TŁO I CELE: Rak wątrobowokomórkowy (HCC) jest trzecią najczęstszą przyczyną zgonów z powodu raka. śmierci z powodu raka. Chociaż wykazano, że sorafenib poprawia przeżycie pacjentów z zaawansowanym HCC, poprawa ta jest niewielka, a pacjenci ostatecznie mają choroba oporna na leczenie. Niniejsze badanie ma na celu zbadanie działania przeciwnowotworowego, działania przeciwnowotworowego, antyangiogennego i antymetastatycznego dovitinibu w przedklinicznych modelach HCC. modelach HCC. METODY: Komórki 21-0208 i SK-HEP1, a także modele HCC pochodzące od pacjentów zostały zastosowano do badania przeciwnowotworowego działania dovitinibu. Zmiany biomarkerów istotnych dla szlaków FGFR/VEGFR/PDGFR określono metodą Western blotting. Gęstość mikronaczyń, apoptozę i proliferację komórek analizowano za pomocą immunohochemii. immunohistochemii. WYNIKI: Leczenie komórek SK-HEP1 dovitinibem spowodowało zatrzymanie cyklu komórkowego G2/M zatrzymanie cyklu komórkowego G2/M, zahamowanie tworzenia kolonii w miękkim agarze i blokadę indukowanej przez bFGF migracji komórek. migracji komórek. Dovitinib hamował podstawową ekspresję i indukowaną przez FGF fosforylację FGFR-1, FRS2-α i ERK1/2. In vivo, dovitinib silnie hamował wzrost guza sześciu linii HCC. Zahamowanie angiogenezy korelowało z inaktywacją z inaktywacją szlaków sygnałowych FGFR/PDGFR-β/VEGFR-2. Dokwitynib powodował również retinoblastoma, regulację w górę p-histonu H2A-X i p27 oraz regulację w dół p-histonu H2A-X. p27 oraz obniżenie p-cdk-2 i cykliny B1, co skutkowało zmniejszeniem w proliferacji komórkowej i indukcji apoptozy komórek nowotworowych. W modelu modelu ortotopowym, dovitinib silnie hamował wzrost guza pierwotnego i przerzuty do płuc przerzuty do płuc i znacząco wydłużał przeżycie myszy. WNIOSKI: Dovitinib wykazał znaczące działanie przeciwnowotworowe i przeciwprzerzutowe w modelach ksenograftów HCC. Badanie to stanowi przekonujące uzasadnienie do badań klinicznych u pacjentów z zaawansowanym HCC. --- CEL: Nie istnieje standardowa terapia w leczeniu makroglobulinemii Waldenströma (WM). makroglobulinemii (WM), dlatego istnieje potrzeba opracowania nowych leków. Wykazano, że receptor czynnika wzrostu fibroblastów 3 (FGFR3) odgrywa ważną rolę w kilku typach nowotworów. rolę w kilku typach nowotworów. Dovitinib, inhibitor FGFR3, okazał się skuteczny w hematologicznych nowotworach złośliwych. W tym badaniu przetestowaliśmy FGFR3 jako cel terapeutyczny terapeutyczny w WM i przetestowaliśmy wpływ dovitinibu na proliferację i apoptozę komórek apoptozę komórek WM w kontekście mikrośrodowiska BM. METODY: Ekspresja FGFR3 w komórkach WM została zbadana przy użyciu immunofluorescencji i cytometrii przepływowej. i cytometrii przepływowej. Sygnalizacja komórkowa w odpowiedzi na stymulację FGF3 i komórkami zrębu komórkami stromalnymi i jej hamowanie przez dovitinib przeprowadzono przy użyciu immunoblottingu. Przeżywalność i proliferację komórek oceniano za pomocą testów MTT i BrdU. Apoptozę mierzono poprzez wykrywanie APO-2.7 i rozszczepienie kaspazy-3 przy użyciu cytometrii przepływowej. Cykl komórkowy przeprowadzono przez barwienie komórek PI i cytometrię przepływową. Kombinacyjny efekt dovitinibu z innymi lekami został analizowano za pomocą oprogramowania Calcusyn. Działanie dovitinibu badano in vivo. WYNIKI: FGFR3 ulegał nadekspresji w komórkach WM, a jego aktywacja indukowała proliferację komórek. proliferację. Zahamowanie FGFR3 za pomocą dovitinibu zmniejszyło przeżywalność komórek, zwiększało apoptozę i indukowało zatrzymanie cyklu komórkowego. Zahamowanie FGFR3 przez dovitinibem zmniejszyło interakcję WM ze składnikami szpiku kostnego i odwróciło jego działanie proliferacyjne. Dovitinib miał działanie addytywne z innymi lekami. Ponadto, dovitinib zmniejszał progresję guza WM in vivo. WNIOSEK: Donosimy, że FGFR3 jest nowym celem terapeutycznym w WM i sugerujemy dovitinib do przyszłych badań klinicznych w leczeniu pacjentów z WM.
Jaki jest wpływ dovitinibu na cykl komórkowy?
Dokwitynib powoduje zatrzymanie fazy G2 /M. Promuje opóźnienie wyjścia mitotycznego w podzbiorze komórek, powodując, że komórki ulegają poślizgowi mitotycznemu. Wyższe stężenia dowitynibu indukują zatrzymanie G2 podobne do punktu kontrolnego uszkodzeń DNA G2.