Dyskeratoza wrodzona (dyskeratosis congenita, DC) obejmuje szerokie spektrum chorób i objawów klinicznych związanych z przedwczesnym starzeniem się, w tym niewydolność szpiku kostnego i predyspozycje do raka. niewydolnością szpiku kostnego i predyspozycją do nowotworów. Głównym czynnikiem ryzyka DC jest nosicielstwo germinalnych mutacji związanych z telomerami - w genach telomerazy lub schronienia telomerów co skutkuje przedwczesną dysfunkcją telomerów, zwiększając tym samym ryzyko przedwczesnego ryzyko przedwczesnego starzenia się. Pomimo postępów, które zostały w badaniach nad DC, molekularne aspekty leżące u podstaw fenotypowej fenotypowej choroby pozostają słabo poznane. Tutaj przedstawiono różne aspekty biologii telomerów, dotyczące starzenia się dorosłych komórek macierzystych, supresji nowotworów i raka są rozważane w kontekście DC, co skutkuje dwoma modelami translacyjnymi przekładające się na dwa modele: późny początek objawów DC u nosicieli mutacji związanych z telomerami jest potencjalnym wskaźnikiem potencjalnym wskaźnikiem zwiększonego ryzyka zachorowania na raka, a różnice w zdolnościach w supresji nowotworu wśród podgrup genetycznych są (przynajmniej częściowymi) przyczynami różnych klinicznych objawów choroby. różnych klinicznych objawów choroby. Przedstawiono ograniczenia obu modeli modeli i omówiono dalsze eksperymenty w celu ich walidacji, a także implikacje kliniczne. omówiono implikacje kliniczne. --- Dyskeratoza wrodzona (DC) charakteryzuje się triadą siateczkowatej pigmentacji skóry i dystrofii paznokci. pigmentacji skóry, dystrofii paznokci i leukoplakii. Zanik naskórka, wady wzrostu włosów włosów, niewydolność szpiku kostnego i zwiększone ryzyko raka są również powszechne u pacjentów z DC. u pacjentów z DC. DC jest spowodowana mutacjami w genach kodujących czynniki kompleksu telomerazy. telomerazy. Chociaż istnieje związek nieprawidłowości naskórka z DC, komórki naskórka od dawców DC nie zostały wcześniej scharakteryzowane. Wyizolowaliśmy wyizolowaliśmy keratynocyty skóry od dotkniętych chorobą członków rodziny z autosomalną DC, która jest spowodowana mutacją w składniku RNA telomerazy, TERC. telomerazy, TERC. Tutaj wykazujemy, że podobnie jak fibroblasty DC od tych dawców, keratynocyty od tych dawców, keratynocyty DC mają krótkie telomery i krótką żywotność. KERATYNOCYTY DC wykazywały również upośledzoną wydajność tworzenia kolonii (CFE) i zdolność migracji. zdolność migracji. Egzogenna ekspresja składnika odwrotnej transkryptazy (RT) składnika telomerazy, TERT, aktywowała poziom telomerazy do połowy poziomu TERT i utrzymywała telomery na krótkiej długości z jednoczesnym wydłużeniem życia. jednoczesnym wydłużeniem długości życia. W przeciwieństwie do fibroblastów, transdukcja ludzkiego wirusa wirusa brodawczaka ludzkiego typu 16 E6/E7 do keratynocytów DC aktywowała telomerazę do o połowę niż w przypadku normalnych komórek z ekspresją E6/E7 i zaobserwowano silną proliferację. zaobserwowano silną proliferację. Podczas gdy ekspresja TERC nie ma mierzalnego wpływu na telomerazę w fibroblastach fibroblastach, ekspresja TERC w keratynocytach zwiększała aktywność telomerazy i, co rzadkie, pozwalała uratować defekty proliferacyjne. Nasze wyniki wskazują na istotne różnice między fibroblastami DC a keratynocytami i pokazują, po raz pierwszy po raz pierwszy, że ekspresja TERC może zwiększyć długość życia pierwotnych ludzkich komórek nabłonkowych. pierwotnych ludzkich komórek nabłonkowych. --- Niedokrwistość Fanconiego (FA), dyskeratoza wrodzona (DC), niedokrwistość Diamonda-Blackfana (DBA) i zespół Shwachmana-Diamonda (SDS) to główne dziedziczne choroby szpiku kostnego. (DBA) i zespół Shwachmana-Diamonda (SDS) obejmują główne wrodzone zespoły niewydolności szpiku kostnego (IBMFS). szpiku kostnego (IBMFS). Zdarzenia niepożądane obejmują ciężką niewydolność szpiku kostnego szpiku kostnego (BMF), zespół mielodysplastyczny (MDS), ostrą białaczkę szpikową (AML) i guzy lite (ST). guzy lite (ST). Historia naturalna FA jest dobrze scharakteryzowana; wskaźniki ryzyka w innych zespołach w innych zespołach nie zostały jeszcze określone ilościowo. Otwarta kohorta została utworzona w National Cancer Institute (NCI) w 2002 roku. Pacjenci zarejestrowani przed grudnia 2007 roku byli obserwowani do grudnia 2008 roku. Diagnozy zostały potwierdzone za pomocą standardowymi testami. Obliczono związane z wiekiem ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych. Większość pacjentów w każdym zespole przeżyła do wieku dorosłego. Pacjenci z FA mieli wcześniejszy początek nowotworów, potrzebę przeszczepu komórek macierzystych i zgon; następnie DC; DBA i SDS były najłagodniejsze. Podczas gdy pacjenci z FA i DC mieli znacznie zwiększone ryzyko raka, AML i MDS, nie było przypadków białaczki u pacjentów z DBA lub SDS. pacjentów. Kohorta NCI zapewnia pierwsze bezpośrednie ilościowe porównanie czasu i wielkości ryzyka zachorowania na raka w IBMFS. Wyniki pokazują, że zarówno FA, jak i DC są głównymi zespołami podatności na raka. IBMFS, historycznie uważane za zaburzenia pediatryczne, mają ważne implikacje implikacje dla lekarzy leczących dorosłych pacjentów. --- TŁO: Dyskeratoza wrodzona jest podatnym na raka zespołem niewydolności szpiku kostnego spowodowaną aberracjami w biologii telomerów. PROJEKT I METODY: Przebadaliśmy 65 pacjentów z dyskeratozą wrodzoną i 127 krewnych krewnych. Długość telomerów mierzono za pomocą zautomatyzowanej wielokolorowej fluorescencyjnej hybrydyzacji situ fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ w podgrupach leukocytów krwi obwodowej. My skorygowaną względem wieku długość telomerów przy użyciu Z-scores (odchyleń standardowych od średniej dla wieku). dla wieku). WYNIKI: Potwierdziliśmy, że długość telomerów poniżej pierwszego percentyla dla wieku są bardzo czułe i specyficzne dla diagnozy dyskeratozy wrodzonej. My dostarczamy dowodów na to, że same limfocyty, a nie granulocyty, mogą wystarczyć do klinicznych, podczas gdy podgrupy limfocytów mogą być wymagane w trudnych przypadkach, w tym identyfikacji cichych nosicieli. Po raz pierwszy pokazujemy przy użyciu fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ, że najkrótsze telomery są związane z ciężkimi wariantami (zespoły Hoyeraal-Hreidarsson i Revesz), mutacjami w DKC1, TINF2 lub nieznanych genach oraz umiarkowaną lub ciężką niedokrwistością aplastyczną. niedokrwistość aplastyczna. W pierwszej podłużnej obserwacji pacjentów z dyskeratozą wrodzoną, wykazujemy, że długość telomerów zmniejsza się wraz z wiekiem, w przeciwieństwie do pozornie stabilnej długości telomerów obserwowanej w danych przekrojowych. WNIOSKI: Długość telomerów mierzona metodą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ jest ważnym testem diagnostycznym dla dyskeratozy wrodzonej; wartości dostosowane do wieku stanowią ilościową miarę nasilenia choroby (podzbiór kliniczny, zmutowany gen zmutowany gen i stopień niewydolności szpiku kostnego). Pacjenci z wrodzoną dyskeratozą mają przyspieszone skracanie telomerów. To badanie jest zarejestrowane pod adresem