Poznanie, które jest upośledzone podczas choroby Alzheimera, obecnie reaguje na kilka leków. Leki antycholinesterazowe zwalczają deficyt acetylocholiny. acetylocholiny. W łagodnej do umiarkowanej chorobie Alzheimera wszystkie one zapewniają znaczącą poprawę funkcji poznawczych. W łagodnej i umiarkowanej chorobie Alzheimera, wszystkie zapewniają znaczące korzyści w porównaniu z placebo w teście ADASCog (Alzheimer's Disease Assessment Schedule-Cognitive Section). skala sprawności poznawczej). Działania niepożądane, w 5% do 15% przypadków, obejmują nudności obejmują nudności, wymioty, biegunkę, brak łaknienia i zawroty głowy. Takryna, główny środek antycholinesterazowy, często powodowała podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych i była wycofywana z rynku. enzymy wątrobowe i został wycofany z rynku; w dawkach raz na dobę donepezil jest przyjazny dla wątroby i poprawia ogólne wskaźniki pogorszenia w ciężkich ciężkiej demencji; rywastygmina jest wskazana w przypadkach współwystępowania z chorobą naczyń naczyniową; wreszcie galantamina działa na akupunkturę nikotynową mózgu nikotynowe receptory acetyloholiny, które nasilają odpowiedź na acetyloholinę. acetyloholinę. Inne metody leczenia obejmują antagonistę receptora antagonistę receptora N-metylo-D-asparaginianu (NMDA), memantynę, zatwierdzoną w Europie do leczenia umiarkowanej i ciężkiej choroby Alzheimera. w leczeniu choroby Alzheimera o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego. Jest to antagonista układu neuroprzekaźników, obecnego w 70% neuronów, który chroni przed aktywacją glutaminergiczną. przed patologiczną aktywacją glutaminergiczną i respektuje lub nawet fizjologiczną aktywację glutaminergiczną. Terapeutyczne możliwości lekarza nigdy nie była szersza w chorobie Alzheimera. --- TŁO: Takryna jest jednym z pierwszych leków, które zostały szeroko wprowadzone na rynek w celu utraty pamięci i spadek sprawności intelektualnej w chorobie Alzheimera, któremu często towarzyszy nienormalne zachowanie i spadek sprawności fizycznej. Rzekomy sukces takryny w leczeniu w leczeniu tych objawów został ogłoszony jako potwierdzenie cholinergicznej teorii cholinergicznej teorii choroby Alzheimera. Skuteczność takryny w leczeniu objawów demencji pozostaje kontrowersyjna. Znajduje to odzwierciedlenie w niskim wskaźniku przepisywania takryny w krajach, w których jest ona zatwierdzona, oraz brak zatwierdzenia przez kilka organów organy regulacyjne w Europie i innych krajach. Niepewność co do skuteczności takryny wynika z trudności w interpretacji wyników badań klinicznych. z badań klinicznych. Przyczyny tego są następujące: niewielki wpływ takryny w porównaniu z placebo dla wszystkich wyników; wysoka częstość występowania zdarzeń niepożądanych; brak korzyści obserwowany w kilku badaniach. brak korzyści zaobserwowany w kilku badaniach; stosowanie schematów krzyżowych i związane z nimi problemy metodologiczne w i związane z nimi problemy metodologiczne w chorobie takiej jak demencja; stosowanie różnych skal pomiarowych do oceny wyników w różnych badaniach; oraz problem wysokiego wskaźnika rezygnacji. CELE: Określenie skuteczności klinicznej takryny w leczeniu objawów choroby Alzheimera. choroby Alzheimera. STRATEGIA WYSZUKIWANIA: Rejestr badań klinicznych Cochrane Dementia Group został przy użyciu terminów "takryna", "tetrahydroaminoakrydyna" i "THA" (patrz strategia wyszukiwania Grupy Group w celu uzyskania szczegółowych informacji). KRYTERIA WYBORU: Wszystkie nieuzasadnione, podwójnie zaślepione, randomizowane badania, w których leczenie takrydyną było podawane przez ponad jeden dzień i porównywane z placebo u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego. ZBIERANIE I ANALIZA DANYCH: Dane zostały zebrane niezależnie przez dwóch recenzentów. recenzentów, połączone, jeśli było to właściwe i możliwe, a łączne ilorazy szans (95%CI) lub średnie różnice (95%CI). Tam, gdzie było to możliwe, Tam, gdzie było to możliwe, wykorzystano dane dotyczące zamiaru leczenia. GŁÓWNE WYNIKI: Niniejszy przegląd nie przyniósł jednoznacznych wyników. Wyniki były zgodne z takryną przynoszącą poprawę, brak zmian lub nawet szkodę dla osób z chorobą Alzheimera. chorobą Alzheimera. Nie było możliwe wykorzystanie wielu opublikowanych wyników w połączonej analizie. w połączonej analizie. W przypadku miar ogólnej poprawy klinicznej nie udało się wykryć żadnej różnicy między takryną a placebo (OR placebo (OR 0,87; 95%CI 0,61 - 1,23). Zaburzenia zachowania, mierzone przez Skali Oceny Choroby Alzheimera (Alzheimer's Disease Assessment Scale-noncognitive), nie wykryto żadnej różnicy między takryną a placebo. różnicy między takryną a placebo (SMD -0,04; 95%CI -0,52 - 0,43). Dla funkcji poznawczych wpływ takryny nie był statystycznie istotnie różnił się od placebo w przypadku wyniku w skali MiniMental State Examination (0-30; wysoki = dobry) (SMD 0,14; 95%CI -0,02 - 0,30) i był ledwie statystycznie znacząco na korzyść leczenia w skali poznawczej Alzheimer's Disease Assessment Scale (SMD -0,22; 95%CI (SMD -0,22; 95%CI -0,32 - -0,13). Zdarzenia niepożądane nie były zgłaszane w systematycznie w różnych badaniach, co utrudnia formalne porównanie. Podwyższony poziom enzymów wątrobowych w surowicy był głównym powodem odstawienia leku. Współczynnik szans wycofania z powodu zdarzenia niepożądanego był znacząco różny od jednego, przy czym w grupie w grupie kontrolnej wystąpiło mniej zdarzeń (OR 5,7; 95%CI 4,1-7,9). Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego żołądkowo-jelitowe (biegunka, anoreksja, niestrawność i ból brzucha) były drugą główną przyczyną zdarzeń niepożądanych i główną przyczyną zdarzeń niepożądanych i odstawienia leku, a iloraz szans na odstawienie również znacząco różnił się od jednego na korzyść grupy kontrolnej (OR 3,8; 95%). (OR 3,8; 95%CI 2,8-5,1). W żadnym z badań nie odnotowano zgonów w okresie próbnym do sześciu miesięcy. WNIOSKI AUTORÓW: Niniejszy przegląd nie dostarcza przekonujących dowodów na to, że takryna jest przydatna w leczeniu objawów choroby Alzheimera. Jednakże, ponieważ tak niewiele badań przedstawiło dane w formacie odpowiednim do łączenia, wyniki tego mogą zostać zmodyfikowane po uwzględnieniu dalszych danych ze wszystkich istotnych badań. Istnieje pilna potrzeba niezależnej oceny danych już istniejących w badaniach, ale niedostępnych. istniejących w badaniach, ale niedostępnych za pośrednictwem opublikowanych lub zgrupowanych danych. Niezależna wymagana jest niezależna metaanaliza danych dotyczących poszczególnych pacjentów. Wyniki wyniki i wnioski z tej aktualizacji pozostają niezmienione przez dalsze wyszukiwanie, ponieważ dodatkowe badania nie dodają żadnych dalszych ważnych/kwalifikujących się danych. --- CEL: Sprawdzenie, czy skojarzone leczenie doustną takryną (tetrahydroaminoakrydyna; THA) i lecytyną poprawia objawy u pacjentów z chorobą Alzheimera. PROJEKT: Wieloośrodkowe, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, randomizowane badanie krzyżowe z indywidualnym określeniem maksymalnej tolerowanej dawki i czteromiesięczną obserwacją. i czteromiesięczną obserwacją. USTAWIENIE: Oddziały ambulatoryjne w sześciu uniwersyteckich ośrodkach neurologicznych. PACJENCI: 67 pacjentów ambulatoryjnych (24 mężczyzn, 43 kobiety) w wieku 53-81 lat (średnia 66 lat (SD 7,3)) wybranych zgodnie z następującymi kryteriami: prawdopodobna choroba Alzheimera zgodnie z definicją zdefiniowana przez National Institute of Neurological and Communicative Disorders i Stroke oraz Alzheimer's Disease and Related Disorders Association; brak zaburzeń nastroju; wynik w mini skali stanu psychicznego niższy niż 26; dostępność bliskiego krewnego zdolnego do wypełnienia kwestionariuszy; oraz świadoma zgoda pacjenta lub jego najbliższego krewnego. INTERWENCJE: Średnio 114 mg takryny lub placebo dziennie plus 1200 mg lecytyny podawana codziennie w trzech podzielonych dawkach przez jeden czterotygodniowy okres aktywnego leczenia i jeden czterotygodniowy okres kontrolny bez wymywania na skrzyżowaniu. GŁÓWNE MIARY WYNIKÓW: Stan poznawczy oceniany za pomocą mini skali oceny stanu psychicznego Folsteina Folsteina, stan behawioralny oceniony za pomocą geriatrycznej skali oceny Stockton geriatryczną Stocktona oraz stan ogólny oceniany za pomocą wizualnej skali analogowej zarówno przez krewnego, jak i lekarza. WYNIKI: W porównaniu z placebo takryna nie poprawiła ani wyniku mini stanu psychicznego (średnia 14,9 (SD 7,3) vs 14,8 (7,3)) ani wyniku geriatrycznego Stockton geriatrycznej Stockton (28,2 (15,7) v 28,7 (17,8)), ale niewielka i statystycznie istotna poprawa nieznaczna i statystycznie istotna poprawa nastąpiła w wyniku lekarza na wizualnej skali analogowej (6,3 (10.2) v 11.6 (17.9)). Siedmiu pacjentów zrezygnowało z udziału w badaniu. Sześciu pacjentów zostało wykluczonych z powodu ostrego zapalenia wątroby, a jeden wycofał się z powodów osobistych niezwiązanych z leczeniem. z leczeniem. U dwóch innych pacjentów rozwinęło się ostre zapalenie wątroby pod koniec ośmiotygodniowego ośmiotygodniowego badania krzyżowego, a u innego w trakcie badania kontrolnego. Dwudziestu pacjentów skarżyło się na działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego. WNIOSKI: Ani krótkoterminowe, ani długoterminowe leczenie doustną takryną w dawkach dawkach niższych niż 125 mg/dobę poprawia objawy choroby Alzheimera. Co więcej, dawki te mogą wywoływać zapalenie wątroby (u dziewięciu z 67 pacjentów w tej serii). pacjentów). --- CEL: Takryna jest w znacznym stopniu metabolizowana przez cytochrom P4501A2 (CYP1A2). Fluwoksamina, silny inhibitor CYP1A2, może być podawana jednocześnie z takryną. Celem Celem tego badania było zbadanie wpływu podawania fluwoksaminy na kinetykę rozkładu po podaniu pojedynczej dawki takryny. METODY: Trzynastu zdrowych ochotników wzięło udział w tym podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu krzyżowym, w którym porównywano działanie fluwoksaminy (100 mg / dzień przez 6 dni) i placebo na farmakokinetykę pojedynczej doustnej dawki takryny (40 mg). WYNIKI: Fluwoksamina powodowała znaczący wzrost pola pod krzywą stężenia takryny w osoczu w funkcji czasu. stężenia takryny w osoczu w funkcji czasu (AUC): średnia arytmetyczna, 27 (95% przedział ufności [CI], 19 do 38) ng.hr/ml w porównaniu z 224 (95% CI, 166 do 302) ng. hr/ml. Fluwoksamina powodowała zmniejszenie pozornego klirensu doustnego takryny z 1683 +/- 802 do 200 +/- 106 l/godz. (średnia +/- SD), co wyjaśniono zmniejszeniem klirensu pozanerkowego. zmniejszeniem klirensu pozanerkowego. U pięciu pacjentów podczas podawania fluwoksaminy żołądkowo-jelitowe podczas podawania fluwoksaminy. Podawanie fluwoksaminy było wiązało się ze znacznym wzrostem wartości AUC w osoczu trzech monohydroksylowanych metabolitów takryny i całkowitego odzysku z moczem w moczu takryny i jej metabolitów (9,1% +/- 4,6% w porównaniu z 24,0% +/- 2,6% odzysku). odzysku). Wyniki te można przypisać zależnemu od fluwoksaminy hamowanie CYP1A/, który jest odpowiedzialny za biotransformację