Pacjenci z chorobą von Hippla-Lindaua (VHL) często mają znaczne obciążenie chorobą w obrębie OUN, w szczególności naczyniaki krwionośne w osi czaszkowo-rdzeniowej oraz guzy worka endolimfatycznego (ELST). Większość (60-80%) pacjentów z VHL ma naczyniaki krwionośne, a u 10-15% rozwiną się ELST. Postępy w zrozumieniu historii naturalnej i wyników związanych z chirurgicznym z guzami związanymi z VHL doprowadziły do poprawy leczenia pacjentów z VHL. Optymalizacja wskazań do interwencji chirurgicznej i udoskonalenie technik chirurgicznych technik chirurgicznych dla tych zmian może zmniejszyć zachorowalność pacjentów związaną z leczeniem tego zespołu. z leczeniem tego zespołu. W tym artykule dokonano przeglądu różnych aspekty postępowania okołooperacyjnego u pacjentów z VHL, wskazania chirurgiczne i ogólne zasady operacyjne dotyczące leczenia naczyniaków krwionośnych i ELST oraz wyniki związane z leczeniem chirurgicznym tych guzów. --- CEL: Choroba von Hippla-Lindaua (VHL) jest dziedzicznym zespołem spowodowanym przez mutacje germinalne w genie supresorowym guza VHL, predysponujące do różnych nowotworów, w tym guzów neuroendokrynnych trzustki (PanNET). W chorobie VHL PanNET prawdopodobnie rozwija się zgodnie ze specyficzną ścieżką karcynogenezy. karcynogenezy. Naszym celem było scharakteryzowanie za pomocą molekularnej analizy ilościowej cząsteczek zaangażowanych w szlak VHL i progresję nowotworu w PanNET pacjentów z chorobą VHL. PanNET pacjentów z VHL. PROJEKT EKSPERYMENTALNY: Ekspresja 52 genów została zbadana metodą ilościową PCR z odwrotną transkryptazą u 18 pacjentów z VHL operowanych z powodu PanNET i w porównaniu z 16 PanNET bez VHL. Guzy VHL i inne niż VHL zostały dopasowane według ich wielkości i proliferacji komórek. Dla niektórych genów szukaliśmy różnic w ekspresji białek w VHL PanNET (n = 31), mikrogruczolakach (n = 22) i PanNET bez VHL (n = 16), zawartych w blokach mikromacierzy tkankowych. WYNIKI: Dziewiętnaście (36%) genów było znacząco regulowanych w górę, a trzy (6%) w dół w VHL PanNET. Geny regulowane w górę były związane z (i) cząsteczkami czynnika indukowanego hipoksją (HIF) (CA9, HIF2A i GLUT1), (ii) angiogenezą (CDH5, VEGFR1, EDNRA, ANGPT2, CD34, VEGFR2, VEGFA i ANGPT1), (iii) procesy przejścia nabłonkowo-mezenchymalnego (VIM) i/lub przerzuty (LAMA4 i CXCR4), (iv) czynników wzrostu i receptorów (PDGFB, IRS1 i ERBB1), lub (v) cykl komórkowy (CCND1 i CDKN2A). Geny podlegające downregulacji były związane z (i) EMT (OCLN) i (ii) szlakami sygnalizacyjnymi (RPS6KB1 i GADD45B). WNIOSEK: Badanie to pokazuje, że progresja PanNET u pacjentów z guzami VHL podąża określonym szlakiem i potwierdza, że celowanie w cząsteczki może mieć znaczenie terapeutyczne. --- Choroba von Hippla-Lindaua (VHL) jest dziedzicznym zespołem nowotworowym spowodowanym mutacją linii mutacją genu supresorowego nowotworu von Hippel-Lindau (VHL). Guzy obserwowane w tym zaburzeniu obejmują naczyniaki siatkówki i ośrodkowego układu nerwowego naczyniaki krwionośne siatkówki i ośrodkowego układu nerwowego, rak jasnokomórkowy nerki i guzy chromochłonne. Produkt genu VHL pVHL, jest składnikiem ligazy ubikwityny, której celem jest czynnik transkrypcyjny znany jako czynnik transkrypcyjny znany jako czynnik indukowany hipoksją (HIF) do degradacji w obecności tlenu. pVHL odgrywa również rolę w kontroli tworzenia macierzy zewnątrzkomórkowej i wyjścia z cyklu komórkowego. macierzy zewnątrzkomórkowej i wyjścia z cyklu komórkowego. Różne mutacje VHL wiążą się z różnym ryzyko zachorowania na raka. Mutacje VHL typu 2C wiążą się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia pheochromocytoma bez innych stygmatów choroby VHL. Tutaj donosimy, że produkty takich alleli VHL typu 2C zachowują zdolność do obniżania regulacji HIF ale są wadliwe pod względem promowania montażu macierzy fibronektyny. Ponadto, pVHL L188V, dobrze zbadany mutant typu 2C, zachował zdolność do hamowania wzrostu raka nerki in vivo. wzrostu raka nerki in vivo. Badania te wzmacniają pogląd, że deregulacja HIF odgrywa przyczynową rolę w hemangioblastoma i raku nerki, a także podnosi możliwość, że nieprawidłowy montaż macierzy fibronektyny przyczynia się do patogenezy guza chromochłonnego w przebiegu choroby VHL. --- Choroba von Hippla-Lindaua (VHL) jest dziedzicznym wieloukładowym zespołem nowotworowym charakteryzujący się wieloma łagodnymi i złośliwymi nowotworami wpływającymi na wiele narządów. VHL jest wynikiem mutacji germinalnej w genie supresorowym nowotworu VHL. Molekularna analiza genomu rutynowo potwierdza diagnozę kliniczną. Jednakże, zastosowanie molekularnych metod diagnostycznych może być często niewystarczające do wykrywania mozaikowych mutacji germinalnych VHL, utrudniając diagnozę niektórych przypadków VHL. VHL. Tutaj opisujemy przypadek pacjenta z mozaiką VHL z obustronnymi zmianami w nerkach. obustronnymi zmianami nerkowymi przy braku innych zmian związanych z VHL. MUTACJA VHL nie została pierwotnie wykryta w rutynowych badaniach molekularnych. Niemniej jednak, niemniej jednak wykrycie heterozygotycznej mutacji c.194C>G (p.Ser65Trp) VHL u córki pacjentki córki pacjenta skłoniło do dalszej oceny genetycznej i ostatecznie doprowadziło do w znalezieniu mozaikowej mutacji c.194C>G (p.Ser65Trp) VHL u pacjenta. Częstość mutacji wynosiła 18,8 ± 3,84% w leukocytach obwodowych. Ponieważ częstotliwość VHL pozostaje niedookreślona, należy rozważyć możliwość rozpoznania mozaiki VHL należy rozważyć u pacjentów zarówno z typowymi, jak i nietypowymi objawami związanymi z VHL. --- CEL: Choroba von Hippla-Lindaua (VHL) jest dziedziczona dominująco, wielosystemowym zespołem nowotworowym spowodowanym mutacjami w genie VHL. Niniejsze badanie zostało przeprowadzono w celu ustalenia korelacji genotyp-fenotyp między pozycjami mutacji missense powodujących chorobę a fenotypami ocznymi choroby VHL. METODY: Uczestnicy z klinicznie zdefiniowaną chorobą VHL i udokumentowanymi germinalnymi mutacjami missense w genie VHL zostali zidentyfikowani w przekrojowym badaniu przekrojowym (n=412). Analizę statystyczną wykorzystano do skorelowania pozycji mutacji w domenie alfa lub beta białka VHL z fenotypem choroby oczu. fenotypem choroby oczu. WYNIKI: Mutacje missense wśród uczestników badania były zlokalizowane w 47 z 213 możliwych kodonów w białku VHL. 213 możliwych kodonów w genie VHL. Prawie wszystkie mutacje (98,5%) były zlokalizowane w jednej z dwóch domen strukturalnych białka VHL: domenie alfa i domenie beta. Mutacje domeny alfa były istotnie związane z wyższą częstością występowania siatkówczaka. częstością występowania naczyniaków włośniczkowych siatkówki (RCH) w porównaniu z mutacjami domeny mutacjami domeny beta (P=0,016). Wśród pacjentów z RCH, częstość występowania zmian zmian w pozycji przeciwkapilarnej była również istotnie wyższa u pacjentów z mutacjami domeny alfa (P=0,0017). I odwrotnie, mutacje domeny beta korelowały z wyższą częstością występowania obwodowo zlokalizowanych RCH (P=0,0104). WNIOSKI: Lokalizacja mutacji missense w genie VHL koreluje znacząco z częstością występowania i fenotypem choroby oczu, i jako takie, wpływa na ryzyko utraty wzroku u pacjentów dotkniętych chorobą. Te korelacje genotyp-fenotyp mogą pomóc w doradztwie prognostycznym i obserwacji pacjentów z VHL i mogą stanowić podstawę do wnioskowania molekularnego na temat patogenezy ocznej choroby VHL. --- CEL PRZEGLĄDU: Choroba von Hippla-Lindaua jest dziedzicznym, wielosystemowym zespołem nowotworowym zespół nowotworowy często obejmujący siatkówkę. Niniejszy przegląd zapewni aktualizację charakterystyki klinicznej i leczenia ocznej choroby von Hippla-Lindaua. choroby von Hippla-Lindaua. OSTATNIE ODKRYCIA: Kompleksowa i ilościowa charakterystyka kliniczna choroby von Hippla-Lindaua była ograniczona przez małą liczbę pacjentów i niereprezentatywne pobieranie próbek. niereprezentatywne pobieranie próbek. Niedawno duża populacja pacjentów z klinicznie klinicznie i genetycznie zdefiniowaną chorobą von Hippla-Lindaua została systemowo w jednym ośrodku, umożliwiając ilościową ocenę zajęcia oczu przez ten zespół. oczną tego zespołu. Korelacje między charakterem mutacji genu von Hippla-Lindaua a fenotypem ocznym, dostarczając wskazówek, w jaki sposób zaburzenia funkcji białka von Hippla-Lindaua mogą mogą skutkować chorobami oczu. To zrozumienie może być istotne dla rozwoju nowych terapii ukierunkowanych na biologię molekularną choroby von Hippla-Lindaua. z których niektóre są obecnie badane. STRESZCZENIE: Badania ilościowe umożliwiają pełną charakterystykę wpływu choroby von Hippla-Lindaua na organizm. von Hippla-Lindaua na zdrowie oczu i funkcje wzrokowe. Ustalenie korelacji między genotypem mutacji von Hippla-Lindaua a fenotypem choroby oczu fenotypem choroby oczu może nas poinformować o tym, jak powstaje oczna choroba von Hippla-Lindaua i pomóc w ukierunkowaniu interwencji molekularnych w ocznej chorobie von Hippel-Lindau. --- Zespół von Hippla-Lindaua jest dziedziczoną w sposób autosomalny dominujący fakomatozą z predyspozycją do ośrodkowego układu nerwowego i siatkówki. Występuje zmienna ekspresja ekspresja z naczyniakami krwionośnymi w mózgu, rdzeniu przedłużonym, rdzeniu kręgowym, rakiem nerki, guzem chromochłonnym, torbielami trzustki i guzami komórek wysp trzustkowych, a także guzami endolaryngologicznymi. a także guzy worka endolimfatycznego ucha wewnętrznego. Objawy kliniczne występują po raz pierwszy w wieku około 30 lat. Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) osi nerwowej jest wskazane u wszystkich pacjentów z podejrzeniem zespołu von Hippla-Lindaua. --- Choroba von Hippla-Lindaua (VHL) jest rodzinnym zespołem nowotworowym dziedziczonym autosomalnie dominująco. związany z mutacjami genu supresorowego nowotworu VHL (3p25-26). Szacowana częstość występowania waha się od 1 na 36 000 do 1 na 53 000 z penetracją do 95% w wieku 60 lat. Korelacja genotyp-fenotyp dzieli VHL na dwa szerokie podtypy kliniczne. Typ 1 VHL jest głównie związany z dużymi mutacjami delecji lub skrócenia, które skutkują kodowanym białkiem o bardzo niewielką aktywnością lub jej brakiem. Jest on związany z naczyniakiem siatkówki i OUN i rakiem nerkowokomórkowym, ale nie guzem chromochłonnym. Typ 2 jest zwykle związany z mutacjami missense kodującymi białko o ograniczonej aktywności i obejmuje guz chromochłonny. Jest on dalej klasyfikowany na trzy inne podtypy (2A, 2B, 2C) na podstawie obecności naczyniaka krwionośnego i raka nerkowokomórkowego. Torbiele trzewne torbiele w nerkach, trzustce i najądrzach, niefunkcjonujące guzy neuroendokrynne trzustki, które często guzy neuroendokrynne trzustki, które często wykazują charakterystyczną cytologię jasnokomórkową, guzy worka endolimfatycznego oraz paraganglioma głowy i szyi są dobrze rozpoznane ale rzadziej występujące. Nadzór nad nosicielami może zmniejszyć obciążenie chorobą i najlepiej przeprowadzać go w specjalistycznych ośrodkach z należytym z uwzględnieniem zarówno złożonej patogenezy molekularnej, jak i aspektów psychospołecznych choroby. aspekty psychospołeczne choroby. --- TŁO: Choroba von Hippla-Lindaua (VHL) jest dziedziczonym autosomalnie dominująco zespół raka układowego, który powoduje powstawanie torbielowatych i silnie unaczynionych w wielu narządach, w tym w oku. Ostatnie badania przyczyniły się do zrozumienia patofizjologii, genetyki i roli białka VHL. W niniejszym artykule dokonano przeglądu najnowszych badań dotyczących wyników klinicznych, genetyki i nowotworzenia VHL. genetyki i nowotworzenia. METODY: Przegląd literatury artykułów na temat genetyki VHL z korelacją z wynikami klinicznymi. wynikami klinicznymi. WYNIKI: Badania korelacji genotyp-fenotyp pokazują, że pacjenci z mutacją całkowitą mutacją delecyjną genu VHL, w porównaniu do pacjentów z mutacją mutacją missense lub mutacją skracającą białko, mieli lepszą ostrość wzroku i zmniejszoną częstość występowania częstość występowania nowotworów naczyniaków siatkówki. Udokumentowano również, że udokumentowano również, że wyższe poziomy czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), czynnika indukowanego niedotlenieniem (HIF) i ubikwityny w naczyniakomięsakach ocznych. hemangioblastoma. Komórki zrębu z piankowatymi wakuolami wydają się być prawdziwymi komórkami nowotworowymi. działające na otaczające komórki śródbłonka w naczyniakach krwionośnych oka. naczyniaków krwionośnych oka. Komórki nowotworowe i zmiany oczne wykazały zwiększone poziomy erytropoetyny (Epo), receptora Epo (EpoR) i CD133. Ponadto CXCR4, receptor chemokin CXC ulega ekspresji w naczyniakach siatkówki VHL. Ostatnie badania sugerują, że sama mutacja VHL może nie być wystarczająca do rozwoju nowotworów nowotworów związanych z VHL. Badania sugerują, że celowanie w różne białka wraz z cząsteczkami antyangiogennymi może być lepszym podejściem terapeutycznym niż niż celowanie wyłącznie w VEGF. WNIOSEK: Zrozumienie mechanizmów i genetyki leżących u podstaw VHL i związanego z nim i związanych z nim naczyniaków siatkówki znacznie wzrosło w ostatnich latach. latach. Wiedza ta sugeruje, że przyszłe postępy mogą obejmować lepszą identyfikację osób z wyższym ryzykiem utraty wzroku i rozwój nowych, zindywidualizowanych terapii. nowych zindywidualizowanych terapii. --- Choroba von Hippla-Lindaua (VHL) jest dziedzicznym wieloukładowym rodzinnym zespołem nowotworowym spowodowanym mutacjami genu VHL na chromosomie 3p25. spowodowany mutacjami genu VHL na chromosomie 3p25. Znana jest szeroka gama procesów nowotworowych jest związanych z chorobą VHL. Konsekwencje konsekwencje mutacji VHL i szlak rozwoju nowotworu są nadal wyjaśniane. nadal są wyjaśniane. Niniejszy artykuł szczegółowo opisuje różnorodność nowotworów związanych z chorobą VHL i omówi mechanizmy genetyczne, które prowadzą do predyspozycji do nowotworów. do nowotworów. --- Inaktywacja genu supresorowego nowotworu von Hippel-Lindau (VHL) jest jest odpowiedzialna za rozwój raka nerki, guzów chromochłonnych i nowotworów innych narządów. guzów w innych narządach. Produkt genu (pVHL) jest centralnym składnikiem w szlaku szlaku wyczuwania tlenu poprzez swoją rolę w regulacji genu czynnika indukowanego hipoksją (HIF). Utrata pVHL prowadzi do aktywacji szlaku HIF w normoksji z towarzyszącym wzrostem unaczynienia guza z powodu z powodu regulacji w górę genów proangiogennych. Jednakże, chociaż rola pVHL w regulacji HIF okazała się istotna dla wzrostu guza, inne funkcje pVHL niezależne od HIF okazały się istotne. Funkcje pVHL niezależne od HIF zostały zgłoszone i pomagają wyjaśnić, dlaczego utrata VHL prowadzi do raka nerki. Badania miały na celu scharakteryzowanie innych molekularnych molekularnych, które rzucają światło na jego fizjologiczną rolę jako genu gatekeepera w nerkach i innych narządach. nerkach i innych narządach będą bardzo pomocne w opracowywaniu nowych terapii przeciwnowotworowych. terapii przeciwnowotworowych. --- Inaktywacja linii zarodkowej genu supresorowego nowotworu von-Hippel-Lindau (VHL) powoduje dziedziczny zespół raka von Hippel-Lindau, a mutacje somatyczne tego genu mutacje tego genu zostały powiązane z rozwojem sporadycznych naczyniaków krwionośnych i raka jasnokomórkowego nerki. Białko kodowane przez VHL, pVHL, nie ma znanej aktywności enzymatycznej. aktywności enzymatycznej, ale wchodzi w interakcje z różnymi białkami partnerskimi. W niniejszym pVHL działa jako wielofunkcyjne białko adaptorowe, które kontroluje różne geny. białko adaptorowe, które kontroluje różne programy ekspresji genów. Poprzez swoją zależną od tlenu regulację czynnika indukowanego hipoksją alfa (HIFalfa), pVHL odgrywa centralną rolę w szlaku wykrywania tlenu. Ponadto, wiele Ponadto niedawno zidentyfikowano wiele niezależnych od HIFalfa funkcji pVHL. Należą do nich obejmują procesy oparte na mikrotubulach, montaż macierzy zewnątrzkomórkowej i hamowanie tworzenia torbieli nerkowych. Te złożone funkcje pVHL mogą wyjaśniać różnorodne konsekwencje dysregulacji pVHL w powstawaniu i progresji nowotworów. progresji.
Co jest znane jako choroba lub zespół von Hippla-Lindaua?
Choroba von Hippla-Lindaua (VHL) jest rzadkim, dziedziczonym autosomalnie dominująco zaburzeniem wieloukładowym, charakteryzującym się rozwojem różnych łagodnych i złośliwych guzów, którym zwykle towarzyszą torbiele. Spektrum objawów klinicznych choroby jest szerokie i obejmuje naczyniaki siatkówki i ośrodkowego układu nerwowego, guzy worka endolimfatycznego, torbiele i guzy nerek, torbiele i guzy trzustki, guzy chromochłonne i cystadenoma najądrza. Najczęstszymi przyczynami zgonów pacjentów z chorobą VHL są rak nerkowokomórkowy i powikłania neurologiczne związane z naczyniakami móżdżku. Zespół von Hippla-Lindaua (VHL) jest związany z mutacjami genu supresorowego nowotworu VHL (3p25-26). Szacowana częstość jego występowania waha się od 1 na 36 000 do 1 na 53 000 z penetracją do 95% do 60 roku życia. Gen supresorowy nowotworu VHL, odpowiedzialny za chorobę, koduje główny regulator odpowiedzi hipoksyjnej poprzez ukierunkowanie czynnika transkrypcyjnego indukowanego hipoksją (HIF) na degradację. Utrata pVHL prowadzi do aktywacji szlaku HIF w normoksji z jednoczesnym wzrostem unaczynienia guza z powodu regulacji w górę genów proangiogennych. Ponadto ostatnio zidentyfikowano wiele niezależnych od HIFalfa funkcji pVHL. Obejmują one procesy oparte na mikrotubulach, tworzenie macierzy zewnątrzkomórkowej i hamowanie tworzenia torbieli nerek.