Zespół mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 1 (MEN 1) jest zespołem rodzinnym charakteryzującym się przez guzy przytarczyc, jelit i przysadki mózgowej. Gen odpowiedzialny za za ten zespół jest zlokalizowany w regionie chromosomalnym 11q13, a markery DNA z tego regionu DNA z tego regionu współwystępują z chorobą. Niedawna identyfikacja genu MEN1, kodującego białko zwane meniną o długości 610 aminokwasów, pozwoliła na przeprowadzenie badań mutacyjnych badania przesiewowe mutacji zarówno w rodzinach dotkniętych chorobą, jak i w sporadycznych przypadkach. Do chwili obecnej zidentyfikowano wiele różnych heterozygotycznych mutacji, obejmujących całą sekwencję kodującą. sekwencji kodującej, zostało zidentyfikowanych u pacjentów z MEN 1 bez widocznych punktów lub korelacji genotyp-fenotyp. Aby przeanalizować zmiany genetyczne genu MEN1 występujących u włoskich pacjentów przeprowadziliśmy badania przesiewowe mutacji metodą elektroforezę w żelu z gradientem denaturującym, a następnie sekwencjonowanie eksonów 2-10 genu genu MEN1 w 27 włoskich rodzinach MEN1 i w pięciu sporadycznych przypadkach. Zidentyfikowaliśmy zidentyfikowaliśmy 17 różnych mutacji heterozygotycznych w 60% analizowanych przypadków. Dwanaście z tych mutacji jest nowych. Dwie mutacje wystąpiły dwukrotnie w niespokrewnionych rodzinach rodzinach, ale nie można ustalić dowodów na korelację genotyp-fenotyp dla tych rodzin. Rozszerzenie diagnostyki genetycznej na bezobjawowych członków rodziny członków rodziny pozwoliło na identyfikację 10 nosicieli zmutowanego genu MEN1, jednego nowo i dziewięciu wcześniej wykrytych przez analizę powiązań z markerami DNA z regionu regionu 11q13. Nasze odkrycia dodają nowe informacje do różnorodności mutacji występujących w genie MEN1 i potwierdzają, że badanie przesiewowe mutacji MEN 1 jest przydatnym podejściem do wykrywania osób o podwyższonym ryzyku rozwoju nowotworów związanych z MEN 1. --- Zespół mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 1 (MEN1) jest zaburzeniem autosomalnym dominującym. charakteryzuje się łącznym występowaniem guzów przytarczyc i kory nadnerczy oraz guzów neuroendokrynnych (NET) trzustki i przysadki mózgowej. oraz guzów neuroendokrynnych (NET) trzustki i przysadki mózgowej. NET trzustki NET trzustki to głównie gastrinoma i insulinoma, a NET przysadki to głównie prolaktynoma. NET to głównie prolactinoma i somatotrophinoma. Postulowaliśmy, że różne typy NET trzustki i przysadki mogą być częściowo spowodowane różnice w ich wskaźnikach proliferacji i dlatego oceniliśmy je w guzach związanych z MEN1 i guzach gonad, które rozwinęły się u myszy usuniętych dla allelu Men1 (Men1(+/-)). Aby oznaczyć proliferujące komórki in vivo, Men1(+/-) i myszy typu dzikiego (Men1(+/+)) otrzymywały 5-bromo-2-deoksyurydynę (BrdU) w wodzie pitnej od 1 do 12 tyg. wodę od 1 do 12 tygodni, a skrawki tkanek barwiono immunologicznie przy użyciu anty-BrdU i przeciwciał specyficznych dla hormonów. Proliferacja w guzach myszy Men1 (+/-) była znacznie (P < 0,001) zwiększona w porównaniu z odpowiednimi normalnymi Men1(+/+). Proliferacja trzustki, przysadki i kory nadnerczy pasowała do regresji linie regresji pierwszego i drugiego rzędu w tkankach Men1(+/+) i Men1(+/-) odpowiednio, R(2) = 0,999. Apoptoza była podobna w Men1(+/-) guzy trzustki, przysadki i przytarczyc w porównaniu z odpowiednimi normalnymi tkankami, zmniejszona w guzach kory nadnerczy Men1(+/-), ale zwiększona w Men1(+/-) guzach gonad. Modelowanie matematyczne tempa wzrostu NET (wskaźniki proliferacji minus apoptoza) przewidywały, że u myszy Men1(+/-) tylko komórki β trzustki, laktotrofy przysadki i somatotrofy mogą rozwinąć się w guzy w ciągu życia myszy. guzy w ciągu życia myszy. Tak więc nasze badania pokazują, że guzy Men1(+/-) guzy mają niskie wskaźniki proliferacji (<2%), kinetykę drugiego rzędu i wyższe występowanie insulinoma, prolactinoma i somatotrophinoma w MEN1 jest zgodne z matematycznym modelem proliferacji NET. --- CELE: Ocena pacjentów z mnogą gruczolakowatością wewnątrzwydzielniczą typu 1 (MEN 1) pod kątem objawów skórnych. PROJEKT: Badanie przeprowadzone w okresie 3 lat. MIEJSCE: National Institutes of Health, trzeciorzędowy szpital badawczy w Bethesda Md. szpital w Bethesda Md. PACJENCI: Kolejna próba 32 osób z wcześniej zdiagnozowanym zespołem MEN1 którzy nie zostali wstępnie wybrani pod kątem obecności zmian skórnych, zostali zbadani pod kątem nieprawidłowości skórnych. U żadnego z pacjentów ani członków rodziny nie zdiagnozowano stwardnienie guzowate. INTERWENCJE: Zmiany zostały zidentyfikowane na podstawie wyglądu klinicznego, sfotografowane i potwierdzone histologicznie. potwierdzone histologicznie. GŁÓWNY POMIAR WYNIKÓW: Określenie częstości występowania zmian skórnych u pacjentów z MEN1. WYNIKI: Liczne naczyniakowłókniaki twarzy zaobserwowano u 28 (88%) pacjentów z MEN1, przy czym 16 pacjentów (50%) miało 5 lub więcej zmian skórnych. z MEN1, przy czym 16 pacjentów (50%) miało 5 lub więcej zmian. Naczyniakowłókniaki były klinicznie i histologicznie identyczne jak u osób ze stwardnieniem guzowatym. stwardnieniem guzowatym. Kolagenomy zaobserwowano u 23 pacjentów (72%). Zaobserwowano również plamki cafe au lait u 12 pacjentów (38%), tłuszczaki u 11 pacjentów (34%), u 2 pacjentów (6%) i liczne grudki dziąsłowe u 2 pacjentów (6%). dziąsłowych u 2 pacjentów (6%). WNIOSKI: Liczne naczyniakowłókniaki, kolagenomy, tłuszczaki, plamy hipopigmentowane plamki i liczne grudki dziąsłowe są objawami skórnymi MEN1 i należy ich szukać zarówno u członków rodzin pacjentów z MEN1, jak i u osób z nadczynnością przytarczyc. jak i u osób z nadczynnością przytarczyc lub innymi nowotworami związanymi z MEN1. Mnogie naczyniakowłókniaki nie mogą być już uważane za patognomoniczne dla stwardnienia guzowatego. stwardnienia guzowatego. Obserwacja naczyniakowłókniaków u osób bez stwardnienia guzowatego stwardnienia guzowatego wymaga dalszych badań biochemicznych w kierunku MEN1. --- MEN1 i MEN2 są rzadkimi dziedzicznymi zespołami nowotworowymi, które wyrażają różnorodność nowotworów endokrynnych i nieendokrynnych. Lepsza znajomość molekularnej i klinicznej fizjopatologii i klinicznej fizjopatologii zespołów MEN, wraz z dostępnością testów genetycznych genetycznymi, doprowadziły do wcześniejszego wykrywania i interwencji, co w konsekwencji doprowadziło do zmniejszenie śmiertelności i zachorowalności na nowotwory związane z MEN. Badania genetyczne odegrały kluczową rolę w wykrywaniu bezobjawowych pacjentów będących nosicielami mutacji mutacje odpowiedzialne za ten zespół i pozwala na wczesną i dostosowanej interwencji, która ma pozytywny wpływ na przebieg choroby. --- Zespół mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 1 (MEN1) składa się z łagodnych, a czasem złośliwych guzów (często mnogich w tkance) przytarczyc, układu neuroendokrynnego jelitowo-trzustkowego, przedniego płata przysadki mózgowej i innych tkanek. Często występują naczyniakowłókniaki skóry i kolagenomy skóry. Zazwyczaj guzy MEN1 rozpoczynają się dwie dekady wcześniej niż guzy sporadyczne. Ze względu na mnogość guzów i tendencję do pooperacyjnego nawrotu guza, opracowano specjalistyczne metody przedoperacyjnej i śródoperacyjnej do przedoperacyjnej i śródoperacyjnej lokalizacji wielu