Niniejszy przegląd koncentruje się na rozwijającej się dziedzinie terapii lekami przeciwzakrzepowymi w profilaktyce udaru mózgu u pacjentów z migotaniem przedsionków (AF). Obecny standard terapii obejmuje warfarynę, acenokumarol i fenprokumon. wykazały skuteczność, zmniejszając liczbę udarów o 68% w porównaniu z placebo. Jednakże jednak wąski indeks terapeutyczny, duża zmienność metabolizmu oraz liczne interakcje z żywnością i lekami interakcje z żywnością i lekami ograniczyły ich zastosowanie kliniczne do zaledwie 50% wskazanej populacji. wskazanej populacji. Nowsze leki, takie jak bezpośrednie inhibitory trombiny, inhibitory czynnika Xa inhibitory czynnika Xa, inhibitory czynnika IX, inhibitory czynnika tkankowego i nowy antagonista witaminy K są opracowywane w celu przezwyciężenia ograniczeń obecnych środków. Bezpośredni inhibitor trombiny, dabigatran, znajduje się na najdalszym etapie rozwoju. Dalsze badania kliniczne i ewentualne włączenie do praktyki klinicznej zależeć będzie od bezpieczeństwa, skuteczności i kosztów. Opracowanie nowego antagonisty witaminy K z lepszą kontrolą INR będzie wyzwaniem dla nowszych w ich dążeniu do zastąpienia istniejących antagonistów witaminy K. Do tego czasu duża niewypełniona luka w celu zastąpienia konwencjonalnych środków pozostaje otwarta. Niniejszy przegląd oceni wszystkie te środki i porówna ich mechanizm działania, etap rozwoju i profil farmakologiczny. --- Migotanie przedsionków (AF) jest najczęstszym zaburzeniem rytmu serca i głównym czynnikiem ryzyka udaru mózgu. czynnikiem ryzyka udaru mózgu. Od ponad 60 lat warfaryna jest jedynym zatwierdzonym lekiem przeciwzakrzepowym w profilaktyce udaru mózgu u pacjentów z migotaniem przedsionków. Chociaż wysoce skuteczna, ma wiele ograniczeń, które utrudniają jej stosowanie. W związku z tym trwają prace nad kilkoma nowymi lekami przeciwzakrzepowymi w celu przezwyciężenia ograniczenia warfaryny, a niektóre z nich weszły w fazę III badań klinicznych. badań klinicznych III fazy. Dabigatran jest doustnym, odwracalnym bezpośrednim inhibitorem trombiny zatwierdzonym w Europie i kilku innych krajach do stosowania w leczeniu zakrzepicy. Europie i w kilku innych krajach w celu zapobiegania żylnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po planowej operacji wymiany stawu kolanowego i biodrowego. Został on również został również zatwierdzony w Stanach Zjednoczonych i Japonii do zapobiegania udarowi i zatorowości zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków. W niniejszym przeglądzie omówiono mechanizm mechanizm działania i właściwości farmakologiczne nowych leków przeciwzakrzepowych. i omówiono prawidłowe stosowanie dabigatranu w praktyce klinicznej. --- Apixaban jest doustnym, bezpośrednim i wysoce selektywnym inhibitorem czynnika Xa (FXa) w na późnym etapie rozwoju klinicznego. W badaniu oceniano wpływ in vitro apiksabanu na agregację ludzkich płytek krwi indukowaną trombiną pochodzącą ze szlaku zewnątrzpochodnego. szlakiem zewnątrzpochodnym. Bezpośrednie inhibitory FXa (rywaroksaban), FVIIa (BMS-593214), trombiny (dabigatran, argatroban) i FXIa (BMS-262084) zostały włączone do porównania. porównania. Cytrowane ludzkie osocze bogatopłytkowe (PRP) poddano działaniu 50 mg/ml inhibitorem trypsyny kukurydzianej (w celu zablokowania szlaku czynnika kontaktowego) i 3 mM H-Gly-Pro-Arg-Pro-OH-AcOH (aby zapobiec polimeryzacji fibryny). Ludzki czynnik tkankowy czynnik tkankowy (TF) (Innovin; rozcieńczenie 1:1,000 do 1:1,500) plus 7,5 mM CaCl2 dodano do PRP wstępnie inkubowanego z nośnikiem lub wzrastającymi stężeniami inhibitorów. Agregację płytek krwi indukowaną TF mierzono za pomocą agregometrii optycznej. TF powodował agregację 85 +/- 3% ludzkich płytek krwi w grupie leczonej nośnikiem (n=10). Apiksaban i inne inhibitory czynnika, z wyjątkiem inhibitora FXIa, hamowały indukowaną TF agregację płytek krwi z następującymi wartościami IC50 (nM): 4 +/- 1 (apiksaban), 8 +/- 2 (rywaroksaban), 13 +/- 1 (BMS-593214), 46 +/- 1 (dabigatran) i 79 +/- 1 (argatroban). BMS-262084 (IC50 = 2,8 nM vs. ludzki FXIa) nie miał wpływu na indukowaną przez TF agregację płytek krwi przy 10 mikroM. inhibitory przy 10 mikroM nie miały wpływu na agregację płytek indukowaną przez ADP i kolagen. kolagen, zgodnie z oczekiwaniami wynikającymi z ich mechanizmu działania. To badanie pokazuje że hamowanie wytwarzania trombiny poprzez blokowanie proteaz (FVIIa i FXa) w kaskadzie krzepnięcia krwi jest równie skuteczne jak bezpośrednie hamowanie trombiny w zapobieganiu agregacji płytek krwi indukowanej przez TF. W tych warunkach eksperymentalnych inhibitor FXIa nie zapobiegał agregacji płytek krwi indukowanej przez TF. agregacji płytek krwi. --- Wpływ doustnego bezpośredniego inhibitora aktywowanego czynnika X (czynnika Xa) apiksabanu na indukowane czynnikiem tkankowym wytwarzanie trombiny w ludzkim osoczu badano in in vitro przy użyciu skalibrowanej automatycznej metody trombogramu (CAT) i porównano z doustnym bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa rywaroksabanem i bezpośrednim inhibitorem trombiny bezpośrednim inhibitorem trombiny dabigatranem. Połączone cytrynianowe, antykoagulowane, ubogie w płytki krwi ludzkie osocze osocze wzbogacono apiksabanem, rywaroksabanem lub dabigatranem w stężeniach 0,01 do 10 μM. Potencjał hamujący związków określono ilościowo za pomocą 5 Parametry CAT: kontrolny czas opóźnienia trombiny (LT) i czas do piku trombiny (TTP) dla podwojenia stężenia inhibitora (IC2x); i kontrola endogenny potencjał trombiny (ETP), szczyt trombiny i maksymalna szybkość wytwarzania trombiny (Vmax) dla inhibitora (Vmax) dla stężenia inhibitora, które hamowało 50% (IC50). Inhibitory modyfikowały stężenie CAT w sposób zależny. Ich hamujące wyrażone jako IC2x LT, IC2x TTP, IC50 ETP, IC50 szczyt trombiny i IC50 Vmax, były następujące: 0.10 ± 0.01, 0.19 ± 0.02, 0.65 ± 0.11, 0.089 ± 0.019 i 0.049 ± 0.007 μM dla apiksabanu; 0.049 ± 0.007, 0.070 ± 0.009, 0.43 ± 0,07, 0,048 ± 0,008 i 0,022 ± 0,005 μM dla rywaroksabanu; oraz 0,063 ± 0,019, 0,18 ± 0,06, 0,50 ± 0,08, 0,55 ± 0,06 i 0,57 ± 0,27 μM dla dabigatranu. Podsumowując Podsumowując, apiksaban, rywaroksaban i dabigatran mają podobną siłę działania w zakresie w wydłużaniu LT i TTP. Parametry CAT, które są związane z szybkością generowania trombiny podczas fazy propagacji (tj. szczytowa trombina i Vmax) są bardziej wrażliwe na działanie apiksabanu i rywaroksabanu niż dabigatranu. ETP jest najmniej czułym parametrem do pomiaru aktywności tych inhibitorów. inhibitorów. Rekombinowany aktywowany czynnik VII w stężeniu 5 i 50 μg/ml odwracał przeciwzakrzepowe działanie apiksabanu i rywaroksabanu. działanie przeciwzakrzepowe apiksabanu w większym stopniu przy 0,2 μM niż przy 2 μM. Nasze badanie sugeruje, że metoda CAT jest czułym testem do monitorowania właściwości farmakodynamicznych i farmakokinetycznych właściwości apiksabanu, rywaroksabanu i dabigatranu, i może zapewnić wgląd w mechanizm działania tych inhibitorów. Rekombinowany aktywowany czynnik VII może mieć pewien potencjał do odwrócenia przeciwzakrzepowego działania apiksabanu in vitro. działanie przeciwzakrzepowe apiksabanu in vitro. --- Rywaroksaban jest doustnym, bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa zatwierdzonym w Unii Europejskiej. Unii Europejskiej i kilku innych krajach w celu zapobiegania żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u dorosłych pacjentów poddawanych planowym operacjom wymiany stawu biodrowego lub kolanowego i znajduje się w fazie zaawansowanym rozwoju klinicznym w leczeniu zaburzeń zakrzepowo-zatorowych. Mechanizm działania mechanizm działania jest niezależny od antytrombiny i różni się od mechanizmu działania innych antykoagulantów, takich jak antykoagulantów, takich jak warfaryna (antagonista witaminy K), enoksaparyna (antagonista (pośredni inhibitor trombiny/czynnika Xa) i dabigatran (bezpośredni inhibitor trombiny). inhibitor trombiny). Komputerowy model krzepnięcia krwi został opracowany na podstawie kilku opublikowanych modeli oraz danych przedklinicznych i klinicznych. W przeciwieństwie do poprzednich modeli, obecny model uwzględnia