Skolioza idiopatyczna (IS) dotyka około 2%-3% populacji i ma komponent dziedziczny. składnik dziedziczny. Genetyka tego zaburzenia jest złożona. Tutaj opisujemy rodzinę, w której pericentryczna inwersja chromosomu 8 współwystępuje z IS. z IS. Wykorzystaliśmy fluorescencyjną hybrydyzację in situ, aby zidentyfikować sklonowane DNA które obejmują punkty przerwania na dwóch ramionach chromosomu. Zidentyfikowaliśmy bakteryjny sztuczny chromosom (BAC) o wielkości 150 kb, który przecina punkt przerwania ramienia q i BAC o wielkości 120 kb, który przecina punkt przerwania ramienia p. Kompletna sekwencja genomowego DNA genomowa sekwencja DNA tych BAC została przeanalizowana w celu zidentyfikowania genów kandydujących i zlokalizowania dokładnych punktów przerwania. Ujawniło to, że p-arm nie przerywa żadnego znanego genu i występuje w regionie wysoce powtarzalnych elementów sekwencji. Na ramieniu q przerwa występuje między eksonami 10 i 11 genu syntrofiny gamma-1 (SNTG1). Syntrofiny są grupą cytoplazmatycznych białek błony obwodowej, które wiążą się bezpośrednio z dystrofiną, genem dystrofii mięśniowej Duchenne'a; wykazano, że gamma1-syntrofina wykazano, że jest białkiem specyficznym dla komórek neuronalnych. Analiza mutacyjna eksonów SNTG1 u 152 sporadycznych pacjentów z IS ujawniła delecję 6-bp w eksonie 10 SNTG1 u jednego pacjenta i insercję 2-bp w eksonie 10 SNTG1 u jednego pacjenta. SNTG1 u jednego pacjenta i mutację insercji/delecji 2-bp występującą w polipirymidynowym sekwencji intronowej 20 zasad przed miejscem splicingu egzonu 5 SNTG1 u dwóch pacjentów. dwóch pacjentów. Zmian tych nie zaobserwowano w badaniu przesiewowym 480 chromosomów kontrolnych. kontrolnych. Genomowe DNA od siedmiu osób dotkniętych chorobą w rodzinie pacjenta niosącego delecję 6-bp wpisano w celu ustalenia, czy zmiana zmiana współwystępowała z IS. Delecję zaobserwowano tylko u pięciu z tych siedmiu osób. tych siedmiu osób. Tak więc, chociaż nie można wykluczyć heterogeniczności genetycznej lub wielu alleli alleli nie można wykluczyć, delecja 6-bp nie jest konsekwentnie konsekwentnie współwystępuje z chorobą w tej rodzinie. --- Badania kliniczne sugerują, że wady mięśni epaksjalnych, w szczególności mięśnia wielodzielnego, mogą przyczyniać się do etiologii skoliozy idiopatycznej. Podczas gdy mięśnie nadgrzebieniowe i kręgi wywodzą się z tego samego embrionalnego procesu embrionalnego procesu segmentacji, mechanizmy kształtujące wielosegmentowe mięśnie grzbietu są nadal niejasne. mięśnie pleców są nadal niejasne. Proces segmentacji jest regulowany przez szlak sygnałowy Notch a mutacje w modulatorach delta-like 3 (Dll3) i lunatic fringe (Lunatic Fringe) lunatic fringe (Lfng) są genetycznymi modelami zaburzeń kręgosłupa, takich jak skolioza. Wady osteologiczne zostały scharakteryzowane w tych modelach genetycznych, ale fenotypy miologiczne nie były wcześniej badane. Przeanalizowaliśmy mięśnia wielodzielnego u myszy (Mus musculus) i zaobserwowaliśmy intrygujące zmiany w intrygujące zmiany w granicach czaszkowo-ogonowych mięśnia wielodzielnego w modelach Dll3 i Lfng. Analiza statystyczna analiza statystyczna nie wykazała istotnego związku między większością anomalii anomaliami multifidus i wadami kręgów, co sugeruje wcześniej niedocenianą wcześniej rolę sygnalizacji Notch we wzorcowaniu grup mięśni epaksjalnych. Odkrycia te wskazują na dodatkowy mechanizm, za pomocą którego DLL3 i LFNG mogą odgrywać rolę w etiologii ludzkiej skoliozy idiopatycznej. --- Skolioza idiopatyczna (IS) jest deformacją kręgosłupa o nieznanej etiologii. Badania rodzinne sugerują, że IS może być dziedziczona jako mendlowska cecha autosomalna cecha dominująca. Przeprowadziliśmy analizę sprzężeń w trzypokoleniowej włoskiej rodzinie z IS włoskiej rodzinie. Wykryto pozytywną wartość punktacji LOD wynoszącą 3,20 przy theta=0,00 z markerem D17S799 po skanowaniu całego genomu. Analiza sześciu flankujących mikrosatelitów potwierdziła powiązanie, a inspekcja haplotypów zdefiniowała odstęp około 20 cM między D17S947 i D17S798. Jest to pierwszy locus zgłoszone dla IS. Oceniliśmy geny mapujące w tym przedziale i zbadaliśmy geny sulfotransferazy heparanowej jako kandydatów na podstawie ich biochemicznej roli. rolę. U pacjentów dotkniętych chorobą nie wykryto żadnej mutacji sprawczej. --- PROJEKT BADANIA: Genetyczne badanie asocjacyjne badające związek markerów genetycznych markerów sygnalizacji i biosyntezy melatoniny z młodzieńczą skoliozą idiopatyczną (AIS). skoliozą (AIS). CEL: Określenie, czy polimorfizmy genów związane ze ścieżkami sygnalizacji lub biosyntezy melatoniny lub biosyntezy melatoniny są związane z AIS. STRESZCZENIE PODSTAWOWYCH DANYCH: Opublikowano dane dotyczące potencjalnej roli polimorfizmów genu dla receptora melatoniny (MTNR) 1B w przewidywaniu AIS. Inne geny w szlakach melatoniny zostały przetestowane pod kątem związku z AIS. METODY: Oceniono następujące geny zaangażowane w syntezę melatoniny 5-hyroksylaza tryptofanu 1 (TPH1), N-acetylotransferaza serotoniny (SNAT), i hydroksyindolometylotransferaza (HIOMT). Ponadto, białka zaangażowane w W badaniu uwzględniono również białka zaangażowane w sygnalizację melatoniny: MTNR1A, MTNR1B i kinaza białkowa C delta (PKCd). Wysokowydajne mikromacierze oparte na pojedynczych polimorfizm nukleotydowy (SNP) genotypowanie przeprowadzono dla tych siedmiu genów przy użyciu próbek DNA od 589 osób z AIS i 1533 etnicznie dopasowanych osób z grupy kontrolnej. Przeprowadzono analizy chi-kwadrat częstości alleli między przypadkami AIS i kontrolami przeprowadzono i obliczono ilorazy szans dla wszystkich markerów SNP. WYNIKI: Trzy SNP zostały przetestowane zarówno dla MTNR1A, jak i HIOMT, 4 dla TPH1 i SNAT, 12 dla PKCd i 7 dla MTNR1B. Częstotliwości alleli podrzędnych nie były znacząco różne między przypadkami AIS i kontrolami. Nie stwierdzono zatem związku między AIS a badanymi SNP. WNIOSKI: Polimorfizmy genetyczne związane z syntezą melatoniny lub jej szlakiem sygnałowym są mało prawdopodobne, aby były powszechnie związane z AIS. --- Wstęp: Młodzieńcza skolioza idiopatyczna (AIS) charakteryzuje się złożonym skrzywieniem kręgosłupa o nieznanej etiologii. skrzywienie kręgosłupa o nieznanej etiologii. Nieznane czynniki genetyczne prawdopodobnie odgrywają rolę w patogenezie choroby. Ostatnie badania sugerują, że AIS może wynikać z dysfunkcji ośrodkowego układu nerwowego i być związane z dystonią. Na podstawie tych informacji postawiliśmy hipotezę, że geny związane z dystonią przyczyniają się do patogenezy AIS. patogenezę AIS. METODY: Aby przetestować tę hipotezę, oceniliśmy potencjalny związek między wariantami sekwencji w kandydujących genach dystonii i AIS. Sekwencjonowaliśmy region kodujący region kodujący 5 wybranych genów powodujących dystonię u 24 osób z AIS, a następnie ukierunkowane potwierdzenie u dodatkowych 89 pacjentów i 73 osób z grupy kontrolnej. WYNIKI: Nie zidentyfikowano mutacji w żadnym z badanych genów dystonii. WNIOSKI: Nie znaleźliśmy związku genetycznego między dystonią a AIS. ZNACZENIE KLINICZNE: Badanie to jest genetyczną oceną związku dystonii i AIS. związku między dystonią a AIS. Pomimo wsparcia w literaturze dla patogenny związek między oboma zaburzeniami, nie zidentyfikowaliśmy żadnych mutacji w genach dystonii u pacjentów z AIS. --- Wariant Escobara zespołu mnogiego skrzydlika (OMIM #265000) jest rzadkim, autosomalnym recesywnym zaburzeniem związanym z mutacjami podjednostki γ receptora nikotynowego acetylocholiny (CHRNG). nikotynowego receptora acetylocholiny (CHRNG). CHRNG ulega ekspresji w mięśniach płodu podczas rozwoju motorycznego i przyczynia się do tworzenia połączeń nerwowo-mięśniowych (NMJ). połączeń nerwowo-mięśniowych (NMJ). Anomalie w strukturze i funkcji NMJ nie zostały badane u pacjentów z zespołem Escobara. Opisujemy pięciu pacjentów zidentyfikowanych jako cierpiących na zespół Escobara, pochodzących z czterech rodzin. W trzech rodzinach, w trzech rodzinach zidentyfikowano tę samą mutację (c.459dupA) w CHRNG. Pobrano biopsję z mięśnia z mięśnia ramienno-promieniowego pobrano od pacjenta z jednej z tych rodzin i przeanalizowano pod kątem organizacji NMJ przy użyciu mikroskopii fluorescencyjnej. W porównaniu do spinalis od pacjentów kontrolnych ze skoliozą idiopatyczną lub mózgowym porażeniem dziecięcym (CP). porażeniem mózgowym (CP), pacjent z zespołem Escobara miał znacznie wyższy stopień receptora acetylocholiny obecnego poza acetylocholinoesterazą i znacząco mniej acetylocholinoesterazy poza receptorami acetylocholiny. Biorąc pod uwagę rolę podjednostki γ receptora acetylocholiny w transdukcji sygnału nerwowo-mięśniowego płodu i w ustanawianiu pierwotnego spotkania mięśnia i terminala nerwu ruchowego, mutacje Mutacje CHRNG opisane w zespole Escobara mogą powodować szersze zaburzenia białek postsynaptycznych i białek postsynaptycznych i skutkować nieprawidłowym rozwojem NMJ z powodu upośledzonej prenatalnej transmisji nerwowo-mięśniowej i/lub nieprawidłowej synaptogenezy nerwowo-mięśniowej. synaptogenezy nerwowo-mięśniowej. --- CEL: Określenie, czy gen SH3GL1 służy jako gen związany z chorobą młodzieńczej skoliozy idiopatycznej (AIS). METODY: Pozycjonowanie klonowania kandydatów: "kontrola przypadek-rodzeństwo lub przypadek-rodzina zaprojektowano schemat badawczy oparty na konstelacji rodzinnej. Pięćdziesięciu sześciu pacjentów z AIS (15 mężczyzn i 41 kobiet, średni wiek 15 lat, zakres od 8 do 22 lat, kąt Cobba od 25 stopni do 110 stopni, średni kąt Cobba wynoszący 67,5 stopnia) od listopada 2007 do grudnia 2008 roku. U wszystkich pacjentów pobrano krew i wyekstrahowano genomowe DNA. Zgodnie z sekwencją nukleotydową genu SH3GL1, para starterów do amplifikacji PCR amplifikacji PCR, klonowania i sekwencjonowania z naciskiem na 10 eksonów. Analiza porównawcza sekwencji dla wyników sekwencjonowania eksonów między parami rodzeństwa lub parami rodzinnymi, a także między parą rodzeństwa lub parami rodzinnymi a NCBI (National Center for Biotechnology Information) przeprowadzono za pomocą oprogramowania Vector NTI Advance 10.3, aby ocenić, czy wystąpiła mutacja grupy podstawowej. Analiza porównawcza sekwencji aminokwasów przeprowadzono analizę porównawczą sekwencji aminokwasów. WYNIKI: Dziesięć eksonów genu kandydującego SH3GL1 zostało pomyślnie amplifikowanych i w genomowym DNA pary rodzeństwa AIS i par rodzinnych, a sekwencjonowanie dało pozytywne wyniki. uzyskano pozytywne wyniki. Dwanaście mutacji grupy podstawowej znaleziono w 10 eksonach genu kandydującego SH3GL1 u pacjentów z AIS. Mutacje te były zlokalizowane w drugim eksonie (3 mutacje), czwartym eksonie (1 mutacja), piątym eksonie (4 mutacje), szóstym eksonie (1 mutacja), ósmym eksonie (1 mutacja) i dziesiątym eksonie (2 mutacje). dziesiąty ekson (2 mutacje, region niekodujący). Jeśli grupa podstawowa w 515 mRNA została zmutowana do T, powstał kodon terminacji (TAG) i otwarta ramka odczytu została zmieniona. została zmieniona. Sekwencja białka wykazała, że kodowane jest białko brachytmema, co może powodować zmiany pierwotnej struktury. WNIOSEK: SH3GL1 jest prawdopodobnie jednym z genów związanych z chorobą AIS. --- PROJEKT BADANIA: Pojedyncza duża rodzina, w której młodzieńcza skolioza idiopatyczna (AIS) i pectus excavatum (PE) segregują jako stan autosomalny dominujący, oceniano. Przeprowadzono analizę powiązań w całym genomie i sekwencjonowanie genów kandydujących. i sekwencjonowanie genów kandydujących. CEL: Zmapowanie locus powodującego chorobę w dużej białej rodzinie, w której AIS i PE współwystępują. PODSUMOWANIE PODSTAWOWYCH DANYCH: AIS i PE są powszechnymi schorzeniami układu mięśniowo-szkieletowego wiadomo, że mają komponent genetyczny, chociaż zidentyfikowano kilka genów dla genów. Badania genetyczne zostały zakłócone przez brak dużych rodzin, w których w których zaburzenia się segregują. METODY: Badania kliniczne przeprowadzono na probancie, który przeszedł tylną fuzję kręgosłupa i 12 dodatkowych członków rodziny dotkniętych chorobą. Aby zmapować gen gen powodujący AIS i PE, przeprowadzono analizę powiązań w całym genomie za pomocą urządzenia Affymetrix Mapping 10 K XbaI na 13 dotkniętych i 10 niezmienionych członkach rodziny. członków rodziny. Kandydackie geny zostały zsekwencjonowane. WYNIKI: AIS występował u 13 żeńskich członków rodziny, a PE u 3 mężczyzn i 1 kobiety. mężczyzn i 1 kobiety. Analiza powiązań w całym genomie zaowocowała szczytem powiązań na chromosomie 18 q z maksymalnym parametrycznym wielopunktowym logarytmem wyniku prawdopodobieństwa wynoszącym 3,86. Rekombinanty wyznaczyły krytyczny region genetyczny do przedziału 6,4 cM między SNP_A-1519369 i SNP_A-1507702, co odpowiada regionowi 7,06 Mb (hg18: chr18:26342508-34395660). Region powiązań chromosomu 18 q zawiera ponad 30 genów. Resekwencjonowanie regionów kodujących 21 genów kandydujących w regionie genów w tym regionie nie ujawniło żadnej mutacji sprawczej. WNIOSEK: Analiza powiązań w tej dużej rodzinie wykazała nowe locus dla AIS i PE na chromosomie 18 q. Ze względu na zwiększoną częstotliwość PE u członków rodzin pacjentów z AIS członków rodziny pacjentów z AIS, uwzględnienie członków rodziny z PE jako może zwiększyć siłę badań powiązań genetycznych AIS. --- Młodzieńcza skolioza idiopatyczna (AIS) jest powszechnym zaburzeniem z silnymi dowodami na predyspozycje genetyczne. Ilościowe loci cech (QTL) dla podatności na AIS zostały zidentyfikowane na chromosomach. Przeprowadziliśmy ogólnogenomowe genetyczne skanowanie powiązań w siedmiu rodzinach multipleksowych przy użyciu 400 markerów loci z średnim odstępem 8,6 cM. Użyliśmy Genehunter Plus do wygenerowania statystyk powiązań, wyrażonych jako wyniki jednorodności (HLOD), w dominujących i recesywnych modelach genetycznych. modeli genetycznych. Znaleźliśmy znaczący sygnał sprzężenia na chromosomie 12p, którego przedział wsparcia rozciąga się od blisko 12 pter, obejmując około 10 milionów baz lub 31 cM. Dokładne mapowanie w regionie przy użyciu 20 dodatkowych markerów ujawnia maksymalny HLOD = 3,7 w 5 cM w dominującym modelu dziedziczenia i rozszczepiony szczyt maksymalny HLOD = 3,2 w 8 i 18 cM w recesywnym modelu dziedziczenia. Przedział zawiera 95 znanych genów. Znaleźliśmy dowody sugerujące powiązań na chromosomach 1, 6, 7, 8 i 14. To badanie jest pierwszym, w którym znaleziono dowody na istnienie locus podatności na AIS na chromosomie 12. Wykrycie QTL podatności na AIS QTL podatności na AIS na wielu chromosomach w tym i innych badaniach pokazują, że choroba jest genetycznie heterogenna. --- CEL: Zbadanie związku polimorfizmu genu FBN3 z nieprawidłowym wzorcem wzrostu pacjentów z idiopatyczną skoliozą młodzieńczą (AIS). nieprawidłowym wzorcem wzrostu u pacjentów z młodzieńczą skoliozą idiopatyczną (AIS). METODY: Próbki krwi pobrano od 273 pacjentów z AIS w wieku (14,6 +/- 2,1) (10 - 18) i 287 zdrowych nastolatek w wieku dopasowanym do wieku. Parametry antropometryczne parametry antropometryczne grupy AIS, w tym wiek, wysokość ciała, waga, rozpiętość ramion, kąt Cobba kąt Cobba, czas menarche i znak Rissera zostały zarejestrowane. Łańcuch polimerazy reakcji łańcuchowej polimorfizmu długości fragmentów restrykcyjnych (PCR-RFLP) zastosowano technikę do wykrycia dystrybucji genu FBN3. WYNIKI: Rozkład częstości genotypów i alleli był porównywalny między AIS i normalnymi grupami kontrolnymi. Nie stwierdzono związku z nasileniem krzywizny, rozpiętością ramion, BMI u pacjentów z AIS. W przypadku rs7257948 nie stwierdzono istotnych różnic w genotypie różnic w miejscach polimorfizmu genu FBN3 rs35579498, rs12608849, i rs7257948 i dystrybucji alleli między tymi 2 grupami. W grupie AIS pacjenci z genotypem GG liczba tych, których wysokość ciała wynosiła > lub = 160 cm była wyższa niż tych, których wysokość ciała wynosiła < 160 cm (P = 0,01). W rs35579498, częstość allelu T była stosunkowo wyższa u pacjentów z AIS niż w grupie kontrolnej (P = 0,051). U pacjentów z AIS wskaźnik ekspresji genotypu CT u tych, których wiek menarche wynosił > lub = 12 lat, był istotnie wyższy niż u tych, u których wiek menarche wynosił < 12 lat (P = 0,042). WNIOSEK: Polimorfizmy 4 SNP w eksonach genu FBN3 nie są nie są związane ani z występowaniem, ani z nasileniem krzywej AIS. Jednakże, w rs35579498 allel T wydaje się być nadreprezentowany u pacjentów w porównaniu z grupą kontrolną. z grupą kontrolną. Mutacja w tym miejscu może odgrywać rolę w występowaniu i progresji AIS. i progresji AIS, a w rs7257948 polimorfizm genu FBN3 może być związany z wysokością ciała pacjentów z AIS. --- Większość badaczy zgadza się, że skolioza idiopatyczna (IS) jest chorobą wieloczynnikową. chorobą wieloczynnikową, na którą wpływ mają złożone czynniki genetyczne i środowiskowe. Początek deformacji kręgosłupa, która determinuje naturalny przebieg choroby, zwykle występuje zwykle w okresie młodzieńczym lub młodzieńczym. Transformujące czynniki wzrostu β (TGF-β) i ich receptory, TGFBR, mogą być uważane za geny kandydujące związane z podatnością na IS i historią naturalną. W niniejszym badaniu zbadano TGF-β, TGFBR i genów reagujących na TGF-β w mięśniach przykręgosłupowych pacjentów z IS. mięśni przykręgosłupowych pacjentów z młodzieńczą i młodzieńczą skoliozą idiopatyczną (JIS i AIS). skoliozą (odpowiednio JIS i AIS). Próbki mięśni zostały pobrane śródoperacyjnie i pogrupowane według strony skrzywienia i wieku wystąpienia skoliozy. Wyniki analizy mikromacierzy i qRT-PCR potwierdziły znacząco wyższą obfitość transkryptów TGF-β2, TGF-β3 i TGFBR2 w próbkach pochodzących z wklęsłości krzywizny wklęsłości pacjentów z AIS, co sugeruje różnicę w sygnalizacji TGF-β w patogenezie patogenezie krzywizn młodzieńczych i młodzieńczych. Analiza genów reagujących na TGF-β w transkryptomie pacjentów z AIS sugeruje nadreprezentację genów zlokalizowanych genów zlokalizowanych w obszarze zewnątrzkomórkowym wklęsłości łuku: LTBP3, LTBP4, ITGB4 i ITGB5. Odkrycie to sugeruje, że region zewnątrzkomórkowy mięśni przykręgowych jako interesujący cel dla przyszłych badań molekularnych w patogenezie AIS. --- CEL: Zbadanie głównego wpływu genów kandydujących, kalmoduliny 1 (CALM1) i genu receptora hormonu wzrostu (GHR) w mechanizmie młodzieńczej idiopatycznej skoliozy skolioza idiopatyczna (AIS) i ocenić wzajemny wpływ między polimorfizmem kandydatów polimorfizmem genów kandydatów a czynnikami ryzyka AIS. METODY: Próbki krwi obwodowej pobrano od 30 pacjentów z AIS, 6 chłopców i 24 dziewcząt w wieku 15,7 lat oraz 30 osób z grupy kontrolnej dopasowanej pod względem płci i wieku. Genomowe DNA zostało wyekstrahowane. Przeprowadzono amplifikację PCR i sekwencjonowanie segmentów zawierających SNPs wybrane z genów kandydujących. SNP były następnie genotypowane. Przeprowadzono analizę statystyczną. Przeprowadzono badanie kwestionariuszowe w zakresie czynników ryzyka. WYNIKI: (1) Pacjenci z AIS mieli wyższy skorygowany wzrost w pozycji stojącej i wcześniejszy zryw wzrostowy niż grupa kontrolna. wcześniejszy zryw wzrostu niż osoby z grupy kontrolnej. (2) Częstość występowania genotypu CC genu CALM1 w locus -16C > T i homozygotycznego genotypu genu GHR w eksonie 10 I526L były znacząco wyższe u pacjentów z AIS niż w grupie kontrolnej. (3) Częstotliwości haplotypów SNP03G-05A i SNP03G-05C genu GHR były znacząco wyższe u pacjentów z AIS niż w grupie kontrolnej. (4) Częstotliwość PPGG (PP = homozygotyczny genotyp genu GHR przy I526L, GG = homozygotyczny genotyp genu MTNR1B). genu MTNR1B w locus rs1562444) u pacjentów z AIS była znacznie wyższa niż w grupie kontrolnej. niż w grupie kontrolnej. (5) Pacjenci z AIS, którzy mieli homozygotyczny genotyp genu GHR przy I526L mieli wcześniejszy zryw wzrostowy i wyższy wzrost stojący niż ci, którzy mieli genotyp heterozygotyczny. WNIOSEK: Polimorfizm -16C > T w regionie promotorowym genu CALM1 i genotyp homozygotyczny homozygotyczny genotyp genu GHR przy I526L może być związany z wysoką podatnością na AIS. podatnością na AIS. --- Młodzieńcza skolioza idiopatyczna jest chorobą genetyczną o nieznanej etiologii. Skolioza jest cechą kliniczną dziedzicznych zaburzeń tkanki łącznej w tym zespołu Marfana. Mutacje w obrębie genu FBN1 (fibryliny 15), składnika macierzy zewnątrzkomórkowej składnika macierzy zewnątrzkomórkowej, są obecnie powiązane z zespołem Marfana i i podobnymi fenotypami klinicznymi. W niniejszym badaniu zbadano potencjalny związek strukturalnych genów kodujących składniki macierzy zewnątrzkomórkowej FBN1, elastyny i jednego z polipeptydów kolagenu typu I (COL1A2) z rodzinną idiopatią młodzieńczą. młodzieńczą skoliozą idiopatyczną. Zidentyfikowano jedenaście rodowodów, w tym 96 osób, zidentyfikowano, w których młodzieńcza skolioza idiopatyczna segregowała w sposób w sposób autosomalny dominujący. Pięćdziesiąt dwie osoby zostały uznane za dotknięte skoliozą. Genomowe DNA zostało przeanalizowane przez powiązanie genetyczne z wykorzystaniem cztery markery wewnątrzgenowe dla genów strukturalnych FBN1, elastyny i COL1A2. Łącznie nasze wyniki wykluczają geny strukturalne FBN1, elastyny i COL1A2 jako geny kandydujące w tych rodzinach. Jednakże, patrząc indywidualnie, nie można wykluczyć określonych markerów we wszystkich rodzinach. Informacje te uzupełniają wcześniej zgłoszone dane, że produkcja fibryliny i przyłączanie macierzy z fibroblastów skoliotycznych in vitro są prawidłowe u ponad 80% badanych pacjentów. ponad 80% badanych pacjentów. --- PROJEKT BADANIA: Badanie asocjacji genetycznej w celu kompleksowego zbadania zmiany polimorfizmu genu receptora melatoniny 1B za pomocą zestawu znaczników pojedynczych polimorfizmów nukleotydowych (tagSNPs) pochodzących z międzynarodowego projektu Hapmap projektu. CELE: Określenie, czy polimorfizmy genu receptora melatoniny 1B (MTNR1B) polimorfizmy są związane z predyspozycją i / lub nasileniem choroby młodzieńczej skoliozy idiopatycznej (AIS). PODSUMOWANIE PODSTAWOWYCH DANYCH: Badania powiązań sugerują genetyczną predyspozycję do AIS. do AIS. Ponadto dowody wykazały, że AIS może być związany z niedoborem melatoniny i dysfunkcją melatoniny. i dysfunkcją szlaku sygnałowego melatoniny. Lokalizacja w jednym z z AIS, gen MTNR1B jest potencjalnym genem kandydującym dla AIS. dla AIS. METODY: Badanie przeprowadzono w 2-stopniowej analizie kliniczno-kontrolnej: 1) wstępne badanie przesiewowe (472 przypadki i 304 kontrole) oraz 2) oddzielny test replikacji (342 (342 przypadki i 347 kontroli) w celu potwierdzenia wyników badań przesiewowych. W pierwszym etapie etapie badań przesiewowych wybrano 5 tagSNPs, aby pokryć większość zmienności genetycznej w genie MTNR1B. W drugim etapie SNP wykazujące asocjację w etapie przesiewowym badano w oddzielnym zestawie próbek replikacyjnych w celu potwierdzenia asocjacji. asocjacji. Genotypowanie przeprowadzono metodą PCR-RFLP. WYNIKI: Pierwszy etap wykazał przypuszczalną asocjację między rs4753426 a AIS, co zostało potwierdzone w zestawie próbek replikacyjnych. Metaanaliza wykazała, że częstość allelu C tego SNP zlokalizowanego w promotorze była istotnie wyższa w przypadkach niż w grupie kontrolnej (P = 0,006 po metaanalizie). Osoby z genotypem z genotypem CC miały iloraz szans 1,29 dla AIS. Inny SNP rs741837 w regionie w regionie promotora, będący w umiarkowanej nierównowadze sprzężeń z rs4753426, był również marginalnie związany z AIS. WNIOSEK: Polimorfizmy promotora genu MTNR1B były związane z AIS, ale nie z nasileniem krzywej u pacjentów z AIS. Sugeruje to, że MTNR1B jest genem predysponującym do AIS. --- Zbadano różnorodność patologii dziedzicznej w 5 regionach dystryktu Kostroma. badane. Znaleziono 32 formy nozologiczne autosomalnych dominujących, 30 autosomalnych recesywnych i 7 zaburzeń recesywnych sprzężonych z chromosomem X. Najczęstszymi zaburzeniami autosomalnymi dominującymi były: nerwiakowłókniakowatość, barwnikowe zwyrodnienie siatkówki, hipochondroplazja, ichtioza, skolioza idiopatyczna. Najczęstsze wśród zaburzeń autosomalnych recesywnych były: oligofrenia, barwnikowe zwyrodnienie siatkówki, zanik mięśni, skolioza idiopatyczna. siatkówki, zanik mięśni młodzieńczy typu Kugelberg--Welander, zaćma wrodzona. zaćma wrodzona. Najczęstszymi zaburzeniami sprzężonymi z chromosomem X były: dystrofia mięśniowa typu Duchenne'a i hemofilia. dystrofia mięśniowa typu Duchenne'a i hemofilia A. Analiza rozmieszczenia zmutowanych genów na terytorium poprzez badanie miejsc urodzenia probantów i ich rodziców. przeprowadzono. --- Analizę segregacji przy użyciu modelu z efektami wieku i płci zastosowano do 101 rodowodów ustalonych na podstawie probanda ze skoliozą idiopatyczną. Model Model prawdopodobieństwa transmisji został wykorzystany do wykrycia głównego efektu genu. Kiedy przeanalizowaliśmy rodowody, w których status dotkniętych chorobą został przypisany osobom z kątem Cobba powyżej 5 stopni, nie wykryliśmy znaczącego efektu głównego genu. efektu genu. Jednakże, gdy status chorego został przypisany do osób z tylko z wyraźnymi formami choroby (krzywa co najmniej 11 stopni), znaczący udział głównego genu przyczynowego mógł zostać ustalony, a dziedziczenie mogło zostać można opisać zgodnie z dominującym modelem diallelicznym głównego genu, zakładając niekompletną penetrację genotypów zależną od płci i wieku. Zgodnie z tym modelem Zgodnie z tym modelem, wyraźne formy skoliozy idiopatycznej nigdy nie powinny występować przy braku zmutowanego allelu. nieobecności zmutowanego allelu. Wskazuje to, że tylko nosiciele zmutowanego allelu zmutowanego allelu rozwijają wyraźne formy choroby. W tym samym czasie tylko nosicieli zmutowanego genu powinna manifestować chorobę (30% mężczyzn i 50% kobiet). mężczyzn i 50% kobiet). --- Młodzieńcza skolioza idiopatyczna (AIS) powoduje deformację kręgosłupa u 3% dzieci. Pomimo silnego podłoża genetycznego, niewiele genów zostało powiązanych z AIS, a patogeneza pozostaje słabo poznana. patogeneza pozostaje słabo poznana. W analizie obciążenia rzadkimi wariantami w całym genomie z wykorzystaniem danych sekwencji egzomu, zidentyfikowaliśmy fibrylinę-1 (FBN1) jako najbardziej znacząco powiązany gen z AIS. Na podstawie tych wyników, FBN1 i pokrewny gen FBN1 i pokrewny gen, fibrylina-2 (FBN2), zostały zsekwencjonowane w 852 przypadkach AIS i 669 kontrolach. 