Informacje o autorze: (1)Centrum Badań Hematologicznych Ministerstwa Opieki Zdrowotnej Federacji Rosyjskiej, ul. Federacji Rosyjskiej, Novy Zykovsky proezd 4, 125167 Moskwa, Rosja. Adres elektroniczny: kira-l@mail.ru. (2)Hospital Ramos Mejia, Urquiza 609, Buenos Aires, Argentyna. Adres elektroniczny address: npwatman@yahoo.com.ar. (3) Instituto Argentino de Diagnostico y Tratamiento, Marcelo T. de Alvear 2346/2400, Buenos Aires, Argentyna. Adres elektroniczny: marta@dragosky.com.ar. (4) Krajowe Centrum Leczenia Choroby Gauchera: Yale Lysosomal Disease Center, 333 Cedar Street, 1080 LMP, New Haven, CT 06519, USA. Adres elektroniczny: gregory.pastores@yale.edu. (5)Instituto Mexicano del Seguro Social, Hospital de Especialidades, Seris y Zaachila S/N, Mexico City, Meksyk. Adres elektroniczny: elsa.avila@yahoo.com.mx. (6) Hematology Ambulatory Services, Rambam Medical Center, 8 Haaliya St, Haifa 31096, Izrael. Adres elektroniczny: h_rosenbaum@rambam.health.gov.il. (7)Shaare Zedek Medical Center, Gaucher Unit Floor 5, POB 3235, One Bezek Road, Jerusalem 91031, Izrael. Adres elektroniczny: azimran@gmail.com. (8)Genzyme, a Sanofi company, 500 Kendall Street, Cambridge, MA, 02142, USA. Adres elektroniczny: Jennifer.Shannon@genzyme.com. (9)Genzyme, a Sanofi company, 500 Kendall Street, Cambridge, MA, 02142, USA. Adres elektroniczny: Leorah.Ross@genzyme.com. (10)Genzyme, a Sanofi company, 500 Kendall Street, Cambridge, MA, 02142, USA. Adres elektroniczny: AnaCristina.Puga@genzyme.com. (11)Genzyme, a Sanofi company, 500 Kendall Street, Cambridge, MA, 02142, USA. Adres elektroniczny: Judith.Peterschmitt@genzyme.com. --- Winian eliglustatu jest badaną doustną terapią redukującą substraty w chorobie Gauchera typu 1. Gauchera typu 1, która różni się farmakologicznie od dożylnej enzymatycznej terapii zastępczej. Winian eliglustatu poprawił objawy kliniczne u pacjentów, którzy otrzymywali 50 lub 100 mg dwa razy na dobę przez 1 rok podczas otwartego badania fazy 2 (Blood. 2010;116(6):893-899). Zgłaszamy dalszą poprawę po 2 latach leczenia u 20 pacjentów (11 kobiet, 9 mężczyzn; średni wiek, 33 lata) z wyjściową splenomegalią i małopłytkowością i/lub niedokrwistością. niedokrwistością. Statystycznie istotna (P < .001) procentowa poprawa w stosunku do wartości wyjściowej wystąpiła w liczbie płytek krwi (średnia ± SD, 81% ± 56%), poziomie hemoglobiny (20% ± 15%), objętości śledziony (-52% ± 11%) i objętości wątroby (-24% ± 13%). Średnia liczba płytek krwi wzrosła o ∼ 50 000/mm(3). Średni poziom hemoglobiny wzrósł o 2,1 g/dl ogółem i 3,1 g/dl u 10 pacjentów z wyjściową niedokrwistością. Zmniejszenie objętości narządów były największe u pacjentów z ciężką wyjściową organomegalią. Siedemnastu (85%) pacjentów osiągnęło ustalone cele terapeutyczne dla ≥ 3 z 4 parametrów. parametrów. Gęstość mineralna kości kręgosłupa lędźwiowego wzrosła o 7,8% ± 10,6% (P = .01) i T-score o 0,6 ± 0,8 (P = .012), ze znacznymi korzyściami u pacjentów z osteoporozą i osteopenią. pacjentów z osteopenią. Ocena rezonansu magnetycznego wykazała, że naciekanie szpiku kostnego naciekanie szpiku kostnego przez komórki Gauchera było zmniejszone (8/18 pacjentów) lub stabilne (10/18 pacjentów). (10/18 pacjentów). W ciągu 2 lat leczenia nie pojawiły się żadne trendy związane z bezpieczeństwem. To wieloośrodkowe, otwarte, jednoramienne badanie fazy 2 jest zarejestrowane pod adresem www.clinicaltrials.gov jako NCT00358150. --- Trzy badania fazy 1 winianu eliglustatu (Genz-112638), doustnego inhibitora syntazy glukozyloceramidu syntazy glukozyloceramidu w trakcie opracowywania do leczenia choroby Gauchera typu 1 (GD1), oceniano bezpieczeństwo, tolerancję i farmakokinetykę u zdrowych ochotników po eskalacji pojedynczych dawek ochotników po eskalacji pojedynczych dawek (n = 99), eskalacji wielokrotnych dawek (n = 36) i pokarmu (n = 24). Winian eliglustatu był dobrze tolerowany w pojedynczych dawkach ≤ 20 mg/kg i dawkach wielokrotnych ≤ 200 mg na dobę, przy czym dawka 50 mg na dobę wytwarzała w osoczu w osoczu w przewidywanym zakresie terapeutycznym. Nie wystąpiły żadne poważne zdarzenia niepożądane. wystąpiły. Nudności, zawroty głowy i wymioty o nasileniu łagodnym do umiarkowanego zwiększały się częstość wraz ze zwiększaniem dawek pojedynczych i wielokrotnych. Pojedyncze dawki ≥ 10 mg/kg powodowały łagodne wydłużenie odstępów PR, QRS i QT/QTc w elektrokardiogramie. Farmakokinetyka pojedynczej dawki wykazywała liniowość dawki, ale nie proporcjonalność. Maksymalne stężenie w osoczu występowało po ~2 godzinach, po czym następował jednofazowy z końcowym okresem półtrwania wynoszącym ~6 godzin. Niezmieniony lek w 8-godzinnej zbiórce moczu moczu wynosiła <1,5% podanej dawki. Pokarm nie wpływał znacząco na na szybkość lub zakres wchłaniania. Farmakokinetyka wielokrotnych dawek była nieliniowa, wykazując wyższe niż oczekiwane stężenia leku w osoczu. Stan stacjonarny osiągnięty ~60 godzin po podaniu dawki dobowej. Większa ekspozycja na lek występowała u wolniej metabolizujących CYP2D6. Na podstawie korzystnych wyników u zdrowych uczestników przeprowadzono badanie fazy fazy 2 winianu eliglustatu rozpoczęto u pacjentów z GD1. --- Klonalna proliferacja komórek B jest częstym objawem choroby Gauchera - sfingolipidozy związanej z wysokim ryzykiem szpiczaka mnogiego. sfingolipidozy związanej z wysokim ryzykiem szpiczaka mnogiego i chłoniaka nieziarniczego. chłoniaka nieziarniczego. Choroba Gauchera jest spowodowana genetycznym niedoborem kwaśnej β-glukozydazy, której naturalnymi substratami są β-d-glukozyloceramid i β-d-glukozyloceramid. β-d-glukozylofingozyna) gromadzą się głównie w makrofagach. Myszy z indukowalnym niedoborem β-glukozydazy [Gba(tm1Karl/tm1Karl)Tg(MX1-cre)1Cgn/0]. służą jako autentyczny model ludzkiej choroby Gauchera; niedawno zgłosiliśmy klonalną proliferację komórek B, której towarzyszyły monoklonalne paraproteiny surowicy i u tych zwierząt. Aby zbadać związek między złośliwością komórek B a defektem biochemicznym, poddaliśmy myszy Gauchera działaniu winianu eliglustatu winianem eliglustatu (GENZ 112638), silnym i selektywnym inhibitorem pierwszego etapu biosyntezy glikosfingolipidów. Dwadzieścia dwie myszy Gauchera otrzymały 300 mg/kg GENZ 112638 dziennie przez 3-10 miesięcy od 6 tygodnia życia. Stężenia stężenia β-d-glukozyloceramidu i nieacylowanego glikosfingolipidu, β-d-glukozylofingozyny, zmniejszyło się. Po podaniu GENZ 112638 myszom Gauchera przez 3-10 miesięcy, paraproteiny w surowicy nie zostały wykryte i nastąpiła uderzające zmniejszenie złośliwej limfoproliferacji: ani chłoniaków, ani plazmocytów ani chłoniaków, ani plazmocytoma u zwierząt, które otrzymywały badany środek. W przeciwieństwie do tego, u 14 z 60 myszy Gauchera bez leczenia produktem GENZ 112638 rozwinęły się te nowotwory. te guzy; monoklonalne paraproteiny wykryto w osoczu 18 z 44 dopasowanych wiekowo myszy z chorobą Gauchera, które nie otrzymały GENZ 112638. Długotrwałe hamowanie biosyntezy glikosfingolipidów hamuje rozwój spontanicznego rozwój spontanicznego chłoniaka z komórek B i szpiczaka u myszy z chorobą Gauchera. --- CEL: Eliglustat jest badaną doustną terapią redukującą substraty w chorobie Gauchera typu 1 (GD1). Gauchera typu 1 (GD1). Jego działanie na układ kostny oceniano poprzez prospektywne monitorowanie gęstości mineralnej kości (BMD), złamań, naciekania szpiku przez komórki komórki Gauchera, ogniskowe zmiany kostne i zawały podczas otwartej etykiety, wieloośrodkowego, jednoramiennego badania fazy 2 (NCT00358150). MATERIAŁY I METODY: Uzyskano zgodę instytucjonalnej komisji rewizyjnej i świadomą zgodę pacjenta. zgodę pacjentów. Eliglustat (50 lub 100 mg) podawano samodzielnie doustnie dwa razy dziennie; 19 pacjentów ukończyło 4 lata leczenia. Wszyscy byli szkieletowo szkieletowe (przedział wiekowy 18-55 lat). Oceny DXA i MRI przeprowadzono na wyjściowym, a następnie corocznie. Zdjęcia rentgenowskie wykonywano co roku do miesiąca 24, a następnie co drugi rok. WYNIKI: BMD kręgosłupa lędźwiowego wzrosło znacząco (p = 0,02; n = 15) o średnio (SD) o 9,9% (14,2%) od wartości wyjściowej do roku 4; odpowiadające im wartości T wzrosły znacząco (p = 0,01). (p = 0,01) ze średniej (SD) wynoszącej -1,6 (1,1) do -0,9 (1,3). Średnia wynik T kości udowej pozostał prawidłowy przez 4 lata. Rezonans magnetyczny kości udowej wykazał, że u 10/18 (56%) pacjentów miało zmniejszoną infiltrację komórek Gauchera w porównaniu do wartości wyjściowej; u jednego u jednego pacjenta z wczesną poprawą nastąpiło przejściowe pogorszenie w 4. roku. Nie stwierdzono złamań kręgosłupa lędźwiowego lub kości udowej i nie zgłoszono kryzysów kostnych podczas badania. Na początku badania u 8/19 (42%) pacjentów występowały ogniskowe zmiany kostne, które pozostały stabilne, a 7/19 (37%) pacjentów miało zawał kości, który uległ poprawie u jednego pacjenta do 2. roku. roku 2. W 4. roku wykryto jedną nową bezobjawową, nieokreśloną zmianę kostną, która następnie ustąpiła. która następnie ustąpiła. WNIOSKI: Eliglustat może być opcją terapeutyczną w leczeniu objawów szkieletowych GD1. szkieletowych GD1. --- Hamowanie syntezy jest podstawą leczenia choroby Gauchera typu 1 przez inhibitora syntazy glukozyloceramidu (GCS) - winianu eliglustatu. Jednakże rozszerzone stosowanie eliglustatu i pokrewnych związków do leczenia chorób spichrzeniowych glikosfingolipidów z objawami OUN jest ograniczone przez brak penetracji mózgu przez ten lek. Modelowanie właściwości wokół D-treo-1-fenylo-2-dekanoiloamino-3-morfolino-propanolu (PDMP) w poszukiwaniu związków o porównywalnych właściwościach. zastosowano w poszukiwaniu związków o porównywalnej aktywności wobec GCS, ale ale bez rozpoznawania glikoproteiny P (MDR1). Modyfikacje grupy karboksyamidowej N-acylowej w celu obniżenia całkowitej powierzchni polarnej i liczby wiązań rotacyjnych. liczbę wiązań rotacyjnych. Związki zostały przebadane pod kątem hamowania GCS w testach surowego enzymu i całych komórek testy komórkowe i rozpoznawanie substratu MDR1. Jeden analog, 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-N-((1R,2R)-1-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)-1-hydroxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propan-2-yl)acetamide (CCG-203586), który hamował GCS w niskich stężeniach nanomolarnych z niewielkim lub żadnym widocznym rozpoznawaniem przez MDR1. Podawanie dootrzewnowe tego związku myszom przez 3 dni spowodowało znaczny, zależny od dawki spadek zawartości glukozyloceramidu w mózgu, efekt niewidoczny u myszy, którym podawano równolegle równolegle z winianem eliglustatu.
Która choroba jest leczona produktem Eliglustat?
Eliglustat został opracowany do leczenia choroby Gauchera typu 1.