Pomimo dziesięcioleci badań laboratoryjnych i prób klinicznych, bezpieczna i skuteczna terapia leczenie urazowego uszkodzenia mózgu (TBI) nie zostało jeszcze wprowadzone do skutecznego klinicznego. Sugeruję, że znaczną część tego problemu można przypisać redukcjonistycznej perspektywie i związanej z nią strategii badawczej ukierunkowanej na znalezienie lub leków ukierunkowanych na pojedynczy mechanizm receptorowy, gen lub lokalizację w mózgu. Takie podejście nie uwzględnia złożoności TBI, które prowadzi do kaskady ogólnoustrojowych zdarzeń toksycznych w mózgu. ogólnoustrojowych zdarzeń toksycznych w mózgu i całym ciele, które mogą utrzymywać się przez długi czas. przez długi czas. Obecnie zwraca się uwagę na leki plejotropowe: leki które działają na wiele szlaków genomicznych, proteomicznych i metabolicznych w celu poprawy morfologiczne i funkcjonalne po urazie mózgu. Spośród różnych środków obecnie w badaniach klinicznych, neurosteroidowy progesteron (PROG) zyskuje na uwagę pomimo powszechnego założenia, że jest to "tylko żeński hormon" o ograniczonych, jeśli w ogóle, właściwościach neuroprotekcyjnych. Ta perspektywa powinna się zmienić. PROG jest również silnym hormonem rozwojowym, który odgrywa kluczową rolę w ochronie płodu podczas ciąży. Argumentuję tutaj, że rozwój, neuroprotekcja i naprawa komórkowa mają wiele wspólnych właściwości. I omawiam dowody na to, że PROG jest plejotropowo neuroprotekcyjny i może być użytecznym środkiem terapeutycznym i neuroprotekcyjnym w przypadku uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego i niektórych chorób neurodegeneracyjnych. --- Istnieje kilka kandydatów na środki neuroprotekcyjne, które wykazano w badaniach przedklinicznych. w badaniach przedklinicznych w celu poprawy wyników po urazowym uszkodzeniu mózgu (TBI). Xiao i współpracownicy przeprowadzili w szpitalu, podwójnie ślepe, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne z wykorzystaniem progesteronu w leczeniu pacjentów TBI, oceniając bezpieczeństwo i długoterminowe wyniki kliniczne. Dane te, w połączeniu z wynikami wcześniej opublikowanego badania ProTECT, pokazują progesteron jako bezpieczny i potencjalnie skuteczny w leczeniu TBI. Aby zweryfikować wyniki przed wdrożeniem klinicznym, konieczne będą większe badania III fazy. wdrożeniem klinicznym. Sieci badań klinicznych poświęcone badaniu TBI są niezbędne do do terminowego testowania klinicznego tych kandydatów na agentów i muszą być wspierane. --- Wstęp: Urazowe uszkodzenie mózgu jest główną przyczyną śmierci i niepełnosprawności. Progesteron jest potencjalnym lekiem neuroprotekcyjnym do leczenia pacjentów z urazowym uszkodzeniem mózgu. CELE: Ocena skuteczności i bezpieczeństwa progesteronu u osób z ostrym urazowym uszkodzeniem mózgu (TBI). STRATEGIA WYSZUKIWANIA: Przeszukaliśmy: Specjalistyczny Rejestr Cochrane Injuries Group (do kwietnia 2010), Cochrane Central Register of Controlled Trials 2010, Issue 1 (The Cochrane Library), MEDLINE (Ovid) (od 1950 r. do 1. tygodnia kwietnia 2010 r.), EMBASE (Ovid) (1980 do tygodnia 14 2010), LILACS (do 17 kwietnia 2010), Zetoc (do 21 kwietnia 2010), Clinicaltrials.gov (17 kwietnia 2010), Controlled-trials.com (17 kwietnia 2010). KRYTERIA SELEKCJI: Uwzględniliśmy opublikowane i niepublikowane randomizowane (RCT) progesteronu w porównaniu z brakiem progesteronu (lub placebo) w leczeniu ostrego TBI. leczenia ostrego TBI. ZBIERANIE I ANALIZA DANYCH: Dwóch autorów niezależnie sprawdziło wyniki wyszukiwania w celu zidentyfikowania pełnych tekstów potencjalnie istotnych badań do włączenia. Z wyników przesiewowych wyszukiwań dwóch autorów niezależnie wybrało badania spełniające kryteria włączenia, bez żadnych rozbieżności. GŁÓWNE WYNIKI: Włączono trzy badania z udziałem 315 pacjentów. Wszystkie trzy badania opisywały wpływ progesteronu na śmiertelność. Łączne ryzyko względne (RR) dla śmiertelności na koniec