TŁO I CELE: Opikapon jest nowym inhibitorem inhibitor katechol-O-metylotransferazy (COMT). Celem tego badania było porównanie profilu farmakokinetycznego lewodopy w ciągu dnia pod wpływem inhibicji COMT po podaniu wielokrotnych dawek opikaponu lub jednoczesnego podawania z entakaponem. podawanie z entakaponem. METODY: Randomizowane, podwójnie zaślepione, zrównoważone pod względem płci badanie w grupach równoległych zostało przeprowadzono w 4 grupach po 20 zdrowych osób. Cztery osoby w każdej grupie otrzymywały placebo przez cały czas trwania badania. Szesnaście osób w jednej grupie otrzymywało placebo raz dziennie przez 11 dni, a w dniu 12, 200 mg entakaponu jednocześnie z każdą dawką lewodopy/karbidopy (trzy razy w odstępie 5 godzin). Szesnaście osób w każdej z pozostałych trzech grup otrzymywało odpowiednio 25, 50 i 75 mg opikaponu raz na dobę przez 11 dni, a w dniu 12 placebo jednocześnie z każdą dawką lewodopy/karbidopy. WYNIKI: Minimalne stężenie lewodopy w osoczu (Cmin) dla każdej dawki lewodopy/karbidopy i dla średniej wszystkich dawek lewodopy/karbidopy znacznie wzrosło w przypadku wszystkich aktywnych metod leczenia (entakapon i opikapon) w porównaniu z grupą kontrolną (placebo), z wartościami wahającymi się od 1,7-krotności (200 mg entakaponu) do 3,3 razy (75 mg opikaponu). Nie stwierdzono różnicy statystycznej lewodopy (ocenianej na podstawie maksymalnego obserwowanego stężenia w osoczu (Cmax)). stężenia w osoczu (Cmax)) pomiędzy wszystkimi aktywnymi terapiami a placebo. A znaczące zwiększenie stopnia ekspozycji ogólnoustrojowej na lewodopę (ocenianej na podstawie krzywej stężenie-czas (AUC)) wystąpił przy wszystkich terapiach opikaponem w stosunku do placebo. w stosunku do placebo. Nie stwierdzono różnicy statystycznej dla AUC lewodopy, gdy entakaponu w porównaniu z placebo. W porównaniu z entakaponem, opikapon w dawkach 50 i 75 mg mg opikaponu obserwowano istotny wzrost AUC lewodopy. Wszystkie aktywne znacząco hamowały zarówno szczyt (oceniany przez Emax), jak i zakres (oceniane na podstawie krzywej efekt-czas (AUEC)) aktywności COMT w stosunku do placebo. W porównaniu z entakaponem, wszystkie terapie opikaponem znacząco zmniejszyły zakres (AUEC) aktywności COMT ze względu na długotrwały i trwały efekt. długotrwałym i utrzymującym się efektem. Profil tolerancji był korzystny dla wszystkich aktywnych terapii. leczenia. WNIOSEK: Opicapone, nowy inhibitor COMT trzeciej generacji, w porównaniu do entakaponu, zapewnia lepszą odpowiedź na biodostępność lewodopy związaną z bardziej wyraźnym, długotrwałym i utrzymującym się hamowaniem COMT. Profil tolerancji profil tolerancji był korzystny. Na podstawie wyników przedstawionych w tym badaniu i wraz z wcześniejszymi badaniami farmakologicznymi, przewiduje się, że że terapia wspomagająca opikaponem w dawkach 25 i 50 mg zapewni zwiększenie dostępności lewodopy, co przełoży się na korzyści kliniczne dla pacjentów z chorobą Parkinsona. dla pacjentów z chorobą Parkinsona. --- TŁO I CELE: Opikapon jest nowym inhibitorem katechol-O-metylotransferazy (COMT). Celem tego badania była ocena tolerancji, farmakokinetyki (w tym wpływu żywności) i farmakodynamiki (wpływ na aktywność COMT) po pojedynczych dawkach doustnych COMT) po pojedynczych doustnych dawkach opikaponu u młodych zdrowych mężczyzn ochotników. METODY: Pojedyncze wzrastające doustne dawki opikaponu (10, 25, 50, 100, 200, 400, 800 i 1200 mg) podawano ochotnikom. i 1200 mg) podawano ośmiu grupom po osiem osób na grupę (dwie osoby pacjentów randomizowanych do placebo i sześciu pacjentów do opikaponu), w ramach podwójnie ślepej próby, z randomizacją i kontrolą placebo. W dodatkowej grupie 12 osób, pojedynczą dawkę 50 mg opikaponu podawano dwukrotnie, raz na czczo przez noc i raz z wysokotłuszczowym, wysokokalorycznym posiłkiem. WYNIKI: Opikapon był dobrze tolerowany we wszystkich badanych dawkach. Zakres ekspozycji ogólnoustrojowej (pole pod krzywą stężenia w osoczu i maksymalne stężenie w osoczu) na opikapon. stężenie w osoczu) na opikapon i metabolity wzrastał w sposób w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki i wykazywał spadek po jednoczesnym spożyciu wysokotłuszczowego i wysokokalorycznego posiłku. Pozorny końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji opikaponu wynosił 0,8-3,2 h. Siarczanowanie wydawało się być głównym szlakiem metabolicznym opikaponu. dla opikaponu, a zarówno opikapon, jak i główny siarczanowany metabolit są prawdopodobnie wydalane drogą żółciową. Maksymalne hamowanie COMT przez opikapon było zależne od dawki zależna od dawki, wahała się od 36,1% (10 mg) do 100% (200 mg i więcej) i osiągnęła istotność statystyczną we wszystkich badanych dawkach. Długi czas trwania inhibicji COMT przez opikapon był jednak niezależny od przyjętej dawki. Obserwowany okres półtrwania zahamowania COMT wywołanego opikaponem w ludzkich erytrocytach erytrocytach wynosił 61,6 h (odchylenie standardowe [SD] = 37,6 h), co odzwierciedla podstawowy proces dysocjacji z proces dysocjacji z kinetyczną stałą szybkości wynoszącą 3,1 × 10(-6) s(-1) (SD = 1,9 × 10(-6) s(-1)). Taki proces wypada dobrze w porównaniu z szacowaną stała szybkości dysocjacji (k(off)) kompleksu molekularnego COMT-opikapon (k(off) = 1,9 × 10(-6) s(-1)). WNIOSKI: Opikapon był dobrze tolerowany i wykazywał kinetykę proporcjonalną do dawki. kinetykę proporcjonalną do dawki. Opikapon wykazywał wyraźne i trwałe hamowanie aktywności rozpuszczalnej COMT w erytrocytach. erytrocytów. Na podstawie obserwacji, że okres półtrwania inhibicji COMT jest niezależny od dawki i odzwierciedla podstawowy proces kinetyczny, który jest zgodny z k proces, który jest zgodny z wartością k(off) kompleksu COMT-opikapon, proponujemy, aby utrzymujące się hamowanie COMT, daleko poza obserwowalnym punktem klirensu krążącego leku, wynika z długiego czasu przebywania odwracalnego kompleksu utworzonego między COMT i opikaponem. Ogólnie rzecz biorąc, te obiecujące wyniki stanowią podstawę do dalszego rozwoju klinicznego opikaponu. --- CEL: Niniejsze badanie miało na celu ocenę wpływu opikaponu, inhibitora trzeciej generacji inhibitora katechol-O-metylotransferazy nitrokatecholowej (COMT) na ogólnoustrojową i centralną biodostępność 3,4-dihydroksy-l-fenyloalaniny (lewodopy) i powiązanych metabolitów u małp cynomolgus. METODY: Czterem małpom wszczepiono kaniule prowadzące do sond mikrodializy, w istocie czarnej, prążkowiu grzbietowym i korze przedczołowej, randomizowano w dwóch grupach, które otrzymywały, w układzie krzyżowym, nośnik lub 100 mg/kg opikaponu przez 14 dni. Dwadzieścia trzy godziny po ostatnim podaniu nośnika lub opikaponu, zwierzętom podawano lewodopę/benserazyd (12/3 mg/kg). Pozakomórkowy dializat i próbki krwi pobierano przez 360 minut (w odstępach 30-minutowych) odstępach czasu) w celu oznaczenia aktywności katecholamin i COMT. WYNIKI: Opikapon 2-krotnie zwiększał ogólnoustrojową ekspozycję na lewodopę, nie zmieniając wartości Cmax wartości Cmax i zmniejszał zarówno ekspozycję na 3-O-metylodopę (3-OMD), jak i wartości Cmax o 5-krotnie. Zmianom tym towarzyszyło ∼76-84% zmniejszenie aktywności COMT w erytrocytach. w erytrocytach. W prążkowiu grzbietowym i istocie czarnej opikapon zwiększał ekspozycję na lewodopę odpowiednio 1,7- i 1,4-krotnie, zmniejszając ekspozycję na 3-OMD odpowiednio 5- i 7-krotnie. Ekspozycja na DOPAC była zwiększona 4-krotnie w istocie czarnej. nigra. W korze przedczołowej opikapon zwiększał ekspozycję na lewodopę i i obniżał poziom 3-OMD odpowiednio 2,3- i 2,4-krotnie. WNIOSKI: Opikapon zachowywał się jak długo działający inhibitor COMT, który znacznie zwiększał ogólnoustrojową i centralną biodostępność lewodopy. Opicapone jest silnym kandydatem do zaspokojenia niezaspokojonego zapotrzebowania na inhibitory COMT, które prowadzą do bardziej trwałego lewodopy u pacjentów z chorobą Parkinsona. --- CELE: Celem tego badania była ocena tolerancji, farmakokinetyki i efektu hamującego hamujący wpływ na rozpuszczalną w erytrocytach katechol-O-metylotransferazę (S-COMT) po podaniu wielokrotnych dawek opikaponu. METODY: Do tego randomizowanego, kontrolowanego placebo badania z podwójnie ślepą próbą włączono zdrowych mężczyzn, którzy otrzymywali raz dziennie placebo lub opikapon w dawkach 5, 10, 20 lub 30 mg przez 8 dni. WYNIKI: Opikapon był dobrze tolerowany. Jego ekspozycja ogólnoustrojowa wzrastała w sposób w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki z pozornym końcowym okresem półtrwania wynoszącym Głównym szlakiem metabolicznym była siarczanizacja. Metabolity opikaponu odzyskane w moczu stanowiły mniej niż 3% podanej ilości opikaponu. sugerując, że żółć jest prawdopodobnie główną drogą wydalania. Maksimum inhibicja S-COMT (Emax) wahała się od 69,9% do 98,0% po podaniu ostatniej dawki opikaponu. opikaponu. Indukowane opikaponem hamowanie S-COMT wykazywało okres półtrwania przekraczający 100 godzin. 100 h, który był niezależny od dawki i znacznie dłuższy niż ekspozycja na lek w osoczu. Taki okres półtrwania przekłada się na przypuszczalną stałą szybkości, która jest porównywalna z szacowaną stałą szybkości dysocjacji kompleksu COMT-opopapon kompleksu COMT-opikapon. WNIOSEK: Pomimo krótkiego okresu półtrwania w fazie eliminacji, opikapon znacznie i trwale hamował aktywność S-COMT erytrocytów, dzięki czemu nadawał się do stosowania raz na dobę. dziennego schematu leczenia. --- CEL: Opikapon (OPC) jest nowym inhibitorem O-metylotransferazy katecholowej (COMT) inhibitor do stosowania jako terapia wspomagająca u pacjentów leczonych lewodopą z Parkinsona. Celem tego badania była ocena wpływu umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę (PK) i farmakodynamikę (PD; wpływ na aktywność COMT) OPC. METODY: Otwarte, prowadzone w grupach równoległych badanie z udziałem pacjentów (n = 8) z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (Child-Pughugh). upośledzeniem