TŁO I CELE: Macitentan jest nowym podwójnym antagonistą receptora endoteliny (ET)-1. do stosowania u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym. Niniejsze badanie miało na celu ocenę farmakokinetyki (PK) i farmakodynamiki (PD) macitentanu po podaniu wielu dawek zdrowym koreańskim mężczyznom koreańskich mężczyzn. METODY: Randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, wielokrotne wzrastające dawki przeprowadzono u 30 zdrowych mężczyzn otrzymujących doustnie macitentan (3, 10 lub 30 mg) lub placebo raz na dobę przez 10 dni. Stężenia w osoczu macitentanu, jego aktywnego metabolitu ACT-13277 i ET-1 w osoczu. Pomiary bezpieczeństwa i Pomiary bezpieczeństwa i tolerancji były prowadzone przez cały czas trwania badania. WYNIKI: Profil stężenia macitentanu w czasie charakteryzował się powolnym wchłanianiem (mediana czasu do maksymalnego stężenia w osoczu [t(max)] 9-10 h) i powolną eliminacją (średni okres półtrwania w fazie eliminacji [t ½] 11-15 h). Po powtórzeniu dawkach 3, 10 i 30 mg macitentanu w ciągu 10 dni, szczytowe stężenie stężenie (C(max)) zwiększało się wraz ze zwiększaniem dawki, a pole pod krzywą pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu podczas przerwy w dawkowaniu (AUC(τ)) zwiększało się w sposób proporcjonalny do dawki. w sposób proporcjonalny do dawki. Stężenia w osoczu wykazywały około 1,5- do 1,9-krotną kumulację w dniu 10 w porównaniu z dniem 1. ACT-132577 wykazywał wyższe poziomy ekspozycji niż macitentan, jego średni okres półtrwania wynosił 46-48 h i kumulował się 7- do 12-krotnie. kumulował się od 7 do 12 razy. Macitentan zwiększał stężenie ET-1 w osoczu przy we wszystkich badanych dawkach, był dobrze tolerowany i nie powodował poważnych zdarzeń niepożądanych. WNIOSKI: Wielokrotne doustne dawki 3, 10 i 30 mg macitentanu były dobrze dobrze tolerowane u zdrowych Koreańczyków, a jego farmakokinetyka korelowała korelowała pozytywnie ze stężeniami ET-1. --- Receptory endoteliny (ETR) często ulegają nadekspresji w guzach jajnika, które mogą być być oporne na konwencjonalne terapie. W związku z tym zbadaliśmy, czy blokada szlaków ETR przy użyciu podwójnego antagonisty ETR macitentanu w połączeniu z taksolem lub cisplatyną może prowadzić do terapii ortotopowo rosnących wielolekoopornego (MDR) ludzkiego raka jajnika. W kilku badaniach nagie myszy wstrzyknięto do jamy otrzewnej komórki ludzkiego raka jajnika HeyA8-MDR. komórki. Dziesięć dni później myszy zostały losowo przydzielone do grupy otrzymującej nośnik (sól fizjologiczną), macitentan (doustnie, codziennie), taksol (dootrzewnowo, co tydzień), cisplatynę (dootrzewnowo, co tydzień), macitentan plus taksol lub macitentan plus cisplatyna. Konające myszy uśmiercano, a guzy zbierano, ważono i przygotowywano do analizy immunohistochemicznej. przygotowane do analizy immunohistochemicznej. Guzy HeyA8-MDR nie reagowały na na taksol, cisplatynę lub macitentan podawane jako pojedyncze środki. W przeciwieństwie do tego, terapia skojarzona macitentanem i taksolem lub macitentanem i cisplatyną znacząco zmniejszyła częstość występowania i masę guza oraz znacząco zwiększyła przeżywalność myszy i ich stan ogólny. Wielokrotne analizy immunohistochemiczne wykazały, że leczenie macitentanem i macitentanem i taksolem lub cisplatyną hamowało fosforylację ETR, obniżyło poziomy pVEGFR2, pAkt i pMAPK w komórkach nowotworowych po 2 tygodniach leczenia i i indukowała pierwszą falę apoptozy w związanych z guzem komórkach śródbłonka a następnie apoptozę w otaczających komórkach nowotworowych. Nasze badanie pokazuje, że komórki raka jajnika, które wyrażają oś endoteliny i są wielolekowe oporne na wiele leków, są wyjątkowo wrażliwe na leczenie podwójnym antagonistą ET i i mogą być ponownie uwrażliwione zarówno na taksol, jak i cisplatynę. Ta skojarzona terapia doprowadziła do znacznego zmniejszenia masy guza. --- Dwóch antagonistów receptora endoteliny (ERA), bosentan i ambrisentan, jest obecnie zatwierdzonych do leczenia nadciśnienia płucnego (PAH). obecnie zatwierdzone do leczenia tętniczego nadciśnienia płucnego (PAH), wyniszczającej choroby obejmującej wyniszczającej choroby obejmującej aktywowany układ endoteliny i nieprawidłowe skurcz i proliferację komórek mięśni gładkich tętnic płucnych (PASMC). Nowy ERA macitentan zakończył niedawno testy w badaniu klinicznym fazy III u pacjentów z PAH. Ponieważ wskaźniki asocjacji i antagonistów receptora sprzężonego z białkiem G mogą wpływać na ich aktywność farmakologiczną in vivo. aktywność farmakologiczną in vivo, wykorzystaliśmy ludzkie PASMC do scharakteryzowania hamującego i kinetykę hamowania receptorów macitentanu, ambrisentanu i bosentanu przy użyciu testów uwalniania wapnia i inozytolo-1-fosforanu (IP(1)). W testach uwalniania wapnia uwalniania wapnia macitentan, ambrisentan i bosentan były bardzo silnymi ERA z K(b) wynoszącymi odpowiednio 0,14 nM, 0,12 nM i 1,1 nM. Macitentan, ale nie ambrisentan i bosentan, wykazywały powolną pozorną kinetykę asocjacji receptora o czym świadczy zwiększona siła antagonistyczna po przedłużeniu czasu preinkubacji antagonisty. antagonisty. W eksperymentach z wypłukiwaniem związku macitentan wykazywał znacznie niższy współczynnik dysocjacji receptora i dłuższy okres półtrwania okres półtrwania (ROt(1/2)) w porównaniu z bosentanem i ambrisentanem (ROt(1/2): 17 minut w porównaniu do odpowiednio 70 sekund i 40 sekund). Ze względu na niższy szybkość dysocjacji macitentan zachowywał się jako niemożliwy do pokonania antagonista w testach uwalniania wapnia uwalnianiu wapnia i testach IP(1), i w przeciwieństwie do bosentanu i ambrisentanu blokował aktywację receptora endoteliny w szerokim zakresie stężeń endoteliny-1 (ET-1) stężeń. Jednak wydłużenie czasu stymulacji ET-1 powyżej ROt(1/2) uczyniło macitentan antagonistą możliwym do pokonania, ujawniając jego konkurencyjny tryb wiązania. Bosentan i ambrisentan zachowywały się jak przezwyciężalni antagoniści antagoniści niezależnie od czasu trwania testu i brakowało im działania hamującego aktywność przy wysokich stężeniach ET-1. Zatem macitentan jest konkurencyjnym ERA ze znacznie wolniejszą kinetyką dysocjacji receptora niż obecnie zatwierdzone ERA. Powolna dysocjacja powodowała niemożliwy do przezwyciężenia antagonizm w funkcjonalnych testach opartych na Testy oparte na PASMC i może to przyczynić się do zwiększonej aktywności farmakologicznej aktywności farmakologicznej macitentanu w patologiach zależnych od ET-1. --- CELE: Układ endoteliny (ET) jest układem tkankowym, ponieważ produkcja izoform ET jest głównie autokrynna lub parakrynna. Macitentan jest nowym podwójnym antagonistą receptora ETA/ETB antagonistą receptora ETA/ETB o zwiększonej dystrybucji w tkankach i trwałym wiązaniu z receptorem. zaprojektowanym w celu osiągnięcia bardziej skutecznej blokady receptora ET. Aby ustalić, czy te cechy przekładają się na lepszą skuteczność in vivo, zaprojektowano badanie w którym szczurom z nadciśnieniem ogólnoustrojowym lub płucnym i wyposażone w telemetrię otrzymywały macitentan oprócz maksymalnie skutecznej dawki innego podwójnego antagonisty receptora ETA/ETB, bozentanu, który nie nie wykazuje trwałego zajęcia receptora i wykazuje mniejszą dystrybucję tkankową. GŁÓWNE METODY: Po ustaleniu krzywych dawka-odpowiedź obu związków w świadome, nadciśnieniowe szczury wrażliwe na sól Dahla i nadciśnienie płucne szczurów leczonych bleomycyną, macitentan podawano oprócz maksymalnej skutecznej dawki bozentanu. KLUCZOWE WYNIKI: U szczurów z nadciśnieniem tętniczym macitentan w dawce 30 mg/kg dodatkowo obniżał średnie ciśnienie tętnicze (MAP). ciśnienie tętnicze krwi (MAP) o 19 mm Hg, gdy podawano je na bosentan 100 mg/kg (n=9, p<0,01 vs. nośnik). I odwrotnie, bozentan podawany na macitentan nie wywołał dodatkowego spadku MAP. U szczurów z nadciśnieniem płucnym, makitentan w dawce 30 mg/kg dodatkowo obniżał średnie ciśnienie w tętnicy płucnej (MPAP) o 4 mm Hg po podaniu bozentanu (n=8, p<0,01 vs. nośnik), podczas gdy maksymalna skuteczna dawka bozentanu podana na dawka bozentanu podawana na macitentan nie powodowała żadnego dodatkowego spadku MPAP spadek. ZNACZENIE: Dodatkowy efekt macitentanu w połączeniu z bosentanem w dwóch modelach patologicznych modelach patologicznych potwierdza, że ten nowy związek może osiągnąć wyższą blokadę receptorów ET i dostarcza dowodów na większą maksymalną skuteczność. --- Macitentan, zwany również Actelion-1 lub ACT-064992 [N-[5-(4-bromofenylo)-6-(2-(5-bromopirymidyn-2-yloksy)etoksy)-pirymidyn-4-ylo]-N'-propyloaminosulfonamid], jest nowym podwójnym antagonistą receptora ET(A)/ET(B) endoteliny (ET) zaprojektowanym dla tkanek. Wybór macitentanu opierał się na sile hamowania na obu receptorów ET i optymalizacji właściwości fizykochemicznych w celu osiągnięcia wysokiego powinowactwa do środowiska lipofilowego. In vivo, macitentan jest metabolizowany do głównego i farmakologicznie aktywny metabolit, ACT-132577. Macitentan i jego metabolit antagonizowały specyficzne wiązanie ET-1 na błonach komórek nadekspresja receptorów ET (A) i ET (B) i stępienie wapnia indukowanego ET-1 mobilizacja w różnych naturalnych liniach komórkowych, ze stałymi hamującymi w zakresie zakresie nanomolarnym. W testach funkcjonalnych macitentan i ACT-132577 hamowały skurcze indukowane ET-1 w izolowanej aorcie szczura z obnażonym śródbłonkiem (receptory ET (A) receptory) i skurcze indukowane sarafotoksyną S6c w izolowanej tchawicy szczura (receptory ET(B)). U szczurów z nadciśnieniem płucnym macitentan zapobiegał zarówno wzrostowi ciśnienia płucnego, jak i przerostowi prawej komory, a także znacznie poprawiał przeżywalność. znacznie poprawiał przeżywalność. U szczurów z cukrzycą przewlekłe podawanie macitentanu obniżało ciśnienie krwi i białkomocz oraz zapobiegało uszkodzeniom narządów (przerost naczyń nerkowych i uszkodzenie strukturalne). Podsumowując, macitentan, dzięki swoim właściwościom ukierunkowanym na tkankę i podwójnemu antagonizmowi receptorów ET chroni przed uszkodzeniem narządów końcowych w cukrzycy i poprawia przeżywalność u szczurów z nadciśnieniem płucnym. Ten profil sprawia, że macitentan jest nowym środkiem do leczenia zaburzeń sercowo-naczyniowych związanych z przewlekłą tkankową aktywacją układu ET aktywacją. --- CELE: Endotelina (ET) jest głównym celem terapeutycznym w chorobach sercowo-płucnych. serca i płuc. Celem niniejszego przeglądu jest przedstawienie głównych koncepcji dotyczących biologii ET, jej roli patofizjologicznej oraz głównych postępów farmakologicznych i medycznych farmakologicznych i medycznych, które ostatnio rozwinęły się wokół koncepcji blokady receptora ET. METODY: Analiza bazy danych PubMed (słowa kluczowe: endotelina, antagoniści receptora endoteliny antagoniści receptora endoteliny, nadciśnienie płucne itp.) oraz abstraktów pochodzących z z ostatnich międzynarodowych spotkań. WYNIKI: ET jest peptydem produkowanym przez komórki śródbłonka naczyniowego, a także przez wiele innych tkanek. wiele innych tkanek. Zarówno jego produkcja, jak i efekty są aktywowane w patologicznych sytuacjach związanych z dysfunkcją śródbłonka. ET jest charakteryzuje się silnym tropizmem do tkanek ze względu na jego spolaryzowane uwalnianie uwalnianie, silną gęstość receptorów tkankowych i wysokie powinowactwo receptorów dla peptydu. ET wywiera kilka efektów naczyniowych, w tym zwężenie naczyń, proliferacja i przerost, a także efekty nienaczyniowe, w szczególności stymulację przerostu mięśnia sercowego, zwłóknienie tkanek i stan zapalny. Zarówno naczyniowe i pozanaczyniowe zależą od stymulacji dwóch podtypów receptora podtypów, ETA i ETB. Antagoniści receptora ET (ERA) wykazali korzystne efekty w wielu różnych przedklinicznych modelach chorób układu krążenia i płuc i stanowią lek pierwszego rzutu w leczeniu pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (PA). nadciśnieniem płucnym (PAH). Niedawno ukierunkowane poszukiwania nowego ERA doprowadziły do opracowania do opracowania macitentanu, który w porównaniu z istniejącymi ERA wykazuje zoptymalizowaną penetrację tkanek, zwiększone powinowactwo do receptora penetrację tkanek, zwiększone powinowactwo do receptora i skuteczność farmakologiczną in vivo w modelach przedklinicznych. skuteczność farmakologiczną in vivo w modelach przedklinicznych, związaną z korzystnym profilem pod względem bezpieczeństwa wątrobowego i interakcji lekowych. Skuteczność kliniczna macitentanu w leczeniu w leczeniu PAH została niedawno wykazana w badaniu SERAPHIN, które kontrastuje z poprzednimi badaniami PAH ze względu na długi czas trwania, dużą liczbę pacjentów oraz pierwszorzędowy punkt końcowy oceniający zachorowalność/śmiertelność. Wyniki wskazują na znaczące zmniejszenie pierwotnego złożonego punktu końcowego zachorowalności/śmiertelności (biorąc pod uwagę zarówno progresję PAH, jak i zgon) o 30 i 45% w przypadku macitentanu w dawkach odpowiednio 3 i 10 mg w porównaniu do placebo i potwierdzają na dużą skalę korzystny profil tolerancji, szczególnie na poziomie wątroby. WNIOSKI: Rozległa wiedza na temat złożoności układu ET pozwoliła na syntezę nowego antagonisty zoptymalizowanego pod względem farmakologicznym skuteczność i bezpieczeństwo, które również wykazują obiecujące efekty terapeutyczne u pacjentów z PAH pacjentów z PAH, z wykazanymi wynikami w prospektywnym badaniu z wykorzystaniem złożonego pierwszorzędowy punkt końcowy zachorowalności-śmiertelności. --- Tętnicze nadciśnienie płucne (PAH) jest postępującą chorobą charakteryzującą się remodelingiem małych tętnic płucnych prowadzącym do zwiększonego płucnego oporu naczyniowego, niewydolności prawej komory serca i śmierci. Dostępne metody leczenia próbują przywrócić równowagę na trzech szlakach sygnalizacyjnych: prostacykliny prostacykliny, endoteliny (ET)-1 i tlenku azotu. Prostanoidy, takie jak epoprostenol lub treprostynil mają działanie rozszerzające naczynia krwionośne, antyproliferacyjne i immunomodulujące. działanie immunomodulujące i, pomimo niedogodności związanych z podawaniem, stanowią uznaną terapię ciężkich przypadków PAH. Ostatnio doustne agoniści receptora prostacykliny wykazały zachęcające wyniki. Wiele badań klinicznych badań klinicznych ukierunkowanych na szlak ET-1 zwężający naczynia krwionośne z antagonistami receptora antagonistami receptora, takimi jak bosentan i ambrisentan, wykazały dobre wyniki. pochodzący z macitentanu, najnowszego leku. Sildenafil i tadalafil, dwa inhibitory inhibitory fosfodiesterazy typu 5, wykazały poprawę zdolności wysiłkowych poprzez zwiększając poziom tlenku