Bezpośredni inhibitor trombiny - dabigatran oraz leki anty-Xa - rywaroksaban, edoksaban i apiksaban to nowa generacja doustnych leków przeciwzakrzepowych. Ich nad antagonistami witaminy K jest brak konieczności monitorowania i dostosowywania dawki. i dostosowywania dawki. Ich główną wadą jest obecnie brak specyficznego specyficznego środka odwracającego. Wchłanianie dabigatranu, w przeciwieństwie do leków anty-Xa, może być może być zmniejszone przez węgiel aktywowany, jeśli zostanie podany wkrótce po spożyciu i może być można usunąć z krwi za pomocą hemodializy. Kompleks protrombiny koncentrat, aktywowany koncentrat kompleksu protrombiny i rekombinowany czynnik VIIa wykazują pewną aktywność w odwracaniu przeciwzakrzepowego działania tych leków. ale jest to oparte na badaniach ex vivo na zwierzętach i ochotnikach. Nie jest jasne, który z tych leków jest najbardziej odpowiedni do odwracania działania w nagłych wypadkach. Trzy nowe cząsteczki (idarucizumab, andexanet i PER977) mogą zapewnić najbardziej najskuteczniejszy i najbezpieczniejszy sposób odwrócenia działania. Środki te są obecnie w fazie badań badania. --- TŁO: Brakuje specyficznych środków odwracających działanie doustnych antykoagulantów niebędących antagonistami witaminy K brakuje doustnych antykoagulantów. Idarucizumab, fragment przeciwciała, został opracowany w celu odwracać przeciwzakrzepowe działanie dabigatranu. METODY: Podjęliśmy to prospektywne badanie kohortowe w celu określenia bezpieczeństwa 5 g dożylnego idarucizumabu. g dożylnego idarucizumabu i jego zdolności do odwracania przeciwzakrzepowych dabigatranu u pacjentów z poważnym krwawieniem (grupa A) lub wymagających pilnej procedury (grupa B). Pierwszorzędowym punktem końcowym było maksymalne procentowe dabigatranu w ciągu 4 godzin po podaniu idarucizumabu. podaniu idarucizumabu, na podstawie oznaczenia w centralnym laboratorium w centralnym laboratorium czasu rozcieńczonej trombiny lub czasu krzepnięcia ekaryny. Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym było przywrócenie hemostazy. WYNIKI: Analiza okresowa obejmowała 90 pacjentów, którzy otrzymywali idarucizumab (51 pacjentów w grupie A i 39 w grupie B). Wśród 68 pacjentów z podwyższonym rozcieńczoną trombiną i 81 z podwyższonym czasem krzepnięcia ekaryny na początku badania, mediana maksymalnego procentowego odwrócenia wynosiła 100% (95% przedział ufności, 100 do 100). Idarucizumab znormalizował wyniki testu u 88 do 98% pacjentów, co było widoczne w ciągu kilku minut. efekt był widoczny w ciągu kilku minut. Stężenia niezwiązanego dabigatranu pozostało poniżej 20 ng na mililitr po 24 godzinach u 79% pacjentów. Wśród 35 pacjentów w grupie A, których można było ocenić, hemostaza, określona przez lokalnych badaczy przez lokalnych badaczy, została przywrócona po medianie 11,4 godziny. Wśród 36 pacjentów z grupy którzy zostali poddani zabiegowi, prawidłową hemostazę śródoperacyjną odnotowano u 33, a łagodną lub umiarkowanie nieprawidłową hemostazę odnotowano odpowiednio u 2 i 1 pacjentów. i 1 pacjenta. Jedno zdarzenie zakrzepowe wystąpiło w ciągu 72 godzin po podaniu podaniu idarucizumabu u pacjenta, u którego nie włączono ponownie leków przeciwzakrzepowych. antykoagulantów. WNIOSKI: Idarucizumab całkowicie odwrócił działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu w ciągu kilku minut. (Finansowane przez Boehringer Ingelheim; RE-VERSE AD ClinicalTrials.gov, NCT02104947). --- Brak specyficznego antidotum jest głównym problemem w przypadku krwotoku śródmózgowego (ICH) związanych z bezpośrednimi antykoagulantami, w tym dabigatranem (OAC-ICH). Zbadaliśmy skuteczność idarucizumabu, fragmentu przeciwciała wiążącego się z dabigatranem, w mysim modelu OAC-ICH. mysim modelu OAC-ICH. Eteksylan dabigatranu (DE) w sposób zależny od dawki wydłużał rozcieńczony czas czas trombinowy i czas krwawienia z żyły ogonowej, które były odwracane przez idarucizumab. Wstępne leczenie DE zwiększyło objętość krwiaka śródmózgowego i zawartość hemoglobiny mózgowej. zawartość hemoglobiny w mózgu. Idarucizumab w równomolowej dawce zapobiegał nadmiernej ekspansji krwiaka dla obu dawek DE. w przypadku obu dawek DE. W przypadku bardziej rozległego ICH idarucizumab znacząco zmniejszał śmiertelność. Tak więc idarucizumab zapobiega nadmiernemu krwiakowi śródmózgowemu u myszy antykoagulowanych dabigatranem i zmniejsza śmiertelność. --- Wstęp: Idarucizumab jest fragmentem przeciwciała monoklonalnego, który wiąże dabigatran z wysokim powinowactwem w stosunku molarnym 1:1. z wysokim powinowactwem w stosunku molowym 1:1. Zbadaliśmy bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność zwiększania dawek idarucizumabu w celu odwrócenia przeciwzakrzepowego działania działania przeciwzakrzepowego dabigatranu w dwuczęściowym badaniu fazy 1 (ocena rosnącej dawki ocena i ustalanie dawki, badanie potwierdzające słuszność koncepcji). Poniżej przedstawiamy wyniki części badania potwierdzającej słuszność koncepcji. METODY: W tym randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu fazy 1 z podwójnie ślepą próbą fazy 1, do badania włączono zdrowych ochotników (w wieku 18-45 lat) o wskaźnikiem masy ciała 18-5-29-9 kg/m(2) do jednej z czterech grup dawkowania w SGS Life Sciences Clinical Research Services, Belgia. Uczestnicy zostali losowo w stosunku 3:1 do idarucizumabu lub placebo przy użyciu generatora liczb pseudolosowych i dostarczonego generatora liczb pseudolosowych i dostarczonego numeru początkowego. Uczestnicy i świadczeniodawcy zostali zamaskowani przed przypisaniem do leczenia. Wszyscy uczestnicy otrzymywali doustnie eteksylan dabigatranu w dawce 220 mg dwa razy na dobę przez 3 dni i dawkę końcową w dniu 4. Idarucizumab (1 g, 2 g lub 4 g w 5-minutowym wlewie lub 5 g plus 2-5 g w dwóch 5-minutowych wlewach w odstępie 1 godziny). podawanych w odstępie 1 godziny) podawano około 2 godziny po ostatniej dawce eteksylanu dabigatranu. eteksylanu dabigatranu. Pierwszorzędowym punktem końcowym była częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych z lekiem. związanych z lekiem, analizowanych u wszystkich losowo przydzielonych uczestników, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę eteksylanu dabigatranu. Odwrócenie czasu rozcieńczonej trombiny (dTT), czasu krzepnięcia ecarin (ECT), czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) i czasu trombinowego (TT) były drugorzędowymi punktami końcowymi. (TT) były drugorzędowymi punktami końcowymi ocenianymi przez pomiar pola powierzchni pod krzywą od 2 h do 12 h (AUEC2-12) po przyjęciu eteksylanu dabigatranu w dniach 3 i 4. w dniach 3 i 4. Badanie jest zarejestrowane na stronie ClinicalTrials.gov pod numerem NCT01688830. WYNIKI: W okresie od 23 lutego do 29 listopada 2013 r. 47 mężczyzn ukończyło tę część badania. badania. 12 zostało włączonych do każdej z grup 1 g, 2 g lub 5 g plus 2-5 g idarucizumabu (dziewięciu do idarucizumabu i trzech do placebo w każdej grupie), i 11 zostało włączonych do grupy 4 g idarucizumabu (osiem do idarucizumabu i trzy do placebo). trzy do placebo). Wszystkie zdarzenia niepożądane związane z lekiem miały łagodne nasilenie i były zgłoszono u siedmiu uczestników: jednego w grupie 1 g idarucizumabu (miejsce wlewu rumień i uderzenia gorąca), jedno w grupie 5 g plus 2-5 g idarucizumabu (krwawienie z nosa); jeden otrzymujący placebo (krwiak w miejscu infuzji) i cztery podczas eteksylanu dabigatranu (trzy krwiomocz i jedno krwawienie z nosa). Idarucizumab natychmiast i całkowicie odwrócił indukowaną dabigatranem antykoagulację w sposób zależny od dawki; średni stosunek AUEC2-12 dnia 4 do AUEC2-12 dla dTT wynosił 1-01 z placebo, 0-26 z 1 g idarucizumabu (redukcja o 74%), 0-06 z 2 g dabigatranu i 0-06 z 2 g dabigatranu. redukcja), 0-06 z 2 g idarucizumabu (94% redukcja), 0-02 z 4 g idarucizumabu (redukcja o 98%) i 0-01 z 5 g plus 2-5 g idarucizumabu (redukcja o 99%). redukcja). Nie zgłoszono żadnych poważnych ani ciężkich zdarzeń niepożądanych, żadne zdarzenie niepożądane nie doprowadziło do przerwania leczenia i nie odnotowano klinicznie istotnej różnicy w częstości występowania zdarzeń niepożądanych. klinicznie istotnej różnicy w częstości występowania zdarzeń niepożądanych między grupami leczenia. INTERPRETACJA: Te wyniki fazy 1 pokazują, że idarucizumab był związany z natychmiastowym, całkowitym i trwałym odwróceniem antykoagulacji indukowanej dabigatranem dabigatranu u zdrowych mężczyzn i był dobrze tolerowany bez nieoczekiwanych lub klinicznie istotnych obaw dotyczących bezpieczeństwa, wspierając dalsze testy. Dalsze badania kliniczne są w toku. FINANSOWANIE: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co KG.
Idarucizumab jest antidotum na który lek?
Idarucizumab jest antidotum na dabigatran. Jest on stosowany w celu odwrócenia działania dabigatranu.