CEL: CT-011 to humanizowane przeciwciało monoklonalne IgG1, które moduluje odpowiedź immunologiczną poprzez interakcję z białkiem odpowiedź immunologiczną poprzez interakcję z PD-1, białkiem należącym do rodziny receptorów B7 obecnym na limfocytach. Celami tego badania fazy I były była ocena toksyczności ograniczającej dawkę, określenie maksymalnej tolerowanej tolerowanej dawki oraz zbadanie farmakokinetyki CT-011 podawanego jednorazowo pacjentom z zaawansowanymi nowotworami hematologicznymi. PROJEKT EKSPERYMENTALNY: Siedemnastu pacjentów było leczonych rosnącymi dawkami CT-011 w zakresie od 0,2 do 6 mg/kg. Do analizy farmakokinetycznej próbki krwi zostały pobrane od pacjentów przed i bezpośrednio po leczeniu oraz po 24 godziny, 48 godzin oraz w dniach 7, 14 i 21. Poziomy CT-011 we krwi oceniano za pomocą specyficznego testu ELISA, a uzyskane stężenia wykorzystano do obliczenia parametrów farmakokinetycznych. parametrów farmakokinetycznych. Aktywację układu odpornościowego oceniano poprzez pomiar limfocytów CD4+, CD8+ i CD69+ we krwi obwodowej. WYNIKI: Badanie wykazało, że przeciwciało jest bezpieczne i dobrze tolerowane w tej populacji pacjentów. populacji pacjentów. W badaniu nie określono pojedynczej maksymalnej tolerowanej dawki. Korzyść kliniczną zaobserwowano u 33% pacjentów z jedną całkowitą remisją. remisją. Analizy farmakokinetyczne wykazały, że Cmax w surowicy i AUC CT-011 wzrastały proporcjonalnie do dawki. Mediana t1/2 CT-011 wynosiła od 217 do 410 godzin. Utrzymujący się wzrost odsetka limfocytów CD4+ obserwowano do 21 dni po leczeniu CT-011. WNIOSKI: Pojedyncze podanie od 0,2 do 6,0 mg/kg CT-011 jest bezpieczne i dobrze tolerowane u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami hematologicznymi. --- Receptor programowanej śmierci-1 (PD-1) ulega ekspresji na komórkach T po aktywacji TCR aktywacji. Wiązanie tego receptora z jego ligandami, ligandami programowanej śmierci (PDL)-1 i PDL-2, obniża regulację sygnałów przez TCR, promując anergię i apoptozę komórek T, prowadząc w ten sposób do supresji immunologicznej. anergię i apoptozę, prowadząc w ten sposób do supresji immunologicznej. Tutaj odkryliśmy, że przy użyciu przeciwciała anty-PD-1 (CT-011) z wyczerpaniem komórek Treg przez niską dawkę cyklofosfamidu (CPM), w połączeniu ze szczepionką przeciwnowotworową, indukuje synergistyczne odpowiedzi immunologiczne specyficzne dla antygenu i ujawnia nowe działania każdego czynnika w tej kombinacji. w tej kombinacji. Strategia ta doprowadziła do całkowitej regresji ustalonych guzów u znacznego odsetka leczonych zwierząt, z wydłużeniem przeżycia. My po raz pierwszy pokazujemy, że połączenie CT-011 i CPM znacząco zwiększa liczbę indukowanych szczepionką komórek T CD8(+) naciekających guzy, przy jednoczesnym spadku jednoczesnym zmniejszeniem liczby naciekających komórek Treg. Co ciekawe, okazało się, że CT-011 przedłuża hamowanie komórek Treg indukowane przez CPM, prowadząc do zrównoważonego znacznego synergistycznego zmniejszenia liczby komórek Treg w śledzionie i naciekanych przez nowotwór. Co zaskakujące, okazuje się, że efekt przeciwnowotworowy wywołany przez kombinację CT-011 i CPM jest zależny zarówno od odpowiedzi komórek T CD8(+), jak i CD4(+), chociaż zastosowany przez nas antygen jest peptydem ograniczonym przez MHC klasy I. W ten sposób opisujemy nowatorskie i skuteczne podejście terapeutyczne poprzez połączenie wielu strategii w celu celować w kilka mechanizmów hamujących odporność, w których pośredniczy nowotwór. --- Zaprogramowana śmierć 1 (PD-1) jest receptorem ko-inhibicji komórek T z dwoma ligandami, PD-L1 i PD-L2. W nowotworach szlak ten odgrywa główną rolę w odporności immunologicznej w środowisku guza. Blokada tego szlaku może wzmocnić przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną. przeciwnowotworową. W niniejszym przeglądzie omówiono przedkliniczne przesłanki dla inhibicji szlaku PD-1 w zaawansowanym raku nerkowokomórkowym i raku gruczołu krokowego, a także aktywności klinicznej i toksyczności przeciwciała anty-PD-L1 BMS-936559, jak również jak również przeciwciał anty-PD-1 MK-3475 i BMS-936558. --- Ekspresja receptora zaprogramowanej śmierci-1 (PD-1) w komórkach T reguluje w dół odpowiedź immunologiczną przeciwko nowotworom złośliwym poprzez interakcję z ligandami (np, PD-L1) na komórkach nowotworowych; jednak niewiele wiadomo na temat PD-1 i komórek naturalnych zabójców (NK). Komórki NK wywierają cytotoksyczność przeciwko szpiczakowi mnogiemu (MM), efekt efekt wzmocniony przez nowe terapie. Pokazujemy, że komórki NK od pacjentów z MM wyrażają PD-1, podczas gdy normalne komórki NK nie i potwierdzamy PD-L1 na pierwotnych komórkach MM komórkach MM. Zaangażowanie PD-1 z PD-L1 powinno osłabić efekt komórek NK przeciwko MM efekt. Wykazaliśmy, że CT-011, nowe przeciwciało anty-PD-1, wzmacnia funkcję ludzkich komórek funkcję komórek NK przeciwko autologicznym, pierwotnym komórkom MM, pozornie poprzez wpływ na przemieszczanie się komórek NK, tworzenie kompleksów immunologicznych z komórkami MM i cytotoksyczność szczególnie w kierunku komórek nowotworowych PD-L1(+) MM, ale nie komórek prawidłowych. Wykazaliśmy, że lenalidomid reguluje w dół PD-L1 na pierwotnych komórkach MM i może zwiększać CT-011 wzmocnienie funkcji komórek NK przeciwko MM. Wykazujemy rolę dla sygnalizacji PD-1/PD-L1 w odpowiedzi immunologicznej komórek NK przeciwko MM oraz rolę dla CT-011 we wzmacnianiu efektu komórek NK przeciwko MM. Badanie kliniczne fazy 2 CT-011 w połączeniu z lenalidomidem u pacjentów z MM powinno być rozważyć. --- Opracowaliśmy szczepionkę przeciwnowotworową, w której autologiczny guz jest łączony z komórkami dendrytycznymi (DCs) komórkami dendrytycznymi (DC), co skutkuje prezentacją antygenów nowotworowych w kontekście kontekście kostymulacji, w której pośredniczą DC. W badaniach klinicznych zaobserwowano odpowiedzi immunologiczne zaobserwowano odpowiedzi immunologiczne, jednak mogą one być osłabione przez szlaki hamujące. Szlak PD1/PDL1 jest ważnym elementem przyczyniającym się do supresji immunologicznej, w której pośredniczy nowotwór. supresji immunologicznej. W tym badaniu wykazaliśmy, że komórki szpiczaka i fuzje DC/tumor silnie wyrażają PD-L1. W porównaniu z populacją kontrolną ochotników, zwiększoną ekspresję PD-1 zaobserwowano na limfocytach T izolowanych od pacjentów ze szpiczakiem. Warto zauważyć, że po autologicznym przeszczepie przeszczepie, ekspresja PD-1 w komórkach T powróciła do poziomu obserwowanego u zdrowych ochotników. kontrolnych. Zbadaliśmy wpływ blokady PD-1 na odpowiedź komórek T na fuzje DC/nowotwór ex vivo. fuzje ex vivo. Obecność CT-011, przeciwciała anty-PD1, promowała indukowaną szczepionką indukowaną szczepionką polaryzację limfocytów T w kierunku aktywowanego fenotypu wyrażającego Th1 w porównaniu z cytokinami Th2. Jednoczesny spadek liczby limfocytów T regulatorowych i zaobserwowano zwiększone zabijanie w teście cytotoksyczności. Podsumowując że ekspresja PD-1 jest zwiększona w limfocytach T pacjentów z aktywnym szpiczakiem i że CT-011 zwiększa odpowiedź aktywowanych limfocytów T po stymulacji fuzją DC/nowotworową. guza.
Przeciwciała MK-3475 i CT-011 wykazały obiecujące wyniki w leczeniu nowotworów złośliwych. W jakie białko celują?
Modulacja układu odpornościowego poprzez celowanie w receptory koinhibitorowe i kostymulujące stała się obiecującym nowym podejściem do immunoterapii nowotworów. CEL: CT-011 jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG1, które moduluje odpowiedź immunologiczną poprzez interakcję z PD-1, białkiem należącym do rodziny receptorów B7 obecnych na limfocytach. Celem tego badania fazy I była ocena toksyczności ograniczającej dawkę, określenie maksymalnej tolerowanej dawki oraz zbadanie farmakokinetyki CT-011 podawanego jednorazowo pacjentom z zaawansowanymi nowotworami hematologicznymi. Opracowaliśmy szczepionkę przeciwnowotworową, w której autologiczny guz jest łączony z komórkami dendrytycznymi, co powoduje prezentację antygenów nowotworowych w kontekście kostymulacji, w której pośredniczą DC. Mediana t1/2 CT-011 wynosiła od 217 do 410 godzin. Szlak PD1/PDL1 jest ważnym elementem przyczyniającym się do supresji immunologicznej za pośrednictwem guza. Niedawne zatwierdzenie przeciwciała blokującego CTLA-4 ipilimumab do leczenia czerniaka było przełomowym wydarzeniem, otwierającym nową erę w dziedzinie immunoterapii. Ekspresja receptora zaprogramowanej śmierci-1 w komórkach T obniża odpowiedź immunologiczną przeciwko nowotworom złośliwym poprzez interakcję z ligandami (np. PD-L1) na komórkach nowotworowych; jednak niewiele wiadomo na temat PD-1 i komórek NK.