azotu. Riociguat, działając na ten sam szlak tlenku azotu tlenku azotu, jako aktywator cyklazy guanylowej, wykazał obiecujące wyniki w badaniach badaniach klinicznych i wkrótce będzie dostępny. Długo oczekiwane wyniki dla inhibitora kinazy tyrozynowej, imatynibu, jako terapii antyproliferacyjnej w PAH, okazały się rozczarowujące z powodu poważnych działań niepożądanych były rozczarowujące z powodu poważnych zdarzeń niepożądanych. Podsumowując, chociaż pozostaje chorobą o poważnych rokowaniach, ostatnie 20 lat przyniosło ogromny postęp w zakresie leczenia ogromny postęp w zakresie leczenia PAH z interesującymi możliwościami na przyszłość. na przyszłość. --- Skuteczność antagonisty receptora endoteliny (ET), bosentanu, u pacjentów z ciężkim tętniczym nadciśnieniem płucnym (PAH) pozostaje ograniczona, częściowo dlatego, że jego wyższe dawki wyższe dawki dla potencjalnej blokady receptorów ET nigdy nie były testowane z powodu z powodu dysfunkcji wątroby. Postawiliśmy hipotezę, że rygorystyczna blokada receptorów ET przy użyciu nowego podwójnego antagonisty receptora ET macitentanu byłaby skuteczna w leczeniu ciężkiego PAH bez poważnych skutków ubocznych w modelu przedklinicznym odpowiednio reprezentującym ludzkie zaburzenie. U normalnych szczurów, 30 mg-kg-d macitentanu całkowicie znosiło indukowany przez ET-1 wzrost ciśnienia skurczowego w prawej komorze (RV) ciśnienia skurczowego. Dorosłym samcom szczurów wstrzyknięto SU5416, bloker naczyniowego czynnika wzrostu bloker czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego i narażono na niedotlenienie przez 3 tygodnie, a następnie na normoksję przez dodatkowe 5 tygodni (łącznie 8 tygodni). W śródpłucnych tętniczych izolowanych od szczurów z ciężkim PAH, stężenie macitentanu zależnie hamowało skurcz indukowany przez ET-1. Długotrwałe leczenie macitentanem (30 mg-kg-d, od 3 do 8 tygodnia) odwróciło wysokie ciśnienie skurczowe RV z zachowanym rzutem serca. Rozwój przerostu RV, zmiany okluzyjne w świetle i pogrubienie ściany przyśrodkowej również uległy znacznej poprawie bez zwiększenie stężenia enzymów wątrobowych w surowicy przez macitentan. Podsumowując, skuteczna blokada receptorów ET za pomocą macitentanu odwróciłaby ciężki PAH bez poważnych działań niepożądanych. --- Wysoka śmiertelność nabłonkowego raka jajnika (EOC) jest spowodowana głównie przez opornością na dostępne terapie. W EOC, receptor endoteliny-1 (ET-1, EDN1)-receptor endoteliny A (ETAR, EDNRA) reguluje oś sygnałową przejście nabłonkowo-mezenchymalne (EMT) i fenotyp chemiooporności. Jednakże, istnieje niedostatek wiedzy na temat tego, w jaki sposób ET-1 pośredniczy w oporności na leki. Tutaj, definiujemy nowy mechanizm obejściowy, poprzez który ETAR/β-arrestin-1 (β-arr1, ARRB1) łączy sygnalizację Wnt z nabyciem fenotypu chemooporności i EMT. Stwierdziliśmy że aktywność ETAR/β-arr1 promuje kompleks jądrowy z β-kateniną i p300, powodując acetylację histonów, reorganizację chromatyny i zwiększoną transkrypcję genów, takich jak transkrypcji genów, takich jak ET-1, wzmacniając sieć, która podtrzymuje chemiooporność. chemooporność. Wyciszenie β-arr1 lub leczenie farmakologiczne podwójnym antagonistą antagonistą ETAR/ETBR macitentanem zapobiegało tworzeniu się kompleksu rdzeniowego i przywracało wrażliwość na leki, upośledzając szlaki sygnałowe zaangażowane w przeżycie komórek, EMT i inwazję. Leczenie macitentanem in vivo zmniejszyło wzrost guza, unaczynienie, intrawaskularyzację i progresję przerzutów. Połączenie macitentanu i cisplatyny skutkowało wzmocnieniem efektu cytotoksycznego, wskazując, że macitentan może zwiększać wrażliwość na chemioterapię. Badania próbek klinicznych chemioopornych tkanek EOC potwierdziły zwiększoną rekrutację β-arr1 i β-kateniny do promotora genu ET-1. W tych tkankach, wysoka ekspresja ETAR znacząco wiązała się ze złym wynikiem klinicznym i chemioopornością. wynikiem klinicznym i chemioopornością. Podsumowując, nasze odkrycia ujawniają istnienie nowy mechanizm, dzięki któremu sygnalizacja ETAR/β-arr1 jest zintegrowana z sygnałem szlakiem Wnt/β-kateniny w celu podtrzymania chemiooporności w EOC i oferują solidne uzasadnienie dla oceny klinicznej macitentanu w połączeniu z chemioterapią w celu przezwyciężenia oporności na chemioterapię. --- Potencjalne metody leczenia raka jajnika, który stał się oporny na standardową chemioterapię chemioterapie obejmują modulatory przeżycia komórek nowotworowych, takie jak antagoniści receptora endoteliny antagonista receptora endoteliny (ETR). Zbadaliśmy skuteczność terapeutyczną podwójnego antagonisty antagonisty ETR, macitentanu, na ludzkich komórkach raka jajnika SKOV3ip1 i IGROV1, rosnących ortotopowo u nagich myszy. Myszy z ustaloną chorobą były leczone nośnikiem (kontrola), paklitakselem (cotygodniowe wstrzyknięcia dootrzewnowe), macitentan (codzienne podawanie