Systematyczne badania SAR aktywności hamującej czynnik Xa in vitro wokół związku 1 poprzez modyfikację każdego z trzech pierścieni fenylowych. Klasa wysoce silnych, selektywnych, skutecznych i biodostępnych doustnie bezpośrednich inhibitorów czynnika Xa została odkryta. Związki te zostały przebadane w testach wiązania hERG w celu zbadania wpływu grup podstawników na powinowactwo do kanału hERG. Spośród wiodących związków, betrixaban (związek 11, PRT054021) został wybrany jako jako kliniczny kandydat do rozwoju. --- Migotanie przedsionków (AF) jest najczęstszym zaburzeniem rytmu serca i głównym czynnikiem ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu. czynnikiem ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu. Leczenie przeciwzakrzepowe przy użyciu aspiryny lub antagonistów witaminy K (VKA) jest obecnie zalecane w celu zapobiegania udarowi niedokrwiennemu u pacjentów z migotaniem przedsionków. u pacjentów z migotaniem przedsionków. Wąski zakres terapeutyczny i konieczność regularnego monitorowania działania przeciwzakrzepowego zmniejszają skuteczność i bezpieczeństwo VKA, powodując potrzebę stosowania alternatywnych leków przeciwzakrzepowych. Ostatnio opracowane antykoagulanty obejmują bezpośrednich antagonistów trombiny, takich jak dabigatran lub inhibitory czynnika Xa, takie jak rywaroksaban, apiksaban, betriksaban i edoksaban. Obecnie dostępne są dane z badania klinicznego III fazy tylko dla dabigatranu. które pokazują, że bezpośredni antagonista trombiny jest co najmniej nie gorszy pod względem w zapobieganiu udarowi i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków. z migotaniem przedsionków. Niniejszy przegląd koncentruje się na aktualnych postępach w opracowywaniu bezpośrednio doustnych leków przeciwzakrzepowych i ich potencjale do zastąpienia klasy leków VKA u pacjentów z migotaniem przedsionków. u pacjentów z migotaniem przedsionków. --- Wprowadzenie W ciągu ostatnich 60 lat klinicyści stosowali antagonistów witaminy K, głównie warfarynę, jako jedyne doustne antykoagulanty w leczeniu różnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych. zaburzeń zakrzepowych. Warfaryna, która wymaga częstego monitorowania, ma zmienną odpowiedź na dawkę, wąski indeks terapeutyczny oraz liczne interakcje z lekami i dietą. liczne interakcje lekowe i dietetyczne. Jednak środki podawane dożylnie i podskórnie, takie jak heparyna niefrakcjonowana, heparyna drobnocząsteczkowa, bezpośrednie inhibitory trombiny i pentasacharyna. trombiny i pentasacharyd, zostały wprowadzone w ciągu ostatnich 30 lat w celu leczenia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych. w leczeniu zaburzeń zakrzepowo-zatorowych. Ostatnio wprowadzono 5 nowych doustnych antykoagulantów, dabigatran, rywaroksaban, apiksaban, endoksaban i betriksaban, zostały wprowadzone do badań klinicznych. wprowadzone do badań klinicznych. Apiksaban, rywaroksaban, endoksaban oraz są specyficznymi bezpośrednimi inhibitorami czynnika Xa, podczas gdy dabigatran hamuje czynnik IIa. Leki te mają profil farmakologiczny, który nie wymaga monitorowania w celu dostosowania terapii, co jest podstawą leczenia warfaryną. warfaryny. Ponadto, te nowe leki nie wykazały żadnych poważnych w odniesieniu do interakcji z żywnością; raczej wykazują potencjał do ograniczonych interakcji lek-lek ze względu na ich ograniczony metabolizm przez układ cytochromu P450. Ten unikalny profil farmakokinetyczny może zapewnić klinicystom nową erę leczenia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych. Dwa z tych leków, dabigatran i rywaroksaban, zostały zatwierdzone przez Amerykańską Agencję ds. do zapobiegania udarom u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (AF); ponadto Ponadto rywaroksaban może być stosowany w zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (VTE) w całkowitej artroplastyce stawu biodrowego i kolanowego w ostrych i przedłużonych okresach ryzyka. ryzyka. Wyzwaniem dla szpitali będzie jednak odpowiednie stosowanie i zarządzanie tymi nowymi lekami. i zarządzanie tymi nowymi lekami w miarę ich włączania do opieki ambulatoryjnej. opieki ambulatoryjnej. Aby lepiej zrozumieć kwestie, z którymi zetkną się komitety ds. farmacji i terapeutyczne napotkają, przegląd 2 zatwierdzonych przez FDA doustnych antykoagulantów doustnych antykoagulantów. --- Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) jest poważną chorobą, która jest często lekceważona. skuteczne i bezpieczne leczenie przeciwzakrzepowe jest priorytetem zdrowia publicznego. Nowe przeciwzakrzepowe, takie jak rywaroksaban, apiksaban, betriksaban, edoksaban, dareksaban, TAK-442, LY517717, eribaksaban, otamixaban są opracowywane w celu przezwyciężenia obecnych ograniczeń terapeutycznych. obecne ograniczenia terapeutyczne. Nowe doustne antykoagulanty i pozajelitowy otamixaban są poddawane ocenie w badaniach klinicznych dotyczących leczenia VTE, zapobiegania VTE w chirurgii ortopedycznej, w zapobieganiu udarom u pacjentów z migotaniem przedsionków migotaniem przedsionków oraz w zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym. zespołem wieńcowym. Te leki przeciwzakrzepowe bezpośrednio i selektywnie hamują czynnik czynnik Xa i nie wymagają monitorowania krzepnięcia ani dostosowywania dawki. Kilka z tych leków wykazało obiecujące wyniki i może potencjalnie zastąpić lub działać jako alternatywa dla tradycyjnych antykoagulantów (heparyn, antagonistów witaminy K). --- Heparyna i heparyny drobnocząsteczkowe mają ograniczenia w zakresie skuteczności i bezpieczeństwa bezpieczeństwa w zapobieganiu i leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). Nowe syntetyczne leki przeciwzakrzepowe, zaprojektowane z myślą o poprawie terapeutycznego w profilaktyce i leczeniu, znajdują się na różnych etapach rozwoju. rozwoju. Syntetyczne pentasacharydy obejmują fondaparynuks i jego długo działający analog idraparynuks. długo działający idraparynuks. Dabigatran jest bezpośrednim inhibitorem trombiny, który został przeszedł badania kliniczne w profilaktyce i leczeniu VTE. Bezpośrednie inhibitory czynnika Xa obejmują rywaroksiban, który wykazał obiecujące wyniki w profilaktyce VTE profilaktyce i jest badany pod kątem leczenia VTE, jak również apiksaban i betrixaban, które znajdują się na wcześniejszych etapach walidacji klinicznej. Te nowsze środki mogą stanowić realne opcje profilaktyki i terapii w miarę prowadzenia dalszych badań klinicznych. badań klinicznych. --- Migotanie przedsionków (AF), najczęstsza, klinicznie istotna arytmia serca, dotyka 1% populacji ogólnej i ma istotne znaczenie hemodynamiczne. arytmii serca dotyka 1% populacji ogólnej i wiąże się z istotnymi powikłaniami hemodynamicznymi i zakrzepowo-zatorowymi. i powikłania zakrzepowo-zatorowe, które przyczyniają się do zwiększonej zachorowalności i śmiertelności. śmiertelności. Migotanie przedsionków zwiększa ogólne ryzyko udaru pięciokrotnie, odpowiadając za około 15% wszystkich udarów. około 15% wszystkich udarów i wiąże się ze szczególnie ciężkim udarem. udarem. Przez ostatnie 50 lat długotrwałe leczenie przeciwzakrzepowe antagonistami witaminy K jest najskuteczniejszą metodą zapobiegania udarom i zatorowości zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków i innymi czynnikami ryzyka. wiele ograniczeń i wad (częste monitorowanie i dostosowywanie dawki, interakcje z żywnością i lekami, opóźniony początek działania itp.) Obecnie pojawiły się nowe doustne doustne antykoagulanty, które wydają się przezwyciężać te ograniczenia. Bezpośredni inhibitor trombiny dabigatran oraz inhibitory czynnika Xa rywaroksaban i apiksaban udowodniły w dużych, wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach klinicznych III fazy, że są co najmniej tak samo skuteczne jak warfaryna w zapobieganiu udarom u pacjentów z migotaniem przedsionków. Badania RELY i ROCKET AF przyczyniły się do zatwierdzenia do obrotu odpowiednio dabigatranu i rywaroksabanu. dabigatranu i rywaroksabanu i udostępniły je w praktyce klinicznej. Inny inhibitor inhibitor czynnika Xa, edoksaban, jest poddawany ocenie w trwającym badaniu klinicznym fazy III. a inne, takie jak AZD0837, betrixaban i darexaban, są nadal w fazie II badań bezpieczeństwa i tolerancji. badania fazy II dotyczące bezpieczeństwa i tolerancji. Krajobraz doustnych leków przeciwzakrzepowych szybko się zmienia, a nowe leki wydają się być bardzo obiecujące. Jednak przyszłe badania i rejestry pomogą wyjaśnić ich skuteczność i bezpieczeństwo. bezpieczeństwo. --- CELE: Pacjenci z migotaniem przedsionków (AF) są narażeni na zwiększone ryzyko udaru mózgu. Betriksaban jest nowym doustnym inhibitorem czynnika Xa podawanym raz na dobę, głównie w większości wydalany w postaci niezmienionej z żółcią i w niewielkim stopniu (17%) wydalany przez nerki. METODY I WYNIKI: Pacjenci z migotaniem przedsionków i więcej niż jednym czynnikiem ryzyka udaru mózgu zostali losowo przydzieleni do jednej z trzech zaślepionych dawek betrixabanu (40, 60 lub 80 mg raz dziennie) lub niezaślepioną warfarynę, dostosowaną do międzynarodowego współczynnika znormalizowanego 2,0-3,0. Pierwszorzędowym wynikiem badania było poważne lub klinicznie istotne krwawienie. krwawienie. Średni czas obserwacji wynosił 147 dni. Wśród 508 pacjentów poddanych randomizacji średni wynik w skali CHADS2 wynosił 2,2; 87% pacjentów otrzymywało wcześniej terapię antagonistami witaminy K . Czas w zakresie terapeutycznym warfaryny wynosił 63,4%. Były był jeden, pięciu, pięciu i siedmiu pacjentów z pierwszorzędowym wynikiem leczenia betrixabanem odpowiednio 40, 60, 80 mg na dobę lub warfaryną. Częstość występowania pierwszorzędowego wyniku był najniższy w przypadku betrixabanu w dawce 40 mg (współczynnik ryzyka w porównaniu z warfaryną = 0,14, dokładna stratyfikowana wartość log-rank P 0,04, nieskorygowana o wielokrotne testowanie). Wskaźniki w przypadku betrixabanu w dawce 60 lub 80 mg były bardziej zbliżone do tych dla wafaryny. Wystąpiły dwa udary niedokrwienne, po jednym w przypadku betrixabanu 60 i 80 mg dziennie. Wystąpiły dwa zgony z przyczyn naczyniowych, po jednym w przypadku betrixabanu 40 mg i warfaryny. warfaryną. Betriksaban był związany z wyższą częstością występowania biegunki niż warfaryna. warfaryna. WNIOSKI: Betrixaban był dobrze tolerowany i miał podobny lub niższy wskaźnik krwawień w porównaniu z dobrze kontrolowaną krwawień w porównaniu z dobrze kontrolowaną warfaryną u pacjentów z migotaniem przedsionków zagrożonych udaru mózgu. --- Bezpieczna i skuteczna profilaktyka udaru mózgu w migotaniu przedsionków (AF) ma kluczowe znaczenie, ponieważ liczba pacjentów z tym schorzeniem stale rośnie. Opracowywanych jest kilka nowych doustnych antykoagulantów jest opracowywanych jako zamienniki warfaryny w tym wskazaniu. warfaryny. Bezpośrednie inhibitory czynnika Xa stanowią największą klasę doustnych antykoagulantów w fazie rozwoju. doustne antykoagulanty w fazie rozwoju; hamowanie czynnika Xa jest uznawane za obiecującym celem dla terapeutycznej antykoagulacji, częściowo ze względu na jego lokalizację w kaskadzie krzepnięcia. Apixaban, betrixaban, edoxaban i rivaroxaban to małocząsteczkowe, selektywne leki przeciwzakrzepowe. małocząsteczkowe, selektywne inhibitory, które bezpośrednio i odwracalnie wiążą się z aktywnym miejscem aktywnego miejsca czynnika Xa. Ich profile farmakokinetyczne i farmakodynamiczne farmakokinetyczne i farmakodynamiczne różnią się, co może pozwolić na terapię dostosowaną do pacjenta. Kilka z tych leków zostało w badaniach klinicznych w różnych wskazaniach, w tym w migotaniu przedsionków, z korzystnymi wynikami. korzystnymi wynikami. W szczególności, apiksaban i rywaroksaban wykazały wykazały odpowiednio wyższość i równoważność w stosunku do warfaryny w badaniach klinicznych III fazy w zapobieganiu udarom w migotaniu przedsionków. Wykazano również, że leki te są bezpieczne pod względem ryzyka krwawienia. Pomimo tych zalet, inhibitory czynnika Xa mają kilka cech charakterystycznych, takich jak potencjalne interakcje z innymi lekami (inhibitory cytochromu P450 i glikoproteiny P) oraz niemożność odwrócenia ich działania przeciwzakrzepowego. ich