Niedokrwistość Fanconiego (FA) jest autosomalnym zespołem recesywnym charakteryzującym się wrodzonymi nieprawidłowościami, postępującą niewydolnością szpiku kostnego i podatnością na raka. raka. FA ma osiem znanych grup komplementacji i jest spowodowana mutacjami w co najmniej siedmiu genach. co najmniej siedmiu genach. Niedawno wykazano, że bialleliczne mutacje BRCA2 powodują FA-D1. Monoalleliczne (heterozygotyczne) mutacje BRCA2 wiążą się z wysokim ryzykiem raka piersi i są główną przyczyną rodzinnego raka piersi. Aby zbadać, czy heterozygotyczne warianty w innych genach FA są allelami podatności na raka piersi o wysokiej penetracji allele podatności na raka piersi, przebadaliśmy DNA linii zarodkowej z 88 rodzin BRCA1/2-ujemnych rodzin, z których każda miała co najmniej trzy przypadki raka piersi, pod kątem mutacji w genach FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF i FANCG. Zidentyfikowano sześćdziesiąt dziewięć wariantów sekwencji z których 25 było egzonicznych. Żaden z wariantów egzonicznych nie spowodował translacyjne przesunięcia ramki lub kodony nonsensowne, a 14 było polimorfizmami udokumentowane wcześniej. Z pozostałych 11 wariantów egzonicznych, 2 skutkowały zmianami zmiany synonimiczne, a 7 było obecnych w grupie kontrolnej. Tylko 2 konserwatywne warianty missense konserwatywne warianty missense, 1 w FANCA i 1 w FANCE, zostały znalezione w jednej rodzinie i nie były obecne w 300 kontrolach. nie występowały w 300 grupach kontrolnych. Wyniki wskazują, że mutacje genu FA, inne niż niż w BRCA2, prawdopodobnie nie są częstą przyczyną wysoce penetrującej predyspozycji do raka piersi. predyspozycji do raka piersi. --- Niedokrwistość Fanconiego (FA) jest dziedzicznym zaburzeniem podatności na raka, charakteryzuje się niestabilnością genomu i nadwrażliwością na czynniki sieciujące DNA. czynniki. Odkrycie biallelicznych mutacji BRCA2 w grupie komplementarnej FA-D1 pozwala po raz pierwszy zbadać charakterystykę pierwotnych komórek ludzkich z niedoborem komórek ludzkich z niedoborem BRCA2. Fibroblasty z niedoborem FANCD1/BRCA2 okazały się nadwrażliwe na mitomycynę C (MMC), nieznacznie wrażliwe na sulfonian metylu sulfonian metylu (MMS) i podobnie jak komórki pochodzące z innych grup komplementacji FA, niewrażliwe na promieniowanie rentgenowskie. Jednakże, w przeciwieństwie do innych komórek FA, komórki FA-D1 były nieznacznie wrażliwe na promieniowanie UV. Pomimo zaobserwowanego braku wrażliwości wrażliwości na promieniowanie rentgenowskie, zaobserwowano znaczącą radiooporną syntezę DNA (RDS) w fibroblastach z niedoborem BRCA2, ale także w fibroblastach z niedoborem FANCA. FANCA, co sugeruje upośledzenie punktu kontrolnego fazy S. Komórki FA-D1/BRCA2 wykazywały znacznie zwiększone poziomy spontanicznych, jak również indukowanych przez MMC aberracji chromosomowych (CA), podobnie jak komórki z niedoborem rekombinacji homologicznej rekombinacji (HR) i komórek FA innych niż D1. W przeciwieństwie do komórek gryzoni z niedoborem Brca2 komórki FA-D1/BRCA2 wykazywały normalny poziom wymiany chromatyd siostrzanych (SCE), zarówno spontanicznie, jak i po leczeniu MMC. Stąd dane te wskazują, że ludzkie komórki z biallelicznymi mutacjami BRCA2 wykazują typowe cechy zarówno komórek FA- i komórek z niedoborem HR, co sugeruje, że FANCD1/BRCA2 jest częścią zintegrowanego szlaku odpowiedzi na uszkodzenia DNA FA/BRCA, ale także kontroluje inne funkcje poza szlakiem FA. --- Niedokrwistość Fanconiego jest chorobą dziedziczną charakteryzującą się niewydolnością szpiku kostnego, wrodzonymi wadami rozwojowymi i predyspozycją do raka. Podatność na raka piersi raka piersi BRCA2 został niedawno powiązany z grupą komplementacyjną D1 (FA-D1) niedokrwistości Fanconiego. Fanconiego (FA-D1). Zbadaliśmy cztery rodziny dotknięte z niedokrwistością Fanconiego pod kątem obecności mutacji BRCA2 w linii zarodkowej. Jeden rodzaj, aszkenazyjskiego pochodzenia żydowskiego, miało pięciu członków, u których zdiagnozowano raka piersi i dwóch kuzynów, którzy byli heterozygotami złożonymi