CEL: Badanie jest próbą potwierdzającą zasadę oceniającą toksyczność, odpowiedź immunologiczną i odpowiedź kliniczną u pacjentów z czerniakiem po terapii skojarzonej z temozolomidem i szczepionką peptydową przeciwko telomerazie GV1001. Nasze poprzednie badania GV1001 wykazały odpowiedź immunologiczną u około 60% pacjentów z rakiem płuc lub trzustki. pacjentów z rakiem płuc lub trzustki. PROJEKT EKSPERYMENTALNY: Dwudziestu pięciu pacjentów z zaawansowanym czerniakiem w stadium IV (M1B lub M1C) otrzymywało jednocześnie temozolomid i GV1001. Temozolomid był podawany w dawce 200 mg/m² doustnie przez 5 dni co czwarty tydzień, a GV1001 w ośmiu wstrzyknięć w ciągu 11 tygodni. Odpowiedź immunologiczną oceniano na podstawie nadwrażliwości typu opóźnionego, proliferacji limfocytów T i testów cytokinowych. Osoby kontynuowali comiesięczne szczepienia. WYNIKI: Leczenie było dobrze tolerowane. Odpowiedź immunologiczna swoista dla GV1001 została wykazano u 18 z 23 ocenianych pacjentów (78%). Pacjenci rozwijający długotrwałą pamięć limfocytów T przeżyli więcej niż ci, którzy szybko utracili odpowiedź. Odpowiedź immunologiczna wykazywała kilka cech o możliwym znaczeniu klinicznym w tym wysoki stosunek IFNγ/IL-10, wielofunkcyjne profile cytokin i rozpoznawanie naturalnie przetworzonych antygenów. rozpoznawanie naturalnie przetworzonych antygenów. Przeżycie było korzystne w porównaniu z dopasowanymi grupami kontrolnymi z metaanalizy porównawczej (1 rok: 44% vs. 24%, 2 lata: 16% vs. 6,6%). Odpowiedzi kliniczne rozwijały się stopniowo przez lata, w przeciwieństwie w przeciwieństwie do tego, czego oczekuje się od chemioterapii. Pięciu pacjentów rozwinęło częściową regresję guza częściową regresję guza, a u kolejnych sześciu odnotowano stabilną chorobę. U jednego pacjenta nie stwierdzono choroby na skanach pozytonowej tomografii emisyjnej fluorodeoksyglukozy po 5 latach. WNIOSKI: Wskaźnik odpowiedzi immunologicznej jest znaczny w porównaniu z z poprzednimi badaniami GV1001 bez jednoczesnej chemioterapii, chociaż zachowano niską toksyczność. toksyczność. Wyniki uzasadniają dalsze badania nad leczeniem GV1001/temozolomidem i wspierają ogólną koncepcję łączenia szczepień przeciwnowotworowych z chemioterapią. chemioterapią. --- Wstęp: Uraz reperfuzyjny związany z niedokrwieniem (IRI) jest częstym powikłaniem po przeszczepie nerki. przeszczepie nerki. Peptyd GV1001 jest szczepionką peptydową reprezentującą 16-aminokwasową sekwencję ludzkiej odwrotnej transkryptazy telomerazy, która została wykazuje potencjalne działanie przeciwnowotworowe i przeciwzapalne. Niniejsze badanie miało na celu zbadanie potencjalnego wpływu peptydu GV1001 na IRI nerek. IRI. METODY: Peptyd GV1001 podawano podskórnie myszom C57BL6/J 30 minut przed i 12 godzin po obustronnym IRI. Operacja pozorowana i wstrzyknięcie soli fizjologicznej buforowanej fosforanem (PBS) zastosowano jako kontrolę. Krew i tkanki nerkowe tkanki pobrano 1 dzień po IRI. WYNIKI: Leczenie peptydem GV1001 znacząco osłabiło czynność nerek pogorszenie po IRI (grupa peptydu GV1001 vs grupa PBS; azot mocznikowy we krwi, P < .05; kreatynina, P < .05). Leczenie peptydem GV1001 również osłabiło nerki uszkodzenie tkanki nerkowej (wynik uszkodzenia kanalików; grupa peptydu GV1001 vs grupa PBS; P < .001). Apoptoza nerek była również niższa w grupie peptydu GV1001. Badania immunohistochemiczne wykazały, że IRI zwiększyło okołonerkową infiltrację neutrofilów i makrofagów, a peptyd GV1001 znacząco osłabiał ten proces. znacząco osłabiał ten proces. Ekspresja interleukiny-6 i białka chemotaktycznego monocytów białka chemotaktycznego monocytów-1 była znacząco