Leprechaunism (zespół Donohue) jest najcięższym typem anomalii genu receptora insuliny (INSR). (INSR), w którym większość pacjentów przeżywa zaledwie 2 lata. My 2-letniego mężczyznę z leprechaunizmem, posiadającego nowe złożone heterozygotyczne mutacje w INSR. Pacjent jest japońskim chłopcem z acanthosis nigricans, brakiem podskórnej tkanki tłuszczowej, hirsutyzmem, grubymi wargami, przerostem dziąseł i skrajnie wysoką insulinoopornością. przerostem dziąseł i bardzo wysokim poziomem insuliny (6702 mU/ml). U pacjenta zidentyfikowano zidentyfikowano nowe złożone heterozygotyczne mutacje w INSR (p.T910M i p. E1047K). W wieku 24 dni rozpoczęto leczenie rekombinowanym ludzkim insulinopodobnym czynnikiem wzrostu 1 (rh-IGF1) z powodu słabego przyrostu masy ciała. rozpoczęto leczenie z powodu słabego przyrostu masy ciała. W wieku 2 lat poziom glukozy poziom glukozy w surowicy i wartość HbA1C uległy pogorszeniu, a zarówno bolus rh-IGF-1 i podskórne wstrzyknięcie szybko działającego analogu insuliny po posiłkach, oprócz oprócz inhibitora α-glikozydazy, rozpoczęto od 2 lat. Podawanie tlenu i leczenie dwufazowym dodatnim ciśnieniem w drogach oddechowych były również od 2 roku życia z powodu niedrożności górnych dróg oddechowych z przerostem migdałka gardłowego. z przerostem migdałka gardłowego. W eksperymentach przeprowadzonych przy użyciu komórek COS7 homozygotycznie transfekowanych mutacją INSR, T910M INSR nie przetwarzał proreceptora i zmniejszała fosforylację tyrozyny stymulowaną insuliną. E1047K INSR powodował całkowitym brakiem fosforylacji tyrozyny stymulowanej insuliną. Te odkrycia sugerują bliski brak INSR u tego pacjenta. Uważamy, że leczenie leczenie rhIGF1 przyczyniło się do jego długiego przeżycia, ale nie było w stanie zapobiec jego cukrzycy. Nasz raport dostarcza ważnych informacji na temat funkcji INSR i leczenia leprechaunizmu. --- Zespół Donohue (leprechaunism; OMIM *246200) jest rzadkim, recesywnie dziedziczonym skrajnej insulinooporności spowodowanej mutacjami w genie receptora insuliny (INSR) insuliny (INSR) powodujących defekty wiązania insuliny lub autofosforylacji receptora autofosforylacji receptora i aktywności kinazy tyrozynowej. Przedstawiamy przypadek pacjenta z z wyraźnym obrazem klinicznym trędowatości, u którego rozwinęła się ciężka postępująca przerostowa kardiomiopatia obturacyjna (HOCM) i dysfunkcja kanalików nerkowych. które poprawiły się po ciągłym podskórnym wlewie rekombinowanego ludzkiego insulinopodobnego czynnika wzrostu-1 (rhIGF-I). Analiza molekularna genu INSR i autofosforylacja receptora insuliny przeprowadzono autofosforylację receptora insuliny (IR) na hodowanych fibroblastach. A znaleziono nową homozygotyczną mutację missense p.Leu795Pro, zlokalizowaną w zewnątrzkomórkowej części zewnątrzkomórkowej części podjednostki β receptora insuliny. Defekt sygnalizacji defekt sygnalizacji receptora insuliny w hodowanych fibroblastach wykazał zmniejszoną autofosforylację receptora insuliny. WNIOSEK: Leczenie rhIGF-I częściowo odwróciło ciężką postępującą HOCM i dysfunkcję kanalików nerkowych u pacjenta z zespołem Donohue związanym z nową mutacją genu INSR p.Leu795Pro powodującą poważne zmniejszenie autofosforylacji IR autofosforylacji. --- CEL/PACJENCI: Zespół Rabsona-Mendenhalla (RMS) jest rzadkim, recesywnie dziedziczonym zaburzeniem skrajnej insulinooporności spowodowanej mutacjami w genie receptora insuliny genie receptora insuliny. Zidentyfikowaliśmy parę rodzeństwa z RMS przypisywaną heterozygotyczności złożonej dla dwóch mutacji receptora insuliny, jednej wcześniej i scharakteryzowaliśmy funkcjonalnie nową mutację receptora. POMIARY: Sekwencjonowanie receptora insuliny przeprowadzono w celu identyfikacji mutacji. mutacje. Poziomy ekspresji dojrzałego receptora określono w komórkach limfoblastoidalnych komórkach limfoblastoidalnych od pacjentów dotkniętych chorobą. Dalsze badania immortalizowanych linii komórkowych transfekowanych receptorami zmutowanymi i typu dzikiego (WT) w celu scharakteryzowania wpływu nowej mutacji na wiązanie insuliny znakowanej [(125)I wiązanie, przetwarzanie proreceptora i receptor stymulowany insuliną autofosforylację. WYNIKI: Sekwencjonowanie sekwencji kodującej proreceptora insuliny ujawniło, że oboje rodzeństwo jako złożone heterozygoty dla mutacji missense Arg209His i Gly359Ser w dojrzałym receptorze insuliny. Pierwsza mutacja została opisana w postaci homozygotycznej w zespole Donohue, podczas gdy druga jest nowa. Ekspresja receptora insuliny w limfoblastoidalnych liniach komórkowych wynosiła tylko 10-30% ekspresji receptora insuliny w