CEL: Międzynarodowe wytyczne dotyczące leczenia HIV zalecają typowanie HLA-B*57:01 przed podaniem podaniem abakawiru, w celu zmniejszenia częstości występowania reakcji nadwrażliwości na abakawir reakcji nadwrażliwości na abakawir, będących główną przyczyną wczesnego przerwania terapii. A szybki, czuły i specyficzny test do wykrywania HLA-B*57:01 został opracowany w niniejszym badaniu. MATERIAŁY I METODY: Zaprojektowano dwa zestawy starterów specyficznych dla sekwencji oraz amplifikację szybko wykryto metodą PCR w czasie rzeczywistym. WYNIKI: Łącznie 108 próbek przeanalizowano w sposób pojedynczo ślepy, a 41 próbek zostało zidentyfikowanych jako pozytywne. Pełna zgodność, z κ = 1 (błąd standardowy κ = 1 (błąd standardowy = 0,0962, p < 0,0001), ze zwalidowaną metodologią stosowaną w badaniu klinicznym EPI109367 finansowanym przez GlaxoSmithKline i składającym się z PCR oligonukleotydów specyficznych dla sekwencji o niskiej rozdzielczości, a następnie PCR oligonukleotydów specyficznych dla sekwencji o wysokiej rozdzielczości przeprowadzony na HLA-B*57-dodatnich próbkach. WNIOSKI: Przedstawiliśmy szczegółową charakterystykę nowego testu przesiewowego HLA-B*57:01 test przesiewowy, który może być łatwo wdrożony przez te laboratoria, które już zaangażowane w wykrywanie miana wirusa i genotypowanie wirusa. Oryginał przesłano 26 października 2010 r.; poprawka złożona 13 grudnia 2010 r. --- CEL: Prospektywne farmakogenetyczne badania przesiewowe w kierunku ludzkiego antygenu leukocytarnego (HLA) B*5701 może znacząco zmniejszyć liczbę przypadków nadwrażliwości związanej z nadwrażliwości związanej z abakawirem wśród pacjentów zakażonych HIV leczonych tym lekiem. lekiem. Celem niniejszego badania było określenie częstości występowania wariantu HLA B*5701 u Polaków zakażonych HIV. METODY: Test starterów specyficznych dla sekwencji (SSP) został wykorzystany do oceny wykonalności wprowadzenia takiego testu do praktyki klinicznej. W tym celu W tym celu 234 losowo wybranych pacjentów zakażonych wirusem HIV poddano badaniu przesiewowemu przy użyciu SSP o niskiej rozdzielczości, z dodatnimi wynikami HLA B*5701 potwierdzonymi za pomocą testu przy użyciu testu o wysokiej rozdzielczości. WYNIKI I WNIOSKI: Wariant HLA B*5701 wykryto u 11 z 234 osób (4.7%). Testowanie wybraną metodą okazało się szybkie i niezawodne. --- Testy farmakogenomiczne oferują obiecującą strategię poprawy bezpieczeństwa i skuteczności leczenia farmakologicznego. Przekonujące przykłady, takie jak testowanie HLA-B*5701 w celu identyfikacji pacjentów zagrożonych nadwrażliwością związaną z abakawirem, już zmieniają opiekę kliniczną. zmieniają opiekę kliniczną. Jednak poziom dowodów wymaganych do ustalenia użyteczności klinicznej jest często przedmiotem debaty. Określenie najbardziej wydajnej i skutecznej drogi do uzyskania korzyści z danego testu jest zatem zarówno kwestią praktyczną, jak i etyczną. i etycznym. --- Wstęp: Reakcja nadwrażliwości na abakawir jest silnie związana z obecnością allelu HLA-B*5701. obecnością allelu HLA-B*5701. Niniejsze badanie zostało zaprojektowane w celu ustalenia skuteczności prospektywnych badań przesiewowych HLA-B*5701 w celu zapobiegania reakcji nadwrażliwości na abakawir. METODY: W tym podwójnie ślepym, prospektywnym, randomizowanym badaniu wzięło udział 1956 pacjentów z 19 krajów, którzy byli zakażeni ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 i którzy nie otrzymywali wcześniej abakawiru. Losowo