Klasyczne funkcje białka p53 są związane z jego rolą w uszkodzeniach DNA uszkodzenia DNA, zatrzymania wzrostu komórek, starzenia się i apoptozy. Z tego powodu jest ono nazywane jest "strażnikiem genomu" i jest uważane za jednego z najważniejszych graczy w rozwoju raka. Jednak ostatnio wykazano, że p53 że p53 jest zaangażowany nie tylko w raka, ale także w starzenie się. p53 jest stymulowany przez stres, co z kolei skutkuje starzeniem się. przez stres, co z kolei powoduje aktywację szerokiego zakresu celów transkrypcyjnych. celów transkrypcyjnych. Stres o niskiej intensywności aktywuje p53 w sposób który powoduje odpowiedź przeciwutleniającą, chroniąc w ten sposób przed starzeniem się z powodu jego funkcji przeciwutleniającej. Wręcz przeciwnie, aktywacja p53 o wysokiej intensywności będzie spowoduje wzrost stresu oksydacyjnego poprzez aktywację celów pro-oksydacyjnych, w których pośredniczy p53. cele pro-oksydacyjne, zwiększając w ten sposób tempo starzenia, ale chroniąc przed rakiem. --- Białko supresorowe p53 jest wielofunkcyjnym białkiem odpowiedzialnym głównie za p53 indukuje swoją aktywność supresora nowotworów poprzez powodując zatrzymanie cyklu komórkowego (G(1)/S lub G(2)/M) lub indukując komórki do apoptozy. apoptozy. Ta funkcja dzikiego typu p53 jako "strażnika genomu" jest jest prawdopodobnie osiągana poprzez tworzenie kompleksów molekularnych z różnymi celami DNA, jak również jak również poprzez interakcję z wieloma białkami komórkowymi, np. Mdm2, Gadd45, p21, 14-3-3sigma, Bax i Apaf-1. Po aktywacji, p53 aktywuje p21, które z kolei z kolei kontroluje cykl komórkowy poprzez regulację punktów kontrolnych G(1) lub G(2). Tutaj SMAR1 jako jedno z takich białek oddziałujących z p53, które jest zaangażowane w opóźnianie progresji nowotworu in vivo. progresję nowotworu in vivo, jak również w regulację cyklu komórkowego. SMAR1 jest nowo zidentyfikowanym MARBP zaangażowanym w regulację genów za pośrednictwem chromatyny. Gen SMAR1 koduje co najmniej 2 alternatywnie splicowane warianty: SMAR1(L) (forma (forma pełnej długości) i SMAR1(S) (krótsza forma). Donosimy, że ekspresja SMAR1(S), ale nie SMAR1(L), mRNA była zmniejszona w większości ludzkich linii komórkowych badanych liniach komórkowych, co sugeruje selektywne wyciszanie SMAR1(S). Nadekspresja SMAR1(S) w mysich komórkach czerniaka (B16F1) i ich późniejsze wstrzyknięcie do myszy myszy C57BL/6 opóźnia wzrost guza. Egzogenny SMAR1(S) powoduje znaczące opóźnienie komórek B16F1 w fazie G(2)/M cyklu komórkowego w porównaniu do SMAR1(L). SMAR1(S) aktywuje ekspresję genu reporterowego za pośrednictwem p53 w mysich komórkach czerniaka komórkach czerniaka myszy, komórkach raka piersi (MCF-7) i komórkach pozbawionych p53 (K562), a następnie przez aktywację jego efektora, p21. Ponadto wykazaliśmy, że SMAR1 fizycznie oddziałuje i kolokalizuje z p53. Dane te sugerują, że SMAR1 jest jedyną znaną MARBP, która opóźnia progresję nowotworu poprzez bezpośrednią aktywację i interakcję z supresorem nowotworu p53. --- Białko supresorowe p53 zostało opisane jako "strażnik genomu" ze względu na kluczową rolę w regulacji transkrypcji wielu genów. genomu" ze względu na jego kluczową rolę w regulacji transkrypcji wielu genów odpowiedzialnych za zatrzymanie cyklu komórkowego, starzenie się lub apoptozę w odpowiedzi na różne sygnały stresowe. różne sygnały stresowe. Chociaż p53 promuje długowieczność poprzez zmniejszenie ryzyka raka poprzez aktywację apoptozy lub starzenia się komórek, kilka odkryć sugeruje, że wzrost jego aktywności może mieć szkodliwe skutki prowadząc do wybranych aspektów fenotypu starzenia i chorób neurodegeneracyjnych. chorób neurodegeneracyjnych. Istnieje związek między p53 a stresem oksydacyjnym, który jest kluczowym czynnikiem przyczyniającym się do neurodegeneracji. kluczowym czynnikiem, który przyczynia się do procesów neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera (AD). W niniejszym badaniu, stosując podejście proteomiczne, przeanalizowaliśmy wpływ braku p53 na ekspresję kilku białek mitochondrialnych mózgu zaangażowanych w różne szlaki i jak brak p53 może stanowić cel do przywrócić zaburzenia neuronalne. Nasze badanie na izolowanych mitochondriach mózgu od myszy p53((-/-)) zapewnia