CEL: Zespół Pendreda to związek między wrodzoną głuchotą neurosensoryczną głuchotą i wolem z nieprawidłowym wydzielaniem jodków po prowokacji nadchloranem nadchloranu, co wskazuje na defekt organizacji jodków. Chociaż zespół Pendreda Pendreda może powodować do 7,5% wszystkich przypadków wrodzonej głuchoty, molekularne podstawy molekularne podstawy związku między utratą słuchu a defektem organifikacji tarczycy pozostają nieznane. tarczycy pozostają nieznane. Zdecydowaliśmy się zbadać rolę peroksydazy tarczycowej peroksydazy tarczycy (TPO) jako defektu genetycznego w zespole Pendreda. PROJEKT: Wysoce informacyjna zmienna liczba powtórzeń tandemowych (VNTR), zlokalizowana 1,5 kb kb za eksonem 10 genu TPO, wykorzystano do poszukiwania powiązań genetycznych w wielu rodzeństwach dotkniętych zespołem Pendreda. PACJENCI: Siedem rodzin zostało zrekrutowanych z Wielkiej Brytanii, każda z co najmniej dwoma dotkniętych członków. Zbadaliśmy również dużą izraelską rodzinę wsobną z dwoma dotkniętych chorobą i pięciorgiem dzieci nie dotkniętych chorobą. POMIARY: Osobnikom przypisano status dotkniętych chorobą na podstawie charakterystyczne cechy kliniczne zespołu Pendreda, a mianowicie obecność wrodzony niedosłuch odbiorczy i pojawienie się we wczesnym okresie życia wola. wole. Dodatkowo, co najmniej jeden dotknięty chorobą członek każdego z rodzeństwa miał charakterystyczny dodatni wynik testu wydzielania nadchloranu (Morgans & Trotter, 1958). Amplifikacja PCR genomowego DNA w TPO VNTR umożliwiła przypisanie genotypów do każdego osobnika i obliczenie dwupunktowego wyniku LOD. WYNIKI: W sześciu z dziewięciu analizowanych rodzeństw znaleźliśmy obowiązkową rekombinację między TPO a zespołem Pendreda. Niekomplementarność obserwowana u dotkniętych rodziców z chorym potomstwem wykluczył TPO w chorym rodzeństwie z genotypem genotypem i wspiera hipotezę jednorodności genetycznej dla zespołu Pendreda. Pendreda. W przypadku dwóch rodzeństw nie można było wykluczyć mutacji genu TPO jako przyczyny zespołu Pendreda. jako przyczynę zespołu Pendreda. WNIOSKI: Dane te sugerują, że defekty w locus peroksydazy tarczycowej na chromosomie 2 na chromosomie 2 nie są główną przyczyną zespołu Pendreda. --- Zespół Pendreda to połączenie wrodzonego niedosłuchu zmysłowo-nerwowego i wady organifikacji jodu defektu organifikacji jodu prowadzącego do dodatniego wyniku testu nadchloranowego i wola. Chociaż jest to najczęstsza postać zespołowego ubytku słuchu, zmienny kliniczna przyczynia się do trudności w postawieniu diagnozy. Identyfikacja Identyfikacja genu choroby (PDS) skłania do ponownej oceny zespołu w celu aby zidentyfikować możliwe wskazówki do postawienia diagnozy. W tym celu w trzech włoskich rodzinach z klinicznymi cechami zespołu Pendreda, analizie molekularnej towarzyszyły pełne badania kliniczne, biochemiczne i radiologiczne. badanie radiologiczne. Stwierdzono korelację między genotypem a fenotypem u jedynego pacjenta z powiększeniem akweduktu przedsionkowego i przewodu i woreczka endolimfatycznego w rezonansie magnetycznym. Pacjent ten był złożoną heterozygotą dla delecji w eksonie 10 PDS (1197delT, FS400) i nowej insercji w eksonie 19 (21delT, FS400). insercji w eksonie 19 (2182-2183insG, Y728X). Niniejsze badanie po raz po raz pierwszy wartość połączenia badań klinicznych/radiologicznych i genetycznych badań w diagnostyce zespołu Pendreda. Pozytywny wynik testu wydzielania nadchloranu nadchloranu i wady rozwojowe błędnika błoniastego dobrze pasują do w hormonogenezie tarczycy i utrzymaniu homeostazy endolimfy. utrzymanie homeostazy endolimfy. --- WPROWADZENIE: Zespół Pendreda (PS) jest chorobą dziedziczoną autosomalnie recesywnie. chorobą dziedziczoną autosomalnie recesywnie. Jego rozpoznanie wymaga identyfikacji klasycznej triady objawów, w tym objawów, w tym niedoczulicy, wola tarczycy i defektu organifikacji jodu w tarczycy, co może prowadzić do zaburzeń czynności tarczycy. w tarczycy, co może prowadzić do zaburzeń czynności tarczycy w postaci niedoczynności tarczycy. niedoczynności tarczycy. SP towarzyszą anomalie anatomiczne. Celem jest ocena układu słuchu i równowagi oraz analiza struktury ucha wewnętrznego, a także ocena funkcji a także ocena funkcji i struktury tarczycy. tarczycy. MATERIAŁ I METODY: Do badań zakwalifikowano 4 rodziny, 7 osób z PS, łącznie 12 osób. z PS, łącznie 12 osób. U wszystkich pacjentów przeprowadzono wywiad w postaci ankiety i badania laryngologicznego. ankiety oraz badanie laryngologiczne. Następnie audiometrię tonalną, mowy i impedancyjną oraz badanie odpowiedzi pnia mózgu. pnia mózgu. Przeprowadzono również badanie ENG. Pacjenci z ubytkiem słuchu zostali poddani rezonans magnetyczny kości skroniowej. Dla całej grupy oznaczono poziomy hormonów tarczycy i organifikacji jodu w tarczycy stwierdzonej w teście z nadchloranem potasu, a także USG i scyntografię. nadchloranem potasu, a także wykonano USG i scyntografię. WYNIKI: W badaniu audiologicznym w 3 przypadkach stwierdzono głuchotę, w 2 przypadkach głęboki niedosłuch, a w 2 głęboki niedosłuch. w 2 przypadkach głęboki niedosłuch i w 2 łagodny niedosłuch. W grupie 2 pacjentów niedosłuch miał charakter mieszany. W ocenie radiologicznej warg sromowych anomalie anatomiczne pod postacią poszerzenia przedsionkowego przewodu przedsionkowego i worka endolifatycznego, natomiast u 3 pacjentów anomalie dotyczyły również dotyczyły również struktury kanału ślimakowego i półkolistego. Badanie endokrynologiczne wykazało niedoczynność tarczycy u 5, jej subkliniczną postać u 1, rozlane wole tarczycy u 4. wole tarczycy w 4 przypadkach i wole guzkowe tarczycy w 2 przypadkach. WNIOSKI: Kompleksowa ocena kliniczna: endokrynologiczna i audiologiczna, wraz z diagnostyką radiologiczną, wsparta badaniami molekularnymi genu SLC26A4 są procedurami niezbędnymi do pełnego i dokładnego rozpoznania PS i EVAS. --- Niedosłuch odbiorczy i wole są częstymi cechami zespołu Pendreda. zespół Pendreda. Rozpoznanie kliniczne zespołu Pendreda pozostaje trudne z powodu z powodu braku czułości i swoistości objawów tarczycy. Identyfikacja identyfikacja PDS jako genu sprawczego umożliwiła badania molekularne i i umożliwiła ponowną ocenę zespołu w celu zidentyfikowania potencjalnych cech diagnostycznych. diagnostycznych. Niniejszy raport przedstawia kliniczne i genotypowe wyniki badań 30 francuskich rodzin, u których postawiono diagnozę zespołu Pendreda. Dwadzieścia siedem rodzin miało co najmniej jeden zmutowany allel. Zidentyfikowano 28 różnych zidentyfikowano dwadzieścia osiem różnych mutacji, z których 11 nie było wcześniej opisywanych. Głównymi Głównymi cechami klinicznymi były: wczesna utrata słuchu, fluktuacje w zakresie podczas ewolucji głuchoty oraz obecność powiększonego akweduktu przedsionkowego. --- CEL: Zespół Pendreda (PS) charakteryzuje się powiązaniem niedosłuch czuciowo-nerwowy (SNHL) i częściowy defekt organifikacji jodków na poziomie tarczycy. tarczycy. Jest on spowodowany mutacjami w genie SLC26A4. Kodowane białko transmembranowe, zwane pendryną, może transportować chlorki i inne aniony. chlorek i inne aniony. PROJEKT: Celem niniejszego badania było scharakteryzowanie rodziny z PS, która wykazuje silną wewnątrzrodzinną zmienność fenotypową, w tym atrofię nerek u jednego z członków. u jednego z członków. Wiek wystąpienia choroby był znacząco różny u wszystkich trojga rodzeństwa chorego rodzeństwa, w zakresie od 2 do 21 lat dla zmian tarczycy i od 1,5 do 11 lat dla SNHL. METODY: U chorego rodzeństwa przeprowadzono badania kliniczne i genetyczne. Aktywność Aktywność funkcjonalną nowo odkrytej duplikacji badano metodą fluorymetryczną w ludzkiej linii komórek nerkowych (HEK293 Phoenix), w której białko było nadeksprymowane. nadeksprymowane. WYNIKI: U wszystkich trojga rodzeństwa stwierdzono heterozygoty złożone dla mutacji missense mutacji missense (1226G>A, R409H) i dla nowej duplikacji 11 bp (1561_1571CTTGGAATGGC, S523fsX548). Ta ostatnia mutacja tworzy przesunięcie ramki prowadzące do utraty całej domeny karboksy-końca. Badania funkcjonalne tego mutanta wykazały upośledzony transport chlorków i jodków, gdy w komórkach HEK 293 Phoenix, w porównaniu z pendryną typu dzikiego. WNIOSKI: W rodzinie z zespołem Pendreda znaleziono nową duplikację 11 bp. wykazując dużą wewnątrzrodzinną zmienność fenotypową. Upośledzony przezbłonowy transport anionowy zmutowanego białka SLC26A4 wykazano w badaniach funkcjonalnych z wykorzystaniem heterologicznego systemu komórkowego. --- Chociaż podręcznikowym poglądem na zespół Pendreda jest autosomalny recesywny stan charakteryzujący się głuchotą i wolem. charakteryzujący się głuchotą i wolem, coraz bardziej oczywiste jest, że nie wszyscy tacy pacjenci prezentują ten klasyczny obraz kliniczny. Wady rozwojowe ucha wewnętrznego, w szczególności powiększenie akweduktu przedsionkowego, są powszechne w zespole Pendreda. w zespole Pendreda, a mutacje w genie PDS (zespół Pendreda) zostały u pacjentów z głuchotą i poszerzeniem akweduktu przedsionkowego, bez innych cech zespołu Pendreda. tylko bez innych cech zespołu Pendreda. Ponieważ jest to najczęstsza radiologiczna wada rozwojowa ślimaka u pacjentów z głuchotą, zbadaliśmy, jaki odsetek takich przypadków był spowodowany mutacją genu PDS. Oceniliśmy 57 pacjentów skierowanych z radiologicznymi dowodami powiększenia akweduktu przedsionkowego, na podstawie wywiadu, badania klinicznego, testu wydzielania nadchloranu i analizy molekularnej analizę molekularną locus PDS. Czterdziestu jeden pacjentów (72%) miało jednoznaczne dowody na zespół Pendreda. zespołu Pendreda. Znalezienie pojedynczej heterozygotycznej mutacji w genie PDS w kolejnych ośmiu było silnie sugerujące krytyczną rolę pendryny, produktu białkowego genu PDS. produktu białkowego genu PDS, w generowaniu powiększonych przedsionkowych akweduktów w co najmniej 86% (49/57 przypadków) pacjentów z tą radiologiczną wadą rozwojową. radiologiczną. Postawienie diagnozy zespołu Pendreda może być trudne, szczególnie w pojedynczych przypadkach. Wole jest niestałym objawem, a test wydzielania a test wydzielania