Autologiczne komórki zrębowe szpiku kostnego (BMSC) oferują znaczące korzyści korzyści dla potencjalnych zastosowań klinicznych w stwardnieniu rozsianym (MS). Na podstawie na ostatnich danych eksperymentalnych, zaprojektowano szereg badań klinicznych dla dożylnego (IV) i/lub dokanałowego (ITH) podawania BMSCs u pacjentów z MS pacjentów. Dostarczanie BMSCs do płynu mózgowo-rdzeniowego poprzez śródmózgowo-rdzeniowego (ICV) jest użytecznym narzędziem do identyfikacji mechanizmów leżących u podstaw migracji i funkcji tych komórek. W obecnym badaniu BMSC podawano dożylnie zwierzętom z ciężką i łagodną postacią EAE, a także zwierzętom naiwnym. zwierzęta; neuronalne komórki prekursorowe (NPC) służyły jako kontrola komórkowa. Nasze dane wykazały, że przeszczepione ICV BMSC znacznie złagodziły łagodny, ale nie ciężki EAE. ciężki EAE. Co więcej, BMSC wywierały znaczący wpływ przeciwzapalny na rdzeń kręgowy z jednoczesnym zmniejszeniem aksonopatii tylko w łagodnym modelu EAE. BMSC migrowały do miąższu mózgu i, w zależności od ich gęstości komórkowej, w obrębie miąższu mózgu. miąższu mózgu tworzyły masy komórkowe charakteryzujące się ogniskowym stanem zapalnym, demielinizacją i aksonopatią. zapaleniem, demielinizacją, utratą aksonów i zwiększonym odkładaniem kolagenu i fibronektyny. odkładanie się kolagenu i fibronektyny. Masy te były obecne u 64% zwierząt z ciężką postacią EAE, którym przeszczepiono ICV BMASC. EAE, podczas gdy ani BMSC przeszczepione w łagodnych przypadkach EAE, ani NPC nie wykazywały podobnego zachowania. nie wykazywały podobnego zachowania. BMSC prawdopodobnie wywierały swój efekt fibrogenny poprzez zarówno w sposób parakrynny, jak i autokrynny, przynajmniej częściowo z powodu regulacji w górę czynnika wzrostu tkanki łącznej (CTGF) pod wpływem TGFb1. Nasze odkrycia mają istotne znaczenie dla badań klinicznych w stwardnieniu rozsianym, szczególnie w odniesieniu do możliwość, że przeszczepione ICV BMSC wchodzące do objętego stanem zapalnym ośrodkowego układu nerwowego ośrodkowego układu nerwowego mogą wykazywać - pod pewnymi warunkami - lokalną patologię o nieznanych jeszcze konsekwencjach. konsekwencji. --- Mezenchymalne komórki macierzyste (MSC) promują regenerację funkcjonalną w modelach eksperymentalnych patologii ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i są obecnie testowane w badaniach klinicznych w badaniach klinicznych dotyczących udaru mózgu, stwardnienia rozsianego i urazów OUN. Ich korzystne korzystne działanie przypisuje się aktywacji endogennych procesów ochrony i naprawy OUN, a także regulacji immunologicznej. procesy, a także regulację immunologiczną, ale ich mechanizmy działania są słabo poznane. słabo poznane. Tutaj zbadaliśmy neuroprotekcyjne działanie mysich MSC w ko-kulturach MSC-neuronów gryzoni i myszy przy użyciu modeli ekscytotoksyczności glutaminianu. 24-godzinna wstępna hodowla mysich pierwotnych neuronów korowych z MSC chroniła je przed śmiercią wywołaną przez receptor glutaminianu (NMDA), a pożywka kondycjonowana z MSC (MSC CM) było wystarczające dla tego efektu. Ochrona przez MSC CM była związana ze zmniejszonymi poziomami mRNA genów kodujących podjednostki receptora NMDA i zwiększonymi dla genów związanych z typami komórek nieneuronalnych i macierzystych, jak wykazano przez RT-PCR i analizy mikromacierzy cDNA. Zmiany w ekspresji genów nie były związane ze zmianami w reprezentacji linii komórkowych w hodowlach. Ponadto, neuroprotekcja w komórkach zwojowych siatkówki szczurów, w której pośredniczyły MSC CM, była związane ze zmniejszonym napływem wapnia indukowanym glutaminianem. Adopcyjny transfer EGFP(+) MSC w mysim modelu padaczki kainowej również zapewnił neuroprotekcję przed ekscytotoksycznością glutaminianu in vivo, jak wykazano przez zmniejszenie uszkodzenie