Choroba Alzheimera (AD) jest związanym z wiekiem zaburzeniem neurodegeneracyjnym charakteryzujące się postępującą utratą pamięci i zdolności poznawczych. Chociaż wiele uwagi poświęcono wkładowi mikroskopijnych zmian zmian mikroskopowych, blaszek starczych i splątków neurofibrylarnych w procesie chorobowym, od dawna podejrzewa się, że stan zapalny odgrywa główną rolę w etiologii AD. Niedawno odkryto nowy wariant genu kodującego receptor wyzwalający wyrażany na komórkach mieloidalnych 2 (TR na komórkach mieloidalnych 2 (TREM2), który ponownie skierował światło reflektorów z powrotem na stan zapalny jako główny czynnik przyczyniający się do AD. Warianty w TREM2 trzykrotnie zwiększają ryzyko rozwoju późnej postaci choroby Alzheimera. TREM2 ulega ekspresji na komórkach mikrogleju komórkach mikrogleju, rezydentnych makrofagach w OUN, i funkcjonuje w celu stymulowania fagocytozę z jednej strony i hamowanie produkcji cytokin i stanu zapalnego z drugiej strony. z drugiej strony. Celem niniejszego artykułu jest omówienie tych ostatnich rozwój, w tym potencjalną rolę, jaką TREM2 normalnie odgrywa i jak utrata funkcji może przyczynić się do patogenezy AD poprzez zwiększenie stresu oksydacyjnego i stan zapalny w OUN. W tym kontekście, przegląd szlaków łączących beta-amyloid, splątki neurofibrylarne (NFT), stres oksydacyjny i stan zapalny. stan zapalny. --- Dwa ostatnie badania wykazały związek rs75932628-T w genie TREM2 z ryzykiem wystąpienia choroby Alzheimera (AD). Rs75932628-T jest rzadkim wariantem nonsynonimiczny wariant (p.R47H), który wiąże się z wysokim ryzykiem wystąpienia choroby Alzheimera z efektem podobnym do allelu APOE ɛ4. Jednak związek ten nie został nie zostało do tej pory powtórzone w żadnych niezależnych badaniach. Częstotliwość alleli rs75932628 waha się w zależności od populacji od 0,02% do 0,63% wśród osób zdrowych. osób zdrowych. Próbując powtórzyć związek między rs75932628-T a ryzykiem AD a AD, genotypowaliśmy rs75932628 w kohorcie 504 osób z AD i 550 zdrowych osób z hiszpańskiej populacji. z hiszpańskiej populacji. Rs75932628-T wykazał mniejszą częstotliwość alleli 0,3% wśród tej kohorty. Co ciekawe, w naszym badaniu, rs75932628-T został znaleziony wyłącznie w 1,4% przypadków AD (7/504), w tym w 4 przypadkach AD o wczesnym początku i w żadnej z grup kontrolnych (n = 0/550). Tutaj przedstawiamy pierwsze pozytywne replikacji w populacji hiszpańskiej i potwierdzamy, że TREM2 rs75932628-T jest jest związany z ryzykiem zachorowania na AD. --- Wstęp: Patofizjologia choroby Alzheimera (AD) w większości (>95%) nie jest dziedziczona w sposób mendlowski. dziedziczona w sposób mendlowski. Takie sporadyczne formy AD (sAD) nie wykazują rodzinnej agregacji i charakteryzują się złożonym dziedziczeniem genetycznym. Rosnąca liczba dowodów wskazuje, że wiele genów przyczynia się do charakterystycznych dla sAD endofenotypy, mechanizmy molekularne, szlaki sygnałowe i sygnatury biomarkerów charakterystyczne endofenotypy, mechanizmy molekularne, szlaki sygnałowe i sygnatury biomarkerów indywidualnie lub poprzez złożone interakcje gen-gen, styl życia i środowisko. DYSKUSJA: Zgodnie z hipotezą, że warianty o niskiej częstości występowania wykazujące o umiarkowanej do wysokiej wielkości efektu mogą być związane z ryzykiem sAD, dwie niezależne grupy badawcze niezależne grupy badawcze wykazały, że rzadki wariant (rs75932628, kodujący substytucję argininy przez histydynę w reszcie 47 (R47H) w genie TREM2, który koduje TREM2, który koduje receptor wyzwalający wyrażany na komórkach szpikowych 2) jest istotnie związana ze zwiększoną podatnością na sAD. Inne badanie dostarczyło intrygujących dowodów na to, że wariant o niskiej częstotliwości (rs63750847) w genie APP jest związany ze zmniejszonym ryzykiem rozwoju AD i niższym prawdopodobieństwem prawdopodobieństwo pogorszenia funkcji poznawczych związanych z wiekiem u osób starszych bez AD. STRESZCZENIE: Ostatnie lata były świadkami ogromnego rozwoju genetyki który umożliwił w pełni zindywidualizowane badania przesiewowe w całym genomie lub genomie obejmujące wszystkie warianty ryzyka i warianty ochronne dla sAD, zarówno w całej populacjach, jak i u poszczególnych osób. Miejmy nadzieję, że integracja neurogenetyki z biologią systemów i wysokoprzepustowym genotypowaniem jeszcze bardziej utoruje drogę do rozszyfrowania wszystkich powiązanych przyczyn, mechanizmów i biomarkerów w całym spektrum różnych form AD. Po niemal straconej dekadzie w rozwoju terapii AD epoka zindywidualizowanych bezobjawowych badań przesiewowych i postępów w pierwotnej i wtórnej profilaktyce choroby Alzheimera. postępów w pierwotnej i wtórnej prewencji sAD jest prawdopodobnie u zarania. Chociaż jesteśmy bardziej na początku niż na końcu genetyki sAD, istnieją pewne powody do optymizmu, biorąc pod uwagę istnieją pewne powody do optymizmu, biorąc pod uwagę niedawną identyfikację nowych wariantów ryzyka lub ryzyka lub wariantów ochronnych (takich jak rzadkie mutacje TREM2 i APP) wykazujących silne statystyczne powiązania z sAD. --- TREM2 został zgłoszony jako związany z chorobą Alzheimera (AD). Tutaj ocenialiśmy ekspresję mRNA i białka TREM2 we krwi obwodowej pacjentów z AD i zdrowych osób z grupy kontrolnej. Wyższe poziomy TREM2 mRNA (p = 0,002) i białka (p < 0,001) zidentyfikowano u pacjentów z AD. Zaobserwowaliśmy znaczącą korelację między ekspresją TREM2 a wynikiem MMSE (mRNA: r = -0,482, białko: r = -0,582; p < 0,01). Zgodnie z analizą krzywej ROC, dokładność diagnostyczna dla poziomów białka TREM2 na monocytach wynosiła 70%, z czułością i czułością i swoistością odpowiednio 68% i 72%. Nasze wyniki wskazują, że TREM2 może służyć jako nowy nieinwazyjny biomarker do diagnozowania AD. --- Ostatnie badania zidentyfikowały wariant rs75932628 (R47H) w TREM2 jako czynnik ryzyka choroby czynnik ryzyka choroby Alzheimera z szacowanym ilorazem szans w zakresie od 2,9 do 5.1. Cache County Memory Study to duża, populacyjna próba zaprojektowana do badania pamięci i starzenia się. Genotypowaliśmy R47H w 2974 próbkach (427 przypadków i 2540 osobników kontrolnych) z badania Cache County przy użyciu niestandardowego testu TaqMan TaqMan. Zaobserwowaliśmy 7 heterozygotycznych przypadków i 12 heterozygotycznych osób kontrolnych z ilorazem szans wynoszącym 3,5 (95% przedział ufności, 1,3-8,8; p = 0,0076). Częstość Częstość alleli podrzędnych i frakcja przypisywana populacji dla R47H wynosiły odpowiednio 0,0029 i 0,004, odpowiednio. Badanie to powiela związek między R47H a ryzykiem choroby Alzheimera. ryzykiem choroby Alzheimera w dużej, populacyjnej próbie i szacuje częstość występowania w populacji i przypisywane ryzyko tego rzadkiego wariantu. --- Niesynonimiczny rzadki wariant genetyczny, rs75932628-T (p.R47H), w genie TREM2 jest silnym genetycznym czynnikiem ryzyka choroby Alzheimera (AD). (AD). Ponadto, rzadkie mutacje recesywne zostały powiązane z otępieniem czołowo-skroniowym (FTD). Naszym celem było zbadanie roli wariantu p.R47H w AD i FTD poprzez wieloośrodkowe badanie obejmujące 3172 pacjentów z AD i 682 FTD i 2169 zdrowych osób z grupy kontrolnej z Hiszpanii. Stwierdziliśmy, że 0,6% pacjentów z AD było nosicielami tego wariantu w porównaniu do 0,1% osób z grupy kontrolnej (iloraz szans [OR] = 4,12, 95% przedział ufności [CI] = 1,21-14,00, p = 0,014). Metaanaliza obejmująca 32 598 osób z 4 wcześniejszych badań wykazała duży efekt wariantu p.R47H na ryzyko AD (OR = 4,11, 95% CI = 2,99-5,68, p = 5.27×10(-18)). Nie znaleźliśmy związku między p.R47H a wiekiem wystąpienia AD lub rodzinną historią demencji. Wreszcie, żaden z pacjentów z FTD nie był nosicielem tego wariantu genetycznego. ten wariant genetyczny. Dane te zdecydowanie potwierdzają ważną rolę p.R47H w ryzyku AD i sugerują, że ten rzadki wariant genetyczny nie jest związany z FTD. --- Niedobór receptora TREM (Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells) 2 jest przyczyną zespołu genetycznego charakteryzującego się zespół genetyczny charakteryzujący się torbielami kości i demencją starczą, nazwany Choroba Nasu-Hakola (NHD). Demencja o wczesnym początku i wyraźne zajęcie regionów czołowych to cechy charakteryzujące zarówno NHD, jak i inne rodzaje neurodegeneracyjnych, takich jak zwyrodnienie czołowo-skroniowe (FTLD), oraz, w niektórych przypadkach, chorobą Alzheimera (AD). Trzy polimorfizmy pojedynczego nukleotydu Polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (SNP) w regionie kodującym TREM2 zostały zbadane przez alleliczną dyskryminację w populacji prawdopodobnych pacjentów z AD, jak również pacjentów z FTLD w porównaniu z grupą kontrolną dopasowaną wiekowo. Ponadto przeprowadzono skanowanie mutacji regionu kodującego genu TREM2 przeprowadzono u 7 pacjentów z wczesnym początkiem AD (EOAD), 16 FTLD i 20 osób z grupy kontrolnej. Żaden z analizowanych SNP nie był obecny ani ani u pacjentów, ani w grupie kontrolnej. Co więcej, skanowanie mutacji w pięciu eksonach TREM2 nie wykryło obecności nowych polimorfizmów. Dane te pokazują że region kodujący TREM2 jest wysoce konserwatywny, co sugeruje kluczową rolę tego receptora. receptora. Dalsze badania, w tym analiza funkcjonalna, są z pewnością aby wyjaśnić rolę TREM2 w procesach neurodegeneracyjnych. --- Homozygotyczne mutacje w eksonie 2 TREM2, genu zaangażowanego w chorobę Nasu-Hakola, mogą powodować otępienie czołowo-skroniowe (FTD). Co więcej, rzadki wariant egzonu 2 TREM2 (p.R47H) zwiększał ryzyko