Badania eksperymentalne wykazały, że winorelbina jest silnym środkiem radiosensybilizującym in vitro. Do tej pory nie opublikowano żadnych doniesień na temat klinicznej aktywności pojedynczego środka winorelbiny jako radiosensybilizatora. Celem obecnego badania fazy I było określenie maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) winorelbiny podawanej codziennie jednocześnie z radioterapią klatki piersiowej, z lub bez w leczeniu miejscowo zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca. niedrobnokomórkowego raka płuca. Badania in vitro wykazały, że winorelbina może nasilać przeciwnowotworowe działanie działanie przeciwnowotworowe radioterapii. Amifostyna jest związkiem sulfhydrylowym, który wykazał, że chroni normalne tkanki przed toksycznym działaniem chemioterapii i radioterapii. toksyczności. Radioterapia trwała 6 tygodni, a całkowita dawka wynosiła 55 Gy. Dzienna wynosiła 1,8 Gy, podawana przez 5 dni w tygodniu przez 5 tygodni i zwiększona do 2,0 Gy w szóstym i ostatnim tygodniu. Jednocześnie codziennie podawano winorelbinę z planowaną eskalacją dawki z 4 do 5 i 6 mg/m(2). Do badania włączono 14 pacjentów zostało włączonych do badania. Pierwsza dawka winorelbiny wynosiła 4 mg/m(2) i okazała się wykonalna bez toksyczności ograniczającej dawkę (DLT). Zamiast tego zastosowano drugi poziom dawki 5 mg/m(2) był niewykonalny, ponieważ u trzech z sześciu pacjentów miało DLT (neutropenia 4. stopnia, przerwa w leczeniu dłuższa niż 2 tygodnie z powodu przedłużająca się neutropenia 2. stopnia i przerwanie leczenia na dłużej niż 2 tygodnie z powodu przedłużonego zapalenia przełyku 3. stopnia wraz z dusznością 4. stopnia). W tym czasie badanie kontynuowano dodawanie amifostyny do winorelbiny w celu zwiększenia jej MTD. Amifostynę podawano we wstrzyknięciu podskórnym 15 minut przed każdą frakcją radioterapii w stałej dawce 300 mg/m(2). Jednakże, 5 mg/m(2) winorelbiny uznano za niewykonalne nawet przy wsparciu amifostyną, ponieważ trzech z pięciu pacjentów wykazywało DLT (neutropenia stopnia 4, gorączka stopnia 4 neutropenia i toksyczność wątrobowa stopnia 3). Spośród 14 pacjentów włączonych do badania badania, ośmiu ukończyło zaplanowane leczenie, ponieważ sześciu pacjentów doświadczyło DLT, które zadecydowały o przerwaniu leczenia. Ogółem zaobserwowano cztery częściowe i dwie zaobserwowano cztery częściowe i dwie całkowite odpowiedzi. Dwie częściowe i jedną całkowitą odpowiedź zaobserwowano u tych trzech pacjentów, którzy byli leczeni pierwszą dawką winorelbiny. winorelbiny. Podsumowując, nasze dane pokazują, że MTD codziennej winorelbiny wynosi 4 mg/m(2). W związku z tym jest to zalecana dawka winorelbiny podawanej codziennie podawana z jednoczesną radioterapią klatki piersiowej w badaniu fazy II. Wreszcie, amifostyna podawana podskórnie nie zwiększała MTD podawanej codziennie winorelbiny. winorelbiny. --- CEL: Na podstawie badań przedklinicznych i klinicznych, które sugerowały, że amifostyna może nasilać działanie leków cytotoksycznych, przeprowadziliśmy badanie fazy II dotyczące amifostyna, cisplatyna i winblastyna (ACV) u pacjentów z przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC). PACJENCI I METODY: Dwudziestu pięciu pacjentów z przerzutowym NSCLC otrzymało amifostynę (740 lub 910 mg/m2) przed 120 mg/m2 cisplatyny w dniu 1, plus cotygodniowo 5 mg/m2 winblastyny bez amifostyny. Cykle powtarzano co 4 tygodnie. cykle powtarzano co 4 tygodnie. Od pacjentów wymagano dobrego stanu sprawności, braku wcześniejszej chemioterapii lub terapii biologicznej, odpowiednią czynność narządów i mierzalną chorobę. mierzalną chorobę. WYNIKI: Szesnastu z 25 możliwych do oceny pacjentów miało obiektywną odpowiedź udokumentowaną udokumentowaną za pomocą tomografii komputerowej (CT) (64%; 95% przedział ufności, 45% do 85%). Przy medianie czasu trwania obserwacji wynoszącej 19,2 miesiąca, szacowana mediana przeżycia wynosi 17 miesięcy, a 1-roczne przeżycie wynosi 64% (+/- 10%). Działania niepożądane obejmowały neutropenię stopnia 3 i 4 (odpowiednio 8% i 92%) oraz nudności i wymioty (odpowiednio 32% i 4%). Odwracalna nefrotoksyczność stopnia 3. wystąpiła u 12% pacjentów pacjentów, chociaż tylko jeden z 13 pacjentów (7%), którzy otrzymali > lub = cztery cykle terapii cykli leczenia miał > lub = 40% zmniejszenie klirensu kreatyniny. Neuropatię stopnia 3 zaobserwowano u siedmiu pacjentów przy łącznych dawkach cisplatyny, które wynosiły od 324 do 660 mg/m2; ototoksyczność 3. stopnia wystąpiła u trzech pacjentów przy dawkach kumulacyjnych cisplatyny w dawkach od 390 do 450 mg/m2. Czterech pacjentów (16%) wymagało wczesnego przerwania wlewu amifostyny z powodu niedociśnienia. WNIOSEK: ACV wydaje się być wysoce aktywnym schematem w przerzutowym NSCLC. Ostre toksyczności były na ogół odwracalne, a dane sugerują, że amifostyna może chronić przed długotrwałą niewydolnością nerek spowodowaną skumulowanymi dawkami cisplatyny. cisplatyny. Chociaż wielkość próby w tym badaniu jest niewielka, wyniki są znacznie zachęcające, aby zagwarantować potwierdzenie w randomizowanych randomizowanych badaniach wieloinstytucjonalnych. --- Po kilku dekadach badań przedklinicznych i klinicznych, pierwszy zatwierdzony lek lek radioprotekcyjny, amifostyna, jest stosowany w praktyce klinicznej. Amifostyna szczególnie chroni normalne tkanki przed uszkodzeniami spowodowanymi przez promieniowaniem i chemioterapią. Nieaktywny prolek, amifostyna, jest przekształcany w aktywny tiol poprzez aktywnego tiolu poprzez defosforylację przez fosfatazę alkaliczną w prawidłowym śródbłonku. śródbłonka. Niedokrwistość i kwasowość środowiska guza oraz zróżnicowana ekspresja fosfatazy alkalicznej zróżnicowana ekspresja fosfatazy alkalicznej w tkankach prawidłowych i nowotworowych przyczyniają się do jej cytoprotekcyjnej selektywności. Mechanizm działania cytoprotekcyjnego cytoprotekcyjny amifostyny jest skomplikowany i obejmuje zmiatanie wolnych rodników, ochronę DNA i przyspieszenie naprawy przyspieszenie naprawy DNA i indukcję niedotlenienia komórek. Amerykańska Agencja ds. Administracja zatwierdziła i.v. stosowanie amifostyny w celu zmniejszenia kumulacji toksyczności nerkowej związanej z wielokrotnym podawaniem cisplatyny u pacjentów z zaawansowanym rakiem jajnika oraz w celu zmniejszenia częstości występowania umiarkowanej do ciężkiej kserostomii u pacjentów poddawanych pooperacyjnej radioterapii raka głowy i szyi, gdzie port do napromieniania obejmuje raka głowy i szyi, gdzie port promieniowania obejmuje znaczną część ślinianek przyusznych. ślinianek przyusznych. Niemniej jednak, amifostyna ma potencjalne zastosowanie w wielu innych onkologicznych. Nowatorskie schematy i drogi podawania są obecnie i mogą jeszcze bardziej uprościć stosowanie amifostyny, zmniejszyć wszelkie niepożądane i znacznie poszerzyć jej zastosowania. Niniejszy przegląd podsumowuje doświadczenie kliniczne z amifostyną i zapewnia wgląd w przyszłe kierunki kliniczne. przyszłe kierunki kliniczne. --- Pierwotne uszkodzenie nabłonka nasiennego spowodowane przez schematy chemioterapeutyczne w dzieciństwie w dzieciństwie jest w dużej mierze nieznane. Niniejsze Badanie miało na celu identyfikację ostrych zdarzeń cytotoksycznych w jądrze spowodowane pojedynczą dawką doksorubicyny. Samcom szczurów w wieku 6, 16 i 24 dni wstrzyknięto doksorubicynę (3 mg/kg, i.p.) lub sam nośnik (sól fizjologiczną) i 24 i 48 godzin później zbadano typy komórek rozrodczych i komórki apoptotyczne w nabłonku nasiennym. nabłonka nasiennego. Jak wskazano za pomocą mikroskopii i końcowej deoksyrybonukleotydylotransferazy za pośrednictwem znakowania końca nicka dUTP, stwierdzono 8-krotny wzrost liczby apoptotycznych komórek zarodkowych w jądrach 6-dniowych szczurów szczurów zaobserwowano 48 godzin po leczeniu doksorubicyną. Spermatogonia migrująca do błony podstawnej były głównym typem komórek poddawanych tej indukowanej apoptozie. apoptozie. Pojedyncza dawka amifostyny (200 mg / kg) podana i.p. 15 minut przed wstrzyknięciem doksorubicyny nie zapewniała ochrony przed tą wzmocnioną apoptozą. W tych samych warunkach poziomy p53 i aktywowanej kaspazy 8 w jądrach były podwyższone. kaspazy 8 były podwyższone, podczas gdy poziom mysiej podwójnej minuty-2 był obniżony. W przeciwieństwie do tego, leczenie doksorubicyną nie spowodowało żadnych znaczących zmiana w fizjologicznej, specyficznej dla etapu apoptozie komórek zarodkowych występującej w jądrach 16- i 24-dniowych szczurów. Obserwacje te sugerują, że faza inicjacji spermatogenezy jest wysoce wrażliwa na apoptozę indukowaną doksorubicyną. apoptozę. Gonocyty i wczesne spermatogonia są typami komórek, które są podatne na apoptozę wyzwalaną przez p53, co skutkuje zmniejszeniem wielkości puli komórek macierzystych linii zarodkowej. Amifostyna nie chroni komórek zarodkowych przed tym cytotoksycznym komórek zarodkowych przed tym cytotoksycznym atakiem. --- Amifostyna (znak towarowy Ethyoltrade, Alza Pharmaceuticals) jest nieorganicznym tiofosforanowy środek cytoprotekcyjny znany chemicznie jako etanotiol, 2-[3- aminopropylo)amino]diwodorofosforan. Jest to prolek wolnego tiolu (WR-1065) który może działać jako zmiatacz wolnych rodników generowanych w tkankach narażonych na cytotoksyczne i wiąże się z reaktywnymi metabolitami takich leków. Amifostyna została pierwotnie opracowana jako środek radioochronny w tajnym projekcie wojny nuklearnej. nuklearnej. Po odtajnieniu projektu została ona oceniona jako środek cytoprotekcyjny przeciwko toksyczności leków alkilujących i cisplatyny. Różnice w stężeniu fosfatazy alkalicznej w tkankach prawidłowych i nowotworowych tkanki mogą powodować większą konwersję amifostyny w normalnych tkankach. Wewnątrz WR-1065 stanowi alternatywny cel dla DNA i