Neuropatie dziedziczne są podzielone na kilka podtypów według klinicznych, elektrofizjologicznych i patologicznych. Ostatnie badania genetyczne ujawniły ich fenotypowe i genetyczne zróżnicowanie. W pierwotnych obwodowych neuropatiach demielinizacyjnych (CMT1), co najmniej 9 genów zostało związanych z zaburzeniami; zmieniona dawka obwodowego białka mieliny 22 (PMP22) lub mutacja punktowa PMP22, białko połączenia szczelinowego 1 (GJB1), gen zerowego białka mieliny (PMP22), gen genu zerowego białka mieliny (MPZ), genu wczesnej odpowiedzi na wzrost 2 (EGR2), genu gen białka 2 związanego z miotubularyną (MTMR2), gen regulowany w dół N-myc 1 (NDRG1), gen L-periaksyny (PRX), gen 10 HMG-BOX związany z SRY (SOX10) i gen gen białka związanego z różnicowaniem indukowanym gangliozydem 1 (GDAP1). W pierwotnej obwodowej neuropatii aksonalnej (CMT2), co najmniej 8 genów zostało związanych z tymi zaburzeniami; gen łańcucha lekkiego neurofilamentu (NEFL), gen gen kinezyny 1B (KIF1B), gen gigaksoniny (GAN1), Laminę A/C (LMNA) i fosfodiesterazy tyrozylo-DNA (CMT2). fosfodiesterazy tyrozylo-DNA 1 (TDP1). Ponadto niektóre mutacje w GJB1, MPZ i GDAP1 również występują z klinicznymi i elektrofizjologicznymi objawami CMT2. Mutacje NEFL lub KIF1B powodują dominującą dziedziczną neuropatię aksonalną, natomiast mutacje GJB1 lub MPZ mogą występować jako genokopie dominujących neuropatii aksonalnych. aksonalnych. Oprócz powyższych chorób, zgłosiliśmy nowy typ NMSNP(MIM # *604484) charakteryzujący się proksymalną dominującą atrofią neurogenną, oczywistym zajęciem nerwów czuciowych i locus genu na 3q13. Tutaj podsumowujemy podstawy genetyczne dziedzicznych neuropatii i próbujemy podkreślić znaczące korelacje genotyp-fenotyp. --- NDRG1 jest białkiem wewnątrzkomórkowym, które jest indukowane w wielu stanach stresowych i patologicznych. patologicznych i uważa się, że jest ono związane ze wzrostem i różnicowaniem komórek. różnicowaniem. Niedawno ludzki NDRG1 został zidentyfikowany jako gen odpowiedzialny za dziedziczną neuropatię ruchową i czuciową-Lom (sklasyfikowaną jako choroba Charcot-Marie-Tooth typu 4D), która jest chorobą typu 4D. typ 4D), która charakteryzuje się neuropatią obwodową o wczesnym początku, prowadzącą do ciężkiej niepełnosprawności w wieku dorosłym. W tym badaniu wygenerowaliśmy myszy pozbawione Ndrg1, aby przeanalizować jego funkcję i wyjaśnić patogenezę choroby Charcot-Marie-Tooth typu 4D. Analiza histologiczna wykazała, że nerw kulszowy myszy z niedoborem Ndrg1 uległ degeneracji z demielinizacją w wieku około 5 tygodni. tygodniu życia. Jednak mielinizacja komórek Schwanna w nerwie kulszowym była prawidłowa normalna przez 2 tygodnie po urodzeniu. Myszy z niedoborem Ndrg1 wykazywały osłabienie mięśni, szczególnie w tylnych kończynach, ale zachowały skomplikowane zdolności motoryczne. U myszy typu dzikiego, NDRG1 ulegał obfitej ekspresji w cytoplazmie komórek Schwanna a nie w osłonce mielinowej. Wyniki te wskazują, że niedobór NDRG1 prowadzi do dysfunkcji komórek Schwanna, sugerując, że NDRG1 jest niezbędny do utrzymania osłonek mielinowych w nerwach obwodowych. Myszy te zostaną wykorzystane do przyszłych analiz mechanizmów utrzymania mieliny. --- Polineuropatia młodych psów rasy chart wykazuje kliniczne podobieństwa do genetycznie heterogennej choroby do genetycznie