Cylindromatoza (CYLD) jest enzymem deubikwitynującym, który jest zmieniony u pacjentów z rodzinną cylindromatozą. z rodzinną cylindromatozą, stanem charakteryzującym się licznymi łagodnymi guzami guzami przydatków. Jednak funkcja regulacyjna CYLD pozostaje nierozstrzygnięta. Tutaj pokazujemy, że rozwój komórek B, limfocytów T i komórek szpikowych był u myszy z niedoborem CYLD, ale aktywacja tych komórek za pomocą mediatorów mediatorów odporności wrodzonej i adaptacyjnej skutkowała zwiększoną aktywnością NF-kappaB i JNK aktywność związana ze zwiększonym czynnikiem 2 związanym z receptorem TNF (TRAF2) i Niezbędny modulator NF-kappaB (NEMO) ubikwitynacja. Myszy z niedoborem CYLD były bardziej podatne na indukowane zapalenie okrężnicy i wykazywały dramatyczny wzrost w porównaniu z grupą kontrolną w modelu raka związanego z zapaleniem jelita grubego. model. Wyniki te sugerują, że CYLD ogranicza stan zapalny i nowotworzenie poprzez regulując ubikwitynację in vivo. --- Supresor nowotworu cylindromatozy (CYLD) jest enzymem deubikwitynującym, który został zaangażowany w różne aspekty adaptacyjnych i wrodzonych odpowiedzi immunologicznych. Niemniej jednak, rola CYLD w funkcjonowaniu określonych typów komórek odpornościowych pozostaje nieuchwytna. W niniejszym raporcie wykorzystaliśmy warunkowe celowanie genów u myszy aby zająć się rolą aktywności deubikwitynującej CYLD w linii linii mielomonocytarnej. Skrócenie domeny deubikwitynującej CYLD specyficznie w komórkach mielomonocytarnych upośledzało rozwój śmiertelnego szoku endotoksycznego wywołanego LPS i akumulację makrofagów otrzewnowych wywołanych tioglikolanem. makrofagów otrzewnowych. Nasze dane ustanawiają CYLD jako regulator aktywacji monocytów-makrofagów w odpowiedzi na bodźce zapalne i zidentyfikować jako potencjalny cel interwencji terapeutycznej w odpowiednich stanach zapalnych u ludzi. zaburzenia u ludzi. --- Gen supresorowy nowotworu CYLD jest enzymem deubikwitynującym, który negatywnie reguluje różne szlaki sygnałowe poprzez usuwanie łańcuchów poliubikwityny związanych z lizyną 63 łańcuchów poliubikwitynowych z kilku specyficznych substratów. Utrata CYLD w różnych typach nowotworów prowadzi do przeżycia lub proliferacji komórek. W tym badaniu wykazać, że brak ekspresji CYLD w CYLD-/- MEF zwiększa proliferację tych komórek w porównaniu do tych komórek w porównaniu do CYLD+/+ w sposób zależny od stężenia surowicy sposób bez wpływu na przeżywalność komórek. Zmniejszona szybkość proliferacji w CYLD+/+ w obecności surowicy wynikało z wiązania czynnika odpowiedzi na surowicę (SRF) do elementu odpowiedzi na surowicę zidentyfikowanego w promotorze CYLD dla regulacji poziomów CYLD. Regulowana przez surowicę rekrutacja SRF do promotora CYLD była zależna od aktywności kinazy białkowej aktywowanej mitogenem p38 (MAPK). Eliminacja SRF przez siRNA lub hamowanie p38 MAPK zmniejszyło ekspresję CYLD i zwiększała proliferację komórek. Wyniki te pokazują, że SRF działa jako pozytywny regulator ekspresji CYLD, co z kolei zmniejsza mitogenną aktywację aktywację surowicy do nieprawidłowej proliferacji