WPROWADZENIE: Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) są przeciwdepresyjne, które mają wysokie powinowactwo zarówno do transportera serotoniny (SERT) i transportera noradrenaliny (NET). W badaniach in vitro wykazano, że SNRI wykazują dużą zmienność w stosunku powinowactwa między SERT i NET. Na przykład, zgłoszony stosunek powinowactwa wynosi około 30 dla wenlafaksyny i 1,6 dla milnacipranu. W tym badaniu na zwierzętach naczelnych mieliśmy na celu zbadanie między powinowactwem SERT i NET poprzez pomiar obłożenia in vivo na obu transporterów wenlafaksyny i milnacipranu. METODY: Pomiary PET z użyciem [(11)C]MADAM i [(18)F]FMeNER-D(2) zostały przeprowadzono u dwóch samic małp cynomolgus na początku i po wstępnym leczeniu odpowiednio wenlafaksyną i milnacipranem. Zależności między dawką, stężeniem w osoczu i zajętością transportera oceniano za pomocą analizy nasycenia przy użyciu funkcji hiperbolicznej. Powinowactwo wiązania (Kd(osocze)) było wyrażone przez dawkę lub stężenie w osoczu, przy którym zajęte było 50% transportera. było zajęte. WYNIKI: Zajęcie SERT i NET przez wenlafaksynę i milnacipran zwiększało się w sposób w sposób zależny od dawki i stężenia w osoczu. Stosunek Kd(osocze) dla SERT do NET wynosił 1,9 dla wenlafaksyny i 0,6 dla milnacipranu. WNIOSKI: W tym badaniu PET na naczelnych wykazano powinowactwo in vivo odpowiednio do SERT i NET było na podobnym poziomie odpowiednio dla wenlafaksyny i milnacipranu. milnacipranu. Stwierdzono, że oba leki powodują zrównoważone hamowanie wiązania SERT i NET. NET. Obserwacja ta nie jest zgodna z wcześniejszymi danymi dotyczącymi wiązania in vitro in vitro i ilustruje potrzebę scharakteryzowania leków przeciwdepresyjnych w warunkach in vivo. w warunkach in vivo. --- Wenlafaksyna jest nowo wprowadzonym lekiem przeciwdepresyjnym. Lek powoduje selektywne hamowanie neuronalnego wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny przy niewielki wpływ na inne układy neuroprzekaźników. Odnotowano przypadki drgawek, tachykardii, i wydłużenie zespołu QRS zaobserwowano po przedawkowaniu leku u ludzi. Objawy kliniczne kliniczne objawy toksyczności kardiologicznej sugerują, że wenlafaksyna może wykazywać elektrofizjologiczny wpływ na komórki szybko przewodzące. W związku z tym, podjęto badania w celu scharakteryzowania wpływu wenlafaksyny na szybki (I(Na)) izolowanych miocytów komorowych świnki morskiej. Prądy rejestrowano w konfiguracji całokomórkowej techniką patch-clamp w obecności blokerów kanałów Ca(2+) i K(+). Uzyskane wyniki wykazały, że wenlafaksyna hamuje szczytowy poziom I(Na) w sposób zależny od stężenia w sposób zależny od stężenia z szacowanym IC(50) wynoszącym 8. 10(-6) M. Inhibicja miała wyłącznie charakter toniczny i niezależny od szybkości. charakter toniczny i niezależny od szybkości. Ani kinetyka inaktywacji (tau(inac)= 0,652 +/- 0,020 ms, w warunkach kontrolnych; tau(inac)= 0,636 +/- 0,050, w obecności obecności 10(-5) M wenlafaksyny; n = 5 komórek wyizolowanych od pięciu zwierząt) ani kinetyki odzyskiwania po inaktywacji kanałów sodowych (tau(re)= 58,7 +/- 1,6 ms, w warunkach kontrolnych; tau(re)= 54,4 +/- 1,8, w obecności 10(-5) M wenlafaksyny; n = 10 komórek