Tyronaminy (TAM) są nowo zidentyfikowaną klasą endogennych związków sygnalizujących związków. Ich struktura jest identyczna ze strukturą hormonu tarczycy i dejodowanych pochodnych hormonu tarczycy, z tym wyjątkiem, że TAM nie posiadają grupy karboksylanowej. grupy karboksylanowej. Pomimo kilku początkowych publikacji sięgających lat 50. XX wieku, TAM nie rozwinęły się w niezależny obszar badań aż do 2004 roku, kiedy to zostały ponownie odkryte jako potencjalne ligandy dla klasy receptorów sprzężonych z białkiem G zwanych receptorami związanymi ze śladową ilością aminy. Od czasu tego odkrycia, dwóch przedstawicieli TAM, a mianowicie 3-jodotyronamina (3-T(1)AM) i tyronamina (T(0)AM), zostały wykryte in vivo. Dootrzewnowe lub centralne wstrzyknięcie 3-T(1)AM lub T(0)AM myszom, szczurom lub chomikom Djungarian spowodowało różne szybkie efekty, takie jak depresja metaboliczna, hipotermia, ujemna chronotropia, ujemna inotropia, hiperglikemia, zmniejszenie ilorazu oddechowego, ketonuria i redukcja masy tłuszczowej. Chociaż ich funkcja fizjologiczna pozostaje nieuchwytna, 3-T (1) AM i T (0) AM już ujawniły obiecujący potencjał terapeutyczny potencjał terapeutyczny, ponieważ reprezentują jedyne endogenne związki indukujące hipotermię jako profilaktyczne lub ostre leczenie udaru mózgu, a zatem mogą być mogą powodować mniej skutków ubocznych niż związki syntetyczne. Niniejszy artykuł przeglądowy podsumowuje wciąż nieco rozproszone dane na temat TAM uzyskane zarówno zarówno niedawno, jak i ponad 20 lat temu, aby uzyskać pełny i zaktualizowany obraz aktualny stan badań nad TAM. --- 3-jodotyronamina (T (1) AM) jest endogennym związkiem pochodzącym z tarczycy poprzez dekarboksylację i dejodynację, który oddziałuje z nowym receptorem sprzężonym z białkiem G receptorem sprzężonym z białkiem G, znanym jako receptor związany z aminą śladową 1 (TAAR1). TAAR1 i inne receptory z tej rodziny ulegają ekspresji w kilku tkankach, w tym w sercu. Efekty funkcjonalne zaobserwowano po podaniu egzogennego T (1) AM: w izolowanym sercu wytworzono ujemne działanie inotropowe i chronotropowe. inotropowe i chronotropowe, a odporność na uszkodzenie niedokrwienne była zwiększona, prawdopodobnie w wyniku działania na wewnątrzkomórkową homeostazę wapnia. homeostazę. Efekty pozasercowe obejmują obniżenie temperatury ciała, zwiększony metabolizm lipidów i węglowodanów oraz modulację wydzielania insuliny. wydzielanie insuliny. T(1)AM może odgrywać ważną rolę fizjologiczną lub patofizjologiczną. rolę, a ten system sygnalizacyjny może pozwolić na opracowanie nowych środków terapeutycznych. terapeutycznych. --- Klasa metabolitów hormonów tarczycy ma dramatyczny wpływ fizjologiczny na metabolizm i tętno poprzez wciąż nieznane mechanizmy działania. Niedawno przeprowadzone badanie odkryto, że tyronaminy mogą hamować neuronalny wychwyt zwrotny neuroprzekaźników i zapobiegać wewnątrzkomórkowemu transportowi monoamin w celu ich uwolnienia. uwolnienia. Odkrycie to przedstawia trzecią ścieżkę sygnalizacyjną dla hormonu tarczycy, rozszerza rolę, jaką tarczyca odgrywa w ośrodkowym układzie nerwowym i sugeruje mechanizmy działania neuromodulatorów pochodzących z tyronaminy. --- Receptory związane z aminami śladowymi (TAAR) są