Biogen Idec Inc, Genentech Inc, Roche Holding AG i Chugai Pharmaceutical Co Ltd opracowują ocrelizumab, humanizowany mAb przeciwko CD20, do potencjalnego leczenia chorób zapalnych i nowotworów złośliwych z komórek B. Ocrelizumab jest w fazie III badań klinicznych nad reumatoidalnym zapaleniem stawów i toczniem oraz badania fazy II dotyczące stwardnienia rozsianego i nowotworów hematologicznych. Wcześniej ocrelizumab był również opracowywany do leczenia tocznia rumieniowatego układowego. tocznia rumieniowatego układowego (SLE) i zapalenia nerwu wzrokowego; jednak prace rozwojowe nad SLE zostały przerwane. Nie zgłoszono żadnych postępów w leczeniu zapalenia nerwu wzrokowego i od stycznia 2007 r. wskazanie to zostało usunięte z linii produkcyjnej firmy. pipeline. --- Wydawca: TYTUŁ: Przegląd nowości XXXI Kongresu ECTRIMS 2015, zaprezentowanych na VIII Spotkaniu Post-ECTRIMS. Renomowani krajowi specjaliści w dziedzinie stwardnienia rozsianego (SM) zebrali się razem, ósmy rok z rzędu, aby zaprezentować najnowsze osiągnięcia przedstawione podczas ostatniej edycji ECTRIMS. ostatniej edycji kongresu ECTRIMS 2015 i które zostały uwzględnione w niniejszym przeglądzie. W tym edycji podkreślono nową klasyfikację fenotypów stwardnienia rozsianego. Również kryteria diagnostyczne dla spektrum neuromyelitis optica oraz problemy w diagnostyce różnicowej oraz problemy w diagnostyce różnicowej wynikające z braku definicji spektrum radiologicznego. definicji spektrum radiologicznego. Mikrobiota zajmuje centralne miejsce jako możliwy czynnik determinujący chorobę. możliwych determinant choroby, wraz z czynnikami zewnętrznymi, takimi jak tytoń jak palenie tytoniu, spożycie soli i niedobór witaminy D. Postępy w immunomodulacji napędzają postęp w leczeniu stwardnienia rozsianego. Ocrelizumab jest pierwszą terapią z pozytywnymi wynikami w postaciach głównie postępujących, a tocilizumab jest pierwszą terapią w postaciach postępujących. tocilizumab, lek stosowany w reumatoidalnym zapaleniu stawów, wyróżnia się jako potencjalny kandydat do leczenia stwardnienia rozsianego. jako potencjalny kandydat do leczenia zapalenia nerwu wzrokowego. Niektóre antybiotyki i witaminy mogą również odgrywać rolę w leczeniu zapalenia nerwu wzrokowego. STWARDNIENIE ROZSIANE. W tym numerze szczególną uwagę poświęcono terapii spersonalizowanej. Obecnie w Europie zatwierdzonych jest 11 leków. Istnieje zapotrzebowanie na Potrzebne są algorytmy terapeutyczne, które pomogą nam wybrać najlepsze leczenie dla każdego pacjenta. dla każdego pacjenta. Musimy również być w stanie zidentyfikować ryzyko rozwoju niepełnosprawności we wczesnych stadiach choroby. ryzyko rozwoju niepełnosprawności, aby opracować strategie terapeutyczne. strategii terapeutycznych, do czego potrzebne są biomarkery molekularne i inne narzędzia prognostyczne. Potrzebne są narzędzia prognostyczne. Pozostałe problemy związane z technologią oprogramowania MRI technologii oprogramowania w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego utrudniają przełożenie jej na codzienną praktykę kliniczną. praktyce. --- CEL PRZEGLĄDU: Celem tego badania jest podkreślenie patologicznych i klinicznych aspektów postępującego stwardnienia rozsianego (PMS), a także wyników dotychczasowych badań klinicznych oraz dokonanie przeglądu trwających badań klinicznych badań klinicznych i potencjalnych nowych opcji leczenia. Badanie to wyjaśni wyzwania związane z projektowaniem badań klinicznych w PMS. OSTATNIE ODKRYCIA: Stwardnienie rozsiane (SM) zostało zidentyfikowane jako przewlekła choroba immunologiczna. immunologiczną, a postępująca faza choroby wydaje się mieć istotne mechanizmy neurodegeneracyjne. znaczące mechanizmy neurodegeneracyjne. Klasyfikacja przebiegu stwardnienia rozsianego stwardnienia rozsianego została przeorganizowana na kategorie aktywnego vs. nieaktywnego zapalenia oraz obecność lub brak stopniowej progresji choroby. To rozróżnienie pozwala na jaśniejszą konceptualizację PMS i prawdopodobnie jeszcze bardziej skuteczniejszą rekrutację pacjentów z PMS do badań klinicznych. Dotychczasowe klinicznych dotyczących PMS były negatywne w przypadku leków przeciwzapalnych stosowanymi w nawracającym SM. Simwastatyna została niedawno przetestowana w badaniu fazy II i wykazała 43% redukcję rocznej progresji atrofii we wtórnie postępującym SM. Trwające badania PMS są obecnie prowadzone z użyciem inhibitorem fosfodiesterazy ibudilastem, modulatorem S1P siponimodem i terapią anty-B-komórkową ocrelizumabem. terapia ocrelizumabem. Trwa kilka wysiłków na rzecz opracowania miar wyników w PMS są w toku. PODSUMOWANIE: PMS stanowi poważne wyzwanie, ponieważ patogeneza choroby nie jest dobrze poznana patogeneza choroby nie jest dobrze poznana, nie opracowano zwalidowanych wskaźników a dotychczasowe doświadczenia z badań klinicznych były rozczarowujące. Postępy w zrozumieniu choroby i wnioski wyciągnięte z poprzednich klinicznych torują drogę do pomyślnego opracowania środków modyfikujących przebieg choroby. --- CEL PRZEGLĄDU: Podsumowanie mechanizmów działania, skuteczności i bezpieczeństwa nowych i wkrótce pojawiających się terapii modyfikujących przebieg choroby (DMT), które mają być w stwardnieniu rozsianym nawracająco-ustępującym (RRMS). NAJNOWSZE USTALENIA: Nowe i wkrótce pojawiające się DMT do leczenia RRMS obejmują alemtuzumab, daklizumab, ocrelizumab, pegylowany interferon-β-1a oraz trzy razy w tygodniu octan glatirameru. Te DMT mają zasadniczo różne mechanizmy działania, skuteczność oraz profile bezpieczeństwa i tolerancji, które są zwięźle podsumowane w niniejszym artykule. STRESZCZENIE: Krajobraz leczenia RRMS szybko ewoluuje, ponieważ dostępne opcje leczenia podwoiły się w ostatnich latach. opcje leczenia podwoiły się w ostatnich latach, a szereg nowych DMT będzie prawdopodobnie stanie się dostępna w najbliższej przyszłości. Wybór optymalnego DMT dla pacjentów DMT dla pacjentów staje się coraz bardziej złożonym procesem, a opieka nad pacjentami z SM będzie prawdopodobnie wymagała regularnego wkładu ze strony neurologów specjalizujących się w w opiece nad pacjentami z SM. Wraz ze wzrostem stosowania nowych DMT o nieznanych długoterminowych profilach bezpieczeństwa profilach bezpieczeństwa, nadzór po wprowadzeniu do obrotu i czujność w odniesieniu do i czujność w odniesieniu do monitorowania bezpieczeństwa będą miały zasadnicze znaczenie dla potwierdzenia bezpieczeństwa i klinicznej skuteczności tych DMT u pacjentów z RRMS. --- Komórki B odgrywają kluczową rolę w patogenezie stwardnienia rozsianego (SM), są zaangażowane w aktywację prozapalnych limfocytów T, wydzielanie cytokin prozapalnych i produkcję autoprzeciwciał skierowanych przeciwko mielinie. mielinie. W związku z tym zastosowanie przeciwciał monoklonalnych niszczących komórki B jako terapii w leczeniu chorób autoimmunologicznych, w tym stwardnienia rozsianego. Rytuksymab był pierwszym terapeutycznym chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym usuwającym komórki B, które z powodzeniem zastosowano z powodzeniem w stwardnieniu rozsianym. Ocrelizumab, humanizowane przeciwciało anty-CD20 drugiej generacji zostało zbadane w dużym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu wieloośrodkowym fazy II wieloośrodkowym badaniu fazy II u pacjentów z chorobą nawracająco-remisyjną. W porównaniu z placebo, dwie dawki ocrelizumabu (600 i 2000 mg w dniach 1 i 15) wykazywały wyraźny wpływ na aktywność choroby wyraźny wpływ na aktywność choroby widoczną w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) jako zmiany wzmocnione gadolinem (89% i 96% względne zmniejszenie, oba p < 0,001) a także miały znaczący wpływ na nawroty choroby. W analizach eksploracyjnych obie dawki ocrelizumabu miały lepszy wpływ na zmiany wzmocnione gadolinem niż interferon beta-1a domięśniowo, który był stosowany jako ramię referencyjne. Działania niepożądane były głównie reakcje związane z infuzją, w szczególności podczas pierwszej infuzji. wlewu. Poważne zakażenia występowały z podobną częstością u pacjentów leczonych ocrelizumabem i placebo i nie zgłaszano zakażeń oportunistycznych. Jednakże, postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) była zgłaszana u pacjentów leczonych pacjentów leczonych przeciwciałami monoklonalnymi anty-CD20 w innych wskazaniach. Inne przeciwciała monoklonalne anty-CD20 były testowane jako leczenie stwardnienia rozsianego, w tym ofatumumab, który wykazał korzystne wyniki w kontrolowanych placebo badaniach fazy II u pacjentów z nawracająco-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego. Ocrelizumab jest obecnie w fazie fazy III w leczeniu nawracająco-remisyjnego stwardnienia rozsianego, jak również pierwotnie postępującego stwardnienia rozsianego, a wyniki trwających badań klinicznych są z niecierpliwością i określą miejsce ocrelizumabu w arsenale terapii stwardnienia rozsianego. terapii. --- Terapia modyfikująca przebieg choroby (DMT) po raz pierwszy stała się dostępna w stwardnieniu rozsianym nawracająco-remisyjnym (RRMS) piętnaście lat temu. stwardnienie rozsiane (RRMS) piętnaście lat temu wraz z opracowaniem interferonu (IFN)-beta i octanu glatirameru (GA). octan glatirameru (GA). Późniejsza licencja na mitoksantron (MX) i natalizumab (NZ) pozwoliło na lepszą kontrolę choroby opornej na leczenie kosztem potencjalnie zagrażających życiu skutków ubocznych u mniejszości pacjentów. Ta dychotomia między siłą działania DMT a bezpieczeństwem charakteryzuje również następną generację DMT. DMT. Pięć leków doustnych (fingolimod, kladrybina, teriflunomid, laquinimod i fumaran) znajduje się na różnych etapach badań fazy III i przewiduje się, że i przewiduje się, że przynajmniej niektóre z nich pojawią się na rynku w ciągu najbliższego roku. roku. Rozwój środków doustnych byłby ogromnym postępem w odniesieniu do wygody i oczekuje się, że do wygody i przewiduje się, że radykalnie zwiększyłoby to liczbę pacjentów poddawanych terapii. liczbę pacjentów poddawanych terapii. Równolegle z terapiami doustnymi, silne immunosupresyjne przeciwciała monoklonalne (alemtuzumab, rytuksymab/okrelizumab, daklizumab). Entuzjazm związany z terapiami nowej generacji terapii jest łagodzony przez obawy dotyczące bezpieczeństwa. Poważne, a czasami śmiertelne powikłania związane z nowymi terapiami monoklonalnymi, a rygorystyczna selekcja pacjentów będzie wymagała rygorystycznej selekcji pacjentów. Co więcej, niektóre z doustnych DMT, które są najbardziej wyczekiwane przez pacjentów, również wiązały się z poważnymi skutkami ubocznymi w badaniach. poważnymi skutkami ubocznymi w dotychczasowych badaniach. Nie jest jasne, w jaki sposób leki doustne zostaną włączone do przyszłych algorytmów leczenia, biorąc pod uwagę potrzebę rozważenia łatwość podawania doustnego w stosunku do względnej niedogodności, ale długoterminowego bezpieczeństwo obecnych terapii pierwszego rzutu podawanych we wstrzyknięciach. --- Rozwój leków na stwardnienie rozsiane (SM), podobnie jak w przypadku każdej innej choroby stoi wiele wyzwań, a wiele leków zawodzi na różnych etapach rozwoju. rozwoju. Terapie modyfikujące przebieg choroby (DMT) wprowadzone po raz pierwszy w leczeniu stwardnienia rozsianego są tylko umiarkowanie skuteczne, ale biorąc pod uwagę brak konkurencji, zostały one szeroko akceptowane w praktyce klinicznej. Chociaż bezpieczeństwo i skuteczność nadal są nadal dwoma głównymi wskaźnikami, według których leki będą oceniane, nowsze środki na rynku na rynku stoją również przed wyzwaniami o bardziej porównawczym charakterze - czy są bardziej skuteczniejsze niż obecnie dostępne na rynku leki? Czy są bezpieczniejsze lub bezpieczniejsze lub lepiej tolerowane? Czy oferują one jakąkolwiek praktyczną przewagę nad leczenia? Fingolimod stanowił kamień milowy po jego zatwierdzeniu jako doustny lek na stwardnienie rozsiane w 2010 roku. lek na stwardnienie rozsiane w 2010 r., oferując pacjentom znacznie wygodniejszą drogę podania. wygodniejszy sposób podawania. Jednak powiązanie z powikłaniami sercowo-naczyniowymi doprowadziło do bardziej ostrożniejszego podejścia do jego początkowego przepisywania, obecnie wymagającego monitorowania serca przez pierwsze 6 godzin, a także późniejszego monitorowania ciśnienia krwi i obrzęku plamki żółtej. obrzęku plamki żółtej. Natalizumab, wśród licencjonowanych leków, stanowi obecny wzorzec skuteczności. punkt odniesienia dla skuteczności. Ryzyko wystąpienia postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii podczas leczenia natalizumabem jest obecnie bardziej wymierne. Inne przeciwciała przeciwciała monoklonalne znajdują się w różnych fazach rozwoju. Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu dla alemtuzumabu i podczas gdy dane z badań sugerują, że jego skuteczność skuteczność przewyższa zarówno leki licencjonowane, jak i inne w fazie rozwoju, istnieje istnieje znaczne ryzyko wtórnej autoimmunizacji. Jego podawanie raz w roku, wydaje się jednak szczególnie korzystne. Jest mało prawdopodobne, aby rytuksymab był dalej rozwijany ponieważ jego licencja wygaśnie, ale ocrelizumab, inne przeciwciało monoklonalne bezpośrednio celujące w komórki B, jest obecnie w fazie 2 rozwoju i wygląda obiecująco. obiecująco. Daklizumab jest również umiarkowanie skuteczny, ale może mieć trudności z zadomowieniem się na rynku. biorąc pod uwagę jego comiesięczne dawkowanie podskórne. Istnieją nowe leki doustne w fazie rozwoju i jest prawdopodobne, że BG-12 zostanie dopuszczony do obrotu w tym roku. Został on został dopuszczony do stosowania w łuszczycy, więc istnieją dobre dane dotyczące bezpieczeństwa u ludzi. jednak jego dawkowanie trzy razy dziennie prawdopodobnie wpłynie na przestrzeganie zaleceń przez pacjentów. na przestrzeganie zaleceń przez pacjentów. Laquinimod ma niższą skuteczność niż BG-12, ale wydaje się bezpieczny. i może znaleźć miejsce jako lek pierwszego rzutu. Teriflunomid został właśnie licencjonowany przez amerykańską FDA i może stanowić wyzwanie dla obecnych iniekcyjnych terapie pierwszego rzutu, ponieważ ma podobną skuteczność, ale ma tę zaletę, że jest przyjmowany doustnie. Jednak ryzyko teratogenności może ostrzegać przed jego stosowaniem u niektórych kobiet w wieku rozrodczym. kobiet w wieku rozrodczym. W niniejszym przeglądzie przeanalizowano leki, które zostały niedawno zatwierdzone, jak również te, które znajdują się w późnej fazie 2 lub 3 rozwoju jako leczenie w nawracającym stwardnieniu rozsianym, podkreślając ich mechanizm działania, jak również dane z badań klinicznych kliniczne i dane dotyczące bezpieczeństwa, przed omówieniem ich potencjału sukcesu w coraz bardziej bogatym i złożonym arsenale DMT. --- Stwardnienie rozsiane (SM) jest przewlekłą chorobą zapalną ośrodkowego układu nerwowego o niejednorodnych układu nerwowego o niejednorodnych cechach. Pierwotnie postępujące (PP) stwardnienie rozsiane jest rzadkim podtypem choroby charakteryzującym się ciągłym pogarszaniem się niepełnosprawności od początku. początku. Żadna terapia modyfikująca przebieg choroby nie jest obecnie zatwierdzona dla PP MS z powodu negatywne lub niespójne wyniki badań klinicznych przeprowadzonych na szerokim zakresie interwencji, które zostały omówione w niniejszym artykule. Obszary objęte badaniem: Cechy cechy i wyniki randomizowanych badań nad terapiami modyfikującymi przebieg choroby w PP stwardnienia rozsianego, w tym leków immunosupresyjnych, immunomodulatorów, przeciwciał monoklonalnych przeciwciała monoklonalne i domniemane środki neuroprotekcyjne. Komentarz eksperta: Niedawne zachęcające wyniki badania ocrelizumabu w PP MS, które jako pierwsze osiągnęło pierwotny jako pierwszy osiągnął pierwszorzędowy punkt końcowy, wskazują na komórki B jako obiecujący cel terapeutyczny w zapobieganiu progresji choroby. Inne pojawiające się strategie leczenia obejmują metabolizm komórkowy i hamowanie szlaków zapalnych, które są obecnie badane w kilku trwających badaniach fazy II i III kontrolowanych placebo. Przyszłe badania PP MS będą musiały systematycznie uwzględniać punkty końcowe skuteczności inne niż tylko niż sama niepełnosprawność fizyczna, takie jak funkcje poznawcze, jakość życia, zaawansowane pomiary MRI i biomarkery molekularne. --- TŁO: Stwardnienie rozsiane (SM) jest najczęstszą przyczyną nieurazowej niepełnosprawności neurologicznej u młodych dorosłych. niepełnosprawności neurologicznej u młodych dorosłych. Istnieje ogromna potrzeba opracowania skutecznych metod leczenia w celu zatrzymania choroby. Na dzień dzisiejszy nie ma lekarstwa na stwardnienie rozsiane ale dostępnych jest kilka środków łagodzących jego skutki. Era terapii terapii modyfikującej przebieg choroby rozpoczęła się wraz z zastosowaniem interferonu beta i octanu glatirameru w latach 90-tych XX wieku. octanu glatirameru w latach 90-tych. Biorąc pod uwagę iniekcyjny charakter i ograniczoną skuteczność tych i ograniczoną skuteczność tych leków, podejmowane są wysiłki w celu opracowania nowych metod leczenia. STRESZCZENIE PRZEGLĄDU: Przedstawiamy przegląd bieżących postępów w terapii stwardnienia rozsianego. terapii. Po rozważeniu cech klinicznych i miar skuteczności leków w badaniach klinicznych stwardnienia rozsianego, przedstawiamy wyniki badań klinicznych III fazy: (1) 3 leków doustnych zatwierdzonych w ciągu ostatnich 5 lat, fingolimodu (Gilenya), fumaran dimetylu (Tecfidera) i teriflunomid (Aubagio); (2) doustny lek (3) przeciwciała monoklonalne daklizumab, ocrelizumab i alemtuzumab. alemtuzumab. Następnie krótko wspomnimy o środkach remielinizujących i neuroprotekcyjnych, które są na bardzo wczesnym etapie badań. neuroprotekcyjne, które są na bardzo wczesnym etapie badań. Zakończymy możliwym podejściem do różnych scenariuszy klinicznych, aby kierować wyborem terapii modyfikującej chorobę u pacjentów. pacjentów. WNIOSKI: Nowsze leki oferują wygodę podawania doustnego (w przypadku leków doustnych) i potencjalnie wyższą skuteczność. doustnych) i potencjalnie wyższą skuteczność, ale ich długoterminowy profil bezpieczeństwa pozostaje nieznany. pozostaje nieznany. Wszystkie dostępne leki atakują tylko 1 aspekt SM, tj. czyli zapalną demielinizację. Powstrzymanie lub odwrócenie postępu niepełnosprawności będzie możliwe tylko przy użyciu środków wpływających na remielinizację i neuroprotekcję. neuroprotekcję, które wciąż znajdują się na stosunkowo wczesnym etapie badań. --- Ostatnie lata poszerzyły spektrum strategii terapeutycznych i specyficznych w leczeniu stwardnienia rozsianego (SM). Podczas gdy leki immunomodulujące pozostają lekami pierwszego rzutu w stwardnieniu rozsianym, głównie ze względu na ich łagodny profil bezpieczeństwa. bezpieczeństwa, nasze rosnące zrozumienie kluczowych procesów w inicjacji i progresji stwardnienia rozsianego i progresji stwardnienia rozsianego jest pionierem w opracowywaniu nowych leków o określonych celach. Jedną z koncepcji tych nowych leków jest hamowanie migracji komórek odpornościowych w kierunku ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Pierwszy doustny lek zatwierdzony do terapii MS fingolimod hamuje ucieczkę limfocytów z węzłów chłonnych; przeciwciało monoklonalne natalizumod przeciwciało monoklonalne natalizumab zapobiega naciekom zapalnym w OUN poprzez blokując wymagane cząsteczki adhezyjne. Drugą koncepcją jest usunięcie limfocytów T i/lub komórek B z krążenia obwodowego przy użyciu wysoce specyficznych przeciwciał monoklonalnych, takich jak przeciwciał monoklonalnych, takich jak alemtuzumab (anty-CD52) lub rytuksymab/okrelizumab (anty-CD20). Wszystkie te nowe, wysoce skuteczne środki stanowią znaczną poprawę w naszym arsenale terapeutycznym. armamentarium terapeutycznym; jednak ich wspólną cechą jest potencjalne obniżenie obfitość komórek odpornościowych w OUN, wpływając tym samym na nadzór immunologiczny w tym dobrze kontrolowanym przedziale. nadzór immunologiczny w tym dobrze kontrolowanym przedziale. W niniejszym przeglądzie staramy się krytycznie ocenić stosunek ryzyka do korzyści strategii terapeutycznych w leczeniu w leczeniu stwardnienia rozsianego, ze szczególnym uwzględnieniem zakaźnych neurologicznych skutków ubocznych. --- Do połowy lat 90-tych, wraz z pojawieniem się interferonu beta i octanu glatirameru nie istniało żadne leczenie stwardnienia rozsianego (SM). Jednak ze względu na ich umiarkowany potencjał terapeutyczny u niektórych pacjentów, trwały szeroko zakrojone poszukiwania w celu znalezienia nowych i bardziej skutecznych strategii leczenia, w dużej mierze skoncentrowane na przeciwciałach monoklonalnych (MOAB). Natalizumab, pierwszy MOAB w leczeniu stwardnienia rozsianego do leczenia stwardnienia rozsianego, został zatwierdzony pod koniec 2004 r., stanowiąc znaczący postęp w dziedzinie neuroimmunologii. postęp w dziedzinie neuroimmunologii. Obecnie istnieje szerokie doświadczenie z natalizumabem i innymi MOAB (alemtuzumab, daklizumab, rytuksymab, ocrelizumab, ofatumumab i anty-lingo-1), które oczekują na komercjalizację lub są w fazie II lub III rozwoju z obiecującymi wynikami. fazy II lub III rozwoju z obiecującymi wynikami. Niniejszy przegląd analizuje wyniki dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa wszystkich tych leków. --- Przydatność terapeutyczna przeciwciał monoklonalnych anty-CD20 (mAbs) jest obecnie oceniana w stwardnieniu rozsianym (SM). jest obecnie oceniana w stwardnieniu rozsianym (MS) zgodnie z lepszym zrozumienie roli limfocytów B w patogenezie stwardnienia rozsianego. Obszar objęty badaniem: My przeprowadziliśmy wyszukiwanie literatury przy użyciu bazy danych Medline/Pub Med badań podstawowych i dostępnych kontrolowanych badań dotyczących mAb anty-CD20 w stwardnieniu rozsianym. Dodatkowo, trwające badania zostały zidentyfikowane w bazie danych ClinicalTrials.gov. Komórki B pełnią wiele funkcji zapalnych i regulacyjnych, odgrywając ważną rolę w patogenezie stwardnienia rozsianego. w patogenezie stwardnienia rozsianego, o czym świadczy produkcja autoprzeciwciał, naciek komórek B w zmianach SM i tworzenie ektopowych struktur pęcherzykowych komórek B w oponach mózgowych. Deplecja komórek B przez wykazano, że ma ona wpływ na te mechanizmy patogenetyczne. Skuteczność trzech z nich, rytuksymabu, ocrelizumabu i ofatumumabu w stwardnieniu rozsianym została została potwierdzona w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, w których wykazano znaczące rocznego wskaźnika nawrotów (ARR), nowych zmian gadolinowych (GdE) i zmian T2. i zmian T2. Jak dotąd nie odnotowano żadnych istotnych problemów związanych z bezpieczeństwem, ale korzyści w stosunku do profilu ryzyka. Komentarz eksperta: Po ostatnich dobrych wynikach stosowania tych leków w terapii stwardnienia rozsianego, pojawiają się pytania dotyczące z terapią podtrzymującą, markerami odpowiedzi i kontrolą wartości limfocytów B pozostają bez odpowiedzi. pozostają bez odpowiedzi. --- TŁO: Limfocyty B są zaangażowane w patogenezę stwardnienia rozsianego. stwardnienia rozsianego. Naszym celem była ocena skuteczności i bezpieczeństwa dwóch schematów dawkowania humanizowanego przeciwciała monoklonalnego anty-CD20 ocrelizumabu u pacjentów z nawracająco-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego. METODY: Przeprowadziliśmy wieloośrodkowe, randomizowane, równoległe, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo z udziałem 79 ośrodków w 20 krajach. Pacjenci w wieku 18-55 lat z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego zostali losowo przydzieleni do grupy (1:1:1:1) za pośrednictwem interaktywnego systemu odpowiedzi głosowej do otrzymywania placebo, niską dawkę (600 mg) lub wysoką dawkę (2000 mg) ocrelizumabu w dwóch dawkach w dniach 1. i 15. 15 lub domięśniowy interferon beta-1a (30 μg) raz w tygodniu. Lista randomizacji nie została ujawniona ośrodkom badawczym, monitorom, statystykom projektu ani zespołowi projektowemu zespołowi projektowemu firmy Roche. Wszystkie grupy były podwójnie zaślepione przydziału do grupy, z wyjątkiem grupy interferonu beta-1a, która była zamaskowana. W tygodniu 24, pacjenci w grupach otrzymujących początkowo placebo, 600 mg ocrelizumabu i interferon beta-1a otrzymywali ocrelizumab w dawce 600 mg; grupa 2000 mg otrzymywała 1000 mg. Naszym pierwszorzędowym punktem końcowym była całkowita liczba zmian wzmacniających gadolin (GEL) i MRI ważonego T1 w tygodniach 12, 16, 20 i 24. Analizy zostały przeprowadzone na na zasadzie zamiaru leczenia. Badanie to zostało zarejestrowane na stronie ClinicalTrials.gov, numer NCT00676715. WYNIKI: 218 (99%) z 220 randomizowanych pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę ocrelizumabu, 204 (93%) ukończyło 24 tygodnie badania, a 196 (89%) ukończyło 48 tygodni. 48 tygodni. W populacji 218 pacjentów z zamiarem leczenia, w 24. tygodniu, liczba liczba zmian nasilających się pod wpływem gadolinu była o 89% (95% CI 68-97; p<0-0001) niższa w grupie otrzymującej 600 mg ocrelizumabu niż w grupie placebo i 96% (89-99; p<0-0001) niższy w grupie 2000 mg. W analizach eksploracyjnych zarówno 600 mg, jak i 2000 mg były lepsze niż interferon beta-1a pod względem redukcji GEL . Odnotowaliśmy poważne zdarzenia niepożądane u dwóch z 54 (4%; 95% CI 3-0-4-4) pacjentów w grupie placebo, jednego pacjentów w grupie placebo, u jednego z 55 (2%; 1-3-2-3) pacjentów w grupie 600 mg ocrelizumabu trzech z 55 (5%; 4-6-6-3) w grupie 2000 mg i dwóch z 54 (4%; 3-0-4-4) w grupie interferonu beta-1a. INTERPRETACJA: Podobnie wyraźne skutki zubożenia komórek B przy obu dawkach dawek ocrelizumabu na MRI i wyniki związane z nawrotem wspierają rolę komórek B w patogenezie choroby i uzasadniają dalszą ocenę w dużych, długoterminowych badaniach. długoterminowych badaniach. FUNDOWANIE: F Hoffmann-La Roche Ltd, Biogen Idec Inc. --- W stwardnieniu rozsianym (SM) terapia zubożająca komórki B przy użyciu monoklonalnych przeciwciał anty-CD20 Abs, w tym rytuksymab (RTX) i ocrelizumab, skutecznie zmniejsza aktywność choroby. aktywność choroby. Opierając się na dowodach pośrednich, ogólnie uważa się, że eliminacja zdolności prezentowania Ag i niespecyficznych funkcji immunologicznych komórek B leżą u podstaw skuteczności terapeutycznej. Wykazano jednak, że niewielki podzbiór limfocytów T (komórki T wykazano również ekspresję CD20, ale przeważają kontrowersje dotyczące prawdziwego istnienia tego podzbioru limfocytów T. prawdziwe istnienie tej subpopulacji komórek T. Wykorzystując cytometrię przepływową cytometrii i profilowania ekspresji posortowanych podzbiorów limfocytów, jednoznacznie jednoznacznie wykazujemy istnienie limfocytów T CD3(+)CD20(dim). Pokazujemy, że u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym zwiększone poziomy limfocytów T CD3(+)CD20(dim) są skutecznie skutecznie usuwane przez RTX. Patologiczne znaczenie tego podzbioru komórek T w stwardnieniu rozsianym pozostaje do określenia. do ustalenia. Jednakże, biorąc pod uwagę ich potencjalną funkcjonalność prozapalną, komórek T z ekspresją CD20 może również przyczyniać się do efektu terapeutycznego terapeutycznego działania RTX i innych mAbs ukierunkowanych na CD20. --- WPROWADZENIE: Pomimo ostatnich postępów w leczeniu farmakologicznym, stwardnienie rozsiane (SM) stwardnienie rozsiane (SM), choroba autoimmunologiczna ośrodkowego układu nerwowego, pozostaje główną przyczyną niepełnosprawności. główną przyczyną niepełnosprawności. W stwardnieniu rozsianym nawracająco-remisyjnym (RR) neurolodzy najczęściej najczęściej stosują leki immunomodulujące lub immunosupresyjne, aby pomóc swoim pacjentom. pacjentów. Wraz z wprowadzeniem humanizowanych przeciwciał monoklonalnych (mAbs) możliwa stała się ablacja różnych populacji immunologicznych. Pozbawienie komórek B przez przeciwciała anty-CD20 wielokrotnie okazało się bardzo szybkim i skutecznym sposobem na zmniejszenie aktywności choroby w RRMS. OBSZARY OBJĘTE: Omawiamy biologiczne uzasadnienie, rozwój i ostatnie wyniki badań wyniki badań klinicznych drugiej generacji mAb anty-CD20 ocrelizumabu. Komentarz eksperta: Wstępne wyniki dwóch randomizowanych badań klinicznych III fazy wykazują wyższość ocrelizumabu nad interferonem beta u pacjentów z RRMS w odniesieniu do klinicznych i paraklinicznych parametrów wyników leczenia. Krótkoterminowy profil krótkoterminowy profil zdarzeń niepożądanych wydaje się korzystny. Jednak długoterminowe skutki długoterminowe skutki wielokrotnego usuwania komórek B są obecnie nieznane. --- W tym artykule dokonano przeglądu i omówiono zatwierdzone i nowe terapie stwardnienia rozsianego (SM). stwardnienia rozsianego (SM). Stwardnienie rozsiane jest przewlekłą i upośledzającą chorobą immunologiczną ośrodkowego układu nerwowego (OUN), która dotyka głównie młodych dorosłych. Stwardnienie rozsiane nakłada ogromne obciążenie ekonomiczne dla systemów opieki zdrowotnej i społeczeństwa. Chociaż ostatnie 20 lat przyniosły ciągły rozwój opcji terapeutycznych, nadal istnieją niezaspokojone potrzeby w leczeniu SM. wciąż niezaspokojone potrzeby w zakresie leczenia stwardnienia rozsianego. Dostępne leki na SM mają różny stopień skuteczność w zmniejszaniu ryzyka nawrotu choroby. Długoterminowe skutki tych leczenia nie są do końca znane. Nowe terapie, wraz z odmianami obecnie dostępnych terapii, mogą okazać się bardziej skuteczne i tolerowane niż dostępne leki. dostępne leki. Metody leczenia stwardnienia rozsianego różnią się pod względem sposobu podawania, tolerancji i prawdopodobieństwa przestrzegania zaleceń terapeutycznych, skutków ubocznych skutków ubocznych i ryzyka poważnej toksyczności. Armamentarium zatwierdzonych terapii modyfikujących przebieg choroby w stwardnieniu rozsianym i tych w fazie rozwoju obejmuje: (1) (1) pierwszy zatwierdzony, umiarkowanie skuteczny, wstrzykiwany interferon-β i octan glatirameru (2) leki doustne (fingolimod, laquinimod, teriflunomid, fumaran dimetylu) fumaran dimetylu); (3) przeciwciała monoklonalne (rytuksymab, ocrelizumab, ofatumumab, daklizumab, alemtuzumab); oraz (4) leki immunosupresyjne (np. mitoksantron). Miejsce każdego leku w algorytmie terapeutycznym zależy od jego specyficznego profilu ryzyka i korzyści. profilu ryzyka i korzyści. Fenotypy kliniczne i parakliniczne pacjentów oraz profil biomarkerów i profil biomarkerów mogą pomóc w wyjaśnieniu podtypów choroby i odpowiedzi na terapię w przyszłości, umożliwiając w ten sposób indywidualizację leczenia.
Czy ocrelizumab jest skuteczny w leczeniu stwardnienia rozsianego?
Tak, ocrelizumab jest skuteczny w leczeniu pierwotnie postępującej postaci stwardnienia rozsianego.