Klozapina zmniejsza dyskinezy wywołane przez L-3,4-dihydroksyfenyloalaninę (L-Dopa) u pacjentów z parkinsonizmem. pacjentów z chorobą Parkinsona. Aby sprawdzić, czy przeciwdyskinetyczne działanie klozapiny jest związane z antagonizmem receptora dopaminy D (4), zbadaliśmy efekt of 8-methyl-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-11H-pyrido[2,3-b][1, 4]benzodiazepine (JL-18), strukturalny analog klozapiny, który jest bardziej selektywny dla tego receptora receptora. Cztery 1-metylo-4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyny (MPTP) traktowane małpy cynomolgus ze stabilnym zespołem parkinsonowskim i powtarzalnym dyskinezy na L-Dopę zostały wykorzystane w tym badaniu. Wstrzyknięto im podskórnie (s.c.) z estrem metylowym L-Dopa (125 mg na zwierzę) plus benserazyd (50 mg na zwierzę; L-Dopa/benserazyd zwierzę; L-Dopa/benserazyd) samodzielnie lub w połączeniu z JL-18 (w dawkach 0,1, 0,3 lub 0,9 mg/kg m.c.). Podskórnie wstrzyknięto sterylną sól fizjologiczną jako kontrolę. L-Dopa/benserazyd zwiększał lokomocję i poprawiał parkinsonizm ale także wywoływał dyskinezy. Jednoczesne podawanie JL-18 w niskich dawkach (0,1, 0,3 mg/kg) z L-Dopą/benserazydem, powodowało zależne od dawki zmniejszenie dyskinez indukowanych L-Dopą bez równoległego powrotu do parkinsonizmu. Wyniki Obecne wyniki sugerują, że nowi selektywni antagoniści receptora dopaminy D (4) mogą stanowić użyteczne narzędzie do zmniejszania dyskinez indukowanych L-Dopą. --- (S)-(-)-3-(3-(metylosulfonylo)fenylo)-1-propylopiperydyna ((-)-OSU6162) jest pochodną fenylopiperydyny, która wykazuje niskie powinowactwo do dopaminy D2. pochodną fenylopiperydyny, która wykazuje niskie powinowactwo do receptora dopaminy D2 in vitro. Jednak in vivo, skanowanie pozytonowej tomografii emisyjnej badania pokazują, że związek wypiera selektywnego antagonistę receptora dopaminy D2 antagonistę receptora dopaminy D2, raklopryd. W tym badaniu oceniliśmy wpływ (-)-OSU6162, na dyskinezy wywołane L-3,4-dihydroksyfenyloalaniną (L-DOPA) w modelu naczelnych naczelnych modelu choroby Parkinsona. Pięć 1-metylo-4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyna (MPTP) - leczone małpy cynomolgus ze stabilnym zespołem parkinsonowskim i powtarzalnymi dyskinezami do L-DOPA były wykorzystano w tym badaniu. Małpy były trzymane w klatkach obserwacyjnych wyposażonych w w elektroniczny system monitorowania ruchliwości. Wstrzyknięto im podskórnie (s.c.) ester metylowy L-DOPA (125 mg na zwierzę) plus benserazyd (50 mg na zwierzę; L-DOPA/benserazyd). zwierzę; L-DOPA/benserazyd) samodzielnie lub w połączeniu z (-)-OSU6162 (1,0, 3,0, 6,0 lub 10 mg/kg m.c.). Podskórne wstrzyknięcie sterylnej soli fizjologicznej zastosowano jako kontrolę. L-DOPA/benserazyd zwiększał lokomocję i poprawiał parkinsonizm, ale ale także indukował dyskinezy. Jednoczesne podawanie (-)-OSU6162 z L-DOPA / benserazyd spowodował znaczne zmniejszenie dyskinez wywołanych przez L-DOPA dyskinezy. Ta poprawa w dyskinezach indukowanych L-DOPA wystąpiła głównie przy początku działania L-DOPA/benserazydu, co znajduje odzwierciedlenie we wzroście czas trwania stanu "ON" bez dyskinez do 3,4 razy po (-)-OSU6162 w porównaniu z samym L-DOPA/benserazydem. Działanie antydyskinetyczne (-)-OSU6162 utrzymywał się przez 14 dni i nie zaobserwowano tolerancji na ten efekt. efekt był obserwowany. Nasze dane sugerują, że (-)-OSU6162 może mieć znaczącą wartość wartość kliniczną w celu zmniejszenia dyskinez wywołanych L-DOPA u pacjentów z zaawansowaną chorobą Parkinsona. pacjentów z chorobą Parkinsona. --- Mikrodializa mózgu in vivo została wykorzystana do oceny wpływu tolkaponu, nowego centralnego i obwodowego inhibitora katechol-O-metylotransferazy na prążkowiu 3,4-dihydroksyfenylo-L-alaninę (L-dopa) i metabolizm dopaminy. Doustne podawanie 30 mg / kg tolkaponu nie zmieniło produkcji dopaminy, ale wywołało znaczny i długotrwały spadek pozakomórkowych poziomów kwasu homowanilinowego (HVA) i 3-metoksytyraminy z jednoczesnym wzrostem kwasu 3,4-dihydroksyfenylooctowego (DOPAC). Podawanie L-dopy (20 i 60 mg/kg p.o.) + benserazyd (15 mg/kg p.o.) powodowało zależny od dawki wzrost poziomu poziomów L-dopy i 3-O-metylo-DOPA w dializacie. Tolkapon (30 mg/kg p.o.), podawany jako dodatek do obu dawek L-dopy, znacznie zwiększył wzrost lub zewnątrzkomórkowej L-dopy, podczas gdy całkowicie zapobiegał powstawaniu 3-O-metylo-DOPA. W innym eksperymencie, podawanie L-dopa + benserazyd (30 + 15 mg / kg p.o.) spowodowało zwiększenie pozakomórkowych poziomów dopaminy, DOPAC, HVA i 3-metoksytyraminy. Jednoczesne podawanie tolkaponu (30 mg / kg p.o.) dodatkowo zwiększyło poziomy dopaminy i DOPAC, podczas gdy HVA i 3-metoksytyramina były zmniejszone. Odkrycia te potwierdzają pogląd, że tolkapon ma zdolność zwiększania neurotransmisji dopaminy w prążkowiu poprzez zwiększenie biodostępności L-dopy poprzez obwodowe i centralne hamowanie O-metylacji L-dopy, a także poprzez blokowanie centralnej konwersji dopaminy w 3-metoksytyraminę. --- Dyskineza indukowana L-DOPA jest częstym działaniem niepożądanym występującym po przewlekłym leczeniu 3,2-dihydroksyfenylo-l-alaniną (l-DOPA). leczeniu 3,4-dihydroksyfenylo-l-alaniną (l-DOPA) w chorobie Parkinsona. Mechanizmy biologiczne stojące za tym działaniem niepożądanym nie są w pełni poznane chociaż sugeruje się udział układów dopaminergicznego, serotoninergicznego i glutaminergicznego został zasugerowany. W niniejszym badaniu wykorzystano amperometrię in vivo do zbadać wpływ jednostronnych zmian 6-hydroksydopaminy i l-DOPA (4 mg/kg, w tym benserazyd 15 mg/kg) - indukowane zachowanie dyskinetyczne na prążkowiu podstawowe pozakomórkowe stężenie glutaminianu i glutaminian wywołany potasem uwalnianie u szczurów znieczulonych uretanem. Nagrania przeprowadzono przed i po miejscowym zastosowaniu L-DOPA w prążkowiu. Ponadto, efekty z Agonista receptora 5-HT (1A) (2R) - (+) - 8-hydroksy-2- (di-n-propyloamino) tetralina bromowodorek (8-OHDPAT; 1 mg / kg) oceniano na uwalnianie glutaminianu i na zachowanie dyskinetyczne. Wyniki ujawniły obustronne ≈ 30% zmniejszenie podstawowego pozakomórkowe stężenie glutaminianu i osłabiony glutaminian wywołany potasem uwalnianie po jednostronnym wyczerpaniu dopaminy u zwierząt naiwnych L-DOPA. U dyskinetycznych, podstawowe stężenie glutaminianu było porównywalne do normalnego kontrole, chociaż uwalnianie glutaminianu wywołane potasem zostało zmniejszone do podobnych poziomy jak u zwierząt nieleczonych dopaminą. Ponadto, ostre prążkowia Podawanie L-DOPA osłabiło uwalnianie glutaminianu we wszystkich grupach, z wyjątkiem prążkowia zwierząt dyskinetycznych bez dopaminy. Jednoczesne podawanie 8-OHDPAT i L-DOPA zmniejszyło dyskinezę u zwierząt bez dopaminy, ale nie wpłynęło na uwalnianie glutaminianu wywołane potasem, co zaobserwowano u normalnych zwierząt. Te odkrycia wskazują na zmienioną transmisję glutaminianu po wyczerpaniu dopaminy i dyskinezy. --- Stymulacja autoreceptorów 5-HT1A może działać w celu osłabienia ponadfizjologicznych wahań w pozakomórkowych poziomach dopaminy po długotrwałym leczeniu lewodopą i może być być przydatna w leczeniu i zapobieganiu powikłaniom ruchowym. Celem Celem tego badania było zbadanie efektów komórkowych i behawioralnych agonisty receptora 5-HT1A 8-OH-DPAT w szczurzym modelu powikłań ruchowych wywołanych lewodopą. powikłania. Przeprowadzono dwa zestawy eksperymentów. Po pierwsze, zwierzęta były leczono lewodopą (50 mg/kg z benserazydem 12,5 mg/kg, dwa razy dziennie), dootrzewnowo (i.p.) przez 22 dni. W dniu 23 zwierzęta otrzymywały 8-OH-DPAT (1 mg/kg, i.p.) lub 8-OH-DPAT plus WAY-100635 (0,1 mg/kg, i.p.) lub nośnik z każdą dawką lewodopy. W drugim zestawie zwierzęta były leczone lewodopą (50 mg/kg, i.p.) plus 8-OH-DPAT (1 mg/kg, i.p.) lub lewodopą (50 mg/kg, i.p.) plus nośnik, podawane dwa razy dziennie przez 22 kolejne dni. Nasze badanie wykazało, że 8-OH-DPAT plus lewodopa zarówno wydłużyły czas trwania odpowiedzi motorycznej, jak i zmniejszały szczytowy zwrot. 8-OH-DPAT plus lewodopa również zmniejszyły częstotliwość niepowodzeń lewodopy. Jednoczesne podawanie WAY-100635, antagonisty receptora 5-HT1A antagonisty receptora 5-HT1A, z 8-OH-DPAT eliminowało wpływ 8-OH-DPAT na powikłania ruchowe powikłania wskazujące, że obserwowane odpowiedzi 8-OH-DPAT były prawdopodobnie za pośrednictwem autoreceptora 5-HT1A. Co więcej, 8-OH-DPAT plus lewodopa znacznie zmniejszyły hiperfosforylację GluR1 przy serynie 845, która była ściśle związana z powikłaniami motorycznymi wywołanymi lewodopą. --- Wpływ lewodopy (L-dopa), samej lub w połączeniu z obwodowym inhibitorem dekarboksylazy obwodowym inhibitorem dekarboksylazy (PDI) na poziomy aromatycznej L-aminokwasowej dekarboksylazy (ALAAD, = dekarboksylaza dopa), L-dopy, 3-O-metylo-dopy (3-OMD), dopaminy (DA), noradrenaliny, adrenaliny i beta-hydroksylazy dopaminy. badano. U osób zdrowych i pacjentów z parkinsonizmem poziom ALAAD spadł po podaniu L-dopy + benserazydu, ale powrócił do poprzedniego poziomu w ciągu 90 min. poprzedniego poziomu w ciągu 90 minut. W badaniu przekrojowym krew pobrano 2 godziny po podaniu po podaniu dawki, od 104 pacjentów z idiopatycznym parkinsonizmem, podzielonych na cztery grupy cztery grupy: bez leczenia L-dopą (grupa 1), sama L-dopa (grupa 2), L-dopa + benserazyd (Madopar) (grupa 3) i L-dopa + karbidopa (Sinemet) (grupa 4). ALAAD