TŁO: Alemtuzumab jest przeciwciałem monoklonalnym zubożającym limfocyty, które wykazało wyższą skuteczność niż interferon β-1a w leczeniu nawracająco-remisyjnej postaci stwardnienia rozsianego (SM). stwardnienia rozsianego (SM) i jest obecnie badany w badaniach fazy 3. Jedną z nierozwiązanych kwestii jest czas trwania i znaczenie indukowanej limfopenii. indukowanej limfopenii. Długoterminowy wpływ pojedynczej kuracji na odbudowę limfocytów, i konsekwencje, jakie ma to na niepełnosprawność, zachorowalność, śmiertelność i autoimmunizację. autoimmunizację. METODY: Rekonstytucja limfocytów (n=36; 384 osobolat) i surowe dane dotyczące bezpieczeństwa (n=37; 447 osobolat). i surowe dane dotyczące bezpieczeństwa (n=37; 447 osobolat) dla pierwszych pacjentów z postępującym stwardnieniem rozsianym, którzy otrzymali alemtuzumab (1991-1997). Czas rekonstytucji był wyrażony jako średnia geometryczna lub, gdy nieistotna liczba osób nie udało się odzyskać, jako mediana przy użyciu analizy przeżycia. WYNIKI: Średni geometryczny czas powrotu do zdrowia (GMRT) całkowitej liczby limfocytów do dolnej granicy prawidłowego zakresu (LLN; ≥1,0×10(9) komórek/l) wynosił 12,7 miesiąca (95% CI od 8,8 do 18,2 miesiąca). W przypadku komórek B, GMRT do LLN (≥0,1×10(9)/l) wynosił 7,1 miesiąca (95% CI 5,3 do 9,5); mediana czasu regeneracji dla limfocytów CD8 (LLN ≥0,2×10(9) komórek/l) i CD4 (LLN ≥0,4×10(9) komórek/l) wynosiły odpowiednio 20 miesięcy i 35 miesięcy, odpowiednio. Jednak liczba limfocytów CD8 i CD4 powróciła do poziomu wyjściowego tylko u odpowiednio odpowiednio u 30% i 21% pacjentów. Nie pojawiły się żadne obawy dotyczące bezpieczeństwa infekcyjnego podczas 447 osobolat obserwacji. WNIOSKI: Liczba limfocytów powróciła do LLN po pojedynczym kursie alemtuzumabu w ciągu około 8 miesięcy (limfocyty B) i 3 lat (limfocyty T), ale zwykle nie powracała do wartości wyjściowych. Jednak ta długotrwała limfopenia u pacjentów z wcześniej prawidłowym układem odpornościowym nie była jednak związana ze zwiększonym ryzykiem poważnych zakażeń oportunistycznych. --- Stwardnienie rozsiane (SM) jest najczęstszą niepełnosprawną chorobą neurologiczną u młodych dorosłych. młodych dorosłych, charakteryzującą się nawracającymi nawrotami i/lub progresją, które są które można przypisać wieloogniskowemu zapaleniu, demielinizacji i patologii aksonalnej w ośrodkowym układzie nerwowym. Obecnie zatwierdzone terapie modyfikujące osiągają swoje efekty głównie poprzez blokowanie odpowiedzi prozapalnej w niespecyficzny sposób. w niespecyficzny sposób. Ich ograniczona skuteczność kliniczna wymaga bardziej bardziej zróżnicowanego i specyficznego podejścia terapeutycznego. Postępy w zrozumieniu patofizjologii patofizjologii stwardnienia rozsianego i docenienia wkładu procesów neurodegeneracyjnych w patologię choroby neurodegeneracyjnych do patologii choroby doprowadziły do obiecujących podejść terapeutycznych w (i) terapia przeciwciałami monoklonalnymi dała możliwość racjonalnego ukierunkowania (i) terapia przeciwciałami monoklonalnymi dała możliwość racjonalnego ukierunkowania interwencji terapeutycznej poprzez specyficzne ukierunkowanie na mechanizmy układu odpornościowego, takie jak CD52 (alemtuzumab), CD25 (daklizumab), VLA-4 (natalizumab) i CD20 (rytuksymab); (ii) nowe doustne środki immunomodulujące wykazano, że nowe doustne środki immunomodulujące zapobiegają recyrkulacji limfocytów recyrkulacji limfocytów z narządów limfoidalnych, takie jak fingolimod (FTY720); (iii) blokowanie wewnątrzkomórkowych kaskad sygnalizacyjnych lub kanałów jonowych na powierzchni komórki może chronić aksony przed degeneracją i przywracać ich funkcję w warunkach eksperymentalnych; (iv) neuroprote aksonów w warunkach eksperymentalnych; (iv) środki neuroprotekcyjne i terapia komórkami macierzystymi są w stanie promować remielinizację i regenerację aksonów in vitro. Pomimo ogromnych wysiłków Pomimo ogromnych wysiłków, lepsze zrozumienie sekwencyjnej ewolucji zmian stwardnienia rozsianego i opracowanie klinicznych markerów zastępczych, które pozwalają zdefiniować podgrupy pacjentów pacjentów z różnymi formami podstawowej patogenezy. To utoruje drogę do zoptymalizowanego podejścia do leczenia, które prawdopodobnie będzie wymagało celować w stan zapalny i skupiać się na promowaniu neuroprotekcji i naprawy. naprawy. --- Alemtuzumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko CD52, cząsteczce o szerokiej cząsteczkę powierzchniową komórek odpornościowych. Zastosowanie powoduje szybkie i długotrwałe usunięcie populacji limfocytów z krążenia. Leczenie alemtuzumabem pacjentów ze stwardnieniem rozsianym z nawracająco-remisyjną postacią choroby choroby znacznie zmniejszyło ryzyko nawrotu i kumulacji niepełnosprawności w porównaniu z leczeniem interferonem β-1a w badaniu fazy II. Co ciekawe, Co ciekawe, dalsza analiza wraz z równoległymi badaniami eksperymentalnymi sugerowała, że że alemtuzumab nie tylko zmniejsza aktywność choroby ze względu na jego komórek odpornościowych, ale także wywiera działanie neuroprotekcyjne, przypuszczalnie poprzez indukowanie produkcję czynników neurotroficznych