Zidentyfikowano nową pochodną naftylometyloimidazolu 1 i jej pokrewne związki. zidentyfikowano jako inhibitory 17,20-liazy. Na podstawie zależności struktura-aktywność wokół rusztowania naftalenowego i wyników badania dokowania 1a w modelu homologicznym 17,20-liazy, zidentyfikowano związek 6,7-dihydro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazolowa pochodna (+)-3c została zsyntetyzowana i zidentyfikowana jako silny i wysoce selektywny inhibitor 17,20-liazy. Biologiczna ocena (+) -3c w dawce 1 mg / kg w męskim modelu małpy ujawniła znaczące zmniejszenie stężenia testosteronu i dehydroepiandrosteronu w surowicy. Dlatego (+)-3c (określany jako orteronel [TAK-700]) został wybrany jako kandydat do oceny klinicznej i jest obecnie w fazie III. oceny klinicznej i jest obecnie w fazie III badań klinicznych dla leczenia opornego na kastrację raka prostaty. --- CEL: Przeprowadziliśmy systematyczny przegląd literatury w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa leków drugiego rzutu ukierunkowanych na przerzutowego opornego na kastrację raka gruczołu krokowego (mCRPC), który uległ progresji po zastosowaniu docetakselu. Przeprowadzono również analizę zbiorczą, aby ocenić skuteczność środków ukierunkowanych na oś androgenową poprzez identyczne mechanizmy działania (octan abirateronu, orteronel). MATERIAŁY I METODY: Uwzględniliśmy randomizowane, kontrolowane badania III fazy, do których do których włączono pacjentów z mCRPC z progresją w trakcie lub po leczeniu docetakselem pierwszej linii leczenia docetakselem. Badania zidentyfikowano poprzez przeszukiwanie elektronicznych baz danych. Podstawowym wynikiem przeglądu było przeżycie całkowite. Drugorzędowymi wynikami były radiograficzne przeżycie wolne od progresji radiologicznej (rPFS) i poważne działania niepożądane (stopień 3 lub wyższy). WYNIKI: Dziesięć artykułów spełniło kryteria włączenia do przeglądu. Artykuły te opisywały wyniki pięciu badań klinicznych, do których włączono łącznie 5047 pacjentów. Interwencjami eksperymentalnymi testowanymi w tych badaniach były enzalutamid, ipilimumab, octan abirateronu, orteronel i kabazytaksel. W porównaniu z kohortami kontrolnymi kohortami (leczonymi aktywnym lekiem lub otrzymującymi placebo), osiągnięto znaczące korzyści w zakresie przeżycia wynosiły 4,8 miesiąca dla enzalutamidu (współczynnik ryzyka dla zgonu vs. placebo: 0,63; 95% CI 0,53 do 0,75, P < 0,0001), 4,6 miesiąca dla abirateronu (współczynnik ryzyka zgonu vs. placebo: 0,66; 95% CI 0,58 do 0,75; P < 0,0001) i 2,4 miesiąca dla kabazytakselu (współczynnik ryzyka zgonu vs. mitoksantron-prednizon: 0,70, 95% CI 0,59 do 0,83, p < 0,0001). Analiza zbiorcza inhibitorów syntezy androgenów orteronel i abirateron skutkowała znacząco zwiększone przeżycie całkowite i przeżycie wolne od progresji dla leków antyandrogenowych w porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka zgonu: 0,76, 95% CI 0,67 do 0,87, P < 0,0001; współczynnik ryzyka dla progresji radiograficznej: 0,7, 95% CI 0,63 do 0,77, P < 0.00001). Inhibitory syntezy androgenów powodowały znaczne zwiększenie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych związanych z podwyższonym wydzielaniem mineralokortykoidów, w porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka dla hipokaliemii: 5,75, 95% CI 2,08 do 15,90; P = 0,0008; współczynnik ryzyka dla nadciśnienia: 2,29, 95% CI 1,02 do 5,17; P = 0,05). WNIOSKI: U pacjentów leczonych docetakselem enzalutamid, abirateron-prednizon i kabazytaksel-prednizon mogą poprawić przeżycie