Kinaza serynowo-treoninowa mTORC1 reguluje homeostazę komórkową w odpowiedzi na wiele sygnałów, takich jak wiele sygnałów, takich jak stan odżywienia i poziom energii. Aminokwasy indukują aktywację mTORC1 na lizosomach poprzez małe GTPazy Rag i kompleks Ragulator, kontrolując w ten sposób translację białek i wzrost komórek. Tutaj zidentyfikowaliśmy ludzkie 11-przejściowe białko transbłonowe SLC38A9 jako nowy składnik kompleksu kompleksu Rag-Ragulator. SLC38A9 lokalizuje się ze składnikami kompleksu Rag-Ragulator na lizosomach i wiąże się z GTPazami Rag w sposób wrażliwy na aminokwasy i sposób zależny od stanu wiązania nukleotydów. Pozbawienie SLC38A9 hamuje aktywność mTORC1 w obecności aminokwasów i w odpowiedzi na uzupełnianie aminokwasów po głodzie. uzupełnianie po głodzie. I odwrotnie, nadekspresja SLC38A9 powoduje RHEB (Ras homolog wzbogacony w mózgu) zależną od GTPazy hiperaktywację mTORC1 i częściowo podtrzymuje aktywność mTORC1 po pozbawieniu aminokwasów. Co ciekawe, podczas głodu aminokwasowego mTOR jest zatrzymywany w lizosomie po pozbawieniu SLC38A9 ale nie jest aktywowany. Łącznie wyniki naszych badań ujawniają SLC38A9 jako członka kompleksu Rag-Ragulator przenoszącego dostępność aminokwasów do aktywność mTORC1. --- Informacje o autorze: (1)Whitehead Institute for Biomedical Research i Massachusetts Institute of Technology, Department of Biology, 9 Cambridge Center, MA 0214, USA. Technology, Department of Biology, 9 Cambridge Center, Cambridge, MA 02142, USA. Howarda Hughesa, Wydział Biologii, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02142, USA. of Technology, Cambridge, MA 02139, USA. Koch Institute for Integrative Cancer Research, 77 Massachusetts Avenue, Cambridge, MA 02139, USA. Broad Institute of Harvardu i Massachusetts Institute of Technology, 7 Cambridge Center, Cambridge, MA 02142, USA. (2) Harvard Medical School, 260 Longwood Avenue, Boston, MA 02115, USA. (3)Department of Neurobiology, Howard Hughes Medical Institute, Harvard Medical School, 220 Longwood Avenue, Boston School, 220 Longwood Avenue, Boston, MA 02115, USA. (4) Whitehead Institute for Biomedical Research i Massachusetts Institute of Technology, Department of Biology, 9 Cambridge Center, Cambridge, MA 02142, USA. Howarda Hughesa, Wydział Biologii, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02142, USA. of Technology, Cambridge, MA 02139, USA. Koch Institute for Integrative Cancer Research, 77 Massachusetts Avenue, Cambridge, MA 02139, USA. Broad Institute of Harvardu i Massachusetts Institute of Technology, 7 Cambridge Center, Cambridge, MA 02142, USA. sabatini@wi.mit.edu. --- Wzrost i proliferacja komórek są ściśle powiązane z dostępnością składników odżywczych. Mechanizm kompleksu rapamycyny 1 (mTORC1) integruje obecność czynników wzrostu, poziomów energii, glukozy i aminokwasów w celu modulowania metabolizmu. czynników wzrostu, poziomów energii, glukozy i aminokwasów w celu modulowania stanu metabolicznego i odpowiedzi komórkowych. mTORC1 jest aktywowany na powierzchni lizosomów przez GTPazy RAG i GTPazę mTORC1. przez GTPazy RAG i kompleks Ragulator poprzez nie do końca poznany mechanizm mechanizm monitorujący dostępność aminokwasów w świetle lizosomów i z udziałem wakuolarnej H(+)-ATPazy. Tutaj opisujemy niescharakteryzowanego ludzkiego członka 9 rodziny nośników substancji rozpuszczonych 38 (SLC38A9) jako lizosomalne białko rezydujące w błonie białko rezydujące w błonie lizosomalnej, kompetentne w transporcie aminokwasów. Rozległa funkcjonalna analiza proteomiczna wykazała, że SLC38A9 jest integralną częścią układu GTPaz Ragulator-RAG. Zysk funkcji SLC38A9 sprawił, że komórki były odporne na odstawienie aminokwasów, podczas gdy utrata ekspresji SLC38A9 upośledzała aktywację mTORC1 indukowaną aminokwasami. Tak więc SLC38A9 jest fizycznym i funkcjonalnym składnikiem mechanizmu wykrywania aminokwasów, który kontroluje aktywację mTOR.
Które białko wchodzi w interakcje z GTPazami Ragulator-RAG w celu kontrolowania aktywności mTOR?
Obszerna funkcjonalna analiza proteomiczna wykazała, że SLC38A9 jest integralną częścią mechanizmu GTPaz Ragulator-RAG, który kontroluje aktywację mTOR.