Gen neurofibromatozy von Recklinghausena (NF1) został zlokalizowany na pericentromerycznym regionie chromosomu 17. Przebadaliśmy sześć wielopokoleniowych rodzin z wieloma, ściśle powiązanymi markerami, aby pomóc w mapowaniu tego regionu chromosomu. chromosomu. Ponad 150 członków w sześciu rodzinach zostało typowanych za pomocą sond w tym HHH202, D17Z1, EW203, EW206, EW207, EW301, pA10-41, D17S37 i D17S36. Obliczono dwupunktowe wyniki lod dla NF1 względem wszystkich markerów. HHH202 wykazał najściślejsze powiązanie z NF1 z theta = .0, z = 3,86 (95% granice ufności [CL] theta = .0-.13), co sugeruje, że HHH202 należy rozważyć jako potencjalny marker kandydujący do zastosowania w wykrywaniu nosicielstwa i diagnostyce prenatalnej. diagnostyka prenatalna. W badaniu najbardziej prawdopodobnej kolejności podzbiorów markerów wykorzystano wyniki par markerów. prawdopodobnej kolejności podzbiorów markerów. Spośród testowanych, najbardziej prawdopodobną kolejnością was (pter)-pA10-41-EW301-D17Z1-HHH202-NF1-E W206-EW207-EW203-(qter). Dodatkowo Ponadto ustaliliśmy kojarzenie półkuzynów NF1 x NF1, w którym są czterech dotkniętych chorobą członków rodziny, którzy są potencjalnie homozygotyczni dla genu choroby. gen. Od dwóch z tych czterech osób pobrano próbki i oznaczono loci markerów. Biorąc pod uwagę ich genotypy D17Z1, prawdopodobieństwo, że obie te osoby są heterozygotyczne, jest następujące osoby są heterozygotyczne wynosi 85%. --- Gen neurofibromatozy typu I koduje białko, neurofibrominę, które może funkcjonować jako produkt genu supresorowego nowotworu. Ostatnie badania wykazały utratę neurofibrominy w guzach pochodzących od pacjentów z NF1 i innych niż NF1, w tym nerwiakowłókniakomięsaki, nerwiakowłókniaki i czerniaki złośliwe. Ponieważ neurofibromina ulega ekspresji w nadnerczach, sześć guzów chromochłonnych i jeden guz kory nadnerczy kory nadnerczy pod kątem ekspresji neurofibrominy. We wszystkich siedmiu guzach, nie można było wykryć neurofibrominy. Ponadto, analiza utraty heterozygotyczności (LOH) wykazała, że w jednym z guzów chromochłonnych zaobserwowano redukcję do homozygotyczności zaobserwowano zarówno dla markerów 17p, jak i 17q, podczas gdy guz kory nadnercza guz kory nadnerczy wykazał LOH tylko dla markerów 17q. Częste LOH wokół locus NF1 i brak ekspresji neurofibrominy w tych guzach sugerują, że mutacje genu NF1 mogą przyczyniać się do rozwoju nowotworów nadnerczy nadnerczy u pacjentów z NF1. --- Dziewięć markerów z regionu pericentromerycznego chromosomu 17 zostało wpisanych w 16 brytyjskich i pięciu południowoafrykańskich rodzinach z neurofibromatozą typu 1 (NF1). Markery Markery - p17H8, pHHH202 i EW204 - były powiązane z NF1 przy rekombinacji mniej niż 1%. Nie wykryto żadnych dowodów na heterogeniczność locus. Inspekcja zdarzeń rekombinacyjnych w rodzinach informatywnych dla kilku markerów sugeruje, że gen NF1 znajduje się pomiędzy markerami EW301 (cen-p11.2) i EW206 (cen-q12) i prawdopodobnie dystalnie do pHHH202 (q11.2-q12). --- Gen neurofibromatozy von Recklinghausena typu 1 (NF1) został niedawno zmapowany do regionu pericentromerycznego ludzkiego chromosomu 17. W celu dalszej lokalizacji NF1, przeprowadzono analizę powiązań przy użyciu markerów DNA chromosomu 17 na 11 wielopokoleniowych rodzin ze 175 osobami, z których 57 było dotkniętych chorobą. Zastosowane markery markery to D17Z1 (p17H8), D17S58 (EW301), D17S54 (EW203), D17S57 (EW206), D17S73 (EW207), CRI-L946, HOX-2 i hormon wzrostu. Stwierdzono ścisłe powiązanie między NF1 a D17Z1, D17S58 i D17S57 z frakcją rekombinacji równą zero. Wykryto jeden rekombinant między NF1 i D17S73, wykazujący powiązanie z frakcją rekombinacji 10%. rekombinacji. Nie wykryto powiązań między NF1 i CRI-L946 lub między HOX-2 a hormonem wzrostu. Nasze dane są zgodne z proponowanym genem kolejność pter D17S58-D17Z1-NF1-D17S57-D17S73 qter. --- Aby lepiej zmapować lokalizację genu neurofibromatozy von Recklinghausena (NF1) scharakteryzowaliśmy hybrydę komórek somatycznych oznaczoną jako 7AE-11. Ta za pośrednictwem mikrokomórek, konstrukt transferu chromosomów zawiera segment centromerowy i neoznaczony segment z dystalnego długiego ramienia ludzkiego chromosomu 17. My zidentyfikowaliśmy 269 klonów kosmidów z ludzkimi sekwencjami z biblioteki 7AE-11 i przy użyciu panelu hybryd komórek somatycznych z łącznie sześcioma punktami przerwania chromosomu 17q zmapowaliśmy 240 z tych klonów na chromosomie 17q. Panel zawierał hybrydę (NF13) niosącą chromosom der(22), który został wyizolowany z NF1 ze zrównoważoną translokacją, t(17;22) (q11.2;q11.2). Pięćdziesiąt trzy kosmidów mapuje się w regionie obejmującym punkt przerwania NF13, zdefiniowany przez dwa najbliższe flankujące punkty przerwania (17q11.2 i 17q11.2-q12). Klony RFLP z podzbioru tych kosmidów zostały zmapowane przez analizę powiązań w normalnych rodzinach referencyjnych rodzinach referencyjnych, aby dokładniej zlokalizować gen NF1 i zwiększyć potencjał do diagnostyki genetycznej tego zaburzenia. Kosmidy w regionie NF1 będą ważnym źródłem ważnym zasobem do testowania blotów DNA dużych fragmentów enzymów restrykcyjnych z linii komórkowych pacjentów z NF1, do wykrywania rearanżacji w DNA pacjentów oraz do identyfikacji punktu przerwania translokacji 17;22 NF1. --- Oprócz raportowania, w towarzyszących artykułach, swoich indywidualnych analiz dotyczących mapowania genu neurofibromatozy typu 1 (NF1) na chromosomie 17, członkowie Międzynarodowego Konsorcjum dla NF1 Linkage przekazali swoje dane do naszej wspólnej analizy w celu określenia dokładnej sekwencji markerów flankujących i uzyskania dokładnych szacunków i limitów ufności frakcji rekombinacji dla najbliższych markerów. najbliższych markerów, w oczekiwaniu na zastosowanie kliniczne. Z próbkami od 142 rodzin i ponad 700 osób dotkniętych chorobą, osiem zespołów wykorzystało 31 markerów w w regionie pericentrycznym chromosomu 17, aby wykonać 13 838 genotypów. Z połączonymi danymi połączonych danych wykorzystaliśmy program komputerowy CRI-MAP do zbudowania najbardziej prawdopodobnej sekwencji loci sekwencji loci poprzez sekwencyjne dodawanie pojedynczych loci do ustalonej pary loci i osobno obliczając prawdopodobieństwo wszystkich permutacji czterech kolejnych loci. loci. Najlepsza kolejność to pter-pA10-41-EW301-centromer (p17H8)-pHHH202-NF1-EW206-EW207-EW203++ +-CRI-L581-CRI-L946-HOX2-NGFR-qter. The całkowita odległość genetyczna od pA10-41 do NGFR wynosi 26 cM u mężczyzn i 56 cM u kobiet, a ogólna różnica w mapach specyficznych dla płci jest statystycznie istotna (P = .006). Górne 99% granice ufności frakcji rekombinacji najbliższego markera proksymalnego, pHHH202, wynosi 4%, a dla najbliższego markera dystalnego, EWH202, wynosi 4%. najbliższego markera dystalnego, EW206, wynosi 9%. Limity te powinny się zmniejszyć wraz z użyciem dodatkowych sond i dalszej oceny DNA od sześciu osób wykazujących wielokrotne rekombinacje w krótkich odległościach genetycznych. Zastosowanie kliniczne jest technicznie wykonalne przy użyciu obecnie dostępnych markerów, chociaż jego odpowiednie zastosowanie w diagnostyce prenatalnej i przedobjawowej wymaga dalszej dyskusji i oceny. dyskusji i oceny. --- Nerwiakowłókniakowatość to zbiorcza nazwa grupy chorób genetycznych, w których łagodne nowotwory w których łagodne guzy wpływają na układ nerwowy. Typ 1 jest spowodowany mutacją genetyczną mutację w genie NF1 (OMIM 613113), a objawy mogą się znacznie różnić u poszczególnych osób, nawet w tej samej rodzinie. między poszczególnymi osobami, nawet w obrębie tej samej rodziny. Niektórzy ludzie mają bardzo łagodne zmiany skórne, podczas gdy inni cierpią z powodu poważnych powikłań medycznych. Choroba zwykle pojawia się w dzieciństwie i jest diagnozowana, jeśli występują dwa z następujących objawów występuje: sześć lub więcej plam café-au-lait o średnicy większej niż 1,5 cm, piegi pachowe lub pachwinowe, 2 lub więcej guzków Lischa (małe pigmentowane obszary w tęczówce oka) w tęczówce oka), 2 lub więcej nerwiakowłókniaków, glejaków dróg wzrokowych, dysplazji kości dysplazja kości i krewny pierwszego stopnia z nerwiakowłókniakowatością typu 1. Wzór dziedziczenia Wzór dziedziczenia jest autosomalny dominujący, jednak połowa wszystkich przypadków NF1 jest "sporadyczne" i nie ma historii rodzinnej. Nerwiakowłókniakowatość typu 1 jest niezwykle zmiennym schorzeniem, którego zachorowalność i śmiertelność jest w dużej mierze podyktowana przez występowanie wielu powikłań, które mogą obejmować dowolny z układów ciała. układów. Opisujemy rodzinę dotkniętą NF1, w której genetyczna analiza molekularna zidentyfikowano tę samą mutację u syna i ojca. Rutynowe badanie MRI wykazało ogniskowe ogniskowe u ośmioletniego syna, ale nie u ojca. Przeprowadziliśmy czteroletnie badanie kontrolne i podczas obserwacji wielkość hamartoma pontine pozostała niezmieniona u syna, a ojciec nadal nie wykazywał zmian w mózgu, potwierdzając w ten sposób potwierdzając tym samym wewnątrzrodzinną zmienność fenotypu. --- Kobieta z Tajlandii, która cierpiała na nerwiakowłókniakowatość typu 1, była obserwowana i ponownie oceniana w wieku 45, 61 i 67 lat. Jej matka i trzej bracia również byli dotknięci chorobą. Propozycja była bardzo poważnie dotknięta. Urodziła się niewidoma z niedorozwojem gałek ocznych i dużymi nerwiakowłókniakami splotowatymi na twarzy. Jej powieki były gigantyczne, a łzy wypływały z otworu między nimi. Nerwiakowłókniaki skórne zaobserwowano na całym jej ciele. Zidentyfikowano nową mutację c.4821delA zidentyfikowano w genie NF1, który przewidywał skrócenie neurofibrominy (p.Leu1607fs). --- CEL: Nerwiakowłókniakowatość typu 1 (NF1) jest częstym zaburzeniem autosomalnym dominującym. o szacowanej częstości występowania jednej na 3500 urodzeń. Klinicznie NF1 charakteryzuje się charakteryzuje się plamami café-au-lait (CAL), nerwiakowłókniakami, piegami w okolicy pachowej lub pachwinowej. pachowych lub pachwinowych, guzków Lischa, glejaka nerwu wzrokowego i dysplazji kości. dysplazje kości. NF1 jest spowodowany mutacjami inaktywującymi genu NF1 zlokalizowanego w 17q11.2. genu NF1. Przedstawiamy badanie kliniczne i molekularne włoskiej rodziny z NF1. METODY: U probanta, 10-letniego chłopca, występowały duże plamy CAL i piegi w okolicy pachowej oraz splotowate plamy na skórze. i piegi w okolicy pachowej oraz nerwiakowłókniaki splotowate tylko po prawej stronie. Jego jego ojciec (47 lat) wykazywał, oprócz podobnych objawów, liczne nerwiakowłókniaki różnej wielkości na klatce piersiowej, brzuchu, plecach i ramionach. Dwóch członków rodziny (brat i siostra probanta) wykazywało jedynie niewielkie plamy CAL. tylko małe plamki CAL. Eksony kodujące genu NF1 zostały przeanalizowane pod kątem mutacji metodą denaturującą wysokosprawną chromatografię cieczową i sekwencjonowanie u wszystkich członków rodziny. członków rodziny. WYNIKI: Analiza mutacyjna genu NF1 ujawniła nową mutację insercyjną typu frameshift w eksonie 4c (c.654 ins A) u wszystkich dotkniętych chorobą członków rodziny. Ta nowa mutacja powoduje przesunięcie ramki odczytu, zaczynając od kodonu 218 i prowadzi do wprowadzenia przedwczesnego zatrzymania w kodonie 227. WNIOSKI: Segregacja mutacji z dotkniętym fenotypem i jej w 200 prawidłowych chromosomach sugeruje, że jest ona odpowiedzialna za fenotyp NF1. fenotyp. --- Przedstawiamy bliźnięta jednojajowe niezgodne pod względem autosomalnego dominującego zaburzenia nerwiakowłókniakowatość typu 1 (NF1). U chorego bliźniaka zdiagnozowano NF1 w wieku 12 lat. 12 lat, w oparciu o przyjęte kryteria kliniczne dla tego zaburzenia. Oboje bliźniacy zostali w wieku 35 i 57 lat, w którym to czasie bliźniak nie dotknięty chorobą nadal nie wykazywał żadnych klinicznych objawów NF1. Krótki marker powtórzeń tandemowych (STR) w 10 loci na chromosomie 17 i 10 dodatkowych loci rozproszonych w genomie wykazały identyczne genotypy. ujawniło identyczne genotypy dla bliźniąt, potwierdzając ich monozygotyczność. monozygotyczność. Bliźniak dotknięty chorobą ma troje dzieci, z których dwoje również ma NF1, podczas gdy bliźniak nie dotknięty chorobą ma dwoje dzieci, oboje nie dotknięci chorobą. Używając limfoblastoidów, fibroblastów i komórek policzkowych pobranych od obu bliźniaków i od innych członków rodziny w trzech pokoleniach, odkryliśmy patogenną mutację patogenną mutację nonsensowną w eksonie 40 genu NF1. Mutacja ta została znaleziona we wszystkich próbkach komórek od chorej bliźniaczki i jej chorej córki, a także w komórkach komórkach limfoblastoidalnych i policzkowych, ale nie w fibroblastach pochodzących od bliźniaczki nie dotkniętej chorobą. My znaleźliśmy również nową niesynonimiczną zmianę w eksonie 16 genu NF1, która była przekazywana od niezmienionej chorobowo matki do obu bliźniąt i współwystępowała z patogenną mutacją patogenną mutacją w kolejnym pokoleniu. Wszystkie komórki od bliźniąt były heterozygotyczne dla tego pozornego