Niedrobnokomórkowe raki płuca (NSCLC) z rearanżacją genu kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK) niezmiennie rozwijają oporność na kinazę tyrozynową ALK. niezmiennie rozwijają oporność na inhibitor kinazy tyrozynowej ALK (TKI) kryzotynib. W niniejszym raporcie przedstawiamy pierwszą przedkliniczną ocenę TKI ALK nowej generacji, certynibu (LDK378), w warunkach oporności na kryzotynib oporności. Badanie modeli nabytej oporności na kriotynib in vitro i in vivo oporności na kryzotynib, w tym linii komórkowych utworzonych z biopsji pacjentów z NSCLC opornym na kizotynib, wykazało, że certynib silnie pokonuje mutacje oporne na kizotynib. W szczególności, cerytynib skutecznie hamuje ALK z mutacjami L1196M, G1269A, I1171T i S1206Y, a struktura kokrystaliczna struktura kokrystaliczna certynibu związanego z ALK zapewnia podstawy strukturalne dla tej zwiększonej siły działania. Zaobserwowaliśmy jednak, że cerytynib nie przezwyciężył dwóch mutacji ALK opornych na kryzotynib, G1202R i F1174C, a jedną z tych mutacji zidentyfikowano w 5 z 11 mutacji zidentyfikowano w 5 z 11 biopsji od pacjentów z nabytą opornością na opornością na cerytynib. Podsumowując, nasze wyniki pokazują, że cerytynib może przezwyciężyć oporność na kryzotynib, co jest zgodne z danymi klinicznymi wykazującymi znaczną skuteczność cerytynibu u pacjentów z chorobą oporną na cerytynib. ZNACZENIE: Inhibitor ALK drugiej generacji, certynib, może przezwyciężyć kilka mutacji opornych na mutacje oporne na kryzotynib i jest silny wobec kilku in vitro i in in vivo laboratoryjnych modeli nabytej oporności na kryzotynib. Odkrycia te stanowią podstawę molekularną dla wyraźnej aktywności klinicznej certynibu u pacjentów z ALK-dodatnim NSCLC z chorobą oporną na kizotynib. Cancer Discov; 4(6); 662-73. ©2014 AACR. Patrz powiązany komentarz autorstwa Ramalingam i Khuri, str. 634 Ten artykuł został wyróżniony w funkcji In This Issue, str. 621. --- Ceritinib jest doustnym inhibitorem kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK) opracowanym przez firmę Novartis do leczenia nowotworów charakteryzujących się nieprawidłowościami genetycznymi w ALK. ALK jest członkiem rodziny kinaz tyrozynowych receptora insulinowego, które mogą stać się onkogenna po połączeniu z innymi białkami. Ceritinib został zatwierdzony w USA pod oznaczeniem "przełomowej terapii" w leczeniu drugiej linii ALK-dodatniego niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC). Wnioski regulacyjne zostały zostały również złożone w UE i innych krajach. Trwają prace rozwojowe fazy III na całym świecie w celu oceny certynibu zarówno jako terapii pierwszego, jak i drugiego rzutu dla ALK-dodatniego NSCLC. Niniejszy artykuł podsumowuje kamienie milowe w rozwoju cerytynibu prowadzące do pierwszego zatwierdzenia do leczenia pacjentów z ALK-dodatnim przerzutowym NSCLC, u których nastąpiła progresja lub którzy nie tolerują crizotinib. --- Kinaza chłoniaka anaplastycznego (ALK) jest chromosomalnie rearanżowana w podzbiorze niektórych nowotworów, w tym od 2% do 7% niedrobnokomórkowych raków płuc (NSCLC) i ∼70% anaplastycznych chłoniaków wielkokomórkowych (ALCL). ∼70% anaplastycznych chłoniaków wielkokomórkowych (ALCL). Inhibitory kinazy ALK crizotinib i ceritinib są zatwierdzone do stosowania w nawrotowym ALK(+) NSCLC, ale nabyta oporność na te leki oporność na te leki ogranicza medianę przeżycia wolnego od progresji średnio do średnio do ∼10 miesięcy. Mutacje domeny kinazowej są wykrywalne w 25% do 37% opornych próbek NSCLC. NSCLC, z często wykrywaną aktywacją omijających szlaków sygnałowych z lub bez współistniejących mutacji ALK. Tutaj donosimy, że w przeciwieństwie do NSCLC, lekooporne komórki ALCL nie wykazują dowodów na omijanie ALK przez aktywację alternatywnych szlaków sygnałowych. Zamiast tego, oporność na leki wybrana w odzwierciedla regulację w górę samej ALK. W szczególności, przy braku crizotinibu lub ceritinibu, stwierdziliśmy, że zwiększona sygnalizacja ALK szybko zatrzymała lub zabijała komórki, umożliwiając przedłużoną kontrolę guzów opornych na leki in vivo z podawaniem nieciągłych, a nie ciągłych schematów dawkowania leku. dawkowania. Ponadto, nawet w przypadku wykrycia mutacji oporności na leki w domenie nadekspresja zmutowanej ALK była toksyczna dla komórek nowotworowych. My potwierdziliśmy te odkrycia pochodzące z ludzkich komórek ALCL w mysich komórkach pro-B które zostały przekształcone w niezależne od cytokin poprzez ektopową ekspresję aktywowanej fuzji onkoproteiny NPM-ALK. Podsumowując, nasze wyniki pokazują, w jaki sposób aktywacja ALK funkcjonuje jako obosieczny miecz dla żywotności komórek nowotworowych, z potencjalne implikacje terapeutyczne. --- WPROWADZENIE: Receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) jest zmutowany w 15% gruczolakoraków płuc. gruczolakoraków płuc. Ponadto, kinaza chłoniaka anaplastycznego (ALK) jest zmieniona w 8% gruczolakoraków płuc. Leczenie guzów zmutowanych EGFR i ALK w NSCLC inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI) skutkuje dramatyczną odpowiedzią terapeutyczną. skutkuje dramatyczną odpowiedzią terapeutyczną i zrewolucjonizowało terapię. Niestety, niezmiennie rozwija się oporność na TKI. Badanych jest wiele obiecujących nowych terapii jest badanych w celu przezwyciężenia oporności. OBSZARY OBJĘTE BADANIEM: Przeanalizowaliśmy aktualną literaturę podstawową i ostatnie krajowe spotkania w celu oceny charakterystyki klinicznej i implikacji terapeutycznych odpowiednich metod leczenia zmutowanego EGFR i ALK-dodatniego NSCLC w pierwszej linii, oporności nabytej i w leczeniu uzupełniającym. OPINIA EKSPERTA: Leczenie TKI EGFR w pierwszej linii w przypadku NSCLC z mutacją EGFR powoduje znaczące korzyści kliniczne. Kilka obiecujących TKI TKI EGFR trzeciej generacji jest ocenianych w badaniach fazy II i III w oporności nabytej. oporności nabytej. Crizotinib jest lepszy od chemioterapii w leczeniu pierwszej linii w przypadku ALK-dodatniego NSCLC. Ceritinib jest skuteczny i zatwierdzony dla ALK-dodatniego NSCLC w warunkach nabytej oporności. Konieczne są dalsze badania są potrzebne do opracowania nowych terapii w celu przezwyciężenia nabytej oporności na oporność na TKI. --- Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) stanowi paradygmat spersonalizowanego leczenia nowotworów u ludzi. leczenia raka u ludzi. Zidentyfikowano kilka zmian onkogennych z potencjałem lekowym potencjałem, przy czym rearanżacje ALK stanowią jedną z najnowszych i najbardziej atrakcyjnych. najnowszych i najbardziej atrakcyjnych. Crizotinib jest obecnie uznawany za standard opieki w leczonym chemioterapią ALK-dodatnim NSCLC ze względu na pozytywne wyniki niedawno opublikowanego badania. Niestety, żaden pacjent poddany działaniu kryzotynibu nie może zostać wyleczony, a po medianie czasu wynoszącej 1 rok nieuchronnie pojawia się oporność. Przezwyciężenie oporności jest głównym wyzwaniem w onkologii klinicznej i wiele cząsteczek cząsteczek, w tym cerytynib (LDK-378). Ceritinib jest doustnym, silnym inhibitorem ALK drugiej generacji, który został niedawno zatwierdzony przez amerykańską Agencję ds. przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków. Dane przedkliniczne wykazały imponującą aktywność przeciwnowotworową przeciwko klonom opornym na kryzotynib, a na podstawie dostępnych danych danych, ceritinib może stanowić odpowiednią opcję w NSCLC opornym na kizotynib. --- TŁO: Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) z rearanżacją genu kinazy chłoniaka anaplastycznego (anaplastic lymphoma (ALK) jest wrażliwy na inhibitor ALK - kryzotynib, ale niezmiennie rozwija się oporność. Ceritinib (LDK378) jest nowym inhibitorem ALK który wykazał większą skuteczność przeciwnowotworową niż kryzotynib w badaniach przedklinicznych. METODY: W tym badaniu fazy 1 podawaliśmy doustnie cerytynib w dawkach od 50 do 750 mg raz na dobę pacjentom z zaawansowanymi nowotworami z genetycznymi zmiany w ALK. W fazie rozszerzenia badania pacjenci otrzymywali maksymalną tolerowaną dawkę. maksymalną tolerowaną dawkę. Pacjenci byli oceniani w celu określenia bezpieczeństwa, właściwości farmakokinetyczne i aktywność przeciwnowotworową certynibu. Biopsje guza wykonano przed leczeniem cerytynibem w celu identyfikacji mutacji oporności w ALK w grupie pacjentów z NSCLC, u których doszło do progresji choroby podczas leczenia leczenia kryzotynibem. WYNIKI: Do fazy eskalacji dawki włączono łącznie 59 pacjentów. Maksymalna tolerowana dawka maksymalna tolerowana dawka certynibu wynosiła 750 mg raz na dobę; ograniczające dawkę zdarzenia toksyczne zdarzenia obejmowały biegunkę, wymioty, odwodnienie, podwyższony poziom aminotransferaz i hipofosfatemię. aminotransferaz i hipofosfatemię. Po tej fazie nastąpiła faza rozszerzenia, w której w której leczono dodatkowych 71 pacjentów, łącznie 130 pacjentów. ogółem. Wśród 114 pacjentów z NSCLC, którzy otrzymywali co najmniej 400 mg certynibu dziennie, ogólny odsetek odpowiedzi wynosił 58% (95% przedział ufności [CI], 48 do 67). Wśród 80 pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali kryzotynib, odsetek odpowiedzi wynosił 56% (95% CI, 45 do 67). Odpowiedzi obserwowano u pacjentów z różnymi mutacjami oporności w ALK i u pacjentów bez wykrywalnych mutacji. Wśród pacjentów z NSCLC, którzy otrzymywali co najmniej 400 mg cerytynibu dziennie, mediana przeżycia wolnego od progresji wynosiła mediana przeżycia wolnego od progresji wynosiła 7,0 miesięcy (95% CI, 5,6 do 9,5). WNIOSKI: Cerytynib był wysoce aktywny u pacjentów z zaawansowanym, NSCLC z rearanżacją ALK, w tym u tych, u których wystąpiła progresja choroby podczas leczenia leczenia kryzotynibem, niezależnie od obecności mutacji oporności w ALK. (Finansowane przez Novartis Pharmaceuticals i inne podmioty; numer ClinicalTrials.gov, NCT01283516.). --- CEL: Kriotynib, inhibitor kinazy tyrozynowej ALK (TKI) pierwszej generacji, jest standardową terapią dla pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca z rearanżacją ALK (NSCLC). Kilka inhibitorów ALK-TKI nowej generacji weszło do kliniki i wykazało obiecującą aktywność u pacjentów opornych na kryzotynib. Ponieważ pacjenci nadal nawracają nawet na tych ALK-TKI nowej generacji, zbadaliśmy mechanizmy oporności na ALK-TKI nowej generacji alektynib i potencjalne strategie przezwyciężenia tej oporności. oporności. PROJEKT EKSPERYMENTALNY: Stworzyliśmy model linii komórkowej oporności na alektynib, i przeanalizowaliśmy oporną próbkę guza od pacjenta, u którego wystąpił nawrót alektynib. Opracowaliśmy modele Ba/F3 zawierające mutacje ALK oporne na alektynib i oceniliśmy siłę działania innych ALK-TKI nowej generacji w tych modelach. My przetestowaliśmy aktywność przeciwnowotworową ALK-TKI nowej generacji certynibu u pacjentów z nabytą opornością na alektynib. Aby wyjaśnić zależności struktura-aktywność mutacji ALK, przeprowadziliśmy obliczeniowe symulacje termodynamiczne za pomocą MP-CAFEE. symulację termodynamiczną za pomocą MP-CAFEE. WYNIKI: Zidentyfikowaliśmy nową mutację gatekeepera V1180L z modelu linii komórkowej i drugą nową mutację I1171T od pacjenta, u którego rozwinęła się oporność na alektynib. oporność na alektynib. Obie mutacje ALK powodowały oporność na alektynib, jak również jak również na kryzotynib, ale były wrażliwe na cerytynib i inne leki nowej generacji ALK-TKI nowej generacji. Leczenie pacjenta certynibem doprowadziło do wyraźnej odpowiedzi. Symulacja termodynamiczna sugeruje, że obie mutacje prowadzą do różnych zmiany strukturalne, które zmniejszają powinowactwo wiązania z alektynibem. WNIOSKI: Zidentyfikowaliśmy dwie nowe mutacje ALK powstające po ekspozycji na alektynib które są wrażliwe na inne ALK-TKI nowej generacji. Zdolność cerytynibu do przezwyciężenia mutacji oporności na alektynib sugeruje potencjalną rolę dla terapii sekwencyjnej z wieloma ALK-TKI nowej generacji. --- Onkogenne kinazy fuzyjne onkogenu c-ros1 (ROS1) zostały zidentyfikowane w różnych ludzkich nowotworach. różnych ludzkich nowotworach i są atrakcyjnymi celami terapii przeciwnowotworowej. Inhibitor Inhibitor MET/ALK/ROS1, kryzotynib (Xalkori, PF-02341066), wykazał obiecującą aktywność kliniczną w leczeniu obiecującą aktywność kliniczną w niedrobnokomórkowym raku płuc z fuzją ROS1. Jednak pojawiające się dowody kliniczne wykazały, że pacjenci mogą rozwinąć oporność poprzez nabycie wtórnych mutacji punktowych w kinazie ROS1. W niniejszym badaniu scharakteryzowaliśmy aktywność ROS1 PF-06463922, nowego, dostępnego doustnie, CNS-penetrant, ATP-kompetycyjny drobnocząsteczkowy inhibitor ALK/ROS1. In vitro, PF-06463922 wykazywał subnanomolarną siłę komórkową przeciwko onkogennym fuzjom ROS1 i hamował oporną na kryzotynib mutację ROS1(G2032R) i ROS1(G2026M). ROS1 (G2026M) mutację gatekeepera. W porównaniu z kryzotynibem i lekami inhibitorami ALK/ROS1 drugiej generacji certynibem i alektynibem, PF-06463922 wykazał znacznie lepszą aktywność hamującą wobec kinazy ROS1. Struktura krystaliczna struktura kompleksu PF-06463922-ROS1 kinaza ujawniła korzystne interakcje przyczyniające się do wiązania o wysokim powinowactwie. In vivo, PF-06463922 wykazał znaczną aktywność przeciwnowotworową w modelach nowotworów wyrażających FIG-ROS1, CD74-ROS1 i CD74-ROS1(G2032R). Ponadto PF-06463922 wykazał aktywność przeciwnowotworową aktywność w genetycznie zmodyfikowanym mysim modelu glejaka FIG-ROS1. Podsumowując razem, nasze wyniki wskazują, że PF-06463922 ma potencjał w leczeniu nowotworów ROS1 ROS1, w tym tych, które wymagają środków o właściwościach penetrujących OUN. właściwości, a także do przezwyciężania oporności na kryzotynib spowodowanej mutacją ROS1 mutacją. --- CEL: Zidentyfikowano gen fuzyjny 4 (EML4) - kinaza chłoniaka anaplastycznego (ALK) u szkarłupni. (EML4) - kinaza chłoniaka anaplastycznego (ALK) został zidentyfikowany u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc. z niedrobnokomórkowym rakiem płuca. Zgodnie z naszą najlepszą wiedzą, istnieją tylko tylko trzy linie komórkowe zawierające gen fuzyjny EML4-ALK, które przyczyniły się do rozwoju strategii terapeutycznych. Dlatego staraliśmy się stworzyć nową linię komórkową raka płuc zawierającą EML4-ALK. METODY: 61-letnia Japonka zgłosiła się z dyskomfortem w klatce piersiowej. Zdiagnozowano u niej zdiagnozowano gruczolakoraka lewego płuca w stadium IV T4N3M1. Chociaż była leczona chemioterapią, jej choroba postępowała z masywnym wysiękiem opłucnowym. Ponieważ rearanżacja EML4-ALK została znaleziona w próbce biopsyjnej przy użyciu fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ, pacjentka była leczona kryzotynibem. Miała się dobrze przez 3 miesiące. dobrze przez 3 miesiące. WYNIKI: Komórki nowotworowe uzyskano ze złośliwego wysięku opłucnowego przed leczeniem krizotynibem. leczeniem kryzotynibem. Komórki kontynuowały proliferację przez kilka tygodni. kilka tygodni. Linię komórkową oznaczono jako ABC-11. Białko fuzyjne EML4-ALK i geny zostały zidentyfikowane w komórkach ABC-11 przy użyciu fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ i immunohistochemii. Komórki ABC-11 były wrażliwe na kryzotynib i inhibitory ALK nowej generacji (certynib i AP26113), jak określono za pomocą testu bromku 3-(4,5-dimetylotiazol-2-ylo)-2,5-difenylotetrazoliowego. Fosforylowane białko ALK i jego sygnalizacja były tłumione przez leczenie kryzotynibem w western blotting. Ponadto, mogliśmy przeszczepić komórki ABC-11 podskórnie do myszy BALB/c nu/nu. WNIOSKI: Z powodzeniem stworzyliśmy nową linię komórek gruczolakoraka płuc zawierającą gen fuzyjny EML4-ALK. Ta linia komórkowa może przyczynić się do przyszłych badań nad EML4-ALK-dodatnim rakiem płuc zarówno in vivo, jak i in vitro. --- Sukces w identyfikacji rearanżacji chromosomalnych obejmujących kinazę chłoniaka anaplastycznego (ALK) kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK) jako czynnika onkogennego całkowicie zmienił leczenie niedrobnokomórkowego raka płuca. W ciągu ostatniej dekady leki celowane pojawiły się jako skuteczna spersonalizowana strategia dla ALK-rearranged niedrobnokomórkowego raka płuca. Przyspieszone zatwierdzenie silnych inhibitorów ALK, takich jak kryzotynib, a ostatnio certynib (LDK378), w oparciu o dobrze dobrze zaprojektowanych badaniach fazy I/II było przełomowym sukcesem w klinicznych badaniach nad rakiem i przyczyniają się do nowej ery onkogennej terapii celowanej, charakteryzującej się dzięki eleganckiemu projektowi badań klinicznych. W niniejszym przeglądzie pragniemy przedstawić aktualną wiedzę na temat wiedzy na temat nabytej oporności na kryzotynib, znany jako pierwszy w swojej klasie inhibitor ALK inhibitora ALK i potencjalnych rozwiązań w celu poprawy efektywności kosztowej, a także w celu różnicę między certynibem a kriotynibem; dane przedkliniczne i wyniki eleganckiego wczesnego badania klinicznego wyniki eleganckiego wczesnego badania klinicznego certynibu, które promowało jego przyspieszone zatwierdzenie, farmakokinetykę, profil bezpieczeństwa i tolerancję, zaktualizowane wyniki (np. zaktualizowane wyniki (np. skuteczność w przerzutach do mózgu) i solidny projekt trwających badań fazy II/III, a także przyszłe kierunki rozwoju cerytynibu jako silnej alternatywą dla kryzotynibu w przypadku niedrobnokomórkowego raka płuca z rearanżacją ALK. przedstawiono.
Co to jest certynib?
Ceritinib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej drugiej generacji, który służy jako skuteczna i zatwierdzona doustna terapia dla pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca z rearanżacją ALK.