Choroba Huntingtona (HD) jest dziedzicznym, postępującym zaburzeniem neurologicznym spowodowane ekspansją powtórzeń CAG/poliglutaminy, dla którego nie ma skutecznej skutecznej terapii modyfikującej przebieg choroby. W ostatnich latach dysregulacja transkrypcji jako proces patogenny, który pojawia się na wczesnym etapie rozwoju choroby. Podawanie inhibitorów deacetylazy histonowej (HDAC), takich jak suberoiloanilid kwas hydroksamowy (SAHA) konsekwentnie wykazywały potencjał terapeutyczny w modelach HD, przynajmniej częściowo poprzez zwiększenie asocjacji acetylowanych histonów z genami regulowanymi w dół i poprzez korygowanie nieprawidłowości mRNA. Enzym HDAC poprzez który SAHA pośredniczy w korzystnym działaniu w mysim modelu R6/2 HD nie jest znany. Dlatego rozpoczęliśmy serię badań genetycznych w celu odkryć cel HDAC, który jest istotny dla rozwoju terapii HD. HDAC7 jest interesujący w tym kontekście, ponieważ wykazano, że SAHA zmniejsza ekspresję HDAC7 w systemach hodowli komórkowych, oprócz hamowania aktywności enzymu aktywność enzymu. Po potwierdzeniu, że poziomy ekspresji Hdac7 są obniżone w mózgach mózgach myszy typu dzikiego i R6/2 po podaniu SAHA, przeprowadziliśmy genetyczną, aby określić, czy genetyczna redukcja Hdac7 złagodziłaby fenotypy u myszy R6/2. Nie stwierdziliśmy poprawy w wielu fenotypów fizjologicznych lub behawioralnych. Podobnie, rozregulowane poziomy ekspresji poziomy wielu interesujących genów nie uległy poprawie, co sugeruje, że redukcja Hdac7 nie łagodzi transkrypcyjnej dysregulacji związanej z R6/2 HD. rozregulowanie. Dlatego też wnioskujemy, że korzystne działanie inhibitorów HDAC nie są głównie pośredniczone przez hamowanie HDAC7.
Jaki jest efekt leczenia SAHA w chorobie Huntingtona?
Kwas hydroksamowy suberoiloanilidu (SAHA), inhibitor deacetylazy histonowej, chroni neurony dopaminergiczne przed uszkodzeniami wywołanymi przez neurotoksyny. SAHA jest głównie inhibitorem HDAC klasy I. Może jednak również wiązać się z HDAC klasy IIa i wykazano, że degraduje HDAC klasy IIa na poziomie białka in vitro. Neuroprotekcyjne działanie SAHA polegało częściowo na promowaniu uwalniania czynników neurotroficznych z astrogleju poprzez hamowanie deacetylacji histonów. SAHA może prowadzić do degradacji HDAC klasy IIa 4 i 5 poprzez degradację proteasomu za pośrednictwem RANBP2 in vitro.