CEL: Chińczycy są częstszymi nosicielami alleli utraty funkcji cytochromu P450 2C19 (CYP2C19) niż osoby rasy kaukaskiej. Wpływ Kaseta wiążąca ATP, podrodzina B, członek 1 (ABCB1) i paraoksonaza 1 (PON1) na reaktywność płytek krwi i wyniki kliniczne leczenia klopidogrelem u chińskich pacjentów po przezskórnej interwencji wieńcowej. interwencji wieńcowej. Celem niniejszego badania było zbadanie wpływu wariantów CYP2C19, ABCB1 i PON1 na farmakodynamikę klopidogrelu i wyniki kliniczne u tych pacjentów. wyniki kliniczne u tych pacjentów. METODY: Sześciuset siedemdziesięciu pacjentów po przezskórnej interwencji wieńcowej interwencji wieńcowej zostało włączonych do jednoośrodkowego rejestru. Działanie przeciwpłytkowe klopidogrelu oceniano za pomocą tromboelastografii, a genotypy CYP2C19, ABCB1 i PON1 wykryto za pomocą reakcji wykrywania ligazy. Podstawowe kliniczne kliniczne obejmowały zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, rewaskularyzację rewaskularyzację naczyń i zakrzepicę w stencie. Drugorzędowymi klinicznymi punktami końcowymi była tromboliza w krwawieniu z zawału mięśnia sercowego. Okres obserwacji wynosił 12 miesięcy. miesięcy. WYNIKI: Częstość występowania alleli utraty funkcji CYP2C19 była stosunkowo wysoka (57,3%). wysoka (57,3%). Ryzyko niskiej odpowiedzi na klopidogrel i złożonych zdarzeń niedokrwiennych niedokrwiennych wzrastało wraz z liczbą alleli utraty funkcji CYP2C19. Jednakże, nie stwierdzono istotnych różnic w farmakodynamice klopidogrelu i wynikach klinicznych w grupach genotypów ABCB1 i PON1; krwawienie nie różniło się istotnie w grupach genotypów CYP2C19. nie różniło się istotnie w grupach genotypów CYP2C19, ABCB1 i PON1. WNIOSKI: Allele utraty funkcji CYP2C19 miały wpływ na dawkę genów na farmakodynamikę i złożone incydenty niedokrwienne klopidogrelu w badanej populacji. populacji. Ani genotyp ABCB1, ani genotyp PON1 nie miały istotnego wpływu na na działanie przeciwpłytkowe i wyniki kliniczne klopidogrelu u tych pacjentów. --- TŁO I CEL: Istnieje znaczna zmienność działania przeciwpłytkowego tienopirydyny "klopidogrelu". działania przeciwpłytkowego tienopirydyny "klopidogrelu". Przetestowaliśmy pod kątem związku wariantów sekwencji genów w P2Y12 i występowania neurologicznych zdarzeń niepożądanych u pacjentów z objawową chorobą tętnic obwodowych (PAD) podczas leczenia klopidogrelem. leczenia klopidogrelem. METODY: Przebadaliśmy 137 pacjentów poddawanych leczeniu przeciwpłytkowemu za pomocą klopidogrelem i 336 pacjentów leczonych aspiryną pod kątem występowania zdarzeń neurologicznych neurologicznych (udar niedokrwienny i/lub rewaskularyzacja tętnic szyjnych). Częstość występowania 2 wcześniej opisanych egzonicznych polimorfizmów genu P2Y12, 34C>T i 52G>T, określono za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy. WYNIKI: Częstości genotypów dla zmutowanych, heterozygotycznych i dzikich alleli dla polimorfizmów 34C>T i 52G>T wynosiły odpowiednio 9% (n=40), 44% (n=210) i 47% (n=223) i odpowiednio 4% (n=17), 27% (n=127) i 70% (n=329). Podczas mediany obserwacji wynoszącej 21 miesięcy, zdarzenia neurologiczne wystąpiły u 8% pacjentów. U pacjentów leczonych aspiryną żaden z polimorfizmów nie był związany ze zdarzeniami zdarzeniami neurologicznymi. Jednak u pacjentów leczonych klopidogrelem nosiciele co najmniej jednego allelu 34T mieli 4,02-krotnie zwiększone skorygowane ryzyko zdarzeń neurologicznych w porównaniu z nosicielami tylko alleli 34C (95% przedział ufności, 1,08 do 14.9). Żaden z polimorfizmów nie był związany ze śmiertelnością z jakiejkolwiek przyczyny. WNIOSKI: U pacjentów z PAD istnieje zmienność odpowiedzi na klopidogrel, która może skutkować zwiększonym ryzykiem