Pojawiające się dowody wskazują, że wiele aspektów uzależnienia od alkoholu i narkotyków wiąże się ze zmianami w transmisji glutaminianu. Wiele badań wykazało, że że narkotyki, w tym alkohol i kokaina, zmieniają transport glutaminianu. Pozakomórkowy glutaminian jest regulowany przez szereg transporterów glutaminianu w różnych regionach mózgu. różnych regionach mózgu. Spośród tych transporterów, transporter glutaminianu (GLT1) jest kluczowym kluczowym graczem w usuwaniu większości pozakomórkowego glutaminianu. Podobnie do modele chorób neurodegeneracyjnych, w których występuje dysfunkcja układu glutaminergicznego układu pobudzającego, rola GLT1 została przetestowana w modelach uzależnienia od narkotyków, które wykazują dysfunkcję które wykazują dysfunkcję transmisji glutaminianu. My i inni niedawno odkryliśmy, że ceftriakson, lek zatwierdzony przez FDA, o którym wiadomo, że podnosi ekspresję GLT1 osłabia nawrót kokainy wywołany przez cue. Co więcej, niedawno odkryliśmy że szczury preferujące alkohol leczone ceftriaksonem wykazały znaczące zależne od dawki zmniejszenie spożycia alkoholu. Wykazaliśmy również, że indukowana ceftriaksonem regulacja ekspresji GLT1 była związana z wzrostem wychwytu glutaminianu w mysim modelu choroby Huntingtona. Co ważne, ceftriakson jest obecnie w badaniach klinicznych w leczeniu stwardnienia zanikowego bocznego. stwardnienia zanikowego bocznego. Niniejszy przegląd dostarcza informacji na temat potencjalnej terapeutycznej roli GLT1 w leczeniu nadużywania i uzależnienia od alkoholu. --- Stwardnienie zanikowe boczne (ALS) jest śmiertelną chorobą neurodegeneracyjną charakteryzujące się utratą neuronów ruchowych. Przyczyna choroby jest nieznana poza niż w rzadkich przypadkach choroby rodzinnej wynikającej z mutacji w genie dysmutazy genie dysmutazy ponadtlenkowej 1. Zaproponowano wiele teorii patogenezy - m.in. w tym stres oksydacyjny, ekscytotoksyczność, dysfunkcja mitochondriów i nieprawidłowa agregacja białek. nieprawidłową agregację białek - na podstawie badań ludzkich tkanek pośmiertnych, na modelach zwierzęcych i badaniach in vitro. Tutaj dokonujemy przeglądu dowodów na głównych mechanizmów patogennych i nakreślamy, w jaki sposób mogą one współdziałać, powodując śmierć neuronów ruchowych. śmierć neuronów ruchowych. Badania kliniczne jak dotąd nie zidentyfikowały żadnych naprawdę skutecznych terapii ALS, a jedynie riluzol zapewnia niewielką poprawę przeżywalności. przeżycia. Trwające badania badają wartość środków antyglutaminergicznych, w tym antybiotyku cefalosporynowego ceftriaksonu, a także przeciwutleniaczy, mitochondrialne i leki antyapoptotyczne. Jest prawdopodobne, że skuteczna terapia będzie obejmować kombinacje środków działających na różne mechanizmy. Terapia genowa z czynnikami neurotroficznymi wkrótce znajdzie się w badaniach klinicznych, podczas gdy prace nad terapią komórkami macierzystymi komórkami macierzystymi pozostają w fazie przedklinicznej. Oprócz znalezienia skutecznych terapii, badania muszą również zidentyfikować wczesne markery choroby, ponieważ terapia może przynieść największe korzyści, gdy zostanie zastosowana we wczesnym stadium choroby. --- Borelioza jest czasami częścią diagnostyki różnicowej stwardnienia zanikowego bocznego (ALS). stwardnienia zanikowego bocznego (ALS). W niniejszym raporcie opisano 414 osób z ALS w Massachusetts General Hospital. Massachusetts General Hospital, którzy przeszli testy laboratoryjne w kierunku boreliozy. choroby z Lyme. Dwadzieścia