Hormon tarczycy ma głęboki wpływ na homeostazę metaboliczną, regulując zarówno lipogenezę, jak i lipolizę. lipogenezę i lipolizę, głównie poprzez modulowanie aktywności adrenergicznej. My myszy z mutacją punktową w genie receptora hormonu tarczycy alfa (TRalpha) wytwarzającą dominująco-ujemny zmutowany receptor TRalpha z podstawieniem substytucją proliny na histydynę (P398H). Myszy heterozygotyczne z mutacją P398H miały 3,4-krotny (p < 0,02) wzrost poziomu tyreotropiny (TSH) w surowicy. Surowica stężenia trijodotyroniny (T3) i tyroksyny (T4) były nieznacznie podwyższone w porównaniu z myszami typu dzikiego. Myszy P398H miały 4,4-krotny wzrost tkanki tłuszczowej w organizmie (jako ułamek całkowitej masy ciała) (p < 0,001) i 5-krotny wzrost poziomu leptyny w surowicy (p < 0,001). poziom leptyny w surowicy (p < 0,005) w porównaniu z myszami typu dzikiego. 3-krotny wzrost poziomu insuliny w surowicy na czczo (p < 0,002) i 55% wzrost poziomu glukozy na czczo (p < 0,01) zaobserwowano u myszy P398H w porównaniu z myszami typu dzikiego. Zaobserwowano znaczne zmniejszenie lipolizy indukowanej noradrenaliną, co znajduje odzwierciedlenie w zmniejszonym uwalnianiu glicerolu z białej tkanki tłuszczowej izolowanej od myszy P398H. Częstość akcji serca i adaptacyjna termogeneza indukowana zimnem, w której pośredniczy tarczyca hormon tarczycy-katecholamina, były również zmniejszone u myszy P398H. Podsumowując Podsumowując, mutacja TRalpha P398H jest związana z otyłością trzewną i insulinoopornością głównie ze względu na znaczne zmniejszenie lipolizy stymulowanej katecholaminą. Obserwowany fenotyp u myszy TRalpha P398H jest prawdopodobnie spowodowany ingerencją w działanie TRalfa, jak również wpływem na inne metaboliczne szlaki sygnałowe. Fizjologiczne znaczenie tych będzie ostatecznie zależeć od zrozumienia pełnego zakresu działania tej mutacji. działania tej mutacji. --- Niezdolność funkcjonalnej masy komórek beta trzustki do rozrostu w odpowiedzi na zwiększone zapotrzebowanie metaboliczne jest cechą charakterystyczną cukrzycy typu 2. Badania nad śledzeniem linii wskazują, że replikacja istniejących komórek beta jest ważna dla proliferacji komórek beta u dorosłych zwierząt. proliferacji komórek beta u dorosłych zwierząt. W szczurzych liniach komórek beta trzustki (RIN5F), leczenie 100 nM hormonem tarczycy (trijodotyroniną, T(3)) zwiększa proliferację komórek. proliferację komórek. Wynik ten sugeruje, że T(3) jest wymagany do proliferacji lub replikacji komórek beta. proliferacji lub replikacji. Aby zidentyfikować rolę receptora hormonu tarczycy alfa (TR(alfa)) w procesach wzrostu komórek beta i regulacji cyklu komórkowego skonstruowaliśmy rekombinowany wektor adenowirusowy AdTR(alfa). Infekcja AdTR(alfa) do komórek RIN5F zwiększyła ekspresję cykliny D1 mRNA i białka. Nadekspresja białka cykliny D1 w komórkach AdTR(alfa)-zainfekowane komórki prowadziły do aktywacji cykliny D1 / zależnej od cykliny kinazy / białka retinoblastoma / szlaku E2F, wraz z progresją cyklu komórkowego i proliferacji komórek po leczeniu 100 nM T(3). I odwrotnie, obniżenie komórkowej cykliny D1 przez knockdown małego interferującego RNA w komórkach zakażonych AdTR(alfa) doprowadziło do obniżenia regulacji szlaku cykliny D1/CDK/Rb/E2F i zahamowało proliferację komórek. proliferację komórek. Ponadto, u myszy z niedoborem odporności z cukrzycą indukowaną streptozotocyną, wewnątrztrzustkowe wstrzyknięcie AdTR(alfa) prowadziło do do przywrócenia funkcji wysepek i zwiększenia masy komórek beta. Wyniki te potwierdzają hipotezę, że ligand TR(alfa) odgrywa krytyczną rolę w replikacji komórek beta i rolę w replikacji komórek beta i w ekspansji masy komórek beta podczas rozwoju postnatalnego. Zatem ligand TR(alfa) może być celem dla strategii terapeutycznych, które mogą indukować strategie terapeutyczne, które mogą indukować ekspansję i regenerację komórek beta.
Jaka jest rola receptora alfa1 hormonu tarczycy w wydzielaniu insuliny?
Ligand TR(alfa) odgrywa kluczową rolę w replikacji komórek beta i ekspansji masy komórek beta. Mutacja TRalpha P398H, która nie może wiązać T3, jest związana z insulinoopornością. Utrata Thra chroni myszy przed insulinoopornością wątrobową i obwodową wywołaną dietą wysokotłuszczową.