komórkach kontrolnych. w komórkach kontrolnych; badania immortalizowanych komórek transfekowanych zmutowanymi i WT potwierdziły zmniejszoną ekspresję zmutowanego receptora. Stopień upośledzenia wiązania insuliny i receptora stymulowanego insuliną autofosforylacji były współmierne ze spadkiem ekspresji dojrzałego receptora. dojrzałego receptora. WNIOSKI: Utrata funkcji nowego wariantu receptora insuliny (INSR) G359S jest w dużej mierze spowodowana nieprawidłowym przetwarzaniem proreceptora, a nie wewnętrznie upośledzoną transdukcją sygnału przez zmutowany receptor. --- Leprechaunizm jest rzadką autosomalną chorobą recesywną, która charakteryzuje się ciężką insulinoopornością. Choroba ta jest spowodowana defektem receptora insuliny. i charakteryzuje się nieprawidłowym metabolizmem glukozy oraz opóźnionym wzrostem wewnątrzmacicznym i poporodowym. wzrost wewnątrzmaciczny i poporodowy. Istnieje jednak niewiele doniesień na temat długoterminowego przebiegu leprechaunizmu. leprechaunizmu. Opisaliśmy długoterminowy przebieg kliniczny i leczenie rh-IGF-1 u pacjentki z leprechaunizmem. Podczas obserwacji jej cukrzyca stopniowo pogarszała się pomimo leczenia rh-IGF-1. Ponadto u pacjentki rozwinęły się gruczolakorak endometrioidalny w wieku 24 lat. Rozwój choroby endometrium musi być uważnie obserwowany w tej chorobie. --- CEL: Leprechaunizm jest rzadkim zespołem wrodzonym spowodowanym mutacjami genu receptora insuliny. genu receptora insuliny, przekazywany w sposób autosomalny recesywny. Insulina czynnik wzrostu-1 (IGF-1) może być opcją terapeutyczną w tym zespole poprzez jego działanie insulinopodobne. Niemniej jednak należy zauważyć, że IGF-1 ma również aktywność angiogenną. aktywność angiogenną. METODY: Przeprowadzono badanie dna oka za pomocą oftalmoskopii, fluorangiografii i laseroterapii. laserowe. WYNIKI: U 17-letniej dziewczynki z trędowatością, leczonej dużymi dawkami insuliny insuliny, wykazywała nasiloną retinopatię cukrzycową. Duża neowaskularyzacja tarczy ustąpiła po leczeniu laserem argonowym laserem argonowym. Pięć lat po leczeniu pacjent zachował dobre widzenie. WNIOSKI: Ten przypadek kliniczny jest interesujący z 2 powodów: 1) duża neowaskularyzacja neowaskularyzacja siatkówki była prawdopodobnie spowodowana wysokimi dawkami insuliny; 2) jest to pierwszy przypadek jest to pierwszy przypadek, w którym zaobserwowano trwałą regresję neowaskularyzacji siatkówki zaobserwowano po leczeniu laserowym w trędowatości. --- Homozygotyczne lub złożone heterozygotyczne mutacje w domenie wiążącej insulinę ludzkiego receptora insuliny (INSR) są zwykle związane z poważnymi upośledzeniem wiązania insuliny prowadzącym do zespołu Donohue ("Leprechaunism"), który charakteryzuje się nadmierną hiperglikemią z hiperinsulinizmem, przed- i poporodowym opóźnieniem wzrostu, a także i postnatalnym opóźnieniem wzrostu, wyraźnym dysmorfizmem i wczesną śmiercią. Missense mutacje w podjednostkach beta są zwykle związane z łagodniejszym upośledzeniem wiązania insuliny i łagodniejszym wiązania insuliny i łagodniejszym fenotypem z dłuższym przeżyciem i mniejszym dysmorfizmem, tzw. dysmorfizmem, tak zwanym zespołem Rabsona-Mendenhalla. Opisujemy przypadek 13-letniej dziewczynki z zespołem Donohue przypominającym dysmorfię, hiperinsulinizmem i przedłużonym przeżyciem z powodu dwóch nowych mutacji missense INSR w domenie wiążącej insulinę. domeny wiążącej insulinę. Nieoczekiwanie, testy wiązania insuliny i badania aktywacji centralnych szlaków sygnałowych insuliny w fibroblastach nie wykazały znaczących zmian. Zamiast tego badania immunofluorescencyjne wykazały nieprawidłową rozkład okołojądrowy podjednostek alfa i beta INSR. Nasze dane wskazują że jakość aktywności wiązania insuliny jest skorelowana z przeżyciem, a nie z fenotypem dysmorficznym i nie zawsze jest to ważny parametr do przewidywania mutacji INSR.
Funkcja którego receptora hormonalnego jest zmieniona u pacjentów z zespołem Donohue?
Zespół Donohue (leprechaunism) jest rzadkim, recesywnie dziedziczonym zaburzeniem skrajnej insulinooporności spowodowanym mutacjami w genie receptora insuliny powodującymi defekty wiązania insuliny lub autofosforylacji receptora i aktywności kinazy tyrozynowej. Zespół ten charakteryzuje się nadmierną hiperglikemią z hiperinsulinizmem, opóźnieniem wzrostu przed i po urodzeniu, wyraźną dysmorfią i wczesną śmiercią. U pacjentów z zespołem Donohue opisano postępującą kardiomiopatię obturacyjną i dysfunkcję kanalików nerkowych. Łagodniejsza postać insulinooporności spowodowana mutacją genu receptora insuliny jest określana jako zespół Rabsona-Mendenhalla.