CEL: Kilka wydzielanych fosfolipaz A2 (sPLA2), w tym grupa IIA, III, V i X, zostało powiązanych z rozwojem miażdżycy, co doprowadziło do do testów klinicznych A-002 (varespladib), szerokiego inhibitora sPLA2 do w leczeniu choroby wieńcowej. Grupa X sPLA2 (PLA2G10) ma najsilniejszą aktywność hydrolizującą wobec aktywność hydrolizującą w stosunku do fosfatydylocholiny i uważa się, że odgrywa proaterogenną rolę. proaterogenną rolę. METODY I WYNIKI: Tutaj pokazujemy, że myszy Ldlr(-/-) odtworzone ze szpiku kostnego myszy z niedoborem grupy szpikiem kostnym myszy z niedoborem grupy X (Pla2g10(-/-)) nieoczekiwanie wykazują podwojenie wielkości płytki nazębnej w porównaniu z myszami chimerycznymi Pla2g10(+/+). Makrofagi Pla2g10(-/-) są bardziej podatne na apoptozę in vitro, co jest związane z 4-krotnym wzrostem nekrotycznego rdzenia płytki in vivo. Ponadto, chimeryczne myszy Pla2g10(-/-) wykazują przesadną odpowiedź immunologiczną limfocytów T (Th)1, związaną ze zwiększoną infiltracją komórek T w blaszkach miażdżycowych. Co ciekawe, nadekspresja ludzkiego PLA2G10 w mysich komórkach szpiku kostnego prowadzi do do znacznego zmniejszenia odpowiedzi Th1 i 50% redukcji wielkości zmian. WNIOSKI: Ekspresja PLA2G10 w komórkach szpiku kostnego kontroluje proaterogenną odpowiedź Th1 i ogranicza rozwój miażdżycy. Wyniki mogą stanowić wyjaśnienie niedawno zgłoszonej nieskuteczności A-002 (varespladib) w leczeniu pacjentów z chorobą wieńcową. Rzeczywiście, A-002 jest nieselektywnym inhibitorem sPLA2, który hamuje zarówno proaterogenne (grupy IIA i V) i przeciwmiażdżycowe (grupa X) sPLA2. Nasze wyniki sugerują, że selektywne celowanie w poszczególne enzymy sPLA2 może być lepszą strategią leczenia chorób sercowo-naczyniowych. --- Aterotromboza nie jest już uważana wyłącznie za zaburzenie akumulacji lipoprotein w ścianie tętnicy. w ścianie tętnic. Przeciwnie, inicjacja i progresja zmian miażdżycowych miażdżycowych jest obecnie rozumiany jako mający duży wpływ zapalny, który obejmuje zarówno składniki które obejmują składniki zarówno wrodzonego, jak i nabytego układu odpornościowego. i nabytego układu odpornościowego. Obiecujące dane kliniczne dotyczące biomarkerów stanu zapalnego, takich jak jak interleukina-6 (IL-6), a także biomarkerów "niższego szczebla", takich jak białko C-reaktywne białko C-reaktywne, obserwacje dotyczące kryształów cholesterolu jako aktywatora receptora IL-1β generującego inflammasom i ostatnie dane randomizacji mendlowskiej dla receptora receptora IL-6 potwierdzają hipotezę, że mediatory zapalne miażdżycy mogą zbiegać się na centralnym IL-1, czynniku martwicy nowotworów (TNF-α), szlaku sygnałowym IL-6. Na tej podstawie, pojawiające się przeciwzapalne podejścia do ochrony naczyń można podzielić na dwie szerokie grupy, te, które są ukierunkowane na centralny szlak sygnalizacji zapalnej IL-6 i te które tego nie robią. Obecnie trwają zakrojone na szeroką skalę badania III fazy z zastosowaniem leków, które prowadzą do do znacznego obniżenia poziomu IL-6 i białka C-reaktywnego (takich jak kanakinumab i metotreksat). metotreksat), jak również z lekami, które wpływają na różne szlaki nie zależne od IL-6 (np. zależne od IL-6 (takie jak varespladib i darapladib). Oba podejścia mają mogą przynieść korzyści pacjentom i zmniejszyć liczbę zdarzeń naczyniowych. Należy jednak zachować ostrożność należy jednak zachować ostrożność podczas interpretacji tych badań, ponieważ wyniki dla leków ukierunkowanych na sygnalizację IL-6 są mało prawdopodobne, aby były pouczające dla terapii ukierunkowanych na alternatywne szlaki i odwrotnie. i odwrotnie. Ponieważ układ zapalny jest nadmiarowy, kompensacyjny, i ma kluczowe znaczenie dla przeżycia, ocena ryzyka, jak również korzyści, musi napędzać rozwój środków w tej klasie. --- Badanie VISTA-16 dotyczące varespladibu, inhibitora wydzielniczej fosfolipazy A2 (sPLA2) u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym zostało przedwcześnie zakończone ze względu na przedwcześnie z powodu daremności i sygnału o szkodliwości. Pomimo tych zniechęcających wyników, terapie ukierunkowane na stan zapalny w celu modyfikacji szlaków w aterogenezy pozostają obszarem aktywnych badań. --- Varespladib metylowy jest doustnym inhibitorem wydzielniczej fosfolipazy A2, opracowywanym przez Anthera Pharmaceutical Inc. przez Anthera Pharmaceuticals Inc. w celu potencjalnego leczenia choroby wieńcowej choroby wieńcowej, ostrego zespołu wieńcowego i stanów zapalnych. Varespladib methyl jest prolekiem, który jest szybko metabolizowany do varespladibu, a oba związki są w stanie w stanie silnie hamować enzymy ludzkich wydzielniczych grup fosfolipazowych IIa, V i X, które odgrywają kluczową rolę w chorobie miażdżycowej i zapaleniu. zapaleniu. Badania kliniczne fazy II varespladibu metylu u pacjentów z chorobą wieńcową, reumatoidalnym zapaleniem stawów, astmą i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego wykazały, że lek był dobrze tolerowany. Varespladib metylowy nie wykazał dobrego profilu skuteczności u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, astmą i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, natomiast u pacjentów z chorobą wieńcową, warespladib metylowy konsekwentnie obniżał poziom cholesterolu LDL (podwyższony poziom cholesterolu LDL LDL-cholesterolu jest markerem zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego). W momencie publikacji w momencie publikacji trwały badania fazy II u pacjentów z ostrym zespołem z ostrym zespołem wieńcowym oraz u pacjentów poddawanych planowej przezskórnej interwencji wieńcowej, a badanie fazy III u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym było z ostrym zespołem wieńcowym. Varespladib methyl może stanowić nową terapię w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych. chorób sercowo-naczyniowych, chociaż skuteczność, profil bezpieczeństwa i korzyści tego leku w porównaniu z istniejącymi opcjami terapeutycznymi musiałyby zostać w nadchodzących badaniach III fazy.
Który enzym jest hamowany przez Varespladib?
Varespladib jest inhibitorem wydzielniczej fosfolipazy A2 (sPLA2). Został on przetestowany u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym.