Dystrofia miotoniczna (DM) jest związana z nieprawidłową ekspansją powtórzeń CTG w nieulegającym translacji regionie 3' genu. Poprzednie badania u osób pochodzenia europejskiego wykazały silną nierównowagę sprzężeń między różnymi allelami długości powtórzeń CTG i elementem Alu w intronie 8 genu DM: Chromosomy CTG11-13 były prawie wyłącznie związane z allelem delecji, podczas gdy chromosomy z pięcioma lub 19-30 powtórzeniami lub chromosomy chorobowe występowały tylko na allelu insercji. allelu insercji. Jeden z modeli sugerowanych przez te wyniki sugerował, że na chromosomach związanych z insercją były szczególnie podatne na mutacje. mutację. Badania innych zaburzeń związanych z powtórzeniami tripletowymi sugerują, że tablice doskonałych powtórzeń są bardziej podatne na niestabilność niż te, które są przerwane. Zbadaliśmy ewolucję tego locus poprzez typowanie różnych naczelnych i próbek pobranych z kilku różnych populacji ludzkich zarówno dla CTG oraz polimorfizmu insercji/delecji. Sekwencje genu DM od różnych naczelnych ujawniły między- i wewnątrzgatunkową zmienność w liczbie powtórzeń CTG. powtórzeń CTG. Ludzkie chromosomy z pięcioma powtórzeniami lub 11-13 powtórzeniami (dwa główne try ludzkiej dystrybucji powtórzeń CTG) nie wykazały dowodów na preferencyjną stabilizacji tych rozmiarów powtórzeń przez niedoskonałe sekwencje. Częstotliwości alleli insercji i i delecji wykazały dużą zmienność międzypopulacyjną i stopień powiązania między tymi allelami a sekwencjami. stopień powiązania między tymi allelami a różnymi długościami powtórzeń CTG jest nie jest tak kompletny, jak wcześniej przypuszczano. Znaleźliśmy delecje allele niosące długie normalne (> 19) powtórzenia CTG i allele insercyjne związane z z CTG11 - 13 w dwóch populacjach afrykańskich.(ABSTRAKT SKRÓCONY DO 250 SŁÓW) --- Dystrofia miotoniczna typu 2 (DM2) jest podtypem dystrofii miotonicznej, spowodowanym ekspansją tetranukotydowego powtórzenia CCTG w intronie 1 palca cynkowego. przez ekspansję tetranukleotydowego powtórzenia CCTG w intronie 1 genu białka palca cynkowego 9 (ZNF9). białka 9 (ZNF9). Ekspansje są wyjątkowo niestabilne i zmienne, w zakresie od 75 do 11 000 powtórzeń CCTG. Ten bezprecedensowy rozmiar powtórzeń i heterogenność somatyczna heterogenność sprawiają, że diagnostyka molekularna DM2 jest trudna i daje zmienne fenotypy kliniczne. fenotypy kliniczne. Aby lepiej zrozumieć pochodzenie mutacji i niestabilność powtórzenia ZNF9 CCTG, przeanalizowaliśmy konfigurację powtórzeń i regiony flankujące regiony u 26 gatunków naczelnych. 3'-koniec elementu AluSx, otoczony przez docelowe duplikacje miejsca docelowymi (5'-ACTRCCAR-3' lub 5'-ACTRCCARTTA-3'), następował po powtórzeniu CCTG sugerując, że powtórzenie pierwotnie pochodziło z elementu Alu wstawki. Ponadto nasze wyniki ujawniły specyficzne dla linii motywy repetytywne: motywy powtórzeń bogate w pirymidyny (CT) u małp Nowego Świata, motywy powtórzeń dinukleotydów (TG) u małp Starego Świata i gibonów oraz motywy dinukleotydowe (TG) i tetranukleotydowe (TCTG i/lub CCTG) u małp człekokształtnych i ludzi. Co więcej, te di- i tetranukleotydowe motywy powtórzeniowe powstały z ogona poli (A) elementu AluSx i ewoluowały w niestabilne powtórzenia CCTG podczas ewolucji naczelnych. ewolucji naczelnych. Wiadomo, że elementy Alu są źródłem powtórzeń mikrosatelitarnych odpowiedzialnych za dwa inne zaburzenia ekspansji powtórzeń: ataksję Friedreicha i ataksję rdzeniowo-móżdżkową typu 10. Podsumowując, odkrycia te rodzą pytania co do mechanizmu (mechanizmów), za pomocą których powtórzenia za pośrednictwem Alu rozwinęły się w duże, niezwykle niestabilne ekspansje wspólne dla tych trzech zaburzeń. --- Przedstawiamy pierwszy opisany przypadek choroby Menkesa spowodowanej mutacją insercyjną elementu Alu która ingerowała w elementy regulujące splicing. Cały element AluYa5a2, który miał długość 382 pz, został zidentyfikowany w obrębie eksonu 9 genu ATP7A. genu ATP7A, a cały ekson 9 został nieprawidłowo pominięty w cDNA, co skutkowało w poważnie skróconych białkach. Aby potwierdzić, czy nieprawidłowe pominięcie skutkowało insercją Alu, użyto wyszukiwarki egzonicznych wzmacniaczy splicingu. Element Alu utworzył dwie nowe sekwencje egzonicznego wzmacniacza splicingu o wysokim wyniku w mutacji mutacji zlokalizowanej w pobliżu miejsca insercji. Egzon 9, który koduje pierwszą i drugą domenę transmembranową, jest niezbędny do prawidłowego funkcjonowania białka ATP7A. ATP7A.
Jakie choroby są związane z insercją elementu Alu?
Choroby związane z insercją elementu Alu są następujące: dystrofia miotoniczna typu 2, ataksja Friedreicha, ataksja rdzeniowo-móżdżkowa typu 10, autosomalny dominujący zanik nerwu wzrokowego, choroba Menkesa, hiper-IgM z zespołem niedoboru odporności (HIGM) i aplazja przedniego płata przysadki mózgowej.