Podawany dożylnie epoprostenol poprawia wydolność wysiłkową i przeżywalność u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (PAH); jednak niestabilność chemiczna i krótki okres półtrwania i krótki okres półtrwania spowodowały ograniczenia w jego stosowaniu. Stabilny chemicznie analog prostacykliny treprostinil ma dłuższy okres półtrwania i poprawia hemodynamikę i objawy PAH. W niniejszym badaniu zbadano wykonalność przejścia pacjentów z PAH z dożylnego epoprostenolu na dożylny treprostinil przy użyciu protokołu szybkiej zmiany. Dwunastu pacjentów z PAH zostało włączonych do do 12-tygodniowego prospektywnego badania otwartego. Pacjenci zostali przestawieni z dożylnego epoprostenolu na dożylny treprostinil (1:1 ng/kg/min) poprzez bezpośrednią zmianę z epoprostenolu na treprostynil. Dawka treprostinilu była dostosowywana przez cały czas trwania badania, aby osiągnąć 2-krotny wzrost dawki treprostinilu w porównaniu z wyjściową dawką epoprostenolu. Szybkie przejście na treprostinil osiągnięto bez poważnych zdarzeń niepożądanych, a wyjściowy stan kliniczny utrzymywał się przez 12 tygodni. stan kliniczny utrzymywał się przez 12 tygodni. Średnia wyjściowa dawka epoprostenolu wynosiła 28 +/- 14 ng/kg/min. W 12. tygodniu średnia dawka treprostinilu wynosiła 62 +/- 30 ng/kg/min. Wszyscy pacjenci zgłaszali mniej działań niepożądanych związanych ze stosowaniem prostacykliny treprostinilem i pozostali na treprostinilu po zakończeniu badania. Wybrani pacjentów z PAH można bezpiecznie przestawić z dożylnego epoprostenolu na treprostinil przy użyciu protokołu szybkiej zmiany. --- Chemokiny dla neutrofili, takie jak związany ze wzrostem onkogen alfa (GRO-alfa) są są ważne u pacjentów z oporną lub ciężką astmą. Analogi prostaglandyny I(2) (PGI(2)) były uważane za potencjalne metody leczenia astmy. Komórki dendrytyczne Komórki dendrytyczne (DC) są profesjonalnymi komórkami prezentującymi antygen i odgrywają kluczową rolę w regulacji odpowiedzi immunologicznej. rolę w regulacji odpowiedzi immunologicznej. Nie wiadomo jednak, czy analogi PGI(2) mają regulacyjny wpływ na ekspresję GRO-alfa w ludzkich DC pochodzących z monocytów (MDDC). Ludzkie MDDC były wstępnie traktowane iloprostem i treprostinil (dwa analogi PGI(2)) lub forskolina, cykliczny adenozynomonofosforan (cAMP). monofosforan (cAMP), przed stymulacją lipopolisacharydem (LPS). W niektórych przypadkach, antagoniści receptora prostanoidu I (IP) i prostanoidu E (EP) przed leczeniem analogiem PGI(2). Aby zbadać sygnalizacja wewnątrzkomórkowa, inhibitor czynnika jądrowego (NF) -kappaB i inhibitory kinazy białkowej aktywowanej mitogenami (MAPK) były wstępnie traktowane przed PGI (2) leczenie analogiem. GRO-alfa mierzono za pomocą enzymatycznego testu immunosorbcyjnego. Sygnalizację wewnątrzkomórkową badano również metodą Western blot. Iloprost i treprostinil zwiększały indukowaną przez LPS ekspresję GRO-alfa w MDDC. Efekt ten może być odwrócony przez antagonistę receptora prostanoidowego I, CAY10449, ale nie przez antagonistów receptora EP ale nie antagonistów receptora EP. Forskolina nadawała podobny efekt modulujący jak ten odnotowano w MDDC leczonych iloprostem i treprostinilem. Wzmocniony analog PGI(2) Ekspresja GRO-alfa indukowana przez LPS została zmniejszona przez inhibitor MAPK-p38, SB203580. Analogi PGI (2) zwiększały ekspresję fosfo-p38 indukowaną przez LPS. Analogi PGI (2) zwiększały indukowaną przez LPS ekspresję GRO-alfa poprzez receptor IP-cAMP i p38-MAPK w ludzkich MDDC, co może dalej rekrutować akumulację neutrofili i niekorzystnie wpływać na pacjentów z oporną lub ciężką astmą z powodu neutrofilii dróg oddechowych. neutrofilii. Efekty te powinny być brane pod uwagę w przypadku analogów PGI(2) jako kandydatów do leczenia astmy. --- CEL I ZARYS: Chociaż leczenie astmy uległo znacznej poprawie, w ostatnim czasie w ostatnim czasie, astma oporna na leczenie nadal stanowi wyzwanie dla klinicystów. Dowody że terapia czynnikiem martwicy nowotworów (TNF)-α może mieć potencjał w leczeniu astmy opornej na leczenie. leczeniu astmy opornej na leczenie. Ostatnio w modelu zwierzęcym, analog prostaglandyny I(2) (PGI(2)) mogą tłumić główną cechę astmy. Jednakże, czy PGI(2) mogą regulować ekspresję TNF-α w monocytach, a mechanizm nie jest dobrze poznany. mechanizm nie jest znany. MATERIAŁY I METODY: Ludzkie monocyty były wstępnie traktowane beraprostem, iloprostem i treprostinilem, trzema analogami PGI(2), przed stymulacją lipopolisacharydem (LPS). Stężenie TNF-α w supernatantach komórkowych mierzono metodą ELISA. mierzone za pomocą testu ELISA. Sygnalizację wewnątrzkomórkową badano metodą Western blot. WYNIKI: Analogi PGI(2) hamowały indukowaną przez LPS ekspresję TNF-α w komórkach THP-1 komórki. CAY10449, antagonista receptora prostanoidowego I, może odwrócić te efekty. Beraprost zwiększał wewnątrzkomórkowy poziom cAMP w komórkach THP1. Forskolina, aktywator cyklazy adenylowej, może wywoływać podobny efekt. Wywołana przez LPS ekspresja TNF-α w komórkach THP-1 może być odwrócona przez kinazę białkową aktywatora mitogenów (MAPK) -p38, kinazy związanej z sygnałem zewnątrzkomórkowym (ERK) i c-Jun N-końcowej kinazę (JNK). Western blot wykazał, że beraprost hamował MAPK fosfo-p38, fosfo-JNK i fosfo-ERK. WNIOSEK: Analogi PGI(2) hamowały indukowaną przez LPS ekspresję TNF-α w komórkach THP-1 poprzez receptor IP-cAMP i szlaki MAPK. Analogi PGI (2) mogą mieć potencjał w leczeniu astmy. --- Prostanoidowe receptory IP sprzężone z Gs są uważane za główny cel dla analogów prostacykliny (PGI(2)). analogów prostacykliny (PGI(2)). Jednak środki te aktywują również podtypy receptorów prostanoidowych Podtypy receptorów EP (1-4) w różnym stopniu, które są dodatnie (EP (2/4)) lub ujemnie (EP(3)) sprzężone z cyklazą adenylanową odpowiednio przez Gs lub Gi. Zbadaliśmy rolę tych receptorów w modulowaniu relaksacji do PGI(2) analogi cicaprostu, iloprostu i treprostinilu we wstępnie skurczonych segmentach tętnicy ogonowej szczura. tętnicy ogonowej szczura. Prostanoid IP (RO1138452), EP(4) (GW627368X), EP(3) (L-798106), Antagoniści receptorów EP (1-3) (AH6809) i EP (1) (SC-51322) zostały użyte do określić wkład każdego receptora. Rola G(i/o) została zbadana przy użyciu toksyny krztuścowej (PTX), podczas gdy zależność od cAMP określono za pomocą cyklazy adenylanowej cyklazy adenylanowej (2'5'dideoksyadenozyna, DDA) i kinazy białkowej A (2'-O-monobutyryloadenozyno-3',5'-cykliczny monofosforotioinian, izomer Rp, Rp-2'-O-MB-cAMPS) oraz poprzez pomiar tkankowego cAMP. Wszystkie analogi powodowały relaksację, która była znacząco (P<0,01) hamowana przez RO1138452; z maksymalna odpowiedź na cicaprost, iloprost i treprostinil zmniejszona odpowiednio o 51%, 66% i 37%, odpowiednio. GW627368X nie miał wpływu, gdy był stosowany samodzielnie, ale w połączeniu z RO1138452, powodował przesunięcie krzywych w prawo dla cicaprostu i iloprostu, ale nie treprostinilu. Leczenie PTX nasilało relaksację dla wszystkich 3 analogów (P<0,01), podobnie jak L798106 i AH6809, ale nie SC-51322. Podstawowe poziomy cAMP były wyższe w tkankach leczonych PTX oraz DDA- i Odpowiedzi wrażliwe na Rp-2'-O-MB-cAMP wzrosły do stężeń analogowych <0,1μM. Podsumowując, receptory prostanoidowe EP (3) poprzez G (i / o) negatywnie modulują relaksacja za pośrednictwem receptora prostanoidowego IP do cicaprostu, iloprostu i treprostinil. Jednak inne szlaki przyczyniają się do indukowanej analogiem wazorelaksację, której natura pozostaje niejasna dla treprostinilu. --- Prostacyklina i jej analogi (prostanoidy) są silnymi środkami rozszerzającymi naczynia krwionośne i posiadają właściwości przeciwzakrzepowe, antyproliferacyjne i przeciwzapalne. Nadciśnienie płucne Nadciśnienie płucne (PH) jest związane ze zwężeniem naczyń krwionośnych, zakrzepicą i proliferacją. i proliferacją, a brak endogennej prostacykliny może znacznie przyczyniać się do tego stanu. przyczyniać się do tego stanu. Stanowi to silne uzasadnienie dla stosowania prostanoidów jako terapii tej choroby. Pierwsze doświadczenia z terapią prostanoidami u pacjentów z PH u pacjentów z PH zostały opublikowane w 1980 roku. Epoprostenol, syntetyczny analog prostacykliny oraz chemicznie stabilne analogi iloprostu, beraprostu i treprostinilu. treprostinil były testowane w randomizowanych badaniach kontrolowanych. Działania biologiczne pośredniczy głównie aktywacja specyficznych receptorów komórek docelowych; jednak nowe dane sugerują wpływ na dodatkowe szlaki wewnątrzkomórkowe. W USA i niektórych krajach europejskich dożylny wlew epoprostenolu i treprostinilu, a także treprostinil, a także podskórny wlew treprostinilu i inhalacja zostały zatwierdzone do leczenia tętniczego nadciśnienia płucnego. Wlew iloprostu i tabletki beraprostu zostały zatwierdzone w kilku innych krajach. krajach. Trwające badania kliniczne dotyczą doustnego treprostinilu, wziewnego treprostinil oraz połączenie wziewnego iloprostu i syldenafilu w tętniczym nadciśnieniu płucnym. nadciśnienia płucnego. Połączenie innych terapii celowanych z prostanoidami wydaje się być skuteczne i bezpieczne. Po 25 latach ciągłego zdobywania wiedzy, prostanoidy pozostają podstawą w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego. nadciśnienia płucnego. --- Tętnicze nadciśnienie płucne (PAH) charakteryzuje się nieprawidłowościami w funkcji śródbłonka i komórek mięśni gładkich. Prostacyklina uwalniana przez komórki śródbłonka jest silnym środkiem rozszerzającym naczynia krwionośne poprzez zwiększenie cyklicznego adenozynomonofosforanu. monofosforan adenozyny. Sildenafil, inhibitor fosfodiesterazy-5, zwiększa cykliczny monofosforan guanozyny. monofosforan guanozyny w płucach, powodując rozszerzenie naczyń krwionośnych. Aby przetestować korzyści terapeutycznych z połączenia analogu prostacykliny, podskórnego treprostinilu i syldenafilu, rozpoczęto otwarte badanie kliniczne typu proof of concept. zostało zainicjowane. Pacjenci z PAH w klasach czynnościowych od II do IV Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) w klasach czynnościowych od II do IV otrzymujących treprostinil podskórnie przez > lub =6 miesięcy. miesięcy oceniano za pomocą testu wysiłkowego na bieżni przy użyciu protokołu Naughton-Balke na początku badania i po 12 tygodniach. Do treprostynilu dodano syldenafil w dawce 50 mg 3 razy na dobę. dodawany do treprostinilu. Średnie czasy na bieżni w sekundach porównano przed i po 12 tygodniach terapii. Do badania włączono dziewięciu uczestników; 7 stanowiły kobiety (średnia wieku 35 lat). Na początku badania 3 osoby znajdowały się w II klasie czynnościowej wg WHO, a 6 osób było w III klasie czynnościowej WHO. Średni czas na bieżni na początku badania wynosił 465 +/- 167 sekund, a po 12 tygodniach wynosił 656 +/- 205 sekund (42% poprawa o 42%, p = 0,049). U wszystkich pacjentów nastąpiła poprawa objawowa. Podsumowując Podsumowując, to pilotażowe badanie podskórnego treprostinilu z syldenafilem dla PAH sugeruje addytywne korzystne działanie. --- Treprostinil jest syntetycznym analogiem prostacykliny o właściwościach przeciwpłytkowych i rozszerzających naczynia krwionośne. właściwości rozszerzające naczynia krwionośne. Jest to jedyny analog prostacykliny o różnych opcjami podawania, tj. podskórnie, dożylnie, wziewnie lub doustnie. W badaniach krótko- i długoterminowych wykazano, że treprostynil podawany podskórnie poprawia wydolność wysiłkową, klasę czynnościową, hemodynamikę i przeżywalność u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (PAH). Ból w miejscu infuzji był główną wadą treprostinilu podawanego podskórnie, utrudniając miareczkowanie dawki i ostatecznie miareczkowanie dawki i ostatecznie prowadził do zwiększonej liczby przypadków odstawienia leku. Dodatkowe zainteresowanie kliniczne dodatkowe zainteresowanie kliniczne treprostinilem jako alternatywną dożylną prostacykliną prostacykliny rozwinęło się ze względu na jego korzystne właściwości, w tym dłuższy okres półtrwania okres półtrwania, stabilność chemiczną, możliwość infuzji dożylnej bez wlewu dożylnego bez konieczności stosowania okładów z lodu oraz łatwość przygotowania leku. Dożylny treprostynil poprawia wydolność wysiłkową, klasę czynnościową i hemodynamikę u pacjentów z PAH w okresie 12 tygodni. Jeśli pacjenci zostaną przestawieni na dożylny treprostinil, zwykle muszą podwoić dawkę, aby osiągnąć taką samą skuteczność. Nie wiadomo, czy działanie treprostynilu podawanego dożylnie pozostaje istotne klinicznie po 12 tygodniach. po 12 tygodniach nie jest znany, a do zbadania tego wymagana byłaby dłuższa obserwacja. aby to zbadać. Wdychany treprostynil jest skutecznym lekiem u pacjentów z PAH u pacjentów z umiarkowanymi objawami leczonych doustnie. Doustny treprostinil nie prowadził do poprawy 6-minutowego dystansu marszu po 16 tygodniach. 6-minutowego dystansu marszu po 16 tygodniach leczenia. --- WPROWADZENIE: Tętnicze nadciśnienie płucne (PAH) jest poważną pierwotną chorobą tętniczek płucnych. tętniczek płucnych, charakteryzującą się postępującym przedwłośniczkowym nadciśnieniem płucnym. nadciśnieniem płucnym. Konwencjonalną terapią tego schorzenia jest tzw. farmakoterapia, która odnosi się do kluczowych mechanizmów w patofizjologii patofizjologii choroby, wykorzystując leki z grupy prostanoidów, antagonistów receptora endoteliny i fosfodiestera antagonistów receptora endoteliny i inhibitorów fosfodiesterazy. Treprostinil jest stabilnym analogiem prostacykliny, który może być podawany podskórnie, dożylnie lub przez inhalację. wziewnie. PRÓBA PACJENTA I METODA: W ośrodku nadciśnienia płucnego w II Klinice Kardiologii i Angiologii im. II Klinice Kardiologii i Angiologii I Wydziału Lekarskiego, Uniwersytetu Karola i Ogólnego Szpitala Dydaktycznego w Pradze, 22 pacjentów z PAH (idiopatyczne PAH, rodzinne PAH, PAH związane z wrodzoną chorobą serca i PAH związane z układowym serca i PAH związane z układową chorobą tkanki łącznej) leczono trerpostinilem, 18 pacjentów w ciągłym wlewie podskórnym i 4 pacjentów w ciągłym wlewie dożylnym. pacjentów z ciągłym wlewem dożylnym. Monitorowane wskaźniki obejmowały dystans osiągnięty w 6-minutowym teście chodu, wydolność czynnościowa oceniana według klasyfikacji NYHA i śmiertelność. WYNIKI: Pacjenci, u których wskazane było leczenie treprostinilem, mieli średnie ciśnienie w prawym przedsionku 11,9 +/- 4,2 mm Hg, średnie ciśnienie w tętnicy płucnej 56,9 +/- 4,2 mm Hg. w tętnicy płucnej 56,8 +/- 10,7 mm Hg, wskaźnik sercowy 1,78 +/- 0,25 l/min/m2 i całkowity opór płucny wynoszący 16,26 +/- 4,48 WU. 15 pacjentów miało NYHA III, a 7 pacjentów miało NYHA IV. Średni dystans osiągnięty w 6-minutowym teście marszu przed rozpoczęciem leczenia wynosił 326 +/- 83 m. Podczas leczenia stopniowo zwiększanymi dawkami tretynoiny stopniowo wzrastającymi dawkami treprostynilu dystans osiągnięty w 6-minutowym teście chodu poprawił się. w teście 6-minutowego marszu. Po 6 miesiącach grupa otrzymująca podskórnie wydłużyła dystans do 359 m, po 12 miesiącach wynosił on 393 m, a po 24 miesiącach po 12 miesiącach było to 393 m, po 24 miesiącach 447 m, a po 36 miesiącach 494 m. Po 6 miesiącach grupa leczona dożylnie wydłużyła swój dystans do 359 m. grupa otrzymująca leczenie dożylne wydłużyła dystans do 473 m, który wzrósł do 451 m po 12 miesiącach i 489 m po 24 miesiącach. Poprawiła się również funkcjonalna również uległa poprawie. Łącznie 5 pacjentów nie było w stanie tolerować wlewu podskórnego, z których 3 podawano dożylnie treprostinil, a 2 doustnie bosentan. doustny bosentan. 7 pacjentów zmarło w badanym okresie (31,8%). WNIOSKI: Treprostinil poprawia objawy i hemodynamikę u pacjentów z PAH i zmniejsza śmiertelność. zmniejsza śmiertelność. --- Analog prostaglandyny I(2) (PGI(2)) jest uważany za potencjalnego kandydata do leczenia astmy. leczenia astmy. Ludzkie mieloidalne komórki dendrytyczne (mDC) odgrywają kluczową rolę w patogenezie astmy. patogenezie astmy. Jednak wpływ analogu PGI (2) na ludzkie mDCs jest nieznany. W niniejszym badaniu krążące mDC wyizolowano od sześciu zdrowych osób. zdrowych osób. Wpływ analogów PGI (2) iloprostu i treprostinilu na produkcję cytokin, dojrzewanie i funkcję stymulacyjną komórek T ludzkich mDCs zostały zbadane. Czynnik martwicy nowotworów (TNF)-α i interleukina (IL)-10 były za pomocą testu immunoenzymatycznego. Ekspresję cząsteczek kostymulujących zbadano za pomocą cytometrii przepływowej. Funkcja stymulacyjna komórek T była przez pomiar produkcji interferonu (IFN)-γ, IL-13 i IL-10 przez komórki T hodowane z mDC traktowanymi iloprostem. Sygnalizacja wewnątrzkomórkowa była zbadano metodą Western blot i immunoprecypitacji chromatyny. Stwierdziliśmy, że iloprost i treprostinil indukowały IL-10, ale hamowały produkcję TNF-α w kwasie poliinozynowo-policytydylowym (poli I: C) stymulowanym mDC. Efekt ten był odwrócony przez antagonistów receptora I-prostanoidowego (IP), E-prostanoidowego (EP) lub wewnątrzkomórkowy chelator wolnego wapnia (Ca(2+)). Forskolina, aktywator cyklazy adenylowej aktywator cyklazy adenylowej, dawał podobny efekt. Iloprost i treprostynil zwiększały wewnątrzkomórkowe poziomy 3',5'-cyklicznego monofosforanu adenozyny (cAMP), a iloprost również zwiększał wewnątrzkomórkowy Ca(2+). Iloprost hamował indukowaną przez poli I:C kinazę białkową aktywowaną mitogenami (MAPK) fosfo-p38 i fosfoaktywującą czynnik transkrypcyjny (ATF) 2. Iloprost obniżał indukowaną przez poli I: C trimetylację histonu H3K4 w regionie promotora genu TNFA poprzez tłumienie translokacji metylotransferaz specyficznych dla histonu 3 lizyny 4 (H3K4) MLL (białaczka linii mieszanej) i WDR5 (WD repeat domain 5). MDC traktowane iloprostem hamowały produkcję IL-13, IFN-γ i IL-10 przez limfocyty T. Podsumowując, analogi PGI(2) zwiększają IL-10 i hamują ekspresję TNF-α poprzez receptory IP/EP2/EP4 receptory-cAMP i receptor EP1-Ca(2+). Iloprost hamował ekspresję TNF-α poprzez szlak MAPK-p38-ATF2 i regulację epigenetyczną poprzez obniżenie trimetylacji histonu H3K4. --- Pierwotne nadciśnienie płucne (PPH) charakteryzuje się zwiększonym ciśnieniem w tętnicy płucnej. ciśnienia tętniczego i oporu naczyniowego. My i inni zaobserwowaliśmy, że cytokiny zapalne i nacieki są obecne w tkance płucnej, ale znaczenie znaczenie jest niepewne. Treprostinil (TRE), analog prostacykliny o wydłużonym okresie półtrwania i stabilności chemicznej wydłużonym okresie półtrwania i stabilności chemicznej, okazał się obiecujący w leczeniu PPH. PPH. Postawiliśmy hipotezę, że TRE może wywierać korzystny wpływ na PPH poprzez antagonizując produkcję cytokin zapalnych w płucach. Tutaj pokazujemy, że TRE zależnie od dawki hamuje cytokiny zapalne (czynnik martwicy nowotworów alfa, interleukina-1beta, interleukina-6 i czynnik stymulujący tworzenie kolonii makrofagów granulocytów czynnik) i ekspresję genów przez ludzkie makrofagi pęcherzykowe. TRE blokuje Aktywacja NFkappaB, ale fosforylacja i degradacja IkappaB-alfa są degradacji. Ponadto TRE nie wpływa na tworzenie kompleksu NFkappaB.DNA ale blokuje translokację jądrową p65. Wyniki te są pierwszymi, które zilustrować antycytokinowe działanie TRE w zmniejszaniu regulacji NFkappaB, a nie poprzez jego składnik hamujący lub bezpośrednie wiązanie, ale poprzez blokowanie jądrowej translokacji translokację. Dane te wskazują, że mechanizmy zapalne mogą być ważne w patogenezie PPH, a antagonizm cytokin poprzez blokowanie NFkappaB może przyczynić się do skuteczności terapii TRE w PPH. --- CO WIEMY: Treprostinil diolamina (doustny treprostinil) jest analogiem prostacykliny. obecnie oceniany pod kątem leczenia tętniczego nadciśnienia płucnego w postaci tabletek doustnych o przedłużonym uwalnianiu (SR). nadciśnienia płucnego w postaci tabletek doustnych o przedłużonym uwalnianiu (SR). Wcześniejsze dane wykazały, że doustna biodostępność treprostynilu była lepsza, gdy przyjmowany z posiłkiem zawierającym co najmniej 500 kalorii. CEL: Ponieważ przyjmowanie dwa razy dziennie wysokotłuszczowego, wysokokalorycznego posiłku może być niepożądane lub niewykonalne dla niektórych pacjentów, to otwarte, randomizowane, otwarte, randomizowane badanie krzyżowe oceniało wpływ różnych składów posiłków [zbilansowany posiłek 500-kaloryczny dobrze zbilansowany posiłek (WB500), 250-kaloryczny dobrze zbilansowany posiłek (WB250), 250-kaloryczny posiłek wysokotłuszczowy (HF250) i 250-kaloryczny dobrze zbilansowany posiłek w płynie (Ensure®)]. (Ensure®)] na względną biodostępność doustnego treprostynilu. METODY: Trzydziestu dwóm zdrowym ochotnikom podano pojedynczą tabletkę 1 mg SR doustnego treprostinilu bezpośrednio po każdym badanym posiłku. Każda dawka doustnego treprostinilu była oddzielona 7-dniowym okresem wypłukiwania. Seryjne próbki osocza w ciągu 36 godzin po podaniu dawki. Bezpieczeństwo oceniano u wszystkich pacjentów, którzy otrzymali badany lek. WYNIKI I DYSKUSJA: Ekspozycja treprostinilu na osocze (Cmax i AUC0-inf) zmniejszyła się tylko nieznacznie, o 5-15% wraz ze spadkiem kaloryczności i wzrostem zawartości tłuszczu. zawartości tłuszczu. Ból głowy był najczęściej zgłaszanym zdarzeniem niepożądanym związanym z prostacyklina z prostacykliną (trzy zgłoszenia). CO NOWEGO I WNIOSKI: Ogólnie rzecz biorąc, nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w biodostępności klinicznie istotnych różnic we względnej biodostępności doustnego treprostynilu, gdy podawanego bezpośrednio po posiłkach zawierających 250-500 kalorii i 30-50% tłuszczu. Dane te wspierają podawanie doustnego treprostinilu z posiłkiem zawierającym zaledwie 250 kalorii i 30-50% tłuszczu, co jest istotne dla zapewnienia wygody i przestrzegania zaleceń przez pacjentów, zwłaszcza że spójność z w odniesieniu do posiłków może wpływać na farmakokinetykę doustnego treprostinilu. --- Agoniści receptora prostacykliny (IP), treprostinil, iloprost i metabolit selexipagu, MRE-269 (ACT-333679) metabolit selexipagu, MRE-269 (ACT-333679) oceniano w dystalnych płucnych naczyniach krwionośnych szczura płucnych naczyń krwionośnych. Małe tętnice i żyły płucne zostały wstępnie skurczone z mimetykiem tromboksanu, U46619 (odpowiednio 25 i 100nM), oraz relaksacja określona z i bez antagonistów receptora IP, RO1138452 i RO3244794. W tętnicach treprostinil był silniejszym środkiem wazorelaksacyjnym niż iloprost, podczas gdy skuteczność