W ciągu ostatniej dekady Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków zatwierdziła do leczenia szpiczaka mnogiego cztery nowe leki. Żywności i Leków do leczenia szpiczaka mnogiego: inhibitor proteasomu (PI) bortezomib (Velcade), leki immunomodulujące lenalidomid (Revlimid) i talidomid (Thalomid) oraz lipidomid. talidomid (Thalomid) oraz doksorubicyna liposomalna. Są one powszechnie stosowane w w leczeniu nawrotowego/opornego (R/R) szpiczaka mnogiego (MM), ale nie ma nie ma powszechnie akceptowanego standardowego leczenia. Terapia ratunkowa musi być dostosowana w zależności od profilu klinicznego danego pacjenta, z uwzględnieniem ryzyka i potencjalnych skutków i potencjalne skutki zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem są głównymi determinantami wyboru terapii. Dwa nowe środki w badaniach fazy II w celu zbadania ich potencjał w leczeniu R/R MM to karfilzomib, selektywny, nieodwracalny lek nowej generacji, nieodwracalny PI nowej generacji oraz pomalidomid, analog talidomidu nowej generacji. analog talidomidu. W niniejszym przeglądzie omówione zostaną profile skutków ubocznych obecnie zatwierdzonych leków zatwierdzonych leków immunomodulujących i bortezomibu, a także nowszych leków, karfilzomibu i pomalidomidu. środków, karfilzomibu i pomalidomidu. --- Prurigo nodularis jest przewlekłym, nawracającym neurodermitem, który jest często oporne na standardowe terapie miejscowymi kortykosteroidami i doustnymi lekami przeciwhistaminowymi. kortykosteroidami i doustnymi lekami przeciwhistaminowymi. Talidomid, choć skuteczny w leczeniu opornych przypadków prurigo nodularis, powoduje znaczną toksyczność. Neuropatia obwodowa wywołana talidomidem neuropatia obwodowa często prowadzi do odstawienia leku. Lenalidomid (Revlimid; Celgene Corporation, Summit, NJ) jest pochodną talidomidu o mniejszej neurotoksyczności neurotoksyczności, zatwierdzoną do leczenia szpiczaka mnogiego i zespołów mielodysplastycznych. które nie były szeroko badane w zaburzeniach dermatologicznych. Tutaj przypadek opornego na leczenie świądu guzowatego skutecznie leczonego lenalidomidem. lenalidomidem. Biorąc pod uwagę korzystny profil skutków ubocznych, lenalidomid może stanowić lepszą alternatywę lepszą alternatywę dla talidomidu w leczeniu tego schorzenia. --- W ciągu ostatniej dekady leki immunomodulujące zostały zatwierdzone przez Amerykańską Agencję ds. Leków (Food and Drug Administration) do leczenia szpiczaka mnogiego (MM) - oraz szereg leków ukierunkowanych na szlaki komórkowe lub białka zaangażowane w patofizjologię MM. patofizjologii MM jest obecnie w fazie rozwoju. Lenalidomid (Revlimid) i pomalidomid indukują apoptozę i uwrażliwiają komórki MM, jednocześnie wykazując wyższą skuteczność i lepszą tolerancję niż talidomid (Thalomid). Kilka nowych klas leków, w tym inhibitorów deacetylazy histonowej (HDAC), inhibitory białka szoku cieplnego (HSP) i przeciwciała monoklonalne. wykazały aktywność w szpiczaku we wczesnych stadiach badań klinicznych. Inhibitory HDAC, w tym worinostat (Zolinza), panobinostat i romidepsin (Istodax) są wpływają na wiele szlaków zaangażowanych w MM i korygują deregulację genów genów zaangażowanych w apoptozę i zatrzymanie cyklu komórkowego, a tym samym potencjalnie uwrażliwiając komórki MM na apoptozę. Inhibitory HSP (np. tanespimycyna) zmniejszają proliferację MM proliferację i hamują długoterminowy potencjał replikacyjny komórek MM; mogą one również mogą również uwrażliwiać komórki MM na inne leki przeciwnowotworowe. Humanizowane przeciwciało monoklonalne elotuzumab indukuje zależną od przeciwciał cytotoksyczność komórkową, w której pośredniczy apoptoza. apoptozę. Jest prawdopodobne, że w niedalekiej przyszłości armamentarium leczenia MM ulegnie znacznemu rozszerzeniu. MM ulegnie znacznemu rozszerzeniu, ponieważ niektóre z tych dodatkowych szlaków zostaną zatwierdzone. --- Lenalidomid, lek IMiD (nowy rodzaj leku immunomodulującego) został niedawno Żywności i Leków do leczenia niedokrwistości zależnej od transfuzji u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi (MDS). niedokrwistości zależnej od transfuzji u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi (MDS) i śródmiąższowymi delecjami chromosomu 5q [del(5q)]. W niniejszym przeglądzie przeanalizowano doświadczenie kliniczne z badań klinicznych MDS-001 i MDS-003, które doprowadziły do do zatwierdzenia, wyniki korelacji biologicznych wspierających cele działania leku oraz wyniki wieloośrodkowego badania bez del(5q) (MDS-002). Leczenie lenalidomidem skutkowało zarówno odpowiedzią erytroidalną, jak i cytogenetyczną u cytogenetyczną u większości pacjentów z del(5q), której towarzyszyło zmniejszenie cytokin i gęstości mikronaczyń szpiku, a także poprawę w zakresie prymitywnych progenitorów hematopoetycznych. hematopoetycznych progenitorów. Centralny przegląd patologiczny wykazał, że ustąpienie dysplazji cytologicznej było powszechne u pacjentów z del(5q), ale było u pacjentów z erytroidalną odpowiedzią na leczenie bez delecji chromosomu 5. Wyniki te wskazują, że lenalidomid promuje erytropoezę w MDS niższego ryzyka. MDS, z dwoma najwyraźniej różnymi mechanizmami działania: supresją nieefektywnego klonu del(5q) i promowanie skutecznej erytropoezy w progenitorach MDS bez del(5q). Badania te zidentyfikowały lenalidomid jako wysoce aktywny lek wysoce aktywny środek erytropoetyczny i cytogenetyczny u pacjentów z MDS niższego ryzyka którzy w przeciwnym razie nie odnieśliby korzyści z terapii rekombinowaną erytropoetyną. rekombinowanej erytropoetyny. Najczęstsze działania niepożądane obejmują zależną od dawki neutropenię i małopłytkowość, które są bardziej nasilone u pacjentów z del(5q), u których spodziewana jest wczesna supresja klonu. --- IMiD reprezentują nową, zastrzeżoną klasę analogów talidomidu, które mają większą siłę działania i mniejszą toksyczność niż związek macierzysty. Jako grupa, środki te mają wspólną właściwość farmakologiczną modulowania odpowiedzi komórkowej na aktywację ligandu, dokładny efekt biologiczny aktywację ligandu, której dokładny efekt biologiczny jest zależny od linii komórkowej i stymulanta. zależny od stymulanta. Lenalidomid (CC-5013; Revlimid), IMiD drugiej generacji, wykazał znaczącą aktywność erytropoetyczną u pacjentów z MDS o niższym ryzyku u których nie powiodło się leczenie rekombinowaną erytropoetyną lub którzy nie są kandydatami do takiego leczenia. W przeciwieństwie do terapii cytokinami, lenalidomid hamuje wybrane klony MDS i wzmacnia receptory erytropoetyny. sygnalizację receptora erytropoetyny w celu przywrócenia erytropoezy. Aktywność jest największa u pacjentów z delecją śródmiąższową obejmującą chromosom 5q31.1. A wieloośrodkowym badaniu fazy II odnotowano 76% ogólny wskaźnik odpowiedzi na transfuzję u pacjentów zależnych od transfuzji pacjentów z delecją 5q, przy czym 67% osiągnęło niezależność od transfuzji po medianie odstępu 4,6 tygodnia leczenia. Odpowiedzi cytogenetyczne cytogenetyczne obserwowano u 73% pacjentów z całkowitą remisją cytogenetyczną u 45% pacjentów. Zarówno odpowiedź na transfuzję, jak i częstość odpowiedzi cytogenetycznej były niezależne od złożoności kariotypu, budząc podekscytowanie, że ta nowa strategia leczenia strategia leczenia może korzystnie zmienić naturalną historię choroby u pacjentów z pacjentów z delecją 5q. Lenalidomid został zatwierdzony przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków w dniu 27 grudnia 2005 r. do leczenia pacjentów z MDS o niskim i pośredniego-1 ryzyka u pacjentów z MDS z nieprawidłowością del(5q). Badanie fazy III Badanie międzygrupowe (ECOG 2905) przetestuje zdolność do wzmacniania odpowiedzi erytropoetyny poprzez porównanie odpowiedzi na monoterapię lenalidomidem z kombinacją darbepoetyny i lenalidomidu u pacjentów z MDS bez delecji 5q. --- Środowisko szpiku kostnego (BM) nadaje komórkom szpiczaka mnogiego (MM) oporność na konwencjonalne terapie. na konwencjonalne terapie. Potrzebne są zatem nowe terapie oparte dlatego potrzebne są nowe terapie biologiczne. W badaniach przedklinicznych zidentyfikowano i zwalidowano terapie molekularne ukierunkowane terapie w MM. W szczególności, uznanie biologicznego biologicznego mikrośrodowiska BM w patogenezie MM i jako potencjalnego jako potencjalnego celu dla nowych środków terapeutycznych, doprowadziło już do opracowania kilku obiecujących podejść. Talidomid, lenalidomid (Revlimid) i bortezomib (Velcade) są skierowane nie tylko nie tylko na komórki MM, ale także na środowisko BM i szybko przeniosły się z laboratorium i zatwierdzone przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków do leczenia MM. MM. --- Szpiczak mnogi (MM) pozostaje nieuleczalnym nowotworem złośliwym komórek plazmatycznych szpiku kostnego (BM). szpiku kostnego (BM) pomimo konwencjonalnych terapii, jak również terapii wysokimi dawkami z komórkami macierzystymi. W związku z tym potrzebne są nowe biologiczne podejścia terapeutyczne. terapeutyczne. Ostatnio intensywne badania laboratoryjne i przedkliniczne zidentyfikowały i potwierdziły terapeutyczne cele molekularne w MM. W szczególności uznano biologicznego