Dysfunkcja telomerów jest związana z niestabilnością genomu i przedwczesnym starzeniem się. Uważa się, że białka sirtuinowe w telomerach promują długość życia u drożdży i ssaków. Jednakże, replikacyjna długość życia pączkujących drożdży Saccharomyces cerevisiae skraca się po delecji Rif1, białka, które ogranicza rekrutację sirtuiny deacetylazy histonowej Sir2 do telomerów. Tutaj pokazujemy, że Rif1 utrzymuje replikacyjną długość życia poprzez ostateczną stabilizację innej związanej z wiekiem domenę chromosomalną zawierającą powtórzenia rybosomalnego DNA (rDNA). Delecja Rif1 zwiększa lokalizację Sir2 do telomerów i loci typu cichego kojarzenia, podczas gdy uwalniając pulę deacetylazy histonowej z międzygenowego odstępu 1 (IGS1) rDNA. Towarzyszy temu zakłócenie cichego montażu chromatyny IGS1 i wzrost nieprawidłowej rekombinacji w obrębie powtórzeń rDNA. Wady długości życia związane z delecją Rif1 są zniesione, jeśli powtórzenia rDNA są na siłę stabilizowane poprzez delecję białka blokującego replikację Fob1. Ponadto, nadekspresja Sir2 nadekspresja zapobiega delecji Rif1 przed zakłóceniem Sir2 w IGS1 i skróceniu długości życia. Co więcej, poddanie komórek pozbawionych Rif1 ograniczeniom kalorycznym ograniczenie zwiększa deacetylację histonów IGS1 i długość życia, jednocześnie odkrywając nowe interakcje genetyczne między RIF1 i SIR2. Nasze dane wskazują, że Rif1 utrzymuje podtrzymujące życie poziomy Sir2 w rDNA, zapobiegając nadmiernej rekrutacji deacetylazy histonowej do telomerycznych i cichych loci typu godowego. Ponieważ deacetylazy histonowe sirtuin, takie jak Sir2 lub SIRT6 u ssaków, działają w wielu loci związanych z wiekiem, proponujemy, aby czynniki ograniczające lokalizację sirtuin do pewnych loci związanych z wiekiem mogą promować podtrzymujące życie role tych sirtuin w innych miejscach genomu. --- Drożdżowe białko Sir2 pośredniczy w wyciszaniu chromatyny poprzez wewnętrzną zależną od NAD aktywność deacetylazy histonowej. Sir2 jest konserwatywnym białkiem i zostało niedawno wykazano, że reguluje wydłużenie życia zarówno u pączkujących drożdży, jak i robaków. Tutaj pokazujemy, że SIRT1, ludzki homolog Sir2, jest rekrutowany do białaczki promielocytowej. białko białaczki promielocytowej (PML) ciał jądrowych komórek ssaków po nadekspresji PML lub onkogennego Ras (Ha-rasV12). SIRT1 wiąże i deacetyluje p53, składnik ciał jądrowych PML, i może tłumić transaktywację, w której pośredniczy p53. Co więcej, pokazujemy, że SIRT1 i p53 kolokalizują się w ciałach jądrowych po regulacji PML. W przypadku nadekspresji w pierwotnych mysich fibroblastach fibroblastach zarodkowych myszy (MEF), SIRT1 antagonizuje indukowaną przez PML acetylację p53 i ratuje przedwczesne starzenie komórkowe, w którym pośredniczy PML. Podsumowując, nasze dane ustanawiają deacetylazę SIRT1 jako nowy negatywny regulator funkcji p53 zdolny do modulowania starzenia się komórek. --- Nadekspresja sirtuin (deacetylaz białkowych zależnych od NAD(+)) została zwiększają długość życia u pączkujących drożdży (Saccharomyces cerevisiae), Caenorhabditis elegans i Drosophila melanogaster, Caenorhabditis elegans i Drosophila melanogaster. Badania wpływu na starzenie się są podatne na zakłócające efekty tła genetycznego. Tutaj ponownie przeanalizowaliśmy zgłoszony wpływ nadekspresji sirtuiny na starzenie się i stwierdzono, że standaryzacja tła genetycznego i zastosowanie odpowiednich kontroli zniosła widoczne efekty zarówno u C. elegans, jak i Drosophila. U C. elegans, outcrossing linii z nadekspresją sir-2.1 na wysokim poziomie zniósł wzrost długowieczności, ale nie zniosło nadekspresji sir-2.1. Zamiast tego, długowieczność współwystępowała z mutacją drugiego miejsca wpływającą na neurony czuciowe. Krzyżowanie linii z nadekspresją sir-2.1 o niskiej liczbie kopii również zniosło długowieczność. długowieczność. Szczep Drosophila z wszechobecną nadekspresją dSir2 przy użyciu systemu UAS-GAL4 był długowieczny w stosunku do kontroli typu dzikiego, jak wcześniej ale nie był długowieczny w stosunku do odpowiednich kontroli transgenicznych. kontroli, podobnie jak nowa linia z silniejszą nadekspresją dSir2. odkrycia podkreślają znaczenie kontrolowania tła genetycznego i dla mutagennych efektów insercji transgenów w badaniach wpływu genetycznego na długość życia. długość życia. Przedłużający życie wpływ ograniczenia diety na starzenie się u Drosophila jest również zależny od dSir2. Odkryliśmy, że ograniczenie diety ograniczenie diety zwiększało długość życia muchy niezależnie od dSir2. Nasze odkrycia nie wykluczają roli sirtuin. wykluczają roli sirtuin w określaniu długości życia metazoan, ale nie podają w wątpliwość solidność wcześniej zgłaszanych efektów sirtuin na długość życia u C. elegans i Drosophila.
Czy stwierdzono, że nadekspresja sirtuin zwiększa długość życia pączkujących drożdży (Saccharomyces cerevisiae)?
Nadekspresja sirtuin (deacetylaz białkowych zależnych od NAD(+)) zwiększa długość życia pączkujących drożdży (Saccharomyces cerevisiae).