CELE: Niniejsze badanie miało na celu identyfikację wady genetycznej w rodzinie z idiopatycznym migotaniem komór (IVF) objawiającym się w dzieciństwie i w dzieciństwie i wieku młodzieńczym. TŁO: Chociaż nagła śmierć sercowa u młodych osób występuje rzadko, często często występuje jako pierwsza kliniczna manifestacja dziedzicznego zespołu arytmii. zespołu arytmii. Odkrywanie genów dla IVF jest ważne, ponieważ umożliwia identyfikację osób zagrożonych, ponieważ z wyjątkiem arytmii, IVF nie objawia się nie objawia się możliwymi do zidentyfikowania nieprawidłowościami klinicznymi. METODY: Sekwencjonowanie egzomu przeprowadzono na 2 członkach rodziny, którzy byli oboje byli skutecznie reanimowani po zatrzymaniu akcji serca. WYNIKI: Scharakteryzowaliśmy rodzinę z historią migotania komór (VF). migotania komór (VF) i nagłej śmierci bez elektrokardiograficznych lub echokardiograficznych w spoczynku. Dwoje rodzeństwa zmarło nagle w wieku 9 i 10 lat. 9 i 10 lat, a kolejne 2 osoby były reanimowane po pozaszpitalnym zatrzymaniu krążenia z udokumentowanym zatrzymania krążenia z udokumentowanym VF w wieku odpowiednio 10 i 16 lat. Sekwencjonowanie egzomu zidentyfikowano mutację typu missense wpływającą na wysoce konserwatywną resztę (p.F90L) w genie CALM1 kodującym kalmodulinę. Mutacja ta była również przenoszona również 1 z rodzeństwa, które zmarło nagle i od którego dostępne było DNA. Mutacja Mutacja była obecna u matki i innego rodzeństwa, oboje bezobjawowi, ale wykazujące nieznacznie wydłużony odstęp QT podczas wysiłku. WNIOSKI: Zidentyfikowaliśmy mutację w CALM1 leżącą u podstaw IVF objawiającą się w dzieciństwie i młodości. w dzieciństwie i okresie dojrzewania. Przyczynowość mutacji jest wspierana przez wcześniejsze badania wykazujące, że F90 pośredniczy w bezpośredniej interakcji CaM z docelowymi peptydami. Nasze podejście podkreśla użyteczność sekwencjonowania egzomu w w odkrywaniu defektu genetycznego nawet w rodzinach z niewielką liczbą dotkniętych nim osób. osób. --- Katecholaminergiczny polimorficzny częstoskurcz komorowy (CPVT) to dziedziczny zespół arytmii charakteryzujący się dwukierunkowym lub polimorficznym zespół arytmii charakteryzujący się dwukierunkowymi lub polimorficznymi arytmiami komorowymi arytmii komorowych w warunkach zwiększonej aktywności współczulnej u młodych pacjentów z prawidłowym strukturalnie sercem. Pacjenci z CPVT są narażeni na wysokie ryzyko rozwoju zagrażających życiu komorowych zaburzeń rytmu, jeśli nie są leczone. Szeroka arytmii podczas leczenia konwencjonalnego, którego podstawą są β-blokery. jako kamieniem węgielnym. Tutaj dokonujemy systematycznego przeglądu wszystkich dostępnych badań opisujących skuteczność terapii β-blokerami w zapobieganiu arytmii w CPVT. Ze względu na niejednorodność między badaniami zastosowano metaanalizę do oceny skuteczności terapii β-blokerami w zapobieganiu zdarzeniom arytmii w CPVT zastosowano model metaanalizy efektów losowych. w zapobieganiu jakiemukolwiek zdarzeniu arytmicznemu [omdleniu, zatrzymaniu krążenia (ACA) i nagłej śmierci sercowej (SCD)], niemal śmiertelnym zdarzeniom arytmicznym (ACA i SCD) i śmiertelnych zdarzeń arytmicznych. Jedenaście badań obejmujących 403 pacjentów z których 354 (88%) miało przepisany β-bloker. Średni czas obserwacji wynosiła od 20 miesięcy do 8 lat. Szacowana 8-letnia częstość występowania arytmii, zdarzeń bliskich zgonu i śmiertelnych wynosiły odpowiednio 37,2% [95% przedział ufności (CI): 16,6-57,7], 15,3% (95% CI: 7,4-23,3) i 6,4% (95% CI: 3,2-9,6), odpowiednio. Ponadto przegląd najnowszych osiągnięć w zakresie alternatywnych opcji przewlekłego leczenia pacjentów z CPVT pacjentów z CPVT, w tym blokery kanału wapniowego, flekainid odnerwienie współczulne lewego serca i wszczepialne kardiowertery-defibrylatory. Zaproponowano nową zaproponowano nową strategię leczenia, w tym stopniowe dodawanie alternatywnych opcji leczenia do do β-blokerów u pacjentów, którzy nie reagują wystarczająco na tę terapię pierwszego rzutu. terapię pierwszego rzutu. Wreszcie, przyszłe zmiany w opcjach leczenia przewlekłego i możliwości leczenia ostrych komorowych zaburzeń rytmu serca. --- Katecholaminergiczny polimorficzny częstoskurcz komorowy (CPVT) jest rzadką chorobą dziedziczną objawiającą się omdleniami lub nagłym zgonem sercowym. dziedziczną chorobą objawiającą się omdleniami lub nagłą śmiercią sercową. Dwa geny zaangażowane w homeostazę wapnia, gen receptora ryanodyny i gen calsequestrin 2 (CASQ2), zostały powiązane z tą chorobą. Opisujemy młodego mężczyznę z omdleniami wysiłkowymi, u którego klinicznie rozpoznano CPVT. CPVT. Analiza genetyczna ujawniła dwie mutacje, p.Y55C (c.164A>G) i p.P308L (c.923C>T) w genie CASQ2. Późniejsza analiza rodzinna wskazuje na złożoną heterozygotyczną formę dziedziczenia. --- Katecholaminergiczny polimorficzny częstoskurcz komorowy (CPVT) jest kanałopatią serca kanałopatia charakteryzująca się zmienioną wewnątrzkomórkową gospodarką wapniową, skutkująca arytmii komorowych i wysokim ryzykiem nagłej śmierci sercowej w młodych przypadkach z prawidłową strukturą serca. Pacjenci zgłaszają się z omdleniami wysiłkowymi i charakterystyczną dysrytmią a charakterystyczną dysrytmią jest polimorficzny i/lub dwukierunkowy częstoskurcz komorowy podczas wysiłku lub stymulacji adrenergicznej. Wczesne wykrycie CPVT ma kluczowe znaczenie, ponieważ odpowiednia interwencja medyczna zapobiega nagłej śmierci sercowej. Mutacje w receptorze ryanodynowym RYR2 wyjaśniają prawie 70% przypadków CPVT i powodują autosomiczną dominującą postać choroby. Mutacje w sekwestrynie 2 powodują postać recesywną i wyjaśniają mniej niż 5% wszystkich przypadków. Badania genetyczne genetyczne w CPVT, oprócz wczesnego wykrywania bezobjawowych nosicieli ryzyka, dostarczyły ważnych informacji na temat mechanizmu leżącego u podstaw choroby. Analiza mutacji RYR2 była wyzwaniem ze względu na duży rozmiar genu, 105 eksonów kodujących 105 eksonów kodujących 4,967 aminokwasów. W tym przeglądzie analizujemy ogólne koncepcje choroby, diagnostykę różnicową i strategie badań genetycznych. genetycznych. --- Katecholaminergiczny polimorficzny częstoskurcz komorowy (CPVT) jest dziedziczną chorobą charakteryzującą się chorobą charakteryzującą się polimorficznym częstoskurczem komorowym częstoskurcz komorowy prowadzący do omdleń i nagłej śmierci sercowej. Autosomalna dominująca CPVT jest spowodowana mutacjami w genie RyR2 kodującym izoformę sercową izoformę sercowego receptora ryanodyny. Charakterystyka funkcjonalna in vitro zmutowanych kanałów RyR2 wykazała zmienione zachowanie podczas stymulacji adrenergicznej i kofeiny ze zwiększonym uwalnianiem wapnia z retikulum sarkoplazmatycznego. retikulum sarkoplazmatycznego. Na dzień dzisiejszy nie są dostępne żadne dowody eksperymentalne wykazujące, że mutacje mutacje RyR2 mogą reprodukować arytmie obserwowane u pacjentów z CPVT. My opracowany warunkowy mysi model knock-in będący nosicielem mutacji R4496C, mysiego odpowiednika mutacji R4497. mysiego odpowiednika mutacji R4497C zidentyfikowanej w rodzinach CPVT, aby ocenić, czy u zwierząt rozwinie się fenotyp CPVT i czy beta-blokery zapobiegłyby arytmii. Dwadzieścia sześć myszy (12 typu dzikiego (WT) i 14RyR(R4496C)) poddano testom wysiłkowym, a następnie podano adrenalinę: u żadnej z myszy WT nie rozwinął się częstoskurcz komorowy (VT) w porównaniu do 5/14 myszy RyR(R4496C) (P=0.02). Dwadzieścia jeden myszy (8 WT, 8 RyR(R4496C) i 5 RyR(R4496C) poddanych działaniu beta-blokerów) otrzymało epinefrynę. z beta-blokerami) otrzymało adrenalinę i kofeinę: 4/8 (50%) myszy RyR(R4496C) myszy, ale żadna z WT nie rozwinęła VT (P = 0,02); 4/5 myszy RyR(R4496C) leczonych propranololem z propranololem rozwinęły VT (P=0,56 nieistotne w porównaniu z myszami RyR(R4496C)). Dane te stanowią pierwszą eksperymentalną demonstrację, że mutacja R4496C RyR2 predysponuje serce myszy do VT i VF w odpowiedzi na kofeinę i / lub stymulację adrenergiczną. stymulację adrenergiczną. Co więcej, wyniki pokazują, że analogicznie do tego, co obserwowana u pacjentów, stymulacja beta-adrenergiczna wydaje się nieskuteczna w zapobieganie zagrażającym życiu arytmiom. --- Katecholaminergiczny polimorficzny częstoskurcz komorowy (CPVT) to rodzaj arytmii serca występujący u osób z prawidłową budową serca. arytmii serca, która występuje u osób ze strukturalnie prawidłowym sercem. Wywołane stresem lub lękiem uwalnianie endogennych katecholamin powoduje dysfunkcję miocytarnego kanału wapniowo-jonowego, prowadząc do komorowych arytmii arytmii komorowych, które mogą powodować zawroty głowy, omdlenia lub nagłą śmierć sercową. Ponieważ procedury stomatologiczne mogą wywoływać lęk, głównym celem tego artykułu jest jest opisanie postępowania stomatologicznego u młodego pacjenta z lękiem stomatologicznym i CPVT. Omówiono również kilka innych kwestii, takich jak znaczenie ciągłej współpracy z kolegami współpracy z kolegami lekarzami, ryzyko i korzyści związane ze stosowaniem znieczulenia miejscowego zawierającego epinefrynę w leczeniu stomatologicznym pacjentów z arytmią arytmią serca, potencjalne ryzyko powtórnego znieczulenia ogólnego u pacjenta z arytmią serca oraz arytmią serca, a także wyzwania związane z zapewnieniem kompleksowego kompleksowego leczenia stomatologicznego u pacjenta z wysokim ryzykiem próchnicy i skrajnym lękiem stomatologicznym. --- Wstęp: W Europie nagła śmierć sercowa (SCD) jest jedną z najczęstszych przyczyn zgonów. przyczyn zgonów. Chociaż nagła śmierć sercowa zwykle występuje u osób starszych, 5% do 10% osób dotkniętych tą chorobą to osoby młode i pozornie zdrowe. Nagła śmierć u niemowląt, dzieci i młodych dorosłych występuje stosunkowo rzadko, z częstością od 1 do 5 na 100 000 osób rocznie. Niemniej jednak, do 7000 bezobjawowych dzieci umiera w USA każdego roku, prawie połowa z nich bez żadnych objawów ostrzegawczych. METODA: Selektywny przegląd literatury. WYNIKI: Chociaż strukturalne nieprawidłowości układu sercowo-naczyniowego wyjaśniają większość przypadków nagłej śmierci sercowej u młodych ludzi, przyczyna zgonu pozostaje niewyjaśniona po sekcji zwłok w 10% do 30% przypadków. Potencjalnie śmiertelne zaburzenia kanałów jonowych jonowych (kanałopatie), takie jak zespoły długiego QT (LQTS), katecholaminergiczny katecholaminergiczne, polimorficzny częstoskurcz komorowy (CPVT) i zespół Brugadów (BrS). odpowiadać za co najmniej jedną trzecią tych niewyjaśnionych przypadków. Większość z tych chorób jest dziedziczna z autosomalną dominującą transmisją, tj. istnieje 50% szans, że dzieci osób dotkniętych chorobą same będą nią dotknięte. same. WNIOSKI: Pośmiertne genetyczne badania przesiewowe pod kątem zmian sekwencji w genach w genach kanałów jonowych serca stało się ważnym narzędziem kryminalistycznym do wyjaśnienia przyczyny nagłej śmierci sercowej. Co więcej, pozwala na identyfikację innych członków rodziny z wcześniej niezdiagnozowaną wadą genu, którzy mogą następnie poddać ocenie kardiologicznej, jeśli wskazuje na to ich historia kliniczna. --- Kanał uwalniający Ca2+ receptor ryanodynowy 2 (RyR2) jest wymagany do sprzężenia pobudzenie-skurcz w sercu i jest również obecny w mózgu. Mutacje w RyR2 zostały powiązane z nagłą śmiercią sercową wywołaną wysiłkiem fizycznym (katecholaminergiczny polimorficzny częstoskurcz komorowy [CPVT]). Związane z CPVT mutacje RyR2 skutkują "nieszczelnymi" kanałami RyR2 z powodu zmniejszonego wiązania podjednostki kalstabin2 (FKBP12.6), która stabilizuje stan zamknięty kanału. kanału. Odkryliśmy, że myszy heterozygotyczne dla mutacji R2474S w Ryr2 (myszy Ryr2-R2474S) wykazywały spontaniczne uogólnione napady toniczno-kloniczne (które występowały przy braku arytmii serca), arytmie komorowe wywołane wysiłkiem fizycznym arytmie komorowe i nagłą śmierć sercową. Leczenie nowym związkiem RyR2 (S107), który zwiększa wiązanie kalstabiny2 z mutantem Ryr2-R2474. Zmutowany kanał Ryr2-R2474S hamował wyciek kanału i zapobiegał arytmii serca arytmii serca i podniósł próg drgawkowy. Zatem zmutowane nieszczelne kanały Ryr2-R2474S związane z CPVT Ryr2-R2474S w mózgu może powodować drgawki u myszy, niezależnie od arytmii serca. arytmii serca. Na podstawie tych danych proponujemy, że CPVT jest połączonym zaburzeniem zaburzeniem neurokardiologicznym, w którym nieszczelne kanały RyR2 w mózgu powodują padaczkę, a te same nieszczelne kanały w sercu powodują nagłą śmierć sercową wywołaną wysiłkiem fizycznym. nagłą śmierć sercową. --- W około 10-20% wszystkich nagłych zgonów nie można zidentyfikować strukturalnych nieprawidłowości serca. można zidentyfikować. Ważnymi potencjalnymi przyczynami nagłych zgonów sercowych w przypadku serca są pierwotne choroby elektryczne, takie jak zespół Brugadów, zespół Brugadów, zespół długiego QT (LQTS), zespół krótkiego QT i katecholaminergiczny katecholaminergiczne polimorficzne tachyarytmie komorowe. Każda z tych kanałopatii serca charakteryzuje się unikalnymi cechami genetycznymi i klinicznymi. EKG spoczynkowe i EKG podczas wysiłku mają kluczowe znaczenie w diagnostyce chorób kanałów jonowych. Molekularne badania genetyczne mogą w różnym stopniu ujawnić mutacje leżące u podstaw wśród chorób kanałów jonowych serca nawet w 70% (LQTS) i może zidentyfikować osoby z niepełną penetracją choroby. U pacjentów z pierwotnymi choroby elektryczne specyficzne kliniczne czynniki wyzwalające zdarzenia arytmiczne, takie jak omdlenia lub nagła śmierć sercowa, w tym wysiłek fizyczny, wysiłek fizyczny, bodźce słuchowe lub zwiększone napięcie nerwu błędnego. Znaczenie programowanej stymulacji komór jest obecnie niejasne, jeśli chodzi o stratyfikacji ryzyka u pacjentów z zespołem Brugadów i zespołem krótkiego QT oraz nie ma w zespole długiego QT i katecholaminergicznych polimorficznych częstoskurczach komorowych. katecholaminergicznych częstoskurczów komorowych. Skuteczność leczenia farmakologicznego w zapobieganiu nagłemu zgonowi sercowemu pozostaje umiarkowana. nagłej śmierci sercowej i może wymagać wszczepienia kardiowertera-defibrylatora. kardiowertera. Jednak skutki uboczne nieodpowiednich terapii w tej grupie pacjentów często młodych i aktywnych osób. Więcej wgląd w arytmogenezę ma kluczowe znaczenie dla przyszłego rozwoju skutecznych strategii leczenia. skutecznych strategii leczenia. --- CELE: Celem tego badania było zbadanie obserwacji i leczenia krewnych i leczenia krewnych nosicieli mutacji probanda z dziedzicznym zespołem arytmii. zespołem arytmii. TŁO: Wrodzony zespół długiego QT (LQTS), katecholaminergiczny katecholaminergiczny częstoskurcz komorowy (CPVT) i zespół Brugadów (BrS) są pierwotnymi dziedzicznymi zespołami arytmii. arytmii, które mogą powodować omdlenia i nagłą śmierć sercową u młodych osób. i nagłą śmierć sercową u młodych osób. Po ustaleniu przyczyny choroby mutacji kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) u probantów, aktywnie przeprowadziliśmy kaskadowe kaskadowe badania przesiewowe w celu zidentyfikowania, najczęściej bezobjawowych, krewnych, którzy również są zagrożeni zagrażających życiu arytmii. METODY: Retrospektywnie zebraliśmy dane z naszej bazy danych kardiogenetycznych i rejestrów pacjentów pacjentów i przeanalizowaliśmy, czy zidentyfikowani nosiciele otrzymali leczenie profilaktyczne. WYNIKI: W latach 1996-2008 zidentyfikowano 130 probantów z chorobotwórczą mutacją w jednym z zaangażowanych genów. z zaangażowanych genów, a 509 krewnych uzyskało pozytywny wynik testu na obecność mutacji rodzinnej powodującej chorobę. Osoby te zostały następnie poddane badania kardiologiczne (elektrokardiografia, testy wysiłkowe, monitorowanie monitorowanie, badanie ajmaliny, echokardiografię, w stosownych przypadkach). Po średnio obserwacji wynoszącej średnio 69 +/- 31 miesięcy (LQTS), 60 +/- 19 miesięcy (CPVT) i 56 +/- 21 miesięcy (BrS) miesięcy (BrS), leczenie rozpoczęto i kontynuowano u 65% (199 z 308), 71% (85 ze 120) i 6% (5 z 81) krewnych w rodzinach LQTS, CPVT i BrS, odpowiednio. Ośmiu nosicieli utracono do obserwacji. Leczenie obejmowało farmakoterapię (n = 249) lub wszczepienie rozruszników serca (n = 26) lub kardiowerterów-defibrylatorów kardiowerterów-defibrylatorów (n = 14). Wszyscy nosiciele mutacji otrzymali instrukcje instrukcje dotyczące stylu życia i listę leków, których należy unikać. WNIOSKI: Kaskadowe badania przesiewowe w rodzinach z LQTS, BrS lub CPVT, które były na podstawie nosicielstwa mutacji DNA i późniejszych badań kardiologicznych, kardiologiczne, skutkowały natychmiastowym leczeniem profilaktycznym u znacznego odsetka nosicieli nosicieli, chociaż proporcje te różniły się znacznie między różnymi chorobami. chorobami. --- TŁO: Konwencjonalna terapia beta-blokerami jest niekompletnie skuteczna w arytmii u pacjentów z katecholaminergicznym polimorficznym częstoskurczem komorowym (CPVT). katecholaminergicznym częstoskurczem komorowym (CPVT). Wcześniej odkryliśmy, że flekainid jako dodatek do oprócz konwencjonalnej terapii lekowej zapobiega komorowym zaburzeniom rytmu u pacjentów z genotypowo dodatnim CPVT. CEL: Zbadanie skuteczności flekainidu u pacjentów z genotypowo ujemnym CPVT. METODY: Zbadaliśmy skuteczność flekainidu w zmniejszaniu arytmii komorowych podczas testów wysiłkowych. arytmii komorowych podczas testów wysiłkowych i zapobiegania zdarzeniom arytmii podczas arytmii podczas długoterminowej obserwacji. WYNIKI: Dwunastu pacjentów z ujemnym pod względem genotypu CPVT leczono flekainidem. flekainidem. Konwencjonalna terapia nie była w stanie kontrolować komorowych zaburzeń rytmu u wszystkich pacjentów. arytmii komorowych u wszystkich pacjentów. Leczenie flekainidem rozpoczęto z powodu znaczących arytmii komorowych (n = 8). arytmii komorowych (n = 8), omdlenia (n = 3) lub zatrzymania akcji serca (n = 1). Na początku testu wysiłkowego przed zastosowaniem flekainidu u 6 pacjentów występował częstoskurcz komorowy, a u 5 a u 5 pacjentów występował częstoskurcz komorowy lub częste przedwczesne pobudzenia