podjęte w celu oceny potencjalnej roli PGE2 pochodzącej z cyklooksygenazy (COX)-2 w regulacji EMT w hodowanej Madin-Darby Madin-Darby (MDCK), w warunkach leczenia HGF. Ekspozycja na 50 ng/ml HGF znacząco indukowała ekspresję białka COX-2 i uwalnianie PGE2, podczas gdy inne czynniki wzrostu, w tym naskórkowy czynnik wzrostu, białko insulinopodobny czynnik wzrostu I, płytkopochodny czynnik wzrostu-BB, i TGF-beta1, nie miały wpływu na ekspresję COX-2 ani uwalnianie PGE2. Indukcja COX-2 przez HGF była poprzedzona aktywacją ERK1/2 i inhibitorem specyficznym dla ERK1/2, U-0126 (10 mikroM), całkowicie zniósł ekspresję COX-2 indukowaną przez HGF. Ekspozycja komórek MDCK do 10 ng/ml TGF-beta1 przez 72 h indukowała EMT, o czym świadczy konwersję do morfologii wrzecionowatej, utratę E-kadheryny i aktywację aktyny mięśni gładkich alfa. W przeciwieństwie do tego, leczenie 1 mikroM PGE2 całkowicie całkowicie blokowało EMT, związane ze znacznym wzrostem wewnątrzkomórkowego cAMP i i całkowitą blokadą produkcji utleniaczy indukowanej przez TGF-beta1. cAMP, w tym 8-Br-cAMP, forskolina i IBMX, hamowały EMT i związany z nim stres oksydacyjny indukowany przez TGF-beta1, ale hamowanie szlaku cAMP za pomocą Rp-cAMP, analog cAMP, i H89, inhibitor kinazy białkowej A (PKA), nie nie blokowało działania PGE2. Wpływ HGF na EMT był hamowany przez około 50% w obecności inhibitora COX-2 SC-58635 (10 mikroM). W związku z tym nasze dane sugerują, że PGE2 hamuje EMT poprzez hamowanie produkcji utleniacza a PGE2 pochodząca z COX-2 częściowo odpowiada za działanie przeciwzwłóknieniowe HGF. --- Retinopatia proliferacyjna szklistkowo-plamkowa (PVR) jest związana z tworzeniem macierzy zewnątrzkomórkowej (ECM) macierzy zewnątrzkomórkowej (ECM) na siatkówce neuronalnej i zaburzeniem wielowarstwowej architektury siatkówki wielowarstwowej architektury siatkówki, co prowadzi do zaburzeń widzenia i ślepoty. Podczas choroby w PVR, komórki nabłonka barwnikowego siatkówki (RPE) tracą adhezję komórka-komórka adhezję, przechodzą transformację nabłonkowo-mezenchymalną (EMT) i odkładają ECM prowadząc do zwłóknienia tkanki. W procesie EMT pośredniczy ekspozycja na cytokiny szklistkowe i czynniki wzrostu, takie jak cytokiny i czynniki wzrostu, takie jak TGF-β2. Poprzednie badania wykazały, że Na,K-ATPaza jest wymagana do utrzymania normalnego spolaryzowanego fenotypu nabłonka i że obniżona funkcja Na,K-ATPazy i poziomy podjednostek są związane z EMT za pośrednictwem TGF-β1 w komórkach nerek. W przeciwieństwie do lokalizacji podstawno-bocznej Na,K-ATPazy w większości nabłonków, w tym w nerkach, Na,K-ATPaza znajduje się na błonie apikalnej w komórkach RPE. Teraz pokazujemy, że EMT jest również związane z zmienioną ekspresją Na,K-ATPazy w komórkach RPE. Leczenie TGF-β2 komórek ARPE-19 spowodowało zależny od czasu spadek poziomu mRNA i białka Na,K-ATPazy β1 podczas gdy poziomy Na,K-ATPazy α1, aktywność Na,K-ATPazy i wewnątrzkomórkowe poziomy sodu pozostały w dużej mierze niezmienione. pozostały w dużej mierze niezmienione. W komórkach traktowanych TGF-β2 zmniejszona aktywność Na,K-ATPazy β1 odwrotnie korelowało z poziomami HIF-1α, a analiza Na,K-ATPazy β1 ujawniła przypuszczalny element odpowiedzi na hipoksję (HRE). HIF-1α wiązał się do promotora Na,K-ATPazy β1, a hamowanie aktywności HIF-1α blokowało działanie TGF-β2, w którym pośredniczy spadek Na,K-ATPazy β1, co sugeruje, że HIF-1α odgrywa potencjalną rolę w Na,K-ATPazie β1. rolę w regulacji Na,K-ATPazy β1 podczas EMT w komórkach RPE. Ponadto, knockdown Na,K-ATPazy β1 w komórkach ARPE-19 był związany ze zmianą morfologii komórek z nabłonkowej do mezenchymalnej i indukcją markerów EMT, takich jak jak α-aktyna mięśni gładkich i fibronektyna, co sugeruje, że utrata Na,K-ATPazy β1 jest potencjalnym czynnikiem przyczyniającym się do EMT za pośrednictwem TGF-β2 w komórkach RPE. --- Przerzuty komórek nowotworowych do ważnych narządów są główną przyczyną zgonów w chorobach nowotworowych. raka. Gromadzące się dane potwierdzają ważną rolę naciekających komórek odpornościowych w promowaniu progresji raka do choroby przerzutowej. Komórki odpornościowe naciekające guz komórki odpornościowe wytwarzają i wydzielają cytokiny, czynniki wzrostu i proteazy, które aktywują utajone procesy rozwojowe, w tym przejście nabłonkowo-mezenchymalne (EMT). (EMT). EMT nadaje komórkom nowotworowym właściwości inwazyjne, migracyjne i macierzyste. właściwości inwazyjne, migracyjne i macierzyste, pozwalając im na rozprzestrzenianie się i rozprzestrzenianie w odległych miejscach. Indukcja EMT wymaga spełnienia dwóch kryteriów: (i) komórki są kompetentne (ii) istnieje mikrośrodowisko sprzyjające EMT. Cytokina TGF-β, która ulega ekspresji przez komórki odpornościowe naciekające nowotwór, wyróżnia się jako główny regulator proinwazyjnego główny regulator proinwazyjnego mikrośrodowiska guza. TGF-β współpracuje ze szlakami komórek macierzystych, takimi jak sygnalizacja Wnt i Ras, w celu indukcji EMT. Ponadto Ponadto TGF-β przyczynia się do EMT-permisyjnego mikrośrodowiska poprzez przełączanie fenotypy komórek odpornościowych naciekających nowotwór, które w ten sposób montują proinwazyjne i pro-przerzutowe odpowiedzi immunologiczne. W niniejszym przeglądzie omawiamy EMT indukowanego przez TGF-β jako związek między rakiem a stanem zapalnym w kontekście pytań, które z naszego punktu widzenia kontekście pytań, które z naszego punktu widzenia są kluczowe, aby odpowiedzieć na nie w celu zrozumieć funkcjonalność EMT w nowotworach. --- Transformujący czynnik wzrostu alfa (TGF-alfa) stymuluje, podczas gdy TGF-beta hamuje wzrost komórek nabłonka sutka, co sugeruje, że gdy komórki są traktowane jednocześnie z czynnikami wzrostu, ich połączone efekty nie spowodują wzrostu netto. wzrostu netto. Jednak połączone leczenie stymuluje proliferację i transformację komórkową w kilku liniach komórkowych. transformację komórkową w kilku liniach komórkowych. Celem niniejszego artykułu było opisanie wpływu długotrwałego (6 dni) jednoczesnego leczenia TGF-alfa i TGF-beta na prawidłowy wzór wzrostu komórek nabłonka sutka, morfologię i ekspresję genów. ekspresję. Analiza krzywej wzrostu wykazała, że TGF-alfa zwiększał, podczas gdy TGF-beta hamował tempo wzrostu do dnia 4, kiedy komórki weszły w fazę opóźnienia. Jednak komórki traktowane jednocześnie oboma czynnikami wzrostu wykazywały dychotomiczny wzór wzrostu naznaczony fazami wzrostu i śmierci (bez przerywanej fazy opóźnienia). Te zmiany we wzorcach wzrostu były spowodowane wyraźną indukcją śmierci komórek od dnia 2 (16,5%) do dnia 4 (89,5%), co skutkowało przejściem z fazy wzrostu do fazy śmierci. do fazy śmierci, mimo że hodowle poddane terapii skojarzonej miały znacznie więcej (P < 0,05) komórek w fazie S w dniu 4. TGF-beta stymulował transdyferencjację nabłonka do mezenchymy transdyferencjacja (EMT) w obecności TGF-alfa, charakteryzująca się zwiększoną ekspresją fibronektyny i zmianami w wiązaniu receptora TGF-beta. Wzorce ekspresji genów regulujących cykl komórkowy wykazały znaczącą interakcję między leczeniem a dniami, przy czym TGF-beta nadrzędny stymulowany przez TGF-alfa wpływ na ekspresję genów. Ogólnie rzecz biorąc, połączone zabiegi charakteryzowały się zwiększoną szybkością proliferacji komórkowej, śmierci i trans-różnicowanie, zachowania