Współpracownicy: Grancelli H, Freedman B, Eber B, Vanoverschelde JL, Finkov B, Finkel Schelder, Finkelberg, Finkel Schelde, Yotov Y, Tardif JC, Hu D, Lau C, Hradec J, Hildebrandt P, Eha J, Peuhkurinen K, Danchin N, Steg PG, Meinertz T, Vardas P, Borbola J, Mulcahy D, Maggioni A, Erglis A, Jirgensons J, Kalnins U, Laucevicius A, Dickstein K, Ruzyllo W, Tendera M, Seabra-Gomes R, Capalneanu R, Belenkov Y, Mareev Y, Murin J, Rakovec P, Macaya C, Dellborg M, Lüscher TU, van Gilst W, Oto A, Ford I, Fox K, Hall A, Parkhomenko A, Robertson M, Weir C, Aziz J, Kean S, Wilson R, Thygesen K, Frenneaux M, Jondeau G, Camm AJ, Dargie H, Kjekshus J, Murray G, Ahuad Guerrero RA, Allall OA, Amuchastegui M, Buscema JJ, Bustos B, Cartasegna LR, Cohen Arazi H, Fernandez AA, Fuselli JJ, Guzmén LA, Hasbani E, Ibañez JO, Iglesias RM, Lembo LA, Luciardi HL, Luquez HA, Montaña OR, Nul DR, Orlandini AD, Perna ER, Sanchez A, Sanjurjo MS, Schygiel PO, Sinisi VA, Sokn FJ, Thierer J, Del Valle Lobo Marquez LL, Varini S, Vogel D, Alford K, Amerena J, Arnolda L, Atherton J, Bradley J, Cameron J, Colquhoun D, Counsell J, Fitzpatrick A, Horowitz J, Ireland M, Karrasch J, Kaye D, Lattimore JD, Marwick T, O'Shea J, Owensby D, de Pasquale C, Prior D, Rogers J, Sindone A, Singh BB, Stickland J, Szto G, Tofler G, Vogl E, Waites J, Walsh W, Eber E, Huber K, Lang I, Pichler M, Chenu P, Dendale PA, François PA, Friart A, Goethals M, Materne P, van Mieghem W, Missault L, Vachiery JL, Vanderheyden M, Chompalova B, Denchev S, Donova T, Dzhurzdhev A, Georgiev B, Gotchev D, Goudev A, Grigorov M, Guenova D, Hergeldjieva V, Kamenova Z, Nachev C, Penkov N, Perchev I, Raev D, Sirakova V, Taseva T, Torbova S, Tzekova M, Baird M, Bernstein V, Chehayeb R, Constance C, Coutu B, Desrochers D, Fortin C, Glanz A, Haddad H, Heath J, Hill LL, Klinke WP, Kouz S, Lalani A, Lauzon C, Lepage S, Lonn E, Ma P, Matangi M, Nawaz S, Pandey S, Parker JD, Parker JO, Poirier P, Raco D, Rajda M, Rebane T, Rupka D, Savard D, Syan GS, Talbot P, Tardif JC, To TB, Vakani MT, Vertes GE, Yao L, Dong Y, Gai L, Ge JB, Hu D, Lv S, Sun Y, Wang W, Wang X, Yan X, Yuan Z, Zhang F, Ballek L, Drazka J, Fébik L, Florian J, Hradec J, Kaislerová M, Karetová D, Jerábek O, Kotík L, Krejcová H, Kryza R, Kuchar J, Lavicka V, Maratka T, Marcinek G, Penicka M, Povolný J, Sochor K, Soucek M, Spacek R, Spinar J, Stípal R, Sulda M, Vencour D, Vitovec J, Vojacek J, Vojtísek P, Agner E, Asklund M, Brønnum Schou J, Dahlstrøm CG, Dodt KK, Egstrup K, Gøtzsche L, Gøtzsche O, Haghfelt T, Hildebrandt P, Jakobsen T, Jensen G, Klarlund K, Køber L, Larsen CT, Larsen J, Lind Rasmussen S, Lysko Svendsen T, Markenvard J, McNair A, Nielson H, Pedersen L, Petersen J, Ralfkiaer N, Rickers H, Rokkedal J, Romer F, Roseva Nielsen N, Scheibel M, Sejersen H, Skagen K, Stentebjerg SE, Torp-Pedersen C, Tuxen C, Vigholt E, Averina O, Eha J, Kolbassova O, Sildmäe S, Vahula V, Viigimaa M, Harjola VP, Luoma J, Melin J, Peuhkurinen K, Aliot E, Barthelemy JC, Bauer F, Beaune J, Belin A, Bodur G, Boudahne A, Bourdon A, Bouvier JM, Carlioz R, Chati Z, Cherbi C, Chevalier JM, Chevrier J, Claudon O, Colin P, Dambrine P, Danchin N, Decoulx E, Demarcq JM, Doucet B, Drawin T, Dubois-Rande JL, El Mansour N, Escande M, Fournier PY, Funck F, Gabrovescu M, Galinier M, Galley D, Gay A, Genest M, Godenir JP, Guillot JP, Gully C, Habib G, Huyghe de Mahenge A, Jaboureck O, Kahn JC, Khalife K, Khanoyan P, Koenig A, Leborgne L, Lemoine C, Magnin D, Mann H, Mansourati J, Martelet M, Matina D, Meurice T, Olive TG, Ovize M, Perret T, Pierre-Justin E, Riou A, Roudaut R, Roul G, Roynard JL, Sellier P, Slama M, Soto FX, Thisse JY, Wolf JE, Ammer K, Appel KF, Baar M, Bauknecht C, Baumann G, Bergmann K, Böhm M, Bosch R, Bott J, Cieslinski G, Deissner M, Drescher T, Droese K, Figulla HR, Frick HM, Fries P, Gärtner J, Gola G, Gonska BD, Grooterhorst P, Hasenfuss G, Haverkamp W, Heckel D, Hengstenberg C, Herring R, Heuer H, Hoppe U, Jahnke N, Jeserich M, Katus H, Kleinertz K, Kombächer HD, Lange R, Lehmann G, Meinertz T, Müller O, Münzel T, Natour M, Nienaber C, Oeff M, Pötsch T, Proskynitopoulos N, Rüdell U, Rummel R, Rupprecht HJ, von Schacky C, Schenkenberger I, Schmidt J, Schreckenberg A, Schuler G, Schultheiss HP, Seidl K, Spanier C, Spengler U, Steindorf J, Strasser R, Taggeselle J, Tammen A, Werdan K, Windstetter U, Winkelmann BR, Wolde CH, Zahorsky R, Al-Zoebi A, Alexopoulos D, Anastasiou-Nana M, Apostolou T, Fotiadis I, Hatzinikolaou-Kotsakou E, Kallikazaros I, Kapordelis C, Karvounis H, Kolettis T, Koliopoulos N, Kremastinos D, Kyriakides Z, Manolis A, Papadopoulos C, Pras A, Pyrgakis VN, Siogas K, Theodorakis G, Tryposkiadis F, Tziakas D, Vardas P, Lee K, Barsi B, Borbola J, Cziráki A, Dézsi CA, Edes I, Farsang C, Harmati L, Juhász A, Kovács A, Lakatos F, Lippai J, Lupkovics G, Matoltsy A, Mohácsi A, Mohay A, Nagy A, Nagy K, Nagy L, Nyárádi A, Pálinkás A, Piros G, Polgár P, Préda I, Regos L, Rumi G, Sármán P, Sereg M, Sidó Z, Tahy A, Takács J, Tomcsányi J, Tóth K, Váradi A, Vegh G, Veress G, Zámolyi K, Barton J, Crean P, Daly K, Foley D, Alberti E, Ambrosio G, Barbuzzi S, Bellone E, Buia E, Capucci A, Carbonieri E, Cardona N, Della Casa S, Cocchieri M, Colombo A, Cosmi F, De Cristofaro M, Ferrari R, Fuscaldo G, Gavazzi A, Giannuzzi P, Giustiniani S, Ingrilli F, Leghissa R, De Luca I, Maresta A, De Matteis C, Minneci C, Mos L, Paparoni S, Perna B, Pettinati G, Pinelli G, Pizzimenti G, Porcu M, Proietti G, Proto C, Pulitano G, Reggianini L, Santini M, Uguccioni M, Urbinati S, Zanetta M, Zanini R, Erglis A, Gailiss E, Gersamija A, Keisa M, Libins A, Ozolina MA, Stoma M, Volans E, Berukstis E, Grabauskiene V, Kibarskis A, Kirkutis A, Marcinkeviciene J, Naudziunas A, Petrulioniene Z, Varoneckas G, Zaliunas R, Bartels GL, van Beek GJ, van den Berg BJ, Bruning TA, Cornel JH, Daniels MC, Dijkgraaf R, Fast J, Freericks MP, Galema TW, Goebel EJ, Hamer LH, van der Heijden R, Herrman JP, Hoedemaker G, Holwerda NJ, Hoogslag PA, Jaarsma W, Jap Tjoen San WT, van Kempen LH, Kirkels JH, Kragten JA, Leenders CM, Linssen GC, Lionarons RJ, Maas AH, Michels HM, de Milliano PA, Nagelsmit MJ, Nierop PR, Pinto YM, Robles De Medina R, van Rossum P, van Rugge FP, Somer ST, Swart H, Thijssen H, van der Veen M, Verheul JA, van Vlies B, Voors AA, Wesdorp JC, van Wijk LM, Willems AR, Winter JB, Withagen AJ, van der Zwaan C, Zwart PA, Atar D, Dickstein K, Myhre EP, Achremczyk P, Andrzejak R, Baska J, Bloch C, Dłużniewski M, Drozdowski P, Goch JH, Janik K, Janion M, Jaworska K, Kalarus Z, Kawecka-Jaszcz K, Kozłowski A, Krupa E, Krynicki R, Krzciuk M, Krzemińska-Pakula M, Kubica J, Kurowski M, Kuźniar J, Łoboz-Grudzien K, Mazurek W, Miekus P, Musiał W, Opolski G, Piepiorka M, Piotrowski W, Piwowarska W, Pluta W, Ponikowski P, Pulkowski G, Pusz T, Ruszkowski P, Rużyłło W, Rynkiewicz A, Sinkiewicz W, Skura M, Słowiński S, Szolkiewicz M, Szpajer M, Targonski R, Tendera M, Tracz W, Trojnar R, Trusz-Gluza M, Wodniecki J, Wrabec K, Zadrożna Z, Zinka E, Aguiar J, Carvalho N, Ferreira Da Silva G, Freitas J, Lousada N, Oliveira Soares A, Paisana Lopes JP, Providencia LA, Salgado A, Teixeira M, Apetrei E, Arsenescu C, Avram R, Babes K, Bruckner I, Capalneanu R, Carasca E, Cinteza M, Craiu E, Dan GA, Datcu MD, Dimulescu DR, Dorobantu M, Dragomor D, Dragulescu IS, Dumitrascu DL, Georgescu IM, Ionescu DD, Ionascu-Fometescu CR, Kiss L, Macarie C, Manitiu I, Minescu B, Nanea T, Olariu C, Olinic NC, Opris M, Pop C, Radoi M, Radu I, Sinescu CJ, Tanaseanu CM, Tase A, Tintoiu I, Tomescu M, Topolnitchi L, Vintila M, Vladoianu M, Arkhipov MV, Aroutiounov GP, Azarin OG, Barbarash OL, Bart BY, Beloussov YB, Bychkova L, Chumakova GA, Glezer MG, Golukhova E, Gorbachenkov AA, Gordeev IG, Ivleva AY, Karpov YA, Karpov YB, Kastanaian AA, Kisliak OA, Kobalava JD, Konyakhin AY, Khrustalev OA, Kuimov AD, Kukes AG, Lopatin YM, Mareev VY, Moiseeva OM, Mkrtchyan VR, Nedogoda SV, Orlov VA, Perepech NB, Pimenov LT, Pozdnyakov YM, Rodoman GV, Rudnev DV, Sayganov SA, Shlyakhto EV, Shostak NA, Shpektor AV, Sidorenko BA, Sorokin LA, Stryuk RI, Svistov AS, Tankhilevich BM, Tereschenko SN, Tsyba LP, Vasyuk YA, Vertkine AL, Yakhontova PK, Yakusevich VV, Yakushin SS, Zadionchenko VS, Zateyshchikov DA, Zhilyaev EV, Bada V, Bugán V, Gonsorcík J, Kamenský G, Kmec J, Micko K, Murín J, Pella D, Sojka G, Vahala P, Bombek M, Kanic V, Markez J, Melihen-Bartolic C, Rakove P, Skrabl-Mocnik F, Slemenik-Pusnik