TŁO: Czas trwania klinicznej kontroli objawów ruchowych choroby Parkinsona (PD) leczonych preparatami lewodopy / karbidopy ostatecznie zaczyna się skracać, zjawisko znane jako "zużywanie się" końca dawki. Zaangażowanie podstawowych pozamotorycznych objawów "zużycia" (obniżony nastrój, ból/ból, niepokój, i mętne/spowolnione myślenie) nie jest dobrze poznany. METODY: Analiza post hoc z badania mającego na celu walidację 9-itemowego kwestionariusza własnej oceny, Wearing-Off Questionnaire (WOQ-9), który został zaprojektowany w celu identyfikacji objawów motorycznych i pozamotorycznych. motorycznych i pozamotorycznych objawów "zużycia" u pacjentów z PD, przeprowadzono w celu porównania częstości i czułości motorycznych i pozamotorycznych objawów "odstawienia" terapii dopaminergicznej. terapii dopaminergicznej. WYNIKI: Analiza odpowiedzi na WOQ-9 udzielonych przez 216 pacjentów z PD wykazała, że poszczególne objawy niemotoryczne były zgłaszane przez 25% do 50%, a objawy motoryczne przez 55% do 80% pacjentów. 55% do 80% pacjentów. Poszczególne objawy pozamotoryczne uległy poprawie po podaniu kolejnej terapii dopaminergicznej u 43% do 53% pacjentów, u których wystąpiły takie objawy. takie objawy, podczas gdy objawy motoryczne poprawiły się w 48% do 66% przypadków, sugerując, że oba rodzaje objawów reagują na terapie dopaminergiczne. WNIOSEK: Pozamotoryczne objawy PD wydają się być wrażliwe na leczenie dopaminergiczne. Objawy te przypominają te obserwowane w zaburzeniach depresyjnych, lękowych i somatoformicznych. sugerujące potencjalne wspólne mechanizmy, a także możliwe implikacje terapeutyczne. implikacje. --- TŁO: U ponad 50% pacjentów z chorobą Parkinsona rozwijają się fluktuacje reakcji ruchowej fluktuacje odpowiedzi ruchowej (zjawisko "zużywania się") po ponad pięciu latach terapii lewodopą. terapii lewodopą. Wykazano, że hamowanie katechol-O-metylotransferazy przez tolkapon biodostępność lewodopy i okres półtrwania w osoczu, przedłużając tym samym skuteczność lewodopy. w osoczu, przedłużając tym samym skuteczność lewodopy. CELE: Głównym celem była ocena skuteczności tolkaponu w zmniejszaniu "zużycia" u leczonych lewodopą pacjentów z parkinsonizmem o zmiennym nasileniu. Cele drugorzędowe obejmowały ocenę zmniejszenia zapotrzebowania na lewodopę, poprawę stanu klinicznego pacjentów, czas trwania poprawy i tolerancję tolkaponu. tolerancja tolkaponu. METODY: W tym wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo 58 pacjentów otrzymywało placebo, 60 pacjentów otrzymywało 100 mg tolkaponu trzy razy dziennie (tid), a 59 otrzymywało 200 mg tolkaponu tid, oprócz lewodopą/benserazydem. WYNIKI: Po trzech miesiącach stosowania 200 mg tolkaponu tid, czas "off" zmniejszył się o 26,2% wartości wyjściowej, czas "włączenia" wzrósł o 20,6% (P<O,01 w porównaniu z placebo), a średnia całkowita dzienna dawka lewodopy zmniejszyła się o 122 mg w porównaniu z wyjściową dawką dawki 676 mg (P<0,01). Odpowiedzi te utrzymywały się do dziewięciu miesięcy. Z 100 mg tolkaponu tid, czas "off" zmniejszył się o 31,5% (P<0,05), czas "on" zwiększył się o 21,3% (P<0,01), a średnia całkowita dzienna dawka lewodopy zmniejszyła się o 109 mg od dawki wyjściowej wynoszącej 668 mg (P<0,05). Przy dawce 200 mg tolkaponu tid, ujednolicona skala oceny choroby Parkinsona wyniki motoryczne i całkowite były znacznie się zmniejszyły, a jakość życia (profil wpływu choroby) uległa znacznej poprawie. znacznie się poprawiła. Obie dawki były dobrze tolerowane. Dyskineza była najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym lewodopy. Biegunka była najczęściej zgłaszanym niedopaminergicznym zdarzeniem niepożądanym i najczęstszą przyczyną wycofania się z badania: czterech pacjentów w grupie otrzymującej 100 mg tolkaponu tid i sześciu w grupie 200 mg tid wycofało się z powodu biegunki. WNIOSKI: Tolkapon wydłuża czas "włączenia" u pacjentów z parkinsonizmem fluktuacyjnym pozwalając jednocześnie na zmniejszenie dziennej dawki lewodopy, poprawiając tym samym skuteczność długoterminowej terapii lewodopą. --- Oceniano wpływ tolkaponu, inhibitora O-metylotransferazy katecholowej, na biodostępność i skuteczność lewodopy. biodostępność i skuteczność lewodopy oceniano u 12 pacjentów z chorobą Parkinsona (PD), z których 8 wykazywało oznaki codziennych fluktuacji ruchowych (zjawisko zużycia). Niepełnosprawność ruchową oceniano u 12 pacjentów w 7 punktach czasowych przed i po przewlekłym podawaniu tolkaponu przy użyciu Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS). Wynik UPDRS był lepszy we wszystkich punktach czasowych. Ośmiu pacjentów z objawami zużycia lewodopą wykazało objawową poprawę po zastosowaniu tej kombinacji. Pole pod krzywą (AUC) dla lewodopy wzrosło o 34% (p = 0,0059) po podaniu tolkaponu. tolkaponu. Okres półtrwania w fazie eliminacji (T1/2) lewodopy był znacząco wydłużony o 81% (p = 0,0001) po leczeniu. AUC 3-O-metylodopy, metabolitu lewodopy metabolitu lewodopy, zmniejszyło się o 79% (p = 0,0001), a Cmax (maksymalne stężenie) również zmniejszyło się o 80%d. stężenie) było również zmniejszone o 80%d po podaniu (p = 0,0001) tolkaponu. Połączenie tolkaponu i lewodopy było dobrze tolerowane. Nasze wyniki sugerują, że tolkapon poprawia farmakokinetykę lewodopy w osoczu osoczu i objawy motoryczne u pacjentów z fluktuacjami PD. Sugeruje się, że tolkapon może być użytecznym lekiem uzupełniającym lewodopę w leczeniu pacjentów z PD z objawami zużycia. --- TŁO I CEL: Opikapon (OPC) jest nowym inhibitorem katechol-O-metylotransferazy (COMT) trzeciej generacji. inhibitor katechol-O-metylotransferazy (COMT), który zwiększa dostępność lewodopy dostępność lewodopy. W niniejszym badaniu zbadano wpływ OPC w porównaniu z placebo na farmakokinetykę lewodopy, tolerancję i bezpieczeństwo, aktywność COMT i na lewodopę u pacjentów z chorobą Parkinsona (PD) z fluktuacjami ruchowymi. fluktuacjami ruchowymi. METODY: Było to randomizowane, wieloośrodkowe, podwójnie zaślepione i kontrolowane placebo badanie w czterech równoległych grupach pacjentów z PD leczonych lewodopą o standardowym uwalnianiu 100/25 mg lewodopy/karbidopy lub lewodopy/benserazydu i z fluktuacjami ruchowymi (zjawisko wearing-OFF). Pacjenci byli kolejno przydzielani do podawania, raz na dobę, do 28 dni (faza podtrzymująca), placebo (n = 10) lub 5 (n = 10), 15 (n = 10) i 30 mg (n = 10) OPC. Przeprowadzono dwa testy lewodopy przeprowadzono dwa testy lewodopy, jeden na początku badania, a drugi po zakończeniu fazy podtrzymującej. Pacjenci prowadzili dziennik, aby rejestrować wahania motoryczne (okresy ON/OFF) przez cały czas trwania badania. WYNIKI: W porównaniu z placebo, ekspozycja na lewodopę (AUC0-6) wzrosła o 24,7%, 53,9% i 65,6% po podaniu odpowiednio 5, 15 i 30 mg OPC. Maksymalna inhibicja COMT (Emax) wynosiła od 52% (5 mg OPC) do 80% (30 mg OPC). Badanie nie zostało nie miało na celu wykrycia znaczących różnic w sprawności motorycznej, ale przeprowadzona analiza przeprowadzona analiza eksploracyjna wskazuje na poprawę różnych wyników motorycznych, w tym zależną od dawki zmianę bezwzględnego czasu wyłączenia odpowiadającą procentowemu zmniejszeniu o 4,16% (P > 0,05), 29,55% (P > 0,05) i 32,71% (P < 0,05) odpowiednio przy 5, 15 i 30 mg OPC. Leczenie było ogólnie dobrze tolerowane i bezpieczne. WNIOSKI: OPC jest obiecującym nowym inhibitorem COMT, który znacząco zmniejsza aktywność aktywność COMT, zwiększał ogólnoustrojową ekspozycję na lewodopę i poprawiał odpowiedź ruchową. odpowiedź ruchową. --- TŁO I CEL: 9-punktowy Kwestionariusz Zużycia (WOQ-9) jest użytecznym narzędziem do przesiewowego narzędziem do badania przesiewowego zużycia. Przeprowadziliśmy badanie walidacyjne japońskiej wersji WOQ-9 (JWOQ-9) przy użyciu projektu przekrojowego w japońskich pacjentów z chorobą Parkinsona (PD), u których zdiagnozowano sporadyczną PD i leczonych lewodopą. METODY: Pacjenci z ciężką demencją, niekontrolowanymi psychiatrycznymi chorobami współistniejącymi, i wcześniejsze operacje neurochirurgiczne PD zostały wykluczone. Zjawisko zużycia zostało wykryto zgodnie z JWOQ-9, a wyniki porównano z niezależnymi ocenami oceny zużycia przeprowadzone przez specjalistów PD zaślepionych na wyniki JWOQ-9 wyniki. W celu walidacji JWOQ-9, próba składająca się z co najmniej 70 pacjentów z i 70 pacjentów bez zużycia. W związku z tym w badaniu wzięło udział łącznie 180 pacjentów (101 pacjentów ze zużyciem i 79 pacjentów bez zużycia). WYNIKI: Czułość, swoistość, dodatnia wartość predykcyjna i ujemna wartość predykcyjna wartość predykcyjna JWOQ-9 wynosiły odpowiednio 94,1%, 39,2%, 66,4% i 83,8%, odpowiednio. Pytania dotyczące objawów motorycznych wykazywały zarówno umiarkowaną czułość (58,1-87,3%) i swoistość (60,4-87,5%). Natomiast pytania dotyczące objawów wykazały czułość od umiarkowanej do umiarkowanej (51,5-64,6%), przy wysokiej swoistości (80,0-94,5%). specyficznością (80,0-94,1%). Podobnie jak oryginalny WOQ-9, JWOQ-9 wykazuje znaczącą wartość w wykrywaniu możliwego zużycia. WNIOSKI: JWOQ-9 jest użytecznym narzędziem przesiewowym do wykrywania objawów zużycia zarówno objawów motorycznych, jak i niemotorycznych. --- Zbadaliśmy nowy inhibitor O-metylotransferazy katecholowej, tolkapon, 100 i 200 mg, trzy razy na dobę (tid.) w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą równoległą. mg, trzy razy dziennie (tid) w randomizowanym, podwójnie ślepym, równoległym badaniu grupowym z udziałem 202 pacjentów z chorobą Parkinsona, u których wystąpiło zjawisko "zużycia" podczas leczenia lewodopą. Po 3 miesiącach pacjenci otrzymujący tolkapon mieli znaczący spadek średniego dziennego zapotrzebowania na dawkę lewodopy w porównaniu z pacjentami placebo (p < 0,01). U pacjentów leczonych tolkaponem w dawce 200 mg dzienny czas "wyłączenia", mierzony za pomocą dzienniczków pacjentów, został skrócony w stosunku do wartości wyjściowej o 3,25 godziny. o 3,25 godziny; redukcja ta była znacząco różna od tej obserwowanej w grupie placebo (p < 0,01). Ponadto, liczba dziennych dawek lewodopy była w każdej grupie tolkaponu w porównaniu z placebo (p < 0,01). Stwierdziliśmy znaczącą poprawę funkcji motorycznych i ogólnej skuteczności w grupach tolkaponu tolkaponu (p < 0,01). Najczęstsze zdarzenia niepożądane były związane z leczeniem lewodopą. Dyskineza wystąpiła lub nasiliła się u 18% pacjentów otrzymujących placebo, u 51% otrzymujących tolkapon w dawce 100 mg na dobę i u 64% otrzymujących tolkapon w dawce 200 mg tid, przy czym większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 30 dni badania. Biegunka była najczęstszym zdarzeniem nieaminergicznym, występującym u 14% pacjentów otrzymujących placebo i 13% pacjentów otrzymujących tolkapon. placebo, u 13% pacjentów przyjmujących tolkapon w dawce 100 mg na dobę i u 19% pacjentów przyjmujących tolkapon w dawce 200 mg na dobę. Ogółem 18% pacjentów pacjentów wycofało się z powodu zdarzeń niepożądanych: 15% na placebo, 17% na tolkaponie 100 mg tid i 22% na 200 mg tid. Wnioskujemy, że tolkapon jako lek wspomagający oferuje obietnicę złagodzenia zjawiska "zużycia" w leczonych lewodopą pacjentów z chorobą Parkinsona. --- Wstęp: Zjawisko zużycia u pacjentów z chorobą Parkinsona (PD) jest powikłaniem długotrwałego stosowania lewodopy. Podczas tego zjawiska ponownie objawy ruchowe, takie jak sztywność i zamrożenie. Często towarzyszą temu objawy pozamotoryczne, w tym lęk, tzw. lęk związany ze zużyciem (WRA). Obecne opcje leczenia są ograniczone i zazwyczaj koncentrują się na fizycznych lub psychicznych aspektach zużycia. Wydaje się, że zintegrowane podejście aby optymalnie zająć się złożonymi wzajemnymi interakcjami między tymi aspektami. między tymi aspektami. Ponadto, ponieważ zużycie jest ostatecznie nieuniknione, leczenie musi koncentrować się na radzeniu sobie, akceptacji i poczuciu własnej skuteczności. Dlatego też opracowaliśmy zintegrowaną interwencję świadomości ciała, łącząc zasady z fizykoterapii z terapią akceptacji i zaangażowania, aby nauczyć pacjentów radzenia sobie z WRA. Niniejsze badanie zbada, czy ta nowa interwencja, nazwana BEWARE, jest bardziej skuteczna niż zwykłe leczenie w zwiększaniu poczucia własnej skuteczności. METODY/PROJEKT: Jest to randomizowane, kontrolowane badanie z pojedynczą ślepą próbą z udziałem 36 pacjentów z PD którzy doświadczają WRA. Pacjenci będą rekrutowani z ambulatorium kliniki zaburzeń ruchowych Centrum Medycznego Uniwersytetu VU. Po udzieleniu pisemnej świadomej zgody, pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy grupy eksperymentalnej (BEWARE) lub grupy stosującej dotychczasowe leczenie (fizykoterapia). Oceny kliniczne oceny zostaną przeprowadzone przed interwencją, bezpośrednio po 6-tygodniowy okres interwencji i 3-miesięczna naturalistyczna obserwacja przez zaślepionego badacza niezaangażowanego w badanie. Podstawową miarą wyniku jest poczucie własnej skuteczności, a drugorzędne wyniki koncentrują się na mobilności, codziennym funkcjonowaniu, lęku i jakości życia. DYSKUSJA: Ponieważ zużycie jest nieuniknioną konsekwencją terapii lewodopą, a obecne opcje leczenia są niewystarczające. lewodopą, a obecne opcje leczenia są niewystarczające, multidyscyplinarna interwencja która odnosi się zarówno do fizycznych, jak i psychicznych aspektów zużycia w PD, może przynieść dodatkowe korzyści w leczeniu WRA u pacjentów z PD w porównaniu z opieką monodyscyplinarną. samodzielnie. REJESTRACJA BADANIA: Identyfikator ClinicalTrials.gov: NCT02054845. Data rejestracji: 30 stycznia 2014 r. --- Entakapon jest często stosowany razem z lewodopą/karbidopą (LC) i lewodopą/benserazydem (LB). lewodopą/benserazydem (LB) w leczeniu pacjentów z chorobą Parkinsona (PD) z objawami zużycia. Ogólnie przyjmuje się, że działanie entakaponu są niezależne od rodzaju stosowanego inhibitora dekarboksylazy, ale dostępnych jest bardzo niewiele opublikowanych danych na temat skuteczności entakaponu podawanego z LB w porównaniu z LC. Przeprowadziliśmy zbiorczą analizę trzech randomizowanych, podwójnie zaślepionych, 6-miesięcznych badań fazy III w celu porównania efektów leczenia efektów leczenia entakaponem (w porównaniu z placebo) u pacjentów z PD otrzymujących LC lub LB. A Do analizy włączono łącznie 551 pacjentów z PD, u których wystąpiło zużycie. Na początku badania 300 pacjentów otrzymywało LB, a 251 LC. Po 6 miesiącach entakapon (w porównaniu z placebo) poprawił średni dzienny czas wyłączenia u pacjentów przyjmujących LB i LC o odpowiednio o 0,76 (p = 0,016) i 0,95 (p = 0,011) godziny. Odpowiednie poprawa czasu włączenia wynosiła odpowiednio 0,97 (p = 0,002) i 0,83 h (p = 0,022), odpowiednio. Efekty leczenia entakaponem zarówno u użytkowników LB, jak i LC były istotne statystycznie (p < 0,05) również w wynikach UPDRS II i III, z wyjątkiem UPDRS II u pacjentów otrzymujących LC (p = 0,20). Żaden z efektów leczenia efektów leczenia entakaponem nie różniło się istotnie statystycznie między pacjentów otrzymujących LB lub LC. Zgłaszane zdarzenia niepożądane były porównywalne między użytkownikami LB i LC. Stwierdzono, że entakapon zapewnia porównywalne korzyści u pacjentów z PD z objawami zużycia przy użyciu LB lub LC. --- Chociaż lewodopa jest uważana za złoty standard w terapii choroby Parkinsona Parkinsona, długotrwałe stosowanie tego leku może prowadzić do powikłań ruchowych, takich jak zjawisko zjawisko "zużycia". Zjawisko to występuje u znacznej liczby pacjentów z chorobą Parkinsona przyjmujących lewodopę, a w niektórych przypadkach jest obserwuje się zaledwie kilka godzin po przyjęciu ostatniej dawki lewodopy. Pacjenci Pacjenci doświadczający okresu zużycia mogą wykazywać wahania sensoryczne, autonomiczne, psychiatryczne i ruchowe. Chociaż rzadko, duszność jest ważnym objawem pozamotorycznym doświadczanym przez pacjentów z chorobą Parkinsona. Parkinsona. Oprócz tego, że jest to objaw wywołany zużyciem, inne przyczyny duszności obejmują choroby płuc, chorobę wieńcową i stany lękowe. wieńcowe i stany lękowe. Dlatego ważne jest, aby zidentyfikować przyczynę duszności aby zapewnić rozpoczęcie odpowiedniego leczenia. Opisujemy tutaj przypadek pacjenta z chorobą Parkinsona, który przyjmował lewodopę i u którego wystąpiły zarówno duszność i hiperwentylację w okresach odstawienia leku. On przeszedł szeroko zakrojone badania płuc i serca, które nie wykazały żadnych zmian. Jego duszność została uznana za zjawisko zużycia, a jego stan poprawił się po dodaniu stan poprawił się po dodaniu inhibitora O-metylotransferazy katecholowej (entakaponu). (entakapon). --- Celem niniejszego badania było zbadanie czynników ryzyka wystąpienia zjawiska wearing-off w chorobie Parkinsona (PD) i zaproponowanie bezpiecznego dawkowania lewodopy w celu aby ograniczyć rozwój zużycia w oparciu o chińską kohortę. Pacjenci z PD, którzy przyjmowali lewodopę (L-dopa) przez co najmniej 1 miesiąc. Zużycie zostało zdiagnozowano na podstawie zwalidowanej chińskiej wersji 9-pytaniowego kwestionariusza samooceny pacjenta Wearing-Off Questionnaire (WOQ-9) i definicji klinicznej. Jedenaście zmiennych (płeć, czas trwania choroby w momencie rozpoczęcia stosowania L-dopy, czas trwania choroby w momencie oceny, wiek w momencie rozpoczęcia choroby, wiek w momencie oceny, stadium H-Y, UPDRS III, dzienna całkowita dawka L-dopa i dawka dostosowana do masy ciała, czas trwania leczenia L-dopą, początkowa receptura leku). ) zostały uwzględnione w naszej analizie. Analiza jednoczynnikowa, wieloczynnikowa analiza regresji logistycznej i model klasyfikacji drzewa decyzyjnego (DTC) zostały wykorzystano do wykrycia czynników ryzyka zużycia. Charakterystyka operacyjna odbiornika (ROC) i DTC zostały wykorzystane do zbadania wartości odcięcia L-dopy, aby najlepiej przewidywania zużycia. W naszym badaniu przebadano dwustu trzydziestu czterech pacjentów wśród których u 111 rozwinęło się zużycie. Pacjenci ze zużyciem mieli tendencję do otrzymywania wyższych dawek L-dopy i dłuższego czasu trwania leczenia L-dopą. leczenie. Dawka L-dopy wynosiła 281 mg/dobę i 4,2 mg/kg/dobę według ROC, a także 269 mg/dobę i 3,2 mg/kg/dobę według ROC. mg/dobę i 3,2 mg/kg/dobę według DTC były wartościami odcięcia dla zużycia. L-Dopa i czas trwania leczenia L-dopą były związane ze zwiększonym zużyciem rozwój. Łączna dawka L-dopy i dzienna dawka L-dopy były lepszymi predyktorami zużycia. lepszym predyktorem zużycia. Istniały niewystarczające dowody na opóźnione rozpoczęcie leczenia L-dopą. L-dopę. Dzienna dawka L-dopy nie większa niż 275 mg lub 4,2 mg/kg została uznana za bezpieczną. bezpieczne. --- Odpowiedź na ciągły dożylny wlew lewodopy oceniano u 23 pacjentów z chorobą Parkinsona powikłaną fluktuacjami ruchowymi. pacjentów z chorobą Parkinsona powikłaną fluktuacjami ruchowymi. Konwersja z doustnego na dożylne leczenie lewodopą spowodowało natychmiastową i i trwałą stabilizację poziomów lewodopy w osoczu zarówno w grupie wear-off, jak i grupach. Zmienność ruchowa również zmniejszyła się w ciągu pierwszych 24 godzin infuzji, chociaż w znacznie większym stopniu u pacjentów ze zjawiskiem wearing-off. zjawisko. W ciągu następnych 5 do 11 dni leczenia dożylnego wystąpiły dalsze zmniejszenie fluktuacji motorycznych wystąpiło w obu grupach, w znacznie szybszym tempie w grupie znacznie szybciej w grupie "wearing-off" niż w grupie "on-off". Stopień natychmiastowej stabilizacji parkinsonowskiej odpowiedzi ruchowej najlepiej korelował z czasem trwania z czasem trwania choroby, podczas gdy tempo późniejszej poprawy korelowało najbardziej z dawką lewodopy. Wyniki potwierdzają pogląd, że zjawisko wear-off może odzwierciedlać degenerację terminali dopaminowych w konsekwencji naturalnego postępu choroby z wynikającą z tego niezdolnością do buforowania wahań w dostępności lewodopy; zjawisko on-off może odzwierciedlać dodatkowe zmiany postsynaptyczne, prawdopodobnie zmiany postsynaptyczne, prawdopodobnie występujące w odpowiedzi na niefizjologiczne fluktuacje dopaminy synaptycznej, które stopniowo ustępują podczas ciągłego podawania lewodopy. podawania lewodopy. --- WAŻNOŚĆ: Chociaż lewodopa pozostaje najskuteczniejszą doustną farmakoterapią w chorobie Parkinsona (PD), jej stosowanie jest często ograniczone przez efekt wyłączenia i dyskinezy. dyskinezy. Zarządzanie takimi powikłaniami nadal stanowi znaczące wyzwanie. wyzwaniem. CEL: Zbadanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania safinamidu (doustnej pochodnej pochodnej aminoamidu o działaniu dopaminergicznym i nondopaminergicznym) u pacjentów leczonych lewodopą leczonych lewodopą z fluktuacjami ruchowymi. PROJEKT, OTOCZENIE I UCZESTNICY: Od 5 marca 2009 r. do 23 lutego 2012 r. pacjenci z akademickich ośrodków leczenia PD, 2012, pacjenci z akademickich ośrodków opieki nad PD byli randomizowani (stosunek 1:1) do otrzymywali podwójnie zaślepione leczenie uzupełniające safinamidem lub placebo przez 24 tygodnie. Wszyscy pacjenci mieli idiopatyczną PD z czasem "off" (czas, w którym działanie leku uległo osłabieniu i cechy parkinsonowskie, w tym bradykinezja i sztywność, powrót) powyżej niż 1,5 godziny dziennie (z wyłączeniem porannej akinezji). Ich farmakoterapia obejmowała doustną lewodopę plus benserazyd