ATPaza wapniowa siateczki sarko(endo)plazmatycznej (SERCA) i jej partner regulatorowy partner fosfolamban (PLN) są niezbędne dla kurczliwości mięśnia sercowego. Arg(9) → Cys (R9C) i delecja Arg(14) (R14del) w PLN są związane z śmiertelną kardiomiopatią rozstrzeniową. śmiertelną kardiomiopatią rozstrzeniową u ludzi. Aby lepiej zrozumieć te mutacje, dokonaliśmy serii substytucji aminokwasowych w domenie cytoplazmatycznej PLN i przetestowaliśmy ich zdolność do hamowania SERCA. R9C jest kompletnym mutantem utraty funkcji mutant PLN, podczas gdy R14del jest łagodnym mutantem utraty funkcji. Po połączeniu z PLN typu dzikiego w celu symulacji warunków heterozygotycznych, mutanty miały dominujący negatywny wpływ na funkcję SERCA. Seria ukierunkowanych mutacji w tym regionie domeny cytoplazmatycznej PLN ((8)TRSAIRR(14)) wykazała znaczenie równowagi hydrofobowej w prawidłowej regulacji SERCA przez PLN. Stwierdziliśmy że podstawienia Arg(9) → Leu i Thr(8) → Cys naśladowały zachowanie mutanta R9C, a podstawienie Arg(14) → Ala naśladowało zachowanie mutanta mutanta R14del. Wyniki pokazują, że zmiana hydrofobowości wynikająca z mutacji z mutacji R9C i R14del jest wystarczająca do wyjaśnienia utraty funkcji i trwałej interakcji z SERCA. Nierównowaga hydrofobowa w domenie cytoplazmatycznej PLN wydaje się być predyktorem rozwoju i progresji kardiomiopatii rozstrzeniowej. kardiomiopatii rozstrzeniowej. --- Kardiomiopatia rozstrzeniowa (DCM) jest chorobą mięśnia sercowego, która powoduje niewydolność serca i przedwczesną śmierć. niewydolność serca i przedwczesną śmierć. Została ona opisana u ludzi i kilku zwierząt domowych. U psów rasy nowofundland DCM jest chorobą dziedziczoną autosomalnie dominująco o późnym początku i zmniejszonej penetracji. Przeanalizowaliśmy 15 genów kandydujących pod kątem ich zaangażowanie w DCM u psa nowofundlanda. Polimorficzne markery mikrosatelitarne i polimorfizmy pojedynczych nukleotydów były genotypowane w 4 rodzinach psów nowofundlandzkich z kardiomiopatią rozstrzeniową dla genów kodujących alfa-sercową aktyny (ACTC), kaweoliny (CAVI), białka bogatego w cysteinę 3 (CSRP3), czynnika wiążącego domenę LIM czynnik wiążący domenę LIM 3 (LDB3), desmina (DES), lamin A/C (LMNA), miozyna ciężka polipeptyd 7 (MYH7), delta-sarkoglikan (SGCD), troponina I (TNNTI3), troponina T (TNNT2), alfa-tropomiozyny (TPMI), titiny (TTN) i winkuliny (VCL). Logarytm logarytmu szans (LOD) mniejszy niż -2,0 w 2-punktowej analizie powiązań wskazywał na wykluczenie wszystkich genów z wyjątkiem 2, kodujących CSRP3 i DES. Wynik (LOD) między -1,5 a -2,0 dla CSRP3 i DES czyni te geny mało prawdopodobnymi przyczynami DCM u tej rasy psów. rasy. W przypadku genów fosfolambanu (PLN) i czapeczki titiny (TTN) zastosowano metodę bezpośredniej mutacji. zastosowano metodę bezpośredniej mutacji. Analiza sekwencji DNA wszystkich eksonów nie wykazała dowodów na to, że geny te są zaangażowane w DCM u psów rasy nowofundland. --- Zmniejszona obsługa Ca w kardiomiocytach jest często przypisywana upośledzonej funkcji retikulum sarkoplazmatycznego (SR) w ludzkiej i eksperymentalnej niewydolności serca. Fosfolamban (PLN) jest kluczowym regulatorem SR i funkcji serca, a mutacje PLN u ludzi są związane z kardiomiopatią rozstrzeniową (DCM). My wcześniej donosiliśmy o delecji wysoce konserwatywnej reszty aminokwasowej argininy 14 (kwasy nukleinowe 39, 40 i 41) u pacjentów z DCM. Ten podstawowy aminokwas jest ważny w utrzymaniu sekwencji konsensusu dla fosforylacji PKA fosforylacji Ser 16 w PLN. Aby ocenić funkcję tego zmutowanego PLN, wprowadziliśmy wprowadziliśmy PLN-R14Del do miocytów serca myszy bez PLN. Transgeniczne linie wyrażające zmutowany PLN-R14Del na podobnych poziomach białka jak typy dzikie nie wykazywały zahamowania początkowego tempa wychwytu Ca z SR ułatwionego przez szczawiany w porównaniu do PLN-knockouts (PLN-KO). Parametry kurczliwości i kinetyka Ca również pozostawały silnie stymulowane w kardiomiocytach PLN-R14Del, podobnie jak w PLN-KO, a izoproterenol nie stymulował dalej tych hiper-skurczowych parametrów podstawowych. parametry. Zgodnie z brakiem zahamowania transportu SR Ca i kurczliwości, mikroskopia konfokalna kurczliwości, mikroskopia konfokalna wykazała, że PLN-R14Del nie udało się kolokalizować z SERCA2a. Co więcej, PLN-R14Del nie współimmunoprecypitował z SERCA2a (podobnie jak WT-PLN), ale raczej koimmunoprecypitował z sarkolemmalną Na/K-ATPazą (NKA) i stymulował aktywność NKA. Ponadto badania na komórkach HEK wykazały znaczący transfer energii rezonansu fluorescencji między PLN-R14Del-YFP i NKAα1-CFP, ale nie z regulatorem NKA fosfolemmanem. Pomimo zwiększonej funkcji serca w sercach PLN-R14Del (podobnie jak w sercach PLN-knockouts), wystąpił przerost mięśnia sercowego (w przeciwieństwie do PLN-KO) w połączeniu z aktywacją Akt i szlaków MAPK. Zatem ludzki PLN-R14Del jest nieprawidłowo kierowany do sarkolemma, przy braku endogennego PLN, i zmienia aktywność NKA, prowadząc do przebudowy serca. --- Molekularna etiologia niewydolności serca, wyłaniającej się epidemii sercowo-naczyniowej dotykającą 4,7 miliona Amerykanów i kosztującą 17,8 miliarda dolarów rocznie. rocznie, pozostają słabo poznane. Tutaj donosimy, że dziedziczna ludzka kardiomiopatia rozstrzeniowa z oporną na leczenie zastoinową niewydolnością serca jest spowodowana przez dominującą mutację typu missense Arg --> Cys w pozycji 9 (R9C) w fosfolambanie (PLN), przezbłonowej fosfoproteinie, która hamuje sarkoplazmatyczną sercową sarkoplazmatyczną pompę Ca2+-adenozynotrifosfatazy (SERCA2a). Transgeniczne myszy PLN(R9C) odtworzyły ludzką niewydolność serca z przedwczesną śmiercią. Badania komórkowe i biochemiczne badania wykazały, że w przeciwieństwie do PLN typu dzikiego, PLN(R9C) nie hamuje bezpośrednio SERCA2a. Zamiast tego, PLN(R9C) uwięził kinazę białkową A (PKA), która zablokowała fosforylację PLN typu dzikiego za pośrednictwem PKA, co z kolei opóźniało zanik wapnia w miocytach. Wyniki te wskazują, że dysregulacja może inicjować niewydolność serca u ludzi - odkrycie, które może prowadzić do możliwości terapeutyczne. --- Kardiomiopatia rozstrzeniowa jest chorobą mięśnia sercowego wynikającą z szeregu schorzeń, które uszkadzają serce i upośledzają jego funkcję. szeregu schorzeń, które uszkadzają serce i upośledzają jego funkcję. Niewydolność serca występuje, gdy serce nie jest w stanie pompować krwi w tempie, które może w tempie, które może zaspokoić potrzeby metaboliczne mięśnia sercowego. Wykazano udział kilku Wykazano, że kilka szlaków sygnałowych jest zaangażowanych w indukcję chorób serca i niewydolności serca. niewydolności serca. Wiele z tych szlaków jest powiązanych z cyklem sarkoplazmatycznym (SR) bezpośrednio lub pośrednio. Duża liczba dowodów wskazuje na centralną rolę nieprawidłowej obsługi Ca przez białka SR, pompę Ca-ATPazy (SERCA2a) i fosfolamban (PLN), w patofizjologicznych stanach serca, upośledzając stan kurczliwości kardiomiocytów. Niniejszy przegląd podsumowuje badania, które podkreślają kluczową rolę tych dwóch białek SR w regulacji funkcji serca, znaczenie interakcji SERCA2a-PLN przy użyciu metod transgenicznych oraz transgenicznych, a także niedawne odkrycia ludzkich mutacji PLN prowadzących do stanów chorobowych. do stanów chorobowych. Na koniec omówimy ekstrapolację eksperymentalnych paradygmatów eksperymentalnych wygenerowanych w modelach zwierzęcych do stanu ludzkiego. --- CELE: Znanych jest ponad 40 genów związanych z kardiomiopatią rozstrzeniową (DCM), Analiza genetyczna pacjentów z idiopatyczną DCM jest kosztowna i czasochłonna. Opisujemy wyniki analizy genetycznej u pacjentów z DCM w dużej holenderskiej kohorcie. holenderskiej kohorcie. METODY I WYNIKI: Zebraliśmy oceny kardiologiczne i neurologiczne, rodzinne i analizy genetyczne dla 418 pacjentów z idiopatyczną DCM. Zidentyfikowaliśmy 35 (przypuszczalnych) mutacji patogennych u 82 pacjentów indeksowych (20%). Rodzaj DCM wpłynął na wydajność, z mutacjami znalezionymi w 25% przypadków rodzinnej DCM, w porównaniu do rodzinnych przypadkach DCM, w porównaniu z 8% sporadycznych przypadków DCM i 62% przypadków w których DCM towarzyszyła choroba nerwowo-mięśniowa. Mutacja założycielska PLN (43 (43 przypadki) i mutacje LMNA (19 przypadków, 16 różnych mutacji) były najbardziej rozpowszechnione i często wykazywały specyficzny fenotyp. Inne mutacje znaleziono w: MYH7, DES, TNNT2, DMD, TPM1, DMPK, SCN5A, SGCB (homozygotyczne) i TNNI3. Po medianie obserwacji wynoszącej 40 miesięcy, łączny wynik zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, przeszczepu serca lub złośliwych komorowych zaburzeń rytmu serca u pacjentów z mutacją mutacją był gorszy niż u osób bez zidentyfikowanej mutacji (współczynnik ryzyka 2,0, 95% przedział ufności 1,4-3,0). Wydaje się, że można to przypisać głównie wysokiej częstości występowania złośliwych arytmii komorowych i schyłkowej niewydolności serca u nosicieli mutacji LMNA i PLN. WNIOSEK: Wydajność zidentyfikowanych mutacji u pacjentów z indeksem DCM z wskazówkami klinicznymi, takimi jak towarzysząca choroba nerwowo-mięśniowa lub występowanie rodzinne, jest wyższa w porównaniu z tymi bez tych wskazówek. W przypadku sporadycznej DCM, specyficzne charakterystyka kliniczna może być wykorzystana do wyboru przypadków do analizy DNA. --- CELE: Zbadanie, czy mutacje genu fosfolambanu (PLN) leżą u podstaw u pacjentów ze zdiagnozowaną arytmogenną kardiomiopatią prawej komory (ARVC) lub idiopatyczną kardiomiopatią rozstrzeniową (DCM). METODY I WYNIKI: Przebadaliśmy kohortę 97 niespokrewnionych pacjentów z ARVC i 257 pacjentów z DCM pod kątem mutacji PLN pod kątem mutacji PLN i oceniliśmy ich charakterystykę kliniczną. PLN R14del zidentyfikowano u 12 (12%) pacjentów z ARVC i u 39 (15%) pacjentów z DCM pacjentów. Analiza haplotypów ujawniła wspólnego założyciela, którego wiek szacuje się na między 575 a 825 lat. Elektrokardiogram niskonapięciowy występował u 46% nosicieli R14del. nosicieli R14del. W porównaniu z pacjentami z DCM R14del, pacjenci z DCM R14del+ częściej częściej wykazywali odpowiednie wyładowanie wszczepialnego kardiowertera-defibrylatora (47% vs. 10%, P < 0,001), przeszczep serca (18% vs. 2%, P < 0,001), i nagły zgon sercowy (SCD) w wywiadzie rodzinnym w wieku < 50 lat (36% vs. 16%, P , P = 0.007). Zaobserwowaliśmy podobny wzorzec u pacjentów z ARVC, chociaż nie był istotny statystycznie. Średni wiek 26 członków rodziny, którzy zmarli zmarłych z powodu SCD wynosił 37,7 roku. Immunohistochemia w dostępnych próbkach mięśnia sercowego ujawniła brak/obniżony poziom plakoglobiny w krążkach międzykomorowych w pięciu z siedmiu (71%) próbek R14del+ ARVC, ale tylko w jednej z dziewięciu (11%) próbek R14del+ DCM (P = 0,03). WNIOSKI: Mutacja założycielska PLN R14del jest obecna u znacznej liczby pacjentów, u których klinicznie zdiagnozowano DCM lub ARVC. Pacjenci R14del+, u których zdiagnozowano z DCM wykazywali fenotyp arytmogenny, a SCD w młodym wieku może być objawem prezentującym objawem. Wyniki te potwierdzają koncepcję "arytmogennej kardiomiopatii". kardiomiopatii arytmogennej". --- TŁO: Fosfolamban (PLN) jest skutecznym inhibitorem sarko (endo) retikulum plazmatycznego Ca (2+) -ATPazy, która transportuje Ca (2+) do światła SR prowadząc do rozluźnienia mięśni. Mutacja PLN, w której jedna z reszt di-argininy w pozycjach 13 i 14 prowadziła do ciężkiej, wczesnej kardiomiopatii rozstrzeniowej. kardiomiopatii rozstrzeniowej. Tutaj byliśmy zainteresowani określeniem mechanizmów komórkowych zaangażowanych w tę mutację powodującą chorobę. METODOLOGIA/GŁÓWNE ODKRYCIE: Mutacje usuwające kodony dla jednego lub obu kodonów Arg13 lub Arg14 spowodowały błędną lokalizację PLN z ER. Nasze dane pokazują że PLN jest poddawany recyklingowi poprzez wsteczny szlak ruchu błonowego Golgiego do ER z udziałem pęcherzyków COP-I, ponieważ testy koimmunoprecypitacji wykazały, że COP I są zależne od nienaruszonego motywu di-argininy, ponieważ PLN RDelta14 nie ulegał ko-precypitacji z pęcherzykami zawierającymi COP I. Analiza bioinformatyczna określiła, że motyw di-argininy jest obecny w pierwszych 25 resztach w dużej liczbie wszystkich białek z adnotacjami Gene Ontology (GO) ER/SR. Mutacje w w motywie dwuargininowym receptora opioidowego typu Sigma 1, podjednostki beta receptora cząsteczek receptora cząsteczki rozpoznającej sygnał i O-acylotransferazy sterolowej, trzech białka zidentyfikowane w naszym ekranie bioinformatycznym również spowodowały błędną lokalizację te znane białka rezydujące w ER. WNIOSEK: Wnioskujemy, że PLN jest wzbogacony w ER z powodu transportu za pośrednictwem COP I który jest zależny od nienaruszonego motywu di-argininy i że N-końcowy motyw di-argininy może działać jako ogólna sekwencja pobierania ER. --- TŁO: Rodzinna kardiomiopatia rozstrzeniowa jest wysoce heterogenną chorobą genetyczną. chorobą genetyczną. W związku z tym identyfikacja mutacji powodujących chorobę jest trudnym i czasochłonnym zadaniem. Powiązania genotyp-fenotyp mogą ułatwić identyfikację mutacji leżącej u podstaw choroby. CEL: Celem tego badania było zbadanie fenotypów serca w rodzinie z rodzinną mutacją związaną z kardiomiopatią rozstrzeniową w genie kodującym fosfolipidy. genu kodującego fosfolamban. METODY: Przeprowadzono pełne analizy genetyczne i kliniczne w rodzinie z rodzinną kardiomiopatią rozstrzeniową. rodzinną kardiomiopatią rozstrzeniową spowodowaną mutacją PLN-R14Del. Krewni rodziny byli badani za pomocą EKG, Holtera EKG, echokardiografii, mapowania potencjału powierzchni ciała EKG i obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego serca. WYNIKI: Podejście oparte na genach kandydujących doprowadziło do identyfikacji heterozygotycznej delecji argininy 14 w argininie 14. delecji argininy 14 w genie kodującym fosfolamban (PLN-R14Del) segregującą z kardiomiopatią rozstrzeniową w rodowodzie