Kinaza punktu kontrolnego 2 (CHEK2, Chk2) wyłania się jako ważny przekaźnik sygnału odpowiedzi komórkowej na uszkodzenia DNA i kandydat na supresor nowotworu. odpowiedzi komórkowych na uszkodzenia DNA i kandydat na supresor nowotworu, którego defekty przyczyniają się do patogenezy molekularnej różnych typów nowotworów złośliwych u ludzi, zarówno sporadycznych, jak i dziedzicznych. Poniżej pokrótce przedstawiamy jego właściwości molekularne, regulację i fizjologiczną rolę CHEK2, a także bardziej szczegółowo omówimy jego które predysponują do nowotworów, ze szczególnym uwzględnieniem rodzinnego raka piersi. raka piersi. Częstotliwość, penetracja i epidemiologiczne, a także kliniczne znaczenie dwóch najczęściej badanych wariantów predysponujących do raka piersi genu CHEK2, 1100delC i I157T, są podkreślone bardziej dogłębnie, a dodatkowe mutacje Omówiono również dodatkowe mutacje CHEK2 i ich znaczenie dla raka. Te ostatnie odkrycia są również rozpatrywane z szerszej perspektywy CHEK2 jako integralnego składnik szlaku ataksja teleangiektazja-mutacja-CHEK2-p53 w systemie utrzymania integralności genomu i systemu utrzymania integralności genomu i bariery przed progresją nowotworu. Wreszcie, potencjalna wartość informacji o statusie CHEK2 w poradnictwie rodzinnym i optymalizacji doradztwie rodzinnym i optymalizacji zindywidualizowanego leczenia raka. --- Mutacja CHEK2-1100delC powtarza się w populacji i jest umiarkowanym czynnikiem ryzyka raka piersi. czynnikiem ryzyka raka piersi. Aby zidentyfikować dodatkowe mutacje CHEK2 potencjalnie przyczyniających się do podatności na raka piersi, zsekwencjonowaliśmy 248 przypadków z chorobą o wczesnym początku; funkcjonalnie scharakteryzowaliśmy nowe warianty i przeprowadziliśmy analizę populacyjno-kontrolną, aby ocenić ich wkład w ryzyko raka piersi. ryzyko raka piersi. Zidentyfikowaliśmy 1 dodatkową mutację null i 5 wariantów missense w linii zarodkowej pacjentów z rakiem. W warunkach in vitro wariant CHEK2-H143Y powodował znaczną destabilizację białka, podczas gdy inne miały zmienną supresję aktywności kinazy in vitro przy użyciu BRCA1 jako substratu. Linia zarodkowa CHEK2-1100delC była obecna wśród 8/1 646 (0,5%) sporadycznych, 2/400 (0,5%) wczesnych i 3/302 (1%) rodzinnych przypadków raka piersi, ale niewykrywalna wśród 2 105 wieloetnicznych grup kontrolnych, w tym 633 z USA. CHEK2-dodatni rodzin z rakiem piersi było również nosicielami szkodliwej mutacji BRCA1. 1100delC wydaje się być jedyną powtarzającą się mutacją CHEK2 związaną z potencjalnie potencjalnie znaczącym wkładem w ryzyko raka piersi w populacji ogólnej. Inna powtarzająca się mutacja z osłabioną funkcją in vitro, CHEK2-P85L, nie jest związana ze zwiększoną podatnością na raka piersi, ale wykazuje uderzającą różnice w częstości występowania w populacjach o różnej historii przodków. Obserwacje te ilustrują znaczenie genotypowania zróżnicowanych etnicznie grup przy ocenie wpływu alleli podatności o niskiej penetracji na ryzyko populacyjne. ryzyko dla populacji. Nasze odkrycia podkreślają, że testy kliniczne dla mutacji missense w obrębie CHEK2 mogą mieć ograniczoną wartość w przewidywaniu ryzyka raka piersi. raka piersi, ale badanie wariantu 1100delC może być cenne w przypadku fenotypowo i geograficznie wybranych populacjach. --- Poszukiwanie genów o niskiej penetracji zaangażowanych w podatność na raka piersi jest było przedmiotem zainteresowania w ciągu ostatnich kilku lat. Ostatnio gen CHEK 2, zaangażowany w uszkodzenia DNA i punkty kontrolne replikacji, został wskazany jako dobry kandydat. Co więcej, stwierdzono, że specyficzny wariant tego genu, 1100delC, zwiększa podatność na raka piersi. raka piersi wśród rodzinnych przypadków raka piersi, których nie można przypisać mutacjom przypadków, których nie można przypisać mutacjom w genach BRCA1 lub BRCA2. W naszym obecnym badaniu oceniliśmy rolę wariantu 1100delC jako allelu podatności na raka piersi w populacji hiszpańskiej. w raku piersi w populacji hiszpańskiej. Jednak nasze wyniki sugerują, że że wariant ten jest nieobecny lub bardzo rzadki w naszej populacji, co sprawia, że jego badania przesiewowe nieistotne z praktycznego punktu widzenia. --- Niedawno donieśliśmy, że wariant sekwencji w kinazie punktu kontrolnego cyklu komórkowego CHEK2 (CHEK2 1100delC) jest allelem podatności na raka piersi o niskiej penetracji u osób niebędących nosicielami mutacji BRCA1 lub BRCA2. Aby zbadać, czy inne warianty CHEK2 nadają podatność na raka piersi, zbadaliśmy pełną sekwencję kodującą CHEK2 w przypadkach raka piersi BRCA1/2-ujemnych z 89 rodowodów z trzema lub więcej przypadkami raka piersi. trzema lub więcej przypadkami raka piersi. Zidentyfikowaliśmy jeden nowy wariant germinalny, R117G, w dwóch oddzielnych rodzinach. Aby ocenić możliwy związek R117G i dwóch wariantów germinalnych opisanych gdzie indziej, R145W i I157T z rakiem piersi rakiem piersi, przebadaliśmy 737 BRCA1/2-ujemnych rodzinnych przypadków raka piersi z 605 rodzin rodzin, 459 BRCA1/2-dodatnich przypadków z 335 rodzin i 723 kontrole z Wielkiej Brytanii, Holandii i Ameryki Północnej. Wszystkie trzy warianty były rzadkie we wszystkich grupach i żaden z nich nie występował z istotnie podwyższoną częstotliwością w rodzinnych przypadkach raka piersi w porównaniu z grupą kontrolną. Wyniki te wskazują, że 1100delC może być jedynym allelem CHEK2, który ma znaczący wkład w podatność na raka piersi. podatność na raka piersi.
Jaki jest główny wariant genetyczny CHEK2, który uważa się za związany z rodzinnym rakiem piersi?
Mutacja CHEK2 1100delC jest powtarzalnie wykrywana w populacji ogólnej i uważa się, że wiąże się z umiarkowanym ryzykiem zachorowania na raka piersi.