podobnymi do rodopsyny receptorami sprzężonymi z białkiem G (GPCR). receptory (GPCR). TAAR są zaangażowane w modulację funkcji neuronalnych, sercowych i naczyniowych. naczyniowych i są potencjalnie związane z zaburzeniami neurologicznymi takimi jak schizofrenia i choroba Parkinsona. Podtyp TAAR1, jak dotąd najlepiej scharakteryzowany scharakteryzowany do tej pory TAAR, jest promiskuityczny dla szerokiego zestawu ligandów i jest aktywowany przez aminy śladowe: tyraminę (TYR), fenyloetyloaminę (PEA), oktopaminę (OA), ale także przez tyronaminy, dopaminę i leki psychoaktywne. Niestety, wpływ amin śladowych na sygnalizację dwóch homologicznych receptorów β-adrenergicznych 1 (ADRB1) i 2 (ADRB2) nie został jeszcze szczegółowo wyjaśniony. szczegółowo. Dlatego przetestowaliśmy agonistów TAAR1 TYR, PEA i OA pod kątem ich wpływ na sygnalizację ADRB1/2 poprzez badania współstymulacji. Co zaskakujące, śladowe aminy TYR i PEA są częściowymi antagonistami allosterycznymi ADRB1/2, podczas gdy OA jest częściowym ortosterycznym antagonistą ADRB2 i antagonistą ADRB1. Aby określić molekularne przyczyny promiscuity ligandów TAAR1 i obserwowanych różnic w sygnalizacji efekty na poszczególnych receptorach aminergicznych porównaliśmy TAAR, tyraminę (TAR) oktopaminę (OAR), ADRB1/2 i receptory dopaminy na poziomie strukturalnym. Stwierdziliśmy TAAR1, że niezwykła promiskuityczność ligandów jest prawdopodobnie oparta na wysokim podobieństwie aminokwasów w regionie wiążącym ligand w porównaniu z innymi receptorami aminergicznymi. Z drugiej strony, kilka specyficznych właściwości TAAR w miejscu wiązania ligandu miejscu wiążącym ligand może determinować różnice w efektach indukowanych ligandem w porównaniu do ADRB1/2. Podsumowując, badanie to wskazuje na molekularne szczegóły dotyczące TAAR1-ligand promiscuity i zidentyfikowano specyficzne aminy śladowe jako allosteryczne lub ortosteryczne ligandy poszczególnych podtypów receptorów β-adrenergicznych. --- 3-jodotyronamina (T1AM) jest nowym krewnym hormonu tarczycy, zdolnym do oddziaływać ze specyficznymi receptorami sprzężonymi z białkiem G, znanymi jako receptory śladowe receptorami związanymi z aminami śladowymi. Znaczące efekty funkcjonalne są wytwarzane przez egzogenny T1AM, w tym ujemny efekt inotropowy i chronotropowy w preparatach w preparatach sercowych. Niniejsza praca miała na celu oszacowanie endogennego stężenia T1AM w różnych tkankach i określenie jego metabolizmu sercowego. A Opracowano nowy test tandemowej spektrometrii mas HPLC, umożliwiający wykrywanie T1AM, tyronaminy, kwasu 3-jodotyrooctowego i kwasu tyrooctowego. T1AM został wykryto w surowicy szczura w stężeniu 0,3±0,03 pmol/ml oraz we wszystkich badanych narządach (serce, wątroba, nerki, mięśnie szkieletowe, żołądek, płuca i mózg), w stężeniach znacznie wyższych niż stężenie w surowicy, w zakresie od 5,6±1,5 pmol/g w płucach do 92,9±28,5 pmol/g w wątrobie. T1AM został również zidentyfikowany po raz pierwszy w ludzkiej krwi. W kardiomiocytach H9c2 i izolowanych perfundowanych sercach szczurów, zaobserwowano znaczny wychwyt egzogennej T1AM zależny od Na+ a w stanie stacjonarnym całkowite komórkowe lub tkankowe stężenie T1AM przekraczało stężenie pozakomórkowe ponad 20-krotnie. W obu