Czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) jest stosowany w klinice od ponad dwóch dekad. w leczeniu wrodzonych i nabytych neutropenii oraz w celu zmniejszenia gorączkowej neutropenii przed lub w trakcie intensywnej terapii cytoredukcyjnej. Ponadto, zdrowi dawcy komórek macierzystych otrzymują krótkoterminowe leczenie G-CSF w celu mobilizacji krwiotwórczych komórek macierzystych. G-CSF był również stosowany w strategiach strategiach mających na celu zwiększenie wrażliwości białaczkowych komórek macierzystych na cytotoksyczne, w protokołach mających na celu wywołanie ich różnicowania oraz zatrzymanie wzrostu i śmierć komórki, a także w ciężkiej niedokrwistości aplastycznej i zespole mielodysplastycznym (ang. zespole mielodysplastycznym (MDS) w celu złagodzenia niedokrwistości. Potencjalne działania niepożądane skutków podawania G-CSF, w szczególności ryzyko złośliwej transformacji transformacji złośliwej, podsycały trwające debaty, z których niektóre można rozstrzygnąć tylko w badaniach obserwacyjnych trwających kilka dekad. Dotyczy to w szczególności dzieci z ciężką wrodzoną neutropenią, które otrzymują dożywotnie leczenie G-CSF i u których stwierdzono wysoką podatność na rozwój MDS i ostrej białaczki szpikowej (AML). białaczki szpikowej (AML) stała się obecnie głównym problemem klinicznym. Tutaj podkreślimy niektóre z kontrowersji i wyzwań związanych z klinicznym zastosowaniem G-CSF i omówimy możliwą rolę G-CSF w transformacji złośliwej, szczególnie u pacjentów z neutropenią, u których występują mutacje w genie kodującym receptor G-CSF. --- W przypadku ciężkiej wrodzonej neutropenii (SCN) długotrwałe leczenie czynnikiem stymulującym kolonie granulocytów (G-CSF) czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) zmniejszyła śmiertelność z powodu posocznicy, ujawniając predyspozycje do zespołu mielodysplastycznego i ostrej białaczki szpikowej (MDS/AML). białaczki szpikowej (MDS/AML). Zgłosiliśmy wczesny wzorzec ewolucji do MDS/AML, ale długoterminowe ryzyko pozostaje niepewne. Zaktualizowaliśmy prospektywne badanie 374 pacjentów z SCN otrzymujących długoterminowo G-CSF, włączonych do Międzynarodowego Rejestru Ciężkiej Przewlekłej Neutropenii. International Registry. W perspektywie długoterminowej roczne ryzyko MDS/AML osiągnęło plateau (2,3%/rok po 10 latach). Ryzyko to wydaje się obecnie podobne, a nie wyższe niż ryzyko AML w niedokrwistości Fanconiego i dyskeratozie wrodzonej. --- Ciężka wrodzona neutropenia (SCN) jest zespołem niewydolności szpiku z wysokim ryzykiem progresji do ostrej białaczki szpikowej (AML). progresji do ostrej białaczki szpikowej (AML). Podstawowe zmiany genetyczne zaangażowane w ewolucję SCN do AML są w dużej mierze nieznane. Uzyskaliśmy seryjne próbki krwiotwórcze od pacjenta z SCN, u którego rozwinęła się AML 17 lat po rozpoczęciu leczenia G-CSF. Sekwencjonowanie następnej generacji przeprowadzono w celu zidentyfikować mutacje podczas progresji choroby. W fazie AML znaleźliśmy 12 nabytych mutacji niesynonimicznych. Trzy z nich, w CSF3R, LLGL2 i ZC3H18, współwystępowały w subpopulacji komórek progenitorowych już we wczesnej fazie SCN fazie. Populacja ta rozszerzała się z czasem, podczas gdy klony zawierające tylko mutacje CSF3R zniknęły z BM. Pozostałe 9 mutacji było widocznych tylko w komórkach komórkach AML i dotyczyły znanych genów związanych z AML (RUNX1 i ASXL1) oraz remodelery chromatyny (SUZ12 i EP300). Ponadto, nowa mutacja CSF3R, która nadawała autonomiczną proliferację progenitorom szpikowym. Wnioskujemy, że że progresja od SCN do AML jest procesem wieloetapowym, z różnymi mutacjami powstającymi wcześnie podczas fazy SCN i innymi w późniejszym okresie rozwoju AML. Sekwencyjne 2 mutacji CSF3R sugeruje, że nieprawidłowa sygnalizacja G-CSF jest motorem transformacji białaczkowej w jako czynnik napędzający transformację białaczkową w tym przypadku SCN. --- TŁO I CELE: Dwa główne powikłania ciężkiej przewlekłej neutropenii neutropenii są śmiertelna sepsa i mielodysplazja / ostra białaczka (MDS / AL). Terapia czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) znacznie zmniejszyła częstość częstość i nasilenie zakażeń, ale jej możliwy wpływ na ryzyko nowotworów złośliwych nie jest znany. PROJEKT I METODY: Francuski Rejestr Ciężkiej Przewlekłej Neutropenii (SCN) ma