lub karbidopę w schemacie, który był stabilny przez 4 tygodnie lub dłużej. stabilny przez 4 tygodnie lub dłużej. Podczas badań przesiewowych schemat leczenia każdego pacjenta był zoptymalizowany w celu zminimalizowania fluktuacji ruchowych. Kwalifikacja do badania wymagała, aby po 4 tygodniach zoptymalizowanego leczenia pacjenci nadal mieli więcej niż 1,5 godziny godzin dziennie. Zdarzenia niepożądane spowodowały przedwczesne przerwanie badania u 12 osób (4,4%). osób (4,4%) w grupie safinamidu i 10 osób (3,6%) w grupie placebo. placebo. INTERWENCJE: Pacjenci przyjmowali safinamid lub placebo w postaci 1 tabletki dziennie podczas śniadaniem. Jeśli do 14. dnia nie wystąpiły żadne problemy z tolerancją, dawkę początkową 50 mg, zwiększano do 100 mg. GŁÓWNE WYNIKI I POMIARY: Wstępnie określonym głównym wynikiem była średnia zmiana grupy terapeutycznej była średnia zmiana od wartości wyjściowej do 24. tygodnia (lub ostatniej wartości "na" leczeniu) w dziennym czasie dziennym czasie "on" (złagodzenie parkinsonowskich cech motorycznych) bez uciążliwych dyskinez dyskinez, zgodnie z oceną na podstawie danych z dziennika. WYNIKI: W 119 ośrodkach randomizacją objęto 549 pacjentów (średnia [SD] wieku, 61,9 [9,0] lat; 334 mężczyzn [60,0] lat. lat; 334 mężczyzn [60,8%] i 371 rasy białej [67,6%]): 274 do safinamidu i 275 do placebo. Spośród nich 245 (89,4%) otrzymujących safinamid i 241 (87,6%) otrzymujących placebo ukończyło badanie. Średnia (SD) zmiana w dziennym czasie bez bez uciążliwych dyskinez wynosiła +1,42 (2,80) godziny dla safinamidu, w porównaniu z wartością wyjściową wynoszącą 9,30 (2,41) godziny, w porównaniu z +0,57 (2,47) godziny dla placebo, od wartości wyjściowej 9,06 (2,50) godziny (średnia różnica najmniejszych kwadratów, 0,96 godziny; 95% CI, 0,56-1,37 godziny; P < .001, analiza kowariancji). Najczęściej zgłaszanym zdarzeniem niepożądanym była dyskineza (u 40 [14,6%] vs 15 [5,5%] i jako ciężkie zdarzenie u 5 [1,8%] vs 1 [0.4%]). WNIOSKI I ZNACZENIE: Wyniki tego badania potwierdzają skuteczność safinamidu jako jako skuteczny dodatek do lewodopy u pacjentów z PD i fluktuacjami ruchowymi w celu poprawić czas działania bez uciążliwych dyskinez i zmniejszyć zużycie. REJESTRACJA BADANIA: Identyfikator clinicaltrials.gov NCT00627640. --- Zjawisko zużycia, które komplikuje terapię lewodopą w chorobie Parkinsona zostało przypisane zmniejszeniu magazynowania dopaminy w prążkowiu z powodu postępującej degeneracji presynaptycznych zakończeń dopaminergicznych. Aby określić czy mechanizmy postsynaptyczne również przyczyniają się do tych wahań odpowiedzi, czas trwania odpowiedzi przeciwparkinsonowskiej u pacjentów z parkinsonizmem pogrupowanych według stopnia zaawansowania choroby porównano po przerwaniu wlewu optymalnej dawki optymalnej dawki apomorfiny. Chociaż okres półtrwania w osoczu tego agonisty receptora dopaminy pozostawał stały, jego średni czas półtrwania skuteczności zmniejszył się z 66 minut u wczesnych pacjentów nieleczonych lewodopą do 33 minut u zaawansowanych, skomplikowanych parkinsoników (p zaawansowanych, skomplikowanych parkinsoników (p < 0,005). Ponieważ efekty motoryczne apomorfiny nie zależą od obecności terminali dopaminergicznych, zmiany na poziomie postsynaptycznym poziomie postsynaptycznym niewątpliwie przyczyniają się do zmniejszonej odpowiedzi czas trwania. Tylko nieznacznie większe osłabienie efektów motorycznych lewodopy obserwowane wcześniej w podobnych warunkach sugeruje te postjunctional zmiany, prawdopodobnie obejmujące stosunkowo plastyczne prążkowia dopaminoceptywne systemy, odpowiadają za większość skrócenia czasu działania lewodopy które leżą u podstaw fluktuacji zużycia. --- Skuteczność i tolerancję entakaponu badano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, 3-miesięcznym badaniu z udziałem 162 pacjentów z chorobą Parkinsona Parkinsona (PD) leczonych lewodopą i agonistą dopaminy i doświadczających fluktuacji ruchowych. Pacjenci byli randomizowani w stosunku 3 : 2 do entakaponu w dawce 200 mg lub placebo, podawanych z każdą dawką lewodopy. Skuteczność oceniano na podstawie poprawy czasu "włączenia" i "wyłączenia" podczas czuwania (Dziennik pacjenta i UPDRS, część IV, pozycja 39), globalnej oceny badaczy, kwestionariusza SF-36 Health Survey i zmiany w dawkowaniu lewodopy. Pacjenci byli monitorowani pod kątem zdarzeń niepożądanych, bezpieczeństwa laboratoryjnego i parametrów życiowych przez cały czas trwania badania. Poprawa "oceniana przy użyciu danych z dziennika pacjenta wykazała tendencję na korzyść entakaponu, jednak nie osiągnęły one istotności statystycznej. "Czas wyłączenia podczas czuwania (UPDRS, część IV, pozycja 39) wykazał poprawę o co najmniej jedną kategorię u 36% entakaponu. u 36% pacjentów leczonych entakaponem w porównaniu z 22% w grupie kontrolnej (p = 0,0038). w grupie kontrolnej (p = 0,0038). Odsetek pacjentów wykazujących poprawę w Globalnej Oceny Badaczy był istotnie wyższy (p = 0,0006) w grupie leczonej entakaponem grupie pacjentów leczonych entakaponem. Ponadto, odsetek pacjentów, u których zmniejszeniem dziennej dawki lewodopy był istotnie wyższy (p = 0,02) w grupie entakaponu w grupie entakaponu (28%) w porównaniu z grupą placebo (13%). Zgodnie z oczekiwaniami, najczęstszymi najczęstsze zdarzenia niepożądane były związane z dopaminą (dyskinezy: entakapon 31% w porównaniu z placebo 13%) oraz nieszkodliwe odbarwienie moczu. Niewielki wzrost częstości występowania dyskinez można było łatwo opanować poprzez zmniejszenie dawki lewodopy, a po zakończeniu badania nie było znaczącej różnicy w "ogólnym wyniku dyskinez" w skali UPDRS między entakaponem a placebo. Podsumowując, chociaż pierwszorzędowa zmienna skuteczności nie osiągnęła istotności statystycznej, obecne wyniki pokazują, że entakapon że entakapon zapewnia dodatkowe korzyści przeciwparkinsonowskie w stosunku do terapii lewodopą i jest dobrze tolerowany u leczonych lewodopą pacjentów z PD doświadczających u pacjentów z PD leczonych lewodopą, u których występują fluktuacje ruchowe typu "wearing-off", pomimo leczenia uzupełniającego agonistami dopaminy. --- Udział obwodowych i ośrodkowych mechanizmów farmakokinetycznych lewodopy w patogenezie fluktuacji ruchowych lewodopy w patogenezie fluktuacji ruchowych, które komplikują jej długotrwałe podawanie. długotrwałego podawania badano u 28 pacjentów z chorobą Parkinsona. Szybkość klirens lewodopy z krążenia ogólnego, okres półtrwania w osoczu i pozorną objętość dystrybucji osoczowy okres półtrwania i pozorna objętość dystrybucji były nie do odróżnienia u pacjentów ze zjawiskiem on-off lub wearing-off, a tymi ze stabilną odpowiedzią na lewodopę lub tymi, którzy lewodopę lub tymi, którzy nie byli wcześniej leczeni lewodopą. Czynniki farmakokinetyczne Czynniki farmakokinetyczne są zatem mało prawdopodobne, aby wyjaśniały rozwój tych wahań odpowiedzi. tych wahań odpowiedzi. I odwrotnie, okres półtrwania skuteczności lewodopy różnił się znacznie między czterema badanymi grupami odpowiedzi i może zapewnić ilościowy