TŁO: Otępienie typu Alzheimera o wczesnym początku (EOAD) jest zwykle rodzinne i związane z mutacjami w genach Presenilin-1 (PSEN1), Presenilin-2 (PSEN2) lub białka prekursorowego amyloidu (APP). Rzadko występuje u pacjentów pochodzenia pochodzenia latynoskiego. OPIS PRZYPADKU: U 49-letniego Latynosa rozwinęły się znaczące w ciągu 4 lat. Badanie PET wykazało zmniejszoną aktywność metaboliczną w tylnych płatach ciemieniowo-skroniowych. Badanie genetyczne ujawniło obecność mutacji genu PSEN1. WNIOSEK: Dysproporcje w opiece zdrowotnej mogą być przyczyną niedostatecznego rozpoznawania EOAD u Latynosów. EOAD w populacji latynoskiej. Lekarze powinni przeprowadzać testy na obecność EOAD u wszystkich pacjentów z odpowiednią symptomatologią, niezależnie od pochodzenia etnicznego. Wczesne rozpoznanie i do badań klinicznych ma kluczowe znaczenie dla lepszego zrozumienia historii naturalnej i leczenia tego schorzenia. historii naturalnej i leczenia tego schorzenia. --- CEL: Zbadaliśmy zgodność i niezgodność między 2 biomarkerami odkładania się β-amyloidu (Aβ) (pozytonowa tomografia emisyjna amyloidu [PET] i płyn mózgowo-rdzeniowy [CSF] Aβ1-42 ) w normalnym starzeniu się i demencji w dużym płyn mózgowo-rdzeniowy [CSF] Aβ1-42) w normalnym starzeniu się i demencji w dużym wieloośrodkowym badaniu. METODY: Równolegle uzyskany florbetapir PET i CSF Aβ mierzono w poznawczo normalnych, łagodnych zaburzeń poznawczych (MCI) i choroby Alzheimera (n = 374) z Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative. My porównaliśmy również pomiary Aβ w oddzielnej grupie z seryjnymi pomiarami CSF w ciągu 3,1 ± 0,8 roku, które poprzedzały pojedynczą sesję florbetapiru. Dodatkowe biomarkery i dane poznawcze pozwoliły nam na dalsze badanie profili niezgodnych przypadków. niezgodnych przypadków. WYNIKI: Florbetapir i CSF Aβ były odwrotnie skorelowane we wszystkich grupach diagnostycznych i dychotomicznych. grupach diagnostycznych, a pomiary dychotomiczne były zgodne u 86% badanych. Wśród wykazujących największą niezgodność, 2 niezgodne grupy miały różne profile różne profile: grupa florbetapir(+) /CSF Aβ(-) była większa (n = 13) i składała się tylko z normalnych i wczesnych składała się tylko z normalnych i wczesnych osób z MCI, podczas gdy grupa florbetapir(-) /CSF Aβ(+) była mniejsza (n = 7) i miała gorsze funkcje poznawcze i wyższy poziom CSF tau, ale bez nosicieli ApoE4. W próbie podłużnej zaobserwowaliśmy zarówno stabilne zarówno stabilne trajektorie CSF Aβ, jak i te aktywnie przechodzące od normalnych do nieprawidłowe, ale ostateczne pomiary CSF Aβ były w dobrej zgodności z z retencją korową florbetapiru. INTERPRETACJA: Pomiary Aβ w płynie mózgowo-rdzeniowym i PET amyloidu były spójne u większości badanych w badaniu przekrojowym. większości badanych w populacjach przekrojowych i podłużnych. Na podstawie na podstawie naszej analizy niezgodnych osób, dostępne dowody nie wykazały, że Aβ w płynie mózgowo-rdzeniowym regularnie staje się nieprawidłowy przed akumulacją fibrylarnego Aβ we wczesnym stadium choroby. przebiegu choroby. --- TŁO: Amyloidowe blaszki starcze i splątki neurofibrylarne tau są neuropatologicznymi cechami charakterystycznymi neuropatologicznymi cechami charakterystycznymi choroby Alzheimera, które gromadzą się w korowych obszarach mózgu u osób z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi, które są zagrożonych chorobą Alzheimera. Nieinwazyjne metody wykrywania tych nieprawidłowych białek białka są potencjalnie przydatne w opracowywaniu markerów zastępczych dla odkrywania leków i diagnostyki. METODY: Do badania włączono 83 ochotników ze zgłaszanymi przez nich problemami z pamięcią. poddanych ocenie neurologicznej i psychiatrycznej oraz pozytonowej tomografii emisyjnej (PET). Na podstawie testów poznawczych 25 ochotników zostało sklasyfikowanych jako z chorobą Alzheimera, 28 z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi i 30 bez zaburzeń poznawczych. bez zaburzeń poznawczych (zdrowe grupy kontrolne). Badanie PET wykonano po wstrzyknięciu 2-(1-{6-[(2-[F-18]fluoroetylo)(metylo)amino]-2-naftylo}etyloideno)malononitrylu (FDDNP), cząsteczki, która wiąże się z blaszkami i splątkami in vitro. Wszyscy badani przeszli również badanie PET z użyciem 2-deoksy-2-[F-18]fluoro-D-glukozy (FDG), a 72 osoby przeszły badanie rezonans magnetyczny (MRI). WYNIKI: Globalne wartości wiązania FDDNP-PET (średnia wartości dla skroniowej, ciemieniowej, tylnej zakrętu obręczy i czołowej) były niższe w grupie grupa kontrolna niż w grupie z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi (P <0.001), a wartości dla wiązania w grupie z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi były niższe niż w grupie z chorobą Alzheimera (P<0,001). Wiązanie FDDNP-PET różnicowało grupy diagnostyczne lepiej niż metabolizm w FDG-PET lub objętość w MRI. WNIOSKI: Skanowanie FDDNP-PET może różnicować osoby z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi od osób z chorobą Alzheimera i osób bez zaburzeń poznawczych. poznawczych. Technika ta jest potencjalnie przydatna jako nieinwazyjna metoda do określenia regionalnych wzorców mózgowych blaszek amyloidowych i splątków neurofibrylarnych tau. splątków neurofibrylarnych tau. --- Informacje o autorze: (1)Z wydziałów psychiatrii i neurologii (W.E.K.), University of Pittsburgh, PA; oraz Zakładu Medycyny Nuklearnej i Oddziału Neuroscience (D.P.), Uniwersytet Vita-Salute San Raffaele, Instytut Naukowy San Raffaele, Mediolan, Włochy. Scientific Institute, Mediolan, Włochy. --- Cholesterol jest zaangażowany w rozwój późnej choroby Alzheimera (AD). Staraliśmy się określić związek między odkładaniem się blaszek amyloidu beta (Aβ) in vivo przy użyciu związku Pittsburgh B (PiB) i kilkoma wskaźnikami homeostazy cholesterolu. homeostazy cholesterolu (tj. cholesterolu całkowitego, lipoprotein o dużej gęstości cholesterol, cholesterol lipoprotein o niskiej gęstości, trójglicerydy, apolipoproteina E (ApoE), klasteryna, metabolity oksysterolu cholesterolu i wcześniej zgłoszone geny związane z późnym początkiem AD) u 175 osób starszych bez demencji osób. Wysoka depozycja Aβ była istotnie związana z niższym poziomem Mini-Mental State Examination (<27 punktów, p = 0,04), wysokim skurczowym ciśnieniem krwi (p = 0,04) (p = 0,04), nosicielstwem allelu apolipoproteiny E epsilon 4 (p < 0,01), i niższe poziomy ApoE w osoczu (p = 0,02) oraz zmienność w genach ABCA7 (p = 0,02) i EPHA1 (p = 0,02). Pomiary cholesterolu nie były związane z odkładaniem Aβ w tej kohorcie osób starszych bez demencji. Jednak czynniki osoczowe i czynniki genetyczne związane z transportem cholesterolu były związane z odkładaniem Aβ w mózgu. Lepsze zrozumienie mechanizmów transportu cholesterolu może prowadzić do zaprojektowania potencjalnych celów zapobiegania odkładaniu się Aβ w mózgu. --- Ostatnie trendy w badaniach nad neurodegeneracją mają na celu opracowanie nowych ligandów amyloidowych do neuroobrazowania demencji. ligandów amyloidowych do neuroobrazowania demencji. Wśród pozytonowych (PET), fluorodeoksyglukoza F 18 ((18)F-FDG) jest związkiem najczęściej stosowanym w diagnostyce demencji neurodegeneracyjnej. fluorodeoksyglukoza F 18 ((18)F-FDG) jest związkiem najczęściej stosowanym w diagnostyce otępień neurodegeneracyjnych. Jednak związek ten wykazuje poziom swoistości i czułości dla wczesnego wykrywania choroby Alzheimera. Alzheimera, który jest niższy niż ten zapewniany przez ligandy o wysokim powinowactwie dla β-amyloidu. ligandów dla β-amyloidu (Aβ). Wśród nowych, powszechnie dostępnych fluorowych 18 ((18)F)-oznakowanych fluorem ligandów Aβ, florbetapir F 18 ((18))F-AV-45; Amyvid™) wykazał wyraźne korelacje jakościowe i ilościowe między obrazowaniem PET in vivo a pośmiertną analizą histopatologiczną Aβ. Florbetapir F 18 wyróżnia się pod względem wysokie powinowactwo do Aβ i jego właściwości farmakokinetyczne, które umożliwiają 10-minutowe obrazowanie PET w ciągu 90 minut po podaniu (dawka = 370 MBq). Co ważne, w badaniach przedklinicznych nie stwierdzono żadnych obaw dotyczących bezpieczeństwa florbetapiru F 18. badaniach przedklinicznych. W 2012 r. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła Amyvid jako jako radioznacznik pomocny w wykluczaniu obecności Aβ w mózgu. Został on następnie zatwierdzony na początku tego roku przez Europejską Agencję Leków (EMA). --- Tradycyjnie, immunohistochemia, immunoblotting i histoblot zostały do wykrywania białek w próbkach tkanek. Jednak każda z tych technik ma szereg wad. Czułość wykrywania białek w immunohistochemii jest tracona z powodu utrwalania lub metod zatapiania w parafinie, które modyfikują miejsca antygenowe. modyfikują miejsca antygenowe. Rozdzielczość anatomiczna i specyficzne komórkowe są tracone w immunoblottingu. Histoblot, hybryda tych dwóch technik, jest w stanie technik, jest w stanie rozwiązać te kwestie, ale nie można go zastosować do tkanek utrwalonych w formalinie. tkanek utrwalonych formaliną. Najnowsza technika, blot tkankowy zatopiony w parafinie (PET), zachowuje doskonałą wykrywalność białek i rozdzielczość anatomiczną histoblotu i ma zastosowanie do tkanek utrwalonych w formalinie. Niestety, główną przeszkodą dla w powszechnym stosowaniu PET jest brak szczegółowego opisu metodologicznego. szczegółowego opisu metodologicznego. W niniejszym artykule opisujemy metodę PET blotting, która została sformułowana na podstawie naszych własnych badań empirycznych i eksperymentalnych w chorobie Alzheimera oraz systematycznego przeglądu aktualnej literatury. Na tej podstawie stwierdzamy, że PET może być stosowany w różnych schorzeniach o szerokim spektrum patologii. --- Wprowadzenie biomarkerów pozytonowej tomografii