prospektywnie gromadził dane od 1994 r. dotyczące 231 pacjentów z różnymi postaciami SCN, a mianowicie ciężką wrodzoną neutropenią (n=101), neutropenią cykliczną (n=60), chorobą spichrzeniową glikogenu typu Ib (GSDIb) (n=15) i zespołem Shwachmana-Diamonda (SDS) (n=55). Mediana całkowitej obserwacji wynosi 11,1 roku. Parametry ekspozycji na terapię G-CSF, takie jak dawka uśredniona w czasie, obserwacja po pierwszym zastosowaniu G-CSF i dawka skumulowana. WYNIKI: Wystąpiło osiem zgonów septycznych, w tym 6 wśród pacjentów z ciężką wrodzoną neutropenią i 2 zgonami septycznymi. wrodzoną neutropenią i 2 u pacjentów z cykliczną neutropenią; żaden z tych 8 pacjentów otrzymywało terapię G-CSF. Żaden septyczny zgon nie wystąpił podczas terapii G-CSF podczas leczenia G-CSF. Odnotowano 13 przypadków MDS/AL. Łączna częstość występowania MDS/AL wynosiła 2,7% (SD 1,3%) po 10 latach i 8,1% (SD 2,7%) po 20 latach. INTERPRETACJA I WNIOSKI: Czynnikami ryzyka wystąpienia MDS/AL były kategoria diagnostyczna diagnostyczna, nasilenie neutropenii, młodszy wiek w momencie rozpoznania i silna ekspozycja na G-CSF. ekspozycja na G-CSF. MDS/AL występował tylko u pacjentów z ciężką wrodzoną neutropenią i SDS. neutropenią wrodzoną i SDS. Ze względu na ich szczególną podatność na infekcje, pacjenci z ciężką wrodzoną neutropenią mieli najsilniejszą ekspozycję na G-CSF; ryzyko białaczki wzrastało wraz ze stopniem ekspozycji na G-CSF w tej podgrupie. ryzyko białaczki wzrastało wraz ze stopniem ekspozycji na G-CSF w tej podgrupie. --- Pacjenci z ciężką przewlekłą neutropenią mają poziom neutrofili we krwi <0,5 × 10(9)/L, co predysponuje ich do zwiększonej podatności na zagrażające życiu infekcje bakteryjne. zagrażające życiu infekcje bakteryjne. Niniejszy rozdział koncentruje się na cyklicznej i wrodzonej neutropenii, dwa bardzo interesujące i rzadkie schorzenia hematologiczne powodujące ciężką przewlekłą neutropenię. przewlekłą neutropenię. Oba zaburzenia dobrze reagują na leczenie mieloidalnym czynnikiem wzrostu czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF). W niniejszym rozdziale opisano podstawowe cechy tych chorób i omawia kilka aktualnych zagadnień klinicznych klinicznych dotyczących ich diagnozowania i leczenia. Cykliczna neutropenia jest rzadką, dziedziczonym autosomalnie dominująco zaburzeniem spowodowanym mutacjami w genie dla elastazy neutrofilowej (ELA-2 lub ELANE). Zazwyczaj pacjenci ci mają regularne oscylacje liczby neutrofili we krwi z okresami ciężkiej neutropenii występujące co 21 dni. W tych okresach występują bolesne owrzodzenia jamy ustnej, gorączki i infekcje bakteryjne. Najpoważniejsze konsekwencje to gangrena, bakteriemia i wstrząs septyczny. Pacjenci z neutropenią cykliczną dobrze reagują na leczenie czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) podawanym we wstrzyknięciach podskórnych podskórnie codziennie lub naprzemiennie. Ciężka wrodzona neutropenia neutropenia jest również rzadką chorobą hematologiczną, ale prawdopodobnie występuje częściej niż neutropenia cykliczna. Liczba neutrofili we krwi jest bardzo niska w sposób ciągły. poziomy mogą wynosić <0,2 × 10(9)/L, a ryzyko ciężkich zakażeń bakteryjnych jest nawet bakteryjnych jest nawet większe niż w przypadku neutropenii cyklicznej. Większość przypadków jest wynika z autosomalnego dominującego dziedziczenia mutacji w genie ELA-2 lub ELANE. Rzadziej mutacje w HAX-1, G6PC3 i innych genach powodują to zaburzenie. Leczenie za pomocą G-CSF jest zwykle skuteczne, ale dawka G-CSF wymagana do normalizacji liczby neutrofili we krwi jest bardzo różna. Dziesięć do trzydziestu procent pacjentów z ciężką pacjentów z ciężką wrodzoną neutropenią rozwija się w ostrą białaczkę szpikową, co wymaga starannego monitorowania klinicznego.
Jakie jest ryzyko związane z leczeniem G-CSF ciężkiej wrodzonej neutropenii?
Ciężka wrodzona neutropenia jest rzadkim schorzeniem hematologicznym powodującym ciężką przewlekłą neutropenię. Leczenie mieloidalnym czynnikiem wzrostu, czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) jest zwykle skuteczne, ale dawka G-CSF wymagana do normalizacji liczby neutrofili we krwi jest bardzo różna. Dziesięć do trzydziestu procent pacjentów rozwija ostrą białaczkę szpikową lub zespoły mielodysplastyczne, co wymaga uważnego monitorowania klinicznego.