doustne) lub kombinację paklitakselu i macitentanu. macitentanu. Leczenie paklitakselem zmniejszało masę guza i objętość wodobrzusza. wodobrzusza. Leczenie skojarzone macitentanem i paklitakselem zmniejszało częstość występowania nowotworów i częstość występowania nowotworów i dodatkowo zmniejszała masę guza i objętość wodobrzusza w porównaniu z samym paklitakselem. Sam macitentan sporadycznie zmniejszał masę guza, ale nie miał wpływu na częstość występowania guzów ani wodobrzusza. Analizy immunohistochemiczne wykazały, że leczenie macitentanem i macitentanem plus paklitakselem hamowało fosforylację ETR i hamowało szlaki przeżycia komórek nowotworowych poprzez zmniejszenie poziomów pVEGFR2, pAkt i pMAPK. Dawka macitentanu niezbędna do zahamowania fosforylacji korelowała z dawką wymaganą do zwiększenia skuteczności przeciwnowotworowej paklitakselu. Leczenie macitentanem zwiększało cytotoksyczność, w której pośredniczy paklitaksel, mierzoną stopniem apoptozy w komórkach nowotworowych i komórkach śródbłonka związanych z guzem. Łącznie, te wyniki pokazują, że podawanie macitentanu w połączeniu z paklitakselem zapobiega progresji raka jajnika w jamie otrzewnej nagich myszy częściowo poprzez hamowanie szlaków przeżycia zarówno komórek nowotworowych, jak i komórek śródbłonka związanych z nowotworem. komórek śródbłonka. --- Macitentan jest podwójnym antagonistą receptora endoteliny w badaniu fazy 3 w tętniczym nadciśnieniu płucnym. Zbadaliśmy wpływ cyklosporyny (Cs) i ryfampicyny na farmakokinetykę macitentanu i jego metabolitów ACT-132577 i ACT-373898 u zdrowych mężczyzn. Ponadto przeprowadzono badania in vitro w celu zbadania interakcji między macitentanem i jego aktywnym metabolitem aktywnym metabolitem ACT-132577 z ludzkimi polipeptydami transportującymi aniony organiczne (OATP). Badanie kliniczne (AC-055-111) przeprowadzono jako dwuczęściowe, jedno-sekwencyjne badanie krzyżowe. Dziesięciu uczestników w każdej części otrzymało wielokrotną dawkę macitentan, a następnie wielokrotne podawanie Cs (część A) lub ryfampiny (część B). W obecności Cs, pole powierzchni w stanie stacjonarnym pod profilami stężenia w osoczu w przedziale dawek (AUC(τ)) dla macitentanu i ACT-373898 zwiększyło się odpowiednio o 10% i 7%, a dla ACT-132577 zmniejszyło się o 3%. AUC(τ) macitentanu i ACT-373898 w stanie stacjonarnym w obecności ryfampicyny zmniejszyło się odpowiednio o 79% i 64%. zmniejszyły się odpowiednio o 79% i 64%. W przypadku ACT-132577 nie stwierdzono istotnej różnicy w AUC(τ) pomiędzy dwoma terapiami. Macytentan podawany jednocześnie z Cs lub ryfampiną był dobrze tolerowany. Uzupełniające badania in vitro nie wykazały znaczących różnic w szybkości wychwytu macitentanu i ACT-132577 między komórkami typu dzikiego i komórkami z nadekspresją OATP w badanym zakresie stężeń. badanym zakresie stężeń. Jednoczesne leczenie Cs nie miało żadnego klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na macitentan. klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na macitentan lub jego metabolity w stanie stacjonarnym. Jednoczesne leczenie ryfampiną znacząco zmniejszało ekspozycję na macitentan i jego metabolit. macitentan i jego metabolit ACT-373898 w stanie stacjonarnym, ale nie wpływało na na aktywny metabolit ACT-132577 w stopniu istotnym klinicznie. --- W tym badaniu z wielokrotnym zwiększaniem dawki badano bezpieczeństwo, tolerancję, farmakokinetykę i farmakodynamikę macitentanu, nowego antagonisty receptora endoteliny antagonistą receptora endoteliny (ERA) z trwałym wiązaniem receptora i zwiększoną penetracją tkanek właściwości penetracji tkanek w porównaniu z innymi ERA. Zdrowi mężczyźni (n = 32) otrzymywali raz dziennie doustne dawki raz dziennie doustne dawki macitentanu (1-30 mg) lub placebo przez 10 dni. Podawanie macitentanu było bezpieczne i dobrze tolerowane. Macytentan nie miał wpływu na sole żółciowe, co sugeruje poprawę profilu bezpieczeństwa wątroby. Farmakokinetyka farmakokinetyka wielokrotnych dawek macitentanu była proporcjonalna do dawki i charakteryzowała się charakteryzowały się medianą tmax i pozornym okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącymi od 6,0 do 8,5 i 14,3 do 18,5 godzin, odpowiednio dla różnych dawek i minimalnej kumulacji. minimalną kumulacją. ACT-132577, metabolit o mniejszej sile działania niż macitentan, miał okres półtrwania około 48 godzin i kumulował się około 8,5-krotnie. 8,5-krotnie. W porównaniu z placebo, podawanie macitentanu powodowało zależne od dawki zwiększenie stężenia ET-1 w osoczu z maksymalnym efektem osiąganym przy dawce 10 mg. A niewielki zależny od dawki wzrost stosunku wydalania z moczem 6β-hydroksykortyzolu/kortyzolu. kortyzolu w moczu, chociaż nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic między terapiami, w tym statystycznie istotnych różnic między terapiami, w tym placebo. Wpływ macytentanu na enzym cytochromu P450 3A4 powinien być dalej oceniany w dedykowanych badaniach. Wyniki Obecne wyniki wspierają badanie macitentanu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego. tętniczego nadciśnienia płucnego i patologii zależnych od ET-1. --- Macitentan (ACT-064992), opracowywany przez Actelion Ltd we współpracy z japońskim licencjobiorcą Nippon Shinyaku Co. japońskim licencjobiorcą Nippon Shinyaku Co Ltd, jest doustnie aktywnym, niepeptydowym podwójnym antagonistą receptora antagonistą receptorów endoteliny (ET)(A) i ET(B) do potencjalnego leczenia idiopatycznego włóknienia płuc (IPF) i tętniczego nadciśnienia płucnego (PAH). Dowody naukowe sugerują, że układ ET może odgrywać ważną rolę w patobiologii patobiologii kilku chorób układu sercowo-naczyniowego. Główny postęp terapeutyczny w leczeniu pacjentów z PAH i IPF była farmakologiczna kontrola aktywowanego układu ET za pomocą aktywowanego układu ET za pomocą antagonistów receptora ET. Macitentan, ze względu na jego zdolność do celowania w tkanki i blokowania zarówno receptorów ET(A), jak i ET(B) receptory, pojawia się jako nowy środek do leczenia zaburzeń sercowo-naczyniowych związanych z przewlekłą aktywacją tkankowego układu ET. Badania kliniczne fazy I i II wykazały, że macitentan zwiększa poziom ET-1 w osoczu, wykazuje zależny od dawki ET-1, wykazuje farmakokinetykę zależną od dawki i był dobrze tolerowany u zdrowych ochotników i pacjentów. u zdrowych ochotników i pacjentów. W momencie publikacji, badanie fazy II u pacjentów z IPF i badanie fazy III u pacjentów z PAH były w toku. Oczekuje się, że Oczekuje się, że wyniki tych badań potwierdzą bezpieczeństwo i skuteczność macitentanu. skuteczność macitentanu. --- Wychodząc od struktury bozentanu (1), rozpoczęliśmy program chemii medycznej program chemii medycznej mający na celu identyfikację nowych silnych podwójnych antagonistów receptora endoteliny o wysokiej skuteczności doustnej. Doprowadziło to do odkrycia nowej serii alkilosulfamidów podstawionych pirymidynami. Wśród nich związek 17 (macitentan, ACT-064992) okazał się szczególnie interesujący, ponieważ jest to silnym inhibitorem ET(A) ze znacznym powinowactwem do receptora ET(B) i wykazuje doskonałe właściwości farmakokinetyczne i wysoką skuteczność in vivo w nadciśnieniowych szczurach wrażliwych na sól Dahla. Związek 17 pomyślnie ukończył długoterminowe badanie kliniczne III fazy dotyczące tętniczego nadciśnienia płucnego. --- Konkurencyjni antagoniści receptora endoteliny (ERA) bosentan i ambrisentan, które od dawna są zatwierdzone do leczenia tętniczego nadciśnienia płucnego. nadciśnienia płucnego, charakteryzują się bardzo krótkim (1 min) okresem półtrwania w receptorze receptora ET(A). Nowy makitentan ERA wykazuje 20-krotnie dłuższy okres półtrwania w receptorze okres półtrwania w receptorze, powodując nie do pokonania antagonizm sygnalizacji indukowanej przez ET-1 w komórkach mięśni gładkich tętnic płucnych. Pokazujemy tutaj, że powolna dysocjacja receptora Szybkość dysocjacji receptora ET (A) macitentanu była wspólna z zestawem analogów strukturalnych, podczas gdy związki strukturalnie związane z bosentanem wykazywały szybką kinetykę dysocjacji. Analiza NMR wykazała, że macitentan przyjmuje zwartą strukturę strukturę w roztworze wodnym, a modelowanie molekularne sugeruje, że ta konformacja konformacja ściśle pasuje do dobrze zdefiniowanej kieszeni wiążącej receptor ET(A). W w przeciwieństwie do strukturalnie różnych i ujemnie naładowanych cząsteczek typu bozentanu tylko częściowo wypełniały tę kieszeń i rozszerzały się do rozszerzonego miejsca wiązania endoteliny. miejsce wiązania endoteliny. Aby dokładniej zbadać te różne interakcje ET(A) tryby interakcji receptor-antagonista, przeprowadziliśmy badania funkcjonalne przy użyciu warianty receptora ET (A) zawierające mutacje punktowe aminokwasów w domniemanym miejscu interakcji ERA miejscu interakcji. Trzy reszty receptora ET (A) znacząco i różnie wpływały na aktywność ERA: Mutacja R326Q nie wpływała na aktywność antagonistyczną antagonisty macitentanu, jednak siła działania bosentanu i ambrisentanu była znacząco mutacja L322A sprawiła, że macitentan był mniej silny, podczas gdy bosentan i ambrisentan były mutacja I355A znacząco zmniejszała siłę działania bozentanu, ale nie ambrisentanu. ale nie ambrisentan i macitentan. Sugeruje to, że - w przeciwieństwie do w przeciwieństwie do bozentanu i ambrisentanu - wiązanie receptora macitentan-ET (A) nie jest zależne od silnych interakcji ładunek-ładunek, ale zależy głównie od interakcje hydrofobowe. Ten odmienny tryb wiązania może być przyczyną utrzymującego się docelowego obłożenia macitentanu i niemożliwego do pokonania antagonizmu. --- Macitentan (Opsumit®) jest nowym podwójnym antagonistą receptora endoteliny (ERA) o właściwościach trwałego wiązania receptora właściwościach trwałego wiązania z receptorem, opracowanym przez Actelion Pharmaceuticals Ltd. W październiku 2013 r. doustny macitentan w dawce 10 mg raz na dobę otrzymał pierwszą globalną w Stanach Zjednoczonych, a następnie w Kanadzie, w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (PA). nadciśnienia płucnego (PAH). Lek otrzymał również pozytywną opinię w Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi do leczenia nadciśnienia płucnego (PAH). Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego i jest poddawany przeglądowi regulacyjnemu w kilku innych krajach dla tego samego wskazania. wskazania. Endotelina (ET)-1 wpływa na zmiany patologiczne poprzez dwa podtypy receptora ET (ETA i ETB), z którymi wiąże się z wysokim powinowactwem. ET-1 jest zaangażowany w kilka form chorób naczyniowych, co czyni go ważnym celem dla leczenia chorób naczyń płucnych, takich jak PAH. Rozwój kliniczny jest dla innych wskazań, w tym zespołu Eisenmengera, niedokrwiennych niedokrwienne, owrzodzenia cyfrowe wtórne do twardziny układowej i glejaka. Macitentan był również również w idiopatycznym zwłóknieniu płuc; jednakże badanie fazy 2 nie nie osiągnęło pierwotnego punktu końcowego i dalsze badania w tym wskazaniu zostały przerwane. przerwane. Macitentan został opracowany poprzez modyfikację struktury bozentanu w w poszukiwaniu optymalnego podwójnego ERA o lepszej skuteczności i tolerancji w porównaniu z innymi ERA. Niniejszy artykuł podsumowuje kamienie milowe w rozwoju rozwoju macitentanu prowadzące do tego pierwszego zatwierdzenia dla PAH. --- WPROWADZENIE: Tętnicze nadciśnienie płucne (PAH) jest przewlekłą chorobą naczyń płucnych charakteryzującą się podwyższonym średnim ciśnieniem w płucach. naczyń płucnych charakteryzującym się podwyższonym średnim ciśnieniem w tętnicy płucnej ostatecznie prowadzące do prawostronnej niewydolności serca i przedwczesnej śmierci. Macitentan jest doustnym, podawanym raz dziennie, podwójnym antagonistą receptorów endoteliny (ET)A i ETB o o wysokim powinowactwie i trwałym wiązaniu z receptorem, który został zatwierdzony w USA, Europie, Kanadzie i Szwajcarii do leczenia tętniczego nadciśnienia płucnego. OBSZARY OBJĘTE PRZEGLĄDEM: W niniejszym przeglądzie omówiono farmakokinetykę (PK) i farmakodynamikę (PD) farmakokinetykę (PK) i farmakodynamikę (PD) macitentanu oraz jego potencjał interakcji lekowych w oparciu o dane przedkliniczne i kliniczne. danych przedklinicznych i klinicznych. OPINIA EKSPERTA: Do chwili obecnej macitentan jest jedyną zarejestrowaną metodą leczenia PAH które znacząco zmniejszyło zachorowalność i śmiertelność jako połączony punkt końcowy w długoterminowym badaniu opartym na zdarzeniach. Profil bezpieczeństwa macitentanu jest korzystny pod względem w odniesieniu do bezpieczeństwa wątrobowego i obrzęku / retencji płynów i może być lepszy niż innych antagonistów receptora ET, takich jak bosentan i ambrisentan. Profil PK wspiera schemat dawkowania raz dziennie. Macitentan ma ograniczone interakcje z innymi lekami. W oparciu o te cechy macitentan jest ważnym nowym dodatkiem do leczenia PAH. --- CELE: Niniejsze badanie miało na celu ocenę wpływu macitentanu na hospitalizację pacjentów z objawowym tętniczym nadciśnieniem płucnym (PAH). TŁO: TNP jest postępującą, zagrażającą życiu chorobą, często wymagającą hospitalizacji. często hospitalizacji. METODY: W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, randomizowanym, sterowanym zdarzeniami badaniu fazy III SERAPHIN (badanie z antagonistą receptora endoteliny w tętniczym nadciśnieniu płucnym w celu poprawy skuteczności leczenia). Nadciśnienie płucne w celu poprawy wyników klinicznych), pacjenci z objawowym PAH randomizowano (1:1:1) do otrzymywania placebo lub 3 mg lub 10 mg macitentanu. Wpływ macitentanu na ryzyko, częstość i liczbę dni hospitalizacji z powodu wszystkich przyczyn i hospitalizacji związanych z PAH porównano z placebo. Zbadano ryzyko i przyczyny hospitalizacji niezwiązanych z PAH. WYNIKI: Spośród 742 randomizowanych pacjentów 250 otrzymywało placebo, 250 otrzymywało 3 mg macitentanu, a 242 otrzymywało 3 mg macitentanu. macitentanu, a 242 otrzymywało 10 mg macitentanu; całkowita mediana czasu trwania leczenia wynosiła 115 tygodni. leczenia wynosił 115 tygodni. Ryzyko hospitalizacji z jakiejkolwiek przyczyny zmniejszyło się o 18,9% (p = 0,1208) i 32,3% (p = 0,0051) w ramieniu macitentanu 3 mg i 10 mg, odpowiednio. Wskaźniki hospitalizacji z jakiejkolwiek przyczyny i liczba dni hospitalizacji zmniejszyły się odpowiednio o 20,5% (p = 0,0378) i 30,6% (p = 0,0278) przy dawce 3 mg macitentanu i o 30,3% (p = 0,0051) przy dawce 10 mg macitentanu. mg macitentanu oraz odpowiednio o 33,1% (p = 0,0005) i 31,0% (p = 0,0336), z 10 mg macitentanu. Ryzyko hospitalizacji związanych z PAH zmniejszyło się o 42,7% (p = 0,0015) i 51,6% (p < 0,0001) w ramionach macitentanu 3 mg i 10 mg, odpowiednio. Częstość hospitalizacji związanych z PAH i liczba dni hospitalizacji zmniejszyły się odpowiednio o 44,5% (p = 0,0004) i 53,3% (p = 0,0001) przy 3 mg macitentanu i 10 mg macitentanu. mg macitentanu i zmniejszone odpowiednio o 49,8% (p < 0,0001) i 52,3% (p = 0,0003), odpowiednio przy 10 mg macitentanu. Ryzyko hospitalizacji niezwiązanej z PAH było podobne w obu ramionach leczenia. WNIOSKI: Macitentan w dawce 10 mg istotnie zmniejszał ryzyko i częstość i częstość hospitalizacji z jakiejkolwiek przyczyny, co wynikało ze zmniejszenia ryzyka i częstości hospitalizacji hospitalizacji związanych z PAH. (Badanie macitentanu [ACT-064992] dotyczące zachorowalności i śmiertelności u pacjentów z objawowym tętniczym nadciśnieniem płucnym; NCT00660179). --- Macitentan (Opsumit(®)) jest aktywnym doustnie, podwójnym antagonistą receptora endoteliny (ERA) o właściwościach ukierunkowanych na tkanki. (ERA) o właściwościach ukierunkowanych na tkanki. Macitentan został niedawno zatwierdzony w UE (jako monoterapia lub terapia skojarzona) do długotrwałego leczenia tętniczego nadciśnienia płucnego (PAH) u dorosłych w klasie czynnościowej WHO II lub III oraz w USA do leczenia tętniczego nadciśnienia płucnego (grupa I wg WHO) w celu opóźnienia w celu opóźnienia progresji choroby i zmniejszenia liczby hospitalizacji z powodu PAH. W niniejszym artykule dokonano przeglądu właściwości farmakologiczne, skuteczność i dane dotyczące tolerancji związane ze stosowaniem macitentanu w tym wskazaniu. macitentanu w tym wskazaniu. Leczenie macitentanem w dawce 10 mg raz na dobę znacząco zmniejszało ryzyko wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w postaci zachorowalności i śmiertelności u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (głównie II lub III klasa czynnościowa wg WHO) w dużym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu SERAPHIN. Inne wyniki skuteczności, w tym wydolności wysiłkowej, parametrów hemodynamicznych i jakość życia związana ze zdrowiem również uległy znacznej poprawie po zastosowaniu macitentanu w porównaniu z placebo. Macitentan był ogólnie dobrze tolerowany w tym badaniu. Podobnie jak z innymi ERA, poziomy hemoglobiny zmniejszyły się podczas leczenia macitentanem; jednak, nie były jednak progresywne i ustabilizowały się po dłuższym okresie leczenia. Chociaż potrzebne są badania porównawcze, aby ostatecznie umiejscowić macitentan w odniesieniu do w odniesieniu do innych zatwierdzonych środków, obecne dowody sugerują, że macitentan jest użyteczną opcją leczenia początkowego u pacjentów z II lub III klasą czynnościową w II lub III klasie czynnościowej według WHO, którego potencjalną zaletą jest podawanie raz dziennie. podawania raz na dobę. --- Macitentan jest nowym nieselektywnym antagonistą receptora endoteliny-1, opracowywanym w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego. Informacje na temat możliwości wpływu macitentanu na farmakokinetykę jednocześnie podawanych leków poprzez hamowanie lub indukcję przez hamowanie lub indukcję enzymów metabolizujących leki lub transporterów leków są skąpe. transporterów leków są skąpe. Dlatego też zbadaliśmy potencjał macitentanu do hamowania i indukowania krytycznych celów metabolizmu leków i dystrybucji leków (transporterów) in vitro. Indukcję określono ilościowo na poziomie mRNA metodą RT-PCR w czasie rzeczywistym w komórkach LS180. RT-PCR w komórkach LS180 i wykazała, że macitentan znacząco indukował ekspresję mRNA ekspresję mRNA cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), glikoproteiny P (P-gp, ABCB1), nośnika anionów organicznych nośnik anionów organicznych 1B1 (SLCO1B1) i urydynodifosforan-glukuronozylotransferaza 1A3 (UGT1A9). Za pomocą testu Nasze badanie wykazało, że macitentan jest silnym aktywatorem receptora pregnanu X (PXR). Hamowanie transporterów leków oceniano przy użyciu linie komórkowe z nadekspresją transporterów i fluorescencyjne specyficzne substraty odpowiednich transporterów i wykazano, że macitentan jest inhibitorem P-gp, białka oporności na raka piersi (BCRP), SLCO1B1 i SLCO1B3. Przy użyciu komercyjnych zestawów wykazano, że macitentan jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i CYP2C19. Podsumowując, nasze dane zapewniają kompleksową analizę interakcji macitentanu z enzymami metabolizującymi i transportującymi leki in vitro. enzymami metabolizującymi i transportującymi leki in vitro. Chociaż macitentan ma podobną lub wyższą siłę działania w zakresie indukcję i hamowanie enzymów metabolizujących leki i transporterów niż bozentan, jego niskie stężenie w osoczu i minimalna akumulacja w wątrobie sugerują, że będzie on znacznie mniej podatny na interakcje lek-lek niż bozentan.
Czy macitentan jest agonistą ET?
Nie, macitentan jest antagonistą receptora anendoteliny.