www.clinicaltrials.gov (identyfikator: NCT00027274). --- Wstęp: Dyskeratoza wrodzona (DC) charakteryzuje się kliniczną triadą siatkowatej pigmentacji skóry, leukoplakii jamy ustnej i dystrofii paznokci związanej z z niewydolnością szpiku kostnego (BMF) i wysokim ryzykiem rozwoju raka i powikłań płucnych. powikłań płucnych. Jedyną metodą leczenia pacjentów z DC i BMF jest przeszczep komórek macierzystych. przeszczep komórek macierzystych. Ze względu na rzadkość choroby, najlepsza procedura przeszczepu nie jest jeszcze znana. procedura przeszczepu nie jest jeszcze znana. Stosowanie procedur mieloablacyjnych wiąże się z wysoką śmiertelnością. wiązało się z wysoką śmiertelnością. W ciągu ostatnich 2 dekad uzyskano zachęcające wyniki uzyskano przy zastosowaniu procedur niemieloablacyjnych. Pacjenci poddawani ciężkim transfuzjom dodatkowe ryzyko niewydolności przeszczepu. OPIS PRZYPADKU: W niniejszym raporcie opisano 4-letniego chłopca z DC i ciężką BMF w momencie przeszczepu. i ciężką BMF w momencie przeszczepu, któremu przez 18 miesięcy przetaczano produkty krwiopochodne bez przez 18 miesięcy. Uzyskał on korzystny wynik po niemieloablacyjnym kondycjonowaniu przeszczepu z zastosowaniem cyklofosfamidu w niskiej dawce (40 mg/kg), fludarabiny (180 mg/kg) i króliczej globuliny antytymocytarnej (10 mg/kg). Pacjent otrzymał obwodowy przeszczep komórek macierzystych zawierający 7,52 × 10(6) CD34/kg od siostry identycznej pod względem HLA. Profilaktyka choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) składała się z krótkotrwałego połączenia cyklosporyny i metotreksatu. metotreksatu. WYNIKI: Zaobserwowaliśmy szybki przeszczep neutrofili w dniu +21 i płytek krwi w dniu +40. W ciągu 15 miesięcy obserwacji nie odnotowano żadnych wczesnych ani późnych powikłań. obserwacji. U pacjenta rozwinęła się tylko skórna GVHD I stopnia. W dniu +30 test chimeryzmu wykazał 100% komórek dawcy. WNIOSEK: Długoterminowa obserwacja jest niezbędna do ustalenia skuteczności i bezpieczeństwa tej procedury. bezpieczeństwa tej procedury. --- Mutacje punktowe w genie DKC1, który koduje dyskeratynę, powodują rzadki dziedziczny zespół zwany dyskeratozą wrodzoną sprzężoną z chromosomem X. zespół zwany wrodzoną dyskeratozą sprzężoną z chromosomem X, charakteryzujący się niewydolnością proliferacji tkanek i zwiększoną podatnością na raka. Dyskeryna jest białkiem białko jąderkowe o różnych funkcjach, z których wszystkie są fundamentalne dla podstawowych zdarzeń komórkowych, takich jak komórkowych, takich jak ekspresja białek, wzrost i proliferacja. Dwie najlepiej scharakteryzowane działania dyskeryny to stabilizacja składnika telomerazy RNA, umożliwiając prawidłowe funkcjonowanie kompleksu enzymatycznego telomerazy, oraz modyfikacja specyficznych reszt urydynowych rybosomalnego RNA poprzez konwersję w pseudourydynę, umożliwiając w ten sposób prawidłowe przetwarzanie i funkcjonowanie rybosomu. W świetle W świetle ostatnich odkryć, niniejszy przegląd koncentruje się na patogenezie molekularnej dyskeratozy wrodzonej, omawiając, w jaki sposób defekt funkcji rybosomów może wpływać na translację podzbioru mRNA kodujących supresory nowotworów, zapewniając w ten sposób wyjaśnienie pozornego paradoksu dyskeratozy wrodzonej w którym zmniejszona proliferacja komórek jest związana z podatnością na raka. Ponadto Ponadto omówiono również obecne dowody wskazujące na rolę odgrywaną przez dyskeratozę w nowotworach w populacji ogólnej. w populacji ogólnej. --- Dyskeratoza wrodzona jest rzadką dziedziczną niewydolnością szpiku kostnego