KONTEKST: Limfangioleiomiomatoza (LAM) jest torbielowatą chorobą płuc, która może być do szerokiej grupy zmian proliferacyjnych zwanych PEComas (perivascular epithelioid cell tumors). guzy z komórek nabłonkowych). Te guzy proliferacyjne charakteryzują się koekspresją markerów związanych z miogenezą i melanogenezą. We wszystkich tych wykazano zmiany genetyczne związane z kompleksem stwardnienia guzowatego (TSC). zostały wykazane. Uderzająca poprawa w zrozumieniu genetycznych tej autosomalnej dominującej choroby genetycznej są połączone z zrozumieniem mechanizmów, które łączą utratę genów TSC1 (9q34) lub TSC2 (16p13.3) z regulacją szlaku Rheb/m-TOR/p70S6K. Dane te otworzyły nową erę w zrozumieniu patogenezy LAM, a także zasugerowały również nowe strategie terapeutyczne dla tej potencjalnie śmiertelnej choroby. CEL: Przedstawienie i omówienie patologicznych i molekularnych cech LAM w spektrum PEComas, zapewniając racjonalne podejście do ich diagnostyki. racjonalne podejście do ich diagnostyki. ŹRÓDŁA DANYCH: Opublikowane piśmiennictwo i własne doświadczenia. WNIOSKI: Włączenie LAM do kategorii PEComa jest poparte różnymi danych biologicznych i może znacząco pomóc w zapewnieniu kompleksowego spojrzenie na tę interesującą i klinicznie istotną grupę zmian. Wykazanie wykazanie zmian molekularnych w szlaku mTOR w LAM i innych PEComa stanowi racjonalną podstawę dla innowacyjnych podejść terapeutycznych z wykorzystaniem inhibitorów sygnalizacji mTOR. --- Niedawno zidentyfikowaliśmy na szczurzym chromosomie 10q mutację germinalną w genie genie stwardnienia guzowatego (Tsc2), genie predysponującym do raka nerki (RC) u szczura szczura Eker. Stan homozygotycznej mutacji jest śmiertelny około 13 dnia życia płodowego. życia płodowego. U heterozygot rak nerki rozwija się niezmiennie w pierwszym roku życia. życia. Histologicznie, RC rozwijają się na wielu etapach od wczesnych zmian przednowotworowych (tj. fenotypowo zmienionych kanalików) do gruczolaków. Mutacja mutacja allelu typu dzikiego została znaleziona nawet w najwcześniejszych zmianach przednowotworowych. zmianach przednowotworowych, co pasuje do hipotezy Knudsona o dwóch trafieniach i wspiera hipotezę, że Tsc2 jest genem supresorowym nowotworu. W tym badaniu, homozygotyczna delecja homologu Ink4 na szczurzym chromosomie 5q zaobserwowano w 14 z 24 (58%) linii komórkowych pochodzących z RC linii komórkowych. Może to oznaczać zaangażowanie drugiego genu supresorowego nowotworu, przyczyniając się do progresji nowotworu. Biorąc pod uwagę wcześniejsze wyniki badań homozygotycznej delecji genu Ifn alfa w pięciu z 24 przypadków (21%) i genu Ifn beta w jednym z 24 przypadków (4%), kolejność genów może być następująca: Ink4-Ifn alfa-Ifn beta. Niestabilności mikrosatelitarnej nie zaobserwowano w 26 guzach szczura Eker szczurów Eker. --- Limfangioleiomiomatoza (LAM) jest postępującą i często śmiertelną śródmiąższową chorobą płuc. śródmiąższowa choroba płuc charakteryzująca się rozproszoną proliferacją nieprawidłowych komórek mięśni gładkich w płucach. mięśni gładkich w płucach. LAM ma niezwykłe znaczenie biologiczne, ponieważ dotyka prawie wyłącznie młode kobiety. LAM może występować jako izolowane zaburzenie (sporadyczne LAM) lub w połączeniu ze stwardnieniem guzowatym. Naczyniakomięśniakotłuszczaki nerek, które występują u większości pacjentów ze stwardnieniem guzowatym, występują również u 60% sporadycznych pacjentów z LAM. sporadycznych pacjentów z LAM. Wcześniej stwierdziliśmy utratę heterozygotyczności TSC2 w 7 z 13 (54%) 13 (54%) naczyniakomięśniakotłuszczaków u sporadycznych pacjentów z LAM, co sugeruje, że LAM i TSC mogą mieć wspólne podłoże genetyczne. TSC mogą mieć wspólne podłoże genetyczne. W niniejszym badaniu opisano identyfikację mutacji somatycznych TSC2 w pięciu z siedmiu naczyniakomięsaków od sporadycznych pacjentów z LAM. sporadycznych pacjentów z LAM. U wszystkich czterech pacjentów, od których dostępna była tkanka płucna, ta sama mutacja znaleziona w naczyniakomięśniaku była obecna w nieprawidłowych komórkach mięśni gładkich płuc. komórkach mięśni gładkich płuc. W żadnym przypadku mutacja nie była obecna w prawidłowej nerkach, morfologicznie prawidłowych płucach lub komórkach limfoblastoidalnych. Nasze dane wykazują, że mutacje somatyczne w genie TSC2 występują w naczyniakomięśniakotłuszczakach i płucnych komórkach LAM u kobiet ze sporadycznym LAM, silnie wspierając bezpośrednią rolę TSC2 w patogenezie tej choroby. --- Stwardnienie guzowate jest stosunkowo powszechną chorobą dziedziczną, która powoduje liczne łagodne guzy w różnych narządach, często prowadzące do wysypek skórnych, drgawek i upośledzenia umysłowego. Choroba może być spowodowana mutacjami w jednym z dwóch genów TSC2, zidentyfikowanym w 1993 roku, i TSC1, zidentyfikowanym dopiero niedawno. Poniżej przegląd aktualnego stanu wiedzy na temat genetyki molekularnej stwardnienia guzowatego stwardnienia guzowatego oraz spektrum mutacji obserwowanych w TSC2 i TSC1, a także implikacje ostatnich odkryć dla pacjentów. dla pacjentów. Chociaż oba geny wydają się funkcjonować jako supresory guza supresorów nowotworów, funkcja ich produktów białkowych nie jest zrozumiała. A spekulatywny model działania tych białek.
Jakie jest genetyczne podłoże stwardnienia guzowatego?
Genetyczne podłoże stwardnienia guzowatego przypisuje się mutacjom w jednym z dwóch niepowiązanych ze sobą genów, TSC1 i TSC2. Funkcje produktów genów TSC1 i TSC2, odpowiednio hamartyny i tuberyny, pozostawały do niedawna źle zdefiniowane. Analizy genetyczne, biochemiczne i biologiczne podkreśliły ich rolę jako negatywnych regulatorów szlaku sygnałowego mTOR. Tuberina, służąc jako substrat AKT i AMPK, pośredniczy w aktywności mTOR poprzez koordynację danych wejściowych z czynników wzrostu i dostępności energii w kontroli wzrostu, proliferacji i przeżycia komórek. Pojawiające się dowody sugerują również, że kompleks TSC 1/2 może odgrywać rolę w modulowaniu aktywności beta-kateniny i TGFbeta. Odkrycia te zapewniają nowe funkcjonalne powiązania między genami TSC i innymi supresorami nowotworów.