KONTEKST: Dysplazja żuchwowo-krzyżowa (MAD) jest rzadkim autosomalnym recesywnym zespołem progeroidalnym. spowodowany mutacjami w genach kodujących białka laminy jądrowej, laminy A/C (LMNA) lub enzym przetwarzający prelaminę A oraz metaloproteinazę cynkową (ZMPSTE24). CEL: Celem badania było zbadanie genetycznych i molekularnych podstaw fenotypu choroby. i molekularnych podstaw fenotypu 7-letniej dziewczynki z MAD należącej do z ciężkimi cechami progeroidalnymi i lipodystrofią. PROJEKT I PACJENT: U pacjentki rozwinęła się hipoplazja żuchwy w okresie niemowlęcym oraz sztywność stawów, ścieńczenie skóry i cętkowane przebarwienia w wieku 15 miesięcy. Postępująca hipoplazja obojczyka, akroosteoliza i poważna utrata włosów z okolic skroniowych i potylicznych. w okolicy skroniowej i potylicznej. W wieku 5 lat szwy czaszkowe były nadal otwarte, a lipodystrofi były nadal otwarte, a lipodystrofia kończyn była wyraźna. Terapia GH od w wieku 3-7 lat nie poprawiła niskiego wzrostu. Ciężkie przykurcze stawów spowodowały nieprawidłową postawę i zmniejszoną mobilność. Zbadaliśmy fibroblasty fibroblasty skóry pod kątem morfologii jądrowej i immunoblottingu oraz określiliśmy in in vitro wpływ różnych interwencji farmakologicznych na fibroblasty. WYNIKI: Sekwencjonowanie genu LMNA ujawniło homozygotyczną mutację missense, c.1579C>T, p.Arg527Cys. Immunoblotting lizatu fibroblastów skóry z przeciwciałem lamin A/C nie wykazało akumulacji prelamin A. Barwienie immunofluorescencyjne jąder dla lamin A/C w fibroblastach ujawniło wyraźne morfologiczne nieprawidłowości jądrowe. nieprawidłowości morfologiczne. Tego nieprawidłowego fenotypu nie można było uratować za pomocą inhibitorów transferazy farnezylowej, transferazy geranylgeranylowej lub deacetylazy histonowej. WNIOSEK: Ciężkie cechy progeroidalne w MAD mogą wynikać z mutacji LMNA, która nie prowadzi do akumulacji prenylowanej lamin A lub prelamin A. --- Przyspieszone starzenie się lub progeria jest od wielu lat zagadkową chorobą. Ostatnie Niedawne odkrycia dotyczące układu lamin A/FACE-1 (substrat/proteaza) w etiologii zespołu progerii Hutchinsona-Gilforda i powiązanych patologii etiologii zespołu progerii Hutchinsona-Gilforda i powiązanych patologii rzuciły nieco światła na mechanizmy leżące u podstaw rozwoju tych niszczycielskich warunków. Tak więc, defekty genetyczne w białku otoczki jądrowej prelaminę A lub w metaloproteazie FACE-1 (zwanej również Zmspte24) zaangażowanej w proteolityczne działanie dojrzewanie proteolityczne prelaminy A, powodują akumulację nieprawidłowej formy tego białka i późniejsze zaburzenie tego białka i późniejsze zaburzenie integralności otoczki jądrowej. Niedawno my i inni zaobserwowaliśmy, w jaki sposób to zakłócenie prowadzi do zmian w organizacji chromatyny, niestabilności genomu, zmian transkrypcyjnych i aktywacji szlaku sygnałowego związanego z p53. Stosując manipulacje genetyczne podejścia u myszy, wykazaliśmy, że obniżenie poziomu prelaminy A skutkuje całkowite wyleczenie myszy z niedoborem Zmpste24 z przyspieszonego procesu starzenia. Co więcej, nullizygotyczność p53 pozwala na skromną, ale znaczącą poprawę fenotypu przedwczesnego starzenia. fenotypu przedwczesnego starzenia się i przyczynia się do opóźnienia początku stanu progeroidalnego. Na podstawie tych wyników proponujemy różne potencjalne podejścia terapeutyczne, które można przetestować u myszy z niedoborem Zmpste24. myszy. Strategie te, z których niektóre opierają się na istniejących lekach, mogą przyczynić się do opracowania skutecznych metod leczenia tych dramatycznych patologii. patologii. --- Progeria Hutchinsona-Gilforda jest rzadkim zaburzeniem genetycznym wynikającym z mutacji w genie LMNA kodującym laminę A/C. Oprócz klasycznego fenotypu zwykle spowodowanego mutacją 1824C>T LMNA, opisano szereg nietypowych zespołów progeroidalnych. progeroidalnych. Mają one pewne odrębne cechy, takie jak deformacje szkieletu lub zmiany skórne przypominające twardzinę. Podstawową wadą jest jest zwykle homozygotyczna mutacja LMNA lub połączony defekt LMNA i innego genu, na przykład genu, na przykład ZMPSTE-24. Przedstawiamy 2-letnią dziewczynkę urodzoną przez rodziców dotkniętych zespołem progeroidalnym z twardzinopodobnymi zmianami skórnymi. twardzinopodobnymi zmianami skórnymi. Analiza genetyczna ujawniła homozygotyczną