Przeciwciała monoklonalne (mAb) odniosły ogromny sukces w leczeniu różnych nowotworów w ciągu ostatnich dwudziestu lat. nowotworów w ciągu ostatnich dwudziestu lat. Jednak pomimo ich szerokiego zastosowania klinicznego, klinicznego, które obejmuje leczenie hematologicznych nowotworów złośliwych, nadal nie ma zatwierdzonych terapii mAb dla szpiczaka mnogiego (MM). Prawdopodobnie zmieni się to w ciągu najbliższych kilku lat, ponieważ wiele terapii mAb jest ocenianych w późnych stadiach badań klinicznych. w późnej fazie badań klinicznych, w szczególności mAb anty-CS-1, elotuzumab i mAb anty-CD38, daratumab. mAb anty-CD38, daratumumab, które są obecnie oceniane w badaniach klinicznych III fazy nad MM. badaniach klinicznych fazy III w leczeniu MM. W niniejszym przeglądzie omówimy rozwój przedkliniczny i kliniczny MDX-1097, elotuzumabu i daratumumabu. rozwój kliniczny MDX-1097, kandydata fazy II, który jest ukierunkowany na komórkę związane z błoną komórkową wolne łańcuchy lekkie immunoglobulin kappa wyrażane na powierzchni komórek MM. powierzchni komórek MM. --- Szpiczak mnogi (MM) pozostaje nieuleczalny pomimo istotnych postępów w leczeniu. leczenia ze względu na jego wrodzoną oporność, charakteryzującą się wysoce złożonymi i heterogennymi nieprawidłowościami molekularnymi, a także wsparciem ze strony mikrośrodowiska szpiku kostnego (BM). szpiku kostnego (BM). Nowa strategia terapeutyczna, która skutecznie ukierunkowana na określone cząsteczki w komórkach szpiczaka, a także potencjalnie przezwycięża mikrośrodowisko guza oporność na leki, w której pośredniczy mikrośrodowisko nowotworu i skutki niestabilności genetycznej. niestabilności genetycznej. W ciągu ostatnich 2 lat, przeciwciało monoklonalne anty-CD38 przeciwciało monoklonalne daratumumab (DARA) stało się przełomową terapią celowaną dla pacjentów z MM. terapia dla pacjentów z MM. Badania kliniczne na wczesnym etapie wykazały, że DARA jest bezpieczny i wykazuje zachęcającą aktywność kliniczną jako pojedynczy lek oraz w skojarzeniu z w połączeniu z lenalidomidem u ciężko leczonych, nawrotowych pacjentów, u których inne nowe leki (takie jak bortezomib, talidomid i lenalidomid), a także przeszczep komórek macierzystych. przeszczep komórek macierzystych. DARA może być zatem pierwszym mAb o znaczącej aktywności przeciw MM zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu. Jest on jest obecnie poddawany dalszej ocenie zarówno samodzielnie, jak i w połączeniu z konwencjonalnymi i nowymi lekami przeciw MM w ramach prospektywnych badań klinicznych. W niniejszym przeglądzie omówiono przedkliniczny i kliniczny rozwój DARA, jego jego patofizjologiczne podstawy i perspektywy przyszłego zastosowania w MM. --- TŁO: Daratumumab (DARA), obiecująca nowa terapia szpiczaka mnogiego, jest przeciwciałem monoklonalnym IgG1κ, które rozpoznaje CD38 na komórkach szpiczaka. Podczas rutynowych testów zgodności zaobserwowaliśmy, że osocze pięciu z pięciu pacjentów leczonych pacjentów leczonych lekiem DARA wykazało pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał i panreaktywność w badaniu panelu czerwonych krwinek (RBC). Postawiliśmy hipotezę, że obserwowana panreaktywność odzwierciedlała wiązanie DARA z CD38 na odczynnikowych RBC, a my zbadaliśmy metody zapobiegania temu wiązaniu. PROJEKT BADANIA I METODY: Wiązanie DARA z komórkami CD38+ lub CD38- HL60 oceniano za pomocą cytometrii przepływowej. za pomocą cytometrii przepływowej. Aby usunąć CD38 z powierzchni komórek, komórki inkubowano z ditiotreitolem (DTT) lub trypsyną. Rozpuszczalny CD38 lub anty-DARA został użyty do neutralizacji DARA w roztworze. Rutynowe metody serologiczne banku krwi zostały użyte do testowania próbek od pacjentów leczonych DARA i normalnych próbek osocza z domieszką DARA i/lub alloprzeciwciałami. WYNIKI: Próbki normalnego osocza z domieszką DARA (0,1-10 µg/ml) i inkubowane z odczynnikowymi RBC z odczynnikiem RBC odtworzyły zakłócenia obserwowane w próbkach od pacjentów leczonych DARA. pacjentów leczonych DARA. Eksperymenty cytometrii przepływowej potwierdziły wiązanie DARA z komórkami HL60 CD38+ HL60, ale nie do komórek kontrolnych CD38. Traktowanie DTT komórek CD38+ HL60 zmniejszyło wiązanie DARA o 92% poprzez denaturację powierzchni komórek CD38. Leczenie Osocze zawierające DARA z rozpuszczalnym CD38 lub idiotypem anty-DARA również hamowało wiązanie DARA. wiązanie DARA. WNIOSEK: DARA powoduje panreaktywność in vitro poprzez wiązanie się z CD38 na odczynniku RBC. Traktowanie odczynnikowych RBC DTT jest solidną metodą negowania zakłóceń DARA umożliwiając bezpieczne dostarczanie krwi pacjentom leczonym DARA. Ponieważ DTT denaturuje antygeny Kell, jednostki K są dostarczane tym pacjentom. --- Nie zdefiniowano jeszcze standardowych schematów chemioterapii dla pozawęzłowego chłoniaka z komórek chłoniaka z komórek T (ENKTL), a rokowanie u pacjentów z zaawansowaną lub nawrotową chorobą jest bardzo złe. lub nawrotem choroby jest bardzo złe. Daratumumab, badany lek przeciwnowotworowy celujący w CD38, cieszy się dużym zainteresowaniem w leczeniu nowotworów złośliwych z ekspresją CD38, zwłaszcza zwłaszcza szpiczaka mnogiego. W tym badaniu dokonaliśmy przeglądu dane kliniczne 94 pacjentów z ENKTL, zbadaliśmy ekspresję CD38, i przeanalizowaliśmy wartość prognostyczną ekspresji CD38. Czterdziestu siedmiu pacjentów miało słabą ekspresję CD38, a pozostałych 47 pacjentów miało silną ekspresję. Wskaźnik Wskaźnik całkowitej odpowiedzi (CR) był znacznie wyższy u pacjentów, którzy byli leczonych terapią opartą na asparaginazie (83,8% vs. 59,6%, p = 0,025). Zaobserwowano trend w kierunku wyższego odsetka CR w grupie o słabej ekspresji CD38 (78,7 vs. 59,6 proc, p = 0.074). Przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 42 miesiące, 2-letnie i 5-letnie wskaźniki przeżycia wolnego od progresji (PFS) wyniosły odpowiednio 53,0% i 39,0%, oraz 2-letnie i 5-letnie całkowite przeżycie (OS) wynosiło odpowiednio 68,0 i 58,0 proc, odpowiednio. W wieloczynnikowej analizie przeżycia uwzględniającej ekspresję CD38 Międzynarodowego Indeksu Prognostycznego (IPI), miejscową inwazję guza i schematy chemioterapii, stwierdzono, że schematy chemioterapii, stwierdzono, że silna ekspresja CD38 i chemioterapia i schematy chemioterapii nieoparte na asparaginazie były niezależnymi niekorzystnymi czynnikami prognostycznymi dla PFS (p = 0,009 i 0,027, odpowiednio), podczas gdy miejscowa inwazja guza i wyższy wynik IPI były niezależnymi niekorzystnymi czynnikami prognostycznymi dla OS (p = 0,002 i 0,035, odpowiednio). W analizie podgrup silna ekspresja CD38 istotnie korelowała z gorszymi wynikami przeżycia u pacjentów bez miejscowej inwazji guza (p = 0,011) lub z chorobą w stadium I-II (p = 0,008). Podsumowując Podsumowując, po pierwsze stwierdziliśmy, że większość przypadków ENKTL była CD38 dodatnia, przy czym połowa miała silną ekspresję CD38, co znacząco korelowało ze złymi wynikami, wskazując na potencjalną rolę CD38 jako celu terapii ENKTL. jako celu terapii ENKTL. --- Szpiczak mnogi (MM) pozostaje w większości nieuleczalny pomimo ostatnich postępów w strategii leczenia. strategii leczenia. Jednym z nowych obszarów strategii terapeutycznej przeciwko MM jest rozwój immunoterapii z wykorzystaniem przeciwciał monoklonalnych (MoAbs) przeciwko antygenom antygenom specyficznym dla szpiczaka. Niniejszy artykuł koncentruje się na podstawowych i klinicznych i klinicznych aspektach kilku pojawiających się i obiecujących nowych MoAbs dla MM, takich jak elotuzumab który celuje w CS1 i daratumumab, który celuje w CD38. Oba antygeny są wysoce ekspresji u ponad 90% pacjentów z MM, a badania kliniczne wykazały obiecujące działanie przeciw MM, zwłaszcza w połączeniu z lekiem immunomodulującym lenalidomidem. Omówiono również charakterystykę i wyniki badań klinicznych innych klinicznych innych MoAbs, takich jak tabalumab przeciwko czynnikowi aktywującemu komórki B lub dacetuzumab przeciwko CD40, opracowywanych w leczeniu MM. --- CD38, transbłonowa glikoproteina typu II, wykazująca wysoką ekspresję w nowotworach hematologicznych, w tym w szpiczaku mnogim (MM) nowotworach złośliwych, w tym szpiczaku mnogim (MM), stanowi obiecujący cel dla immunoterapii opartej na immunoterapii opartej na mAb. W niniejszym badaniu opisano cytotoksyczne mechanizmy działania działania daratumumabu, nowego, terapeutycznego ludzkiego mAb o wysokim powinowactwie przeciwko unikalnemu epitopowi CD38. unikalnemu epitopowi CD38. Daratumumab indukował silną cytotoksyczność komórkową zależną od Ab cytotoksyczność w liniach komórkowych chłoniaków i MM z ekspresją CD38, jak również w komórkach MM pacjentów, zarówno z autologicznymi, jak i allogenicznymi komórkami efektorowymi. Daratumumab wyróżniał się spośród innych mAb CD38 silną zdolnością do indukowania cytotoksyczności cytotoksyczności zależnej od dopełniacza w komórkach MM pacjenta. Co ważne, indukowana daratumumabem cytotoksyczność komórkowa zależna od Ab i cytotoksyczność zależna od dopełniacza nie miała wpływu obecność komórek zrębu szpiku kostnego, wskazując, że daratumumab może skutecznie zabijać komórki nowotworowe MM w mikrośrodowisku szpiku kostnego. In vivo, daratumumab był wysoce aktywny i przerywał wzrost guza ksenoprzeszczepu przy niskim dawkowaniu. Łącznie, nasze wyniki pokazują wszechstronność daratumumabu w skutecznym zabijaniu komórek nowotworowych z ekspresją CD38 komórki nowotworowe, w tym komórki MM pacjenta, poprzez różne mechanizmy cytotoksyczne. Te odkrycia wspierają rozwój kliniczny daratumumabu w leczeniu CD38-dodatnich guzów MM. --- Pomimo ostatnich znaczących postępów w leczeniu szpiczaka mnogiego, pozostaje on chorobą nieuleczalną. Nadal istnieje niezaspokojone zapotrzebowanie na nowe terapie, które ukierunkowanych na różne mechanizmy działania. Immunoterapia przeciwciałami monoklonalnymi jest obiecującym obszarem rozwoju i rozszerzy nasze arsenał terapeutyczny w walce ze szpiczakiem. w walce ze szpiczakiem. Daratumumab jest nowym, terapeutycznym przeciwciałem monoklonalnym o wysokim powinowactwie terapeutyczne ludzkie przeciwciało monoklonalne przeciwko unikalnemu epitopowi CD38 o szerokim spektrum szerokim spektrum działania. Ma korzystny profil bezpieczeństwa jako monoterapia u pacjentów z nawrotowym/opornym szpiczakiem, a także wykazuje znaczącą aktywność pojedynczego aktywność. Liczne dane przedkliniczne potwierdzają jego zastosowanie w terapii skojarzonej, a badania kliniczne nad różnymi ekscytującymi kombinacjami trwają badania kliniczne nad różnymi ekscytującymi kombinacjami. Niniejszy przegląd koncentruje się na antygenie CD38 i jego zwalczaniu za pomocą daratumumabu oraz przedstawia wyniki ostatnich badań klinicznych z udziałem daratumumabu. --- Szpiczak mnogi (MM) jest w większości nieuleczalny z powodu wysoce złożonych i heterogennych nieprawidłowości molekularnych. heterogenicznych nieprawidłowości molekularnych i wsparcia ze strony czynników mikrośrodowiska szpiczaka czynników mikrośrodowiska szpiczaka. Strategia terapeutyczna, która skutecznie celuje odpowiednią i specyficzną cząsteczkę do komórek szpiczaka i która jest skuteczna w przezwyciężaniu oporności na leki, w której pośredniczy mikrośrodowisko guza. oporność na leki. Jednym z obiecujących obszarów jest rozwój immunoterapii z wykorzystaniem przeciwciał monoklonalnych (MoAbs) przeciwko antygenom specyficznym dla szpiczaka. Niniejszy przegląd koncentruje się na podstawowych i klinicznych aspektach dwóch pojawiających się