CEL PRZEGLĄDU: Przedstawienie aktualnych informacji na temat rozwoju małocząsteczkowych związków jako nowych środków terapeutycznych w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów. Rozwój Rozwój takich dostępnych doustnie środków od dawna był oczekiwany w reumatologii. w reumatologii; w ubiegłym roku stało się jasne, że oczekiwania się spełniają. się spełniają. OSTATNIE ODKRYCIA: W ciągu ostatniego roku opublikowano lub przedstawiono dużą liczbę badań klinicznych opublikowano lub przedstawiono pozytywne wyniki terapeutyczne z inhibitorami kinazy tyrozynowej inhibitorami kinazy tyrozynowej, dużą klasą leków dostępnych doustnie, które są również opracowywane w innych dziedzinach medycyny. również w innych dziedzinach medycyny. Ta klasa leków obejmuje inhibitory kinazy Janus (JAK), a dane dotyczące tofacitinibu opublikowane w ciągu ostatniego roku potwierdzają skuteczność biologiczną tego leku i wspierają jego późniejsze dopuszczenie do obrotu. Żywności i Leków (FDA). Pozytywne wyniki badań klinicznych Wyniki badań klinicznych zostały również zgłoszone dla kilku innych inhibitorów JAK, w tym baricitinib. Kilka innych inhibitorów JAK i innych małych jednostek molekularnych jest również w badaniach, począwszy od modeli przedklinicznych, a skończywszy na dużych badaniach klinicznych. badań klinicznych. STRESZCZENIE: Inhibicja kinazy tyrozynowej stała się głównym nowym kierunkiem w reumatoidalnym zapaleniu stawów. w terapii reumatoidalnego zapalenia stawów. --- Baricitinib (znany również jako LY3009104 lub INCB028050), nowy i silny małocząsteczkowy inhibitor cząsteczkowy inhibitor rodziny enzymów kinazy Janus (JAK) o selektywności dla JAK1 i JAK2. JAK1 i JAK2, jest obecnie w fazie rozwoju klinicznego w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) i innych chorób zapalnych. Dwa podwójnie ślepe, randomizowane i kontrolowane placebo badania przeprowadzono w celu oceny pojedynczych wzrastających dawek 1-20 mg i wielokrotnych wzrastających dawek 2-20 mg QD i 5 mg BID przez 10 lub 28 dni u zdrowych ochotników. Po podaniu doustnym, stężenie baricytynibu w osoczu zazwyczaj osiąga wartość szczytową w ciągu 1,5 godziny po podaniu, a następnie spada w sposób dwuwykładniczy. Baricytynib wykazuje farmakokinetykę liniową i niezmienną w czasie, z niskim klirensem po podaniu doustnym (17 l/h) i minimalną kumulacją ogólnoustrojową obserwowaną po powtórnym podaniu. Średni klirens nerkowy baricytynibu został określony na wynosił ∼2 L/h. Wpływ wysokotłuszczowego posiłku na farmakokinetykę baricytynibu był nieistotny. nieistotny. Farmakodynamika baricytynibu, oceniana na podstawie hamowania fosforylacji fosforylacji STAT3 po stymulacji cytokinami we krwi pełnej ex vivo, była dobrze skorelowana ze stężeniem baricytynibu w osoczu. Baricytynib był ogólnie bezpieczny i dobrze tolerowany, bez poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem. związanych z leczeniem. Oczekiwany szybko odwracalny, zależny od dawki spadek bezwzględnej liczby neutrofili zaobserwowano w przypadku baricytynibu. baricytynibem. --- TŁO: Łysienie plackowate (AA) jest chorobą autoimmunologiczną powodującą utratę włosów z niszczycielskimi konsekwencjami psychospołecznymi. Pomimo wysokiej częstości występowania, nie nie ma zatwierdzonych przez FDA metod leczenia AA. Wcześniejsze badania zidentyfikowały znaczącą sygnaturę interferonu w AA, który sygnalizuje poprzez cząsteczki JAK. METODY: Pacjent z AA został włączony do badania klinicznego w celu zbadania skuteczności baricytynibu, inhibitora JAK1/2, w leczeniu współistniejącego zespołu CANDLE zespół. Badania przedkliniczne in vivo przeprowadzono z wykorzystaniem modelu myszy C3H/HeJ AA w celu oceny mechanizmu poprawy klinicznej przez baricitinib. WYNIKI: Pacjent wykazywał uderzającą poprawę AA na baricytynibie w ciągu kilku miesięcy. w ciągu kilku miesięcy. Badania in vivo z wykorzystaniem mysiego modelu C3H/HeJ wykazały silną korelację między ustąpieniem sygnatury interferonu a poprawą kliniczną podczas leczenia baricytynibem. kliniczną podczas leczenia baricitinibem. INTERPRETACJA: Baricytynib może być skutecznym lekiem w leczeniu AA i gwarantuje dalsze