Wstęp: BRAF V600E jest zmianą genetyczną leżącą u podstaw białaczki włochatokomórkowej. My oceniliśmy bezpieczeństwo i aktywność doustnego inhibitora BRAF wemurafenibu u pacjentów z białaczką włochatokomórkową, u których wystąpił nawrót po leczeniu analogami puryn lub u których choroba była oporna na analogi puryn. METODY: Przeprowadziliśmy dwa wieloośrodkowe, jednogrupowe badania fazy 2 nad wemurafenibu (w dawce 960 mg dwa razy na dobę) - jedno we Włoszech i jedno w Stanach Zjednoczonych. Stanach Zjednoczonych. Terapia była podawana przez medianę 16 tygodni w badaniu włoskim i 18 tygodni w badaniu amerykańskim. włoskim badaniu i 18 tygodni w badaniu amerykańskim. Głównymi punktami końcowymi były odsetek całkowitych odpowiedzi (w badaniu włoskim) i ogólny odsetek odpowiedzi (w badaniu amerykańskim). w badaniu amerykańskim). Rekrutacja została zakończona (28 pacjentów) we włoskim badaniu w kwietniu 2013 r. i jest nadal otwarta (26 pacjentów). w kwietniu 2013 r. i jest nadal otwarta (26 z 36 planowanych pacjentów) w badaniu amerykańskim. WYNIKI: Ogólny odsetek odpowiedzi wyniósł 96% (25 z 26 pacjentów, których można było ocenić) po medianie 8 lat. ocenić) po medianie 8 tygodni we włoskim badaniu i 100% (24 z 24) po medianie 12 tygodni w badaniu amerykańskim. Wskaźniki całkowitej odpowiedzi wyniosły odpowiednio 35% (9 z 26 pacjentów) i 42% (10 z 24) w obu badaniach. We włoskim badaniu, po medianie obserwacji wynoszącej 23 miesiące, mediana przeżycie wolne od nawrotu choroby wynosiło 19 miesięcy wśród pacjentów z całkowitą odpowiedzią i 6 miesięcy wśród pacjentów z częściową odpowiedzią; mediana przeżycia wolnego od leczenia wynosiła odpowiednio wynosiła odpowiednio 25 miesięcy i 18 miesięcy. W badaniu amerykańskim po 1 roku wskaźnik przeżycia wolnego od progresji wskaźnik przeżycia wolnego od progresji wynosił 73%, a wskaźnik przeżycia całkowitego 91%. Zdarzenia niepożądane związane z lekiem były zwykle stopnia 1 lub 2, a zdarzeniami najczęściej a zdarzeniami najczęściej prowadzącymi do zmniejszenia dawki były wysypka i bóle stawów lub zapalenie stawów. Wtórne guzy skóry (leczone prostym wycięciem) rozwinęły się u 7 z 50 pacjentów. pacjentów. Częste utrzymywanie się fosforylowanych ERK-dodatnich komórek białaczkowych w szpiku kostnym po zakończeniu leczenia sugeruje reaktywację MEK i ERK jako mechanizm oporności. ERK jako mechanizm oporności. WNIOSKI: Krótki doustny kurs wemurafenibu był wysoce skuteczny u pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie białaczką włochatokomórkową. (Finansowane przez Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro i innych; numer EudraCT, 2011-005487-13; ClinicalTrials.gov numer NCT01711632). --- HISTORIA MEDYCZNA I PRZEBIEG KLINICZNY: 42-letni pacjent z białaczką włochatokomórkową był leczony przez 3 lata przez hematologa prowadzącego prywatną praktykę. Początkowo pacjent otrzymał 1 cykl kladrybiny, po którym choroba choroba przeszła w całkowitą remisję. 6 tygodni temu zdiagnozowano nawrót choroby i zastosowano rozpoczęto terapię skojarzoną kladrybiną i rytuksymabem. Teraz pacjent zgłosił się na pogotowie z dusznością i bólem podczas oddychania. oddychania. BADANIA, LECZENIE I PRZEBIEG: W badaniu RTG klatki piersiowej stwierdzono niejednolite nacieki i wysięki w opłucnej. nacieki i wysięki opłucnowe po obu stronach. Wykonana następnie tomografia komputerowa Tomografia komputerowa wykazała obustronne zagęszczenia z podejrzeniem nacieków grzybiczych. nacieki grzybicze. Po przyjęciu do szpitala zastosowano empiryczną antybiotykoterapię z klarytromycyną i piperacyliną/tazobaktamem, która została później eskalowano do meropenemu i linezolidu. Dodatkowo rozpoczęto terapię przeciwgrzybiczą worykonazolem, a następnie zmieniono ją na liposomalną amfoterycynę B. Przy przyjęciu do szpitala uzyskano dodatni wynik testu na obecność aspergilozy. antygen aspergillus można było wykryć w laboratorium mikrobiologicznym. laboratorium mikrobiologicznym. Podczas leczenia przeciwgrzybiczego antygen aspergillus był wielokrotnie ujemny. U pacjenta wystąpiła wyraźna cytopenia i po zmianie terapii na po zmianie terapii na wemurafenib i filgrastym, hematopoezę można było stymulować jedynie w niewystarczającym stopniu. tylko w niewystarczającym stopniu. Pacjent został przeniesiony na oddział trzy dni po przyjęciu z ciężką niewydolnością oddechową. Zmarł w zmarł w 8. dniu po przyjęciu. SEKCJA ZWŁOK I DIAGNOZA: Diagnoza była zgodna z nawrotem białaczki włochatokomórkowej z dodatnią mutacją BRAF i naciekiem szpiku kostnego naciek szpiku kostnego > 80%. Autopsja ujawniła znaczną hepato-splenomegalię, brak erytro-, granulo- i trombopoezy. Skrzepy przeplatane strzępkami grzybów w obu płucach oraz zawał śledziony z obecnością strzępek grzybów. wykryto strzępki grzybów. Wyniki posiewu pośmiertnego na drożdże lub pleśń były negatywne. WNIOSKI: Pacjenci z oporną na leczenie białaczką włochatokomórkową i przedłużającą się neutropenią neutropenią są narażeni na zwiększone ryzyko ogólnoustrojowych zakażeń grzybiczych. Dlatego, profilaktyczną terapię przeciwgrzybiczą należy rozważyć wcześnie w tej grupie pacjentów. pacjentów. Podejście terapeutyczne wemurafenibu w opornej na leczenie białaczce włochatokomórkowej jest obiecujące. jest obiecujące i oferuje dodatkową opcję leczenia. W W omawianym przypadku pacjent nie mógł być niestety ustabilizowany z powodu powikłań septycznych. powikłań septycznych. --- Białaczka włochatokomórkowa (HCL) wykazuje unikalne cechy kliniczno-patologiczne i biologiczne. cechy kliniczne i biologiczne. HCL dobrze reaguje na analogi puryn, ale nawroty są częste i konieczne są nowe terapie. i wymagane są nowe terapie. BRAF-V600E jest kluczową mutacją kierującą w HCL i odróżnia go od innych chłoniaków B-komórkowych, w tym białaczek/chłoniaków HCL-like HCL (wariant HCL i chłoniak strefy brzeżnej śledziony). The aktywująca kinazę mutacja BRAF-V600E również stanowi idealny cel terapeutyczny w HCL. cel terapeutyczny w HCL. Tutaj zbadaliśmy znaczenie biologiczne i terapeutyczne aktywowanej kinazy białkowej BRAF aktywowanej mitogenem (MEK) - kinazy regulowanej sygnałem zewnątrzkomórkowym (ERK) w HCL poprzez ekspozycję in in vitro pierwotnych komórek białaczkowych oczyszczonych od 26 pacjentów na klinicznie dostępny inhibitory BRAF (wemurafenib; dabrafenib) lub MEK (trametynib). Wyniki zostały zweryfikowane in vivo w próbkach od pacjentów z HCL leczonych wemurafenibem w ramach badania klinicznego fazy 2 badania klinicznego. Inhibitory BRAF i MEK powodowały, szczególnie w komórkach HCL (ale nie komórkach HCL (ale nie podobnych do HCL), wyraźną dephosforylację MEK/ERK, wyciszenie szlaku transkrypcyjnego BRAF-MEK-ERK, utratę specyficznej dla HCL sygnatury ekspresji genów, obniżenie ekspresji, obniżenie poziomu markerów HCL CD25, opornej na winian fosfataza kwaśna i cyklina D1, wygładzenie owłosionej powierzchni komórek białaczkowych, i ostatecznie apoptozę. Apoptoza została częściowo zahamowana przez kokulturę z komórkami zrębu szpiku kostnego antagonizującymi fosforylację MEK-ERK. Ten ochronny może być przeciwdziałany przez połączone hamowanie BRAF i MEK. Nasze wyniki silnie wspierają i informują o klinicznym zastosowaniu inhibitorów BRAF i MEK w HCL. --- W artykule opisano przypadek pacjenta z oporną na leczenie białaczką włochatokomórkową. W pomimo braku ekspresji CD25, choroba została sklasyfikowana jako postać klasyczną według klasyfikacji WHO (2008), co potwierdziło również wykrycie mutacji BRAFV600E. wykrycie mutacji BRAFV600E. Choroba charakteryzowała się opornością na wszystkie linie terapii (interferon-a, splenektomia, kladrybina). Remisję kliniczną i remisję kliniczną i hematologiczną uzyskano w ciągu 2 miesięcy od podania inhibitora kinazy inhibitora kinazy BRAF - wemurafenibu.
Czy wemurafenib jest skuteczny w leczeniu białaczki włochatokomórkowej?
Tak, wemurafenib jest wysoce skuteczny u pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie białaczką włochatokomórkową.