TŁO I CEL: Selumetynib jest obiecującą i interesującą terapią celowaną ponieważ może odwrócić wychwyt radiojodu u pacjentów z opornym na radiojod opornym na radiojod zróżnicowanym rakiem tarczycy. Przeprowadzamy tę meta- analizę w celu porównania skuteczności i bezpieczeństwa selumetynibu z obecnymi terapiami u pacjentów z zaawansowanym rakiem. METODY: Elektroniczne wyszukiwanie przeprowadzono przy użyciu baz danych PubMed/ Medicine, EMBASE i Cochrane Library. Cochrane. Analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu modeli efektów losowych lub modeli efektów stałych zgodnie z heterogenicznością kwalifikujących się badań. WYNIKI: Zidentyfikowano sześć kwalifikujących się badań obejmujących 601 pacjentów. W porównaniu z obecnie stosowanymi terapiami, schematy leczenia selumetynibem nie poprawiały przeżycia wolnego od progresji (współczynnik ryzyka, 0,91; 95%CI 0,70-1,17, P = 0,448), ale zidentyfikował lepsze korzyści kliniczne (iloraz szans, 1,24; 95%CI 0,69-2,24, P = 0,472) i mniejszą progresję choroby (współczynnik ryzyka, 0,72; 95%CI 0,51-1,00, P = 0,052), choć jego wpływ nie był istotny statystycznie. Analiza podgrup skutkowała istotną poprawą przeżycia wolnego od progresji (współczynnik ryzyka, 0,61; 95%CI 0,49-0,57, P = 0,00), korzyści kliniczne (iloraz szans, 3,04; 95%CI 1,60-5,77, P = 0,001) i zmniejszenie progresji choroby (współczynnik ryzyka, 0,35; 95%CI 0,18-0,67, P = 0,001) u pacjentów otrzymujących selumetynib. Zapalenie skóry trądzikowe (współczynnik ryzyka, 9,775; 95%CI 3,143-30,395, P = 0,00) i obrzęk obwodowy (współczynnik ryzyka, 2,371; 95%CI 1,690-3,327, P = 0,00) są najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi związanymi z selumetynibem. obserwowane działania niepożądane związane ze stosowaniem selumetynibu. WNIOSKI: W porównaniu z obecnie stosowaną chemioterapią, selumetynib wykazuje umiarkowaną aktywność kliniczną aktywność kliniczną jako monoterapia u pacjentów z zaawansowanym rakiem, ale kombinacje selumetynib z lekami cytotoksycznymi u pacjentów z mutacjami BRAF lub KRAS duże nadzieje w leczeniu raka. Zapalenie trądzikowe skóry i obrzęk obwodowy są najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów leczonych selumetynibem. --- W ciągu ostatnich 5 lat pacjenci z postępującym rakiem tarczycy opornym na radioaktywny jod raka tarczycy zareagowali na "ukierunkowane" inhibitory wielokinazowe, które hamują angiogenezę, a nie komórki nowotworowe. W tym przypadku selumetynib celuje w aktywowany mitogenem szlak kinazy białkowej w raku brodawkowatym tarczycy i wykazuje ograniczoną aktywność pojedynczego leku u pacjentów z guzami, w których występuje mutacja (V600E) BRAF. --- Wstęp: Przerzutowe raki tarczycy, które są oporne na radiojod (jod-131) wiążą się ze złym rokowaniem. W mysich modelach raka tarczycy raka tarczycy, selektywni antagoniści szlaku kinazy białkowej aktywowanej mitogenami (MAPK) zwiększają ekspresję symportera sodowo-jodkowego i wychwyt jodu. Ich działanie u ludzi nie jest znane. METODY: Przeprowadziliśmy badanie w celu ustalenia, czy inhibitory kinazy MAPK (MEK) 1 i inhibitor MEK2 selumetynib (AZD6244, ARRY-142886) może odwrócić oporność na radiojod u pacjentów z przerzutowym rakiem tarczycy. Po stymulacji z tyreotropiną alfa, dozymetrię za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej jodu-124 (PET) przeprowadzono przed i 4 tygodnie po leczeniu selumetynibem (75 mg dwa razy dziennie). Jeśli drugie badanie PET z użyciem jodu-124 wykazało, że dawka jodu-131 w dawce 2000 cGy lub większej może być dostarczona do zmiany lub zmian przerzutowych. przerzutowych, terapeutyczny radiojod był podawany, gdy pacjent otrzymywał selumetynib. WYNIKI: Spośród 24 pacjentów zakwalifikowanych do badania, 20 mogło zostać poddanych ocenie. Mediana wieku Mediana wieku wynosiła 61 lat (zakres od 44 do 77 lat), a 11 pacjentów było mężczyznami. Dziewięciu pacjentów miało guzy z mutacjami BRAF, a 5 pacjentów miało guzy z mutacjami NRAS. mutacjami NRAS. Selumetynib zwiększał wychwyt jodu-124 u 12 z 20 pacjentów 20 pacjentów (4 z 9 pacjentów z mutacjami BRAF i 5 z 5 pacjentów z mutacjami NRAS). mutacjami NRAS). Ośmiu z tych 12 pacjentów osiągnęło próg dozymetryczny dla terapii radiojodem radiojodu, w tym wszystkich 5 pacjentów z mutacją NRAS. Spośród 8 leczonych radiojodem, 5 miało potwierdzone częściowe odpowiedzi, a 3 miało stabilną chorobę; wszyscy pacjenci mieli obniżone poziomy tyreoglobuliny w surowicy (średnia redukcja zmniejszenie, 89%). Żadne działania toksyczne stopnia 3 lub wyższego, które można przypisać przez badaczy selumetynibowi. U jednego pacjenta zdiagnozowano zespół mielodysplastyczny ponad 51 tygodni po leczeniu radiojodem, z progresją do ostrej białaczki. z progresją do ostrej białaczki. WNIOSKI: Selumetynib powoduje znaczący klinicznie wzrost wychwytu i retencji jodu wychwytu i retencji jodu w podgrupie pacjentów z rakiem tarczycy, który jest opornego na radiojod; skuteczność może być większa u pacjentów z chorobą z mutacją RAS. (Finansowane przez American Thyroid Association i inne podmioty; Numer ClinicalTrials.gov, NCT00970359). --- Zachorowalność na raka tarczycy wzrasta na całym świecie. Dokładna przyczyna tego jest nadal przedmiotem dyskusji i istnieją sprzeczne doniesienia. Zaawansowane badania molekularne sugerują, że chemikalia środowiskowe mogą mieć wpływ na raka tarczycy. Rozwój zaawansowanych technik biologii molekularnej umożliwił ukierunkowane sekwencjonowanie następnej generacji w celu wykrywania mutacji w raku tarczycy. raka tarczycy, a technika ta może postawić konkretną diagnozę raka tarczycy raka tarczycy w przypadkach nieokreślonych cytologicznie. Początkowe leczenie dobrze zróżnicowanego raka tarczycy (DTC) jest operacja, a następnie ablacja resztek radiojodem. radiojodem. Konieczne są jednak dalsze badania w celu określenia optymalnej jodu radioaktywnego u pacjentów z DTC z przerzutami do bocznej części szyi. DTC jest nowotworem indolentnym i może spowodować śmierć nawet kilkadziesiąt lat później. Dlatego obowiązkowa jest długoterminowa długoterminowa obserwacja jest obowiązkowa. Ostatnio dynamiczna stratyfikacja ryzyka (DRS) zaczęła wykorzystywać wykorzystywać stymulowany poziom tyreoglobuliny w 1 rok po początkowym leczeniu i restratyfikację ryzyka zgodnie z odpowiedzią na początkowe leczenie. Ta strategia DRS dokładnie przewiduje przeżycie wolne od choroby i może być szeroko stosowana w codziennych warunkach klinicznych. stosowana w codziennych warunkach klinicznych. W przypadku opornej na jod choroby przerzutowej, i terapia celowana to dwie obiecujące alternatywne metody leczenia. terapie. Sorafenib jest pierwszym zatwierdzonym lekiem do leczenia postępującego, opornego na jod zaawansowanego raka tarczycy w Korei i może być bardzo pomocny w przypadku miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego DTC opornego na radioaktywność. Selumetynib może być skutecznym środkiem redystrybucyjnym i może być stosowany w ciągu kilku lat. kilku lat. --- Większość zdarzeń genetycznych związanych z patogenezą raka tarczycy (TC) obejmuje geny o aktywności kinazowej. Tak więc inhibitory kinaz (KI) są bardzo istotne w tej dziedzinie. KI są uważane za najbardziej odpowiednie leczenie dla pacjentów ze zróżnicowanym rakiem tarczycy opornym na leczenie jodem; pacjenci ci stanowią podgrupę z gorszym rokowaniem. Do tej pory tylko sorafenib został zatwierdzony dla tego wskazania, ale obiecujące wyniki odnotowano w przypadku kilku innych KI. KI. W szczególności lenwatynib wykazał doskonałą skuteczność, zarówno pod względem przeżycie wolne od progresji i obiektywna odpowiedź guza są lepsze niż w przypadku sorafenibu. sorafenib. Pomimo tego, że są uważane za dobrze tolerowane, zarówno sorafenib, jak i lenwatynib lenwatynib wykazały niezwykłą toksyczność, która doprowadziła do zmniejszenia dawki u większości pacjentów i przerwania leczenia. większości pacjentów i do przerwania leczenia w znacznej części przypadków. przypadkach. Rola KI w zróżnicowanym TC może zostać zrewolucjonizowana przez odkrycie, że selumetynib może przywrócić odpowiedź kliniczną na radioaktywny jod (RAI). jod radioaktywny (RAI). Wandetanib i kabozantynib zostały zatwierdzone do leczenia zaawansowanego, postępującego raka rdzeniastego tarczycy (MTC). Niemniej jednak, toksyczność obu sugeruje ich selektywne stosowanie u pacjentów z silną progresją choroby. progresją choroby. Leczenie inhibitorem mTOR ewerolimusem, samym lub w lub w skojarzeniu z analogami somatostatyny, powinno być badane u pacjentów z przerzutowym MTC z powolną progresją choroby, którzy stanowią zdecydowaną większość pacjentów. pacjentów. KI nie miały istotnego wpływu na cechy kliniczne anaplastycznego TC (ATC).
Czy selumetynib jest skuteczny w raku tarczycy?
Tak, wykazano, że selumetynib jest skuteczny w leczeniu raka tarczycy. Selumetynib może odwracać wychwyt radiojodu u pacjentów z opornym na radiojod zróżnicowanym rakiem tarczycy. Skuteczność kliniczną selumetynibu badano również w przypadku innych guzów litych.