Malformacja jamista mózgu (CCM) jest chorobą ośrodkowego układu nerwowego powodującą podatne na krwotoki malformacje naczyniowe o wielu światłach i bardzo poważne konsekwencje konsekwencje neurologiczne. Obecnie jedynym zalecanym sposobem leczenia CCM jest zabieg chirurgiczny. chirurgiczne. Ponieważ operacja często nie jest możliwa, wysoce pożądane jest leczenie farmakologiczne. byłoby wysoce pożądane. Opisujemy tutaj mysi model choroby, która rozwija się po selektywnej ablacji genu CCM3 w komórkach śródbłonka. Opisujemy wczesną, autonomiczną dla komórek, niezależną od receptora Wnt stymulację aktywności transkrypcyjnej β-kateniny w komórkach śródbłonka pozbawionych CCM3 zarówno in vitro, jak i in vivo i wyzwalanie programu transkrypcji napędzanego β-kateniną, który prowadzi do przejście śródbłonka w stan mezenchymalny. Sygnalizacja TGF-β/BMP jest następnie wymagana do progresji choroby. Stwierdziliśmy również, że leki przeciwzapalne siarczek sulindaku i sulfon sulindaku, które osłabiają transkrypcję β-kateniny zmniejszają malformacje naczyniowe u myszy z niedoborem śródbłonka CCM3. To otwiera wcześniej niezidentyfikowane perspektywy dla skutecznej farmakologicznej terapii wewnątrzczaszkowych jamistości naczyniowych. --- Aby sklasyfikować malformacje jamiste mózgu i zbadać historię naturalną historii malformacji jamistych zgodnie z klasyfikacją, 41 pacjentów z 61 malformacjami jamistymi (40 malformacji jamistych od 22 pacjentów leczonych operacją z użyciem noża gamma) było regularnie monitorowanych za pomocą rezonansu magnetycznego (MR). rezonansu magnetycznego (MR) przez średni okres 25,5 miesiąca w przypadku leczonych malformacji jamistych i 20,7 miesiąca w przypadku nieleczonych malformacji jamistych, odpowiednio. Malformacje jamiste podzielono na cztery typy: typ I, poza jamistą malformacją; typ II, mieszanina podostrego i przewlekłego krwotoku podostrego i przewlekłego krwotoku; typ III, obszar hemosyderyny z niewielkim centralnym; oraz typ IV, obszar odkładania się hemosyderyny bez centralnego rdzenia. Kontrolne obrazy MR analizowano w celu oceny zmian wielkości, intensywności sygnału, ponownego krwawienia i okołonaczyniowych działań niepożądanych napromieniania. Łącznie 61 malformacji jamistych, w tym 17 w typie I, 23 w typie II, 10 w typie III, i 11 w typie IV wykazały zwykłą degradację produktu krwiopochodnego w 22 malformacjach jamistych jamistych, brak zmiany kształtu i intensywności sygnału w 31 jamistych i osiem malformacji jamistych z ponownymi krwawieniami w seryjnych obrazach MR. MR. W tych ośmiu malformacjach jamistych z ponownymi krwawieniami, sześć wystąpiło w typie II i dwie w typie III, ale żadna w typie I lub IV. Ponowne krwawienia były częstsze w typie II niż w innych typach (p = 0,044). Niekorzystną reakcję napromieniania zaobserwowano u pięciu z 22 pacjentów leczonych nożem gamma chirurgii. Chociaż większość malformacji jamistych mózgu wykazywała ewolucję krwotok lub brak zmiany wielkości lub kształtu w kontrolnych obrazach MR, malformacje jamiste mózgu malformacje jamiste mózgu stanowiły mieszaninę podostrego i przewlekłego krwotoku i przewlekłego krwotoku z obwódką z hemosyderyny (typ II) mają wyższą częstotliwość ponownego krwawienia niż inne typy malformacji jamistych mózgu. Mózgowe malformacje jamiste reprezentowane jako odkładanie hemosyderyny bez centralnego rdzenia (typ IV) mają mniejszą tendencję do ponownego krwawienia niż inne typy i nie wymagają leczenia. leczenia. Większość działań niepożądanych napromieniania po operacji nożem gamma wokół malformacji jamistych jest przemijająca i jest uważana za obrzęk okołonaczyniowy. obrzęk okołomieszkowy. --- Mutacje w genie wychwytywania interakcji Krev1 1 (KRIT1) powodują jamistość mózgu mózgu, autosomalną dominującą chorobę charakteryzującą się wadami rozwojowymi naczyń włosowatych mózgu naczyń włosowatych mózgu, co prowadzi do krwotoków mózgowych, udarów i drgawek. Biologiczne funkcje funkcje biologiczne KRIT1 są nieznane. Zbadaliśmy ekspresję KRIT1 w komórkach śródbłonka za pomocą specyficznych przeciwciał anty-KRIT1. Zarówno za pomocą mikroskopii i koimmunoprecypitacji wykazaliśmy, że KRIT1 kolokalizuje z mikrotubulami. W komórkach W komórkach interfazowych KRIT1 znajduje się wzdłuż mikrotubul. Podczas metafazy, KRIT1 znajduje się na ciałach biegunowych wrzeciona i wrzecionie mitotycznym. Podczas późnych faz mitozy KRIT1 lokalizuje się we wzorze wskazującym na związek z dodatnimi końcami mikrotubul. W anafazie dodatnie końce mikrotubul interpolarnych mikrotubul wykazują silne barwienie KRIT1, a w późnej telofazie KRIT1 najsilniej barwi pozostałości ciała środkowego; jest to miejsce cytokinezy, w którym dodatnie końce mikrotubul z dzielących się komórek zachodzą na siebie. Wyniki te potwierdzają że KRIT1 jest białkiem związanym z mikrotubulami; jego lokalizacja na dodatnich końcach w mitozie mitozy sugeruje możliwą rolę w celowaniu w mikrotubule. Wyniki te, w połączeniu z dowodami interakcji KRIT1 z Krev1 i domeną cytoplazmatyczną integryny białkiem-1 alfa związanym z domeną cytoplazmatyczną (ICAP1 alfa), sugerują, że KRIT1 może pomóc w określeniu kształtu i funkcji komórek śródbłonka w odpowiedzi na interakcje komórka-komórka i interakcje komórka-matryca poprzez kierowanie strukturą cytoszkieletu. Proponujemy, aby że utrata tej funkcji celowania prowadzi do nieprawidłowego tworzenia się rurki śródbłonka śródbłonka, wyjaśniając w ten sposób mechanizm powstawania mózgowych mózgu (CCM). --- TŁO: Malformacje jamiste mózgu (CCM) są powiększonymi zmianami naczyniowymi dotykające 0,1-0,5% populacji na całym świecie i powodujące udary krwotoczne, drgawki i deficyty neurologiczne. Rodzinna CCM typu 1 (CCM1) jest chorobą autosomalną dominującą chorobą powodowaną przez mutacje genu Krev Interaction Trapped 1 (KRIT1/CCM1) i charakteryzuje się licznymi zmianami w mózgu, których liczba i rozmiar wzrastają wraz z wiekiem. Liczba zmian różni się znacznie z nieznanych powodów, nawet z nieznanych przyczyn, nawet wśród nosicieli w podobnym wieku z tą samą mutacją. Celem tego badania było zbadanie, czy czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego (CV) wpływają na potencjalne markery rodzinnego nasilenia choroby CCM1, takie jak liczba zmian liczba zmian i historia krwotoku śródmózgowego. METODY: Przeanalizowaliśmy dane wyjściowe 185 osób pochodzenia latynoskiego, włączonych do badania Brain Vascular Malformation Consortium w okresie od czerwca 2010 roku do marca 2013 roku. Wszyscy badani byli nosicielami założycielskiej mutacji Q455X "Common Hispanic Mutation" (CHM) w genie KRIT1 i mieli kliniczną diagnozę CCM lub mieli chorego krewnego pierwszego lub drugiego stopnia z CCM. lub krewnego drugiego stopnia z CCM. Przeprowadziliśmy badanie przekrojowe, zbierając szczegółowe informacje kliniczne dotyczące pacjentów z CCM1-CHM i mózgu rezonansu magnetycznego mózgu w celu oceny liczby zmian. Analiza regresji liniowej lub logistycznej liczby zmian lub historii krwotoku śródmózgowego i czynników ryzyka CV (wiek, płeć, otyłość, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia i palenie tytoniu) oraz powiązanymi cechami ilościowymi (wskaźnik masy ciała, poziom hemoglobiny glikozylowanej, ciśnienie krwi, poziom lipidów i paczko-lat palenia papierosów) przeprowadzono z uwzględnieniem klastrowania rodzinnego. grupowanie. WYNIKI: Pacjenci z CCM1-CHM byli głównie płci żeńskiej (63,8%) i objawowi w momencie prezentacji (63,2%). objawowe (63,2%). Liczba zmian była bardzo zmienna (średnia ± SD: 57,7 ± 110,6; zakres: 0-713); 90% pacjentów z CCM1-CHM miało wiele zmian w momencie rejestracji. Wiek (p < 0,001) był dodatnio skorelowany z liczbą zmian, a płeć męska (p = 0,035) była związana z większą liczbą zmian. Otyłość (p = 0,001) i wyższy wskaźnik masy ciała (p = 0,002) były związane z mniejszą liczbą zmian. Nie wykryto związku z nadciśnieniem tętniczym, jednak skurczowe ciśnienie krwi (p = 0,002) było związane z mniejszą liczbą zmian. Nie zaobserwowano istotnego związku z zaobserwowano w przypadku cukrzycy, hiperlipidemii, palenia tytoniu lub powiązanych cech ilościowych. powiązanych cech ilościowych. Krwotok śródmózgowy w wywiadzie nie był istotnie istotnie związana z żadnymi czynnikami ryzyka CV, jednak stwierdzono graniczne z otyłością (p = 0,062), skurczowym ciśnieniem krwi (p = 0,083) i paczkolatami palenia papierosów (p = 0,055). Po korekcie dla wielokrotne testowanie, wiek i otyłość pozostały istotnie związane z liczbą zmian u osób z CCM1-CHM. WNIOSKI: Wyniki te sugerują, że kilka czynników ryzyka CV wyjaśnia część zmienność liczby zmian u latynoskich pacjentów z CCM1-CHM. Chociaż wiek, płeć, otyłość, wskaźnik masy ciała i skurczowe ciśnienie krwi mogą wpływać na mogą wpływać na rodzinne nasilenie choroby CCM1, dalsze badania podłużne na większej próbie są niezbędne do potwierdzenia tych ustaleń. --- TŁO: Malformacja jamista mózgu jest chorobą naczyniową mózgu powodującą bóle głowy, drgawki i krwotok mózgowy. Rozpoznawane są przypadki rodzinne i sporadyczne przypadki są rozpoznawane, a gen powodujący chorobę rodzinną został zmapowany na chromosomie 7. chromosomie 7. Latynoscy Amerykanie mają wyższą częstość występowania malformacji jamistej niż w innych grupach etnicznych, co stwarza możliwość, że osoby dotknięte chorobą w tej populacji w tej populacji odziedziczyły tę samą mutację od wspólnego przodka. wspólnego przodka. METODY: Porównaliśmy segregację markerów genetycznych i przypadki kliniczne jamistych u latynosko-amerykańskich krewnych z chorobą rodzinną; my porównaliśmy również allele markerów związanych z malformacją jamistą u pacjentów z rodzinnymi i sporadycznymi przypadkami. WYNIKI: Wszystkie rodziny z chorobą rodzinną wykazały powiązanie jamistych do krótkiego segmentu chromosomu 7 (szanse potwierdzające powiązanie, 4X10(10).1). Czterdziestu siedmiu dotkniętych chorobą członków 14 rodzin miało identyczne allele allele dla maksymalnie 15 markerów związanych z genem malformacji jamistej, wykazując, że odziedziczyli tę samą mutację od wspólnego przodka. Dziesięciu pacjentów ze sporadycznymi przypadkami również dzieliło te same allele, wskazując, że że oni również odziedziczyli tę samą mutację. Zidentyfikowano trzydziestu trzech bezobjawowych nosicieli genu zidentyfikowano trzydziestu trzech bezobjawowych nosicieli genu choroby, wykazując zmienność i wiek rozwoju objawów i wyjaśniając pojawienie się pozornie sporadycznych przypadków. pozornie sporadycznych przypadków. WNIOSKI: Praktycznie wszystkie przypadki rodzinnej i sporadycznej malformacji jamistej wśród latynoskich Amerykanów pochodzenia meksykańskiego są spowodowane dziedziczeniem tej samej mutacji od wspólnego przodka. --- CEL: Mózgowe malformacje jamiste mogą występować sporadycznie lub są spowodowane mutacjami przez mutacje w jednym z trzech zidentyfikowanych genów. Mózgowe malformacje jamiste często pozostają klinicznie nieme, dopóki nosiciel mutacji nie dozna udaru lub napadu. udaru lub napadu. Przedobjawowe testy genetyczne są cenne w monitorowaniu i leczeniu nosicieli mutacji malformacji jamistych mózgu. Podczas rutynowych testów diagnostycznych podczas rutynowych testów diagnostycznych zidentyfikowaliśmy zmianę dwóch par zasad u siedmiu niespokrewnionych osób z aszkenazyjskiego pochodzenia żydowskiego. Ze względu na lokalizację wariantu poza sekwencją niezmiennej sekwencji dawcy splotu, zmiana została zgłoszona jako wariant o nieznanym znaczeniu. znaczeniu. W tym badaniu ustaliliśmy, czy ta zmiana była mutacją mutacją powodującą chorobę i czy reprezentuje mutację założycielską w populacji Żydów aszkenazyjskich. populacji Żydów aszkenazyjskich. METODY: Transkrypty powstające z normalnych i zmutowanych alleli zostały zbadane przez reakcja łańcuchowa odwrotnej transkrypcji-polimerazy z dotkniętych i niezmienionych Aszkenazyjscy żydowscy członkowie rodziny malformacji jamistych mózgu. Syntetyczny system system splicingowy wykorzystujący chimeryczny egzon został użyty do wizualizacji efektów zmiana wykorzystania miejsca dawcy splicingu. WYNIKI: Zmiana dwóch par zasad w CCM2, c.30 + 5_6delinsTT, segregowała ze statusem chorego w badanych rodzinach. w badanych rodzinach. Reakcja łańcuchowa odwrotnej transkrypcji ujawniła utratę allelu transkryptu, który był w fazie z mutacją. mutacją. Zmiana dwóch par zasad, podczas testowania w syntetycznym systemie splicingowym in vitro splicingu in vitro, zmieniła wykorzystanie miejsca dawcy splicingu. Resekwencjonowanie regionu genomowego regionu genomowego proksymalnie i dystalnie do mutacji genu CCM2 ujawniło wspólny haplotyp polimorfizmu pojedynczego nukleotydu u osób dotkniętych chorobą. WNIOSKI: Zmiana dwóch par zasad w CCM2, c.30 + 5_6delinsTT, zakłóciła prawidłowe wykorzystanie dawcy splicingu, co prowadzi do degradacji transkryptu. Pojedynczy