Po dwóch dekadach działalności badawczo-rozwojowej skoncentrowanej na doustnych inhibitorach kinaz inhibitorami kinazy, pierwszy taki lek (inhibitor JAK Xeljanz, tofacitinib) został zatwierdzony przez FDA w listopadzie 2012 r. do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS). reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS). Wiele firm intensywnie pracuje nad rozszerzeniem zastosowania inhibitorów JAK w innych chorobach. inhibitorów JAK w innych wskazaniach autoimmunologicznych, jak i w odkrywaniu inhibitorów z rodziny JAK. w odkrywaniu inhibitorów z rodziny JAK o różnych i bardziej selektywnych profilach. profilach. Czynione są również postępy w zakresie doustnych inhibitorów Syk. Jeden taki inhibitor (fostamatynib) znajduje się obecnie w szeroko zakrojonych badaniach fazy 3, a inne są w fazie rozwoju klinicznego. a inne są w fazie rozwoju klinicznego. Ostatnie dwa do trzech lat były przełomowe dla inhibitorów kinazy w chorobach autoimmunologicznych, ponieważ kilka inhibitorów inhibitorów w końcu wyszło poza fazę 2 badań po tak wielu niepowodzeniach na innych celach. W ten sposób pojawiły się nowe opcje leczenia dla pacjentów z RZS poza istniejące doustne leki DMARD i pozajelitowe leki biologiczne. --- Pojawienie się terapii anty-Tumor Necrosis Factor (TNF) zmieniło sposób leczenia nieswoistego zapalenia jelit (IBD). leczenia nieswoistego zapalenia jelit (IBD). Jednak pierwotne i wtórne i wtórne są stosunkowo częste w przypadku wszystkich leków anty-TNF, które są dostępne tylko dostępne tylko w postaci pozajelitowej. Tofacitinib jest doustnym inhibitorem kinazy janusowej (JAK) który hamuje członków kinazy z rodziny JAK, w szczególności JAK1 i JAK3, osiągając szerokie ograniczenie stanu zapalnego poprzez ingerencję w kilka receptorów cytokinowych. receptorami cytokin. Po raz pierwszy udowodnił swoją skuteczność jako schemat immunosupresyjny po przeszczepie nerki przeszczepie nerki, a ostatnio został zatwierdzony przez FDA do stosowania w reumatoidalnym zapaleniu stawów. reumatoidalnego zapalenia stawów. Pierwsze dane dotyczące IBD są obiecujące, zwłaszcza w przypadku wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Konieczne są trwające badania kliniczne zarówno w UC, jak i chorobie Leśniowskiego-Crohna (CD), aby aby dalej badać jego skuteczność w CD i lepiej ocenić jego profil bezpieczeństwa. --- WPROWADZENIE: Rodzina JAK obejmuje cztery niereceptorowe kinazy tyrozynowe JAK1, JAK2, JAK3 i Tyk2, które odgrywają kluczową, ale różną rolę w transdukcji sygnału receptora cytokinowego transdukcji sygnału z receptora cytokin. Nieselektywny inhibitor JAK, ruksolitynib, został niedawno niedawno zatwierdzony do leczenia mielofibrozy, podczas gdy tofacitinib jest gotowy do zatwierdzony do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów. Selektywne hamowanie JAK3, JAK1 lub Tyk2 zapewnia możliwość osiągnięcia skuteczności klinicznej w leczeniu chorób zapalnych przy jednoczesnym zmniejszeniu ryzyka wystąpienia efektów ograniczających dawkę związanych z hamowaniem JAK2. OBSZARY OBJĘTE PRZEGLĄDEM: Niniejszy przegląd uwzględnia niewielką liczbę opublikowanych zgłoszeń patentowych zgłoszeń patentowych dotyczących selektywnych inhibitorów JAK1 lub selektywnych inhibitorów Tyk2. Są one rozpatrywane w kontekście znacznie większej liczby ujawnień i zgłoszeń patentowych zgłoszeń patentowych dotyczących selektywnych inhibitorów JAK2 lub JAK3. OPINIA EKSPERTA: Niedawne ujawnienie skuteczności klinicznej selektywnego inhibitora JAK1 (GLPG-06) inhibitora JAK1 (GLPG-0634) w reumatoidalnym zapaleniu stawów i szczegółowe ujawnienie silnych i wysoce selektywnych inhibitorów JAK1 stanowią wyraźny bodziec do dalszej aktywności w tym obszarze. do dalszych działań w tym obszarze. Dostępność selektywnego inhibitora Tyk2 umożliwi lepsze zrozumienie fizjologicznej roli tej kinazy. fizjologicznej roli tej kinazy. Ostatnie zgłoszenia patentowe wskazują, że selektywność Tyk2 jest osiągalna, a inhibitory Tyk2 mają potencjał w leczeniu stwardnienia rozsianego. stwardnienia rozsianego. --- WPROWADZENIE: Cytokiny typu interleukiny (IL)-6 wywierają swoje działanie poprzez aktywację kinazy Janus / przekaźników sygnału i aktywatorów kaskady sygnalizacyjnej transkrypcji (JAK/STAT). Szlaki JAK/STAT odgrywają ważną rolę ważną rolę w reumatoidalnym zapaleniu stawów, ponieważ inhibitory JAK wykazały wykazały dramatyczny wpływ na reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) w badaniach klinicznych. W tym badaniu, zbadaliśmy molekularne działanie małocząsteczkowego inhibitora JAK, CP690,550 na szlaki sygnałowe JAK/STAT i zbadaliśmy rolę kinaz JAK w reumatoidalnym zapaleniu błony maziowej. METODY: Synowiocyty fibroblastopodobne (FLS) zostały wyizolowane od pacjentów z RZS i stymulowane rekombinowaną onkostatyną M (OSM). Supernatanty komórkowe zostały analizowano przy użyciu chipów białkowych cytokin. Ekspresję IL-6 mRNA i białka analizowano odpowiednio metodą PCR w czasie rzeczywistym i ELISA. Białko fosforylacji białek synowiocytów reumatoidalnych oceniano metodą Western blot przy użyciu przeciwciał przeciwciał fosfospecyficznych. WYNIKI: Stwierdzono, że OSM jest silnym induktorem IL-6 w FLS. Stymulacja OSM wywołała szybką fosforylację STAT, co sugeruje aktywację szlaku JAK/STAT w FLS. Wstępne leczenie CP690,550 całkowicie zniosło indukowaną przez OSM produkcję IL-6, jak również indukowaną przez OSM JAK/STAT i aktywację kinazy aktywowane mitogenami (MAPK) w FLS. WNIOSKI: Wyniki te sugerują, że cytokiny typu IL-6 przyczyniają się do reumatoidalnego zapalenia błony maziowej poprzez aktywację szlaku JAK/STAT w reumatoidalnych synowiocytach. synowiocytach. Hamowanie tych prozapalnych szlaków sygnałowych przez CP690,550 może być ważne w leczeniu RZS. --- Konwencjonalne terapie immunosupresyjne radykalnie zmieniły przeżywalność pacjentów w toczniu rumieniowatym układowym (SLE). w toczniu rumieniowatym układowym (SLE), ale ich stosowanie wiąże się ze znaczną toksycznością. znaczną toksycznością, a znaczna część pacjentów pozostaje oporna na leczenie. na leczenie. Bardziej kompleksowe zrozumienie złożoności immunopatogenezy SLE immunopatogenezy SLE ewoluowało w ciągu ostatniej dekady i doprowadziło do przetestowania kilku leków biologicznych w badaniach klinicznych. Istnieje wyraźne zapotrzebowanie na nowe terapeutycznych, które przezwyciężą te problemy, a leki biologiczne oferują Obiecujące nowe terapie pojawiają się obecnie lub są w trakcie opracowywania. obecnie pojawia się lub jest w trakcie opracowywania, w tym terapie zubożające komórki B terapie, środki ukierunkowane na czynniki przeżycia komórek B, blokadę współstymulacji komórek T i antycytokiny. T i terapie antycytokinowe, takie jak przeciwciała monoklonalne przeciwko interleukinie-6 i interferonowi-α. --- CEL: Określenie skuteczności, bezpieczeństwa i tolerancji 3 różnych dawek inhibitora JAK. dawek CP-690,550, silnego, aktywnego doustnie inhibitora JAK, u pacjentów z aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS), u których metotreksat, etanercept, infliksymab, lub adalimumab spowodowały niewystarczającą lub toksyczną odpowiedź. METODY: Pacjenci (n = 264) zostali losowo przydzieleni w równych proporcjach do grupy otrzymującej placebo, 5 mg CP-690,550, 15 mg CP-690,550 lub 30 mg CP-690,550 dwa razy na dobę przez 6 tygodni, i byli obserwowani przez dodatkowe 6 tygodni po zakończeniu leczenia. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był 20% wskaźnik poprawy według kryteriów American College of Rheumatology (ACR20) po 6 tygodniach. WYNIKI: W 6. tygodniu odsetek odpowiedzi ACR20 wynosił 70,5%, 81,2% i 76,8% w grupach 5 mg, 15 mg i 30 mg. odpowiednio 5 mg, 15 mg i 30 mg dwa razy na dobę, w porównaniu z 29,2% w grupie grupie placebo (P < 0,001). Poprawa aktywności choroby w CP-690,550 w porównaniu z placebo obserwowano we wszystkich grupach leczenia już w 1. tygodniu. grupach już w 1. tygodniu. Wskaźniki odpowiedzi ACR50 i ACR70 uległy znacznej poprawie we wszystkich grupach leczenia do 4. tygodnia. Najczęstszymi zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi były ból głowy i nudności. Wskaźnik infekcji zarówno w grupie 15 mg dwa razy na dobę, jak i w