Częste mutacje dehydrogenazy izocytrynianowej 1 i 2 (IDH1 i IDH2) oraz promotora odwrotnej transkryptazy telomerazy (TERT) promotora odwrotnej transkryptazy telomerazy (TERT) stanowią dwa istotne odkrycia w genomice glejaka. odkrycia w genomice glejaka. Zrozumienie stopnia, w jakim te dwie mutacje współwystępują lub występują wyłącznie w podtypach glejaka stanowi wyjątkową okazję do kierowania klasyfikacją i prognozowaniem glejaka. My przeanalizowaliśmy związek między całkowitym przeżyciem (OS) a obecnością IDH1/2 i mutacji promotora TERT w panelu 473 dorosłych glejaków. Postawiliśmy hipotezę i wykazaliśmy, że sygnatury genetyczne zdolne do rozróżnienia między kilka typów glejaków, dostarczając istotnych klinicznie informacje, które mogą służyć jako uzupełnienie diagnostyki histopatologicznej. My stwierdziliśmy, że mutacje w promotorze TERT występowały w 74,2% glejaków (GBM), ale występowały w mniejszości gwiaździaków stopnia II-III (18,2%). Natomiast Natomiast mutacje IDH1/2 obserwowano w 78,4% gwiaździaków stopnia II-III, ale były rzadkie w pierwotnych GBM. W oligodendroglejakach mutacje promotora TERT i IDH1/2 współwystępowały w 79% przypadków. Pacjenci, u których glejaki stopnia III-IV wykazują wyłącznie mutacje promotora TERT, mają głównie pierwotne GBM związane ze słabą medianą OS (11,5 miesiąca). Pacjenci, u których glejaki stopnia III-IV glejaki wykazują wyłącznie mutacje IDH1/2, mają głównie astrocytarne morfologie i wykazują medianę OS wynoszącą 57 miesięcy, podczas gdy pacjenci, których guzy wykazują zarówno mutacje promotora TERT, jak i IDH1/2, wykazują głównie morfologię oligodendroglej i wykazują medianę OS wynoszącą 125 miesięcy. Analizując glejaków na podstawie ich sygnatur genetycznych pozwala na stratyfikację tych pacjentów na odrębne kohorty, z unikalnym rokowaniem i przeżyciem. --- CEL: W niniejszym badaniu zbadano wpływ mutacji promotora odwrotnej transkryptazy telomerazy (TERT) na aktywność transkrypcyjną genu TERT w warunkach niedotlenienia i leczenia temozolomidem (TMZ). warunkach niedotlenienia i leczenia temozolomidem (TMZ) oraz zbadano status i wartość prognostyczną tych mutacji w glejakach. METODY: Wpływ mutacji promotora genu TERT na aktywność transkrypcyjną transkrypcyjną genu TERT w warunkach niedotlenienia i leczenia TMZ badano w komórkach glejaka za pomocą komórkach glejaka przy użyciu testu lucyferazy. Mutacje promotora TERT wykryto w 101 próbkach glejaka (stopnie I-IV) i 49 innych guzach mózgu za pomocą sekwencjonowania. Ekspresję mRNA TERT w glejakach zbadano metodą PCR w czasie rzeczywistym. Współczynniki ryzyka z analizy przeżycia pacjentów z glejakiem określono względem obecności mutacji promotora TERT. WYNIKI: Mutacje w promotorze TERT zwiększały transkrypcję genu nawet w warunkach i TMZ, indukując wzrost ekspresji mRNA TERT. ekspresji. Mutacje wykryto w glejakach, ale nie w oponiakach, gruczolakach przysadki, jamistych, przerzutach wewnątrzczaszkowych, prawidłowych tkankach mózgu, lub krwi obwodowej pacjentów z glejakiem. Pacjenci z mutacjami promotora TERT mieli niższe wskaźniki przeżycia, nawet po skorygowaniu o inne znane lub potencjalne czynniki ryzyka. czynników ryzyka, a częstość występowania mutacji była skorelowana z wiekiem pacjenta. WNIOSEK: Mutacje promotora TERT były specyficzne dla glejaków. Mutacje promotora TERT zachował zdolność do indukowania wysokiej aktywności transkrypcyjnej nawet nawet w warunkach niedotlenienia i leczenia TMZ, a obecność mutacji była związana ze złym rokowaniem u pacjentów z glejakiem. Odkrycia te pokazują że mutacje promotora TERT są nowymi markerami prognostycznymi dla glejaków, które mogą informować o przyszłych strategiach terapeutycznych. --- Informacje o autorze: (1)1] Sorbonne Universités, UMPC Univ Paris 06, Centre de Recherche de l'Institut du Cerveau et Moelle épinière, Paris Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, Paris 75013, Francja [2] INSERM U 1127, Paris 75013, Francja [3] CNRS, UMR 7225, Paris 75013, Francja. (2)1] Sorbonne Universities, UMPC Univ Paris 06, Research Centre of the Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, Paris 75013, Francja [2] INSERM U 1127, Paris 75013, Francja [3] CNRS, UMR 7225, Paris 75013, Francja [4] National Neurological Institute C. Neurological Institute C. Mondino, Uniwersytet w Pawii, 27100 Pawia, Włochy. (3)1] Sorbonne Universities, UMPC Univ Paris 06, Research Centre of the Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, Paris 75013, Francja [2] INSERM U 1127, Paris 75013, Francja [3] CNRS, UMR 7225, Paris 75013, Francja [4] Institut du Cerveau et de la Moelle épinière (ICM), Plateforme de Génotypage Séquençage, Paris 75013, Francja. (4)Dipartimento di Neuro Oncologia Molecolare Fondazione I.R.C.C.S. Istituto Neurologico C. Besta, Milano 20134, Włochy. (5)1] Institut du Cerveau et de la Moelle épinière (ICM), Plateforme de Génotypage Séquençage, Paris 75013, Francja [2] Onconeurothèque, Paris 75013, Francja. (6)1] Sorbonne Universities, UMPC Univ Paris 06, Research Centre of the Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, Paris 75013, Francja [2] INSERM U 1127, Paris 75013, Francja [3] CNRS, UMR 7225, Paris 75013, Francja [4] Onconeurothèque, Paris 75013, Francja. (7) Wydział Genetyki i Epidemiologii, Instytut Badań nad Rakiem, Surrey SM2 5NG, WIELKA BRYTANIA. (8)1] Sorbonne Universités, UMPC Univ Paris 06, Research Centre of the Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, Paris 75013, Francja [2] INSERM U 1127, Paris 75013, Francja [3] CNRS, UMR 7225, Paris 75013, Francja [4] AP-HP, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, Service de Neurologie 2, Paris 75013, Francja. (9)1] Sorbonne Universities, UMPC Univ Paris 06, Research Centre of the Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, Paris 75013, Francja [2] INSERM U 1127, Paris 75013, Francja [3] CNRS, UMR 7225, Paris 75013, Francja [4] Onconeurothèque, Paris 75013, Francja [5] AP-HP, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière Hospital Group, Oddział Neurologii 2, Paryż 75013, Francja. (10)1] Sorbonne Universities, UMPC Univ Paris 06, Research Centre of the Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, Paris 75013, Francja [2] INSERM U 1127, Paris 75013, Francja [3] CNRS, UMR 7225, Paris 75013, Francja [4] Onconeurothèque, Paris 75013, Francja [5] AP-HP, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière Hospital Group, Laboratoire de Neuropathologie R. Escourolle, Paris 75013, Francja. --- Powtarzające się mutacje w regionie promotora odwrotnej transkryptazy telomerazy (TERT) stwierdzono w różnych nowotworach, w tym w glejakach rozlanych. Mutacje prowadzą do upregulacji TERT i są związane z agresywnym zachowaniem klinicznym w glejakach. Jednak znaczenie kliniczne mutacji promotora TERT w glejakach niższego stopnia pozostaje nieokreślone. Celem niniejszego badania jest ocena statusu promotora TERT i odpowiedniego znaczenia prognostycznego w kohorcie 237 glejaków o niższym stopniu złośliwości, obejmujących stopnie II i III gwiaździaki, oligodendroglejaki i oligoastrocytoma. Mutacje wykluczające się wzajemnie mutacje w promotorze TERT, C228T i C250T, zidentyfikowano w 16/105 (15%) gwiaździakach rozlanych, 16/63 (25%) gwiaździakach anaplastycznych, 13/18 (72%) oligodendroglejakach, 3/3 (100%) oligodendroglejakach anaplastycznych, 17/45 (38%) oligoastrocytoma i 2/3 (67%) anaplastycznych oligoastrocytoma. Mutacje współwystępowały z kodelecją 1p/19q (P<0,001) i były związane z histologią histologią oligodendrogleju (P<0,001). Analiza przeżycia Kaplana-Meiera wykazała, że że mutacja promotora TERT (P=0,037), mutacja dehydrogenazy izocytrynianowej (IDH) (P<0,001) i kodelecja 1p/19q (P<0,001) były związane z korzystnym całkowitym przeżyciem (OS). W podgrupie 116 glejaków niższego stopnia z mutacją IDH bez kodelecji 1p/19q, 19 guzów z mutacją promotora TERT wykazywało dłuższe przeżycie wolne od progresji (PFS). dłuższe przeżycie wolne od progresji (PFS) (P=0,027) i OS (P=0,004). Zgodnie z tą obserwacją, w podgrupie 97 gwiaździaków z mutacją IDH, 14 guzów z mutacją promotora TERT wykazało dłuższe PFS (P=0,001) i OS (P=0,001). Natomiast W przeciwieństwie do tego, wśród podgrupy 74 glejaków o niższym stopniu złośliwości typu dzikiego IDH z nienaruszonym 1p/19q, mutacja promotora TERT była związana z krótszym PFS (P=0,001) i OS (P=0.001). Podobnie, w podgrupie 65 gwiaździaków typu dzikiego IDH, 16 guzów z mutacją promotora TERT wykazywało niekorzystny PFS (P=0,007) i OS (P=0,008). Nasze wyniki wskazują, że w połączeniu ze statusem IDH, mutacja promotora TERT przyczynia się do podgrup prognostycznych guzów astrocytarnych niższego stopnia lub glejaków 1p/19q glejaków o niższym stopniu złośliwości, co może dodatkowo udoskonalić przyszłą molekularną klasyfikację glejaków o niższym stopniu złośliwości. klasyfikację glejaków o niższym stopniu złośliwości.
Czy istnieje związek między mutacją promotora TERT a przeżyciem pacjentów z glejakiem?
Tak, mutacja TERT jest związana z przeżyciem pacjentów z glejakiem i została zasugerowana jako biomarker glejaków.