Autofagia jest szlakiem katabolicznym służącym do masowego niszczenia i obrotu długotrwałych białek i organelli poprzez regulowaną degradację lizosomalną. W komórkach W komórkach eukariotycznych autofagia występuje konstytutywnie na niskim poziomie, aby wykonywać funkcji utrzymywania porządku, takich jak niszczenie dysfunkcyjnych organelli. Zwiększona regulacja zachodzi w obecności zewnętrznych czynników stresogennych (np. głodu, hormonalnych i stresu oksydacyjnego) i potrzeb wewnętrznych (np. usuwanie agregatów białkowych), co sugeruje agregatów białkowych), co sugeruje, że proces ten jest ważnym mechanizmem przetrwania. mechanizm przetrwania. Jednak występowanie struktur autofagicznych w umierających komórkach różnych organizmów różnych organizmów doprowadziło do postawienia hipotezy, że autofagia może mieć również przyczynową rolę w śmierci komórek wywołanej stresem. Identyfikacja w ciągu ostatniej dekady Identyfikacja w ciągu ostatniej dekady pełnego zestawu genów niezbędnych dla autofagii u drożdży, odkrycie ludzkich ortologów i zdefiniowanie szlaków sygnałowych regulujących autofagię przyspieszyły nasze molekularne zrozumienie i zainteresowanie tym fundamentalnym procesem. procesem. Rosnąca liczba dowodów wskazuje, że autofagia jest powiązana z chorobami serca, nowotworami i szeregiem zaburzeń neurodegeneracyjnych, takich jak choroby Alzheimera, Parkinsona i Huntingtona. Ponadto wykazano, że wykazano, że autofagia odgrywa rolę w embriogenezie, starzeniu się i odporności. Ostatnio wykazano, że autofagię można zintensyfikować za pomocą określonych leków. Farmakologiczna modulacja szlaku autofagii stanowi duże wyzwanie dla klinicystów. wyzwanie dla klinicystów w leczeniu chorób u ludzi. --- Obecna robocza definicja autofagii jest następująca: wszystkie procesy, w których materiał wewnątrzkomórkowy jest degradowany w lizosomie/wakuoli. w których materiał wewnątrzkomórkowy jest degradowany w lizosomie / wakuoli i gdzie makromolekularne składniki są poddawane recyklingowi. Istnieje kilka sposobów klasyfikacji różne rodzaje autofagii. Na przykład, możemy podzielić autofagię na dwa podstawowe typy, w oparciu o początkowe miejsce sekwestracji ładunku. W szczególności W szczególności, podczas mikroautofagii i autofagii za pośrednictwem chaperonów, wychwyt odbywa się bezpośrednio na błonie granicznej lizosomu lub wakuoli. W przeciwieństwie do tego W przeciwieństwie do tego, makroautofagia - selektywna lub nieselektywna - i mikroautofagia endosomalna mikroautofagia obejmuje sekwestrację w obrębie autofagosomu lub omegasomu, lub odpowiednio późnych endosomach/ciałach wielopęcherzykowych; kluczową kwestią jest to, że w że w tych typach autofagii początkowe zdarzenie sekwestracji nie występuje na błonie ograniczającej organelle ulegające degradacji. W każdym przypadku ładunek jest ostatecznie dostarczany do lizosomu lub światła wakuoli w celu późniejszej degradacji. degradacji. Tak więc, myślę, że większość badaczy autofagii postrzega organelle degradujące organelle jako ostateczne miejsce docelowe szlaku. Rzeczywiście, pasuje to do ogólną koncepcją, zgodnie z którą organelle umożliwiają kompartmentalizację reakcji. W odniesieniu do w odniesieniu do lizosomu lub wakuoli, zapewnia to również pewien poziom bezpieczeństwa poprzez utrzymując zawartość lityczną z dala od pozostałej części komórki. Jeśli jesteśmy nieco zmodyfikować naszą definicję autofagii, skupiając się na "degradacji własnych składników komórki poprzez lizosomalną / wakuolarną maszynerię", możemy uwzględnić nowo udokumentowany proces, zaprogramowaną destrukcję jądrową (PND). (PND). --- Stosunkowo niewiele wiadomo na temat programowanej śmierci komórki (PCD) w roślinach. Niemniej jednak niemniej jednak sugeruje się tutaj, że pęknięcie tonoplastu i późniejsze szybkie zniszczenie cytoplazmy może rozróżnić dwie duże klasy PCD. Jedna klasa, która jest tutaj nazywana "autolityczną", wykazuje tę cechę, podczas gdy druga klasa (zwana "nieautolityczną") może obejmować pęknięcie tonoplastu, ale nie wykazuje szybkiego usuwania cytoplazmy. Przykłady "autolitycznej" klasy PCD występują głównie podczas normalnego rozwoju roślin i po łagodnym stresie abiotycznym. Klasa "nieautolityczna" klasa PCD występuje głównie podczas PCD, która jest spowodowana interakcji roślina-patogen. Trzy kategorie PCD są obecnie rozpoznawane u u zwierząt: apoptoza, autofagia i nekroza. Podjęto próbę pogodzenia z tymi grupami. Apoptoza jest najwyraźniej nieobecna w roślinach. Autofagiczna PCD u zwierząt jest definiowana jako towarzysząca wzrost liczby autofagosomów, autolizosomów i małych wakuoli litycznych wytwarzanych przez autolizosomy. wakuoli litycznych wytwarzanych przez autolizosomy. Przy bardzo ścisłym przestrzeganiu tej definicji, nie ma (dowodu na) autofagiczną PCD u roślin. Przy nieco nieco łagodniejszą definicję, klasa "autolitycznych" PCD u roślin może zostać można połączyć z autofagicznym typem PCD w komórkach zwierzęcych. Klasa "nieautolityczna roślinnego PCD, jak zdefiniowano tutaj, można połączyć z nekrotycznym PCD u zwierząt. --- Nic dziwnego, że śmierć komórki jest złożonym i dobrze kontrolowanym procesem. Przez kilka dziesięcioleci apoptoza, pierwszy genetycznie zaprogramowany proces śmierci, który został zidentyfikowany apoptoza, pierwszy genetycznie zaprogramowany proces śmierci, zajmuje centralne miejsce jako główny mechanizm zaprogramowanej śmierci komórki śmierci komórek (śmierć komórek typu I) w tkankach ssaków. Apoptoza została szeroko badana, a jej wkład w patogenezę chorób jest dobrze udokumentowany. udokumentowany. Jednak apoptoza nie działa samodzielnie w określaniu losu komórki. komórki. Niedawno autofagia, proces, w którym powstające de novo pęcherzyki otoczone błoną pęcherzyki zamknięte w błonie pochłaniają i zużywają składniki komórkowe. zaangażowany w złożoną interakcję z apoptozą. W rezultacie śmierć komórki została została podzielona na kategorie apoptozy (typ I), autofagicznej śmierci komórki (typ II) i nekroza (typ III). Granica między śmiercią komórkową typu I i II jest nie jest całkowicie jasna i jak omówimy w tym przeglądzie, a być może dyskretna różnica nie istnieje, ze względu na czynniki wewnętrzne między różnymi typów komórek i przesłuchów między organellami w obrębie każdego typu komórki. Apoptoza może rozpocząć się od autofagii, a autofagia może często kończyć się apoptozą, zahamowaniem lub blokadą aktywności kaspaz. lub blokada aktywności kaspaz może prowadzić komórkę do śmierci komórkowej typu II z typu I. --- Autofagia była badana głównie jako nieselektywny proces autodestrukcji, który proces, który przetwarza makrocząsteczki i wytwarza energię w odpowiedzi na głód. Jednak od dawna wiadomo, że autofagia jest niezależna od stanu odżywienia. wiadomo, że istnieje. Ostatnie dowody sugerują, że ta forma autofagii wymusza wewnątrzkomórkową kontrolę jakości poprzez selektywne usuwanie nieprawidłowych białek i uszkodzonych organelli - wspólnych mianowników w różnych formach chorób neurodegeneracyjnych. chorób neurodegeneracyjnych. Z definicji, ta forma autofagii, określana jako kontrola jakości (QC), musi różnić się od autofagii regulowanej składnikami odżywczymi w zakresie selektywności substratów, regulacji i funkcji. Niedawno zidentyfikowaliśmy deacetylazę wiążącą ubikwitynę, HDAC6, jako kluczowy składnik, który ustanawia QC. HDAC6 nie jest wymagana do aktywacji autofagii per se; raczej, jest rekrutowana do ubikwitynowanych substratów autofagicznych, gdzie stymuluje fuzję autofagosomów z lizosomami poprzez promowanie przebudowy F-aktyny w sposób sposób zależny od kortaktyny. Co ciekawe, HDAC6 i kortaktyna są zbędne dla autofagii indukowanej głodem. autofagii indukowanej głodem. Odkrycia te ujawniają, że autofagosomy związane z QC są molekularnie i biochemicznie różne od tych związane z autofagią głodową, zapewniając w ten sposób nowe molekularne aby zrozumieć pojawiającą się złożoność autofagii i terapeutyczny potencjał tej unikalnej maszynerii. potencjału terapeutycznego tej unikalnej maszynerii. --- Autofagia jest endogennym, ściśle regulowanym komórkowym procesem "utrzymywania porządku" odpowiedzialny za degradację uszkodzonych i dysfunkcyjnych organelli komórkowych i agregatów białkowych. Istnieje rosnący konsensus, że autofagia jest regulowana w warunkach niedokrwienia i reperfuzji mięśnia sercowego. Co więcej, Co więcej, pojawiające się dane sugerują, że autofagia może służyć jako proces adaptacyjny i nadawać zwiększoną odporność na uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne. Naszymi celami w tym przeglądzie są (1) przedstawienie krótkiego streszczenia procesu autofagii (w tym przeglądu kluczowych molekularnych mediatorów tego procesu katabolicznego i jego związku z innymi szlakami sygnalizacyjnymi serca) oraz (2) co najważniejsze, podsumowanie za i przeciw intrygującej koncepcji kardioprotekcji, w której pośredniczy autofagia. kardioprotekcji. --- Apoptoza jest fizjologiczną metodą śmierci komórki, powszechnie określaną jako zaprogramowana śmierć komórki. Jednak nieapoptotyczna zaprogramowana śmierć komórki, taka jak autofagia i zaprogramowana martwica, została scharakteryzowana przez kryteria morfologiczne. kryteria morfologiczne. W związku z terapeutycznym zastosowaniem DEX u ludzi i biorąc pod uwagę brak w liczbie i / lub powinowactwie receptorów glukokortykoidowych w aktywowanych i nieaktywowanych limfocytach. aktywowanych i nieaktywowanych limfocytach, postanowiliśmy ocenić wpływ DEX na świeże komórki jednojądrzaste krwi obwodowej (PBMC). Transmisyjna mikroskopia elektronowa wykazała, że DEX może znacząco indukować apoptozę w nieaktywowanych PBMC. Zaobserwowano również za pomocą transmisyjnej mikroskopii elektronowej mikroskopii elektronowej, że niezależnie od leczenia DEX, PBMC również umierały w procesie naznaczony ekstremalną wakuolizacją i wzrostem objętości komórkowej; te komórki zostały błędnie sklasyfikowane jako żywotne za pomocą cytometrii przepływowej przy użyciu testu 7-AAD. Stwierdzono, że działanie proapoptotyczne DEX nie ogranicza się do aktywowanych PBMC, a zatem apoptoza indukowana DEX może odgrywać rolę homeostatyczną (aktywowane PBMC) lub immunosupresyjną. (aktywowane PBMC) lub immunosupresyjną (nieaktywowane PBMC). --- Autofagia i starzenie się mają wiele cech wspólnych, co sugeruje, że obie odpowiedzi mogą służyć do wzajemnej ochrony komórki przed toksycznością stresu zewnętrznego, takiego jak promieniowanie i chemioterapia oraz wewnętrznych form stresu takich jak skracanie telomerów i aktywacja onkogenów. Badania aktywacji onkogenów aktywacji onkogenów w normalnych fibroblastach, a także ekspozycji komórek nowotworowych na chemioterapię chemioterapii wykazały, że autofagia i starzenie się są ściśle powiązanymi, ale niekoniecznie współzależnymi reakcjami. ale niekoniecznie współzależnymi reakcjami; w szczególności ingerencja w autofagii opóźnia, ale nie znosi starzenia. Literatura odnosząca się do tego tematu jest niejednoznaczna, przy czym niektóre doniesienia wydają się być zgodne z bezpośredni związek między autofagią a starzeniem się, a inne wskazują na odwrotną zależność. odwrotny związek. Zanim to pytanie zostanie rozwiązane, konieczne będą dodatkowe badania będą konieczne tam, gdzie autofagia jest wyraźnie hamowana przez wyciszenie genetyczne i gdzie monitorowane są czasowe reakcje zarówno autofagii, jak i starzenia, najlepiej w komórkach, które są z natury niezdolne do apoptozy lub w których apoptoza jest tłumiona. Zrozumienie natury tego związku może dostarczyć potrzebnych informacji odnoszących się do cytoprotekcyjnych, jak również potencjalnych cytotoksycznych funkcji zarówno autofagii, jak i starzenia. --- W odniesieniu do biologii komórki, jednym z obszarów zainteresowania, który zmieniał się tam i z powrotem na przestrzeni lat był względny nacisk na kataboliczne i anaboliczne procesy procesy: rozkład glukozy, syntezę DNA, utlenianie pirogronianu, biogenezę błon, syntezę białek, utlenianie pirogronianu. pirogronianu, biogenezę błon, degradację białek i syntezę białek. syntezy białek. Historycznie rzecz biorąc, większość badań dotyczących degradacji zajmowała się produkcją energii; jednak analiza układu ubikwityny-proteasomu ujawniła znaczenie degradacji białek dla kontrolowania różnych aspektów fizjologii komórki. System ubikwityna-proteasom ogranicza się przede wszystkim do celowania w pojedyncze białka w celu ich zniszczenia, ale komórki mają również do czynienia z większymi strukturami, które są uszkodzone, potencjalnie toksyczne lub zbędne, a te substraty, w tym całe organelle, są przedmiotem autofagii. autofagii. Zgodnie z ogólną definicją, autofagia obejmuje szereg procesów, w których komórka degraduje swoje części w lizosomach (lub analogicznych organellach, wakuolach). analogicznej organelli, wakuoli, u drożdży i roślin), po czym następuje uwolnienie i ponowne wykorzystanie produktów rozpadu. Tak więc autofagia jest po części mechanizmem recyklingu komórkowego, ale taka definicja przeczy znaczeniu różnych procesów autofagii w komórkach i wakuolach. procesów autofagicznych w funkcjonowaniu i homeostazie komórek i organizmów. Rzeczywiście, wady autofagii są związane z wieloma ludzkimi chorobami i zaburzeniami metabolicznymi. zaburzeniami metabolicznymi. Poniżej przedstawiamy krótki przegląd mechanizmu autofagii oraz niektóre z fizjologicznych ról, w które proces ten jest zaangażowany. --- Autofagia jest wszechobecnym eukariotycznym szlakiem kontroli jakości i ilości cytoplazmy. szlak. Rola autofagii w homeostazie cytoplazmatycznej płynnie rozciąga się na autonomiczną obronę komórki przed drobnoustrojami wewnątrzkomórkowymi. Ostatnie badania również wskazują na w pełni zintegrowane, wielowarstwowe połączenia regulacyjne i efektorowe między autofagią a niemal wszystkimi aspektami odporności wrodzonej i adaptacyjnej. Autofagia w układzie odpornościowym jako całości nadaje mierzoną odpowiedź immunologiczną; z drugiej strony z drugiej strony, tłumienie autofagii może prowadzić do stanu zapalnego i uszkodzenia tkanek. i uszkodzenia tkanek, o czym świadczą polimorfizmy predyspozycji do choroby Leśniowskiego-Crohna w autofagii (Atg16L) i genach regulatorowych (IRGM). Polimorfizmy w genie IRGM w populacjach ludzkich zostały również powiązane z predyspozycją do gruźlicy. gruźlicy. Istnieje kilka obszarów najnowszego rozwoju: po pierwsze, powiązania między regulatorami autofagii a predyspozycjami do chorób zakaźnych w populacjach ludzkich populacji; po drugie, wykazanie roli autofagii w kontroli infekcji in vivo w modelach zwierzęcych; po trzecie, definicja specyficznych mechanizmów obrony w wysoce wyewoluowanych patogenach; i po czwarte, rozpoznanie powiązań między systemem ubikwityny a autofagią bakterii (i co ciekawe mitochondriami, które przypadkowo są organellami pochodzenia bakteryjnego) poprzez rosnącą listę modyfikacji. pochodzenia bakteryjnego) poprzez rosnącą listę białek modyfikujących i adapterowych, w tym p62/SQSTM1, NDP52, Atg32, Parkin i Nix/BNIP3L.
Jaka jest definicja autofagii?
Istnieje kilka definicji autofagii. Wśród nich autofagię można zdefiniować jako nieapoptotyczną zaprogramowaną śmierć komórki, która polega na szlaku katabolicznym w celu masowego niszczenia i obrotu długotrwałymi białkami i organellami poprzez regulowaną degradację lizosomalną.