Zrozumienie złożonych chorób, takich jak sporadyczna choroba Alzheimera (AD), było głównym wyzwaniem. W przeciwieństwie do rodzinnych form AD, genetyczne i środowiskowe czynniki ryzyka środowiskowe czynniki ryzyka zidentyfikowane dla sporadycznej AD są rozległe. MikroRNA są jednym z głównych niekodujących RNA, które działają jako negatywne regulatory, aby wyciszać lub tłumić ekspresję genów poprzez hamowanie translacji lub degradację wiadomości. degradację. Ich odkrycie wywołało wielkie emocje w badaniach biomedycznych jako potencjalnych biomarkerów chorób i celów terapeutycznych. Kluczowe mikroRNA zostały zidentyfikowane jako niezbędne dla różnych zdarzeń komórkowych w tym determinacji linii komórkowej, proliferacji, apoptozy, naprawy DNA i organizacji cytoszkieletu. organizacja cytoszkieletu; większość, jeśli nie wszystkie, działają w celu dostrojenia ekspresji genów na poziomie potranskrypcyjnym w wielu sieciach sygnalizacji komórkowej. Dysfunkcyjna regulacja za pośrednictwem mikroRNA jest powiązana z patogenezą wielu stanów chorobowych. patogenezie wielu stanów chorobowych. W tym miejscu, obecne zrozumienie roli miRNA w ośrodkowym układzie nerwowym z naciskiem na ich wpływ na etiopatogenezę. wpływ na etiopatogenezę sporadycznej AD. --- Kompleks γ-sekretazy jest odpowiedzialny za wewnątrzbłonowe przetwarzanie ponad 60 substratów substratów i jest zaangażowany w sygnalizację Notch, a także w generowanie peptydu amyloidowego β (Aβ). Zagregowane formy Aβ odgrywają patogenną rolę w chorobie Alzheimera. Alzheimera, a zatem obniżenie poziomu Aβ poprzez hamowanie γ-sekretazy jest jest możliwą strategią leczenia choroby Alzheimera. Niestety, badania kliniczne wykazały, że hamowanie γ-sekretazy powoduje skutki uboczne związane z Notch. Notch. Dlatego też niezwykle ważne jest znalezienie sposobów na zahamowanie białka prekursorowego amyloidu amyloidu (APP) bez zakłócania istotnych szlaków sygnałowych, takich jak Notch. takich jak Notch. Nicastryna (Nct) jest częścią kompleksu γ-sekretazy i została i została zaproponowana jako zaangażowana w rozpoznawanie i selekcję substratów. Zbadaliśmy zbadaliśmy, w jaki sposób cztery równomiernie rozmieszczone i konserwowane reszty cysteinowe w ektodomenie Nct wpływają na przetwarzanie APP i Notch. Zmutowaliśmy te cysteiny na seryny i przeanalizowaliśmy je w komórkach pozbawionych endogennego Nct. Odkryliśmy, że dwa mutanty, C213S (C2) i C230S (C3), różnie wpływały na przetwarzanie APP i Notch przetwarzanie. Zarówno tworzenie Aβ, jak i wewnątrzkomórkowa domena białka prekursorowego amyloidu białka prekursorowego amyloidu (AICD), podczas gdy produkcja wewnątrzkomórkowej domeny Notch (NICD) utrzymywała się na wysokim poziomie, chociaż C230S (C3) wykazywał upośledzony montaż kompleksu. Nasze dane pokazują, że pojedyncze reszty w komponencie γ-sekretazy oprócz preseniliny mogą w różny sposób wpływać na przetwarzanie APP i przetwarzanie Notch.
Czy istnieją badania, które wiążą funkcję sygnalizacji Notch z chorobą Alzheimera?
Sygnalizacja Notch jest ewolucyjnie konserwowanym szlakiem, który ma fundamentalne znaczenie dla rozwoju i specyfikacji neuronów. W ostatniej dekadzie coraz więcej dowodów wskazuje na ważną rolę tego szlaku poza rozwojem embrionalnym, wskazując, że Notch wykazuje również krytyczną funkcję w dojrzałym mózgu kręgowców i bezkręgowców. Szlak ten wydaje się być zaangażowany w regulację progenitorów neuronalnych, łączność neuronalną, plastyczność synaptyczną oraz uczenie się/pamięć. Ponadto, Notch wydaje się być nieprawidłowo regulowany w chorobach neurodegeneracyjnych, w tym w chorobie Alzheimera i urazie niedokrwiennym