komórek MEF. --- Badania molekularne cylindromas, które powstają z komórek ekrynowych lub apokrynowych skóry, wykazały częste zmiany w chromosomie 16q12-13, Ostatnio stwierdzono, że zawiera on gen cylindromatozy (CYLD). CYLD, gen supresorowy ma aktywność enzymu deubikwitynującego i hamuje aktywację czynnika transkrypcyjnego NF-ka aktywację czynnika transkrypcyjnego NF-kappaB. Utrata aktywności deubikwitynującej CYLD jest skorelowana z nowotworzeniem. Doniesiono, że ekspresja ekspresja CYLD jest obserwowana w różnych narządach. Wcześniej wykazaliśmy że linia komórkowa ludzkiego guza gruczołów ślinowych (SGT), HSG spontanicznie wyraża CYLD, a także stwierdziliśmy, że gruczolakorak torbielowaty (ACC) powstający z podniebienia twardego podniebienia był wyraźnie dodatni pod względem CYLD, immunohistochemicznie. Jednakże, nie jest nie jest jednak jasne, czy utrata CYLD jest związana z rozwojem SGT. Niniejsze badanie zbadano funkcję CYLD w komórkach SGT i podjęto próbę wyjaśnienia, czy CYLD jest związane z rozwojem SGT. Ekspresja mRNA CYLD i NF-kappaB w komórkach HSG była zwiększona przez TNF-alfa. Translokacja białka NF-kappaB z cytoplazmy do jądra cytoplazmy do jądra w komórkach HSG osiągnęła szczyt w 30 minucie po stymulacji TNF-alfa a następnie zmniejszyła się po 60 minutach, podczas gdy białko CYLD wzrosło stopniowo w sposób zależny od czasu. Test reporterowy lucyferazy wykazał, że TNF-alfa indukował 5-krotny wzrost transkrypcji zależnej od NF-kappaB po 4 godz, który został dodatkowo wzmocniony przez knockdown CYLD przy użyciu interferencji RNA. Podsumowując razem, dane te wykazały, że poziomy zarówno CYLD, jak i NF-kappaB mRNA gromadziły się w komórkach HSG w ciągu 24 godzin po stymulacji TNF-alfa, chociaż aktywność NF-kappaB w komórkach była co najmniej negatywnie regulowana przez CYLD. Badania immunohistochemiczne ujawniły, że istnieje kilka korelacji między ekspresją CYLD a czynnikami związanymi z NF-kappaB w 17 przypadkach tkanek ACC tkanek. Odkrycia te sugerują, że utrata CYLD jest związana z rozwojem SGT. SGT. --- CYLD jest enzymem deubikwitynującym lizynę 63, który hamuje sygnalizację NF-κB i JNK sygnalizację. Tutaj pokazujemy, że myszy z nokautem CYLD mają znacznie zwiększoną liczbę limfocytów T regulatorowych (Treg). liczbę limfocytów T regulatorowych (Treg) w obwodowych narządach limfoidalnych, ale nie w grasicy. grasicy. Stymulacja in vitro naiwnych limfocytów T pozbawionych CYLD za pomocą anty-CD3/28 w obecności TGF-β doprowadziła do znacznego wzrostu liczby komórek T z ekspresją komórek T wykazujących ekspresję Foxp3 w porównaniu ze stymulowanymi naiwnymi kontrolnymi komórkami CD4(+) komórek. W warunkach endogennych CYLD tworzył kompleks ze Smad7, który ułatwiał CYLD deubikwitynację Smad7 przy resztach lizyny 360 i 374. Co więcej, ta specyficzna dla miejsca ubikwitynacja Smad7 była wymagana do aktywacji kinaz TAK1 i p38. Wreszcie, knockdown Smad7 lub hamowanie aktywności p38 w pierwotnych limfocytach T upośledzało różnicowanie Treg. Wszystkie nasze wyniki pokazują, że CYLD reguluje funkcję sygnalizacyjną TGF-β w komórkach