heterogennej choroby Charcot-Marie-Tooth (CMT) u ludzi. Rodowody psów dotkniętych tą chorobą sugerują monogenowe autosomalne recesywne dziedziczenie. dziedziczenie, a wszystkie dotknięte psy pochodzą od jednego samca. Tutaj badaliśmy neuropatologię tej choroby i zidentyfikowaliśmy kandydującą mutację sprawczą. mutację. Biopsje nerwów obwodowych od dotkniętych psów zostały zbadane przy użyciu półcienkiej histologii, drażnienia włókien nerwowych i mikroskopii elektronowej. Poważna zaobserwowano przewlekłą postępującą mieszaną polineuropatię. Siedem dotkniętych chorobą i 17 i 17 spokrewnionych psów kontrolnych poddano genotypowaniu na chipie SNP 50k. To pozwoliło nam zlokalizować mutację sprawczą w interwale 19,5 Mb na chromosomie 13 poprzez mapowanie homozygotyczności. Gen NDRG1 znajduje się w tym przedziale, a mutacje NDRG1 powodują dziedziczną neuropatię ruchową i czuciową-Lom u ludzi (CMT4D). Dlatego też uznaliśmy NDRG1 za pozycyjny i funkcjonalny gen kandydujący. gen kandydujący i przeprowadziliśmy analizę mutacji u chorych i kontrolnych Greyhoundów. Delecja 10 bp w psim egzonie 15 NDRG1 (c.1080_1089delTCGCCTGGAC) była doskonale związana z fenotypem polineuropatii psów wystawowych Greyhound psów. Delecja powoduje przesunięcie ramki (p.Arg361SerfsX60), które zmienia kilka aminokwasów przed napotkaniem kodonu stop. Obniżony poziom transkryptu NDRG1 można było wykryć metodą RT-PCR. Analiza Western blot wykazała nieobecność białka NDRG1 w biopsji nerwu obwodowego chorego Greyhounda. My w ten sposób zidentyfikowaliśmy kandydującą mutację przyczynową dla polineuropatii w Greyhound i zidentyfikowaliśmy pierwszy genetycznie scharakteryzowany psi model CMT który oferuje możliwość uzyskania dalszego wglądu w patobiologię i terapię terapii ludzkiej choroby CMT związanej z NDRG1. Selekcja przeciwko tej mutacji można teraz wykorzystać do wyeliminowania polineuropatii u psów wystawowych rasy Greyhound. --- Choroba CMT4D jest ciężką autosomalną recesywną neuropatią demielinizacyjną z rozległą utratą aksonów prowadzącą do wczesnej niepełnosprawności, spowodowaną mutacjami w genie N-myc downstream regulated gene 1 (NDRG1). NDRG1 ulega ekspresji na szczególnie wysokim poziomie w komórkach Schwanna (SC), ale jego funkcja fizjologiczna jest nieznana. nieznana. Aby pomóc w ich zrozumieniu, scharakteryzowaliśmy fenotyp nowego modelu myszy nowego modelu myszy, stretcher (str), z całkowitym niedoborem Ndrg1, w porównaniu z hipomorficzną myszą Ndrg1 knock-out (KO). Podczas gdy oba modele wykazują normalną początkową mielinizację i przejście do jawnej patologii między tygodniami 3 i 5 tygodniem, znacznie cięższy fenotyp str sugeruje, że nawet niska ekspresja Ndrg1 powoduje znaczącą poprawę fenotypu. Żaden z modeli nie replikuje w pełni cechy CMT4D: chociaż uszkodzenie aksonów jest obecne, zdolność regeneracji zdolność regeneracyjna jest niezaburzona, a myszy nie wykazują wczesnej ciężkiej utraty aksonów aksonów typową dla ludzkiej choroby. Powszechna demielinizacja dużych włókien zbiega się dokładnie z okresem dokładnie z okresem szybkiego wzrostu zwierząt i dramatycznym (160-500-krotnym) wzrostem objętości i długości mieliny w dużych włóknach. Po tym następuje po czym następuje stabilizacja po 10. tygodniu, podczas gdy małe włókna pozostają nienaruszone. Profilowanie