Szybkie, zależne od aktywności kwantowe presynaptyczne uwalnianie neuroprzekaźnika jest kluczowe dla funkcjonowania mózgu. Złożony proces primingu, fuzji i pobierania pęcherzyków jest bardzo precyzyjnie kontrolowany i wymaga jest bardzo precyzyjnie kontrolowany i wymaga czasoprzestrzennej koordynacji wielu interakcji białko-białko. Tutaj pokazujemy, że potranslacyjna modyfikacja białka strefy aktywnej oddziałującego z Rab3 1α (RIM1α) przez mały modyfikator podobny do ubikwityny 1 (SUMO-1) funkcjonuje jako przełącznik molekularny do kierowania tymi interakcjami i jest niezbędny do szybkiego egzocytozy pęcherzyków synaptycznych. SUMOylacja RIM1α przy reszcie lizyny K502 ułatwia grupowanie kanałów wapniowych CaV2.1 i zwiększa napływ Ca(2+) niezbędny do uwalniania pęcherzykowego, podczas gdy nie-SUMOylowany RIM1α uczestniczy w dokowaniu / zalewaniu pęcherzyków synaptycznych i utrzymaniu struktury strefy aktywnej. Wyniki te pokazują, że SUMOylacja RIM1α jest kluczowym determinantem kluczowym czynnikiem determinującym szybkie, synchroniczne uwalnianie neuroprzekaźników oraz Za pośrednictwem SUMO "przełączanie" RIM1α między białkami wiążącymi zapewnia wgląd w mechanizmy leżące u podstaw funkcji i dysfunkcji synaptycznych. --- Specyfikacja aksonu/dendrytu białko mediatora odpowiedzi na kolapsynę 2 (CRMP2) dwukierunkowo moduluje kanały Ca ( 2+) typu N bramkowane napięciem (CaV2.2). Tutaj wykazujemy, że małe białko modyfikatora podobnego do ubikwityny (SUMO) modyfikuje CRMP2 poprzez enzym sprzęgający SUMO E2 Ubc9 in vivo. Usunięcie miejsca koniugacji SUMO KMD w CRMP2 (K374A/M375A/D376A; CRMP2AAA) spowodowało utratę SUMOylowanego CRMP2 bez uszczerbku dla rozgałęziania neurytów, kanonicznej cechy charakterystycznej funkcji CRMP2 funkcji. Zwiększenie poziomu SUMOylacji korelowało odwrotnie z napływem wapnia w neuronach czuciowych. DeSUMOylacja CRMP2 przez proteazy SUMO SENP1 i SENP2 znormalizowała napływ wapnia do tych w mutancie CRMP2AA. Tak więc, nasze wyniki identyfikują nową rolę modyfikacji SUMO w szlaku sygnałowym CRMP2/CaV2.2. --- ATPaza ATP2A2 transportująca wapń, znana również jako SERCA2a, jest krytyczną ATPaza odpowiedzialna za wychwyt zwrotny Ca(2+) podczas sprzężenia pobudzenie-skurcz. Upośledzony wychwyt Ca(2+) wynikający ze zmniejszonej ekspresji i zmniejszonej aktywności SERCA2a jest cechą charakterystyczną niewydolności serca. W związku z tym przywrócenie ekspresji SERCA2a przez transfer genów okazało się skuteczne w poprawie funkcji serca u pacjentów z niewydolnością serca. u pacjentów z niewydolnością serca, a także w modelach zwierzęcych. Mały modyfikator związany z ubikwityną (SUMO) może być sprzężony z resztami lizyny białek docelowych białek i jest zaangażowany w wiele procesów komórkowych. Tutaj pokazujemy, że SERCA2a jest SUMOylowana na lizynach 480 i 585 i że ta SUMOylacja jest niezbędna dla zachowania aktywności ATPazy SERCA2a i stabilności w komórkach mysich i ludzkich. Poziomy poziomy SUMO1 i SUMOylacja samego SERCA2a były znacznie zmniejszone w niewydolnych sercach. Restytucja SUMO1 przez dostarczanie genów za pośrednictwem adenowirusów utrzymała obfitość białka SERCA2a i znacznie poprawiła funkcję serca u myszy z niewydolnością serca. Efekt ten był porównywalny do SERCA2A. Co więcej, nadekspresja SUMO1 w izolowanych kardiomiocytach zwiększała kurczliwość i przyspieszała rozpad Ca(2+). Nadekspresja SUMO1 za pośrednictwem genu ratowała dysfunkcję serca indukowaną przez przeciążenie ciśnieniowe jednocześnie ze zwiększoną funkcją SERCA2a. Dla kontrastu, downregulacja SUMO1 przy użyciu małej spinki do włosów RNA (shRNA) przyspieszyła indukowane przeciążeniem ciśnieniowym pogorszenie czynności serca i towarzyszyło mu zmniejszenie SERCA2a . Jednak knockdown SERCA2a spowodował poważne zaburzenia kurczliwości zarówno dysfunkcję zarówno in vitro, jak i in vivo, która nie została uratowana przez nadekspresję SUMO1. Podsumowując, nasze dane pokazują, że SUMOylacja jest krytyczną post-translacyjną modyfikacją potranslacyjna modyfikacja, która reguluje funkcję SERCA2a i zapewnia platformę do projektowania nowych strategii terapeutycznych dla niewydolności serca.
Czy SUMO może wpływać na homeostazę wapnia?
Tak, białka SUMO mogą wpływać na homeostazę wapnia.