W chorobach neurodegeneracyjnych, w tym w chorobie Alzheimera i otępieniu czołowo-skroniowym białko tau ulega hiperfosforylacji i ostatecznie agreguje, tworząc tworząc sploty neurofibrylarne. Tutaj, konsekwencje hiperfosforylacji tau na metabolizm neuronów i astrocytów oraz homeostazę aminokwasów neuroprzekaźników. homeostazę neuroprzekaźników oceniano u myszy transgenicznych wyrażających patogenną mutację P301L w ludzkim genie tau (myszy pR5) w porównaniu z nietransgenicznymi miotami kontrolnymi. Myszom wstrzyknięto substrat neuronalny i astrocytarny substrat [1-(13)C]glukozę i substrat astrocytarny [1,2-(13)C]octan. Ekstrakty z hipokampa i kory mózgowej analizowano przy użyciu (1)H i (13)C spektroskopii magnetycznego rezonansu jądrowego, chromatografii gazowej, spektrometrii masowej spektrometrii gazowej i wysokosprawnej chromatografii cieczowej. Poziom glutaminianu był obniżony w hipokampie myszy pR5, czemu towarzyszyła zmniejszona inkorporacja (13)C pochodzącej z [1-(13)C]glukozy do glutaminianu. W korze mózgowej, wykorzystanie glukozy, jak również obrót glutaminianu, glutaminy i GABA, były zwiększone. Towarzyszył temu względny wzrost produkcji glutaminianu poprzez szlak karboksylacji pirogronianu w korze mózgowej. Ogólnie rzecz biorąc, ujawniliśmy że astrocyty, a także neurony glutaminergiczne i GABAergiczne w korze mózgowej myszy pR5 znajdowały się w stanie hipermetabolicznym, podczas gdy w hipokampie, gdzie poziomy ekspresji zmutowanego ludzkiego tau są najwyższe, homeostaza glutaminianu była zaburzona. --- Dorosłe ludzkie komórki nerwowe zawierają białko tau, fosforylowane białko związane z mikrotubulami. białko związane z mikrotubulami, które ulega hiperfosforylacji u płodu i pacjentów z chorobą Alzheimera. pacjentów z chorobą Alzheimera. Hiperfosforylacja, która zmniejsza zdolność zdolność tau do wiązania się z mikrotubulami, destabilizuje mikrotubule i może zwiększać tworzenie sparowanych spiralnych włókien, które tworzą splątki neurofibrylarne w chorobie Alzheimera. splątki neurofibrylarne w chorobie Alzheimera. Tutaj używamy zależnych od fosforylacji przeciwciał anty-tau przeciwciała do wykrywania specyficznych epitopów, które charakteryzują hiperfosforylację tau. Nasza demonstracja wewnątrzkomórkowych splątków zawierających tau pełnej długości, które nie są znakowane immunologicznie przez te przeciwciała sugeruje, że hiperfosforylacja tau nie jest obowiązkowa w tworzeniu splątków neurofibrylarnych w chorobie Alzheimera. choroby. --- Białko tau związane z mikrotubulami, w postaci hiperfosforylowanej, agreguje w nierozpuszczalne sparowane helikalne filamenty (PHF) w chorobie Alzheimera (AD) i innych tauopatiach. W chorobie Alzheimera na każdy mol tau przypada około 8 moli fosforanu. mol tau rozmieszczonych w około 30 miejscach fosforylacji PHF, w porównaniu do w porównaniu z 2-3 molami fosforanu na mol w normalnym mózgu. W AD, kinazy takie jak kinazy, takie jak kinaza syntazy glikogenu-3beta (GSK-3beta). generowanie hiperfosforylowanego tau. Jednakże, funkcjonalne konsekwencje hiperfosforylacji na wiązanie mikrotubul i polimeryzację tau nie są dobrze poznane. nie są dobrze poznane. Aby odpowiedzieć na to pytanie, wygenerowaliśmy mutanty pseudohiperfosforylacji składające się z sześciu i siedmiu miejsc w regionie regionu bogatego w prolinę i karboksylowego końca tau poprzez podstawienie aminokwasów. Ponadto Ponadto wygenerowano kilka pojedynczych, podwójnych i potrójnych mutantów pseudofosforylacji. również wygenerowane. Pseudofosforylacja tau zmniejsza jego powinowactwo do mikrotubul, a pseudofosforylacja tau zmniejsza jego powinowactwo do mikrotubul. do mikrotubul, a pseudohiperfosforylowane formy tau nie mają znacząco obniżone poziomy wiązania mikrotubul w porównaniu do pojedynczych i podwójnymi. Trzy pseudohiperfosforylowane formy tau ze zmienionym sodowym siarczanem dodecylu - elektroforeza w żelu poliakrylamidowym mają większy wpływ na wpływ na polimeryzację za pośrednictwem induktora, spowalniając szybkość zarodkowania i wydłużania. Na podstawie obserwacji, że pseudohiperfosforylowany tau ma zmniejszone powinowactwo do mikrotubul i zmniejszone szybkości inicjowane przez induktor nukleacji i polimeryzacji, proponujemy, że ta kombinacja może być przyczyną przyczyną zwiększonej cytotoksyczności hiperfosforylowanego tau w chorobie Alzheimera a także wyjaśnić potencjalnie korzystną rolę polimeryzacji tau i tworzenia NFT. --- Patologiczne cechy charakterystyczne choroby Alzheimera (AD) - powszechna utrata synaptyczna i neuronalna i utrata neuronów oraz patologiczna akumulacja peptydu amyloidu-beta (Aβ) w amyloidu-beta (Aβ) w blaszkach starczych, a także hiperfosforylowany tau w splątkach neurofibrylarnych - są znane. są znane od wielu dziesięcioleci, ale powiązania między patologią AD a demencją i skutecznymi strategiami terapeutycznymi pozostają nieuchwytne. Transgeniczne myszy zostały opracowane w oparciu o rzadkie rodzinne formy AD i otępienia czołowo-skroniowego. demencji czołowo-skroniowej, umożliwiając badaczom szczegółowe testowanie strukturalnych, funkcjonalnych i behawioralne konsekwencje patologii związanej z AD. Tutaj dokonujemy przeglądu prac nad transgenicznymi modelami AD, które badają degenerację kręgosłupa dendrytycznego struktury dendrytycznej, funkcji synaptycznych i funkcji poznawczych. Łącznie dane te wspierają model patogenezy model patogenezy AD, w którym rozpuszczalny Aβ inicjuje dysfunkcję i utratę synaps, a także zmiany patologiczne. i utratę synaps, a także patologiczne zmiany w tau, które przyczyniają się zarówno do utraty synaps, jak i neuronów. i utraty neuronów. Te zmiany w strukturze i funkcji synapsy, jak również synaps i utraty neuronów przyczyniają się do dysfunkcji układu nerwowego które powodują deficyty poznawcze. Zrozumienie podstaw demencji w chorobie Alzheimera AD będzie niezbędne do opracowania i oceny podejść terapeutycznych dla tej tej powszechnej i wyniszczającej choroby. --- Tworzenie się splątków neurofibrylarnych z połączenia hiperfosforylowanego tau hiperfosforylowanego tau prowadzi do niestabilności dendrytycznej i aksonalnej, zwyrodnienia synaptycznego i utraty neuronów. i aksonów, degeneracji synaps i utraty neuronów. Aby zrozumieć wczesne fizjologiczne konsekwencje nieprawidłowej ekspresji tau, scharakteryzowaliśmy fizjologię neuronów piramidalnych CA1 neuronów piramidalnych u samic myszy rTg4510 i nietransgenicznych (wt) osobników z miotu kontrolnych. Badaliśmy myszy w wieku 10-12 tygodni, u których stwierdzono jedynie minimalną hiperfosforylowanego tau, oraz myszy w wieku 22-24 tygodni z znaczącą patologią splątków neurofibrylarnych. Nasza analiza elektrofizjologiczna obejmowała relację wejście-wyjście, ułatwienie sparowanego impulsu i całą komórkę neuronów w celu pomiaru progu potencjału czynnościowego i właściwości właściwości potencjału czynnościowego, przewodnictwo strunowe i charakterystykę transmisji synaptycznej AMPA za pośrednictwem receptora AMPA. Stwierdziliśmy, że relacja wejście-wyjście w polu (pobudzające potencjały postsynaptyczne, EPSP) i nagraniach całej komórki (pobudzające prądy postsynaptyczne, EPSC) były upośledzone u myszy rTg4510 w porównaniu do do kontroli wt w obu grupach wiekowych. Zmierzyliśmy zmniejszony ładunek prądu ogonowego po depolaryzującym napięciu wejściowym u myszy rTg4510 w porównaniu do wt zarówno u młodych, jak i starszych myszy. myszy. Dodatkowo, właściwości mini-EPSC (szczyt i czas zaniku) były zasadniczo podobne między genotypami i badanymi grupami wiekowymi. Co zaskakujące, w grupie 22-24 tygodni, częstotliwość mini-EPSC była znacząco zwiększona (interwał interwencji 0,8 ± 0,1 u myszy wt w porównaniu do 0,3 ± 0,1 u myszy rTg4510). Dane te wskazują, że regulowana rozwojowo ekspresja ludzkiego P301L tau w neuronach piramidalnych CA1 pokrywa się ze zmianami pobudliwości neuronów, ale również, że znaczące zmiany presynaptyczne występują późno podczas progresji patologii tau w tym mysim modelu. --- Splątki neurofibrylarne (NFT), marker zmian neuronalnych w chorobie Alzheimera (AD, ang. (AD) i innych tauopatiach, składają się z agregatów hiperfosforylowanego białka tau. Niedawno badaliśmy powstawanie NFT w korze korze śródwęchowej (EC) i ich późniejszą propagację przez obwody neuronalne w rTgTT. w mysim modelu rTgTauEC (de Calignon et al., 2012). Zbadaliśmy teraz konsekwencje tłumienia ekspresji transgenu za pomocą doksycykliny na związane z NFT patologiczne cechy deafferentacji układu neuronalnego, progresji i rozprzestrzeniania się NFT progresji i rozprzestrzeniania się NFT oraz utraty neuronów. W wieku 21 miesięcy obserwujemy że zmiany aksonalne EC są związane z nieprawidłową reakcją kiełkowania acetylocholinoesterazy (AChE) - dodatnich włókien, fenotyp przypominający ludzką AD. W wieku 24 miesięcy NFT postępują, inkluzje tau rozprzestrzeniają się do zakrętu zębatego, a utrata neuronów jest oczywista. Tłumienie ekspresji transgenu od 18 do 24 miesięcy doprowadziło do odwrócenia kiełkowania AChE, rozwiązania Gallyas-dodatnich i Alz50-pozytywnych NFT i zniesienia postępującej utraty neuronów. Dane te sugerują, że rozprzestrzenianie się NFT, a także niektóre konsekwencje NFT dla układu nerwowego konsekwencje NFT, można odwrócić w zwierzęcym modelu toksyczności związanej z NFT toksyczności, dostarczając zasadniczo dowodu, że zmiany te można zatrzymać, nawet w choroby. --- Splątki neurofibrylarne złożone z hiperfosforylowanego fibrylizowanego tau są występują w licznych tauopatiach, w tym w chorobie Alzheimera. Coraz więcej dowodów sugeruje, że patologia tau może być przenoszona z komórki do komórki; jednakże jednak mechanizmy zaangażowane w inicjację fibrylacji tau i rozprzestrzenianie się choroby związane z postępem patologii tau są słabo poznane. Pokazujemy tutaj, że domózgowe wstrzyknięcia wstępnie uformowanych syntetycznych włókien tau do hipokampa lub kory czołowej młodych transgenicznych myszy tau wyrażających zmutowany ludzki P301L tau indukuje hiperfosforylację tau i agregację wokół miejsca wstrzyknięcia wstrzyknięcia, jak również zależną od czasu propagację patologii tau do połączone obszary mózgu odległe od miejsca wstrzyknięcia. Ponadto wykazaliśmy że patologia tau w wyniku wstrzyknięcia wstępnie uformowanych fibryli tau do hipokampa indukuje selektywną utratę neuronów CA1. Łącznie nasze dane potwierdzają wcześniejsze badania dotyczące indukcji i rozprzestrzeniania się tau patologii w innym modelu myszy transgenicznej tau i ujawnia utratę neuronów związaną z patologią tau w mózgu myszy transgenicznej tau. Wyniki te wyniki dodatkowo potwierdzają użyteczność modelu wysiewu tau w badaniu przenoszenia choroby przenoszenia choroby i zapewniają bardziej kompletny model tauopatii in vivo z neurodegeneracją, który może być wykorzystany do badania mechanizmów zaangażowane w agregację i rozprzestrzenianie się tau, a także pomoc w poszukiwaniu terapii modyfikujących chorobę Alzheimera i pokrewne tauopatie. --- Stwierdzono, że hiperfosforylowany tau, główny składnik sparowanych włókien spiralnych choroby Alzheimera, gromadzi się w mózgach myszy, u których gen kalcyneuryny A alfa [nokaut kalcyneuryny A alfa (CNA alfa -/-)]. Hiperfosforylacja obejmowała kilka miejsc na tau, w szczególności Ser396 i/lub Ser404 rozpoznawane przez przeciwciało monoklonalne PHF-1. Wzrost w zawartości fosforylowanego tau występował głównie we włóknach omszonych hipokampa CNA alfa -/-, które zawierały najwyższy poziom kalcyneuryny w mózgach myszy typu dzikiego. mózgu myszy typu dzikiego. Włókna mchowe CNA alfa -/- zawierały również mniej białka neurofilamentu niż normalnie. białka neurofilamentu niż normalnie, chociaż ogólny poziom fosforylacji neurofilamentu fosforylacji był niezmieniony. W mikroskopie elektronowym włókna mossy myszy CNA alfa -/- myszy wykazywały nieprawidłowości w ich cytoszkielecie i niższy poziom niższy stosunek neurofilamentów do mikrotubul niż u zwierząt typu dzikiego. Wyniki te wskazują, że hiperfosforylowany tau może gromadzić się in vivo w wyniku zmniejszonej aktywności kalcyneuryny i towarzyszą jej zmiany cytoszkieletu, które prawdopodobnie mogą mieć funkcjonalne konsekwencje dla dotkniętych neuronów. Myszy CNA alfa -/- myszy miały deficyty w uczeniu się i pamięci, które mogą wynikać częściowo z cytoszkieletu. które mogą częściowo wynikać ze zmian cytoszkieletu w hipokampie. --- Głównymi patologicznymi cechami charakterystycznymi choroby Alzheimera (AD) są Aβ w blaszkach starczych i hiperfosforylowany tau w splątkach neurofibrylarnych i niciach neuropilu. w splątkach neurofibrylarnych i niciach neuropilu. Ostatnie badania wskazują, że niż te nierozpuszczalne zmiany, rozpuszczalne oligomery Aβ i hiperfosforylowane tau. hiperfosforylowane tau są toksycznymi czynnikami patologii AD. Takim patologicznym białek towarzyszą zmiany cytoszkieletu, dysfunkcja mitochondriów, zaburzenia dysfunkcja mitochondriów, dysregulacja Ca(2+) i stres oksydacyjny. W tym przeglądzie omawiamy, w jaki sposób wiązanie Aβ z różnymi integrynami, defekty w sygnalizacji ogniskowej adhezji i aktywacja i aktywacja kofiliny mogą wpływać na dysfunkcję mitochondriów, cytoszkieletu i stres oksydacyjny. mitochondrialne, zmiany cytoszkieletu i patologię tau indukowaną przez oligomery Aβ. Takie patologiczne konsekwencje mogą również powodować dalszą aktywację kofiliny w celu promować patologię kofiliny. Sugerujemy również, że mechanizm generowania Aβ przez endocytozę APP jest mechanicznie powiązany z zaburzeniami w sygnalizacji ogniskowej adhezji sygnalizacji ogniskowej adhezji opartej na integrynach, ponieważ APP, LRP i β-integryny są ze sobą fizycznie związane. są ze sobą fizycznie związane. --- Choroba Alzheimera (AD) jest zaburzeniem neurodegeneracyjnym charakteryzującym się patologicznym patologicznie przez postępującą utratę neuronów, pozakomórkowe blaszki zawierające peptydy peptydy amyloidu-β (Aβ) i splątki neurofibrylarne złożone z hiperfosforylowanych białek tau. hiperfosforylowanych białek tau. Uważa się, że Aβ działa przed tau, wpływając na jego fosforylację, a tym samym stan agregacji. Jednym z głównych czynników ryzyka AD jest urazowe uszkodzenie mózgu (TBI). Ostre wewnątrzosiowe Aβ i i rozproszone blaszki pozakomórkowe występują u ∼30% ludzi po ciężkim TBI. Wewnątrzosiowe nagromadzenia tau, ale nie patologie podobne do splątków, również stwierdzono u tych pacjentów. u tych pacjentów. Czy i w jaki sposób te ostre nagromadzenia przyczyniają się do późniejszego rozwoju późniejszego rozwoju AD nie jest znana, a interakcja między Aβ i tau w warunkach TBI nie została zbadana. Tutaj donosimy, że kontrolowany korowe TBI u myszy 3xTg-AD spowodowało wewnątrzosiowe nagromadzenie Aβ i zwiększoną immunoreaktywność fosfo-tau po 24 godzinach i do 7 dni po TBI. Biorąc pod uwagę te ustalenia, zbadaliśmy związek między Aβ i tau po urazie w tym modelu poprzez ogólnoustrojowe leczenie związku E w celu w celu zahamowania aktywności γ-sekretazy, procesu proteolitycznego wymaganego do produkcji Aβ. Leczenie związkiem E skutecznie zablokowało pourazową akumulację Aβ u tych uszkodzonych myszy w obu punktach czasowych. Nie miało to jednak wpływu na patologię tau. Nasze dane potwierdzają przyczynową rolę TBI w przyspieszaniu patologii związanych z AD i sugerują, że TBI może niezależnie wpływać na nieprawidłowości Aβ i tau. Przyszłe badania badania będą wymagane do oceny behawioralnych i długoterminowych neurodegeneracyjne konsekwencje tych patologii. --- Od dawna wiadomo, że metabolizm glukozy w mózgu jest zaburzony w chorobie Alzheimera. upośledzony w chorobie Alzheimera. Ostatnie badania wykazały, że zaburzenia metabolizm glukozy w mózgu poprzedza pojawienie się objawów klinicznych, co sugeruje jego aktywną rolę w rozwoju choroby Alzheimera. Jednak molekularny mechanizm mechanizm molekularny, za pomocą którego upośledzenie to przyczynia się do rozwoju choroby, nie jest znany. nie jest znany. W tym badaniu wykazaliśmy, że O-GlcNAcylacja białek, powszechna posttranslacyjna modyfikacja nukleotydów, może przyczyniać się do rozwoju choroby Alzheimera. potranslacyjna modyfikacja białek nukleocytoplazmatycznych za pomocą beta-N-acetylo-glukozaminy i proces regulowany przez metabolizm glukozy, był znacznie zmniejszona w mózgu z chorobą Alzheimera. Co ważniejsze, spadek O-GlcNAc korelował ujemnie z fosforylacją w większości miejsc fosforylacji miejscach fosforylacji białka tau, o którym wiadomo, że odgrywa kluczową rolę w zwyrodnieniu neurofibrylarnym. zwyrodnieniu neurofibrylarnym w chorobie Alzheimera. Stwierdziliśmy również, że hiperfosforylowane tau zawierało 4-krotnie mniej O-GlcNAc niż niehiperfosforylowany tau, wykazując po raz pierwszy odwrotną zależność między O-GlcNAcylacją a fosforylacją tau w ludzkim mózgu. mózgu. Obniżenie poziomu O-GlcNAcylacji poprzez knockdown transferazy O-GlcNAc z małą spinką do włosów RNA prowadziło do zwiększonej fosforylacji tau w komórkach HEK-293. Zahamowanie szlaku biosyntezy heksozaminy w mózgu szczura skutkowało zmniejszenie O-GlcNAcylacji i zwiększenie fosforylacji tau, co przypominało zmiany O-GlcNAcylacji i fosforylacji tau w mózgach gryzoni z obniżonym metabolizmem glukozy indukowanym przez post, ale nie w mózgach szczurów gdy fosfataza białkowa 2A była hamowana. Porównanie wzorów fosforylacji tau w różnych warunkach sugeruje, że nieprawidłowa hiperfosforylacja tau hiperfosforylacji tau w mózgu z chorobą Alzheimera może wynikać z obniżenia regulacji zarówno O-GlcNAcylacji, jak i fosfatazy białkowej 2A. Odkrycia te sugerują, że upośledzony metabolizm glukozy w mózgu prowadzi do nieprawidłowej hiperfosforylacji tau i zwyrodnienia neurofibrylarnego poprzez regulację w dół O-GlcNAcylacji tau w chorobie Alzheimera. Alzheimera. Tak więc, przywrócenie mózgowej O-GlcNAcylacji tau i aktywności fosfatazy białkowej fosfatazy 2A może stanowić obiecujący cel terapeutyczny w leczeniu choroby Alzheimera. choroby Alzheimera. --- Wykorzystaliśmy nietransgeniczny model tauopatii komórkowej, w którym pojedyncze gigantyczne neurony neurony w OUN minoga (ABC) nadeksprymują ludzkie izoformy tau komórka autonomicznie, aby scharakteryzować wciąż słabo poznane konsekwencje związanych z chorobą przetwarzania tau in situ. W tym modelu tau kolokalizuje się z endogennymi mikrotubulami i jest nietoksyczny, gdy jest wyrażany na niskim poziomie, ale jest nieprawidłowo przetwarzany przez alternatywny szlak związany z toksycznością, gdy jest wyrażany powyżej poziomy, które nasycają mikrotubule dendrytyczne, powodując nieprawidłową fosforylację, związane z pęcherzykami tau gromadzą się w dystalnych dendrytach ABC. Powoduje to miejscową utratę mikrotubul i ostatecznie degenerację dendrytyczną, która jest poprzedzone wydzielaniem tau do przestrzeni zewnątrzkomórkowej. Ta sekwencja jest powtarzana w coraz bardziej proksymalnych lokalizacjach dendrytycznych w czasie, sugerując, że degeneracja dendrytyczna indukowana tau jest napędzana przez dystalne dendryty akumulacja hiperfosforylowanego, związanego z pęcherzykami tau utrwalonego przez zlokalizowaną utratę mikrotubul. Omówiono implikacje dla diagnostyki i leczenia i leczenia chorób u ludzi. --- Neurofibrylarna patologia nieprawidłowo hiperfosforylowanego Tau jest kluczową zmianą w mózgu. w chorobie Alzheimera i innych tauopatiach, a jej gęstość w mózgu bezpośrednio koreluje z demencją. Fosforylacja Tau jest regulowana przez fosfatazę białkową 2A, która z kolei jest regulowana przez inhibitor 2, I2(PP2A). W kwasowych, takich jak generowane przez niedokrwienie mózgu i niedotlenienie, szczególnie w połączeniu z hiperglikemią. w połączeniu z hiperglikemią, jak w cukrzycy, I2(PP2A) jest rozszczepiany przez endopeptydazę asparaginylową przy Asn-175 do fragmentu N-końcowego (I2NTF) i fragment C-końcowy (I2CTF). Wiadomo, że zarówno I2NTF, jak i I2CTF wiążą się z podjednostką katalityczną podjednostką katalityczną fosfatazy białkowej 2A i hamują jej aktywność. Tutaj my wykazać, że poziom aktywowanej endopeptydazy asparaginylowej jest znacznie a ten enzym i I2 (PP2A) przemieszczają się odpowiednio z neuronalnych lizosomów i jądra. neuronalnych lizosomów i jądra do cytoplazmy, gdzie oddziałują i są związane z hiperfosforylowaną T z hiperfosforylowanym Tau w mózgu z chorobą Alzheimera. Endopeptydaza asparaginylowa endopeptydaza z mózgu z chorobą Alzheimera może rozszczepić GST-I2 (PP2A), z wyjątkiem gdy I2(PP2A) został zmutowany w miejscu rozszczepienia Asn-175 na Gln. Wreszcie, indukcja indukcja kwasicy przez leczenie kwasem kainowym lub aktywowanym medium pH 6.0 endopeptydaza asparaginylowa i w konsekwencji powodowała rozszczepienie I2 (PP2A), hamowanie fosfatazy białkowej 2A i hiperfosforylację Tau, a także knockdown endopeptydazy asparaginylowej z siRNA zniósł tę ścieżkę w komórkach SH-SY5Y. komórkach SH-SY5Y. Odkrycia te sugerują udział kwasicy mózgu w etiopatogenezie etiopatogenezie choroby Alzheimera i asparaginylo endopeptydazy-I2(PP2A) - fosfatazy białkowej 2A - szlaku hiperfosforylacji Tau jako cel terapeutyczny. --- Ciała Picka i komórki balonowate w chorobie Picka oraz zmiany neurofibrylarne w chorobie Alzheimera charakteryzują się obecnością neurofibrylarne w chorobie Alzheimera charakteryzują się obecnością hiperfosforylowanego białka tau związanego z mikrotubulami. Niewiele wiadomo na temat mechanizmach leżących u podstaw hiperfosforylacji tau w chorobie Picka oraz o dystrybucji nieprawidłowego tau w dotkniętych neuronach. Użyliśmy panelu zależnych od fosforylacji (AT270, AT8, AT180, 12E8, PHF-1, AT10 i Tau-1) oraz niezależnych od fosforylacji przeciwciał anty-tau (N-tau 5 i 134) do barwienia skrawków tkanki mózgowej skrawków tkanki mózgowej od osób z chorobą Picka i chorobą Alzheimera. Te przeciwciała znakowały ciała Picka i zmiany neurofibrylarne w podobny sposób, z wyjątkiem przeciwciała 12E8, które wybarwiło podzbiór splątków neurofibrylarnych, ale nie ciał Picka. splątki neurofibrylarne, ale nie ciałka Pick. Co więcej, obfite profile neurytów AT8- i PHF-1-pozytywnych zaobserwowano w obszarach korowych bogatych w ciałka Pick, nawet przy całkowitym braku całkowitym braku zmian neurofibrylarnych. W przeciwieństwie do Gallyas-pozytywnych w chorobie Alzheimera, które miały zmienną średnicę i były pokryte kolczastymi wyrostkami. pokryte kolczastymi wyrostkami, profile neurytów w chorobie Picka wykazywały wykazywały regularną średnicę, wydawały się gładkie i były Gallyas-ujemne. W przeciwieństwie do choroby Alzheimera, gałęzie dendrytyczne neuronów zawierających ciała Picka były nie były znakowane przez przeciwciała anty-tau. W hipokampie, liczne tau-dodatnie zakończenia aksonów wzdłuż dendrytów warstwy polimorficznej zakrętu zębatego. zakrętu zębatego. Nasze wyniki wskazują, że białka tau w chorobie Picka i chorobie Alzheimera mają podobne fosforylowane reszty, z wyjątkiem seryny 262, która jest fosforylowana w splątkach Alzheimera, ale nie w ciałach Picka lub profilach neurytowych. Ponadto pokazujemy, że hiperfosforylowany tau segreguje się do różnych przedziałów neuronalnych w tych dwóch chorobach, z somatoaksonalną w chorobie Picka i somatodendrytyczną w chorobie Alzheimera. w chorobie Alzheimera. --- Przyczyna powstawania splątków neurofibrylarnych i blaszek miażdżycowych w chorobie Alzheimera prawdopodobnie wiąże się z nieprawidłową akumulacją ich kluczowych składników, które β-amyloidu i hiperfosforylowanego białka tau. Posegregowaliśmy wycinki mózgu od osób ze schyłkowym stadium choroby na te z obfitym hiperfosforylowane białko tau i te bez i porównaliśmy je z normalnymi mózgi dla globalnych wzorców mikroRNA. Znacząco zmniejszona ekspresja kilku mikroRNA, w tym miR-512, była widoczna w wycinkach mózgu z chorobą Alzheimera z obfitym hiperfosforylowanym tau. Immunohistochemia udokumentowała, że 2 znane cele cele mikroRNA-512, cFLIP i MCL1, uległy znacznej nadekspresji i i kolokalizowane z neuronami z nieprawidłowym białkiem tau. Analiza pod kątem apoptozy, w tym aktywowanej kaspazy-3, zwiększonej kaspazy-4 i kaspazy-8, czynnik inicjujący apoptozę, aktywność APAF-1 i test TUNEL były ujemne w obszarach, w których neurony wykazywały hiperfosforylację tau. Ekspresja MCM2, markera markera komórek neuroprogenitorowych, była znacząco zmniejszona w sekcjach Alzheimera które zawierały hiperfosforylowane tau. Wyniki te sugerują, że podstawową wadą w chorobie Alzheimera może być zmniejszona ekspresja białek, które mogą zmieniać ekspresji białek, które mogą zmieniać równowagę apoptotyczną/antyapoptotyczną neuronów. neuronów. To z kolei może prowadzić do akumulacji kluczowych białek Alzheimera takich jak hiperfosforylowany tau, które ostatecznie uniemożliwiają normalne funkcjonowanie neuronów i prowadzić do objawów choroby. --- Osoby, które przeżyły urazowe uszkodzenie mózgu (TBI) często cierpią z powodu deficytów funkcji poznawczych i obniżonej jakości życia. w funkcjach poznawczych i obniżoną jakość życia. Uszkodzenie aksonów, obserwowane u u wielu pacjentów z ciężkim TBI, powoduje akumulację prekursorowego białka amyloidu (APP). Enzymatyczne rozszczepienie APP po urazie może generować peptydy amyloidu-β (Aβ) peptydy, charakterystyczne odkrycie w chorobie Alzheimera (AD). Podczas sekcji zwłok, mózgi AD i podzbiór ofiar TBI wykazują pewne podobieństwa, w tym akumulację peptydów Aβ i splątki neurofibrylarne hiperfosforylowanych białek tau. Większość dowodów epidemiologicznych sugeruje związek między TBI i AD, sugerując, że TBI ma następstwa neurodegeneracyjne. Peptydy Aβ i tau mogą być stosowane jako biomarkery jako biomarkery w płynie śródmiąższowym (ISF) przy użyciu mikrodializy mózgowej i/lub płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) po klinicznym TBI. W niniejszym przeglądzie dostępna literatura kliniczna i eksperymentalna na temat peptydów Aβ i tau jako jako potencjalnych biomarkerów po TBI. Podwyższone poziomy białka tau w płynie mózgowo-rdzeniowym i Poziomy białka tau w płynie mózgowo-rdzeniowym i płynie mózgowo-rdzeniowym zaobserwowano po ciężkim TBI i sugerowano, że korelują z wynikami klinicznymi. Chociaż peptydy Aβ są wytwarzane przez normalny metabolizm neuronów neuronów, wysokie poziomy długich i/lub fibrylarnych peptydów Aβ mogą być neurotoksyczne. neurotoksyczne. Zwiększone poziomy Aβ w płynie mózgowo-rdzeniowym i/lub ISF po urazie mogą być związane z aktywnością neuronów i/lub obecnością uszkodzenia aksonów. Niejednorodność modeli modeli zwierzęcych, kohort klinicznych, technik analitycznych i złożoności TBI w dostępnych badaniach sprawiają, że wartość kliniczna tau i Aβ jako biomarkerów jest obecnie jest obecnie niepewna. Ponadto związek między wczesnymi zmianami po urazie w peptydach tau i Aβ a przyszłym ryzykiem rozwoju AD pozostaje niejasny. Przyszłe badania wykorzystujące metody takie jak szybkie pobieranie próbek biomarkerów w połączeniu z ulepszonymi technikami analitycznymi i/lub nowymi narzędziami farmakologicznymi mogą dostarczyć dodatkowych informacji na temat znaczenia peptydów Aβ i białka tau zarówno w ostrej patofizjologii, jak i zarówno w ostrej patofizjologii, jak i długoterminowych konsekwencjach TBI. --- Hiperfosforylowany tau od dawna był proponowany jako kluczowa cząsteczka zakłócająca normalną dynamikę mikrotubul neuronalnych i prowadzącą do zwyrodnienia neurofibrylarnego w chorobie Alzheimera. w chorobie Alzheimera. Tutaj przedstawiamy bezpośredni dowód na hiperfosforylację tau indukowanego zaburzeniem sieci mikrotubul. Używając komórek traktowanych Nocodozolem i detergentem, stworzyliśmy środowisko neuronalne w mysich zarodkowych fibroblastach 3T3. mysich zarodkowych fibroblastach, komórkach 3T3, zastępując ich cytoplazmę cytozolem z mózgu dorosłego szczura. cytozolem mózgu dorosłego szczura. Odtwarzając neuronalną sieć mikrotubul w tych komórkach, byliśmy w stanie śledzić wpływ hiperfosforylowanego tau na dynamikę mikrotubul w czasie rzeczywistym. czasie. Podczas gdy rekombinowany ludzki tau mózgowy promował montaż i wiązanie mikrotubul, nieprawidłowo hiperfosforylowany tau izolowany z cytozolu mózgu choroby Alzheimera (AD P-tau) hamował montaż i zakłócał wstępnie uformowaną sieć mikrotubul poprzez sekwestrację sieć mikrotubul poprzez sekwestrację normalnego tau i MAP2. Ten rozpad sieci mikrotubul został odwrócony przez traktowanie wyekstrahowanych komórek fosfatazą białkową-2A. Badanie to, po raz pierwszy, zapewnia bezpośredni mechanistyczny wgląd w molekularne podstawy zarówno aksonalnej, jak i dendrytycznej neurodegeneracji neurodegeneracji obserwowanej w chorobie Alzheimera. --- Agregaty hiperfosforylowanego białka tau występują w grupie chorób zwanych tauopatiami, do których należy choroba Alzheimera. Przyczyny i konsekwencje hiperfosforylacji i konsekwencje hiperfosforylacji tau są rutynowo badane na zwierzętach laboratoryjnych. zwierzętach laboratoryjnych. Myszy są modelami z wyboru, ponieważ łatwo poddają się technologii transgenicznej. technologia transgeniczna; w konsekwencji ich poziomy fosforylacji tau są często monitorowane przez Western blotting przy użyciu panelu przeciwciał monoklonalnych/poliklonalnych przeciwciał anty-tau. Biorąc pod uwagę, że mysie przeciwciała wtórne mogą rozpoznawać endogenne mysie immunoglobuliny (Igs) i możliwy brak specyficzności z niektórych przeciwciał poliklonalnych, często obserwuje się niespecyficzne sygnały. Tutaj scharakteryzowaliśmy profile powszechnie stosowanych przeciwciał anty-tau w czterech różnych modelach myszy: myszy nietransgeniczne, myszy z nokautem tau (TKO), myszy 3xTg-AD myszy i myszy hipotermiczne, te ostatnie stanowią pozytywną kontrolę dla hiperfosforylacji tau hiperfosforylacji tau. Zidentyfikowaliśmy 3 kategorie przeciwciał monoklonalnych tau: typ 1, charakteryzujące się wysoką niespecyficznością (AT8, AT180, MC1, MC6, TG-3), typ 2, wykazujące niską niespecyficzność (AT270, CP13, CP27, Tau12, TG5) i typ 3, bez niespecyficznego sygnału (DA9, PHF-1, Tau1, Tau46). W przypadku poliklonalnych przeciwciał anty-tau niektóre wykazywały niespecyficzność (pS262, pS409), podczas gdy inne nie (pS199, pT209). (pS199, pT205, pS396, pS404, pS422, A0024). W przypadku przeciwciał monoklonalnych większość zakłócającego sygnału była spowodowana endogennymi Igs i mogła być wyeliminowana przez różne techniki: i) przy użyciu przeciwciał drugorzędowych zaprojektowanych do wiązania tylko Igs, ii) przygotowanie frakcji stabilnej termicznie, iii) usunięcie Igs z homogenatów oraz iv) przy użyciu przeciwciał drugorzędowych, które wiążą tylko łańcuch lekki łańcuch lekki Igs. Wszystkie te techniki usunęły niespecyficzny sygnał; jednak pierwsza i ostatnia metoda były łatwiejsze i bardziej niezawodne. Ogólnie, nasze badanie wykazuje wysokie ryzyko artefaktowego sygnału podczas wykonywania Western blottingu z rutynowo stosowanymi przeciwciałami anty-tau i proponuje kilka rozwiązań aby uniknąć niespecyficznych wyników. Zdecydowanie zalecamy stosowanie przeciwciał ujemnych (tj, TKO) i pozytywnych (tj. hipotermicznych) kontroli we wszystkich eksperymentach. --- Sparowane filamenty spiralne (PHF) są strukturalnymi składnikami splątków neurofibrylarnych w chorobie Alzheimera i składają się z hiperfosforylowanych form białka tau związanego z mikrotubulami (PHF-tau). Uważa się, że patologiczna hiperfosforylacja tau jest ważnym czynnikiem przyczynia się do destabilizacji mikrotubul i ich późniejszego z neuronów zawierających splątki w chorobie Alzheimera, co sprawia, że wyjaśnienie mechanizmów regulujących fosforylację tau jest ważnym celem badawczym. celem badawczym. W związku z tym konieczne jest zidentyfikowanie, najlepiej poprzez bezpośrednie sekwencjonowanie sekwencjonowanie, wszystkie miejsca w PHF-tau, które są fosforylowane, zadanie, które jest zadanie, które jest niekompletne z powodu trudności w oczyszczaniu nierozpuszczalnego PHF-tau do jednorodności i w ilościach wystarczających do analizy strukturalnej. Tutaj opisujemy solubilizację PHF-tau, a następnie jego oczyszczanie za pomocą chromatografii Mono Q i HPLC z fazą odwróconą. Fosfopeptydy z proteolitycznie trawionego proteolitycznie PHF-tau sekwencjonowano za pomocą spektrometrii mas z nanoelektrorozpylaniem. Zidentyfikowaliśmy zidentyfikowaliśmy 22 miejsca fosforylacji w PHF-tau, w tym pięć miejsc niezidentyfikowanych wcześniej. wcześniej zidentyfikowanych. Połączenie naszych nowych danych z poprzednimi raportami pokazuje, że PHF-tau może być fosforylowany w co najmniej 25 różnych miejscach. --- Leczenie hodowanych neuronów beta-amyloidem (Abeta) wywołuje wiele konsekwencje, w