neuronów i aktywację komórek glejowych w hipokampie. Wyniki te pokazują że MSC pośredniczą w bezpośredniej neuroprotekcji poprzez zmniejszenie wrażliwości neuronów na ligandy receptora glutaminianu i zmieniając ekspresję genów, i sugerują związek między terapeutycznym działaniem MSC a aktywacją plastyczności komórek w uszkodzonym OUN. uszkodzonym OUN. --- TŁO: Dorosłe komórki macierzyste pochodzą z wielu źródeł i mają zdolność do różnicowania się do wielu typów komórek, w tym komórek skóry. Najczęściej najczęściej badanymi komórkami macierzystymi są mezenchymalne komórki macierzyste (MSC), które można łatwo wyizolować ze szpiku kostnego i tkanki tłuszczowej. Mezenchymalne komórki macierzyste mezenchymalne komórki macierzyste wytwarzają szeroką gamę cytokin, które modulują proces regeneracji. proces regeneracji. Łatwość pobierania, rozmnażania i wykorzystania tych MSCs w terapii urazów, niedokrwienia i chorób skóry o podłożu immunologicznym. skóry. PODEJŚCIE I DOWODY: W urazowych i niedokrwiennych uszkodzeniach skóry MSC są stosowane w tkankach skóry i poprzez bezpośrednie wstrzyknięcie do uszkodzonej tkanki. W przypadku chorób o podłożu immunologicznym, ogólnoustrojowe podawanie komórek macierzystych może modulować układ odpornościowy. układ odpornościowy. Najwcześniejsze prace kliniczne dotyczyły autologicznych źródeł komórek macierzystych, takich jak tkanka tłuszczowa. macierzystych, takich jak tkanka tłuszczowa i szpik kostny. W chorobach o podłożu immunologicznym, MSC są wykorzystywane do obniżania produkcji cytokin zapalnych i blokowania aktywacji limfocytów T. blokowania aktywacji limfocytów T. Komórki są zazwyczaj podawane dożylnie. Stwardnienie rozsiane stwardnienie rozsiane, reumatoidalne zapalenie stawów i toczeń były z powodzeniem leczone w badaniach klinicznych w badaniach klinicznych na ludziach. Mezenchymalne komórki macierzyste mogą również stymulować lokalne komórki miejscowe komórki, takie jak keratynocyty i komórki progenitorowe, do proliferacji, migracji i naprawy uszkodzeń i chorób skóry. PATRZĄC W PRZYSZŁOŚĆ: Odkrycie MSC w tkance tłuszczowej zapoczątkowało globalne wysiłki na rzecz wykorzystania tych komórek w terapii do wykorzystania tych komórek w terapii szerokiego zakresu chorób skóry. skóry. Chirurgia rekonstrukcyjna, blokowanie i usuwanie blizn oraz regeneracja skóry okazały się możliwe w badaniach na ludziach i zwierzętach. --- Komórki macierzyste oferują potencjał regeneracji utraconych tkanek w chorobach neurologicznych, w tym w stwardnieniu rozsianym (SM). w chorobach neurologicznych, w tym w stwardnieniu rozsianym (SM). Ich rozwój in vitro i zastosowanie in vivo w zwierzęcych modelach zwyrodnieniowych chorób neurologicznych oraz ostatnie w badaniach klinicznych na ludziach były tematami niedawnego międzynarodowego sponsorowanego przez Międzynarodową Federację Stwardnienia Rozsianego i Narodowe Towarzystwo Stwardnienia Rozsianego. National Multiple Sclerosis Society na temat "Komórki macierzyste i stwardnienie rozsiane: perspektywy i strategie". Uczestnicy dokonali przeglądu aktualnego stanu wiedzy na temat potencjalnego zastosowania komórek macierzystych i progenitorowych. potencjalnego wykorzystania komórek macierzystych i progenitorowych w stwardnieniu rozsianym i innych zwyrodnieniowych i innych zwyrodnieniowych zaburzeniach neurologicznych oraz nakreślili szereg pilnych priorytetów w zakresie badań klinicznych, które powinny umożliwić ocenę potencjału regeneracji uszkodzonych tkanek w stwardnieniu rozsianym. uszkodzonych tkanek w stwardnieniu rozsianym. --- Obecnie dostępne terapie stwardnienia rozsianego (SM) opóźniają progresję choroby poprzez immunomodulację lub immunosupresję. Utrzymujący się deficyt deficyt neurologiczny jest w większości nieodwracalny. Dlatego pilnie