Katecholaminergiczny polimorficzny częstoskurcz komorowy (CPVT) jest rzadką chorobą dziedziczną objawiającą się omdleniami lub nagłym zgonem sercowym. dziedziczną chorobą objawiającą się omdleniami lub nagłą śmiercią sercową. Dwa geny zaangażowane w homeostazę wapnia, gen receptora ryanodyny i gen calsequestrin 2 (CASQ2), zostały powiązane z tą chorobą. Opisujemy młodego mężczyznę z omdleniami wysiłkowymi, u którego klinicznie rozpoznano CPVT. CPVT. Analiza genetyczna ujawniła dwie mutacje, p.Y55C (c.164A>G) i p.P308L (c.923C>T) w genie CASQ2. Późniejsza analiza rodzinna wskazuje na złożoną heterozygotyczną formę dziedziczenia. --- Mutacje dwóch cząsteczek sygnalizujących wapń w mięśniu sercowym, receptora ryanodyny 2 (RYR2) i kalsekwestryny 2 (CASQ2) mogą powodować katecholaminergiczny polimorficzny częstoskurcz komorowy (CPVT), ciężką dziedziczną chorobę arytmiczną. katecholaminergiczny polimorficzny częstoskurcz komorowy (CPVT), ciężką dziedziczną chorobę arytmiczną objawiającą się salwami indukowanych wysiłkiem dwukierunkowych i polimorficznych częstoskurczów i polimorficznych. Przebadaliśmy 12 fińskich probantów CPVT pod kątem mutacji w tych genach i zidentyfikowaliśmy trzy nowe mutacje RYR2 (V2306I, P4902L, R4959Q), które były nie występowały u osób zdrowych i kontrolnych. Chociaż nie zidentyfikowano oczywistych mutacji powodujących chorobę zidentyfikowano w genie CASQ2, badanie molekularne molekularne ujawniły dwa nowe polimorfizmy aminokwasowe (T66A i V76M). Częstotliwości częstości występowania tych polimorfizmów u 185 niespokrewnionych probantów z zespołem długiego QT i u 280 zdrowych dawców krwi nie różniły się znacząco. Te dane, w połączeniu z naszymi wcześniejszymi ustaleniami, pokazują, że mutacje RYR2 są obecne w co najmniej 6/16 (38%) rodzin katecholaminergicznych polimorficznych częstoskurczów komorowych. katecholaminergicznych polimorficznych częstoskurczów komorowych, podczas gdy mutacje CASQ2 muszą być rzadką przyczyną CPVT. --- Katecholaminergiczny polimorficzny częstoskurcz komorowy jest rodzinną arytmią serca arytmią serca związaną z mutacją genu RYR2 lub CASQ2. Występuje u pacjentów ze strukturalnie prawidłowym sercem i powoduje omdlenia wywołane wysiłkiem fizycznym i nagłą śmierć sercową. nagłą śmierć sercową. Przedstawiamy 13-letnią dziewczynkę z nawracającymi epizodami omdleń wysiłkowych i wcześniejszą historią nagłej śmierci u krewnego pierwszego stopnia. krewnego pierwszego stopnia. --- Regulacja przepływu wapnia w sercu jest kluczowym procesem, który wpływa na pobudliwość mięśnia sercowego. pobudliwość i kurczliwość serca. Choroby zwyrodnieniowe, takie jak choroba wieńcowa wieńcowe, od dawna są uznawane za zmieniające fizjologię wewnątrzkomórkowej regulacji wapnia, prowadząc do zaburzeń kurczliwości lub arytmii. Od czasu odkrycia pierwszej mutacji genu związanej z katecholaminergicznym katecholaminergicznym częstoskurczem komorowym (CPVT) w 2001 r., pojawił się nowy obszar zainteresowań w tej dziedzinie - genetyczny częstoskurcz komorowy. w tej dziedzinie - nieprawidłowości genetyczne kluczowych składników układu regulacji wapnia. układu regulacji wapnia. Takie anomalie powodują różne choroby genetyczne