TŁO: W przypadku polimorfizmów genetycznych, o których wiadomo, że zmieniają działanie lub bezpieczeństwo leku, organy regulacyjne mogą korzystać z genomowych baz danych populacji i innych źródła danych o dystrybucji alleli i genotypów w celu podjęcia bardziej świadomej o przewidywanym wpływie takich wariantów na główne grupy etniczne w populacji danego kraju. w populacji danego kraju. CEL: Celem tego krótkiego komunikatu jest opisanie, w jaki sposób Singapore Singapore Health Sciences Authority (HSA) wykorzystał rozkłady alleli i genotypów w głównych grupach etnicznych w Singapurze. głównych grup etnicznych w Singapurze (Chińczycy, Malajowie, Hindusi) oraz populacyjnych narzędzi narzędzia genetyczne do porównania z rasy kaukaskiej i japońskiej w Ameryce Północnej. METODY: Opublikowane artykuły i publicznie dostępne genomowe bazy danych zostały przeszukano do sierpnia 2009 r. w celu uzyskania częstotliwości alleli i genotypów dla UGT1A1*6 i *28, dwóch powszechnych wariantów UGT1A1, genu, który koduje kluczowy enzym w szlaku irynotekanu. enzym w szlaku metabolizmu irynotekanu. Warianty te są związane z większym ryzykiem poważnej toksyczności. WYNIKI: W Singapurze łączna częstość występowania trzech genotypów wysokiego ryzyka, UGT1A1*6/*6, *6/*28 i *28/*28, wynosi 9,7% u Chińczyków, 5,0% u Malajów i 18,7% u Hindusów, w porównaniu z 11,5% u Hindusów. Hindusów, w porównaniu z 11,5% u osób rasy białej z Ameryki Północnej i 8,1% u Japończyków. Hindusi są narażeni na podwyższone ryzyko neutropenii wywołanej irynotekanem związanej z z UGT1A1*28 w porównaniu z Chińczykami i Japończykami, a nawet wyższe ryzyko w porównaniu z osobami rasy kaukaskiej z Ameryki Północnej. Z drugiej strony, Chińczycy i Japończycy są narażeni na podwyższone ryzyko neutropenii wywołanej irynotekanem związanej z UGT1A1*6 w porównaniu do Hindusów z Singapuru lub rasy kaukaskiej z Ameryki Północnej. Dane dotyczące genotypu populacji były podstawą dla HSA do zażądania zmiany ulotki ulotki dołączonej do opakowania od producentów produktów zawierających irynotekan. Ponadto dane te stanowiły impuls dla HSA do nagłośnienia dostępności testów genetycznych UGT1A1 w Narodowym Centrum Raka. w Krajowym Centrum Onkologii. WNIOSEK: Wraz z rosnącą ilością danych genomowych i skojarzeń farmakogenomicznych farmakogenomicznych, organ regulacyjny jest teraz w stanie łatwiej wykorzystywać informacje i narzędzia genetyczne populacji w celu uzupełnienia oceny leków produktów leczniczych związanych z demografią etniczną kraju. --- Wykazano, że mutacje topoizomerazy I (TOP-I) są skorelowane z opornością na irynotekan opornością in vitro. Jednak częstość występowania mutacji germinalnych TOP-I nie została jeszcze nie zostało jeszcze systematycznie wyjaśnione. Z drugiej strony, polimorfizmy UGT1A1 zostały wykazano związek z toksycznością CPT-11 w sytuacjach klinicznych. Głównym celem Głównym celem tego badania było zbadanie częstości występowania mutacji w eksonach TOP-I związanych z opornością na CPT-11, w tym w nieleczonej tkance nowotworowej. tkanki