Rozwój i progresja raka prostaty (PCa) są związane z przewlekłym stanem zapalnym. stanem zapalnym. Cytokina interleukina 6 (IL6) może wpływać na progresję, różnicowanie, przeżycie i angiogenezę PCa. Aby zidentyfikować nowe szlaki które są wyzwalane przez IL6, przeprowadziliśmy profilowanie ekspresji genów dwóch linii komórkowych PCa LNCaP i MDA PCa 2b, poddanych działaniu IL6 w stężeniu 5 ng/ml. Interferon (IFN) czynnik regulatorowy 9 (IRF9) został zidentyfikowany jako jeden z najbardziej rozpowszechnionych genów regulowanych przez genów regulowanych przez IL6 w obu liniach komórkowych. IRF9 jest mediatorem sygnalizacji IFN i działa razem z STAT1 i 2 w celu aktywacji transkrypcji genów genów reagujących na IFN. Regulacja IRF9 przez IL6 została potwierdzona na poziomie mRNA i białka białek za pomocą ilościowego PCR w czasie rzeczywistym i western blot odpowiednio w obu liniach komórkowych i może być blokowana przez przeciwciało anty-IL6 Siltuximab. Trzy linie komórkowe PCa, PC3, Du-145 i LNCaP-IL6+, z autokrynną pętlą IL6 wykazywały wysoką ekspresję IRF9. Mikromacierz tkankowa z 36 tkankami PCa wykazała, że ekspresja białka IRF9 jest umiarkowanie podwyższona w obszarach złośliwych i pozytywnie koreluje z ekspresją IL6 w tkankach. Downregulacja i i nadekspresja IRF9 dostarczyły dowodów na niezależną od IFN rolę IRF9 w proliferacji komórkowej różnych linii komórkowych PCa. Ponadto, ekspresja IRF9 była niezbędna do pośredniczenia w antyproliferacyjnym działaniu IFNα2. My doszliśmy do wniosku, że IL6 jest induktorem ekspresji IRF9 w PCa i sensybilizatorem dla antyproliferacyjne działanie IFNα2. --- WPROWADZENIE: Interleukina-6 (IL-6) może aktywować szlaki sygnałowe w komórkach raka płuc, takie jak szlak w komórkach raka płuc, takich jak szlak STAT3, i jest wytwarzana przez komórki nowotworowe z aktywującymi mutacjami EGFR. komórki nowotworowe z aktywującymi mutacjami EGFR. Zbadaliśmy IL-6/STAT3 w tkankach nowotworów płuc w tkankach nowotworowych raka płuc oraz działanie siltuksymabu, przeciwciała neutralizującego ludzkiej IL-6, w mysich modelach raka płuc. METODY: Poziomy aktywacji IL-6 i STAT3 porównano z histologią guza i obecnością mutacji obecnością mutacji KRAS w zamrożonych guzach niedrobnokomórkowego raka płuca. Zbadano działanie siltuksymabu w monoterapii lub w skojarzeniu z erlotynibem w mysich modelach ksenograftów skonstruowanych przy użyciu trzech modeli ksenograftów linii komórkowych i jednego pierwotnego modelu mysiego. Zbadaliśmy wpływ fibroblastów związanych z rakiem fibroblastów (CAF) na wzrost guza i działanie siltuksymabu. WYNIKI: Poziomy IL-6 były wyższe w guzach płaskonabłonkowych w porównaniu z histologią i nie były związane z obecnością mutacji KRAS. mutacjami KRAS. Status fosforylacji tyrozyny STAT3 nie korelował z poziomem IL-6 w guzie. IL-6. Fosforylacja seryny STAT3 była skorelowana ze statusem mutacji KRAS. mutacją KRAS. Zarówno komórki guza, jak i komórki zrębu przyczyniały się do całkowitego poziomu IL-6 w guzach. Siltuksymab miał minimalny wpływ jako pojedynczy środek w ksenograftach z komórkami nowotworowymi jednak w modelach, w których podawano go razem z CAF, siltuksymab miał silniejsze działanie silniejszy wpływ na hamowanie nowotworu. Nie zaobserwowaliśmy żadnych efektów