Mechaniczny cel rapamycyny (mTOR) funkcjonuje jako składnik dwóch dużych kompleksów kompleksów, mTORC1 i mTORC2, które odgrywają kluczową rolę w regulacji wzrostu komórek i homeostazę. Jednak mechanizmy molekularne, za pomocą których mTOR kontroluje proliferację komórek proliferację komórek pozostają nieuchwytne. Tutaj pokazujemy, że czynnik transkrypcyjny FoxO3a jest koordynacyjnie regulowany przez mTORC1 i mTORC2 i odgrywa kluczową rolę w kontrolowaniu proliferacji komórek. Aby przeanalizować sygnalizację mTOR, mTORC1 został specjalnie inaktywowany przez pozbawienie p18, niezbędnej kotwicy mTORC1 na lizosomach. Dezaktywacja mTORC1 spowodowała wyraźne spowolnienie proliferacji komórek, co było związane z ich proliferacją. proliferacji komórek, co było związane z regulacją w górę inhibitorów kinazy zależnej od cyklin (CDKI). (CDKI). Chociaż Akt był aktywowany przez inaktywację mTORC1, FoxO3a był regulowany w górę poprzez mechanizm epigenetyczny i hipofosforylowany przy Ser314, co skutkowało jego akumulacją jądrową. Konsekwentnie, inaktywacja mTORC1 indukowała regulację w dół kinazy 1 indukowanej przez surowicę i glukokortykoidy (SGK1), kinazy odpowiedzialnej za fosforylację Ser314. Ekspresja FoxO3a zmutowanego w Ser314 hamowała proliferację komórek poprzez indukowanie ekspresji CDKI. NADEKSPRESJA SGK1 hamowała ekspresję CDKI w komórkach z niedoborem p18, podczas gdy SGK1 knockdown indukował ekspresję CDKI w komórkach typu dzikiego, co skutkowało tłumienie proliferacji komórek. Wyniki te sugerują, że mTORC1, w koordynacji z koordynacji z mTORC2, kontroluje proliferację komórek poprzez regulację genu FoxO3a i pośredniczoną przez SGK1 fosforylację FoxO3a przy Ser314.
Który szlak białkowy reguluje fosforylację FOXO3a za pośrednictwem SGK1 w celu kontrolowania proliferacji komórek?
mTORC1, w koordynacji z mTORC2, kontroluje proliferację komórek poprzez regulację ekspresji genu FoxO3a i pośredniczoną przez SGK1 fosforylację FOXO3a w Ser314.