Regulatory mitotyczne wykazujące wzrost funkcji w komórkach nowotworowych są uważane za użyteczne cele terapeutyczne dla rozwoju drobnocząsteczkowych inhibitorów inhibitorów. Ludzkie kinazy Aurora są rodziną takich celów. W tym badania, z panelu 105 potencjalnych drobnocząsteczkowych inhibitorów, dwa związki Tripolin A i Tripolin B, hamowały aktywność kinazy Aurora A in vitro. W ludzkich komórkach jednak tylko Tripolin A działał jako inhibitor Aurora A. Połączyliśmy badania in in vitro, in vivo pojedyncza komórka i badania in silico w celu wykazania biologicznego działanie Tripoliny A, konkurencyjnego inhibitora innego niż ATP. Tripolina A zmniejszała lokalizację pAurory A na mikrotubulach wrzeciona (MT), wpływała na centrosom integralność, tworzenie i długość wrzeciona, a także dynamikę MT w interfazie, zgodne z hamowaniem Aurory A przez RNAi lub inne specyficzne inhibitory, takie jak MLN8054 lub MLN8237. Co ciekawe, Tripolina A wpływała na gradient w kierunku chromosomów, ale nie na wiązanie MT białka HURP (Hepatoma Up-Regulated Protein), białka związanego z MT (MAP) i substratu kinazy Aurora A. Tripolina A ujawnia zatem nowy sposób regulacji stabilizatorów mitotycznych MT poprzez fosforylację Aurora A. Przewiduje się, że Tripolina A wiąże Aurora A podobnie, ale nie identycznie jak MLN8054, dlatego może być stosowana do przeanalizować szlaki orkiestrowane przez kinazy Aurora, a także jako rusztowanie dla dalszy rozwój inhibitora.
Która kinaza jest hamowana przez Tripolinę A?
Tripolina A zmniejszała lokalizację pAurory A na mikrotubulach wrzeciona (MT), wpływała na integralność centrosomu, tworzenie i długość wrzeciona, a także dynamikę MT w interfazie, zgodnie z hamowaniem Aurory A przez RNAi lub inne specyficzne inhibitory, takie jak MLN8054 lub MLN8237. Co ciekawe, Tripolina A wpływała na dystrybucję gradientu w kierunku chromosomów, ale nie na wiązanie HURP (Hepatoma Up-Regulated Protein), białka związanego z MT (MAP) i substratu kinazy Aurora A. Dlatego Tripolin A ujawnia nowy sposób regulacji stabilizatorów mitotycznych MT poprzez fosforylację Aurora A. Regulatory mitotyczne wykazujące wzrost funkcji w komórkach nowotworowych są uważane za użyteczne cele terapeutyczne raka dla rozwoju drobnocząsteczkowych inhibitorów.