w autoreaktywnych limfocytach T. Jednakże, leczeni alemtuzumabem pacjenci ze stwardnieniem rozsianym doświadczali zwiększonych wskaźników nowej autoimmunizacji i niewielki wzrost liczby infekcji, wykazując, że alemtuzumabu ma szeroki wpływ na funkcje układu odpornościowego. wpływ na funkcje immunologiczne. W niniejszym przeglądzie omówiono aktualne koncepcje dotyczące podstawowe mechanizmy powodujące te zmienione odpowiedzi immunologiczne w pacjentów z SM leczonych alemtuzumabem. --- Alemtuzumab (anty-CD52 mAb) zapewnia długotrwałą supresję aktywności choroby w rzutowo-remisyjnej postaci stwardnienia rozsianego (RRMS). Celem tego badania było scharakteryzowanie immunologicznej rekonstytucji podzbiorów komórek T i jej do przedłużonej supresji RRMS po indukowanej alemtuzumabem deplecji limfocytów. limfocytów. Badanie przeprowadzono na próbkach krwi pobranych od pacjentów z RRMS RRMS włączonych do badania klinicznego CARE-MS II, które zostało niedawno zakończone i doprowadziło do przedłożenia alemtuzumabu do zatwierdzenia przez Amerykańską Agencję ds. zatwierdzenie jako leczenie RRMS. Pacjenci leczeni alemtuzumabem wykazywali prawie całkowite wyczerpanie krążących limfocytów CD4(+) w dniu 7. Podczas rekonstytucji immunologicznej, regulatorowe limfocyty T CD4(+) CD25(+) CD127(low) preferencyjnie rozszerzały się w obrębie limfocytów CD4(+), osiągając szczytową ekspansję w miesiącu 1. Wzrost odsetka limfocytów T regulatorowych wytwarzających TGF-β1, IL-10 i IL-4 w miesiącu 1. IL-4 osiągnął maksimum w 3. miesiącu, podczas gdy znaczący spadek odsetka limfocytów odsetek komórek Th1 i Th17 wykryto w 12. i 24. miesiącu w porównaniu ze stanem wyjściowym. 24 w porównaniu ze stanem wyjściowym. Stopniowy wzrost stężenia IL-7 i IL-4 w surowicy oraz spadek poziomów IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-22 i IFN-γ w surowicy. po leczeniu. Badania in vitro wykazały, że IL-7 indukowała ekspansję limfocytów T regulatorowych CD4(+)CD25(+)CD127(low) i spadek odsetka limfocytów Th17 i Th1. odsetka komórek Th17 i Th1. Podsumowując, nasze wyniki wskazują, że zróżnicowana rekonstytucja podzbiorów komórek T i selektywnie opóźniona repopulacja komórek T CD4(+) po indukowanej alemtuzumabem limfopenii może przyczyniać się do długotrwałego tłumienia aktywności choroby. --- Campath 1-H (alemtuzumab) jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko antygenowi antygen CD52, glikoproteinę o niskiej masie cząsteczkowej obecną na powierzchni większości linii limfocytów. limfocytów, powodując lizę za pośrednictwem dopełniacza oraz szybką i długotrwałą deplecję limfocytów T limfocytów T. Po uzyskaniu zachęcających wstępnych danych z innych ośrodków zgłaszamy nasze otwarte doświadczenie w stosowaniu Campath 1-H jako leczenia w agresywnym nawracającym stwardnieniu rozsianym w kolejnej serii 39 wysoce wyselekcjonowanych pacjentów leczonych w trzech ośrodkach regionalnych i obserwowanych przez średnio średnio 1,89 roku. Średni roczny wskaźnik nawrotów spadł z 2,48 przed leczeniem do 0,19 po leczeniu, przy czym 29% udokumentowanych nawrotów zaobserwowano w ciągu 12 tygodni po początkowej infuzji. Średnia zmiana w EDSS wyniosła -0,36 ogólnie i -0,15 u pacjentów, którzy ukończyli > lub = 1 rok obserwacji. Osiemdziesiąt trzy procent pacjentów miało stabilną lub poprawioną niepełnosprawność po leczeniu. Działania niepożądane związane z infuzją, w tym wysypka, ból głowy i gorączka, ale zwykle były one łagodne i samoograniczające się. łagodne i samoograniczające się. Przejściowe pogorszenie istniejących wcześniej deficytów neurologicznych podczas infuzji zaobserwowano u 3 pacjentów. U 12 pacjentów wystąpiły biochemiczne dowody dysfunkcji autoimmunologicznej, u 2 pacjentów rozwinęła się choroba tarczycy, a u 1 pacjenta tarczycy i u 1 pacjenta autoimmunologiczną chorobę skóry. Wnioskujemy, że wskaźniki nawrotów po zastosowaniu Campath 1-H. Chociaż działania niepożądane były powszechne, były one zwykle samoograniczające się lub łatwe do opanowania, co sugeruje, że Campath 1-H może być przydatny w leczeniu leczeniu bardzo aktywnego nawracająco-remitującego stwardnienia rozsianego. --- WPROWADZENIE: Alemtuzumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG1 kappa zatwierdzonym do leczenia przewlekłej białaczki limfocytowej do leczenia przewlekłej białaczki limfocytowej z komórek B. To cytolityczne przeciwciało jest skierowane przeciwko CD52 i usuwa limfocyty, w tym monocyty, makrofagi, monocytami, makrofagami, komórkami NK i subpopulacją granulocytów. znacznie mniejszym stopniu. Alemtuzumab jest obecnie poddawany przeglądowi w leczeniu nawracającego stwardnienia rozsianego (SM). stwardnienia rozsianego (SM) w Stanach Zjednoczonych, w oparciu o pozytywne wyniki badań fazy II i fazy III zarówno u pacjentów nieleczonych, jak i leczonych z nawracającą postacią stwardnienia rozsianego. Stwierdzono doskonałą skuteczność w hamowaniu zarówno klinicznych, jak i neuroobrazowych aktywności choroby. W tych badaniach ramieniem porównawczym nie było placebo, ale często podawany podskórnie interferon beta 1a. Alemtuzumab został niedawno zatwierdzony