zmniejszona przez leczenie peptydem GV1001. WNIOSKI: Peptyd GV1001 łagodzi ostry IRI nerek poprzez zmniejszenie stanu zapalnego i apoptozę; dlatego jest obiecujący jako potencjalny środek terapeutyczny dla IRI nerek. Mechanizmy ochrony powinny zostać zbadane w dalszych badaniach. --- Telomeraza ulega ekspresji w 85-90% gruczolakoraków trzustki i może być celem aktywnej immunoterapii nowotworów. Badanie zostało przeprowadzone w celu zbadania bezpieczeństwo i immunogenność u pacjentów z nieresekcyjnym rakiem trzustki przy użyciu 16-aminokwasowego peptydu telomerazy (GV1001) do szczepień w połączeniu z GM-CSF i gemcytabiną jako leczeniem pierwszego rzutu. Zastosowano trzy różne schematy Zastosowano trzy różne schematy leczenia szczepionką: [A (n=6), B (n=6) i C (n=5)]. Grupy A/B otrzymywały jednocześnie GV1001, GM-CSF i gemcytabinę. Grupa C otrzymywała początkowo GV1001 i GM-CSF, podczas gdy gemcytabina była dodawana w momencie progresji choroby. Grupa D (n=4) była leczona samą gemcytabiną. Zdarzenia niepożądane (AE) związane ze szczepieniem były łagodne (stopień I-II). Zdarzenia niepożądane stopnia III były nieliczne i przemijające. Szczepionka GV 1001 zdefiniowano jako wzrost ≥2 powyżej wartości wyjściowej w jednym z testów. w jednym z testów (odpowiednio DTH, proliferacji, ELISPOT i wydzielania cytokin). cytokin). Odnotowano odpowiedź immunologiczną specyficzną dla telomerazy u 4/6 pacjentów w grupie A, 4/6 pacjentów w grupie B i 2/5 pacjentów w grupie C. Indukowaną odpowiedź immunologiczną swoistą dla ras (rozprzestrzenianie się antygenów) zaobserwowano u 5 z 17 pacjentów. 17 pacjentów. Wzorzec cytokin był podobny do profilu Th1. A Odpowiedź telomerazy lub ras indukowaną leczeniem zaobserwowano również w grupie D. Wszystkie odpowiedzi były słabe i przejściowe. Znaczący spadek liczby limfocytów T regulatorowych w czasie odnotowano u pacjentów w grupach A i B (p<0,05). Telomeraza Telomerazy (GV1001) w połączeniu z chemioterapią okazała się bezpieczna, ale odpowiedź immunologiczna była słaba i przejściowa. Należy podjąć środki w celu zoptymalizować odpowiedź immunologiczną GV1001, aby można ją było uznać za interesującą klinicznie. klinicznych. --- TŁO: Obecnie nie istnieje terapia lecznicza chłoniaka skórnego z komórek T (CTCL). Potrzebne są zatem nowe terapie. Telomeraza, enzym umożliwiający na nieograniczone podziały komórek nowotworowych, jest obiecującym celem dla terapii przeciwnowotworowej. Szczepionka peptydowa GV1001 specyficzna dla telomerazy wykazała obiecujące wyniki we wcześniejszych badaniach. obiecujące wyniki w poprzednich badaniach. Ponieważ telomeraza ulega ekspresji w złośliwych komórkach CTCL, szczepienie GV1001 w CTCL jest obiecującym nowym podejście terapeutyczne. CEL: Staraliśmy się zbadać skuteczność szczepienia GV1001 u pacjentów z CTCL i scharakteryzować indukowaną odpowiedź immunologiczną. METODY: Sześciu pacjentów z CTCL zaszczepiono peptydem GV przy użyciu czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów/makrofagów jako adiuwantu. Oceniono obiektywną odpowiedź kliniczną kliniczną i odpowiedź komórek T. WYNIKI: Żaden z pacjentów nie wykazał obiektywnej odpowiedzi klinicznej na szczepienie. szczepienie, podczas gdy u jednego pacjenta wystąpiła progresja choroby. 1/6 pacjentów uzyskało odpowiedź komórek T specyficzną dla GV1001 z profilem cytokin Th1 i ekspresją receptorów i ekspresją receptorów skórnych. Ta specyficzna dla hTERT odpowiedź komórek T nie była związana z korzystną modulacją leukocytów naciekających guz. Co więcej, usunięcie regulatorowych limfocytów T nie zwiększyło odpowiedzi na GV1001 in vitro u żadnego z analizowanych pacjentów. WNIOSKI: Nasze wyniki sugerują, że szczepionka GV1001 nie jest skuteczna u pacjentów z pacjentów z CTCL, a progresja choroby u 1/6 pacjentów budzi obawy o jej bezpieczeństwo. bezpieczeństwa. Analizując właściwości specyficznych dla GV1001 limfocytów T i udział regulatorowych limfocytów T i zaangażowanie limfocytów T regulatorowych, zapewniamy jednak wgląd w odpowiedzi immunologicznej indukowanej szczepionką, co może pomóc w ulepszeniu strategii szczepionkowych w CTCL. CTCL. --- Telomery to ochronne otoczki na końcach ludzkich chromosomów. Telomery skracają się z każdym kolejnym podziałem komórki w normalnych komórkach ludzkich, podczas gdy w nowotworach nowotworach są one stale wydłużane przez ludzką odwrotną transkryptazę telomerazy telomerazy (hTERT). Telomeraza ulega nadekspresji w 80-95% nowotworów i jest obecna występuje na bardzo niskim poziomie lub jest prawie niewykrywalna w normalnych komórkach. Ponieważ telomeraza odgrywa kluczową rolę we wzroście komórek nowotworowych, może służyć jako idealny cel dla terapii przeciwnowotworowych. Zahamowanie telomerazy może prowadzić do zmniejszenie długości telomerów, co skutkuje starzeniem się komórek i apoptozą w nowotworach guzy telomerazododatnie. Omówiono kilka strategii hamowania telomerazy w tym inhibitory małocząsteczkowe, oligonukleotydy antysensowne, immunoterapie i terapie genowe, ukierunkowane na hTERT lub rybonukleoproteinę hTER. podjednostkę hTER. Stabilizatory G-kwadrupleksów, inhibitory tankyrazy i HSP90 ukierunkowane na telomerów i telomerazy oraz podejście T-oligo. Na podstawie Na podstawie tego przeglądu, najbardziej obiecującymi obecnie terapeutykami ukierunkowanymi na telomerazę są antysensowny inhibitor oligonukleotydowy GRN163L i immunoterapie, które wykorzystują komórki dendrytyczne (GRVAC1), peptyd hTERT (GV1001) lub kryptyczne peptydy (Vx-001). Większość z tych leków weszła w fazę I i II badań klinicznych u pacjentów z różnymi nowotworami z różnymi nowotworami i wykazały dobre wskaźniki odpowiedzi, o czym świadczy zmniejszenie wzrostu komórek nowotworowych, zwiększone całkowite przeżycie choroby, stabilizacja choroby stabilizacja w zaawansowanych stadiach nowotworów i całkowite/częściowe odpowiedzi. Większość terapeutyków okazała się bardziej skuteczna, gdy jest stosowana w połączeniu ze standardowymi terapiami, powodując jednoczesne skrócenie telomerów i zmniejszenie masy guza a także zapobieganie nawrotom guza i oporności na terapię pojedynczym lekiem. terapię. --- Peptyd pochodzący z odwrotnej transkryptazy podjednostki telomerazy (hTERT), GV1001, został opracowany jako szczepionka przeciwko różnym nowotworom. Wcześniej wykazaliśmy, że wykazaliśmy, że GV1001 wchodzi w interakcje z białkami szoku cieplnego (HSP) i przenika przez błony komórkowe. błony komórkowe i lokalizuje się w cytoplazmie. W tym badaniu stwierdziliśmy, że GV1001 obniżył poziom wewnątrzkomórkowych i powierzchniowych HSP różnych komórek rakowych. komórek nowotworowych. W warunkach niedotlenienia, leczenie komórek nowotworowych GV1001 powodowało zmniejszenie poziomu HSP90, HSP70 i HIF-1α. Następnie, proliferacja komórek nowotworowych komórek i synteza VEGF zostały znacznie zmniejszone przez leczenie za pomocą GV1001 w warunkach niedotlenienia. W eksperymencie wykorzystującym model ksenoprzeszczepu nagiej myszy, GV1001 wywierał podobny efekt supresji guza, dodatkowo potwierdzając jego skuteczność przeciwnowotworową. skuteczność przeciwnowotworową. Wyższa apoptotyczna śmierć komórek, zmniejszona proliferacja komórek i mniej naczyń krwionośnych komórek i mniej naczyń krwionośnych zaobserwowano w guzach leczonych GV1001 w porównaniu do kontroli. Ponadto zaobserwowano znaczne zmniejszenie liczby monocytów Tie2+ CD11b+, które były rekrutowane przez VEGF z komórek nowotworowych i odgrywały kluczową rolę w angiogenezie, zaobserwowano w guzach leczonych GV1001. Podsumowując, wyniki sugerują, że GV1001 posiada potencjalną skuteczność terapeutyczną oprócz jego zdolność do indukowania przeciwnowotworowych odpowiedzi immunologicznych poprzez tłumienie zarówno HSP70, jak i HSP90. --- Rak trzustki charakteryzuje się bardzo wysoką śmiertelnością i dotyka ok. 230 000 osób na całym świecie. Gemcytabina stała się standardową terapią zaawansowanego raka trzustki. standardową terapią zaawansowanego raka trzustki; jednak przewaga w zakresie przeżycia jest jednak niewielka. Chemioterapia uzupełniająca z użyciem 5-fluorouracylu lub gemcytabiny jest obecnie obecnie stosowana w raku trzustki jako terapia alternatywna. Kombinacje gemcytabiny z lekami platynowymi lub kapecytabiną może być korzystne. Leki anty-EGFR i anty-VEGF okazały się nieskuteczne, ale trwają badania nad wieloma inhibitorami kinazy tyrozynowej. inhibitory kinazy tyrozynowej. Spośród rosnącej liczby środków immunologicznych, szczepionka antytelomerazowa GV1001 cieszy się pewnym zainteresowaniem. Ukierunkowane środki przeciwko ważnym szlakom mitogennym, w tym MEK/ERK, Src, PI3K/Akt, mTOR, Hedgehog i NF-kappaB, a także środki ukierunkowane na deacetylazę histonów, poli deacetylazę histonów, polimerazę poli(ADP-rybozy), białko szoku cieplnego 90 i inne czynniki, takie jak takie jak beta-lapachon, budzą znaczne zainteresowanie dalszym rozwojem. Jednak prawdopodobieństwo indywidualnego sukcesu jest niskie. --- GV1001 to 16-aminokwasowy peptyd szczepionkowy pochodzący z sekwencji ludzkiej odwrotnej transkryptazy telomerazy sekwencji odwrotnej transkryptazy. Zbadaliśmy wpływ GV1001 przeciwko neurotoksyczności indukowanej oligomerami β-amyloidu (Aβ) w szczurzych neuronalnych komórkach macierzystych (NSC). Komórki NSC hodowli pierwotnej traktowano kilkoma stężeniami GV1001 i/lub Aβ₂₅₋₃₅ przez 48 godzin. GV1001 chronił NSC przed oligomerem Aβ₂₅₋₃₅. w sposób zależny od stężenia. Stężenie Aβ₂₅₋₃₅ zależało od zmniejszało żywotność, proliferację i mobilizację NSCs, a leczenie GV1001 przywróciło komórki do poziomu typu dzikiego. Aβ₂₅₋₃₅ zwiększał poziom wolnych rodników w szczurzych NSC, podczas gdy połączone leczenie GV1001 znacznie zmniejszyło te poziomy. Ponadto leczenie GV1001 uszkodzonych NSC Aβ₂₅₋₃₅ zwiększyło poziom ekspresji białek związanych z przeżyciem poziom ekspresji białek związanych z przeżyciem, w tym białek związanych z przetrwaniem, w tym białek związanych z mitochondriami, oraz obniżyły poziom białek związanych ze śmiercią i białek związanych ze stanem zapalnym, w tym białek śmierci związanych z mitochondriami. Łącznie wyniki te sugerują, że GV1001 ma działanie neuroprotekcyjne przeciwko oligomerowi Aβ₂₅₋₃₅ w NSC i że efekty te są mediowane przez naśladowanie pozatelomerycznych funkcji ludzkiej odwrotnej transkryptazy telomerazy transkryptazy, w tym indukcję proliferacji komórkowej, efekty antyapoptotyczne, stabilizację mitochondriów efekty, stabilizacja mitochondriów oraz działanie przeciwstarzeniowe i przeciwutleniające. --- Wstęp: Naszym celem była ocena skuteczności i bezpieczeństwa sekwencyjnego lub lub jednoczesne szczepienie telomerazą (GV1001) w połączeniu z chemioterapią u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem trzustki. METODY: TeloVac było trzygrupowym, otwartym, randomizowanym badaniem fazy 3. My rekrutowaliśmy pacjentów z 51 szpitali w Wielkiej Brytanii. Kwalifikujący się pacjenci byli nieleczeni, w wieku powyżej 18 lat, z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym gruczolakorakiem przewodowym trzustki i miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym gruczolakorakiem przewodowym trzustki i stanem sprawności Eastern Cooperative Oncology Group wynoszącym 0-2. Pacjenci zostali losowo przydzieleni (1:1:1) do otrzymywania chemioterapii chemioterapii, chemioterapii z sekwencyjną chemioterapią GV1001 (sekwencyjna chemioimmunoterapia) lub chemioterapię z jednoczesnym podawaniem GV1001 (jednoczesna chemioimmunoterapia). Leczenie zostały przydzielone z równym prawdopodobieństwem za pomocą wygenerowanych komputerowo losowo losowych bloków o rozmiarach 3 i 6 w równych proporcjach. Chemioterapia obejmowała sześć cykli gemcytabiny (1000 mg/m(2), 30-minutowy wlew dożylny, w dniach 1, 8, i 15) i kapecytabiny (830 mg/m(2) doustnie dwa razy dziennie przez 21 dni, powtarzane co 28 dni). co 28 dni). Sekwencyjna chemioimmunoterapia obejmowała dwa cykle skojarzonej chemioterapii chemioterapii, a następnie śródskórne wstrzyknięcie w dolną część brzucha czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF; 75 μg) i GV1001 (0-56 mg; dni 1, 3 i 5, raz w tygodniach 2-4, a następnie sześć razy w miesiącu). Jednoczesna chemioimmunoterapia obejmowała podawanie GV1001 od początku chemioterapii z GM-CSF jako adiuwantem. Pierwszorzędowym punktem końcowym było całkowite przeżycie; analizę przeprowadzono według zamiaru leczenia. Badanie to zostało zarejestrowane jako International Standard Randomised Controlled Trial, numer ISRCTN4382138. WYNIKI: Pierwszy pacjent został losowo przydzielony do leczenia 29 marca 2007 roku, 2007 r., a badanie zakończono 27 marca 2011 r. Spośród 1572 pacjentów poddanych badaniu przesiewowemu, 1062 losowo przydzielono do leczenia (358 pacjentów przydzielono do grupy do grupy chemioterapii, 350 do grupy sekwencyjnej chemioimmunoterapii i 354 do grupy grupy jednoczesnej chemioimmunoterapii). Odnotowaliśmy 772 zgony; 290 pacjentów pozostawało przy życiu przez medianę 6-0 miesięcy (IQR 2-4-12-2). Mediana przeżycia całkowitego nie różniła się istotnie w grupie chemioterapii niż w grupie sekwencyjnej chemioimmunoterapii (7-9 miesięcy [95% CI 7-1-8-8] vs 6-9 miesięcy [6-4-7-6]; współczynnik ryzyka [HR] 1-19, 98-25% CI 0-97-1-48, p=0-05) lub w grupie jednoczesnej chemioimmunoterapii (8-4 miesiące [95% CI 7-3-9-7], HR 1-05, 98-25% CI 0-85-1-29, p=0-64; ogólny log-rank χ(2)2df=4-3; p=0-11). Najczęstszymi działaniami toksycznymi stopnia 3-4 były neutropenia (68 [19%] pacjentów w grupie chemioterapii, 58 [17%] pacjentów w grupie sekwencyjnej grupie chemioimmunoterapii i 79 [22%] pacjentów w grupie jednoczesnej chemioimmunoterapii grupa chemioimmunoterapii; zmęczenie (27 [8%] w grupie chemioterapii, 35 [10%] w grupie sekwencyjnej chemioimmunoterapii i 44 [12%] w grupie jednoczesnej chemioimmunoterapii). chemioimmunoterapii); i ból (34 [9%] pacjentów w grupie chemioterapii, 39 [11%] w grupie sekwencyjnej chemioimmunoterapii i 41 [12%] w grupie w grupie jednoczesnej chemioimmunoterapii). INTERPRETACJA: Dodanie szczepionki GV1001 do chemioterapii nie poprawiło całkowitego przeżycia. całkowitego przeżycia. Nowe strategie mające na celu wzmocnienie efektu odpowiedzi immunologicznej telomerazy podczas chemioterapii są wymagane dla uzyskania skuteczności klinicznej. FINANSOWANIE: Cancer Research UK i KAEL-GemVax.
Szczepionka GV1001 celuje w który enzym?
GV1001 to 16-aminokwasowy peptyd szczepionkowy pochodzący z sekwencji ludzkiej odwrotnej transkryptazy telomerazy. Został on opracowany jako szczepionka przeciwko różnym nowotworom.