Niedokrwistość Fanconiego (FA), zespół recesywny o dziedziczeniu zarówno autosomalnym, jak i sprzężonym z chromosomem X. cechuje się różnorodnymi objawami klinicznymi, takimi jak postępująca niewydolność szpiku kostnego, nadwrażliwość na środki szpiku kostnego, nadwrażliwość na czynniki sieciujące DNA, niestabilność chromosomalna i podatność na raka. Opisano co najmniej 12 podtypów genetycznych (FA-A, B, C, D1, D2, E, F, G, I, J, L, M) i wszystkie z wyjątkiem FA-I zostały powiązane z odrębnym genem. z odrębnym genem. Większość białek FA tworzy kompleks, który aktywuje białko FANCD2 białko poprzez monoubikwitynację, podczas gdy FANCJ i FANCD1/BRCA2 działają poniżej tego etapu. Białka FA zazwyczaj nie posiadają funkcjonalnych domen, z wyjątkiem FANCJ/BRIP1 i FANCM, które są helikazami DNA, oraz FANCL, który prawdopodobnie jest koniugatorem ubikwityny E3. enzymem sprzęgającym ubikwitynę E3. W oparciu o nadwrażliwość na czynniki sieciujące na czynniki sieciujące, uważa się, że białka FA funkcjonują w naprawie wiązań międzypasmowych DNA. które blokują progresję widełek replikacyjnych DNA. Tutaj przedstawiamy hipotetyczny model, który nie tylko opisuje montaż szlaku FA ale także umiejscawia ten szlak w szerszym kontekście naprawy wiązań krzyżowych DNA. naprawy wiązań krzyżowych DNA. Wreszcie, możliwa rola szlaku FA, w szczególności FANCF i FANCB, w powstawaniu raka sporadycznego. --- Wstęp: Niedokrwistość Fanconiego (FA) jest autosomalnym recesywnym zaburzeniem podatności na raka. charakteryzuje się różnorodnymi cechami klinicznymi, takimi jak niski wzrost, nieprawidłowości szkieletu lub skóry, postępująca niewydolność szpiku kostnego (BM) oraz zwiększone ryzyko nowotworów złośliwych. Klonalne nieprawidłowości chromosomalne są często u pacjentów z FA, które przekształciły się w zespół mielodysplastyczny (MDS) i ostrą białaczkę szpikową (AM). białaczkę szpikową (AML). CEL: Zbadanie częstości występowania nowotworów złośliwych i klonalnych nieprawidłowości chromosomalnych u pacjentów z FA. MATERIAŁY I METODY: Trzydziestu ośmiu klinicznie zdiagnozowanych pacjentów z FA było badanych w momencie rozpoznania, a pacjenci byli obserwowani przez maksymalnie maksymalnie 28 miesięcy w odstępach 3-miesięcznych. Mediana czasu trwania obserwacji tych pacjentów wynosił 19,8 miesiąca. Badanie pęknięć chromosomów przy użyciu mitomycyny C (MMC) i diepoksybutanu (DEB) posiewy krwi obwodowej były stymulowane fitohemaglutyniną. Badanie cytogenetyczne przeprowadzono na komórkach BM w celu wykrycia klonalnych aberracji chromosomalnych. WYNIKI: U jedenastu (28,95%) z 38 pacjentów rozwinęły się nowotwory złośliwe, w tym 6 (54,54%) MDS, 4 (36,36%) AML i 1 (2,63%) rak płaskonabłonkowy. Klonalne nieprawidłowości chromosomalne wykryto u 5 (45,45%) pacjentów z FA, u których rozwinęły się nowotwory złośliwe, a typ wykrytych nieprawidłowości chromosomalnych obejmował monosomie 5, 7, trisomia 10, dup(1)(q12-q24) i inv(7)(p11pter). WNIOSKI: Pacjenci z FA mają wysokie ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych i klonalne nieprawidłowości chromosomalne odgrywają ważną rolę w rokowaniu choroby. choroby. Dlatego też pacjenci z FA muszą być regularnie monitorowani w celu wczesnej diagnozy i optymalnego leczenia choroby. --- Niedokrwistość Fanconiego (FA) składa się z grupy co najmniej pięciu autosomalnych zaburzeń recesywnych. recesywnych, które mają wspólne cechy kliniczne (np. wady wrodzone i niewydolność hematopoetyczna) hematopoezy) i komórkowe (np. wrażliwość na czynniki sieciujące i predyspozycje do apoptozy). predyspozycje do apoptozy). Jednakże, wspólne patogenetyczne między tymi grupami nie zostało jednak ustalone. Aby zidentyfikować genetyczne, które są zmienione w FA i scharakteryzować wspólne defekty molekularne defektów molekularnych, wykorzystaliśmy wyświetlanie różnicowe mRNA do wyizolowania genów, które mają zmienione wzorce ekspresji w komórkach FA. wzorce ekspresji w komórkach FA. Tutaj donosimy, że ekspresja genu genu indukowanego interferonem, MxA, jest silnie podwyższona w komórkach FA grup komplementacyjnych A, B, C i D, ale jest tłumiona w komórkach FA grupy C uzupełnionych cDNA FAC typu dzikiego, jak również w komórkach innych niż FA. A mechanizm posttranskrypcyjny, a nie indukcja transkrypcyjna, wydaje się być nadekspresji MxA. Wymuszona ekspresja MxA w komórkach Hep3B zwiększa ich wrażliwość na mitomycynę C i indukuje apoptozę, podobnie do fenotypu FA fenotyp. Tak więc, MxA jest dalszym celem FAC i jest pierwszym markerem genetycznym markerem genetycznym, który został zidentyfikowany wśród wielu grup komplementacji FA. Dane te sugerują, że podtypy FA zbiegają się na końcowym wspólnym szlaku, który jest ściśle związany z mechanizmem sygnalizacji interferonu. Konstytutywna aktywność tego szlaku może wyjaśniać szereg cech fenotypowych FA, w szczególności patogenezę niewydolności szpiku kostnego. --- Niedokrwistość Fanconiego (FA) jest rzadkim, autosomalnym recesywnym, genetycznie złożonym zespołem niedoboru naprawy DNA zespół niedoboru naprawy DNA u człowieka. Pacjenci z FA wykazują heterogeniczne spektrum cech klinicznych. spektrum objawów klinicznych. Najbardziej znaczącymi i spójnymi cechami fenotypowymi fenotypowe to utrata komórek macierzystych, powodująca postępującą niewydolność szpiku kostnego i bezpłodność. bezpłodność, różnorodne nieprawidłowości rozwojowe i głęboka predyspozycja do nowotworów. neoplazji. Do tej pory zidentyfikowano 15 genów, których bialleliczna dysrupcja skutkuje klinicznym któregokolwiek z nich skutkuje tym klinicznie zdefiniowanym zespołem. Obecnie wiadomo, że że wszystkie 15 produktów genowych działa we wspólnym procesie w celu utrzymania stabilności genomu. Na poziomie molekularnym u podstaw tego złożonego fenotypu leży fundamentalny defekt naprawy DNA. złożony fenotyp. Komórki pochodzące od pacjentów z FA spontanicznie gromadzą uszkodzone chromosomy i wykazują znaczną wrażliwość na uszkadzające DNA czynniki chemioterapeutyczne. Pomimo analizy komplementarności definiującej wiele składników szlaku naprawy DNA w FA, do niedawna nie ustalono bezpośredniego związku z metabolizmem DNA. z metabolizmem DNA. Po pierwsze, obecnie jest oczywiste, że szlak FA jest wymagany do wykonania nacięć w miejscu uszkodzonego DNA. Po drugie, specyficzny składnik szlaku FA został zidentyfikowany, który reguluje nukleazy wcześniej zaangażowane w naprawę wiązań międzypasmowych DNA. Podsumowując, te dane dostarczają genetycznych i biochemicznych dowodów na to, że szlak FA jest bona fide szlak naprawy DNA, który bezpośrednio pośredniczy w transakcjach naprawy DNA, tym samym wyjaśniając specyficzny defekt molekularny w ludzkiej niedokrwistości Fanconiego. --- Cechy aberracji chromosomalnych, nadwrażliwość na czynniki sieciujące DNA i predyspozycje do nowotworów złośliwych i predyspozycje do nowotworów złośliwych sugerują fundamentalną anomalię naprawy DNA w niedokrwistości Fanconiego. naprawy DNA w niedokrwistości Fanconiego. Funkcja niedawno wyizolowanego FACC (Fanconi anemia group C complementing) dla podgrupy tego zaburzenia nie jest jeszcze znana. nie jest jeszcze znana. Pogląd, że FACC odgrywa bezpośrednią rolę w naprawie DNA, przewidywałby, że polipeptyd że polipeptyd powinien znajdować się w jądrze. W tym badaniu zastosowano poliklonalną surowicę poliklonalna surowica odpornościowa podniesiona przeciwko FACC została użyta do określenia subkomórkowej lokalizacji polipeptydu. polipeptydu. Badania immunofluorescencji i frakcjonowania subkomórkowego ludzkich linii komórkowych, a także komórek COS-7 przejściowo wyrażających ludzkie FACC wykazały że białko było zlokalizowane głównie w cytoplazmie w warunkach ustalonych w stanie ustalonym, podczas przejścia przez cykl komórkowy i ekspozycji na czynniki sieciujące lub czynniki cytotoksyczne. Jednakże, umieszczenie sygnału lokalizacji jądrowej z simian virus 40 large tumor antigen na aminowym końcu FACC skierowało białko hybrydowe do jąder komórkowych. białko hybrydowe do jąder transfekowanych komórek COS-7. Te obserwacje sugerują pośrednią rolę FACC w regulacji naprawy DNA w tej grupie niedokrwistości Fanconiego. Niedokrwistość Fanconiego. --- Mutacje w co najmniej szesnastu genach FANC (FANCA-Q) powodują niedokrwistość Fanconiego, zaburzenie charakteryzujące się wrażliwością na czynniki sieciujące DNA. Cechy kliniczne cytopenii, wad rozwojowych i predyspozycji do nowotworów są podobne w każdej z grup. są podobne w każdej grupie, co sugeruje, że produkty genów uczestniczą we wspólnym szlaku. Szlak naprawy DNA w niedokrwistości Fanconiego składa się z z kompleksu kotwiczącego, który rozpoznaje uszkodzenia spowodowane przez wiązania międzypasmowe, wielopodjednostkowy ubikwityn wielopodjednostkowa ligaza ubikwitynowa, która monoubikwitynuje dwa substraty, oraz kilka białek naprawczych białek naprawczych, w tym nukleaz i enzymów rekombinacji homologicznej. enzymy rekombinacji homologicznej. Dokonujemy przeglądu postępów w stosowaniu podejść strukturalnych i biochemicznych do zrozumienia, w jaki sposób każde białko FANC funkcjonuje w tym szlaku. --- Niedokrwistość Fanconiego (FA) jest dziedzicznym zespołem niestabilności chromosomalnej z predyspozycją do raka. predyspozycją do nowotworów. Niewydolność szpiku kostnego skutkująca pancytopenią jest główną przyczyną śmierci pacjentów z FA. śmierci pacjentów z FA. Diagnoza FA opiera się na ich komórkowej nadwrażliwości komórek na czynniki sieciujące DNA i pęknięcia chromosomów. Eksperymenty Somatyczne eksperymenty komplementacyjne sugerują zaangażowanie co najmniej ośmiu genów w FA. FA. Gen dla grupy dopełniacza A (FANCA) jest wadliwy u większości pacjentów z FA. pacjentów z FA. Pokazujemy tutaj, że myszy z niedoborem FANCA: są żywotne i nie mają wykrywalnych nieprawidłowości rozwojowych. Parametry hematologiczne wykazały nieznacznie zmniejszoną liczbę płytek krwi i nieznacznie zwiększoną średnią komórkę erytrocytów u myszy w młodym wieku, ale nie doprowadziło to do anemii. Zgodne z fenotypem klinicznym pacjentów z FA, zarówno samce, jak i samice myszy wykazywały hipogonadyzm i upośledzoną płodność. Co więcej, zarodkowe fibroblasty myszy knock-out wykazywały spontaniczną niestabilność chromosomalną i były nadreaktywne na klastogenne działanie sieciującej mitomycyny C. --- Niedokrwistość Fanconiego (FA) jest autosomalną chorobą recesywną charakteryzującą się wrodzonymi nieprawidłowościami, wadliwą hemopoezą i wysokim ryzykiem rozwoju ostrej białaczki szpikowej i niektórych guzów litych. Niestabilność chromosomalna, zwłaszcza po ekspozycji na środki alkilujące, może być wykazana u osób dotkniętych chorobą i stanowi podstawę testu diagnostycznego. FA może być spowodowana mutacjami w co najmniej siedmiu różnych genach. Ustalono ścieżki interakcji, zarówno między białkami FA i innymi białkami zaangażowanymi w naprawę uszkodzeń DNA, takimi jak ATM, BRCA1 i BRCA2, zapewniając w ten sposób powiązanie z innymi zaburzeniami, w których wadliwa naprawa uszkodzeń DNA. Niniejszy przegląd podsumowuje kliniczne kliniczne FA i historię naturalną choroby, omawia diagnostykę i leczenie oraz przedstawia diagnostykę i leczenie, a także przedstawia ostatnie postępy molekularne w kontekście fenotypu komórkowego i klinicznego FA. komórkowego i klinicznego fenotypu FA.
Jakie są główne cechy kliniczne niedokrwistości Fanconiego?
Niedokrwistość Fanconiego (FA) jest autosomalną recesywną chorobą charakteryzującą się wrodzonymi nieprawidłowościami, wadliwą hemopoezą i zwiększonym ryzykiem nowotworów złośliwych.