Większość pacjentów z miopatią nemalinową ma mutacje w genach nebuliny (NEB) lub alfa-aktyny mięśni szkieletowych (ACTA1). mięśni szkieletowych alfa-aktyny (ACTA1). Tutaj po raz pierwszy opisujemy trzech pacjentów z ciężką miopatią nemalinową i mutacjami kodonu stop ACTA1: TAG>TAT (tyrozyna), TAG>CAG (glutamina) i TAG>TGG (tryptofan). Wszystkie trzy mutacje spowodują włączenie dodatkowych 47 aminokwasów, tłumaczonych z 3' UTR genu, do dojrzałego białka aktyny. Western blotting mięśnia jednego pacjenta wykazało obecność większego białka, podczas gdy ekspresja ekspresja jednego z innych zmutowanych białek połączonych z EGFP w komórkach C2C12 wykazała tworzenie się ciał pręcikowych. --- Miopatia nemalinowa jest wrodzonym zaburzeniem nerwowo-mięśniowym charakteryzującym się osłabieniem mięśni i obecnością pręcików nemalinowych. osłabieniem mięśni i obecnością pręcików nemalinowych. Obecnie powiązano pięć genów z miopatią nemalinową: alfa-tropomiozyna-3 (TPM3), alfa-aktyna (ACTA1), nebulina (NEB), beta-tropomiozyna (TPM2) i troponina T (TNNT1). Ponadto, mutacje w genie receptora genie receptora ryanodyny (RYR1) były związane z miopatią rdzeniowo-rdzeniową. Tutaj opisujemy powiązania w dwóch niespokrewnionych rodzinach z wariantem miopatii nemalinowej z towarzyszącą miopatią rdzeniopodobną. z towarzyszącymi zmianami rdzeniopodobnymi. Fenotyp kliniczny składa się z osłabienie mięśni, oprócz szczególnego rodzaju powolności mięśni. Skanowanie całego genomu ujawniło locus dla miopatii nemalinowej ze zmianami podobnymi do rdzenia na chromosomie 15q21-q23 dla obu rodzin. Połączenie dwóch rodzin dało dwupunktowy wynik LOD na poziomie 10,65 dla D15S993. Gen alfa-tropomiozyny-1 (TPM1) zlokalizowany w tym regionie jest najsilniejszym genem kandydującym. Jednak nie znaleziono żadnych mutacji w regionie kodującym białko TPM1, chociaż nie można wykluczyć małych delecji lub mutacji w intronie. intronie nie można wykluczyć. Krytyczny region zawiera kilka innych kandydujących genów kodujących białka mięśniowe i kilka genów o nieznanej funkcji. nie został jeszcze całkowicie zsekwencjonowany. Nowy fenotyp miopatii nemalinowej w dwóch przedstawionych rodzinach w dwóch przedstawionych rodzinach odpowiada również nowemu, jeszcze nie scharakteryzowanemu genotypowi, genotypowi. --- Miopatia nemalinowa jest stanem klinicznie i genetycznie heterogennym. Spektrum spektrum klinicznym od ciężkich przypadków z początkiem w okresie przedporodowym lub noworodkowym i wczesną śmiercią do przypadków o późnym początku z powolnym postępem. Znane są trzy geny powodujące miopatię nemalinową: geny nebuliny (NEB) na chromosomie 2q22, powolnej alfa-tropomiozyny (TPM3) na chromosomie 1q21 i mięśni szkieletowych alfa-aktyny (ACTA1) na chromosomie 1q42. Przedstawiamy 39-letnią kobietę z łagodną postacią miopatii nemalinowej, którą obserwowaliśmy przez okres 25 lat. Zgłosiła się w wieku 7 lat z objawami łagodnego osłabienia mięśni osiowych i proksymalnych. i proksymalnego osłabienia mięśni. Ogólny przebieg był zasadniczo statyczny, ale w wieku 36 lat zagrażająca życiu niewydolność oddechowa, z powodu której jest obecnie leczona nocną wentylacją. leczona nocną wentylacją. Biopsje mięśni w wieku 12, 17 i 39 lat wykazały typowe pręciki nemalinowe, szczególnie we włóknach typu 1. Obszary z obszary o nierównomiernym zabarwieniu oksydacyjnym były obecne w drugiej i trzeciej biopsji. Obecność Obecność pręcików i obszarów podobnych do rdzenia została potwierdzona w mikroskopii elektronowej. Nie było nie było wykrywalnych zmian w ekspresji aktyny immunocytochemicznie. A dominującą mutację missense w genie alfa-aktyny mięśni szkieletowych (ACTA1). (ACTA1). Przypadek ten ilustruje kliniczną i genetyczną heterogeniczność miopatii nemalinowej. miopatii nemalinowej i jeden z fenotypów szerokiego spektrum nasilenia spowodowanego mutacjami w genie alfa-aktyny mięśni szkieletowych (ACTA1). Ponadto pokazuje różnorodność różnorodność cech patologicznych, które mogą wystąpić we wrodzonych miopatiach spowodowanych mutacjami tego samego genu. z powodu mutacji w tym samym genie. --- Miopatia nemalinowa (NM) jest genetycznie i klinicznie heterogenną chorobą mięśni. które charakteryzuje się występowaniem ciałek nemalinowych. Mutacje w sześciu genach powodują NM: Nebulina (NEB Pelin 1999), alfa-aktyna mięśni szkieletowych (ACTA1 Nowak 1999), alfa-wolna tropomiozyna (TPM3 Laing 1995), beta-tropomiozyna (TPM2 Donner 2002), wolna troponina T (TNNT1 Johnston 2000) i kofilina 2 (CFL2 Agrawal 2007). Większość przypadków jest spowodowana mutacji w NEB i ACTA1. Przedstawiamy wyniki badań klinicznych, miopatologicznych i MRI mięśni w niemieckiej rodzinie z autosomalnym dominującym NM z powodu nowej patogennej mutacji TPM3. patogennej mutacji TPM3 (p.Ala156Thr). --- Miopatia nemalinowa (NM) jest najczęstszą miopatią wrodzoną i jest spowodowana mutacjami różnych genów, w tym mutacje w różnych genach, w tym NEB (nebulina), TPM2 (beta-tropomiozyna), TPM3 (gamma-tropomiozyna) i ACTA1 (alfa-aktyna szkieletowa). 20-25% przypadków NM jest nosicielem defektów ACTA1, a te konkretne mutacje zwykle indukują substytucje pojedynczych reszt w białku aktyny. Pomimo rosnącego zainteresowania klinicznego i Pomimo rosnącego zainteresowania klinicznego i naukowego, konsekwencje skurczowe tych subtelnych substytucji aminokwasowych pozostają niejasne. aminokwasów pozostają niejasne. Aby je rozszyfrować, w niniejszym badaniu pierwotnie zarejestrowaliśmy i przeanalizowaliśmy mechanikę, a także dyfrakcję rentgenowską dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego pojedynczych włókien mięśniowych z konkretną substytucją peptydową w aktynie. p.Phe352Ser. Wyniki ujawniły nieoczekiwaną kaskadę zmian molekularnych w aktynie. nieoczekiwaną kaskadę zdarzeń molekularnych i komórkowych. Podczas skurczu, p.Phe352Ser znacznie zwiększa naprężenie poszczególnych mostków krzyżowych. Paradoksalnie, p.Phe352Ser również nieznacznie obniża liczbę mostków krzyżowych poprzez zmieniając szybkość przyłączania głowy miozyny do monomerów aktyny. Ogólnie rzecz biorąc, na poziomie poziomie komórki te rozbieżne mechanizmy prowadzą do poprawy siły w stanie ustalonym w stanie ustalonym. Takie wyniki zapewniają nowe zaskakujące spostrzeżenia naukowe i kluczowe informacje dla przyszłych strategii terapeutycznych. informacji dla przyszłych strategii terapeutycznych. --- Miopatie wrodzone to kliniczne i genetycznie heterogenne zaburzenia charakteryzujące się osłabieniem mięśni szkieletowych o różnym nasileniu. Zidentyfikowano trzy główne formy aktyny, wewnątrzjądrowa miopatia pręcikowa i miopatia nemalinowa. miopatia nemalinowa. Miopatia nemalinowa jest najczęstszą z tych miopatii i jest i jest dalej podzielona na siedem grup w zależności od ciężkości, progresywności i wieku wystąpienia. wieku wystąpienia. Obecnie z miopatiami wrodzonymi powiązanych jest pięć genów. Należą do nich alfa-aktyna (ACTA1), alfa- i beta-tropomiozyna (TPM3 i TPM2), troponina T (TNNT1) i nebulina (NEB). Ich produkty białkowe są składnikami cienkich włókien sarkomeru. Mutacje zidentyfikowane w tych genach mają różny wpływ na strukturę białek i powodują różne formy wrodzonych miopatii. wrodzonych miopatii. Lepsze zrozumienie powstawania mięśni i przyczyn choroby można ustalić poprzez badanie wpływu mutacji na funkcjonalne białka. funkcjonalne białka. Jednakże, głównym ograniczeniem w zrozumieniu wrodzonych miopatii jest brak korelacji między stopniem zaburzenia sarkomerów a ciężkością choroby. W konsekwencji, duże trudności mogą podczas diagnozowania pacjentów i przewidywania progresji zaburzeń. zaburzeń. Nie istnieją żadne metody leczenia wrodzonych miopatii, chociaż chociaż można poprawić zarówno standard życia, jak i oczekiwaną długość życia życia pacjenta poprzez różne terapie.
Czy geny ACTA1 (aktyna alfa) i NEB (nebulina) są powiązane z miopatią nemalinową?
Tak, większość pacjentów z miopatią nemalinową ma mutacje w genach nebuliny (NEB) lub alfa-aktyny mięśni szkieletowych (ACTA1).