emisyjnej florbetapiru (Amyvid) może radykalnie zmienić sposób, w jaki klinicznie oceniamy młodych pacjentów, którzy prezentują z nieamnestycznymi dolegliwościami poznawczymi pod kątem możliwej choroby Alzheimera (AD). Logopeniczna afazja postępująca (LPA) może być najczęstszym przykładem tego typu problemu klinicznego. problemu klinicznego. W większości, ale nie we wszystkich przypadkach, LPA jest wczesnym wariantem AD w której występują zmiany językowe, które mogą być trudne do odróżnienia od innych postępujących afazji. od innych postępujących afazji. Oceniliśmy klinicznie 3 pacjentów z LPA, w w porównaniu z dopasowanymi wiekowo i pod względem ciężkości pacjentami z typową amnestyczną postacią AD, wykorzystując neuroobrazowanie amyloidu florbetapiru. Skany tomografii emisyjnej fluorodeoksyglukoza-pozyton pacjentów z LPA ujawniły ogniskowy hipometabolizm w lewych obszarach skroniowo-ciemieniowych. lewym obszarze skroniowo-ciemieniowym, a skany florbetapiru były dyfuzyjnie dodatnie na obecność odkładania amyloidu. Skany florbetapiru nie różniły się pod względem między pacjentami z LPA i tymi z typową amnestyczną AD. Kliniczne obrazowanie amyloidu, choć pozbawione wartości lokalizacyjnej, jest dużym postępem w ocenie wczesnych i nieamnestycznych pacjentów pod kątem obecności β-amyloidu Alzheimera. --- Liczba pacjentów w podeszłym wieku poszukujących leczenia klinicznego z powodu problemów z pamięcią wzrośnie gwałtownie w nadchodzących latach wraz ze starzeniem się naszej populacji. Pacjenci ci stanowią wyzwanie w zakresie diagnozy i prognozowania, ponieważ problemy poznawcze u starszych pacjentów mogą wynikać z wielu przyczyn, z których niektóre są uleczalne. Wraz z rozwojem rozwoju klinicznie dostępnych biomarkerów do wykrywania patologii choroby Alzheimera Alzheimera u żywych pacjentów, ocena upośledzonych funkcji poznawczych starszych pacjentów pacjentów w podeszłym wieku wkrótce przejdzie poważną zmianę paradygmatu. W niniejszym artykule opisano dwie klasy biomarkerów dostępnych do oceny ryzyka choroby Alzheimera: te, które wskazują na obecność patologii amyloidowej i te, które dostarczają dowody na uszkodzenie neuronów i neurodegenerację. Twierdzimy, że obecnie włączenie biomarkerów neurodegeneracji może pomóc w prognozowaniu pacjentów podczas gdy testy na obecność amyloidu, jeśli są stosowane w izolacji, mogą potencjalnie zaszkodzić. Testy amyloidu są klinicznie użyteczne tylko wtedy, gdy dowody sugerują postępujący spadek funkcji poznawczych lub neurodegenerację. poznawcze lub neurodegenerację. --- CEL: Adenozyna jest endogennym modulatorem funkcji synaptycznych w ośrodkowym układzie nerwowym. ośrodkowym układzie nerwowym. W działaniu adenozyny pośredniczą co najmniej cztery podtypy receptorów adenozyny. podtypy receptora adenozyny. Zmniejszona gęstość receptorów adenozyny A1, która jest głównym podtypem receptora adenozyny w hipokampie, została zgłoszona in in vitro w chorobie Alzheimera. Oceniliśmy receptor adenozyny A1 w mózgu starszych osób zdrowych i pacjentów z chorobą Alzheimera (n = 8 i 6, ), przy użyciu pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) i 8- dicyklopropylometylo-1-[(11)C]metylo-3-propyloksantyny ([(11)C]MPDX). METODY: Wykonano 60-minutowe badanie PET z użyciem [(11)C]MPDX. Pacjenci z Alzheimera również przeszli PET z [(18)F]fluorodeoksyglukozą (FDG). Potencjał wiązania potencjał wiązania [11C]MPDX obliczono ilościowo w regionach zainteresowania (ROI) umieszczonych na zainteresowania (ROI) umieszczonych na czołowym, przyśrodkowym czołowym, skroniowym, przyśrodkowym skroniowej, ciemieniowej i potylicznej, prążkowiu, wzgórzu, móżdżku i mostach. mosty. Statystyczne mapowanie parametryczne (SPM2) zostało wykorzystane do analizy [(11)C]MPDX i FDG-PET. WYNIKI: W analizie opartej na ROI, potencjał wiązania [(11)C]MPDX u pacjentów z chorobą Alzheimera pacjentów z chorobą Alzheimera był znacząco niższy w korze skroniowej i przyśrodkowych korach skroniowych i wzgórzu niż u osób w podeszłym wieku (P = 0,038, 0,028 i 0,039, odpowiednio). Analiza SPM wykazała również znaczące zmniejszony potencjał wiązania w skroniowych i przyśrodkowych korach skroniowych i wzgórzu u pacjentów z chorobą Alzheimera. Wychwyt FDG był znacząco w korze skroniowo-ciemieniowej i tylnym zakręcie obręczy. WNIOSKI: Zmniejszone wiązanie [(11)C]MPDX u pacjentów z chorobą Alzheimera wykryto w skroniowej i przyśrodkowej korze skroniowej oraz wzgórzu. Ten wzór wzorzec prawdopodobnie różnił się od wzorca hipometabolizmu FDG. [(11)C]MPDX PET jest cenny w wykrywaniu zwyrodnienia w skroniowych i przyśrodkowych kory skroniowej i przyśrodkowej oraz transmisji korowo-wzgórzowej i może stanowić inne narzędzie diagnostyczne niż narzędzie diagnostyczne niż FDG-PET w zaburzeniach mózgu, takich jak choroba Alzheimera. --- Choroba Alzheimera (AD) jest trudna do zdiagnozowania we wczesnych stadiach, a nawet nawet jeśli zostanie wcześnie wykryta, nie ma leczenia zapobiegawczego. Metody obrazowania, takie jak MRI, PET i SPECT mogą potencjalnie przyczynić się zarówno do diagnozowania choroby choroby Alzheimera, a także pomóc w poszukiwaniu skuteczniejszych metod leczenia. skuteczniejszych metod leczenia. Zaproponowano i oceniono szereg biomarkerów związanych z AD. Wykorzystanie obrazowania PET do wykrywania zmian w regionalnym metabolizmie mózgu przy użyciu [(18)F]FDG umożliwiło bardziej czułą i dokładną wczesną diagnozę AD, zwłaszcza w połączeniu z tradycyjną oceną medyczną. Dodatkowo, rezonans magnetyczny i spektroskopia zapewniają szeroki zakres biomarkerów które, jak wykazano, korelują z postępem choroby Alzheimera. Niektóre z tych markerów zostały wykorzystane w badaniach klinicznych. Poczyniono postępy w kierunku oceny innych biomarkerów bardziej specyficznych dla AD. Pozostaje jednak wiele pytań dotyczących ważności i czułości tych biomarkerów obrazowania, aby pomóc w w ocenie potencjalnych nowych metod leczenia, zwłaszcza tych związanych z zwiększonym poziomem peptydów amyloidowych w mózgu. --- WAŻNOŚĆ: Kryteria przedklinicznej choroby Alzheimera (AD) zakładają, że blaszki β-amyloidu (Aβ) inicjują neurodegenerację w regionach dotkniętych AD. Jednakże, niektóre poznawczo normalne starsze osoby mają uszkodzenie neuronalne podobne do pacjentów z AD, bez jednoczesnego obciążenia Aβ. Takie odkrycia podważają i sugerują, że niezależne od Aβ prekursory leżą u podstaw typowych dla AD wzorców neurodegeneracyjnych. neurodegeneracyjne. CEL Zbadanie związków między czynnikami Aβ i a czynnikami innymi niż Aβ, a także neurodegeneracją w regionach AD u poznawczo normalnych osób starszych. normalnych poznawczo starszych dorosłych. W badaniu określono ilościowo nieprawidłowości neurodegeneracyjne za pomocą biomarkerów obrazowania i zbadało przekrojowe związki z odkładaniem Aβ zmianami w istocie białej (WML), markerem choroby naczyniowo-mózgowej; i funkcjami poznawczymi. PROJEKT, OTOCZENIE I UCZESTNICY: Badanie przekrojowe w społeczności wygodna próba 72 poznawczo normalnych starszych osób (średnia [SD] wiek, 74,9 [5,7] lat; 48 kobiet; średnia [SD] 17,0 [1,9] lat edukacji) z grupy Berkeley Aging Coh Berkeley Aging Cohort. INTERWENCJA: Każda osoba przeszła standaryzowany test neuropsychologiczny sesję, obrazowanie rezonansem magnetycznym i skanowanie pozytonowej tomografii emisyjnej. GŁÓWNE WYNIKI I POMIARY: Dla każdej osoby, 3 wrażliwe na AD zmierzono biomarkery neurodegeneracji: objętość hipokampa, glukozę metabolizm glukozy i grubość istoty szarej, te ostatnie 2 pobrane z korowych regiony dotknięte AD. Aby określić ilościowo nieprawidłowości neurodegeneracyjne, każdy biomarker został dostosowany do wieku, dychotomizowany do stanu normalnego lub nieprawidłowego (przy użyciu progu odcięcia progi pochodzące z niezależnej próbki AD) i podsumowane na 0, 1 lub więcej niż 1 nieprawidłowy biomarker neurodegeneracyjny. Stopień i topograficzne i topograficzne wzorce nieprawidłowości neurodegeneracyjnych zostały ocenione i ich związki z funkcjami poznawczymi, objętością WML i odkładaniem Aβ (ilościowo przy użyciu pozytonowej tomografii emisyjnej B związku Pittsburgh znakowanego węglem 11). tomografii emisyjnej). WYNIKI: Spośród naszych poznawczo normalnych osób starszych, 40% (n = 29) wykazywało co najmniej 1 nieprawidłowy biomarker neurodegeneracyjny, z których 26% (n = 19) nie miało dowodów na podwyższoną retencję związku B w Pittsburghu. U osób, które zostały sklasyfikowane jako mające nieprawidłową grubość kory, stopień i topograficzną specyficzność nieprawidłowości neurodegeneracyjnych były podobne do pacjentów z AD. Nagromadzenie nieprawidłowości neurodegeneracyjnych było związane ze słabą pamięcią i funkcjami i funkcjami wykonawczymi, a także większymi objętościami WML, ale nie podwyższoną retencją Pittsburgha związek B. WNIOSKI I ZNACZENIE: Nasze badanie potwierdza, że znaczna część poznawczo normalnych osób starszych cierpi na neurodegenerację, bez obciążenia Aβ. Związki nieprawidłowości neurodegeneracyjnych z chorobą naczyniowo-mózgową i poznawczymi wskazują, że patologia neurodegeneracyjna może pojawić się poprzez szlaki inne niż Aβ w regionach najbardziej dotkniętych AD. --- Obrazowanie amyloidu za pomocą radioznaczników znakowanych (18)F pozwoli na szerokie zastosowanie, ułatwiając badania, diagnostykę i rozwój terapeutyczny choroby Alzheimera choroby. Celem programu badawczego było porównanie amyloidu korowego za pomocą (18)F-florbetabenu i PET u osób z grupy kontrolnej i osób z łagodnymi upośledzeniem funkcji poznawczych (MCI), zwyrodnieniem czołowo-skroniowym (FTLD), demencją z ciałami Lewy'ego (DLB), otępieniem naczyniowym (VaD), chorobą Parkinsona (PD) i chorobą choroba Alzheimera (AD). METODY: Przeanalizowano stu dziewięciu uczestników 3 badań klinicznych w Austin Health. przeanalizowano: 32 osoby z grupy kontrolnej, 20 osób z MCI i 30 pacjentów z AD, 11 z FTLD, 7 z DLB, 5 z PD i 4 z VaD poddano PET po dożylnym wstrzyknięciu wstrzyknięciu 300 MBq (18)F-florbetabenu. Standaryzowane współczynniki wartości wychwytu (SUVR) przy użyciu kory móżdżku jako regionu referencyjnego obliczono między 90 i 110 minut po wstrzyknięciu. WYNIKI: W porównaniu z innymi grupami, pacjenci z AD wykazywali znacznie wyższe SUVR (P < 0,0001) w obszarach neokortykalnych. Większość pacjentów z AD (96%) i 60% osób z MCI wykazało rozproszoną korową (18) F-florbetaben retencję. W przeciwieństwie do tego, tylko 9% pacjentów z FTLD, 25% z VaD, 29% z DLB i żaden z pacjentów z PD i 16% osób z grupy kontrolnej wykazywało wiązanie korowe. Chociaż istniała korelacja korelację między Mini Mental State Examination a obciążeniem β-amyloidem w grupie MCI, nie zaobserwowano korelacji w grupie kontrolnej, FTLD lub AD. WNIOSKI: (18)F-florbetaben miał wysoką czułość w przypadku AD, wyraźnie odróżniał pacjentów z FTLD od AD i zapewniał wyniki porównywalne do tych zgłaszanych z (11)C-Pittsburgh Compound B w różnych chorobach neurodegeneracyjnych. --- Obrazowanie beta-amyloidu (Abeta) ma ogromny potencjał w diagnostyce choroby Alzheimera i rozwoju terapii. choroby Alzheimera i rozwoju środków terapeutycznych. Dozymetria promieniowania radioligandów Abeta może wpływać na ich zastosowanie; dlatego obliczyliśmy i porównaliśmy efektywne dawki (ED) 11C-PiB i nowego ligandu znakowanego 18F, 18F-BAY94-9172. METODY: Skany całego ciała z korekcją atenuacji wykonano w 0, 15, 30, 45, i 60 minut po wstrzyknięciu 350+/-28 MBq (średnia+/-SD) 11C-PiB u 6 osób oraz w 0, 20, 60, 120 i 180 minucie po wstrzyknięciu 319+/-27 MBq z 18F-BAY94-9172 u 3 pacjentów. Coregistered CT został użyty do zdefiniowania objętości zainteresowania (VOI) na obrazach PET. Narządami źródłowymi były mózg, płuca, wątroba, nerki, śledziona i kręgi. Obszary zainteresowania dla zawartości pęcherzyka żółciowego, pęcherza moczowego, dolnego odcinka jelita grubego, górnego odcinka jelita grubego i jelita cienkiego. jelita cienkiego. Całkowitą aktywność w każdym narządzie w każdym punkcie została obliczona przy użyciu referencyjnych objętości narządów. Wynikowe krzywe krzywe czas-aktywność zostały dopasowane za pomocą ograniczonego dopasowania wykładniczego i skumulowane aktywności. Zastosowano dynamiczny model opróżniania pęcherza moczowego. Program OLINDA/EXM został użyty do obliczenia ED całego ciała na podstawie uzyskanych danych. uzyskanych danych. WYNIKI: W przypadku 11C-PiB najwyższe pochłonięte dawki znajdowały się w ścianie pęcherzyka żółciowego (44,80+/-29,30 mikroGy/MBq), ścianie pęcherza moczowego (26,30+/-8,50 mikroGy/MBq), wątrobie (19,88+/-3,58 mikroGy/MBq) i nerkach (12,92+/-3,37 mikroGy/MBq). ED wynosił 5,29+/-0,66 mikroSv/MBq. W przypadku 18F-BAY94-9172 najwyższe dawki były również w ścianie pęcherzyka żółciowego (132,40+/-43,40 mikroGy/MBq), ścianie pęcherza moczowego (24,77+/-7,36 mikroGy/MBq) i wątrobie (39,07+/-8,31 mikroGy/MBq). ED wynosiła 14,67+/-1,39 mikroSv/MBq. WNIOSEK: Szacowane dawki narządowe dla 11C-PiB były porównywalne z tymi zgłaszane we wcześniejszych badaniach. Przy dawkach stosowanych w opublikowanych badaniach (300-700 MBq), ED wahałyby się od 1,6 do 3,7 mSv. Współczynnik ED dla 18F-BAY94-9172 był o 30% niższy niż w przypadku 18F-FDG i przy opublikowanej dawce 300 MBq dałby ED ED 4,4 mSv. Dozymetria obu radioligandów Abeta jest odpowiednia do zastosowań klinicznych i badawczych. klinicznych i badawczych. --- Neuronalne nikotynowe receptory acetylocholiny (nAChR) mają kluczowe znaczenie dla procesów poznawczych wyższego rzędu. procesów poznawczych wyższego rzędu. Badania pośmiertne sugerują zmniejszenie liczby nAChRs (szczególnie podtypu alfa(4)beta(2)) wraz ze starzeniem się i w chorobie Alzheimera (AD). (AD). Niniejsze badanie miało na celu; (1) ilościowe określenie dystrybucji nAChR in vivo za pomocą 2-[18F]fluoro-A-85380 (2-FA) u 15 pacjentów z wczesną AD w porównaniu z 14 dopasowanymi wiekowo, zdrową grupą kontrolną (HC) i (2) skorelować rozkład nAChR z wydajnością poznawczą w obu grupach. w obu grupach. Wszyscy uczestnicy byli niepalący i przeszli testom poznawczym wraz z dynamicznym skanem PET po wstrzyknięciu 200 MBq 2-FA. Regionalne wiązanie 2-FA w mózgu oceniono za pomocą uproszczonego oszacowania objętości dystrybucji (DV(S)). Grupa AD różniła się znacząco od HC na wszystkich zastosowanych miar poznawczych, z upośledzeniem miar uwagi, pamięci operacyjnej, języka, funkcji wykonawczych, zdolności wzrokowo-przestrzennych, werbalnego uczenia się i pamięci werbalnej (p<.05). W przeciwieństwie do danych pośmiertnych, niniejsze badanie nie znaleziono dowodów na utratę nAChR in vivo we wczesnej AD pomimo znaczących upośledzenia funkcji poznawczych. Ponadto nie stwierdzono korelacji między nAChR a wydajnością poznawczą nie znaleziono dla żadnej z grup. Wyniki obecnego badania sugerują zachowanie nAChR na wczesnym etapie AD, potwierdzając wcześniejsze badania. Jest możliwe, że podczas gdy kliniczna metoda PET 2-FA opisana tutaj może być w wykrywaniu zmian we wczesnej AD, takie zmiany mogą być wykrywane w bardziej zaawansowanych stadiach choroby. bardziej zaawansowanych stadiach choroby. --- (18)F-flutemetamol jest znacznikiem pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) do obrazowania in vivo obrazowania amyloidu in vivo. Zdolność do klasyfikowania skanów amyloidu w sposób binarny jako "normalny" w porównaniu z "podobnym do Alzheimera", ma duże znaczenie kliniczne. Oceniliśmy czy nadzorowana technika uczenia maszynowego, maszyny wektorów nośnych (SVM), może replikować przypisania dokonane przez wizualnych czytelników niewidomych na diagnozę kliniczną. diagnozę, które elementy obrazu mają najwyższą wartość diagnostyczną według SVM oraz w jaki sposób klasyfikacja oparta na (18)F-flutemetamolu przy użyciu SVM odnosi się do klasyfikacji strukturalnej opartej na Klasyfikacja oparta na MRI przy użyciu SVM u tych samych pacjentów. Za pomocą SVM z jądrem liniowym przeanalizowaliśmy skany (18)F-flutemetamolu i wolumetryczne skany MRI z 72 przypadków z badania fazy 2 (18)F-flutemetamolu (27 klinicznie klinicznie prawdopodobna choroba Alzheimera (AD), 20 amnestycznych łagodnych zaburzeń poznawczych (MCI), 25 osób z grupy kontrolnej). W podejściu "leave-one-out" przeszkoliliśmy klasyfikator oparty na (18)F-flutemetamolu za pomocą odczytów wizualnych i przetestowaliśmy, czy klasyfikator był w stanie odtworzyć przypisanie na podstawie odczytów wizualnych i które woksele miały najwyższe wagi cech. Klasyfikator oparty na (18)F-flutemetamolu był w stanie odtworzyć przypisania uzyskane na podstawie odczytów wizualnych ze 100% dokładnością. Woksele woksele o najwyższych wagach cech znajdowały się w prążkowiu, przedklinku, zakręcie obręczy i środkowym zakręcie czołowym. Po drugie, w celu określenia zgodności między objętością istoty szarej a klasyfikacją opartą na (18) F-flutemetamolu, wytrenowaliśmy klasyfikator z klasyfikator z diagnozą kliniczną jako złotym standardem. Ogólna czułość (18)F-flutemetamolu i klasyfikatorów opartych na objętości istoty szarej były identyczna (85,2%), aczkolwiek w trzech przypadkach klasyfikacja była rozbieżna. Swoistość klasyfikatora opartego na (18)F-flutemetamolu wyniosła 92% w porównaniu do 68% dla MRI. dla MRI. W grupie MCI klasyfikator oparty na (18)F-flutemetamolu rozróżniał bardziej niezawodnie między konwerterami i niekonwerterami niż klasyfikator oparty na istocie szarej. niż klasyfikator oparty na istocie szarej. Oparta na odczycie wizualnym klasyfikacja binarna skanów (18)F-flutemetamolu można powtórzyć za pomocą SVM. W tej próbce specyficzność (18)F-flutemetamolu dla odróżnienia AD od grupy kontrolnej jest wyższa niż SVM oparta na objętości istoty szarej. --- TŁO: Hipoteza, że odkładanie się amyloidu jest główną przyczyną choroby Alzheimera (AD), jest poparta odkryciami transgenicznych modeli zwierzęcych. Choroba Alzheimera (AD) jest wspierana przez odkrycia w transgenicznych modelach zwierzęcych i stanowi podstawę badań klinicznych środków antyamyloidowych. Zgodnie z tą teorią odkładanie amyloidu powoduje poważne uszkodzenie neuronów na wiele lat przed demencją poprzez kaskadę kilku dalszych efektów. Hipoteza ta nie została jednak jeszcze bezpośrednio przetestowana na ludziach ze względu na bardzo ograniczone możliwości bardzo ograniczone możliwości diagnozowania odkładania się amyloidu in vivo, co do niedawna do niedawna wymagało biopsji mózgu lub obrazowania PET z użyciem cyklotronu i laboratorium radiochemicznego. i laboratorium radiochemicznym. Co więcej, kliniczna diagnoza AD wymaga że pacjenci mają demencję, na którym to etapie każde skuteczne leczenie mające na celu skuteczne leczenie mające na celu zmniejszenie odkładania się amyloidu będzie prawdopodobnie zbyt późne. NAJNOWSZE OSIĄGNIĘCIA: Znaczniki obrazowania amyloidu flutemetamol, florbetapir i florbetaben znakowane (18)F zostały opracowane dla PET; mogą one być mogą być produkowane komercyjnie w centralnych ośrodkach cyklotronowych, a następnie dostarczane do placówek a następnie dostarczane do klinicznych ośrodków skanowania PET. Te znaczniki są obecnie poddawane formalnym badania kliniczne w celu ustalenia, czy można je wykorzystać do dokładnego obrazowania amyloidu fibrylarnego i odróżnienia pacjentów z AD od osób zdrowych i z innymi chorobami powodującymi demencję. Mogą być również wykorzystywane jako biomarkery do przewidywania rozwoju AD przed wystąpieniem demencji i do oceny efektu terapii antyamyloidowej. Ujemne skany amyloidu wskazują na brak AD z wysokim poziomem dokładności, ale zdrowi ochotnicy w podeszłym wieku mogą mieć dodatnie skany amyloidu, więc ich wartość predykcyjna w izolacji jest mniej jasna. Ścisłe powiązanie wyników obrazowania amyloidu in vivo z wynikami histopatologicznymi post mortem histopatologicznymi wykazano w przypadku florbetapiru w badaniu fazy 3. GDZIE NASTĘPNE: Oczekuje się, że badania terapeutyczne środków antyamyloidowych, które obejmują znaczniki amyloidu amyloidu jako biomarkery będą przydatne do opracowywania leków i wyjaśnienia między usuwaniem amyloidu a efektami klinicznymi. Gdy znaczniki (18)F staną się dostępne do użytku diagnostycznego, potrzebne będą badania podłużne na dużą skalę aby wyjaśnić ich moc prognostyczną i diagnostyczną w odniesieniu do wieku, czynników ryzyka i podtypów AD. czynników ryzyka i podtypów AD. Ostatecznie, znaczniki te, miejmy nadzieję, wyjaśnią patofizjologiczną rolę amyloidu w AD i przyczynią się do opracowania nowych metod leczenia. leczenia. --- Oświadczenie o konflikcie interesów: Konkurencyjne interesy: Autor zadeklarował że nie istnieją żadne konkurencyjne interesy. --- Zwyrodnienie czołowo-skroniowe (FTLD) reprezentuje grupę klinicznie, klinicznie, neuropatologicznie i genetycznie heterogenicznych zaburzeń z wieloma nakładają się na siebie mechanizm neurodegeneracyjny i fenotyp kliniczny. FTLD charakteryzuje się patologicznym zanikiem płatów czołowych i skroniowych. Otępienie czołowo-skroniowe (FTD) klinicznie objawia się zaburzeniami zachowania, osobowości i języka. oraz wariantami zaburzeń osobowości i języka. Spektrum kliniczne FTD obejmuje odrębne zespoły kanoniczne: wariant behawioralny FTD (bvFTD) i pierwotną postępującą afazję. pierwotna postępująca afazja. Ten ostatni obejmuje wariant niepłynny/agramatyczny PPA (nfvPPA lub PNFA), wariant semantyczny PPA (svPPA lub SD) i wariant logopeniczny PPA (lvPPA). Ponadto, istnieje również nakładanie się FTD z chorobą neuronu ruchowego neuronu ruchowego (FTD-MND lub FTD-ALS), a także zespoły parkinsonowskie, postępujące porażenie nadjądrowe (PSP) porażenie nadjądrowe (PSP) i zespół korowo-podstawny (CBS). Spektrum zaburzeń FTLD są oparte na dominujących białkach neuropatologicznych (zawierających wtrącenia hiperfosforylowanego białka tau lub ubikwityny, np. transaktywne białko wiążące DNA białko wiążące DNA 43 kDa (TDP-43) i białko fuzji w mięsaku w neuronach i komórkach glejowych) na trzy główne kategorie: (1) białko tau związane z mikrotubulami (FTLD-Tau); (2) białko wiążące DNA TAR-43 (FTLD-TDP); oraz (3) białko związane z mięsakiem (FTLD-FUS). Istnieje pięć głównych mutacji genowych prowadzących do klinicznych i patologicznych wariantów FTLD, które zidentyfikowane w molekularnych badaniach genetycznych, którymi są otwarta ramka odczytu chromosomu 9 72 (C9ORF72), gen granuliny (GRN), gen białka tau związanego z mikrotubulami (MAPT), gen białka tau związanego z mikrotubulami (MAPT). (MAPT), gen kodujący białko zawierające walozynę (VCP) i naładowane białko ciała wielopęcherzykowego 2B (MAPT). białko ciała wielopęcherzykowego 2B (CHMP2B). W niniejszym przeglądzie omówiono najnowsze różnych wariantów klinicznych, neuroobrazowania, genetyki, podtypów patologicznych i kliniczno-patologicznych FTD. --- TŁO: Chociaż dobrze wiadomo, że wiele czynników klinicznych i genetycznych zostało powiązanych z odkładaniem beta-amyloidu, niewiele badań zbadało interakcje takich czynników na różnych etapach patogenezy choroby Alzheimera. patogenezy choroby Alzheimera. METODY: Wykorzystaliśmy obrazowanie 18F-florbetapir F18 PET do ilościowego określenia neurytów gęstość płytki beta-amyloidowej w czterech obszarach korowych u 602 osób w podeszłym wieku (55-94 lat) z krajowego badania biomarkerów ADNI. Grupa składała się z 194 osoby w podeszłym wieku, 212 osób z wczesnymi łagodnymi zaburzeniami poznawczymi [EMCI], 132 osoby z późnymi łagodnymi poznawcze [LMCI] i 64 osoby z łagodną chorobą Alzheimera (AD). WYNIKI: W modelu obejmującym wiele czynników predykcyjnych, wpływ apolipoproteiny E ε4 i diagnozy był znaczący dla wszystkich czterech obszarów korowych. Najwyższe sygnały zaobserwowano w zakręcie obręczy, a następnie w okolicy czołowej i ciemieniowej. najniższe sygnały w płacie skroniowym (p<0,0001). Wpływ apolipoproteiny E ε4 (D Cohena 0,96) na gęstość blaszki beta-amyloidowej był około dwa razy większy wpływ diagnozy AD (D Cohena 0,51) i trzykrotnie większy niż wpływ diagnozy LMCI (D Cohena 0,96). wpływ diagnozy LMCI (D Cohena 0,34) (p<0,0001). Co zaskakujące, ApoE ε4+ miały większą średnią gęstość blaszki miażdżycowej we wszystkich regionach korowych niż ε4- EMCI i ε4- LMCI (p<0,0001, p=0,0009) i wykazywały wyższą, choć nieistotną, średnią wartość w korze mózgowej. nieistotną, średnią wartość niż pacjenci z ε4- AD (p<0,27). Osoby z ApoE ε4+ EMCI i LMCI miały znacznie większą średnią gęstość blaszki miażdżycowej we wszystkich obszarach korowych niż pacjenci z AD ε4- (p<0,027, p<0,0001). INTERPRETACJA: Obciążenie neurytowych blaszek amyloidowych w postępujących stadiach klinicznych AD różni się znacznie w zależności od genotypu ApoE4. Odkrycia te potwierdzają potrzebę lepszej diagnostyki opartej na patologii i wspieranej w rutynowej praktyce. Nasze dane dostarczają również dodatkowych dowodów na czasowe przesunięcie między amyloidem a klinicznie istotnymi objawami. --- Główne biomarkery obrazowe choroby Alzheimera obejmują odkładanie amyloidu [obrazowane za pomocą [(11)C]Pittsburgh compound B (PiB) PET], zmieniony metabolizm glukozy (obrazowany za pomocą [(18)F]fluro-deoxyglucose PET) i zanik strukturalny (obrazowany za pomocą MRI). Niedawno opublikowaliśmy wstępny podzbiór wyników obrazowania dla określonych regionów regionów w kohorcie osób z autosomalną dominującą chorobą Alzheimera. Teraz rozszerzamy tę pracę, aby uwzględnić większą kohortę, analizy całego mózgu integrujące wszystkie trzy modalności obrazowania oraz dane podłużne w celu zbadania regionalne różnice w dynamice biomarkerów obrazowania. Rozkład anatomiczny biomarkerów obrazowych opisano w odniesieniu do szacowanych lat od wystąpienia objawów. wystąpienia objawów. Osoby będące nosicielami autosomalnej dominującej mutacji choroby Alzheimera mają podwyższone poziomy PiB w prawie każdym regionie korowym 15 lat przed szacowanym wiekiem wystąpienia objawów. wiekiem wystąpienia objawów. Zmniejszony korowy metabolizm glukozy i ścieńczenie kory w przyśrodkowej i bocznej części ciemieniowej. przyśrodkowym i bocznym płacie ciemieniowym pojawiły się odpowiednio 10 i 5 lat przed szacowanym wiekiem zachorowania. Co ważne, zaobserwowano jednak rozbieżny wzorzec podkorowo. podkorowo. Wszystkie podkorowe obszary istoty szarej wykazywały podwyższony wychwyt PiB ale mimo to tylko hipokamp wykazywał zmniejszony metabolizm glukozy. metabolizm glukozy. Podobnie, atrofii nie zaobserwowano w jądrze ogoniastym i gałce bladej pomimo wyraźnej akumulacji amyloidu. Wreszcie, przed hipometabolizmem zidentyfikowano fazę faza hipermetaboliczna została zidentyfikowana dla niektórych obszarów korowych, w tym precuneus i tylnej części zakrętu obręczy. Dodatkowe analizy osób, u których w których dostępne były dane podłużne, sugerowały, że przyspieszone pojawienie się w przybliżeniu zbiega się z początkiem objawowej fazy choroby. fazy objawowej choroby.
Jakie są biotracery stosowane do wykrywania choroby Alzheimera za pomocą PET?
Związek B z Pittsburgha (PIB) był pierwszym radioznacznikiem zdolnym do uwidocznienia złogów beta-amyloidu - jednej z patologicznych cech choroby Alzheimera - u żywych osób podczas skanowania PET. Stowarzyszenie Alzheimera pomogło sfinansować wczesny rozwój PIB. W 2006 roku stowarzyszenie przyznało również dotację w wysokości 2,1 miliona dolarów na rzecz Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) w celu rozszerzenia tego długoterminowego, ogólnokrajowego badania o obrazowanie PIB-PET.

18F flutemetamol (flet), inny radioznacznik, który uwydatnia beta-amyloid w badaniu PET, jest strukturalnie identyczny z PIB, z wyjątkiem jednego atomu fluoru zamiast atomu węgla. Ta niewielka zmiana chemiczna sprawia, że flutemetamol zachowuje stabilność znacznie dłużej niż PIB, co potencjalnie zwiększa jego użyteczność poza środowiskiem badawczym. W wynikach badania fazy II opublikowanych w Annals of Neurology, flutemetamol działał podobnie do PIB. Dodatkowe testy są w toku.

Florbetapir F 18 (18F-AV-45) jest również radioznacznikiem, który uwydatnia beta-amyloid w mózgu podczas skanowania PET. Podczas Międzynarodowej Konferencji Stowarzyszenia Alzheimera na temat Choroby Alzheimera (AAICAD) w 2010 r., twórca florbetapiru po raz pierwszy przedstawił dane, opublikowane później w JAMA, wykazujące niemal idealną korelację między poziomami amyloidu w mózgu wykrytymi za pomocą skanów PET florbetapiru u badanych ochotników a poziomami stwierdzonymi podczas autopsji tych samych osób kilka miesięcy później. Deweloper ubiegał się o zgodę Agencji Żywności i Leków (FDA) na wprowadzenie florbetapiru na rynek pod marką Amyvid. FDA oświadczyła, że wstrzyma zatwierdzenie do czasu ustanowienia przez dewelopera profesjonalnego programu szkoleniowego w celu zapewnienia dokładności i spójności w odczytywaniu i interpretowaniu skanów Amyvid.

Florbetaben (BAY 94-9172) to kolejny radioznacznik przeznaczony do wykrywania beta-amyloidu podczas skanowania PET. Wyniki badania fazy II i inne dane dotyczące florbetabenu zostały przedstawione na Międzynarodowej Konferencji Stowarzyszenia Alzheimera (AAICAD) w 2010 roku. Dane z fazy II zostały również opublikowane w czasopiśmie Lancet Neurology. Obecnie prowadzone są dalsze badania.