669 osób z grupy kontrolnej. U osób pochodzenia europejskiego rzadkie warianty w FBN1 i FBN2 zostały wzbogacone w poważnie dotkniętych przypadkach AIS (7,6%) w porównaniu z wewnętrznymi kontroli (2,4%) (OR = 3,5, P = 5,46 × 10(-4)) i Exome Sequencing Project (2,3%) (OR = 3,5, P = 1,48 × 10(-6)). Nasilenie skoliozy w przypadkach AIS było związane z rzadkimi wariantami FBN1 i FBN2 (P = 0,0012) i powtórzone w niezależnej kohorcie Chińczyków Han (P = 0,0012). niezależnej kohorcie Chińczyków Han (P = 0,0376), co sugeruje, że rzadkie warianty mogą być przydatne jako predyktory progresji krzywej. Oceny kliniczne ujawniły że większość przypadków AIS z rzadkimi wariantami FBN1 nie spełnia kryteriów diagnostycznych zespołu Marfana. kryteriów diagnostycznych dla zespołu Marfana, chociaż warianty są związane z wysokim wzrostem (P = 0,0035) i regulacją w górę szlaku transformującego czynnika wzrostu beta. Ogólnie rzecz biorąc, wyniki te rozszerzają naszą definicję zaburzeń związanych z fibrylliną o AIS i otwierają nowe strategie diagnozowania i leczenia ciężkiego AIS. --- PROJEKT BADANIA: Zidentyfikowano kohortę 145 pacjentów z młodzieńczą skoliozą idiopatyczną (AIS). (AIS) zidentyfikowano i skontaktowano się z nimi w celu ustalenia, czy mieli w rodzinie skoliozę w rodzinie. Wyniki te zostały przesłane do wewnętrznej genealogicznej bazy danych genealogicznej w celu sprawdzenia potencjalnych powiązań z innymi rodzinami AIS. Nasilenie i częstość występowania AIS w rozszerzonych grupach rodzinnych. CELE: Naszym celem było ilościowe określenie efektu genetycznego w AIS, określenie ekspresji i penetracji AIS w dużych grupach rodzinnych oraz zbadanie zbadanie większych rodowodów skoliozy pod kątem dowodów na obecność wielu genów. PODSUMOWANIE PODSTAWOWYCH DANYCH: Poprzednie raporty sugerowały 80% powiązań wśród rodzin ze skoliozą, ale brak wyraźnych dowodów na istnienie wielu genów. Nie jest wiadomo, czy istnieją główne geny. METODY: Zidentyfikowano kohortę 145 probantów AIS i skontaktowano się z nimi w celu ustalenia czy mieli rodzinną historię AIS. Przeanalizowano ich dokumentację medyczną kręgosłupa w celu potwierdzenia diagnozy i określenia stopnia zaawansowania choroby. nasilenia choroby. Korzystając z wewnętrznej bazy danych genealogicznych, przypadki zostały sprawdzone pod kątem potencjalnych powiązań, które pozwoliłyby stworzyć większe, rozszerzone rodowody. WYNIKI: Ogółem 131 probantów znajdowało się w bazie danych, a 127 wykazało powiązania z innymi rodzinami skolioz. połączeń z innymi rodzinami ze skoliozą, co stanowi 97% powiązań. Wyniki te sugerują główny gen skoliozy, ponieważ ponad 50% probantów było połączonych przez założycieli, którzy mieszkali w Anglii w połowie 1500 roku. Różnice w penetracji (41% vs. 34%) i ekspresji (38% vs. 61%) między pozornie niespokrewnionymi pozornie niepowiązanymi dużymi grupami rodzinnymi mogą sugerować, że dwa różne geny są główny wpływ na AIS w tych rodzinach. WNIOSKI: Prawie wszyscy (97%) pacjenci z AIS mają pochodzenie rodzinne. Wydaje się, że istnieje co najmniej jeden główny gen, a różnice w penetracji i ekspresji w dwóch dużych, niepowiązanych rodzinach. w dwóch dużych niepowiązanych rodowodach mogą sugerować obecność więcej niż jednego genu. więcej niż jednego genu. --- PROJEKT BADANIA: Badanie kliniczno-kontrolne. CEL: Ponieważ stan zapalny odgrywa kluczową rolę w etiologii zwyrodnienia krążka międzykręgowego zwyrodnienie krążka międzykręgowego, sugerujemy możliwy udział prozapalnych polimorfizmów genów prozapalnych w patogenezie młodzieńczej skoliozy idiopatycznej (AIS). STRESZCZENIE DANYCH OGÓLNYCH: Jądro miażdżyste dysków skoliotycznych reaguje na bodźce egzogenne wydzielając egzogenne bodźce poprzez wydzielanie interleukiny-6 (IL-6) i innych cytokin zapalnych. cytokiny. Związek między metaloproteinazami macierzy (MMP) a zwyrodnieniem dysku a degeneracją dysku został opisany przez kilku badaczy. Ludzki promotor MMP-3 5A/6A reguluje ekspresję genów MMP-3, podczas gdy polimorfizm G/C polimorfizm regionu promotora genu IL-6 wpływa na poziomy i aktywność funkcjonalną białka IL-6. funkcjonalną aktywność białka IL-6. METODY: Przeprowadziliśmy badanie kliniczno-kontrolne w celu zbadania, czy polimorfizm 5A/6A polimorfizmu genu MMP-3 i polimorfizmu G/C regionu promotorowego genu IL-6 genu IL-6 były związane z podatnością na AIS. WYNIKI: Częstość występowania genotypu 5A/5A polimorfizmu genu MMP-3 u pacjentów z pacjentów ze skoliozą była prawie 3 razy wyższa niż w grupie kontrolnej (30,2% vs. 11,2%, p 0,001). 11,2%, p 0,001), a częstość występowania genotypu G/G polimorfizmu genu IL-6 u pacjentów ze skoliozą była prawie 2 razy wyższa niż w grupie kontrolnej (52,8% vs. 26,2%, p < 0,001). 26.2%, P < 0.001). Genotyp 5A/5A polimorfizmu genu MMP-3 i genotyp G/G polimorfizmu genu IL-6 są niezależnie związane z wyższym ryzykiem wystąpienia skoliozy (iloraz szans skoliozy (iloraz szans, odpowiednio, 3,34 i 10,54). WNIOSEK: Jest to pierwsze badanie, w którym oceniono możliwość, że warianty genów IL-6 i MMP mogą być związane ze skoliozą i sugeruje, że polimorfizmy promotorów MMP-3 i IL-6 stanowią ważne czynniki dla genetycznej predyspozycji do skoliozy. genetyczne predyspozycje do skoliozy. --- Młodzieńcza skolioza idiopatyczna (AIS) to stan charakteryzujący się trójwymiarową deformacją strukturalną kręgosłupa. trójwymiarową deformacją strukturalną kręgosłupa. Jest to najczęstszy typ deformacji kręgosłupa występujący u dzieci w wieku od 10 lat do osiągnięcia dojrzałości. Chociaż etiologia etiologia AIS nadal pozostaje nieznana, rola czynników genetycznych w rozwoju skoliozy idiopatycznej w rozwoju skoliozy idiopatycznej jest powszechnie akceptowana. Jednak do tej pory nie Jednak do tej pory nie zidentyfikowano genów powodujących AIS. Niedawno kanały półkoliste, które są częścią ucha wewnętrznego, okazały się morfologicznie nieprawidłowe w skoliozie idiopatycznej. pacjentów ze skoliozą idiopatyczną. Tutaj postawiliśmy hipotezę, że predyspozycje genetyczne do anomalii ucha wewnętrznego u pacjentów z AIS może być silnym czynnikiem w powstawaniu skoliozy idiopatycznej. skoliozy idiopatycznej. Proponowana koncepcja zakłada, że defekty genów mogą upośledzać rozwój kanałów półkolistych. Wady rozwojowe kanałów półkolistych mogą wpływać na transmisję sygnału sensorycznego o ruchu obrotowym ciała do centralnego układu nerwowego. ciała do ośrodkowego układu nerwowego, prowadząc do zmiany w neuronalnym obwodzie równowagi. neuronalnym obwodzie równowagi. To z kolei wpłynie na postawę ciała i spowoduje inicjację krzywizny kręgosłupa. Hipoteza ta może dostarczyć nowych w zrozumieniu mechanizmów patofizjologicznych skoliozy idiopatycznej. skoliozy. Może również dawać nadzieję na potencjalne wczesne przewidywanie skoliozy. --- W kilku wcześniejszych badaniach oceniano związek między polimorfizmem rs1149048 w genie matriliny-1 (MATN1) a ryzykiem wystąpienia młodzieńczej skoliozy idiopatycznej (AIS). skoliozy idiopatycznej (AIS). Jednak wyniki tych badań były niespójne. Przeprowadziliśmy tę metaanalizę, aby ocenić, czy polimorfizm rs1149048 był zaangażowany w ryzyko AIS i ocenił powiązania w różnych grupach etnicznych. różnych grup etnicznych. Elektroniczne bazy danych, takie jak: PubMed, EMBASE, WANFANG w dowolnych językach do grudnia 2012 r. zostały przeszukane w celu oceny związku między polimorfizmem rs1149048 a AIS. Metaanaliza została przeprowadzona za pomocą oprogramowania STATA 12.0 w celu oszacowania łącznego ilorazu szans (OR) i 95% przedziału ufności (CI). przedział ufności (CI). Ostatecznie cztery prace, w tym pięć badań, które obejmowały 1436 pacjentów z AIS i 1879 osób z grupy kontrolnej. metaanalizy. Wyniki wykazały, że allel G genu rs1149048 był znacząco związany ze zwiększonym ryzykiem AIS [OR = 1,13, 95% CI (1.02-1.25), P = 0.023]. Jeśli chodzi o genotyp (GG vs. GA + AA), homozygotyczny genotyp GG również okazał się być czynnikiem ryzyka rozwoju AIS. Wyniki metaanalizy Wyniki metaanalizy podgrup wykazały, że allel G i genotyp GG były istotnie związane z AIS w grupie azjatyckiej, ale nie w grupie kaukaskiej. Ani test Eggera ani test Begga nie wykazały błędu systematycznego publikacji w bieżącym badaniu (P > 0.05). Podsumowując, niniejsza metaanaliza wykazała ogólny znaczący związek polimorfizmu rs1149048 z ryzykiem wystąpienia AIS, szczególnie w populacji azjatyckiej. Związek między polimorfizmem rs1149048 a AIS w innych populacjach etnicznych. należy zbadać. --- Młodzieńcza skolioza idiopatyczna (AIS) jest najczęstszą deformacją kręgosłupa, dotyka około 2% nastolatków na całym świecie. Czynniki genetyczne odgrywają ważną rolę w jej etiologii. Korzystając z badania asocjacyjnego całego genomu (GWAS), niedawno zidentyfikowaliśmy nowe loci podatności na AIS na chromosomach 10q24.31 i 6q24.1. Aby zidentyfikować więcej loci podatności na AIS związanych z jego nasileniem i progresją, przeprowadziliśmy GWAS, ograniczając badane przypadki do osób z ciężkim AIS. Poprzez dwuetapowe badanie asocjacyjne z wykorzystaniem łącznie ∼12 000 Japończyków Japończyków, zidentyfikowaliśmy wspólny wariant, rs12946942, który wykazał znaczący związek z ciężką postacią AIS w modelu recesywnym (P=4,00 × 10(-8), iloraz szans [OR [OR]=2,05). Jego związek został powtórzony w chińskiej populacji (łącznie P=6,43 × 10(-12), OR = 2,21). rs12946942 znajduje się na chromosomie 17q24.3 w pobliżu genów SOX9 i KCNJ2, które zmutowane powodują fenotypy skoliozy. Nasze odkrycia oferują nowy wgląd w etiologię i progresję AIS. --- PROJEKT BADANIA: Badanie asocjacji genetycznej w celu kompleksowego zbadania zmiany polimorfizmów genu neurotrofiny 3 (NTF3) w chińskiej populacji Han populacji. CEL: Zbadanie, czy polimorfizmy genu NTF3 są związane z podatnością na skrzywienie kręgosłupa. podatnością, nasileniem krzywizny lub skutecznością usztywnienia młodzieńczej skoliozy idiopatycznej. skoliozy idiopatycznej (AIS). STRESZCZENIE DANYCH OGÓLNYCH: W poprzednich badaniach u myszy z niedoborem NTF3 rozwinęła się skolioza. w poprzednich badaniach. Zwiększona ekspresja mRNA NTF3 została wykryta w mięśniach przykręgosłupowych w mięśni przykręgowych w AIS. Co więcej, badanie powiązań zdefiniowało nowy locus AIS na chromosomie 12p, podczas gdy gen NTF3 znajduje się dokładnie w tym przedziale. Wszystkie dowody wskazują na potencjalną rolę NTF3 w patogenezie AIS. Jeśli chodzi o leczenia AIS, ciągła stymulacja sensoryczna spowodowana ortezą może pomóc w uświadomieniu sobie niewspółosiowości ciała i wywołać korekcję krzywizny poprzez odruch postawy. odruch posturalny. Podczas gdy gen NTF3 jest ściśle związany z proprioceptywnym mechanizmem sprzężenia zwrotnego w celu dostosowania kontroli postawy, postawiliśmy hipotezę, że NTF3 jest potencjalnym genem kandydującym jako potencjalny gen kandydujący związany ze skutecznością usztywnienia. METODY: Zrekrutowano łącznie 362 pacjentów z AIS i 377 zdrowych osób w wieku kontrolnym. zrekrutowano. Dwa polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (SNP) zostały wybrane na podstawie chińskich danych z projektu HapMap, a genotypowanie przeprowadzono metodą polimorfizm długości fragmentu restrykcyjnego reakcji łańcuchowej polimerazy dla każdego SNP, odpowiednio. Przeprowadzono badanie kliniczno-kontrolne i badanie tylko przypadków w celu określenia polimorfizmów genu NTF3 do predyspozycji i ciężkości choroby AIS. AIS. Inna podgrupa 120 niedojrzałych szkieletowo pacjentów z AIS, którzy AIS, którzy otrzymywali ciągłe leczenie ortezą przez minimum 2 lata. oceniono skuteczność ortez w celu określenia jej związku z polimorfizmami genu NTF3. polimorfizmami genu NTF3. WYNIKI: Rozkład częstości genotypów i alleli był podobny między AIS i prawidłową kontrolą dla tych 2 SNP (test χ²: P > 0,05). Dla SNP rs11063714 w w regionie promotora genu NTF3, pacjenci z AIS z genotypem AA wykazywali znacząco niższy średni maksymalny kąt Cobba niż pacjenci z genotypami AG lub GG (analiza wariancji: P = 0,008). Ponadto, niedojrzali szkieletowo szkieletowo niedojrzali pacjenci z AIS z genotypem AA posiadali znacząco wyższy w porównaniu z genotypem GG (test χ²: P = 0,043). W przypadku SNP rs1805149 nie stwierdzono istotnego związku z predyspozycją lub nasileniem krzywizny. wykryto. WNIOSEK: Polimorfizmy genu NTF3 nie są związane z występowaniem AIS, ale polimorfizm promotora (rs11063714) jest związany z nasileniem krzywej nasileniem, co sugeruje łagodzącą rolę NTF3 w progresji krzywej AIS. Ponadto polimorfizm promotora jest również związany z reaktywnością na klamrę. wrażliwością na usztywnienie. Odkrycia te wskazują, że gen NTF3 może być genem modyfikującym chorobę AIS. --- Sugeruje się, że leptyna odgrywa rolę w etiologii młodzieńczej skoliozy idiopatycznej (AIS). skoliozy idiopatycznej (AIS), jednak poziomy leptyny u dziewcząt z AIS są nadal rozbieżne. rozbieżności, a żadne badanie in vitro leptyny w AIS nie zostało zgłoszone. Przeprowadziliśmy serię badań kliniczno-kontrolnych, próbując zrozumieć, czy polimorfizmy genu leptyny czy polimorfizmy genu leptyny są zaangażowane w etiologię AIS, czy też zmiana poziomu leptyny jest zdarzeniem wtórnym. jest zdarzeniem wtórnym, w celu oceny poziomu receptora leptyny oraz w celu ocenić różnice w odpowiedzi na leptynę między przypadkami AIS a grupą kontrolną. Przebadaliśmy wszystkie eksony genu leptyny w 45 przypadkach i 45 kontrolach i wybraliśmy sześć znaczników SNP, aby pokryć wszystkie obserwowane zmiany. Analiza asocjacji u 446 pacjentów z AIS i 550 zdrowych osób z grupy kontrolnej nie wykazała związku między polimorfizmami genu leptyny a podatnością / ciężkością AIS. Ponadto, Test adipogenezy mezenchymalnych komórek macierzystych kości (MSC) sugerował, że zdolność adipogenezy zdolność adipogeniczna MSC od dziewcząt z AIS była niższa niż w grupie kontrolnej. Po dostosowaniu szybkości różnicowania, ekspresja leptyny i receptora leptyny były podobne w obu grupach. Tymczasem test osteogenezy MSC wykazał, że poziom leptyny poziom leptyny był podobny po dostosowaniu szybkości różnicowania, ale poziom receptora leptyny poziom receptora leptyny był obniżony w indukowanych osteoblastach AIS. Immunocytochemia i analiza western blot wykazały mniej receptorów leptyny w grupie AIS. Ponadto, zaprojektowane badania czynnikowe z adipogenezą i osteogenezą ujawniły, że MSC od pacjentów nie mają odpowiedzi na leczenie leptyną. Nasze wyniki sugerują, że warianty genu leptyny nie są związane z AIS, a niski poziom leptyny w surowicy jest prawdopodobnie wynikiem wtórnym. który może być związany z niską zdolnością adipogenezy w AIS. Zmniejszone poziomy receptora leptyny poziomy receptora leptyny mogą prowadzić do nadwrażliwości na leptynę. Wyniki te sugerują, że nieprawidłowa obwodowa sygnalizacja leptyny odgrywa ważną rolę w patologicznym mechanizmie AIS. patologicznym mechanizmie AIS. --- CEL: Zbadanie wpływu czynników genetycznych na skoliozę idiopatyczną (IS) i tryby genetyczne poprzez genetyczne badanie epidemiologiczne dotyczące IS w Chongqing City, Chiny, oraz ustalenie, czy SH3GL1, GADD45B i FGF22 w chromosomie 19p13.3 są chromosomie 19p13.3 są patogennymi genami IS poprzez sekwencję genetyczną analizę sekwencji genetycznej. METODY: Zbadano 214 rodzin nuklearnych w celu przeanalizowania częstości występowania wieku, rodzinnej agregacji i dziedziczności. SH3GL1, GADD45B i FGF22 zostały wybrane jako geny kandydujące do badań przesiewowych mutacji u 56 pacjentów z IS z 214 rodzin. Przeprowadzono analizę sekwencji w celu określenia mutacji i przewidzenia struktury białka. struktury białek. WYNIKI: Średni wiek zachorowania wynoszący 10,8 roku sugeruje, że IS jest chorobą o wczesnym początku. chorobą o wczesnym początku. Częstość występowania IS u krewnych pierwszego, drugiego i trzeciego stopnia oraz ogólna częstość występowania w rodzinach (5,68%) była również znacznie wyższa niż niż w populacji ogólnej (1,04%). Test U wykazał znaczącą różnicę różnicę, sugerując, że IS ma agregację rodzinną. Odziedziczalność krewnych pierwszego stopnia (77,68 ±10,39%), krewnych drugiego stopnia (69,89 ±3,14%), i krewnych trzeciego stopnia (62,14 ±11,92%) ilustruje, że czynniki genetyczne odgrywają ważną rolę w patogenezie IS. ważną rolę w patogenezie IS. Częstość występowania u krewnych pierwszego stopnia (10,01%), krewnych drugiego stopnia (2,55%) i krewnych trzeciego stopnia (1,76%) zilustrowało, że IS nie jest w prostej zgodzie z monogenicznym prawem Mendla, ale przejawia się jako cechy wieloczynnikowych chorób dziedzicznych. Wyrównanie sekwencji eksonów SH3GL1, GADD45B i FGF22 wykazało 17 mutacji zasadowych, z których 16 mutacji nie indukuje przesunięcia otwartej ramki odczytu (ORF) ani zmian aminokwasów podczas gdy jedna mutacja (C→T) występująca w SH3GL1 skutkuje utworzeniem kodonu kodonu terminacyjnego, który indukuje zmianę ramki odczytu białka. Przewidywanie Analiza sekwencji białka wykazała, że mutant SH3GL1 koduje skrócone białko, wpływając w ten sposób na strukturę białka. białko, wpływając w ten sposób na strukturę białka. WNIOSEK: IS jest wieloczynnikową chorobą genetyczną, a SH3GL1 może być jednym z genów patogennych dla IS. patogennych genów dla IS. --- CEL: Zbadanie związku polimorfizmów genu receptora witaminy D (VDR) z nieprawidłowym wzorcem wzrostu i niską masą kostną u młodocianych pacjentów ze skoliozą idiopatyczną (AIS). skoliozy idiopatycznej (AIS). METODY: Próbki krwi obwodowej pobrano od 164 pacjentek z AIS, w wieku 14,4 +/- 2 (9 - 20), i 122 zdrowych dziewcząt dobranych pod względem wieku. Reakcja łańcuchowa polimerazy polimorfizm długości fragmentów restrykcyjnych (PCR-RFLP) do wykrycia genu VDR. wykorzystano do wykrycia dystrybucji genu VDR. WYNIKI: Częstość genotypu Bb była istotnie wyższa u pacjentek z AIS niż w grupie kontrolnej (P < 0,01). Częstość alleli B u pacjentów z AIS była istotnie wyższa niż w grupie kontrolnej (P < 0,01). U pacjentów z AIS wskaźnik ekspresji genotypu Aa u pacjentów z AIS ze wskaźnikiem masy ciała (BMI > lub wskaźnik masy ciała (BMI) > lub = 18 kg/m(2) był znacznie wyższy niż u osób z BMI < 18 kg/m(2) (P < 0,05), a wskaźnik ekspresji genotypu Bb pacjentów z AIS z BMI < 18 kg/m(2) i rozpiętością ramion < 160 cm był znacznie wyższy niż u pacjentów z AIS. wyższy niż u pacjentów z AIS z BMI> lub = 18 kg / m (2) i rozpiętością ramion > lub = 160 cm (P < 0,05). WNIOSEK: Polimorfizm miejsca BsmI genu receptora witaminy D może być może być związany z nieprawidłowym wzorcem wzrostu i niską masą kostną u dziewcząt z AIS. --- PROJEKT BADANIA: Badanie asocjacji genetycznej genu hydroksylazy tryptofanu 1 (TPH1) i genu N-acetylotransferazy aryloalkiloaminy (AANAT) z młodzieńczą skoliozą idiopatyczną skoliozą idiopatyczną (AIS) u Chińczyków Han. CEL: Uzyskanie dostępu do tego, czy polimorfizmy TPH1 i AANAT są związane z predyspozycją, płcią i/lub ciężkością AIS. STRESZCZENIE DANYCH PODSTAWOWYCH: Badania wykazały, że AIS jest wieloczynnikową chorobą dziedziczną. wieloczynnikową chorobą dziedziczną, ale jej etiologia jest nadal nieznana. Ponadto, kilka dowodów wskazuje, że niedobór melatoniny jest ściśle związany z AIS, chociaż nadal istnieją wątpliwości i debaty. Niektóre polimorfizmy w TPH1 i AANAT, genach 2 krytycznych enzymów zaangażowanych w biosyntezę melatoniny, mogą przyczyniać się do zmienności produkcji melatoniny w szyszynce. METODY: Genotypowaliśmy 16 zgłoszonych pojedynczych polimorfizmów jądrowych (SNP) obecnych w genach TPH1 i AANAT u 103 pacjentów z AIS i 108 osób z grupy kontrolnej o dopasowanej płci i wieku. Dane 6 SNP z mniejszą częstością alleli (MAF) powyżej 5% zostały przeanalizowane przez analizę asocjacji allelicznej i genotypowej, analizę asocjacji genotyp-fenotyp (płeć i kąt Cobba) oraz analizę haplotypów. WYNIKI: Analiza pojedynczego SNP wykazała, że rs10488682, zlokalizowany w regionie promotora TPH1, był związany z występowaniem AIS (P < 0,05). Żaden SNP nie był był skorelowany z płcią lub kątem Cobba. Dwóch twórców (rs8176799 i rs2108977) w TPH1 okazały się być w silnym LD [ D' = 1,0 (95% CI, 0,9-1,0), gamma = 0,501, LOD = 18,93] w grupie kontrolnej. Zarówno globalna analiza haplotypów, jak i indywidualna analiza haplotypów wykazały, że nie było żadnego haplotypu istotnie związany z AIS w tym bloku LD. WNIOSEK: Polimorfizmy TPH1 były związane z AIS, ale nie z płcią i kątem Cobba u pacjentów z AIS. Cobba u pacjentów z AIS. Polimorfizmy AANAT nie były związane z AIS. Wyniki te sugerują, że TPH1 był genem predysponującym do AIS i istniał ścisły związek między ścisły związek między dyssyntezą melatoniny a AIS. --- Zespół Marfana jest autosomalnym dominującym zaburzeniem z plejotropowymi które obejmuje układ sercowo-naczyniowy, oczny i kostny. Dzięki wielu metodom badawczym, gen kodujący fibrylinę, gen FBN1 na chromosomie 15, został zidentyfikowany jako wadliwy gen powodującym zespół Marfana. Fibrylina jest dużą glikoproteiną o powtarzalnej strukturze domenowej. powtarzalną strukturą domenową i jest głównym składnikiem białkowym mikrofibryli, układu układu fibrylarnego ściśle związanego z elastyną w tkance łącznej. Analiza mutacyjna defektów w genie FBN1 u pacjentów z zespołem Marfana Marfana ujawniła, że większość mutacji jest prywatna lub unikalna u chorej osoby lub rodziny. osobnika lub rodziny. Analiza defektów białka lub genu fibryliny u osób z pokrewnymi fenotypami u osób z pokrewnymi fenotypami ujawniła, że okołoporodowy śmiertelny śmiertelny zespół, określany jako noworodkowy zespół Marfana, jest spowodowany mutacjami genu FBN1. Ponadto Ponadto, szczepy komórek fibroblastów od podgrupy pacjentów ze skoliozą idiopatyczną skoliozą mają defekty białka fibryliny. Wreszcie, fibroblasty od cieląt dotkniętych z bydlęcym zespołem Marfana wykazują defekty białka fibryliny. Te mają szerokie implikacje w diagnozowaniu, leczeniu i zapobieganiu zespołowi Marfana i pokrewnym. zapobieganie zespołowi Marfana i powiązanym zaburzeniom. --- CEL: Młodzieńcza skolioza idiopatyczna (AIS) jest uważana za złożoną chorobę genetyczną. genetyczną, w której nieprawidłowe działanie lub dysregulacja jednego lub więcej genów została zaproponowano jako odpowiedzialne za wyrażony fenotyp. Jednak do tej pory nie zidentyfikowano genów powodujących chorobę, a patogeneza AIS pozostaje nieznana. nieznana. Celem tego badania jest zatem identyfikacja specyficznych cząsteczek z różnymi wzorcami ekspresji w AIS w porównaniu z osobami zdrowymi. METODY: Analiza mikromacierzy i ilościowa RT-PCR zbadały różnice w profilu transkrypcji genów między pierwotnymi osteoblastami pochodzącymi z kręgów kręgosłupa pacjentów z AIS i osób zdrowych. WYNIKI: W osteoblastach AIS ekspresji ulegało 145 genów. A drastyczne i znaczące zmiany odnotowano szczególnie w poziomach ekspresji genów ekspresji genów Homeobox (HOXB8, HOXB7, HOXA13, HOXA10), ZIC2, FAM101A, COMP oraz PITX1 w AIS w porównaniu z grupą kontrolną. Analiza klastrowania ujawniła interakcję tych genów w szlakach biologicznych kluczowych dla rozwoju kości, w szczególności w szczególności w różnicowaniu elementów szkieletowych i integralności strukturalnej kręgów. strukturalnej kręgów. WNIOSKI: Niniejsze badanie donosi o ekspresji cząsteczek, które nie zostały wcześniej opisane w AIS. nie zostały wcześniej opisane w AIS. Po raz pierwszy przedstawiamy również szlaki interakcji genów w patogenezie AIS. Geny te są zaangażowane w różne w różne szlaki regulacyjne i rozwojowe kości, a wiele z nich można pogrupować w klastry klastry, aby uczestniczyć w określonym szlaku biologicznym. Dalsze badania mogą być oparte na naszych odkryciach w celu dalszego wyjaśnienia związku między różnymi biologicznymi a patogenezą AIS. --- Młodzieńcza skolioza idiopatyczna (AIS) jest najczęstszą postacią skoliozy, która dotyka znaczną liczbę nastolatków, głównie kobiet (0,2-6%). dotyka znaczną liczbę młodych nastolatków, głównie kobiet (0,2-6% populacji). populacji). W przeszłości postulowano kilka hipotez wyjaśniających etiologię AIS, w tym etiologii AIS, w tym czynniki genetyczne, biochemiczne, mechaniczne, neurologiczne, mięśniowe i hormonalne. Hipoteza neuroendokrynna obejmująca niedobór melatoniny jako źródło AIS wzbudziła duże zainteresowanie. duże zainteresowanie. Hipoteza ta wynika z faktu, że eksperymentalna pinealektomia u kurczaków, a ostatnio u szczurów utrzymywanych w trybie dwunożnym, powoduje skoliozę. Biologiczne znaczenie melatoniny w skoliozie idiopatycznej jest kontrowersyjne. skoliozie jest kontrowersyjne, ponieważ nie zaobserwowano znaczącego spadku poziomu zaobserwowano w większości badań. Analiza transdukcji sygnału melatoniny w tkankach mięśniowo-szkieletowych pacjentów z AIS po raz pierwszy wykazała defekt występujący w sposób autonomiczny dla komórek w różnych typach komórek izolowanych od pacjentów z AIS cierpiących na najcięższą postać tej choroby. postać tej choroby. Wyniki te doprowadziły do klasyfikacji pacjentów z AIS do trzech różnych grup funkcjonalnych w zależności od ich odpowiedzi na melatoninę, sugerując, że przyczyna AIS obejmuje kilka genów. Analiza molekularna wykazała, że dysfunkcja sygnalizacji melatoniny jest wyzwalana przez zwiększoną fosforylację białek Gi inaktywującą ich funkcję. To odkrycie doprowadziło do opracowania pierwszego testu przesiewowego w kierunku skoliozy. Test ten, wykorzystujący krwi, jest obecnie w trakcie procesu walidacji klinicznej w Kanadzie i może być stosowany do badań przesiewowych dzieci z wysokim ryzykiem rozwoju AIS. --- TŁO: Dystonia jest zaburzeniem ruchu charakteryzującym się mimowolnymi skurczami mięśni. które powodują ruchy skrętne i nieprawidłową postawę. Dystonia pierwotna dystonia jest najczęstszą postacią i uważa się, że jest to stan wieloczynnikowy. w którym jeden lub więcej genów łączy się z czynnikami środowiskowymi w celu osiągnięcia choroby. METODY: Dokonaliśmy przeglądu kontrolowanych badań nad możliwymi środowiskowymi czynnikami ryzyka dla pierwotnej dystonii o wczesnym i późnym początku. WYNIKI: Czynniki środowiskowe związane z pierwotną dystonią o wczesnym początku są słabo poznane. słabo poznane. Zgłaszano, że choroby we wczesnym dzieciństwie występowały częściej częstsze u pacjentów z dystonią DYT1 niż u osób niosących mutację DYT1 mutacji DYT1, u których nie wystąpiła dystonia, co zwiększa prawdopodobieństwo, że takie narażenia wywołują dystonię u nosicieli mutacji DYT1. I odwrotnie, kilka czynników środowiskowych było związanych z pierwotnymi ogniskowymi dystoniami u dorosłych w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej. dystoniami ogniskowymi u dorosłych w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej. Mianowicie, choroby oczu, ból gardła, skolioza idiopatyczna i powtarzające się czynności motoryczne kończyn górnych wydają się być z kurczem powiek (BSP), dystonią krtaniową (LD), dystonią szyjną (CD) i dystonią kończyn górnych. (CD) i dystonią kończyn górnych. Ponadto stwierdzono odwrotny związek między piciem kawy a BSP zaobserwowano zarówno w badaniach kontrolnych i rodzinnych badaniach kliniczno-kontrolnych. Dodatkowe dowody potwierdzające związek przyczynowy z różnymi formami pierwotnej dystonii o późnym początku są dostępne tylko dla chorób przedniego odcinka oka, aktywności pisarskiej i spożycia kawy. kawy. WNIOSEK: Istnieją uzasadnione dowody epidemiologiczne na to, że niektóre czynniki środowiskowe czynniki środowiskowe są czynnikami modyfikującymi ryzyko dla określonych form pierwotnej dystonii ogniskowej u dorosłych. dystonii ogniskowej. --- Młodzieńcza skolioza idiopatyczna (AIS) jest deformacją kręgosłupa najczęściej pojawiającą się u pozornie zdrowych dziewcząt w okresie dojrzewania. pojawiająca się u pozornie zdrowych dziewcząt w okresie dojrzewania. AIS ma silne predyspozycje genetyczne. predyspozycje genetyczne. Istnieje kilka genetycznych powiązań między AIS a polimorfizmami pojedynczego nukleotydu polimorfizmami pojedynczego nukleotydu (SNP); powszechne SNP w genach dla matriliny 1 (MATN1), receptora melatoniny 1B (MTNR1B), hydroksylazy tryptofanu 1 (TPH1) i insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF1) są powiązane z AIS u Chińczyków. Chińczyków. Jednak jak dotąd te powiązania nie zostały powtórzone. Aby potwierdzić skojarzenia, porównaliśmy te SNP z predyspozycją do AIS i nasileniem krzywej w populacji japońskich kobiet składającej się z 798 pacjentów z AIS i 1 239 osób z grupy kontrolnej. 1 239 osób z grupy kontrolnej. Wszyscy badani zostali poddani genotypowaniu przy użyciu testu Invader Invader. Nie znaleźliśmy związku żadnego z SNP z predyspozycją do AIS lub nasileniem krzywizny. nasileniem krzywej. Biorąc pod uwagę moc statystyczną i wielkość próby w niniejszym badaniu badanie, doszliśmy do wniosku, że te SNP nie są związane ani z predyspozycją do AIS lub nasileniem krzywizny u Japończyków. --- Etiologia skoliozy idiopatycznej pozostaje nieznana. Stan ten powoduje charakterystyczną deformację kręgosłupa i otaczających tkanek. Zarówno kolagen typu I, jak i II są ważnymi składnikami dotkniętych tkanek, a zatem wadliwe kolageny są rozsądnymi kandydatami na pierwotną nieprawidłowość w młodzieńczej idiopatii. młodzieńczej skoliozie idiopatycznej (AIS). Bezpośrednie analizy ilości i i rozpuszczalności kolagenu ujawniły różnice między osobami prawidłowymi i a osobami z AIS. Jednak zmiany te mogą być wtórne do mechanicznych skutków deformacji kręgosłupa. mechanicznych skutków deformacji kręgosłupa. Przeprowadzono analizę segregacji markerów genetycznych markerów genetycznych powiązanych z genami strukturalnymi kodującymi kolagen typu I i II, aby przetestować w czterech rodowodach z dominującym dziedziczeniem AIS. W jednym rodowodzie, markery powiązane z obydwoma loci kolagenu typu I (COL1A1 i COL1A2) były dziedziczone niezależnie od nieprawidłowego fenotypu. Dwa rodowody były niezgodne w jednym z loci typu I. Warunek również segregował niezależnie od locus dla kolagenu typu II (COL2A1) w trzech rodowodach. Jest to dowód na to, że skolioza idiopatyczna jest generalnie spowodowana mutacjami przez mutacje w genach kolagenu typu I i II. --- TŁO: VDR można uznać za gen kandydujący potencjalnie związany z podatnością na skoliozę idiopatyczną. podatnością na skoliozę idiopatyczną i historią naturalną. Profil transkrypcyjny izoform izoform mRNA VDR może być zmieniony w tkankach strukturalnych skoliozowego kręgosłupa i potencjalnie wpływać na ekspresję genów reagujących na VDR. Celem Celem badania było określenie różnic w obfitości mRNA izoform VDR w kościach, chrząstkach i mięśniach przykręgosłupowych pomiędzy tkankami z krzywizny wklęsłości i wypukłości, między JIS i AIS oraz zidentyfikowanie genów reagujących na VDR geny różnicujące młodzieńczą i młodzieńczą skoliozę idiopatyczną w mięśniach przykręgosłupowych. mięśni przykręgosłupowych. METODY: W grupie 29 pacjentów z JIS i AIS, próbki kości, chrząstki, mięśni przykręgosłupowych pobrano po obu stronach wierzchołka krzywizny wraz z próbkami krwi obwodowej. Wyekstrahowany całkowity RNA służył jako matryca do kwantyfikacji mRNA VDR i VDRl metodą QRT PCR. Późniejsza analiza mikromacierzy próbek tkanki mięśni przykręgowych przeprowadzono za pomocą chipów HG U133A (Affymetrix). Dane ilościowe porównano za pomocą nieparametrycznego testu U Whitneya. Wyniki mikromacierzy analizowano za pomocą aplikacji GeneSpring 11GX aplikacja. Wykres macierzowy znormalizowanych log-intensywności wizualizował stopień między transkryptomami tkanki mięśniowej grupy JIS i AIS. Analiza krotności zmiany z odcięciem krotności zmiany ≥2 zidentyfikowała różnie geny reagujące na VDR w mięśniach przykręgosłupowych JIS i AIS. WYNIKI: Brak znaczących różnic w obfitości transkryptu izoform VDR między tkankami wklęsłości i wypukłości krzywej. Statystycznie statystycznie istotną różnicę między grupą JIS i AIS w obfitości mRNA izoformy VDRl stwierdzono w mięśniach przykręgowych wklęsłości łuku. Wyższy stopień mięśniowego zróżnicowania transkryptomu między wklęsłością i wypukłością krzywizny był w grupie JIS. W mięśniach przykręgosłupowych Tob2 i MED13 zostały wybrane jako geny ulegające ekspresji w grupie JIS i AIS. WNIOSKI: W skoliozach idiopatycznych aktywność transkrypcyjna i alternatywne alternatywnego splicingu mRNA VDR w tkankach kostnych, chrzęstnych i mięśniowych przykręgowych tkankach są specyficzne dla tkanki i jednakowe po obu stronach krzywizny. Liczba mRNA izoformy VDRl we wklęsłych mięśniach przykręgosłupowych może być jednym z czynników różnicujących JIS i AIS. czynników różnicujących JIS i AIS. W mięśniach przykręgosłupowych geny Tob2 i Med13 różnicują młodzieńczy i młodzieńczy typ skoliozy idiopatycznej. --- W niniejszym artykule scharakteryzowano pozornie zrównoważoną translokację de novo, t(X;15)(p22.2;q26.1)dn, u pacjentki ze skoliozą, hirsutyzmem, problemami z nauką i opóźnieniem rozwoju (DGAP025). problemy z nauką i opóźnienie rozwoju (DGAP025). Inne wyniki kliniczne obejmują wysoko wysklepione podniebienie, 2-3 syndaktylia palców stóp i łagodnie podwyższony poziom testosteronu w surowicy. testosteron w surowicy. Żaden ze znanych lub przewidywanych genów nie jest zaburzony przez punkt przerwania Xp22.2 Xp22.2. Punkt przerwania 15q26.1 zakłóca wiązanie DNA helikazy chromodomainowej białko 2 (CHD2). Inny członek rodziny genów remodelujących chromatynę, CHD7, został powiązany z określoną konstelacją wrodzonych anomalii znanych jako jako coloboma, anomalia serca, atrezja dróg żółciowych, upośledzenie umysłowe, zespół anomalii narządów płciowych i ucha (CHARGE). zespół anomalii narządów płciowych i uszu (CHARGE) oraz skolioza idiopatyczna. Monosomia 15q26 jest również jest również związana ze spektrum wrodzonych nieprawidłowości i opóźnieniem wzrostu, które pokrywa się z opóźnieniem wzrostu, które pokrywa się z tymi z DGAP025. Aby zapewnić biologiczny korelat korelat, scharakteryzowaliśmy zmutowany model myszy z zaburzeniem Chd2, który jest związany z letalnością embrionalną i okołoporodową. Analiza ekspresji wykazała że Chd2 ulega ekspresji w sercu, przodomózgowiu, kończynach, twarzy i grzbiecie w określonych okresach rozwoju embrionalnego. Myszy Chd2(+/m) wykazywały wyraźną lordokifozę, zmniejszoną ilość tkanki tłuszczowej, poporodowe bicie i opóźnienie wzrostu. opóźnienie wzrostu. Dane te sugerują, że haploinsuficjencja dla CHD2 może skutkować nieprawidłowych fenotypów u ludzi, które obejmują skoliozę i prawdopodobnie cechy podobne do zespołu CHARGE. --- CEL: Częstość występowania młodzieńczej skoliozy idiopatycznej (AIS) gwałtownie wzrosła, a wraz z nią gwałtownie wzrosła, a wraz z nią konsultacje lekarskie i wydatki (około półtora raza) w ciągu ostatnich 5 lat. półtora raza) w ciągu ostatnich 5 lat. Ostatnie badania etiologiczne ujawniają, że AIS jest złożonym zaburzeniem genetycznym, które wynika z interakcji wielu loci genowych i środowiska. genów i środowiska. Do spersonalizowanego leczenia AIS potrzebne jest narzędzie, które może dokładnie mierzyć progresję kąta Cobba byłoby bardzo przydatne. Analiza genów wykorzystująca polimorfizm pojedynczego nukleotydu (SNP) została opracowana jako narzędzie diagnostyczne narzędzie diagnostyczne do stosowania u osób rasy kaukaskiej, ale nie Koreańczyków. Dlatego podjęliśmy próbę ujawnić geny związane z AIS i ich znaczenie u Koreańczyków, badając potencjalne wykorzystanie analizy genów jako narzędzia diagnostycznego do spersonalizowanego leczenia spersonalizowanego leczenia AIS. MATERIAŁY I METODY: Łącznie 68 koreańskich AIS i 35 dopasowanych pod względem wieku i płci, zdrowych nastolatków zostało włączonych do tego badania i zostało przebadanych pod kątem 10 kandydujących SNP genów skoliozy. WYNIKI: Badanie to wykazało, że SNPs rs2449539 w lizosomalnym białku transmembranowym przezbłonowym białku 4 beta (LAPTM4B) i rs5742612 w białkach upstream i insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF1) były związane zarówno z podatnością na i nasileniem krzywizny w AIS. Wyniki sugerują, że zarówno geny LAPTM4B, jak i IGF1 były ważne w predyspozycji i progresji AIS. WNIOSEK: Tak więc, na podstawie tego badania, jeśli więcej SNP lub genów kandydujących w większej populacji w Korei, spersonalizowane leczenie koreańskich pacjentów z AIS może stać się możliwe. koreańskich pacjentów z AIS może stać się możliwe. --- Młodzieńcza skolioza idiopatyczna (AIS) jest powszechnym zaburzeniem z silną predyspozycją genetyczną. predyspozycją genetyczną. Stwierdzono związek między AIS a powszechnymi polimorfizmami pojedynczego nukleotydu (SNP) w genach receptorów estrogenowych. polimorfizmami pojedynczego nukleotydu (SNP) w genach receptora estrogenu. rs9340799 w genie receptora estrogenu. receptora estrogenowego α (ESR1) jest powiązany z nasileniem krzywizny u Japończyków i z AIS. u Japończyków oraz z predyspozycją do AIS i nasileniem krzywizny u Chińczyków. Ponadto stwierdzono, że rs1256120 w genie receptora estrogenowego β (ESR2) jest związany z predyspozycją do AIS i nasileniem krzywizny u Chińczyków. Jednakże, Wielkość próby w tych poprzednich badaniach była jednak niewielka, a związki SNP nie zostały powtórzone. Aby zbadać związek między AIS i genami receptorów estrogenowych, zbadaliśmy związek rs9340799 i rs1256120 z predyspozycją do AIS i nasileniem krzywej przy użyciu dużej japońskiej populacji populacji, składającej się z 798 pacjentów z AIS i 637 osób z grupy kontrolnej dobranej pod względem płci. My nie znaleźliśmy związku żadnego z SNP z predyspozycją do AIS lub nasileniem krzywizny w japońskiej populacji. w populacji japońskiej. Biorąc pod uwagę moc statystyczną niniejszego badania i ograniczenia poprzednich raportów, dochodzimy do wniosku, że związki rs9340799 i rs1256120 z predyspozycją do AIS i nasileniem krzywizny są negatywne. negatywne. --- Ostatnio kilka badań asocjacyjnych całego genomu sugerowało, że polimorfizmy genów IL-17RC, CHL1, DSCAM i CNTNAP2 były związane z AIS. Aby potwierdzić te skojarzenia, przeprowadziliśmy to badanie kliniczno-kontrolne, wykorzystując dane od 648 pacjentów z AIS i 573 zdrowych nastolatków z chińskiej populacji Han. Reakcja łańcuchowa polimerazy polimorfizmu długości fragmentów restrykcyjnych (PCR-RFLP) w celu wykrycia genotypów przeprowadzono w celu wykrycia genotypów loci polimorficznych: rs708567, rs279545 w genie IL-17RC, oraz rs2055314, rs331894, rs2272524, rs2272522 w genie CHL1, oraz rs2222973 w genie DSCAM oraz rs2710102, rs11770843 w genie CNTNAP2. Analiza statystyczna Analiza częstości genotypów między pacjentami z AIS i grupą kontrolną została przeprowadzono za pomocą testu χ2. Nasze wyniki pokazują, że zarówno częstość genotypu, jak i częstotliwość alleli loci rs708567 były znacząco różne między pacjentami z AIS a grupą kontrolną (odpowiednio P = 0,023, 0,028). Jeśli chodzi o loci polimorficzne rs279545, rs2222973, rs279545, rs2055314, rs331894, rs2272524, rs2272522, nie stwierdzono nie stwierdzono istotnej różnicy między pacjentami z AIS i grupą kontrolną częstości genotypów lub alleli (p&gt; 0,05). Ogólnie rzecz biorąc, nasze badanie wykazało znaczący związek polimorfizmów genu IL-17RC z AIS w chińskiej populacji Han wskazując, że gen IL-17RC może być genem podatności na AIS; Podczas gdy geny CHL1, CNTNAP2 i DSCAM nie były związane z AIS, co sugeruje, że geny te mogą nie być zaangażowane w AIS. że geny te mogą nie być zaangażowane w etiopatogenezę AIS. Jednakże, badanie asocjacji tych genów z AIS u innych ras jest jednak konieczne, aby wyjaśnić roli tych genów w etiologii AIS. --- Zespół Marfana jest zmiennym zaburzeniem autosomalnym dominującym; większość przypadków wynika z mutacji z mutacji fibryliny-1. Diagnoza opiera się na nozologii Ghent. Choroba może objawiać się w układzie sercowo-naczyniowym i ocznym. Objawy mięśniowo-szkieletowe mięśniowo-szkieletowe obejmują skoliozę, ektazję opony twardej, protruzję panewki i wiotkość więzadeł. wiotkość więzadeł. W porównaniu z pacjentami ze skoliozą idiopatyczną, pacjenci z zespołem z zespołem Marfana mają skoliozę, która postępuje w szybszym tempie i jest bardziej odporna na usztywnienie. jest bardziej odporna na usztywnienie; przechodzą operację skoliozy powikłaną większym utratą krwi, pseudoartrozą i dodatkowymi krzywiznami; i częściej mają ektazja opony twardej, która może powodować bóle głowy, nóg lub krocza. ból krocza. Protrusio acetabuli może skutkować zapaleniem stawu biodrowego i może wymagać osteotomii koślawej lub całkowitej alloplastyki stawu biodrowego. --- Pacjenci z dystrofią mięśniową Duchenne'a (DMD) mają tendencję do większego krwawienia podczas niż pacjenci z innymi schorzeniami. Przeprowadzono retrospektywną analizę utraty krwi po operacji kręgosłupa z powodu skoliozy przeprowadzono u 102 pacjentów poddanych operacji na oddziale starszego autora. Wśród nich było 48 pacjentów z DMD, 26 pacjentów z rdzeniowym zanikiem mięśni i różną grupę 28 innych pacjentów, z których większość grupa 28 innych pacjentów, z których większość miała skoliozę idiopatyczną. Dla każdego wiek w momencie operacji, szacunkowa objętość krwi, czas trwania operacji, kąt Cobba i liczba kręgów. i liczba zespolonych kręgów zostały zarejestrowane i porównane. Ekspresja dystrofiny w mięśniach szkieletowych oraz mutację genu leżącego u jej podstaw. mutację genu. Szacowana utrata krwi u pacjentów z DMD była znacznie wyższa niż u pacjentów wyższa niż u pacjentów z rdzeniowym zanikiem mięśni poddawanych tej samej lub podobnej procedurze (P < 0,00 lub podobną procedurę (P < 0,005) i była również znacznie większa niż w trzeciej grupy, która składała się głównie z pacjentów ze skoliozą idiopatyczną (P < 0.0005). Utrata krwi w grupie pacjentów z DMD wykazywała istotną zależność związek z czasem trwania operacji (P < 0,05). Ponieważ u większości pacjentów nie stwierdzono dystrofiny, nie korelowało to z szacowaną utratą krwi. Nie było również również korelacji między szacowaną utratą krwi a rodzajem mutacji genu mutacją genu powodującą DMD. Wcześniejsze obserwacje autorów potwierdzają zwiększoną utratę krwi u pacjentów z DMD poddawanych operacji skoliozy. Ponieważ dzieci z DMD brakuje dystrofiny we wszystkich typach mięśni, w tym w mięśniach gładkich, nadmierna utrata krwi może być spowodowana nadmierna utrata krwi może być spowodowana słabą odpowiedzią mięśni gładkich naczyń mięśni gładkich naczyń krwionośnych z powodu braku dystrofiny. --- CEL: Skolioza idiopatyczna jest najczęstszą deformacją kręgosłupa u dzieci. dotykającą od 1% do 3% populacji, a młodzieńcza skolioza idiopatyczna (AIS) stanowi około 80% tych przypadków; jednak etiologia i patogeneza AIS są nadal i patogeneza AIS są nadal niepewne. Obecne badanie ma na celu zidentyfikowanie związku między genem kalmoduliny 1 (CALM1) a predyspozycją do AIS, aby zidentyfikować związek między genotypami SNP a fenotypami klinicznymi AIS. fenotypami klinicznymi AIS. METODY: Do badania włączono 146 pacjentów z AIS i 146 zdrowych osób z grupy kontrolnej. badanie kliniczno-kontrolne. Wybrano 12 polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (SNP) w genie CALM1. CALM1 wybrano w celu określenia związku między genem CALM1 a predyspozycją do AIS. predyspozycją do AIS. Przeprowadzono badanie tylko przypadków w celu określenia wpływu tych wariantów na nasilenie choroby. WYNIKI: Stwierdzono, że trzy SNP spośród 12 kandydatów są związane z predyspozycją do AIS. predyspozycją do AIS. Zaobserwowano OR na poziomie 0,549 (95% CI 0,3519-0,8579, P = 0,0079), 0,549 (95% CI 0,3519-0,8579, P = 0,0079) i 1,6139 (95% CI 1,0576-2,4634, P = 0,0257) dla rs2300496, rs2300500 i rs3231718, odpowiednio. Nie było statystycznej różnicy między krzywą główną, nasileniem, i rozkładami genotypów wszystkich 12 SNP. WNIOSEK: Warianty genetyczne genu CALM1 są związane z podatnością na AIS. podatnością na AIS. --- Wiele badań wykazało rolę melatoniny w etiologii AIS. Poprzednie badania wykazały, że nie ma dowodów na mutacje w genie receptora melatoniny 1A u pacjentów z AIS. genie receptora melatoniny 1A u pacjentów z AIS. W tym badaniu zbadaliśmy rolę receptora melatoniny 1B w predyspozycji do AIS. Wykorzystując technikę znakowania haplotypów zdefiniowano zestaw SNP dla MTNR1B z danych Han Chińczyków z międzynarodowego projektu HapMap. Związek między polimorfizmami pojedynczych nukleotydów (tSNP) w regionie MTNR1B a występowaniem AIS. występowaniem AIS. METODA: Zrekrutowano 473 dziewczęta z AIS i 311 zdrowych osób z grupy kontrolnej. Przedział wiekowy pacjentów wynosił od 10 do 18 lat. Maksymalny Cobb został zarejestrowany maksymalnej wartości Cobba u pacjentek z AIS. Badano trzy z pięciu tSNP; wszystkie były wszystkie zlokalizowane w regionie kodującym genu MTNR1B. WYNIKI: Nie stwierdzono istotnej różnicy w genotypie lub częstości alleli (AF) częstotliwości (AF) 3 tSNPs między AIS i grupą kontrolną. W analizie tylko przypadków nie stwierdzono różnicy w nasileniu krzywej u pacjentów z AIS wśród pacjentów z różnymi genotypami (za pomocą jednokierunkowej ANOVA). DYSKUSJA: 3 tSNP nie wykazały związku ani z występowaniem AIS lub maksymalnym kątem Cobba u dziewcząt z AIS. Dalsza analiza pozostałych tSNPs w regionie regulatorowym genu MTNR1B i innych powiązanych genów w szlaku sygnałowego melatoniny może dostarczyć dalszych informacji na temat roli melatoniny u dziewcząt z AIS. --- PROJEKT BADANIA: Przedstawiono badanie kliniczno-kontrolne. CEL: Zbadanie związku polimorfizmów genu receptora estrogenowego beta z podatnością na młodzieńczą skoliozę idiopatyczną. STRESZCZENIE DANYCH OGÓLNYCH: Badania wykazały, że skolioza idiopatyczna jest z czynnikami genetycznymi, takimi jak polimorfizm miejsca XbaI genu receptora estrogenowego alfa. receptora estrogenowego alfa. Jednak zgodnie z naszą wiedzą, związek polimorfizmu genu receptora estrogenowego beta i indywidualną podatnością na skoliozę idiopatyczną nie został zbadany. skolioza nie została zbadana. METODY: W badaniu wzięło udział 218 pacjentów z AIS i 140 zdrowych osób z grupy kontrolnej. Odnotowano wzrost, status menarche, wzór krzywizny, kąt Cobba i znak Rissera u pacjentek. u kobiet. Próbki krwi pobrano od każdego pacjenta przez nakłucie żyły. Genomowe DNA ekstrahowano z leukocytów krwi obwodowej przy użyciu standardowej ekstrakcji fenol/chloroform. Produkty PCR z amplifikacji genomowego DNA genomowego DNA od wszystkich osób analizowano przy użyciu denaturującej wysokosprawnej chromatografii cieczowej. chromatografii cieczowej. Próbki z nieprawidłowymi profilami HPLC były sekwencjonowane zarówno w kierunku zarówno w kierunku do przodu, jak i do tyłu na automatycznym sekwenatorze ABI 3100. Test chi został użyty do określenia istotnej różnicy w rozkładzie genotypów między między pacjentami z AIS i grupą kontrolną. WYNIKI: Częstość genotypu CC eksonu ØK (w rzeczywistości 5' UTR OK-1) była istotnie wyższa u pacjentów niż w grupie kontrolnej. istotnie wyższa u pacjentów niż w grupie kontrolnej (P < 0,05). Allele C były nadreprezentowane u pacjentów w porównaniu z grupą kontrolną (P < 0,05). Ponadto, częstość genotypów CC u pacjentek, których wzrost wynosił > lub = 160 cm i kąt Cobba > lub = 30 stopni były wyższe niż u tych, których wzrost wzrost <160 cm i kąt Cobba <30 stopni (P < 0,05). WNIOSEK: Miejsca miejsca polimorfizmów eksonu ØK genu receptora estrogenowego beta mogą być związane z podatnością na AIS. Ponadto miejsca polimorfizmu eksonu ØK mogą być związane ze wzrostem i ciężkością krzywej pacjentów. pacjentów. --- IGF-I odgrywa kluczową rolę we wzroście kości i może być jednym z przypuszczalnych genów modyfikujących chorobę w AIS. genów modyfikujących chorobę w AIS. Dwa SNP w regionie promotora genu IGF-I zostały badano pod kątem związku z występowaniem AIS i ich wpływu na nasilenie krzywej wśród AIS. METODY: Zrekrutowano 506 dziewcząt z AIS (Cobb>20 stopni) i 227 dopasowanych wiekowo chińskich dziewcząt. zrekrutowano. BMD kręgosłupa (L2-L4) i bioder badanych zmierzono metodą DXA. A podgrupa pacjentów z AIS (N=340), którzy byli obserwowani do osiągnięcia dojrzałości szkieletowej i zarejestrowano maksymalny kąt Cobba. Dwa SNP były genotypowane metodą PCR-RFLP (rs5742612 i rs2288377). Test chi-kwadrat i jednokierunkowa ANOVA zostały użyte do przetestować związek między genotypami a parametrami ilościowymi, odpowiednio. WYNIKI: Nie stwierdzono związku między genotypami a występowaniem AIS i BMD kręgosłupa i biodra. Częstość alleliczna allelu T wynosiła 0,69 w AIS i w grupie kontrolnej. Jednak kąt Cobba był wyższy u pacjentów z homozygotycznym allelem homozygotycznym allelem T (średni kąt Cobba: 38,1 stopnia w grupie TT vs 35,9 stopnia w grupie TC vs 33,2 stopnia w grupie CC; p=0,04). DYSKUSJA: Co ciekawe, polimorfizm IGF-I wpływa na nasilenie krzywej AIS chociaż nie był związany z początkiem AIS per se. Wskazuje to, że IGF-I może być genem modyfikującym chorobę. Znaczenie IGF-I we wzroście szkieletu czyni go dobrym genem kandydującym, który mógłby odgrywać rolę w udokumentowanym udokumentowanym związku szybkiego wzrostu z progresją krzywizny w AIS. --- CEL: Zbadanie związku między genem kalmoduliny1 (CALM1) lub polimorfizmami polimorfizmami receptora estrogenowego alfa (ESR1) i podwójną krzywą młodzieńczej skoliozy idiopatycznej (AIS). skoliozy idiopatycznej (AIS). METODY: 67 pacjentów z podwójną krzywizną (30 stopni < kąt Cobba < 90 stopni), 100 osób z grupy kontrolnej. Stwierdzono 4 polimorficzne loci, rs12885713 (-16C > T) i locus rs5871 w genie CALM1, rs2234693 (PvuII) i rs9340799 (XbaI) w genie ESR1 analizowane sekwencją sekwencję za pomocą analizatora genetycznego ABI3730. WYNIKI: W badaniu wzięło udział 60 pacjentów z kątem Cobba > lub = 40 stopni. Według Zgodnie z wierzchołkową lokalizacją głównej krzywej, było 40 pacjentów z krzywą piersiową. Ponadto, 1) istnieją statystyczne różnice w polimorficznej dystrybucji miejsca rs2234693 genu ESR1 między podwójną krzywizną, kątem Cobba > lub = 40 stopni lub pacjentami z krzywizną piersiową i grupą kontrolną, odpowiednio (chi(2) = 6.081, 5.554, 6.1935; P = 0.014, 0.0128, 0.0184); 2) między przypadkami podwójnej krzywizny a kontrolami przypadkami podwójnej krzywej i kontrolami, istnieje różnica w polimorficznym rs12885713 w genie CALM1 (chi(2) = 4,478; P = 0,034); 3) Pomiędzy pacjentami z krzywizną klatki piersiowej a grupą kontrolną występuje różnica w rozkład polimorfizmu allelu rs5871 w genie CALM1 (chi(2) = 6,6061; P = 0.0102). WNIOSEK: Wzorce podwójnej krzywej mogą być związane z polimorfizmem miejsca rs2234693 (PvuII) genu ESR1 (PvuII). Konieczne jest wyjaśnienie związku między polimorfizmami genu ESR1 i CALM1 a różnymi podtypami młodzieńczej idiopatii idiopatycznej. młodzieńczej skoliozy idiopatycznej w dalszych badaniach. --- TŁO: Młodzieńcza skolioza idiopatyczna występuje od dwóch do dziesięciu razy częściej częściej u kobiet niż u mężczyzn. Dokładna przyczyna tej rozbieżności płci jest nieznana, ale może ona reprezentować różnicę w podatności na deformację. deformację. Jeśli tę różnicę można przypisać czynnikom genetycznym, to mężczyźni z młodzieńczą skoliozą idiopatyczną musieliby odziedziczyć większą liczbę genów genów podatności w porównaniu z kobietami, aby rozwinąć deformację. Mężczyźni również częściej przekazywać chorobę swoim dzieciom i mieć rodzeństwo z młodzieńczą skoliozą idiopatyczną. rodzeństwo z młodzieńczą skoliozą idiopatyczną. Takie zjawisko znane jest jako efekt Cartera, a obecność takiego efektu wspierałaby wieloczynnikowy model dziedziczenia progowego. progowy model dziedziczenia. METODY: W badaniu wzięło udział sto czterdzieści rodzin wieloproblemowych, w których więcej niż jedna osoba więcej niż jedna osoba była dotknięta młodzieńczą skoliozą idiopatyczną. Rodziny te rodziny zawierały 1616 osób, w tym 474 osoby z młodzieńczą skoliozą idiopatyczną. skoliozą idiopatyczną i 1142 krewnych bez tej choroby. Wskaźniki transmisji od 122 dotkniętych matek i od dwudziestu ośmiu dotkniętych ojców. obliczono, a częstość występowania wśród rodzeństwa określono w rodzinach nuklearnych rodzin osób dotkniętych chorobą. WYNIKI: Częstość występowania młodzieńczej skoliozy idiopatycznej w tych rodzinach multiplex rodzinach była najniższa u synów matek dotkniętych chorobą (36%, trzydzieści osiem ze 105) i najwyższa u córek ojców dotkniętych chorobą (85%, dwadzieścia dwa z dwudziestu sześciu). Dotknięci chorobą ojcowie przekazali młodzieńczą skoliozę idiopatyczną 80% (trzydziestu siedmiu) (trzydzieści siedem) z czterdziestu sześciu dzieci, podczas gdy chore matki przekazały ją 56% (133) z 239 dzieci (p < 0,001). Rodzeństwo dotkniętych chorobą mężczyzn również miało znacznie wyższą częstość występowania młodzieńczej skoliozy idiopatycznej (55%, w porównaniu z rodzeństwem kobiet dotkniętych chorobą (45%, 206 z 462) (p = 0,04). (p = 0.04). WNIOSKI: Niniejsze badanie wykazuje obecność efektu Cartera w młodzieńczej idiopatii w młodzieńczej skoliozie idiopatycznej. Wzorzec ten można wyjaśnić dziedziczeniem poligenowym dziedziczeniem młodzieńczej skoliozy idiopatycznej, z większym obciążeniem genetycznym. większym obciążeniem genetycznym u mężczyzn. --- W celu zbadania koncepcji, że skolioza jest zasadniczo utratą symetrii lewo-prawej. topografia powierzchni została wykorzystana do pomiaru asymetrii w trzech wymiarach na trzech poziomach na powierzchni pleców. Analiza statystyczna prospektywnie zebranych danych topograficznych, radiograficznych i klinicznych u dziewcząt z młodzieńczą skoliozą idiopatyczną, przeprowadzono i dokonano porównań z teoretycznie idealną symetrią (wartość testu równa zero). Wszystkie skoliozy wykazywały statystycznie istotne różnice w wymiarach wieńcowych, punktach wskaźnikowych na wypukłej stronie skoliozy znajdowały się dalej od linii środkowej niż te po stronie wklęsłej. wklęsłej. Pierwotna skolioza piersiowa różniła się od piersiowo-lędźwiowej i lędźwiowej tym, że wykazywała asymetrię kierunkową. tym, że wykazywały asymetrię kierunkową na wszystkich poziomach i we wszystkich kierunkach, strona wypukłości skoliozy jest szersza, wyższa i grubsza. Ta asymetria nie jest spowodowana postawą, równowagą kręgosłupa lub rotacją tułowia, ponieważ lewa i prawa strona są porównywane niezależnie od siebie. prawa strona są porównywane niezależnie od ich orientacji w przestrzeni. Asymetria asymetria ma rozmiar w trzech wymiarach, a rozmiar jest określany przez wzrost. Wzrost jest procesem trójwymiarowym, ale niekoniecznie zachodzi jednakowo we wszystkich trzech wymiarach. wszystkich trzech wymiarach. Zróżnicowany wzrost jest zarówno kierunkowy, jak i regionalny, szczególnie w okresie dojrzewania, kiedy proporcje znacznie się zmieniają, i jest kontrolowany przez wiele genów, a także kontrolowany przez wiele genów, a także przez hormony i cząsteczki sygnalizacyjne. Konsekwencją Wynika z tego, że deformacja skoliotyczna jest wynikiem asymetrycznego wzrostu, a nie nie ogranicza się do kręgów, ale wpływa na cały tułów. Jest to raczej jest to raczej zjawisko rozwojowe niż patologiczne. Sprawia to, że kwestie pytania o etiologię są zbędne, a historia naturalna logiczna. --- CEL: Zbadanie, czy rs11190870 w pobliżu LBX1 koreluje z podatnością lub progresją krzywej młodzieńczej skoliozy idiopatycznej (AIS) w chińskiej populacji Han populacji chińskiej Han. METODY: Zrekrutowano łącznie 949 pacjentów z AIS i 976 zdrowych osób z grupy kontrolnej dopasowanej wiekowo. zrekrutowano. Wszyscy badani zostali poddani genotypowaniu przy użyciu testu inwazyjnego opartego na PCR. Przeprowadzono badanie kliniczno-kontrolne i badanie tylko przypadków w celu określenia udziału rs11190870 do predyspozycji i nasilenia krzywej AIS. Dodatkowo dodatkowo przeprowadziliśmy metaanalizę wyników badania wraz z wynikami wcześniej zgłoszonych badań. WYNIKI: Istotny związek rs11190870 z AIS zaobserwowano w chińskiej populacji Chińczyków Han (P = 1,8 × 10(-9); współczynnik nieparzysty = 1,51; 95% przedział ufności przedział = 1,33-1,71), a pacjenci z AIS z genotypem TT mieli większy kąt Cobba niż ci z genotypem TC lub CC (P = 0,005). Metaanaliza potwierdziła, że pozytywny związek tego SNP z AIS w populacji wschodnioazjatyckiej. WNIOSKI: SNP rs11190870 w pobliżu LBX1 jest związany zarówno z podatnością i progresją krzywej AIS. --- Skolioza idiopatyczna (IS) jest powszechnym, ale słabo poznanym zespołem. Wrodzona skolioza Skolioza wrodzona (CS) jest mniej powszechna, ale porównywalnie niezbadana. Poprzednie badania sugerują, że każdy z nich ma znaczący komponent genetyczny. Jednak występowanie skoliozy w obecności innych dziedzicznych zespołów tkanki łącznej tkanki łącznej rodzi możliwość, że IS i CS są w rzeczywistości heterogenną grupą zaburzeń o różnych mechanizmach patogenetycznych. z różnymi mechanizmami patogenetycznymi. Mutacje myszy okazały się w identyfikacji genów, które są ważne w rozwoju układu mięśniowo-szkieletowego i dostarczyły układu mięśniowo-szkieletowego i dostarczyły ważnych informacji mechanistycznych dotyczących ich roli w chorobach człowieka. Staraliśmy się zidentyfikować geny kandydujące dla ludzkich IS i CS poprzez przegląd mutacji myszy z fenotypami wpływającymi na szkielet osiowy. szkielet osiowy. Przeprowadziliśmy systematyczny przegląd przy użyciu Mouse Genome Database (MGD), Genome Database (GDB) oraz światowej bazy danych Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) z dodatkowymi wyszukiwaniami przeprowadzonymi w oparciu o wyniki tego wstępnego wyszukiwania. wyniki tego wstępnego wyszukiwania. Zidentyfikowaliśmy około 400 mutacji myszy, przejrzeliśmy około 250 z nich pod kątem fenotypów kręgów, oceniliśmy 45 z nich na z nich pod kątem zachowania syntenii między myszą a człowiekiem i zidentyfikowaliśmy 28 mysich mutacji dla których można było zidentyfikować 29 wiarygodnych kandydatów na ludzką skoliozę na podstawie zidentyfikować na podstawie danych fenotypowych i mapowania myszy. Dla każdej z tych mutacji zsyntetyzowaliśmy informacje o fenotypie mutacji u myszy, dane mapowania, informacje dotyczące patogenezy molekularnej, gdy zidentyfikowano konkretny gen sprawczy oraz informacje dotyczące prawdopodobnych kandydatów na podstawie pozycji na mapie, gdy gdy gen sprawczy nie został zidentyfikowany. Wśród nich były trzy loci, dla których zidentyfikowano zmutowany gen i znany był ludzki homolog. znany. Niektóre z mysich mutantów mają fenotypy podobne do ludzkich zespołów. --- Deformacje kręgosłupa, a w szczególności skolioza, są najczęstszymi formami zniekształceń ortopedycznych u dzieci i młodzieży. deformacji ortopedycznych u dzieci i młodzieży. Około 1-6% populacji ma skoliozę. Zaburzenie to prowadzi do poważnych deformacji kręgosłupa i Chociaż wieloczynnikowe pochodzenie młodzieńczej idiopatii kręgosłupa jest bardzo prawdopodobne. Chociaż wieloczynnikowe pochodzenie młodzieńczej skoliozy idiopatycznej (AIS) jest powszechnie znane, przyczyny genetyczne AIS są nadal w dużej mierze nieznane. genetyczne są nadal w dużej mierze nieznane. Nasze poprzednie badania sugerowały uogólnioną dysfunkcję transdukcji melatoniny (hormonu produkowanego głównie w mózgu i epifizie). mózgu i nasadach kości). W międzyczasie wykazaliśmy, że taki defekt defekt transdukcji sygnału jest spowodowany zmianami chemicznymi, które inaktywują funkcję hamujących receptorów melatoniny sprzężonych z białkiem G. Odkrycie to doprowadziło do opracowania pierwszego badania krwi w celu wykrycia dzieci bez objawów, u których występuje ryzyko rozwoju skoliozy. Ponieważ jest określana pojedyncza funkcja (reakcja komórkowa na melatoninę), unikalną zaletą tego testu jest to, że zaletą tego testu jest to, że można go wykonać bez znajomości mutacji w wadliwych genach, które mogłyby wywołać początek AIS. --- Choroba Scheuermanna [numer OMIM 181440] jest najczęstszą przyczyną strukturalnej kifozy w wieku młodzieńczym. kifozy w okresie dojrzewania. Analizę segregacji przy użyciu modelu z efektem płci zastosowano do 90 rodowodów z Barnaul (Zachodnia Syberia, Rosja) ustalonych przez probanta z chorobą Scheuermanna. Model prawdopodobieństwa transmisji został wykorzystany do wykrycia efektu głównego genu. Znaczący udział głównego genu do kontroli patologii został ustalony. Dziedziczenie choroby można być opisane w ramach modelu dominującego genu głównego. Zgodnie z tym modelem, choroba Scheuermanna nigdy nie powinna wystąpić pod nieobecność zmutowanego allelu. zmutowanego allelu. U wszystkich męskich nosicieli zmutowanego allelu rozwija się choroba, podczas gdy tylko połowa nosicieli płci żeńskiej ją manifestuje. Stwierdziliśmy wysoką częstość występowania skoliozy idiopatycznej w rodzinach z chorobą Scheuermanna (0,08 w porównaniu z 0,01-0,02 w populacji ogólnej). Zaobserwowaliśmy również następstwo skoliozy idiopatycznej i choroby Scheuermanna w kolejnych pokoleniach. Rodzinne występowanie rodzinna agregacja tych dwóch patologii kręgosłupa w niniejszej próbie może wskazywać na genetyczną jedność choroby Scheuermanna i skoliozy idiopatycznej. --- Młodzieńcza skolioza idiopatyczna (AIS) jest złożonym zaburzeniem o niejasnej etiologii i patogenezie. etiologii i patogenezie. W poprzednich badaniach przeprowadzono analizy powiązań i asocjacji genetycznych w całym genomie genetyczne zostały przeprowadzone w celu znalezienia czynników genetycznych związanych z AIS. AIS. W tym badaniu sprawdziliśmy, czy podatność na AIS jest związana z polimorfizmem genu MATN1. z polimorfizmami genu MATN1 w koreańskiej populacji, która obejmowała 166 osób z AIS i 126 osób z grupy kontrolnej. osób z AIS i 126 osób z grupy kontrolnej. Stwierdziliśmy, że nie było statystycznie statystycznie istotnych powiązań między którymkolwiek z alleli lub genotypów związanych z MATN1 między AIS a grupą kontrolną. Jednakże, statystycznie istotne polimorfizmu pojedynczego nukleotydu (SNP) rs1065755, gdy porównując wzorce krzywych AIS z grupą kontrolną. Allel A SNP rs1065755 był związany z wyższym ryzykiem AIS niż allel G w genotypie-fenotypie (krzywa genotyp-fenotyp (wzór krzywej) (P = 0,029). Ponadto SNP rs1065755 w AIS z podwójnymi głównymi krzywymi była wyższa niż w grupie kontrolnej (P = 0,02). wyższa niż w grupie kontrolnej (P = 0,021, OR = 2,56 w 95% CI = 1,12-5,83). Dodatkowo, wśród przewidywanych wspólnych haplotypów, częstość występowania haplotypu haplotypu GATT (31,3%) w AIS z podwójnymi głównymi krzywymi była wyższa niż w kontroli (15,2%) (P = 0,024, OR = 2,54 w 95% CI = 1,11-5,84). Wnioskujemy że allel A SNP rs1065755 w genie MATN1 jest związany z AIS. --- Skolioza idiopatyczna występuje u 3% osób i ma nieznaną etiologię. Celem tego badania była identyfikacja rzadkich wariantów, które przyczyniają się do etiologii skoliozy idiopatycznej. etiologii skoliozy idiopatycznej przy użyciu sekwencjonowania egzomu w wielopokoleniowej rodzinie wielopokoleniowej rodzinie ze skoliozą idiopatyczną. Sekwencjonowanie egzomu zostało dla trzech członków tej wielopokoleniowej rodziny ze skoliozą idiopatyczną. skoliozą idiopatyczną, w wyniku czego zidentyfikowano wariant w genie HSPG2 jako potencjalny czynnik jako potencjalnego czynnika przyczyniającego się do fenotypu. Gen HSPG2 został zsekwencjonowany w oddzielnej kohorcie oddzielnej kohorcie 100 niespokrewnionych osób dotkniętych skoliozą idiopatyczną a także został zbadany w niezależnej populacji skoliozy idiopatycznej. Sekwencjonowanie sekwencjonowanie egzomu i późniejsze filtrowanie bioinformatyczne zaowocowało 16 potencjalnie szkodliwych i rzadkich wariantów kodujących. Jeden z tych wariantów, p.Asn786Ser, znajduje się w genie HSPG2. Wariant p.Asn786Ser jest również nadreprezentowany w większej kohorcie przypadków skoliozy idiopatycznej w porównaniu z populacją populacją kontrolną (P = 0,024). Ponadto zidentyfikowaliśmy dodatkowe rzadkie warianty HSPG2 które mogą być szkodliwe w dwóch niezależnych kohortach osób ze skoliozą idiopatyczną. osób ze skoliozą idiopatyczną. Gen HSPG2 koduje wszechobecne, wielofunkcyjne białko wielofunkcyjne białko w macierzy zewnątrzkomórkowej, w którym utrata funkcji mutacji funkcji powoduje fenotyp mięśniowo-szkieletowy zarówno u myszy, jak i u ludzi. myszy i ludzi. Na podstawie tych wyników doszliśmy do wniosku, że rzadkie warianty w genie HSPG2 potencjalnie przyczyniają się do fenotypu skoliozy idiopatycznej w podgrupie pacjentów podgrupie pacjentów ze skoliozą idiopatyczną. Dalsze badania muszą zostać zakończone aby potwierdzić wpływ genu HSPG2 na fenotyp skoliozy idiopatycznej. --- Wstęp: Młodzieńcza skolioza idiopatyczna (AIS) jest najczęstszą deformacją kręgosłupa u dzieci. deformacją kręgosłupa u dzieci. Badania wykazały, że niski poziom melatoniny wynikający z pinealektomii u kurcząt i myszy powoduje rozwój skoliozy, podczas gdy suplementacja melatoniną po pinealektomii zapobiegała jej wystąpieniu. Sama niski poziom melatoniny nie jest wystarczający do wyjaśnienia rozwoju skoliozy idiopatycznej. rozwoju skoliozy idiopatycznej u naczelnych i ludzi, ale stawiamy hipotezę, że mutacja że mutacja w receptorach związanych z melatoniną może być zaangażowana w rozwój skoliozy. rozwój skoliozy. METODY: Kodowanie, splice-site i regiony promotorowe 3 receptorów związanych z melatoniną receptorów związanych z melatoniną (hMel-1B, RORalpha i GPR50) zostały ocenione przez sekwencjonowanie DNA pod kątem wariantów związanych z fenotypem młodzieńczej skoliozy idiopatycznej. Wstępne badanie przesiewowe wstępne badanie przesiewowe 50 pacjentów ze skoliozą z młodzieńczą skoliozą idiopatyczną porównano z 50 osobami z grupy kontrolnej poprzez sekwencjonowanie DNA 3 receptorów. Dodatkowe przypadki i kontrole zostały ocenione, gdy zaobserwowano warianty genetyczne (dla łącznie 885 osób). WYNIKI: Nie stwierdzono istotnych różnic w receptorach hMel-1B i RORalfa. receptorów. Znaleźliśmy 2 cSNP w GPR50 (rs561077 i rs13440581) u początkowych 50 pacjentów. pacjentów. Aby ocenić znaczenie tych cSNP, przeanalizowano dodatkowe 356 pacjentów i 429 osób z grupy kontrolnej. Kiedy analizowano połączone grupy, nie zaobserwowano żadnych istotnych powiązań. WNIOSKI: Pomimo zaobserwowanego związku między melatoniną a skoliozą, nie ma istotnego związku między mutacjami znalezionymi w jakimkolwiek znanym receptorów związanych z melatoniną z młodzieńczą skoliozą idiopatyczną. Silne dowody na związaną z melatoniną przyczynę rozwoju idiopatycznej skoliozy skoliozy idiopatycznej nadal zachęca do badań nad nieodkrytymi receptorami melatoniny receptorami melatoniny, hormonami związanymi z melatoniną i enzymami katalitycznymi dla szlaku serotonina-melatonina. szlaku serotonina-melatonina. ZNACZENIE KLINICZNE: Badanie to jest testem genetycznym pozostałych obecnie znanych receptorów związanych z melatoniną, które nie zostały wcześniej przeanalizowane pod kątem związku z AIS. Biorąc pod uwagę wsparcie w literaturze związku między melatoniną a AIS, nie wykazaliśmy mutacji w żadnym ze znanych receptorów receptora związanego z melatoniną u pacjentów z AIS. --- Wykrywanie anomalnych pozakręgosłupowych asymetrii długości szkieletu lewo-prawego w kończynach górnych, żebrach okołowierzchołkowych, biodrach i kończynach dolnych osób z młodzieńczą skoliozą idiopatyczną (AIS) rodzi pytania o dwustronną symetrię szkieletu kręgowców. kręgowców w zdrowiu i chorobie, jej pochodzenia i kontroli. Plan plan ciała kręgowców zewnętrznie ma dwustronne symetrie w lustrzanym odbiciu, które są wysoce zachowane, osiągając kulminację w postaci dorosłej. Normalne ludzkie ciało może być można postrzegać jako zawierające sparowane struktury szkieletowe w szkielecie osiowym i wyrostka szkieletu jako 1) oddzielne lewe i prawe sparowane formy (np. długie kości kończyn, żebra, żebra, kość biodrowa) oraz 2) połączone w pary (np. kręgi, mostek, czaszka, żuchwa). Każda z tych oddzielnych i połączonych par jest formą lustrzanego odbicia - enancjomorfią. Lewo-prawe asymetrie płytek wzrostowych (physes) mogą powodować (1) w kościach długich asymetrię długości, (2) w obrębie jednego lub więcej kręgów przypuszczalny konflikt wzrostu z deformacją. konflikt wzrostowy ze zniekształceniem jako deformacją oraz (3) między żebrami i kręgami domniemany konflikt wzrostowy, który wywołuje AIS klatki piersiowej, sugerując zapobiegawczą operację operację kręgosłupa i żeber. Istnieją dowody na możliwą rolę czynników środowiskowych w rozwoju AIS. Geny i środowisko (natura/natura) mogą współdziałać przed i/lub po urodzeniu, aby wyjaśnić zarówno deformację deformację AIS i jej związek z powszechnymi anomaliami długości szkieletu. asymetrią długości szkieletu. Jeśli zostanie to potwierdzone, ostatecznie może istnieć miejsce dla zapobiegania AIS u niektórych pacjentów. --- CEL: Zbadanie, czy geny predyspozycji wcześniej zgłaszane do są związane z występowaniem lub nasileniem krzywizny młodzieńczej skoliozy idiopatycznej (AIS). (AIS) odgrywają rolę w skuteczności leczenia ortezą. METODA: Do badania włączono 312 pacjentów z AIS leczonych ortezą. badanie. Kąt Cobba głównej krzywizny został zarejestrowany na początku leczenia ortezą leczenia ortezą, a także podczas każdej wizyty kontrolnej. Pacjentów podzielono na dwie grupy w zależności od wyniku leczenia ortezą (sukces/porażka). Niepowodzenie Niepowodzenie leczenia ortezą zdefiniowano jako progresję krzywizny o więcej niż 5° w porównaniu do początkowego kąta Cobba lub interwencję chirurgiczną z powodu progresji krzywizny. progresji krzywizny. Miejsca polimorfizmu pojedynczego nukleotydu (SNP) w genach dla receptora estrogenowego α (ERα), receptora estrogenowego β (ERβ), hydroksylazy tryptofanu 1 (TPH-1), receptor melatoniny 1B (MTNR1B) i matrillin-1 (MATN1), które zostały wcześniej zidentyfikowane jako geny predyspozycji do wcześniej zidentyfikowane jako geny predysponujące do AIS, zostały wybrane do genotypowania metodą PCR-RFLP. Różnice w genotypie i rozkładzie alleli między dwiema grupami porównano za pomocą testu χ(2). Zastosowano analizę regresji logistycznej logistyczną wykorzystano do określenia niezależnych predyktorów wyników leczenia ortezą. wyników leczenia ortezą. WYNIKI: W grupie niepowodzeń znalazło się 90 przypadków (28,8%), a w grupie powodzeń 222 przypadki (71,2%). w grupie z sukcesem. Pacjenci w grupie niepowodzeń byli powiązani z genotypem genotypem GA (50,9 vs. 17,9%, p < 0,001) i allelem G (27,1 vs. 12,0%, p < 0,001) w SNP rs9340799 genu ERα. Podobnie, były one również związane z genotypem AT (33,3 vs. 13,0%, p = 0,002) i allelem A (16,7 vs. 9,6%, p = 0,001). 9,6%, p = 0,033) w SNP rs10488682 genu TPH-1. W przypadku MTNR1B różnica rozkładu genotypów między dwiema grupami okazała się statystycznie istotna, podczas gdy różnica w rozkładzie alleli między dwiema grupami okazała się marginalnie istotna statystycznie; dla genów MATN1 i ERβ nie stwierdzono istotnych różnic w genotypie lub rozkładzie alleli między dwiema grupami. między obiema grupami. W analizie regresji logistycznej wykazano, że ERα i TPH-1 okazały się niezależnymi czynnikami predykcyjnymi skuteczności usztywnienia. skuteczność. WNIOSKI: ERα i TPH-1 mogą być potencjalnymi markerami genetycznymi, które mogą przewidywać wynik leczenia ortezą. Pacjenci z allelem G w miejscu rs9340799 genu ERα i allelem A w miejscu rs10488682 genu TPH-1 są podatni na oporność na leczenie aparatem ortodontycznym.
Lista genów związanych z młodzieńczą skoliozą idiopatyczną
Sekwencjonowanie egzomu identyfikuje rzadki wariant HSPG2 związany z rodzinną skoliozą idiopatyczną. Ogólnie rzecz biorąc, wyniki te wykazują nową rolę kif6 w rozwoju kręgosłupa i identyfikują nowy gen kandydujący dla ludzkiej skoliozy idiopatycznej.