działania przeciwzakrzepowego, a także obawy dotyczące słabego przestrzegania zaleceń przez pacjentów, które należy wziąć pod uwagę przy rozpoczynaniu leczenia pacjentów nowym inhibitorem czynnika Xa . --- Migotanie przedsionków jest już najczęstszą klinicznie istotną arytmią serca i częstą przyczyną udaru mózgu. arytmią serca i częstą przyczyną udaru mózgu. Antagoniści witaminy K są bardzo skuteczne w zapobieganiu udarom sercowo-zatorowym, ale mają liczne ograniczenia, które ograniczają ich stosowanie u kwalifikujących się pacjentów z migotaniem przedsionków i zmniejszają ich skuteczność u leczonych pacjentów. ich skuteczność u leczonych pacjentów. Wiele nowych leków przeciwzakrzepowych jest opracowywanych jako potencjalne zamienniki antagonistów witaminy K. Większość z nich to małe syntetyczne cząsteczki ukierunkowane na czynnik IIa (np. eteksylan dabigatranu, AZD-0837) lub czynnik Xa (np. rywaroksaban, apiksaban, betriksaban, DU176b, idrabiotaparynuks). Leki te mają przewidywalną farmakokinetykę, która pozwala na stałe dawkowanie bez monitorowania laboratoryjnego i są porównywane z antagonistami witaminy K lub aspiryną w badaniach klinicznych III fazy [poprawione]. Nowy antagonista witaminy K (ATI-5923) o lepszych właściwościach farmakologicznych w porównaniu z warfaryną. warfaryną jest również oceniany w badaniu III fazy. Żaden z nowych środków nie został jeszcze zatwierdzony do użytku klinicznego. --- Leczenie przeciwzakrzepowe jest zalecane w profilaktyce i leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i/lub zatorowości płucnej. żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) (zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna) i/lub tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej. Arsenał terapeutyczny leków przeciwzakrzepowych dostępnych dla lekarzy składa się głównie z heparyny niefrakcjonowanej (UFH), heparyna drobnocząsteczkowa (LMWH), fondaparynuks i doustni antagoniści witaminy K (tj. warfaryna i acenokumarol). Te leki przeciwzakrzepowe są skuteczne, ale wymagają podawania pozajelitowego (UFH, LMWH, fondaparynuks) i/lub częstego częstego monitorowania działania przeciwzakrzepowego (dożylna UFH, doustne VKA). Nowe antykoagulanty w testach w badaniach klinicznych obejmują doustne bezpośrednie inhibitory czynnika II [eteksylan dabigatranu eteksylan dabigatranu (BIBR 1048), AZD0837)], pozajelitowe bezpośrednie inhibitory czynnika II (sól sodowa flovagatranu), doustne bezpośrednie inhibitory czynnika X [rywaroksaban (BAY 59-7939), apiksaban, betriksaban, YM150, DU-176b, LY-517717, GW813893, TAK-442, PD 0348292] i nowe pozajelitowe inhibitory FXa [idraparynuks, idrabiotaparynuks (biotynylowany idraparynuks; SSR 126517), heparyny drobnocząsteczkowe (ULMWH: AVE5026, RO-14)]. Te nowe związki mogą potencjalnie uzupełniać heparyny i fondaparynuks do krótkotrwałej antykoagulacji i/lub zastąpienia VKA w długoterminowej antykoagulacji u większości pacjentów. Dabigatran i rywaroksaban były pierwszymi jako pierwsze z nowych doustnych antykoagulantów zostały dopuszczone do stosowania w zapobieganiu ŻChZZ po operacji wymiany stawu biodrowego i kolanowego. W niniejszym przeglądzie omówiono farmakologię nowych leków przeciwzakrzepowych, kluczowe punkty niezbędne do interpretacji wyników badań dotyczących profilaktyki i leczenia ŻChZZ, wyniki badań klinicznych wyniki badań klinicznych testujących te nowe związki oraz ich potencjalne ich potencjalne zalety i wady w porównaniu z istniejącymi terapiami. --- Warfaryna, heparyna i ich pochodne to tradycyjne leki przeciwzakrzepowe stosowane w profilaktyce i leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. stosowanymi w profilaktyce i leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Podczas gdy współczesny klinicysta jest zaznajomiony ze skutecznością i farmakokinetyką tych środków, ich działania niepożądane stały się impulsem do opracowania nowszych leków przeciwzakrzepowych o zwiększonym bezpieczeństwie. antykoagulantów o zwiększonym bezpieczeństwie, łatwości podawania, bardziej przewidywalnej farmakodynamice i porównywalnej skuteczności. farmakodynamice i porównywalnej skuteczności. Badania nad hemostazą i kaskadą kaskady krzepnięcia umożliwiły opracowanie tych nowszych antykoagulantów. możliwe. Leki te obejmują inhibitory czynnika Xa i inhibitory IIa (trombiny). inhibitory. Opracowywane są bezpośrednie i pośrednie inhibitory czynnika Xa o względnie szybkim początkiem działania i stabilnymi profilami farmakokinetycznymi, negującymi potrzebę ścisłego monitorowania; to potencjalnie czyni je bardziej atrakcyjną opcją niż heparyna lub warfaryna. Przykłady bezpośrednich inhibitorów czynnika Xa obejmują apiksaban, rywaroksaban, otamiksaban, betriksaban i edoksaban. Przykłady pośrednich inhibitorów czynnika Xa obejmują fondaparynuks, idraparynuks i idrabiotaparynuks. Bezpośrednie inhibitory trombiny (inhibitory czynnika IIa) zostały opracowane z uwzględnieniem ograniczenia standardowej heparyny i warfaryny. Przykłady obejmują rekombinowana hirudyna (lepirudyna), biwalirudyna, ximelagatran, argatroban i eteksylan dabigatranu. W niniejszym przeglądzie omówione zostaną nowe leki przeciwzakrzepowe i ich ich zastosowanie w profilaktyce i leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w celu udaru mózgu w niezastawkowym migotaniu przedsionków i w chorobie wieńcowej. wieńcowej. --- WPROWADZENIE: Wprowadzenie nowych leków przeciwzakrzepowych miało przeciwstawne wpływ na środki znajdujące się w przygotowaniu, napędzając rozwój niektórych z nich i zatapiając inne. innych. Złożoność kaskady krzepnięcia oferuje interesujące możliwości hamowania, które mogą stać się ważnymi opcjami leczenia. opcje hamowania, które mogą stać się ważnymi opcjami leczenia. OBSZARY OBJĘTE PRZEGLĄDEM: Niniejszy przegląd zwróci uwagę na niektóre z leków przeciwzakrzepowych w przygotowaniu. w przygotowaniu. Po sukcesie bezpośrednich inhibitorów trombiny i FXa już dostępnych na rynku, testowane są nowe leki. Należą do nich AZD0837, betrixaban, letaxaban, darexaban i LY517717. Ukierunkowanie na inne składniki szlaku hemostatycznego może prowadzić do lepszych profili bezpieczeństwa bez wpływu na skuteczność. skuteczność. Oceniane są inhibitory kompleksu FVIIa z czynnikiem tkankowym (FVIIa/TF), FIX, FXI i FXII. FXII. Nowymi inspirującymi inhibitorami są antysensowne oligonukleotydy (ASO) i aptamery. Są to wysoce specyficzne środki o łatwo odwracalnym i mogą być zaprojektowane tak, aby hamować dowolny czynnik krzepnięcia. Obecnie obecnie testowane ASO i aptamery są inhibitorami FXI, FXII, trombiny, FIXa i płytkowego GPIV. płytkowego GPIV. OPINIA EKSPERTA: Niektóre z przygotowywanych leków oferują ważną opcję leczenia do długoterminowej terapii, przezwyciężając niektóre wady nowych antykoagulantów. antykoagulantów. Badania są napędzane przez rozwijający się rynek w dziedzinie w dziedzinie antykoagulacji, który przez długi czas pozostawał niewykorzystany. --- Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ), która obejmuje zakrzepicę żył głębokich i zatorowość płucną zatorowość płucna, jest główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności u pacjentów poddawanych chirurgii ortopedycznej, a rutynowa profilaktyka przeciwzakrzepowa była standardem opieki przez ostatnie 20 lat. w ciągu ostatnich 20 lat. Obecnie dostępne opcje zapobiegania ŻChZZ w dużych operacjach ortopedycznych obejmują heparyny drobnocząsteczkowe, antagoniści witaminy K oraz, od niedawna, syntetyczny pentasacharyd fondaparynuks. Chociaż leki te są skuteczne, mają kilka ograniczeń, a nowe doustne leki przeciwzakrzepowe oferujące przewidywalną, skuteczną i bezpieczną antykoagulację są bardzo potrzebne. Niniejszy przegląd koncentruje się na najbardziej zaawansowanych doustnych bezpośrednich bezpośrednich inhibitorach czynnika Xa, rywaroksabanie, apiksabanie, LY517717, YM150 i betriksabanie. W szczególności, wyniki badań fazy II i III oraz projekty trwających badań klinicznych badań klinicznych u pacjentów poddawanych planowej wymianie stawu biodrowego i