charakteryzującą się nadmiernie krótkimi telomerami w wysoce proliferacyjnych tkankach. Te nieprawidłowości są spowodowane zaburzeniem mechanizmu utrzymania telomerów. Obraz kliniczny kliniczna charakteryzuje się pigmentacją skóry, dystrofią paznokci i leukoplakią błon śluzowych. leukoplakia błon śluzowych. Wszystkie te cechy śluzówkowo-skórne są rzadkie w dzieciństwie. zwykle pojawiają się między 5 a 10 rokiem życia. U małych dzieci początkowa może wiązać się z niewydolnością szpiku kostnego i problemami neurologicznymi lub okulistycznymi. problemy neurologiczne lub oczne: odpowiednio zespoły Hoyeraala-Hreidarssona i Revesza. Postęp kliniczny postęp choroby może prowadzić do niedokrwistości aplastycznej (86% wszystkich pacjentów) oraz do powikłań płucnych lub wątrobowych. Pacjenci ci mają również zwiększone ryzyko zachorowania na raka. Diagnoza jest często podejrzewana w przypadku niewydolności szpiku kostnego bez klinicznych lub biologicznych nieprawidłowości zgodnych z rozpoznaniem niedokrwistości Fanconiego. Badanie długości telomerów może być pomocne w postawieniu diagnozy w przypadku niedokrwistości aplastycznej u dzieci. niedokrwistości aplastycznej u dzieci przed badaniem mutacji genów. Do tej pory 6 genów (DKC1, TERT, TERC, NOLA2, NOLA3, TINF2) zostało zidentyfikowanych w dyskeratozie wrodzonej. Choroba może być przenoszona w sposób autosomalny recesywny, autosomalny dominujący lub sprzężony z chromosomem X. sprzężone z chromosomem X. W połowie przypadków nieprawidłowość genetyczna jest nieznana. Leczenie DC musi być dostosowane do każdego pacjenta, od leczenia objawowego lub androgennego do przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych. --- Niedokrwistość Diamond Blackfan (DBA) to dziedziczny zespół niewydolności szpiku kostnego charakteryzujący się aplazją krwinek czerwonych i wadami wrodzonymi. Predyspozycja do raka została zasugerowana, ale nie została określona ilościowo w opisach przypadków. Rejestr DBA Ameryki Północnej (DBAR) jest największą kohortą pacjentów z DBA, z prospektywną obserwacją od 1991 roku. prospektywną obserwacją od 1991 roku. Niniejszy raport przedstawia pierwszą ilościową ocenę częstości występowania nowotworów w DBA. Wśród 608 pacjentów z 9458 osobolatami obserwacji, 15 guzów litych, 2 ostre białaczki szpikowe i 2 przypadki zespołu mielodysplastycznego i 2 przypadki zespołu mielodysplastycznego zdiagnozowano w średnim wieku 41 lat u pacjentów którzy nie otrzymali przeszczepu szpiku kostnego. Częstość występowania raka w DBA była znacznie podwyższona. Stosunek obserwowanego do oczekiwanego dla wszystkich nowotworów łącznie wynosił 5,4 (P < .05); znaczący stosunek obserwowanego do oczekiwanego wynosił 287 dla zespołu mielodysplastycznego, 28 dla ostrej białaczki szpikowej, 36 dla raka okrężnicy, 33 dla mięsaka kościopochodnego i 12 dla nowotworów żeńskich narządów płciowych. Mediana przeżycia wynosiła 56 lat, a skumulowana częstość występowania guzów litych/białaczki wynosiła około 20% w wieku 46 lat. Podobnie jak w przypadku niedokrwistości Fanconiego i dyskeratozy congenita, DBA jest zarówno dziedzicznym zespołem niewydolności szpiku kostnego, jak i zespołem predyspozycji do raka. zespół predyspozycji do raka; ryzyko raka wydaje się niższe w DBA niż w niedokrwistości Fanconiego lub dyskeratozie wrodzonej. Badanie to zostało zarejestrowane na stronie www.clinicaltrials.gov jako #NCT00106015. --- Wstęp: Pacjenci z dyskeratozą wrodzoną (DC) mają zwiększone ryzyko zachorowania na raka. raka, ale także wykazują zwiększoną