i obiecujących nowych MoAbs dla MM, elotuzumabu, który celuje w CS1 i daratumumabu, który celuje w CD38. Oba antygeny są stosunkowo specyficzne dla komórek szpiczaka i ulegają ekspresji u ponad 90% pacjentów z MM. u ponad 90% pacjentów z MM i pośredniczą w adhezji komórek szpiczaka do komórek zrębu szpiku kostnego. szpiku kostnego. Omawiamy również unikalne cechy tych dwóch MoAbs poprzez porównanie z innymi MoAbs opracowywanymi dla MM. --- Diagnostyka i leczenie szpiczaka mnogiego (MM) stale się rozwijają. w sposób ciągły. Niniejszy artykuł ma na celu podsumowanie obecnego stanu diagnostyki i leczenia i leczenia MM, z naciskiem na kliniczny punkt widzenia. Czynniki prognostyczne można określić na podstawie parametrów klinicznych, analiz molekularnych i charakterystyki pacjentów (np. wiek i choroby współistniejące). Międzynarodowy system oceny zaawansowania (ISS) i cytogenetyka, takie jak aberracje wysokiego ryzyka: delecja 17p, (4;14) i insercja 1q21 > 2 kopii, są kluczowymi czynnikami w stratyfikacji ryzyka u pacjentów z MM. stratyfikacji ryzyka u pacjentów z MM. Terapia indukcyjna oparta na nowych lekach, a mianowicie bortezomib, a następnie melfalan w wysokich dawkach i autologiczny przeszczep komórek macierzystych jest uważana za standard opieki nad młodszymi, nowo zdiagnozowanymi pacjentami z MM (≤ 70 lat). MM (≤ 70 lat). Pacjenci kwalifikujący się do przeszczepu powinni otrzymywać chemioterapię opartą na talidomidzie lub bortezomibie. Połączenie bortezomibu, bortezomibu, melfalanu i prednizonu (VMP) znacząco poprawiało całkowite (OS) w porównaniu z melfalanem i prednizonem (MP, 56,4 vs. 43,1 mies, p = < 0.01). Ostatnie wyniki sugerują, że terapia oparta na lenalidomidzie nie zawierająca środki alkilujące może być konkurencyjną alternatywą o korzystnym profilu toksyczności dla korzystnym profilem toksyczności dla pacjentów kwalifikujących się do przeszczepu. Terapie podtrzymujące terapie mają coraz większe znaczenie kliniczne w MM, ponieważ są w stanie wydłużyć całkowite przeżycie; jednak terapia podtrzymująca talidomidem nie powinna być być stosowana u pacjentów z MM z cytogenetyką wysokiego ryzyka, ponieważ skraca OS. Leczenie opornego lub nawrotowego MM ulega dalszej poprawie wraz z rozwojem leków immunomodulujących drugiej i trzeciej generacji. i trzeciej generacji leków immunomodulujących oraz inhibitorów proteasomu. Na przykład, pomalidomid i deksametazon w porównaniu z deksametazonem w dużych dawkach znacząco OS (12,7 vs. 8,1 miesiąca, p = 0,03). Nowe strategie terapeutyczne obejmują podejścia ukierunkowane i ukierunkowane na zręby. Przeciwciała ukierunkowane na CS-1 (elotuzumab) i CD38 (daratumumab) są obecnie poddawane zaawansowanym badaniom klinicznym fazy II/III. --- TŁO: Przeciwciała monoklonalne (MoAbs) są coraz częściej włączane do standardu opieki. Pogląd, że terapeutyczne MoAbs mogą zakłócać kliniczne testy laboratoryjne testy laboratoryjne to pojawiający się problem, który wymaga natychmiastowego rozpoznania i opracowania odpowiednich rozwiązań. Tutaj opisujemy, że leczenie pacjentów ze szpiczakiem mnogim daratumumabem, nowym MoAb anty-CD38, skutkowało fałszywie dodatnie pośrednie testy antyglobulinowe (IAT) u wszystkich pacjentów przez 2 do 6 miesięcy po infuzji. miesięcy po infuzji. Wykluczało to prawidłową identyfikację nieregularnych grupy krwi u pacjentów wymagających transfuzji krwi. PROJEKT BADANIA I METODY: Test IAT przeprowadzono przy użyciu paneli z trzema i 11 komórkami dawcy. paneli. Badano interferencję daratumumabu i trzech innych MoAbs anty-CD38 przy użyciu świeżo mrożonego osocza z różnymi stężeniami MoAb. Dodatkowo sprawdzono, czy dwa potencjalnie neutralizujące czynniki, przeciwciało antyidiotypowe i rekombinowana rozpuszczalna domena zewnątrzkomórkowa CD38 (sCD38). domena zewnątrzkomórkowa, były w stanie zahamować zakłócenia. WYNIKI: MoAby CD38 powodowały aglutynację w IAT w sposób zależny od dawki. sposób. Dodanie nadmiaru przeciwciał antyidiotypowych lub białka sCD38 do testu testu zniosło zakłócenia CD38 MoAb i skutecznie przywróciło nieregularne przesiewanie i identyfikację przeciwciał. nieregularne badanie przesiewowe i identyfikację przeciwciał. DYSKUSJA: Terapia CD38 MoAb powoduje fałszywie dodatnie wyniki w IAT. Wiarygodność wiarygodność testu można przywrócić, dodając środek neutralizujący przeciwko neutralizującego CD38 MoAb do osocza pacjenta. Badanie to podkreśla, że podczas opracowywania leków, ukierunkowane terapeutyki powinny być badane pod kątem potencjalnej ingerencji w testy laboratoryjne. interferencji z testami laboratoryjnymi. Laboratoria kliniczne powinny być informowane gdy pacjenci otrzymują leczenie MoAb i należy zastosować dopasowane testy laboratoryjne, aby zapobiec zakłóceniom. interferencji. --- TŁO: W naszych wysiłkach zmierzających do opracowania nowych, skutecznych schematów leczenia szpiczaka mnogiego szpiczaka mnogiego oceniliśmy potencjalne korzyści z połączenia immunomodulującego lenalidomidu z daratumumabem. Daratumumab jest nowym ludzkim przeciwciałem monoklonalnym CD38, które zabija komórki szpiczaka mnogiego CD38+ poprzez cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał, cytotoksyczność zależną od dopełniacza i apoptozę. PROJEKT I METODY: W celu zbadania wpływu lenalidomidu w połączeniu z daratumumabem daratumumabem, najpierw przeprowadziliśmy standardową cytotoksyczność zależną od przeciwciał cytotoksyczność i cytotoksyczność zależną od dopełniacza, w których CD38+ linia komórkowa szpiczaka mnogiego UM-9 i pierwotne komórki szpiczaka mnogiego izolowane od pacjentów pacjentów zostały użyte jako komórki docelowe. Przetestowaliśmy również wpływ lenalidomidu na cytotoksyczność zależną od daratumumabu i cytotoksyczność zależną od dopełniacza cytotoksyczność komórek szpiczaka mnogiego bezpośrednio w komórkach jednojądrzastych szpiku kostnego pacjentów ze szpiczakiem mnogim. szpiku kostnego pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Na koniec określiliśmy cytotoksyczność zależną od daratumumabu przy użyciu komórek jednojądrzastych krwi obwodowej komórek jednojądrzastych krwi obwodowej pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem. WYNIKI: Zależna od daratumumabu cytotoksyczność komórkowa oczyszczonych pierwotnych komórek szpiczaka mnogiego, jak również pierwotnych komórek szpiczaka mnogiego, jak również linii komórkowej UM-9, była znacząco zwiększona przez wstępne leczenie lenalidomidem komórek efektorowych pochodzących z komórek jednojądrzastych krwi obwodowej od zdrowych osób. Co ważniejsze, wykazaliśmy wyraźną synergię między lenalidomidem i indukowanym daratumumabem cytotoksycznością zależną od przeciwciał bezpośrednio w komórkach jednojądrzastych szpiku kostnego jednojądrzastych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, co wskazuje, że lenalidomid może również nasilać zależną od daratumumabu lizę komórek szpiczaka poprzez aktywację autologicznych komórek efektorowych w naturalnym środowisku komórek złośliwych. Wreszcie, cytotoksyczność komórkowa zależna od daratumumabu była znacząco w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej pochodzących od 3 pacjentów ze szpiczakiem mnogim pacjentów ze szpiczakiem mnogim podczas leczenia lenalidomidem. WNIOSKI: Nasze wyniki wskazują, że silne i uzupełniające się efekty mogą być przez połączenie lenalidomidu i daratumumabu w leczeniu klinicznym szpiczaka mnogiego. szpiczaka mnogiego.
Która cząsteczka jest celem Daratumumabu?
Daratumumab, badany lek przeciwnowotworowy ukierunkowany na CD38, cieszy się dużym zainteresowaniem w leczeniu nowotworów złośliwych z ekspresją CD38, zwłaszcza szpiczaka mnogiego.