Autorzy przedstawiają 21-letnią kobietę, która otrzymywała rapamycynę przez 5 miesięcy z powodu obustronnych miesięcy z powodu obustronnych subependymalnych gwiaździaków olbrzymiokomórkowych. Pacjentka została rozpoczęto od dawki 0,2 mg/kg/dobę. Poziomy były utrzymywane między 11 a 13 ng/ml. Rezonans magnetyczny mózgu 2(1/2) miesiące po rozpoczęciu leczenia rapamycyną rapamycyny wykazało zmniejszenie wielkości obu gwiaździaków (11 do 7,5 mm po prawej stronie i 8 do 5 mm po prawej stronie). po prawej stronie i 8 do 5 mm po lewej stronie). Konieczne są dalsze badania z przedłużoną obserwacji, aby potwierdzić te wyniki, określić długość niezbędnego leczenia leczenia i oceny ryzyka nawrotu po odstawieniu rapamycyny. --- WPROWADZENIE: Lepsze zrozumienie nieprawidłowo aktywnych szlaków molekularnych w nowotworach nowotworach daje możliwość opracowania bardziej specyficznych i mniej toksycznych terapii. Nieprawidłowa sygnalizacja kompleksu ssaczego celu rapamycyny (mTOR) i defekty w TSC1 i TSC2 są związane z rozwojem guzów podścieliskowych. TSC1 i TSC2 zostały powiązane z rozwojem podległych olbrzymich komórek (SEGA) u pacjentów ze stwardnieniem guzowatym (TSC). Ostatnio inhibitory mTOR, takie jak ewerolimus, wykazały zachęcające korzyści dla pacjentów z SEGA. pacjentów z SEGA. OBSZARY OBJĘTE: Autorzy omawiają molekularny szlak genetyczny związany z TSC, w szczególności rolę dwóch białek, których funkcjonalny brak jest odpowiedzialny za większość guzów SEGA występujących u pacjentów z TSC. Autorzy analizują również uzasadnienie dla środków celowanych przeciwko temu szlakowi terapeutycznie i opisują dowody kliniczne leżące u podstaw zatwierdzenia przez FDA ewerolimusu dla pacjentów z nieoperacyjnymi SEGA. OPINIA EKSPERTA: Ewerolimus (Afinitor) selektywnie celuje w defekt molekularny SEGA u pacjentów z TSC. SEGA u pacjentów z TSC. Chociaż operacja jest skuteczna, większość SEGA nawraca. Środek który hamuje leżącą u podstaw nieprawidłowość molekularną, stanowi szczególnie szczególnie atrakcyjną opcję terapeutyczną dla pacjentów z nieoperacyjnymi lub nawracającymi guzami. Trwają również badania nad oceną ewerolimusu w leczeniu innych następstw TSC i innych glejaków. TSC i innych glejaków. Wreszcie, dodatkowe badania mające na celu lepsze zrozumienie nieprawidłowych szlaków sygnalizacji komórkowej mogą doprowadzić do opracowania skuteczniejszych środków terapeutycznych. --- Ewerolimus (RAD001), inhibitor mTOR, był początkowo stosowany jako lek immunosupresyjny u pacjentów po przeszczepach narządów; jednak ma on również znaczące właściwości przeciwnowotworowe. właściwości przeciwnowotworowe. U pacjentów z subzależnymi gwiaździakami olbrzymiokomórkowymi (SEGA) związanymi z kompleksem stwardnienia guzowatego, którzy nie są kandydatami do operację, ewerolimus w postaci pojedynczego leku wykazał zdolność do znacznego zmniejszenia objętości SEGA przy dobrej tolerancji. W randomizowanym badaniu fazy III, kontrolowanym placebo, ewerolimus był związany z odsetkiem odpowiedzi SEGA wynoszącym 35% w porównaniu z 0% w grupie placebo. Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi w klinicznych były zapalenie jamy ustnej/owrzodzenie jamy ustnej i infekcje górnych dróg oddechowych. infekcje górnych dróg oddechowych, a większość zdarzeń niepożądanych była stopnia 1 lub 2; zdarzenia stopnia 4 były rzadkie. --- CELE: Ocena skuteczności i skutków ubocznych doustnych inhibitorów rapamycyny inhibitorów rapamycyny (mTOR) u dzieci i młodzieży ze stwardnieniem guzowatym stwardnieniem guzowatym (TSC) i nieuleczalną padaczką lub subependymal giant cell gwiaździaka olbrzymiokomórkowego (SEGA). PROJEKT BADANIA: Jednoośrodkowa seria 13 dzieci i nastolatków z TSC, którzy otrzymywali sirolimus lub ewerolimus (inhibitory mTOR). Odpowiedź przeciwdrgawkową oceniano u 7 pacjentów z TSC i opornymi na leczenie drgawkami. Sześciu pacjentów z SEGA było leczonych sirolimusem lub ewerolimusem w ramach leczenia niechirurgicznego. leczenia. Objętości SEGA oceniano wzdłużnie za pomocą rezonansu magnetycznego 1,5-T. rezonansu magnetycznego. WYNIKI: W grupie z napadami nieuleczalnymi (7 pacjentów) u 1 pacjenta stwierdzono >90% redukcję redukcję, 4 miało 50%-90% redukcję, a 2 miało <50% redukcję. Trzech pacjentów zgłosiło subiektywną poprawę w uczeniu się. Po 12 miesiącach leczenia odnotowano statystycznie istotne zmniejszenie objętości SEGA u 4 pacjentów, którzy otrzymujących inhibitory mTOR (P < .04). Średnia objętość SEGA po 6 miesiącach leczenia wynosiła 2,18 cm(3), co stanowi 33% zmniejszenie średniej objętości wyjściowej wynoszącej 3,26 cm(3). wyjściowej wynoszącej 3,26 cm(3). Inhibitory mTOR były dobrze tolerowane. Działania niepożądane obejmują dyslipidemię (3 z 13), zapalenie dziąseł (1 z 13), anoreksję (1 z 13) i łagodne działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego. łagodne działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego (1 z 13). WNIOSEK: Ta seria przypadków sugeruje, że inhibitory mTOR mogą poprawić napady drgawkowe u osób z TSC i padaczką oporną na leczenie. Są one również skutecznym leczeniem w zmniejszaniu objętości SEGA u pacjentów z TSC niepoddających się zabiegowi chirurgicznemu z akceptowalnym profilem skutków ubocznych. --- TŁO: Resekcja neurochirurgiczna jest standardowym sposobem leczenia subependymalnych gwiaździaków olbrzymiokomórkowych u pacjentów ze stwardnieniem guzowatym. Alternatywą alternatywą może być zastosowanie ewerolimusu, który hamuje cel rapamycyny u ssaków. rapamycynę, białko regulowane przez produkty genów zaangażowanych w zespół stwardnienia guzowatego. stwardnienia guzowatego. METODY: Pacjenci w wieku 3 lat lub starsi z seryjnym wzrostem subependymalnych gwiaździaków olbrzymiokomórkowych kwalifikowali się do tego otwartego badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była zmiana objętości subzależnych gwiaździaków olbrzymiokomórkowych między wartością wyjściową a 6 miesiącami. Ewerolimus podawano doustnie w dawce 3,0 mg na metr kwadratowy powierzchni ciała, aby osiągnąć stężenie minimalne stężenie od 5 do 15 ng na mililitr. WYNIKI: Do badania włączono 28 pacjentów. Terapia ewerolimusem była związana z klinicznie znaczącym zmniejszeniem objętości pierwotnego subependymalnego gwiaździaka olbrzymiokomórkowego gwiaździaka olbrzymiokomórkowego, jak oceniono w niezależnym przeglądzie centralnym (P<0,001 dla wartości wyjściowej vs. 6 miesięcy), ze zmniejszeniem o co najmniej 30% u 21 pacjentów (75%) i o co najmniej 50% u 9 pacjentów (32%). 