α-synukleina jest zaangażowana w patofizjologię choroby Parkinsona (PD), ponieważ mutacje genu (PD), ponieważ mutacje w genie alfa-synukleiny powodują dziedziczną PD, a agregaty fibrylarne alfa-synukleiny są głównym składnikiem ciał Lewy'ego. są głównym składnikiem ciał Lewy'ego. Ponieważ presynaptyczna akumulacja agregatów α-synukleiny może powodować dysfunkcję synaptyczną i degenerację, my przeanalizowaliśmy zmiany w białkach synaptosomalnych we wczesnych objawach myszy transgenicznych α-synukleiny (A30P) za pomocą dwuwymiarowego żelu różnicowego elektroforezę. Ponadto przeprowadziliśmy profilowanie ekspresji mikroRNA przy użyciu chipy mikroprzepływowe, ponieważ ostatnio wykazano, że mikroRNA regulują plastyczność synaptyczną plastyczność u gryzoni i modulują agregację białek indukowaną poliglutaminą i neurodegenerację u much. Różnicowo wyrażone białka w α-synukleina (A30P) -transgeniczne myszy wskazują na zmiany w mitochondriach funkcji, dynamiki aktyny, transportu żelaza i egzocytozy pęcherzyków, a zatem częściowo przypominające wyniki u pacjentów z PD. Zużycie tlenu przez izolowane mitochondria mózgu mitochondriów mózgu nie było jednak zmniejszone u zmutowanych myszy. Poziomy kilku mikroRNA (miR-10a, -10b, -212, -132, -495) były znacząco zmienione. Jeden z nich z nich (miR-132) został zgłoszony jako wysoce indukowalny przez czynniki wzrostu i do jest kluczowym regulatorem wzrostu neurytów. Co więcej, sekwencje rozpoznające miR-132 wykryto w transkryptach mRNA dwóch białek o różnej ekspresji. MikroRNA mogą zatem stanowić nowe biomarkery nieprawidłowego funkcjonowania neuronów i potencjalne cele terapeutyczne dla ludzkich chorób neurodegeneracyjnych. --- Wczesne stadia wielu chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera, Alzheimera, otępienie naczyniowe i czołowo-skroniowe oraz choroba Parkinsona. często wiążą się z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi (MCI). Minimalnie inwazyjny test przesiewowy minimalnie inwazyjny test przesiewowy do wczesnego wykrywania MCI może być wykorzystany do wyboru optymalnych grup pacjentów w w badaniach klinicznych, do monitorowania postępu choroby i odpowiedzi na leczenie oraz do lepszego planowania opieki klinicznej nad pacjentem. do lepszego planowania opieki klinicznej nad pacjentem. Tutaj zbadaliśmy wykonalność zastosowania par mikroRNA (miRNA) z osocza wzbogaconego w mózg, z których co najmniej jeden jest wzbogacony w synapsy i neuryty, jako biomarkerów, które mogą różnicować pacjentów z MCI od grupy kontrolnej dopasowanej wiekowo. Zidentyfikowane pary biomarkerów na dwa zestawy: "rodzina miR-132" (miR-128/miR-491-5p, miR-132/miR-491-5p i mir-874/miR-491-5p) oraz "rodzina miR-134" (miR-134/miR-370, miR-323-3p/miR-370 i miR-382/miR-370). Obszar pod krzywą dla różnicowania MCI od kontroli przy użyciu tych par biomarkerów par biomarkerów wynosi 0,91-0,95, z czułością i swoistością na poziomie 79%-100% (rodzina miR-132) i 79%-95% (rodzina miR-134) oraz p〈0,001. W oddzielnym badaniu podłużnym zidentyfikowane pary biomarkerów miRNA skutecznie wykryły MCI u większości pacjentów w stadium bezobjawowym na 1-5 lat przed diagnozą kliniczną. diagnozą kliniczną. Zgłoszone pary biomarkerów wydają się również przydatne do wykrywania zmian w mózgu związanych z wiekiem. Dalsze testy w większym badaniu są niezbędne do walidacji tych wyników. --- Kostniakomięsak jest najczęstszym pierwotnym nowotworem złośliwym kości u dzieci i młodych dorosłych. i młodych dorosłych. Czułe i nieinwazyjne biomarkery, które mogą ułatwić wykrywanie choroby na wczesnym etapie są wysoce pożądane, aby poprawić wskaźnik przeżycia i pomóc w określeniu zoptymalizowanego leczenia kostniakomięsaka. Małe niekodujące RNA, mikroRNA (miRNA), zostały niedawno zidentyfikowane jako krytyczne regulatory dla różnych chorób, w tym raka i mogą stanowić nową klasę biomarkerów raka. biomarkerów nowotworowych. W tym badaniu mieliśmy na celu wykrycie potencjału krążących miRNA jako biomarkerów kostniakomięsaka. Poziomy sześciu kandydujących miRNA (miR-21, miR-199a-3p, miR-143, miR-34, miR-140 i miR-132), które zostały wcześniej wykazano, że są regulowane w kostniakomięsaku, zbadano w osoczu 40 pacjentów z kostniakomięsakiem i 40 dopasowanych zdrowych osób kontrolnych za pomocą ilościowego reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkrypcją. Wyniki wykazały, że krążące poziomy miR-21 były znacząco wyższe u pacjentów z kostniakomięsakiem niż w grupie kontrolnej, podczas gdy miR-199a-3p i miR-143 były obniżone u pacjentów z kostniakomięsakiem. pacjentów. Powtórzyliśmy te wyniki w niezależnym badaniu 40 pacjentów z kostniakomięsakiem pacjentów i 40 dopasowanych grup kontrolnych i potwierdziliśmy wyniki. Odbiornik operacyjny charakterystyka krzywej połączonych populacji wykazała, że sygnatura sygnatura trzech miRNA może odróżnić przypadki od kontroli z obszarem pod 0,953 (95% CI 0,924-0,984). Ponadto, krążące miR-21 i miR-143 były skorelowane zarówno ze statusem przerzutów, jak i podtypem histologicznym pacjentów. pacjentów, podczas gdy miR-199a-3p korelował tylko z podtypem histologicznym. Nasze dane sugerują, że zmienione poziomy krążących miRNA mogą mieć ogromny potencjał potencjał, aby służyć jako nowe, nieinwazyjne biomarkery kostniakomięsaka. --- Schizofrenia charakteryzuje się zaburzeniami afektywnymi, poznawczymi, neuromorfologicznymi i molekularnymi. nieprawidłowości molekularne, które mogą mieć podłoże neurorozwojowe. MikroRNA (miRNA) to małe niekodujące sekwencje RNA o krytycznym znaczeniu dla neurorozwoju i neuronalnych poprzez koordynację aktywności wielu genów w ramach sieci biologicznych. sieci biologicznych. Zbadaliśmy ekspresję 854 miRNA w tkance kory przedczołowej w tkance kory przedczołowej od 100 osób z grupy kontrolnej, schizofrenicznej i dwubiegunowej. The cykliczny element wiążący AMP i regulowany przez NMDA mikroRNA miR-132 był znacząco regulowany w dół zarówno w kohorcie odkrywającej schizofrenię, jak i drugi, niezależny zestaw osób ze schizofrenią. Analiza ekspresji genów docelowych miR-132 w mikromacierzach ekspresji genów schizofrenii zidentyfikowała 26 genów regulowane w górę u pacjentów ze schizofrenią. Zgodnie z pośredniczoną przez NMDA obserwowaną u chorych na schizofrenię, podawanie antagonisty NMDA dorosłym myszom powoduje obniżenie regulacji miR-132 w korze przedczołowej. korze przedczołowej. Co więcej, ekspresja miR-132 w mysiej korze przedczołowej wykazuje znaczącą regulację rozwojową i pokrywa się z krytycznymi procesami neurorozwojowymi w okresie dojrzewania. Dorosła przedczołowa ekspresja miR-132 może być regulowana w dół przez farmakologiczne hamowanie receptora NMDA w krótkim okresie postnatalnym. Kilka kluczowych genów, w tym DNMT3A, GATA2 i DPYSL3, są regulowane przez miR-132 i wykazują zmienioną ekspresję albo podczas normalnego neurorozwoju, albo w tkance od dorosłych schizofreników osoby. Nasze dane sugerują dysregulację miR-132 i późniejszą nieprawidłową ekspresję genów docelowych miR-132. ekspresja genów docelowych miR-132 przyczynia się do neurorozwojowych i neuromorfologicznych patologii obecnych w schizofrenii. --- Mikro-RNA stanowią rodzinę małych niekodujących kwasów rybonukleinowych, które są potranskrypcyjnymi regulatorami aktywności informacyjnego RNA. Chociaż mikro-RNA są dynamicznie regulowane podczas rozwoju neuronalnego, rola mikro-RNA w starzeniu się mózgu i neurodegeneracji nie jest znana. W niniejszym badaniu zbadano obfitość mikro-RNA w regionie hipokampa płodu, dorosłego i mózgu z chorobą Alzheimera. Dane wskazują, że mikro-RNA kodujące miR-9, miR-124a, miR-125b, miR-128, miR-132 i miR-219 są obficie reprezentowane w hipokampie płodu. hipokampie płodu, są różnie regulowane w starzejącym się mózgu, a zmiana w specyficznej złożoności mikro-RNA występuje w hipokampie Alzheimera. Dane te są zgodne z koncepcją, że zmienione przetwarzanie populacji RNA za pośrednictwem mikro-RNA może przyczyniać się do RNA może przyczyniać się do nietypowej obfitości mRNA i dysfunkcji neuronalnej w mózgu z chorobą Alzheimera. --- MikroRNA (miRNA) to klasa małych niekodujących RNA, które regulują posttranskrypcyjną ekspresję genów poprzez tłumienie, a tym samym dostrajanie produkcję białek, głównie poprzez specyficzne dla sekwencji wiązanie w obrębie 3'nieulegającego translacji regionu transkryptów mRNA. Chociaż u ludzi występują tylko ∼1600 miRNA, bioinformatyka, badania systemowe i zaawansowana proteomika ilościowa proteomika ujawniają regulację miRNA ponad połowy wszystkich genów kodujących białka i że każdy miRNA może regulować wiele białek. Padaczka jest powszechnym, poważnym neurologicznym charakteryzującym się nawracającymi, niesprowokowanymi napadami, które wynikają z nieprawidłowego z nieprawidłowego odpalania populacji neuronów w mózgu. Mózg wyraża kilka unikalnych miRNA, które kontrolują morfologię dendrytyczną, a także poziomy kanałów jonowych kanały jonowe, migrację neuronów i funkcję gleju. Pojawia się pogląd, że patomechanizmy leżące u podstaw procesu epileptogenezy, jak również utrzymanie i progresja stanu padaczkowego, obejmują miRNA, które kontrolują wiele genów i białek na poziomie systemowym. Badania profilowania ekspresji ujawniają wybrane zmiany poziomów miRNA w mózgu po przedłużających się napadach (status epilepticus) w modelach zwierzęcych. Zapalenie, sygnalizacja stresu i pobudzenie neuronów neuronalne są jednymi ze szlaków, na które ma to największy wpływ. Analiza ekspresji miRNA w ludzkiej padaczce, gdzie ponownie procesy neurozapalne były znaczące. procesy neurozapalne. Badania te sugerują, że miRNA mogą regulować pewne kluczowe procesy, ale niekoniecznie szeroko zmieniają wszystkie mechanizmy patologiczne w padaczce. padaczki. Badania funkcjonalne wykorzystujące antagomiry zidentyfikowały wkład od miR-34a i miR-132 do indukowanej napadami śmierci neuronów, podczas gdy wyciszanie miR-134 silnie zmniejszyło stan padaczkowy, uszkodzenie napadowe i późniejsze występowanie spontanicznych napadów. Wysiłki zmierzające do zidentyfikowania in vivo celu(ów) regulowanych miRNA jest obecnie priorytetem. Wreszcie, miRNA są stabilne, sygnały przenoszące informacje (parakrynne). Profilowanie miRNA w biofluidach może stanowić nowe źródło biomarkerów choroby w padaczce. Podsumowując, miRNA staje się pojawia się jako nowa krytyczna warstwa kontroli ekspresji genów z implikacjami dla przyczyny i leczenia padaczki. --- Tauopatie stanowią dużą klasę zaburzeń neurologicznych i ruchowych charakteryzujących się nieprawidłowymi wewnątrzkomórkowymi złogami związanego z mikrotubulami białka białka tau. Obecnie wiadomo, że nieprawidłowe splicingowanie egzonu 10, powodując brak równowagi między izoformami tau z trzema powtórzeniami (3R) i czterema powtórzeniami (4R). może powodować choroby; jednak podstawowe mechanizmy wpływające na splicing tau w neuronach pozostają słabo poznane. Małe niekodujące mikroRNA (miRNA), znane ze swojej krytycznej roli w potranskrypcyjnej ekspresji genów ekspresji genów, są coraz częściej uznawane za ważne regulatory alternatywnego splicingu. Tutaj zidentyfikowaliśmy szereg mózgowych miRNA, w tym miR-124, miR-9, miR-132 i miR-137, które regulują stosunek 4R:3R-tau w komórkach neuronalnych. Analiza profili ekspresji miRNA od sporadycznych pacjentów z postępującym porażeniem nadjądrowym (PSP) pacjentów z postępującym porażeniem nadjądrowym (PSP), główną tauopatią 4R-tau, wykazała, że miR-132 jest specyficznie regulowany w dół w chorobie. Wykazaliśmy, że miR-132 bezpośrednio bezpośrednio na neuronalny czynnik splicingowy białko wiążące trakty polipirymidynowe 2 (PTBP2), którego poziom białka był podwyższony u pacjentów z PSP. miR-132 lub knockdown PTBP2 podobnie wpływały na endogenne proporcje 4R:3R-tau w komórkach neuronalnych. Wreszcie, dostarczamy dowodów na to, że miR-132 jest odwrotnie skorelowany z PTBP2 podczas postnatalnego rozwoju mózgu w czasie, gdy 4R-tau ulega ekspresji. Podsumowując, wyniki te sugerują, że zmiany w szlaku miR-132/PTBP2 mogą przyczyniać się do nieprawidłowego splicingu egzonu tau 10 w mózgu i rzuca światło na potencjalną rolę miRNA w podzbiorze tauopatii. podzbiorze tauopatii. --- Choroba Huntingtona (HD) jest genetyczną chorobą neurodegeneracyjną spowodowaną nieprawidłową ekspansją nieprawidłową ekspansją CAG. MikroRNA (miRNA) to krótkie cząsteczki RNA regulujące ekspresję genów. ekspresję genów i są zaangażowane w różne choroby, w tym HD. Jednak profile i regulacja miRNA w HD nie są w pełni poznane. Tutaj przeanalizowaliśmy ekspresję miRNA i regulatory miRNA w dwóch transgenicznych modelach modelach HD, myszach YAC128 i R6/2 oraz w modelu szczurzego zwyrodnienia prążkowia indukowanego kwasem 3-nitropropionowym (3NP). szczurzym modelu zwyrodnienia prążkowia. Po scharakteryzowaniu fenotypów przez testy behawioralne i analizy histologiczne, profilowaliśmy miRNA prążkowia za pomocą mikromacierzy mikromacierzy miRNA i zmierzyliśmy kluczowe cząsteczki zaangażowane w biogenezę miRNA i funkcji. Myszy YAC128 wykazywały dominującą ekspresję miRNA w górę w 5 miesiącach i dominującą ekspresję w dół po 12 miesiącach. Jednocześnie, ekspresja ekspresji Drosha-DGCR8, Exportin-5 i Dcp1 były zwiększone w wieku 5 miesięcy, a ekspresja Dicer była zmniejszona po 12 miesiącach. U 10-tygodniowych myszy R6/2, w ekspresji miRNA dominowała downregulacja, a poziom Drosha zmniejszył się jednocześnie. Dziewięć miRNA (miR-22, miR-29c, miR-128, miR-132, miR-138, miR-218, miR-222, miR-344 i miR-674*) było powszechnie regulowanych w dół zarówno u 12-miesięcznych myszy YAC128, jak i 10-tygodniowych myszy R6/2. Tymczasem szczury 3NP wykazały dynamiczne zmiany w profilach miRNA podczas rozwoju choroby i kilka miRNA o zmienionej ekspresji. Nasze wyniki pokazują, że transgeniczne myszy HD mają nieprawidłową biogenezę miRNA. Informacje te powinny pomóc w przyszłych badaniach nad terapeutycznego zastosowania miRNA w HD.
W jakie choroby zaangażowany jest mikroRNA 132 (miR-132)?
Opisano kilka celów dla miR-132 i jest on powiązany z wieloma chorobami, takimi jak:
choroby neurodegeneracyjne,
padaczka,
schizofrenia,
choroba Huntingtona (HD),
choroba Alzheimera (AD),
zapalenie układu nerwowego,
kostniakomięsak,
przewlekła białaczka limfocytowa (CLL),
angiogeneza,
choroby oczu,
alkoholowa choroba wątroby,
postępujące porażenie nadjądrowe (PSP taupathy),
łagodne zaburzenia poznawcze.