Mutacje genu transportera monokarboksylanu 8 (MCT8, SLC16A2) powodują zespół zespół Allana-Herndona-Dudleya, sprzężony z chromosomem X zespół ciężkiego deficytu intelektualnego intelektualny i upośledzenie neurologiczne. Mct8 transportuje hormony tarczycy (T4 i T3), a zespół Allana-Herndona-Dudleya jest prawdopodobnie spowodowany brakiem transportu T3 do neuronów w krytycznych okresach rozwoju mózgu płodu. Aby ocenić rolę Mct8 w działaniu hormonów tarczycy w mózgu płodu, który podawaliśmy T4 lub T3 ciężarnym matkom po tyreoidektomii leczonym metylo-merkapto-imidazolem w celu wywołania niedoczynności tarczycy u matki i płodu. Ekspresja genów mierzono następnie w korze mózgowej płodu. T4 zwiększył Camk4, Sema3c i Slc7a3, ale T3 nie miał na to wpływu. Aby zbadać przyczynę przyczynę braku działania T3 przeanalizowaliśmy ekspresję organicznego anionu polipeptydu transportu anionów organicznych (Oatp14, Slco1c1), transportera T4 i Mct8 (Slc16a2), transportera T4 i T3, za pomocą mikroskopii konfokalnej. Oba białka były obecne w naczyniach włosowatych mózgu tworzących barierę krew-mózg oraz w komórkach nabłonkowych splotu naczyniówkowego splotu naczyniówkowego tworzących barierę krew-płyn mózgowo-rdzeniowy. Jest to stwierdzono, że T4 z przedziału matczynego wpływa na ekspresję genów w korze mózgowej płodu, prawdopodobnie po transporcie przez polipeptyd transportera anionów organicznych polipeptyd transportera anionów organicznych i/lub Mct8 oraz konwersji do T3 w astrocytach. Z drugiej strony z drugiej strony, T3 nie dociera do neuronów docelowych pomimo obecności Mct8. Dane wskazują, że T4, poprzez lokalną dejodynację, zapewnia większość T3 w płodowym mózgu szczura. mózgu płodu szczura. Rola Mct8 jako transportera T3 w mózgu szczura płodowego jest zatem niepewna. jest zatem niepewna. --- Zespół Allana-Herndona-Dudleya (AHDS; MIM 300523) opóźnienia umysłowego sprzężonego z chromosomem X i hipotonii jest spowodowany mutacjami hormonu tarczycy. opóźnienia umysłowego i hipotonii jest spowodowany mutacjami w genie transportera hormonów tarczycy genie transportera hormonów tarczycy - transporterze monokarboksylanu 8 (MCT8, znanym również jako SLC16A2) gen. Opisano 23-miesięcznego chłopca z ciężkim opóźnieniem rozwoju, hipotonią, nawracającymi wymiotami i drażliwością. nawracającymi wymiotami i drażliwością. Zdiagnozowano u niego niedoczynność tarczycy w wieku 4 miesięcy. w wieku 4 miesięcy. Poziom T3 był jednak podwyższony. Analiza molekularna genu MCT8 wykryła duplikację pojedynczej zasady w eksonie 5 c.1614dupC (p.Ile539fs), zgodną z diagnozą AHDS. Podczas gdy T3 jest najlepszym markerem dla tego zaburzenia T3 jest najlepszym markerem tego zaburzenia, podwyższenie TSH powinno zaalarmować o diagnozie. --- Dwoje rodzeństwa z opóźnieniem psychoruchowym, wrodzoną hipotonią, spastycznością i brakiem nabywania mowy bez nabywania mowy poddano badaniu MRI i obrazowaniu SPECT dimeru cysteinianu etylu Tc. Obrazy SPECT wykazały zmniejszenie regionalnego mózgowego przepływu krwi w korze czołowej i móżdżku w obu przypadkach. Obrazy ważone T2 i płyn uzyskane za pomocą MRI wykazały opóźnioną mielinizację i atrofię korową. opóźnioną mielinizację i atrofię korową głównie w płatach czołowych. Na podstawie wyników MRI wyniki MRI, nieprawidłowe poziomy hormonu tarczycy w surowicy i mutację genu, u rodzeństwa zdiagnozowano niedobór transportera monokarboksylanu 8. Zmniejszenie regionalnego przepływu krwi w mózgu, obserwowane za pomocą SPECT, może być powszechną cechą wspólną cechą niedoboru transportera monokarboksylanu 8. --- Głównym produktem wydzielanym przez tarczycę jest tyroksyna (T4), podczas gdy większość biologicznie aktywnej trijodotyroniny (T3) pochodzi z konwersji obwodowej. biologicznie aktywnej trijodotyroniny (T3) pochodzi z obwodowej konwersji T4 w T3. Enzymy dejodynazy biorą udział w aktywacji i inaktywacji hormonów tarczycy. i inaktywacji hormonów tarczycy (TH). Dejodynazy typu 1 i typu 2 (D1 i D2) przekształcają T4 w T3, podczas gdy D3 degraduje T4 i T3 do nieaktywnych metabolitów i jest zatem głównym fizjologicznym inaktywatorem TH. Układ oś podwzgórze-przysadka-tarczyca utrzymuje krążące poziomy TH na stałym poziomie, podczas gdy dejodynazy tkankowo-specyficznie regulują wewnątrzkomórkowy stan tarczycy poprzez kontrolowanie działania TH w precyzyjny sposób przestrzenno-czasowy. Tutaj dokonujemy przeglądu dane związane z niedawną identyfikacją zespołu paranowotworowego zwanego "konsumpcyjną niedoczynnością tarczycy", który stanowi przykład tego, jak dejodynazy zmieniają znacząco stężenie TH we krwi. Zespół ten wynika z nieprawidłowej niekontrolowanej ekspresji D3, która może wywoływać ciężką postać niedoczynność tarczycy poprzez inaktywację T4 i T3 w określonej tkance nowotworowej. Ta rzadka niewydolność TH na ogół dotyka pacjentów w pierwszych latach życia i ma odrębne cechy pod względem odrębne cechy pod względem diagnozy, leczenia i rokowania w odniesieniu do innych form niedoczynności tarczycy. do innych form niedoczynności tarczycy. --- Hormon tarczycy jest plejotropowym hormonem o szerokim działaniu biologicznym. Na przykład Na przykład, odpowiedni poziom hormonu tarczycy ma kluczowe znaczenie dla rozwoju różnych tkanek, takich jak ośrodkowy układ nerwowy, ale są również niezbędne do regulacji procesów metabolicznych przez całe życie. Aktywność biologiczna hormonu tarczycy zależy nie tylko od poziomu hormonu tarczycy w surowicy, ale jest również regulowana na poziomie tkankowym przez ekspresję i aktywność dejodynaz, które aktywują hormon tarczycy lub pośredniczą w jego degradacji. Ponadto, transportery są niezbędne do wychwytu hormonu tarczycy do tkanek docelowych. tkanek docelowych. Wraz z odkryciem transportera monokarboksylanu 8 (MCT8) jako specyficznego transportera hormonów tarczycy specyficzny transporter hormonów tarczycy i odkryciem, że mutacje w tym transporterze transportera prowadzą do zespołu ciężkiego opóźnienia psychoruchowego i podwyższonego 3,3',5-trójjodotyroniny w surowicy, znanego jako zespół Allana-Herndona-Dudleya. zainteresowanie tym obszarem badań znacznie wzrosło. W niniejszym przeglądzie skupimy się na molekularnych aspektach transporterów hormonów tarczycy, w tym MCT8, MCT10, polipeptydach transportujących aniony organiczne oraz skutkach zmienności genetycznej tych transporterów. --- Hormon tarczycy jest niezbędny do prawidłowego rozwoju i funkcjonowania mózgu. mózgu. Aktywną formą hormonu tarczycy jest T(3), który wiąże się z receptorami jądrowymi. receptorami jądrowymi. Niedawno zidentyfikowano transporter specyficzny dla T(3), MCT8 (monocarboxylate transporter 8). MCT8 wykazuje wysoką ekspresję w wątrobie i mózgu. Gen gen znajduje się w Xq13, a mutacje w MCT8 są odpowiedzialne za chorobę sprzężoną z chromosomem X, Allana-Herndona. zespół Allana-Herndona-Dudleya (AHDS). Zespół ten charakteryzuje się wrodzoną hipotonią, która przechodzi w spastyczność z poważnymi opóźnieniami psychomotorycznymi. spastycznością z poważnymi opóźnieniami psychoruchowymi. U dotkniętych nim mężczyzn występuje również hipoplazja mięśni, uogólnione osłabienie mięśni i ograniczona mowa. mięśni, uogólnionym osłabieniem mięśni i ograniczoną mową. Co ważne, pacjenci ci mają podwyższone poziomy poziom wolnego T(3), niski lub poniżej normy poziom wolnego T(4) w surowicy oraz poziom hormonu stymulującego tarczycę, które mieszczą się w normalnym zakresie. Ta konstelacja pomiarów czynności tarczycy umożliwia szybkie badanie przesiewowe w kierunku AHDS u mężczyzn z zaburzeniami poznawczymi, wrodzoną hipotonią i uogólnionym osłabieniem mięśni. wrodzoną hipotonią i uogólnionym osłabieniem mięśni. --- TŁO: Transporter monokarboksylanu 8 (MCT8) jest członkiem superrodziny głównych mediatorów (MFS) i transportuje specyficznie jodotyroniny. nadrodziny mediatorów (MFS) i transportuje specyficznie jodotyroniny. MUTACJE MCT8 są podstawową przyczyną zespołu ciężkiego opóźnienia psychoruchowego sprzężonego z chromosomem X, zwanego opóźnienia psychoruchowego sprzężonego z chromosomem X, znanego jako zespół Allana-Herndona-Dudleya. Zespół ten charakteryzuje się charakteryzuje się nieprawidłowo wysokim poziomem T3, niskim/normalnym poziomem T4 w surowicy i nieznacznie podwyższonym poziomem TSH w surowicy. Do chwili obecnej znanych jest ponad 25 patogennych mutacji w hMCT8. i są one cennymi wskaźnikami ważnych regionów dla strukturalnych i funkcjonalnych właściwości MCT8. funkcjonalnych właściwości MCT8. METODY: Zaprojektowaliśmy strukturalny model ludzkiego MCT8 i zbadaliśmy zgłoszone patogenne mutacje missense z naciskiem na oszacowanie tych pozycji aminokwasów, które prawdopodobnie aminokwasów, które są prawdopodobnie wrażliwe na transport substratów. Ponadto, zakładając podobieństwa między determinantami wiązania T3 obserwowanymi w w opublikowanej strukturze krystalicznej receptora hormonu tarczycy beta zajętego przez jego ligand T3 i strukturalnym modelem MCT8, badamy potencjalne miejsca wiązania T3 w zagłębieniu kanału substratowego MCT8. WYNIKI: Stwierdziliśmy, że wszystkie znane patogenne mutacje missense są zlokalizowane wyłącznie w wyłącznie w helisach transmembranowych i w dużym stopniu w konserwowanych resztach w rodzinie MCT. resztach w rodzinie MCT. Co więcej, mutacje proliny/glicyny są zlokalizowane głównie na helisach 9-12 i oczekuje się, że spowodują zderzenia steryczne lub nieprawidłowe fałdowanie strukturalne. W przeciwieństwie do tego, kilka innych mutacji znajduje się w pobliżu potencjalnego kanału substratowego, a dotknięte aminokwasy są prawdopodobnie zaangażowane w mechanizm przełączania między różnymi konformacjami transportera. Wreszcie, przewiduje się trzy potencjalne miejsca wiązania substratu dla MCT8. WNIOSKI: Naturalnie występujące mutacje MCT8 zapewniają molekularny wgląd w regiony białka ważne dla fałdowania białka, wiązania substratu i mechanizmu przełączania podczas transportu substratu. mechanizm przełączania podczas transportu substratu. Przyszłe badania kierowane przez te informacje powinny pomóc w wyjaśnieniu relacji struktura-funkcja w MCT8 co może mieć szersze znaczenie dla innych członków rodziny MCT. Obejmuje to obejmuje dekodowanie pełnego zestawu pozycji reszt wrażliwych na transport i opis zmian strukturalnych podczas transportu. --- CEL: Transporter monokarboksylanu 8 (MCT8; SLC16A2) odgrywa kluczową rolę w neuronalnym wychwycie trijodotyroniny (T(3)). w neuronalnym wychwycie trijodotyroniny (T(3)). Mutacje tego transportera determinują odrębny zespół opóźnienia psychoruchowego sprzężonego z chromosomem X (zespół Allana-Herndona-Dudleya (AHDS)), który przypisuje się zaburzonemu poziomowi hormonów tarczycy, zwłaszcza podwyższonemu poziomowi tarczycy, zwłaszcza podwyższonym poziomem T(3). Opisujemy analizę genetyczną analizę genetyczną genu MCT8 u pacjenta podejrzanego o AHDS oraz kliniczne i i endokrynologiczne skutki leczenia L-tyroksyną (LT(4)) lub liotyroniną (LT(3)) z zamiarem przezwyciężenia oporności na wychwyt T(3) przez