C, Balaguer Recena J, Bertomeu Martinez V, Bruguera Cortada J, Calvo Gomez C, Calvo Iglesias F, Caparros Valderrama J, Casares Garcia G, Fernandez Alvarez R, Galve E, Garcia De Burgos F, Grande A, Gusi Tragant G, Iglesias Alonso LF, Iglesias Cubero G, Illa Gay J, Jimenez Navarro M, López Bescós L, López García-Aranda V, Macaya De Miguel C, Noriega Peiro F, Paz Bermejo MA, Perez Villa F, Romero Hinojosa JA, San Román Calvar A, Sevilla Toral B, Sola Casado R, Bandh A, Blomgren J, Dellborg M, Herlitz J, Ohlin H, Ullman B, Delabays A, Dubach P, Eeckhout E, Gallino A, Hess O, Moccetti T, Vontobel H, Acarturk E, Ergene O, Erol K, Kozan O, Mutlu B, Ural D, Yilmaz H, Amosova K, Barna O, Batushkin V, Bazylevych A, Bereznyakov I, Dyadyk A, Dzyak G, Girina O, Glushko L, Goloborodko B, Karpenko O, Khomazyuk T, Kolchin Y, Kolomiets S, Korkushko O, Korzh O, Kovalenko V, Kovalsky I, Krayz I, Kubyshkin V, Lutay M, Mostovoy Y, Netyazhenko V, Parkhomenko A, Perepelytsya M, Pertseva T, Polyvoda S, Putintsev V, Rishko LM, Rudyk Y, Sakharchuk I, Semidotska Z, Seredyuk N, Serkova V, Sharuk O, Slyvka Y, Soldatchenko S, Stadnyuk L, Storozhuk B, Tashchuk V, Tseluyko V, Vatutin M, Vizir V, Vlasenko M, Voronkov L, Yurlov V, Zharinov O, Baig MW, Brady A, Brooks N, Brooksby P, Crook JR, Dutka D, Francis CM, Greaves K, Groves P, Hall A, Kadr H, Lindsay S, Moriarty A, Purvis J, Rozkovec A, Saltissi S, Stewart M, Timmis A, Williams S. --- CELE: Aby przetestować wpływ iwabradyny na wyniki w szerokiej populacji z dysfunkcją skurczową lewej komory (LV) z chorobą wieńcową (CAD) i/lub niewydolnością serca (HF). METODY I WYNIKI: Dane z poszczególnych badań BEAUTIFUL i SHIFT zostały połączone w celu oceny wpływu iwabradyny na wyniki u pacjentów z dysfunkcją LV dysfunkcją LV i częstością akcji serca ≥ 70 uderzeń na minutę. Zbiorcza populacja (n = 11 897; wiek wyjściowy 62,3 ± 10,4 roku, częstość akcji serca 79,6 ± 9,2 uderzeń na minutę i frakcja wyrzutowa LV 30,3 ± 5,6%) była dobrze leczona zgodnie z aktualnymi zaleceniami (87% beta-blokery, 90% inhibitory układu renina-angiotensyna). Mediana obserwacji wynosiła 21 miesięcy. Leczenie iwabradyną wiązało się z 13% względnym zmniejszeniem ryzyka dla złożonej śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu HF (P < 0,001 w porównaniu z placebo); było to spowodowane hospitalizacjami z powodu niewydolności serca (19%, P < 0,001). Zaobserwowano również znaczące względne zmniejszenie ryzyka dla złożonej kombinacji śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu HF lub zawału mięśnia sercowego (MI) (15%, P < 0,001); śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych i zawału serca niezakończonego zgonem (10%, P = 0,023); oraz hospitalizacji z powodu zawału serca (23%, P = 0,009). Podobne wyniki stwierdzono u pacjentów z różnymi profilami klinicznymi. Iwabradyna była dobrze dobrze tolerowana. WNIOSKI: Iwabradyna może być istotna dla poprawy wyników klinicznych u pacjentów z dysfunkcją skurczową LV i częstością akcji serca ≥ 70 uderzeń na minutę, niezależnie od niezależnie od pierwotnego obrazu klinicznego (CAD lub HF) lub stanu klinicznego (klasa NYHA). --- Wstęp: Redukcja częstości akcji serca (HRR) poprawia wypełnienie lewej komory (LV), zwiększa podaż O2 w mięśniu sercowym i zmniejsza zużycie O2 w mięśniu sercowym, które są korzystne w zastoinowej niewydolności serca (CHF). Jednak długoterminowe skutki HRR na czynność serca i przebudowę są nieznane. METODY I WYNIKI: Oceniliśmy, u szczurów z CHF, wpływ długotrwałego HRR wywołanego przez selektywny inhibitor prądu I(f) iwabradynę (jako domieszkę do żywności przez 90 dni, począwszy od 7 dni po podwiązaniu tętnicy wieńcowej). Aby ocenić wewnętrzne modyfikacje tkanki LV wywołane długotrwałym HRR, wszystkie parametry zostały ponownie ocenione 3 dni po przerwaniu leczenia. Iwabradyna zmniejszała częstość akcji serca serca w ciągu 90-dniowego okresu leczenia (-18% w porównaniu z nieleczonymi dawkami 10 mg x kg(-1) x d(-1)), bez zmiany ciśnienia krwi, ciśnienia końcoworozkurczowego LV lub dP/dt(max/min). Iwabradyna istotnie zmniejszała końcoworozkurczową, ale nie średnicę końcoworozkurczową LV, co skutkowało zachowaniem rzutu serca z powodu zwiększonej objętości wyrzutowej. W