znaczenia mikrośrodowiska BM w patogenezie MM i jako potencjalnego celu dla nowych terapii. potencjalny cel dla nowych środków terapeutycznych pozwoliło na opracowanie kilku obiecujących obiecujących podejść. Nowe środki zatwierdzone przez FDA, w tym talidomid / talomid, jego immunomodulujące pochodne lenalidomid/Revlimid i inhibitor proteasomu bortezomib/Velcade są ukierunkowane na cele molekularne nie tylko w komórkach MM, ale także ale także w środowisku BM, i osiągnęły już obiecujące wyniki w badaniach klinicznych. badaniach klinicznych. W niniejszym artykule omówiono mechanizmy działania tych nowych leków i ich ich zastosowanie kliniczne, samodzielnie lub w połączeniu z konwencjonalnymi lub nowymi lekami. --- CEL: Lenalidomid (CC-5013, Revlimid; Celgene Corporation, Summit, NJ), analog talidomidu, został zatwierdzony przez amerykańską analog talidomidu, został zatwierdzony przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) w dniu 29 czerwca 2006 r. do stosowania w skojarzeniu z deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim (MM), którzy otrzymali co najmniej jedną wcześniejszą terapię. terapię. FDA zatwierdziła lenalidomid w ramach programu ograniczonej dystrybucji, RevAssist. PROJEKT EKSPERYMENTALNY: W dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych, wieloośrodkowych badaniach lenalidomidu i deksametazonu (LD) porównano z placebo i deksametazonem (PD). deksametazonem (PD) u pacjentów z MM, którzy otrzymali co najmniej jedną wcześniejszą terapię. terapię. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do progresji (TTP). WYNIKI: Po wstępnie określonej analizie pośredniej TTP, niezależny komitet monitorujący dane komitet monitorujący dane zalecił sponsorowi wstrzymanie obu badań. Dla obu badań, tymczasowa analiza skuteczności wykazała statystycznie istotny dłuższy TTP w przypadku LD niż PD. Najbardziej istotne klinicznie zdarzenia niepożądane stopnia 3. i 4. stopnia, które występowały częściej w ramieniu LD, były neutropenia, trombocytopenia, zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna i migotanie przedsionków. migotanie przedsionków. Zdarzenia zakrzepowe lub zakrzepowo-zatorowe, w tym zakrzepica żył głębokich zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna, zakrzepica i wewnątrzczaszkowa zakrzepica zatoki żylnej były zgłaszane częściej u pacjentów leczonych LD niż PD. PD. WNIOSKI: FDA zatwierdziła lenalidomid na podstawie tymczasowych wyników dwóch wieloośrodkowych, kontrolowanych placebo, randomizowanych badań porównujących połączenie LD z PD, które wykazały dłuższy TTP z LD niż z PD. Główną toksycznością obserwowaną podczas tych badań była mielosupresja. Poważne działania toksyczne obejmowały zdarzenia zakrzepowo-zatorowe. Lenalidomid jest dostępny wyłącznie w ramach programu RevAssist Program. --- Lenalidomid został zatwierdzony przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) w celu leczenia zależnych od transfuzji pacjentów z zespołem mielodysplastycznym niższego ryzyka z delecją (del) (5q) samodzielnie lub z dodatkowymi nieprawidłowościami kariotypu. Zatwierdzenie zatwierdzenie zostało oparte na wysokich wskaźnikach przedłużonej niezależności od transfuzji i całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej w tej podgrupie. U pacjentów niższego ryzyka bez del(5q) zgłaszano również znaczące odpowiedzi erytroidalne z niską częstotliwością poprawa cytogenetyczna, choć gorsza od obserwowanej u pacjentów z del(5q) pacjentów. Obecnie lepiej rozumiany jest mechanizm działania leku działanie leku zależne od kariotypu, wyjaśniając różne wskaźniki odpowiedzi i częstość mielosupresji. częstość mielosupresji. U pacjentów z del(5q) lenalidomid hamuje klon klon poprzez hamowanie sekwestracji jądrowej haplodeficytowego białka regulującego cykl komórkowy haplodeficytowego białka regulującego cykl komórkowy cdc25c, promując w ten sposób selektywne zatrzymanie G2 i apoptozę. U pacjentów bez del(5q) lenalidomid nasila sygnalizację receptora erytropoetyny. sygnalizację receptora erytropoetyny. Przyszłe kierunki obejmują wykorzystanie markerów biologicznych i molekularnych jako narzędzi predykcyjnych do selekcji pacjentów i stosowanie strategii skojarzonych w celu przezwyciężenia oporności na lenalidomid u pacjentów z del(5q) lub zwiększenia erytropoezę u pacjentów bez del(5q).
Czy Revlimid został zatwierdzony przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków?
Tak, Revlimid został zatwierdzony przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków do leczenia szpiczaka mnogiego.