również lepsze zrozumienie relacji p53-mitochondria i jego zaangażowanie w rozwój wielu chorób. chorób. --- Strażnik genomu p53 jest inaktywowany w większości nowotworów, głównie poprzez mutacje missense, które powodują zmiany pojedynczych reszt w domenie rdzenia wiążącego DNA DNA. Takie mutacje nie tylko powodują zniesienie aktywności aktywności p53 typu dzikiego, ale wyrażone zmutowane białka p53 mają również tendencję do zyskują funkcje onkogenne, takie jak ingerencja w apoptozę niezależną od dzikiego typu p53. apoptozą. Ponieważ mutanty p53 wykazują wysoką ekspresję w komórkach nowotworowych, a nie w komórkach normalnych komórkach, ich reaktywacja do funkcji p53 typu dzikiego może wyeliminować raka przez apoptozę lub inny mechanizm zależny od p53. Kilka badań, które reaktywacji udało się przywrócić aktywność p53 typu dzikiego kilku mutantom p53. kilku mutantom p53. Jednak mutanty z bardziej rozległymi zmianami strukturalnymi w domenie wiążącej DNA mogą być oporne na reaktywację do fenotypu p53 typu dzikiego. fenotypu p53 typu dzikiego. Dlatego też zrozumienie struktury i funkcji onkogennych mutantów p53 może prowadzić do silniejszych modalności reaktywacji lub do zdolności do eliminacji zmutowanego p53. --- Rozwój nowotworu w skórze może być wieloetapowym procesem, w którym zmiany genetyczne zachodzą sukcesywnie. Gen p53 jest zaangażowany w stabilność genomu i w związku z tym dlatego jest określany jako "strażnik genomu". Aby lepiej zrozumieć antygenotoksyczne działanie p53 w mutagenezie indukowanej światłem ultrafioletowym B (UVB), mutacje mierzono w naskórku napromieniowanych UVB myszy p53(+/+) i p53(-/-) myszy gpt delta. W modelu mysim mutacje punktowe i delecje są oddzielnie identyfikowane odpowiednio przez testy gpt i Spi(-). Myszy były narażone na UVB w pojedynczych dawkach 0,5, 1,0 lub 2,0 kJ/m(2) . Częstotliwości mutacji (MF) określono 4 tygodnie po napromieniowaniu. Wszystkie dawki promieniowania UVB zwiększyły MF gpt o około 10 razy w porównaniu z myszami nienapromieniowanymi. Nie było znaczących różnic w gpt MFs i widmach mutacji między myszami p53(+/+) i p53(-/-). Dominującymi mutacjami indukowanymi przez promieniowanie UVB były przejścia G:C do A:T w dipirymidynach. W przeciwieństwie do tego, u nienapromieniowanych myszy p53(-/-), częstości dużych delecji Spi(-) powyżej 1 kb i delecji typu złożonego z rearanżacją z rearanżacjami były znacznie wyższe niż w przypadku dużych delecji Spi(-) u myszy p53(+/+). Specyficzna częstotliwość mutacji Spi(-) więcej niż 1 kb delecji i typów złożonych wzrosła w sposób zależny od dawki sposób u myszy p53(+/+). Jednakże, nie zaobserwowano wzrostu tak dużych delecji zaobserwowano u napromieniowanych myszy p53(-/-). Wyniki te sugerują, że antygenotoksyczne działanie p53 może być specyficzne dla delecji i złożonych mutacji typu mutacje indukowane przez podwójne pęknięcia nici DNA. --- Proces złośliwej transformacji powszechnie pociąga za sobą uszkodzenia genetyczne i sygnalizację onkogenną. onkogenną sygnalizację, dwa stresy, które są sygnalizowane do p53 poprzez różne szlaki genetyczne. Na tej podstawie można wyróżnić dwa zadania dla p53: "strażnik genomu", który polega na wykrywaniu i reagowaniu na uszkodzenia DNA poprzez kinazy ATM/ATR i Chk1/Chk2, oraz "policjant onkogenów" który, odpowiednio, polega na reagowaniu na sygnalizację onkogenną poprzez białko stabilizujące p53 ARF. Wbrew oczekiwaniom, ostatnie dowody genetyczne u myszy myszy wskazują, że odpowiedź p53 na uszkodzenie DNA ma niewielki lub żaden wpływ na ochronę przed rakiem. W przeciwieństwie do tego, zależna od ARF aktywacja p53 jest krytyczna dla supresji nowotworów, w której pośredniczy p53. Tutaj omawiamy mechanistyczne implikacje tych obserwacji i ich znaczenie dla tych obserwacji i ich znaczenie dla terapii nowotworów. --- Białko supresorowe nowotworu PTEN hamuje sygnalizację kinazy fosfatydyloinozytolu 3 (PI3K)/Akt, która promuje translokację Mdm2 do jądra. Gdy ograniczone do cytoplazmy, Mdm2 ulega degradacji. Zdolność PTEN do hamowania jądrowego Mdm2 zwiększa zawartość komórkową i transaktywację supresora nowotworu białka supresorowego nowotworu p53. Retrowirusowa transdukcja PTEN do glejaków U87MG (PTEN null) zwiększa aktywność p53 i ekspresję genów docelowych p53 oraz indukuje cykl komórkowy. i indukuje zatrzymanie cyklu komórkowego. Komórki glejaka wielopostaciowego U87MG/PTEN są bardziej wrażliwe niż komórki U87MG/PTEN null na śmierć indukowaną przez etopozyd, chemioterapeutyk środek chemioterapeutyczny, który indukuje uszkodzenie DNA. Wcześniej białka supresorowe nowotworów białek supresorowych nowotworów miały działać indywidualnie w celu powstrzymania nowotworów. Nasze wyniki ustanawiają bezpośredni związek między aktywnością dwóch głównych supresorów nowotworów supresorów nowotworów i pokazują, że działają one razem, aby reagować na stres i nowotwory złośliwe. PTEN chroni p53 przed sygnałami przetrwania, umożliwiając p53 funkcjonować jako strażnik genomu. Dzięki swojej zdolności do ochrony p53, PTEN może uwrażliwiać komórki nowotworowe na chemioterapię, która opiera się na aktywności p53. p53 indukuje ekspresję genu PTEN, a tutaj wykazano, że PTEN chroni p53, wskazując, że pętla dodatniego sprzężenia zwrotnego może wzmacniać odpowiedź komórkową na stres, uszkodzenia i raka. --- W ciągu ostatnich dziesięciu lat wykazano, że mikroRNA (miRNA) odgrywają bardziej znaczącą rolę w powstawaniu i progresji chorób nowotworowych niż wcześniej sądzono. niż wcześniej sądzono. Wraz ze wzrostem liczby doniesień na temat dysregulacji miRNA w różnych typach nowotworów, staje się bardziej oczywiste, że klasyczne cząsteczki hamujące rozwój nowotworów wchodzą głęboko w świat miRNA. Niedawno że typowy supresor nowotworów p53, znany jako strażnik genomu, reguluje niektóre genomu, reguluje niektóre rodzaje miRNA, przyczyniając się do tłumienia nowotworów poprzez indukcję zatrzymania cyklu komórkowego i apoptozy. Tymczasem miRNA bezpośrednio/pośrednio kontrolują poziom ekspresji i aktywność p53 w celu dostroić jego funkcje lub uczynić p53 nieaktywnym, wskazując, że wzajemne oddziaływanie między p53 i miRNA jest zbyt skomplikowana. Odkrycia te, wraz z obecnymi badaniami, podkreślą ciągłe znaczenie zrozumienia tego dla przyszłych strategii terapeutycznych w leczeniu i profilaktyce raka. w leczeniu i zapobieganiu nowotworom. --- Supresor nowotworu p53 jest często określany jako "strażnik genomu" ze względu na jego centralną rolę w odpowiedzi komórkowej na stres onkogenny i zapobieganie rozwojowi nowotworu. Mutacje p53 w ostrej białaczce szpikowej (AML) są rzadkie, ale odnotowano oporność na chemioterapię z powodu deregulacji szlaków sygnalizacji i różnicowania p53. Wiadomo, że interakcja metabolitu witaminy D 1,25-dihydroksywitaminy D(3) (1,25D) z funkcjonalnym receptorem witaminy D prowadzi do różnicowania, zatrzymania G(1), i zwiększonego przeżycia komórek w komórkach AML pozbawionych p53. Nie ma jednak doniesień na temat wpływu 1,25D na komórki białaczkowe z ekspresją dzikiego typu p53. Tutaj zbadać sygnalizację witaminy D w komórkach AML MOLM-13 i OCI-AML3 wyrażających p53 typu dzikiego w obecności i nieobecności antagonisty MDM2 nutliny-3. My że sam 1,25D indukuje różnicowanie monocytów w tych liniach komórkowych podobne do tego obserwowanego w komórkach AML pozbawionych p53, co sugeruje, że obecność dzikiego typu p53 jest kompatybilna z aktywacją sygnalizacji witaminy D. Połączenie nutliny-3a z 1,25D przyspieszało zaprogramowaną śmierć komórek, prawdopodobnie z powodu zwiększoną indukowaną nutliną regulację w górę proapoptotycznego białka PIG-6 i downregulation of antiapoptotic BCL-2, MDMX, human kinase suppressor of Ras 2, i fosforylowanej kinazy regulowanej sygnałem zewnątrzkomórkowym 2. --- Gen TP53, po raz pierwszy opisany w 1979 roku, został zidentyfikowany jako gen supresorowy nowotworu w 1989 roku, kiedy stało się jasne, że jego produkt, fosfoproteina jądrowa p53 fosfoproteina jądrowa p53, był często inaktywowany w wielu różnych formach nowotworów. Nazywany "strażnikiem genomu", TP53 zajmuje centralny węzeł w sieciach odpowiedzi na stres. sieci odpowiedzi na stres. Białko p53 odgrywa kluczową rolę jako czynnik transkrypcyjny w ograniczaniu onkogenezy poprzez kilka funkcji hamujących wzrost, takich jak inicjowanie apoptozy, starzenie się lub zatrzymanie cyklu komórkowego. Białko p53 jest bezpośrednio inaktywowane w około 50% wszystkich nowotworów w wyniku