nowotworowej. Celem drugorzędnym było potwierdzenie rzadszego występowania UGT1A1*28 i częstszego występowania UGT1A1*6 u osób pochodzenia azjatyckiego w porównaniu z osobami rasy kaukaskiej i pochodzenia afrykańskiego. osób pochodzenia afrykańskiego. Częstość występowania 5 zgłoszonych mutacji TOP-I w eksonach TOP-I w eksonach zbadano u ochotników (n=236) przy użyciu sekwencjonowania DNA produktów PCR produktów. Zbadano również częstość występowania mutacji TOP-I w nieleczonych tkankach raka płuc (n=16). Dodatkowo zbadano 3 polimorfizmy UGT1A1, UGT1A1*6, *27 i *28, zostały zbadane u ochotników (n=126). Nie stwierdzono mutacji TOP-I u żadnego z 236 badanych lub w nieleczonych tkankach płuc. Wśród 128 badanych, rozkład homozygotycznych polimorfizmów UGT1A1 był następujący: UGT1A1*28 u 3 (2,4%) i UGT1A1*6 u 4 (3,2%) badanych, a współwystępowanie heterozygotycznych polimorfizmów zarówno dla UGT1A1*6, jak i UGT1A1*28 u 4 (3,2%) osób, oraz dla UGT1A1*27 i UGT1A1*28 u 1 osoby (0,8%). Test odchylenia Hardy'ego-Weinberga wykazał brak znaczących odchyleń od równowagi, a analiza asocjacji nie wykazała znaczącego powiązania między UGT1A1*6 i UGT1A1*28. Podsumowując, mutacje genetyczne TOP-I skorelowane z opornością na CPT-11 nie zostały wykryte u żadnego z badanych i nieleczonych tkanek raka płuc. tkankach raka płuc. Mniejszą częstość występowania UGT1A1*28 i większą częstość występowania UGT1A1*6 potwierdzono u wschodnioazjatyckich w porównaniu z osobami rasy kaukaskiej i pochodzenia afrykańskiego. pochodzenia afrykańskiego. Nie wykryto niezgodności sprzężeń między UGT1A1*6 i UGT1A1*28. --- TŁO: To, czy genotyp UGT1A1*28 jest związany z klinicznymi wynikami chemioterapii chemioterapii opartej na irynotekanie (IRI) w raku jelita grubego (CRC) jest ważną luką w istniejącej wiedzy lukę w istniejącej wiedzy na temat użyteczności klinicznej. Opublikowane dane dotyczące związku między polimorfizmami genu UGT1A1*28 a wynikami klinicznymi chemioterapii opartej na chemioterapii opartej na IRI w CRC były niespójne. METODOLOGIA/GŁÓWNE USTALENIA: Wyszukiwanie literatury, wybór i ocena badań ocena, gromadzenie danych i analiza statystyczna zostały przeprowadzone zgodnie z wytycznymi zgodnie z wytycznymi PRISMA. Podstawowe wyniki obejmowały odpowiedź terapeutyczną (TR), przeżycie wolne od progresji (PFS) i przeżycie całkowite (OS). Obliczyliśmy ilorazy szans (OR) i współczynniki ryzyka (HR) z 95% przedziałami ufności (CI). Uwzględniono dwanaście badań klinicznych. Nie wykryto statystycznej heterogeniczności w analizach analizach wszystkich badań i dla każdej podgrupy. Różnice w TR, PFS i OS dla każdego porównania genotypów, UGT1A1*28/*28 vs (vs) UGT1A1*1/*1 (model homozygotyczny), UGT1A1*1/*1 (model homozygotyczny) model), UGT1A1*1/*28 vs UGT1A1*1/*1 (model heterozygotyczny) i UGT1A1*28/*28 vs (model recesywny, tylko dla TR) nie były istotne statystycznie. Dawka IRI również nie miała wpływu na różnice TR i PFS między grupami genotypu UGT1A1 genotypu UGT1A1. Statystycznie istotny wzrost ryzyka zgonu stwierdzono w podgrupie Niski IRI w modelu homozygotycznym (HR = 1,48, 95% CI = 1,06-2,07; P = 0.02). Allel UGT1A1*28 był związany z trendem wzrostu ryzyka zgonu w dwóch modelach (homozygotyczny ryzyka zgonu w dwóch modelach (model homozygotyczny: HR = 1,22, 95% CI = 0,99-1,51; model heterozygotyczny: HR = 1,13, 95% CI = 0,96-1,32). Te ostatnie wyniki były wynikały głównie z jednego dużego badania (Shulman et al. 2011). WNIOSKI/STOSOWNOŚĆ: Polimorfizm UGT1A1*28 nie może być uznany za TR i PFS u pacjentów z CRC leczonych chemioterapią opartą na IRI. chemioterapią opartą na IRI. Związek OS z UGT1A1*28 u pacjentów z niższą dawką chemioterapii IRI wymaga dalszej walidacji. --- Izoformy glukuronozylotransferazy urydyno-difosforanowej (UGT) 1A1 i 1A9 są biorą udział w biotransformacji fazy II metabolitu irynotekanu, SN-38. Ostatnio opisano kilka wariantów w genach UGT1A1 i UGT1A9 o zmienionej funkcjonalności in vitro. Celem tego badania była ocena funkcjonalnych konsekwencji wariantów UGT1A1(TA)(7)TAA (UGT1A1(*)28), UGT1A9 766G>A (D256N; UGT1A9(*)5) i UGT1A9 98T>C (M33T; UGT1A9(*)3) u pacjentów rasy kaukaskiej leczonych irinotekanem. pacjentów leczonych irynotekanem. Badania farmakokinetyczne przeprowadzono po pierwszym kursie irynotekanu u 47 mężczyzn i 47 kobiet. Średni (SD) obszar pod krzywymi (AUC) irinotekanu i SN-38 wynosiły 20 348 +/- 6466 ng x h/ml i 629 +/- 370 ng x h/mL, co jest zgodne z wcześniejszymi ustaleniami. W przypadku UGT1A9(*)5 zaobserwowano allele wariantowe, podczas gdy w przypadku UGT1A9(*)3, 1 pacjenta z wariantem allelu (częstotliwość alleli, 0,633%). Rozkład rozkład wariantu UGT1A1(*)28 wykazał 44 pacjentów z typem dzikim (Wt), 37 heterozygoty (Het) i 5 homozygot (Var). Mediana stosunku AUC SN-38G do SN-38 był znacząco zmniejszony u nosicieli wariantu allelu UGT1A1(*)28 (7,00 [Wt] vs. 6,26 [Het] vs. 2,51 [Var]; p = 0,022). Stwierdzono, że warianty funkcjonalne UGT1A9 UGT1A9 są rzadkie u osób rasy kaukaskiej i prawdopodobnie są klinicznie nieistotne klinicznie w schematach leczenia irynotekanem. Badanie przesiewowe w kierunku polimorfizmu UGT1A1(*)28 może zidentyfikować pacjentów ze zmienioną farmakokinetyką SN-38. --- Przeprowadzono metaanalizę u osób rasy kaukaskiej w celu zbadania możliwego związek polimorfizmów genu glukuronozylotransferazy urydyno-difosforanowej (UGT) 1A1 z neutropenią i biegunką wywołanymi przez irynotekan (IRI) w raku jelita grubego (CRC). raka jelita grubego (CRC). Przeszukaliśmy PubMed i Embase do maja 2012 roku w celu zidentyfikować kwalifikujące się badania, wyodrębnić dane, ocenić jakość metodologiczną i przeprowadziliśmy analizę statystyczną przy użyciu oprogramowania REVMAN 5.1 i R. Podgrupy Metaanalizy przeprowadzono w grupach reprezentujących różne schematy kombinacji IRI i dawki IRI. i dawki IRI. Uwzględniono szesnaście badań. Genotyp UGT1A1*28/*28 był związany z ponad czterokrotnym (iloraz szans (OR)=4,79, 95% przedział ufności (CI przedziały ufności (CI): 3,28-7,01; P<0,00001) i trzykrotnym (OR=3,44, 95% CI: 2,45-4,82; P<0,00001) zwiększa ryzyko neutropenii w porównaniu z typem