Wzajemna translokacja między chromosomami 9 i 22 [t(9;22)(q34;q11), chromosom Philadelphia] tworzy białko fuzyjne BCR-ABL1, które występuje w około 95% przypadków przewlekłej białaczki szpikowej (CML). około 95% przypadków przewlekłej białaczki szpikowej (CML), 15% przypadków ostrej białaczki limfoblastycznej u dorosłych i 5% przypadków ostrej białaczki szpikowej u dorosłych. białaczki szpikowej. Białko BCR-ABL1 jest konstytutywnie aktywowaną kinazą tyrozynową która indukuje i utrzymuje fenotyp nowotworowy w tych białaczkach. Metody oparte na PCR do identyfikacji i ilościowego oznaczania specyficznego dla guza RNA BCR-ABL1 okazały się być ultraczułym narzędziem diagnostycznym, prognostycznym i monitorującym narzędziem dla białaczek Philadelphia-dodatnich. Nowy inhibitor kinazy tyrozynowej (TKI), imatynib, został potwierdzony jako skuteczne leczenie celowane u większości pacjentów z CML. pacjentów z CML. Jednakże, u znacznej mniejszości pacjentów leczonych imatynibem rozwija oporność na lek, o czym świadczy wzrost poziomu BCR-ABL1. Najczęstszym mechanizmem oporności u tych pacjentów jest rozwój mutacji w domenie kinazy BCR-ABL1 (KD), które znoszą wiązanie imatynibu. Chociaż mutacje KD są dość heterogenne, identyfikacja dokładnego miejsca mutacji mutacji jest klinicznie ważna, ponieważ niektóre mutacje, ale nie inne, mogą być skutecznie leczone TKI drugiej generacji. Na przykład jedna mutacja, T315I na przykład, czyni białaczkę oporną na wszystkie TKI pierwszej i drugiej linii. Tak więc sekwencjonowanie DNA domeny kinazy BCR-ABL1 u opornych pacjentów pomaga zidentyfikować tych, którzy mogą odnieść korzyści ze zmiany leków TKI lub tych, którzy powinni należy rozważyć inne środki terapeutyczne, takie jak przeszczep komórek macierzystych. Opisujemy tutaj metodę sekwencjonowania domeny kinazy BCR-ABL1 we krwi obwodowej lub szpiku kostnym. krwi obwodowej lub szpiku kostnym pacjentów z CML. --- Imatynib jest jednym z najnowszych leków stosowanych w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej (CML) i nowotworów przewodu pokarmowego (GIST). białaczki szpikowej (CML) i nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST). Jest to podawany doustnie inhibitor kinazy białkowo-tyrozynowej, enzymu, który jest wytwarzany przez fuzję BCR-ABL, która wynika z translokacji chromosomu 9:22 (chromosom Philadelphia). Imatynib blokuje proliferację i indukuje apoptozę ekspresji BCR-ABL w CML. Udokumentowano wiele skutków ubocznych wywoływanych przez imatynib. udokumentowane, ale rzadko zgłaszano indukcję hepatotoksyczności. Tylko kilka przypadków w literaturze i prawie wszystkie dotyczyły kobiet. kobiet. Opisujemy kolejny przypadek hepatotoksyczności spowodowanej imatynibem u 17-letniej kobiety z klinicznym, laboratoryjnym i histopatologicznym z klinicznymi, laboratoryjnymi i histopatologicznymi zmianami. Opisany przypadek sugeruje, że imatynib może również wywoływać immunologiczne zapalenie wątroby u niektórych pacjentów. pacjentów. --- TŁO: Cytogenetyczną cechą charakterystyczną przewlekłej białaczki szpikowej (CML) jest tworzenie produktu genu chromosomu Philadelphia, BCR-ABL. Biorąc pod uwagę, że BCR-ABL jest specyficznym celem Gleevec w leczeniu CML, zbadaliśmy regulację katalitycznego składnika regulację katalitycznego składnika telomerazy, hTERT, przez BCR-ABL na wielu poziomach w komórkach K562. na wielu poziomach w komórkach K562. METODY: Techniki molekularne, takie jak nadekspresja, knockdown, PCR w czasie rzeczywistym, immunoprecypitacja, western blotting, test reporterowy, mikroskopia konfokalna, testy telomerazy i mikromacierz, aby zasugerować, że ekspresja i aktywność hTERT jest modulowana przez BCR-ABL na wielu poziomach. WYNIKI: Nasze wyniki sugerują, że BCR-ABL odgrywa ważną rolę w regulacji hTERT w komórkach K562 (białaczka ludzka BCR-ABL dodatnia). Kiedy Gleevec hamował aktywność kinazy tyrozynowej BCR-ABL, fosforylacja hTERT była w dół, co sugeruje pozytywną korelację między BCR-ABL i hTERT. Leczenie Gleevec hamowało hTERT na poziomie mRNA i znacząco zmniejszało aktywność telomerazy (TA) w komórkach K562, ale nie w komórkach HL60 lub Jurkat (komórki BCR-ABL ujemnych). Wykazaliśmy również, że czynnik transkrypcyjny STAT5a odgrywa odgrywa kluczową rolę w regulacji genu hTERT w komórkach K562. Zablokowanie STAT5a, ale nie ale nie STAT5b, spowodowało znaczne obniżenie poziomu mRNA hTERT, TA i poziomu białka hTERT w komórkach K562. poziomu białka hTERT w komórkach K562. Ponadto, translokacja hTERT z nukleoli do nukleoplazmy zaobserwowano w komórkach K562 indukowanych przez Gleevec. WNIOSKI: Nasze dane ujawniają, że BCR-ABL może regulować TA na wielu poziomach, w tym transkrypcję, poziom potranslacyjny i właściwą lokalizację. Tak więc, zahamowanie wzrostu komórek i indukcja apoptozy przez leczenie Gleevec może być częściowo spowodowane hamowaniem TA. Dodatkowo, zidentyfikowaliśmy STAT5a jako krytycznego mediatora ekspresji genu hTERT w komórkach CML BCR-ABL dodatnich, sugerując, że celowanie w STAT5a może być obiecującą strategią terapeutyczną dla BCR-ABL pozytywnych pacjentów z CML. --- Przewlekła białaczka szpikowa (CML) charakteryzuje się translokacją Philadelphia która łączy sekwencje BCR z chromosomu 22 przed genem ABL na chromosomie 9. Chimeryczne białko Bcr-Abl wyrażane przez komórki CML ma konstytutywną aktywność kinazy tyrozynowej, która jest niezbędna w patogenezie choroby. choroby. Imatynib, kompetycyjny względem ATP selektywny inhibitor Bcr-Abl, wykazuje bezprecedensową skuteczność w leczeniu bezprecedensową skuteczność w leczeniu CML. Większość pacjentów z wczesnym stadium osiąga trwałą całkowitą remisję hematologiczną i cytogenetyczną, przy minimalnej toksyczności. remisje, przy minimalnej toksyczności. W przeciwieństwie do tego, odpowiedzi są mniej stabilne u pacjentów z zaawansowaną CML. W niniejszym przeglądzie podkreślono patogenezę CML, jej cechy kliniczne oraz rozwój imatynibu jako specyficznej terapii ukierunkowanej molekularnie. terapię ukierunkowaną molekularnie. Omówiono aspekty monitorowania choroby i skutków ubocznych, a także a także oporność na imatynib i strategie przezwyciężania oporności, takie jak alternatywne inhibitory transdukcji sygnału i kombinacje leków. Omówiono również perspektywy Perspektywy dalszego rozwoju są również omawiane. --- Wstęp: Przewlekła białaczka szpikowa (CML) jest wywoływana przez kinazę tyrozynową BCR-ABL, produkt chromosomu Philadelphia. kinazę, produkt chromosomu Philadelphia. Mesylan imatynibu, wcześniej STI571, jest selektywnym inhibitorem tej kinazy. METODY: Łącznie 532 pacjentów z CML w późnej fazie przewlekłej, u których wcześniejsza terapia terapia interferonem alfa zakończyła się niepowodzeniem, leczono 400 mg doustnego imatynibu dziennie. Pacjentów oceniano pod kątem odpowiedzi cytogenetycznej i hematologicznej. odpowiedzi. Oceniano również czas do progresji, przeżycie i działania toksyczne. WYNIKI: Imatynib wywołał poważne odpowiedzi cytogenetyczne u 60 procent z 454 pacjentów z potwierdzoną przewlekłą fazą CML i całkowitą odpowiedzią hematologiczną u 95%. 95 procent. Po medianie obserwacji wynoszącej 18 miesięcy, CML nie uległa progresji do fazy lub fazy blastycznej u około 89 procent pacjentów, a 95 procent pacjentów żyło. procent pacjentów żyło. Niehematologiczne działania toksyczne stopnia 3. lub 4. były rzadkie, a hematologiczne działania toksyczne były możliwe do opanowania. Tylko 2 procent pacjentów przerwało leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych związanych z lekiem, a nie wystąpiły zgony związane z leczeniem. WNIOSKI: Imatynib indukował wysoki odsetek odpowiedzi cytogenetycznych i hematologicznych odpowiedzi u pacjentów z przewlekłą fazą CML, u których wcześniejsza terapia interferonem nie powiodła się. --- Imatynib był pierwszym inhibitorem kinazy tyrozynowej BCR-ABL, który stał się klinicznie dostępny klinicznie. W tym badaniu retrospektywnie oceniliśmy długoterminową skuteczność niskich dawek imatynibu (końcowa dawka podtrzymująca <300 mg na dobę) z powodu nietolerancji, w porównaniu z optymalną dawką imatynibu (≥300 mg na dobę) u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową z dodatnim chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej. Szacunki Kaplana-Meiera dotyczące mediany czasu do uzyskania całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej, głównej odpowiedzi molekularnej i całkowitej odpowiedzi molekularnej były dłuższe dla 31 pacjentów otrzymujących imatynib w małych dawkach (odpowiednio 360, 1360 i 1420 dni) niż 74 pacjentów otrzymujących optymalną dawkę imatynibu (odpowiednio 170, 420 i 720 dni), odpowiednio). Jednak różnice w odpowiedzi zmniejszały się z czasem, a przeżycie wolne od progresji przeżycie wolne od progresji było porównywalne w obu grupach. Wyniki te sugerują, że długotrwałe leczenie niskimi dawkami imatynibu jest akceptowalną alternatywą alternatywą dla pacjentów z nietolerancją optymalnej dawki. --- Przewlekła białaczka szpikowa (CML) charakteryzuje się obecnością chromosomu chromosomu Philadelphia (Ph), który jest wynikiem wzajemnej translokacji między długimi ramionami chromosomów 9 i 22 t(9;22)(q34;q11). Ta translokacja powoduje powstanie dwóch nowych genów, BCR-ABL na chromosomie 22q- (chromosomie Ph) oraz ABL-BCR na 9q-. Gen BCR-ABL koduje białko o masie 210 kD z rozregulowaną kinazą tyrozynową. z rozregulowaną aktywnością kinazy tyrozynowej (TK), która ma kluczowe znaczenie dla złośliwej transformacji w CML. transformacji w CML. Rozpoznanie genu BCR-ABL i odpowiadającego mu białka białko doprowadziło do syntezy leków drobnocząsteczkowych, zaprojektowanych do zakłócania aktywności kinazy tyrozynowej aktywacji kinazy tyrozynowej BCR-ABL poprzez konkurencyjne wiązanie w miejscu wiązania ATP ATP. Pierwszym inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI), wprowadzonym do praktyki klinicznej w 1998 roku, był imatynib. do praktyki klinicznej w 1998 roku, był mesylan imatynibu. Imatynib stał się lekiem pierwszego wyboru w fazie przewlekłej CML, ze względu na jego wysoką skuteczność, niską toksyczność i zdolność do utrzymywania trwałej odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej. Jednak około 20-25% pacjentów początkowo leczonych imatynibem będzie wymagało alternatywnej z powodu oporności na lek, która często jest spowodowana pojawieniem się klonów klonów wyrażających zmutowane formy BCR-ABL. TKI drugiej generacji zapewniły nową opcję terapeutyczną dla pacjentów opornych na imatynib. Dasatinib jest pierwszą TKI drugiej generacji, zatwierdzoną w Stanach Zjednoczonych i Unii Europejskiej do leczenia pacjentów z CML z opornością lub nietolerancją imatynibu. Lek ten jest podwójnym inhibitorem kinazy SRC-ABL, aktywnym w większości klinicznie istotnych mutacji BCR-ABL, z wyjątkiem wysoce opornej mutacji T33-ABL. z wyjątkiem wysoce opornej mutacji T315I. Inne TKI drugiej generacji obejmują nilotynib, bosutynib i INNO 406. Oprócz TKI, obiecującą grupą cząsteczek są inhibitory obiecującą grupą cząsteczek są inhibitory kinaz serynowo-treoninowych z rodziny Aurora. Jedną z z tych cząsteczek, MK0457, weszła do badań klinicznych, a wstępne doniesienia wskazują, że związek ten może być aktywny w chorobie związanej z mutacją T315I . Tak więc, szerokie spektrum nowych leków, o różnym sposobie działania, jest obecnie obecnie w fazie rozwoju klinicznego dla CML. Jest prawdopodobne, że terapia skojarzona będzie najlepszą strategią terapeutyczną w przyszłości. --- Przewlekła białaczka szpikowa (CML) charakteryzuje się chromosomem Philadelphia (Ph) z chimerycznym genem BCR-ABL utworzonym przez wzajemną translokację t(9:22) (q34;q11) translokacji. Warianty translokacji chromosomu Ph obejmujące chromosomy inne niż niż 9 i 22 występują w 5-10% przypadków CML. Opisujemy tutaj pacjenta z CML, który jest nosicielem czterokierunkowej translokacji chromosomu Ph, t(9;22;15;19) (q34;q11;q15;q13). Pacjent został zdiagnozowany w 1997 roku i początkowo leczony hydroksymocznikiem. W 2002 r. rozpoczęto leczenie imatynibem, selektywnym inhibitorem kinazy tyrozynowej BCR-ABL (TKI), ale chromosomy Ph-dodatnie pozostały na poziomie 42-65%, wskazując na niepowodzenie imatynibu. W 2006 roku wykryto mutacje punktowe F359I i L387M w genie BCR/ABL, które mogą być związane z niepowodzeniem leczenia imatynibem. Następnie rozpoczęto leczenie nilotynibem, TKI o wysokiej swoistości docelowej. co zaowocowało trwałą główną odpowiedzią molekularną. Podawanie nilotynibu zapewniło skuteczne leczenie u pacjenta z CML z wariantem translokacji chromosomu Ph i mutacjami punktowymi BCR-ABL po niepowodzeniu leczenia imatynibem. --- Przewlekła białaczka szpikowa (CML) jest klonalnym zaburzeniem hematopoetycznych komórek macierzystych charakteryzujące się chromosomem Philadelphia i wynikającą z niego produkcją konstytutywnie aktywowanej kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Imatynib (STI571), selektywny inhibitor inhibitor kinazy tyrozynowej ABL, hamuje aktywność kinazy tyrozynowej BCR-ABL. kinazy. Badanie fazy I i II STI571 wykazało znaczący efekt cytogenetyczny u pacjentów z pacjentów z CML oporną na interferon, dając nową nadzieję na terapię CML. Będzie to jednak wymagało długoterminowych danych z badań klinicznych fazy II i III badań klinicznych w celu potwierdzenia wpływu STI571 na przeżycie. Ponieważ terapia CML, ważne będzie monitorowanie minimalnej choroby resztkowej. --- Translokacja chromosomu Philadelphia (t(9;22)) powoduje molekularną zestawienie dwóch genów, BCR i ABL, tworząc nieprawidłowy gen BCR-ABL na chromosomie 22. na chromosomie 22. BCR-ABL ma kluczowe znaczenie dla patogenezy przewlekłej białaczki szpikowej białaczki szpikowej i podgrupy ostrych białaczek. Chimeryczne białko Bcr-Abl ma konstytutywnie podwyższoną aktywność fosfokinazy tyrozynowej. Ta nieprawidłowa aktywacja enzymatyczna aktywacja enzymatyczna ma kluczowe znaczenie dla potencjału onkogennego Bcr-Abl. Początkowo uważano, że kinazy kinazy były uważane za słabe cele terapeutyczne ze względu na ich wszechobecną charakter i kluczową rolę w wielu normalnych procesach fizjologicznych. Jednak pojawienie się pojawienie się mesylanu imatynibu (Gleevec, Novartis Pharmaceuticals, Basel, Szwajcaria), wcześniej znany jako STI571 i CGP57148B, wykazał, że projektowane inhibitory inhibitory kinaz mogą być specyficzne. Środek ten wykazał uderzającą aktywność w przewlekłej białaczce szpikowej. Hamuje on również fosforylację Kit (receptora czynnika receptora czynnika macierzystego) i receptora płytkowego czynnika wzrostu. Ponadto wykazał podobne imponujące odpowiedzi, przy niewielkiej toksyczności dla gospodarza, w nowotworach zrębu przewodu pokarmowego, w których występują aktywujące mutacje Kit, oraz w nowotworach z aktywowanym receptorem płytkopochodnego czynnika wzrostu. Badania nad mesylanu imatynibu dostarczają dowodu na zasadność stosowania nieprawidłowych kinaz jako celu terapeutycznego jako celu terapeutycznego i stanowią model obietnicy terapii molekularnych. W niniejszym artykule dokonano przeglądu aktualnej wiedzy na temat funkcji Bcr-Abl i jego normalnych odpowiedników (Bcr i Abl), jak również wpływ tej wiedzy na rozwój niezwykle skutecznego podejścia do terapii celowanej. --- Przeprowadziliśmy przegląd dokumentacji medycznej pacjentów w celu oceny odpowiedzi na leczenie i wskaźników prognostycznych odpowiedzi wśród pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML) w Stanach Zjednoczonych, Wielkiej Brytanii, Niemczech i Japonii. Wszyscy 1,063 wybranych pacjentów spełniało następujące kryteria włączenia: wiek 18 lat lub starszy i w fazie przewlekłej w momencie rozpoznania, chromosom Philadelphia i/lub BCR-ABL, otrzymywali leczenie pierwszego rzutu imatynibem i nie byli włączeni do w randomizowanym badaniu klinicznym w okresie retrospektywnego przeglądu. Wielozmiennowe modele regresji logistycznej wykorzystano do oceny wskaźników prognostycznych wskaźników całkowitej odpowiedzi hematologicznej (CHR), całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej cytogenetycznej (CCyR) oraz całkowitej lub znaczącej odpowiedzi molekularnej (C/MMR). Wśród leczonych imatynibem pierwszego rzutu, CHR po trzech miesiącach, CCyR po 12 miesiącach i C/MMR po 12 miesiącach. miesiącach i C/MMR po 18 miesiącach zaobserwowano odpowiednio u 53, 53,1 i 57,8% pacjentów. pacjentów. Wśród pacjentów leczonych w drugiej linii dazatynibem lub nilotynibem, CHR osiągnięto po trzech miesiącach u 49 i 42%, CCyR po 12 miesiącach u 32 i 23%, a MMR po 18 miesiącach odpowiednio u 30,5 i 26,1% pacjentów. Wskaźniki prognostyczne odpowiedzi na leczenie pierwszej linii obejmowały wiek, rasę i wynik w skali Sokal Sokala. W przypadku leczenia drugiej linii, czas trwania odpowiedzi hematologicznej pierwszej linii i wybór stosowanego leku były również istotne. --- Mesylan imatynibu jest nowym lekiem, który może hamować aktywność kinazy tyrozynowej Bcr-Abl, receptorów dla receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGF) i czynnika komórek macierzystych lub c-kit. Przewlekła białaczka szpikowa (CML) wyróżnia się obecność wzajemnej translokacji między chromosomami 9 i 22, która powoduje skrócenie chromosomu 22, zwanego chromosomem Philadelphia(Ph). W wyniku W wyniku translokacji, gen fuzyjny zwany genem Bcr-Abl jest tworzony z dwóch prawidłowych genów komórkowych, kodujący chimeryczne białko Bcr-Abl z rozregulowaną kinazą tyrozynową. z rozregulowaną aktywnością kinazy tyrozynowej. Ekspresja kinazy tyrozynowej Bcr-Abl jest konieczna i wystarczająca do transformacji fenotypu komórek CML. komórek CML. Imatynib może blokować aktywność kinazy Bcr-Abl, hamując w ten sposób proliferację Ph-dodatnich progenitorów i wykazał aktywność przeciwko wszystkim fazy CML, chociaż odpowiedzi są najbardziej znaczące i trwałe u pacjentów w fazie przewlekłej. fazie przewlekłej. Międzynarodowe badanie III fazy, w którym porównywano skuteczność imatynibu ze skutecznością interferonu alfa w połączeniu z niską dawką cytarabiny w nowo zdiagnozowanej CML w fazie przewlekłej wykazało, że odsetek głównych odpowiedzi cytogenetycznych po 24 miesiącach wynosił 90%, w tym 82% całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej. Te wyniki wskazują, że imatynib był lepszy od leczenia zawierającego interferon jako terapia pierwszego rzutu. Ponad 10 000 pacjentów na całym świecie, w tym w Japonii, było leczonych imatynibem w badaniach klinicznych i zgromadzono wiele informacji na temat stosowania tego leku. Celem tego artykułu jest jest dokonanie przeglądu stosowania tego leku i praktycznego postępowania z pacjentami z przewlekłą białaczką szpikową. pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową. --- Przewlekła białaczka szpikowa (CML) jest postępującym i często śmiertelnym nowotworem krwiotwórczym. nowotwór krwiotwórczy charakteryzujący się obecnością chromosomu Philadelphia chromosomu Philadelphia. Powstaje on w wyniku zrównoważonej translokacji między chromosomami 9 i 22, tworząc gen fuzyjny bcr-abl. Często stwierdza się, że jedyną sprawdzoną jest allogeniczny przeszczep komórek macierzystych, który jest wskazany tylko dla ograniczonej grupy pacjentów. tylko dla ograniczonej grupy pacjentów. Inhibitor kinazy tyrozynowej Bcr-Abl imatynib stanowił znaczący postęp w stosunku do konwencjonalnej terapii CML. Po po leczeniu imatynibem u > 90% pacjentów uzyskano całkowitą odpowiedź hematologiczną, a u 70%-80% całkowitą odpowiedź cytogenetyczną. 70%-80% miało całkowitą odpowiedź cytogenetyczną. Po 5 latach obserwacji dane są bardzo zachęcające i wykazują istotną zmianę w naturalnej historii choroby. choroby. Zrozumienie niektórych mechanizmów oporności na imatynib doprowadziło do szybkiego rozwoju nowych leków, które mogą przezwyciężyć tę oporność. oporność. Perspektywy dla pacjentów z CML są dziś znacznie lepsze niż kilka lat temu. niż kilka lat temu. --- Przewlekła białaczka szpikowa (CML) charakteryzuje się obecnością chromosomu chromosomu Philadelphia, który jest związany ze zrównoważoną translokacją obejmującą chromosomy 9 i 22 w celu wytworzenia genu fuzyjnego (bcr-abl), który powoduje powoduje powstanie konstytutywnie aktywowanej kinazy tyrozynowej Abl. Kinaza ta doprowadziła do do odkrycia kilku drobnocząsteczkowych inhibitorów, z których pierwszym i najbardziej skutecznym był imatynib. pierwszym i najbardziej skutecznym z nich. U niektórych pacjentów oporność na imatynib wynika z mutacji punktowych kinazy Abl. mutacji punktowych kinazy Abl. Przezwyciężenie oporności na imatynib stanowi jedno z największych wyzwań największych wyzwań stojących przed klinicystami w nowoczesnym leczeniu CML. W niniejszym omówiono aktualny stan wiedzy na temat patofizjologii CML i mechanizmów mechanizmów oporności na imatynib oraz w jaki sposób rozwój tej wiedzy doprowadził do nowych terapii w obszarze CML w fazie blastycznej i ostrej białaczki z chromosomem Philadelphia ostrej białaczki limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia z wcześniejszym niepowodzeniem leczenia imatynibem. --- Przewlekła białaczka szpikowa (CML) charakteryzuje się występowaniem chromosomu chromosomu Philadelphia (Ph) (translokacja 9/22) i tworzeniem białka fuzyjnego - transkryptu białka - transkryptu BCR-ABL z konstytutywną aktywacją kinazy tyrozynowej BCR-ABL kinazy tyrozynowej i wynikającymi z tego zmianami w wewnątrzkomórkowej transdukcji sygnału, co jest odpowiedzialne za rozregulowaną proliferację komórek szpikowych. STI571 (numer inhibicji transdukcji sygnału 571) jest silnym i selektywnym inhibitorem kinazy tyrozynowej BCR-ABL. W przewlekłej fazie choroby normalne wartości krwi obwodowej są osiągane w ciągu pierwszego miesiąca leczenia u znacznej większości pacjentów, a u wielu pacjentów znacznej większości pacjentów, a u wielu pacjentów również odpowiedź cytogenetyczną w ciągu cytogenetyczną w ciągu kolejnych miesięcy. Wyniki w fazie zaawansowanej są znacznie mniej korzystne, co tłumaczy się rozwojem oporności na skutek reaktywacji transdukcji sygnału BCR-ABL. Działania niepożądane to przede wszystkim nudności, wymioty, różne wysypki, obrzęki, najczęściej w okolicy okołooczodołowej, oraz objawy mięśniowo-szkieletowe, w tym skurcze mięśni. Opisano perspektywy leczenia STI571, a także kombinacje z interferonem alfa i innymi cytostatykami o synergistycznym działaniu. cytostatykami o profilu synergistycznym. --- W przewlekłej białaczce szpikowej (CML), sygnalizacja onkogenna, w której pośredniczy BCR-ABL, może być skutecznie z inhibitorami BCRABL - imatynibem, nilotynibem i dazatynibem, prowadząc do całkowitego cytogenetycznego dazatynibem, prowadząc do całkowitego wyleczenia cytogenetycznego (chromosom Philadelphia nie wykrywalny podczas badania cytogenetycznego szpiku kostnego), a nawet całkowitego molekularnego (BCR-ABL niewykrywalny metodą PCR we krwi obwodowej). Jednakże, CML najwyraźniej nie można wyleczyć samymi inhibitorami BCR-ABL, prawdopodobnie z powodu oporności na leczenie komórek macierzystych/progenitorowych CML, co powoduje nawrót choroby po zaprzestaniu leczenia. nawrót choroby po zaprzestaniu terapii. Dowody pochodzące od pacjentów leczonych allogenicznym przeszczepem komórek macierzystych lub IFN-α wskazują na istotną rolę odporności przeciwnowotworowej dla trwałej kontroli choroby CML. Dane z wielu badań in in vitro i ex vivo wskazują, że inhibitory BCR-ABL mogą również wpływać na odporność przeciwnowotworową. Donoszono o różnym wpływie na różne podgrupy komórek efektorowych odporności i różnych związków, przy czym to ostatnie wynika z ich szczególnej i zróżnicowanej siły działania oraz spektrum działania. szczególnej i zróżnicowanej sile działania oraz spektrum docelowych kinaz. Ponieważ wiele podejścia mają obecnie na celu połączenie hamowania BCR-ABL ze strategiami immunoterapeutycznymi strategiami immunoterapeutycznymi w celu poprawy kontroli choroby w CML, immunomodulujące działanie dostępnych inhibitorów BCR-ABL może mieć bezpośrednie znaczenie kliniczne. Tutaj dokonujemy przeglądu dostępne dane dotyczące wpływu imatynibu, nilotynibu i dazatynibu na komórki dendrytyczne, limfocyty T i komórki NK jako ważne składniki składniki odporności przeciwnowotworowej. --- CEL: Dasatynib jest podwójnym inhibitorem kinazy tyrozynowej Abl/Src (TKI) zaprojektowanym jako prototypowy krótko działający TKI ukierunkowany na BCR-ABL, który hamuje BCR-ABL z większą siłą w porównaniu z większą siłę działania w porównaniu z imatynibem, nilotynibem, bosutynibem i ponatynibem oraz wykazano, że ma potencjalne działanie immunomodulujące. Dasatinib jest zatwierdzony do leczenia wszystkich faz przewlekłej białaczki szpikowej (CML) i białaczki z chromosomem ostrej białaczki limfoblastycznej z dodatnim chromosomem Philadelphia opornej lub nietolerującej wcześniejszego leczenia imatynibem i leczenia pierwszego rzutu CML w fazie przewlekłej. fazie przewlekłej. W niniejszym artykule omówiono rozwój dazatynibu jako leku stosowanego w leczeniu pacjentów z CML. METODY: Jest to przegląd odpowiedniej literatury dotyczącej rozwoju dasatynibu w CML (2003-2013). w CML (2003-2013). WYNIKI: Dasatinib wykazuje skuteczność przeciwko większości mutacji BCR-ABL powstających podczas terapii imatynibem i jest skuteczny w leczeniu pacjentów z opornością na imatynib opornością na imatynib spowodowaną innymi mechanizmami. Dane z randomizowanych badań pokazują, że dasatynib zapewnia lepsze odpowiedzi w porównaniu z imatynibem i umożliwia pacjentom osiągnięcie wczesnych, głębokich odpowiedzi skorelowanych z lepszymi długoterminowymi skorelowanymi z lepszymi wynikami długoterminowymi. Dasatynib ma ogólnie akceptowalny profil bezpieczeństwa, z większością zdarzeń niepożądanych niepożądanych (AE) okazała się możliwa do opanowania i odwracalna. Cytopenie są powszechnie obserwowane z dasatynibem, a niektóre niehematologiczne AE, w tym wysięk opłucnowy, były konsekwentnie zgłaszane. wysięk opłucnowy. WNIOSKI: Dasatynib jest skuteczną opcją leczenia dla pacjentów z CML. --- Przewlekła białaczka szpikowa (CML) jest postępującą i często śmiertelną chorobą mieloproliferacyjną. zaburzeniem mieloproliferacyjnym. Cechą charakterystyczną CML jest nabyta translokacja chromosomalna znana jako chromosom znana jako chromosom Philadelphia (Ph), która powoduje syntezę BCR-ABL. syntezę białka fuzyjnego BCR-ABL, konstytutywnie aktywnej kinazy tyrozynowej (TK). Wprowadzenie imatynibu, inhibitora TK (TKI) specyficznego dla BCR-ABL, było głównym przełomem w terapii CML. Chociaż większość pacjentów reaguje na pierwszą linię leczenia imatynibem, u niektórych dochodzi do utraty odpowiedzi (oporność) lub wymagają przerwania leczenia z powodu toksyczności (nietolerancji). U pacjentów u których leczenie imatynibem w standardowej dawce (400 mg/dobę) nie powiodło się, dawka imatynibu (600-800 mg/dobę) jest opcją drugiego rzutu. Jednakże, wysokie dawki imatynibu nie jest odpowiednim podejściem dla pacjentów doświadczających toksyczności leku, a pozostają pytania dotyczące trwałości odpowiedzi uzyskanych dzięki tej strategii. strategii. Alternatywne opcje drugiego rzutu obejmują nowsze TKI dasatynib i nilotynib. nilotynib. Dostępna jest znaczna ilość długoterminowych danych dotyczących tych leków. Chociaż oba są silnymi i specyficznymi TKI BCR-ABL, dasatynib i nilotynib wykazują unikalne profile farmakologiczne i wzorce odpowiedzi w odniesieniu do różnych cech pacjentów, takich jak stadium choroby i status mutacji BCR-ABL. stan mutacji BCR-ABL. Aby zoptymalizować korzyści terapeutyczne, klinicyści powinni wybrać leczenie na podstawie historycznej odpowiedzi każdego pacjenta, poziomu tolerancji zdarzeń niepożądanych i czynników ryzyka. czynników ryzyka. --- PECAM-1 (CD31) jest immunoreceptorową glikoproteiną powierzchniową zawierającą motyw hamujący oparty na tyrozynie (ITIM) glikoproteiną powierzchniową ulegającą ekspresji na różnych komórkach hematopoetycznych jak również na komórkach śródbłonka. Wykazano, że PECAM-1 odgrywa rolę w regulacji adhezji, migracji i apoptozy. Fuzja BCR/ABL kinazy tyrozynowej ulega ekspresji w przewlekłej białaczce szpikowej i Philadelphia-dodatniej (Ph+) komórkach ostrej białaczki limfoblastycznej, a jej hamowanie przez klinicznie stosowane inhibitory kinazy tyrozynowej inhibitory kinazy tyrozynowej imatynib lub dasatynib indukuje apoptozę tych komórek. komórek. W niniejszym badaniu wykazaliśmy, że PECAM-1 jest fosforylowany tyrozyną fosforylowany w swoich motywach ITIM w różnych komórkach z ekspresją BCR/ABL, w tym w komórkach pierwotnych komórkach białaczkowych. Badania z użyciem imatynibu i dasatynibu, jak również eksperymenty eksperymenty przejściowej ekspresji w komórkach 293T wykazały, że PECAM-1 był fosforylowany bezpośrednio przez BCR/ABL, co zostało wzmocnione przez odporne na imatynib mutacje E255K i T315I, lub częściowo przez kinazy tyrozynowe z rodziny Src, w tym Lyn, które były aktywowane zależnie lub niezależnie od BCR/ABL. My wykazujemy również za pomocą mutanta pułapkującego substrat SHP2, że tyrozyna PECAM-1 wiąże SHP2 i jest głównym substratem dla tej fosfatazy tyrozynowej w BCR/ABL. fosfatazy tyrozynowej w komórkach z ekspresją BCR/ABL. Nadekspresja PECAM-1 w komórkach komórkach z ekspresją BCR/ABL, w tym w komórkach białaczki ludzkiej K562, zwiększa adhezję i częściowo hamowała apoptozę indukowaną imatynibem poprzez depolaryzację mitochondriów i rozszczepienie kaspazy-3, przynajmniej częściowo, w sposób sposób niezależny od ITIM. Dane te sugerują, że PECAM-1 może odgrywać rolę w regulacji apoptozy, jak również adhezji komórek z ekspresją BCR/ABL w celu modulować ich wrażliwość na imatynib i może być potencjalnym kandydatem na cel terapeutyczny w białaczkach Ph+. cel terapeutyczny w białaczkach Ph+. --- Do niedawna ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) u dzieci z chromosomem Philadelphia (Ph(+)) wiązała się ze skrajnie złymi wynikami leczenia. białaczka limfoblastyczna (ALL) wiązała się z bardzo złymi wynikami leczenia, gdy leczenia samą chemioterapią, a jedynie umiarkowane korzyści w zakresie przeżycia uzyskiwano dzięki powszechnemu stosowaniu przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT). Rozwój rozwój leków tyrozynowych pierwszej (imatynib) i drugiej (dasatynib i nilotynib) generacji. nilotynib) inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI), które są ukierunkowane na białko fuzyjne BCR-ABL1 wytwarzane przez chromosom Ph zrewolucjonizowały leczenie przewlekłej białaczki szpikowej (ang. białaczki szpikowej (CML). Badanie AALL0031 przeprowadzone przez Children's Oncology Group (COG) wykazało, że dodanie imatynibu do intensywnej chemioterapii nie spowodowało zwiększonej toksyczności i skutkowało 3-letnim przeżyciem wolnym od zdarzeń, które było ponad dwukrotnie wyższe niż w przypadku historycznych danych kontrolnych z ery przed zastosowaniem imatynibu. Odkrycia te tworzą nowy paradygmat integracji leków ukierunkowanych molekularnie z konwencjonalną chemioterapią i wzywają do ponownej oceny rutynowego stosowania HSCT u dzieci i młodzieży z Ph(+) ALL. TKI drugiej generacji mają teoretyczną przewagę teoretyczną przewagę nad imatynibem i są obecnie testowane w ALL Ph(+). Współczesne badania Współczesne badania koncentrują się na określeniu optymalnego stosowania chemioterapii, HSCT, i TKI w Ph(+) ALL. Przewiduje się, że w nadchodzących latach dostępne będą dodatkowe środki staną się dostępne w celu wzmocnienia terapii TKI i/lub obejścia oporności na TKI w Ph(+) ALL. w Ph(+) ALL. Ostatnie badania genomiczne pozwoliły zidentyfikować podtyp ALL z prekursorami komórek B o wysokim ryzyku z profilem ekspresji genów podobnym do profilu do profilu Ph(+) ALL, co sugeruje aktywną sygnalizację kinazową. Wiele z tych Ph-podobnych przypadków ALL zawiera rearanżacje chromosomów i mutacje, które rozregulowują sygnalizację receptora cytokinowego i kinazy, a te białaczki mogą być również być kandydatami do terapii TKI. --- Przewlekła białaczka szpikowa (CML) jest klonalną chorobą układu krwiotwórczego spowodowaną przez wzajemną translokacją między chromosomami 9 i 22. W wyniku tej translokacji, na chromosomie Philadelphia (Ph) powstaje nowy gen fuzyjny, BCR-ABL. a konstytutywna aktywność kinazy tyrozynowej białka BCR-ABL odgrywa kluczową rolę w patogenezie choroby. odgrywa kluczową rolę w patogenezie choroby. Mesylan imatynibu, selektywny selektywny inhibitor kinazy tyrozynowej BCR-ABL, został po raz pierwszy podany pacjentowi z CML w czerwcu 1998 roku. CML w czerwcu 1998 roku. Od tego czasu wykazuje on niezwykłą skuteczność w leczeniu pacjentów z CML. skuteczność w leczeniu pacjentów z CML. W oparciu o wyniki wczesnych badań fazy I i II fazy, badanie fazy III (badanie IRIS), które było randomizowane do pierwszej linii imatynib (400 mg/dobę) lub standardowe leczenie interferonem + niską dawką Ara-C, przeprowadzono na 1 106 pacjentach, u których niedawno zdiagnozowano (w ciągu 6 miesięcy) CML w fazie przewlekłej. Po medianie obserwacji wynoszącej 30 miesięcy, imatynib wykazał znacząco lepszą tolerancję, odpowiedź hematologiczną i cytogenetyczną (główna odpowiedź cytogenetyczna, 90%; całkowita odpowiedź cytogenetyczna, 82%) oraz całkowite przeżycie (95% bez cenzurowania allo-HSCT). Chociaż imatynib jest terapią pierwszego rzutu i zmienił paradygmat strategii leczenia CML, pozostają pytania dotyczące znaczenia odpowiedzi cytogenetycznej i molekularnej, wyleczalności, optymalnej dawki i związku z allo-HSCT. --- PRZEGLĄD CHORÓB: Przewlekła białaczka szpikowa (CML) jest nowotworem mieloproliferacyjnym. nowotworem mieloproliferacyjnym występującym z częstością jednego-dwóch przypadków na 100 000 dorosłych i stanowi ∼15% nowo zdiagnozowanych przypadków białaczki u dorosłych. DIAGNOZA: CML charakteryzuje się zrównoważoną translokacją genetyczną, t(9;22)(q34;q11.2), obejmującą fuzję onkogenu Abelsona (ABL) z chromosomu 9q34 z onkogenem Abelsona (ABL) z chromosomu 9q34. chromosomu 9q34 z genem klastra punktu przerwania (BCR) na chromosomie 22q11.2. Ta rearanżacja jest znana jako chromosom Philadelphia. Molekularną konsekwencją konsekwencją molekularną tej translokacji jest powstanie onkogenu fuzyjnego BCR-ABL który z kolei przekształca się w onkoproteinę Bcr-Abl. TERAPIA FRONTLINE: Trzy inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI), imatynib, nilotynib, i dazatynib, zostały zatwierdzone przez Amerykańską Agencję ds. leczenia pierwszego rzutu pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML w fazie przewlekłej (CML-CP). (CML-CP). Badania kliniczne z TKI drugiej generacji wykazały znacznie głębsze i szybsze odpowiedzi na leczenie. i szybsze odpowiedzi; ich wpływ na długoterminowe przeżycie pozostaje do długoterminowe przeżycie. TERAPIA DORAŹNA: U pacjentów, u których nie powiodła się terapia imatynibem w standardowej dawce, eskalacja dawki imatynibu jest leczeniem drugiego rzutu. eskalacja dawki jest opcją drugiego rzutu. Alternatywne opcje drugiego rzutu obejmują TKI drugiej generacji. Chociaż oba są silnymi i specyficznymi TKI BCR-ABL, dasatynib i nilotynib wykazują unikalne profile farmakologiczne i wzorce odpowiedzi w odniesieniu do różnych cech pacjentów, takich jak stadium choroby i status mutacji BCR-ABL. Pacjenci, u których rozwinie się mutacja T315I "gatekeeper" wykazują oporność na wszystkie obecnie dostępne TKI i są kandydatami do badań klinicznych. do badań klinicznych. Przeszczep allogeniczny pozostaje ważną opcją terapeutyczną dla pacjentów z CML-CP z mutacją T315I, u których nie powiodła się terapia TKI 2. generacji oraz u wszystkich pacjentów z CML-CP z mutacją T315I. TKI i dla wszystkich pacjentów w zaawansowanej fazie choroby. --- TŁO / CEL: Mesylan imatynibu, selektywny inhibitor kinazy tyrozynowej Bcr-Abl zrewolucjonizował leczenie przewlekłej białaczki szpikowej Bcr-Abl i stał się standardem leczenia tej choroby. białaczki szpikowej i stał się standardem leczenia tej choroby. Celem niniejszego badania była ocena i analiza odpowiedzi cytogenetycznej w różnych przedziałach czasowych i grupach ryzyka grupach ryzyka, a także znalezienie związku między charakterystyką przed leczeniem a późniejszym prawdopodobieństwem osiągnięcia dużej odpowiedzi cytogenetycznej. METODY: Przeanalizowaliśmy łącznie 22 dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowanym przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej, leczonych w naszym ośrodku od czerwca 2006 do grudnia 2009 roku. naszej instytucji od czerwca 2006 do grudnia 2009. WYNIKI: Mediana czasu obserwacji pacjentów podczas leczenia imatynibem wynosił 25,7 miesiąca (zakres, 12-42 miesięcy). Całkowita odpowiedź hematologiczna została u wszystkich analizowanych pacjentów w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. leczenia. Odsetek głównych odpowiedzi cytogenetycznych wynosił 81,8%, a odsetek całkowitych odpowiedzi cytogenetycznych cytogenetycznych wynosił 72,7%. Pacjenci z niskim lub umiarkowanym ryzykiem względnym względnym ryzykiem odsetek uzupełniających się odpowiedzi cytogenetycznych wynosił 75-90%. odpowiedzi cytogenetycznej na poziomie 75-90%. W analizie wieloczynnikowej zidentyfikowano następujące niezależne niezależne czynniki prognostyczne dla uzyskania dużej odpowiedzi cytogenetycznej: brak splenomegalii, liczba białych krwinek mniejsza niż 10 x 10(9)/L, liczba płytek krwi poniżej 450 x 10(9)/L, obecność mniej niż 5% blastów i bazofilów w szpiku kostnym, brak blastów i bazofilów w szpiku kostnym. bazofilów, brak blastów we krwi obwodowej, obecność mniej niż 7% bazofilów we krwi obwodowej. 7% bazofilów we krwi obwodowej. WNIOSKI: Pacjenci, którzy wcześnie osiągnęli całkowitą i główną odpowiedź cytogenetyczną jak również ci z niskim i umiarkowanym ryzykiem względnym mają wyższy wskaźnik osiągnięcia i utrzymania całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej. Istnieją również pacjentów przed leczeniem, które mogą wskazywać na wynik leczenia. wyniki leczenia. --- Chromosom Philadelphia (Ph) jest cytogenetyczną cechą charakterystyczną przewlekłej białaczki szpikowej (CML). białaczki szpikowej (CML). Translokacja tworzy gen chimeryczny, bcr-abl, który generuje BCR-ABL. To białko fuzyjne konstytutywnie aktywuje kinazę tyrozynową ABL kinazę tyrozynową ABL i powoduje CML. Mesylan imatynibu jest selektywnym inhibitorem kinazy tyrozynowej tyrozynowej na ABL, c-Kit i receptorze PGDF i działa poprzez konkurencyjne hamowanie w miejscu wiązania ATP enzymu, co prowadzi do zatrzymania wzrostu lub apoptozy w komórkach wykazujących ekspresję BCR-ABL. Imatynib zrewolucjonizował zrewolucjonizował leczenie pacjentów z CML, a w dawce 400 mg na dobę stał się standardową terapią dla nowo zdiagnozowanych pacjentów z CML, nawet jeśli mają dawców rodzinnych dopasowanych pod względem HLA. Chociaż terapia imatynibem ma tylko 5-letnią historię ma zaledwie 5-letnią historię, istnieje nadzieja, że CML zostanie wyleczona tym lekiem i nadchodzącymi inhibitorami kinazy tyrozynowej drugiej generacji, jak również allogenicznym przeszczepem komórek macierzystych macierzystych u pacjentów, którzy stali się oporni na te leki. --- Mesylan imatynibu (IM) wiąże się z białkiem BCR-ABL, hamując jego aktywność kinazową. i skutecznie kontrolując choroby wywoływane przez tę kinazę. OPORNOŚĆ NA IM jest związana z mutacjami kinazy lub zwiększoną ekspresją BCR-ABL. ekspresją. Jednakże, w progresji choroby mogą pośredniczyć inne mechanizmy które uniezależniają komórki nowotworowe od BCR-ABL. Aby zademonstrować ten potencjał, Komórki oporne na IM znaleziono u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową z ciągłą ekspresją genu BCR-ABL, ale niewykrywalną ekspresją białka BCR-ABL. Komórki te nie reagowały na IM i nabyły cechy sygnalizacyjne niezależne od BCR-ABL. charakterystykę. Oporność na IM u niektórych pacjentów może być spowodowana utratą zależność od celu kinazy. --- TŁO / CEL: Mesylan imatynibu, inhibitor kinazy tyrozynowej o specyficznej aktywności wobec aktywność przeciwko regionowi klastra punktu przerwania - białaczka mysia Abelsona (BCR-ABL) został opracowany do leczenia przewlekłej białaczki szpikowej (ang. chronic białaczki szpikowej (CML). Jego działanie hematologiczne i cytogenetyczne zostało oceniane w serii badań klinicznych. Celem niniejszego badania było przedstawienie odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej u pacjentów z CML podczas leczenia mesylanem imatynibu. mesylanem imatynibu. METODY: Łącznie 21 pacjentów było leczonych i obserwowanych od lipca 2006 do grudnia 2008. grudnia 2008 roku. Mediana czasu od rozpoznania CML wynosiła nie więcej niż 12 miesięcy, więc wszyscy pacjenci byli wcześniej leczeni hydroksymocznikiem, dla którego mediana czasu mediana czasu wynosiła 3 miesiące. Pacjenci otrzymywali mesylan imatynibu w skutecznej dawce doustnej skutecznej dawce doustnej od 400 do 800 mg na dobę, po czym przeprowadzano krwi obwodowej, badanie szpiku kostnego i badania cytogenetyczne po 6, 12, 18 i 24 miesiącach. 24 miesiące. WYNIKI: Całkowite odpowiedzi hematologiczne odnotowano u 19 (90,48%) z 21 badanych pacjentów. badanych pacjentów. Wśród 19 pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź, 16 (86%) zrobiło to w ciągu 3 miesięcy. miesięcy. Najlepszy wskaźnik odpowiedzi cytogenetycznej w dowolnym momencie badania leczenia mesylanem imatynibu, wśród 14 pacjentów, u których oceniano odpowiedź cytogenetyczną odpowiedź cytogenetyczna wynosiła: całkowita odpowiedź cytogenetyczna u 7 (50%) pacjentów, częściowa odpowiedź cytogenetyczna u 6 (42,9%) pacjentów i niewielka odpowiedź cytogenetyczna u 1 (7,1%) pacjentów. odpowiedź cytogenetyczna u 1 (7,1%) pacjenta. U żadnego pacjenta nie doszło do progresji do fazy fazy blastycznej. Najczęstsze działania niepożądane, które wydawały się być związane z z leczeniem mesylanem imatynibu były obrzęk i ból mięśniowo-szkieletowy; ogólnie, większość z nich była łagodna. Tylko jeden pacjent przerwał leczenie z powodu hematologicznych działań toksycznych. hematologicznych. WNIOSEK: Wyniki uzyskane w tym badaniu potwierdzają, że mesylan imatynibu indukuje całkowitą odpowiedź hematologiczną i cytogenetyczną u wysokiego odsetka pacjentów z CML w fazie przewlekłej. --- Przewlekła białaczka szpikowa (CML) jest pluripotencjalną chorobą układu krwiotwórczego, którą obecnie uważana za nieuleczalną. Produkt kinazy tyrozynowej chromosomu Philadelphia chromosomu Philadelphia, P210 BCR-ABL, zapewnił patogenetyczne wyjaśnienie inicjacji przewlekłej fazy fazy przewlekłej CML i jest molekularnym celem terapeutycznym dla tej choroby. choroby. Mesylan imatynibu, dostępny doustnie inhibitor kinazy BCR-ABL, może indukować hematologiczną i cytogenetyczną remisję CML. Jednak oporność na imatynib oporność na imatynib występuje często, powodując nawrót choroby. Nowe strategie leczenia koncentrują się na opornych komórkach macierzystych CML i zrębie szpiku kostnego. Identyfikacja Identyfikacja nowych szlaków i mechanizmów w mikrośrodowisku szpiku kostnego mikrośrodowisku szpiku kostnego może znacząco przyczynić się do rozwoju takich strategii. strategii. W tej pracy wykorzystaliśmy podejście proteomiczne MS(E) o wysokiej rozdzielczości, bez znakowania aby zidentyfikować zróżnicowaną ekspresję białek w osoczu szpiku kostnego osoczu pacjentów reagujących i opornych na leczenie. Oksydacyjny metabolizm lipidów i regulacja przełączania z kanonicznej na niekanoniczną sygnalizację WNT może przyczyniać się do oporności na CML w przedziale szpiku kostnego. --- Przewlekła białaczka szpikowa (CML) jest paradygmatem dla nowotworów, które są definiowane przez unikalną aberracją genetyczną, genem fuzyjnym BCR-ABL1. CML jest również najlepszym przykładem terapii celowanej molekularnie. Rozwój inhibitora kinazy tyrozynowej białkowej kinazy tyrozynowej, imatynibu, całkowicie zmieniło strategię leczenia CML. Niemniej jednak, wiele obszarów patogenezy CML nie zostało wyjaśnionych, takich jak mechanizmy kryzysu blastycznego, przyczyny niestabilności genetycznej, w tym inaktywacja genów supresorowych nowotworów i onkogenne szlaki sygnałowe w dół strumienia produktu genu fuzyjnego BCR-ABL1. Niniejszym dokonujemy przeglądu aktualnej wiedzy na temat molekularnej patogenezy CML. --- Mesylan imatynibu został zaprojektowany jako inhibitor kinazy tyrozynowej BCR-ABL, molekularnego odpowiednika kinazy Philadelphia. kinazę tyrozynową BCR-ABL, molekularny odpowiednik translokacji Philadelphia t(9;22)(q34;q11). Przedstawiamy przypadek pacjenta z przewlekłą białaczką szpikową (CML) przechodzącego akcelerację podczas leczenia imatynibem. Analiza cytogenetyczna ujawniła cztery różne populacje komórek: 46,XX,t(9;22)(q34;q11),der(18)t(2;18)(p11;p11)[1]/47,idem,i(17)(q10),-der(18)t(2;18),+der(22)t(9;22)[1]/46,idem,-t(9;22),der(9)t(9;22),ider(22)t(9;22)[12]/ 47,idem,-t(9;22),der(9)t(9;22),+22,ider(22)t(9;22)x2[1]. Analiza FISH potwierdziła obecność tych czterech klonów. Co więcej, 49% jąder interfazowych zawierało jeden lub dwa skupione sygnały fuzji, co wskazuje na niski poziom amplifikację genu fuzyjnego BCR-ABL. Z ilościowym RT-PCR w czasie rzeczywistym, a stosunku BCR-ABL/G6PDH wynoszącym 0,8, który jest porównywalny do tego zmierzonego w linii komórkowej K562 ze znaną amplifikacją BCR-ABL i który jest zwiększony o więcej niż około 60-krotnie w porównaniu do CML w momencie diagnozy z >80% komórek Philadelphia-dodatnich. Przedstawiamy dalsze dowody na to, że genomowa amplifikacja BCR-ABL skutkuje zwiększonym poziomem transkryptu BCR-ABL, łącząc dwa silne mechanizmy oporności na imatynib silne mechanizmy oporności na leczenie imatynibem. --- Mesylan imatynibu, wiążąc się z nieaktywną konformacją kinazy tyrozynowej Bcr-Abl kinazy tyrozynowej Bcr-Abl i supresji pozytywnego klonu chromosomu Ph, zrewolucjonizował leczenie pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML). leczenie pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML). Biorąc pod uwagę wysokie wskaźniki klinicznych i cytogenetycznych remisji, monitorowanie molekularne poziomów transkryptu BCR-ABL za pomocą RT-qPCR stało się zawsze ważniejsze dla oceny minimalnej choroby resztkowej. choroby resztkowej. Ostatnio pojawiły się zalecenia dotyczące harmonizacji obecnych metodologii wykrywania i pomiaru transkryptów BCR-ABL u pacjentów z CML zostały zasugerowane. Badania pacjentów leczonych imatynibem wykazały, że że poziomy BCR-ABL mierzone na wczesnym etapie terapii mogą przewidywać trwałą remisję cytogenetyczną cytogenetyczną, a w konsekwencji wydłużenie przeżycia wolnego od progresji lub nabycie oporności. oporności. Głównym mechanizmem oporności na imatynib jest klonalna ekspansja komórek białaczkowych z mutacjami komórek białaczkowych z mutacjami w fuzyjnej kinazie tyrozynowej Bcr-Abl. Wczesna redukcja redukcja takich mutacji może pozwolić na interwencję w odpowiednim czasie, aby zapobiec lub przezwyciężenie oporności. Dokonujemy przeglądu aktualnych trendów w leczeniu pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową poddawanych leczeniu inhibitorami kinazy tyrozynowej. --- Przewlekła białaczka szpikowa (CML) jest prawdopodobnie najlepiej poznanym ze wszystkich ludzkich nowotworów złośliwych. nowotworów złośliwych. Jej początki w hematopoetycznej komórce macierzystej można prześledzić do obustronnej translokacji obejmującej chromosomy 9 i 22, zwanej chromosomem Filadelfia. która jest obserwowana zasadniczo u wszystkich pacjentów. Powstały gen fuzyjny gen, BCR/ABL, koduje aktywowaną kinazę tyrozynową, która może działać samodzielnie w celu wywołania zespołu zespół podobny do CML w modelach mysich. Te modele zwierzęce potwierdziły, że BCR/ABL jako cel dla rozwoju specyficznych inhibitorów farmaceutycznych. Inhibitor inhibitor kinazy mesylan imatynibu (Gleevec) jest wysoce specyficzny, skuteczny i minimalnie toksyczny, ale może nie powodować wyleczenia jako pojedynczy środek, szczególnie u pacjentów z przyspieszoną i wybuchową fazą choroby. Oporność na imatynib może utrudniać terapię. Co zaskakujące, wysoki odsetek przypadków opornych na leczenie wykazuje nienaruszoną lub zwiększoną sygnalizację BCR/ABL, co sugeruje, że ta onkoproteina lub szlaki sygnałowe z niej emanujące, pozostają realnymi celami. Chemioterapia skojarzona chemioterapia jest przedmiotem aktywnych badań, a wśród najbardziej przekonujących strategii jest podwójne leczenie środkami, które zarówno celują w sygnał BCR/ABL transdukcję sygnału BCR/ABL. BCR/ABL aktywuje Ras, a związki zaprojektowane w celu antagonizowania funkcji Ras zwane inhibitorami transferazy farnezylowej (FTI) wykazały silną aktywność aktywność in vitro oraz w zwierzęcych modelach białaczki indukowanej przez BCR/ABL. Wstępne kliniczne u pacjentów z oporną na leczenie ostrą białaczką szpikową i CML w kryzysie w kryzysie blastycznym wykazały znaczną aktywność, co sugeruje, że próby łączące imatynibu i FTI są uzasadnione. --- Przewlekła białaczka szpikowa (CML) jest wywoływana przez onkogen BCR-ABL. Chromosom Chromosom Philadelphia (Ph) z translokacji wzajemnej, t(9;22) (q34;q11) powoduje gen fuzyjny BCR-ABL, który koduje konstytutywnie aktywną kinazę tyrozynową. kinazę tyrozynową. Leczenie CML imatynibem jest skuteczne w kontrolowaniu fosforylacji tyrozylo fosforylacji białka związanego z sygnalizacją komórkową. BCR-ABL mRNA jest ulega nadekspresji w minimalnej chorobie resztkowej (MRD), znanej jako wczesny objaw nawrotu choroby. nawrotu choroby. Między grudniem 2005 r. a czerwcem 2008 r. zmierzyliśmy poziomy mRNA BCR-ABL w szpiku kostnym (BM) od pacjentów za pomocą ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy w czasie rzeczywistym (RQ-PCR). (RQ-PCR) w Centralnym Szpitalu Prefektury Aomori. Pobrano osiemdziesiąt sześć próbek od 26 pacjentów. Wśród 26 pacjentów z CML, 11 pacjentów (42%) było w grupie przed leczeniem. Siedmiu (64%) z 11 pacjentów osiągnęło całkowitą całkowitą odpowiedź molekularną (CMR). W grupie po leczeniu składającej się z pozostałych 15 pacjentów, 9 (60%) pacjentów osiągnęło CMR. Pacjenci otrzymujący imatynib w dawce powyżej 300 mg na dobę potrzebowali 13 (6-77) miesięcy [mediana (zakres)] do uzyskania CMR. Z drugiej strony, pacjenci otrzymujący dawkę poniżej 300 mg na dobę potrzebowali 29,5 (11-84) miesięcy [mediana (zakres)]. Gdy mRNA BCR-ABL wykryto podczas leczenia pacjentów z CMR, uważna obserwacja mRNA BCR-ABL obserwacja mRNA BCR-ABL była przydatna do śledzenia przebiegu klinicznego pacjentów. pacjentów. Podsumowując, poziom mRNA BCR-ABL był przydatny do monitorowania przebiegu klinicznego u 26 pacjentów z CML. --- Pacjenci ze splenomegalią i nieprawidłowo wysoką liczbą leukocytów zostali po raz pierwszy we Francji, Niemczech i Szkocji w latach czterdziestych XIX wieku. Jedyną jedyną dobrze udokumentowaną terapią w XIX wieku było stosowanie arszeniku w takiej czy innej formie. arszeniku, który niewątpliwie zmniejszał liczbę leukocytów, ale prawdopodobnie nie przedłużał życia. lub nic, aby przedłużyć życie. Te wczesne przypadki były prawdopodobnie przykładami przewlekłej białaczki szpikowej (CML) (zwanej wówczas przewlekłą białaczką granulocytową). W XX wieku wieku ważnymi krokami w rozwikłaniu patogenezy CML było odkrycie chromosomu chromosomu Philadelphia w 1960 roku i translokacji (9;22) w 1973 roku. Następnie zdefiniowano region klastra punktu przerwania na chromosomie 22 w 1984 roku i wykazano 1984 roku i wykazanie transkryptu BCR-ABL w CML w 1985 roku. W pierwszej połowie W pierwszej połowie XX wieku pacjenci byli leczeni głównie za pomocą radioterapią, a później busulfanem, hydroksykarbamidem lub interferonem alfa (IFN-α). Począwszy od 1980 r. allogeniczny przeszczep komórek macierzystych (SCT) stał się leczeniem z wyboru dla kwalifikujących się pacjentów. Era inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI) rozpoczęła się w 1998 r., a obecnie stosowanie oryginalnego TKI, imatynibu, zastąpiło zastąpiło SCT jako początkową terapię u pacjentów z CML w fazie przewlekłej. fazie. --- Przewlekła białaczka szpikowa (CML) jest wywoływana przez Bcr-Abl, konstytutywnie aktywną kinazę tyrozynową kinazę tyrozynową, która jest wynikiem wzajemnej translokacji między między chromosomami 9 i 22 i cytogenetycznie widoczna jako chromosom Philadelphia. Imatynib (Glivec, Gleevec), specyficzny małocząsteczkowy inhibitor Bcr-Abl, stał się stała się standardową terapią lekową CML i radykalnie zmniejszyła zastosowanie allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych. Pomimo bezprecedensowych wskaźników całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej, choroba resztkowa pozostaje wykrywalna u większości pacjentów. większości pacjentów, co sugeruje, że imatynib nie eliminuje białaczkowych komórek macierzystych. komórek macierzystych. W niniejszej publikacji dokonano przeglądu aktualnych perspektyw dla pacjentów z CML leczonych imatynibem, koncentrując się na wynikach zarówno standardowej, jak i terapii wysokimi dawkami. Dokonano przeglądu monitorowania czynników prognostycznych zależnych od czasu. Omówiono powody, dla których imatynib może nie być w stanie wyeliminować choroby oraz przedstawiono potencjalne strategie osiągnięcia eliminacji choroby. Na koniec, oporność na imatynib i potencjał drugiej generacji inhibitorów kinazy Abl w przypadku oporności klinicznej. --- Nieprawidłowości molekularne powodowane przez hybrydowy gen Bcr-Abl są przyczynowo związane z rozwojem i progresją przewlekłej białaczki szpikowej (Ph(+)) przewlekłej białaczki szpikowej (CML). Imatynib mesylan (STI571), specyficzny inhibitor przekazywania sygnału kinazy tyrozynowej Bcr-Abl wykazał zachęcającą aktywność w badaniach fazy I i II nad CML. Tutaj opisujemy zastosowanie mesylanu imatynibu w leczeniu 75 pacjentów w w fazie blastycznej CML (mediana wieku, 53 lata; 65 z nielimfoidalnymi i 10 z limfoidalnymi blastów) i porównanie wyników z wynikami historycznej grupy kontrolnej leczonej standardową terapią opartą na cytarabinie. Mesylan imatynibu podawano jako doustnie w dawkach od 300 do 1000 mg na dobę i był pierwszą terapią ratunkową dla 47 pacjentów. pacjentów. Obiektywny odsetek odpowiedzi wyniósł 52% (39 z 75 pacjentów: 16 miało całkowitą i 3 częściową odpowiedź hematologiczną; 12 miało poprawę hematologiczną; 7 powróciło do drugiej fazy przewlekłej; i 1 miał pełną odpowiedź w pozaszpikowej choroby blastycznej). Wskaźniki odpowiedzi nie różniły się między grupami nielimfoidalnymi i limfoidalnymi. Wskaźnik odpowiedzi cytogenetycznej wynosił 16% (12 pacjentów: 5 całkowitych, 3 częściowe [Ph(+) poniżej 35%] i 4 niewielkie [Ph(+), 34% do 90%]). Szacowana mediana całkowitego przeżycia wynosiła 6,5 miesiąca; szacowana 1-roczne przeżycie wynosiło 22%. Odpowiedź na leczenie (analiza przełomowa po 8 tygodniach) była związana z wydłużeniem przeżycia. W porównaniu ze standardowymi kombinacjami cytarabiną, terapia mesylanem imatynibu była mniej toksyczna i dawała wyższy odsetek odpowiedzi odsetek odpowiedzi (55% w porównaniu z 29%, P =.001), dłuższą medianę przeżycia (7 w porównaniu z 4 miesięcy, P =.04) i niższą 4-tygodniową śmiertelność indukcyjną (4% w porównaniu z 15%, P =.07). Mesylan imatynibu jest obecnie testowany w połączeniu z innymi lekami w celu poprawić rokowanie dla CML w fazie blastycznej. --- Komórki przewlekłej białaczki szpikowej zawierają onkoproteinę BCR-ABL o zwiększonej aktywności kinazy tyrozynowej. kinazy tyrozynowej, która jest uważana za główną przyczynę białaczki. białaczki. Chociaż dokładne mechanizmy leżące u podstaw leukemogenezy pozostają enigmatyczne. enigmatyczne, zastosowanie imatynibu w celu zahamowania rozregulowanej aktywności kinazy okazało się niezwykle skuteczne w praktyce klinicznej. Imatynib był pierwszą małą cząsteczką cząsteczką opracowaną w celu hamowania aktywności kinazy tyrozynowej BCR-ABL, a jej sukces wprowadził obecną erę terapii ukierunkowanych molekularnie dla wielu innych nowotworów złośliwych. U pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową, u których rozwija się oporność na imatynib, szlak sygnałowy Bcr-Abl jest często przywracany. Doprowadziło to do pojawienia się szeregu alternatywnych strategii leczenia mających na celu zwalczanie komórek białaczkowych opornych na imatynib. --- Przewlekła białaczka szpikowa charakteryzuje się chromosomem Philadelphia, skróconym chromosomem 22, który jest wynikiem wzajemnej translokacji. skrócony chromosom 22, który jest wynikiem wzajemnej translokacji między chromosomami 9 i 22. Gen fuzyjny nosi nazwę BCR-ABL. Po transkrypcji i translacji powstaje konstytutywnie aktywowana onkoproteina p210 BCR-ABL. powstaje onkoproteina p210 BCR-ABL. Prowadzi to do niekontrolowanej aktywacji kinazy tyrozynowej ABL. kinazy. Rezultatem jest rozregulowana proliferacja komórkowa i zmniejszona apoptoza transformowanych komórek BCR-ABL. transformowanych komórek. Ekspresja onkoproteiny BCR-ABL jest wystarczająca i konieczna do rozwoju wystarczająca i niezbędna do rozwoju fenotypu CML. Imatynib mesylan (Glivec) jest małą cząsteczką, która wiąże się z kieszenią ATP ABL i i blokuje dalsze zdarzenia sygnalizacyjne. Imatynib jest bardzo skuteczny w leczeniu CML we wszystkich stadiach choroby. Pacjenci z nowo zdiagnozowaną przewlekłą fazą CML byli randomizowani do leczenia imatynibem lub interferonem plus cytarabiną w badaniu IRIS IRIS. Imatynib wykazał znacząco lepszą tolerancję, odpowiedź hematologiczną i cytogenetyczne i wydłużał czas do progresji. U pacjentów z zaawansowaną fazą CML, imatynib jest mniej skuteczny, a czas trwania odpowiedzi jest krótki. Mediana całkowitego przeżycia pacjentów z kryzysem blastycznym wynosi tylko 6,9 miesiąca. Dodatkowe Nieprawidłowości chromosomalne niezależne od BCR-ABL są powszechne w zaawansowanej fazie CML i powodują oporność na imatynib. Mutacje BCR-ABL kinaza-domaina są mutacje kinazy BCR-ABL są często spotykane u pacjentów opornych na imatynib i zmniejszają wrażliwość na imatynib. Silniejsze inhibitory kinazy ABL drugiej generacji, które są skuteczne przeciwko większości znanych mutacji, są obecnie testowane w badaniach klinicznych. badaniach klinicznych. --- Mesylan imatynibu (STI571, Glivec, Gleevec) jest silnym inhibitorem aktywności kinazy tyrozynowej kinazy tyrozynowej Bcr-Abl, onkoproteiny odpowiedzialnej za przewlekłą białaczkę szpikową (CML). białaczkę szpikową (CML). Lek wykazuje dużą skuteczność w fazie przewlekłej, ale jest mniej skuteczny w utrzymywaniu remisji hematologicznych u pacjentów z przełomem blastycznym. Nasza grupa opisała wcześniej kilka linii komórkowych opornych na imatynib. imatynib. Obecnie badamy kwestię oporności krzyżowej na inne chemioterapeutyczne stosowane w CML. Cztery sparowane linie komórkowe CML wrażliwe/oporne na imatynib oceniano za pomocą testów kaspazy-3 i MTS pod kątem ich proliferacji odpowiedź na arabinozyd cytozyny (Ara-C), daunorubicynę (DNR), homoharringtoninę (HHT) i hydroksymocznik (HU), samodzielnie lub w połączeniu z imatynibem. Pierwotne blasty od pacjentów z CML w zaawansowanym stadium, opornych na leczenie imatynibem badano za pomocą półstałych testów klonogennych. Stwierdziliśmy, że leki te są ogólnie zdolne do znacznego hamowania proliferacji linii komórkowych CML linii komórkowych CML, chociaż odnotowano zróżnicowane odpowiedzi na DNR i HHT między niektórymi parami wrażliwych i opornych linii komórkowych, co sugeruje, że oporność na imatynib może dawać przewagę wzrostu w takich warunkach. Cztery leki były również skuteczne w zapobieganiu tworzeniu się kolonii komórek progenitorowych od pacjentów z CML zarówno przed leczeniem imatynibem, jak i po nawrocie choroby. Analiza izobolograficzna sugerowała, że leki te na ogół dobrze łączą się z imatynibem. z imatynibem, a w niektórych przypadkach będą działać synergistycznie. Wnioskujemy, że Ara-C, DNR lub HHT, stosowane samodzielnie lub w skojarzeniu z imatynibem, są prawdopodobnie najlepszymi alternatywami terapeutycznymi w leczeniu terapeutyczne w leczeniu pacjentów, którzy stali się oporni na monoterapię imatynibem. na monoterapię imatynibem. --- Mesylan imatynibu jest jedynym inhibitorem kinazy tyrozynowej BCR-ABL zatwierdzonym jako pierwszego rzutu w leczeniu fazy przyspieszonej (AP) przewlekłej białaczki szpikowej (CML). Wskazanie oparto na badaniu STI571 0109, w którym imatynib korzystnie w porównaniu z historycznymi terapiami u pacjentów, u których wcześniejsze terapie zakończyły się niepowodzeniem. Znaczenie znaczenie tych wyników dla obecnie nowo zdiagnozowanych pacjentów z AP-CML pozostaje nieznane. Oceniliśmy korzyści ze stosowania imatynibu u 42 nowo zdiagnozowanych pacjentów z AP-CML pacjentów. W sumie 16 pacjentów miało przyspieszenie hematologiczne bez nieprawidłowości chromosomalnych oprócz chromosomu Philadelphia (ACAs; HEM-AP), 16 miało wyłącznie ACAs (ACAs; HEM-AP). miało wyłącznie ACA (ACA-AP), a 10 miało przyspieszenie hematologiczne plus ACA (HEM-AP + ACA). Główne odpowiedzi cytogenetyczne uzyskano u 93,7% pacjentów z HEM-AP, 75% pacjentów z ACA-AP (P=NS) i 40% pacjentów z HEM-AP + ACA (P=0.0053). 24-miesięczny wskaźnik przeżycia wolnego od niepowodzenia wynosił 87,5% u pacjentów z HEM-AP 43,8% u pacjentów z ACA-AP i 15% u pacjentów z HEM-AP + ACA (P=0,022). Szacowany 24-miesięczny czas przeżycia wolny od progresji wynosił 100% u pacjentów HEM-AP, 92,8% u pacjentów ACA-AP i 58,3% u pacjentów HEM-AP + ACA (P=0,0052). Podsumowując Podsumowując, imatynib w pierwszej linii zapewnia korzystne wyniki u pacjentów z HEM-AP i ACA-AP ale wydaje się niewystarczająca dla pacjentów z HEM-AP + ACA. Szerszy cel i / lub silniejsze inhibitory kinazy tyrozynowej BCR-ABL samodzielnie lub w skojarzeniu mogą być brane pod uwagę w tym przypadku. --- Przewlekła białaczka szpikowa (CML) charakteryzuje się obecnością genu fuzyjnego BCR-ABL który jest wynikiem wzajemnej translokacji między chromosomami 9 i 22. między chromosomami 9 i 22 i jest cytogenetycznie widoczny jako skrócony chromosom 22 (Filadelfia). Badania przeprowadzone w ciągu ostatnich dwóch dekad wykazały, że BCR-ABL jest prawdopodobnie szlakiem patogenetycznym prowadzącym do CML i że konstytutywna aktywność kinazy tyrozynowej jest kluczowa dla zdolności BCR-ABL do transformacji komórek krwiotwórczych in vitro i in vivo. Inhibitor kinazy tyrozynowej został wprowadzony do schematu leczenia CML w 1998 roku. 1998. W ciągu ostatnich kilku lat pojawiły się doniesienia o zmianach chromosomalnych podczas leczenia imatynibem. podczas leczenia imatynibem. W tym badaniu oceniliśmy losową aneuploidię z chromosomami 9 i 18 w szpiku kostnym od leczonych i nieleczonych pacjentów. pacjentów. Stwierdziliśmy wyższe wskaźniki aneuploidii zarówno u leczonych, jak i nieleczonych pacjentów pacjentów w porównaniu z grupą kontrolną. U trzech pacjentów, którzy byli leczeni imatynibem przez ponad 1,5 roku, triploidia pojawiła się również w niektórych jądrach. jądrach. Zgodnie z naszą wiedzą, jest to pierwsze doniesienie o nowych zmianach chromosomalnych takich jak losowa aneuploidia i triploidia podczas leczenia imatynibem, ale potrzebne są dalsze badania są potrzebne do zbadania długoterminowego wpływu leczenia imatynibem na niestabilność genetyczną. --- TŁO: Dostępność inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI) znacznie zmieniła postępowanie znacznie zmieniła sposób leczenia białaczki z dodatnim chromosomem Philadelphia białaczki. Inhibitor BCR-ABL, imatynib, hamuje również kinazę tyrozynową receptora czynnika komórek macierzystych, c kinazę receptora czynnika komórek macierzystych, c-Kit. Nilotynib jest 30 razy silniejszy silniejszy niż imatynib w stosunku do BCR-ABL in vitro. Badania na zdrowych ochotnikach i pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową lub nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego wykazały, że terapeutyczne dawki nilotynibu zapewniają poziomy leku podobne do imatynibu. Celem tego badania było porównanie działania hamującego imatynibu i nilotynibu na proliferację, różnicowanie, adhezję, migrację i zdolność przeszczepiania ludzkich komórek CD34(+) krwi pępowinowej. PROJEKT I METODY: Po 48-godzinnej hodowli komórek z lub bez TKI, CFC, LTC-IC, przeprowadzono analizę migracji, adhezji i cyklu komórkowego. W drugim raz, wpływ tych TKI na wszczepienie oceniano w modelu ksenotransplantacji ksenotransplantacji przy użyciu myszy NOD/SCID/IL-2Rγ (null). WYNIKI: TKI nie wpływały na częstość LTC-IC pomimo hamowania in vitro tworzenia się CFC z powodu hamowania wejścia w cykl komórkowy CD34(+). Adhezja komórek CD34(+) do retronektyny była zmniejszona w obecności imatynibu lub nilotynibu. ale tylko w wysokich stężeniach. Migracja przez gradient SDF-1α nie była zmieniona przez hodowlę komórek w obecności TKI. Wreszcie, komórkowość szpiku kostnego komórkowość szpiku kostnego i ludzki chimeryzm nie uległy zmianie pod wpływem dziennych dawek imatynibu i nilotynibu w modelu przeszczepu ksenogenicznego. Nie zaobserwowano znaczącej różnicy między TKI, biorąc pod uwagę równoważne powinowactwo imatynibu i nilotynibu do KIT. KIT. WNIOSKI: Dane te sugerują, że połączenie niemieloablacyjnego schematu kondycjonowania z TKI rozpoczynającymi się w dniu przeszczepu może być bezpieczne. --- Mesylan imatynibu (Glivec) jest selektywnym inhibitorem kinazy tyrozynowej bcr-abl, produktu chromosomu Philadelphia, który jest cechą charakterystyczną przewlekłej białaczki szpikowej (CML). białaczki szpikowej (CML). Dzięki imatynibowi można osiągnąć całkowitą odpowiedź cytogenetyczną (CCR) można osiągnąć u ponad 70% nowo zdiagnozowanych pacjentów z CML. Jednakże optymalne długoterminowe postępowanie z pacjentami, którzy osiągnęli CCR po imatynibie jest nieznane. Przewiduje się, że przy dłuższej obserwacji u niektórych pacjentów może dojść do może ulec progresji i stać się kandydatami do autologicznego przeszczepu. Badaliśmy mobilizację komórek macierzystych krwi obwodowej (PBSC) za pomocą filgrastymu (r-metHuG-CSF) u 32 pacjentów, którzy osiągnęli CCR po imatynibie. 32 pacjentów, którzy osiągnęli CCR z imatynibem. Nasze dane pokazują, że (1) docelowa wydajność komórek CD34(+) >/=2,0 x 10(6)/kg została osiągnięta przy użyciu filgrastimem w dawce 10 mikrog/kg/dobę u 9/18 (50%) pacjentów podczas nieprzerwanej leczenia imatynibem oraz u 10/14 (70%) pacjentów, u których czasowo wstrzymano leczenie imatynibem. Mediana Mediana wydajności komórek CD34(+) na aferezę wynosiła 0,70 x 10(6)/kg (zakres 0,14-2,18) i 2,90 x 10(6)/kg (zakres 0,15-8,71) odpowiednio w dwóch grupach (P&<0.005). (2) Wydajność komórek nie korelowała z czasem podawania imatynibu. podawania imatynibu. (3) Nie stwierdzono wpływu procedury mobilizacji na poziom białaczki mierzony seryjnymi poziomami bcr-abl we krwi przy użyciu ilościowego PCR w czasie rzeczywistym. (4) bcr-abl pozostawał wykrywalny na niskim poziomie w zbiorach u większości, ale nie u wszystkich pacjentów. Podsumowując, filgrastim może być bezpiecznie stosowany do mobilizacji PBSC u pacjentów, którzy osiągnęli CCR z imatynibem, ale wydajność komórek CD34(+) jest znacznie lepsza, gdy imatynib jest tymczasowo wstrzymany. --- Przewlekła białaczka szpikowa (CML) zawsze była idealnym modelem do zrozumienia molekularnej patogenezy ludzkich białaczek i sposobów ich leczenia. molekularnej patogenezy ludzkich białaczek i sposobu ich leczenia. Można to przypisać faktowi, że CML była pierwszym ludzkim nowotworem, w przypadku którego wykazano silnie związany z obecnością powtarzającej się translokacji chromosomalnej (t(9;22)(q34;q11), która tworzy chromosom Philadelphia (Ph)) i specyficznym defektem molekularnym, tworzącym specyficzny defekt molekularny, tworzenie hybrydowego genu BCR-ABL, który generuje nowe białka fuzyjne obdarzone konstytutywną aktywnością kinazy tyrozynowej (TK), silnie związaną z patogenezą choroby. Wprowadzenie do klinicznej imatynibu (Glivec, Gleevec, Novartis), silnego inhibitora kinazy tyrozynowej Bcr. inhibitora kinazy tyrozynowej białka Bcr-Abl, a także ograniczonej liczby innych TK innych TK, nie tylko przyniósł znaczną poprawę w leczeniu CML, ale także stanowi istotny przełom w leczeniu tej choroby. CML, ale stanowi również znaczący przełom w perspektywie otwarcia nowej ery molekularnej. erę terapii ukierunkowanej molekularnie w leczeniu innych rodzajów białaczek, chłoniaków i nowotworów złośliwych. białaczek, chłoniaków i ogólnie nowotworów. --- Przewlekła białaczka szpikowa (CML) jest genetycznie związanym nowotworem złośliwym hematopoetycznych komórek macierzystych. hematopoetycznych komórek macierzystych, charakteryzujący się translokacją t(9;22), która tworzy chromosom chromosom Philadelphia i tworzy nowy gen fuzyjny BCR-ABL. Leczenie terapią ukierunkowaną molekularnie jest zwykle rozpoczynane od imatynibu, inhibitora tyrozyny kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Oporność na imatynib jest jednak obserwowana u niektórych pacjentów z CML, szczególnie u pacjentów z zaawansowaną chorobą. Poprzez komputerowe komputerowych, przeprowadzono systematyczną analizę w celu zbadania skuteczności i korzyści terapii dazatynibem u pacjentów z CML opornych lub nietolerujących imatynibu w fazie przewlekłej (CP). w fazie przewlekłej (CP), fazie przyspieszonej (AP) i śmiertelnej fazie przełomu blastycznego (BC). blastycznej (BC). Pod względem głównych odpowiedzi hematologicznych i cytogenetycznych, metaanaliza nie wykazała znaczących różnic w leczeniu dasatynibem między pacjentami z mieloidalną BC-CML i limfoidalną BC-CML z opornością lub nietolerancją na imatynib. nietolerancją. Terapia dazatynibem była jednak znacznie skuteczniejsza w zakresie poprawie głównych odpowiedzi hematologicznych i cytogenetycznych u pacjentów z CP-CML niż u pacjentów z AP-CML z opornością lub nietolerancją imatynibu. --- Chromosom Philadelphia występujący w komórkach białaczkowych pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML) pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML) powstaje w wyniku translokacji między chromosomami 9 i 22. 22, powodując ekspresję białka chimery kinazy Bcr i Abl w cytoplazmie. cytoplazmie. Kinaza Bcr-Abl przyciągnęła uwagę badaczy onkologii jako cel molekularny w terapii CML. dla terapii CML i zsyntetyzowano wiele małych inhibitorów kinazy Abl. STI571 (mesylan imatynibu) został wyprodukowany przez modyfikację 2-fenyloaminopirymidyny, podstawowej struktury inhibitora kinazy białkowej C, w celu poprawy selektywności, stabilności, rozpuszczalności i biodostępności. STI571 konkurencyjnie wiąże się z miejscem wiązania ATP kinazy Bcr-Abl i hamuje aktywność kinazy tyrozynowej Abl i hamuje aktywność kinazy tyrozynowej Abl. STI571 wykazał znaczną skuteczność w badaniu klinicznym badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z CML na wszystkich etapach: faza przewlekła, faza przyspieszona i przełomu blastycznego. Ponad 90% pacjentów wykazało dobrą odpowiedź hematologiczną na STI571. STI571. STI571 jest również silnym inhibitorem kinazy tyrozynowej c-Kit typu receptorowego. kinazy. Dlatego STI571 został zbadany pod kątem skuteczności terapeutycznej przeciwko złośliwych guzów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST), które są spowodowane głównie przez nieprawidłową ekspresją zmutowanego c-Kit, który jest konstytutywnie aktywny bez wiązania ligandu, czynnika komórek macierzystych (SCF). Ponad połowa pacjentów z przerzutami GIST włączonych do badania klinicznego zareagowała na STI571. Tak więc STI571 jest obecnie stosowany jako lek terapeutyczny zarówno w CML, jak i GIST w ponad 80 krajach na całym świecie. krajach na całym świecie. Stwierdzono, że pewne mutacje punktowe w miejscu wiązania ATP są przyczyną oporności na STI571 zarówno w przypadku kinaz Bcr-Abl, jak i c-Kit. Dlatego lepiej byłoby opracować precyzyjną strategię terapeutyczną z STI571 w oparciu o dane z analizy genów. Oczekuje się również, że możliwe będzie zaprojektować inhibitor w celu przezwyciężenia takiej oporności, wykorzystując informacje strukturalne o mutantach. informacje na temat mutantów. --- CEL: Imatynib indukuje trwałą odpowiedź u większości pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową z chromosomem Philadelphia przewlekłą białaczką szpikową z dodatnim chromosomem Philadelphia, ale obecnie nie jest jasne czy imatynib zmniejsza obciążenie białaczkowych komórek macierzystych (LSC), co może być ważnym krokiem w kierunku umożliwienia bezpiecznego przerwania terapii. W tym artykule, wykorzystujemy modele matematyczne poziomów BCR-ABL do wnioskowania na temat dynamiki LSC. PROJEKT EKSPERYMENTALNY: Pacjenci z co najmniej 1 pomiarem transkryptu BCR-ABL na imatynibem (N = 477). Metody maksymalnego prawdopodobieństwa zostały wykorzystane do przetestowania 3 potencjalnych hipotez dotyczących dynamiki transkryptów BCR-ABL podczas leczenia imatynibem: (i) monoeksponencjalną, w której występuje niewielki, jeśli w ogóle, spadek transkryptów BCR-ABL transkryptów BCR-ABL; (ii) biexponential, w którym pacjenci mają szybki początkowy spadek transkryptów BCR-ABL, po którym następuje bardziej stopniowa odpowiedź; oraz (iii) trójwykładniczy, w którym pacjenci najpierw wykazują dwufazowy spadek, ale następnie mają trzecią fazę, w której transkrypty BCR-ABL gwałtownie rosną. WYNIKI: Stwierdziliśmy, że większość pacjentów leczonych imatynibem wykazuje dwufazowy spadek poziomów transkryptu BCR-ABL, z szybkim spadkiem podczas pierwszych kilku miesięcy leczenia, po którym następuje bardziej stopniowy spadek, który często trwa przez wiele lat. WNIOSKI: Pokazujemy, że jedyną hipotezą zgodną z aktualnymi danymi na temat obrotu komórek progenitorowych oraz z długoterminowym, stopniowym spadkiem poziomów BCR-ABL obserwowanym u większości pacjentów jest to, że pacjenci ci wykazują ciągłe, stopniowe redukcję LSC. Ta obserwacja może wyjaśniać zdolność do przerwania terapii terapii imatynibem bez nawrotu choroby w niektórych przypadkach. --- Translokacja (9;22) powoduje powstanie białek kinazy tyrozynowej p190(Bcr-Abl) i p210(Bcr-Abl) białek kinazy tyrozynowej, uważanych za wystarczające do transformacji białaczkowej. Pacjenci z ostrą białaczką Philadelphia-dodatnią (Ph(+)), u których nie uzyskano odpowiedzi na na wstępną terapię indukcyjną mają złe rokowanie z kilkoma skutecznymi opcjami leczenia. skutecznego leczenia. Imatynib jest podawanym doustnie, silnym inhibitorem kinazy tyrozynowej Bcr-Abl kinazy tyrozynowej Bcr-Abl. Przeprowadziliśmy badanie kliniczne z udziałem 56 pacjentów z nawrotową lub nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczką limfoblastyczną Ph(+) (ALL; 48 pacjentów) lub przewlekłą białaczką szpikową białaczką szpikową w kryzysie blastycznym limfoidalnym (LyBC; 8 pacjentów). Imatynib podawano podawany raz dziennie w dawce 400 mg lub 600 mg. Imatynib indukował całkowitą odpowiedź hematologiczną odpowiedzi hematologiczne (CHR) i całkowite odpowiedzi szpiku (marrow-CR) u 29% pacjentów z ALL pacjentów (CHR, 19%; szpik-CR, 10%), które utrzymywały się przez co najmniej 4 tygodnie u 6% pacjentów. Mediana szacowanego czasu do progresji i całkowitego przeżycia dla pacjentów z pacjentów z ALL wynosiły odpowiednio 2,2 i 4,9 miesiąca. CHR zostały zgłoszone dla 3 (38%) pacjentów z LyBC (jeden trwały CHR). Toksyczność niehematologiczna stopnia 3. lub 4. toksyczności niehematologicznej związanej z leczeniem zgłoszono u 9% pacjentów; żaden z pacjentów żaden z pacjentów nie przerwał leczenia z powodu niehematologicznych działań niepożądanych. działań niepożądanych. Neutropenia i małopłytkowość stopnia 4. wystąpiły odpowiednio u 54% i 27% pacjentów. pacjentów. Terapia imatynibem spowodowała klinicznie istotny wskaźnik odpowiedzi hematologicznej u pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczką limfoidalną Ph(+) pacjentów z ostrą białaczką limfatyczną, ale rozwój oporności i późniejsza progresja choroby były szybkie. i późniejsza progresja choroby były szybkie. Uzasadnione są dalsze badania w celu sprawdzenia wpływu imatynibu w skojarzeniu z innymi lekami i określenie mechanizmów oporności na imatynib. oporności na imatynib. --- Przewlekła białaczka szpikowa (CML) charakteryzuje się obecnością białka fuzyjnego Bcr-Abl z rozregulowaną aktywnością kinazy tyrozynowej, która jest wymagana do utrzymania złośliwego fenotypu. utrzymania złośliwego fenotypu. Imatynib, selektywny inhibitor Bcr-Abl, indukuje główną remisję cytogenetyczną (MCR) lub całkowitą remisję cytogenetyczną (CCR) u większości pacjentów z CML w pierwszej fazie przewlekłej. Jednakże, dokładna ponowna ocena cytogenetyki w kohorcie pacjentów w MCR lub CCR wykazała klonalne nieprawidłowości kariotypowe w ponad 10% przypadków, z których niektóre które były klinicznie związane z zespołem mielodysplastycznym (MDS). Dalsza analiza zidentyfikowała wcześniejszą ekspozycję na cytarabinę i idarubicynę jako jako istotne czynniki ryzyka późniejszego wystąpienia nieprawidłowości w chromosomie Philadelphia (Ph-). Aby zbadać, czy cytogenetycznie cytogenetycznie, ale klonalna hematopoeza może występować u innych pacjentów w remisji cytogenetycznej. remisji cytogenetycznej, zbadaliśmy inaktywację chromosomu X jako marker klonalności poprzez analizę reakcji łańcuchowej polimerazy ludzkiego receptora androgenowego (HUMARA). Stwierdziliśmy, że imatynib przywraca wzór poliklonalny u większości pacjentów w CCR i MCR. w CCR i MCR. Niemniej jednak, nasze wyniki są zgodne z poglądem, że ukierunkowana terapia CML imatynibem sprzyja manifestacji zaburzeń klonalnych Ph klonalnych u niektórych pacjentów. Wskazują one, że pacjenci leczeni imatynibem powinni być z konwencjonalną cytogenetyką, nawet po indukcji CCR. --- Przewlekła białaczka szpikowa (CML) jest pierwszym nowotworem złośliwym u ludzi, w przypadku którego spełniła się obietnica terapii celowanej. spełniła się obietnica terapii celowanej. CML jest niezmiennie związana z określoną zmianą genetyczną - translokacją chromosomową t(9;22). specyficzną zmianą genetyczną - translokacją chromosomalną t(9;22). W konsekwencji tej translokacji, gen fuzyjny BCR-ABL powstaje na pochodnej 22q- (tradycyjnie znanej jako gen Filadelfia). (tradycyjnie znany jako chromosom Philadelphia) i rozregulowana aktywność kinazy tyrozynowej kinazy tyrozynowej białka kodowanego przez ten gen. jest zarówno konieczna, jak i wystarczająca do zapoczątkowania i podtrzymania choroby. Mesylan imatynibu, dostępny doustnie inhibitor kinazy tyrozynowej, którego celem jest Bcr-Abl, wszedł do oceny klinicznej w 1998 roku. Jego skuteczność przekroczyła prawie wszystkich przewidywania, a obserwacja wysokich wskaźników odpowiedzi i korzystnego profilu toksyczności i korzystny profil toksyczności związany z terapią imatynibem doprowadziły do jego zatwierdzenia jako pierwszego rzutu dla wszystkich nowo zdiagnozowanych pacjentów z CML w wyjątkowo krótkim czasie. wyjątkowo krótkim czasie. 6-letnie wyniki badania III fazy zostały niedawno i potwierdzają trwałość odpowiedzi i malejącą częstość występowania zdarzeń niepożądanych w czasie. działań niepożądanych, choć obecnie nie można wykluczyć wystąpienia nieoczekiwanych działań niepożądanych w dłuższej perspektywie. działań niepożądanych w dłuższej perspektywie. Chociaż imatynib nie "leczy CML i musi być podawany pacjentom przewlekle, to zrewolucjonizował on zrewolucjonizował zarówno wyniki, jak i jakość życia pacjentów z CML. --- W całej swojej historii przewlekła białaczka szpikowa (CML) ustanowiła precedensy w badaniach nad badań i terapii nowotworów. Obejmują one identyfikację pierwszej specyficznej nieprawidłowości chromosomalnej związanej z rakiem do opracowania imatynibu jako specyficznej, ukierunkowanej terapii tej choroby. Udany udany rozwój imatynibu jako środka terapeutycznego dla CML można przypisać bezpośrednio dekadom odkryć naukowych. bezpośrednio dekadom odkryć naukowych. Odkrycia te wykazały, że kinaza tyrozynowa BCR-ABL jest krytycznym zdarzeniem patogenetycznym w CML i idealnym celem terapii. idealnym celem terapii. Zostało to potwierdzone w badaniach klinicznych imatynibu, z imatynibem znacząco poprawiającym długoterminowe przeżycie pacjentów z CML. CML. Kontynuując tę tradycję odkryć naukowych prowadzących do poprawy terapie, zrozumienie oporności na imatynib szybko doprowadziło do opracowania strategie obejścia oporności. Kontynuacja badań nad nowotworami nowotworów złośliwych pozwolą na zastosowanie tego paradygmatu ukierunkowanego na molekularne zdarzenia patogenetyczne do zastosowania w wielu innych nowotworach hematologicznych. --- TŁO: Przewlekła białaczka szpikowa (CML) jest nowotworem krwiotwórczych komórek macierzystych napędzany przez białko fuzyjne BCR-ABL, które powstaje w wyniku translokacji chromosomów 9 i 22. Choroba rozpoczyna się od indolentnej fazy przewlekłej (CP) która może trwać od 3 do 5 lat. Nieleczona przechodzi w fazę przyspieszoną (AP) i w ciągu roku fazę akceleracji (AP), a w ciągu roku do fazy blastycznej (BP). Przeżycie w tym momencie jest krótsze niż 1 rok. Podczas progresji choroby pojawiają się mutacje i chromosom Philadelphia (Ph). (Ph) (proces zwany ewolucją klonalną). Jedyną znaną leczeniem CML jest allogeniczny przeszczep szpiku kostnego (BMT). Jednakże, toksyczność jest jednak ogromna, a śmiertelność związana z leczeniem wynosi 30%. śmiertelność. Dlatego celem leczenia jest skuteczna terapia, która utrzymuje pacjenta z CML w CP przy minimalnej toksyczności. z minimalną toksycznością jest celem leczenia nowoczesnymi terapiami. Ponieważ CML jest BCr-ABL, terapie ukierunkowane na BCR-ABL są logicznym wyborem dla terapii specyficznej dla choroby. logicznym wyborem dla terapii specyficznej dla choroby. Inhibitory BCR-ABL, takie jak imatynib, są dowodem na to, że celowanie w określone mutacje genetyczne związane z rakiem rakiem zapewnia wysoki stopień skuteczności przy minimalnej toksyczności. CEL: Niniejszy przegląd nakreśli ewolucję terapii w CML. Strategie leczenia oparte na imatynibie i strategie leczenia oparte na imatynibie, skuteczność kliniczna i mechanizm oporności na imatynib. zostanie omówiony mechanizm oporności na imatynib. STRESZCZENIE: Odkrycie Ph, a następnie identyfikacja BCr-ABL zrewolucjonizowały terapię CML. BCr-ABL zrewolucjonizowało leczenie CML. Chemioterapia cytoredukcyjna, taka jak busulfan i hydroksymocznik, była podstawą terapii kontrolującej liczbę białych krwinek (WBC); jednak nie modyfikowała ona progresji choroby do AP i BP. Całkowite przeżycie w przypadku CML wynosi od 45 do 58 miesięcy u pacjentów leczonych wyłącznie terapią cytoredukcyjną. Leczenie było zaawansowane wraz z wprowadzenie immunoterapii interferonem (IFn ) w latach 80-tych. W niektórych badaniach, IFn powodował całkowitą odpowiedź hematologiczną (CHR) u ponad 50% pacjentów; jednak jego niespecyficzny mechanizm immunostymulujący powodował również poważne niespecyficzny mechanizm immunostymulujący powodował również poważne objawy przypominające flulike, które ograniczały tolerancję, i niedogodności związanych z podawaniem IFN trzy razy w tygodniu, mediana przeżycia wynosiła od 60 do 89 miesięcy. od 60 do 89 miesięcy. Allogeniczna BMT jest jedyną znaną terapią leczniczą CML; jednak śmiertelność związana z leczeniem z powodu infekcji, krwawienia i choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi, wiek i dostępność przeszczep przeciwko gospodarzowi, wiek i dostępność odpowiednich dawców ograniczają jej powszechne stosowanie. powszechne stosowanie. Imatynib działa poprzez konkurowanie z trifosforanem adenozyny (ATP) o wiązanie z kinazą tyrozynową BCr-ABL. W przypadku braku ATP, BCR-ABL nie jest w stanie w stanie aktywować cząsteczek kinazy tyrozynowej, które napędzają proliferację wBC proliferację. Międzynarodowe randomizowane badanie kliniczne Interferon versus STI571 było pierwszym, które udokumentowało skuteczność imatynibu jako terapii pierwszego rzutu dla pacjentów z CP. Ponad 90% tych pacjentów miało CHr. Toksyczność związane z tą terapią są niskie. Odpowiedź u pacjentów z zaawansowaną CML jest mniej wyraźna niż w CP i trwa krócej, u mniej niż 30% pacjentów osiągając CHR. Dla pacjentów z CML w BP jedyną skuteczną terapią jest próba tymczasowego zmniejszenia obciążenia chorobą za pomocą ratunkowego schematu chemioterapii, np. chemioterapii ratunkowej, takiej jak VAC (etopozyd, cytarabina i karboplatyna). Celem tej chemioterapii indukcyjnej jest wywołanie drugiej remisji; następnie pacjent może być do allogenicznego BMT. Główne działania toksyczne obserwowane podczas leczenia imatynibem są mielosupresja, obrzęk i bóle mięśni/stawów. W wielu przypadkach dawkę imatynibu może być na krótko wstrzymana lub obniżona podczas leczenia toksyczności. Oporność na imatynib może rozwinąć się w dowolnym momencie i nieuchronnie prowadzi do progresji choroby. Oporność jest zwykle spowodowana mutacjami w obrębie BCr-ABL, zmniejszającymi powinowactwo wiązania imatynibu. Inhibitory kinaz nowej generacji koncentrują się na zdolności do hamowania tych zmutowanych białek. zdolność do hamowania tych zmutowanych form BCR-ABL. WNIOSEK: W przypadku większości pacjentów z CML w CP, standardem opieki jest utrzymanie pacjenta w CP za pomocą terapii imatynibem. Badania kliniczne były wyjątkowo skuteczne, z 5-letnim przeżyciem przekraczającym 90%. Allogeniczny BMT nadal jest opcją dla tych, którzy nie tolerują imatynibu lub gdy CML postępuje podczas leczenia imatynibem. --- Mesylan imatynibu (STI 571; Gleevec; Novartis Pharmaceuticals, Basel, Szwajcaria) jest dostępnym doustnie inhibitorem kinazy tyrozynowej, którego celem jest konstytutywnie aktywowaną kinazę tyrozynową BCR-ABL z dodatkowym działaniem hamującym na receptory alfa i beta płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGF) oraz KIT. Zrewolucjonizował on leczenie dorosłych i pediatrycznych pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML) z dodatnim chromosomem Philadelphia i jest również zatwierdzony przez FDA dla KIT-dodatnich zaawansowanych nowotworów przewodu pokarmowego (GIST) i dermatofibrosarcoma protuberans. Szerokie spektrum toksyczności dermatologicznej zostało związanych z tym lekiem, wśród których wysypka grudkowo-plamkowa jest najczęstszym objawem. wysypka plamisto-grudkowa. Ponadto zgłaszano różne nieprawidłowości pigmentacyjne skóry i błon śluzowych. i powierzchni błon śluzowych. Hipopigmentacja jest dobrze rozpoznanym działaniem niepożądanym. działaniem niepożądanym. Natomiast paradoksalna hiperpigmentacja jest rzadko dokumentowana. tylko rzadko. W niniejszym opisie przypadku opisano skórną hiperpigmentację i siwienie przebarwienia skórne i siwienie włosów występujące u tego samego pacjenta z dermatofibrosarcoma protuberans leczonego imatynibem. --- Przewlekła białaczka szpikowa (CML) stanowi 15-20% białaczek u dorosłych, ale występuje bardzo rzadko bardzo rzadko u dzieci (2%). Mniej niż 10% pacjentów z CML ma mniej niż 20 lat. lat. CML jest zaburzeniem mieloproliferacyjnym charakteryzującym się obecnością chromosomu chromosomu Philadelphia lub onkogenu fuzyjnego BCR-ABL. Celem niniejszego jest przedstawienie monitorowania terapii imatynibem u dwojga dzieci z CML poprzez ocenę ekspresji genu fuzyjnego BCR-ABL z krwi obwodowej za pomocą ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy w czasie rzeczywistym (PCR). PACJENCI I METODY: 18- i 6-miesięczna obserwacja pacjentów obejmowała badanie kliniczne, rutynowe badania laboratoryjne, aspirat szpiku kostnego badanie obejmujące testy cytogenetyczne i pomiar ekspresji głównego genu fuzyjnego BCR-ABL metodą qRT-PCR metodą qRT-PCR z krwi obwodowej. WYNIKI: Pacjent nr 1, u którego zdiagnozowano przewlekłą fazę CML, wykazywał doskonałą przestrzeganie codziennego leczenia imatynibem w dawce 400 mg i osiągnął pełną hematologiczną (CHR) i odpowiedź cytogenetyczną (CCR) po trzech miesiącach i główną odpowiedź molekularną (MMR) po 12 miesiącach. odpowiedź molekularną (MMR) po 12 miesiącach, przy braku skutków ubocznych imatynibu. Pacjent nr 2 doświadczył ciężkiej toksyczności hematologicznej, która wymagała tymczasowego odstawienia leku. odstawienia leku. Przejściowe nieprzestrzeganie zaleceń wraz ze zmniejszeniem dawki imatynibu doprowadziło do niepowodzenia leczenia. W tym przypadku analiza mutacji jest uzasadniona. WNIOSKI: Pomiar poziomu ekspresji genu fuzyjnego BCR-ABL z krwi obwodowej metodą qRT-PCR krwi obwodowej metodą qRT-PCR jest doskonałym narzędziem w obserwacji pacjentów z CML. --- CEL: Podsumowanie stosowania inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI) w leczeniu pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML). leczenia pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML) i dostarczenie praktycznych informacji na temat postępowania z pacjentami. ŹRÓDŁA DANYCH: Piśmiennictwo zostało pobrane z PubMed (2000-styczeń 2011), przy użyciu wyszukiwanych haseł przewlekła białaczka szpikowa i inhibitor kinazy tyrozynowej. Streszczenia prezentowane na dorocznych spotkaniach Amerykańskiego Towarzystwa Hematologii i Amerykańskiego Towarzystwa Hematologii i Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej, cytaty referencyjne ze zidentyfikowanych publikacji, a także pełne informacje producentów dotyczące producentów dla cytowanych leków. SELEKCJA BADAŃ I EKSTRAKCJA DANYCH: Artykuły oceniające skuteczność i bezpieczeństwo TKI imatynibu, nilotynibu i dazatynibu. Skupiono się na publikacjach wspierających leczenie pacjentów z CML w fazie przewlekłej. Uwzględniono również raporty przedstawiające informacje o badaniach klinicznych TKI w fazie rozwoju. w fazie rozwoju. SYNTEZA DANYCH: Odkrycie ukierunkowanego hamowania kinazy tyrozynowej BCR-ABL radykalnie zmieniło sposób leczenia CML. Imatynib, pierwszy TKI zatwierdzony do leczenia pacjentów z CML z dodatnim chromosomem Philadelphia, wykazał znaczną przewagę nad poprzednim standardem leczenia: interferonem i cytarabiną. Nowsze, silniej działające TKI, nilotynib i nilotynib i dazatynib, wykazały lepszą skuteczność w porównaniu z imatynibem jako terapia pierwszego rzutu i stanowią skuteczną opcję dla pacjentów z opornością lub nietolerancją imatynibu. nietolerancją imatynibu. WNIOSKI: Aby zmaksymalizować skuteczność terapii TKI, ścisłe zarządzanie pacjentem, obejmujące częste monitorowanie odpowiedzi pacjenta. Biorąc pod uwagę znaczenie kontynuowania terapii TKI, wczesne rozpoznawanie i zarządzanie zdarzeń niepożądanych mają kluczowe znaczenie dla optymalizacji wyników u pacjentów z CML. W Oprócz profilu bezpieczeństwa i uwzględnienia chorób współistniejących, na wybór terapii mogą wpływać dodatkowe czynniki, w tym czynniki mogą wpływać na wybór terapii, w tym interakcje lek-lek i lek-żywność. interakcje. Badania nad nowymi terapiami, w szczególności dla pacjentów nosicieli mutacji T315I - która pozostaje oporna na obecne TKI - kontynuuje w dążeniu do poprawy wyników u pacjentów z CML. --- Wstęp: Przewlekła białaczka szpikowa (CML) i ostra białaczka limfatyczna z chromosomem Philadelphia (Ph +) ostra białaczka limfatyczna (Ph + ALL) są spowodowane przez mutację t(9;22), który łączy BCR z ABL, powodując rozregulowaną aktywność kinazy tyrozynowej ABL aktywność kinazy tyrozynowej ABL. Konstytutywnie aktywowana kinaza BCR/ABL "wymyka się" mechanizmom autoinhibicji mechanizmów autoinhibicji c-ABL, takich jak hamowanie allosteryczne. Inhibitory Inhibitory kinazy ABL (AKI) Imatinib, Nilotinib lub Dasatinib, które celują w miejsce wiążące ATP, są skuteczne. wiążące ATP, są skuteczne w białaczce Ph+. Inna terapia molekularna ukierunkowana na BCR/ABL przywraca hamowanie allosteryczne. Biorąc pod uwagę fakt, że wszystkie AKI nie hamują BCR/ABL z mutacją "gatekeeper" T315I, zbadaliśmy wpływ zbadaliśmy wpływ AKI w połączeniu z inhibitorem allosterycznym GNF2 w białaczce Ph +. METODY: Skuteczność tego podejścia na potencjał leukemogenny BCR/ABL badano na komórkach Ba/F3, pierwotnych komórkach szpiku kostnego myszy i nietransformowanych fibroblastach fibroblastach Rat-1 wykazujących ekspresję BCR/ABL lub BCR/ABL-T315I, jak również w długoterminowych hodowlach pochodzących od pacjentów (PDLTC) od pacjentów z Ph + ALL. WYNIKI: Tutaj pokazujemy, że GNF-2 zwiększył wpływ AKI na niezmutowany BCR/ABL. Co ciekawe, połączenie Dasatinibu i GNF-2 przezwyciężyło oporność oporność BCR/ABL-T315I we wszystkich modelach stosowanych w sposób synergistyczny. WNIOSKI: Nasze obserwacje ustanawiają nowe podejście do molekularnego BCR/ABL i jego opornych mutantów przy użyciu kombinacji AKI i inhibitorów allosterycznych. inhibitorów allosterycznych. --- CEL: Mesylan imatynibu jest inhibitorem kinazy tyrozynowej o wysokim powinowactwie do białka fuzyjnego białko fuzyjne BCR-ABL wyrażane przez komórki krwiotwórcze w przewlekłej białaczce szpikowej (CML). białaczki szpikowej (CML). Niektórzy pacjenci z przewlekłą lub CML albo nawracają po początkowej odpowiedzi, albo są oporni na leczenie imatynibem. na imatynib, co skłoniło nas do oceny skuteczności zwiększania dawki u takich pacjentów. pacjentów. PROJEKT EKSPERYMENTALNY: Dwunastu pacjentów w fazie przewlekłej otrzymujących początkowo 400 mg/dobę i 4 pacjentów z fazą przyspieszoną otrzymujących początkowo 400 mg/dobę (dwóch pacjentów) lub 600 mg/dobę (dwóch pacjentów) otrzymywało zwiększoną dawkę (14 do 800 mg/dobę i 2 do 600 mg/dobę). do 800 mg/dobę i 2 do 600 mg/dobę) z powodu postępującej choroby (zwykle klonalnej) lub niewystarczającej odpowiedzi cytogenetycznej po co najmniej 1 roku terapii. terapii. WYNIKI: Sześciu pacjentów uzyskało poważne odpowiedzi cytogenetyczne po zwiększeniu dawki (3 całkowite i 3 częściowe). całkowite i 3 częściowe). Dwóch innych miało niewielkie odpowiedzi cytogenetyczne. Dwóch pacjentów z ewolucją klonalną przejściowo utraciło dodatkowe aberracje klonalne. dodatkowe aberracje klonalne. Prawie wszystkie odpowiedzi wystąpiły w ciągu 6 miesięcy i były zazwyczaj trwały 3-6 miesięcy. Jednak u 3 pacjentów utrzymywały się poważne cytogenetyczne trwające dłużej niż 18 miesięcy. Zwiększenie dawki było dobrze tolerowane, trombocytopenią, łagodną leukopenią i zaostrzeniem wcześniejszego obrzęku. najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi. WNIOSKI: Chociaż zwiększenie dawki imatynibu może przynieść korzyści podgrupie pacjentów z CML z niewystarczającą odpowiedzią cytogenetyczną lub progresją choroby. progresją choroby, nasze wyniki sugerują, że większość z nich nie uzyska trwałej znaczącej odpowiedzi i że inne opcje, takie jak allogeniczny przeszczep komórek macierzystych allogeniczne komórki macierzyste lub terapie eksperymentalne, również należy rozważyć w momencie zwiększenia dawki. --- WPROWADZENIE: Mesylan imatynibu, selektywny inhibitor kinazy tyrozynowej Bcr-Abl, okazał się najskuteczniejszą terapią chromosomu Philadelphia-dodatniego przewlekłej białaczki szpikowej. Imatynib indukuje całkowitą odpowiedź hematologiczną i cytogenetyczną u wysokiego odsetka pacjentów. CEL: Celem niniejszego badania była identyfikacja potencjalnych czynników prognostycznych przed rozpoczęciem leczenia imatynibem związanych z całkowitą odpowiedzią cytogenetyczną. cytogenetyczną. METODY: Przeanalizowaliśmy 20 pacjentów z nowo zdiagnozowaną przewlekłą białaczką szpikową Philadelphia dodatnią przewlekłą białaczką szpikową leczonych w naszym ośrodku od czerwca 2006 do maja 2009. Pacjenci ci byli leczeni mesylanem imatynibu w dawce doustnej od 400 do 800 mg dziennie. Pełną morfologię krwi wykonywano co miesiąc, podczas gdy oceny oceny chemiczne surowicy i szpiku kostnego, w tym morfologię i cytogenetykę wykonywano co 6 miesięcy. cytogenetykę wykonywano co 6 miesięcy. WYNIKI: Spośród 20 pacjentów analizowanych w tym badaniu, 19 (95%) osiągnęło całkowitą odpowiedź hematologiczną w ciągu trzech miesięcy. odpowiedź hematologiczną w ciągu trzech miesięcy. U wszystkich pacjentów przeprowadzono analizy cytogenetyczne wykonano analizy cytogenetyczne i u wszystkich uzyskano bezwzględną odpowiedź cytogenetyczną. Najlepszy wskaźnik odpowiedzi cytogenetycznej w dowolnym momencie podczas badanego leczenia wśród 20 pacjentów była: całkowita odpowiedź cytogenetyczna u 15, częściowa odpowiedź cytogenetyczna u trzech i niewielka odpowiedź cytogenetyczna u dwóch. i niewielka odpowiedź cytogenetyczna u dwóch pacjentów. Spośród 11 obserwowanych cech pacjentów pięć było niezależnymi predyktorami wysokiego wskaźnika całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej; brak blastów i bazofilów we krwi obwodowej, obecność mniej niż 5 blastów i bazofilów we krwi obwodowej, obecność mniej niż 5 procent blastów w szpiku kostnym, liczba białych krwinek białych krwinek poniżej 10 x 10(9)/L i brak powiększenia śledziony (p < 0,01). WNIOSEK: Nasze wyniki wykazały, że niektóre cechy pacjentów przed leczeniem pacjentów mogą być przyczyną różnic w wynikach leczenia. Na podstawie tej analizy zidentyfikowaliśmy kilka cech pacjentów przed leczeniem jako być niezależnymi czynnikami prognostycznymi dla osiągnięcia całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej. cytogenetycznej. --- Ostra białaczka limfoblastyczna z dodatnim chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) jest jest wywoływana przez konstytutywnie aktywowane kinazy tyrozynowe z rodziny BCR-ABL i SRC. Odpowiadają one za aktywację wielu szlaków sygnalizacji wzrostu, w tym Raf/MEK/ERK, w tym szlaków Raf/MEK/ERK, Akt/mTOR i STAT5. Inhibitor kinazy tyrozynowej BCR-ABL jest standardowym leczeniem białaczki Ph+ i odgrywa skuteczną rolę w CML. skuteczną rolę w CML. Jednak imatynib ma niewielki wpływ hamujący na kinazę tyrozynową SRC kinazę tyrozynową z niższym odsetkiem odpowiedzi Ph+ ALL i częstszym nawrotem i szybciej w porównaniu z CML. Poprzednie badania wykazały, że oridonina hamuje proliferację i indukuje apoptozę w wielu komórkach nowotworowych. Jednak aktywność przeciwnowotworowa i mechanizm działania oridoniny w Ph+ ALL jest nieznany. Aby zbadać aktywność przeciwnowotworową oridoniny, zbadaliśmy jej rolę w konstytutywnie aktywowanym szlaku Akt/mTOR, Raf/MEK/ERK, STAT5 i SRC, poziomie mRNA genu bcr/abl żywotność komórek i apoptozę w komórkach Ph+ ALL SUP-B15. Ponadto wykryliśmy synergiczne działanie oridoniny i imatynibu. Nasze wyniki wykazały, że oridonina hamuje aktywację LYN (jednej z kinaz z rodziny SRC) i ABL oraz ich dalszych szlaków Akt/mTOR, Raf/MEK/ERK i STAT5, obniżała poziom białka Bcl-2 ale zwiększały poziom białka Bax, a następnie indukowały apoptozę w komórkach Ph+ ALL. Oridonina plus imatynib wywierały synergiczne działanie poprzez przezwyciężenie wady imatynibu regulacji sygnalizacji Akt/mTOR i LYN. Dodatkowo zbadaliśmy wpływ oridoniny na szlaki sygnałowe w próbkach pierwotnych od pacjentów z Ph+ ALL pacjentów. Nasze dane wykazały, że oridonina znacząco hamowała aktywację szlaków Akt / MTOR, Raf / MEK i STAT5 w tych pierwotnych próbkach, a oridonina z imatynib wywierał synergiczne działanie supresyjne na sygnalizację mTOR, STAT5 i LYN u jednego pacjenta opornego na imatynib. Dodatkowa ocena oridoniny jako jako potencjalny środek terapeutyczny dla Ph+ ALL wydaje się uzasadniona. --- CEL: Imatynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej Bcr-Abl; jednak, oporność jest powszechna. Flawopirydol, inhibitor kinazy zależnej od cyklin (CDK), reguluje w dół krótkotrwałe białka antyapoptotyczne poprzez hamowanie transkrypcji. transkrypcji. W badaniach przedklinicznych flawopirydol działa synergistycznie z imatynibem, indukując apoptozę. indukuje apoptozę. Zbadaliśmy ten nowy schemat skojarzony u pacjentów z nowotworami złośliwymi Bcr-Abl(+). METODY: W badaniu fazy I z eskalacją dawki, imatynib podawano doustnie codziennie, a flawopirydol w 1-godzinnym wlewie dożylnym co tydzień przez 3 tygodnie co 4 tygodnie. Dorośli z przewlekłą białaczką szpikową lub ostrą białaczką z chromosomem Philadelphia lub ostrą białaczką z dodatnim chromosomem Philadelphia. Pacjentów podzielono na dwie warstwy na podstawie liczby blastów we krwi obwodowej i szpiku kostnym. Głównym celem była identyfikacja zalecanych dawek fazy II dla kombinacji. Przeprowadzono również skorelowane badania farmakokinetyczne i farmakodynamiczne. WYNIKI: Łącznie 21 pacjentów otrzymało badane leczenie. Cztery poziomy dawek zostały oceniono przed zamknięciem badania po zatwierdzeniu drugiej generacji inhibitorów kinazy tyrozynowej Bcr-Abl (TKI). U pięciu pacjentów odpowiedziało, w tym cztery trwałe odpowiedzi. Czterech pacjentów miało stabilną chorobę. Wszyscy pacjenci, z wyjątkiem jednego, u których wystąpiła odpowiedź i wszyscy pacjenci ze stabilną chorobą byli wcześniej wcześniej leczeni imatynibem. U jednego pacjenta całkowita odpowiedź utrzymywała się przez 30 miesięcy. Monitorowano zmiany w ekspresji fosfo-Bcr/Abl, -Stat5 i Mcl-1. i Mcl-1. Nie zaobserwowano żadnych istotnych interakcji farmakokinetycznych. WNIOSKI: Jest to pierwsze badanie oceniające połączenie inhibitora CDK i TKI u ludzi. Połączenie flawopirydolu i imatynibu jest tolerowane i daje zachęcające odpowiedzi, w tym u niektórych pacjentów z chorobą oporną na imatynib. u niektórych pacjentów z chorobą oporną na imatynib. --- Przewlekła białaczka szpikowa (CML) wywodzi się z hematopoetycznych komórek macierzystych i charakteryzuje się wzajemną translokacją t(9;22(q34;q11). charakteryzuje się wzajemną translokacją t(9;22)(q34;q11), która skutkuje w genie fuzyjnym BCR-ABL na chromosomie 22q-, znanym również jako chromosom Filadelfia. chromosom Filadelfia. Ten chimeryczny gen koduje białko cytoplazmatyczne o konstytutywnej aktywności kinazy tyrozynowej. białko cytoplazmatyczne o konstytutywnej aktywności kinazy tyrozynowej, odpowiedzialne za transformację komórkową i leukemogenezę w CML. leukemogenezę w CML. Celem tego obserwacyjnego badania kohortowego było rozróżnienie i ilościowe określenie transkryptów BCR-ABL we krwi obwodowej pacjentów z CML leczonych mesylanem imatynibu (Glivec, Novartis). Dwudziestu dwóch pacjentów obserwowano przez sześć miesięcy podczas leczenia. Ilościowa reakcję łańcuchową polimerazy w czasie rzeczywistym przeprowadzono przed leczeniem oraz po 3 i 6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia. W porównaniu z trzecim miesiącem nastąpił znaczący spadek ekspresji BCR-ABL w szóstym miesiącu leczenia (P = 0.0002). W szóstym miesiącu wystąpiła znacząca różnica w poziomach dwóch głównych transkryptów poziomach dwóch głównych transkryptów BCR-ABL, B2A2 i B3A2 (P = 0,0347), wskazując, że B2A2 może być bardziej wrażliwy na imatynib. Wyniki naszego badania wskazują, że imatynib jest w stanie modyfikować naturalną historię CML i podnosić hipotezę, że pacjenci z ekspresją transkryptu B2A2 mogą mieć lepsze rokowanie. lepsze rokowanie.
Jaka kinaza tyrozynowa, zaangażowana w przewlekłą białaczkę szpikową z dodatnim chromosomem Philadelphia, jest celem Imatinibu (Gleevec)?
Białko fuzyjne BCR-ABL