Hormon tarczycy (T3 i T4) ma wiele korzystnych skutków, w tym poprawę czynności serca, promowanie utraty wagi i obniżanie poziomu cholesterolu w surowicy. Nadmiar hormonu tarczycy jest jednak związany z niepożądanym wpływem na serce, kości i mięśnie szkieletowe. i mięśnie szkieletowe. Dlatego potrzebujemy analogów, które wykorzystują korzystne działanie hormonu tarczycy bez niepożądanych skutków. Taka praca jest w dużej mierze opierają się na zrozumieniu mechanizmów komórkowych działania hormonów tarczycy, w szczególności struktury krystalicznej białek receptora jądrowego. W badaniach klinicznych w badaniach klinicznych stosowanie naturalnie występujących analogów hormonów tarczycy może tłumić poziomy TSH u pacjentów z rakiem tarczycy bez wywoływania tachykardii. Wiele związków tyromimetycznych zostało przetestowanych na modelach zwierzęcych i wykazano, że zwiększają one całkowite zużycie tlenu w organizmie, a także obniżenie masy ciała i poziomu cholesterolu w surowicy oraz trójglicerydów w surowicy, jednocześnie wywierając niewielki wpływ na częstość akcji serca. Alternatywnie, analogi, które specyficznie zwiększają zarówno funkcję skurczową, jak i rozkurczową są potencjalnie przydatne w leczeniu przewlekłej zastoinowej niewydolności serca. Oprócz oprócz analogów, które są agonistami receptora hormonu tarczycy, kilka związków, które są antagonistami receptora hormonu tarczycy zostały zidentyfikowane i przetestowane. przetestowane. W niniejszym przeglądzie omówiono potencjalne zastosowanie analogów hormonów tarczycy (zarówno agonistów, jak i antagonistów) w różnych stanach chorobowych u ludzi. --- Poprzednie badania wykazały, że zmniejszenie prądów repolaryzacyjnych występuje w chorobach serca i mogą przyczyniać się do zagrażających życiu arytmii w mięśniu sercowym. mięśnia sercowego. W tym badaniu zbadaliśmy, czy analog hormonu tarczycy 3, kwas 5-dijodotyropropionowy (DITPA) może przywrócić repolaryzujący przejściowy prąd zewnętrzny K(+) gęstość prądu (I(to)) i ekspresję genów w mięśniu sercowym szczura po zawale mięśnia sercowego (MI). Nasze odkrycia pokazują, że gęstość I(to) była zmniejszona po zawale (14,0 +/- 1,0 vs. 10,2 +/- 0,9 pA/pF, próby pozorowane vs. po zawale przy +40 mV). mRNA genów Kv4.2 i Kv4.3 były zmniejszone, ale poziomy mRNA Kv1.4 były zwiększone po zawale serca. Zaobserwowano również odpowiednie zmiany w białku Kv4.2 i Kv1.4. zaobserwowano również odpowiednie zmiany w białku Kv4.2 i Kv1.4. Przewlekłe leczenie szczurów po zawale serca dawką 10 mg/kg DITPA przywróciło gęstość I(to) (do 15,2 +/- 1,1 pA/pF przy +40 mV), a także ekspresję białek Kv4.2 i Kv1.4 do poziomów obserwowanych u szczurów po operacji pozorowanej. do poziomów obserwowanych w kontrolach pozorowanych. Inne prądy błonowe (Na(+), Ca(2+) typu L, trwałe i do wewnątrz prostujące prądy K(+)) nie uległy zmianie pod wpływem leczenia DITPA. leczenie DITPA. Związane ze zmianami w ekspresji I(to), czas trwania potencjału czynnościowego (zapisy z zacisku prądowego w izolowanych pojedynczych miocytach prawej komory i monocytach). miocytów i jednofazowe zapisy potencjału czynnościowego z prawej wolnej ściany in situ) były wydłużone. wolnej ściany in situ) były wydłużone po MI i przywrócone po leczeniu DITPA. Nasze wyniki pokazują, że DITPA przywraca gęstość I(to) w warunkach MI, co może być przydatne w zapobieganiu powikłaniom związanym z obniżeniem regulacji I(to) downregulation. --- Zgłoszenie patentowe WO2008106213 opisuje korzystne działanie analogu hormonu tarczycy analogu hormonu tarczycy, kwasu 3,5-dijodotyropropionowego (DITPA), takiego jak stymulowanie utratę wagi u ssaków z nadwagą, obniżenie poziomu trójglicerydów i leczenie zespołu metabolicznego u ludzi. zespołu metabolicznego u ludzi. Populacja ludzka pacjentów wybranych w wspomnianych badaniach ma wskaźnik masy ciała > 25. Dwa przykłady badań klinicznych badania kliniczne z zastosowaniem DITPA, a mianowicie zmniejszenie masy ciała redukcja masy ciała i poprawa