wystąpienia choroby Alzheimera (AD) ze współczynnikiem prawdopodobieństwa tak silnym jak w przypadku APOEε4. Systematycznie badaliśmy region kodujący TREM2 w ramach belgijskiego badania nad neurodegeneracyjnymi chorobami mózgu (1216 pacjentów z AD, 357 pacjentów z FTD). pacjentów z AD, 357 pacjentów z FTD i 1094 osób z grupy kontrolnej). Zaobserwowaliśmy wzbogacenie rzadkich wariantów w TREM2 zarówno u pacjentów z AD, jak i FTD w porównaniu z grupą kontrolną, w szczególności w zewnątrzkomórkowej domenie zestawu IgV (ryzyko względne = 3,84 [95% przedział ufności = 1,29-11,44]; p = 0,009 dla AD; ryzyko względne = 6,19 [95% przedział ufności = 1,86-20,61]; p = 0,0007 dla FTD). Żaden z rzadkich wariantów indywidualnie nie osiągnął istotnego związku, ale częstość występowania p.R47H była zwiększona ~ 3-krotnie zarówno u pacjentów z AD, jak i FTD w porównaniu z grupą kontrolną, zgodnie z wcześniejszymi doniesieniami. Metaanaliza obejmująca 11 wcześniej przebadanych kohort AD potwierdziła związek p.R47H z AD (p = 2,93×10(-17)). Nasze dane potwierdzają i rozszerzają poprzednie ustalenia, aby uwzględnić zwiększoną częstotliwość rzadkie heterozygotyczne warianty TREM2 w AD i FTD i pokazują, że warianty TREM2 mogą odgrywać rolę w chorobach neurodegeneracyjnych w ogóle. --- Ostatnie prace wykazały rzadki wariant funkcjonalny (R47H) w genie receptora receptora wyrażanego na komórkach mieloidalnych (TREM) 2, kodującego białko TREM2, zwiększa podatność na chorobę Alzheimera (AD) o późnym początku, z ilorazem szans podobnym do z ilorazem szans podobnym do allelu ε4 apolipoproteiny E. Zmniejszona funkcja TREM2 spekulowano, że jest główną przyczyną patogennych skutków tego wariantu ryzyka. ryzyka, a TREM2 ulega wysokiej ekspresji w istocie białej, a także w hipokampie i neokampie. hipokampie i korze nowej, co jest częściowo zgodne z patologicznymi cechy zgłaszane w mózgu AD, wskazujące na możliwy udział TREM2 w patogenezie AD. patogenezie AD. Pojawiające się dowody wykazały, że TREM2 może tłumić odpowiedź zapalną poprzez tłumienie produkcji cytokin, w której pośredniczą mikroglej i wydzielanie, co może zapobiegać uszkodzeniom neuronów przez osoby postronne neuronów. TREM2 uczestniczy również w regulacji szlaków fagocytarnych, które które są odpowiedzialne za usuwanie resztek neuronalnych. W tym artykule dokonaliśmy przeglądu ostatnie odkrycia epidemiologiczne TREM2, które są związane z późną postacią AD i spekulujemy na temat możliwej roli TREM2 w progresji tej choroby. Na podstawie potencjalne działanie ochronne TREM2 w patogenezie AD, celowanie w TREM2 może zapewnić nowe możliwości leczenia AD. --- Wariant rs75932628-T genu kodującego receptor wyzwalający ekspresję na komórkach mieloidalnych 2 (TREM2) został niedawno zidentyfikowany jako rzadki czynnik ryzyka dla choroby Alzheimera o późnym początku (AD). W tym badaniu zbadaliśmy związek między wariantami egzonu 2 TREM2 a wczesną postacią AD w próbie kaukaskich osób pochodzenia francuskiego, w tym 726 pacjentów w wieku ≤65 lat i 783 osób z grupy kontrolnej. lat i 783 osób z grupy kontrolnej. Tylko wariant rs75932628-T (przewidywany jako