Teratogenność leku przeciwpadaczkowego - kwasu walproinowego (VPA) - występuje głównie na poziomie genetycznych i somatycznych, powodując teratogenezę obejmującą wady neurotubularne (NTD), bezmózgowie, meningomyelocele lędźwiowo-krzyżowe i dysfunkcję nóg z powodu rozszczepu kręgosłupa aperta. rozszczep kręgosłupa aperta. Różnorodne nutraceutyki zostały wypróbowane w celu złagodzenia ryzyko teratogenności VPA. Efekt był różny. W celu promowania profilaktycznych, poznanie mechanizmu ich działania może mieć kluczowe znaczenie. Wykorzystaliśmy model zarodka kurzego, aby wypróbować działanie kwasu foliowego (FA), kwasu askorbinowego (AA) i N-acetylocysteiny (NAC). VPA w stężeniu 30mM wykazał wyższy wskaźnik wad rozwojowych (66,7%) przy najmniejszej śmiertelności (22,2%). Wyniki badań patologicznych wskazały że mięsień szyjny był bardziej podatny na uszkodzenie przez VPA niż mięsień kostki. niż mięsień skokowy. VPA obniżał poziomy dysmutazy ponadtlenkowej (SOD), glutationu (GSH), deacetylazy histonowej (HDAC) i kwasu foliowego, a także podwyższony poziom H(2)O(2) i homocysteiny. homocysteiny. FA, AA i NAC znacząco podnosiły poziom SOD, ale tylko AA aktywowało GSH. aktywował GSH. AA i NAC obniżały poziom H(2)O(2), podczas gdy FA była całkowicie nieskuteczna. całkowicie nieskuteczny. Wszystkie trzy nutraceutyki w porównywalnym stopniu ratowały HDAC przy jednoczesnym hamowały akumulację homocysteiny i ponowne podniesienie poziomu folianów, chociaż mniej skuteczniej przez NAC. Na podstawie tych danych doszliśmy do wniosku, że VPA posiada "wielopunktowy mechanizm działania". punktowy mechanizm działania". Oprócz wpływu na cytowane poziomy transkrypcji i poziomy translacji, stawiamy hipotezę, że VPA konkurencyjnie antagonizuje kwas glutaminowy do łączenia się z kwasem pteroinowym w biosyntezie kwasu dihydrofoliowego (DHFA). H(2)O(2) bezpośrednio zniszczył system redukujący NADPH w reduktazie dihydrofolianu reduktazy (DHFR) i reduktazy metylenotetrahydrofolianowej (MTHFR), podczas gdy całkowicie przywrócony przez AA, co implikuje zachowanie nienaruszonych apoenzymów. Ponadto układ GSH-GSSG jest umieszczony pomiędzy układami redukującymi NADPH/NADP i DHA-AA, jego równowaga netto jest wysoce zależna od stanu redoks in situ in vivo. stan redoks, stąd transformacja kwasu foliowego jest zmienna. Aby uratować teratogenność indukowaną przez VPA, sugeruje się jednoczesne stosowanie wielu recept. --- Rozkład leczenia przeciwdrgawkowego badano u 318 niemowląt z wadami rozwojowymi i znaną historią padaczki u matki. niemowląt ze znaną historią padaczki u matki. Dane dotyczące niemowląt zostały zebrane z sześciu programów monitorowania wad wrodzonych w Europie i Ameryce Południowej. Stosowanie określonych rodzajów leków przeciwdrgawkowych różniło się znacznie w poszczególnych krajach. krajach. Niejednorodność dystrybucji leków i wad rozwojowych została przeanalizowana w celu określić, czy stosowanie określonych leków było powiązane z określonymi wadami rozwojowymi. A między stosowaniem przez matkę kwasu walproinowego a rozszczepem kręgosłupa i słabszym rozszczepem kręgosłupa oraz słabszy, nieistotny związek między karbamazepiną a rozszczepem kręgosłupa. rozszczepem kręgosłupa. Rozszczepy twarzy były związane zarówno ze stosowaniem difenylohydantoiny, jak i fenobarbitonem, a także z politerapią. Różnice te wskazują, że że faktycznie stosowany lek jest istotny dla procesu teratogennego. Technika może być przydatna w analizie innych kwestii teratogennych związanych z lekami. --- Kwas walproinowy, lek powszechnie stosowany w leczeniu drgawek i innych zaburzeń psychicznych, powoduje wady cewy nerwowej (NTD) u narażonych płodów. i innych zaburzeń psychicznych, powoduje wady cewy nerwowej (NTD) u narażonych płodów w tempie 