grupie 30 mg dwa razy na dobę wynosił 30,4% (w porównaniu z 26,2% w grupie placebo). Nie wystąpiły zakażeń oportunistycznych ani zgonów. Zwiększenie średniego stężenia cholesterolu cholesterolu i cholesterolu lipoprotein o dużej gęstości, a także kreatyniny w surowicy (0,04-0,06 mg/dl) zaobserwowano we wszystkich ramionach leczenia CP-690,550 ramionach leczenia. WNIOSEK: Nasze wyniki wskazują, że CP-690,550 jest skuteczny w leczeniu RZS. w leczeniu RZS, powodując szybkie, statystycznie istotne i klinicznie klinicznie znaczące zmniejszenie objawów RZS. Dalsze badania nad CP-690,550 w RZS są uzasadnione. --- Inhibitory kinaz białkowych stanowią nowe i obiecujące podejście do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS). Poprzez celowanie w wewnątrzkomórkowe szlaki sygnałowe szlaki reakcji, w których pośredniczą cytokiny, substancje te są w stanie zakłócać z krytycznymi procesami immunologicznymi, które leżą u podstaw patologii RZS. Z tofacitinib, pierwszy inhibitor kinazy Janus (JAK) został zatwierdzony w USA, Szwajcarii i Wielkiej Brytanii. USA, a także w Szwajcarii i innych krajach. Kilka innych substancji jest Obecnie kilka innych substancji przechodzi badania fazy II lub III. Kluczową kwestią, która będzie kształtować przyszłość tych nowych leków, jest to, czy są one bezpieczne, a w szczególności, czy są one bezpieczniejsze niż terapie biologiczne. Niniejszy artykuł zawiera przegląd aktualnych danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa najbardziej obiecujących substancji i omawia potencjalne obiecujących substancji i omawia potencjalną przyszłą rolę wewnątrzkomórkowych inhibitorów kinaz. inhibitorów kinaz. --- Istnieje krytyczna potrzeba bezpieczniejszych i wygodniejszych metod leczenia odrzucenia przeszczepu narządu i chorób autoimmunologicznych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów. Kinazy tyrozynowe Janus (JAK1, JAK3) ulegają ekspresji w komórkach limfoidalnych i są zaangażowane w sygnalizację wielu cytokin ważnych dla różnych funkcji komórek T funkcji. Blokada szlaku JAK1/JAK3-STAT za pomocą małej cząsteczki była zapewnić terapeutyczną immunosupresję/immunomodulację. Biblioteka związków Pfizer została przebadana pod kątem domeny katalitycznej JAK3 w wyniku czego zidentyfikowano serię inhibitorów opartych na pirolopirymidynie reprezentowaną przez CP-352,664 (2a). Syntetyczne analogi 2a zostały przeciwko enzymom JAK i oceniano w teście proliferacji blastycznej komórek T indukowanej IL-2. test proliferacji komórek T. Wybrane związki oceniano w modelach skuteczności u gryzoni odrzucenia alloprzeszczepu i destrukcyjnego zapalenia stawów. Optymalizacja w ramach tej serii chemicznej doprowadziła do identyfikacji CP-690,550 1, potencjalnego inhibitor JAK do leczenia chorób autoimmunologicznych i odrzucania przeszczepów narządów. narządów. --- Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) jest reprezentatywną chorobą autoimmunologiczną charakteryzującą się przewlekłym przewlekłym i destrukcyjnym zapaleniem błony maziowej. Liczne cytokiny odgrywają kluczową rolę w patogenezie odgrywają kluczową rolę w patogenezie RZS, indukując sygnalizację wewnątrzkomórkową i członkowie rodziny kinaz Janus (JAK) są niezbędni do takiej transdukcji sygnału. transdukcji sygnału. Dostępny doustnie inhibitor JAK3, tofacitinib, został zastosowany w leczeniu RZS, z zadowalającymi efektami i akceptowalnym bezpieczeństwem w wielu badaniach klinicznych. badaniach klinicznych. Z badań fazy 2 ustalających dawkę, tofacitinib 5 mg i 10 mg dwa razy dziennie wydają się odpowiednie do dalszej oceny. Następnie przeprowadzono wiele badań fazy przeprowadzono wiele badań fazy 3, a tofacitinib z metotreksatem (MTX) lub bez niego jest skuteczny i ma łatwy do opanowania profil bezpieczeństwa u aktywnych pacjentów z RZS, którzy są MTX naiwni lub wykazują niewystarczającą odpowiedź na metotreksat (MTX-IR), leki przeciwreumatyczne modyfikujące przebieg choroby (DMARD)-IR lub inhibitor czynnika martwicy nowotworu (TNF). Częstymi zdarzeniami niepożądanymi były infekcje, takie jak zapalenie nosogardzieli; wzrost poziomu cholesterolu, transaminaz i kreatyniny; oraz zmniejszenie liczby neutrofili. Chociaż sposób działania tofacitinibu pozostaje niejasny pozostaje niejasny, wyjaśniliśmy, że hamujące działanie tofacitinibu może być być pośredniczone przez tłumienie produkcji interleukiny (IL)-17 i interferonu (IFN)-γ i proliferacji limfocytów T CD4(+) w zmienionej zapalnie błonie maziowej. Podsumowując razem, doustnie dostępny inhibitor kinazy tofacitinib ukierunkowany na sygnały JAK będzie nową opcją w leczeniu RZS. --- Kinazy Janus okazały się niezbędne dla wielu procesów immunologicznych, ale Istnieje coraz więcej dowodów na to, że odgrywają one również kluczową rolę w patogenezie patogenezie wielu chorób, w tym chorób zapalnych i nowotworów, gdzie promują wiele etapów nowotworzenia. Kilka firm jest na późnym etapie programów klinicznych programy rozwoju inhibitorów kinazy JAK i pierwszego małocząsteczkowego inhibitora JAK, Jak. cząsteczkowy inhibitor JAK, Jakafi® (ruksolitynib) został właśnie zatwierdzony do leczenia leczenia nowotworów mieloproliferacyjnych. W przygotowaniu jest kilka innych cząsteczek w leczeniu zapalenia stawów, łuszczycy i wielu rodzajów raka. Niniejszy komentarz przedstawi przegląd dziedziny kinazy JAK w odniesieniu do małych cząsteczek w leczeniu raka i chorób autoimmunologicznych, z naciskiem na JAK2. na JAK2. Wykorzystanie eksperymentalnych i klinicznych inhibitorów JAK zostanie w nowotworach litych i hematologicznych, toczniu, zapaleniu stawów, zapaleniu jelita grubego, zaburzeniach neurologicznych, bólu, zapalenia jelita grubego, zaburzeń neurologicznych, bólu, cukrzycy i chorób sercowo-naczyniowych. Ponadto Ponadto dokonany zostanie przegląd aktualnych paradygmatów w tej dziedzinie i programów leczenia które mogłyby zostać uzupełnione o małocząsteczkowe inhibitory kinazy Janus. --- CELE: Określenie skuteczności CP-690,550 w poprawie bólu, funkcji i stanu zdrowia u pacjentów z aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) i niewystarczającą odpowiedzią na metotreksat lub inhibitor czynnika martwicy nowotworów alfa. inhibitor czynnika martwicy nowotworów alfa. METODY: Pacjenci byli randomizowani w równym stopniu do placebo, CP-690,550 5, 15 lub 30 mg dwa razy dziennie przez 6 tygodni, z 6-tygodniową obserwacją. Ocena pacjenta dotycząca bólu związanego z zapaleniem stawów (ból), ocena aktywności choroby dokonana przez pacjenta, wskaźnik oceny stanu zdrowia (HAQ-DI) i Krótki Formularz-36 (SF-36). zostały zarejestrowane. WYNIKI: W 6. tygodniu, znacząco więcej pacjentów w grupach CP-690,550 5, 15 i 30 mg dwa razy dziennie doświadczyło 50% poprawy w zakresie bólu w porównaniu z w porównaniu z placebo (odpowiednio 44%, 66%, 78% i 14%), klinicznie istotne zmniejszenie HAQ-DI (> lub =0,3 jednostki) (odpowiednio 57%, 75%, 76% i 36%) oraz klinicznie znaczącą poprawę w domenach znaczącą poprawę w domenach SF-36 oraz komponentach fizycznych i psychicznych. WNIOSKI: CP-690,550 był skuteczny w poprawie bólu, funkcji i stanu zdrowia pacjentów z RZS, od stanu zdrowia pacjentów z RZS, od tygodnia 1 do tygodnia 6. --- CEL: Przegląd farmakologii, farmakokinetyki, skuteczności i bezpieczeństwa, dawkowanie i działania niepożądane tofacitinibu w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS). reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS). ŹRÓDŁA DANYCH: Podstawowe źródła informacji uzyskano z badań klinicznych klinicznych, które zostały zidentyfikowane za pośrednictwem PubMed (1966 do czerwca 2013) i International Pharmaceutical Abstracts (1970 do marca 2013) przy użyciu terminów: tofacitinib, tasocitinib, CP-690550 i CP-690,550. Informacje zostały wykorzystane z ulotki dołączonej do opakowania tofacitinibu, wytycznych i opublikowanych streszczeń z American College of Rheumatology (ACR) i European League Against Reumatyzmowi. SELEKCJA BADAŃ I EKSTRAKCJA DANYCH: Wyszukiwanie danych było ograniczone do publikacji w języku angielskim i pochodzących od ludzi. SYNTEZA DANYCH: Tofacitinib jest pierwszym doustnym inhibitorem kinazy Janus wskazanym do leczenia RZS o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Tofacitinib wykazał skuteczność i skuteczność i bezpieczeństwo porównywalne z innymi lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARD). Tofacitinib był skuteczny u pacjentów z RZS, na co wskazują osiągnięcia ACR20, ACR50 i ACR70. Podobną poprawę zaobserwowano u pacjentów, którzy spełniali kryteria remisji na podstawie kryteriów Disease Activity Scores 28 oraz Jakość życia mierzona za pomocą kwestionariusza oceny stanu zdrowia - wskaźnik niepełnosprawności (HAQ-DI). (HAQ-DI). Tofacitinib był związany z infekcjami i nowotworami złośliwymi; oraz zaobserwowano wzrost stężenia kreatyniny i lipidów w surowicy. Interakcje leków z induktorami i inhibitorami izoenzymów cytochromu P-450 3A4 i 2C9. i 2C9. WNIOSKI: Tofacitinib jest doustną opcją terapeutyczną dla pacjentów z RZS, którzy niewystarczającą odpowiedź lub nietolerancję na metotreksat. Nadzór po wprowadzeniu na rynek zapewni dalszy wgląd w rolę tofacitinibu w terapii RZS, szczególnie u pacjentów, którzy mogą wymagać różnych rodzajów terapii skojarzonej z DMARDS. --- CEL: Podsumowanie zdarzeń niepożądanych (AE) zgłaszanych u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) leczonych inhibitorami kinazy białkowej (PKi) oraz zidentyfikowanie zdarzeń niepożądanych związanych z rodziną i cząsteczką. METODY: Przegląd systematyczny PKi stosowanych w badaniach klinicznych (CT) w RZS. Dokonano przeglądu baz Medline, Embase, Cochrane Library, Web of Knowledge i międzynarodowych streszczeń kongresowych. kongresowych (do 31 października 2012 r.). Wyszukiwanie było ograniczone do interwencyjnych badań PKi stosowanych w CT w RZS, napisanych w języku angielskim i raportujących częstość AE. Uwzględniono również choroby o podobnym obciążeniu chorobami współistniejącymi. choroby o podobnym obciążeniu chorobami współistniejącymi. Częstość AE, poważnych AE (SAE), zgonów i przerwania leczenia z powodu  AE (DCAE). Oceniono ryzyko błędu systematycznego. Przeprowadzono metaanalizę przy użyciu zbiorczego ryzyka względnego (RR) z 95% CI jako miary efektu. WYNIKI: W wyniku wyszukiwania uzyskano 4410 trafień. Czterdzieści jeden artykułów zawierało dane dotyczące 21 PKi z rodzin kinaz Janus (JAK), SYK, p38 i cKit zostały wybrane do szczegółowej analizy. szczegółowej analizy. U pacjentów leczonych inhibitorami p38, RR dla zawrotów głowy wynosiło 2,36 (1,20 do 4,63), a u pacjentów leczonych inhibitorami c-Kit, RR dla obrzęków wynosił 3,43 (1,58 do 7,42). U pacjentów leczonych inhibitorem JAK tofacitinibem, RR dla hipercholesterolemii wynosiło 1,70 (1,10 do 2,63) i było zależne od dawki. zależny od dawki. U pacjentów leczonych inhibitorem Syk fostamatynibem, łączne RR dla hipertransaminazemii, nadciśnienia tętniczego, biegunki i neutropenii wynosiły 2,93 (1,02 do 8,43), 2,80 (1,58 do 5,99), 5,20 (3,19 do 8,49) i 9,24 (2,22 do 38,42), odpowiednio. Poważne zakażenia i nowotwory złośliwe nie występowały istotnie częściej częstsze u pacjentów leczonych PKi niż w grupach porównawczych. WNIOSKI: Częstość występowania poważnych zakażeń i nowotworów złośliwych w przypadku PKi nie różni się od różnią się od leków biologicznych. Ponadto PKi mają unikalny profil bezpieczeństwa związany z z docelowym i pozacelowym hamowaniem kinaz, czasami zależnym od dawki. --- CEL: Tofacitinib, który jest inhibitorem kinazy Janus (JAK), wykazał efekty kliniczne w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów. JAK są ważnymi kinazy w różnicowaniu limfocytów; jednak ich funkcja w komórkach dendrytycznych (DC) jest nieznana. komórkach dendrytycznych (DC) jest nieznana. W tym badaniu, funkcja JAK w DCs została badano za pomocą tofacitinibu. METODY: Wpływ tofacitinibu na dojrzewanie ludzkich DC pochodzących z monocytów DC indukowanych przez stymulację lipopolisacharydem (LPS). Ponadto Ponadto, jego wpływ na zdolność stymulacyjną komórek T badano przez kokulturowanie z naiwnymi CD45RA-dodatnimi limfocytami T. WYNIKI: Tofacitinib zmniejszał ekspresję CD80/CD86 w sposób w sposób zależny od stężenia w DC stymulowanych LPS; jednak nie wpłynęło to na ekspresję HLA-DR. Tofacitinib hamował czynnik martwicy nowotworów, interleukinę (IL)-6 i IL-1β bez wpływu na produkcję transformującego czynnika wzrostu (TGF)-β i produkcję IL-10. W międzyczasie ekspresja CD80/CD86 w DC była zwiększona przez stymulację interferonem typu I (IFN), a indukowaną przez LPS ekspresję CD80/CD86 była hamowana przez przeciwciało przeciwko receptorowi IFN typu I. Ponadto tofacitinib hamował produkcję IFN typu I i aktywację czynnika regulacyjnego interferonu (IRF)-7, który jest czynnikiem transkrypcyjnym zaangażowanym w ekspresję CD80/CD86 i IFN typu I IFN. Tofacitinib zmniejszał również zdolność stymulacyjną komórek T DC i zwiększał ekspresję 2,3-dioksygenazy indoloaminowej (IDO)-1 i IDO-2. WNIOSKI: Tofacitinib, inhibitor JAK1/JAK3, wpływał na aktywność ludzkich DC. Zmniejszał ekspresję CD80/CD86 i zdolność stymulacyjną komórek T poprzez tłumienie sygnalizacji IFN typu I. Wyniki te sugerują nowy sposób działania tofacitinibu i kluczową rolę JAK w różnicowaniu komórek DC. DC. --- CEL: Porównanie skuteczności, bezpieczeństwa i tolerancji 5 dawek doustnego tofacytynibu tofacitinibu (CP-690,550) lub monoterapii adalimumabem z placebo w celu leczenia aktywnego reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) u pacjentów z niewystarczającą odpowiedź na leki przeciwreumatyczne modyfikujące przebieg choroby. METODY: W tym 24-tygodniowym, podwójnie zaślepionym badaniu fazy IIb pacjenci z RZS (n = 384) otrzymywali losowo 384) zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo, tofacitinib w dawce 1, 3, 5, 10 lub 15 mg podawany doustnie dwa razy dziennie lub adalimumab w dawce 40 mg wstrzykiwany podskórnie co 2 tygodnie (łącznie 6 wstrzyknięć), a następnie doustnie tofacitinib w dawce 5 mg dwa razy dziennie przez 12 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym był wskaźnik odpowiedzi według kryteriów poprawy American College of Rheumatology 20% (ACR20) w tygodniu 12. WYNIKI: Leczenie tofacitinibem w dawce ≥3 mg dwa razy dziennie skutkowało szybką odpowiedź ze znaczną skutecznością w porównaniu z placebo, jak wskazano przez pierwszorzędowy punkt końcowy (odpowiedź ACR20 w 12. tygodniu), osiągnięty u 39,2% (3 mg; P ≤ 0,05), 59,2% (5 mg; P < 0,0001), 70,5% (10 mg; P < 0,0001) i 71,9% (15 mg; P < 0,0001) w grupie tofacitinibu i 35,9% pacjentów w grupie adalimumabu (P = 0,105), w porównaniu z 22,0% pacjentów otrzymujących placebo. Poprawa utrzymywała się w 24. tygodniu, zgodnie ze wskaźnikami odpowiedzi ACR20, ACR50 i ACR70 a także klasyfikacji remisji zgodnie z 3-zmienną aktywnością choroby. 3-zmiennej skali aktywności choroby w 28 stawach (DAS28) przy użyciu białka C-reaktywnego oraz 4-zmiennej DAS28 z wykorzystaniem wskaźnika sedymentacji erytrocytów. Najczęstsze Najczęstsze zdarzenia niepożądane związane z leczeniem (AE) u pacjentów we wszystkich ramionach leczenia ramion leczenia tofacitinibem (n = 272) były zakażenia dróg moczowych (7,7%), biegunka (4,8%), ból głowy (4,8%) i zapalenie oskrzeli (4,8%). WNIOSKI: Monoterapia tofacitinibem w dawce ≥3 mg dwa razy na dobę była skuteczna w leczeniu pacjentów z aktywnym RZS przez 24 tygodnie i wykazała łatwy do opanowania profil bezpieczeństwa. profil bezpieczeństwa. --- CELE: Zbadanie wpływu metotreksatu (MTX) na farmakokinetykę (PK) CP-690,550, nowego inhibitora kinazy Janus (JAK) w fazie rozwoju jako reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS), w celu określenia wpływu wielokrotnych dawek CP-690,550 na farmakokinetykę (PK) CP-690,550. CP-690,550 na PK MTX, a także w celu oceny krótkoterminowego bezpieczeństwa i tolerancji jednoczesnego podawania tolerancji jednoczesnego podawania CP-690,550 i MTX. METODY: Było to badanie interakcji między lekami w ustalonej dawce. Dwunastu pacjentów z rozpoznaniem RZS przez co najmniej 6 miesięcy zostało włączonych do otwartego badania fazy I badanie PK wielokrotnych dawek CP-690,550 (30 mg na dobę) i pojedynczych dawek MTX (15-25 mg na tydzień). WYNIKI: Wszyscy pacjenci ukończyli badanie i zostali ocenieni pod kątem PK i bezpieczeństwa. Na ekspozycję na CP-690,550 nie miało wpływu jednoczesne podawanie z MTX; stosunek AUC(12) (CP-690,550 + MTX/CP-690,550) wynosił 103,06% [90% przedział ufności (CI) 99.00, 107.29]. Ekspozycja na MTX zmniejszyła się o 10%; stosunek AUC(12) (CP-690,550 + MTX/MTX) wynosił 89,53% (90% CI 77,38, 103,57), co nie zostało uznane za istotne klinicznie. klinicznie. Jednoczesne podawanie CP-690,550 i MTX było bezpieczne i dobrze tolerowane. tolerowane. Nie wystąpiły żadne poważne zdarzenia niepożądane ani wycofania z badania i nie było tendencji w częstości występowania lub nasileniu zdarzeń niepożądanych w różnych terapiach. leczenia. WNIOSKI: Jednoczesne podawanie CP-690,550 i MTX było bezpieczne i dobrze tolerowane. tolerowane. Nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu na profil PK obu leków. obu leków. W związku z tym dostosowanie dawki nie powinno być wymagane podczas przy jednoczesnym podawaniu CP-690,550 i MTX. --- W tym przeglądzie opisujemy aktualną wiedzę na temat biologii JAK. Rodzina JAK obejmuje cztery niereceptorowe kinazy tyrozynowe JAK1, JAK2, JAK3, i Tyk2, wszystkie kluczowe w transdukcji sygnału z receptorów cytokin do aktywacji czynnika transkrypcyjnego. aktywacji czynników transkrypcyjnych. Dokonaliśmy również przeglądu postępów poczynionych w kierunku optymalizacji inhibitorów JAK i znaczenia ich profilu selektywności. Rzeczywiście, pełna gama wielu narzędzi umożliwiających chemię medyczną (HTS, krystalografia rentgenowska krystalografia rentgenowska, morfing rusztowań itp.) został z powodzeniem wykorzystany do aby z powodzeniem zaprojektować cząsteczki, które rozróżniają rodzinę JAK i inne kinazy. Podczas gdy pierwszy inhibitor pierwszy inhibitor JAK został wprowadzony na rynek w 2011 roku, niniejszy przegląd podsumowuje również status kilku innych małocząsteczkowych inhibitorów JAK, które są obecnie opracowywane w celu leczenia zapalenia stawów, łuszczycy, odrzucania narządów i wielu typów nowotworów. --- Leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) rozwinęło się dramatycznie dzięki pojawienie się leków biologicznych. Jednak opracowanie nowego leku przeciwreumatycznego jest konieczne ze względu na kwestię drogi podania i kosztów. Ostatnio, inhibitory ukierunkowane na kinazę tyrozynową znaną jako kinaza Janus (Jak) wykazały znaczący wpływ na RZS. znaczący wpływ na RZS. Rodzina Jak składa się z Jak1, Jak2, Jak3 i Tyk2 które są niezbędne do transdukcji sygnału dla cytokin zapalnych. INCB18424 ukierunkowany na Jak1/2 i CP690,550 ukierunkowany na Jak3 został opracowany i jest obecnie w fazie fazie II badań klinicznych nad RZS. Wyniki tych badań klinicznych dowiodły że inhibitory te mogą być skuteczne jako leki biologiczne z niewielką liczbą skutków ubocznych. Donoszono jednak, że inhibitory są mniej specyficzne niż oczekiwano i że niespecyficzność może być i że niespecyficzność może być istotna dla ich działania. Dlatego też uważamy, że mechanizmu działania inhibitorów nie można wytłumaczyć hamowaniem pojedynczej kinazy. pojedynczej kinazy. Poniżej opisujemy nadprodukcję IL-10 przez komórki dendrytyczne z niedoborem Jak3 i Stat6 z niedoborem komórek dendrytycznych. Spekulujemy, że jest to jeden z możliwych mechanizmów działania działania CP690,550, chociaż jeśli chodzi o jego niespecyficzność, potrzebujemy dalszych aby przewidzieć nie tylko jego działanie, ale także skutki uboczne przy długotrwałym podawaniu. długotrwałym podawaniu. --- CP-690,550 jest aktywnym doustnie i selektywnym inhibitorem kinazy janus (JAK) cząsteczek. Opisano szlaki molekularne, poprzez które funkcjonują cząsteczki JAK oraz mechanizmy kliniczne związane z ich hamowaniem. wraz z mechanizmami klinicznymi związanymi z ich hamowaniem. Modele zwierzęce hamowania JAK zostały poddane przeglądowi jako tło dla możliwego hamowania JAK u ludzi. hamowania JAK u ludzi. Farmakokinetyka CP-690,550 u ludzi jest opisano, a badania fazy IIA i IIB zostały szczegółowo omówione. Te Badania te obejmowały różne dawki i wykazały ogólną odpowiedź na dawkę ze stosunkowo stosunkowo silnymi odpowiedziami American College of Rheumatology 20 (ACR20). Dowód słuszności koncepcji 6-tygodniowe badanie, w którym CP-690,550 podawano w monoterapii, wiązało się z wysoce skutecznymi odpowiedziami przy średnich i wyższych zakresach dawek dwa razy dziennie Zastosowano. Kolejne 24-tygodniowe badanie z zastosowaniem różnych dawek, w którym CP-690,550 był podawany w skojarzeniu z metotreksatem wykazał odpowiedzi ACR20, które były również istotne statystycznie w porównaniu z interwencjami placebo. LECZENIE CP-690,550 wiązało się z działaniami niepożądanymi, które obejmowały bóle głowy i nudności. Infekcje występowały częściej w porównaniu z placebo, podobnie jak podwyższenie poziomu transaminaz transaminaz w przypadku podawania w skojarzeniu z metotreksatem oraz wzrost lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) i cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL). Zaobserwowano również zmniejszenie stężenia hemoglobiny i liczby białych krwinek (WBC) wraz z niewielkim wzrostem stężenia kreatyniny w surowicy. Sporadyczne znaczące spadki hemoglobiny (>2 g dl(-1)), chociaż zaobserwowano spadek liczby WBC do mniej niż 1000 na mm(3). niż 1000 na mm(3). Plany długoterminowej obserwacji badań opisano wraz z cechami pięciu obecnie trwających badań fazy III inhibitora kinazy janusowej (JAK) CP-690,550. Przyszłe kierunki obejmują ukończenie i publikację tych badań wraz z badaniem inhibicji JAK w innych wskazaniach. --- Wiele cytokin odgrywa kluczową rolę w patogenezie reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS). zapalenia stawów (RZS). Odpowiednie wewnątrzkomórkowe szlaki sygnalizacyjne muszą być aktywowane przez receptory cytokin na powierzchni komórki, a kinazy tyrozynowe przekazują pierwsze sygnały "z zewnątrz do wewnątrz", które są fosforylowane po po związaniu receptora z jego ligandem. Wśród nich członkowie rodziny kinaz Janus (JAK) są są niezbędne dla szlaków sygnalizacyjnych różnych cytokin i są zaangażowane w patogenezę RZS. patogenezie RZS. Efekty in vitro, ex vivo i in vivo inhibitora JAK CP-690,550 (tofacitinib) w leczeniu RZS. Eksperymenty in Eksperymenty in vitro wykazały, że w działaniu tofacitinibu pośredniczyły poprzez hamowanie produkcji interleukiny 17 (IL-17) i interferonu γ oraz proliferacji limfocytów T CD4. proliferacji limfocytów T CD4, prawdopodobnie Th1 i Th17. Badanie dotyczące leczenia zostało przeprowadzono na myszach z ciężkim złożonym niedoborem odporności (SCID) -HuRAg, modelu zwierzęcym RA z wykorzystaniem myszy SCID, którym wszczepiono błonę maziową i chrząstkę od pacjentów. pacjentów. Tofacitinib obniżył poziom ludzkiej IL-6 i IL-8 w surowicy myszy a także zmniejszał stan zapalny błony maziowej i inwazję do wszczepionej chrząstki. chrząstki. Badanie fazy 2 z podwójnie ślepą próbą z zastosowaniem tofacitinibu przeprowadzono u japońskich pacjentów z aktywnym RZS i niewystarczającą odpowiedzią na metotreksat (MTX). Łącznie 140 pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej tofacitinib w dawce 1, 3, 5, 10 mg lub placebo dwa razy dziennie, a kryteria poprawy American College of Rheumatology 20% (ACR20) (ACR20) w 12. tygodniu, pierwszorzędowy punkt końcowy, był znaczący dla wszystkich grup leczenia tofacitinibem. grup leczonych tofacitinibem. Tak więc, dostępny doustnie tofacitinib w połączeniu z MTX w połączeniu z MTX był skuteczny i miał łatwy do opanowania profil bezpieczeństwa. Tofacitinib w dawkach 5 i 10 mg dwa razy dziennie wydaje się odpowiedni do dalszej oceny w celu optymalizacji leczenia RZS.
Który inhibitor JAK (kinazy Janus) jest zatwierdzony do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów?
Tofacitinib (lub CP690.550) jest doustnym inhibitorem JAK (kinazy Janus), który został zatwierdzony do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów. Tofacitinib hamuje członków rodziny kinaz JAK, w szczególności JAK1 i JAK3, osiągając szerokie ograniczenie stanu zapalnego poprzez zakłócanie kilku receptorów cytokin. Tofacitinib ma również udowodnioną skuteczność jako schemat immunosupresyjny po przeszczepie nerki.  
GLPG-0634 i INCB18424 to inne inhibitory kinazy JAK, które są obecnie badane pod kątem leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów.