Stwardnienie guzowate (TSC) jest autosomalnym dominującym zaburzeniem neurogenetycznym charakteryzującym się hamartoma w wielu narządach i jest spowodowany szerokim spektrum mutacji mutacji w 1 z 2 genów sprawczych (TSC1 lub TSC2). Tutaj przedstawiamy analizy mutacyjne genów TSC1 i TSC2 w 4 przypadkach TSC u chińskich dzieci Han Han, w tym 2 przypadki rodzinne i 2 sporadyczne, przy użyciu PCR i sekwencjonowania DNA sekwencjonowania całego regionu kodującego, jak również granic ekson-intron tych genów. tych genów. Zidentyfikowano trzy mutacje w genie TSC2. Spośród tych mutacji, 2 mutacje (c.3312-3313delGA i c.45delT) były nowe, a trzecia mutacja (c.5238-513delT) była nowa. mutacja (c.5238-5255del) była wcześniej zgłaszana w chińskich populacjach Han i innych populacjach. populacjach. Mutacje te nie występowały u zdrowych członków rodziny ani u 100 niespokrewnionych normalnych kontrolach. Identyfikacja tych mutacji w tym badaniu badaniu dodatkowo rozszerza spektrum znanych mutacji genu TSC2 i przyczynia się do do prenatalnej diagnostyki molekularnej i preimplantacyjnych testów genetycznych TSC. --- KONTEKST: Limfangioleiomiomatoza (LAM) jest torbielowatą chorobą płuc, która może być do szerokiej grupy zmian proliferacyjnych zwanych PEComas (perivascular epithelioid cell tumors). guzy z komórek nabłonkowych). Te guzy proliferacyjne charakteryzują się koekspresją markerów związanych z miogenezą i melanogenezą. We wszystkich tych wykazano zmiany genetyczne związane z kompleksem stwardnienia guzowatego (TSC). zostały wykazane. Uderzająca poprawa w zrozumieniu genetycznych tej autosomalnej dominującej choroby genetycznej są połączone z zrozumieniem mechanizmów, które łączą utratę genów TSC1 (9q34) lub TSC2 (16p13.3) z regulacją szlaku Rheb/m-TOR/p70S6K. Dane te otworzyły nową erę w zrozumieniu patogenezy LAM, a także zasugerowały również nowe strategie terapeutyczne dla tej potencjalnie śmiertelnej choroby. CEL: Przedstawienie i omówienie patologicznych i molekularnych cech LAM w spektrum PEComas, zapewniając racjonalne podejście do ich diagnostyki. racjonalne podejście do ich diagnostyki. ŹRÓDŁA DANYCH: Opublikowane piśmiennictwo i własne doświadczenia. WNIOSKI: Włączenie LAM do kategorii PEComa jest poparte różnymi danych biologicznych i może znacząco pomóc w zapewnieniu kompleksowego spojrzenie na tę interesującą i klinicznie istotną grupę zmian. Wykazanie wykazanie zmian molekularnych w szlaku mTOR w LAM i innych PEComa stanowi racjonalną podstawę dla innowacyjnych podejść terapeutycznych z wykorzystaniem inhibitorów sygnalizacji mTOR. --- TŁO I CEL: Stwardnienie guzowate (TS) jest chorobą genetyczną z skórną i mózgową, której genetykę kliniczną i molekularną i genetyka molekularna. OBSERWACJE: Stwardnienie guzowate jest chorobą ogólnoustrojową (występującą raz na 10 000) charakteryzującym się łagodnymi naroślami (hamartias i hamartomas) w wielu układach narządowych. narządach. Zajęcie mózgu może skutkować uporczywymi drgawkami i upośledzeniem umysłowym. upośledzenie umysłowe; zajęcie skóry obejmuje naczyniakowłókniaki twarzy, włókniaki podpaznokciowe podpaznokciowe, plamki hipomelanotyczne, blaszki włókniste na czole i plamy Shagreena. plamy Shagreena. Około 60% przypadków TS występuje sporadycznie. W rodzinach, ma dziedziczenie autosomalne dominujące z wysoką penetracją (około 95%), z dokładną oceną kliniczną i radiologiczną. Analiza powiązań genetycznych wskazuje, że około połowa wszystkich rodzin TS wykazuje powiązanie z chromosomem 9q34, a około połowa z chromosomem 16p13. Nie ma żadnych cech wyróżniających w w dwóch grupach rodzin wykazujących powiązanie z dwoma regionami genomowymi, ani silnych dowodów na istnienie trzeciego genu sprawczego. Wysiłki klonowania pozycyjnego dla obu regionów chromosomalnych ograniczyły region zawierający gen do około 1 do 2 milionów zasad. milionów zasad. WNIOSKI: Identyfikacja dwóch genów TS powinna naświetlić patogenezę TS i zapewnić możliwości poradnictwa genetycznego, diagnostyki prenatalnej i interwencji terapeutycznej. diagnostyki prenatalnej i interwencji terapeutycznej. --- CEL PRZEGLĄDU: Stwardnienie guzowate (TSC) jest wielonarządową chorobą genetyczną spowodowaną mutacjami genów TSC1 lub TSC2. wielonarządową chorobą genetyczną spowodowaną mutacjami w genach TSC1 lub TSC2. TSC jest od wielu lat uznawana przez wiele lat jako ważna przyczyna ciężkich chorób neurologicznych, w których z padaczką, opóźnieniem rozwoju, autyzmem i problemami psychiatrycznymi. problemy psychiatryczne. W ciągu ostatniego roku poczyniono ogromne postępy w badaniach podstawowych i i translacyjnych badaniach dotyczących TSC. Ostatnie odkrycia: W niniejszym