powodujący substytucję R47H) wiązał się z istotnym ryzykiem wczesnego wystąpienia AD (OR, 4,07; 95% CI, 1,3 do 16,9; p = 0,009). Wyniki te potwierdzają związek między tym wariantem a AD i podkreślają jego udział we wczesnych przypadkach. --- TŁO: Warianty sekwencji, w tym allel ε4 apolipoproteiny E, zostały zostały powiązane z ryzykiem powszechnej późnej postaci choroby Alzheimera choroby Alzheimera. Znaleziono niewiele rzadkich wariantów wpływających na ryzyko późnej postaci choroby Alzheimera. zostało znalezionych. METODY: Uzyskaliśmy sekwencje genomu 2261 Islandczyków i zidentyfikowaliśmy warianty sekwencji, które prawdopodobnie wpływają na funkcję białek. Przypisaliśmy te warianty do genomów pacjentów z chorobą Alzheimera i uczestników kontroli, a następnie a następnie przetestowaliśmy pod kątem związku z chorobą Alzheimera. Przeprowadziliśmy przeprowadziliśmy testy replikacyjne przy użyciu serii kontrolnych przypadków ze Stanów Zjednoczonych, Norwegii, Holandii i Niemiec. Przetestowaliśmy również związek genetyczny z funkcjami poznawczymi w populacji niezmienionych osób starszych. WYNIKI: Rzadka mutacja typu missense (rs75932628-T) w genie kodującym receptor wyzwalający receptor wyzwalający wyrażany na komórkach mieloidalnych 2 (TREM2), który zgodnie z przewidywaniami skutkować substytucją R47H, stwierdzono znaczne ryzyko wystąpienia choroby choroby Alzheimera w Islandii (iloraz szans, 2,92; 95% przedział ufności [CI], 2,09 do 4,09; P=3,42×10(-10)). Mutacja miała częstotliwość 0,46% w grupie kontrolnej 85 lat lub starszych. Zaobserwowaliśmy związek w dodatkowych zestawach próbek (iloraz szans, 2,90; 95% CI, 2,16 do 3,91; P=2,1×10(-12) w połączonych próbkach odkrywczych i replikacyjnych). replikacji). Stwierdziliśmy również, że nosiciele rs75932628-T między w wieku od 80 do 100 lat bez choroby Alzheimera mieli gorsze funkcje poznawcze niż osoby niebędące nosicielami niż osoby niebędące nosicielami (P=0,003). WNIOSKI: Nasze odkrycia silnie implikują wariant TREM2 w patogenezie choroby Alzheimera. Biorąc pod uwagę doniesienia o przeciwzapalnej roli TREM2 w mózgu mózgu, substytucja R47H może prowadzić do zwiększonej predyspozycji do choroby Alzheimera poprzez upośledzone hamowanie procesów zapalnych. (Finansowane przez National Institute on Aging i inne instytucje).
Czy TREM2 jest związany z chorobą Alzheimera?
Rzadki wariant genu TREM2, który koduje receptor wyzwalający kodowany w komórkach mieloidalnych 2 (rs75932628-T) powodujący substytucję R47H, był związany zarówno z wczesnym, jak i późnym początkiem choroby Alzheimera w różnych populacjach.  Pojawiające się dowody wykazały, że TREM2 może hamować odpowiedź zapalną poprzez tłumienie produkcji i wydzielania cytokin za pośrednictwem mikrogleju, co może zapobiegać uszkodzeniom neuronów wywołanym przez osoby postronne. Wyższe poziomy TREM2 mRNA (p = 0,002) i białka (p < 0,001) zidentyfikowano u pacjentów z AD, co wskazuje, że TREM2 może służyć jako nowy nieinwazyjny biomarker do diagnozowania AD. W oparciu o potencjalne działanie ochronne TREM2 w patogenezie AD, celowanie w TREM2 może zapewnić nowe możliwości leczenia AD.