Wśród różnych izoform anhydrazy węglanowej u ssaków, hCA VII jest głównie w mózgu, gdzie jest zaangażowana w kilka chorób neurologicznych. chorobach neurologicznych. Tym samym hCA VII została uznana za atrakcyjny cel dla odkrycia selektywnych inhibitorów do leczenia padaczki i bólu neurologicznego. bólu. Aby zidentyfikować nowe jednostki chemiczne jako inhibitory anhydrazy węglanowej (CAI) ukierunkowanych na hCA VII, zastosowaliśmy podejście oparte na strukturze. Za pomocą oprogramowania LigandScout zbudowaliśmy modele farmakoforowe na podstawie struktur krystalicznych dwóch dobrze znanych CAI w kompleksie z hCA VII. Połączona hipoteza farmakoforowa została uzyskana. Następnie, skoncentrowana biblioteka związków została przeanalizowana pod kątem modelu farmakoforowego. z modelem farmakoforowym, a najciekawsze z nich zadokowano do struktury krystalicznej do struktury krystalicznej hCA VII. W rezultacie zidentyfikowaliśmy nowe związki wykazujące znaczące działanie hamujące CA w zakresie nanomolarnym. --- Febrifugina i jej pochodne są skuteczne przeciwko Plasmodium falciparum. Za pomocą algorytmu PHASE opracowano pięciopunktowy model farmakoforowy z dwoma wiązaniami wodorowymi akceptorem (A), jednym dodatnio jonizowalnym (P) i dwoma pierścieniami aromatycznymi (R), został opracowany w celu uzyskania predykcyjnego, statystycznie istotnego, opartego na ligandach 3D-ilościowy model zależności struktura-aktywność (QSAR) (r(2) = 0,972, SD = 0,3, F = 173,4, Q(2) = 0,712, RMSE = 0,3, Person-R = 0,94 i r(2) pred = 0,8) w celu wyjaśnienia atrybutów strukturalnych kluczowych dla aktywności przeciwmalarycznej. The opracowany model farmakoforowy i model 3D QSAR mogą być istotnym narzędziem dla wirtualnych badań przesiewowych i powiązanych badań nad odkrywaniem leków przeciwmalarycznych. --- Uwalnianie kwasu arachidonowego, prekursora w produkcji prostaglandyn i leukotrienów, jest osiągane przez aktywność cytozolowej fosfolipazy A(2)α (cPLA(2)α). Sygnalizacja mediowana przez tę klasę bioaktywnych lipidów, które są eikozanoidami, ma liczne skutki w procesach fizjologicznych i patologicznych. i procesach patologicznych. W niniejszym raporcie przedstawiamy rozwój modelu farmakoforowego opartego na ligandach modelu farmakoforowego i opartego na farmakoforach wirtualnego badania przesiewowego bazy danych National Cancer Institute (NCI), co doprowadziło do identyfikacji kwasu 4-(heksadecyloksy)-3-(2-(hydroksyimino)-3-oksobutanamido)benzoesowego (NSC 119957) jako inhibitora cPLA(2)α w bezkomórkowych i komórkowych testach in vitro. --- Zaprojektowano, zsyntetyzowano i oceniono farmakologicznie serię nowych diastereoizomerycznych ligandów σ 3. oceniana farmakologicznie. Wysoce sztywne rusztowanie [4.3.3]propellanowe zostało wykorzystano do ustalenia trójwymiarowej orientacji ugrupowań farmakoforowych wymaganych dla powinowactwa σ. Skonfigurowany syn,syn aminokarbaminian syn,syn-3a wykazuje najbardziej obiecujące powinowactwo do σ₁ (Ki = 77 nM) i selektywność w stosunku do podtypu σ₂ (21-krotnie). Powinowactwo σ₂ wszystkich czterech diastereomerów 3 było w niskim zakresie mikromolarnym. zakresie mikromolarnym. Analiza odległości między regionami hydrofobowymi (ugrupowania fenylowe) diastereomerów 3 doprowadziła do najdłuższego zakresu odległości (10,3-15,2 Å) dla najsilniejszego liganda σ₁ syn,syn-3a, co jest zgodne z modelami farmakoforowymi. z modelami farmakoforowymi. --- Tankirazy (TNKS1 i TNKS2) są białkami z rodziny polimeraz poli ADP-rybozy (PARP). Wykazano, że wiążą się one bezpośrednio z białkami aksyny, które negatywnie regulują szlak Wnt poprzez promowanie degradacji β-kateniny. Inhibicja tankiraz może stanowić nowe podejście do leczenia raka jelita grubego z mutacją APC. raka jelita grubego z mutacją APC. Hitowy związek 8 został zidentyfikowany jako inhibitor tankyrazy poprzez połączenie przeszukiwania podstruktury kolekcji związków Amgen w oparciu o hipotezę farmakoforu o minimalnym wiązaniu oraz badań przesiewowych o wysokiej przepustowości. W niniejszym raporcie opisujemy opartą na strukturze i właściwościach i właściwościach związku 8 prowadzącą do identyfikacji silniejszych i bardziej i selektywnych inhibitorów tankirazy 22 i 49 o ulepszonych właściwościach farmakokinetycznych u gryzoni. właściwości farmakokinetyczne u gryzoni, które dobrze nadają się jako związki narzędziowe do dalszych badań walidacyjnych in badań walidacyjnych in vivo. --- Wykazano, że tamoksyfen jest aktywny in vitro przeciwko Leishmania i skuteczny w leczeniu leiszmaniozy w modelach mysich. Poprzez badanie przesiewowe biblioteki analogów modulatorów receptora estrogenowego, zidentyfikowaliśmy główne cechy wymagane dla aktywności przeciwleiszmaniowej. Aby przezwyciężyć trudności związane ze skłonnością tamoksyfenu do izomeryzacji E/Z, zastosowaliśmy związek 2-arylobenzotiofenowy BTP jako bardziej stabilną alternatywę. Ukierunkowane badania przesiewowe małej biblioteki związków opartej na BTP doprowadziły do aktywnych związków przeciwko Leishmania. Późniejsze dane struktura-aktywność dla syntetycznego 2-arylobenzotiofenów ocenianych w tym badaniu wskazują, że optymalna przeciwleiszmaniowa jest zależna od obecności dwóch podstawowych łańcuchów bocznych. Ponadto, podstawowe cechy strukturalne wymagane do wiązania receptora estrogenowego, fenole wiązania receptora estrogenowego, fenole, nie są wymagane do hamowania wzrostu pasożytów. Co istotne, najbardziej aktywne benzotiofeny przeciwleishmanialne nie posiadają farmakoforu dla aktywności receptora estrogenowego, a zatem adresują potencjalne obawy dotyczące niepożądanych skutków stosowania selektywnych modulatorów receptora estrogenowego modulatorów receptora estrogenowego u kobiet i dzieci z leiszmaniozą. Trzy związki wybrane z badań przesiewowych wykazały spójną aktywność przeciwko wszystkim gatunkom i stadiom Leishmania in vitro, chociaż konieczna jest poprawa selektywności. Związki te związki stanowią realne punkty wyjścia do dalszej optymalizacji jako środki przeciwleiszmaniowe.
Jakie są główne zalety modeli farmakoforowych?
Ponieważ naukowcy nadal poszukują nowych celów terapeutycznych, receptory transbłonowe i receptory sprzężone z białkiem G mają coraz większe znaczenie. Jednak struktury krystaliczne tych celów mogą być niemożliwe do rozwiązania, co stanowi ogromne wyzwanie w racjonalnym projektowaniu leków. Wirtualne badania przesiewowe oparte na strukturze nie są opcją, gdy geometria miejsca aktywnego jest nieznana, ale testowanie całej biblioteki pod kątem trafień jest nieefektywną i kosztowną propozycją.
Modelowanie farmakoforowe rozwiązuje ten problem poprzez określenie przestrzennego rozmieszczenia cech chemicznych, które nadają lekowi aktywność wobec docelowego receptora. Po ustaleniu przestrzeni chemicznej zajmowanej przez aktywne ligandy, oprogramowanie do modelowania farmakoforowego pozwala badaczom na tworzenie trójwymiarowych relacji struktura-aktywność, przesiewanie baz danych i generowanie trafień bez korzystania ze struktury receptora.