Czynnik transkrypcyjny T-box TBX5 odgrywa istotną rolę w rozwoju serca i kończyn. i rozwoju kończyn. Różne mutacje w genie TBX5 zostały zidentyfikowane u pacjentów z zespołem z zespołem Holta-Orama, który charakteryzuje się wrodzonymi wadami serca i kończyn górnych. serca i kończyn górnych. W tym badaniu zidentyfikowaliśmy regulator transkrypcyjny TAZ zawierający domenę WW regulator transkrypcyjny TAZ jako silny koaktywator TBX5. TAZ bezpośrednio wiąże się z TBX5 i znacząco stymuluje promotory zależne od TBX5 poprzez poprzez interakcję z acetylotransferazami histonowymi p300 i PCAF. YAP, białko białko związane z TAZ z zachowanymi domenami funkcjonalnymi, również stymuluje transkrypcję TBX5, prawdopodobnie poprzez tworzenie heterodimeru z TAZ. TBX5 brakuje motywu PY, który pośredniczy w wiązaniu innych białek z TAZ, i oddziałuje z TAZ poprzez wiele domen, w tym jego karboksylowo-końcową strukturę strukturę. Mutanty skrócone TBX5 zidentyfikowane u pacjentów z zespołem Holta-Orama były znacznie upośledzone pod względem zdolności do wiązania się i bycia stymulowane przez TAZ. Odkrycia te ujawniają kluczową rolę TAZ i YAP w kontroli kontroli transkrypcji zależnej od TBX5 i sugerują zaangażowanie tych koaktywatorów w rozwoju serca i kończyn. --- Odkrycie szlaku Hippo można przypisać dwóm obszarom badań. Badania genetyczne u muszek owocowych doprowadziły do identyfikacji szlaku Hippo kinaz i białek rusztowania, które działają razem w celu tłumienia proliferacji komórek i wzrostu nowotworów. proliferacji komórek i wzrostu nowotworów. Niezależne badania, często w kontekście biologii mięśni, opisały czynniki transkrypcyjne Tead (domena TEA), które wiążą motywy DNA motywy DNA CATTCC w celu regulacji ekspresji genów. Te dwa obszary badawcze zostały przez odkrycie, że szlak Hippo reguluje aktywność czynników transkrypcyjnych Tead głównie poprzez fosforylację koaktywatorów transkrypcyjnych transkrypcyjnych Yap i Taz, które wiążą się i aktywują Tead. Dodatkowo, wiele wiele innych białek transdukcji sygnału krzyżuje się z członkami szlaku Hippo tworząc sieć transdukcji sygnału Hippo. Omawiamy dowody na to, że sieć transdukcji sygnału Hippo odgrywa ważną rolę w miogenezie, regeneracji, dystrofii mięśniowej i mięsaku prążkowanokomórkowym w mięśniach szkieletowych, a także w miogenezie, kontroli wielkości narządów i regeneracji serca. Zrozumienie kinaz Hippo w fizjologii mięśni szkieletowych i mięśnia sercowego może mieć ważne implikacje dla badań translacyjnych. --- Białka TEAD są czynnikami transkrypcyjnymi, które mają kluczowe znaczenie dla rozwoju, ale odgrywają również rolę w nowotworach. Kilka rozwojowo i patologicznie ważnych genów jest regulowanych przez TEAD. TEAD mają domenę TEA, która umożliwia wiązanie specyficznych elementów DNA i domenę transaktywacji, która umożliwia im na interakcję z koaktywatorami. TEAD same w sobie nie są w stanie aktywować transkrypcji i wymagają pomocy koaktywatorów. Kilka Znanych jest kilka koaktywatorów oddziałujących z TEAD i można je podzielić na trzy grupy grupy: (1) YAP i jego paralog TAZ; (2) białka Vgll; oraz (3) p160s. W związku z tym te koaktywatory odgrywają również rolę w rozwoju i nowotworach. Ostatnie badania wykazały, że TEAD i ich koaktywatory pomagają w progresji różnych nowotworów, w tym trudnego do leczenia glejaka, wątroby i raka jajnika. Ułatwiają one progresję raka poprzez ekspresję genów promujących proliferację, takich jak c-myc, survivin, Axl, CTGF i Cyr61. Istnieje również dobra korelacja między wysoką ekspresją TEAD lub jego koaktywatora a złym rokowaniem w różnych nowotworach. Biorąc pod uwagę fakt, że TEAD i ich koaktywatory muszą współpracować w celu uzyskania funkcjonalnego wyniku, zakłócenie interakcji między nimi wydaje się być realną opcją w terapii nowotworów. Struktury kompleksów koaktywatorów TEAD zostały wyjaśnione i ułatwią projektowanie i rozwój leków. ułatwią projektowanie i rozwój leków. --- Struktura kompleksu pomiędzy kofaktorem transkrypcji Vgll1 i czynnikiem transkrypcyjnym czynnikiem transkrypcyjnym TEAD4, ssaczym odpowiednikiem odpowiednio Drosophila Vestigial i Scalloped, została określona w tym badaniu. Co ciekawe, Vgll1 wchodzi w interakcje z TEAD w sposób podobny do koaktywatorów transkrypcji, a także onkogenów a także onkogenów YAP i TAZ, pomimo zróżnicowanej sekwencji pierwotnej. Kompleks Vgll1-TEAD reguluje w górę ekspresję IGFBP-5, genu genu promującego proliferację i ułatwia niezależną od zakotwiczenia proliferację komórek. proliferację. Kompleks YAP/TAZ-TEAD reguluje również w górę kilka innych genów geny promujące proliferację, a także promuje proliferację komórek niezależną od zakotwiczenia proliferację. Biorąc pod uwagę strukturalne i funkcjonalne podobieństwo do YAP/TAZ, Vgll1 ma potencjał do promowania progresji raka.
Jakie są koaktywatory białka Yes-associated protein (yap)?
Białko Yap tworzy kompleks z czynnikami transkrypcyjnymi Tead (domena TEA).