Zespół Silvera jest rzadkim autosomalnym dominującym zaburzeniem neurodegeneracyjnym charakteryzujące się znaczną amyotrofią i osłabieniem małych mięśni dłoni oraz spastycznością kończyn dolnych. spastycznością kończyn dolnych. Locus dla zespołu Silvera (SPG17) został przypisany do regionu 13 cM na chromosomie 11q12-q14 w pojedynczym dużym rodowodzie. Niedawno znaleźliśmy heterozygotyczne mutacje we wrodzonej lipodystrofii Berardinellego-Seipa (BSC17). lipodystrofii (BSCL2, seipin) powodującej SPG17 i dystalną dziedziczną neuropatię ruchową typu V (dystalna dziedziczna neuropatia ruchowa typu V). neuropatię ruchową typu V (dystalna HMN V). Tutaj opisujemy cechy kliniczne dwóch rodzin rodzin z heterozygotycznymi mutacjami BSCL2. Co ciekawe, obie rodziny wykazują fenotyp kliniczny różniący się od klasycznego zespołu Silvera, a u niektórych pacjentów pacjentów fenotyp różni się również od dystalnego HMN V. Pacjenci z pierwszej rodziny pierwszej rodziny mieli wyraźną spastyczność kończyn dolnych i bardzo uderzającą dystalną amyotrofię, która zawsze zaczynała się w nogach. Pacjenci w drugiej rodzinie mieli dystalną amiotrofię, która czasami zaczynała się i dominowała w nogach, ale bez objawów objawów ze strony układu piramidowego. Obserwacje te poszerzają fenotyp kliniczny zaburzeń związanych z mutacjami BSCL2, co ma konsekwencje dla molekularnych badań genetycznych. genetycznych. --- CEL: Heterozygotyczne mutacje w genie Seipin/BSCL2 zostały niedawno zidentyfikowane w dwóch autosomalnych dominujących chorobach neuronu ruchowego, dystalnej dziedzicznej neuropatii ruchowej typu neuropatia ruchowa typu V i zespół Silvera. Białko Seipin jest podobno białko transbłonowe zlokalizowane w retikulum endoplazmatycznym (ER). Mutacje N88S i S90L tego białka zaburzają jego glikozylację, powodując jego agregację. agregacji, ale mechanizm neurodegeneracji pozostaje niejasny. Aby wyjaśnić molekularną patogenezę chorób neuronów ruchowych związanych z seipiną, wyraziliśmy białka seipiny typu dzikiego i zmutowanego w komórkach neuronalnych i nieneuronalnych. METODY I WYNIKI: Koekspresja ludzkiej seipiny i ubikwityny wykazała, że seipina jest poliubikwitynowana, a jej ubikwitynacja jest wzmocniona przez mutację. Leczenie komórek inhibitorem proteasomu zwiększyło ilość zmutowanej seipiny w komórkach. seipiny w komórkach, co sugeruje, że są one degradowane przez szlak degradacji związany z ER szlak degradacji. Badania immunoprecypitacji wykazały, że zmutowana seipina stabilnie wiąże się z kaleksyną, chaperonem ER, co wskazuje na akumulację rozłożonej zmutowanej seipiny w ER. zmutowanej seipiny w ER. Co więcej, ekspresja zmutowanej seipiny zwiększyła poziom cząsteczek związanych ze stresem ER i indukowała apoptozę w hodowanych komórkach. INTERPRETACJA: Odkrycia te pokazują, że choroby neuronów ruchowych związane z seipiną/BSCL2 choroby neuronów ruchowych są nowymi chorobami konformacyjnymi i podejrzewamy, że są one ściśle związane ze śmiercią komórek za pośrednictwem stresu ER. --- W 2004 roku zidentyfikowano heterozygotyczne mutacje (N88S, S90L) w genie Seipin/BSCL2 w dwóch autosomalnie dominujących chorobach neuronu ruchowego. zidentyfikowane w dwóch autosomalnych dominujących chorobach neuronu ruchowego, dystalnej dziedzicznej neuropatii ruchowej typu neuropatia ruchowa typu V (OMIM #182960) i zespół Silvera (OMIM #270685). The Gen Seipin/BSCL2 został pierwotnie zidentyfikowany jako gen kandydujący dla wrodzonej uogólnionej lipodystrofii typu 2 (CGL2) (OMIM #269700). Osoby z homozygotyczne mutacje null w seipinie mają ciężką lipoatrofię, insulinooporność, insulinooporność, hipertriglicerydemię i upośledzenie umysłowe bez żadnych nieprawidłowości neuronów ruchowych. neuronów ruchowych. Ostatnie analizy fenotypu mutacji N88S i S90L wykazały ujawniły szerokie spektrum chorób neuronów ruchowych związanych z Seipin/BSCL2, w tym zespół Silvera, dystalna dziedziczna neuropatia ruchowa typu V, warianty Charcot-Marie-Tooth typu 2 i paraplegia spastyczna 17; dlatego, choroby te powinny być określane jako "seipinopatie". Seipina jest białkiem białko, które jest zlokalizowane w retikulum endoplazmatycznym (ER). Co ciekawe, mutacje mutacje N88S i S90L zaburzają motyw N-glikozylacji, sugerując, że niewłaściwa glikozylacja seipiny jest ściśle związana z patogenezą chorób neuronów ruchowych. chorobami neuronów ruchowych. Nasze ostatnie badania wykazały, że seipina jest proteolitycznie rozszczepiana na fragmenty N i C-końcowe, a następnie poliubikwitynowana. Mutacje N88S i S90L zwiększają ubikwitynację i degradację przez UPS, a mutanty N88S i S90L wydają się być nieprawidłowo sfałdowane, co skutkuje ich akumulacją w ER. Ponadto ekspresja zmutowanej seipiny w hodowanych komórkach aktywuje stres UPR i indukuje apoptozę, w której pośredniczy stres ER. apoptozę. Nasze odkrycia sugerują, że choroby neuronów ruchowych związane z seipiną, seipinopatie są nowymi chorobami konformacyjnymi i proponujemy, aby proces patologiczny tych chorób był ściśle związany z patologiczny proces tych chorób jest ściśle związany ze śmiercią komórek śmiercią komórek za pośrednictwem stresu. --- Dystalna dziedziczna neuropatia ruchowa (dHMN) lub dystalny rdzeniowy zanik mięśni (OMIM #182960) to heterogenna grupa zaburzeń charakteryzujących się prawie wyłączną zwyrodnieniem włókien nerwów ruchowych, głównie w dystalnej części kończyn. kończyn. Zespół Silvera (OMIM #270685) jest rzadką formą dziedzicznego niedowładu spastycznego. spastycznego niedowładu mapowanego na chromosom 11q12-q14 (SPG17), w którym spastyczności kończyn nóg towarzyszy amyotrofia rąk, a czasami także kończyn dolnych. kończyn dolnych. Zespół Silvera i większość form dHMN są dziedziczone autosomalnie dominująco z niepełną penetracją. dziedziczone z niepełną penetracją i dużą zmiennością ekspresji klinicznej. klinicznej. Skanowanie całego genomu w austriackiej rodzinie z dHMN-V (ref. 4) wykazało powiązanie z locus SPG17, co zostało potwierdzone w 16 dodatkowych rodzinach z fenotypem fenotypem charakterystycznym dla dHMN lub zespołu Silvera. Po udoskonaleniu krytycznego regionu do 1 Mb, zsekwencjonowaliśmy gen wrodzonej lipodystrofii Berardinellego-Seipa (BSCL2) i zidentyfikowaliśmy dwie heterozygotyczne mutacje missense skutkujące substytucje aminokwasowe N88S i S90L. Mutacje zerowe w BSCL2, który koduje białko seipin białko seipinę, wcześniej wykazano, że są związane z autosomalnym recesywną wrodzoną lipodystrofią Berardinellego-Seipa (OMIM #269700). Pokazujemy że seipina jest integralnym białkiem błonowym retikulum endoplazmatycznego (ER). Podstawienia aminokwasów N88S i S90L wpływają na glikozylację seipiny i powodując tworzenie agregatów prowadzących do neurodegeneracji. --- TŁO: Dystalna dziedziczna neuropatia ruchowa typu V (dHMN-V) i zespół Silvera to rzadkie choroby fenotypowo nakładające się na siebie. są rzadkimi, fenotypowo nakładającymi się chorobami, które mogą być spowodowane przez mutacje w genie Berardinelli-Seip Congenital Lipodystrophy 2 (BSCL2) lub w genie Seipin. CEL: Opisanie pierwszej serbskiej rodziny z mutacją BSCL2 wykazującą zmienną ekspresję w rodzinie. ekspresję w obrębie rodziny. PACJENCI I METODY: U 55-letniej kobiety w wieku 45 lat wystąpiło osłabienie obu rąk. w wieku 45 lat. W wieku 47 lat zauważyła dystalne osłabienie i zanik mięśni w nogach. nóg. Badanie fizykalne ujawniło atrofię i osłabienie małych mięśni dłoni oraz łagodny zanik i osłabienie kończyn dolnych. Występowała uogólniona hiperrefleksja z wyjątkiem odruchów skokowych, które były osłabione. Jej 25-letni syn miał tylko sztywność obu nóg w wieku 22 lat. Badanie fizykalne Badanie fizykalne wykazało jedynie uogólnioną hiporefleksję. Trzecim chorym członkiem w tej rodzinie był jej 55-letni kuzyn, który wykazywał większe zaangażowanie mięśni nóg z łagodnym asymetrycznym nóg z łagodnym asymetrycznym osłabieniem mięśni rąk i bez cech piramidowych. piramidowych. WYNIKI: U wszystkich trzech pacjentów prędkości przewodzenia nerwów czuciowych (NCV) we wszystkich kończynach były prawidłowe. prawidłowe we wszystkich kończynach. Amplitudy złożonego potencjału czynnościowego mięśni (CMAP) były znacznie zmniejszone u wszystkich pacjentów. Koncentryczne EMG igłowe wykazało dowody przewlekłego odnerwienia mięśni dystalnych. Przeprowadzono sekwencjonowanie DNA BSCL2 i stwierdzono wykryto heterozygotyczną mutację missense N88S w genie BSCL2 u wszystkich trzech pacjentów. pacjentów. WNIOSEK: Niniejszy raport stanowi dalsze potwierdzenie heterogenności fenotypowej spowodowanej mutacją mutacją N88S genu BSCL2 w tej samej rodzinie.
Jakie fenotypy są związane z heterozygotycznymi mutacjami genu BSCL2?
Heterozygotyczne mutacje w genie wrodzonej lipodystrofii Berardinellego-Seipa (BSCL2) są związane z różnymi fenotypami klinicznymi, w tym z zespołem Silvera/paraplegią spastyczną 17, dystalną dziedziczną neuropatią ruchową typu V i chorobą Charcota-Marie-Tootha typu 2 (CMT2) z dominującym zajęciem rąk.