CEL: Opisujemy przypadki 2 pacjentów z późnym rdzeniowym zanikiem mięśni (SMA) typu zanikiem mięśni (SMA) typu III, którzy byli hemizygotyczni pod względem delecji SMN1 i nosicielami SMN1 i nosicielami nowych mutacji wewnątrzgenowych typu missense SMN1. związek genotyp-fenotyp. METODY: Pacjenci zostali przebadani pod kątem delecji SMN1 przy użyciu standardowej metodologii. Sekwencjonowanie wszystkich eksonów, połączeń ekson-intron i sekwencji flankujących SMN1 za pomocą zagnieżdżonego PCR wykorzystano do wykrycia wewnątrzgenowych mutacji punktowych. SMN1 i SMN2 w celu zbadania zależności genotyp-fenotyp. związek genotyp-fenotyp. WYNIKI: Zidentyfikowano dwie nowe mutacje punktowe w eksonie 3 SMN1 (p.Tyr130Cys i p.Tyr130His) w wysoce konserwatywnej domenie Tudor białka Smn białka. WNIOSKI: Genetyczne podłoże SMA w rzadkich przypadkach złożonych heterozygotycznych nosicieli delecji nosicieli delecji SMN1 jest złożone. Małe wewnątrzgenowe mutacje SMN1 często często prowadzą do ciężkich fenotypów SMA, zwłaszcza jeśli mutacje punktowe leżą w eksonie 3 który koduje wysoce konserwatywną domenę Tudor białka Smn. Chociaż obaj nasi pacjenci byli nosicielami wewnątrzgenowych mutacji SMN1 w regionie kodującym regionu domeny Tudor, wykazywali łagodny fenotyp SMA pomimo niskiej liczby kopii SMN2. pomimo niskiej liczby kopii SMN2. Omawiamy możliwą determinującą rolę tych nowych mutacji mutacji missense w wyniku fenotypowym i mechanizmach kompensacyjnych, które mogą wyjaśniać rozbieżność genotyp-fenotyp. --- W przeglądzie uwzględniono oryginalne i opublikowane dane dotyczące molekularnych podstaw genetycznych podstawy proksymalnego rdzeniowego zaniku mięśni (SMA), najczęstszej monogenowej choroby nerwowo-mięśniowej. choroby nerwowo-mięśniowej. Struktury genu SMN1 i pseudogenu SMN2, mutacje zaburzające funkcję SMN1, strukturę i funkcje białka neurotroficznego Smn białka neurotroficznego, jego rolę w biogenezie małych jądrowych rybonukleoprotein (snRNP) oraz zasady i problemy diagnostyki molekularnej w SMA. opisano zasady i problemy diagnostyki molekularnej w SMA. Szczególną uwagę poświęcono obecnym podejściom i perspektywom i perspektywy terapii genowej i komórkowej SMA, farmakogenetyczne metody korekty funkcji funkcji SMN2 oraz oryginalne wyniki długotrwałego leczenia pacjentów z SMA kwasem walproinowym. --- Autosomalny dominujący wrodzony rdzeniowy zanik mięśni charakteryzuje się głównie osłabieniem i wyniszczeniem kończyn dolnych oraz wrodzonymi lub wcześnie występującymi przykurcze stawu biodrowego, kolanowego i skokowego. Mutacje w TRPV4, kodujące kanał kationowy kanał kationowy, zostały niedawno zidentyfikowane w jednym dużym dominującym rdzeniowy zanik mięśni, ale genetyczne podłoże dominującego wrodzonego rdzeniowego zaniku mięśni rdzeniowego zaniku mięśni w wielu rodzinach pozostaje nieznana. Postawiono hipotezę, że w czasie i miejscu utraty komórek rogu przedniego w ośrodkowym układzie nerwowym. układu nerwowego odpowiadają za różnice w fenotypie klinicznym pomiędzy różnymi postaciami rdzeniowego zaniku mięśni, ale brakuje danych neuropatologicznych na poparcie tej koncepcji. danych neuropatologicznych na poparcie tej koncepcji w dominującym wrodzonym rdzeniowym zaniku mięśni. rdzeniowego zaniku mięśni. Przedstawiamy wyniki badań klinicznych, elektrofizjologicznych, rezonansu magnetycznego mięśni i histopatologicznych. rezonansu magnetycznego i wyniki badań histopatologicznych w czteropokoleniowej rodzinie z typowym typowymi cechami dominującego wrodzonego rdzeniowego zaniku mięśni, bez mutacji w TRPV4 i u których stwierdzono powiązanie z innymi znanymi genami dominującej