BRCA2*6174delT/C3069X i mieli niedokrwistość Fanconiego i mózg. miały niedokrwistość Fanconiego i guzy mózgu. W innym pokrewieństwie Żydów aszkenazyjskich i litewsko-katolickich aszkenazyjskich Żydów i litewskich katolików, dziecko z niedokrwistością Fanconiego i rdzeniakiem było heterozygotą złożoną BRCA2*6174delT/886delGT. Każda z dwóch innych ras zawierały dziecko z niedokrwistością Fanconiego, u którego rozwinął się rdzeniak zarodkowy; jeden dziecko było pochodzenia latynoamerykańskiego i złożoną heterozygotą dla BRCA2*I2490T/ 5301insA, a drugie było Afroamerykaninem i złożoną heterozygotą heterozygotą BRCA2*Q3066X/E1308X. Mediana wieku dzieci z niedokrwistością Fanconiego w momencie rozpoznania guza mózgu wynosił 3,5 roku. Współwystępowanie guzów mózgu guzów mózgu, niedokrwistości Fanconiego i raka piersi obserwowane w jednym z tych rodów stanowi nowy związek syndromiczny. Osoby, które są nosicielami mutacji BRCA2 i które planują mieć dzieci z partnerem pochodzenia aszkenazyjsko-żydowskiego powinny rozważyć poddanie się poradnictwu genetycznemu. --- Niedokrwistość Fanconiego (FA) jest rzadkim autosomalnym zaburzeniem recesywnym charakteryzującym się wrodzonymi i rozwojowymi nieprawidłowościami, nadwrażliwością na środki czynniki sieciujące DNA, takie jak mitomycyna C (MMC), i silną predyspozycją do ostrej białaczki szpikowej (AML). W tym artykule opisujemy kliniczne i molekularne molekularne u chłopca z ciężkim fenotypem FA, u którego w wieku 2 lat rozwinęła się AML. Chociaż nie miał silnej historii raka w rodzinie, wykazano, że jest nosicielem biallelicznej białaczki szpikowej (AML). wykazano, że jest nosicielem mutacji biallelicznych w genie FANCD1/BRCA2. Obejmowały one obejmowały mutację miejsca splicingu IVS7, która jest silnie związana z wczesnym AML w homozygotycznym lub złożonym heterozygotycznym stanie nosicielstwa u pacjentów z FA-D1. Komórki białaczki szpikowej od tego pacjenta były utrzymywane w hodowli przez ponad rok. ponad 1 rok i zostały oznaczone jako linia komórkowa SB1690CB. Wzrost komórek SB1690CB jest zależny od czynnika stymulującego kolonie makrofagów granulocytów lub interleukiny-3. Ta linia komórkowa zachowała wrażliwość na MMC i przeszła dalsze spontaniczne zmiany w spektrum dalsze spontaniczne zmiany w spektrum aberracji cytogenetycznych w porównaniu z pierwotną białaczką. z pierwotną białaczką. Jest to druga linia komórkowa AML pochodząca od pacjenta FA-D1 i pierwszy dowód na to, że złośliwe klony powstające u pacjentów z FA mogą zachować wrodzoną wrażliwość na MMC. Ponieważ nowotwory złośliwe pochodzące z FA są zwykle nie reagują zbyt dobrze na leczenie, oznacza to, że istnieją ważne mechanizmy nabywania korekty fenotypu komórkowego FA, które wyjaśniałyby słabą chemoresponsywność obserwowaną w nowotworach złośliwych związanych z FA i może również odgrywać rolę w inicjacji i progresji raka w populacji ogólnej. --- Co zaskakujące, bialleliczne mutacje w genie podatności na raka piersi BRCA2 znaleziono w niedokrwistości Fanconiego (FA), rzadkim dziedzicznym zaburzeniu charakteryzującym się niestabilnością chromosomalną, nadwrażliwością na czynniki sieciujące DNA i podatnością na raka. podatność na raka. Sugeruje to, że defekt w szlaku FA może predysponować do rodzinnego raka piersi. Wcześniej zgłoszona molekularna interakcja między BRCA1 i białkiem FA, FANCD2, potwierdza hipotezę, że że oba geny podatności na raka piersi są składnikami szlaku FA, funkcjonującego w odpowiedzi na uszkodzenia DNA. Jednak alternatywna hipoteza, że grupa FA-D1 ze zmutowanym BRCA2 reprezentuje zespół podobny do FA, który jest zaangażowany w szlak odrębny od szlaku FA, nie może być wykluczona. Podobne zespoły można się również spodziewać, gdy geny rekombinacji, takie jak Rad51 i jego paralogi, są zmutowane.
Co jest genetyczną przyczyną rozwoju niedokrwistości Fanconiego z grupy dopełniacza D1?
Wykazano, że grupa dopełniacza niedokrwistości Fanconiego D1 (FANCD1) jest indukowana przez mutacje bialleliczne w genie podatności na raka piersi BRCA2.