T i rozwój Treg poprzez deubikwitynację Smad7. --- Enzymy deubikwitynujące (DUB) tworzą rodzinę proteaz cysteinowych, które trawią łańcuchy ubikwityny i odwracają proces ubikwitynacji białek. łańcuchy ubikwityny i odwraca proces ubikwitynacji białek. Pomimo identyfikacji dużej liczby DUB, ich funkcje fizjologiczne pozostają słabo zdefiniowane. Tutaj przedstawiamy genetyczne dowody na to, że CYLD, niedawno zidentyfikowany DUB, odgrywa kluczową rolę w regulacji rozwoju obwodowego i aktywacji komórek B. i aktywacji komórek B. Zakłócenie genu CYLD u myszy skutkuje hiperplazją komórek B i powiększenie narządów limfoidalnych. Komórki B pozbawione genu CYLD wykazują markery powierzchniowe wskazujące na spontaniczną aktywację i są hiperproliferacyjne po stymulacji in vitro. Po zakwestionowaniu antygenami myszy CYLD(-/-) rozwijają zaostrzone nieprawidłowości narządów limfatycznych i nieprawidłowe odpowiedzi komórek B. Chociaż utrata CYLD ma tylko niewielki wpływ na rozwój komórek B w szpiku kostnym, ten genetyczny niedobór szpiku kostnym, ten niedobór genetyczny zaburza równowagę populacji obwodowych komórek B ze znacznym wzrostem liczby komórek B strefy brzeżnej. Zgodnie z tymi nieprawidłowościami funkcjonalnymi, komórki B CYLD(-/-) wykazują konstytutywną aktywację czynnika transkrypcyjnego NF-kappaB z powodu spontanicznej aktywacji kinazy IkappaB beta i degradacji inhibitora NF-kappaB IkappaBalfa. Odkrycia te wykazują krytyczną rolę CYLD w regulacji podstawowej aktywności NF-kappaB. NF-kappaB i utrzymywaniu naiwnego fenotypu i prawidłowej aktywacji komórek B. komórek B. --- Mechanizm, za pomocą którego receptory Wnt przekazują sygnały aktywujące transkrypcję docelowych genów za pośrednictwem beta-kateniny transkrypcja genów docelowych pozostaje niekompletnie zrozumiana ale obejmuje rekrutację błony plazmatycznej za pośrednictwem receptora Frizzled (Fz) i aktywację cytoplazmatycznego efektora aktywację cytoplazmatycznego efektora Dishevelled (Dvl). Tutaj zidentyfikowaliśmy enzym enzym deubikwitynujący CYLD, rodzinny gen supresorowy guza cylindromatozy jako negatywny regulator proksymalnych zdarzeń w sygnalizacji Wnt/beta-kateniny. Usunięcie CYLD z hodowanych komórek znacznie zwiększa indukowaną przez Wnt akumulację beta-kateniny i aktywację genów docelowych. Co więcej, wykazujemy nadaktywną sygnalizację sygnalizację Wnt w ludzkich guzach skóry cylindroma, które powstają w wyniku mutacji w CYLD. Na poziomie molekularnym CYLD oddziałuje i reguluje związaną z K63 ubikwitynację Dvl. Zwiększona ubikwitynacja podatnej na polimeryzację domeny DIX w komórkach z niedoborem CYLD pozytywnie wiąże się z aktywnością sygnalizacyjną Dvl. Łącznie nasze wyniki dowodzą, że utrata CYLD pobudza wzrost guza w ludzkiej cylindromatozie poprzez mechanizm, w którym hiperubikwitynacja polimeryzowanego Dvl napędza wzmocnienie odpowiedzi Wnt. --- Gen cylindromatozy (CYLD) został zidentyfikowany jako gen supresorowy nowotworu, który jest zmutowany w rodzinnej cylindromatozie (zespół Brooke-Spieglera), autosomalnej autosomalnej dominującej predyspozycji do wielu guzów