przydzieliliśmy pacjentów do poddania się prospektywnym badaniom przesiewowym HLA-B*5701, z wyłączeniem pacjentów HLA-B*5701-dodatnich pacjentów z leczenia abakawirem (grupa prospektywnego badania przesiewowego) lub do poddania się standardowe podejście do stosowania abakawiru bez prospektywnego badania przesiewowego HLA-B*5701 (grupa kontrolna). Wszyscy pacjenci, którzy rozpoczęli leczenie abakawirem byli obserwowani przez 6 tygodni. tygodni. W celu immunologicznego potwierdzenia i zwiększenia swoistości klinicznej klinicznej reakcji nadwrażliwości na abakawir, przeprowadziliśmy naskórne testy płatkowe testy płatkowe z użyciem abakawiru. WYNIKI: Częstość występowania HLA-B*5701 wynosiła 5,6% (109 z 1956 pacjentów). Spośród pacjentów otrzymujących abakawir, 72% stanowili mężczyźni, 84% było rasy białej, a 18% nie otrzymywało wcześniej wcześniej terapii antyretrowirusowej. Badania przesiewowe wyeliminowały immunologicznie potwierdzoną immunologicznie reakcję nadwrażliwości (0% w grupie poddanej prospektywnym badaniom przesiewowym vs. 2,7% w grupie kontrolnej, P<0,001), z ujemną wartością predykcyjną wynoszącą 100% i dodatnią wartością predykcyjną wynoszącą 47,4%. i dodatniej wartości predykcyjnej wynoszącej 47,9%. Reakcja nadwrażliwości została zdiagnozowano klinicznie u 93 pacjentów, ze znacznie niższą częstością występowania w grupie w grupie poddanej prospektywnym badaniom przesiewowym (3,4%) niż w grupie kontrolnej (7,8%) (P<0,001). WNIOSKI: Badania przesiewowe HLA-B*5701 zmniejszyły ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości na abakawir. na abakawir. W głównie białych populacjach, podobnych do tej w tym badaniu 94% pacjentów nie jest nosicielami allelu HLA-B*5701 i jest narażonych na niskie ryzyko reakcji nadwrażliwości na abakawir. na reakcję nadwrażliwości na abakawir. Nasze wyniki pokazują, że test test farmakogenetyczny może być wykorzystany do zapobiegania konkretnemu toksycznemu działaniu leku. (Numer ClinicalTrials.gov, NCT00340080.) --- CEL: Abakawir, inhibitor nukleozydowego analogu odwrotnej transkryptazy ludzkiego wirusa niedoboru odporności-1 (HIV-1) nukleozydowo-analogowy inhibitor odwrotnej transkryptazy, powoduje ciężką nadwrażliwość u 4-8% pacjentów. nadwrażliwość u 4-8% pacjentów. HLA B*5701 jest znanym genetycznym czynnikiem ryzyka nadwrażliwości na abakawir u osób rasy kaukaskiej. Naszym celem było potwierdzenie obecności tego czynnika genetycznego u naszych pacjentów i ustalenie, czy genotypowanie dla HLA B*5701 byłoby opłacalnym wykorzystaniem zasobów opieki zdrowotnej. METODY: Zidentyfikowano pacjentów z nadwrażliwością na abakawir i bez niej. z brytyjskiej kliniki HIV. Pacjenci zostali poddani genotypowaniu pod kątem HLA B*5701, a zebrane dane wykorzystane do obliczenia charakterystyki testu. Analiza opłacalności obejmowała koszt badania, koszt leczenia nadwrażliwości na abakawir, oraz koszt i wybór alternatywnych schematów leczenia przeciwretrowirusowego. A probabilistyczny model analizy decyzyjnej (porównujący testowanie z brakiem testowania) i symulacje Monte Carlo. i przeprowadzono symulacje Monte Carlo. WYNIKI: Spośród pacjentów z nadwrażliwością na abakawir, sześciu (46%) było HLA B*5701 w porównaniu do pięciu (10%) pacjentów niewrażliwych na abakawir (iloraz szans 7,9 [95% przedział ufności 1,5-41,4], P = 0,006). Połączenie naszych danych dotyczących HLA B*5701 z opublikowanymi danymi dało łączny iloraz szans 29 (95% CI 6.4-132.3; P < 0.0001). Model efektywności kosztowej wykazał, że w zależności od wyboru komparatora w zależności od wyboru komparatora, rutynowe badanie HLA B*5701 było strategią dominującą (tańszą i bardziej efektywną). dominującą strategią (tańszą i bardziej korzystną niż brak badania) do przyrostowy współczynnik efektywności kosztowej (w porównaniu z brakiem badania) wynoszący 22 811 euro na reakcję nadwrażliwości. WNIOSKI: Nadwrażliwość na abakawir jest związana z HLA B*5701 i testowanie farmakogenetyczne na receptę wydaje się być efektywnym kosztowo wykorzystanie zasobów opieki zdrowotnej. --- Farmakogenetyka (PGX) to badanie odpowiedzi na lek jako funkcji DNA danej osoby. PGX jest często postrzegana jako rozszerzenie genetyki związanej z chorobami. i chociaż informacje te mogą być powiązane, nie jest to badanie odpowiedzi na lek. odpowiedzi na lek. Chociaż leki są stosowane w leczeniu chorób, wartość strategii strategii, które identyfikują i włączają biomarkery DNA związane z kliniczną lub biomarkerów DNA dla niepożądanych odpowiedzi klinicznych, może być zastosowana bezpośrednio w rurociągach bezpośrednio do rurociągów farmaceutycznych. Wzrost liczby badań PGX dotyczących zdarzeń niepożądanych z udziałem leków wprowadzanych na rynek zazwyczaj wykorzystuje stosunkowo dużą liczbę pacjentów pacjentów, ale jest produktywny. Jednak dwie kluczowe strategie dla muszą wykorzystywać mniejszą liczbę pacjentów: (1) wczesna identyfikacja sygnałów (1) wczesna identyfikacja sygnałów skuteczności, tak aby można je było zastosować na wczesnym etapie opracowywania terapii celowanych oraz (2) identyfikacja sygnałów bezpieczeństwa, które mogą być następnie być następnie walidowane prospektywnie podczas opracowywania przy użyciu jak najmniejszej liczby pacjentów z działaniami niepożądanymi. Często przyjmuje się, że do rozpoznania PG pacjentów jest niezbędna do rozpoznania hipotez PGX i walidacji biomarkerów DNA. biomarkerów DNA. Pod pewnymi względami farmakogenetyka pipeline może być postrzegana jako przeciwieństwo przeciwieństwo obecnych projektów skanowania całego genomu. Celem jest uzyskanie sygnałów PGX u jak najmniejszej liczby pacjentów, a następnie walidacja hipotez PGX pod kątem specyficzności i czułości w miarę postępu badań rozwojowych - nie przy użyciu setek setek tysięcy markerów do wykrywania silnych sygnałów nierównowagi sprzężeń u tysięcy pacjentów i ich kontroli. tysięcy pacjentów i ich kontroli. Rozwój leku trwa 5-7 lat, zanim kandydat na lek kandydata na lek do rejestracji - i jest to podobne do ram czasowych na walidację biomarkerów genetycznych przy użyciu sekwencyjnych badań klinicznych. Omówiono dwa omówiono dwa ważne przykłady: powiązanie genotypów APOE z wykazanie skutecznych sygnałów skuteczności stosowania rozyglitazonu w chorobie Alzheimera. choroby Alzheimera; oraz identyfikację HLA-B(*)5701 jako wysoce czułym i specyficznym markerem predykcyjnym dla pacjentów leczonych abakawirem, u których u których rozwinie się zespół nadwrażliwości (HSS). Badanie rosiglitazonu zapobiegło z rynku poprzez zmianę interpretacji krytycznego badania fazy IIB proof of concept (2005 r.) z nieudanego badania na pozytywną odpowiedź w zakresie skuteczności u genetycznie przewidywalnej części pacjentów. w genetycznie przewidywalnym odsetku pacjentów. Obecnie, trzy lata później Program III fazy badań klinicznych z wykorzystaniem projektów farmakogenetycznych jest kilka miesięcy od zakończenia (koniec08). Jeśli zostanie pomyślnie zarejestrowany (początek09), miliony pacjentów, a skuteczność PGX osiągnęłaby swój pierwszy potencjalny block-buster. Wykorzystanie genetyki asocjacyjnej genów kandydujących do bezpieczeństwa u pacjentów, którzy otrzymali terapię abakawirem i rozwinęli HSS, począwszy od 1998 r. zakończyło się podwójnie ślepym badaniem klinicznym, które określiło czułość > 97% i swoistość >99% w 2007 roku. Panele konsensusu klinicznego szybko zaleciły abakawir jako preferowaną terapię wraz z testem wstępnym HLA-B(*)5701, natychmiast zwiększając udział abakawiru w rynku w odniesieniu do innych odwrotnej transkryptazy, które są związane z własnymi zdarzeniami niepożądanymi. Ukierunkowanie leków podczas ich opracowywania jest teraz możliwe, praktyczne i opłacalne. opłacalne. --- Farmakogenomika dąży do wyjaśnienia międzyosobniczej zmienności odpowiedzi na leki na leki ze względu na zmienność genetyczną. Chociaż postęp technologiczny zapewnił nam nam stosunkowo łatwe i tanie metody genotypowania, obietnice dotyczące spersonalizowanej medycyny medycyny spersonalizowanej nie spełniły jeszcze naszych wysokich oczekiwań. Pomyślne wyniki które zostały dotychczas osiągnięte w dziedzinie farmakogenomiki, to m.in. kilka, badania przesiewowe HLA-B*5701 w celu uniknięcia nadwrażliwości na leki antyretrowirusowe abakawir, genotypowanie S-metylotransferazy tiopuryny (TPMT) w celu uniknięcia toksyczności tiopuryn toksyczności oraz genotypowanie CYP2C9 i VKORC1 w celu lepszego dawkowania antykoagulantu warfaryny. Jednak niewiele przykładów farmakogenetycznych znalazło zastosowanie w praktyce do praktyki klinicznej w leczeniu złożonych chorób. Niestety, brak powtarzalności wyników badań obserwacyjnych obejmujących wiele genów i chorób. i chorób wydaje się być powszechnym wzorcem w badaniach farmakogenomicznych. W tym artykule artykule poruszamy niektóre kwestie metodologiczne i statystyczne w ramach i statystycznych w ramach projektu badania, wyboru genów i polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (SNP) oraz analizy danych, które należy rozważyć w przyszłych badaniach farmakogenomicznych. które należy wziąć pod uwagę w przyszłych badaniach farmakogenomicznych. Po pierwsze omówimy niektóre kwestie związane z projektowaniem badań epidemiologicznych, specyficzne dla badań farmakogenomicznych. Po drugie, opisujemy niektóre wady i zalety wady podejścia opartego na genach kandydujących (w tym selekcji genów i SNP) oraz podejścia opartego na skanowaniu całego genomu. skanowania całego genomu. Wreszcie, konwencjonalne, jak również kilka innowacyjnych innowacyjnych podejść do analizy dużych zbiorów danych farmakogenomicznych. które na różne sposoby radzą sobie z kwestiami wielokrotnego testowania i biologii systemów. --- Zespół nadwrażliwości na abakawir (AHS) jest potencjalnie zagrażającą życiu chorobą choroba występująca u 4-8% osób rozpoczynających przyjmowanie leku. We wczesnych badaniach zidentyfikowano silny związek między allelem MHC klasy I HLA-B*5701 a AHS. Te badania sugerowały, że HLA-B*5701 jest obiecującym testem przesiewowym w celu zapobiegania AHS, ale obawy pojawiły się w przypadkach HLA-B*5701-ujemnych z kliniczną diagnozą AHS, a w szczególności z wczesnych doniesień o pozornie niskiej czułości HLA-B*5701 dla AHS u pacjentów rasy innej niż biała. Jednak otwarte badania przesiewowe sugerowały jednak, że badania przesiewowe HLA-B*5701 mogą w znacznym stopniu wyeliminować AHS. Co więcej, w badaniach późniejszej generacji