CEL: Badanie miało na celu określenie wielkości i charakterystyki ciężkich skórnych reakcji niepożądanych (SCAR), takich jak zespół Stevena-Johnsona (SJS) i zespół skórnych działań niepożądanych (SCAR), takich jak zespół Stevena-Johnsona (SJS) i toksyczna nekroliza naskórka (TEN). MATERIAŁY I METODY: Prospektywne badanie zostało przeprowadzone przez Departament Farmakologii we współpracy z Kliniką Dermatologii w szpitalu SMHS. Badanie Badanie przeprowadzono w okresie od czerwca 2013 r. do czerwca 2015 r. na hospitalizowanych przypadkach skórnych niepożądanych reakcji na leki zgłaszanych w szpitalu. SCAR zostały zgłoszone w ustrukturyzowanym kwestionariuszu opartym na formularzu zgłaszania niepożądanych działań leków (ADR) formularz dostarczony przez Central Drug Standard Control Organization (CDSCO), Ministerstwo Ministerstwo Zdrowia i Opieki Rodzinnej, Rząd Indii. SCAR zostały przeanalizowane pod kątem ich charakterystykę, przyczynowość, nasilenie i rokowanie. Ocena przyczynowości została przeprowadzona przy użyciu zwalidowanej skali prawdopodobieństwa ADR Naranjo, a także WHO Uppsala Monitoring Center (WHO-UMC) do standaryzowanej oceny przyczynowości przypadków. przypadku. Protokół postępowania przeanalizowano pod kątem wyników klinicznych poprzez odpowiedni okres obserwacji. WYNIKI: W badanym okresie odnotowano łącznie 52 hospitalizowane przypadki skórnych działań niepożądanych leków. zostały zgłoszone w okresie badania. Zidentyfikowaliśmy łącznie 15 przypadków (28%) SCAR, w tym 9 (17%) SJS i 6 (12%) TEN. SJS zaobserwowano u 2(22%) mężczyzn i 7(78%) kobiet. TEN zaobserwowano u wszystkich kobiet (100%) i u żadnego mężczyzny. Leki zaangażowane w wywoływanie tych zagrażających życiu reakcji zostały zidentyfikowane jako leki przeciwdrgawkowe, takie jak karbamazepina (CBZ), fenytoina (PHT) i lamotrygina (LTG), oksykam, NLPZ, sulfasalazyna i lewofloksacyna. Pomimo wyższych zgłaszanych śmiertelności w SJS i TEN wszyscy pacjenci przeżyli, a 2 pacjentów przeżyło TEN cierpiał na długotrwałe okulistyczne następstwa choroby. WNIOSKI: Niniejsze badanie sugeruje, że erupcje skórne wywołane przez leki są powszechne, od zwykłych uciążliwych wysypek po rzadkie choroby zagrażające życiu takie jak SJS i TEN, SJS/TEN zwykle występują 1-3 tygodnie po rozpoczęciu terapii. Aromatyczne AED, LTG, oksykam, NLPZ, sulfasalazyna i lewofloksacyna mają ogromny potencjał wywoływania ogromny potencjał wywoływania SCARS. Aby zapewnić bezpieczne stosowanie farmaceutycznych i lepsze wyniki leczenia po wprowadzeniu na rynek dobrowolne zgłaszanie ciężkich, rzadkich i nietypowych reakcji pozostaje nieuniknione. --- TŁO: Ciężkie skórne niepożądane reakcje polekowe (SCAR) wywołane przez aromatyczne leki przeciwdrgawkowe, w tym zespół Stevensa-Johna (SJS) skórne (SCAR), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczna nekroliza naskórka (TEN) i wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS). martwica naskórka (TEN) i wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), są śmiertelnymi niepożądanymi reakcjami polekowymi o podłożu immunologicznym. CYP2C19, izoforma cytochromu P450 odgrywa rolę w metabolizmie aromatycznych leków przeciwdrgawkowych. HLA-B*1502 wykazano również związek z SJS-TEN wywołanym karbamazepiną. METODY: Czterdziestu pacjentów, u których zdiagnozowano SCAR po rozpoczęciu stosowania fenobarbitalu (PB), fenytoiny (PHT) lub karbamazepiny (CBZ) przez 1-8 tygodni oraz czterdziestu pacjentów z grupy pacjentów z grupy kontrolnej, którzy otrzymywali PB, PHT lub CBZ przez co najmniej 2 miesiące bez działań niepożądanych. W badaniu wzięło udział 40 pacjentów z grupy kontrolnej, którzy otrzymywali PB, PHT lub CBZ przez co najmniej 2 miesiące bez działań niepożądanych. Genotypy CYP2C19*1, CYP2C19*1, CYP2C19*2 i HLA-B*1502 analizowano przy użyciu techniki reakcji łańcuchowej polimerazy specyficznej dla alleli. reakcji łańcuchowej polimerazy. Przeanalizowano również charakterystykę kliniczną pacjentów z SCARs, którzy stosowali którzy stosowali różne leki. WYNIKI: Nie stwierdzono istotnej różnicy pod względem płci, początku objawów, wyniki laboratoryjne, leczenie i długość pobytu wśród pacjentów z SCARs z powodu PB, PHT lub CBZ. Pacjenci z wariantem CYP2C19*2 wykazywali tendencję do prawdopodobieństwo wystąpienia SCAR większe niż u pacjentów z typem dzikim CYP2C19 (OR = 2,5, 95% CI (0,96-67,3) p = 0,06). W analizie podgrup pacjenci z wariantem CYP2C19*2 byli czterokrotnie bardziej narażeni na SCAR po fenobarbitalu niż pacjenci z CYP2C19*2. niż pacjenci z typem dzikim CYP2C19 (OR = 4,5, 95% CI (1,17-17,37) p < 0.03). Nie stwierdzono związku między HLA-B*1502 i aromatycznymi lekami przeciwdrgawkowymi. a ciężkimi skórnymi działaniami niepożądanymi (SCAR) wywołanymi przez leki przeciwdrgawkowe. WNIOSEK: Wariant CYP2C19*2 może odgrywać rolę w genetycznej predyspozycji do wystąpienia SCAR od fenobarbitalu. --- Wieloośrodkowe międzynarodowe badanie kliniczno-kontrolne zostało zaprojektowane w celu