Analiza haplotypów polimorfizmu nukleotydów wykazała, że ta mutacja była spowodowana mutacją założycielską w populacji Żydów aszkenazyjskich. Dane te mają potencjalnie uprościć testy genetyczne w kierunku malformacji jamistych mózgu w populacji Żydów aszkenazyjskich. populacji Żydów aszkenazyjskich. --- Malformacja jamista mózgu (CCM) jest powszechną chorobą naczyniową ośrodkowego układu nerwowego, która często układu nerwowego, która często predysponuje do udaru, drgawek i krwotoku mózgowego. krwotoku mózgowego. Zmiany CCM charakteryzują się rozszerzonymi i nieszczelnymi wewnątrzczaszkowymi naczyniami włosowatymi naczyń włosowatych złożonych z cienkiej warstwy komórek śródbłonka naczyniowego z nieprawidłowym podśródbłonkową macierzą zewnątrzkomórkową. Pomimo zrozumienia, że genetyczna mutacja mutacja trzech genów CCM (CCM1, CCM2 i CCM3) powoduje dziedziczną CCM, mechanizm molekularny leżący u podstaw wad naczyniowych w zmianach CCM pozostaje słabo poznany. Ostatnie badania wykazały, że cytoplazmatyczna domena integryny białko związane z domeną cytoplazmatyczną integryny-1 (ICAP-1, znane również jako białko wiążące integrynę β1, ITGB1BP), białko cytoplazmatyczne oddziałujące zarówno z podjednostką β1 integryny, jak i białkiem CCM1 (znanym również jako Krit1), jest zaangażowane w rozwój naczyń krwionośnych. Analiza danych dotyczących biochemii i biologii komórkowej ICAP-1 podkreśla że dwukierunkowa interakcja ICAP-1 z CCM1 i integryną może regulować różne procesy patologiczne związane z zaburzeniami CCM. W szczególności, pojawiające się dowody potwierdzają hipotetyczny udział ICAP-1 w patogenezie CCM poprzez jego znaczący wpływ na osłabienie nadmiernego wzrostu naczyń krwionośnych, jego niezbędną funkcję w aktywacji białka CCM1 i jego istotną rolę w regulacji funkcji integryn. funkcji integryn. --- Malformacje jamiste mózgu (CM) to malformacje naczyniowe ośrodkowego układu nerwowego. układu nerwowego, które można wykryć przy braku jakichkolwiek objawów klinicznych. Guzki i torbiele o mieszanej intensywności sygnału i obwodowej obwódce hemosyderyny są uważane za typowe wyniki rezonansu magnetycznego mózgu (MRI). A 48-letni mężczyzna został przyjęty do naszego szpitala z powodu nieprawidłowych wyników MRI bez istotnych objawów neurologicznych. Torbiel z wewnętrznym poziomem płynu stwierdzono w lewym zwoju podstawy mózgu w początkowym badaniu MRI mózgu. Postanowiliśmy obserwować naturalny przebieg bezobjawowej zmiany za pomocą seryjnych badań MRI. obserwacja. W badaniu MRI po 5 miesiącach masa torbielowata była powiększona i wykazywała torbielowatej CM. Przeprowadzono resekcję chirurgiczną przeprowadzono resekcję chirurgiczną, a patologiczną diagnozą był CM. Nasze doświadczenie sugeruje, że że początkowa prezentacja CM może być czystą torbielą, a neurochirurdzy powinni neurochirurdzy powinni rozważyć prawdopodobieństwo CM w przypadkach torbielowatych zmian mózgowych z z krwotokiem wewnątrztorebkowym.
Co to jest malformacja jamista mózgu?
Mózgowa malformacja jamista (CCM) jest chorobą ośrodkowego układu nerwowego powodującą podatne na krwotoki malformacje naczyniowe o wielu światłach i bardzo poważne konsekwencje neurologiczne