Wyniki badań klinicznych inhibitora γ-sekretazy Semagacestat (LY-450139) i modulatora γ-sekretazy (GSM) Tarenflurbil były rozczarowujące, ale mogą nie oznaczać końca ery γ-sekretazy. Modulatory γ-sekretazy z definicji blokują jedynie z definicji, blokują jedynie rozszczepienie γ-sekretazy prekursora białka amyloidu-β (AβPP) w celu wygenerowania dłuższego, 42-pozostałościowego amyloidu-β (Aβ42) bez zmiany produkcji całkowitego Aβ. Wykazano, że GSM pierwszej generacji blokują wytwarzanie Aβ42 jednocześnie zwiększając Aβ38. Niesteroidowy lek przeciwzapalny, Tarenflurbil, wiąże się z AβPP i przesuwa miejsce rozszczepienia z Aβ42 na Aβ38. Ponadto Ponadto Tarenflurbil nie wpływa na rozszczepienie sekretazy γ Notch. Nawet przed nieudanymi badaniami klinicznymi Tarenflurbilu pojawiły się GSM drugiej generacji. GSM drugiej generacji, a niektóre z tych GSM oddziałują z preseniliną, która przenosi miejsce aktywne aktywne miejsce γ-sekretazy. Podczas gdy GSM drugiej generacji są farmakologicznie lepsze od GSM pierwszej generacji, profile in vivo Aβ (obniżone poziomy Aβ38, Aβ40 i Aβ42) u zwierząt leczonych silnymi GSMs są uderzająco różne od tych w hodowanych komórkach. Tak więc unikalne właściwości farmakologiczne nowych GSMs i ich mechanizmy działania muszą być należy wyjaśnić, aby uniknąć losu Tarenflurbilu. Kluczowe znaczenie ma zrozumieć, w jaki sposób GSM przesuwają "koniec" in vivo, tj. przesuwając γ-sekretazę rozszczepienie na C-końcowym końcu Aβ. W świetle niezliczonych efektów kandydata GSM na produkcję Aβ w komórkach i zwierzętach, rozwój leków skorzystałby na lepszej definicji interakcji cel-GSM i fizjologicznej funkcji krótszych peptydów Aβ. --- Choroba Alzheimera (AD) jest najczęstszym związanym z wiekiem zaburzenie neurodegeneracyjne. Charakteryzuje się niezmienną akumulacją peptydu peptydu beta-amyloidowego (Abeta), który pośredniczy w utracie synaps i upośledzeniu funkcji poznawczych w AD. w AD. Obecne podejścia terapeutyczne koncentrują się na zmniejszaniu poziomów Abeta i obciążenia płytki amyloidowej poprzez modyfikację lub hamowanie wytwarzania Abeta. Opierając się na obrazowaniu dwufotonowym in vivo, przedstawiamy dowody na to, że skutki uboczne efekty uboczne na poziomie kolców dendrytycznych mogą przeciwdziałać korzystnemu potencjałowi tych podejść. Dwa silne inhibitory gamma-sekretazy (GSI), DAPT (ester t-butylowy N-[N-(3,5-difluorofenyloacetylo-L-alanylo)]-S-fenyloglicyny) i LY450139 (hydroksylowalerian monobenzokaprolaktamu) zmniejszają gęstość kolców dendrytycznych. gęstość kolców dendrytycznych u myszy typu dzikiego. U myszy z niedoborem białka prekursorowego amyloidu białka prekursorowego amyloidu (APP), oba GSI nie miały wpływu na gęstość kolców dendrytycznych, wykazując, że hamowanie gamma-sekretazy zmniejsza gęstość kolców dendrytycznych poprzez APP. Niezależnie od skutków hamowania gamma-sekretazy, zaobserwowaliśmy dwukrotnie wyższą gęstość kolców dendrytycznych w korze mózgowej dorosłych myszy z niedoborem APP. myszy z niedoborem APP. Ta obserwacja dodatkowo potwierdza pogląd, że APP jest zaangażowany w modulację gęstości kolców dendrytycznych - pokazaną tutaj po raz pierwszy in vivo. po raz pierwszy in vivo. --- Choroba Alzheimera (AD) jest związana z odkładaniem się amyloidu-β (Aβ) w mózgu, co odzwierciedla niskie stężenie peptydu Aβ(1-42) w mózgu. mózgu, co znajduje odzwierciedlenie w niskim stężeniu peptydu Aβ(1-42) w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF). płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF). Inhibitor γ-sekretazy LY450139 (semagacestat) obniża poziom Aβ(1-40) i Aβ(1-42) w osoczu w sposób zależny od dawki, ale nie ma wyraźnego wpływu na poziom tych peptydów w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF). wpływ na poziom tych izoform w płynie mózgowo-rdzeniowym. Mniej wiadomo o silnym działaniu modulatorze γ-sekretazy E2012. Korzystając z ukierunkowanych technik proteomicznych, niedawno zidentyfikowaliśmy kilka krótszych izoform Aβ w płynie mózgowo-rdzeniowym, takich jak Aβ(1-16), który jest wytwarzana przez nowy szlak. W badaniu klinicznym II fazy na pacjentach z AD, Aβ(1-14), Aβ(1-15) i Aβ(1-16) wzrosły kilkakrotnie podczas leczenia inhibitorem γ-sekretazy. leczenie inhibitorem. W niniejszym badaniu 9 psów leczono pojedynczą dawką γ-sekretazy. pojedynczą dawką modulatora γ-sekretazy E2012, inhibitora γ-sekretazy LY450139 lub nośnik w odstępie 1 tygodnia. Wzór izoformy Aβ w płynie mózgowo-rdzeniowym był analizowano metodą immunoprecypitacji w połączeniu ze spektrometrią mas MALDI-TOF. My pokazujemy tutaj, że Aβ (1-15) i Aβ (1-16) zwiększają się, podczas gdy Aβ (1-34) zmniejsza się w odpowiedzi na leczenie γ-sekreta odpowiedź na leczenie inhibitorem γ-sekretazy LY450139, co jest zgodne z wcześniejszymi badaniami. zgodnie z wcześniejszymi badaniami. Izoforma Aβ(1-37) była znacząco zwiększona w sposób zależny od dawki w odpowiedzi na leczenie E2012, podczas gdy Aβ(1-39), Aβ(1-40) i A(1-42) zmniejszyły się. Przedstawione dane sugerują, że γ-sekretazy E-2012 zmienia preferencje miejsca rozszczepienia γ-sekretazy. Wzrost Aβ(1-37) może hamować oligomeryzację i toksyczność Aβ(1-42). --- WPROWADZENIE: LY450139 (semagacestat) hamuje gamma-sekretazę, kluczowy enzym dla wytwarzanie amyloidu beta (Abeta), peptydu osadzającego się w płytkach w Alzheimera (AD). Poprzednie dane wykazały, że LY450139 obniża stężenie w osoczu Abeta, ale nie ma wyraźnego wpływu na poziomy Abeta1-40 lub Abeta1-42 w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF). płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF). Stosując ukierunkowane techniki proteomiczne, niedawno zidentyfikowaliśmy kilka krótszych izoform Abeta, takich jak Abeta1-16, które w warunkach eksperymentalnych zwiększają się podczas leczenia inhibitorem gamma-sekretazy, a zatem mogą służyć jako wrażliwe biochemiczne wskaźniki efektu leczenia. Tutaj testujemy hipotezę hipotezę, że te krótsze izoformy Abeta mogą być biomarkerami leczenia inhibitorem gamma-sekretazy w badaniach klinicznych. METODY: W badaniu klinicznym fazy II 35 osób z łagodną do umiarkowanej AD randomizowano do grupy placebo (n = 10) lub LY450139 (100 mg (n = 15) lub 140 mg (n = 10)) i poddano nakłuciu lędźwiowemu na początku i po 14 tygodniach leczenia. Wzór izoformy Abeta w płynie mózgowo-rdzeniowym analizowano za pomocą immunoprecypitacji połączonej z ze spektrometrią mas MALDI-TOF. WYNIKI: Poziomy Abeta1-14, Abeta1-15 i Abeta1-16 w płynie mózgowo-rdzeniowym wykazały zależny od dawki wzrost o 57% i 74%, 21% i 35% oraz 30% i 67%, odpowiednio w grupach leczonych dawkami 100 mg i 140 mg. Abeta1-40 i Abeta1-42 nie uległy zmianie pod wpływem leczenia. WNIOSKI: CSF Abeta1-14, Abeta1-15 i Abeta1-16 zwiększają się podczas leczenie inhibitorem gamma-sekretazy w AD, nawet w dawkach, które nie wpływają na Abeta1-42 lub Abeta1-40, prawdopodobnie z powodu zwiększonej dostępności substratu APP C99 (APP beta-CTF) indukowanego przez hamowanie gamma-sekretazy. Te izoformy Abeta mogą być nowymi czułymi biomarkerami do monitorowania efektu biochemicznego w badaniach klinicznych. efekt w badaniach klinicznych. REJESTRACJA BADANIA: Clinical Trials.gov NCT00244322. --- CHF5074, nowy modulator mikrogleju, łagodzi deficyt pamięci u myszy transgenicznych z chorobą Alzheimera myszy transgenicznych z chorobą Alzheimera. W tym badaniu wpływ ostrego lub podostrego leczenia CHF5074 na test rozpoznawania nowych obiektów in vivo i na [³H]Acetylocholina (ACh) i uwalnianie GABA u myszy Tg2576 w wieku przedpłytkowym (7 miesięcy) zostały porównane z tymi indukowanymi przez inhibitor γ-sekretazy LY450139 (semagacestat). Myszy Tg2576 leczone nośnikiem wykazywały upośledzenie pamięci rozpoznawania w porównaniu ze zwierzętami typu dzikiego. To upośledzenie zostało odzyskane u zwierząt transgenicznych ostro leczonych CHF5074 (30 mg / kg), podczas gdy LY450139 (1, 3, 10 mg/kg) był nieskuteczny. W synaptosomach kory czołowej od myszy Tg2576, wywołane przez K⁺ uwalnianie [³H]ACh było niższe niż u myszy typu dzikiego. mierzone u myszy typu dzikiego. Redukcja ta była nieobecna u zwierząt transgenicznych podostre traktowane CHF5074 (30 mg / kg dziennie przez 8 dni), podczas gdy było to nieznacznie, ale nie znacząco, wzmocnione przez LY450139 (3 mg/kg dziennie przez 8 dni). Nie było różnic między grupami w spontanicznym uwalnianiu [³H]ACh, jak również jak również spontanicznego i wywołanego przez K⁺ uwalniania GABA. Wyniki te sugerują, że CHF5074 ma korzystny wpływ na pamięć wzrokową i korowe zaburzenia cholinergiczne dysfunkcje u myszy Tg2576 z pre-plaque. Wraz z poprzednimi odkryciami, te dane sugerują, że CHF5074 może być potencjalnym kandydatem do wczesnych schematów terapeutycznych choroby Alzheimera. choroby Alzheimera.
LY450139 to badana nazwa jakiego leku?
LY450139 to badana nazwa leku Semagacestat. Jest to inhibitor sekretazy γ opracowany do leczenia choroby Alzheimera. Nazwa chemiczna LY450139 to hydroksylowalerian monobenzokaprolaktamu.