Podczas gdy ważne jest poszukiwanie ujednolicających mechanizmów starzenia wśród różnych systemów modelowych systemów modelowych, argumenty ewolucyjne sugerują, że patofizjologiczne szczegóły starzenia się mogą być do pewnego stopnia specyficzne dla gatunku. Co więcej, u gatunkach, które charakteryzują się rozległą heterogenicznością genetyczną, takich jak nasz jak nasz, prawdopodobnie można znaleźć krewnych zarówno z "prywatnymi", jak i "publicznymi" markerami starzenia się. starzenia się. Surowe szacunki liczby loci z potencjałem do modulowania aspekty starzejącego się fenotypu człowieka sugerują, że mogą być w to zaangażowane tysiące genów. mogą być zaangażowane. Wydaje się, że żaden pojedynczy locus nie moduluje wszystkich cech. Niektóre wpływają wpływają głównie na jeden aspekt ("unimodalne zespoły progeroidalne"); rodzinna choroba Choroba Alzheimera jest omawiana jako prototyp. Badania powiązań wskazują na heterogeniczność genetyczną dla autosomalnych dominujących form choroby. Niektóre loci wpływają na wiele aspektów fenotypu ("segmentalne zaburzenia progeroidalne"); prototypem jest zespół Wernera. prototypem jest zespół Wernera, autosomalny recesywny. Komórki pochodzące od homozygot zachowują się jak szczepy mutacyjne i ulegają przyspieszonemu starzeniu in vitro. Wyjaśnienie biochemicznych podstaw genetycznych takich zaburzeń abiotroficznych może rzucić światło na specyficzne procesy starzenia u człowieka. --- Zespół progerii Hutchinsona-Gilforda i zespół Wernera, znane również jako odpowiednio Zespół progerii Hutchinsona-Gilforda i zespół Wernera, znane również odpowiednio jako progeria wieku dziecięcego i dorosłego, stanowią dwie z najlepiej scharakteryzowanych scharakteryzowane ludzkie choroby progeroidalne z cechami klinicznymi naśladującymi fizjologiczne starzenie się w młodym wieku. Odkrycie ich podłoża genetycznego doprowadziło do identyfikacji kilku mutacji genowych prowadzących do spektrum fenotypów fenotypów progeroidalnych, od umiarkowanych i łagodnych do bardzo agresywnych form. formy. Równolegle, utworzenie rejestrów chorób i baz danych dostarczyło dostępnych danych do zaprojektowania badań epidemiologicznych na stosunkowo dużą skalę, badań epidemiologicznych na stosunkowo dużą skalę, pozwalając tym samym na lepsze zrozumienie charakteru i częstotliwości przedwczesnego starzenia się. Celem niniejszego artykułu jest przeglądu najnowszych ustaleń dotyczących epidemiologii zaburzeń związanych z przedwczesnym starzeniem się przedwczesnego starzenia, ich podłoża genetycznego oraz najnowszych doniesień na temat częstości występowania chorób towarzyszących. chorób towarzyszących. --- TŁO: Zespół progerii Hutchinsona-Gilforda jest rzadkim, sporadycznym, autosomalnym zespołem dominującym. dominujący zespół, który obejmuje przedwczesne starzenie się, zwykle prowadzące do śmierci w wieku w wieku około 13 lat z powodu zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu. Genetyczne genetyczną większości przypadków tego zespołu jest zmiana z glicyny GGC na glicyny GGT w kodonie 608 genu laminu A (LMNA), który aktywuje kryptyczne miejsce dawcy miejsce dawcy splicingu w celu wytworzenia nieprawidłowego laminu A; zakłóca to błonę jądrową i zmienia transkrypcję. błonę jądrową i zmienia transkrypcję. METODY: Zapisaliśmy 15 dzieci w wieku od 1 do 17 lat, reprezentujących prawie połowę znanych na świecie pacjentów z zespołem progerii Hutchinsona-Gilforda. w kompleksowym protokole klinicznym między lutym 2005 r. a majem 2006 r. 2006. WYNIKI: Badania kliniczne potwierdziły stwardnienie skóry, przykurcze stawów, nieprawidłowości kości, łysienie i zaburzenia wzrostu u wszystkich 15 pacjentów; Udokumentowano również następstwa ze strony układu sercowo-naczyniowego i ośrodkowego układu nerwowego. Wcześniej nierozpoznane wyniki obejmowały wydłużony czas protrombinowy, podwyższoną liczbę płytek krwi i fosfor w surowicy. płytek krwi i poziom fosforu w surowicy, zmierzone zmniejszenie zakresu ruchu, przewodzeniowy ubytek słuchu o niskiej częstotliwości i funkcjonalne deficyty jamy ustnej. Upośledzenie wzrostu nie było związane z nieodpowiednim odżywianiem, brakiem reakcji na insulinę lub hormonem wzrostu. insuliny lub niedoborem hormonu wzrostu. Leczenie hormonem wzrostu u u kilku pacjentów zwiększyło wzrost o 10% i wzrost masy ciała o 50%. Badania układu sercowo-naczyniowego wykazały zmniejszającą się z wiekiem funkcję naczyń krwionośnych, w tym podwyższone ciśnienie krwi, zmniejszoną podatność naczyń krwionośnych, zmniejszone wskaźniki kostka-ramię i pogrubienie przydanki. WNIOSKI: Ustalenie szczegółowego fenotypu zespołu progerii Hutchinsona-Gilforda jest ważne, ponieważ postępy w zrozumieniu tego zespołu mogą zaoferować wgląd w normalne starzenie się. Nieprawidłowy lamin A (progeryna) wydaje się gromadzić wraz ze starzeniem się w normalnych komórkach. (Numer ClinicalTrials.gov, NCT00094393.) --- Dokonano przeglądu klasycznych argumentów przemawiających za genetycznym podłożem starzenia się podkreślając pytania, które pozostają bez odpowiedzi. Geny nie mogą być jedynymi genetycznymi determinantami starzenia się. Paradygmat Mendla nie może już wyjaśnić wszystkich uzyskanych ostatnio wyników. uzyskanych ostatnio wyników. Różne aspekty organizacji genomu również muszą odgrywać rolę w starzeniu. muszą również odgrywać rolę w starzeniu się. Funkcje największej części ludzkiego genomu ludzkiego genomu pozostają nieznane. Co więcej, różne genetyczne teorie starzenia opierają się na doborze naturalnym. opierają się na doborze naturalnym. Proponowane są jednak inne paradygmaty, które mogą uzupełnić lub zastąpić paradygmat Darwina. uzupełnić lub zastąpić paradygmat Darwina. Opierają się one na spontanicznej organizacji złożonych systemów. Muszą one zostać uwzględnione w ponownej ocenie zjawiska starzenia się. zjawiska starzenia się. --- Aby dokładniej scharakteryzować genetyczne podstawy progerii, przeprowadzono badania termolabilności przeprowadzono na trzech genetycznie różnych enzymach w surowych ekstraktach hodowanych fibroblastów skóry pochodzących od dwóch osób z tym zespołem. Na wczesnym etapie fibroblasty progerii, w porównaniu z grupą kontrolną, zawierały znacznie wyższy odsetek termolabilnej dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (12,83 plus lub minus 1,72 vs 1,11 plus lub minus 0,44 [średnia plus lub minus S.E.M.], p mniejsze niż 0,001), dehydrogenazy 6-fosfoglukonianowej (9,71 plus lub minus minus 0,68 vs. 0,67 plus lub minus 0,22, p mniejsze niż 0,001), oraz fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (31,41 plus lub minus 1,89 vs 7,67 plus lub minus 1,71, p mniejsze niż 0,001), a różnice zostały utrzymane przez cały okres życia in vitro. Dane te, w połączeniu z wcześniejszymi doniesieniami o wadliwych antygenach HL-A, wskazują na rozległy defekt w ekspresji genetycznej. ekspresji. Najbardziej prawdopodobną przyczyną wydaje się być aberracja w syntezie lub degradacji białek. syntezy lub degradacji białka, lub obu, chociaż nie można wykluczyć wielu mutacji somatycznych. mutacje somatyczne. Zwiększona termolabilność enzymów w hodowanych komórkach może zapewnić test przesiewowy dla osób predysponowanych do progerii i innych zaburzeń przedwczesnego starzenia. przedwczesnego starzenia się. --- Systematyczny przegląd ponad 2000 loci genetycznych człowieka skatalogowanych przez McKusick wykazał, że około 7% może odgrywać rolę w modulowaniu tempa rozwoju różnych aspektów starzejącego się fenotypu. Zakładając górną granicę około 100 000 loci u człowieka, liczne allele w około 7 000 loci mogą przyczyniać się do charakterystycznych wzorców starzenia u poszczególnych ludzi. człowieka. Mutacje punktowe lub aberracje chromosomalne obejmujące takie loci mogą powodować różne zespoły progeroidalne. Zostały one podzielone na dwie kategorie kategorie: segmentalne zespoły progeroidalne, które obejmują wiele aspektów fenotypu starzenia się fenotypu i jednomodalne zespoły progeroidalne, w których przeważnie zaangażowany jest głównie jeden aspekt fenotypu. Omówiono dwa różne przykłady segmentalnych omówiono dwa różne przykłady segmentalnych zespołów progeroidalnych: zespół Wernera (autosomalny recesywny) i zespół Downa (trisomia 21). Przykłady jednomodalnych zespołów progeroidalnych rodzinna hipercholesterolemia (przyspieszona aterogeneza), xeroderma pigmentosum (przyspieszenie starzenia się skóry, w tym nowotwory związane z wiekiem) oraz niektóre formy polipowatości jelit (przyspieszenie gruczolakoraka okrężnicy). okrężnicy). Niezwykłe i zachęcające jest to, że biochemiczne podstawy genetyczne wielu zespołów progeroidalnych, w tym wszystkich wymienionych powyżej, może być możliwe do zbadania za pomocą hodowanych mezenchymalnych komórek somatycznych od od poszczególnych osób. Na przykład, komórki pochodzące od pacjentów z zespołem Wernera Wernera mają uderzające ograniczenie ich żywotności replikacyjnej in vitro i ulegają rozległym rearanżacjom chromosomalnym. Te nieprawidłowości są prawdopodobnie związane z niedoborem enzymu, który z niedoborem enzymu, który zasadniczo można zidentyfikować na podstawie badań biochemicznych hodowanych komórek. badania hodowanych komórek.
Jakie jest genetyczne podłoże progerii?
Zespół progerii Hutchinsona-Gilforda jest rzadkim, sporadycznym, autosomalnym zespołem dominującym, który obejmuje przedwczesne starzenie się, zwykle prowadzące do śmierci w wieku około 13 lat z powodu zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu. 	Podstawą genetyczną większości przypadków tego zespołu jest zmiana z glicyny GGC na glicynę GGT w kodonie 608 genu laminu A (LMNA), która aktywuje kryptyczne miejsce dawcy splicingu w celu wytworzenia nieprawidłowego laminu A; zaburza to błonę jądrową i zmienia transkrypcję.