preparatach T1AM ulegała oksydacyjnej deaminacji do kwasu 3-jodotyrooctowego. Deaminacja T1AM była hamowana przez iproniazyd, ale nie przez pargylinę lub semikarbazyd, sugerując zaangażowanie zarówno oksydazy monoaminowej, jak i wrażliwej na semikarbazyd oksydazy aminowej. Tyronamina i kwas tyrooctowy nie zostały wykryte w sercu. Wreszcie, dowody produkcji T1AM zaobserwowano w kardiomiocytach narażonych na egzogenny hormon tarczycy, chociaż aktywność tego szlaku była bardzo niska. --- Sulfotransferazy (SULT) katalizują siarczanowanie wielu związków endogennych które obejmują neuroprzekaźniki monoaminowe, takie jak dopamina (DA) i hormony tarczycy (jodotyroniny). hormony tarczycy (jodotyroniny). Dekarboksylacja jodotyronin skutkuje powstaniem powstawanie tyronamin. U myszy tyronaminy działają szybko w sposób nongenomiczny sposób, aby zainicjować hipotermię i zmniejszyć pojemność minutową serca i tętno. serca. Efekty te ulegają osłabieniu po 1-4 godzinach, a metabolizm tyronamin poprzez siarczanowanie może być mechanizmem zakończenia działania tyronaminy. My przeprowadziliśmy to badanie w celu przetestowania tyronaminy (T0AM), 3-jodotyronaminy (T1AM), 3,5-dijodotyronamina (T2AM) i 3,5,3'-trijodotyronamina (T3AM) jako substraty dla ludzkiej wątroby i aktywności SULT wyrażonej przez cDNA. Scharakteryzowaliśmy kilka właściwości biochemiczne SULT przy użyciu tyronamin, które działały jako substraty dla aktywności SULT w puli supernatantu o wysokiej prędkości z ludzkiej wątroby (n=3). T1AM prowadził do najwyższej aktywności SULT. Aktywności z T0AM i T3AM były 10-krotnie niższe, i nie było wykrywalnej aktywności z T2AM. Tyronaminy zostały następnie przetestowane jako substraty z ośmioma SULT z ekspresją cDNA (1A1, 1A2, 1A3, 1C2, 1E1, 2A1, 2B1a, i 2B1b). Ekspresjonowany SULT1A3 miał największą aktywność z T0AM, T1AM i T3AM, podczas gdy SULT1A1 wykazywał podobną aktywność tylko z T3AM. Eksprymowany SULT1E1 miał niską aktywność z każdym substratem. T1AM, najbardziej aktywna tyronamina farmakologicznie, była związana z największą aktywnością SULT spośród tyronamin badanych w puli wątrobowej i zarówno w wyrażonych preparatach SULT1A3, jak i SULT1E1. Nasze wyniki potwierdzają wniosek, że siarczanowanie przyczynia się do metabolizmu tyronamin w ludzkiej wątrobie i że aktywność SULT może regulować fizjologiczne działanie endogennych tyronamin. --- Hormony tarczycy [głównie 3, 5, 3 -I- jodotyronina (T3)] regulują metabolizm cholesterolu i lipoprotein. metabolizm cholesterolu i lipoprotein, ale efekty sercowe ograniczają ich stosowanie jako leków hipolipidemicznych. jako leków hipolipidemicznych. Opracowano nowe cząsteczki, które celują receptor hormonu tarczycy ss, dominującą izoformę w wątrobie. Pierwszy Pierwszy agonista hormonu tarczycy, zwany GC1, ma działanie selektywne w porównaniu do T3. U zwierząt GC1 obniżał poziom cholesterolu i trójglicerydów w surowicy, prawdopodobnie poprzez stymulację ważnych etapów odwrotnego transportu cholesterolu. Inny selektywny tyromimetyczne, KB-2115 i KB-141 mają podobne działanie. Inna klasa analogi hormonów tarczycy, tyronaminy, pojawiły się niedawno, ale podstawowa biologia tej nowej klasy endogennych hormonów tarczycy pozostaje do lepszego lepiej poznana. Dlatego cząsteczki te mogą być potencjalnie lekiem na otyłość i obniżenie poziomu cholesterolu, trójglicerydów i lipoproteiny (a). Do tej pory badania na ludziach są wstępne. Tolerancja i skuteczność tych leków są nadal badane. --- Receptory związane z aminami śladowymi, nowa klasa receptorów sprzężonych z białkiem G które reagują na aminy śladowe, ale nie na klasyczne aminy biogenne. ulegają ekspresji w sercu. W związku z tym zbadaliśmy efekty kardiologiczne amin śladowych p-tyraminy, beta-fenyloetyloaminy, oktopaminy i tryptaminy. Izolowane serca szczurów perfundowano w obecności amin śladowych, monitorowanie zmiennych hemodynamicznych. Ponadto, eksperymenty wiązania radioligandu eksperymenty z [3H]-p-tyraminą i [125I]-3-jodotyronaminą przeprowadzono w tkance komorowej szczura. Oktopamina, beta-fenyloetyloamina i tryptamina wytworzyły zależny od dawki ujemny efekt inotropowy, jak wykazano przez zmniejszone serce serca (odpowiednio IC(50)=109 mikroM, 159 mikroM i 242 mikroM). W ten sam preparat podobny efekt był wytwarzany przez tyronaminę i 3-jodotyronamina, z IC(50)=94 mikroM i 27 mikroM, odpowiednio. Ujemny efekt inotropowy ujemny efekt inotropowy oktopaminy potwierdzono w mięśniu brodawkowatym mięśni brodawkowatych. Wszystkie aminy śladowe z wyjątkiem tryptaminy zwiększały częstość akcji serca, ale działanie to można przypisać ich właściwościom sympatykomimetycznym, ponieważ zostało zniesione przez propranolol. Ujemny efekt inotropowy amin śladowych był znacznie zwiększony przez inhibitor kinazy tyrozynowej genisteinę. Specyficzne i nasycalne wiązanie [(3)H]-p-tyraminy i [125I]-3-jodotyronaminy zaobserwowano w tkance komorowej. Podczas gdy [3H]-p-tyramina została wyparta przez 3-jodotyronaminę, [(125)I]-3-jodotyronamina nie została wyparta przez p-tyraminę. Podsumowując, śladowe aminy i tyronaminy są ujemnymi środkami inotropowymi. Ich działanie wydaje się za pośrednictwem podtypu receptora związanego z aminami śladowymi, który jest charakteryzuje się rangą siły działania: 3-jodotyronamina > tyronamina = oktopamina = beta-fenyloetyloamina, podczas gdy tryptamina i p-tyramina są znacznie mniej aktywne. znacznie mniej aktywne. --- Hormony tarczycy mają kluczowe znaczenie dla funkcjonowania niemal każdego narządu. narządów. Co ciekawe, zaburzenia syntezy i funkcji hormonów tarczycy należą do najczęstszych zaburzeń hormonalnych. wśród najczęstszych zaburzeń endokrynologicznych dotykających około jednej trzeciej pracującej populacji Niemiec. W ciągu ostatnich dziesięciu lat nasze zrozumienie biosyntezy i funkcjonowania tych hormonów ogromnie wzrosło. Obejmuje to obejmuje identyfikację białek zaangażowanych w biosyntezę hormonów tarczycy jak Thox2 i Dehal, gdzie mutacje w tych genach są odpowiedzialne za pewne stopnie niedoczynności tarczycy. stopnie niedoczynności tarczycy. Jednym z najważniejszych odkryć była identyfikacja specyficznego transportera dla trijodotyroniny (T3), transportera monokarboksylanowego monokarboksylanowy transporter 8 (MCT8) odpowiedzialny za ukierunkowany transport T3 do komórek docelowych i eksport hormonów tarczycy z komórek nabłonka tarczycy. komórek. Zaburzenia genetyczne MCT8 u pacjentów skutkują biochemiczną konstelacją konstelację wysokich