rodzinnym. Nosiciele mutacji nosiciele mutacji cierpieli na rodzinną kardiomiopatię rozstrzeniową związaną z śmiercią sercową w wieku od 26 do 50 lat. Co ciekawe, wszyscy dorośli nosiciele mutacji ujawnili uderzająco osłabione amplitudy R w standardowym EKG, niezależnie od niezależnie od braku lub obecności nieprawidłowości echokardiograficznych. Rezonans magnetyczny serca wzmocniony gadolinem wykazał późne wzmocnienie u nosicieli PLN-R14Del z zachowaną frakcją wyrzutową. Późne wzmocnienie było regionalnie związane z obszarami najbardziej wyraźnego tłumienia amplitudy R, jak oceniane przez mapowanie potencjału powierzchni ciała. WNIOSEK: Stłumione amplitudy R zostały zidentyfikowane jako wczesny fenotyp EKG w rodzinie z rodzinną rodziny z rodzinną kardiomiopatią rozstrzeniową spowodowaną mutacją PLN-R14Del. Wszyscy dorośli nosiciele PLN-R14Del mieli osłabione fale R niezależnie od nieprawidłowości echokardiograficznych. Wyniki badania sugerują związany z mutacją proces remodelingu poprzedzający dysfunkcję komory. --- Regulacyjne oddziaływanie fosfolambanu (PLN) z Ca(2+)-ATPazą kontroluje wychwyt wapnia do retikulum sarkoplazmatycznego, modulując kurczliwość mięśnia sercowego kurczliwość mięśnia sercowego. Mutacja missense w domenie cytoplazmatycznej PLN (R9C) wywołuje kardiomiopatię kardiomiopatię rozstrzeniową u ludzi, prowadzącą do przedwczesnej śmierci. Wykorzystując technik biochemicznych i biofizycznych zarówno in vitro, jak i w żywych komórkach. komórkach, wykazujemy, że mutacja R9C zwiększa stabilność pentamerycznego zespołu PLN poprzez tworzenie mostków dwusiarczkowych, zapobiegając jego wiązaniu do Ca(2+)-ATPazy, jak również fosforylacji przez kinazę białkową A. Efekty te są wzmocnione w warunkach utleniających. w warunkach utleniających, co sugeruje, że stres oksydacyjny może nasilać kardiotoksyczne działanie mutanta PLN(R9C). Wyniki te ujawniają regulacyjną rolę pentameru PLN w homeostazie wapnia, wykraczającą poza wcześniej hipotezowaną rolę pasywnego magazynowania aktywnych monomerów. --- CELE: Rodzinna kardiomiopatia rozstrzeniowa (FDCM) jest związana z mutacjami w ponad 10 genach. ponad 10 genach, ale częstość mutacji genów i związane z nimi cechy kliniczne cechy kliniczne pozostają w dużej mierze nieznane. Tutaj przeprowadziliśmy analizę mutacji czterech genów genów zaangażowanych w FDCM w populacji idiopatycznej DCM. METODY I WYNIKI: Badanie przesiewowe SSCP i sekwencjonowanie mutacji wszystkich eksonów kodujących łańcuch ciężki miozyny beta (gen MYH7), sercową troponinę T (gen TNNT2), fosfolambanu (gen PLN) i kardiospecyficznego eksonu metawinkuliny (gen VCL ) przeprowadzono u 96 niezależnych pacjentów (54 rodzinnie i 42 sporadycznie). Doprowadziło to do identyfikacji ośmiu heterozygotycznych mutacji, siedmiu nowych w genie MYH7 i już opisanej mutacji R141W w TNNT2. Mutacje MYH7 (w pięciu rodzinnych i dwóch sporadycznych przypadkach) zastępują reszty zlokalizowane albo w głowie (I201T, T412N, A550V) lub domenach ogonowych (T1019N, R1193S, E1426K, R1634S) białka. białka. DCM nie była związana z miopatią szkieletową lub wadami przewodzenia u żadnego z pacjentów. u żadnego z pacjentów. Zaobserwowano kontrastujące cechy kliniczne między nosicielami mutacji MYH7 i TNNT2 nosicielami mutacji. U nosicieli mutacji MYH7 w porównaniu z nosicielami mutacji TNNT2 średni wiek w momencie diagnozy był późniejszy (P<0,03), penetracja była niekompletna u dorosłych (56 vs. 100%), a średni wiek wystąpienia poważnego incydentu sercowego był wyższy (P<0,03). serca był wyższy (P<0,04). WNIOSKI: Zidentyfikowaliśmy siedem mutacji w MYH7, jedną w TNNT2 i żadną w PLN lub VCL. w PLN lub w eksonie specyficznym dla VCL. MYH7 wydaje się być najczęściej zmutowany gen w naszej populacji FDCM (około 10%), a nosiciele mutacji występują z opóźnionym początkiem, w przeciwieństwie do TNNT2. --- W chorobach ludzkich i eksperymentalnych modelach zwierzęcych, upośledzona obsługa Ca(2+) w kardiomiocytach kardiomiocytach jest powszechnie przypisywane upośledzonej funkcji retikulum sarkoplazmatycznego (SR). (SR). U myszy zaburzenie genu PLN kodującego fosfolamban (PLN) lub ekspresja dominująco-ujemnych mutantów PLN poprawia funkcję SR i serca, ale skutki mutacji PLN u ludzi są nieznane. Tutaj, mutacja punktowa T116G mutacja, zastępująca kodon zakończenia dla Leu-39 (L39stop), została zidentyfikowana w dwóch rodzinach z dziedziczną niewydolnością serca. Osoby heterozygotyczne wykazywały przerost bez zmniejszonej kurczliwości. Co uderzające, u obu osób homozygotycznych dla L39stop rozwinęła się kardiomiopatia rozstrzeniowa i niewydolność serca. niewydolność serca, wymagająca przeszczepu serca w wieku 16 i 27 lat. Ponad 50% mRNA PLN i brak wykrywalnego białka PLN odnotowano w jednym eksplantowanym sercu. sercu. Ekspresja rekombinowanego PLN-L39stop w ludzkich embrionalnych komórkach nerkowych (HEK) 293 i kardiomiocytach dorosłych szczurów nie wykazała hamowania przez PLN SR Ca(2+)-ATPazy i praktycznie brak stabilnej ekspresji PLN; gdzie PLN był ekspresji PLN, była ona błędnie kierowana do cytozolu lub błony plazmatycznej. Wyniki te opisują naturalnie występującą mutację utraty funkcji ludzkiego PLN (PLN null). W przeciwieństwie do zgłaszanych korzyści z ablacji PLN w niewydolności serca u myszy, u ludzi pozbawieni PLN rozwijają śmiertelną kardiomiopatię rozstrzeniową. --- Białka cyklu Ca(2+) siateczki sarkoplazmatycznej są kluczowymi regulatorami kurczliwości serca. kurczliwości serca, a zmiany we właściwościach cyklu Ca(2+) retikulum sarkoplazmatycznego wykazano, że są przyczyną rodzinnych kardiomiopatii. Poprzez badania genetyczne pacjentów z kardiomiopatią rozstrzeniową, zidentyfikowaliśmy wcześniej delecję argininy 14 (PLN-R14Del) w regionie kodującym fosfolamban (PLN). fosfolambanu (PLN) w dużej rodzinie z dziedziczną niewydolnością serca. Nie zidentyfikowano zidentyfikowano osób homozygotycznych. W średnim wieku u osób heterozygotycznych rozwinęło się poszerzenie lewej komory, dysfunkcja skurczowa i epizodyczne arytmie komorowe, a w niektórych przypadkach jawna niewydolność serca. Transgeniczne myszy nadeksprymujące zmutowany PLN-R14Del odwzorowywały ludzką kardiomiopatię wykazując podobne nieprawidłowości histopatologiczne i przedwczesną śmierć. Koekspresja normalnego i zmutowanego PLN-PLN w komórkach HEK-293 powodowała sarkoplazmatycznego retikulum Ca(2+)-ATPazy. Dominujący efekt mutacji PLN-R14Del nie mógł być w pełni usunięty, nawet po fosforylacji przez kinazę białkową A. Tak więc, przez przewlekłą supresję retikulum sarkoplazmatycznego Ca(2+)-ATPazy, nieodwracalna superinhibicyjna funkcja mutanta PLN-R14Del może prowadzić do dziedzicznej kardiomiopatii rozstrzeniowej i przedwczesnej śmierci zarówno u ludzi, jak i myszy. zarówno u ludzi, jak i myszy.
Czy mutacje PLN mogą prowadzić do kardiomiopatii rozstrzeniowej?
Tak, mutacje PLN mogą prowadzić do kardiomiopatii rozstrzeniowej.