przeglądzie omawiam podstawowe odkrycia naukowe, które pozycjonują geny TSC1 i TSC2 jako krytyczne regulatory ssaczego celu kinazy rapamycynowej w ramach kompleksu ssaczego celu rapamycyny 1. Ponadto, omówię rozwój nowych modeli zwierzęcych, danych translacyjnych i ostatnie badania kliniczne z wykorzystaniem inhibitorów kompleksu 1 rapamycyny, takich jak rapamycyna. takich jak rapamycyna. STRESZCZENIE: W ciągu ostatnich kilku lat odnotowano spektakularne postępy, które ożywiły badania związane z TSC i rzuciły wyzwanie dotychczasowym badania związane z TSC i rzuciły wyzwanie istniejącym metodom leczenia objawowego. Chociaż dopiero się okaże, czy zastosowanie inhibitorów kompleksu 1 rapamycyny u ssaków zrewolucjonizuje opiekę nad chorymi na TSC. zrewolucjonizuje opiekę nad pacjentami z TSC, zastosowanie badań podstawowych i translacyjnych badań podstawowych i translacyjnych w kierunku konkretnego zaburzenia klinicznego podkreśla potencjał i obietnicę medycyny molekularnej. --- KONTEKST: Stwardnienie guzowate (TSC) jest chorobą genetyczną z grupy zespołów nerwowo-skórnych, dziedziczoną autosomalnie dominująco. znanych jako zespoły nerwowo-skórne, z dominującym dziedziczeniem autosomalnym. Charakteryzuje się Charakteryzuje się zmianami skórnymi i przydatkowymi oraz guzami ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego. ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, z objawami neurologicznymi i psychiatrycznymi. Może wpływać na serce, nerki, oczy, twarz, kości, płuca, żołądek i uzębienie. OPIS PRZYPADKU: Przedstawiamy przypadek 66-letniego mężczyzny z objawami dermatologicznymi które obejmowały plamki hipopigmentacyjne, zmiany przypominające konfetti, kudłaty nalot, naczyniakowłókniaki na fałdach nosowo-wargowych, szyi i plecach, dystrofię paznokci i włókniaki okołopaznokciowe na palcach rąk i nóg. włókniaki na palcach rąk i nóg. Elektroencefalogram dał prawidłowe wyniki, ale rezonans magnetyczny wykazał guzek o wymiarach 1,2 x 1,0 cm w pobliżu otworu Monro, który przypominał miąższ mózgu i był miąższu mózgu i był zgodny z subependymalnym gwiaździakiem olbrzymiokomórkowym. Zastosowano podejście zachowawcze Podjęto podejście zachowawcze, wykonując kontrolne badania obrazowe zmiany przez siedem lat, przy braku jakiegokolwiek procesu ekspansywnego lub objawów neurologicznych. USG jamy brzusznej USG jamy brzusznej ujawniło litą, heterogenną i echogeniczną masę z ogniskiem zwapniałym ogniskiem, o wymiarach 4,6 x 3,4 cm, w prawej nerce, zgodną z angiomyolipoma. angiomyolipoma. Pacjent był leczony za pomocą całkowitej nefrektomii z powodu złośliwych obszarów widocznych w badaniu histopatologicznym i zmarł miesiąc po zabiegu. po zabiegu. Niniejszy opis przypadku ilustruje znaczenie jamy ustnej, takich jak wgłębienia szkliwa zębów i naczyniakowłókniaki, we wczesnym rozpoznawaniu wczesnej diagnozy TSC, z późniejszymi badaniami przesiewowymi, leczeniem i poradnictwem genetycznym. leczenie i poradnictwo genetyczne. --- Stwardnienie guzowate (TSC) jest chorobą genetyczną dziedziczoną autosomalnie dominująco, charakteryzującą się spektrum objawów patologicznych obejmujących skórę, mózg, nerki i serce. serce. Objawy te obejmują zmiany neuroektodermalne, mezodermalne i skórne zmiany skórne, a także różnorodne guzy i hamartoma. Opisujemy przypadek 11-letniego mężczyznę z wcześniej zdiagnozowanym TSC, który zgłosił się z masą w krtani w badaniu histologicznym wykazano, że jest to mięsak prążkowanokomórkowy płodu. Mięśniaki prążkowane serca są powszechne u pacjentów z TSC, ale zgodnie z naszą wiedzą, związek między TSC a pozasercowymi mięśniakami prążkowanokomórkowymi nie został wcześniej opisany. --- Potrzebne są nowe metody leczenia padaczki, które nie tylko hamują napady objawowo (przeciwdrgawkowe), ale także zapobiegają rozwojowi padaczki (przeciwpadaczkowe). Szlak ssaczego celu rapamycyny (mTOR) może pośredniczyć w mechanizmach pośredniczyć w mechanizmach epileptogenezy i służyć jako racjonalny cel terapeutyczny. Inhibitory mTOR mają działanie przeciwpadaczkowe i przeciwdrgawkowe w zwierzęcych modelach choroby genetycznej, bulwy zwierzęcych modelach choroby genetycznej, stwardnienia guzowatego. Szlak mTOR jest również jest również zaangażowany w epileptogenezę w zwierzęcych modelach nabytej padaczki i i spazmów dziecięcych, chociaż działanie inhibitorów mTOR jest zmienne w zależności od konkretnych warunków i modelu. od konkretnych warunków i modelu. Ponadto, korzystny wpływ na drgawki są tracone po wycofaniu leczenia, co sugeruje, że inhibitory mTOR są "epileptostatyczne", jedynie zatrzymując postęp padaczki podczas leczenia. Badania kliniczne rapamycyny w padaczce u ludzi są ograniczone, ale sugerują, że że inhibitory mTOR mają przynajmniej działanie przeciwdrgawkowe u pacjentów ze stwardnieniem guzowatym pacjentów. Konieczne są dalsze badania w celu oceny pełnego potencjału inhibitorów mTOR w leczeniu padaczki. --- Zespół stwardnienia guzowatego (TSC) jest chorobą genetyczną z poważnymi objawami neurologicznymi i neurologicznymi i psychiatrycznymi, w tym padaczką, opóźnieniem rozwoju i autyzmem. Pomimo znacznego postępu w definiowaniu nieprawidłowych szlaków sygnałowych, w tym udział zwiększonej sygnalizacji mTORC1, specyficzne nieprawidłowości, które leżą u podstaw u podstaw ciężkich cech neurologicznych w TSC pozostają słabo poznane. Postawiliśmy hipotezę że padaczka i autyzm w TSC wynikają z nieprawidłowości γ-aminomasłowego (GABAergicznych) interneuronów. Aby przetestować tę hipotezę, wygenerowaliśmy myszy z selektywną delecją genu Tsc1 w komórkach progenitorowych interneuronów GABAergicznych komórkach progenitorowych interneuronów. Te specyficzne dla interneuronów myszy z warunkowym nokautem Tsc1 (CKO) mają upośledzony wzrost i zmniejszoną przeżywalność. Korowe i hipokampalne interneurony GABAergiczne myszy CKO są powiększone i wykazują zwiększoną sygnalizację sygnalizację mTORC1. Całkowita liczba komórek GABAergicznych jest zmniejszona w korze mózgowej z różnicową redukcją określonych podtypów GABAergicznych. Ektopowe skupiska komórek komórek ze zwiększoną sygnalizacją mTORC1, co sugeruje upośledzoną migrację interneuronów. migrację interneuronów. Funkcjonalne konsekwencje tych zmian komórkowych są widoczne w obniżonym progu drgawkowym po ekspozycji na prokonwulsant flurotyl. Odkrycia te potwierdzają ważną rolę genu Tsc1 podczas rozwoju interneuronów GABAergicznych, ich funkcji i prawdopodobnie migracji. --- Stwardnienie guzowate (TSC) jest zaburzeniem neurorozwojowym o zmiennej ekspresji. ekspresji. Heterozygotyczne mutacje w jednym z dwóch genów, TSC1 (hamartyna) lub TSC2 (tuberyna), są odpowiedzialne za większość przypadków. Hamartyna i tuberyna tworzą heterodimer, który funkcjonuje jako główny komórkowy inhibitor ssaczego celu kompleksu rapamycyny 1 (mTORC1). Badania genotyp-fenotyp sugerują, że mutacje TSC2 są związane z cięższym fenotypem neurologicznym, chociaż biologiczna podstawa różnicy między chorobą opartą na TSC1 i TSC2 jest niejasna. jest niejasna. Tutaj przeprowadziliśmy badanie w celu porównania i zestawienia fenotypów mózgu pojedynczych i podwójnych mutantów Tsc1 i Tsc2. Używając alleli floxed Tsc1 i Tsc2 i radialnego transgenicznego sterownika Cre (FVB-Tg(GFAP-cre)25Mes/J), usunęliśmy Tsc1 i/lub Tsc2 w komórkach progenitorowych gleju promienistego. Pojedyncze i podwójne mutanty miały niezwykle podobne fenotypy: wczesną śmiertelność poporodową, przerost mózgu, laminarne, astrogliozę, niedobór oligodendrogleju i defekty mielinizacji. wady. Podwójne mutanty Tsc1/Tsc2 umierały wcześniej niż mutanty pojedyncze, a mutanty pojedyncze mutanty wykazywały różnice w lokalizacji heterotopii i organizacji hipokampalnej warstwy piramidalnej. Różnice te nie były spowodowane zróżnicowanej aktywacji mTORC1 lub hamowania sprzężenia zwrotnego na Akt. Dane te dostarczają dalsze dowody genetyczne dla poszczególnych funkcji hamartyny i tuberyny, które mogą wyjaśniać niektóre różnice genotypowo-fenotypowe obserwowane w ludzkiej chorobie. --- Zespół stwardnienia guzowatego (TSC) jest chorobą genetyczną spowodowaną mutacją w genie supresorowym nowotworu w genie supresorowym nowotworu tsc1 lub tsc2. Ostatnie badania wykazały że TSC2 wykazuje aktywność GAP (białko aktywujące GTPazę) specyficznie wobec małego białka G Rheb i hamuje jego zdolność do stymulowania szlaku sygnałowego mTOR szlaku sygnałowego. Rheb i TSC2 tworzą unikalną parę GTPazy i GAP, ponieważ Rheb ma wysokie podstawowe poziomy GTP, a TSC2 nie ma katalitycznego palca argininowego palca argininowego występującego w Ras-GAP. Aby zbadać funkcję TSC2 i Rheb w sygnalizacji mTOR, przeanalizowaliśmy stymulowaną przez TSC2 aktywność GTPazy Rheb. My stwierdziliśmy, że Arg15, reszta równoważna Gly12 w Ras, jest ważna dla Rheb do funkcjonować jako substrat dla TSC2 GAP. Ponadto zidentyfikowaliśmy reszty asparaginy niezbędne dla aktywności TSC2 GAP. Zademonstrowaliśmy nowy mechanizm katalityczny GAP TSC2 i Rheb, że TSC2 wykorzystuje katalityczny "kciuk asparaginowy" zamiast palca argininowego występującego w Ras-GAP. Ponadto odkryliśmy, że farnezylacja i lokalizacja błonowa Rheb nie jest niezbędna dla Rheb do stymulowania fosforylacji kinazy S6 (S6K). Analiza wadliwego wiązania TSC1 mutantów TSC2 pokazuje, że TSC1 nie jest wymagane dla aktywności GAP TSC2, ale może funkcjonować jako