wskaźnik centralnych mechanizmów, które sprzyjają rozwojowi zjawisk i zjawiska on-off. Chociaż czas trwania objawów był najlepszym najlepszym predyktorem nasilenia nieleczonego parkinsonizmu, dawka lewodopy najlepiej korelowała z czasem półtrwania odpowiedzi. najlepiej korelowała z czasem półtrwania odpowiedzi. Zjawisko zużycia może przede wszystkim odzwierciedlać utratę zdolności buforowania spowodowaną degeneracją neuronów dopaminergicznych, podczas gdy rozwój zjawiska on-off wydaje się wymagać dodatkowych zmian postsynaptycznych, prawdopodobnie zmian postsynaptycznych, prawdopodobnie na poziomie receptora. --- Lewodopa jest najskuteczniejszym lekiem w leczeniu choroby Parkinsona. Parkinsona. Niestety, przewlekłe stosowanie tradycyjnych preparatów inhibitorów dekarboksylazy lewodopa/dopa wiąże się z rozwojem powikłań, takich jak jak zużycie i dyskineza. Aby uniknąć tych powikłań, niektórzy lekarze lekarze opóźniają wprowadzenie lewodopy lub stosują strategie oszczędzające lewodopę. Strategie te są jednak często nieoptymalne dla pacjentów. Ponieważ większość pacjentów wymaga lepszej skuteczności lewodopy w przebiegu choroby, docenienie choroby, docenienie zmieniającej się w czasie odpowiedzi na lewodopę i zrozumienie zasad farmakokinetyki leżących u podstaw rozwoju powikłań, takich jak rozwoju powikłań, takich jak zużycie, jest niezbędne w długoterminowym w długoterminowym leczeniu pacjenta. --- Mechanizmy farmakokinetyczne i farmakodynamiczne lewodopy były badane w odniesieniu do patogenezy w odniesieniu do patogenezy fluktuacji motorycznych, które komplikują zaawansowaną chorobę Parkinsona. Parkinsona. Ponieważ klirens lewodopy z krążenia ogólnego był z krążenia ogólnego był podobny u pacjentów ze zjawiskiem "wearing-off" lub "on-off" oraz u pacjentów ze stabilną odpowiedzią na lewodopę, obwodowe czynniki farmakokinetyczne są mało prawdopodobne. są mało prawdopodobne. Z drugiej strony, okres półtrwania skuteczności lewodopy był znacznie krótszy u pacjentów, u których występowały głównie fluktuacje zużycia w porównaniu w porównaniu z osobami wykazującymi stabilną odpowiedź na lewodopę doustną; osoby z dominującym zjawiskiem on-off miały jeszcze bardziej ekstremalne zmniejszenie czas trwania przeciwparkinsonowskiego działania lewodopy. Konwersja z lewodopy doustnej na dożylne leczenie lewodopą natychmiast ustabilizowało poziomy lewodopy w osoczu w zarówno w grupie wearing-off, jak i on-off; zmienność ruchowa również się zmniejszyła, szczególnie u osób ze zjawiskiem wearing-off. Podczas 11 dni ciągłego dożylnego leczenia lewodopą, dodatkowe zmniejszenie fluktuacji ruchowych wystąpiło w obu grupach, ale w znacznie szybszym tempie u pacjentów z niż u pacjentów z odpowiedzią on-off. Wyniki te sugerują, że że zjawisko wearing-off może być konsekwencją degeneracji terminali dopaminowych terminali dopaminowych z powodu naturalnego postępu choroby z wynikającą z tego niezdolnością do buforowania zmian w dostępności lewodopy; zjawisko on-off może odzwierciedlać dodatkowe rozregulowanie postsynaptycznego receptora dopaminy, prawdopodobnie w odpowiedzi na na wynikające z tego niefizjologiczne fluktuacje synaptycznej dopaminy. --- TŁO: U ponad 50% pacjentów z chorobą Parkinsona rozwijają się fluktuacje reakcji ruchowej fluktuacje odpowiedzi ruchowej (zjawisko "zużywania się") po ponad pięciu latach terapii lewodopą. terapii lewodopą. Wykazano, że hamowanie katechol-O-metylotransferazy przez tolkapon biodostępność lewodopy i okres półtrwania w osoczu, przedłużając tym samym skuteczność lewodopy. w osoczu, przedłużając tym samym skuteczność lewodopy. CELE: Głównym celem była ocena skuteczności tolkaponu w zmniejszaniu "zużycia" u leczonych lewodopą pacjentów z parkinsonizmem o zmiennym nasileniu. Cele drugorzędowe obejmowały ocenę zmniejszenia zapotrzebowania na lewodopę, poprawę stanu klinicznego pacjentów, czas trwania poprawy i tolerancję tolkaponu. tolerancja tolkaponu. METODY: W tym wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo 58 pacjentów otrzymywało placebo, 60 pacjentów otrzymywało 100 mg tolkaponu trzy razy dziennie (tid), a 59 otrzymywało 200 mg tolkaponu tid, oprócz lewodopą/benserazydem. WYNIKI: Po trzech miesiącach stosowania 200 mg tolkaponu tid, czas "off" zmniejszył się o 26,2% wartości wyjściowej, czas "włączony" wzrósł o 20,6% (p < 0,01 vs. placebo), a średnia całkowita dzienna dawka lewodopy zmniejszyła się o 122 mg w stosunku do dawki dawki wyjściowej wynoszącej 676 mg (p < 0,01). Odpowiedzi te utrzymywały się do dziewięciu miesięcy. Przy dawce 100 mg tolkaponu tid czas "off" skrócił się o 31,5% (p < 0,05), czas "włączenia" wydłużył się o 21,3% (p < 0,01), a średnia całkowita dzienna dawka lewodopy zmniejszyła się o 109 mg w porównaniu z dawką wyjściową wynoszącą 668 mg (p < 0,05). Przy dawce 200 mg tolkaponu tid, ujednolicona skala oceny choroby Parkinsona, wyniki motoryczne i całkowite zostały znacząco zmniejszone, a wyniki jakości życia (profil wpływu choroby) uległy znacznej poprawie. Obie dawki były dobrze tolerowane. Dyskineza była najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym lewodopy. Biegunka była najczęściej najczęściej zgłaszanym niedopaminergicznym zdarzeniem niepożądanym i najczęstszą przyczyną wycofania się z badania: czterech pacjentów w grupie otrzymującej 100 mg tolkaponu tid i sześciu w grupie 200 mg tid wycofało się z powodu biegunki. WNIOSKI: Tolkapon wydłuża czas "włączenia" u pacjentów z parkinsonizmem fluktuacyjnym umożliwiając jednocześnie zmniejszenie dziennej dawki lewodopy, poprawiając w ten sposób skuteczność długoterminowej terapii lewodopą. --- Zbadaliśmy nowy inhibitor O-metylotransferazy katecholowej, tolkapon, 100 i 200 mg, trzy razy na dobę (tid.) w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą równoległą. mg, trzy razy dziennie (tid) w randomizowanym, podwójnie ślepym, równoległym badaniu grupowym z udziałem 202 pacjentów z chorobą Parkinsona, u których wystąpiło zjawisko "zużycia" podczas leczenia lewodopą. Po 3 miesiącach pacjenci otrzymujący tolkapon mieli znaczący spadek średniego dziennego zapotrzebowania na dawkę lewodopy w porównaniu z pacjentami placebo (p < 0,01). U pacjentów leczonych tolkaponem w dawce 200 mg dzienny czas "wyłączenia", mierzony za pomocą dzienniczków pacjentów, został skrócony w stosunku do wartości wyjściowej o 3,25 godziny. o 3,25 godziny; redukcja ta była znacząco różna od tej obserwowanej w grupie placebo (p < 0,01). Ponadto, liczba dziennych dawek lewodopy była w każdej grupie tolkaponu w porównaniu z placebo (p < 0,01). Stwierdziliśmy znaczącą poprawę funkcji motorycznych i ogólnej skuteczności w grupach tolkaponu tolkaponu (p < 0,01). Najczęstsze zdarzenia niepożądane były związane z leczeniem lewodopą. Dyskineza wystąpiła lub nasiliła się u 18% pacjentów otrzymujących placebo, u 51% otrzymujących tolkapon w dawce 100 mg na dobę i u 64% otrzymujących tolkapon w dawce 200 mg tid, przy czym większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 30 dni badania. Biegunka