takryny w jej monohydroksylowane metabolity, a następnie w dihydroksylowane i reaktywne metabolity. reaktywne metabolity. WNIOSEK: Fluwoksamina hamuje metabolizm takryny. CYP1A2 może być celem tego hamowania. Fluwoksamina może modulować hepatotoksyczność takryny, w zależności od względnego udziału takryny i jej reaktywnych metabolitów w tej toksyczności. reaktywnych metabolitów do tej toksyczności. --- TŁO: Choroba Alzheimera jest najczęstszą przyczyną demencji dotykającej osoby starsze. osoby starsze. Jedną ze strategii terapeutycznych mających na celu złagodzenie klinicznych objawów choroby Alzheimera jest zwiększenie neuroprzekaźnictwa cholinergicznego neuroprzekaźnictwa cholinergicznego w mózgu poprzez stosowanie inhibitorów cholinoesterazy w celu opóźnienia rozpadu acetylocholiny. rozpad acetylocholiny uwalnianej do szczelin synaptycznych. Takryna, pierwszy z inhibitorów cholinoesterazy, który przeszedł szeroko zakrojone badania w tym celu, była związana z istotnymi działaniami niepożądanymi, w tym hepatotoksycznością. Inne inhibitory cholinoesterazy, w tym rywastygmina, o lepszych właściwościach pod względem specyficzności działania i niższej toksyczności. pod względem specyficzności działania i niższego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych. wprowadzono inne inhibitory cholinesterazy, w tym rywastygminę. Rywastygmina została zatwierdzona do stosowania w 60 krajach, w tym we wszystkich państwach członkowskich Unii Europejskiej i USA. CELE: Określenie skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa stosowania rywastygminy u pacjentów z otępieniem typu Alzheimera. METODY WYSZUKIWANIA: Przeszukaliśmy ALOIS, Cochrane Dementia and Cognitive Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Group Specialized Register, w dniu 2 marca 2015 r. przy użyciu terminów: Rivastigmine OR exelon OR ENA OR "SDZ ENA 713". ALOIS zawiera zapisy badań klinicznych zidentyfikowanych na podstawie comiesięcznych wyszukiwań w wielu głównych bazach danych opieki zdrowotnej (Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, PsycINFO, CINAHL, LILACS), licznych rejestrów badań i źródeł szarej literatury. KRYTERIA WYBORU: Uwzględniliśmy wszystkie niepowiązane, podwójnie zaślepione, randomizowane, kontrolowane badania, w których leczenie rywastygminą było podawane pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego przez 12 tygodni lub dłużej, a jej działanie porównywano z placebo w równoległej grupie pacjentów, lub w których porównywano dwa preparaty rywastygminy. ZBIERANIE I ANALIZA DANYCH: Jeden autor przeglądu (JSB) zastosował kryteria selekcji badań, ocenił jakość kryteria selekcji, ocenił jakość badań i wyodrębnił dane. GŁÓWNE WYNIKI: Łącznie 13 badań spełniło kryteria włączenia do przeglądu. Badania badania trwały od 12 do 52 tygodni. W starszych badaniach testowano w postaci kapsułek w dawce do 12 mg/dobę. Badania zgłaszane od 2007 roku Testowano preparaty plastrów transdermalnych z ciągłą dawką, dostarczające 4,6, 9,5 i 17,7 mg/dobę. Nasza główna analiza porównała bezpieczeństwo i skuteczność rywastygminy 6 do 12 mg/dobę doustnie lub 9,5 mg/dobę przezskórnie z placebo.Siedem badań dostarczyło do tej analizy dane od 3450 pacjentów. Dane z kolejnych dwóch badań nie zostały uwzględnione z powodu braku informacji i wątpliwości metodologicznych. metodologicznych. Wszystkie włączone badania były badaniami wieloośrodkowymi i rekrutowały pacjentów z łagodną do umiarkowanej chorobą Alzheimera, których średni wiek wynosił około 75 lat. Wszystkie miały niskie ryzyko błędu systematycznego dla randomizacji i przydziału, ale ryzyko błędu systematycznego z powodu było niejasne w czterech badaniach, niskie w jednym badaniu i wysokie w dwóch badaniach. Po 26 tygodniach leczenia rywastygmina w porównaniu z placebo wiązała się z lepszymi wynikami w zakresie funkcji poznawczych. rywastygmina w porównaniu z placebo wiązała się z lepszymi wynikami w zakresie funkcji poznawczych mierzonych za pomocą skali Skalą Oceny Choroby Alzheimera (ADAS-Cog) (średnia różnica (MD) -1,79; 95% przedział ufności (CI) -2,21 do -1,37, n = 3232, 6 badań) i wynik Mini-Mental State Examination (MMSE) (MD 0,74; 95% CI 0,52 do 0,97, n = 3205, 6 badań), czynności życia codziennego (SMD 0,20; 95% CI 0,13 do 0,27, n = 3230, 6 badań) i ocenione przez klinicystów globalne wrażenie zmian, z mniejszym odsetkiem pacjentów leczonych rywastygminą, u których nie wystąpiły zmiany lub nastąpiło pogorszenie (OR zmian lub pogorszenia (OR 0,68; 95% CI 0,58 do 0,80, n = 3338, 7 badań). W trzech badaniach odnotowano zmiany behawioralne i nie było różnic w porównaniu z placebo (standaryzowany wskaźnik różnic w porównaniu z placebo (średnia standaryzowana różnica (SMD) -0,04; 95% CI CI -0,14 do 0,06, n = 1529, 3 badania). Tylko w jednym badaniu mierzono wpływ na opiekunów za pomocą skali Neuropsychiatric Inventory-Caregiver Distress (NPI-D). i nie stwierdzono różnicy między grupami (MD 0,10; 95% CI -0,91 do 1,11, n = 529, 1 badanie). Ogólnie rzecz biorąc, uczestnicy otrzymujący rywastygminę byli około dwukrotnie częściej wycofywali się z badań (iloraz szans (OR) 2,01, 95% CI 1,71 do 2,37, n = 3569, 7 badań) lub wystąpienia zdarzenia niepożądanego podczas badań (OR 2,16, 95% CI 1,82 do 2,57, n = 3587, 7 badań). WNIOSKI AUTORÓW: Rywastygmina (6 do 12 mg dziennie doustnie lub 9,5 mg dziennie transdermalnie) wydaje się być korzystna dla osób z łagodną do umiarkowanej chorobą Alzheimera. W porównaniu z placebo zaobserwowano lepsze wyniki w