Zaprogramowana śmierć komórki odgrywa ważną rolę w rozwoju zwierząt, homeostazie tkanek homeostazie tkanek i eliminacji szkodliwych lub zainfekowanych wirusem komórek. Nekroptoza, nowa forma nowa forma zaprogramowanej śmierci komórki, jest niezależna od kaspaz, ale RIPK i RIPK3 zależna. Co więcej, sugeruje się, że nekroptoza może być specyficznie hamowana przez małe inhibitory molekularne, takie jak nekrostatyna-1. Jego szlaki sygnalizacyjne ma coś wspólnego z apoptozą, chociaż molekularne mechanizmy nekroptozy mechanizmy nekroptozy wymagają dalszego wyjaśnienia. Wcześniejsze dowody sugerują, że nekroptoza ma znaczący wpływ na regulację różnych procesów fizjologicznych i chorób, takich jak niedokrwienne uszkodzenie mózgu, zaburzenia układu odpornościowego i nowotwory. zaburzenia układu odpornościowego i nowotwory. W niniejszym przeglądzie opisano molekularny mechanizm nekroptozy i podsumowano, w jaki sposób można nim manipulować w leczeniu raka. raka. --- Wzrost nowotworowy jest jedną z najtrudniejszych chorób, ponieważ nie ma jednej nie ma jednej wyraźnej przyczyny, a celowanie tylko w jedną ścieżkę zazwyczaj nie przynosi wymiernej poprawy. Aby uzyskać naprawdę skuteczną terapię przeciwnowotworową, należy szlaków musi być ukierunkowanych w tym samym czasie. Jednym ze sposobów na to jest znalezienie genu który jest powiązany z kilkoma szlakami; takie podejście rozszerza rozszerza możliwości ukierunkowania na chorobę i umożliwia atakowanie wielu punktów zamiast jednego stałego punktu, który nie pozwala na ewolucję leczenia w czasie, tak jak robi to rak. Indukowanie zaprogramowanej śmierci komórki (PCD) jest obiecującą metodą zapobiegania lub hamowania progresji komórek nowotworowych. Skomplikowane interakcje między różnych szlaków programowanej śmierci komórki, w tym śmierci komórki przez apoptozę, nekroptozę lub autofagię, nekroptozę lub autofagię, odgrywa kluczową rolę w regulacji PCD. Ponadto Ponadto, złożone i nakładające się wzorce sygnalizacji oraz brak zrozumienia takich sieci między tymi szlakami generuje przeszkody dla rozwoju skutecznych podejść terapeutycznych. Niniejszy artykuł przeglądowy koncentruje się na celowaniu w sygnalizację FLIP (Fas-associated death domain-like interleukin-1-converting enzyme-like inhibitory protein) jako pomostu między różnymi procesami PCD jako skutecznym podejściu do leczenia raka. --- CEL: Unikanie apoptozy indukowanej chemioterapią z powodu utraty p53 silnie przyczynia się do oporności na leki. Identyfikacja konkretnych celów dla leczenia lekoopornych guzów p53-null zwiększyłaby zatem skuteczność terapii przeciwnowotworowej. PROJEKT EKSPERYMENTALNY: Wykorzystując bibliotekę krótkich spinek do włosów RNA kierowanych kinazą i lek HCT116p53KO, komórki raka okrężnicy oporne na leki, kinaza syntazy glikogenu 3 beta (GSK3B) została zidentyfikowana jako cel, którego wyciszenie omija oporność na leki Linie komórkowe raka okrężnicy p53-null z różnymi zestawami mutacji zostały użyte do walidacji oporności na leki. mutacjami zostały wykorzystane do potwierdzenia roli GSK3B w podtrzymywaniu oporności i do scharakteryzowania mechanizmów śmierci komórkowej wyzwalanych przez chemioterapię, gdy GSK3B jest wyciszona. Przeprowadzono badania ksenograficzne in vivo w celu potwierdzenia resensytyzacji komórek komórek opornych na chemioterapię po zahamowaniu GSK3. Próbki raka okrężnicy z kohorty 50 pacjentów w stadium II leczonych chemioterapią zostały przeanalizowane pod kątem aktywnej ekspresji GSK3B. WYNIKI: Zmniejszenie ekspresji GSK3B w różnych lekoopornych liniach komórkowych raka okrężnicy p53-null zniosło żywotność komórek i wzrost kolonii po dodaniu leku bez wpływu na proliferację komórek lub cykl komórkowy w komórkach nieleczonych. Śmierć komórki Śmierć komórek raka okrężnicy traktowanych 5-fluorouracylem (5FU) p53-null z wyciszonym GSK3B nastąpiła za pośrednictwem zależnej od PARP1 i pośredniczonej przez AIF, ale niezależnej od RIP1 nekroptozę. Badania in vivo wykazały, że masa guza ksenoprzeszczepu opornego na lek była znacząco zmniejszona tylko wtedy, gdy 5FU podano po zahamowaniu GSK3B. Tkanka Analiza mikromacierzy próbek raka okrężnicy od pacjentów leczonych 5FU wykazała, że GSK3B jest znacznie bardziej aktywowana u pacjentów lekoopornych w porównaniu z pacjentów reagujących na lek. WNIOSKI: Celowanie w GSK3B, w połączeniu z chemioterapią, może stanowić nową strategię leczenia nowotworów opornych na chemioterapię.
Jaka jest rola nekroptozy w terapii nowotworów?
Nekroptoza, nowa forma programowanej śmierci komórki (PCD), jest niezależna od kaspaz, ale zależna od RIPK i RIPK3. Wykazano, że szlaki apoptotyczne, autofagiczne i nekroptotyczne PCD są ze sobą powiązane, a cząsteczki takie jak FLIP działają jako pomost między nimi. Dlatego jednoczesna aktywacja trzech szlaków PCD zwiększyłaby skuteczność terapii przeciwnowotworowej, podczas gdy indukcja nekroptozy mogłaby być alternatywą w przypadkach, gdy chemioterapia przeciwnowotworowa indukująca apoptozę nie jest skuteczna. Na przykład stwierdzono, że hamowanie GSK3B pozwala ominąć lekooporność raka okrężnicy p53-null, umożliwiając nekroptozę w odpowiedzi na leczenie 5-FU.