Chordoma jest rzadkim, wolno rosnącym nowotworem złośliwym powstającym z pozostałości notochordu płodowego. Chirurgia jest pierwszym wyborem w leczeniu chordoma, a następnie radioterapia, chociaż powikłania pooperacyjne pozostają znaczące. Nawrót choroby występuje często ze względu na anatomię guza umiejscowienie i naruszenie marginesów guza podczas pierwszej operacji. Obecnie, nie ma skutecznych leków dostępnych dla pacjentów z chordoma. Ze względu na rzadkość choroby, możliwości testowania leków w badaniach klinicznych są ograniczone. klinicznych i brak wspólnych wysiłków na rzecz opracowania leków na chordoma w przemyśle farmaceutycznym. w przemyśle farmaceutycznym. Aby szybko i skutecznie zidentyfikować małe cząsteczki które hamują wzrost komórek chordoma, przeanalizowaliśmy NCGC Pharmaceutical (NPC) zawierającą około 2800 zatwierdzonych klinicznie i w 15 różnych stężeniach w liniach komórkowych chordoma, U-CH1 i U-CH2. Zidentyfikowaliśmy grupę leków, w tym bortezomib, 17-AAG, digitoksyna, staurosporyna, digoksyna, rubitekan i trimetreksat, które hamowały wzrost komórek chordoma wzrost komórek chordoma, z mocą od 10 do 370 nM w komórkach U-CH1, ale słabiej w komórkach U-CH2. słabiej w komórkach U-CH2. Większość z tych leków indukowała również aktywność kaspazy 3/7 w podobnej kolejności jak cytotoksyczne działanie na komórki U-CH1. Kantarydyna, digoksyna, digitoksyna, staurosporyna i bortezomib wykazywały podobne działanie hamujące na liniach komórkowych i 3 pierwotnych hodowlach komórek chordoma. Leczenie skojarzone bortezomibu z inhibitorami topoizomerazy I i II zwiększyło siłę terapeutyczną terapeutyczną w U-CH2 i pierwotnych hodowlach pochodzących od pacjentów. Nasze wyniki dostarczają informacji przydatnych do zmiany przeznaczenia obecnie zatwierdzonych leków na chordoma i potencjalnego podejścia do terapii skojarzonej. --- Główną przeszkodą w skutecznym leczeniu chordoma jest brak identyfikowalnych biomarkerów zdolnych do przewidywania rokowania. Ostatnie badania wskazują, że transduktory sygnału i aktywatory transkrypcji (Stat3) mogą być ważnym markerem prognostycznym w niektórych nowotworach, ale jego rola w guzach struniaka nie została wyjaśniona. W tym badaniu ekspresja Stat3 została oceniona w mikromacierzy tkankowej chordoma, która zawiera 70 próbek chordoma. Komórki w mikromacierzy wykazały barwienie jądrowe dla fosforylowanego Stat3 we wszystkich przypadkach. przypadkach. Poziom ekspresji fosforylowanego Stat3 korelował z przeżywalnością i ciężkością choroby. przeżywalnością i ciężkością choroby. Trzy linie komórkowe chordoma zostały poddane działaniu SD-1029, nowy inhibitor aktywacji Stat3. Test MTT wykazał, że wzrost wszystkich linii komórkowych chordoma był hamowany przez SD-1029. Ekspresja kaskady sygnałowej Stat3 została zahamowana we wszystkich liniach komórkowych chordoma po leczeniu SD-1029. SD-1029. Cytotoksyczność połączenia SD-1029 i leków chemioterapeutycznych leków jest znacznie lepsza niż każdego z nich osobno. Fosforylacja stat3 w komórkach chordoma in vitro i proliferacja komórkowa w trójwymiarowej hodowli były hamowane przez SD-1029. Podsumowując, szlak Stat3 jest konstytutywnie aktywowany w chordoma, a poziom ekspresji może służyć jako predyktorem rokowania. Blokada szlaku Stat3 stanowi potencjalną strategię przyszłego leczenia. strategię dla przyszłego leczenia. --- CEL: Chordoma jest rzadkim typem złośliwego guza kości i wiadomo, że powstaje z pozostałości notochordu. Oporność na chemioterapię utrudnia leczenie chordoma jest trudne; dlatego należy opracować nowe metody leczenia tej choroby. aby wyleczyć tę chorobę. Terapia różnicująca, wykorzystująca różne czynniki różnicujące, przyciąga onkologów. różnicujących, przyciąga onkologów jako powszechna metoda terapeutyczna w leczeniu innych nowotworów. nowotworów. Opierając się na zmuszaniu komórek do dojrzewania do innych linii, terapia różnicująca różnicowania może być dostępną metodą leczenia struniaków oprócz konwencjonalnych terapii. METODY: W tym badaniu linia komórkowa chordoma, U-CH1, została poddana działaniu kilku chemioterapeutyki, w tym winkrystynę, doksorubicynę, cisplatynę, etopozyd, fludarabinę, metotreksat, nilotynib i mesylan imatynibu w odpowiednich warunkach. odpowiednich warunkach. Pierwsza grupa komórek U-CH1 była narażona tylko na leki a druga grupa komórek była narażona na jednoczesne leczenie 1 μM kwas all-trans retinowy (ATRA) i środki chemioterapeutyczne w terapii różnicowania różnicowania. Skuteczność metody różnicowania oceniano poprzez pomiar żywotność komórek U-CH1. WYNIKI: Winkrystyna, doksorubicyna, etopozyd, cisplatyna i fludarabina, każdy w stężeniu 10 μM, cisplatyna i fludarabina, każdy w stężeniu 10 μM. w stężeniu 10 μM, zmniejszyły liczbę komórek chordoma, gdy były podawane odpowiednio do 11%, 0%, 30%, 67% i 3%. Etopozyd i cisplatyna, każda w stężeniu 10 μM, zmniejszały odsetek żywotnych komórek chordoma w bardziej skuteczny sposób, gdy były podawane jednocześnie z 1 μM ATRA, zmniejszając liczbę żywotnych komórek odpowiednio do 14% i 9%. Z drugiej strony, imatynib i nilotynib, każdy w stężeniu 3 μM, a także 10 μM metotreksat, nie wykazały zmniejszenia liczby komórek nowotworowych. WNIOSKI: Wyniki sugerują, że komórki chordoma mogą być leczone metodą różnicowania w bardziej skuteczny sposób niż w przypadku leczenia samymi chemioterapeutykami. To nowe podejście może być alternatywą dla konwencjonalnych terapii w leczeniu chordoma. --- W niniejszym badaniu opisano prowadzoną fluoroskopowo przezskórną wewnątrznowotworową iniekcję (PIIT) z użyciem emulsji lipiodolu pingyangmycyny w leczeniu nawracających chordoma nawracających chordoma sacrococcygeal po wycięciu chirurgicznym. Siedmiu pacjentów przeszło łącznie 22 sesje leczenia (3-4 sesje na pacjenta); leczenie oceniano klinicznie, a wielkość zmiany określano za pomocą tomografii komputerowej (CT). tomografii komputerowej (CT). W ciągu 10-26 miesięcy obserwacji, rozmiary guza i wizualne wyniki w skali wizualnej skali analogowej (VAS) u wszystkich pacjentów uległy zmniejszeniu. U żadnego pacjenta nie powikłań w okresie obserwacji. Wstępne wyniki wykazały, że PIIT z emulsją lipiodolu pingyangmycyny pod kontrolą fluoroskopową jest skuteczna i bezpieczna. i bezpieczna i może być rozważana jako opcja leczenia.
Które leki okazały się skuteczne w leczeniu chordoma?
Ustalone linie komórkowe chordoma i pierwotne hodowle komórkowe pochodzące od pacjentów, a także guzy chordoma in vivo okazały się wrażliwe na leczenie bortezomibem, winkrystyną, doksorubicyną, etopozydem, cisplatyną, fludarabiną i inhibitorem SD-1029 Stat3. Ponadto wykazano, że przezskórne wstrzyknięcie do guza emulsji lipiodolu pingyangmycyny jest skuteczne w leczeniu chordoma. Należy podkreślić, że leczenie skojarzone z zastosowaniem powyższych leków zawsze było w stanie zwiększyć siłę działania terapeutycznego.