CEL: Wchłanianie, dystrybucja, metabolizm i wydalanie inhibitora szlaku hedgehog sonidegibu (LDE225) u zdrowych mężczyzn. METODY: Sześciu badanych otrzymało pojedynczą doustną dawkę 800 mg ¹⁴C-sonidegibu (74 kBq, 2,0 µCi) na czczo. Próbki krwi, osocza, moczu i kału pobrano przed podaniem dawki, po podaniu dawki na miejscu (dni 1-22) oraz podczas 24-godzinnych wizyt (co tydzień, dni 29-43; co dwa tygodnie, dni 57-99). Radioaktywność oznaczono we wszystkich we wszystkich próbkach przy użyciu akceleratorowej spektrometrii mas (AMS). Chromatografia cieczowa-tandemowa (LC-MS/MS) do określenia stężenia sonidegibu i jego głównego krążącego metabolitu. i jego głównego krążącego metabolitu w osoczu. Profile metabolitów i struktury określono w połączonych próbkach osocza, moczu i kału przy użyciu odpowiednio LC-AMS i LC-MS/MS. WYNIKI: Pojedyncza dawka ¹⁴C-sonidegibu była dobrze tolerowana u zdrowych osób. Niezmieniony sonidegib i całkowita radioaktywność osiągnęły maksymalne stężenie w osoczu w osoczu odpowiednio po 2 i 3 godzinach i wykazywały podobnie długie okresy półtrwania wynoszące odpowiednio 319 i 331 godzin. i 331 h. Wchłonięty sonidegib (szacunkowo 6-7%) był szeroko dystrybucji, a przybliżona końcowa objętość dystrybucji wynosiła 2500 l. Niezmieniony sonidegib i metabolit powstający w wyniku hydrolizy amidu były główne składniki krążące (odpowiednio 36,4 i 15,4% powierzchni radioaktywności pod krzywą). krzywej). Wchłonięty sonidegib był eliminowany głównie poprzez metabolizm oksydacyjny części morfolinowej i hydrolizę amidu. Niewchłonięty sonidegib był wydalany z kałem. Metabolity w wydalinach stanowiły 4,49% dawki (1,20% w moczu, 3,29% w kale). Odzysk radioaktywności radioaktywności w moczu i kale był zasadniczo całkowity (95,3 ± 1,93% dawki u pięciu osób; 56,9 % w kale). dawki u pięciu pacjentów; 56,9% dawki u jednego pacjenta z niekompletnym kałem kału). WNIOSKI: Sonidegib wykazywał niskie wchłanianie, był szeroko dystrybuowany, i był powoli metabolizowany. Eliminacja wchłoniętego sonidegibu nastąpiła w dużej mierze przez metabolizm oksydacyjny i hydrolityczny. --- Leczenie mielofibrozy (MF), nowotworu mieloproliferacyjnego BCR-ABL-ujemnego, stanowi wyzwanie. Jedyną obecnie potencjalnie leczniczą opcją jest allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych. allogeniczny przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych, jest zalecany dla niewielu pacjentów. Pozostali pacjenci Pozostali pacjenci są leczeni terapiami paliatywnymi w celu opanowania związanej z MF niedokrwistością i powiększeniem śledziony. Identyfikacja mutacji w genie kinazy Janus 2 (JAK2) (JAK2 V617F) u ponad połowy wszystkich pacjentów z MF skłoniła do odkrycie i rozwój kliniczny inhibitorów skierowanych przeciwko JAK2. Chociaż wykazano, że leczenie inhibitorami JAK2 poprawia odpowiedź na leczenie i jakość życia pacjentów z MF. jakość życia u pacjentów z MF, leki te nie zmieniają choroby podstawowej. choroby; dlatego potrzebne są nowe terapie. Wykazano, że szlak sygnałowy hedgehog (Hh) wykazano, że odgrywa on rolę w prawidłowej hematopoezie i nowotworzeniu nowotworów hematologicznych. nowotworach hematologicznych. Co więcej, inhibitory szlaku Hh hamują wzrost i zdolność do samoodnowy w przedklinicznych modelach MF. przedklinicznych modelach MF. W mysim modelu MF, połączone hamowanie szlaków Hh i JAK zmniejszyło obciążenie zmutowanymi allelami JAK2, zmniejszyło zwłóknienie szpiku kostnego zwłóknienie szpiku kostnego oraz zmniejszenie liczby białych krwinek i płytek krwi. Wstępne dane kliniczne kliniczne sugerują również, że hamowanie szlaku Hh, samodzielnie lub w połączeniu z inhibicją JAK2, może umożliwić modyfikację choroby u pacjentów z MF. Przyszłe badania, w tym jedno łączące inhibitor szlaku Hh sonidegib i inhibitor JAK2 inhibitor JAK2 ruksolitynib, są w toku u pacjentów z MF i poinformują czy to podejście skojarzone może prowadzić do prawdziwej modyfikacji choroby. --- Szlak sygnałowy Hedgehog (Hh) ma kluczowe znaczenie dla rozwoju embrionalnego. W dorosłych tkankach dorosłych tkankach sygnalizacja Hh jest stosunkowo spokojna, z wyjątkiem ról w utrzymaniu i naprawie tkanek. Nieprawidłowa aktywacja sygnalizacji Hh jest jest związana z wieloma aspektami transformacji, w tym z utrzymaniem fenotypu nowotworowych komórek macierzystych (CSC). Badania przedkliniczne wskazują, że CSCs z wielu typów nowotworów są wrażliwe na hamowanie szlaku Hh i że terapeutyki ukierunkowane na Hh blokują wiele aspektów transformacji przypisywanych CSC, w tym oporność na leki, nawroty i przerzuty. Jednak do tej pory inhibitory Hh w szczególności te ukierunkowane na Smoothened [takie jak vismodegib, BMS-833923, saridegib (IPI-926), sonidegib/erismodegib (LDE225), PF-04449913, LY2940680, LEQ 506 i TAK-441], wykazały dobrą skuteczność jako monoterapia w monoterapii u pacjentów z rakiem podstawnokomórkowym i rdzeniakiem, ale wykazały ograniczoną aktywność w innych typach nowotworów. Ten brak sukcesu jest prawdopodobnie spowodowany wielu czynników, w tym braku stratyfikacji pacjentów we wczesnych badaniach, między Hh a innymi onkogennymi szlakami sygnałowymi, które mogą modulować odpowiedź odpowiedź terapeutyczną oraz ograniczoną wiedzę na temat mechanizmów aktywacji szlaku Hh w CSC z większości typów nowotworów. Tutaj omawiamy mechanizmy sygnalizacji Hh w kontekście ludzkiego raka, w szczególności w utrzymaniu fenotypu CSC, i rozważamy fenotypu CSC i rozważamy nowe strategie terapeutyczne, które mają potencjał potencjał do znacznego rozszerzenia zakresu i skuteczności terapeutycznej Terapia przeciwnowotworowa ukierunkowana na Hh. --- Wstęp: Doustne inhibitory hedgehog (HHI) wykazały znaczną skuteczność w leczeniu raka podstawnokomórkowego (BCC). leczeniu raka podstawnokomórkowego (BCC). Ocenę regresji guza została przeprowadzona przy użyciu fotografii klinicznej i skanów radiograficznych. Nieinwazyjne techniki obrazowania, takie jak konfokalna mikroskopia odbiciowa (RCM) i optyczna koherentna tomografia wysokiej rozdzielczości (HD-OCT), okazały się być wartościowe w wykrywaniu BCC w skórze. CEL: Monitorowaliśmy BCC poddane działaniu HHI przy użyciu RCM i HD-OCT in vivo oraz skorelowane zmiany morfologiczne widoczne w obrazowaniu ze zmianami w tradycyjnej histopatologii. histopatologii. METODY: Sześć BCC u 5 pacjentów otrzymujących HHI (vismodegib lub sonidegib) zostało zbadane za pomocą RCM i HD-OCT przed i w trakcie leczenia. Cechy charakterystyczne porównano z wynikami histopatologicznymi, w tym z analizą immunohistochemiczną. analizą immunohistochemiczną. WYNIKI: Charakterystyczne cechy BCC w RCM i HD-OCT zmniejszyły się lub całkowicie zniknęły podczas leczenia HHI. Połowa klinicznie całkowicie nadal zawierała pozostałości guza. Struktury pseudocystyczne ("puste" w obrazowaniu) i rozległe zwłóknienie (grube, jasne włókna) były nowymi i mogły zostać potwierdzone w badaniu histopatologicznym. OGRANICZENIA: Nasze badanie było ograniczone liczbą próbek guza i punktów czasowych obrazowania. obrazowania. WNIOSEK: Przy użyciu RCM i HD-OCT, regresja BCC wywołana przez HHI może być nieinwazyjnie w skórze. Tworzenie się torbieli rzekomych i zwłóknienie były charakterystycznymi oznakami odpowiedzi BCC na HHI. --- CEL: Opisano odrębne podgrupy molekularne rdzeniaka zarodkowego, w tym chorobę aktywowaną szlakiem hedgehog (Hh), zostały zgłoszone. Zidentyfikowaliśmy i klinicznie zwalidowaliśmy pięciogenowy test sygnaturowy Hh, który może być stosowany do wstępnej selekcji pacjentów z rdzeniakiem zarodkowym aktywowanym szlakiem Hh. PROJEKT EKSPERYMENTALNY: Charakterystyka genów podgrupy rdzeniaka zarodkowego Hh zostały zidentyfikowane poprzez opublikowane analizy bioinformatyczne. Trzydzieści dwa geny wykazały wykazują zróżnicowaną ekspresję w świeżo mrożonych i utrwalonych w formalinie zatopionych w parafinie próbkach guza i powtarzalnie analizowanych przez RT-PCR były mierzone w dopasowanych próbkach. Dane te stanowiły podstawę do stworzenia wielogenowego modelu regresji logistycznej uzyskanego metodami sieci elastycznej, z którego z którego po wielu iteracjach wyłoniła się sygnatura pięciu genów Hh. Na podstawie poziomów ekspresji genów sygnatury, model obliczył wynik skłonności do do określenia aktywacji Hh przy użyciu progu ustalonego a priori. Związek między aktywacją Hh a odpowiedzią guza na inhibitor szlaku Hh sonidegib (LDE225). WYNIKI: Pięć genów o różnej ekspresji w medulloblastoma (GLI1, SPHK1, SHROOM2, PDLIM3 i OTX2) wykazało związek ze stanem aktywacji szlaku Hh status. W niezależnym badaniu walidacyjnym, status aktywacji Hh w 25 próbkach medulloblastoma wykazał 100% zgodność między sygnaturą pięciu genów a profilowaniem Affymetrix. Ponadto, w próbkach rdzeniaka zarodkowego od 50 pacjentów leczonych sonidegibem, u wszystkich 6 pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź, stwierdzono guzy guzy aktywowane przez Hh. Trzech pacjentów z guzami aktywowanymi Hh miało stabilną lub postępującą chorobę. stabilną lub postępującą chorobę. U żadnego z pacjentów z guzami nieaktywowanymi przez Hh nie wystąpiła odpowiedź. WNIOSKI: Ta pięciogenowa sygnatura Hh może skutecznie identyfikować aktywowanego Hh medulloblastoma i może być stosowany do wstępnej selekcji pacjentów, którzy mogą odnieść korzyści z leczenia sonidegibem. leczenie sonidegibem. --- CEL: To badanie fazy I zostało podjęte w celu określenia maksymalnej tolerowanej dawki (MTD), toksyczności ograniczającej dawkę (DLT), bezpieczeństwa, tolerancji, farmakokinetyka, farmakodynamika i wstępna aktywność przeciwnowotworowa sonidegib (LDE225), nowy inhibitor smoothened, silny inhibitor sygnalizacji hedgehog u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi. PROJEKT EKSPERYMENTALNY: Doustny sonidegib był podawany 103 pacjentom z zaawansowanymi guzami litymi, w tym rdzeniakiem i rakiem podstawnokomórkowym (BCC), w dawkach od 100 do 3000 mg na dobę i od 250 do 750 mg dwa razy na dobę, w sposób ciągły, z okresem wstępnym farmakokinetyki pojedynczej dawki. Zwiększanie dawki eskalacji dawki kierowano się bayesowskim modelem regresji logistycznej. Bezpieczeństwo, tolerancja, skuteczność, farmakokinetyka i biomarkery w biopsjach skóry i guza. oceniano biopsje skóry i guza. WYNIKI: MTD sonidegibu wynosiły 800 mg na dobę i 250 mg dwa razy na dobę. Główne DLT głównego DLT odwracalnego stopnia 3/4 podwyższonej kinazy kreatynowej w surowicy (18% pacjentów) pacjentów) obserwowano przy dawkach ≥ MTD w sposób zależny od ekspozycji. Częste zdarzenia niepożądane stopnia 1/2 obejmowały skurcz mięśni, bóle mięśni, toksyczność żołądkowo-jelitową toksyczność, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zmęczenie, dysgeuzję i łysienie. Ekspozycja na sonidegib zwiększała dawkę proporcjonalnie do 400 mg na dobę i wykazywała nieliniową farmakokinetykę. nieliniową farmakokinetykę przy wyższych dawkach. Sonidegib wykazywał zależne od ekspozycji zmniejszenie ekspresji mRNA GLI1. Odpowiedzi guza obserwowane u pacjentów z rdzeniakiem