poziomów T3 w połączeniu z niskimi lub prawidłowymi poziomami TSH i tyroksyny. tyroksyny, co prowadzi do nowego zespołu ciężkiego upośledzenia umysłowego sprzężonego z chromosomem X. opóźnienie umysłowe. Co ważne, myszy pozbawione MCT8 wykazywały jedynie łagodny fenotyp, wskazując, że u myszy istnieją mechanizmy kompensacyjne. Co więcej, stało się jasne, że istnieją nie tylko genomowe działania T3. T3 jest również zdolna do aktywacji receptory adhezyjne i sygnalizuje poprzez aktywację szlaków PI3K i MAPK. Najbardziej Ostatnio zidentyfikowano pochodne hormonów tarczycy, tyronaminy, które są dekarboksylowanymi hormonami tarczycy inicjującymi działania fizjologiczne, takie jak obniżenie temperatury ciała i tętna, działając w ten sposób w przeciwnym kierunku do klasycznych hormonów tarczycy. Dotychczas uważano, że tyronaminy działają poprzez aktywację receptora sprzężonego z białkiem G, TAAR1. Celem Celem tego przeglądu jest podsumowanie ostatnich odkryć w zakresie syntezy i działania hormonów tarczycy i omówienie ich implikacji dla diagnostyki chorób tarczycy i leczenia pacjentów. tarczycy i leczenia pacjentów. --- Tyronaminy są naturalnie występującymi, chemicznymi krewnymi hormonu tarczycy. Ogólnoustrojowe podawanie syntetycznej 3-jodotyronaminy (T(1)AM) i - w mniejszym stopniu - tyronaminy (T(0)AM) w mniejszym stopniu - tyronaminy (T(0)AM), prowadzi do ostrej bradykardii, hipotermii, zmniejszone tempo metabolizmu i hiperglikemię. Ten profil doprowadził nas do postawienia hipotezy że ośrodkowy układ nerwowy jest jednym z głównych celów działania tyronaminy. Zbadaliśmy, czy wlew syntetycznych tyronamin w niskiej dawce dożylnie odtwarza zmiany w metabolizmie glukozy, które występują po i.p. podawanie tyronaminy. Glukoza w osoczu, hormony glukoregulacyjne i monitorowano endogenną produkcję glukozy (EGP) przy użyciu stabilnego rozcieńczenia izotopu u szczurów przed i 120 minut po bolusie i.p. (50 mg/kg) lub i.c.v. (0,5 mg/kg) wlew T(1)AM, T(0)AM lub nośnika. Aby zidentyfikować obwodowe skutki centralnie podawane tyronaminy, nieleczone szczury również podawano w infuzji dożylnie z niską dawką (0,5 mg/kg) tyronaminy. Ogólnoustrojowy T (1) AM szybko zwiększał EGP i stężenie glukozy w osoczu, zwiększał stężenie glukagonu i kortykosteronu w osoczu, ale nie zmienił poziomu insuliny w osoczu. W porównaniu z T (1) AM podawanym i.p., a 100-krotnie niższa dawka podawana centralnie indukowała bardziej wyraźny ostry wzrost EGP i hiperglukagonemię, podczas gdy insulina w osoczu miała tendencję do zmniejszania się. Zarówno zarówno ogólnoustrojowe, jak i centralne infuzje T (0) AM powodowały mniejszy wzrost EGP, osocza glukozy i glukagonu w porównaniu z T(1)AM. Ani T (1) AM, ani T (0) AM nie wpłynęły na żaden z tych parametrów po podaniu małej dawki i.v. Wnioskujemy, że centralne podawanie niskich dawek tyronaminy wystarcza do wywołania ostrego zmiany w hormonach glukoregulacyjnych i metabolizmie glukozy po ogólnoustrojowej infuzji tyronaminy. Nasze dane wskazują, że tyronaminy mogą działać centralnie modulować metabolizm glukozy.
Jakie są skutki działania tyronaminy na serce?
Tyronaminy mają ujemną chronotropię, ujemną inotropię; w szczególności tyronaminy są uważane za ujemne środki inotropowe