nieprawidłowości metabolicznych u otyłych dorosłych. --- KONTEKST: Transporter monokarboksylanu 8 (MCT8) jest specyficznym dla hormonów tarczycy transporterem błonowym. transporterem błonowym. Niedobór MCT8 powoduje poważne opóźnienie psychomotoryczne i i nieprawidłowe wyniki badań tarczycy. Zdecydowana większość dotkniętych dzieci nie może chodzić ani mówić, a wszystkie mają podwyższony poziom T(3) w surowicy, powodując hipermetabolizm tkanek obwodowych hipermetabolizm tkanek obwodowych i niezdolność do utrzymania masy ciała. Leczenie hormonem tarczycy jest nieskuteczne. U myszy z niedoborem Mct8, analog hormonu tarczycy, diiodothyropropionic acid (DITPA), nie wymaga MCT8, aby wejść do tkanek i może być skuteczną alternatywą dla leczenia hormonem tarczycy u ludzi. CEL: Celem badania była ocena działania i skuteczności DITPA u dzieci z MCT8. DITPA u dzieci z niedoborem MCT8. METODY: Był to wieloośrodkowy raport dotyczący czworga dzieci z niedoborem MCT8, którym podawano DITPA przez 26-40 lat. przez 26-40 miesięcy. Leczenie rozpoczęto w wieku 8,5-25 miesięcy, rozpoczynając od małej dawki 1,8 mg, zwiększając ją do maksymalnej dawki 30 mg/d (2,1-2,4 mg/kg - d), podawanej w trzech dawkach podzielonych. WYNIKI: DITPA znormalizowała podwyższone stężenie T(3) i TSH w surowicy, gdy dawka osiągnęła 1 mg / kg - d, a T (4) i rT (3) wzrosły do dolnego normalnego zakresu. Zaobserwowano również zaobserwowano również następujące istotne zmiany: spadek SHBG (u wszystkich badanych), częstości akcji serca (u trzech z czterech badanych) i ferrytyny (u jednego z czterech badanych). Cholesterol wzrósł u dwóch pacjentów. Nie nastąpiła utrata masy ciała, a przyrost masy ciała wystąpił u dwóch osób. Żadne z leczonych dzieci nie wymagało stosowania zgłębnika żołądkowego ani nie nie wystąpiły drgawki. Nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych. WNIOSKI: DITPA (1-2 mg/kg m.c./d.) prawie całkowicie normalizuje wyniki badań tarczycy i zmniejsza hipermetabolizm i tendencję do utraty masy ciała. Efekty Wcześniejsze rozpoczęcie i długotrwała terapia pozostają do ustalenia. --- Aby określić biochemiczne i powiązane efekty funkcjonalne tarczycy analogu kwasu diiodotyroproprionowego (DITPA) na mięsień sercowy naczelnych, zbadaliśmy, zarówno przed, jak i po 23 dniach DITPA (3,75 mg / kg): łańcuch ciężki miozyny (MHC) izoformy i białka cyklu wapniowego retikulum sarkoplazmatycznego (SR); funkcja lewej funkcja komorowa (LV); oraz zależność siła-częstotliwość LV u czterech pawianów przewlekle oprzyrządowanych za pomocą sonomonometrów i mikromanometrów. Zależność zależność siła-częstotliwość mierzono jako odpowiedź skurczu izowolumetrycznego (dP/dtmax) na przyrostową stymulację i krytyczną częstość akcji serca (HRcrit) jako szybkość, przy której dP/dtmax osiągało maksimum. DITPA zwiększył podstawowe LV dPt/dtmax (3300 +/- 378 w porównaniu do 2943 +/- 413 mm Hg/s; p = .09), a także prędkość skracania obwodu (1,5 mm Hg/s; p = .09). skracania obwodowego (1,13 +/- 0,30 vs. 0,76 +/- 0,30 circ/sec; p < .01), zmniejszyła podstawową stałą czasową relaksacji izowolumetrycznej (24,2 +/- 1,6 w porównaniu z 29,9 +/- 2,5 ms; p < .05) i zwiększył HRcrit (203 +/- 19 w porównaniu z 168 +/- 20 uderzeń na minutę; p < .05), bez wpływu na znaczące zmiany podstawowego tętna (119 +/- 14 w porównaniu do 111 +/- 17 uderzeń na minutę) lub skurczowego ciśnienia krwi (137 +/- 14 w porównaniu do 126 +/- 8 mm Hg). Ilościowe immunoblotting ujawnił znaczące spadek zarówno fosfolambanu, jak i stosunku fosfolambanu do SR Ca2+ adenozynotrifosfatazy u zwierząt leczonych DITPA w porównaniu z czterema nieleczonymi kontrolami. nieleczonymi zwierzętami kontrolnymi. Natomiast izoforma alfa-MHC była niewykrywalna zarówno u pawiany leczone DITPA i kontrolne. W ten sposób DITPA korzystnie zmienia stechiometria między pompą wapniową SR a jej inhibitorem, fosfolambanem, i ma pozytywne działanie inotropowe i lusitropowe w normalnej lewej komorze naczelnych komory, co