kolanowego. dokonano przeglądu. --- Nowe doustne antykoagulanty są ukierunkowane na pojedynczy cel, głównie czynnik Xa (FXa) lub czynnik IIa. Nie wymagają one rutynowego monitorowania krzepnięcia. Jednak w szczególnych warunkach klinicznych (chirurgia ratunkowa, krwawienie, zakrzepica, kontrola przestrzegania zaleceń przez pacjenta, podejrzenie przedawkowania, potencjalne przedawkowanie, potencjalna interferencja z lekiem itd.), konieczny jest pomiar poziomu w osoczu. Kilka dostępnych testów anty-FXa jest wykorzystywanych do monitorowania aktywności przeciwzakrzepowej heparyn i fondaparyny. heparyn i fondaparynuksu. Muszą one zostać zmodyfikowane i znormalizowane dla bezpośrednich inhibitorów FXa (rywaroksaban, apiksaban, edoksaban, betrixaban i inne). Zastosowanie kalibratorów (liofilizowane osocze o znanym stężeniu leku) pozwala na wyrażenie stężenie leku) pozwala na wyrażenie wyników w ng na ml osocza. osocza. Dostępne są dwie kategorie testów - testy endogenne i egzogenne. dostępne. Testy endogenne są przydatne w badaniach farmaceutycznych, podczas gdy egzogenne są stosowane w laboratoriach klinicznych. Preferowany test anty-FXa jest metodą specyficzną w przeciwieństwie do czasu protrombinowego i aktywowanego czasu częściowej tromboplastyny tromboplastyny, ale nie jest ona dostępna wszędzie i w dowolnym czasie. Specyficznym bezpośrednich inhibitorów FXa jest możliwy przy użyciu nowego testu opracowanego przez grupę autorów. opracowanego przez grupę autorów. Lekarze muszą być świadomi możliwości pomiaru stężenia inhibitorów FXa w osoczu u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia i w kilku innych krwawienia i w kilku innych szczególnych sytuacjach klinicznych. --- CEL PRZEGLĄDU: Zapobieganie udarom i zatorom systemowym jest najważniejsze w leczeniu migotania przedsionków. w leczeniu migotania przedsionków. Chociaż warfaryna jest dominującym antykoagulantem stosowanym u pacjentów z migotaniem przedsionków, ma ona znaczące ograniczenia, które utrudniają właściwe stosowanie profilaktyki udaru u kwalifikujących się pacjentów pacjentów z migotaniem przedsionków. W związku z tym wiele badań koncentrowało się na znalezieniu alternatywy dla warfaryny. Dokonujemy przeglądu potencjalnych i oceniamy aktualne dowody dotyczące ich bezpieczeństwa i skuteczności. skuteczności. OSTATNIE USTALENIA: Doustne bezpośrednie inhibitory czynnika Xa są potencjalnie dobrze tolerowanymi i skutecznymi zamiennikami warfaryny. Środki te nie wymagają kofaktorów i oferują selektywne hamowanie na krytycznym etapie amplifikacji w kaskadzie krzepnięcia. kaskadzie krzepnięcia. Wiele bezpośrednich leków przeciw czynnikowi Xa jest obecnie są obecnie poddawane ocenie w badaniach fazy I, II i III. Wczesne wyniki sugerują, że te nowe antykoagulanty mają korzystne profile farmakokinetyczne i farmakodynamiczne przy minimalnych lub zerowych wymaganiach terapeutycznych. farmakokinetyczne i farmakodynamiczne przy minimalnych lub zerowych wymaganiach dotyczących monitorowania terapeutycznego. Dwa bezpośrednie inhibitory inhibitory czynnika Xa pojawiają się w badaniach fazy II (betrixaban i YM150) a trzy są oceniane w badaniach fazy III (apiksaban, edoksaban i riwaroksaban) w zapobieganiu udarom i zatorom systemowym u pacjentów z migotaniem przedsionków. migotaniem przedsionków. Badania fazy III dotyczące apiksabanu i rywaroksabanu zostały zakończyły rekrutację i znajdują się w fazie obserwacji. STRESZCZENIE: Biorąc pod uwagę rosnącą populację pacjentów z migotaniem przedsionków, istnieje duże zainteresowanie znalezieniem nowych terapii doustnych leków przeciwzakrzepowych. Bezpośrednie inhibitory bezpośrednie inhibitory czynnika Xa mogą stanowić obiecującą alternatywę dla terapii warfaryną. terapię. --- Zmienność między pacjentami w zakresie bezpieczeństwa i skuteczności doustnej antykoagulacji warfaryną warfaryną stanowi kilka wyzwań dla klinicystów, podkreślając w ten sposób zapotrzebowanie na nowe doustne antykoagulanty o przewidywalnych profilach przewidywalnym profilem farmakokinetycznym i farmakodynamicznym oraz zdolnością do celowania w krążące czynniki krzepnięcia. czynników krzepnięcia. Siedem związków, w tym rywaroksaban, apiksaban, betriksaban, i eribaksaban są dostępnymi doustnie bezpośrednimi inhibitorami aktywowanego czynnika X obecnie w fazie rozwoju w celu zapobiegania i leczenia żylnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i profilaktyki przeciwzakrzepowej u pacjentów z migotaniem przedsionków lub po ostrym zespole wieńcowym. W dawkach stosowanych w badaniach klinicznych fazy 2 i 3 w badaniach klinicznych fazy 2 i 3, rywaroksaban i apiksaban wykazywały przewidywalny początek działania, maksymalne stężenie w osoczu i okres półtrwania, na które nie miał wpływu wiek, choroby nerek lub wątroby, lub choroby wątroby. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia i zapobiegania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, rywaroksaban i apiksaban zapewniały równoważne lub lepsze zmniejszenie rozwoju lub progresji żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w porównaniu do z heparyną drobnocząsteczkową lub warfaryną. Badania porównujące skuteczność rywaroksabanu lub apiksabanu w porównaniu ze standardową terapią w profilaktyce udaru mózgu u pacjentów z migotaniem przedsionków. Rywaroksaban, związek wskaźnikowy w tej klasie, jest już związek w tej klasie, jest już zatwierdzony w Unii Europejskiej i Kanadzie. Prawdopodobnie prawdopodobnie zostanie zatwierdzony do stosowania w Stanach Zjednoczonych w 2010 roku. --- Migotanie przedsionków jest głównym czynnikiem ryzyka pierwszego i nawracającego udaru niedokrwiennego mózgu. udaru niedokrwiennego, a antykoagulacja, głównie poprzez stosowanie leków kumarynowych, jest skuteczną strategią skuteczną strategią ograniczania występowania udaru niedokrwiennego u tych pacjentów. Leki kumarynowe mają jednak swoje wady. W ciągu ostatniej dekady, poczyniono istotne postępy w kierunku opracowania lepszych leków przeciwzakrzepowych. przeciwzakrzepowych. W niniejszym przeglądzie omówiono te nowe osiągnięcia i ich znaczenie dla przyszłości pierwotnej i wtórnej profilaktyki udaru niedokrwiennego u pacjentów z migotaniem przedsionków. migotaniem przedsionków. Odpowiednie artykuły zostały zidentyfikowane poprzez elektroniczne przeszukiwanie bazy danych Medline i EMBASE. Trwające badania sprawdzono za pomocą strony internetowej Trials Trials. Bezpośrednie inhibitory trombiny i inhibitory czynnika Xa to dwie główne nowe klasy leków przeciwzakrzepowych, które są obecnie opracowywane. obecnie opracowywane. W badaniach III fazy dabigatran i rywaroksaban wykazały co najmniej co najmniej tak dobrą skuteczność jak warfaryna w zmniejszaniu częstości występowania udaru niedokrwiennego mózgu, udaru niedokrwiennego, zatoru systemowego i krwotocznego udaru niedokrwiennego, przy jednoczesnym utrzymaniu porównywalny lub niższy wskaźnik poważnych krwawień. Monitorowanie poziomu leku nie było nie było wymagane ze względu na stabilną farmakodynamikę. AZD0837, apiksaban, YM-150, edoksaban i betrixaban wykazały obiecujące wyniki w badaniach fazy II, podobnie jak S35972 w badaniach w modelach zwierzęcych, in vitro i ex vivo. Przyszłość tych nowych leków przeciwzakrzepowych antykoagulantów wygląda zachęcająco, chociaż nadal istnieją pewne istotne wyzwania do pokonania. do pokonania. Musimy wziąć pod uwagę nagromadzenie długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności i skuteczności, a także opracowanie skutecznych środków odwracania antykoagulacji dla bezpośrednich inhibitorów trombiny i inhibitorów czynnika Xa. --- Powszechnie stosowane heparyny i antagoniści witaminy K (VKA) są standardem w leczeniu zakrzepicy żylnej i tętniczej. w leczeniu zakrzepicy żylnej i tętniczej. Są one bardzo skuteczne i bezpieczne, ale mają pewne ograniczenia: jatrogenność, monitorowanie laboratoryjne, stosowanie pozajelitowe heparyn i fondaparynuksu. dla heparyn i fondaparynuksu. Obecnie cztery nowe inhibitory czynnika Xa są są stosowane doustnie (rywaroksaban, apiksaban, edoksaban, betriksaban) i są one co najmniej tak samo co najmniej tak skuteczne jak heparyny i antagoniści witaminy K. Celem jest zastąpienie tych pośrednich inhibitorów czynnika Xa (heparyny, heparyny drobnocząsteczkowe (heparyny, heparyny drobnocząsteczkowe i fondaparynuks) w zapobieganiu żylnym i tętniczym epizodom zakrzepowo-zatorowym. żylnych i tętniczych epizodów zakrzepowo-zatorowych. Nowe bezpośrednie inhibitory nie wymagają rutynowego laboratoryjnego monitorowania krzepliwości krwi. Hamują one zewnętrzne i wewnętrzne szlaki krzepnięcia krwi. i wewnętrzne szlaki krzepnięcia krwi. Rywaroksaban i apiksaban są skuteczne i bezpieczne w zapobieganiu zawałom mózgu u pacjentów z migotaniem przedsionków. migotaniem niezastawkowym. Apiksaban jest kolejnym bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa stosowanym doustnie, który został opracowany w tych samych wskazaniach co rywaroksaban. Edoksaban i betrixaban są również w fazie rozwoju. Celem niniejszej pracy jest zbadanie farmakodynamiczne, farmakokinetyczne, skuteczność i bezpieczeństwo tych czterech doustnych bezpośrednich inhibitorów czynnika Xa. bezpośrednich inhibitorów czynnika Xa. --- Warfaryna jest skutecznym lekiem w profilaktyce choroby sercowo-zatorowej, w szczególności u pacjentów z migotaniem przedsionków, od ponad 50 lat. Niemniej jednak wielu pacjentów z migotaniem przedsionków nie jest obecnie leczonych z powodu licznych ograniczeń doustnej antykoagulacji, a u tych leczonych jakość antykoagulacji jest często niska. jakość antykoagulacji jest często niska. Nowe doustne leki przeciwzakrzepowe, bezpośredni antagonista trombiny bezpośredni antagonista trombiny dabigatran i inhibitory czynnika Xa, takie jak czynnika Xa, takie jak rywaroksaban, apiksaban, edoksaban i betriksaban, są bardziej przewidywalnymi i i wygodniejszymi antykoagulantami w porównaniu z warfaryną, głównie z powodu nie wymagają regularnego monitorowania laboratoryjnego i dostosowywania dawki. Aktualne dane z badań klinicznych III fazy są dostępne dla dabigatranu, rywaroksabanu i apiksabanu. i apiksabanu, które wykazują co najmniej nie gorszą skuteczność niż warfaryna w zapobieganiu udarowi mózgu u pacjentów z w zapobieganiu udarom mózgu u pacjentów z migotaniem przedsionków. Niniejszy przegląd koncentruje się na potencjale nowych leków przeciwzakrzepowych do zastąpienia warfaryny u pacjentów z migotaniem przedsionków. Omówiono również miejsce w terapii i potencjalne w praktyce klinicznej stanowią ważne kwestie, które należy rozważyć. należy rozważyć. Obietnica nowych doustnych antykoagulantów daje nam nadzieję, że warfaryna zostanie w końcu zastąpiona w niedalekiej przyszłości, ale co ważniejsze, że że niedostateczne leczenie przeciwzakrzepowe migotania przedsionków zostanie częściowo przezwyciężone. --- Po klinicznym zatwierdzeniu nowych doustnych antykoagulantów jako alternatywy dla antagonistów witaminy K antagonistów witaminy K, wiele nowych doustnych leków przeciwzakrzepowych znajduje się obecnie we wczesnych i zaawansowanych stadiach rozwoju klinicznego. obecnie na wczesnych i zaawansowanych etapach rozwoju klinicznego. Większość leków opracowywanych leków należy do klasy bezpośrednich inhibitorów czynnika Xa (tzw. -ksabany). Należą do nich betrixaban, letaxaban, darexaban, eribaxaban i LY517717. Innym przedstawicielem klasy dostępnych doustnie bezpośrednich inhibitorów trombiny (-gatrans) jest znany jako AZD0837. Ponadto inne czynniki krzepnięcia odgrywające centralną rolę w kaskadzie krzepnięcia są obecnie obecnie badane jako potencjalne cele dla rozwoju nowych doustnych leków przeciwzakrzepowych. leków przeciwzakrzepowych. Wśród nich, pierwszy bezpośredni doustny inhibitor czynnika IXa TTP889 wszedł w fazę badań klinicznych. Krótkie podsumowanie nowych doustnych leków przeciwzakrzepowych znajdujących się obecnie na wcześniejszych etapach rozwoju klinicznego. przedstawiono.
Który czynnik krzepnięcia jest hamowany przez betrixaban?
Betrixaban jest podawanym doustnie bezpośrednim inhibitorem czynnika krzepnięcia Xa.