cztery (5,8%) były seropozytywne, ale tylko 4 (0,97%) miały potwierdzoną immunoreaktywną infekcję w przeszłości. Dwóch z tych pacjentów otrzymywało ceftriakson przez 1 miesiąc bez poprawy klinicznej. miesiąc bez poprawy klinicznej. Borelioza występowała rzadko u 414 pacjentów z ALS i prawdopodobnie nie jest przyczyną choroby. --- TŁO: Riluzol jest obecnie jedynym lekiem zatwierdzonym przez Food and Drug Administration. Leczenie ALS, ale jego wpływ na przeżycie jest niewielki. CEL: Zidentyfikowanie potencjalnych środków neuroprotekcyjnych do testowania w badaniach klinicznych fazy III badaniach klinicznych fazy III i określenie, jakie dane należy zebrać dla każdego leku. METODY: Autorzy zidentyfikowali 113 związków, zapraszając do współpracy klinicystów i badaczy akademickich. klinicystów i badaczy oraz poprzez przegląd literatury w celu zidentyfikowania środków, które zostały przetestowane w modelach zwierzęcych ALS i u pacjentów z ALS. Lista została początkowo zawężona do 24 środków na podstawie oceny uzasadnienia naukowego, toksyczności i skuteczności w poprzednich badaniach na zwierzętach i ludziach. Te 24 leki poddano bardziej szczegółowej ocenie farmakologicznej. WYNIKI: Dwadzieścia leków zostało wybranych jako odpowiednie do dalszego rozwoju jako leczenia pacjentów z ALS. Talampanel i tamoksyfen zakończyły wczesne badania fazy II i wykazały wstępną skuteczność. Inne leki (ceftriakson, minocyklina, ONO-2506 i polipeptyd IGF-1) są już w fazie III badań z udziałem dużej liczby pacjentów. III z udziałem dużej liczby pacjentów z ALS. Pozostałe leki (AEOL 10150, arimoklomol, celastrol, koenzym Q10, kopakson, dostarczanie wirusowe IGF-1, memantyna, inhibitory NAALADazy, nimesulid, scriptaid, fenylomaślan sodu, talidomid, trehaloza) wymagają dodatkowych danych przedklinicznych na zwierzętach, danych toksyczności i danych farmakokinetycznych, w tym penetracji OUN, przed przystąpieniem do do badań III fazy na ludziach na dużą skalę. Należy rozważyć dalszy rozwój analogów riluzolu analogów riluzolu. WNIOSKI: Dostępnych jest kilka potencjalnych związków neuroprotekcyjnych, reprezentujących szeroki zakres mechanizmów. zakres mechanizmów, są dostępne i zasługują na dalsze badania w ALS. --- Niniejszy raport podsumowuje to, co uważamy za pierwszy możliwy do zweryfikowania przypadek znaczącej i postępującej choroby neuronu ruchowego (MND) zgodnej z stwardnienie zanikowe boczne, które ustąpiło podczas leczenia i.v. ceftriaksonem oraz doustnym atowakwonem i meflochiną. Uzasadnieniem dla stosowania tych antybiotyków był (i) pozytywny wynik testu na obecność Borrelia burgdorferi oraz (ii) formy pierścieniowe czerwonych krwinek czerwonych krwinek zgodne z zakażeniem Babesia species. Pacjent był nadal był wolny od oznak i objawów MND przez 15 miesięcy, chociaż niektóre objawy zgodne z rozsianą boreliozą. --- Niedawno Rothstein i wsp. poinformowali, że antybiotyki beta-laktamowe, w tym penicylina i ceftriakson, są potencjalnymi lekami terapeutycznymi w leczeniu niektórych zaburzeń neurologicznych, np. stwardnienie zanikowe boczne (ALS), poprzez modulowanie ekspresji transportera glutaminianu GLT1. ekspresję transportera glutaminianu GLT1 poprzez aktywację genu. Jednakże, biorąc pod uwagę fakty, że: (i) wiele chorób neurologicznych (w tym ALS) jest związane z jonami metali przejściowych i stresem redoks, a ALS może być można skutecznie zapobiegać za pomocą chelatorów metali, np. ditiokarbaminianu dietylu (DDC); (ii) antybiotyki beta-laktamowe od dawna znane są jako chelatory metali, twierdzimy że korzystny wpływ antybiotyków beta-laktamowych na ALS prawdopodobnie obejmuje Cu(II). Jest to częściowo poparte naszymi obliczeniami teoretycznymi. obliczenia. --- Mutacje w genie dysmutazy ponadtlenkowej Cu/Zn (SOD1) są wykrywane w 20% rodzinnych i 3% sporadycznych przypadków stwardnienia zanikowego bocznego (ALS). rodzinnych i 3% sporadycznych przypadków stwardnienia zanikowego bocznego (ALS). Chociaż wiadomo, że zmutowana SOD1 indukuje śmierć neuronów ruchowych poprzez wiele nabytych niekorzystnych funkcji, jego dokładny mechanizm patogenetyczny nie jest dobrze zdefiniowany. Toksyczność SOD1 jest zależna od dawki; poziomy zmutowanego białka SOD1 u myszy transgenicznych określają podatność na chorobę, jej początek i tempo progresji. Dlatego staraliśmy się zidentyfikować małe cząsteczki, które zmniejszają poziomy SOD1 poprzez hamowanie promotora SOD1 poprzez hamowanie promotora SOD1. Przetestowaliśmy pirymetaminę (wcześniej zgłaszano, że hamuje ekspresję SOD1 ekspresji SOD1), kilka związków obecnie w badaniach na ludzkim i mysim ALS oraz zestaw 1040 związków zatwierdzonych przez FDA. W teście opartym na komórkach PC12 żaden związek nie nie zmniejszały aktywności promotora SOD1 bez jednoczesnej cytotoksyczności. Dodatkowo, pirymetamina nie obniżała poziomu białka SOD1 w komórkach HeLa lub homogenatach wątroby, rdzenia kręgowego i mózgu myszy typu dzikiego. Trzydzieści cztery związki (w tym riluzol, ceftriakson, minocyklina, PBA, lit, acetylocysteina) w badaniach ALS na ludziach i myszach oraz dodatkowy zestaw 1040 związków zatwierdzonych przez FDA zatwierdzonych przez FDA również nie wykazały wpływu na aktywność promotora SOD1. To nie udało się zidentyfikować drobnocząsteczkowych inhibitorów ekspresji genu SOD1. ekspresji genu SOD1. --- Oświadczenie o konflikcie interesów: Konkurencyjne interesy: JDB służył jako konsultant konsultant Biogen Idec i jako płatny prelegent dla Oakstone Publishing. On otrzymuje raport z badań od Stowarzyszenia Dystrofii Mięśniowej i ALS Therapy Alliance. JMS był konsultantem Biogen Idec, Cytokinetics, Trophos, ISIS, Glaxo Smith Kline i otrzymuje wsparcie badawcze od Muscular Dystrofii Mięśniowej, ALS Association, ALS Therapy Alliance, Cytokinetics, Biogen Idec, Sanofi Aventis, Neuraltus. RC jest zatrudniony w Narodowym Instytucie Zaburzeń Neurologicznych i Udaru. DS, w ciągu ostatnich 24 miesięcy, służył jako konsultant biostatystyczny dla Averion, Inc, Gerson Lehrman Group, Guidepoint Global, Neuronova, Cytokinetics, Glaxo Smith Kline, Merck, Aggennix, Pfizer, Biogen Idec i Elan. Otrzymał wsparcie badawcze od AstraZeneca, Roche, CytRx i ISIS. MK nie ujawnił żadnych istotnych informacji. DF otrzymał fundusze na badania od Euroimmune, Allere, Focus, Biokit, BioRad i Diasorin, Chronic Fatigue Initiative. LK nie ujawnia żadnych istotnych informacji. WSD nie ma istotnych ujawnień do zgłoszenia. FV nie ujawnia żadnych istotnych informacji. AP otrzymuje przychody związane z licencjami patentowymi na przeciwciała od firmy Athena; posiada akcje firmy Johnson & Johnson; kieruje laboratorium Washington University Neuromuscular Clinical Laboratory, które przeprowadza testy przeciwciał; oraz Laboratorium, które przeprowadza testy przeciwciał; i otrzymuje wsparcie badawcze od National Institutes of Health, Muscular Dystrophy Association, Neuromuscular Research Fund, Insmed, Knopmed. Neuromuscular Research Fund, Insmed, Knopp, Cytokinetics, Biogen