Opisujemy odpowiedź na pazopanib u 69-letniego mężczyzny z przerzutowym mięsakiem Ewinga. mięsakiem Ewinga z przerzutami, a także profilowanie molekularne jego guza. guza. Zgodnie z naszą wiedzą, przypadek ten jest najwcześniejszym, w którym wykazano aktywność doustnego wielocelowego inhibitora kinazy w mięsaku Ewinga. Przypadek ten stanowi uzasadnienie dla dodania ramienia mięsaka Ewinga do SARC024, badania fazy II nad regorafenibu, innego wielokierunkowego inhibitora kinazy, u pacjentów z liposarcoma, osteosarcoma oraz mięsakami Ewinga i Ewingopodobnymi (NCT02048371). To krajowe badanie wieloinstytucjonalne jest w toku. --- WPROWADZENIE: Mięsaki u dorosłych to rzadkie nowotwory charakteryzujące się ogólnie złym rokowaniem i brakiem skutecznych metod leczenia. złym rokowaniem i brakiem skutecznych metod leczenia. Jednakże, głębsze zrozumienie ich patologii molekularnej, szlaków sygnałowych i kluczowych efektorów pozwoliło na opracowanie szeregu pozwoliło na opracowanie szeregu leków zdolnych do hamowania ważnych procesów w patologii mięsaków. ważne procesy w patogenezie mięsaków. Niektóre z tych nowych związków zostały ocenione w badaniach klinicznych z pomyślnymi wynikami. OBSZARY OBJĘTE: Najnowsze badania zostały kompleksowo przeanalizowane. Tak więc, badania fazy III z zastosowaniem pazopanibu, regorafenibu, tripeptydu muramylowego (MTP) i ridaforolimusu. i ridaforolimusem, a także biologiczne uzasadnienie stosowania tych związków. stosowania tych związków. Ponadto, najbardziej obiecujące leki, które wciąż są na wcześniejszych etapach rozwoju, takie jak inhibitory CDK4 i MDM2, cediranib, eribulin i crizotinib. OPINIA EKSPERTA: Kluczowe znaczenie dla prawidłowej identyfikacji aktywnych leków w mięsakach mięsakach, aby nowe badania kliniczne koncentrowały się na określonych podtypach i/lub podtypach i/lub zmianach molekularnych. Wyniki tych badań powinny poprawić rokowanie pacjentów dotkniętych mięsakiem w nadchodzących latach. --- TŁO: Coraz więcej badań wskazuje na nowotworowe komórki macierzyste (CSC) jako źródło oporności i nawrotów po konwencjonalnych terapiach cytotoksycznych. Niewiele badań dotyczyło odpowiedzi CSC na terapie celowane, takie jak inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI). Postawiliśmy hipotezę, że TKI będą miały różny wpływ na populacje CSC w zależności od ich mechanizmu działania (antyproliferacyjny vs. antyangiogenny). METODY: Wystawiliśmy ludzkie linie komórkowe mięsaka na działanie sorafenibu, regorafenibu i pazopanib i oceniliśmy żywotność komórek oraz ekspresję markerów CSC (ALDH, CD24, CD44 i CD133). Oceniliśmy przeżywalność i fenotyp CSC u myszy z przerzutami mięsaka przerzuty mięsaka po terapii TKI. Eksponowaliśmy zdysocjowane pierwotne guzy mięsaka guzy na sorafenib, regorafenib i pazopanib, i wykorzystaliśmy mikromacierz tkankową (TMA) i pierwotne próbki mięsaka do oceny częstotliwości i intensywności markerów CSC po terapii neoadiuwantowej sorafenibem i pazopanibem. Parametryczne i nieparametryczne analizy statystyczne zostały przeprowadzone odpowiednio. WYNIKI: Po funkcjonalnej walidacji fenotypu CSC komórek mięsaka ALDHbright zaobserwowaliśmy, że sorafenib i regorafenib były cytotoksyczne dla linii komórek mięsaka (P < 0,05), z odpowiadającym 1,4 - 2,8-krotnym wzrostem liczby komórek ALDHbright od wartości wyjściowej (P < 0,05). W przeciwieństwie do tego, zaobserwowaliśmy znikomy wpływ na żywotność i subpopulacje CSC z pazopanibem. Przy niskich dawkach występowało postępujące wzbogacenie CSC in vitro po dłuższej ekspozycji na sorafenib chociaż działanie antyproliferacyjne było osłabione. In vivo sorafenib poprawił medianę przeżycia o 11 dni (P < 0,05), ale wzbogacił komórki ALDHbright 2,5 - 2,8 razy (P < 0,05). Analiza pierwotnych próbek mięsaka ludzkiego ujawniła bezpośrednią cytotoksyczność po ekspozycji na sorafenib i regorafenib z odpowiadającym wzrostem odpowiednim wzrostem liczby komórek ALDHbright (P < 0,05). Ponownie, zaobserwowano nieistotne efekty od pazopanibu. Analiza TMA zarchiwizowanych próbek od pacjentów z mięsakiem pacjentów leczonych sorafenibem wykazała znaczne wzbogacenie komórek komórek ALDHbright w próbce po resekcji po leczeniu (P < 0,05), podczas gdy próbki kliniczne uzyskane wzdłużnie od pacjenta leczonego pazopanibem nie wykazały wzbogacenia w komórki ALDHbright (P > 0,05). WNIOSKI: Antyproliferacyjne TKI wydają się wzbogacać CSC mięsaka, podczas gdy antyangiogenne TKI nie. Racjonalny wybór terapii celowanych dla dla pacjentów z mięsakami może skorzystać na świadomości zróżnicowanego wpływu TKI na populacje CSC. --- TŁO: Angiogeneza, wśród innych szlaków sygnałowych, odgrywa kluczową rolę w biologii mięsaka. biologii mięsaka. Regorafenib (RE) okazał się ostatnio skuteczny w leczeniu GIST opornych na GIST opornych na imatynib i sunitynib w badaniu III fazy. METODY/PROJEKT: Prowadzimy międzynarodowe badanie (Francja, Austria i Niemcy) składające się z 4 równoległych, podwójnie Niemcy) składające się z 4 równoległych, podwójnie ślepych, randomizowanych, kontrolowanych placebo (1/1) badania fazy II w celu oceny aktywności i bezpieczeństwa RE w STS opornym na doksorubicynę (ClinicalTrials.gov: NCT01900743). Każde badanie fazy II jest dedykowane jednej z 4 następujących podgrup histologicznych: liposarcoma, leiomyosarcoma, synovial sarcoma i other sarcoma. W ramach każdego randomizowanego badania zostaną zastosowane następujące czynniki stratyfikacji: kraje i wcześniejsza ekspozycja na pazopanib. Kluczowe kryteria kwalifikacji to: mierzalna choroba, wiek mierzalna choroba, wiek ≥18 lat, nie więcej niż 3 wcześniejsze linie leczenia systemowego przerzutowej choroby choroba przerzutowa, choroba przerzutowa niepoddająca się resekcji chirurgicznej. Pierwszorzędowym punktem końcowym jest przeżycie wolne od progresji (PFS) według centralnego przeglądu radiologicznego. radiologicznej. Drugorzędowymi punktami końcowymi są: Toksyczność (NCI-CTC AE V4.0); czas do progresji; wskaźnik modulacji wzrostu u pacjentów otrzymujących RE po randomizacji; 3 i 6-miesięczne wskaźniki PFS, wskaźnik najlepszej odpowiedzi i całkowite przeżycie. Każde badanie fazy II fazy będzie analizowana oddzielnie. W 3 badaniach założenia statystyczne to: PFS0 = 1,6 i PFS1 = 4,6 miesiąca; 1-stronne α = 0,1; β = 0,05 przy całkowitej liczebności próby 192 pacjentów. wielkości 192 pkt. Aby uwzględnić rzadkość występowania mięsaka maziówkowego, założenia statystyczne są następujące założenia statystyczne to: PFS0 = 1,6 & PFS1 = 4,6 miesiąca; 1-stronne α = 0,1; β = 0,2 Ocenę guza przeprowadza się co miesiąc przez 4 pierwsze miesiące, a następnie co 3 miesiące. następnie co 3 miesiące. Po centralnym radiologicznym potwierdzeniu progresji guza, opcjonalna opcja otwartej próby jest oferowana kwalifikującym się pacjentom. DYSKUSJA: Projekt tego badania pozwala na ocenę aktywności regorafenibu nad placebo w czterech warstwach mięsaka i może dostarczyć dowodów na rozpoczęcia badania fazy III. Badanie to obejmuje zarówno integracyjny, jak i eksploracyjny program badań translacyjnych. Rekrutacja do badania trwa od czerwca 2013 (NUMER REJESTRACJI BADANIA: EudraCT N°: 2012-005743-24, w dniu 15(th) lutego 2012). --- Mięsaki tkanek miękkich są rzadkimi nowotworami, które stanowią poważne wyzwanie ze względu na różne objawy kliniczne i często interdyscyplinarne koncepcje leczenia. Złotym standardem w leczeniu zlokalizowanych resekcyjnych mięsaków tkanek miękkich jest całkowite usunięcie chirurgiczne. W mięsakach tkanek miękkich z przerzutami leczeniem z wyboru jest terapia systemowa. jest leczeniem z wyboru. Najbardziej aktywnymi lekami są antracykliny i ifosfamid. ifosfamid. Chemioterapia skojarzona poprawiła zarówno odsetek odpowiedzi, jak i przeżycie wolne od progresji kosztem zwiększonej toksyczności. Imatynib w dawce 400 mg/dobę jest złotym standardem dla pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST). U pacjentów z mutacją w KIT w eksonie 9, zalecaną dawką jest 800 mg/dobę. U pacjentów z opornością na imatynib lub nietolerancją sunitynib jest zalecany. Regorafenib został zatwierdzony do terapii trzeciego rzutu. terapii.
Czy istnieje rola regorafenibu w leczeniu mięsaków?
Tak, istnieją dowody sugerujące, że regorafenib może być skuteczny w leczeniu mięsaka. Badania kliniczne są w toku.