charakteryzujących się rozwojem zagrażających życiu arytmii u młodych osób. u młodych osób. W niniejszym przeglądzie przedstawiamy przegląd organizacji strukturalnej i funkcji białek transportujących wapń oraz opisujemy mechanizmy, dzięki którym mutacje mechanizmy, za pomocą których mutacje determinują fenotyp kliniczny. Po pierwsze, omawiamy mutacje w genach kodujących receptor ryanodynowy 2 (RYR2) i kalsekwestrynę 2 (CASQ2). kalsekwestrynę 2 (CASQ2). Białka te odgrywają kluczową rolę w regulacji uwalniania wapnia uwalniania wapnia z retikulum sarkoplazmatycznego, a mutacje mogą powodować CPVT. Po drugie, przegląd defektów w genach kodujących białka, które tworzą zależny od napięcia kanał wapniowy typu kanał wapniowy typu L, który reguluje wnikanie wapnia do miocytów. Mutacje w tych genach powodują różne fenotypy, w tym zespół Timothy'ego, zespół Brugadów i zespół wczesnej repolaryzacji. i zespół wczesnej repolaryzacji. Identyfikacja mutacji związanych z "chorobami związanymi z gospodarką wapniową" doprowadziła do lepszego zrozumienia roli wapnia w fizjologii serca. --- Indukowany katecholaminą polimorficzny częstoskurcz komorowy (CPVT), rzadka choroba, która występuje u osób bez wyraźnej organicznej choroby serca. która występuje u osób bez oczywistej organicznej choroby serca, charakteryzuje się epizodami omdleń, drgawek lub nagłej śmierci w odpowiedzi na stres fizjologiczny lub emocjonalny. stres fizjologiczny lub emocjonalny. W niniejszym raporcie dokonano przeglądu dowodów na to, że mutacja missense w genie CASQ2 jest związana z autosomalnym recesywnym CPVT. --- UZASADNIENIE: Katecholaminergiczny polimorficzny częstoskurcz komorowy jest dziedziczną chorobą która predysponuje do zatrzymania akcji serca i nagłej śmierci. Choroba jest jest związana z mutacjami w genach kodujących sercowy receptor ryanodyny (RyR2) i kalsekwestryny sercowej (CASQ2). Mutacje CASQ2 prowadzą do utraty monomerów CASQ2, prawdopodobnie z powodu zwiększonej degradacji zmutowanego białka. zmutowanego białka. Zmniejszenie CASQ2 jest związane ze zmniejszeniem poziomu triadyny (TrD). poziomów triadyny (TrD) i junktyny (JnC), dwóch białek, które tworzą z CASQ2 i RyR2, kompleks makrocząsteczkowy poświęcony kontroli uwalniania wapnia z retikulum sarkoplazmatycznego. retikulum sarkoplazmatycznego. CEL: Zamierzaliśmy ocenić, czy wirusowy transfer genów typu dzikiego CASQ2 może uratować szerokie spektrum nieprawidłowości spowodowanych przez zmutowany CASQ2. METODY I WYNIKI: Użyliśmy wektora wirusowego serotypu 9 związanego z adenozyną do wyrażać konstrukt CASQ2 znakowany zielonym białkiem fluorescencyjnym. Dwadzieścia tygodni po dootrzewnowe wstrzyknięcie wektora noworodkom myszy CASQ2 KO, zaobserwowaliśmy normalizację poziomów kalsekwestryny, triadyny i junktyny, uratowanie elektrofizjologicznych i ultrastrukturalnych nieprawidłowości spowodowanych ablacją CASQ2, oraz brak zagrażających życiu arytmii. WNIOSKI: Udowodniliśmy koncepcję, że indukcja ekspresji CASQ2 u myszy nokautu odwraca nieprawidłowości molekularne, strukturalne i elektryczne oraz zapobiega zagrażającym życiu arytmiom u myszy z defektem katecholaminergicznym CASQ2 myszy z polimorficznym częstoskurczem komorowym. Dane te potwierdzają pogląd, że że wirusowy transfer genu CASQ2 może mieć zastosowanie kliniczne. --- TŁO: Katecholaminergiczny polimorficzny częstoskurcz komorowy (CPVT) jest śmiertelną, rzadką chorobą dziedziczną. śmiertelną, rzadką chorobą dziedziczną, której częstość występowania szacuje się na 1:10 000. Warianty Warianty genetyczne powodujące CPVT są zwykle wysoce penetrujące. Do chwili obecnej zidentyfikowano około 189 wariantów w 5 genach (RYR2, CASQ2, CALM1, TRND i KCNJ2) zostało powiązanych z patogenezą CPVT. związanych z patogenezą CPVT. METODY I WYNIKI: Baza danych Exome Sequencing Project (ESP; n=6503) została systematycznie przeszukiwano pod kątem wcześniej opublikowanych wariantów missense i nonsense wariantów związanych z CPVT zgłoszonych w kilku kompleksowych przeglądach oraz w 2 bazach danych bazach danych: Human Gene Mutation Database i The Inherited Arrhythmias Database. Wykorzystaliśmy 4 różne narzędzia predykcyjne do oceny wszystkich wariantów missense wcześniej związanych z CPVT i porównaliśmy przewidywanie uszkodzeń białek między wariantami związanymi z CPVT zidentyfikowanymi w ESP a wariantami niezidentyfikowanymi w ESP. zidentyfikowanymi w ESP. Zidentyfikowaliśmy 11% wariantów wcześniej związanych z CPVT w populacji ESP. W literaturze 57% tych wariantów zostało jako nowe warianty chorobotwórcze nieobecne u zdrowych osób z grupy kontrolnej. zdrowych osób z grupy kontrolnej. Te przypuszczalne warianty CPVT zidentyfikowano u 41 z 6131 osób w populacji ESP. osób w populacji ESP, co odpowiada częstości występowania CPVT wynoszącej do 1:150. Stosując zgodność ≥3, narzędzia przewidywania in silico wykazały znacznie wyższą częstość występowania wariantów uszkadzających wśród wariantów związanych z CPVT niezidentyfikowanych w bazie danych ESP (83%) w porównaniu z wariantami zidentyfikowanymi w ESP (50%; P=0,021). WNIOSKI: Zidentyfikowaliśmy znaczną nadreprezentację wariantów związanych z CPVT w dużej bazie danych egzomów, co sugeruje, że warianty te niekoniecznie są monogenową przyczyną CPVT. niekoniecznie są monogenową przyczyną CPVT. --- Wywołany katecholaminą polimorficzny częstoskurcz komorowy (CPVT) jest rodzinnym zaburzeniem spowodowanym mutacjami genu receptora ryanodyny typu 2 (RyR2) lub kalsekwestryny 2 (CASQ2). (CASQ2). Aby określić, w jaki sposób mutacje CASQ2 powodują CPVT, wyprodukowaliśmy i badaliśmy myszy niosące ludzką mutację missense D307H (CASQ(307/307)) lub mutację CASQ2-null (CASQ2). CASQ2-null mutację (CASQ(DeltaE9/DeltaE9)). Obie mutacje CASQ2 spowodowały identyczne konsekwencje. Młode zmutowane myszy miały strukturalnie normalne serca, ale arytmie komorowe wywołane stresem; starzenie się powodowało przerost serca i zmniejszoną funkcję skurczową. Zmutowane miocyty miały zmniejszone CASQ2 i zwiększone kalretikuliny i RyR2 (z normalnymi proporcjami fosforylacji), ale niezmienione poziomy ale niezmieniony poziom kalstabiny, a także obniżony całkowity poziom Ca(2+) w retikulum sarkoplazmatycznym (SR), przedłużone uwalnianie Ca(2+) i opóźniony wychwyt zwrotny Ca(2+). Stres dodatkowo zmniejszył Ca(2+), podwyższony poziom cytozolowego Ca(2+) i częste wyzwalanie, spontaniczne uwalnianie SR Ca(2+). Leczenie Mg(2+), inhibitorem RyR2, znormalizowało cykl Ca(2+) miocytów i zmniejszyło CPVT u zmutowanych myszy, wskazując na dysfunkcja RyR2 była krytyczna dla patofizjologii zmutowanego CASQ2. Wnioskujemy, że mutacje missense CASQ2 powodujące CPVT funkcjonują jako allele zerowe. Pod nieobecność CASQ2, kalretikulina, płodowe białko wiążące Ca(2+), normalnie regulowane w dół przy pozostaje istotnym składnikiem SR. Zmiany adaptacyjne do niedoboru CASQ2 (zwiększona posttranskrypcyjna ekspresja kalretikuliny i RyR2) utrzymywała sprzężenie elektryczno-mechaniczne, ale zwiększona nieszczelność RyR2, paradoksalna reakcja paradoksalna reakcja dodatkowo zaostrzona przez stres. Centralna rola dysfunkcji RyR2 w niedoborze CASQ2 ujednolica mechanizm patofizjologiczny leżący u podstaw CPVT z powodu mutacji RyR2 lub CASQ2 i sugeruje podejście terapeutyczne do tych dziedzicznych arytmii serca. arytmii serca. --- Kalsekwestryna sercowa (Casq2) jest głównym białkiem wiążącym Ca2+ w retikulum sarkoplazmatycznym serca. retikulum sarkoplazmatycznym, które jest główną organellą magazynującą Ca2+ mięśnia sercowego. mięśnia sercowego. W ciągu ostatniej dekady badania eksperymentalne dostarczyły nowych koncepcji na temat roli Casq2 w regulacji gospodarki Ca2+ w mięśniu sercowym. Ponadto mutacje w genie kodującym kalsekwestrynę sercową, CASQ2, powodują rzadką, ale ciężką postać katecholaminergicznego polimorficznego częstoskurczu komorowego (CPV). katecholaminergicznego częstoskurczu komorowego (CPVT). Tutaj dokonujemy przeglądu fizjologii Casq2 w sercowej gospodarce Ca2+ i omawiamy mechanizmy patofizjologiczne, które prowadzą do CPVT spowodowanego mutacjami CASQ2. CASQ2. Opisujemy również kliniczne aspekty CPVT i przedstawiamy aktualizację aktualizację współczesnego postępowania klinicznego. --- TŁO: Genetyczne podłoże katecholaminergicznego polimorficznego częstoskurczu komorowego (CPVT) Częstoskurcz komorowy (CPVT) był szeroko badany przez ostatnią dekadę w krajach krajach zachodnich, ale pozostaje niezbadane w populacji azjatyckiej. METODY I WYNIKI: U 50 japońskich probantów z niespokrewnionych rodzin, którzy spełniających kryteria kliniczne CPVT, przeprowadzono badania genetyczne we wszystkich eksonach we wszystkich eksonach 3 genów związanych z CPVT: sercowego receptora ryanodyny 2 (RYR2), sekwestryny 2 (CASQ2) i prostującego do wewnątrz kanału potasowego 2 (KCNJ2), a także kliniczne cechy porównano cechy kliniczne między grupami pacjentów z genotypem RYR2 i bez genotypu. Ocenę genetyczną i kliniczną przeprowadzono również u 46 członków rodziny. W genetycznych, 28 (18 nowych) RYR2 (56,0%), 1 złożony heterozygotyczny CASQ2 (2,0%) i 1 nosiciel mutacji KCNJ2 (2,0%). W grupie RYR2 częstość dwukierunkowego częstoskurczu komorowego oraz stosowanie β-blokady. i stosowanie β-blokerów były istotnie wyższe niż w grupie nosicieli mutacji mutacji. W przeciwieństwie do tego, nie było znaczącej różnicy w arytmii nadkomorowych między 2 grupami. W odniesieniu do penetracji choroby penetracji choroby, liczba członków rodzin probantów z genotypem RYR2 z kliniczną diagnozą z klinicznym rozpoznaniem CPVT była wysoka. WNIOSKI: Znaleziono trzydziestu nosicieli mutacji 3 genów u 50 probantów u których klinicznie rozpoznano CPVT. Penetracja fenotypu CPVT była istotnie wyższa u nosicieli mutacji RYR2, dlatego badania przesiewowe genu RYR2 u pacjentów z CPVT u pacjentów z CPVT byłoby niezbędne, aby zapobiec nieoczekiwanej nagłej śmierci sercowej młodych członków rodziny. młodych członków rodziny. --- Katecholaminergiczny polimorficzny częstoskurcz komorowy (CPVT) jest rodzinną arytmią serca związaną z mutacją genu RYR2 lub CASQ2. arytmią serca związaną z mutacją genu RYR2 lub CASQ2. Występuje u pacjentów ze strukturalnie prawidłowym sercem i powoduje omdlenia i nagłą śmierć sercową. omdlenia i nagłą śmierć sercową. Doświadczyliśmy przypadku CPVT u 11-letniej pacjentki. u 11-letniej pacjentki, która została przyjęta z powodu nagłej zapaści sercowo-naczyniowej. Wstępny elektrokardiogram (EKG) elektrokardiogram (EKG) na oddziale ratunkowym ujawnił migotanie komór. migotanie komór. Po wielokrotnych defibrylacjach przywrócono rytm zatokowy. Jednak nawracające migotanie komór wystąpiło podczas wprowadzania sondę nosowo-żołądkową bez sedacji na oddziale opieki wieńcowej. Monitorowanie EKG, dwukierunkowy częstoskurcz komorowy wystąpił z częstoskurczem zatokowym, a następnie a następnie przerodził się w migotanie komór. Zgodnie z naszą wiedzą, nie było wcześniejszego opisu przypadku CPVT wywołanego częstoskurczem zatokowym w Korei. Dlatego, opisujemy ten przypadek, a także przegląd literatury. --- Sprzężenie pobudzenie-skurcz serca zachodzi w mechanizmie, w którym pośredniczą jony wapnia. mechanizm, w którym sygnał potencjału czynnościowego jest przekształcany w napływ Ca2+ do kardiomiocytów poprzez sarkolemmalne kanały wapniowe typu L. Następnie Następnie następuje indukowane przez Ca2+ uwalnianie dodatkowych jonów Ca2+ ze światła sarkoplazmatycznego do cytozolu przez receptory ryanodynowe typu 2 (RyR2). Kanały RyR2 tworzą duże kompleksy z dodatkowymi białkami regulatorowymi, w tym FKBP12.6 i sekwestryną 2 (CASQ2). Katecholaminy, uwalniane do do płynów ustrojowych podczas stresu emocjonalnego lub fizycznego, aktywują indukowane przez Ca2+ uwalnianie Ca2+ poprzez fosforylację RyR2, w której pośredniczy kinaza białkowa A. Katecholaminergiczny katecholaminergiczny częstoskurcz komorowy (CPVT) to podstępne, wczesne i wysoce złośliwe, dziedziczne zaburzenie. wysoce złośliwym, dziedzicznym zaburzeniem charakteryzującym się wywołanymi wysiłkiem arytmii komorowych przy braku zmian strukturalnych serca. Co najmniej kilka przypadków nagłej, niewyjaśnionej śmierci u młodych osób można przypisać CPVT. Mutacje genu RyR2 powodują autosomalny dominujący CPVT, podczas gdy mutacje genu CASQ2 mogą powodować CPVT. CASQ2 mogą powodować autosomalną recesywną lub dominującą postać CPVT. Etapy molekularnej patogenezy CPVT nie są całkowicie jasne, ale niewłaściwa Uważa się, że "nieszczelność" kanałów RyR2 odgrywa pewną rolę. mechanizmy mogą obejmować wzrost podstawowej aktywności kanału RyR2, zmiany w jego stanie fosforylacji, wadliwą interakcję RyR2 z innymi cząsteczkami lub jonami. innymi cząsteczkami lub jonami, takimi jak FKBP12.6, CASQ2 lub Mg2+, lub jego nieprawidłowej aktywacja przez zewnątrz- lub wewnątrzkomórkowe jony Ca2+. Antagoniści receptorów beta-adrenergicznych okazały się wartościowe w zapobieganiu arytmii u pacjentów z CPVT, ale sporadyczne niepowodzenia leczenia wymagają alternatywnych środków. Obecnie istnieje duże zainteresowanie rozwojem nowych leków antyarytmicznych dla CPVT, ponieważ te same metody mogą być stosowane w leczeniu bardziej powszechnych form zagrażających życiu arytmii. zagrażających życiu arytmii, takich jak te powstające podczas niedokrwienia i niewydolności serca. niewydolności serca. --- Katecholaminergiczny polimorficzny częstoskurcz komorowy (CPVT) jest dziedziczną chorobą arytmogenną związaną dotychczas z mutacjami arytmogenną chorobą dotychczas związaną z mutacjami w sercowym receptorze ryanodyny receptora ryanodyny (RYR2) lub genów kalsekwestryny sercowej (CASQ2). Ponieważ mutacje w RYR2 lub CASQ2 nie są wykrywane we wszystkich przypadkach CPVT, poszukiwaliśmy mutacji w fizjologicznych partnerach białkowych RyR2 i CSQ2 w dużej kohorcie pacjentów z CPVT u których nie wykryto mutacji w tych dwóch genach. Opierając się na podejściu skoncentrowaliśmy się na triadynie i junktynie, dwóch białkach łączących RyR2 i CSQ2. które łączą RyR2 i CSQ2. Poszukiwano mutacji w genach triadyny (TRDN) i junktyny (ASPH). (ASPH) zostały wyszukane w kohorcie 97 pacjentów z CPVT. Zidentyfikowaliśmy trzy mutacje w triadynie, które współwystępowały z chorobą w trybie recesywnym w dwóch rodzinach. w dwóch rodzinach, ale nie znaleziono mutacji w junktynie. Dwie mutacje TRDN TRDN, delecja 4 bp i mutacja nonsensowna, skutkowały przedwczesnymi kodonami stop. kodonów stop; trzecia mutacja, mutacja missense p.T59R, była dalej badana. Ekspresja mutanta p.T59R w komórkach COS-7 skutkowała wewnątrzkomórkowym zatrzymanie i degradację zmutowanego białka. Zostało to potwierdzone po ekspresji in vivo zmutowanej triadyny u myszy z nokautem triadyny przez transdukcję wirusową. transdukcję. W tej pracy zidentyfikowaliśmy TRDN jako nowy gen odpowiedzialny za autosomalną recesywną postać autosomalną recesywną postać CPVT. Mutacje zidentyfikowane w dwóch rodzinach prowadzą do nieobecności białka, demonstrując w ten sposób znaczenie triadyny dla prawidłowego funkcjonowania kompleksu uwalniania wapnia w sercu u ludzi. u ludzi. --- CEL: Identyfikacja mutacji i wariantów w genie CASQ2 u 27 pacjentów/członków rodzin z CPVT pacjentów/członków rodziny. METODY: Analizę mutacji przeprowadzono za pomocą bezpośredniej analizy sekwencji DNA. Częstość występowania zidentyfikowanego wariantu CASQ2 określono za pomocą testu genotypowania Taqman do genotypowania. WYNIKI: Zidentyfikowano nową heterozygotyczną mutację F189L w genie CASQ2 w jednej rodzinie z CPVT. jednej rodzinie z CPVT. Mutacja ta wystąpiła w ewolucyjnie, wysoce ewolucyjnie, wysoce konserwatywnej reszcie fenyloalaniny w kodonie 189 i nie była obecna w 1400 kontrolnych. W genie CASQ2 nie zidentyfikowano innych mutacji powodujących chorobę. CASQ2. WNIOSEK: Zidentyfikowano nową mutację F189L w genie CASQ2.
Które choroby są powodowane przez mutacje w genie Calsequestrin 2 (CASQ2)?
Mutacje CASQ2 są związane z autosomalnym recesywnym katecholaminergicznym polimorficznym częstoskurczem komorowym (CPVT) i rodzinną kardiomiopatią przerostową.