Flumazenil jest niedawno odkrytym farmakologicznym antagonistą efektów CNS benzodiazepin. Działa poprzez wiązanie receptorów benzodiazepinowych w OUN i konkurencyjnie blokując benzodiazepinową aktywację hamujących synaps GABAergicznych. synaps. Badania na zwierzętach i niektóre badania na ludziach wydają się wykazywać, że flumazenil ma słabą wewnętrzną aktywność agonistyczną; z drugiej strony badania są niejednoznaczne w wykazaniu jakichkolwiek odwrotnych efektów agonistycznych tego środka. Dostępne dowody sugerują, że flumazenil jest dobrze tolerowany u ludzi w szerokim zakresie dawek, gdy jest podawany doustnie lub pozajelitowo i nie nie powoduje poważnych działań niepożądanych. W przypadku izolowanego przedawkowania benzodiazepin benzodiazepin, flumazenil jest w stanie całkowicie odwrócić śpiączkę w ciągu jednej do dwóch minut. minut, przy czym efekt ten utrzymuje się od jednej do pięciu godzin. Powtarzane dawki można można bezpiecznie podawać w celu odwrócenia nawracających skutków dłużej działających benzodiazepin. Flumazenil jest poddawany dalszej ocenie przez Agencję Żywności i Leków; Jeśli lek ten zostanie zatwierdzony, prawdopodobnie będzie stosowany na oddziałach ratunkowych oddziałach ratunkowych, a także w różnych innych warunkach klinicznych. Po pierwsze, może być stosowany w celu szybkiego odwrócenia sedacji wywołanej benzodiazepiną, która została w celu ułatwienia zabiegów medycznych, ortopedycznych i chirurgicznych, szczególnie w przypadku niezamierzonej depresji oddechowej. Po drugie, flumazenil może odgrywać rolę terapeutyczną w leczeniu pacjentów, którzy przedawkowali benzodiazepiny. Chociaż większość z tych pacjentów może być z powodzeniem za pomocą samej terapii wspomagającej, możliwe jest, że zastosowanie flumazenilu może wyeliminować potrzebę intubacji i wspomagania oddychania u takich i wyeliminować możliwe niekorzystne skutki nawet krótkotrwałej intubacji dotchawiczej. intubacji dotchawiczej. Wreszcie, flumazenil może mieć zarówno wartość diagnostyczną, jak i wartość diagnostyczną i terapeutyczną u pacjentów z ostrymi zmianami stanu psychicznego o nieznanej o nieznanej etiologii, szczególnie gdy rozważane jest możliwe przedawkowanie leku. Ponieważ flumazenil wydaje się być specyficzny w swoim antagonizmie benzodiazepin indukowanych depresji układu oddechowego i ośrodkowego układu nerwowego, może być stosowany empirycznie w celu potwierdzenia lub benzodiazepin w generowaniu zmian stanu psychicznego w przypadku przedawkowania lub śpiączki. w przypadku przedawkowania lub śpiączki nieznanego pochodzenia. To z kolei mogłoby wyeliminować potrzeby dalszych kosztownych (np. tomografia komputerowa) i czasami inwazyjnych (np. nakłucie lędźwiowe) badań. (np. nakłucie lędźwiowe) metod diagnostycznych. Może to być szczególnie przydatne ponieważ nie ma nic na temat śpiączki wywołanej benzodiazepinami, która wyraźnie wyraźnie odróżnia ją od innych przyczyn śpiączki; w związku z tym nie ma żadnych oznak ani objawów które mogą racjonalnie pozwolić na potwierdzenie lub wyeliminowanie przedawkowania benzodiazepin na gruncie klinicznym. Dalsze badania będą nadal definiować ostateczne zastosowanie tego nowego środka. tego nowego środka. --- Mechanizm działania, farmakokinetyka i zastosowanie flumazenilu w przedawkowaniu benzodiazepin, a także w leczeniu innych stanów chorobowych przedawkowaniu benzodiazepin, a także w leczeniu innych stanów chorobowych, zostały omówione. Flumazenil oddziałuje na ośrodkowy receptor benzodiazepinowy w celu antagonizować lub odwracać behawioralne, neurologiczne i elektrofizjologiczne skutki agonistów i odwrotnych agonistów benzodiazepin. Flumazenil był badany pod kątem różnych wskazań, w tym jako antidotum na przedawkowanie benzodiazepin i do wybudzania pacjentów w śpiączce, odwrócenia sedacji po operacji i u pacjentów w stanie krytycznym oraz w leczeniu encefalopatii wątrobowej. Lek poprawia poziom świadomości u pacjentów z przedawkowaniem benzodiazepin; Jednak resedacja może wystąpić w ciągu jednej do dwóch godzin po podaniu, więc powtarzane dawki lub ciągły wlew mogą być wymagane do utrzymania skuteczności terapeutycznej. skuteczność. Wydaje się być skuteczny w odwracaniu sedacji wywołanej przez midazolam lub diazepamem, a opisy przypadków sugerują, że jest przydatny w wybudzaniu pacjentów w śpiączce. pacjentów w śpiączce, chociaż jego użyteczność kliniczna jest wątpliwa. Flumazenil okazał się użyteczny w odwracaniu świadomej sedacji u krytycznie chorych pacjentów, chociaż odpowiedź może być zależna od dawki. Modele zwierzęce wskazują, że flumazenil jest pewne korzyści w encefalopatii wątrobowej, ale do czasu przeprowadzenia dobrze zaprojektowanych badań klinicznych klinicznych, encefalopatia wątrobowa musi być uważana za badane wskazanie do stosowania flumazenilu. wskazanie do stosowania flumazenilu. Działania niepożądane obejmują objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, układu krążenia, drgawki oraz zmiany ciśnienia wewnątrzczaszkowego i ciśnienia perfuzji mózgowej. ciśnienia śródczaszkowego i ciśnienia perfuzji mózgowej. Zaburzenia czynności wątroby powodują znaczną zmianę profilu farmakokinetycznego flumazenilu; w związku z tym, dostosowanie dawki może być konieczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub u otrzymujących leki zmieniające metabolizm flumazenilu. Wykazano, że flumazenil wykazano, że odwraca sedację spowodowaną zatruciem samymi benzodiazepinami lub benzodiazepinami w połączeniu z innymi lekami, ale nie powinien być stosowany w przypadku podejrzenia zatrucia cyklicznymi lekami przeciwdepresyjnymi. Może to być korzystne po zabiegu chirurgicznym, gdy benzodiazepiny były stosowane jako część znieczulenia i po diagnostycznym lub chirurgicznym, gdy konieczna jest ocena funkcji OUN. --- W podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo prospektywnym badaniu klinicznym badaliśmy skuteczność i bezpieczeństwo antagonisty benzodiazepin, flumazenilu. U 23 pacjentów przyjętych na oddział intensywnej terapii ze śpiączką spowodowaną przedawkowaniem benzodiazepinami lub innymi środkami uspokajającymi, podano flumazenil i.v. (do 2 mg lub placebo). lub placebo. U 13 pacjentów, którym podano flumazenil, skala śpiączki Glasgow (GCS) wzrosła z 4,9 do 7,8 (p poniżej 0,05). Sześciu z tych 13 pacjentów, w tym głównie monointoksykacje benzodiazepinami, wymagało tylko jednej serii wstrzyknięć wstrzyknięć (do 1,0 mg flumazenilu); GCS wzrósł w ten sposób z 4,5 do 10,7 w ciągu maksymalnie 5 minut (p poniżej 0,01). U pozostałych 7 pacjentów, wymagających dwóch serii wstrzyknięć flumazenilu (do 2,0 mg), GCS nie wzrósł znacząco, a śpiączka była związana z znacząco, a śpiączka była związana z zatruciem niebenzodiazepinowymi niebenzodiazepinowymi środkami uspokajającymi, flunitrazepamem, a u jednego pacjenta zapaleniem mózgu. U 10 pacjentów otrzymujących placebo, GCS nie zmienił się. Znaczący wzrost GCS z 5,5 do 10,8 (p poniżej 0,001) zaobserwowano jednak po podaniu flumazenilu (do 1,0 mg). do 1,0 mg) był podawany po placebo. U pacjentów z monitorowaniem EEG zmiany w kształcie fali odpowiadały odpowiedzi klinicznej. Efekty można było wykryć w ciągu 1-2 minut po wstrzyknięciu flumazenilu i trwały do 45 minut. Nie obserwowano działań niepożądanych ani objawów odstawienia benzodiazepin. Wnioskujemy, że flumazenil jest skutecznym i bezpiecznym lekiem w leczeniu przedawkowania benzodiazepin. przedawkowania benzodiazepin. Stosowanie flumazenilu ma wartość diagnostyczną w zatruciach mieszanych lub śpiączce nieznanego pochodzenia i ma znaczenie terapeutyczne dla odwrócenia zatrucia benzodiazepinami. --- Flumazenil (Ro 15-1788) okazał się bardzo skutecznym konkurencyjnym antagonistą benzodiazepin, który niezawodnie przeciwdziała ich działaniom farmakologicznym w ciągu 1-2 minut, co wykazano w