neuropatii i rdzeniowego zaniku mięśni. i rdzeniowym zanikiem mięśni. Wyniki autopsji u probanda, który zmarł w wieku 14 miesięcy z powodu niepowiązanej choroby, zapewniły rzadką możliwość okazję do zbadania neuropatologicznych podstaw dominującej wrodzonej rdzeniowej atrofii mięśni. rdzeniowego zaniku mięśni. Stwierdzono zmniejszenie liczby komórek rogu przedniego w odcinku lędźwiowym i, w mniejszym stopniu, w odcinku krzyżowym. lędźwiowego i, w mniejszym stopniu, szyjnego rdzenia kręgowego oraz zanik brzusznych korzeni nerwowych na tych poziomach. korzeni nerwowych na tych poziomach, przy braku dodatkowej patologii nerwów obwodowych lub nieprawidłowości. patologii nerwów obwodowych lub nieprawidłowości w innych częściach neuraksji. Pomimo młodego wieku Pomimo młodego wieku dziecka w czasie sekcji zwłok, nie było patologicznych dowodów na lub zwyrodnienia komórek rogu przedniego, co sugeruje, że utrata komórek rogu przedniego w dominującym że utrata komórek rogu przedniego w dominującym wrodzonym rdzeniowym zaniku mięśni występuje we wczesnym życiu i jest w dużej mierze zakończona do końca okresu niemowlęcego. Odkrycia te potwierdzają, że dominujący wrodzony rdzeniowy zanik mięśni jest prawdziwą formą rdzeniowego zaniku mięśni spowodowaną utratą komórek rogu przedniego zlokalizowanych w okolicy lędźwiowej i szyjnej we wczesnym okresie rozwoju. lędźwiowego i szyjnego na wczesnym etapie rozwoju. --- Stwardnienie zanikowe boczne (ALS) występuje w postaci rodzinnej w około 5-10% przypadków. przypadków. Spośród tych rodzinnych przypadków około 20% jest związanych z mutacjami SOD-1. Genetyczne podłoże choroby w pozostałych przypadkach rodzinnych oraz genetyczne czynniki ryzyka w sporadycznych przypadkach są nieznane. Ostatnio, powszechne formy rdzeniowego zaniku mięśni (SMA) zostały powiązane z mutacjami genów SMN i NAIP na chromosomie 5, w regionie q11.2-13.3. Niektórzy pacjenci z zarówno rodzinną, jak i sporadyczną chorobą neuronu ruchowego wykazują jedynie objawy objawy, wspólne z pacjentami z SMA, a rodziny zawierające osoby z fenotypami fenotypami zarówno dziecięcej SMA, jak i choroby neuronu ruchowego u dorosłych. dorosłych. Dlatego zbadaliśmy locus SMA jako kandydata na ALS u 54 pacjentów ze sporadyczną chorobą neuronu ruchowego. pacjentów ze sporadyczną chorobą neuronu ruchowego i 10 rodzinnych pacjentów z jednym pokoleniem rodzinnych (bez dowodów na mutacje SOD-1), a także u jednego pacjenta z chorobą zespół Brown-Vialetto-Van Laere. Nie wykryto mutacji genów SMN lub NAIP. ani NAIP. Omówiono trudności w klasyfikacji chorób dolnego neuronu ruchowego. chorób neuronu ruchowego. Wykazano, że mutacje diagnostyczne dla SMA nie występują u pacjentów z ALS, co pomaga rozróżnić te choroby. choroby. --- Rdzeniowe zaniki mięśni (SMA) są częstymi autosomalnymi zaburzeniami recesywnymi charakteryzujące się zwyrodnieniem dolnych neuronów ruchowych. SMA są spowodowane przez mutacje genu przetrwania neuronów ruchowych (SMN1) prowadzące do zmniejszenia ilości białka ilości białka SMN. Identyfikacja białek oddziałujących z SMN zaangażowanych w tworzenie w tworzenie spliceosomu i zmiany splicingu w tkankach zmutowanych myszy z niedoborem SMN zmutowanych myszy silnie wspierają pogląd, że SMN jest zaangażowany w reakcję splicingu. reakcję splicingu. Jednak szlak molekularny łączący defekt SMN z fenotypem SMA pozostaje niejasny. Lepsza znajomość genetycznych podstaw SMA i wad wynikających z mutacji SMN1 w modelach komórkowych lub zwierzęcych, opracowano kilka strategii terapeutycznych. w modelach komórkowych lub zwierzęcych, wybrano kilka strategii terapeutycznych ukierunkowanych na