obserwacji wynosi 0,61, 95% przedział ufności (CI) 0,40 do 0.93. W trzech badaniach mierzono niepełnosprawność i stwierdzono RR zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności u pacjentek leczonych progesteronem. u pacjentek leczonych progesteronem wynosił 0,77, 95% przedział ufności (CI) 0,62 do 0,93. przedział ufności (CI) 0,62 do 0,96. W dwóch badaniach przedstawiono dane dotyczące ciśnienia wewnątrzczaszkowego i zdarzeń niepożądanych. W jednym badaniu przedstawiono dane dotyczące ciśnienia krwi i temperatury. Nie było istotnych dowodów na obecność heterogeniczności. WNIOSKI AUTORÓW: Obecne dowody kliniczne z trzech małych badań RCT wskazują, że progesteron może poprawić wyniki neurologiczne pacjentów cierpiących na TBI. Te dowody są nadal niewystarczające i konieczne są dalsze wieloośrodkowe randomizowane wieloośrodkowych badań z randomizacją. --- CEL: Poważne urazowe uszkodzenie mózgu (TBI) odgrywa główną rolę w śmiertelności wśród innych rodzajów urazów. wśród innych rodzajów urazów. Celem tego badania klinicznego było ocenić wpływ progesteronu na poprawę wyników neurologicznych u pacjentów z ostrym ciężkim TBI. METODY: Łącznie 76 pacjentów, którzy przybyli w ciągu 8 godzin od urazu z Glasgow Coma Score≤8 zostały włączone do badania. W randomizowanym stylu 38 otrzymywało progesteron (1mg/kg na 12h przez 5 dni), a 38 nie. WYNIKI: Odnotowano lepszy wskaźnik powrotu do zdrowia i wynik GOS u pacjentów, którzy progesteron niż w grupie kontrolnej w 3-miesięcznym okresie obserwacji (50% vs. 21%). okresie obserwacji (50% vs. 21%); analiza podgrup wykazała znaczącą różnicę w odsetku korzystnych wyników różnica w odsetku korzystnych wyników między dwiema grupami z GCS 5-8 (p=0,03). WNIOSEK: Stosowanie progesteronu może znacząco poprawić wyniki neurologiczne pacjentów cierpiących na ciężkie TBI do 3 miesięcy po urazie, szczególnie tych z 5≤GCS≤8, zapewniając potencjalną korzyść w leczeniu pacjentów z ostrym ciężkim TBI pacjentów. Biorąc pod uwagę, że lek ten nie miał znaczących skutków ubocznych, więc progesteron może być stosowany u pacjentów z ciężkim TBI jako lek neuroochronny. --- CEL: Dokonanie przeglądu nowych środków farmakologicznych stosowanych w leczeniu urazowego uszkodzenia mózgu w odniesieniu do wyników przeżycia i przedstawienie zalecenia dotyczące ich stosowania. METODY: Przeszukano bazę Ovid MEDLINE (do maja 2013 r.) oraz Cochrane Central Register of Cochrane Central Register of Controlled Trials (do maja 2013 r.) w celu zidentyfikowania nowych farmakologicznych w leczeniu urazowego uszkodzenia mózgu. Wyszukiwanie Wyszukiwanie było ograniczone do języka angielskiego i ludzi. Środki farmakologiczne, które były oceniane w odniesieniu do przeżycia jako wyniku. GŁÓWNE WYNIKI: Na podstawie wyszukiwania badacze zidentyfikowali następujące nowe terapie: antagoniści receptorów beta, środki stymulujące erytropoezę, inhibitory reduktazy hydroksymetyloglutarylo-CoA (statyny) i progesteron. Z wyjątkiem progesteronu, który był badany w kilku małych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach, randomizowanych, kontrolowanych badaniach, pozostałe środki były badane głównie w obserwacyjnych kohortach retrospektywnych. Dla każdego ze zidentyfikowanych leków odnotowano potencjalny wzrost przeżywalności. przeżywalności. WNIOSKI: Pojawiające się środki farmakologiczne stanowią obiecujące obiecujące opcje leczenia urazowego uszkodzenia mózgu w celu poprawy przeżywalności. Większość z tych środków jest komercyjnie dostępnych dla innych wskazań. Jednak ograniczenia w badaniach w projektowaniu badań, wielkości próby, czasie trwania leczenia, czasie leczenia i włączeniu heterogenicznych populacji pacjentów utrudniają wyciągnięcie ostatecznych wniosków z literatury. wyciągnięcie ostatecznych wniosków z literatury. --- WAŻNOŚĆ BADANIA: Urazowe uszkodzenie mózgu (TBI) nie znalazło jeszcze bezpiecznego i