całkowite pacjentów, w porównaniu z placebo lub najlepszą opieką w czasie badania (mitoksantron-prednizon). Leki ukierunkowane na oś androgenową (enzalutamid, abirateron, orteronel) znacząco wydłużały rPFS w porównaniu z placebo. Dalsze badania są uzasadnione w celu oceny korzyści z połączenia lub sekwencyjnego podawania tych leków. sekwencyjnego podawania tych leków. Badania na dużą skalę są również w celu oceny wpływu istotnych skutków toksycznych obserwowanych u ograniczonej liczby pacjentów (np. pacjentów (np. drgawki wywołane enzalutamidem, zapalenie trzustki wywołane przez orteronel i inne). zapalenie trzustki i inne). --- Informacje o autorze: (1)Karim Fizazi, Institut Gustave Roussy, University of Paris Sud, Villejuif; Stephane Oudard, Université Paris Descartes, Paryż, Francja; Robert Jones, Institute of Cancer Sciences, University of Glasgow, Glasgow; Johann De Bono, Instytut Badań nad Rakiem, Londyn, Wielka Brytania; Eleni Efstathiou, Uniwersytet Medyczny w Atenach, Ateny; George Fountzilas, Uniwersytet Arystotelesa w Salonikach, Szkoła University of Thessaloniki School of Medicine, Saloniki, Grecja; Fred Saad, University of Montreal Hospital Center, Montreal, Kanada; Ronald de Wit, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, Holandia; Felipe Melo Cruz, ABC Foundation School of Medicine, Santo André; Flavio Carcano, Hospital de Cancer de Barretos, Barretos, Brazylia; Albertas Ulys, Institut of Oncology, Vilnius University, Wilno, Litwa; Neeraj Agarwal, Huntsman Cancer Institute, Huntsman Cancer Institute, University of Utah, Salt Lake City, UT; David Agus, University of Southern California, Los Angeles, CA; Daniel P. Petrylak, Yale University Cancer Center, New Haven, CT; Shih-Yuan Lee, Bindu Tejura, Niels Borgstein, Takeda Pharmaceuticals International; Iain J. Webb, Millennium: The Takeda Oncology Company, Cambridge, MA; Robert Dreicer, Cleveland Clinic, Cleveland, OH; Joaquim Bellmunt, Szpital Uniwersytecki del Mar-IMIM, Barcelona, Hiszpania. karim.fizazi@gustaveroussy.fr. (2) Karim Fizazi, Institut Gustave Roussy, University of Paris Sud, Villejuif; Stephane Oudard, Université Paris Descartes, Paryż, Francja; Robert Jones, Institute of Cancer Sciences, University of Glasgow, Glasgow; Johann De Bono, Instytut Badań nad Rakiem, Londyn, Wielka Brytania; Eleni Efstathiou, Uniwersytet Medyczny w Atenach, Ateny; George Fountzilas, Uniwersytet Arystotelesa w Salonikach, Szkoła University of Thessaloniki School of Medicine, Saloniki, Grecja; Fred Saad, University of Montreal Hospital Center, Montreal, Kanada; Ronald de Wit, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, Holandia; Felipe Melo Cruz, ABC Foundation School of Medicine, Santo André; Flavio Carcano, Hospital de Cancer de Barretos, Barretos, Brazylia; Albertas Ulys, Institut of Oncology, Vilnius University, Wilno, Litwa; Neeraj Agarwal, Huntsman Cancer Institute, Huntsman Cancer Institute, University of Utah, Salt Lake City, UT; David Agus, University of Southern California, Los Angeles, CA; Daniel P. Petrylak, Yale University Cancer Center, New Haven, CT; Shih-Yuan Lee, Bindu Tejura, Niels Borgstein, Takeda Pharmaceuticals International; Iain J. Webb, Millennium: The Takeda Oncology Company, Cambridge, MA; Robert Dreicer, Cleveland Clinic, Cleveland, OH; Joaquim Bellmunt, Szpital Uniwersytecki del Mar-IMIM, Barcelona, Hiszpania. --- CEL: Szlak receptora androgenowego pozostaje aktywny u mężczyzn z rakiem prostaty których choroba postępuje po kastracji chirurgicznej lub