alternatywne transportery transportery. METODY: Sześć eksonów genu MCT8 amplifikowano indywidualnie metodą PCR. Ponieważ brakowało wielu eksonów, długość delecji chromosomu X została określona przez gęstą tablicę SNP, a następnie dokładne mapowanie oparte na PCR w celu zdefiniowania dokładne granice usuniętego segmentu. Dane kliniczne i endokrynologiczne pacjenta podczas 6,5 roku leczenia LT(4) i dwóch okresów (po 3 miesiące każdy) oceniano niskie i wysokie dawki LT(3). WYNIKI: Wykryto częściową delecję genu MCT8 (obejmującą pięć z sześciu eksonów). wykryto, potwierdzając podejrzenie AHDS. Dysfunkcja MCT8 była związana z częściową opornością na T(3) na poziomie podwzgórza i przysadki, z normalną prawidłową reaktywnością w narządach obwodowych (wątroba i układ sercowo-naczyniowy). Podawanie hormonów tarczycy nie miało korzystnego wpływu na stan neurologiczny pacjenta. stan neurologiczny pacjenta. WNIOSEK: Zidentyfikowaliśmy delecję 70 kb obejmującą eksony 2-6 genu MCT8 u naszego pacjenta z AHDS. Zarówno podawanie LT(4), jak i LT(3) nie miało efektu terapeutycznego. terapeutycznego. Alternatywnie, należy rozważyć leczenie pacjentów z AHDS analogami hormonów tarczycy. należy rozważyć. --- Hormony tarczycy są niezbędne dla wzrostu, rozwoju i metabolizmu. metabolizmu. Niedawno transporter monokarboksylanu 8 (MCT8) został zidentyfikowany jako transporter hormonów tarczycy. jako transporter hormonów tarczycy, a mutacje MCT8 zostały powiązane z Allana-Herndona-Dudleya, chorobą sprzężoną z chromosomem X, charakteryzującą się ciężkim upośledzeniem umysłowym, dyzartrią upośledzeniem umysłowym, dyzartrią, ruchami atetotycznymi, hipoplazją mięśni i spastyczną paraplegią. paraplegia spastyczna. Tutaj opisujemy szczegółowo kliniczne i biochemiczne cechy oraz odpowiedź na podawanie hormonu tarczycy (L-tyroksyny (LT4)) u chłopca z MCT8. u chłopca z mutacją MCT8 (c.1649delA), która skraca białko w dwunastej domenie transmembranowej. dwunastej domenie transmembranowej. Należy zauważyć, że rezonans magnetyczny mózgu mózgu (MRI) ujawnił opóźnioną mielinizację od okresu niemowlęcego. Funkcje endokrynologiczne inne niż regulacja hormonów tarczycy i metabolizm były nienaruszone, co skutkowało normalne testy czynności podwzgórza/przysadki mózgowej. Podczas gdy podawanie LT4 hamowało wydzielanie tyreotropiny (TSH), nie zaobserwowano znaczących zmian wartości hormonów tarczycy ani objawów klinicznych. tarczycy ani objawów klinicznych. WNIOSEK: charakterystyczne testy czynności hormonów tarczycy i wyniki MRI mózgu mózgu mogą umożliwić badania przesiewowe populacji wysokiego ryzyka w celu lepszego zrozumienia patofizjologii patofizjologii MCT8. --- W komórkowym wychwycie i wypływie hormonów tarczycy pośredniczą przezbłonowe białka transportowe białka transportowe. Jedno z nich, transporter monokarboksylanu 8 (MCT8) jest zmutowany w zespole Allana-Herndona-Dudleya, ciężkim upośledzeniu umysłowym związanym z zaburzeniami hormonów tarczycy. z nieprawidłowymi konstelacjami hormonów tarczycy. Ponieważ myszy z niedoborem Mct8 wykazują łagodniejszy fenotyp neurologiczny niż pacjenci, postawiliśmy hipotezę, że alternatywne transportery hormonów tarczycy mogą kompensować w komórkach mózgu myszy za brak Mct8. Używając qPCR, Western Blot i immunocytochemii, my zbadaliśmy ekspresję trzech różnych transporterów hormonów tarczycy, Mct8 i transporterów aminokwasów typu L Lat1 i Lat2 w mózgu myszy. Wszystkie trzy transportery hormonów tarczycy są wyrażane od kortykogenezy i szczytu około narodzin. Pierwotne kultury neuronów i astrocytów wyrażają Mct8, Lat1 i Lat2. Mikroglej specyficznie wyraża Mct10 i Slco4a1 oprócz wysokich mRNA i białka Lat2. Podobnie jak in vivo, linia komórek śródbłonka mikronaczyniowego mózgu śródbłonka naczyń mózgowych wyrażała Mct8 i Lat1. 158N, linia komórek oligodendrogleju wyrażała białko białko Mct8, co jest zgodne z opóźnioną mielinizacją u pacjentów z niedoborem MCT8. Testy funkcjonalnego transportu T(3) i T(4) do pierwotnych astrocytów wykazały wartości K(M) wartości 4,2 i 3,7 μM dla T(3) i T(4). Farmakologiczne hamowanie transporterów aminokwasów typu L transporterów aminokwasów przez BCH i genetyczna inaktywacja Lat2 zmniejszyła astrocytarny wychwyt T(3) w tym samym stopniu. BSP, inhibitor o szerokim spektrum działania, w tym Mct8, zmniejszył wychwyt T(3), co dodatkowo sugeruje aktywność kooperacyjną kilku transporterów T(3) w astrocytach. --- CEL PRZEGLĄDU: Omówienie najnowszych osiągnięć w zakresie transportu hormonów tarczycy w mózgu. Szczególną uwagę zwrócono na defekt transportu hormonów tarczycy (THCT) sprzężony z chromosomem X (X-linked thyroid hormone cell (THCT) (znany również jako zespół Allana-Herndona-Dudleya), spowodowany mutacjami specyficznego genu transportera hormonów tarczycy MCT8. OSTATNIE ODKRYCIA: MCT8 jest zaangażowany w transport hormonów tarczycy w mózgu. MRI pacjentów z defektem THCT wykazał opóźnienia mielinizacji, prawdopodobnie związane z upośledzonym działaniem hormonów tarczycy na oligodendrocyty. MCT8 ulega również ekspresji w tarczycy i odgrywa ważną rolę w wydzielaniu hormonów tarczycy. Zmienione stężenia hormonu tarczycy u pacjentów są częściowo spowodowane upośledzonego wydzielania i zmienionego metabolizmu obwodowego. Zwiększona aktywność dejodynazy jest ważna w patofizjologii zespołu. Wysoka aktywność D1 w wątrobie i nerkach zwiększa dejodynację T4 i rT3 i przyczynia się do zwiększonego stężenia T3 w surowicy. zwiększonego stężenia T3 w