zakresie tempa pogarszania się funkcji poznawczych i codziennych czynności życiowych, chociaż efekty były niewielkie i o niepewnym znaczeniu klinicznym. Zaobserwowano również również korzyść z rywastygminy w globalnej ocenie klinicysty. klinicysty. Nie było różnic między grupą rywastygminy a grupą placebo w zakresie zmiany zachowania lub wpływu na opiekunów. Przy tych dawkach plastry może mieć mniej skutków ubocznych niż kapsułki, ale ma porównywalną skuteczność. Jakość dowodów jest tylko umiarkowana dla wszystkich ocenianych wyników z powodu ryzyka błędu systematycznego wynikającego z rezygnacji z badań. Wszystkie badania z użytecznymi danymi były finansowane lub sponsorowane przez przemysł. W niniejszym przeglądzie nie przeanalizowano danych ekonomicznych. --- Porównanie kliniczne takryny (THA) i placebo przeprowadzono u 15 pacjentów z chorobą Alzheimera Alzheimera przy użyciu techniki podwójnie ślepej próby krzyżowej przez 4 plus 4 tygodnie z jednym tygodniem tygodniem bez leku. Wyniki leczenia, oceniane za pomocą skale kliniczne i testy neuropsychologiczne, były w większości negatywne. Efekty uboczne były nieliczne, z wyjątkiem podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych, które wystąpiło u jednej trzeciej pacjentów. pacjentów. Poziomy metabolitów monoaminowych HVA i 5-HIAA w płynie mózgowo-rdzeniowym wzrosły po podaniu jako dowód na aktywację szlaków dopaminy i serotoniny przez receptory cholinergiczne. receptory cholinergiczne. Badania farmakokinetyczne wykazały, że biodostępność doustna biodostępność takryny po podaniu doustnym była niska i znacznie różniła się u poszczególnych pacjentów. Pacjenci z wysoką biodostępnością leku mieli tendencję do większej poprawy, a także poprawę, a także wykazywali większe podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych niż pacjenci z niską biodostępnością. Preparat w postaci żelu do podawania doodbytniczego został wyprodukowany w celu porównania poziomów w osoczu osiągniętych podczas tygodniowego leczenia z poziomami osiągniętymi po podaniu doustnym kapsułkach doustnych. Wstępne wyniki wskazują, że dawkę takryny można zmniejszyć do 50 procent przy podawaniu doodbytniczym, prawdopodobnie tak jak w przypadku tej drogi szybki metabolizm pierwszego przejścia leku w wątrobie jest zmniejszony. Badanie kliniczne takryny drogą doodbytniczą byłoby uzasadnione, ponieważ mogłoby to zmniejszyć pacjentów z działaniami niepożądanymi ze strony wątroby i zwiększyć liczbę pacjentów poprawę w leczeniu. --- W poprzednim badaniu farmakokinetycznym u pacjentów z chorobą Alzheimera duża zmienność międzyosobnicza zmienność międzyosobnicza i niska biodostępność doustna inhibitora cholinoesterazy takryny (tetrahydroaminoakrydyna, THA). W niniejszym badaniu doustne i doodbytnicze podawanie takryny porównano w celu znalezienia drogi dla lepszej biodostępności poprzez zmniejszenie metabolizmu pierwszego przejścia w wątrobie. Ośmiu pacjentom cierpiącym na demencję Alzheimera podawano takrynę doustnie doustnie (25 i 50 mg p.o.) i doodbytniczo (12,5 i 25 mg p.o.) przez 1 tydzień z 4-6 tygodniową przerwą. 4-6 tygodni pomiędzy nimi. Zdolność hydroksylacji leku u pacjentów została określono za pomocą testu gruzochinowego. Poziomy takryny w osoczu i płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) w osoczu i płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF), a wydajność poznawcza została zbadano za pomocą Mini-Mental State Examination (MMSE) i Alzheimer Deficit Assessment Scale (ADAS). Alzheimera (ADAS). Takryna była dobrze tolerowana u wszystkich pacjentów z wyjątkiem jednego. powolnego hydroksylaza, u którego rozwinęła się niedokrwistość aplastyczna. Wyniki MMSE i ADAS nie nie zmieniły się znacząco, z wyjątkiem przypominania słów, które uległo poprawie po podaniu takryny przy podawaniu doodbytniczym. Analiza farmakokinetyczna dwóch ujawniła, że dawka leku może zostać zmniejszona o prawie 50% po podaniu doodbytniczym w porównaniu z doustnym. Stężenia takryny w płynie mózgowo-rdzeniowym były znacznie niższe i korelowały liniowo ze stężeniami w osoczu. osoczu. --- Do jednej trzeciej pacjentów z łagodną do umiarkowanej chorobą Alzheimera może wykazywać poprawę funkcji poznawczych dzięki takrynie, działającemu centralnie, niekompetycyjnego inhibitora acetylocholinoesterazy. Kandydaci do leczenia takryną muszą mieć rozpoznanie prawdopodobnego otępienia typu Alzheimera na podstawie kryteriów NINCDS-ADRDA lub DSM-IV i nie powinni mieć choroby wątroby w wywiadzie. U pacjentów otrzymujących lek, należy przeprowadzić kontrolne testy poznawcze za pomocą czułego pomiaru, takiego jak jak Skala Oceny Choroby Alzheimera. Najczęstsze działania niepożądane związane z terapią takryną to podwyższony poziom aminotransferaz wątrobowych i żołądkowo-jelitowe. Cotygodniowe badania krwi są niezbędne do monitorowania wątroby. Niezawodny opiekun jest niezbędny do zapewnienia zgodności z częstym dawkowaniem i cotygodniowymi badaniami krwi. częstego dawkowania i cotygodniowych badań krwi. --- CEL: Scharakteryzowanie wątrobowych skutków leczenia takryną u pacjentów z chorobą Alzheimera. PROJEKT: Kontrolowane badania terapii takryną składające się z dwóch zaślepionych, grup równoległych; trzy zaślepione, wzbogacone badania; i ich odpowiednie otwarte rozszerzenia. USTAWIENIE: Wieloośrodkowe badania kliniczne w Stanach Zjednoczonych, Francji i Kanadzie. PACJENCI: Łącznie 2446 mężczyzn i kobiet w wieku co najmniej 50 lat z rozpoznaniem rozpoznaniem prawdopodobnej choroby Alzheimera o nasileniu łagodnym do umiarkowanego i w w dobrym stanie zdrowia bez istotnych chorób wątroby, układu krążenia lub nerek. INTERWENCJA: Podawanie takryny w porównaniu z placebo, z cotygodniowym pomiarem enzymów wątrobowych w surowicy. enzymów wątrobowych w surowicy. GŁÓWNE MIARY WYNIKÓW: Częstość występowania, maksymalne nasilenie i czas wystąpienia zdarzenia dla podwyższenia aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy. WYNIKI: Wśród 2446 pacjentów, którzy otrzymywali takrynę w badaniach klinicznych, poziomy ALT wyższy niż górna granica normy (ULN) wystąpił co najmniej raz u 1203 pacjentów (49%). u 1203 pacjentów (49%), poziomy ALT większe niż trzykrotność ULN wystąpiły u 621 pacjentów (25%), a poziomy ALT większe niż 20-krotność ULN wystąpiły u 40 pacjentów (2%). Podwyższone poziomy ALT były na ogół bezobjawowe i występowały częściej u kobiet niż u mężczyzn. Średni czas od rozpoczęcia leczenia takryną do pierwszego poziomu ALT większego niż trzykrotna wartość ULN wynosił 50 dni, a 90% wszystkich początkowych poziomów ALT większych niż trzykrotność ULN wystąpiło w ciągu pierwszych 12 tygodni leczenia. Spośród 145 pacjentów, którzy przerwało leczenie takryną z powodu poziomu ALT większego niż trzykrotność ULN i zostali poddani ponownemu leczeniu, 127 (88%) było w stanie wznowić długotrwałą terapię lekiem. z lekiem. We wszystkich przypadkach odstawienie takryny całkowicie odwróciło odstawienie takryny całkowicie odwróciło wzrost poziomu ALT i nie wystąpił żaden zgon związany z hepatotoksycznością. WNIOSKI: Dane te sugerują, że możliwość wystąpienia poważnej toksyczności wątrobowej można zmniejszyć poprzez uważne monitorowanie poziomów ALT u pacjentów, którzy mogą odnieść korzyści z leczenia takryną. --- CEL: Przegląd farmakologii, biofarmaceutyki/farmakokinetyki, skuteczności klinicznej, działań niepożądanych i rozważań terapeutycznych dotyczących stosowania takryny u pacjentów z chorobą Alzheimera. ŹRÓDŁA DANYCH: Dane z literatury naukowej i fachowej zostały przeanalizowane, zinterpretowane i podsumowane. Cytowania zostały uzyskane poprzez MEDLINE przy użyciu następujących terminów indeksowania: takryna, tetrahydroaminoakrydyna i terapia lekowa choroby Alzheimera. Dane uzyskano również z podsumowania nowego wniosku o dopuszczenie do obrotu (Summary Basis of Approval of Cognex) oraz z zatwierdzonej etykiety produktu. WYBÓR BADANIA: Badania nad chorobą Alzheimera były nękane przez niespójności i metodologiczne niespójności i braki. Jedynie badania skuteczności do wydania przez Agencję Żywności i Leków (FDA) zaleceń dotyczących badań nad chorobą Alzheimera (1991). Dlatego tylko podwójnie ślepa próba, kontrolowane placebo, równoległe badania trwające co najmniej trzy miesiące przy użyciu Skali Oceny Choroby Alzheimera - Podskala Poznawcza i Skali Skalę Oceny Poznawczej Choroby Alzheimera (Alzheimer Disease Assessment skuteczności. EKSTRAKCJA DANYCH: Badania oceniano zgodnie z kryteriami wymienionymi powyżej. Wyniki oceniano na podstawie zarówno ukończonych pacjentów, jak i modeli ostatniej obserwacji. SYNTEZA DANYCH: Takryna jest inhibitorem cholinoesterazy, który zwiększa dostępność acetylocholiny w mózgu. dostępność acetylocholiny w neuronach muskarynowych. Ma średnią biodostępność po podaniu doustnym wynosi około 17 procent, a okres półtrwania okres półtrwania wynosi około trzech godzin. Chociaż interakcje lekowe są słabo takryna jest metabolizowana przez izoenzym P-450IA2 i może wchodzić w interakcje z innymi lekami metabolizowanymi przez ten izoenzym. innymi lekami metabolizowanymi przez ten izoenzym. Wykazano, że takryna jest skuteczność u pacjentów z chorobą Alzheimera o nasileniu łagodnym do umiarkowanego zarówno w testach zarówno w testach psychometrycznych, jak i ustrukturyzowanym wywiadzie klinicznym. Chociaż skuteczna, jej działanie nie jest dramatyczne i nie wpływa na ostateczny przebieg choroby. przebieg choroby. Działania niepożądane są częste, a znacznie podwyższone stężenia transaminaz wątrobowych stężenie transaminaz wątrobowych może wystąpić u około 25 procent pacjentów. pacjentów. WNIOSKI: Takryna jest pierwszym lekiem zatwierdzonym przez FDA do leczenia choroby Alzheimera. choroby Alzheimera. Chociaż może poprawić wyniki testów psychometrycznych u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanie upośledzonych, nie jest panaceum i nie wpływa na przebieg choroby. choroby. Pacjenci muszą być ściśle monitorowani pod kątem podwyższonego poziomu transaminaz, cholinergicznych i interakcji z lekami metabolizowanymi przez P-450IA2. P-450IA2. --- Takryna jest inhibitorem acetylocholinoesterazy (AChE) stosowanym jako wzmacniacz funkcji poznawczych w leczeniu choroby Alzheimera (AD). w leczeniu choroby Alzheimera (AD). Jednak jego niska skuteczność terapeutyczna skuteczność terapeutyczna i wysoka częstość występowania skutków ubocznych ograniczyły jego zastosowanie kliniczne. W niniejszym badaniu zbadano mechanizmy molekularne leżące u podstaw wpływu na aktywność mózgu takryny i dwóch nowych analogów takryny (T1, T2), koncentrując się na trzech aspektach na trzech aspektach: (i) ich wpływie na aktywność cholinoesterazy w mózgu; (ii) perturbacje w aktywności enzymów łańcucha transportu elektronów w niesynaptycznych mitochondriach mózgu; oraz mitochondriów mózgu; oraz (iii) roli mitochondrialnych zmian lipidomu indukowanych przez te związki na bioenergetykę mitochondriów. Efekty mózgowe oceniano 18 godzin po podaniu pojedynczej dawki (75,6 μmol / kg) takryny lub analogi takryny. Trzy związki powodowały znaczące zmniejszenie aktywności AChE i butyrylocholinoesterazy (BuChE). Dodatkowo, takryna była wykazano, że jest bardziej skuteczny w hamowaniu AChE w mózgu niż analog takryny T2 i mniej aktywny niż analog takryny T1, podczas gdy hamowanie BuChE było następujące kolejność: T1 > T2 > takryna. Badania z użyciem niesynaptycznych mitochondriów mózgu pokazują że wszystkie badane związki zaburzały bioenergetykę mitochondriów mózgu głównie poprzez hamowanie aktywności kompleksu I. Ponadto, aktywność kompleksu IV wpływa również leczenie takryną i T1, podczas gdy FoF (1) -ATPaza jest wpływa tylko takryna. Dlatego toksyczność związków w odniesieniu do mitochondriów mózgu mitochondria, które następują w kolejności: takryna >> T1 > T2, nie koreluje z ich zdolnością do hamowania enzymów cholinesterazy mózgowej. Lipidomika pokazują, że fosfatydyloetanoloamina (PE) jest najobficiej występującą klasą klasa fosfolipidów (PL) w niesynaptycznych mitochondriach mózgu i kardiolipina (CL) prezentują największą różnorodność gatunków molekularnych. Takryna wywołała znaczące w mitochondrialnym profilu PL, które zostały wykryte za pomocą zmiany względnej obfitości fosfatydylocholiny (PC), PE, fosfatydyloinozytolu (PI) i CL oraz przez obecność utlenionych fosfatydyloseryn. fosfatydyloseryny. Dodatkowo, zarówno w grupie T1, jak i T2, zawartość lipidów i skład molekularny zawartość lipidów i skład molekularny mitochondriów mózgu PL są zaburzone w mniejszym stopniu niż w grupie takryny. Nieprawidłowości w zawartości CL i utlenionych fosfatydyloseryny były związane ze znacznymi znacznym zmniejszeniem aktywności enzymów mitochondrialnych, głównie kompleksu I. Wyniki te wskazują wskazują, że takryna i jej analogi upośledzają funkcję mitochondriów i bioenergetykę, tym samym upośledzając aktywność komórek mózgowych. --- TŁO: Takryna jest jednym z pierwszych leków, które zostały szeroko wprowadzone na rynek w związku z utratą pamięci i spadku sprawności intelektualnej w chorobie Alzheimera. Rzekomy sukces takryny w leczeniu tych objawów został ogłoszony jako potwierdzenie cholinergicznej teorii choroby Alzheimera. Jednak skuteczność skuteczność takryny w leczeniu objawów demencji pozostaje jednak kontrowersyjna. Znajduje to odzwierciedlenie w niski wskaźnik przepisywania takryny w krajach, w których jest ona zatwierdzona, oraz brak zatwierdzenia przez kilka organów regulacyjnych w Europie i innych krajach. Niepewność niepewność co do skuteczności takryny wynika z trudności w interpretacji wyników badań klinicznych. interpretacji wyników badań klinicznych. Przyczyny tego są następujące niewielki wpływ takryny w porównaniu z placebo w odniesieniu do wszystkich wyników; wysoka częstość występowania zdarzeń niepożądanych; brak korzyści obserwowany w kilku badaniach; stosowanie krzyżowych i związane z nimi problemy metodologiczne w chorobie takiej jak demencja takich jak demencja; stosowanie różnych skal pomiarowych do oceny wyników w różnych badaniach; oraz problem w różnych badaniach; oraz problem wysokiego wskaźnika rezygnacji. CELE: Określenie skuteczności klinicznej takryny w leczeniu objawów choroby Alzheimera. choroby Alzheimera. STRATEGIA WYSZUKIWANIA: Rejestr badań klinicznych Cochrane Dementia Group został przy użyciu terminów "takryna", "tetrahydroaminoakrydyna" i "THA" (patrz strategia wyszukiwania Grupy Group w celu uzyskania szczegółowych informacji). KRYTERIA WYBORU: Wszystkie nieuzasadnione, podwójnie zaślepione, randomizowane badania, w których leczenie takrydyną było podawane przez ponad jeden dzień i porównywane z placebo u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego. ZBIERANIE I ANALIZA DANYCH: Dane zostały zebrane niezależnie przez dwóch recenzentów. recenzentów, połączone, jeśli było to właściwe i możliwe, a łączne ilorazy szans (95%CI) lub średnie różnice (95%CI). Tam, gdzie było to możliwe, Tam, gdzie było to możliwe, wykorzystano dane dotyczące zamiaru leczenia. GŁÓWNE WYNIKI: Niniejszy przegląd nie przyniósł jednoznacznych wyników. Wyniki były zgodne z takryną przynoszącą poprawę, brak zmian lub nawet szkodę dla osób z chorobą Alzheimera. chorobą Alzheimera. Nie było możliwe wykorzystanie wielu opublikowanych wyników w połączonej analizie. w połączonej analizie. W przypadku miar ogólnej poprawy klinicznej nie udało się wykryć żadnej różnicy między takryną a placebo (OR placebo (OR 0,87; 95%CI 0,61 - 1,23). Zaburzenia zachowania, mierzone przez Skali Oceny Choroby Alzheimera (Alzheimer's Disease Assessment Scale-noncognitive), nie wykryto żadnej różnicy między takryną a placebo. różnicy między takryną a placebo (SMD -0,04; 95%CI -0,52 - 0,43). Dla funkcji poznawczych wpływ takryny nie był statystycznie istotnie różnił się od placebo w przypadku wyniku w skali MiniMental State Examination (0-30; wysoki = dobry) (SMD 0,14; 95%CI -0,02 - 0,30) i był ledwie statystycznie znacząco na korzyść leczenia w skali poznawczej Alzheimer's Disease Assessment Scale (SMD -0,22; 95%CI (SMD -0,22; 95%CI -0,32 - -0,13). Zdarzenia niepożądane nie były zgłaszane w systematycznie w różnych badaniach, co utrudnia formalne porównanie. Podwyższony poziom enzymów wątrobowych w surowicy był głównym powodem odstawienia leku. Współczynnik szans wycofania z powodu zdarzenia niepożądanego był znacząco różny od jednego, przy czym w grupie w grupie kontrolnej wystąpiło mniej zdarzeń (OR 5,7; 95%CI 4,1-7,9). Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego żołądkowo-jelitowe (biegunka, anoreksja, niestrawność i ból brzucha) były drugą główną przyczyną zdarzeń niepożądanych i główną przyczyną zdarzeń niepożądanych i odstawienia leku, a iloraz szans na odstawienie również znacząco różnił się od jednego na korzyść grupy kontrolnej (OR 3,8; 95%). (OR 3,8; 95%CI 2,8-5,1). W żadnym z badań nie odnotowano zgonów w okresie próbnym do sześciu miesięcy. WNIOSKI RECENZENTA: Niniejszy przegląd nie dostarcza przekonujących dowodów na to, że takryna jest użytecznym lekiem w leczeniu objawów choroby Alzheimera. Jednakże, ponieważ tak niewiele badań przedstawiło dane w formacie odpowiednim do łączenia, wyniki tego przeglądu mogą zostać zmodyfikowane, gdy mogą zostać zmodyfikowane po uwzględnieniu dalszych danych ze wszystkich istotnych badań. Istnieje pilna potrzeba niezależnej oceny danych już istniejących w badaniach, ale niedostępnych. istniejących w badaniach, ale niedostępnych za pośrednictwem opublikowanych lub zgrupowanych danych. A --- TŁO: Terapia mająca na celu wzmocnienie funkcji cholinergicznych w mózgu jest poddawana w leczeniu choroby Alzheimera. Tetrahydroaminoakrydyna (takryna) otrzymała niedawno licencję na produkt w Stanach Zjednoczonych Ameryki Ameryce do leczenia choroby Alzheimera, a wniosek o licencję w Wielkiej Brytanii zostanie wkrótce Wielkiej Brytanii zostanie wkrótce poddany przeglądowi. Jest zatem możliwe, że lek ten lek stanie się dostępny do użytku w Wielkiej Brytanii w odpowiednim czasie. Pojawi się wówczas potrzeba przeprowadzenia badań przesiewowych u dużej liczby pacjentów w podeszłym wieku, aby zdecydować czy cierpią oni na demencję, a jeśli tak, to czy jest ona wynikiem choroby Alzheimera i nadaje się do leczenia nowym lekiem. METODA: Łącznie 246 pacjentów w wieku 75 lat lub starszych w dwóch przychodniach w Bristolu w Bristolu w celu zbadania potencjalnego obciążenia pracą, jakie takie badania przesiewowe obciążenia pracą. Porównano trzy różne schematy oceny w celu demencji - mini-badanie stanu psychicznego, test Kew i skrócony wynik testu umysłowego. skrócony wynik testu umysłowego. WYNIKI: Żaden ze schematów oceny nie okazał się szczególnie uciążliwy, z medianą czasu podawania wynoszącą odpowiednio pięć, trzy i dwie minuty, odpowiednio. Wynik 23 lub mniej punktów w mini-badaniu stanu psychicznego został jako główny punkt odcięcia do dalszej oceny. Sześćdziesięciu sześciu pacjentów uzyskało taki wynik - u 25 niski wynik odzwierciedlał czynniki inne niż demencja, a 11 innych odmówiło dalszej oceny. Z pozostałych 30 pacjentów tylko tylko czterech miało prawdopodobną chorobę Alzheimera na odpowiednim poziomie nasilenia dla i mieszkało z opiekunem, który mógł zapewnić przestrzeganie zaleceń i monitorować skutki uboczne. skutków ubocznych. Dwóch z tych pacjentów otrzymywało sprzeczne leczenie medyczne, a a trzeci odmówił terapii, pozostawiając tylko jedną osobę, której można było zalecić leczenie. leczenie. WNIOSEK: Wydaje się prawdopodobne, że spośród osób, które z medycznego punktu widzenia nadają się do leczenia może nie być możliwe przepisanie takryny znacznemu odsetkowi. Niemniej jednak wszyscy potencjalni pacjenci powinni zostać poddani badaniom przesiewowym, ponieważ procedury nie są uciążliwe, a przynajmniej niektórzy z tych, których uznano za odpowiednich do leczenia prawdopodobnie odniesie korzyści z tego nowego podejścia. --- Wcześniejsze prace wykazały, że leki cholinomimetyczne indukują "puste" lub nieukierunkowane ruchy szczęk u szczurów. W niniejszym badaniu przeprowadzono pięć eksperymentów przeprowadzono w celu zapewnienia farmakologicznej, anatomicznej i behawioralnej charakterystykę indukowanych takryną ruchów żuchwy. W pierwszym eksperymencie eksperyment, takryna powodowała puste żucie w sposób zależny od dawki w zakresie od 1,25 mg/kg do 1,0 mg/kg. Efekt ten został zmniejszony, również w sposób zależny od dawki sposób, przez jednoczesne podawanie antagonisty muskarynowego skopolaminy w zakresie od 0,125 do 1,0 mg/kg, ale nie przez N-metyloskopolaminę. Czwarty eksperyment eksperyment badał wpływ skopolaminy (2,5 do 10,0 mikrogramów) wstrzykniętej do prążkowia brzuszno-bocznego na puste ruchy szczęk wywołane przez 5.0 mg / kg takrynę. Wstrzyknięcia śródstriatalne skopolaminy całkowicie zablokowane ruchy szczęk wywołane takryną. W piątym eksperymencie wykorzystano system system nagrywania wideo do analizy czasowej charakterystyki pustego żucia indukowanego przez 5,0 mg/kg takryny. Zdecydowana większość ruchów wystąpiła w szybkich "wybuchów", a analiza czasów między reakcjami (tj. czas między każdym ruchem szczęki) ruch szczęki) wykazała, że większość ruchów szczęki występowała w lokalnym zakresie częstotliwości od 3 do 7 Hz. zakresie częstotliwości od 3 do 7 Hz. Zatem ruchy szczęk wywołane takryną są zmniejszone przez leczenie antymuskarynowe, a większość tych ruchów występuje w zakresie częstotliwości drżenia parkinsonowskiego. zakresie częstotliwości drżenia parkinsonowskiego. Drżące ruchy szczęk indukowane przez takrynę u szczurów wydają się mieć pewne cechy wspólne z drżeniem parkinsonowskim. --- Celem niniejszego przeglądu jest opisanie skutków ubocznych pięciu leków przeciwdepresyjnych, które są zatwierdzone przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA); cztery inhibitory acetylocholinoesterazy i jeden antagonista receptora glutaminianu lub N-metylo-D-asparaginianu - memantyna. antagonistę receptora glutaminianergicznego - memantynę. Leki przeciwdepresyjne są dobrze tolerowane i niepożądane są rzadkie; z wyjątkiem hepatotoksyczności takryny i żołądkowo-jelitowych skutków ubocznych donepezilu, rywastygminy, galantaminy i takryny które wynikają z hamowania acetylocholinoesterazy. Nudności, biegunka, wymioty, i utrata masy ciała to najczęstsze działania niepożądane inhibitorów acetylocholinesterazy. acetylocholinoesterazy. Znaczące cholinergiczne działania niepożądane mogą wystąpić u pacjentów otrzymujących wyższe dawki; często są one związane z szybkością początkowego miareczkowania leku. miareczkowania leku. Memantyna jest pierwszym inhibitorem niecholinesterazy wskazanym w leczeniu choroby Alzheimera. choroby Alzheimera. Działania niepożądane, które mogą wystąpić podczas leczenia memantyną to memantyną są zaparcia, zawroty głowy, bóle głowy i dezorientacja. Efekty te, jeśli są łagodne i przemijające. --- W leczeniu choroby Alzheimera takryna, inhibitor cholinoesterazy, nie jest lekiem z wyboru z powodu nie jest lekiem z wyboru ze względu na niską biodostępność po podaniu doustnym, rozległy efekt wątrobowy efekt pierwszego przejścia, szybki klirens z krążenia ogólnoustrojowego, wyraźną hepatotoksyczność i dostępność leków lepszych niż takryna w tej samej klasie farmakologicznej. farmakologicznych. W związku z tym celem niniejszego badania było ustalenie możliwości bezpośredniego dostarczania takryny przez nos do mózgu w celu poprawy biodostępności, uniknięcia efektu pierwszego przejścia i zminimalizowania hepatotoksyczności. Roztwór takryny (TS) w glikolu propylenowym był radioznakowany (99m)Tc (technetem) i podawany myszom BALB/c donosowo (i.n.) i dożylnie (i.v.). dożylnie (i.v.). Stężenie leku we krwi i mózgu określono w określonych odstępach czasu po podaniu. Skuteczność ukierunkowania leku (DTE%) i procent bezpośredniego transportu leku w mózgu (DTP%) obliczono w celu oceny skuteczność celowania w mózg. Obrazowanie scyntygraficzne mózgu u królików zostało przeprowadzono w celu ustalenia wchłaniania leku do mózgu. Roztwór takryny był skutecznie znakowany (99m)Tc i okazał się stabilny i odpowiedni do badań in vivo. do badań in vivo. Po podaniu donosowym takryna została dostarczona szybko (T(max) 60 min) do mózgu w porównaniu z podaniem dożylnym (T(max) 120 min). Stwierdzono, że stosunek stężenia leku w mózgu do stężenia we krwi był wyższy dla [(99m)Tc]TS(i.n.) w porównaniu z [(99m)Tc]TS(i.v.) we wszystkich punktach czasowych. DTE (207,23%) i DTP (51,75%) po podaniu donosowym sugerują, że część takryny była bezpośrednio transportowana do mózgu z jamy nosowej. Królik obrazowanie scyntygraficzne mózgu wykazało wyższy wychwyt leku do mózgu po podaniu donosowym w porównaniu z podaniem dożylnym. Wyniki wykazały, że takryna może być bezpośrednio transportowana do mózgu z jamy nosowej, a podawanie donosowe skutkowało wyższą biodostępnością leku przy zmniejszonej dystrybucji. biodostępność leku ze zmniejszoną dystrybucją do tkanek niebędących celem działania leku. Ta selektywna lokalizacja takryny w mózgu może być pomocna w zmniejszeniu dawki, częstotliwości dawkowania i dawki. dawki, częstotliwości dawkowania i efektów ubocznych zależnych od dawki, a także może okazać się interesujące nowe podejście w dostarczaniu leku do mózgu w celu leczenia choroby Alzheimera. --- Hepatotoksyczność ogranicza kliniczną użyteczność inhibitora cholinoesterazy takryny jako terapii paliatywnej w chorobie Alzheimera. W niniejszych badaniach zbadano wpływ E2020, selektywnego inhibitora acetylocholinoesterazy nie związany z toksycznością wątroby u człowieka, na sprawność poznawczą u małp rezus małp przy użyciu zadań stosowanych wcześniej do oceny takryny i innych środków cholinomimetycznych. środki cholinomimetyczne. Zdolność E2020 do zapobiegania indukcji upośledzenia funkcji poznawczych przez antagonistę receptora muskarynowego, skopolaminę. oceniano za pomocą zautomatyzowanego zadania opóźnionej odpowiedzi przestrzennej. Jednoczesne podawanie E2020 (0,5-1,75 mg/kg) powodowało zależne od dawki odwrócenie indukowanego skopolaminą (0,03 mg/kg) obserwowanego po interwałach retencji wynoszących 10 i 20 s. Przy najwyższej badanej dawce E2020 najwyższa badana dawka E2020 (1,75 mg / kg), dokładność wyboru zbliżyła się do normalnych poziomów kontrolnych. W tym zakresie dawek E2020 był dobrze tolerowany, ale przy wyższej dawce wyższej dawce 2 mg/kg, widoczne były cholinergiczne skutki uboczne. Wpływ E2020 na dokładność wyboru w zadaniu rozpoznawania wzrokowego, ponieważ to zadanie zadanie nie wymaga użycia skopolaminy w celu zakłócenia wydajności i korzystne działanie cholinomimetyków można zatem wykryć przy niższych dawkach niż w paradygmacie pamięci przestrzennej. W tym zadaniu podawanie E2020 zwiększyło dokładność wyboru z 59 +/- 1% poprawnych do 71 +/- 2% przy dawkach 0,03 i 0,05 mg/kg. W tym zakresie dawek E2020 nie wywołał żadnych zauważalnych działań niepożądanych. zakresie dawek. Zdolność E2020 do poprawy wydajności w tych zadaniach poznawczych przypomina profil innych inhibitorów cholinoesterazy, w tym takryny, które również poprawiają funkcje poznawcze u pacjentów z chorobą Alzheimera. Ze względu na korzystniejszy profil bezpieczeństwa klinicznego, E2020 może zapewnić znacznie ulepszoną terapię paliatywną demencji.
Jakie są skutki uboczne podawania takryny pacjentom z chorobą Alzheimera?
Działania niepożądane podczas podawania takryny pacjentom z chorobą Alzheimera to:
1) Hepatotoksyczność
2) zaburzenia żołądkowo-jelitowe (biegunka, brak łaknienia, niestrawność, bóle brzucha, nudności, wymioty)
3) Upośledzenie funkcji mitochondriów