Dysfunkcja mitochondriów jest wspólną cechą wszystkich chorób neurodegeneracyjnych. chorób neurodegeneracyjnych. Jednak przyczyna tej dysfunkcji pozostaje tajemnicą. Tutaj omawiamy potencjalną rolę rozszczepienia i fuzji mitochondriów w powstawaniu i progresji chorób neurodegeneracyjnych. i progresji chorób neurodegeneracyjnych. W szczególności proponujemy, aby nierównowaga w rozszczepianiu i fuzji mitochondriów może leżeć u podstaw zarówno rodzinnych, jak i sporadycznych chorób neurodegeneracyjnych. sporadycznych zaburzeń neurodegeneracyjnych. Istnieją istotne dowody, które łączą zaburzenie równowagi rozszczepienia i fuzji mitochondriów, skutkujące nieprawidłowo długie lub krótkie mitochondria z neurodegeneracją. Po pierwsze, dziedziczne mutacje mutacje w mitochondrialnych GTPazach fuzyjnych atrofii wzrokowej-1 i mitofusyn-2 powodują neuropatie u ludzi. Ponadto, ostatnie odkrycia donoszą o zwiększonym rozszczepienie mitochondriów w modelach choroby Parkinsona (PD) i indukcję rozszczepienia mitochondriów przez dwa białka, kinazę 1 indukowaną przez PTEN i parkinę, które są zmutowane w rodzinnych postaciach PD. Ponadto, zmutowana huntingtyna, białko w chorobie Huntingtona, zmienia morfologię i dynamikę mitochondriów. i dynamikę. Rotenon, pestycyd i induktor objawów PD, oraz peptyd amyloid-beta peptyd, który jest przyczynowo powiązany z chorobą Alzheimera, inicjuje rozszczepienie mitochondriów. rozszczepienie. Wreszcie, rozszczepienie mitochondriów jest wczesnym zdarzeniem w udarze niedokrwiennym i neuropatii cukrzycowej. neuropatii cukrzycowej. Podsumowując, rosnąca liczba badań sugeruje, że lepsze zrozumienie rozszczepienia i fuzji mitochondriów oraz związanych z nimi czynników regulacyjnych może prowadzić do poprawy terapii i leczenia chorób neurodegeneracyjnych. chorób neurodegeneracyjnych. --- Choroba Parkinsona charakteryzuje się akumulacją zagregowanej α-synukleiny jako główny składnik ciał Lewy'ego. Akumulacja α-synukleiny z kolei prowadzi do efektów kompensacyjnych, które mogą obejmować regulację autofagii. prowadzi do efektów kompensacyjnych, które mogą obejmować regulację autofagii. Inną wspólną cechą choroby Parkinsona (PD) jest dysfunkcja mitochondriów. Tutaj przedstawiamy dowody na to, że nadmierna aktywacja autofagii może być ogniwem łączącym wewnątrzkomórkową akumulację α-synukleiny z dysfunkcją mitochondriów. dysfunkcją mitochondriów. Stwierdziliśmy, że aktywacja makroautofagii w pierwotnych neuronach kory neuronach, które nadeksprymują zmutowaną α-synukleinę A53T, prowadzi do masowego zniszczenia i utraty mitochondriów. mitochondriów, co jest związane z deficytem bioenergetycznym i degeneracją neuronów. degeneracją neuronów. Nie zaobserwowano usuwania mitochondriów ani utraty netto, gdy stłumiliśmy kierowanie mitochondriów do autofagosomów poprzez wyciszenie Parkin, nadekspresję dzikiego typu Mitofusin 2 i dominującego ujemnego Dynamin-related 1 lub blokując autofagię poprzez wyciszenie genów związanych z autofagią. Zahamowanie hamowanie kierowania mitochondriów do autofagosomów lub autofagii było również częściowo chroniło przed śmiercią komórek neuronalnych indukowaną mutantem A53T α-synukleiny. śmierć. Dane te sugerują, że nadmiernie aktywowane usuwanie mitochondriów może być jednym z czynników z czynników przyczyniających się do utraty mitochondriów obserwowanej w modelach PD modelach. --- TŁO: Mutacje w parkinie są związane z autosomalną recesywną chorobą Parkinsona (PD) o wczesnym początku. Tutaj opisujemy niezwykłą zmienność fenotypową zmienność fenotypowa w rodzinie z mutacjami w parkinie. METODY: Probantka i jej rodzice zostali poddani ocenie klinicznej. Analizę mutacji przeprowadzono przy użyciu genomowego DNA i komplementarnego DNA. Ekspresja białek Parkiny i Mitofusiny 2 zbadano metodą western blotting. WYNIKI: Probantka była złożoną heterozygotą bez wykrywalnej parkiny i miała wczesną postać PD. z PD o wczesnym początku. Ojciec, pojedyncza heterozygota ze zmniejszoną ekspresją ekspresją Parkiny, miał łagodną utratę wymachu ramion. Matka, która miała tylko bardzo tylko bardzo łagodną sztywność, nieoczekiwanie okazała się homozygotą bez ekspresji Parkin Parkin. Probant, ale nie rodzice, spełniał kryteria Queen Square Brain Bank kryteria PD. Zależna od parkiny ubikwitynacja mitofuscyny 2 była upośledzona u matki i probanta. u matki i probanta. WNIOSKI: Przedstawiamy pierwszy przypadek homozygotycznego nosiciela mutacji w parkinie. która nie miała funkcjonalnego białka i tylko łagodne objawy parkinsonizmu w siódmej dekadzie życia, podczas gdy jej córka w siódmej dekadzie życia, podczas gdy u jej córki rozwinęła się typowa PD o wczesnym początku. Ta rodzina demonstruje fenotypową zmienność parkinsonizmu związanego z parkiną. © 2012 Movement Disorder Society. --- Starzejące się i uszkodzone mitochondria ulegają selektywnej eliminacji mitofagicznej poprzez mechanizmy wymagające dwóch czynników choroby Parkinsona, mitochondrialnej mitochondrialnej kinazy PINK1 (PTEN-induced putative kinase protein 1; PTEN to fosfataza i homolog tensyny) oraz cytozolowej ubikwityny. tensin homolog) i cytozolowej ligazy ubikwityny Parkin. Charakter interakcji PINK-Parkin i tożsamość kluczowych czynników kierujących Parkin do uszkodzonych mitochondriów są nieznane. uszkodzonych mitochondriów są nieznane. Pokazujemy, że zewnętrzna błona mitochondrialna mitofusyna (Mfn) 2 pośredniczy w rekrutacji Parkiny do uszkodzonych mitochondriów. uszkodzonych mitochondriów. Parkina wiąże się z Mfn2 w sposób zależny od PINK1; PINK1 fosforylował Mfn2 i promował jego ubikwitynację, w której pośredniczy Parkin. Ablacja Mfn2 w mysich miocytach serca zapobiegała indukowanej depolaryzacją translokacji Parkin do mitochondriów i hamowała mitofagię. Akumulacja morfologicznie i funkcjonalnie nieprawidłowych mitochondriów indukowało zaburzenia oddychania w mysich embrionalnych fibroblastach i kardiomiocytach z niedoborem Mfn2 oraz w rurkach serca Drosophila z niedoborem Parkin, powodując kardiomiopatię rozstrzeniową. Tak więc Mfn2 funkcjonuje jako receptor mitochondrialny dla Parkin i jest wymagany do kontroli jakości mitochondriów serca. --- Dysfunkcja mitochondriów i zaburzona degradacja białek są związane z patogenezą choroby Parkinsona (PD). w patogenezie choroby Parkinsona (PD). Mutacje w genach Parkin i PINK1 są przyczyną rodzinnej PD. PINK1 jest przypuszczalną kinazą związaną z mitochondriami z mitochondriami, a utrata ekspresji PINK1 prowadzi do dysfunkcji mitochondriów. dysfunkcji mitochondriów, która nasila się wraz z upływem czasu. Sugeruje się, że parkina znajduje się poniżej PINK1, a także pośredniczy w usuwaniu uszkodzonych mitochondriów przez makroautofagię (mitofagię). Zbadaliśmy, czy dysfunkcja mitochondriów w dopaminergicznych komórkach SH-SY5Y po zmniejszeniu ekspresji PINK1 przez RNAi może być częściowo spowodowana hamowaniem mitofagii. Zmniejszony przepływ przez szlak makroautofagii został stwierdzono, że jest zbieżny z hamowaniem syntezy ATP po 12 dniach PINK1. Nadekspresja parkiny w tych komórkach przywróciła zarówno strumień autofagii i syntezę ATP. Badania nadekspresji i RNAi również wykazały, że PINK1 i parkina były wymagane do mitofagii po uszkodzenie mitochondriów wywołane przez CCCP. Ubikwitynacja kilku białek mitochondrialnych, w tym białek mitochondrialnych, w tym mitofusyny 1 i mitofusyny 2, wykryto w ciągu 3 godzin od leczenia leczenia CCCP. Te modyfikacje potranslacyjne zostały zmniejszone po wyciszenie parkiny lub PINK1. Ubikwitynacja białek mitochondrialnych wydaje się identyfikować mitochondria do degradacji i ułatwiać mitofagię. PINK1 i parkina są zatem wymagane do usuwania uszkodzonych mitochondriów w komórkach dopaminergicznych. komórkach dopaminergicznych, a zahamowanie tego szlaku może prowadzić do akumulacji uszkodzonych mitochondriów, co może przyczyniać się do patogenezy PD.
Czy mitofusyna 2 jest receptorem dla parkiny?
Tak, Mfn2 działa jako receptor mitochondrialny dla parkiny.