Rosnąca wiedza na temat związku między p53 i MDM2 doprowadziła do rozwój potencjalnych małocząsteczkowych inhibitorów przydatnych w badaniach klinicznych. W niniejszym dokumencie omówiono opatentowane (2006-2010) inhibitory interakcji p53-MDM2. Środki przeciwnowotworowe omówione w tym przeglądzie należą do kilku różnych klas chemicznych, w tym klas chemicznych, w tym benzodiazepinedionów, cis-imidazolin, oksyindoli, spiro-oksyindole i liczne różne grupy. Niniejszy przegląd zawiera również kompleksowe informacje na temat inhibitorów interakcji p53-MDM2, które są obecnie są obecnie testowane w badaniach klinicznych. Należy zauważyć, że wiele z ujawnionych inhibitorów wymaga dalszej walidacji, aby można je było uznać za bona fide inhibitory interakcji p53-MDM2, a niektóre z nich nie będą dalej brane pod uwagę w przyszłych badaniach. przyszłych badań. Z drugiej strony, JNJ-26854165, nowa pochodna tryptaminy i RG7112, przedstawiciel cis-imidazoliny, wykazały obiecujące wyniki we wczesnych fazach badań we wczesnych fazach badań u pacjentów z rakiem. AT-219, spiroindolinon w późnej fazie badań przedklinicznych w późnej fazie badań przedklinicznych jest prawdopodobnym kandydatem do przejścia do badań klinicznych. Dopiero okaże się, jak te inhibitory sprawdzą się w przyszłych badaniach klinicznych klinicznych jako pojedyncze środki i w połączeniu z obecnie zatwierdzonymi chemioterapeutykami. --- TŁO: Przedstawiamy badanie potwierdzające skuteczność działania RG7112, małocząsteczkowego antagonisty antagonista MDM2, u pacjentów z pierwotnym lub nawrotowym mięsakiem liposarcoma bez chemioterapii dobrze zróżnicowany lub odróżnicowany tłuszczakomięsak z amplifikacją MDM2, który był kwalifikujących się do resekcji. METODY: Pacjenci z dobrze zróżnicowanym lub odróżnicowanym tłuszczakomięsakiem byli w czterech ośrodkach we Francji. Pacjenci otrzymali do trzech 28-dniowych cykle leczenia neoadiuwantowego RG7112 1440 mg/m(2) dziennie przez 10 dni. Jeśli u pacjenta wystąpiła progresja w dowolnym momencie po pierwszym cyklu, zmiana była resekowana lub, jeśli była nieoperacyjna, wykonywano biopsję na koniec badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym była ocena markerów hamowania MDM2 zależnego od RG7112 i aktywacji szlaku P53 (P53, P21, MDM2, Ki-67, cytokina hamująca makrofagi-1 [MIC-1] i apoptoza). apoptoza). Wszystkie analizy były zgodne z protokołem. Badanie zostało zarejestrowane w EudraCT, numer 2009-015522-10. WYNIKI: W okresie od 3 czerwca do 14 grudnia 2010 r. do badania włączono 20 pacjentów. wykonano biopsje przed leczeniem i w dniu 8. 18 z 20 pacjentów miało guzy typu dzikiego TP53 TP53, a dwóch było nosicielami mutacji typu missense TP53. 14 z 17 ocenianych pacjentów miało amplifikację genu MDM2. W porównaniu z wartością wyjściową, stężenia P53 i P21, oceniane za pomocą immunohistochemii, wzrosły o medianę 4-86 razy (IQR 4-38-7-97; p=0-0001) i 3-48 razy (2-05-4-09; p=0-0001), odpowiednio, w dniu 8 (z dokładnością do 2 dni). W tym samym punkcie czasowym względna ekspresja mRNA MDM2 wzrosła o medianę 3-03 razy (1-23-4-93; p=0-003) w stosunku do wartości wyjściowej. Mediana zmiany w stosunku do wartości wyjściowej dla komórek nowotworowych Ki-67-dodatnich wynosiła -5-05% (IQR -12-55 do 0-05; p=0-01). Ekspozycja na lek korelowała ze stężeniem we krwi MIC-1 (p<0-0001) i toksycznością hematologiczną. Jeden pacjent miał potwierdzoną częściową odpowiedź, a 14 miało stabilną chorobę. Wszyscy pacjenci doświadczyli co najmniej co najmniej jedno zdarzenie niepożądane, głównie nudności (14 pacjentów), wymioty (11 pacjentów), osłabienie (dziewięciu pacjentów), biegunka (dziewięciu pacjentów) i małopłytkowość (ośmiu pacjentów). pacjentów). U ośmiu pacjentów wystąpiło 12 poważnych zdarzeń niepożądanych, z których najczęstsze były neutropenia (sześciu pacjentów) i małopłytkowość (trzech pacjentów). pacjentów). DYSKUSJA: Hamowanie MDM2 aktywuje szlak P53 i zmniejsza proliferację komórek proliferację komórek w tłuszczakomięsaku z amplifikacją MDM2. Badanie to sugeruje, że jest wykonalne jest przeprowadzenie neoadiuwantowych badań biomarkerów w liposarcoma. liposarcoma. FUNDOWANIE: F Hoffmann-La Roche. --- TŁO: RG7112 jest selektywnym inhibitorem wiązania p53-MDM2, który uwalnia p53 od negatywnej kontroli, aktywując szlak p53 w komórkach nowotworowych, co prowadzi do zatrzymanie cyklu komórkowego i apoptozę. RG7112 został wybrany do oceny przez Pediatric Preclinical Testing Program (PPTP) ze względu na stosunkowo niską częstość występowania mutacji mutacji p53 w nowotworach pediatrycznych w porównaniu z nowotworami złośliwymi u dorosłych. PROCEDURY: RG7112 i jego nieaktywny enancjomer RG7112i zostały ocenione przeciwko 23 linie komórkowe panelu PPTP in vitro przy użyciu 96-godzinnej ekspozycji (1 nM do 10 µM). Został on przetestowany przeciwko panelowi PPTP in vivo, koncentrując się na dzikim typie p53 (WT) w dawce 100 mg/kg dziennie przez 14 dni, a następnie 4 tygodnie obserwacji. obserwacji. Wyniki odpowiedzi były powiązane z zestawami danych ekspresji MDM2 i p53 (http://pptp.nchresearch.org/data.html). WYNIKI: RG7112 wykazał aktywność cytotoksyczną z niższą medianą IC(50) dla p53 WT w porównaniu do zmutowanych linii komórkowych p53 (około 0,4 µM vs. >10 µM, odpowiednio). RG7112 wywołał zahamowanie wzrostu guza spełniające kryteria dla pośrednią aktywność (EFS T/C > 2) w 10 z 26 (38%) ksenograftów guzów litych. Obiektywne odpowiedzi obejmowały rdzeniaka, mięsaka prążkowanokomórkowego, mięsaka Wilmsa, rhabdoid i mięsak Ewinga. W panelu ALL wystąpiła jedna częściowa odpowiedzi, pięć całkowitych odpowiedzi i jedna utrzymana całkowita odpowiedź. Ksenografty ALL wyrażały najwyższe poziomy p53 wśród paneli PPTP. WNIOSKI: RG7112 indukował regresję guza w guzach litych z różnych paneli histotypów histotypów i wykazywał stałą aktywność na wysokim poziomie przeciwko ksenograftom ALL ksenograftom. Ten wysoki poziom aktywności wspiera priorytetyzację RG7112 dla dalszej oceny. --- MDM2 negatywnie reguluje stabilność p53, a wiele ludzkich nowotworów nadprodukuje MDM2 jako mechanizm ograniczający funkcję p53. Zatem inhibitory wiązania p53-MDM2 które mogą reaktywować p53 w komórkach nowotworowych, mogą stanowić skuteczne podejście do terapii raka. RG7112 jest silnym i selektywnym antagonistą MDM2 z rodziny nutlin. antagonistów MDM2, obecnie w fazie I badań klinicznych. RG7112 wiąże MDM2 z wysokim powinowactwem (K(D) ~ 11 nmol/L), blokując jego interakcje z p53 in vitro. A Struktura krystaliczna kompleksu RG7112-MDM2 ujawniła, że mała cząsteczka wiąże się w kieszeni p53 MDM2, naśladując interakcje krytycznych reszt aminokwasowych p53 reszt aminokwasowych. Leczenie komórek nowotworowych wyrażających p53 typu dzikiego za pomocą RG7112 aktywowało szlak p53, prowadząc do zatrzymania cyklu komórkowego i apoptozy. RG7112 wykazał silną aktywność przeciwnowotworową przeciwko panelowi linii komórkowych guzów litych. linii komórkowych. Jednak jego aktywność apoptotyczna była bardzo zróżnicowana, z najlepszą odpowiedzią obserwowaną w komórkach kostniakomięsaka z amplifikacją genu MDM2. Co ciekawe, hamowanie aktywności kaspaz nie zmieniło kinetyki śmierci komórek indukowanej przez p53. indukowanej przez p53. Doustne podawanie RG7112 ludzkim myszom z ksenoprzeszczepem w nietoksycznych stężeniach stężeniach powodowało zależne od dawki zmiany w biomarkerach proliferacji/apoptozy a także zahamowanie i regresję guza. Warto zauważyć, że RG7112 był wysoce synergistyczny z deprywacją androgenów w guzach ksenograftów LNCaP. Nasze odkrycia oferują przedkliniczny dowód koncepcji, że RG7112 jest skuteczny w leczeniu guzów litych wykazujących ekspresję dzikiego typu p53. --- CEL: Wykazano przeciwnowotworową aktywność kliniczną antagonisty MDM2 RG7112, ale tolerancja pacjentów na konieczne dzienne dawkowanie była słaba. Tutaj, wykorzystując RG7388, nutlinę drugiej generacji o lepszej selektywności i sile działania, określamy wykonalność przerywanego dawkowania w celu kierować wyborem początkowych schematów planowania fazy I. PROJEKT EKSPERYMENTALNY: Model farmakokinetyczno-farmakodynamiczny (PKPD) został opracowany na podstawie danych przedklinicznych w celu określenia alternatywnych dawek dla optymalnej aktywności przeciwnowotworowej indukowanej przez RG7388. Ten model PKPD został wykorzystany do zbadania farmakokinetyki RG7388 związanej z przebiegiem czasowym działania przeciwnowotworowego w modelu ksenoprzeszczepu kostniakomięsaka u myszy. Dane te zostały wykorzystane do prospektywnego przewidywania przerywanych i ciągłych schematów dawkowania schematów dawkowania, skutkujących zastojem guza w tym samym układzie modelowym. WYNIKI: Apoptoza indukowana przez RG7388 była opóźniona w stosunku do ekspozycji na lek, a ciągłe leczenie nie było wymagane. ciągłe leczenie nie było wymagane. We wstępnych testach skuteczności codzienne dawkowanie w dawce 30 mg/kg i dwa razy w tygodniu w dawce 50 mg/kg RG7388 były statystycznie równoważne w naszym modelu guza. Ponadto cotygodniowe dawkowanie 50 mg/kg było równoważne dawce 10 mg/kg podawanej codziennie. Wdrożenie modelowania i symulacji na tych danych zasugerowało kilka możliwych przerywanych dawek klinicznych klinicznych. Dalsze analizy przedkliniczne potwierdziły te schematy jako realne opcje. opcje. WNIOSEK: Oprócz przewlekłego podawania, aktywność przeciwnowotworową można osiągnąć z przerywanymi harmonogramami RG7388, zgodnie z przewidywaniami modelowania i symulacji. symulacji. Te alternatywne schematy mogą potencjalnie poprawić tolerancję kwestie związane z przewlekłym podawaniem RG7112, zapewniając jednocześnie korzyści kliniczne. korzyści kliniczne. W związku z tym do podawania RG7388 wybrano schemat tygodniowy (qw) i dzienny przez pięć dni (5 d on/23 off, qd). zostały wybrane do testów klinicznych RG7388. --- WPROWADZENIE: Większość ludzkich mięsaków, szczególnie mięsaków tkanek miękkich, jest stosunkowo oporna na tradycyjne terapie cytotoksyczne. Badanie Ray-Coquard i wsp., z wykorzystaniem ludzkiego podwójnego antagonisty wiążącego Nutlin minuty (HDM)2 wiążącego antagonistę RG7112, otworzyło niedawno nowy rozdział w molekularnym celowaniu w ludzkie mięsaki. OBSZARY OBJĘTE: W niniejszym przeglądzie autorzy omawiają wyzwania i potencjalne środki zaradcze w celu zminimalizowania znacznej toksyczności hematologicznej antagonistów wiążących cis-imidazol Nutlin HDM2. Ponadto, nakreślają również również przyszły kierunek rozwoju leków aktywujących p53 (p53-RA) w mięsakach z amplikonem 12q13-15 oraz jako potencjalne terapie chemoprewencyjne przeciwko sarkomagenezie u nosicieli zmutowanego TP53 w linii zarodkowej. Wyciągnięcie wniosków z terapeutycznego zastosowania Imatinibu w nowotworach przewodu pokarmowego, autorzy przewidują potencjalne pułapki, które mogą czyhać na przyszły rozwój kliniczny p53-RA, a także omawiają potencjalne nieinwazyjne metody identyfikacji rozwoju lekooporności. identyfikacji rozwoju oporności na leki. OPINIA EKSPERTA: Strategie chemii medycznej, oparte na projektowaniu leków opartych na strukturze oparte na strukturze, są niezbędne do przeprojektowania antagonistów cis-imidazoliny Nutlin wiążących HDM2 w mniej toksyczne hematologicznie leki. Modelowanie in silico jest również aby przewidzieć toksyczność innych leków p53-RA na znacznie wcześniejszym etapie rozwoju leku. etapie rozwoju leku. Nie wiadomo jeszcze, czy leki p53-RA będą skuteczne terapeutycznie jako monoterapia. monoterapii pozostaje do ustalenia.
Czy RG7112 może być stosowany jako terapia przeciwnowotworowa?
Tak, RG7112 wykazał obiecujące wyniki we wczesnych fazach badań u pacjentów z rakiem.