tym napływ wapnia, produkcję reaktywnych form tlenu (ROS), hiperfosforylację tau. Które z tych zdarzeń jest główną przyczyną Neurodegeneracja wywołana przez Abeta była przedmiotem kontrowersji. My podjęliśmy się ustalenia, czy akumulacja hiperfosforylowanego tau pośredniczy w neurodegeneracji. Neurony korowe myszy wykazywały zwiększoną immunoreaktywność immunoreaktywność fosfo-tau między 2-8 godziną po leczeniu mysich neuronów korowych neuronów z Abeta_25-35. Hodowle przeszły ogólną neurodegenerację między 8-16 godzin, jak ustalono za pomocą mikroskopii fazowo-kontrastowej, komercyjnego testu "żywe / martwe" i eksternalizację fosfatydyloseryny. Niespodziewanie jednak najzdrowsze neurony w hodowlach traktowanych Abetą zawierały stosunkowo więcej fosfo-tau immunoreaktywność, podczas gdy oczywiście degenerujące neurony zawierały mniej; degenerujące neurony często zawierały mniejszą immunoreaktywność fosfo-tau niż neurony kontrolne nietraktowane ABETA. Natomiast akumulacja reaktywnych form tlenu, wcześniej wykazano, że pośredniczy w indukowanej przez Abeta neurodegenerację, była najbardziej widoczna w widocznie degenerujących się neuronach. Te badania nie dotyczą długoterminowych konsekwencji tworzenia PHF; jednak, wskazują jednak, że hiperfosforylacja tau, choć jest konsekwencją leczenia Abeta nie przyczynia się bezpośrednio do ostrej degeneracji hodowanych neuronów. neuronów. --- Choroba Alzheimera (AD) charakteryzuje się obecnością blaszek amyloidowych składających się głównie z hydrofobowych agregatów peptydu β-amyloidowego (Aβ) oraz splątków neurofibrylarnych (NFT) składających się głównie z hiperfosforylowanego tau. Oligomery Aβ zostały opisane jako najwcześniejsze czynniki wpływające negatywnie na strukturę synaptyczną i plastyczność strukturę synaptyczną i plastyczność w dotkniętych mózgach, a komórkowe białko prionowe białko prionowe (PrP(C)) zostało zaproponowane jako receptor dla tych oligomerów. Najbardziej powszechnie akceptowana teoria utrzymuje, że toksyczne działanie Aβ jest poprzedzone zmianą w tau, neuronalnym białku związanym z mikrotubulami, które promuje polimeryzację i stabilizację mikrotubul. polimeryzację i stabilizację mikrotubul. Jednak tau jest uważane za za decydujące dla progresji neurodegeneracji i rzeczywiście patologia tau dobrze koreluje z objawami klinicznymi, takimi jak demencja. Różne szlaki mogą prowadzić do nieprawidłowej fosforylacji, a w konsekwencji do agregacji tau do w sparowane filamenty spiralne (PHF), a następnie w NFT. Zgłoszone dane sugerują tendencję regulacyjną ekspresji PrP(C) w rozwoju AD i przypuszczalny związek między PrP(C) a NFT. pojawia się przypuszczalny związek między PrP(C) a przetwarzaniem tau. Jednakże, rola interakcji tau/PrP(C) w AD jest słabo poznana. W tym badaniu wykazać zwiększoną podatność na dyfuzyjne ligandy pochodzące z Aβ (ADDL) w neuronalnych hodowlach pierwotnych myszy z nokautem PrP(C), w porównaniu z typem dzikim, co koreluje ze zwiększoną ekspresją tau. Ponadto stwierdziliśmy zwiększoną ekspresję PrP(C), która zrównała się z tau we wczesnym wieku w mysim modelu AD i we wczesnych stadiach Braaka AD u osób dotkniętych chorobą. Podsumowując, te wyniki sugerują ochronną rolę PrP(C) w AD poprzez obniżenie ekspresji tau i wskazują na to, że białko to ma kluczowe znaczenie w molekularnych molekularnych, które prowadzą do neurodegeneracji w AD. --- Dwóch członków rodziny receptorów lipoprotein o niskiej gęstości (tj. bardzo receptor lipoprotein o bardzo niskiej gęstości [VLDL] i receptor apolipoproteiny E [apoE] typu 2 receptor) ulegają ekspresji w mózgu, gdzie wiążą i przenoszą reelinę, wydzielaną glikoproteinę. wydzielaną glikoproteinę, która dzieli analogie strukturalne z białkami macierzy zewnątrzkomórkowej białkami macierzy zewnątrzkomórkowej. W rozwijającym się mózgu płodu transdukcja sygnału reeliny jest krytyczna dla prawidłowego pozycjonowania neuronów i tworzenia odpowiednich połączeń synaptycznych. połączeń synaptycznych, podczas gdy w dojrzałym mózgu reelina uczestniczy w mediacji plastyczności synaptycznej zależnej od doświadczenia. Ważną konsekwencją konsekwencją kaskady transdukcji sygnału przez reelinę jest hamowanie fosforylacji tau. fosforylacji tau, białka, które reguluje montaż i stabilność mikrotubul. stabilność. Co ważne, hiperfosforylowany tau obejmuje sparowany filament spiralny, którego patologiczne odkładanie filament, którego patologiczne odkładanie się w postaci splątków neurofibrylarnych jest związane z chorobą Alzheimera. w chorobie Alzheimera; hiperfosforylowany tau jest również zaangażowany w patogenezę innych neurodegeneracji. patogenezie innych zaburzeń neurodegeneracyjnych. Izoformy apoE mogą wpływać na wiązanie reeliny z jej receptorami na powierzchni komórki, a tym samym wpływać na fosforylację tau fosforylację tau, podczas gdy insulina, insulinopodobny czynnik wzrostu-1 i jon litu mają działanie wewnątrz komórki na poziomie specyficznych kinaz tyrozynowych zaangażowanych w fosforylację tau. Dane te wspierają badanie interwencji farmakoterapeutycznych mających na celu zapobieganie lub zmniejszenie obciążenia hiperfosforylowanego tau. Upośledzona transdukcja sygnału reeliny z powodu rzeczywistego niedoboru ekspresji niedobór ekspresji reeliny może wystąpić u co najmniej niektórych pacjentów z zaburzeniami psychotycznymi, zwłaszcza schizofrenią. zaburzenia psychotyczne, zwłaszcza schizofrenia; można sobie wyobrazić, że hiperfosforylacja tau wynikałaby z upośledzonej transdukcji reeliny w schizofrenii. Schizofrenia została skonceptualizowana jako neurorozwojowe zaburzenie zaburzonej "łączności" synaptycznej, której konsekwencje nie stają się w pełni widoczne aż do późnego okresu dojrzewania lub wczesnej dorosłości. Podsumowując, hiperfosforylacja tau może być podstawowym punktem patologicznej zbieżności dla kilku zaburzeń neuropsychiatrycznych, a zapobieganie hiperfosforylacji tau może być ważnym celem terapeutycznym. --- Białko tau związane z mikrotubulami jest nieprawidłowo hiperfosforylowane i agregowane w neuronach mózgu dotkniętych chorobą Alzheimera. To hiperfosforylowane tau może być defosforylowane w niektórych nieprawidłowych fosforylowanych przez oczyszczoną fosfatazę białkową-1, 2A i 2B in vitro. W W niniejszym badaniu opracowaliśmy test do pomiaru fosfatazy białkowej aktywność wobec miejsc tau-1 (Ser199/Ser202) przy użyciu hiperfosforylowanego tau wyizolowanego z mózgu z chorobą Alzheimera jako substratu. Używając tego testu, zidentyfikowaliśmy zidentyfikowaliśmy, że w normalnym mózgu fosfataza białkowa-2A i 2B oraz, w mniejszym stopniu 1 są zaangażowane w defosforylację tau. Wartości Km defosforylacji hiperfosforylowanego tau przez fosfatazę białkową-2A i 2B są podobne. Aktywność fosfatazy tau jest zmniejszona o około 30% w mózgu pacjentów z chorobą Alzheimera w porównaniu z osobami z grupy kontrolnych. Odkrycia te sugerują, że defekt fosfatazy białkowej może być przyczyną nieprawidłowej hiperfosforylacji tau w chorobie Alzheimera. --- Większość osób z zespołem Downa wykazuje wczesny początek choroby Alzheimera (AD), wynikającą z dodatkowej kopii chromosomu 21. Na chromosomie tym znajduje się gen który koduje kinazę regulowaną fosforylacją tyrozyny o podwójnej specyficzności 1A (DYRK1A). Jedną z patologicznych cech charakterystycznych AD jest obecność splątków neurofibrylarnych (NFT), które są nierozpuszczalnymi złogami składającymi się z z nieprawidłowo hiperfosforylowanego Tau. Wcześniej donoszono, że Tau przy reszcie Thr-212 był fosforylowany przez Dyrk1A in vitro. Aby określić fizjologiczne znaczenie tej fosforylacji, przeprowadzono analizę ilości fosfo-Thr-212-Tau (pT212) w mózgach myszy transgenicznych, które nadekspresji ludzkiego białka DYRK1A (myszy DYRK1A TG), które niedawno wygenerowaliśmy. wygenerowane. Znaczący wzrost ilości pT212 stwierdzono w mózgach myszy transgenicznych DYRK1A w porównaniu z grupą kontrolną dopasowaną wiekowo. My czy Dyrk1A fosforyluje inne reszty Tau, które są zaangażowane w NFT. zaangażowane w NFT. Stwierdziliśmy, że Dyrk1A fosforyluje również Tau w Ser-202 i Ser-404 in vitro. Fosforylacja przez Dyrk1A silnie hamowała zdolność Tau do promowania składania mikrotubul. Następnie, przy użyciu komórek ssaków i DYRK1A w mózgach myszy TG, wykazano, że ilości fosfo-Ser-202-Tau i fosfo-Ser-404-Tau są zwiększone, gdy ilości DYRK1A są wysokie. Wyniki te dostarczają pierwszych dowodów in vivo na fizjologiczną rolę DYRK1A w hiperfosforylacji Tau i sugerują, że dodatkowa kopia genu DYRK1A przyczynia się do wczesnego wystąpienia AD. --- Nieprawidłowe immunoreaktywne filamenty tau są cechą charakterystyczną tauopatii, w tym Choroba Alzheimera (AD). Wyższy poziom fosforylacji ("hiperfosforylacja") ("hiperfosforylacja") białka tau może stanowić krytyczne zdarzenie. Aby określić potencjalną rolę hiperfosforylacji tau w tych zaburzeniach, zmutowane białka tau zostały gdzie reszty seryny/treoniny, o których wiadomo, że są silnie fosforylowane w filamentach filamentach tau izolowanych od pacjentów z AD zastąpiono glutaminianem, aby symulować hiperfosforylację tau podobną do sparowanych filamentów spiralnych (PHF). My wykazać, że podobnie jak hiperfosforylacja, podstawienia glutaminianu indukują elementy zwartej struktury i odporne na SDS domeny konformacyjne w białku tau białko. Naśladujące hiperfosforylację zmutowane glutaminianem białka tau wykazują całkowitą funkcjonalną utratę zdolności do promowania zarodkowania mikrotubul, co można częściowo przezwyciężyć przez dodanie osmolitu N-tlenku trimetyloaminy (TMAO), który jest podobny do fosforylowanego tau. Ponadto, zmutowane glutaminianem białka tau nie oddziałują z dominującą fosfatazą białkową mózgu 2A i wykazują zmniejszoną zdolność do łączenia się w filamenty. Co ciekawe, tau typu dzikiego i tau naśladujące fosforylację podobnie wiążą się z mikrotubulami mikrotubule, gdy są dodawane pojedynczo, ale zmutowany tau jest prawie całkowicie wyparty z powierzchni mikrotubul przez równomolowe stężenia dzikiego typu tau. Dane wskazują, że zmutowane glutaminianem białka tau stanowią użyteczny model do analizy funkcjonalnych konsekwencji hiperfosforylacji tau. Sugerują one, że kilka mechanizmów przyczynia się do nieprawidłowej akumulacji tau obserwowanej podczas tauopatii, w szczególności selektywnego przemieszczania się hiperfosforylowanego tau z mikrotubul, funkcjonalna utrata w promowaniu nukleacji mikrotubul i brak interakcji z fosfatazami.
Jakie są konsekwencje hiperfosforylacji tau w chorobie Alzheimera?
Konsekwencjami hiperfosforylacji tau w chorobie Alzheimera są:
1) tworzenie się splątków neurofibrylarnych (NFT)
2) Upośledzony metabolizm glutaminianu
3) Zmniejszone powinowactwo tau do wiązania mikrotubul
4) Niestabilność dendrytyczna i aksonalna
5) Zwyrodnienie synaptyczne
6) Utrata neuronów.