CEL: Analizy rodzin z wieloma zaburzeniami autoimmunologicznymi ujawniły funkcjonalny polimorfizm 620W w genie wewnątrzkomórkowej fosfatazy tyrozynowej PTPN22 jako czynnik predysponujący do cukrzycy typu 1, seropozytywnego reumatoidalnego zapalenia reumatoidalnego zapalenia stawów, tocznia rumieniowatego układowego i zapalenia tarczycy typu Hashimoto, a także obecność białka PTPN22 wydaje się zwiastować rozwój autoprzeciwciał w tych zaburzeniach. autoprzeciwciał w tych zaburzeniach. W związku z tym w niniejszym badaniu zbadano, czy funkcjonalnie istotny polimorfizm PTPN22 jest związany z ziarniniakowatością Wegenera (Wegener's ziarniniakowatością Wegenera (WG). METODY: Przeprowadzono badanie populacyjne polimorfizmu PTPN22 u 199 pacjentów z ZW i 399 pacjentów z ZW. 199 pacjentów z ZW i u 399 zdrowych osób. Zmienność R620W została zbadano za pomocą prostej analizy polimorfizmu długości fragmentów restrykcyjnych. WYNIKI: Częstotliwość allelu PTPN22 620W była znacząco zwiększona w przeciwciał przeciw cytoplazmie neutrofilów (ANCA) - dodatnich pacjentów z WG w porównaniu z zdrową grupą kontrolną (P < 0,001). Związek ten był szczególnie uderzający u pacjentów z zajęciem nerek, płuc, oczu i obwodowego układu nerwowego (tj. u pacjentów z uogólnionym ZW). WNIOSEK: Wydaje się, że allel PTPN22 620W jest zaangażowany w patogenezę WG, a dodatni wynik ANCA wydaje się być cechą charakterystyczną. --- Allel 620W PTPN22 został powiązany z podatnością na kilka różne formy przewlekłych chorób zapalnych, w tym cukrzyca typu 1 (T1D), reumatoidalne zapalenie stawów (RZS), toczeń rumieniowaty układowy (SLE) i autoimmunologiczne zapalenie tarczycy (AIT). autoimmunologiczne zapalenie tarczycy (AIT). Postanowiliśmy zbadać jego możliwą rolę w dwóch innych chorobach zapalnych innych chorobach zapalnych: stwardnieniu rozsianym (MS) i chorobie Leśniowskiego-Crohna (CD). W naszej kohorcie 496 trio MS z Wielkiej Brytanii zaobserwowaliśmy zmniejszoną transmisję allelu PTPN22 620W. Próbka CD składała się z 169 trio, jak również a także 249 przypadków CD z 207 dopasowanymi osobami kontrolnymi zebranymi w prowincji Québec w Kanadzie. prowincji Québec w Kanadzie; nie było również dowodów na związek między allelem PTPN22 620W a podatnością na CD. Analizy zbiorcze łączące nasze z opublikowanymi danymi oceniły łącznie 1496 przypadków SM i 1019 przypadków CD, ale nie wykazały związku z żadną z tych chorób. Biorąc pod uwagę znane allele ryzyka dla chorób zapalnych, analizy te nie wykluczają roli, jaką odgrywają Analizy te nie wykluczają roli allelu PTPN22 w podatności na CD lub MS, ale sugerują, że taka domniemana rola byłaby prawdopodobnie bardziej skromna niż ta opisana do tej pory w T1D, RZS, SLE i AIT. --- Gen niereceptorowej fosfatazy tyrozynowej typu 22 (PTPN22) koduje limfoidalną fosfatazę tyrozynową LYP. limfoidalnej fosfatazy tyrozynowej LYP, zaangażowanej w negatywną regulację wczesnej aktywacji limfocytów T. aktywacji limfocytów T. Niedawno zgłoszono związek między PTPN22-620W a reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) z dodatnim czynnikiem reumatoidalnym (RF+). reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS), wśród innych chorób autoimmunologicznych. Oczekiwany dowód powiązania dla spójności nie może być definitywnie wyprodukowany przez dotkniętą parę rodzeństwa (ASP) analiza. Naszym celem było zatem poszukiwanie dowodów powiązań za pomocą testu test nierównowagi transmisji. DNA z francuskiej populacji kaukaskiej było dostępne dla dwóch próbek 100 rodzin z jednym pacjentem z RZS i obojgiem rodziców, oraz dla 88 przypadków indeksowych RZS z rodzin ASP z RZS. Genotypowanie przeprowadzono metodą PCR - polimorfizm długości fragmentów restrykcyjnych. Analizę przeprowadzono przy użyciu test nierównowagi transmisji, ryzyko względne genotypu i analizę opartą na ASP. ASP. Test nierównowagi transmisji dla allelu PTPN22-620W ujawnił powiązanie i asocjację dla RF+ RA (61% transmisji, P = 0,037). Ryzyko względne genotypu wykazało allel ryzyka u 34% pacjentów z RZS RF+ i w 24% kontroli pochodzących z nietransmitowanych chromosomów rodzicielskich (P = 0,047, iloraz szans = 1,69, 95% przedział ufności = 1,03-2,78). Badanie ASP nie wykazało wzbogaconego allelu ryzyka w rodzinach z multipleksem RZS, co skutkowało brakiem mocy analizy ASP. mocy analizy ASP, co wyjaśnia opublikowane negatywne wyniki. Niniejsze badanie jest jako pierwsze wykazało powiązanie PTPN22 z RZS RF+, co jest zgodne z PTPN22 jako nowym genem RZS. genem RZS. --- Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS), podobnie jak inne choroby autoimmunologiczne, ma złożone podłoże genetyczne. podłoże genetyczne. Szybki postęp techniczny w zakresie wysokoprzepustowego genotypowania i analizy osiągnęły punkt, w którym geny niskiego do umiarkowanego ryzyka można zidentyfikować za pomocą różnych projektów badawczych, w tym badań asocjacyjnych całego genomu. Dostępność Dostępność dużych, dobrze scharakteryzowanych populacji przypadków i kontroli jest krytyczna dla powodzenia tych wysiłków. Funkcjonalny wariant (R620W) wewnątrzkomórkowego białka tyrozyny wewnątrzkomórkowej białkowej fosfatazy tyrozynowej N22 (PTPN22). wykazano, że wiąże się z około dwukrotnym ryzykiem seropozytywnego RZS, a także kilku innych chorób autoimmunologicznych. a także kilku innych zaburzeń autoimmunologicznych. PTPN22 wydaje się działać głównie poprzez ustalanie progów dla sygnalizacji receptora limfocytów T, a obecne dane sugerują, że że allel PTPN22 620W może być ogólnym czynnikiem ryzyka rozwoju autoimmunizacji humoralnej. rozwoju autoimmunizacji humoralnej. PTPN22 ulega powszechnej ekspresji w komórkach krwiotwórczych komórkach krwiotwórczych, ale poza limfocytami T jego rola jest nieznana. Wyniki te dostarczają silne dowody na istniejącą od dawna hipotezę, że wspólne geny leżą u podstaw różne fenotypy autoimmunologiczne i podkreślają, że znalezienie genów tylko umiarkowanego ryzyka może zapewnić ważny wgląd w patogenezę choroby. --- CELE: PTPN22 jest zaangażowany w aktywację limfocytów T, a jego polimorfizm pojedynczego nukleotydu R620W wykazano, że polimorfizm pojedynczego nukleotydu (SNP) predysponuje do różnych chorób autoimmunologicznych. chorób autoimmunologicznych. Celem tego badania było zbadanie roli SNP PTPN22 R620W SNP w nadawaniu podatności na związane z ANCA naczyń (AAV) oraz zbadanie potencjalnych powiązań między genotypem PTPN22 a objawami choroby. METODY: SNP PTPN22 R620W został genotypowany w kohorcie 344 pacjentów z AAV [143 z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń (Wegenera) (GPA), 102 z mikroskopowym zapaleniem naczyń (MPA) mikroskopowym zapaleniem naczyń (MPA) i 99 z zespołem Churga-Straussa (CSS)] oraz u 945 zdrowych osób z grupy osób zdrowych. WYNIKI: Częstość występowania allelu podrzędnego (620W) była znacząco wyższa u pacjentów z GPA niż w grupie kontrolnej [P GPA niż w grupie kontrolnej [P = 0,005, χ(2 )= 7,858, iloraz szans (OR) = 1,91], podczas gdy nie stwierdzono statystycznie istotnego związku z MPA lub CSS. Wśród pacjentów z GPA, allel 620W był szczególnie wzbogacony w ANCA-dodatnich ANCA w porównaniu z grupą kontrolną (P = 0,00012, χ(2 )= 14,73, OR = 2,31); szczególnie wyraźny związek szczególnie wyraźny związek stwierdzono również z zajęciem laryngologicznym (P = 0,0071, χ(2 )= 7,258, OR = 1,98), zajęciem płuc (P = 0,0060, χ(2 )= 7,541, OR = 2,07) i wszelkiego rodzaju objawy skórne (P = 0,000047, χ(2 )= 16,567, OR = 3,73). WNIOSEK: Allel PTPN22 620W nadaje podatność na rozwój GPA (ale nie MPA). GPA (ale nie MPA lub CSS), a zwłaszcza jego podgrupy ANCA-dodatniej. --- Mniejszy allel polimorfizmu pojedynczego nukleotydu R620W typu missense (SNP; rs2476601) w genie PTPN22 (białkowa fosfataza tyrozynowa niereceptorowa 22) został jest powiązany z wieloma chorobami autoimmunologicznymi, w tym z cukrzycą typu cukrzycą typu 1, toczniem rumieniowatym układowym, reumatoidalnym zapaleniem stawów, młodzieńczym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy i bielactwem nabytym. Twardzina układowa (SSc) jest chorobą tkanki łącznej z pewnymi nieprawidłowościami autoimmunologicznymi. Celem naszego badania było sprawdzenie związku allelu PTPN22*620W z twardziną układową we francuskiej kohorcie kaukaskiej za pomocą badania kliniczno-kontrolnego 121 pacjentów z SSc i 103 osób z grupy kontrolnej. U wszystkich pacjentów i osób z grupy kontrolnej przeprowadzono genotypowanie SNP PTPN22*R620W. Nie stwierdzono związku między allelem PTPN22*620W a SSc (7% v 9,2%, p = 0.39). Częstość genotypów niosących co najmniej jeden allel 620W była podobna w obu grupach (13% v 17%, p = 0,38). Allel PTPN22*620W nie był również związany z wzorcami autoprzeciwciał. W związku z tym polimorfizm PTPN22*R620W nie może być uważany za genetyczny czynnik podatności na SSc we francuskiej populacji kaukaskiej. populacji kaukaskiej.
Jakie choroby zostały powiązane z allelem PTPN22 620W?
Wykazano, że funkcjonalny polimorfizm 620W w genie wewnątrzkomórkowej fosfatazy tyrozynowej PTPN22 nadaje podatność na rozwój cukrzycy typu 1, seropozytywnego reumatoidalnego zapalenia stawów, tocznia rumieniowatego układowego, zapalenia tarczycy Hashimoto i ziarniniakowatości Wegenera (ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń).