TŁO: Demencja Alzheimera (AD) może być spowodowana tworzeniem się pozakomórkowych blaszek starczych składających się z beta-amyloidu (Aß). Badania in vitro i na myszach wykazały, że związki osłabiające białka metali (MPAC) promują rozpuszczanie i usuwanie Aß. CELE: Ocena skuteczności związków osłabiających białka metali (MPAC) w leczeniu zaburzeń poznawczych spowodowanych demencją Alzheimera. METODY WYSZUKIWANIA: Przeszukaliśmy ALOIS, Cochrane Dementia and Cognitive Cognitive Improvement Group Specialized Register, w dniu 29 lipca 2010 r. przy użyciu terminów: Clioquinol OR PBT1 OR PBT2 OR "metal protein" OR MPACS OR MPAC. KRYTERIA SELEKCJI: Randomizowane badania z podwójnie ślepą próbą, w których leczenie MPAC podawano uczestnikom z demencją Alzheimera w grupie równoległej do placebo. grupie w porównaniu z placebo. ZBIERANIE I ANALIZA DANYCH: Trzech autorów przeglądu (RM, LJ, ELS) niezależnie niezależnie oceniało jakość badań zgodnie z Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. Podstawową miarą wyniku była funkcja poznawcza (mierzona testami psychometrycznymi). poznawcze (mierzone testami psychometrycznymi). Drugorzędowe miary wyników w następujących obszarach: jakość życia, sprawność funkcjonalna, wpływ na opiekuna, biomarkery, bezpieczeństwo i działania niepożądane oraz zgon. GŁÓWNE WYNIKI: Zidentyfikowano dwa badania MPAC. W jednym badaniu porównywano kliochinol (PBT1) z placebo u 36 pacjentów, a 32 miało wystarczające dane do analizy według protokołu. analizy. Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w zakresie funkcji poznawczych (mierzonych mierzone w Skali Oceny Choroby Alzheimera - Poznanie (ADAS-Cog)) między grupami aktywnego leczenia i placebo po 36 tygodniach. Różnica w średniej zmianie w stosunku do wartości wyjściowej ADAS-Cog w ramieniu kliochinolu w porównaniu z ramieniem placebo w 24. i 36. tygodniu wynosiła 7,37 (95% przedział ufności (95% przedział ufności) odpowiednio 1,51 do 13,24) i 6,36 (95% CI -0,50 do 13,23). Nie stwierdzono istotnego wpływu na objawy pozapoznawcze ani ogólne wrażenie kliniczne. U jednego uczestnik w grupie aktywnego leczenia rozwinął objawy neurologiczne (zaburzenia ostrości wzroku i widzenia kolorów), które ustąpiły po zaprzestaniu leczenia i były prawdopodobnie przypisywane W drugim badaniu zastosowano następczy związek, PBT2. W drugim badaniu następczy związek, PBT2, porównano z placebo u 78 uczestników z łagodną demencją Alzheimera. Alzheimera; wszyscy zostali włączeni do analizy zamiaru leczenia. Nie stwierdzono istotnej różnicy w wynikach złożonego testu neuropsychologicznego (NTB) złożonej, pamięci lub wyników wykonawczych między placebo a PBT2 w analizie najmniejszych kwadratów najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości wyjściowej w 12. tygodniu. Jednak dwa testy składowe NTB funkcji wykonawczych NTB wykazały znaczną poprawę w porównaniu z placebo w grupie PBT2 250 mg od wartości wyjściowej do 12. tygodnia: test płynności kategorii (2,8 słowa, 95% CI 0,1 do 5,4; p = 0,041) i tworzenie śladów część B (-48,0 s, 95% CI -83,0 do -13.0; P = 0.009). Nie stwierdzono istotnego wpływu na funkcje poznawcze w Mini-Mental State Mini-Mental State Examination (MMSE) lub skali ADAS-Cog. PBT2 miał korzystny profil bezpieczeństwa. profil bezpieczeństwa. WNIOSKI AUTORÓW: Brak jest dowodów na to, czy kliochinol (PBT1) ma jakiekolwiek pozytywne korzyści kliniczne dla pacjentów z AD lub czy lek jest bezpieczny. lek jest bezpieczny. Mamy pewne obawy dotyczące jakości metodologii badania; wystąpiła nierównowaga w grupach leczonych i kontrolnych po randomizacji (uczestnicy w grupie aktywnego leczenia mieli wyższy średni iloraz inteligencji przed chorobą) oraz wtórnych analiz wyników stratyfikowanych według wyjściowego nasilenia demencji. Planowane badanie Planowane badanie fazy III PBT1 zostało porzucone, a związek ten został wycofany z badań. Drugie badanie PBT2 było bardziej rygorystycznie bardziej rygorystyczne i wykazało, że po 12 tygodniach związek ten okazał się bezpieczny i dobrze tolerowany u osób z łagodną demencją Alzheimera. Większe badania są teraz aby wykazać skuteczność poznawczą. --- Obecnie terapeutyki modyfikujące chorobę Alzheimera (AD) nie są dostępne. Rosnący wiek jest głównym czynnikiem ryzyka AD, a ze względu na starzenie się globalnej populacji starzejącej się globalnej populacji pilne zapotrzebowanie na skuteczne środki terapeutyczne wzrasta z każdym rokiem. Niniejszy Konto przedstawia rozwój strategii leczenia AD, która obejmuje różnorodne związki o wspólnej charakterystyce: zdolność do redystrybucji jonów metali w mózgu. jonów metali w mózgu. Głównym czynnikiem wpływającym na pogorszenie funkcji poznawczych w AD jest peptyd amyloid-β (Aβ), który gromadzi się w mózgu chorego. Opracowano szereg strategii terapeutycznych opracowano w oparciu o założenie, że zmniejszenie obciążenia mózgu Aβ złagodzi nasilenie objawów choroby. Niestety te niestety nie wykazały żadnych pozytywnych wyników w badaniach klinicznych na dużą skalę. badań klinicznych, co rodzi wiele pytań dotyczących tego, czy terapie AD mogą polegać wyłącznie na wyłącznie na obniżaniu poziomu Aβ. Alternatywną strategią jest celowanie w interakcji między Aβ i jonami metali przy użyciu związków z potencjałem do redystrybucji jonów metali w mózgu. Pierwotne uzasadnienie dla tej wynikało z badań wykazujących, że jony metali promują toksyczność i agregację Aβ. agregację. We wstępnych badaniach z wykorzystaniem prototypowego związku chelatującego metal kliochinol (CQ), CQ zapobiegał toksyczności Aβ in vitro, konkurował z Aβ o jony metali, nie wpływając na aktywność Aβ w mózgu. jonów metali bez wpływu na aktywność enzymów zależnych od metali i osłabiał tempo pogorszenia funkcji poznawczych u osób z AD w małym badaniu klinicznym II fazy. Wszystkie te wyniki były zgodne z pierwotną hipotezą mechanizmu działania działania CQ, w którym zapobieganie lub odwracanie pozakomórkowych interakcji Aβ-metal może zapobiegać toksyczności Aβ. Wkrótce po zakończeniu tych badań, nowe prace zaczęły sugerować, że ten hipotetyczny mechanizm działania CQ był uproszczony. działania CQ był uproszczony i że inne czynniki były również ważne dla pozytywnych wyników terapeutycznych. pozytywne wyniki terapeutyczne. Być może najbardziej znaczące było wykazanie, że po tym, jak CQ sekwestruje jony metali, neutralny kompleks CQ-metal przenika przez błony komórkowe błony komórkowe, aby zwiększyć wewnątrzkomórkowe poziomy metali, inicjując w ten sposób inicjując ochronne kaskady sygnalizacji komórkowej. Aktywność CQ okazała się zatem podwójna: zapobiegała toksycznym interakcjom między Aβ i jonami metali poza komórką i redystrybuowała i redystrybuował jony metali do komórki, aby promować zdrowe komórki funkcji. Aby określić znaczenie redystrybucji jonów metali do komórki glioksalbis(N(4)-metylotiosemikarbazonato)Cu(II) [Cu(II)(gtsm)] w modelach AD. w modelach AD. Cu(II)(gtsm) dostarcza Cu do komórek, ale w przeciwieństwie do CQ, nie może nie może konkurować z Aβ o jony metali. Podczas testów na myszach z modelem AD, leczenie Cu(II)(gtsm) przywróciło funkcje poznawcze z powrotem do poziomów oczekiwanych dla zdrowych poznawczo myszy. zdrowych myszy. Najbardziej zaawansowany związek z tej strategii terapeutycznej, PBT2, może sekwestrować jony metali z Aβ i redystrybuować je do komórki jak CQ. PBT2 poprawił funkcje poznawcze w badaniu klinicznym fazy II z udziałem pacjentów z AD, a dalsze testy kliniczne są obecnie w toku. --- Upośledzona homeostaza jonów metali powoduje dysfunkcję synaptyczną i dlatego opracowano metody leczenia choroby Alzheimera (AD). Dlatego też opracowano leki na chorobę Alzheimera (AD), które celują w jony metali. Wiodący związek w tej klasie terapii, PBT2, poprawił funkcje poznawcze w badaniu klinicznym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z AD. Celem niniejszego badania było zbadanie komórkowego mechanizmu działania PBT2. Wykazaliśmy, że PBT2 indukuje hamującą fosforylację izoform α i β kinazy syntazy glikogenu 3 oraz że aktywność ta jest zależna od PBT2 przenoszącego zewnątrzkomórkowe Zn i Cu do komórek komórek. Aktywność ta jest wspierana, gdy agregaty Aβ:Zn są źródłem pozakomórkowego Zn pozakomórkowego Zn, a dodanie PBT2 do preparatów Aβ:Zn promuje degradację Aβ przez metaloproteazę macierzy 2. Indukowana przez PBT2 fosforylacja kinazy syntazy glikogenu 3 wydaje się obejmować hamowanie fosfatazy kalcyneuryny. Zgodnie z tym, PBT2 zwiększył fosforylację innych substratów kalcyneuryny substratów kalcyneuryny, w tym białka wiążącego element odpowiedzi cAMP i kinazy białkowej zależnej od Ca²⁺/kalmoduliny. Dane te pokazują, że PBT2 może obniżać poziom Aβ poprzez sekwestrację Zn, który promuje tworzenie zewnątrzkomórkowej odpornych na proteazy agregatów Aβ:Zn i że późniejsza wewnątrzkomórkowa translokacja Zn przez PBT2 indukuje odpowiedzi komórkowe z potencjałem synapto-troficznym potencjał. Wewnątrzkomórkowa translokacja Zn i Cu przez metalowy chaperon aktywność PBT2 może być ważnym mechanizmem, dzięki któremu PBT2 poprawia funkcje poznawcze u osób z AD. funkcje poznawcze u osób z AD. --- Choroba Alzheimera jest najczęstszą formą demencji u osób starszych i charakteryzuje się charakteryzuje się podwyższonym poziomem żelaza w mózgu oraz akumulacją miedzi i cynku w mózgowych złogach beta-amyloidu (np. cynku w mózgowych złogach beta-amyloidu (np. blaszkach starczych). Zarówno cynk jonowy i miedź są w stanie przyspieszyć agregację Abeta, głównego składnika złogów beta-amyloidu. składnika złogów beta-amyloidu. Miedź (i żelazo) mogą również promować neurotoksyczną aktywność redoks Abety i indukować oksydacyjne sieciowanie peptydu w stabilne oligomery. peptydu w stabilne oligomery. Ostatnie doniesienia udokumentowały uwalnianie Abeta wraz z jonami cynku i miedzi w korowych synapsach glutaminergicznych po wzbudzeniu. To z kolei prowadzi do powstawania oligomerów Abeta, co z kolei moduluje długotrwałe wzmocnienie poprzez kontrolowanie poziomów synaptycznych receptora NMDA. Nadmierna akumulacja oligomerów Abeta w szczelinie synaptycznej w szczelinie synaptycznej może niekorzystnie wpływać na neurotransmisję synaptyczną. neurotransmisję. W oparciu o te odkrycia zaproponowaliśmy "Hipotezę metalu w chorobie Alzheimera". Hipoteza choroby Alzheimera", która przewiduje, że neuropatogenne efekty Abeta w chorobie Alzheimera są promowane przez (a być może nawet zależne od interakcji Abeta-metal. Coraz bardziej wyrafinowane podejścia farmaceutyczne są obecnie wdrażane w celu osłabienia nieprawidłowych interakcji interakcji Abeta-metal bez powodowania ogólnoustrojowych zaburzeń podstawowych metali. Małe cząsteczki ukierunkowane na interakcje Abeta-metal (np. PBT2) są obecnie obecnie w badaniach klinicznych i wykazują coraz większe nadzieje jako środki modyfikujące chorobę Alzheimera oparte na "hipotezie metalu". hipotezę metalu". --- Zapobieganie i leczenie zaburzeń poznawczych u osób starszych ma coraz większe znaczenie w starzejącej się populacji. coraz większe znaczenie w starzejącej się populacji. Niniejszy artykuł przedstawia jakościowy przegląd najnowszych badań nad eksperymentalnymi interwencjami w zakresie i leczenia łagodnych zaburzeń poznawczych i choroby Alzheimera u osób starszych. osób starszych. Interwencje obejmują zarówno środki związane ze stylem życia, jak farmakologiczne. Badania epidemiologiczne sugerują, że środki dietetyczne, ćwiczenia fizyczne i aktywność umysłowa mogą zmniejszać