potrzebne jest leczenie naprawcze. uzasadnione. Po uzyskaniu pozytywnych wyników w modelach zwierzęcych, badania kliniczne mające na celu promowanie endogennej remielinizacji za pomocą dożylnych immunoglobulin (IVIg) lub czynnika wzrostu IGF-1, niestety bez poprawy klinicznej. Inną możliwością osiągnięcia remielinizacji jest przeszczep komórek mielinizujących do ośrodkowego układu nerwowego. do ośrodkowego układu nerwowego. Udowodnienie zasady i wykazanie funkcjonalności w licznych eksperymentach i rozpoczęto pierwsze badania kliniczne u pacjentów z SM. pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Chociaż nadal istnieje kilka otwartych pytań, wiele z nich jest specyficznych dla stwardnienia rozsianego i nie można na nie odpowiedzieć w modelu zwierzęcym. Ta pierwsza pokaże, czy przeszczep komórek jest wykonalną koncepcją w stwardnieniu rozsianym i czy przeszczepione komórki przeżyją i utworzą nową mielinę. Komórki Schwanna są Schwanna są obecnie najbardziej obiecującymi komórkami do przeszczepu, ze względu na zalety autologicznego przeszczepu z biopsji nerwu strzałkowego pacjenta, możliwość na ekspansję komórek w hodowli oraz możliwość uniknięcia trwającej w stwardnieniu rozsianym reakcji zapalnej. trwającej reakcji zapalnej w stwardnieniu rozsianym. Dostępne są inne typy komórek, w tym komórki macierzyste, które znajdują się w centrum ożywionej dyskusji. Wyniki należy poczekać na wyniki trwającego badania, zanim zostaną przeprowadzone inne badania transplantacyjne w celu aby rozwiązać inne jeszcze nierozwiązane problemy. W chwili obecnej wydaje się mało prawdopodobne, aby przeszczep komórek transplantacja komórek stanie się praktyką kliniczną w najbliższej przyszłości. --- Niezaspokojone zapotrzebowanie na terapie zdolne do naprawy uszkodzeń ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (OUN) występujących w wielu chorobach, w tym w stwardnieniu rozsianym (SM), wzbudziło zainteresowanie społeczności neurologicznej zainteresowanie społeczności neurologicznej terapiami opartymi na komórkach macierzystych. macierzystych. Wyczerpująca ilość danych przedklinicznych wykazała, że dożylne podawanie mezenchymalnych komórek macierzystych (MSC), podzbioru komórek progenitorowych komórek progenitorowych wyizolowanych z wielu tkanek mezodermalnych, skutecznie łagodzi skutki eksperymentalne autoimmunologiczne zapalenie mózgu i rdzenia (EAE), model stwardnienia rozsianego, poprzez uwalnianie cząsteczek przeciwzapalnych i neuroprotekcyjnych. W oparciu o te wyniki, kilka małych pilotażowych badań klinicznych u pacjentów z zaawansowanym stwardnieniem rozsianym wykazały, że podawanie MSC jest bezpieczne i dostarczyły wczesnego sygnału skuteczności klinicznej. Obecnym celem klinicystów i naukowców zainteresowanych w rozwoju strategii opartych na MSC w leczeniu stwardnienia rozsianego jest uzyskanie ostateczne wykazanie w dużych badaniach klinicznych, że MSC mogą hamować zapalenie OUN stany zapalne w ośrodkowym układzie nerwowym i sprzyjać naprawie tkanek, co można zaobserwować klinicznie, z funkcjonalnym funkcjonalną lub wizualizowaną za pomocą obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI). --- Metody przeszczepiania komórek macierzystych oferują po raz pierwszy możliwość zaprojektować terapeutyczne podejście do stwardnienia rozsianego (SM) z zamiarem wyleczenia. Omawiamy tutaj kluczowe obserwacje i pytania wynikające z badań klinicznych nad hematopoetycznych komórek macierzystych w stwardnieniu rozsianym oraz z badań nad naprawą mieliny/nerwów w eksperymentalnych modelach demielinizacyjnych. w eksperymentalnych modelach zaburzeń demielinizacyjnych. --- Wykazano, że mezenchymalne komórki macierzyste łagodzą eksperymentalne autoimmunologiczne zapalenie mózgu i rdzenia (EAE). autoimmunologiczne zapalenie