skutecznego leczenia neuroprotekcyjnego na ostrym etapie. Eksperymentalne leki ukierunkowane na mechanizm receptora, gen lub lokalizację w mózgu zawiodły. OBSZARY OBJĘTE NINIEJSZYM PRZEGLĄDEM: Dokonujemy przeglądu najnowszych badań klinicznych z wykorzystaniem progesteronu (PROG) w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego TBI i przedstawiamy tło pokazujące, dlaczego ten hormon i niektóre z jego metabolitów powinny być uważane za kandydatów do terapii neuroprotekcyjnej. TBI jest złożoną chorobą spowodowaną kaskadą ogólnoustrojowych zdarzeń toksycznych w mózgu i całym organizmie. Uwaga na leki kombinatoryczne lub plejotropowe, które działają na wiele genomicznych, proteomicznych i genomiczne, proteomiczne i metaboliczne, aby poprawić wyniki morfologiczne i funkcjonalne. morfologiczne i funkcjonalne. CO ZYSKAJĄ CZYTELNICY: PROG od dawna uważany jest jedynie za żeński hormon hormon rozrodczy o niewielkiej roli w neuroprotekcji po urazie mózgu. Ten przegląd pomoże czytelnikom zrozumieć, że PROG i jego metabolity mają wiele mechanizmów neuroprotekcyjnych i mogą być jednymi z pierwszych bezpiecznych, tanich, łatwo podawanych, skutecznych metod leczenia różnych zaburzeń OUN. WSKAZÓWKA DO DOMU: Pomysł, że PROG jest tylko żeńskim hormonem rozrodczym jest przestarzały. przestarzały. Proponujemy, aby PROG miał znaczące właściwości plejotropowe jako jako środek neuroprotekcyjny w różnych modelach uszkodzeń OUN. --- TŁO: Urazowe uszkodzenie mózgu (TBI) jest główną przyczyną śmierci i niepełnosprawności. niepełnosprawności. Progesteron jest potencjalnym lekiem neuroprotekcyjnym do leczenia pacjentów z TBI. CELE: Ocena skuteczności i bezpieczeństwa progesteronu u osób z ostrym TBI. METODY WYSZUKIWANIA: Przeszukaliśmy: Specjalistyczny Rejestr Cochrane Injuries Group (13 lipca 2012 r.), Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (wydanie 7, 2012), MEDLINE (Ovid) (1950 do 1 tygodnia sierpnia 2012), EMBASE (Ovid) (1980 do 32 tygodnia 2012 r.), LILACS (12 sierpnia 2012 r.), Zetoc (13 lipca 2012 r.), Clinicaltrials.gov (12 sierpnia 2012), Controlled-trials.com (12 sierpnia 2012). KRYTERIA SELEKCJI: Uwzględniliśmy opublikowane i niepublikowane randomizowane (RCT) progesteronu w porównaniu z brakiem progesteronu (lub placebo) w leczeniu osób z ostrym leczenia osób z ostrym TBI. ZBIERANIE I ANALIZA DANYCH: Dwóch autorów przeglądu niezależnie sprawdziło wyniki wyszukiwania aby zidentyfikować pełne teksty potencjalnie istotnych badań do włączenia. Z wyników przesiewowych wyszukiwań dwóch autorów przeglądu niezależnie wybrało badania spełniające kryteria włączenia, bez kryteriów włączenia. GŁÓWNE WYNIKI: Włączono trzy badania z udziałem łącznie 315 osób. Dwa badania miały wysoką jakość metodologiczną, z niskim ryzykiem błędu systematycznego w zakresie ukrycia przydziału, zaślepienia i niekompletnych danych wynikowych. W jednym badaniu nie zaślepienia i miało niejasne ryzyko błędu systematycznego w ukrywaniu przydziału i niekompletnych danych wynikowych. niekompletne dane dotyczące wyników. We wszystkich trzech badaniach odnotowano wpływ progesteronu na śmiertelność. Łączny współczynnik ryzyka (RR) dla śmiertelności na koniec obserwacji wynosił 0,61, 95% przedział ufności (CI) 0,40 do 0,93. W trzech badaniach mierzono niepełnosprawność i stwierdzono, że RR zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności u pacjentek leczonych progesteronem wynosił 0,77, 95% CI 0,62 do 0,96. Dane z dwóch badań wykazały nie wykazały różnicy w średnim ciśnieniu wewnątrzczaszkowym ani częstości występowania niepożądanych i poważnych zdarzeń i poważnych zdarzeń niepożądanych wśród osób w obu grupach. W jednym badaniu przedstawiono dane i temperaturę krwi i nie było różnic między osobami w grupach progesteronu lub grup kontrolnych. Nie było istotnych dowodów na obecność heterogeniczności. WNIOSKI AUTORÓW: Obecne dowody kliniczne