surowicy. Wysoka aktywność D2 w mózgu przyczynia się do kompensacji niedostateczny transport T3 poprzez zwiększenie lokalnej produkcji T3. PODSUMOWANIE: Pacjenci z podejrzeniem leukoencefalopatii sprzężonej z chromosomem X powinni zostać poddani badaniu przesiewowemu pod kątem mutacji genu MCT8. Badania nad mózgową patofizjologią defektu THCT powinny koncentrować się na specyficznej roli Mct8 w oligodendrocytach i mielinizacji. mielinizacji. --- WPROWADZENIE: Zespół Allana-Herndona-Dudleya jest chorobą sprzężoną z chromosomem X spowodowaną mutacjami genu transportera monokarboksylanu 8. mutacje genu transportera monokarboksylanu 8. Zespół ten charakteryzuje się charakteryzuje się hipotonią osiową, ciężkim upośledzeniem umysłowym, dyzartrią, ruchami atetotycznymi, paraplegią spastyczną i typowym profilem hormonów tarczycy. W większości zgłoszonych dotychczas przypadków rezonans magnetyczny mózgu wykazał opóźnioną mielinizację centralnej istoty białej, co w znacznym stopniu wpływa na diagnozę zespołu. na rozpoznanie zespołu. OPIS PRZYPADKU: Przedstawiamy nowy przypadek badany za pomocą rezonansu magnetycznego i spektroskopii. spektroskopii i dokonaliśmy przeglądu wszystkich artykułów opublikowanych w latach 2004-2012 zawierających informacje na temat neuroobrazowania mózgu w tym zespole. Włoski chłopiec, wykazujący klasyczny fenotyp zespołu, został zdiagnozowany w wieku 17 miesięcy. Analiza genetyczna ujawniła nową mutację typu frameshift genu transportera monokarboksylanu 8. genu transportera monokarboksylanu 8. Rezonans magnetyczny mózgu i spektroskopia, wykonane w wieku 14 miesięcy były prawidłowe. DYSKUSJA: Spośród 33 przypadków opisanych w literaturze, 3 przypadki miały prawidłowe wyniki neuroobrazowania neuroobrazowanie, a w 7 z 14 przypadków, w których przeprowadzono obserwację podłużną, początkowe początkowe stwierdzenie opóźnionej mielinizacji stopniowo ulegało poprawie. Nasz przypadek i przegląd literatury sugerują, że zespół Allana-Herndona-Dudleya powinien być podejrzewać u mężczyzn z typowym profilem neurologicznym i tarczycowym, nawet w przypadkach z prawidłową mielinizacją mózgu. przypadkach z prawidłową mielinizacją mózgu. --- CEL: Mutacje w genie SLC16A2 są związane z zespołem Allana-Herndona-Dudleya (AHDS), zespołem upośledzenia uczenia się sprzężonym z chromosomem X (ang. Allana-Herndona-Dudleya (AHDS), zespołu zaburzeń uczenia się* sprzężonego z chromosomem X nieprawidłowościami w testach czynności tarczycy (TFT). Opóźniona mielinizacja jest niespecyficznym u osób z trudnościami w uczeniu się, których podłoże genetyczne jest często często niepewne. Celem tego badania było opisanie wyników neuroobrazowania i cech neurologicznych u mężczyzn z mutacjami genu SLC16A2. METODA: Dokonaliśmy przeglądu wyników obrazowania rezonansu magnetycznego mózgu (MRI) i cechy neurologiczne w kohorcie pięciu mężczyzn w wieku od 1 roku 6 miesięcy do 6 lat (mediana 4 lata) z czterech rodzin nosicieli mutacji genu SLC16A2. WYNIKI: Uczestnicy badania byli w wieku od 4 do 9 miesięcy z początkową hipotonią, a następnie niedowładem spastycznym z postawą dystoniczną i napadowymi dyskinezami. Dystoniczne porażenie mózgowe było najczęstszym początkową diagnozą kliniczną, a AHDS podejrzewano jedynie retrospektywnie, biorąc pod uwagę charakterystycznie nieprawidłowe testy czynności tarczycy, z wysokim poziomem z wysokim stężeniem trójjodotyroniny (T(3)) w surowicy. Rezonans magnetyczny mózgu wykazał brak lub znaczne opóźnienie mielinizacji u wszystkich pięciu uczestników, co nasunęło podejrzenie podejrzenie choroby Pelizaeusa-Merzbachera u jednego pacjenta. INTERPRETACJA: Nasze odkrycia wskazują na spójny związek między wadliwym neuronalnym wychwytem T(3) i opóźnioną mielinizacją. Zaangażowanie SLC16A2 powinno być u mężczyzn z trudnościami w uczeniu się, powiązanymi zaburzeniami ruchowymi i zaburzenia ruchowe i dowody opóźnionej mielinizacji w MRI mózgu. Chociaż cechy dysmorficzne cechy sugerujące AHDS nie zawsze są obecne, pomiar T(3) jest wiarygodnym testem przesiewowym. wiarygodnym testem przesiewowym. --- Zespół Allana-Herndona-Dudleya był jednym z pierwszych opisanych zespołów upośledzenia umysłowego sprzężonych z chromosomem X (w 1944 r.). zespołów upośledzenia umysłowego sprzężonych z chromosomem X (w 1944 r.) i jednym z pierwszych, które zostały regionalnie zmapowany na chromosomie X (w 1990 r.). Zidentyfikowano sześć dużych rodzin a badania sprzężeń umieściły locus genu w Xq13.2. Xq13.2. Mutacje w genie transportera monokarboksylanu 8 (MCT8) zostały znaleziono w każdej z sześciu rodzin. Jedną z podstawowych funkcji białka kodowanego przez ten gen wydaje się być transport trijodotyroniny do neuronów. Nieprawidłowa funkcja transportera znajduje odzwierciedlenie w podwyższonym poziomie wolnej trijodotyroniny i obniżonym poziomie wolnej tyroksyny. i obniżonym poziomem wolnej tyroksyny we krwi. Niemowlęctwo i dzieciństwo w Allana-Herndona-Dudleya charakteryzują się hipotonią, osłabieniem, zmniejszoną masą mięśniową i opóźnieniem rozwoju. masa mięśniowa i opóźnienie rozwoju. Objawy na twarzy nie są charakterystyczne, ale twarz ma tendencję do wydłużania się ze zwężeniem bifrontalnym, a uszy są często uszy są często po prostu uformowane lub zwężone. Niektórzy pacjenci mają twarz miopatyczną. Uogólnione osłabienie objawia się nadmiernym ślinieniem, pochyleniem głowy i szyi do przodu, brakiem możliwości chodzenia. głowy i szyi, niezdolnością do samodzielnego poruszania się lub ataksją u tych, którzy się poruszają. poruszają się. Mowa jest dysartryczna lub całkowicie nieobecna. Hipotonia ustępuje w dorosłym życiu spastyczności. Ręce wykazują dystoniczną i atetotyczną postawę oraz zaciśnięcie. zaciśnięte. Rozwój poznawczy jest poważnie upośledzony. Nie występują poważne wady rozwojowe wady rozwojowe, wzrost wewnątrzmaciczny nie jest zaburzony, a obwód głowy i rozwój narządów płciowych są zwykle prawidłowe. i rozwój narządów płciowych są zwykle prawidłowe. Zachowanie jest zazwyczaj pasywne, z niewielkimi zachowań agresywnych lub destrukcyjnych. Chociaż kliniczne objawy tarczycy są zwykle nieobecne u dotkniętych chorobą mężczyzn, zaburzenia w we krwi hormonów tarczycy sugerują możliwość systematycznego wykrywania poprzez badania przesiewowe populacji wysokiego ryzyka. --- Hormon tarczycy jest niezbędny do prawidłowej proliferacji i różnicowania chondrocytów. chondrocytów. W związku z tym nieleczona wrodzona niedoczynność tarczycy charakteryzuje się poważnym niskim wzrostem. Transporter monokarboksylanu 8 (MCT8) jest wysoce specyficznym transporterem hormonu tarczycy. Cechy charakterystyczne zespołu Allana-Herndona-Dudleya, spowodowany mutacjami MCT8, to poważne opóźnienie psychoruchowe i podwyższony poziom T(3) . Jednak wzrost jest w większości normalny. Dlatego postawiliśmy hipotezę, że chondrocyty chondrocyty płytki wzrostu wykorzystują transportery inne niż MCT8 do wychwytu hormonów tarczycy. Obszerna analiza ekspresji mRNA transportera hormonów tarczycy w mysich komórkach chondrogennych chondrogennych komórkach ATDC5 wykazała, że transporter monokarboksylanu 10 (Mct10) był najbardziej obficie wyrażany wśród transporterów znanych jako wysoce specyficzne dla hormonu tarczycy, a mianowicie Mct8, Mct10 i transporter anionów organicznych 1c1. Poziomy ekspresji mRNA Mct10 zmniejszały się wraz z różnicowaniem chondrocytów w tych komórkach. w tych komórkach. W związku z tym mRNA Mct10 ulegało największej ekspresji w chondrocytach strefy spoczynkowej płytki wzrostu chondrocytach strefy spoczynkowej in vivo. Małe interferujące RNA za pośrednictwem knockdown mRNA Mct10 w komórkach ATDC5 zmniejszył wychwyt [(125)I]T(3) do 44% w porównaniu z kontrolą ujemną (P < 0,001). w porównaniu z kontrolą ujemną (P < 0,05). Co więcej, wyciszenie ekspresji mRNA Mct10 ekspresja zniosła znane efekty T(3), tj. tłumienie proliferacji i wzmocnienia różnicowania w komórkach ATDC5. Wyniki te sugerują, że Mct10 funkcjonuje jako transporter hormonów tarczycy w chondrocytach i mogą przynajmniej częściowo wyjaśniać, dlaczego pacjenci z zespołem Allana-Herndona-Dudleya nie wykazują znacznego upośledzenia wzrostu. --- Hormony tarczycy są niezbędne dla rozwoju mózgu. Aktywny hormon tarczycy hormon tarczycy, T3, wiąże się z kilkoma produktami dwóch genów, jądrowymi receptorami hormonów tarczycy receptorami alfa i beta, regulując w ten sposób ekspresję genów. Mutacje w białku transportu przezbłonowego hormonów tarczycy, transporterze monokarboksylanu 8 (MCT8), leżą u podstaw jednego z pierwszych opisanych zespołów upośledzenia umysłowego sprzężonego z chromosomem X, zespołu zespół Allana-Herndona-Dudleya. To odkrycie wywołało wielkie zainteresowanie procesem transportu przezbłonowego hormonów tarczycy. Jodotyroniny są naładowanymi pochodnymi aminokwasów i wymagają białkowych białkowych do przekraczania błon komórkowych. Hormony tarczycy są przenoszone przez dwuwarstwy lipidowe przez kilku członków nadrodziny głównych mediatorów, w tym transportery monokarboksylanowe, transportery aminokwasowe i organiczne polipeptydy transportujące aniony organiczne. Chociaż do niedawna niewielu badaczy uważało transportery hormonów tarczycy za ważny obiekt badań, obecnie istnieje obecnie istnieje duża liczba kandydatów na transportery, z którymi należy się liczyć w mózgu. Co więcej, aby ostatecznie przekroczyć neuronalną błonę plazmatyczną, każda cząsteczka jodotyroniny cząsteczka jodotyroniny w drodze do jądra neuronu musi przekroczyć kolejno lumenalne i ablumenalne błony śródbłonka naczyń włosowatych, wejść do astrocytarnych i opuścić astrocyt przez błonę plazmatyczną. Ponadto, mikroglej, oligodendrocyty oraz komórki prekursorowe i macierzyste są hormonami tarczycy. i prawdopodobnie wykazują ekspresję transporterów hormonów tarczycy. Stąd wiele ról odgrywanych przez hormony tarczycy w rozwoju, funkcjonowaniu i regeneracji układu nerwowego są zależne od czasoprzestrzennej ekspresji kilku białek transportu przezbłonowych białek transportowych. --- Monokarboksylanowy transporter 8 (MCT8, SLC16A2) to białko transportu przezbłonowego hormonu tarczycy (TH) zmutowane w zespole Allana-Herndona-Dudleya. zmutowanym w zespole Allana-Herndona-Dudleya, ciężkim opóźnieniu psychoruchowym sprzężonym z chromosomem X. ciężkim opóźnieniem psychoruchowym sprzężonym z chromosomem X. Fenotypy neurologiczne i endokrynologiczne fenotypy pacjentów z niedoborem funkcji MCT8 podkreślają fizjologiczne znaczenie znaczenie transportu transbłonowego TH za pośrednictwem nośnika. MCT8 należy do nadrodziny 12 białek transbłonowych i pośredniczy w dwukierunkowym, niezależnym od energii transporcie TH. niezależny od energii dwukierunkowy transport jodotyronin przez błonę osocza błonę plazmatyczną. Brakuje informacji strukturalnych dla wszystkich transporterów transbłonowych TH. transporterów. Aby uzyskać wgląd w relacje struktura-funkcja w transporcie TH, wybraliśmy ludzki MCT8 jako paradygmat. Systematycznie wykonywaliśmy konwencjonalne i pomiary wychwytu oparte na chromatografii cieczowej i tandemowej spektrometrii mas w komórkach MCT8 przy użyciu dużej liczby związków strukturalnie związanych z jodotyroninami. jodotyroninami. Stwierdziliśmy, że ludzka MCT8 jest specyficzna dla L-jodotyronin i i wymaga co najmniej jednego atomu jodu na pierścień aromatyczny. Ani tyronaminy, dekarboksylowane metabolity jodotyronin, ani kwas trijodotyrooctowy i tetrajodotyrooctowy, pochodne TH pozbawione zarówno centrum chiralnego, jak i grupy aminowej, nie są substratami dla MCT. są substratami dla MCT8. Polifenolowe flawonoidy naryngenina i F21388, silni konkurenci dla wiązania TH z transtyretyną, nie hamowali transportu T(3) transport, co sugeruje, że MCT8 może rozróżniać swój ligand lepiej niż transtyretyna. Badania bioinformatyczne i pierwszy model homologii molekularnej MCT8 zasugerowały aminokwasy potencjalnie zaangażowane w interakcję z substratem. Rzeczywiście, mutacja alaniny Arg(445) (helisa 8) lub Asp(498) (helisa 10) uchyliła aktywność transportową T (3) MCT8, wspierając ich przewidywaną rolę w rozpoznawaniu substratu. Model MCT8 pozwala nam zracjonalizować potencjalne interakcje aminokwasów, w tym tych zmutowanych u pacjentów z chorobą Allana-Herndona-Dudleya. --- Hormon tarczycy (TH) ma kluczowe znaczenie dla rozwoju różnych narządów, w szczególności mózgu. mózgu, ponieważ zaburzenia w dostarczaniu TH powodują poważne nieprawidłowości neurologiczne. nieprawidłowości neurologiczne. Transportery TH są niezbędne dla wewnątrzkomórkowej dostępności TH, aby mieć dostęp do dejodynaz i receptorów jądrowych wewnątrz komórki. Kliniczne znaczenie transporterów TH jest dramatycznie widoczne u pacjentów z mutacjami w MCT8, cierpiących na ciężkie opóźnienie psychoruchowe sprzężone z chromosomem X w połączeniu z zaburzonymi poziomami TH, zwłaszcza wysokimi poziomami T(3) w surowicy, obecnie określany jako zespół Allana-Herndona-Dudleya (AHDS). Na całym świecie zidentyfikowano >45 rodzin rodzin z mutacjami MCT8. Większość mutacji MCT8 powoduje całkowitą utratę funkcji transportu TH podczas testów in vitro, ale niektóre mutacje wykazują znaczną aktywność resztkową i są związane z nieco łagodniejszym fenotypem łagodniejszym fenotypem klinicznym. Trudno jest zidentyfikować pacjentów z MCT8 tylko na podstawie klinicznych cech opóźnienia umysłowego sprzężonego z chromosomem X. Dlatego też dla badań przesiewowych mutacji MCT8 u tych pacjentów jest profil podwyższony poziom T(3) i niski do normalnego poziom FT(4) w surowicy. --- Zespół Allana-Herndona-Dudleya (AHDS), schorzenie sprzężone z chromosomem X, charakteryzuje się wrodzoną hipotonią, która przechodzi w spastyczność z poważnymi opóźnieniami psychomotorycznymi opóźnieniami psychoruchowymi, w połączeniu ze zmienionymi poziomami hormonów tarczycy, w szczególności wysokimi poziomami T3 w surowicy. Niedawno udowodniono, że choroba ta jest spowodowana mutacjami w genach SLC16A2 kodującej monokarboksylanowy transporter hormonu tarczycy 8 (MCT8). Tutaj opisujemy 26-letniego japońskiego pacjenta z AHDS, u którego doszło do delecji eksonu 3 SLC16A2. --- Monokarboksylanowy transporter 8 (MCT8 lub SLC16A2) jest ważny dla neuronalnego wychwytu trijodotyroniny (T3). wychwytu trijodotyroniny (T3) w jego funkcji jako specyficznego i aktywnego transportera hormonów tarczycy przez błonę komórkową, będąc tym samym niezbędnym dla rozwoju ludzkiego mózgu. Przedstawiamy przypadek niemieckiego mężczyzny z Allana-Herndona-Dudleya z ciężką niepełnosprawnością intelektualną i ruchową, napadowymi dyskinezami niepełnosprawnością intelektualną i ruchową, napadową dyskinezą połączoną z hipotonią mięśniową tułowia i obwodową hipertonią mięśniową. obwodową hipertonią mięśniową w jego obecnym wieku 9 lat. Dodatkowo w lewym obszarze skorupy ujawnione w rezonansie magnetycznym i podwyższone stężenie T3 w surowicy. rezonansu magnetycznego i podwyższony poziom T3 w surowicy. Mężczyzna okazał się mieć hemizygotyczną mutację mutację (R271H) w genie MCT8, która została zsekwencjonowana bezpośrednio z genomowego DNA i wystąpiła de novo w linii zarodkowej matki, ponieważ zarówno jego matka, jak i siostra nie były nosicielkami mutacji. Wykluczając wspólny polimorfizm, 50 normalnych osób o tym samym pochodzeniu etnicznym osób o tym samym pochodzeniu etnicznym nie było nosicielami mutacji. The Zidentyfikowana mutacja genu MCT8 (R271H) jest bardzo prawdopodobną genetyczną przyczyną neuronalnej niedoczynności tarczycy pomimo podwyższonego poziomu T3 w surowicy. --- Wejście komórkowe jest ważnym krokiem poprzedzającym wewnątrzkomórkowy metabolizm i działanie hormonu tarczycy (TH). Transport TH przez błonę plazmatyczną nie nie odbywa się poprzez zwykłą dyfuzję, ale wymaga białek transportujących. Jednym z najbardziej skutecznych i specyficznych transporterów TH zidentyfikowanych do tej pory jest monokarboksylanowy transporter 8 (MCT8), którego gen znajduje się na chromosomie X chromosomie X. Chociaż MCT8 ulega ekspresji w wielu tkankach, jego funkcja wydaje się być wydaje się być najbardziej krytyczna w mózgu. Hemizygotyczne mutacje MCT8 u mężczyzn powodują poważne opóźnienie psychoruchowe, znane jako zespół Allana-Herndona-Dudleya (AHDS) i nieprawidłowy poziom TH w surowicy. nieprawidłowe poziomy TH w surowicy. AHDS reprezentuje zatem rodzaj oporności na TH spowodowanej przez defektem w komórkowym transporcie TH. --- Mutacje w genie transportera monokarboksylanów tarczycy 8 (MCT8/SLC16A2) zostały zgłoszone jako powodujące opóźnienie umysłowe sprzężone z chromosomem X (XLMR) u pacjentów z klinicznymi cechami zespołu Allana-Herndona-Dudleya (AHDS). Przeprowadziliśmy analizę mutacji MCT8 obejmującą 13 rodzin XLMR z wynikami LOD >2,0, 401 męskich rodzeństw MR i 47 sporadycznych pacjentów płci męskiej z cechami klinicznymi podobnymi do AHDS. Jedna mutację nonsensowną (c.629insA) i dwie zmiany typu missense (c.1A>T i c.1673G>A). zostały zidentyfikowane. Zgodnie z wcześniejszymi doniesieniami na temat zmian missense MCT8, pacjent pacjent z c.1673G>A wykazywał podwyższony poziom T3 w surowicy. Zmiana c.1A>T u innego u innego pacjenta wpływa na przypuszczalny kodon startu translacji, ale ta sama zmiana była obecna u jego zdrowego brata. Ponadto stwierdzono prawidłowy poziom T3 w surowicy w surowicy, co sugeruje, że zmiana c.1A>T (NM_006517) nie jest odpowiedzialna za fenotyp MR, ale wskazuje na za fenotyp MR, ale wskazuje, że translacja MCT8 prawdopodobnie rozpoczyna się od metioniny w pozycji p.75. Ponadto scharakteryzowaliśmy translokację de novo t(X;9)(q13.2;p24) u pacjentki z pełnymi cechami klinicznymi AHDS w tym podwyższonym poziomem T3 w surowicy. Gen MCT8 został zakłócony w punkcie X. X. Całkowitą utratę ekspresji MCT8 zaobserwowano w linii komórkowej fibroblastów linii komórkowej pochodzącej od tego pacjenta z powodu niekorzystnej nieprzypadkowej inaktywacji X. Podsumowując, dane te wskazują, że mutacje MCT8 nie są powszechne u pacjentów z MR innych niż AHDS, ale potwierdzają, że podwyższony poziom T3 w surowicy może wskazywać na AHDS i że cechy kliniczne AHDS mogą występować u nosicielki mutacji MCT8, gdy występuje niekorzystna nieprzypadkowa Inaktywacja X. --- Hormony tarczycy są niezbędne dla wzrostu, rozwoju i metabolizmu. metabolizmu. Niedawno mutacje w genie SLC16A2 kodującym monokarboksylanowy transporter hormonów tarczycy 8, MCT8, zostały powiązane z zespołem Allana-Herndona-Dudleya (AHDS), chorobą sprzężoną z chromosomem X, charakteryzującą się upośledzeniem umysłowym, dyzartrią, ruchami atetotycznymi, hipoplazją mięśni i paraplegią spastyczną. paraplegia spastyczna. Tutaj opisujemy szczegółowo kliniczne i biochemiczne cechy u chłopca dotkniętego AHDS z poważnymi nieprawidłowościami neurologicznymi i nową de novo mutacją nowatorską insercją genu SLC16A2 de novo, 1343-1344insGCCC, skutkującą skróceniem białko pozbawione ostatnich czterech domen transmembranowych (TMD), jak również karboksylowego końca cytoplazmatycznego. Występuje opóźnienie umysłowe, hipotonia osiowa, hipertonię rąk i nóg, napadowe dyskinezy, drgawki. Fenotyp endokrynologiczny endokrynologiczny wykazał niskie stężenie całkowitej i wolnej tyroksyny (T4) w surowicy, bardzo podwyższone stężenie całkowitej i wolnej trijodotyroniny (T3) oraz prawidłową tyreotropinę (TSH) z osłabioną odpowiedzią na tyreotropinę odpowiedź na hormon uwalniający tyreotropinę (TRH). To ostatnie odkrycie było nieoczekiwane i sugerowało, że brak funkcjonalnego MCT8 był równoważony na poziomie komórek poziom komórek tyreotropowych przez wysokie stężenie T3 w surowicy i / lub przez zwiększone wewnątrzprzysadkową aktywność dejodynazy typu 2 (D2). Nasz przypadek stanowi istotny wkład w lepsze scharakteryzowanie tego zaburzenia i wyjaśnienie funkcjonalnych konsekwencji mutacji genu SLC16A2. --- Transporter monokarboksylanu 8 (MCT8) jest transporterem specyficznym dla hormonu tarczycy (TH). transporter. Mutacje w genie MCT8 są związane z zespołem Allana-Herndona-Dudleya (AHDS). (AHDS), polegającym na ciężkim opóźnieniu psychoruchowym i zaburzonych parametrach TH . Aby szczegółowo zbadać funkcjonalne konsekwencje różnych mutacji MCT8 szczegółowo, połączyliśmy analizę funkcjonalną w różnych typach komórek z obrazowaniem obrazowanie komórkowej dystrybucji siedmiu mutacji, które zidentyfikowaliśmy u pacjentów z AHDS. pacjentów z AHDS. Do badania mutacji in vitro wykorzystaliśmy dwa modele komórkowe: 1) przejściowo transfekowane komórki COS1 i JEG3 oraz 2) stabilnie transfekowane komórki Flp-in 293 wyrażające białko fluorescencyjne MCT8-cyjan. Wszystkie siedem mutanty ulegały ekspresji na poziomie białka i wykazywały defekt w transporcie T3 i T4 w badaniach wychwytu i metabolizmu. Trzy mutanty (G282C, P537L i G558D) wykazywały szczątkową aktywność wychwytu w komórkach Flp-in 293 i COS1, ale nie w komórkach JEG3. Cztery mutanty (G221R, P321L, D453V, P537L) ulegały ekspresji w błonie plazmatycznej. błonie plazmatycznej. Ruchliwość P537L w błonie plazmatycznej była podobna do WT, ale ruchliwość P321L była zmieniona. Pozostałe badane mutanty (insV236, G282C, G558D) były głównie zlokalizowane w retikulum endoplazmatycznym. Zasadniczo Zasadniczo utratę funkcji przez mutacje MCT8 można podzielić na dwie grupy: mutacje skutkujące częściową lub całkowitą utratą aktywności transportowej (G221R, P321L, D453V, P537L) oraz mutacje, które głównie zaburzają ekspresję i transport białek (insV236). transport (insV236, G282C, G558D). Wyniki zależne od typu komórki sugerują że mutacje MCT8 u pacjentów z AHDS mogą mieć specyficzny dla tkanki wpływ na transport TH prawdopodobnie spowodowany specyficzną dla tkanki ekspresją jeszcze nieznanych białek oddziałujących z MCT8. --- Testy czynności tarczycy (TFT) są jednymi z najczęściej wykonywanych badań laboratoryjnych. badań laboratoryjnych zarówno w podstawowej, jak i specjalistycznej opiece zdrowotnej. Na szczęście większość TFT jest proste w interpretacji i potwierdzają wrażenie kliniczne eutyreozy, niedoczynności lub nadczynności tarczycy. Jednak w ważnej podgrupie pacjentów podgrupie pacjentów wyniki TFT mogą wydawać się mylące, ponieważ są niezgodne z obrazem klinicznym. niezgodności z obrazem klinicznym lub dlatego, że wydają się niespójne ze sobą niezgodne [np. podwyższone hormony tarczycy (TH), ale z nietłumioną tyreotropiny (TSH); podwyższone TSH, ale z prawidłowym TH]. W takich przypadkach ważne jest ważne jest, aby najpierw ponownie przeanalizować kontekst kliniczny i rozważyć potencjalne czynniki czynniki zakłócające, w tym zmiany w normalnej fizjologii (np. ciąża), współistniejące choroby (niezwiązane z tarczycą) i stosowanie leków (np. tyroksyna, amiodaron, heparyna). Po wykluczeniu tych czynników, laboratoryjne artefakty w powszechnie stosowanych testach immunologicznych TSH lub TH powinny być badane pod kątem, w ten sposób uniknąć niepotrzebnych dalszych badań i/lub leczenia w przypadkach, w których zakłócenia testu. W pozostałych przypadkach należy rozważyć badania przesiewowe w kierunku rzadkich genetycznych i nabytych zaburzeń układu osi podwzgórze-przysadka-tarczyca (HPT) [np. oporność na hormon tarczycy (RTH), tyreotropinoma (TSHoma)]. Tutaj omawiamy główne pułapki w pomiarze i interpretacji w pomiarze i interpretacji TFT oraz proponujemy ustrukturyzowany algorytm dla badania i postępowania z pacjentami z nieprawidłowymi/niezgodnymi TFT. --- Zespół Allana-Herndona-Dudleya (AHDS), schorzenie sprzężone z chromosomem X, charakteryzuje się ciężką niepełnosprawnością intelektualną, dyzartrią, ruchami atetotycznymi, hipoplazją mięśni hipoplazja mięśni i paraplegia spastyczna w połączeniu ze zmienionymi poziomami TH, w szczególności w szczególności wysokim poziomem T3 w surowicy. Mutacje w genie MCT8 kodującym białko monokarboksylanowy transporter hormonu tarczycy 8 są związane z AHDS. Tutaj opisujemy rodzinę z obecnością mutacji genu MCT8, p.A224T, w trzech kolejnych pokoleniach. trzech kolejnych pokoleniach. W dwóch pokoleniach jej obecność wykryto w w stanie hemizygotycznym u dwóch mężczyzn z nieprawidłowościami neurologicznymi, w tym upośledzeniem umysłowym, hipotonią osiową, hipertonią rąk i nóg oraz ruchami atetotycznymi. ruchy. Jeden z nich miał prawidłowy poziom hormonów tarczycy. Wykryto również mutację wykryto również, chociaż w stanie heterozygotycznym, u trzech kobiet wykazujących poziom hormonów tarczycy w normalnym zakresie. Nasze wyniki pokazują trudność odróżnienia AHDS od pacjentów z niepełnosprawnością intelektualną sprzężoną z chromosomem X wyłącznie wyłącznie na podstawie cech klinicznych i testów biochemicznych, i zalecamy badanie przesiewowe w kierunku mutacji MCT8 u młodych lub starszych pacjentów z ciężką niepełnosprawnością intelektualną, hipotonią osiową niepełnosprawnością intelektualną, hipotonią osiową/dystonią, słabą kontrolą głowy, paraplegią spastyczną i ruchami atetotycznymi, nawet jeśli ruchami atetotycznymi, nawet jeśli mają prawidłowe profile hormonów tarczycy. --- TŁO: Jodotyroniny są naładowanymi pochodnymi aminokwasów, które nie mogą biernie przechodzić przez dwuwarstwę fosfolipidową. Transport hormonów tarczycy przez przez błony plazmatyczne pośredniczą integralne białka błonowe należące do kilku rodzin genów. rodzin genów. Transportery te umożliwiają lub ograniczają dostęp hormonów tarczycy do mózgu. hormonów tarczycy do mózgu. Ponieważ hormony tarczycy są niezbędne dla rozwoju mózgu i różnicowania komórek, oczekuje się, że niedobór genetyczny takich transporterów spowodowałby zaburzenia neurorozwojowe. ZAKRES PRZEGLĄDU: Przedstawiamy koncepcje transportu hormonów tarczycy do mózgu i komórek mózgu. mózgu i do komórek mózgowych. Przedstawiono ważne transportery przezbłonowe hormonów tarczycy wraz z ich wzorcami ekspresji w różnych typach komórek mózgu. komórkach mózgu. Skupiono się na transporterze monokarboksylanu 8 (MCT8), który został zidentyfikowany jako niezbędny transporter hormonów tarczycy u ludzi. Mutacje w MCT8 leżą u podstaw jednego z pierwszych opisanych zespołów upośledzenia umysłowego sprzężonego z chromosomem X, zespół Allana-Herndona-Dudleya. GŁÓWNE WNIOSKI: Cząsteczki transportera hormonów tarczycy są wyrażane w sposób rozwojowym i specyficznym dla typu komórki. Każda cząsteczka hormonu tarczycy musi przekraczać kolejno błony luminalne i abluminalne śródbłonka naczyń włosowatych śródbłonka naczyń włosowatych, wejść w procesy stopy astrocytarnej i opuścić astrocyt przez błonę błonę plazmatyczną, aby ostatecznie przekroczyć inną błonę plazmatyczną w drodze do docelowego jądra. OGÓLNE ZNACZENIE: Możemy oczekiwać, że więcej transporterów będzie zaangażowanych lub przyczyniając się do chorób neurorozwojowych lub neuropsychiatrycznych. Ze względu na ich ekspresję w składnikach komórkowych regulujących oś podwzgórze-przysadka-tarczyca mutacje i polimorfizmy mogą wpływać na regulację ujemnego sprzężenia zwrotnego i wartości hormonalne. regulację i wartości hormonalne. Ten artykuł jest częścią wydania specjalnego zatytułowanego Sygnalizacja hormonów tarczycy.
Które stężenia hormonów są zmienione u pacjentów z zespołem Allana-Herndona-Dudleya?
Stężenia hormonów tarczycy są zmienione u pacjentów z zespołem Allana-Herndona-Dudleya. W szczególności w zespole Allana-Herndona-Dudleya często występują wysokie poziomy T3 w surowicy i niskie lub normalne poziomy T4 w surowicy. Jest to zespół sprzężony z chromosomem X, charakteryzujący się ciężką niepełnosprawnością intelektualną, dyzartrią, ruchami atetotycznymi, hipoplazją mięśni i paraplegią spastyczną.