Incontinentia pigmenti (IP) jest chorobą mendlowską sprzężoną z chromosomem X, spowodowaną mutacją w genie IKBKG/NEMO. mutacją w genie IKBKG/NEMO, kodującym NEMO/IKKgamma, białko regulatorowe sygnalizacji czynnika jądrowego kappaB (NF-kB). białka regulującego sygnalizację czynnika jądrowego kappaB (NF-kB). W ponad 80% przypadków, IP jest spowodowane powtarzającymi się lub nie powtarzającymi się delecjami powodującymi utratę funkcji (LoF) NEMO/IKKgamma. Przeanalizowaliśmy, w jaki sposób lokalna architektura locus IKBKG/NEMO z segmentową duplikacją i wysoką częstotliwością powtarzalnych elementów sprzyja de rekombinacji de novo poprzez różne mechanizmy powodujące mikrodelecję genomową. mikrodelecję genomową. Przedstawiamy tutaj nowy mikroindel (c.436_471delinsT, p.Val146X) powstający poprzez widelec naprawy replikacji DNA i przełączanie szablonów i mechanizmu łączenia za pośrednictwem mikrohomologii w sporadycznym przypadku IP. Mutacje LoF mutacje IKBKG/NEMO prowadzące do IP obejmują małe insercje/delecje (indel) powodujące przesunięcie ramki i przedwczesne kodony stop, które stanowią 10% przypadków. My 21 mutacji punktowych, które wcześniej nie były zgłaszane, co dodatkowo rozszerza spektrum patologicznych wariantów. spektrum wariantów patologicznych: 14/21 przewiduje LoF z powodu przedwczesnego kodonu stop kodon (6/14) lub przesunięcie ramki (8/14), podczas gdy 7/21 przewiduje częściową utratę NEMO/IKKgamma (dwa splicingowe i pięć missense). Przeanalizowaliśmy, w jaki sposób analiza hipomorficznych mutantów IKBKG/NEMO związanych z IP przyczyniła się do zrozumienia patofizjologicznego mechanizmu choroby IP i dostarczyła ważnych informacji na temat zaburzonej sygnalizacji NF-kB. Zbudowaliśmy bazę danych bazę danych zawierającą wszystkie warianty IKBKG/NEMO, dostępną pod adresem http://IKBKG.lovd.nl. --- Amorficzne mutacje w niezbędnym modulatorze NF-kappa B (NEMO) powodują X-dominant incontinentia pigmenti, która jest śmiertelna u mężczyzn w macicy, podczas gdy mutacje hipomorficzne powodują X-recesywną anhidrotyczną dysplazję ektodermalną z niedoborem odporności, złożone zaburzenie rozwojowe i zagrażający życiu pierwotny niedobór odporności. zagrażający życiu pierwotny niedobór odporności. Scharakteryzowaliśmy mutację NEMO 110_111insC, która tworzy przedwczesny kodon zakończenia translacji (w pozycji kodonowej 49) spośród wszystkich znanych mutacji NEMO. Co zaskakujące, mutacja ta jest związana z czystym niedoborem odporności. czystym niedoborem odporności. Rozwiązaliśmy ten paradoks pokazując, że kodon metioninowy Kozakian kodon metioniny Kozakiana znajdujący się bezpośrednio za insercją pozwala na reinicjację translacji. Pozostała produkcja skróconego białka NH(2) NEMO była wystarczająca do prawidłowego rozwoju płodu i późniejszego normalnego rozwoju przydatków skóry, ale była niewystarczająca do rozwoju ochronnych odpowiedzi immunologicznych. --- Incontinentia pigmenti (IP) jest rzadkim zaburzeniem nerwowo-skórnym o częstotliwości 1 na 50 000 noworodków i jest związane z mutacjami w genie IKBKG (NEMO) w Xq28, dziedziczonym jako cecha dominująca sprzężona z chromosomem X. Xq28, dziedziczoną jako cecha dominująca sprzężona z chromosomem X. Objawy kliniczne wykrywane od okresu noworodkowego są bardzo zmienne, z 3 dobrze ustalonymi stanami sekwencyjnymi lub nakładającymi się stanami, a każdy z nich ma charakterystyczną diagnostykę różnicową. Z PCR+RFLP przeanalizowaliśmy gen IKBKG u 4 pacjentów z różnymi objawami klinicznymi i charakterystyczną biopsją skóry. objawami klinicznymi i charakterystyczną biopsją skóry. U wszystkich 4 pacjentów stwierdzono tę samą delecji eksonów od 4 do 10. U pacjentek, u których zmiany u których zmiany dermatologiczne prowadzą do podejrzenia rozpoznania IP, ważne jest, aby mieć pełną, multidyscyplinarną i molekularną analizę ich krewnych pierwszego stopnia. krewnych płci żeńskiej. Powinno to dać nam jasną diagnozę, która jest pierwszym krokiem do pierwszym krokiem do pełnego poradnictwa genetycznego. --- Mendlowska podatność na chorobę prątkową (MSMD) jest rzadkim zespołem nadający predyspozycje do choroby klinicznej wywołanej przez słabo zjadliwe prątki, takie jak mykobakterie, takie jak szczepionki Mycobacterium bovis Bacille Calmette Guérin (BCG) i niegruźlicze prątki środowiskowe (EM). Od 1996 roku mutacje powodujące MSMD znaleziono w sześciu autosomalnych genach zaangażowanych w zależne od IL-12/23, IFN-γ. Celem niniejszego przeglądu jest przedstawienie opisu dwóch opisanych form MSMD recesywnej sprzężonej z chromosomem X (XR). Mutacje linii zarodkowej w dwóch genach, NEMO i CYBB, od dawna są znane z wywoływania innych ludzkich chorób choroby u ludzi - zwyrodnienie barwnikowe (IP) i anhidrotyczną dysplazję ektodermalną z niedoborem odporności (EDA). niedoborem odporności (EDA-ID) (NEMO/IKKG) oraz przewlekłą chorobę ziarniniakową sprzężoną z chromosomem X (CGD) (CYBB). (CGD) (CYBB) - ale specyficzne mutacje w jednym z tych dwóch genów zostały niedawno wykazano, że powodują XR-MSMD. NEMO jest niezbędnym składnikiem kilku szlaków sygnałowych zależnych od NF-κB. Mutacje powodujące MSMD w NEMO selektywnie wpływają na zależną od CD40 indukcję IL-12 w komórkach jednojądrzastych. CYBB koduje gp91(phox), który jest niezbędnym składnikiem oksydazy NADPH w fagocytach. Mutacja powodująca MSMD w CYBB selektywnie wpływa na wybuch wybuchu oddechowego w makrofagach. Mutacje w NEMO i CYBB mogą zatem powodować MSMD poprzez selektywne wywieranie szkodliwego wpływu na pojedynczy szlak sygnalizacyjny (CD40-IL-12). (CD40-IL-12, NEMO) lub pojedynczy typ komórek (makrofagi, CYBB). Te eksperymenty Nature ilustrują, w jaki sposób określone mutacje zarodkowe w plejotropowych genach plejotropowych mogą rozdzielić szlaki sygnałowe lub linie komórkowe, powodując w ten sposób zaskakująco wąskie fenotypy kliniczne. --- Uwarunkowania genetyczne są coraz częściej uznawane za przyczynę wieloukładowych u dzieci. Opisujemy 6-letniego chłopca z hipohidrotyczną dysplazją ektodermalną, niedoborem odporności, osteopetrozą i obrzękiem limfatycznym. dysplazją ektodermalną, niedoborem odporności, osteopetrozą i obrzękiem limfatycznym, związanym z nową mutacją nową mutacją w genie niezbędnego modulatora NF-κβ (NEMO). Jest najdłużej żyjącym z trzech zgłoszonych chłopców z tymi cechami klinicznymi. Hipohidrotyczna ektodermalna, wrodzone zaburzenie zębów, włosów i ekrynowych gruczołów potowych jest najczęściej dziedziczona jako jest najczęściej dziedziczona jako cecha recesywna sprzężona z chromosomem X. Powiązany niedobór odporności (HED-ID) może powodować poważne infekcje we wczesnym okresie życia. Mutacje w genie NEMO powodują heterogenną grupę zaburzeń, w tym dominujące zaburzenie związane z chromosomem X (incontinentia pigmenti). Charakteryzuje się ono charakteryzuje się typowymi zmianami skórnymi prowadzącymi do liniowej zmiany pigmentowej i zmiennymi cechami towarzyszącymi; u mężczyzn zwykle dochodzi do śmierci prenatalnej. Nasz pacjent, podobnie jak jeden z poprzednich przypadków i wszystkie ich matki, wykazuje cechy incontinentia pigmenti. --- Incontinentia pigmenti (IP) to rzadkie dziedziczne zaburzenie wieloukładowe charakteryzującym się charakterystycznym wirującym wzorem na skórze; wadami zębów, włosów i paznokci; oraz nieprawidłowości okulistyczne, ośrodkowego układu nerwowego i układu mięśniowo-szkieletowego. nieprawidłowości układu mięśniowo-szkieletowego. Choroba przebiega w kilku ściśle określonych etapach. IP jest przekazywana jako dominująca cecha sprzężona z chromosomem X o zmiennej ekspresji, ale wiele - jeśli nie większość - przypadków występuje sporadycznie. Wykazano, że IP jest wynikiem mutacji w genie NEMO, które całkowicie znoszą ekspresję NF-kappaB niezbędnego modulatora. Diagnoza IP jest zazwyczaj stawiana na podstawie charakterystycznych objawów klinicznych. Analiza molekularna genu NEMO jest obecnie możliwa, podobnie jak analiza skośnej inaktywacji chromosomu X, co może dodatkowo zmniejszyć zamieszanie diagnostyczne. Szereg zaburzeń, w tym hipomelanoza Ito, należy uwzględnić w diagnostyce różnicowej. Rozważania różnią się w zależności od stadium IP. Dokładna ocena kliniczna od stóp do głów jest krytyczna w ocenie dziecka z podejrzeniem IP, biorąc pod uwagę częste częste zajęcie wielu układów. Multidyscyplinarne podejście obejmujące dermatologię, dermatologię, okulistykę, neurologię i stomatologię. Objawy skórne skórne IP nie wymagają szczególnego leczenia poza uspokojeniem; zwykle dochodzi do samoistnego ustąpienia zmian. --- Incontinentia pigmenti (IP) jest rzadką, dziedziczną, wieloukładową genodermatozą. Jest ona jest przekazywana jako cecha dominująca sprzężona z chromosomem X. Zaburzenie to jest konsekwencją mutacji w genie NEMO (Xq28), które całkowicie znoszą ekspresję niezbędnego modulatora NF-kappaB. Tutaj przedstawiamy niemowlę płci żeńskiej niekrewniaczych, młodych rodziców z klinicznie widoczną pierwszą fazą IP. ANALIZA PCR przeprowadzono analizę DNA limfocytów krwi obwodowej pacjenta w celu wykrycia NEMO delta4-10. Zmiany skórne obecne po urodzeniu odnoszą się do pierwszego stadium zapalnego. Jednak patohistologiczna cecha biopsji skóry wykazały drugą fazę choroby. Badanie genetyczne chorego dziecka ujawniło delta4-10 w genie NEMO. Jednak założenie, że dziecko płci żeńskiej ma rodzinne IP zostało odrzucone, ponieważ PCR przeprowadzony na leukocytach matki nie obecności tej samej mutacji. Co więcej, istnienie zdrowego męskiego niemowlęcia tej samej matki, jak również brak jakichkolwiek fenotypowych objawów choroby u innych członków rodziny. choroby u innych członków rodziny dodatkowo przemawiają za tym, że IP nie była odziedziczona, ale była konsekwencją mutacji de novo genu NEMO. Podsumowując Podsumowując, opisujemy chorwacką kobietę z klinicznym fenotypem IP mającą rearanżacje genomowe de novo w genie NEMO. --- Zakłócenie genu sprzężonego z chromosomem X kodującego niezbędny modulator NF-kappa B (NEMO) powoduje męską śmiertelność embrionalną, całkowicie blokuje aktywację NF-kappa B przez aktywację NF-kappa B przez cytokiny prozapalne i zakłóca wytwarzanie i/lub utrzymywanie się limfocytów. Heterozygotyczne samice myszy rozwijają niejednolite zmiany skórne z masywną infiltracją granulocytów i hiperproliferacją oraz zwiększoną apoptozą keratynocytów. keratynocytów. Chore zwierzęta wykazują poważne opóźnienie wzrostu i wczesną śmiertelność. śmiertelność. Myszy, które przeżyły, prawie całkowicie wyzdrowiały, prawdopodobnie poprzez oczyszczenie skóry z keratynocytów pozbawionych NEMO. Śmiertelność samców i uderzająco podobne zmiany skórne u heterozygotycznych samic są cechami charakterystycznymi ludzkiej choroby genetycznej incontinentia pigmenti (IP). Wraz z niedawnym odkryciem, że mutacje w ludzkim genie NEMO powodują IP, nasze wyniki wskazują, że stworzyliśmy mysi model tej choroby. mysi model tej choroby. --- Mutacje w enhancerze genu inhibitora lekkiego polipeptydu kappa w komórkach B, kinazy gamma (IKBKG), zwanego również niezbędnym modulatorem czynnika jądrowego kappa (NEMO), gen jest najczęstszą pojedynczą przyczyną incontinentia pigmenti (IP) u kobiet i anhydrotycznej dysplazji ektodermalnej z niedoborem odporności (EDA-ID) u mężczyzn. Gen IKBKG, zlokalizowany w regionie chromosomalnym Xq28 koduje podjednostkę regulatorową inhibitora kinazy kappaB (IkB). kinazy kappaB (IkB) (IKK) wymaganej do aktywacji szlaku NF-kB . W związku z tym niezwykle heterogeniczny i często ciężki obraz kliniczny w IP wynika z plejotropowej roli tego szlaku transkrypcyjnego. szlaku transkrypcyjnego. Powtarzająca się rearanżacja genomu eksonu 4_10 w genie IKBKG stanowi od 60 do 80% mutacji powodujących IP. Oprócz rearanżacji IKBKG stwierdzoną u samic z IP (która jest śmiertelna u samców), łącznie 69 różnych małych mutacji (missense, frameshift, nonsense i splice-site mutations). mutacje), w tym 13 nowych w tej pracy. Zaktualizowany dystrybucja wszystkich mutacji powodujących IP i EDA-ID wzdłuż genu IKBKG w eksonie 10, który zawiera tylko 11% białka. białka. Ponadto analiza dziedziczenia rodzinnego ujawniła nieoczekiwanie nieoczekiwanie wysoką częstość występowania sporadycznych przypadków (>65%). Suma tych obserwacji może pomóc zarówno w określeniu molekularnych podstaw chorób allelicznych IP i EDA-ID, jak i w poradnictwie genetycznym w rodzinach dotkniętych chorobą. --- Osteopetroza, obrzęk limfatyczny, hipohidrotyczna dysplazja ektodermalna oraz Niedobór odporności (OL-HED-ID) jest rzadkim zaburzeniem sprzężonym z chromosomem X z tylko trzema przypadkami w literaturze anglojęzycznej. Opisujemy przypadek OL-HED-ID u niemowlęcia płci męskiej, u którego początkowo stwierdzono wrodzony obrzęk limfatyczny, leukocytozą i małopłytkowością o nieznanej etiologii w wieku 7 dni. Następnie posocznica Gram-ujemna i liczne zakażenia oportunistyczne, w tym cytomegalia oportunistyczne, w tym wiremię wirusa cytomegalii i zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci. U niemowlęcia zaobserwowano łagodną kserotermię skóry, cienkie rzadkie włosy i zmarszczki okołooczodołowe, wszystkie cechy sugerujące dysplazję ektodermalną. cechy sugerujące dysplazję ektodermalną. Obrazowanie szkieletu wykazało wyniki zgodne z osteopetrozą, a badania immunologiczne immunologiczne ujawniły hipogammaglobulinemię i mieszaną dysfunkcję limfocytów T i B. i limfocytów B. Testy genetyczne ujawniły nową mutację czynnika jądrowego kappa beta (NF-KB), potwierdzając diagnozę OL-HED-ID. OL-HED-ID. Mutacje w genie NEMO zostały zgłoszone w związku z hypohidrotic ectodermal dysplasia with immunodeficiency (HED-ID), OL-HED-ID i incontinentia pigmenti. incontinentia pigmenti. W tym przypadku opisujemy nową mutację w genie NEMO związaną z OL-HED-ID. Ten artykuł podkreśla dermatologiczne dermatologiczne rzadkiego zaburzenia, OL-HED-ID, i podkreśla znaczenie wczesnego rozpoznania i szybkiej interwencji, aby zapobiec zagrażającym życiu infekcjom. infekcjom. --- Wrodzone zaburzenia struktury i funkcji skóry są główną przyczyną chorób klasyfikowanych jako genodermatozy. chorób klasyfikowanych jako genodermatozy. Następujące jednostki kliniczne są jako genodermatozy: epidermolysis bullosa, zaburzenia rogowacenia, zaburzenia koloru skóry, genodermatozy ektodermalne, genodermatozy związane z tkanką łączną, genodermatozy naczyniowe z tkanką łączną, genodermatozy naczyniowe i genodermatozy z objawami skórnymi i podwyższonym ryzykiem raka. manifestacją skórną i podwyższonym ryzykiem raka. Jedną z najbardziej klinicznie heterogennych grup genodermatoz grupą genodermatoz jest epidermolysis bullosa. Opisano cztery główne podtypy opisano cztery główne podtypy: simplex, dystroficzny, łączący i zespół Kindlera. Choroby te są spowodowane mutacjami w genach kodujących białka tworzące połączenia między między skórą właściwą a naskórkiem (np. COL7A1, COL17A1, KRT14, KRT5 lub geny kodujące lamininę). 332 lamininy). Są one dziedziczone w sposób autosomalny recesywny lub dominujący. Chorobą dziedziczoną w sposób dominujący, zależny od płci, jest incontinenia pigmenti (zespół Blocha-Sulzbergera) charakteryzujący się obecnością rozległych zmian pigmentacyjnych już w okresie noworodkowym. U pacjentów z nietrzymaniem moczu stwierdza się mutacje w genie NEMO. Białko kodowane przez NEMO jest zaangażowane w negatywną regulację aktywności czynnika transkrypcyjnego NFκB który jest odpowiedzialny za apoptozę i kontrolę proliferacji komórek. kontrolę. W regulacji proliferacji komórek bierze udział neurofibromina (NF1) - supresor RAS/MAP. supresor aktywności szlaku sygnałowego RAS/MAPK. Mutacje mutacje w genie NF1 są identyfikowane w neurofibromatozie typu I - genodermatozie o podwyższonym ryzyku genodermatozie o podwyższonym ryzyku rozwoju nowotworów i powstawania guzów. Poniżej przedstawiono przegląd wybranych genodermatoz w kontekście ich patologii molekularnej. patologii molekularnej.
Które dziedziczne zaburzenie jest powodowane przez mutacje w genie NEMO?
Incontinentia pigmenti (IP) jest rzadkim zaburzeniem nerwowo-skórnym występującym z częstością 1 na 50 000 noworodków, związanym z mutacjami w genie IKBKG (NEMO) w Xq28, dziedziczonym jako cecha dominująca sprzężona z chromosomem X