przydatków skóry. CYLD jest enzymem deubikwitynującym działającym jako negatywny regulator jądrowego czynnika κB (NF-κB). czynnika jądrowego κB (NF-κB) poprzez usuwanie łańcuchów poliubikwityny związanych z lizyną-63 z aktywatora NF-κB. z białek aktywujących NF-κB. W celu zbadania roli CYLD w sygnalizacji apoptotycznej w ludzkich komórkach raka wątrobowokomórkowego (HCC), najpierw zbadaliśmy poziomy ekspresji CYLD w tkankach HCC. Ekspresja CYLD była niższa w HCC zarówno na poziomie białka, jak i mRNA w porównaniu z otaczającą nienowotworową tkanką. tkanki. W celu dalszego zbadania roli CYLD we wrażliwości komórek HCC na apoptozę komórek HCC, CYLD był specyficznie regulowany w dół w liniach komórkowych HCC poprzez RNA interferencję. Specyficzna regulacja w dół CYLD spowodowała zwiększenie oporność na leczenie doksorubicyną, 5-fluorouracylem i cisplatyną. Ponadto Ponadto, regulacja w dół CYLD w komórkach HCC zmniejszyła wrażliwość na apoptozę indukowaną czynnikiem martwicy nowotworów α. Znokautowanie CYLD doprowadziło również do degradacji inhibitora NF-κB, IκB-α, co skutkuje zwiększoną aktywnością NF-κB w komórkach HCC. w komórkach HCC. Wreszcie, odkryliśmy, że ekspresja CYLD została wywołana przez inhibitor multikinazy, sorafenib, przez hamowanie Raf-1, jak również przez blokowanie kinaz pro-przeżycia, MEK (U0126) i receptora naskórkowego czynnika wzrostu (AG1478). receptora naskórkowego czynnika wzrostu (AG1478). Podsumowując, pokazujemy, że CYLD jest regulowany w dół w ludzkim HCC i jest zaangażowany w apoptotyczną oporność komórek HCC. Nasze dane identyfikują odtworzenie ekspresji CYLD jako atrakcyjne podejście do przezwyciężenia oporności na leczenie w HCC. --- CYLD koduje supresor nowotworu, który jest zmutowany w rodzinnej cylindromatozie. Pomimo badań biochemicznych i hodowli komórkowych, fizjologiczne funkcje CYLD pozostają słabo poznane. CYLD w rozwoju zwierząt i nowotworzeniu pozostają słabo poznane. Aby odpowiedzieć na te pytania, wygenerowaliśmy mutanta Drosophila CYLD (dCYLD) i transgeniczne transgeniczne muchy wyrażające białka dCYLD typu dzikiego i zmutowane. Tutaj pokazujemy że dCYLD jest niezbędny dla zależnej od JNK odporności na stres oksydacyjny i normalnej długości życia. długości życia. Ponadto dCYLD reguluje aktywację JNK indukowaną przez TNF i śmierć komórki poprzez dTRAF2, który działa poniżej receptora TNF Wengen i powyżej kinazy JNKK dTAK1. Pokazujemy, że dCYLD koduje enzym deubikwitynujący, który dTRAF2 i zapobiega degradacji proteolitycznej dTRAF2 za pośrednictwem ubikwityny. degradacji. Dane te dostarczają mechanizmu molekularnego dla supresora nowotworu funkcji tej ewolucyjnie konserwowanej cząsteczki, wskazując, że dCYLD odgrywa kluczową rolę w modulowaniu śmierci komórek za pośrednictwem TNF-JNK. --- Dane z kilku badań sugerują, że układ ubikwityna-proteasom może odgrywać rolę w progresji miażdżycy. rolę w progresji miażdżycy. Tutaj zbadaliśmy potencjalną rolę rolę enzymu deubikwitynującego CYLD (cylindromatoza), którego mutacja której mutacja powoduje rodzinną cylindromatozę. Analiza Northern blot ujawniła ekspresję mRNA CYLD w aorcie, a także w hodowanych ludzkich śródbłonkach aorty. hodowanych ludzkich komórkach śródbłonka aorty (ECs) i komórkach mięśni gładkich naczyń. Leczenie rekombinowanym czynnikiem martwicy nowotworów (TNF)-alfa znacząco zwiększyło ekspresję CYLD w ECs i komórkach mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Immunobarwienie wykazało ekspresję CYLD w zmianach miażdżycowych z ludzkich tętnic szyjnych oraz ekspresji CYLD w neointimie tętnic szyjnych szczurów po uszkodzeniu balonem. uszkodzeniu balonem. Nadekspresja CYLD w ECs spowodowała zahamowanie TNF-alfa poprzez deubikwitynację czynnika 2 związanego z TNFR. Czynnik związany z TNFR 2 (TRAF2), podczas gdy nadekspresja katalitycznie nieaktywnego CYLD nie miała wpływu. Nadekspresja CYLD hamowała również ekspresję cykliny D1 i aktywację szlaku E2F poprzez deubikwitynację cząsteczki cząsteczki Bcl-3 i hamowanie jej translokacji do jądra. Nadekspresja CYLD również znacząco hamowała żywotność komórek. Ponadto, nadekspresja CYLD w uszkodzonej balonem tętnicy szyjnej szczura osłabiła neointimy poprzez inaktywację czynnika jądrowego-kappaB i E2F. Podsumowując Podsumowując, dane te pokazują, że enzym deubikwitynujący CYLD może hamować stan zapalny i proliferację w komórkach naczyniowych i może reprezentować nowy cel w leczeniu lub zapobieganiu miażdżycy. --- Cylindromatoza rodzinna jest autosomalną dominującą predyspozycją do nowotworów skóry zwanych cylindromatami. Cylindromatoza rodzinna jest spowodowana przez mutacje w genie kodującym białko CYLD o nieznanej wcześniej funkcji. Tutaj pokazujemy, że CYLD jest enzymem deubikwitynującym, który negatywnie reguluje aktywację czynnika transkrypcyjnego NF-kappaB przez specyficzne receptory czynnika nowotworowego receptory czynnika martwicy nowotworów (TNFR). Utrata aktywności deubikwitynującej CYLD koreluje z nowotworzeniem. CYLD hamuje aktywację NF-kappaB przez członków rodziny TNFR członków rodziny TNFR CD40, XEDAR i EDAR w sposób, który zależy od aktywności deubikwitynującej CYLD. Regulacja w dół CYLD za pośrednictwem RNA zwiększa zarówno podstawową, jak i zależną od CD40 aktywację NF-kappaB. Zahamowanie hamowanie aktywacji NF-kappaB przez CYLD jest pośredniczone, przynajmniej częściowo, przez deubikwitynację i inaktywację czynnika 2 związanego z TNFR (TRAF2) oraz, w mniejszym stopniu, TRAF6. w mniejszym stopniu TRAF6. Wyniki te wskazują, że CYLD jest negatywnym regulatorem aktywacji NF-kappaB za pośrednictwem cytokin, która jest wymagana dla odpowiedniej homeostazy komórkowej przydatków skóry. --- Gen supresorowy guza cylindromatozy (Cyld) koduje enzym deubikwitynujący (CYLD) o funkcji immunologicznej. enzym (CYLD) o funkcji immunoregulacyjnej. W tym badaniu oceniliśmy rolę Cyld w ontogenezie komórek T poprzez wygenerowanie myszy (Cyld(Delta9)) z genem ograniczonej do tymocytów mutacji Cyld, która powoduje C-końcowe skrócenie białka białka i odwzajemnia katalitycznie nieaktywne ludzkie mutacje. Zmutowane myszy miały dramatycznie zmniejszoną liczbę pojedynczych dodatnich tymocytów i znaczną utratę obwodowych