badania kliniczne. dalsze badania w próbach klinicznych. --- CELE: Zbadanie baricitinibu (LY3009104, dawniej INCB028050), nowego, doustnego inhibitora nowy, doustny inhibitor JAK1/JAK2 u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) pomimo leczenia metotreksatem. METODY: W tym badaniu fazy IIb, 301 pacjentów zostało randomizowanych w stosunku 2:1:1:1:1, aby otrzymywania raz na dobę placebo lub 1, 2, 4 lub 8 mg baricytynibu przez 12 tygodni. Pacjenci przypisani do 2, 4 i 8 mg baricytynibu kontynuowali zaślepione leczenie przez dodatkowe 12 tygodni. dodatkowe 12 tygodni. Pacjenci przypisani do placebo lub 1 mg baricytynibu byli ponownie przydzieleni do 2 mg dwa razy na dobę lub 4 mg raz na dobę baricytynibu między tygodniami 12-24. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów w połączonych grupach 4 i 8 mg osiągających odpowiedź American College of Rheumatology 20% (ACR20) w porównaniu z placebo w 12. tygodniu. w porównaniu z placebo w 12. tygodniu. WYNIKI: Znacznie więcej pacjentów w połączonych grupach baricitinibu 4 i 8 mg w porównaniu z placebo osiągnęło odpowiedź ACR20. w porównaniu z placebo osiągnęło odpowiedź ACR20 w 12. tygodniu (76% vs 41%, p<0.001). W 12. tygodniu zaobserwowano również znaczące różnice w porównaniu z placebo u pacjentów osiągających ACR50, ACR70 i remisję mierzoną za pomocą wskaźnika aktywności choroby aktywności choroby, wskaźnika klinicznej aktywności choroby i uproszczonego wskaźnika aktywności choroby. Uproszczony Wskaźnik Aktywności Choroby. Pacjenci otrzymujący 2, 4 lub 8 mg baricytynibu utrzymywali lub poprawili się we wszystkich pomiarach przez 24 tygodnie. Podobny odsetek pacjentów wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane w grupach placebo i baricytynibu. Poważne infekcje wystąpiły u trzech pacjentów otrzymujących baricytynib. Nie wystąpiły przypadki gruźlicy, półpaśca, zakażeń oportunistycznych ani zgonów. zgonów. Zależne od dawki zmniejszenie stężenia hemoglobiny zaobserwowano w przypadku baricytynibu. baricitinibem. WNIOSKI: Baricytynib łagodził objawy RZS u pacjentów z aktywną chorobą nieadekwatnie reagujących na metotreksat z aktywną chorobą. Baricytynib był dobrze tolerowany brak nieoczekiwanych wyników dotyczących bezpieczeństwa w 24. tygodniu. NUMER REJESTRACYJNY BADANIA: NCT01185353. --- WPROWADZENIE: Kinazy JAK są rodziną czterech receptorowych kinaz tyrozynowych które odgrywają kluczową rolę w szlakach sygnałowych receptorów cytokinowych poprzez ich interakcję z przekaźnikami sygnału i aktywatorami białek transkrypcyjnych. Selektywne inhibitory kinaz JAK są postrzegane jako mające znaczny potencjał jako leki przeciwzapalne modyfikujące przebieg choroby w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów. reumatoidalnego zapalenia stawów. OBSZARY OBJĘTE: Niniejszy artykuł zawiera przegląd rozwoju klinicznego i dostępnych wyników klinicznych dla inhibitorów JAK, które są obecnie badane. obecnie badanych. Dane z fazy II dla czterech inhibitorów JAK (baricitinib, decernotinib, filotynib i INCB-039110) zestawiono z danymi dotyczącymi niedawno zatwierdzonego inhibitora JAK tofacytynibu. zatwierdzonego inhibitora JAK - tofacitinibu. Dane przedkliniczne dotyczące tych, oprócz peficitinibu, ABT-494, INCB-047986 i AC-410, a także niektórych inhibitorów w fazie przedklinicznej. inhibitorów w fazie rozwoju przedklinicznego. OPINIA EKSPERTA: Inhibitory JAK są skuteczne w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów. reumatoidalnego zapalenia stawów, o czym świadczy kilka inhibitorów umożliwiających większości leczonych pacjentów osiągnięcie odpowiedzi pacjentów do osiągnięcia odpowiedzi ACR20, z baricitinibem i INCB-039110 oba skuteczne przy podawaniu raz dziennie. Inhibitory JAK różnią się profilami specyficzności, z dobrą skutecznością osiąganą przez selektywne hamowanie JAK1 (filgotinib lub INCB-039110) lub JAK3 (decernotinib). Pozostaje jeszcze selektywność zapewnia optymalny profil skutków ubocznych i do jakiego stopnia stopniu należy unikać hamowania JAK2.
Które kinazy hamuje baricitinib?
Baricytynib jest inhibitorem rodziny enzymów kinazy Janus (JAK) o selektywności wobec JAK1 i JAK2.