Transporter aminokwasów sprzężony z protonem hPAT1 zyskał ostatnio wiele zainteresowanie ze względu na jego zdolność do transportu małych leków, umożliwiając w ten sposób ich doustne podawanie doustne. Przeprowadzono badania trójwymiarowej ilościowej zależności struktura-aktywność (3D QSAR) przeprowadzono na jego naturalnych i syntetycznych substratach z wykorzystaniem analizy porównawczej wskaźników podobieństwa molekularnego (CoMSIA) w celu zbadać wymagania strukturalne dla substratów i wyprowadzić modelu predykcyjnego, który może być wykorzystany do projektowania nowych proleków. Model walidowane krzyżowo modele CoMSIA zostały wyprowadzone z zestawu szkoleniowego 40 związków, a zdolność predykcyjna powstałych modeli została oceniona w stosunku do zestawu testowego 10 związków. Pomimo stosunkowo wąskiego zakresu powinowactwa wiązania (wartości K(i)) uzyskano wiarygodne modele statystyczne o dobrej mocy predykcyjnej. uzyskano wiarygodne modele statystyczne o dobrej mocy predykcyjnej. Najlepszy model CoMSIA pod względem właściwej pod względem właściwej równowagi wszystkich terminów statystycznych i ogólnego wkładu poszczególnych właściwości uzyskano biorąc pod uwagę deskryptory steryczne, hydrofobowe, wiązania wodorowe donorowe i akceptorowe (q(cv)(2)=0,683, r(2)=0,958 i r(PRED)(2)=0.666). Model 3D QSAR zapewnia wgląd w interakcje między substratami a hPAT1 na poziomie molekularnym i umożliwia przewidywanie stałych powinowactwa nowych związków. stałych powinowactwa nowych związków. Model farmakoforowy został wygenerowany z zestawu treningowego za pomocą programu MOE (molecular operating environment) (molecular operating environment). Model ten został wykorzystany jako zapytanie do wirtualnych badań przesiewowych w celu wyszukania potencjalnych nowych substratów z małocząsteczkowych baz danych MOE. Przewidywano powinowactwa związków i zidentyfikowano 11 związków jako możliwe substraty o wysokim powinowactwie. Dwa wybrane związki silnie hamowały hPAT pośredniczyły w wychwycie l-[(3)H]proliny do komórek Caco-2 konstytutywnie wyrażających białko transportowe. --- Trzustkowa esteraza cholesterolu (CEase) jest hydrolazą serynową zaangażowaną w hydrolizę różnych lipidów i transport wolnego cholesterolu. hydrolizę różnych lipidów i transport wolnego cholesterolu. W tym badaniu, hipotezy farmakoforowe oparte na znanych inhibitorach zostały wygenerowane przy użyciu protokołu generowania farmakoforów dostępnych w programie Discovery Studio Discovery Studio. Wybrano najlepszy model farmakoforowy zawierający dwa akceptory wiązań wodorowych i trzy cechy hydrofobowe. i trzy cechy hydrofobowe został wybrany i zwalidowany. Został on następnie wykorzystany w w trzech różnych chemicznych bazach danych. Trafione związki zostały poddane analizie badania podobieństwa do leków i dokowania molekularnego. Cztery trafienia, a mianowicie SEW00846, NCI0040784, GK03167 i CD10645, zostały wybrane na podstawie wyniku sprawności GOLD i interakcji z aminokwasami w miejscu aktywnym. Wszystkie związki były dalej zoptymalizowane w celu poprawy ich wiązania w miejscu aktywnym. Zoptymalizowane związki wykazały lepsze wiązanie w miejscu aktywnym. Silnie wiążące zoptymalizowane trafienia w miejscu aktywnym mogą działać jako wirtualne tropy w projektowaniu silnych inhibitorów CEazy. w projektowaniu silnych inhibitorów CEazy. --- Zaburzenia erekcji (ED) to zaburzenia seksualne spowodowane głównie spadkiem stężenia cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP) w komórkach. komórkowego stężenia cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP), który jest degradowany przez fosfodiesterazę typu 5 (PDE-5). Jako silny cel terapeutyczny, inhibitory takie jak Viagra, Cialis i Levitra zostały już opracowane w celu PDE-5 w leczeniu zaburzeń