Interakcje białko:białko stają się coraz bardziej znaczące jako potencjalne cele leków. jako potencjalne cele leków; jednak racjonalna identyfikacja drobnocząsteczkowych inhibitorów takich interakcji pozostaje wyzwaniem. Modelowanie farmakoforowe jest popularnym narzędziem do wirtualnego przesiewania bibliotek związków i zostało wcześniej z powodzeniem stosowane do odkrywania inhibitorów enzymatycznych. Jednakże zastosowanie modelowania farmakoforowego w dziedzinie inhibitorów interakcji białko:białko białko było historycznie uważane za większe wyzwanie i pozostaje ograniczone. pozostaje ograniczone. W niniejszym przeglądzie badamy mimikrę interakcji przez znane inhibitory inhibitory, które pochodzą z badań przesiewowych in vitro, demonstrując ważność mapowania farmakoforowego w generowaniu zapytań do wirtualnych badań przesiewowych. My omawiamy metody mapowania farmakoforowego, które zostały z powodzeniem zastosowane w odkrywaniu inhibitorów pierwszej klasy. Te udane przypadki pokazują przydatność "zestawu narzędzi" różnorodnych strategii do zastosowania w różnych sytuacjach, w zależności od dostępnych informacji strukturalnych. --- Generowanie wiarygodnych modeli farmakoforowych jest kluczową strategią w projektowaniu leków. Wiadomo, że jakość modelu farmakoforowego zależy od kilku czynników, przy czym jakość zastosowanych zestawów konformerów może być jednym z najważniejszych. Celem tego badania było porównanie różnych metod analizy konformacyjnej aby określić, czy jedna z nich była lepsza od innych w generowaniu farmakoforów przy użyciu Catalyst/HypoGen. Pięć wybranych metod to Catalyst/Fast, Catalyst/Best, Omega, Chem-X i MacroModel. Zestawy danych, dla których modele Catalyst zostały wcześniej opublikowane, zostały wybrane przy użyciu zdefiniowanych miar jakości. jakości. Hipotezy zostały wygenerowane dla każdego z zestawów danych i sprawdzono wydajność różnych metod analizy konformacyjnej została porównana przy użyciu zarówno ilościowych (koszt i współczynniki korelacji), jak i jakościowych miar (porównując hipotezy pod względem obecnych cech i ich relacji przestrzennych). przestrzennych). Z badania wyłoniły się dwa główne wnioski. Po pierwsze, nie zawsze nie zawsze możliwe było powtórzenie wyników literaturowych. Przyczyny tych niepowodzeń niepowodzeń zostały szczegółowo zbadane i zaproponowano szablon do wykorzystania w publikacjach, które w publikacjach stosujących metodologię Catalyst. Po drugie, szybsze, oparte na regułach na regułach analizy konformacyjnej dają modele farmakoforowe, które są równie równie dobre, a w niektórych przypadkach lepsze niż modele wygenerowane przy użyciu wolniejszych, bardziej rygorystycznych metod, bardziej rygorystycznych podejść. --- Model farmakoforowy nie opisuje rzeczywistej cząsteczki ani rzeczywistego połączenia grup funkcyjnych, ale ilustruje molekularne rozpoznawanie grup funkcyjnych, ale ilustruje molekularne rozpoznanie celu biologicznego współdzielonego przez grupę związków. Farmakofory reprezentują również przestrzenne przestrzenny układ istotnych interakcji w kieszeni wiążącej receptor. Farmakofory oparte na strukturze farmakofory oparte na strukturze (SBP) mogą działać zarówno ze strukturą wolną (apo), jak i strukturą struktury kompleksu makrocząsteczka-ligand (holo). Metody SBP, które wyprowadzają farmakofor z kompleksów białko-ligand wykorzystują potencjalne interakcje zaobserwowane między ligandem a białkiem, podczas gdy metoda SBP, która ma na celu wyprowadzenie farmakoforu z białka wolnego od ligandu, wykorzystuje tylko informacje o miejscu aktywnym białka. białka. Dlatego też SBP nie napotykają na trudne problemy, takie jak elastyczność ligandów, dopasowanie molekularne, a także właściwy dobór zestawu związków treningowych w farmakoforach opartych na ligandach. w modelowaniu farmakoforu opartego na ligandach. Niniejszy przegląd dotyczy z analizą Hot Spot miejsca wiązania do generowania cech, kilkoma podejść do redukcji cech, a także rozważa kształt i objętości wykluczone z SBP modelu SBP. Niniejszy przegląd nadal przedstawia kilka zastosowań SBPs w wirtualnych badaniach przesiewowych, zwłaszcza w równoległym podejściu przesiewowym i projektowaniu leków wielocelowych. projektowaniu leków. Przedstawiono również zastosowania SBP w QSAR. Niniejszy przegląd podkreśla, że SBP są cennymi narzędziami do optymalizacji trafień, wirtualnego badań przesiewowych, przeskakiwania rusztowań i projektowania leków wielocelowych. --- Podejście farmakoforowe stało się jednym z najbardziej skutecznych narzędzi w odkrywaniu leków, zwłaszcza w ostatnich dziesięcioleciach. odkrywania leków, zwłaszcza od ostatnich dwóch dekad. Metody farmakoforowe 3D są obecnie powszechnie stosowane jako część bardziej złożonych procesów w kampaniach odkrywania leków. i zostały z powodzeniem i na szeroką skalę zastosowane w metodach wirtualnego badaniach przesiewowych (VS). Niniejszy przegląd przedstawia perspektywę oceny wydajność modeli farmakoforowych 3D do wykorzystania w VS. Ponieważ protokoły 3D VS są ogólnie oceniane na podstawie ich zdolności do rozróżniania związków aktywnych i nieaktywnych. związków aktywnych i nieaktywnych, podsumowujemy wpływ składu i przygotowania i przygotowania zestawów modelowych i zewnętrznych na wynik oceny. Ponadto podkreślamy znaczenie zarówno klasycznych parametrów wzbogacania i zaawansowanych deskryptorów dla wydajności wirtualnych metod przesiewowych opartych na farmakoforach 3D. metod przesiewowych opartych na farmakoforze 3D. --- Jedną z głównych przyczyn późnych niepowodzeń kandydatów na leki są problemy z farmakokinetyką odkryte podczas badań klinicznych. Obecnie istnieje do wcześniejszego uwzględnienia tych efektów w procesie odkrywania leku. w procesie odkrywania leku. Technologia projektowania wspomaganego komputerowo dostarcza nam narzędzi do opracowania modeli predykcyjnych dla takich właściwości farmakokinetycznych. Wśród tych narzędzi, w tym artykule skupiamy się na technikach modelowania farmakoforowego. Modele farmakoforowe, które zostały zgłoszone dla różnych enzymów cytochromu P450 (CYP) dla izoenzymów CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4. Ponadto dodatkowo modele farmakoforowe dla powiązanych procesów metabolicznych poprzez CYP19 (aromataza), CYP51 (demetylaza 14.α-lanosterolu), PXR (receptor pregnanu X), a także Wreszcie dokonano również przeglądu wewnętrznego klirensu u ludzi. Modele zgłoszone przez różnych naukowców są schematycznie przedstawione na rysunkach w celu wizualnie zademonstrować ich podobieństwa i różnice. Modele opracowane przez różnych badaczy, a czasem nawet przez tę samą grupę badawczą dla różnych zestawów ligandów, zapewniają jasny obraz wyzwań związanych z opracowaniem pojedynczego modelu o dobrych wartościach predykcyjnych. Jednym z głównych powodów tego jest stosunkowo duży rozmiar miejsc aktywnych i elastyczność izoenzymów CYP. elastycznością izoenzymów CYP, co skutkuje wieloma miejscami wiązania. My proponujemy opracowanie wielu różnych modeli farmakoforowych dla każdego trybu wiązania (w przeciwieństwie do pojedynczego modelu predykcyjnego dla każdego izoenzymu CYP). Po punktacji i priorytetyzacji modeli, proponujemy zastosowanie baterii modeli farmakoforowych dla każdego izoenzymu CYP. modeli farmakoforowych dla każdego trybu wiązania izoenzymu CYP w celu obliczeniowego uzyskać profil interakcji P450 dla kandydatów na leki na wczesnym etapie cyklu rozwoju leku cyklu rozwoju leku, kiedy decyzje o ich losie można podjąć przed poniesieniem kosztów syntezy i testów. koszty syntezy i testowania. --- Opracowano model farmakoforowy wykorzystujący różne klasy inhibitorów kinazy tyrozynowej (TK) receptora naskórkowego receptora czynnika wzrostu (EGFR) inhibitorów kinazy tyrozynowej (TK) przydatnych w w leczeniu nowotworów u ludzi. Wśród 10 najlepszych wygenerowanych hipotez, druga hipoteza, z jednym akceptorem wiązań wodorowych, jednym pierścieniem aromatycznym i trzema cechami hydrofobowymi, została uznana za najlepszą na podstawie walidacji Cat Scramble a także przewidywania zestawu testowego (r(training) = 0,89, r(test) = 0,82). Model dobrze odwzorowuje również cząsteczki z zewnętrznego zestawu testowego, a także klinicznie aktywnym cząsteczkom i potwierdza wyniki badań dokowania. Ostatecznie 10 trafień zostało zidentyfikowanych jako potencjalne leady po wirtualnym przesiewaniu bazy danych ZINC dla inhibicji TK EGFR. Badanie może ułatwić projektowanie i odkrywanie nowych inhibitorów TK EGFR. --- Karboksylaza acetylo-CoA (ACC) jest kluczowym enzymem metabolicznym, który odgrywa istotną rolę w metabolizmie kwasów tłuszczowych. rolę w wywołanej otyłością cukrzycy typu 2 i metabolizmie kwasów tłuszczowych. Aby zidentyfikować podwójnych inhibitorów karboksylazy acetylo-CoA1 i karboksylazy acetylo-CoA2, zastosowano metodę modelowania zastosowano modelowanie farmakoforowe. Najlepszy model farmakoforowy HypoGen dla inhibitorów ACC2 (Hypo1_ACC2) składa się z jednego akceptora wiązania wodorowego akceptora wiązania wodorowego, jednej hydrofobowej cechy alifatycznej i jednej hydrofobowej cechy aromatycznej, podczas gdy najlepszy farmakofor (Hypo1_ACC1) dla ACC1 składa się z jednego dodatkowego cech donora wiązań wodorowych (HBD). Najlepsze hipotezy farmakoforowe zostały walidowane różnymi metodami, takimi jak zestaw testowy, zestaw wabików i metodologia Cat-Scramble metodologia. Zweryfikowane modele farmakoforowe zostały wykorzystane do przeszukania kilku baz danych bazy danych małych cząsteczek, w tym Specs, NCI, ChemDiv i bazy danych produktów naturalnych w celu zidentyfikowania potencjalnych podwójnych inhibitorów ACC. Wirtualne trafienia zostały następnie poddane kilku filtrom, takim jak szacowana wartość [Formuła: patrz tekst], ilościowe oszacowanie podobieństwa do leku i analiza dokowania molekularnego. Ostatecznie, trzy nowe związki o zróżnicowanym rusztowaniu zostały wybrane jako potencjalne jako potencjalne punkty wyjścia do zaprojektowania nowych podwójnych inhibitorów ACC. --- Dokładne przewidywanie pozycji wiązania ligandów ma kluczowe znaczenie dla zrozumienia interakcji molekularnych i jest bardzo ważne dla odkrywania leków, projektowania strukturalnego i optymalizacji. W tym badaniu opracowaliśmy nowy program punktacji, HotLig, który wykorzystuje powierzchnię Connolly'ego białka do obliczania interakcji hydrofobowych i sparowanych farmakoforów. interakcji hydrofobowych i sparowanych interakcji farmakoforowych z ligandami. Oprócz odległości na powierzchni molekularnej, obszary kontaktu z ligandem i kąty wiązań wodorowych zostały również wprowadzone do funkcji punktacji w HotLig. Cztery indywidualne funkcje dla wiązań H, par jonowych, koordynacji metali i efektów hydrofobowych wyprowadzono z 600 białek i ligandów. zostały wyprowadzone z 600 kompleksów białko-ligand, a następnie ich współczynniki wagowe zostały zoptymalizowane za pomocą zestawu treningowego zestaw treningowy. Wskaźniki powodzenia przewidywania pozycji wiązania ligandów (z odchyleniem pierwiastka ze średniej kwadratowej odchyleniu ≤2 Å) dla zestawów danych Wang, GOLD i Cheng