Niegenomowe działanie hormonu tarczycy wymaga receptora błony plazmatycznej lub receptorów jądrowych zlokalizowanych w cytoplazmie. receptorów jądrowych zlokalizowanych w cytoplazmie. Receptor błony plazmatycznej znajduje się na integrynie alfaVbeta3 w miejscu rozpoznawania Arg-Gly-Asp ważnym dla wiązania przez integrynę białek macierzy zewnątrzkomórkowej. l-tyroksyna (T(4)) jest wiązana z większym powinowactwem w tym miejscu. wiąże się z większym powinowactwem w tym miejscu niż 3,5,3'-trijodo-l-tyronina (T(3)). Kinaza białkowa aktywowana mitogenem (MAPK; ERK1/2) przenosi sygnał hormonu w złożone zdarzenia komórkowe / jądrowe, w tym angiogenezę i proliferację komórek nowotworowych proliferację komórek nowotworowych. Działając na receptor integryny i bez wejścia do komórki, hormon tarczycy może sprzyjać zależnej od ERK1/2 fosforylacji seryny jądrowego receptora hormonu tarczycy receptora hormonu tarczycy-beta1 (TRbeta1) i hamować ten ostatni. Receptor integryny pośredniczy również w działaniu hormonu na wewnątrzkomórkowe białko handel i pompy jonowe błony komórkowej, w tym antyporter sodowo-białkowy antyporter. Tetrajodotyronina (tetrac) jest analogiem T(4), który hamuje wiązanie jodotyroniny do receptora integryny i jest sondą dla udziału tego receptora w komórkowych działaniach hormonu. Tetrac blokuje wpływ hormonu tarczycy tarczycy na angiogenezę i proliferację komórek nowotworowych. Działając na skrócona forma jądrowego TRalpha1 (TRDeltaalpha1) zlokalizowana w cytoplazmie, T (4) i 3,3',5'-trijodotyronina (odwrotna T(3)), ale nie T(3), powodują konwersję rozpuszczalnej aktyny do włóknistej (T(3)). rozpuszczalnej aktyny do aktyny włóknistej (F), która jest ważna dla ruchliwości komórek, np. w komórkach takich jak komórkach, takich jak glej i neurony. Normalny rozwój ośrodkowego układu nerwowego wymaga takiej ruchliwości. TRbeta1 w cytoplazmie pośredniczy w działaniu T(3) na ekspresję niektórych genów za pośrednictwem kinazy fosfatydyloinozytolu 3 (PI 3-K) i szlaku szlak kinazy białkowej B/Akt. PI 3-K i prawdopodobnie cytoplazmatyczny TRbeta1 są zaangażowany w stymulację przez T (3) wstawiania Na,K-ATPazy do błony plazmatycznej i wzrost aktywności tej pompy. Ponieważ poziomy hormonów tarczycy poziomy hormonów tarczycy są stałe w nienaruszonym organizmie eutyreozy, te nongenomiczne działania hormonów prawdopodobnie przyczyniają się do podstawowego ustalania szybkości transkrypcji niektórych genów i złożonych zdarzeń komórkowych, takich jak angiogeneza i proliferacja komórek nowotworowych. --- Receptor tyreotropiny z błon plazmatycznych tarczycy bydlęcej został solubilizowany przy użyciu dijodosalicylanu litu, a test do pomiaru tyrotropiny z rozpuszczonym receptorem. Zarówno rozpuszczony receptor tyreotropiny i receptor tyreotropiny na błonach plazmatycznych tarczycy mają skutecznie identyczne nieliniowe wykresy Scatcharda i ujemnie nachylone wykresy Hilla wykresy, tj. oba preparaty mają receptory, które wydają się wykazywać podobną ujemnie współpracujący związek. Chociaż optymalne pH tyrotropiny wiązania z rozpuszczonym receptorem jest takie samo jak w przypadku receptora błony plazmatycznej tarczycy receptora błony tarczycy, pH 6,0, krzywa zależności pH rozpuszczonego receptora ma nieco inny zarys. Wiązanie tyreotropiny z rozpuszczonym receptorem receptor jest mniej wrażliwy na hamowanie soli niż wiązanie z tarczycą receptora błony plazmatycznej tarczycy; jednak optymalne wiązanie pozostaje w temperaturze 0 stopni. Względne powinowactwo względne powinowactwo tyreotropiny i dwóch hormonów glikoproteinowych, które mogą być uważane za analogi strukturalne, hormon luteinizujący i ludzką gonadotropinę kosmówkową gonadotropina, wynoszą odpowiednio 100:10:5 w kierunku receptorów błony plazmatycznej, ale 100:25:40 w kierunku rozpuszczonych receptorów. Preparat rozpuszczonego receptora jest heterogeniczny pod względem wielkości, ponieważ ma składniki wiążące o masie cząsteczkowej o masach cząsteczkowych 286 000, 160 000, 75 000 i 15 000 do 30 000. Trawienie tryptyczne przekształca wszystkie trzy składniki o wyższej masie cząsteczkowej w gatunki o masie cząsteczkowej od 15 000 do 30 000 o masie cząsteczkowej, a receptor o masie cząsteczkowej 15 000 do 30 000 ma wszystkie właściwości wiążące rozpuszczonego receptora przed trawieniem tryptycznym, w tym identyczny nieliniowy wykres Scatcharda. Scatcharda. Ma taki sam rozmiar jak i koeluuje z Sephadex G-100 z receptorem o masie cząsteczkowej od 15 000 do receptorem o masie cząsteczkowej od 15 000 do 30 000 uwalnianym przez trawienie tryptyczne błon plazmatycznych tarczycy bydlęcej lub trawienia tryptycznego komórek tarczycy bydlęcej lub psiej w hodowli. Fragment tryptyczny rozpuszczonego receptora lub preparatów został oczyszczony prawie 250-krotnie przez chromatografię powinowactwa na kolumnach tyrotropiny-Sepharose kolumnach. Aktywność wiązania jest tracona, gdy rozpuszczony receptor tyreotropiny jest wystawiony na działanie kulek neuraminidazy-Sepharose lub konkonawaliny A-Sepharose. --- TŁO: Aktywność wydzielnicza komórek Sertoliego (SC) zależy od funkcji kanałów jonowych i syntezy białek. i syntezy białek i ma kluczowe znaczenie dla trwającej spermatogenezy. spermatogenezy. Celem tego badania było zbadanie mechanizmu działania działania związanego z niemetabolizowalnym aminokwasem [14C]-MeAIB (kwas alfa-(metylo-amino)izomasłowy) stymulowanym przez T4 i rolą receptora integryny w tym procesie. receptora integryny w tym zdarzeniu, a także w celu wyjaśnienia, czy wpływ T4 na akumulację MeAIB i napływ Ca2 + kończy się wydzielaniem komórek. METODY: Zbadaliśmy szybkie i inicjowane przez błonę plazmatyczną działanie T4 stosując odpowiednio testy wychwytu 45Ca2+ i akumulacji [45C]-MeAIB. Inkorporacja tymidyny do DNA została wykorzystana do monitorowania aktywności jądrowej i chinakrynę do analizy aktywności wydzielniczej SC. WYNIKI: Stymulacja akumulacji MeAIB przez T4 wydaje się być pośredniczona przez receptor integryny w błonie plazmatycznej, ponieważ tetrac i peptyd RGD były w stanie zniwelować działanie tego hormonu. Ponadto, T4 zwiększa zewnątrzkomórkowy wychwyt Ca2 + i Ca2 + z zapasów wewnątrzkomórkowych w celu zwiększenia aktywności jądrowej aktywność, ale to działanie genomowe wydaje się nie wpływać na wydzielanie SC za pośrednictwem przez T4. Ponadto cytoszkielet i kanał chlorkowy CIC-3 przyczyniają się do związane z błoną odpowiedzi SC. WNIOSKI: Aktywacja receptora integryny T4 ostatecznie determinuje odpowiedzi błony plazmatycznej odpowiedzi błony plazmatycznej na transport aminokwasów w SC, ale nie jest zaangażowana w napływ wapnia, wydzielanie komórek lub efekt jądrowy hormonu. ZNACZENIE OGÓLNE: Aktywacja receptora integryny przez T4 może odgrywać rolę w procesach błony plazmatycznej zaangażowanych w męski układ rozrodczy. --- Obecnie powszechnie przyjmuje się, że hormony tarczycy, l-tyroksyna (T(4)) i 3,3',5-trijodo-l-tyronina (T(3)), działają jako modulatory odpowiedzi immunologicznej. Funkcje immunologiczne, takie jak chemotaksja, fagocytoza, wytwarzanie reaktywnych form tlenu i synteza cytokin. oraz synteza i uwalnianie cytokin są zmienione w stanach niedoczynności i nadczynności tarczycy, nawet jeśli i nadczynności tarczycy, chociaż w przypadku wielu komórek odpornościowych nie stwierdzono wyraźnej korelacji między zmienionymi poziomami T(3) lub T(4) a wpływem na odpowiedź immunologiczną. odpowiedzi immunologicznej. Integryny są białkami macierzy zewnątrzkomórkowej, które są ważnymi modulatorami wielu odpowiedzi komórkowych, a integryna αvβ3 została zidentyfikowana jako receptor powierzchniowy dla hormonów tarczycy. Szybka sygnalizacja za pośrednictwem tego miejsca Wydaje się, że miejsce wiązania błony komórkowej jest odpowiedzialne za wiele nongenomicznych efektów hormonów tarczycy. hormonów tarczycy, niezależnie od klasycznych receptorów jądrowych. Poprzez receptor integryny αvβ3 hormon może aktywować zarówno ERK1/2, jak i fosfatydyloinozytolu 3-kinazy, z dalszymi efektami, w tym wewnątrzkomórkowy handel białkami, angiogenezę i proliferację komórek nowotworowych. To niedawno stało się jasne, że ważnym celem niższego szczebla szlaku nongenomicznego hormonów tarczycy hormonu tarczycy może być ssaczym celem rapamycyny, mTOR. Nowe wyniki wykazują zdolność T(3) lub T(4) do indukowania w krótkim czasie ważnych odpowiedzi związanych z funkcją odpornościową, takich jak wytwarzanie reaktywnych produkcja reaktywnych form tlenu i migracja komórek w monocytach THP-1. Zatem hormony tarczycy hormony tarczycy wydają się być w stanie modulować układ odpornościowy poprzez połączenie szybkich nongenomicznych odpowiedzi oddziałujących z klasyczną odpowiedzią jądrową. --- TŁO: Sześć znanych etapów jest wymaganych, aby krążący hormon tarczycy (TH), aby wywierać swoje działanie na tkanki docelowe. Dla trzech z tych etapów u ludzi zidentyfikowano mutacje i odrębne fenotypy. ZAKRES PRZEGLĄDU: Charakterystyka kliniczna, laboratoryjna, genetyczna i molekularna tych trzech defektów działania TH są przedmiotem niniejszego przeglądu. Pierwszy defekt defekt, rozpoznany 45 lat temu, powoduje oporność na TH i nosi akronim i nosi akronim RTH. W większości przypadków jest on spowodowany mutacjami genu β receptora TH. mutacje. Stwierdzono ją u ponad 3000 osób należących do około 1000 rodzin. 1000 rodzin. Dwa stosunkowo nowe zespoły charakteryzujące się zmniejszoną wrażliwością na TH dotyczą transportu błonowego i metabolizmu TH. Jeden z nich, spowodowany mutacjami w transporterze błonowym TH MCT8, powoduje poważne wady psychomotoryczne. psychomotoryczne. Został on zidentyfikowany u ponad 170 mężczyzn z 90 rodzin. A Wada wewnątrzkomórkowego metabolizmu TH u 10 osób z 8 rodzin jest spowodowany mutacjami w genie SECISBP2 wymaganym do syntezy selenoprotein, w tym selenoprotein, w tym dejodynaz TH. GŁÓWNE WNIOSKI: Defekty na różnych etapach szlaku prowadzącego do działania TH na poziomie komórkowym mogą objawiać się zmniejszoną wrażliwością na TH. ZNACZENIE OGÓLNE: Znajomość mechanizmów molekularnych zaangażowanych w działanie TH pozwala na rozpoznanie fenotypów spowodowanych defektami działania TH. Po wykluczeniu wcześniej znanych defektów, można poszukiwać nowych defektów molekularnych. molekularne, otwierając w ten sposób drogę do nowych odkryć w fizjologii tarczycy. Niniejszy artykuł jest częścią numeru specjalnego zatytułowanego Thyroid hormone signaling. --- Oprócz dobrze scharakteryzowanego działania genomowego hormonu tarczycy (TH), w którym pośredniczą przez receptory hormonów tarczycy (TR), gromadzące się dane potwierdzają tzw. niegenomowe działanie TH, które jest często związane z aktywacją szlaków sygnalizacyjnych. szlaków sygnalizacyjnych. W tym badaniu staraliśmy się ustalić, czy TH aktywuje wewnątrzkomórkowe szlaki sygnalizacyjne w dorosłych miocytach serca i czy taka aktywacja aktywacja moduluje wzrost komórek i ekspresję białek docelowych ważnych w funkcjonowaniu serca. Wykazaliśmy, że TH promuje szybki wzrost fosforylacji kilku kinaz. fosforylacji kilku kinaz, ERK1/2, PKCdelta, p38-MAPK i Akt. Aktywacja ta aktywacja jest hamowana przez kwas trójjodotyrooctowy (triac), który jest analogiem TH analogiem, o którym wiadomo, że wypiera hormon z receptorów związanych z błoną, wskazując że w działaniu TH pośredniczy mechanizm inicjowany przez błonę komórkową. Ponadto, stosując specyficzne inhibitory kinaz aktywowanych przez TH, pokazujemy, że długoterminowy wpływ TH na ekspresję retikulum sarkoplazmatycznego Ca(2+)-ATPazy (SERCA), łańcucha ciężkiego alfa- i beta-miozyny (MHC) oraz wzrostu komórek. są odwracane, co sugeruje, że to, co jest inicjowane jako niegenomowe działanie hormonu hormonu z efektami genomowymi. Dane te zapewniają dalszy wgląd w podstawowe mechanizmy działania TH w sercu z potencjalnie ważne implikacje w leczeniu patologii serca. --- Wymiennik sodowo-protonowy (Na/H), Na,K-ATPaza i Ca2+-ATPaza są błonowymi pompami jonowymi, których podstawowa aktywność może być regulowana przez lokalne działania niegenomowe. pompy jonowe, których podstawowa aktywność może być regulowana przez lokalne niegenomowe działania hormonu tarczycy i analogów hormonów poprzez receptor hormonu na błonie plazmatycznej integrynę αvβ3. Transport aminokwasów w układzie A i aktywność glikoproteiny P (P-gp; ABCB1), wielolekowej pompy wyrzutowej, są również modulowane przez hormon tarczycy i αvβ3. Tam, gdzie badano transdukcję sygnału, obecność hormonu w receptorze hormonu na receptorze jest przekazywana przez kinazę białkową aktywowaną mitogenem (MAPK) (ERK1/2; p38) lub 3-kinazę fosfatydyloinozytolu na działania lokalne. Istnienie Istnienie receptora na powierzchni komórki oferuje możliwości farmakologicznego działania tych ważnych funkcji transportowych za pomocą nanocząsteczek T4 i T3, które nie wnikają do komórki. Takie preparaty mogą odwrócić złożone wewnątrzkomórkowe akumulacje H+, Na+ i Ca2+, które występują w warunkach klinicznych, takich jak niedokrwienie. klinicznych, takich jak niedokrwienie. Ponadto, nanocząsteczki kwas tetrajodotyrooctowy (tetrac), analog hormonu tarczycy, który hamuje wiązanie T4 i T3 z integryną αvβ3, a także pewne inne funkcje integryny integryny, może odwrócić zależną od P-gp oporność na leki przeciwnowotworowe w komórkach nowotworowych. komórkach nowotworowych. --- Obecność receptorów tyreotropiny (TSHR) odnotowano w niektórych tkankach pozatarczycowych. w niektórych tkankach pozatarczycowych, ale ich rola fizjologiczno-patologiczna nadal pozostaje niejasna. TSH (wydaje się) wpływać na ludzką Na(+)/K(+)-ATPazę erytrocytów in vitro, jednak receptory na erytrocytach nie zostały jeszcze opisane. W tej pracy zbadano wpływ rekombinowanego ludzkiego TSH (rhTSH) na liczbę miejsc i aktywność erytrocytów Na(+)/K(+)-ATPazy badano w grupie pacjentów po tyreoidektomii pacjentów zapisanych do testu rhTSH. Jak wykryto przez wiązanie (3)H-ouabainy, podawanie rhTSH indukowało znaczący wzrost liczby miejsc (p=0,005) oraz w Kd (p=0,006) Na(+)/K(+)-ATPazy. rhTSH nie wywołał znaczącej różnicy w Na(+)/K(+)-ATPazie. różnicy w aktywności Na(+)/K(+)-ATPazy mierzonej wychwytem (86)Rb. (125)I-TSH i dane Western blotting wykazały istnienie TSHR w erytrocytach erytrocytach zdrowych dawców. Podsumowując, działanie TSH na Na (+) / K (+) -ATPaza ludzkich erytrocytów może być wyjaśniona obecnością TSHR. --- Badano translokację in vivo prealbuminy surowicy krwi wiążącej tyroksynę (TBPA). badano. Stwierdzono, że kompleks TBPA-hormon przenika przez błonę plazmatyczną do cytoplazmy komórek docelowych. błonę plazmatyczną do cytoplazmy komórek docelowych. Mikroskopia elektronowa autoradiografia ujawniła, że TBPA w surowicy krwi jest zlokalizowany w rybosomach jak również w mitochondriach, kropelkach lipidów i kompleksie Golgiego. Znikome ilości przeniesionego TBPA są zlokalizowane w lizosomach komórek niewrażliwych na tarczycę. komórek niewrażliwych na hormony tarczycy (makrofagi śledziony). Badanie białek wiążących T4- i białek wiążących T4 i T3 z cytoplazmy wątroby szczura wykazało, że jedno z nich ma determinanty antygenowe wspólne z determinantami TBPA. Wykazano autoimmunoradiograficznie, że struktura TBPA nie ulega zmianie podczas jego translokacji. translokacji. --- Hormony tarczycy odgrywają szeroką gamę ważnych działań fizjologicznych w prawie wszystkich organizmach. Ponieważ zmiany w poziomie tych hormonów - obserwowane w obserwowane w niedoczynności i nadczynności tarczycy - sprzyjają poważnym zaburzeniom układu sercowo-naczyniowego, ważne jest poznanie mechanizmów ich działania. Chociaż klasyczne działania genomowe, które zależą od interakcji z receptorami jądrowymi receptorami jądrowymi w celu modulowania ekspresji genów miocytów serca, istnieje T(3) i T(4)-wyzwalane szlaki nongenomiczne, wynikające z ich wiązania z błoną plazmatyczną z ich wiązania z błoną plazmatyczną, cytoplazmą lub receptorami mitochondrialnymi, które prowadzi do szybkiej regulacji funkcji serca. Co ciekawe, oba działania zbiegają się, aby wzmocnić wpływ hormonów tarczycy na układ sercowo-naczyniowy. T(3) i T (4) modyfikują efekty inotropowe i chronotropowe, czas trwania potencjału czynnościowego serca, wzrost serca, wzrost ciśnienia tętniczego. czas trwania potencjału czynnościowego, wzrost serca i kształt miocytów przez białko translację poprzez kaskady sygnalizacyjne zależne od kinaz białkowych, które obejmują PKA, PKC, PI3K i MAPK oraz zmiany w kanałach jonowych i aktywności pomp. W w odniesieniu do zmniejszonego ogólnoustrojowego oporu naczyniowego obserwowanego w nadczynności tarczycy, T(3) wydaje się aktywować NOS lub wrażliwe na ATP kanały K(+). Ponadto Ponadto opisano nowy biologicznie aktywny metabolit pochodzący z T(4), 3-jodotyronamina, T(1)AM, która również działa poprzez receptory błonowe, pośrednicząc w nongenomiczne efekty kardiologiczne. Metabolit ten wpływa na fizjologiczne przejawy działania hormonów tarczycy poprzez wywoływanie przeciwnych efektów od stymulowane przez T(3) i T(4), takie jak ujemne działanie inotropowe i chronotropowe efekty. Dlatego też, poza genomowymi i niegenomowymi efektami hormonów tarczycy, kluczowe jest, aby istniała równowaga między poziomami T(3) lub T(4) i T(1)AM dla utrzymania homeostazy serca. --- Porównawcze i konkurencyjne analizy wiązania tyroksyny (T4) i trójjodotyroniny (T3) wiązanie z wysoce oczyszczonymi błonami plazmatycznymi komórek wątroby, mózgu i płuc szczura przeprowadzono. Zbadano zależność wiązania hormonów od czasu, temperatury i stężenia. stężenia. Wpływ trypsyny i częściowej delipidacji na zbadano parametry wiązania hormonów tarczycy. Wykryto dwa miejsca miejsca wiązania hormonów tarczycy wykryto w błonach plazmatycznych komórek wszystkich badanych tkanek. wszystkich badanych tkanek. Maksymalne wiązanie T4 z błonami wątroby szczura i maksymalne wiązanie wiązanie T3 z błonami mózgu szczura obserwowano we wszystkich eksperymentach, przy czym powinowactwo dla T3 było wyższe niż dla T4. Ważną rolę odgrywają zarówno białkowe i lipidowych składników błon plazmatycznych w odbiorze błonowym hormonów tarczycy. hormonów tarczycy. --- Nasze rozumienie działania hormonów tarczycy zostało znacząco zmienione przez niedawne obserwacje kliniczne defektów sygnalizacji tarczycy w zespołach hormonooporności i w szerokim zakresie schorzeń, w tym w głębokim upośledzeniu umysłowym, otyłości i wielu nowotworach. opóźnienie umysłowe, otyłość, zaburzenia metaboliczne i wiele nowotworów. Mechanizm Mechanizm działania hormonu tarczycy został poinformowany przez te obserwacje kliniczne obserwacje kliniczne, a także modele zwierzęce i wpłynęły na sposób, w jaki postrzegamy rolę lokalnej dostępności ligandów; specyficzne dla tkanek i komórek hormony tarczycy transportery, korepresory i koaktywatory; receptor hormonu tarczycy (TR) działanie specyficzne dla izoformy; oraz wzajemne oddziaływanie w regulacji metabolicznej i rozwoju neuronalnym. rozwój neuronów. W niektórych przypadkach nasze nowe zrozumienie zostało już przełożone na strategie terapeutyczne, zwłaszcza w leczeniu hiperlipidemii i otyłości, a inne leki są opracowywane w celu leczenia chorób serca i nowotworów oraz poprawy funkcji poznawczych. poprawy funkcji poznawczych. --- Właściwości wiązania tyroksyny (T4), trójjodotyroniny (T3) i odwrotna T3 (rT3) do błon plazmatycznych wątroby szczura (RLPM) zostały zbadane w celu zbadania interakcji hormonów tarczycy z receptorami na powierzchni komórek. Analiza Scatcharda sugerowała, że wszystkie trzy ligandy wiązały się z dwiema klasami miejsc wiązania. Miejsca wiązania rT3 o wysokim powinowactwie okazały się być różne od miejsc wiązania powinowactwa T4, na podstawie różnych optymalnych warunków fizykochemicznych dla wiązania i badań wypierania analogów. Stała wyższego powinowactwa dla T4 wynosiła 1,7 +/- 0,2 X 10(9) M-1 (średnia +/- SEM), a zdolność wiązania wynosiła 3,1 +/- 0,3 pmol mg-1 białka, podczas gdy dla wiązania rT3 Ka wynosiło 2,5 +/- 0,4 X 10(8) M-1 a pojemność wynosiła 6,2 +/- 0,9 pmol mg-1. (125I) T3 wiązał się z niższym powinowactwem i znacznik T3 był łatwo wypierany przez T4. Co więcej, stosunkowo wyższe stężenia T3 były potrzebne do wyparcia radioznakowanego T4 lub rT3, co sugeruje, że T3 wiązał się zarówno z T4, jak i rT3 z niższym powinowactwem. Badania enzymów markerowych na RLPM, o różnej czystości, przygotowanych różnymi metodami, wykazały dodatnią korelację między aktywnością enzymu błony plazmatycznej ATPazy stymulowanej magnezem i wysokim powinowactwem wiązania rT3 i T4. Chromatografia kolumnowa chromatografii kolumnowej radioligandów, po dysocjacji z miejsc wiązania błony miejsca, potwierdziła, że integralność hormonów nie uległa zmianie podczas asocjacji lub dysocjacji. Nasze wyniki wskazują na możliwość, że wysokie powinowactwa T4 i rT3 na RLPM mogą być receptorami hormonów pośredniczącymi w działaniach biologicznych na poziomie błony. działania biologiczne na poziomie błony. --- Niegenomowe działania hormonu tarczycy są z definicji niezależne od receptorów jądrowych receptorów dla hormonu i zostały opisane w błonie plazmatycznej, różnych organelli komórkowych, cytoszkieletu i cytoplazmy. Działania te obejmują zmiany w transporcie substancji rozpuszczonych (Ca2 +, Na +, glukoza), zmiany w aktywności kilku kinaz, w tym kinazy białkowej C, kinazy białkowej zależnej od cAMP i kinazy pirogronianowej M2 (PKM2), wpływ na wydajność specyficznej translacji mRNA i t1/2 mRNA, modulację oddychania mitochondrialnego i regulację polimeryzacji aktyny (promowanie tworzenia polimeryzacji aktyny (promowanie tworzenia F-aktyny). Jodotyroniny mogą również regulować nongenomicznie stan elementów kurczliwych w komórkach mięśni gładkich naczyń krwionośnych (VSMC). komórkach mięśni gładkich naczyń (VSMC). Fizjologiczne znaczenie na poziomie komórkowym niektórych z tych działań zostało wykazane, na przykład w przypadku prąd Na+ miokardiocytów, zawartość Ca2+ w krwinkach czerwonych i kontrola przez wywołane hormonami zmiany rozpuszczalności aktyny w aktywności powierzchniowej komórek aktywności 5'-monodeiodinazy jodotyroniny i wewnątrzkomórkowego rozkładu aktywność izomerazy disiarczku białka. Fizjologiczne znaczenie tych działań na poziomie narządu lub układu jest mniej jasne, ale pozajądrowe efekty hormonu tarczycy na kanał Na + mięśnia sercowego, retikulum sarkoplazmatyczne Ca (2 +) -ATPazy aktywność i stan kurczliwości VSMC mogą przyczyniać się do ostrych skutków hormonu tarczycy na pojemność minutową serca, które zostały niedawno opisane klinicznie. Mechanizmy molekularne działań pozagenomowych nie są do końca poznane; odpowiednie miejsca wiązania i szlaki transdukcji sygnału zostały opisane dla działania hormonów na aktywność Ca(2+)-ATPazy błony plazmatycznej, a monomer PKM2 jest monomer PKM2 wiąże T3 i w rezultacie zapobiega aktywacji kinazy poprzez tworzenie tetrameru tetramer. Niegenomowe działania hormonu tarczycy mogą mieć różne zależności struktura-aktywność jodotyronin od tych efektów, które zależą od receptorów jądrowych; mogą mieć różne przebiegi czasowe i mogą wywoływać złożone szlaki transdukcji sygnału, zanim działanie zostanie wykryte. --- W tej prezentacji przedstawiam dowody wskazujące na bezpośrednie działanie hormonu tarczycy na poziomie błony plazmatycznej. na poziomie błony plazmatycznej. Charakterystyczne jest, że działanie efekty hormonów tarczycy, w których pośredniczy błona komórkowa, są szybkie, niezależne od nowej syntezy białek i są związane ze zmianami w transporcie przezbłonowym transportu jonów i substratów. Obecność specyficznych miejsc wiązania dla hormonu tarczycy w błonie plazmatycznej różnych tkanek i gatunków, chociaż niejednoznaczne samo w sobie, zapewnia dodatkowe wsparcie dla bezpośredniego działania hormonu tarczycy na błonę plazmatyczną. Model mechanizmu działania hormonu tarczycy na poziomie błony plazmatycznej w celu zwiększenia wychwytu cukru przez tymocyty szczura tymocyty szczurów, a fizjologiczna rola osocza omówiono fizjologiczną rolę działania hormonu tarczycy za pośrednictwem błony plazmatycznej. --- Integryny są heterodimerycznymi składnikami strukturalnymi błony plazmatycznej, których ligandy ligandy obejmują dużą liczbę białek macierzy zewnątrzkomórkowej (ECM). Ligandy ligandy zawierają sekwencje Arg-Gly-Asp (RGD), które umożliwiają rozpoznawanie białek ECM białek ECM przez aż osiem integryn, ale inne cechy wyróżniające białka pozwalają integrynom generować sygnały wewnątrzkomórkowe specyficzne dla cząsteczek ECM. ECM. Niedawno wykazano, że integryna αvβ3 posiada panel wcześniej niedocenianych miejsc receptorowych małych cząsteczek dla hormonu tarczycy i hormonów, dihydrotestosteronu i resweratrolu, polifenolu, który ma pewne cechy estrogenopodobne. który ma pewne cechy podobne do estrogenu. Te miejsca wiązania znajdują się blisko RGD miejsca rozpoznawania αvβ3. Miejsce receptora hormonu tarczycy na zewnątrzkomórkowej domeny αvβ3 zawiera dwie domeny o odrębnych funkcjach w pod względem wewnątrzkomórkowego transportu białek i ekspresji genów. Zajęcie receptora receptora przez deaminowany analog hormonu tarczycy, kwas tetrajodotyronooctowy (tetrac), zapobiega odpowiedzi komórek na agonistyczne hormony tarczycy (L-tyroksyna; 3, 5, 3'-trijodo-L-tyronina) i moduluje ekspresję wielu genów szlaku przeżycia komórek nowotworowych geny szlaku przetrwania we wzorze regulacji w górę lub w dół spójnym z indukcją śmierci komórki. Małocząsteczkowy receptor hormonu tarczycy na integrynie również reguluje również aktywność pięciu receptorów naczyniowego czynnika wzrostu i/lub ich ligandów. ligandów, zapewniając kontrolę angiogenezy poprzez specyficzną regulację farmakologiczną receptora hormonu tarczycy. Receptor resweratrolu indukuje zaprogramowaną zaprogramowaną śmierć komórek nowotworowych przez p53, nawet jeśli ten ostatni przeszedł specyficzne mutacje. mutacje. Istnieją również dowody na obecność kilku receptorów na integryny αvβ3 dla autentycznych steroidów, w tym miejsca dihydrotestosteronu, które wspiera proliferację komórek raka piersi, którym brakuje jądrowych receptorów androgenowych i estrogenowych. receptorów estrogenowych. Istnienie tych małocząsteczkowych receptorów hormonalnych na integrynie o niezwykle złożonym profilu funkcjonalnym definiuje nowe opcje farmakologiczne poprzez indywidualną manipulację receptorami małocząsteczkowymi w celu kontroli zachowania komórek nowotworowych. To udoskonalenie kontroli góra-dół na poziomie dyskretnych receptorów nie jest funkcją zastosowania przeciwciała αvβ3 lub peptydów RGD peptydów, które zamykają regiony integryny. --- Niniejszy artykuł i następny (patrz następny numer Acta Pharmaceutica Hungarica) dokonują przeglądu ról biologicznych i związanych z nimi parametrów fizykochemicznych (zasadowość i lipofilowość). parametry fizykochemiczne (zasadowość i lipofilowość) obecnie znanych hormonów tarczycy (tyroksyny, liotyroniny i odwrotnej hormonów tarczycy (tyroksyny, liotyroniny i odwrotnej liotyroniny) oraz ich biologicznych prekursorów (mono ich biologiczne prekursory (monojodotyrozyna i dijodotyrozyna). W tym miejscu literatura biochemii hormonów tarczycy, biosyntezy, transportu plazmatycznego i błonowego i transportu błonowego, koncentrując się na procesach zależnych od pH. Biosynteza hormonów tarczycy odbywa się poprzez oksydacyjne sprzężenie dwóch reszt jodotyrozyny katalizowanego przez tyreoperoksydazę w tyreoglobulinie. Stan protonowania protonowania prekursorów, zwłaszcza fenolowego OH, jest kluczowy dla biosyntezy, ponieważ aniony biosyntezy, ponieważ anionowe reszty jodotyrozyny mogą być sprzężone tylko w biosyntezie hormonów tarczycy. biosyntezy hormonów tarczycy. We krwi ponad 99% krążącego hormonu tarczycy hormonu tarczycy jest związane z białkami osocza, wśród których są wiążące tyroksynę globulina i transtyretyna. Przyjmuje się, że amfifilowy charakter hormonów zakłada się, że jest to powód, dla którego ich transport błonowy jest zależny od energii, w którym pośredniczy rodzina transporterów anionów organicznych, głównie OATP rodzina transporterów anionów organicznych, głównie OATP1C1, oraz transportery aminokwasów, takie jak MCT8 odgrywają ważną rolę. Liotyronina jest biologicznie aktywnym hormonem; wiąże się z hormonem tarczycy. wiąże receptor hormonu tarczycy, rodzaj receptora jądrowego. Istnieją dwa główne izoformy receptora hormonu tarczycy (TR), alfa (TRalfa) i beta (TRbeta). Aktywacja TRalfa wiąże się z modyfikacjami w zachowaniu serca, podczas gdy aktywacja TRbeta wiąże się z modyfikacjami w zachowaniu serca. zachowanie, podczas gdy aktywacja TRbeta jest związana ze zwiększeniem metabolizmu metabolizmu, co skutkuje utratą masy ciała i obniżeniem poziomu lipidów w osoczu krwi. Powinowactwo powinowactwo hormonów tarczycy do różnych białek zależy od stanu stanu jonizacji ligandów. Specyficzna dla miejsca fizykochemiczna charakterystyka hormonów tarczycy ma fundamentalne znaczenie dla zrozumieć ich (pato)fizjologiczne zachowanie, a także wpływać na ich właściwości terapeutyczne na poziomie molekularnym. właściwości terapeutyczne na poziomie molekularnym.
Czy istnieją receptory błonowe dla hormonów tarczycy?
Receptory dla hormonów tarczycy są obecne na błonie komórkowej; w szczególności hormony tarczycy wiążą integrynę, która jest heterodimerycznym składnikiem błony komórkowej.