TŁO: Badania kliniczne fazy 1 i 2 inhibitora kinazy BRAF wemurafenibu (PLX4032) wykazały odsetek odpowiedzi na poziomie ponad 50% u pacjentów z przerzutowym czerniakiem z mutacją BRAF V600E. METODY: Przeprowadziliśmy randomizowane badanie kliniczne fazy 3 porównujące wemurafenib z dakarbazyną u 675 pacjentów z wcześniej nieleczonym, przerzutowym czerniakiem z mutacją BRAF V600E. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej wemurafenib (960 mg doustnie dwa razy na dobę) lub dakarbazynę (1000 mg na metr kwadratowy powierzchni ciała powierzchni ciała dożylnie co 3 tygodnie). Głównymi punktami końcowymi były wskaźniki przeżycia całkowitego i przeżycia wolnego od progresji. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały odsetek odpowiedzi, czas trwania odpowiedzi i bezpieczeństwo. Końcowa analiza została zaplanowana po 196 zgonach i analizę pośrednią po 98 zgonach. WYNIKI: Po 6 miesiącach całkowite przeżycie wyniosło 84% (95% przedział ufności [CI], 78 do 89) w grupie wemurafenibu i 64% (95% CI, 56 do 73) w grupie dakarbazyny. w grupie dakarbazyny. W analizie pośredniej dla przeżycia całkowitego i analizie końcowej dla przeżycia wolnego od progresji przeżycia wolnego od progresji, wemurafenib wiązał się ze względnym zmniejszeniem 63% ryzyka zgonu i 74% ryzyka zgonu lub progresji choroby w porównaniu z dakarbazyną. w porównaniu z dakarbazyną (P<0,001 dla obu porównań). Po analizie okresowej przez niezależną komisję monitorującą dane i bezpieczeństwo bezpieczeństwa, zalecono przejście z dakarbazyny na wemurafenib. Wskaźniki odpowiedzi wynosił 48% dla wemurafenibu i 5% dla dakarbazyny. Częste zdarzenia niepożądane związane z wemurafenibem były bóle stawów, wysypka, zmęczenie, łysienie, rogowiak lub rak kolczystokomórkowy, nadwrażliwość na światło, nudności i biegunka. biegunka; 38% pacjentów wymagało modyfikacji dawki z powodu działań toksycznych. WNIOSKI: Wemurafenib poprawił wskaźniki przeżycia całkowitego i przeżycia wolnego od progresji choroby u pacjentów z wcześniej nieleczonym czerniakiem z mutacją BRAF V600E mutacją. (Finansowane przez Hoffmann-La Roche; numer BRIM-3 ClinicalTrials.gov, NCT01006980.). --- Celem niniejszego badania jest dokonanie przeglądu rozwoju inhibitorów BRAF, z naciskiem na z naciskiem na badania przeprowadzone z dabrafenibem (GSK2118436) i ewoluującą rolę dabrafenibu w leczeniu pacjentów z czerniakiem. roli dabrafenibu w leczeniu pacjentów z czerniakiem. Pięćdziesiąt procent czerniaków skóry ma mutacje w BRAF, co skutkuje podwyższoną aktywnością szlaku sygnałowego kinazy białkowej aktywowanej mitogenami. Dabrafenib hamuje zmutowane białko BRAF (BRAF(mut)) w czerniakach z genotypami BRAF(V600E) i BRAF(V600K). genotypów. Pacjenci z przerzutowym czerniakiem BRAF(V600E), którzy otrzymują dabrafenib wykazują wysokie wskaźniki odpowiedzi klinicznej i w porównaniu z chemioterapią dakarbazyną chemioterapią, przeżycie wolne od progresji. Skuteczność wykazano również u pacjentów BRAF(V600K) oraz u pacjentów z przerzutami do mózgu. Dabrafenib ma ogólnie łagodny i możliwy do opanowania profil toksyczności. Rak płaskonabłonkowy skóry i gorączka są najbardziej znaczącymi działaniami niepożądanymi. Dabrafenib wydaje się podobny do wemurafenibu pod względem skuteczności, ale wiąże się z mniejszą toksycznością. mniejszą toksycznością. Oczekuje się, że nowe kombinacje leków celowanych, takie jak kombinacja dabrafenibu i trametynibu (GSK1120212, inhibitor MEK), będą wyższe wskaźniki odpowiedzi i trwalsze korzyści kliniczne niż monoterapia dabrafenibem. monoterapia. --- Szlak kinazy białkowej aktywowanej mitogenami (MAPK) jest szczególnie ważny dla przeżycia i proliferacji komórek czerniaka. Mutacje somatyczne w BRAF i NRAS są często obserwowane w czerniaku. Ostatnio inhibitory BRAF wemurafenib i dabrafenib pojawiły się jako obiecujące środki w leczeniu pacjentów z czerniakiem pacjentów z czerniakiem z mutacjami aktywującymi BRAF. Jednakże, ponieważ inhibitory BRAF indukują paradoksalną aktywację RAF poprzez dimeryzację RAF w komórkach typu dzikiego BRAF, szybkie pojawienie się nabytej oporności i wtórnych nowotworów skóry, jak również obecność niewielu skutecznych opcji leczenia czerniaka z dzikim typem BRAF (w tym czerniaka z mutacją NRAS) budzą obawy kliniczne. Tutaj wykazaliśmy, że że selektywny inhibitor pan-RAF TAK-632 hamuje aktywność RAF w komórkach BRAF z minimalną paradoksalną aktywacją RAF. Nasza analiza z wykorzystaniem RNAi i TAK-632 w modelach przedklinicznych ujawnia, że szlak MAPK komórek czerniaka z mutacją NRAS jest wysoce zależny od RAF. Pokazujemy również, że TAK-632 indukuje dimeryzację RAF dimeryzację RAF, ale hamuje aktywność kinazową dimeru RAF, prawdopodobnie z powodu z powodu powolnej dysocjacji od RAF. W rezultacie TAK-632 wykazuje silne działanie działanie antyproliferacyjne zarówno na komórki czerniaka z mutacją NRAS, jak i komórki czerniaka z mutacją BRAF czerniaka z nabytą opornością na inhibitory BRAF poprzez mutację NRAS lub skrócenie BRAF. Ponadto wykazaliśmy, że połączenie TAK-632 i inhibitora kinazy MAPK (MEK) TAK-733 wykazuje synergistyczne działanie działanie antyproliferacyjne na te komórki. Nasze odkrycia charakteryzują unikalne cechy TAK-632 jako inhibitora pan-RAF i dostarczają uzasadnienia dla jego dalszego badania w czerniaku z mutacją NRAS i podzbiorze czerniaków z mutacją BRAF opornych na inhibitory BRAF. --- TŁO: Trwała aktywność kliniczna inhibitora BRAF - wemurafenibu (PLX4032/RG7204) u pacjentów z czerniakiem zmutowanym BRAF(V600) jest ograniczona przede wszystkim przede wszystkim przez rozwój nabytej oporności prowadzącej do progresji nowotworu. progresji nowotworu. Trwają badania kliniczne z zastosowaniem inhibitorów MEK po progresji choroby u pacjentów otrzymujących inhibitory BRAF. Jednak szlak PI3K/AKT może również indukować oporność na inhibitory szlaku MAPK. METODOLOGIA/ GŁÓWNE WYNIKI: Wrażliwość na wemurafenib lub inhibitor MEK AZD6244 badano we wrażliwych i opornych ludzkich liniach komórkowych czerniaka badając różnice w poziomach fosforylacji związanych z aktywacją fosforylacji głównych cząsteczek sygnałowych, co doprowadziło do testowania współhamowania szlaku AKT/mTOR genetycznie i farmakologicznie. Stwierdzono wysoki stopień oporności krzyżowej na wemurafenib i AZD6244, z wyjątkiem dwóch linii komórkowych opornych na wemurafenib, które nabyły wtórną mutację które nabyły wtórną mutację w NRAS. W innych liniach komórkowych, nabyta oporność na oba leki była związana z utrzymywaniem się lub wzrostem aktywności szlaku AKT. Wyciszanie genów za pomocą siRNA i terapia skojarzona inhibitorem AKT lub raptofibem. z inhibitorem AKT lub rapamycyną częściowo lub całkowicie odwracały oporność. oporność. WNIOSKI/ZNACZENIE: Pierwotna i nabyta oporność na wemurafenib w modelach in vitro w modelach in vitro skutkuje częstą opornością krzyżową na inhibitory MEK, z wyjątkiem sytuacji, gdy oporność jest wynikiem wtórnej mutacji NRAS. Oporność na inhibitory BRAF lub MEK jest związana z indukcją lub lub utrzymywaniem się aktywności szlaku AKT w obecności tych leków. Oporność tę można potencjalnie odwrócić poprzez połączenie inhibitora RAF lub MEK z inhibitorem AKT lub mTOR. Kombinacje te powinny być dostępne do badań klinicznych u pacjentów z progresją po zastosowaniu inhibitorów BRAF. --- CEL: Zbadanie aktualnych kontrowersji i omówienie konsensusu dotyczących sekwencjonowania leczenia i roli inhibitora BRAF w progresji choroby. progresji choroby. ŹRÓDŁO DANYCH: Przeszukanie anglojęzycznej literatury MEDLINE/PubMed (1966-May 2014) przy użyciu słów kluczowych: zaawansowany czerniak, ipilimumab, cytotoksyczny antygen limfocytów T antygen 4, dabrafenib, wemurafenib, inhibitor BRAF, trametynib, inhibitor MEK, i przeprowadzono sekwencjonowanie leczenia. Dane uzyskano również z ulotek ulotek, streszczeń ze spotkań i rejestrów klinicznych. SELEKCJA BADAŃ I EKSTRAKCJA DANYCH: Wszystkie istotne opublikowane artykuły i artykuły i streszczenia dotyczące ipilimumabu, wemurafenibu, dabrafenibu i trametynibu. Rejestry badań klinicznych i streszczenia spotkań zostały wykorzystane do trwających badań. SYNTEZA DANYCH: Dostępność nowych leków sprawiła, że wybór terapii stał się bardziej złożony. wybór terapii. Zwolennicy immunoterapii argumentują, że immunoterapia oferuje najlepsze szansę na długoterminowe korzyści i nie wpływa negatywnie na aktywność przeciwnowotworową kolejnych inhibitorów kolejnych inhibitorów BRAF. Zwolennicy terapii celowanej opierają się na wysokim prawdopodobieństwie prawdopodobieństwo i szybki początek odpowiedzi na inhibitory BRAF. Obecnie istnieją niewystarczających dowodów dotyczących roli inhibitora BRAF w progresji choroby. progresji choroby. WNIOSKI: Terapia powinna być zindywidualizowana w oparciu o czynniki czynników specyficznych dla pacjenta i choroby. Immunoterapia stanowi najlepszą opcję uzyskania trwałej remisji; jednak terapia celowana jest bardziej odpowiednia dla pacjentów, którzy są objawowych lub z szybko rosnącymi guzami. Nowe terapie wykazały również wykazały również znaczącą aktywność wewnątrzczaszkową; w związku z tym obecność przerzutów do mózgu przerzutów do mózgu powinna być brana pod uwagę przy wyborze terapii. Istnieją ograniczone dane na temat kontynuacji stosowania inhibitorów BRAF po niepowodzeniu terapii. Trwają aktywne badania mające na celu określenie najlepszej opcji dla pacjentów z chorobą oporną na inhibitory BRAF oporną na inhibitory BRAF. --- TŁO: Rozwój rogowiaka kolczystokomórkowego (KA) i dobrze zróżnicowanego raka kolczystokomórkowego (SCC) raka płaskonabłonkowego (SCC) jest znanym działaniem niepożądanym nowych inhibitorów BRAF takich jak wemurafenib. Wiele takich nowotworów często pojawia się po terapii inhibitorami BRAF, wycięcie chirurgiczne jest często niepraktyczne. OBSERWACJE: Opisujemy pacjenta z czerniakiem w stadium IV, który otrzymał inhibitor BRAF inhibitor BRAF wemurafenib (niedawno zatwierdzony przez amerykańską Agencję Żywności i Leków) w ramach badania klinicznego i rozwinął liczne rozproszone, potwierdzone patologicznie KA i SCC. i SCC. Duża liczba zmian na rozległym obszarze wykluczała leczenie chirurgiczne. leczenie chirurgiczne; zamiast tego rozpoczęto nieinwazyjną terapię fotodynamiczną (PDT). (PDT). W porównaniu z nieleczonymi guzami, większość zmian wykazywała znaczną regresję kliniczną po kolejnych cyklach PDT. WNIOSKI: Biorąc pod uwagę niedawne zatwierdzenie wemurafenibu przez amerykańską Agencję ds. Administracji, przedstawiamy aktualny opis przypadku skutecznego stosowania PDT w w leczeniu KA i SCC związanych z inhibitorem BRAF. Chociaż potrzebne są dalsze badania są potrzebne, aby lepiej zrozumieć procesy biologiczne tych wtórnych nowotworów, nasza obserwacja stanowi alternatywne, nieinwazyjne nieinwazyjne rozwiązanie poprawiające jakość życia pacjentów otrzymujących terapię inhibitorem BRAF inhibitora BRAF. --- WPROWADZENIE: Przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych występują coraz częściej u pacjentów pacjentów z rakiem. Rokowanie w przypadku przerzutów do opon mózgowo-rdzeniowych jest złe, a standardowe leczenie leczenie, które obejmuje radioterapię i chemioterapię, jest w większości przypadków nieskuteczne. Czerniak jest jednym z nowotworów o największej częstości występowania przerzutów do opon mózgowo-rdzeniowych. W przypadku takiej choroby inhibitory BRAF okazały się ostatnio okazały się skuteczne w przypadku przerzutów czerniaka do mózgu zawierających mutację mutację V600EBRAF. PREZENTACJA PRZYPADKU: Przedstawiamy przypadek 39-letniej Włoszki z zaawansowanym czerniakiem czerniaka z przerzutami do mózgu, płuc i otrzewnej z mutacją V600EBRAF . W sierpniu 2010 roku została ona włączona do badania BRIM3 i po procesie randomizacji randomizacji otrzymała dakarbazynę. Po dwóch cyklach wystąpiły progresji choroby w otrzewnej i płucach. Z tego powodu została włączona do kolejnego badania klinicznego z inhibitorem BRAF GSK2118436, dabrafenibem, jako drugą linią terapii. Uzyskała częściową odpowiedź, która została utrzymywała się do 13 tygodnia leczenia. W styczniu 2011 roku wystąpiły u niej objawy typowe dla przerzutów do mózgu i zdiagnozowano zajęcie opon mózgowo-rdzeniowych przez komórki czerniaka. zajęcie opon mózgowo-rdzeniowych przez komórki czerniaka po badaniu płynu mózgowo-rdzeniowego; Rezonans magnetyczny nie wykazał zapalenia opon mózgowych ani przerzutów do mózgu. Analiza próbki płynu mózgowo-rdzeniowego potwierdziła, że komórki czerniaka nadal były nosicielami mutacji V600EBRAF. Po kilku dniach pacjentka zapadła w śpiączkę i zmarła. śpiączkę i zmarła. WNIOSKI: Zaczynając od przypadku klinicznego, omawiamy patogenezę przerzutów patogenezę przerzutów do opon mózgowo-rdzeniowych oraz to, czy opony mózgowo-rdzeniowe mogą stanowić sanktuarium, w którym sanktuarium, w którym komórki czerniaka mogą generować oporność i / lub inhibitory BRAF nie mogą osiągnąć odpowiedniego stężenia zapewniającego znaczącą aktywność. Oceniamy czy leczenie inhibitorami BRAF u pacjentów z czerniakiem powinno być przerwać, gdy tylko pojawi się progresja choroby, czy też kontynuować je po progresji, poprzez podawanie dodatkowych związków. --- TŁO: Wykazano, że terapie oparte na inhibitorach BRAF wywołują toksyczność skórną toksyczności, z początkiem zazwyczaj w pierwszych 8-26 tygodniach terapii. CELE: Określenie, czy toksyczność skórna utrzymuje się u pacjentów, którzy pozostali na terapiach opartych na inhibitorach BRAF dłużej niż 52 tygodnie, a zatem w związku z tym, czy wymagana jest ciągła ocena dermatologiczna. METODY: Wszyscy pacjenci leczeni inhibitorami BRAF wemurafenibem lub dabrafenibem lub kombinacją inhibitora BRAF i kinazy białkowej aktywowanej mitogenami (MEK) w szpitalu Westmead w Sydney w Australii poddawano regularnym oceny dermatologiczne przez cały okres trwania terapii. Wszyscy pacjenci włączeni do w badaniu klinicznym i 18% pacjentów w ramach programu współczującego dostępu przeszli ocenę wyjściową przed rozpoczęciem terapii, a następnie co następnie co 4-8 tygodni. Zdarzenia niepożądane pacjentów były rejestrowane w specjalnej bazie danych. bazie danych. WYNIKI: U pacjentów nadal występowały skórne zdarzenia niepożądane po 52 tygodniach ciągłej terapii. ciągłej terapii. Pacjenci leczeni pojedynczym inhibitorem BRAF cierpieli na z chorobą Grovera (45%), hiperkeratozą podeszwową (45%), rogowaceniem brodawkowatym (18%), a nawet raka kolczystokomórkowego skóry (16%). Najczęstszym najczęstszym zdarzeniem niepożądanym obserwowanym u pacjentów w grupie inhibitorów BRAF i MEK była erupcja trądzikowa (40%). WNIOSKI: Pacjenci otrzymujący terapie oparte na inhibitorach BRAF muszą kontynuować regularną kontrolę dermatologiczną niezależnie od czasu trwania terapii. --- WPROWADZENIE: Około 50% pacjentów z czerniakiem skóry ma mutację mutację aktywującą w kinazie BRAF, prowadzącą do konstytutywnej aktywacji szlaku kinazy białkowej aktywowanej mitogenem szlaku kinazy białkowej aktywowanej mitogenami i nieuregulowanego wzrostu komórek. Selektywne inhibitory inhibitory zmutowanej kinazy BRAF dają wskaźniki odpowiedzi wynoszące około 50% z medianą przeżycia wolnego od progresji wynoszącą 6-7 miesięcy. Terapie blokujące BRAF BRAF działają szybko, z odpowiedziami obserwowanymi w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia terapii. i są związane z ogólnie łagodną toksycznością. Inhibitor BRAF dabrafenib został niedawno zatwierdzony do stosowania u pacjentów z przerzutami BRAF V600 z przerzutami. OBSZARY OBJĘTE: W niniejszym artykule omówiono mechanizmy działania oraz farmakokinetyczne i farmakodynamiczne, a także skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo dabrafenibu dabrafenibu w leczeniu pacjentów z zaawansowanym czerniakiem, w tym nieoperacyjnych pacjentów w stadium IIIc i IV, u których występuje mutacja BRAF V600. Dokonano przeglądu danych z badań klinicznych oraz skuteczności dabrafenibu u pacjentów z przerzutami do przerzutami do mózgu oraz w skojarzeniu z inhibitorem MEK trametynibem. w skojarzeniu z inhibitorem MEK trametynibem. OPINIA EKSPERTA: Pomimo szybkiej i znaczącej redukcji guza u większości pacjentów z mutacją pacjentów z czerniakiem przerzutowym z mutacją BRAF, którzy są leczeni dabrafenibem, Zastosowanie tego leku jako pojedynczego środka jest ograniczone ze względu na stosunkowo krótki czas trwania odpowiedzi. czas trwania odpowiedzi. Różne kombinacje z lekami hamującymi inne docelowe kinazy kinazami i/lub środkami immunomodulującymi będą prawdopodobnie standardem w najbliższej przyszłości. w najbliższej przyszłości. --- KONTEKST: Diagnostyka towarzysząca oparta na reakcji łańcuchowej polimerazy (test cobas 4800 BRAF V600) została niedawno zatwierdzona przez amerykańską Agencję ds. do wyboru pacjentów z czerniakiem przerzutowym z mutacją BRAF do leczenia inhibitorem BRAF wemurafenibem. inhibitorem BRAF - wemurafenibem. CELE: (1) Porównanie wydajności analitycznej testu cobas z sekwencjonowaniem Sangera Sangera przy użyciu próbek przesiewowych z badań fazy II i fazy III dotyczących wemurafenibu, oraz (2) ocena odtwarzalności testu cobas w różnych miejscach testowania. PROJEKT: Próbki od 477 pacjentów wykorzystano do określenia pozytywnych i negatywnych procentowej zgodności między testem cobas a sekwencjonowaniem Sangera w celu wykrycia V600E (1799T>A). Próbki oceniano za pomocą masowo równoległej metody pirosekwencjonowania metoda pirosekwencjonowania (454) w celu rozwiązania rozbieżności między reakcją łańcuchową polimerazy reakcji łańcuchowej polimerazy i wynikami Sangera. Odtwarzalność testu cobas oceniano w 3 przy użyciu 3 partii odczynników i 8-osobowego panelu próbek czerniaka. WYNIKI: U wszystkich kwalifikujących się pacjentów uzyskano prawidłowy wynik testu cobas. Sekwencjonowanie Sangera Sangera wyniósł 9,2% (44 z 477). Dla pozostałych 433 próbek, dodatni procent zgodności wynosił 96,4% (215 z 223), a ujemny 80% (168 z 210). Wśród 42 próbek cobas z mutacją dodatnią/Sanger V600E-ujemnych, 17 było V600E dodatnich, a 24 były V600K dodatnie przez 454. Test cobas wykrył 70% mutacji V600K. W badaniu odtwarzalności prawidłową interpretację przeprowadzono dla 100% próbek typu dzikiego i próbek z więcej niż 5% zmutowanych alleli; mutacje V600E wykryto u 90% próbek z mniej niż 5% zmutowanych alleli. WNIOSKI: Test cobas (1) miał niższy wskaźnik niepowodzeń niż test Sangera, (2) był bardziej czuły w wykrywaniu mutacji V600E, (3) wykrywał większość mutacji (3) wykrywał większość mutacji V600K i (4) był wysoce powtarzalny. --- Wstęp: Zbadanie związku między poziomem i wzorcami wyjściowej ekspresji białka wewnątrznowotworową ekspresją białka BRAF(V600E) a wynikami klinicznymi pacjentów z czerniakiem BRAF(V600E) leczonych selektywnymi inhibitorami BRAF. METODY: Pięćdziesięciu ośmiu pacjentów z przerzutowym czerniakiem BRAF(V600E) leczonych dabrafenibem lub wemurafenibem w ramach badań klinicznych miało przed leczeniem guza ekspresję białka BRAF(V600E) oceniono immunohistochemicznie (IHC) przy użyciu testu specyficznego dla mutacji BRAF V600E przeciwciała VE1. Skrawki badano pod kątem barwienia intensywności barwienia (wynik 1-3) i odsetka immunoreaktywnych komórek nowotworowych, a następnie uzyskano wynik immunoreaktywności (IRS) (intensywność × procent pozytywny/10). Oceniono również obecność wewnątrznowotworowej heterogeniczności dla ekspresji białka BRAF(V600E) oceniono również ekspresję białka BRAF(V600E). Ekspresja BRAF(V600E) była skorelowana z RECIST, czasem do uzyskania najlepszej odpowiedzi (TTBR), przeżyciem wolnym od progresji (PFS) i przeżyciem całkowitym (OS). i przeżyciem całkowitym (OS). WYNIKI: Ekspresja była ogólnie wysoka (mediana IRS 28 (zakres 5-30)) i jednorodna (78%). Ekspresja zmutowanego białka BRAF(V600E) mierzona według intensywność, procent komórek immunoreaktywnych lub IRS nie korelowała z odpowiedzią RECIST RECIST, TTBR, PFS lub OS, w tym w analizie wieloczynnikowej. Heterogeniczność obserwowano w 22% przypadków i nie korelowała ona z wynikami leczenia. WNIOSEK: W obecnej populacji badanej, mierzone IHC przed leczeniem BRAF(V600E) nie pozwala przewidzieć odpowiedzi ani wyniku leczenia inhibitorami BRAF u pacjentów z przerzutowym czerniakiem BRAF(V600E). --- Aktywujące mutacje BRAF, prowadzące do konstytutywnej aktywacji szlaku sygnałowego MAPK są powszechne w różnych nowotworach u ludzi. W ostatnich latach opracowano kilka cząsteczek inhibitorów BRAF zostało opracowanych w ciągu ostatnich lat i wykazało obiecujące wyniki w badaniach klinicznych, zwłaszcza w przypadku czerniaka z przerzutami, podczas gdy okazały się mniej skuteczne w przypadku raka jelita grubego. Dwa inhibitory, wemurafenib i dabrafenib dabrafenib, zostały zatwierdzone do leczenia czerniaka. Niestety, u większości pacjentów, u których początkowo wystąpiła odpowiedź, guzy ostatecznie rozwijają nabytą oporność na inhibitory BRAF. Dotychczas zidentyfikowano szereg mechanizmów oporności, w tym wtórne mutacje w tym wtórne mutacje NRAS i alternatywny splicing BRAF, prowadzące do reaktywacji szlaku MAPK. Inne zmiany, zarówno przed i za BRAF mogą mieć ten sam efekt, a aktywacja alternatywnych szlaków szlaków może również odgrywać rolę w oporności na inhibitory BRAF. Ponadto, heterogenność wewnątrz guza z obecnością klonów komórek nowotworowych pozbawionych mutacji mutacji BRAF należy wziąć pod uwagę, ponieważ dziki typ BRAF może być aktywowany przez inhibitory przeznaczone do zwalczania zmutowanego BRAF. Połączenie inhibitora BRAF dabrafenibu z inhibitorem MEK trametynibem znacznie wydłużyło przeżycie wolne od progresji w porównaniu przeżycie wolne od progresji w porównaniu do samego dabrafenibu w czerniaku z przerzutami. Leczenie skojarzone inhibitorami BRAF z innymi lekami może nie tylko ominąć lub opóźnić oporność, ale może również prowadzić do mniejszej liczby skutków ubocznych, takich jak rozwój wtórnych guzów płaskonabłonkowych. Trwa kilka badań klinicznych dla wielu różnych nowotworów z dodatnią mutacją BRAF z zastosowaniem samych inhibitorów BRAF lub w połączeniu z innymi małocząsteczkowymi inhibitorami, immunoterapiami lub konwencjonalną chemioterapią. konwencjonalną chemioterapią. --- Czerniak jest najbardziej agresywną formą raka skóry. Leczenie pacjentów z zaawansowanym czerniakiem szybko ewoluuje dzięki lepszemu zrozumieniu molekularnych czynników tej choroby. molekularnych czynników tej choroby. Mutacje somatyczne w BRAF są najczęstszymi mutacje genetyczne występujące w tych nowotworach. Niedawno opracowano dwie różne selektywne pod względem mutacji małocząsteczkowe inhibitory BRAF, wemurafenib i dabrafenib, uzyskały zatwierdzenie regulacyjne na podstawie pozytywnych wyników w randomizowanych badaniach fazy badaniach fazy III. Podczas gdy opracowanie tych leków stanowi kamień milowy w leczeniu czerniaka w leczeniu czerniaka, korzyści ze stosowania tych leków są ograniczone przez częste i szybki początek oporności. Identyfikacja kilku molekularnych molekularnych mechanizmów oporności na inhibitory BRAF szybko prowadzi do klinicznego testowania strategii kombinatorycznych w celu poprawy korzyści klinicznych tych leków. środków. Mechanizmy te oraz wnioski wyciągnięte z początkowych testów inhibitorów inhibitorów BRAF, dostarczają wielu spostrzeżeń, które mogą ułatwić rozwój terapii celowanych przeciwko innym mutacjom onkogennym w czerniaku, a także w innych nowotworach. --- Dabrafenib jest inhibitorem kinazy BRAF wskazanym do leczenia czerniaka BRAF V600E z mutacją BRAF V600E. Farmakokinetykę populacyjną dabrafenibu, dabrafenibu, w tym zmiany w czasie i istotne zmienne towarzyszące, scharakteryzowano na podstawie z czterech badań klinicznych przy użyciu nieliniowego modelu efektów mieszanych z podejściem z pełnym podejściem kowariancyjnym. Ekspozycje metabolitów dabrafenibu w stanie stacjonarnym (hydroksy-, karboksy- i desmetylodabrafenibu) scharakteryzowano oddzielnie. Farmakokinetyka dabrafenibu była odpowiednio opisana przez nieindukowalny i indukowalny klirens pozorny, który wzrastał. i indukowalny pozorny klirens, który zwiększał się wraz z dawką i czasem. Całkowity klirens w stanie stacjonarnym (CL/F) przy dawce 150 mg BID wynosił 34,3 l/h. Na podstawie indukcji (67 godzin), stan stacjonarny powinien zostać osiągnięty w ciągu 14 dni od podania. dawkowania. Powłoka kapsułki była najbardziej znaczącą zmienną (55%), podczas gdy płeć i waga miały tylko niewielki wpływ na ekspozycję na lek. waga miały tylko niewielki wpływ na ekspozycję (<20%). Stosunek AUC (hypromeloza:kapsułka żelatynowa) wynosi odpowiednio 1,80 i 1,42 po podaniu pojedynczym i powtórnym. i powtórnym dawkowaniu. Wiek, zaburzenia czynności nerek (łagodne i umiarkowane) oraz wątroby (łagodne) (łagodne) zaburzenia czynności nerek i wątroby nie były istotnymi współzmiennymi. Stężenie w stanie stacjonarnym przed podaniem (%CV) dabrafenibu oraz hydroksy-, karboksy- i desmetylodabrafenibu. desmetylodabrafenibu w dawce 150 mg BID wynosiły 46,6 ng/ml (83,5%), 69,3 ng/ml (64,1%), 3608 ng/ml (14,7%) i 291 ng/ml (17,2%), odpowiednio. Powłoka kapsułki, towarzyszące leki, starszy wiek i waga były predyktorami ekspozycji na metabolit metabolitów. --- Odkrycie aktywujących mutacji BRAF V600E u 50% wszystkich pacjentów z czerniakiem i opracowanie małocząsteczkowych inhibitorów BRAF może zrewolucjonizować terapię rozsianego czerniaka. terapię rozsianego czerniaka. Jednak w niedawnym badaniu klinicznym inhibitora inhibitora BRAF, wemurafenibu (PLX4032), znaczny odsetek czerniaków z mutacją BRAF V600E nie spełniał kryteriów RECIST dotyczących odpowiedzi na leczenie. Niedawne prace naszego laboratorium zidentyfikowały utratę supresorowej fosfatazy nowotworowej i homologa tensin homolog (PTEN) jako możliwego mediatora wewnętrznej oporności na inhibitor BRAF oporności na inhibitor BRAF. W tym komentarzu opisujemy rozwój nowego, opartego na spektrometrii mas opartego na spektrometrii mas proteomicznego ekranu białek z rodziny Bcl-2, który został wykorzystany do określić zależne od PTEN różnice w sygnalizacji apoptozy obserwowane, gdy BRAF został zahamowany. Dalej omawiamy, w jaki sposób wykorzystanie tych czułych ilościowych metod metod proteomicznych daje unikalny wgląd w sygnalizację komórek nowotworowych, które nie są wychwytywane za pomocą rutynowych technik biochemicznych i jak może to prowadzić do rozwój strategii terapii skojarzonej w celu przezwyciężenia wewnętrznej oporności na inhibitory BRAF oporność na inhibitor BRAF. --- Mutację BRAF V600 odnotowano w ponad 50% przypadków czerniaka, a jej obecność obecność pozwala przewidzieć kliniczną aktywność inhibitorów BRAF (iBRAF). Oceniliśmy rolę rolę MIA, S100 i LDH w monitorowaniu skuteczności iBRAF u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem u pacjentów z mutacją BRAF V600. Było to prospektywne badanie pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF V600 i leczonych iBRAF w ramach badania klinicznego badania klinicznego (dabrafenib) lub w ramach programu rozszerzonego dostępu (wemurafenib). MIA, S100 i LDH analizowano w surowicy na początku badania i co 4-6 tygodni podczas leczenia. 4-6 tygodni podczas leczenia. Osiemnastu pacjentów z czerniakiem w stadium IIIc-IV zostało z 88,8% odsetkiem odpowiedzi na iBRAF. Stężenia wyjściowe wszystkich markerów nowotworowych korelowały z ciężarem guza. Stężenia MIA i S100 znacząco spadły miesiąc po rozpoczęciu leczenia, a po progresji ich stężenia znacząco wzrosły. progresji ich stężenia znacznie wzrosły powyżej minimalnych minimalne poziomy osiągnięte wcześniej. Stężenia MIA niższe niż 9 μg/L miesiąc po rozpoczęciu leczenia i stężenia S100 początku leczenia i stężenia S100 niższe niż 0,1 μg/L w momencie najlepszej odpowiedzi najlepszej odpowiedzi wiązały się z poprawą przeżycia wolnego od progresji. Podsumowując Podsumowując, MIA i S100 są przydatne do monitorowania odpowiedzi u pacjentów z czerniakiem leczonych iBRAF. --- CEL: Podsumować rozwój kliniczny dabrafenibu i podkreślić klinicznie istotne odrębne cechy dabrafenibu w przeciwieństwie do wemurafenibu. ŹRÓDŁO DANYCH: Przeszukanie anglojęzycznej literatury MEDLINE/PubMed (1966-czerwiec 2013), przy użyciu słów kluczowych GSK2118436, dabrafenib, wemurafenib, selektywny inhibitor BRAF i zaawansowany czerniak. Dane uzyskano również z ulotek dołączanych do opakowań, streszczeń ze spotkań i rejestrów klinicznych. SELEKCJA BADAŃ I EKSTRAKCJA DANYCH: Wszystkie istotne opublikowane artykuły dotyczące dabrafenibu i wemurafenibu. Rejestry badań klinicznych i streszczenia wykorzystano do uzyskania informacji o trwających badaniach. SYNTEZA DANYCH: Mutacja BRAF(V600E) powoduje konstytutywną aktywację kinazy BRAK w komórkach czerniaka, promując wzrost guza. Odkrycie to doprowadziło do opracowania inhibitorów kinazy BRAF, takich jak wemurafenib i dabrafenib. Dabrafenib został zatwierdzony do leczenia pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem BRAF(V600E)-pozytywnym czerniaka na podstawie korzyści klinicznych wykazanych w randomizowanym badaniu fazy III badaniu fazy III. Wykazano również, że jest bezpieczny i skuteczny u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem z mutacją BRAF obejmującego mózg. Dabrafenib jest dobrze tolerowany, z najczęstszymi działaniami niepożądanymi są hiperkeratoza, ból głowy, gorączka i bóle stawów. bóle stawów. Obecnie nie ma dowodów sugerujących, że jeden inhibitor BRAF jest lepszy od drugiego. Przy podobnej skuteczności, wybór terapii będzie prawdopodobnie będzie prawdopodobnie zależał od różnej tolerancji i kosztów. WNIOSKI: Dabrafenib dołącza do wemurafenibu, aby potwierdzić lepsze wyniki kliniczne kliniczną inhibitorów BRAF w porównaniu z dakarbazyną u pacjentów z nowotworem BRAF(V600E)-dodatnim zaawansowanym czerniakiem. Trwają aktywne badania nad rozszerzeniem jego użyteczność w leczeniu adiuwantowym i obejście szybkiego pojawienia się oporności na lek. oporności na leki. --- WPROWADZENIE: Rozwój selektywnych inhibitorów BRAF u pacjentów z przerzutowym czerniakiem z mutacją przerzutowym czerniakiem z mutacją BRAF V600 okazał się skuteczną strategią terapeutyczną. strategią terapeutyczną. Podczas gdy wemurafenib był pierwszym zatwierdzonym inhibitorem BRAF dla tego wskazania wskazanie, inny selektywny inhibitor BRAF, dabrafenib, wykazał skuteczność u pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF, w tym z aktywnymi przerzutami do mózgu i innymi nowotworami złośliwymi. przerzutami do mózgu i innymi nowotworami złośliwymi. OBSZARY OBJĘTE PRZEGLĄDEM: Niniejszy przegląd obejmuje obecną rolę inhibitorów BRAF u u pacjentów z przerzutowym czerniakiem oraz rozwój kliniczny dabrafenibu. Omówiono dane farmakologiczne, dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności pochodzące z badań fazy I, II i III badania dabrafenibu. Ponadto przedstawiono wyniki badania fazy II dabrafenibu u pacjentów z czerniakiem z aktywnymi przerzutami do mózgu (BREAK-MB) oraz badania fazy I/II dabrafenibu/trametynibu. OPINIA EKSPERTA: Podczas gdy dabrafenib wykazał porównywalną skuteczność do wemurafenibu u pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF V600E, badania BREAK-MB i dabrafenib/trametynib posunęły strategie inhibitorów BRAF dalej z aktywności choroby u pacjentów z przerzutami czerniaka do mózgu przerzutami do mózgu i potencjalnym zniesieniem oporności na inhibitory BRAF. --- TŁO: Dodanie inhibitora MEK do inhibitora BRAF zwiększa zahamowanie wzrostu guza wzrost guza, opóźnia nabytą oporność i znosi paradoksalną aktywację szlaku aktywację szlaku MAPK w przedklinicznych