Neurozapalenie jest mechanizmem sprzężenia zwrotnego przeciwko infekcji, a ostatnie badania sugerujące rolę neuromodulacyjną. Chemokina, (motyw C-C) ligand 2 (CCL2), i jej receptor, (motyw C-C) receptor typu 2 (CCR2), wpływają na neuromodulację i migrację w odpowiedzi na uszkodzenie. migrację w odpowiedzi na uszkodzenie. Chociaż CCL2 kolokalizuje z neuropeptydami w podwzgórzu, które kontrolują dobrowolne zachowanie, funkcja CCL2/CCR2 jest nieznana. To skłoniło nas do rozważenia możliwości, że CCL2 działając poprzez CCR2, w warunkach naturalnych, może wpływać na migrację i poziomy peptydów neuronów podwzgórza, które kontrolują dobrowolne zachowanie. W tym badaniu wykorzystano pierwotne embrionalne neurony podwzgórza w celu zbadania wpływu CCL2 na migrację oraz na poziomy peptydów, enkefaliny (ENK) i galaniny. Leczenie z CCL2 prowadziło do znaczącego, zależnego od dawki wzrostu liczby migrujących neuronów i wzrostu migrujących neuronów oraz wzrost prędkości i przebytej odległości. CCL2 znacząco zwiększał również liczbę neuronów wykazujących ekspresję ENK i współekspresję CCR2/ENK oraz odsetek neuronów zawierających wyższe poziomy ENK. ENK. Wreszcie, CCL2 powodował zależny od dawki wzrost ekspresji ENK i galaniny. galaniny. Wyniki te dostarczają dowodów na stymulujący wpływ CCL2 na embrionalne neurony podwzgórza obejmujące zmiany w zachowaniach migracyjnych, ekspresji i syntezy neuropeptydów, które funkcjonują w kontrolowaniu zachowania. zachowanie. Nasze wyniki pokazują, że chemokina CCL2 działa poprzez swój receptor CCR2. jego receptor, CCR2, stymuluje migrację i ekspresję oreksygennych peptydów, enkefalin peptydów, enkefaliny (ENK) i galaniny (GAL), w rozwijających się embrionalnych neuronach podwzgórza. neuronów podwzgórza, które są ważne dla kontrolowania zachowań żywieniowych. Te dowody ujawniają szerokie działanie CCL2 w rozwijającym się podwzgórzu, pokazując ten system chemokin jest ściśle powiązany z neuronami peptydowymi podwzgórza. --- Metformina wydaje się być zaangażowana w zmianę wydatku energetycznego i termogenezy. termogenezę i może wpływać na podwzgórzowe obwody żywieniowe. Jednakże, nie jest nie jest jasne, czy metformina jest w stanie przekroczyć barierę krew-mózg (BBB), aby dotrzeć do podwzgórza i wywierać bezpośredni wpływ na ośrodkowy układ nerwowy. Tutaj pokazujemy obecność metforminy w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) szczurów z cukrzycą szczurów z cukrzycą, którym podawano doustnie metforminę, co zostało potwierdzone przez wykrycie stężenie metforminy za pomocą chromatografii cieczowej-tandemowej spektrometrii mas. Spożycie pokarmu przez szczury z cukrzycą leczone metforminą było zmniejszone, a homeostaza glukozy została osiągnięta. homeostaza glukozy została osiągnięta. Ekspresja oreksygenicznych peptydów neuropeptydu Y (NPY) i białka związanego z agouti (AgRP) zmniejszyła się w podwzgórzu szczurów z cukrzycą leczonych metforminą, chociaż peptydy anoreksygenne pro-opiomelanokortyna (POMC) nie zmieniły się znacząco. Fosforylacja transduktora sygnału i aktywatora transkrypcji 3 (STAT3) była zwiększona, ale fosforylowana kinaza aktywowana AMP (AMPK) była podobna w podwzgórzu szczurów z cukrzycą leczonych metforminą. Nasze odkrycia sugerują, że metformina może przekraczać BBB i odgrywać centralny mechanizm regulacji przyjmowania pokarmu w podwzgórzu. podwzgórzu. W anorektycznym działaniu metforminy może pośredniczyć hamowanie genów ekspresji genów NPY i AgRP poprzez szlak sygnałowy STAT3. --- Podczas gdy wiadomo, że dieta wysokotłuszczowa w porównaniu z dietą niskotłuszczową powoduje przejadanie się i komplikacje zdrowotne, mniej wiadomo o efektach wywoływanych przez diety bogate w tłuszcze różniące się specyficznym składem tłuszczu. W niniejszym badaniu zbadano skutki diety wysokotłuszczowej zawierającej stosunkowo wysoki poziom tłuszczów nasyconych w porównaniu do nienasyconych kwasów tłuszczowych (HiSat) do diety wysokotłuszczowej z wyższym poziomem nienasyconych kwasów tłuszczowych (USat). Posiłek HiSat w porównaniu do USat powodował, że szczury spożywały więcej kalorii w kolejnym posiłku testowym. Posiłek HiSat zwiększał również krążące poziomy trójglicerydów (TG) i ekspresję peptydów peptydów oreksygennych, galaniny (GAL) w jądrze przykomorowym podwzgórza (PVN). (PVN) i oreksyny (OX) w okołokomorowym bocznym podwzgórzu (PFLH). A podobny wzrost poziomów TG i PVN GAL i PFLH OX zaobserwowano również u szczurów otrzymujących przewlekły dostęp do HiSat w porównaniu z dietą USat, podczas gdy neuropeptyd Y (NPY) i białko związane z agouti (AgRP) w jądrze łukowatym wykazywały zmniejszoną ekspresję. ekspresję. Znaczenie TG w wytwarzaniu tych zmian zostało poparte przez stwierdzenie, że lek obniżający poziom TG gemfibrozyl w porównaniu z nośnikiem, gdy podawany obwodowo przed spożyciem posiłku HiSat, znacząco zmniejszyło ekspresję OX, jednocześnie zwiększając ekspresję NPY i AgRP. Odkrycia te potwierdzają znaczenie składu tłuszczu w diecie, wskazując, że te bogate w nasycone w porównaniu do nienasyconych kwasów tłuszczowych mogą promować przejadanie się poprzez zwiększenie krążących lipidów i specyficznych peptydów podwzgórza, GAL i OX. peptydy, GAL i OX, o których wiadomo, że preferencyjnie stymulują spożycie diety bogatej w tłuszcze. diety bogatej w tłuszcze. --- Starzenie się jest często związane z nadwagą i otyłością. Od dawna toczy się debata długotrwała debata na temat tego, czy wzór posiłków również przyczynia się do rozwoju otyłości. rozwoju otyłości. Hormon oreksygenny grelina reguluje apetyt i sytość poprzez aktywację receptora hormonu wzrostu. sytość poprzez aktywację swojego receptora, receptora hormonu wzrostu (GHS-R). (GHS-R). U myszy wykazano, że stężenie greliny we krwi i ekspresja GHS-R w mózgu wzrasta wraz z wiekiem. Aby ocenić, czy GHS-R reguluje karmienie wzorzec podczas starzenia się, badaliśmy wzorce posiłków dla następujących kohort samców myszy karmionych normalną nieoczyszczoną dietą: 1) 3-4 miesiące, młode myszy typu dzikiego (WT); 2) 3-4 3-4 miesiące, młode myszy Ghsr-null (Ghsr(-/-)); 3) 12-14 miesięcy, myszy WT (WT-M) w średnim wieku; 4) 12-14 miesięcy, myszy Ghsr(-/-) w średnim wieku (Ghsr(-/-)-M); 5) 24-26 miesięcy, stare myszy WT (WT-O); oraz 6) 24-26 miesięcy, stare myszy Ghsr(-/-) (Ghsr(-/-)-O). Chociaż całkowite dzienne spożycie pokarmu przez myszy Ghsr(-/-) było podobne do spożycia przez myszy WT, Myszy Ghsr(-/-)-M i Ghsr(-/-)-O miały o 9% (P = 0,07) i 16% (P < 0,05) mniejszą masę ciała w porównaniu z myszami w porównaniu z myszami WT-M i WT-O, głównie z powodu zmniejszonej masy tkanki tłuszczowej (P < 0,05). masy tłuszczu (P < 0,05, WT-M vs. Ghsr(-/-)-M i WT-O vs. Ghsr(-/-)-O). Co ciekawe, myszy Ghsr(-/-)-M zjadały większe posiłki (średnio myszy Ghsr(-/-)-M zjadały 0,117 g/posiłek, a myszy WT-M zjadały 0,080 g/posiłek; P < 0,01) i potrzebowały na to więcej czasu (Ghsr(-/-)-M). czas na jedzenie (Ghsr(-/-)-M, 196,0 s i WT-M, 128,9 s; P < 0,01), ale jadły rzadziej (Ghsr(-/-)-M, 196,0 s i WT-M, 128,9 s; P < 0,01). często (Ghsr (-/-) -M, 31.0 razy / d i WT-M, 42.3 razy / d; P < 0.05) niż kontrole WT-M. Ponadto stwierdziliśmy, że ekspresja podwzgórzowych peptydów oreksygennych peptydy, neuropeptyd Y (NPY) i peptyd związany z agouti (AgRP), były stosunkowo niższa u starszych myszy WT (P = 0.09 dla NPY i P = 0.06 dla AgRP), ale anoreksja ekspresja peptydu pro-opiomelanokortyny (POMC) pozostała niezmieniona między grupami wiekowymi WT grupami wiekowymi. Co ciekawe, stare myszy Ghsr(-/-) miały większą podwzgórzową ekspresję NPY (102% wyższą; P < 0,05) i ekspresję AgRP (P = 0,07), ale znacznie niższa ekspresja POMC (P < 0.05) w porównaniu z dopasowanymi wiekowo WT-O. Tak więc nasze wyniki wskazują, że GHS-R odgrywa ważną rolę w regulacja wzorca posiłków i że ablacja GHS-R może modulować karmienie zachowanie poprzez regulację neuropeptydów podwzgórza. Nasze wyniki łącznie sugerują, że antagonizm receptora greliny może mieć korzystny wpływ na metabolizm podczas starzenia. wpływ na metabolizm podczas starzenia się. --- Wraz z wiekiem zmienia się większość aspektów peptydergicznej regulacji bilansu energetycznego. ulega zmianie. Zmiana obejmuje zarówno peptydy obwodowe pochodzące z tkanki tłuszczowej lub przewodu pokarmowego, jak i peptydy centralne. tkanki tłuszczowej lub przewodu żołądkowo-jelitowego, jak i peptydy ośrodkowego układu nerwowego (pnia mózgu i podwzgórza). ośrodkowego układu nerwowego (pnia mózgu i podwzgórza). Ogólnie rzecz biorąc, ekspresja oreksygennych i ich receptorów zmniejsza się wraz z wiekiem, podczas gdy ekspresja peptydów anorektycznych raczej wzrasta, ale nie jednocześnie i nie w sposób liniowy. sposób. Oprócz takich zmian ilościowych, skuteczność powiązanych peptydów peptydów może również zmieniać się wraz z wiekiem. Zmiany te niekoniecznie są liniowe, liniowe: zamiast ciągłego spadku lub wzrostu jego efektów, efekty peptydu mogą stać się mniej wyraźne. peptydu mogą stać się mniej wyraźne w niektórych fazach starzenia i znacznie wzmocnione w innych. w innych. Porównując poszczególne peptydy, zmiany fazowe w ich anaboliczne lub kataboliczne role w regulacji bilansu energetycznego mogą wykazywać odmienne wzorce czasowe. Ponadto, w ramach ogólnych efektów anabolicznych lub efekty kataboliczne, karmienie i działania metaboliczne niektórych peptydów mogą nie zmieniać się jednocześnie. Podsumowując, w porównaniu z młodymi dorosłymi, u zwierząt lub osób w średnim wieku zwierzęta lub osoby procesy anaboliczne (zwiększone spożycie żywności z zmniejszony wydatek energetyczny), które mogą przyczynić się do wyjaśnienia otyłości związanej z wiekiem. wyjaśnienie otyłości związanej z wiekiem, podczas gdy u osób starszych procesy kataboliczne procesy kataboliczne (anoreksja ze zwiększonym tempem metabolizmu) dominują, co prawdopodobnie wyjaśniają starzenie się anoreksji, słabości i sarkopenii. --- ZAKRES: Wiadomo, że wraz ze starzeniem się następuje spadek spożycia żywności. W tym badaniu zbadaliśmy zmiany parametrów związanych z przyjmowaniem pokarmu w odpowiedź na starzenie się i czy peptydy oreksygenne stymulowały przyjmowanie pokarmu po podaniu obwodowym nawet u myszy w podeszłym wieku. METODY I WYNIKI: Spożycie pokarmu i masa ciała 27-miesięcznych samców myszy C57BL/6N były niższe niż u myszy 15-miesięcznych. Tłuszcz najądrzowy i krezkowy masa, poziom glukozy we krwi, trójglicerydów i leptyny również były obniżone. W międzyczasie podwzgórzowa ekspresja mRNA endogennych peptydów oreksygennych takich jak neuropeptyd Y (NPY) i białko związane z agouti, zwane również peptyd związany z agouti, została zwiększona. Następnie przetestowaliśmy reaktywność na egzogennie podawane peptydy oreksygenne sprzężone z NPY zarówno u starszych, jak i młodych myszy. młodych myszy. Podawany doustnie rubiscolin-6, heksapeptyd δ agonisty opioidowego pochodzący z głównego białka zielonych liści Rubisco, stymulował przyjmowanie pokarmu u 27-miesięcznych myszy. W przeciwieństwie do tego, grelina była nieskuteczna po podaniu dootrzewnowym podawanie starszym myszom, co sugeruje, że system NPY poniżej grelina, ale nie receptory opioidowe δ mogą być upośledzone u starszych myszy. WNIOSEK: Podawana doustnie rubiscolin-6 stymuluje przyjmowanie pokarmu u starszych myszy z opornością na grelinę. --- Oreksyny A i B, peptydy oreksygenne wytwarzane głównie przez podwzgórze boczne podwzgórze, które sygnalizują poprzez dwa receptory sprzężone z białkiem G, oreksynę 1/2, zostały zaangażowane w regulację kilku procesów fizjologicznych u ssaków. procesów fizjologicznych u ssaków. Jednak u gatunków ptaków (kręgowców innych niż ssaki) fizjologiczne role oreksyny nie są dobrze zdefiniowane. Tutaj przedstawiamy nowe dowody, że nie tylko oreksyna i związane z nią receptory 1/2 (ORXR1/2) wyrażone w tkance mięśniowej kurczaka i linii komórkowej mięśni przepiórczych (QM7), oreksyna wydaje się być białkiem wydzielniczym w komórkach QM7. Podawanie in vitro rekombinowanej oreksyny A i B (rORX-A i B) różnicowo regulowało ekspresję prepro-oreksyny ekspresja w sposób zależny od dawki z regulacją w górę dla rORX-A (P < 0,05) i obniżenie dla rORX-B (P < 0,05) w komórkach QM7. Podczas gdy oba peptydy zwiększyły ekspresję ORXR1, tylko wysoka dawka rORX-B zmniejszyła ekspresję ORXR2 (P < 0,05). Obecność oreksyny i powiązanych z nią receptorów oraz regulacja jej własnego systemu w komórkach mięśniowych ptaków wskazują, że oreksyna może pełnić rolę autokrynną, parakrynną i / lub endokrynną. rORXs różnie regulowały sieć dynamiki mitochondriów. Podczas gdy rORX-A znacząco indukował ekspresję genów związanych z rozszczepieniem mitochondriów (DNM1, MTFP1, MTFR1), rORX-B zwiększał ekspresję genów mitofusiny 2, OPA1 i OMA1, które są zaangażowane w fuzję mitochondriów. w fuzję mitochondriów. Równolegle z tymi zmianami, rORX w różny sposób regulowały ekspresję kilku mitochondrialnych genów metabolicznych (av-UCP, av-ANT, Ski i NRF-1) i powiązanych z nimi regulatorów transkrypcji (PPARγ, PPARα, PGC-1α, PGC-1β i FoxO-1) bez wpływu na syntezę ATP. Podsumowując razem, nasze dane stanowią pierwszy dowód na obecność i wydzielanie system oreksynowy w mięśniach gatunków innych niż ssaki i jego rola w fuzji i rozszczepieniu mitochondriów, prawdopodobnie poprzez geny związane z mitochondriami i związane z nimi czynniki transkrypcyjne. --- Stwierdzono, że różne wzorce picia alkoholu, obejmujące małe i częste picie alkoholu lub duże i długotrwałe napady, w różny sposób wpływają na ryzyko rozwoju chorób związanych z alkoholem, co sugeruje, że mają różne mechanizmy leżące u ich podstaw. Takie mechanizmy mogą obejmować peptydy oreksygeniczne peptydy, o których wiadomo, że stymulują spożycie alkoholu poprzez ich działanie w w jądrze przykomorowym podwzgórza (PVN). Obejmują one oreksynę (OX), która jest wyrażane w okołokomorowym bocznym podwzgórzu oraz galanina (GAL) i enkefalina (ENK), które są wyrażane zarówno w PVN, jak i poza nim. Aby zbadać możliwość, że peptydy te wpływają na różne aspekty konsumpcji, przeprowadzono analizę mikrostrukturalną zachowań związanych z piciem etanolu przeprowadzono u samców szczurów Sprague-Dawley przeszkolonych do picia 7% etanolu i wszczepionych z wałami prowadzącymi skierowanymi na PVN. Podczas przebywania w specjalistycznych klatkach zawierających skomputeryzowane monitory spożycia (BioDAQ Laboratory Intake Monitoring System, Research Diets Inc., New Brunswick, NJ), które mierzą napady picia etanolu, szczurom tym podano PVN zastrzyki OX (0.9 nmol), GAL (1.0 nmol) lub analog ENK D-Ala2-met-enkefalinamid (DALA) (14.2 nmol), w porównaniu do soli fizjologicznej nośnik. Wyniki ujawniły wyraźne różnice między efektami tych peptydów. Podczas gdy wszystkie 3 stymulowały spożycie etanolu, miały one wyraźny wpływ na wzorce picia, z OX zwiększającym liczbę napadów picia, GAL zwiększając rozmiar napadów picia, a DALA zwiększając zarówno rozmiar, jak i czas trwania napadów. W przeciwieństwie do tego peptydy te miały niewielki wpływ na wodę lub spożycie żywności. Wyniki te potwierdzają koncepcję, że różne peptydy mogą zwiększać spożycie etanolu poprzez promowanie różnych aspektów picia etanolu odpowiedź. Stymulujący wpływ OX na częstotliwość picia może być związany z jego neuronalnie stymulującymi właściwościami, podczas gdy stymulujący wpływ GAL i ENK na wielkość i czas trwania boutu może odzwierciedlać tłumiący wpływ tych neuronalnie hamujące peptydy na PVN kontrolującym sytość.
Gdzie syntetyzowane są peptydy oreksygeniczne?
Peptydy oreksygenne są syntetyzowane w podwzgórzu.