preparacie Langendorffa iwabradyna przesunęła LV skurczową, ale nie końcowo-rozkurczową, w lewo. Iwabradyna zmniejszała gęstość kolagenu LV i zwiększała gęstość naczyń włosowatych LV bez nie modyfikując masy LV. Trzy dni po przerwaniu leczenia wpływ iwabradyny na geometrię iwabradyny na geometrię LV, skrócenie i objętość wyrzutową utrzymywały się pomimo normalizacji częstości akcji serca. WNIOSKI: U szczurów z CHF długotrwała HRR indukowana przez selektywny inhibitor I(f) iwabradyną poprawia funkcję LV i zwiększa objętość wyrzutową, zachowując rzut serca pomimo HRR. Poprawa czynności serca jest związana nie tylko z HRR per se, ale także z modyfikacjami w macierzy zewnątrzkomórkowej macierzy zewnątrzkomórkowej i/lub funkcji miocytów w wyniku długotrwałego HRR. HRR. --- CELE: Wpływ bradykardii iwabradyny na regionalny przepływ krwi, funkcję skurczową i wielkość zawału badano w świńskim modelu mięśnia sercowego niedokrwienia mięśnia sercowego/reperfuzji. Zmniejszenie częstości akcji serca przez beta-blokadę jest związane z ujemnym inotropizmem i zdemaskowanym alfa-adrenergicznym zwężeniem naczyń wieńcowych. Iwabradyna jest jedynym dostępnym środkiem bradykardycznym do użytku klinicznego. METODY I WYNIKI: Znieczulone świnie poddano 90-minutowemu kontrolowanemu zabiegowi kontrolowanej hipoperfuzji przedniej zstępującej tętnicy wieńcowej i 120-minutowej reperfuzji. Regionalny przepływ krwi mierzono za pomocą mikrosfer, regionalną funkcję za pomocą i wielkość zawału za pomocą barwienia chlorkiem trifenylotetrazoliowym. Świnie otrzymywały placebo lub iwabradynę (0,6 mg/kg i.v.) odpowiednio przed lub w trakcie niedokrwienia lub przed reperfuzją. Wstępne leczenie iwabradyną zmniejszyło rozmiar zawału z 35 +/- 4 (SEM) do 19 +/- 4% obszaru zagrożonego (AAR). Iwabradyna 15-20 minut po wystąpieniu niedokrwienia zwiększyła regionalny przepływ krwi w mięśniu sercowym z 2,12 +/- 0,31 do 3,55 +/- 0,56 mikroL/b/g i skurczowe pogrubienie ściany mięśnia sercowego z 6,7 +/- 1,0 do 16,3 +/- 3,0%; rozmiar zawału został zmniejszony z 12 +/- 4 do 2 +/- 1% AAR. +/- 1% AAR. Iwabradyna 5 minut przed reperfuzją nadal zmniejszała rozmiar zawału z 36 +/- 4 do 21 +/- 5% AAR. Wpływ iwabradyny na przepływ i funkcję została wyeliminowana przez stymulację przedsionkową, ale część zmniejszenia zawału rozmiar zawału przez iwabradynę nie był. WNIOSEK: Działanie ochronne iwabradyny wykracza poza redukcję częstości akcji serca. --- Przewlekła stabilna dławica piersiowa (CSAP) jest najczęstszym objawem choroby wieńcowej (CAD). choroby wieńcowej (CAD). Dławica piersiowa występuje w wyniku nierównowagi między perfuzją mięśnia sercowego a zapotrzebowaniem mięśnia sercowego. Podwyższona częstość akcji serca (HR) jest ważną zmienną patofizjologiczną, która zwiększa zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen, a także ogranicza perfuzję tkanek poprzez zmniejszenie czas trwania rozkurczu, podczas którego występuje większość perfuzji mięśnia sercowego. Podwyższona HR w spoczynku stanowi istotny czynnik prognostyczny śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny i z przyczyn sercowo-naczyniowych i sercowo-naczyniowych w populacji ogólnej i u pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi (CVD), ponieważ wspomaga progresję CVD poprzez rozwój rozwój miażdżycy, destabilizację blaszek miażdżycowych i inicjację arytmii. Ponieważ β-blokery zmniejszają HR, są one obecnie postrzegane jako terapia pierwszego rzutu w CSAP i CVD. jako terapia pierwszego rzutu w CSAP i są związane z lepszym rokowaniem po ostrym zawale mięśnia sercowego (AMI) lub zastoinowej niewydolności serca (CHF). Klasyczne metody klasyczne terapie redukcji HR wykazały negatywne aspekty, takie jak terapia β-blokerami, która wywiera negatywny wpływ na regionalny przepływ krwi i funkcję mięśnia sercowego i funkcję mięśnia sercowego, gdy redukcja HR jest eliminowana przez stymulację przedsionkową. Antagoniści kanału wapniowego antagoniści kanału wapniowego funkcjonalnie antagonizują zwężenie naczyń wieńcowych za pośrednictwem przez α-adrenoreceptory, a zatem są pozbawione tego niepożądanego efektu, ale związki te są jednak związki są jednak ujemnym inotropem. Iwabradyna (IVA), czysty lek obniżający HR lek