wyjaśnienia etiologii etiologii zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznej nekrolizy naskórka (TEN). Chociaż choroby te występują rzadko, zachorowalność jest wysoka, a śmiertelność w przypadku TEN jest rzędu 30%. Te poważne schorzenia dermatologiczne są często są często związane z ekspozycją na leki. Choroby zakaźne i autoimmunologiczne, jak również postulowano, że inne czynniki ryzyka niezwiązane z lekami również mają znaczenie dla zwiększające ryzyko. Opisano projekt i metody, ze szczególnym uwzględnieniem uwagę na wyjątkowe wyzwania związane z badaniem epidemiologicznym tych schorzeń. warunków. --- Wstęp: Testy płatkowe leków (PT) mogą odtwarzać opóźnioną nadwrażliwość na leki. leki i wiążą się z umiarkowaną ponowną ekspozycją pacjentów na szkodliwe leki. CELE: Określenie wartości PT dla identyfikacji leku odpowiedzialnego w ciężkich skórnych niepożądanych reakcjach polekowych (SCAR), takich jak ostra uogólniona uogólniona krostkowica (AGEP), reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) oraz zespół Stevensa-Johnsona/toksyczna nekroliza naskórka (SJS/TEN). METODY: W wieloośrodkowym badaniu PT przeprowadzono na pacjentach skierowanych z powodu DRESS, AGEP lub SJS/TEN w ciągu 1 roku od wystąpienia SCAR. Wszystkie leki podawane w ciągu w ciągu 2 miesięcy przed i tydzień po wystąpieniu SCAR. WYNIKI: Wśród 134 włączonych pacjentów (48 mężczyzn, 86 kobiet; średni wiek 51-7 lat) uzyskano dodatnie PT dla 24 różnych leków. Obejmowały one dodatnie testy dla 64% (46/72) pacjentów z DRESS, 58% (26/45) pacjentów z AGEP i 24% (4/17) osób z SJS/TEN, z tylko jednym nawrotem AGEP. Wartość wartość PTs zależała od rodzaju leku i rodzaju SCAR (np. karbamazepina była dodatnia w 11/13 przypadkach DRESS, ale w żadnym z pięciu przypadków SJS/TEN przypadków SJS/TEN). PT były często dodatnie w przypadku beta-laktamów (22 przypadki), prystynamycyny (11 przypadków) i w DRESS z inhibitorami pompy protonowej (pięć przypadków), ale były zwykle ujemne dla allopurynolu i salazopiryny. Spośród 18 pacjentów z DRESS, ośmiu miało reaktywację wirusa i dodatnie PT. W przypadku DRESS reaktywność reaktywność była częsta (18% przypadków), a pacjenci pozostawali uczuleni wiele lat później. lat później. WNIOSKI: PT są użyteczne i bezpieczne w identyfikacji czynników wywołujących SCAR. --- Wydawca: Zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i nekroliza naskórka spektrum poważnych reakcji skórnych dotyczących skóry i błon śluzowych. skóry i błon śluzowych. Leki przeciwpadaczkowe są stosowane w skojarzeniu z innymi lekami. kombinacji, co może powodować działania niepożądane. Poniżej rzadki przypadek SJS wywołany połączeniem klobazamu, lamotryginy i walproinianu. lamotryginy i kwasu walproinowego u 7-letniego chłopca. Z powodu niedostatecznej kontroli napadów, lorazepam był stosowany w połączeniu z klobazamem. Cztery tygodnie po dodaniu klobazamu u pacjenta wystąpił SJS z uogólnioną wysypką, gorączką. uogólnioną wysypką, gorączką. Doszło do zajęcia wątroby i nerek oraz eozynofilia, tydzień po rozpoczęciu leczenia. leczenia. Odstawiono wszystkie leki przeciwpadaczkowe i podano dożylnie metyloprednizolon. dożylny metyloprednizolon, profilaktyczne antybiotyki ogólnoustrojowe dożylne uzupełnianie płynów, leki przeciwgorączkowe, specjalną pielęgnację ran i wsparcie dla i wspomagającą opiekę medyczną. Został został wypisany w stanie stabilnym w dniu 18. Nasz przypadek sugeruje, że interakcja między walproinianem, lamotryginą i klobazamem przyczyniła się do rozwoju SJS. przyczyniła się do rozwoju SJS. Kiedy klobazam został dodany do kwasu walproinowego kwas walproinowy i lamotryginę, należało zmniejszyć dawkę lamotryginy. --- Allopurynol jest najczęściej stosowanym lekiem w leczeniu hiperurykemii i dny moczanowej. i dny moczanowej. Jednak allopurynol jest również jedną z najczęstszych przyczyn poważnych skórnych działań niepożądanych (SCAR). skórnych działań niepożądanych (SCAR), które obejmują zespół nadwrażliwości na lek, zespół zespół Stevensa-Johnsona i toksyczną nekrolizę naskórka. Wariant allel ludzkiego antygenu leukocytarnego (HLA)-B, HLA-B*58:01, jest silnie związany z SCAR wywołanym allopuryną. Podsumowaliśmy dowody z opublikowanej i opracowaliśmy recenzowane wytyczne dotyczące stosowania allopurynolu w oparciu o genotyp HLA-B. genotyp HLA-B. --- TŁO: Skórne objawy zakażenia ludzkim enterowirusem (HEV) są zwykle ograniczone, takie jak choroba dłoni, stóp i ust. Dla porównania, Zespół Stevensa-Johnsona (SJS) to zagrażająca życiu ciężka skórna reakcja niepożądana (SCAR), wywoływana głównie przez leki. skórną (SCAR), wywoływaną głównie przez leki. Podczas epidemii HEV w latach 2010-2012 na Tajwanie, zidentyfikowaliśmy 21 pacjentów, u których rozwinęły się rozległe pęcherze reakcje śluzówkowo-skórne bez podejrzenia związku przyczynowego z lekami. METODY: Zbadaliśmy możliwe patogeny w celu wykrycia ludzkiego wirusa opryszczki (HHV1-HHV7), HEV lub zakażenia Mycoplasma pneumoniae przy użyciu wymazu z gardła hodowle, PCR w czasie rzeczywistym, sekwencjonowanie DNA, immunochemię i mikroskopię elektronową analizy. WYNIKI: DNA wirusa Coxsackie A6 (CVA6) zidentyfikowano w pęcherzowych zmianach skórnych u 6 z 21 pacjentów. zmian skórnych u 6 z 21 pacjentów. Cytotoksyczne limfocyty T i komórki naturalnych zabójców limfocyty T cytotoksyczne i komórki naturalnych zabójców, wykazujące ekspresję granulizyny, naciekały głównie do zmian skórnych, dzieląc cechy histopatologiczne z SJS. Nienaruszone cząsteczki wirusa CVA6 zostały zidentyfikowane w płynach pęcherzowych i zmianach skórnych za pomocą mikroskopii elektronowej. Analiza filogenetyczna Analiza filogenetyczna genomu wirusa wykazała, że sekwencja DNA CVA6 wykazuje wyższe podobieństwo (97,6%-98,1%) do szczepów CVA6 zgłoszonych z Finlandii w 2008 roku. WNIOSKI: Badanie to identyfikuje nowy wariant CVA6 jako czynnik sprawczy dla ciężkich śluzówkowo-skórnych reakcji pęcherzowych naśladujących SCAR. Świadomość ta nietypowa postać zakażenia HEV jest potrzebna w obszarze epidemii. --- Allopurynol, powszechnie przepisywany lek na dnę moczanową i hiperurykemię, jest częstą przyczyną ciężkich skórnych działań niepożądanych (SCAR). częstą przyczyną ciężkich skórnych działań niepożądanych (SCAR), które obejmują zespół nadwrażliwości na lek, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka. nekroliza naskórka. Zdarzenia niepożądane są nieprzewidywalne i wiążą się ze znaczną zachorowalnością i śmiertelnością. i śmiertelność. Aby zidentyfikować markery genetyczne dla allopurynolu-SCAR, przeprowadziliśmy badanie asocjacyjne przypadek-kontrola. badanie asocjacyjne typu case-control. Do badania włączono 51 pacjentów z allopurinol-SCAR i 228 osób z grupy kontrolnej (135 osób tolerujących allopurynol i 93 zdrowe osoby z populacji ogólnej). osób z populacji ogólnej) i genotypowaliśmy 823 SNP w genach związanych z metabolizmem leku i odpowiedzią immunologiczną. Wstępne badanie wykazało silny związek między allopurynolem-SCAR a SNP w regionie MHC, w tym BAT3 (kodujący transkrypt 3 związany z HLA-B), MSH5 (homolog mutS 5), i MICB (sekwencja B związana z polipeptydem MHC klasy I) (P < 10(-7)). Następnie określiliśmy allele loci HLA A, B, C i DRB1. Allel HLA-B*5801 był obecny obecny u wszystkich (100%) 51 pacjentów z allopurynolem-SCAR, ale tylko u 20 (15%) z 135 tolerancyjnych pacjentów [iloraz szans 580,3 (95% przedział ufności, 34,4-9780,9); skorygowana wartość P = 4,7 x 10(-24)] i u 19 (20%) z 93 zdrowych osób [393,51 (23,23-6665,26); skorygowana wartość P = 8,1 x 10(-18)]. Allele HLA A*3303, Cw*0302 i DRB1*0301 znajdowały się w nierównowadze sprzężeń i tworzyły rozszerzony haplotyp z HLA-B*5801. Nasze wyniki wskazują, że allopurynol-SCAR jest silnie związany z predyspozycją genetyczną u Chińczyków Han. W szczególności, allel HLA-B*5801 jest ważnym genetycznym czynnikiem ryzyka tej zagrażającej życiu choroby. zagrażającego życiu. --- Wstęp: Ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR) obejmują zespół Stevensa-Johnsona (SJS) (SJS), toksyczną nekrolizę naskórka (TEN) i reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS). eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS). Uważa się, że SJS i TEN (SJS/TEN) oraz DRESS to różne choroby. Uważa się, że są to różne choroby, jednak mają one wspólne cechy kliniczne i laboratoryjne. kliniczne i laboratoryjne. Chociaż SCORTEN służy jako doskonały marker prognostyczny dla SJS/TEN, nadal istnieje potrzeba opracowania innych markerów prognostycznych dla SCAR. METODY: Badana populacja składała się z 88 pacjentów z SCAR. Charakterystyka kliniczna i objawy kliniczne porównano między SJS/TEN i DRESS. DRESS. Przeprowadzono analizy czynników ryzyka przedłużonej hospitalizacji. WYNIKI: Spośród 88 pacjentów 41 miało SJS/TEN, a 47 DRESS. Wskaźniki śmiertelności TEN i DRESS wynosiły odpowiednio 9,8 i 2,1%. Allopurynol i karbamazepina były najczęstszymi przyczynami były najczęstszymi przyczynami zarówno SJS/TEN, jak i DRESS (odpowiednio 34,7 i 62,9%), odpowiednio). Niektóre objawy ogólnoustrojowe, takie jak gorączka i nieprawidłowości laboratoryjne laboratoryjne były powszechne w obu fenotypach. Trombocytopenia była zwykle związana z przedłużoną hospitalizacją (dłuższą niż 3 tygodnie) w SJS/TEN (iloraz szans OR = 5,1, 95% przedział ufności CI 0,8-31,8, p = 0,076). U pacjentów z DRESS leukocytoza (OR 4,8, 95% CI 1,1-20,3, p = 0,03) była związana z przedłużoną hospitalizacją. związana z przedłużoną hospitalizacją. WNIOSKI: Cechy kliniczne SCAR w szpitalu trzeciego stopnia w Korei były podobne do zgłaszanych wcześniej. SJS/TEN i DRESS miały wspólne cechy kliniczne i laboratoryjne. kliniczne i laboratoryjne. Trombocytopenia w przypadku SJS/TEN i leukocytoza podczas w przypadku DRESS mogą być użytecznymi markerami prognostycznymi przedłużającej się hospitalizacji. hospitalizacji. --- Ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR) reprezentują spektrum niepożądanych reakcji na lek od rumienia wielopostaciowego, zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) do toksycznej nekrolizy naskórka (TEN). martwicy naskórka (TEN). 55-letnia kobieta zgłosiła się w stanie toksycznym z złuszczaniem się skóry, pęcherzami na ciele trwającymi siedem dni po leków przyjmowanych z powodu gorączki i gruźlicy płuc. Po skierowaniu do naszej została zdiagnozowana jako TEN. Natychmiast odstawiono podejrzane leki. zostały natychmiast odstawione. Wykonano niezbędne badania, w tym badania przesiewowe w kierunku immunosupresji, który okazał się ujemny. Pacjentka była leczona objawowo z naciskiem na wykwalifikowaną opiekę pielęgniarską. Stan skóry pacjenta stopniowo się poprawiał, ale gruźlica stopniowo pogarszała się w ciągu trzech miesięcy. miesięcy. W związku z tym pacjent został ponownie zbadany pod kątem seropozytywności i okazał się być dodatni. Biorąc pod uwagę stosunek korzyści do ryzyka oraz porady pulmonologa pulmonologa, podjęto decyzję o ponownym przeprowadzeniu testu, najpierw dla najpierw na leki przeciwgruźlicze, a później na leki przeciwgorączkowe. U pacjentki rozwinął się SJS w ciągu dwóch dni od rozpoczęcia podawania izoniazydu (INH). Po odstawieniu INH pacjentka wyzdrowiała. --- CEL: Allopurynol, lek przeciwhiperurykemiczny, jest jedną z najczęstszych przyczyn zagrażających życiu ciężkich skórnych działań niepożądanych (SCAR), w tym wysypki polekowej wysypka z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczna martwica naskórka (TEN). Czynniki prognostyczne dla SCAR związanego z allopurynolem pozostają niejasne. Niniejsze badanie miało na celu zbadanie zależności między dawkowaniem, czynnością nerek, stężeniem oksypurynolu w osoczu i granulizyny (cytotoksyczne białko SJS/TEN), nasilenia choroby i śmiertelności w allopurynol-SCAR. METODY: Prospektywnie włączyliśmy 48 pacjentów z allopurinol-SCAR (26 SJS/TEN i 22 DRESS) oraz 138 osób z grupy kontrolnej tolerujących allopurynol w latach 2007-2012. Ludzki antygen antygen leukocytarny (HLA)-B*58:01, stężenie oksypurynolu i granulizyny w osoczu. granulizyny. WYNIKI: W tej kohorcie, HLA-B*58:01 był silnie związany z allopurynolem-SCAR (p<0,001, OR (95% CI) 109 (25 do 481)); jednakże, początkowe/konserwujące dawki dawki początkowe/utrzymujące nie wykazywały związku z chorobą. Słaba czynność nerek nerek była istotnie związana z opóźnionym klirensem oksypurynolu w osoczu oksypurynolu w osoczu i zwiększała ryzyko wystąpienia allopurynol-SCAR (p<0,001, OR (95% CI) 8,0 (3,9 do 17)). Utrzymujący się wysoki poziom oksypurynolu po odstawieniu allopurynolu korelował ze złym rokowaniem w przypadku allopurynol-SCAR. W szczególności w osoczu oksypurynolu i granulizyny związane z wysokim poziomem śmiertelnością w allopurynol-SJS/TEN (p<0,01) i silnie związane z przedłużonymi reakcjami skórnymi w allopurinol-DRESS (p<0,05). WNIOSKI: Upośledzona czynność nerek i zwiększone stężenie oksypurynolu i granulizyny w osoczu korelowały ze złym rokowaniem w przypadku allopurynolu-SCAR. Zaleca się unikanie przepisywania allopurynolu osobom z niewydolnością nerek i HLA-B*58. niewydolnością nerek i nosicielami HLA-B*58:01. Wczesna interwencja w celu zwiększenia oksypurynolu w osoczu może poprawić rokowanie w przypadku allopurynol-SCAR. --- Różne odpowiedzi, zarówno pod względem skuteczności, jak i toksyczności, są powszechnie dla każdego leku podawanego pozornie jednorodnym grupom pacjentów. Szacuje się, że niepożądane reakcje polekowe (ADR) powodują 3-6% wszystkich hospitalizacji, odpowiadając za 5% do 9% kosztów hospitalizacji. hospitalizacji, odpowiadając za 5% do 9% kosztów hospitalizacji. Skóra jest często zaangażowana w ADR i chociaż większość skórnych ADR ma korzystny skórnych ma korzystny przebieg, mogą one występować jako ciężkie niepożądane skórne reakcje polekowe (SCAR), takie jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka, reakcja polekowa z eozynofilią i reakcje ogólnoustrojowe. eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (określane również jako zespół nadwrażliwości polekowej) oraz nadwrażliwości) oraz ostra uogólniona krostkowica wysiękowa. SCAR są związane ze znaczną śmiertelnością i wymagają szybkiej diagnozy i odpowiedniego leczenia. odpowiedniego leczenia. Farmakogenetyka bada indywidualne warianty w sekwencji DNA DNA związane ze skutecznością i toksycznością leku, umożliwiając przepisanie leku przepisanie leku pacjentom, którzy mogą odnieść z niego korzyści, i wykluczenie z leczenia tych, którzy którzy są narażeni na ryzyko wystąpienia ADR. Farmakogenetyka osiągnęła już kilka ważne wyniki w zapobieganiu SCAR, a testy farmakogenetyczne są obecnie zalecane przez agencje regulacyjne przed podaniem abakawiru i karbamazepiny. karbamazepiny, co prowadzi do zmniejszenia częstości występowania SCAR. W niniejszym przeglądzie przedstawiono farmakogenetyczne SCAR, które zostały zatwierdzone w niezależnych, badaniach asocjacyjnych typu case-control. Poprzez zapoznanie się z z zasadami farmakogenetyki, dermatolodzy