Gen supresorowy nowotworu PTEN (MMAC1/TEP1) został niedawno wyizolowany i zmapowany do ludzkiego chromosomu 10q23. Homozygotyczne delecje i mutacje PTEN były w liniach komórkowych i sporadycznych nowotworach piersi, nerek i ośrodkowego układu nerwowego. układu nerwowego. Mutacje germinalne PTEN zostały niedawno wykryte w chorobie Cowden Cowden, autosomalnym dominującym zespole dziedzicznym, wcześniej zmapowanym na chromosomie 10q22-23. Choroba ta jest związana z szeroką gamą nowotworami złośliwymi i hamartoma pochodzenia ektodermalnego, mezodermalnego i endodermalnego. Najczęstsze nowotwory u pacjentów z chorobą Cowdena występują w piersi, skórze, i tarczycy (podtyp pęcherzykowy). Aby określić zaangażowanie PTEN w sporadycznych guzach pęcherzykowych tarczycy, najpierw przeanalizowaliśmy sporadyczne pęcherzykowe gruczolaki i raki pod kątem delecji genu PTEN. Utratę heterozygotyczności stwierdzono w 7/26 (27%) rakach pęcherzykowych i 2/27 (7%) gruczolakach pęcherzykowych, z których jeden był małą hemizygotyczną delecją (około 3 cm). Analiza sekwencji całego regionu kodującego PTEN ujawniła dwie mutacje w rakach z utratą 10q. Nasze odkrycia sugerują, że gen supresorowy nowotworu PTEN jest sporadycznie inaktywowany w sporadycznych guzach pęcherzykowych tarczycy. --- Mutacje linii zarodkowej w genie supresorowym nowotworu PTEN (MMAC1, TEP1) występują w Zespół Cowdena, który predysponuje do hamartoma, raka piersi, trichilemmoma, i guzów tarczycy z nabłonka pęcherzykowego. Stwierdzono również, że PTEN jest somatycznie usunięty, zmutowany i/lub wyciszony w różnych sporadycznie występujących nowotworach, takich jak glejak, rak piersi, rak nerki, czerniak złośliwy, i rak endometrium. Utrata lub zmniejszenie ekspresji białka PTEN, jak również niewłaściwą kompartmentalizację subkomórkową obserwuje się w nieszpikowych nowotworach tarczycy tarczycy. Jednakże, chociaż często obserwuje się alleliczną utratę locus PTEN w 10q23.3 często obserwowana, nie jest ona połączona z mutacjami w genie PTEN. Aby dokładniej zbadać częstotliwość i mechanizm wyciszania PTEN, przeanalizowaliśmy panel panel 87 sporadycznych guzów tarczycy pod kątem ekspresji mRNA PTEN, w tym 14 anaplastycznych, 37 raków pęcherzykowych, 21 nietypowych gruczolaków i 15 zwykłych gruczolaków. zwykłych gruczolaków. Całkowita utrata ekspresji mRNA PTEN była widoczna w sześciu guzów, w tym w czterech rakach anaplastycznych, jednym raku szeroko inwazyjnym, i jednym zwykłym gruczolaku. Transkrypcyjne wyciszenie PTEN było znacząco związane z podtypem anaplastycznym, co sugeruje, że PTEN jest zaangażowany w kancerogenezę wysoce złośliwych lub późnych raków tarczycy. tarczycy, podczas gdy ten konkretny mechanizm wydaje się mieć niewielkie znaczenie w zróżnicowanych guzach pęcherzykowych tarczycy. Nie zaobserwowano związku między ekspresją, utratą heterozygotyczności i statusem mutacji w 33 przypadkach, w których porównano te parametry. w których porównano te parametry. Wskazuje to, że wyciszenie PTEN jest jest wynikiem szerokiej gamy epigenetycznych i/lub strukturalnych mechanizmów wyciszania a nie konsekwencją strukturalnej inaktywacji biallelicznej typu klasycznego. typu. Co więcej, wysoki wskaźnik zmian w regionie 10q23 może wskazywać na obecność nieznanego jeszcze genu supresorowego nowotworu o ważną rolę w rozwoju guzów tarczycy. --- Zidentyfikowano różne geny, które odgrywają rolę w patogenezie pęcherzykowych guzów tarczycy. guzów pęcherzykowych tarczycy. Zespół Cowdena jest jedynym znanym zespołem rodzinnym ze zwiększonym ryzykiem zarówno gruczolaka pęcherzykowego tarczycy (FA), jak i raka tarczycy (FTC). Mutacje linii zarodkowej w genie supresorowym nowotworu PTEN, który koduje fosfatazę o podwójnej specyficzności, stwierdzono nawet u 80% pacjentów z zespołem Cowdena, co sugeruje rolę PTEN w patogenezie guzów pęcherzykowych tarczycy. guzów tarczycy. Chociaż somatyczne mutacje wewnątrzgenowe w PTEN, który mapuje się do 10q23.3, rzadko występują w guzach pęcherzykowych, utrata heterozygotyczności (LOH) markerów w obrębie markerów w obrębie 10q22-24 występuje w około 25%. Niedawno zlokalizowano inny gen fosfatazy, MINPP1, został zlokalizowany w 10q23.3. MINPP1 ma zdolność do usuwania 3-fosforanu z substratów fosforanu inozytolu, co pokrywa się z funkcją PTEN. Ze względu na tę nakładającą się funkcję z PTEN i fizyczną lokalizację MINPP1 w regionie z częstym LOH w guzach pęcherzykowych tarczycy, uznaliśmy go za doskonały uznaliśmy, że jest to doskonały gen kandydujący, który może przyczyniać się do patogenezie guzów pęcherzykowych tarczycy. Przeanalizowaliśmy DNA z guza i i odpowiadającej mu prawidłowej tkanki od 23 pacjentów z FA i 15 pacjentów z FTC pod kątem LOH i mutacji w locus MINPP1. LOH zidentyfikowano w czterech złośliwych i trzech łagodnych guzach. W jednym z tych FTC z LOH stwierdzono obecność somatyczną mutację c.122C > T lub S41L. Znaleźliśmy również dwa warianty sekwencji germinalne, c.809A > G (Q270R) i IVS3 + 34T > A. Wariant c.809A > G znaleziono tylko u jednej pacjentki z FA. znaleziono tylko u jednego pacjenta z FA, ale nie u pacjentów z FTC ani w grupie kontrolnej. kontrolnych. Co ciekawsze, IVS3 + 34T > A został znaleziony w około 15% przypadków FA i w grupie kontrolnej, ale nie u pacjentów z FTC. Wyniki te sugerują rolę dla MINPP1 w patogenezie co najmniej podgrupy złośliwych pęcherzykowych guzów tarczycy nowotworów tarczycy, a MINPP1 może działać jako allel predyspozycji o niskiej penetracji dla FTC. --- Wstęp: Zróżnicowany rak tarczycy (DTC) występuje u 3%-10% osób niosących germinalną mutację PTEN. Pacjenci z mutacjami PTEN są narażeni na ryzyko dodatkowe nowotwory, podobnie jak ich chore potomstwo. Jednak częstotliwość występowania PTEN wśród przypadków DTC nie była systematycznie analizowana. Celem Celem tego badania było określenie częstości występowania mutacji PTEN w niewyselekcjonowanej grupie pacjentów z DTC i określenie, czy dodatkowe cechy kliniczne mogą wskazywać na potrzebę skierowania do poradnictwa genetycznego i ewentualnego badania. METODY: Zebraliśmy osobiste informacje medyczne i rodzinne, dane dotyczące obwodu głowy i krew od 259 pacjentów. dane dotyczące obwodu głowy i krew od 259 kolejno zidentyfikowanych pacjentów z DTC, niewyselekcjonowanych pod kątem wywiadu osobistego lub rodzinnego. Osoby zostały skategoryzowane pod kątem kryteriów diagnostycznych dla zespołu Cowdena (CS) przy użyciu 2009 National Comprehensive Cancer Network (NCCN) i poddano analizie mutacji germinalnych PTEN. WYNIKI: U dwóch z 259 pacjentów (0,8%), u których stwierdzono zarówno raka pęcherzykowego tarczycy i makrocefalią, stwierdzono obecność mutacji germinalnej w genie PTEN. Częstość mutacji Częstość mutacji PTEN w niewyselekcjonowanych przypadkach raka pęcherzykowego tarczycy wynosiła 4.8%. WNIOSEK: Częstość występowania patogennych mutacji PTEN w linii zarodkowej w niewyselekcjonowanej pacjentów z DTC jest stosunkowo niska, ale jest wzbogacona przez uwzględnienie histologię pęcherzykową i makrocefalię. Wyniki te sugerują, że dodanie obwodu głowy do oceny klinicznej, specjaliści od raka tarczycy mogą skuteczniej mogą skuteczniej identyfikować pacjentów wymagających skierowania na badania genetyczne. --- Zespół Cowdena (CS) lub zespół mnogiego hamartoma (MIM 158350) jest autosomalnym dominującym zaburzeniem ze zwiększonym ryzykiem raka piersi i tarczycy. Rozpoznanie CS, zgodnie z operacyjną definicją Międzynarodowego Konsorcjum Cowden Cowden, jest stawiana, gdy u pacjenta lub jego rodziny występuje kombinacja patognomonicznych kryteriów głównych i/lub drugorzędowych. Gen CS został niedawno PTEN, który mapuje się na 10q23.3 i koduje fosfatazę o podwójnej specyficzności. fosfatazę. PTEN wydaje się funkcjonować jako supresor nowotworu w CS, przy czym między 13-80% rodzin CS jest nosicielami mutacji germinalnych typu nonsens, missens i frameshift. mutacje, które mogą zakłócać normalne funkcjonowanie PTEN. Do tej pory tylko niewielka tylko niewielka liczba genów supresorowych nowotworów, w tym BRCA1, BRCA2 i p53, została związanych z rodzinnym rakiem piersi lub rakiem piersi/jajnika. Biorąc pod uwagę zaangażowanie PTEN w CS, postulowaliśmy, że PTEN był prawdopodobnym kandydatem do odgrywać rolę w rodzinach z fenotypem "podobnym do CS", ale nie klasycznym CS. Aby odpowiedzieć na te pytania, zebraliśmy serię pacjentów z rodzin, które miały cechy przypominające CS, ale nie spełniały kryteriów konsorcjum. Używając kombinacji połączenie elektroforezy w gradiencie denaturującym (DGGE), elektroforezy żelowej w temperaturze elektroforezy żelowej w temperaturze czasowej (TTGE) i analizy sekwencji, przebadaliśmy 64 niespokrewnione osoby z CS pod kątem mutacji linii zarodkowej w PTEN. Pojedynczy mężczyzna z z rakiem pęcherzykowym tarczycy z jednej z tych 64 (2%) rodzin CS-podobnych był nosicielem mutacji punktowej c.209T-->C. Mutacja ta wystąpiła w ostatnim nukleotydzie eksonu 3 i w regionie homologicznym do białek cytoszkieletu białkami cytoszkieletowymi tensyną i auksyliiną. Wnioskujemy, że mutacje PTEN w linii zarodkowej odgrywają stosunkowo niewielką rolę w rodzinach CS-podobnych. Ponadto, nasze dane sugerują że w większości przypadków surowe kryteria diagnostyczne Międzynarodowego Konsorcjum Cowden Cowden są dość solidne i powinny pozostać w mocy.
Czy PTEN jest zaangażowany w raka pęcherzykowego tarczycy?
Częstotliwość mutacji PTEN w niewyselekcjonowanych przypadkach raka pęcherzykowego tarczycy wynosiła 4,8%.