mózgu i rdzenia (EAE), model stwardnienia rozsianego, skłaniając do badań klinicznych w stwardnieniu rozsianym, które są obecnie w toku. Ważnym pytanie brzmi, czy ten efekt terapeutyczny uogólnia się na inne autoimmunologiczne choroby neurologiczne. choroby neurologiczne. Przeprowadziliśmy dwa badania skuteczności MSC w eksperymentalnym autoimmunologicznym zapaleniu nerwów (EAN) u szczurów Lewisa (LEW/Han (M)Hsd), modelu ludzkiej autoimmunologicznej neuropatii zapalnej. Nie stwierdzono różnic między grupami stwierdzono w klinicznych, histologicznych lub elektrofizjologicznych pomiarach wyników. Stało się tak pomimo zdolności mezenchymalnych komórek macierzystych do hamowania proliferacji komórek T CD4+ in vitro. Dlatego też skuteczność MSC obserwowana w modelach autoimmunologicznej demielinizacji w modelach autoimmunologicznej demielinizacji OUN niekoniecznie przekłada się na leczenie innych form autoimmunizacji neurologicznej. form autoimmunizacji neurologicznej. --- TŁO: Obecnie nie są dostępne żadne terapie, które spowalniają, zatrzymują lub odwracają postęp choroby. postęp choroby w stwardnieniu rozsianym (SM). Badanie Mesenchymal Stem komórek macierzystych w stwardnieniu rozsianym (MSCIMS) testuje bezpieczeństwo i wykonalność terapii komórkowej. terapii opartej na komórkach macierzystych i dostarczy informacji na temat szerszego wyzwania, jakim jest projektowanie wyzwanie, jakim jest zaprojektowanie badań klinicznych wczesnej fazy w celu oceny domniemanych neuroprotekcyjnych w postępującym stwardnieniu rozsianym. Zilustrowany protokołem badania MSCIMS opisujemy nowatorską metodologię opartą na szczegółowej ocenie przedniego szlaku wzrokowego jako modelu szerszych procesów chorobowych - "podejście zmiany wartowniczej". podejście do zmian wartowniczych". METODY/PROJEKT: MSCIMS to badanie fazy IIA nad autologicznymi mezenchymalnymi komórkami macierzystymi (MSC) we wtórnie postępującym stwardnieniu rozsianym. Zastosowano projekt pre-test: post-test ze zdrową grupą kontrolną zdrową grupą kontrolną zapewniającą dane normatywne dla zmienności między sesjami. Komplementarne kryteria kwalifikowalności i wyniki są wykorzystywane do wyboru uczestników z chorobą wpływającą na przedni szlak wzrokowy. WYNIKI: Dziesięciu uczestników ze stwardnieniem rozsianym i osiem zdrowych osób z grupy kontrolnej zostało zrekrutowanych między październikiem 2008 a marcem 2009. Mezenchymalne komórki macierzyste zostały z powodzeniem mezenchymalne komórki macierzyste udało się wyizolować, rozwinąć i scharakteryzować in vitro u wszystkich uczestników w ramieniu wszystkich uczestników badania. WNIOSKI: Oprócz określenia bezpieczeństwa i wykonalności interwencji interwencji i informowania o projektowaniu przyszłych badań dotyczących skuteczności, MSCIMS MSCIMS przyjmuje nowatorską strategię testowania środków neuroprotekcyjnych w stwardnieniu rozsianym - podejście zmiany wartowniczej podejście do zmian - służąc jako dowód zasady dla jego przyszłego szerszego zastosowania. zastosowania. REJESTRACJA BADANIA: ClinicalTrials.gov (NCT00395200).
Czy istnieją badania kliniczne nad komórkami macierzystymi w stwardnieniu rozsianym?
Tak, terapie ludzkimi multipotencjalnymi mezenchymalnymi komórkami macierzystymi (MSC) są obecnie testowane w badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego. Kilka małych pilotażowych badań klinicznych z udziałem osób z zaawansowaną postacią stwardnienia rozsianego wykazało, że podawanie MSC jest bezpieczne i dostarczyło wczesnych sygnałów skuteczności klinicznej. Obecnym celem klinicystów i naukowców zainteresowanych rozwojem strategii opartych na MSC w leczeniu stwardnienia rozsianego jest ostateczne wykazanie w dużych badaniach klinicznych, że MSC może hamować stan zapalny OUN i sprzyjać naprawie tkanek.