Niedrobnokomórkowe raki płuca (NSCLC) z rearanżacją genu kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK) niezmiennie rozwijają oporność na kinazę tyrozynową ALK. niezmiennie rozwijają oporność na inhibitor kinazy tyrozynowej ALK (TKI) kryzotynib. W niniejszym raporcie przedstawiamy pierwszą przedkliniczną ocenę TKI ALK nowej generacji, certynibu (LDK378), w warunkach oporności na kryzotynib oporności. Badanie modeli nabytej oporności na kriotynib in vitro i in vivo oporności na kryzotynib, w tym linii komórkowych utworzonych z biopsji pacjentów z NSCLC opornym na kizotynib, wykazało, że certynib silnie pokonuje mutacje oporne na kizotynib. W szczególności, cerytynib skutecznie hamuje ALK z mutacjami L1196M, G1269A, I1171T i S1206Y, a struktura kokrystaliczna struktura kokrystaliczna certynibu związanego z ALK zapewnia podstawy strukturalne dla tej zwiększonej siły działania. Zaobserwowaliśmy jednak, że cerytynib nie przezwyciężył dwóch mutacji ALK opornych na kryzotynib, G1202R i F1174C, a jedną z tych mutacji zidentyfikowano w 5 z 11 mutacji zidentyfikowano w 5 z 11 biopsji od pacjentów z nabytą opornością na opornością na cerytynib. Podsumowując, nasze wyniki pokazują, że cerytynib może przezwyciężyć oporność na kryzotynib, co jest zgodne z danymi klinicznymi wykazującymi znaczną skuteczność cerytynibu u pacjentów z chorobą oporną na cerytynib. ZNACZENIE: Inhibitor ALK drugiej generacji, certynib, może przezwyciężyć kilka mutacji opornych na mutacje oporne na kryzotynib i jest silny wobec kilku in vitro i in in vivo laboratoryjnych modeli nabytej oporności na kryzotynib. Odkrycia te stanowią podstawę molekularną dla wyraźnej aktywności klinicznej certynibu u pacjentów z ALK-dodatnim NSCLC z chorobą oporną na kizotynib. Cancer Discov; 4(6); 662-73. ©2014 AACR. Patrz powiązany komentarz autorstwa Ramalingam i Khuri, str. 634 Ten artykuł został wyróżniony w funkcji In This Issue, str. 621. --- W ostatnich latach opracowano wiele spersonalizowanych metod leczenia pacjentów z NSCLC (niedrobnokomórkowego raka płuca). Wśród nich gefitynib, erlotynib i afatynib są selektywnymi afatynib są selektywnymi inhibitorami kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) inhibitorami kinazy tyrozynowej dla pacjentów z mutacjami genu EGFR, podczas gdy kryzotynib i ceritynib są dwoma nowymi inhibitorami kinazy tyrozynowej skierowanymi przeciwko białko podobne do mikrotubuli 4 - translokacja kinazy chłoniaka anaplastycznego. Możliwość możliwość zastosowania tych nowych cząsteczek w leczeniu pacjentów bez histologii gruczolakoraka jest szczególnie niewielka. Na przykład, mutacje EGFR i mutacje EGFR i rearanżacja genu fuzyjnego kinazy chłoniaka anaplastycznego są rzadkie u pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym (ogólnie <1%). Ponadto, korzyści z zastosowania u pacjentów z drobnokomórkowym rakiem płuca są ograniczone. ograniczone. Wszystkie te ustalenia podkreślają szczególny charakter gruczolakoraka płuca wśród wszystkich podtypów raka płuca. Niestety, do chwili obecnej Niestety, do chwili obecnej mniej niż 15% pacjentów z gruczolakorakiem płuca jest idealnymi idealnymi kandydatami do tych terapii celowanych. --- Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) stanowi paradygmat spersonalizowanego leczenia nowotworów u ludzi. leczenia raka u ludzi. Zidentyfikowano kilka zmian onkogennych z potencjałem lekowym potencjałem, przy czym rearanżacje ALK stanowią jedną z najnowszych i najbardziej atrakcyjnych. najnowszych i najbardziej atrakcyjnych. Crizotinib jest obecnie uznawany za standard opieki w leczonym chemioterapią ALK-dodatnim NSCLC ze względu na pozytywne wyniki niedawno opublikowanego badania. Niestety, żaden pacjent poddany działaniu kryzotynibu nie może zostać wyleczony, a po medianie czasu wynoszącej 1 rok nieuchronnie pojawia się oporność. Przezwyciężenie oporności jest głównym wyzwaniem w onkologii klinicznej i wiele cząsteczek cząsteczek, w tym cerytynib (LDK-378). Ceritinib jest doustnym, silnym inhibitorem ALK drugiej generacji, który został niedawno zatwierdzony przez amerykańską Agencję ds. przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków. Dane przedkliniczne wykazały imponującą aktywność przeciwnowotworową przeciwko klonom opornym na kryzotynib, a na podstawie dostępnych danych danych, ceritinib może stanowić odpowiednią opcję w NSCLC opornym na kizotynib. --- TŁO: Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) z rearanżacją genu kinazy chłoniaka anaplastycznego (anaplastic lymphoma (ALK) jest wrażliwy na inhibitor ALK - kryzotynib, ale niezmiennie rozwija się oporność. Ceritinib (LDK378) jest nowym inhibitorem ALK który wykazał większą skuteczność przeciwnowotworową niż kryzotynib w badaniach przedklinicznych. METODY: W tym badaniu fazy 1 podawaliśmy doustnie cerytynib w dawkach od 50 do 750 mg raz na dobę pacjentom z zaawansowanymi nowotworami z genetycznymi zmiany w ALK. W fazie rozszerzenia badania pacjenci otrzymywali maksymalną tolerowaną dawkę. maksymalną tolerowaną dawkę. Pacjenci byli oceniani w celu określenia bezpieczeństwa, właściwości farmakokinetyczne i aktywność przeciwnowotworową certynibu. Biopsje guza wykonano przed leczeniem cerytynibem w celu identyfikacji mutacji oporności w ALK w grupie pacjentów z NSCLC, u których doszło do progresji choroby podczas leczenia leczenia kryzotynibem. WYNIKI: Do fazy eskalacji dawki włączono łącznie 59 pacjentów. Maksymalna tolerowana dawka maksymalna tolerowana dawka certynibu wynosiła 750 mg raz na dobę; ograniczające dawkę zdarzenia toksyczne zdarzenia obejmowały biegunkę, wymioty, odwodnienie, podwyższony poziom aminotransferaz i hipofosfatemię. aminotransferaz i hipofosfatemię. Po tej fazie nastąpiła faza rozszerzenia, w której w której leczono dodatkowych 71 pacjentów, łącznie 130 pacjentów. ogółem. Wśród 114 pacjentów z NSCLC, którzy otrzymywali co najmniej 400 mg certynibu dziennie, ogólny odsetek odpowiedzi wynosił 58% (95% przedział ufności [CI], 48 do 67). Wśród 80 pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali kryzotynib, odsetek odpowiedzi wynosił 56% (95% CI, 45 do 67). Odpowiedzi obserwowano u pacjentów z różnymi mutacjami oporności w ALK i u pacjentów bez wykrywalnych mutacji. Wśród pacjentów z NSCLC, którzy otrzymywali co najmniej 400 mg cerytynibu dziennie, mediana przeżycia wolnego od progresji wynosiła mediana przeżycia wolnego od progresji wynosiła 7,0 miesięcy (95% CI, 5,6 do 9,5). WNIOSKI: Cerytynib był wysoce aktywny u pacjentów z zaawansowanym, NSCLC z rearanżacją ALK, w tym u tych, u których wystąpiła progresja choroby podczas leczenia leczenia kryzotynibem, niezależnie od obecności mutacji oporności w ALK. (Finansowane przez Novartis Pharmaceuticals i inne podmioty; numer ClinicalTrials.gov, NCT01283516.). --- Gen kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK) odgrywa kluczową rolę w patogenezie wybranych nowotworów, w tym niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC). wybranych nowotworów, w tym niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC). Pacjenci z NSCLC z rearanżacją ALK są początkowo wrażliwi na inhibitor ALK - kryzotynib, ale ale ostatecznie stają się oporni, ograniczając jego potencjał terapeutyczny. Ceritinib jest doustnym inhibitorem ALK drugiej generacji o większej przedklinicznej sile działania przeciwnowotworowego niż kizotynib w ALK-dodatnim NSCLC. Badanie fazy I certynibu w guzach ALK-dodatnich wykazało dobrą aktywność u pacjentów z zaawansowanym NSCLC, w tym tych, u których nastąpiła progresja po zastosowaniu kryzotynibu. Zdarzenia niepożądane są podobne do obserwowane w przypadku innych inhibitorów kinazy tyrozynowej ALK i są ogólnie możliwe do opanowania. Trwające badania oceniają certynib u pacjentów z NSCLC z rearanżacją ALK leczonych wcześniej chemioterapią i/lub kizotynibem. --- Sukces w identyfikacji rearanżacji chromosomalnych obejmujących kinazę chłoniaka anaplastycznego (ALK) kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK) jako czynnika onkogennego całkowicie zmienił leczenie niedrobnokomórkowego raka płuca. W ciągu ostatniej dekady leki celowane pojawiły się jako skuteczna spersonalizowana strategia dla ALK-rearranged niedrobnokomórkowego raka płuca. Przyspieszone zatwierdzenie silnych inhibitorów ALK, takich jak kryzotynib, a ostatnio certynib (LDK378), w oparciu o dobrze dobrze zaprojektowanych badaniach fazy I/II było przełomowym sukcesem w klinicznych badaniach nad rakiem i przyczyniają się do nowej ery onkogennej terapii celowanej, charakteryzującej się dzięki eleganckiemu projektowi badań klinicznych. W niniejszym przeglądzie pragniemy przedstawić aktualną wiedzę na temat wiedzy na temat nabytej oporności na kryzotynib, znany jako pierwszy w swojej klasie inhibitor ALK inhibitora ALK i potencjalnych rozwiązań w celu poprawy efektywności kosztowej, a także w celu różnicę między certynibem a kriotynibem; dane przedkliniczne i wyniki eleganckiego wczesnego badania klinicznego wyniki eleganckiego wczesnego badania klinicznego certynibu, które promowało jego przyspieszone zatwierdzenie, farmakokinetykę, profil bezpieczeństwa i tolerancję, zaktualizowane wyniki (np. zaktualizowane wyniki (np. skuteczność w przerzutach do mózgu) i solidny projekt trwających badań fazy II/III, a także przyszłe kierunki rozwoju cerytynibu jako silnej alternatywą dla kryzotynibu w przypadku niedrobnokomórkowego raka płuca z rearanżacją ALK. przedstawiono.
Kiedy certynib jest stosowany zamiast kryzotynibu?
Ceritinib jest zatwierdzony do leczenia pacjentów z ALK-dodatnim przerzutowym NSCLC, którzy są oporni na kizotynib i nieleczeni kizotynibem.