α-Synukleina jest głównym składnikiem ciał Lewy'ego. α-Synukleina fosforylowana przy Ser 129 (Phospho-α-Syn) jest najczęściej obserwowaną modyfikacją synukleiny. Ser 129 (Phospho-α-Syn) jest najczęstszą modyfikacją synukleiny obserwowaną w patologii choroby Parkinsona i transgenicznych modelach zwierzęcych. patologii choroby Parkinsona i transgenicznych modelach zwierzęcych. Kinaza polopodobna 2 (PLK2) została wcześniej zaproponowana jako ważna kinaza w fosforylacji α-synukleiny przy Ser129. fosforylacji przy Ser129. Aby lepiej zrozumieć rolę PLK2 w fosforylacji α-synukleiny fosforylacji α-synukleiny in vivo, dalej ocenialiśmy wpływ genetycznego knockdown i farmakologiczne hamowanie poziomów Phospho-α-Syn w różnych regionach mózgu myszy z nokautem PLK2 (KO), heterozygotycznych (Het) i myszy typu dzikiego (WT). Podczas gdy nokaut PLK2 nie miał wpływu na poziomy całkowitej α-synukleiny w mózgu, to spowodowało zależną od dawki genu, aczkolwiek niepełną, redukcję endogennego fosfo-α-syn we wszystkich badanych regionach mózgu. Brak kompensacyjnej indukcja innych kinaz α-synukleinowych (PLK3, kinazy kazeinowej-2, kinazy receptorowej 5 sprzężonej z białkiem G (GRK)) kinazy receptorowej 5 (GRK5) i GRK6) zaobserwowano na poziomie mRNA w mózgu myszy PLK2 KO mózgu myszy. Aby ustalić, czy zwiększona aktywność innego członka rodziny PLK jest odpowiedzialna za resztkowe poziomy fosfo-α-Syn w mózgu myszy PLK2 KO mózgu, inhibitor pan-PLK BI 2536 został przetestowany na myszach PLK2 KO. Podczas gdy BI 2536 obniżył poziom fosfo-α-Syn u myszy WT, nie zmniejszył dalej pozostałości endogennych poziomów Phospho-α-Syn u myszy PLK2 KO i Het, co sugeruje, że kinaza inna niż PLK1-3 odpowiada za pozostałą pulę odporną na inhibitory PLK w mózgu myszy. Co więcej, PLK3 KO u myszy nie miała wpływu zarówno na poziomy całkowite, jak i Phospho-α-Syn w mózgu. Wyniki te potwierdzają znaczącą rolę kinazy PLK w fosforylacji α-synukleiny przy Ser129 w mózgu i sugerują, że PLK2 jest odpowiedzialna za tę aktywność w warunkach fizjologicznych. --- α-synukleina (α-syn) jest głównym składnikiem patologicznych wtrętów charakterystycznych dla kilku zaburzeń neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Parkinsona choroba Parkinsona. Główną potranslacyjną modyfikacją α-syn jest fosforylacja w pozycji S129, a wcześniejsze badania szacują, że około 90% α-syn w białkowych, patologicznych inkluzjach jest fosforylowanych w tym miejscu. α-syn może być fosforylowany przez kinazy polopodobne (PLK) 1-3 i kinazy kazeinowe (CK) 1 i 2; jednak kinazy związane z hiperfosforylacją zagregowanego α-syn są nadal przedmiotem dyskusji. Wykorzystując wysokowydajny model komórkowy tworzenia agregatów α-syn odkryliśmy, że selektywne inhibitory CK2 i PLK częściowo hamowały fosforylację S129. częściowo hamowały fosforylację S129 rozpuszczalnej (niezagregowanej) α-syn, ale tylko inhibitory PLK nieznacznie osłabiały fosforylację zagregowanego α-synu. Ponadto, żaden z zastosowanych inhibitorów kinazy nie miał znaczącego wpływu na skłonność α-syn do agregacji. Nadekspresja wszystkich PLK promowała silną fosforylację rozpuszczalnej α-syn, ale żadna z nich nie zmieniła skłonności α-syn do agregacji. agregacji. Nadekspresja tylko PLK2 zwiększała fosforylację zagregowanego α-syn na S129, co prawdopodobnie wynika ze zwiększonej fosforylacji rozpuszczalnej α-syn, który następnie został włączony do agregatów. Nadekspresja PLK1 i leczenie BI2536 spowodowało znaczne zmniejszenie fosforylacji, fosforylowanego, zagregowanego białka α-syn, w porównaniu do samego leczenia BI2536. Badania te sugerują, że fosforylacja α-syn jest niezależna od agregacji α-syn że PLK1 jest zaangażowana w fosforylację zagregowanej α-syn przy S129 w tym systemie oraz że mechanizmy skutkujące hiperfosforylacją zagregowanej α-syn wydają się być niezależne od tych odpowiedzialnych za fosforylację rozpuszczalnej α-syn. --- Kinaza polopodobna-2 (Plk-2) została uznana za dominującą kinazę zaangażowaną w fosforylację α-synukleiny w ciałach Lewy'ego. w fosforylację α-synukleiny w ciałach Lewy'ego, które są jedną z cech charakterystycznych neuropatologii choroby cechą charakterystyczną neuropatologii choroby Parkinsona. Silne, selektywne, inhibitory Plk-2 o działaniu penetrującym mózg zostały uzyskane w ramach podejścia podejście do odkrywania leków napędzane przez pierwsze zgłoszone kompleksy inhibitora Plk-2. Najlepsze z tych związków Najlepsze z tych związków wykazały doskonałą selektywność izoform i kinomów, o właściwościach fizykochemicznych wystarczających do zbadania roli inhibicji Plk-2 in vivo. Jeden z takich związków znacząco zmniejszał fosforylację α-synukleiny w mózgu szczura po podaniu doustnym i stanowi użyteczną sondę dla przyszłych badań tej drogi terapeutycznej w kierunku potencjalnego leczenia choroby Parkinsona. choroby Parkinsona. --- Intensywne badania są obecnie ukierunkowane na wyjaśnienie etiologii choroby Parkinsona (PD). Parkinsona (PD). Jednym z podejść, które zaczęło rzucać światło na szlaki patogenetyczne PD patogennych jest identyfikacja genów choroby poprzez badania genetyczne genetyczne lub badania asocjacyjne. Badania te ujawniły, że kilka kinaz może być zaangażowanych w PD, ponieważ niektóre geny PD kodują same kinazy, podczas gdy inne geny PD występują w tych samych szlakach komórkowych co kinazy. Dwie z tych kinaz wyróżniają się jako potencjalne cele lekowe dla nowej terapii PD, a mianowicie bogata w leucynę kinazę bogatą w leucynę 2 (LRRK2) i fosforylującą alfa-synukleinę (α-syn) kinazę polopodobną 2 (PLK2). Rzeczywiście, zarówno α-syn, jak i LRRK2 wykazują powiązania genetyczne, a także jak i związek genetyczny z PD, wskazując na ich znaczenie dla dużej liczby przypadków PD. liczbie przypadków PD. Ponadto, ze względu na dominujący sposób dziedziczenia α-syn i LRRK2 i LRRK2 oraz w oparciu o aktualną wiedzę na temat fosforylacji LRRK2 i α-syn przez PLK2, hamowanie LRRK2 i PLK2 może stanowić potencjalną terapię PD. W niniejszym artykule omówiono funkcje tych kinaz, a także postępy w ich walidacji jako celów leków w leczeniu PD.
Czy PLK2 bierze udział w fosforylacji alfa-synukleiny w układzie nerwowym?
Polopodobna kinaza 2 (PLK2) fosforyluje alfa-synukleinę przy serynie 129 w ośrodkowym układzie nerwowym.