czynności wątroby (kategoria B wg Child-Pugh, wynik od 7 do 9) i dopasowanych zdrowych (n = 8, kontrola) z prawidłową czynnością wątroby. Wszyscy badani otrzymali pojedynczą dawkę doustną 50 mg OPC, ze stężeniem opikaponu w osoczu i moczu i jego metabolitów mierzone do 72 godzin po podaniu dawki, w tym aktywność rozpuszczalnej COMT (S-COMT). Jednokierunkowa analiza wariancji (ANOVA) została wykorzystana do porównania głównych parametrów PK i PD między grupami. Oszacowania punktowe (PE) średnich geometrycznych geometrycznych (GMR) i odpowiadających im 90% przedziałów ufności (90%CI) dla stosunek pacjentów z wątrobą / grupą kontrolną każdego parametru obliczono i porównano z przedziałem referencyjnym (80-125%). WYNIKI: Ekspozycja na opikapon (AUC i Cmax) znacząco wzrosła u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (PE [90%CI]: AUC0-∞, 184 % [135-250%]; Cmax, 189% [144-249%]). Chociaż pozorny całkowity klirens (CL/F) opikaponu został zmniejszony o ∼35%, podobny okres półtrwania w fazie eliminacji i i niezwiązane/związane frakcje opikaponu zaobserwowano między dwiema grupami. Zarówno i zakres ekspozycji na BIA 9-1103 były wyższe w grupie z zaburzeniami czynności wątroby wątrobowo, ale nieistotne statystycznie w porównaniu z grupą kontrolną. grupą kontrolną. Podobnie jak w przypadku leku macierzystego (opikaponu), obserwowany wzrost ekspozycji na BIA 9-1106 był statystycznie istotny w grupie z zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z grupą kontrolną. grupą kontrolną. BIA 9-1106 był jedynym metabolitem wykrytym w moczu i jego parametry PK w moczu były zgodne z danymi z osocza. Maksymalna inhibicja S-COMT (Emax) wystąpiło wcześniej w grupie z zaburzeniami czynności wątroby z wartościami wartości 100% i 91,2% odpowiednio dla grupy z zaburzeniami czynności wątroby i grupy kontrolnej. odpowiednio. Zarówno Emax, jak i AUEC dla grupy z zaburzeniami czynności wątroby osiągnęły istotność statystyczną w porównaniu z grupą kontrolną. OPC było dobrze tolerowane zarówno w zarówno w grupie z zaburzeniami czynności wątroby, jak i w grupie kontrolnej. WNIOSEK: Biodostępność podanej doustnie pojedynczej dawki 50 mg OPC była znacząco wyższa u pacjentów z umiarkowanymi przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby. wątroby, być może dzięki zmniejszonemu efektowi pierwszego przejścia. Ponieważ profil tolerancji OPC był korzystny w warunkach tego badania, a jego ekspozycja jest jest całkowicie usuwana z krążenia ogólnoustrojowego przed podaniem kolejnej dawki. podaniem kolejnej dawki, nie jest konieczne dostosowanie dawki OPC u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanymi przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby. Jednakże, ponieważ OPC jest w fazie rozwoju klinicznego do stosowania jako terapia wspomagająca u pacjentów leczonych lewodopą z chorobą Parkinsona, dostosowanie schematów lewodopy i (lub) OPC u pacjentów należy starannie rozważyć w oparciu o potencjalnie zwiększoną odpowiedź dopaminergiczną lewodopy dopaminergiczną i związaną z tym tolerancję.
Jaki enzym jest hamowany przez Opicapone?
Opicapone jest nowym inhibitorem katechol-O-metylotransferazy (COMT) stosowanym jako terapia wspomagająca u pacjentów z chorobą Parkinsona leczonych lewodopą.