badaniach klinicznych i EEG. Ogólnie, całkowita dawka 0,3-0,8 mg będzie wystarczająca w praktyce klinicznej, unikając skutków ubocznych, takich jak nudności, drżenie, pocenie się lub przejściowy niepokój, które mogą być obserwowane po podaniu większych dawek. Jego zakres terapeutyczny jest bardzo wysoki, co można wykazać na zwierzętach doświadczalnych, w których podawano do 8 000-krotności podawano dawkę kliniczną. Całkowita objętość dystrybucji (Vdes) wynosi prawie 1 000 ml/kg masy ciała, a całkowity klirens przekracza 1 200 ml/min, co skutkuje biologicznym okresem półtrwania krótszym niż 60 min. Zgodnie z benzodiazepiny i szybkiego spadku stężenia flumazenilu w osoczu, w niektórych przypadkach można było zaobserwować resedację. W związku z tym należy uważnie obserwować antagonizowanego pacjenta na oddziale jest obowiązkowa przez 1,5-2 godziny, nawet jeśli na pierwszy rzut oka antagonizacja wydawała się skuteczna, a pacjent w pełni przytomny i współpracujący. współpracujący. W anestezjologii wskazaniami do podania flumazenilu są działania niepożądane reakcje polekowe i przedłużony powrót do zdrowia po podaniu odpowiedniej dawki benzodiazepin. W W medycynie intensywnej terapii antagonista może być stosowany w leczeniu przedawkowania benzodiazepin, jak również w diagnostyce różnicowej śpiączki nieznanego pochodzenia. nieznanego pochodzenia. Dodatkowo, antagonista może być podawany w celu przerwania benzodiazepiny, np. w celu przeprowadzenia badania neurologicznego. --- Skuteczność kliniczną różnych dawek specyficznego antagonisty benzodiazepiny flumazenilu badano łącznie u 72 pacjentów z przedawkowaniem benzodiazepin lub etanolu. lub przedawkowaniem etanolu. W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, 18 pacjentów (grupa 1) i ośmiu pacjentów (grupa 2) z podejrzeniem przedawkowania benzodiazepin otrzymało 5 mg (grupa 1) lub 1 mg (grupa 2) flumazenilu lub placebo. Stadium śpiączki, częstość akcji serca, ciśnienie krwi i częstość oddechów były monitorowane w ciągu 15 minut. przez kolejne 15 minut. Jeśli nie zaobserwowano zmiany stopnia śpiączki, podawano 5 mg (grupa 1) lub 1 mg (grupa 2) flumazenilu, a następnie ponownie monitorowano stan śpiączki, częstość akcji serca i ciśnienie krwi. ponownie monitorowano tętno i ciśnienie krwi. W podobny sposób zbadano wpływ 5 i 1 mg flumazenilu. flumazenilu u 13 pacjentów (grupa 3) i czterech pacjentów (grupa 4) z zatruciem etanolem. z zatruciem etanolem. W otwartym badaniu skuteczność kliniczna flumazenilu w diagnostyce przedawkowania benzodiazepin lub etanolu badano u 29 pacjentów (grupa 5). pacjentów (grupa 5). U wszystkich pacjentów badanie toksykologiczne potwierdziło przedawkowanie przedawkowanie benzodiazepin lub etanolu. Żaden z pacjentów otrzymujących placebo nie wykazywał wpływu na stopień śpiączki, częstość akcji serca, ciśnienie krwi lub częstość oddechów. Pacjenci z przedawkowaniem benzodiazepin, którzy otrzymali 5 mg flumazenilu, odzyskali przytomność przytomność około 1-2 minuty po zakończeniu wstrzyknięcia. Działanie 1 mg flumazenilu (grupa 2) na śpiączkę wywołaną benzodiazepinami był mniej wyraźny. U pacjentów z przedawkowaniem etanolu (grupa 3), śpiączka wywołana etanolem została odwrócona po 5 mg flumazenilu wolniej niż u pacjentów z grupy 1. Brak wpływu flumazenilu na śpiączkę wywołaną etanolem. flumazenilu na śpiączkę wywołaną etanolem zaobserwowano w grupie 4. W grupie 5, flumazenil okazał się przydatny w diagnozowaniu zatrucia benzodiazepinami lub etanolem. zatrucia benzodiazepinami lub etanolem. U jednego pacjenta ze śpiączką spowodowaną przedawkowaniem karbamazepiny flumazenil również okazał się skuteczny. również okazał się skuteczny. Dodatkowo, możliwe zakłócenia analityczne flumazenilu i jego metabolitów z identyfikacją innych benzodiazepin za pomocą toksykologicznej procedury przesiewowej. Nawet po doustnej dawce 200 mg flumazenilu, brak interferencji z testami immunologicznymi benzodiazepin (EMIT, TDX i RIA). Metabolit i artefakt flumazenilu i artefakt flumazenilu można zidentyfikować w moczu za pomocą chromatografii gazowej / spektrometrii masowej. spektrometrii masowej. --- Flumazenil, specyficzny antagonista benzodiazepin, jest użyteczny w odwracaniu sedacji i depresji oddechowej, które często występują, gdy benzodiazepiny są podawane pacjentom poddawanym znieczuleniu lub gdy pacjenci przyjęli celowego przedawkowania benzodiazepin. Rozsądne stosowanie flumazenilu może dostarczyć użytecznych informacji diagnostycznych i może wyeliminować potrzebę mechanicznej wentylacji mechanicznej i innych inwazyjnych środków wspomagających. Chociaż istnieją pewne kontrowersje istnieją pewne kontrowersje dotyczące możliwego wytrącania się aktywności drgawkowej w otoczeniu mieszanych trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i benzodiazepin, ogólnoświatowe doświadczenie z flumazenilem potwierdziło jego bezpieczeństwo i skuteczność. --- CEL: W ocenie i postępowaniu z potencjalnie zatrutym pacjentem z zaburzeniami świadomości, najbardziej konsekwentne i kontrowersyjne interwencje interwencje mają miejsce w ciągu pierwszych 5 minut opieki. W tym artykule przeglądowym, ryzyko i korzyści związane ze standardowymi interwencjami diagnostycznymi i terapeutycznymi. przedstawiono, aby poprowadzić klinicystów przez ten krytyczny okres podejmowania decyzji. ŹRÓDŁA DANYCH: Dane do dyskusji uzyskano z wyszukiwania anglojęzycznych publikacji w bazie MEDLINE z lat 1966-1994. W stosownych przypadkach uwzględniono starszą literaturę. Wyszukiwane terminy obejmowały zatrucie, przedawkowanie, toksyczność, nalokson, glukoza, tiamina i flumazenil. SELEKCJA BADAŃ: Do określenia przydatności diagnostycznej i skuteczności wykorzystano tylko duże badania. użyteczności diagnostycznej i skuteczności. Małe badania, serie przypadków i opisy przypadków zostały poddane przeglądowi pod kątem działań niepożądanych. EKSTRAKCJA I SYNTEZA DANYCH: Badania zostały poddane przeglądowi pod kątem ogólnej metodologii, kryteriów włączenia i wykluczenia, źródeł stronniczości i wyników. WNIOSKI: Analiza faworyzuje empiryczne podawanie hipertonicznej dekstrozy i chlorowodorku tiaminy chlorowodorku tiaminy pacjentom z zaburzeniami świadomości. Chociaż szybkie paski testowe mogą być używane do kierowania tą terapią, nie są one nieomylne, i nie rozpoznają klinicznej hipoglikemii, która może wystąpić bez hipoglikemii liczbowej. bez hipoglikemii liczbowej. Podawanie chlorowodorku naloksonu powinno być zarezerwowane dla pacjentów z oznakami i objawami zatrucia opioidami. Flumazenil najlepiej stosować w celu odwrócenia świadomej sedacji terapeutycznej i w rzadkich przypadkach przypadków przedawkowania benzodiazepin. --- W anestezjologii i na oddziale intensywnej terapii benzodiazepiny okazały się bezpiecznymi i skuteczne środki do indukcji i podtrzymywania sedacji dla różnych celów terapeutycznych. różnych celów terapeutycznych. Jednak w tych kontekstach lub w przypadku przedawkowania benzodiazepin, często pożądane jest, aby móc zakończyć lub przerwać sedację bez czekać, aż działanie benzodiazepiny zostanie rozproszone przez normalny metabolizm i wydalanie. metabolizm i wydalanie. Flumazenil, 1,4-imidazobenzodiazepina, jest wysoce skutecznym, specyficznym benzodiazepiną. skutecznym, specyficznym antagonistą benzodiazepin, który jest wskazany do stosowania, gdy działanie benzodiazepiny musi być osłabione lub przerwane w krótkim czasie. Działa poprzez wypieranie innych benzodiazepin z miejsca receptora poprzez konkurencyjne hamowanie. konkurencyjne hamowanie. Początek działania po podaniu dożylnym występuje w ciągu 1 do 3 minut. Optymalna dawka jest ustalana dla każdego pacjenta przez procedurę miareczkowania dawki i mieści się w zakresie od 0,2 do 1,0 mg w anestezjologii i 0,0 mg w anestezjologii. anestezjologii i 0,1 do 2,0 