mutacji lub delecji genów somatycznych mutacji lub delecji genów somatycznych, a ponad 80% guzów wykazuje dysfunkcyjną sygnalizację p53 sygnalizację. Oprócz niezaprzeczalnego znaczenia p53 jako supresora nowotworów, coraz więcej nowych funkcji coraz więcej nowych funkcji dla p53, w tym jego zdolność do regulowania metabolizmu do regulowania metabolizmu energetycznego, kontrolowania autofagii i uczestniczenia w różnych aspektach różnicowania i rozwoju. w różnych aspektach różnicowania i rozwoju. Niedawno przeprowadzono badania nad genetycznych w TP53 w różnych populacjach doprowadziły do wniosku że białko p53 może odgrywać ważną rolę w regulacji płodności. Niniejszy podsumowuje aktualną wiedzę na temat podstawowych funkcji różnych genów z rodziny rodziny TP53 i szlaku TP53 w odniesieniu do płodności. Przedstawiamy również oryginalne analizy oparte na genomowych i genotypowych bazach danych, zapewniające dalszy wgląd w możliwe role szlaku TP53 w reprodukcji człowieka. --- Gen p53 jest określany mianem "strażnika genomu", ponieważ kontroluje apoptozę i zatrzymanie cyklu komórkowego. Celem tego badania była ocena związku polimorfizmu genetycznego kodonu 72 p53 i immunohochemii p53 z chorobami żołądka i dwunastnicy związanymi z Helicobacter pylori, w tym rakiem żołądka. chorobami żołądka i dwunastnicy, w tym rakiem żołądka. Badanie to objęło 1 852 osoby: grupę kontrolną i pacjentów z rakiem żołądka, dysplazją, łagodnymi wrzodami żołądka i wrzodami dwunastnicy (DU). dwunastnicy (DU). Polimorfizm bialleliczny był genotypowany za pomocą polimorfizmu długości fragmentów restrykcyjnych. polimorfizm. Przeprowadzono analizę immunohistochemiczną w celu wykrycia ekspresji zmutowanego typu p53 została przeprowadzona. Częstość występowania allelu Pro/Pro kodonu p53 72 była wyższa u pacjentów z dysplazją H. pylori dodatnią niż w grupie kontrolnej (OR: 2,3, 95% CI: 1,3-4,3), ale występowała rzadziej wśród pacjentów z H. pylori-dodatnim DU (OR: 2,3, 95% CI: 1,3-4,3). pylori DU (OR: 0,5, 95% CI: 0,3-0,8). Nie stwierdzono jednak istotnego związku z rakiem żołądka, w tym lokalizacją, stadium lub typem histologicznym raka żołądka. typem histologicznym raka żołądka. Ekspresję zmutowanego typu białka p53 wykryto w 6,3% tkanek dysplastycznych i 26,5% tkanek nowotworowych w porównaniu z 0% w grupie kontrolnej. w grupie kontrolnej. Pozytywna ekspresja była wyższa w raku typu jelitowego (34,9%) niż w typie rozproszonym (15,0%; P = 0,001). Wyniki te sugerują, że polimorfizm genetyczny kodonu 72 p53 odgrywał rolę w determinacji raka żołądka związanego z H. pylori związanych z chorobami żołądka i dwunastnicy, ale immunobarwienie p53 nie korelowało z wynikami analizy polimorfizmu genetycznego p53. --- Białko supresorowe nowotworu p53 od dawna uznawane jest za główny czynnik chroniący ludzi przed rakiem. Zostało ono słynnie nazwane "strażnikiem genomu" ze względu na jego zdolność do reagowania na stres genotoksyczny, taki jak uszkodzenie DNA i inne sygnały stresowe oraz do ochrony genomu poprzez indukowanie różnych reakcji biologicznych, w tym naprawy DNA, zatrzymania cyklu komórkowego i apoptozy. Jednak działanie przeciwnowotworowe p53 wykracza daleko poza jego rolę w tych trzech procesach. pośredniczeniu w tych trzech procesach. Istnieje coraz więcej dowodów na to, że p53 wywiera również jego wpływ na wiele aspektów powstawania nowotworów, w tym tłumienie przerzutów i, jak podsumowano w tym przeglądzie, hamowanie rozwoju nowych naczyń krwionośnych (angiogenezy). rozwój nowych naczyń krwionośnych (angiogeneza). Wykazano, że białko p53 ogranicza angiogenezę angiogenezę przez co najmniej trzy mechanizmy: (1) zakłócanie centralnych regulatorów niedotlenienia które pośredniczą w angiogenezie, (2) hamowanie produkcji czynników proangiogennych, i (3) bezpośrednie zwiększanie produkcji endogennych inhibitorów angiogenezy inhibitorów angiogenezy. Połączenie tych efektów pozwala p53 skutecznie wyłączyć potencjał angiogenny komórek nowotworowych. Inaktywacja p53, która występuje w występuje w około połowie wszystkich nowotworów, odwraca te efekty; w konsekwencji, guzy niosące mutacje p53 wydają się bardziej unaczynione i często są bardziej agresywne i korelują ze złymi rokowaniami dotyczącymi leczenia. Tak więc utrata funkcjonalnego p53 podczas nowotworzenia prawdopodobnie stanowi istotny krok w procesie do fenotypu angiogennego, który jest wykazywany przez agresywne guzy. --- Gen supresorowy nowotworu p53 działa jako "strażnik genomu", wykrywając uszkodzenia DNA i inicjując reakcje ochronne. Aby zbadać hipotezę, że nieprawidłowości p53 prowadzi do zwiększonych zmian genomowych w pierwotnych komórkach nowotworowych, nasze badanie wykorzystano 51 pierwotnych guzów raka szyjki macicy i 10 markerów mikrosatelitarnych. markerów mikrosatelitarnych. Markery te zostały zmapowane do krótkich ramion chromosomów 3 i 5, obejmujących regiony 3p13-25 i 5p15.1-15.3. Delecja genomowa na 3p i 5p była skorelowana z genetycznymi lub epigenetycznymi ścieżkami inaktywacji p53, w tym mutacją p53 mutacją, genetyczną delecją p53 i infekcją szyjki macicy wirusem brodawczaka ludzkiego. wirusem brodawczaka ludzkiego. Stwierdzono, że odsetek nieprawidłowego p53 był znacząco wyższy w przypadkach wykazujących utratę heterozygotyczności (LOH) na 5p (p < 0,001), wspierając hipotezę o obecności ścieżki zależnej od p53 w nowotworzeniu szyjki macicy. szyjki macicy. Natomiast LOH na 3p okazał się być niezależny od inaktywacji p53. inaktywacji p53. Wspólny region delecji, 3p22-24, został zidentyfikowany w 44% przypadków. przypadków informacyjnych, a utrata genomu w tym konkretnym regionie była skorelowana z wczesnym początkiem nowotworzenia i niskim stopniem zróżnicowania guza. Różnorodność w obrębie wzorców zmian genomowych w tej samej postaci raka sugeruje różne zestawy profili ryzyka/nowotworowych, patogenezy molekularnej, a także rokowanie i wyniki. --- CEL: Obszerna literatura dotycząca p53 została zgromadzona w ciągu ostatnich 2 dekad. Mechanizmy komórkowe p53 są złożone, ale dobrze zdefiniowane, natomiast jego przydatność kliniczna w leczeniu raka pęcherza moczowego pozostaje kontrowersyjna. Przedstawiamy podstawowe konstytutywne funkcje p53 i podsumowujemy jego obecną rolę w leczeniu raka przejściowokomórkowego pęcherza moczowego. pęcherza moczowego. MATERIAŁY I METODY: Przeprowadziliśmy przegląd literatury oparty na MEDLINE dotyczący podstawowych mechanizmów p53 i jego roli w leczeniu raka pęcherza moczowego. raka pęcherza moczowego. WYNIKI: Gen p53 jest genem supresorowym nowotworu, który działa jako "strażnik genomu". genomu". Wiele różnych zdarzeń komórkowych, w tym uszkodzenie DNA i niedotlenienie, aktywują gen p53. Białko p53 działa jako czynnik transkrypcyjny, regulując geny zaangażowane w zatrzymanie cyklu komórkowego, naprawę DNA i naprawy DNA i zaprogramowanej śmierci komórki. Utrata funkcji p53 powoduje niestabilność genomu, upośledza apoptozę i ogranicza cykl komórkowy. Dlatego mutacje p53 selekcjonują pewne krytyczne cechy nowotworów złośliwych. Zmiana P53 jest najczęstszą mutacją najczęstszą mutacją w ludzkich nowotworach. Około połowa wszystkich nowotworów złośliwych u ludzi, w tym wiele nowotworów urologicznych, wykazuje mutacje p53. W raku pęcherza moczowego mutacje p53 były związane z wyższym stopniem zaawansowania nowotworu i zaawansowanym stadium, a także a także progresją choroby powierzchownej do inwazji mięśni. Co więcej, nadekspresja jądrowa p53 wydaje się być niezależnym czynnikiem prognostycznym progresji choroby progresji choroby i zmniejszonego przeżycia po cystektomii. WNIOSKI: Znaczenie mutacji p53 w biologii komórek nowotworowych jest niepodważalne. niepodważalne. Dziki typ p53 pośredniczy w nadrzędnych funkcjach, takich jak regulacja cyklu komórkowego i programowanej śmierci komórki. Niedobór funkcji p53 przez mutację lub dezaktywację uchyla normalne punkty kontrolne cyklu komórkowego i apoptozę, generując korzystne środowisko dla niestabilności genomu i rakotwórczości. Jednakże, pomimo oczywistego znaczenia p53 w nowotworach złośliwych u ludzi, jego obecna rola w leczeniu raka pęcherza moczowego wydaje się nieco ograniczona. Wiele retrospektywnych badań powiązało mutacje p53 z niekorzystnymi wynikami w powierzchownej i inwazyjnej choroby mięśni. Niemniej jednak, potrzebne są randomizowane aby określić potencjalne implikacje kliniczne p53 w raku pęcherza moczowego. raka pęcherza moczowego. --- Chociaż p53 jest wyraźnie zaangażowany w szlak ratunkowy dla uszkodzeń DNA, jego częste mutacje częste mutacje nie wyjaśniają skuteczności radioterapii i chemioterapii. Rzeczywiście, około 50% wszystkich nowotworów u ludzi wykazuje mutacje w p53, a kolejna frakcja wykazuje funkcjonalną inaktywację białka. frakcja wykazuje funkcjonalną inaktywację białka. Niemniej jednak pacjenci wydają się reagować na terapię, która w przeciwnym razie wymagałaby funkcjonalnego białka p53. Przynajmniej przynajmniej częściowo, odpowiedzi te można wyjaśnić szlakiem, w którym pośredniczy p73. Mechanizm ten jest równoległy, ale niezależny od szlaku p53. Kilka dowodów dowodów wskazuje na znaczącą interakcję między tymi dwoma białkami. Dlatego też, podczas gdy p53 można słusznie zdefiniować jako strażnika genomu, możemy myśleć o p73 jako o "strażniku genomu". możemy myśleć o p73 jako o "asystencie" strażnika genomu! --- Wykazano, że homologi supresora nowotworu p53, TA-p73 i p63 działają jako supresory nowotworów. Jednak sposób, w jaki działają jako supresory nowotworów, pozostaje nieuchwytny. Proponuję tutaj szereg ścieżek supresorów nowotworów, które ilustrują jak TA-p73 i p63 mogą funkcjonować jako negatywne regulatory inwazji, przerzutów i proliferacji nowotworowych komórek macierzystych (CSC). Ponadto zapewniam molekularny wgląd w to, jak TA-p73 i p63 mogą funkcjonować jako supresory nowotworów. Co ciekawe, strażnicy - p53, p73 i p63 - genomu kontrolują większość znanych supresorów nowotworów. większość znanych miRNA supresorowych nowotworów, genów supresorowych nowotworów i supresorów przerzutów poprzez tłumienie c-myc poprzez miR-145/let-7/miR-34/TRIM32/PTEN/FBXW7. W szczególności, p53 i TA-p73/p63 wydają się zwiększają ekspresję (1) miRNA supresorowych nowotworów, takich jak let-7, miR-34, miR-15/16a, miR-145, miR-29, miR-26, miR-30 i miR-146a; (2) genów supresorowych nowotworów, takich jak geny supresorowe, takie jak PTEN, RB, CDKN1a/b/c i CDKN2a/b/c/d; (3) geny supresorowe supresory przerzutów, takie jak białko hamujące kinazę Raf, CycG2 i DEC2, a tym samym powiększają swoją sieć supresorów nowotworów, aby hamować inwazji, angiogenezy, migracji, przerzutów i proliferacji CSCs. proliferację. --- Białko supresorowe p53 jest często określane jako strażnik genomu. genomu. W przeszłości przedstawiono kontrowersyjne ustalenia dotyczące roli C-końcowej domeny regulatorowej (RD) białka p53 jako zarówno negatywnego, jak i pozytywny regulator aktywności p53. Jednak podstawowy mechanizm pozostawał enigmatyczny. enigmatyczny. Aby zrozumieć funkcję RD i dominującego miejsca fosforylacji miejsca fosforylacji w RD, przeanalizowaliśmy warianty p53 in vivo i in in vitro. Nasze eksperymenty ujawniły, co zaskakujące, że RD p53 jednej podjednostki oddziałuje z domeną wiążącą DNA sąsiedniej podjednostki w tetramerze. Prowadzi to do tworzenia kontaktów między podjednostkami, które stabilizują stan tetrameryczny p53. stan tetrameryczny p53 i zwiększają jego aktywność transkrypcyjną w sposób kooperatywny. sposób. Efekty te są dalej modulowane przez fosforylację konserwatywnej seryny konserwowanej seryny w RD. --- Supresor nowotworu p53 jest wielofunkcyjnym białkiem, którego głównym zadaniem jest zachowanie integralności genomu. Ta funkcja p53 typu dzikiego jako "strażnik genomu" jest osiągana na różnych poziomach, jako białko punktu kontrolnego cyklu komórkowego cyklu komórkowego, zatrzymując cykl komórkowy po uszkodzeniu DNA, oraz poprzez bezpośredni zaangażowanie w procesy naprawy DNA. Alternatywnie, p53 może indukować apoptozę. Mutacje w genie p53 występują w około 50% wszystkich ludzkich nowotworów i eliminują funkcje supresorowe p53. Jednakże, wiele zmutowanych białek p53 nie tylko utraciło funkcje supresora nowotworów, ale zyskało właściwości onkogenne które przyczyniają się do progresji komórek nowotworowych do bardziej złośliwego fenotypu. złośliwego fenotypu. Molekularne podstawy tego wzmocnienia funkcji zmutowanego białka p53 są nadal nieznane. Jednak zmutowany (mut) p53 wiąże się specyficznie z elementami DNA macierzy jądrowej DNA (MAR). Elementy MAR stanowią ważne elementy elementy regulacyjne wyższego rzędu struktury i funkcji chromatyny. Wiążąc się z mut p53 może modulować ważne