Zespół Sotosa jest dziecięcym zespołem przerostu charakteryzującym się charakterystycznym wyglądem twarzy, wzrostem i obwodem głowy >97. percentyla, zaawansowanym wiekiem kostnym i opóźnieniem rozwoju. wiek kostny i opóźnienie rozwoju. Zespół Weavera charakteryzuje się tymi samymi kryteria, ale ma swój własny charakterystyczny gest twarzy. Niedawno wykryto mikrodelecję 2,2 Mb mikrodelecja chromosomu 5q35, obejmująca NSD1, została uznana za główną przyczynę zespołu Sotosa. przyczyną zespołu Sotosa, z wewnątrzgenowymi mutacjami NSD1 zidentyfikowanymi w mniejszości przypadków. przypadkach. Oceniliśmy 75 pacjentów z przerostem w dzieciństwie pod kątem wewnątrzgenowych mutacji mutacji i dużych delecji NSD1. Seria została fenotypowo podzielona na cztery grupy przed analizami molekularnymi: fenotyp w grupie 1 (n=37) był typowy dla zespołu Sotosa; fenotyp w grupie 2 (n=13) był podobny do Sotosa ale z pewnymi nietypowymi cechami; pacjenci z grupy 3 (n=7) mieli zespół Weavera, a pacjenci z grupy 4 (n=18) mieli stan przerostu, który nie był ani zespołem Sotosa, ani Weavera. Sotos ani zespół Weavera. Wykryliśmy trzy delecje i 32 mutacje (13 frameshift, 8 nonsensownych, 2 splice-site i 9 missense), które prawdopodobnie upośledzają funkcje funkcje NSD1. Mutacje skracające były rozproszone w całym NSD1, ale istniały dowody mutacji missense w wysoce konserwatywnych domenach funkcjonalnych między eksonami 13 i 23. funkcjonalnych między eksonami 13 i 23. Istniała silna korelacja między obecnością zmianą NSD1 a fenotypem klinicznym, ponieważ 28 z 37 (76%) pacjentów w grupie grupie 1 miało mutacje lub delecje NSD1, podczas gdy żaden z pacjentów w grupie 4 miał nieprawidłowości NSD1. Trzech pacjentów z zespołem Weavera miało mutacje NSD1 wszystkie pomiędzy aminokwasami 2142 i 2184. Wnioskujemy, że wewnątrzgenowe mutacje mutacje NSD1 są główną przyczyną zespołu Sotosa i odpowiadają za niektóre przypadki zespołu Weavera, ale rzadko występują w innych fenotypach przerostu w dzieciństwie. --- TŁO: Choroby związane z nadmiernym wzrostem to heterogenna grupa zaburzeń charakteryzujących się zwiększonym wzrostem i zmiennymi cechami, w tym makrocefalią, charakterystyczny wygląd twarzy i różne stopnie trudności w nauce i niepełnosprawności intelektualnej. niepełnosprawnością intelektualną. Wśród nich zespoły Sotosa i Weavera są klinicznie dobrze zdefiniowane i spowodowane heterozygotycznymi mutacjami odpowiednio w NSD1 i EZH2. NSD1 i EZH2 są enzymami modyfikującymi histony. Ci dwaj epigenetyczni autorzy katalizują dwie specyficzne potranslacyjne modyfikacje histonów: metylację histonu 3 lizyny 36 (H3K36) i lizyny 27 (H3K27). Postulowaliśmy, że mutacje w pisarzach tych dwóch znaczników chromatyny mogą powodować przerost stany, przypominające zespoły Sotosa lub Weavera, u pacjentów bez nieprawidłowości NSD1 lub EZH2. METODY: Przeanalizowaliśmy sekwencje kodujące 14 genów związanych z metylacją H3K27 i osiem genów związanych z metylacją H3K36 przy użyciu ukierunkowanego sekwencjonowania następnej generacji u trzech pacjentów z zespołem Sotosa, 11 pacjentów z zespołem Sotosa i dwóch pacjentów z zespołem Weavera. pacjentów. WYNIKI: Zidentyfikowaliśmy dwie heterozygotyczne mutacje w genie SETD2 u dwóch pacjentów z zespołem pacjentów z zespołem "Sotos-like": jedną mutację missense p.Leu1815Trp de novo u chłopca i jedną mutację nonsensowną p.Gln274* u adoptowanej dziewczynki. SETD2 jest nieredundantnie odpowiedzialny za trimetylację H3K36. Obie probantki miały podobne cechy kliniczne, w tym przerost postnatalny, makrocefalię, otyłość, opóźnienie mowy i zaawansowane kostnienie nadgarstka. WNIOSKI: Nasze wyniki ilustrują moc ukierunkowanego sekwencjonowania nowej generacji sekwencjonowania w celu identyfikacji rzadkich wariantów powodujących choroby. Dostarczamy przekonujących Sotosa i zespołów podobnych do Sotosa jako chorób epigenetycznych spowodowanych mutacjami mutacje utraty funkcji epigenetycznych autorów znaku histonowego H3K36. --- Zespoły przerostu, takie jak zespół Beckwitha-Wiedemanna, zespół Sotosa i zespół Weavera mają zwiększone ryzyko nowotworów. Weavera mają zwiększone ryzyko nowotworów. U dzieci z zespołem neuroblastoma u dzieci z zespołem Weavera. Przedstawiamy trzeci opis pacjenta z zespołem Weavera i nerwiakiem niedojrzałym. U dziecka z cechami fenotypowymi zgodnymi z zespołem Weavera, należy rozważyć ocenę pod kątem nerwiaka niedojrzałego. --- Klinicznie zespół Weavera jest blisko spokrewniony z zespołem Sotosa, który jest często często powodowany przez mutacje w NSD1. Gen ten również koduje metylotransferazę metylotransferazę histonową, w tym przypadku z aktywnością przeciwko lizynie 36 histonu H3. NSD1 jest zmutowany w raku górnego odcinka przewodu pokarmowego (www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/cosmic/), a także łączy się z NUP98 w ostrej białaczce szpikowej. białaczce szpikowej. Patrząc szerzej, badania całego egzomu w chłoniakach, szpiczaku mnogim szpiczaka mnogiego, raka nerki i innych nowotworów złośliwych zidentyfikowały geny kodujące różne modyfikatory histonów jako cele mutacji somatycznych. Uderzające jest to, że kilka z nich z nich (np. MLL2, EP300, CREBBP, ASXL1) jest również zmutowanych w ludzkich zaburzeniach rozwojowych, wskazując tym samym na niezwykłe zaburzeń rozwojowych u ludzi, wskazując w ten sposób na niezwykłą i nieoczekiwaną zbieżność między genetyką somatyczną i zarodkową. --- Zespoły Sotosa i Weavera są paradygmatem codziennych nozologicznych trudności, przed którymi stają genetycy kliniczni próbujący diagnozować i doradzać, i dawać dokładne prognozy w przypadkach rozległego fenotypowego nakładania się między molekularnie niezdefiniowanymi jednostkami. Rozwój kręgowców jest ograniczony tylko do bardzo niewielu końcowych lub wspólnych ścieżek rozwojowych; dlatego żadna anomalia rozwojowa żadna anomalia rozwojowa obserwowana u ludzi nie jest unikalna ("patognomoniczna") dla jednego zespołu. Tak więc nie jest zaskakujące, że prenatalny nadmierny wzrost występuje w kilku zespołach, w tym w zespołach Sotosa i Weavera. Czy są one wystarczająco innych aspektach, aby umożliwić postulowanie heterogeniczności locus (a nie alleli)? heterogeniczności? Dane fenotypowe w obu stanach są stronnicze z powodu a pozorne różnice między nimi mogą być całkowicie sztuczne, tak jak były między całkowicie sztuczne, tak jak były między zespołami G i BBB. Z drugiej strony Z drugiej strony, zespół Sotosa może być zespołem nowotworowym, a zespół Weavera nie. (chociaż w tym ostatnim odnotowano nerwiaka niedojrzałego); w tym pierwszym występuje również W pierwszym przypadku występuje również niezwykle zaawansowane dojrzewanie zębów, rzadko komentowane w drugim. W W zespole Weavera występują bardziej widoczne przykurcze i wygląd twarzy który eksperci uważają za przekonująco odmienny od tego u osób z zespołem Sotos. Niemniej jednak hipoteza heterogeniczności locus jest możliwa do przetestowania; w tej chwili skłaniamy się ku hipotezie heterogeniczności alleli. Międzynarodowy wysiłek międzynarodowy wysiłek, aby zmapować, wyizolować i sekwencjonować gen lub geny sprawcze. lub genów.
Czy zespół Weavera jest podobny do zespołu Sotosa?
Choroby przerostowe to heterogenna grupa zaburzeń charakteryzujących się zwiększonym wzrostem i zmiennymi cechami, w tym makrocefalią, charakterystycznym wyglądem twarzy i różnymi stopniami trudności w nauce i niepełnosprawności intelektualnej. Wśród nich zespoły Sotosa i Weavera są dobrze zdefiniowane klinicznie i spowodowane heterozygotycznymi mutacjami odpowiednio w NSD1 i EZH2. NSD1 i EZH2 są enzymami modyfikującymi histony