mg w intensywnej terapii. Pomimo krótkiego okres półtrwania w fazie eliminacji wynoszący około 1 godziny, po znieczuleniu ogólnym lub przytomności do umiarkowanej sedacji w przypadku krótkich procedur, pojedyncza dawka flumazenilu jest zwykle wystarczająca do osiągnięcia i utrzymania pożądanego poziomu świadomości. Po zatruciu dużymi dawkami benzodiazepin, czas działania pojedynczej dawki flumazenilu jest zwykle wystarczający do osiągnięcia pożądanego poziomu świadomości. pojedynczej dawki flumazenilu nie powinien przekraczać 1 godziny. W takich przypadkach okres W takich przypadkach okres czuwania można w razie potrzeby przedłużyć, podając dożylnie niskie dożylnie lub w infuzji (0,1 mg/godzinę). Flumazenil jest dobrze tolerowany zarówno ogólnoustrojowo, jak i miejscowo. Jedyne działania niepożądane obserwowane z większą częstością po flumazenilu w porównaniu z placebo były nudności i/lub wymioty po znieczuleniu ogólnym. po znieczuleniu ogólnym, chociaż częstość występowania rzeczywistych wymiotów nie była nie różniła się znacząco między 2 grupami. Ponieważ efekty te były praktycznie praktycznie nie występowały w badaniach pacjentów intensywnej terapii i po sedacji w przypadku krótkich i nie zaobserwowano ich w badaniach tolerancji u zdrowych ochotników otrzymujących dożylne dawki bolusa do 100 mg, może istnieć związek między tymi objawami a innymi środkami tymi objawami a innymi środkami stosowanymi w znieczuleniu ogólnym, z których niektóre mają dobrze znane właściwości wymiotne. Tak więc flumazenil zapewnia bezpieczny i skuteczny sposób osłabiania lub odwracania działania depresyjnego na OUN benzodiazepin, gdy jest to wskazane, np. po znieczuleniu ogólnym wywołanym przez benzodiazepiny znieczuleniu ogólnym, świadomej sedacji lub po przedawkowaniu benzodiazepin, samodzielnie lub w połączeniu z innymi środkami.(ABSTRACT TRUNCATED AT 400 SŁÓW) --- CEL: Przedawkowanie benzodiazepin (BZD) nadal powoduje znaczną śmiertelność w Wielkiej Brytanii. zachorowalność i śmiertelność w Wielkiej Brytanii. Flumazenil jest skutecznym antidotum, ale istnieje ryzyko istnieje ryzyko wystąpienia drgawek, szczególnie u osób, które przyjmowały trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne. trójcykliczne leki przeciwdepresyjne. Przeprowadzono badanie w celu zbadania częstotliwości stosowania, bezpieczeństwa i skuteczność flumazenilu w leczeniu BZD OD w Wielkiej Brytanii. METODY: Przeprowadzono 2-letnie retrospektywne badanie kohortowe wszystkich zapytań do National Poisons Information Service w Wielkiej Brytanii dotyczących BZD OD. WYNIKI: Flumazenil podano 80 pacjentom w 4504 zapytaniach związanych z BZD. z BZD, z których 68 nie miało niewydolności oddechowej lub miało uznane przeciwwskazania do stosowania flumazenilu. przeciwwskazania do stosowania flumazenilu. Czynnikami związanymi ze stosowaniem flumazenilu były podwyższony wiek, ciężkie zatrucie i niewydolność oddechowa. Jednoczesne przyjmowanie trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i przewlekłej obturacyjnej choroby płuc nie wpływało na podawanie flumazenilu. wpływ na podawanie flumazenilu. Częstość napadów u pacjentów nieleczonych flumazenilem wynosiła 0,3%. Częstość wcześniejszych napadów u pacjentów leczonych flumazenilem była 30 razy wyższa (8,8%). Siedmiu pacjentów, którzy mieli napady przed flumazenilem nie miało nawrotu napadów. Wentylacja lub u 70% pacjentów leczonych flumazenilem. Po podaniu flumazenilu Po podaniu flumazenilu wystąpiło po jednym przypadku pobudzenia i krótkiego napadu drgawkowego. WNIOSKI: Flumazenil jest rzadko stosowany w leczeniu BZD OD w Wielkiej Brytanii. WIELKIEJ BRYTANII. Był skuteczny i wiązał się z niską częstością występowania drgawek. Wyniki te te wypadają korzystnie w porównaniu z wynikami opublikowanych randomizowanych badań kontrolowanych i badań kohortowych. randomizowanych badań kontrolowanych i badań kohortowych, chociaż w poprzednich badaniach nie zgłaszano stosowania flumazenilu w takich flumazenilu w populacji tak wysokiego ryzyka. Badanie to powinno dostarczyć informacji na temat ciągłego przeglądu krajowych wytycznych dotyczących terapii flumazenilem. --- Po raz pierwszy możliwe jest przyczynowe leczenie encefalopatii wątrobowej przez antagonistę benzodiazepin flumazenil. W przeciwieństwie do wszystkich innych metod leczenia stosowanych do tej pory przez flumazenil encefalopatia wątrobowa poprawia się w ciągu kilku minut. Flumazenil jest pierwszym antagonistą benzodiazepin, który może być stosowany u ludzi i ma ugruntowaną pozycję w leczeniu przedawkowania benzodiazepin. Do encefalopatii wątrobowej pożądane jest opracowanie nowego antagonisty o dłuższym okresie półtrwania. o dłuższym okresie półtrwania. Należy jednak podkreślić, że obecne doświadczenie ze stosowaniem flumazenilu jest ograniczone, a wpływ flumazenilu na encefalopatię wątrobową na encefalopatię wątrobową nie został potwierdzony w randomizowanych badaniach kontrolowanych. Dlatego lek ten powinien być stosowany wyłącznie w badaniach klinicznych. --- CELE: Ocena skuteczności, przydatności, bezpieczeństwa i dawek flumazenilu, gdy flumazenil jest stosowany w diagnostyce śpiączki śpiączki wywołanej benzodiazepinami (w porównaniu ze śpiączką wywołaną innymi lekami) oraz w celu odwrócenia lub zapobiegać nawrotom utraty przytomności. PROJEKT: Badanie dwufazowe: kontrolowane, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, a następnie prospektywne, otwarte badanie. a następnie prospektywne, otwarte badanie. MIEJSCE: 800-łóżkowy, dydaktyczny szpital uniwersytecki. PACJENCI: Nieprzytomni pacjenci (n = 110) z podejrzeniem przedawkowania benzodiazepin, sklasyfikowani od 2 do 4 w skali śpiączki Matthew i Lawsona, byli leczeni flumazenilem, specyficznym antagonistą receptora benzodiazepinowego. Pierwszych 31 pacjentów badano metodą podwójnie ślepej próby, podczas gdy pozostałym pacjentom otrzymywali flumazenil zgodnie z otwartym protokołem. INTERWENCJE; Wszyscy pacjenci otrzymywali dodatkowy tlen; wykonano intubację dotchawiczą i zastosowano zsynchronizowaną przerywaną obowiązkową wentylację rozpoczęto, gdy uznano to za za konieczne. Założono obwodową kaniulę dożylną, podobnie jak założono cewnik tętniczy i cewnik do pęcherza moczowego. Ciśnienie krwi, elektrokardiogram, częstość oddechów, końcowo-wydechowy CO2 i temperatura rdzenia były stale monitorowane. Pierwszych 31 pacjentów z podwójnie ślepą próbą otrzymało dożylnie flumazenil (maksymalnie do 1 mg) lub sól fizjologiczną, podczas gdy pozostałym pacjentów podawano flumazenil do momentu odzyskania przytomności lub wstrzyknięcia maksymalnie 2,5 mg. Pacjenci pozostający nieprzytomni wśród pacjentów z podwójnie ślepą próbą z podwójnie ślepą próbą lub pacjenci z nawrotem śpiączki po pierwszej dawce byli później leczeni w otwartej fazie badania. Leczenie kontynuowano za pomocą bolusów lub wlew tak długo, jak długo było skuteczne. POMIARY I GŁÓWNE WYNIKI: Czternastu z 17 pacjentów leczonych flumazenilem, u których zastosowano podwójnie ślepą próbę pacjentów obudziło się po średnio 0,8 +/- 0,3 (SD) mg w porównaniu z jednym z 14 pacjentów otrzymujących placebo (p < .001). Siedemdziesiąt pięć procent zagregowanych kontrolowanych i niekontrolowanych pacjentów pacjentów wybudziło się ze śpiączki z wynikiem 3,1 +/- 0,6 do 0,4 +/- 0,5 (p < .01) po wstrzyknięciu wstrzyknięciu 0,7 +/- 0,3 mg flumazenilu. Pacjenci ci mieli wysokie stężenie stężenie benzodiazepin w surowicy krwi. Dwadzieścia pięć procent pacjentów nie odzyskało przytomności. Pacjenci ci mieli bardzo wysokie stężenia leków innych niż benzodiazepiny. Sześćdziesiąt procent respondentów, którzy przyjmowali głównie benzodiazepiny pozostawało przytomnych przez 72 +/- 37 minut po podaniu flumazenilu. flumazenilu; 40% zapadło w śpiączkę po 18 +/- 7 minutach i wykryto różne leki działające depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy. leki działające depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy wykryto w ich krwi oprócz benzodiazepiny. Siedemdziesiąt jeden procent pacjentów przyjmowało trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne. trójcykliczne leki przeciwdepresyjne. Siedemdziesiąt osiem procent respondentów było stale i skutecznie leczonych przez skutecznie leczonych przez < lub = 8 dni. Czternastu (25%) zaintubowanych pacjentów pacjentów zostało bezpiecznie ekstubowanych, podczas gdy 12 pacjentów, którzy wykazywali zwiększoną niewydolność oddechową, wznowiło zadowalające oddychanie po wstrzyknięciu flumazenilu. flumazenilu. Wystąpiło pięć przypadków przejściowego wzrostu ciśnienia krwi i częstości akcji serca. i częstości akcji serca. Wystąpiło 27 łagodnie nieprzyjemnych epizodów "przebudzenia", takich jak niepokój, niepokój i agresja, ale u żadnego pacjenta nie wystąpiły objawy odstawienia benzodiazepin objawy odstawienia benzodiazepin, drgawki lub dysrytmia, najbardziej zauważalnie nieobecne w u pacjentów odurzonych trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi. WNIOSKI: Flumazenil jest ważnym narzędziem diagnostycznym do rozróżniania czystej benzodiazepiny od zatrucia lekami mieszanymi lub śpiączki nie wywołanej lekami. Flumazenil jest skuteczny w zapobieganiu nawrotom śpiączki wywołanej benzodiazepinami. Niewydolność oddechowa ustępuje po jego podaniu. Flumazenil jest podawany ostrożnie, nawet u pacjentów ze śpiączką spowodowaną mieszanym przedawkowaniem benzodiazepin. przedawkowaniem benzodiazepin i trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. --- Amnezja następcza, której może towarzyszyć ostry zespół mózgowy, jest Potencjalny efekt uboczny niektórych benzodiazepin, w szczególności triazolamu. Flumazenil jest antagonistą benzodiazepin, który jest wysoce skuteczny w odwracaniu skutki przedawkowania benzodiazepin na ośrodkowy układ nerwowy. Przedstawiamy przypadek przedawkowania triazolamu skutkującego amnezją następczą po podaniu flumazenilu. po podaniu flumazenilu. Defekt pamięci mógł być być spowodowany podaniem zbyt małej ilości flumazenilu lub niepowodzeniem konsolidacji pamięci. na którą wpłynął charakter triazolamu podczas indukowanego okresu jasności. Uważamy, że że lekarze powinni być świadomi potencjalnego wystąpienia ostrego zespołu mózgu u pacjentów z przedawkowaniem benzodiazepin pomimo leczenia flumazenilem. flumazenilem. --- Flumazenil jest wskazany do odwracania sedacji wywołanej przez benzodiazepiny podawanych podczas procedur terapeutycznych lub diagnostycznych oraz podczas indukcji lub znieczulenia ogólnego, a także w przypadku przedawkowania benzodiazepin. Bolus dawki flumazenilu są zwykle wystarczające do osiągnięcia odwrócenia działania; jednakże, gdy warunki medyczne mogą prowadzić do przedłużonego okresu półtrwania benzodiazepiny benzodiazepiny, uzasadniona może być ciągła infuzja. 67-letni mężczyzna z chlordiazepoksydu wymagał 9-dniowego wlewu flumazenilu, aby zapobiec resedacji i niewydolności oddechowej; początkowo został przyjęty do szpitala w celu początkowo został przyjęty do szpitala w celu detoksykacji alkoholowej. Współistniejące schorzenia i charakterystyka i charakterystyka metabolizmu każdej benzodiazepiny muszą dyktować środek wyboru. Gdy wymagane są środki w celu zapewnienia odpowiedniego odzyskania przez pacjenta funkcji oddechowych i świadomości umysłowej pacjenta, na przykład u pacjentów z benzodiazepinami, rozważenie ciągłego wlewu flumazenilu jest uzasadnione. flumazenilu. --- Sedacja jest ważnym aspektem opieki nad krytycznie chorymi noworodkami. Właściwa sedacja zmniejsza stres podczas zabiegów, takich jak wentylacja mechaniczna. Midazolam, krótko działająca benzodiazepina, jest powszechnie podawany jako środek uspokajający na oddziałach intensywnej terapii noworodków, ale nie jest pozbawiony