20-krotnie 20 razy częściej niż w populacji ogólnej. Niepowodzenie zamknięcia cewy nerwowej podczas rozwoju skutkuje egzencefalią lub anencefalią, a także rozszczepem kręgosłupa. rozszczep kręgosłupa. U myszy niespecyficzna aktywacja układu odpornościowego matki może zmniejszyć nieprawidłowości płodu spowodowane różnymi etiologiami, w tym NTD wywołanymi cukrzycą. NTD. Postawiliśmy hipotezę, że niespecyficzna aktywacja matczynego układu odpornościowego z interferonem-gamma (IFN-gamma) i czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF) (GM-CSF) może również zmniejszyć wady wywołane kwasem walproinowym (VA). Samice CD-1 podawano stymulant immunologiczny: IFN-gamma lub GM-CSF. Około połowa kontrolnych i stymulowanych immunologicznie ciężarnych samic była następnie wystawione na działanie 500 mg/kg VA rano w 8. dniu ciąży. Częstość występowania wad rozwojowych określono w 17. dniu ciąży od co najmniej ośmiu miotów w każdej z następujących grup leczenia: kontrola, tylko VA, tylko IFN-gamma, IFN-gamma+VA, tylko GM-CSF i GM-CSF+VA. Częstość występowania NTDs wynosiła 18% u płodów narażonych tylko na VA, w porównaniu do 3,7% i 2,9% u płodów narażonych na narażonych odpowiednio na IFN-gamma+VA lub GM-CSF+VA. Wady oczu były również z 28,0% w grupach narażonych na VA do 9,8% w IFN-gamma+VA i 12,5% w grupach GM-CSF+VA. Mechanizmy, dzięki którym matczyna stymulacja immunologiczna zapobiega wadom wrodzonym pozostają niejasne, ale mogą wiązać się z matczyną lub płodową produkcją cytokin. cytokin lub czynników wzrostu, które chronią płód przed dysregulacyjnymi skutkami teratogenezy. przed dysregulacyjnym działaniem teratogenów. --- Badanie kliniczno-kontrolne dotyczące związku między padaczką u matki, stosowaniem leków przeciwdrgawkowych w czasie ciąży a wadami wrodzonymi przeprowadzono we Italian Multicentric Registry of Birth Defects (IPIMC). W latach 1980-1983, 7 607 dzieci z wadami rozwojowymi spośród 439 717 wszystkich urodzeń (martwe + żywe) zostało zarejestrowanych. Zidentyfikowano czterdzieści jeden dzieci z wadami rozwojowymi z padaczką matki (5.39 X 1,000). Ogólne względne ryzyko urodzenia dziecka z wadą rozwojową wśród kobiet z padaczką w ciąży wynosiło 1,87. Rozszczep kręgosłupa, wrodzone wady serca, Rozszczepy, przepuklina przeponowa i trisomia 18 występowały częściej niż oczekiwano. wśród dzieci z padaczką matki. Różne schematy terapeutyczne zostały terapeutyczne w celu zidentyfikowania możliwego niezależnego teratogennego wpływu leków przeciwdrgawkowych. Stwierdzono statystycznie istotny związek między rozszczepem kręgosłupa rozszczepem kręgosłupa a kwasem walproinowym (iloraz szans 22,7; wartość p Fishera = 0,0364). żaden inny badany lek przeciwdrgawkowy nie wykazywał związku z jakimkolwiek rodzajem wad rozwojowych. wadą rozwojową. --- Wybrane leki przeciwpadaczkowe (AED) zwiększają ryzyko wystąpienia wad wrodzonych. Aby ocenić wpływ praktyk przepisywania AED na rozszczep kręgosłupa i rozszczep podniebienia. rozszczepem podniebienia, przeszukaliśmy literaturę pod kątem szacunków dotyczących związku między kwasem walproinowym lub karbamazepiną podczas ciąży a tymi wadami i podsumowaliśmy te powiązania za pomocą metaanaliz. Oszacowaliśmy rozkłady rozpowszechnienia stosowania kwasu walproinowego i karbamazepiny wśród kobiet w wieku rozrodczym na podstawie analiz w wieku rozrodczym na podstawie analiz czterech zestawów danych. Oszacowaliśmy przypisywalne frakcje i liczbę dzieci urodzonych z każdą wadą, której można by zapobiec rocznie w Stanach Zjednoczonych, gdyby kwas walproinowy i karbamazepina nie były stosowane. kwas walproinowy i karbamazepina nie były stosowane w czasie ciąży. Sumaryczny szacunkowy iloraz szans dla związku między kwasem walproinowym a rozszczepem kręgosłupa wynosił 11,9 (95% przedział niepewności (UI): 4,0-21,2); dla kwasu walproinowego i rozszczepu podniebienia 5,8 (95% UI: 3,3-9,5); dla karbamazepiny i rozszczepu kręgosłupa 3,6 (95% UI: 1,3-7,8); oraz dla karbamazepiny i rozszczepu podniebienia 2,4 (95% UI: 1,1-4,5) w Stanach Zjednoczonych. Około 40 niemowląt (95% UI: 10-100) z rozszczepem kręgosłupa i 35 niemowląt (95% UI: 10-100) z rozszczepem podniebienia. UI: 10-70) z rozszczepem podniebienia mogłoby rodzić się bez tych wad każdego roku, gdyby gdyby kwas walproinowy nie był stosowany w czasie ciąży; 5 niemowląt (95% UI: 0-15) z rozszczepem kręgosłupa i 5 niemowląt (95% UI: 10-70) z rozszczepem podniebienia. z rozszczepem kręgosłupa i 5 niemowląt (95% UI: 0-15) z rozszczepem podniebienia mogłoby się urodzić bez tych wad rocznie, gdyby karbamazepina nie była stosowana w czasie ciąży. To podejście do modelowania można rozszerzyć na inne leki w celu oszacowania wpływu przełożenia danych farmakoepidemiologicznych na opartą na dowodach praktykę opieki prenatalnej. praktykę. --- Zespół hydantoinowy płodu jest rzadkim zaburzeniem, które uważa się za spowodowane przez ekspozycję płodu na lek przeciwdrgawkowy fenytoinę. Klasyczne cechy klasyczne cechy płodowego zespołu hydantoinowego obejmują anomalie czaszkowo-twarzowe, prenatalne i postnatalne i postnatalny niedobór wzrostu, niedorozwój paznokci palców rąk i nóg oraz opóźnienie umysłowe. upośledzenie umysłowe. Rzadziej obserwowane anomalie obejmują rozszczep wargi i podniebienia, małogłowie, niedorozwój umysłowy. podniebienia, małogłowie, wady oczu, anomalie sercowo-naczyniowe, spodziectwo, przepukliny pępkowe i pachwinowe oraz znaczne opóźnienia rozwojowe. Znieczulenie do przypadkowej operacji u takiego pacjenta stanowi wyjątkowe wyzwanie dla anestezjologa. anestezjologa. Przedstawiamy udane leczenie 4-letniego mężczyzny z płodowym zespołem hydantoinowym, rozszczepem podniebienia, rozszczepem kręgosłupa, ubytkiem przegrody międzyprzedsionkowej i dekstrokardią. i dekstrokardią w celu wydłużenia kości piszczelowej przedniej pod blokadą podpajęczynówkową. blokadą podpajęczynówkową. --- CEL: Celem badania była ocena teratogennego działania leków przeciwpadaczkowych (AED) poprzez zastosowanie systemu nadzoru (MADRE) niemowląt z wadami rozwojowymi. wadami rozwojowymi. METODY: Zebrano informacje o wszystkich niemowlętach z wadami rozwojowymi (1990-1996) z ekspozycją matki na leki w pierwszym trymestrze ciąży. w pierwszym trymestrze ciąży zostały zebrane przez International Clearinghouse for Birth Defects and Monitoring Systems (ICBDMS). Przypadki zostały zdefiniowane jako niemowlęta z określoną wadą rozwojową, a grupy kontrolne zdefiniowano jako niemowlęta z jakąkolwiek inną wadą wrodzoną. Narażenie zostało zdefiniowane przez stosowanie AEDs podczas pierwszego trymestru ciąży. Związek AED z wadami rozwojowymi został następnie oszacowany poprzez obliczenie ilorazów szans z 95% przedziałami ufności przedziałami ufności i testując ich jednorodność między rejestrami. WYNIKI: Wśród 8005 przypadków wad rozwojowych, 299 niemowląt było narażonych in utero na AED. AED. Spośród tych narażonych na monoterapię, 65 było narażonych na fenobarbital, 10 na metylofenobarbital, 80 na kwas walproinowy, 46 na karbamazepinę, 24 na fenytoinę, i 16 na inne AED. Stwierdzono związek rozszczepu kręgosłupa z kwasem walproinowym. kwasem walproinowym. Niemowlęta narażone na fenobarbital i metylofenobarbital wykazywały zwiększone ryzyko rozszczepów jamy ustnej. Wady serca były związane z fenobarbitalem, metylofenobarbitalem i kwasem walproinowym. z fenobarbitalem, metylofenobarbitalem, kwasem walproinowym i karbamazepiną. Spodziectwo było związane z kwasem walproinowym. Porencefalia i inne określone anomalie mózgu, anomalie twarzy, koarktacja aorty i redukcja kończyn. kończyn były związane z kwasem walproinowym. WNIOSKI: Korzystając z systemu MADRE, potwierdziliśmy znane teratogenne działanie AED. AED. Stwierdziliśmy również zwiększone ryzyko wad rozwojowych, które nigdy nie były związane z AED lub dla których związek był sugerowany przez opisy przypadków. raporty. --- Kobiety z padaczką, które urodziły w latach 1973-1991, zostały zidentyfikowane na podstawie szwedzkich rejestrów zdrowia. Wśród 3 625 zidentyfikowanych niemowląt 9 miało rozszczep kręgosłupa. Przeprowadzono zagnieżdżone badanie kliniczno-kontrolne, porównując leki stosowane we we wczesnej ciąży w 9 przypadkach i w 18 grupach kontrolnych, dopasowanych pod względem roku porodu, wieku matki i parytetu. Sześć matek z rozszczepem kręgosłupa stosowało karbamazepinę a dwie stosowały kwas walproinowy. W grupie kontrolnej 5 kobiet stosowało karbamazepinę i jedna kwas walproinowy. a jedna kwas walproinowy. Istnieje wyraźne zwiększone ryzyko rozszczepu kręgosłupa po rozszczepu kręgosłupa po stosowaniu któregokolwiek z tych dwóch leków, ale nie jest ono istotne statystycznie, gdy analiza jest ograniczona do kobiet stosujących leki. Wyniki potwierdzają wcześniejsze doniesienia w literaturze o związku między karbamazepiną a rozszczepem kręgosłupa. rozszczepem kręgosłupa. --- CEL: Zbadanie przebiegu ciąży, porodu i wyników dotyczących dzieci w niewyselekcjonowanej populacji populacji kobiet zarówno z leczoną, jak i nieleczoną padaczką. METODY: W obowiązkowym Norweskim Rejestrze Medycznych Porodów, wszystkie 2,861 porodów przez kobiety z padaczką zarejestrowane w latach 1999-2005 zostały porównane ze wszystkimi 369 267 porodów bez padaczki w tym samym okresie. WYNIKI: Większość (66%, n = 1900) kobiet w grupie z padaczką nie stosowała leków przeciwpadaczkowych. leków przeciwpadaczkowych (AED) podczas ciąży. Łącznie 961 ciąż z padaczką było narażonych na działanie AED. W porównaniu z grupą kontrolną bez padaczki, niemowlęta narażone na AED były częściej częściej były wcześniakami (p = 0,01) i częściej miały masę urodzeniową <2500 g (p < 0,001), obwód głowy <2,5 percentyla (p < 0,001) i niską punktację w skali Apgar (p = 0.03). Niemowlęta małe w stosunku do wieku ciążowego (SGA) (<10 percentyla) występowały częściej częściej zarówno w ciążach narażonych na AED (p = 0,05), jak i nie narażonych (p = 0,02). ciąż z padaczką. Częstość występowania poważnych wrodzonych wad rozwojowych (MCM) wynosiła 2,8% (n = 81) w grupie z padaczką w porównaniu z 2,5% w grupie kontrolnej (p = 0,3). Zwiększone ryzyko MCM można było wykazać tylko w przypadku ekspozycji na walproinian (5,6%, p = 0,005) i AED (p = 0,005). 0,005) i politerapii AED (6,1%, p = 0,02). Rozszczep kręgosłupa u noworodków nie był znacząco rozszczepu kręgosłupa u noworodków, ale było głównym wskazaniem do planowego ciąży wśród kobiet z padaczką. Cięcie cesarskie było wykonywane częściej u matek z padaczką, niezależnie od ekspozycji na AED (p < 0,001). DYSKUSJA: Niekorzystne wyniki ciąży i porodu u kobiet z padaczką są głównie ograniczone do ciąż narażonych na AED, chociaż pewne ryzyko wiąże się również z nieleczoną padaczką. z nieleczoną padaczką. Ryzyko wrodzonych wad rozwojowych było niższe niż niż wcześniej zgłaszano. Może to być spowodowane zmianą w wyborze AED, suplementacją kwasem foliowym kwasu foliowego lub może odzwierciedlać rzeczywiste ryzyko w niewyselekcjonowanej populacji padaczki. padaczki.
Który lek przeciwpadaczkowy jest najsilniej związany z rozszczepem kręgosłupa?
Fenytoina nie jest stosowana w ciąży, ponieważ wiąże się z poważną deformacją płodu. Spośród innych leków przeciwdrgawkowych większość badań wskazuje, że większy związek między stosowaniem w czasie ciąży a rozszczepem kręgosłupa występuje w przypadku walproinianu.