i BCC były związane z dowodami aktywacji szlaku aktywacją szlaku hedgehog. WNIOSKI: Sonidegib ma akceptowalny profil bezpieczeństwa u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi i wykazuje aktywność przeciwnowotworową w zaawansowanym BCC i medulloblastoma, z których oba są silnie związane z aktywowanym szlakiem szlakiem hedgehog, jak określono na podstawie ekspresji genów. --- Wstęp: Pacjenci z zaawansowanym rakiem podstawnokomórkowym mają ograniczone możliwości leczenia. opcje leczenia. Sygnalizacja szlaku Hedgehog jest nieprawidłowo aktywowana w około 95% nowotworów. nowotworów. Oceniliśmy aktywność przeciwnowotworową sonidegibu, inhibitora sygnalizacji Hedgehog u pacjentów z zaawansowanym rakiem podstawnokomórkowym. METODY: BOLT jest trwającym wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem fazy 2. badanie fazy 2. Kwalifikujący się pacjenci mieli miejscowo zaawansowanego raka podstawnokomórkowego niepodlegającego do leczenia chirurgicznego lub radioterapii lub raka podstawnokomórkowego z przerzutami. Pacjenci randomizowano za pomocą zautomatyzowanego systemu w stosunku 1:2 do otrzymywania 200 mg lub 800 mg doustnego sonidegibu dziennie, stratyfikowanego według choroby, podtypu histologicznego i regionu geograficznego. regionu geograficznego. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy osiągnął obiektywną odpowiedź, ocenianą w pierwotnej analizie skuteczności populacji (pacjenci z w pełni możliwą do oceny miejscowo zaawansowaną chorobą i wszyscy z chorobą przerzutową) z danymi zebranymi do 6 miesięcy po randomizacji ostatniego pacjenta. Badanie jest zarejestrowane na stronie ClinicalTrials.gov pod numerem NCT01327053. WYNIKI: W okresie od 20 lipca 2011 r. do 10 stycznia 2013 r. do badania włączono 230 pacjentów, 79 w grupie sonidegibu 200 mg i 151 w grupie sonidegibu 800 mg. Mediana wynosiła 13-9 miesięcy (IQR 10-1-17-3). W pierwotnej analizie skuteczności skuteczności, 20 (36%, 95% CI 24-50) z 55 pacjentów otrzymujących 200 mg sonidegibu i 39 (34%, 25-43) ze 116 otrzymujących 800 mg sonidegibu osiągnęło obiektywną odpowiedź. odpowiedź. W grupie otrzymującej sonidegib w dawce 200 mg 18 (43%, 95% CI 28-59) pacjentów, którzy którzy osiągnęli obiektywną odpowiedź, zgodnie z oceną centralną, odnotowano wśród 42 z miejscowo zaawansowanym rakiem podstawnokomórkowym i dwóch (15%, 2-45) wśród 13 z chorobą przerzutową. W grupie 800 mg, 35 (38%, 95% CI 28-48) z 93 pacjentów z miejscowo zaawansowaną chorobą pacjentów z miejscowo zaawansowaną chorobą uzyskało obiektywną odpowiedź, zgodnie z oceną centralnego przeglądu, podobnie jak czterech (17%, 5-39) z 23 pacjentów z chorobą przerzutową. Mniej zdarzeń niepożądanych prowadzących do przerwania lub zmniejszenia dawki (25 [32%] z 79 pacjentów vs 90 [60%] ze 150) lub przerwania leczenia (17 [22%] vs 54 [36%]) wystąpiły u pacjentów w grupie 200 mg niż w grupie 800 mg. Najczęstszymi najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi stopnia 3-4 było podwyższenie kinazy kreatynowej (pięć [6%] w grupie 200 mg vs 19 [13%] w grupie 800 mg) i stężenie lipazy (cztery [5%] vs osiem [5%] w grupie 800 mg). [5%] vs osiem [5%]). Poważne zdarzenia niepożądane wystąpiły u 11 (14%) z 79 pacjentów w grupie 200 mg i 45 (30%) ze 150 pacjentów w grupie 800 mg. INTERPRETACJA: Profil korzyści do ryzyka sonidegibu w dawce 200 mg może oferować nową opcję leczenia dla pacjentów z zaawansowanym rakiem podstawnokomórkowym, populacją trudną do leczenia. populacja, która jest trudna do leczenia. FINANSOWANIE: Novartis Pharmaceuticals Corporation.
Który szlak sygnałowy hamuje sonidegib?
Sonidegib jest inhibitorem szlaku sygnałowego Hedghog.