nadchloranu, choć pomocny, ma wartość diagnostyczną tylko wtedy, gdy jest nieprawidłowy. nieprawidłowe. Powiększenie akweduktu przedsionkowego należy uznać za najbardziej prawdopodobną postać zespołu Pendreda. najbardziej prawdopodobną postać zespołu Pendreda i powinno skłaniać do szczegółowego badanie tej możliwości diagnostycznej. Zespół Pendreda może być odtąd zostać ponownie scharakteryzowany jako głuchota z powiększeniem akweduktu przedsionkowego, co czasami wiąże się z wolem. --- Zespół Pendreda jest autosomalnym zaburzeniem recesywnym, charakteryzującym się głuchotą głuchotą zmysłowo-nerwową, wolem i częściowym defektem organizacji jodków. Jest jest spowodowany mutacjami biallelicznymi w genie SLC26A4, który koduje pendrynę, wielofunkcyjny wymiennik anionów. wielofunkcyjny wymiennik anionowy. Na poziomie ucha wewnętrznego pendryna jest jest ważna dla tworzenia normalnego składu endolimfy i utrzymania potencjału ślimakowego. W tarczycy pendryna ulega ekspresji w błonie komórek pęcherzykowych tarczycy i wydaje się być zaangażowana w pośredniczy w wypływie jodków do światła i/lub utrzymaniu pH pęcherzyków. Rozwój wola i niedoczynność tarczycy różnią się u osób dotkniętych chorobą i wydają się częściowo i wydają się być częściowo zależne od spożycia jodków w pożywieniu. W nerkach pendryna funkcjonuje jako wymiennik chlorkowo-węglanowy. Wyjaśnienie molekularnych molekularnych zespołu Pendreda i funkcji pendryny dostarczyło nieoczekiwanych nowe spojrzenie na patofizjologię ucha wewnętrznego, syntezę hormonów tarczycy i wymiany chlorków/węglanów w nerkach. --- Długoterminowe dane dotyczące progów słuchu w zależności od wieku, w tym nieliniowa analiza regresji regresji dla 12 kolejnych pacjentów z zespołem Pendred. Diagnoza kliniczna kliniczna zespołu Pendreda została potwierdzona przez analizę mutacji genu PDS w 11 z 11 badanych przypadków. Ostatnie badania obrazowe kości skroniowych u siedmiu z tych 12 pacjentów wykazało poszerzone akwedukty przedsionkowe w każdym przypadku. Diagnostyczny test nadchloranowy był ujemny u jednego pacjenta, ale ten test był dodatni pozytywny u jej chorej siostry. Analiza mutacji genu PDS u tych pacjentów potwierdziła, że zespół Pendreda jest zaburzeniem monogenetycznym. Postępujący niedosłuch zmysłowo-nerwowy i poszerzone akwedukty przedsionkowe są charakterystycznymi cechami zespołu Pendreda. charakterystycznymi cechami zespołu Pendreda, co daje możliwość zdiagnozować klinicznie zespół Pendreda w ciągu pierwszych kilku lat życia, jak ostatnio niedawno zasugerowano w opisie przypadku (Cremers et al., Progressive sensorineural hearing loss and a widend vestibular aqueduct in Pendred syndrome, Arch. Otolaryngol. 124 (1998) 501-505). Analiza mutacji zaangażowanego genu może być wykorzystana do potwierdzenia diagnozy klinicznej. --- Zespół Pendreda, dziedziczony jako cecha autosomalna recesywna, jest chorobą, która wrodzony niedosłuch zmysłowo-nerwowy i wole, z pozytywnym wynikiem w teście wydzielania nadchloranu. Zespół Pendreda wynika z różnych mutacji w genie PDS/SLC26A4, które powodują produkcję nieprawidłowego białka pendryny. białka. Na całym świecie zgłoszono ponad 90 mutacji w genie PDS/SLC26A4. na całym świecie. Niedawne badanie 26 koreańskich pacjentów ze stosunkowo wysoką częstotliwością (65%) zmutowanego genu PDS/SLC26A4 wykazywało niesyndromiczną