w osoczu, który był prawidłowy w grupach 1 i 2, był zwiększony 3-krotnie w grupach 3 i 4, wskazując, że nastąpiła indukcja ALAAD przez jednoczesne podawanie PDI. Pomimo tej indukcji ALAAD, w grupach 3 i 4, z połową dziennej dawki L-dopa w porównaniu z grupą 2, poziomy L-dopa i 3-OMD w osoczu były 5 razy wyższe, podczas gdy poziomy DA w osoczu były 5 razy wyższe. wyższe, podczas gdy poziomy DA w osoczu nie różniły się. Stosunek DA/L-dopa był zmniejszył się 5-krotnie w grupie 2 i 16-krotnie w grupach 3 i 4 w porównaniu z grupą 1. Ani poziomy 3-OMD, ani stosunek 3-OMD/L-dopa nie korelowały z występowaniem wahań fluktuacji on-off. W badaniu podłużnym trzech pacjentów rozpoczęło leczenie produktem Madopar stwierdzono, że indukcja ALAAD w osoczu następowała stopniowo w ciągu 3-4 tygodni. Konieczne są dalsze szczegółowe badania farmakokinetyczne w osoczu i płynie mózgowo-rdzeniowym. płynie mózgowo-rdzeniowym w celu wyjaśnienia, czy indukcja ALAAD przez PDI może być związana z utratą skuteczności klinicznej terapii skojarzonej u niektórych pacjentów i w jaki sposób skuteczności klinicznej terapii skojarzonej u niektórych pacjentów i w jaki sposób jest ona związana z pogorszeniem stanu i zjawiskiem on-off. --- Korzystając ze szczurzego modelu dyskinezy indukowanej L-DOPA (LID), wkład receptory dopaminy D1 i D2 do nieprawidłowych ruchów mimowolnych osiowych, kończynowych i orolingualnych (ALO) zbadano ruchy mimowolne (AIM) wywołane przez L-DOPA. Przewlekłe Szczury leczone L-DOPA otrzymywały antagonistę receptora D1 SCH23390 (0,01, 0,1 i 1,0 mg/kg; i.p.), antagonistę receptora D2 etiklopryd (0,01, 0,1 i 1,0 mg/kg; i.p.), mieszanina obu antagonistów (0,01, 0,1, 1,0 mg/kg każdy; i.p.), lub nośnik 30 minut przed podaniem L-DOPA (6 mg/kg; i.p.)+Benserazyd (15 mg/kg; i.p.). SCH23390 (0,1 i 1,0 mg / kg) znacząco zmniejszył AIM osiowe i kończynowe, podczas gdy te same dawki etikloprydu znacząco zmniejszały AIM osiowe, kończynowe i orolingual AIMs. Jednoczesne podawanie SCH23390+Etiklopryd znacząco zmniejszyło AIM osiowe (0,01, 0,1 i 1,0 mg/kg), kończynowe (0,1 i 1,0 mg/kg) i orolingwalne (0,1 i 1,0 mg/kg). i 1,0 mg/kg) AIM. Wyniki te wskazują na znaczenie receptorów D1 i D2 dla LID i dalszej walidacji szczurzego modelu AIMs. --- Zbadano mechanizm działania L-DOPA na antynocycepcję. Nocyceptywne zachowania u myszy po dokanałowym (i.t.) podaniu substancji P były oceniano. L-DOPA (i.t.) w sposób zależny od dawki osłabiała zachowania nocyceptywne wywołane substancją P. zachowania nocyceptywne. Jednoczesne podawanie benserazydu (i.t.), inhibitora dekarboksylazy DOPA inhibitor dekarboksylazy DOPA, zniosło antynocyceptywne działanie L-DOPA. The Antynocycepcja indukowana L-DOPA była antagonizowana przez sulpiryd, bloker D2, ale nie przez SCH 23390, bloker D1. Wyniki te sugerują, że L-DOPA łagodzi ból po konwersji do dopaminy, z dopaminą uspokajającą transmisję bólu przez poprzez receptor dopaminy D2.
Z jakim lekiem zwykle podaje się benserazyd?
Jednoczesne podawanie L-Dopy z karbidopą lub benserazydem jest najskuteczniejszą metodą objawowego leczenia choroby Parkinsona (PD).