połączonego erlotynibu i siltuksymabu. siltuksymabu. WNIOSKI: IL-6 jest podwyższona w podgrupach ludzkich NSCLC, szczególnie w histologii płaskonabłonkowej. histologii płaskonabłonkowej. Guzy wspierane przez zrębową produkcję IL-6 wydają się być są najbardziej podatne na hamowanie wzrostu guza przez siltuksymab. --- TŁO: Wieloośrodkowa choroba Castlemana jest rzadką chorobą limfoproliferacyjną. limfoproliferacyjnym spowodowanym rozregulowaną produkcją interleukiny 6. Nie przeprowadzono randomizowanych randomizowanych badań w celu ustalenia najlepszego leczenia tej choroby. My oceniliśmy bezpieczeństwo i skuteczność siltuksymabu - chimerycznego przeciwciała monoklonalnego przeciwko interleukinie 6 u pacjentów HIV-ujemnych z wieloośrodkową chorobą Castlemana. chorobą Castlemana. METODY: Przeprowadziliśmy to randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie w 38 szpitalach w 19 krajach na całym świecie. szpitalach w 19 krajach na całym świecie. Do badania włączono pacjentów HIV-ujemnych i ludzko i ludzki herpeswirus-8-seronegatywni pacjenci z objawową wieloośrodkową chorobą Castlemana. objawową wieloośrodkową chorobą Castlemana. Przydział leczenia był randomizowany za pomocą wygenerowanej komputerowo listy, z sześcioma blokami i stratyfikacją według wyjściowego stosowania kortykosteroidów. Pacjenci i badacze zostali zamaskowani przed przydziałem leczenia. Pacjenci byli losowo przydzieleni losowo (2:1) do siltuksymabu (11 mg/kg we wlewie dożylnym co 3 tygodnie) lub placebo; wszyscy pacjenci otrzymali również najlepszą opiekę wspomagającą. Pacjenci kontynuowali leczenie aż do niepowodzenia leczenia. Pierwszorzędowym punktem końcowym była trwała objawową przez co najmniej 18 tygodni w populacji intention-to-treat. do leczenia. Rekrutacja została zakończona. Badanie jest zarejestrowane na stronie ClinicalTrials.gov pod numerem NCT01024036. WYNIKI: Przebadaliśmy 140 pacjentów, z których 79 zostało losowo przypisanych do siltuksymabu (n=53) lub placebo (n=26). Trwałe odpowiedzi nowotworowe i objawowe wystąpiły u 18 (34%) z 53 pacjentów w grupie siltuksymabu i u żadnego z 26 w grupie w grupie placebo (różnica 34-0%, 95% CI 11-1-54-8, p=0-0012). Częstość występowania zdarzeń niepożądanych stopnia 3. lub wyższego (25 [47%] vs 14 [54%]) i poważnych zdarzeń niepożądanych (12 [23%] vs 14 [54%]). zdarzeń niepożądanych (12 [23%] vs 5 [19%]) była podobna w każdej grupie pomimo dłuższej mediany leczenia siltuksymabem niż placebo (375 dni [zakres 1-1031] vs 152 dni [23-666]). Najczęstszymi objawami stopnia 3. lub wyższego były: zmęczenie (pięć vs jeden), nocne poty (cztery vs jeden) i niedokrwistość (jeden vs trzy). U trzech (6%) z 53 pacjentów miało poważne zdarzenia niepożądane uznane za racjonalnie związane z siltuksymabem (zakażenie dolnych dróg oddechowych, reakcja anafilaktyczna, posocznica). INTERPRETACJA: Siltuksymab i najlepsza opieka wspomagająca były lepsze niż najlepsza leczenie wspomagające u pacjentów z objawową wieloośrodkową chorobą Castlemana i był dobrze tolerowany przy przedłużonej ekspozycji. Siltuksymab jest ważną nową opcją leczenia tej choroby. FINANSOWANIE: Janssen Research & Development. --- Interleukina-6 (IL-6) jest plejotropową cytokiną zaangażowaną w patogenezę wielu zaburzeń