ekspresji genów nerwu obwodowego ujawnia niespecyficzne zmiany wtórne w 5. i 10. tygodniu. zmiany w tygodniach 5 i 10, a wstępne dane wskazują na normalną funkcję proteasomalną. proteasomalnej. Nasze odkrycia nie potwierdzają proponowanych ról NDRG1 w zatrzymaniu wzrostu zatrzymaniu wzrostu, różnicowaniu terminalnym, regulacji ekspresji genów i degradacji proteasomalnej. degradacji. Upośledzony transport SC nie spełniający znacznych wymagań wzrostu nerwów wzrostu nerwów, wyłania się jako prawdopodobny mechanizm patogenetyczny niedoboru NDRG1. --- Autosomalne recesywne postacie choroby Charcota-Marie-Tootha (CMT) stanowią mniej niż 10% wszystkich przypadków CMT. niż 10% wszystkich przypadków CMT, ale występują częściej w populacjach o wysokim wskaźniku pokrewieństwa. wysokim wskaźnikiem pokrewieństwa. Romowie (Cyganie) są mniejszością transnarodową, której populację szacuje się na 10 do 14 milionów. szacuje się na 10 do 14 milionów, w której wysoki stopień pokrewieństwa pokrewieństwa jest powszechnie znanym faktem. Podobnie jak w przypadku innych genetycznie izolowanych populacji założycielskich, Romowie są nosicielami wielu unikalnych lub rzadkich autosomalnych zaburzeń recesywnych, spowodowanych "prywatnymi" mutacjami założycielskimi. Istnieją istnieją trzy podtypy autosomalnej recesywnej CMT z mutacjami prywatnymi dla populacji Romów populacji romskiej: CMT4C, CMT4D i CMT4G. Przedstawiamy raport z badania molekularnego cztery rodziny pochodzenia romskiego na Słowacji z wczesną demielinizacyjną neuropatią neuropatią demielinizacyjną i autosomalnym recesywnym dziedziczeniem. Wykryliśmy mutację p.R148X (g.631C>T) w genie NDRG1 (NM_006096.3) w dwóch rodzinach i mutację g.9712G>C w genie HK1 (NM_033498) w pozostałych dwóch rodzinach. Mutacje te powodują odpowiednio CMT4D i CMT4G. Sukces molekularnej analizy genetycznej we wszystkich rodzinach potwierdza, że autosomalne recesywne formy CMT spowodowane przez mutacje w genach NDRG1 i HK1 są częstymi przyczynami dziedzicznych neuropatii wśród słowackich Romów. wśród słowackich Romów. Zapewnienie analizy genetycznej tych genów dla pacjentów z Romów jako powszechną część procedury diagnostycznej przyczyniłoby się do zdiagnozowanych przypadków neuropatii demielinizacyjnej na Słowacji i w innych krajach z mniejszością romską. innych krajach z mniejszością romską. --- Neuropatie dziedziczne są podzielone na kilka podtypów według klinicznych, elektrofizjologicznych i patologicznych. Ostatnie badania genetyczne ujawniły ich fenotypowe i genetyczne zróżnicowanie. W pierwotnych obwodowej neuropatii demielinizacyjnej (CMT1), co najmniej 15 genów zostało związanych z zaburzeniami; zmieniona dawka lub mutacja punktowa PMP22, GJB1, MPZ, EGR2, MTMR2, NDRG1, PRX, SOX10, GDAP1 i MTMR13/SBF2. W pierwotnej obwodowej neuropatii aksonalnej (CMT2), co najmniej 10 genów zostało powiązanych z tymi zaburzeniami z tymi zaburzeniami; NEFL, KIF1B, MFN2, GAN1, LMNA, RAB7, GARS, TDP1, APTX i SETX. Ponadto, niektóre mutacje w GJB1, MPZ, GDAP1 i NEFL również wykazują objawy kliniczne i elektrofizjologiczne. klinicznych i elektrofizjologicznych CMT2. Pacjenci z mutacjami TDP1, APTX lub SETX mają wspólne wyniki kliniczne; dziedziczenie autosomalne recesywne, ataksja móżdżkowa i neuropatia aksonalna. Podejrzewa się, że geny te są związane z naprawą DNA/RNA i indukują śmierć komórek, szczególnie w komórkach neuronalnych. Dodatkowo Oprócz powyższych chorób, zgłosiliśmy nowy typ NMSNP (MIM# * 604484) charakteryzujący się proksymalną dominującą atrofią neurogenną, oczywistym zajęciem nerwów czuciowych i locus genu NMSNP. zajęciem nerwów czuciowych i locus genu na 3q12.3. Tutaj podsumowujemy genetyczne genetyczne dziedzicznych neuropatii i staramy się podkreślić znaczące korelacje genotyp-fenotyp. korelacje genotyp-fenotyp ze szczególnym zainteresowaniem szlakiem rozpadu mRNA, w którym pośredniczy nonsens. szlak rozpadu mRNA. --- W poprzednim badaniu wykazaliśmy, że N-myc downstream-regulated gene 1 (NDRG1), sklasyfikowany w bazach danych jako supresor nowotworu i białko reagujące na metale ciężkie. metalami ciężkimi, jest zmutowany w dziedzicznej neuropatii ruchowej i czuciowej Lom (HMSNL), ciężkiej autosomalnej recesywnej neuropatii ciężkiej autosomalnej recesywnej postaci choroby Charcot-Marie-Tooth (CMT). The prywatna mutacja założycielska R148X, powodująca HMSNL u pacjentów pochodzenia romskiego, pozostaje jak dotąd jedynym defektem molekularnym łączącym NDRG1 z określonym fenotypem choroby. fenotypem choroby. Tutaj przedstawiamy pierwsze badanie mające na celu ocenę ogólnego udział tego genu w patogenezie neuropatii obwodowych w przypadkach, w których najczęstsze przyczyny przypadkach, w których wykluczono najczęstsze przyczyny choroby CMT. Analiza sekwencji NDRG1 u 104 pacjentów z CMT o różnym pochodzeniu etnicznym zidentyfikowano jedną nową mutację mutację powodującą chorobę, IVS8-1G>A (g.2290787G>A), która wpływa na miejsce IVS8 i powoduje pominięcie eksonu 9. Fenotyp fenotyp homozygoty IVS8-1G>A był bardzo blisko spokrewniony z fenotypem pacjentów z HMSNL pacjentów. Ponadto wykryliśmy homozygotyczność dla znanej mutacji R148X u dwóch osób dotkniętych chorobą. Mutacje w NDRG1 stanowiły zatem 2,88% całej naszej grupy pacjentów i 4,68% przypadków z neuropatią demielinizacyjną. przypadków neuropatii demielinizacyjnej. Nie zidentyfikowano żadnych innych wariantów w sekwencji kodującej kodującej, podczas gdy 12 polimorfizmów pojedynczych nukleotydów zaobserwowano w intronach. intronach. Hum Mutat 22:129-135, 2003. --- Wrodzone neuropatie są klinicznie i genetycznie heterogenne. Co najmniej 28 genów i 12 loci zostało powiązanych z chorobą Charcota-Marie-Tootha (CMT) i pokrewnymi neuropatiami dziedzicznymi. Większość przyczyn dziedzicznych neuropatii została odkryta za pomocą techniki klonowania pozycyjnego, a w ciągu ostatnich dwóch lat tempo odkrywania genów tempo odkrywania genów CMT przyspieszyło. Badania genetyczne ujawniły następujące mutacje genów jako przyczyny dziedzicznych neuropatii; PMP22, MPZ, EGR2, SOX10, SIMPLE/LITAF, ARHGEF10 dla CMT1 (postać demielinizacyjna autosomalna dominująca); GDAP1, MT GDAP1, MTMR2, SBF2/MTMR13, KIAA1985, NDRG1 PRX dla CMT4 (autosomalna recesywna postać demielinizacyjna). recesywna postać demielinizacyjna), MFN2, KIF1B, RAB7, GARS, NEFL, HSPB1, HSPB8 dla CMT2 (autosomalna dominująca postać aksonalna); LMNA, GAN1, KCC3, TDP1, APTX, SETX dla AR-CMT2 (autosomalna recesywna postać aksonalna); GIB1 dla CMTX (CMT sprzężona z chromosomem X); DNM2 dla CMT-DI (autosomalna dominująca CMT z pośrednią prędkością przewodzenia nerwowego); oraz prędkości przewodzenia nerwów); oraz DHH dla neuropatii minifascicularnej. Te odkryte geny/białka powodujące CMT geny/białka obejmują te, które wykazują nieprzewidywalne korelacje z obwodowym układem nerwowym. obwodowym układem nerwowym. Jednak te geny/białka są zdecydowanie ważne dla nerwów obwodowych, a ich odkrycie powinno utorować drogę do dramatyczny postęp w zrozumieniu biologii nerwów obwodowych. Z drugiej strony z drugiej strony, korelacje genotyp-fenotyp tych genów są również ważne dla zrozumienia patomechanizmów dziedzicznej neuropatii. Ponieważ na podstawie mutacji, zidentyfikowano dużą liczbę genów związanych zarówno z postacią CMT1/4, jak i CMT2, zwykle trudno jest przewidzieć gen sprawczy na podstawie badań klinicznych. na podstawie informacji klinicznych od pacjentów bez określonych powikłań. powikłań. Aby wyjaśnić specyficzne cechy i mechanizmy molekularne pięciu chorób, o których wcześniej informowaliśmy, dokonaliśmy przeglądu ostatnich postępów w HMSN-P związanej z chromosomem 3, CMT4F powodowanej przez PRX, CMT4A powodowanej przez GDAP1, CMT4B2 powodowanej przez SBF2/MTMR13 i SCAN1 powodowanej przez TDP1. HMSN-P charakteryzuje się późnym późnym początkiem, dominującym proksymalnym ciężkim osłabieniem mięśni, fascykulacjami, skurczem mięśni i zajęciem czuciowym. i zaburzeniami czucia. HMSN-P jest pierwotną neuronopatią. Mutacje w periaksynie są związane z szerokim spektrum neuropatii demielinizacyjnych, w tym DSS, dominującą postacią czuciową i powoli postępującą CMT o wczesnym początku. Patologicznie, utrata mielinizowanych włókien, demielinizacja, małe cebulki w nerwach strzałkowych, demielinizację, tworzenie się małych cebulek, tomacula i fałdowanie mieliny. Brak przegrody podobnej do połączenia w pętli paranodalnej sugeruje, że periaksyna może być wymagana dla kompleksu adhezyjnego. GDAP1 jest stosunkowo częstą przyczyną CMT4. Połowa zgłoszonych pacjentów wykazywała postać demielinizacyjną, podczas gdy reszta wykazywała postać aksonalną. Typową cechą CMT4A jest niedowład strun głosowych i przepony. strun głosowych i przepony. CMT4B2 charakteryzuje się autosomalnym recesywnym, młodzieńczym młodzieńczą jaskrą i ogniskowo pofałdowaną mieliną w nerwach strzałkowych. Mutacje SBF2/MTMR13 powodują CMT4B2. Jaskrę o wczesnym początku zaobserwowano u pacjentów z mutacjami nonsensownymi. SBF2/MTMR13 i MTMR2, które są przyczyną CMT4B1, mogą działać na ten sam sygnał 3-fosfoinozytydowy szlak sygnałowy. Fenotypy kliniczne pacjentów z mutacjami TDP1, APTX lub SETX mają wspólne wyniki kliniczne, a mianowicie ataksję móżdżkową i neuropatia aksonalna. TDP1 i aprataksyna działają na szlaku naprawy pojedynczych pęknięć nici przy czym TDP1 działa specyficznie na SSBR związane z topoizomerazą I. Senataksyna jest helikazą RNA działającą na dojrzewanie i terminację RNA u drożdży. Ponieważ te trzy białka mają wspólny szlak, zakłócenie któregokolwiek z nich może wywołać opóźnienie w procesie transkrypcji. Niski wskaźnik podaży białka może prowadzić do śmierci dużych komórek neuronalnych.
Która neuropatia obwodowa jest związana z mutacjami NDRG1?
Choroba Charcota-Marie-Tootha (CMT) 4D jest ciężką autosomalną recesywną neuropatią demielinizacyjną z rozległą utratą aksonów prowadzącą do wczesnej niepełnosprawności, spowodowaną mutacjami w genie 1 regulowanym przez N-myc (NDRG1).