przypominające guzy piersi, a zatem ten system system może służyć jako dobry model do badania nowotworów piersi. --- Glikany sialyl Lewis x (sLe(x)) i sialyl Lewis a (sLe(a)) ulegają ekspresji na komórkach wysoce przerzutowych komórkach raka okrężnicy. Promują one wynaczynienie komórek nowotworowych i angiogenezę guza poprzez interakcję z selektyną E na komórkach śródbłonka. Ostatnio przejście nabłonkowo-mezenchymalne (EMT) zostało zauważone jako krytyczna zmiana fenotypowa w przerzutach raka jelita grubego. fenotypowa zmiana w przerzutowych komórkach nowotworowych. Aby zająć się związkiem między ekspresją sLe(x/a) a EMT, oceniliśmy, czy sLe(x/a) są wysoce wyrażane na komórkach raka okrężnicy przechodzących EMT. Leczenie komórek HT29 i DLD-1 z EGF i/lub podstawowym FGF (bFGF) indukowało EMT i znacząco zwiększało ekspresję sLe(x/a), co skutkuje zwiększoną aktywnością wiązania selektyny E. Poziomy poziomy transkryptu genów glikozylotransferazy ST3GAL1/3/4 i FUT3 były znacząco podwyższone, a gen FUT3 znacząco podwyższone, a gen FUT2 był znacząco tłumiony przez leczenie. leczenie. Dostarczamy dowodów na to, że ST3GAL1/3/4 i FUT3 są transkrypcyjnie regulowane w górę przez c-Myc z prawdopodobnym udziałem fosforylacji Ser62, oraz że FUT2 jest transkrypcyjnie regulowany w dół poprzez tłumienie CDX2. Udział c-Myc i CDX2 w indukcji sLe(x/a) został udowodniony. znaczący przez eksperymenty z knockdown lub wymuszoną ekspresją. Co ciekawe, komórki komórki przechodzące EMT wykazywały znacznie zwiększone wydzielanie VEGF, co może promować angiogenezę nowotworową we współpracy z sLe(x/a). Wreszcie, immunohistologiczne wykazały wysoką ekspresję ligandu E-selektyny na komórkach nowotworowych na komórkach nowotworowych przechodzących EMT in vivo, potwierdzając ich współistnienie obserwowane in vitro. Wyniki te sugerują istotny związek między ekspresją sLe(x/a) i EMT w komórkach raka jelita grubego komórek raka okrężnicy oraz kluczową rolę c-Myc i CDX2 w regulacji ekspresji sLe(x/a) podczas EMT. --- CCN1 jest białkiem macierzowym i członkiem rodziny czynników wzrostu CCN. czynników wzrostu. CCN1 jest związany z rozwojem różnych nowotworów, w tym gruczolakoraka przewodowego trzustki (PDAC). Nasze ostatnie badania wykazały, że CCN1 odgrywa kluczową rolę w kancerogenezie trzustki poprzez indukcję EMT i macierzystości. CCN1 mRNA i białko wykryto we wczesnych zmianach prekursorowych. a ich ekspresja nasilała się wraz z postępem choroby. Jednakże, aktywność biochemiczna i cele molekularne CCN1 w komórkach raka trzustki są nieznane. komórkach raka trzustki są nieznane. Tutaj pokazujemy, że CCN1 reguluje szlak sygnałowy Sonic Hedgehog (SHh) który jest związany z progresją PDAC i złym rokowaniem. rokowaniem. Regulacja SHh przez CCN1 w komórkach raka trzustki odbywa się za pośrednictwem aktywny Notch-1. W szczególności, aktywny Notch-1 jest rekrutowany przez CCN1 w tych komórkach poprzez hamowanie degradacji proteasomalnej skutkuje stabilizacją receptora. receptora. Stwierdziliśmy, że indukowana przez CCN1 aktywacja sygnalizacji SHh może być niezbędna dla zależnej od CCN1 migracji komórek raka trzustki in vitro i nowotworzenia bocznej populacji komórek raka trzustki (nowotworowych komórek macierzystych) w ksenoprzeszczepie komórek) w ksenoprzeszczepie u nagich myszy. Co więcej, funkcjonalna rola CCN1 może być może być pośredniczona przez interakcję z receptorem integryny αvβ3. Te badania sugerują, że celowanie w CCN1 może zapewnić nową opcję leczenia dla pacjentów z rakiem trzustki, ponieważ blokowanie CCN1 jednocześnie blokuje jednocześnie blokuje dwa krytyczne szlaki (tj. SHh i Notch1) związane z rozwojem chorobą, jak również opornością na leki. --- Transformujące czynniki wzrostu beta (TGF-beta) hamują wzrost komórek nabłonkowych i indukują zmiany różnicujące, takie jak przejście nabłonkowo-mezenchymalne (EMT). Z drugiej strony, białka morfogenetyczne kości (BMP) słabo wpływają na wzrost komórek nabłonkowych i wzrost komórek nabłonkowych i nie indukują EMT. Smad4 przekazuje sygnały zarówno ze ścieżki TGF-beta i BMP. Stymulacja komórek nabłonkowych z niedoborem Smad4 za pomocą TGF-beta 1 lub BMP-7 w nieobecności lub obecności egzogennego Smad4, a następnie przez Analiza mikromacierzy cDNA ujawniła 173 głównie zależne od Smad4, TGF-beta- lub BMP. Wśród 25 genów koregulowanych przez oba czynniki, inhibitory różnicowania różnicowania Id2 i Id3 wykazywały długotrwałą represję przez TGF-beta i długotrwałą indukcję przez BMP. Przeciwstawna regulacja genów Id ma kluczowe znaczenie dla proliferacyjnych i różnicujących. Dlatego ektopowa ekspresja Id2 lub Id3 czyni komórki nabłonkowe opornymi na hamowanie wzrostu i EMT indukowane przez TGF-beta, fenokopiując odpowiedź BMP. Zablokowanie endogennych Id2 lub Id3 uwrażliwia komórki nabłonkowe na BMP, prowadząc do silnego zahamowania wzrostu i indukcji transdyferencjacji. Tak więc geny Id wyczuwają sygnały Smad i i tworzą permisywne lub oporne środowisko jądrowe, które określa decyzje dotyczące losu i proliferacji komórek. los komórek i proliferację. --- Jako bogate źródło pro-fibrogennych czynników wzrostu i metaloproteinaz macierzy (MMP), makrofagi mogą odgrywać ważną rolę w procesie włóknienia nerek. Jednak dokładne mechanizmy leżące u podstaw i zakres zaangażowania makrofagów są niejasne. zaangażowania makrofagów są niejasne. Przejście nabłonkowo-mezenchymalne komórek kanalików (EMT) jest ważnym czynnikiem przyczyniającym się do zwłóknienia nerek i MMP do indukcji komórek kanalików EMT. Celem tego badania było zbadanie udziału makrofagów i MMP do indukcji EMT komórek kanalików. Do badania wykorzystano mysią linię komórek nabłonka kanalikowego C1.1 i pierwotne komórki nabłonka kanalików hodowano w aktywowanej pożywce pożywce kondycjonowanej makrofagami (AMCM) pochodzącej z aktywowanych lipopolisacharydem makrofagów J774. W AMCM wykryto aktywność MMP-9, ale nie MMP-2. Indukowana przez AMCM EMT komórek kanalików w komórkach C1.1 była hamowana przez inhibitor MMP o szerokim spektrum działania (GM6001, inhibitor MMP-2). (GM6001), inhibitor MMP-2/9, a w AMCM po usunięciu MMP-9 przez monoklonalnym Ab przeciwko MMP-9. EMT indukowane przez AMCM w pierwotnych komórkach nabłonka kanalików komórki były hamowane przez inhibitor MMP-2/9. MMP-9 indukował EMT komórek kanalików zarówno w komórkach C1.1 i pierwotnych komórkach nabłonka kanalików. Ponadto MMP-9 indukował EMT w komórkach C1.1 w stopniu podobnym do transformującego czynnika wzrostu czynnik-beta. EMT komórek kanalikowych indukowane przez transformujący czynnik wzrostu beta w komórkach C1.1 była hamowana przez inhibitor MMP-2/9. Nasze badanie in vitro dostarcza dowodów że MMP, w szczególności MMP-9, wydzielane przez makrofagi efektorowe mogą indukować EMT komórek kanalików, a tym samym przyczyniać się do zwłóknienia nerek.
Które czynniki wzrostu są zaangażowane w indukcję EMT?
EMT charakteryzuje się nabyciem ruchliwości komórek, modyfikacjami morfologii komórek i dysocjacją komórek korelującą z utratą desmosomów z kory komórkowej. Wykazano, że w proces ten zaangażowanych jest wiele czynników wzrostu. Należą do nich czynniki wzrostu fibroblastów (FGF), TGF-β1, TGF-β2, TNF-α, rodzina CCN, Sonic Hedgehog (SHh), Notch1, GF-β, Wnt, EGF, bFGF, IGF-I i IGF-II.