procesy komórkowe, takie jak ekspresja genów, replikacja i rekombinacja. ekspresję genów, replikację i rekombinację, powodując zmiany fenotypowe komórek nowotworowych. komórek nowotworowych. Mut p53 może być zatem pierwszym przedstawicielem nowej klasy onkogenów. onkogenów, które wywierają swoje funkcje poprzez zmiany dalekiego zasięgu lub zaburzenia struktury i funkcji chromatyny. --- Aurora B jest kinazą mitotycznego punktu kontrolnego, która odgrywa kluczową rolę w cyklu komórkowym. cyklu komórkowym, zapewniając prawidłową segregację chromosomów i normalny postęp przez mitozę. Aurora B ulega nadekspresji w wielu typach nowotworów u ludzi, co co czyni ją atrakcyjnym celem dla terapii przeciwnowotworowych. Supresor nowotworu p53 jest strażnikiem genomu i ważnym negatywnym regulatorem cyklu komórkowego. Czy Aurora B i p53 są koordynacyjnie regulowane podczas cyklu komórkowego, nie jest znane. Donosimy, że Aurora B bezpośrednio oddziałuje z p53 w różnych lokalizacjach subkomórkowych i w różnych fazach cyklu komórkowego. lokalizacjach subkomórkowych i podczas różnych faz cyklu komórkowego (na przykład w jądrze w interfazie). jądrze w interfazie i centromerach w prometafazie mitozy). My pokazujemy, że Aurora B fosforyluje p53 przy S183, T211 i S215, aby przyspieszyć degradację p53 poprzez szlak poliubikwitynacji-proteasomu, tym samym funkcjonalnie tłumiąc ekspresję genów docelowych p53 zaangażowanych w hamowanie cyklu komórkowego i apoptozę (ang. hamowanie cyklu komórkowego i apoptozę (np. p21 i PUMA). Farmakologiczne hamowanie Aurory B w komórkach nowotworowych z WT p53 zwiększało poziom białka p53 i ekspresję genów docelowych genów docelowych p53 w celu zahamowania wzrostu guza. Łącznie, wyniki te definiują mechanizmu inaktywacji p53 podczas cyklu komórkowego i sugerują, że onkogenna onkogenna hiperaktywacja lub nadekspresja Aurory B może osłabiać supresorową funkcję p53. funkcję supresorową p53. Wyjaśniliśmy mechanizm działania przeciwnowotworowego inhibitorów kinazy inhibitorów kinazy Aurora B w komórkach nowotworowych z WT p53. --- Główne białko supresorowe nowotworów, p53, jest jednym z najlepiej zbadanych białek białek w biologii komórki. Często określane jako strażnik genomu, lista znanych funkcji p53 obejmuje Lista znanych funkcji p53 obejmuje role regulacyjne w zatrzymaniu cyklu komórkowego, apoptozie, angiogenezie, naprawie DNA i starzeniu się komórek. Niedawno p53 został został uznany za kluczowego gracza molekularnego regulującego metabolizm substratów i biogenezę mitochondriów w mięśniach szkieletowych. W tym kontekście, badanie p53 ma zatem oczywiste implikacje zarówno dla ludzkiego zdrowia, jak i wydajność, biorąc pod uwagę, że upośledzona zawartość i funkcja mitochondriów jest z patologią wielu zaburzeń metabolicznych, takich jak starzenie się, cukrzyca typu 2, otyłość i rak. cukrzyca, otyłość i rak, a także zmniejszona wydajność ćwiczeń. Badania na myszach z nokautem p53 (KO) wspólnie wykazują, że ablacja zawartości p53 zmniejsza wydajność mitochondriów międzymiofibrylarnych (IMF) i podskórnych (SS), zmniejsza aktywność oksydazy cytochromu c (COX) i peroksysomów aktywowany proliferatorem receptor gamma koaktywator 1-α zawartość białka, podczas gdy również zmniejszając oddychanie mitochondrialne i zwiększając reaktywne formy tlenu podczas stanu 3 oddychania w mitochondriach IMF. Dodatkowo, myszy p53 KO wykazują wyraźne zmniejszenie zdolności wysiłkowej (rzędu 50%) podczas męczącego pływania, biegania na bieżni i protokołów stymulacji elektrycznej. p53 może regulować indukowany skurczami wzrost zawartości mitochondriów poprzez modulację mitochondriów. poprzez modulowanie zawartości mitochondrialnego czynnika transkrypcyjnego A (Tfam) i / lub aktywność, biorąc pod uwagę, że myszy p53 KO wykazują zmniejszone mięśnie szkieletowe mitochondrialne DNA, informacyjny RNA Tfam i poziomy białka. Ponadto, po skurczu mięśni, p53 jest fosforylowany na serynie 15, a następnie przemieszcza się do mitochondriów, gdzie tworzy kompleks z Tfam w celu modulowania ekspresję kodowanych mitochondrialnie podjednostek kompleksu COX. W ludzkich mięśni szkieletowych, indukowana wysiłkiem fosforylacja p53 (Ser15) jest zwiększona w warunkach zmniejszonej dostępności węglowodanów w połączeniu ze zwiększoną sygnalizacja poprzez kinazę białkową aktywowaną 5'adenozynomonofosforanem ale nie kinazy białkowej aktywowanej mitogenem p38. W ten sposób podejmowanie regularnych w stanach ograniczonych węglowodanów może być zatem praktycznym podejściem aby osiągnąć fizjologiczne korzyści płynące ze spójnej sygnalizacji p53. Chociaż nasza wiedza na temat p53 w metabolizmie wysiłkowym znacznie się rozwinęła, wiele z naszego obecne zrozumienie regulacji p53 i powiązanych celów pochodzi z różnych komórek i tkanek niemięśniowych. W związku z tym wiele fundamentalnych pytań pozostaje bez odpowiedzi w kurczących się mięśniach szkieletowych. Szczegółowe badania dotyczące przebiegu czasowego aktywacji p53 (w tym dodatkowych potranslacyjnych modyfikacje i późniejszą translokację subkomórkową), a także efekty ćwiczeń (wytrzymałość versus opór), intensywności, czasu trwania, rodzaju włókien, wieku, statusu treningu i odżywiania. rodzaju włókien, wieku, stanu wytrenowania i dostępności składników odżywczych, tak abyśmy mogli abyśmy mogli zoptymalizować wytyczne dotyczące ćwiczeń w celu strategicznego ukierunkowania sygnalizacji p53. sygnalizację p53. Dlatego też pojawiająca się rola p53 w metabolizmie mięśni szkieletowych stanowi nowy i ekscytujący obszar badań dla fizjologów wysiłku i mięśni. i mięśni. --- Supresor nowotworów p53, znany jako "strażnik genomu", ma zdolność do zapobiegania powstawaniu transformowanych komórek poprzez indukcję zatrzymania cyklu komórkowego i apoptozy. W przeciwnym razie przeprowadzono badania dotyczące funkcji p53, takich jak jak naprawa NDA, regulacja metabolizmu i reprodukcja matczyna w ostatnich latach. Ponadto wspomniano o nowej funkcji p53 w apoptozie przeciwwirusowej w badaniach, Integracja sygnalizacji interferonu alfa/beta z odpowiedziami p53 w supresji nowotworów i obronie przeciwwirusowej. W celu zdefiniowania przeciwwirusowej p53, zdefiniowano wiele genów docelowych, takich jak IRF9, IRF5, ISG15 i TLR3. Wszystko to sugeruje, że musi istnieć złożony mechanizm roli p53 w przeciwwirusowej odporności wrodzonej, odporności adaptacyjnej i zapaleniu. --- Homolog fosfatazy i tensyny usunięty na chromosomie 10 (PTEN) jest supresorem nowotworu jest fosfatazą, która antagonizuje szlak sygnałowy kinazy fosfoinozytolu-3/AKT i hamuje przeżycie komórek, a także ich proliferację. PTEN jest drugim po p53 najczęściej mutowanym genem w ludzkich nowotworach. Zarodkowe mutacje PTEN zostały znalezione w zespołach podatności na raka, takich jak zespół Cowdena, w którym ponad 80% pacjentów ma mutacje PTEN. Homozygotyczna delecja Pten powoduje letalność embrionalną, co sugeruje, że PTEN jest niezbędny dla rozwoju embrionalnego. niezbędny dla rozwoju embrionalnego. Myszy heterozygotyczne dla Pten rozwijają spontaniczne guzy w różnych narządach, porównywalne ze spektrum jego mutacji mutacji w ludzkich nowotworach. Mechanizmy działania PTEN w supresji nowotworów są obecnie przedmiotem intensywnych badań. Ostatnie badania wykazały, że PTEN odgrywa istotną rolę w utrzymaniu stabilności chromosomalnej i że utrata PTEN utrata PTEN prowadzi do ogromnych zmian w chromosomach. Supresor nowotworu p53 jest znany jako strażnik genomu, który pośredniczy w odpowiedzi komórkowej na stres środowiskowy stres środowiskowy, prowadząc do zatrzymania cyklu komórkowego lub śmierci komórki. Poprzez zupełnie inne mechanizmy, PTEN również chroni genom przed niestabilnością. Dlatego proponujemy, aby PTEN był nowym strażnikiem genomu. W niniejszym przeglądzie omówimy nowe odkrycia dotyczące roli PTEN w supresji nowotworów i zbadamy mechanizmy, dzięki którym PTEN utrzymuje stabilność genomu.
Który supresor nowotworów jest określany jako "strażnik genomu"?
Główne białko supresorowe nowotworów, p53, jest jednym z najlepiej zbadanych białek w biologii komórki. Odgrywa kluczową rolę w regulacji transkrypcji wielu genów odpowiedzialnych za zatrzymanie cyklu komórkowego, naprawę DNA, angiogenezę, starzenie się komórek lub apoptozę w odpowiedzi na różne sygnały stresowe i jest uważane za jednego z najważniejszych graczy w rozwoju raka. p53 przyczynia się do utrzymania stabilności genomu. Dlatego p53 został opisany jako "strażnik genomu".