Zaangażowanie receptora czynnika martwicy nowotworów 1 sygnalizuje dwa diametralnie przeciwne szlaki ścieżki: przeżycie-zapalenie i śmierć komórki. Dodatkowy przełącznik decyduje, w zależności od kontekstu komórkowego, między apoptozą zależną od kaspaz i RIP kinazą (RIPK), w której pośredniczy nekroza, zwana również nekroptozą. Zbadaliśmy udział udział obu szlaków śmierci komórkowej w wywołanym przez TNF ogólnoustrojowym zapaleniu zespół odpowiedzi zapalnej (SIRS). Delecja apoptotycznych kaspaz wykonawczych (kaspazy-3 lub -7) lub kaspazy zapalnej-1 nie miała wpływu na śmiertelny SIRS. Jednakże usunięcie RIPK3 zapewniała całkowitą ochronę przed śmiertelnym SIRS i zmniejszała ilości krążących wzorców molekularnych związanych z uszkodzeniami. Wstępne leczenie inhibitorem Inhibitor kinazy RIPK1, nekrostatyna-1, zapewniał podobny efekt. Te wyniki sugerują, że uszkodzenie komórek za pośrednictwem RIPK1-RIPK3 przez martwicę napędza śmiertelność podczas SIRS indukowanego TNF. Niedobór RIPK3 chronił również przed podwiązaniem i nakłuciem jelita ślepego podwiązaniu i nakłuciu jelita ślepego, podkreślając kliniczne znaczenie inhibicji kinazy RIPK w sepsie i identyfikując składniki szlaku nekroptotycznego, które są potencjalnymi celami terapeutycznymi w leczeniu SIRS. są potencjalnymi celami terapeutycznymi w leczeniu SIRS i sepsy. --- WPROWADZENIE: Gdy apoptoza jest zakłócona, transformowane komórki mogą przetrwać, proliferować i przekształcić się w nowotwór złośliwy. Ściśle konserwowane geny kaspaz i wiarygodne dane eksperymentalne wyraźnie pokazują, że niektóre kaspazy odgrywają kluczową rolę w apoptozie, nawet jeśli odgrywają kluczową rolę w apoptozie, nawet jeśli niektóre z nich nie wykazują aktywności apoptotycznej, a inne inne wykazują zarówno właściwości apoptotyczne, jak i nieapoptotyczne. Chociaż kaspaza-2 należy do kaspaz inicjujących, jej normalna rola pozostaje niejasna. Badania eksperymentalne wykazały, że jest ona przede wszystkim niezbędna do przeprowadzenia apoptozy w komórkach mutagennych. Ludzka kaspaza-5 jest klasyfikowana jako kaspaza zapalna, chociaż jej substrat nie został jeszcze zidentyfikowany. W tym badaniu, aktywność aktywności kaspazy-2 i kaspazy-5 zostały oszacowane podczas progresji ludzkiego nowotworu złośliwego szyjki macicy. METODY: Materiał eksperymentalny obejmuje próbki tkanek szyjki macicy (normalne i patologiczne) oraz krew. (normalne i patologiczne) oraz próbki surowicy krwi odpowiednich dawców tkanki dawców tkanek, w których aktywność enzymów mierzono kolorymetrycznie. WYNIKI: Aktywność obu kaspaz wykazała najwyższy wzrost, statystycznie statystycznie istotny (P < 0,01, test t) w porównaniu z grupą kontrolną, w płaskonabłonkowym płaskonabłonkowych tkankach zmian śródnabłonkowych. Kaspaza-2 we wszystkich tkankach patologicznych okazała się bardziej aktywna niż w grupie kontrolnej. Aktywność kaspaz w surowicy była znacznie niższe niż w tkankach. Aktywność kaspazy-2 w surowicy u pacjentów z niskim stopniem zaawansowania płaskonabłonkowej zmiany śródnabłonkowej nie wykazała statystycznie istotnego wzrostu w porównaniu z grupą kontrolną. Aktywność kaspazy-5 w surowicy wszystkich pacjentów z nowotworami złośliwymi była podwyższona, podczas gdy aktywność w surowicy pacjentek z rakiem szyjki macicy miała najwyższą aktywność (P < 0,01, test t). WNIOSKI: Zmiany