Przewlekłe podawanie drisapersenu, 2'-OMe fosforotioanowego antysensownego oligonukleotydu oligonukleotyd (AON) myszom i małpom spowodowało akumulację w kanalikach nerkowych, z wtórnym zwyrodnieniem kanalików z wtórną degeneracją kanalików. Glomerulopatia wystąpiła u u obu gatunków z cechami specyficznymi dla gatunku. Zmiany kłębuszkowe u myszy charakteryzowały się postępującą akumulacją macierzy hialinowej, której towarzyszyła obecność amyloidu nerkowego, a następnie martwica brodawek. Wczesne zmiany zmiany obejmowały przerost i zwyrodnienie śródbłonka kłębuszkowego, ale przewlekły amyloid kłębuszkowy amyloidu kłębuszkowego i zmiany hialinowe u myszy okazały się być gatunkowo specyficzne. gatunkowo specyficzne. Za immunologicznym mechanizmem zmian kłębuszkowych u myszy myszy był wspierany przez wczesne zmiany zapalne, w tym zwiększoną ekspresję cytokin zapalnych i innych genów immunomodulujących w obrębie kory nerkowej, zwiększona stymulacja kory nerkowej, zwiększoną stymulację białka CD68 i ogólnoustrojowe podwyższenie Z kolei nerki małp, którym przewlekle podawano drisapersen, wykazywały mniejszą ekspresję cytokin zapalnych i innych genów immunosupresyjnych w korze nerkowej. przewlekle wykazywały mniej poważne zmiany kłębuszkowe charakteryzujące się zwiększoną liczbą komórek mezangialnych i zapalnych, przerostem komórek śródbłonka oraz podnabłonkowych i błoniastych złogów gęstych elektronowo, z ultrastrukturalnymi i i immunohistochemicznymi cechami dopełniacza i fragmentów związanych z dopełniaczem. fragmentów. Zmiany u małp przypominały typowe cechy glomerulopatii C3, stanu opisanego u ludzi i zwierząt doświadczalnych, który jest związany z dysregulacją alternatywnego szlaku dopełniacza. Zatem mechanizmy zapalne/immunologiczne wydają się krytyczne dla uszkodzenia kłębuszków nerkowych z gatunkową gatunkowo dla myszy i małp. Niższa obserwowana aktywność prozapalna u ludzi w porównaniu z myszami i małpami może odzwierciedlać niższe ryzyko uszkodzenia kłębuszków nerkowych u pacjentów u pacjentów otrzymujących terapię AON. --- TŁO: Dystrofia mięśniowa Duchenne'a jest spowodowana niedoborem dystrofiny i degradacją mięśni. mięśni i preferencyjnie dotyka chłopców. Pomijanie eksonów indukowane antysensownym poligonukleotydem umożliwia syntezę częściowo funkcjonalnej dystrofiny. funkcjonalnej dystrofiny. Zbadaliśmy skuteczność i bezpieczeństwo drisapersenu, a 2'-O-metylo-fosforotioanu antysensownego oligonukleotydu, podawanego przez 48 tygodni. METODY: W tym eksploracyjnym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu rekrutowaliśmy pacjentów płci męskiej (≥5 lat; czas do podniesienia się z podłogi ≤7 s) z dystrofią mięśniową Duchenne'a z 13 specjalistycznych ośrodków w dziewięciu krajach między 1 września 2010 r. i 12 września 2012 r. Wykorzystując wygenerowaną komputerowo sekwencję randomizacji losowo przydzielaliśmy pacjentów (2:2:1:1; wielkość bloku sześć; bez stratyfikacji) do drisapersenu w dawce 6 mg/kg lub placebo, z których każdy podawany był podskórnie i w sposób ciągły (raz w tygodniu) lub z przerwami (dziewięć dawek w ciągu 10 tygodni). Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana dystansu 6-minutowego marszu (6MWD) w 25. tygodniu u pacjentów w populacji z zamiarem leczenia, dla której dostępne były dane. Ocena bezpieczeństwa obejmowała monitorowanie czynności nerek, wątroby i układu krwiotwórczego oraz rejestrację zdarzeń niepożądanych. rejestrowanie zdarzeń niepożądanych. Badanie to zostało zarejestrowane na stronie ClinicalTrials.gov, numer NCT01153932. WYNIKI: Do badania zrekrutowano 53 pacjentów: 18 otrzymywało drisapersen w sposób ciągły, 17 otrzymywało drisapersen w sposób przerywany, a 18 otrzymywało placebo (łącznie w grupach grupy ciągłe i przerywane). W 25. tygodniu średnia 6MWD wzrosła o 31-5 m (SE 9-8) od wartości wyjściowej w przypadku ciągłego stosowania drisapersenu, ze średnią różnicą w zmianie od wartości wyjściowej o 35-09 m (95% CI 7-59 do 62-60; p=0-014) w porównaniu z placebo. My nie odnotowaliśmy różnicy w zmianach 6MWD w stosunku do wartości wyjściowej między przerywanym drisapersenem (średnia zmiana -0-1 [SE 10-3]) a placebo (średnia różnica 3-51 m [-24-34 do 31-35]) w 25. tygodniu. Najczęstsze zdarzenia niepożądane u pacjentów leczonych drisapersenem były reakcje w miejscu wstrzyknięcia (14 pacjentów otrzymujących drisapersen w sposób ciągły, 15 pacjentów otrzymujących drisapersen w sposób przerywany i sześciu pacjentów otrzymujących placebo) placebo) i zdarzenia nerkowe (13 