mutację LMNA 1303C>T (R435C). Tę samą heterozygotyczną mutację stwierdzono u rodziców pacjentki i 11 innych członków rodziny. członków rodziny. Zespół progeroidalny u naszego pacjenta łączy objawy dwóch laminopatii: progerii i dermatopatii restrykcyjnej. Dwoje innych dzieci w rodzinie w rodzinie zmarło w wieku 2 lat z powodu choroby podobnej do tej u proponowanej. Na podstawie rodowodu rodziny przypuszczamy, że dzieci te prawdopodobnie miały tę samą homozygotyczną mutację LMNA. Twardzinopodobne zmiany skórne u niemowląt, związane z opóźnieniem wzrostu i cechami dysmorficznymi, sugerują przedwczesny zespół zespół przedwczesnego starzenia się, wymagający badań genetycznych i poradnictwa dla bezobjawowych nosicieli mutacji LMNA. nosicieli mutacji LMNA. --- KONTEKST: Zespół progerii Hutchinsona-Gilforda (HGPS) i dysplazja żuchwowo-krzyżowa są dobrze poznanymi allelicznymi autosomalnymi dominującymi i recesywnymi zaburzeniami progeroidalnymi. spowodowane mutacjami w genie lamin A/C (LMNA). Heterozygotyczne mutacje Mutacje LMNA zostały również zgłoszone u niewielkiej liczby pacjentów z mniej mniej dobrze scharakteryzowanym atypowym zespołem progeroidalnym (APS). CEL: Celem badania było zbadanie genetycznych i molekularnych podstaw fenomenu APS. i molekularnych podstaw fenotypu pacjentów z APS. WYNIKI: Zgłosiliśmy 11 pacjentów z APS z dziewięciu rodzin, wielu z nowymi heterozygotycznymi mutacjami typu missense LMNA, takimi jak P4R, E111K, D136H, E159K i C588R. Ci i wcześniej zgłaszani pacjenci ujawniają obecnie spektrum cech klinicznych, w tym w tym objawy progeroidalne, takie jak niski wzrost, dziobaty nos, przedwczesne siwienie, częściowe łysienie, wysoki głos, zanik skóry na dłoniach i stopach, częściowy i uogólniony i stóp, częściowa i uogólniona lipodystrofia z powikłaniami metabolicznymi powikłaniami metabolicznymi oraz anomalie szkieletowe, takie jak hipoplazja żuchwy i łagodna akroosteoliza. akroosteoliza. Fibroblasty skóry od tych pacjentów oceniano pod kątem ekspresji lamin A/C przy użyciu mikroskopii epifluorescencyjnej ujawniły zmienne jądrowe morfologiczne podobne do tych obserwowanych u pacjentów z HGPS. Jednak tych nieprawidłowości jądrowych u pacjentów z APS nie można było uratować za pomocą 48-godzinne leczenie inhibitorami transferazy farnezylowej, transferazy geranylgeranylowej lub trichostatyną-A, inhibitorem deacetylazy histonów. Immunobloty lizatów komórkowych z fibroblastów nie wykazały akumulacji prelamin A u żadnego z tych pacjentów. tych pacjentów. WNIOSKI: Pacjenci z APS mają kilka pokrywających się, ale odrębnych kliniczne w porównaniu z HGPS i dysplazją żuchwowo-krzyżową. Patogeneza objawów klinicznych u pacjentów z APS wydaje się nie być związana z akumulacją zmutowanej farnezylowanej prelaminy A. --- Zespół progerii Hutchinsona-Gilforda (HGPS) jest rzadkim zaburzeniem genetycznym charakteryzującym się cechami przypominającymi wyraźne przedwczesne starzenie się. Tutaj przedstawiamy dowody na mutacje w lamin A (LMNA) jako przyczynę tego zaburzenia. Gen HGPS został początkowo zlokalizowany na chromosomie 1q poprzez obserwację dwóch przypadków jednojajowej izodisomii 1q - dziedziczenia obu kopii tego materiału od jednego rodzica jednego z rodziców oraz jeden przypadek z 6-megabazową delecją śródmiąższową u ojca. Sekwencjonowanie LMNA, zlokalizowanego w tym przedziale i wcześniej związanego z kilku innych dziedzicznych zaburzeniach, ujawniło, że 18 z 20 klasycznych przypadków HGPS zawierało identyczną de novo (to znaczy nowo powstałą i nie dziedziczoną) podstawienie pojedynczej zasady, G608G(GGC > GGT), w obrębie eksonu 11. Jeden dodatkowy przypadek z inną substytucją w tym samym kodonie. Obie mutacje powodują aktywację kryptycznego miejsca splicingowego w eksonie 11, w wyniku czego powstaje produkt białkowy, który usuwa 50 aminokwasów w pobliżu końca karboksylowego. końca karboksylowego. Immunofluorescencja fibroblastów HGPS z przeciwciałami przeciwciałami skierowanymi przeciwko lamin A ujawniła, że wiele komórek wykazuje widoczne nieprawidłowości błony jądrowej. błony jądrowej. Odkrycie molekularnych podstaw tej choroby może rzucić światło na ogólne zjawisko starzenia się człowieka.
Jakie jest genetyczne podłoże progerii?
Mutacje w genie LMNA powodują zespół progerii Hutchinsona-Gilforda u około 90% pacjentów.