zarówno wewnętrzne, jak i zewnętrzne szlaki kaskady krzepnięcia i posiada pewne unikalne cechy, w tym komponent przepływu krwi i portfolio mechanizmów działania leków. Niniejsze badanie miało na celu wykorzystanie modelu do porównania mechanizmu działania rywaroksabanu z mechanizmem działania warfaryny oraz oceny skuteczności i bezpieczeństwa różnych dawek rywaroksabanu. dawek rywaroksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi uwzględnionymi w modelu. Zamiast odtwarzać znane standardowe pomiary kliniczne, takie jak czas protrombinowy czas protrombinowy i aktywowany czas częściowej tromboplastyny, analiza porównawcza antykoagulantów oparto na symulacji fizjologicznie prawdopodobnych scenariuszy krzepnięcia. fizjologicznie prawdopodobnych scenariuszy krzepnięcia. W porównaniu z warfaryną, rywaroksaban wykazywał korzystną wrażliwość na stężenie czynnika tkankowego indukującego krzepnięcie i stromą zależność stromą zależność stężenie-efekt, szybko spłaszczającą się w kierunku wyższych stężeń inhibitora. stężeń inhibitora, co sugeruje szerokie okno terapeutyczne. Przewidywane okno dawkowania jest wysoce zgodne z ostatecznymi zaleceniami dotyczącymi dawkowania opartymi na szeroko zakrojonych badaniach klinicznych. na podstawie szeroko zakrojonych badań klinicznych. --- Przez ostatnie 60 lat warfaryna była podstawą przewlekłej profilaktyki przeciwzakrzepowej. w zapobieganiu udarom niedokrwiennym i zatorowości systemowej. Terapia warfaryną ma kilka ograniczeń, w tym częste monitorowanie i częste monitorowanie oraz różne interakcje z żywnością i istotnymi lekami, które sprawiają, że nie jest to idealny przewlekłym doustnym antykoagulantem. Ciągłe poszukiwanie bezpiecznych, skutecznych, leków o przewidywalnych profilach farmakokinetycznych doprowadziło do powstania nowszych alternatyw. alternatywy. Dabigatran jest silnym, odwracalnym, kompetycyjnym, bezpośrednim inhibitorem trombiny. który jest dostępny jako prolek, eteksylan dabigatranu. Został on po raz pierwszy zatwierdzony w Europie, a niedawno, w październiku 2010 r., amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła stosowanie tego nowego doustnego leku przeciwzakrzepowego do zapobieganie udarowi mózgu u osób z migotaniem przedsionków bez zastawek. Niniejszy przegląd obejmie strukturę chemiczną, mechanizm działania, profil farmakokinetyczny, badania kliniczne, dawkowanie, implikacje kliniczne i działania niepożądane dabigatranu. --- Chociaż wyniki niektórych badań klinicznych III fazy nowych doustnych antykoagulantów są już znane, ważne jest zrozumienie mechanizmów ich działania. Te nowe środki wywierają swoje działanie przeciwzakrzepowe poprzez bezpośrednie hamowanie pojedynczego czynnika w kaskadzie krzepnięcia (takiego jak czynnik Xa lub trombina). Rywaroksaban - pierwszy doustny, bezpośredni inhibitor czynnika Xa - jest małocząsteczkową pochodną oksazolidynonu. pochodną oksazolidynonu, która wiąże się bezpośrednio i odwracalnie z czynnikiem Xa poprzez kieszenie S1 i S4. Rivaroxaban konkurencyjnie hamuje czynnik Xa i jest ponad 10 000 razy bardziej selektywny dla czynnika Xa niż inne pokrewne proteazy serynowe, i nie wymaga kofaktorów (takich jak antytrombina), aby wywierać swoje działanie przeciwzakrzepowe. działania przeciwzakrzepowego. W przeciwieństwie do pośrednich inhibitorów czynnika Xa, rywaroksaban hamuje zarówno wolny, jak i związany ze skrzepem czynnik Xa, a także aktywność protrombinazy, tym samym wydłużając czas krzepnięcia. Eteksylan dabigatranu jest bezpośrednim inhibitorem trombiny który hamuje zarówno wolną, jak i związaną z fibryną trombinę. Chociaż mechanizm działania działania różni się między bezpośrednimi inhibitorami czynnika Xa i bezpośrednimi inhibitorami trombiny, badania fazy III tych nowych środków potwierdziły, że zarówno czynnik Xa, jak i trombina są realnymi celami przeciwzakrzepowymi.
Jaki jest mechanizm działania leku przeciwzakrzepowego Dabigatran?
Dabigatran jest podawanym doustnie, odwracalnym, bezpośrednim i kompetycyjnym inhibitorem zarówno wolnej, jak i związanej trombiny.