Niedotlenienie jest istotną cechą mikrośrodowiska guzów litych, które reguluje różne czynniki transkrypcyjne, w tym indukowany hipoksją czynnik-1α (HIF-1α). Nadekspresja HIF-1α zwiększa angiogenezę guza poprzez regulację w górę czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) i niektórych innych czynników czynniki angiogenne indukowane niedotlenieniem, które prowadzą do bardziej agresywnego fenotypu guza fenotypu guza, przerzutów nowotworowych i oporności na radioterapię i chemioterapię. W W tym badaniu odkryliśmy, że inhibitor deacetylazy histonów (HDAC), trichostatyna A (TSA), hamował proliferację i inwazję komórek, blokował cykl komórkowy i indukował apoptozę komórek w sposób zależny od dawki i czasu w ludzkim języku ludzkim raku płaskonabłonkowym języka (TSCC) SCC-6 in vitro. Ponadto, TSA zmniejszał zarówno poziomy podstawowe, jak i indukowaną niedotlenieniem akumulację białka HIF-1α, ale ale nie poziom mRNA HIF-1α, a także poziom ekspresji białka i mRNA VEGF. Wyniki te wykazały, że TSA ma silne działanie przeciwnowotworowe na komórki TSCC, sugerując, że TSA może być obiecującym lekiem ukierunkowanym na angiogenezę guza poprzez hamowanie ekspresji HIF-1α i VEGF w rozwoju skutecznego chemoprewencyjnego i przeciwnowotworowego na ludzkich TSCC. --- Zastosowanie inhibitorów deacetylazy histonowej (HDAC) okazało się obiecujące w przypadku różnych nowotworów złośliwych. nowotworów złośliwych. W tym badaniu określiliśmy aktywność tej klasy inhibitorów w połączeniu z tradycyjną chemioterapią cytotoksyczną w komórkach raka endometrium. komórkach raka endometrium. Znaczące zmniejszenie wzrostu zaobserwowano w komórkach raka endometrium Ark2 i KLE komórek raka endometrium po leczeniu paklitakselem, doksorubicyną, karboplatyną lub inhibitorem HDAC trichostatyną A (TSA). Jednak tylko połączone leczenie TSA/paklitakselem powodowało synergistyczne hamowanie wzrostu komórek. Ta spowodowało również znaczące zmiany w morfologii komórek. Wykorzystując analizę analizę cyklu komórkowego, barwienie jądrowe i analizę Western blot dla poli(ADP-rybozy) polimerazy i produktów degradacji kaspazy-9, TSA/paklitaksel wykazał najbardziej dramatyczną aktywację kaskady apoptotycznej. Efekty te zaobserwowano również gdy inhibitory HDAC inhibitor-1 lub oksamflatyna zostały zastąpione przez TSA. Wiadomo, że przeciwnowotworowe właściwości paklitakselu wynikają częściowo z hamowania depolimeryzacji mikrotubul, co skutkuje apoptozą. Pokazujemy że podawanie TSA stabilizuje również mikrotubule poprzez acetylację alfa-tubuliny acetylację. Ponadto, przy użyciu Western blot i analizy immunohistochemicznej, leczenie TSA/paklitakselem doprowadziło do znacznego wzrostu acetylowanej tubuliny i stabilizacji mikrotubul. Efekty te zostały potwierdzone w mysim modelu ksenoprzeszczepu. Co więcej, TSA/paklitaksel spowodował zmniejszenie masy guza o 50% w porównaniu do masy guza w porównaniu z samym środkiem. Badanie to dostarcza dowodów in vivo na acetylacji białek niehistonowych jako jednego z możliwych mechanizmów, za pomocą których inhibitory HDAC zmniejszają wzrost nowotworu. Kombinacja TSA/paklitaksel wydaje się być obiecującym obiecująca w leczeniu surowiczego raka endometrium i innych nowotworów złośliwych o ograniczonej wrażliwości na paklitaksel. --- CELE: Kwas walproinowy (VPA) i trichostatyna A (TSA) wywierają działanie przeciwnowotworowe jako inhibitory deacetylazy histonowej. aktywność jako inhibitory deacetylazy histonowej, podczas gdy działanie eliptycyny opiera się głównie na głównie na interkalacji DNA, hamowaniu topoizomerazy II i tworzeniu cytochromu P450 (CYP) i tworzenie kowalencyjnych adduktów DNA za pośrednictwem peroksydazy. Jest to pierwszy raport na temat molekularnego mechanizmu skojarzonego leczenia ludzkiego neuroblastoma neuroblastoma UKF-NB-3 i UKF-NB-4 tymi związkami. METODY: HPLC z detekcją UV zastosowano do rozdziału i charakterystyki eliptycyny. charakterystyka metabolitów eliptycyny utworzonych przez mikrosomy i peroksydazy. Kowalencyjne modyfikacje DNA przez elliptycynę w komórkach neuroblastoma oraz w inkubacjach z mikrosomami i peroksydazami wykryto przez 32P-postlabeling. Ekspresję enzymów CYP, peroksydaz i cytochromu b5 badano metodą Western blot. zbadano metodą Western blot. WYNIKI: Cytotoksyczność eliptycyny na nerwiaki niedojrzałe była zwiększona przez wstępne traktowanie tych komórek VPA lub TSA. Wyższa wrażliwość komórek na elliptycynę korelowała ze wzrostem tworzenia kowalencyjnych kowalencyjnych adduktów DNA w tych komórkach. Aby ocenić mechanizmy tego odkrycia, zbadaliśmy modulację przez VPA i TSA CYP- i i peroksydazę w tworzeniu adduktów DNA pochodzących z eliptycyny in vitro. Wpływ wpływ elliptycyny w obecności VPA i TSA na ekspresję CYP i peroksydazy peroksydazy istotne dla aktywacji eliptycyny i poziomów cytochromu b5 i P-glikoproteiny w komórkach neuroblastomy. Na podstawie tych badania, przypisujemy większość wzmacniających efektów VPA i TSA na cytotoksyczność eliptycyny do zwiększonego tworzenia adduktów eliptycyna-DNA spowodowanego przez wzrost poziomów cytochromu b5, CYP3A4 i CYP1A1 w komórkach neuroblastoma komórkach neuroblastoma. Niższa wrażliwość komórek UKF-NB-4 na połączone działanie eliptycyny z VPA i TSA niż komórek UKF-NB-3 można również przypisać wysokim poziomom P-glikoproteiny wyrażonej w tej linii komórkowej. WNIOSEK: Uzyskane tutaj wyniki uzasadniają dalsze badania i mogą pomóc w w projektowaniu nowych protokołów ukierunkowanych na leczenie nerwiaków zarodkowych wysokiego ryzyka. --- Onkolityczne wirusy herpes simplex (HSV) posiadają bezpośrednią aktywność onkolityczną i antyangiogenną. aktywność antyangiogenną i są obiecującymi środkami przeciwnowotworowymi, ale ich skuteczność, gdy są stosowane jako pojedyncze środki, pozostawia miejsce na poprawę. My zbadaliśmy, czy terapia skojarzona HSV z inhibitorem deacetylazy histonów inhibitorem trichostatyny A (TSA), środkiem, który jest również ukierunkowany na komórki rakowe i komórek nowotworowych i naczyń guza, skutkowałaby zwiększoną skutecznością. In vitro, TSA i G47Delta wykazały silną synergię działania przeciwko proliferującym komórkom śródbłonka, w różnym stopniu różnym stopniu synergistycznego działania przeciwko większości linii komórek nowotworowych, ale bez wpływu na normalnych komórkach śródbłonka i nabłonka prostaty. Synergia jest zależna od replikacji wirusa; nie jest jednak zależna od sekwencji dawkowania TSA i G47D. sekwencji TSA i G47Delta, wirusowych zmian genetycznych, zakaźności lub kinetyki replikacji G47Delta. Korzystając z izogenicznego systemu komórkowego, stwierdziliśmy, że wysoki poziom komórkowej cykliny D1 jest również krytycznie ważny dla interakcji. interakcji. Normalne komórki z niskim poziomem cykliny D1 nie były poddawane toksyczności przez żaden z czynników. W komórkach nowotworowych i proliferujących komórkach śródbłonka, leczenie skojarzone wzmocniło hamowanie cykliny D1 i naczyniowego czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF). Jednoczesne podawanie ogólnoustrojowe TSA i wewnątrznowotworowe podawanie G47Delta skutkowało zwiększoną antyangiogenezą i zwiększoną skuteczność przeciwnowotworową w modelach zwierzęcych. Dlatego też leczenie skojarzone TSA i onkolitycznym HSV stanowi nowe podejście do terapii nowotworów. --- Inhibitory deacetylazy histonowej (HDAC) na bazie kwasu hydroksamowego (HA), z trichostatyną A (TSA) jako związkiem referencyjnym, są potencjalnymi lekami przeciwnowotworowymi i są obiecujące w tworzeniu długoterminowych pierwotnych kultur komórkowych. Jednakże, ich właściwości metaboliczne zostały ledwie zbadane. TSA jest szybko inaktywowany u gryzoni zarówno in vitro, jak i in vivo. Wcześniej odkryliśmy, że hydroksyamid kwasu 5-(4-dimetyloaminobenzoilo)aminowalerianowego lub 4-Me2N-BAVAH (związek 1) jest metabolicznie bardziej stabilny po inkubacji z zawiesinami hepatocytów szczura. zawiesinami szczurzych hepatocytów. W tym badaniu wykazaliśmy, że ludzkie hepatocyty również metabolizują TSA szybciej niż związek 1 i że zaangażowane są podobne szlaki. Ponadto, analogi strukturalne związku 1 (związki 2-9) mają te same korzystne właściwości metaboliczne. mają te same korzystne właściwości metaboliczne. Usunięcie podstawnika dimetyloamino związku 1 tworzy bardzo stabilny, ale o 50% słabszy inhibitor. Wydłużenie łańcucha (od 4 do 5 węgla) nieznacznie poprawia zarówno siłę działania, jak i stabilność metaboliczną. stabilność metaboliczną, sprzyjając redukcji HA do hydrolizy. Z drugiej strony, Z drugiej strony, nienasycenie kalfa i metylacja odstępu nie tylko zmniejszają hamowanie HDAC, ale ale także zwiększają szybkość inaktywacji metabolicznej około 2-krotnie, głównie głównie poprzez redukcję HA. Jednakże, w hodowlach jednowarstwowych hepatocytów szczura, związek 1 jest intensywnie metabolizowany przez koniugację fazy II. Podsumowując, to badanie sugeruje, że proste modyfikacje strukturalne amidowych analogów TSA mogą poprawić ich stabilność metaboliczną w fazie I zarówno w zawiesinach hepatocytów szczurzych, jak i ludzkich. zawiesinach hepatocytów szczura i człowieka. Glukuronidacja fazy II może jednak zrekompensować ich niższy metabolizm fazy I w monowarstwach szczurzych hepatocytów i może odgrywać jeszcze niezidentyfikowaną rolę w określaniu ich klirensu in vivo. --- TŁO I CELE: Trichostatyna A (TSA) jest silnym inhibitorem deacetylazy histonowej. i jest szeroko stosowana jako obiecujący środek przeciwnowotworowy. Niedawno wykazano nowe wykazano, że TSA chroni serce przed niedokrwieniem / reperfuzją (I/R) u myszy, ale podstawowy mechanizm pozostaje niejasny. Celem tego badania jest zbadanie, czy TSA może wpływać na retikulum endoplazmatyczne stres (ERS) i czy jego działanie kardioprotekcyjne jest pośredniczone przez hamowanie apoptozę indukowaną ERS u szczurów. METODY: Samce szczurów Wistar zostały użyte i wstępnie potraktowane solą fizjologiczną lub TSA (0.05, 0.1 i 0,2 mg-kg (-1)) raz dziennie i.p. przez 5 dni. Model I/R został ustanowiony przez zamknięcie / uwolnienie lewej przedniej zstępującej tętnicy wieńcowej. WYNIKI: TSA znacząco zmniejszył rozmiar zawału mięśnia sercowego i aktywność osocza dehydrogenazy mleczanowej i kinazy kreatynowej w sposób zależny od dawki u szczurów. W połączeniu ze zmniejszonym urazem, TSA również znacznie zmniejszyło indukowaną I / R apoptozę mięśnia sercowego (30 min/24 h) za pomocą testu TUNEL. Ponadto, zwiększona ekspresja białka 78 regulowanego glukozą (marker ERS) metodą Western blot wykazał wpływ TSA na ERS. Indukcja homologicznego białka C/EBP (CHOP), krytycznego mediatora apoptozy indukowanej ERS, została osłabiona przez TSA po reperfuzji przez 6 h i 24 h. WNIOSKI: Nasze odkrycia wykazały, że hamowanie deacetylazy histonów złagodziło uszkodzenie mięśnia sercowego wywołane I/R in vivo i po raz pierwszy dostarczyło dowodów na to, że tłumienie ekspresji CHOP i osłabienie apoptozy indukowanej przez CHOP apoptozy indukowanej przez CHOP może przyczyniać się do kardioprotekcji TSA przeciwko uszkodzeniu mięśnia sercowego I/R. --- Pacjentki z rakiem piersi z guzami HER-2 dodatnimi lub receptorami estrogenowymi ujemnymi mają złe rokowania, ponieważ guzy te są agresywne i słabo reagują na standardowe terapie. standardowe terapie. Wykazano, że inhibitory deacetylazy histonowej (HDAC) zmniejszały przeżywalność komórek, co sugeruje, że inhibitory HDAC mogą zostać opracowane do zapobiegania i leczenia raka piersi. Kurkumina ma działanie przeciwzapalne i działanie proapoptotyczne w komórkach nowotworowych. Ustaliliśmy, czy inhibitor HDAC, trikostatyna A (TSA) w połączeniu z kurkuminą spowodowałby większą działanie antyproliferacyjne i apoptotyczne niż każdy z tych środków osobno. Zwiększenie stężenie kurkuminy z 10 do 20 µM wzmocniło hamujące wzrost w komórkach raka piersi SkBr3 i 435eB, czemu towarzyszył spadek żywotności i zmniejszenie towarzyszyła zmniejszona żywotność wraz ze zmniejszoną fosforylacją ERK i Akt. Zmniejszona żywotność komórek obserwowana w komórkach SkBr3, gdy kurkumina była w połączeniu z TSA doprowadziło do zatrzymania cyklu komórkowego G0/G1 i zwiększenia p21 i p27, i zmniejszonej ekspresji białka cykliny D1. Połączenie to indukowało rozszczepienie kaspazy 3 i poli(ADP-rybozy) polimerazy-1, co sugeruje, że śmierć komórki nastąpiła przez apoptozę. Nie stwierdzono zmian w ekspresji białek Bcl2, Bax lub Bcl-xL i zmniejszonej ekspresji p53. Połączenie zwiększyło ekspresję białka fosforylowanego JNK i fosforylowanego p38. Farmakologiczne hamowanie JNK, ale nie p38, osłabiło zmniejszoną żywotność indukowaną przez połączenie kurkuminy i TSA. Wnioskujemy, że apoptoza niezależna od p53 indukowana przez połączenie kurkuminy i TSA obejmuje aktywację JNK. Odkrycia te stanowią uzasadnienie dla zbadania potencjalnych korzyści płynących z połączenia kurkuminy z TSA w leczeniu raka piersi. --- Wstęp: Inhibitory deacetylazy histonowej (HDAC) są obiecującymi lekami przeciwnowotworowymi. obiecującymi lekami przeciwnowotworowymi. Obecnie nie ma danych dotyczących porównania różnych inhibitorów HDAC na komórkach wątrobiaka. MATERIAŁY I METODY: Komórki wątrobiaka inkubowano z inhibitorami HDAC MS-275, SAHA, FK901228 i trichostatyną. Proliferację oceniano poprzez inkorporację BrdU i wskaźnik apoptozy za pomocą cytometrii przepływowej. Trichostatyna, SAHA i MS-275 zastosowano w szczurzym modelu wątrobiaka. WYNIKI: Środki wykazały działanie antyproliferacyjne i proapoptotyczne w czasie i w zależności od dawki. i zależne od dawki. SAHA i MS-275 były umiarkowanie skuteczne przy 10 μM, podczas gdy trichostatyna A i FK901228 wykazywały większą siłę działania. Kaspazy 3 i 8 były aktywowane podczas leczenia lekami. Środki zwiększały szybkość acetylacji acetylacji. Hiperacetylacja nie korelowała ze skutecznością przeciwnowotworową. In vivo, SAHA był lepszy od MS-275 i trichostatyny A. WNIOSKI: Inhibitory HDAC były skuteczne zarówno in vitro, jak i in vivo. Siła działania siła działania SAHA i MS-275 była podobna. Pomimo różnego powinowactwa do 11 znanych HDAC, środki te wywoływały porównywalne efekty. Odkrycia te sugerują, że środki te mają dalsze działanie przeciwnowotworowe oprócz hamowania HDAC. --- TŁO I CEL: Inhibitory deacetylazy histonowej (HDAC) stanowią obiecującą klasę potencjalnych leków przeciwnowotworowych. obiecującą klasę potencjalnych środków przeciwnowotworowych do leczenia ludzkich nowotworów złośliwych. W tym badaniu zbadaliśmy wpływ trichostatyny A (TSA), jednego z takich inhibitorów HDAC, w połączeniu z docetakselem (TXT), cytotoksycznym chemioterapią lub erlotynibem, nowym lekiem do terapii celowanej molekularnie, na komórki raka płuca komórkach raka płuc A549. METODY: Komórki A549 leczono TXT, erlotynibem samodzielnie lub w połączeniu odpowiednio z TSA. Żywotność komórek, apoptozę i rozkład cyklu komórkowego oceniano za pomocą MTT (3- (4, 5-dimetylotiazol-2-yl) -2, 5-difenylotetrazolium bromide), barwienia Hochst33258 i cytometrii przepływowej. Ponadto zastosowano barwienie immunofluorescencyjne i analizę Western blot w celu zbadać zmiany α-tubuliny, białka szoku cieplnego 90 (hsp90), receptora naskórkowego receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) i kaspazy-3 w odpowiedzi na różne egzogenne bodźce. WYNIKI: W porównaniu z leczeniem pojedynczym lekiem, jednoczesne leczenie komórek A549 za pomocą TSA/TXT lub TSA/erlotynib synergistycznie hamował proliferację komórek, indukował apoptozę i powodowało opóźnienie cyklu komórkowego przy przejściu G2/M. Leczenie TSA/TXT lub TSA/erlotynib prowadziło do znacznego wzrostu ekspresji rozszczepionej kaspazy-3 ekspresji, powodując również podwyższoną acetylację α-tubuliny lub hsp90 oraz zmniejszonej ekspresji EGFR, która była ujemnie związana z poziomem acetylowanej hsp90. acetylowanej hsp90. WNIOSKI: Zaobserwowano synergistyczne działanie przeciwnowotworowe TXT lub erlotynibem i TSA na komórkach raka płuc. Takie kombinacje mogą zapewnić bardziej skuteczniejszą strategię leczenia ludzkiego raka płuc. --- Antyestrogen jest jednym z rodzajów endokrynologicznych środków terapeutycznych dla estrogenów receptora α (ERα) - dodatniego raka piersi. Niestety, samo leczenie jest niewystarczające. Tutaj opisaliśmy nową potencjalną strategię przeciwnowotworową przy użyciu inhibitora deacetylazy histonów (HDAC) w celu wzmocnienia działania terapii hormonalnej w ERα-dodatnich komórkach raka piersi. Dobrze opisany inhibitor HDAC, trichostatyna A (TSA) i antyestrogen raloksyfen, odpowiednio, hamują indukowaną przez E2 proliferację komórek raka piersi MCF-7 w sposób w sposób zależny od dawki i czasu. TSA i raloksyfen zwiększały aktywność aktywność antyproliferacyjną poprzez promowanie śmierci komórki poprzez apoptozę i zatrzymanie cyklu komórkowego. W ten sposób wykazywały lepsze działanie antyproliferacyjne w leczeniu skojarzonym leczenie skojarzone niż w przypadku każdego z tych środków osobno. Poziom ekspresji receptora estrogenowego β (ERβ) wykazał znaczny wzrost po leczeniu TSA i / lub raloksyfenem leczenie. Leczenie TSA lub / i raloksyfenem powodujące regulację w górę ERβ są zgodne z antyproliferacyjnym działaniem tych dwóch środków. Ponadto nadekspresja ERβ przez dostarczanie adenowirusa może hamować proliferację proliferację komórek nowotworowych MCF-7 i drastycznie wzmocnić antyproliferacyjne działanie TSA i raloksyfenu. Wyniki te wykazały, że ingerencja ERβ w antyproliferacyjne działanie inhibitora HDAC i antyestrogenu antyestrogenów stanowi obiecujące podejście do leczenia raka piersi. --- Wstęp: Szpiczak mnogi (MM) jest nadal śmiertelnym nowotworem komórek plazmatycznych. Nowe związki związki są obecnie testowane klinicznie jako pojedynczy środek u pacjentów z nawrotem choroby. pacjentów, ale w najlepszych przypadkach z częściową odpowiedzią u części pacjentów, podkreślając potrzebę zaprojektowania narzędzi przewidujących skuteczność leku. Inhibitory deacetylazy histonowej Inhibitory deacetylazy histonowej (HDACi) są lekami przeciwnowotworowymi ukierunkowanymi na epigenetyczną regulację ekspresji genów. regulację ekspresji genów i znajdują się w fazie rozwoju klinicznego w MM. METODY: Aby stworzyć wynik przewidujący skuteczność HDACi, pięć linii komórkowych MM poddano działaniu potraktowano trichostatyną A (TSA) i określono profile ekspresji genów. WYNIKI: Stwierdzono, że ekspresja 95 genów była regulowana w górę przez TSA, przy użyciu sparowaną analizę nadzorowaną z oprogramowaniem Significance Analysis of Microarrays. Trzydzieści siedem z tych 95 genów miało wartość prognostyczną dla całkowitego przeżycia w kohorcie 206 nowo zdiagnozowanych pacjentów. kohorcie 206 nowo zdiagnozowanych pacjentów z MM, a ich informacje prognostyczne zostały w wyniku acetylacji histonów (HA Score); pacjenci z najwyższym wynikiem HA HA Score mieli krótsze przeżycie całkowite. Warto zauważyć, że linie komórkowe MM lub pierwotne komórki MM pacjentów z wysokim wynikiem HA Score miały znacznie wyższą wrażliwość na TSA, kwas walproinowy, panobinostat lub worinostat. WNIOSEK: Podsumowując, HA Score pozwala na identyfikację pacjentów z MM ze słabym przeżyciem, którzy mogą odnieść korzyści z leczenia HDACi. --- Epigenetyczne zmiany acetylacji histonów odgrywają ważną rolę w regulacji ekspresji genów związanych z cyklem komórkowym i apoptozą. regulacji ekspresji genów związanych z cyklami komórkowymi i apoptozą, które mogą wpływać na chemiowrażliwość raka żołądka. Ostatnio, inhibitor deacetylazy histonowej inhibitor deacetylazy histonów, trichostatyna A (TSA), okazał się być chemiouczulaczem na ludzkich komórkach erytroleukemii. W celu poprawy skuteczności chemioterapii skuteczności raka żołądka, wpływ TSA na chemowrażliwość kilku leków przeciwnowotworowych w komórkach raka żołądka. Ludzkie linie komórkowe raka żołądka, OCUM-8 i MKN-74, oraz 5 leków przeciwnowotworowych, 5-fluorouracyl (5-FU), paklitaksel (PTX), oksaliplatyna (OXA), irinotekan (SN38) i gemcytabina (GEM). W obu liniach komórkowych raka żołądka synergistyczny efekt antyproliferacyjny przez połączenie TSA (30 ng/ml) z 5-FU, PTX lub SN38 wykazało synergistyczny efekt antyproliferacyjny w komórkach OCUM-8 i MKN-74. TSA zwiększa ekspresję p21, p53, DAPK-1 i genu DAPK-2 zarówno w komórkach OCUM-8, jak i MKN-74. Podsumowując, TSA jest obiecującym środkiem chemioterapeutycznym w połączeniu z lekami przeciwnowotworowymi 5-FU, PTX i SN38 w liniach komórkowych raka żołądka. Regulacja w górę p53, p21, DAPK-1 i DAPK-2 może być związana z synergistycznym działaniem TSA. --- Inhibitory deacetylazy histonowej (HDAC) pojawiają się jako obiecująca nowa klasa leków przeciwnowotworowych środków przeciwnowotworowych wykazujących aktywność hamującą wzrost i niską toksyczność in vivo. W tym badaniu zbadaliśmy wpływ maślanu sodu (NaB) i trichostatyny A (TSA) na wzrost linii komórkowych ludzkiego raka pęcherza moczowego w hodowli i TSA na wzrost ksenograftów pęcherza moczowego EJ i UM-UC-3 u nagich myszy. myszy. NaB i TSA hamowały wzrost linii komórkowych pęcherza moczowego w milimolarach (1,5-4,3 mM) i mikromolarnych (0,03-0,33 mikroM) stężeniach, odpowiednio, indukując zależną od stężenia śmierć komórek. Komórki raka pęcherza moczowego w panelu w panelu eksperymentalnym wykazywały fenotyp późnych zmian w pęcherzu moczowym wyrażające N-kadherynę przy braku E-kadheryny, czemu towarzyszył niski poziom ekspresji plakoglobiny. ekspresji plakoglobiny. Ekspozycja tych komórek na HDACis skutkowała w górę plakoglobiny bez zmiany ekspresji E-kadheryny. 2-godzinna ekspozycja na TSA była minimalnym czasem wymaganym do regulacji plakoglobiny w komórkach z obniżeniem do poziomów wyjściowych występujących w ciągu 24 godzin po usunięciu leku usunięciu leku. U myszy noszących ksenografty pęcherza moczowego EJ i UM-UC-3, TSA (500 mikrog/kg/dzień) spowodował zahamowanie wzrostu guza w porównaniu z myszami otrzymującymi sam nośnik. W obu modelach ksenoprzeszczepu pęcherza moczowego odnotowano > 70% zmniejszenie średniej końcowej objętości guza. modelach ksenograftów pęcherza moczowego bez wykrywalnej toksyczności. Wyniki sugerują, że TSA hamuje wzrost komórek raka pęcherza moczowego i może być użytecznym, stosunkowo nietoksycznym środkiem do rozważenia w leczeniu późnych stadiów nowotworów pęcherza moczowego. --- Potencjalne działanie przeciwnowotworowe inhibitorów deacetylazy histonowej (HDAC) i inhibitorów Inhibitory metylotransferazy DNA (DNMT) były szeroko badane w ostatnich latach. latach. Inhibitory HDAC hamują aktywność wielu HDAC, prowadząc do wzrostu acetylacji histonów. Ta acetylacja histonów indukuje wzmocnienie ekspresji specyficznych genów, które wywołują rozległe zmiany morfologiczne i metaboliczne, takie jak i zmiany metaboliczne, takie jak zatrzymanie wzrostu, różnicowanie i apoptoza. Inhibitory DNMT, takie jak 5-aza-cytydyna (5-aza-CR) i 5-aza-2'-deoksycytydyna (5-aza-CdR) są również szeroko badane, ponieważ hipometylacja DNA indukuje ponowną aktywację genów supresorowych nowotworów, które są wyciszane przez mechanizmy mechanizmy, w których pośredniczy metylacja. Ostatnio, połączenie inhibitorów HDAC lub demetylujących z innymi chemioterapeutykami zyskało rosnące zainteresowanie zainteresowanie jako możliwa molekularnie ukierunkowana strategia terapeutyczna. W szczególności, połączenie inhibitorów HDAC ze środkami demetylującymi stało się atrakcyjne, ponieważ histony są połączone z DNA zarówno poprzez fizyczne, jak i funkcjonalne interakcje. Do tej pory gromadzone dowody potwierdziły hipotezę że połączenie inhibicji HDAC i DNMT jest bardzo skuteczne (i synergistyczne) w indukowaniu apoptozy, różnicowania i/lub zatrzymania wzrostu komórek w ludzkich liniach komórkowych raka płuc, piersi, klatki piersiowej, białaczki i okrężnicy. Niniejszy przegląd omówi działanie in vitro inhibitorów HDAC, takich jak trichostatyna A (TSA), maślan sodu, depsipeptyd (FR901228, FK228), kwas walproinowy (VPA) oraz kwas suberoiloanilidohydroksamowy (SAHA) i środek demetylujący, 5-aza-CdR stosowane samodzielnie i w skojarzonym leczeniu ludzkich komórek nowotworowych oraz możliwe mechanizmy. --- Radioterapia jest jedną z głównych metod leczenia klinicznego raka. Jednakże, jej zastosowanie było ograniczone ze względu na brak wrażliwości na promieniowanie w niektórych nowotworach. Trichostatyna A (TSA) jest klasycznym inhibitorem deacetylaz histonowych (HDACi), który specyficznie hamuje biochemiczne funkcje HDAC i wykazano, że jest aktywnym lekiem przeciwnowotworowym. Nie jest jednak jasne, czy może on uwrażliwiać raka okrężnicy na promieniowanie nie jest jasne. Nasze wyniki wykazały, że TSA zwiększa promieniowrażliwość komórek raka okrężnicy, jak określono za pomocą CCK-8 i klonogennego test przeżywalności. Co więcej, apoptotyczna śmierć komórek indukowana przez promieniowanie była zwiększona przez leczenie TSA. Dodatkowo, TSA indukował również odpowiedź autofagiczną w komórkach raka okrężnicy, podczas gdy autofagia komórek raka jelita grubego, podczas gdy hamowanie autofagii prowadziło do apoptozy komórek i zwiększało promieniowrażliwość komórek raka okrężnicy. Nasze dane sugerują, że hamowanie cytoprotekcyjnej autofagii uwrażliwia komórki rakowe na promieniowanie, co może być dalej badane pod kątem klinicznej radioterapii raka.
Jaki jest mechanizm działania trichostatyny A (TSA) jako środka przeciwnowotworowego?
Trichostatyna A (TSA) wykazuje aktywność przeciwnowotworową jako inhibitor deacetylazy histonowej