składnik regulacyjny w kompleksie TSC1/TSC2. Nasze dane dalej pokazują, że aktywność GAP jest niezbędna dla komórkowej funkcji TSC2 do hamowania fosforylacji S6K. --- Stwardnienie guzowate (TSC) jest genetycznym zaburzeniem wieloukładowym charakteryzującym się rozległymi hamartoma w kilku narządach, w tym w mózgu, sercu, skórze, oczy, nerki, płuca i wątrobę. Dotknięte geny to TSC1 i TSC2, kodujące odpowiednio odpowiednio hamartynę i tuberynę. Kompleks hamartyna-tuberina hamuje proces hamuje szlak mTOR (mammalian-target-of-Rapamycin), który kontroluje wzrost i proliferację komórek. proliferację. Różnice w rozmieszczeniu, liczbie, rozmiarze i lokalizacji zmian chorobowych powodują, że zespół kliniczny różni się nawet między krewnymi. Około 85% dzieci dzieci i nastolatków z TSC ma powikłania ze strony OUN, w tym padaczkę, upośledzenie funkcji poznawczych, trudne problemy behawioralne i objawy podobne do autyzmu. Padaczka zazwyczaj rozpoczyna się w pierwszym roku życia, z napadami ogniskowymi i skurczami. napadami ogniskowymi i skurczami. Odkrycie zwiększonej regulacji szlaku mTOR w zmianach związanych z TSC stwarza nowe możliwości dla strategii leczenia. Coraz lepsze zrozumienie nieprawidłowości molekularnych spowodowanych przez TSC może umożliwić lepsze leczenie choroby. choroby. --- Torbiele nerek są częstym znaleziskiem radiologicznym zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Torbiele występują w różnych stanach, a obraz kliniczny, postępowanie i rokowanie są bardzo różne. rokowanie są bardzo zróżnicowane. W tym artykule omówiono główne przyczyny torbieli nerek u dzieci i dorosłych, ze szczególnym uwzględnieniem u dzieci i dorosłych, ze szczególnym uwzględnieniem najczęstszych form genetycznych. formach genetycznych. Wiele cystoprotein zostało zlokalizowanych w kompleksie centrosomowym rzęsek (CCC). (CCC). Rozważamy dowody na uniwersalną "hipotezę rzęskową" dotyczącą powstawania torbieli oraz dowody na udział białek nie rzęskowych w powstawaniu torbieli. --- Istnienie heterogeniczności locus dla choroby genetycznej może znacznie skomplikować badania powiązań, zwłaszcza gdy dostępnych jest bardzo niewiele dużych rodzin z chorobą. choroby. W takiej sytuacji skromny zbiór rodzin jest mało prawdopodobne, aby była wystarczająca do pomyślnej lokalizacji jednego lub więcej genów choroby. genów. Ostatnio osiem grup badawczych pracujących nad stwardnieniem guzowatym (TSC) zebrało dane dotyczące powiązań odnoszące się do chromosomów kandydujących 9, 11 i 12 dla dużej grupy rodzin. W serii badań symulacyjnych prawdopodobieństwo wykrycia powiązań i heterogeniczności powiązań w tym zestawie rodzin. tej grupie rodzin. Średnio rodziny TSC są bardzo małe; w większości przypadków w większości przypadków występują mniej niż dwie informatywne mejozy. Rozkład wielkości rodzin rodzin sprzężonych z chromosomem 9 był podobny do rozkładu rodzin niepowiązanych. To wskazuje, że dramatyczna różnica w nasileniu klinicznym głównych form genetycznych TSC jest mało prawdopodobna. genetycznych TSC jest mało prawdopodobna. Wyniki naszych badań symulacyjnych pokazują, że ten zestaw rodzin może generować bardzo istotne dowody na powiązania i heterogeniczność. heterogeniczność. Gdy dwa geny TSC występują równie często, najsilniejsze dowody na powiązania i heterogeniczności można uzyskać przy użyciu metody opartej na włączeniu wielu regionów kandydujących do pojedynczej analizy, ze średnim wynikiem średnim wynikiem 24,27. --- Stwardnienie guzowate jest chorobą genetyczną dziedziczoną w sposób autosomalny dominujący, związana z hamartoma w kilku narządach i różnymi zmianami skórnymi. Przypadek dziesięcioletniego chłopca, aby podkreślić wieloukładowe zaangażowanie w stwardnienie guzowate. w stwardnieniu guzowatym. Dziecko miało drgawki, znamiona grudkowe na twarzy i włókniaki okołopaznokciowe. włókniaki okołopaznokciowe. Rezonans magnetyczny ujawnił bulwy korowe, zmiany w istocie białej i guzki podnamiotowe. guzki podnamiotowe. USG oczodołu wykazało hamartoma siatkówki po lewej stronie. stronie. USG jamy brzusznej ujawniło masę tkanki miękkiej w górnym biegunie lewej nerki z małą torbielą w prawej nerce. --- Stwardnienie guzowate (TSC) jest częstą chorobą dziedziczoną autosomalnie dominująco (występującą u 1 na 6000 osób). na 6000 osób) spowodowanym różnymi mutacjami w genie hamartyny (TSC1) lub genie tuberyny (TSC2). Ta alleliczna i niealleliczna heterogeniczność sprawia, że poradnictwo genetyczne i diagnostykę prenatalną, zwłaszcza że znaczna część przypadków TSC jest spowodowana przypadków TSC wynika z mutacji de novo. Z tego powodu identyfikacja mutacji powodującej chorobę jest obowiązkowa dla dokładnego doradztwa, jednak obecne metody wykrywania mutacji, takie jak polimorfizm konformacji jednoniciowej (single-strand polimorfizm konformacyjny pojedynczej nici (SSCP) lub elektroforeza w żelu gradientowym denaturującym (DGGE) są pracochłonne i mają ograniczoną skuteczność wykrywania. Denaturująca wysokowydajna chromatografia cieczowa (DHPLC) jest wysokowydajną, półautomatyczny system wykrywania mutacji ze zgłoszonym wskaźnikiem wykrywania mutacji blisko 100% dla fragmentów PCR do 800 bp. Wykorzystaliśmy niedawno opisany test Test DHPLC umożliwiający skuteczne wykrywanie mutacji w TSC1 do analizy DNA wyekstrahowanego z próbki kosmówki w celu przeprowadzenia diagnostyki prenatalnej TSC. diagnostyki prenatalnej TSC. Stwierdzono, że płód nie odziedziczył szkodliwej mutacji. mutacji, a diagnoza DHPLC została potwierdzona przez analizę haplotypów. To stanowi pierwszą prenatalną diagnozę choroby genetycznej opartą na DHPLC. --- Mutacja w genie supresorowym nowotworu TSC1 lub TSC2 jest odpowiedzialna za dziedziczną chorobę genetyczną stwardnienia guzowatego. dziedziczną chorobę genetyczną stwardnienia guzowatego. TSC1 i TSC2 tworzą fizyczny i funkcjonalny kompleks regulujący wzrost komórek. Ostatnio wykazano, że wykazano, że TSC1.TSC2 działa w celu hamowania kinazy rybosomalnej S6 i negatywnie regulują wielkość komórek. TSC2 jest negatywnie regulowany przez fosforylację Akt fosforylację. Tutaj donosimy, że TSC2, ale nie TSC1, wiąże się z 14-3-3 in vivo. Fosforylacja Ser(1210) w TSC2 jest wymagana do jego asocjacji z 14-3-3. z 14-3-3. Nasze dane wskazują, że asocjacja z 14-3-3 może hamować funkcję TSC2 i stanowi możliwy mechanizm regulacji TSC2. --- Produkt tuberyny genu 2 stwardnienia guzowatego jest ważnym regulatorem ssaczego celu rapamycyny (mTOR). Ponadto wiadomo, że tuberyna wiąże się z inhibitorem inhibitorem kinazy zależnej od cyklin (CDK) p27(Kip1) (p27) i reguluje jego stabilność i lokalizację poprzez mTOR. stabilność i lokalizację poprzez mechanizmy niezależne od mTOR. Ostatnio dowody że tuberyna wpływa również na lokalizację p27 poprzez regulację potencjału potencjał mTOR do aktywacji kinazy indukowanej surowicą i glukokortykoidami (SGK1) do fosforylacji p27. Podsumowując, odkrycia te wzmacniają że oprócz inhibitorów mTOR, takich jak analogi rapamycyny, p27 i CDK mogą być również uważane za cele terapii hamartoma w stwardnieniu guzowatym. stwardnieniu guzowatym. --- Stwardnienie guzowate (TSC) jest chorobą genetyczną charakteryzującą się łagodnymi nowotworami wielonarządowymi, a także objawami neurologicznymi. Padaczka i i autyzm to dwa z najczęstszych powikłań neurologicznych, które zazwyczaj są poważne. ciężkie. TSC jest spowodowana mutacjami w TSC1 (koduje hamartynę) lub TSC2 (koduje tuberulinę). TSC2 (koduje tuberynę), przy czym mutacje TSC2 są związane z gorszymi wynikami leczenia. gorszymi wynikami. Tuberina zawiera wysoce konserwatywną domenę białka aktywującego GTPazę (GAP) domenę, która pośrednio hamuje ssaki cel kompleksu rapamycyny 1 (Dysregulacja mTORC1 jest obecnie uważana za przyczynę znacznej części patogenezy TSC. patogenezy w TSC, ale mechanizmy niezależne od mTORC1 również mogą się do tego przyczyniać. My wygenerowaliśmy nowy warunkowy allel Tsc2 poprzez flankowanie eksonów 36 i 37 z miejscami loxP. Myszy homozygotyczne dla tego allelu knock-in Tsc2 są żywotne i płodne z normalnym wzrostem i rozwojem. Ekspozycja na rekombinazę Cre następnie tworzy delecję in-frame obejmującą krytyczne reszty domeny GAP. Homozygotyczne warunkowo zmutowane myszy wygenerowane przy użyciu Emx1(Cre) mają zwiększone korową sygnalizację mTORC1, poważne anomalie rozwojowe mózgu, drgawki i śmierć w ciągu 3 tygodni. umierają w ciągu 3 tygodni. Odkryliśmy, że normalne poziomy zmutowanego Tsc2 mRNA, chociaż białko tuberyny z niedoborem GAP wydaje się niestabilne i szybko ulega degradacji. Ten nowy model zwierzęcy pozwoli na dalsze badanie funkcji tuberyny, w tym wymagania domeny GAP dla stabilności białka. --- Stwardnienie guzowate (TSC) jest wielonarządową chorobą genetyczną spowodowaną utratą funkcji funkcji genów TSC1 (kodującego hamartynę) lub TSC2 (kodującego tuberynę) genów. Pacjenci z TSC mają łagodne guzy (hamartoma) w wielu narządach chociaż zajęcie mózgu jest zwykle najbardziej upośledzającym aspektem choroby ponieważ obserwuje się bardzo wysoki odsetek zaburzeń neurorozwojowych. Chociaż po raz pierwszy opisana ponad 120 lat temu, ostatnie postępy przekształciły TSC w prototypowe zaburzenie prototypowe zaburzenie, które stanowi przykład metod i potencjału medycyny molekularnej. medycyny molekularnej. W niniejszym przeglądzie szczegółowo omówione zostaną historyczne aspekty TSC i jego silne z zaburzeniami neurorozwojowymi, koncentrując się na padaczce i autyzmie. Wreszcie, obiecujące nowe podejścia do leczenia padaczki i autyzmu u pacjentów z TSC, jak również u pacjentów z autyzmem. i autyzmu u pacjentów z TSC, jak również w populacji ogólnej. --- Stwardnienie guzowate jest rzadką chorobą genetyczną dziedziczoną autosomalnie dominująco. dziedziczona autosomalnie dominująco, związana z wieloma hamartoma w kilku narządach, takich jak mózgu, skórze, płucach, nerkach, sercu i oczach. Autorzy tego badania opisali przypadek przypadek 30-letniej pacjentki ze stwardnieniem guzowatym, u której stwierdzono mnogie naczyniakowłókniaki na twarzy leczone sprzętem o wysokiej częstotliwości (radiofrekwencja) i omawiają możliwości terapeutyczne w leczeniu osób z rozległym zajęciem skóry w stwardnieniu guzowatym. --- Stwardnienie guzowate jest rzadką chorobą genetyczną o różnorodnych objawach klinicznych. objawami klinicznymi. Najczęściej opisywaną zmianą w płucach jest limfangiomyomatoza. Ostatnio pojawiły się doniesienia o wieloogniskowej mikronodularnej hiperplazji pneumocytów. pneumocytów, a także pojedynczy przypadek udokumentowania jasnokomórkowego guza płuc guza płuc u pacjentów dotkniętych tą chorobą. Szczegółowo opisujemy przypadek pacjentki ze stwardnieniem guzowatym, u której przypadkowo wykryto obustronne u której przypadkowo wykryto obustronne rozedmy płuc. Biopsja otwartego płuca ujawniła połączone cechy histologiczne wieloogniskowego mikronodularnego przerostu pneumocytów, limfangiomiomatozę i mikromoduły jasnokomórkowe. --- Stwardnienie guzowate (TSC) jest wielonarządową chorobą genetyczną, w której charakteryzuje się malformacjami mózgu (bulwami), a wielu pacjentów cierpi na padaczkę i autyzm. na padaczkę i autyzm. Te wady rozwojowe zwykle wykazują zarówno nieprawidłowości neuronalne, jak i jak i nieprawidłowości komórek glejowych i prawdopodobnie leżą u podstaw wielu zaburzeń neurologicznych neurologicznych obserwowanych w TSC. Patogeneza guzów pozostaje słabo poznana, chociaż regulacja szlaku sygnałowego mTORC1 w TSC została konsekwentnie wykazano. Tutaj zajmujemy się nieprawidłowym rozwojem mózgu w TSC poprzez inaktywację genu mysiego genu Tsc1 w embrionalnych neuronalnych komórkach progenitorowych. Ta strategia pozwala na ocenę roli genu Tsc1 zarówno w liniach komórek neuronalnych, jak i glejowych. komórkach glejowych. Zwierzęta z warunkowym nokautem Tsc1(Emx1-Cre) (CKO) umierają do 25 dnia życia. życia. Ich mózgi mają zwiększony rozmiar i zawierają wyraźne duże komórki w obrębie kory mózgowej. kory mózgowej, które mają znacznie zwiększoną sygnalizację mTORC1 i zmniejszoną sygnalizację mTORC2. Poważne wady laminacji kory, powiększone dysmorficzne astrocyty i zmniejszona mielinizacja. Myszy Tsc1(Emx1-Cre) CKO były następnie leczone rapamycyną, aby sprawdzić, czy przedwczesna śmierć i nieprawidłowości mózgu nieprawidłowości mózgu można uratować. Postnatalne leczenie rapamycyną całkowicie zapobiegło przedwczesnej śmierci i w znacznym stopniu odwróciło patologię gleju, ale nie nieprawidłowe laminowanie neuronów. laminację neuronów. Odkrycia te potwierdzają model, w którym utrata funkcji genów TSC w zarodkowych neuronalnych komórkach progenitorowych powoduje wady rozwojowe kory mózgowej u pacjentów z u pacjentów z TSC. Dramatyczny efekt rapamycyny sugeruje, że nawet w przypadku że nawet przy rozległych nieprawidłowościach wieloliniowych może istnieć postnatalne okno terapeutyczne dla pacjentów z TSC. --- Zespół stwardnienia guzowatego (TSC) jest chorobą genetyczną spowodowaną mutacją w TSC1 lub TSC2. Produkty genów TSC1 i TSC2 tworzą funkcjonalny kompleks i hamują fosforylację S6K i 4EBP1. Te funkcje TSC1/TSC2 są prawdopodobnie za pośrednictwem mTOR. Tutaj donosimy, że TSC2 jest białkiem aktywującym GTPazę (GAP) w kierunku Rheb, GTPazy z rodziny Ras. Rheb stymuluje fosforylację S6K i 4EBP1. Ta funkcja Rheb jest blokowana przez rapamycynę i dominująco-ujemny mTOR. Rheb stymuluje fosforylację mTOR i odgrywa istotną rolę w regulacji S6K i 4EBP1. regulacji S6K i 4EBP1 w odpowiedzi na składniki odżywcze i stan energetyczny komórki. Nasze dane pokazują, że Rheb działa za TSC1/TSC2 i przed mTOR regulując wzrost komórek. --- Zespół stwardnienia guzowatego (TSC) jest chorobą dziedziczoną autosomalnie dominująco z wysokim wskaźnikiem mutacji. Klinicznie jest to bardzo zmienne zaburzenie i hamartoma mogą występować w wielu różnych narządach. TSC wykazuje heterogenność genetyczną; jeden gen, TSC1, znajduje się na chromosomie 9q34, a drugi gen, TSC2, na chromosomie 16p13.3. Kliniczne kryteria rozpoznania zostały ustalone, ale diagnoza pacjentów pacjentów z minimalną ekspresją choroby może być bardzo trudna. U u dzieci fenotyp jest często niekompletny lub nie w pełni możliwy do oceny. Stąd łagodnie pacjenci z łagodną postacią choroby, narażeni na ryzyko ciężkiego potomstwa, mogą pozostać niezdiagnozowane. Wykrywanie (niewielkich) mutacji w genie stwardnienia guzowatego zlokalizowanym na chromosomie 16 (TSC2) stało się ostatnio możliwe i może być pomocne w diagnozowaniu niejednoznacznych przypadków. Zgodnie z naszą wiedzą, jest to pierwsze doniesienie mutacji punktowej w genie TSC2 w rodzinnym przypadku stwardnienia guzowatego. A nonsensowna mutacja została wykryta w rodzinie, w której ojciec miał tylko niewielkie objawy wskazujące na stwardnienie guzowate. objawy wskazujące na stwardnienie guzowate. Syn miał liczne guzy serca i białe białe plamy, ale pełne badanie kliniczne u tego dziecka było niemożliwe. Przypadek ten ilustruje, że analiza mutacji może przyczynić się do rozpoznania stwardnienia guzowatego w rodzinach z niepełnym fenotypem. --- Stwardnienie guzowate (TSC) jest wielonarządową chorobą genetyczną, w której zajęcie mózgu mózgu powoduje padaczkę, niepełnosprawność intelektualną i autyzm. Cechą charakterystyczną patologicznym w TSC jest bulwa kory mózgowej i jej unikalny składnik, komórki olbrzymie. składnik, komórki olbrzymie. Jednak model zwierzęcy, który replikuje komórki olbrzymie nie został jeszcze opisany. Tutaj donosimy, że mozaikowa indukcja utraty Tsc1 w neuronalnych komórkach progenitorowych w zarodkach Tsc1(cc) Nestin-rtTA(+) TetOp-cre(+) przez doksycykliną prowadzi do wielu objawów neurologicznych, w tym ciężkiej padaczki i przedwczesną śmierć. Co uderzające, neuronalne komórki progenitorowe Tsc1-null rozwijają się w silnie powiększone komórki olbrzymie z powiększonymi wakuolami. Odkryliśmy, że wakuolowane gigantyczne komórki miały wiele oznak dysfunkcji organelli, w tym znacznie mitochondria, nieprawidłowe lizosomy i podwyższony stres komórkowy. Znaleźliśmy znaleźliśmy podobne wakuolizowane komórki olbrzymie w ludzkich bulwach. Leczenie rapamycyną leczenie rapamycyną całkowicie odwróciło te fenotypy i uratowało mutanty przed padaczką i przedwczesną śmiercią, pomimo prenatalnej utraty Tsc1 i aktywacji kompleksu mTOR w rozwijającym się mózgu. Ten model mózgu TSC zapewnia wgląd w patogenezę i dysfunkcję organelli komórek olbrzymich, jak również a także kontrolę padaczki u pacjentów z TSC. --- CEL PRZEGLĄDU: Zaburzenia mendlowskie, które wpływają na funkcje poznawcze, zapewniają wyjątkową możliwość możliwość zbadania mechanizmów zaburzeń neurorozwojowych poprzez badanie defektów genetycznych u zwierząt i opracowanie hipotez, które można być testowane na ludziach. Zespół stwardnienia guzowatego (TSC) jest chorobą genetyczną która objawia się padaczką, autyzmem i niepełnosprawnością intelektualną. Tutaj dokonujemy przeglądu ostatnie postępy w naszym rozumieniu patogenezy TSC i szlaków sygnalizacyjnych które mogą być modulowane w celu leczenia objawów neurologicznych. OSTATNIE ODKRYCIA: Gromadzące się dowody sugerują, że pacjenci z TSC mają nieprawidłowości nieprawidłowości, które przyczyniają się do rozwoju fenotypu neurologicznego - w szczególności w szczególności dezorganizacja szlaków aksonów i upośledzona mielinizacja. MODELE MYSIE TSC nie udało się całkowicie odtworzyć ludzkiej neuropatologii, ale rzuciły światło na rzuciły światło na nieprawidłowości komórkowe i fenotypy neurobehawioralne. fenotypy neurobehawioralne. Co najważniejsze, hodowla komórkowa i modele zwierzęce zidentyfikowały szlak szlak mTORC1 jako cel terapeutyczny w tej chorobie. STRESZCZENIE: Dane przedkliniczne zdecydowanie sugerują, że TSC jest chorobą nieprawidłowej łączności neuronalnej. neuronów. Wysoka częstość występowania deficytów neurorozwojowych, wczesne wykrywanie wykrycie choroby w bardzo młodym wieku i dostępność inhibitorów mTORC1 mTORC1 sprawiają, że TSC jest modelem dla innych mendlowskich zaburzeń neurokognitywnych oraz dla opartych na mechanizmach prób leczenia zaburzeń neurorozwojowych. zaburzeń neurorozwojowych. --- Stwardnienie guzowate jest polimorficznym, dziedziczonym dominująco zespołem spowodowanym mutacją mutacją inaktywującą w genie supresorowym nowotworu. Choroba obejmuje łagodne w kilku różnych narządach, takich jak skóra, nerki, serce i ośrodkowy układ nerwowy. układ nerwowy. Guzy zakłócają funkcjonowanie narządów, ale tylko niektóre wykazują znaczną tendencję do wzrostu. znaczną tendencję do wzrostu. Obraz kliniczny stwardnienia guzowatego waha się od prawie bezobjawowego do ciężkiej choroby. Leczenie rosnących guzów związanych ze stwardnieniem guzowatym zmienia się znacząco, ponieważ ich