Konwertaza proproteinowa subtilisin/kexin typu 9 (PCSK9) jest proteazą serynową, która odgrywa ważną rolę w regulacji stężenia lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) w surowicy cholesterolu w surowicy poprzez regulację w dół receptora LDL i jako taka jest uważana za nowy cel w terapii obniżającej poziom cholesterolu. W ramach wsparcia programu rozwoju leku dla Evolocumabu, w pełni ludzkiego przeciwciała IgG₂, które jest ukierunkowane na PCSK9, opracowano opracowano ilościowy test ELISA do pomiaru wolnego PCSK9 w ludzkiej surowicy. PCSK9 służy jako biomarker odpowiedzi farmakologicznej podczas leczenia i pomiar poziomu wolnego ligandu po podaniu leku był interesujący jako pomoc w w ustaleniu właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych terapii. terapeutycznych. Biorąc pod uwagę złożoność związaną z pomiarem wolnego ligandu ligandu w obecności wysokich stężeń krążącego leku, ważne było, aby eksperymentów mających na celu ocenę warunków ex vivo, które mogą potencjalnie wpływać na właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne leku. które mogą potencjalnie wpływać na równowagę wiązania leku i ligandu w badanych próbkach podczas rutynowych badań. i ligandu w badanych próbkach podczas rutynowego pobierania próbek i testów warunki. Poniżej przedstawiamy wyniki eksperymentów, które zostały przeprowadzone w celu scharakteryzować test zgodnie z wytycznymi regulacyjnymi i standardami branżowymi standardami, a także w celu ustalenia dowodów na to, że metoda mierzy wolny ligand ligand w obiegu w momencie pobrania surowicy. Wygenerowano solidny pakiet danych wygenerowano solidny pakiet danych pomocniczych, który pokazuje, że metoda konkretnie i odtwarzalnie mierzy wolny ligand i jest odpowiednia do zamierzonego zastosowania. --- CELE: Niniejsze badanie miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa podskórnego ewolokumabu w porównaniu z doustnym ezetymibem u pacjentów z hipercholesterolemią, którzy nie tolerują skutecznych dawek statyny. pacjentów, którzy nie są w stanie tolerować skutecznych dawek statyn. TŁO: Nietolerancja statyn, która wynika głównie z działań niepożądanych związanych z mięśniami mięśni, jest zgłaszana u 10% do 20% pacjentów. Evolocumab, w pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne przeciwko konwertazie proproteinowej subtilisin/kexin typu 9 (PCSK9), wykazał znaczne zmniejszenie stężenia lipoprotein o niskiej gęstości w osoczu (LDL-C) w badaniu fazy 2 u pacjentów nietolerujących statyn. METODY: Badanie GAUSS-2 (Goal Achievement after Utilizing an Anti-PCSK9 Antibody in Statin Intolerant Subjects) było 12-tygodniowym badaniem z podwójnie ślepą próbą randomizowanych pacjentów (2:2:1:1) do evolocumabu 140 mg co dwa tygodnie (Q2W) lub ewolokumab 420 mg raz na miesiąc (QM) w skojarzeniu z codziennym doustnym placebo lub podskórnym placebo Q2W lub QM, oba z codziennym doustnym ezetymibem 10 mg. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi była procentowa zmiana stężenia LDL-C w stosunku do wartości wyjściowej średnio w 10. i 12. tygodniu oraz w 12. tygodniu. w 12. tygodniu. WYNIKI: Trzystu siedmiu pacjentów (wiek 62 ± 10 lat; LDL-C 193 ± 59 mg/dl) poddano randomizacji. Evolocumab obniżył stężenie LDL-C od wartości wyjściowej o 53% do 56%, co odpowiada różnicom w leczeniu w porównaniu z ezetymibem wynoszącym od 37% do 39% (p <0.001). Zdarzenia niepożądane ze strony mięśni wystąpiły u 12% pacjentów leczonych ewolokumabem i 23% pacjentów leczonych ezetymibem. Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem i i nieprawidłowości laboratoryjne były porównywalne we wszystkich grupach leczenia. WNIOSKI: Solidna skuteczność w połączeniu z korzystną tolerancją sprawia, że evolocumab obiecującą terapią w celu zaspokojenia w dużej mierze niezaspokojonej potrzeby klinicznej u pacjentów pacjentów wysokiego ryzyka z podwyższonym poziomem cholesterolu, którzy nie tolerują statyn. (Cel Osiągnięcie celu po zastosowaniu przeciwciała anty-PCSK9 u pacjentów nietolerujących statyn Subjects-2; NCT01763905). --- CELE: Celem tego badania było porównanie evolocumabu podawanego co dwa tygodnie i co miesiąc z placebo i doustnym ezetymibem u pacjentów z hipercholesterolemią w badaniu fazy III. TŁO: Evolocumab, w pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne przeciwko proproteinie konwertazy subtilizyny/kexin typu 9 (PCSK9), znacząco zmniejszał stężenie LDL-C w badaniach fazy II. METODY: Pacjenci w wieku od 18 do 80 lat ze stężeniem cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (LDL-C) na czczo cholesterolu o niskiej gęstości (LDL-C) ≥100 i <190 mg/dl i punktacją ryzyka Framingham ≤10% byli randomizowano (1:1:1:1:2:2) do doustnego placebo i podskórnego (SC) placebo co dwa tygodnie; doustne placebo i podskórne placebo co miesiąc; ezetymib i podskórne placebo co dwa tygodnie; ezetymib i placebo podskórne co miesiąc; placebo doustne i ewolokumab 140 mg co dwa tygodnie; lub doustne placebo i evolocumab 420 mg co miesiąc. WYNIKI: Łącznie 614 pacjentów zostało zrandomizowanych i otrzymało odpowiednie dawki. Leczenie evolocumabem zmniejszyło stężenie LDL-C od wartości wyjściowej średnio o 55% do 57% więcej niż placebo i 38% do 40% więcej niż placebo. niż placebo i 38% do 40% więcej niż ezetymib (p < 0,001 dla wszystkich porównań). Leczenie ewolokumabem korzystnie wpływało również na inne poziomy lipoprotein. Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem (AE), AE związane z mięśniami i nieprawidłowości laboratoryjne i nieprawidłowości laboratoryjne były porównywalne we wszystkich grupach leczenia. WNIOSKI: W największym jak dotąd badaniu monoterapii z zastosowaniem inhibitora PCSK9, evolocumab przyniósł znaczące obniżenie stężenia LDL-C w porównaniu z placebo lub ezetymibem i był dobrze tolerowany u pacjentów z hipercholesterolemią. (Przeciwciało monoklonalne przeciwko PCSK9 w celu zmniejszenia podwyższonego stężenia LDL-C u pacjentów Currently Not Receiving Drug Therapy for Easing Lipid Levels-2 [MENDEL-2]; NCT01763827). --- Proteaza serynowa proproteinowa konwertaza subtilizyny/kexin typu 9 (PCSK9) wiąże się z receptorem lipoprotein o niskiej gęstości (LDLR) i kieruje je do lizosomów. z receptorem lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) (LDLR) i kieruje je do lizosomów w celu degradacji wewnątrzkomórkowej. w celu degradacji wewnątrzkomórkowej. Powoduje to zmniejszenie liczby LDLR dostępnych na powierzchni komórek wątrobowych w celu wiązania cząsteczek LDL i usuwania ich z z krążenia, a tym samym do późniejszego wzrostu krążącego LDL-cholesterolu (LDL-C) w osoczu. Od 2003 roku, kiedy odkryto rolę PCSK9 w metabolizmie PCSK9 w metabolizmie LDL-C, podjęto znaczne wysiłki w celu opracowania skutecznych i bezpiecz skutecznych i bezpiecznych metod jego hamowania. Wśród nich, przeciwciała monoklonalne przeciwko PCSK9 są najdalej w rozwoju, z wieloma badaniami fazy 3 fazy 3 i obecnie trwają badania dotyczące sercowo-naczyniowych punktów końcowych. Dwa w pełni ludzkie przeciwciała monoklonalne, evolocumab (AMG 145) i alirocumab (REGN727/SAR236553), zostały szeroko przebadane w szerokim zakresie podmiotów, takich jak osoby z nietolerancją statyn, jako dodatek do terapii statynami, jako monoterapii oraz u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią. Przeciwciała PCSK9 powodują stały i silny spadek poziomu LDL-C w osoczu w zakresie od od 40% do 70%, zarówno w połączeniu ze statynami, jak i w monoterapii. Jeśli dane dotyczące bezpieczeństwa z trwających badań fazy 3 pozostają tak uspokajające, jak dane dostępne do tej pory teraz, przeciwciała PCSK9 będą oferować nową, potężną opcję terapeutyczną w celu obniżenia poziomu LDL-C w osoczu i, miejmy nadzieję, ryzyka sercowo-naczyniowego. --- WAŻNOŚĆ: W badaniach fazy 2 evolocumab, w pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne przeciwko PCSK9 PCSK9, obniżał poziom LDL-C u pacjentów leczonych statynami. CEL: Ocena skuteczności i tolerancji ewolokumabu stosowanego w skojarzeniu z umiarkowanie w połączeniu ze statyną o umiarkowanej lub wysokiej intensywności. PROJEKT, OTOCZENIE I PACJENCI: Faza 3, 12-tygodniowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo i ezetymibem, przeprowadzone między styczniem a grudniem 2013 r. u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią i mieszaną dyslipidemią w 198 ośrodkach w 17 krajach. 