RNA dla reaktywnych cząsteczek leków alkilujących i cisplatyny. reaktywnych cząsteczek środków alkilujących lub platynowych i działa jako silny zmiatacz wolnych rodników tlenowych indukowanych przez promieniowanie jonizujące i niektóre środki chemioterapeutyczne. Przedkliniczne badania na zwierzętach wykazały, że podawanie amifostyny chroni przed różnymi toksycznościami związanymi z chemioterapią w tym nefrotoksyczności indukowanej cisplatyną, neurotoksyczności indukowanej cisplatyną, toksycznością płucną wywołaną cyklofosfamidem i bleomycyną oraz cytotoksyczność (w tym kardiotoksyczność) indukowana przez doksorubicynę i pokrewne środki chemioterapeutyczne. Wykazano, że amifostyna chroni różne gatunki zwierząt przed śmiertelnymi dawkami gatunków zwierząt przed śmiertelnymi dawkami promieniowania. Amifostyna zapewnia hematologiczną ochronę przed cyklofosfamidem, karboplatyną, mitomycyną C, fotemustyną i radioterapią. radioterapią; ochronę nerek i nerwów obwodowych przed cisplatyną; ochronę błon śluzowych, skóry i gruczołów ślinowych przed radioterapią. Przeprowadzono wiele badań fazy I z amifostyną w połączeniu z chemioterapią różnych nowotworów. nowotworów. Stwierdzono, że odpowiednie dawki amifostyny wynoszą 740-910 mg/m(2) w schematach w schematach jednodawkowych i 340 mg/m(2) w schematach wielodawkowych. W dawki wynoszą zazwyczaj 200-350 mg/m(2). Dla wszystkich tych amifostyna została niedawno zatwierdzona i zasugerowana w wytycznych praktyki klinicznej ASCO jako radioprotektor w leczeniu raka głowy i szyi oraz środek wspomagający podczas cisisplatyny. i środek wspomagający podczas chemioterapii opartej na cisplatynie, w chłoniakach i guzach litych. Co więcej, spektrum jego możliwych zastosowań stale się poszerza. Ponieważ dostarczono dane wskazujące, że amifostyna stymuluje hematopoezę, z intrygującymi wynikami w leczeniu zespołów mielodysplastycznych (MDS). zespołów mielodysplastycznych (MDS). --- Po leczeniu chemioterapią zawierającą bleomycynę i cisplatynę, u pacjentów z rakiem jąder często rozwijają się powikłania naczyniowe, które mogą wynikać z uszkodzenia komórek śródbłonka. Zrozumienie indukowanego bleomycyną i i cisplatyny może pomóc w opracowaniu strategii mających na celu zapobiegać lub zmniejszać toksyczność naczyniową. Wpływ bleomycyny i cisplatyny na proliferację i apoptozę ludzkich komórek śródbłonka mikronaczyniowego skóry linii HMEC-1. Ponadto, modulacja cytotoksyczności indukowanej lekami cytotoksyczność przez zmiatacz wolnych rodników amifostynę, heparynę o niskiej masie cząsteczkowej heparynę o niskiej masie cząsteczkowej dalteparynę, deksrazoksan chelatujący żelazo, inhibitor reduktazy HMG-CoA rosuwastatyny i agonisty PPAR troglitazonu. Ponadto, wpływ bleomycyny i cisplatyny na aktywację śródbłonka mierzoną ekspresją cząsteczki adhezji międzykomórkowej-1 (ICAM-1) oraz na dwa główne białka biorące udział w fibrynolizie, tkankowy aktywator plazminogenu (tPA) i inhibitora aktywatora plazminogenu typu 1 (PAI-1). Zmniejszone przeżycie komórek śródbłonka indukowane przez bleomycynę i cisplatynę zbiegło się z indukcją apoptozy. z indukcją apoptozy. Tylko troglitazon był w stanie chronić komórki śródbłonka przed komórki śródbłonka zarówno przed cytotoksycznością indukowaną bleomycyną, jak i cisplatyną. Przy wysokich stężeniach amifostyna i deksrazoksan również chroniły HMEC-1 przed cytotoksycznością cytotoksycznością indukowaną lekami. Jednak ze względu na wymagane wysokie (toksyczne) stężenia stężeń obu modulatorów nie można było uzyskać bezwzględnej korzyści w zakresie przeżywalności komórek. przeżywalności komórek. Zarówno bleomycyna, jak i cisplatyna indukowały regulację w górę ICAM-1, tPA i PAI-1. Podsumowując, bleomycyna i cisplatyna indukują zmiany w funkcji komórek śródbłonka w zakresie komórek śródbłonka w zakresie proliferacji, zapalenia i fibrynolizy in vitro. in vitro. Strategie ukierunkowane na te funkcje powinny zostać opracowane w celu złagodzić lub zapobiec uszkodzeniom naczyń wywołanym przez cytostatyki. --- Wykazano, że amifostyna selektywnie chroni normalne tkanki przed cytotoksycznym i mutagennym działaniem kilku leków przeciwnowotworowych, takich jak środki alkilujące, związki organoplatyny, antracykliny, taksany i promieniowanie jonizujące. Ta cytoprotekcja ma szerokie spektrum i jest selektywna, bez utraty skuteczności terapeutycznej. skuteczności terapeutycznej. W tym badaniu leczyliśmy 31 pacjentów dotkniętych nieoperacyjnym lub raka piersi z przerzutami, niepoddanych wcześniej chemioterapii z powodu zaawansowanej choroby z amifostyną w dawce 910 mg/m(2), a następnie doksorubicyną w dawce 75 mg/m(2). Ogólny odsetek odpowiedzi ogólny odsetek odpowiedzi wynosił 52% z medianą czasu trwania odpowiedzi wynoszącą 13 miesięcy (zakres 6-53+) i medianą całkowitego przeżycia wynoszącą 21 miesięcy (zakres 3-59+). W odniesieniu do w odniesieniu do toksyczności, 14 pacjentów (45%) doświadczyło przejściowej neutropenii g4, która gorączkowa tylko w jednym przypadku (3%). Nie odnotowano trombocytopenii stopnia 3-4. Nudności i wymioty wystąpiły w 14% cykli. Zapalenie błon śluzowych stopnia 3 zaobserwowano u tylko u 1 pacjenta, podczas gdy u 2 pacjentów (6%) wystąpił bezobjawowy spadek frakcji wyrzutowej lewej frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) >10% poniżej wartości wyjściowej. Podsumowując, niniejsze badanie sugeruje, że amifostyna może zmniejszać toksyczność związaną z doksorubicyną, tym samym jakość życia pacjentów i stosunek skuteczności do toksyczności tego leku. leku. --- Wykazano, że amifostyna (AMF) chroni niektóre prawidłowe tkanki przed ostrymi skutkami radioterapii +/- chemioterapii. Włączyliśmy 62 pacjentów do randomizowanego badania badającego skuteczność AMF: 31 miało jednoczesną chemioradioterapię z powodu niedrobnokomórkowego raka płuca, a 31 miało to samo leczenie + AMF. AMF zmniejszył częstość i nasilenie zapalenia przełyku, zapalenia płuc i gorączki neutropenicznej. gorączkę neutropeniczną. Próbowaliśmy zidentyfikować pacjentów, którzy odnoszą większe korzyści z AMF, sprawdzając ich zdolność do naprawy DNA normalnych komórek. Postawiono hipotezę że zdolność naprawy DNA z limfocytów pacjentów uszkodzonych przez bleomycynę może przewidywać wrażliwość ich prawidłowych tkanek na chemioradioterapię i może być chroniona przez AMF. Czterdziestu sześciu z 62 pacjentów dostarczyło krew przed leczeniem w celu oceny wrażliwości na mutagen (MS) przy użyciu testu limfocytów obwodowych, który wnioskuje o zdolności naprawy DNA zdolność naprawy DNA z uszkodzeń komórkowych pozostałych po ekspozycji mutagennej in vitro i regeneracji. Indukowane bleomycyną pęknięcia chromosomów w 50 metafazach zostały policzone i wyrażono jako średnią liczbę pęknięć na komórkę. Pacjenci ze średnią więcej niż jedno pęknięcie/komórkę uznano za wykazujących fenotyp MS. Analiza danych wykorzystano chi-kwadrat Pearsona i szacunki funkcji przeżycia Kaplana-Meiera za pomocą oprogramowania statystycznego Strata 8.2. Test log-rank został użyty do oceny równości funkcji przeżycia przy wartości P równej .05. Dwunastu pacjentów (10 AMF, 2 kontrolnych) wykazywało fenotyp MS. Pozostałych 34 pacjentów (13 AMF, 21 kontrolnych) uznano za mających prawidłową naprawę DNA. Nie było znaczących różnic w przeżyciu całkowitym, przeżyciu specyficznym dla choroby lub kontroli miejscowej według MS. Pacjenci z wysokim MS mieli krótsze przeżycie wolne od przerzutów odległych w porównaniu z pacjentami z niskim MS (P = .029). Nie było różnic w ciężkim zapalenia przełyku lub gorączki neutropenicznej w zależności od MS. Zarówno u pacjentów z wysokim, jak i niskim MS z grupy kontrolnej rozwinęło się ciężkie zwłóknienie płuc w porównaniu z pięcioma z 21, którzy mieli AMF (P = .025). Częstość występowania zwłóknienia płuc stopnia 3/4 wynosiła 2 z 10 z AMF w porównaniu z dwoma z dwóch w grupie kontrolnej ( P = .025) z wyższym MS. Wyższe MS wiązało się z krótszym przeżyciem wolnym od przerzutów odległych i częstszym częstszym zwłóknieniem płuc stopnia 3/4. AMF zmniejszał częstość występowania zwłóknienia płuc stopnia 3/4. zwłóknienia płuc wśród pacjentów z wyższym MS. Dane te sugerują, że MS może pomóc zidentyfikować podgrup pacjentów, którzy mogliby odnieść większe korzyści z AMF w odniesieniu do uszkodzenia płuc. uszkodzenia płuc. --- Badania przedkliniczne wykazują, że amifostyna ma potencjał do selektywnej chronić normalne tkanki przed szkodliwym działaniem promieniowania bez znacząco chroniąc tkankę nowotworową. Potencjalna wartość takiego środka obejmuje zmniejszenie toksyczności związanej z leczeniem i możliwość promieniowania eskalacji dawki promieniowania w leczeniu raka. Przeprowadzono coraz większą liczbę badań klinicznych na ludziach, które określają profil toksyczności i skuteczność ochrony radiologicznej przez amifostynę stosowaną podczas frakcjonowanej radioterapii. radioterapii. Badania te wykazały, że amifostyna jest bezpieczna i podawana w warunkach ambulatoryjnych podczas frakcjonowanej radioterapii. radioterapii. Badania te ilustrują również wyzwanie związane z dokładną oceną punktu końcowego ochrony radiologicznej w warunkach klinicznych. W niniejszym artykule dokonano przeglądu piśmiennictwa klinicznego na temat amifostyny, dowodów na ochronę normalnej tkanki i brak ochrony nowotworu przez ten środek, a także sugeruje możliwe kierunki przyszłych badań i zastosowania tego środka w onkologii onkologii radiacyjnej. --- Amifostyna (WR-2721) jest nieorganicznym środkiem tiofosforanowo-cytoprotekcyjnym opracowany w celu selektywnej ochrony normalnych tkanek przed toksycznością chemioterapii i promieniowania. Wcześniej wykazaliśmy, że amifostyna chroni zarówno naczynia, jak i komórki błony chorioallantoicznej zarodka kurzego (CAM) przed skutków promieniowania rentgenowskiego. W niniejszej pracy badaliśmy wpływ amifostyny na angiogenezę in vivo. angiogenezę in vivo, wykorzystując model CAM. Amifostyna zmniejszyła liczbę naczyń CAM w sposób zależny od dawki, nie będąc toksyczną dla tkanki. Amifostyna zmniejszyła również poziomy mRNA obu czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) izoform VEGF(165) i VEGF(190), 6 i do 48 godzin po podaniu na CAM. CAM. Podobnie, zmniejszył poziomy mRNA indukowalnego tlenku azotu syntazy, 24 i 48 godzin po podaniu leku. Ponadto amifostyna zmniejszyła zdeponowane ilości lamininy i kolagenu I 24 godziny po jego zastosowaniu, bez wpływu na ekspresję odpowiednich genów. Ilości białka i aktywność metaloproteinazy macierzy-2 nie uległy zmianie, podczas gdy ekspresja odpowiedniego genu była zmniejszona do 48 godzin po podaniu leku leku. Wreszcie, aktywność plazminy była zwiększona 6 godzin po podaniu amifostyny i pozostała zwiększona w późniejszych punktach czasowych. Odkrycia te sugerują że amifostyna zmienia ekspresję kilku cząsteczek związanych z procesem angiogenezy i wpływa na angiogenezie i wpływa na skład macierzy zewnątrzkomórkowej w sposób, który prowadzi do zahamowania angiogenezy. sposób, który prowadzi do zahamowania angiogenezy. Takie działanie antyangiogenne amifostyny, wraz z jej działaniem radioprotekcyjnym, dodatkowo wspiera jej stosowanie w połączeniu z radioterapią w celu zwiększenia skuteczności terapeutycznej. --- TŁO I CEL: Amifostyna jest nieorganicznym tiofosforanem środek cytoprotekcyjny znany chemicznie jako etanotiol, 2-&#91;(3-aminopropylo)amino&#93; dwuwodorofosforan. Jest to prolek wolnego tiolu, który może działać jako zmiatacz wolnych rodników generowanych w tkankach narażonych na działanie leków cytotoksycznych i wiąże się z reaktywnymi metabolitami takich leków. Amifostyna została pierwotnie opracowana jako środek radioochronny w tajnym projekcie wojny nuklearnej. nuklearnej. Po odtajnieniu projektu została ona oceniona jako środek cytoprotekcyjny przeciwko toksyczności leków alkilujących i cisplatyny. W rzeczywistości W rzeczywistości, wstępne leczenie amifostyną było dobrze tolerowane i zmniejszyło skumulowany toksyczność hematologiczną, nerkową i neurologiczną związaną z cisplatyną, cyklofosfamidem i winblastyną zaawansowanych i przerzutowych guzów litych. i przerzutowych guzów litych. Celem niniejszego przeglądu jest zwrócenie uwagi na znaczenie amifostyny jako leku jako leku mieloprotekcyjnego i cytoprotekcyjnego podczas leczenia chemioterapeutykami chemioterapeutykami, przedstawienie najnowszych wyników oraz omówienie zastosowanie amifostyny w leczeniu zespołów mielodysplastycznych. DOWODY I ŹRÓDŁA INFORMACJI: Materiał analizowany w tym badaniu obejmuje dane opublikowane lub będące w trakcie publikacji przez autorów jako pełne artykuły lub protokoły kliniczne. protokołów klinicznych. Artykuły i streszczenia opublikowane w czasopismach objętych bazą Medline stanowią pozostałe źródło informacji. STAN WIEDZY I PERSPEKTYWY: Amifostyna, wcześniej znana jako WR-2721, jest organiczny tiofosforan, który został opracowany w celu selektywnej ochrony normalnych tkanek przed toksycznym działaniem chemioterapii i promieniowania. Amifostyna jest prolekiem który jest defosforylowany w miejscu tkanki do aktywnego metabolitu przez fosfatazę alkaliczną. fosfatazę alkaliczną. Różnice w stężeniach fosfatazy alkalicznej w tkankach prawidłowych w porównaniu z tkankami nowotworowymi mogą skutkować większą konwersją amifostyny w normalnych tkankach. tkankach. Wewnątrz komórki wolny tiol stanowi alternatywny cel dla DNA i RNA. DNA i RNA dla reaktywnych cząsteczek środków alkilujących lub platynowych i działa jako silny zmiatacz wolnych rodników tlenowych indukowanych przez promieniowanie jonizujące i niektóre chemioterapie. Przedkliniczne badania na zwierzętach wykazały, że podawanie amifostyny chroniło przed różnymi toksycznymi skutkami chemioterapii, w tym cisplatyną. związanych z chemioterapią, w tym nefrotoksycznością indukowaną cisplatyną, neurotoksycznością indukowaną cisplatyną neurotoksyczność, toksyczność płucną wywołaną cyklofosfamidem i bleomycyną oraz cytotoksyczność (w tym kardiotoksyczność) indukowana przez doksorubicynę i pokrewne środki chemioterapeutyczne. Wykazano, że amifostyna chroni różne gatunki zwierząt przed śmiertelnymi dawkami gatunków zwierząt przed śmiertelnymi dawkami promieniowania. Badania na zwierzętach z guzem wykazały, że podawanie amifostyny powoduje cytoprotekcję bez utraty aktywności przeciwnowotworowej. Przeprowadzono wiele badań fazy I z amifostyną w połączeniu z chemioterapią różnych nowotworów. Odpowiednie dawki amifostyny wynosiły 740-910 mg/m(2) w schemacie pojedynczej dawki i 340 mg/m(2) w schemacie chemioterapii. i 340 mg/m(2) w schemacie wielokrotnym. Amifostyna