Katecholaminergiczny polimorficzny częstoskurcz komorowy (CPVT) jest dziedzicznym zaburzeniem rytmu serca charakteryzującym się występowaniem zaburzeniem rytmu serca charakteryzującym się występowaniem potencjalnie zagrażających życiu polimorficznych tachyarytmii komorowych w warunkach stresu fizycznego lub emocjonalnego. Podstawową przyczyną jest dysregulacja wewnątrzkomórkowego wewnątrzkomórkowym Ca z powodu mutacji w jednostce uwalniania Ca w retikulum sarkoplazmatycznym. Ostatnie prace eksperymentalne sugerują, że bradykardia zatokowa, którą czasami obserwowana u pacjentów z CPVT, może być kolejnym pierwotnym defektem spowodowanym mutacjami mutacje CPVT. W niniejszym dokumencie dokonujemy przeglądu patofizjologii CPVT i omawiamy rolę dysfunkcji węzła zatokowego jako modulatora ryzyka arytmii i potencjalnego celu terapeutycznego. cel terapeutyczny. --- Katecholaminergiczny polimorficzny częstoskurcz komorowy (CPVT) jest dziedziczną arytmogenną chorobą serca. arytmogennym zaburzeniem serca charakteryzującym się zagrażającymi życiu zaburzeniami rytmu wywołane stresem fizycznym lub emocjonalnym, przy braku strukturalnych nieprawidłowości serca. strukturalnych serca. Arytmie mogą powodować omdlenia lub przerodzić się w zatrzymanie akcji serca i nagły zgon. zatrzymanie akcji serca i nagłą śmierć, która zwykle występuje w dzieciństwie. Ostatnie badania wykazały, że CPVT jest spowodowany mutacjami w sercowym receptorze ryanodynowym typu 2 (RyR2) lub kalsekwestryny 2 (CASQ2). Oba białka są kluczowymi przyczyniają się do wewnątrzkomórkowego procesu obsługi Ca(2+) i odgrywają kluczową rolę w uwalnianiu Ca(2+). rolę w uwalnianiu Ca(2+) z retikulum sarkoplazmatycznego do cytozolu podczas skurczu. cytozolu podczas skurczu. Chociaż patogeneza molekularna CPVT nie jest do końca jasna, sugeruje się, że mutacje CPVT sugerowano, że mutacje CPVT promują nadmierny wyciek sarkoplazmatycznego retikulum Ca(2+), co inicjuje opóźnione depolaryzacje następcze (DAD) i wyzwala arytmie w mięśniu sercowym. arytmie w miocytach serca. Niedawne przełomowe odkrycie indukowanych indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych (iPSC) generowanych z komórek somatycznych (np. fibroblastów, keratynocytów) umożliwia obecnie naukowcom badanie zmutowanych kardiomiocytów wygenerowanych z iPSC pacjenta. W tym celu w niniejszym artykule dokonujemy przeglądu ostatnich badań nad kardiomiocytami pochodzącymi z iPSC CPVT, wykazując w ten sposób w zmutowanych komórkach zmutowanych komórkach indukowane katecholaminą DAD i wyzwalane arytmie. --- TŁO: Katecholaminergiczny polimorficzny częstoskurcz komorowy (CPVT) to pierwotna elektryczna choroba mięśnia sercowego charakteryzująca się pierwotną chorobą elektryczną mięśnia sercowego charakteryzującą się częstoskurcz komorowy związany ze stresem, objawiający się omdleniami i nagłą śmiercią. zwykle u dzieci i nastolatków, rzadko opisywana u dorosłych. Leczenie obejmuje betablokadę, z zastosowaniem wszczepialnych kardiowerterów-defibrylatorów jeśli leczenie jest niewystarczające. CEL: Przedstawienie nowego przypadku CPVT. OBSERWACJA: Przedstawiamy przypadek 43-letniego pacjenta, u którego rozpoznanie CPVT zostało postawione podczas badania z powodu kołatania serca występującego przy wysiłku. Rejestrowany zapis EKG metodą Holtera ujawnił kilka epizodów częstoskurczu nadkomorowych oraz epizody nocnego bloku zatokowo-przedsionkowego. Pacjentowi wszczepiono ICD i leczenie betablokadami. WNIOSKI: TVPC u dorosłych może objawiać się łagodnymi objawami, które można podsumować jako można podsumować kołataniem serca podczas wysiłku. Nadkomorowe zaburzenia rytmu arytmie nadkomorowe i dysfunkcja zatok mogą być na czele objawów elektrokardiograficznych. elektrokardiograficznych. Rokowanie w tej postaci wydaje się lepsze niż w TVPC u dziecka. dziecka. Leczenie betablokadami wydaje się skuteczne, ale istniejąca dysfunkcja zatok dysfunkcja zatok ułatwia podjęcie decyzji o wszczepieniu ICD. --- WPROWADZENIE I CELE: Katecholaminergiczny polimorficzny częstoskurcz komorowy jest chorobą złośliwą. częstoskurcz komorowy jest złośliwą chorobą spowodowaną mutacjami w białkach kontrolujących homeostazę kontrolujących homeostazę Ca(2+). Podczas gdy fenotyp charakteryzuje się polimorficznymi arytmią komorową pod wpływem stresu, mogą wystąpić arytmie nadkomorowe, które nie są w pełni scharakteryzowane. nie są w pełni scharakteryzowane. METODY: Dwudziestu pięciu krewnych z hiszpańskiej rodziny z kilkoma nagłymi zgonami oceniano za pomocą elektrokardiogramu, testów wysiłkowych i opcjonalnie epinefryny. Selektywne sekwencjonowanie RyR2 u osoby dotkniętej chorobą i kaskadowe badania przesiewowe u pozostałych członków rodziny. Mutacja RyR2(R420Q) została wygenerowana w komórkach HEK-293 przy użyciu mutagenezy ukierunkowanej na miejsce w celu przeprowadzić badania funkcjonalne in vitro. WYNIKI: Testy wysiłkowe ujawniły katecholaminergiczny polimorficzny częstoskurcz komorowy u 8 krewnych. katecholaminergiczny polimorficzny częstoskurcz komorowy u 8 krewnych (czułość = 89%; dodatnia wartość predykcyjna = 100%; ujemna wartość predykcyjna = 93%), z których wszyscy byli nosicielami heterozygotycznej mutacji mutację RyR2(R420Q), która była również obecna u probanta i młodej dziewczyny bez testów wysiłkowych, penetracja 91% pod koniec obserwacji. Co ciekawe, bradykardia zatokowa, arytmie przedsionkowe i węzłowe i/lub gigantyczne U pacjentów zidentyfikowano gigantyczne fale U po wysiłku. Po permeabilizacji i w nienaruszonych komórkach, komórki z ekspresją RyR2(R420Q) wykazywały mniejszy pik uwalniania Ca(2+) niż komórki RyR2 typu dzikiego. Jednak przy fizjologicznym wewnątrzkomórkowym stężeniu Ca(2+) odpowiadającym rozkurczowemu stężeniu cytozolowemu, komórki z ekspresją RyR2(R420Q) uwalniały więcej Ca(2+) i oscylowały szybciej niż komórki typu dzikiego RyR2 komórki. WNIOSKI: Mutacja missense RyR2(R420Q) została zidentyfikowana w N-końcu genu genu RyR2 w tej wysoce objawowej rodzinie. Co ciekawe, mutacja ta jest z bradykardią zatokową, arytmią przedsionkową i węzłową oraz gigantycznymi falami U. Podsumowując, funkcjonalne badania ekspresji heterologicznej sugerują, że RyR2(R420Q) zachowuje się jak nieprawidłowy kanał, jako utrata lub zysk funkcji w zależności od cytozolowego wewnątrzkomórkowego stężenia Ca(2+). --- TŁO: Katecholaminergiczny polimorficzny częstoskurcz komorowy (CPVT) jest ciężkim dziedzicznym zaburzeniem kardiologicznym ciężkim dziedzicznym zaburzeniem serca spowodowanym mutacjami głównie w genie receptora genie receptora ryanodyny (RyR2). Staraliśmy się zidentyfikować mutacje w genach wpływających na cykl wapniowy serca u pacjentów z CPVT i w mniej typowych rodzinnych arytmii komorowych związanych z wysiłkiem fizycznym. METODY I WYNIKI: Zrekrutowaliśmy 33 kolejnych pacjentów z częstymi przedwczesnymi zespołami komorowymi (CPVT). przedwczesnymi zespołami komorowymi (VPC) bez strukturalnej choroby serca i często omdlenia lub nagła śmierć w rodzinie. Szesnastu pacjentów miało fenotyp typowy dla CPVT. U 17 pacjentów VPC pojawiały się również w spoczynku. Test wysiłkowy i echokardiografię wykonano u każdego pacjenta i 232 członków rodziny. członków rodziny. Tło rodzinne było widoczne w 42% przypadków (n = 14). My sekwencjonowaliśmy wszystkie kodujące eksony genów RyR2, FKBP1B, ATP2A2 i SLC8A1 od pacjentów z indeksem pacjentów. Rejestracje pojedynczego kanału zmutowanego RyR2 przeprowadzono w planarnych dwuwarstwach lipidowych. płaskich dwuwarstwach lipidowych. Dwie nowe mutacje typu missense RyR2 (R1051P i S616L) oraz zidentyfikowano dwie delecje eksonu 3 RyR2, wyjaśniające 25% fenotypów CPVT CPVT. Rzadki wariant (N3308S) z prawdopodobieństwem otwarcia podobnym do kanałów typu dzikiego typu dzikiego in vitro, był widoczny u pacjenta ze spoczynkowymi VPC. Nie wariantów powodujących chorobę w genach FKBP1B, ATP2A2 lub SLC8A1. WNIOSKI: Opisujemy dwie nowe mutacje RyR2 powodujące CPVT i nowy wariant RyR2 o niepewnym znaczeniu klinicznym u pacjenta z obfitymi spoczynkowymi VPC. Nasze dane wzmacniają również wcześniejsze założenie, że delecje eksonu 3 RyR2 powinny być badane pod kątem CPVT i powiązanych fenotypów. --- TŁO: Katecholaminergiczny polimorficzny częstoskurcz komorowy (CPVT) jest śmiertelną, rzadką chorobą dziedziczną. śmiertelną, rzadką chorobą dziedziczną, której częstość występowania szacuje się na 1:10 000. Warianty Warianty genetyczne powodujące CPVT są zwykle wysoce penetrujące. Do chwili obecnej zidentyfikowano około 189 wariantów w 5 genach (RYR2, CASQ2, CALM1, TRND i KCNJ2) zostało powiązanych z patogenezą CPVT. związanych z patogenezą CPVT. METODY I WYNIKI: Baza danych Exome Sequencing Project (ESP; n=6503) została systematycznie przeszukiwano pod kątem wcześniej opublikowanych wariantów missense i nonsense wariantów związanych z CPVT zgłoszonych w kilku kompleksowych przeglądach oraz w 2 bazach danych bazach danych: Human Gene Mutation Database i The Inherited Arrhythmias Database. Wykorzystaliśmy 4 różne narzędzia predykcyjne do oceny wszystkich wariantów missense wcześniej związanych z CPVT i porównaliśmy przewidywanie uszkodzeń białek między wariantami związanymi z CPVT zidentyfikowanymi w ESP a wariantami niezidentyfikowanymi w ESP. zidentyfikowanymi w ESP. Zidentyfikowaliśmy 11% wariantów wcześniej związanych z CPVT w populacji ESP. W literaturze 57% tych wariantów zostało jako nowe warianty chorobotwórcze nieobecne u zdrowych osób z grupy kontrolnej. zdrowych osób z grupy kontrolnej. Te przypuszczalne warianty CPVT zidentyfikowano u 41 z 6131 osób w populacji ESP. osób w populacji ESP, co odpowiada częstości występowania CPVT wynoszącej do 1:150. Stosując zgodność ≥3, narzędzia przewidywania in silico wykazały znacznie wyższą częstość występowania wariantów uszkadzających wśród wariantów związanych z CPVT niezidentyfikowanych w bazie danych ESP (83%) w porównaniu z wariantami zidentyfikowanymi w ESP (50%; P=0,021). WNIOSKI: Zidentyfikowaliśmy znaczną nadreprezentację wariantów związanych z CPVT w dużej bazie danych egzomów, co sugeruje, że warianty te niekoniecznie są monogenową przyczyną CPVT. niekoniecznie są monogenową przyczyną CPVT. --- Informacje o autorze: (1)Department of Cardiology, Japan Self-Defense Forces Central Hospital, Ikejiri 1-2-24, Setagaya-ku, Tokio, 154-8532, Japonia. junko_k1981@yahoo.co.jp. (2)Oddział Kardiologii, Szpital KKR Mishuku, Tokio, Japonia. junko_k1981@yahoo.co.jp. (3) Oddział Kardiologii, Centralny Szpital Japońskich Sił Samoobrony, Ikejiri 1-2-24, Setagaya-ku, Tokio, 154-8532, Japonia. (4) Oddział Kardiologii, Szpital KKR Mishuku, Tokio, Japonia. (5) Department of Cardiovascular Medicine, National Cerebral and Cardiovascular Center, Osaka, Japonia. Center, Osaka, Japonia. (6) Laboratorium Genetyki Molekularnej, Narodowe Centrum Mózgu i Układu Krążenia, Osaka, Japonia. Center, Osaka, Japonia. (7) Wydział Medycyny Sercowo-Naczyniowej, Nippon Medical School, Tokio, Japonia. --- Katecholaminergiczny polimorficzny częstoskurcz komorowy (PCVT) jest rzadkim, wrodzoną tachyarytmią komorową, która występuje w warunkach aktywacji adrenergicznej. aktywacji adrenergicznej. Może prowadzić do omdleń i/lub nagłej śmierci sercowej (SCD). PCVT jest jedną z najniebezpieczniejszych wrodzonych chorób kanałów jonowych. Mutacje genu receptora ryanodyny (RYR2), genu sekwestryny (CASQ2), i genu triadyny (TRDN). β-Blokery są stosowane jako terapia i czasami są łączone z lekami przeciwarytmicznymi klasy IC lub antagonistami wapnia typu werapamilu. IMPLANTACJA ICD jest zalecane w przypadku utrzymujących się omdleń w obecności β-blokerów lub przetrwałego SCD. Sympatektomia lewostronna jest dodatkowym pomocniczą terapię interwencyjną w indywidualnych przypadkach. Ponadto, Ponadto zaleca się modyfikację stylu życia pacjenta, w tym unikanie stresu fizycznego i częstości akcji serca> 120/min.
Jakie są główne cechy katecholaminergicznego polimorficznego częstoskurczu komorowego (CPVT)?
Katecholaminergiczny polimorficzny częstoskurcz komorowy (CPVT) jest dziedzicznym arytmogennym zaburzeniem serca charakteryzującym się zagrażającymi życiu arytmiami wywołanymi przez stres fizyczny lub emocjonalny, przy braku strukturalnych nieprawidłowości serca. Fenotyp CPVT charakteryzuje się polimorficznymi komorowymi zaburzeniami rytmu serca pod wpływem stresu i może prowadzić do omdleń i/lub nagłej śmierci sercowej (SCD). Katecholaminergiczny polimorficzny częstoskurcz komorowy (CPVT) jest śmiertelną, rzadką chorobą dziedziczną o szacowanej częstości występowania 1:10 000 i jest spowodowany mutacjami w białkach kontrolujących homeostazę Ca(2+). Do tej pory z patogenezą CPVT powiązano około 189 wariantów w 5 genach (RYR2, CASQ2, CALM1, TRND i KCNJ2).