wyizolowanych od sześciu zwierząt) były znacząco zmienione przez 10(-5) M wenlafaksyny. Obserwacje te doprowadziły nas do wniosku, że wenlafaksyna blokuje I(Na) po związaniu się ze stanem spoczynkowym kanału. kanał. Zatem charakterystyka blokowania I (Na) przez wenlafaksynę jest różni się od tych zwykle obserwowanych w przypadku większości trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych lub konwencjonalnych leków przeciwarytmicznych klasy I. --- S33005 wykazywał wyraźne powinowactwo do natywnych, szczurzych i sklonowanych ludzkich transporterów serotoniny (5-HT) (SERT) i mniej wyraźne powinowactwo do transporterów noradrenaliny (NE) transporterów (NET), podczas gdy jego powinowactwo do transporterów dopaminy (DA) i >50 innych miejscach było znikome. Wychwyt zwrotny 5-HT i (mniej silnie) NE do synaptosomy mózgowe były hamowane przez S33005, podczas gdy wychwyt zwrotny DA był niewielki wpływ. In vivo S33005 zapobiegał zubożeniu mózgowych puli 5-HT przez parachloroamfetaminę. Ponadto zmniejszał aktywność elektryczną zlokalizowane neurony serotoninergiczne, działanie zniesione przez antagonistę 5-HT1A antagonistę WAY100,635. W wyższych dawkach S33005 blokował odpalanie zlokalizowanych w locus zlokalizowane neurony adrenergiczne, działanie zniesione przez antagonistę alfa2-adrenergicznego idazoksan. W przeciwieństwie do tego, S33005 nie hamował ventrotegmentalnych neuronów dopaminergicznych. W korze czołowej swobodnie poruszających się szczurów, S33005 zależnie od dawki podnosił poziom 5-HT, NE i DA w dializacie. W hipokamp, poziomy 5-HT i NE były podobnie podwyższone, podczas gdy w jądrze w jądrze półleżącym i prążkowiu poziomy 5-HT były podwyższone, podczas gdy DA pozostawał bez zmian. Po przewlekłym (2 tygodnie) podawaniu, podstawowe poziomy NE były podwyższone w korze czołowej, a w niej gęstość receptora 5-HT2A była zmniejszona. Badania porównawcze Badania porównawcze z klinicznie stosowanymi lekami przeciwdepresyjnymi wykazały, że wenlafaksyna posiadała profil podobny do S33005, ale był mniej silny. Klomipramina również oddziaływała z SERT i NET, ale także z kilkoma innymi typami receptorów, podczas gdy citalopram i reboksetyna były preferencyjnymi ligandami SERT i NET, odpowiednio. Podsumowując, S33005 silnie oddziałuje z SERT i, mniej wyraźnie, z NET. w mniejszym stopniu z NET. Zwiększa pozakomórkowe poziomy 5-HT i NE w strukturach korowo-limbicznych i struktury korowo-limbiczne i selektywnie podnosi poziomy dializy DA w korze czołowej w porównaniu z regionami podkorowymi. --- Pacjenci z jadłowstrętem psychicznym (AN) z przywróconą masą ciała korzystnie reagują na selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny fluoksetyna, co uzasadnia badania asocjacyjne badania genu transportera serotoniny (SLC6A4, alias SERT) i AN. Badania kliniczno-kontrolne sugerują, że najmniej aktywny transkrypcyjnie allel polimorfizmu promotora genu SERT (5-HTTLPR) ma zwiększoną częstotliwość u pacjentów z AN pacjentów z AN. Jednak odkrycie to nie zostało powtórzone w 55 trójkach (AN dziecko+rodzice) i testem nierównowagi transmisji (TDT). Aby wyjaśnić rolę rolę 5-HTTLPR w podatności na AN, użyliśmy TDT i 106 australijskich australijskich trio, aby zapewnić 93% mocy do wykrycia genotypowego ryzyka względnego (GRR) wynoszącego 2,0. Nasze wyniki były negatywne dla tego GRR (chi(2)=0,01, df=1, p=0,921, iloraz szans 1,0, 95% CI 0,0). 1,0, 95% CI 0,7-1,5). Ponadto nie stwierdziliśmy związku z AN kobietami, podtypem AN, wiekiem w momencie wystąpienia lub minimalnym BMI. Następnie przeprowadziliśmy pierwsze zgłoszone badanie epistazy między genem SERT a genem transportera noradrenaliny genem transportera noradrenaliny (SLC6A2, alias NET) w AN, ponieważ wcześniejsze badanie sugerowało, że nietypowy AN reaguje na podwójny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny wenlafaksynę. Nie zaobserwowaliśmy epistazy między 5-HTTLPR a polimorfizmem w regionie polimorficznym promotora genu NET (NETpPR) (chi(2)=0,48, df=1, p=0.490). Chociaż 5-HTTLPR moduluje wychwyt zwrotny serotoniny przez transporter serotoniny transporter serotoniny, nasze analizy nie dostarczają dowodów na to, że podatność na AN jest modyfikowana przez sam 5-HTTLPR, ani w połączeniu z jeszcze nieokreślonymi funkcjonalnymi efekty polimorfizmu NETpPR. --- Chlorowodorek wenlafaksyny (Effexor) jest strukturalnie nowym lekiem przeciwdepresyjnym, który hamuje wychwyt zwrotny 5-hydroksytryptaminy i noradrenaliny, ale w przeciwieństwie do starszych leków przeciwdepresyjnych leków przeciwdepresyjnych, ma niewiele skutków ubocznych. Celem tego badania było określenie, czy wenlafaksyna łagodzi hiperalgezję termiczną u szczurów z ból neuropatyczny spowodowany przewlekłym uszkodzeniem zwężającym (CCI) nerwu kulszowego. Latencja wycofania łapy (PWL) na ciepło była testowana dla każdej tylnej łapy. Bolesna neuropatia neuropatię wywołano u 24 samców szczurów Sprague-Dawley (grupa 1), jak opisano przez Bennett i Xie. Szczury losowo otrzymywały doustnie wenlafaksynę (22 mg/kg) lub placebo przez zgłębnik, począwszy od następnego dnia po operacji. Pooperacyjne badanie PWL rozpoczęto 3 dni po CCI (czas 0). Druga grupa 12 szczurów (Grupa 2) została aby potwierdzić, że wenlafaksyna odwraca hiperalgezję u szczurów z w pełni rozwiniętą zmianą neuropatyczną. w pełni rozwiniętym uszkodzeniem neuropatycznym. Zwierzęta te zaczęły otrzymywać doustnie wenlafaksynę (22 mg/kg) począwszy od trzeciego dnia pooperacyjnego, po zweryfikowaniu obecności hiperalgezji termicznej została zweryfikowana za pomocą testów PWL. Testowanie kontynuowano przez 5 dni, podczas podawania wenlafaksyny. Trzecia grupa 12 szczurów (Grupa 3) mierzono aktywność przed i po leczeniu wenlafaksyną (22 mg/kg). U szczurów z grupy placebo wystąpiła hiperalgezja termiczna, podczas gdy u tych, które otrzymywały wenlafaksynę. Wenlafaksyna miała również łagodne, niespecyficzne działanie przeciwbólowe. niespecyficzne działanie przeciwbólowe, które zwiększało PWL w kończynie pozorowanej. W grupie 2, hiperalgezja termiczna była obecna w dniu 3, ale po leczeniu wenlafaksyną wenlafaksyną, hiperalgezja termiczna ustąpiła. Pomiary aktywności potwierdziły, że wenlafaksyna nie działała uspokajająco w tym modelu szczura. --- Wcześniejsze prace wykazały, że powtarzane leczenie dezipraminą powoduje obniżenie poziomu transportera noradrenaliny (NET) i utrzymujące się działanie przeciwdepresyjne