była najczęstszym zdarzeniem nieaminergicznym, występującym u 14% pacjentów otrzymujących placebo i 13% pacjentów otrzymujących tolkapon. placebo, u 13% pacjentów przyjmujących tolkapon w dawce 100 mg na dobę i u 19% pacjentów przyjmujących tolkapon w dawce 200 mg na dobę. Ogółem 18% pacjentów pacjentów wycofało się z powodu zdarzeń niepożądanych: 15% na placebo, 17% na tolkaponie 100 mg tid i 22% na 200 mg tid. Wnioskujemy, że tolkapon jako lek wspomagający oferuje obietnicę złagodzenia zjawiska "zużycia" w leczonych lewodopą pacjentów z chorobą Parkinsona. --- Przedstawiamy przypadek 73-letniej Japonki z rodzinną chorobą Parkinsona. Pacjentka Pacjentka czuła się dobrze do 67 roku życia, kiedy zauważyła drżenie spoczynkowe prawej ręki. w prawej ręce. Wkrótce potem jej chód stał się krótszy. Odwiedziła naszą klinikę 6 października 1992 roku w wieku 68 lat. Była czujna i dobrze zorientowana bez demencji. Miała maskowatą twarz, niski głos, drobny chód, retropulsję, drżenie spoczynkowe prawej ręki, sztywność karku i bradykinezję. bradykinezja. Była leczona lewodopą-karbidopą w dawce 400 mg/dobę, co poprawiło jej objawy. objawy, jednak po 3 latach od rozpoczęcia stosowania lewodopy po rozpoczęciu leczenia lewodopą. W dniu 26 sierpnia 1998 r. wystąpiły u niej ból brzucha, biegunka i wymioty. Została przyjęta do innego szpitala, gdzie zwykłe zdjęcie rentgenowskie jamy brzusznej ujawniło niedrożność jelit (ileus). (niedrożność jelit). Zastosowano u niej ssanie nosowo-żołądkowe i dożylne podawanie płynów. Jej stan jej stan nie poprawił się i została przeniesiona do naszego szpitala 29 sierpnia 1998 roku, 1998. Wywiad rodzinny nie wykazał pokrewieństwa. Miała dwóch starszych braci braci i trzy starsze siostry. Jeden z jej braci został zdiagnozowany jako chorobę Parkinsona. Jej mąż również cierpiał na chorobę Parkinsona, Jednak jej rodzice najwyraźniej nie mieli choroby Parkinsona. Przy przyjęciu, pacjentka wydawała się senna. Jej ciśnienie krwi wynosiło 102/70 mmHg, temperatura ciała 36,2 stopni C. 36,2 stopni C. Płuca były czyste i nie występował szmer sercowy. Brzuch był płaski i słyszalny był dźwięk jelit. Żadna nieprawidłowa masa nie była wyczuwalna. Badanie neurologiczne neurologiczne wykazało łagodne zaburzenia świadomości, zamaskowaną twarz i niski głos. głos. Nie stwierdzono porażenia ruchowego. Napięcie mięśniowe było hipotoniczne. Nie stwierdzono nieprawidłowych mimowolnych ruchów. Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych przy przyjęciu WBC 11 300/mikrolitr, amylaza 1 373 IU/l, CK 446 IU/l, BUN 50 mg/dl, kreatynina 1,17 mg/dl, CRP 22,7 mg/dl, Na 134 mEq/l, K 3,1 mEq/l i Cl 81 mEq/l. Zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej ujawniło cienie płucne w obu dolnych polach płucnych. płucach. Była leczona przez odsysanie nosowo-jelitowe, płyny dożylne i chemioterapię. chemioterapię z powodu infekcji. Ciśnienie tętnicze zaczęło spadać 2 września i tego samego dnia tego samego dnia doszło do zatrzymania akcji serca. Została omówiona w neurologicznym CPC. Główny dyskutant doszedł do wniosku, że pacjentka miała postać autosomalnej dominującej rodzinnej choroby Parkinsona. Ponieważ rodzice nie mieli Parkinsona, niektórzy z uczestników podnosili możliwość autosomalnego dziedziczenia recesywnego. autosomalnego recesywnego dziedziczenia. Jednak wiek zachorowania był zbyt późny na dziedziczenie autosomalne recesywne. recesywne dziedziczenie. Większość uważała, że sposób dziedziczenia to autosomalny dominujący z niską penetracją. Mutacja alfa-synukleiny powoduje autosomalną dominującą rodzinną chorobę Parkinsona, ale ten typ jest bardzo rzadki w populacjach innych niż grecka. w populacjach innych niż grecka, a penetracja jest wysoka. Autosomalna dominująca rodzinna choroba Parkinsona związana z chromosomem 2 dominująca rodzinna choroba Parkinsona wykazuje niską penetrację. Istnieje wiele innych autosomalnych dominujących form rodzinnej choroby Parkinsona związanych z nieznanymi jeszcze loci chromosomowymi. loci chromosomowych. Większość uważała, że ten pacjent miał również postać ciał Lewy'ego ciał Lewy'ego, autosomalną dominującą rodzinną chorobę Parkinsona o nieznanym loci chromosomowym. locus. Badanie pośmiertne ujawniło niedokrwienne uszkodzenie jelit z uduszeniem. uduszeniem. Uznano to za przyczynę jej śmierci. W ośrodkowym układzie ośrodkowego układu nerwowego, mózg wydawał się być normalny. W przekrojach przekrojach, istota czarna i miejsce sinawe wykazywały znaczną depigmentację. odbarwienie. Badanie histologiczne wykazało znaczną utratę neuronów i tworzenie ciał Lewy'ego w pozostałych neuronach. w pozostałych neuronach. Badanie patologiczne było zgodne z chorobą Parkinsona. Analiza mutacyjna genu parkiny była negatywna. --- CEL: Ocena skuteczności entakaponu w zarządzaniu lewodopy w chorobie Parkinsona (PD) w naturalistycznych, rzeczywistych warunkach. rzeczywistych warunkach. PROJEKT BADAWCZY I METODY: To prospektywne, otwarte badanie obserwacyjne obejmowało pacjentów z idiopatyczną PD. Pacjenci kwalifikowali się do włączenia, jeśli przyjmowali 3-5 dawek lewodopy dziennie przez ≥2 miesiące i wykazywali objawy zużycia lewodopy przez ≥1 miesiąc. Pacjenci otrzymywali entakapon (zalecana dawka: 1 × 200 mg tabletka z każdą dawką lewodopy) przez 28 dni. Pacjenci zostali poproszeni o wypełnienie kwestionariusza zużycia i kwestionariusza Kwestionariusza Jakości Życia w Chorobie Parkinsona (PDQ-8). (PDQ-8). Codzienne czynności życiowe (zarówno w stanie włączenia, jak i wyłączenia) były oceniano za pomocą Ujednoliconej Skali Oceny Choroby Parkinsona (UPDRS), część II. Ogólną ocenę kliniczną (CGI) nasilenia objawów związanych z PD oceniano przy użyciu zmodyfikowanego narzędzia CGI. Uzyskano również globalną ocenę nasilenia objawów PD przez pacjenta. nasilenia objawów PD. WYNIKI: Łącznie 341 pacjentów zostało włączonych do badania przez 68 lekarzy z całej Kanady. W 28. dniu, 56,9% badanych wykazało poprawę w porównaniu do stanu wyjściowego na podstawie zmodyfikowanym CGI zmiany (CGI-C); 21,4% zgłosiło brak zmian. Poprawę zaobserwowano zaobserwowano również poprawę w UPDRS II i PDQ-8. Korzyści ze stosowania entakaponu okazały się być względnie jednolite w podgrupach (np. liczba dziennych dawek lewodopy, stosowanie innych leków przeciw PD). OGRANICZENIA BADANIA: Wyniki tego badania mogą być nieobiektywne ze względu na czynniki nieodłączne w otwartych badaniach opartych na społeczności (np. zgodność). Jest to, jednak odzwierciedla codzienną praktykę kliniczną. WNIOSKI: W tym naturalistycznym, rzeczywistym badaniu dodanie entakaponu do terapii lewodopą przyniosło korzyści w zakresie jakości życia i codziennych czynności u znacznej części pacjentów z PD. życia u znacznego odsetka pacjentów z PD doświadczających zużycia. --- Efekt "zużycia", najczęstsza forma fluktuacji wywołanych lewodopą, wydaje się być związany z krótkim okresem półtrwania leku w osoczu. Bardziej trwały poziomy lewodopy w osoczu można osiągnąć za pomocą nowego preparatu o kontrolowanym uwalnianiu karbidopy/lewodopy, Sinemet CR4. Przebadano 20 pacjentów, 12 mężczyzn i 8 kobiet, z chorobą Parkinsona powikłaną zjawiskiem "zużycia". Średnia wieku wynosiła 61,1 +/- 8,1 lat, czas trwania objawów 8,3 +/- 2,4 lat, a stadium Hoehn-Yahr 3,0 +/- 0,9. W 12-tygodniowym badaniu z podwójnie ślepą próbą średnia liczba tabletek podawanych na dobę zmniejszyła się z 5,7 +/- 1,2 do 3,8 +/- 0,7, gdy Sinemet CR4 (50/200) został zastąpiony standardowym lekiem Sinemet (25/100) (p mniejsze niż 0,001). niż 0,001). Odbyło się to jednak kosztem skrócenia czasu "włączenia" (bez dyskinezy) z 9,3 +/- 4,6 do 7,5 +/- 4,3 (p poniżej 0,05), chociaż całkowity czas całkowity czas "włączenia" nie zmienił się znacząco. W długoterminowej obserwacji 18 pacjentów, czas "włączenia" z dyskinezą i poranną dystonią znacząco znacząco wzrósł (p poniżej 0,05). Nie stwierdzono istotnych zmian w całkowitej dziennej dawki lewodopy, ale dzienna liczba dawek i tabletek uległa znacznemu tabletek (p mniejsze niż 0,001). Pomimo zwiększonej dyskinezy, większość pacjentów wolała przyjmować mniej tabletek i zdecydowała się kontynuować przyjmowanie leku Sinemet CR4 zamiast standardowego Sinemetu. Sinemet CR4 wydaje się oferować nową i skuteczną strategię strategię zarządzania fluktuacjami związanymi z lewodopą. --- Proces zwyrodnieniowy w chorobie Parkinsona wpływa na istotę czarną i inne struktury centralne struktury układu pozapiramidowego, ale może również wpływać na centralne i obwodowe ośrodki autonomiczne. Jednym z najczęstszych późnych powikłań terapii lewodopą lewodopą jest zjawisko zużycia. Przedstawiamy przypadek pacjenta leczonego z powodu Parkinsona, u którego w okresie odstawienia lewodopy zaobserwowano napadowy ból brzucha. napadowe bóle brzucha, oprócz innych cech typowych dla zaburzeń ruchowych, takich jak zaburzeń ruchowych, takich jak: narastająca sztywność, zaburzenia chodu i drżenie. Bóle brzucha miały charakter skurczowy, ze zmienną lokalizacją w nad-, mezo- i hipogastrium. Występowało również parcie na stolec. Pacjent był leczony Pacjent był leczony lekami przeciwbólowymi, spazmolitycznymi i wiatropędnymi bez efektu. Bóle brzucha ustąpiły po przyjęciu kolejnej dawki lewodopy. Pacjent z innymi cechami dysfunkcji układu autonomicznego przewodu pokarmowego, takimi jak: przewlekłe zaparcia przewodu pokarmowego, takie jak: przewlekłe zaparcia, przedwczesne uczucie sytości skutkujące i zmniejszenie masy ciała. Nie stwierdzono organicznych zmian organicznych układu pokarmowego, które mogłyby tłumaczyć takie zaburzenia. Modyfikacja leczenia farmakologicznego (częstsze dawkowanie lewodopy, dodatkowy agonista dopaminy) przyniosły pewną poprawę. agonista dopaminy) przyniosła pewną poprawę. WNIOSEK: Jest możliwe, że bóle brzucha mogą być klinicznym kliniczną dyskinezą przewodu pokarmowego, występującą podczas --- Choroba Parkinsona leczona lewodopą jest często komplikowana przez występowanie fluktuacji ruchowych, które mogą być przewidywalne ("wearing-off") lub nieprzewidywalne ("on-off"). ("on-off"). W przeciwieństwie do tego, nieleczona dystonia reagująca na dopa (DRD) jest zwykle charakteryzuje się zwykle przewidywalnymi wahaniami dobowymi. Patogeneza fluktuacji ruchowych ruchowych w leczonej chorobie Parkinsona i fluktuacji dobowych w nieleczonym DRD jest słabo poznana. Opracowaliśmy model matematyczny wskazujący, że wszystkie te fluktuacje funkcji motorycznych można wyjaśnić mechanizmami presynaptycznymi. mechanizmy presynaptyczne. Model ten opiera się na uwalnianiu dopaminy, która podlega probabilistycznym wahaniom ilości dopaminy uwalnianej przez egzocytozę pęcherzyków. pęcherzyków. W szczególności proponujemy, aby stężenie dopaminy wewnątrzpęcherzykowej dopaminy ulega dynamicznym zmianom zgodnie z rozkładem logarytmiczno-normalnym, który jest związany z różnymi prawdopodobieństwami niepowodzenia uwalniania. Zmiany w dwóch parametrach parametrach, (i) proporcji pęcherzyków, które ulegają egzocytozie na jednostkę czasu oraz (ii) proporcji dopaminy podlegającej ponownemu wychwytowi z synapsy, pozwoliły nam modelować różne krzywe odpowiedzi na lewodopę, dla tego samego stopnia uszkodzenia nigrostriatalnego w chorobie Parkinsona. Model przewiduje następujące okresy korzyści klinicznych lewodopy: 4 godziny dla osób stabilnie reagujących, 3 godziny dla wahań wahań i 1,5 godziny dla wahań typu on-off. Model przewiduje również przewiduje również, że wahania dobowe w nieleczonym DRD powinny wystąpić około 8 godzin po wstaniu rano. wstaniu rano. Wszystkie te wyniki dobrze pasują do obserwacji klinicznych. obserwacjami klinicznymi. Dodatkowo obliczyliśmy prawdopodobieństwo uzyskania drugiego okresu ON po podaniu pojedynczej dawki lewodopy w chorobie Parkinsona (zjawisko "jo-joing"). zjawisko). Model pokazuje, że zjawisko jo-joing zależy od tego, jak szybko krzywa krzywa przekracza próg oddzielający stany ON i OFF, co wyjaśnia dlaczego zjawisko to występuje praktycznie wyłącznie u pacjentów z fluktuacjami on-off. Model wspiera koncepcję, że mechanizmy presynaptyczne odgrywają kluczową rolę zarówno w kluczową rolę zarówno w krótko-, jak i długotrwałych reakcjach występujących w chorobie Parkinsona. Dyskinezy mogą być również wyjaśnione przez te same mechanizmy. --- Długotrwałe stosowanie lewodopy wiąże się ze zjawiskiem "końca zużywania dawki" (EODWO). zjawisko, w którym objawy parkinsonowskie powracają przed następną zaplanowaną dawką lewodopy. Objawy zużycia mogą obejmować różne autonomiczne, emocjonalne, motoryczne, psychologiczne i sensoryczne nieprawidłowości. Ból brzucha może być ważnym objawem zużycia jako wczesny wskaźnik rozwoju EODWO u Parkinsona. rozwoju EODWO u pacjentów z chorobą Parkinsona (PD). W niniejszym raporcie dwóch pacjentów leczonych lewodopą z powodu PD, u których wystąpił ostry ból brzucha jako objaw EODWO. ból brzucha jako objaw EODWO. --- TŁO I CEL: Zużycie jest jednym z najczęstszych problemów napotykanych przez pacjentów leczonych lewodopą. Entakapon, obwodowy inhibitor katechol-O-metylotransferazy (COMT), zmniejsza to powikłanie ruchowe poprzez przedłużając działanie lewodopy. Staraliśmy się zrozumieć wpływ COMT na wykonanie ruchu u pacjentów z PD ze zużyciem poprzez porównanie wzorców aktywacji funkcjonalnego rezonansu magnetycznego (f-MRI) przed i podczas leczenia entakaponem. Naszą hipotezą było określenie czy zmiany w aktywacji korowej są związane z leczeniem inhibitorem COMT COMT. METODY: Dziewięciu leczonych lewodopą pacjentów z PD bez demencji, u których wystąpiło zużycie, zostało prospektywnie badanych w dwóch sesjach f-MRI, przed i podczas leczenia entakaponem leczenia. Dla porównania przebadano również grupę kontrolną. WYNIKI: Pacjenci znacznie poprawili się pod wpływem leczenia inhibitorem COMT na podstawie dzienników domowych. Wyniki F-MRI wykazały, że na początku badania pacjenci prezentowali obustronną aktywację pierwotnej kory ruchowej, kontrolno-bocznej kory przedruchowej i dodatkowej kory ruchowej. kontrolno-bocznej kory przedruchowej i dodatkowego obszaru ruchowego, a także ipsilateralnego móżdżku. Podczas leczenia entakaponem pacjenci z PD wykazywali zmniejszenie aktywacji tych obszarów kory tych obszarów korowych i zmniejszoną aktywację w ipsilateralnym móżdżku. WNIOSKI: Nasze wstępne wyniki wskazują, że f-MRI jest w stanie wykryć zmiany aktywacji korowej podczas długotrwałej modulacji leczenia dopaminergicznego u pacjentów z PD z objawami zużycia, a zatem technika ta może być dalej badana u pacjentów z zaawansowaną PD. --- Zbadaliśmy krótkoterminowy wpływ pojedynczej dawki lewodopy (L-dopa) na funkcję mikcji u pacjentów z PD ze zjawiskiem zużycia. Osiemnastu pacjentów z PD pacjentów z PD, u których mediana wyników w skali Hoehna i Yahra wynosiła 5 w fazie wyłączenia i 3 podczas fazy wyłączenia i 3 podczas fazy włączenia. Przeprowadziliśmy badania urodynamiczne przed i około 1 godziny po tym, jak pacjenci przyjęli 100 mg L-dopy z inhibitorem dopa-dekarboksylazy (DCI). Po przyjęciu L-dopy/DCI, parcia naglące i nietrzymanie moczu i nietrzymanie moczu nasiliły się, podczas gdy trudności z oddawaniem moczu zostały złagodzone u wszystkich 12 pacjentów. u wszystkich 12 pacjentów. W porównaniu z oceną wyjściową, wyniki badania urodynamicznego urodynamiczne po przyjęciu 100 mg L-dopy/DCI wykazały nasiloną hiperrefleksję wypieracza hiperrefleksję wypieracza; zmniejszoną maksymalną pojemność pęcherza (P = 0,006); zwiększoną maksymalną wartość współczynnika maksymalna wartość współczynnika Wattsa (P = 0,001), odzwierciedlająca moc wypieracza podczas zwiększona liczba Abramsa-Griffithsa (P = 0,042), odzwierciedlająca niedrożność cewki moczowej podczas oddawania moczu niedrożność podczas oddawania moczu; zmniejszona objętość resztkowa moczu (P = 0,025); i zwiększone statyczne ciśnienie zamknięcia cewki moczowej (P = 0,012). Sto miligramów L-dopy/DCI pogarszało hiperrefleksję wypieracza, powodując pogorszenie parcia na mocz i nietrzymania moczu z parcia na mocz. i naglące nietrzymanie moczu podczas fazy przechowywania (napełniania pęcherza). To również zwiększona kurczliwość wypieracza znacznie bardziej niż niedrożność cewki moczowej w fazie oddawania moczu, powodując ogólne zmniejszenie trudności z oddawaniem moczu i poprawę wydajności oddawania moczu u naszych pacjentów z PD ze zjawiskiem zużycia. --- CEL: Ocena roli praktykującego farmaceuty w identyfikacji i bieżącym leczeniu zjawiska identyfikacji i bieżącym leczeniu zjawiska zużycia lewodopy doświadczanego przez pacjentów z chorobą Parkinsona (PD), którzy otrzymują przewlekłą terapię lewodopą. terapię lewodopą. ŹRÓDŁA DANYCH: Dostęp do literatury uzyskano za pośrednictwem MEDLINE (1967-czerwiec 2007) przy użyciu terminów lewodopa, wearing-off i choroba Parkinsona. Ponadto, Ponadto dokonano przeglądu cytatów referencyjnych ze zidentyfikowanych publikacji. WYBÓR BADAŃ I EKSTRAKCJA DANYCH: Oceniono wszystkie artykuły zidentyfikowane w źródłach danych i napisane w języku angielskim. źródeł danych i zostały napisane w języku angielskim. SYNTEZA DANYCH: Lewodopa jest najskuteczniejszym środkiem terapeutycznym w PD; jednak odpowiedź pacjentów na lewodopę zmienia się w czasie. Ostatecznie czas trwania odpowiedzi czas trwania odpowiedzi staje się krótszy i bardziej nieprzewidywalny oraz pojawiają się powikłania. pojawiają się powikłania. Jednym z pierwszych powikłań obserwowanych podczas leczenia lewodopą jest zużycie, które może pojawić się w ciągu 1-3 lat od rozpoczęcia leczenia lewodopą. leczenia lewodopą. Zużycie charakteryzuje się przewidywalnym pojawieniem się ruchowych i nieruchowych objawów PD przed rozpoczęciem leczenia lewodopą. i pozamotorycznych objawów PD przed podaniem kolejnej zaplanowanej dawki leku. Pomimo skutecznych opcji leczenia, pozostaje ono nierozpoznane i niedostatecznie leczone. i niedostatecznie leczona. Dzięki wczesnej identyfikacji i optymalizacji leczenia, można skutecznie zarządzać, co skutkuje poprawą jakości życia pacjentów z PD. dla pacjentów z PD. WNIOSKI: Dzięki swojemu wykształceniu i dostępności farmaceuci odgrywają coraz ważniejszą rolę w coraz ważniejszą rolę w leczeniu pacjentów z PD. Farmaceuci są w stanie zidentyfikować zużycie, zaoferować na czas porady i ułatwić optymalizację schematów leczenia w celu poprawy jakości życia pacjentów i zwiększenia jakość życia pacjentów i poprawić długoterminowe wyniki. --- Entakapon jest silnym i specyficznym inhibitorem obwodowej katecholo-O-metylotransferazy (COMT). Wykazano, że poprawia on korzyści kliniczne lewodopy oraz aromatycznego inhibitora dekarboksylazy L-aminokwasów (AADC), gdy jest podawany pacjentów z chorobą Parkinsona i pogorszeniem odpowiedzi na lewodopę po podaniu dawki na lewodopę (zjawisko "zużywania się"). Skuteczność entakaponu jest obecnie entakaponu jest obecnie oceniana u pacjentów ze stabilną chorobą Parkinsona. W 2 dobrze dobrze przeprowadzonych badaniach trwających 6 miesięcy i mniejszych badaniach krótkoterminowych, leczenie leczenie entakaponem (200 mg z każdą dawką lewodopy / inhibitora AADC) było wiązało się ze znacznym wydłużeniem dziennego czasu "włączenia" i skróceniem czasu "wyłączenia". czasu. Zmiany w wynikach Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) były zbieżne ze zmianami w czasie włączenia i wyłączenia: entakapon poprawił całkowitą, codzienne czynności życiowe i funkcje motoryczne, ale nie miał wpływu na mentację. Entakapon zapewniał również korzyści, gdy był podawany z lewodopą o kontrolowanym uwalnianiu kontrolowanym uwalnianiem lewodopy/inhibitora AADC lub ze standardowym lewodopą/inhibitorem AADC i selegiliną. selegiliną w małych badaniach. Zdarzenia dopaminergiczne, w tym dyskinezy i nudności i nudności, należą do najczęstszych zdarzeń związanych ze stosowaniem entakaponu i są związane ze zdolnością leku do nasilania ze zdolnością leku do nasilania działania lewodopy. Biegunka, ból brzucha, zaparcia i odbarwienie moczu są najczęstszymi zdarzeniami nondopaminergicznymi. zdarzenia, chociaż to ostatnie zdarzenie jest jedynym, które występuje konsekwentnie częściej częściej w przypadku entakaponu niż placebo. Jednak zdarzenia niepożądane dowolnego typu rzadko prowadziły do przerwania badania. WNIOSKI: Skuteczność i tolerancja entakaponu podawanego z inhibitorami lewodopą/AADC nie zostały jeszcze porównane z innymi strategiami leczenia choroby Parkinsona. strategiami leczenia choroby Parkinsona. Jednakże, po podjęciu decyzji o rozpoczęciu terapii lewodopą, badania ogólnie wspierają stosowanie entakaponu jako dodatku do lewodopy u pacjentów z chorobą Parkinsona i zjawiskiem i zjawiskiem "zużywania się".
Czym jest zjawisko "zużywania się" u leczonych lewodopą pacjentów z chorobą Parkinsona?
Przewlekłe podawanie tradycyjnych preparatów inhibitorów dekarboksylazy lewodopy/dopy pacjentom z chorobą Paskinsona wiąże się z rozwojem powikłań, takich jak zjawisko zużycia. Zjawisko zużycia charakteryzuje się przewidywalnym pojawieniem się objawów ruchowych (np. sztywność i zamrożenie) i pozamotorycznych objawów PD (np. niepokój i duszność) przed kolejną zaplanowaną dawką leku.