może być przydatne w leczeniu niewydolności serca. W przeciwieństwie do hormonu tarczycy hormonu tarczycy, zmiany te występują przy braku wykrywalnej izoformy alfa-MHC i bez wzrostu częstości akcji serca. --- Pacjenci z niedoczynnością tarczycy są bardziej narażeni na chorobę wieńcową. Pacjenci z cukrzycą i związanymi z nią powikłaniami naczyniowymi mają również zwiększoną częstość występowania częstość występowania niskiej czynności tarczycy. Podczas gdy hormony tarczycy (TH) mogą być kluczowymi regulatorami kluczowymi regulatorami zdrowego układu naczyniowego, potencjalne niepożądane skutki uboczne utrudniają ich stosowanie w leczeniu zaburzeń naczyniowych. Analogi TH, takie jak kwas 3,5-dijodotyropropionowy (DITPA) mogą stanowić bezpieczniejszą opcję leczenia. Jednak względna siła działania DITPA na wzrost naczyń, czynność serca i metabolizm jest słabo poznana. metabolizm jest słabo poznany. Postawiliśmy hipotezę, że naczyniowe DITPA można uzyskać przy minimalnym wpływie na czynność serca. funkcję serca. Tyroidektomizowanym szczurom Sprague-Dawley podawano granulki o powolnym uwalnianiu granulki z tyroksyną (T4, 2,7 lub 5,2 mg) lub DITPA (80 mg) przez 6 tygodni i porównano z placebo. porównywano z placebo. Masa serca, masa ciała, temperatura ciała, stężenie TH w surowicy, serca (echokardiogramy i hemodynamika) oraz gęstość tętniczek mięśnia sercowego. tętniczek mięśnia sercowego. Niedoczynność tarczycy prowadziła do zmniejszenia czynności serca, masy serca, temperatury ciała i tętniczek mięśnia sercowego. Wysokie dawki T4 zapobiegały tętniczek i rozwojowi niedoczynności tarczycy. Niska dawka T4 częściowo zapobiegała zmniejszeniu czynności serca, ale miała minimalny wpływ na tętniczek. W przeciwieństwie do tego, leczenie DITPA zapobiegało utracie ale nie progresji wywołanych niedoczynnością tarczycy zmian w czynności serca. Wyniki sugerują, że DITPA może promować zdrowe naczynia krwionośne niezależnie od efektów metabolicznych związanych z tarczycą. Leki z tej klasy mogą zapewnić nowe opcje terapeutyczne dla pacjentów z chorobami naczyniowymi. --- W świetle dowodów na to, że podawanie hormonów tarczycy ma angiogenne angiogenne na przerośnięty mięsień sercowy, przetestowaliśmy hipotezę, że podaż podaż kapilarna w przerośniętym mięśniu sercowym przeżywającym zawał byłaby przez podawanie analogu hormonu tarczycy, diiodothyroproprionic (DITPA). Podawaliśmy DITPA (MI-DITPA) lub sól fizjologiczną (MI-saline), s.c., szczurom szczurom przez 10 dni po eksperymentalnym zawale lewej komory (LV). Metody morfometryczne zastosowano do oceny kapilarności i przekroju miocytów w trzech obszarach lewej komory: (1) granica (obok blizny po zawale) zawału); (2) przylegającym (obok granicy); i (3) odległym (przegroda międzykomorowa). przegrody międzykomorowej). Rozmiar zawału wahał się od 20-85% wolnej ściany LV, a obie grupy miały podobną średnią wielkość zawału. miały podobną średnią wielkość zawału. Gęstość długości naczyń włosowatych (LV) była znacząco wyższa w odległym regionie leczonej grupy niż u szczurów z MI-solanką. LV w regionie granicznym, który doświadczył najbardziej wyraźnego wzrostu powierzchni przekroju kardiocytów nie była znacząco niższa niż w innych regionach, wskazując na bardziej wyraźną odpowiedź angiogenną. W sercach z dużymi zawałami (> lub = 40%) LV w obszarze granicznym była wyższa w grupie DITPA niż u szczurów nieleczonych. nieleczonych szczurach. W grupie MI-DITPA rozmiar kardiocytów w regionie granicznym był dodatnio skorelowany z wielkością innych regionów, co kontrastuje z ujemnymi korelacjami odnotowanymi dla szczurów z MI-solanką. Dane te sugerują, że terapia DITPA (1) może poprawić maksymalny potencjał perfuzyjny przerośniętego mięśnia sercowego mięśnia sercowego przeżywającego zawał mięśnia sercowego i (2) jest selektywnie skuteczna w obszarze granicznym serc z dużymi zawałami. --- Serce jest ważnym celem działania hormonów tarczycy. Zidentyfikowano tylko ograniczoną zidentyfikowano