(18)F-fluorodeoksyglukozowa pozytonowa tomografia emisyjna (FDG-PET) i tomografia komputerowa (CT) tomografia (CT) są użytecznymi metodami obrazowania do oceny progresji guza i odpowiedzi na leczenie w genetycznie zmodyfikowanych mysich modelach litych ludzkich nowotworów nowotworów, ale potencjał zintegrowanego FDG-PET/CT do oceny rozwoju guza i nowych interwencji i nowych interwencji w transgenicznych mysich modelach ludzkich nowotworów krwi, takich jak szpiczak mnogi. nowotworów krwi, takich jak szpiczak mnogi (MM), nie został wykazany. Tutaj używamy myszy BALB/c, które zawierają nowo opracowaną insercję genu iMyc(ΔEμ) oraz szeroko wyrażony transgen H2-L (d) -IL6, aby wykazać, że FDG-PET / CT zapewnia doskonałe narzędzie badawcze do oceny rozwoju guza komórek plazmatycznych (PCT) wywołanego przez interleukinę-6 i MYC komórek plazmatycznych (PCT) w seryjny, powtarzalny i specyficzny dla stadium i zmiany sposób. Pokazujemy również, że FDG-PET/CT pozwala na określenie obiektywnej odpowiedzi na lek odpowiedzi u myszy noszących PCT leczonych badanym inhibitorem proteasomu inhibitorem proteasomu iksazomibem (MLN2238), biologicznie aktywną formą cytrynianu iksazomibu (MLN9708), który jest obecnie w fazie 3 badań klinicznych w MM. Całkowite przeżycie 5 z 6 myszy leczonych iksazomibem podwoiło się w porównaniu z myszami nieleczonymi. Jedna mysz z pierwotną chorobą oporną na leczenie. Nasze wyniki wykazują użyteczność FDG-PET/CT w przedklinicznych badaniach nad MM i sugerują, że ta metoda że metoda ta odegra ważną rolę w projektowaniu i testowaniu nowych metod leczenia szpiczaka. podejść do leczenia szpiczaka. --- Ixazomib jest pierwszym badanym doustnym inhibitorem proteasomu, który jest badany klinicznie. W badaniu fazy 1 wzięło udział 60 pacjentów z nawrotowym/opornym na leczenie szpiczakiem mnogim szpiczaka mnogiego (mediana 4 wcześniejszych linii leczenia; bortezomib, lenalidomid, talidomid i karfilzomib/marizomib odpowiednio u 88%, 88%, 62% i 5%) otrzymywali iksazomib w dawce od 0,24 do 2,23 mg/m(2) (dni 1, 4, 8, 11; 21-dniowe cykle). cykle). Dwie toksyczności ograniczające dawkę (wysypka 3. stopnia; małopłytkowość 4. stopnia) wystąpiły przy dawce 2,23 mg/m(2). Maksymalna tolerowana dawka wynosiła 2,0 mg/m(2), którą 40 pacjentów w 4 kohortach ekspansji. Pacjenci otrzymali medianę 4 cykli (zakres, 1-39); 18% otrzymało ≥12 cykli. Osiemdziesiąt osiem procent miało zdarzenia niepożądane zdarzenia niepożądane, w tym nudności (42%), małopłytkowość (42%), zmęczenie (40%), i wysypka (40%); zdarzenia stopnia ≥3 związane z lekiem obejmowały małopłytkowość (37%) i neutropenię (17%). neutropenię (17%). Neuropatia obwodowa stopnia 1/2 związana z lekiem wystąpiła u 12% (brak stopnia ≥3). (brak stopnia ≥3). Dwóch pacjentów zmarło w trakcie badania (oba zgony uznano za niezwiązane z leczeniem). leczeniem). Końcowy okres półtrwania iksazomibu wynosił od 3,3 do 7,4 dnia; ekspozycja w osoczu w osoczu wzrastało proporcjonalnie do dawki (0,48-2,23 mg/m(2)). Wśród 55 pacjentów z odpowiedzią, 15% osiągnęło częściową odpowiedź lub lepszą (76% stabilną chorobę lub lepszą). stabilną lub lepszą). Odkrycia te wpłynęły na późniejsze kliniczne rozwój kliniczny iksazomibu w szpiczaku mnogim. Badanie to zostało zarejestrowane pod adresem www.clinicaltrials.gov jako #NCT00932698. --- Hamowanie proteasomu stanowi jeden z najważniejszych celów terapeutycznych w leczeniu szpiczaka mnogiego (MM), ponieważ poprzez hamowanie aktywności jądrowego czynnika czynnika jądrowego-κB, który promuje mielomagenezę, czyni komórki plazmatyczne podatne na sygnały proapoptotyczne. Bortezomib, pierwszy inhibitor proteasomu zatwierdzony do leczenia MM, wykazano, że zwiększa odsetek odpowiedzi i poprawia u pacjentów z nawrotową/oporną na leczenie chorobą oraz w pierwszej linii leczenia. szczególnie w połączeniu z lekami immunomodulującymi i alkilującymi. środkami alkilującymi. Wśród inhibitorów proteasomu drugiej generacji, iksazomib (MLN9708) jest pierwszym doustnym związkiem pierwszym doustnym związkiem ocenianym w leczeniu MM. Ixazomib wykazał lepsze parametry farmakokinetyczne i farmakodynamiczne w porównaniu z bortezomibem, oprócz podobnej skuteczności w kontrolowaniu wzrostu szpiczaka i zapobieganie utracie masy kostnej. Stwierdzono, że iksazomib przezwycięża oporność na bortezomib i wywołuje synergistyczne działanie przeciwszpiczakowe z deksametazonem, lenalidomidem i inhibitorami deacetylazy histonów. Badania fazy I/II z zastosowaniem iksazomibu co tydzień lub dwa razy w tygodniu u pacjentów z nawrotowym/opornym MM sugerowały aktywność przeciwnowotworową pojedynczego leku, ale bardziej obiecujące wyniki uzyskano iksazomibu, lenalidomidu i deksametazonu w nowo zdiagnozowanym MM. nowo zdiagnozowanym MM. Ixazomib był również stosowany w amyloidozie układowej jako jako pojedynczy lek, wykazując istotną aktywność w tej trudnej do leczenia dyscrasji komórek plazmatycznych. dyscrasia. Częstsze działania niepożądane obserwowane podczas podawania iksazomibu były trombocytopenia, nudności, wymioty, biegunka, zmęczenie i wysypka, podczas gdy ciężka neuropatia obwodowa występowała rzadko. Tutaj dokonujemy przeglądu właściwości chemicznych chemiczną iksazomibu, a także jego mechanizm działania i wyniki badań przedklinicznych i klinicznych. badań przedklinicznych i klinicznych. --- Zahamowanie proteasomu, kompleksu proteolitycznego odpowiedzialnego za degradację białek ubikwitynowanych ubikwitynowanych białek, stało się skuteczną strategią leczenia szpiczaka mnogiego (MM), nowotworu złośliwego komórek plazmatycznych. szpiczaka mnogiego (MM), nowotworu złośliwego komórek plazmatycznych. Pierwszy w swojej klasie lek, bortezomib, wykazał dużą pozytywną skuteczność terapeutyczną w MM, zarówno w badaniach przedklinicznych, jak i klinicznych. zarówno w badaniach przedklinicznych, jak i klinicznych. Jednak pomimo jego wysokiej skuteczności duża część pacjentów nie osiąga wystarczającej odpowiedzi klinicznej. W związku z tym konieczne było opracowanie drugiej generacji inhibitorów proteasomu (PI) o ulepszonych właściwościach farmakologicznych. Ostatnio kilka z tych nowych leków, w tym karfilzomib, marizomib i iksazomib. i iksazomib. Ponadto badany jest nowy doustnie podawany oprozomib PI drugiej generacji. oprozomib. Niniejszy przegląd zawiera przegląd głównych mechanizmów działania PI w MM, koncentrując się na trwającym rozwoju i postępie nowych terapeutyków antyproteasomowych. --- TŁO: Połączenie bortezomibu, lenalidomidu i deksametazonu jest wysoce skuteczną terapią. wysoce skuteczną terapią nowo zdiagnozowanego szpiczaka mnogiego. Ixazomib jest badanym, doustnym inhibitorem proteasomu o obiecującym działaniu przeciwszpiczakowym i niskim wskaźnikiem neuropatii obwodowej. W badaniu fazy 1/2 mieliśmy na celu ocenę bezpieczeństwo, tolerancję i aktywność iksazomibu w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem w nowo rozpoznanym szpiczaku mnogim. METODY: Do badania włączono pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim w wieku 18 lat lub starszych lat lub starszych z mierzalną chorobą, stanem sprawności 0-2 według Eastern Cooperative Oncology Group stan sprawności 0-2 i brak neuropatii obwodowej stopnia 2 lub wyższego, oraz leczono doustnym iksazomibem (dni 1, 8, 15) oraz lenalidomidem w dawce 25 mg (dni 1-21) i deksametazonem w dawce 40 mg (dni 1, 8, 15, 22) przez maksymalnie 12 28-dniowych cykli, a następnie leczenie podtrzymujące samym iksazomibem. W fazie 1 podawaliśmy pacjentom pacjentom rosnące dawki iksazomibu (1-68-3-95 mg/m(2)) w celu ustalenia zalecanej dawki dla fazy 2. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były maksymalna tolerowana dawka dla fazy 1 i odsetek bardzo dobrych odpowiedzi częściowych lub lepszych dla fazy 2. Analizy bezpieczeństwa przeprowadzono u wszystkich pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku. badanego leku; analizy skuteczności przeprowadzono u wszystkich pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku w dawce fazy 2, mieli mierzalną chorobę na początku badania, i mieli co najmniej jedną ocenę odpowiedzi po linii podstawowej. To badanie jest zarejestrowane na stronie ClinicalTrials.gov pod numerem NCT01217957. WYNIKI: W okresie od 22 listopada 2010 r. do 28 lutego 2012 r. do badania włączono 65 pacjentów (15 do fazy fazy 1 i 50 do fazy 2). Cztery zdarzenia toksyczne ograniczające dawkę odnotowano w fazie 1: jedno przy dawce iksazomibu 2-97 mg/m(2) i trzy przy dawce 3-95 mg/m(2). Maksymalna tolerowana dawka maksymalną tolerowaną dawkę iksazomibu ustalono na 2-97 mg/m(2), a zalecana dawka w fazie zalecana dawka fazy 2 wynosiła 2-23 mg/m(2), którą przeliczono na stałą dawkę 4-0 mg na podstawie wyników farmakokinetyki populacyjnej. Zdarzenia niepożądane stopnia 3. lub wyższego zdarzenia niepożądane związane z jakimkolwiek lekiem zgłoszono u 41 (63%) pacjentów, w tym i tkanki podskórnej (11 pacjentów, 17%), neutropenię (ośmiu pacjentów, 12%) i zakrzepicę (12%). pacjentów, 12%) i małopłytkowość (pięciu pacjentów, 8%); związane z lekiem neuropatia obwodowa stopnia 3. lub wyższego wystąpiła u czterech (6%) pacjentów. Pięciu pacjentów przerwało leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych. U 64 pacjentów, u których uzyskano odpowiedź pacjentów, u 37 (58%, 95% CI 45-70) wystąpiła bardzo dobra odpowiedź częściowa lub lepsza. INTERPRETACJA: Ogólnoustrojowe połączenie cotygodniowego iksazomibu z lenalidomidem i deksametazonem i deksametazonem była ogólnie dobrze tolerowana i wydawała się aktywna w nowo zdiagnozowanym szpiczaku mnogim. zdiagnozowanym szpiczaku mnogim. Wyniki te wspierają rozwój badania fazy 3 tej kombinacji w leczeniu szpiczaka mnogiego. FINANSOWANIE: Millennium Pharmaceuticals, spółka zależna należąca w całości do Takeda Pharmaceutical International Company. --- Inhibicja proteasomu jest skuteczną strategią leczenia szpiczaka mnogiego. Wraz z poprawą przeżywalności, coraz więcej uwagi poświęca się łatwości podawania i profilu toksyczności. Ixazomib jest badanym, doustnym inhibitorem proteasomu 20S. biodostępnym inhibitorem proteasomu 20S. Sześćdziesięciu pacjentów z nawrotowym i/lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim zostało włączonych do badania fazy 1 w celu oceny bezpieczeństwa i tolerancji oraz określenia maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) doustnego iksazomibu podawanego co tydzień przez 3 z 4 tygodni. Po określeniu MTD pacjenci zostali włączeni do 4 różnych kohort na podstawie stanu nawrotu/oporności oraz wcześniejszej ekspozycji na bortezomib i karfilzomib. MTD MTD określono na 2,97 mg/m(2). Działania toksyczne ograniczające dawkę były stopnia 3 nudności, wymioty i biegunka u 2 pacjentów oraz wysypka skórna 3. stopnia u 1 pacjenta. u 1 pacjenta. Częstymi zdarzeniami niepożądanymi związanymi z lekiem były małopłytkowość (43%), biegunka (38%), nudności (38%), zmęczenie (37%) i wymioty (35%). Obserwowany częstość występowania neuropatii obwodowej wynosiła 20%, przy czym zgłoszono tylko 1 zdarzenie stopnia 3. Dziewięciu (18%) pacjentów osiągnęło częściową odpowiedź lub lepszą, w tym 8 z 30 (27%) ocenianych pacjentów leczonych MTD. Badania farmakokinetyczne sugerowały długi końcowy okres półtrwania wynoszący od 3,6 do 11,3 dnia, wspierający dawkowanie raz w tygodniu. To badanie zostało zarejestrowane na stronie www.clinicaltrials.gov jako #NCT00963820. --- Szpiczak mnogi jest nadal chorobą nieuleczalną, charakteryzującą się regresją i i remisji, po których następują liczne nawroty wynikające z pozostałości komórek szpiczaka przeżywających nawet u pacjentów, którzy osiągnęli całkowitą odpowiedź kliniczną na leczenie. leczenie. Nowe leki przeciwszpiczakowe, takie jak talidomid, lenalidomid i bortezomib radykalnie zmieniły paradygmat leczenia, prowadząc zarówno do redukcji, jak i supresji guza. i supresji guza. Poczyniono znaczne postępy, ale nadal pozostaje wiele nierozwiązanych pytań. W trybie sekwencjonowania leczenia pacjentów ze szpiczakiem mnogim szpiczaka mnogiego, nadal stosujemy stare leki, takie jak środek alkilujący melfalan, który nadal odgrywa kluczową rolę w transplantacji. transplantacji. Obecnie pojawiają się i są testowane nowsze leki: przeciwciała monoklonalne przeciwciała monoklonalne, deacetylazę histonów (romidespsin), MLN9708 (ixazomib), nowy doustny inhibitor proteasomu, karfilozę. inhibitor proteasomu, karfilzomib, modulator transdukcji sygnału perifozyna. Poczyniono wiele postępów, ale przed nami jeszcze długa droga.
W leczeniu jakiego typu szpiczaka oceniany jest iksazomib?
Chorobą, na której koncentruje się nieodwracalny epoksyketonowy inhibitor proteasomu iksazomib, jest szpiczak mnogi.