zapewniała nie tylko tylko ochronę hematologiczną, ale także ochronę innych narządów przed cytotoksycznymi cytotoksycznych, takich jak nefrotoksyczność, zapalenie błon śluzowych i neuropatia obwodowa po cisplatyny. Przeprowadzono wiele badań w celu zbadania skuteczności cytoprotekcyjnej amifostyny. skuteczność amifostyny. W skrócie, amifostyna zapewnia ochronę hematologiczną przed cyklofosfamidem, karboplatyną, mitomycyną C, fotemustyną i radioterapią; nerki i ochronę nerwów obwodowych przed cisplatyną; ochronę błon śluzowych, skóry i ślinianek przed radioterapią. przed radioterapią. W badaniach fazy I/II właściwości te zostały potwierdzone, wraz z ogólnie dobrą tolerancją leku, przy czym najczęstszym działaniem niepożądanym było niedociśnienie najczęstszym działaniem niepożądanym. Zaobserwowano, że amifostyna prawdopodobnie zwiększa działanie przeciwnowotworowe karboplatyny, musztardy azotowej, melfalanu i cisplatyny w połączeniu z 5-FU lub winblastyną. Ze względu na wszystkie te cechy, amifostyna jest obecnie obecnie szeroko stosowana jako leczenie wspomagające podczas chemioterapii w chłoniakach i guzach litych. chłoniakach i guzach litych, a jej specyfika --- Cyklofosfamid (CYP), powszechnie przepisywany lek chemioterapeutyczny, ma wiele niepożądane skutki uboczne, w tym zmianę smaku. Wpływ na smak jest powodem do niepokoju dla pacjentów, ponieważ zmiany smaku często wiążą się z utratą apetytu, niedożywieniem, słabym powrotem do zdrowia i obniżoną jakością życia. Amifostyna jest środkiem cytoprotekcyjnym, który wcześniej okazał się skuteczny w w zapobieganiu zapaleniu błon śluzowych i nefrotoksyczności wywołanych chemioterapią. Tutaj określiliśmy jego zdolność do ochrony przed indukowanym chemioterapią uszkodzeniem kubków smakowych przy użyciu modelu mysiego mysiego modelu uszkodzenia CYP. Przeprowadziliśmy testy progu detekcji, aby zmierzyć zmiany wrażliwości na smak sacharozy i stwierdziliśmy, że podawanie amifostyny 30 minut przed wstrzyknięciem CYP chroniło przed indukowaną przez CYP utratą smaku wrażliwości smakowej. Badania morfologiczne wykazały, że wstępne leczenie amifostyną zapobiegało indukowanemu przez CYP zmniejszeniu liczby grzybkowatych brodawek smakowych i zwiększeniu liczby kubków smakowych. Testy immunohistochemiczne dla markerów cyklu komórkowego wykazały, że podawanie amifostyny zapobiegało indukowanemu przez CYP hamowaniu proliferacji komórek, a także chroniło przed utratą dojrzałych komórek smakowych po ekspozycji na CYP. komórek smakowych po ekspozycji na CYP. Nasze wyniki wskazują, że leczenie pacjentów z rakiem amifostyną przed chemioterapią może poprawić ich wrażliwość na bodźce smakowe bodźce smakowe i chronić układ smakowy przed szkodliwymi skutkami chemioterapii. chemioterapii. --- Omówiono mechanizm działania, farmakokinetykę, skuteczność kliniczną, działania niepożądane, oraz dawkowanie i sposób podawania amifostyny. Amifostyna jest prolekiem przekształcanym przez fosfatazę alkaliczną do aktywnego związku sulfhydrylowego WR-1065. WR-1065 chroni normalne komórki poprzez zmiatanie wolnych rodników, oddawanie jony wodoru wolnym rodnikom, zubożając tlen i wiążąc się z aktywnymi pochodnymi pochodnymi środków przeciwnowotworowych. Natychmiastowa konwersja amifostyny do WR-1065, jej mała objętość dystrybucji oraz ograniczona ilość leku i metabolitu odzyskanego w moczu sugerują, że amifostyna jest szybko fosforylowana i dostaje się do komórek jako aktywny metabolit. Selektywność amifostyny dla normalnej tkanki jest hipotezą wynikającą ze zmniejszonej unaczynienia guzów, zmniejszonej aktywności fosfatazy alkalicznej w komórkach nowotworowych komórek nowotworowych i zależności wychwytu WR-1065 od pH. W badaniach klinicznych amifostyna zmniejszała częstotliwość nefrotoksyczności indukowanej cisplatyną, ototoksyczności, neurotoksyczność i mielosupresję. Amifostyna wykazała zdolność do zmniejszania toksyczności hematologicznej cyklofosfamidu, karboplatyny, mitomycyny, i kombinacji leków przeciwnowotworowych. Amifostyna ma zatwierdzone przez FDA oznakowanie do stosowania w zmniejszaniu skumulowanej toksyczności nerkowej u pacjentów otrzymujących powtarzane dawki cisplatyny w leczeniu zaawansowanego raka jajnika i niedrobnokomórkowego raka płuc. Zalecana dawka zalecana dawka u dorosłych wynosi 910 mg/m2 podawana w 15-minutowej infuzji 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii. minut przed rozpoczęciem chemioterapii. Główne działania niepożądane amifostyny obejmują niedociśnienie i wymioty. Korzyści ze stosowania amifostyny muszą być potencjalne działania niepożądane, a wpływ leku na skuteczność leków przeciwnowotworowych skuteczność leków przeciwnowotworowych. Amifostyna okazała się w ochronie komórek niezłośliwych przed toksycznym działaniem leków przeciwnowotworowych. przeciwnowotworowych, najwyraźniej bez uszczerbku dla toksyczności wobec komórek nowotworowych. --- Pierwotnie opracowana przeciwko skutkom promieniowania jonizującego, amifostyna jest organiczny związek tiofosforanowy wykazujący zdolność do selektywnej ochrony normalnych tkanki przed czynnikami cytotoksycznymi w modelach komórkowych i zwierzęcych, bez chroniąc tkanki nowotworowe. Amifostyna jest prolekiem, który jest defosforylowany do aktywnego metabolitu, wolnej pochodnej tiolowej, przez błonową fosfatazę alkaliczną docelowego. Ten unikalny metabolizm wspiera jej selektywność komórkową i preferencyjny wychwyt przez prawidłowe tkanki. W badaniach klinicznych fazy II wykazano wykazano zmniejszoną toksyczność u pacjentów otrzymujących środki alkilujące; jednak nie zaobserwowano zmniejszenia odpowiedzi na leczenie. Na podstawie tych Na podstawie tych wyników przeprowadzono prospektywne, randomizowane badanie III fazy z udziałem pacjentów z rakiem jajnika otrzymujących kombinację cisplatyny i cyklofosfamidu. cyklofosfamidem. Zaobserwowano znaczące zmniejszenie toksyczności hematologicznej, nerkowej i neurologicznej zaobserwowano u pacjentek leczonych amifostyną w porównaniu z grupą kontrolną. z grupą kontrolną, a wskaźniki odpowiedzi nie różniły się istotnie między obiema grupami. grupy. Niewystarczające lub pojawiające się dane są dostępne tylko dla innych zastosowań, w tym manipulacji przeszczepami hematopoetycznymi in vitro lub in vivo chłoniaka nieziarniczego, raka głowy i szyi, niedrobnokomórkowego raka płuc i ochrony radiologicznej. raka płuc i ochrony radiologicznej. Nie są jeszcze dostępne żadne dane dotyczące potencjalnego działania ochronnego amifostyny przed mutagennością i rakotwórczością rakotwórczości zarówno chemioterapii, jak i radioterapii. --- Amifostyna jest fosforylowanym aminotiolem, który nie tylko chroni komórki progenitorowe układu krwiotwórczego przed chemioterapią komórki progenitorowe przed chemioterapią i radioterapią, ale także stymuluje prawidłową hematopoezę. hematopoezę. Wpływ amifostyny na wzrost in vitro hematopoetycznych progenitorów progenitorów pochodzących z przewlekłej białaczki limfocytowej z komórek B (B-CLL). badano. Jednostki tworzące kolonie (CFU) - makrofag granulocytowy (CFU-GM), jednostki tworzące pęknięcia - erytroidalne (BFU-E) i CFU-granulocyt erytroidalny makrofagów megakariocytów (CFU-GEMM) wzrosły odpowiednio o 38, 20 i 100%, po inkubacji z amifostyną. Nie było statystycznej różnicy w in vitro u pacjentów pogrupowanych według stadium choroby, nacieku limfocytarnego szpiku kostnego lub terapii. Nasze dane wskazują, że oprócz poza cytoprotekcją, równoległe stosowanie amifostyny i chemioterapii u pacjentów z B-CLL może poprawić regenerację szpiku kostnego. --- Amifostyna (WR-2721, Ethyol), kwas S-2[3-aminopropyloamino]-etylo-fosforotioinowy kwas, został wybrany jako klinicznie użyteczny radioprotektor z ponad 4,400 związków w latach 50-tych. Znaczna ilość prac przedklinicznych sugerowała, że amifostyna lub jej aktywowany tiol WR-1065, skutecznie chroniły normalne komórki przed niekorzystnymi skutkami napromieniowania i kilku leków przeciwnowotworowych bez wykazując ochronę przed nowotworami. W nierandomizowanych i randomizowanych badaniach w czerniaka złośliwego, raka jelita grubego, raka głowy i szyi, niedrobnokomórkowego raka płuca niedrobnokomórkowego raka płuc i nabłonkowego raka jajnika, amifostyna znacząco zmniejszała hematologiczną i niehematologiczną toksyczność czynników uszkadzających DNA, takich jak alkilatory, związki platyny lub mitomycyna C. W nowszych badaniach lek ten chronił również pacjentów przed skutkami ubocznymi wywoływanymi przez taksany lub inhibitory topoizomerazy I inhibitorami topoizomerazy I, a zatem prawdopodobnie pozwoli na podawanie wyższych dawek cytostatyków. cytostatycznych. Obecnie nie ma dowodów na to, że amifostyna osłabia działanie przeciwnowotworowe działanie przeciwnowotworowe badanych leków. W przeciwnym razie W/R-2721 może nawet poprawić skuteczność terapeutyczną środków takich jak cisplatyna, karboplatyna lub paklitaksel. Co więcej, amifostyna wydaje się wytwarzać właściwości podobne do czynników wzrostu, co skutkuje w działaniu stymulującym wzrost prymitywnych komórek progenitorowych krwi ex vivo. Amifostyna oferuje racjonalne podejście do ochrony pacjentów przed specyficznymi dla chemioterapii i często ograniczającymi dawkę efektami, a tym samym prawdopodobnie znacznie poprawić wyniki terapeutyczne. Przyszłe badania powinny koncentrować się na nowych wskazaniach, takich jak nowotwory wieku dziecięcego, zespoły mielodysplastyczne, chemioterapia z intensyfikacją dawki lub w wysokich dawkach oraz podejścia multimodalne i optymalizacja dawki amifostyny. optymalizacji dawkowania amifostyny w celu zmniejszenia skutków ubocznych ograniczających dawkę. Następnie lek może odgrywać główną rolę w bardziej specyficznych i zindywidualizowanych strategiach onkologicznych. strategiach onkologicznych. --- Celem tego badania była ocena ochronnego wpływu amifostyny przeciwko toksyczności wywołanej paklitakselem na normalne i złośliwe tkanki ludzkie tkanek. Testy kolonii progenitorów hematopoetycznych wykorzystano do ustalenia liczby kolonii CFU-GEMM i BFU-E. liczby kolonii CFU-GEMM i BFU-E po inkubacji z samym WR-1065, samą amifostyną, paklitakselem (2,5 lub 5 mikroM) +/- WR-1065 lub amifostyną. MTT i testy elucji alkalicznej oceniały odpowiednio hamowanie wzrostu in vitro i działanie uszkadzające DNA uszkadzające działanie, odpowiednio, paklitakselu z amifostyną lub bez niej przeciwko normalnym ludzkim fibroblastom i ludzkim komórkom niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC). Kombinacja ta została również oceniona in vivo przy użyciu modeli myszy z ciężkim połączonym niedoborem odporności (scid). (scid) mysich modeli wczesnych (guzy niewyczuwalne palpacyjnie) i zaawansowanych (guzy wyczuwalne palpacyjnie) ludzkiego raka jajnika. Ludzkie komórki raka jajnika 2780 zostały inokulowano podskórnie, podczas gdy paklitaksel i amifostynę podawano dootrzewnowo. Krótka ekspozycja (15 min) na amifostynę nie tylko chroniła ludzkie hematopoetyczne kolonie progenitorowe przed toksycznością paklitakselu, ale stymulowała wzrost CFU-GEMM i BFU-E powyżej wartości kontrolnych. Amifostyna chroniła normalne ludzkie fibroblasty płuc przed cytotoksycznością indukowaną paklitakselem i pęknięciami pojedynczej nici DNA. pęknięciami pojedynczej nici DNA. Jednak cytotoksyczność paklitakselu i jednoniciowe pęknięcia DNA zostały faktycznie wzmocnione przez wstępne leczenie amifostyną w modelu NSCLC modelu. Co ważne, amifostyna nie wpływała na aktywność przeciwnowotworową paklitakselu nawet przy przedłużonej ekspozycji (24,5 h) komórek raka płuc na wysokie stężenia (1,2 mM). stężenia (1,2 mM) in vitro lub po pięciu powtarzających się wysokich dawkach (200 mg/kg) podawanych myszom scid z ludzkimi ksenograftami raka jajnika. Rzeczywiście, w pewnych okolicznościach amifostyna powodowała uwrażliwienie komórek nowotworowych na paklitaksel. Nasze wyniki potwierdzają wcześniejsze doniesienia o zdolności amifostyny do chronić normalne tkanki przed toksycznym działaniem leków stosowanych w chemioterapii, a teraz rozszerzają te obserwacje na paklitaksel. --- Amifostyna jest środkiem chroniącym normalną tkankę przed niekorzystnymi skutkami radiochemioterapii. Jest to prolek, który jest defosforylowany przez fosfatazę alkaliczną fosfatazę alkaliczną na błonie plazmatycznej do postaci aktywnej o nazwie WR-1065. Ponad 90 procent leku jest usuwany z osocza w ciągu 6 minut, a szczytowe stężenie w tkance stężenie w tkankach wynosi 10-30 minut po podaniu dożylnym. Amifostyna ma selektywną właściwość ochrony normalnej tkanki, ale nie komórek nowotworowych, głównie poprzez zmiatanie wolnych rodników indukowanych przez promieniowanie i środki chemocytotoksyczne. Zarówno badania przedkliniczne i kliniczne tego leku zapewniają znaczącą ochronę progentów hematopoetycznych przed szerokim zakresem środków cytotoksycznych, takich jak cyklofosfamid, cisplatyna, winblastyna, karboplatyna, mitomycyna-C, fotemustyna, doksorubicyna, daunorubicyna i promieniowanie. Ponadto lek ten może chronić inne prawidłowe narządy lub tkanki, w tym nerki, ślinianki, wątrobę, serce, płuca i jelito cienkie. Amifostyna jest dość bezpieczna, dwa główne skutki uboczne to to wymioty i niedociśnienie, a niewielkie skutki to zaczerwienienie, kichanie, zawroty głowy, dreszcze, metaliczny smak itp. Lek został zatwierdzony przez FDA USA do stosowania jako cytoprotektant w leczeniu cyklofosfamidem i cisplatyną w przypadku zaawansowanego raka jajnika i niedrobnokomórkowego raka płuc.
Czy możemy użyć proleku amifostyny do ochrony zdrowych komórek podczas chemioterapii?
Skuteczna radioterapia pacjentów z nowotworami powinna obejmować maksymalne zabijanie komórek nowotworowych przy minimalnym uszkodzeniu normalnych tkanek. Jednak obecne dawki promieniowania, które można dostarczyć bez powodowania poważnych uszkodzeń otaczających tkanek prawidłowych, są często niewystarczające do wyeliminowania guza. Niedawno opracowano szereg środków chroniących normalne tkanki przed szkodliwym działaniem terapii przeciwnowotworowych. Aminotiol amifostyna (Ethyol; Alza Pharmaceuticals, Palo Alto, CA/US Bioscience, West Conshohocken, PA) był przedmiotem szeroko zakrojonych badań jako potencjalny środek ochronny. Chociaż lek ten został zatwierdzony do stosowania w celu zmniejszenia toksyczności związanej z cisplatyną, kilka badań wykazało również, że amifostyna chroni normalne tkanki zarówno przed ostrym, jak i późnym uszkodzeniem popromiennym bez ochrony guza. W związku z tym można stosować wyższe dawki promieniowania przy mniejszym lub równym ryzyku dla otaczających tkanek prawidłowych.