Choroby Charcota-Marie-Tootha (CMT) obejmują grupę klinicznie niejednorodnych dziedzicznych neuropatii podzielonych na demielinizacyjne (CMT1), aksonalne (CMT2) i pośrednie formy CMT. pośrednie formy CMT. CMT są związane z różnymi genami, chociaż mutacje w niektórych z tych genów mogą powodować oba obrazy kliniczne. Do tej pory zidentyfikowano ponad zidentyfikowano ponad 50 genów CMT, ale ponad połowa przypadków jest spowodowana mutacjami w przez mutacje w MFN2, MPZ, GJB1 i PMP22. Celem tego badania było oszacowanie częstości występowania mutacji chorobowych tych czterech genów w aksonalnej postaci CMT w celu oceny ich skuteczności w diagnostyce molekularnej pacjentów z CMT2 pacjentów. Kohorta 38 włoskich pacjentów z CMT2 została przebadana pod kątem mutacji w genach MFN2, MPZ i GJB1 za pomocą bezpośredniego sekwencjonowania i rearanżacji PMP22 przy użyciu techniki MLPA. techniką MLPA. Ogólnie zidentyfikowano 15 mutacji, z których 8 było nowych: 11 mutacji (28,9%) dotyczyło genu MFN2, 2 (5,3%) MPZ i 2 (5,3%) PMP22. PMP22. Nie stwierdzono mutacji w genie GJB1. U dwóch pacjentów stwierdzono rearanżacje w genie genie PMP22, który jest powszechnie związany z fenotypami CMT1 lub HNPP, a zatem zwykle nie jest badany u pacjentów z CMT2. Włączając ten gen do analizy, osiągnęliśmy osiągnęliśmy wskaźnik diagnozy molekularnej wynoszący 39,5%, który jest jednym z najwyższych odnotowany w literaturze. Nasze wyniki potwierdzają, że gen MFN2 jest najczęstszą przyczyną najczęstszą przyczyną CMT2 i sugerują, że rearanżacje PMP22 powinny być brane pod uwagę w diagnostyce molekularnej pacjentów z CMT2. --- Choroba Charcota-Marie-Tootha (CMT) jest genetycznie i klinicznie heterogenną dziedziczną neuropatią ruchową i czuciową. dziedziczna neuropatia ruchowa i czuciowa charakteryzująca się dystalną symetryczną polineuropatią. dystalną symetryczną polineuropatią. Najczęstszym podtypem jest typ 1A (CMT1A) spowodowany przez duplikację w chromosomie 17p12, która obejmuje PMP22. W niniejszym badaniu opisano kobietę z rodzinną historią CMT1A spowodowaną duplikacją PMP22. Jednak prezentowała ona z cięższym fenotypem niż jej rodzeństwo lub przodkowie i stwierdzono u niej stwierdzono triplikację PMP22 zamiast duplikacji. Było to spowodowane mutacją de novo na chromosomie duplikacji jej chorej matki. Rezonans magnetyczny rezonans magnetyczny ujawnił ciężką rozproszoną atrofię i tłuszczową tłuszczowych. Jednak jej siostra z typową duplikacją PMP22 wykazywała prawie nienaruszoną kończynę dolną. prawie nienaruszoną kończynę dolną. Prędkość przewodzenia środkowego nerwu ruchowego u pacjentki z triplikacją była znacznie niższa w porównaniu z jej siostrą. Jej wiek zachorowania był szybszy (8 lat) niż u jej siostry (42 lata). Triplikacja CMT1A może być generowana przez specyficzny dla kobiet mechanizm rearanżacji chromosomów, który różni się od od częstej duplikacji CMT1A pochodzącej od ojca. Sugeruje to również, że szeroka zmienność fenotypowa CMT1A może być częściowo spowodowana niestabilną rearanżacją genomową, w tym rearanżacji genomu, w tym triplikacji PMP22. --- Informacje o autorze: (1)Department of Neurology, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts, USA. (2) University of South Florida Epidemiology Center, Tampa, Floryda, USA. (3) MRC Centre for Neuromuscular Diseases, UCL Institute of Neurology, Londyn, WIELKA BRYTANIA. (4) Departament Neurologii, Fundacja IRCCS, Instytut Neurologiczny Carlo Besta, Mediolan, Włochy. Institute, Mediolan, Włochy. (5) Oddziały neurologii, University of Iowa Hospitals and Clinics, Iowa City, Iowa, USA. City, Iowa, USA. (6) Oddziały neurologii, University of Sydney & Children's Hospital, Sydney, Australia. (7) Wydział Neurologii, Uniwersytet Stanforda, Stanford, Kalifornia, USA. (8) Wydziały Neurologii, University of Iowa Hospitals and Clinics, Iowa City, Iowa, USA City, Iowa, USA Wydział Neurologii, Wayne State University, Detroit, Michigan, USA. (9) Oddziały Neurologii, Szpital Dziecięcy Nemours, Orlando, Floryda, USA. (10) Wydział Neurologii, Uniwersytet w Rochester, Rochester, Nowy Jork, USA. (11) Wydział Neurologii, Uniwersytet Vanderbilta, Nashville, Tennessee, USA. (12) Wydział Neurologii, Uniwersytet Johna Hopkinsa, Baltimore, Maryland, USA. (13) Oddziały Neurologii, UCL Institute of Child Health & Great Ormond Street Hospital, Londyn, Wielka Brytania. Street Hospital, Londyn, Wielka Brytania. (14)Wydział Neurologii, Wayne State University, Detroit, Michigan, USA Wydział Neurologii, Uniwersytet Michigan, Ann Arbor, Michigan, USA. (15)Oddziały Neurologii, Szpital Dziecięcy w Filadelfii, Filadelfia, Pennsylvania, USA Oddziały Neurologii, Szpital Uniwersytetu Pennsylvania, Filadelfia, Pensylwania, USA. (16)Wydziały Neurologii, Centrum Genomiki Molekularnej Człowieka, University of Miami, Miami, Floryda, USA. (17)Wydział Neurologii, Szpital Uniwersytetu Pensylwanii, Filadelfia, Pensylwania, USA. --- Białko mieliny obwodowej 22 (PMP22) rezyduje w błonie plazmatycznej i jest wymagane do tworzenia mieliny w obwodowym układzie nerwowym. Wiele mutantów PMP22 mutantów PMP22 gromadzi się w nadmiarze w retikulum endoplazmatycznym (ER) i prowadzi do prowadzą do dziedzicznej neuropatii choroby Charcot-Marie-Tooth (CMT). Jednakże mechanizm gromadzenia się mutantów PMP22 w ER jest nieznany. Tutaj badaliśmy mechanizmy kontroli jakości dla mutantów PMP22 L16P i G150D, które zostały pierwotnie zidentyfikowane u myszy i pacjentów z CMT. Odkryliśmy, że zlokalizowana w ER ligaza ubikwityny Hrd1/SYVN1 pośredniczy w degradacji związanej z ER (ERAD) PMP22(L16P) i PMP22(G150D), a inna ligaza ubikwityny, gp78/AMFR, pośredniczy również w ERAD PMP22 (G150D). Stwierdziliśmy również, że PMP22(L16P), ale nie PMP22(G150D), jest częściowo uwalniany z ER przez utratę Rer1, który jest zlokalizowany w Golgim receptor sortujący do odzyskiwania ER. Rer1 oddziałuje z dzikimi i zmutowanymi formami PMP22. Co ciekawe, uwalnianie PMP22(L16P) z ER było bardziej widoczne przy jednoczesnym knockdown Rer1 i zlokalizowanego w ER zlokalizowanego w ER chaperonu kaleksyny niż przy knockdown każdego z genów. Te wyniki sugerują, że PMP22(L16P) związany z chorobą CMT jest uwięziony w ER przez zależną od kaleksyny retencję ER i systemy wczesnego odzyskiwania Golgiego, w których pośredniczy Rer1 i częściowo degradowany przez system ERAD, w którym pośredniczy Hrd1. --- Celem tego badania jest ocena rozkładu genetycznego choroby Charcot-Marie-Tooth (CMT) w Kampanii, regionie południowych Włoch. My przeanalizowaliśmy kohortę 197 przypadków indeksowych i zgłosiliśmy typ i częstotliwość mutacji dla całej populacji CMT i dla każdej grupy elektrofizjologicznej (CMT1, CMT2 i dziedziczna neuropatia z podatnością na porażenia ciśnieniowe [HNPP]) oraz dla [HNPP]) oraz dla rodzinnych i izolowanych przypadków CMT. Diagnozę genetyczną uzyskano u 148 pacjentów (75,1%) z wyższym wskaźnikiem powodzenia w HNPP i CMT1 niż CMT2. Tylko cztery geny (PMP22, GJB1, MPZ i GDAP1) stanowiły 92% wszystkich genetycznie potwierdzonych przypadków CMT. genetycznie potwierdzonych przypadków CMT. W CMT1 duplikacja PMP22 była najczęstszą mutacją, podczas gdy drugi gen mutacją, podczas gdy drugim genem w kolejności częstotliwości był MPZ w rodzinnych i SH3TC2 w pojedynczych przypadkach. W CMT2, GJB1 był najczęściej zmutowanym genem i GJB1 z GDAP1 stanowiły prawie 3/4 genetycznie zdefiniowanych pacjentów z CMT2. Pierwszym genem w kolejności częstości występowania był GJB1 w rodzinnych i GDAP1 w izolowanych przypadkach. przypadkach. W HNPP większość pacjentów posiadała delecję genu PMP22. Nowością Nowością naszych danych jest stosunkowo wysoka częstotliwość mutacji SH3TC2 i GDAP1 odpowiednio w postaci demielinizacyjnej i aksonalnej. Te dane epidemiologiczne dane epidemiologiczne mogą pomóc w projektowaniu paneli dla populacji naszych pacjentów.
Wymień geny, które zostały zmutowane w CMT1A (choroba Charcota-Marie-Tootha typu 1 A).
PMP22 jest powszechnym genem zmutowanym poprzez duplikację w CMT1A. Inne geny to
MPZ i SH3TC2