komorowe. Flekainid arytmii komorowych w teście wysiłkowym u 8 pacjentów w porównaniu z konwencjonalną terapią. z konwencjonalną terapią, podobnie jak u pacjentów z dodatnim genotypem CPVT w naszym poprzednim raporcie. w naszym poprzednim raporcie. W szczególności, flekainid całkowicie zapobiegał komorowym zaburzeniom rytmu arytmii komorowej u 7 pacjentów. Leczenie flekainidem kontynuowano u wszystkich pacjentów z wyjątkiem u którego wystąpił częstoskurcz komorowy podczas testu wysiłkowego z zastosowaniem flekainidu. Podczas 48±94 miesięcy, zdarzenia arytmii (nagły zgon sercowy i przerwane zatrzymanie akcji serca) związane z nieprzestrzeganiem zaleceń wystąpiły u 2 pacjentów. Flekainidu nie został odstawiony z powodu działań niepożądanych u żadnego z pacjentów. WNIOSKI: Flekainid był skuteczny u pacjentów z genotypowo ujemnym CPVT, sugerując, że spontaniczne uwalnianie Ca(2+) z kanałów ryanodynowych odgrywa rolę w podatności na arytmię, podobnie jak u pacjentów z dodatnim genotypem CPVT. --- Receptor ryanodynowy serca (RyR2), główny kanał uwalniania wapnia w retikulum sarkoplazmatycznym (SR) kardiomiocytów retikulum sarkoplazmatycznym (SR) w kardiomiocytach, został ostatnio wykazany jako zaangażowany w co najmniej dwie formy nagłej śmierci sercowej (SCD): (1) katecholaminergiczny polimorficzny częstoskurcz komorowy (CPVT) lub rodzinny polimorficzny częstoskurcz komorowy (FPVT); oraz (2) arytmogenna dysplazja prawej komory typu 2 (ARVD2). (ARVD2). Jedenaście mutacji typu missense RyR2 zostało powiązanych z tymi chorobami. Wszystkie jedenaście mutacji RyR2 skupia się w 3 regionach RyR2, które są homologiczne do trzy regiony mutacji hipertermii złośliwej (MH)/centralnej choroby rdzenia (CCD) receptora ryanodyny mięśni szkieletowych/kanału uwalniania wapnia RyR1. Mutacje MH/CCD RyR1 wykazano, że mutacje zmieniają uwalnianie wapnia indukowane wapniem. Stymulacja współczulnego układu nerwowego prowadzi do fosforylacji RyR2 przez kinazę białkową A (PKA). Fosforylacja RyR2 przez PKA aktywuje kanał. W warunkach związanych z wysoką częstością SCD, takich jak niewydolność serca, RyR2 jest hiperfosforylowany przez PKA hiperfosforylowany, co skutkuje "nieszczelnymi" kanałami. Wyciek wapnia SR podczas rozkurczu może generować "opóźnione depolaryzacje", które mogą wywoływać śmiertelne arytmie serca (np. częstoskurcz komorowy). Proponujemy, aby mutacje RyR2 związane z genetycznymi formami genetycznymi formami SCD wywołanego katecholaminergią mogą zmieniać regulację kanału powodując zwiększony wyciek wapnia SR podczas stymulacji współczulnej. --- Nagła śmierć sercowa spowodowana arytmią komorową jest katastrofalnym zdarzeniem, zwłaszcza gdy występuje u młodych osób. Wśród pięciu głównych zaburzeń arytmogennych występujących przy braku strukturalnej choroby serca jest katecholaminergiczny polimorficzny częstoskurcz komorowy (CPVT), który jest wysoce śmiertelną formą dziedzicznej arytmii. wysoce śmiertelną formą dziedzicznych arytmii. Nasze badanie koncentruje się na autosomalnej recesywnej postaci choroby spowodowanej mutacją missense D307H w genie CASQ2. Ponieważ CASQ2 jest kluczowym graczem w sprzężeniu pobudzenie w sprzężeniu pobudzenie-skurcz, zaburzenia wewnątrzkomórkowej gospodarki Ca(2+) mogą powodować opóźnione depolaryzacje następcze (DAD), które stanowią mechanizm leżący u podstaw CPVT. Aby zbadać arytmie wywołane katecholaminą w zmutowanych komórkach CASQ2 po raz pierwszy wygenerowaliśmy indukowane pluripotencjalne komórki macierzyste (iPSCs) pochodzące z CPVT. pluripotencjalne komórki macierzyste (iPSC) poprzez przeprogramowanie fibroblastów z biopsji skóry dwóch pacjentów. pacjentów i wykazaliśmy, że iPSC są nosicielami mutacji CASQ2. Następnie iPSCs różnicowano do kardiomiocytów (iPSCs-CMs), które wyrażały zmutowane białko CASQ2. CASQ2. Głównymi odkryciami było to, że agonista β-adrenergiczny izoproterenol powodował w CPVT iPSCs-CMs (ale nie w kardiomiocytach kontrolnych) DAD, oscylacyjne arytmiczne potencjały wstępne, skurcze dodatkowe i rozkurczowe [Ca(2+) ](i). Analiza mikroskopii elektronowej wykazała, że w porównaniu z kontrolnymi iPSCs-CMs, CPVT iPSCs-CMs wykazywały bardziej niedojrzały fenotyp z mniej zorganizowanymi miofibrylami, powiększonymi cysternami retikulum sarkoplazmatycznego i zmniejszoną liczbą caveolae. liczbą caveolae. Podsumowując, nasze wyniki pokazują, że specyficzne dla pacjenta zmutowane kardiomiocyty mogą być wykorzystane do badania mechanizmów elektrofizjologicznych leżących u podstaw CPVT. --- RyR (receptor ryanodynowy) pośredniczy w szybkim wypływie Ca2+ z ER (retikulum endoplazmatyczne) i jest odpowiedzialny za wyzwalanie wielu retikulum endoplazmatycznego) i jest odpowiedzialny za wyzwalanie licznych procesów fizjologicznych aktywowanych przez Ca2+. procesy fizjologiczne. Najczęściej badanym procesem, w którym pośredniczy RyR, jest sprzężenie pobudzenie-skurcz w mięśniach poprzecznie prążkowanych, gdzie pobudzenie błony plazmatycznej pobudzenie jest przekazywane do wnętrza komórki i powoduje wypływ Ca2+, który wywołuje skurcz miocytów. Niedawno mutacje pojedynczych reszt w sercowym RyR RyR (RyR2) zostały zidentyfikowane w rodzinach wykazujących CPVT (katecholaminergiczny katecholaminergiczny częstoskurcz komorowy), stan, w którym stres fizyczny lub emocjonalny stres może wywołać poważne tachyarytmie, które mogą prowadzić do nagłej śmierci sercowej. nagłej śmierci sercowej. Mutacje RyR2 w CPVT są zgrupowane w domenach N- i C-końcowych domenach, jak również w domenie centralnej. Co więcej, krytyczna rola sygnalizacyjna dla dysfunkcyjnego RyR2 została również powiązana z generowaniem arytmii w arytmii w powszechnym stanie HF (niewydolność serca). Przygotowaliśmy plazmidy RyR2 z różnymi mutacjami CPVT, aby umożliwić ekspresję i analizę uwalniania Ca2+ uwalnianego przez RyR2 typu dzikiego i zmutowanego. Badania te sugerują, że mutacyjne może być ważne w mechanizmie dysfunkcji kanału Ca2+. dysfunkcji kanału