wynosiły odpowiednio odpowiednio 91,0%, 87,0% i 85,6%. Stwierdzono, że HotLig posiada równie równie dobrą moc predykcyjną dla podzbiorów hydrofilowych (88,6%) i hydrofobowych (87,5%), a wskaźnik sukcesu dla podzbioru mieszanego wyniósł aż 96,9%. Współczynniki korelacji Współczynniki korelacji Spearmana były tak dobre, jak 0,609 do 0,668, co wskazuje, że HotLig ma również zadowalającą moc predykcyjną dla powinowactwa wiązania. Wyniki te sugerują, że HotLig może analizować różne ligandy, w tym peptydy i oczekuje się, że będzie potężnym narzędziem do projektowania i odkrywania leków. --- Syntetazy aminoacylo-tRNA (aaRS) są niezbędnymi enzymami zaangażowanymi w biosyntezę białek we wszystkich organizmach żywych. biosyntezę białek we wszystkich żywych organizmach i są niewykorzystanymi celami antybakteryjnymi, ponieważ wiele szczepów bakterii przeciwbakteryjnym, ponieważ wiele szczepów bakterii stało się opornych na wszystkie ustalone klasy antybiotyków. klasy antybiotyków. Dlatego głównym celem tego badania jest odkrycie nowych cząsteczek, które byłyby użyteczne jako związki przeciwbakteryjne. Modele farmakoforowe zostały opracowane przy użyciu programu CATALYST HypoGen z zestawem treningowym 29 różnych inhibitorów syntetazy metionylo-tRNA (MetRS). Najlepsza ilościowa hipoteza farmakoforowa (Hypo1) uzyskała współczynnik korelacji 0,975, odchylenie średniokwadratowe (RMSD) wynoszące 0,55 i różnicę kosztów (koszt zerowy-całkowity koszt całkowity) 70,32. Hypo1 został zweryfikowany dwiema metodami, po pierwsze przy użyciu 104 cząsteczek ze zbioru testowego. testowych, co dało korelację na poziomie 0,926 między szacowanymi przez HypoGen HypoGen a aktywnościami eksperymentalnymi, a po drugie metodą walidacji Cat-Scramble metoda walidacji. Zwalidowany model farmakoforowy został następnie wykorzystany do przesiewowych baz danych w celu odkrycia nowych inhibitorów MetRS. Nowe związki wiodące związki były dalej analizowane pod kątem właściwości podobnych do leków. Modelowana homologicznie struktura struktura Staphylococcus aureus MetRS została zbudowana, a badania dokowania molekularnego z wieloma inhibitorami przy użyciu nowo zbudowanej struktury białka. Ostatecznie stwierdzono, że nowe tropy wykazywały dobrą szacowaną aktywność hamującą aktywność hamującą, obliczone właściwości wiążące podobne do eksperymentalnie sprawdzonych związków związki, a także korzystne właściwości podobne do leków. --- Modele farmakoforowe oparte na białkach wywodzące się z atomów miejsca wiązania białka bez uwzględnienia jakichkolwiek informacji o ligandach stały się bardziej popularne w wirtualnych badaniach przesiewowych. wirtualnych badaniach przesiewowych. Jednak dokładność modeli farmakoforowych opartych na białkach do odtwarzania krytycznych interakcji białko - ligand nigdy nie została jednoznacznie oceniona. jednoznacznie oceniona. W tym badaniu wykorzystaliśmy znane kontakty białko-ligand z dużego zbioru z dużego zestawu eksperymentalnie określonych kompleksów białko-ligand, aby ocenić jakości farmakoforów opartych na białkach w odtwarzaniu tych krytycznych kontaktów. Pokazujemy, w jaki sposób te kontakty mogą być wykorzystane do optymalizacji procedury generowania procedury generowania farmakoforów w celu wytworzenia modeli farmakoforowych, które optymalnie obejmują znane interakcje białko-ligand. Na koniec zbadaliśmy potencjał potencjał zoptymalizowanych modeli farmakoforowych opartych na białkach do przewidywania pozy przewidywania i rankingów pozycji. Nasze wyniki pokazują, że istnieją znaczne różnice w skuteczności modeli farmakoforowych opartych na białkach w odtwarzaniu natywne kontakty, a w konsekwencji natywne pozy ligandów zależne od