wrażliwość na promieniowanie. Terapia protonowa poprawia oszczędzanie normalnej tkanki, a tym samym może zmniejszyć toksyczność promieniowania u pacjentów z DC. OBSERWACJE: Przedstawiamy pacjenta pediatrycznego z DC, który był leczony adiuwantową terapią protonową raka jamy ustnej i gardła. Doświadczył on cięższej toksyczności skóry i zapalenia błon śluzowych niż oczekiwano. Przy zmniejszonej liczbie frakcji tygodniowo i rozległej opiece wspomagającej, ukończył pełny kurs radioterapii. WNIOSKI: Terapia protonowa może poprawić oszczędzanie normalnych tkanek, umożliwiając skuteczne prowadzenie radioterapii u pacjentów z DC. --- Dyskeratoza wrodzona (DC) jest dziedzicznym zespołem niewydolności szpiku kostnego, który charakteryzuje się charakteryzuje się koronkową siatkowatą hiperpigmentacją skóry, dystroficznymi paznokciami, leukoplakią błon śluzowych i pancytopenią. paznokci, leukoplakią błon śluzowych i pancytopenią. Diagnoza może być opóźniona do momentu pojawienia się objawów klinicznych. Ciężka pancytopenia często powoduje wczesną śmiertelność pacjentów z DC, u których występuje zwiększone ryzyko rozwoju raka płaskonabłonkowego jamy ustnej i gardła. raka płaskonabłonkowego jamy ustnej i gardła. W kilku opisach przypadków opisano zmiany w jamie ustnej w DC, które obejmują leukoplakię jamy ustnej, zwiększoną próchnicę zębów, hipodoncję, cienkie szkliwo struktura, agresywne zapalenie przyzębia, wewnątrzustna brązowa pigmentacja, utrata zębów, taurodontyzm i stępione korzenie. Określiliśmy częstość występowania tych wcześniej w kohorcie 17 pacjentów z DC i 23 członków ich rodzin. Najczęstszymi Najczęstszymi zmianami w jamie ustnej u pacjentów z DC były leukoplakia jamy ustnej (65% całej populacji DC), zmniejszony stosunek korzeni do korony (75% z wystarczającym rozwojem zęba) i łagodna zębów) i łagodny taurodontyzm (57% z wystarczającym rozwojem zębów). Z perspektywy perspektywy klinicznej, rozpoznanie DC lub innego dziedzicznego zespołu niewydolności szpiku kostnego należy rozważyć u młodych osób z leukoplakią jamy ustnej, szczególnie u osób bez historii palenia tytoniu. Liczne zęby stałe z ze zmniejszonym stosunkiem korzenia do korony dodatkowo sugerują DC. --- Dyskeratoza wrodzona (DC) jest dziedzicznym zespołem niewydolności szpiku kostnego charakteryzujący się klinicznie triadą nieprawidłowych paznokci, siatkowatą pigmentacją skóry pigmentacji skóry i leukoplakii jamy ustnej i wiąże się z wysokim ryzykiem rozwoju niedokrwistości aplastycznej, zespołu mielodysplastycznego, zespołu niedokrwistości aplastycznej, zespołu mielodysplastycznego, białaczki i guzów litych. i guzów litych. Pacjenci mają bardzo krótkie telomery zarodkowe, a około połowa z nich ma mutacje w jednym z sześciu genów. mutacje w jednym z sześciu genów kodujących białka, które utrzymują funkcję telomerów. Dokładna diagnoza DC ma kluczowe znaczenie dla zapewnienia właściwego postępowania klinicznego, ponieważ pacjenci z DC i niewydolnością szpiku kostnego nie reagują na leczenie immunosupresyjne i mogą leczenie immunosupresyjne i mogą mieć zwiększoną zachorowalność i śmiertelność związane z przeszczepem krwiotwórczych komórek macierzystych.
Czy w przypadku dyskeratozy wrodzonej istnieje zwiększone ryzyko zachorowania na raka?
Osoby z DC są narażone na zwiększone ryzyko postępującej niewydolności szpiku kostnego (BMF), zespołu mielodysplastycznego (MDS) lub ostrej białaczki szpikowej (AML), guzów litych (zwykle raka płaskonabłonkowego głowy/szyi lub raka odbytu i narządów płciowych) oraz zwłóknienia płuc.