W przypadku pacjentów z rakiem pęcherza moczowego z przerzutami, ogólnoustrojowa chemioterapia skojarzona oparta na cisplatynie (CDDP) jest leczeniem pierwszego rzutu. Chociaż do 70% pacjentów z zaawansowanym rakiem pęcherza moczowego początkowo wykazuje dobrą odpowiedź guza na tę formę chemioterapii skojarzonej na tę formę chemioterapii skojarzonej, ponad 90% pacjentów z dobrą odpowiedzią na leczenie nawraca i i ostatecznie umiera z powodu choroby. Zgodnie z teorią nowotworowych komórek macierzystych, zjawisko to zjawisko to można przypisać ponownemu wzrostowi komórek inicjujących raka pęcherza moczowego (BCIC), które przetrwały chemioterapię. W niniejszym badaniu autorzy wyizolowali BCIC z hodowanych ludzkich komórek raka pęcherza moczowego, aby przeanalizować ich wrażliwość na CDDP i zbadać, czy białko szoku cieplnego 90 (Hsp90) wzmacniają cytotoksyczność CDDP na BCIC. Po pierwsze, autorzy potwierdzili, że subpopulacja CD44+ komórek 5637 spełniała wymagania, aby być uważane za komórki inicjujące nowotwór. Te BCIC były bardziej oporne na CDDP i wykazywały większą aktywność wykazywały większą aktywność w onkogennych szlakach sygnałowych Akt i ERK, gdy w porównaniu z ich odpowiednikami CD44-. Inhibitor Hsp90 17-(dimetyloaminoetyloamino)-17-demetoksygeldanamycyna (17-DMAG), który jednocześnie jednocześnie inaktywował zarówno sygnalizację Akt, jak i ERK w stężeniach niecytocydowych stężeniach, synergistycznie wzmacniał cytotoksyczność CDDP przeciwko BCIC poprzez zwiększenie apoptozy indukowanej CDDP in vitro. Wzmacniające działanie 17-DMAG był bardziej skuteczny niż połączenie dwóch inhibitorów specyficznych dla szlaków Akt i ERK. Wreszcie, autorzy potwierdzili, że chociaż ludzkie ksenografty BCIC wykazywały oporność na pojedyncze podanie CDDP i inhibitora inhibitor Hsp90 17-(alliloamino)-17-demetoksygeldanamycynę (17-AAG), 17-AAG uwrażliwił je na CDDP w modelu mysim. Dane te zachęcają do badań klinicznych inhibitorów Hsp90, ponieważ mogą one poprawić wyniki terapeutyczne opartej na CDDP chemioterapii skojarzonej przeciwko zaawansowanemu rakowi pęcherza moczowego. --- TŁO: Geldanamycyna (GA) może być uważana za stosunkowo nowy składnik z obiecującym sposobem działania przeciwko ludzkim nowotworom złośliwym. Jest ona szczególnie ukierunkowana na białko szoku cieplnego 90 (Hsp90) i zakłóca jego funkcję jako chaperonu molekularnego. chaperon molekularny. METODY: W niniejszym badaniu zbadaliśmy wpływ geldanamycyny na regulacja onkogennych szlaków sygnałowych zależnych od Hsp90 bezpośrednio zaangażowanych w w progresji cyklu komórkowego, przeżyciu i ruchliwości ludzkiego raka pęcherza moczowego komórek. W celu oceny biologicznego wyniku hamowania Hsp90 na RT4 (stopień I) i T24 (stopień III) ludzkich linii komórkowych raka pęcherza moczowego, zastosowaliśmy test zastosowaliśmy test MTT, analizę FACS, Western blotting, półilościową (sq) RT-PCR, test przesunięcia ruchliwości elektroforetycznej (EMSA), immunofluorescencję i test test zadrapań. WYNIKI: Wykazaliśmy tutaj, że po leczeniu geldanamycyną komórki raka pęcherza moczowego komórki rakowe są wyraźnie zatrzymywane w fazie G1 cyklu komórkowego i ostatecznie ulegają zaprogramowanej śmierci komórkowej poprzez połączoną aktywację apoptozy i autofagii. Ponadto okazało się, że podawanie geldanamycyny indukuje znaczącą downregulację kilku klientów białka Hsp90 i dalszych efektorów, takich jak receptory błonowe (IGF-IR i c-Met), kinazy białkowe (Akt, IKKα, IKKβ i Erk1/2) oraz czynników transkrypcyjnych (FOXO i NF-κΒ), co w konsekwencji powodując upośledzenie proliferacyjnej - onkogennej - sygnalizacji i zmniejszenie ruchliwości komórek. WNIOSKI: W sumie wykazaliśmy zależne od dawki i specyficzne dla linii komórkowej działania geldanamycyny na progresję cyklu komórkowego, przeżycie i ruchliwość ludzkich komórek raka pęcherza moczowego, ze względu na regulację w dół krytycznych klientów Hsp90 i późniejsze zakłócenie integralności sygnalizacji -onkogennej.
Jaka jest rola inhibicji Hsp90 w terapii nowotworów?
Po zahamowaniu Hsp90 następuje zatrzymanie cyklu komórkowego G1/S, regulacja w dół kluczowych białek sygnalizacyjnych, takich jak IGF-IR, Akt, IKK-α, IKK-β, FOXO1, ERK1/2 i c-Met, oraz inaktywacja NF-κB za pośrednictwem sekwestracji, co skutkuje zakłóceniem integralności sygnalizacji onkogennej, zmniejszoną proliferacją komórek, spadkiem ruchliwości komórek, zwiększoną apoptotyczną śmiercią komórek, a na koniec uwrażliwieniem komórek nowotworowych na dodatkową chemioterapię i / lub radioterapię.