przez władze europejskie w leczeniu aktywnego nawracającego stwardnienia rozsianego. zasadniczo jako lek pierwszego rzutu. Daje on długotrwałe efekty, zgodne z lekiem indukcyjnym. Skuteczność będzie musiała być zestawiona z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych, które obejmują zaburzenia autoimmunologiczne i infekcje. Alemtuzumab dołącza do coraz bardziej zatłoczonego rynku i zwiększy złożoność leczenia stwardnienia rozsianego. STWARDNIENIA ROZSIANEGO. OBSZARY OBJĘTE PRZEGLĄDEM: Niniejszy przegląd omówi alemtuzumab jako terapię stwardnienia rozsianego, przeglądając PubMed pod kątem badań klinicznych, publikacji i prezentacji na międzynarodowych spotkaniach. Skoncentruje się on na perspektywie rynku Stanów Zjednoczonych. OPINIA EKSPERTA: Alemtuzumab oferuje strategię indukcyjną dla bardzo aktywnych pacjentów z nawracającym stwardnieniem rozsianym. pacjentów z nawracającym SM, u których nie powiodła się konwencjonalna terapia, i ewentualnie wybranych pacjentów pacjentów nieleczonych. Stosowanie alemtuzumabu będzie prawdopodobnie ograniczone do wyspecjalizowanych ośrodków MS, z długoterminowym monitorowaniem w celu określenia rzeczywistego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych. działań niepożądanych. --- TŁO: Stwierdzono, że alemtuzumab (humanizowane przeciwciało monoklonalne specyficzne dla CD52) być skuteczną terapią dla pacjentów nieleczonych z nawracająco-remisyjnym stwardnieniem rozsianym. stwardnienie rozsiane. CEL: Ocena działania alemtuzumabu u pacjentów z opornym na leczenie stwardnieniem rozsianym nawracająco-ustępującym. METODY: Czterdziestu pięciu pacjentów ze stwardnieniem rozsianym nawracająco-ustępującym, którzy którzy doświadczyli ≥2 nawrotów w ciągu 2 lat przed przystąpieniem do badania, otrzymując jednocześnie terapię interferonem podawano 24 mg alemtuzumabu i.v./dobę przez 5 dni w punkcie i 3 dni 12 miesięcy później. Pacjenci otrzymywali premedykację 1 g i.v. metyloprednizolonu w dniach 1-3 w obu przypadkach. WYNIKI: Po 2-letniej obserwacji, roczny wskaźnik nawrotów został zmniejszony o 94% w porównaniu do poziomów sprzed leczenia, z 1,6 (2 lata przed leczeniem) do 0,17 w ciągu kolejnych 2 lat (P<0,0001). Ponadto 86% pacjentów wykazało stabilne lub poprawę wyników w rozszerzonej skali stanu niepełnosprawności, a tylko 1 doświadczył wzrost niepełnosprawności trwający ≥6 miesięcy. Większość (70-88%) wykazywała stabilną lub poprawę funkcji nóg, ramion i funkcji poznawczych mierzonych za pomocą Multiple Sclerosis Functional Composite. Poważne zdarzenia niepożądane obserwowane u pojedynczych pacjentów były przemijająca neutropenia i zapalenie płuc, zatorowość płucna i zakrzepica żył głębokich. zakrzepica żył głębokich. U pięciu pacjentów wystąpiły kliniczne zaburzenia tarczycy, ale nie zakażeń oportunistycznych ani przypadków immunologicznej plamicy małopłytkowej. przypadków immunologicznej plamicy małopłytkowej. WNIOSKI: Alemtuzumab skutecznie zmniejszał częstość nawrotów i poprawiał wyniki kliniczne u pacjentów z aktywną postacią nawracająco-remisyjną stwardnienia rozsianego kontrolowane przez terapię interferonem. --- TŁO: Alemtuzumab, humanizowane przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko CD52 na limfocytach i monocytach limfocytów i monocytów, może być skutecznym lekiem we wczesnym stadium stwardnienia rozsianego. stwardnienia rozsianego. METODY: W tym randomizowanym, zaślepionym badaniu fazy 2 z udziałem wcześniej wcześniej nieleczone, wczesne, nawracająco-remitujące stwardnienie rozsiane, przydzieliliśmy 334 pacjentów z wynikiem 3,0 lub niższym w rozszerzonej skali stanu niepełnosprawności i i czasem trwania choroby wynoszącym 3 lata lub mniej do otrzymywania podskórnego interferonu beta-1a (w dawce 44 mikrogów) trzy razy w tygodniu lub coroczne dożylne cykle alemtuzumabu. cykle alemtuzumabu (w dawce 12 mg lub 24 mg na dobę) przez 36 miesięcy. miesięcy. We wrześniu 2005 r. terapia alemtuzumabem została zawieszona po wystąpieniu immunologicznej plamicy małopłytkowej u trzech pacjentów, z których jeden zmarł. Leczenie interferonem beta-1a kontynuowano przez cały czas trwania badania. WYNIKI: Alemtuzumab znacząco zmniejszał wskaźnik trwałej kumulacji niepełnosprawności w porównaniu z interferonem beta-1a. niepełnosprawności w porównaniu z interferonem beta-1a (9,0% vs. 26,2%; współczynnik ryzyka, 0,29; 95% przedział ufności [CI], 0,16 do 0,54; P<0,001) i roczną wskaźnik nawrotów (0,10 vs. 0,36; współczynnik ryzyka, 0,26; 95% CI, 0,16 do 0,41; P<0.001). Średni wynik niepełnosprawności w 10-punktowej skali poprawił się o 0,39 punktu w grupie alemtuzumabu i pogorszyła się o 0,38 punktu w grupie interferonu beta-1a (P<0,001). W grupie alemtuzumabu obciążenie zmianą (widoczne na rezonansu magnetycznego ważonego T(2)) było zmniejszone w porównaniu z tym w grupie interferonu beta-1a (P=0,005). Od 12. do 36. miesiąca objętość mózgu mózgu (jak widać na obrazowaniu rezonansu magnetycznego ważonego T(1)) wzrosła w grupie alemtuzumabu, ale zmniejszyła się w grupie interferonu beta-1a (P=0,02). Zdarzenia niepożądane w grupie alemtuzumabu, w porównaniu