Ostatnio zidentyfikowano kilka genów parkinsonizmu. Wśród nich, rodzinna choroba Parkinsona (PD) może być przypisana do zaburzeń PARK. ZABURZENIA PARK składają się z trzech różnych trybów dziedziczenia, takich jak autosomalny recesywne, autosomalne dominujące i podatne geny. Niektóre z nich manifestują nie tylko typowy parkinsonizm, ale także dystonię, objawy piramidowe i zaburzenia psychiczne. dysfunkcje umysłowe. Podczas gdy monogenowe formy zaburzeń PARK zostały nie jest łatwo przeprowadzić diagnostykę różnicową zaburzeń PARK ze względu na dodatkowe cechy, z wyjątkiem ze względu na dodatkowe cechy, z wyjątkiem typowego parkinsonizmu. W tej prezentacji skupimy się na dwóch różnych scenariuszach pacjentów z autosomalnym dominującym parkinsonizmem dominującym: (1) parkinsonizm z mutacjami w jednym z genów PARK; (2) parkinsonizm z mutacjami innymi niż geny PARK lub jeszcze innymi genami, w których parkinsonizm jest dobrze rozpoznaną, towarzyszącą lub nawet izolowaną cechą. --- W ciągu ostatnich kilku lat odkrycia genetyczne zmieniły nasze poglądy na chorobę Parkinsona (PD). Parkinsona (PD), ponieważ stwierdzono, że mutacje w coraz większej liczbie genów powodują monogenowe formy tego zaburzenia. Mutacje punktowe w genie dla alfa-synukleiny, a także duplikacje i triplikacje genu typu dzikiego powodują dominującą postać PD w rzadkich rodzinach, wskazując na niewłaściwe obchodzenie się z tym białkiem tego białka jako kluczowego etapu w molekularnej patogenezie zaburzenia. Mutacje w genie kinazy powtórzeń bogatych w leucynę 2 (LRRK2) zostały ostatnio zostały ostatnio zidentyfikowane jako znacznie częstsza przyczyna dominującej PD, podczas gdy mutacje w genie w genie parkiny, w DJ-1, PINK1 i ATP13A2 powodują autosomalny recesywny parkinsonizm o wczesnym początku. parkinsonizm o wczesnym początku. Mutacje w genach recesywnych są prawdopodobnie patogenne poprzez mechanizmy utraty funkcji, co sugeruje, że ich produkty typu dzikiego chronią komórki dopaminergiczne przed różnymi urazami. Pojawiają się dowody że przynajmniej niektóre z tych genów mogą odgrywać bezpośrednią rolę w etiologii etiologii powszechnej sporadycznej postaci PD. Co więcej, prawdopodobne jest, że szlaki komórkowe zidentyfikowane w rzadkich wariantach monogenowych choroby również rzucają światło na patogenezę molekularną typowej sporadycznej PD. --- Choroba Parkinsona (PD) jest powoli postępującym zaburzeniem neurodegeneracyjnym charakteryzujące się klinicznie bradykinezją, sztywnością, drżeniem, zaburzeniami chodu i niestabilnością postawy, i niestabilnością postawy. Zidentyfikowano kilka genów dla zaburzeń monogenowych zaburzeń, które w różnym stopniu przypominają chorobę Parkinsona. Tutaj skupiamy się na PARK7, genie genie związanym z autosomalną recesywną postacią parkinsonizmu o wczesnym początku i koduje białko o nazwie DJ-1. Chociaż dokładna rola DJ-1 musi zostać wyjaśniona, ogólnie uważa się, że funkcjonuje jako molekularny przyzwoitek i czujnik oksydacyjny (lub czynnik antyoksydacyjny). Dokonamy przeglądu ochronnej rolę DJ-1 w zapobieganiu neuronom dopaminergicznym w istocie czarnej pars compacta (SNpc) przed degeneracją i w jaki sposób jego dysfunkcja prowadziłaby do neurodegeneracji. neurodegeneracji. --- Choroba Parkinsona (PD) występuje zarówno w postaci rodzinnej, jak i sporadycznej. zidentyfikowano zarówno monogenowe, jak i złożone czynniki genetyczne. PD o wczesnym początku (EOPD) jest szczególnie związana z mutacjami autosomalnymi recesywnymi (AR), a trzy geny trzy geny, PARK2, PARK7 i PINK1, są nosicielami mutacji prowadzących do choroby AR. do choroby AR. Ponieważ mutacje w tych genach stanowią mniej niż 10% pacjentów z EOPD pacjentów z EOPD, postawiliśmy hipotezę, że dalsze recesywne czynniki genetyczne są zaangażowane w to zaburzenie. W tym zaburzeniu biorą udział dalsze recesywne czynniki genetyczne, które mogą pojawiać się w rozszerzonych seriach homozygotyczności. Przeprowadziliśmy genotypowanie SNP w całym genomie, aby znaleźć rozszerzone przebiegi homozygotyczności (ROH) w 1,445 przypadkach EOPD. 1,445 przypadków EOPD i 6,987 osób z grupy kontrolnej. Analizy regresji logistycznej wykazały zwiększony poziom homozygotyczności genomowej w przypadkach EOPD w porównaniu z grupą kontrolną. Różnice te są większe w przypadku ROH o wielkości 9 Mb i większej, gdzie występuje ponad trzykrotny wzrost odsetka homozygotyczności genomowej. ponad trzykrotny wzrost odsetka przypadków niosących ROH. Te różnice nie są wyjaśnione przez ukryte mutacje recesywne w istniejących loci. Kontrolowanie homozygotyczności całego genomu w analizach regresji logistycznej zwiększyło różnice między przypadkami i kontrolami, wskazując, że w przypadkach EOPD ROH nie odnoszą się po prostu do miar chowu wsobnego w całym genomie. Homozygotyczność w locus na chromosomie19p13.3 została zidentyfikowana jako bardziej powszechna w przypadkach EOPD w porównaniu z grupą kontrolną. Analiza sekwencjonowania genów i i przewidywanych transkryptów w tym locus nie zidentyfikowała nowej mutacji powodującej EOPD w naszej kohorcie Występuje zwiększony wskaźnik homozygotyczności całego genomu w EOPD. homozygotyczności w całym genomie w EOPD, mierzony wzrostem ROH. Te ROH są są sygnaturą chowu wsobnego i niekoniecznie zawierają chorobotwórcze warianty genetyczne. warianty genetyczne. Chociaż mogą istnieć inne regiony zainteresowania poza chromosomu 19p13.3, brakuje nam mocy do ich wykrycia za pomocą tej analizy. --- Identyfikacja rzadkich monogenowych postaci choroby Parkinsona (PD) dostarczyła ogromnego wglądu w molekularną patogenezę tego zaburzenia. Dziedziczne mutacje alfa-synukleiny, parkiny, DJ-1 i PINK1 powodują rodzinne formy PD. rodzinne formy PD. W bardziej powszechnej sporadycznej postaci PD, stres oksydacyjny i zaburzenia mitochondrialnego kompleksu I odgrywają znaczącą rolę w patogenezie choroby. odgrywają znaczącą rolę w patogenezie choroby. Jednak związek DJ-1 z innymi genami innymi genami związanymi z PD i stresem oksydacyjnym nie został zbadany. Tutaj pokazujemy że patogenne zmutowane formy DJ-1 wiążą się specyficznie, ale różnie z parkiną, ligazą ubikwityny E3. Chemiczne sieciowanie pokazuje, że patogenne mutanty DJ-1 wykazują upośledzenie tworzenia homo-dimerów, co sugeruje, że że parkina może wiązać się z monomerycznym DJ-1. Parkinie nie udaje się specyficznie ubikwitynacji i zwiększa degradację zmutowanych DJ-1 L166P i M26I, ale zamiast tego promuje ich stabilność w hodowanych komórkach. Interakcja parkiny z L166P DJ-1 może obejmować większy kompleks białkowy, który zawiera CHIP i Hsp70, co być może tłumaczy brak ubikwitynacji, w której pośredniczy parkina. Stres oksydacyjny również promuje interakcję między DJ-1 i parkiną, ale to nie powoduje ubikwitynacji ani degradacji DJ-1. Zmiany stabilności białka w stabilności białka DJ-1 mogą mieć znaczenie patogenne, ponieważ poziomy DJ-1 są dramatycznie zwiększone we frakcji nierozpuszczalnej w detergentach z mózgów sporadycznych mózgów PD/DLB, ale są zmniejszone we frakcji nierozpuszczalnej z z autosomalnie recesywnych młodzieńczych mózgów PD związanych z parkiną. Dane te potencjalnie łączą DJ-1 i parkinę we wspólnym szlaku molekularnym na wielu poziomach poziomach, co może mieć istotne implikacje dla zrozumienia patogenezy dziedzicznej i sporadycznej PD. --- Rzadkie monogenowe formy choroby Parkinsona (PD) promują nasze zrozumienie szlaków molekularnych zaangażowanych w powszechne, nie-mendlowskie formy choroby choroby. Tutaj skupiamy się na PARK7, autosomalnej recesywnej postaci wczesnego parkinsonizmu parkinsonizmu wywołanego mutacjami w genie DJ-1. Najpierw dokonujemy przeglądu genetyki genetykę tej postaci i szybko poszerzającą się wiedzę na temat struktury i właściwości biochemicznych i właściwości biochemicznych białka DJ-1. Omawiamy również, w jaki sposób dysfunkcja DJ-1 może prowadzić do neurodegeneracji, a także implikacje tego nowego elementu dla patogenezy powszechnych postaci PD. Chociaż wiele pracy aby wyjaśnić biologię DJ-1, jego proponowana aktywność jako molekularnego przyzwoitnika i/lub chaperon molekularny i/lub czujnik oksydacyjny wydają się intrygujące w świetle teorii na temat patogenezy PD. --- W ciągu ostatnich kilku lat zmapowano i/lub sklonowano kilka genów dla monogenowych form choroby Parkinsona (PD). (PD) zostało zmapowanych i/lub sklonowanych. Mutacje zostały zidentyfikowane w genie w genie alfa-synukleiny w rzadkich rodzinach z dominującą PD, wskazując, że że agregacja tego białka w ciałach Lewy'ego jest prawdopodobnie kluczowym etapem w molekularnej patogenezie PD. molekularnej patogenezie tego zaburzenia. Znacznie częstszą przyczyną dominującej PD, mutacje w genie kinazy powtórzeń bogatych w leucynę 2 (LRRK2), została niedawno zidentyfikowana. została niedawno zidentyfikowana. Mutacje w genie parkiny, w DJ-1 i PINK1 powodują autosomalny recesywny parkinsonizm o wczesnym początku. Geny te zostały w proteasomalny szlak degradacji białek, w odpowiedź na stres oksydacyjny i mitochondrialny. odpowiedź na stres oksydacyjny i funkcję mitochondriów. Mutacje w genach recesywnych prawdopodobnie są patogenne poprzez mechanizmy utraty funkcji, co sugeruje, że ich dzikie produkty chronią komórki dopaminergiczne przed różnymi urazami. Pojawiają się dowody na to, że przynajmniej niektóre z tych genów mogą odgrywać bezpośrednią rolę w etiologii etiologii powszechnej sporadycznej postaci PD. Co więcej, prawdopodobne jest, że komórkowe zidentyfikowane w rzadkich monogenowych wariantach choroby również rzucają światło na molekularną patogenezę PD. światło na patogenezę molekularną typowej sporadycznej PD. --- Odkrycia genetyczne zmieniły nasze poglądy na chorobę Parkinsona (PD) i parkinsonizm. parkinsonizm, które w niniejszym manuskrypcie będą łącznie określane jako zespół parkinsonowski (PS). (PS) w niniejszym manuskrypcie. Stwierdzono, że mutacje w kilku genach powodują monogenowe formy zaburzenia. Mutacje punktowe, duplikacje i triplikacje w genie alfa-synukleiny powodują rzadką dominującą postać PS w rodzinach. Mutacje w genie kinazy powtórzeń bogatej w leucynę 2 (LRRK2) zostały zidentyfikowane jako znacznie częstszą przyczynę dominującego PS, szczególnie w niektórych grupach etnicznych. grupach etnicznych, podczas gdy mutacje w genie parkiny, w DJ-1, PINK1 i ATP13A2 powodują autosomalny recesywny parkinsonizm o wczesnym początku. Warianty monogenowe są ważne narzędzia w identyfikacji szlaków komórkowych, które również rzucają światło na molekularną patogenezę sporadycznego PS, a niektóre z tych genów mogą odgrywać rolę w etiologii etiologii powszechnej sporadycznej postaci PS. Tutaj dodajemy najnowsze odkrycia do bardzo trudnej zagadki. --- CEL PRZEGLĄDU: Choroba Parkinsona jest drugim najczęstszym schorzeniem neurodegeneracyjnym i dotyka 2% populacji powyżej 60 roku życia. zaburzeniem neurodegeneracyjnym i dotyka 2% populacji w wieku powyżej 60 lat. lat. Ze względu na rosnący odsetek osób starszych w krajach rozwiniętych krajach rozwiniętych, choroba Parkinsona i pokrewne zaburzenia neurodegeneracyjne stanowią rosnące obciążenie dla systemu opieki zdrowotnej. rosnące obciążenie dla systemu opieki zdrowotnej. W większości przypadków przyczyna choroby jest nadal nieznana, a jej wyjaśnienie pozostaje jednym z głównych wyzwań dla neuronauki. wyzwań neurobiologii. Ostatnie odkrycia w rzadkich genetycznych formach Parkinsona pozwoliły na opracowanie nowych modeli zwierzęcych, zapewniając podstawę do lepszego zrozumienia molekularnej patogenezy choroby, przygotowując grunt pod molekularnej patogenezy choroby, przygotowując grunt pod opracowanie nowych strategii leczenia. strategii leczenia. NAJNOWSZE USTALENIA: Kilka nowych genów dla monogenowych form choroby Parkinsona, takich jak PINK-1 dla autosomalnego recesywnego wariantu o wczesnym początku i LRRK2 dla stosunkowo często występująca postać późna z dominacją autosomalną. a kilka nowych modeli zwierzęcych zostało wygenerowanych na podstawie wcześniej odkrytych genów. genów, które zostały znalezione wcześniej. PODSUMOWANIE: Połączenie wyników badań genetycznych, patologicznych i molekularnych zapewnia coraz więcej dowodów na to, że szlaki zidentyfikowane poprzez klonowanie klonowania różnych genów choroby oddziałują na różnych poziomach i dzielą kilka głównych mechanizmów patogenetycznych. głównych mechanizmów patogenetycznych. --- Znanych jest kilka form autosomalnego recesywnego parkinsonizmu. W trzech postaciach, spowodowanych mutacjami w parkinie (PARK2), PINK1 (PARK6) lub DJ-1 (PARK7), fenotyp zwykle charakteryzuje się fenotyp zwykle charakteryzuje się parkinsonizmem reagującym na lewodopę bez nietypowych cech. Mutacje parkiny są najczęstsze, wyjaśniając -50% przypadków z klinicznym rozpoznaniem rodzinnej parkinsonizmu. przypadków z kliniczną diagnozą rodzinnej choroby Parkinsona zgodną z dziedziczeniem recesywnym i recesywnym dziedziczeniem i początkiem <45 lat oraz -15% sporadycznych przypadków z początkiem <45 lat. początku <45 lat. Mutacje w PINK1 i DJ-1 występują rzadziej, stanowiąc -1-8 proc, i -1-2% sporadycznych przypadków o wczesnym początku. Ponieważ mutacje punktowe i mutacje punktowe i rearanżacje genomowe, sekwencjonowanie i dawkowanie eksonów są wymagane do dokładnego badania mutacji tych genów. Fenotyp mutacji parkiny charakteryzuje się parkinsonizmem o wczesnym początku, dobrą reakcją na lewodopę i łagodnym przebiegiem. lewodopę i łagodnym przebiegiem. Średni wiek zachorowania to lata 30-te, ale opisywano przypadki o późnym początku. opisano przypadki o późnym początku. Fenotyp związany z mutacjami PINK1 i DJ-1 został zbadany na mniejszej liczbie pacjentów, ale ogólnie jest on nieodróżnialny od tego związanego z parkiną. Mutacje w innych genach, w tym ATP13A2 (PARK9), PLA2G6 (PARK14) i FBX07 (PARK15), powodują bardziej rzadkie formy recesywnego parkinsonizmu o bardzo wczesnym początku (<30 lat) i zwykle dodatkowych, nietypowymi cechami (zaburzenia piramidowe, dystoniczne, oczne i poznawcze). zaburzenia poznawcze). Oczekuje się jednak, że inne monogenowe formy parkinsonizmu zostaną zidentyfikowane w przyszłości, ponieważ mutacje w wyżej wymienionych genach nie są nie występują u innych pacjentów z podobnym fenotypem. --- Identyfikacja wariantów monogenowych choroby Parkinsona (PD) pozwoliła na dostarczyła nowych informacji na temat jej nieznanej patogenezy. Jako pierwsze białko związane z autosomalno-recesywnymi formami PD, Parkin stał się pożądanym narzędziem do wyjaśnić obserwacje biochemiczne i neuropatologiczne, które sugerowały zaangażowanie układu ubikwityna-proteasom (UPS) w PD. Na podstawie badań ekspresji komórkowej komórkowych i biochemicznych eksperymentach in vitro, kilku badaczy przypisało aktywność ligazy białek ubikwityny typu E3, zależną od E2, dzikiemu typowi (ale nie zmutowanym) białkom Parkin. Chociaż poszczególne składniki proponowany kompleks ligazy ubikwityny Parkin w normalnym ludzkim mózgu pozostaje do zidentyfikowane, a efekt ligazy E3 funkcji Parkin nie został jeszcze w modelu zwierzęcym, naukowa eksploracja białka z kilkoma powiązaniami z UPS z UPS dostarczyła wielu wskazówek w badaniach nad PD. Niniejszy rozdział opisano testy, które autorzy wykorzystali do zbadania komórkowych i in vitro i in vitro. --- Choroba Parkinsona (PD) jest powszechnym zaburzeniem neurodegeneracyjnym w starzejącej się populacji. populacji, dotykając ponad 1% osób w wieku powyżej 65 lat. Niektóre rzadkie formy choroby są monogenowe, stanowiąc 5-10% pacjentów z PD, ale istnieje coraz więcej dowodów na to, że coraz więcej dowodów na to, że wiele genetycznych czynników ryzyka jest istotnych również dla powszechnych form PD. Do tej pory 13 loci genetycznych, PARK1-13, zostało zasugerowanych dla rzadkich postaci PD, takich jak autosomalna dominująca i autosomalna recesywna PD. W sześciu z tych loci, geny zostały zidentyfikowane i zgłoszone przez kilka grup do mutacje, które są powiązane z chorymi członkami rodziny. Geny, w których mutacje zostały powiązane z rodzinną PD, wykazano również, że są kandydatami na geny kandydatami na idiopatyczne formy PD, ponieważ te same geny mogą również przenosić inne mutacje, które jedynie mutacje, które jedynie zwiększają ryzyko. Cztery z genów PARK, SNCA w PARK1, UCH-L1 w PARK5, PINK1 w PARK6 i LRRK2 w PARK8, zostały zaangażowane w sporadyczną PD. sporadycznej PD. Rzeczywiście istnieje wiele genetycznych czynników ryzyka, które łączą się w różne sposoby, aby zwiększyć lub zmniejszyć ryzyko, a kilka z nich musi zostać zidentyfikować, aby rozpocząć rozwijanie ścieżek przyczynowych prowadzących do różnych form PD. W niniejszym przeglądzie przedstawiamy genetykę molekularną PD aby pomóc wyjaśnić szlaki prowadzące do neurodegeneracji. neurodegeneracji. --- Mutacje genu parkiny na chromosomie 6 powodują autosomalny recesywny parkinsonizm o wczesnym początku. parkinsonizm o wczesnym początku. Jest to jak dotąd najczęstsza forma monogenowego parkinsonizmu. dotychczas zidentyfikowana. Związane z nią spektrum fenotypowe obejmuje wczesny początek, parkinsonizm reagujący na lewodopę (średni początek we wczesnych latach 30. w Europie), i pokrywa się z dystonią reagującą na dopa w przypadkach o najwcześniejszym początku oraz z klinicznie typową chorobą Parkinsona w przypadkach o późniejszym początku. Pomimo klinicznych, ciał Lewy'ego nie stwierdza się podczas autopsji w mózgach pacjentów z mutacjami parkiny. Białko parkiny posiada aktywność ligazy ubikwityny, która jest zniesiona przez patogenne mutacje. --- Indukowana przez PTEN kinaza 1 (PINK1) jest genem przyczynowym autosomalnego recesywnego parkinsonizmu o wczesnym początku. Mutacje w PINK1 zostały zidentyfikowane pierwotnie w rodzinach z parkinsonizmem związanym z PARK6 z Włoch i Hiszpanii. PINK1 zawiera 8 eksonów obejmujących 1,8 kb i koduje białko o długości 581 aminokwasów z mitochondrialnym motywem docelowym i domeną kinazy białkowej serynowo-treoninowej. Do tej pory parkinsonizm z dodatnią mutacją PINK1 jest drugim, obok parkiny, najczęstszym schorzeniem obok parkiny wśród autosomalnych recesywnych parkinsonizmów. Większość zgłoszonych mutacji była rozmieszczona w domenie kinazy serynowo-treoninowej. Tak więc, utrata aktywności kinazy PINK1 jest najbardziej prawdopodobnym mechanizmem choroby. mechanizm choroby. Fenotyp kliniczny parkinsonizmu z dodatnią mutacją PINK1 jest podobny do parkinsonizmu z dodatnią mutacją parkiny. Pojedyncze heterozygotyczne mutacje PINK1 zostały również zidentyfikowane u sporadycznych pacjentów z chorobą Parkinsona (PD). pacjentów. Obecność hipometabolizmu dopaminy u bezobjawowych nosicieli mutacji mutacji sugeruje, że pojedyncze heterozygotyczne mutacje PINK1 są czynnikami ryzyka rozwoju parkinsonizmu. dla rozwoju parkinsonizmu. Ponadto wykazano pewne dane funkcjonalne że białko PINK1 może pełnić rolę neuroprotekcyjną dla mitochondriów. Ostatnie badania biochemiczne i morfologiczne z wykorzystaniem drosophila melanogaster sugerują, że Parkin i PINK1 mają wspólną ścieżkę do utrzymania funkcji mitochondriów i że PINK1 działa przed Parkiną. Co więcej, koekspresja podwójnych mutacji PINK1 i DJ-1 w hodowanych komórkach z jednej rodziny z heterozygotycznymi mutacjami heterozygotycznymi mutacjami, zwiększała podatność na MPP+ (jon 1-metylo-4-fenylopirydyniowy). Dane te sugerują, że PINK1, parkina i / lub DJ-1 mogą odgrywać ważną rolę w utrzymaniu funkcji mitochondriów. Innymi słowy, mitochondrium jest dobrym celem dla wyjaśnienia patogenezy nie tylko sporadycznej postaci, ale także monogenowej postaci PD. postaci PD. --- Choroba Parkinsona (PD) jest etiologicznie heterogenicznym zaburzeniem charakteryzujące się parkinsonizmem (bradykinezja, drżenie spoczynkowe, sztywność i niestabilność postawy) z dobrą reakcją na L-dopę. niestabilność postawy) z dobrą odpowiedzią na L-dopę. PD jest drugą najbardziej najczęściej występującą chorobą neurodegeneracyjną po chorobie Alzheimera. Chociaż większość przypadków większość przypadków PD jest sporadyczna, 5-10% PD jest monogenową postacią PD jako rodzinna PD (FPD). Uważa się, że w patogenezie PD występuje wieloczynnikowa interakcja genetyczno-środowiskowa. w patogenezie PD, chociaż interakcje te są nadal słabo poznane. słabo poznane. W 2004 roku LRRK2 został zidentyfikowany jako gen sprawczy dla PARK8 pierwotnie zmapowany w dużej japońskiej rodzinie Sagamihara z późnym początkiem PD (ADPD). Pacjenci z mutacjami LRRK2 stanowią około 2-13% przypadków ADPD i 0,5-3% sporadycznych przypadków PD. Genetycznie, mutacje LRRK2 zostały rozpowszechnione na całym świecie z pewnymi różnicami etnicznymi w wyniku pojedynczego efekt założyciela, takie jak warianty G2019S, R1441G i G2385R. LRRK2 G2385R był zgłoszono jako czynnik ryzyka sporadycznej PD w Azji. Klinicznie, u większości pacjentów z mutacjami LRRK2 rozwija typową idiopatyczną PD, jednak zmienne cechy kliniczne i patologie, takie jak rozproszone kliniczne i patologie, takie jak rozproszona choroba ciał Lewy'ego, zanik wieloukładowy zaniki wieloukładowe, postępujące porażenie nadjądrowe i stwardnienie zanikowe boczne. i stwardnienie zanikowe boczne. Chociaż ciała Lewy'ego zostały uznane za patologiczną cechę za patologiczną cechę charakterystyczną sporadycznej PD, niektórzy pacjenci z FPD i sporadyczną PD z heterozygotycznymi mutacjami LRRK2 lub homozygotycznymi mutacjami parkiny nie mają ciał Lewy'ego. Z drugiej strony, LRRK2 został zgłoszony jako składnik ciał Lewy'ego. Na podstawie zmienności, wielofunkcyjności LRRK2, takiej jak fosforylacja innych białek, zwłaszcza białek, zwłaszcza alfa-synukleiny i tau. Jako interakcji Parkiny i LRRK2, interakcji i przecięcia między autosomalne recesywne lub autosomalne dominujące białka PD mogą być zaangażowane w niektórych wspólnych szlakach, a LRRK2 może odgrywać ważną rolę jako kluczowy gen FPD produkt. Identyfikacja PARK8 i LRRK2 dała znaczący wgląd nie tylko w nie tylko PD, ale także licznych zaburzeń neurodegeneracyjnych, takich jak synukleinopatie i tauopatie z ciałami Lewy'ego lub bez nich. --- Badania nad genetyką choroby Parkinsona (PD) były niezwykle płodne w ciągu ostatniej dekady. w ciągu ostatniej dekady. Zidentyfikowano ponad 13 loci i 9 genów, ale ich wpływ na PD nie zawsze jest pewny. Mutacje punktowe, duplikacje i i triplikacje w genie alfa-synukleiny (SNCA) powodują rzadką dominującą postać PD w przypadkach rodzinnych i sporadycznych. Mutacje w genie kinazy powtórzeń bogatych w leucynę 2 (LRRK2) są częstszą przyczyną autosomalnej dominującej PD, szczególnie w niektórych grupach etnicznych. niektórych grupach etnicznych. Mutacje utraty funkcji w Parkin, PINK1, DJ-1 i ATP13A2 powodują autosomalny recesywny parkinsonizm o wczesnym początku. Identyfikacja innych mendlowskich form PD będzie głównym wyzwaniem na następną dekadę. Ponadto Ponadto warianty podatności, które przyczyniają się do PD, zostały zidentyfikowane w w kilku populacjach, takie jak polimorfizmy w genach SNCA, LRRK2 i heterozygotyczne mutacje w genach LRRK2. heterozygotyczne mutacje w genie beta-glukocerebrozydazy (GBA). Asocjacje w całym genomie i projekty ponownego sekwencjonowania, wraz z badaniami interakcji gen-środowisko badania interakcji gen-środowisko, mają na celu dalsze określenie przyczynowej roli uwarunkowań genetycznych w patogenezie genetycznych w patogenezie PD oraz poprawić profilaktykę i leczenie. --- Homozygotyczne lub złożone heterozygotyczne mutacje w homologu fosfatazy i tensyny indukowanej homologiem kinazy 1 (PINK1) są przyczyną autosomalnej recesywnej choroby Parkinsona o wczesnym początku. recesywną chorobę Parkinsona o wczesnym początku. Pojedyncze heterozygotyczne mutacje zostały wielokrotnie wykryte zarówno w podgrupie pacjentów, jak i u osób niezmienionych a znaczenie tych mutacji jest od dawna przedmiotem dyskusji. Kilka badań neurofizjologicznych przeprowadzonych na heterozygotach PINK1 nie wykazało wykazały istnienie nieprawidłowości plastyczności neuronalnej, wskazując na obecność specyficznych cech endofenotypowych w stanie heterozygotycznym. My przeprowadziliśmy funkcjonalną analizę plastyczności synaptycznej kortykostriatalnej w heterozygotycznych myszy z nokautem PINK1 (PINK1(+/-)) przy użyciu podejścia multidyscyplinarnego podejście i zaobserwowałem, że pomimo normalnego zachowania motorycznego, powtarzalna aktywacja wejść korowych do neuronów prążkowia nie udało się wywołać długotrwałego wzmocnienia (LTP), podczas gdy długotrwała depresja była normalna. Chociaż neurony dopaminergiczne wykazywały normalne właściwości morfologiczne i elektrofizjologiczne z na aktywację receptora dopaminy, w prążkowiu zmierzono znacznie niższe uwalnianie dopaminy. mierzono w prążkowiu myszy PINK1(+/-) w porównaniu z myszami kontrolnymi myszy, co sugeruje, że zmniejszenie wywołanego bodźcem przepełnienia dopaminy działa jako główny czynnik determinujący deficyt LTP. W związku z tym środki farmakologiczne zdolne do zwiększenia dostępności dopaminy w szczelinie synaptycznej przywróciły normalną LTP u heterozygotycznych myszy. Co więcej, inhibitory monoaminooksydazy B uratowały fizjologiczne LTP i normalne uwalnianie dopaminy. Nasze wyniki dostarczają nowych dowodów na nieprawidłowości plastyczności prążkowia, nawet w heterozygotycznym stanie chorobowym. heterozygotycznym stanie chorobowym. Zmiany te można uznać za endofenotyp do tej monogenowej postaci choroby Parkinsona i ważne narzędzie z którym można scharakteryzować wczesne stadium choroby i zaprojektować możliwe terapii modyfikujących chorobę.
Lista genów odpowiedzialnych za autosomalne recesywne formy monogenowej choroby Parkinsona
Geny powodujące autosomalne recesywne formy monogenowej choroby Parkinsona to:
PARK2
PARK7
PINK1
PARK9
PARK14
PARK15