w przypadku ciągłego podawania drisapersenu, 12 w przypadku przerywanego i siedem w przypadku placebo), z których większość stanowił subkliniczny białkomocz. białkomocz. Żadne ze zgłoszonych poważnych zdarzeń niepożądanych (jedno w przypadku leczenia ciągłego, dwa w przypadku leczenia przerywanego i dwa w przypadku placebo) spowodowało wycofanie się z badania. badania. INTERPRETACJA: Ciągła terapia drisapersenem przyniosła pewną korzyść w zakresie 6MWD w porównaniu z placebo w 25. tygodniu. placebo w 25. tygodniu. Wyniki dotyczące bezpieczeństwa są podobne do tych z poprzednich badań. Poprawa poruszania się w tej młodej populacji z wczesnym stadium dystrofii mięśniowej Duchenne'a dystrofią mięśniową Duchenne'a są zachęcające, ale muszą zostać potwierdzone w większych badaniach. badaniach. FINANSOWANIE: GlaxoSmithKline, Prosensa Therapeutics BV (spółka zależna Prosensa Holding NV). --- CEL PRZEGLĄDU: Najbardziej zachęcające ostatnie postępy dotyczące farmakologicznych w leczeniu dystrofii mięśniowej Duchenne'a (DMD). podsumowano. Nacisk kładziony jest na związki działające za dystrofiną, białkiem pozbawionym białka, którego brakuje w DMD, na szlaki komórkowe prowadzące do patologicznych konsekwencji. konsekwencji. Autor podkreśla postępy, które mogą mieć największy potencjał kliniczny w DMD. potencjał do zastosowania klinicznego w DMD. OSTATNIE ODKRYCIA: Modyfikacja transkryptów zmutowanego genu poprzez pomijanie eksonów doprowadziła do ekspresji skróconych dystrofin u pacjentów z DMD. Obecnie najbardziej obiecującymi obecnie najbardziej obiecującymi potencjalnymi lekami są pomijające egzony eteplirsen i drisapersen. drisapersen. Biglycan i SMTC1100 zwiększają ekspresję utrofiny. Związki modulujące receptor steroidowy receptora steroidowego VBP15 i tamoksyfen oraz specyficzne przeciwutleniacze wydają się obiecującymi lekami w terapii objawowej. obiecujące środki do leczenia objawowego. STRESZCZENIE: W ciągu ostatnich 18 miesięcy zaobserwowano silny wzrost liczby ekscytujących doniesień na temat nowych środków terapeutycznych dla DMD. Środki pomijające egzony zostały zostały dopracowane w celu poprawy dostarczania do tkanek i stabilności. Imponujące odkrycia dotyczące patogennych zdarzeń w sygnalizacji komórkowej ujawniły cele, które nieznane w kontekście DMD, umożliwiając w ten sposób podejście ograniczające zapalenie, zwłóknienie i martwicę. Celami są receptory hormonów jądrowych, NADPH-oksydazy i kanały Ca. Hamowanie NF-KB, transformującego czynnika wzrostu transformującego czynnika wzrostu alfa (TGF-α) i transformującego czynnika wzrostu beta (TGF-β)/produkcji lub działania miostatyny są również obiecującymi drogami w przeciwdziałaniu złożonej patogenezie DMD. patogenezie DMD. --- Dystrofia mięśniowa Duchenne'a (DMD) to postępujące, śmiertelne zaburzenie nerwowo-mięśniowe spowodowane brakiem białka dystrofiny z powodu mutacji genu dystrofiny. genu dystrofiny. Drisapersen jest oligonukleotydem 2'-O-metylo-fosforotioanowym zaprojektowany w celu pominięcia eksonu 51 w pre-mRNA dystrofiny, aby przywrócić ramkę odczytu mRNA. W badaniu oceniano bezpieczeństwo, tolerancję i farmakokinetykę drisapersenu po pojedynczym podaniu podskórnym u osób niechodzących. nieambulatoryjnych. Kwalifikującymi się pacjentami byli nieambulatoryjni chłopcy w wieku ⩾9 lat, poruszający się na wózkach inwalidzkich od ⩾1 do ⩽4 lat, z rozpoznaniem DMD wynikającym z mutacji korygowalnej leczeniem drisapersenem. przez leczenie drisapersenem. Zaplanowano cztery kohorty dawek (3, 6, 9 i 12 mg/kg), ale cele badania zostały osiągnięte przy dawce 9 mg/kg. Mniej niż proporcjonalny wykazano mniej niż proporcjonalny wzrost ekspozycji w zakresie dawek 3-9 mg/kg, chociaż analiza post Analiza post hoc wykazała, że proporcjonalność dawki była bardziej wykonalna w zakresie 3-6 mg/kg. zakres. Pojedyncze dawki drisapersenu wynoszące 3 i 6 mg/kg nie powodowały istotnych bezpieczeństwa lub tolerancji; jednak przy dawce 9 mg / kg wystąpiła gorączka i i przejściowe podwyższenie parametrów stanu zapalnego. Maksymalna tolerowana Maksymalna tolerowana dawka 6 mg / kg drisapersenu została zidentyfikowana do dalszej charakterystyki w w badaniach z zastosowaniem wielu dawek w populacji osób z DMD niebędących ambulantami.
Opisać mechanizm działania drisapersenu
Drisapersen jest oligonukleotydem 2'-O-metylo-fosforotioanowym zaprojektowanym do pomijania eksonu 51 w pre-mRNA dystrofiny w celu przywrócenia ramki odczytu mRNA. Ma on potencjał w leczeniu dystrofii mięśniowej Duchenne'a.