TŁO: Mutacje utraty funkcji w genie KCNQ1 kodującym kanał Kv7.1 K(+) powodują zespół długiego QT typu 1 (LQT1), podczas gdy mutacje typu gain-of-function są związane z zespołem krótkiego QT, a także rodzinnym migotaniem przedsionków (FAF). Jednak plejotropia mutacji KCNQ1, która może wyrażać zarówno LQT1 i FAF, nie została wykazana dla dyskretnej mutacji KCNQ1. Zależność związek genotyp-fenotyp dla rodziny z FAF sugeruje możliwość związek z mutacją LQT1 p.Arg231Cys-KCNQ1 (R231C-Q1). CEL: Celem tego badania było ustalenie, czy mutacja R231C-Q1 może być również powiązana z FAF. być powiązana z FAF. METODY: Probant R231C-Q1 z AF został poddany testom genetycznym na obecność mutacji w 10 innych mutacji w 10 innych genach związanych z AF oraz KCNH2 i SCN5A. Szesnastu członków z pięciu innych rodzin LQT1 R231C-dodatnich zostało przebadanych genetycznie pod kątem 21 polimorfizmów pojedynczego nukleotydu. polimorfizmów pojedynczych nukleotydów (SNP) w celu ustalenia, czy rodzina FAF miała dyskryminujące SNP związane z AF. R231C-Q1 ulegał ekspresji z KCNE1 (E1) w komórkach HEK293, a prądy Q1E1 (I(Q1E1)) analizowano przy użyciu techniki patch-clamp. techniką patch-clamp. WYNIKI: Analizy genetyczne nie ujawniły żadnych dodatkowych mutacji ani dyskryminujących SNP. SNP. Komórki wyrażające WT-Q1 i R231C-Q1 wykazywały pewną konstytutywną aktywność I (Q1E1) i mniejsze maksymalne I (Q1E1) w porównaniu z komórkami wyrażającymi WT-Q1. WNIOSEK: Konstytutywnie aktywny I(Q1E1) i mniejszy szczyt I(Q1E1) są wspólnymi cechami związanymi z FAF. cechy mutacji związanych odpowiednio z FAF i LQT1. Te dane sugerują, że mieszane właściwości funkcjonalne R231C-Q1 mogą predysponować niektóre rodziny do LQT1 lub FAF. Wnioskujemy, że R231C jest plejotropową mutacją missense zdolną do ekspresji LQT1, ekspresji AF lub obu. --- Mutacje w genach KCNQ1, HERG, SCN5A, minK i MiRP1 powodują zespół długiego QT (LQTS), którego istnieją dwie formy: zespół Romano Warda oraz zespół Jervella i Lange-Nielsena. i Lange-Nielsena. Przeprowadziliśmy sekwencjonowanie DNA genów genów związanych z LQTS u 169 niespokrewnionych pacjentów skierowanych na badania genetyczne genetyczne w kierunku zespołu Romano Warda i u 13 niespokrewnionych pacjentów skierowanych do do badań genetycznych w kierunku zespołu Jervella i Lange-Nielsena. Łącznie 37 różnych mutacji w 5 genach, z których 20 było nowych. Wśród pacjentów z najbardziej rygorystycznymi kryteriami klinicznymi zespołu Romano Warda mutację zidentyfikowano u 71%. Dwunastu z 13 niespokrewnionych pacjentów skierowanych na badania genetyczne w kierunku zespołu Jervella i Lange-Nielsena otrzymało molekularną diagnozę genetyczną. Kaskadowe genetyczne badania przesiewowe 505 krewnych pacjentów indeksowych z molekularnie zdefiniowanym LQTS zidentyfikowało 251 nosicieli mutacji. nosicieli mutacji. Obserwowana penetracja wynosiła 41%. Chociaż należy zachować ostrożność należy zachować ostrożność, częstość występowania heterozygot dla mutacji w genach związanych z LQTS genów związanych z LQTS w Norwegii może mieścić się w zakresie 1/100-1/300, w oparciu o częstość występowania pacjentów z zespołem Jervella i Lange-Nielsena. --- Wstęp: Znieczulenie u pacjentów z zespołem długiego QT (LQTS) jest kwestią niepokój. Wrodzony LQTS jest najczęściej spowodowany mutacjami w KCNQ1 (Kv7.1), podczas gdy LQTS wywołany lekami jest konsekwencją mutacji HERG (human (ludzki gen związany z eterem a-go-go). Celem tego badania było zbadanie, czy mutacja LQT1 A344V w regionie S6 KCNQ1, w pozycji odpowiadającej pozycji odpowiadającej miejscu wiązania miejscowego środka znieczulającego w HERG, może powodować niewrażliwe na leki kanały KCNQ1 w toksykologicznie istotny cel tych środków farmakologicznych. Może to sugerować, że LQTS stanowi nie tylko niespecyficzny, ale także specyficzny farmakogenetyczny czynnik ryzyka znieczulenia. METODY: Autorzy zbadali właściwości elektrofizjologiczne i farmakologiczne typu dzikiego i zmutowanych kanałów KCNQ1. Zbadano wpływ bupiwakainy, ropiwakainy, i mepiwakainy badano za pomocą dwuelektrodowego zacisku napięciowego i nagrań całych komórek. i całych komórek. WYNIKI: Mutacja A344V indukowała zależną od napięcia inaktywację w homomerycznych kanałach KCNQ1 i przesunęła zależność napięciową aktywacji kanału KCNQ1/KCNE1 o +30 mV. o +30 mV. Mutacja ta ponadto zwiększyła wrażliwość Kanały KCNQ1/KCNE1 dla bupiwakainy 22-krotnie (KCNQ1wt/KCNE1: IC50 = 2,431 +/- 582 mikroM, n = 20; KCNQ1A344V/KCNE1: IC50 = 110 +/- 9 mikroM, n = 24). Efekty farmakologiczne zmutowanych kanałów były dominujące, gdy zmutowane i kanały typu dzikiego były koeksprymowane. Symulacja potencjałów czynnościowych serca za pomocą modelu Luo-Rudy'ego spowodowała wydłużenie czasu trwania potencjału czynnościowego serca i indukcję wczesnych depolaryzacji następczych przez mutację A344V, które były pogarszane przez miejscowe zatrucie środkami znieczulającymi. WNIOSKI: Wyniki wskazują, że niektóre formy LQTS mogą stanowić specyficzny farmakogenetyczny czynnik ryzyka dla znieczulenia regionalnego. --- Niniejszy raport opisuje trzypokoleniową rodzinę z ciężkim fenotypem zespołu zespół długiego QT-1 (LQTS-1) spowodowany mutacją pojedynczego nukleotydu w genie KQT-podobnym, bramkowanym napięciem kanale potasowym-1 (KCNQ1; MIM 607542). Dwóch członków rodziny zmarło nagle w dzieciństwie, a wszystkich ośmiu członków, którzy przeżyli członków z wydłużonym odstępem QT mają heterozygotyczną mutację missense skutkującą substytucję aminokwasu glicyny na glutaminian w pozycji 316 kanału potasowego. kanału potasowego. W tej rodzinie, nowo zgłoszona mutacja, zamiana guaniny na adenozynę w pozycji pozycji 947 w genie KCNQ1, wykazuje dominującą cechę LQTS z całkowitą penetracją, w przeciwieństwie do względnie penetracją, w przeciwieństwie do stosunkowo zmniejszonej penetracji klinicznej występującej w większości przypadków LQTS. w większości przypadków LQTS. --- U 7-letniego chłopca z prawidłowym słuchem cierpiącego na powtarzające się omdlenia stwierdzono niezwykle wydłużony odstęp QTc (do 700 ms). Matka była całkowicie bezobjawowa, a ojciec miał sporadycznie graniczny odstęp QTc (maksymalnie 470 ms), ale bez objawów. U probanta analiza mutacji genu KCNQ1 ujawniła homozygotyczną mutację 1893insC. Rodzice byli heterozygotyczni dla tej mutacji. W rodzinie nie było spokrewnionych małżeństw. w rodzinie. Kliniczne znaczenie tych odkryć polega na tym, że pozornie normalni osoby mogą mieć utajoną redukcję prądów repolaryzacyjnych, "zmniejszoną rezerwę repolaryzacji", ponieważ są nosicielami rezerwy repolaryzacji", ponieważ są nosicielami utajonych mutacji genów kanałów jonowych. mutacji. --- Wrodzony zespół długiego QT (LQTS) charakteryzuje się wydłużonym odstępem QT w elektrokardiogramie powierzchniowym i zwiększonym ryzykiem nawrotów. w elektrokardiogramie powierzchniowym i zwiększonym ryzykiem nawracających omdleń i nagłej śmierci sercowej. omdleń i nagłej śmierci sercowej. Mutacje w siedmiu genach zostały zidentyfikowane jako molekularną podstawę LQTS. beta-blokery są leczeniem z wyboru w celu zmniejszenia objawów sercowych. zmniejszenie objawów sercowych. Jednak długoterminowa obserwacja genotypowanych rodzin z LQTS LQTS była rzadko opisywana. Obserwowaliśmy klinicznie czteropokoleniową rodzinę rodzinę z LQTS leczoną beta-blokerami przez okres 23 lat. lat. Siedmiu członków rodziny było nosicielami dwóch mutacji aminokwasowych cis (V254M-V417M) w genie sercowego kanału potasowego KCNQ1. Zacisk napięciowy zmutowanego białka KCNQ1 w oocytach Xenopus wykazały, że tylko mutacja V254M zmniejszała prąd IKs, a wpływ wariantu V417M był nieistotny. nieistotny. Rodzina wykazywała pełne spektrum kliniczne choroby, od pacjentów bezobjawowych do ofiar nagłej śmierci przed terapią beta-blokerami. beta-blokerem. Nie stwierdzono istotnego skrócenia odstępu QTc (556 +/- 40 ms(1/2) przed terapią, 494 +/- 20 ms(1/2) przed terapią). terapią, 494 +/- 20 ms(1/2) w ciągu 17 lat leczenia; n = 5 osób). Spośród członków rodziny, jedna kobieta zmarła nagle przed leczeniem, trzy kobiety z drugiego pokolenia były bezobjawowe. drugiego pokolenia były bezobjawowe, a u czterech osób z trzeciego i czwartego pokolenia i czwartego pokolenia były objawowe. Wszyscy nosiciele mutacji byli leczeni beta-blokerami i pozostali bezobjawowi przez okres do 23 lat. Długoterminowa obserwacja rodziny z LQT1 ze wspólną mutacją (V254M) poddanej beta-blokerami była skuteczna i bezpieczna. Badanie to podkreśla znaczenie znaczenie długoterminowej obserwacji w rodzinach z określonymi mutacjami LQT w celu dostarczyć klinicystom cennych informacji na temat odpowiedniego leczenia antyarytmicznego. leczenia przeciwarytmicznego. --- KCNQ1 (wcześniej nazywany KVLQT1) jest podobnym do Shakera kanałem potasowym bramkowanym napięciem. odpowiedzialny za podtyp LQT1 zespołu LQTS. Ogólnie rzecz biorąc, heterozygotyczne mutacje w KCNQ1 powodują zespół Romano-Warda (tylko LQT1), podczas gdy mutacje homozygotyczne powodują JLNS (LQT1). mutacje powodują JLNS (LQT1 i głuchota). Do tej pory odnotowano ponad 100 rodzin z mutacjami w tym genie, w większości z własnymi nowymi "prywatnymi" mutacjami. mutacjami. Większość z tych mutacji to mutacje typu missense. Jednak inne rodzaje mutacji, takie jak mutacje, takie jak delecje, przesunięcia ramki i błędy splice-donor. zostały również zgłoszone. Istnieje jeden często zgłaszany zmutowany region ("hot-spot"). KCNQ1 jest obecnie uważany za najczęściej zmutowany gen w LQTS. Kombinacja Stwierdzono, że połączenie normalnych i zmutowanych podjednostek alfa KCNQ1 tworzy nieprawidłowe kanały IKS, stąd mutacje związane z genem KCNQ1 są również również działają głównie poprzez mechanizm dominująco-ujemny (zmutowana forma zakłóca funkcję normalnej formy typu dzikiego poprzez mechanizm typu "trującej pigułki") lub utratę pigułki") lub mechanizm utraty funkcji. Nawet w przypadku nosicieli tej samej mutacji, obecnie nie wiadomo, dlaczego występują znaczące różnice w fenotypie klinicznym LQT. fenotypu klinicznego u pacjentów z LQT1. Na to pytanie można odpowiedzieć poprzez zwiększenie liczby badanych genotypów pacjentów. Pacjenci z LQT1 doświadczają większość zdarzeń sercowych (62%) podczas wysiłku, a tylko 3% występuje podczas odpoczynku lub snu. podczas odpoczynku lub snu. Spośród pacjentów, którzy doświadczyli zdarzeń sercowych podczas 99% z nich miało LQT1. Bodźce słuchowe są rzadkie i występują tylko u 2% pacjentów. pacjentów. Jednak zarówno śmiertelne, jak i nieśmiertelne zdarzenia przebiegają według tego samego schematu. --- Zespół Romano-Warda (RWS), autosomalna dominująca postać wrodzonego zespołu długiego QT, charakteryzuje się wydłużeniem repolaryzacji mięśnia sercowego. QT, charakteryzuje się wydłużeniem procesu repolaryzacji serca związanym z tachyarytmiami komorowymi typu torsades de pointes. związanych z tachyarytmiami komorowymi typu torsades de pointes. typu torsades de pointes. Badania genetyczne zidentyfikowały mutacje w sześciu genach kanałów jonowych, KCNQ1, KCNH2, SCN5A, KCNE1 i KCNE2 oraz genie białka pomocniczego Ankyrin-B, które są odpowiedzialne za to zaburzenie. odpowiedzialne za to zaburzenie. Polimorfizm konformacji pojedynczej nici (SSCP) i późniejsza analiza sekwencji DNA zidentyfikowały mutację KCNQ1 w rodzinie, która była klinicznie widoczna z powodu kilku omdleń i wydłużonych odstępów QTc w EKG. Zmutowana podjednostka została wyrażona i funkcjonalnie scharakteryzowana w systemie ekspresji oocytów Xenopus. Nowa heterozygotyczna mutacja missense z przejściem C na T w pierwszej pozycji kodonu 343 (CCA). kodonu 343 (CCA) genu KCNQ1 zidentyfikowano u trzech zainteresowanych członków rodziny członków rodziny (odstępy QTc: odpowiednio 500, 510 i 530 ms). W rezultacie prolina 343 zlokalizowana w obrębie wysoce konserwowanego segmentu transmembranowego S6 kanału KCNQ1 została zastąpiona seryną. Koekspresja zmutowanego (KCNQ1-P343S) i dzikiego typu (KCNQ1-P343S) cRNA typu dzikiego (KCNQ1) w oocytach Xenopus wytwarzała prądy potasowe zmniejszone o około 92%, podczas gdy eksperymenty rekonstytucji IKs z kombinacją KCNQ1, podjednostek typu dzikiego i KCNE1 dały prądy zmniejszone o około 60%. Nowa mutacja (P343S) zidentyfikowana w genie podjednostki KCNQ1 trzech członków rodziny RWS wykazała dominująco-ujemny wpływ na natywne prądy IKs prowadzący do wydłużenia repolaryzacji serca i prawdopodobnie zwiększa ryzyko złośliwych arytmii z nagłą śmiercią sercową. --- WPROWADZENIE: Postępy w genetyce molekularnej przyczyniły się do odkrycia mechanizmów patofizjologicznych chorób dziedzicznych, a także do lepszej diagnostyki i skutecznej terapii. i skutecznej terapii. Kilka wadliwych genów zostało odkrytych na chromosomach (3,4,7,11 i 21 para chromosomów), a także ich związek z niektórymi typami LQTS. ich związek z niektórymi typami LQTS (zespół długiego QT). Dysfunkcja genu prowadzi do dysfunkcji kanałów jonowych, co w konsekwencji powoduje wydłużenie czasu repolaryzacji mięśnia sercowego. repolaryzacji w mięśniu sercowym. Zmiany te objawiają się na elektrokardiogramie wydłużonym czasem trwania odstępu QT (ponad 0,44 s). Rodzinne formy LQTS są dziedziczone w sposób autosomalny dominujący (zespół Romana Warda) i autosomalny recesywny (zespół Jervella Lange-Neilsena). Ostatnia postać LQTS jest definiowana nawet z utratą słuchu. Badanie kliniczne: złośliwa arytmia komorowa arytmia komorowa, omdlenia i nagła śmierć. ARCHITEKTURA MOLEKULARNA BRAMKOWANYCH NAPIĘCIEM KANAŁY