Idec, ISIS, Genzyme, GSK, Ultragenyx i Sanofi. JBC nie ujawnia żadnych istotnych informacji. JK nie ma istotnych ujawnień do zgłoszenia. ES nie ujawnia żadnych istotnych informacji. JR zasiadał w naukowych radach doradczych i/lub był konsultantem Hill-ROM Inc, Cytokinetics i Avanir Pharmaceuticals. RP nie ujawnia żadnych istotnych informacji do ujawnić. JG otrzymuje wsparcie badawcze od Stowarzyszenia Dystrofii Mięśniowej oraz od National Institute of Neurological Disorders and Stroke. KR nie ma żadnych istotnych ujawnień do zgłoszenia. JR otrzymuje fundusze na badania od National Institutes Zdrowia, Departamentu Obrony, P2ALS, Stowarzyszenia Dystrofii Mięśniowej, Roberta Packard Center for ALS Research w Johns Hopkins. Działał jako konsultant Biogen Idec, Cytokinetics i Psyadon Pharmaceuticals, Inc. DJG nie ma istotnych ujawnień do zgłoszenia. MEC służył w DSMB dla Synapse i Trophos oraz był konsultantem TEVA, Millenium, GlaxoSmithKline i Biogen. Nie zmienia to zmienia przestrzegania przez autorów wszystkich zasad PLOS ONE dotyczących udostępniania danych i materiałów. danych i materiałów. --- CEL: Donoszono, że ceftriakson zmniejsza uszkodzenie neuronów w stwardnieniu zanikowym bocznym i stwardnieniu zanikowym bocznym oraz w modelu niedokrwienia neuronów in vitro poprzez zwiększoną ekspresję i aktywność transportera glutaminianu, GLT1. My przetestowaliśmy wpływ ceftriaksonu na śmiertelność, wyniki neurologiczne i wielkość zawału w eksperymentalnym udarze mózgu u szczurów i poszukiwaliśmy podstawowych mechanizmów. mechanizmów. METODY: Samce szczurów Wistar z prawidłowym ciśnieniem tętniczym otrzymywały ceftriakson (200 mg/kg dootrzewnowo) w pojedynczym wstrzyknięciu 90 minut po zamknięciu tętnicy środkowej mózgu okluzji tętnicy środkowej mózgu (90 min z reperfuzją). Czterdzieści osiem godzin po zamknięciu tętnicy środkowej mózgu Oceniano wielkość zawału (MRI) i deficyty neurologiczne. Ekspresję GLT1 określono za pomocą RT-PCR w czasie rzeczywistym, immunoblottingu i testu reporterowego promotora aktywność GLT1 w astrocytach poprzez pomiar wychwytu glutaminianu. Obciążenie bakteryjne w różnych narządach mierzono za pomocą RT-PCR w czasie rzeczywistym, neurotrofin i IL-6 metodą immunoblottingu. WYNIKI: Ceftriakson radykalnie zmniejszył wczesną (24-godzinną) śmiertelność z 34,5% (leczenie nośnikiem, n = 29). (leczenie nośnikiem, n = 29) do 0% (P < 0,01, n = 19). W podgrupie, obserwowanej przez 4 tygodnie, śmiertelność utrzymywała się na poziomie 0%. Ceftriakson miał silną tendencję do zmniejszania rozmiar zawału, znacząco poprawiał przeżywalność neuronów w półcieniu, zmniejszył deficyty neurologiczne (P < 0,001) i doprowadził do regulacji w górę neurotrofin (P < 0,01) w strefie okołozawałowej. Ceftriakson nie zwiększał ekspresji GLT1, ale zwiększał aktywność GLT1 (P < 0,05). WNIOSEK: Ceftriakson powoduje znaczące zmniejszenie śmiertelności w ostrym udarze mózgu w schemacie leczenia po udarze w badaniach na zwierzętach. Poprawa sprawności neurologicznej i przeżywalność mogą być spowodowane neuroprotekcją poprzez aktywację GLT1 i stymulację neurotrofów. stymulację neurotrofin skutkującą zwiększoną liczbą przeżywających neuronów w półcieniu. neuronów w półcieniu. --- Glutaminian jest głównym neuroprzekaźnikiem pobudzającym w układzie nerwowym. Inaktywacja synaptycznego glutaminianu jest obsługiwana przez transporter glutaminianu GLT1 (znany również jako EAAT2; ref. 1, 2), fizjologicznie dominujące białko