CELE: Zakażenie układu moczowego (ZUM) jest częstym problemem klinicznym u pacjentów z cukrzycą. pacjentów z cukrzycą; jednak związek między ZUM a glukozurią pozostaje pozostaje niepewny. Aby zbadać ten związek, zbadaliśmy wpływ glukozurii indukowany przez inhibitory kotransportera glukozy sodowej 2 (SGLT2) na progresję ZUM u myszy. ZUM u myszy. METODY: Od 1 dnia przed przezcewkową inokulacją Candida albicans, samice myszy leczono doustnie raz dziennie inhibitorem SGLT2 w różnych schematy leczenia: (i) dapagliflozyna w dawce 10 mg / kg przez 2, 3 lub 7 dni, (ii) dapagliflozyna w dawce 0,1, 1 lub 10 mg/kg przez 3 dni oraz (iii) dapagliflozyna, kanagliflozyny lub tofogliflozyny w dawce 10 mg/kg przez 3 dni. W celu oceny wstępującego UTI, nerki zostały usunięte 6 dni po inokulacji, a liczba żywotnych komórek C. albicans w nerce mierzono jako jednostki tworzące kolonie (CFU). WYNIKI: U myszy leczonych dapagliflozyną liczba CFU C. albicans w nerkach wzrastała zarówno w trakcie leczenia, jak i po jego zakończeniu. w nerkach wzrastała w zależności od czasu trwania leczenia i dawki. Liczba CFU znacząco wzrosła, gdy myszy były leczone dawką 10 mg/kg dapagliflozyną lub kanagliflozyną, ale nie tofogliflozyną. W przypadku dapagliflozyny i kanagliflozyną, stężenie glukozy w moczu (UGC) znacząco wzrosło do 24 godziny po podaniu leku; w przypadku tofogliflozyny UGC znacząco wzrosło tylko do 12 godzin po podaniu leku. WNIOSKI: Nasze dane wskazują, że zwiększona podatność na ZUM jest jest związana z utrzymującym się wzrostem UGC. --- Kanagliflozyna, doustny inhibitor kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) w nerkach, prowadzi do glukozurii. nerkach, prowadzi do glukozurii i zapewnia unikalny mechanizm obniżania poziomu glukozy we krwi. glukozy we krwi w cukrzycy. Koryguje nowy defekt patofizjologiczny, ma działanie działanie niezależne od insuliny, obniża poziom HbA1c o 0,5 do 1,1%, sprzyja utracie masy ciała utrata masy ciała, ma niską częstość występowania hipoglikemii, uzupełnia działanie innych przeciwcukrzycowych, może być stosowany na każdym etapie cukrzycy i wydaje się być bezpieczny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ze względu na działania niepożądane, takie jak infekcje infekcje dróg moczowych i narządów płciowych oraz obniżenie ciśnienia krwi, właściwy dobór Wybór pacjenta do rozpoczęcia stosowania leku i ścisłe monitorowanie będą ważne. Wyniki sercowo-naczyniowych są ważne dla określenia stosunku ryzyka do korzyści. stosunek korzyści do ryzyka. Kanagliflozyna jest pierwszym doustnym inhibitorem SGLT2 zatwierdzonym na rynku amerykańskim. i stanowi obiecujące podejście do leczenia cukrzycy w erze rosnącej otyłości. w erze rosnącej otyłości. --- Inhibitory SGLT2 (Sodium Glucose Co-Transporter 2 Inhibitors) to nowa grupa leków doustnych stosowanych w leczeniu cukrzycy typu 2. doustnych leków stosowanych w leczeniu pacjentów z cukrzycą typu 2. Leki te leki zakłócają proces reabsorpcji glukozy w proksymalnych w kanalikach proksymalnych nerek, zwiększając tym samym diurezę glukozy i wody. diurezę. Inhibitory SGLT2 okazały się skuteczne w obniżaniu poziomu HbA1c w podwójnie zaślepionych badaniach, zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z innymi doustnymi lekami hipoglikemizującymi. doustnymi lekami hipoglikemizującymi o różnych mechanizmach działania. INHIBITORY SGLT2 nie stanowią czynnika ryzyka hipoglikemii i są odpowiednie do stosowania w połączeniu z insulinoterapią. Ich unikalny sposób działania, polegający na filtracji kłębuszkowej, sprawia, że leki te nie nadają się do stosowania jako leczenie dla pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy cierpią również na umiarkowaną lub ciężką niewydolność nerek. niewydolnością nerek. Ich główne działania niepożądane to zwiększone ryzyko infekcji dróg moczowych i płciowych. infekcje dróg moczowych i płciowych. Poniższy przegląd opisuje istotną patofizjologię, do której odnoszą się te nowe leki, dowody na skuteczność i profil bezpieczeństwa profil bezpieczeństwa inhibitorów SGLT2. --- Leczenie cukrzycy typu 2 (T2DM) nadal stanowi wyzwanie, ponieważ znaczny odsetek pacjentów nie osiąga i nie utrzymuje glikemii glikemii. Pomimo dostępności wielu doustnych leków przeciwcukrzycowych, skuteczność terapeutyczna skuteczność terapeutyczna jest niwelowana przez skutki uboczne, takie jak przyrost masy ciała i hipoglikemia. W związku z tym trwają poszukiwania nowych środków terapeutycznych o lepszym profilu korzyści i ryzyka. ryzyka. Ostatnie badania koncentrowały się na nerkach jako potencjalnym celu terapeutycznym. cel terapeutyczny, zwłaszcza że maksymalna reabsorpcja glukozy przez nerki jest zwiększona w T2DM. zwiększona w T2DM. W normalnych warunkach fizjologicznych prawie cała przefiltrowana glukoza jest reabsorbowana. glukoza jest reabsorbowana w kanaliku proksymalnym nefronu, głównie za pośrednictwem kotransportera sodowo-glukozowego. kotransporter sodowo-glukozowy 2 (SGLT2). Inhibitory SGLT2 to nowa klasa doustnych leków przeciwcukrzycowych. doustnych leków przeciwcukrzycowych, które zmniejszają hiperglikemię poprzez zwiększenie wydalania glukozy z moczem wydalanie glukozy z moczem niezależnie od wydzielania lub działania insuliny. Wyniki kliniczne są obiecujące ze znacznym obniżeniem poziomu HbA1c bez zwiększonego ryzyka hipoglikemii, zmniejszenie masy ciała i obniżenie skurczowego ciśnienia krwi. Dapagliflozyna jest pierwszym wysoce selektywnym inhibitorem SGLT2 zatwierdzonym przez Europejską Agencję Leków. Europejską Agencję Leków. Kanagliflozyna i empagliflozyna są w trakcie badań fazy III. Rzeczywiste kwestie bezpieczeństwa to zwiększone ryzyko infekcji narządów płciowych i układu moczowego zakażeń układu moczowo-płciowego oraz możliwe zwiększone ryzyko raka pęcherza moczowego i piersi. Doprowadziło to do odrzucenia dapagliflozyny przez Agencję Żywności i Leków (FDA). W związku z tym FDA zaleca przeprowadzenie dużego randomizowanego badania kontrolnego. Niniejszy przegląd zawiera przegląd dostępnych do tej pory dowodów na terapeutyczny potencjał inhibitorów terapeutycznego inhibitorów SGLT2 w leczeniu T2DM. --- Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT2) są proponowane jako nowe podejście do leczenia cukrzycy typu 2 (T2DM). Kilka związków związków jest już dostępnych w wielu krajach (dapagliflozyna, kanagliflozyna, empagliflozyna i ipragliflozyna), a kilka innych znajduje się w późnej fazie rozwoju. rozwoju. Dostępne inhibitory SGLT2 mają podobne właściwości farmakokinetyczne, z szybkim wchłanianiem doustnym, szybkim charakterystykę farmakokinetyczną, z szybkim wchłanianiem doustnym, długim okresem półtrwania w fazie eliminacji umożliwiającym podawanie raz dziennie, rozległym metabolizmem wątrobowym głównie poprzez glukuronidację do nieaktywnych metabolitów, brak klinicznie istotnych interakcji lek-lek i niską eliminacją nerkową jako lek macierzysty. WSPÓŁTRANSPORTERY SGLT2 są odpowiedzialne za reabsorpcję większości (90%) glukozy filtrowanej przez nerki. filtrowanej przez nerki. Farmakologiczne hamowanie kotransporterów SGLT2 zmniejsza hiperglikemię poprzez zmniejszenie progu nerkowego glukozy, a tym samym zwiększając wydalanie glukozy z moczem. Ilość glukozy wydalanej z moczem w moczu zależy zarówno od poziomu hiperglikemii, jak i szybkości filtracji kłębuszkowej. szybkości filtracji kłębuszkowej. Wyniki licznych kontrolowanych placebo randomizowanych badań klinicznych trwających 12-104 tygodni wykazały znaczące zmniejszenie stężenia hemoglobiny glikowanej hemoglobiny glikowanej (HbA1c), co skutkuje znacznym wzrostem odsetka pacjentów osiągających docelowe wartości HbA1c, oraz znaczące obniżenie stężenia glukozy w osoczu na czczo gdy inhibitory SGLT2 były podawane w monoterapii lub jako dodatek do innych terapiami obniżającymi poziom glukozy, w tym insuliną, u pacjentów z T2DM. W w trwających do 2 lat badaniach bezpośrednich inhibitory SGLT2 wykazywały podobną do działanie obniżające poziom glukozy jak metformina, pochodne sulfonylomocznika lub sitagliptyna. Trwałość Trwałość działania obniżającego poziom glukozy inhibitorów SGLT2 wydaje się być lepsza, jednak wymaga to dokładniejszego zbadania. Ryzyko wystąpienia hipoglikemii było znacznie niższe w przypadku inhibitorów SGLT2 niż w przypadku pochodnych sulfonylomocznika. było podobnie niskie jak w przypadku metforminy, pioglitazonu lub sitagliptyny. Zwiększona eliminacja glukozy przez nerki wspomaga również utratę masy ciała i może pomóc w obniżyć ciśnienie krwi. Oba efekty były bardzo spójne we wszystkich badaniach i reprezentują pewne korzyści dla inhibitorów SGLT2 w porównaniu z innymi doustnymi lekami obniżającymi poziom glukozy. Odpowiedź farmakodynamiczna na inhibitory SGLT2 zmniejsza się wraz ze wzrostem nasilenia zaburzeń czynności nerek, a informacje o przepisywaniu dla każdego inhibitora SGLT2 należy zapoznać się z informacjami dotyczącymi dawkowania dawkowania lub ograniczeń w przypadku umiarkowanych lub ciężkich zaburzeń czynności nerek. Ostrożność jest zaleca się również u osób w podeszłym wieku ze względu na wyższe ryzyko niewydolności nerek, niedociśnienia ortostatycznego i odwodnienia, nawet jeśli brak hipoglikemii stanowi oczywistą korzyść w tej populacji. Ogólny inhibitorów SGLT2 na ryzyko chorób sercowo-naczyniowych jest nieznany i zostanie zostanie oceniony w kilku trwających prospektywnych badaniach kontrolowanych placebo z wyniki sercowo-naczyniowe. Wpływ inhibitorów SGLT2 na czynność nerek i ich potencjał nefropatię cukrzycową również zasługują na większą uwagę. na większą uwagę. Inhibitory SGLT2 są ogólnie dobrze tolerowane. Najczęściej najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są infekcje grzybicze żeńskich narządów płciowych, podczas gdy infekcje dróg moczowych są rzadziej obserwowane i ogólnie łagodne. Podsumowując Podsumowując, dzięki unikalnemu mechanizmowi działania, który jest niezależny od wydzielania i działania insuliny wydzielania i działania insuliny, inhibitory SGLT2 są użytecznym dodatkiem do opcji terapeutycznych terapeutycznych dostępnych w leczeniu T2DM na każdym etapie naturalnej historii choroby. choroby. Chociaż inhibitory SGLT2 zostały już szeroko zbadane, dalsze badania powinny jeszcze lepiej określić najlepsze miejsce tych nowych leków obniżających poziom glukozy w i tak już bogatym arsenale do leczenia T2DM. w leczeniu T2DM. --- Cukrzyca typu 2 charakteryzuje się zmniejszonym wydzielaniem i wrażliwością na insulinę. Dostępne doustne leki przeciwcukrzycowe działają na wiele różnych miejsc molekularnych. Najczęściej stosowanym doustnym lekiem przeciwcukrzycowym jest metformina, która aktywuje pęcherzyki transportujące glukozę na powierzchnię komórek. pęcherzyki transportujące glukozę na powierzchnię komórki. Inne to: pochodne sulfonylomocznika; środki działające na układ inkretynowy; agoniści GLP-1; inhibitory dipetydylopeptydazy-4; analogi meglinitydu; oraz tiazolidynodiony. Pomimo tych wielu leków działających poprzez różne mechanizmy, kontrola glikemii często pozostaje nieuchwytna. Żaden z żaden z tych leków nie ma pierwotnego mechanizmu działania na nerki, gdzie prawie cała wydalana glukoza jest normalnie reabsorbowana. To właśnie tam inhibitory wychwytu zwrotnego glukozy (kotransporter sodowo-glukozowy 2, SGLT2) mają unikalne miejsce działania. działania. Promowanie utraty glukozy z moczem przez inhibitory SGLT2 jest ucieleśnieniem nową zasadę kontroli w cukrzycy typu 2, która ma kilka zalet z pewne skutki uboczne ze strony układu moczowo-płciowego, z których oba zostały ocenione w niniejszym przeglądzie. Szczególne zatwierdzenia obejmują stosowanie w monoterapii, gdy sama dieta i ćwiczenia fizyczne nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii u pacjentów, u których stosowanie metforminy jest uważane za nieodpowiednie z powodu nietolerancji lub przeciwwskazań, lub jako jako terapia dodatkowa z innymi przeciwhiperglikemicznymi produktami leczniczymi, w tym insuliną, gdy wraz z dietą i ćwiczeniami fizycznymi nie zapewniają one odpowiedniej kontroli glikemii. kontroli glikemii. Podstawowe mechanizmy to poprawa funkcji komórek β i wrażliwości na insulinę. wrażliwość na insulinę. W porównaniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi, inhibitory SGLT2 doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi, inhibitory SGLT2 zapewniają większą redukcję HbA1c. Skutki uboczne ze strony układu moczowo-płciowego związane ze zwiększoną glikozurią mogą być kłopotliwe, ale rzadko prowadzą do odstawienia leku. rzadko prowadzą do odstawienia leku. Na tym tle przeanalizowano badania porównujące inhibitory SGLT2 z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi. Ich unikalny sposób działania, rozładowujący nadmiar ładunku glikemicznego, kontrastuje z innymi doustnymi środkami które przeciwdziałają skutkom hiperglikemii cukrzycowej. --- TŁO: Nerki odgrywają ważną rolę w metabolizmie glukozy i są uważane za cel interwencji terapeutycznych. została uznana za cel interwencji terapeutycznej. Kotransporter sodowo-glukozowy kotransporter sodowo-glukozowy typu 2 (SGLT2) pośredniczy w większości reabsorpcji glukozy z proksymalnego kanalika nerkowego. proksymalnych kanalików nerkowych. Zahamowanie SGLT2 prowadzi do glukozurii i zapewnia unikalny mechanizm unikalny mechanizm obniżania podwyższonego poziomu glukozy we krwi w cukrzycy. Celem tego przeglądu jest zbadanie fizjologii SGLT2 i omówienie kilku inhibitorów SGLT2 które mają dane kliniczne u pacjentów z cukrzycą typu 2. METODY: Przeprowadziliśmy wyszukiwanie w PubMed przy użyciu terminów "SGLT2" i "inhibitor SGLT2 inhibitor" do 10 kwietnia 2012 roku. Opublikowane artykuły, komunikaty prasowe i abstrakty prezentowane na krajowych i międzynarodowych spotkaniach. WYNIKI: Inhibitory SGLT2 korygują nowy defekt patofizjologiczny, wykazują działanie niezależne od insuliny, mają działanie niezależne od insuliny, są skuteczne w obniżaniu stężenia hemoglobiny glikozylowanej hemoglobiny glikozylowanej w zakresie od 0,5% do 1,5%, sprzyjają utracie masy ciała, mają niską częstość występowania hipoglikemii, uzupełniają działanie innych leków przeciwcukrzycowych i mogą być stosowane na każdym etapie cukrzycy. mogą być stosowane na każdym etapie cukrzycy. Są one ogólnie dobrze tolerowane. Jednak ze względu na działania niepożądane, takie jak powtarzające się infekcje dróg moczowych i narządów płciowych, zwiększony hematokryt i obniżone ciśnienie krwi, należy odpowiednio pacjentów i ścisłe monitorowanie po rozpoczęciu stosowania leku będzie ważne. ważne. Wyniki trwających badań klinicznych dotyczących wpływu inhibitorów SGLT2 na powikłania cukrzycowe i bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe są kluczowe dla określenia stosunku ryzyka do korzyści. stosunku korzyści do ryzyka. Niedawna decyzja Komitetu ds. Produktów Leczniczych Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi Europejskiej Agencji Leków zalecił zatwierdzenie dapagliflozyny do leczenia cukrzycy typu 2 jako dodatku do diety i ćwiczeń fizycznych, w połączeniu z innymi lekami ćwiczeń fizycznych, w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi obniżającymi poziom glukozy, w tym insuliną, oraz w monoterapii u pacjentów nietolerujących metforminy. Należy również przeprowadzić badania kliniczne dotyczące długoterminowych skutków glukozurii i innych potencjalnych skutków stosowania inhibitorów SGLT2, zwłaszcza w świetle obserwowanego wzrostu częstości występowania obserwowanego wzrostu częstości występowania raka pęcherza moczowego i piersi. INHIBITORY SGLT2 stanowią obiecujące podejście do leczenia cukrzycy i mogą potencjalnie mogą potencjalnie stanowić uzupełnienie istniejących terapii.
Wymienić skutki uboczne inhibitorów SGLT2?
Inhibitory SGLT2 mogą być związane z infekcjami układu moczowo-płciowego związanymi ze zwiększoną glikozurią i niskim ciśnieniem krwi.