Mechanizmy regulujące rozmiar narządów ssaków są słabo poznane. Nie jest niejasne, czy szlaki, które kontrolują rozmiar narządów, wpływają również na komórki macierzyste/progenitorowe. komórki macierzyste/progenitorowe. Genem o wysokiej ekspresji w komórkach macierzystych jest YAP1, ortolog ortolog Drosophila Yorkie, będący kolejnym składnikiem szlaku Hippo. Mutacje w składnikach tego szlaku powodują fenotypy przerostu tkanek u muchy, podczas gdy ortolog ssaków muchy, podczas gdy ortologi ssaków, takie jak salvador, merlin, LATS i YAP1, zostały zostały zaangażowane w nowotworzenie. Donosimy tutaj, że YAP1 zwiększa rozmiar narządów i powoduje nieprawidłową ekspansję tkanek u myszy. Aktywacja YAP1 odwracalnie zwiększa rozmiar wątroby ponad 4-krotnie. W jelicie ekspresja endogennego YAP1 jest ograniczona do przedziału komórek progenitorowych / macierzystych i aktywacja YAP1 rozszerza multipotencjalne niezróżnicowane komórki progenitorowe, które różnicują się po ustaniu ekspresji YAP1. YAP1 stymuluje sygnalizację Notch sygnalizację, a podawanie inhibitorów gamma-sekretazy tłumiło dysplazję jelitową wywołaną przez YAP1. Ludzkie raki jelita grubego wyrażające wyższe poziomy YAP1 mają wspólne aspekty molekularne z indukowanym przez YAP1 wzrostem dysplastycznym u myszy. myszy. Nasze dane pokazują, że szlak sygnałowy Hippo reguluje rozmiar narządów u ssaków i może działać na przedziały komórek macierzystych, wskazując na potencjalny związek między komórkami macierzystymi/progenitorowymi, wielkością narządów i rakiem. --- Szlak Hippo definiuje nową kaskadę sygnałową regulującą proliferację i przeżywalność komórek u Drosophila. proliferację i przeżycie u Drosophila, która obejmuje negatywną regulację koaktywatora transkrypcyjnego Yorkie przez kinazy Hippo i Warts. My niedawno wykazaliśmy, że ludzki ortolog Yorkie, YAP, mapuje do minimalnego amplifikacji w mysich i ludzkich nowotworach oraz że pośredniczy w dramatycznej aktywność transformującą w pierwotnych komórkach nabłonka sutka MCF10A. Tutaj pokazujemy że białka LATS (ortologi Warts u ssaków) oddziałują bezpośrednio z YAP w komórkach ssaków i że ekto komórkach ssaków i że ektopowa ekspresja LATS1, ale nie LATS2, skutecznie skutecznie tłumi fenotypy YAP. Co więcej, nokaut LATS1 za pośrednictwem shRNA fenokopiuje nadekspresję YAP. Ponieważ efekt ten może być tłumiony przez jednoczesne znokautowanie YAP, sugeruje to, że YAP jest głównym celem LATS1 w komórkach ssaków. Profilowanie ekspresji genów indukowanych przez ektopową ekspresję YAP lub przez knockdown LATS1 ujawnia podzbiór potencjalnych celów szlaku Hippo Hippo związanych z przejściem nabłonkowo-mezenchymalnym, co sugeruje, że jest to kluczowa cecha sygnalizacji jest kluczową cechą sygnalizacji YAP w komórkach ssaków. --- Szlaki sygnałowe EGFR i Hippo zarówno kontrolują wzrost, jak i, gdy są rozregulowane, przyczyniają się do powstawania nowotworów. Odkryliśmy, że EGFR aktywuje czynnik transkrypcyjny Hippo czynnik transkrypcyjny Yorkie i wykazujemy, że Yorkie jest wymagany do wpływu EGFR na proliferację komórek u Drosophila. EGFR reguluje Yorkie poprzez wpływ jego gałęzi Ras-MAPK na białko Ajuba LIM Jub. Jub jest epistatyczne w stosunku do EGFR i Ras dla regulacji Yorkie, Jub podlega fosforylacji zależnej od fosforylacji zależnej od MAPK, a sygnalizacja EGFR-Ras-MAPK zwiększa wiązanie Jub z kinazą Yorkie Warts i białkiem adaptorowym Salvador. Połączenie szlaku EGFR-Hippo jest zachowane u ssaków, ponieważ aktywacja EGFR lub RAS aktywuje homolog Yorkie YAP i białko adaptorowe Salvador. Yorkie YAP, a sygnalizacja EGFR-RAS-MAPK promuje fosforylację białka z rodziny Ajuba WTIP, a także zwiększa wiązanie WTIP z homologami Warts i Salvador LATS i WWTIP. Salvador LATS i WW45. Nasze obserwacje wskazują na udział szlaku Hippo w EGFR i identyfikują molekularne powiązanie między tymi szlakami. szlakami. --- Sygnalizacja Hippo-Lats-Yorkie reguluje przerost tkanek i nowotworzenie u Drosophila. Pokazujemy, że kinazy białkowe Mst1 i Mst2, ortologi Hippo są rozszczepiane i konstytutywnie aktywowane w wątrobie myszy. Połączenie Niedobór Mst1/2 w wątrobie powoduje utratę hamującej fosforylacji Ser127 fosforylacji ortologa Yorkie, Yap1, masywnego przerostu i raka wątrobowokomórkowego (HCC). Reekspresja Mst1 w liniach komórkowych pochodzących z HCC promuje fosforylację i inaktywację Yap1 Ser127 oraz znosi ich nowotworowość. Warto zauważyć, że Mst1/2 inaktywuje Yap1 w wątrobie poprzez kinazę pośrednią różną od Lats1/2. Około 30% ludzkich HCC wykazuje niską fosforylację Yap1 (Ser127), a większość wykazuje utratę rozszczepionego, aktywowanego Mst1. Hamowanie Yap1 przez Mst1/2 jest ważnym szlakiem dla supresji nowotworu w wątrobie. w wątrobie istotnym dla ludzkiego HCC. --- Badania genetyczne u muszki owocowej Drosophila melanogaster zidentyfikowały klasę genów supresorowych nowotworów genów supresorowych nowotworów (endocytarne nTSG), które kodują białka które lokalizują się w endosomach i ułatwiają transport związanych z błoną receptorów i cząsteczek adhezyjnych. receptorów i cząsteczek adhezyjnych do degradacyjnego lizosomu. Utrata endocytarnych nTSG przekształca nabłonek dysku wyobrażeniowego w wysoce proliferacyjne, inwazyjne tkanki, które nie różnicują się i wykazują defekty w komórkowej w komórkowej polaryzacji apikobazalnej, adhezji i architekturze tkanek. Jako homologi kręgowców niektórych nTSG Drosophila są powiązane z powstawaniem nowotworów, identyfikacja molekularnych w sygnalizacji związanej z utratą nTSG może pomóc w zrozumieniu transformacji nowotworowej u kręgowców. transformacji nowotworowej u kręgowców. Tutaj pokazujemy, że mutacje w genach które działają na wielu etapach szlaku endolizosomalnego prowadzą do autonomicznej aktywacji aktywacji efektora transkrypcyjnego Yki (YAP/TAZ u kręgowców) Sav/Wts/Hpo (SWH) i Jun. kręgowców) i N-końcowej kinazy Jun (JNK), o której wiadomo, że promuje aktywność Yki w komórkach z zaburzoną polaryzacją. Aktywność Yki i JNK jest podwyższona przez mutacje na wielu etapach szlaku endolizosomalnego, w tym mutacje w genie AP-2σ, który koduje składnik kompleksu adaptorowego AP-2, który rekrutuje ładunki do dołów pokrytych klatryną w celu późniejszej internalizacji. Co więcej, zmniejszenie aktywności JNK może zmniejszyć podwyższoną sygnalizację Yki spowodowaną zmienioną endocytozą. przez zmienioną endocytozę. Badania te ujawniają szeroki wymóg dla składników szlaku endocytarnego w regulacji wyjścia SWH i JNK oraz umieszczają Drosophila endocytarne nTSG w sieci obejmującej dwa główne szlaki sygnałowe zaangażowanych w onkogenezę.
Które ssaki są ortologami Drosophila Yki?
Istnieją dwa ortologi Yki u ssaków: YAP i TAZ