JONOWE: Czas trwania jonów bramkowanych napięciem może być regulowany przez kanały Na i K . Plateau potencjału czynnościowego serca jest wskaźnikiem równowagi jonów do wewnątrz i na zewnątrz prądów jonowych. Podczas tego procesu potencjału aktywowane są dwa prądy: zdepolaryzowany prąd do wewnątrz (dzieje się to w kanałach Na) i repolaryzowany prąd zewnętrzny (dzieje się to w kanałach K). Kanały Na są polipeptydami wbudowanymi w błonę komórkową. Ich główną funkcją jest kontrola pobudliwości w komórce mięśnia sercowego. Składają się z dwóch podjednostek: alfa i beta. Klasa Ib leków przeciwarytmicznych (lidokaina, meksyletyna i tokainid) oraz tokainid), a także difenylohydantoina blokują kanały Na w stanie inaktywacji, w rzeczywistości podczas depolaryzacji komórki. Do kontrolowania sercowego potencjału bramkowanego napięciem najważniejsze są wrażliwe na napięcie kanały K kanały. Dla pojawienia się jonów K ważna jest opóźniona refrakcja kanałów K (Kv). znaczenie. W zależności od prędkości aktywacji, Kv są podzielone na dwie grupy grupy: kanały z szybką aktywacją (Kvr) i kanały z wolną aktywacją (Kvs). (Kvs). Poprzez aktywację tych kanałów opóźnionego prostowania (Kv) agoniści beta skracają potencjał czynnościowy serca. GENETYCZNE ASPEKTY LQTS: Pięć loci związanych z rodzinną postacią LQTS Romano Warda. Romano Warda. Dotychczas opisano pięć loci związanych z rodzinną postacią LQTS. Specyficzny zmutowany gen jest odpowiedzialny za funkcję kanałów K i znajduje się na krótkiej gałęzi (części) krótkiej gałęzi (części) 11. pary chromosomów 11p15.5 (KVLQT-LQT1), na długiej gałęzi 7. pary chromosomów 7qq.5 (KVLQT-LQT1), na krótkiej gałęzi (części) pary chromosomów 7q35-36 (K- HERG-LQT2), a także na 21. parze chromosomów (KCNE1-LQT2). chromosomów (KCNE1-LQT5). Wadliwy gen, który jest odpowiedzialny za funkcję kanałów kanałów Na znajduje się na krótkiej gałęzi chromosomu 3p21-24 (SCN5A-LQT3). Gen, który znajduje się na długiej gałęzi 4-tej pary chromosomów 4q25-27 (LQT4) nie został wystarczająco zbadany. Osoby z zespołem Jevell Lange-Neilsena dziedziczą patologiczny allel od obojga rodziców (KvLQT1 lub LQT5-minK). ZWIĄZEK MIĘDZY KANAŁAMI JONOWYMI A MUTACJĄ GENU: Spośród wszystkich genów odpowiedzialnych za LQTS odpowiedzialnych za LQTS najczęściej badanym jest tzw. gen HERG zlokalizowany na zlokalizowany na 7. parze chromosomów (LQT2). Mutacja tego genu prowadzi do zmniejszenia siły zewnętrznych prądów K lub do dysfunkcji białek kanału K. Zmutowany gen powoduje tzw. mutację missense, czyli błędną zmianę aminokwasu w łańcuchu białkowym. w łańcuchu białkowym. Spośród wszystkich opisanych LQTS najczęstszą i najbardziej złośliwą postacią jest najczęstszą i najbardziej złośliwą formą jest LQT1. W 99% przypadków stres psychofizyczny może powodować arytmię, omdlenia lub nagłą śmierć. LQT3 i LQT5 występują bardzo rzadko. WNIOSEK: Genetyczne badania przesiewowe u pacjentów z LQTS pozwalają odkryć populację ryzyka populacji, która wymaga leczenia antyarytmicznego beta-blokerami. Wiele argumentów przemawia za argumentów przemawiających za genetycznymi badaniami przesiewowymi u pacjentów z LQTS. Uważa się, że że jeśli rozpoznanie jest znane, badanie genetyczne nie jest konieczne, ale jest przydatne. jest przydatne. Co więcej, jest ono obowiązkowe zarówno w przypadkach objawowych, jak i z podejrzeniem LQTS. --- CELE: Skorzystaliśmy z izolatu genetycznego Finów, aby scharakteryzować powszechnej mutacji zespołu długiego QT (LQTS) i oszacowania częstości występowania LQTS. TŁO: LQTS jest spowodowany mutacjami w różnych genach kanałów jonowych, które różnią się charakterem molekularnym w zależności od rodziny. METODY: Gen kanału potasowego KCNQ1 został zsekwencjonowany u dwóch niespokrewnionych fińskich pacjentów z zespołem niespokrewnionych fińskich pacjentów z zespołem Jervella i Lange-Nielsena (JLNS), a następnie genotypowanie 114 pacjentów z LQTS i członków ich rodzin. Właściwości funkcjonalne funkcjonalne mutacji zostały zbadane przy użyciu techniki patch-dampingu całokomórkowego. WYNIKI: Zidentyfikowaliśmy nową mutację missense (G589D lub KCNQ1-Fin) w C-końcu genu KCNQ1. C-końcu podjednostki KCNQ1. Próg napięcia aktywacji dla kanału KCNQ1-Fin był znacznie podwyższony w porównaniu do kanału typu dzikiego. Mutacja ta mutacja była obecna w postaci homozygotycznej u dwojga rodzeństwa z JLNS, a w postaci heterozygotycznej heterozygotycznej u 34 ze 114 probantów z zespołem Romano-Warda (RWS) i 282 członków rodziny. członków rodziny. Średnie (+/- SD) skorygowane odstępy QT u heterozygotycznych osób osób heterozygotycznych (n = 316) i osób niebędących nosicielami (n = 423) wynosiły 460 +/- 40 ms i 410 +/- 20 ms (p < 0,001), odpowiednio. WNIOSKI: Pojedyncza mutacja missense genu KCNQ1 odpowiada za 30% przypadków fińskich przypadków LQTS i może być związana zarówno z fenotypem RWS, jak i JLNS i JLNS. Względne wzbogacenie tej mutacji najprawdopodobniej reprezentuje efekt genu założycielskiego. Okoliczności te stanowią doskonałą możliwość zbadania, w jaki sposób czynniki genetyczne i niegenetyczne modyfikują fenotyp LQTS. fenotyp. --- Zespół długiego QT (LQTS) 1 jest najczęstszym typem dziedzicznego LQTS i jest związany z mutacjami genu KCNQ1. i jest związany z mutacjami w genie KCNQ1. Zidentyfikowaliśmy mutację missense KCNQ1, KCNQ1 G325R, u bezobjawowego pacjenta z istotnym wydłużeniem odstępu QT (QTc, 448-600 ms). Wcześniejsze doniesienia kliniczne ujawniły fenotypową od braku objawów do omdleń wśród nosicieli mutacji KCNQ1 G325R. nosicieli mutacji. Niniejsze badanie zostało zaprojektowane w celu określenia fenotypu kanału jonowego G325R i jego związku z kliniczną prezentacją LQTS. Testy elektrofizjologiczne przeprowadzono przy użyciu systemu ekspresji oocytów Xenopus. Xenopus. Kanały KCNQ1 G325R były niefunkcjonalne i tłumiły prądy typu dzikiego (WT) o 71,1%. o 71,1%. W obecności natywnej sercowej podjednostki regulacyjnej ß, KCNE1, prądy przewodzone przez G325R i WT KCNQ1 były zmniejszone o 52,9%. Koekspresja G325R i WT KCNQ1 z KCNE1 przesunęła zależność napięciową aktywacji I(Ks) o 12,9%. I(Ks) o 12,0 mV, wskazując na koasocjację zmutowanych i WT podjednostek. Dysfunkcyjny fenotyp biofizyczny potwierdza patogenność mutacji KCNQ1 G325R i dobrze koresponduje z ciężkim obrazem klinicznym ujawnionym w niektórych doniesieniach. ujawnionym w niektórych doniesieniach. Jednak pacjent indeksowy i inni nosiciele mutacji byli bezobjawowi, podkreślając potencjalne ograniczenia schematów oceny ryzyka opartych na danych dotyczących kanałów jonowych. --- Niedawne odkrycia genów zaangażowanych w zespół długiego QT (LQTS) doprowadziły do do znacznego postępu w zrozumieniu molekularnych podstaw tego zaburzenia omdleń i nagłej śmierci sercowej wtórnej do arytmii komorowych. Wyłaniającym się wyłaniającym się tematem jest to, że wszystkie zidentyfikowane do tej pory geny kodują albo strukturalne lub regulatorowe podjednostki kanałów jonowych zaangażowanych w repolaryzację serca. repolaryzacji serca. Defekty zostały zidentyfikowane w genach KCNQ1, HERG i KCNE1 których białka tworzą kanały K+ dla wolno i szybko prostujących do wewnątrz prądów K+ wolno i szybko prostujących do wewnątrz prądów K+ IKs i IKr. W zależności od ich lokalizacji i liczby kopii, mutacje KCNQ1 i KCNE1 mogą powodować autosomalny dominujący zespół Romano-Ward lub autosomalny recesywny zespół Jervella i Lange-Nielsena. Sercowy gen sercowy gen kanału sodowego, SCN5A, jest również zmutowany w niektórych przypadkach zespołu Romano-Warda, powodując wady w INa, sercowym wewnętrznym prądzie Na+. Fakt, że zaangażowanych jest wiele genów i że większość mutacji LQTS jest "prywatna" lub "specyficzna dla rodziny" komplikuje diagnostykę molekularną LQTS, która obecnie jest ograniczona do niewielkiej liczby laboratoriów badawczych. laboratoriów badawczych. W przyszłości określenie genotypu pacjentów z LQTS pacjentów z LQTS i członków ich rodzin doprowadzi, miejmy nadzieję, do poprawy specyficznych dla genów specyficznych dla genów oznaczeń prognostycznych i interwencji terapeutycznych. --- CEL: Dziedziczny zespół długiego QT (LQTS) jest zaburzeniem kardiologicznym charakteryzującym się wydłużeniem odstępu QT w elektrokardiogramie (EKG) oraz omdlenia i nagłą śmierć spowodowaną przez specyficzne wielopolimorficzne tachyarytmią komorową znaną jako torsade de pointes. LQTS jest spowodowany mutacjami w genie sercowego kanału sodowego SCN5A; genach podjednostek kanału potasowego KCNQ1, KCNH2, KCNE1, KCNE2, KCNJ2; genie kanału wapniowego Cav2.1. i genie ankyryny-B ANK2. METODY: Scharakteryzowaliśmy 77 chińskich pacjentów z LQTS z objawami klinicznymi i mutacjami w głównych genach LQTS, KCNQ1 i KCNH2 przy użyciu PCR i analizy sekwencji. sekwencji. WYNIKI: Spektrum wzorców fal ST-T u 24 (31,2%) pacjentów uznano za uznano za LQT1, 42 (54,5%) za LQT2 i 3 (3,9%) za LQT3. Pozostałych 8 (10,3%) nie mogło zostać scharakteryzowanych. Średni wiek w tej populacji pacjentów z LQTS wynosił (27,6 +/- 16,4) lat, a średni QTc (561 +/- 70) ms, a wiek pierwszego omdlenia wiek pierwszego napadu omdlenia wynosił (17,6 +/- 14,7) lat. Czynniki wyzwalające czynniki wyzwalające zdarzenia sercowe występujące u tych nosicieli mutacji obejmowały wysiłek fizyczny, pobudzenie emocjonalne i podrażnienie słuchowe. Zidentyfikowaliśmy 4 mutacje KCNQ1 i 7 mutacji KCNH2. Sześć z nich zostało zidentyfikowanych po raz pierwszy niektórymi danymi. W tym artykule przedstawiliśmy dane dotyczące 6 innych mutacji. WNIOSKI: LQT2 jest najczęstszym typem LQTS w Chinach; 2 mutacje KCNQ1 i KCNH2 zostały po raz pierwszy zidentyfikowane w tym raporcie; istnieją pewne różnice między chińskimi i północnoamerykańskimi lub europejskimi pacjentami z LQTS w klinicznych klinicznych i EKG. --- TŁO: Wrodzony zespół długiego QT (LQTS) jest genetycznie heterogenną chorobą charakteryzującą się przedłużoną repolaryzacją komór i zagrażającymi życiu zaburzeniami rytmu serca. zagrażające życiu zaburzenia rytmu serca. Mutacje genu KVLQT1, sercowego kanału potasowego generują dwie choroby alleliczne: zespół Romano-Warda, dziedziczony jako cecha dominujący oraz zespół Jervella i Lange-Nielsena, dziedziczony jako cecha autosomalna recesywna. autosomalny recesywny. METODY I WYNIKI: Rodzinę spokrewnioną z fenotypem klinicznym LQTS została przebadana pod kątem mutacji w genie KVLQT1. Komplementarne RNA do wstrzyknięcia do oocytów Xenopus, a prądy rejestrowano techniką podwójnej mikroelektrody. techniką podwójnej mikroelektrody. Homozygotyczna mutacja missense, prowadząca do zamiany substytucji alaniny do treoniny na początku domeny porowej kanału KVLQT1, stwierdzono u probanda, 9-letniego chłopca z prawidłowym słuchem, wydłużonym odstępem QT i epizodami omdleń podczas wysiłku fizycznego. Rodzice rodzice probanta byli heterozygotyczni pod względem mutacji i mieli prawidłowy odstęp QT. i prawidłowy odstęp QT. Funkcjonalna ocena aktywności zmutowanego kanału wykazała zmniejszenie całkowitego prądu, hiperpolaryzujące przesunięcie w aktywacji i szybszą aktywacji, co jest zgodne z łagodną mutacją, która prawdopodobnie wymaga homozygotyczności aby zamanifestować fenotyp. WNIOSKI: Odkrycia te dostarczają pierwszych dowodów na recesywną formę zespołu długiego QT Romano-Warda i wskazują, że homozygotyczne mutacje na KVLQT1 nie powodują niezmiennie zespołu Jervella i Lange-Nielsena. Implikacje Implikacje tej obserwacji skłaniają do ponownego rozważenia penetracji różnych mutacji odpowiedzialnych za LQTS i sugerują, że łagodne mutacje w genach LQTS mogą być obecne w populacji ogólnej i mogą predysponować do arytmii komorowych wywołanych lekami. --- Staje się jasne, że mutacje w KVLQT1, ludzkim genie związanym z "eter-a-go-go" genie, genie kanału sodowego zależnego od napięcia serca, genach minK i MiRP1, są odpowiedzialne odpowiednio za warianty LQT1, LQT2, LQT3, LQT5 i LQT6 zespołu Romano-Warda. zespołu Romano-Warda, charakteryzującego się autosomalną dominującą transmisją i brakiem głuchoty. Znacznie rzadszy zespół Jervella-Lange-Nielsena (z wyraźnym wydłużeniem odstępu QT (ze znacznym wydłużeniem odstępu QT i głuchotą czuciowo-nerwową) powstaje, gdy dziecko dziedziczy zmutowane KVLQT1 lub minK od obojga rodziców. Ponadto niektóre rodziny nie są związane ze znanymi loci genetycznymi. Gen kanału sodowego zależnego od napięcia serca koduje sercowy kanał sodowy, a mutacje zespołu długiego QT (LQTS) wydłużają potencjały czynnościowe poprzez zwiększenie wewnętrznego plateau prądu sodowego. Inne mutacje powodują zmniejszenie prądu repolaryzującego netto poprzez zmniejszenie prądu potasowego poprzez "dominujące negatywne" lub "utratę funkcji" mechanizmy. Uważa się, że polimorficzny częstoskurcz komorowy (torsade de pointes) jest inicjowany przez wczesne następcze depolaryzacje w układzie Purkinjego i utrzymywany przez reentry w mięśniu sercowym. Objawy kliniczne różnią się w zależności od i konkretnej mutacji. Niemniej jednak pacjenci z identycznymi mutacjami mogą również prezentować się inaczej, a niektórzy pacjenci z mutacjami LQTS mogą nie mieć wyraźnego fenotypu wyjściowego. Pytanie, czy ta ostatnia sytuacja sytuacja jest jednym z wysokiego ryzyka podawania leków wydłużających odstęp QT lub podczas niedokrwienia mięśnia sercowego jest przedmiotem aktywnych badań. Bardziej ogólnie, identyfikacja genów Identyfikacja genów LQTS dostarczyła nam nowych, ogromnych informacji na temat zrozumienie normalnej elektrofizjologii serca i jej zaburzeń w szerokim zakresie stanów szerokim zakresie stanów związanych z nagłą śmiercią. Wydaje się prawdopodobne, że podejście podejście polegające na zastosowaniu informacji z genetyki rzadkich wrodzonych zespołów wrodzonych do badania powszechnych chorób nabytych będzie coraz ważniejsze w następnym tysiącleciu. coraz ważniejsze w następnym tysiącleciu. --- Kiedyś ograniczony do dyskusji na temat zespołu Jervella i Lange-Nielsena oraz zespołu Romano-Warda. Romano-Warda, zespół długiego QT (LQTS) jest obecnie rozumiany jako zespół zbiór genetycznie odrębnych arytmogennych zaburzeń sercowo-naczyniowych wynikających z mutacji w podstawowych sercowych kanałach jonowych, które koordynują potencjał czynnościowy ludzkiego serca. Nasze zrozumienie tej genetycznej "kanałopatii" dramatycznie wzrosło na podstawie elektrokardiograficznych obrazów elektrokardiograficznych przedstawiających znaczne wydłużenie odstępu QT i torsades de pointes oraz klinicznych opisów klinicznych osób doświadczających omdleń i nagłej śmierci do molekularnych molekularnych w latach 90-tych XX wieku, dotyczących zaburzonych genów kanałów jonowych. Ponad 35 mutacji w czterech genach kanałów jonowych serca - KVLQT1 (gen kanału K bramkowanego napięciem powodujący jedną z autosomalnych dominujących form LQTS) (LQT1), HERG (ludzki gen związany z eterem a-go-go). related gene). (LQT2), SCN5A (LQT3) i KCNE1 (minK, LQT5) - zostały zidentyfikowane w LQTS. zidentyfikowane w LQTS. Geny te kodują kanały jonowe odpowiedzialne za trzy spośród podstawowe prądy jonowe w potencjale czynnościowym serca. Te ekscytujące molekularne zapewniły nowe możliwości dla badań translacyjnych z badaniami nad korelacjami genotyp-fenotyp i terapiami terapie ukierunkowane na geny. --- Dziedziczny zespół długiego QT (LQTS) to zaburzenie sercowo-naczyniowe charakteryzujące się wydłużeniem odstępu QT w powierzchniowym zapisie EKG i wysokim ryzykiem nagłej śmierci związanej z arytmią. Mutacje w sercowym napięciowym kanale potasowym KCNQ1, odpowiadają za najczęstszą postać LQTS, LQTS1. Celem tego badania była charakterystyka nowej mutacji KCNQ1 związanej z LQTS. Właściwości elektrofizjologiczne i cechy kliniczne zostały określone i porównano z charakterystyką innej mutacji w tej samej pozycji. Analiza polimorfizmu konformacji pojedynczej nici, a następnie bezpośrednie sekwencjonowanie przeprowadzono w celu zbadania genów LQTS pod kątem mutacji. Nowa mutacja missense w genie w genie KCNQ1, KCNQ1 P320H, została zidentyfikowana u pacjenta z nawracającymi omdleniami i poronieniami. nawracającymi omdleniami i przerwaną nagłą śmiercią wywołaną stresem fizycznym i pływaniem. pływanie. Analizy elektrofizjologiczne KCNQ1 P320H i wcześniej opisanego mutacji KCNQ1 P320A wskazują, że oba kanały są niefunkcjonalne i tłumią dziki typ I(Ks) w sposób dominująco-ujemny. Na podstawie modelowania homologii modelowanie regionu porów kanału KCNQ1, spekulujemy, że reszta proliny w pozycji 320 ogranicza elastyczność zewnętrznej pory i jest wymagana do utrzymania funkcjonalnej architektury filtra selektywności/układu helisy porów. Nasze obserwacje dotyczące mutacji KCNQ1 P320H są zgodne z wcześniejszymi badaniami wskazującymi, że mutacje porów w podjednostkach alfa kanału potasowego są związane z poważniejszymi fenotypami elektrofizjologicznymi i klinicznymi niż niż mutacje w innych regionach tych białek. Badanie to podkreśla znaczenie badań przesiewowych w kierunku mutacji w diagnostyce, ocenie ryzyka i leczeniu leczenia specyficznego dla miejsca mutacji u pacjentów z LQTS. --- Zespół Romano-Warda jest autosomalnym dominującym zespołem długiego QT (LQTS), który predysponuje dotknięte nim osoby do nagłej śmierci z powodu tachyarytmii. My zbadaliśmy molekularne podstawy LQTS w tajwańskiej rodzinie. Analizy kliniczne i analizy genetyczne ujawniły, że mutacja była powiązana z ludzkim genem genem związanym z eterem a-go-go (HERG). Sekwencje kodujące i granice ekson-intron HERG amplifikowano za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy i poddano polimera analizie polimorfizmu konformacji pojedynczej nici (SSCP). Egzon z z nieprawidłowym wzorem SSCP został sklonowany i zsekwencjonowany w celu zbadania zmiany molekularnej. A C-->T w kodonie 614, prowadząca do zastąpienia waliny przez resztę alaniny w regionie porów białka HERG. Analiza z trawieniem endonukleazą Bsp12861 wykazała, że mutacja jest obecna u wszystkich dotkniętych członków rodziny. dotkniętych członków rodziny. Biorąc pod uwagę, że nie dotknięty chorobą wujek ze strony ojca odziedziczył odziedziczył ten sam allel od dziadka, co ojciec probanta, mutacja de novo najwyraźniej wystąpiła u ojca i została przekazana jego potomstwu. Oprócz Oprócz oferowania przedobjawowej diagnostyki genetycznej, identyfikacja mutacji mutacji powodującej chorobę może sugerować nowe podejścia terapeutyczne do leczenia i zapobiegania tej chorobie sercowo-naczyniowej. --- CEL: Dziedziczny zespół długiego QT (LQTS) jest genetycznie heterogenną chorobą charakteryzującą się wydłużonym odstępem QT. genetycznie heterogenną chorobą charakteryzującą się wydłużonym odstępem QT i zwiększonym ryzykiem arytmii komorowych i nagłej śmierci sercowej. Mutacje w podjednostce kanału KCNQ1 wywołują najczęstszą postać LQTS. KCNQ1 jest KCNQ1 jest związany z dwoma różnymi jednostkami LQTS, autosomalnym dominującym zespołem Romano-Warda (RWS) i autosomalnym recesywnym zespołem Jervella i Lange-Nielsena (JLNS), charakteryzujący się obustronną głuchotą oprócz arytmii serca. arytmii serca. W tym badaniu badamy i omawiamy dominująco-ujemną redukcję prądu I(Ks) przez mutację delecyjną KCNQ1 zidentyfikowaną w rodzinie RWS. METODY: Analiza polimorfizmu konformacji pojedynczej nici i bezpośrednie sekwencjonowanie zostały wykorzystane do badania genów LQTS pod kątem mutacji. Zmutowane kanały KCNQ1 były heterologicznie wyrażone w oocytach Xenopus, a prądy potasowe były zarejestrowano przy użyciu techniki zacisku napięciowego z dwoma mikroelektrodami. WYNIKI: Heterozygotyczna delecja trzech nukleotydów (CTT) zidentyfikowana w genie KCNQ1 spowodowała utratę pojedynczej reszty fenyloalaniny w pozycji 339 (KCNQ1-deltaF339). Pomiary elektrofizjologiczne w obecności i nieobecności regulatorowej podjednostki beta KCNE1 ujawniły, że zmutowane i dzikie formy typu N-końcowej skróconej podjednostki KCNQ1 (izoforma 2) powodowały znacznie silniejsze dominująco-ujemną redukcję prądu niż zmutowana forma pełnej długości KCNQ1 (izoforma 1). WNIOSEK: Badanie to podkreśla funkcjonalne znaczenie skróconego wariantu splicingu KCNQ1 (izoforma 2) w ustalaniu i sposobie dziedziczenia w zespole długiego QT. zespół długiego QT. W przedstawionej tutaj rodzinie RWS, cecha autosomalna-dominująca jest spowodowana wieloma dominującymi-negatywnymi efektami wywołanymi przez heteromultimeryczne kanały utworzone przez dzikie i zmutowane izoformy KCNQ1 w połączeniu z KCNE1. KCNE1. --- Klinika Kardiologii Dziecięcej Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach-Ligocie. Katowice-Ligota, przebadano 24 pacjentów z rozpoznanym klinicznie (za pomocą EKG) zespół długiego QT (LQTS) w 18 przypadkach. U dziewięciu pacjentów zdiagnozowano LQT1, a u dziewięciu LQT2. dziewięciu z LQT2. Pozostałe sześć osób było zdrowych, bez objawów charakterystycznych dla zespołu wydłużonego QT, ale pochodziły z rodzin z potwierdzonym występowaniem choroby. występowaniem choroby. Badanie przeprowadzono na członkach czterech rodzin. W celu w celu poszukiwania mutacji (przy użyciu mSSCP i sekwencjonowania), genomowe DNA zostało od pacjentów w celu określenia poziomów ekspresji genów KCNQ1 i KCNH2 (HERG), zaangażowanych w występowanie klinicznych objawów choroby. Całkowity RNA ekstrahowano z krwi obwodowej. Zgoda na wykorzystanie próbek krwi pacjentów została udzielona przez Komisję Bioetyczną Śląskiego Uniwersytetu Medycznego. Analiza mSSCP i sekwencjonowanie nie potwierdziły występowania mutacji w KCNQ1. mutacji w KCNQ1 i HERG związanych z występowaniem LQTS. Analiza ekspresji genów KCNQ1 i HERG potwierdziła obecność choroby u osób ze znanym rozpoznaniem klinicznym. osób ze znaną diagnozą kliniczną. Nadekspresję, jak również obniżoną ekspresję ekspresji dla badanych genów. KCNQ1 został zahamowany w dwóch rodzinach, podczas gdy rodzinach, podczas gdy HERG był obniżony w jednej i nadeksprymowany w drugiej. Analiza profilu ekspresji genów Analiza profilu ekspresji genów wykazała nieprawidłową ekspresję KCNQ1 i HERG w u zdrowych osób, co może być oznaką predyspozycji do rozwoju choroby. Nowością w naszym badaniu było wykorzystanie całkowitego mRNA wyizolowanego z ludzkiej krwi obwodowej krwi obwodowej, a także bardzo ograniczone dowody w dotychczasowej literaturze dotyczące oceny profilu ekspresji genów HERG i KCNQ1 w odniesieniu do w odniesieniu do obecności zespołu wydłużonego QT.
Które geny są uszkodzone w zespole ROMANO-WARD?
Geny zaangażowane w zespół ROMANO-WARD to KCNQ1, KCNE1, KCNE2, KCNH2, SCN5A, CAV3, SCN4B, AKAP9, SNTA1, KCNJ5 i Ankyrin-B.