Ca2+. Zrozumienie przyczyn nieprawidłowego uwalniania Ca2+ przez RyR2 może pomóc w opracowaniu skutecznych metod leczenia arytmii komorowych, które często prowadzą do nagłych arytmii komorowych, które często prowadzą do nagłej śmierci w HF i CPVT. --- W ostatnim dziesięcioleciu poczyniono znaczne postępy w zrozumieniu patofizjologii złośliwych tachyarytmii komorowych (VA) i nagłej patofizjologii złośliwych tachyarytmii komorowych (VA) i nagłej śmierci sercowej (SCD). nagłej śmierci sercowej (SCD). Ponad 80% SCD występuje u pacjentów z organiczną chorobą serca. organiczną chorobą serca. Jednak około 10-15% SCD występuje w obecności strukturalnie prawidłowego serca, a większość tych pacjentów jest młoda. W tej w tej grupie pacjentów zmiany w genach kodujących kanały jonowe serca powodują kanałów jonowych serca powodują modyfikację funkcji kanału, co skutkuje elektrofizjologicznym podłożem VA i SCD. elektrofizjologiczne podłoże VA i SCD. Zaburzenia te są łącznie określane jako kardiochirurgiczne kanałopatie jonowe. kanałami jonowymi. 4 główne zespoły w tej grupie to: Zespół Długiego QT (ang. zespół długiego QT (LQTS), zespół Brugadów (BrS), zespół krótkiego QT (SQTS) oraz katecholaminergiczny polimorficzny częstoskurcz komorowy (CPVT). Każdy z tych zespołów obejmuje wiele podtypów z różnymi i czasami złożonymi nieprawidłowościami genetycznymi kanałów jonowych serca. Wiele z nich wiąże się z innymi nieprawidłowościami somatycznymi i neurologicznymi. i neurologicznymi, a także ryzykiem VA i SCD. Obecne postępowanie w przypadku można podsumować w następujący sposób: 1) u pacjentów objawowych, wszczepialny kardiowerter-defibrylator (ICD) jest jedyną realną opcją; 2) u pacjentów bezobjawowych konieczna jest stratyfikacja ryzyka, a następnie ICD, farmakoterapię lub połączenie obu tych metod. Specyficzne dla genotypu podejście do farmakoterapii wymaga dogłębnego zrozumienia molekularno-komórkowych arytmogenezę w kanałopatiach jonowych serca, jak również specyficzny profil leków. profilu leku. --- Nagła śmierć sercowa (SCD) jest jedną z najczęstszych przyczyn zgonów w krajach rozwiniętych. krajach rozwiniętych, przy czym większość SCD dotyczy osób starszych, a strukturalna choroba serca strukturalna serca widoczna podczas autopsji. Jednak każdego roku tysiące nagłych zgonów z udziałem osób w wieku poniżej 35 lat pozostają niewyjaśnione po przeprowadzeniu kompleksowym dochodzeniu medyczno-prawnym obejmującym sekcję zwłok. W rzeczywistości, badań epidemiologicznych oszacowano, że co najmniej 3%, a nawet 53% nagłych zgonów nagłych zgonów z udziałem wcześniej zdrowych dzieci, nastolatków i młodych dorosłych nie wykazuje żadnych nieprawidłowości morfologicznych możliwych do zidentyfikowania podczas sekcji zwłok. Kanałopatie sercowe kanałopatie związane ze strukturalnie prawidłowymi sercami, takie jak zespół długiego QT (LQTS), katecholaminergiczny polimorficzny częstoskurcz komorowy (CPVT), i zespół Brugadów (BrS) nie dają żadnych dowodów podczas autopsji, pozostawiając koronerom, lekarzom sądowym i patologom sądowym pozostaje jedynie spekulować, że za śmiertelną arytmią może śmiertelna arytmia może leżeć u podstaw nagłej niewyjaśnionej śmierci (SUD). W W przypadkach SUD, w których sekcja zwłok nie dała wyniku pozytywnego, należy kontynuować badanie poprzez ocenę kardiologiczną i genetyczną krewnych pierwszego lub drugiego stopnia lub autopsję molekularną. autopsji molekularnej może wyjaśnić podstawowy mechanizm przyczyniający się do nagłej śmierci i pozwolić na identyfikację żyjących członków rodziny z patogennym substratem, który czyni ich wrażliwymi, ze zwiększonym ryzykiem zdarzenia sercowe, w tym omdlenia, zatrzymanie akcji serca i nagły zgon. --- Katecholaminergiczny polimorficzny częstoskurcz komorowy (CPVT) jest dziedziczonym autosomalnie dominująco dziedziczonym autosomalnie dominująco, charakteryzującym się polimorficznymi częstoskurczów komorowych i wiąże się z nagłą śmiercią sercową. Ludzki ludzki gen receptora ryanodyny (RyR2) był powiązany z CPVT. 20-letni mężczyzna został skierowany do naszego szpitala z powodu nawracających omdleń po stresie fizycznym i emocjonalnym. i stresie emocjonalnym. Rutynowe badania kardiologiczne, w tym cewnikowanie nie wykazały żadnych nieprawidłowości strukturalnych. Ćwiczenia na bieżni indukowały przedwczesny skurcz przedwczesny skurcz komorowy w bigeminii i dwukierunkowy częstoskurcz komorowy podczas wlewu izoproterenolu. Lek blokujący receptory beta był skuteczny w skuteczny w tłumieniu arytmii. Przeprowadziliśmy genetyczne badania przesiewowe metodą PCR-SSCP a następnie sekwencjonowanie DNA i nową mutację missense R2401H w RyR2 zlokalizowaną w regionie wiążącym FKBP12.6. Mutacja ta nie została wykryta w 190 zdrowych grupach kontrolnych. Ponieważ FKBP12.6 odgrywa kluczową rolę w bramkowaniu kanału Ca, mutacja mutacja R2401H może wpływać na uwalnianie Ca i sprzężenie E-C, powodując CPVT. powodując CPVT. Jest to pierwsze doniesienie o mutacji RyR2 u pacjenta z CPVT z Azji, w tym z Japonii. --- Katecholaminergiczny polimorficzny częstoskurcz komorowy (CPVT) jest dziedzicznym arytmią demaskowaną przez wysiłek lub stres, charakteryzującą się aktywnością wyzwalaną i nagłą śmiercią sercową u pacjentów. W tym badaniu wykorzystaliśmy model matematyczny do symulacji dwóch mutacji związanych z CPVT, w sercu kalsekwestryny (CSQN2) i receptora ryanodyny (RyR2). Celem niniejszego badania jest scharakteryzowanie mutacji odpowiedzialnych za CPVT i ustalenie mechanistycznych podstaw spontanicznego uwalniania Ca2+, które prowadzą do opóźnionych opóźnionych depolaryzacji (DAD) i wyzwalanych arytmii. Symulowane transjenty wapnia w zmutowanym modelu CSQN2 odzwierciedlały mniejszą amplitudę i czas do wartości szczytowej, a także przyspieszony powrót po inaktywacji obserwowany w eksperymentach. eksperymentach. Kiedy symulowane miocyty z mutacją CSQN2 były stymulowane w trybie zacisku prądowego zaobserwowano DAD, co sugeruje, że przyspieszone odzyskiwanie RyR2 indukowane przez upośledzone wykrywanie Ca2(+) w świetle może prowadzić do wyzwalanej aktywności obserwowanej w zmutowanym CSQN2. Symulacje zmutowanego RyR2 sugerują, że nadaktywne, "nieszczelne" receptory charakterystyczne dla zmniejszonej funkcji FKBP12.6 mogą być centralnie zaangażowane w wyzwalanie DAD. Wyniki te dostarczają prawdopodobnych mechanizmów, dzięki którym wady w bramkowaniu RyR2 mogą prowadzić do komórkowych wyzwalaczy CPVT, z implikacje dla rozwoju ukierunkowanych terapii. --- Sercowy receptor ryanodynowy - kanał uwalniania Ca2+ (RyR2) jest niezbędnym białkiem transmembranowym siateczki sarkoplazmatycznej (SR). białkiem transmembranowym siateczki sarkoplazmatycznej (SR), które odgrywa centralną rolę w sprzężeniu pobudzenie-skurcz (ECC) w kardiomiocytach. Nieprawidłowy spontaniczny, rozkurczowy wyciek Ca2+ z SR spowodowany dysfunkcją RyR2 przyczynia się do powstawania opóźnionych depolaryzacji następczych, które, jak się uważa, leżą u podstaw śmiertelnej arytmii, która występuje zarówno w niewydolności serca (HF), jak i w katecholaminergicznych katecholaminergicznym częstoskurczu komorowym (CPVT). CPVT jest zaburzeniem dziedzicznym związanym z mutacjami w RyR2 lub białku luminalnym SR, kalsekwestryny. RyR2 wykazuje normalną funkcję w spoczynku w CPVT, ale dysfunkcja RyR2 jest demaskowana przez wysiłek fizyczny lub stres emocjonalny, co sugeruje nieprawidłową aktywację RyR2 jako podstawowy mechanizm. Kilka potencjalnych mechanizmów wyjaśniających dysfunkcję RyR2 obserwowaną w HF i CPVT, w tym zwiększony stan fosforylacji RyR2, zmieniona regulacja RyR2 w miejscach luminalnych/cytoplazmatycznych i zaburzone interakcje wewnątrz/międzycząsteczkowe RyR2. interakcje. Niniejszy przegląd rozważa dysfunkcję RyR2 w kontekście strukturalnej i funkcjonalnej modulacji kanału, a także potencjalne strategie terapeutyczne strategie terapeutyczne mające na celu stabilizację funkcji RyR2 w patologii serca. --- Każdego roku tysiące nagłych zgonów z udziałem młodych osób (<35 lat) wieku) pozostają niewyjaśnione po pełnym dochodzeniu medyczno-prawnym, które obejmującym sekcję zwłok. W rzeczywistości badania epidemiologiczne szacują, że ponad ponad połowa nagłych zgonów z udziałem wcześniej zdrowych młodych osób nie ma nieprawidłowości morfologicznych możliwych do zidentyfikowania podczas sekcji zwłok. Kanałopatie serca związane ze strukturalnie prawidłowymi sercami, takie jak zespół długiego QT (LQTS), katecholaminergiczny polimorficzny częstoskurcz komorowy (CPVT) i zespół Brugadów (BrS). zespół Brugadów (BrS), nie pozostawiają żadnych dowodów podczas autopsji, pozostawiając badaczom tylko spekulować, że śmiertelna arytmia może leżeć u podstaw nagłej, niewyjaśnionej śmierci (SUD). niewyjaśnionej śmierci (SUD). W przypadkach SUD, w których sekcja zwłok nie dała wyniku pozytywnego, należy kontynuować poprzez zastosowanie kardiologicznej i genetycznej oceny krewnych pierwszego lub drugiego stopnia. kardiologicznej i genetycznej krewnych pierwszego lub drugiego stopnia i/lub autopsji molekularnej, może wskazać mechanizm przyczyniający się do nagłej śmierci i pozwolić na identyfikację żyjących członków rodziny z patogennym substratem, który patogennym substratem, który naraża ich na zwiększone ryzyko zdarzeń sercowych, w tym nagła śmierć. --- Mutacje w genach kodujących podjednostki α tworzące pory kanałów jonowych i podjednostki pomocnicze podjednostki β, a także wewnątrzkomórkowe białka transportujące wapń, które wspólnie utrzymują elektromechaniczną funkcję ludzkiego serca, służą jako patogenne podłoże dla spektrum nagłej śmierci sercowej (SCD) predysponujących do dziedzicznych zespołów arytmii serca, w tym zespołu długiego QT zespół długiego QT (LQTS), zespół krótkiego QT (SQTS), zespół Brugadów (BrS) i katecholaminergiczny polimorficzny częstoskurcz komorowy (CPVT). Podobnie do wielu zaburzeń mendlowskich, "kanałopatie" sercowe wykazują niepełną penetrację, zmienną ekspresję i nakładanie się fenotypów, przy czym osoby z dodatnim genotypem w ramach tej samej linii genetycznej przyjmują znacznie różny przebieg kliniczny, obiektywnie oceniany na podstawie cech fenotypowych, takich jak nieprawidłowości elektrokardiograficzne i liczba/rodzaj zdarzeń sercowych. W niniejszym przeglądzie podsumowujemy obecne zrozumienie globalnej architektury złożonych cech elektrokardiograficznych, takich jak odstęp QT, koncentrując się na roli powszechnych wariantów genetycznych w modulacji parametrów EKG w zdrowiu oraz środowiskowych i genetycznych determinantach niepełnej penetracji i zmiennej ekspresji w dziedzicznych i zmiennej ekspresji w dziedzicznych zespołach arytmii serca, które najprawdopodobniej wystąpią w praktyce klinicznej. w praktyce klinicznej. --- Katecholaminergiczny polimorficzny częstoskurcz komorowy (CPVT) jest rodzinną arytmią serca związaną z mutacją genu RYR2 lub CASQ2. arytmią serca związaną z mutacją genu RYR2 lub CASQ2. Występuje u pacjentów ze strukturalnie prawidłowym sercem i powoduje omdlenia i nagłą śmierć sercową. omdlenia i nagłą śmierć sercową. Doświadczyliśmy przypadku CPVT u 11-letniej pacjentki. u 11-letniej pacjentki, która została przyjęta z powodu nagłej zapaści sercowo-naczyniowej. Wstępny elektrokardiogram (EKG) elektrokardiogram (EKG) na oddziale ratunkowym ujawnił migotanie komór. migotanie komór. Po wielokrotnych defibrylacjach przywrócono rytm zatokowy. Jednak nawracające migotanie komór wystąpiło podczas wprowadzania sondę nosowo-żołądkową bez sedacji na oddziale opieki wieńcowej. Monitorowanie EKG, dwukierunkowy częstoskurcz komorowy wystąpił z częstoskurczem zatokowym, a następnie a następnie przerodził się w migotanie komór. Zgodnie z naszą wiedzą, nie było wcześniejszego opisu przypadku CPVT wywołanego częstoskurczem zatokowym w Korei. Dlatego, opisujemy ten przypadek, a także przegląd literatury. --- TŁO: Nagła śmierć sercowa dziecka jest druzgocącym wydarzeniem dla rodziny i ogromnym wyzwaniem dla lekarza prowadzącego. rodziny i ogromnym wyzwaniem dla lekarza prowadzącego. METODY I WYNIKI: Opisujemy rodzinę z powtarzającymi się przypadkami nagłego zgonu sercowego i nawracającego migotania komór u nastoletniej dziewczynki. nagłej śmierci sercowej i nawracającego migotania komór u nastoletniej dziewczynki. dane z sekcji zwłok i badania kliniczne były niejednoznaczne. Rozpoznanie katecholaminergiczny polimorficzny częstoskurcz komorowy (CPVT) został ustalony dopiero po znalezieniu mutacji genu w sercowym receptorze ryanodynowym. WNIOSKI: Interpretacja danych z sekcji zwłok, testów prowokacyjnych i badań genetycznych genetyczne u ofiar nagłej śmierci i członków ich rodzin w celu prawidłowego prawidłowo zidentyfikować przyczynę i właściwie postępować z bezobjawowymi nosicielami w takich rodzinach. --- Katecholaminergiczny polimorficzny częstoskurcz komorowy (CPVT) jest dziedziczną chorobą arytmogenną. arytmogenną, która może powodować nagłą śmierć sercową z powodu migotania komór (VF). migotania komór (VF). Podczas gdy terapia farmakologiczna beta-blokerami i/lub antagonistami Ca(2)(+) jest często zawodna, ostatnie badania wykazały, że flekainid może skutecznie tłumić arytmię w mysim modelu CPVT, a także a także klinicznie u dwóch osób cierpiących na CPVT. Przedstawiamy tutaj przypadek 11-letniego chłopca cierpiącego na CPVT-1, a także przegląd aktualnej literatury. Po resuscytacji z powodu migotania komór w wieku 9 lat, chłopcu wszczepiono Zautomatyzowany wszczepialny kardiowerter-defibrylator (ICD) został wszczepiony w 2007 roku. W trakcie terapii beta-blokerami, powtarzały się wyładowania z powodu szybkich częstoskurczów komorowych. częstoskurczu komorowego (VT) lub migotania komór (VF). Utrzymywało się to podczas dodatkowej terapii werapamilem. Rutynowe badania wszczepialnego kardiowertera-defibrylatora wykazały częste nieutrwalone częstoskurcze komorowe (średnio 8,8 dziennie). Dodatkowo pacjent pacjent cierpiał na upośledzoną sprawność fizyczną z powodu obniżonej chronotropowego. W lipcu 2009 roku dodano flekainid do terapii beta-adrenolityk / werapamil, uzyskując poziom w osoczu 0,20 mg / l. Wstrząs ICD do grudnia 2010 roku. Badanie genetyczne ujawniło mutację receptora mutację receptora RyR2. Przypadek ten pokazuje, jakim wyzwaniem jest diagnoza i diagnostyki i leczenia CPVT. Ponadto potwierdza ostatnie dowody eksperymentalne, że że lek przeciwarytmiczny klasy 1 flekainid może hamować CPVT. Przedstawiony przypadek wspiera nową strategię leczenia CPVT za pomocą leku przeciwarytmicznego klasy I flekainidu. --- Katecholaminergiczny polimorficzny częstoskurcz komorowy (CPVT) jest rzadkim zaburzeniem arytmogennym charakteryzującym się arytmogennym charakteryzującym się zdarzeniami synkopalnymi i nagłą śmiercią sercową w młodym wieku podczas serca w młodym wieku podczas stresu fizycznego lub emocji, przy braku strukturalnej choroby serca. Opisujemy pierwsze nonsensowne mutacje w genie kalsekwestryny serca CASQ2, w trzech rodzinach CPVT. Trzy mutacje, nonsensowna nonsensowne R33X, splicing 532+1 G>A i delecja 1-bp, 62delA, są uważane za indukujące przedwczesne kodony stop. indukują przedwczesne kodony stop. Dwóch pacjentów, którzy doświadczyli omdleń przed Dwóch pacjentów, u których wystąpiły omdlenia przed 7 rokiem życia, było homozygotycznymi nosicielami, co sugeruje całkowity brak kalsekwestryny 2. Jeden pacjent był heterozygotyczny pod względem kodonu stop i doświadczał omdleń od 11 roku życia. i doświadczał omdleń od 11 roku życia. Pomimo różnych mutacji, istnieje niewielka zmienność fenotypowa CPVT dla mutacji CASQ2. Spośród 16 heterozygotycznych nosicieli tych różnych mutacji, 14 było pozbawionych objawów klinicznych objawów klinicznych lub nieprawidłowości w EKG, podczas gdy 2 z nich miało komorowe zaburzenia rytmu w EKG w testach wysiłkowych. Zgodnie z tym, diagnoza probantów była trudna z powodu braku trudna ze względu na brak pozytywnego wywiadu rodzinnego. Podsumowując, te dodatkowe trzy rodziny CASQ2 CPVT sugerują, że mutacje CASQ2 są bardziej częstsze niż wcześniej sądzono i powodują ciężką postać CPVT. Pełny tekst tego artykułu jest dostępny na stronie http://www.circresaha.org. --- Katecholaminergiczny polimorficzny częstoskurcz komorowy (CPVT) jest dziedzicznym zaburzeniem arytmogennym. arytmogennym, które powoduje epizody omdleń związane ze stresem lub emocjami, a nawet nagłe zgony sercowe. emocjami, a nawet nagłe zgony sercowe. Oznaki i objawy zwykle zaczynają się w dzieciństwie. dzieciństwie. Podejrzenie CPVT należy mieć na uwadze, gdy dziecko lub nastolatek nagle traci przytomność. dziecko lub nastolatek nagle traci przytomność, szczególnie jeśli dzieje się to podczas wysiłku fizycznego lub nagłego stresu psychicznego. W ciągu ostatniej dekady wiedza na temat wiedzy na temat genetyki i fizjologii CPVT. Testy wysiłkowe są niezbędne w przypadku podejrzenia arytmogennego pochodzenia omdleń, a w przypadku CPVT może być nawet bardziej może być nawet bardziej czułe niż monitorowanie metodą Holtera. Leki beta-adrenergiczne mogą znacznie zmniejszyć śmiertelność związaną z CPVT. Bezobjawowi pacjenci ze znanymi wadami genu CPVT również powinni być leczeni ponieważ nagła śmierć sercowa może być pierwszym objawem choroby. Wszczepialny kardiowerter-defibrylator wszczepialny kardiowerter-defibrylator może być również wymagany w najcięższych przypadkach CPVT. przypadkach CPVT. W niniejszym przeglądzie podsumowano aktualną wiedzę na temat charakterystyki klinicznej, diagnostycznej, genetycznej i prognostycznej CPVT. klinicznych, diagnostycznych, genetycznych i prognostycznych cech CPVT u dzieci. u dzieci. W sumie sprawdzono 133 publikacje obejmujące 60 lat, a te napisane w języku angielskim i zawierające dziesięć lub więcej, głównie pediatrycznych przypadków CPVT, zostały uwzględnione. Ponadto uwzględniono rodzinę CPVT z trzema członkami i opóźnioną diagnozą do późnego dzieciństwa i dorosłości. do późnego dzieciństwa i dorosłości. --- Kardiomiopatie elektryczne obejmują zespół długiego QT (LQTS), zespół krótkiego QT (SQTS), zespół Brugadów i polimorficzny zespół katecholaminergiczny. (SQTS), zespół Brugadów i katecholaminergiczny polimorficzny częstoskurcz komorowy (CPVT). katecholaminergiczny częstoskurcz komorowy (CPVT). Pacjenci, u których zdiagnozowano kardiomiopatię kardiomiopatią elektryczną mają zwiększone ryzyko omdleń i nagłej śmierci sercowej (SCD). Zazwyczaj mamy do czynienia z młodymi pacjentami, a nawet dziećmi. Częstość występowania tych chorób jest niska. Nie istnieją duże prospektywne badania z randomizacją w odniesieniu do wyników opartych na różnych parametrach klinicznych i genetycznych. W związku z tym, stratyfikacja ryzyka u tych pacjentów opiera się na retrospektywnych danych z jedno- lub wieloośrodkowych rejestrów. Wszczepialny kardiowerter-defibrylator jest jedyną skuteczną terapią u pacjentów z chorobą Brugadów. kardiowerter-defibrylator jest jedyną niezawodną terapią u pacjentów z zespołem Brugadów i SQTS, ponieważ nie udowodniono udowodniono, że żadna terapia farmakologiczna nie zapobiega SCD. W LQTS i CPVT podstawową terapią jest Podstawowa terapia opiera się na beta-blokerach. U pacjentów wysokiego ryzyka wskazany jest ICD. We wszystkich chorobach elektrycznych stratyfikacja ryzyka opiera się na fenotypie klinicznym, w tym na elektrokardiogramie. We wszystkich chorobach elektrycznych stratyfikacja ryzyka opiera się na fenotypie klinicznym, w tym elektrokardiogramie, historii niewyjaśnionych niewyjaśnionych lub związanych z chorobą omdleń oraz nagłego zatrzymania krążenia. W LQTS i CPVT, demograficzne, takie jak wiek i płeć, są ważnymi czynnikami stratyfikacji ryzyka. stratyfikacji ryzyka. Genotyp przyczynia się do stratyfikacji ryzyka tylko w LQTS i CPVT. Pacjenci z kardiomiopatiami elektrycznymi muszą być stratyfikowani pod względem ryzyka indywidualnie na podstawie danych i aktualnego stanu wiedzy. Pacjenci z kardiomiopatiami elektrycznymi muszą być stratyfikowani indywidualnie na podstawie dostępnych danych i aktualnych wytycznych. --- W około 10-20% wszystkich nagłych zgonów nie można zidentyfikować strukturalnych strukturalnych nieprawidłowości serca. Ważnymi potencjalnymi przyczynami nagłych zgonów zgonów sercowych przy braku choroby serca są pierwotne choroby elektryczne, takie jak zespół Brugadów, zespół długiego QT (LQTS), zespół krótkiego QT (SQTS) i katecholaminergiczne polimorficzne tachyarytmie komorowe (CPVT). EKG spoczynkowe EKG i EKG podczas wysiłku są kluczowe dla diagnozy chorób kanałów jonowych. jonowych. Molekularne badania genetyczne mogą ujawnić mutacje w różnym stopniu mutacje w różnym stopniu wśród chorób kanałów jonowych serca nawet u 70% (LQTS) i może zidentyfikować osoby z niepełną penetracją choroby. U pacjentów z pierwotnymi chorobami elektrycznymi, specyficzne kliniczne czynniki wyzwalające arytmię arytmii, takich jak omdlenia lub nagła śmierć sercowa, w tym wysiłek fizyczny, forsowna aktywność, bodźce słuchowe lub zwiększone napięcie nerwu błędnego. Młodzi, młode, zdrowe osoby mogą być zaangażowane w aktywność sportową. W związku z tym należy zwrócić szczególną uwagę na doradzanie tym pacjentom. Sporty wyczynowe i intensywne ćwiczenia są przeciwwskazane u prawie wszystkich pacjentów. pacjentów. Nawet ćwiczenia rekreacyjne mogą być przeciwwskazane u pacjentów fenotypowo fenotypowo u pacjentów lub cichych nosicieli genu, w zależności od choroby podstawowej. --- CELE: Celem tego badania było ustanowienie specyficznego dla pacjenta indukowanych ludzkimi pluripotencjalnymi komórkami macierzystymi (hiPSCs) modelu katecholaminergicznego katecholaminergicznego częstoskurczu komorowego (CPVT). TŁO: CPVT jest rodzinnym zespołem arytmogennym charakteryzującym się nieprawidłowym poziomem wapnia (Ca(2+)). wapnia (Ca(2+)), arytmią komorową i nagłą śmiercią sercową. METODY: Fibroblasty skórne uzyskano od pacjenta z CPVT z powodu heterozygotycznego punktu RYR M4109R i przeprogramowane w celu wygenerowania komórek CPVT-hiPSC. Specyficzne dla pacjenta hiPSCs zostały nakłonione do różnicowania się w linię sercową i porównano ze zdrowymi kontrolnymi kardiomiocytami pochodzącymi z hiPSCs (hiPSCs-CMs). WYNIKI: Wewnątrzkomórkowe zapisy elektrofizjologiczne wykazały rozwój opóźnionych depolaryzacji następczych w 69% CPVT-hiPSCs-CMs w porównaniu z 11% w zdrowych kardiomiocytach kontrolnych. Stymulacja adrenergiczna przez izoproterenolem (1 μM) lub forskoliną (5 μM) zwiększała częstotliwość i wielkość następczych depolaryzacji, a także prowadziła do rozwoju wyzwalanej aktywności w CPVT-hiPSCs. CPVT-hiPSCs-CMs. Natomiast flekainid (10 μM) i tapsigargina (10 μM) wyeliminowały wszystkie afterdepolaryzacje w tych komórkach. To ostatnie odkrycie sugeruje ważną rolę wewnętrznych magazynów Ca (2+) w patogenezie opóźnionych afterdepolarizations. Laserowo ogniskowe obrazowanie Ca(2+) ujawniło znaczące nieregularności przejściowe [Ca(2+)] w całej komórce (częste lokalne i duże magazyny uwalnianie Ca(2+), szerokie i podwójne transjenty oraz aktywność wyzwalana aktywność) w kardiomiocytach CPVT, które pogarszały się wraz ze stymulacją adrenergiczną i przeciążeniem Ca(2+) i ulegały poprawie po zastosowaniu beta-blokerów. Uwalnianie Ca(2+) indukowane przeciążeniem uwalnianie Ca(2+) zostało również zidentyfikowane w hiPSCs-CMs, a próg dla takich zdarzeń był znacznie obniżony w komórkach CPVT. WNIOSKI: Badanie to podkreśla potencjał hiPSCs do badania wrodzonych zespołów arytmogennych. dziedzicznych zespołów arytmogennych, a w szczególności CPVT. Jako takie, stanowi obiecujący paradygmat do badania mechanizmów choroby, optymalizacji opieki nad pacjentem optymalizacji opieki nad pacjentami i pomocy w opracowywaniu nowych terapii.
Czy katecholaminergiczny polimorficzny częstoskurcz komorowy (CPVT) może
spowodować nagłą śmierć sercową?
Katecholaminergiczny polimorficzny częstoskurcz komorowy (CPVT) może powodować nagłą śmierć sercową.