CEL: Zbadanie, czy poporodowy allopurynol zmniejszyłby wywołane przez wolne rodniki rodników indukowane reperfuzją / reoksygenacją uszkodzenie mózgu u poważnie uduszonych noworodków. METODA: W analizie pośredniej randomizowanego, podwójnie ślepego, kontrolowanego placebo badania 32 ciężko uduszone niemowlęta otrzymały allopurynol lub nośnik w ciągu czterech godzin od urodzenia. WYNIKI: Analiza wykazała niezmienioną (wysoką) śmiertelność i zachorowalność u niemowląt leczonych allopurynolem. niemowląt leczonych allopurynolem. WNIOSEK: Leczenie allopurynolem rozpoczęte po urodzeniu było zbyt późne, aby zmniejszyć wczesnej reperfuzji indukowanej przez wolne rodniki. Podawanie allopurynolu płodu z (nieuchronnym) niedotlenieniem przez matkę podczas porodu może być bardziej skuteczne. w zmniejszaniu indukowanego wolnymi rodnikami uszkodzenia mózgu po niedotlenieniu. --- CEL: Uszkodzenie reperfuzyjne wywołane wolnymi rodnikami zostało uznane za ważną przyczynę ważną przyczynę uszkodzenia tkanki mózgowej po zamartwicy urodzeniowej. Allopurynol zmniejsza powstawanie wolnych rodników, tym samym potencjalnie ograniczając ilość niedotlenienia-reperfuzji. W tym badaniu długoterminowe wyniki leczenia noworodków leczenia allopurynolem po zamartwicy urodzeniowej. OMÓWIENIE: Kontynuacja trwających od 4 do 8 lat dwóch wcześniej przeprowadzonych randomizowanych badań kontrolowanych. randomizowanych badań kontrolowanych. MIEJSCE: Uniwersyteckie Centrum Medyczne w Lejdzie, Uniwersyteckie Centrum Medyczne w Groningen i Uniwersyteckie Centrum Medyczne Utrecht, Holandia. PACJENCI: Do badania włączono pięćdziesiąt cztery noworodki urodzone o czasie, które cierpiały na umiarkowanej do ciężkiej zamartwicy urodzeniowej w dwóch wcześniej przeprowadzonych badaniach. INTERWENCJA: Niemowlęta otrzymywały 40 mg/kg allopurynolu (w odstępie 12 godzin) w ciągu 4 godzin po urodzeniu lub stanowiły grupę kontrolną. GŁÓWNE MIARY WYNIKÓW: Dzieci, które przeżyły, oceniano za pomocą skali inteligencji Wechslera Wechslera lub Skalą Inteligencji Wechslera dla Dzieci i poddano badaniu neurologicznemu. dla dzieci i poddano badaniu neurologicznemu. Wpływ allopurynolu na poważne działania niepożądane (zdefiniowane jako śmiertelność lub ciężka niepełnosprawność w wieku 4-8 lat) w wieku 4-8 lat) zbadano w całej grupie uduszonych niemowląt i we uduszonych niemowląt (na podstawie amplitudy zintegrowanego elektroencefalogramu). zintegrowanego elektroencefalogramu). WYNIKI: Średni wiek podczas obserwacji (n=23) wynosił 5 lat i 5 miesięcy (SD 1 rok i 2 miesiące). rok i 2 miesiące). Nie było różnic w długoterminowych wynikach pomiędzy niemowlętami leczonymi allopurynolem a grupą kontrolną. Jednak analiza podgrup w grupie umiarkowanie uduszonej grupy wykazała znacznie mniej poważnych działań niepożądanych u u niemowląt leczonych allopurynolem w porównaniu z grupą kontrolną (25% vs 65%; RR 0,40, 95%CI 0,17 do 0,94). WNIOSKI: Przedstawione dane mogą sugerować (neuro)ochronne działanie leczenia noworodków allopurynolem u umiarkowanie uduszonych niemowląt. --- Nowa wiedza na temat patofizjologii i ewolucji niedotlenieniowo-niedokrwiennych urazów mózgu niedotlenieniowo-niedokrwiennego mózgu umożliwiła interwencje mające na celu poprawę wyników klinicznych noworodków, które przeżyły zamartwicę urodzeniową. Uszkodzenie mózgu po urazie niedotlenieniowo-niedokrwiennym niedotlenieniowo-niedokrwiennym jest złożonym procesem ewoluującym od kilku godzin do kilku dni, co zapewnia wyjątkowe możliwość interwencji w zakresie leczenia neuroprotekcyjnego. Specyficzne procesy patologiczne poprzedzające wystąpienie nieodwracalnego uszkodzenia mózgu wydają się być kombinacją kilku mechanizmów mózgu wydają się być kombinacją kilku mechanizmów, które są zmienne w zależności od nasilenia i czasu trwania urazu oraz modyfikacji biochemicznych w mózgu. mózgu. Postępy w neuroobrazowaniu, technikach monitorowania mózgu i biomarkerach tkankowych i biomarkerów tkankowych poprawiły zdolność diagnozowania, monitorowania i opieki nad noworodkami z encefalopatią noworodkową. noworodków z encefalopatią noworodkową, a także przewidywania ich wyników. Rola rola stresu oksydacyjnego w zachorowalności noworodków w odniesieniu do wyższego ryzyka wolnych rodników u tych dzieci rośnie. Wyzwaniem pozostaje jednak wczesnej identyfikacji niemowląt zagrożonych encefalopatią noworodkową, określenie czasu i zakresu niedotlenieniowo-niedokrwiennego uszkodzenia mózgu, jak również optymalnego postępowania i czasu trwania leczenia. Potencjalne strategie neuroprotekcyjne ukierunkowane na różne szlaki prowadzące do śmierci komórek neuronalnych w odpowiedzi na niedotlenienia-niedokrwienia: hipotermia, erytropoetyna, iminobiotyna, deferoksamina, magnez, allopurynol, ksenon, melatonina i statyny. statyny. Hipotermia jest obecnie jedyną uznaną korzystną terapią. Jednak u wielu niemowląt nadal występują znaczące niekorzystne skutki. Staje się oczywiste, że staje się oczywiste, że połączenie umiarkowanej hipotermii z lekami neuroprotekcyjnymi może poprawić wyniki. Ze względu na ich plejotropowe działanie bez efektów toksycznych, melatonina i statyny toksycznych, melatonina i statyny mogą działać na różnych poziomach wielu mechanizmów mechanizmów odpowiedzialnych za postęp procesu neurodegeneracyjnego i stanowią obiecujące środki neuroprotekcyjne. stanowią obiecujące środki neuroprotekcyjne, samodzielnie lub jako dodatkowa terapia wspomagająca, w celu zmniejszenia uszkodzenia mózgu i jego długoterminowych następstw u niemowląt. Potrzeba więcej badań klinicznych badań klinicznych, aby wyjaśnić rolę tych potencjalnych leków neuroprotekcyjnych. --- CEL: Uszkodzenie po reperfuzji wywołane przez wolne rodniki zostało zostało uznane za ważną przyczynę uszkodzenia tkanki mózgowej. Zbadaliśmy wpływ wysokiej dawki allopurynolu (ALLO; 40 mg / kg), inhibitora oksydazy ksantynowej i zmiatacz wolnych rodników, na status wolnych rodników u ciężko uduszonych noworodków oraz na perfuzję mózgową po uduszeniu i elektryczną aktywność mózgu. METODY: Status wolnych rodników oceniano poprzez seryjne oznaczanie w osoczu niezwiązanego z białkami żelaza (mikroM), zdolności antyoksydacyjnej i dialdehydu malonowego (MDA; mikroM). Perfuzję mózgową badano poprzez monitorowanie zmian w objętości krwi mózgowej (delta CBV; ml/100 g tkanki mózgowej) za pomocą spektroskopii w bliskiej podczerwieni spektroskopia; elektrokorową aktywność mózgu (ECBA) oceniano w mikrowoltach za pomocą monitora funkcji mózgu. Jedenaście niemowląt otrzymało 40 mg/kg ALLO dożylnie, a 11 niemowląt stanowiło grupę kontrolną (CONT). Żelazo niezwiązane z białkami żelazo, zdolność antyoksydacyjną i MDA mierzono przed 4 godzinami, między 16 i 20 godzin oraz w drugim i trzecim dniu życia. Zmiany w CBV i ECBA monitorowano między 4 a 8, 16 a 20, 58 a 62 oraz 104 a 110 godziną życia. wieku. WYNIKI: Sześcioro niemowląt z grupy CONT i dwoje z grupy ALLO zmarło z powodu pogorszenia stanu neurologicznego. Nie stwierdzono toksycznych skutków ubocznych ALLO. Żelazo niezwiązane z białkami (średnia +/- SEM) w grupie CONT wykazało początkowy wzrost (18,7 +/- 4,6 mikroM do 21,3 +/- 3,4 mikroM), ale spadł do 7,4 +/- 3,5 mikroM w 3. dniu; w grupie ALLO spadł z 15,5 +/- 4,6 mikroM do 0 mikroM w dniu 3. Kwas moczowy był znacząco niższy u niemowląt leczonych ALLO od 16 godziny życia. MDA pozostał stabilny w grupie ALLO, ale wzrósł w grupie CONT po 8 do 16 godzinach w porównaniu z < 4 godzinami (średnia +/- SEM; 0,83 +/- 0,31 mikroM vs 0,50 +/- 0,14 mikroM). W ciągu 4 do 8 godzin delta CBV-CONT wykazywała większy spadek niż delta CBV-ALLO od wartości wyjściowej. Podczas kolejnych rejestracji CBV pozostawało stabilne w obu grupach. ECBA-CONT zmniejszyło się, ale ECBA-ALLO pozostało stabilne w wieku od 4 do 8 godzin. Noworodki, które zmarły, miały największe spadki CBV i ECBA. WNIOSEK: Badanie to sugeruje korzystny wpływ leczenia ALLO na tworzenie wolnych rodników, CBV i elektryczność. wolne rodniki, CBV i elektryczną aktywność mózgu, bez toksycznych skutków ubocznych. skutków ubocznych. --- U noworodków allopurynol jest testowany jako zmiatacz wolnych rodników w celu uszkodzeń mózgu spowodowanych reperfuzją i dotlenieniem po okołoporodowym niedotlenieniu i niedokrwieniu (asfiksja porodowa). niedotlenienia i niedokrwienia (zamartwica urodzeniowa). Aby opracować racjonalne schematy dawkowania dla przyszłych badań, niezbędna jest znajomość farmakokinetyki w tej grupie pacjentów. niezbędna. W niniejszym badaniu zaprojektowano populacyjny model farmakokinetyczny i zwalidowany dla allopurynolu w tej konkretnej grupie pacjentów. Dopasowano modele jednokompartmentowe i modele dwukompartmentowe dopasowano do danych dotyczących czasu stężenia w osoczu 24 noworodków włączonych do 2 badań klinicznych przy użyciu nieliniowego modelowania efektów mieszanych. A bootstrap w celu sprawdzenia odporności modelu. Dane zostały najlepiej opisane przy użyciu modelu jednokompartmentowego z liniową eliminacją. Oszacowane parametry farmakokinetyczne to objętość przedziału centralnego (V, 0,79 l/kg) i całkowity klirens ustrojowy (CL, 0,078 l/h/kg), ze zmiennością międzyosobniczą odpowiednio 42% i 60%. odpowiednio 42% i 60% zmienności międzyosobniczej. Wartości mediany dla tych parametrów 1000 powtórzeń bootstrapowych były bardzo podobne (95% przedziały ufności wynosiły od 0,67 do 0,96 i od 0,054 do 0,10 odpowiednio dla V i CL), wskazując na solidność modelu. Populacyjny model farmakokinetyczny został który odpowiednio opisuje dane z 2 badań klinicznych u krytycznie chorych noworodków. badań klinicznych na krytycznie chorych noworodkach. Model zostanie wykorzystany do zaprojektowania strategii dawkowania w celu przyszłej oceny korzyści płynących ze stosowania allopurynolu u tych pacjentów. pacjentów.
Jaki jest wpływ allopurynolu na asfiksję u noworodków?
W wielu badaniach klinicznych wykazano, że allopurynol jest bezpieczny i skuteczny w leczeniu zamartwicy noworodków. Allopurynol poprawia krótkoterminowe i długoterminowe wyniki kliniczne zamartwicy noworodków. Allopurynol powinien być podawany tak szybko, jak to możliwe. Postulowanym mechanizmem działania allopurynolu w tej sytuacji jest zapobieganie urazowi hipoksyjno-perfuzyjnemu poprzez redukcję powstawania wolnych rodników.