guzów związanych z MEN1. związanych z MEN1. Gen MEN1 został niedawno wyizolowany przez klonowanie pozycyjne. klonowanie pozycyjne. Strategia ta stopniowo zawęża rozmiar kandydującego genu MEN1 na chromosomie, a następnie znajduje i testuje wiele lub, w razie potrzeby, wszystkie geny w tym przedziale. genów w tym przedziale. Gen MEN1 został ostatecznie zidentyfikowany, ponieważ był to gen, który zawierał mutacje w większości DNA z panelu testowego przypadków MEN1. przypadków. Sugeruje się, że MEN1, podobnie jak wiele dziedzicznych zespołów nowotworowych, jest spowodowany mutacją w genie supresorowym nowotworu, który przyczynia się do nowotworu gdy obie kopie genu w komórce prekursorowej guza zostały kolejno inaktywowane (mechanizm onkogenezy "dwóch uderzeń"). Mutacje germinalne MEN1 zostały stwierdzono w większości rodzin z MEN1 i w większości przypadków sporadycznego MEN1. Ponadto Ponadto gen MEN1 był genem, który najprawdopodobniej wykazywał nabytą mutację w kilku sporadycznych lub niedziedzicznych przypadkach MEN1. kilku sporadycznych lub niedziedzicznych nowotworach - gruczolakach przytarczyc, gastrinoma, insulinoma i rakowiaków oskrzeli. Większość germinalnych lub nabytych mutacji MEN1 przewidywała skrócenie (a tym samym prawdopodobną inaktywację) kodowanego białka, potwierdzając oczekiwania dotyczące "pierwszego trafienia" w gen supresorowy nowotworu. Testowanie w kierunku mutacji linii zarodkowej MEN1 jest możliwe w warunkach badawczych. Kandydatami do Testowanie mutacji MEN1 obejmuje pacjentów z MEN1 lub jego fenokopiami i krewni pierwszego stopnia osób z MEN1. --- Zespół mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 1 (MEN1) jest dziedziczony w sposób autosomalny dominujący i predysponuje do rozwoju zmian hiperplastycznych lub nowotworowych. w sposób autosomalny dominujący i predysponuje do rozwoju zmian hiperplastycznych lub nowotworowych w przytarczycach i przysadce mózgowej oraz trzustce wewnątrzwydzielniczej, wraz z wieloma innymi charakterystycznymi guzami i cechami. Leczenie każdej jednostki różni się do pewnego stopnia od ich sporadycznych odpowiedników, podczas gdy brak korelacji genotyp-fenotyp wymaga korelacji genotyp-fenotyp wymaga dożywotnich badań klinicznych, biochemicznych i badań klinicznych, biochemicznych i radiologicznych pod kątem rozwoju nowych guzów. Podczas gdy sam zespół jest stosunkowo rzadki (częstość występowania 1-10/100 000), jest prawdopodobne, że lekarze wielu specjalności od czasu do czasu napotkają pacjenta z MEN1, a tym samym z MEN1 i dlatego podstawowa wiedza na temat tego zespołu jest bardzo ważna. ważna. Ponadto, wiele powiązanych nowotworów występuje powszechnie w postaci sporadycznej. w postaci sporadycznej, a zatem wymagana jest rozsądna polityka przy podejmowaniu decyzji, jak dokładnie jak dokładnie pacjenci, u których rozwijają się te guzy, powinni być badani pod kątem MEN1. Dokonano przeglądu na temat MEN1 i zasugerowano kluczowe wnioski dla klinicystów. klinicystów. --- Chociaż identyfikacja partnerów oddziałujących z meniną i inne dowody potwierdzają rolę meniny, genu mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 1 (MEN1) w regulacji ekspresji genów, niewiele wiadomo na temat szlaków komórkowych szlaków komórkowych dysregulowanych przez utratę meniny podczas nowotworzenia. Modele mysie MEN1 dokładnie naśladują ludzki zespół i zapewniają możliwość oceny transkrypcyjnych skutków delecji Men1 w różnych typach nowotworów endokrynologicznych w celu zidentyfikowania wspólnych aberracji szlaków leżących u podstaw nowotworzenia w tkankach dotkniętych MEN1. tkankach. Porównaliśmy globalne profile ekspresji genów gruczolaków przysadki i guzów wysepek trzustkowych z tkankami kontrolnymi pochodzącymi z miotów typu dzikiego. Wśród 551 różnie wyrażonych genów była znacząca nadreprezentacja genów związanych z przebudową chromatyny, transkrypcją i cyklem komórkowym, w tym niektórych genów, o których wiadomo, że kodują partnerów wiążących meninę, np. Rhox5 i Mll1. Zgodne ze zwiększonym przejściem cyklu komórkowego z fazy G1 do fazy S był wzrost ekspresji Cdc7 w guzach w guzach, co zostało potwierdzone przez qRT-PCR przy użyciu niezależnych próbek. Na poparcie wcześniejszych ustaleń w guzach wysepek, stwierdziliśmy regulację w dół regulatora cyklu komórkowego regulatora cyklu komórkowego, p18, zarówno w wysepkach trzustkowych, jak i gruczolakach przysadki, sugerując że obniżone poziomy p18 mogą być ważne dla nowotworzenia związanego z Men1 w wielu tkankach. wielu tkankach. Co zaskakujące, zidentyfikowaliśmy zwiększony transkrypt p16 w w guzach wysepek trzustkowych i przysadki mózgowej. Towarzyszyła temu zwiększona cytoplazmatyczna lokalizacja białka p16 w komórkach nowotworowych. Specyficzne geny i i ogólne szlaki, które uznaliśmy za powszechnie dysregulowane w guzach MEN1, stanowią platformę do określania ich roli w nowotworach endokrynnych. --- CEL: Zespół mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 1 (MEN1) jest klinicznie definiowany przez łączne występowanie wielu guzów, zazwyczaj przytarczyc, komórek wysp trzustkowych i przedniego płata przysadki mózgowej. Model mysi z heterozygotyczną delecją heterozygotyczną delecją genu Men1 odtwarza nowotworzenie MEN1. Chcieliśmy określić rolę czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF)-A w unaczynieniu i wzroście guzów związanych z MEN1, z naciskiem na gruczolaki przysadki. gruczolaki przysadki. PROJEKT EKSPERYMENTALNY: Aby zbadać, czy wzrost guza u myszy Men1 (+/-) jest za pośrednictwem angiogenezy zależnej od VEGF-A, przeprowadziliśmy monoterapię za pomocą przeciwciałem monoklonalnym anty-VEGF-A (mAb) G6-31. Oceniliśmy wzrost guza za pomocą rezonansu magnetycznego i oceniliśmy gęstość naczyń krwionośnych w wycinkach tkanek. My mierzyliśmy również poziomy hormonów w surowicy. WYNIKI: Podczas leczenia mAb G6-31 zaobserwowano znaczące zahamowanie wzrostu gruczolaka przysadki. wzrostu gruczolaka przysadki, prowadząc do zwiększenia średniego przeżycia wolnego od podwojenia guza w porównaniu z myszami leczonymi przeciwciałem kontrolnym. Podobnie, wzrost przeszczepów gruczolaka przysadki s.c. był skutecznie zahamowany przez podanie mAb anty-VEGF-A. Prolaktyna w surowicy została obniżona przez mAb G6-31, ale nie przez przeciwciało kontrolne, potencjalnie dostarczając nowego podejście terapeutyczne do leczenia nadmiaru hormonów u pacjentów z MEN1. Dodatkowo, gęstość naczyń krwionośnych w guzach wysepek trzustkowych była znacząco zmniejszona przez leczenie. zmniejszona przez leczenie. WNIOSKI: Wyniki te sugerują, że blokada VEGF-A może stanowić niechirurgiczne leczenie łagodnych guzów układu hormonalnego. --- Guzy endokrynne trzustki występują sporadycznie oraz jako część zespołów nowotworów endokrynnych typu 1 (MEN 1) i zespołów von Hippla-Lindaua (VHL). The MEN1 na 11q13 i kandydujący locus supresorowy guza na 3p są znane jako hemi- lub homozygotycznie zmutowane w podgrupie tych guzów. Ramię chromosomu 18q zawiera gen supresorowy nowotworu SMAD4/DPC4, który jest często delecyjny i inaktywowany w guzach zewnątrzwydzielniczej trzustki. Przeanalizowaliśmy 22 nierodzinne i 16 guzów endokrynnych trzustki związanych z MEN 1 pod kątem utraty heterozygotyczności (LOH) w 3p, 11q13 i 18q. LOH w 3p ujawniono w 45% i 36% guzów u 31 pacjentów z chorobą niezwiązaną z rodziną i chorobą związaną z MEN 1. Odpowiednie proporcje dla 11q13 wynosiły odpowiednio 55% i 91%, a dla 18q 27% i 25%. 25%. Uderzający związek między LOH w 11q13 i 3p a złośliwym fenotypem złośliwym fenotypem stwierdzono w przypadku guzów nierodzinnych. Żaden z sześciu łagodnych guzów (wszystkie z nich to insulinoma) miały utratę alleli w 3p lub 11q13, podczas gdy 92% (P < 0,01) nowotworów złośliwych (w tym złośliwych insulinoma) miało takie delecje. delecje. Oprócz nieprawidłowości 11q13, ponad połowa guzów związanych z MEN 1 miała dodatkowe zmiany genetyczne wpływające na 3p lub 18q. Analiza LOH kilku guzów od dwóch pacjentów z MEN 1 sugerowała różne klonalne pochodzenie zmian. klonalnego pochodzenia zmian. Sekwencjonowanie genu SMAD4/DPC4 nie zidentyfikowało mutacji w regionach kodujących ani w eksonach/intronach. w regionach kodujących lub na granicach ekson/intron w guzach z LOH w 18q. Dane wskazują na udział genów supresorowych nowotworów na 3p i 18q, oprócz genu MEN1 w 11q13, w nowotworzeniu zarówno nierodzinnych, jak i związanych z MEN 1, w nowotworach endokrynnych trzustki. --- Zespół mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 1 (MEN1) charakteryzuje się rozwojem guzów endokrynnych przytarczyc i przysadki mózgowej, trzustki i dwunastnicy. dwunastnicy. Rzadziej występujące nowotwory związane z MEN1 obejmują guzy nieendokrynne, takie jak tłuszczaki i naczyniakowłókniaki. Zwiększona częstość występowania nowotworów tarczycy, mięśniaków gładkokomórkowych, przerostu kory nadnerczy, ogniskowej hiperplazji guzkowej wątroby i mięśniaków macicy. i naczyniakomięśniakotłuszczaka nerek w populacji MEN1. w populacji MEN1. Patogeneza guzów nieneuroendokrynnych w MEN1 jest nieznana. My przedstawiamy złożony przebieg kliniczny oraz szczegółową analizę morfologiczną i genetyczną serii guzów, które rozwinęły się u pacjenta z MEN1. Wszystkie guzy zostały Wszystkie guzy zostały poddane mikrodysekcji i przeanalizowane pod kątem utraty heterozygotyczności genu MEN1. A wykryto mutację germinalną genu MEN1, a delecje genu MEN1 w wielu guzach neuroendokrynnych obejmujących przytarczyce i trzustkę. gruczołów przytarczycznych i trzustki oraz guzie neuroendokrynnym wątroby. przerzuty, zgodnie z hipotezą "dwóch trafień" Knudsona. Dwa trafienia genu MEN1 wykryto również w tkance mięśniaka gładkokomórkowego przełyku, co sugeruje, że nowotworzenie było bezpośrednio związane z genem MEN1 pacjenta. Natomiast gruczolaka pęcherzykowego tarczycy, raka brodawkowatego tarczycy, ogniskowego rozrostu guzkowego wątroby i i przerost kory nadnerczy konsekwentnie wykazywały zachowaną heterozygotyczność. zachowaną heterozygotyczność genu MEN1 z markerami flankującymi i markerem wewnątrzgenowym. markerem wewnątrzgenowym. Wydaje się zatem, że guzy te rozwijają się wzdłuż szlaków patogenetycznych które różnią się od klasycznych guzów związanych z MEN1.
Guzy których trzech narządów są klasycznie związane z zespołem mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 1?
Zespół mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 1 jest dziedzicznym zespołem nowotworowym definiowanym przez występowanie mnogich guzów neuroendokrynnych i jest klasycznie związany z łącznym występowaniem dwóch lub więcej guzów obejmujących przytarczyce, trzustkę i przysadkę mózgową. Mogą również występować inne guzy, w tym między innymi guz kory nadnerczy, rakowiak, tłuszczak, mięśniak gładkokomórkowy, gastrinoma dwunastnicy, ogniskowy rozrost guzkowy wątroby i naczyniakomięśniakotłuszczak nerki, naczyniakowłókniak, kolagenoma, guz tarczycy i oponiak.