medycznej. Orteronel (TAK-700) jest badanym, doustnym, niesteroidowym, selektywnym, odwracalny inhibitor 17,20-liazy, kluczowego enzymu w produkcji hormonów androgennych. hormonów androgennych. PROJEKT EKSPERYMENTALNY: Przeprowadziliśmy badanie fazy I/II u mężczyzn z postępującym, chemioterapią, przerzutowym rakiem prostaty opornym na kastrację i surowicą testosteronem <50 ng/dL. W części fazy I pacjenci otrzymywali orteronel w dawce od 100 do 600 mg dwa razy na dobę lub 400 mg dwa razy na dobę plus prednizon 5 mg dwa razy na dobę. W w fazie II pacjenci otrzymywali orteronel w dawce 300 mg dwa razy na dobę, 400 mg dwa razy na dobę plus prednizon, 600 mg dwa razy na dobę plus prednizon lub 600 mg raz na dobę bez prednizonu. bez prednizonu. WYNIKI: W fazie I (n = 26) nie zaobserwowano toksyczności ograniczającej dawkę i 13 z 20 ocenianych pacjentów (65%) osiągnęło ≥50% antygenu specyficznego dla prostaty (PSA) w stosunku do wartości wyjściowej po 12 tygodniach. W fazie II (n = 97), 45 z 84 ocenianych pacjentów (54%) osiągnęło pacjentów (54%) osiągnęło ≥50% spadek PSA, a po 12 tygodniach znaczne średnie zmniejszenie stężenia testosteronu (-7,5 ng/dL) i dehydroepiandrosteronu (-7,5 ng/dL) w stosunku do wartości wyjściowych. siarczanu dehydroepiandrosteronu (-45,3 μg/dL). Niepotwierdzone częściowe odpowiedzi odpowiedzi odnotowano u 10 z 51 ocenianych pacjentów w fazie II (20%). Zmniejszenie w krążących komórkach nowotworowych. Pięćdziesiąt trzy procent pacjentów fazy doświadczyło zdarzeń niepożądanych stopnia ≥3, niezależnie od ich związku przyczynowego; najczęstszymi były najczęstszymi były zmęczenie, hipokaliemia, hiperglikemia i biegunka. WNIOSKI: Hamowanie 17,20-liazy przez orteronel było tolerowane i skutkowało PSA i testosteronu, z dowodami odpowiedzi radiograficznej. --- Współpracownicy: Troon S, Underhill C, Dittrich C, Krainer M, Kramer G, Loidl W, Pummer K, Belyakovskiy V, Polyakov S, Goeminne JC, Hoekx L, Luyten D, Van Poppel. H, Werbrouck P, Azambuja A, Barrios C, Brust L, Cabral Filho S, Carcano F, Cruz F, Damião R, Delgado G, Diógenes Â, Dzik C, Faccio A, de Faria G, Faulhaber A, Fernandes H, Ferreira U, Filho R, Franke F, Girotto G, Koff W, Kussumoto C, Malzyner A, de Moraes A, Padílha S, de Pádua C, Pinto L, Portella M, Reiriz A, da Silva Teixeira V, Vieiralves L, Dimitrov B, Dudov A, Micheva R, Petrov P, Taskova V, Carmel M, Casey R, Chin J, Jacobson A, Jansz G, Kapoor A, Kinahan T, Love W, Martin AG, Saad F, Trachtenberg J, Webster T, Acevedo Gaete A, Arén Frontera O, Leyton Naranjo R, Miranda Benabarre A, Pastor Arroyo P, Neira Reyes L, Ramirez Pinto G, Restrepo Molina J, Grgic M, Babjuk M, Domes L, Jansa J, Lukes M, Pavlik I, Zachoval R, Kahu J, Tamm T, Marttila T, Tammela T, Vaarala M, Vitanen J, Bompas E, Colombel M, Delva R, Deplanque G, Fizazi K, Flechon A, Giroux J, Joly F, Lechevallier E, Mottet Auselo N, Priou F, Roubaud G, Roupret M, Spaeth D, De La Taille A, Tourani JM, Feyerabend S, De Geeter P, Geiges G, Gleißner J, Hammerer P, Klotz T, Kuczyk M, Marin J, Schrader A, Stenzl A, Steuber T, Wirth M, Efstathiou E, Georgoulias V, Hatzimouratidis K, Kalofonos H, Papandreou C, Thanos A, Leung KC, Ng C, Farkas L, Pintér J, McDermott R, Sullivan F, Berger R, Gabizon A, Gez E, Rosenbaum E, Sella A, Semenisty V, Tavdy E, Alabiso O, Ciuffreda L, Fratino L, Sternberg C, Tubaro A, Akakura K, Arai Y, Egawa S, Fujimoto H, Ichikawa T, Kakehi Y, Kitamura H, Maniwa A, Miyanaga N, Mizokami A, Nakatani T, Nishimura K, Niwakawa M, Sato F, Sugiyama T, Suzuki H, Suzuki K, Takahashi S, Tomita Y, Ueda T, Uemura H, Yamaguchi R, Yokomizo A, Yoshimura K, Brize A, Litavnience D, Vjaters E, Jankevicius F, Jievaltas M, Jocys G, Ulys A, Calvo Domínguez D, González Perez J, de Leon Jaen S, Pérez O, Rodriguez Rivera J, Valdés A, Blaisse R, Hamberg A, Loosveld O, Los M, Van Oort I, de la Rosette J, De Vries P, Vrijhof H, de Wit R, Costello S, Davidson P, Fong C, Gilling P, Neill M, Abrill Mendoza G, Cano Rivera J, Garcia Ahumada S, Huaringa Leiva R, Pazos Franco A, Jabłońska Z, Kmieciak R, Coelho J, Sousa N, Bucuras C, Cebotaru C, Ciuleanu T, Jinga V, Anatolyevich I, Yurievich P, Hiang T, Sing N, Balaz V, Brezovsky M, Kliment J, Mikulas J, Mincik I, Sokol R, Botha M, Hart G, Kraus P, Landers G, Malan J, Bellmunt J, Castellano D, Climent Duran M, Veiga F, González B, Pérez Gracia J, Valderrama B, Provencio M, Damber JE, Häggman M, Nyman C, Berthold D, Fischer N, Popescu R, Stenner F, Chang YH, Ou YC, Tsai YC, Wu HC, Wu TL, Bondarenko I, Ivashchenko P, Kobets V, Pasiechnikov S, Semenukha V, Sernyak Y, Stus V, Bahl A, Birtle A, Chowdhury S, Crabb S, Dixit S, Elliott P, Hoskin P, Jones R, Khoo V, MacDonald A, Malik Z, O'Sullivan J, Simms M, Stockdale A, Agarwal N, Alter R, Anderson TC, Bailen J, Berry W, Bidair M, Clark W, Cohn AL, Crawford E, DiSimone C, Feliciano L, Fleming MT, Forero L, Friday B, Fruehauf JP, Gelmann E, George D, Gignac G, Given R, Gullo J, Hainsworth J, Hajdenberg J, Haluschak JJ, Hamid O, Hammers H, Hart LL, Hussain A, Hutson TE, Ibrahim E, Jain SK, Khojasteh A, Kohli M, Lara PN Jr, Lilly M, Lipton A, Mackey DW, Mao SS, Mehta AR, Modiano MR, Morris M, Muscato JJ, Nordquist LT, Richards DA, Ryan C, Sartor AO, Schnadig ID, Sieber PR, Singal R, Smith F, Somer B, Srkalovic G, Tagawa S, Tan W, Twardowski P, Van Veldhuizen PJ, Vogelzang N, Watkins DL, Wertheim M, Wong YN, Zhang J. --- Orteronel (znany również jako TAK-700) to nowa terapia hormonalna, która jest obecnie testowana w leczeniu raka prostaty. Orteronel hamuje aktywność liazy 17,20 aktywność liazy enzymu CYP17A1, który jest ważny dla syntezy androgenów w jądrach, nadnerczach i komórkach raka prostaty. Badania przedkliniczne wykazują, że leczenie orteronelem obniża poziom androgenów i powoduje kurczenie się narządów zależnych od androgenów, takich jak gruczoł krokowy. Wczesne doniesienia z badań klinicznych wykazują, że leczenie orteronelem prowadzi do zmniejszenie poziomu antygenu specyficznego dla prostaty, markera nowotworu prostaty markera nowotworu gruczołu krokowego, a także pełniejszego tłumienia syntezy androgenów niż konwencjonalne terapie terapie deprywacji androgenów, które działają wyłącznie na jądra. Leczenie orteronelem było dobrze tolerowane, a najczęstszym działaniem niepożądanym było zmęczenie. zdarzeniem niepożądanym, podczas gdy gorączkowa neutropenia była toksycznością ograniczającą dawkę w badaniu w badaniu skojarzonym orteronelu z docetakselem. Niedawno zakończyło się badanie kliniczne fazy III ELM-PC5 u pacjentów z zaawansowanym rakiem prostaty, którzy otrzymali wcześniej docetaksel docetakselem zostało odślepione, ponieważ nie osiągnięto pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim było przeżycie całkowite. nie został osiągnięty. Trwają jednak dodatkowe badania III fazy orteronelu u mężczyzn we wcześniejszych stadiach raka prostaty. we wcześniejszych stadiach raka prostaty.
Orteronel został opracowany do leczenia jakiego nowotworu?
Lek Orteronel został opracowany do leczenia opornego na kastrację raka gruczołu krokowego.