z trzech małych RCT wskazują, że progesteron może poprawić wyniki neurologiczne pacjentów cierpiących na TBI. Te dowody są nadal niewystarczające i konieczne są dalsze wieloośrodkowe randomizowane wieloośrodkowych badań z randomizacją. --- Współpracownicy: Wright DW, Frankel M, Merck LH, Espinoza TR, Salomone JP, Dhall SS, Hudgins PA, Allen JW, Goldstein F, Hertzberg V, Rogers SD, Calcaterra AM, Howlett-Smith H, Lane B, Lunney MP, Cook N, Hall A, Hall A, McDougal A, Subramanian A, Pradilla G, Stein DG, Silbergleit R, Barsan WG, Pancioli A, Lowenstein D, Meurer WJ, Morgenstern LB, Stevenson V, Bengelink E, Harney D, De Yampert A, Mawocha S, Pinkerton J, Caveney A, Yeatts S, Palesch Y, Zhao W, Pauls Q, Pauls K, Dillon CR, Conner C, Henry A, Patel K, Simons JL, Manley G, Aarabi B, Harris O, Hemphill C, LeRoux P, Narayan R, Okonkwo DO, Pascual J, Salomone JP, Schwab W, Valadka A, Wright DW, Janis S, Conwit R, Denninghoff K, Friese R, Zabramski J, Oneill PJ, Feinstein A, Yonas H, Stasinski G, Barnhart B, Wood L, Haney S, Livergood DL, Burlbaw B, Wright DW, Frankel M, Croce MA, McCafferty RR, Lunney MP, Panzer-Baggett S, Warren JB, Hall AJ, McDougal AG, Cook N, Wilson S, Waddle-Smith L, Barrow S, Pitotti R, Espinoza TR, Hudgins PA, Allen JW, Subramanian A, Fabian TC, Muhlbauer MS, Hilliard MW, Bebarta VS, Gunst MA, Amador RR, Lo IW, Quinn JV, Lee M, Blumenfeld K, Venkatasubramanian C, Visweswaran A, Mann R, Harris OA, D'Souza P, Spain DA, Hirsch K, Torres R, Kline R, Benford J, Traver C, Yeh D, Pancioli A, Shutter L, Johannigman J, Bonomo J, Stark S, Ewing I, Waymeyer P, Schmit P, Adeoye O, Mcmullan J, Robinson B, Andaluz N, Newman P, Biros M, Irwin ED, Dries DJ, Rockswold G, Miller K, Sargent C, Reicks P, Wewerka SS, Salzman J, Zagar A, Kragness K, Hildebrandt D, Scherber J, Bennett BA, Zwank MD, Jones E, Milling TJ Jr, Ottman M, Mendoza-Moore M, LaChance L, King B, Doshi P, Aufderheide TP, Lynch J, Torbey M, Boettcher M, Bialkowski W, Brandt JT Jr, Burpee K, Gauger S, Herdeman C, Hermanson B, Hessenthaler A, Jasti J, McCormick K, Mena M, Morrow K, Price G, Sandoval C, Qaisar T, Quering B, Zellner S, Zeisse M, Brasel K, Maiman D, Zaidat OO, Baren JM, Portner M, Merck LH, Sarani B, Stehly C, Bertsch K, Garey C, Lamond K, Durinka JB, Gromek S, Jochym N, Pascual JL, Kasner SE, LeRoux PD, Schuster J, Gentile NT, Saks M, Fisher MA, Jallo J, Timmons S, McNelis PM, Reimer H, Nocera R, Campbell NA, Gardner K, Weaver M, Goldberg A, Wang A, Healy M, Warden CR, Prewitt L, Hilliard C, Schreiber M, Lowe R, Ornato JP, Mathern BE, Mathern K, Merchant RE, Feeser VR, Dhindsa HS, Leahman CE, Humphries RL, Short J, Dechtenberg L, Taylor DG, Pettigrew L, Carter CT, Desai S, Welch RD, Swor RA, Mika VH, Paternoster RA, Norris GM, Coplin WM, Pearson C, O'Neil BJ, Ayaz SI, Clark CL, Sawyer KN, Rae RW Jr, Wiener MA, Grace HA, Hemphill J 3rd, Meeker M, Duncan J, Alvarado E, Casey S, Lauder I, Manley G, Lewandowski CA, Miller JB, Borgialli DA, Lundell AM, Baker A, LaChance J, Falvo A, Abdelhak T, Vohra T, Nagarwala J, Fowkes R, Claassen J, Rosengart A, Falo M, Fokken T, Agarwal S, Lord A, Connolly E, Velander A, Pavol M, Zammit C, Foreman B, Mayer S, Stern B, Eisenberg H, Aldrich C, Ganley V, Aarabi B, Goldstein JN, Rosenthal ES, Burke P, Nentwich LM, Howell M, Mitchell P, Riklin E, Feldman J, Levine SR, Jain A, Zelonis S, Bushey M, Sinert R, Ver Halen N, Rojas-Soto D, Martindale J, Paladino L, Legome E, Valsamis LH, Brandler E, Chatterjee P, Torbey M, Green A, Angelos M, Caterino J, Elder J, Steinberg S, Callaway C, Okonkwo DO, Puccio AM, Shutter LA, Dezfulian C. --- Współpracownicy: Marmarou A, Maas AI, Narayan R, Skolnick BE, Ward J, Stocchetti N, Dearden NM, Clarence-Smith K, Genazzani AR, Grady MS, Steyerberg EW, Okonkwo D, Grieve G, Zaaroor M, Levi L, Smrcka M, May A, Pachl J, Manji M, Chen J, Pichon N, Lobato RD, Norasetthada T, Puybasset L, Petit L, Meisel H, Fakhry S, Wilberger J, Sahuquillo J, Rabb C, Walsh J, Mokry M, Yutthakasemsunt S, Huynh T, Rumana C, Audibert G, Citerio G, Agazzi S, Gruen J, O'Leary S, Ransom K, Trimmel H, Turner M, Zucker L, Umansky F, Nardi G, Dominguez JI, Zauberman J, Claridge J, Bulters D, Mace JC, McCarthy M, Colpaert K, Ratanalert S, Couture D, Choi K, Verma V, Cheng Y, Wang E, Rosen C, Medow J, Patterson L, Alberico A, Avila RA, Vega E, Unterberg A, Stocchetti N, Zhou L, Wong S, Beretta L, Laskowitz D, Vincent JL, Dominguez-Roldán J, Molina JM, Wang Z, Coimbra R, German J, Emhoff T, Boakye M, Surdell DL, García E, Leone M, Nimsky C, Sandesc D, Nagy L, Badenes R, Öhman J, Barnes S, Jacoby M, Shillinglaw W, Orlandi C, Vander Laenen M, Grigoriev R, Rohde V, Vajkoczy P, Raventós AA, Minguillón MA, Oram J, Kuang Y, Chou N, Grindlinger G, Rodgers R, Tinti M, Nagy K, Pellegrini J, George R, Brevard SB, Barbozà A, Payen JF, Troubleyn J, Lavicka P, van der Naalt J, Spoelstra-de Man A, Molina JA, Miranda P, Lopez PM, Wright J, Thambinayagam H, Cheng W, Fulda G, Garrote M, Schmutzhard E, Depreitere B, Greiner C, Zacharowski K, Nevo M, Kang D, Yu R, Alias A, Nor MM, Espinosa J, Shaffrey M, Beauchamp K, Faber T, Dailler F, Cejpek P, Belkin S, Sardaryan I, Kobyakov G, Orel V, Weber Weber F, Procaccio F, Della Corte F, Barzó P, Laha S, Zhang B, Cheang V, Arnold P, Badr A, Andersen B, Putnam A 2nd, Murali R, Videtta W, Regelsberger J, Rappaport ZH, Büki A, Mendiluce RM, Kumar D, Ng I, Tu YK. --- Pomimo dziesięcioleci badań laboratoryjnych i prób klinicznych, bezpieczna i skuteczna terapia leczenie urazowego uszkodzenia mózgu nie dotarło jeszcze do praktyki klinicznej. Niepowodzenie niepowodzenie jest częściowo spowodowane rozpowszechnieniem filozofii redukcjonistycznej i praktyki i praktyki badawczej, która jest ukierunkowana na pojedynczy mechanizm receptora, gen lub lokalizację mózgu. Podejście to nie uwzględnia faktu, że urazowe uszkodzenie mózgu jest bardzo złożoną chorobą spowodowaną kaskadą ogólnoustrojowych zdarzeń toksycznych w mózgu i całym organizmie. i w całym organizmie. Obecnie zwraca się uwagę na leki plejotropowe, które działają na wiele szlaków genomicznych, proteomicznych i metabolicznych, aby poprawić morfologiczne i funkcjonalne po urazie mózgu. Spośród środków znajdujących się obecnie w fazie badań klinicznych, neurosteroidowy progesteron wydaje się być bardzo obiecujący. Wiele osób nadal nadal zakłada, że progesteron jest "tylko żeńskim hormonem" o ograniczonych, jeśli w ogóle, właściwościach neuroprotekcyjnych, ale pogląd ten jest przestarzały. Niniejszy przegląd będzie zawierał dowody na to, że progesteron ma istotne właściwości plejotropowe jako neuroprotekcyjne w różnych modelach uszkodzeń ośrodkowego układu nerwowego. Ten artykuł jest częścią specjalnego wydania zatytułowanego: Neuroaktywne steroidy: Focus on Ludzki mózg. --- Badania nad neuroprotekcyjnym i promyelinizującym działaniem progesteronu w układzie nerwowym układu nerwowego są bardzo interesujące ze względu na ich potencjalne konotacje kliniczne. konotacje kliniczne. W neuropatiach obwodowych progesteron i zredukowane pochodne promują remielinizację, regenerację aksonów i odzyskiwanie funkcji. W urazowe uszkodzenie mózgu (TBI), progesteron ma zdolność zmniejszania obrzęku i cytokin zapalnych, zapobiegania utracie neuronów i poprawy wyników funkcjonalnych. Badania kliniczne wykazały, że krótko- i długoterminowe leczenie progesteronem indukuje znaczną poprawę poziomu niepełnosprawności wśród pacjentów z urazem mózgu. mózgu. W eksperymentalnym uszkodzeniu rdzenia kręgowego (SCI), markery molekularne funkcjonalnych motoneuronów, w tym neurotroficzny czynnik pochodzenia mózgowego (BDNF) mRNA czynnika neurotroficznego pochodzenia mózgowego (BDNF), mRNA Na,K-ATPazy, białka związanego z mikrotubulami 2 i acetylotransferazę choliny (ChAT). SCI powoduje również chromatolizę motoneuronów. Leczenie progesteronem przywraca ekspresję tych cząsteczek, podczas gdy chromatoliza ustąpiła. SCI powoduje również utratę oligodendrocytów i demielinizację. W tym przypadku krótkie leczenie progesteronem zwiększa proliferację i różnicowanie oligodendrocytów. różnicowanie progenitorów oligodendrocytów w dojrzałe komórki produkujące mielinę. komórki, podczas gdy długotrwałe leczenie zwiększa czynnik transkrypcyjny (Olig1) potrzebnego do naprawy demielinizacji wywołanej urazem. Neuroprotekcja progesteronu została wykazano również w neurodegeneracji motoneuronów. W rdzeniu kręgowym myszy Wobbler, progesteron odwraca upośledzoną ekspresję BDNF, ChAT i Na,K-ATPazy, zapobiega wakuolarnej degeneracji motoneuronów i rozwojowi nieprawidłowości mitochondrialnych nieprawidłowości, podczas gdy funkcjonalnie zwiększa siłę mięśni i przeżycie myszy Wobbler. myszy Wobbler. Wiele mechanizmów przyczynia się do tych efektów progesteronu i rola odgrywana przez klasyczne receptory jądrowe, dodatkowe receptory jądrowe, receptory błonowe i zredukowane metabolity progesteronu w neuroprotekcji i tworzeniu mieliny pozostaje ekscytującym polem wartym eksploracji. --- Płeć biologiczna i steroidy płciowe są ważnymi czynnikami w klinicznym i eksperymentalnym udarze i urazowym uszkodzeniu mózgu (TBI). Dane laboratoryjne zdecydowanie pokazują, że leczenie progesteronem po TBI zmniejsza obrzęk, poprawia wyniki i przywraca funkcję bariery krew-mózg. Dotychczasowe badania kliniczne potwierdzają te dane, i trwają badania na ludziach dotyczące leczenia progesteronem po TBI. Estrogen zyskał imponującą reputację jako środek neuroprotekcyjny, gdy oceniane w fizjologicznie istotnych dawkach w badaniach laboratoryjnych udaru, ale przełożenie na pacjentów pozostaje do wykazania. Rola androgenów w udarze mózgu lub TBI jest niedostatecznie zbadana i ważna, biorąc pod uwagę epidemiologię udaru i urazu u mężczyzn. udaru i urazu u mężczyzn. Do tej pory męskie steroidy płciowe są w dużej mierze oceniane na ławce oceniane raczej w laboratorium niż przy łóżku pacjenta. Niniejszy przegląd ocenia kluczowe dowody i podkreśla znaczenie platformy, na której dochodzi do uszkodzenia mózgu (tj, płeć genetyczna i modulatory hormonalne). --- W tym artykule dokonano przeglądu opublikowanych badań przedklinicznych i epidemiologicznych, które badają rolę progesteronu w ośrodkowym układzie nerwowym. Jego wpływ na na układ rozrodczy i hormonalny jest dobrze znany, ale duża i rosnąca liczba dowodów, w tym niedawno opublikowane pilotażowe badanie kliniczne, wskazuje, że hormon ten wywiera również działanie neuroprotekcyjne na ośrodkowy układ nerwowy. Obecnie wiemy, że jest on wytwarzany w mózgu, dla mózgu, przez neurony i komórki glejowe w ośrodkowym i nerwowym układzie nerwowym. glejowe w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym zarówno mężczyzn, jak i kobiet. osobników płci męskiej i żeńskiej. Laboratoria na całym świecie donoszą, że podawanie stosunkowo duże dawki progesteronu w ciągu pierwszych kilku godzin do dni po znacznie ogranicza uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego, zmniejsza utratę tkanki nerwowej i poprawia regenerację funkcjonalną. Chociaż opublikowane badania do tej pory koncentrowały się przede wszystkim na wpływie progesteronu na tępy uraz mózgu. mózgu, istnieją dowody na to, że hormon ten zapewnia ochronę przed kilkoma formami ostrego uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego, w tym penetrującego urazu mózgu, udar, niedotlenienie mózgu i uszkodzenie rdzenia kręgowego. Progesteron wydaje się wywierać swoje działanie ochronne poprzez ochronę lub odbudowę bariery krew-mózg barierę, zmniejszając rozwój obrzęku mózgu, regulując w dół kaskadę zapalną oraz ograniczenie martwicy i apoptozy komórek. Wszystkie są prawdopodobne mechanizmy neuroprotekcji. --- Progesteron jest niezbędny do prawidłowego przebiegu ciąży, ale teraz wiemy, że ma również inne ważne funkcje. że pełni również inne ważne funkcje. Najnowsze badania wykazały, że hormon ten jest również silnym neurosteroidem zdolnym do ochrony komórek w obwodowym i ośrodkowym układzie nerwowym, które zostały uszkodzone. centralnym układzie nerwowym i że jest zdolny do szybkiego działania znacznie wykraczającego poza jego wpływ na układ nerwowy. jego wpływ na klasyczny wewnątrzjądrowy receptor progesteronu. Lata badań przedklinicznych Lata badań przedklinicznych wykazały jego bezpieczeństwo i skuteczność w skuteczności w zwierzęcych modelach uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego. Hormon został niedawno oceniony w dwóch badaniach klinicznych fazy 2 dla urazowego uszkodzenia mózgu (TBI). Krajowe badanie kliniczne fazy 3, finansowane przez National Institutes of Health w Stanach Zjednoczonych, ocenia obecnie progesteron w TBI. Progesteron w umiarkowanym do ciężkiego TBI u 1200 pacjentów. Międzynarodowe badanie Międzynarodowe badanie fazy 3 finansowane przez przemysł jest również w toku, podobnie jak planowanie badania z zastosowaniem progesteronu w leczeniu pediatrycznego uszkodzenia mózgu u dzieci. uszkodzeń mózgu u dzieci. Dane przedkliniczne sugerują, że progesteron może być również skuteczny w leczeniu udaru mózgu i niektórych zaburzeń neurodegeneracyjnych i niektórych zaburzeniach neurodegeneracyjnych. --- Wykazano, że progesteron (PROG) chroni mózg przed urazami. i jest obecnie w fazie III badań klinicznych. Nasza praca pokazuje, że korzystne działanie PROG mogą być zmniejszone u osób z niedoborem hormonu witaminy D (VDH). VDH może modulować apoptozę neuronów, czynniki troficzne, stany zapalne, stres oksydacyjny, ekscytotoksyczność oraz naprawę mieliny i aksonów. Zbadaliśmy, czy VDH w połączeniu z PROG może poprawić wyniki behawioralne bardziej niż sam PROG w szczury z wystarczającą ilością VDH, którym podano obustronne stłuczenia przyśrodkowej kory czołowej. PROG i różne dawki VDH (1 μg/kg, VDH1; 2,5 μg/kg, VDH2; 5 μg/kg, VDH3) wstrzyknięto dootrzewnowo 1 godzinę po urazie. Osiem dodatkowych dawek PROG podawano podskórnie przez 8 dni ze zmniejszaniem dawki przez ostatnie 2 dni. Testy neurobehawioralne, ubytek martwiczy, śmierć neuronów i aktywację astrocytów oceniano 21 dni po urazie. Stwierdziliśmy, że PROG i PROG + VDH zachowują przetwarzanie pamięci przestrzennej. VDH1 + PROG poprawiły wydajność w akwizycji skuteczniej niż sam PROG, wskazując, że niska dawka VDH jest optymalna dla terapii skojarzonej. Nie było znaczących różnic w wielkości jamy martwiczej między grupami. Gęstość pozytywnego barwienia dla reaktywnych astrocytów (kwaśne białko fibrylarne gleju (GFAP)) wzrosła, a ciała komórkowe i wyrostki ciała komórkowe i procesy komórek GFAP-dodatnich były powiększone w grupie PROG + VDH1. Nasze dane wskazują, że połączenie PROG i VDH jest bardziej skuteczniejsze niż sam PROG w zachowaniu pamięci przestrzennej i referencyjnej oraz że PROG plus niskie dawki VDH mogą aktywować reakcje GFAP do 21 dni po urazie. Efekt ten może być jednym z mechanizmów leżących u podstaw neuroprotekcyjnego działania PROG w połączeniu z VDH. w połączeniu z VDH. --- CEL: Ocena wszystkich możliwych środków terapeutycznych dotyczących ostrego leczenia urazowego uszkodzenia mózgu (TBI) wymienionych w przeglądach systematycznych Cochrane Cochrane opublikowanych w bazie danych Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR). METODY: Przeszukano wyczerpującą literaturę wszystkich opublikowanych przeglądów systematycznych Cochrane. Cochrane, w których omawiano interwencje terapeutyczne, a nie profilaktyczne lub rehabilitacyjne. TBI. Przeszukano takie bazy danych jak CDSR i Cochrane Injury Group. Cochrane Injury Group, wykluczyliśmy duplikaty i ostatecznie uzyskaliśmy 20 wyników, które oznaczają krytyczną ocenę aż 20 różnych środków dla pacjentów z TBI. dla pacjentów z TBI. Ważne dane z każdego przeglądu systematycznego, w tym całkowita populacja, interwencja, wynik itp. populacji, interwencji, wyników itp. zostały zebrane i przedstawione w zostały zebrane i przedstawione w zaprojektowanej tabeli. Poza tym staraliśmy się również znaleźć możliwe słabe punkty badań klinicznych uwzględnionych w każdym przeglądzie. WYNIKI: Analiza tych przeglądów przyniosła znaczące obserwacje: (1) skuteczność większości zwykłych metod leczenia TBI jest niejednoznaczna, z wyjątkiem kortykosteroidy są prawdopodobnie nieskuteczne lub szkodliwe, a kwas traneksamowy, nimodypina i progesteron wykazują obiecujący efekt w krwawiących urazach, urazowym krwotoku podpajęczynówkowym, TBI lub ciężkim TBI. (2) Większość przeglądów systematycznych obejmuje niewielką liczbę badań klinicznych i skromną liczbę pacjentów. pacjentów, głównie ze względu na niepewność co do skuteczności. (3) Jakość większości badań zgłaszanych w przeglądach systematycznych jest mniej lub bardziej wątpliwa. wątpliwa. (4) Ponadto wiele innych złożonych czynników może prowadzić do niejednoznacznych wyników wykazanych w przeglądach systematycznych. do niejednoznacznych wyników wykazanych w przeglądach systematycznych Cochrane. WNIOSKI: Dla lekarzy klinicznych przełożenie tych wniosków na praktykę z zachowaniem ostrożności. Podstawowe leki i opieka pielęgniarska również zasługują na również na dodatkową uwagę i może być korzystna. Dla badaczy, wysokiej jakości z doskonałym projektem i kompleksowym uwzględnieniem różnych czynników. czynników są pilnie potrzebne. --- CEL PRZEGLĄDU: Przełożenie skuteczności środków neuroprotekcyjnych w eksperymentalnym urazowym uszkodzeniu mózgu na korzyści kliniczne w eksperymentalnym urazowym uszkodzeniu mózgu na korzyści kliniczne okazało się niezwykle niezwykle złożonym i, jak dotąd, nieudanym przedsięwzięciem. Niniejszy przegląd koncentruje się na neuroprotekcyjnych, które zostały niedawno ocenione w badaniach klinicznych i są obecnie poddawane ocenie klinicznej, a także na tych, które wydają się obiecujące i prawdopodobnie zostaną poddane ocenie klinicznej w najbliższej przyszłości. Ostatnie ustalenia: Blokada neuroprzekaźników pobudzających i magnez zostały ostatnio ocenione w badaniach klinicznych III fazy. w badaniach klinicznych III fazy, ale nie wykazały skuteczności neuroprotekcyjnej. skuteczności neuroprotekcyjnej. Cyklosporyna A, erytropoetyna, progesteron i antagoniści bradykininy są antagoniści bradykininy są obecnie badane klinicznie i wydają się obiecujące. obiecujące. STRESZCZENIE: Urazowe uszkodzenie mózgu jest złożoną chorobą, a rozwój klinicznie skutecznych środków neuroprotekcyjnych jest trudnym zadaniem. Eksperymentalne Urazowe uszkodzenie mózgu dostarczyło wielu obiecujących związków, ale do tej pory nie zostały one przełożone na udane badania kliniczne. Konieczne są dalsze wysiłki badawcze są wymagane w celu zidentyfikowania i przetestowania nowych środków neuroprotekcyjnych, w celu lepszego zrozumienia sekwencyjnej aktywności mechanizmów patofizjologicznych i poprawy projektowania mechanizmów patofizjologicznych oraz w celu poprawy projektowania i analizy badań klinicznych, tym samym optymalizując szanse na wykazanie korzyści w przyszłych badaniach klinicznych.
Czy progesteron jest skuteczny w leczeniu pacjentów z urazowym uszkodzeniem mózgu na podstawie danych z badań klinicznych?
Nie. Progesteron był powiązany z silnymi pozytywnymi efektami w zwierzęcych modelach urazowego uszkodzenia mózgu (TBI) oraz z korzyściami klinicznymi w dwóch randomizowanych, kontrolowanych badaniach fazy 2. Jednak ostatnie duże badanie kliniczne nie wykazało korzyści klinicznych progesteronu u pacjentów z ciężkim TBI. Dane te kontrastują z solidnymi danymi przedklinicznymi i wynikami wczesnych badań jednoośrodkowych, które dały impuls do rozpoczęcia badań fazy 3.