zastosowano testy skórne, aby oddzielić pacjentów z prawdziwym AHS o podłożu immunologicznym od tych z fałszywie dodatnimi diagnozami klinicznymi. Obecnie dowody wysokiego poziomu sugerują, że HLA-B*5701 ma ujemną wartość predykcyjną 100% dla AHS potwierdzonego testem płatkowym, co można uogólnić na populacje rasy białej i czarnej. Aktualne wytyczne dotyczące leczenia HIV zostały zmienione w celu odzwierciedlenia zalecenia, aby badania przesiewowe HLA-B*5701 być włączone do rutynowej opieki nad pacjentami, którzy mogą wymagać abakawiru. Nowe techniki laboratoryjne, takie jak PCR i metody cytometrii przepływowej, jak również a także międzynarodowy program zapewniania jakości, ewoluowały, aby zapewnić dostępność opłacalnych metod przesiewowych, których spójność i standard mogą być utrzymywane w czasie. Rozwinął się elegancki korpus nauk podstawowych, który wspiera i uzupełnia badania kliniczne, sugerując, że AHS jest specyficznie i wyjątkowo ograniczony przez HLA-B*5701 i mediowany przez limfocyty CD8+. limfocyty. Czynniki wyjaśniające, dlaczego 45% osób niosących HLA-B*5701 może tolerować abakawir, pozostają do zdefiniowania. Podejście badawcze zastosowane do AHS doprowadziło do tego, że genetyczny test przesiewowy jest z powodzeniem wdrażany na całym świecie w podstawowej praktyce klinicznej HIV. "Przykład" abakawiru może być zastosowany do innych leków, aby ułatwić rozwój i operacjonalizację testów genetycznych, które które mogą być przydatne do przewidywania i zapobiegania nieprzewidywalnym reakcjom na leki. --- Wiele biomarkerów farmakogenomicznych (PGBM) zostało zidentyfikowanych i przełożonych na praktykę kliniczną. praktykę kliniczną, wpływając na stosowanie leków poprzez aktualizacje etykiet. W tym kontekście abakawir jest jednym z najbardziej błyskotliwych przykładów badań farmakogenetycznych przełożonych na praktykę kliniczną. badań farmakogenetycznych przełożonych na praktykę kliniczną. Badania farmakogenetyczne ujawniły że HSR abakawiru są silnie związane z głównym zespołem zgodności tkankowej klasy I. Duże badania wykazały, że HSR abakawiru są silnie związane z głównym zespołem zgodności tkankowej klasy I. Duże badania wykazały skuteczność prospektywnych badań przesiewowych HLA-B*57:01. HLA-B*57:01 w celu zapobiegania HSR na abakawir. Zgodnie z tymi wynikami etykieta abakawiru została zmodyfikowana: Europejska Agencja Leków (EMA) i FDA FDA zalecają/sugerują, że podawanie abakawiru musi być poprzedzone określonym testem genotypowania. Locus HLA jest niezwykle polimorficzny, wykazując wiele blisko spokrewnionych alleli, co utrudnia rozróżnienie HLA-B*57:01 od innych powiązanych alleli, a ostatnio opracowano wiele różnych technik molekularnych do wykrywania molekularnych zostało ostatnio opracowanych w celu wykrycia obecności HLA-B*57:01. W niniejszym przeglądzie przedstawiamy podsumowanie dostępnych technik stosowanych przez laboratoria do genotypowania HLA-B*57:01. laboratoria do genotypowania HLA-B*57:01, przedstawiając naukowe i i farmakoekonomiczne zalety i wady. --- Reakcje nadwrażliwości na leki i ciężkie skórne działania niepożądane leków, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka, są przykładami w których pośredniczy kombinacja mechanizmów metabolicznych i immunologicznych, których tradycyjnie nie można było przewidzieć. immunologicznych, których tradycyjnie nie można było przewidzieć na podstawie właściwości farmakologicznych leku. na podstawie samych właściwości farmakologicznych leku. Odkrycie nowych między tymi zespołami a specyficznym układem HLA stworzyło obietnicę że ryzyko wystąpienia tych reakcji można przewidzieć za pomocą badań farmakogenetycznych. badań przesiewowych, unikając w ten sposób poważnej zachorowalności i śmiertelności związanej z tego typu reakcjami na leki. tego typu reakcjami na leki. Mimo to istnieje kilka przeszkód w przełożeniu tych powiązań na w przełożeniu tych skojarzeń na testy farmakogenetyczne, które mogłyby być rutynowo stosowane w warunkach klinicznych. Badania przesiewowe HLA-B*5701 w celu zapobiegania zespołowi nadwrażliwości na abakawir nadwrażliwości na abakawir jest przykładem testu stosowanego obecnie rutynowo w krajach rozwiniętych. rutynowo w krajach rozwiniętych. --- CEL: Ocena wpływu klinicznego i efektywności kosztowej testów HLA-B*5701 w celu ukierunkowania wyboru schematów leczenia HIV pierwszego rzutu w Stanach Zjednoczonych. PROJEKT: Analiza opłacalności z wykorzystaniem modelu symulacyjnego choroby HIV. The częstość występowania HLA-B*5701 oraz prawdopodobieństwo potwierdzonej i niepotwierdzonej ciężkiej ogólnoustrojowej reakcji nadwrażliwości wśród pacjentów przyjmujących abakawir testujących HLA-B*5701 pozytywnych i negatywnych pochodziły z prospektywnej randomizowanej oceny badań przesiewowych DNA w badaniu klinicznym. Miesięczne koszty schematów opartych na abakawirze i tenofowiru wynosiły odpowiednio 1135 USD i 1139 USD; założono podobną skuteczność wirusologiczną. założono podobną skuteczność wirusologiczną, a założenie to zmieniono w analizie wrażliwości. analizie wrażliwości. PACJENCI: Symulowana kohorta pacjentów rozpoczynających terapię HIV. INTERWENCJE: Interwencje to abakawir pierwszego rzutu, lamiwudyna i efawirenz bez badania HLA-B*5701 przed leczeniem; ten sam schemat z badaniem HLA-B*5701; oraz tenofowir, emtrycytabina i efawirenz pierwszego rzutu. GŁÓWNE MIARY WYNIKÓW: Lata życia skorygowane o jakość i dożywotnie koszty leczenia zdyskontowane o 3% rocznie, współczynniki efektywności kosztowej ($/QALY). WYNIKI: Leczenie oparte na abakawirze bez testowania HLA-B*5701 skutkowało 30,93 lat oczekiwanej długości życia, 16,23 zdyskontowanych lat życia skorygowanych o jakość lat i 472 200 USD zdyskontowanego kosztu życia na osobę. Badanie HLA-B*5701 dodało 0,04 miesiąca skorygowanego o jakość przy koszcie przyrostowym wynoszącym 110 USD, co skutkowało współczynnik efektywności kosztowej na poziomie 36 700 USD/QALY w porównaniu z brakiem testów. Rozpoczęcie leczenie schematem opartym na tenofowirze zwiększyło koszty bez poprawy oczekiwanej długości życia skorygowanej o jakość. Testy HLA-B*5701 pozostały preferowaną strategią tylko wtedy, gdy tylko wtedy, gdy leczenie oparte na abakawirze miało taką samą skuteczność i kosztowało mniej miesięcznie niż leczenie oparte na tenofowirze. miesięcznie niż leczenie oparte na tenofowirze. Wyniki były również wrażliwe na koszt HLA-B*5701 i częstość występowania HLA-B*5701. WNIOSEK: Testy farmakogenetyczne na obecność HLA-B*5701 są opłacalne tylko wtedy, gdy leczenie oparte na abakawirze jest równie skuteczne i kosztuje mniej niż leczenie oparte na tenofowirze. niż leczenie tenofowirem. --- Zakażenie wirusem HIV jest poważną, ale uleczalną chorobą, jednak obecne leczenie jest ograniczone przez rozwój oporności i wysoki odsetek niepożądanych reakcji na leki. Terapia antyretrowirusowa jest szczególnie odpowiednia do badań farmakogenomicznych ponieważ zarówno ekspozycja na lek, jak i odpowiedź na leczenie mogą być wiarygodnie mierzone. Coraz większa wiedza na temat genów związanych z farmakokinetyką, sposobem działania, skuteczność i toksyczność leków dostarczyła już istotnych wyników dla praktyki klinicznej: Silny związek reakcji nadwrażliwości na abakawir abakawiru z HLA-B*5701 pozwala na testowanie pacjentów pod kątem allelu allelu, a jeśli jest obecny, unikanie leku, a tym samym zapobieganie reakcji. Osoby z allelem CYP2B6*6 wykazują wyższe "pole pod krzywą" efawirenzu i mają zwiększone ryzyko toksyczności neuropsychologicznej. Odkrywane są dodatkowe warianty genów które wpływają na działanie leków antyretrowirusowych. I, Ponadto oczekuje się, że kompleksowe podejścia do genomu na większą skalę znacznie poprawią stan wiedzy na temat terapii HIV w przyszłości. W Niniejszy artykuł przedstawia kilka najnowszych patentów związanych z leczeniem infekcji wirusowych. infekcji wirusowych. --- Nadwrażliwość na abakawir (ABC HSR) jest ograniczającym leczenie zdarzeniem niepożądanym związane ze stosowaniem leku przeciwretrowirusowego, abakawiru. Celem programu farmakogenetyki ABC HSR było zidentyfikowanie klinicznie użytecznych genetycznych czynników ryzyka w celu przewidywania ryzyka wystąpienia ABC HSR u poszczególnych pacjentów. The allel głównego kompleksu zgodności tkankowej, HLA-B*5701, został zidentyfikowany retrospektywnie i potwierdzono za pomocą niezależnych zestawów próbek. Przydatność kliniczna prospektywnych badań przesiewowych HLA-B*5701 wykazano w zaślepionym randomizowanym badaniu klinicznym randomizowanym badaniu klinicznym oraz w kohortach otwartych. Badania przesiewowe zostały włączone do praktyki klinicznej, a program farmakogenetyczny ABC HSR został uznany przez farmakogenetyków jako sukces przez badaczy farmakogenetyki. Ważne wnioski z tego programu farmakogenetyki zostaną omówione w niniejszym artykule. --- Celem badania PREDICT-1 było określenie przydatności klinicznej testu farmakogenetycznego testu farmakogenetycznego identyfikującego HLA-B*5701 w celu zmniejszenia częstości występowania reakcji nadwrażliwości na abakawir, diagnozowanych klinicznie i z potwierdzeniem z potwierdzeniem immunologicznym, a także ograniczenie nieuzasadnionego odstawiania tego leku. leku. W badaniu PREDICT-1 1 956 pacjentów zostało losowo przydzielonych do badania przesiewowego na obecność HLA-B*5701 przed rozpoczęciem leczenia abakawirem (z wyłączeniem uczestników, którzy byli HLA-B*5701-dodatni) lub do otrzymywania abakawiru bez znajomości ich statusu HLA-B*5701 w ramach konwencjonalnego monitorowania klinicznego. Częstość występowania HLA-B*5701 wynosiła 5,7%. W grupie, która przeszła prospektywne badania przesiewowe, nie przeprowadzono testów nadwrażliwości z potwierdzeniem immunologicznym (poprzez pozytywny wynik naskórkowego testu płatkowego) w porównaniu z częstością występowania wynoszącą 2,7% w grupie poddanej standardowej obserwacji. Czułość prospektywnych w przewidywaniu immunologicznie potwierdzonej reakcji nadwrażliwości na abakawir wynosiła 100%. abakawir wynosiła 100%, a jej ujemna wartość predykcyjna wynosiła 100%. Liczba klinicznie podejrzewanych reakcji nadwrażliwości na abakawir była również niższa w grupie grupie poddanej badaniom przesiewowym (3,4% w porównaniu z 7,8% w grupie poddanej konwencjonalnej obserwacji). konwencjonalnej). Czułość naskórkowego testu płatkowego dla potwierdzenia immunologicznego wynosiła 100%. immunologicznego wynosiła 100%. --- W ciągu ostatnich kilku lat badania w dziedzinie farmakogenetyki i farmakogenomiki zidentyfikowano odrębne warianty lub markery, które mogą pomóc w określeniu korzyści i ryzyka u pacjentów wymagających leczenia antyretrowirusowego. Korzystny wpływ allelu delecji 32 koreceptora CCR5 na naturalną historię zakażenia HIV oraz, do pewnego stopnia, na odpowiedź na leczenie jest dobrze znany. Podstawy podstawy rekonstytucji immunologicznej po rozpoczęciu terapii antyretrowirusowej, choć są przedmiotem intensywnych badań, są prawdopodobnie wieloczynnikowe i poligenetyczne. wieloczynnikowe i poligenetyczne, w związku z czym obecnie brakuje wniosków o wyraźnym zastosowaniu w praktyce klinicznej. praktyce klinicznej. Wśród czynników ryzyka nie poczyniono znaczących postępów w lipodystrofii. Pochodzenie dyslipidemii związanej z z leczeniem antyretrowirusowym i nadmiernym ryzykiem sercowo-naczyniowym związanym z niektórymi leków przeciwretrowirusowych jest prawdopodobnie poligenetyczne i obecnie słabo zdefiniowane. Genetyczne podstawy toksyczności neurologicznej wywołanej przez efawirenz oraz hiperbilirubinemii wtórnej do atazanawiru są dość dobrze znane, chociaż ich zastosowanie w codziennej praktyce klinicznej nie zostało odpowiednio ocenione. Niektóre aspekty, które pomagają zrozumieć molekularne podstawy reakcji nadwrażliwości nadwrażliwości na newirapinę i hepatotoksyczności wywołanej przez newirapinę, ale nie mają zastosowania w większości przypadków i w związku z tym konieczne są dalsze badania. Niektóre dane korelują toksyczność nerkową wywołaną tenofowirem z genetycznymi odmianami niektórych białek transportowych. niektórych białek transportowych. Najbardziej znaczącym postępem dla praktyki klinicznej jest korelacja między obecnością allelu HLA-B*5701 i reakcją nadwrażliwości na abakawir. reakcją nadwrażliwości na abakawir. W szczególności, jedno badanie kliniczne z udziałem z udziałem dużej liczby pacjentów z różnych grup etnicznych wykazało, że prawdopodobieństwo prawdopodobieństwo nie wystąpienia reakcji nadwrażliwości (potwierdzonej immunologicznie) wynosiło 100% jeśli pacjent był HLA-B*5701-ujemny. Dane te sugerują potrzebę wdrożenia tego testu w codziennej praktyce klinicznej. --- Warsztaty farmakogenomiczne FDA-Drug Industry Association (DIA) w 2010 r., piąte z serii spotkań, które rozpoczęły się w 2002 r., zgromadziły piąte z serii spotkań, które rozpoczęły się w 2002 r., zgromadziły multidyscyplinarnych ekspertów z organów regulacyjnych, badań medycznych, badań medycznych, opieki zdrowotnej i rozwoju leków. Niniejszy artykuł podsumowuje warsztaty "Projektowanie Badania farmakogenomiczne, aby były odpowiednie do celu", w którym rozważano dotyczące wykorzystania badań retrospektywnych i prospektywnych zostały przeanalizowane w odniesieniu do w odniesieniu do ich zdolności do wpływania na decyzje dotyczące leczenia i etykietowania leków. leków. Celem sesji było wykorzystanie rzeczywistych przykładów (KRAS/panitumumab i HLA-B*5701/abakawir), było zidentyfikowanie dobrych zasad naukowych, które mogłyby kierować projektowaniem badań w celu zidentyfikowania podgrup respondentów podczas programów rozwojowych (w tym leków wprowadzanych na rynek), które mogłyby być następnie wykorzystane do kierowania decyzjami dotyczącymi leczenia.
Jaki test farmakogenetyczny jest dostępny dla abakawiru?
Testem farmakogenetycznym zalecanym przed podaniem abakawiru jest genotypowanie HLA B*5701.