PRZEGLĄD CHOROBY: Chłoniak z komórek płaszcza (MCL) jest chłoniakiem nieziarniczym. charakteryzującym się zajęciem węzłów chłonnych, śledziony, krwi i szpiku kostnego z krótkim czasem trwania remisji po standardowych terapiach i medianą całkowitego przeżycia przeżycia 4-5 lat. DIAGNOZA: Rozpoznanie opiera się na morfologii węzłów chłonnych, szpiku kostnego lub tkanek limfocytów centrocytarnych, typu drobnokomórkowego lub komórek wariantu blastoidalnego. A translokacja chromosomalna t(11:14) jest molekularną cechą charakterystyczną MCL, powodującą w nadekspresji cykliny D1. Cyklina D1 jest wykrywana immunohistochemicznie w 98% przypadków. Brak SOX-11 lub niski wskaźnik Ki-67 może korelować z bardziej łagodną postacią MCL. Diagnostyka różnicowa MCL obejmuje chłoniaka z małych limfocytów, chłoniaka strefy brzeżnej i chłoniaka pęcherzykowego. chłoniaka grudkowego. STRATYFIKACJA RYZYKA: Międzynarodowy wskaźnik prognostyczny chłoniaka z komórek płaszcza (ang. Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index (MIPI) jest najczęściej stosowanym modelem prognostycznym i uwzględnia stan sprawności wg ECOG ECOG, wiek, liczbę leukocytów i dehydrogenazę mleczanową. Modyfikacja wskaźnika MIPI dodaje również wskaźnik proliferacji Ki-67, jeśli jest dostępny. Mediana przeżycia całkowitego (OS) dla grupy niskiego ryzyka nie została osiągnięta (5-letnie OS na poziomie 60%). Mediana mediana OS dla grupy pośredniego ryzyka wynosiła 51 miesięcy i 29 miesięcy dla grupy wysokiego ryzyka. TERAPIA ZASTOSOWANA DO RYZYKA: W przypadku wybranych pacjentów z MCL o niskim MIPI i łagodnym przebiegu, odpowiednią terapią może być początkowa obserwacja. obserwacja może być odpowiednią terapią. Dla młodszych pacjentów z pośrednim lub wysokim ryzykiem MIPI MCL, agresywna terapia schematem zawierającym cytarabinę ± należy rozważyć autologiczny przeszczep komórek macierzystych. W przypadku starszych pacjentów z MCL z pośrednim lub wysokim ryzykiem MIPI, należy rozważyć chemioterapię skojarzoną z R-CHOP, R-bendamustyną lub badanie kliniczne. W momencie nawrotu choroby, leki ukierunkowane na aktywowane szlaki w komórkach MCL, takie jak bortezomib (inhibitor NFkB) lub lenalidamid (antyangiogeneza). Badania kliniczne z ibruitinibem (inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona) lub Idelalisib (inhibitor PI3K) wykazały doskonałą aktywność kliniczną u pacjentów z MCL pacjentów. Autologiczny lub allogeniczny przeszczep komórek macierzystych może być również u młodych pacjentów. --- Receptor komórek B (BCR) jest niezbędny do prawidłowego rozwoju i dojrzewania komórek B. dojrzewania. W rosnącej liczbie nowotworów złośliwych komórek B, sygnalizacja BCR jest jako kluczowy szlak w procesie nowotworzenia. Mechanizmy aktywacji BCR są dość zróżnicowane i obejmują przewlekły napęd antygenowy przez antygeny drobnoustrojowe lub wirusowe przez antygeny drobnoustrojowe lub wirusowe do autostymulacji komórek B przez antygeny własne do aktywujących mutacji w wewnątrzkomórkowych składnikach szlaku BCR. Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C może prowadzić do rozwoju chłoniaka strefy brzeżnej śledziony, podczas gdy zakażenie Helicobacter pylori jest związane z rozwojem chłoniaków tkanki limfatycznej związanych z błoną śluzową. chłoniaków tkanki limfatycznej. W niektórych z tych przypadków skuteczne leczenie zakażenia infekcji usuwa podżegający antygen i powoduje ustąpienie chłoniaka. chłoniaka. Przewlekła białaczka limfocytowa jest od dziesięcioleci uznawana za złośliwość autoreaktywnych komórek B, a jej przebieg kliniczny jest częściowo determinowany przez zróżnicowaną odpowiedź komórek złośliwych na aktywację BCR aktywację. W wielu nowotworach złośliwych z komórek B, mutacje aktywujące w składnikach transdukcji sygnału aktywujące mutacje w składnikach transdukcji sygnału szlaku BCR; wybitnymi przykładami są przykładami są chłoniaki rozlane z dużych komórek B (DLBCL) z aktywowanymi komórkami B (ABC) które niosą mutacje w CD79B i CARD11 i wykazują przewlekłą aktywną sygnalizację BCR co skutkuje konstytutywną aktywacją szlaku NF-κB. Pomimo znacznej heterogeniczności w biologii i przebiegu klinicznym, wiele dojrzałych nowotworów z komórek B jest wysoce wrażliwych na inhibitory kinaz, które zakłócają sygnalizację BCR sygnalizację. W związku z tym terapia celowana poprzez hamowanie sygnalizacji BCR jest staje się nowym paradygmatem leczenia wielu nowotworów złośliwych z komórek B. Tutaj przegląd roli BCR w patogenezie nowotworów złośliwych z komórek B i podsumowujemy wyniki kliniczne wyłaniającej się klasy inhibitorów kinazy, które które celują w ten szlak. --- Normalne limfocyty B odbierają sygnały z receptora antygenu komórek B (BCR), które są wyzwalane przez wiązanie BCR z zewnętrznym antygenem. Toniczna sygnalizacja przez BCR zapewnia wzrost i sygnały komórkom przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL), i odgrywa ważną rolę w patogenezie i progresji choroby. Po zaangażowaniu antygenu BCR następuje rekrutacja wewnątrzkomórkowa i aktywacja BCR. aktywacja kinaz związanych z BCR, w tym śledzionowej kinazy tyrozynowej (Syk), kinazy tyrozynowej Brutona (Btk) i 3-kinazy fosfatydyloinozytolu (PI3K). Zahamowanie szlaków sygnałowych w dół od BCR indukuje zakłócenie migrację i zabijanie komórek CLL za pośrednictwem chemokin. Inhibitory transdukcji sygnału BCR stanowią obiecującą nową strategię ukierunkowanego leczenia CLL. A Wiele środków terapeutycznych zostało ostatnio opracowanych ze znaczącą aktywnością w CLL. aktywność w CLL. Związki, które są obecnie badane u pacjentów z CLL obejmują ibrutynib - inhibitor Btk, fostamatynib - inhibitor Syk i idelalisib (GS-1101) - specyficzny inhibitor izoformy PI3K (PI3K). Aktywność Aktywność kliniczna ibrutynibu, GS-1101 i fostamatynibu u pacjentów z CLL jest związana z wyraźną limfocytozą spowodowaną uwalnianiem komórek nowotworowych z węzłów chłonnych z węzłów chłonnych do krwi obwodowej. Trwają dalsze badania nad pojedynczymi i ich kombinacji z innymi terapiami celowanymi i konwencjonalnymi. W niniejszym artykule dokonano przeglądu przedklinicznych przesłanek dotyczących inhibitorów sygnalizacji BCR w leczeniu CLL oraz dowody kliniczne potwierdzające stosowanie tych leków u pacjentów z CLL. u pacjentów z CLL. --- 3-kinazy fosfatydyloinozytolu (PI3K) to kinazy lipidowe, które regulują różne procesy komórkowe, w tym proliferację, adhezję, przeżywalność i ruchliwość. procesy komórkowe, w tym proliferację, adhezję, przeżycie i ruchliwość. Rozregulowana sygnalizacja szlaku PI3K występuje w jednej trzeciej nowotworów u ludzi. Nieprawidłowo aktywowana sygnalizacja PI3K nadaje również wrażliwość i oporność na konwencjonalne terapie. konwencjonalne terapie. PI3K został uznany za atrakcyjny cel molekularny dla nowych cząsteczek przeciwnowotworowych. cel dla nowych cząsteczek przeciwnowotworowych. W ciągu ostatnich kilku lat powstało kilka klas silnych i selektywnych drobnocząsteczkowych inhibitorów PI3K oraz co najmniej piętnaście związków przeszło do badań klinicznych jako nowe leków przeciwnowotworowych. Wśród nich, idelalisib przeszedł do fazy III badań klinicznych u pacjentów z zaawansowanym chłoniakiem nieziarniczym i chłoniakiem z komórek płaszcza. W niniejszym przeglądzie podsumowaliśmy główne cząsteczki szlaku sygnałowego PI3K i omówiliśmy modele przedkliniczne i badania kliniczne silnych drobnocząsteczkowych inhibitorów inhibitorów PI3K. --- Antygeny błonowe mają kluczowe znaczenie w patogenezie przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL), ponieważ białaczki limfocytowej (CLL), ponieważ ułatwiają naprowadzanie mikrośrodowiska, proliferację i przeżycie. Ukierunkowanie na błonę CLL i związane z nią wzorce sygnalizacyjne jest aktualnym celem rozwoju terapii. Wiele celów błony nowotworowej jest jednocześnie celem odporności humoralnej, tworząc w ten sposób rozpoznawalne odpowiedzi immunoglobulinowe. odpowiedzi immunoglobulinowe. Staraliśmy się wykorzystać tę odpowiedź immunologiczną do identyfikacji nowych celów związanych z błoną dla CLL. Korzystając z nowej strategii, my zbadaliśmy reaktywność autologicznej immunoglobuliny G specyficznej dla błony CLL. Nasza analiza ujawniła białko cytozolowe limfocytów 1 (LCP1), specyficzne dla limfocytów specyficzne dla limfocytów, które ulega wysokiej ekspresji w CLL. LCP1 odgrywa kluczową rolę w biologii komórek B poprzez sieciowanie filamentów F-aktyny, wzmacniając w ten sposób struktury cytoszkieletu struktury cytoszkieletu i zapewniając rusztowanie dla krytycznych szlaków sygnałowych. Małe  w testach transwell i do szpiku kostnego w modelu ksenotransplantacji in vivo, potwierdzając rolę dla LCP1 w migracji białaczki. Ponadto wykazaliśmy, że inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona Brutona ibrutynib lub inhibitor PI3K idelalisib blokują aktywację receptora komórek aktywację LCP1 indukowaną przez receptor komórek B. Nasze dane pokazują nową strategię identyfikacji docelowych antygenów błony nowotworowej za pomocą humoralnej odporności przeciwnowotworowej. humoralnej odporności przeciwnowotworowej. Ponadto identyfikujemy LCP1 jako cel związany z błoną w CLL o potwierdzonym znaczeniu patogennym. To badanie kliniczne zostało zarejestrowane na stronie clinicaltrials.gov; numer identyfikacyjny badania: OSU-0025 OSU-0156. --- Interakcje między złośliwymi limfocytami B a mikrośrodowiskiem tkankowym odgrywają główną rolę w patogenezie przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL) oraz innych nowotworów złośliwych z komórek B. Współistnienie i koewolucja komórek CLL z ich tkankowymi sąsiadami ich tkankowymi sąsiadami stanowiły podstawę do odkrycia krytycznych czynników komórkowych i molekularnych oraz molekularnych czynników wywołujących chorobę i identyfikacji nowych celów terapeutycznych. Komórki zrębu szpiku kostnego (BMSC), komórki podobne do monocytów (NLC) i limfocyty T są kluczowymi graczami w mikrośrodowisku CLL, które aktywują i chronią komórki CLL w tkankach. komórki CLL w tkankach. Cząsteczki powierzchniowe CLL, takie jak receptor antygenu komórek B B (BCR), receptory chemokinowe, cząsteczki adhezyjne i receptory TNF członkowie nadrodziny TNF (np. CD40, BCMA i BAFF-R) wchodzą w interakcję z odpowiednimi ligandami tkankowymi. odpowiednimi ligandami tkankowymi. To wzajemne oddziaływanie skutkuje przetrwaniem i ekspansją klonu klonu CLL i chroni komórki CLL przed konwencjonalnymi lekami cytotoksycznymi. Hamowanie tych szlaków stanowi alternatywną strategię terapeutyczną dla bardziej bardziej konwencjonalnej chemioimmunoterapii. Tutaj dokonujemy przeglądu głównych składników mikrośrodowiska CLL mikrośrodowiska CLL, ze szczególnym naciskiem na sygnalizację BCR, i podsumowujemy najistotniejsze postępy kliniczne z zastosowaniem inhibitorów ukierunkowanych na kinazy tyrozynowej śledziony związanej z BCR/SYK (fostamatynib), kinazy tyrozynowej Brutona Brutona (ibrutynib) i PI3Kδ (idelalisib). --- Receptor antygenu komórek B (BCR) i jego dalsze szlaki są kluczowe w patogenezie przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL). patogenezie przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL). Ostatnio inhibitory kinazy w szlaku BCR wykazały obiecującą aktywność kliniczną w CLL. Na podstawie na tych wynikach, paradygmat leczenia CLL prawdopodobnie ulegnie poważnym zmianom. zmiany. Kinazy niezbędne do transdukcji sygnału BCR, które pojawiają się jako cele w leczeniu CLL, a opracowywane specyficzne inhibitory są są przedmiotem niniejszego rozdziału. W szczególności, inhibitor BTK ibrutynib i inhibitor inhibitor PI3K idelalisib (GS-1101) to dwie rozwijające się terapie celowane z najbardziej najbardziej dojrzałymi danymi klinicznymi.
Jakie jest docelowe białko leku Idelalisib?
Idelalisib jest pierwszym w swojej klasie specyficznym inhibitorem izoformy delta kinazy fosfoinozytolu-3 (PI3K).