Kraniosynostoza jest częstą wadą wrodzoną (około 1/3 000 urodzeń) wynikająca z braku równowagi chromosomowej, mutacji genów lub nieznanych przyczyn. My opisujemy 6-miesięczną kobietę z mnogą synostozą szwów i prenatalnym początkiem opóźnieniem rozwoju, dysmorfią twarzy, wrodzoną wadą serca i przepukliną pachwinową. wrodzoną wadą serca i przepukliną pachwinową. Zintegrowane podejście standardowej cytogenetyki, mBAND, FISH specyficznej dla locus i macierzy CGH o rozdzielczości 75 kb ujawniło złożoną rearanżację chromosomu rearanżację chromosomu 5, skutkującą 3 inwersjami paracentrycznymi, 2 insercjami między ramionami insercje i częściową duplikację 5q35. Dodatkowa kopia genu MSX2, która mapuje się w zduplikowanym segmencie i jest zmutowana w kraniosynostozie typu bostońskiego. kraniosynostozie typu bostońskiego, została potwierdzona w badaniach cytogenetyki molekularnej. Nasze badanie potwierdza, że wczesna fuzja szwów czaszkowych powszechnie obserwowana w zespole dup(5q) jest spowodowane przez triplikację genu MSX2 i silnie wspiera kluczową rolę tego genu w kraniosynostozie. kluczową rolę tego genu w rozwoju struktur czaszkowo-twarzowych. --- CELE: Opisujemy pierwszą kohortową analizę wpływu zaburzeń genetycznych na kraniosynostozę. zaburzeń genetycznych w kraniosynostozie. Naszym celem było lepsze zrozumienie rokowania i patogenezy oraz zapewnienie racjonalnych kryteriów klinicznych testów genetycznych. METODY: Przeprowadziliśmy ukierunkowane molekularne testy genetyczne i cytogenetyczne dla 326 dzieci, które wymagały operacji z powodu kraniosynostozy. dzieci, które wymagały operacji z powodu kraniosynostozy, urodziły się w latach 1993-2002. 1993-2002, przedstawionych na jednym oddziale czaszkowo-twarzowym i były monitorowane do do końca 2007 roku. WYNIKI: Osiemdziesięcioro czworo dzieci (i 64 krewnych) miało patologiczne zmiany genetyczne (86% jednogenowe). patologiczne zmiany genetyczne (86% mutacji jednogenowych i 14% nieprawidłowości chromosomalnych). The Mutacja FGFR3 P250R była największym pojedynczym czynnikiem (24%) w grupie genetycznej. grupy genetycznej. Diagnozy genetyczne stanowiły 21% wszystkich przypadków kraniosynostozy i były związane ze zwiększonym odsetkiem wielu powikłań. Dzieci z początkową diagnozą kliniczną z początkową diagnozą kliniczną kraniosynostozy niesyndromicznej były bardziej prawdopodobne, że mutację sprawczą, jeśli synostozy były jednokomorowe lub dwukomorowe (10 z 48 przypadków) niż 48 przypadków) niż jeśli były strzałkowe lub metopowe (0 z 55 przypadków; P = .0003). Powtórna operacja czaszkowo-twarzowa była wymagana u 58% dzieci z mutacjami jednogenowymi, ale tylko u 17% z nich. mutacjami jednogenowymi, ale tylko 17% dzieci z nieprawidłowościami chromosomalnymi (P = .01). WNIOSKI: Kliniczna ocena genetyczna ma kluczowe znaczenie dla leczenia dzieci z kraniosynostozą. dzieci z kraniosynostozą. Badanie genetyczne przypadków niesyndromicznych (przynajmniej dla FGFR3 P250R i FGFR2 egzony IIIa/c) powinny być ukierunkowane na pacjentów z synostozami wieńcowymi lub wieloszpikowymi. Zaburzenia pojedynczego genu, które