Zakażenia Burkholderia cenocepacia u pacjentów z mukowiscydozą wiążą się z nasilonym stanem zapalnym i stan zapalny, śmiertelną sepsę i wysoką oporność na antybiotyki. Wydzielanie prozapalnej Wydzielanie IL-1β jest ważne w zapaleniu dróg oddechowych i uszkodzeniu tkanek. Jednakże, niewiele wiadomo na temat tego szlaku w makrofagach po zakażeniu B. cenocepacia. Donosimy tutaj, że mysie makrofagi zakażone B. cenocepacia K56-2 wytwarzają prozapalną cytokinę IL-1β w sposób zależny od TLR4 i kaspazy-1. Ustaliliśmy również, że OPS (antygen O) LPS B. cenocepacia przyczynia się do produkcji IL-1β i piropotycznej śmierci komórek. Ponadto wykazaliśmy, że nieprawidłowe działanie kanału CFTR zwiększało produkcję IL-1β po zakażeniu makrofagów mysich B. cenocepacia makrofagów mysich. Podsumowując, zidentyfikowaliśmy eukariotyczne i bakteryjne, które przyczyniają się do stanu zapalnego podczas infekcji B. cenocepacia co może pomóc w opracowaniu nowych podejść do kontroli zapalenia płuc. zapalenie płuc. --- TŁO: Potwierdzono, że śmierć makrofagów w zaawansowanych zmianach ważną rolę w niestabilności płytki nazębnej. Jednak mechanizm leżący u podstaw śmierci makrofagów śmierci makrofagów nadal pozostaje w dużej mierze nieznany. METODY I WYNIKI: Immunohistochemia wykazała, że kaspaza-1 aktywowała się w zaawansowanych zmianach zaawansowanej zmianie i współwystępowała z makrofagami i dodatnią reakcją TUNEL. Eksperymenty in eksperymentach in vitro wykazano, że ox-LDL indukował aktywację kaspazy-1, a ta aktywacja była wymagana do indukowanej przez ox-LDL lizy makrofagów, produkcji IL-1β i IL-18 jak również fragmentacji DNA. Eksperymenty mechanizmu wykazały, że CD36 i NLRP3/kaspaza-1/szlak biorą udział w piroptozie makrofagów indukowanej przez ox-LDL. WNIOSEK: W naszym badaniu zidentyfikowano nową śmierć komórki, piroptozę w makrofagach ludzkich indukowaną przez ox-LDL indukowanej przez ox-LDL, która może być zaangażowana w śmierć makrofagów uszkodzeń i odgrywać ważną rolę w niestabilności zmian. --- Makrofagi pośredniczą w kluczowych wrodzonych odpowiedziach immunologicznych poprzez zależne od kaspazy-1 przetwarzanie i wydzielanie interleukiny 1β (IL-1β) i IL-18. Chociaż infekcja Salmonella typhimurium typu dzikiego jest śmiertelna dla myszy, pokazujemy tutaj, że szczep szczep, który trwale wyraża flagelinę, został usunięty przez cytozolowy szlak wykrywania flagelliny poprzez aktywację kaspazy-1 przez inflamasom NLRC4 jednak ten klirens był niezależny od IL-1β i IL-18. Zamiast tego, indukowana kaspazą-1 piropotyczna śmierć komórki uwalniała bakterie z makrofagów makrofagów i narażała bakterie na wychwyt i zabijanie przez reaktywne formy tlenu w neutrofilach. przez reaktywne formy tlenu w neutrofilach. Podobnie, aktywacja kaspazy-1 usuwała niezmanipulowane bakterie Legionella pneumophila i Burkholderia thailandensis przez mechanizmy niezależne od cytokin. mechanizmy. Dowodzi to, że aktywacja kaspazy-1 usuwa wewnątrzkomórkowe bakterie bakterie in vivo niezależnie od IL-1β i IL-18 i ustanawia piroptozę jako skuteczny mechanizm usuwania bakterii przez wrodzony układ odpornościowy. --- Kardiomiopatia cukrzycowa jest częstym schorzeniem serca u pacjentów z cukrzycą. cukrzycą, która może prowadzić do przerostu mięśnia sercowego i późniejszej niewydolności serca, związane z piroptozą, prozapalną zaprogramowaną śmiercią komórki. Wykazano, że mikroRNA (miRNA), małe endogenne niekodujące RNA, są zaangażowane w kardiomiopatię cukrzycową. zaangażowane w kardiomiopatię cukrzycową. Jednakże, czy miRNA regulują piroptozę w kardiomiopatii cukrzycowej pozostaje nieznane. Nasze badanie wykazało, że ekspresja mir-30d była znacznie zwiększona u szczurów z cukrzycą indukowaną streptozotocyną (STZ) oraz u szczurów oraz w kardiomiocytach poddanych działaniu wysokiej glukozy. Zwiększona ekspresja mir-30d promowała piroptozę kardiomiocytów w kardiomiopatii cukrzycowej; odwrotnie, knockdown mir-30d osłabiał ją. W celu zrozumienia mechanizmów mechanizmów leżących u podstaw pro-pyropotycznych właściwości mir-30d, odkryliśmy, że wymuszona ekspresja mir-30d regulowała w górę kaspazę-1 i cytokiny prozapalne cytokiny IL-1β i IL-18. Co więcej, mir-30d bezpośrednio hamował ekspresję foxo3a i jego białko, represor apoptozy z domeną rekrutacyjną kaspazy (ARC). (ARC). Co więcej, wyciszenie ARC przez siRNA naśladowało działanie działanie mir-30d: zwiększając kaspazę-1 i indukując piroptozę. Te odkrycia pozwoliły nam zaproponować nowy szlak sygnałowy prowadzący do piroptozy kardiomiocytów kardiomiocytów w warunkach hiperglikemii: mir-30d↑→foxo3a↓→ ARC↓→kaspaza-1↑→IL-1β, IL-18↑→piroptoza↑. W związku z tym mir-30d może być obiecującym celem terapeutycznym w leczeniu kardiomiopatii cukrzycowej. --- Inflammasom NLRC4 makrofagów napędza silną wrodzoną odpowiedź immunologiczną przeciwko Salmonella poprzez wywoływanie zależnej od kaspazy-1 produkcji cytokin prozapalnych (np. interleukiny-1β [IL-1β]) i piropotyczną śmierć komórek. Jednakże, potencjalny udział innych typów komórek w obronie gospodarza przed Salmonellą, w której pośredniczy inflamasom. Salmonella był niejasny. Tutaj pokazujemy, że neutrofile, zwykle postrzegane jako komórkowe cele IL-1β, same aktywują inflamasom NLRC4 podczas ostrej infekcji Salmonellą i są głównym przedziałem komórkowym dla produkcji IL-1β podczas ostrego zakażenia otrzewnej in vivo. Co ważne, w przeciwieństwie do makrofagów, neutrofile nie ulegają piroptozie po aktywacji inflamasomu NLRC4. Odporność oporność neutrofili na śmierć piropotyczną jest unikalna wśród komórek komórek sygnalizujących inflamasom i pozwala neutrofilom na podtrzymanie produkcji IL-1β w miejscu zakażenia bez narażania na szwank kluczowego niezależnych od inflamasomu przeciwdrobnoustrojowych funkcji efektorowych, które zostałyby utracone, gdyby neutrofile uległyby szybkiej lizie po aktywacji kaspazy-1. Modyfikacja szlaku inflamasomu w neutrofilach maksymalizuje prozapalne i przeciwdrobnoustrojowe odpowiedzi gospodarza podczas przeciwdrobnoustrojowe podczas prowokacji patogenem. --- Patogen grzybowy Candida albicans powoduje śmierć makrofagów i ucieczkę, ale mechanizmy molekularne pozostają nieznane. mechanizmy molekularne pozostawały nieznane. Tutaj wykorzystaliśmy obrazowanie żywych komórek do monitorować interakcję C. albicans z makrofagami i wykazać, że C. albicans zabija makrofagi w dwóch czasowo i mechanistycznie odrębnych fazach. fazach. Wcześnie po fagocytozie, C. albicans wyzwala piroptozę, prozapalną fazę makrofagów. prozapalną śmierć makrofagów. Piroptoza jest kontrolowana przez rozwój przejście drożdży do alfa Candida. Gdy piroptoza jest inaktywowana, strzępki C. albicans typu dzikiego C. albicans powodują znacznie mniejsze zabijanie makrofagów przez okres do 8 godzin po fagocytozie. po fagocytozie. Po pierwszych 8 godzinach rozpoczyna się druga faza zabijania makrofagów. rozpoczyna się druga faza zabijania makrofagów. Ta druga faza zależy od silnego tworzenia się strzępek, ale jest mechanicznie różni się od piroptozy. Regulator transkrypcji Mediator jest niezbędny do morfogenezy C. albicans w makrofagach i do ustanowienie dzikiej architektury powierzchni strzępek, które razem pośredniczą w aktywacji śmierci komórek makrofagów. Nasze dane sugerują, że defekty mutantów Mediator w powodowaniu śmierci makrofagów są spowodowane, przynajmniej częściowo częściowo przez zmniejszoną aktywację piroptozy. Mutant Mediator, który tworzy strzępki o pozornie dzikiej morfologii, ale jest wadliwy w wywoływaniu wczesnej śmierci makrofagów. makrofagów wykazuje rozpad architektury powierzchni komórki i zmniejszoną 1,3 β-glukanu w strzępkach. Nasz raport pokazuje, w jaki sposób Candida wykorzystuje patogenów do zabijania makrofagów. Obecny model mechanicznego makrofagów przez strzępki C. albicans powinien zostać zrewidowany, aby uwzględnić aktywację piroptozy przez strzępki jako ważny mechanizm pośredniczący w śmierci komórek makrofagów po śmierć komórek makrofagów po zakażeniu C. albicans. WAŻNOŚĆ Po fagocytozie przez makrofagi, Candida albicans może przejść do postaci strzępek, co powoduje śmierć makrofagów i umożliwia ucieczkę grzybów. Obecny model zakłada, że wysoce spolaryzowany wzrost strzępek powoduje przebicie makrofagów. Model ten jest kwestionowany przez ostatnie doniesienia o mutantach C. albicans, które tworzą strzępki o o dzikiej morfologii, ale są wadliwe w zabijaniu makrofagów. Pokazujemy, że C. albicans powoduje śmierć komórek makrofagów poprzez co najmniej dwa mechanizmy. Faza 1 zabijania (pierwsze 6 do 8 godzin) zależy od aktywacji piroptotycznego zaprogramowanego śmierci komórek gospodarza przez strzępki grzyba. Faza 2 (do 24 godzin) jest szybka i zależy od tworzenia się strzępek, ale jest niezależna od piroptozy. Nasze dane dostarczają nowego model tego, w jaki sposób wzajemne oddziaływanie między morfogenezą grzybów a aktywacją szlaku śmierci komórek gospodarza aktywacją szlaku śmierci komórek gospodarza pośredniczy w zabijaniu makrofagów przez strzępki C. albicans.
Czym jest szlak piropotyczny?
Piroptoza jest szlakiem zaprogramowanej śmierci komórki, w którym pośredniczy inflamasom.