modelach czerniaka z mutacją BRAF. Oceniliśmy bezpieczeństwo i skuteczność skojarzonego hamowania BRAF za pomocą wemurafenibu i inhibicji MEK za pomocą kobimetynibu u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem z mutacją BRAF. czerniaka. METODY: Przeprowadziliśmy badanie fazy 1b u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem czerniakiem z mutacją BRAF(V600). Do badania włączono osoby, u których wemurafenibem lub nigdy nie otrzymywały inhibitora BRAF. W fazie fazy eskalacji dawki w naszym badaniu pacjenci otrzymywali wemurafenib w dawce 720 mg lub 960 mg dwa razy dziennie w sposób ciągły i kobimetynib w dawce 60 mg, 80 mg lub 100 mg raz dziennie przez 14 dni i 14 dni przerwy (14/14), 21 dni i 7 dni przerwy (21/7), lub w sposób ciągły (28/0). Pierwszorzędowym punktem końcowym było bezpieczeństwo kombinacji leków oraz identyfikacja ograniczających dawkę działań toksycznych i maksymalnej tolerowanej dawki. Skuteczność była kluczowym drugorzędowym punktem końcowym. Wszyscy pacjenci leczeni wemurafenibem i kobimetynibem zostali włączeni do analiz bezpieczeństwa i skuteczności (intention-to-treat). Badanie zostało zakończone, a wszystkie analizy są ostateczne. To badanie jest zarejestrowane w ClinicalTrials.gov pod numerem NCT01271803. WYNIKI: 129 pacjentów leczono dziesięcioma schematami dawkowania łączącymi wemurafenib i kobimetynib: u 66 z nich doszło ostatnio do progresji po zastosowaniu wemurafenibu, a 63 nigdy nie nigdy nie otrzymało inhibitora BRAF. Ograniczające dawkę działania toksyczne wystąpiły u czterech pacjentów. U jednego pacjenta przyjmującego wemurafenib w dawce 960 mg dwa razy na dobę i kobimetynib w dawce 80 mg raz dziennie 14/14 miał zmęczenie stopnia 3 przez ponad 7 dni; jeden pacjent na wemurafenib w dawce 960 mg dwa razy na dobę i kobimetynib w dawce 60 mg raz na dobę 21/7 wystąpiło wydłużenie odstępu QTc 3. stopnia; u dwóch pacjentów przyjmujących wemurafenib w schemacie 960 mg dwa razy na dobę i kobimetynib 60 mg 28/0 miało ograniczające dawkę działania toksyczne skutki - u jednego wystąpiło zapalenie jamy ustnej i zmęczenie stopnia 3, a u jednego bóle stawów i bóle mięśni. Maksymalna tolerowana dawka została ustalona jako wemurafenib w dawce 960 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z kobimetynibem w dawce 60 mg 21/7. We wszystkich schematach dawkowania najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi były biegunka (83 (83 pacjentów, 64%), wysypka nietrądzikowa (77 pacjentów, 60%), nieprawidłowości enzymów wątrobowych (64 pacjentów, 64%). enzymów wątrobowych (64 pacjentów, 50%), zmęczenie (62 pacjentów, 48%), nudności (58 pacjentów, 45%) i nadwrażliwość na światło (52 pacjentów, 40%). Większość zdarzeń niepożądanych miała nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi stopnia 3. lub 4. były rak kolczystokomórkowy skóry (12 pacjentów, 9%; wszystkie stopnia 3), podwyższona fosfatazy alkalicznej (11 pacjentów, 9%) i niedokrwistość (dziewięciu pacjentów, 7%). Potwierdzone obiektywne odpowiedzi odnotowano u dziesięciu (15%) z 66 pacjentów, u których u których niedawno wystąpiła progresja po zastosowaniu wemurafenibu, z medianą przeżycia wolnego od progresji wynoszącą od 2 do 8 miesięcy (95% CI 2-6-3-4). Potwierdzone obiektywne odpowiedzi odnotowano u 55 (87%) z 63 pacjentów, którzy nigdy nie otrzymywali inhibitora BRAF, w tym u sześciu (10%), u których wystąpiła pełna odpowiedź; mediana przeżycia wolnego od progresji wynosiła 13-7 miesięcy (95% CI 10-1-17-5). INTERPRETACJA: Połączenie wemurafenibu i kobimetynibu było bezpieczne i bezpieczne i tolerowane, gdy było podawane w odpowiednich maksymalnych tolerowanych dawkach. Kombinacja ma obiecującą aktywność przeciwnowotworową, a dalszy rozwój kliniczny jest uzasadniony u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem z mutacją BRAF(V600), szczególnie u tych, którzy nigdy nie otrzymali inhibitora BRAF; potwierdzające testy kliniczne są w toku. FINANSOWANIE: F Hoffmann-La Roche/Genentech. --- TŁO I CEL: Przerzuty do mózgu są częste u pacjentów z przerzutowym czerniakiem. czerniaka, co wskazuje na złe rokowanie. Zbadaliśmy inhibitor kinazy BRAF wemurafenib u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem z objawowymi przerzutami do mózgu. przerzutami do mózgu. METODY: W tym otwartym badaniu oceniano wemurafenib (960 mg dwa razy dziennie) u pacjentów z przerzutowym czerniakiem z dodatnią mutacją BRAF(V600) i nieresekcyjnym, uprzednio leczonym przerzutem do mózgu. Pierwszorzędowym punktem końcowym było bezpieczeństwo. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały najlepszy całkowity odsetek odpowiedzi oraz przeżycie wolne od progresji i przeżycie całkowite. WYNIKI: Dwudziestu czterech pacjentów otrzymywało wemurafenib przez medianę czasu leczenia medianę wynoszącą 3,8 (0,1-11,3) miesiąca. Większość przypadków przerwania leczenia była spowodowana progresji choroby (n=22). Dwudziestu trzech z 24 pacjentów zgłosiło co najmniej jedno zdarzenie zdarzenie niepożądane (AE). Zdarzenia niepożądane 3. stopnia odnotowano u czterech pacjentów (17%; 95% przedział ufności (17%; 95% przedział ufności [CI], 4,7-37,4%) i obejmowały raka kolczystokomórkowego skóry u czterech pacjentów. raka płaskonabłonkowego skóry u czterech pacjentów. Mediana przeżycia wolnego od progresji wynosiła 3,9 (95% CI, 3,0-5,5) miesięcy, a mediana przeżycia wynosiła 5,3 (95% CI, 3,9-6,6) miesięcy. Całkowita odpowiedź częściowa całkowitą częściową odpowiedź (PR) zarówno w lokalizacji wewnątrzczaszkowej, jak i pozaczaszkowej uzyskano osiągnięto u 10 z 24 (42%; 95% CI, 22,1-63,4) ocenianych pacjentów, ze stabilną chorobą u dziewięciu (38%; 95% CI, 22,1-63,4) pacjentów. u dziewięciu (38%; 95% CI, 18,8-59,4) pacjentów. Spośród 19 pacjentów z mierzalną chorobą wewnątrzczaszkową, u siedmiu (37%) uzyskano >30% regresję guza wewnątrzczaszkowego, a u trzech (16%) a u trzech (16%; 95% CI, 3,4-39,6%) uzyskano potwierdzoną PR. Inne oznaki poprawy obejmowały zmniejszone zapotrzebowanie na kortykosteroidy i poprawę stanu stan sprawności. WNIOSKI: Wemurafenib może być bezpiecznie stosowany u pacjentów z zaawansowanym objawowym czerniakiem, który dał przerzuty do mózgu i może skutkować znaczącą regresję guza. --- Wemurafenib jest pierwszą terapią ukierunkowaną molekularnie, która została dopuszczona do obrotu w Stanach Zjednoczonych i Europie. i Europie w leczeniu zaawansowanego czerniaka. Jego mechanizm działania obejmuje selektywne hamowanie zmutowanej kinazy BRAF V600E, co prowadzi do zmniejszenia sygnalizacji poprzez nieprawidłowy szlak kinazy białkowej aktywowanej mitogenami (MAPK). Jego skuteczność jest ograniczona do czerniaków niosących mutację BRAF V600E, która występuje w około 50% wszystkich czerniaków. występuje w około 50% wszystkich czerniaków. W randomizowanym badaniu fazy III, okazał się lepszy od dakarbazyny w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego czerniaka, z ogólnym odsetkiem odpowiedzi (ORR) wynoszącym 48% (95% CI 42, 45), szacowanym 6-miesięcznym przeżyciem wolnym od progresji (PFS). przeżycie wolne od progresji (PFS) wynoszące 5,3 w porównaniu z 1,6 miesiąca (współczynnik ryzyka [HR] 0,26; 95% CI 0,20, 0,33; p < 0,001) oraz statystycznie lepszy 12-miesięczny wskaźnik całkowite przeżycie (OS) wynoszące 55% w porównaniu z 43% (HR 0,62 [95% CI 0,49, 0,77]). Wemurafenib jest ogólnie dobrze tolerowany, ale jego stosowanie może wiązać się z rozwojem nowotworów skóry, takich jak rak kolczystokomórkowy (SCC) i keratoacanthoma (KA). Zmiany te można bezpiecznie wyciąć bez konieczności odstawienia leku lub zmniejszenia jego dawki. Mechanizmy oporności na wemurafenib nie obejmują rozwoju wtórnych mutacji w domenie kinazy BRAF BRAF, ale mogą być związane z nadmierną amplifikacją BRAF V600E, omijaniem mechanizmów poprzez poprzez regulację w górę i nadekspresję innych składników kaskady sygnalizacyjnej MAPK kaskady sygnalizacyjnej MAPK lub aktywacją alternatywnych ścieżek z potencjałem do zwiększenia wzrostu, proliferacji i przeżywalności komórek. Badania kliniczne mające na celu sprawdzenie skuteczność wemurafenibu w połączeniu z lekami immunomodulującymi, takimi jak ipilimumabem i inhibitorami kinazy MAPK (MEK), takimi jak GDC-0973, w leczeniu zaawansowanego czerniaka. zaawansowanego czerniaka są obecnie w toku. Badane jest również zastosowanie wemurafenibu w innych guzach litych z mutacjami BRAF, takich jak brodawkowaty rak tarczycy. rak brodawkowaty tarczycy. --- Rozwój kliniczny selektywnych inhibitorów BRAF u pacjentów z przerzutowym czerniakiem z mutacją BRAF V600 u pacjentów z przerzutowym czerniakiem z mutacją BRAF V600 stanowi istotny przełom w terapii celowanej. W badaniach fazy III inhibitorów BRAF - wemerytrocytozy - zaobserwowano obiektywne wskaźniki odpowiedzi wynoszące około 50%. III inhibitorów BRAF - wemurafenibu i dabrafenibu. Skutki uboczne mogą być stosunkowo powszechne, w tym toksyczność proliferacyjna skóry. Te ostatnie od hiperkeratozy i keratoakantoma (KA) do raka kolczystokomórkowego (SCC) i nowe pierwotne czerniaki. Ponadto opisano przypadki pojawienia się polipów polipów żołądka/jelita grubego i nowotworów złośliwych z mutacją RAS podczas terapii inhibitorami terapii inhibitorem BRAF. Zdarzenia te zostały przypisane paradoksalnej aktywacji szlaku MAPK w komórkach typu dzikiego BRAF narażonych na selektywne inhibitory BRAF oprócz zwiększonej aktywności RAS. Połączone hamowanie BRAF i MEK i MEK wydaje się poprawiać wyniki kliniczne i zmniejszać liczbę proliferacji, ponieważ w przypadku terapii skojarzonej zaobserwowano mniej KA i SCC. terapii skojarzonej. Inhibitory pan-RAF nowej generacji ("paradox breakers") i inhibitory ERK mogą dodatkowo zwiększyć aktywność kliniczną u pacjentów z przerzutowym czerniakiem z mutacją BRAF i złagodzić tę paradoksalną onkogenezę. Dalsze badania nad potencjalnymi długoterminowymi skutkami selektywnych inhibitorów BRAF BRAF są uzasadnione, ponieważ oczekuje się szerszego stosowania tych leków u pacjentów z czerniaka z mutacją BRAF i innych nowotworów złośliwych. --- Skórny rak płaskonabłonkowy (cSCC) jest toksycznością związaną ze stosowaniem inhibitorów BRAF w leczeniu czerniaka. Podczas gdy dwa leki wykazujące poprawę przeżywalność, wemurafenib i dabrafenib, mają podobną skuteczność, zgłaszane wskaźniki cSCC są zupełnie inne. Opierając się na danych z badań przedklinicznych i klinicznych, ten artykuł omawia potencjalne czynniki stojące za różnymi częstościami występowania cSCC z dwoma inhibitorami BRAF i przedstawia strategiczne podejście do dalszego zrozumienia tej kwestii. strategiczne podejście do dalszego zrozumienia tej kwestii. --- CEL: Dabrafenib (GSK2118436) jest silnym inhibitorem zmutowanej kinazy BRAF. Nasze wieloośrodkowe, jednoramienne badanie fazy II oceniało bezpieczeństwo i aktywność kliniczną dabrafenibu w czerniaku przerzutowym z dodatnią mutacją BRAF(V600E/K) (mut(+) MM). (mut(+) MM). PACJENCI I METODY: Pacjenci z potwierdzonym histologicznie stadium IV BRAF(V600E/K) mut(+) MM otrzymywali doustnie dabrafenib w dawce 150 mg dwa razy na dobę do momentu progresji choroby, zgonu lub wystąpienia niedopuszczalnych zdarzeń niepożądanych (AE). Pierwszorzędowym punktem końcowym był oceniony przez badacza ogólny odsetek odpowiedzi u pacjentów z MM z mutacją BRAF(V600E) pacjentów z MM. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały przeżycie bez progresji (PFS) i przeżycie całkowite (OS). przeżycie całkowite (OS). Cele eksploracyjne obejmowały porównanie statusu mutacji BRAF mutacji BRAF pomiędzy specyficznym dla nowotworu krążącym bezkomórkowym DNA (cfDNA) i tkanką nowotworową tkanki nowotworowej, a także ocenę cfDNA jako predyktora wyników klinicznych. WYNIKI: Siedemdziesięciu sześciu pacjentów z BRAF(V600E) i 16 pacjentów z BRAF(V600K) mut(+) MM zostało włączonych do badania. W grupie BRAF(V600E) 45 pacjentów (59%) miało potwierdzoną odpowiedź (95% CI, 48,2 do 70,3), w tym pięciu pacjentów (7%) z całkowitą odpowiedzią. Dwóch pacjentów (13%) z MM mut(+) BRAF(V600K) miało potwierdzoną częściową odpowiedź (95% CI, 0 do 28,7). W grupach BRAF(V600E) i BRAF(V600K) mediana PFS wynosiła 6,3 miesiąca i 4,5 miesiąca, a mediana OS wynosiła odpowiednio 13,1 miesiąca i 12,9 miesiąca. Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi były bóle stawów (33%), hiperkeratoza (27%) i gorączka (24%). Ogółem 25 pacjentów (27%) doświadczyło poważnego AE, a dziewięciu pacjentów (10%) miało raka płaskonabłonkowego. Wyjściowe poziomy cfDNA przewidywały odsetek odpowiedzi i PFS u pacjentów z MM mut(+) BRAF(V600E). pacjentów. WNIOSKI: Dabrafenib był dobrze tolerowany i klinicznie aktywny u pacjentów z MM z mutacją BRAF(V600E/K) mut(+) MM. cfDNA może być użytecznym markerem prognostycznym i odpowiedzi w przyszłych badaniach. przyszłych badaniach. --- TŁO: Oporność na terapię inhibitorami kinazy BRAF jest związana z reaktywacją szlaku kinazy białkowej aktywowanej mitogenami (MAPK). Aby rozwiązać Aby rozwiązać ten problem, przeprowadziliśmy badanie fazy 1 i 2 leczenia skojarzonego z dabrafenibem, selektywnym inhibitorem BRAF i trametynibem, selektywnym inhibitorem kinazy MAPK (MEK). (MEK). METODY: W tym otwartym badaniu z udziałem 247 pacjentów z przerzutowym czerniakiem czerniaka i mutacjami BRAF V600, ocenialiśmy aktywność farmakokinetyczną i bezpieczeństwo doustnego dabrafenibu. bezpieczeństwo doustnego dabrafenibu (75 lub 150 mg dwa razy na dobę) i trametynibu (1, 1,5 lub 2 mg dziennie) u 85 pacjentów, a następnie losowo przydzielono 162 pacjentów do otrzymywania terapię skojarzoną dabrafenibem (150 mg) i trametynibem (1 lub 2 mg) lub monoterapię dabrafenibem. dabrafenib w monoterapii. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były częstość występowania raka płaskonabłonkowego skóry raka kolczystokomórkowego skóry, przeżycie wolne od progresji czerniaka i odpowiedź na leczenie. Drugorzędowymi punktami końcowymi były przeżycie całkowite i aktywność farmakokinetyczna. WYNIKI: Ograniczające dawkę działania toksyczne były rzadko obserwowane u pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną 150 mg dabrafenibu i 2 mg trametynibu (kombinacja 150/2). Rak kolczystokomórkowy skóry występował u 7% pacjentów pacjentów otrzymujących kombinację 150/2 i u 19% otrzymujących monoterapię (P=0,09), podczas gdy gorączka występowała częściej w grupie otrzymującej kombinację 150/2 niż w grupie monoterapii (71% vs. 26%). Mediana przeżycia wolnego od progresji w grupie w grupie skojarzonej 150/2 wynosiła 9,4 miesiąca, w porównaniu z 5,8 miesiąca w grupie w grupie monoterapii (współczynnik ryzyka progresji lub zgonu, 0,39; 95% przedział ufności 0,39; 95% przedział ufności, 0,25 do 0,62; P<0,001). Wskaźnik całkowitej lub częściowej odpowiedzi na leczenie terapii skojarzonej 150/2 wynosił 76%, w porównaniu z 54% w przypadku monoterapii (P=0.03). WNIOSKI: Dabrafenib i trametynib były bezpiecznie łączone w pełnych dawkach w monoterapii. dawkach. Częstość występowania gorączki była zwiększona w przypadku terapii skojarzonej, podczas gdy częstość występowania proliferacyjnych zmian skórnych była nieistotnie zmniejszona. Przeżycie wolne od progresji uległo znacznej poprawie. (Finansowane przez GlaxoSmithKline; numer ClinicalTrials.gov, NCT01072175). --- Zbadaliśmy skuteczność, tolerancję i przebieg kliniczny dabrafenibu u pacjentów z przerzutowym czerniakiem, którzy nie kwalifikowali się do udziału w badaniu klinicznym. badania klinicznego. W okresie od lipca 2011 r. do maja 2013 r. pacjenci z nieoperacyjnym czerniakiem w stadium III lub IV stadium, czerniakiem przerzutowym z mutacją V600, którzy nie kwalifikowali się do do udziału w badaniach klinicznych oferowano leczenie dabrafenibem w ramach imiennego programu dla pacjentów. Rutynowe dane dotyczące skuteczności i toksyczności były zbierane w trakcie leczenia i analizowane retrospektywnie. Punktami końcowymi były przeżycie wolne od progresji (PFS), przeżycie całkowite i najlepsza odpowiedź całkowita. Trzydziestu jeden pacjentów rozpoczęło terapię dabrafenibem, w tym sześć osób, u których u których doszło do progresji po wcześniejszym leczeniu inhibitorem BRAF. Większość pacjentów miała przerzuty do mózgu (n=17) i/lub niski stan sprawności [Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)≥2, n=11]. Mediana całkowitego przeżycia wyniosła 5,6 miesiąca (zakres 0,1-22 miesięcy). Mediana PFS wynosiła 3,3 miesiąca (zakres 0,1-21) i była podobna pomimo stanu sprawności. U jednego pacjenta uzyskano całkowitą odpowiedź, a u ośmiu częściową. częściową odpowiedź na leczenie. Pacjenci z przerzutami do mózgu (n=17) mieli medianę PFS wynosił 4,6 miesiąca. U pięciu pacjentów (16%) wystąpiły działania toksyczne ograniczające dawkę. Pomimo kilku złych cech prognostycznych, dabrafenib jest bezpiecznym i skutecznym leczeniem w warunkach środowiskowych, z okazjonalnymi imponującymi wynikami. --- TŁO: Około 50% czerniaków zawiera aktywujące (V600) mutacje w serynowo-treoninowej kinazy białkowej B-RAF (BRAF). Doustny inhibitor BRAF wemurafenib (PLX4032) często powodował regresję guza u pacjentów z mutacją czerniaka z przerzutami BRAF V600 w badaniu fazy 1 i poprawiał całkowite przeżycie w badaniu fazy 3. METODY: Zaprojektowaliśmy wieloośrodkowe badanie fazy 2 wemurafenibu u pacjentów z wcześniej leczonym czerniakiem przerzutowym z mutacją BRAF V600 w celu zbadania skuteczność wemurafenibu w odniesieniu do ogólnego wskaźnika odpowiedzi (odsetek leczonych pacjentów z odpowiedzią guza), czasu trwania odpowiedzi i całkowitego przeżycia. przeżycia. Pierwszorzędowym punktem końcowym był ogólny odsetek odpowiedzi ustalony przez niezależny komitet niezależny komitet oceniający; przeżycie całkowite było drugorzędowym punktem końcowym. WYNIKI: Łącznie 132 pacjentów miało medianę obserwacji wynoszącą 12,9 miesiąca (zakres, 0,6 do 20,1). Potwierdzony ogólny odsetek odpowiedzi wyniósł 53% (95% przedział ufności przedział ufności [CI], 44 do 62; 6% z pełną odpowiedzią i 47% z częściową odpowiedzią), mediana czasu trwania odpowiedzi), mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 6,7 miesiąca (95% CI, 5,6 do 8,6), a mediana przeżycia wolnego od progresji wynosiła 6,8 miesiąca (95% CI, 5,6 do 8,1). Pierwotną progresję zaobserwowano tylko u 14% pacjentów. U niektórych pacjentów wystąpiła odpowiedź po otrzymywaniu wemurafenibu przez ponad 6 miesięcy. Mediana przeżycia całkowitego wynosiła 15,9 miesiąca (95% CI, 11,6 do 18,3). Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi były bóle stawów stopnia 1 lub 2, wysypka, nadwrażliwość na światło, zmęczenie i łysienie. U 26% pacjentów zdiagnozowano raka kolczystokomórkowego skóry (większość typu keratoacanthoma). zdiagnozowano u 26% pacjentów. WNIOSKI: Wemurafenib indukuje odpowiedź kliniczną u ponad połowy pacjentów z wcześniej leczonym czerniakiem przerzutowym z mutacją BRAF V600. W tym z długą obserwacją, mediana całkowitego przeżycia wynosiła około 16 miesięcy. miesięcy. (Finansowane przez Hoffmann-La Roche; numer ClinicalTrials.gov, NCT00949702). --- Rokowanie w przypadku zaawansowanego i przerzutowego czerniaka jest złe, z 5-letnim przeżyciem odpowiednio 78, 59 i 40% dla pacjentów w stadium IIIA, IIIB i IIIC, oraz 1-roczne przeżycie wynosi 62% dla M1a, 53% dla M1b i 33% dla M1c. Niezadowalające wyniki niezadowalające wyniki aktualnych standardowych terapii czerniaka z przerzutami podkreślają potrzebę skutecznych nowych strategii terapeutycznych. Kilka leków, w tym inhibitorów BRAF, KIT i MEK, jest obecnie ocenianych po obiecujących danych z badań fazy I i fazy II; Wemurafenib, inhibitor BRAF inhibitora BRAF, został zatwierdzony przez Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) do leczenie pacjentów z nieresekcyjnym lub przerzutowym czerniakiem z mutacją BRAF V600E po wykazaniu znaczącego wpływu zarówno na przeżycie wolne od progresji, jak i całkowite w porównaniu z dakarbazyną w badaniu III fazy. Ipilimumab, lek immunoterapeutyczny, okazał się być zdolny do wywoływania długotrwałych odpowiedzi i został zatwierdzony dla pacjentów z zaawansowanym czerniakiem w leczeniu w leczeniu pierwszego i drugiego rzutu przez FDA oraz w leczeniu drugiego rzutu przez Europejską Agencję Leków. Europejską Agencję Leków. Ponadto, znacząca korzyść w zakresie przeżycia ipilimumabu z dakarbazyną w porównaniu z samą dakarbazyną w leczeniu pierwszego rzutu. pierwszej linii leczenia. W niedalekiej przyszłości pacjenci z mutacją BRAF mogą mieć szansę na odniesienie korzyści z leczenia inhibitorami BRAF; pacjenci z mutacjami BRAF lub NRAS mogą być leczeni inhibitorami MEK; Wreszcie podgrupa pacjentów z czerniakiem akralnym, śluzówkowym lub przewlekłym uszkodzonym przez słońce czerniaka z mutacją KIT mogłaby odnieść korzyści z inhibitorów KIT. Ipilimumab może stać się standardem leczenia czerniaka z przerzutami, zarówno jako pojedynczy lek, jak i w skojarzeniu. i w skojarzeniu; jego skuteczność została udowodniona, a badacze powinni teraz powinni teraz podjąć wysiłki w celu zrozumienia zmiennych predykcyjnych odpowiedzi na leczenie. na leczenie. --- Ostatnie przełomowe odkrycia w leczeniu zaawansowanego czerniaka opierają się na w zrozumieniu sygnalizacji onkogennej i immunobiologii tego nowotworu. tego nowotworu. Terapia celowana może skutecznie blokować sygnalizację onkogenną w czerniaku z mutacją czerniaka z mutacją BRAF(V600) z wysokimi początkowymi odpowiedziami klinicznymi, ale wskaźniki nawrotów są również wysokie. są również wysokie. Aktywacja odpowiedzi immunologicznej poprzez uwalnianie hamujących może indukować trwałe odpowiedzi u podgrupy pacjentów z czerniakiem. Postępy te wzbudziły zainteresowanie połączeniem obu trybów terapii w celu celu osiągnięcia wysokich wskaźników odpowiedzi o przedłużonym czasie trwania. Połączenie inhibitorów BRAF i immunoterapii może być szczególnie ukierunkowane na mutację BRAF(V600) w komórkach nowotworowych i w komórkach nowotworowych i potencjalnie uwrażliwić układ odpornościowy na nowotwory. Staje się jednak oczywiste, że skutki paradoksalnej aktywacji szlaku kinazy białkowej aktywowanej mitogenami przez inhibitory BRAF w komórkach inhibitorów BRAF w komórkach niezmutowanych przez BRAF, co może mieć wpływ na problemy napotkane w pierwszym badaniu klinicznym testującym połączenie inhibitora BRAF wemurafenibu z ipilimumabem (anty-CTLA4), ze znaczącą toksycznością dla wątroby. toksyczność dla wątroby. Poniżej przedstawiamy koncepcję i potencjalne mechanizmy i potencjalne mechanizmy kombinatorycznej aktywności terapii celowanej i immunoterapii, przegląd literaturę pod kątem dowodów na poparcie tej kombinacji i omawiamy potencjalne wyzwania i przyszłe kierunki racjonalnego prowadzenia badań klinicznych. --- Czerniaki często zawierają mutacje BRAFV600. Wemurafenib (RG7204/PLX4032), małocząsteczkowy inhibitor małocząsteczkowy inhibitor zmutowanego BRAF, wykazał uderzającą skuteczność kliniczną w czerniaku z mutacją czerniaka z mutacją BRAFV600, stwarzając potrzebę dobrze zwalidowanego towarzysza aby wybrać pacjentów do leczenia. Opisujemy wydajność analityczną cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test, test używany do wyboru pacjentów do kluczowych badań wemurafenibu. Ten test reakcji łańcuchowej polimerazy łańcuchowej w czasie rzeczywistym został zaprojektowany do wykrywania mutacji V600E (1799T>A) DNA z utrwalonych w formalinie próbek tkanek zatopionych w parafinie. Czułość została oceniona przy użyciu mieszanek linii komórkowych lub DNA guza oraz próbek guza o niskim poziomie zmutowanych alleli, jak określono zmutowanych alleli, jak określono za pomocą sekwencjonowania 454 (ilościowa metoda pirosekwencjonowania następnej generacji). metoda pirosekwencjonowania). Uzyskano >96% wskaźnik trafień we wszystkich typach próbek z 5% zmutowanymi allelami przy wsadzie DNA 125 ng, ilości łatwo uzyskanej z z jednego wycinka o wielkości 5 μm. Test cobas wykazał wyższą czułość i swoistość niż bezpośrednie sekwencjonowanie dwukierunkowe w panelu 219 próbek czerniaka. Reaktywność krzyżowa zaobserwowano reaktywność krzyżową z V600K i V600D. Powtórzone badanie 5 próbek przez 2 operatorów, przy użyciu różnych instrumentów i partii odczynników, dało prawidłowe wyniki w 158/160 testach (98,8%). Zidentyfikowano zestaw 26 silnie zabarwionych próbek które dały nieprawidłowe wyniki testu. Proste rozcieńczenie 1:2 dało prawidłowy wynik testu w 76% przypadków. prawidłowy wynik testu na poziomie 76% w takich przypadkach. Test cobas jest powtarzalnym testem, który wykrywa mutacje inne niż V600E i jest dokładniejszy niż bezpośrednie sekwencjonowanie w wykrywaniu wykrywanie BRAFV600E. --- Zachorowalność na czerniaka stale rośnie zarówno w Polsce, jak i na świecie. Do 2010 roku do leczenia czerniaka z przerzutami dopuszczone były trzy leki - dakarbazyna (DTIC) w Europie i USA, fotemustyna w Europie i interleukina-2 (IL-2) w USA. Zatwierdzenie ipilimumabu i wemurafenibu w Europie i USA zmieniło standard leczenia. zmieniło standard opieki, podczas gdy kolejni kandydaci, tacy jak dabrafenib i trametynib trametynib poprawiły przeżywalność w badaniach III fazy u pacjentów z przerzutowym czerniakiem pacjentów. Zachęcającą strategią leczenia jest połączenie dabrafenibu i trametynibu, oceniane w badaniu III fazy. trametynibu, oceniane w badaniu fazy I/II z trwającym badaniem fazy III. Innym obiecującym nowym immunomodulującym przeciwciałem monoklonalnym (mAb) jest anty-PD1 (BMS-936558), testowane we wczesnej fazie badania w monoterapii lub w połączeniu ze szczepionką multipeptydową. z multipeptydową szczepionką u pacjentów z przerzutowym czerniakiem. Ipilimumab lub inhibitory BRAF (wemurafenib, dabrafenib) wydają się być aktywne u pacjentów z przerzutami do mózgu. przerzutami do mózgu. Obecnie w wielu krajach na całym świecie prowadzone są intensywne badania nad szczepionkami przeciwko czerniakowi. w wielu krajach na całym świecie. Jednakże, żadna szczepionka w leczeniu czerniaka czerniaka nie została dotychczas zatwierdzona przez organy regulacyjne. Brak skutecznej skutecznej terapii u pacjentów z wyciętym czerniakiem wysokiego ryzyka doprowadził do szeregu badań klinicznych nad leczeniem adiuwantowym. badań klinicznych nad leczeniem uzupełniającym. Terapia interferonem-α (INF-α) w tym przypadku jest nadal kontrowersyjna. nadal kontrowersyjna. Szczepionka oparta na komórkach dendrytycznych w randomizowanym badaniu fazy II wykazała korzyści w zakresie przeżycia w porównaniu z grupą kontrolną u pacjentów z resekowanym czerniakiem wysokiego ryzyka. Obiecujące wyniki długoterminowego przeżycia pacjentów z zaawansowanym w badaniu fazy II oceniającym genetycznie zmodyfikowaną szczepionkę przeciwnowotworową (GM genetycznie zmodyfikowaną szczepionkę przeciwnowotworową (GMTV) AGI-101. Niniejszy przegląd zawiera strategie kliniczne stosowane lub testowane u pacjentów z przerzutowym czerniakiem. czerniakiem z przerzutami. --- CEL: Ocena efektywności kosztowej dabrafenibu w porównaniu z dakarbazyną i wemurafenibem jako lekami pierwszego rzutu u pacjentów z czerniakiem BRAF V600 nieresekcyjnym lub przerzutowym czerniakiem z perspektywy kanadyjskiego systemu opieki zdrowotnej. z perspektywy kanadyjskiego systemu opieki zdrowotnej. METODY: Model analizy przeżycia z podziałem na trzy wzajemnie wykluczające się stany zdrowia (przed progresją wzajemnie wykluczającymi się stanami zdrowia (przed progresją, po progresji i po śmierci). Odsetek pacjentów w każdym stanie obliczono przy użyciu rozkładów przeżycia dla przeżycia wolnego od progresji i całkowitego przeżycia uzyskanego z kluczowych badań dabrafenibu i wemurafenibu. Dla każdego leczenia oczekiwano przeżycia wolnego od progresji, po progresji, całkowitych i skorygowanych o jakość lat życia (QALY) oraz kosztów. zostały obliczone. Koszty oparto na cenach katalogowych, ankiecie klinicznej i opublikowanych źródłach. opublikowanych źródłach. W przypadku podstawowym zastosowano 5-letni horyzont czasowy. Koszty (w Koszty (w dolarach kanadyjskich [CA$] z 2012 r.) i QALY zostały zdyskontowane o 5% rocznie. Przeprowadzono deterministyczne i probabilistyczne analizy wrażliwości. WYNIKI: Oszacowano, że dabrafenib zapewnia 0,2055 więcej QALY przy wyższych kosztach niż dakarbazyna. dakarbazyna. Inkrementalny współczynnik efektywności kosztowej wyniósł 363 136 CA$/QALY. W w probabilistycznych analizach wrażliwości, przy progu wynoszącym 200 000 CA$/QALY, istniało 8,2% prawdopodobieństwo, że dabrafenib jest opłacalny w porównaniu z dakarbazyną. W deterministycznych analizach wrażliwości efektywność kosztowa była wrażliwa na rozkłady przeżycia rozkłady, użyteczność i horyzont czasowy, ze współczynnikiem ryzyka dla przeżycia całkowitego dla dabrafibu i dakarbazyny. dla dabrafenibu w porównaniu z dakarbazyną był najbardziej wrażliwym parametrem. Przy założeniu efektu klasy dla skuteczności inhibitorów BRAF, dabrafenib był dominujący w porównaniu z wemurafenibem (mniej kosztowny, równie skuteczny), odzwierciedlając jego zakładany niższy koszt dzienny. Zakładając brak efektu klasy, dabrafenib przyniósł o 0,0486 więcej QALY niż wemurafenib. niż wemurafenib. WNIOSKI: Przy progu 200 000 CA$/QALY jest mało prawdopodobne, aby dabrafenib był opłacalny w porównaniu z dakarbazyną. Nie jest możliwe wyciągnięcie wiarygodnych wniosków dotyczących względnej efektywności kosztowej dabrafenibu w porównaniu do wemurafenibem na podstawie dostępnych informacji. --- WPROWADZENIE: Czerniak z przerzutami jest agresywną chorobą oporną na chemioterapię. chemioterapię. Ostatnie badania kliniczne wykazały poprawę przeżywalności w przypadku dwóch nowych leków nowych leków; ipilimumabu, humanizowanego przeciwciała monoklonalnego IgG1, które blokuje blokujące cytotoksyczny antygen 4 związany z limfocytami T (CTLA-4) oraz wemurafenibu, inhibitora BRAF (v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1) ukierunkowany na mutację aktywującą w serynie aktywującą mutację w genie kinazy serynowo-treoninowej BRAF. OBSZARY OBJĘTE: Autorzy dokonali przeglądu danych przedklinicznych i klinicznych badających bezpieczeństwo wemurafenibu w czerniaku. Przeszukano bazy MEDLINE i EMBASE przy użyciu nagłówka tematu medycznego "wemurafenib" i następujących terminów tekstowych: czerniak, inhibicja BRAF, wemurafenib. Niniejszy przegląd zapewnia czytelnikowi przegląd aktualnych danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa wemurafenibu w przerzutowym czerniaku. czerniaka z przerzutami. OPINIA EKSPERTA: Wemurafenib jest doustnym lekiem dopuszczonym do stosowania u pacjentów z mutacją BRAF V600E nieoperacyjnym i przerzutowym czerniakiem. Najczęstsze działania niepożądane działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych III fazy to dermatologiczne, bóle stawów i zmęczenie. Specyficzne toksyczności dermatologiczne obejmowały rozwój raka kolczystokomórkowego skóry i rogowiaka. Zgłaszano również wydłużenie odstępu QT. Regularne oceny dermatologiczne dermatologiczne i elektrokardiogramy. Trwające badania badają wemurafenib zarówno w leczeniu adiuwantowym, jak i w leczeniu przerzutów w połączeniu z ipilimumabem i inhibitorami MEK (kinaza białkowa aktywowana mitogenami/sygnał zewnątrzkomórkowy kinazy/ kinazy regulowanej sygnałem zewnątrzkomórkowym). Zrozumienie i przezwyciężenie mechanizmów oporności na inhibitory BRAF jest przedmiotem trwających badań.
Lista inhibitorów BRAF, które były testowane w badaniach klinicznych w leczeniu pacjentów z czerniakiem.
Wemurafenib i dabrafenib to inhibitory BRAF, które były testowane w badaniach klinicznych w leczeniu pacjentów z czerniakiem.