aktywności kaspazy-2 i kaspazy-5 mogą być wskazywać na ich udział w mechanizmach złośliwości szyjki macicy. --- Ochrona gospodarza przed grzybami zależy od nienaruszonej wrodzonej i adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej. odpowiedzi. Infekcje grzybicze mogą powodować ogólnoustrojowe choroby zagrażające życiu u osób z obniżoną odpornością, cierpiących np. na raka lub AIDS. zagrażające życiu choroby u osób z obniżoną odpornością, cierpiących np. na raka lub AIDS. Ostatnie prace ujawniły istotną rolę śledzionowej kinazy tyrozynowej (SYK) i cytozolowego inflammasomu NLRP3 dla produkcji interleukiny-1beta (IL-1beta) we wrodzonej odporności przeciwgrzybiczej. Po zakażeniu grzybiczym SYK jest aktywowany przez kilka receptorów rozpoznających wzór lektyny typu C na komórkach szpikowych. Następnie SYK sygnalizuje produkcję reaktywnych form tlenu i transkrypcję genów w celu transkrypcji genów w celu indukcji czynników prozapalnych, w tym pro-IL-1beta w celu w celu zainicjowania odpowiedzi przeciwgrzybiczej. Dojrzała produkcja IL-1beta dodatkowo wymaga rozszczepienia białka prekursorowego pro-IL-1beta przez zapalną kaspazę-1 która jest kontrolowana przez inflamasom NLRP3. Tutaj omawiamy, w jaki sposób sygnalizacja SYK współpracuje z inflamasomem NLRP3 w produkcji IL-1beta w odporności przeciwgrzybiczej. odporności przeciwgrzybiczej. --- Inflammasomy to cytozolowe kompleksy wielobiałkowe montowane przez wewnątrzkomórkowe receptory receptory podobne do domen oligomeryzacji wiążących nukleotydy (NOD) (NLR) i inicjują one wrodzoną odpowiedź immunologiczną poprzez inicjują wrodzone odpowiedzi immunologiczne na inwazyjne patogeny i sygnały zagrożenia poprzez aktywację kaspazy-1 (ref. 1). Aktywacja kaspazy-1 prowadzi do dojrzewania i i uwalniania prozapalnych cytokin interleukiny (IL)-1β i IL-18, jak również a także litycznej śmierci komórek zapalnych znanej jako piroptoza. Niedawno odkryto nowy niekanoniczny inflammasom, który aktywuje kaspazę-11, prozapalną kaspazę prozapalną kaspazę wymaganą do śmiertelności wywołanej lipopolisacharydem. Badanie to Badanie podkreśliło również, że wcześniej wygenerowanym myszom z nokautem kaspazy-1 brakuje funkcjonalnego allelu Casp11 (znanego również jako Casp4), co czyni je funkcjonalnie Casp1 Casp11 podwójnym nokautem. Poprzednie badania wykazały, że myszy te są bardziej podatne na infekcje patogenami drobnoustrojowymi, w tym patogenem bakteryjnym patogenem Salmonella enterica serovar Typhimurium (S. typhimurium), ale indywidualny udział kaspazy indywidualny wkład kaspazy-1 i kaspazy-11 w ten fenotyp nie jest znany. znany. Tutaj pokazujemy, że niekanoniczna aktywacja kaspazy-11 przyczynia się do śmierci makrofagów podczas infekcji S. typhimurium. Receptor toll-podobny 4 (TLR4) i zawierający domenę TIR adaptor indukujący interferon-β (TRIF) produkcja interferonu-β jest kluczowa dla aktywacji kaspazy-11 w makrofagach, ale tylko częściowo makrofagach, ale jest tylko częściowo wymagana do ekspresji pro-kaspazy-11, zgodne z istnieniem indukowanego interferonem aktywatora kaspazy-11. Co więcej, myszy Casp1(-/-) były znacznie bardziej podatne na zakażenie zakażenie S. typhimurium niż myszy pozbawione obu prozapalnych kaspaz (Casp1(-/-) Casp11(-/-)). Fenotypowi temu towarzyszyła wyższa liczba bakterii bakterii, tworzenie pozakomórkowych mikrokolonii bakteryjnych w zakażonej tkance tkanki i defekt klirensu, w którym pośredniczą neutrofile. Wyniki te wskazują że śmierć komórek zależna od kaspazy-11 jest szkodliwa dla gospodarza przy braku odporności wrodzonej, w której pośredniczy kaspaza-1, powodując zewnątrzkomórkową replikację zewnątrzkomórkowej replikacji fakultatywnego wewnątrzkomórkowego patogenu bakteryjnego. --- Chociaż jest ona konwencjonalnie uważana za kaspazę zapalną, ostatnie badania badania wykazały, że kaspaza-4 odgrywa rolę w indukcji apoptozy przez stres retikulum endoplazmatycznego (ER). Donosimy tutaj, że aktywacja kaspazy-4 jest również zaangażowana w indukcję apoptozy przez ligand indukujący apoptozę związany z TNF (TRAIL) w ludzkich komórkach czerniaka. Leczenie TRAIL spowodowało aktywację kaspazy-4. Wydaje się, że pośredniczy w tym kaspaza-3, ponieważ kaspaza-4 była aktywowana później niż kaspazy-8, -9 i -3, a zahamowanie kaspazy-3 blokowało aktywację kaspazy-4 indukowaną przez TRAIL. Warto zauważyć, że TRAIL wywołał stres ER w komórkach czerniaka, jak wykazano przez regulację w górę białka GRP78 i spliced form XBP-1 mRNA. Wydawało się to konieczne do aktywacji kaspazy-4, ponieważ aktywacja kaspazy-3 przez czynniki, które nie wywoływały stresu ER nie powodowała aktywacji kaspazy-4. Co ważne, zahamowanie kaspazy-4 również częściowo blokowało aktywację kaspazy-3, sugerując, że aktywacja kaspazy-4 może być pozytywnym mechanizmem sprzężenia zwrotnego w celu dalszego zwiększenia aktywacji kaspazy-3. Podsumowując, wyniki te pokazują, że aktywacja kaspazy-4 przyczynia się do apoptozy indukowanej przez apoptozy indukowanej TRAIL i jest związana z indukcją stresu ER przez TRAIL w komórkach czerniaka i może mieć istotne implikacje dla poprawy skuteczności terapeutycznej TRAIL w czerniaku. skuteczności TRAIL w czerniaku. --- WPROWADZENIE: Zakażenia grzybami mogą powodować ogólnoustrojowe choroby zagrażające życiu u osób z obniżoną odpornością, takich jak pacjenci z rakiem lub AIDS. Ostatnie prace odkryły istotną rolę receptorów rozpoznających wzór lektyny typu C, śledzionowej kinazy tyrozynowej (SYK) i cytozolowego inflamasomu NLRP3 we wrodzonej odporności przeciwgrzybiczej. odporności przeciwgrzybiczej. Po zakażeniu grzybiczym SYK jest aktywowana przez kilka zawierające ITAM lub sprzężone z ITAM receptory lektyny typu C na komórkach szpikowych, co prowadzi do do produkcji cytokin prozapalnych, w tym IL-1beta, w celu zainicjowania odpowiedzi przeciwgrzybiczej. odpowiedzi przeciwgrzybiczej. Dojrzała produkcja IL-1beta wymaga oprócz syntezy pro-IL-1beta, rozszczepienia białka prekursorowego przez zapalną kaspazę-1. zapalną kaspazę-1, która jest kontrolowana przez inflamasom NLRP3. ZAKRES: Tutaj omawiamy, w jaki sposób sygnalizacja receptora ITAM i NLRP3 współpracują w celu indukcji odporności przeciwgrzybiczej. --- Ludzie są stale narażeni na działanie patogenów. Wrodzony układ odpornościowy jest pierwszą linią obrony przed drobnoustrojami. Ewoluował on, aby rozpoznawać konserwowanych motywów drobnoustrojów (PAMP lub wzorców molekularnych związanych z patogenami) dzięki ograniczonej gamie receptorów określanych jako receptory rozpoznające wzorce (PRR). Po aktywacji większość PRR wyzwala odpowiedź transkrypcyjną prowadzącą do neosyntezy setek genów. W przeciwieństwie do tego, zaangażowanie różnych PRR w niedawno zidentyfikowanych