komórek T. obwodowych limfocytów T. Analizy populacji tymocytów poliklonalnych i ograniczonych do TCR posiadające mutację ujawniły znaczący blok w pozytywnej selekcji i zwiększone występowanie apoptozy. selekcji i zwiększone występowanie apoptozy na etapie podwójnie dodatnim. Co ciekawe, w kontekście transgenów TCR ograniczonych do MHC klasy I i II, brak funkcjonalnego CYLD powodował masywną delecję tymocytów, które byłyby zostały pozytywnie wyselekcjonowane, co jest zgodne z upośledzeniem pozytywnej selekcji. selekcji. Analiza biochemiczna wykazała, że tymocyty Cyld(Delta9) wykazują nieprawidłowo podwyższoną podstawową aktywność NF-kappaB i JNK. Co najważniejsze, inaktywacja niezbędnego modulatora NF-kappaB w pełni przywróciła aktywność NF-kappaB aktywność tymocytów Cyld(Delta9) do poziomów fizjologicznych i uratowała ich wady rozwojowe i wady przeżycia. Badanie to identyfikuje fundamentalną rolę funkcjonalnego CYLD w ustalaniu właściwego progu aktywacji dla tymocytów przez mechanizm zależny od niezbędnego modulatora NF-kappaB. --- Cyld koduje 956-aminokwasowy enzym deubikwitynujący (CYLD), który jest negatywnym regulatorem negatywnym regulatorem czynnika jądrowego kappaB i kinazy białkowej aktywowanej mitogenem szlaków. Mutacje, które skracają i inaktywują karboksylowo-końcową domenę deubikwitynującą domeny deubikwitynującej CYLD leżą u podstaw rozwoju guzów wyrostka skórnego u ludzi. guzy u ludzi, podczas gdy regulacja w dół ekspresji Cyld była związana z rozwojem różnych typów nowotworów złośliwych u ludzi, w tym raka płuc. raka płuc. Aby ustanowić zwierzęcy model inaktywacji ludzkiego CYLD i scharakteryzować biologiczną rolę CYLD in vivo, wygenerowaliśmy myszy niosące homozygotyczną delecję eksonu 9 Cyld (myszy Cyld(Delta 9/Delta 9)) przy użyciu podejścia warunkowego. podejście. Delecja eksonu 9 spowodowałaby karboksylowo-końcowe skrócenie CYLD i inaktywację jego aktywności deubikwitynującej. Zgodnie z wcześniejszymi badania, fibroblasty z zarodków Cyld(Delta 9/Delta 9) miały hiperaktywny czynnik jądrowy czynnik jądrowy kappaB i szlaki kinazy c-Jun w porównaniu z fibroblastami kontrolnymi. Nowonarodzone myszy Cyld(Delta 9/Delta 9) były mniejsze niż myszy typu dzikiego z krótkim i kędzierzawym ogonem i bez większych wad rozwojowych. Jednakże myszy Cyld(Delta 9/Delta 9) zmarły wkrótce po urodzeniu z powodu widocznej dysfunkcji układu oddechowego. Badanie histologiczne płuc myszy E18.5 Cyld(Delta 9/Delta 9) wykazało niedojrzały fenotyp charakteryzujący się hiperplazją mezenchymy, ale pozornie prawidłowym struktury nabłonka, mięśni gładkich i śródbłonka. Nasze badanie identyfikuje ważną rolę CYLD w dojrzewaniu płuc, co może leżeć u podstaw rozwoju wielu przypadków raka płuc. wielu przypadków raka płuc. --- Bakteryjne zapalenie płuc jest częstą przyczyną sepsy u krytycznie chorych pacjentów. i charakteryzuje się dysregulacją stanu zapalnego. Czynniki genetyczne predysponujące do bakteryjnego zapalenia płuc nie są jeszcze w pełni poznane. Wrodzona odporność jest kluczowa dla obrony gospodarza przed inwazją bakterii, a jądrowy czynnik B (NF-kappaB) ma kluczowe znaczenie dla wywołanego przez bakterie stanu zapalnego i odpowiedzi immunologicznej. odpowiedzi immunologicznej. Enzym deubikwitynujący CYLD został zidentyfikowany jako kluczowy negatywny regulator dla NF-kappaB. W niniejszym badaniu zbadaliśmy rolę CYLD we wrodzonej odpowiedzi immunologicznej w zapaleniu płuc wywołanym przez Escherichia coli. Po inokulacji E. coli myszy Cyld(-/-) były nadwrażliwe na zapalenie płuc wywołane przez E. coli z wyższą śmiertelnością. wyższą śmiertelnością. Wrodzona odpowiedź immunologiczna na E. coli została wzmocniona w Cyld(-/-) komórkach i myszach. Komórki Cyld(-/-) wykazywały zwiększoną aktywację NF-kappaB po inokulacji E. coli, a zwiększona aktywacja NF-kappaB przez E. coli została zniesiona przez zaburzenie sygnalizacji kinazy IkappaB (IKK). Ponadto inhibitor IKK uratował myszy Cyld(-/-) przed śmiertelną infekcją podczas zapalenia płuc E. coli wraz z zmniejszonym stanem zapalnym. Podsumowując, dane te wykazały, że CYLD działa jako kluczowy negatywny regulator dla zapalenia płuc E. coli poprzez negatywną regulację NF-kappaB. Odkrycia te zapewniają nowy wgląd w regulację bakteryjnego zapalenia płuc i powiązanych chorób i mogą pomóc w opracowaniu nowych strategie terapeutyczne dla tych chorób. --- Mutacje w genie cylindromatozy (CYLD) powodują łagodne guzy przydatków skóry, zwane cylindroma wyrostków skórnych, zwanych cylindromatami. Gen CYLD koduje enzym deubiquitinating enzym, który usuwa łańcuchy ubikwityny związane z Lys-63 z kinazy I kappa B i w ten sposób hamuje aktywację szlaku NF-kappaB. Dysregulacja Dysregulacja aktywności NF-kappaB została zaproponowana w celu promowania transformacji komórek transformację komórek częściowo poprzez zwiększenie oporności na apoptozę, ale nie jest jasne czy jest to jedyna lub dominująca funkcja CYLD tłumiąca nowotwory. Tutaj pokazujemy, że CYLD jest również wymagany do terminowego wejścia w mitozę. Zgodnie z funkcją funkcja regulacyjna cyklu komórkowego, CYLD lokalizuje się na mikrotubulach w interfazie i środkowej podczas telofazy, a jego poziom białka zmniejsza się, gdy komórki wychodzą z mitozy. mitozy. Zidentyfikowaliśmy kinazę białkową Plk1 jako potencjalny cel CYLD w w regulacji wejścia mitotycznego, w oparciu o ich fizyczną interakcję i podobną fenotypy utraty funkcji i nadekspresji. Nasze odkrycia wskazują na możliwość, że podobnie jak w przypadku innych genów regulujących nowotworzenie, CYLD ma nie tylko tylko tłumienie nowotworów (regulacja apoptozy), ale także promowanie nowotworów (wzmacniacz wejścia mitotycznego). Proponujemy, aby ta dodatkowa funkcja CYLD może stanowić wyjaśnienie łagodnego charakteru większości zmian cylindroma zmian.
Czy produkt białkowy genu cylindromatozy (CYLD) jest enzymem deubikwitynującym?
CYLD jest genem supresorowym nowotworu, który jest zmutowany w łagodnym zespole nowotworu skóry zwanym cylindromatozą. Produkt genu CYLD jest enzymem deubikwitynującym, który, jak wykazano, reguluje proliferację komórek, ich przeżycie i odpowiedzi zapalne, głównie poprzez hamowanie sygnalizacji NF-kappaB.  