dzikim i z co najmniej jednym allelem UGT1A1*1, odpowiednio. Genotyp UGT1A1*1/*28 miał OR 1,90 (95% CI: 1,44-2,51; P<0,00001) dla zwiększonego ryzyka neutropenii. A Dwukrotny wzrost ryzyka biegunki był związany z genotypem UGT1A1*28/*28 (LUB=1,84, 95% CI: 1,24-2,72; P=0,002). W metaanalizie podgrup wyższa częstość występowania częstość występowania biegunki u pacjentów z genotypem UGT1A1*28/*28 była ograniczona do badań, w których gdy IRI podawano w wyższych dawkach (OR=2,37, 95% CI: 1,39-4,04; P=0,002) lub w połączeniu z 5-fluorouracylem (FU lub analogiem) (OR=1,78, 95% CI: 1,16-2,75; P=0.009). Genotypowanie polimorfizmu UGT1A1*28 przed leczeniem CRC może dostosować terapię IRI i zmniejszyć toksyczność związaną z IRI. IRI w skojarzeniu z 5-FU (lub analog) i terapia IRI w wysokich dawkach nasilają biegunkę wywołaną IRI wśród pacjentów z allelem UGT1A1*28. Chociaż związki toksyczności były znacznie silniejsze w przypadku homozygotycznego wariantu UGT1A1*28, stwierdzono również związek z wariantem heterozygotycznym UGT1A1*28. --- Zespół Gilberta powoduje łagodną, niesprzężoną hiperbilirubinemię i występuje u około 10% populacji kaukaskiej. u około 10% populacji rasy kaukaskiej. Podstawą tego zaburzenia jest 70% redukcja glukuronidacji bilirubiny katalizowana przez enzym UDP-glukuronozylotransferazę 1A1 (UGT1A1), która u osób rasy kaukaskiej jest wynikiem homozygotycznej insercji TA do regionu promotora genu UGT1A1 (UGT1A1*28). Homozygotyczni nosiciele UGT1A1*28, jak również osoby z dodatkowymi wariantami UGT1A mogą cierpieć na ciężką toksyczność irynotekanu lub żółtaczkę podczas leczenia inhibitorem proteazy leczenia inhibitorem proteazy atazanawirem. Genotypowanie UGT1A1*28 identyfikuje pacjentów zagrożonych toksycznością leku i może zwiększyć bezpieczeństwo leku poprzez indywidualizację dawki. Szybkie i łatwe genotypowanie UGT1A1*28 ma zatem ogromne znaczenie kliniczne. duże znaczenie kliniczne. Dwustu dziewięćdziesięciu jeden pacjentów z podejrzeniem Gilberta zostało poddanych genotypowaniu przy użyciu testu 5'nukleazy TaqMan z wiązaniem minor nukleazą TaqMan z sondami typu minor groove binder-non fluorescent quench; wyniki zostały potwierdzone przez bezpośrednie sekwencjonowanie. sekwencjonowanie. Dziewięćdziesięciu sześciu pacjentów (33%) było homozygotycznych dla UGT1A1*28, co zostało zweryfikowane przez bezpośrednie sekwencjonowanie innego produktu PCR wykazującego 100% zgodność z wynikami TaqMan PCR. Opisujemy nową metodę genotypowania UGT1A1*28 która wykorzystuje dyskryminację alleliczną za pomocą TaqMan PCR. Ten test zapewnia szybką, wysokowydajną i opłacalną metodę genotypowania zespołu Gilberta. Gilberta, która ma wartość dla wstępnego badania przesiewowego potencjalnej toksyczności irynotekanu. toksyczności irynotekanu. Metoda wykorzystuje platformę technologiczną, która jest szeroko w praktyce klinicznej i dlatego może być łatwo dostosowana do rutynowych zastosowań klinicznych. zastosowań klinicznych. --- Irinotekan jest szeroko stosowany w leczeniu raka jelita grubego, żołądka i płuc. raka jelita grubego, żołądka i płuc. Jednak działania niepożądane leku, takie jak ciężka biegunka i neutropenia ograniczają dawkę tego leku. Irinotecan jest metabolizowany przez karboksylesterazę do tworząc aktywny metabolit, 7-etylo-10-hydroksykamptotecynę (SN-38), który z kolei jest następnie sprzęgany przez UGT-glukuronozylotransferazę 1A1 (UGT1A1), aby uzyskać nieaktywną formę, glukuronid SN-38 (SN-38 G). Polimorfizmy genu UGT1A1 przyczyniają się do indywidualnej zmienności zdarzeń niepożądanych wśród pacjentów podawanego irynotekanu. Jednak rozkład polimorfizmów wykazuje duże różnice międzyetniczne. różnice międzyetniczne. Rozkład UGT1A1*28 znacznie różni się między UGT1A1*28 jest wysoka u osób rasy kaukaskiej i Japończyków, podczas gdy u Azjatów, w tym Japończyków, jest ona niska. Ostatnio wykazano, że wykazano, że warianty genetyczne UGT1A1*6 oprócz UGT1A1*28 są związane z występowaniem zdarzeń niepożądanych w chemioterapii irynotekanem u Azjatów. Azjatów. Niniejszy przegląd podsumowuje ostatnie badania w celu nakreślenia roli UGT1A1*28 i UGT1A1*6 dla działań niepożądanych wywołanych przez irynotekan u japońskich pacjentów z rakiem japońskich pacjentów chorych na raka. --- Wątrobowa izoforma 1A1 glukuronozylotransferazy difosforanu urydyny jest odpowiedzialna za glukuronidację i detoksykację SN-38. odpowiedzialna za glukuronidację i detoksykację SN-38, aktywnego metabolitu irynotekanu. aktywnego metabolitu irynotekanu. Obecność dodatkowego powtórzenia TA w sekwencji TATA w sekwencji TATA promotora UGT1A1 prowadzi do znacznego zmniejszenia glukuronidacji SN-38 glukuronidacji. Pacjenci z allelem UGT1A1 (TA)7 są bardziej narażeni na wystąpienia ciężkiej neutropenii i biegunki po chemioterapii irynotekanem. My oceniliśmy rozkład polimorfizmu UGT1A1 (TA)n u zdrowych mężczyzn i kobiet mieszkańców USA pochodzenia europejskiego i azjatyckiego. Użyliśmy fluorescencyjnego reakcji łańcuchowej polimerazy w celu wykrycia polimorfizmów UGT1A1 (TA) n u 138 zdrowych ochotników (56 osób rasy kaukaskiej, 37 Chińczyków, 37 Filipińczyków i ośmiu Japończyków) w wieku od 18 do 65 lat. Test chi-test został użyty do oceny międzygrupowych różnic w rozkładzie genotypów UGT1A1 (TA)n. Wynik Genotyp UGT1A1 (TA)6/6 występował znacznie częściej u Azjatów niż u osób rasy kaukaskich (76 vs. 46%), podczas gdy genotypy (TA)6/7 (39 vs. 20%) i (TA)7/7 (13 vs. 5%) występowały częściej u osób rasy kaukaskiej niż u Azjatów. Rozkład genotypów nie różniły się znacząco między mężczyznami i kobietami w żadnej z grup. grupie. Genotyp UGT1A1 (TA)5/5 wykryto u jednej kobiety rasy kaukaskiej. Podsumowując Podsumowując, zgodnie z wcześniejszymi doniesieniami, genotyp UGT1A1 (TA)7/7 był znacznie częstszy u osób rasy kaukaskiej niż u Azjatów. Genotyp UGT1A1 (TA)n/n nie różnił się w zależności od płci u osób pochodzenia europejskiego lub azjatyckiego.
Czy polimorfizm UGT1A1*28 jest związany z odpowiedzią na irynotekan u osób rasy kaukaskiej?
Tak, wykazano, że polimorfizm UGT1A1*28 jest związany z odpowiedzią na irynotekan u osób rasy kaukaskiej.