Rak prostaty jest drugą najczęstszą przyczyną zgonów z powodu nowotworów u mężczyzn w USA i Europie. Europie. Leczenie raka prostaty w zaawansowanym stadium polega na deprywacji androgenów. deprywacja androgenów. Kastracja medyczna prowadzi do zmniejszenia produkcji testosteronu i dihydrotestosteronu przez jądra, ale nadnercza, a nawet tkanka raka prostaty nadnercza, a nawet tkanka raka prostaty nadal produkują androgeny, co ostatecznie prowadzi do dalszego wzrostu raka prostaty pomimo kastracyjnego poziomu androgenów. Ten etap jest znany jako jako rak prostaty oporny na kastrację (CRPC), który nadal stanowi wyzwanie w leczeniu. w leczeniu. Dodanie antagonistów androgenów do deprywacji hormonalnej było w dalszym obniżaniu poziomu antygenu specyficznego dla prostaty, ale nie przełożyło się faktycznie przełożyło się na opcje przedłużające życie. Wyniki kilku współczesnych badań nadal wykazują aktywację receptora androgenowego jako kluczowego czynnika jako kluczowego czynnika w ciągłym wzroście raka prostaty. Zablokowanie produkcji androgenów ze źródeł pozagonadalnych doprowadziło do korzyści klinicznych. korzyści klinicznych. Jednym z takich środków jest octan abirateronu, który znacznie zmniejsza produkcję androgenów poprzez blokowanie enzymu, cytochromu P450 17 alfa-hydroksylazę (CYP17). Zapewniło to lekarzom kolejną opcję leczenia dla pacjentów z CRPC. Krajobraz leczenia raka prostaty zmienił się wraz z zatwierdzeniem kabazytakselu, sipuleucelu-T i abirateronu. abirateronu. Poniżej przedstawiamy przegląd octanu abirateronu, jego mechanizm działania i jego potencjalne miejsce w terapii CRPC. --- Abirateron (17-(3-pirydylo)androsta-5,16-dien-3beta-ol, 1) jest silnym inhibitorem (IC50 4 nM dla hydroksylazy) ludzkiego cytochromu P45017alfa. Aby pomóc w badania roli podwójnego wiązania 16,17 w jego mechanizmie działania, the nowy 17alfa- (4-pirydylo) androst-5-en-3beta-ol (5) i 17beta- (3-pirydylo) -16,17alfa-epoksy-5alfa-androst-3beta-ol (6) były zsyntetyzowano. Kwas 3beta-acetoksyetienowy przekształcono w trzech etapach w 5 poprzez fotolizę estru tiohydroksamowego 8. Utlenianie odpowiedniego 16,17-nienasyconego prekursora (21) za pomocą CrO3-pirydyny dało octan (23) z 6. Hamowanie enzymu przez 1, podobnie silny 5,6-redukowany analog 19 (IC50 5 nM) i 4,16-dien-3-on 26 (IC50 3 nM) oraz przez mniej silny (IC50 13 nM) 3,5, 16-trien 25 występuje powoli, ale jest wzmacniany przez preinkubację inhibitora z enzymem. Inhibicja po preinkubacji z tymi związkami związki nie są zmniejszane przez dializę przez 24 godziny, co sugeruje nieodwracalne wiązanie z enzymu. W przeciwieństwie do tego w tych warunkach nadal silny (IC50 27 nM) 17alfa-(4-pirydylo)androst-5-en-3beta-ol (5) wykazał częściowe odwrócenie po 5 godz. dializy i całkowite odwrócenie hamowania po 24 godz. Takie zachowanie było wykazane również przez mniej silne 16,17-redukowane związki 3-pirydylowe 3 i 24. Ponadto, w przeciwieństwie do związków (1, 19, 25, 26) z 16,17-podwójnym wiązaniem wiązanie, hamowanie reakcji enzymatycznej nie zostało wzmocnione przez preinkubację ani z 5, ani z 17beta-pirydylowymi analogami 3, 4 i 24, które również nie mają tej cechy strukturalnej. tej cechy strukturalnej. Wyniki pokazują, że podwójne wiązanie 16,17 jest niezbędne do nieodwracalnego wiązania tych steroidów pirydylowych z cytochromem P45017alfa. Jednak utlenianie do epoksydu prawdopodobnie nie jest zaangażowane, ponieważ epoksyd 6 był tylko umiarkowanie silnym inhibitorem (IC50 260 nM). --- CEL PRZEGLĄDU: Przed 2010 r. docetaksel był jedyną terapią przedłużającą przeżycie. w leczeniu raka prostaty opornego na kastrację (CRPC) z przerzutami. W ciągu ostatnich W ciągu ostatnich 3 lat kilka środków terapeutycznych wykazało poprawę przeżywalności w przypadku CRPC po otrzymaniu wcześniejszego docetakselu, co doprowadziło do wielokrotnego zatwierdzenia przez Amerykańską Agencję ds. Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków. NAJNOWSZE WYNIKI: Rozwój tych nowych leków, z których każdy ma inny mechanizm działania, stanowi owoc mechanizmie działania, jest owocem starannych badań przedklinicznych i dobrze zaprojektowanych badań klinicznych. dobrze zaprojektowanych badań klinicznych. Kabazytaksel, taksan nowej generacji, był pierwszym lekiem zatwierdzonym przez Żywności i Leków zatwierdzonym przez Food and Drug Administration. Rozpoznanie rozpoznanie trwałej zależności CRPC od androgenów doprowadziło do do identyfikacji silniejszych i bardziej selektywnych inhibitorów syntezy androgenów i i sygnalizacji receptora androgenowego, takich jak odpowiednio abirateron i enzalutamid. Rad-223, radionuklid emitujący promieniowanie α, który nadal podlega przeglądowi regulacyjnemu, niedawno wykazał znaczącą korzyść w zakresie przeżycia w przypadku CRPC. Wreszcie, sipuleucel-T, forma immunoterapii immunoterapii, może przynieść korzyści podgrupie pacjentów po leczeniu docetakselem. STRESZCZENIE: Postępowanie z CRPC po podaniu docetakselu przeszło dramatyczną, ale pożądaną zmianę paradygmatu w ciągu ostatnich 3 lat. w ciągu ostatnich 3 lat. Z wieloma środkami przedłużającymi życie przedłużających życie, konieczne staje się teraz skoordynowanie sposobu i czasu stosowania tych nowych terapie powinny być stosowane i sekwencjonowane w celu osiągnięcia optymalnych wyników u pacjentów.
Jaki jest mechanizm działania abirateronu?
Abirateron działa poprzez hamowanie 17α-hydroksylazy cytochromu P450 (CYP17A1), krytycznego etapu w biosyntezie androgenów, prowadząc w ten sposób do zahamowania biosyntezy androgenów.