głuchotę i powiększony akwedukt przedsionkowy. Opisujemy dwóch pacjentów z charakterystykę typowego zespołu Pendreda, 26-letnią kobietę i 61-letniego mężczyzn, którzy byli homozygotyczni dla wcześniej opisanej mutacji missense, H723R (histydyna 723 arginina) w genie PDS/SLC26A4. --- Zespół Pendreda jest zaburzeniem dziedziczonym autosomalnie recesywnie. Obligatoryjnymi są głęboka głuchota w dzieciństwie i wadliwe organiczne wiązanie jodu w tarczycy. jodu w tarczycy. W związku z tym częstym objawem jest wole. Hipoplazja ślimaka jest kolejną cechą. Niedawno zidentyfikowano gen zespołu Pendreda. Pendreda. Opisujemy chłopca, u którego niedosłuch odbiorczy w obu uszach w wieku 3 lat i 3 miesięcy do ponad 100 dB w wieku 4 lat i 3 miesięcy. ponad 100 dB w wieku 4 lat i 4 miesięcy. Utrata ta była poprzedzona historią historia medyczna postępującego ubytku słuchu. Postępujący charakter ubytku postępujący charakter ubytku słuchu zmotywował do poszukiwania przyczyny. Stwierdzono dysplazję ślimaka i poszerzony przedsionek. i poszerzony akwedukt przedsionkowy. Wyniki testów czynności tarczycy były prawidłowe, ale pacjent miał podwyższony poziom tyreoglobuliny. Rozpoznanie zespołu Pendreda została potwierdzona przez pozytywny wynik testu na nadchloran potasu nadchloran potasu, wskazujący na wadliwe organiczne wiązanie jodu w tarczycy. tarczycy. Możliwe, że poszerzony akwedukt przedsionkowy był odpowiedzialny za wzrost upośledzenia słuchu. Oprócz zespołu branchio-otorenalnego zespół Pendreda jest jedyną znaną chorobą genetyczną z poszerzonym akweduktem przedsionkowym. z poszerzonym akweduktem przedsionkowym. Jeśli dziecko ma postępującą głuchotę czuciowo-nerwową i poszerzony akwedukt przedsionkowy, należy rozważyć diagnozę zespołu Pendreda. Zespół Pendreda. Poszerzony akwedukt przedsionkowy może pomóc w wyjaśnieniu patofizjologiczną utratę słuchu w tych genetycznych typach głuchoty w dzieciństwie. głuchota w dzieciństwie. --- Zespół Pendreda jest autosomalnym zaburzeniem recesywnym charakteryzującym się wrodzoną głuchotą czuciowo-nerwową. głuchotą czuciowo-nerwową, wolem i upośledzoną organizacją jodków. Jest on spowodowany przez mutacje w genie PDS. Większość opublikowanych badań mutacji dotyczyła populacji zachodnich. W tym badaniu zbadaliśmy kliniczną i molekularną 16 osób dotkniętych chorobą w 6 niespokrewnionych rodzinach z Tajlandii. tajskich rodzinach. Spośród wszystkich osób dotkniętych zespołem, 100% (16/16) miało obustronną głuchotę, 68,8% (11/16) wole i 25% (4/16) niedoczynność tarczycy. Pęcherzykowy rak tarczycy i gruczolaka z komórek Hürthle'a stwierdzono u dotkniętych chorobą członków rodziny, podnosząc zwiększone ryzyko raka tarczycy u pacjentów z zespołem Pendreda. pacjentów. Analiza sekwencji całego regionu kodującego genu PDS z powodzeniem zidentyfikowała wszystkie 12 zmutowanych alleli w tych 6 rodzinach. Te 12 zidentyfikowanych zmutowanych alleli stanowiło 6 różnych mutacji, w tym 3 mutacje miejsca splice splicingu (IVS4-1G>A, IVS7-2A>G, IVS9- 1G>A), jedną mutację przesunięcia ramki (1548insC) i 2 mutacje missense (T67S, H723R). Osiem z 12 mutacji stanowiły IVS7- 2A>G i 1548insC, z których każda była obecna w 4 różnych allelach w naszej badanej grupie. Identyfikacja tych dwóch częstych mutacji PDS ułatwi diagnostykę molekularną zespołu Pendreda w populacjach tajskich. tajskich populacjach. Ponadto, trzy nowo zidentyfikowane mutacje, T67S, IVS4-1G>A i IVS9-1G>A, nie zaobserwowano u 50 niespokrewnionych zdrowych tajskich osób kontroli. --- Zespół Pendreda jest autosomalnym recesywnym zaburzeniem charakteryzującym się niedosłuchem odbiorczym i dyshormonogenezą tarczycy. Jest on spowodowany przez mutacje w genie PDS/SLC26A4 (OMIM 605646) kodującym pendrynę. Niedoczynność tarczycy w zespole Pendreda może być - choć rzadko - obecna od urodzenia i dlatego jest diagnozowana poprzez badania przesiewowe noworodków. Celem naszego badania było zidentyfikowanie pacjentów z zespołem Pendreda wśród historycznej kohorty pacjentów z wrodzoną niedoczynnością tarczycy (CH) zidentyfikowanych w badaniach przesiewowych noworodków oraz znalezienie ich mutacji w genie PDS/SLC26A4. Przebadaliśmy 197 czeskich kaukaskich dzieci z CH wykrytych w badaniach przesiewowych noworodków między latami 1985 i 2005. Diagnoza kliniczna zespołu Pendreda została postawiona na podstawie laboratoryjnych i sonograficznych objawach dyshormonogenezy tarczycy w połączeniu z niedosłuchem odbiorczym. U osób, u których klinicznie zdiagnozowano zespół Pendreda Pendreda, zsekwencjonowaliśmy wszystkie eksony i granice ekson-intron genu PDS/SLC26A4 genu PDS/SLC26A4. Utrata słuchu występowała u 10/197 dzieci z CH wykrytym w badaniach przesiewowych. Spośród z nich, troje spełniało kryteria diagnostyczne zespołu Pendreda. Dwóch pacjentów było heterozygotami złożonymi dla mutacji PDS/SLC26A4: pacjent 1 był nosicielem mutacji c.2089+1G>A / c.3G>C, a pacjent 2 nosił p.Tyr530His / p.Val422Asp. Dwie z cztery zidentyfikowane mutacje były nowe (c.3G>C u pacjenta 1 i p.Val422Asp u pacjenta 2). 2). Trzeci pacjent był wolny od mutacji w genie PDS/SLC26A4, reprezentujący fenokopię. Podsumowując, nasze wyniki wskazują na rzadkość występowania zespołu Pendreda jako przyczyny CH. Identyfikacja dwóch nowych mutacji rozszerza spektrum mutacji w genie PDS/SLC26A4 i podkreśla ich znaczną heterogenność alleliczną. wyraźną heterogenność alleliczną. --- TŁO: Zespół Pendreda jest autosomalną chorobą recesywną, która klasycznie charakteryzuje się klasycznie charakteryzuje się niedosłuchem odbiorczym i powiększeniem tarczycy. tarczycy. Gen SLC26A4/PDS dla zespołu Pendreda został zlokalizowany przez analizę sprzężeń na chromosomie 7q31. Białko to ulega ekspresji w uchu wewnętrznym, tarczycy, gruczole tarczowym i tarczycy. uchu wewnętrznym, tarczycy, nerkach i łożysku. Analiza funkcjonalna w oocytach Xenopus laevis oocytach Xenopus laevis wykazała, że działa ono jako wymiennik jodek/chlorek i chlorek/formian. wymiennik. METODA: Każdy z eksonów i flankujących regionów splicingowych genu SLC26A4/PDS analizowano przez bezpośrednie sekwencjonowanie. WYNIKI: W zaangażowanej rodzinie można było wykryć dwie heterozygotyczne mutacje które w połączeniu powodują utratę słuchu i głuchotę. WNIOSEK: Ze względu na rodzinne podłoże utraty słuchu i zaburzeń tarczycy tarczycy uzasadnione jest przeanalizowanie genu PDS pod kątem mutacji, aby wcześnie mieć możliwość opieki medycznej nad rozwojem językowym poprzez aparat słuchowy lub implantację implantację CI.
Jakie są główne cechy kliniczne zespołu Pendreda?
Zespół Pendreda jest autosomalnym recesywnym zaburzeniem charakteryzującym się wrodzoną głuchotą zmysłowo-nerwową, wolem i upośledzoną organizacją jodków.