zakłócają fizjologiczną sygnalizację w szwach czaszkowych często wymagają reoperacji, podczas gdy nieprawidłowości chromosomalne mają łagodniejszy przebieg, co sugeruje inne, wtórne pochodzenie inne, wtórne pochodzenie związanej z nimi kraniosynostozy. --- Unikalna mutacja Pro250Arg w receptorze czynnika wzrostu fibroblastów 3 (FGFR3) została u pacjentów z niesyndromiczną kraniosynostozą. Przebadaliśmy 18 Chińczyków z Tajwanu z różnymi typami kraniosynostozy, aby ocenić, czy mutacja ta jest również powszechna w populacji chińskiej. Genomowe DNA zostało analizowano za pomocą analizy restrykcyjnej opartej na reakcji łańcuchowej polimerazy i bezpośredniego sekwencjonowania w celu sekwencjonowanie w celu zidentyfikowania mutacji Pro250Arg w FGFR3. Pięciu (28%) z 18 probantów było heterozygotycznych dla mutacji Pro250Arg. Tylko pacjenci z synostozą koronalną byli nosicielami tej mutacji. WNIOSEK: Nasze wyniki sugerują, że wszyscy pacjenci z synostozą koronalną powinni być badani pod kątem tej unikalnej mutacji. --- Zespół Aperta (Ap) charakteryzuje się przedwczesnym kostnieniem szwów czaszkowych spowodowanym mutacjami receptora czynnika wzrostu fibroblastów 2 (FGFR-2). Zbadaliśmy rolę rolę kadheryn i zdarzeń sygnalizacyjnych w zmianach fenotypowych indukowanych przez przez mutację Ap FGFR-2 S252W w zmutowanych immortalizowanych płodowych ludzkich kalwariach osteoblastów. Mutacja FGFR-2 spowodowała zwiększoną ekspresję markerów osteoblastów markerów osteoblastów: fosfatazy alkalicznej (ALP), kolagenu typu 1 (COLIA1) i osteokalcyny (OC) w hodowli długoterminowej. Mutacja zwiększała również agregację komórek, która była tłumiona przez specyficzne neutralizujące przeciwciała anty-N- i anty-E-kadheryny przeciwciała. Zmutowane osteoblasty wykazywały zwiększone stężenie N- i E-kadheryny, ale nie N-komórkowej cząsteczki adhezyjnej (N-CAM) informacyjnego RNA (mRNA) i poziomu białka. Zostało to zostało potwierdzone in vivo przez obfite immunoreaktywne N- i E-kadheryny w preosteoblastach w szwie Ap, podczas gdy N-CAM oraz alfa- i beta-kateniny były nie uległy zmianie. Neutralizujące przeciwciało anty-N-kadheryny lub antysensowne N-kadheryny (AS) oligonukleotydy, ale nie przeciwciało anty-E-kadheryny lub AS zmniejszały aktywność ALP, jak również a także nadekspresję mRNA ALP, COLIA1 i OC w zmutowanych osteoblastach. Analiza transdukcji sygnału ujawniła zwiększoną aktywność fosfolipazy Cgamma (PLCgamma) i kinazy białkowej Calpha (PKCalpha) i zwiększoną aktywność PKC w zmutowanych komórkach w warunkach podstawowych. zmutowanych komórkach w warunkach podstawowych. Zahamowanie PKC przez kalfostynę C lub inhibitor Gö6976 hamowało zwiększony poziom mRNA i białka N-kadheryny, a także nadekspresję mRNA i białka N-kadheryny. oraz nadekspresję ALP, COLIA1 i OC mRNA w zmutowanych komórkach. zmutowanych komórkach. Tak więc, N-kadheryna odgrywa rolę w aktywacji genów markerów różnicowania osteoblastów genów markerów różnicowania osteoblastów w zmutowanych osteoblastach, a sygnalizacja PKCalpha wydaje się być zaangażowana w zwiększoną ekspresję N-kadheryny i genów osteoblastów indukowanej przez mutację S252W FGFR-2 w ludzkich osteoblastach. --- Jednym z genów zaangażowanych w zespoły kraniosynostozy jest gen receptora czynnika wzrostu fibroblastów 2 (FGFR2). czynnika wzrostu fibroblastów 2 (FGFR2), gen receptora kinazy tyrozynowej. Po związaniu ligandu receptory FGFR2 dimeryzują, po czym następuje aktywacja wewnątrzkomórkowej kinazy tyrozynowej. wewnątrzkomórkowych domen kinazy tyrozynowej. Inicjuje to kaskadę sygnałów, które wpływających na podział i różnicowanie komórek. Mutacje FGFR2 zostały znalezione w zespołach zespołach kraniosynostozy Aperta, Crouzona i Pfeiffera. Większość mutacji to mutacje zysku funkcji, indukujące niezależną od ligandu aktywację receptora lub zmienione wiązanie ligandu. Z wyjątkiem zespołu Aperta, nie ma wyraźnej korelacji genotyp-fenotyp. korelacji genotyp-fenotyp. Znaleziono wiele różnych mutacji w Pfeiffera i Crouzona, ale wszystkie mutacje występują w tym samym regionie zewnątrzkomórkowym receptora. zewnątrzkomórkowym regionie receptora. Identyczne mutacje zostały znalezione w Pfeiffera i zespole Crouzona. Tak więc w jednej rodzinie może występować zarówno zespół Crouzona, jak i Pfeiffera. jak i zespół Pfeiffera. Mutacje w innych genach FGFR zostały również znalezione w zespołach kraniosynostozy. --- Kraniosynostoza spowodowana czynnikami genetycznymi obejmuje heterogenną grupę ponad 100 zespołów. ponad 100 zespołów, w większości dziedziczonych autosomalnie dominująco. Mutacje w pięciu genach geny (FGFR1-, -2, -3, TWIST i MSX2) powodujące kraniosynostozę jako główną cechę kliniczną. kraniosynostozę jako główną cechę kliniczną. W większości tych schorzeń występują również wady rozwojowe kończyn. Przedstawiamy przypadek dwupokoleniowej rodziny z segregacją mikrocornea, zmiany nerwu wzrokowego i zaćmę od dzieciństwa, kraniosynostozę oraz dystalne zmiany kończyn, z dużą kliniczną zmiennością wewnątrzrodzinną. Opisane tutaj Opisane tutaj problemy okulistyczne wydają się być unikalne dla tej genealogii. podczas gdy podobne zmiany stóp zostały najwyraźniej opisane tylko u dwóch innych rodzeństwa z zespołem dyzostozy akralno-czaszkowo-twarzowej (ADS). Jednakże, ADS ma autosomalne recesywne dziedziczenie zamiast dominującego wzorca obecnej genealogii. w obecnej genealogii. Egzony kandydujące pięciu wcześniej wymienionych genów wspomniane zostały przetestowane poprzez analizę sekwencjonowania, przedstawiając normalne wyniki we wszystkich przypadkach. wszystkich przypadkach. Dlatego analizy kliniczne i laboratoryjne u naszych pacjentów sugerują że ich fenotyp reprezentuje nowy zespół najprawdopodobniej spowodowany mutacją w genie innym niż badane. genie innym niż badane. --- Większość mutacji w zespołach Crouzona, Pfeiffera i Aperta dotyczy zewnątrzkomórkowej, trzeciej domenie immunoglobulinopodobnej i sąsiadujących regionach łącznikowych (eksony IIIa i IIIc) genu receptora czynnika wzrostu fibroblastów 2 (FGFR2). Używając opublikowanych starterów do PCR, stwierdzono, że pacjent z zespołem Crouzona homozygotyczną dla mutacji, która powoduje substytucję aminokwasową Q289P w FGFR2. Dwóch dodatkowych pacjentów; jeden z zespołem Aperta i mutacją P253R, drugi z zespołem Pfeiffera i mutacją S267P, również okazali się homozygotyczni. homozygotyczni. Użycie nowego startera zlokalizowanego 146 bp 5' eksonu IIIa do PCR, a następnie sekwencjonowanie sekwencjonowanie ujawniło polimorfizm A do G w pozycji -62 [skorygowanej] eksonu IIIa. eksonu IIIa. Wszyscy trzej pacjenci byli heterozygotyczni zarówno dla mutacji, jak i polimorfizmu. polimorfizmu. Wyniki te wskazują, że polimorfizm i mutacja nie znajdują się na tym samym chromosomie. nie znajdują się na tym samym chromosomie. Polimorfizm pojedynczego nukleotydu znajduje się na drugiej do ostatniej zasady na końcu 3' opublikowanego startera. To niedopasowanie startera Niedopasowanie startera spowodowało niepowodzenie amplifikacji normalnego chromosomu, a tym samym, pozorną homozygotyczność. Częstotliwość tego nowego polimorfizmu została określono na 0,03, badając 326 chromosomów z populacji ogólnej. Proponujemy zastosowanie nowego startera do analizy mutacji eksonu IIIa FGFR2, aby uniknąć błędnej diagnozy spowodowanej niedopasowaniem startera. --- Podczas swojej złożonej morfogenezy czaszka kręgowca musi jednocześnie chronić mózg i rozszerzać się, aby pomieścić jego wzrost. mózg i rozszerzać się, aby dostosować się do jego wzrostu. Kluczową adaptacją strukturalną, która pozwala na pełnienie tej podwójnej roli jest oddzielenie kostnych płyt czaszki za pomocą szwami, włóknistymi stawami, które służą jako ośrodki wzrostu i pozwalają kościom na rozszerzanie się kości w miarę powiększania się mózgu. Kraniosynostoza, przedwczesna fuzja jednej lub więcej kości przedwczesne zrośnięcie się jednej lub więcej kości łódeczkowatych z wynikającymi z tego nieprawidłowościami w kształcie czaszki. powszechną anomalią rozwojową, która zakłóca ten proces. Wcześniej odkryliśmy że pojedyncza substytucja aminokwasowa w homeodomenie ludzkiego genu MSX2 jest związana z autosomalną dominującą kraniosynostozą typu bostońskiego. typu bostońskiego. Mutacja ta zwiększa powinowactwo Msx2 do sekwencji docelowej, sugerując, że mutacja działa poprzez dominujący mechanizm pozytywny. Zgodne z tym przewidywaniem, wykazaliśmy, że ogólna nadekspresja Msx2 pod kontrolą pod kontrolą szeroko wyrażonego promotora CMV powoduje, że kości łydkowe inwazję szwu strzałkowego. Tutaj wykorzystujemy specyficzną tkankowo nadekspresję Msx2 w obrębie szwów kości strzałkowej, aby zająć się mechanizmami rozwojowymi kraniosynostozy i morfogenezy czaszki. Wykazaliśmy, że segment promotora Msx2 kieruje ekspresję genu reporterowego do podgrup komórek w obrębie szwów. szwów. W późnych stadiach embrionalnych i noworodkowych promotor ten ulega ekspresji w niezróżnicowanych komórkach mezenchymalnych przyśrodkowo do rosnącej kości. Do P4 aktywność promotora w szwie, wykazując punktowy wzór w niezróżnicowanych osteoblastach. niezróżnicowanych komórkach osteoblastycznych na zewnętrznym brzegu frontu osteogennego. Nadekspresja Msx2 pod kontrolą tego promotora jest wystarczająca do zwiększyć wzrost kości ciemieniowej do szwu strzałkowego do P6. Ten fenotyp jest poprzedzony wzrostem zarówno liczby, jak i znakowania BrdU komórek osteoblastycznych komórek osteoblastycznych we frontach osteogennych kości ciemieniowej. Odkrycia te sugerują że ważnym wczesnym wydarzeniem w kraniosynostozie za pośrednictwem MSX2 u ludzi jest przejściowe opóźnienie różnicowania komórek osteogennych w szwie i w konsekwencji i wynikający z tego wzrost puli komórek osteogennych. --- Zbadaliśmy transkrypcyjną regulację NELL-1, genu związanego z kraniosynostozą genu związanego z kraniosynostozą. Zidentyfikowaliśmy trzy elementy OSE2 w promotorze NELL-1, które są bezpośrednio wiązane i transaktywowane przez Runx2. Wymuszona ekspresja Runx2 indukuje ekspresję ekspresję NELL-1 w komórkach kalwarii szczura. WPROWADZENIE: Wcześniej donosiliśmy o zwiększonej regulacji NELL-1 w ludzkiej kraniosynostozie i kraniosynostozie i nadekspresji Nell-1 u zwierząt transgenicznych, które przedwczesne zamknięcie szwów związane ze zwiększonym różnicowaniem osteoblastów. różnicowaniem osteoblastów. Aby zbadać regulację transkrypcji NELL-1, przeanalizowaliśmy region flankujący 5' ludzkiego genu NELL-1. Zidentyfikowaliśmy trzy elementy wiążące specyficzne elementy wiążące osteoblasty 2 (OSE2) (A, B i C) w obrębie 2,2 kb przed miejsca startu transkrypcji i dalej badaliśmy funkcjonalność tych miejsc. miejsc. MATERIAŁY I METODY: Obszar 2,2 kb i skrócony 325 bp, w którym brakowało trzech miejsc OSE, zostały sklonowane. trzy miejsca OSE, zostały sklonowane do genu reporterowego lucyferazy i współtransfekowano plazmidem ekspresyjnym Runx2. Trzy miejsca OSE2 zostały indywidualnie zmutowane i współtransfekowane z plazmidem ekspresyjnym Runx2 do komórek Saos2 komórek. Przesunięcia żelowe i supersunięcia z przeciwciałami Runx2 wykorzystano do określenia specyficznego wiązania do miejsc OSE2. Testy CHIP zostały wykorzystane do zbadania wiązania in vivo Runx2 z promotorem Nell-1 in vivo. Plazmid ekspresyjny Runx2 został transfekowany do dzikiego typu i komórek Runx2(-/-) kalwarii. Poziomy ekspresji Nell-1, osteokalcyny i Runx2 mierzono za pomocą RT-PCR. WYNIKI: Dodanie Runx2 w sposób zależny od dawki zwiększyło aktywność lucyferazy w promotorze ludzkiej lucyferazy promotora NELL-1 p2213. Skrócony konstrukt p325 NELL-1 wykazywał znacznie niższy podstawowy poziom aktywności. Ekstrakt jądrowy z komórek Saos2 tworzył kompleksy z sondami miejsca A, B i C i był supershiftowany z przeciwciałem Runx2. Mutacja miejsc A, B i C znacząco obniżyła podstawową aktywność promotora. aktywność promotora. Ponadto mutacja miejsc B i C miała stępioną odpowiedź na Runx2, podczas gdy mutacja na Runx2, podczas gdy mutacja miejsca A miała mniejszy wpływ. Runx2 wiązał się do promotora NELL-1 in vivo. Transfekcja Runx2 w szczurzych osteoblastach zwiększała ekspresję Nell-1 i Ocn, a w komórkach kalwarialnych pozbawionych Runx2, zarówno ekspresja Nell-1, jak i Ocn zostały uratowane. WNIOSKI: Runx2 bezpośrednio wiąże się z elementami OSE2 i transaktywuje ludzki promotor NELL-1. ludzki promotor NELL-1. Wyniki te sugerują, że Nell-1 jest prawdopodobnie dalszym celem Runx2. Odkrycia te mogą również poszerzyć nasze zrozumienie mechanizmów molekularnych regulujących patogenezę kraniosynostozy. --- Niedawno zidentyfikowano substytucję proliny 250 przez argininę w genie receptora czynnika wzrostu fibroblastów 3 (FGFR3). receptora czynnika wzrostu fibroblastów 3 (FGFR3) u pacjentów z kraniosynostozą i definiuje nowy zespół na podłożu molekularnym. kraniosynostozą i definiuje nowy zespół na podstawie molekularnej. Opisujemy przypadek 1-miesięczną kobietę z obustronną kraniosynostozą koronalną, która miała mutację P250R w genie FGFR3 wykrytą przez sekwencjonowanie DNA. Miała brachycefalię, skroniową, wysokie i płaskie czoło, hiperteloryzm, łagodną proptozę, nisko osadzone uszy i brak nieprawidłowości uszy i brak nieprawidłowości cyfrowych. Przeszła zabieg chirurgiczny w wieku 7 miesięcy. jej problemy kosmetyczne uległy poprawie. Jej rozwój był prawidłowy do 13 miesiąca życia. wieku. Analiza DNA jej rodziców wykazała, że jej ojciec miał tę samą mutację. mutację. Fenotypy mutacji P250R w zespole FGFR3 są zmienne nawet w tej samej rodzinie. zmienne nawet w obrębie tej samej rodziny, ale główne charakterystyczne cechy kliniczne są następujące 1) boczna lub obustronna kraniosynostoza wieńcowa, 2) łagodne anomalie dłoni i stóp oraz 3) anomalie stóp. anomalie dłoni i stóp oraz 3) głuchota czuciowa. W zespole FGFR3 rozpoznanie mutacji mutacji P250R za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) jest bardzo łatwa i ważna dla wczesnej diagnozy i poradnictwa genetycznego. --- Przedstawiamy przypadek 6-miesięcznego chłopca z kraniosynostozą, rzekomą niedoczynnością przytarczyc typu 1a (PHP1A) i mutacją genu GNAS. typu 1a (PHP1A) i mutacją genu GNAS. Chłopiec miał synostozę kości czołowej, czołowych i strzałkowych, brachycefalię i wodogłowie. Miał również wrodzoną niedoczynność tarczycy, okrągłą twarz, pełne policzki, krótkość kończyn, łagodne opóźnienie opóźnienie rozwoju i hipotonię mięśniową. Z powodu postępującej wodogłowie, synostoza została skorygowana chirurgicznie, ale dekompensacja krążenia krążenia doprowadziła do rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego i zawałów mózgu. mózgu. Nasz pacjent zmarł 8 dni później. Pośmiertne badania molekularne GNAS, genu białka wiążącego nukleotydy guaninowe, polipeptydu stymulującego alfa aktywności (gen dla PHP1A), zidentyfikowano de novo heterozygotyczną delecję 3 bp w ramce, przewidującą delecję przewidując delecję reszty asparaginy w pozycji 377 (deltaN377). (deltaN377). Jest to drugie doniesienie o tej mutacji. Wyniki badań molekularnych molekularnych genów kraniosynostozy (FGFR2, FGFR3) oraz licznych wariantów genetycznych genetycznych predysponujących do zaburzeń krwawienia były prawidłowe. Zastanawiamy się, czy kraniosynostoza i zaburzenia krwawienia wywołane urazem mogą być przejawami PHP1A, czy też nasz pacjent miał dwa lub trzy różne wrodzone zaburzenia. --- Kraniosynostoza to wrodzone zaburzenie rozwojowe polegające na przedwczesnym zespoleniu szwów czaszkowych. fuzji szwów czaszkowych, co skutkuje nieprawidłowym kształtem czaszki. Znaczący postęp w zrozumieniu molekularnych podstaw tego fenotypu został został osiągnięty w przypadku niewielkiej liczby syndromicznych form kraniosynostozy. Niemniej jednak, w większości z około 100 zespołów kraniosynostozy oraz w w kraniosynostozie niesyndromicznej defekty genów i patomechanizmy są nieznane. są nieznane. W niniejszym artykule opisano przypadek niemowlęcia płci męskiej, u którego po urodzeniu stwierdzono brachycefalią, proptozą, hipoplazją środkowej części twarzy i nisko osadzonymi uszami. Trójwymiarowa trójwymiarowa tomografia komputerowa czaszki wykazała fuzję szwów lambdoidalnych i dystalnej części szwu strzałkowego z rozszczepionym ciemiączkiem przednim. Mutacje w genach FGFR2 i FGFR3 zostały wykluczone. Standardowa analiza chromosomów ujawniła zrównoważoną translokację de novo t(9;11)(q33;p15). Punkt na chromosomie 11p15 zaburza gen SOX6, o którym wiadomo, że jest zaangażowany w procesy wzrostu i różnicowania szkieletu. Badanie przesiewowe mutacji SOX6 kolejnych 104 pacjentów z kraniosynostozą ujawniło jedną mutację missense prowadzącą do do wymiany wysoce konserwatywnego aminokwasu (p.D68N) u jednego pacjenta i jego rzekomo zdrowej matki. jego podobno zdrowej matki. Punkt przerwania na chromosomie 9 znajduje się w regionie bez regionie bez żadnych znanych lub przewidywanych genów, ale, co ciekawe, zakłóca łaty ewolucyjnie wysoce konserwowanych sekwencji niegenowych i może w ten sposób prowadzić do do dysregulacji genów flankujących na chromosomie 9 lub 11 zaangażowanych w rozwój sklepienia czaszki. rozwój sklepienia czaszki. Niniejszy przypadek jest jednym z bardzo rzadkich doniesień o pozornie zrównoważonej translokacji u pacjenta z syndromiczną kraniosynostozą i ujawnia nowe geny kandydujące dla kraniosynostoz i tworzenia szwów czaszkowych. --- Mutacje w receptorach czynnika wzrostu fibroblastów 1, 2 i 3 (FGFR1, -2 i -3) i TWIST zostały zidentyfikowane w kilku syndromicznych formach kraniosynostozy. kraniosynostozy. Pozostaje jednak znaczna liczba pacjentów z kraniosynostozą niesyndromiczną, u których nie można zidentyfikować przyczyny genetycznej. My opisujemy nową heterozygotyczną mutację FGFR2 (943G --> T, kodującą substytucję aminokwasową Ala315S2 --> T). Ala315Ser) u dziewczynki z niesyndromiczną unicoronalną kraniosynostozą. kraniosynostozą. Mutacja jest również obecna u jej matki i dziadka ze strony matki. dziadka, którzy mają łagodną asymetrię twarzy, ale nie mają kraniosynostozy. Żadna z tych osób nie ma wyglądu Crouzonoid typowo związanego z mutacjami FGFR2. z mutacjami FGFR2. Jednak wywiad położniczy ujawnił, że probantka był w uporczywym położeniu miednicowym i został urodzony przez cesarskie cięcie. cesarskie cięcie, w którym to czasie widoczny był ucisk czaszki. Proponujemy, aby że ta konkretna mutacja FGFR2 nadaje jedynie predyspozycję do kraniosynostozy i że dodatkowy uraz środowiskowy (w tym przypadku ograniczenie głowy płodu związany z pozycją zamka) jest niezbędny do wystąpienia kraniosynostozy. Do naszej wiedzy, jest to pierwsze doniesienie o interakcji między słabo patogenną mutacją i ograniczeniem wewnątrzmacicznym, prowadzącym do kraniosynostozy. --- Rodzinna kraniosynostoza spowodowana mutacją Pro250Arg w genie receptora 3 czynnika wzrostu fibroblastów receptora czynnika wzrostu fibroblastów 3. --- Niedawno opisano unikalną mutację punktową Pro250Arg w receptorze czynnika wzrostu fibroblastów 3 (FGFR3) u 61 osób z kraniosynostozą koronalną z 20 niespokrewnionych rodzin [Muenke et al. niespokrewnionych rodzin [Muenke et al. (1997): Am J Hum Genet 60:555-564]. Odkrycie tej odkrycie tej pozornie powszechnej mutacji doprowadziło do zdefiniowania rozpoznawalnego zespołu, poprzez analizę subtelnych wyników klinicznych w rodzinach w rodzinach, w których wcześniej uważano, że występuje wiele innych zespołów kraniosynostozy. zespoły kraniosynostozy. Poprzednie diagnozy w niektórych z tych rodzin obejmowały Jackson-Weiss, Saethre-Chotzen i Pfeiffer, a także kraniosynostozę typu Adelaide i brachycefalię. kraniosynostoza typu Adelaide i zespół brachydaktylia-kraniosynostoza [Adès et al. (1994): Am J Med Genet 51:121-130; von Gernet et al. (1996): Am J Med Genet 63:177-184; Reardon et al. (1997): J Med Genet 34:632-636; Bellus et al. (1996): Nat Genet 14:174-176; Hollaway et al. (1995): Hum Mol Genet 4:681-683; Glass et al. (1994): Clin Dysmorphol 3:215-223]. Wydaje się, że istnieje potrzeba dalszego określenia fenotypu związanego z tą powszechną mutacją w FGFR3. My porównujemy charakterystykę kliniczną wcześniej opisanych przypadków tej unikalnej mutacji mutacji Pro250Arg z tymi z dwóch dodatkowych rodzin i sugerujemy, że ten zespół zespół z unikalną podstawą mutacyjną należy nazwać kraniosynostozą koronalną z brachydaktylią i koalicją nadgarstkowo-strzałkową spowodowaną mutacją Pro250Arg w genie FGFR3, aby podkreślić charakterystyczne wyniki, które mogą być obecne nawet w przypadku kraniosynostozy. --- Unikalna mutacja punktowa Pro250Arg w receptorze czynnika wzrostu fibroblastów 3 (FGFR3) została początkowo opisana przez Bellusa i wsp. [1996: Nat Genet 14:174-176], a fenotyp następnie przez Muenke i wsp. [1997: Am J Hum Genet 60:555-564], Reardon i wsp. [1997: J Med Genet 34:632-636] oraz Graham i wsp. [1998: Am J Med Genet 77:322-329]. Autorzy ci podkreślili plejotropowy charakter tej formy kraniosynostozy koronalnej, w tym brachydaktylii z koalicjami nadgarstka i/lub stępu, z innymi anomaliami. z innymi anomaliami występującymi z mniejszą częstotliwością. Przedstawiamy przypadek rodziny z autosomalną dominującą synostozą wieńcową, anomaliami segmentacji i fuzji kręgów i żeber oraz kręgów i żeber oraz ramieniem Sprengela z powodu mutacji Pro250Arg. Opisujemy również również pojedynczy przypadek z identycznym fenotypem bez mutacji.
Które ludzkie geny są częściej związane z kraniosynostozą?
Geny, które są najczęściej powiązane z kraniosynostozami, należą do rodziny receptorów czynnika wzrostu fibroblastów FGFR3 oraz w mniejszym stopniu FGFR1 i FGFR2. Niektóre warianty choroby są związane z triplikacją genu MSX2 i mutacjami w NELL-1. NELL-1 jest regulowany przez RUNX2, który jest również powiązany z przypadkami kraniosynostozy. Inne geny odgrywające rolę w rozwoju choroby to RECQL4, TWIST, SOX6 i GNAS.