skutków ubocznych. U trzech noworodków rozwinęły się nieprawidłowe ruchy miokloniczne po otrzymaniu midazolamu. U jednego z nich flumazenil kontrolował nieprawidłowe ruchy. Flumazenil jest silnym antagonistą benzodiazepin, który konkurencyjnie blokuje centralne działanie benzodiazepin. benzodiazepin. Może odwrócić uspokajające działanie benzodiazepin występujące po procedurach diagnostycznych lub terapeutycznych lub po przedawkowaniu benzodiazepin. przedawkowaniu benzodiazepin. Flumazenil można rozważyć w przypadkach nieprawidłowych ruchów związanych z midazolamem. z midazolamem. Konieczne są jednak dalsze badania, aby zapewnić wytyczne dotyczące podawania tego leku u noworodków. --- Działanie benzodiazepin wynika z nasilenia hamowania neuronalnego, w którym pośredniczy kwas gamma-aminomasłowy (GABA). hamowania neuronalnego, w którym pośredniczy kwas gamma-aminomasłowy (GABA). Praktycznie wszystkie benzodiazepin wynikają z ich działania na receptory jonotropowe GABA(A) w ośrodkowym układzie nerwowym. Benzodiazepiny nie aktywują receptorów GABA(A) bezpośrednio, ale wymagają GABA. Głównymi efektami działania benzodiazepin to uspokojenie, hipnoza, zmniejszenie lęku, amnezja następcza, ośrodkowe rozluźnienie mięśni i działanie przeciwdrgawkowe. Dodatkowo do ich działania na ośrodkowy układ nerwowy, benzodiazepiny mają zależne od dawki działanie depresyjne na układ oddechowy, a także powodują umiarkowane obniżenie ciśnienia tętniczego krwi i zwiększenie częstości akcji serca w wyniku zmniejszenia ogólnoustrojowego oporu naczyniowego. Cztery benzodiazepiny, powszechnie stosowane w znieczuleniu klinicznym, to agoniści midazolam, diazepam i lorazepam oraz antagonista flumazenil. Midazolam, diazepam i flumazenil są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 (CYP) i koniugację z glukuronidami. natomiast lorazepam bezpośrednio ulega koniugacji z glukuronidem. CYP3A4 jest ważny w biotransformacji zarówno midazolamu, jak i diazepamu. CYP2C19 jest ważny w biotransformacji diazepamu. Zaburzenia czynności wątroby i nerek tylko niewielki wpływ na farmakokinetykę lorazepamu, ale spowalniają eliminację innych benzodiazepamów. eliminację innych benzodiazepin stosowanych w znieczuleniu klinicznym. Czas działania czas działania wszystkich benzodiazepin jest silnie zależny od czasu ich podawania. ich podawania. Na podstawie badań klinicznych i symulacji komputerowych, midazolam ma najkrótszy profil powrotu do zdrowia, a następnie lorazepam i diazepam. Metabolizowane przez enzymy CYP, midazolam i diazepam wykazują wiele klinicznie istotnych interakcji z inhibitorami i induktorami CYP. klinicznie istotne interakcje z inhibitorami i induktorami CYP3A4 i 2C19. Oprócz Oprócz interakcji farmakokinetycznych, benzodiazepiny mają synergistyczne interakcje z innymi lekami nasennymi i opioidami. Midazolam, diazepam i lorazepam są szeroko stosowane do sedacji, a do pewnego stopnia także do indukcji i podtrzymania znieczulenia. podtrzymania znieczulenia. Flumazenil jest bardzo przydatny w odwracaniu sedacji wywołanej benzodiazepinami, a także do diagnozowania lub leczenia przedawkowania benzodiazepin. przedawkowania benzodiazepin.
Który lek powinien być stosowany jako antidotum w przypadku przedawkowania benzodiazepin?
Flumazenil powinien być stosowany u wszystkich pacjentów z podejrzeniem przedawkowania benzodiazepin. Flumazenil jest silnym antagonistą receptora benzodiazepinowego, który konkurencyjnie blokuje ośrodkowe działanie benzodiazepin i odwraca behawioralne, neurologiczne i elektrofizjologiczne skutki przedawkowania benzodiazepin. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo flumazenilu w leczeniu przedawkowania benzodiazepin zostały potwierdzone w wielu rygorystycznych badaniach klinicznych. Ponadto flumazenil jest również przydatny w odwracaniu sedacji wywołanej benzodiazepinami oraz w diagnozowaniu przedawkowania benzodiazepin.