Eozynofilia we krwi obwodowej i eozynofilowe zapalenie płuc są powszechne w różnych chorobach płuc, w tym w eozynofilowym zapaleniu płuc i astmie. różnych chorób płuc, w tym eozynofilowego zapalenia płuc i astmy, zespół hipereozynofilowy i zespół Churga-Strauss. Terapia w większości tych klinicznych polega na długotrwałym leczeniu ogólnoustrojowymi kortykosteroidami, które nie zawsze jest skuteczne i ma znaczące skutki uboczne. Zainteresowanie znacznie wzrosło w odniesieniu do alternatywnych, oszczędzających kortykosteroidy "inteligentnych" w tych chorobach, które są ukierunkowane na IL-5, ważny regulator rozwoju eozynofilów i eozynofilów. Do chwili obecnej dwa humanizowane przeciwciała monoklonalne mepolizumab i reslizumab, które wiążą się z ludzką IL-5. IL-5. Ponadto niedawno opracowano nowe przeciwciało monoklonalne (MEDI-563) ukierunkowane na receptor IL-5. Niniejszy przegląd przeanalizuje aktualny stan terapii ukierunkowanej na IL-5 i związane z nią patenty dotyczące chorób układu oddechowego, głównie astmy eozynofilowej, ale także CSS i HES. Najnowsze postępy i informacje z badań klinicznych zostaną przedstawione w sposób, który pozwoli czytelnikowi na zrozumienie roli eozynofili w chorobach płuc przedstawionych w tym przeglądzie. w chorobach płuc przedstawionych w tym przeglądzie. --- Zaburzenia żołądkowo-jelitowe związane z eozynofilami (EGID), w tym eozynofilowe zapalenie przełyku (EE) i eozynofilowe zapalenie żołądka i jelit (EG), stanowią spektrum eozynofilowe zapalenie przełyku (EE) i eozynofilowe zapalenie żołądka i jelit (EG), są spektrum chorób zapalnych charakteryzujących się objawami żołądkowo-jelitowymi i eozynofilowymi i eozynofilową infiltracją przewodu pokarmowego. Znaczna zachorowalność jest związana z rozwojem zwężeń przełyku u niektórych pacjentów. przełyku u niektórych pacjentów. Wydaje się, że reakcje immunologiczne na alergeny pokarmowe alergeny pokarmowe wydają się napędzać stan zapalny u podgrupy pacjentów, zwłaszcza tych z EE, ale interwencje dietetyczne pozostają trudne w EE i są mniej skuteczne w EG. skuteczne w EG. Pomimo rosnącej częstości występowania tych zaburzeń i ich przez lekarzy, nie ma obecnie leków, które byłyby dopuszczone przez ani agencje regulacyjne Stanów Zjednoczonych, ani Unii Europejskiej specjalnie zatwierdzone do stosowania w EGID. Ten brak bezpiecznych i skutecznych terapii dla EGIDs jest główną przeszkodą w opiece nad tymi pacjentami i podkreśla potrzebę nowych podejść terapeutycznych. nowych podejść terapeutycznych. Niniejszy przegląd pokrótce omawia obecnie obecnie dostępne metody leczenia EGID, w szczególności miejscowe i ogólnoustrojowe kortykosteroidy. miejscowe i ogólnoustrojowe kortykosteroidy. Badania patogenezy EGID sugerują możliwe cele terapeutyczne i odwrotnie. cele terapeutyczne i odwrotnie, badania kliniczne leków ukierunkowanych mechanistycznie dają wgląd w patogenezę choroby. Tak więc patogeneza EGID jest jako wprowadzenie do immunoterapii ukierunkowanej mechanicznie. Dwie kategorie dwie kategorie leków biologicznych, które były stosowane w EGID, anty-IgE (omalizumab) i anty-IL-5 (SCH55700/reslizumab i mepolizumab). Ponieważ istnieją istnieją podobieństwa w patogenezie EGID z astmą i atopowym zapaleniem skóry, terapeutyki biologiczne, które są obecnie we wczesnych próbach leczenia astmy, są również krótko omówione jako potencjalne środki terapeutyczne dla EGID. Biorąc pod uwagę niedociągnięcia obecnych środków terapeutycznych i szybko rozwijającą się wiedzę na temat patogenezy tych zaburzeń, EGID są idealnym modelem do przełożenia ostatnich postępów w zrozumieniu immunopatogenezy na terapie oparte na mechanice. terapeutyki. Dalsze zrozumienie wczesnych zdarzeń w patogenezie jest również potrzebne do opracowania terapii zapobiegawczych i modyfikujących przebieg choroby. --- Astma jest przewlekłą chorobą zapalną, w której często występuje eozynofilia, szczególnie w jej najcięższych postaciach. Przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko skierowane przeciwko interleukinie-5, takie jak mepolizumab lub reslizumab, okazały się bardzo skuteczne w zmniejszaniu eozynofilii we krwi i drogach oddechowych. Podawane co miesiąc przez wstrzyknięcie dożylne lub podskórne u pacjentów z ciężką astmą eozynofilową. eozynofilową, zmniejszają częstość ciężkich zaostrzeń o 50%, poprawiają kontrolę astmy i jakość życia, a także mają działanie oszczędzające doustne glukokortykoidy u osób wymagających doustnych kortykoidów jako terapii podtrzymującej. --- CEL PRZEGLĄDU: U niewielkiego odsetka pacjentów z astmą występuje ciężka charakteryzującą się uporczywą obturacją przepływu powietrza, nadreaktywnością dróg oddechowych nadreaktywnością dróg oddechowych i eozynofilowym zapaleniem dróg oddechowych. Niniejszy przegląd koncentruje się na skuteczności klinicznej hamowania odpowiedzi zapalnej, w której pośredniczą limfocyty T pomocnicze 2-cytokiny za pomocą przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko immunoglobulinie E (IgE), interleukinie (IL)-5 i IL-4/IL-13 u pacjentów z ciężką astmą oporną na leczenie. Najnowsze ustalenia: Heterogeniczność zapalenia dróg oddechowych w ciężkiej astmie doprowadziła do rozpoznania wielu patofizjologicznie odrębnych endotypów astmy ciężkiej. endotypów. Biomarkery są opracowywane i oceniane w celu identyfikacji tych endotypy i kierować stosowaniem określonych leków biologicznych u odpowiednich pacjentów którzy pozostają niekontrolowani wysokimi dawkami wziewnych kortykosteroidów i długo działających leków długo działających leków rozszerzających oskrzela lub doustnych kortykosteroidów. Przykłady obejmują skuteczność omalizumabu u pacjentów z ciężką, oporną na leczenie astmą atopową charakteryzującą się podwyższonym całkowitym IgE w surowicy, mepolizumab, reslizumab i benralizumab u pacjentów z nawracającymi zaostrzeniami eozynofilowymi charakteryzującymi się eozynofilią we krwi i plwocinie eozynofilią pomimo stosowania wysokich dawek kortykosteroidów oraz lebrikizumab, pitrakinra, dupilumab i tralokinumab, które są ukierunkowane na szlaki sygnałowe IL-4/IL-13 u pacjentów z eozynofilią. u pacjentów z astmą eozynofilową lub podwyższonym stężeniem periostyny w surowicy. STRESZCZENIE: W przypadku ciężkiej astmy opornej na leczenie, zarówno zrozumienie podstawowych mechanizmów patofizjologicznych napędzających zapalenie dróg oddechowych, jak i identyfikacja odpowiednich biomarkerów u poszczególnych pacjentów ma kluczowe znaczenie dla stosowania leków biologicznych i monoklonalnych. biologicznych i przeciwciał monoklonalnych, które są ukierunkowane na konkretne procesy patologiczne. procesy patologiczne. --- Interleukina-5 jest homodimeryczną cytokiną Th2 zaangażowaną w różnicowanie, dojrzewanie, migrację, rozwój, przeżycie, przemieszczanie się i funkcję efektorową eozynofilów we krwi i tkankach lokalnych, a także bazofilów i komórek tucznych. Receptor IL-5 (IL-5R) składa się z podjednostki α specyficznej dla IL-5, która oddziałuje w konformacyjnie dynamiczny sposób z podjednostką βc receptora, agregatem domen, które dzieli z miejscami wiązania domen, które dzieli z miejscami wiązania IL-3 i czynnika stymulującego kolonie granulocytów i makrofagów czynnika stymulującego kolonie granulocytów. IL-5 i IL-5R napędzają alergiczne i zapalne odpowiedzi immunologiczne charakteryzujące liczne choroby, takie jak astma, atopowe zapalenie skóry, przewlekła obturacyjna choroba płuc, przewlekła obturacyjna choroba płuc, eozynofilowe choroby przewodu pokarmowego, zespół hiper-eozynofilowy, zespół Churga-Straussa i eozynofilowa polipowatość nosa. polipowatość nosa. Chociaż terapia kortykosteroidami jest podstawową metodą leczenia tych chorób, znaczna liczba pacjentów wykazuje niepełną odpowiedź na leczenie i i cierpi z powodu skutków ubocznych. Zaprojektowano dwa przeciwciała monoklonalne neutralizujące IL-5 (mepolizumab i reslizumab). Oba przeciwciała wykazały zdolność do zmniejszania liczby eozynofilów we krwi i tkankach. Jedno dodatkowe przeciwciało monoklonalne przeciwciało monoklonalne, benralizumab (MEDI-563), zostało opracowane, aby celować w IL-5R i eozynofilię poprzez cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał. Wszystkie trzy przeciwciała monoklonalne są poddawane ocenie klinicznej. Technologia antysensownych technologia oligonukleotydowa ukierunkowana na wspólną podjednostkę βc IL-5R jest również wykorzystywana terapeutycznie do hamowania efektów, w których pośredniczy IL-5 (TPI ASM8). Technologia małych interferującego RNA została również wykorzystana terapeutycznie do hamowania ekspresji IL-5 w modelach zwierzęcych. ekspresji IL-5 w modelach zwierzęcych. Niniejszy przegląd podsumowuje strukturalne strukturalne między IL-5 i IL-5R oraz funkcjonalne konsekwencje takich interakcji. interakcji, a także opisuje przedkliniczne i kliniczne dowody wspierające IL-5R jako cel terapeutyczny. --- Kilka linii dowodów sugeruje, że niedobór eozynofilów nie jest związany z żadną charakterystyczną nieprawidłowością. Pacjenci z brakiem eozynofilów, w niedoboru odporności lub w wyniku zniszczenia prekursorów eozynofilów za pośrednictwem IgG zniszczenia prekursorów eozynofilów, nie wykazują żadnych charakterystycznych nieprawidłowości związanych z redukcją eozynofilów. z redukcją eozynofilów. Obserwacja, że myszy z niedoborem eozynofili nie nie wykazują żadnego charakterystycznego zespołu lub pogorszenia stanu zdrowia jest dowodem na to, że, w zwykłych warunkach laboratoryjnych, eozynofile nie odgrywają krytycznej roli w dobrostanie ssaków. Obserwacje, że przeciwciała monoklonalne przeciwko interleukiny-5 (IL-5) są dobrze tolerowane, nie wydają się zaskakujące w świetle tych ustaleń. odkrycia. Na przykład, pacjenci z zespołem hipereozynofilowym otrzymywali otrzymywali mepolizumab, przeciwciało monoklonalne anty-IL-5, nawet przez 6 lat i nie rozwinęli żadnego charakterystycznego zestawu zdarzeń niepożądanych. Dane dotyczące bezpieczeństwa reslizumabu, innego przeciwciała monoklonalnego anty-IL-5, i benralizumabu, przeciwciała monoklonalnego przeciwciała monoklonalnego przeciwko łańcuchowi α receptora IL-5, są stosunkowo ograniczone, szczególnie dla benralizumabu, chociaż doniesienia o podawaniu tych przeciwciał podawania tych przeciwciał ludziom sugerują, że są one dobrze tolerowane. Tak więc dane do sugerują, że zmniejszenie liczby eozynofilów wydaje się nie mieć charakterystycznych charakterystycznych złych skutków dla normalnego zdrowia, a przeciwciała monoklonalne, które zubożają eozynofile mają potencjał do szerokiego zastosowania w leczeniu chorób związanych z eozynofilami.
Co wspólnego mają mepolizumab i reslizumab?
Mepolizumab i reslizumab są przeciwciałami monoklonalnymi, które celują i neutralizują interleukinę 5. Wykazano, że zmniejszają one liczbę eozynofilów i są stosowane w leczeniu opornej na leczenie astmy (związanej z eozynofilią) i innych chorób eozynofilowych.