Inflammasom NLRP3 funkcjonuje jako kluczowy składnik wrodzonego układu odpornościowego w rozpoznawaniu infekcji wirusowych. w rozpoznawaniu infekcji wirusowej, ale mechanizm, za pomocą którego wirusy aktywują ten inflammasom pozostaje niejasny. Tutaj odkryliśmy, że hamowanie kinaz serynowo-treoninowych RIP1 (RIPK1) lub RIP3 (RIPK3) hamowało indukowaną wirusem RNA aktywację NLPZ. indukowaną wirusem aktywację inflamasomu NLRP3. Zakażenie wirusem RNA zainicjowała montaż kompleksu RIP1-RIP3, który promował aktywację GTPazy DRP1 i jej translokację do mitochondriów w celu uszkodzenia mitochondriów i aktywację inflamasomu NLRP3. Warto zauważyć, że kompleks RIP1-RIP3 napędzał inflamasomu NLRP3 niezależnie od MLKL, niezbędnego efektora niższego szczebla nekrozy zależnej od RIP1-RIP3. Łącznie nasze wyniki ujawniają specyficzną rolę dla szlaku RIP1-RIP3-DRP1 w indukowanej wirusem RNA aktywacji inflamasomu NLRP3 i ustanawiają bezpośredni związek między zapaleniem a szlakami sygnałowymi śmierci komórek. szlakami sygnalizacyjnymi. --- Uważa się, że apoptoza indukowana wirusem jest głównym mechanizmem śmierci komórek po zakażeniu reowirusem. Indukcja śmierci komórki po zakażeniu reowirusem jest inicjowana przez przychodzące wirusowe białka kapsydu podczas wnikania do komórki i następuje poprzez zależną od NF-κB aktywację klasycznych szlaków apoptotycznych. Prototypowy szczep reowirusa T3D wykazuje wyższy potencjał zabijania komórek niż niż szczep T1L. Aby zbadać, w jaki sposób szlaki sygnałowe inicjowane przez T3D i T1L różnią się, metodycznie przeanalizowaliśmy szlaki śmierci komórkowej aktywowane przez te dwa wirusy w komórkach L929. wirusy w komórkach L929. Stwierdziliśmy, że T3D aktywuje NF-κB, kaspazy inicjujące, i kaspazy efektorowe w znacznie większym stopniu niż T1L. Co zaskakujące, blokada NF-κB lub kaspaz nie wpłynęła na śmierć komórek indukowaną przez T3D. Śmierć komórek po zakażeniu T3D spowodowała obniżenie poziomu ATP w komórkach i była wrażliwa na hamowanie aktywności kinazy białka oddziałującego z receptorem 1 (RIP1). Ponadto, błony komórkowe komórek zakażonych T3D były uszkodzone. Na podstawie zbędności kaspaz, wymogu funkcji kinazy RIP1 i stanu fizjologicznego zainfekowanych komórek. stanu fizjologicznego zainfekowanych komórek, doszliśmy do wniosku, że reowirus może również indukować alternatywną, nekrotyczną formę śmierci komórek, określaną jako nekroptoza. My również, że indukcja nekroptozy wymaga syntezy wirusowego RNA lub białek, co różni się od etapu niezbędnego do indukcji apoptozy. Tak więc, nasze badania ujawniają, że dwa różne zdarzenia w cyklu replikacji reowirusa mogą uszkadzać komórki gospodarza poprzez różne mechanizmy. WAŻNOŚĆ: Indukowana przez wirusy śmierć komórek jest czynnikiem determinującym patogenezę. Ssak jest wszechstronnym modelem eksperymentalnym do identyfikacji pośredników wirusa i gospodarza. pośredników, którzy przyczyniają się do śmierci komórki i do badania, w jaki sposób te czynniki wpływają na chorobę wirusową. W tym badaniu zidentyfikowaliśmy, że oprócz apoptozy, regulowanej formy śmierci komórki, reowirus jest zdolny do indukowania alternatywną formę kontrolowanej śmierci komórki, znaną jako nekroptoza. Śmierć przez ten narusza integralność błon gospodarza i prawdopodobnie wywołuje stan zapalny. stan zapalny. Stwierdziliśmy również, że apoptoza i nekroptoza po infekcji wirusowej są aktywowane przez różne mechanizmy. są aktywowane przez różne mechanizmy. Nasze wyniki sugerują, że komórki gospodarza mogą wykrywać różne etapy infekcji wirusowej i próbować ograniczyć replikację wirusa poprzez różne formy replikacji komórkowej. replikację poprzez różne formy samobójstwa komórkowego. Podczas gdy te reakcje śmierci odpowiedzi mogą pomóc w ograniczeniu rozprzestrzeniania się wirusa, mogą również zaostrzyć tkankę uszkodzenia tkanek i choroby po zakażeniu. --- RIP1 jest kinazą adaptorową pierwotnie zidentyfikowaną jako zdolną do łączenia się z TNFR1 i Fas. TNFR1 i Fas, a później wykazano, że jest zaangażowana w sygnalizację indukowaną przez TLR. Główne szlaki sygnałowe regulowane przez RIP1 obejmują nekroptozę, apoptozę i aktywację NF-κB pro-przeżycie/zapalenie. Poprzednie badania wykazały, że niedobór RIP1 nie ma wpływu na embriogenezę myszy, ale blokuje rozwój postnatalny. rozwój postnatalny. Tego fenotypu nie można łatwo wyjaśnić, ponieważ myszy pozbawione TNFR1, Fas lub TLR nie wykazują widocznych wad rozwojowych. Niektóre typy komórek komórek z niedoborem RIP1 są nadwrażliwe na apoptozę indukowaną przez TNF. Jednak w w naszym poprzednim badaniu, delecja apoptotycznego białka adaptorowego, FADD, zapewnia marginalną poprawę rozwoju poporodowego myszy rip1 (-/-). Co ciekawe, Obecne dane pokazują, że haploidalna niewydolność RIP3, znanego mediatora nekroptozy, pozwolił na przeżycie myszy rip1 (-/-) fadd (-/-) poza wiekiem odsadzenia, chociaż powstałe myszy rip1 (-/-) fadd (-/-) rip3 (+/-) były znacząco mniejsze pod względem wielkości i wagi. Co więcej, całkowity brak RIP3 dodatkowo poprawił rozwój postnatalny powstałych myszy rip1 (-/-) fadd (-/-) rip3 (-/-), które wykazują normalny rozmiar i wagę. U takich myszy z potrójnym nokautem (TKO), limfocyty przeszły normalny rozwój, ale stopniowo gromadziły się wraz z wiekiem myszy. z wiekiem. Ta choroba limfoproliferacyjna (lpr) u myszy TKO jest jednak mniej poważna niż u myszy fadd(-). niż u myszy z podwójnym nokautem fadd(-/-)rip3 (-/-). W sumie dane pokazują że postnatalna wada rozwojowa u myszy rip1 (-/-) jest częściowo spowodowana apoptozę, w której pośredniczy FADD, jak również nekroptozę zależną od RIP3. Co więcej, funkcja funkcja RIP1 przyczynia się do rozwoju chorób lpr. --- Zaprogramowana śmierć komórki jest podstawowym procesem komórkowym, który ma kluczowe znaczenie dla utrzymania homeostazy tkanek. W przeciwieństwie do apoptozy, nekroza była wcześniej wcześniej uważana za nieuregulowany i niekontrolowany proces. Jednak wraz z postępem nekroza, znana również jako nekroptoza lub zaprogramowana nekroza, przyciąga coraz większą uwagę. nekroptoza lub zaprogramowana nekroza, przyciąga coraz większą uwagę, nie tylko ze względu na jej możliwe implikacje dla badań nad rakiem. implikacje dla badań nad rakiem. Nekroptoza wykazuje unikalny szlak sygnalizacyjny który wymaga zaangażowania kinaz białkowych interakcji receptorów 1 i 3 (RIP1 i RIP3), mieszanej domeny kinazy liniowej (MLKL) i fosfoglicerynianu mutaza 5 (PGAM5) i może być specyficznie hamowana przez nekrostatyny. Nie tylko nekroptoza służy jako zapasowy program śmierci komórki, gdy apoptoza jest zahamowana, ale obecnie uznaje się, że odgrywa kluczową rolę w regulacji różnych procesów fizjologicznych i patogenezie. procesów fizjologicznych i patogenezie różnych chorób człowieka, takich jak takich jak niedokrwienne uszkodzenie mózgu, zaburzenia układu odpornościowego i nowotwory. Kontrola nekroptozy przez różne zdefiniowane czynniki wyzwalające i szlaki sygnałowe oferuje obecnie możliwość ukierunkowania tego procesu komórkowego na cele terapeutyczne. Celem Celem niniejszego artykułu jest przegląd aktualnych ustaleń dotyczących powiązań między różnymi czynnikami wyzwalającymi a szlakiem sygnałowym RIP1/RIP3, ponieważ odnosi się do nekroptozy.
Które główne szlaki sygnałowe są regulowane przez RIP1?
nekroptoza
apoptoza
aktywacja NF-κB pro-przeżycie/zapalenie