polimorfizmu eksonu 16 i polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (SNP). polimorfizmów (SNP) w obrębie 2,5 kb flankujących miejsce nonsensownej mutacji eksonu 40. mutacji. Sugeruje to, że gen NF1 niezmienionego bliźniaka różnił się w komórkach limfoblastoidalnych w odpowiednich komórkach limfoblastoidalnych i fibroblastach tylko w miejscu mutacji mutacji, co czyni mutację postzygotyczną prowadzącą do mozaicyzmu najbardziej prawdopodobnym mechanizmem niezgodności fenotypowej. mechanizm niezgodności fenotypowej. Chociaż bliźniak bez mutacji jest mozaiką, dystrybucja zmutowanego allelu wśród różnych komórek i tkanek wydaje się niewystarczająca, aby wydaje się być niewystarczające do wywołania jawnych objawów klinicznych NF1. --- Nerwiakowłókniakowatość typu I (NF1) jest chorobą dziedziczoną autosomalnie dominująco, występującą u 1 na 3000 osób. 3000 osób. Gen NF1 znajduje się na chromosomie 17q11.2, obejmuje 350 kb genomowego DNA i zawiera 60 eksonów. genomowego DNA i zawiera 60 eksonów. Główną cechą fenotypową choroby jest powszechne występowanie łagodnych nerwiakowłókniaków skórnych i splotowatych. Dane genetyczne i biochemiczne potwierdzają hipotezę, że NF1 działa jako gen supresorowy nowotworu. gen. Analiza molekularna wielu guzów specyficznych dla NF1 wykazała inaktywację obu alleli NF1 podczas procesu nowotworzenia, zgodnie z zasadą Knudsona. Przebadaliśmy 82 guzy od 45 pacjentów z NF1. W badaniu tym zastosowano dwie odrębne strategie w celu poszukiwania zmian somatycznych zaangażowanych w powstawanie guzów NF1. Po pierwsze, dowody na utratę heterozygotyczności (LOH) regionu genu NF1, a po drugie, przeprowadzono badanie przesiewowe pod kątem obecności zmian sekwencji przeprowadzono na dużym panelu DNA pochodzącego z dopasowanych par krew/nowotwór. W tym badaniu, największym tego rodzaju do tej pory, stwierdziliśmy, że 12% guzów (10/82) wykazywało LOH; Poprzednie badania wykryły LOH w 3-36% badanych nerwiakowłókniaków. Ponadto Ponadto badanie przesiewowe mutacji SSCP/HA zidentyfikowało pięć nowych mutacji zarodkowych NF1 i dwie mutacje somatyczne. mutacji somatycznych. W nerwiakowłókniaku splotowatym od pacjenta z NF1, mutacje w obu allelach NF1 scharakteryzowano oba allele NF1. --- Wprowadzenie. Przedstawiamy przypadek młodego mężczyzny, który zgłosił się do lekarza z nietypowym bólem lewej stopy, który był wyjątkowo oporny na analgezję i powodował znaczną niepełnosprawność. oporny na analgezję i powodował znaczną niepełnosprawność. Pomimo szeroko zakrojonych badań, Pomimo szeroko zakrojonych badań, przyczyna bólu nie została zidentyfikowana aż do 18 miesięcy po początkowych objawów, kiedy postawiono oficjalną diagnozę złośliwego guza osłonki nerwu obwodowego (MPNST). pochewki nerwu obwodowego (MPNST). Szczegółowy przegląd przeszłości pacjenta rozpoznano nerwiakowłókniakowatość typu I (NF-1), wcześniej niewykrytą. wcześniej niewykrytą. Dyskusja. NF-1 jest autosomalną dominującą chorobą genetyczną spowodowaną mutacjami mutacje utraty funkcji genu NF1 w chromosomie 17. Pacjenci z tą chorobą są narażeni na zwiększone ryzyko rozwoju MPNST, które jednak są uleczalne tylko we wczesnych stadiach. uleczalne tylko we wczesnych stadiach. Wnioski. Chociaż monitorowanie pacjentów z NF-1 NF-1 pod kątem rozwoju MPNST jest powszechną praktyką, wskaźnik podejrzeń klinicznych jest niski. u pacjentów bez ustalonej diagnozy NF-1 jest niski. Każdy nietypowy ból u młodych dorosłych powinien budzić podejrzenie tego nowotworu złośliwego, a ten przypadek ilustruje fakt, że przypadek ilustruje fakt, że MPNST mogą być pierwszą manifestacją NF-1 u pacjentów wcześniej niezdiagnozowanych z u pacjentów, u których wcześniej nie zdiagnozowano choroby. --- Nerwiakowłókniakowatość typu 1 (NF1) jest jedną z najczęstszych chorób dziedzicznych u ludzi. ludzi. Jest ona spowodowana mutacją w genie NF1 na chromosomie 17 i jest wiąże się z licznymi objawami ze strony ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego. Dzieci z NF1 są narażone na wysokie ryzyko wystąpienia licznych zmian, które mogą które mogą wymagać uwagi neurochirurga. Niektóre z nich obejmują nerw wzrokowy glejaki nerwu wzrokowego, wodogłowie, guzy wewnątrzrdzeniowe i guzy nerwów obwodowych. Chociaż większość nowotworów, które wpływają na mózg, kręgosłup i nerwy obwodowe nerwów obwodowych u dzieci to zmiany o niskim stopniu złośliwości, istnieje niewielkie, ale realne ryzyko, że że niektóre z tych zmian mogą z czasem stać się zmianami o wysokim stopniu złośliwości, wymagającymi innych form innych form terapii niż sama operacja. Inne powiązane zaburzenia, które mogą wynikać z NF1 w dzieciństwie obejmują malformację Chiari typu I, skoliozę i pulsujące wytrzeszcz spowodowany brakiem skrzydła klinowego. W niniejszym przeglądzie omówiono główne u dzieci z NF1, a także rodzaje leczenia oferowane przez neurochirurgów. oferowane przez neurochirurgów i innych członków zespołu leczącego. zespół. Obecnie optymalna opieka nad dzieckiem z NF1 jest zapewniana przez wielodyscyplinarny zespół składający się z neurochirurgów, neurologów, okulistów, radiologów, chirurgów ortopedów, radiologów, chirurgów ortopedów i chirurgów plastycznych. --- Astroblastoma jest charakterystycznym guzem mózgu, gdy jego cechy histologiczne występują w czystej postaci. czystej postaci. Częściej wzór guza pojawia się w naciekających guzach astrocytarnych. guzy astrocytarne. Te pierwsze występują rzadko. Astroblastoma jako składnik de novo glejakomięsaka nie został wcześniej opisany. Co więcej, astroblastoma tylko raz wystąpił w przebiegu nerwiakowłókniakowatości typu I (NF1), stanu częściej związanego z pilocytarnymi i rozproszonymi lub naciekającymi guzami astrocytarnymi. Niniejszym opisujemy wyjątkowy przypadek anaplastycznego de novo astroblastoma-sarcoma, w istocie wariant glejakomięsaka, występujący u 50-letniej kobiety z udokumentowanym NF1. u 50-letniej kobiety z udokumentowanym NF1. Badanie genetyczne (fluorescencyjna hybrydyzacja in situ hybrydyzacja in situ) nie wykazało żadnych ubytków ani przyrostów chromosomalnych. Badanie pod kątem nieprawidłowości chromosomów 7, 9, 10, 12, 17, 19 i 20, w tym EGFR, p16, PTEN, MDM2 i NF1, stwierdziliśmy, że guz wykazywał delecję PTEN, monosomię 17 i zwiększenie liczby chromosomów 19 i 20q. Te ostatnie zmiany, zgłaszane w astroblastoma, odnotowano w obu składnikach guza, potwierdzając w ten sposób wspólne pochodzenie potwierdzając tym samym wspólne pochodzenie elementów glejowych i sarkomatycznych. elementów. --- Zespół Millera-Diekera (lissencefalia typu I) jest zaburzeniem migracji neuronów które jest związane z mikrodelecjami w krótkim ramieniu chromosomu 17. Nerwiakowłókniakowatość typu I (NF1) jest chorobą autosomalną dominującą związaną z mutacjami w długim ramieniu chromosomu 17. z mutacjami w długim ramieniu chromosomu 17 i charakteryzuje się występowaniem nerwiakowłókniakami, plamami café-au-lait i piegami pachowymi. Okres noworodkowy dla niemowlęcia płci żeńskiej urodzonego w 39 tygodniu ciąży przez cesarskie cięcie w trybie nagłym był powikłany częstymi napadami padaczkowymi oraz hipotonią. Tomografia komputerowa tomografia komputerowa ujawniła dowody na lissencefalię, a analiza chromosomalna wykazała mikrodelecję na krótkim ramieniu chromosomu 17 (17p13.3), potwierdzając diagnozę jako zespół Millera-Diekera. Dziecko zmarło w wieku 4 lat a badanie mózgu potwierdziło lissencefalię z pogrubieniem kory mózgowej, kory mózgowej, niedoborem istoty białej i heteropiami istoty szarej. Matka miała plamy café-au-lait plamy i piegi pachowe. Ponadto analiza genetyczna matki i babki babki wykazały identyczne mutacje w genie nerwiakowłókniakowatości w genie neurofibromatozy I na długim ramieniu chromosomu 17, potwierdzając diagnozę NF1. diagnozę NF1. Dziecko nie posiadało mutacji. Przypadek ten ilustruje rzadkie zaburzenie migracji neuronów pojawiające się u dziecka z rodziny z historią NF1. historią NF1. --- Nerwiakowłókniakowatość typu I (NFI) jest powszechnym autosomalnym zaburzeniem dominującym ze zwiększonym ryzykiem rozwoju łagodnych i złośliwych nowotworów. Gen NFI został sklonowany i mapowany na 17q11.2, a produkt genu działa jako gen supresorowy nowotworu. gen supresorowy. Tutaj przeanalizowaliśmy rolę mutacji w TP53 w czterech złośliwych guzach NFI nowotworach. Mutacje stwierdzono w 3 z 4 guzów. Jedną z tych mutacji jest mutacja typu missense w kodonie 278 w jednym z wcześniej zidentyfikowanych punktów miejsc dla mutacji. Dwie pozostałe to dotychczas niezgłoszone mutacje, w tym mutacja splicingowa w eksonie 3 i mutacja nonsensowna w eksonie 4. Ponadto, te cztery guzy wykazały również utratę heterozygotyczności (LOH) dla markerów na na chromosomie 17 w regionie TP53. Nowotwory złośliwe NFI są inicjowane przez somatycznej inaktywacji drugiego allelu NFI. Progresja guza następuje jednak następuje jednak poprzez akumulację dodatkowych nieprawidłowości genetycznych, takich jak homozygotyczna inaktywacja TP53, jak wykazano w niniejszym artykule. --- Mutacje zarodkowe w genach RET, SDHA, SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD, MAX, TMEM127, NF1 lub VHL są identyfikowane u około 30% pacjentów z guzem chromochłonnym lub przyzwojakiem. paraganglioma, a mutacje somatyczne w genach RET, VHL lub MAX są zgłaszane w 17% sporadycznych guzów. sporadycznych guzów. W niniejszym badaniu wykorzystano badania przesiewowe mutacji genu NF1 mutacji genu NF1, mapowanie aberracji chromosomowych za pomocą polimorfizmu pojedynczego nukleotydu (SNP) macierzy, profilowanie ekspresji oparte na mikromacierzy i immunohistochemię (IHC), my somatycznych NF1 w guzach chromochłonnych i przyzwojakach. paraganglioma. Przebadaliśmy 53 sporadyczne guzy, wybrane ze względu na ich klasyfikację z guzami związanymi z RET/NF1/TMEM127 przez badania ekspresji w całym genomie badania, a także drugi zestaw 11 niezależnych guzów wybranych na podstawie ich niskich indywidualnych poziomach ekspresji NF1 ocenianych za pomocą mikromacierzy. Bezpośrednie sekwencjonowanie genu NF1 w DNA guza zidentyfikowało obecność inaktywującej mutacji somatycznej NF1 mutacji somatycznej w 41% (25/61) analizowanych guzów sporadycznych, związanej z utratą allelu typu dzikiego w 84% (21/25) przypadków. Sygnatura ekspresji genów guzów związanych z NF1 podkreślała obniżoną regulację NF1 i znaczną nadekspresję nadekspresję SOX9. Wśród drugiego zestawu 11 guzów, dwa sporadyczne guzy niosły mutacje somatyczne w NF1, a także w innym genie podatności. Te nowe odkrycia sugerują, że utrata funkcji NF1 jest częstym zdarzeniem w guza chromochłonnego i wzmacniają nową koncepcję molekularnej terapii celowanej guza chromochłonnego. molekularnej terapii celowanej guza chromochłonnego lub przyzwojaka. --- Nerwiakowłókniakowatość typu I (NF1) jest autosomalnym dominującym rodzinnym zespołem nowotworowym charakteryzujący się występowaniem wielu łagodnych nerwiakowłókniaków. U 95% osób z NF1 NF1 występuje mutacja w genie NF1, a u 5% pacjentów mutacja germinalna mutacja składa się z mikrodelecji, która obejmuje gen NF1 i kilka kilka genów flankujących. Zbadaliśmy częstotliwość utraty heterozygotyczności (LOH) w regionie NF1 jako mechanizm somatycznej inaktywacji NF1 w nerwiakowłókniakach u pacjentów z NF1 z mikrodelecją i bez mikrodelecji. Stwierdzono statystycznie statystycznie istotną różnicę między tymi dwiema grupami pacjentów w odsetku nerwiakowłókniaków z LOH. Żaden z 40 nerwiakowłókniaków od sześciu różnych pacjentów z NF1 pacjentów z mikrodelecją NF1 wykazał LOH, podczas gdy LOH zaobserwowano w 6/28 nerwiakowłókniaków od pięciu pacjentów z wewnątrzgenową mutacją NF1 (P = 0,0034, Fisher's exact). LOH regionu mikrodelecji NF1 u pacjentów z mikrodelecją NF1 de facto prowadziłoby do stanu nullizygotycznego genów zlokalizowanych w regionie delecji i mogłoby być letalne. delecji i może być śmiertelny. Mechanizmy prowadzące do LOH były dalej analizowane w sześciu nerwiakowłókniakach. W dwóch z sześciu nerwiakowłókniaków stwierdzono mikrodelecję chromosomalną. mikrodelecji; w trzech rekombinacja mitotyczna była odpowiedzialna za obserwowaną LOH; a w jednym rekombinację mitotyczną, a w jednym stwierdzono utratę chromosomu z reduplikacją. Dane te wskazują na istotną różnicę w mechanizmach powstawania drugiego trafienia w 2 grupach pacjentów z NF1. Wnioskujemy, że NF1 jest rodzinnym zespołem nowotworowym, w którym typ w którym rodzaj mutacji linii zarodkowej wpływa na rodzaj drugiego trafienia w guzach. w guzach.
Mutacja którego genu i którego chromosomu powoduje nerwiakowłókniakowatość typu I?
Nerwiakowłókniakowatość typu I jest autosomalną dominującą chorobą związaną z mutacją genu NF-1, który znajduje się w długim ramieniu chromosomu 17 (17q11.2). U większości (95%) osób z neurofibromatozą typu I mutacja występuje w genie NF1, podczas gdy u pozostałych 5% pacjentów występują różne rodzaje nieprawidłowości genetycznych.