erekcji; tradycyjna medycyna chińska, Epimedium sagittatum, również wykazała znaczące wyniki. Aby opracować nowe inhibitory PDE-5 przeprowadziliśmy wirtualne badania przesiewowe tradycyjnej medycyny chińskiej (TCM) i analizy dokowania w celu zidentyfikowania kandydatów. Znane inhibitory PDE-5 zostały wykorzystane do skonstruowania trójwymiarowej ilościowej zależności struktura-aktywność (3D QSAR) za pomocą programu HypoGen. Z analiz dokowania analizy, kwas izochlorogenowy b został zidentyfikowany jako najbardziej potencjalny związek hamujący związek. W wyniku ewolucji de novo zaprojektowano 47 pochodnych. Spośród 47 pochodnych, siedem było w stanie zmapować do modelu farmakoforowego, a te siedem związków zasugerowano jako najbardziej obiecujące tropy do hamowania PDE-5. Analiza wiązań wodorowych utworzonych między zadokowanymi ligandami i PDE-5 zidentyfikowano ASN662, SER663 i GLN817 jako najczęściej oddziałujące reszty. jako najczęściej oddziałujące reszty. W sumie zidentyfikowano osiem nowych wiodących związków, które mają korzystną interakcję z PDE-5. Wszystkie te związki miały wiązania wodorowe z trzema kluczowymi resztami, które mogą być dalej badane w celu zrozumienia interakcji PDE-5 i ligandów. --- Wygenerowano trójwymiarowe modele farmakoforowe dla receptorów AT1 i ET(A) w oparciu o wysoce selektywnych antagonistów AT1 i ET(A) przy użyciu programu Catalyst/HipHop. Zarówno najlepszy model farmakoforowy dla selektywnych antagonistów AT1 (Hypo-AT(1)-7), jak i antagonistów ETA (Hypo-ET(A)-1) uzyskano w procesie starannej walidacji. staranny proces walidacji. Wszystkie pięć cech zawartych w Hypo-AT(1)-7 i Hypo-ET(A)-1 (akceptor wiązań wodorowych (A), hydrofobowy alifatyczny (Z), ujemny jonizowalny (N), pierścień aromatyczny (R) i hydrofobowy aromatyczny (Y)) wydają się być niezbędne dla antagonistów pod względem aktywności wiązania. Podwójni antagoniści receptorów AT1 i ET(A) (DARA) mogą mapować zarówno do Hypo-AT(1)-7, jak i Hypo-ET(A)-1, oddzielnie. Porównanie modeli farmakoforowych hipo-AT(1)-7 i hipo-ET(A)-1, nie tylko antagonistów AT1 i ET(A) modele farmakoforowe antagonistów składają się z podstawowych cech niezbędnych dla aby związki były wysoce aktywne i selektywne w stosunku do odpowiadającego im receptora, ale także mają coś wspólnego. Wyniki tego badania będą działać jako cenne narzędzie do projektowania i badania zależności strukturalnych nowych podwójnych antagonistów receptorów AT1 i ET(A). --- Leczenie antybiotykami może nie chronić osób, jeśli nie zostanie rozpoczęte odpowiednio wcześnie po zakażeniu Bacillus anthracis, ze względu na ciągłą aktywność toksyn wytwarzanych przez bakterię. toksyn wytwarzanych przez bakterię. Stabilne i łatwe do przechowywania inhibitory toksyny czynnika obrzęku (EF), cyklazy adenylowej, mogłyby uratować życie w przypadku wybuchu epidemii z przyczyn naturalnych lub ataku bronią biologiczną. Podstawową aktywnością toksyny toksyny jest przekształcanie ATP w cAMP, a zatem jest to w zasadzie prosta fosfatazą, co oznacza, że wiele enzymów ssaków, w tym wewnątrzkomórkowe adenylocyklazy, może mieć podobną aktywność. Podczas gdy inhibitory oparte na nukleotydach, podobne do jego naturalnego substratu, ATP, zostały zidentyfikowane wcześnie, związki te miały niską aktywność i specyficzność dla EF. Zastosowaliśmy połączone podejście strukturalne i strukturalne i obliczeniowe, aby wybrać małe cząsteczki organiczne w dużych, internetowych bibliotekach związków. które, w oparciu o wyniki dokowania, wiązałyby się z resztami w kieszeni wiążącej substrat EF. kieszeni wiążącej substrat EF. Rodzina inhibitorów opartych na fluorenonie została które hamowały uwalnianie cAMP z komórek poddanych działaniu EF. Wykazano również, że Wykazano również, że główny inhibitor hamuje biegunkę wywołaną przez enterotoksynę E. coli (ETEC) w modelu mysim, być może poprzez działanie jako czujnik kworum. Te inhibitory są obecnie testowane pod kątem ich zdolności do hamowania infekcji wąglikiem w modelach zwierzęcych i mogą mieć zastosowanie przeciwko innym patogenom, które wytwarzają toksyny podobne do EF, takie jak Bordetella pertussis lub Vibrio cholera. --- Dokowanie molekularne jest najczęściej stosowaną techniką w nowoczesnym procesie odkrywania leków. procesie odkrywania leków, w którym podejścia obliczeniowe obejmujące algorytmy dokowania są wykorzystywane do dokowania małych cząsteczek do makromolekularnych struktur docelowych. W ostatnich latach W ostatnich latach niezależni naukowcy przeprowadzili kilka badań ewaluacyjnych naukowców porównujących wydajność programów dokujących przy użyciu domyślnych protokołów domyślnych protokołów "czarnej skrzynki" dostarczanych przez producentów oprogramowania. Takie badania należy należy rozważyć ostrożnie, ponieważ programy dokowania można dostosować do optymalnej optymalnej wydajności, wybierając parametry odpowiednie dla danego celu. W W tym badaniu zajmujemy się problemem wyboru odpowiedniej kombinacji funkcji dokowania i funkcji punktujących (88 algorytmów dokowania - funkcje punktujące) dla specyficzności substratowej dla esteraz feruloilowych, rodziny enzymów o znaczeniu przemysłowym. przemysłowej rodziny enzymów. Proponujemy również "Key Interaction Score System (KISS), bardziej biochemicznie znaczącą miarę do oceny programów dokowania na podstawie dokładności przewidywania pozycji. --- Programy Phase i Catalyst HypoGen są porównywane pod kątem ich wydajności w określaniu trójwymiarowych ilościowych zależności struktura-aktywność. Osiem zestawów związków o zmierzonej aktywności zebrano z ogólnodostępnej literatury i podzielone na odpowiednie zestawy treningowe i testowe za pomocą zautomatyzowanej procedury. zautomatyzowaną procedurę. W każdym programie zbudowano szereg modeli i zbadano sugerowane zmiany parametrów. są badane. Modele są oceniane na podstawie ich zdolności do przewidywania przewidywania aktywności związków w zestawie testowym i wykazano, że Wydajność Phase jest lepsza lub równa wydajności Catalyst HypoGen, z zestawach danych i zastosowanych tutaj parametrach. Dodatkowo, związki w dwóch danych zostały nałożone na struktury krystalograficzne podobnych ligandów w kompleksie z receptorem z docelowym receptorem, w celu ukierunkowania generowania farmakoforów przez oba programy. przez oba programy, ale uzyskane modele nie działają lepiej. --- Model farmakoforowy 3D został wygenerowany dla serii dipeptydowych inhibitorów proteasomu zawierających atomy boru przy użyciu Catalyst. Zestaw danych składający się z 24 inhibitorów został wybrany na podstawie zawartości informacji w strukturach struktur i danych dotyczących aktywności, zgodnie z wymaganiami programu Catalyst/HypoGen. Zbudowany model zbudowany model był w stanie przewidzieć aktywność innych znanych inhibitorów proteasomu nieuwzględnionych w generowaniu modelu. Na podstawie analizy najlepszych hipotez, zaprojektowano i przewidziano kilka nowych inhibitorów proteasomu. Trzy dipeptydowe inhibitory kwasu boronowego SMNT 1, SMNT 2 i SMNT 3 zostały zsyntetyzowane i przetestowane biologicznie. zsyntetyzowane i przetestowane biologicznie. Okazało się, że wszystkie trzy zaprojektowane cząsteczki były silniejsze niż MG341, a wartości eksperymentalne były zgodne z przewidywanymi. eksperymentalne były zgodne z przewidywanymi, co wskazuje, że teoretyczny model model był wystarczająco wiarygodny do przewidywania i projektowania nowych inhibitorów proteasomu. Model tryb interakcji kowalencyjnej między atomem boru inhibitora i O(gamma)-Thr1 proteasomu 20S został po raz pierwszy zbadany przez wykorzystując najsilniejszy inhibitor SMNT 2 w programie Insight II 2005/Affinity program. Wyniki dokowania były zgodne z wynikami eksperymentalnymi. --- Białko przenoszące estry cholesterolu (CETP) bierze udział w przemieszczaniu cząsteczek lipoprotein i neutralnych lipidów między HDL i LDL. i neutralnych lipidów między HDL i LDL i dlatego jest uważane za ważny cel w leczeniu stanów dyslipidemii i powikłań. ważny cel w leczeniu stanów dyslipidemicznych i powikłań. Modelowanie farmakoforowe i ilościowa zależność struktura-aktywność (QSAR) zostały połączone w celu zbadania wymagań strukturalnych dla silnych inhibitorów CETP . Dwa farmakofory pojawiły się w optymalnym równaniu QSAR (r(2)=0,800, n=96, F=72.1, r(2)(LOO) =0.775, r(2)(PRESS) przeciwko 22 zewnętrznym inhibitorom testowym = 0,707), co sugeruje istnienie co najmniej dwóch różnych trybów wiązania dostępnych dla ligandów w kieszeni wiążącej CETP. Udane farmakofory zostały uzupełnione ścisłymi ograniczeniami kształtu w celu zoptymalizować ich profile krzywej ROC (receiver-operating characteristic). Poprawność Ważność naszego podejścia do modelowania została ustalona eksperymentalnie przez identyfikację kilku wiodących inhibitorów CETP uzyskanych za pomocą in silico badania przesiewowe listy związków National Cancer Institute (NCI) i wbudowanej bazy danych leków i agrochemikaliów. bazy danych leków i agrochemikaliów. Dwa trafienia wykazały niskie mikromolarne wartości IC(50): NSC 40331 (IC(50)=6,5 mikroM) i NSC 89508 (IC(50)=1,9 mikroM). Aktywne trafienia zostały następnie wykorzystane do syntetycznej eksploracji nowej serii inhibitorów CETP. --- W niniejszym badaniu opracowano modele farmakoforowe inhibitorów MMP-1, MMP-8 i MMP-13 oparte na cechach chemicznych. MMP-13 zostały opracowane przy pomocy modułu HypoGen w ramach pakietu programów Catalyst. W przypadku MMP-1 i MMP-13, wszystkie związki w zestawie treningowym odwzorowywały HBA i RA, podczas gdy w przypadku MMP-8 zestaw treningowy odwzorowywał HBA i HY. Te cechy ujawniły odpowiedzialność za wysoką bioaktywność molekularną i jest to wykorzystywane jako trójwymiarowe zapytanie do przesiewania zaprojektowanych cząsteczek opartych na wiedzy. cząsteczek. Te modele farmakoforowe dla kolagenaz wychwyciły kilka silnych i nowych inhibitorów. nowych inhibitorów. Następnie przeprowadzono badania dokowania dla silnych cząsteczek cząsteczek i zasugerowano nowe trafienia do dalszych badań w oparciu o wynik dokowania i interakcji miejsca aktywnego w MMP-1, MMP-8 i MMP-13. --- Model farmakoforowy (Hypo1) z dobrą zdolnością przewidywania dla antagonistów CysLT(1) został opracowany przy użyciu programu Catalyst/HypoGen. Wirtualne badania przesiewowe z wewnętrzną bazą danych składającą się z karboksylowanych chalkonów przy użyciu Hypo1 został Hypo1. Uzyskane trafienia 26a, 26b, 27a i 27b zostały zsyntetyzowane i ocenione biologicznie. biologiczne, których wyniki wykazały, że związki te wykazały umiarkowaną do dobrej aktywność antagonistyczną CysLT(1). Badanie to wykazało, że wygenerowany model (Hypo1) jest niezawodnym i użytecznym narzędziem w optymalizacji ołowiu dla nowych antagonistów CysLT(1). --- Aby zbadać selektywny mechanizm wiązania agonistów do trzech podtypów receptorów opioidowych receptorów opioidowych, metody oparte na ligandach i receptorach zostały zaimplementowane razem i a charakterystyka podtypów agonistów opioidowych została jasno opisana. Trzy modele farmakoforowe agonistów opioidowych zostały wygenerowane przez program Catalyst/HypoGen . Najlepsze modele farmakoforowe dla agonistów μ, δ i κ zawierały odpowiednio cztery, odpowiednio pięć i pięć cech. Tymczasem trójwymiarowe struktury struktury trzech podtypów receptorów zostały wymodelowane na podstawie krystalicznej struktury struktury receptora β2-adrenergicznego i przeprowadzono dokowanie molekularne. dalej. Zgodnie z tymi modelami farmakoforowymi i wynikami dokowania, wykazano zidentyfikowano podobieństwa i różnice między agonistami trzech podtypów. lub δ, na przykład, mogą tworzyć jedno wiązanie wodorowe oddzielnie z Tyr129 i Tyr150 w TMIII, podczas gdy agoniści κ tworzyli w tym miejscu interakcję π-π. Odkrycia te mogą mieć kluczowe znaczenie dla rozwoju nowych selektywnych leków przeciwbólowych. leków przeciwbólowych. --- Zestaw pochodnych kwasu 5-fenylo-1-(3-pirydylo)-1H-1,2,4-triazolo-3-karboksylowego (16â32) wykazujących aktywność przeciwzapalną analizowano za pomocą trójwymiarowej jakościowej zależności struktura-selektywność (3D QSSR) . Podejście CatalystHipHop zostało wykorzystane do wygenerowania modelu farmakoforowego dla inhibitorów cyklooksygenazy-2 (COX-2) w oparciu o zestaw treningowy 15 aktywnych inhibitorów (1â15). inhibitorów (1â15). Stopień dopasowania związków ze zbioru testowego (16â32) do wygenerowanego hipotetycznego modelu ujawnił jakościową miarę mniej lub bardziej mniej lub bardziej selektywnego hamowania COX-2 przez te związki. Wyniki wskazują, że że większość pochodnych (16, 18, 20â25 i 30â32) jest w stanie skutecznie spełnić proponowaną geometrię farmakoforu przy użyciu konformerów dostępnych energetycznie (E(conf) < 20 kcal/mol). Ponadto, pochodne triazolu (16â32) zostały zadokowane do struktur rentgenowskich COX-1 i COX-2 przy użyciu programu GOLD. Na podstawie wyników dokowania sugeruje się, że kilka z tych nowych pochodnych triazolu jest aktywnymi inhibitorami COX ze znaczącą preferencją dla COX-2. Zasadniczo, niniejsza praca przedstawia interesujące, kompleksowe podejście do teoretycznego przewidywania sposób działania związków, które wykazały aktywność przeciwzapalną w modelu in vivo w modelu in vivo. --- W niniejszym badaniu badamy, czy wzmocnienie farmakoforów za pomocą wykluczonymi (niedostępnymi dla ligandów) objętościami może skondensować długie, niespecyficzne listy trafień często uzyskiwanych podczas przeszukiwania baz danych 3D. Nasze farmakofory zawierały cechy hydrofobowe zdefiniowane przez hormon, donor wiązania wodorowego i akceptor cechy struktury rentgenowskiej ligandu szczurzego THR-alfa i wykluczone objętości zlokalizowane w pozycjach i skalowane zgodnie z rozmiarami atomów wyznaczających wnękę wiążącą. wnękę wiążącą. Pokazujemy teraz, po raz pierwszy, że jest to doskonale możliwe przy użyciu oprogramowania Catalyst do przeszukiwania, w ciągu 1-2 godzin, średniej wielkości baz danych, takich jak takich jak Maybridge (z 5 x 10(5) związkami zarejestrowanymi jako wiele konformerów) z farmakoforami zawierającymi liczne (około 10(2)) wykluczone objętości. Wykluczone objętości nie spowolniły znacząco wyszukiwania; dla farmakoforów farmakoforów zawierających więcej cech, również najbardziej zmniejszyły rozmiar listy trafień. Na przykład, w przypadku farmakoforu zawierającego 7 cech, lista trafień Maybridge zmniejszyła się z 4 do 1. 4 do 1. Następnie wykazano, że pojedynczy pozostały związek wiąże się z THR-alfa. THR-alfa z IC50 wynoszącym 69 mikroM. W związku z tym dochodzimy do wniosku, że farmakofory oparte na strukturze farmakofory rozszerzone o liczne wykluczone objętości mogą skutecznie przycinać i skupiać listy trafień. Wydajność wielu wykluczonych objętości uzupełnionych farmakoforów opartych na strukturze w eksploracji baz danych 3D, zaimplementowanych w oprogramowaniu Catalyst wypada bardzo korzystnie w porównaniu z innymi opublikowanymi procedurami, z w odniesieniu do szybkości, specyficzności i łatwości użytkowania. --- Trójwymiarowa hipoteza farmakoforowa została ustalona na podstawie zestawu znanych inhibitorów DPP-IV przy użyciu oprogramowania PharmaGist, rozumiejąc podstawowe cechy strukturalne inhibitora DPP-IV. Różne wprowadzone na rynek lub w fazie rozwoju, potencjalne gliptyny zostały wybrane do budowy modelu farmakoforowego, np. Sitagliptyna (MK-0431), Saksagliptyna, Melogliptyna, Linagliptyna (BI-1356), Dutogliptyna, Carmegliptyna, Alogliptyna i Vildagliptyna (LAF237). Do opracowania farmakoforu wykorzystano internetowy program PharmaGist. farmakoforu. Czteropunktowy farmakofor z akceptorem wiązania wodorowego (A), grupą hydrofobową (H), cechami przestrzennymi i pierścieniami aromatycznymi (R). w celu opracowania cech farmakoforowych przez program PharmaGist. Najlepszy model farmakoforowy z wynikiem 16,971 został wybrany do przesiewania w bazie danych ZincPharmer w celu uzyskania nowych potencjalnych ligandów przeciwcukrzycowych. Model najlepsze farmakofory mają różne cechy farmakoforowe, w tym ogólne Cechy 3, Cechy przestrzenne 1, Aromatyczne 1 i Akceptory 2. Algorytm PharmaGist zastosował algorytm do identyfikacji najlepszych farmakoforów poprzez obliczenie wielu elastyczne dopasowania między ligandami wejściowymi. Wielokrotne dopasowania są generowane przez łączenie dopasowań parami między jednym z wejściowych ligandów gliptyny gliptyny, która działa jako pivot, a drugą gliptyną jako ligandem. Wynikowe wielokrotne wyrównania ujawniają przestrzenne układy cech konsensusu współdzielonych przez różne podzbiory ligandów wejściowych. Najlepszy model farmakoforowy został przy użyciu zarówno metod dopasowania parami, jak i wielokrotnego dopasowania, które zostały ważone w procesie generowania farmakoforu. Najwyżej punktowany model farmakoforu został wybrany jako potencjalny model farmakoforu. Podsumowując, wyszukiwanie struktur 3D zostało przeprowadzone w bazie danych "ZincPharmer Database" w celu zidentyfikowania potencjalnych związków, które zostały dopasowane do proponowanych cech farmakoforowych. cechami farmakoforowymi. Baza danych 3D ZincPharmer została dopasowana do różnych tysięcy trafień ligandów. ligandów. Te dopasowania zostały sprawdzone przez RMSD i maksymalną liczbę trafień na cząsteczkę. cząsteczkę. Właściwości fizykochemiczne różnych ligandów "ZincPharmer Database" zostały obliczone za pomocą oprogramowania PaDELDescriptor. Wszystkie "ZincPharmer Database" zostały przefiltrowane w oparciu o metodę Lipińskiego (tj. masa cząsteczkowa < 500, akceptor wiązania H ≤ 10, donor wiązania H ≤ 5, log P ≤ 5) i zostały poddane molekularnym badaniom dokowania aby uzyskać potencjalne ligandy przeciwcukrzycowe. Znaleźliśmy różne podstawione jako potencjalne ligandy przeciwcukrzycowe, które mogą być wykorzystane do dalszego rozwoju środków przeciwcukrzycowych. W niniejszej pracy badawczej zajęliśmy się racjonalnym opracowaniem inhibitora DPP-IV w oparciu o wykrywanie farmakoforu opartego na ligandach, który jest zwalidowane poprzez badania interakcji dokowania, a także maksymalną wspólną podstrukturę (MCS). podstruktury (MCS). --- CCR3, receptor sprzężony z białkiem G, odgrywa kluczową rolę w zapaleniu alergicznym. i jest ważnym celem leków na choroby zapalne. Aby zrozumieć zależność struktura-funkcja receptora CCR3, zastosowano różne zastosowano różne techniki obliczeniowe, które obejmują głównie: (i) modelowanie (i) modelowanie homologiczne receptora CCR3, (ii) 3D-ilościowy model farmakoforowy antagonistów CCR3 antagonistów CCR3, (iii) wirtualne badania przesiewowe baz danych małych związków oraz (iv) wreszcie, dokowanie molekularne w miejscu wiązania modelu homologicznego receptora CCR3 model. Model farmakoforowy został opracowany po raz pierwszy na zbiorze danych treningowych 22 antagonistów CCR3, przy użyciu programu CATALYST HypoRefine. Najlepsza hipoteza (Hypo1) ma trzy różne cechy chemiczne: dwa akceptory wiązań wodorowych, jeden hydrofobowy i jeden pierścień aromatyczny. Model Hypo1 był dalej walidowany przy użyciu (i) 87 zestawu testowego antagonistów CCR3, (ii) techniki randomizacji Cat Scramble oraz (iii) zestawu danych Decoy. Badania dokowania molekularnego przeprowadzono na modelowanym receptorze CCR3 przy użyciu 303 wirtualnie przesiewanych trafień, uzyskanych z wirtualnej bazy danych małych związków z wirtualnej bazy danych małych związków. Ostatecznie zidentyfikowano pięć trafień jako potencjalne potencjalnych leadów przeciwko receptorowi CCR3, które wykazywały dobrą szacowaną aktywność, korzystne interakcje wiążące i wysokie wyniki dokowania. Badania te dostarczyły użytecznych informacji na temat strukturalnie istotnych reszt receptora CCR3 zaangażowanych w wiązanie antagonisty w wiązaniu antagonisty i ich niezbadanego potencjału dla przyszłego rozwoju silnych antagonistów receptora CCR3. --- Próbując zidentyfikować potencjalne wiodące związki inhibitorów proteazy HCV NS3, zaprojektowano serię nowych indoli (10a-g). Badanie modelowania molekularnego, w tym dopasowanie do modelu 3D-farmakoforu zaprojektowanych cząsteczek (10a-g), z hipotezą proteazy HCV NS3 przy użyciu programu catalyst. Przeprowadzono również molekularne dokowanie do miejsca aktywnego NS3 zostało zbadane przy użyciu oprogramowania Discovery Studio 2.5. Kilka związków wykazało wysoki wynik symulacji dokowania i wartości dopasowania. Zaprojektowane związki z wysokim wynikiem dokowania i wartościami dopasowania zostały zsyntetyzowane i ocenione biologicznie in vitro przy użyciu testu wiązania proteazy NS3 test wiązania proteazy NS3. Okazuje się, że większość badanych związków wykazuje obiecującą aktywność hamującą wobec proteazy NS3. Spośród nich związki 10a i 10b wykazały silne inhibitory proteazy HCV NS3 z wartościami IC(50) wynoszącymi odpowiednio 9 i odpowiednio 12 μg/mL. Eksperymentalne aktywności inhibitorów proteazy serynowej związków 10a-g były zgodne z wynikami ich modelowania molekularnego. Inhibitory z tej klasy mają obiecujące właściwości dla dalszego rozwoju jako środki anty-HCV. --- Inhibitor wodorowego wymiennika sodu (SHE) jest jednym z najważniejszych celów w leczeniu niedokrwienia mięśnia sercowego. W trakcie naszych badań nad nowymi nieacyloguanidynowych, hamujących aktywność SHE 5-tetrahydrochinolinylidynowych pochodnych aminoguanidyny zostały wykorzystane do zbudowania farmakoforu i modeli 3D-QSAR. Program podobieństwa algorytmu genetycznego (GASP) został użyty do wyprowadzenia modelu farmakoforowego 3D, który został wykorzystany w efektywnym w efektywnym dopasowaniu zestawu danych. Osiem cząsteczek wybrano na podstawie różnorodności struktury do zbudowania 10 różnych modeli farmakoforowych. Model 1 został uznany za za najlepszy, ponieważ uzyskał najwyższy wynik sprawności w porównaniu z pozostałymi dziewięcioma modelami. Uzyskany model zawierał dwa miejsca akceptorowe, dwa atomy donorowe i jeden obszar hydrofobowy. region hydrofobowy. Modelowanie farmakoforowe zostało poprzedzone poszukiwaniem podstruktury i wirtualne badania przesiewowe. Najlepszy model CoMFA, reprezentujący pola steryczne i pola steryczne i elektrostatyczne, uzyskany dla 30 cząsteczek zestawu treningowego był statystycznie statystycznie istotny ze współczynnikiem walidacji krzyżowej (q(2)) wynoszącym 0,673 i konwencjonalnym współczynnikiem (r(2)) wynoszącym 0,988. Oprócz pól sterycznych i elektrostatycznych obserwowanych w CoMFA, CoMSIA reprezentuje również pola hydrofobowe, donory wiązań wodorowych i akceptory wiązań wodorowych. pola akceptora wiązań wodorowych. Model CoMSIA był również istotny z współczynnikiem walidacji krzyżowej (q(2)) i konwencjonalnym współczynnikiem (r(2)) wynoszącym odpowiednio 0,636 i 0,986, odpowiednio. Oba modele zostały zweryfikowane przez zewnętrzny zestaw testowy osiem związków i dały zadowalające przewidywania (r(pred)(2)) 0,772 i 0,701 odpowiednio dla modeli CoMFA i CoMSIA. To oparte na farmakoforze podejście 3D-QSAR zapewnia znaczący wgląd, który można wykorzystać do projektowania nowych, silnych i selektywnych inhibitorów SHE. --- Obliczeniowe próbkowanie konformacyjne jest integralną częścią badań farmaceutycznych nad małymi cząsteczkami farmaceutycznych, do szczegółowej analizy konformacyjnej i wyliczania bibliotek 3D o wysokiej przepustowości. Te dwa tryby zostały szczegółowo przetestowane dla ogólnego programu do modelowania MOE, przy użyciu trzech metod próbkowania konformacyjnego, tj. metody próbkowania konformacyjnego, tj. wyszukiwanie systematyczne, wyszukiwanie stochastyczne i Conformation Import. Testy obejmują i) identyfikację globalnego minimum energetycznego, ii) odtworzenie konformacji bioaktywnej, iii) pomiary pokrycia konformacyjnego deskryptorami 3D oraz pokrycia konformacyjnego deskryptorami 3D oraz iv) czasy obliczeń. Bioaktywne konformery pochodzą z nowego zestawu 256 różnorodnych, podobnych do leków ligandów związanych z białkami, skompilowanych i przeanalizowanych ze szczególną starannością. analizowanych ze szczególną starannością. Wyniki MOE są porównywane z wynikami uzyskanymi z ustalonym programem Catalyst. Kluczowe parametry kontrolujące pokrycie konformacyjne konformacyjne były systematycznie zmieniane. Pokrycie i różnorodność przestrzeni konformacyjnej i różnorodność przestrzeni konformacyjnej zostały scharakteryzowane za pomocą unikalnych farmakoforowych trójek lub kwadrupletów. Ogólnie rzecz biorąc, protokoły w MOE i Catalyst działały dobrze dla zamierzonych zadań. MOE działał co najmniej tak dobrze jak Catalyst dla generowania bibliotek o wysokiej przepustowości i szczegółowego modelowania konformacyjnego. Niniejsza praca zawiera przewodnik i konkretne zalecenia dotyczące korzystania z narzędzi do próbkowania konformacyjnego w MOE. --- W niniejszej pracy 25 znanych inhibitorów termolizyny zostało zadokowanych do termolizyny przy użyciu oprogramowania Internal Coordinate Mechanics (ICM). Modele farmakoforowe oparte na trybach wiązania termolizyny i profilach aktywności zostały wygenerowane przy użyciu programu LigandScout. Badania dokowania wykazały, że wszystkie 25 inhibitorów koordynowało katalityczny cynk w geometrii bidentnej lub monodentnej. geometrii. Zaproponowano "trzypunktowy" model farmakoforowy, który składał się z grupy hydrofobowej grupy hydrofobowej, ujemnej grupy jonizującej i akceptora wiązania wodorowego wiązania wodorowego. Ostatecznie model farmakoforowy został przetestowany na małej bibliotece związków zawierającej 18 wysoce, umiarkowanie, mniej aktywnych i nieaktywnych związków. związków. Badanie przesiewowe wykazało, że model farmakoforowy może zidentyfikować wysoce aktywne związki przed nieaktywnymi lub mniej aktywnymi.
Lista programów odpowiednich do modelowania farmakoforowego
Farmakofor to abstrakcyjny opis cech molekularnych, które są niezbędne do molekularnego rozpoznania ligandu przez biologiczną makrocząsteczkę. IUPAC definiuje farmakofor jako "zespół cech sterycznych i elektronicznych, który jest niezbędny do zapewnienia optymalnych interakcji supramolekularnych z określonym celem biologicznym i do wywołania (lub zablokowania) jego odpowiedzi biologicznej". Model farmakoforowy wyjaśnia, w jaki sposób strukturalnie zróżnicowane ligandy mogą wiązać się ze wspólnym miejscem receptora. Ponadto modele farmakoforowe mogą być wykorzystywane do identyfikacji poprzez projektowanie denovo lub wirtualne badania przesiewowe nowych ligandów, które będą wiązać się z tym samym receptorem. Obecnie istnieje wiele programów odpowiednich do modelowania farmakoforów, takich jak LigandScout, Discovery Studio, Catalyst, PharmaGist, Genetic Algorithm Similarity i Molecular Operating Environment.