ryzyko upośledzenia funkcji poznawczych i choroby Alzheimera u osób starszych. Statyny mogą przed demencją, a lit może przynosić podobne korzyści pacjentom z chorobą afektywną dwubiegunową. pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową. Miłorząb japoński wydaje się nieskuteczny jako podstawowy środek zapobiegawczy. Donepezil, ale nie witamina E, może przynosić korzyści osobom z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi. Eksperymentalne terapie potencjalnie przydatne w chorobie Alzheimera obejmują dimebon, PBT2 i etanercept; bezpieczeństwo i skuteczność szczepionki przeciwko chorobie Alzheimera pozostaje do udowodnienia, a hormon wzrostu i tarenflurbil są prawdopodobnie nieskuteczne. prawdopodobnie nieskuteczne. Terapie ziołowe zasługują na badanie u osób starszych z zespołami poznawczymi. poznawczych. --- TŁO: PBT2 jest związkiem tłumiącym metal-białko (MPAC), który wpływa na Cu2(+) - za pośrednictwem i Zn2(+) - za pośrednictwem toksycznej oligomeryzacji Abeta obserwowanej w chorobie Alzheimera (AD). Silne dane przedkliniczne dotyczące skuteczności i zakończenie wczesnych, klinicznych badań bezpieczeństwa poprzedziły to badanie fazy IIa, którego celem było którego celem była ocena wpływu PBT2 na bezpieczeństwo, skuteczność i biomarkery AD. METODY: W okresie od 6 grudnia 2006 r. do 21 września 2007 r. pacjenci w wieku powyżej 55 lat pacjentów w wieku powyżej 55 lat rekrutowano do tego 12-tygodniowego, podwójnie ślepego, randomizowanego badania PBT2. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do otrzymywania 50 mg PBT2, 250 mg PBT2 lub placebo. Kryteriami włączenia były wczesna AD (wynik mini-mental stan psychiczny [MMSE] między 20 a 26 punktów lub podskala oceny poznawczej choroby Alzheimera (Alzheimer's disease (ADAS-cog) między 10 a 25 punktów), przyjmowanie stabilnej dawki inhibitora acetylocholinoesterazy (donepezil, galantamina, lub rywastygminę) przez co najmniej 4 miesiące, zmodyfikowany wynik w skali Hachinskiego wynoszący 4 lub mniej punktów lub mniej oraz wyniki CT lub MRI, które były zgodne z AD. Głównymi były bezpieczeństwo i tolerancja. Drugorzędowymi wynikami były biomarkery biomarkery w osoczu i płynie mózgowo-rdzeniowym oraz funkcje poznawcze. Analiza była ukierunkowana na leczenie. Badanie jest zarejestrowane na stronie ClinicalTrials.gov pod numerem NCT00471211. WYNIKI: 78 pacjentów zostało losowo przydzielonych (29 do placebo, 20 do PBT2 50 mg, i 29 do PBT2 250 mg), a 74 (95%) ukończyło badanie. 42 (54%) pacjentów miało co najmniej jedno zdarzenie niepożądane związane z leczeniem (10 [50%] na PBT2 50 mg, 18 [62%] na PBT2 250 mg i 14 [48%] na placebo). Żadne poważne zdarzenia niepożądane nie zostały zgłaszanych przez pacjentów przyjmujących PBT2. Pacjenci leczeni PBT2 250 mg mieli zależne od dawki (p=0,023) i znaczące zmniejszenie stężenia Abeta(42) w płynie mózgowo-rdzeniowym w płynie mózgowo-rdzeniowym w porównaniu z osobami leczonymi placebo (różnica w średniej najmniejszych kwadratów wynosiła -56,0 pg/ml, 95% CI -101,5 do -11,0; p=0.006). PBT2 nie miał wpływu na biomarkery AD w osoczu ani stężenia Zn(2+) i Cu(2+) w surowicy. Cu(2+). Testy poznawcze obejmowały ADAS-cog, MMSE i baterię testów neuropsychologicznych (NT baterię testów neuropsychologicznych (NTB). Spośród tych testów, dwa testy składowe NTB wykazały znaczącą poprawę w porównaniu z placebo w grupie PBT2 250 mg: test płynności kategorii (2,8 słowa, od 0,1 do 5,4; p=0,041) i tworzenie śladów cz. część B (-48,0 s, -83,0 do -13,0; p=0,009). INTERPRETACJA: Profil bezpieczeństwa jest korzystny dla trwającego rozwoju PBT2. PBT2. Wpływ na domniemane biomarkery AD w płynie mózgowo-rdzeniowym, ale nie w osoczu, jest sugeruje centralny wpływ leku na metabolizm Abeta. Skuteczność poznawcza Skuteczność była ograniczona do dwóch miar funkcji wykonawczych. Przyszłe badania które są większe i dłuższe, ustalą, czy wpływ PBT2 na biomarkery i funkcje poznawcze, które zostały tutaj opisane, przekładają się na skuteczność kliniczną. --- Kliochinol (CQ), niegdyś popularny antybiotyk, był używany do hamowania wzrostu mikroorganizmów. mikroorganizmów. Ostatnio CQ i jego analog PBT2 wykazały zachęcające efekty w badaniach na zwierzętach i badaniach klinicznych dotyczących choroby Alzheimera (AD). Jednak mechanizm mechanizm działania tej klasy cząsteczek pozostaje jednak kontrowersyjny. W tej pracy pracy wykorzystaliśmy drożdże Saccharomyces cerevisiae jako model do badania, w jaki sposób CQ wpływa na funkcje molekularne i komórkowe, a w szczególności na homeostazę miedzi, żelaza i cynku. homeostazę cynku. Zaobserwowaliśmy indukowane przez CQ zahamowanie wzrostu drożdży, które może być nieznacznie złagodzone przez suplementację miedzi lub żelaza. Wyniki mikromacierzy wyniki wskazały, że komórki drożdży traktowane CQ wyczuwają ogólny niedobór metali, pomimo podwyższonej całkowitej zawartości miedzi i żelaza w komórkach. Zgodne z tym, zaobserwowano zmniejszoną aktywność niektórych enzymów wrażliwych na metale. Co ciekawe, CQ może zwiększać aktywność SOD1, prawdopodobnie poprzez dostępność Ccs1 do miedzi związanej z CQ. dostępność do jonów miedzi związanych z CQ. Dalsze badania wykazały, że CQ sekwestruje miedź i żelazo w błonie komórkowej, prawdopodobnie w błonie plazmatycznej. błony komórkowej, powodując ogólną akumulację metali, ale zubożenie metali cytozolowych. Wpływ CQ na metaloenzymy wrażliwe na metale zweryfikowano również w linii komórkowej ssaków SH-SY5Y. linii komórkowej SH-SY5Y. Łącznie nasze wyniki ujawniły, że CQ może regulować homeostazę metali homeostazę poprzez wiązanie jonów metali, w wyniku czego komórka wyczuwa stan niedobór biodostępnych jonów metali, jednocześnie zwiększając dostępne metali do SOD1 (poprzez Ccs1) i prawdopodobnie niektórych innych metaloprotein, które mogą dostęp do metali związanych z CQ. Mamy nadzieję, że ta regulacja homeostazy metali może być pomocna w wyjaśnieniu terapeutycznego działania CQ stosowanego w leczeniu chorób. --- Niedawne doniesienie o pozytywnych wynikach badania klinicznego fazy IIa PBT2, nowego leku nowego leku, który celuje w interakcje amyloid-beta-metal, podkreśla wartość nieprawidłowego metabolizmu metali przejściowych jako potencjalnego celu terapeutycznego w chorobie Alzheimera. Choroba Alzheimera. Hipoteza metali w chorobie Alzheimera opiera się na obserwacji obserwacjach wytrącania amyloidu-beta przez cynk i jego radykalizacji przez miedź. Oba metale są znacznie wzbogacone w blaszkach miażdżycowych. Hipoteza obejmuje tych endogennych metali w mózgu i nie uwzględnia ekspozycji toksykologicznej w patogenezie. toksykologicznej części patogenezy. Ostatnie opisy uwalniania jonowego cynku i miedzi w korowej synapsie glutaminergicznej, modulując odpowiedź receptora NMDA. odpowiedź receptora NMDA, może wyjaśniać podatność amyloidu-beta na nieprawidłową interakcję z tymi metalami. nieprawidłową interakcję z tymi jonami metali w regionie synaptycznym, prowadzącą do agregacji i zwiększania toksyczności. Testowane są coraz bardziej wyrafinowane podejścia są testowane, które korygują nieprawidłowości bez powodując ogólnoustrojowe zaburzenia tych niezbędnych minerałów. PBT2, kliochinol i pokrewne związki są raczej jonoforami. są jonoforami, a nie chelatorami. PBT2 jest preparatem podawanym raz dziennie, biodostępną doustnie pochodną 8-OH chinoliny drugiej generacji kliochinolu. Osiągnął bardzo zadowalające wyniki w badaniach toksykologicznych i klinicznych fazy I i rozwija się jako lek modyfikujący przebieg choroby Alzheimera.
PBT2 został przetestowany pod kątem jakiego zaburzenia?
PBT2 został przetestowany pod kątem leczenia choroby Alzheimera.