tylko ograniczoną liczbę genów docelowych dla serca i niewiele wiadomo na temat ich regulacji przez T(3) (3,3',5-trijodotyroninę) i analogi hormonów tarczycy. Użyliśmy mikromacierzy oligonukleotydowej do identyfikacji nowych genów serca regulowanych przez przez T(3) i dwa analogi hormonów tarczycy, kwas 3,5-dijodotyropropionowy (DITPA) i CGS 23425 [kwas N-[3,5-dimetylo-4-(4'-hydroksy-3'-izopropylofenoksy)-fenylo]-oksamowy]. kwas]. DITPA wiąże się z niższym powinowactwem niż T(3) do receptora hormonu tarczycy izoformy alfa1 i beta1, podczas gdy CGS 23425 wiąże się selektywnie z beta1. Znakowane fluorescencyjnie cDNA przygotowano z hodowanych komórek serca utrzymywanych w pożywka pozbawiona hormonu tarczycy (kontrola "niedoczynności tarczycy") lub leczona T (3), DITPA i CGS 23425 w stężeniach 5 razy większych od ich odpowiednich wartości K(d) przez 48 h. 48 h. Tablice zostały zeskanowane i przeanalizowane przy użyciu programu analizy wariancji. program. Zidentyfikowano sześćdziesiąt cztery geny, które były >1,5 razy w górę lub w dół przez jeden z zabiegów z P < 0,05. Geny regulowane przez T(3) i DITPA były prawie identyczne. Trzynaście genów było różnie regulowane przez CGS 23425. Geny kodujące białka kurczliwe, Ca (2+) -ATPaza retikulum sarkoplazmatycznego retikulum sarkoplazmatycznego i kilka białek mitochondrialnej fosforylacji oksydacyjnej. fosforylacji, były regulowane w górę przez T (3) i DITPA, ale nie przez CGS 23425. Te wyniki wskazują, że niektóre, ale nie wszystkie, działania hormonu tarczycy można wyjaśnić różnicami w aktywacji genów. --- KONTEKST: Powszechne działanie hormonów tarczycy oferuje możliwość opracowania selektywnych analogów tyromimetycznych o zbawiennych właściwościach metabolicznych. W konsekwencji, wpływ kwasu diiodotyropropionowego (DITPA) na masę ciała, lipoproteiny w surowicy, i markery metabolizmu kości badano w prospektywnym, kontrolowanym, podwójnie ślepej 24-tygodniowej próbie, która została zaprojektowana głównie w celu oceny leczenia stabilnej przewlekłej niewydolności serca. OPIS: Osiemdziesięciu sześciu pacjentów (w wieku 66 +/- 11 lat, średnia +/- sd) randomizowano (1:2) do placebo lub eskalowanej dawki DITPA (90 do 180, 270 i 360 mg/d) przez 8 tyg. 8 tygodni, aż TSH w surowicy było mniejsze niż 0,02 mU/litr. Pacjenci byli badani w 2, 4, 6, 8, 16 i 24 tyg. oraz po 4 tyg. od odstawienia badanego leku. Tylko 21 pacjentów leczonych DITPA i 27 pacjentów placebo ukończyło pełną 24-tygodniową terapię. WYNIKI: Terapia DITPA obniżyła poziomy TSH w surowicy i, w mniejszym stopniu, surowicy T (3) i T (4), ale nie było różnic w klinicznych objawach tyreotoksykozy lub niedoczynności tarczycy. Poziomy cholesterolu całkowitego i lipoprotein o niskiej gęstości w surowicy i lipoprotein o niskiej gęstości zmniejszyły się po DITPA; nastąpił przejściowy spadek trójglicerydów i brak zmian w poziomie cholesterolu lipoprotein o dużej gęstości. TERAPIA DITPA wiązała się ze znacznym zmniejszeniem masy ciała, o 12,5 funta po 24 tygodniach. tyg. Zwiększenie stężenia osteokalcyny, N-telopeptydu i dezoksypirydynoliny w surowicy były zgodne ze zwiększonym obrotem kostnym na DITPA. WNIOSKI: To badanie działań DITPA wykazało jego skuteczność w zmniejszenie masy ciała i obniżenie poziomu cholesterolu całkowitego i lipoprotein o niskiej gęstości poziomy. Jednak działania niepożądane DITPA w stosowanych dawkach skutkowały wysokim odsetkiem i zaobserwowano potencjalnie niebezpieczne działania szkieletowe. --- Po wstępnym badaniu bezpieczeństwa u 7 zdrowych ochotników przeprowadzono randomizowane porównanie z podwójnie ślepą próbą porównano kwas 3,5-dijodotyropropionowy (DITPA) z placebo u 19 pacjentów z umiarkowanie ciężką zastoinową niewydolnością serca. U pacjentów z niewydolnością serca otrzymujących lek przez 4 tygodnie, wskaźnik sercowy był zwiększony (p = 0,04), a wskaźnik systemowy wskaźnik oporu naczyniowego był zmniejszony (p = 0,02). Skurczowa czynność serca serca pozostała niezmieniona, ale izowolumetryczny czas relaksacji był zmniejszony znacząco, co sugeruje poprawę funkcji rozkurczowej. Całkowity cholesterol cholesterolu (p = 0,005) i trójglicerydów (p = 0,01) również uległy znacznemu obniżeniu. znacząco. DITPA może stanowić użyteczny nowy środek do leczenia zastoinowej niewydolności serca. zastoinowej niewydolności serca. --- Pojawiają się dowody na to, że leczenie hormonem tarczycy (TH) może poprawić funkcję serca po niedokrwieniu. Kwas 3,5-dijodotyropropionowy (DITPA), analog TH został zaproponowany jako bezpieczniejszy środek terapeutyczny niż TH ze względu na jego nieistotny wpływ na metabolizm sercowy i częstość akcji serca. Jednakże, sprzeczne sprzeczne wyniki dotyczące wpływu DITPA na serce. Co ważne, ostatnie badania kliniczne nie wykazały korzyści objawowych u pacjentów z DITPA pomimo poprawy parametrów hemodynamicznych i metabolicznych. Aby rozwiązać te Aby rozwiązać te kwestie, zależne od dawki działanie DITPA badano u myszy pod kątem podstawowych działania na układ sercowo-naczyniowy i funkcję mięśnia sercowego po niedokrwieniu i/lub jego uratowanie. Myszy leczono podskórnie DITPA w dawkach 0,937, 1,875, 3,75 lub 7,5 mg-kg(-1)-dzień(-1) przez 7 dni, a wyniki porównano z nieleczonymi myszami w przypadku niedokrwienia i reperfuzji mięśnia sercowego (I/R) ex vivo i/lub in vivo. DITPA nie miał wpływ na wyjściową temperaturę ciała, masę ciała lub częstość akcji serca; jednak to nieznacznie podnosił ciśnienie krwi. W izolowanych sercach podstawowa funkcja skurczowa funkcja była znacznie upośledzona u myszy leczonych DITPA; jednak, po niedokrwieniu była porównywalna między grupami nieleczonymi i leczonymi DITPA. Podstawowe parametry sercowe in vivo były znacząco zmienione przez DITPA, z zwiększone wymiary komór i zmniejszona funkcja skurczowa. Co ważne, myszy leczone DITPA wykazywały wysoką częstość występowania śmiertelnych zaburzeń rytmu serca podczas śmiertelnych zaburzeń rytmu serca podczas niedokrwienia i/lub reperfuzji in vivo. Nie zaobserwowano zawału mięśnia sercowego i frakcji skracania po niedokrwieniu. z DITPA. SERCA (sarco(endo)plasmic reticulum Ca2+-ATPase), fosfolamban (PLB) i białko szoku cieplnego (HSP) pozostały niezmienione po leczeniu DITPA. leczenie DITPA. Tak więc podawanie DITPA upośledza podstawowe parametry serca u myszy i może być śmiertelne podczas ostrego uszkodzenia mięśnia sercowego in vivo. --- U pacjentów z niedoczynnością tarczycy zmieniona struktura i funkcja mikronaczyń może wpływać na nastrój i funkcje poznawcze. Postawiliśmy hipotezę, że dorosłe samce szczurów z niedoczynnością tarczycy będą miały znacznie niższą gęstość naczyń krwionośnych przodomózgowia (BVD) niż szczury z eutyreozą i że leczenie kwasem 3,5-diotyroprionowym (DITPA) (analog hormonu tarczycy) lub analog hormonu tarczycy) lub tyroksyną (T(4)) normalizuje BVD. Grupa eutyreozy nie była poddawana tyreoidektomii ani leczeniu. Pozostałe trzy grupy otrzymały tyroidektomie i granulki. Grupa z niedoczynnością tarczycy otrzymała placebo, grupa DITPA otrzymała 80 mg granulatu zawierającego DITPA, a grupa T(4) otrzymywała 5,2 mg granulatu T(4) o powolnym uwalnianiu przez 6 tygodni. Mierzono masę ciała, czynność serca zmierzono czynność serca i temperaturę ciała. Monoklonalne przeciwciało przeciwpłytkowe przeciwciało przeciw adhezji komórek śródbłonka zostało użyte do wizualizacji naczyń krwionośnych. Grupa Grupa z eutyreozą miała średnią masę ciała 548 +/- 54 g, podczas gdy grupa z niedoczynnością tarczycy wynosiła średnio 332 +/- 19 g (wartość P < 0,001). W stosunku do grupy eutyreozy, grupa leczona DITPA była znacznie lżejsza (wartość P < 0,05), podczas gdy grupa leczona T(4) była porównywalna pod względem masy ciała do grupy grupa eutyreozy. Te same tendencje zaobserwowano w przypadku temperatury ciała i czynności serca. z największą różnicą między grupami eutyreozy i niedoczynności tarczycy. grupami. BVD w grupie eutyreozy wynosił 147 +/- 12 naczyń krwionośnych/mm(2), a w grupie niedoczynności tarczycy w grupie z niedoczynnością tarczycy 69 +/- 5 naczyń krwionośnych/mm(2) (P = 0,013), ale podobna wśród grupy eutyreozy, DITPA i T(4). Wyniki te pokazują, że niedoczynność tarczycy zmniejszyła BVD w obszarach przodomózgowia dorosłych szczurów. Co więcej, DITPA i T(4) były skuteczne w zapobieganiu wpływowi niedoczynności tarczycy na czynność serca i BVD. --- Niedawno opisaliśmy proangiogenne działanie hormonu tarczycy w modelu modelu błony kosmówkowo-alantoicznej kurcząt (CAM). Tworzenie nowych naczyń krwionośnych z istniejących naczyń było promowane 2- do 3-krotnie przez T (4) lub T (3) przy 10(-8)-10(-7) M całkowitych stężeń hormonów. W niniejszych badaniach nanomolarne stężenia kwasu 3,5-dijodotyropropionowego (DITPA), hormonu tarczycy analog hormonu tarczycy o właściwościach inotropowych, ale nie chronotropowych, wykazywał silną aktywność proangiogenną, która była porównywalna do tej uzyskanej z T(3) i T(4) zarówno w modelu CAM, jak i w trójwymiarowym ludzkim mikronaczyniu in vitro test kiełkowania śródbłonka. Efekt proangiogenezy DITPA był hamowany przez przez kwas tetrajodotyrooctowy, analog hormonu tarczycy, który konkuruje z T(4) i T(3) o nowe miejsce receptora hormonu na powierzchni komórki na integrynie alphavbeta3. Analogi hormonu tarczycy DITPA, T(4) i T(4)-agaroza, a także podstawowy czynnik wzrostu fibroblastów (b-FB), jak również podstawowy czynnik wzrostu fibroblastów (b-FB). czynnik wzrostu fibroblastów (b-FGF) i czynnik wzrostu komórek śródbłonka naczyniowego, wykazały porównywalne działanie proangiogenne w modelu CAM i w trójwymiarowych ludzkich mikronaczyniach trójwymiarowym ludzkim modelu kiełkowania śródbłonka mikronaczyniowego. Efekt proangiogenne działanie DITPA lub b-FGF było blokowane przez PD 98059, inhibitor ERK1/2. inhibitor kaskady transdukcji sygnału ERK1/2. Dodatkowo, specyficzna antagonista integryny alphavbeta3, XT199, skutecznie hamował proangiogenne działanie DITPA i b-FGF. efekt proangiogenezy DITPA i b-FGF. Tak więc działania proangiogenetyczne hormonu tarczycy i jego analogu DITPA są inicjowane w błonie plazmatycznej, najwyraźniej na integrynie alphavbeta3 i są zależne od MAPK. --- Kwas dijodotyropropionowy (DITPA) jest analogiem hormonu tarczycy, który jest obecnie w fazie II badań klinicznych. Nie przeprowadzono jednak żadnych badań kompleksowo przeanalizować jego wpływ na morfologię miocytów. Ponadto, długoterminowe badania z DITPA nie zostały przeprowadzone. Niniejsze badanie porównuje działanie DITPA z L-tyroksyną (T4) na przebudowę komory, czynność serca, morfologię komórek morfologię, przepływ krwi przez serce i ekspresję białek. Normalne i kardiomiopatycznym chomikom podawano T4 lub DITPA przez 2 miesiące. Pod koniec leczenia zebrano dane dotyczące echa, hemodynamiki, przepływu wieńcowego, morfologii komórek i ekspresji białek. zebrano dane dotyczące ekspresji białek. Zarówno leczenie T4, jak i DITPA zmniejszyło średnicę komory podczas rozkurczu, co sugeruje osłabione rozszerzenie komory u kardiomiopatycznych chomików. kardiomiopatycznych chomików. Grubość ściany również miała tendencję do zwiększania się, co było poparte danymi dotyczącymi morfologii komórek, w których DITPA znacząco zwiększała wzrost przekroju miocytów, szczególnie w wymiarze mniejszym, który jest zorientowany transmuralnie. T4 i DITPA również zwiększyły przepływ krwi w mięśniu sercowym zarówno na zarówno na początku, jak i po maksymalnym rozszerzeniu. Sugeruje to, że nastąpiła zwiększona angiogeneza lub zmniejszona utrata tętniczek. Zarówno T4, jak i DITPA miały korzystny korzystny wpływ na przebudowę komory, co najprawdopodobniej wynikało z korzystnych zmian w kształcie komórek i poprawie zaopatrzenia w naczynia krwionośne. --- Niewydolność serca o różnych przyczynach jest związana z nieprawidłowościami w transporcie Ca(2+) do retikulum sarkoplazmatycznego (SR). retikulum sarkoplazmatycznego (SR) transportu Ca(2+). Celem tego badania było określenie czy analog hormonu tarczycy, kwas 3,5-dijodotyropropionowy (DITPA), zapobiega nieprawidłowemu transportowi Ca(2+) i ekspresji białek SR związanych z niewydolnością serca po zawale. Nowozelandzkie białe króliki zostały losowo przydzielone do do podwiązania tętnicy okalającej lub operacji pozorowanej oraz do podawania DITPA (3,75 mg/kg/dzień) lub brak leczenia w układzie czynnikowym dwa na dwa. Po 3 tygodniach Po 3 tygodniach wykonano pomiary echo-dopplerowskie i hemodynamiczne LV. Z tkanki komorowej określono skracanie i relaksację pojedynczych miocytów, a transport Ca(2+) mierzono w homogenatach i mikrosomach wzbogaconych w SR. Poziomy mRNA i zawartości białka określono dla SR Ca(2+)-ATPazy (SERCA2a), fosfolambanu (PLB), sercowego receptora ryanodyny (RyR-2) i kalsekwestryny. Podanie DITPA poprawiło skurcz i rozkurcz LV oraz i relaksację oraz poprawiło skracanie miocytów u zwierząt z zawałem. Poprawa Poprawa funkcji LV i miocytów była związana ze wzrostem V(max) dla transportu SR Ca(2+) zarówno w homogenatach, jak i mikrosomach. Ponadto DITPA zapobiegał spadkowi gęstości białek LV dla SERCA2a, PLB i RyR-2 po zawale, bez mierzalnych zmian w poziomach mRNA. Analog hormonu tarczycy tarczycy, DITPA, poprawia funkcję LV, miocytów i SR w sercach z zawałem i zapobiega downregulacji białek SR związanych z pozawałową niewydolnością serca. niewydolnością serca. Specyficzny wpływ DITPA na pozawałowy transport Ca(2+)SR i ekspresję białek SR sprawia, że ekspresję białek SR sprawiają, że związek ten jest potencjalnie użytecznym środek terapeutyczny w dysfunkcji skurczowej i / lub rozkurczowej LV. --- TŁO: Hormon tarczycy może mieć pozytywny wpływ na układ sercowo-naczyniowy. ale jego potencjał terapeutyczny jest ograniczony wtórnie do jego niekorzystnych skutków ubocznych. DITPA (kwas 3,5-dijodotyproprionowy) jest syntetycznym hormonem tarczycy o dodatnim działaniu inotropowym, podobnym do hormonu tarczycy, ale o minimalne efekty ogólnoustrojowe. Wcześniej wykazano, że DITPA zmniejsza patologiczną przebudowę i poprawę rzutu serca po zawale mięśnia sercowego; jednak, niewiele badań zbadało rolę DITPA w określaniu wielkości zawału lub wczesnej odpowiedzi zapalnej po niedokrwieniu mięśnia sercowego. Zbadaliśmy rolę DITPA w ostrej fazie po zawale. MATERIAŁY I METODY: Myszy poddano chirurgicznej indukcji zawału mięśnia sercowego zawał mięśnia sercowego, a następnie randomizowano do otrzymywania codziennych zastrzyków DITPA lub nośnika kontrolnego. Po 3 dniach zwierzęta uśmiercono, a rozmiar zawału określony przez barwienie H i E. Akumulację makrofagów i neutrofili w mięśniu sercowym określono za pomocą barwienia immunofluorescencyjnego. Immunoblotting i test immunoenzymatyczny (ELISA) zostały wykorzystane do zbadania poziomów cząsteczki adhezji międzykomórkowej-1 (ICAM-1), chemokiny pochodzącej z keratynocytów (KC), białka chemoatrakcyjnego monocytów (MCP-1) i interleukiny 6 (IL-6) w homogenatach z niedokrwionej tkanki. WYNIKI: W porównaniu z kontrolą nośnika, zwierzęta leczone DITPA miały mniejsze zawały (52,1% ± 5,7% w porównaniu z 37,3% ± 3,6%, P <0,05) i zmniejszone makrofagi (32 ± 4 w porównaniu z 14±1 komórek/HPF, P<0,05, i neutrofili (14±2 w porównaniu z 7±1 komórek/HPF, P<0,05). Poziomy ICAM-1 w mięśniu sercowym (2,37±0,4 w porównaniu z 1,1±0,2, P<0,05), KC (33,32±12,4 pg/mg, w porównaniu z 21,24±8,9 pg/mg, P<0,05) i IL-6 (112,3±78 pg/mg, P<0,05). (112,3±78 pg/mg w porównaniu z 37,3±25,9 pg/mg, P<0,05) były również zmniejszone w grupie leczonej DITPA podczas gdy poziomy MCP-1 były równoważne między grupami. WNIOSKI: Leczenie DITPA osłabia ostrą odpowiedź zapalną i zmniejsza rozmiar zawału mięśnia sercowego. Zmniejszenie poziomów ICAM-1, KC i IL-6 w mięśniu sercowym w grupie DITPA. IL-6 w grupie DITPA było związane ze zmniejszeniem akumulacji makrofagów i neutrofili. akumulacji neutrofili. --- Hormony tarczycy [głównie 3, 5, 3 -I- jodotyronina (T3)] regulują metabolizm cholesterolu i lipoprotein. metabolizm cholesterolu i lipoprotein, ale efekty sercowe ograniczają ich stosowanie jako leków hipolipidemicznych. jako leków hipolipidemicznych. Opracowano nowe cząsteczki, które celują receptor hormonu tarczycy ss, dominującą izoformę w wątrobie. Pierwszy Pierwszy agonista hormonu tarczycy, zwany GC1, ma działanie selektywne w porównaniu do T3. U zwierząt GC1 obniżał poziom cholesterolu i trójglicerydów w surowicy, prawdopodobnie poprzez stymulację ważnych etapów odwrotnego transportu cholesterolu. Inny selektywny tyromimetyczne, KB-2115 i KB-141 mają podobne działanie. Inna klasa analogi hormonów tarczycy, tyronaminy, pojawiły się niedawno, ale podstawowa biologia tej nowej klasy endogennych hormonów tarczycy pozostaje do lepszego lepiej poznana. Dlatego cząsteczki te mogą być potencjalnie lekiem na otyłość i obniżenie poziomu cholesterolu, trójglicerydów i lipoproteiny (a). Do tej pory badania na ludziach są wstępne. Tolerancja i skuteczność tych leków są nadal badane. --- Możliwość, że hormon tarczycy lub analog hormonu tarczycy, który poprawia wydajność serca może być przydatna w leczeniu niewydolności serca. zbadane. W szczurzym modelu pozawałowej niewydolności serca leczenie niskimi dawkami (1,5 mikrograma/100 g) hormonu tarczycy. dawkami (1,5 mikrograma/100 g) tyroksyny (T4) przez 3 dni wywołało pozytywną odpowiedź inotropową, w tym dodatnią odpowiedź inotropową, w tym wzrost dP/dt lewej komory (LV) oraz spadek ciśnienia końcoworozkurczowego lewej komory (LVEDP). Kiedy leczenie T4 było kontynuowano w tych samych lub wyższych dawkach (3 do 15 mikrogramów/100 g) przez 10-12 dni, częstość akcji serca wzrastała, a poprawa LVEDP nie utrzymywała się. Aby zidentyfikować analogu o korzystniejszym profilu hemodynamicznym, związki jedno- i dwupierścieniowe związki związane z T4 zostały przebadane pod kątem aktywności tyromimetycznej w komórkach serca w hodowlach komórek serca oraz pod kątem ich zdolności do wiązania receptorów hormonów tarczycy. Jeden z wybranych wybrany analog, kwas 3,5-dijodotyropropionowy (DITPA), okazał się mieć selektywność inotropową u szczurów z niedoczynnością tarczycy. Po podaniu (375 mikrogramów/100 g) szczurom z dysfunkcją komór po zawale mięśnia sercowego w połączeniu z w połączeniu z kaptoprylem, nastąpiła poprawa spoczynkowego i obciążonego wskaźnika sercowego i ciśnienia napełniania LV. Podobną poprawę wydolności serca uzyskano, gdy DITPA podawano królikom po zawale. po zawale. Tak więc analog hormonu tarczycy z selektywnością inotropową może być użytecznym uzupełnieniem innych środków w leczeniu niewydolności serca. --- Wykorzystaliśmy mikromacierz oligonukleotydową do identyfikacji genów, na które wpływa przez zastoinową niewydolność serca i te, na które wpływa leczenie DITPA i DITPA w połączeniu z kaptoprylem przy użyciu szczurzego modelu pozawałowego. Najbardziej uderzającym wynikiem w porównaniu niewydolności serca do operacji pozorowanej było to, że wszystkie wszystkie enzymy mitochondrialne i metaboliczne były regulowane w dół. Kiedy porównując niewydolność serca z leczeniem DITPA, większość regulowanych w dół genów metabolicznych powróciła do normy. Porównując niewydolność serca z niewydolnością serca leczonych DITPA i kaptoprylem, enzymy metaboliczne nie były już znacząco regulowane w dół. nie były już znacząco obniżone. Leczenie DITPA i połączenie DITPA i kaptoprylu pokazują, że enzymy metaboliczne nie były już regulowane w dół. regulowane. Oznacza to znaczną poprawę zdolności wytwarzania energii w sercu. zdolności generowania energii przez serce. Wyniki te wskazują, że działanie DITPA i kombinacji DITPA i kaptoprylu w niewydolności serca można częściowo wyjaśnić różnicami w aktywacji genów. różnicami w aktywacji genów.
Czy DITPA jest analogiem hormonu tarczycy wykorzystywanym w badaniach eksperymentalnych i klinicznych?
Istnieje wiele dowodów na to, że DITPA jest prawdziwym analogiem hormonu tarczycy, w dużej mierze wykorzystywanym w badaniach eksperymentalnych i klinicznych.