Białka sygnałowe Hedgehog (Hh) stymulują proliferację, różnicowanie komórek i modelowanie tkanek, i modelowanie tkanek w wielu punktach rozwoju zwierząt. Pojedynczy homolog Hh jest obecny u Drosophila, ale trzy homologi Hh, Sonic Hh, Indian Hh, i Desert Hh, są obecne u ssaków. Dystrybucja, ruch i odbiór sygnałów Hh są ściśle regulowane, a nieprawidłowa sygnalizacja Hh jest związana z wadami rozwojowymi i nowotworami. wadami rozwojowymi i nowotworami. Oprócz integralnych białek błonowych Patched i Smoothened, członkowie rodziny cząsteczek adhezyjnych Drosophila Ihog wykazano ostatnio, że wiążą białka Hh z powinowactwem mikromolarnym i pozytywnie regulują sygnalizację Hh. Związane z cząsteczkami adhezji komórkowej, związane z cząsteczkami adhezji komórkowej, regulowane w dół przez onkogeny (CDO) i brat CDO (BOC) są najbliższymi ssaczych krewnych Drosophila Ihog, a CDO wiąże Sonic Hh z mikromolarnym i pozytywnie reguluje sygnalizację Hh. Pomimo tych podobieństw, badania strukturalne i biochemiczne wykazały, że Ihog i CDO wykorzystują nieortologiczne domeny i całkowicie różne tryby wiązania do interakcji z z białkami Hh. Przedstawiamy tutaj biochemiczne i rentgenowskie badania strukturalne Sonic, Indian i Desert białek Hh zarówno pojedynczych, jak i skompleksowanych z aktywnymi domenami domenami CDO i BOC. Wyniki te pokazują, że wszystkie białka Hh ssaków wiążą CDO i BOC w ten sam sposób. Pokazujemy również, że interakcje między białkami Hh i CDO są osłabione przy niskim pH. Tworzenie oligomerów Hh za pośrednictwem Hh jest uważane za ważną cechę normalnej sygnalizacji Hh, ale nie ma zachowanej samodzielnej interakcji między białkami Hh wynika z kontroli 14 niezależnych sieci krystalicznych zawierających Hh. --- Jeż indyjski (IHH) jest wydzielaną cząsteczką sygnałową z rodziny hedgehog o której wiadomo, że odgrywa ważną rolę w regulacji różnicowania chondrocytów, tworzenia kości korowej i rozwoju stawów. Tutaj opisujemy, że zmiany liczby kopii locus IHH obejmujące konserwatywne elementy niekodujące (CNE) są związane z syndaktylią i kraniosynostozą. Te CNE są w stanie napędzać ekspresję genów reporterowych we wzorze bardzo podobnym do ekspresji dzikiego typu Ihh . Postulujemy, że obserwowane duplikacje prowadzą do misexpression i/lub nadekspresji IHH, a przez to wpływają na złożoną regulacyjną sieć sygnalizacyjną podczas rozwoju palców i czaszki. podczas rozwoju palców i czaszki. --- Organogeneza trzustki jest regulowana przez interakcję różnych szlaków sygnalizacyjnych które promują lub ograniczają morfogenezę i różnicowanie komórek. Poprzednie prace wykazały, że aktywina, cząsteczka sygnalizacyjna TGF(beta+), umożliwia rozwój trzustki poprzez tłumienie ekspresji rozwój trzustki poprzez tłumienie ekspresji Sonic hedgehog (Shh), członka rodziny cząsteczek sygnałowych hedgehog, które antagonizują rozwój trzustki. rozwój trzustki. Tutaj pokazujemy, że indyjski hedgehog (Ihh), inny członek rodziny hedgehog członek rodziny hedgehog i Patched 1 (Ptc1), receptor i negatywny regulator aktywności hedgehog są wyrażane w tkance trzustki. Ukierunkowana inaktywacja Ihh u myszy u myszy umożliwia ektopowe rozgałęzienie brzusznej tkanki trzustki, co skutkuje powstaniem pierścień, który otacza dwunastnicę, fenotyp często obserwowany u ludzi cierpiących na rzadkie zaburzenie znane jako trzustka pierścieniowa. Shh(-)(/)(-) i Shh(-)(/)(-) Ihh(+/)(-) mają trzykrotny wzrost masy trzustki i czterokrotny wzrost masy trzustki. czterokrotny wzrost liczby komórek endokrynnych trzustki. W przeciwieństwie do tego, mutacje w Ptc1 zmniejszają ekspresję genów trzustki i upośledzają homeostazę glukozy. Zatem, komórki wysepek, masa trzustki i morfogeneza trzustki są regulowane przez cząsteczki sygnalizacyjne cząsteczki sygnałowe hedgehog wyrażane w obrębie i w sąsiedztwie zarodkowej trzustki. trzustki. Wady sygnalizacji hedgehog mogą prowadzić do wrodzonych wad rozwojowych trzustki i wady rozwojowe trzustki i nietolerancję glukozy. --- Sonic hedgehog (SHH), Desert hedgehog (DHH) i Indian hedgehog (IHH) wiążą się do receptorami z rodziny Patched (PTCH1 i PTCH2), przekazując sygnały do GLI1, GLI2 i GLI3. Czynniki transkrypcyjne z rodziny GLI aktywują następnie transkrypcję genów docelowych Hedgehog, takich jak FOXE1 i FOXM1 kodujące czynniki transkrypcyjne Forkhead-box czynniki transkrypcyjne. Szlak sygnałowy Hedgehog odgrywa kluczową rolę w różnych ludzkich nowotworach, takich jak różnych ludzkich nowotworach, takich jak rak żołądka, rak trzustki, rak jelita grubego rak piersi, rak prostaty, rak podstawnokomórkowy i guzy mózgu. Szczurze ortologi dla ludzkich DHH i IHH pozostają do zidentyfikowania. Tutaj zidentyfikowaliśmy i scharakteryzowaliśmy szczurze geny Dhh i Ihh przy użyciu bioinformatyki. Szczurza Dhh kompletna sekwencja kodująca (CDS) została określona przez złożenie pozycji nukleotydów 426397-426963, 429715-429976 i 430244-430898 sekwencji genomu AC114446.3 sekwencji. Kompletny CDS szczura Ihh został określony przez złożenie pozycji nukleotydów 63433-64033, 66432-66693 i 68242-69169 sekwencji genomu AC095777.6. Szczurzy Dhh ulegało ekspresji w prostacie, dwunastnicy i zwojach korzeni grzbietowych, podczas gdy szczurze Ihh ulegało ekspresji w chrząstce. Szczurzy Dhh wykazywał 99,7% całkowitej identyczności aminokwasowej z mysim Dhh i 96,5% całkowitej identyczności aminokwasowej z ludzkim DHH. Szczurze Ihh i były krótsze niż mysie Ihh o 38 aminokwasów. Szczur Ihh wykazał 97,6% całkowitą identyczność aminokwasową z mysim Ihh i 94,4% całkowitą identyczność aminokwasową z ludzkim IHH. Białka z rodziny Hedgehog składają się z peptydu sygnałowego, peptydu ligandu Hedgehog peptydu ligandu Hedgehog i peptydu C-końcowego. Peptydy ligandu Hedgehog pochodzące od ssaków z rodziny Hedgehog były dobrze konserwowane, podczas gdy C-końcowe peptydy peptydy były stosunkowo rozbieżne. Motyw HPLGMXXXXS na C-końcu był konserwowany w ortologach konserwowany w ortologach Shh i Ihh, ale nie w ortologach Dhh.
Jakie są różne homologi lub członkowie rodziny białek jeżowych u ssaków?
Białka sygnałowe Hedgehog (Hh) stymulują proliferację komórek, różnicowanie i modelowanie tkanek w wielu punktach rozwoju zwierząt. Pojedynczy homolog Hh występuje u Drosophila, ale trzy homologi Hh, Sonic hedgehog (Shh), Indian hedgehog (Ihh) i Desert hedgehog (Dhh), są obecne u ssaków.