szczegółów procesu generowania farmakoforów. procesu generowania farmakoforu. Pokazujemy, że generowanie zoptymalizowanych zoptymalizowanych modeli farmakoforowych opartych na białkach jest obiecującym podejściem do ligandów. --- Aurora-A została zidentyfikowana jako jeden z najbardziej atrakcyjnych celów w terapii nowotworów. terapii przeciwnowotworowej, a znaczna liczba inhibitorów Aurory-A została zgłoszona ostatnio. W celu wyjaśnienia istotnej zależności struktura-aktywność dla znanych inhibitorów Aurory-A, a także zidentyfikować nowe związki wiodące przeciwko Aurora-A, opracowano modele farmakoforowe 3D w oparciu o znane inhibitory. Najlepsza hipoteza, Hypo1, została wykorzystana do przeszukania molekularnych strukturalnych baz danych, w tym Specs i China Natural Products Database dla potencjalnych związków wiodących. związków. Trafione związki zostały następnie poddane filtrowaniu przez Lipińskiego i badaniu dokowania w celu udoskonalenia znalezionych trafień i w rezultacie aby zmniejszyć odsetek wyników fałszywie dodatnich. Ostatecznie, 39 związków zostało zakupionych do dalszych testów in vitro przeciwko kilku ludzkim liniom komórek nowotworowych, w tym A549, MCF-7, HepG2 i PC-3, w których Aurora-A ulega nadekspresji. Dwa związki wykazują bardzo niską mikromolarną siłę hamowania wobec niektórych z tych komórek nowotworowych. I zostały wybrane do dalszych badań. --- Podejścia farmakoforowe stały się jednym z głównych narzędzi w odkrywaniu leków po rozwoju w ubiegłym stuleciu. Różne metody oparte na ligandach i strukturach zostały opracowane w celu ulepszonego modelowania farmakoforowego i zostały z powodzeniem i szeroko stosowane w wirtualnych badaniach przesiewowych, projektowaniu de novo i optymalizacji ołowiu. optymalizacji ołowiu. Pomimo tych sukcesów, metody farmakoforowe nie osiągnęły jeszcze osiągnęły oczekiwanej pełnej wydajności, szczególnie w obliczu zapotrzebowania na zmniejszenie obecnych wysokich ogólnych kosztów związanych z odkrywaniem i opracowywaniem leków. rozwojem leków. W niniejszym artykule omówiono wyzwania związane z modelowaniem farmakoforowym i zastosowaniami w odkrywaniu leków. i zastosowania w odkrywaniu leków, a także opisano ostatnie postępy i najnowsze osiągnięcia w tej dziedzinie. które dostarczają przydatnych wskazówek do dalszego rozwoju i stosowania metod farmakoforowych. podejścia farmakoforowego. --- Podczas gdy metody obliczeniowe do projektowania molekularnego są dobrze ugruntowane w badaniach w badaniach nad chemią medyczną, ich zastosowanie w dziedzinie produktów naturalnych wciąż nie zostało wyczerpująco zbadane. Niniejszy artykuł stanowi krótkie wprowadzenie do zarówno potencjał zastosowania metod wspomaganych komputerowo, takich jak modelowanie farmakoforowe, wirtualny screening, dokowanie i sieci neuronowe w celu efektywnego dostępu do bioaktywnych metabolitów, a także wymagań i ograniczenia związane z tą konkretną dziedziną. Wyzwaniem jest wybór kryteriów kryteria i / lub wiele narzędzi filtrujących do zastosowania w celu zorientowanej na cel izolacji potencjalnie bioaktywnych metabolitów wtórnych. Przykłady zastosowań gdzie narzędzia in silico i klasyczne metody stosowane przez naukowców zajmujących się naturalnymi produktami są wykorzystywane w celu zmaksymalizowania ich skuteczności w odkrywaniu leków. W ten sposób zintegrowane strategie wspomagane komputerowo mogą pomóc w przetwarzaniu ogromnej ilości dostępnych informacji strukturalnych i biologicznych. ogromnej ilości dostępnych informacji strukturalnych i biologicznych w stosunkowo krótkim czasie. i biologicznych w rozsądnie krótkim czasie w celu prostego wyszukiwania bioaktywnych produktów naturalnych. --- W niniejszym dokumencie przedstawiono połączoną strategię przewidywania celu opartą na dokowaniu molekularnym i farmakoforze. strategia przewidywania, w której probabilistyczna metoda fuzji jest sugerowana dla rankingu celów. Opisano ustanowienie i walidację połączonej strategii strategii są opisane. Najpierw skonstruowano bazę danych celów, określaną jako TargetDB. która zawiera 1105 celów dla leków. W oparciu o TargetDB, opracowano molekularne molekularne przewidywanie celu oparte na dokowaniu i przewidywanie celu oparte na farmakoforze protokoły zostały ustalone. Następnie opracowano probabilistyczną metodę fuzji poprzez konstruując krzywe przypisania prawdopodobieństwa (PAC) dla zestawu wybranych celów. celów. Na koniec opracowano przepływ pracy dla połączonej strategii przewidywania celów opartej na dokowaniu molekularnym i i farmakoforowej strategii przewidywania celów. Oceny wydajności połączonej strategii przeprowadzono w odniesieniu do zestawu strukturalnie różnych związków jednocelowych i dobrze znanego leku wielocelowego lek, 4H-tamoksyfen, którego wyniki wykazały, że połączona strategia konsekwentnie przewyższała wyłączne stosowanie metod opartych na dokowaniu i farmakoforach. Ogólnie rzecz biorąc, badanie to zapewnia możliwy sposób na poprawę dokładności dokładności przewidywania celów in silico i metodę rankingu celów. --- Niedawne przełomy technologiczne w dziedzinie chemii medycznej poprawiły perspektywy perspektywy ilościowych metod zależności struktura-aktywność (QSAR). W tym kierunku opracowaliśmy opartą na grupach metodę QSAR opartą na koncepcji koncepcję podobieństwa farmakoforowego, która uwzględnia topologiczne deskryptory 2D farmakoforowe i przewiduje aktywność biologiczną specyficzną dla grupy. aktywność biologiczną. Przewidywanie aktywności może wspomagać wkład niektórych cech farmakoforowych kodowanych przez odpowiednie fragmenty w kierunku aktywności poprawę i/lub szkodliwe skutki. Określiliśmy tę metodę jako QSAR opartą na podobieństwie farmakoforowym (PS-QSAR) i zbadaliśmy aktywność fragmentów pochodnych 3-hydroksypirydynonów posiadających aktywność przeciwmalaryczną. --- Farmakofor to model, który reprezentuje kluczowe interakcje fizykochemiczne interakcje, które pośredniczą w aktywności biologicznej. Istnieje długa historia stosowania metod modelowania farmakoforowego do wyboru podzbiorów związków, ukierunkowanych na ukierunkowanych na konkretny cel. Niniejszy artykuł zawiera przegląd istniejących metod obliczeniowych metod obliczeniowych do wyprowadzania i porównywania modeli farmakoforowych. Przedstawimy nową klasyfikację metod farmakoforowych opartą na abstrakcji abstrakcji podstawowych interakcji chemicznych, które ucieleśniają farmakofor, oraz metod dostępne do ich ilościowego porównania. W kontekście tej klasyfikacji, omówione zostaną przykładowe badania wykorzystujące konkretne metody modelowania farmakoforu do ukierunkowanego wyboru biblioteki.
Jakie są główne metody modelowania farmakoforu?
Farmakofor opisuje układ cech molekularnych, które musi zawierać ligand, aby skutecznie wiązać się z receptorem. Modele farmakoforowe są opracowywane w celu poprawy molekularnego zrozumienia interakcji ligand-białko i mogą być wykorzystywane jako narzędzie do identyfikacji nowych związków, które spełniają wymagania farmakoforowe i mają wysokie prawdopodobieństwo bycia biologicznie aktywnymi. Farmakofory oparte na strukturze białek (SBP) uzyskują te cechy molekularne poprzez konwersję właściwości białek do wzajemnej przestrzeni ligandów. W przeciwieństwie do modeli farmakoforowych opartych na ligandach, które wymagają szablonów ligandów w ich bioaktywnej konformacji, SBP nie zależą od informacji o ligandach.