Do niedawna nie istniała skuteczna terapia systemowa czerniaka z przerzutami. Lepsze zrozumienie biologii nowotworów i regulacji immunologicznej doprowadziło do rozwój leków ukierunkowanych na szlak kinazy białkowej aktywowanej mitogenami (MAPK) (inhibitory BRAF i inhibitory MEK) i regulację komórek T (przeciwciała CTLA4 przeciwciała). Leki te są nowym standardem opieki, jednak bariery dla lepszych wyników pacjentów lepsze wyniki leczenia pacjentów obejmują ograniczone odpowiedzi i znaczną toksyczność (przeciwciała CTLA4) i brak trwałości w większości przypadków (inhibitory BRAF i MEK). inhibitory). W niniejszym przeglądzie omówiono kolejne etapy rozwoju terapii w czerniaku, w tym leki blokujące immunologiczne punkty kontrolne ukierunkowane na oś PD-1/PD-L1 oraz stosowanie inhibitorów BRAF i MEK w skojarzeniu. Oba podejścia prowadzą do wyższego odsetka trwałych odpowiedzi w połączeniu z mniejszą toksycznością. W aby jeszcze bardziej poprawić wyniki, prowadzone są badania kliniczne kombinacji inhibitorów inhibitorów MAPK, immunoterapii i innych inhibitorów szlaków sygnałowych. są w toku. Rozpoczęły się badania adiuwantowe wielu z tych leków, z nadzieją na na poprawę wyników u pacjentów z czerniakiem we wczesnym stadium. --- Przerzutowy czerniak pozostawał przez dziesięciolecia bez skutecznego leczenia i był tym samym uważany za paradygmat oporności na raka. Niedawny postęp w zrozumienie mechanizmów molekularnych leżących u podstaw inicjacji i progresji czerniaka i progresji ujawniły, że czerniaki są genetycznie i fenotypowo genetycznie i fenotypowo. Ten niedawny postęp pozwolił na opracowanie leczenia zdolnego do poprawy po raz pierwszy całkowitego przeżycia wolnego od choroby pacjentów z czerniakiem z przerzutami. Jednak odpowiedzi kliniczne są nadal zbyt przejściowe lub ograniczone do ograniczonych podgrup pacjentów. Całkowite wyleczenie czerniaka z przerzutami pozostaje zatem wyzwaniem w klinice. Niniejszy przegląd ma na celu przedstawienie najnowszej wiedzy i odkryć dotyczących mechanizmów molekularnych molekularnych zaangażowanych w patogenezę czerniaka i ich wykorzystanie w klinice. w klinice, które ostatnio ułatwiły przejście od laboratorium do praktyki klinicznej. --- Wstęp: Receptor programowanej śmierci 1 (PD-1) jest negatywnym regulatorem mechanizmów efektorowych limfocytów T. mechanizmów efektorowych limfocytów T, który ogranicza odpowiedź immunologiczną przeciwko nowotworom. My testowaliśmy przeciwciało anty-PD-1 lambrolizumab (wcześniej znane jako MK-3475) u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem. pacjentów z zaawansowanym czerniakiem. METODY: Podawaliśmy lambrolizumab dożylnie w dawce 10 mg na kilogram masy ciała co 2 lub 3 tygodnie. kilogram masy ciała co 2 lub 3 tygodnie lub 2 mg na kilogram co 3 tygodnie u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem. pacjentów z zaawansowanym czerniakiem, zarówno tych, którzy byli wcześniej leczeni inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego ipilimumabem, jak i tych, którzy go nie otrzymali. Odpowiedzi guza oceniano co 12 tygodni. WYNIKI: Leczeniem objęto łącznie 135 pacjentów z zaawansowanym czerniakiem. Częstymi zdarzeniami niepożądanymi przypisywanymi leczeniu były zmęczenie, wysypka, świąd i biegunka. biegunka; większość zdarzeń niepożądanych była niskiego stopnia. Potwierdzony odsetek odpowiedzi we wszystkich kohortach dawek, oceniany przez centralny przegląd radiologiczny zgodnie z Kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST), wersja 1.1, wynosił 38% (95% przedział ufności [CI], 25 do 44), z najwyższym potwierdzonym odsetkiem odpowiedzi zaobserwowano w kohorcie, która otrzymywała 10 mg na kilogram co 2 tygodnie (52%; 95% CI, 38 do 66). Odsetek odpowiedzi nie różnił się istotnie między pacjentami którzy otrzymali wcześniej leczenie ipilimumabem, a tymi, którzy go nie otrzymali (potwierdzony odsetek odpowiedzi odpowiedzi, odpowiednio 38% [95% CI, 23 do 55] i 37% [95% CI, 26 do 49]). Odpowiedzi były trwałe u większości pacjentów (mediana obserwacji, 11 miesięcy wśród pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź); 81% pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź (42 z 52) nadal otrzymywało leczenie w czasie analizy w marcu 2013 roku. Mediana całkowita mediana przeżycia wolnego od progresji wśród 135 pacjentów była dłuższa niż 7 miesięcy. WNIOSKI: U pacjentów z zaawansowanym czerniakiem, w tym u tych, którzy mieli progresję choroby podczas otrzymywania ipilimumabu, leczenie lambrolizumabem lambrolizumabem skutkowało wysokim odsetkiem trwałej regresji guza, z głównie efektów toksycznych stopnia 1 lub 2. (Finansowane przez Merck Sharp and Dohme; numer ClinicalTrials.gov numer NCT01295827). --- Czerniak charakteryzuje się najwyższą śmiertelnością spośród wszystkich podtypów raka skóry. W przeszłości chemioterapia i terapie immunologiczne przyniosły jedynie umiarkowane wyniki w leczeniu czerniaka z przerzutami. Odkrycie powszechnych mutacji V600 BRAF powoduje proliferację, czyniąc to onkogenne białko idealnym celem terapii. celem terapii. Dabrafenib, odwracalny inhibitor zmutowanej kinazy BRAF, poprawił wskaźniki odpowiedzi i medianę przeżycia wolnego od progresji u pacjentów z mutacją V600E BRAF, w tym z przerzutami do mózgu. Dzięki dobrze tolerowanemu profilowi toksyczności, dabrafenib jest skuteczny jako monoterapia. monoterapii; jednak oporność ostatecznie rozwija się u prawie wszystkich pacjentów. W rezultacie dabrafenibem w celu przezwyciężenia oporności na leczenie. dabrafenibem w celu przezwyciężenia oporności. --- Przeciwciała przeciwko receptorowi programowanej śmierci-1 (PD-1)/jego ligandowi (PD-L1) zmieniły krajobraz onkologii w 2013 roku. krajobraz w onkologii w 2013 roku. Najbardziej dojrzałe wyniki uzyskano u pacjentów pacjentów z zaawansowanym czerniakiem. Wskazują one na znaczny odsetek odpowiedzi i wysoką wysokiej jakości odpowiedzi lub wydłużony czas ich trwania. Również w raku nerki i raku płuc wykazano niezwykłą aktywność. Tak więc jasne jest, że te przeciwciała mają bardzo szeroki potencjał i rozpoczynają się badania w wielu typach nowotworów. nowotworowych. Przełamanie tolerancji w miejscu guza jest silnym zjawiskiem, a potencjał synergii z innymi i potencjałem synergii z innymi inhibitorami punktów kontrolnych, takimi jak ipilimumab. również wykazano w 2013 roku. Długoterminowa kontrola nowotworu wydaje się teraz osiągalna a zatem pojawia się koncepcja klinicznego wyleczenia poprzez modulację układu odpornościowego. układu odpornościowego. Przeciwciała te wysuwają immunoterapię na pierwszy plan i wskazują, że immunomodulacja będzie od teraz kluczowym elementem strategii terapeutycznych. Z tych wszystkich powodów przeciwciała PD-1/PD-L1 są uważane za "lek roku". roku".
Czy lambrolizumab jest skuteczny w leczeniu pacjentów z czerniakiem?
Wykazano, że lambrolizumab, przeciwciało przeciwko receptorowi programowanej śmierci-1 (PD-1)/jego ligandowi (PD-L1), jest skuteczny w leczeniu pacjentów z czerniakiem. Odnotowano wysoki wskaźnik trwałej regresji guza przy głównie minimalnych działaniach niepożądanych u pacjentów z czerniakiem leczonych lambrolizumabem. Z tych wszystkich powodów przeciwciała PD-1/PD-L1 są uważane za "lek roku".