SMN2, częściowo funkcjonalną kopię genu SMN1, która pozostaje obecna u pacjentów, lub lub zapobieganie śmierci neuronów. Wyrafinowana charakterystyka procesu procesu zwyrodnieniowego w SMA i identyfikację wadliwego szlaku molekularnego szlaku molekularnego w dół od defektu SMN zapewni dalszy ekscytujący wgląd w tę chorobę w najbliższej przyszłości. Powinny one przyczynić się do wyjaśnienia patofizjologii SMA, funkcji SMN i powinny pomóc w zaprojektowaniu potencjalnych ukierunkowanych lub nieukierunkowanych cząsteczek terapeutycznych. --- Tylko jedno badanie dotyczyło genetycznych podstaw rdzeniowego zaniku mięśni (SMA) u osób z Afryki Południowej. Badanie to zostało przeprowadzone w regionie Johannesburga i zasugerowało, że tylko czarni mieszkańcy RPA (rdzenni Afrykanie) różnią się od normy. od normy. Zbadaliśmy to dalej poprzez badania DNA u 30 niespokrewnionych i niespokrewnionych i zróżnicowanych rasowo pacjentów, którzy mieszkają w Western Cape i którzy zostali ocenieni jako osoby z SMA zgodnie z międzynarodowymi kryteriami włączenia dla SMA. Osoby te były obserwowane w klinice neurologii w Szpitalu Dziecięcym Czerwonego Krzyża w Kapsztadzie w okresie Szpitalu Dziecięcym Czerwonego Krzyża w Kapsztadzie w latach 1980-2001. Czterech miało postać typu 1 SMA, 16 miało typ 2, a 10 typ 3. U wszystkich pacjentów stwierdzono homozygotyczność dla utraty eksonu 7 lub eksonów 7 i 8 genu SMN1. Sześciu dodatkowych pacjentów miało chorobę komórek rogu przedniego, ale byli negatywni dla delecji genu SMN1. delecji genu SMN1. U wszystkich sześciu pacjentów występowały cechy wykluczenia wymienione w międzynarodowych wytycznych. Badanie to pokazuje, że wszyscy pacjenci z Western Cape, wśród których było 12 czarnoskórych mieszkańców RPA, nie różnią się genetycznie ani fenotypowo od typowej postaci SMA. --- Rdzeniowe zaniki mięśni (SMA) charakteryzują się zwyrodnieniem dolnych neuronów ruchowych związanym z paraliżem mięśni. neuronów ruchowych związanych z paraliżem i zanikiem mięśni. SMA w dzieciństwie jest częstym recesywnym zaburzeniem autosomalnym i stanowi jedną z najczęstszych genetycznych przyczyn śmierci w dzieciństwie. Za SMA odpowiedzialne są mutacje genu SMN1. za SMA. Wiedza na temat genetycznych podstaw SMA, lepsze zrozumienie funkcji SMN funkcji SMN, a także najnowsza generacja mysich modeli SMA stanowią główne postępy w dziedzinie SMA. Są to punkty wyjścia do zrozumienia patofizjologii SMA i opracowania strategii terapeutycznych dla tej wyniszczającej choroby neurodegeneracyjnej. tej wyniszczającej choroby neurodegeneracyjnej, dla której nie jest znane żadne leczenie. jak dotąd. --- Molekularne podłoże genetyczne rdzeniowego zaniku mięśni (SMA), autosomalnego recesywne zaburzenie nerwowo-mięśniowe, jest utrata funkcji genu neuronu przetrwania genu przetrwałego neuronu ruchowego (SMN1). Gen SMN2, będący niemal identyczną kopią SMN1, został wykryto jako obiecujący cel terapii SMA. Oba geny są wszechobecne ekspresji i kodują identyczne białka, ale znacznie różnią się wzorcami splicingu splicingu: Podczas gdy SMN1 wytwarza tylko transkrypty pełnej długości (FL) -SMN, większość transkryptów SMN2 Większość transkryptów SMN2 nie zawiera eksonu 7. Transkrypcyjna aktywacja SMN2 lub lub modulacja jego wzoru splicingu w celu zwiększenia poziomów FL-SMN jest uważana za klinicznie korzystna, a zatem stanowi kluczowe wyzwanie w badaniach nad SMA. Leki takie jak kwas walproinowy, fenylomaślan, maślan sodu, M344 i SAHA, które działają głównie jako deacetony histonów. działają głównie jako inhibitory deacetylazy histonowej, mogą pośredniczyć w obu: stymulują transkrypcję genu stymulują transkrypcję genu SMN2 i/lub przywracają wzór splicingu, tym samym podnosząc poziom białka FL-SMN2. Wstępne badania kliniczne fazy II i indywidualne eksperymentalne podejścia lecznicze u pacjentów z SMA wykazują obiecujące wyniki. obiecujące wyniki. Jednak badania kliniczne fazy III z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo muszą muszą ostatecznie udowodnić skuteczność tych leków. --- Rdzeniowy zanik mięśni (SMA) jest powszechnym zaburzeniem recesywnym charakteryzującym się utratą dolnych neuronów ruchowych w rdzeniu kręgowym. Choroba została została podzielona na trzy typy w zależności od wieku wystąpienia i nasilenia. SMA I-III wszystkie mapują się do chromosomu 5q13 (ref. 2,3), a prawie wszyscy pacjenci wykazują delecje lub konwersje genów przetrwałego neuronu ruchowego. lub konwersje genu przetrwałego neuronu ruchowego (SMN1). Ustalono pewną korelację między poziomem białka SMN a przebiegiem choroby; niemniej jednak, genetyczne podstawy zmienności fenotypowej SMA pozostają niejasne i postuluje się, że utrata postulowano, że utrata dodatkowego czynnika modyfikującego przyczynia się do nasilenia do nasilenia SMA typu I. Wykorzystanie genomiki porównawczej do badania takiego czynnika wśród ewolucyjnie konserwowanych sekwencji między myszą a człowiekiem, zidentyfikowaliśmy nowy transkrypt zidentyfikowaliśmy nowy transkrypt, H4F5, który leży bliżej SMN1 niż jakikolwiek inny wcześniej zidentyfikowany gen w tym regionie. Wielokopijny marker mikrosatelitarny który jest usuwany w ponad 90% chromosomów SMA typu I, jest osadzony w intronie tego genu. intronie tego genu, wskazując, że H4F5 jest również silnie usunięty w chromosomach SMA typu I a tym samym jest kandydatem na fenotypowy modyfikator SMA. --- Rdzeniowe zaniki mięśni to grupa głównie dziedzicznych zaburzeń selektywnie wpływających na dolny neuron ruchowy. Istnieje szeroki stopień klinicznej i genetyczna heterogeniczność, którą należy wziąć pod uwagę przy podawaniu informacji prognostycznych. informacji. Autosomalny recesywny dziecięcy proksymalny SMA jest najczęstszą postacią. i jest spowodowana mutacjami w genie kodującym nowe białko, SMN, które wydaje się odgrywać krytyczną rolę w metabolizmie odgrywa kluczową rolę w metabolizmie RNA, ale wykazano również, że wchodzi w interakcje z białkami wiążącymi białkami wiążącymi aktynę i mediatorami programowanej śmierci komórki. Identyfikacja Identyfikacja genetycznych podstaw SMA zaowocowała postępami w diagnostyce prenatalnej i nowymi w diagnostyce prenatalnej i nowe spojrzenie na biologię neuronów ruchowych. Lokalizacja chromosomalna znaleziono chromosomalną lokalizację dwóch rzadszych dominujących form SMA. Identyfikacja molekularnej patofizjologii zespołów dolnego neuronu ruchowego neuronów ruchowych może pomóc w opracowaniu terapii tych zaburzeń. zaburzeń.
Jakie jest genetyczne podłoże rdzeniowego zaniku mięśni (SMA)?
Molekularną podstawą genetyczną rdzeniowego zaniku mięśni (SMA), autosomalnego recesywnego zaburzenia nerwowo-mięśniowego, jest utrata funkcji genu przetrwałego neuronu ruchowego (SMN1). Mutacje genu SMN1 są odpowiedzialne za SMA. Pojedynczy nukleotyd w genie SMN reguluje splicing i jest odpowiedzialny za rdzeniowy zanik mięśni. Krytycznym pytaniem jest, dlaczego tylko homozygotyczna utrata SMN1, a nie SMN2, powoduje rdzeniowy zanik mięśni (SMA). H4F5 jest również silnie usunięty w chromosomach SMA typu I, a zatem jest kandydatem na fenotypowy modyfikator SMA.
Molekularną podstawą genetyczną rdzeniowego zaniku mięśni (SMA), autosomalnego recesywnego zaburzenia nerwowo-mięśniowego, jest utrata funkcji genu przetrwałego neuronu ruchowego (SMN1).