z grupą interferonu beta-1a obejmowały autoimmunizację (zaburzenia tarczycy [23% vs. 3%] i immunologiczną plamicę małopłytkową). plamica małopłytkowa [3% vs. 1%]) i infekcje (66% vs. 47%). Nie było nie było istotnych różnic w wynikach leczenia między dawką 12 mg a dawką 24 mg alemtuzumabu. alemtuzumabu. WNIOSKI: U pacjentów z wczesną, nawracająco-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego, alemtuzumab był skuteczniejszy niż interferon beta-1a, ale wiązał się z autoimmunizacją, najpoważniej objawiającą się autoimmunizacją, najpoważniej objawiającą się jako immunologiczna plamica małopłytkowa. Badanie badanie nie miało mocy, aby zidentyfikować rzadkie zdarzenia niepożądane. (ClinicalTrials.gov numer, NCT00050778). --- Zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym w stwardnieniu rozsianym (SM) można wykryć za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI), a początkowy okołonaczyniowy komponent zapalny składnik zapalny okołonaczyniowy wyróżnia się obecnością wzmocnienia gadolinowego. Aby ocenić wpływ ogólnoustrojowego zubożenia limfocytów na aktywność choroby, siedmiu pacjentów z SM otrzymało 10-dniowy dożylny kurs humanizowanego przeciwciała monoklonalnego humanizowanego przeciwciała monoklonalnego CAMPATH-1H (anty-CDw52). Z pewnymi zmianami w protokole, wzmocnione obrazy MR mózgu uzyskiwano co miesiąc przez 3-4 miesiące przed i co najmniej 6 miesięcy po leczeniu. miesięcy po leczeniu. 28 obszarów wzmocnienia wykryto na pierwszej serii 7 skanów; 51 dodatkowych aktywnych zmian zidentyfikowano na 18 skanach przed leczeniem przed leczeniem; 15 wykryto na 20 skanach wykonanych w ciągu następnych 3 miesięcy, ale tylko 2 aktywne zmiany były widoczne na 23 skanach podczas obserwacji po 3 miesiącach. Różnica Różnica w częstości występowania zmian przed i po leczeniu była różna, a wskaźnik był znacząco zmniejszony tylko u trzech pacjentów. Łącznie w "metaanalizie "metaanalizie", współczynniki częstości wynosiły 0,15 [skorygowane] (95% CI 0,09-0,24) dla wszystkich siedmiu pacjentów i 0,24 (0,14-0,42; p < 0,001) z wyłączeniem pacjenta którego harmonogram skanowania różnił się. Wpływ CAMPATH-1H na aktywność choroby dostarcza bezpośrednich, ale wstępnych dowodów na to, że aktywność choroby w SM zależy od dostępności krążących limfocytów i można jej zapobiegać poprzez deplecję limfocytów. limfocytów. Jest zbyt wcześnie, aby mówić o wynikach klinicznych leczenia tym środkiem. leczenia tym środkiem. --- Stwardnienie rozsiane (SM) jest uważane za chorobę autoimmunologiczną prowadzącą do zapalnej demielinizacji i uszkodzenia aksonów w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). Obecne metody leczenia obejmują nieswoistą immunosupresję i immunomodulację. immunomodulację. Rozwój przeciwciał monoklonalnych do użytku terapeutycznego umożliwia celowanie w określone mechanizmy immunologiczne. Natalizumab, przeciwciało monoklonalne przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko integrynie alfa4beta1, która odgrywa kluczową rolę w transmigracji komórek odpornościowych przez barierę krew-mózg, został dopuszczony do obrotu dla nawracająco-remitującego (RR) stwardnienia rozsianego w 2006 roku. Rytuksymab, skierowany przeciwko CD20 ekspresji na limfocytach B i limfocytach B został pomyślnie przetestowany w badaniu fazy II i sugeruje, że kilka mechanizmów zależnych od komórek B może mieć znaczenie dla sposobu działania. sposób działania. Alemtuzumab, ukierunkowany na CD52 wyrażany na limfocytach T, limfocytach B, monocytach i makrofagach, okazał się również skuteczny we wczesnym RRMS i obecnie trwają badania fazy III. Daklizumab wiąże się z CD25, łańcuchem alfa łańcucha alfa receptora interleukiny (IL)-2 i jest również testowany pod kątem RRMS. Oprócz danych klinicznych, wyniki tych badań klinicznych dają również nowe wgląd w patogenezę stwardnienia rozsianego. Krytycznie omawiamy potencjał, ale ale także pułapki i potencjalne zagrożenia związane z tymi nowymi strategiami terapeutycznymi. --- Przeciwciała monoklonalne cieszą się rosnącym zainteresowaniem jako opcje leczenia chorób chorób o podłożu immunologicznym w neurologii. Wraz ze wzrostem naszej wiedzy na temat immunologicznych, uczymy się modulować mechanizmy patogenezy za pomocą przeciwciał monoklonalnych. patogenezy za pomocą przeciwciał monoklonalnych. Oczywiście pożądane jest skuteczności w leczeniu chorób bez zwiększania toksyczności poprzez stosowanie leków z bardziej specyficznymi sposobami działania. Natalizumab był pierwszym przeciwciałem monoklonalnym przeciwciałem monoklonalnym zatwierdzonym w dziedzinie neurologii do leczenia nawracająco-remitującego stwardnienia rozsianego (SM). stwardnienia rozsianego (SM). Obecnie trwają badania nad kilkoma innymi przeciwciałami monoklonalnymi. obecnie badanych. Alemtuzumab, przeciwciało monoklonalne ukierunkowane na CD52, jest wysoce obiecującym wysoce obiecującym środkiem, który jest obecnie badany w dwóch badaniach klinicznych III fazy. W w tym przeglądzie, dane z niedawno opublikowanego badania klinicznego fazy II w leczeniu w leczeniu wczesnego nawracająco-remitującego