kompleksach inflamasomu prowadzi do aktywacji proteazy cysteinowej proteazy cysteinowej, kaspazy-1. Ta zapalna kaspaza ma podwójną aktywność: wyzwala wyzwala uwalnianie bardzo silnych cytokin prozapalnych IL-1β i IL-18, a także hiperzapalną śmierć komórki zwaną piroptozą. W tym przeglądzie opisujemy receptory receptory inflamasomu i ich ligandy, mechanizmy molekularne prowadzące do do powstania tej wrodzonej platformy immunologicznej oraz rolę inflammasomu podczas infekcji wirusowych i bakteryjnych. --- WPROWADZENIE: Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) stanowi obciążenie dla całego świata i jest główną przyczyną zgonów. i główną przyczyną zgonów. Chorobie towarzyszy przewlekły stan zapalny i zwiększonemu obrotowi komórkowemu, który jest częściowo spowodowany nadmierną indukcją apoptozy. W tym badaniu postawiliśmy hipotezę, że ogólnoustrojowe markery apoptozy są zmienione u pacjentów z łagodną do ciężkiej POChP. MATERIAŁY I METODY: Do badania włączono łącznie 64 pacjentów i grupy kontrolne. w badaniu. Parametry czynności płuc we wszystkich grupach (osoby niepalące, zdrowi palacze, POChP GOLD I&II, POChP GOLD III&IV) zostały ocenione w momencie włączenia do badania. Do ilościowego oznaczenia poziomów białek w próbkach surowicy wykorzystano testy immunoenzymatyczne. w surowicy. WYNIKI: Zawartość w surowicy końcowych produktów apoptozy cytokeratyny-18 uwalnianej przez kaspazę i fragmentów DNA związanych z histonami była zwiększona u pacjentów z POChP, podczas gdy przeciwzapalny rozpuszczalny ST2 wykazywał szczyt u pacjentów z POChP I i II (P=0,031) w porównaniu do zdrowych palaczy. Poziomy prozapalnej kaspazy-1/ ICE korelował istotnie z liczbą lat palenia (R=0,337; P=0,007). DYSKUSJA: Nasze wyniki wskazują na ogólnoustrojowe uwalnianie białek specyficznych dla apoptozy jako markerów zwiększonego obrotu komórkowego, któremu towarzyszy progresja POChP. POChP. Ponadto, rozpuszczalny ST2 wydaje się odgrywać kluczową rolę w przeciwzapalnym mechanizmie regulacyjnym przeciwzapalnym mechanizmie regulacyjnym we wczesnych stadiach choroby. --- Inflammasomy to cytozolowe kompleksy wielobiałkowe, które gromadzą się w odpowiedzi na różne zakaźne i szkodliwe zniewagi. Inflammasomy odgrywają kluczową rolę w inicjacji wrodzonych odpowiedzi immunologicznych, głównie poprzez służenie jako platformy do aktywacji zapalnych proteaz kaspazowych. Jedna z takich kaspaz, CASPASE-1 (CASP1), inicjuje wrodzone odpowiedzi immunologiczne poprzez rozszczepianie pro-IL-1β i pro-IL-18, prowadząc do ich aktywacji i uwolnienia. CASP1 i inna kaspaza CASP1 i inna kaspaza zapalna określana jako CASP11 mogą również inicjować szybką i zapalną formę śmierci komórek określaną jako piroptoza. Opisano kilka różnych inflammasomów z których każdy zawiera unikalne białko sensorowe NLR (domena wiążąca nukleotydy, zawierająca powtórzenia bogate w leucynę) lub nadrodziny PYHIN (zawierające domeny PYRIN i HIN-200). Tutaj opisujemy zaskakująco różnorodne mechanizmy, dzięki którym białka NLR/PYHIN wyczuwają bakterie i inicjują wrodzone odpowiedzi immunologiczne. Doszliśmy do wniosku, że inflammasomy stanowią wysoce adaptowalne rusztowanie idealnie nadające się do wykrywania i inicjowania szybkich wrodzonych odpowiedzi na różnorodne i szybko ewoluujące bakterie.
Lista zapalnych białek kaspaz?
kaspaza-1
kaspaza-4
kaspaza-5