Przewlekłe nadużywanie alkoholu powoduje depresję układu nerwowego, a po zaprzestaniu spożywania alkoholu nadpobudliwość może skutkować drgawkami odstawiennymi. Objawy odstawienia, w tym drgawki, mogą prowadzić do nawrotu choroby, stanowiąc tym samym istotną barierę w powrocie do zdrowia. Nasze laboratorium wcześniej zidentyfikowało wzgórzowego kanału wapniowego typu T (kanału T) izoformy CaV3.2 jako potencjalnego przyczynia się do generowania i propagacji napadów w modelu odstawienia. odstawienia. W niniejszym badaniu zbadaliśmy, czy etosuksymid (ETX), antagonista kanału T antagonista kanału T, może zmniejszyć nasilenie napadów odstawienia etanolu poprzez ocenę elektrograficznych i behawioralnych korelatów aktywności napadowej. Myszy DBA/2J poddano paradygmatowi przerywanej ekspozycji na etanol. Myszy były leczono solą fizjologiczną lub ETX w każdym okresie odstawienia, a korową aktywność EEG rejestrowano w celu określenia nasilenia napadów. Zaobserwowaliśmy progresję aktywności aktywność z każdym kolejnym okresem odstawienia. Leczenie ETX zmniejszyło wyładowania skokowe i falowe (SWD) wywołane odstawieniem etanolu, pod względem pod względem liczby bezwzględnej, czasu trwania zdarzeń i udziału w mocy EEG w zakresie częstotliwości 6-10 Hz. Oceniliśmy również wpływ ETX na drgawki wywołane manipulacją. drgawki. Ogólnie rzecz biorąc, zaobserwowaliśmy zmniejszenie nasilenia drgawek u myszy leczonych ETX. u myszy leczonych ETX. Nasze odkrycia sugerują, że ETX może być użytecznym środek farmakologiczny do badań nad odstawieniem alkoholu i leczeniem wynikających z tego drgawek. --- TŁO: Kanały Ca(2+) typu T (TCC) są ważne dla transmisji bólu, szczególnie podtyp Ca(V)3.2. W tym badaniu zbadaliśmy wpływ wewnątrzoponowych blokerów TCC w szczurzym modelu bólu podwiązania nerwu rdzeniowego L5/6. METODY: W znieczuleniu izofluranowym szczury otrzymały podwiązanie prawego nerwu rdzeniowego L5/6 i dokanałową blokadę TCC. i założono cewniki dokanałowe (podłączone do pompy infuzyjnej). Po zabiegu podawano sól fizjologiczną, mibefradil, etosuksymid lub NiCl2 dokanałowo przez siedem dni. Progi wycofania prawej tylnej łapy do bodźców von Freya i opóźnienia wycofania do promieniowania cieplnego mierzono przed i raz dziennie przez siedem dni po operacji. Podwójna immunofluorescencja i Western blotting zastosowano do zbadania ekspresji Ca(V)3.2 w zwojach korzenia grzbietowego zwoju korzenia grzbietowego (DRG) i rdzeniu kręgowym. WYNIKI: W siódmym dniu po podwiązaniu szczury otrzymujące mibefradil, etosuksymid lub NiCl2 miały znacznie wyższe mediany progów odstawienia (15.0, 10.2 i 10.9 g) i latencji (8,0, 7,6 i 7,6 s) niż szczury leczone solą fizjologiczną (odpowiednio 1,6 g i 4,3 s.), odpowiednio). Ca(V)3.2 ulegał ekspresji w neuronach parwalbuminy(+), IB4(+), CGRP(+) i VR1(+) w DRG i większości neuronów w rogu grzbietowym kręgosłupa. Ca(V)3.2 był w prawym L5/6 DRG i rdzeniu kręgowym siedem dni po podwiązaniu nerwu podwiązaniu nerwu. WNIOSKI: W tym badaniu wykazaliśmy, że dokanałowe blokery TCC osłabiają rozwój mechanicznej allodynii i hiperalgezji termicznej wywołanej urazem nerwu. hiperalgezję termiczną. Nasze dane sugerują, że ciągły dokanałowy wlew TCC lub blokerów Ca (V) 3.2 może być obiecującą alternatywą dla zarządzania bólu wywołanego urazem nerwu. --- Kilka typów kanałów wapniowych aktywowanych napięciem lub ligandem przyczynia się do pobudliwości komórek neuronalnych. Aktywowane niskim napięciem (LVA) kanały wapniowe typu T charakteryzują się względnie ujemnym progiem aktywacji i dlatego mogą generować niskoprogowe aktywacji i dlatego mogą generować niskoprogowe skoki, które są niezbędne dla wybuchów do odpalania. Co najmniej trzy różne białka tworzą prąd wapniowy typu T w neuronach neuronach: Ca(v)3.1, Ca(v)3.2 i Ca(v)3.3. Ekspresja tych białek w różnych regionach mózgu jest komplementarna. Poszczególne typy kanałów mogą być można rozróżnić na podstawie różnej wrażliwości na kationy nieorganiczne. To może przyczyniać się do toksyczności niektórych metali ciężkich. Selektywne kanałów wapniowych typu T przez blokery organiczne może mieć znaczenie kliniczne w niektórych postaciach padaczki. znaczenie kliniczne w niektórych postaciach padaczki. Mibefradil hamuje ekspresję kanały Ca(v2)3.1, Ca(v)3.2 i Ca(v)3.3 w nanomolarnych stężeniach z Kanał Ca(v)3.3 ma najniższe powinowactwo. Wrażliwość wyrażonego kanału kanału Ca(v)3.1 na leki przeciwpadaczkowe, walproinian i etosuksymid, jest niska. Kanał Ca(v)3.1 jest umiarkowanie wrażliwy na fenytoinę. Kanał Ca(v)3.2 jest wrażliwy na etosuksymid, amlodypinę i amiloryd. Wszystkie trzy kanały wapniowe LVA są umiarkowanie wrażliwe na aktywne metabolity metosuksymidu, tj. alfa-metylo-alfa-fenylosukcynimid. Kilka neuroleptyków hamuje wszystkie trzy kanały LVA w klinicznie istotnych stężeniach. Wszystkie trzy kanały są również hamowane przez endogenny anandamid kannabinoidowy. Peptyd o wysokim powinowactwie dla tych kanałów Ca jest toksyna skorpiona kurtoksyna, która hamuje kanały Ca(v)3.1 i Ca(v)3.2. Ca(v)3.1 i Ca(v)3.2, ale nie kanał Ca(v)3.3 w stężeniach nanomolarnych. Podtlenek azotu selektywnie hamuje kanał Ca(v)3.2, ale nie Ca(v)3.1. Kanał Ca(v)3.2, ale nie Ca(v)3.1, jest wzmacniany przez stymulację kinazy białkowej zależnej od Ca(2+)/CaM. --- Przewlekła ekspozycja na etanol powoduje głębokie zakłócenia zarówno rytmów mózgowych, jak i zachowania dobowe. Wzgórze zostało zidentyfikowane jako neuronowy stymulator zarówno normalnych, jak i nieprawidłowych rytmów z niskoprogowymi, przejściowymi (typu T) kanałami Ca(2+) uczestniczącymi w tej aktywności. Dlatego zbadaliśmy ekspresję genów i fizjologię kanałów typu T ekspresję genów i fizjologię we wzgórzu myszy C57Bl / 6 podczas 4 tygodni harmonogram przewlekłej przerywanej ekspozycji na etanol w komorze parowej. Stwierdziliśmy że przewlekły etanol zakłóca normalne dzienne wahania zarówno wzgórzowych T i zmienia właściwości bramkowania kanałów typu T we wzgórzu. Zmiany mierzone w ekspresji i funkcji kanału były związane z wzrost niskoprogowych wybuchów potencjałów czynnościowych podczas ostrych okresów odstawienia okresy. Dodatkowo, zaobserwowane zmiany molekularne i fizjologiczne w właściwości kanału u myszy typu dzikiego występowały równolegle z postępującym zakłóceniami w normalnych dziennych wahaniach mocy theta (4-9 Hz) rejestrowanych w elektroencefalogramie korowym. Rytmy theta pozostały zakłócone podczas kolejny tydzień odstawienia, ale zostały przywrócone za pomocą blokera kanału typu T etosuksymidu. Nasze wyniki pokazują, że kluczowy kanał jonowy leżący u podstaw generowanie rytmów wzgórzowych zmienia się podczas przewlekłej ekspozycji na etanol i i może być nowym celem w zarządzaniu nieprawidłową aktywnością sieci spowodowaną przewlekłym alkoholizmem. z powodu przewlekłego alkoholizmu. --- Krótko po wycofaniu z obrotu blokera kanału wapniowego (typu T), mibefradilu z rynku, zgłoszono cztery przypadki zagrażających życiu interakcji mibefradilu z dihydropirydynami. dihydropirydynami. Zbadaliśmy in vitro, czy mibefradil wchodzi w interakcje z dihydropirydyną, jak opisano dla innych związków niedihydropirydynowych. związków niedihydropirydynowych. Serca szczurów zostały wykorzystane do zbadania funkcjonalnych interakcji między amlodypiną i mibefradilem. Galopamil i inny bloker kanału typu T T, etosuksymid, zostały włączone do porównania. Wpływ mibefradilu, (+)- i (-)-galopamilu na wiązanie [3H](+)-izradypiny badano w błonach z komórek komórek tsA201 transfekowanych alfa(1c)-, alfa(2)delta- i beta(1a)- lub beta(2a)-podjednostkami kanału wapniowego. Mibefradil zwiększał ujemny efekt inotropowy inotropowy amlodypiny, ale nie galopamilu. Galopamil i etosuksymid nie wykazywały nie miały wpływu na kurczliwość amlodypiny. Ponadto mibefradil zależnie od stężenia powodował bradykardyczne zaburzenia rytmu. Ten sam typ arytmii zaobserwowano łącząc niskie stężenia mibefradilu z amlodypiną lub amlodypiną lub galopamilem. Sama amlodypina lub połączenie galopamilu lub etosuksymidu z amlodypiną nie powodowało arytmii. arytmii. Badania wiązania wykazały zależną od stężenia pozytywną interakcję allosteryczną między [3H](+)-izradypiną i mibefradilem, ale nie z [3H](+)-izradypiną i amlodypiną. [3H](+)-izradypiną i enancjomerami galopamilu. Dowody molekularne i funkcjonalne wskazują na interakcję między dihydropirydyną a mibefradilem. Mibefradil powodował zaburzenia rytmu i nasilenie ujemnej inotropii w połączeniu z amlodypiną. z amlodypiną. --- Kwas gamma-aminomasłowy (GABA), jeden z głównych neuroprzekaźników hamujących w mózgu mózgu, oddziałuje z trzema typami receptorów dla GABA - GABA(A), GABA(B) i GABA(C). Receptory GABA(A), związane z miejscami wiązania dla benzodiazepin i barbituranów w postaci kompleksu receptorowego, kontrolują otwarcie kanału chlorkowego. Kiedy GABA wiąże się z kompleksem receptora, kanał i aniony chlorkowe dostają się do neuronu, który ostatecznie ulega hiperpolaryzacji. hiperpolaryzowany. Receptory GABA(B) są metabotropowe, powiązane z kaskadą drugich przekaźników. podczas gdy fizjologiczne znaczenie jonotropowych receptorów GABA(C) zlokalizowanych głównie w siatkówce, jest ogólnie nieznane. Nowe leki przeciwpadaczkowe działające selektywnie poprzez układ GABA-ergiczny to tiagabina i wigabatryna. Pierwszy z nich hamuje neuronalny i glejowy wychwyt GABA podczas gdy druga zwiększa synaptyczne stężenie GABA poprzez hamowanie GABA-aminotransferazy. Wykazano, że gabapentyna, zaprojektowana jako prekursor GABA łatwo łatwo przedostaje się do mózgu, wykazano, że zwiększa synaptyczne stężenie GABA w mózgu. Ten lek przeciwpadaczkowy zmniejsza również napływ jonów wapnia do neuronów poprzez specyficzną podjednostkę zależnych od napięcia kanałów wapniowych. Konwencjonalne leki przeciwpadaczkowe ogólnie hamują prądy sodowe (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, walproinian) lub wzmacniają hamowanie GABA-ergiczne (benzodiazepiny, fenobarbital, walproinian). Etosuksymid, głównie kontrolujący nieobecności, zmniejsza prądy wapniowe poprzez kanały wapniowe typu T. Nowe leki przeciwpadaczkowe, głównie związane głównie z hamowaniem zależnych od napięcia kanałów sodowych to lamotrygina i okskarbazepina. Ponieważ pobudzenie, w którym pośredniczy glutaminian, jest zaangażowane w generowanie w generowaniu aktywności napadowej, niektóre leki przeciwpadaczkowe są ukierunkowane na receptory glutaminergiczne. receptory glutaminergiczne - na przykład felbamat, fenobarbital i topiramat. Poza tym hamują one również prądy sodowe. Zonisamid, najwyraźniej dzieląc ten wspólny mechanizm, zmniejsza również stężenie wolnych rodników. Nowe leki przeciwpadaczkowe są lepiej tolerowane przez pacjentów z padaczką i praktycznie są praktycznie pozbawione istotnych interakcji farmakokinetycznych. --- Celem niniejszego badania było zbadanie przeciwbólowego działania blokerów kanałów Ca2+ typu T o niskim aktywowanych napięciem blokerów kanału Ca2+ typu T etosuksymidu, trimetadionu i mibefradilu w trwałych i ostrych testach nocyceptywnych. Działanie przeciwdrgawkowe związków określono również w dożylnym pentylenotetrazolu modelu drgawek. Po podaniu dootrzewnowym, etosuksymid i trimetadion zależnie od dawki odwracał hiperalgezję mechaniczną indukowaną kapsaicyną. hiperalgezję. Podobnie, najwyższa badana dawka mibefradilu (30 mikrog, domięśniowo) odwracała hiperalgezję mechaniczną indukowaną kapsaicyną. Etosuksymid i mibefradil wywoływały statystycznie istotne działanie przeciwbólowe zarówno we wczesnej i późnej fazie zachowań indukowanych formaliną, a trimetadion zmniejszał późną fazę zachowania fazowe. Dodatkowo, etosuksymid i trimetadion wytwarzały działanie antynocyceptywne w teście odruchu trzepotania ogonem u szczurów. W przeciwieństwie do tego, po podaniu dożołądkowym mibefradil nie miał wpływu w teście odruchu ogona test odruchu pstryknięcia ogonem. Ponadto, leki przeciwdrgawkowe etosuksymid i i trimetadion zwiększały dawki pentylenotetrazolu wymagane do wywołania zarówno drgawek pierwszych drgawek i drgawek klonicznych. W przeciwieństwie do nich, mibefradil nie miał działania przeciwdrgawkowego. Obecne wyniki pokazują, że klinicznie stosowane przeciwdrgawkowe etosuksymid i trimetadion zapewniają działanie przeciwbólowe w dawkach, które są przeciwdrgawkowe. dawkach, które są przeciwdrgawkowe. Co więcej, dane te dodatkowo wspierają koncepcję że kanały Ca2+ typu T mogą być ważnymi celami w leczeniu zespołów uporczywego bólu. zespołów bólowych. --- Kanały wapniowe typu T są silnie związane z generowaniem rytmicznych wzorców w ośrodkowym układzie nerwowym. Blokery tych kanałów mogą mieć potencjał terapeutyczny potencjał terapeutyczny w leczeniu różnych rodzajów drżenia. Niniejsze badanie miało na celu zbadanie działanie blokerów kanałów wapniowych typu T w modelu drżenia parkinsonowskiego u szczurów. w modelu drżenia parkinsonowskiego u szczurów. Przetestowaliśmy działanie kilku blokerów kanału wapniowego typu T w tym zonisamidu (ZNS), etosuksymidu, lomeryzyny, amilorydu, mibefradil i NCC 55-0396, pochodną mibefradilu, na indukowane takryną drżące ruchy szczęki (TJM), zwierzęcy model drżenia parkinsonowskiego. Wśród testowanych leków, tylko ZNS i NCC 55-0396 znacząco tłumiły TJM, gdy podawane w dawce nie powodującej sedacji. Przejściowość leków do ośrodkowego układu nerwowego ośrodkowego układu nerwowego (OUN) może przynajmniej częściowo wyjaśniać ich zróżnicowane działanie przeciw TJM. Konieczne są jednak dalsze badania w celu ujawnienia innych czynników, ponieważ etosuksymid nie wykazał działania przeciw TJM, mimo że wiadomo, że przekracza barierę krew-mózg. barierę krew-mózg. Obecne wyniki sugerują, że kanały wapniowe typu T w mogą być odpowiednim celem do opracowania nowych strategii terapeutycznych w leczeniu drżenia parkinsonowskiego. w leczeniu drżenia parkinsonowskiego.
Na które kanały wapniowe działa etosuksymid?
Etosuksymid blokuje kanały wapniowe typu T.