stwardnienia rozsianego są podsumowane i przeanalizowane w świetle rozwoju alemtuzumabu w SM i jego potencjalnej roli w leczeniu tej choroby. w leczeniu tej choroby. --- Alemtuzumab (wcześniej znany jako Campath(®)) jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym skierowane przeciwko antygenowi CD52 na dojrzałych limfocytach, które powoduje limfopenię i późniejszą modyfikację repertuaru immunologicznego. Tutaj dowody na jego skuteczność i bezpieczeństwo w nawracająco-remisyjnym stwardnieniu rozsianym. stwardnieniu rozsianym. Jedno badanie fazy II i dwa badania fazy III alemtuzumabu w porównaniu z aktywnym (interferon beta-1a). Dwa z tych badań randomizowane badania oceniały wyniki kliniczne i radiologiczne u pacjentów pacjentów nieleczonych; jeden badał pacjentów, u których nastąpił nawrót choroby pomimo terapii pierwszego rzutu. W porównaniu z interferonem beta-1a, alemtuzumab zmniejszał wskaźnik nawrotów o 49%-74% (P < 0,0001), a w dwóch badaniach zmniejszył ryzyko trwałej kumulacji niepełnosprawności o 42%-71% (P < 0,01). W jednym badaniu (Comparison of Alemtuzumab and Rebif Efficacy in Multiple Sclerosis; CARE-MS1), nie było znaczącej różnicy w porównaniu z interferonem, być może odzwierciedlając zaskakująco niską częstość zdarzeń związanych z niepełnosprawnością w grupie porównawczej. Po zastosowaniu alemtuzumabu wynik w Rozszerzonej Skali Niepełnosprawności poprawił się o 0,14-1,2 punktu, osiągając przewagę netto alemtuzumabu wynoszącą 0,41-0,77 punktu nad interferonem w CAM. punktów w porównaniu z interferonem w badaniach CAMMS223 i CARE-MS2 (oba P < 0,001). Radiologiczne markery powstawania nowych zmian i atrofii mózgu po zastosowaniu alemtuzumabu uległy znacznej poprawie w porównaniu z interferonem we wszystkich badaniach. badaniach. Zdarzenia niepożądane występowały częściej po zastosowaniu alemtuzumabu niż interferonu beta-1a (7,2-8,66 w porównaniu do 4,9-5,7 zdarzeń na osobo-rok). Podczas gdy reakcje reakcje są najczęstsze, autoimmunizacja jest najbardziej niepokojąca; w badaniach fazy III, zaburzenia tarczycy (17%-18% w porównaniu z 5%-6%) i immunologiczna plamica małopłytkowa. plamica małopłytkowa (1% w porównaniu z 0%) były zgłaszane u pacjentów przyjmujących alemtuzumab i interferon beta-1a, odpowiednio. Wszyscy pacjenci odpowiedzieli na leczenie konwencjonalne. Jeden pacjent przyjmujący alemtuzumab w badaniu fazy II doznał śmiertelnego krwotoku śródczaszkowego w następstwie immunologicznej plamicy małopłytkowej. plamicy małopłytkowej, co zwiastowało ścisłe monitorowanie wszystkich pacjentów w późniejszym okresie. Alemtuzumab został zgłoszony do licencjonowania w stwardnieniu rozsianym nawracająco-remisyjnym w Stanach Zjednoczonych i Europie. w Stanach Zjednoczonych i Europie. --- Ostatnie lata poszerzyły spektrum strategii terapeutycznych i specyficznych w leczeniu stwardnienia rozsianego (SM). Podczas gdy leki immunomodulujące pozostają lekami pierwszego rzutu w stwardnieniu rozsianym, głównie ze względu na ich łagodny profil bezpieczeństwa. bezpieczeństwa, nasze rosnące zrozumienie kluczowych procesów w inicjacji i progresji stwardnienia rozsianego i progresji stwardnienia rozsianego jest pionierem w opracowywaniu nowych leków o określonych celach. Jedną z koncepcji tych nowych leków jest hamowanie migracji komórek odpornościowych w kierunku ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Pierwszy doustny lek zatwierdzony do terapii MS fingolimod hamuje ucieczkę limfocytów z węzłów chłonnych; przeciwciało monoklonalne natalizumod przeciwciało monoklonalne natalizumab zapobiega naciekom zapalnym w OUN poprzez blokując wymagane cząsteczki adhezyjne. Drugą koncepcją jest usunięcie limfocytów T i/lub komórek B z krążenia obwodowego przy użyciu wysoce specyficznych przeciwciał monoklonalnych, takich jak przeciwciał monoklonalnych, takich jak alemtuzumab (anty-CD52) lub rytuksymab/okrelizumab (anty-CD20). Wszystkie te nowe, wysoce skuteczne środki stanowią znaczną poprawę w naszym arsenale terapeutycznym. armamentarium terapeutycznym; jednak ich wspólną cechą jest potencjalne obniżenie obfitość komórek odpornościowych w OUN, wpływając tym samym na nadzór immunologiczny w tym dobrze kontrolowanym przedziale. nadzór immunologiczny w tym dobrze kontrolowanym przedziale. W niniejszym przeglądzie staramy się krytycznie ocenić stosunek ryzyka do korzyści strategii terapeutycznych w leczeniu w leczeniu stwardnienia rozsianego, ze szczególnym uwzględnieniem zakaźnych neurologicznych skutków ubocznych. --- Alemtuzumab jest przeciwciałem monoklonalnym przeciwko antygenowi CD52 obecnemu w wysokim stężeniu na powierzchni limfocytów. na powierzchni limfocytów. Podczas leczenia pacjentów ze stwardnieniem rozsianym stwardnienia rozsianego alemtuzumabem powoduje znaczne zmniejszenie liczby limfocytów w krążeniu. limfocytów z krążenia, nie wiąże się ono z wysoką częstością występowania poważnych infekcji. zakażeń. U ludzkiej myszy transgenicznej CD52 leczenie alemtuzumabem miało minimalny wpływ na liczbę i funkcję limfocytów. minimalny wpływ na liczbę i funkcję wrodzonych komórek odpornościowych. Przejściowy