iloprostu była większa. W tętnicach płucnych, relaksacja wywołana treprostinilem była zasadniczo zniesiona przez obu antagonistów IP (1 μM), podczas gdy odpowiedzi na iloprost były częściowo zahamowane. Zarówno treprostinil i iloprost były ekwipotencjalne, wyraźnie rozluźniając żyły płucne z odpowiedzi były podobnie i częściowo wrażliwe na antagonistów IP. Natomiast Natomiast RO1138452 nie hamował relaksacji MRE-269 ani w tętnicach płucnych, ani w żyłach. tętnic lub żył płucnych, co sugeruje brak zaangażowania typowych receptorów IP. Zatem tkanki płucne nie można uznać za odpowiednie do oceny klasycznych receptorów IP przy użyciu proponowanego wysoce selektywnego nieprostanoidowego agonisty MRE-269, w przeciwieństwie do profilu agonizmu receptora IP analogów prostacykliny, iloprostu i treprostinilu. --- CO WIEMY I CEL: Treprostinil diolamina (doustny treprostinil) jest analogiem prostacykliny ocenianym pod kątem leczenia tętniczego nadciśnienia płucnego (PAH). nadciśnienia płucnego (PAH). W niniejszym badaniu oceniano farmakokinetykę (PK) i bezpieczeństwo treprostinilu po doustnym podaniu pojedynczej dawki 1 mg o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. METODY: Cztery kohorty, w tym zdrowi ochotnicy i osoby z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Trzydzieści osób ukończyło badanie. Średnie wartości klirensu treprostynilu (CL/F) zmniejszały się wraz z nasileniem zaburzeń wątroby. zaburzeń czynności wątroby. Zmniejszenie CL/F spowodowało znaczny wzrost poziomów ekspozycji na treprostynil. poziomów ekspozycji na treprostinil. W porównaniu z osobami zdrowymi, średnie pole pod pod krzywą od czasu zero do 24 godzin po podaniu dawki (AUC0-24) u pacjentów z u osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wzrosły o odpowiednio około 2-2-, 4-9- i 7-6-krotnie. Najczęstsze działania niepożądane zdarzenia niepożądane (AE) występujące w tym badaniu były podobne do tych obserwowanych w przypadku z prostacykliną i jej analogami oraz z AE obserwowanymi w innych badaniach klinicznych z doustnym treprostinilem (np. ból głowy, biegunka i nudności). Ogólna częstość występowania wszystkich zdarzeń niepożądanych oraz specyficznych zdarzeń, takich jak ból głowy i nudności, wzrastała wraz z nasileniem nasileniem zaburzeń czynności wątroby. CO NOWEGO I WNIOSKI: Na podstawie tych wyników należy dostosować dawkę leku u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. --- WPROWADZENIE: Dietyloamina treprostynilu jest innowacyjną formą soli analogu prostacykliny analogu prostacykliny, soli sodowej treprostynilu, opracowanej jako doustna tabletka osmotyczna o przedłużonym uwalnianiu (SR). Tabletka osmotyczna o przedłużonym uwalnianiu (SR). Dostępność preparatu umożliwiającego wygodne dostarczanie ogólnoustrojowe może mieć zastosowanie do powikłań naczyniowych twardziny powikłań naczyniowych twardziny. Oceniliśmy farmakokinetykę i perfuzję u pacjentów z twardziną pacjentów z niedokrwieniem palców po eskalacji dawek dwa razy dziennie treprostinilu dietyloaminy SR. METODY: Pacjenci z twardziną układową z owrzodzeniami palców zostali włączeni do badania. dwuośrodkowym, otwartym badaniu farmakokinetycznym fazy I. Stężenia leków i perfuzja, określona ilościowo za pomocą laserowego obrazowania dopplerowskiego, były mierzone przez 12 godzin przy dawkach 2 mg i 4 mg (lub maksymalnie tolerowanych). Parametry farmakokinetyczne zostały określone na podstawie indywidualnych profili stężenia w osoczu w funkcji czasu przy użyciu metody analizy pozakompartmentowej. Perfuzja cyfrowa i temperatura skóry były modelowane jako funkcja przekształconego logarytmicznie stężenia leku i innych zmiennych towarzyszących wykonując analizy powtarzanych pomiarów przy użyciu modeli efektów losowych. WYNIKI: Dziewiętnastu pacjentów z twardziną układową (84% kobiet, 53% z ograniczoną twardziną układową) otrzymywało treprostinil dietyloaminę SR z miareczkowaniem dawki do 4 mg dwa razy na dobę, zgodnie z tolerancją. dwa razy na dobę, zgodnie z tolerancją. Stężenia szczytowe (średnie maksymalne stężenie w osoczu w osoczu (Cmax) = 1,176 i 2,107 pg/ml) wystąpiły około 3,6 godziny po podaniu dawki. podaniu dawki, a całkowita ekspozycja (pod krzywą stężenia w osoczu w czasie od czasu 0 do 12 godzin po podaniu dawki (AUC0-12) = 7,187 i 12,992 hr*pg/mL) była liniowa między dawkami 2 mg i 4 mg. Perfuzja i cyfrowa temperatura skóry były dodatnio związane z przekształconym logarytmicznie stężeniem w osoczu przy dawce 4 mg (odpowiednio P = 0,015 i P = 0,013). Najczęstsze zdarzenia niepożądane były podobne do tych obserwowanych w przypadku analogów prostacykliny. WNIOSKI: Doustny treprostinil dietanoloaminy był skutecznie wchłaniany u pacjentów pacjentów ze sklerodermią. Podawanie leku było czasowo związane z z poprawą perfuzji skórnej i temperatury. Dietanoloamina treprostinilu może zapewnić nową opcję terapeutyczną dla zjawiska Raynauda i obwodowej choroby naczyń naczyń obwodowych w twardzinie. REJESTRACJA BADANIA: ClinicalTrials.gov NCT00848939. --- CEL: Wśród efektów plejotropowych zdolność analogów prostaglandyny I(2) (PGI(2)) do wpływania na odporność adaptacyjną pozostaje słabo scharakteryzowana. Celem Celem tego badania była ocena, czy analogi PGI(2) mogą wpływać na odpowiedzi komórek T (Th) u pacjentów z twardziną układową (SSc) i zdrowych dawców (HD). dawców (HD). METODY: Komórki jednojądrzaste krwi obwodowej (PBMC) uzyskano od 33 pacjentów z SSc i 29 HD. pacjentów z SSc i 29 HD. Poziomy cytokin w PBMC i komórkach T monocytów/CD4 oznaczono ilościowo za pomocą testów immunologicznych. Częstości występowania interleukiny (IL)-17A, IL-22, interferonu γ (IFNγ) i limfocytów T CD4 wytwarzających IL-4 oceniano za pomocą wieloparametrycznej cytometrii przepływowej oceniano za pomocą wieloparametrycznej cytometrii przepływowej. Selektywni antagoniści receptorów, przeciwciała blokujące cytokiny i inhibitory białek sygnalizacyjnych zostały użyte do zidentyfikować receptory i szlaki sygnałowe pośredniczące w działaniu analogów PGI(2) efekty. WYNIKI: Komórki Th17 i Th22 były liczniejsze u osób z SSc niż w HD. Analogi PGI(2) (iloprost, treprostinil i beraprost) znacząco IL-17A i IL-22 in vitro, jednocześnie zmniejszając produkcję IFNγ zarówno w SSc i HD PBMC. Efekty te opierały się na specyficznej ekspansji Th17 i Th22 oraz hamowaniu hamowaniu komórek Th1. Zwiększona odpowiedź komórek Th17 zależała od zwiększonej produkcji IL-23 przez monocyty, wiązało się z receptorem prostacykliny IP i wymagało aktywacji kinazy białkowej A. wymagało aktywacji kinazy białkowej A. Co ważne, podawanie in vivo iloprostu in vivo u osób z twardziną układową, u których wystąpiły owrzodzenia znaczący wzrost częstości występowania komórek Th17. WNIOSKI: Wyniki te pokazują, że analogi PGI(2) wpływają na programy różnicowania/rozszerzania komórek Th programy różnicowania / ekspansji, faworyzując Th17 i hamując odpowiedzi komórek Th1 w SSc. w SSc. Wpływ tych zmian na przebieg choroby musi być wziąć pod uwagę i dalej wykorzystywać w celu poprawy SSc. --- Analogi prostacykliny, iloprost i treprostinil są szeroko stosowane w leczeniu nadciśnienia płucnego. leczeniu nadciśnienia płucnego. Ich profil wiązania i odpowiadające im biochemiczne odpowiedzi komórkowe na ludzkie receptory prostanoidowe wyrażone w liniach komórkowych zostały porównane. Iloprost miał wysokie powinowactwo wiązania do receptorów EP1 i IP (Ki odpowiednio 1,1 i 3,9 nM), niskie powinowactwo do receptorów FP, EP3 lub EP4 i bardzo niskie powinowactwo do receptorów EP2, DP1 lub TP. Dla kontrastu, treprostinil miał wysokie powinowactwo do receptorów DP1, EP2 i IP (Ki odpowiednio 4,4, 3,6 i 32 nM, odpowiednio), niskie powinowactwo do receptorów EP1 i EP4, a nawet niższe powinowactwo do EP3, FP i TP. powinowactwo do receptorów EP3, FP i TP. W testach funkcjonalnych iloprost miał podobną wysoką aktywność w podnoszeniu poziomu cyklicznego AMP w komórkach wyrażających ludzki receptor IP i stymulowanie napływu wapnia w komórkach wyrażających receptory EP1 (EC50 odpowiednio 0,37 i 0,3 nM), przy czym kolejność aktywności na innych receptorach porównywalnych z testami wiązania. Podobnie jak w przypadku wiązania badania, treprostinil podnosił cykliczny AMP z podobną wysoką siłą w komórkach wyrażających receptory DP1, IP i EP2 (EC50 odpowiednio 0,6, 1,9 i 6,2 nM), ale miał niską aktywność na innych receptorach. Aktywacja receptorów IP, DP1 i EP2 podobnie jak treprostinil, może powodować rozszerzenie naczyń krwionośnych ludzkich tętnic płucnych. tętnic płucnych. Jednak aktywacja receptorów EP1 może wywołać zwężenie naczyń krwionośnych, a zatem może zrównoważyć działanie rozszerzające naczynia krwionośne, w którym pośredniczy receptor IP działanie iloprostu. Treprostinil może zatem różnić się od iloprostu w jego korzystnym profilem wazorelaksacyjnym i innymi działaniami farmakologicznymi. działania farmakologicznego, zwłaszcza w chorobach, w których receptor IP jest regulowany w dół. --- Przedstawiamy przypadek ciężkiego owrzodzenia palców związanego z twardziną układową. stwardnieniem rozsianym, skutecznie leczone treprostinilem (Remodulin). Poprawa nastąpiła poprawę w ciągu kilku dni od rozpoczęcia leczenia; całkowite wyleczenie nastąpiło po 16 tygodniach terapii. całkowite wyleczenie nastąpiło po 16 tygodniach terapii. Pacjenci z twardziną układową i i chorobą małych naczyń obwodowych mają ograniczone możliwości terapeutyczne. Treprostinil jest analogiem prostacykliny, który może być podawany we wlewie podskórnym i jest zatwierdzony w USA wyłącznie do leczenia pierwotnego nadciśnienia płucnego. Niniejszy stanowi imponujący przykład alternatywnego, uzupełniającego wskazania do stosowania treprostinilu. --- Fibrocyty to niedawno opisany typ komórek krwiopochodnych, komórki podobne do fibroblastów, które są rekrutowane z krążenia do miejsc naprawy, przebudowy naczyń krwionośnych lub przebudowy tkanki włóknistej. Niedawno wykazaliśmy że stabilny analog prostacykliny treprostinil, klinicznie zatwierdzony lek na tętnicze nadciśnienie płucne (PAH), znacznie zmniejszył rekrutację fibrocytów do miejsc przebudowy naczyń w eksperymentalnym niedotlenieniu płuc. nadciśnieniu płucnym. W niniejszym raporcie opisano mechanizm molekularny leżący u podstaw hamujące działanie treprostinilu na adhezję i różnicowanie ludzkich fibrocytów. fibrocytów. Ludzkie fibrocyty wyrażały receptory prostanoidowe, receptory prostaglandyny I (IP) i receptory podtypu prostaglandyny E (EP2 i EP4). Receptory wytwarzanie wewnątrzkomórkowego cyklicznego monofosforanu adenozyny (cAMP) przez treprostinil zmniejszał ekspresję integryn CD49 i CD29, gdy świeżo wyizolowane ludzkie komórki jednojądrzaste krwi obwodowej traktowano treprostinilem. treprostinilem. Adhezja komórka-matryca była znacząco osłabiona przez leczenie treprostinilem. treprostinilem. Przedstawiamy dowody na indukowaną przez treprostinil i cAMP supresję zewnątrzkomórkowej kinazy regulowanej (ERK), która jest przekazywana za pośrednictwem kinazę białkową A poprzez białka Rap, które sekwestrują Ras. Wynikowy stan defosforylacji c-Raf ogranicza aktywność ERK. Test test adhezji komórka-matryca z inhibitorem ERK dodatkowo potwierdził, że adhezja fibrocytów była zaburzona. Zatem nasze dane sugerują, że treprostinil hamuje adhezję i różnicowanie fibrocytów poprzez ograniczenie aktywności ERK poprzez oś cAMP-Rap. --- CELE: Zapalenie odgrywa kluczową rolę w miażdżycy. Chemokiny są odpowiedzialne za przemieszczanie się leukocytów i biorą udział w chorobach zapalnych. Makrofagowe białko zapalne 1α (MIP-1α) jest zaangażowane w tworzenie zmian miażdżycowych. powstawaniu zmian miażdżycowych. Analog prostaglandyny I2 (PGI2) stosowany w nadciśnieniu płucnym nadciśnieniu płucnym, wykazuje działanie przeciwzapalne. Jednak niewiele wiadomo na temat jego roli w produkcji MIP-1α w ludzkich monocytach. monocytach. METODY: Zbadaliśmy wpływ 3 konwencjonalnych (iloprost, beraprost i treprostinil) i 1 nowego (ONO-1301) analogu PGI2 na ekspresję MIP-1α w ludzkich monocytach. Ludzkie pierwotne monocyty od osób kontrolnych i Linia komórkowa THP-1 była leczona analogami PGI2, z lub bez lipopolisacharydem (LPS). Supernatanty zebrano w celu pomiaru MIP-1α za pomocą testu immunoenzymatycznego. Aby zbadać, które receptory zaangażowane w wpływ analogów PGI2 na ekspresję MIP-1α, I prostanoidu (IP) i prostanoidu E, receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów (PPAR)-α i antagonistów receptora PPAR-r zastosowano do wstępnego leczenia komórek THP-1. Forskolina, aktywator cyklicznego monofosforanu adenozyny (cAMP), została również użyta do dalszego potwierdzenia udziału cAMP w wpływie analogów PGI2 na produkcję MIP-1α produkcja. WYNIKI: Trzy analogi PGI2 mogły hamować indukowaną przez LPS produkcję MIP-1α w komórkach THP-1 i ludzkich pierwotnych monocytach. ONO-1301 miał podobny efekt. CAY 10449, antagonista receptora IP, może odwrócić działanie supresyjne na produkcję MIP-1α przez iloprost. Forskolina, aktywator cAMP, również hamowała produkcję produkcję MIP-1α w komórkach THP-1. WNIOSKI: Analogi prostaglandyny I2 hamowały indukowaną przez LPS produkcję MIP-1α w ludzkich monocytach poprzez receptor IP i szlak cAMP. Analog PGI2 może być potencjał w leczeniu miażdżycy.
Treprostinil jest analogiem jakiej prostaglandyny?
Treprostinil jest analogiem prostaglandyny I(2) (PGI(2)).