na zachowanie, tj. efekty obserwowane 2 dni po efekty obserwowane 2 dni po odstawieniu leku, gdy ostre efekty są zminimalizowane. W niniejszym badanie zbadało, czy mechanizm ten uogólnia się na inne leki przeciwdepresyjne i jest również widoczny dla transportera serotoniny (SERT). Leczenie szczurów przez 14 dni protryptyliną w dawce 20 mg/kg m.c. dziennie lub sertraliną w dawce 7,5 mg/kg m.c. dziennie zmniejszało ekspresję odpowiednio NET i SERT, odpowiednio, w korze mózgowej i hipokampie; te zabiegi wywołały również trwały efekt przeciwdepresyjny na wymuszone pływanie zachowanie. Zwiększona neurotransmisja serotoninergiczna prawdopodobnie pośredniczyła w behawioralny efekt sertraliny, ponieważ został zablokowany przez hamowanie serotoniny synteza z p-chlorofenyloalaniną; równoległy efekt zaobserwowano wcześniej dla dezipraminy i neuroprzekaźnictwa noradrenergicznego. Leczenie reboksetyną w dawce 20 mg/kg m reboksetyną przez 42, ale nie 14 dni, zmniejszało ekspresję NET; zaobserwowano działanie przeciwdepresyjne na zachowanie w obu przypadkach. czasu trwania leczenia. Leczenie przez 14 dni dawką 70 mg/kg dziennie wenlafaksyny, która hamuje zarówno NET, jak i SERT, lub 10 mg / kg dziennie fenelzyny, inhibitora monoaminy oksydazy, wywołało działanie przeciwdepresyjne na zachowanie bez zmieniając ekspresję NET lub SERT. W przypadku wszystkich testowanych leków, redukcji białek NET i SERT nie towarzyszyło zmniejszenie NET lub SERT mRNA w locus coeruleus lub grzbietowym jądrze szwu, odpowiednio. Ogólnie rzecz biorąc, obecne wyniki sugerują ważną, choć nie uniwersalną, rolę regulacji NET i SERT w długoterminowych efektach behawioralnych leków przeciwdepresyjnych. Zrozumienie mechanizmów leżących u podstaw regulacji transporterów in vivo może sugerować nowe cele dla rozwoju leków przeciwdepresyjnych. --- Wpływ 21-dniowego leczenia podwójnym blokerem wychwytu zwrotnego 5-HT i NE wenlafaksyną (dostarczaną s.c. przez minipompy osmotyczne) oceniano czas wymagane do odzyskania 50% (RT(50)) aktywności wypalania grzbietowego neurony piramidowe CA (3) hipokampa z tłumienia indukowanego przez mikrojontoforetyczne aplikacje 5-HT i NE. Wartości RT(50) dla 5-HT były zwiększone zarówno przez 10, jak i 40 mg / kg / dzień schematów wenlafaksyny, podczas gdy te dla NE były zwiększone tylko przez schemat 40 mg / kg / dzień, co wskazuje na większą wenlafaksyny w blokowaniu wychwytu zwrotnego 5-HT. Wrażliwość postsynaptyczne receptory 5-HT (1A) i alfa (2) -adrenergiczne nie zostały zmienione przez żaden z nich schemat wenlafaksyny. Stosując paradygmat, w którym antagonista 5-HT(1A) WAY 100635 może indukować zahamowanie aktywności neuronów piramidowych CA(3), wykazano, że wysoka, ale nie niska dawka wenlafaksyny prowadziła do zwiększona toniczna aktywacja postsynaptycznych receptorów 5-HT (1A) w grzbietowym hipokampie. hipokampie grzbietowym. Czas trwania efektu tłumienia aktywności wypalania CA (3) neurony piramidowe hipokampa wytwarzane przez elektryczną stymulację wznoszący się szlak 5-HT był znacznie zmniejszony, gdy częstotliwość stymulacja została zwiększona z 1 Hz do 5 Hz u szczurów kontrolnych i szczurów leczonych 10 mg/kg/dzień, ale nie 40 mg/kg/dzień wenlafaksyny. W związku z tym wenlafaksyna indukowała desensytyzację końcowego autoreceptora 5-HT (1B) tylko przy wysokiej dawce. dawka. 