spadek przejściowy spadek pierwotnych adaptacyjnych odpowiedzi immunologicznych obserwowano po alemtuzumabie, ale miał niewielki wpływ na odpowiedzi pamięciowe. Wyniki te potencjalnie pomagają wyjaśnić poziom immunokompetencji obserwowany u pacjentów z SM leczonych alemtuzumabem. leczonych alemtuzumabem. --- TŁO: Przeciwciało monoklonalne anty-CD52 alemtuzumab zmniejsza aktywność choroby u wcześniej nieleczonych pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego. stwardnienie rozsiane. Naszym celem była ocena skuteczności i bezpieczeństwa alemtuzumabu w porównaniu z interferonem beta 1a u pacjentów, u których doszło do nawrotu choroby pomimo leczenia pierwszego rzutu. METODY: W naszym 2-letnim, randomizowanym, kontrolowanym badaniu fazy 3 dorosłych w wieku 18-55 lat z nawracająco-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego i co najmniej jednym nawrotem po zastosowaniu interferonu beta lub glatirameru. Kwalifikujący się uczestnicy zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:2:2 przez interaktywny system odpowiedzi głosowej do otrzymywania podskórnego interferonu beta 1a w dawce 44 μg, dożylny alemtuzumab w dawce 12 mg na dobę lub dożylny alemtuzumab w dawce 24 mg na dobę. Interferon beta 1a podawano trzy razy w tygodniu, a alemtuzumab raz dziennie przez 5 dni na początku leczenia. raz dziennie przez 5 dni na początku badania i przez 3 dni po 12 miesiącach. Grupa 24 mg na dobę przerwano, aby wspomóc rekrutację, ale dane zostały uwzględnione w ocenie bezpieczeństwa. bezpieczeństwa. Drugorzędowymi punktami końcowymi były częstość nawrotów i czas do 6-miesięcznego utrzymywania się kumulacji niepełnosprawności, porównując alemtuzumab w dawce 12 mg i interferon beta 1a u wszystkich pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku. To badanie jest zarejestrowane na stronie ClinicalTrials.gov pod numerem NCT00548405. WYNIKI: 202 (87%) z 231 pacjentów losowo przydzielonych do interferonu beta 1a i 426 (98%) z 436 pacjentów, którym losowo przydzielono alemtuzumab w dawce 12 mg, zostało uwzględnionych w pierwotnej analizie. analizy pierwotne. 104 (51%) pacjentów w grupie interferonu beta 1a (201 zdarzeń) w porównaniu z 147 (35%) pacjentami w grupie leczonej alemtuzumabem (236 zdarzeń; współczynnik częstości 0-51 [95% CI 0-39-0-65]; p<0-0001), co odpowiada 49-4% poprawy dzięki alemtuzumabowi. 94 (47%) pacjentów w grupie interferonu beta 1a było wolnych od nawrotu po 2 latach w porównaniu z 278 (65%) pacjentami w grupie alemtuzumabu (p<0-0001). 40 (20%) pacjentów w grupie interferonu beta 1a w porównaniu z 54 (13%) w grupie leczonej alemtuzumabem (p<0-0001). alemtuzumabu (współczynnik ryzyka 0-58 [95% CI 0-38-0-87]; p=0-008), co odpowiada 42% poprawie w grupie alemtuzumabu. do 42% poprawy w grupie alemtuzumabu. W przypadku 435 pacjentów, którym przydzielono alemtuzumab 12 mg, 393 (90%) miało reakcje związane z infuzją, 334 (77%) miało zakażenia (w porównaniu z 134 [66%] z 202 pacjentów w grupie interferonu beta 1a ), które były w większości łagodne i umiarkowane, a żadna z nich nie była śmiertelna, 69 (16%) miało zaburzenia tarczycy zaburzenia tarczycy, a u trzech (1%) wystąpiła małopłytkowość immunologiczna. INTERPRETACJA: W przypadku pacjentów z opornym na leczenie pierwszego rzutu nawracająco-remisyjne stwardnienie rozsiane, alemtuzumab może być stosowany w celu zmniejszenia częstości nawrotów i trwałego narastania niepełnosprawności. Odpowiednie strategie zarządzania ryzykiem ryzyka pozwalają na wczesną identyfikację głównego działania niepożądanego alemtuzumabu wtórnej autoimmunizacji. FINANSOWANIE: Genzyme (Sanofi) i Bayer Schering Pharma. --- TŁO: Przeciwciało monoklonalne anty-CD52 alemtuzumab zmniejszyło aktywność choroby w badaniu fazy 2. w badaniu fazy 2 wcześniej nieleczonych pacjentów z nawracająco-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego. stwardnieniem rozsianym nawracająco-ustępującym. Naszym celem była ocena skuteczności i bezpieczeństwa pierwszego rzutu alemtuzumabu w porównaniu z interferonem beta 1a w badaniu fazy 3. METODY: W naszym 2-letnim, randomizowanym, kontrolowanym badaniu fazy 3 w wieku 18-50 lat z wcześniej nieleczoną nawracająco-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego. stwardnieniem rozsianym. Kwalifikujący się uczestnicy zostali losowo przydzieleni w stosunku 2:1 przez interaktywny system odpowiedzi głosowej, stratyfikowany według lokalizacji, do otrzymywania dożylnego alemtuzumabu w dawce 12 mg na dobę lub podskórnego interferonu beta 1a w dawce 44 μg. Interferon beta 1a podawano trzy razy w tygodniu, a alemtuzumab raz dziennie przez 5 dni na początku badania. raz dziennie przez 5 dni na początku badania i raz dziennie przez 3 dni po 12 miesiącach. Głównymi punktami końcowymi były wskaźnik nawrotów i czas do 6-miesięcznej trwałej kumulacji niepełnosprawności u wszystkich pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku. To badanie jest zarejestrowane na stronie ClinicalTrials.gov pod numerem NCT00530348. WYNIKI: 187 (96%) ze 195 pacjentów losowo przydzielonych do interferonu beta 1a i 376 (97%) z 386 pacjentów, którym losowo przydzielono alemtuzumab, zostało uwzględnionych w pierwotnej analizie. analizy pierwotne. U 75 (40%) pacjentów w grupie interferonu beta 1a wystąpił nawrót choroby (122 zdarzenia) w porównaniu z 82 (22%) pacjentami w grupie alemtuzumabu (119 zdarzeń; współczynnik 0-45 [95% CI 0-32-0-63]; p<0,0001), co odpowiada poprawie o 54-9% dzięki alemtuzumabowi. z alemtuzumabem. Na podstawie szacunków Kaplana-Meiera 59% pacjentów z grupy w grupie interferonu beta 1a było wolnych od nawrotu po 2 latach w porównaniu z 78% pacjentów w grupie leczonej alemtuzumabem (p<0-0001). U 20 (11%) pacjentów w grupie interferonu beta 1a miało trwałą kumulację niepełnosprawności w porównaniu z 30 (8%) w grupie leczonej alemtuzumabem (współczynnik ryzyka 0-70 [95% CI 0-40-1-23]; p=0-22). 338 (90%) pacjentów w grupie alemtuzumabu miało reakcje związane z infuzją reakcje; 12 (3%) z nich uznano za poważne. Zakażenia, głównie o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu wystąpiły u 253 (67%) pacjentów leczonych alemtuzumabem w porównaniu z 85 (45%) pacjentami leczonymi interferonem beta 1a. 62 (16%) pacjentów leczonych alemtuzumabem miało infekcje opryszczkowe (głównie skórne) w porównaniu z trzema (2%) pacjentami leczonymi interferonem beta 1a. Do 24 miesięcy u 68 (18%) pacjentów w grupie leczonej alemtuzumabem wystąpiły zdarzenia niepożądane związane z tarczycą tarczycy w porównaniu z 12 (6%) w grupie interferonu beta 1a, a u trzech (1%) pacjentów (1%) miało małopłytkowość immunologiczną w porównaniu z żadnym w grupie interferonu beta 1a w grupie interferonu beta 1a. U dwóch pacjentów w grupie alemtuzumabu rozwinął się rak brodawkowaty tarczycy. tarczycy. INTERPRETACJA: Stały profil bezpieczeństwa alemtuzumabu i korzyści pod względem redukcji nawrotów przemawiają za jego stosowaniem u pacjentów z wcześniej nieleczoną stwardnieniem rozsianym nawracająco-ustępującym; jednak korzyści w zakresie punktów końcowych dotyczących niepełnosprawności punktów końcowych odnotowanych w poprzednich badaniach nie zaobserwowano tutaj. FINANSOWANIE: Genzyme (Sanofi) i Bayer Schering Pharma. --- Alemtuzumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym przeciwko CD52, antygenowi znajdującemu się na powierzchni prawidłowych i złośliwych limfocytów. Jest on zatwierdzony do leczenia przewlekłej białaczki limfocytowej B-komórkowej i przechodzi badania kliniczne fazy III w leczeniu stwardnienia rozsianego. Dokładny mechanizm w którym alemtuzumab pośredniczy w swoich efektach biologicznych in vivo nie jest jasno zdefiniowany a badania mechanizmu działania zostały utrudnione przez brak brak reaktywności krzyżowej między ludzkim i mysim CD52. Aby rozwiązać ten problem stworzono transgeniczną mysz wyrażającą ludzką CD52 (hCD52). Myszy transgeniczne nie nie wykazywały żadnych nieprawidłowości fenotypowych i były w stanie wywołać normalną odpowiedź immunologiczną. odpowiedzi immunologicznej. Dystrybucja tkankowa hCD52 i poziom ekspresji przez różne populacje komórek przez różne populacje komórek odpornościowych były porównywalne do tych obserwowanych u ludzi. Leczenie alemtuzumabem replikowało przejściowy wzrost cytokin w surowicy i zubożenie limfocytów krwi obwodowej obserwowane u ludzi. Zubożenie limfocytów limfocytów nie było tak głębokie w narządach limfoidalnych, zapewniając możliwe wyjaśnienie wyjaśnienie stosunkowo niskiej częstości występowania infekcji u pacjentów leczonych alemtuzumabem. pacjentów. Co ciekawe, zarówno zubożenie limfocytów, jak i indukcja cytokin przez przez alemtuzumab były w dużej mierze niezależne od dopełniacza i wydawały się być mediowane przez neutrofile i komórki naturalnych zabójców, ponieważ usunięcie tych populacji przeciwciałami odpowiednio do Gr-1 lub asialo-GM-1, silnie hamowało aktywność alemtuzumabu. aktywność alemtuzumabu, podczas gdy usunięcie dopełniacza przez leczenie czynnikiem jadu kobry nie miało wpływu. Transgeniczna mysz hCD52 wydaje się być użytecznym modelem i dostarczyła dowodów na wcześniej nieopisane zaangażowanie neutrofili w aktywność alemtuzumabu. neutrofili w aktywność alemtuzumabu. --- Alemtuzumab został po raz pierwszy zastosowany w leczeniu stwardnienia rozsianego w 1991 roku. Jest to przeciwciało skierowane przeciwko CD52, białku o nieznanej funkcji na limfocytach. limfocytach. Alemtuzumab powoduje limfopenię, po której rekonstytucja homeostatyczna rekonstytucja prowadzi do długotrwałej zmiany repertuaru immunologicznego. To zmniejsza ryzyko nawrotu i kumulacji niepełnosprawności w stwardnieniu rozsianym; jest to jedyny lek, który wykazał wyższość nad interferonem β-1a w zakresie niepełnosprawności w monoterapii fazy III. w monoterapii w badaniu III fazy. Powinien być stosowany z równoległym program zarządzania ryzykiem w celu zidentyfikowania głównych działań niepożądanych alemtuzumabu, zwłaszcza wtórnej autoimmunizacji miesiące lub lata później, głównie przeciwko tarczycy, ale także małopłytkowości immunologicznej. Niniejszy przegląd przedstawia rozwoju alemtuzumabu jako leku na stwardnienie rozsiane i podsumowuje najnowsze dane z badań klinicznych. najnowsze dane z badań klinicznych. --- Alemtuzumab, formalnie znany jako Campath-1H, jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko CD52, białku na powierzchni limfocytów i monocytów o nieznanej funkcji. Pojedyncza dawka alemtuzumabu prowadzi do szybkiej, głębokiej i długotrwałej limfopenii. i długotrwałej limfopenii. Badanie II fazy wykazało, że alemtuzumab zmniejsza ryzyko nawrotu i kumulacji niepełnosprawności o ponad 70% w porównaniu z interferonem beta u pacjentów z wczesnym rzutowo-remisyjnym stwardnieniem rozsianym (MS). Alemtuzumab jest stosowany w Cambridge jako eksperymentalna metoda leczenia stwardnienia rozsianego od 1991 roku. od 1991 roku. W niniejszym przeglądzie podsumowujemy nasze doświadczenia, opisując, w jaki sposób ten prototypowa terapia "od stołu do łóżka" nadal dostarcza podstawowych informacji naukowych, ujawniając aspekty patogenezy SM i autoimmunizacji związanej z limfopenią. autoimmunizacji. --- KONTEKST: Alemtuzumab, przeciwciało monoklonalne anty-CD52, zwiększał ryzyko dysfunkcji tarczycy w badaniu fazy 2 CAMMS223 w nawracająco-remisyjnej postaci stwardnienia rozsianego. stwardnienie rozsiane. CEL: Celem badania był szczegółowy opis dysfunkcji tarczycy w CAMMS223. tarczycy w badaniu CAMMS223. PROJEKT: Pacjenci ze stwardnieniem rozsianym nawracająco-ustępującym (n=334) byli randomizowani 1:1:1 do 44 μg sc interferonu-β-1a (SC IFNB-1a, Rebif) lub rocznych kursów 12 lub 24 mg alemtuzumabu dożylnie. Testy czynności tarczycy (TSH, wolne T3, wolne T4) oraz immunoglobuliny hamującej wiązanie tyreotropiny (TBII) oceniano podczas badań przesiewowych, 1. miesiącu, a następnie co kwartał; przeciwciała przeciwko peroksydazie tarczycowej były oceniano podczas badań przesiewowych i co 6 miesięcy. Epizody dysfunkcji tarczycy były skategoryzowane post hoc przez endokrynologa. WYNIKI: Podczas mediany obserwacji wynoszącej 57,3 miesiąca, 34% pacjentów leczonych alemtuzumabem i 6,5% pacjentów leczonych pacjentów otrzymujących SC IFNB-1a miało zaburzenia czynności tarczycy (P<.0001). Dziesięć procent alemtuzumabu i 3% pacjentów z SC IFNB-1a miało więcej niż jeden epizod dysfunkcji tarczycy. dysfunkcji tarczycy. W przypadku alemtuzumabu nadczynność tarczycy Gravesa-Basedowa wystąpiła u 22 proc, niedoczynność tarczycy u 7%, a podostre zapalenie tarczycy u 4%. Wśród pacjentów z jawną Gravesa, 23% spontanicznie stało się eutyreozą, a dodatkowe 15% spontanicznie rozwinęło niedoczynność tarczycy. Spośród pacjentów z jawną niedoczynnością tarczycy, 74% było TBII dodatnich. Roczna częstość występowania pierwszego epizodu dysfunkcji tarczycy wzrastała każdego roku do roku 3, a następnie zmniejszała się w każdym kolejnym roku badania. WNIOSKI: Zaburzenia czynności tarczycy występowały częściej w przypadku stosowania alemtuzumabu niż SC IFNB-1a. Wystąpiło kilka poważnych epizodów. Regularne monitorowanie ułatwiło wczesne wczesne wykrycie. Unikalne cechy tej populacji obejmowały wysoką częstość występowania Gravesa, wielokrotne epizody dysfunkcji tarczycy u poszczególnych pacjentów, spontaniczną niedoczynność tarczycy po u poszczególnych pacjentów, spontaniczną niedoczynność tarczycy po jawnej nadczynności tarczycy Gravesa wysoką częstość występowania jawnej niedoczynności tarczycy TBII-dodatniej. --- TŁO: Stwardnienie rozsiane wynika z zapalnej demielinizacji ośrodkowego układu nerwowego, zależnej od komórek T. demielinizacji ośrodkowego układu nerwowego. Naszym celem było długotrwałe tłumienie stanu zapalnego za pomocą krótkotrwałego leczenia przeciwciałami monoklonalnymi. METODY: Usunęliśmy 95% krążących limfocytów u 27 pacjentów ze stwardnieniem rozsianym za pomocą przeciwciał monoklonalnych. stwardnieniem rozsianym za pomocą 5-dniowego impulsu humanizowanego przeciwciała monoklonalnego anty-CD52, Campath-1H. przeciwciała monoklonalnego Campath-1H. Kliniczne i hematologiczne konsekwencje deplecji limfocytów T i odpowiedzi in vitro komórek jednojądrzastych krwi obwodowej pacjentów analizowano seryjnie przez 18 dni. analizowano seryjnie przez 18 miesięcy po leczeniu. WYNIKI: Radiologiczne i kliniczne markery aktywności choroby były znacząco zmniejszone przez co najmniej 18 miesięcy po leczeniu. Jednak u jednej trzeciej pacjentów wytworzyła przeciwciała przeciwko receptorowi tyreotropiny i autoimmunologiczna nadczynność tarczycy reagująca na karbimazol. Zubożona pula limfocytów limfocytów została odtworzona za pomocą komórek, które miały obniżoną proliferację indukowaną mitogenem proliferację i wydzielanie interferonu gamma in vitro. INTERPRETACJA: Campath-1H powoduje zmianę odpowiedzi immunologicznej z fenotypu Th1 fenotypu, tłumiąc aktywność choroby stwardnienia rozsianego, ale pozwalając na generowanie autoimmunizacji tarczycy, w której pośredniczą przeciwciała.
Jak nazywa się przeciwciało monoklonalne anty-CD52 stosowane w leczeniu pacjentów ze stwardnieniem rozsianym?
Alemtuzumab i Campath-1H to nazwy przeciwciał monoklonalnych anty-CD52 stosowanych w leczeniu pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Wykazano, że jest ono skuteczne u pacjentów naiwnych i opornych na leczenie stwardnienia rozsianego.