Połączony niedobór fosforylacji oksydacyjnej typu 7 (COXPD7) jest rzadkim zaburzeniem metabolizmu mitochondrialnego, które skutkuje zanikiem nerwu wzrokowego i chorobą i chorobą podobną do zespołu Leigha. Opisujemy 2 rodzeństwa ze złożonymi heterozygotycznymi mutacjami mutacjami w niedawno zidentyfikowanym genie C12orf65, u którego stwierdzono i łagodnymi opóźnieniami rozwojowymi, a następnie rozwinęły się u nich obustronne, symetryczne zmiany w mózgu, symetryczne zmiany w pniu mózgu przypominające zespół Leigha. Powtórzenie neuroobrazowanie wykazało odwracalność wyników u 1 rodzeństwa i trwałego udaru metabolicznego u drugiego. Ten artykuł podkreśla fenotypowe fenotypowe nowej mutacji w genie C12orf65 oraz przegląd klinicznych 5 innych osób, u których stwierdzono mutacje w tym genie. mutacje w tym genie. --- CEL: Choroba Charcota-Marie Tootha (CMT) stanowi klinicznie i genetycznie heterogenną grupę zaburzeń. heterogenną grupę zaburzeń. Chociaż zidentyfikowano wiele genów choroby zidentyfikowanych dla CMT, odkrycie genów dla niektórych złożonych form CMT pozostało w tyle. w tyle. Związek neuropatii i zaniku nerwu wzrokowego (znany również jako CMT typu 6) został opisany z autosomalnymi, recesywnymi i sprzężonymi z chromosomem X sposobami dziedziczenia. dziedziczenia. Stwierdzono, że mutacje w Mitofusin 2 powodują dominujące formy CMT6. CMT6. Mutacje syntetazy fosforybozylopirofosforanu I powodują CMT6 sprzężoną z chromosomem X, ale do tej pory mutacje w recesywnych postaciach choroby nigdy nie zostały zidentyfikowane. METODY: Opisujemy tutaj rodzinę z trzema dotkniętymi chorobą osobami, które odziedziczyły w sposób autosomalny recesywny neuropatię dziecięcą i zanik nerwu wzrokowego. zanik nerwu wzrokowego. Korzystając z mapowania homozygotyczności w rodzinie i sekwencjonowania egzomu u dwóch osób zidentyfikowaliśmy nową mutację skracającą białko w genie C12orf65, która koduje białko zaangażowane w mitochondrialną translację. mitochondrialnej. Korzystając z różnych metod, zbadaliśmy możliwość upośledzenia funkcji mitochondriów w liniach komórkowych pacjentów. WYNIKI: Opisaliśmy dużą spokrewnioną rodzinę z neuropatią i zanikiem nerwu wzrokowego. i zanikiem nerwu wzrokowego z mutacją utraty funkcji w genie C12orf65. Zgłosiliśmy mitochondrialne w liniach komórkowych pacjentów, a następnie wiele linii dowodów, które obejmują spadek aktywności i stabilności kompleksu V (niebieski test natywnego żelu), zmniejszenie szybkości oddychania mitochondrialnego i zmniejszenie potencjału błony mitochondrialnej. WNIOSKI: W niniejszej pracy opisano mutację w genie C12orf65, która powoduje recesywną postać CMT6 i potwierdza rolę dysfunkcji mitochondriów w tej złożonej neuropatii aksonalnej. tej złożonej neuropatii aksonalnej. --- C12orf65 uczestniczy w procesie translacji mitochondrialnej i został wykazano związek ze spektrum fenotypów, w tym wczesnym początkiem zanikiem nerwu wzrokowego, postępującą encefalomiopatią, neuropatią obwodową i niedowładem spastycznym. Wykorzystaliśmy mapowanie homozygotyczności całego genomu, a także sekwencjonowanie egzomu i ukierunkowane sekwencjonowanie genów. sekwencjonowanie i ukierunkowane sekwencjonowanie genów w celu zidentyfikowania nowych mutacji C12orf65 mutacje powodujące chorobę u siedmiu dotkniętych nią osób pochodzących z dwóch spokrewnionych rodzin. spokrewnionych rodzin. U czterech członków rodziny, u których w dzieciństwie wystąpił zanikiem nerwu wzrokowego, któremu towarzyszyła powoli postępująca neuropatia obwodowa i parapareza spastyczna. spastycznym niedowładem, zidentyfikowaliśmy homozygotyczną mutację przesunięcia ramki c.413_417 delAACAA, która przewiduje skrócone białko pozbawione części C-końcowej. W W drugiej rodzinie badaliśmy trzy osoby dotknięte chorobą, u których stwierdzono atrofią wzrokową, neuropatią obwodową i spastycznym chodem, a także umiarkowaną niepełnosprawnością intelektualną. do umiarkowanej niepełnosprawności intelektualnej. Biopsja mięśni u dwóch pacjentów wykazała obniżoną aktywność mitochondrialnych kompleksów łańcucha oddechowego I i IV. U tych pacjentów zidentyfikowaliśmy homozygotyczną mutację splicingową, g.21043 T>A (c.282+2 T>A), która prowadzi do pominięcia eksonu 2. Nasze badanie poszerza spektrum fenotypowe defektów C12orf65 i podkreśla triadę atrofii wzrokowej, neuropatii aksonalnej i neuropatii aksonalnej. zaniku nerwu wzrokowego, neuropatii aksonalnej i niedowładu spastycznego jako kluczowych cech klinicznych. Ponadto przewiduje się wyraźną korelację genotyp-fenotyp, w której szkodliwe mutacje, które zakłócają domenę zawierającą GGQ w pierwszym eksonie kodującym w pierwszym kodującym eksonie będą skutkować cięższym fenotypem, podczas gdy mutacje C-końcowe mogą skutkować bardziej korzystnym fenotypem, zazwyczaj bez zaburzeń poznawczych.
Czy mutacje C12orf65 są związane z neuropatią aksonalną i zanikiem nerwu wzrokowego?
Nowe mutacje C12orf65 u pacjentów z neuropatią aksonalną i zanikiem nerwu wzrokowego