2-dniowe leczenie wenlafaksyną w dawce 10 mg / kg / dobę wywołało supresję aktywności wypalania neuronów 5-HT grzbietowej raphe. Aktywność wypalania tych neuronów powróciła do poziomu kontrolnego u szczurów, które były leczone przez 21 dni z tą samą dawką wenlafaksyny. Tłumiący efekt i.v. podawanie agonisty autoreceptora 5-HT LSD na aktywność wypalania grzbietowych neuronów 5-HT był zmniejszony u szczurów, które były leczone przez 21 dni wenlafaksyną w dawce 10 mg/kg/dzień. Dwudniowe leczenie dawką 40 mg/kg/dzień wenlafaksyna, w przeciwieństwie do schematu 10 mg / kg / dzień, wywołała wyraźne tłumienie aktywność neuronów NE miejsca sinawego. Jednakże, w przeciwieństwie do neuronów 5-HT neurony NE nie odzyskały swojej aktywności po 21-dniowym leczeniu. leczenie. Podsumowując, wyniki tego badania wskazują, że niska dawka wenlafaksyny wenlafaksyny selektywnie blokowała wychwyt zwrotny 5-HT, podczas gdy wysoka dawka dawka blokowała wychwyt zwrotny zarówno 5-HT, jak i NE. Co więcej, wzmocnienie neurotransmisja serotoninergiczna przez wenlafaksynę została osiągnięta tylko w warunkach przy czym desensytyzacja końcowego autoreceptora 5-HT (1B) jest dołączona do somatodendrytycznego receptora 5-HT (1A). --- Celem tego badania było opracowanie i walidacja testów wiązania ex vivo dla transporterów transporterów serotoniny (SERT), norepinefryny (NET) i dopaminy (DAT) oraz do wykorzystanie tych testów do oceny obłożenia miejsca wiązania potrójnych i podwójnych inhibitorów wychwytu zwrotnego monoamin w mózgach szczurów. Badanie to wykazało, że podczas gdy metody autoradiograficzne zapewniały anatomiczną precyzję i rozdzielczość regionalną, metoda wiązania homogenatu do oceny zajętości miejsca dała porównywalną czułość przy znacznie lepszej przepustowości. W przypadku testów wiązania ex vivo redukcja temperatury i czasu podczas procesu in vitro (przede wszystkim inkubacji z radioligandem) znacznie zmniejszyło dysocjację badanych od miejsc wiązania w tkankach mózgu. Ta redukcja z kolei zminimalizowała potencjał niedoszacowania zajętości miejsca in vivo, szczególnie w przypadku badanych związków związków o powinowactwie >10nM. Stosunek zmierzonych wartości zajętości ED(50) (dawki, przy których występuje 50% zajętości) między miejscami SERT, NET i DAT dla duloksetyny, wenlafaksyny, nomifenzyny, indatraliny, DOV 21,947 i DOV 216,303 były zgodne ze stosunkami powinowactwa in vitro między tymi docelowymi miejscami wiązania. miejscami wiązania. Omówiono biologiczne znaczenie obłożenia transportera monoaminowego dla tych związków. --- Wstęp: Wenlafaksyna blokuje zarówno transportery serotoniny, jak i noradrenaliny (SERT i NET), z wyższym powinowactwem do SERT. Efekty serotoninergiczne występują przy niższych dawkach, podczas gdy zarówno działanie serotoninergiczne, jak i noradrenergiczne występuje przy wyższych dawkach wenlafaksyny. Przewlekłe leczenie szczurów selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny wychwytu zwrotnego serotoniny zmniejsza miejsca wiązania SERT, podczas gdy podobne leczenie selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego noradrenaliny zmniejsza miejsca wiązania NET. My postawiliśmy hipotezę, że wenlafaksyna wpłynie na transportery monoaminowe w zależności od dawki, przy czym niskie dawki powodowałyby selektywną redukcję miejsc wiązania SERT a wyższe dawki zmniejszają zarówno miejsca wiązania SERT, jak i NET. METODY: Szczury leczono przez 21 dni niską (15 mg/kg/dzień) lub wysoką (70 mg/kg/dzień) wenlafaksyny, nośnika lub innych leków przeciwdepresyjnych. Gęstość SERT i NET określono za pomocą ilościowej autoradiografii. WYNIKI: Ani wenlafaksyna, ani amitryptylina nie zmniejszały wiązania z SERT lub NET. SERT lub NET. U szczurów z terminalami noradrenergicznymi zniszczonymi przez 6-hydroksydopaminę, wenlafaksyna nadal nie zmniejszała wiązania SERT. Również szczury traktowane jednocześnie sertraliną i dezipraminą wykazywały zmniejszenie zarówno wiązanie SERT, jak i NET. WNIOSKI: Przewlekłe leczenie wenlafaksyną wpływało na wiązanie SERT i NET inaczej niż paroksetyna lub dezipramina. Niezdolność wenlafaksyny do wenlafaksyny do zmniejszenia miejsc wiązania SERT lub NET nie wynika z jej podwójnego hamowania wychwytu właściwości. --- Paroksetyna i wenlafaksyna są silnymi antagonistami transportera serotoniny (SERT) i słabszymi antagonistami transportera noradrenaliny (NET). Jednak względna w każdym z tych miejsc podczas leczenia jest nieznana. Przy użyciu nowego testu krwi, który szacuje zajętość transportera CNS, oszacowaliśmy względne zajęcie SERT i NET przez paroksetynę i wenlafaksynę u ludzi aby ocenić względną wielkość hamowania SERT i NET. Pacjenci ambulatoryjni (N=86) spełniające kryteria dużej depresji zostały włączone do wieloośrodkowego, 8-tygodniowego, randomizowanego, podwójnie 8-tygodniowego, randomizowanego, podwójnie zaślepionego, równoległego badania leczenia przeciwdepresyjnego. Pacjenci byli leczeni przez wymuszone miareczkowanie paroksetyny CR (12,5-75 mg/dobę) lub wenlafaksyny XR (75-375 mg/dobę) przez 8 tygodni. Próbki krwi pobierano co tydzień w celu oszacowania inhibicji transportera. Oba leki powodowały zależne od dawki hamowanie SERT i NET. Maksymalne zahamowanie SERT w 8. tygodniu dla paroksetyny i wenlafaksyny wynosiło odpowiednio 90% (SD 7) i 85% (SD 10). Maksymalne zahamowanie NET dla paroksetyny i wenlafaksyny w 8. tygodniu wynosiła odpowiednio 36% (SD 19) i 60% (SD 13), odpowiednio. Skorygowana średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej (średnia 28,6) w 8. tygodniu LOCF w całkowitym wyniku MADRS wynosiła -16,7 (SE 8,59) i -17,3 (SE 8,99) dla paroksetyny i wenlafaksyny. odpowiednio dla pacjentów leczonych paroksetyną i wenlafaksyną. Wielkości efektów działania przeciwdepresyjnego nie różniły się znacząco od siebie (95%CI -3.42, 4.54, p=0.784). Wyniki wyraźnie pokazują, że paroksetyna i wenlafaksyna są silnymi antagonistami SERT i mniej silnymi antagonistami NET in vivo. Uważa się, że antagonizm NET przyczynia się do przeciwdepresyjnego działania tych związków. tych związków. Znaczenie kliniczne wielkości antagonizmu NET przez oba leki NET przez oba leki pozostaje obecnie niejasne.
Czy wenlafaksyna może blokować NET i SERT?
Tak, wenlafaksyna hamuje zarówno NET, jak i SERT.