astrogleju. białko astrogleju. Pomimo jego krytycznego znaczenia w normalnej i nieprawidłowej aktywności synaptycznej aktywności synaptycznej, żaden praktyczny środek farmaceutyczny nie może pozytywnie modulować tego białka. Badania na zwierzętach pokazują, że białko to jest ważne dla prawidłowej pobudzającej transmisji synaptycznej. transmisji, podczas gdy jego dysfunkcja jest związana z ostrymi i przewlekłymi zaburzenia neurologiczne, w tym stwardnienie zanikowe boczne (ALS), udar mózgu, guzy mózgu i epilepsja. Korzystając ze ślepej próby 1 040 leków zatwierdzonych przez FDA i odżywek, odkryliśmy, że wiele antybiotyków beta-laktamowych jest silnymi silnymi stymulatorami ekspresji GLT1. Co więcej, wydaje się, że w tym działaniu pośredniczy poprzez zwiększoną transkrypcję genu GLT1. beta-laktamy i różne półsyntetyczne pochodne półsyntetyczne pochodne są silnymi antybiotykami, które działają hamująco na szlaki syntezy bakterii. szlaki syntetyczne bakterii. Po podaniu zwierzętom, beta-laktamowy ceftriakson zwiększał zarówno ekspresję GLT1 w mózgu, jak i jego aktywność biochemiczną i funkcjonalną. aktywność biochemiczną i funkcjonalną. Transportery glutaminianu są ważne w zapobieganiu neurotoksyczności glutaminianu. neurotoksyczności. Ceftriakson działał neuroprotekcyjnie in vitro, gdy był stosowany w modelach uszkodzenia niedokrwiennego i zwyrodnienia neuronów ruchowych, oba oparte częściowo na toksyczności glutaminianu. toksyczność. W przypadku stosowania w zwierzęcym modelu śmiertelnej choroby ALS, lek opóźniał utratę neuronów i siły mięśni oraz zwiększał przeżywalność myszy. Tak więc te badania zapewniają klasę potencjalnych neuroterapeutyków, które działają w celu modulują ekspresję transporterów neuroprzekaźników glutaminianu poprzez aktywację genów. aktywację genów. --- Wstęp: Ekscytotoksyczność glutaminianu może przyczyniać się do patofizjologii stwardnienia zanikowego bocznego. stwardnienia zanikowego bocznego. W modelach zwierzęcych zmniejszona nadekspresja transportera aminokwasów pobudzających transportera aminokwasów pobudzających 2 (EAAT2) opóźnia wystąpienie choroby i wydłuża przeżycie, a ceftriakson zwiększa aktywność EAAT2. Naszym celem była ocena bezpieczeństwa i skuteczności ceftriaksonu w stwardnieniu zanikowym bocznym w połączonym badaniu klinicznym fazy 1, 2 i 3. METODY: To trzyetapowe randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie zostało w 59 ośrodkach klinicznych w USA i Kanadzie w okresie od 4 września 2006 r. do 30 lipca 2012 r. 30, 2012. Kwalifikujący się do badania dorośli pacjenci mieli stwardnienie zanikowe boczne, pojemność życiową powyżej 60% przewidywanej dla wieku i wzrostu, a czas trwania objawów był krótszy niż 3 lata. czas trwania objawów krótszy niż 3 lata. W etapach 1 (farmakokinetyka) i 2 (bezpieczeństwo), uczestnicy zostali losowo przydzieleni (2:1) do ceftriaksonu (2 g lub 4 g dziennie) lub placebo. lub placebo. W etapie 3 (skuteczność) uczestnicy przydzieleni do ceftriaksonu w etapie 2 otrzymywali 4 g ceftriaksonu, uczestnicy przypisani do placebo w etapie 2 otrzymywali placebo, a nowi uczestnicy zostali losowo przydzieleni (2:1) do 4 g ceftriaksonu lub placebo. placebo. Uczestnicy, członkowie ich rodzin i personel ośrodka zostali zamaskowani przed leczenia. Randomizację przeprowadzono za pomocą skomputeryzowanej sekwencji randomizacji z permutowanymi blokami po 3. Uczestnicy otrzymywali 2 g ceftriaksonu lub placebo dwa razy dziennie przez centralny cewnik żylny. codziennie przez centralny cewnik żylny podawany w domu przez przeszkolonego opiekuna. przeszkolonego opiekuna. Aby zminimalizować żółciowe skutki uboczne, uczestnicy przypisani do ceftriakson otrzymywali również 300 mg kwasu ursodeoksycholowego dwa razy dziennie, a osoby przypisani do placebo otrzymywali dopasowane kapsułki placebo. Głównymi wynikami skuteczności skuteczności było przeżycie i pogorszenie stanu funkcjonalnego, mierzone jako nachylenie krzywej amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R). Analizy przeprowadzono metodą zamiaru leczenia. To badanie jest zarejestrowane na stronie ClinicalTrials.gov, numer NCT00349622. WYNIKI: Etap 3 obejmował 66 uczestników z etapów 1 i 2 oraz 448 nowych uczestników. uczestników. Łącznie 340 uczestników zostało losowo przydzielonych do ceftriaksonu a 173 do placebo. Podczas etapów 1 i 2 średnia ALSFRS-R spadała wolniej u uczestników, którzy uczestników, którzy otrzymywali 4 g ceftriaksonu, niż u osób otrzymujących placebo (różnica 0-51 jednostek na miesiąc, 95% CI 0-02 do 1-00; p=0-0416), ale w etapie 3 spadek funkcjonalny między grupami leczenia nie było różnic (0-09, -0-06 do 0-24; p=0-2370). Nie odnotowano istotnych różnic w przeżywalności między grupami w stadium 3 (HR 0-90, 95% CI 0-71 do 1-15; p=0-4146). Zdarzenia niepożądane żołądkowo-jelitowe i wątrobowo-żółciowe występowały częściej w grupie ceftriaksonu niż w grupie ceftriaksonu niż w grupie placebo (żołądkowo-jelitowe, 245 z 340 [72%] ceftriakson vs 97 z 173 [56%] placebo, p=0-0004; wątrobowo-żółciowe, 211 [62%] vs 19 [11%], p<0-0001). Znacznie więcej uczestników otrzymujących ceftriakson miało poważne zdarzenia niepożądane dotyczące wątroby i dróg żółciowych (41 uczestników [12%]) niż którzy otrzymywali placebo (0 uczestników). INTERPRETACJA: Pomimo obiecujących danych z etapu 2, etap 3 tego badania ceftriaksonu w stwardnieniu zanikowym bocznym nie wykazał skuteczności klinicznej. Adaptacyjny projekt adaptacyjny projekt pozwolił na płynne przejście z jednej fazy do drugiej oraz wykazano, że stosowanie centralnego cewnika żylnego w warunkach domowych jest wykonalne. FINANSOWANIE: Narodowy Instytut Zaburzeń Neurologicznych i Udaru. --- W stwardnieniu zanikowym bocznym, regulacja w dół specyficznego dla astrocytów specyficznego dla astrocytów transportera aminokwasów pobudzających glutaminian 2. zewnątrzkomórkowego glutaminianu, prowadząc w ten sposób do ekscytotoksycznej śmierci neuronów ruchowych. Antybiotyk Antybiotyk ceftriakson został niedawno zgłoszony do indukowania pobudzającego aminokwasu transporter 2 i przedłuża przeżycie zmutowanej dysmutazy ponadtlenkowej 1 transgenicznych myszy. Tutaj pokazujemy, że ceftriakson chroni również fibroblasty i linię komórek hipokampa hipokampa HT22, które nie są wrażliwe na ekscytotoksyczność, przed oksydacyjną toksycznością glutaminianu, gdzie pozakomórkowy glutaminian blokuje cystynę import cystyny przez układ glutaminian/cystyna-antyporter x(c)(-). Brak wewnątrzkomórkowej cystyny prowadzi do wyczerpania glutationu i śmierci komórki z powodu stresu oksydacyjnego. stresu oksydacyjnego. Ceftriakson zwiększał poziom układu x(c)(-) i glutationu niezależnie od jego wpływu na transportery aminokwasów pobudzających poprzez indukcję czynnika transkrypcyjnego Nrf2 (czynnik jądrowy związany z erytroidem 2), znanego induktora systemu x(c)(-) i specyficznej podjednostki x(c)(-) xCT. Nie znaczącego efektu w fibroblastach z niedoborem Nrf2 lub xCT. Podobny stymulowane ceftriaksonem zmiany w Nrf2, systemie x (c) (-) i glutationie były zaobserwowano w szczurzych astrocytach korowych i rdzeniowych. Ponadto ceftriakson indukował ekspresję mRNA ekspresję mRNA xCT w ludzkich neuronach ruchowych pochodzących z komórek macierzystych. Wnioskujemy, że neuroprotekcja, w której pośredniczy ceftriakson, może być silniej związana z aktywacją systemu obrony antyoksydacyjnej, w tym Nrf2 i systemu x(c)(-) niż do indukcji transportera aminokwasów pobudzających. --- Opisujemy dwóch pacjentów ze stwardnieniem zanikowym bocznym, którzy po uzyskaniu świadomej zgody zgody, otrzymali empiryczne leczenie dożylnym ceftriaksonem w dawce 2 g/24 godziny przez trzy tygodnie, bez pozytywnych rezultatów. Farmakokinetyka cefalosporyny, a także związek między chorobą neuronu ruchowego, neuroboreliozą neuronu ruchowego, neuroboreliozą i immunoreaktywnością wobec Borrelia burgdorferi. --- Sugeruje się, że niektóre antybiotyki wywierają działanie neuroprotekcyjne poprzez regulację odpowiedzi glejowych. Tłumienie aktywacji mikrogleju przez minocyklinę zapobiega śmierci neuronów w różnych eksperymentalnych modelach chorób neurologicznych, takich jak niedokrwienie mózgu, choroba Parkinsona i Huntingtona. Ceftriakson opóźnia utratę neuronów w genetycznych modelach zwierzęcych stwardnienia zanikowego bocznego poprzez zwiększenie ekspresji astrocytarnego transportera glutaminianu (GLT-1). Pozostaje jednak w dużej mierze nieznane, czy antybiotyki te są w stanie chronić neurony w modelach aksotomii postępujących chorób neuronu ruchowego. Ostatnie badania wykazały, że aksotomizowane motoneurony dorosłego szczura mogą przetrwać, podczas gdy te u dorosłej myszy ulegają degeneracji neuronów. W ten sposób zbadaliśmy możliwy wpływ ceftriaksonu i minocykliny na utratę neuronów i reakcje glejowe w mysim podwzgórzu. reakcje w mysim jądrze podwzgórzowym po aksotomii. Wskaźnik przeżywalności uszkodzonych motoneuronów w 28 dni po aksotomii (D28) był znacznie poprawiony przez leczenie ceftriaksonem i minocykliną. Nie było znaczących różnic w gęstości komórkowej astrocytów między zwierzętami leczonymi ceftriaksonem i solą fizjologiczną. zwierzętami leczonymi solą fizjologiczną. Podawanie ceftriaksonu zwiększyło ekspresję GLT-1 w jądrze podwzgórzowym, podczas gdy hamowało reaktywny wzrost ekspresji kwaśnego białka fibrylarnego gleju (GFAP) do poziomu kontrolnego. Komórkowa gęstości mikrogleju w D28 były znacznie niższe u myszy leczonych minocykliną niż u myszy leczonych solą fizjologiczną. Analiza przebiegu czasowego wykazała, że natychmiastowy wzrost mikrogleju w D3 i D7 nie był tłumiony przez minocyklinę. Obecne obserwacje Obecne obserwacje pokazują, że minocyklina i ceftriakson promują przeżycie uszkodzonych motoneuronów w jądrze podwzgórzowym myszy, a także sugerują, że zmiany w odpowiedziach glejowych mogą być zaangażowane w neuroprotekcyjne działanie antybiotyków. antybiotyków.
Co wiadomo na temat skuteczności klinicznej ceftriaksonu w leczeniu stwardnienia zanikowego bocznego?
Istnieje kilka opisów przypadków sugerujących, że ceftriakson może być skuteczny w leczeniu stwardnienia zanikowego bocznego. Inne opisy przypadków nie wykazały jednak korzyści klinicznych z leczenia ALS ceftriaksonem. Stwierdzono, że ceftriakson zmniejsza uszkodzenie neuronów w stwardnieniu zanikowym bocznym poprzez zwiększoną ekspresję i aktywność transportera glutaminianu, GLT1. Trwają badania kliniczne badające potencjalne korzyści kliniczne ceftriaksonu w ALS.