Choroba Alpersa jest recesywnym zaburzeniem mitochondrialnym spowodowanym mutacjami w POLG1. POLG1 i charakteryzuje się przede wszystkim postępującym zwyrodnieniem neurologicznym i wątrobowym. zwyrodnieniem wątroby. Dysmotyczność jelit jest częstym objawem, ale często przyćmiewa inne objawy kliniczne. często przyćmiewana przez inne objawy kliniczne. Początek i progresja choroby choroby Alpersa są różne; jednak większość pacjentów umiera w dzieciństwie, często przed ustaleniem konkretnej diagnozy. często przed ustaleniem konkretnej diagnozy. Patologia nerwowo-mięśniowa przewodu pokarmowego patologia 4 pacjentów, uzyskana głównie z próbek pośmiertnych, wykazała charakterystyczne eozynofilowe ziarnistości cytoplazmatyczne w podzbiorze zwojów jelitowych i niejednolity zanik mięśniówki zewnętrznej jelita cienkiego. Wtrącenia cytoplazmatyczne cytoplazmatyczne odpowiadały nieprawidłowym mitochondriom, które opisywano wcześniej w innym wcześniej w innym zaburzeniu mitochondrialnym (mitochondrialny (encefalomiopatia mitochondrialna), ale nie w chorobie Alpersa. Rozpoznanie tych charakterystycznych wyników mikroskopii świetlnej w odpowiednich warunkach klinicznych klinicznym, powinno skłonić do oceny pierwotnej mitochondriopatii. mitochondriopatii. --- U dwóch niespokrewnionych i wcześniej zdrowych dziewcząt w wieku 17 i 18 lat wystąpiła podostrą encefalopatią, objawami i oznakami wzrokowymi i czuciowymi oraz wyraźnymi napadami, które były trudne do opanowania. MRI mózgu wykazało zmiany (wysoki sygnał na obrazach ważonych T2) w płatach potylicznych i wzgórzu; EEG wykazało powolną aktywność fali aktywność fal wolnych z nakładającymi się polispike'ami. Nieubłagany postęp choroby doprowadził do śmierci w wyniku niewydolności wątroby w ciągu ośmiu miesięcy od wystąpienia. Wyniki badań histopatologicznych u obu pacjentów ((a) przewlekłe zapalenie wątroby z wyraźną proliferacją dróg żółciowych żółciowych, zmianami tłuszczowymi i zwłóknieniem; (b) w mózgu niejednolite zniszczenie kory mózgowej. kory mózgowej, obejmujące głównie korę prążkowaną) były charakterystyczne dla charakterystyczne dla postępującej degeneracji neuronów w dzieciństwie z chorobą wątroby Alpersa-Huttenlochera - rzadkim autosomalnym zaburzeniem recesywnym, zwykle obserwowanym u niemowląt i małych dzieci. zwykle obserwowane u niemowląt i małych dzieci. --- Zespół Alpersa jest autosomalnym recesywnym zaburzeniem zubożenia mitochondrialnego DNA które dotyka dzieci i młodych dorosłych. Charakteryzuje się postępującą, śmiertelną chorobą mózgu i wątroby, śmiertelną chorobą mózgu i wątroby. Zespół ten został powiązany z mutacjami w POLG, genie kodującym mitochondrialną polimerazę DNA (pol gamma). U większości pacjentów z zespołem Alpersa jest heterozygotami złożonymi, nosicielami dwóch patogennych mutacji trans w locus POLG. POLG jest genem genem kodowanym jądrowo, którego produkt białkowy jest importowany do mitochondriów, gdzie jest niezbędny do replikacji i naprawy mtDNA. Badaliśmy fibroblasty skóry fibroblasty skóry pacjenta z zespołem Alpersa o genotypie E873stop/A467T. Mutacja E873stop powoduje przedwczesne zakończenie kodonu (TAG) w eksonie 17. Mutacja A467T powoduje zamianę treoniny na alaninę w wysoce konserwatywnym miejscu w eksonie 7. Allel z kodonem stop kodon (E873-TAG) powoduje powstanie skróconej, katalitycznie nieaktywnej polimerazy. katalitycznie nieaktywnej polimerazy. Jednak tylko białko pol gamma o pełnej długości zostało wykryte przez analizę Western analiza blot. Tutaj pokazujemy, że transkrypty zawierające ten kodon stop ulegają alternatywnemu splicingowi związanemu z nonsensem i rozpadowi za pośrednictwem nonsensu. Ponad 95% funkcjonalnego mRNA POLG pochodziło z allelu zawierającego mutację A467T a mniej niż 5% zawierało mutację E873stop. Te zdarzenia zapewniły że praktycznie całe białko POLG w komórce ulegało ekspresji z allelu A467T. Dlatego fenotyp Alpers u tego pacjenta był konsekwencją pojedynczej kopii genu allelu A467T i selektywnej eliminacji transkryptów zawierających transkryptów zawierających mutację E873stop. --- Zespół Alpersa to śmiertelne zaburzenie neurogenetyczne opisane po raz pierwszy ponad 70 lat temu. lat temu. Jest to autosomalne recesywne, rozwojowe zaburzenie mitochondrialnego DNA DNA, charakteryzujące się niedoborem katalitycznej polimerazy mitochondrialnego DNA gamma (POLG), opornymi na leczenie drgawkami, neurodegeneracją i chorobą wątroby. choroby wątroby. W dwóch niespokrewnionych rodowodach zespołu Alpersa u każdego chorego dziecka stwierdzono homozygotyczną dziecko było nosicielem homozygotycznej mutacji w eksonie 17 locus POLG, która prowadziła do mutacji Glu873Stop tuż przed domeną polimerazy białka. białka. Ponadto, każde chore dziecko było heterozygotyczne dla mutacji G1681A w eksonie 7, która prowadziła do substytucji Ala467Thr w POLG, w regionie łącznika białka. regionu łącznikowego białka. --- Choroba Alpersa polega na rozproszonym zwyrodnieniu mózgu objawiającym się jako opóźnieniem rozwoju, drgawkami, wymiotami i postępującym pogorszeniem nerwowo-mięśniowe, z chorobą wątroby i śmiercią. Przedstawiamy przebieg kliniczny choroby wątroby, histologiczną progresję zmian w wątrobie i badania etiologicz etiologicznych u pięciu pacjentów (cztery dziewczynki, trzy pokrewieństwa). Wszystkie rosły i rozwijały się rozwijały się normalnie, aż do momentu, gdy w wieku od 6 do 36 miesięcy (średnio 20 miesięcy) wystąpiły wymiotami (n = 5), postępującą hipotonią (n = 3) lub drgawkami (n = 2). Wszystkie wszystkie otrzymywały leki przeciwdrgawkowe, w tym kwas walproinowy u trzech. Choroba wątroby została w średnim wieku 35 miesięcy (zakres od 9 do 67 miesięcy), z hepatomegalią (dwóch pacjentów), nieprawidłowym pacjentów), nieprawidłową syntetyczną czynnością wątroby (trzech) lub wartościami transaminaz (trzech) i marskością wątroby u jednego. Pacjenci przeżyli średnio 4,6 tygodnia (zakres 1 do 8 tygodni) po rozpoznaniu choroby wątroby; wszyscy zmarli z powodu niewydolności wątroby. wątroby. Wyniki oceny pod kątem zakaźnych i metabolicznych przyczyn choroby wątroby choroby wątroby i przyczyn zwyrodnieniowej choroby nerwowo-mięśniowej były ujemne u wszystkich pacjentów. pacjentów. Próbki z przedśmiertnej biopsji wątroby (n = 3) wykazały wczesne uszkodzenie składające się z nieładu zrazikowego, mikropęcherzykowego stłuszczenia, ostrego i przewlekłego zapalenia okołoportalnego oraz i przewlekłe zapalenie oraz martwicę pojedynczych hepatocytów. Wyniki autopsji (n = 5) obejmowały stłuszczenie makropęcherzykowe, masywne wypadanie hepatocytów i proliferację przewodów żółciowych. proliferacja elementów przewodów żółciowych, z prawie całkowitym zastąpieniem hepatocytów przez proliferujące elementy dróg żółciowych u dwóch pacjentów. Mózg wykazywał charakterystyczną degenerację neuronów. Wnioskujemy, że choroba Alpersa może może być przyczyną szybko postępującej niewydolności wątroby we wczesnym dzieciństwie. Chociaż choć przyczyna tej autosomalnej choroby recesywnej nie jest znana, nie wydaje się ona być związana z dysfunkcją peroksysomalną.
Czy choroba Alpersa jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny?
Choroba Alpersa jest śmiertelnym zaburzeniem neurogenetycznym opisanym po raz pierwszy ponad 70 lat temu. Jest to autosomalne recesywne, rozwojowe zaburzenie zubożenia mitochondrialnego DNA, charakteryzujące się niedoborem aktywności katalitycznej mitochondrialnej polimerazy DNA gamma (POLG), opornymi na leczenie drgawkami, neurodegeneracją i chorobą wątroby.