Mutacje w NKX2-1 powodują zaburzenia neurologiczne, płucne i hormonu tarczycy. tarczycy. Niedawno choroba została nazwana zespołem mózg-płuco-tarczyca. Poniżej, opisujemy trzech pacjentów z zespołem mózg-płuco-tarczyca. Wszyscy pacjenci byli chodzić do 24 miesiąca życia i nadal mają chwiejny chód, bez upośledzenia umysłowego. upośledzenia umysłowego. Mieli również choreoatetozę od wczesnego niemowlęctwa. Analiza genetyczna NKX2-1 ujawniła nową mutację missense (p.Val205Phe) u dwóch pacjentów, którzy byli kuzynami i kuzynkami. dwóch pacjentów, którzy byli kuzynami i ich rodzinami macierzyńskimi, oraz nową delecję 2.6-Mb w tym NKX2-1 na chromosomie 14 u drugiego pacjenta. Wrodzona wrodzona niedoczynność tarczycy nie została wykryta podczas badań przesiewowych noworodków u pacjenta z mutacją missense mutacją missense, a u pacjenta z delecją w NKX2-1 zaobserwowano częste infekcje dróg oddechowych. u pacjenta z delecją w NKX2-1. Doustna lewodopa nie poprawiła zaburzeń chodu ani ruchów mimowolnych. zaburzeń chodu ani ruchów mimowolnych. Wyniki tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (99m)Tc-ECD (99m)Tc-ECD (ECD-SPECT) analizowane przy użyciu łatwego systemu obrazowania Z-score wykazały zmniejszony mózgowy przepływ krwi w obustronnych zwojach podstawy, szczególnie w jądrach ogoniastych, u wszystkich trzech pacjentów, ale nie stwierdzono rezonansu magnetycznego (MRI) mózgu. Te wyniki obrazowania jądrowego mózgu wskazują, że haploinsuficjencja NKX2-1 powoduje dysfunkcję zwojów podstawy, zwłaszcza jąder ogoniastych, co skutkuje choreoatetozą i zaburzeniami chodu w tej chorobie. w tej chorobie. --- Zespół mózgowo-płucno-tarczycowy (BLTS) charakteryzujący się wrodzoną niedoczynnością tarczycy, zespół niewydolności oddechowej i łagodną dziedziczną pląsawicę jest spowodowany mutacjami czynnika transkrypcyjnego tarczycy 1 (NKX2-1/TTF1). czynnik transkrypcyjny 1 (NKX2-1/TTF1). Przedstawiamy charakterystykę kliniczną i charakterystykę molekularną czterech przypadków z pierwotną niedoczynnością tarczycy, niewydolnością oddechową i zaburzeniami neurologicznymi. Dwóch z czterech pacjentów prezentujących triadę BLTS miało mutacje NKX2-1, a jeden z nich NKX2-1 [c.890_896del (p.Ala327Glyfs*52)] jest nowym wariantem. Trzeci pacjent bez żadnych zidentyfikowanych mutacji NKX2-1 był nosicielem mutacji mitochondrialnej; to podnosi możliwość mutacji mitochondrialnych przyczyniających się do dysgenezji tarczycy. tarczycy. Chociaż rzadko, triada wrodzonej niedoczynności tarczycy, objawów neurologicznych i oddechowych jest wysoce sugestywna dla anomalii NKX2-1. Badanie przesiewowe w kierunku mutacji NKX2-1 u pacjentów z nieprawidłowościami tarczycy, płuc i neurologicznymi umożliwi ujednolicenie diagnozy i poradnictwa genetycznego dla dotkniętych rodzin. rodzin. Ponadto identyfikacja defektu NKX2-1 byłaby pomocna w rozwiać obawy dotyczące nieodpowiedniej suplementacji tyroksyną jako przyczyny wad wad neurologicznych obserwowanych u niektórych dzieci z wrodzoną niedoczynnością tarczycy. --- CEL: Łagodna pląsawica dziedziczna jest dziedziczonym w sposób dominujący, występującym w dzieciństwie hiperkinetyczne zaburzenie ruchowe charakteryzujące się nieprogresywną pląsawicą i zmiennym stopniem zajęcia tarczycy i układu oddechowego. Mutacje utraty funkcji w NKX2.1, genie niezbędnym do prawidłowego rozwoju i funkcjonowania mózgu, płuc i tarczycy. mózgu, płuc i tarczycy, zostały zidentyfikowane u wielu osób. METODA: Dane kliniczne od osób z łagodną dziedziczną pląsawicą zidentyfikowaną w ramach usług neurologii dziecięcej zostały zebrane w standardowym formacie. Gen NKX2.1 analizowano za pomocą sekwencjonowania Sangera, multipleksowej amplifikacji sondy zależnej od ligacji i analizę mikromacierzy. WYNIKI: Sześć osób z naszej kohorty było płci żeńskiej, a cztery płci męskiej. wynosiła 8 lat i 6 miesięcy (zakres 1 rok i 6 miesięcy-18 lat). Zidentyfikowaliśmy 10 probantów z mutacjami NKX2.1; dziewięć z tych mutacji jest nowych (w tym dwie delecje całego genu delecje), a jedna została wcześniej opisana. Spośród 10 osób, osiem z hipotonią mięśniową, a cztery miały dowody na niedoczynność tarczycy lub zajęcie układu oddechowego. Tylko u trzech z 10 osób występowała pełna triada objawów zespołu mózg-płuco-tarczyca. Dodatkowe cechy kliniczne występujące u poszczególnych uczestników obejmowały niedobór hormonu wzrostu, pes cavus, kifozę, nerki duplex i zaburzenia obsesyjno-kompulsywne. INTERPRETACJA: Nasze dane sugerują, że fenotyp neurologiczny jest znaczący w tym schorzeniu że wielu pacjentów z łagodną dziedziczną pląsawicą nie ma klasycznej triady mózg-płuca. klasycznej triady zespołu mózg-płuca-tarczyca. Rozszerzony fenotyp może obejmować zaburzenia obsesyjno-kompulsywne i nieprawidłowości szkieletowe. --- CELE: Weryfikacja zaangażowania genu NKX2-1 u niemowląt z zespołem zespołem mózg-płuco-tarczyca (BLT) i fenotypami niedoczynności tarczycy zmiennymi wśród wrodzoną niedoczynnością tarczycy (CH) lub idiopatyczną łagodną niedoczynnością tarczycy (IMH) o po urodzeniu. METODY: Kandydaci zostali wybrani na podstawie analizy 130 przypadków CH i 53 przypadków IMH. 53 niemowląt z IMH. Gen NKX2-1 analizowano poprzez bezpośrednie sekwencjonowanie i multipleksową amplifikację sondy amplifikację sond zależną od ligacji. Warianty badano in vitro, poprzez analizy ekspresji i testu biologicznego lucyferazy. WYNIKI: Zidentyfikowano cztery przypadki (3 CH i 1 IMH) zgodne z zespołem BLT. zidentyfikowano. Dwoje dzieci było dotkniętych niewydolnością oddechową i CH, ale dziki gen NKX2-1. Pozostała dwójka wykazywała ruchy choreiczne płuc, ale rozbieżne fenotypy tarczycy: jedno miało ciężki CH z ektopią ektopią językową, a drugi IMH z gruczołem in situ. Byli oni nosicielami nowych de novo heterozygotycznych mutacji NKX2-1 z przesunięciem ramki (c.177delG i c.153_166del14). Mutacja c.177delG prowadzi do przedwcześnie skróconego białka (p.H60TfsX11) o niewykrywalnej aktywności in vitro. c.153_166del14 prowadzi do generowania wydłużonego nieprawidłowego białka (p.A52RfsX351) zdolnego do zdolnego do translokacji do jądra, ale całkowicie nieaktywnego na reagującym promotorze. WNIOSKI: Dwie nowe heterozygotyczne mutacje NKX2-1 z przesunięciem ramki zostały zidentyfikowane w 2 przypadkach wybranych na podstawie fenotypu podobnego do BLT wśród 183 niemowląt z niedoczynnością tarczycy. niemowląt z niedoczynnością tarczycy. Nietypowe fenotypy niedoczynności tarczycy u tych 2 dzieci (CH z ektopią językową lub IMH o początku po urodzeniu) jeszcze bardziej rozszerzają spektrum kliniczne spektrum kliniczne, które może być związane z mutacjami NKX2-1. --- Mutacje czynnika transkrypcyjnego tarczycy 1 (NKX2-1/TITF1) powodują zespół mózg-płuco-tarczyca. charakteryzujący się wrodzoną niedoczynnością tarczycy (CH), zespołem niewydolności oddechowej niemowląt (IRDS) i łagodną dziedziczną pląsawicą (BHC). zespół niewydolności oddechowej niemowląt (IRDS) i łagodną dziedziczną pląsawicę (BHC). Celami badania było (i) wykrycie mutacji NKX2-1 u pacjentów z CH związaną z pneumopatią i/lub BHC, (ii) analiza funkcjonalna nowych mutacji mutacji in vitro oraz (iii) opisanie spektrum fenotypowego zespołu zespołu mózg-płuco-tarczyca. Zidentyfikowaliśmy trzy nowe heterozygotyczne mutacje missense mutacje (L176V, P202L, Q210P), mutację miejsca splicingu (376-2A-->G) i jedną delecję NKX2-1. delecja NKX2-1 w 14q13. Analiza funkcjonalna trzech mutacji missense ujawniła utratę zdolności transaktywacji na ludzkiej tyreoglobulinie enhancer/promoter. Co ciekawe, wykazaliśmy, że upośledzona aktywność transkrypcyjna aktywność transkrypcyjna NKX2-1-P202L została całkowicie uratowana przez kotransfekcję PAX8-WT, podczas gdy efekt synergistyczny został zniesiony przez L176V i Q210P. Spektrum kliniczne spektrum 6 własnych i 40 opublikowanych pacjentów z mutacjami NKX2-1 wahało się od pełnej triady zespołu mózg-płuco-tarczyca (50%), mózgu i tarczycy tarczycy (30%), do izolowanego BHC (13%). Morfologia tarczycy była prawidłowa (55%) i wyrównana niedoczynność tarczycy występowała u 61%. Choroba płuc wystąpiła u 54% pacjentów pacjentów (IRDS w terminie 76%; nawracające infekcje płuc 24%). W trakcie obserwacji, 20% rozwinęło ciężką przewlekłą śródmiąższową chorobę płuc, a 16% zmarło. Podsumowując Podsumowując, opisujemy pięć nowych mutacji NKX2.1 z, po raz pierwszy, po raz pierwszy całkowite uratowanie przez PAX8 deficytowej zdolności transaktywacji w jednym przypadku. Ponadto nasz przegląd pokazuje, że większość dotkniętych pacjentów wykazuje problemy neurologiczne i/lub tarczycowe oraz że, choć rzadziej, choroba płuc jest odpowiedzialna za znaczną śmiertelność. płuc są odpowiedzialne za znaczną śmiertelność. --- Wstęp: Mutacje NKX2.1 zostały zidentyfikowane u pacjentów wykazujących całkowity lub częściowy zespół mózg-płuco-tarczyca, który może obejmować łagodną dziedziczną pląsawicę (BHC), niedoczynność tarczycy i/lub chorobę płuc. CELE I METODY: Oceniliśmy niedawno opracowaną metodę Multiplex Amplifikacja zależna od ligacji (MLPA) w celu oceny względnej liczby kopii genów. liczby kopii genów. Celem było ustalenie, czy MLPA może poprawić, oprócz bezpośredniego sekwencjonowania, wskaźnik wykrywania mutacji NKX2.1 w kohorcie kohorcie 24 pacjentów dotkniętych zaburzeniami neurologicznymi, tarczycy i/lub zaburzenia płucne. WYNIKI: Bezpośrednie sekwencjonowanie ujawniło dwie heterozygotyczne mutacje. Używając MLPA, zidentyfikowaliśmy zidentyfikowaliśmy dwie kolejne heterozygotyczne delecje genu NKX2.1. MLPA zwiększyła wskaźnik wykrywalności wykrywalność o 50%. Wszyscy pacjenci ze zidentyfikowanymi delecjami genów byli dotknięci BHC i wrodzoną niedoczynnością tarczycy. WNIOSEK: MLPA należy uznać za narzędzie uzupełniające u pacjentów z częściowym lub całkowitym zespołem mózg-płuco-tarczyca, gdy bezpośrednie sekwencjonowanie nie pozwoliło nie zidentyfikowało mutacji NKX2.1. Wszyscy pacjenci z mutacją NKX2.1 mieli BHC i wrodzoną niedoczynność tarczycy. wrodzoną niedoczynność tarczycy, podkreślając wysoką częstość występowania tych objawów związanych z wadliwymi allelami NKX2.1.
Mutacja którego genu jest związana z zespołem mózg-płuco-tarczyca?
Zespół mózg-płuco-tarczyca (BLTS) charakteryzujący się wrodzoną niedoczynnością tarczycy, zespołem niewydolności oddechowej i łagodną dziedziczną pląsawicą jest spowodowany mutacjami czynnika transkrypcyjnego tarczycy 1 (NKX2-1/TTF1).