wzrost można zahamować za pomocą rapamycyny i jej pochodnych. --- Wpływ zmian typu missense oraz małych delecji i insercji in-frame na funkcję białka białka nie są łatwe do przewidzenia, a identyfikacja takich u osób zagrożonych chorobą genetyczną może skomplikować poradnictwo genetyczne. poradnictwo genetyczne. Jedną z opcji jest wykonanie testów funkcjonalnych w celu oceny, czy warianty warianty wpływają na funkcję białka. Wykorzystaliśmy tę strategię do scharakteryzowania wariantów zidentyfikowanych w genach TSC1 i TSC2 u osób z lub podejrzewanych o stwardnieniem guzowatym (TSC). Tutaj przedstawiamy przegląd naszych badań funkcjonalnych 45 wariantów TSC1 i 107 wariantów TSC2. Korzystając ze znormalizowanego sklasyfikowaliśmy 16 wariantów TSC1 i 70 wariantów TSC2 jako patogenne. Ponadto Ponadto zidentyfikowaliśmy osiem domniemanych mutacji miejsca splicingu (pięć TSC1 i trzy TSC2). Pozostałe 24 warianty TSC1 i 34 TSC2 zostały sklasyfikowane jako prawdopodobnie neutralne. --- Naczyniakomięśniaki nerek występowały u 23 z 38 pacjentów z potwierdzoną stwardnieniem guzowatym stwardnieniem guzowatym (60,5%). Mnogość i obustronna lokalizacja i obustronna lokalizacja naczyniakomięśniakotłuszczaków nerek były istotnymi różnicami między tą kategorią od izolowanych, zwykle pojedynczych naczyniakomięśniakotłuszczaków. Jeden z rodziców ze stwardnieniem guzowatym miał małe naczyniakomięśniakotłuszczaki nerek bez objawów stwardnienia guzowatego. stwardnienia guzowatego. Wskazuje to, że naczyniakomięśniakotłuszczaki nerek mogą być formą stwardnienia guzowatego. stwardnienia guzowatego. Dwóch pacjentów z podejrzeniem izolowanych okazało się mieć stwardnienie guzowate. Na podstawie tego badania możemy że mnogie naczyniakomięśniakotłuszczaki lub połączenie pojedynczego hamartoma nerki hamartoma z jednym z objawów sugerujących stwardnienie guzowate, gwarantują dokładne badanie w celu wykluczenia stwardnienia guzowatego. --- Zespół stwardnienia guzowatego (TSC) jest wielonarządową chorobą genetyczną spowodowaną inaktywacją genów TSC1 lub TSC2. Zaburzenie ma zazwyczaj głębokie zaangażowanie neurologiczne i często objawia się padaczką we wczesnym okresie życia, opóźnieniem rozwoju, upośledzeniem umysłowym i autyzmem. Cechy te są wynikają z nieprawidłowości strukturalnych mózgu, które występują u pacjentów z TSC. u pacjentów z TSC. Chociaż ostatnio poczyniono znaczne postępy w funkcji genów TSC, pozostaje wiele pytań dotyczących roli tych genów w rozwoju mózgu. roli tych genów w rozwoju i homeostazie mózgu. Niniejszy przegląd podsumuje ostatnie postępy i zasugeruje przyszłe kierunki badań podstawowych. --- Stwardnienie guzowate (TSC) jest stosunkowo rzadką chorobą dziedziczoną autosomalnie dominująco. charakteryzującym się powszechnym powstawaniem łagodnych guzów w różnych narządach. narządach. Za TSC odpowiedzialne są mutacje w genie supresorowym nowotworu TSC1 lub TSC2. za TSC. Produkty genów TSC1 i TSC2, znane również jako hamartyna i tuberyna, tworzą fizyczny i funkcjonalny kompleks i hamują kompleks ssaków cel sygnalizacji kompleksu rapamycyny 1 (mTORC1). Szlak mTORC1 jest ewolucyjnie konserwowanym szlakiem ewolucyjnie konserwowany szlak promujący wzrost. mTORC1 odgrywa istotną rolę w szerokiej gamie komórek. rolę w wielu procesach komórkowych, w tym w translacji, transkrypcji, transport i autofagię. W niniejszym przeglądzie omówimy ostatnie postępy w dziedzinie TSC-mTOR i ich funkcje fizjologiczne oraz zmiany tego szlaku w patofizjologii. w patofizjologii.
Czy stwardnienie guzowate jest chorobą genetyczną?
Stwardnienie guzowate jest chorobą genetyczną o autosomalnym dominującym wzorcu dziedziczenia, zmiennej ekspresji i niepełnej penetracji. Dwie trzecie przypadków TSC jest wynikiem sporadycznych mutacji genetycznych, a nie dziedziczenia, ale ich potomstwo może odziedziczyć tę chorobę po nich. Obecne testy genetyczne mają trudności ze zlokalizowaniem mutacji u około 20% osób, u których zdiagnozowano chorobę. Jak dotąd została ona przypisana do dwóch loci genetycznych, TSC1 i TSC2.
TSC1 koduje białko hamartynę, znajduje się na chromosomie 9 q34 i został odkryty w 1997 roku. TSC2 koduje białko tuberynę, znajduje się na chromosomie 16 p13.3 i został odkryty w 1993 roku. TSC2 sąsiaduje z PKD1, genem zaangażowanym w jedną z form policystycznych chorób nerek (PKD). Duże delecje wpływające na oba geny mogą odpowiadać za 2% osób z TSC, u których w dzieciństwie rozwija się również PKD. TSC2 jest związany z cięższą postacią TSC. Różnica jest jednak subtelna i nie można jej wykorzystać do klinicznej identyfikacji mutacji. Szacuje się, że odsetek TSC spowodowanych przez TSC2 waha się od 55% do 80-90%.