zdarzeń naczyniowo-mózgowych. Zmiany sekwencji genu receptora genu receptora docelowego stanowią jeden z możliwych mechanizmów niepowodzenia klopidogrelu. Czy identyfikacja polimorfizmu 34C>T jako czynnika przyczyniającego się do tego procesu może służyć jako narzędzie stratyfikacji ryzyka, wskaźnik dla wyższych dawek klopidogrelu. dawek klopidogrelu lub stosowania alternatywnych środków gwarantuje dalsze badania. --- CELE: W niniejszym badaniu oceniano wpływ farmakogenetyki na działanie przeciwpłytkowe klopidogrelu. TŁO: Na zmienność odpowiedzi na klopidogrel mogą wpływać polimorfizmy w genach kodujących enzymy metabolizujące lek (rodzina cytochromu P450 [CYP] rodzina), białek transportowych (glikoproteina P) i/lub białek docelowych dla leku (receptor adenozynodifosforanu P2Y12). METODY: Sześćdziesięciu pacjentów poddanych planowej przezskórnej interwencji wieńcowej w randomizowanym badaniu PRINC (Plavix Response in Coronary Intervention) miało funkcji płytek krwi przy użyciu analizatora VerifyNow P2Y12 po podaniu 600 mg lub podzielonej dawce nasycającej 1200 mg i po 75- lub 150-mg dziennej dawce podtrzymującej. Genotypowanie oparte na reakcji łańcuchowej polimerazy oceniało polimorfizmy w genach CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, CYP3A5, ABCB1, P2Y12 i genach CES. WYNIKI: Nosiciele CYP2C19*1*1 mieli większą inhibicję płytek krwi 2 godziny po podaniu dawki 600 mg (mediana: 23%). (mediana: 23%, zakres: 0% do 66%), w porównaniu z hamowaniem płytek krwi u nosicieli nosicieli CYP2C19*2 lub *4 (10%, 0% do 56%, p = 0,029) i nosicieli CYP2C19*17 (9%, 0% do 98%, p = 0,026). Nosiciele CYP2C19*2 lub *4 mieli większą inhibicję płytek krwi większą inhibicję płytek krwi przy wyższej dawce nasycającej niż przy niższej dawce po 4 godzinach (37%, 8% do 87% vs. 14%, 0% do 22%, p = 0,002) i lepiej reagowali na wyższą dawkę podtrzymującą (51%, 0% do 22%, p = 0,002). dawki podtrzymującej (51%, 15% do 86% vs. 14%, 0% do 67%, p = 0,042). WNIOSKI: Nosiciele alleli CYP2C19*2 i *4 wykazywali zmniejszoną płytek krwi po podaniu dawki nasycającej 600 mg klopidogrelu, ale reagowali na wyższe dawki nasycające i podtrzymujące. dawki nasycające i podtrzymujące. Genotypowanie odpowiednich polimorfizmów genu może pomóc w indywidualizacji i optymalizacji leczenia klopidogrelem. (Rejestr badań klinicznych Australia-Nowa Zelandia; ACTRN12606000129583). --- CEL: Określenie wpływu różnych SNP na reaktywność płytek krwi po klopidogrelu reaktywność płytek krwi i wyniki kliniczne. MATERIAŁY I METODY: Warianty alleliczne utraty funkcji (LOF; *2, *3) i utraty funkcji (GOF; *17) cytochromu 2C19 (CYP2C19) i zysk funkcji (GOF; *17) warianty alleliczne, wraz z ABCB1 (3435 C→T i 2677 G→T/A) i paraoksonazą-1 (PON-1; 192 Q→R) SNP przeanalizowano u 189 pacjentów po planowej implantacji stentu. pacjentów po planowej implantacji stentu, którzy uczestniczyli w randomizowanym, kontrolowanym placebo (NCT00638326). Reaktywność płytek krwi określono za pomocą agregometrii przepuszczalności światła i fosforylacji fosfoprotein stymulowanej przez wazodylatator (VASP-PRI) 12-24 h po podaniu 600 mg klopidogrelu. Wysoka reaktywność płytek reaktywność płytek krwi (HTPR) zdefiniowano zgodnie z definicją konsensusu (ADP 5 µM >46%; VASP-PRI>50%). WYNIKI: W przypadku genotypów CYP2C19 zaobserwowano efekt dawki genów w zakresie reaktywności ADP z najniższymi wartościami u homozygot GOF i najwyższym stopniem u pacjentów z dwoma allelami LOF. Szanse na HTPR również wzrastały wraz z liczbą alleli liczby alleli LOF. Nie stwierdzono istotnych różnic w reaktywności płytek krwi płytek krwi w zależności od genotypów PON-1 lub ABCB1. W analizie wieloczynnikowej obecność allelu LOF CYP2C19 okazała się być niezależnym czynnikiem determinującym HTPR. Chociaż badanie nie miało mocy klinicznej (nie dotyczyło heterozygot LOF heterozygoty), tylko pacjenci z dwoma allelami LOF mieli istotnie wyższe ryzyko ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub nieplanowanej rewaskularyzacji po 1 roku w porównaniu z osobami niebędącymi nosicielami LOF. WNIOSEK: Warianty genetyczne CYP2C19 mają wpływ na dawkę genów na na reaktywność płytek krwi po zastosowaniu klopidogrelu, przy czym nosiciele homozygot LOF mają najwyższe ryzyko HTPR i niekorzystnych zdarzeń niedokrwiennych. Ani genotypy ABCB1, ani PON-1 nie miały istotnego wpływu na reaktywność płytek krwi ani na wyniki leczenia. --- TŁO: Udowodniono, że pojedynczy polimorfizm CYP2C19 G681A wpływa na reaktywność klopidogrelu. reaktywność klopidogrelu. Jednak wpływ współistniejących polimorfizmów innych genów innych genów nie został jeszcze opisany w populacji chińskiej. Niniejsze badanie zbadano wpływ współistniejących polimorfizmów CYP2C19 i P2Y12 na reaktywność na klopidogrel i niepożądane zdarzenia kliniczne u chińskich pacjentów. METODY: U 577 chińskich pacjentów Han poddanych zabiegowi wszczepienia stentu z powodu ostrego zespołu wieńcowego zespół wieńcowy oceniano reaktywność płytek krwi za pomocą tromboelastografii i polimorfizmów CYP2C19 G681A i P2Y12 C34T wykryto za pomocą reakcji wykrywania ligazy reakcję wykrywania ligazy. Główne kliniczne punkty końcowe obejmowały zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego bez zgonu, rewaskularyzację naczynia docelowego i zakrzepicę w stencie. zakrzepicę w stencie. Drugorzędowymi klinicznymi punktami końcowymi były krwawienia po trombolizie w zawale mięśnia sercowego. krwawienie w zawale mięśnia sercowego. Okres obserwacji wynosił 12 miesięcy. WYNIKI: Genotypowanie ujawniło 194 nosicieli genotypu GG typu dzikiego CYP2C19 i genotypu CC typu dzikiego P2Y12 (grupa 1), 102 nosicieli genotypu GG typu dzikiego dzikiego genotypu GG CYP2C19 i zmutowanego allelu T P2Y12 (grupa 2), 163 nosicieli zmutowanego allelu A CYP2C19 i genotypu CC typu dzikiego P2Y12 (grupa 3) oraz 118 nosicieli zmutowanego allelu A CYP2C19 i zmutowanego allelu T zmutowanego allelu T P2Y12 (grupa 4). Grupa 4 miała najniższą ADP (49,74 ± 32,61) i najwyższą częstość występowania niskiej odpowiedzi na klopidogrel (29,7%). klopidogrelu (29,7%) spośród czterech grup. Częstość występowania złożonego pierwszorzędowego klinicznych punktów końcowych wzrósł bardziej w grupie 4 (8,5%) niż w pozostałych trzech grupach. grupach; wskaźnik złożonych pierwotnych punktów końcowych w grupie 2 (2,9%) i grupie 3 (3,7%) nie różniły się istotnie od grupy 1 (1,5%). WNIOSEK: Współistniejące polimorfizmy różnych genów wpływały na reaktywność na klopidogrel bardziej niż pojedynczy polimorfizm u chińskich pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym. z ostrym zespołem wieńcowym poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej. interwencji wieńcowej.
Który gen jest wymagany do skutecznego działania klopidogrelu?
Prolek klopidogrel wymaga aktywacji przez enzymy cytochromu P-450 (CYP) w celu uzyskania działania przeciwpłytkowego. Na zmienność odpowiedzi na klopidogrel mogą wpływać polimorfizmy w genach kodujących enzymy metabolizmu leku (cytochrom P450 CYP2C19), białka transportowe (glikoproteina P) i/lub białka docelowe dla leku (receptor adenozynodifosforanowy P2Y12). Allele utraty funkcji CYP2C19 miały wpływ na farmakodynamikę i złożone zdarzenia niedokrwienne klopidogrelu w badanej populacji. Ani genotyp ABCB1, ani genotyp PON1 nie miały istotnego wpływu na działanie przeciwpłytkowe i wyniki kliniczne klopidogrelu u tych pacjentów