immunologicznych, w tym kilku rodzajów niezakaźnego zapalenia błony zapalenie błony naczyniowej oka. Te stany zapalne błony naczyniowej obejmują zespół Vogta-Koyanagiego-Harady, zapalenie błony naczyniowej związane z chorobą Behçeta i sarkoidozą. Niniejszy przegląd podsumowuje rolę IL-6 w odporności, podkreślając jej wpływ na różnicowanie Th17, Th1 i plazmablastów. różnicowanie plazmablastów. Dokonano przeglądu mediatorów aktywowanych w procesie wiązania wiązania IL-6 z jej kompleksem receptorowym. Niniejszy przegląd podsumowuje również leki biologiczne ukierunkowane na IL-6 lub receptor IL-6, w tym tocilizumab, sarilumab, sirukumab, olokizumab, klazakizumab i siltuksymab. Cel, dawkowanie, potencjalne skutki uboczne i potencjalne zastosowania tych leków biologicznych zostały podsumowane w tym artykule na podstawie w tym artykule na podstawie istniejącej literatury. Podsumowując, terapia anty-IL-6 w niezakaźnego zapalenia błony naczyniowej oka jest obiecująca pod względem skuteczności i profilu skutków ubocznych. niepożądanych. --- Sygnalizacja poprzez szlak interleukiny (IL)-6 indukuje proliferację i lekooporność komórek szpiczaka mnogiego. komórek szpiczaka mnogiego. Dlatego staraliśmy się ustalić, czy przeciwciało monoklonalne neutralizujące IL-6 siltuximab, dawniej CNTO 328, mogłoby zwiększyć aktywność melfalanu i zbadać niektóre mechanizmy leżące u podstaw tej interakcji. leżące u podstaw tej interakcji. Siltuksymab zwiększał cytotoksyczność melfalanu w liniach komórkowych szpiczaka ludzkiego (HMCL) KAS-6/1, INA-6, ANBL-6 i RPMI 8226 w sposób i uwrażliwiał oporne komórki RPMI 8226.LR5 na melphalan. melphalan. Tym efektom antyproliferacyjnym towarzyszyła zwiększona aktywacja apoptozy specyficznej dla leku w HMCL hodowanych w zawiesinie oraz w HMCL współhodowanych z ludzką linią komórek zrębu. Siltuksymab z melfalanem zwiększał aktywację kaspazy-8, kaspazy-9 i efektora następczego kaspazy-3 w porównaniu z każdym z pojedynczych środków. Ta zwiększona indukcja śmierci komórek wystąpiła w połączeniu ze zwiększoną aktywacją Bak. Neutralizacja IL-6 tłumiła również sygnalizację poprzez szlak kinazy fosfoinozytydowej 3/Akt o czym świadczy zmniejszona fosforylacja Akt, kinazy p70 S6 i 4E-BP1. 4E-BP1. Co ważne, schemat siltuksymab/melfalan wykazał zwiększone działanie działanie antyproliferacyjne przeciwko pierwotnym komórkom plazmatycznym pochodzącym od pacjentów ze szpiczakiem, gammapatią monoklonalną o nieokreślonym znaczeniu i amyloidozą. amyloidozą. Badania te stanowią uzasadnienie dla przełożenia siltuksymabu do kliniki w połączeniu z terapiami opartymi na melfalanie. --- CEL: Zbadaliśmy, czy hamowanie interleukiny 6 (IL-6) ma aktywność terapeutyczną w raku jajnika poprzez zniesienie sieci cytokin promujących nowotwór sieć cytokin. PROJEKT EKSPERYMENTALNY: Połączyliśmy eksperymenty przedkliniczne i in silico z badaniem klinicznym fazy 2 badania klinicznego przeciwciała anty-IL-6 siltuximab u pacjentek z rakiem jajnika opornym na platynę rakiem jajnika opornym na platynę. WYNIKI: Zautomatyzowana immunohistochemia na mikromacierzach tkankowych z 221 przypadków raka jajnika wykazała, że intensywność barwienia IL-6 w komórkach nowotworowych znacząco wiąże się ze złym rokowaniem. Leczenie komórek raka jajnika siltuximabem zmniejszyło konstytutywną produkcję cytokin i chemokin, a także IL-6, wzrost guza, naciek makrofagów związanych z guzem i angiogenezę. i angiogenezę w produkujących IL-6 dootrzewnowych ksenograftach raka jajnika. ksenograftach. W badaniu klinicznym pierwszorzędowym punktem końcowym był wskaźnik odpowiedzi oceniana na podstawie połączonych kryteriów RECIST i CA125. Jedna pacjentka z osiemnastu ocenianych miała częściową odpowiedź, podczas gdy siedem innych miało okresy stabilizacji choroby. stabilizacji choroby. U pacjentów leczonych przez 6 miesięcy nastąpił znaczny spadek w osoczu poziomów CCL2, CXCL12 i VEGF regulowanych przez IL-6. Poziomy ekspresji genów czynników, które zostały zmniejszone przez leczenie siltuksymabem u pacjentów znacząco korelowały z wysoką ekspresją genów szlaku IL-6 i markerów makrofagów w analizach mikromacierzy w analizach mikromacierzy biopsji raka jajnika. WNIOSEK: IL-6 stymuluje produkcję cytokin zapalnych, angiogenezę guza angiogenezę i naciek makrofagów nowotworowych w raku jajnika, a te działania mogą być hamowane przez neutralizujące przeciwciało anty-IL-6 w badaniach przedklinicznych i klinicznych. badaniach klinicznych. --- CEL: Interleukina-6 (IL-6) pojawiła się jako kluczowy czynnik w patogenezie atypowego zaburzenia limfoproliferacyjnego, choroby Castlemana (CD). Siltuximab jest nowym chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym anty-IL-6 o potencjalnym działaniu terapeutycznym u pacjentów z CD. korzyści terapeutyczne u pacjentów z CD. METODY: Przedstawiamy tymczasowe wyniki otwartego, ustalającego dawkę, fazy I, w którym uczestniczyli pacjenci z objawową, wieloośrodkową lub nieoperacyjnym, jednoośrodkowym CD otrzymywali siltuksymab w odstępach 1-, 2- lub 3-tygodniowych. Główny punkt końcowy skuteczności w postaci odpowiedzi na korzyść kliniczną (CBR) został zdefiniowany jako jako złożenie pomiarów klinicznych i laboratoryjnych istotnych dla leczenia CD. Ponadto odpowiedź radiologiczną oceniano niezależnie przy użyciu zmodyfikowanych kryteriów Chesona. zmodyfikowanych kryteriów Cheson. WYNIKI: Osiemnastu (78%) z 23 pacjentów (95% CI, 56% do 93%) osiągnęło CBR, a 12 pacjentów (52%) wykazało obiektywną odpowiedź nowotworową. pacjentów (52%) wykazało obiektywną odpowiedź guza. Wszystkich 11 pacjentów (95% CI, 72% do 100%) leczonych najwyższą dawką 12 mg/kg osiągnęło CBR, a ośmiu pacjentów (73%) osiągnęło obiektywną odpowiedź guza. Całkowity czas trwania obiektywnej odpowiedzi wahał się od 44 do > lub = 889 dni, a u jednego pacjenta całkowita odpowiedź przez > lub = 318 dni. Hemoglobina znacznie wzrosła u 19 pacjentów (mediana wzrostu, 2,1 g/dL; zakres, 0,2 do 4,7 g/dL) przy braku transfuzji lub erytrocytów. transfuzji lub czynników stymulujących erytropoezę. Nie zgłoszono toksyczności ograniczającej dawkę a tylko u trzech pacjentów wystąpiły zdarzenia niepożądane stopnia 3. lub wyższego po medianie ekspozycji wynoszącej 331 dni (zakres od 1 do 1148 dni). WNIOSEK: Te tymczasowe wyniki zdecydowanie sugerują, że siltuksymab jest skutecznym leczeniem o korzystnym bezpieczeństwie w leczeniu CD. Planowane jest planowane jest dodatkowe badanie w celu pełnej oceny bezpieczeństwa i skuteczności przy zalecanej dawce 12 mg/kg co 3 tygodnie. --- Opisano przypadek wieloośrodkowej choroby Castlemana z uogólnioną limfadenopatią i powiększeniem śledziony, z towarzyszącymi typowymi objawami B - utratą 15 kg masy ciała, gorączką niezakaźnego pochodzenia, objawami niedokrwistości. kg, gorączka pochodzenia niezakaźnego, nocne poty, objawy niedokrwistości. Badanie histologiczne węzłów o największym nagromadzeniu fluorodeoksyglukozy fluorodeoksyglukozy, pobranych ze śródpiersia za pomocą torakoskopii, ujawniło plazmocytowy typ choroby Castlemana. Testy na obecność wirusa HIV i ludzkiego herpeswirusa 8 (HHV-8) były ujemne. Trzy nawroty półpaśca wskazujące na zmianę odporności wskazujące na zmianę odporności poprzedzającą diagnozę choroby. Leczenie zostało rozpoczęto od połączenia talidomidu, deksametazonu i cyklofosfamidu. Odpowiedź po 2 miesiącach terapii nie była wyraźna, a pacjent nie tolerował dobrze leczenia. dobrze tolerował terapię. W związku z tym leczenie zakończono i zastosowano R-CHOP (Mabthera - rytuksymab, cyklofosfamid, adriamycyna, winkrystyna i prednizon) wybrano jako terapię drugiego rzutu. wybrano jako terapię drugiego rzutu. Powiększenie węzłów chłonnych i śledziony zmniejszyło się podczas 2 cykli leczenia, jednak terapii towarzyszyły poważne powikłania infekcyjne. towarzyszyły terapii. W związku z tym stosowano wyłącznie monoterapię lekiem Mabthera w dawce 375 mg/m2 w odstępach 28-dniowych. Leczenie to wykazało skuteczność i tolerancję. tolerancję. Badanie PET-CT wykazało ustąpienie powiększenia węzłów chłonnych i śledziony. splenomegalii, a ponadto znormalizowane nagromadzenie fluorodeoksyglukozy. Monoterapia lekiem Mabthera okazała się skuteczna i dobrze tolerowana w tym przypadku. dobrze tolerowanym lekiem. Obecnie istnieją skuteczniejsze alternatywy terapeutyczne w skuteczniejsze alternatywy terapeutyczne w wieloogniskowej chorobie Castlemana: leczenie rytuksymabem w monoterapii lub w terapii skojarzonej terapia skojarzona z lekami immunomodulującymi (talidomid lub lenalidomid, leczenie anty-IL-6 (siltuximab) lub przeciwko jego receptorowi (tocilizumab). W przypadku nieskuteczności jednej opcji leczenia należy przetestować inną alternatywę. W tym przypadku terapia oparta na talidomidzie nie była skuteczna, natomiast leczenie lekiem Mabthera doprowadziło do ustąpienia objawów choroby. objawów. --- CEL: Siltuximab jest chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko interleukinie-6 o potencjalnym działaniu terapeutycznym. potencjalne korzyści terapeutyczne u pacjentów z rakiem prostaty opornym na kastrację (CRPC) pacjentów. Oceniliśmy bezpieczeństwo i tolerancję siltuksymabu w skojarzeniu z docetakselem, farmakokinetykę samego docetakselu i siltuksymabu, oraz skuteczność i farmakodynamikę siltuksymabu w skojarzeniu z docetakselem. PACJENCI I METODY: W otwartym, wieloośrodkowym badaniu fazy 1 z eskalacją dawki pacjenci z przerzutowym, postępującym CRPC otrzymywali docetaksel w dawce 75 mg/m(2) q3w plus siltuximab 6 mg/kg q2w (n=12), 9 mg/kg q3w (n=12) lub 12 mg/kg q3w (n=15). Oceniano toksyczność ograniczającą dawkę (DLT), PSA i odpowiedź radiologiczną zgodnie z kryteriami oceniano według kryteriów WHO. WYNIKI: DLT zgłoszono u 1 z 11 pacjentów otrzymujących 6 mg/kg, 1 z 12 otrzymujących 9 mg/kg i u 1 z 14 otrzymujących 12 mg/kg. Częstymi zdarzeniami niepożądanymi stopnia ≥ 3 były neutropenia (73%), leukopenia (60%), limfopenia (30%), duszność (19%) i zmęczenie. (19%) i zmęczenie (14%). Działania niepożądane nie były zależne od dawki. Siltuksymab nie nie wpływał na farmakokinetykę docetakselu. Profil farmakokinetyczny dla siltuksymabu w skojarzeniu był podobny do farmakokinetyki pojedynczego siltuksymabu. do farmakokinetyki pojedynczego siltuksymabu. Dwudziestu trzech (62%; 95% CI 45%, 78%) z 37 pacjentów leczonych skojarzeniem pacjentów leczonych skojarzeniem osiągnęło potwierdzony spadek PSA o ≥ 50%. Spośród 17 pacjentów z mierzalną chorobą na początku badania, 2 potwierdziło i 2 nie potwierdziło radiologiczne częściowe odpowiedzi w zakresie od 190 do 193 dni uzyskano przy 9- i 12 mg/kg siltuksymabu. Stężenia białka C-reaktywnego były obniżone w trakcie leczenia u wszystkich pacjentów. WNIOSEK: Wyniki te sugerują, że siltuksymab w skojarzeniu z docetakselem jest bezpieczny i wykazuje wstępną skuteczność u pacjentów z CRPC, chociaż alternatywne schematy leczenia siltuximabem mogą być lepiej tolerowane w przyszłych badaniach. --- Wstęp: Interleukina-6 (IL-6) jest związana z zachorowalnością na raka prostaty. W kilku modelach eksperymentalnych stwierdzono, że IL-6 ma działanie antyapoptotyczne i działanie proangiogenne. Siltuximab (CNTO 328) jest monoklonalnym przeciwciałem anty-IL-6 które zostało z powodzeniem zastosowane w kilku modelach reprezentujących raka prostaty. raka prostaty. Niniejsze badanie zostało zaprojektowane w celu oceny wstępnego bezpieczeństwa siltuximabu u pacjentów z wczesnym rakiem prostaty. PACJENCI I METODY: Dwudziestu pacjentów zaplanowanych do radykalnej prostatektomii nie otrzymywało żadnego leku lub otrzymywało siltuksymab (6 mg/kg, pięciu pacjentów na grupę z podaniem raz, dwa razy i trzy razy). podawanie raz, dwa razy i trzy razy przed operacją). Próbki krwi pobrano do analiz farmakokinetycznych i farmakodynamicznych. Ekspresja elementów szlaków sygnałowych IL-6 analizowano w tkance nowotworowej metodą immunohistochemiczną. immunohistochemicznie. Analizę genów w próbkach guza przeprowadzono za pomocą tablicy DASL. WYNIKI: Nie zaobserwowano żadnych zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem siltuksymabu. Pacjenci leczeni siltuksymabem wykazywali wyższe poziomy markerów proliferacji i apoptozy. markerów proliferacji i apoptozy. Po podaniu pojedynczej dawki stężenie siltuksymabu w surowicy zmniejszało się w sposób dwuekspansywny. w sposób dwuwykładniczy. Badanie to ujawniło spadek fosforylacji białek Stat3 i kinaz białkowych aktywowanych mitogenami p44/p42. Ponadto, analizy ekspresji genów analizy ekspresji genów wskazują na regulację w dół genów bezpośrednio za szlaku sygnałowego IL-6 i kluczowych enzymów szlaku sygnałowego androgenów. WNIOSKI: Wstępne bezpieczeństwo siltuksymabu jest korzystne. Przyszłe badania, w których w których siltuksymab może być łączony z terapią deprywacji androgenów i eksperymentalnymi terapiami w zaawansowanym raku prostaty. terapiami eksperymentalnymi w zaawansowanym raku gruczołu krokowego.
Która interleukina jest blokowana przez Siltuximab?
Siltuximab jest przeciwciałem monoklonalnym, które wiąże się z interleukiną-6 z wysokim powinowactwem i swoistością.