198 ośrodkach w 17 krajach. INTERWENCJE: Pacjenci (n = 2067) zostali losowo przydzieleni do 1 z 24 grup leczenia w 2 etapach. Pacjenci byli początkowo przydzielani losowo do grupy przyjmującej codziennie umiarkowaną dawkę (atorwastatyna [10 mg], symwastatyna [40 mg] lub rozuwastatyna [5 mg]) lub o wysokiej intensywności (atorwastatyna [5 mg]). statyny o wysokiej intensywności (atorwastatyna [80 mg], rozuwastatyna [40 mg]). Po 4-tygodniowym okresie stabilizacji lipidów, pacjentów (n = 1899) randomizowano do porównanie ewolokumabu (140 mg co 2 tygodnie lub 420 mg co miesiąc) z placebo (co 2 tygodnie lub co miesiąc) lub ezetymibem (10 mg lub placebo na dobę; tylko pacjenci leczeni atorwastatyną) tylko pacjenci leczeni atorwastatyną) po dodaniu do terapii statyną. GŁÓWNE WYNIKI I POMIARY: Procentowa zmiana w stosunku do wartości wyjściowej cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (LDL-C) średnio w 10. i 12. tygodniu oraz w 12. tygodniu. 12. WYNIKI: Evolocumab obniżył poziom LDL-C o 66% (95% CI, 58% do 73%) do 75% (95% CI, 65% do 84%). CI, 65% do 84%) (co 2 tygodnie) i o 63% (95% CI, 54% do 71%) do 75% (95% CI, 67% do 83%) (co miesiąc) w porównaniu z placebo średnio w 10. i 12. tygodniu w grupie umiarkowanie i grupach leczonych statyną o wysokiej intensywności; redukcje LDL-C w 12. tygodniu były porównywalne. porównywalne. W grupach otrzymujących statyny o umiarkowanej intensywności evolocumab podawany co 2 tygodnie obniżył stężenie LDL-C z wyjściowej średniej 115 do 124 mg/dl do średniej w trakcie leczenia od 39 do 49 mg/dl; evolocumab podawany co miesiąc zmniejszał stężenie LDL-C ze średniej wyjściowej 123 do 126 mg/dl do średniej w trakcie leczenia wynoszącej od 43 do 48 mg/dl. W przypadku grup statyny, evolocumab podawany co 2 tygodnie zmniejszał stężenie LDL-C ze średniej wyjściowej 89 do 94 mg/dl do średniej w trakcie leczenia wynoszącej od 35 do 38 mg/dl; comiesięczna dawka ewolokumabu zmniejszał stężenie LDL-C ze średniego poziomu wyjściowego wynoszącego 89 do 94 mg/dl do średniego poziomu w trakcie leczenia wynoszącego 33 do 35 mg/dl. Zdarzenia niepożądane odnotowano u 36%, 40% i 39% pacjentów przyjmujących ewolokumab. pacjentów leczonych ewolokumabem, ezetymibem i placebo. Najczęstsze Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi u pacjentów leczonych ewolokumabem były bóle pleców, bóle stawów, ból głowy, skurcze mięśni i ból kończyn (wszystkie <2%). WNIOSKI I ZNACZENIE: W tym 12-tygodniowym badaniu przeprowadzonym wśród pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią i mieszaną dyslipidemią, evolocumab dodany do statyny o umiarkowanej lub wysokiej intensywności spowodowało dodatkowe obniżenie LDL-C . Konieczne są dalsze badania w celu oceny długoterminowych wyników klinicznych wyniki kliniczne i bezpieczeństwo tego podejścia do obniżania stężenia LDL-C. REJESTRACJA BADANIA: Identyfikator clinicaltrials.gov: NCT01763866. --- Statyny pozostają podstawą leczenia hipolipidemii. Ostatnie American College of Cardiology (ACC)/American Heart Association (AHA) wytyczne dotyczące lipidów sugerują stosowanie procentowego obniżenia stężenia lipoprotein o niskiej gęstości cholesterolu o niskiej gęstości (LDL-C), zgodnie z ryzykiem choroby sercowo-naczyniowej (CVD), zamiast konkretnych docelowych wartości LDL-C. Wytyczne te wzbudziły obawy i inne towarzystwa (amerykańskie, międzynarodowe, europejskie) nie poparły ich. Wdrożenie w praktyce klinicznej jest nieoptymalne ze względu na postawy lekarzy i ograniczenia w systemach opieki zdrowotnej. lekarzy i ograniczeń w systemach opieki zdrowotnej. Przeciwciała monoklonalne, które hamują konwertazę proproteinową subtilizyny/keksyny typu 9 (PCSK9), która degraduje receptor receptor LDL, takie jak alirokumab i evolocumab, są w fazie 3 badań. Leki te są odpowiednie dla pacjentów nietolerujących lub opornych na statyny, heterozygotycznych rodzinnej hipercholesterolemii (HeFH) i niektórych form homozygotycznej FH (HoFH). Mipomersen (oligonukleotyd antysensowny przeciwko apolipoproteinie B) i lomitapid (bloker mikrosomalnego białka przenoszącego trójglicerydy) zostały już zatwierdzone dla HoFH. dla HoFH. Ostatecznie, wyciszające oligonukleotydy mikro-RNA mogą również stać się dostępne. Naprawa lub wyciszanie genów związanych z hiperlipidemią i/lub miażdżycą miażdżycy. Jeśli nowe opcje terapeutyczne wspomniane powyżej o których mowa powyżej, okażą się skuteczne i bezpieczne, wówczas łącząc je ze statynami i/lub ezetymibem powinniśmy być w stanie skutecznie kontrolować nabyte lub dziedziczne dyslipidemie i znacznie zmniejszyć zachorowalność i śmiertelność z powodu CVD. --- Dyslipidemia jest krytycznym czynnikiem ryzyka rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych, takich jak choroba niedokrwienna serca powikłań sercowo-naczyniowych, takich jak choroba niedokrwienna serca i udar mózgu. Chociaż statyny są skutecznymi lekami przeciw dyslipidemii, ich stosowanie jest obarczone takimi problemami jak brak odpowiedniej kontroli lipidów w 30% przypadków i nietolerancja u wybranych pacjentów. pacjentów. Ograniczony potencjał innych alternatyw, takich jak fibraty, sekwestranty kwasów żółciowych i niacyna sekwestranty kwasów żółciowych i niacyna pobudziły poszukiwania nowych cząsteczek leków o lepszej skuteczności i bezpieczeństwie. Inhibitory CETP, takie jak evacetrapib i anacetrapib okazały się obiecujące w podnoszeniu HDL oprócz właściwości obniżania LDL. Inhibitory mikrosomalnego białka przenoszącego trójglicerydy (MTP), takie jak lomitapid i Inhibitory Apo CIII, takie jak mipomersen, zostały niedawno zatwierdzone w rodzinnej hipercholesterolemii, ale hipercholesterolemii rodzinnej, ale doświadczenie w leczeniu hipercholesterolemii nierodzinnej jest dość ograniczone. ograniczone. Jeden z nowych leków antylipidemicznych, który jest bardzo oczekiwany w kontroli LDL-C są inhibitory PCSK9. Niektóre z leków antylipidemicznych, które działają poprzez hamowanie PCSK9, obejmują evolocumab, alirokumab i ALN-PCS. Inne podejścia, które są obecnie brane pod uwagę obejmują modulację receptora farnezoidu X i hamowanie Lp-PLA2. Chociaż może to nie być może nie być łatwą propozycją, aby zdemontować statyny z ich obecnej pozycji jako cholesterolu i jako lek zmniejszający miażdżycę naczyń wieńcowych i mózgowo-naczyniowych. miażdżycy naczyń wieńcowych i mózgowych, nasze lepsze zrozumienie choroby i odpowiednie i odpowiednie wykorzystanie zasobów przy użyciu solidnej i solidnej technologii mogłoby szybko w naszym dążeniu do idealnego leku przeciw dyslipidemii. --- Rodzinna hipercholesterolemia (FH) jest powszechnym zaburzeniem genetycznym, które objawia się z silnym wzrostem cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (LDL-C) i może prowadzić do przedwczesnej choroby sercowo-naczyniowej. Istnieją formy heterozygotyczne i homozygotyczne. formy. Diagnoza jest zwykle stawiana na podstawie poziomu cholesterolu we krwi, objawów klinicznych i wywiadu rodzinnego. klinicznych i wywiadu rodzinnego. Testy genetyczne mogą być wykorzystane do potwierdzenia diagnozy. Skuteczne obniżenie poziomu LDL-C w FH może zapobiec chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej. i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, jednak choroba ta pozostaje w znacznym stopniu niedodiagnozowana. Podstawą farmakologicznym u pacjentów z FH są statyny w