obniżający HR, zmniejsza zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen podczas wysiłku, przyczynia się do przywrócenia równowagi tlenowej i dlatego jest korzystna w przewlekłej CVD. przewlekłej CVD. Nie zaobserwowano żadnego istotnego negatywnego wpływu na przewodzenie, kurczliwość, relaksację, repolaryzację lub ciśnienie krwi (BP). Korzystne działanie IVA zaobserwowano w CSAP i CHF, przy optymalnym profilu tolerancji tolerancji dzięki selektywnej interakcji z kanałem I(f) komórek węzła przedsionkowego. komórek węzła przedsionkowego. Od niedawna IVA jest wysoce zalecany do stosowania u pacjentów z pacjentów z CAD w połączeniu z β-blokerami. W niniejszym przeglądzie podkreślono znaczenie IVA w leczeniu choroby niedokrwiennej serca. --- Przetestowaliśmy hipotezę, że zmniejszenie częstości akcji serca (HR), wywołane przez selektywny inhibitor prądu aktywowanego hiperpolaryzacją iwabradyna (Iva), może poprawić funkcję lewej komory (LV), strukturę i przebudowę elektryczną w ciężkiej przewlekłej niewydolności serca (HF) po zawale mięśnia sercowego (MI). MI został u dorosłych samców szczurów rasy Wistar. Po 2 miesiącach wykonano badanie echokardiograficzne przed randomizacją do grup MI i MI + Iva (10 mg x kg(-1) x dzień(-1)). Po 3 miesiącach leczenia zarejestrowano echokardiografię i 24-godzinną telemetrię. Ekspresja kolagenu sercowego, mRNA i białka enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) i receptora ANG II typu 1 (AT(1)). W rezultacie, 2 miesiące po zawale serca wszystkie szczury wykazywały ciężkie objawy zastoinowej niewydolności serca (frakcja wyrzutowa < 30%). Po 5 miesiącach od MI masa ciała i serca była podobna w grupach MI i MI + Iva. Frakcja wyrzutowa LV i ciśnienie końcowo-rozkurczowe LV uległy pogorszeniu w grupie w grupie MI, podczas gdy oba uległy poprawie w grupie Iva. Iva zmniejszyła HR o 10,4% (P < 0,03 w porównaniu z MI) i przedwczesnych zespołów komorowych o 89% (P < 0,03) oraz poprawiła zmienność HR (odchylenie standardowe odstępu RR) o 22% (P < 0,05). Nie nie stwierdzono wpływu Iva na czas trwania PR, QRS i QT. Zwłóknienie śródmiąższowe w LV po MI było znacznie zmniejszone przez Iva (4,0 +/- 0,1 vs. 1,8 +/- 0,1%, P < 0.005). Wzrost ekspresji genów i białek ACE i receptora AT(1) w MI były całkowicie stępione przez Iva. Podsumowując, dane te wskazują, że redukcja HR przez Iva zapobiega pogorszeniu dysfunkcji LV i remodelingowi, który może być związany z obniżeniem regulacji sercowej transkryptów układu renina-angiotensyna-aldosteron. Takie korzystne działanie Iva na przebudowę serca otwiera nowe perspektywy kliniczne w leczeniu ciężkiej niewydolności serca. HF. --- Porównaliśmy efekty redukcji częstości akcji serca (HRR) przez inhibitora kanału aktywowanego hiperpolaryzacją stymulatora (I(f)) iwabradynę (MI+Iva) i beta(1)-bloker atenolol (MI+Aten) na przebudowę komór i perfuzję po zawale mięśnia sercowego. przebudowa i perfuzja po zawale mięśnia sercowego (MI) w średnim wieku (12 mo) Sprague-Dawley. Średni HRR był praktycznie identyczny w dwóch leczonych grupach (19%). Cztery tygodnie po podwiązaniu tętnicy wieńcowej, maksymalna perfuzja mięśnia sercowego spadła w grupie MI, ale została zachowana u szczurów z zawałem leczonych Iva lub Aten. Jednak rezerwa wieńcowa w przebudowanych sercach została zachowana tylko z Iva, ponieważ leczenie Atenem podniosło perfuzję wyjściową w odpowiedzi na wyższe naprężenie ściany. Wyższa maksymalna perfuzja odnotowana w dwóch leczonych grupach nie była spowodowana arteriogenezą lub angiogenezą. Poziomy angiotensyny (ANG) II i miokardialnego receptora ANG typu 1 (AT(1)) oraz transformującego czynnika wzrostu (TGF)-beta1 były zmniejszone w pierwszym tygodniu leczenia zarówno przez Iva i Aten. Co więcej, leczenie zmniejszyło również gęstość kolagenu okołonaczyniowego tętniczek. gęstość kolagenu. Pomimo podobnego wpływu Iva i Aten na unaczynienie i ANG II, Iva, ale nie Aten, osłabiła spadek frakcji wyrzutowej i obniżyła końcową stosunek objętości końcoworozkurczowej lewej komory (LVEDV) do masy LV, określony w echokardiografii. za pomocą echokardiografii. Podsumowując, 1) Iva ma przewagę nad Atenem w terapii w terapii pozawałowej, które nie wynikają z różnego wpływu leków na częstość akcji serca i 2) wiek ogranicza regulację czynników wzrostu, angiogenezę i arteriogenezę po zawale serca. arteriogenezę w sercu po zawale. --- Badanie BEAUTIFUL (morBidity-mortality EvAlUaTion of the If inhibitor ivabradine in patients corary artery disease pacjentów z chorobą wieńcową i dysfunkcją skurczową lewej komory serca) oceniano korzyści w zakresie zachorowalności i śmiertelności związane ze stosowaniem leku obniżającego HR iwabradyny. Ramię placebo badania BEAUTIFUL było dużą kohortą pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową. pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową (CAD) i dysfunkcją skurczową lewej komory. dysfunkcją skurczową lewej komory. Podanaliza w grupie placebo testowała hipotezę, że podwyższone spoczynkowe HR na początku badania było markerem późniejszego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i zachorowalności. Głównym celem badania było sprawdzenie, czy obniżenie HR za pomocą iwabradyny zmniejszało śmiertelność i zachorowalność z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z CAD i dysfunkcją skurczową lewej komory. W analizie ogólnej zmniejszenie HR za pomocą iwabradyny nie poprawiło wyników kardiologicznych w porównaniu z placebo. Najważniejszym najważniejszym odkryciem badania było to, że u pacjentów z wysokim wyjściowym HR poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym zgonu (34%), hospitalizacji hospitalizacji z powodu zastoinowej niewydolności serca (53%), ostrego zawału mięśnia sercowego (46%) zawał mięśnia sercowego (46%) lub zabieg rewaskularyzacji (38%). Ponadto w analizie analizie podzbioru skupiającej się na pacjentach z wyjściowym HR > lub =70 bpm i frakcją wyrzutową lewej komory frakcją wyrzutową lewej komory <40%, środek spowodował 36% spadek liczby hospitalizacji wtórnych do śmiertelnego i niezakończonego zgonem zawału mięśnia sercowego oraz 30% spadek rewaskularyzacji wieńcowej. Pierwszy praktyczny wniosek z badania że wyjściowe HR powinno być rejestrowane oprócz innych czynników ryzyka, takich jak ciśnienie tętnicze i profil lipidowy. czynników ryzyka, takich jak ciśnienie tętnicze i profil lipidowy, w obserwacji pacjentów z CAD. Należy dążyć do osiągnięcia HR <70 uderzeń na minutę poprzez rehabilitację kardiologiczną i rutynowe stosowanie odpowiednio dawkowanych beta-blokerów. Pomimo neutralnych wyników uzyskanych w badaniu BEAUTIFUL, iwabradyna może być podawana podgrupie pacjentów, u których w podgrupie pacjentów, u których HR <70 uderzeń na minutę nie jest osiągane pomimo prawidłowego dawkowania beta-blokerów oraz u tych, u których beta-blokery są przeciwwskazane. Ponadto w praktyce klinicznej iwabradyna może być pomocna u pacjentów ze stabilną stabilną CAD, którzy mają wysoki HR podczas przyjmowania beta-blokerów. Przyszłe badania są aby potwierdzić hipotezę, że pojedyncza redukcja HR może poprawić rokowanie sercowo-naczyniowe. rokowanie sercowo-naczyniowe. --- Iwabradyna jest inhibitorem prądu I(f), który ma udokumentowaną skuteczność przeciwdławicową. skuteczność. W badaniu BEAUTIFUL testowano iwabradynę w porównaniu z placebo w dużej populacji populacji 10 917 pacjentów z rytmem zatokowym, z chorobą wieńcową i dysfunkcją dysfunkcją lewej komory, zdefiniowaną jako frakcja wyrzutowa lewej komory < lub =35%. Ogólnie rzecz biorąc, nie stwierdzono wpływu iwabradyny na pierwszorzędowy punkt końcowy badania (śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych (śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacja z powodu zawału mięśnia sercowego, nowy lub pogorszenie niewydolności serca). W ramieniu placebo badania, wyjściowa tętna > lub = 70 uderzeń na minutę wiązało się ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowego, zawału mięśnia sercowego, niewydolności serca i rewaskularyzacji wieńcowej. W podgrupie pacjentów z wyjściową częstością akcji serca > lub =70 uderzeń na minutę leczenie iwabradyną iwabradyną spowodowało znaczące, 36% zmniejszenie ryzyka zawału mięśnia sercowego i zawału mięśnia sercowego i 20% zmniejszenie potrzeby rewaskularyzacji wieńcowej. rewaskularyzacji wieńcowej. Iwabradyna była dobrze tolerowana, ze zwiększoną częstością przerwania leczenia, głównie z powodu bradykardii, w porównaniu z placebo. Ze względu na bezpieczeństwo i skuteczność w kontrolowaniu dławicy piersiowej, iwabradyna powinna być pierwszego rzutu w leczeniu przeciwdławicowym u pacjentów z chorobą wieńcową z dysfunkcją lewej komory i zwiększoną częstością akcji serca, otrzymujących już terapię beta-blokerami lub u których leki te nie są tolerowane. --- W leczeniu choroby niedokrwiennej serca poczyniono znaczne postępy, począwszy od azotanów jako leków przeciwdławicowych do technik przezskórnej angioplastyki. przezskórnej angioplastyki. Ten niesamowity postęp terapeutyczny zaowocował choroby niedokrwiennej serca i związanej z nią śmiertelności i zachorowalności. Dane statystyczne i epidemiologiczne wskazują jednak, że w przypadku choroby niedokrwiennej serca choroby niedokrwiennej serca, pomimo osiągnięcia wielkiego sukcesu, istnieje konieczność w kierunku leczenia, biorąc pod uwagę fakt, że charakterystyka tej populacji zmienia się (zwiększona częstość występowania tej populacji zmienia się (zwiększona częstość występowania zawału podwsierdziowego w porównaniu z klasycznym zawałem przezściennym, zwłaszcza w populacji osób starszych). populacji). Ponadto uznano potrzebę alternatywnych podejść terapeutycznych do tradycyjnych. tradycyjnych. Ranolazyna jest selektywnym inhibitorem kanałów Na który zapobiega patologicznemu wydłużeniu późnego prądu Na w niedokrwionym mięśniu sercowym. w niedokrwionej komórce mięśnia sercowego. Prąd ten jest odpowiedzialny za przeciążenie wapniem, z następczym upośledzeniem relaksacji rozkurczowej. Ranolazyna zmniejsza przeciążenie Na indukowane przez wapń i poprawia rozkurczową relaksację i przepływ wieńcowy podwsierdziowy, bez wpływu na parametry hemodynamiczne, takie jak ciśnienie krwi, częstość akcji serca czy ciśnienie krwi, częstość akcji serca lub stan inotropowy serca, unikając niepożądanych skutków ubocznych. niepożądanych. Skuteczność ranolazyny oceniano w kilku badaniach z zastosowaniem klinicznych i instrumentalnych punktów końcowych (MARISA i CARISA) lub, ostatnio, przy użyciu punktów końcowych, takich jak śmiertelność i ponowny zawał (ERICA i MERLIN-TIMI 36). Iwabradyna działa poprzez hamowanie późnego prądu Na (znanego również jako If), który kontroluje spontaniczną depolaryzację rozkurczową komórek węzła zatokowego. Częściowe zahamowanie częściowe zahamowanie tych kanałów zmniejsza częstotliwość inicjacji w węźle zatokowym, powodując zmniejszenie częstości akcji serca bez wpływu na na kurczliwość, przewodzenie przedsionkowo-komorowe lub repolaryzację. W badaniu BEAUTIFUL testowano, czy wpływ iwabradyny na obniżenie częstości akcji serca jest w stanie zmniejszyć śmiertelność i zachorowalność z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą wieńcową wieńcową i dysfunkcją skurczową lewej komory. Najbardziej znaczące wyniki uzyskano w podgrupie pacjentów z ograniczającą życie wysiłkową dławicą piersiową. dławicą piersiową. W tej grupie iwabradyna istotnie zmniejszyła pierwszorzędowy punkt końcowy, złożony z zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu ostrego zawału mięśnia sercowego ze skutkiem śmiertelnym lub bez skutku śmiertelnego. zawału mięśnia sercowego (AMI) lub niewydolności serca o 24%, a liczbę hospitalizacji z powodu AMI o 42%. W podgrupie pacjentów z wyjściową częstością akcji serca >70 uderzeń/min, hospitalizacje z powodu AMI i rewaskularyzacji zmniejszyły się odpowiednio o 73% i 59%, odpowiednio. --- Cel: Zbadanie wpływu iwabradyny na parametry kliniczno-hemodynamiczne i prognostyczne u pacjentów po zawale mięśnia sercowego (MI) ze skurczową przewlekłą niewydolnością serca (SCCF). przewlekłą niewydolnością serca (SCCF). MATERIAŁ I METODY: Do populacyjnego, randomizowanego badania prospektywnego włączono 49 pacjentów (40 mężczyzn - 81,6%, średni wiek 63,1 +/- 8,1 roku) z rytmem zatokowym i dłuższym niż 3 miesiące wywiadem MI. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do 2 grup: 23 pacjentów z grupy 1 otrzymywało standardowe leczenie plus iwabradynę, 26 pacjentów z grupy 2 otrzymywało wyłącznie standardowe leczenie. Czas obserwacji wynosił 36,1 +/- 6,2 miesiąca. Przeanalizowano trend w częstości akcji serca (HR), ciśnieniu krwi (BP), parametrach echokardiografii, EKG, poziomu elektrolitów, kreatyniny w osoczu krwi, częstość hospitalizacji, nawracające zawały serca niezakończone zgonem i śmiertelność (łączny punkt końcowy). punkt końcowy). WYNIKI: Pod koniec badania iwabradyna istotnie zmniejszyła HR z 71 do 64 m/m. Częstość występowania łącznego punktu końcowego skuteczności wynosiła 30,4 i 50% odpowiednio w grupie 1 i 2. i 2, odpowiednio. W grupie 1 pierwszorzędowy punkt końcowy przy wysokim wyjściowym HR występował częściej niż w przypadku HR < 70 b/m, odpowiednio w 6 (50%) i 1 (9,1%) przypadkach, ale różnice te nie były istotne (p = 0,068). W grupie 2 różnice różnice były istotne - odpowiednio 9 (90%) i 4 (25%) przypadków (p = 0.004). W żadnym z parametrów EKG, elektrolitów osocza, poziomu kreatyniny nie stwierdzono istotnych różnic międzygrupowych. nie stwierdzono istotnych różnic międzygrupowych. WNIOSKI: Przy tej samej tendencji w zakresie ciśnienia tętniczego i EKG, pacjenci z grupy 1 wykazywali znaczące i wyraźniejsze obniżenie HR niż pacjenci z grupy 2. Dodanie iwabradyny do standardowego leczenia SCCF po zawale serca przyczyniło się do zmniejszenia częstości hospitalizacji, nawracających zawałów serca niezakończonych zgonem i śmiertelnych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Efekt ten był szczególnie silny szczególnie silny u pacjentów z wysokim wyjściowym HR. --- TŁO I CEL: Najnowsze dane kliniczne sugerują korzystne działanie iwabradyny, specyficznego leku iwabradyny, specyficznego leku obniżającego częstość akcji serca (HR), u pacjentów z niewydolnością serca. Jednak mechanizmy odpowiedzialne za te efekty nie zostały w pełni wyjaśnione. wyjaśnione. W związku z tym zbadaliśmy zmiany funkcjonalne/molekularne w I(f), specyficznym celu iwabradyny. specyficznego celu iwabradyny, w niewydolnych miocytach przedsionkowych i komorowych gdzie prąd ten jest regulowany w górę w wyniku nieprawidłowej przebudowy. PODEJŚCIE EKSPERYMENTALNE: Zbadaliśmy wpływ iwabradyny (IVA; 10 mg-kg(-1) -dzień(-1) przez 90 dni) na przebudowę elektrofizjologiczną w lewym przedsionku przedsionka (LA), lewej komory (LV) i prawej komory (RV) miocytów z szczurów po zawale mięśnia sercowego (MI), ze szczurami poddanymi operacji pozorowanej (pozorowanej lub pozorowanej + IVA) jako grupą kontrolną. Prąd I(f) mierzono metodą patch-clamp; aktywowane hiperpolaryzacją izoformy kanałów bramkowanych cyklicznymi nukleotydami (HCN) i ekspresję mikroRNA (miRNA-1 i miR-133) oceniano metodą odwrotnej transkrypcji ilościowej PCR. KLUCZOWE WYNIKI: Maksymalne specyficzne przewodnictwo I(f) było zwiększone w MI, w porównaniu do w miocytach LV (P < 0,01) i LA (P < 0,05). Iwabradyna zmniejszała HR zarówno u MI i szczurów pozorowanych (P < 0,05). W MI + IVA nadekspresja I(f) była osłabiona, a transkrypcja transkrypcja HCN4 zmniejszona odpowiednio o 66% i 54% w tkance LV i RV, miR-1 i miR-133, które modulują posttranskrypcyjną ekspresję HCN4. potranskrypcyjną ekspresję genów HCN2 i HCN4, były znacząco zwiększone w miocytach z MI + IVA. WNIOSEK I IMPLIKACJA: Korzystne działanie iwabradyny może być spowodowane odwróceniu elektrofizjologicznej przebudowy serca u szczurów po zawale mięśnia sercowego poprzez zmniejszenie funkcjonalnej nadekspresji kanałów HCN. Można to przypisać mechanizmom transkrypcyjnym i potranskrypcyjnym.
Jaki jest wpływ iwabradyny na niewydolność serca po zawale mięśnia sercowego?
Iwabradyna zmniejsza częstość akcji serca i zmniejsza zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen, wydłuża czas perfuzji rozkurczowej i poprawia energię w niedokrwionym mięśniu sercowym. Iwabradyna chroni mięsień sercowy podczas niedokrwienia, poprawia czynność lewej komory w niewydolności serca i zmniejsza przebudowę po zawale mięśnia sercowego. Poprawia rokowanie u pacjentów z chorobą wieńcową, dysfunkcją lewej komory i częstością akcji serca ≥70 uderzeń na minutę, a także u pacjentów z niewydolnością serca i dysfunkcją lewej komory. Korzystne działanie iwabradyny może wynikać z odwrócenia elektrofizjologicznej przebudowy serca u szczurów po zawale serca poprzez zmniejszenie funkcjonalnej nadekspresji kanałów HCN. Co więcej, poprawa funkcji serca jest związana nie tylko z redukcją HR per se, ale także z modyfikacjami w macierzy zewnątrzkomórkowej.