Łuszczyca jest przewlekłą chorobą zapalną skóry dotykającą około 1-3% populacji ogólnej. populacji ogólnej. Łuszczyca o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego jest często związana z różnymi chorobami współistniejącymi, w tym łuszczycowym zapaleniem stawów (ŁZS) i zaburzeniami kardio-metabolicznymi, takimi jak otyłość, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca i zespół metaboliczny. zaburzeniami sercowo-metabolicznymi, takimi jak otyłość, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca i zespół metaboliczny. Istnieje że ogólnoustrojowy stan zapalny towarzyszy ciężkim chorobom skóry. chorobom skóry. W patogenezę zaangażowane są nieprawidłowe wrodzone i adaptacyjne odpowiedzi immunologiczne w skórze. w patogenezie. Cytokina interleukina (IL)-17A jest wytwarzana przez komórki T helper 17 (Th17), neutrofile, komórki tuczne i komórki T cytotoksyczne 17. IL-17 odgrywa kluczową rolę w obronie gospodarza przed pozakomórkowymi bakteriami i grzybami. IL-17A działa na keratynocyty, zwiększając ekspresję chemokin zaangażowanych w rekrutację mieloidalnych komórek dendrytycznych, komórek Th17 i neutrofili do miejsca uszkodzenia. IL-17A indukuje również produkcję peptydów przeciwdrobnoustrojowych i cytokin prozapalnych, które z kolei cytokin, które z kolei mogą wzmacniać i podtrzymywać odpowiedzi immunologiczne w skórze. Zablokowanie IL-17A poprawiło patologię podobną do łuszczycy w modelach eksperymentalnych i redukcja sygnalizacji IL-17 jest częścią mechanizmu działania czynnika martwicy nowotworu blokerów czynnika martwicy nowotworów-α. Trzy leki neutralizujące IL-17 (tj. secukinumab sekukinumab i iksekizumab) lub antagonizujące jej receptor (np. brodalumab) są obecnie testowane pod kątem skuteczności i bezpieczeństwa w leczeniu łuszczycy plackowatej i PsA. PsA. Secukinumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG1, które selektywnie wiąże i neutralizuje IL-17A, którego skuteczność w leczeniu przewlekłej łuszczycy plackowatej łuszczycy plackowatej została wykazana w różnych badaniach klinicznych II fazy. Dotychczas nie pojawiły się żadne Jak dotąd nie pojawiły się żadne nowe sygnały dotyczące bezpieczeństwa. --- Autoprzeciwciała przeciwko cytokinom są powszechnie zgłaszane jako obecne w ludzkim osoczu osoczu, zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi. autoimmunologicznymi, takimi jak autoimmunologiczna polendokrynopatia, kandydoza, dystrofia ektodermalna dystrofia ektodermalna (APECED) lub nowotwory nabłonka grasicy. Choć często bezobjawowe, mogą powodować lub ułatwiać szeroki zakres chorób, w tym infekcje oportunistyczne. infekcje oportunistyczne. Potencjalna wartość terapeutyczna swoistych neutralizujących autoprzeciwciał neutralizujących autoprzeciwciał antycytokinowych nie została dokładnie zbadana. Tutaj użyliśmy ssaków do wyizolowania przeciwciał specyficznych dla IL17A od pacjenta z grasiczakiem pacjenta z udowodnionymi autoprzeciwciałami o wysokim mianie. Zidentyfikowaliśmy 3 klonotypy, które skutecznie neutralizowały IL17A w komórkowym teście in vitro. komórkowej. Ich siła działania była porównywalna do znanych przeciwciał neutralizujących przeciwciał neutralizujących, w tym 2, AIN457 (secukinumab) i ixekizumab, które są obecnie w rozwoju klinicznym w leczeniu różnych zaburzeń zapalnych. Dane te wyraźnie pokazują, że repertuar ludzkich autoprzeciwciał może być przeciwciał o wysokim potencjale terapeutycznym dla rozwoju klinicznego. --- Udział komórek Th17 w rozwoju zapalenia jelita grubego jest dobrze opisany. Cytokiny efektorowe IL-17A i IL-17F zostały zaproponowane jako potencjalne cele terapeutyczne w leczeniu pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit. cele terapeutyczne w leczeniu pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit. jelit. W badaniu potwierdzającym słuszność koncepcji leczenia pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna Crohna, secukinumab, przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko IL-17A, był nieskuteczny i wiązał się z większą liczbą zdarzeń niepożądanych niż placebo. Wedebye Schmidt i wsp. sugerują, że blokada zarówno IL-17A, jak i IL-17F, a nie samej cytokiny cytokin, osłabia rozwój zapalenia jelita grubego w modelu eksperymentalnego zapalenia jelita grubego z transferem komórek T. modelu eksperymentalnego zapalenia jelita grubego. Odkrycia te sugerują, że połączona IL-17A i IL-17F może być skuteczną strategią leczenia pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit. pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit. --- Rodzina receptorów interleukiny 17 (IL17R), podtypy IL17RA-IL17RE, jest celem grupy prozapalnych cytokin IL17 (IL17A-F), a ponadto jest ukierunkowana przez grupę prozapalnych cytokin IL17 (IL17A-F), a ponadto nowo opracowane przeciwciało anty-IL17A secukinumab (AIN457) okazało się obiecujące w badaniach fazy II w stwardnieniu rozsianym. Tutaj pokazujemy, że ludzkie astrocyty, izolowane z płodowej kory mózgowej, wyrażają IL17RA i IL17RC, a leczenie in vitro leczenie IL17A zwiększa poziom białka IL6 w ludzkich astrocytach, co jest zwiększony w obecności TNFα, jak określono za pomocą jednorodnej fluorescencji z rozdzielczością czasową. fluorescencji. Badania na ostro izolowanych mysich astrocytach są porównywalne do ludzkie astrocyty, chociaż poziomy białka IL6 są niższe w mysich astrocytach, które również wykazują astrocytach myszy, które również wykazują niższą odpowiedź na IL17F i IL1β w promowaniu poziomów IL6 poziomy. W ludzkich astrocytach IL17A i TNFα również indukują ekspresję mRNA IL6, IL8 i cytokin Th17 CXCL1, CXCL2 i CCL20, z niewielkim wpływem na cytokiny Th1 cytokiny CXCL9, CXCL10 i CXCL11. Efekty działania IL17A są związane z translokacją jądrową czynnika transkrypcyjnego NF-κB, jak określono przez immunocytochemii, gdzie leczenie ludzkich astrocytów inhibitorami NF-κB i secukinumabem hamuje indukowany przez IL17A i IL17A/TNFα wzrost translokacji jądrowej NF-κB. wzrost translokacji jądrowej NF-κB i poziomów IL6. Podsumowując dane pokazują, że sygnalizacja IL17A odgrywa kluczową rolę w regulacji poziomów cytokin, takich jak IL6, w ludzkich astrocytach poprzez mechanizm, który obejmuje sygnalizację NF-κB i że selektywne hamowanie sygnalizacji IL17A osłabia poziomy cząsteczek prozapalnych. cząsteczek prozapalnych w astrocytach. --- TŁO: Secukinumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym przeciwko interleukinie-17A. przeciwciałem monoklonalnym. CEL: Określenie skuteczności, bezpieczeństwa i użyteczności secukinumabu podawanego za pomocą automatycznego wstrzykiwacza/pen. METODY: W badaniu III fazy randomizowano pacjentów z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. łuszczycą plackowatą do samodzielnego wstrzykiwania secukinumabu w dawce 300 mg, 150 mg lub placebo raz w tygodniu do 4. tygodnia, a następnie co 4 tygodnie. 4. tygodnia, a następnie co 4 tygodnie. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi w 12. tygodniu były ≥75% poprawa w zakresie wskaźnika nasilenia łuszczycy (PASI 75) i czysta / prawie czysta skóra według globalnego czystej skóry według globalnej oceny badacza z 2011 r. w wersji zmodyfikowanej (IGA mod 2011 0/1). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały użyteczność autoiniektora, ocenianą przez udane, wolne od zagrożeń samodzielne wstrzyknięcie i akceptowalność zgłaszana przez pacjenta na Kwestionariusza Oceny Samoiniekcji. WYNIKI: W 12. tygodniu PASI 75 i odpowiedzi IGA mod 2011 0/1 były lepsze w przypadku secukinumabem w dawce 300 mg (odpowiednio 86,7% i 73,3%) i 150 mg (odpowiednio 71,7% i 53,3%) w porównaniu z placebo (odpowiednio 3,7% i 3,3%), w porównaniu z placebo (odpowiednio 3,3% i 0%) (P < 0,0001 dla wszystkich). Wszyscy z powodzeniem samodzielnie podawali lek w 1. tygodniu, bez krytycznych zagrożeń związanych z użytkowaniem. Akceptowalność autowstrzykiwacza była wysoka przez 12 tygodni. 12 tygodni. Zdarzenia niepożądane były częstsze w przypadku secukinumabu (300 mg, 70,0%; 150 mg, 63,9%) w porównaniu z placebo (54,1%), przy czym różnice wynikały głównie z łagodnego/umiarkowanego zapalenie nosogardzieli. WNIOSEK: Secukinumab podawany za pomocą automatycznego wstrzykiwacza/pen jest skuteczny, dobrze tolerowany i związany z wysoką użytecznością w umiarkowanej do ciężkiej łuszczycy plackowatej. łuszczycy plackowatej. --- Dowody kliniczne i eksperymentalne sugerują, że interleukina-17A (IL-17A; znana również jako znana również jako IL-17) jest atrakcyjnym celem terapeutycznym w reumatoidalnym zapaleniu stawów (RZS). Reumatoidalna tkanka maziowa wytwarza IL-17A, która powoduje degradację chrząstki i kości w maziówce i kości. degradację chrząstki i kości w skrawkach błony maziowej i kości. Nadekspresja IL-17A indukuje zapalenie błony maziowej i niszczenie stawów w zwierzęcych modelach RZS. Efekty te są osłabiane u zwierząt z niedoborem IL-17A i przez środki blokujące IL-17A. Poziomy IL-17A w surowicy i, w większym stopniu, poziomy IL-17A w płynie maziowym są podwyższone u wielu pacjentów z RZS. podwyższone u wielu pacjentów z RZS. W niektórych kohortach chorych na RZS, wyższe poziomy IL-17A były związane z cięższym przebiegiem klinicznym. Kilka blokerów IL-17A, w tym przeciwciała monoklonalne anty-IL-17A secukinumab i ixekizumab, oraz przeciwciało monoklonalne przeciwko podjednostce A receptora IL-17, brodalumab. w badaniach klinicznych II fazy. Spośród nich secukinumab jest najbardziej najbardziej zaawansowany pod względem oceny klinicznej w RZS, z badaniami fazy III u pacjentów otrzymujących metotreksat w tle, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na poprzednią terapię blokerami czynnika martwicy nowotworów. --- WAŻNOŚĆ: Gromadzące się dowody sugerują, że IL-17 A ma szerokie patogenne w wielu chorobach zapalnych o podłożu autoimmunologicznym i immunologicznym, w tym łuszczycy i reumatoidalnym zapaleniu stawów (RZS). Rozwój nowych terapii, które hamują sygnalizację szlaku IL-17 ma znaczenie kliniczne. CELE: Niniejszy przegląd ma na celu podsumowanie aktualnych dowodów przedklinicznych dotyczących roli komórek Th17 oraz IL-17 i powiązanych cytokin w patofizjologii chorób o podłożu immunologicznym. patofizjologii chorób, ze szczególnym uwzględnieniem łuszczycy i reumatoidalnego zapalenia stawów, a także podsumowanie ostatnich badań klinicznych a także podsumowanie ostatnich badań klinicznych w tych wskazaniach z użyciem nowo opracowanymi inhibitorami szlaku IL-17. METODY: Przeprowadzono systematyczne przeszukiwanie literatury w PubMed przy użyciu odpowiednich słów kluczowych. Badania zostały ocenione pod kątem ich znaczenia dla patofizjologii IL-17 i klinicznej patofizjologii i klinicznego hamowania IL-17. Eksperymentalne modele zwierzęce chorób autoimmunologicznych i badań klinicznych, które koncentrowały się na inhibitorach szlaku IL-17. zostały uwzględnione. WYNIKI: Badania przedkliniczne sugerują, że IL-17A jest atrakcyjnym celem terapeutycznym. terapeutycznym. Kilka inhibitorów IL-17A przeszło do badań klinicznych, w tym przeciwciała monoklonalne anty-IL-17A, secukinumab i ixekizumab, oraz przeciwciało monoklonalne przeciwciało monoklonalne anty-17RA - brodalumab. Każdy z nich wykazał zmienne i czasami i czasami korzystne wyniki w badaniach klinicznych II fazy i jest obecnie obecnie poddawane dalszej ocenie klinicznej w szeregu chorób o podłożu immunologicznym. chorób o podłożu immunologicznym. WNIOSEK: Ukierunkowanie na szlak IL-17 jest obiecującą strategią leczenia chorób chorób o podłożu immunologicznym, od skóry po stawy. --- Badania genetyczne i korelacyjne dane dotyczące ekspresji w chorych tkankach wskazały na rolę interleukiny (IL) na rolę interleukiny (IL)-17 i komórek Th17 w patogenezie schorzeń autoimmunologicznych, takich jak łuszczyca, nieswoiste zapalenie jelit i nieswoiste zapalenie jelit. autoimmunologicznych, takich jak łuszczyca, nieswoiste zapalenie jelit i seronegatywne spondyloartropatie. seronegatywne spondyloartropatie. Wiadomo, że komórki Th17 wytwarzają prozapalną IL-17A, a także inne cytokiny efektorowe, w tym IL-17F i IL-22. Ostatnie badania wykazały, że IL-17A ulega również ekspresji przez wiele linii wrodzonego układu odpornościowego, w tym komórki tuczne, neutrofile, komórki dendrytyczne, komórki γδ-T, makrofagi i komórki naturalnych zabójców. Można zatem oczekiwać, że zahamowanie IL-17A jako celu terapeutycznego w chorobie autoimmunologicznej w chorobach autoimmunologicznych wywierałoby inne efekty fizjologiczne niż niż tłumienie aktywności komórek Th17. Obecnie dostępne są wczesne dane kliniczne dotyczące secukinumabu (AIN457), rekombinowanego, wysoce selektywnego, w pełni ludzkiego przeciwciała monoklonalnego przeciwciało monoklonalne przeciwko IL-17A o izotypie IgG1/κ, umożliwiające wstępną ocenę efektów hamowania IL-17A w wielu chorobach autoimmunologicznych. Szybkie i trwałe zmniejszenie objawów w łuszczycy, reumatoidalnym zapaleniu stawów, łuszczycowym zapaleniu stawów i zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa. łuszczycowego zapalenia stawów i zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa u pacjentów leczonych secukinumabem. pacjentów, bez jawnych sygnałów bezpieczeństwa. W połączeniu z badaniami z użyciem humanizowanego przeciwciała monoklonalnego (mAb) anty-IL-17A ixekizumabu (LY2439821) i w pełni ludzkiego mAb anty-IL-17RA ixekizumabu (LY2439821) oraz w pełni ludzkiego mAb anty-IL-17RA brodalumabu (AMG 827), wyniki dotyczące secukinumabu dostarczają dowodów na rolę IL-17A w patofizjologii choroby autoimmunologicznej i sugerują potencjalną wartość celowania w tę cytokinę. --- TŁO: Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa jest przewlekłą chorobą zapalną o podłożu immunologicznym. charakteryzującą się zapaleniem kręgosłupa, postępującą sztywnością kręgosłupa i obwodowym zapaleniem stawów. obwodowym zapaleniem stawów. Interleukina 17 (IL-17) jest uważana za kluczową cytokinę zapalną w rozwoju zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa. w rozwoju zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, prototypowej postaci zapalenia stawów kręgosłupa. zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa. Oceniliśmy skuteczność i bezpieczeństwo przeciwciała monoklonalnego anty-IL-17A w leczeniu pacjentów z aktywnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa. zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa. METODY: Przeprowadziliśmy randomizowane badanie typu proof-of-concept z podwójnie ślepą próbą w ośmiu ośrodkach w Europie (cztery w Niemczech). ośrodkach w Europie (cztery w Niemczech, dwa w Holandii i dwa w Wielkiej Brytanii). Pacjenci w wieku 18-65 lat zostali losowo przydzieleni (w stosunku 4:1) do dożylnego podawania secukinumabu (2×10 mg/kg) lub placebo w odstępie 3 tygodni. Randomizację przeprowadzono za pomocą wygenerowanej komputerowo blokowej listy randomizacyjnej bez procesu stratyfikacji. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był odsetek pacjentów z 20% odpowiedzią na leczenie zgodnie z Oceną SpondyloArtretyzmu (ASAS20) w 6. tygodniu (analiza Bayesa). 6. tygodniu (analiza bayesowska). Bezpieczeństwo oceniano do 28. tygodnia. To badanie jest zarejestrowane na stronie ClinicalTrials.gov pod numerem NCT00809159. WYNIKI: 37 pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego zostało przesiewowych, a 30 losowo przydzielono do otrzymywania dożylnego secukinumab (n=24) lub placebo (n=6). Ostateczna analiza skuteczności obejmowała 23 pacjentów otrzymujących secukinumab i sześciu pacjentów otrzymujących placebo, a analiza analiza bezpieczeństwa obejmowała wszystkich 30 pacjentów. W 6. tygodniu szacunkowa odpowiedź ASAS20 wynosiła 59% w przypadku secukinumabu w porównaniu z 24% w przypadku placebo (prawdopodobieństwo 99-8%, że że secukinumab jest lepszy od placebo). Wystąpiło jedno poważne zdarzenie niepożądane (podskórny (ropień podskórny wywołany przez Staphylococcus aureus) wystąpiło w grupie leczonej secukinumabem. grupie leczonej secukinumabem. INTERPRETACJA: Secukinumab szybko zmniejszył kliniczne lub biologiczne objawy aktywnego zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa. aktywnego zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa i był dobrze tolerowany. Jest to pierwsza terapia celowana terapią celowaną, która jest alternatywą dla inhibicji czynnika martwicy nowotworów. która osiągnęła pierwotny punkt końcowy w badaniu fazy 2. FINANSOWANIE: Novartis. --- TŁO: Konwencjonalne terapie ogólnoustrojowe łuszczycy plackowatej nie w pełni zaspokoiły potrzeby pacjentów. w pełni zaspokajały potrzeb pacjentów i chociaż obecne terapie biologiczne są ogólnie dobrze tolerowane, istnieją obawy dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa. Uważa się, że interleukina (IL)-17A jest ważną cytokiną efektorową w patogenezie łuszczycy. patogenezie łuszczycy i jest wytwarzana przez komórki Th17, klasę pomocniczych limfocytów T które działają poza ustalonym paradygmatem Th1/Th2 dla regulacji wrodzonej i adaptacyjnej odporności. i odporności adaptacyjnej. CELE: Ocena skuteczności i bezpieczeństwa różnych dawek secukinumabu, w pełni ludzkiego przeciwciała monoklonalnego anty-IL-17A IgG1κ u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej łuszczycą plackowatą. METODY: Pacjenci (n = 125) zostali losowo przydzieleni w stosunku 1 : 1 : 1 : 1 : 1 do grupy otrzymującej podskórnych dawek placebo (n = 22) lub secukinumabu [1 × 25 mg (n = 29), 3 × 25 mg (n = 26), 3 × 75 mg (n = 21) lub 3 × 150 mg (n = 27)] w tygodniach 0, 4 i 8. Po 12-tygodniowym okresie leczenia pacjenci rozpoczęli 24-tygodniowy okres obserwacji. tygodni. Pierwszorzędowym wynikiem skuteczności była poprawa o co najmniej 75% w stosunku do wartości wyjściowych. w skali Psoriasis Area and Severity Index (PASI 75); wyniki drugorzędowe obejmowały ogólną ocenę badacza (IGA) oraz wskaźniki odpowiedzi PASI 90 i 50. wskaźniki. WYNIKI: Po 12 tygodniach leczenia secukinumab w dawkach 3 × 150 mg i 3 × 75 mg skutkowały znacznie wyższymi wskaźnikami odpowiedzi PASI 75 w porównaniu z placebo (82% i 57% vs. 9%; P < 0-001 i P = 0-002, odpowiednio). Wyższe wskaźniki odpowiedzi PASI 75 w porównaniu z placebo utrzymywały się przez cały okres obserwacji przy tych dawkach dawkach [tydzień 36, odpowiednio 26% (n = 7) i 19% (n = 4) vs. 4% (n = 1)], ze stopniowym spadkiem odpowiedzi PASI 75 w czasie po okresie dawkowania. Wskaźniki odpowiedzi IGA były istotnie wyższe w grupie 3 × 150 mg w porównaniu z placebo w 12. tygodniu (48% vs. 9%; P = 0-005) i były konsekwentnie wyższe w grupach 3 × 150 mg i 3 × 75 mg vs. placebo. mg i 3 × 75 mg w porównaniu z placebo we wszystkich punktach czasowych od 4. tygodnia. Wskaźnik PASI 90 był istotnie wyższy w grupie 3 × 150 mg vs. placebo (52% vs. 5%). placebo (52% vs. 5%) w 12. tygodniu i pozostawał wyższy w okresie obserwacji. Secukinumab był dobrze tolerowany. W grupie 3 × 150 mg odnotowano dwa przypadki neutropenii (≤ stopnia 2). w kohorcie 3 × 150 mg. WNIOSKI: Leczenie secukinumabem podawanym podskórnie w dawkach 3 × 75 mg i 3 × 150 mg osiągnęło pierwszorzędowy wynik odpowiedzi PASI 75 po 12 tygodniach, wykazując skuteczność w umiarkowanej do ciężkiej łuszczycy. --- CEL: Ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania secukinumabu, w pełni ludzkiego przeciwciała monoklonalnego, przeciwciało monoklonalne przeciwko interleukinie (IL)-17A u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów (PsA). łuszczycowe zapalenie stawów (ŁZS). METODY: 42 pacjentów z aktywnym łuszczycowym zapaleniem stawów (PsA) spełniających kryteria klasyfikacji łuszczycowego zapalenia stawów ARthritis (CASPAR) zostało losowo przydzielonych (2:1) do otrzymania dwóch dożylnych dawek secukinumabu (10 mg/kg; n=28) lub placebo (n=14) w odstępie 3 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek odpowiedzi American College of Rheumatology (ACR) 20 odpowiedzi w 6. tygodniu dla secukinumabu w porównaniu z placebo (jednostronne p<0,1). WYNIKI: Pierwszorzędowy punkt końcowy: Odpowiedzi ACR20 w 6. tygodniu wynosiły 39% (9/23) dla secukinumabu w porównaniu z 23% (3/13) dla placebo (p=0,27). Odpowiedzi ACR20 były większe z secukinumabem w porównaniu z placebo w 12. tygodniu (39% (9/23) vs 15% (2/13), p=0,13) i 24. tygodniu (43% (10/23) vs 18% (2/11), p= 0,14). W 6. tygodniu "dobry" poziom League Against Rheumatism zaobserwowano u 21,7% (5/23) secukinumabu w porównaniu z 9,1% (1/11) pacjentów otrzymujących placebo. W porównaniu z placebo w 6. tygodniu zaobserwowano znaczące zaobserwowano wśród biorców secukinumabu dla białka C-reaktywnego (p=0,039), wskaźnika sedymentacji erytrocytów (p=0,038), kwestionariusza oceny stanu zdrowia Kwestionariusza Niepełnosprawności (p=0,002) i wyników Krótkiej Ankiety Zdrowia (SF-36; p=0,030). Ogólna częstość zdarzeń niepożądanych (AE) była porównywalna pomiędzy secukinumabem (26 (93%)) i placebo (11 (79%)). Sześć poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE) zgłoszono u czterech pacjentów otrzymujących secukinumab i jeden SAE u jednego pacjenta otrzymującego placebo. WNIOSKI: Chociaż pierwszorzędowy punkt końcowy nie został osiągnięty, odpowiedzi kliniczne, i poprawa jakości życia były większe w przypadku secukinumabu w porównaniu z placebo. secukinumabem w porównaniu z placebo, co sugeruje pewne korzyści kliniczne. Secukinumab wykazywał zadowalające bezpieczeństwo. Większe badania kliniczne secukinumabu w PsA są uzasadnione. --- Szlak IL-23/IL-17 może być nowym celem terapeutycznym w leczeniu łuszczycowego zapalenia stawów (PsA). łuszczycowego zapalenia stawów (PsA). Potencjalny korzystny wpływ antagonizmu Th-17A został zbadany w randomizowanym, kontrolowanym badaniu u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów za pomocą secukinumabem, w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym o wysokim powinowactwie w kohorcie pacjentów z aktywną postacią PsA. pacjentów z aktywnym PsA. Chociaż to badanie fazy II wykazuje tendencyjność, która ogranicza zdolność tego leku do osiągnięcia pierwszorzędowych i niektórych drugorzędowych punktów końcowych, autorzy autorzy sugerują, że secukinumab może mieć działanie biologiczne i pewne korzyści kliniczne u pacjentów z PsA. korzyści kliniczne u pacjentów z PsA. Konieczne są dalsze badania, aby wykazać, czy uzasadnienie stosowania leków działających na szlak IL-23/IL-17 wiąże się z odpowiednią skutecznością i bezpieczeństwem w leczeniu PsA. odpowiednią skutecznością i bezpieczeństwem w leczeniu PsA. --- Naszym celem była ocena skuteczności szczepień przeciwko grypie i meningokokom u zdrowych osób narażonych na przeciwciało monoklonalne (MAb) secukinumab przeciwko interleukinie-17A (IL-17A). przeciwciało monoklonalne (MAb) secukinumab. Zastosowaliśmy otwarte, równoległe grupy, randomizowane, jednoośrodkowe badanie z udziałem 50 zdrowych osób. Pacjenci otrzymali pojedynczą dawkę 150 mg secukinumabu lub nie otrzymali żadnego leczenia, a następnie zostali zaszczepieni inaktywowanym trójwalentnym podjednostkowym wirusem grypy i skoniugowaną szczepionką meningokokową grupy C (odpowiednio Agrippal i Menjugate) 2 tygodnie później. Głównymi zmiennymi skuteczności były odpowiedzi w postaci ≥4-krotnego wzrostu miana przeciwciał (hamowanie hemaglutynacji [HI; dla wirusa grypy] i test bakteriobójczy w surowicy [SBA; dla wirusa Neissera]). bakteriobójcze w surowicy [SBA; dla Neisseria meningitides]) dla meningokoków i grypy (co najmniej co najmniej dwa z trzech serotypów), oba w 4 tygodnie po szczepieniu. Wszyscy pacjenci losowo przydzieleni do grupy otrzymującej secukinumab (n = 25) lub grupy kontrolnej (n = 25) ukończyli badanie. Odpowiedzi przeciwciał na szczepienia mierzone po 4 tygodniach były porównywalne w obu grupach. grupach, z ≥4-krotnie zwiększoną odpowiedzią po szczepieniu przeciwko wirusowi grypy 20/25 (80%) dla obu grup i po szczepieniu przeciwko meningokokom 19/25 (76%) w grupie otrzymującej secukinumab i 18/25 (72%) w grupie kontrolnej. Różnice między grupami wynosiły 0% (90% przedział ufności [CI], 19 i 19%) i 4% (90% CI, 16 i 24%) odpowiednio dla szczepionek przeciwko wirusowi grypy i meningokokom, odpowiednio. Odpowiedzi przeciwciał były porównywalne między 2 grupami w różnych punktach różnych punktach czasowych. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym był ból głowy. Nie odnotowano zgonów ani poważnych zdarzeń niepożądanych. Blokada IL-17A przez secukinumab nie wydaje się zakłócać skuteczności szczepień przeciwko grypie i meningokokom. meningokokowych, ocenianą przez osiągnięcie ochronnego poziomu przeciwciał. poziomów przeciwciał. Ochronną (≥4-krotną) odpowiedź immunologiczną na oba szczepienia po 4 tygodniach uzyskano u 80 i 76 pacjentów. 4 tygodniach uzyskano odpowiednio u 80 i 76% osób narażonych na secukinumab i kontrolę. kontrolnych. --- W tym artykule omówiono naukowe uzasadnienie stosowania inhibitorów cytokin, w tym ustekinumabu. cytokin, w tym ustekinumabu, inhibitora szlaków interleukiny (IL)-12 i IL-23 w łuszczycy. Omówiono również dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa i bezpieczeństwa tego leku, a także kilku nowych terapii ukierunkowanych na inne szlaki cytokinowe w łuszczycy szlaki cytokinowe w łuszczycy: inhibitory IL-17 secukinumab, ixekizumab i brodalumab, tildrakizumab blokujący IL-23 oraz drobnocząsteczkowe inhibitory kinazy (bloker fosfodiesterazy-4) i tofacitinib (inhibitor kinazy Janus). inhibitor kinazy Janus). --- CEL PRZEGLĄDU: Obecnie opracowywane są różne nowe terapie spondyloartropatii (SpA). są obecnie opracowywane. W niniejszym przeglądzie omawiamy naukowe uzasadnienie do celowania w oś interleukiny (IL)-23/IL-17 w SpA i przedstawiamy przegląd badań badań nad lekami ukierunkowanymi na tę oś. OSTATNIE ODKRYCIA: Skumulowane dowody z genetyki (np. silny związek genetyczny z genem receptora silny związek genetyczny z genem receptora IL-23), modeli in vitro (np. zwiększona produkcja IL-23 po nieprawidłowym fałdowaniu HLA-B27), badań ekspresji u ludzi (np. ekspansja komórek wrodzonych produkujących IL-17 w SpA) i modeli zwierzęcych (np. zwiększona produkcja IL-17 u transgenicznych szczurów HLA-B27) silnie wspiera zaangażowanie zaangażowanie osi IL-23/IL-17 w patogenezę SpA. Ustekinumab (przeciwciało przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko wspólnej podjednostce p40 IL-23 i IL-12), secukinumab, ixekizumab (oba przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko IL-17A), i brodalumab (przeciwciało monoklonalne przeciwko receptorowi IL-17RA) zostały ostatnio w badaniach klinicznych i randomizowanych w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa i/lub łuszczycowym zapaleniu stawów kręgosłupa. zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa i/lub łuszczycowym zapaleniu stawów, z ogólnie bardzo obiecującą skutecznością kliniczną. PODSUMOWANIE: Pierwsze wyniki dotyczące nowych leków blokujących kluczowe cytokiny w osi IL-23/IL-17 są obiecujące w SpA, a wkrótce pojawi się więcej nowych związków. Dzięki temu dowiemy się więcej na temat roli osi IL-23/IL-17 w patofizjologii SpA. w patofizjologii SpA. --- CEL: Określenie skuteczności i bezpieczeństwa różnych dawek secukinumabu, w pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne do ukierunkowanej blokady interleukiny-17A, u pacjentów z niezakaźnym zapaleniem błony naczyniowej oka. OPIS: Trzy wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zamaskowane, kontrolowane placebo, badania fazy III z zastosowaniem różnych dawek: SHIELD, INSURE i ENDURE. UCZESTNICY: Łącznie 118 pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka Behçeta (badanie SHIELD); 31 pacjentów z aktywnym, niezakaźnym zapaleniem błony naczyniowej oka niezwiązanym z chorobą Behçeta (badanie INSURE); oraz 125 pacjentów ze spokojnym, niezakaźnym zapaleniem błony naczyniowej oka niezwiązanym z chorobą Behçeta (badanie ENDURE). zostali włączeni do badania. METODY: Po wstępnej fazie podskórnego podawania (s.c.) w każdej z grup leczenia ramieniu, pacjenci otrzymywali terapię podtrzymującą secukinumabem w dawce 300 mg co 2 tygodnie (co 2 tygodnie) tygodni (co 2 tygodnie), secukinumabem w dawce 300 mg co miesiąc (co 4 tygodnie) lub placebo w badaniu SHIELD; secukinumab 300 mg co 2 tygodnie, secukinumab 300 mg co 4 tygodnie, secukinumab 150 mg co 4 tygodnie lub placebo w badaniu INSURE; lub secukinumab 300 mg co 2 tygodnie, secukinumab 300 mg co 4 tygodnie, secukinumab 150 mg co 4 tygodnie lub placebo w badaniu ENDURE. GŁÓWNE MIARY WYNIKÓW: Zmniejszenie liczby nawrotów zapalenia błony naczyniowej oka lub zamglenia ciała szklistego podczas odstawiania jednocześnie stosowanych leków immunosupresyjnych (ISM). Inne punkty końcowe punkty końcowe obejmowały najlepiej skorygowaną ostrość wzroku, stosowanie ISM (wyrażone jako standaryzowany wynik ISM) i wyniki dotyczące bezpieczeństwa. WYNIKI: Po zakończeniu lub przedwczesnym zakończeniu każdego badania nie było statystycznie istotnych różnic w nawrotach zapalenia błony naczyniowej między grupami leczenia grup leczonych secukinumabem i grup placebo w żadnym z badań. Secukinumab był z istotnym zmniejszeniem średniego całkowitego wyniku ISM po linii podstawowej (P = 0,019; 300 mg q4w vs placebo) w badaniu SHIELD. Podobnie, secukinumab był z większą medianą zmniejszenia wyniku ISM w porównaniu z placebo w badaniu INSURE. INSURE, chociaż nie przeprowadzono analizy statystycznej tej różnicy ze względu na małą liczebność próby. ze względu na małą liczebność próby. Ogólnie rzecz biorąc, nie odnotowano utraty ostrości wzroku w żadnej grupie leczonej podczas obserwacji we wszystkich 3 badaniach. Zgodnie z opisowych statystyk bezpieczeństwa, częstość występowania ocznych i nieocznych zdarzeń niepożądanych zdarzeń niepożądanych wydawała się być nieznacznie wyższa w grupach secukinumabu w porównaniu z placebo w 3 badaniach. we wszystkich 3 badaniach. WNIOSKI: Pierwszorzędowe punkty końcowe skuteczności w 3 badaniach nie zostały osiągnięte. Dane dane dotyczące skuteczności wtórnej z tych badań sugerują korzystny wpływ secukinumabu w zmniejszaniu jednoczesnego stosowania ISM. --- Oświadczenie o konflikcie interesów: Konkurencyjne interesy Dr Wolfgang Hueber jest pracownikiem pracownikiem Novartis Pharma i posiada udziały; Dr Bruce E Sands otrzymał wynagrodzenia konsultingowe za pracę w naukowej radzie doradczej dla Abbott Immunology, Avaxia Biologics, Bristol-Myers Squibb, Elan Pharmaceuticals, Glaxo SmithKline Welcome, Novartis Pharmaceuticals, Pfizer i Prometheus Laboratories; opłaty konsultingowe od Emmi Solutions; i posiada akcje zwykłe w Avaxia Biologics (spółka, która nie jest notowana na giełdzie); Steve Lewitzky jest pracownikiem Novartis Pharma. Steve Lewitzky jest pracownikiem Novartis Pharma; dr Marc Vandemeulebroecke jest pracownikiem Novartis Pharma i posiada akcje Novartis; dr Walter Reinisch jest doradcą medycznym doradcą medycznym firmy Novartis; dr Peter D.R. Higgins konsultuje się z firmami Amgen, Genentech i JBR Pharma i otrzymuje honoraria od firmy Abbott; dr Jan Wehkamp nie ma konfliktu interesów; dr Brian G Feagan nie ma konfliktu interesów. Dr Brian G Feagan był doradcą naukowym dla Protein Design Labs, Astra Zeneca, Elan/Biogen, Celltech, Synta, Merck, Celgene, Novartis, Given Imaging Inc, UCB Pharma, Salix Pharmaceuticals, Abbott Laboratories, Centocor Inc. Pfizer, Axcan, Tillotts Pharma AG, Prometheus Laboratories, konsultant Synta, Millennium, Merck, Celgene. konsultant Synta, Millennium, Merck, Centocor, Elan/Biogen, Janssen-Ortho, Protein Design Labs, ISIS, Teva Pharmaceuticals, Santarus, Bristol-Myers Squibb, Celgene, UCB Pharma, Abbott, Proctor and Gamble, Genentech, Tillotts, Given Imaging Inc. Imaging Inc., Salix Pharm., Ore Pharm. (wcześniej GeneLogic), Novo Nordisk, GSK, Actogenix, Prometheus Therapeutics and Diagnostics, Athersys, Alba Therapeutics, Axcan, Pfizer, Shire, Wyeth, Zealand Pharm i otrzymał grant badawczy od Merck, Milllen grant badawczy od Merck, Milllennium, Tillotts, Abbott, Engelheim, Novartis, Centocor, Synta, Elan/Biogen, UCB Pharma, BMS, Proctor and Gamble, Genentech, CombinatoRx, ActoGeniX; Dr Michael D Yao nie ma nic do ujawnienia; Dr Marek Karczewski był zewnętrznym konsultantem ds. Karczewski był zewnętrznym konsultantem Novartis Pharma AG; dr Jacek Jacek Karczewski był zewnętrznym konsultantem Novartis Pharma AG; Nicole Pezous jest pracownikiem Novartis Pharma AG. pracownikiem Novartis Pharma; dr Stephan Bek jest pracownikiem Novartis Pharma; dr Gerard Bruin jest pracownikiem Novartis Pharma. Pharma; dr Gerard Bruin jest pracownikiem Novartis Pharma i posiada akcje Novartis Novartis; dr Bjoern Mellgard jest pracownikiem Novartis Pharma; Claudia Berger jest pracownikiem Novartis Pharma; Claudia Berger jest pracownikiem Novartis Pharma. jest pracownikiem Novartis Pharma i posiada akcje Novartis; dr Marco Londei jest pracownikiem Novartis Pharma; Claudia Berger jest pracownikiem Novartis Pharma. Novartis Pharma; dr Arthur P Bertolino jest pracownikiem Novartis Pharma; dr Gervais Pharma; dr Gervais Tougas jest pracownikiem Novartis Pharma i posiada udziały Novartis Novartis; dr Simon P L Travis otrzymał honoraria za doradztwo lub konsultacje od firm doradztwo od Abbott; Asahi; Aspreva; BMS; Centocor; Cosmo; Elan; Ferring; Genentech; Genzyme; Giuliani; GSK; Glenmark; MSD; Novartis; Ocera; Procter & Gamble Pharmaceuticals; PDLBiopharma; Santarus; Schering-Plough; Shire; Takeda; Tillotts; UCB Pharma; Vertex; Vifor i Warner Chilcott. Składał zeznania eksperckie zeznania w imieniu Elan, Cosmo, Ocera, Procter & Gamble, Santarus i Tillotts. Tillotts i otrzymał nieograniczone granty edukacyjne od firm Abbott, Ferring, MSD, Procter & Gamble, Schering Plough i Warner Chilcott. --- Secukinumab, w pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne anty-IL-17A, neutralizuje IL-17A, kluczową cytokinę w patogenezie łuszczycy. Skuteczność i bezpieczeństwo secukinumabu oceniano u japońskich pacjentów z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego łuszczycą plackowatą w ramach dużego globalnego badania fazy 3 (ERASURE). W tym 52-tygodniowym, badaniu z podwójnie ślepą próbą (identyfikator ClinicalTrials.gov: NCT01365455, JapicCTI-111529), 87 pacjentów z Japonii (11,8% z 738 pacjentów randomizowanych w ogólnej populacji badania) ogólnej populacji badanej) zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej secukinumab 300 mg lub 150 mg lub placebo raz w tygodniu na początku badania oraz w tygodniu 1, 2, 3 i 4, a następnie co 4 tygodnie. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi (Tydzień 12) były ≥75% poprawa w zakresie wskaźnika nasilenia łuszczycy (PASI 75) od wartości wyjściowej i wynik 0 (czysta) lub 1 (prawie czysta) w 5-punktowej skali globalnej oceny badacza (IGA mod 2011 0/1) w porównaniu z placebo. Odpowiedzi PASI 75 i IGA mod 2011 0/1 w 12. tygodniu były lepsze w przypadku sekukininy. Tydzień 12 był lepszy w przypadku secukinumabu 300 mg (odpowiednio 82,8% i 55,2%) lub 150 mg (odpowiednio 86,2% i 55,2%) w porównaniu z placebo (odpowiednio 6,9% i 3,4%, odpowiednio; P < 0,0001 dla wszystkich). Ponad 90% poprawa wskaźnika PASI (PASI 90) była również lepsza w przypadku secukinumabu w dawce 300 mg (62,1%) lub 150 mg (55,2%) w porównaniu z placebo (0,0%) w 12. tygodniu (P < 0,0001 dla obu). Odpowiedzi kliniczne były utrzymywały się do 52. tygodnia u większości pacjentów. Podczas 12-tygodniowego okresu Częstość występowania zdarzeń niepożądanych wynosiła 48,3% w przypadku secukinumabu 300 mg, 55,2% w przypadku 150 mg i 41,4% w przypadku placebo. Secukinumab wykazał silną i trwałą skuteczność w zmniejszaniu objawów łuszczycy plackowatej o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u japońskich pacjentów. japońskich pacjentów.
Która cząsteczka jest celem przeciwciała monoklonalnego Secukinumab?
Secukinumab (AIN457) jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym przeciwko interleukinie-17A, które neutralizuje interleukinę-17A.