Rodzina genów niedokrwistości Fanconiego (FA) obejmuje co najmniej 12 genów współdziałających w wspólny szlak zaangażowany w naprawę DNA. Aby uzyskać wgląd w rolę inaktywacji genu FA inaktywacji genów FA występujących w nowotworach w populacji ogólnej, endogennie w komórkach nowotworowych cztery geny FA, które działają na różnych etapach szlaku FA na różnych etapach szlaku FA. Po udanej mono-allelicznej delecji wszystkich genów, uzyskano sekwencyjną homozygotyczna delecja została osiągnięta tylko dla FANCC i FANCG, działających w górę łańcucha, ale nie dla BRCA2 i FANG. ale nie dla BRCA2 lub FANCD2, działających w dół szlaku FA. Ukierunkowanie drugiego allelu w klonach heterozygot BRCA2 i FANCD2 spowodowało redelecję wyłącznie już wadliwego allelu w wielu przypadkach (13x dotyczących BRCA2, 25x dotyczących FANCD2), silnie sugerując szkodliwy fenotyp. fenotyp. W przeciwieństwie do całkowitego przerwania FANCD2, samo zmniejszenie poziomu białka FANCD2 nie miało zauważalnego wpływu. Ponadto potwierdziliśmy, że ludzkie komórki nowotworowe zawierające mutację Seckel ATR wykazują upośledzoną monoubikwitynację FANCD2 monoubikwitynację i tworzenie ognisk jądrowych FANCD2, a także zwiększoną wrażliwość na czynniki sieciujące DNA. Niemniej jednak, komórki te były żywotne, co wskazuje na niezależną od ATR funkcję FANCD2, odmienną od jego główne znane funkcje, które są odpowiedzialne za szkodliwe skutki utraty FANCD2 utrata. Podsumowując, ustaliliśmy, że kolejne geny FA, FANCD2 i BRCA2 reprezentują szczególnie wrażliwe części szlaku FA, dostarczając bezpośrednich dowody na paradoksalne założenie, że ich inaktywacja może być w komórkach nowotworowych. Wyjaśniałoby to, dlaczego niektóre defekty genów defekty genów FA, pomimo pozornej selekcji do inaktywacji szlaku FA w nowotworach, są rzadko obserwowane w guzach w nowotworach, są rzadko obserwowane w guzach w populacji ogólnej. --- Niedokrwistość Fanconiego (FA) jest rzadkim, głównie autosomalnym zespołem recesywnym (z jedną postacią sprzężoną z chromosomem X). jedną postacią sprzężoną z chromosomem X), który powoduje wady wrodzone, nieprawidłową hematopoezę i znacznie zwiększone ryzyko wystąpienia guzów litych u ludzi. Mutacje w co najmniej Wykazano, że co najmniej 14 różnych genów powoduje FA, a kilka z tych genów, w tym FANCJ/BRIP1, FANCD1/BRCA2 i FANCN/PALB2, również predysponuje do raka piersi u heterozygotycznych nosicieli. raka piersi u nosicieli heterozygot. Geny FA kodują białka, które działają w kompleksach kompleksy koordynujące naprawę uszkodzonego DNA, a tym samym sieć naprawcza FA jest ściśle związana z dziedzicznym rakiem piersi. Wiele pozostaje jeszcze do o funkcjach i interakcjach białek FA, a jedno z podejść eksperymentalnych polega na generowaniu podejście eksperymentalne obejmuje generowanie myszy z niedoborem różnych genów FA. różnych genów FA. Niedawno wygenerowano mysie modele dla FANCN/PALB2, w tym jeden opisany w ostatnim wydaniu The Journal of Pathology. Biorąc pod uwagę kluczową rolę białka PALB2, które oddziałuje zarówno z BRCA1, jak i BRCA2, myszy te zapewniają cenny wgląd w fenotyp FA i mechanizmy nowotworowych spowodowanych zaburzeniem sieci białek FA. --- Niedokrwistość Fanconiego (FA) jest rzadką ludzką chorobą genetyczną spowodowaną mutacjami w jednym z 13 znanych genów. jednym z 13 znanych genów, które kodują białka funkcjonujące w jednym sygnalizacji, szlaku FA, lub w nieznanych genach. Jedną z cech charakterystycznych FA jest niezwykle wysoka zachorowalność na raka, co wskazuje na znaczenie szlaku FA w supresji nowotworów. Jednak rola tego szlaku w rozwoju i progresji nowotworów u ludzi w rozwoju i progresji nowotworów u osób, które nie mają FA, nie została jasno określona. jasno określona. Tutaj donosimy, że podwyższona ekspresja tego, co naszym zdaniem za nowy wariant splicingu grupy komplementacyjnej FA L (FANCL), który zidentyfikowaliśmy i nazwaliśmy FAVL. zidentyfikowany i nazwany FAVL, może upośledzać szlak FA w ludzkich komórkach nowotworowych innych niż FA i działać jako czynnik promujący nowotwór. Ekspresja FAVL była podwyższona w połowie ludzkich linii komórek rakowych i badanych próbek tkanek rakowych. Ekspresja FAVL skutkowała zmniejszoną ekspresją FANCL poprzez sekwestrację FANCL do cytoplazmy cytoplazmy i zwiększając jego degradację. Co ważne, to upośledzenie szlaku FA przez podwyższenie FAVL zapewniało ludzkim komórkom nowotworowym przewagę wzrostu, powodowało niestabilność chromosomalną in vitro i sprzyjało rozwojowi guza w mysim modelu ksenoprzeszczepu. mysim modelu ksenoprzeszczepu. Dane te wskazują, że upośledzenie FAVL szlaku FA prawdopodobnie przyczynia się do rozwoju ludzkich nowotworów innych niż FA, a zatem a tym samym dodają trudną warstwę złożoności do patogenezy ludzkiego raka. raka. Ponadto uważamy, że dane te okażą się przydatne do opracowania dodatkowych narzędzi do walki z ludzkim rakiem. --- Niedokrwistość Fanconiego (FA) jest rzadką dziedziczną chorobą recesywną spowodowaną mutacjami w jednym z piętnastu genów kodujących składniki szlaku FA. W odpowiedzi na uszkodzenie DNA DNA, jądrowe białka FA łączą się w kompleksy o wysokiej masie cząsteczkowej poprzez kaskadę modyfikacji potranslacyjnych i interakcji fizycznych, po których następuje naprawa uszkodzonego DNA. Komórki hematopoetyczne są szczególnie wrażliwe na utratę tych interakcji, a niewydolność szpiku kostnego występuje szpiku kostnego występuje niemal powszechnie u pacjentów z FA. FA jako choroba charakteryzuje się ponadto podatność na raka, co podkreśla znaczenie szlaku FA w supresji nowotworów. w supresji nowotworów i będzie przedmiotem tego przeglądu. Ostra białaczka szpikowa jest najczęstszym typem nowotworu, często wynikającym z niewydolności szpiku kostnego. Jednak pacjenci z FA są również narażeni na skrajne ryzyko raka płaskonabłonkowego (SCC) głowy i szyi oraz przewodu ginekologicznego, z jeszcze większą częstością u osób, które otrzymały przeszczep szpiku kostnego i wyzdrowiały z niewydolności hematopoetycznej. wyzdrowiały z choroby hematopoetycznej. Tłumienie nowotworów FA w komórkach krwiotwórczych w porównaniu z przedziałami nabłonkowymi może być mechanicznie podobna lub różna. Określenie aktywności FA specyficznej dla danego przedziału ma obecnie kluczowe znaczenie dla oceny skutków dzisiejszego leczenia niewydolności szpiku kostnego na rozwój guzów litych w przyszłości. rozwój guzów litych. Mamy nadzieję, że obecne terapie mogą zostać zoptymalizowane w celu zmniejszyć ryzyko złośliwej transformacji zarówno w komórkach krwiotwórczych, jak i nabłonkowych. komórek nabłonkowych. Tutaj dokonujemy przeglądu naszego obecnego zrozumienia mechanizmów działania działania szlaku niedokrwistości Fanconiego, ponieważ przyczynia się on do odpowiedzi na stres, naprawy DNA naprawy DNA i podatności na raka płaskonabłonkowego. --- Niedokrwistość Fanconiego (FA) jest dziedziczonym autosomalnie recesywnie zaburzeniem związanym z postępującą niedokrwistością aplastyczną. z postępującą niedokrwistością aplastyczną, różnymi wadami wrodzonymi i rakiem. rakiem. Choroba jest genetycznie heterogenna, z co najmniej siedmioma grup komplementacji (A-G). Komórki od osób, które są homozygotyczne dla mutacji w genach FA charakteryzują się niestabilnością chromosomalną niestabilnością chromosomalną i nadwrażliwością na czynniki sieciujące DNA. Te cechy sugerują możliwą rolę kodowanych białek w rozpoznawaniu lub w rozpoznawaniu lub naprawie tych uszkodzeń, ale ani ich funkcja, ani to, czy działają w nie jest znana ani ich funkcja, ani to, czy działają w skoordynowanych lub dyskretnych szlakach funkcjonalnych. Niedawne klonowanie genów FANCF i FANCE pozwoliło nam zbadać interakcję białek kodowanych przez pięć genów FANCF i FANCE. białek kodowanych przez pięć z siedmiu grup komplementacyjnych FA. Wykorzystaliśmy system system dwuhybrydowy drożdży i analizę koimmunoprecypitacji, aby przetestować 10 możliwych par białek pod kątem bezpośredniej interakcji. Oprócz wcześniej opisanego wcześniej wiązania FANCA z FANCG, obecnie wykazujemy bezpośrednią interakcję FANCF z FANCG, FANCC z FANCE i słabszą interakcję FANCE z FANCCA i FANCG. zarówno FANCA, jak i FANCG. Odkrycia te pokazują, że nowo zidentyfikowane białko FANCE jest integralną częścią szlaku FA i wspierają koncepcję między wszystkimi znanymi białkami kodowanymi przez geny, które są zmutowane w tym zaburzeniu. w tym zaburzeniu. Białka te mogą działać jako kompleks multimeryczny lub poprzez sekwencyjną rekrutację podzbiorów białek we wspólnym szlaku, który chroni integralność genomową komórek ssaków. --- Białka niedokrwistości Fanconiego (FA) funkcjonują w szlaku odpowiedzi na uszkodzenia DNA, który wydaje się być częścią sieci obejmującej geny podatności na raka piersi produkty BRCA1 i BRCA2. W odpowiedzi na uszkodzenie DNA lub sygnały replikacyjne, jądrowy kompleks rdzenia jądrowy kompleks rdzenia FA składający się z co najmniej 6 białek FA (FANCA, FANCC, FANCE, FANCF, FANCG i FANCL) jest aktywowany i prowadzi do monoubikwitynacji białka FA, FANCD2. białka FA, FANCD2. Jednym z zagadkowych pytań dotyczących tego szlaku jest rola BRCA2. W poprzednim badaniu zaproponowano, że BRCA2 może być identyczne z dwoma białkami FA: FANCD1, które funkcjonuje w dół lub w równoległym szlaku; i FANCB, które funkcjonuje przed monoubikwitynacją FANCD2. Teraz nowe badanie pokazuje, że prawdziwym białkiem FANCB nie jest BRCA2, ale wcześniej niescharakteryzowany składnik kompleksu rdzenia FA, FAAP95, co sugeruje, że BRCA2 nie działa przed szlakiem FA. Co ciekawe, nowo odkryty gen FANCB jest jest sprzężony z chromosomem X i podlega inaktywacji X. Obecność pojedynczej aktywnej kopii genu FANCB i jego niezbędność dla funkcjonalnego szlaku FA-BRCA sprawiają, że jest on potencjalnie wrażliwym składnikiem maszynerii komórkowej, która utrzymuje integralność genomu.
Czy geny niedokrwistości Fanconiego są częścią tego samego szlaku sygnałowego?
Geny FA kodują białka, które działają w kompleksach koordynujących naprawę uszkodzonego DNA