powinni być w stanie skorelować korelować określone fenotypy skórnych ADR z leżącym u ich podstaw genotypem, przyczyniając się w ten sposób do do poprawy bezpieczeństwa leków i ułatwienia ich odkrywania, opracowywania i zatwierdzania. --- Wstęp: Ciężkie niepożądane reakcje skórne w postaci rumienia wielopostaciowego (EM), Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczna nekroliza naskórka (TEN) są rzadkimi chorobami śluzówkowo-skórnymi związanymi ze znaczną zachorowalnością i śmiertelnością. choroby śluzówkowo-skórne związane ze znaczną zachorowalnością i śmiertelnością. Najczęstszą przyczyną najczęstszą przyczyną są leki przeciwpadaczkowe, w szczególności karbamazepina i lamotrygina, a także lamotrygina, a także grupa barbituranów (fenobarbital i fenytoina). W W tym artykule przedstawiamy siedmioro dzieci z ciężkimi niepożądanymi reakcjami skórnymi skórne wywołane przez barbiturany. OPISY PRZYPADKÓW: Wiek dzieci dotkniętych chorobą wynosił od 2 do 11 lat. Wszystkie miały historię przyjmowania barbituranów. Ich objawy rozpoczęły się 1-3 tygodnie po rozpoczęciu przyjmowania barbituranów, w tym prodrom charakteryzujący się 2-3-dniowym złym samopoczuciem, gorączką i gorączką. złym samopoczuciem, gorączką, kaszlem i anoreksją, po czym pojawiły się i nasiliły zmiany skórne i śluzówkowe. i błon śluzowych. Zmiany skórne wahały się od wysypki do dużych pęcherze, a także różne formy zajęcia błon śluzowych. Leki wywołujące chorobę (barbiturany) zostały natychmiast odstawione, a opieka była w dużej mierze wspomagająca. WNIOSEK: Ze względu na zachorowalność i/lub śmiertelność związaną z EM, SJS i TEN, lekarze powinni pamiętać o ich diagnostyce różnicowej, gdy reakcje skórne u pacjentów poddawanych terapii barbituranami. Ponadto, chociaż TEN i SJS są chorobami zagrażającymi życiu, wczesne wykrycie i odpowiednia opieka mogą prowadzić do zmniejszenia częstości zgonów. Opisane tutaj strategie wydają się być skuteczne i bezpieczne, ponieważ pomimo poważnych stanów poważnych stanów, nasi pacjenci dobrze zareagowali. Wszyscy przeżyli. --- Zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczna nekroliza naskórka (TEN) to rzadkie, ale zagrażające życiu skórne działania niepożądane to rzadkie, ale zagrażające życiu skórne reakcje niepożądane na różne leki. różne leki. Poprzednie badania wykazały, że w chińskiej populacji Han z Tajwanu i innych krajów azjatyckich, silny związek genetyczny między allelami allelami HLA klasy I (B*15:02, B*58:01) a SJS i TEN był indukowany przez odpowiednio przez karbamazepinę i allopurynol. Aby zidentyfikować markery genetyczne, które obejmowały region MHC, przeprowadziliśmy badanie kliniczno-kontrolne obejmujące 20 kaukaskich pacjentów z SJS/TEN. Nasza seria pacjentów obejmowała 10 przypadków związanych z paracetamolem, 7 z allopurynolem i 3 z różnymi lekami (plaquenil, itrakonazol, nabumeton). Zdrowe grupy kontrolne były reprezentowane przez 115 kaukaskich dawców szpiku kostnego lub komórek macierzystych. dawców komórek macierzystych. Określono genotyp HLA-A*, B*, C*, DRB1*, DQB1*, DQA1* i DPB1*. zostały określone. Częstości występowania HLA-A*33:03, a także C*03:02 i C*08:01 były istotnie wyższe w podgrupie pacjentów z SJS/TEN wykazujących allopurynol wywołane lekiem ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR) w porównaniu z grupą kontrolną (28,6% vs 0%, P=0,00002, Pc=0,0011; 28,6% vs 0%, P=0,00002, Pc=0,001; 28,6% vs 0%, odpowiednio P=0,00002, Pc=0,001). W tej samej podgrupie częstość występowania genów B*58:01, DRB1*15:02 i DRB1*13:02, choć znacznie wyższe niż w grupie kontrolnej (42,8% vs 5,0%, Pc=0,001). grupie kontrolnej (42,8% vs 5,2%, P=0,003; 28,6% vs 1,7%, P=0,005; 28,6% vs 3,5%, P=0,037, odpowiednio), nie różniły się statystycznie po korekcie P (odpowiednio Pc=0,248; Pc=0,29; Pc=1,00). Ponadto, w 10 z 20 pacjentów z SJS/TEN z SCAR wywołanym paracetamolem nie stwierdzono statystycznie istotnego związku z allelami HLA. statystycznie istotnego związku z allelami HLA. Jednak w tej samej podgrupie w tej samej podgrupie pacjentów z SJS/TEN wykazujących SCAR wywołane przez allopurynol, analiza haplotypu haplotypów wykazała, że allele B*58:01, DRB1*13:02 i DRB1*15:02, które w analizie w analizie pojedynczego allelu straciły istotność statystyczną po korekcie P, mogą nadal nadawać podatność, ponieważ allele B*58:01-DRB1*13:02 i DRB1*15:02-DQB1*05:02 są pozytywnie związane z chorobą (14,2% vs 0,43%, P= 0,00001, Pc=0,00028; 14,2% vs 0,43%, P=0,00001, Pc=0,00028, odpowiednio). Nasze wyniki pokazują, że w przeciwieństwie do SCAR związanego z paracetamolem, gdzie allele HLA nie wydają się być zaangażowane, cząsteczki HLA zachowują się jako silny czynnik ryzyka silnym czynnikiem ryzyka SCAR związanego z allopurynolem, nawet przy uwzględnieniu ograniczonej liczby pacjentów. pacjentów. --- Testy płatkowe mogą pomóc w ocenie winy leku za wystąpienie działań niepożądanych. reakcji. Naszym celem było zbadanie testów płatkowych w ciężkich skórnych działaniach niepożądanych leków (ADR) skórnych (ADR) (zespół Stevensa-Johnsona/toksyczna nekroliza naskórka (SJS/TEN), ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP) i inne skórne ADR). 59 pacjentów ze skórnymi ADR: 22 miało SJS/TEN, 14 AGEP i 23 inne skórne ADR. inne skórne ADR. Pacjenci zostali poddani testom płatkowym z podejrzanym lekiem i ze standardową serią leków. U 2 pacjentów spośród 22 przypadków SJS/TEN test był pozytywny wynik testu. U 7 pacjentów spośród 14 przypadków AGEP uzyskano odpowiedni dodatni wynik testu. 6 pacjentów spośród 23 innych skórnych ADR miało odpowiedni pozytywny wynik testu. Nasze wyniki sugerują, że testy płatkowe mają słabą czułość w SJS/TEN i nie są w tych chorobach. Testy płatkowe wydają się bardziej dostosowane do innych skórnych ADR, takich jak AGEP, w których odsetek dodatnich testów płatkowych był znacząco wyższy (p < 0,02). Niemniej jednak, różnica w czułości czułości testów płatkowych w SJS / TEN, AGEP lub innych skórnych ADR może być związana nie tylko z nie tylko z typem klinicznym wysypki, ale także z różnym spektrum leków winowajców w każdym typie wysypki. leków winowajców w każdym typie erupcji. --- Objawy kliniczne wykwitów polekowych mogą wahać się od łagodnej plamisto-grudkowej wysypki do ciężkich skórnych niepożądanych reakcji polekowych (SCAR), w tym zespół nadwrażliwości polekowej/reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi, zespół eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi, zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczna nekroliza naskórka (TEN), które są rzadkie, ale czasami śmiertelne. Niektóre patogeny mogą wywoływać reakcje skórne reakcje skórne naśladujące SCAR. Istnieje kilka modeli wyjaśniających interakcję ludzkiego antygenu leukocytarnego (HLA), leku i receptora limfocytów T (TCR): (i) model (i) teoria "hapten/prohapten"; (ii) "koncepcja p-i"; (iii) "zmieniony repertuar peptydowy"; oraz (iv) teoria "zmienionego repertuaru peptydowego". (iii) "zmieniony repertuar peptydów"; oraz (iv) "zmieniony repertuar TCR". Punkty kontrolne molekularnych mechanizmy SCAR obejmują specyficzne antygeny leków oddziałujące z określonymi loci HLA (np. HLA-B*15:02 dla SJS/TEN wywołanego karbamazepiną i HLA-B*58:01 dla SCAR wywołanego allopurynolem). SCAR indukowanego allopurynolem), zaangażowanie specyficznego TCR, indukcja odpowiedzi za pośrednictwem komórek T (np. granulizyna, ligand Fas, perforyna/granzym B i cytokin związanych z T-helper 1/2) i mechanizmu śmierci komórki (np. apoptoza indukowana miR-18a-5p; aneksyna A1 i receptor peptydu formylowego 1 indukowane nekroptozę w keratynocytach). Oprócz mechanizmów immunologicznych, metabolizm odgrywa rolę w patogenezie SCAR, na przykład ostatnie odkrycia silnego związku CYP2C9*3 z SCAR indukowanym fenytoiną i upośledzoną czynnością nerek z SCAR z SCAR wywołanym allopurynolem. Wraz z lepszym zrozumieniem mechanizmów, można ulepszyć skuteczną terapię i zapobieganie SCAR. --- Toksyczna nekroliza naskórka (TEN) i zespół Stevensa-Johnsona (SJS) są poważnymi niepożądane skórne reakcje polekowe, które obejmują głównie skórę i błony śluzowe. błony śluzowe. Obie są rzadkie, przy czym TEN i SJS dotykają około 1 lub 2/1 000 000 rocznie i są uważane za nagłe przypadki medyczne, ponieważ są potencjalnie śmiertelne. Charakteryzują się tkliwością błon śluzowo-skórnych i zwykle krwotocznymi nadżerkami, rumieniem i mniej lub bardziej nasilonym odwarstwienie naskórka, objawiające się pęcherzami i obszarami pozbawionej skóry. Obecnie TEN i SJS są uważane za dwa końce spektrum ciężkich naskórkowych niepożądanych reakcji skórnych, różniących się jedynie skórnych reakcji polekowych, różniących się jedynie stopniem odwarstwienia skóry. W większości przypadków przyjmuje się lub identyfikuje leki jako główną przyczynę SJS/TEN, ale Mycoplasma pneumoniae i zakażenia wirusem Herpes simplex są dobrze udokumentowanymi przyczynami. obok rzadkich przypadków, w których etiologia pozostaje nieznana. Kilka leków jest obarczonych "wysokim" ryzykiem wywołania TEN/SJS, w tym: Allopurynol, Trimetoprim-sulfametoksazol i inne antybiotyki sulfonamidowe, aminopenicyliny, cefalosporyny, chinolony, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital i NLPZ typu oksykamu. Podatność genetyczna na SJS i TEN jest prawdopodobna, czego przykładem jest silny związek zaobserwowany u Chińczyków Han między markerem genetycznym, ludzkim antygenem leukocytarnym HLA-B*1502, a SJS wywołanym przez karbamazepinę. Diagnoza opiera się głównie na objawach klinicznych z analizą histologiczną biopsji skóry wykazującą typową nekrolizę naskórka o pełnej grubości. nekrolizę naskórka spowodowaną rozległą apoptozą keratynocytów. Diagnostyka różnicowa różnicowa obejmuje linijną IgA dermatozę i pęcherzycę paraneoplastyczną, pęcherzycę pęcherzyca zwykła i pemfigoid pęcherzowy, ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP), rozsiana utrwalona pęcherzowa erupcja polekowa i gronkowcowy zespół oparzonej skóry (SSSS). (SSSS). Ze względu na wysokie ryzyko śmiertelności, leczenie pacjentów z SJS/TEN wymaga szybkiej diagnozy, oceny rokowania przy użyciu SCORTEN, identyfikacji i przerwania podawania leku, specjalistycznej opieki wspomagającej, najlepiej na oddziale intensywnej terapii. najlepiej na oddziale intensywnej terapii, oraz rozważenia zastosowania środków immunomodulujących takich jak dożylna terapia wysokimi dawkami immunoglobulin. SJS i TEN są ciężkie i zagrażające życiu. Średnia zgłaszana śmiertelność SJS wynosi 1-5%, a TEN wynosi 25-35%; może być nawet wyższa u pacjentów w podeszłym wieku i tych z dużą powierzchni odwarstwienia naskórka. Ponad 50% pacjentów, którzy przeżyli TEN cierpi z powodu długotrwałych następstw choroby. --- Zgłoszono, że HLA-A*31:01 jest związany z indukowanymi przez karbamazepinę (CBZ) ciężkimi skórnymi reakcjami niepożądanymi (SCAR), w tym reakcją polekową z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), zespołem Stevensa-Johnsona (SJS) oraz toksyczna nekroliza naskórka (TEN). Przeprowadziliśmy międzynarodowe badanie z wykorzystaniem w celu włączenia łącznie 93 pacjentów z CBZ-SCAR z Europy lub Azji. Europy lub Azji. Stwierdziliśmy, że HLA-A*31:01 wykazał znaczący związek z CBZ-DRESS u Europejczyków (P<0,001; iloraz szans (OR) (95% przedział ufności (CI))=57,6 (11,0-340)), a silny związek stwierdzono również u Chińczyków (P<0,001; OR (95% CI)=23,0 (4,2-125)). Jednak HLA-A*31:01 nie miał związku z CBZ-SJS/TEN ani u Chińczyków, ani u Europejczyków. Dla porównania, HLA-B*15:02 wykazał silny związek z CBZ-SJS/TEN u Chińczyków (P<0,001, OR (95% CI)=58,1 (17,6-192)). Metaanaliza tego i innych opublikowanych badań potwierdziła, że we wszystkich populacjach HLA-A*31:01 miał niezwykle silny związek związek z CBZ-DRESS (P<0,001, łączny OR (95% CI)=13,2 (8,4-20,8)), ale znacznie słabszy związek z CBZ-DRESS (P<0,001). znacznie słabszy związek z CBZ-SJS/TEN (P=0,01, OR (95% CI)=3,94 (1.4-11.5)). Nasze dane ujawniły, że HLA-A*31:01 jest specyficznym czynnikiem prognostycznym dla CBZ-DRESS, ale nie dla CBZ-SJS/TEN. Potrzebne są dalsze badania, aby zbadać genetyczne determinanty CBZ-SJS/TEN u Europejczyków. Biorąc pod uwagę potencjalną użyteczność kliniczną, efektywność kosztową połączonych genów HLA-A*31:01 i HLA-B*15:02 w celu zapobiegania CBZ-SCAR u Chińczyków wymaga dalszych badań. dalszych badań. --- Skóra jest najczęstszym celem zgłaszanych reakcji na leki, być może ponieważ są one łatwe do wykrycia. Większość z nich (prawdopodobnie ponad 90%) jest związana z nadwrażliwością na lek, tj. indywidualnie dostosowanym, nieoczekiwanym efektem, w którym pośredniczy przez specyficzną dla leku aktywację odpowiedzi immunologicznej. Obraz kliniczny "erupcji polekowych" jest bardzo zróżnicowany, od najczęstszego przemijającego i łagodnego rumienia, który pojawia się 6-9 dni po wprowadzeniu nowego leku u 1 do 3% użytkowników do najcięższych postaci, które na szczęście dotykają mniej niż 1/10 000 użytkowników. Nawet jeśli niektóre przypadki nakładają się na siebie lub są niemożliwe do sklasyfikowania, ważne jest, aby klinicyści rozpoznawali i kategoryzowali ciężkie skórne reakcje niepożądane skórne (bullous fixed drug eruptions/bFDE, acute generalized uogólniona krostkowica/AGEP, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi/DRESS, reakcja Stevensa-J. eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi/DRESS, zespół Stevensa-Johnsona/SJS, toksyczna nekroliza naskórka/TEN). Najpierw muszą szybko podejrzewać, że nietypowa erupcja z wysoką gorączką i ciężkimi objawami i ciężkimi objawami ogólnoustrojowymi jest spowodowana przez lek, a nie przez infekcję. a nie infekcją. Po drugie, muszą szukać zajęcia narządów, które różnią się w zależności od typu reakcji. w zależności od rodzaju reakcji. Po trzecie, mogą określić rokowanie, przy czym śmiertelność wynosi praktycznie 0 dla bFDE, 5% dla AGEP, 10% dla "zespół nadwrażliwości"/DRESS i 25% dla SJS lub TEN. Ponadto, jeśli niektóre leki są "zwykłymi podejrzanymi" dla wszystkich typów (np. leki przeciwdrgawkowe), niektóre inne są bardziej specyficzne dla danego wzorca (prystynamycyna, hydroksychlorochina, diltiazem dla AGEP, minocyklina dla DRESS, sulfonamidy przeciwzakaźne, allopurynol na nekrolizę naskórka). Różnorodność "fenotypową" końcowych ekspresji reakcji polekowych można wyjaśnić zaangażowaniem różnych cytokin i komórek zapalnych oraz mechanizmów regulacyjnych. Na przykład, cytotoksyczne komórki T pamięci są kluczowymi efektorami zarówno w zlokalizowanych pęcherzach bFDE jak i w rozległych pęcherzach nekrolizy naskórka. --- TŁO: Chociaż amerykańska FDA zaleca badania przesiewowe w kierunku allelu HLA-B*1502 w większości osób pochodzenia azjatyckiego przed rozpoczęciem terapii karbamazepiną, związki HLA z nadwrażliwością na karbamazepinę w populacjach azjatyckich spoza Chin pozostają niejasne. azjatyckich pozostają niejasne. W niniejszym badaniu zbadano związek między genotypem a ciężką skórną reakcją niepożądaną wywołaną karbamazepiną (SCAR) u Koreańczyków. (SCAR) u Koreańczyków. METODY: Dwudziestu czterech pacjentów, u których wystąpił SCAR wywołany karbamazepiną (7 zespół Stevensa-Johnsona (SJS), 17 zespół nadwrażliwości na lek (HSS)), 50 tolerujących karbamazepinę z Koreańskiej Sieci Badań Farmakogenetycznych Działań Reaction Research Network i dane 485 koreańskiej populacji ogólnej z wcześniej opublikowanego badania. wcześniej opublikowanego badania. Genotypowanie HLA-A, -B i -C zostało przeprowadzono za pomocą bezpośredniej analizy sekwencji DNA. WYNIKI: Tylko jeden z siedmiu pacjentów z SJS był pozytywny dla allelu B*1502, ale częstotliwość B*1511 była znacznie wyższa u pacjentów z CBZ-SJS niż u pacjentów kontrolnych niż u pacjentów kontrolnych tolerujących CBZ (P=0,011, P(c)=nieistotne; OR=18,0(2,3-141,2)). Częstości A*3101 w HSS i SCAR wywołanych karbamazepiną były istotnie wyższe niż te w SCAR były istotnie wyższe niż w grupach kontrolnych tolerujących karbamazepinę (odpowiednio P(c)=0,011, OR=8,8(2,5-30,7) i P(c)=0,013, OR=7,3(2,3-22,5)). Częstości występowania B*1511 w karbamazepinie-SJS i A*3101 w karbamazepiny-HSS/SCAR były znacznie wyższe niż w populacji ogólnej. populacji. WNIOSKI: HLA-B*1502 nie wydaje się być skutecznym markerem predykcyjnym dla SCAR wywołanego karbamazepiną, podczas gdy HLA-B*1511 i A*3101 był związany z SJS i HSS/SCAR w populacji koreańskiej. --- Toksyczna nekroliza naskórka (TEN) i zespół Stevensa-Johnsona (SJS) są są uważane za część spektrum niepożądanych skórnych reakcji polekowych wykazujących ciężkie i rozległe odwarstwienie skóry. TEN i SJS charakteryzują się morfologicznie przez aktywną apoptotyczną śmiercią komórek keratynocytów, która skutkuje oddzieleniem naskórka od skóry właściwej. naskórka od skóry właściwej. TEN jest chorobą zagrażającą życiu o wysokiej śmiertelności (20-30%). śmiertelnością (20-30%). Chociaż wypróbowano kilka metod leczenia, nie ma nie ma obecnie specyficznego, ogólnie akceptowanego leczenia TEN. Patogeny Patogeny TEN i SJS nie zostały jeszcze w pełni wyjaśnione. Wykazaliśmy wykazaliśmy, że wysokie stężenia rozpuszczalnego FasL (sFasL) są wykrywane w surowicy próbek TEN/SJS, a sFasL wydzielany przez komórki jednojądrzaste krwi obwodowej oddziałuje z komórkami jednojądrzaste oddziałuje z Fas wyrażanym na chorych keratynocytach w TEN/SJS. TEN/SJS. Nasze dane sugerują, że sFasL jest głównym kandydatem do interwencji terapeutycznej. interwencji terapeutycznej, podczas gdy kilka ostatnich prac donosiło, że poziomy sFasL nie były podwyższone u niektórych pacjentów z TEN. Konieczny jest pilny przegląd patofizjologii w TEN/SJS. TEN/SJS, aby rozwiązać tę kwestię i określić bardziej skuteczne schematy leczenia. skuteczniejszych schematów leczenia. --- TŁO: Ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR) są rzadkimi, ale ważnymi przyczyny zachorowalności i śmiertelności. Zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczna martwica nekroliza naskórka (TEN) oraz reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) (DRESS) to ciężkie skórne reakcje polekowe, które mogą potencjalnie zagrażać życiu. zagrażające życiu. Nasze badanie ma na celu przyjrzenie się epidemiologii SCAR w lokalnych w Singapurze i podstawowych cech naszych pacjentów które mogą wpływać na obserwowaną reakcję na lek. METODY: Dane zostały zebrane retrospektywnie z dokumentacji pacjentów w okresie od stycznia 2007 do grudnia 2011. w okresie od stycznia 2007 do grudnia 2011. Przyjrzeliśmy się kilku czynnikom: (i) dane demograficzne pacjentów, w tym wiek, płeć, pochodzenie etniczne, choroby współistniejące, (ii) (iii) okres utajenia, (iv) zaobserwowane reakcje polekowe, (v) powikłania ogólnoustrojowe, (vi) czas trwania reakcji polekowej. powikłania ogólnoustrojowe, (vi) długość pobytu w szpitalu, (vii) zastosowane leczenie oraz (viii) wyniki (śmiertelność, zachorowalność). WYNIKI: Zebraliśmy dane od 42 pacjentów. Średni wiek naszych pacjentów wynosił 51,8 lat. Dwudziestu dziewięciu (69%) pacjentów miało choroby współistniejące. Najczęstszą najczęstszą grupą leków były antybiotyki. SJS był najczęściej obserwowanym SCAR (54,8%), a następnie ostra uogólniona krostkowica (AGEP; 24%), TEN (11,9%) i DRESS (2%). Szesnastu pacjentów (38,1%) miało powikłania, i odnotowano jeden zgon. Stwierdzono słabą korelację (współczynnik korelacji korelacja (współczynnik korelacji 0,29, wartość P = 0,15, 95% CI = 2,07) między wczesną terapią steroidami a długością pobytu. a długością pobytu. WNIOSKI: Antybiotyki są najczęstszymi lekami winowajcami. Najczęstszym SCAR obserwowanym w naszym badaniu był SJS. Wczesne rozpoczęcie leczenia sterydami może prowadzić do korzystniejszy wynik.
Które choroby należą do spektrum ciężkich reakcji skórnych (SCAR)?
Choroby należące do spektrum ciężkich reakcji skórnych (SCAR) to:
1) Zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
2) toksyczna nekroliza naskórka (TEN)
3) Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP).