Choroba Charcota-Marie-Tootha typu 2D jest dziedziczną neuropatią aksonalną i związaną z syntetazą glicylo-tRNA (GARS). (GARS), która jest spowodowana mutacją w GARS. Tutaj opisujemy nowy mysi model neuropatii związanej z GARS, wykorzystujący system wektorów adenowirusowych system wektorów adenowirusowych, który zawiera promotor specyficzny dla neuronów. W tym W tym modelu odkryliśmy, że GARS typu dzikiego jest dystrybuowany do aksonów obwodowych, zwojów korzenia grzbietowego (DRG). ciała komórkowe zwojów korzeni grzbietowych (DRG), centralne zakończenia aksonów i ciała komórkowe neuronów ruchowych. ciała. W przeciwieństwie do tego, GARS zawierający mutację G240R był zlokalizowany w ciałach komórkowych DRG i ciałach komórek neuronów ruchowych, ale nie w obszarach aksonalnych in vivo. Zatem nasze dane sugerują, że mutacja G240R powodująca chorobę może skutkować dystrybucją GARS w nerwach obwodowych in vivo. Co więcej, defekt dystrybucji może być związana z degradacją aksonalną w neuropatiach związanych z GARS. neuropatiach związanych z GARS. --- Sporadyczny młodzieńczy zanik mięśni dystalnej części kończyny górnej lub choroba Hirayamy (HD) (HD) i autosomalna dominująca dystalna neuronopatia ruchowa/aksonopatia (CMT2D/dSMA-V), spowodowane mutacjami genu syntetazy glicylo-tRNA (GARS), mają wspólne cechy kliniczne, takie jak pewne cechy kliniczne, w tym: młody wiek zachorowania, predylekcja do dystalnej kończyny górnej, asymetria, oszczędzanie mięśni proksymalnych i niezwykła wrażliwość na zimno. wrażliwość na zimno. Jednak niepełna penetracja mutacji genu GARS może być przyczyną za pozornie nierodzinne przypadki. Aby sprawdzić, czy mutacje genu GARS są związane z HD, przebadaliśmy siedmiu pacjentów spełniających kryteria kliniczne i elektrodiagnostyczne kryteria HD. Wszyscy pacjenci przeszli badanie MRI MRI kręgosłupa szyjnego, który wykluczył mielopatię kompresyjną w pozycji neutralnej i patologię wewnątrzszpikową. patologię wewnątrzszpikową. Każdy pacjent został przebadany na obecność mutacji w GARS poprzez sekwencjonowanie wszystkich kodujących eksonów amplifikowanych z genomowego DNA. Nie znaleziono patogennych patogennych mutacji, co wyklucza rolę genu GARS jako możliwego czynnika w etiologii HD. etiologii HD w tej kohorcie. --- Spośród wielu dziedzicznych neuropatii obwodowych Charcota-Marie-Tootha, typ 2D (CMT2D) jest spowodowana dominującymi mutacjami punktowymi w genie GARS, kodującym syntetazę glicylo-tRNA (GlyRS). tRNA (GlyRS). Tutaj opisujemy dominującą mutację w Gars, która powoduje neuropatię u myszy. neuropatię u myszy. Co ważne, dotyczy to zarówno aksonów czuciowych, jak i ruchowych, a dominujący fenotyp nie jest spowodowany utratą aminoacylacji GlyRS funkcji. Zmutowane myszy mają nieprawidłową morfologię połączeń nerwowo-mięśniowych i upośledzoną transmisję, zmniejszoną prędkość przewodzenia nerwowego i utratę aksonów obwodowych o dużej średnicy, bez defektów mielinizacji. Zmutowany enzym GlyRS zachowuje aktywność aminoacylacji, a allel utraty funkcji, wygenerowany przez wstawienie pułapki genowej, nie wykazuje dominującego fenotypu u myszy. Te wyniki wskazują, że fenotyp CMT2D nie jest spowodowany zmniejszeniem aktywności kanonicznego kanonicznej aktywności GlyRS i niedoborów w syntezie białek, ale zamiast tego przez nowe patogenne role zmutowanego GlyRS, które specyficznie wpływają na neurony obwodowe. --- Mutacje w genie GARS powodują chorobę Charcota-Marie-Tootha 2D i dystalny rdzeniowy zanik mięśni typu V. rdzeniowy zanik mięśni typu V - zaburzenia alleliczne charakteryzujące się głównie osłabieniem i zanikiem dystalnych części kończyn górnych, zwykle rozpoczynającym się w drugiej dekadzie życia. drugiej dekadzie życia. Opisujemy bliźniaczki jednojajowe z początkiem osłabienia w okresie niemowlęcym i wcześniej opisaną mutacją GARS w domenie wiążącej antykodon domeny antykodonowej. Nasilenie i niezwykłe podobieństwo fenotypów tych dziewcząt i sugerują, że mutacje w obrębie domeny wiążącej antykodon są bardziej szkodliwe dla funkcji syntetazy aminoacylo-tRNA niż te w innych domenach GARS. domeny GARS. --- Opisujemy cechy kliniczne, elektrofizjologiczne, histopatologiczne i molekularne unikalnej choroby spowodowanej mutacjami w genie syntetazy glicylo-tRNA (GARS). Oceniono sześćdziesięciu pacjentów z pięciu wielopokoleniowych rodzin. ocenianych. Choroba charakteryzuje się młodzieńczym początkiem osłabienia i zanik mięśni śródręcza i pierwszego grzbietowego mięśnia międzykostnego, postępujący do objęcia stopy i mięśni strzałkowych w większości, ale nie we wszystkich przypadkach. Łagodne do umiarkowanych u mniejszości pacjentów. Neurofizjologicznie potwierdzone przewlekłe odnerwienie w dystalnych mięśniach ze zmniejszonymi złożonymi potencjałami ruchowymi ruchowe były cechami spójnymi zarówno z neuronami ruchowymi, jak i patologią aksonalną. aksonalną. Biopsja nerwu strzałkowego wykazała łagodną do umiarkowanej selektywną utratę małych i średnich mielinowanych i aksonalnych włókien nerwowych. i średniej wielkości mielinowanych i małych niemielinowanych aksonów, chociaż potencjały czynnościowe nerwów czuciowych potencjały czynnościowe nerwów czuciowych nie były znacząco obniżone. Na podstawie obecności lub zmian czuciowych, fenotyp choroby został początkowo zdefiniowany jako dystalny rdzeniowy zanik mięśni typu V (dSMA-V) w trzech rodzinach, choroba Charcota-Marie-Tootha typu 2D (CMT2D) w jednej rodzinie oraz jako dSMA-V lub CMT2D u pacjentów z innej dużej rodziny. Powiązanie z chromosomem 7p15 i obecność związanych z chorobą heterozygotycznych mutacji GARS zostały zidentyfikowano u pacjentów z każdej z pięciu badanych rodzin. Doszliśmy do wniosku, że pacjenci z mutacjami GARS prezentują kliniczne kontinuum głównie ruchowej neuronopatii dystalnej/aksonopatii z łagodnym do umiarkowanego zaangażowaniem czuciowym, które różni się między rodzinami i między członkami tej samej rodziny. Świadomość tych nakładających się fenotypów klinicznych związanych z mutacjami w GARS będzie ułatwi identyfikację tego zaburzenia w kolejnych rodzinach i ukierunkuje przyszłe badania w kierunku lepszego zrozumienia jego patogenezy.
Czy zidentyfikowano mutacje w genie GARS powodujące chorobę Charcota-Marie-Tootha typu 2D (CMT2D)?
Choroba Charcota-Marie-Tootha typu 2D (CMT2D) jest spowodowana mutacjami missense w genie syntetazy glicylo-tRNA (GARS).