50% u 9 pacjentów (32%). Wyraźne redukcje zaobserwowano w ciągu 3 miesięcy i były one trwałe. Nie zaobserwowano nowych zmian, pogorszenia wodogłowia, dowodów na zwiększonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego, konieczności resekcji chirurgicznej lub innej leczenia subzależnego gwiaździaka olbrzymiokomórkowego. Spośród 16 pacjentów, u których u których dostępne były dane z 24-godzinnej wideoelektroencefalografii, częstość napadów dla w 6-miesięcznym okresie badania (w porównaniu z poprzednim 6-miesięcznym okresem) zmniejszyła się u 9, nie nie zmieniła się u 6 i wzrosła u 1 (mediana zmiany, -1 napad; P=0,02). Średnia (±SD) średni (±SD) wynik w zwalidowanym kwestionariuszu Quality-of-Life in Childhood Epilepsy (w którym wyniki mogą wynosić od 0 do 100, przy czym wyższe wyniki wskazujące na lepszą jakość życia) uległa poprawie po 3 miesiącach (63,4±12,4) i 6 miesiącach (62,1±14,4). miesiącach (62,1±14,2) w stosunku do wyniku wyjściowego (57,8±14,0). Pojedyncze przypadki zapalenia zatok związane z leczeniem zapalenie zatok, zapalenie płuc, wirusowe zapalenie oskrzeli, infekcja zęba, zapalenie jamy ustnej i leukopenię. WNIOSKI: Terapia ewerolimusem wiązała się ze znacznym zmniejszeniem objętości objętości subzależnych gwiaździaków olbrzymiokomórkowych i częstości napadów drgawkowych i może być potencjalną alternatywą dla resekcji neurochirurgicznej w niektórych przypadkach, chociaż potrzebne są długoterminowe badania. (Finansowane przez Novartis; numer ClinicalTrials.gov, NCT00411619.). --- TŁO: Ewerolimus, podawany doustnie analog rapamycyny, hamuje cel rapamycyny u ssaków (mTOR). ssaczego celu rapamycyny (mTOR), wysoce konserwatywnej wewnątrzkomórkowej kinaza serynowo-treoninowa, która jest centralnym węzłem w sieci szlaków sygnałowych szlaków sygnałowych kontrolujących metabolizm komórkowy, wzrost, przeżycie, proliferację, angiogenezę i funkcje odpornościowe. Ewerolimus wykazał znaczne kliniczne w randomizowanych, kontrolowanych badaniach fazy III, które doprowadziły do zatwierdzenia do leczenia zaawansowanego raka nerkowokomórkowego, zaawansowanych guzów neuroendokrynnych pochodzenia trzustkowego, naczyniakomięśniakotłuszczaka nerki i subependymalny gwiaździak olbrzymiokomórkowy związany z kompleksem stwardnienia guzowatego, jak również zaawansowany rak receptora hormonalnego (HR(+)) i ludzki receptor naskórkowego czynnika wzrostu receptora naskórkowego czynnika wzrostu-2-ujemnego zaawansowanego raka piersi. MATERIAŁY I METODY: Omawiamy klinicznie istotne zdarzenia niepożądane związane z ewerolimusem z badań fazy III, w tym zapalenie jamy ustnej, niezakaźne zapalenie zapalenie płuc, wysypkę, wybrane nieprawidłowości metaboliczne i infekcje, ze szczególnym uwzględnieniem na odpowiednim postępowaniu klinicznym w przypadku tych zdarzeń i szczególnych rozważań u pacjentek z rakiem piersi. WYNIKI: Większość zdarzeń niepożądanych występujących podczas terapii ewerolimusem ma nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. Profil bezpieczeństwa i protokoły zarządzania toksycznością są dobrze ustalone. toksyczności są dobrze ugruntowane. Profil zdarzeń niepożądanych obserwowanych z ewerolimusem i terapią hormonalną w raku piersi jest (zgodnie z oczekiwaniami) różni się od profilu samej terapii hormonalnej, ale jest podobny do tego obserwowanego z ewerolimusem w innych guzach litych. Informacje uzyskane na podstawie doświadczeń innych nowotworach na temat szybkiej diagnozy i leczenia w celu optymalizacji ekspozycji na lek, wyniki leczenia i jakość życia pacjentów mają również zastosowanie do populacji pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi. z zaawansowanym rakiem piersi. WNIOSKI: Podobnie jak w przypadku wszystkich leków podawanych doustnie, edukacja zarówno lekarzy zarówno lekarzy, jak i pacjentów w zakresie zarządzania zdarzeniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących ewerolimus ma kluczowe znaczenie dla osiągnięcia optymalnej ekspozycji i korzyści klinicznych. korzyści klinicznych. Aktywne monitorowanie w celu wczesnej identyfikacji zdarzeń niepożądanych związanych z ewerolimusem z ewerolimusem w połączeniu z agresywną i odpowiednią interwencją powinno prowadzić do zmniejszenia nasilenia i czasu trwania zdarzenia. --- TŁO: Zgłaszano, że gwiaździaki olbrzymiokomórkowe mózgu (SEGA) u pacjentów ze stwardnieniem guzowatym reagują na ewerolimus. stwardnieniem guzowatym reagują na ewerolimus. METODY: U 15-letniego pacjenta z nieuleczalnymi napadami i wieloma SEGA mózgu rozwinęło się wzmocnienie opon mózgowo-rdzeniowych i liczne przerzuty, histologicznie potwierdzone SEGA rdzenia kręgowego. Otrzymywał codziennie ewerolimus w dawce 3 mg/m przez 6 tygodni, którą następnie zwiększono do 6 mg/m. WYNIKI: Obraz rezonansu magnetycznego mózgu i rdzenia kręgowego wykazał znaczące zmniejszenie rozmiaru SEGA po 6 tygodniach leczenia. Pacjent pozostał wolny od progresji przez 24 miesiące. Dodatkowe korzyści obejmowały: doskonałą kontrolę napadów, zmniejszenie rozmiaru mięśniaków prążkowanokomórkowych serca oraz poprawa jakości życia. WNIOSKI: Opisujemy rzadki przypadek przerzutowego SEGA, który był skutecznie leczony ewerolimusem. skutecznie leczony ewerolimusem. --- TŁO: Zespół stwardnienia guzowatego (TSC) charakteryzuje się łagodnymi guzami w wielu narządach, w tym w mózgu, nerkach, skórze, płucach i sercu. w wielu narządach, w tym w mózgu, nerkach, skórze, płucach i sercu. Naszym celem była ocena ewerolimusu, inhibitora mTOR, w leczeniu naczyniakomięśniakotłuszczaka u pacjentów z TSC. angiomyolipoma u pacjentów z gwiaździakiem olbrzymiokomórkowym (SEGA) związanym z TSC. związanego z TSC. METODY: Badanie ewerolimusu w badaniu Tuberous Sclerosis Complex-1 (NCT00789828), prospektywne, podwójnie zaślepione, randomizowane, kontrolowane placebo, Badanie fazy 3, badało ewerolimus w leczeniu SEGA związanego z TSC. Pacjenci z seryjnym wzrostem SEGA od skanów sprzed linii podstawowej do skanów z linii podstawowej byli losowo przydzieleni (2:1) do otrzymywania 4,5 mg/m(2)/dzień ewerolimusu (docelowe stężenie we krwi we krwi: 5-15 ng/ml; n = 78) lub placebo (n = 39). Wskaźniki odpowiedzi na leczenie angiomyolipoma analizowano u pacjentów (n = 44) z docelowymi wyjściowymi zmianami angiomyolipoma (≥1 angiomyolipoma; najdłuższa średnica ≥1,0 cm). Wskaźnik odpowiedzi angiomyolipoma, zdefiniowany jako odsetek pacjentów z potwierdzoną odpowiedzią angiomyolipoma, oceniano za pomocą badania przesiewowego TK lub MRI nerek na początku badania, po 12, 24 i 48 tygodniach oraz corocznie. WYNIKI: Wskaźniki odpowiedzi angiomyolipoma wynosiły 53,3% (16/30) i 0% (0/14) dla pacjentów leczonych ewerolimusem i placebo. Angiomyolipoma ≥50% w sumie objętości wszystkich zmian docelowych zaobserwowano tylko u pacjentów leczonych pacjentów leczonych ewerolimusem (56,5, 78,3 i 80,0%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (0% w każdym punkcie czasowym) odpowiednio w 12, 24 i 48 tygodniu. Większy odsetek pacjentów leczonych ewerolimusem miał redukcję angiomyolipoma ≥30% w tych samych punktach czasowych tych samych punktach czasowych (82,6, 100 i 100% w porównaniu z 8,3, 18,2 i 16,7% dla ewerolimusu w porównaniu z placebo). WNIOSKI: Ewerolimus wykazał skuteczność w zmniejszaniu objętości zmian angiomyolipoma u pacjentów z SEGA związanym z TSC. Badanie jest zarejestrowane na stronie ClinicalTrials.gov, numer NCT00789828; http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00789828?term=EXIST-1&rank=1. --- Zespół stwardnienia guzowatego (TSC) jest autosomalnym dominującym zaburzeniem genetycznym spowodowaną mutacjami inaktywującymi w genach TSC1 lub TSC2. Charakteryzuje się charakteryzuje się rozwojem wielu łagodnych guzów w kilku narządach w całym organizmie. Zmiany występują w mózgu, nerkach, sercu, wątrobie, płucach i skórze, i skórze, powodując drgawki i epilepsję, upośledzenie umysłowe, autyzm oraz uszkodzenie nerek i płuc. zaburzenia czynności nerek i płuc, a także inne powikłania. Wyjaśnienie szlaków molekularnych i czynników etiologicznych odpowiedzialnych za TSC doprowadziło do zmiany paradygmatu w zarządzaniu i leczeniu tej choroby. choroby. Mutacje TSC1 lub TSC2 prowadzą do konstytutywnej regulacji w górę ssaków szlaku rapamycyny, który wpływa na wiele procesów komórkowych zaangażowanych we wzrost guza. Poprzez celowanie w ssaczą docelową rapamycynę za pomocą ewerolimus, doustnie aktywną pochodną rapamycyny, klinicznie znaczące i statystycznie istotne zmniejszenie obciążenia nowotworem osiągnięto w przypadku mózgu (subependymalny gwiaździak olbrzymiokomórkowy) i objawów nerkowych (angiomyolipoma) (angiomyolipoma) związanych z TSC. Niniejszy przegląd zawiera przegląd TSC, ewerolimusu i badań klinicznych, które doprowadziły do jego zatwierdzenia do leczenia związanego z TSC gwiaździaka olbrzymiokomórkowego podnamiotowego i naczyniakomięśniakotłuszczaka nerki. --- Przedstawiamy przypadek 13,5-letniej dziewczynki ze stwardnieniem guzowatym (TSC) która była leczona ewerolimusem z powodu gwiaździaka olbrzymiokomórkowego i obustronnego angiomyolipoma. Cierpiała na oporną na leczenie farmakologiczne padaczkę częściową z napadami tonicznymi i toniczno-klonicznymi. Leczenie karbamazepiną i karbamazepiną i sulthiame prowadziło do stabilnej sytuacji przez ponad 2,5 roku. Konieczne było zwiększenie dawki ewerolimusu musiała zostać zwiększona i po 12 dniach wystąpił oporny na leczenie stan padaczkowy. 12 dni. Wobec braku innej możliwej przyczyny uważamy, że stan padaczkowy stan padaczkowy został sprowokowany przez ewerolimus. Dotychczas opisano tylko kilka przypadków napadów padaczkowych przez ewerolimus. Znaczenie kliniczne możliwych negatywnych skutków u pacjentów z padaczką pozostaje niejasne. Podobne obserwacje obserwacje powinny być dokumentowane i zgłaszane. --- TŁO: Zespół stwardnienia guzowatego jest zaburzeniem genetycznym prowadzącym do konstytutywnej aktywacji ssaczego celu rapamycyny (mTOR) i wzrostu łagodnych guzów w kilku narządach. W mózgu wzrost subependymalnych gwiaździaków olbrzymiokomórkowych może powodować objawy zagrażające życiu - np. wodogłowie, wymagające operacji. W otwartym badaniu fazy 1/2, inhibitor mTOR ewerolimus znacznie i istotnie zmniejszył objętość subependymalnych gwiaździaków olbrzymiokomórkowych. gwiaździaków olbrzymiokomórkowych. Oceniliśmy skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ewerolimusu u pacjentów z subzależnymi gwiaździakami olbrzymiokomórkowymi związanymi z zespołem stwardnienia guzowatego. stwardnieniem guzowatym. METODY: W tym podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu fazy 3, pacjenci (w wieku 0-65 lat) w 24 ośrodkach w Australii, Belgii, Kanadzie, Niemczech, Wielkiej Brytanii, Włoszech, Włoszech, Belgii, Kanadzie, Niemczech, Wielkiej Brytanii, Włoszech, Holandii, Polsce, Federacji Rosyjskiej i USA, za pomocą interaktywnego internetowego systemu odpowiedzi, w stosunku 2:1 do doustnego ewerolimusu 4-5 mg/m(2) dziennie (miareczkowanego do osiągnięcia stężenia minimalnego we krwi 5-15 ng/ml) lub placebo. Kwalifikujący się pacjenci mieli ustaloną diagnozę stwardnienia guzowatego stwardnienia guzowatego i co najmniej jedną zmianę o średnicy 1 cm lub większej, i albo seryjny wzrost subependymalnego gwiaździaka olbrzymiokomórkowego, nową zmianę o średnicy 1 cm lub większej albo nowe lub pogarszające się wodogłowie. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z potwierdzoną odpowiedzią - tj. zmniejszeniem docelowej zmniejszenie objętości docelowej o 50% lub więcej w stosunku do wartości wyjściowej w gwiaździakach olbrzymiokomórkowych gwiaździaków olbrzymiokomórkowych. Analiza była oparta na zamiarze leczenia. To badanie jest zarejestrowane na stronie ClinicalTrials.gov pod numerem NCT00789828. WYNIKI: 117 pacjentów zostało losowo przydzielonych do ewerolimusu (n=78) lub placebo (n=39). 27 (35%) pacjentów w grupie ewerolimusu miało co najmniej 50% zmniejszenie w porównaniu z żadnym w grupie placebo (różnica 35%, 95% CI). (różnica 35%, 95% CI 15-52; jednostronny dokładny test Cochran-Mantel-Haenszel, p<0-0001). Cochrana-Mantela-Haenszela, p<0-0001). Zdarzenia niepożądane były głównie stopnia 1 lub 2; żaden pacjent pacjentów nie przerwało leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych. Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi były owrzodzenia jamy ustnej (25 [32%] w grupie ewerolimusu w porównaniu z dwoma [5%] w grupie placebo), zapalenie jamy ustnej (24 [31%] vs osiem [21%]), drgawki (18 [23%] vs dziesięć [26%]) i gorączka (17 [22%] vs sześć [15%]). INTERPRETACJA: Wyniki te przemawiają za stosowaniem ewerolimusu w leczeniu subependymalnych gwiaździaków olbrzymiokomórkowych związanych ze stwardnieniem guzowatym. Dodatkowo, ewerolimus może stanowić leczenie modyfikujące chorobę w innych aspektach stwardnienia guzowatego. stwardnienia guzowatego. FINANSOWANIE: Novartis Pharmaceuticals.
Wymień dwa chemioterapeutyki stosowane w leczeniu gwiaździaka olbrzymiokomórkowego subependymalnego
Ewerolimus i rapamycyna to chemioterapeutyki stosowane w leczeniu gwiaździaka olbrzymiokomórkowego subependymalnego.