dużych dawkach, które są często często w połączeniu z innymi lekami obniżającymi poziom lipidów. Postać homozygotyczna jest głównie leczona za pomocą aferezy lipidowej. Zalecane przez wytyczne docelowe poziomy LDL-C często nie są osiągane. często nie są osiągane, co sprawia, że pożądane są nowe opcje leczenia. Cztery klasy nowszych leków obniżających stężenie lipidów oferują obiecujące postępy w leczeniu FH, a mianowicie inhibitory syntezy apolipoproteiny-B (mipomersen), inhibitory mikrosomalnego białka transferazy (lomitapid), inhibitory białka przenoszącego estry cholesterolu (anacetrapib) (anacetrapib, evacetrapib) oraz inhibitory konwertazy proproteinowej inhibitory konwertazy proproteinowej subtilisin/kexin typu 9 (evolocumab, alirocumab). W niniejszym przeglądzie dostępne dowody dotyczące stosowania tych leków u pacjentów z FH są ze szczególnym uwzględnieniem ich skuteczności i bezpieczeństwa. --- TŁO: Evolocumab, przeciwciało monoklonalne, które hamuje proproteinę konwertazę subtilizyny/kexynę typu 9 (PCSK9), znacząco obniża poziom cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (LDL). lipoprotein (LDL) w badaniach fazy 2. Przeprowadziliśmy badanie fazy 3 aby ocenić bezpieczeństwo i skuteczność 52-tygodniowego leczenia evolocumabem. evolocumabem. METODY: Dokonaliśmy stratyfikacji pacjentów z hiperlipidemią zgodnie z kategoriami ryzyka kategorie ryzyka określone przez Adult Treatment Panel III Narodowego Programu Edukacji Cholesterolowej. National Cholesterol Education Program. Na podstawie tej klasyfikacji pacjenci otrzymywali leczenie obniżające stężenie lipidów za pomocą samej diety lub diety i atorwastatyny w dawce atorwastatyną w dawce 10 mg na dobę, atorwastatyną w dawce 80 mg na dobę lub atorwastatyną w dawce w dawce 80 mg na dobę plus ezetymib w dawce 10 mg na dobę, przez okres wstępny od 4 do 12 tygodni. Pacjenci z poziomem cholesterolu LDL wynoszącym 75 mg na decylitr (1,9 mmol na litr) lub wyższym zostali następnie losowo przydzieleni w stosunku 2:1 do otrzymywania ewolokumabu (420 mg) lub placebo co 4 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym była procentowa zmiana stężenia cholesterolu LDL w stosunku do wartości wyjściowej, mierzona za pomocą za pomocą ultrawirowania, w 52. tygodniu. WYNIKI: Wśród 901 pacjentów włączonych do analizy pierwotnej, ogólna średnia najmniejszych kwadratów (±SE) obniżenie stężenia cholesterolu LDL od wartości wyjściowej w grupie evolocumabu, biorąc pod uwagę zmianę w grupie placebo, wynosiła 57.0±2.1% (P<0.001). Średnia redukcja wynosiła 55,7±4,2% wśród pacjentów, którzy poddawanych podstawowej terapii samą dietą, 61,6±2,6% wśród tych, którzy otrzymywali 10 mg atorwastatyny, 56,8±5,3% wśród tych, którzy otrzymywali 80 mg atorwastatyny, i 48,5±5,2% wśród tych, którzy otrzymywali kombinację 80 mg atorwastatyny i 10 mg ezetymibu (P<0,001 dla wszystkich porównań). Leczenie ewolokumabem również znacząco obniżyło poziom apolipoproteiny B, lipoprotein o innej niż wysoka gęstość cholesterolu, lipoproteiny(a) i trójglicerydów. Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi były zapalenie nosogardzieli, zakażenie górnych dróg oddechowych, grypa i ból pleców. ból pleców. WNIOSKI: Po 52 tygodniach evolocumab dodawany do samej diety, do atorwastatyny w niskiej dawce atorwastatyny lub atorwastatyny w dużej dawce z ezetymibem lub bez ezetymibu znacząco obniżył poziom cholesterolu LDL u pacjentów z szeregiem czynników ryzyka ryzyka sercowo-naczyniowego. (Finansowane przez Amgen; numer badania DESCARTES ClinicalTrials.gov, NCT01516879.). --- CELE: Wcześniejsze badania z przeciwciałami monoklonalnymi przeciwko konwertazie proproteinowej subtilizin/kexin typu 9 (PCSK9) wykazały znaczne obniżenie stężenia lipoprotein o niskiej gęstości (LDL-C). cholesterolu o niskiej gęstości (LDL-C). Jednak zdolność do wykrywania potencjalnie korzystnych zmian w innych lipoproteinach, takich jak lipoproteina (a), trójglicerydy, triglicerydów, cholesterolu lipoprotein o dużej gęstości (HDL-C) i apolipoproteiny (Apo) A1 oraz zdarzeń niepożądanych (AE). zdarzeń niepożądanych (AE) była ograniczona wielkością próby w poszczególnych badaniach. Przedstawiamy analizę zbiorczą z czterech badań fazy 2 evolocumabu (AMG 145), przeciwciała przeciwciała monoklonalnego przeciwko PCSK9. METODY I WYNIKI: W badaniach randomizowano 1359 pacjentów do różnych dawek podskórnego ewolokumabu co 2 tygodnie (Q2W) lub 4 tygodnie (Q4W), placebo lub ezetymib przez 12 tygodni; 1252 pacjentów przyczyniło się do skuteczności, a 1314 do analiz analizy bezpieczeństwa. Średnie procentowe (95% CI) zmniejszenie stężenia LDL-C w porównaniu z placebo wynosiło od 40,2% (44,6%, 35,8%) do 59,3% (63,7%, 54,8%) w grupach ewolokumabu (wszystkie P < 0,001). Statystycznie istotne zmniejszenie stężenia apolipoproteiny B (Apo B), cholesterolu lipoprotein o innej niż wysoka gęstość (nie-HDL-C), trójglicerydów i trójglicerydów i lipoproteiny (a) [Lp(a)], a także wzrost HDL-C. Zdarzenia niepożądane (AEs) i poważne AEs z evolocumabem zgłoszono u 56,8 i 2,0% pacjentów, w porównaniu z 49,2% i 2,0% pacjentów. pacjentów, w porównaniu z 49,2% i 1,2% w przypadku placebo. Zdarzenia sercowe i mózgowo-naczyniowe i naczyniowo-mózgowych zgłoszono u 0,3 i 0% w grupie placebo oraz u 0,9 i 0,3% w ramionach ewolokumabu, odpowiednio. WNIOSEK: Oprócz obniżenia stężenia LDL-C, evolocumab, podawany w dawce Q2W lub Q4W, wykazał znaczące i korzystne zmiany w innych aterogennych i i przeciwmiażdżycowych lipoprotein i był dobrze tolerowany przez 12-tygodniowy okres leczenia. okres leczenia. --- WPROWADZENIE: Pomimo udowodnionej skuteczności statyn, są one często zgłaszane jako są często niewystarczające do osiągnięcia celów w zakresie cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (LDL-C) (szczególnie u pacjentów wysokiego ryzyka). Co więcej, duża liczba pacjentów nie może nie toleruje statyn lub pełnych dawek tych leków. W związku z tym istnieje potrzeba dodatkowych skutecznych środków obniżających stężenie LDL-C. OBSZAR OBJĘTY BADANIEM: Evolocumab (AMG145) jest przeciwciałem monoklonalnym hamującym aktywność proproteinową konwertazę subtilisin/kexin typu 9, która wiąże się z receptorem LDL wątroby i zapobiega jego normalnemu recyklingowi poprzez ukierunkowanie go na degradację. Badania fazy I i II wykazały, że jego podskórne wstrzyknięcie, samodzielnie lub w połączeniu ze statynami, jest w stanie zmniejszyć stężenie LDL-C od 40 do 80%, apolipoproteiny B100 z 30 do 59% i lipoproteiny (a) z 18 do 36% w sposób sposób zależny od dawki. Częstość występowania działań niepożądanych wydaje się być niska i ogranicza się głównie do ograniczone do zapalenia nosogardzieli, bólu w miejscu wstrzyknięcia, bólu stawów i bólu pleców. OPINIA EKSPERTA: Evolocumab jest innowacyjnym, silnym lekiem obniżającym stężenie lipidów, addytywnym w stosunku do statyn i o pozornie dużym zakresie terapeutycznym związanym z z niskim odsetkiem łagodnych zdarzeń niepożądanych. Jeśli dostępne dane zostaną potwierdzone w długoterminowych badaniach z dobrymi wynikami, Evolocumab zapewni podstawowe narzędzie do leczenia pacjentów wysokiego ryzyka, którzy muszą osiągnąć ambitny cel LDL-C. --- TŁO: Evolocumab (AMG 145), przeciwciało monoklonalne przeciwko proproteinie konwertazy subtilizyny / kloksyny typu 9 (PCSK9), znacznie zmniejszyło cholesterol lipoprotein o niskiej gęstości cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (LDL-C) w badaniach fazy 2 trwających 12 tygodni. Skuteczność długoterminowa skuteczność i bezpieczeństwo hamowania PCSK9 pozostają niezdefiniowane. METODY I WYNIKI: Spośród 1359 randomizowanych i dawkowanych pacjentów w 4 badaniach fazy 2 evolocumabu fazy 2, 1104 (81%) zdecydowało się na udział w badaniu otwartym Długoterminowej Oceny Przeciwko LDL-C (OSLER). Niezależnie od ich leczenia w badaniu macierzystym, pacjenci byli randomizowani w stosunku 2:1 do otrzymywania albo otwartego podskórnego ewolokumabu w dawce 420 mg co 4 tygodnie ze standardem opieki (SOC) (evolocumab+SOC, n=736) lub samym SOC (n=368). Dziewięćdziesiąt dwa pacjentów w grupie evolocumab+SOC i 89% pacjentów w grupie SOC ukończyło 52-tygodniową obserwację. Pacjenci, którzy po raz pierwszy otrzymali evolocumab w badaniu OSLER doświadczyli średniego zmniejszenia stężenia LDL-C o 52,3% [SE, 1,8%] w 52. tygodniu. (P<0.0001). Pacjenci, którzy otrzymali 1 z 6 schematów dawkowania ewolokumabu w badaniach macierzystych w badaniach macierzystych i otrzymywali evolocumab + SOC w OSLER mieli trwałe obniżenie LDL-C (średnia redukcja, 50,4% [SE, 0,8%] pod koniec badania macierzystego w porównaniu z 52,1% [SE, 1,0%] po 52 tygodniach; P=0,31). U pacjentów, którzy przerwali leczenie leczenie evolocumabem po rozpoczęciu badania OSLER, poziomy LDL-C powróciły do poziomów zbliżonych do wyjściowych. Zdarzenia niepożądane i poważne zdarzenia niepożądane wystąpiły u 81,4% i 7,1% pacjentów z grupy pacjentów z grupy evolocumab+SOC oraz 73,1% i 6,3% pacjentów z grupy SOC, odpowiednio. WNIOSKI: Evolocumab podawany co 4 tygodnie wykazał stałą skuteczność oraz bezpieczeństwo i tolerancję w ciągu 1 roku leczenia w największej i najdłuższej ocenie i najdłuższym badaniu inhibitora PCSK9 u pacjentów z hipercholesterolemią. do tej pory. URL REJESTRACJI BADANIA KLINICZNEGO: http://clinicaltrials.gov. Unikalny identyfikator: NCT01439880. --- Dekadę po naszym odkryciu zaangażowania konwertazy proproteinowej subtilisin/kexin typu 9 (PCSK9) w metabolizmie cholesterolu poprzez identyfikację pierwszych mutacji prowadzących do hipercholesterolemii, PCSK9 stała się jednym z najbardziej obiecujących celów w stał się jednym z najbardziej obiecujących celów w leczeniu cholesterolu i chorób sercowo-naczyniowych. chorób sercowo-naczyniowych. Ta ambitna praca w dziedzinie genetyki hipercholesterolemii utorowała drogę do wielu badań na całym świecie, pozwalających na scharakteryzowanie PCSK9, jego ekspresję, wpływ na zmniejszenie obfitości receptora LDL, oraz identyfikację mutacji utraty funkcji w hipocholesterolemii. My podkreślamy różne etapy tej przygody i dokonujemy przeglądu opublikowanych klinicznych, zwłaszcza tych z przeciwciałami anty-PCSK9 evolocumab (AMG 145) i alirokumabem (SAR236553/REGN727), które są w fazie badań III. Obiecujące wyniki obiecujące wyniki w obniżaniu poziomu cholesterolu LDL budzą nadzieję, że przygoda z PCSK9 doprowadzi, po dużych i długoterminowych trwających badaniach fazy III oceniających skuteczność i bezpieczeństwo, do nowej klasy farmakologicznej antycholesteroli. --- Od 2010 roku, mAbs dokumentuje postępy przemysłu biofarmaceutycznego w zakresie w przechodzeniu terapii przeciwciałami do pierwszej fazy 3 badań klinicznych i badań klinicznych fazy 3 i przeglądu regulacyjnego, a także sukces w uzyskaniu pierwszych zatwierdzeń marketingowych dla produktów opartych na przeciwciałach. Niniejsza część serii "Antibodies to watch" ("Przeciwciała do obserwacji") przedstawia wydarzenia, które mają nastąpić między grudniem 2013 r. a końcem 2014 r, w tym pierwsze działania regulacyjne dotyczące wniosków o dopuszczenie do obrotu wedolizumabu, siltuximabu i ramucirumabu, a także białek fuzyjnych Fc czynnika IX-Fc i czynnika VIII-Fc; oraz czynnika VIII-Fc; oraz złożenie pierwszych wniosków o dopuszczenie do obrotu dla maksymalnie pięciu leków (secukinumab, ch14.18, onartuzumab, necitumumab, gevokizumab). Opisano terapeutyki przeciwciał w badaniach fazy 3, z naciskiem na z datami zakończenia badań w 2014 r., w tym przeciwciała ukierunkowane na interleukinę-17a lub receptor interleukiny-17a (secukinumab, ixekizumab, brodalumab), konwertazę proproteinową subtilisin/kexin typu 9 (alirokumab, evolocumab, bococizumab) i receptor programowanej śmierci 1 (lambrolizumab, niwolumab). Pięć przeciwciał z oznaczeniem Przełomowej Terapii Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (obinutuzumab, ofatumumab, lambrolizumab, bimagrumab, daratumumab). --- WPROWADZENIE: Aby odpowiedzieć na potrzebę lepszej kontroli cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) kontrola cholesterolu u pacjentów leczonych statynami z wysokim ryzykiem choroby sercowo-naczyniowej sercowo-naczyniowego, nowe iniekcyjne leki obniżające poziom lipidów z innowacyjnymi mechanizmami działania są w zaawansowanej fazie rozwoju lub właśnie zostały zatwierdzone. OBSZARY OBJĘTE Evolocumab i alirokumab są w pełni ludzkimi przeciwciałami monoklonalnymi hamujące konwertazę proproteinową subtilisin/kexin typu 9 (PCSK9), która wiąże się z wątrobowym receptorem LDL. z wątrobowym receptorem LDL i zapobiegają jego normalnemu recyklingowi, kierując go do degradacji. Mipomersen wiąże się specyficznie z segmentem ludzkiej apolipoproteiny B100, blokując translację produktu genu. Badania fazy II (dla evolocumabu i alirocumabu) i III (dla evolocumabu) pokazują że inhibitory PCSK9 są równie dobrze tolerowane, a zdarzenia niepożądane są głównie ograniczone do łagodnego do umiarkowanego zapalenia nosogardzieli, bólu w miejscu wstrzyknięcia, bólu stawów i bólu pleców. ból pleców. Stosowanie mipomersenu wiąże się głównie z hepatosteatozą, zwiększoną transaminaz (> 3 razy powyżej górnej granicy normy), łagodnymi do umiarkowanych reakcje w miejscu wstrzyknięcia i objawy grypopodobne. OPINIA EKSPERTA: Inhibitory PCSK9 wykazały dobre bezpieczeństwo i tolerancję i tolerancję u dużej liczby pacjentów z różnymi schorzeniami klinicznymi, w tym nietolerancją statyn, zwiększając ich potencjalne zastosowanie u szerszego grona pacjentów. pacjentów. Wymagane są dalsze dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa mipomersenu. --- TŁO: YUKAWA to 12-tygodniowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, badanie fazy 2 oceniające skuteczność i bezpieczeństwo evolocumabu (AMG 145) w leczonych statynami japońskich pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. METODY I WYNIKI: 310 kwalifikujących się pacjentów otrzymujących stabilną terapię statyną (±ezetymib) randomizowano do 1 z 6 terapii: placebo co 2 tygodnie (Q2W) lub co miesiąc (QM), ewolokumab 70 mg lub 140 mg Q2W lub ewolokumab 280 mg lub 420 mg QM. Pierwszorzędowym punktem końcowym była procentowa zmiana w stosunku do wartości wyjściowej cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (LDL-C) mierzonego za pomocą preparatywnego ultrawirowania (UC). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały procentowe zmiany innych parametrów lipidowych oraz odsetek pacjentów z LDL-C <1,8 mmol/l. Średni wiek (SD) wynosił 62 (10) lat; 37% stanowiły kobiety; a średnie (SD) wyjściowe stężenie LDL-C wynosiło 3,7 (0,5) mmol/l (wg UC). Średnie (SE) zmiany LDL-C w porównaniu z placebo były największe w grupach otrzymujących wysokie dawki -68,6 (3,0) % i -63,9 (3,2) % przy dawkowaniu 140 mg Q2W i 420 mg QM, odpowiednio. Do 96% pacjentów leczonych ewolokumabem osiągnęło stężenie LDL-C <1,8 mmol/l. mmol/l. Zdarzenia niepożądane (AE) występowały częściej u pacjentów leczonych ewolokumabem (51%) niż placebo (38%) pacjentów; 4 pacjentów przyjmujących evolocumab przerwało leczenie z powodu AE. Nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania AE w zależności od dawki lub częstości podawania. dawki. WNIOSKI: U japońskich pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym z hipercholesterolemią na stabilnej terapii statyną, evolocumab znacząco zmniejszał stężenie LDL-C i był dobrze tolerowany podczas tego 12-tygodniowego badania.
Który enzym jest celem Evolocumabu?
Evolocumab (AMG145) jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym przeciwko konwertazie proproteinowej subtilizyny/kexin typu 9 (PCSK9), które wykazało znaczne obniżenie stężenia cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości w osoczu u pacjentów nietolerujących statyn.