TŁO: IL-5 jest cytokiną krytycznie zaangażowaną w regulację kilku aspektów eozynofilów, w tym ich produkcję, aktywację i rekrutację do tkanek. Jako taka, IL-5 może być zaangażowana w patogenezę zespołów hipereozynofilowych. zespołów hipereozynofilowych, grupy słabo leczonych różnorodnych zaburzeń charakteryzujących się eozynofilią we krwi obwodowej i/lub tkankach. CEL: Naszym celem była ocena bezpieczeństwa i skuteczności humanizowanego przeciwciała monoklonalnego blokującego humanizowanego przeciwciała monoklonalnego przeciwko IL-5 (mepolizumab) u pacjentów z kilkoma postaciami zespołów hiper-eozynofilowych. METODY: Przeprowadziliśmy otwarte badanie anty-IL-5, w którym podano 3 dożylne dawki (10 mg/kg, maksymalnie 750 mg/kg). dawki (10 mg/kg, maksymalnie 750 mg) podawano w odstępach 4-tygodniowych 4 pacjentów z zespołami hipereozynofilowymi (zdefiniowanymi przez krew obwodową i / lub eozynofilią we krwi obwodowej i/lub tkankach). Wpływ leczenia na bezpieczeństwo, poziom eozynofilów (we krwi eozynofilów (we krwi obwodowej i/lub chorej tkance), czynność płuc i jakość życia. życia mierzono przez okres 28 tygodni. WYNIKI: Anty-IL-5 był dobrze tolerowany u wszystkich pacjentów i obniżał liczbę eozynofilów we krwi obwodowej. liczbę eozynofilów we krwi obwodowej pomimo trwającej ogólnoustrojowej terapii glikokortykoidami. Spadek spadek liczby krążących eozynofilów utrzymywał się przez co najmniej 12 tygodni po podaniu ostatniej dawki anty-IL-5. Ponadto, anty-IL-5 poprawił kliniczne i jakości życia. U jednego pacjenta z uderzającą eozynofilią tkankową (eozynofilowe zapalenie przełyku), anty-IL-5 spowodował 10-krotne zmniejszenie poziomu eozynofilów w tkance. eozynofilów w tkankach. WNIOSKI: Wyniki te sugerują, że anty-IL-5 jest bezpieczny, skuteczny w obniżaniu eozynofilów i ma potencjalne działanie oszczędzające glukokortykoidy u pacjentów z różnymi zespołami hiper-eozynofilowymi. Jako taki, anty-IL-5 może mieć znaczący potencjał terapeutyczny w zespołach hipereozynofilowych. --- Zespół hipereozynofilowy (HES) jest rzadkim zaburzeniem, które charakteryzuje się uporczywą i wyraźną eozynofilią połączoną z dysfunkcją układu narządów. HES ma znaczną niejednorodność kliniczną, ale bez leczenia może być śmiertelny, zwłaszcza u pacjentów z mielodysplastycznym wariantem choroby. mielodysplastyczną. Chociaż patofizjologia HES jest słabo zdefiniowana, rozregulowanie cytokin (interleukina 5 [IL-5], IL-3, czynnik stymulujący kolonie granulocytów i makrofagów [GM czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów [GM-CSF]) odpowiedzialnych za dojrzewanie eozynofilów. Spośród tych cytokin, IL-5 wydaje się odgrywać największą rolę w regulacji eozynofilów. największą rolę w regulacji dojrzewania eozynofilów. Nie ma zatwierdzonego przez Food and Nie ma jeszcze zatwierdzonego przez Food and Drug Administration leczenia HES; obecne strategie są mają na celu obniżenie poziomu eozynofilów we krwi i próbę ograniczenia uszkodzeń narządów końcowych. Historycznie, kortykosteroidy i środki cytotoksyczne były podstawą terapii. z biologicznymi modyfikatorami odpowiedzi, takimi jak interferon alfa. skuteczne u niektórych pacjentów. Jednakże, pomimo poprawy przeżywalności, dostępne mają istotne ograniczenia pod względem skuteczności, tolerancji i długoterminowej toksyczności. długoterminowej toksyczności. Niedawno pojawiły się nowe leki ukierunkowane na konkretne cele w patogenezie HES. w patogenezie HES. Należą do nich mesylan imatynibu, inhibitor inhibitor kinazy tyrozynowej, a ostatnio mepolizumab, przeciwciało monoklonalne anty-IL-5 przeciwciało monoklonalne. W niewielkiej serii przypadków pacjentów wykazano, że leki te wykazano odpowiedź hematologiczną i kliniczną u pacjentów z HES, chociaż mogą one być skuteczne u różnych podgrup pacjentów. Te ukierunkowane terapie mogą potencjalnie poprawić wyniki kliniczne i pogłębić zrozumienie patofizjologii tej choroby. zrozumienia patofizjologii tej trudnej do leczenia choroby. --- Pomimo stosowania odpowiedniego leczenia, duża liczba pacjentów z astmą z astmą pozostaje niekontrolowana. Sugeruje to potrzebę alternatywnych leczenia, które jest skuteczne, bezpieczne i selektywne dla ustalonych fenotypów astmy, zwłaszcza u pacjentów z niekontrolowaną ciężką astmą. fenotypów astmy, szczególnie u pacjentów z niekontrolowaną ciężką astmą. Najbardziej najbardziej obiecującymi opcjami wśród nowych metod leczenia astmy są terapie biologiczne, szczególnie te terapie biologiczne, w szczególności przeciwciała monoklonalne ukierunkowane na selektywne cele. cele. Należy zauważyć, że różne leki, a zwłaszcza nowe leki biologiczne, działają na bardzo specyficzne szlaki patogenetyczne. Dlatego też określenie indywidualnego profilu dominujących zmian patofizjologicznych u każdego pacjenta. pacjenta będzie coraz ważniejsze dla przepisania najbardziej odpowiedniego leczenia w każdym przypadku. leczenia w każdym przypadku. Leczenie ciężkiej astmy alergicznej przeciwciałem monoklonalnym anty-IgE przeciwciałem monoklonalnym (omalizumab) okazało się skuteczne u dużej liczby pacjentów. pacjentów, a badane są nowe przeciwciała anty-IgE o lepszych właściwościach farmakodynamicznych. właściwości farmakodynamiczne. Wśród opracowywanych terapii, leki biologiczne zaprojektowane do blokowania niektórych cytokin prozapalnych, takich jak IL-5 (mepolizumab) i IL-13 (lebrikizumab), mają większe szanse na zastosowanie w klinice. Być może blokowanie więcej niż jednego szlaku cytokin (takich jak IL-4 i IL-13 za pomocą dulipumabem) może zapewnić zwiększoną skuteczność leczenia, wraz z akceptowalnym bezpieczeństwem. bezpieczeństwem. Stratyfikacja astmy w oparciu o dominujące mechanizmy patogenetyczne każdego pacjenta (fenoendotypy) powoli, ale prawdopodobnie nieodwracalnie, staje się jako zindywidualizowane podejście medyczne do astmy i staje się kluczowym czynnikiem w rozwoju leków na tę złożoną chorobę układu oddechowego. rozwoju leków na ten złożony zespół oddechowy. --- Mepolizumab jest przeciwciałem monoklonalnym przeciwko interleukinie-5, które jest w trakcie badań klinicznych przez GlaxoSmithKline (GSK) w leczeniu ciężkiej astmy, polipowatości nosa, zespołu hipereozynofilowego i eozynofilowego zapalenia przełyku (eozynofilowe zapalenie przełyku). polipowatości nosa i zespołu hipereozynofilowego oraz eozynofilowego zapalenia przełyku (dwa ostatnie wskazania te dwa ostatnie wskazania są sklasyfikowane jako eozynofilia w tabeli faz). Interleukina-5 stymuluje produkcję, aktywację i dojrzewanie eozynofilów. eozynofilów. Ponieważ mepolizumab hamuje interleukinę-5 i ma długi okres półtrwania okres półtrwania, leczenie mepolizumabem powoduje trwałe zmniejszenie liczby krążących eozynofilów. liczby krążących eozynofilów. W związku z tym mepolizumab może być użytecznym terapeutycznym w leczeniu stanów charakteryzujących się zwiększonym poziomem eozynofilów. eozynofilów. Zespół hipereozynofilowy jest rzadką chorobą idiopatyczną o szerokim zakresie objawów klinicznych, która jest diagnozowana na podstawie utrzymującej się liczby eozynofilów we krwi >1500 komórek, różnych uszkodzeń narządów końcowych (w tym skóry, serca, płuc, układu nerwowego i układu trawiennego) oraz z wykluczeniem znanych wtórnych przyczyn hipereozynofilii. Mepolizumab jest w trakcie badań klinicznych w leczeniu zespołu hipereozynofilowego, eozynofilowego zapalenia przełyku, ciężkiej astmy (u pacjentów z eozynofilią dróg oddechowych) i polipowatości nosa. Firma GlaxoSmithKline (GSK) zakończyła rekrutację do badania fazy II nad mepolizumabem u 20 pacjentów z objawowym eozynofilowym zapaleniem oskrzeli z astmą lub bez astmy w Kanadzie. Randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie ocenia wpływ podawanego dożylnie mepolizumabu na kontrolę astmy, eozynofilię w drogach oddechowych oraz stopień, w jakim można ograniczyć jednoczesne leczenie kortykosteroidami (NCT00292877). W poprzednich badaniach klinicznych, w tym w badaniach w UE i USA, mepolizumab wykazał brak wpływu na reakcje dróg oddechowych wywołane alergenami i stan zapalny, pomimo znacznego zmniejszenia i stan zapalny dróg oddechowych, pomimo znacznego obniżenia poziomu eozynofilów we krwi i plwocinie. Randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, wieloośrodkowe badanie fazy III mepolizumabu przez 9 miesięcy u 85 pacjentów z zespołem hipereozynofilowym zostało zakończone w 2006 roku. zostało zakończone w 2006 roku. Wszystkim pacjentom zaproponowano i kontynuowano w otwartym, długoterminowym badaniu fazy III mepolizumabu. Rekrutacja do tego badania została zakończona we wrześniu 2006 r. Badanie fazy III, compassionate use mepalizumabu (NCT00244686) u pacjentów z zespołem hipereozynofilowym trwało w październiku 2007 r. w USA. trwało w październiku 2007 r. w USA. Pacjenci z istotną klinicznie kliniczne, ale nie reagują na tradycyjne leczenie oraz ci, którzy wykazali korzyści kliniczne z wcześniejszego leczenia anty-IL-5 kwalifikują się do mogą wziąć udział w badaniu. Mepolizumab otrzymał status sierocego produktu leczniczego do stosowania w pierwszej linii leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z zespołem hipereozynofilowym w USA i UE w 2004 roku. 2004. Mepolizumab znajduje się również w fazie I/II badań klinicznych w leczeniu eozynofilowego zapalenia przełyku. Badanie fazy I/II (NCT00358449) rozpoczęło się w sierpniu 2006 r. w USA, Australii i UE. 2006 r. w Stanach Zjednoczonych, Australii, Wielkiej Brytanii i Kanadzie i obejmie około 72 pacjentów pediatrycznych z eozynofilowym zapaleniem przełyku. Randomizowane, randomizowane badanie kliniczne w grupach równoległych oceni bezpieczeństwo, tolerancję, farmakokinetykę i farmakodynamikę mepolizumabu podawanego dożylnie przez 12 tygodni. We wrześniu 2006 r. firma GSK zakończyła rekrutację do badania fazy I/II nad mepolizumabem w leczeniu eozynofilowego zapalenia przełyku u dziesięciu dorosłych pacjentów w Szwajcarii (NCT002743). Szwajcarii (NCT00274703). Randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie badanie oceni farmakokinetykę, farmakodynamikę, bezpieczeństwo i tolerancję Tolerancja dożylnego mepolizumabu Badanie fazy I/II mepolizumabu u czterech pacjentów z eozynofilowym zapaleniem stawów (NCT002703). pacjentów z eozynofilowym zapaleniem przełyku przeprowadzone przez Cincinnati Children's Hospital wykazało, że przeciwciało monoklonalne było bezpieczne i skuteczne. Brigham and Women's Hospital we współpracy z GSK prowadzi badanie fazy I/II dotyczące mepolizumabu u pacjentów z zespołem Churga-Straussa (CSS) w USA. Badanie, które rozpoczęło się we wrześniu 2007 r., oceni potencjał mepolizumabu do zmniejszenia zapotrzebowania na terapię kortykosteroidami u pacjentów z CSS (NCT00527566). CSS, inaczej znana jako ziarniniakowatość alergiczna, jest definiowana przez pacjentów z astmą, eozynofilią i zapaleniem naczyń. --- WPROWADZENIE: Pięć procent astmatyków ma ciężkie objawy pomimo wysokich dawek wziewnych (ICS) lub dodatkowych doustnych kortykosteroidów (OCS): ci pacjenci mają wysoką zachorowalność, ryzyko zgonu z powodu astmy i stanowią połowę wydatków na opiekę zdrowotną związaną z astmą. wydatków na opiekę zdrowotną. Podgrupa (20 - 40%) z nich ma uporczywą eozynofilię dróg oddechowych i częste zaostrzenia. częste zaostrzenia. Mepolizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, które blokuje wiązanie kluczowej cytokiny zaangażowanej w dojrzewanie i przeżycie eozynofilów, interleukiny eozynofilów, interleukiny-5, z jej receptorem. OBSZARY OBJĘTE LECZENIEM: Farmakologia, badania fazy I/IIa i fazy II/III mepolizumabu w leczeniu astmy. w leczeniu astmy. Mepolizumab zmniejszał liczbę eozynofilów we krwi i plwocinie oraz częściowo częściowo zmniejszał liczbę eozynofilów w drogach oddechowych i szpiku kostnym. Zmniejszał również przebudowę dróg oddechowych. U niewyselekcjonowanych pacjentów z umiarkowaną/ciężką astmą nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu na czynność płuc. klinicznie istotnego wpływu na czynność płuc, ale zaobserwowano tendencję do zmniejszenia częstości zaostrzeń. Gdy pacjenci zostali wybrani ze względu na utrzymującą się eozynofilię plwociny pomimo wysokich dawek ICS/OCS i częstych zaostrzeń, mepolizumab zmniejszał liczbę zaostrzeń o 50%. OPINIA EKSPERTA: Mepolizumab może zmniejszać częstość zaostrzeń w kohorcie chorych na ciężką astmę z eozynofilią w plwocinie. z eozynofilowym zapaleniem dróg oddechowych pomimo leczenia kortykosteroidami. leczenia kortykosteroidami. Może to być 30% ciężkich astmatyków i stanowi nową i ważną opcję leczenia. ważną opcję leczenia. Dalsze badania muszą potwierdzić skuteczność i wskazań do stosowania w astmie (i innych eozynofilowych chorobach dróg oddechowych) oraz zbadać klinicznych konsekwencji zmniejszenia przebudowy. --- Wstęp: Uważa się, że interleukina (IL)-5 jest kluczową cytokiną w nacieku zapalnym eozynofilów w astmie. nacieku zapalnego w astmie. Poprzednie badania kliniczne oceniały mepolizumabu, przeciwciała monoklonalnego przeciwko IL-5, u pacjentów z astmą. pacjentów z astmą. Jednak większość tych badań była niewielka, wnioski były niespójne, a dokładne były niespójne, a dokładne efekty są zatem dyskusyjne. METODY: Przeprowadzono metaanalizę randomizowanych badań kontrolowanych placebo w celu oceny wpływu dożylnego wlewu mepolizumabu na wyniki kliniczne kliniczne u pacjentów z astmą. Badania przeszukiwano w bazach PubMed, Embase, Web of Web of Science, Cochrane CENTRAL, Scopus, przeglądach i listach referencyjnych odpowiednich artykułów. artykułów. Analizowane zmienne wynikowe obejmowały liczbę eozynofilów we krwi i plwocinie eozynofilów we krwi i plwocinie, wyniki dotyczące dróg oddechowych, zaostrzenia, kontrolę astmy i jakość życia. życia. WYNIKI: Siedem badań spełniło ostateczne kryteria włączenia (łączna liczba n = 1131). Z analiz mepolizumab znacząco zmniejszał liczbę eozynofilów we krwi (MD -0,29×10(9)/L, 95% CI -0,44 do -0,14×10(9)/L, P = 0,0001) i plwocinie (MD -6,05%, 95% CI -9,34 do -2,77%, P = 0,0003). Mepolizumab był również związany ze znacząco zmniejszonym ryzykiem zaostrzenia niż placebo (OR 0,30, 95% CI 0,13 do 0,67, P = 0,004) oraz z istotną poprawą wyników w Kwestionariuszu Jakości Życia w Astmie (AQL). jakości życia (AQLQ) (MD 0,26, 95% CI 0,03 do 0,49, P = 0,03) u pacjentów z eozynofilowym pacjentów z astmą eozynofilową. Nie było różnic statystycznych między grupami w odniesieniu do FEV1, PEF lub histaminy PC20 (wszystkie P>0,05) i nieistotny trend poprawy w zakresie nieistotną tendencję do poprawy wyników w kwestionariuszu Juniper Asthma Control (MD -0,21, 95% CI -0,43 do 0,01, P = 0,06) w grupie mepolizumabu. zaobserwowano w grupie mepolizumabu. WNIOSKI: Mepolizumab zmniejsza ryzyko zaostrzeń i poprawia jakość życia u pacjentów z astmą eozynofilową, ale nie zaobserwowano istotnej poprawy w wynikach wyników czynności płuc. Konieczne są dalsze badania w celu ustalenia możliwą rolę anty-IL-5 jako terapii astmy. --- Interleukina-5 jest homodimeryczną cytokiną Th2 zaangażowaną w różnicowanie, dojrzewanie, migrację, rozwój, przeżycie, przemieszczanie się i funkcję efektorową eozynofilów we krwi i tkankach lokalnych, a także bazofilów i komórek tucznych. Receptor IL-5 (IL-5R) składa się z podjednostki α specyficznej dla IL-5, która oddziałuje w konformacyjnie dynamiczny sposób z podjednostką βc receptora, agregatem domen, które dzieli z miejscami wiązania domen, które dzieli z miejscami wiązania IL-3 i czynnika stymulującego kolonie granulocytów i makrofagów czynnika stymulującego kolonie granulocytów. IL-5 i IL-5R napędzają alergiczne i zapalne odpowiedzi immunologiczne charakteryzujące liczne choroby, takie jak astma, atopowe zapalenie skóry, przewlekła obturacyjna choroba płuc, przewlekła obturacyjna choroba płuc, eozynofilowe choroby przewodu pokarmowego, zespół hiper-eozynofilowy, zespół Churga-Straussa i eozynofilowa polipowatość nosa. polipowatość nosa. Chociaż terapia kortykosteroidami jest podstawową metodą leczenia tych chorób, znaczna liczba pacjentów wykazuje niepełną odpowiedź na leczenie i i cierpi z powodu skutków ubocznych. Zaprojektowano dwa przeciwciała monoklonalne neutralizujące IL-5 (mepolizumab i reslizumab). Oba przeciwciała wykazały zdolność do zmniejszania liczby eozynofilów we krwi i tkankach. Jedno dodatkowe przeciwciało monoklonalne przeciwciało monoklonalne, benralizumab (MEDI-563), zostało opracowane, aby celować w IL-5R i eozynofilię poprzez cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał. Wszystkie trzy przeciwciała monoklonalne są poddawane ocenie klinicznej. Technologia antysensownych technologia oligonukleotydowa ukierunkowana na wspólną podjednostkę βc IL-5R jest również wykorzystywana terapeutycznie do hamowania efektów, w których pośredniczy IL-5 (TPI ASM8). Technologia małych interferującego RNA została również wykorzystana terapeutycznie do hamowania ekspresji IL-5 w modelach zwierzęcych. ekspresji IL-5 w modelach zwierzęcych. Niniejszy przegląd podsumowuje strukturalne strukturalne między IL-5 i IL-5R oraz funkcjonalne konsekwencje takich interakcji. interakcji, a także opisuje przedkliniczne i kliniczne dowody wspierające IL-5R jako cel terapeutyczny. --- GlaxoSmithKline (dawniej SmithKline Beecham) opracowuje mepolizumab (SB-240563), przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko IL-5, jako potencjalne w leczeniu astmy i atopowego zapalenia skóry. Badania fazy II w astmie były w kwietniu 1998 r., a do marca 2002 r. rozpoczęto również badania II fazy w atopowym zapaleniu skóry. w atopowym zapaleniu skóry. --- Rola eozynofilów jako komórek efektorowych w patogenezie astmy została zakwestionowana, odkąd przeciwciało monoklonalne przeciwko interleukinie (IL)-5 (mepolizumab), które pozbawiło eozynofile krwi i plwociny, nie zahamowało indukowanego alergenem skurczu oskrzeli i nadreaktywności dróg oddechowych. Jednakże, wpływ blokady IL-5 na eozynofile tkankowe nie został zbadany. Staraliśmy się ustalić, czy mepolizumab zmniejsza liczbę eozynofilów i ich produktów w tkankach dróg oddechowych. Dwudziestu czterech pacjentów z łagodną astmą otrzymało trzy dożylne dawki 750 mg mepolizumabu lub placebo. mepolizumabu lub placebo w randomizowanym, podwójnie ślepym, równoległym badaniu grupowym przez 20 tygodni. Mepolizumab spowodował medianę spadku w stosunku do wartości wyjściowej o 55% dla eozynofilów w drogach oddechowych (zakres międzykwartylowy, 29-89%; p = 0,009 w porównaniu z placebo), 52% dla eozynofilów szpiku kostnego (45-76%, p = 0,003) i 100% dla eozynofilów we krwi (zakres, 67-100%, p = 0,02). Mepolizumab nie miał znaczącego wpływu na barwienie błony śluzowej oskrzeli błony śluzowej oskrzeli na główne białko zasadowe eozynofilów. Nie stwierdzono istotnych zmian w klinicznych pomiarach astmy (nadreaktywność dróg oddechowych, FEV1 i zapisy szczytowego przepływu) między grupami otrzymującymi mepolizumab i placebo. Leczenie anty-IL-5 zmniejsza, ale nie wyczerpuje eozynofilów w drogach oddechowych lub szpiku kostnym. eozynofilów. Rola eozynofilów pozostaje niepewna. Dalsze badania kliniczne kliniczne w astmie z bardziej skutecznymi strategiami przeciw eozynofilom. --- Wstęp: Atopowy test płatkowy (APT) jest modelem in vivo służącym do badania indukcji egzemy przez alergeny wziewne u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry (AZS). Mepolizumab jest przeciwciałem monoklonalnym przeciwko interleukinie-5, które zmniejsza liczbę eozynofilów we krwi obwodowej. eozynofile we krwi obwodowej. Wcześniej donosiliśmy, że leczenie mepolizumabem nie przyniosło poprawy klinicznej w AZS. skutkowało poprawą kliniczną w AZS. Obecne badanie bada wpływ terapii mepolizumabem na APT u tych samych pacjentów. METODY: Leczenie mepolizumabem podawano w dniach 0 i 7 w podwójnie ślepej próbie kontrolowanej placebo. APT stosowano w dniach -2, 0, 14 i 28. Ocenę kliniczną każdego APT przeprowadzono 48 godzin po aplikacji w dniach 0, 2, 16 i 30. Biopsje skóry pobierano w dniach 0, 2 i 16 w celu oznaczenia liczby eozynofilów. eozynofilów. WYNIKI: Grupa leczona mepolizumabem nie wykazała istotnego zmniejszenia makroskopowego wyniku APT. Eozynofile tkankowe były zmniejszone w grupie leczonej w grupie leczonej mepolizumabem w dniu 16 w porównaniu z placebo; jednak nie było to znaczące. WNIOSEK: Terapia mepolizumabem nie może zapobiec reakcji wypryskowej wywołanej przez APT. przez APT. Ponadto, napływ eozynofilów tkankowych w APT nie jest znacząco hamowany po zastosowaniu mepolizumabu. nie został znacząco zahamowany po leczeniu mepolizumabem w porównaniu z placebo, pomimo znacznego zmniejszenia liczby eozynofilów we krwi obwodowej. --- CEL PRZEGLĄDU: Eozynofile odgrywają ważną rolę w patogenezie chorób alergicznych i złośliwych. chorób alergicznych, zakaźnych i nowotworowych. W ciągu ostatniej dekady nowe narzędzia diagnostyczne i metody leczenia doprowadziły do ponownej oceny istniejącej definicji eozynofilów. istniejącej definicji zaburzeń eozynofilowych. W niniejszym przeglądzie omówiono niedawną propozycję nowej terminologii i klasyfikacji hipereozynofilii. Wyniki wyniki terapii celowanej zaburzeń związanych z hipereozynofilią. podsumowane. OSTATNIE USTALENIA: Panel multidyscyplinarnych ekspertów zgodził się na ujednolicenie definicje i kryteria zaburzeń związanych z eozynofilią i stworzył nową klasyfikację stanów związanych z hipereozynofilią w oparciu o wyniki kliniczne, hematologiczne i laboratoryjne, wyniki badań hematologicznych i laboratoryjnych, a także przyczynę leżącą u podstaw hipereozynofilii. hipereozynofilii. Najnowsze wyniki leczenia idiopatycznego zespołu zespołu hipereozynofilowego (HES) za pomocą przeciwciała monoklonalnego przeciwko interleukinie 5 mepolizumabem wykazały jego skuteczność i łatwy do opanowania profil bezpieczeństwa. Leczenie płytkopochodnego czynnika wzrostu alfa (PDGFRA) - dodatniego HES z imatynibem wykazało długotrwałą skuteczność i niskie prawdopodobieństwo wystąpienia oporności na lek. PODSUMOWANIE: Ujednolicenie terminologii i definicji powinno pomóc lekarzom opiekującym się dla pacjentów z hipereozynofilią. Pomimo znacznego postępu, biomarkery surowicy korelują z ciężkością choroby i przewidują odpowiedzi na leczenie, które są potrzebne. Istnieje również ogromna potrzeba zrozumienia i specyficznej terapii dla PDGFRA-ujemnych HES. --- Wstęp: Około 85% polipów nosa (NP) u osób rasy białej charakteryzują się wyraźną eozynofilią. IL-5 jest kluczowym czynnikiem napędzającym różnicowanie i przeżycie eozynofilów. różnicowania i przeżycia eozynofilów. CEL: Staraliśmy się zbadać potencjał terapeutyczny hamowania IL-5 za pomocą humanizowanego mAb w leczeniu ciężkiej polipowatości nosa. METODY: Trzydziestu pacjentów z ciężką polipowatością nosa (stopnia 3 lub 4 lub nawracającą po operacji) po operacji) oporną na leczenie kortykosteroidami randomizowano w sposób podwójnie ślepej próbie, aby otrzymać 2 pojedyncze wstrzyknięcia dożylne (w odstępie 28 dni) w odstępie 28 dni) 750 mg mepolizumabu (n = 20) lub placebo (n = 10). Zmianę w stosunku do NP oceniano co miesiąc do 1 miesiąca po podaniu ostatniej dawki (tydzień 8). (tydzień 8). W 8. tygodniu wykonano również tomografię komputerową. WYNIKI: Dwunastu z 20 pacjentów otrzymujących mepolizumab miało znacząco znacząco poprawił się wynik NP i wynik tomografii komputerowej w porównaniu z 1 z 10 pacjentów otrzymujących placebo w 8. tygodniu w porównaniu ze stanem wyjściowym. WNIOSEK: Mepolizumab osiągnął statystycznie istotne zmniejszenie wielkości NP przez co najmniej 1 miesiąc po podaniu u 12 z 20 pacjentów. Hamowanie IL-5 jest potencjalnym nowym podejściem terapeutycznym u pacjentów z ciężką eozynofilową polipowatością nosa. polipowatością nosa. --- Wstęp: Eozynofile mogą odgrywać ważną rolę w patogenezie atopowego zapalenia skóry (AZS). atopowego zapalenia skóry (AZS). Interleukina-5 jest niezbędna do wzrostu eozynofilów, różnicowania i migracji. Przeciwciało monoklonalne przeciwko ludzkiej interleukinie-5 (mepolizumab) zostało opracowane dla chorób atopowych. Niniejsze badanie zostało zaprojektowane w celu zbadać wpływ mepolizumabu w AZS. METODY: Zbadano dwie pojedyncze dawki 750 mg mepolizumabu, podane w odstępie 1 tygodnia. badano u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią choroby Alzheimera z randomizacją, grupy równoległej kontrolowanej placebo. Pierwszorzędowy punkt końcowy "sukcesu leczenia zdefiniowano jako odsetek pacjentów z co najmniej "wyraźną poprawą "wyraźną poprawę" po 2 tygodniach, zgodnie z oceną Physician's Global Assessment of lekarza (Physician's Global Assessment of Improvement, PGA). Ponadto, SCORing AD (SCORAD), punktacja świądu, liczba eozynofilów we krwi i surowicy eozynofilów we krwi i grasicy w surowicy oraz wartości chemokin regulowanych aktywacją (TARC) służyły jako drugorzędowe punkty końcowe. Krem z propionianem flutikazonu 0,05%, raz dziennie codziennie mógł być stosowany jako lek ratunkowy od 16 dnia, jeśli nie odnotowano poprawy. poprawy. WYNIKI: Osiemnastu pacjentów otrzymywało mepolizumab, a 22 placebo. Liczba eozynofilów we krwi obwodowej była istotnie zmniejszona w grupie leczonej w porównaniu z placebo (P < 0,05). Nie osiągnięto sukcesu klinicznego w ocenie PGA (P = 0,115), SCORAD (P = 0,293), punktacji świądu i wartości TARC w grupie otrzymującej w grupie leczonej mepolizumabem w porównaniu z placebo. Jednak niewielka poprawa (<50% poprawy) oceniana za pomocą PGA była istotnie wyższa w grupie leczonej mepolizumabem w porównaniu z placebo. w grupie leczonej mepolizumabem w porównaniu z placebo (P < 0,05). WNIOSEK: Dwie pojedyncze dawki 750 mg mepolizumabu nie przyniosły sukcesu klinicznego u pacjentów z AD, pomimo u pacjentów z AZS, pomimo znacznego zmniejszenia liczby eozynofilów we krwi obwodowej. eozynofilów we krwi obwodowej. --- Eozynofile są głównymi komórkami prozapalnymi, które w znacznym stopniu przyczyniają się do chorób górnych i dolnych dróg oddechowych, skóry i przewodu pokarmowego. przewód pokarmowy. Interleukina (IL)-5 ma kluczowe znaczenie dla ich dojrzewania i uwalniania ze szpiku kostnego szpiku kostnego wraz z ich późniejszą akumulacją i aktywacją w tkankach. tkankach. Mepolizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym (mAb) o silnym działaniu neutralizującym IL-5 o silnym działaniu neutralizującym IL-5, które stanowi potencjalne leczenie chorób eozynofilowych. eozynofilowych. Kilka badań klinicznych z mepolizumabem wykazało, że leczenie pacjentów z łagodną do ciężkiej astmą spowodowało znaczne zmniejszenie liczby eozynofilów we krwi i plwocinie. i liczby eozynofilów w plwocinie. Jednak wyniki kliniczne były rozczarowujące, ponieważ nie stwierdzono istotnego wpływu na nadreaktywność dróg oddechowych lub późną reakcję reakcję astmatyczną na alergen wziewny. Niedawno przeprowadzono dwa badania u pacjentów z oporną na leczenie astmą eozynofilową z historią nawracających nawracającymi ciężkimi zaostrzeniami, a drugie u pacjentów z uporczywą eozynofilią w plwocinie eozynofilią i objawami pomimo leczenia ogólnoustrojowego prednizonem, donoszą, że comiesięczne dożylne podawanie mepolizumabu zmniejsza eozynofilię plwociny/krwi, zaostrzenia astmy wraz z poprawą jakości życia. Mepolizumab wydaje się być również skuteczną terapią zespołu hipereozynofilowego, podczas gdy inne badania wykazały skuteczność terapii mepolizumabem w eozynofilowym zapaleniu przełyku. eozynofilowym zapaleniu przełyku. W niniejszym przeglądzie omówiony zostanie aktualny stan rozwoju klinicznego mepolizumabu. klinicznego mepolizumabu w chorobach ze znaczącym komponentem eozynofilowym w ich patologii. w ich patologii. --- Kilka linii dowodów sugeruje, że niedobór eozynofilów nie jest związany z żadną charakterystyczną nieprawidłowością. Pacjenci z brakiem eozynofilów, w niedoboru odporności lub w wyniku zniszczenia prekursorów eozynofilów za pośrednictwem IgG zniszczenia prekursorów eozynofilów, nie wykazują żadnych charakterystycznych nieprawidłowości związanych z redukcją eozynofilów. z redukcją eozynofilów. Obserwacja, że myszy z niedoborem eozynofili nie nie wykazują żadnego charakterystycznego zespołu lub pogorszenia stanu zdrowia jest dowodem na to, że, w zwykłych warunkach laboratoryjnych, eozynofile nie odgrywają krytycznej roli w dobrostanie ssaków. Obserwacje, że przeciwciała monoklonalne przeciwko interleukiny-5 (IL-5) są dobrze tolerowane, nie wydają się zaskakujące w świetle tych ustaleń. odkrycia. Na przykład, pacjenci z zespołem hipereozynofilowym otrzymywali otrzymywali mepolizumab, przeciwciało monoklonalne anty-IL-5, nawet przez 6 lat i nie rozwinęli żadnego charakterystycznego zestawu zdarzeń niepożądanych. Dane dotyczące bezpieczeństwa reslizumabu, innego przeciwciała monoklonalnego anty-IL-5, i benralizumabu, przeciwciała monoklonalnego przeciwciała monoklonalnego przeciwko łańcuchowi α receptora IL-5, są stosunkowo ograniczone, szczególnie dla benralizumabu, chociaż doniesienia o podawaniu tych przeciwciał podawania tych przeciwciał ludziom sugerują, że są one dobrze tolerowane. Tak więc dane do sugerują, że zmniejszenie liczby eozynofilów wydaje się nie mieć charakterystycznych charakterystycznych złych skutków dla normalnego zdrowia, a przeciwciała monoklonalne, które zubożają eozynofile mają potencjał do szerokiego zastosowania w leczeniu chorób związanych z eozynofilami. --- Eozynofilia we krwi obwodowej i eozynofilowe zapalenie płuc są powszechne w różnych chorobach płuc, w tym w eozynofilowym zapaleniu płuc i astmie. różnych chorób płuc, w tym eozynofilowego zapalenia płuc i astmy, zespół hipereozynofilowy i zespół Churga-Strauss. Terapia w większości tych klinicznych polega na długotrwałym leczeniu ogólnoustrojowymi kortykosteroidami, które nie zawsze jest skuteczne i ma znaczące skutki uboczne. Zainteresowanie znacznie wzrosło w odniesieniu do alternatywnych, oszczędzających kortykosteroidy "inteligentnych" w tych chorobach, które są ukierunkowane na IL-5, ważny regulator rozwoju eozynofilów i eozynofilów. Do chwili obecnej dwa humanizowane przeciwciała monoklonalne mepolizumab i reslizumab, które wiążą się z ludzką IL-5. IL-5. Ponadto niedawno opracowano nowe przeciwciało monoklonalne (MEDI-563) ukierunkowane na receptor IL-5. Niniejszy przegląd przeanalizuje aktualny stan terapii ukierunkowanej na IL-5 i związane z nią patenty dotyczące chorób układu oddechowego, głównie astmy eozynofilowej, ale także CSS i HES. Najnowsze postępy i informacje z badań klinicznych zostaną przedstawione w sposób, który pozwoli czytelnikowi na zrozumienie roli eozynofili w chorobach płuc przedstawionych w tym przeglądzie. w chorobach płuc przedstawionych w tym przeglądzie. --- Mepolizumab (Bosatria(®), GlaxoSmithKline) jest lekiem biologicznym opracowanym do leczenia astmy. leczenia astmy. Jest to humanizowane przeciwciało monoklonalne typu IgG1 κ, które celuje w ludzką IL-5, a tym samym zapobiega jej interakcji z łańcuchem α receptora receptora IL-5. Do tej pory nie został zatwierdzony do stosowania w żadnym zaburzeń związanych z eozynofilami; jednak kilka badań sugerowało pewne korzyści terapeutyczne w spektrum korzyści terapeutyczne w całym spektrum zaburzeń związanych z eozynofilami. Ten artykuł artykuł ocenia obecnie dostępne badania przedkliniczne i kliniczne, a także wpływ mepolizumabu na różne zaburzenia eozynofilowe. --- Eozynofilowe zapalenie przełyku (EE) jest jednostką kliniczno-patologiczną rozpoznawaną ze zwiększoną częstością u dzieci i dorosłych. zwiększoną częstotliwością u dzieci i dorosłych. Jest to choroba atopowa obejmująca alergenów pokarmowych i wziewnych. Patologiczny naciek eozynofilowy jest eozynofilów na pole o dużej mocy w biopsji błony śluzowej przełyku. biopsji błony śluzowej przełyku. Naciek ten może powodować zwężenie światła przełyku. Naciek nie obejmuje żołądka ani dwunastnicy. U dzieci często występują ból brzucha, wymioty i zaburzenia połykania. U dorosłych występuje dysfagią, zgagą, bólem w klatce piersiowej lub zablokowaniem przełyku przez bolus pokarmowy. Często występuje alergia (astma, katar sienny, egzema). Przewaga mężczyzn przewaga mężczyzn (70% u dorosłych) jest niewyjaśniona. Charakterystyczne cechy endoskopowe to liniowe bruzdy, pierścienie błony śluzowej i białe grudki, a także zwężenie światła. zwężone światło. Chociaż EE i choroba refluksowa przełyku i żołądka są odrębnymi jednostkami chorobowymi. odrębnymi jednostkami chorobowymi, schorzenia te w znacznym stopniu nakładają się na siebie. Opcje leczenia obejmują podejścia niefarmakologiczne, w tym dietę eliminacyjną lub elementarną, i/lub leki. i / lub leki, głównie kortykosteroidy. Miejscowe podawanie miejscowe podawanie propionianu flutikazonu poprawia objawy i mobilizuje patologiczne nacieki. objawy i mobilizuje patologiczny naciek eozynofilów. Odnotowano zmienny efekt z antagonistą receptora leukotrienowego montelukastem oraz mepolizumabem, przeciwciałem monoklonalnym przeciwko interleukinie-5. interleukinie-5. Długoterminowa skuteczność miejscowych kortykosteroidów nie została dobrze zbadana dobrze zbadana, a większość pacjentów doświadcza nawrotu objawów po zakończeniu leczenia. po zakończeniu leczenia. Obecnie stosuje się powtarzane krótkie cykle miejscowych kortykosteroidów. stosowane. Tłumienie wydzielania kwasu przez inhibitor pompy protonowej można rozważyć w świetle ze względu na nakładanie się EE i choroby refluksowej przełyku. --- TŁO: U niektórych pacjentów z ciężką astmą występują częste zaostrzenia związane z utrzymującym się zapaleniem eozynofilowym pomimo ciągłego leczenia leczenia wysokimi dawkami wziewnych glikokortykoidów z doustnymi glikokortykoidami lub bez nich. glukokortykoidami. METODY: W tym randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą przydzielono 576 pacjentów z nawracającymi zaostrzeniami astmy. pacjentów z nawracającymi zaostrzeniami astmy i objawami zapalenia eozynofilowego eozynofilowe pomimo wysokich dawek wziewnych glikokortykoidów do jednej z trzech grup badawczych. grup. Pacjenci zostali przydzieleni do grupy otrzymującej mepolizumab, humanizowane przeciwciało monoklonalne przeciwciało monoklonalne przeciwko interleukinie-5, które podawano w dawce 75 mg dożylnie lub 100 mg dożylnie. w dawce 75 mg dożylnie lub 100 mg podskórnie, lub placebo co 4 tygodnie przez 32 tygodnie. tygodni. Pierwszorzędowym wynikiem była częstość zaostrzeń. Inne wyniki obejmowały wymuszoną objętość wydechową w ciągu 1 sekundy (FEV1) i wyniki w kwestionariuszu oddechowym St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) i 5-punktowym kwestionariuszu kontroli astmy (ACQ-5). Kwestionariusza Kontroli Astmy (ACQ-5). Oceniono również bezpieczeństwo. WYNIKI: Częstość zaostrzeń zmniejszyła się o 47% (95% przedział ufności [CI], 29 do 61). [CI], 29 do 61) wśród pacjentów otrzymujących dożylnie mepolizumab i o 53% (95% CI, 37 do 65) wśród osób otrzymujących mepolizumab podskórnie, w porównaniu z otrzymujących placebo (P<0,001 dla obu porównań). Zaostrzenia wymagające wizyty na oddziale ratunkowym lub hospitalizacji zostały zmniejszone o 32% w grupie otrzymującej dożylnie mepolizumab i o 61% w grupie otrzymującej mepolizumab podskórnie. W 32. tygodniu średni wzrost od wartości wyjściowej FEV1 był o 100 ml większy u pacjentów otrzymujących dożylnie mepolizumab niż u pacjentów otrzymujących placebo (P=0,02) i 98 ml większy u pacjentów otrzymujących podskórnie mepolizumab niż u osób otrzymujących placebo (P=0,03). Poprawa poprawa w stosunku do wartości wyjściowej w skali SGRQ wynosiła 6,4 punktu i 7,0 punktów większa odpowiednio w grupie mepolizumabu podawanego dożylnie i podskórnie, niż w grupie placebo (minimalna klinicznie istotna zmiana, 4 punkty), oraz poprawa wyniku ACQ-5 była o 0,42 punktu i 0,44 punktu większa w obu grupach mepolizumabu. odpowiednio w obu grupach mepolizumabu niż w grupie placebo (minimalna klinicznie istotna zmiana, 0,5 punktu). klinicznie istotna zmiana, 0,5 punktu) (P<0,001 dla wszystkich porównań). Profil Profil bezpieczeństwa mepolizumabu był podobny do profilu placebo. WNIOSKI: Mepolizumab podawany dożylnie lub podskórnie znacząco zmniejszał liczbę zaostrzeń astmy i wiązał się z poprawą w markerach kontroli astmy. (Finansowane przez GlaxoSmithKline; MENSA ClinicalTrials.gov, NCT01691521). --- TŁO: Wielu pacjentów z ciężką astmą wymaga regularnego leczenia doustnymi glikokortykoidami glikokortykoidami pomimo stosowania terapii wziewnej w dużych dawkach. Jednakże regularne stosowanie ogólnoustrojowych glikokortykoidów może powodować poważne i często często nieodwracalne skutki uboczne. Mepolizumab, humanizowane przeciwciało monoklonalne, które wiąże się i inaktywuje interleukinę-5, wykazano, że zmniejsza zaostrzenia astmy u pacjentów z ciężką postacią u pacjentów z ciężką astmą eozynofilową. METODY: W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu z udziałem 135 pacjentów z ciężką astmą eozynofilową astmą eozynofilową, porównaliśmy oszczędzające glukokortykoidy działanie mepolizumabu (w dawce 100 mg) z placebo podawanym podskórnie co 4 tygodnie przez 20 tygodni. Pierwszorzędowym wynikiem był stopień redukcji dawki glikokortykoidów (redukcja o 90 do 100%, redukcja o 75 do mniej niż 90%, redukcja o 50 do mniej niż 75%). zmniejszenie, 50 do mniej niż 75% zmniejszenie, więcej niż 0 do mniej niż 50% zmniejszenie lub brak zmniejszenia doustnej dawki glikokortykosteroidów, brak kontroli astmy w tygodniach 20-24 lub wycofanie się z leczenia). Inne wyniki obejmowały częstość zaostrzeń astmy, kontrolę astmy i bezpieczeństwo. WYNIKI: Prawdopodobieństwo zmniejszenia dawki glikokortykoidów było 2,39 razy większe w warstwie 2,39 razy większe w grupie mepolizumabu niż w grupie placebo (95% przedział ufności przedział ufności, 1,25 do 4,56; P=0,008). Mediana procentowego zmniejszenia dawki glikokortykoidów wynosiła 50% w grupie mepolizumabu, w porównaniu z brakiem redukcji w grupie placebo. w porównaniu z brakiem redukcji w grupie placebo (P=0,007). Pomimo otrzymania zmniejszonej dawki glikokortykosteroidów, pacjenci w grupie mepolizumabu, w porównaniu z grupą placebo, mieli w grupie placebo, mieli względną redukcję o 32% w rocznej zaostrzeń (1,44 vs. 2,12, P=0,04) i redukcję o 0,52 punktu w odniesieniu do objawów astmy (P=0,04). w odniesieniu do objawów astmy (P=0,004), mierzonych w kwestionariuszu Asthma Control 5 (w którym minimalna klinicznie istotna różnica wynosi 0,5 punktu). punktów). Profil bezpieczeństwa mepolizumabu był podobny do profilu placebo. WNIOSKI: U pacjentów wymagających codziennej doustnej terapii glikokortykoidami w celu utrzymania kontroli astmy kontroli astmy, mepolizumab miał znaczący efekt oszczędzający glukokortykoidy, zmniejszał liczbę zaostrzeń i poprawiał kontrolę objawów astmy. (Finansowane przez GlaxoSmithKline; numer SIRIUS ClinicalTrials.gov, NCT01691508). --- TŁO: Zbadaliśmy poziomy hialuronianu, glikozoaminoglikanu macierzy i versican, proteoglikan macierzy, w plwocinie astmatyków leczonych mepolizumabem (przeciwciało monoklonalne anty-IL-5) w porównaniu z placebo, aby ocenić użyteczność tych pomiarów jako możliwych biomarkerów kontroli astmy i przebudowy dróg oddechowych. przebudowy dróg oddechowych. METODY: Pacjenci z ciężką, zależną od prednizonu astmą otrzymywali albo mepolizumab lub placebo, jak opisano we wcześniej opublikowanym randomizowanym badaniu, randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu. Zmierzyliśmy poziomy hialuronianu i wersenianu w plwocinie pobranej przed i po 16-tygodniowej fazie leczenia. 16-tygodniową fazą leczenia. Pacjenci przeszli predefiniowany schemat zmniejszania dawki jeśli pozostali wolni od zaostrzeń, a odsetek eozynofilów w plwocinie, monitorowano za pomocą kwestionariusza kontroli astmy (ACQ) i spirometrii. WYNIKI: Po 6 miesiącach leczenia mepolizumabem i zmniejszania dawki prednizonu w grupie placebo nastąpił znaczący wzrost stężenia hialuronianu w plwocinie w porównaniu z wartością wyjściową (p = 0,003). W przeciwieństwie do tego, nastąpił znaczący spadek hialuronianu w plwocinie w grupie aktywnego leczenia w porównaniu z placebo (p = 0,007), co korelowało z poprawą procentowej natężonej objętości wydechowej w ciągu 1 s (FEV1%) (p = 0,001) i punktacji ACQ (p = 0,009), a także zmniejszeniem liczby eozynofilów w plwocinie (p = 0,009). eozynofilów w plwocinie (p = 0,02). W grupie placebo odnotowano nieistotny wzrost stężenia wisfatyny w plwocinie (p = 0,02). w grupie placebo (p = 0,16), spadek w grupie mepolizumabu (p = 0,13) i istotną odwrotną korelację między zmniejszeniem stężenia wersenianu a poprawą FEV1% (p = 0,03). WNIOSKI: Wartości hialuronianu w plwocinie są zmniejszone podczas leczenia mepolizumabem i korelują z poprawą wartości klinicznych i spirometrycznych, co sugeruje, że ten pomiar może służyć jako nieinwazyjny biomarker kontroli astmy. --- Rozpoznanie ciężkiej hipereozynofilii (>1500 x 10(9)/L) jest złożone, ponieważ możliwe przyczyny obejmują możliwe przyczyny obejmują cały zakres specjalności medycznych. Historia i i stan kliniczny zwykle sugerują choroby pasożytnicze, alergiczne lub reakcje na leki. reakcje na leki. Jeśli wyniki badań są negatywne, należy podejrzewać rzadsze przyczyny: specyficzne choroby narządowe (przewlekłe eozynofilowe zapalenie płuc, pemfigoid pęcherzowy itp, ), guz lity, klonalne zaburzenia krwi lub zapalenie naczyń. Gdy stan jest długotrwały i niewyjaśniony, diagnozuje się zespół hipereozynofilowy. Jest to rzadkie rzadkim zaburzeniem, jego rokowanie zależy w dużej mierze od skutków sercowych. Zwykle jest hematologicznymi, głównie chorobami mieloproliferacyjnymi i limfocytowymi. i chorobą limfocytową. Wariant mieloproliferacyjny lub pierwotny czasami czasami wynika z delecji chromosomalnych, które powodują fuzję między Fip1-like1 (FIP1L1) i receptorem płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR), zwiększając w ten sposób aktywność kinazy tyrozynowej. zwiększając aktywność kinazy tyrozynowej tego ostatniego. Mesylan imatynibu, inhibitor inhibitor kinazy tyrozynowej, jest zwykle skuteczny w tej sytuacji. W wariancie limfocytarnym, hipereozynofilia jest wtórna do pierwotnej ekspansji limfocytów Th2 która powoduje nadprodukcję interleukiny 5 (IL-5). Kortykosteroidy są terapią pierwszego rzutu. Mepolizumab, przeciwciało monoklonalne anty-IL-5 wydaje się obiecujący. Pomimo ostatnich postępów, około 40% przypadków zespołu hipereozynofilowego pozostaje niewyjaśnionych. --- Wśród postępów diagnostycznych w ciągu ostatnich trzech lat w medycynie wewnętrznej, Zespół antysyntetazy jest obecnie łatwiej rozpoznawalny dzięki rozpowszechnieniu testów laboratoryjnych do badania przeciwciał przeciwko syntetazom tRNA (Anti JO1, anty PL7, anty PL12). W dwóch trzecich przypadków przeciwciała te są wykrywane pomimo braku przeciwciał przeciwjądrowych. W związku z tym musimy szukać ich szczególnie u pacjentów z zapaleniem wielostawowym związanym z zapaleniem mięśni, objawami skórnymi (objaw Raynauda i "ręce mechanika") oraz śródmiąższową chorobą płuc. Odkrycie bezobjawowej mutacji w sekwencji kodującej ferrytynę L pomaga nam lepiej zrozumieć "niewyjaśnioną" hiperferrytynemię. Początkowo opisana przez japońskich gastroenterologów, autoimmunologiczne zapalenie trzustki jest w rzeczywistości częścią ogólnoustrojowej choroby stwardniającej z biochemiczną cechą charakterystyczną: wzrostem podklasy immunoglobulin G (IgG4). Nowa choroba pediatryczna spowodowana niedoborem antagonisty receptora interleukiny1 (wieloogniskowe aseptyczne zapalenie kości, zapalenie okostnej, zapalenie jamy ustnej, rozsiana krostkowica) pomagają nam lepiej zrozumieć niewyjaśnione choroby chorób autozapalnych. Postęp terapeutyczny wynika przede wszystkim z eksplozji eksplozji terapii biologicznych, w szczególności czterech z nich bardzo przydatnych dla internistów (w zastosowaniu pozarejestracyjnym): Inhibitory interleukiny 1 (anakinra, Canakinumab) w leczeniu niektórych chorób autoimmunologicznych (związanych z kriopiryną zespoły okresowe i niedobór antagonisty receptora interleukiny 1), przeciwciało monoklonalne przeciwko interleukinie 5 (mepolizumab) w leczeniu niektórych zespoły hipereozynofilowe i zapalenie naczyń Churga i Straussa, inhibitory interleukiny 6 w leczeniu wieloogniskowej choroby Castlemana i choroby Stilla u dorosłych, przeciwciało monoklonalne przeciwko przeciwciało monoklonalne przeciwko czynnikowi wzrostu śródbłonka naczyniowego (bewacyzumab) w leczeniu w leczeniu dziedzicznej teleangiektazji krwotocznej. --- UZASADNIENIE: Nagromadzenie eozynofilów w błonie śluzowej oskrzeli osób z astmą jest uważana za centralne wydarzenie w patogenezie astmy. W modelach zwierzęcych rekrutacja eozynofilów w drogach oddechowych i nadreaktywność dróg oddechowych w odpowiedzi na prowokację alergenem są zmniejszone przez specyficzne ukierunkowanie interleukiny-5. Poprzednie małe badanie ustalające dawkę wykazało, że mepolizumab, humanizowany lek przeciw mepolizumab, humanizowane przeciwciało monoklonalne przeciwko interleukinie-5, nie miał wpływu na prowokację alergenem u ludzi. alergen u ludzi. CELE: Zbadanie wpływu trzech wlewów dożylnych mepolizumabu, 250 lub 750 mg w odstępach miesięcznych, na wyniki kliniczne u 362 pacjentów z astmą doświadczających uporczywych objawów pomimo wziewnej kortykosteroidów (400-1000 mg beklometazonu lub równoważne). METODY: Wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie. POMIARY I GŁÓWNE WYNIKI: Poranny szczytowy przepływ wydechowy, natężona objętość wydechowa w 1 sekundzie, codzienne stosowanie beta(2)-agonistów, ocena objawów, częstość zaostrzeń i jakość życia. i jakość życia. Zmierzono również poziom eozynofilów w plwocinie w podgrupie 37 osób. Mepolizumab wiązał się z istotnym eozynofilów we krwi i plwocinie w obu grupach leczonych (krew, P < 0,001 dla obu dawek; plwocina, P = 0,006 dla 250 mg i P = 0,004 dla 750 mg). Nie stwierdzono statystycznie istotnych zmian w żadnym z mierzonych klinicznych punktów końcowych. mierzonych klinicznych punktów końcowych. Zaobserwowano nieistotną tendencję do zmniejszania częstości zaostrzeń w grupie w grupie leczonej mepolizumabem w dawce 750 mg (P = 0,065). WNIOSKI: Leczenie mepolizumabem nie wydaje się przynosić znaczących korzyści klinicznych klinicznych u pacjentów z astmą z uporczywymi objawami pomimo leczenia wziewnymi kortykosteroidów. Konieczne są dalsze badania w celu zbadania wpływu mepolizumabu na częstość zaostrzeń, przy użyciu protokołów specjalnie dostosowanych do pacjentów z astmą z utrzymującą się eozynofilią dróg oddechowych. --- Miopatie związane z eozynofilią są klinicznie i patologicznie charakteryzujące się obecnością eozynofilii obwodowej i/lub mięśniowej. eozynofilii mięśniowej. Istnieją co najmniej trzy odrębne podtypy: ogniskowe miopatie eozynofilowe. eozynofilowe zapalenie mięśni, eozynofilowe zapalenie wielomięśniowe i eozynofilowe zapalenie okołomięśniowe. Naciekające eozynofile nie zawsze są identyfikowane w konwencjonalnym badaniu histologicznym mięśni. w konwencjonalnym badaniu histologicznym mięśni, ale główne białko podstawowe eozynofilów, którego którego pozakomórkowa dyfuzja jest uważana za cechę charakterystyczną cytotoksyczności eozynofilów, jest zwykle wykrywane przez barwienie immunologiczne w biopsji mięśni. Podczas gdy ogniskowe eozynofilowe zapalenie mięśni wydaje się być łagodnym i izolowanym stanem, a zapalenie okostnej zapalenie okołomięśniowe jest zwykle związane z naciekiem zapalnym spowodowanym zapaleniem powięzi. powięzi, eozynofilowe zapalenie wielomięśniowe może być związane z dystrofią mięśniową lub być cechą wielonarządowego zespołu hipereozynofilowego. Biopsja mięśni pozostaje pozostaje kamieniem węgielnym diagnozy. Infekcje pasożytnicze, choroby tkanki łącznej tkanki łącznej, nowotwory hematologiczne i niehematologiczne, leki i substancje toksyczne. Substancje toksyczne są głównymi czynnikami etiologicznymi miopatii związanej z eozynofilią. Jednak w niektórych przypadkach nie zidentyfikowano żadnego znanego czynnika etiologicznego i są one uważane za idiopatyczne. uważane za idiopatyczne. Glukokortykoidy są podstawową terapią w postaciach idiopatycznych. postaciach. Imatynib i mepolizumab, humanizowane przeciwciało monoklonalne przeciwko interleukinie 5, mogą być przydatne u pacjentów z idiopatyczną postacią choroby. przeciwciało monoklonalne przeciwko interleukinie 5, mogą być użyteczne u pacjentów z eozynofilowym zapaleniem mięśni w ramach zespołu hipereozynofilowego. --- Wstęp: Leczenie zespołu Churga-Strauss (CSS), rzadkiego eozynofilowego zapalenia naczyń charakteryzującego się astmą, zapaleniem zatok, eozynofilią eozynofilowe zapalenie naczyń charakteryzujące się astmą, zapaleniem zatok, eozynofilią obwodową, nacieki płucne i naciekanie tkanek, są ograniczone przez toksyczność lub słabą skuteczność. skuteczność. Poziom IL-5, cytokiny regulującej eozynofile, może być podwyższony u pacjentów z CSS. pacjentów z CSS. Mepolizumab, humanizowane przeciwciało monoklonalne przeciwko IL-5, zmniejsza zapotrzebowanie na steroidy u pacjentów z zespołami hipereozynofilowymi innymi niż CSS. zespoły hipereozynofilowe. CEL: Celem tego badania była ocena, czy mepolizumab będzie bezpiecznie umożliwić zmniejszanie dawki kortykosteroidów u pacjentów ze steroidozależnym CSS przy jednoczesnym zmniejszeniu markerów aktywności choroby w surowicy. METODY: W tym otwartym badaniu pilotażowym 7 pacjentów otrzymywało 4 miesięczne dawki mepolizumabu w celu oceny, czy bezpiecznie zmniejsza on aktywność choroby CSS i pozwoliło na zmniejszenie ogólnoustrojowych kortykosteroidów. WYNIKI: Mepolizumab był bezpieczny i dobrze tolerowany u pacjentów z CSS. Mepolizumab zmniejszał liczbę eozynofilów i pozwalał na bezpieczną redukcję kortykosteroidów u wszystkich 7 pacjentów. kortykosteroidów u wszystkich 7 pacjentów. Po zaprzestaniu stosowania mepolizumabu objawy CSS nawróciły, wymagając przerw w podawaniu kortykosteroidów. WNIOSKI: Mepolizumab jest bezpieczną i dobrze tolerowaną terapią u pacjentów z CSS. CSS, oferując korzyści kliniczne poprzez umożliwienie zmniejszania dawki kortykosteroidów przy jednoczesnym utrzymując stabilność kliniczną. --- CEL: Eozynofilowe zapalenie przełyku (EoO) jest kliniczno-patologicznym schorzeniem definiowany przez objawy przełykowe oporne na leczenie inhibitorami pompy protonowej w połączeniu z eozynofilią przełyku. eozynofilią przełyku. Farmakodynamiczne działanie mepolizumabu (humanizowanego humanizowane przeciwciało monoklonalne przeciwko interleukinie-5) w EoO. METODY: Jedenastu dorosłych z aktywnym EoO (>20 szczytowa liczba eozynofilów / pole o wysokiej mocy pole (hpf) i dysfagia) zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej 750 mg mepolizumabu (n = 5) lub placebo (n = 6) i otrzymali dwa wlewy dożylne w odstępie 1 tygodnia. Ci, którzy nie w całkowitej remisji (<5 szczytowej liczby eozynofilów/hpf) po 8 tygodniach otrzymały dwie kolejne dawki w odstępie 4 tygodni, 1500 mg mepolizumabu lub placebo. Działanie mepolizumabu oceniano klinicznie, endoskopowo, histologicznie oraz za pomocą biomarkerów biomarkerów krwi i tkanek. WYNIKI: Jak oceniono za pomocą immunofluorescencji, znaczna redukcja średniego stężenia eozyny w przełyku w porównaniu z placebo. eozynofilii przełyku (p = 0,03) zaobserwowano w grupie mepolizumabu (-54%) w porównaniu z grupą placebo (-5%) 4 tygodnie po rozpoczęciu leczenia. Nie zaobserwowano dalszego zmniejszenia liczby eozynofilów w odpowiedzi na dwa dodatkowe wlewy w obu grupach. Mepolizumab zmniejszał stężenie tenascyny C (p = 0,033) i transformującego czynnika wzrostu beta1 (p = 0,05) w warstwie nabłonkowej przełyku w warstwie nabłonkowej przełyku 13 tygodni po rozpoczęciu leczenia. Klinicznie zaobserwowano ograniczoną poprawę objawów, chociaż zaobserwowano tendencję między 4 a 13 tygodniem od 4 do 13 tygodni po rozpoczęciu leczenia mepolizumabem. Mepolizumab był dobrze tolerowany. WNIOSKI: Mepolizumab znacząco zmniejszał liczbę eozynofilów w tkankach przełyku w tkankach przełyku u dorosłych pacjentów z aktywnym EoO, a zmiany w ekspresji cząsteczek cząsteczek związanych z przebudową przełyku zostały odwrócone. Minimalną kliniczną uzyskano w podgrupie pacjentów z EoO. Mepolizumab miał akceptowalny profil bezpieczeństwa, nawet przy wysokiej dawce 1500 mg. poziomie. NUMER REJESTRACYJNY BADANIA: NCT00274703. --- W tym dużym (616 pacjentów), podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem mepolizumabu (przeciwciało monoklonalne, które blokuje wiązanie IL-5 z jej receptorem), pacjentom podawano placebo, 75-, 250- lub 750-mg mepolizumabu przez receptora), pacjentom podawano placebo, 75-, 250- lub 750 mg mepolizumabu we wlewie dożylnym co 4 lata. we wlewie dożylnym co 4 tygodnie przez 1 rok. Częstość zaostrzeń we wszystkich dawkach były o 50% niższe niż w grupie placebo. Nie zaobserwowano żadnych zmian w astmy (objawy, jakość życia lub czynność płuc). Może to być użytecznym postępem dla podgrupy ciężkiej astmy z częstymi zaostrzeniami i uporczywą eozynofilią. z częstymi zaostrzeniami i utrzymującą się eozynofilią, która może stanowić około połowy ciężkich astmatyków. Więcej informacji na temat doboru pacjentów oraz kosztów i korzyści.
Która cząsteczka jest celem przeciwciała monoklonalnego Mepolizumab?
Mepolizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, które wiąże się z interleukiną-5 i inaktywuje ją, co, jak wykazano, zmniejsza liczbę zaostrzeń astmy u pacjentów z ciężką astmą eozynofilową.