Choroba Alzheimera (AD) jest najczęstszą chorobą neurodegeneracyjną. Obecnie dostępne terapie są objawowe, ale nie zmieniają postępu choroby. progresji choroby. Podejścia immunoterapeutyczne, takie jak aktywne szczepienia przeciwko peptydowi Aβ do tej pory odniosły ograniczony sukces. Dożylna immunoblobulina (IVIg) jest szeroko stosowana w zaburzeniach neurologicznych o podłożu immunologicznym, takich jak miastenia gravis i zespół Guillain-Barre. Preparaty te zostały uzyskane z osocza zdrowych ludzkich dawców i zawierają naturalne przeciwciała anty-amyloidowe i są dobrze tolerowane. przeciwciała antyamyloidowe i są dobrze tolerowane. Niewielkie badanie pilotażowe biernej immunoterapii przy użyciu IVIg sugerowało poprawę funkcji poznawczych. Wieloośrodkowe badanie fazy III jest wieloośrodkowe badanie fazy III, które określi, czy leczenie to może poprawić deficyty poznawcze w łagodnej do umiarkowanej AD. W tym miejscu dokonamy krótkiego przeglądu amyloidu i tau w AD, a także dotychczasowe wysiłki immunoterapeutyczne. immunoterapeutyczne. Podsumowujemy również to, co wiadomo na temat naturalnie występujących przeciwciał anty-Aβ i tau w IVIg w celu wyjaśnienia potencjalnych mechanizmów leżących u podstaw ich efektów terapeutycznych. --- Dokładne mechanizmy prowadzące do choroby Alzheimera (AD) są w dużej mierze nieznane, co ogranicza identyfikację skutecznych terapii modyfikujących przebieg choroby. Dwie głównymi neuropatologicznymi cechami charakterystycznymi AD są zewnątrzkomórkowe odkładanie peptydów β-amyloidowych (Aβ), odkładanie peptydów (blaszki starcze) i wewnątrzkomórkowe splątki neurofibrylarne zawierające hiperfosforylowane białko tau. W ciągu ostatniej dekady większość wysiłków wysiłki przemysłu farmaceutycznego były skierowane przeciwko produkcji i akumulacji i akumulacji Aβ. Najbardziej innowacyjnym podejściem farmakologicznym było stymulacja klirensu Aβ z mózgu pacjentów z AD poprzez antygenów Aβ (szczepienie czynne) lub przeciwciał anty-Aβ (szczepienie bierne). (szczepienie bierne). Kilka aktywnych i pasywnych szczepionek przeciwko Aβ jest przedmiotem klinicznych. Niestety, pierwsza aktywna szczepionka (AN1792, składająca się z preagregatu Aβ i adiuwantu immunologicznego, QS-21) została porzucona, ponieważ ponieważ powodowała zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych u około 6% leczonych pacjentów. Obecnie opracowywane są przeciwciała monoklonalne przeciwko Aβ (bapineuzumab i solanezumab). przeciwciała monoklonalne (bapineuzumab i solanezumab). Wyniki kliniczne wstępnych badań z bapineuzumabem były niejednoznaczne pod względem korzyści poznawczych. Występowanie obrzęku naczynioruchowego po bapineuzumabu, a rzadziej mikrokrwotoków mózgowych (zwłaszcza u nosicieli Apo E ε4 nosicieli Apo E ε4), wzbudziło obawy dotyczące bezpieczeństwa tych przeciwciał skierowanych przeciwko N-końcowi peptydu Aβ. Solanezumab, humanizowane przeciwciało monoklonalne anty-Aβ przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko środkowemu regionowi peptydu Aβ, wykazało neutralizuje rozpuszczalne formy Aβ. Badania fazy II wykazały dobry profil bezpieczeństwa solanezumabu, podczas gdy badania biomarkerów mózgowo-rdzeniowych i osoczowych udokumentowały dobre sygnały aktywności farmakodynamicznej. Chociaż niektóre badania sugerowały, że aktywna immunizacja może być skuteczna przeciwko tau w zwierzęcych modelach AD, bardzo niewiele badań dotyczących biernej immunizacji przeciwko białku tau jest obecnie dostępne. Wyniki dużych, trwających badań III fazy z bapineuzumabem i solanezumabem powiedzą nam, czy monoklonalne przeciwciała anty-Aβ mogą spowolnić tempo pogarszania się tempo pogarszania się AD. Opierając się na nowych kryteriach diagnostycznych AD i na ostatnich poważnych niepowodzeń leków anty-Aβ u pacjentów z łagodną do umiarkowanej postacią AD, można by można argumentować, że badania kliniczne nad potencjalnymi lekami modyfikującymi przebieg choroby, w tym immunologiczne, powinny być przeprowadzane we wczesnych stadiach AD. --- Brak postępów w opracowywaniu terapii modyfikującej przebieg choroby Choroba Alzheimera (AD) została ostatnio podkreślona przez przerwanie badania klinicznego fazy 3 badania klinicznego fazy 3 badającego wpływ bapineuzumabu na chorobę o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Nie zaobserwowano żadnych korzyści z leczenia, podczas gdy kilka poważnych działań niepożądanych wystąpiło częściej w grupie leczonej w porównaniu z placebo. Jest to najnowsze niepowodzenie niepowodzenie na długiej już liście badań ukierunkowanych na białka zmian chorobowych uważane za podstawowe czynniki napędzające proces chorobowy. Ponieważ badanie jest bezpośrednio bezpośrednio związane z rzekomą patogenezą choroby, obiektywizm zmusza nas jeszcze raz do do ponownego zbadania hipotezy kaskady amyloidowej jako nawet marginalnego nawet marginalnie istotnym patogennym mediatorem choroby i być może powrotu do tradycyjnej nauki, gdzie powtarzające się negatywne dane prowadzą do rozważenia innych pomysłów. W przypadku AD, metabolizm amyloidu-β i fosforylacja tau zostały wyczerpująco zbadane. bezskutecznie. Stres oksydacyjny został podobnie również szczegółowo badany za pomocą wielu mechanizmów i ukierunkowany na leczenie z podobnym skutkiem. podobnym rezultatem. Można zaapelować do społeczności naukowej o rozważenie w innym świetle. Czy zostaliśmy uwiedzeni przez tak zwane zmiany charakterystyczne w przekonanie, że są one odpowiedzialne za chorobę, podczas gdy w rzeczywistości jest odwrotnie. prawda, i czy naprawdę rozważymy podejście biologii systemów do AD, czy zamiast tego kontynuować ścieżkę zmian, która do tej pory podążała płaską linią postępu? postępu? --- Oświadczenie o konflikcie interesów: Konflikt interesów RS służył jako badacz i konsultant i konsultant dla Janssen Alzheimer Immunotherapy Research & Development Development, LLC oraz dla Pfizer Inc. i otrzymał honoraria za udział w sympozjach. udział w sympozjach. Pełniła również funkcję konsultanta i/lub badacza dla Bristol-Myers-Squibb, Roche, Elan, Biogen-IDEC, Avid i Bayer. Bayer. SS pełnił funkcję konsultanta i badacza dla Janssen Alzheimer Immunotherapy Research & Development, LLC., Pfizer Inc. oraz Elan Corporation, plc. w badaniach fazy 2 i 3 nad bapineuzumabem. DB nie zgłasza żadnych konfliktów interesów. DT zapewnia przegląd obrazów MRI dla Janssen Alzheimer Immunotherapy Research & Development, LLC. JB służy jako konsultant neuroradiologiczny dla SYNARC Inc. konsultant w SYNARC Inc., organizacji zajmującej się badaniami obrazowymi na zlecenie przez obie firmy sponsorujące (Janssen Alzheimer Immunotherapy Research & Development, LLC. i Pfizer Inc. Development, LLC. i Pfizer Inc.); pełni również funkcję konsultanta Janssen Alzheimer Immunotherapy Research & Development, LLC. w zakresie badań nieklinicznych. badań nieklinicznych. NF świadczył usługi konsultingowe i/lub analizy obrazu na rzecz Elan Corporation, plc., Janssen Alzheimer Immunotherapy Research & Development, LLC, Pfizer Inc. i Wyeth Pharmaceuticals, a także firmom AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly and Company, GE Healthcare, Lundbeck A/S i IXICO. MR służy jako konsultant Janssen Alzheimer Immunotherapy Research & Development, LLC. MS uczestniczy w konsultacjach/doradztwie dla Eli Lilly and Company, Amerisciences, Takeda Pharmaceuticals Inc., Eisai Co., Ltd., Pfizer Inc. oraz GlaxoSmithKline plc. i otrzymuje tantiemy od Wiley i AmeriSciences, LP. On otrzymuje honoraria/granty od Celgene Corporation, Ceregene, Inc, Bayer AG, Baxter International Inc, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly and Company, Pfizer Inc., Janssen Alzheimer Immunotherapy Research & Development, LLC., Avid Radiopharmaceuticals, Inc., Genentech, Inc. i Eisai Co., Ltd.. LH zasiada w komitecie sterującym badania i działał jako konsultant dla Janssen Alzheimer Immunotherapy Research & Development, LLC. Alzheimer Immunotherapy Research & Development, LLC, ale otrzymuje mniej niż 10 000 USD rocznie za takie działania konsultingowe. rocznie za takie działania konsultingowe. AP otrzymał granty/wsparcie badawcze od Baxter International Inc., Bristol-Myers Squibb, Eisai Co., Ltd., Elan Corporation, plc., Genentech, Inc./ Hoffmann-La Roche Inc., Janssen Alzheimer Immunotherapy Research & Development, LLC., Medivation, Inc., Pfizer Inc. oraz Toyama Chemical Co., Ltd. Pełnił również funkcję konsultanta/uczestniczył w radach Elan Corporation, plc., Janssen Alzheimer Immunotherapy Research & Development, LLC. Research & Development, LLC., Medivation, Inc., Pfizer Inc., Transition Therapeutics Inc. i Toyama Chemical Co., Ltd.. Jest również członkiem Forest Laboratories, Inc. IL jest udziałowcem Elan Corporation, plc. RB jest pracownikiem i otrzymuje akcje i opcje na akcje od Pfizer Inc. MA, KM, YL, EL, KG, RHB i GK są pracownikami Janssen Alzheimer Alzheimera, LLC. MG jest konsultantem firmy Janssen Alzheimer Immunotherapy Research & Development, LLC. i jest udziałowcem w Elan Corporation, plc. Elan Corporation, plc. --- Choroba Alzheimera (AD) charakteryzuje się gromadzeniem się w mózgu neurotoksycznego peptydu neurotoksycznego peptydu amyloidu-β (Aβ) oraz utratą neuronów cholinergicznych i nikotynowych receptorów acetylocholiny (nAChR). nikotynowych receptorów acetylocholiny (nAChR). Ostatnie dowody wskazują, że utrata pamięci i pogorszenie funkcji poznawczych w AD lepiej korelują z ilością rozpuszczalnego Aβ niż z rozległością złogów blaszek amyloidowych w dotkniętych chorobą mózgach. Sugeruje się, że hamowanie nAChR przez rozpuszczalny Aβ40 przyczynia się do wczesnej dysfunkcji cholinergicznej w AD. dysfunkcji cholinergicznej w AD. Korzystając z badań przesiewowych fagów, wcześniej zidentyfikowaliśmy heptapeptyd, określany jako IQ, homologiczny do większości podtypów nAChR, wiążący się z nanomolarnym powinowactwem do rozpuszczalnego Aβ40 i blokujący indukowane przez Aβ hamowanie prądów indukowanych karbamylocholiną w komórkach PC12 wyrażających α7 nAChR. Stosując mutagenezę skanującą alaninę i rejestrację prądu w całej komórce, mamy teraz zdefiniowaliśmy aminokwasy w IQ niezbędne do odwrócenia hamowania Aβ40 odpowiedzi indukowanej karbamylocholiną w komórkach PC12, w której pośredniczą podtypy α7 i inne endogennie wyrażone nAChR. Następnie zbadaliśmy wpływ rozpuszczalnego Aβ, IQ i analogów IQ na α3β4 nAChR rekombinowane w komórkach HEK293. komórkach HEK293. Wyniki pokazują, że nanomolarne stężenia rozpuszczalnego Aβ40 silnie hamują funkcję α3β4 nAChR, a późniejsze dodanie IQ lub jego analogów nie odwraca tego efektu. Jednak jednoczesne zastosowanie IQ sprawia, że hamowanie α3β4 nAChR przez Aβ40 jest odwracalne. Odkrycia te wskazują że Aβ40 hamuje różne podtypy nAChR poprzez interakcję z określonymi domenami receptora homologicznymi do peptydu IQ, co sugeruje, że IQ może być liderem dla nowych leków blokujących hamowanie funkcji cholinergicznych w AD. --- WAŻNOŚĆ TEMATU: Choroba Alzheimera jest główną przyczyną demencji u osób starszych. u osób starszych i nie ma jeszcze dostępnej terapii modyfikującej przebieg choroby. Immunoterapia skierowana przeciwko peptydowi beta-amyloidowemu może być w stanie spowolnić tempo postępu choroby. Bapineuzumab, przeciwciało monoklonalne przeciwko beta-amyloidowi przeciwciało monoklonalne, będzie pierwszym takim lekiem, który wyjdzie z fazy III badań klinicznych. fazy badań klinicznych. OBSZARY OBJĘTE NINIEJSZYM PRZEGLĄDEM: Literatura podstawowa dotycząca bapineuzumabu z lat 2009 i 2010 roku, wraz z literaturą na temat AN1792, przeciwciała szczepionki anty-beta-amyloidowej pierwszej generacji z lat 2003-2009. Inne immunoterapeutyki choroby Alzheimera są obecnie w fazie rozwoju, zgodnie z www.clinicaltrials.gov , są również omówione. CO ZYSKAJĄ CZYTELNICY: Oprócz krytycznej oceny wyników badań fazy II fazy II dla bapineuzumabu, niniejszy przegląd uwzględnia szersze pole immunoterapii choroby Alzheimera jako całości, w tym przyszłe wyzwania. przed nami. WNIOSEK DO DOMU: Wydaje się, że bapineuzumab jest w stanie zmniejszać stężenie mózgowych peptydów stężenia peptydów beta-amyloidowych w mózgu u pacjentów z chorobą Alzheimera. Jednakże, szczególnie u nosicieli APOE 4, jego zdolność do spowolnienia postępu choroby pozostaje niepewna. progresji choroby pozostaje niepewna, a obrzęk naczynioruchowy - ograniczający dawkę i potencjalnie poważny może ograniczać jego zastosowanie kliniczne. --- Ostatnie badania sugerują ochronną rolę fizjologicznych autoprzeciwciał β-amyloidu (autoprzeciwciał Aβ) w chorobie Alzheimera (AD). (autoprzeciwciał Aβ) w chorobie Alzheimera (AD). Jednakże oznaczanie zarówno wolnych, jak i zdysocjowanych autoprzeciwciał Aβ w surowicy do tej pory przyniosło niespójne wyniki dotyczące ich funkcji i możliwej wartości biomarkera. wartość. Tutaj opisujemy zastosowanie nowego testu immunoenzymatycznego typu sandwich test immunosorbcyjny (ELISA) do oznaczania związanego z antygenem Aβ-autoprzeciwciał (nienaruszonych kompleksów immunologicznych Aβ-IgG) w surowicy i płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) (CSF) łącznej liczby 112 pacjentów z AD oraz dopasowanych pod względem wieku i płci osób z grupy kontrolnej. Zarówno poziomy kompleksów immunologicznych Aβ-IgG w surowicy, jak i w płynie mózgowo-rdzeniowym były znacząco wyższe u pacjentów z AD w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej. Ponadto poziomy kompleksów Aβ-IgG były ujemnie skorelowane ze stanem poznawczym we wszystkich grupach. poznawczym we wszystkich grupach, wzrastając wraz ze spadkiem wyników testów poznawczych poznawczych badanych. Nasze wyniki sugerują udział autoprzeciwciał typu IgG do usuwania Aβ in vivo i zwiększoną odpowiedź immunologiczną w AD, co może być związane z niedoborem usuwania Aβ-IgG. Odkrycia te mogą przyczynić się do wyjaśnienia roli autoprzeciwciał Aβ w patofizjologii AD i ich potencjalnego zastosowania w diagnostyce AD. --- Wraz ze starzeniem się światowej populacji, choroba Alzheimera stanowi nieuchronny kryzys zdrowia publicznego. stanowi nieuchronny kryzys zdrowia publicznego, który, jeśli zostanie zaniedbany, grozi przeciążeniem systemów opieki zdrowotnej na świecie, grozi przeciążeniem systemów opieki zdrowotnej w krajach rozwiniętych. rozwiniętych. Aby w znaczący sposób zająć się najbardziej katastrofalnym i niszczycielskim objawem choroby Alzheimera, konieczne jest Aby skutecznie walczyć z najbardziej katastrofalnym i niszczycielskim objawem choroby Alzheimera (AD), demencją, musimy być w stanie wykryć chorobę, zanim się pojawi. Aby wykryć chorobę przed pojawieniem się objawów klinicznych i zaoferować pacjentom profilaktykę zaoferować pacjentom leczenie zapobiegawcze, które blokuje lub znacznie opóźnia postęp choroby. postęp choroby. Niniejszy przegląd podsumowuje kilka najbardziej obiecujących metod wczesnego wykrywania AD i łagodnych zaburzeń poznawczych (MCI). Łagodne zaburzenia poznawcze (MCI), które mogą być wykorzystane do identyfikacji pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju choroby oraz do identyfikacji pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju choroby. o wysokim ryzyku rozwoju choroby oraz do monitorowania progresji choroby i odpowiedzi na badane terapie. progresji choroby i odpowiedzi na badane terapie. Ponadto podkreślono niektóre z badanych programów leczenia, które mogą potencjalnie stanowić terapie modyfikujące przebieg choroby, w tym terapie modyfikujące przebieg choroby, które znacznie opóźniają rozwój demencji. rozwój demencji. Te potencjalne terapie są ukierunkowane na różne szlaki i pewnego dnia mogą być stosowane w leczeniu otępienia. i pewnego dnia mogą być podawane w połączeniu w celu zwiększenia skuteczności i zapobiegania demencji. Skuteczność i zapobieganie pogorszeniu funkcji poznawczych u pacjentów z AD. Pomimo licznych wyzwań Pomimo licznych wyzwań, badacze zajmujący się AD poczynili ogromne postępy w zrozumieniu mechanizmów demencji. ogromne postępy w zrozumieniu mechanizmów choroby. Jak Jak zaobserwowano w leczeniu chorób serca, nawet skromne leczenie zapobiegawcze może mieć duży wpływ na rozwój choroby. Leczenie zapobiegawcze może mieć duży wpływ na wyniki kliniczne i radykalnie zmniejszyć częstość występowania AD. drastycznie zmniejszyć częstość występowania choroby w podgrupie populacji. populacji. W związku z tym istnieje nadzieja, że opracowanie terapii profilaktycznych w połączeniu z lepszymi metodami leczenia może mieć znaczący wpływ na wyniki kliniczne i radykalnie zmniejszyć częstość występowania choroby w podgrupie populacji. profilaktycznych w połączeniu z lepszymi metodami wczesnego wykrywania przyniesie dramatyczną ulgę milionom ludzi, przyniesie dramatyczną ulgę milionom starzejących się osób zagrożonych widmem choroby. zagrożonych widmem choroby Alzheimera. --- W ostatnich latach podjęto wysiłki w celu opracowania leków "modyfikujących chorobę" w leczeniu choroby Alzheimera (AD), zdolnych do zatrzymania lub spowolnienia procesu patologicznego. proces patologiczny. Ponieważ im wcześniej rozpocznie się leczenie, tym większa jest skuteczność, ważne jest, aby ustanowić biomarkery do wczesnej diagnostyki nieprawidłowości funkcjonalnych mózgu, przed kliniczną manifestacją klinicznej choroby. Dotychczasowe strategie rozwoju leków modyfikujących przebieg choroby ukierunkowane były głównie na amyloid β (Aβ, akumulacja, agregacja, klirens) i/lub białko białko tau (fosforylacja i agregacja). Aktywna i pasywna immunoterapia jest główną strategią mającą na celu zwiększenie klirensu Aβ. Niestety, kilka leków modyfikujących przebieg choroby nie powiodło się w badaniach klinicznych III fazy przeprowadzonych w łagodnej do umiarkowanej AD. Ostatnio, w badaniach III fazy, bapineuzumab został przerwany, ponieważ nie wykazał skuteczności klinicznej (pomimo znaczącego wpływu na biomarkery), podczas gdy solaneuzumab okazał się okazał się skuteczny w spowalnianiu progresji AD. Kilka problemów metodologicznych niedawno wskazano na kilka problemów metodologicznych, aby wyjaśnić brak skuteczności klinicznej nowych nowych leków modyfikujących przebieg choroby; co więcej, nowe odkrycia w patofizjologii AD dają przesłanki do opracowania nowych leków. Badania kliniczne niedawno niedawno zakończone i/lub nadal trwające zostały omówione w niniejszym przeglądzie. --- TŁO: Aktywna i pasywna immunoterapia zarówno u myszy transgenicznych amyloidu-beta (APP), jak i u pacjentów z chorobą Alzheimera (AD) białko (APP) transgeniczne myszy i pacjenci z chorobą Alzheimera (AD) mają spowodowały znaczne zmniejszenie akumulacji blaszek amyloidowych, chociaż stopień regresji amyloidu stopień regresji amyloidu był bardzo zmienny. Dziewięć osób z z kliniczną diagnozą demencji AD zostało aktywnie immunizowanych peptydem Aβ 1-42 (AN-1792) i poddano szczegółowym pośmiertnym analizom biochemicznym. Ci pacjentów porównano z 6 przypadkami AD bez immunizacji i 5 przypadkami kontrolnymi bez demencji (NDC). WYNIKI: Wszyscy pacjenci zostali ocenieni pod kątem obecności patologii AD, w tym blaszek amyloidowych, splątków neurofibrylarnych i amyloidozy naczyniowej. Ten wysiłek ujawniły, że dwóch biorców immunoterapii miało demencję w wyniku chorób innych niż AD. Bezpośrednie badanie neuropatologiczne konsekwentnie wykazywało małe lub rozległe obszary, w których blaszki amyloidowe były najwyraźniej zaburzone. Charakterystyka pozostałości gatunków Aβ za pomocą testu ELISA sugerowała, że całkowite poziomy Aβ mogły zostać zmniejszone, chociaż ponieważ ilości peptydów Aβ wśród leczonych osób były niezwykle zmienne, dane te należy traktować jako niepewne. Analiza chromatograficzna i Western blots ujawniły obfite dimeryczne peptydy Aβ. Spektrometria mas SELDI-TOF wykazała znaczną liczbę peptydów Aβ. liczba peptydów związanych z Aβ, niektóre z nich z wydłużonymi sekwencjami C-końcowymi. Poziomy prozapalnego TNF-α były znacznie zwiększone w istocie szarej immunizowanych przypadkach AD w porównaniu z grupami NDC i nieimmunizowanymi AD. WNIOSKI: Odpowiedzi na immunoterapię charakteryzowały się skrajną zmiennością. Biorąc pod uwagę szeroki zakres zmienności biologicznej, która charakteryzuje starzenie się i komplikuje rozpoznanie wiarygodnych biomarkerów AD, takie rozbieżności będą sprawią, że interpretacja wyników uzyskanych z badań epidemiologicznych i terapeutycznych będzie trudna. badań epidemiologicznych i terapeutycznych. Chociaż w niektórych przypadkach pozorne usunięcie amyloidu przez AN-1792 było imponujące, proporcjonalne zmiany w klinicznym nie były widoczne. Fakt, że eliminacja płytki nie zmieniła trajektorii upadku w demencję sugeruje prawdopodobieństwo że same te złogi nie są podstawową przyczyną demencji. --- Dowody na udział procesów zapalnych w patogenezie choroby Alzheimera (AD) są udokumentowane od dawna. Choroba Alzheimera (AD) została udokumentowana przez długi czas. Jednak hipoteza hipoteza zapalenia w odniesieniu do patologii AD pojawiła się stosunkowo stosunkowo niedawno. Nawet w tej hipotezie reakcja zapalna jest nadal uważana za efekt za dalszy efekt nagromadzonych białek (amyloidu beta (Abeta) i tau). tau). Niniejszy przegląd ma na celu podkreślenie znaczenia procesów immunologicznych zaangażowanych w patogenezę AD w oparciu o wyniki dwóch głównych strategie leczenia AD związane ze stanem zapalnym opracowane i przetestowane do w badaniach na zwierzętach i badaniach klinicznych na ludziach - stosowanie leków przeciwzapalnych leków przeciwzapalnych i immunizacji przeciwko Abeta. --- Choroba Alzheimera (AD) jest najczęstszą demencją w uprzemysłowionym świecie. świecie, z częstością występowania znacznie przekraczającą 30% w populacji powyżej 80 roku życia. Demencja powoduje ogromne koszty dla społecznych systemów opieki zdrowotnej, a także osobiste tragedie dla pacjentów, rodzin i opiekunów. AD jest silnie silnie związana z agregacją białka amyloidu-beta (Aβ), co skutkuje powstawaniem pozakomórkowe blaszki w mózgu, a zgodnie z hipotezą kaskady amyloidowej amyloidu wydaje się być obiecującym celem dla rozwoju terapii AD terapii. W ciągu ostatniej dekady pojawiły się przekonujące dane pozycjonujące rozpuszczalne prefibrylarne agregaty Aβ jako główne czynniki toksyczne w AD. Jednakże, opisano różne gatunki agregatów Aβ, ale ich niezwykła metastabilność utrudnia identyfikację gatunku docelowego do immunizacji. Immunoterapia pasywna immunoterapia przeciwciałami monoklonalnymi (mAbs) przeciwko Aβ jest w późnym stadium rozwoju klinicznego. rozwój kliniczny, ale ostatnio dwa najbardziej zaawansowane mAbs, Bapineuzumab i Solanezumab, ukierunkowane odpowiednio na epitop N-końcowy lub centralny, nie spełniły nie osiągnęły celu, jakim była poprawa lub stabilizacja funkcji poznawczych. Wstępne dane z pozarejestracyjnego leczenia małej kohorty przez 3 lata za pomocą dożylnymi poliklonalnymi immunoglobulinami (IVIG), które wydają się być ukierunkowane na różne epitopy konformacyjne epitopy konformacyjne wskazują na stabilizację poznawczą. Zatem może to być bardziej obiecująca strategia redukująca całe spektrum agregatów Aβ niż skupienie się na pojedynczym gatunku agregatu do immunizacji. --- Kilka aktywnych szczepionek β-amyloidowych (Aβ) drugiej generacji i pasywnych immunoterapii Aβ są badane klinicznie w celu zwiększenia klirensu Aβ z mózgu pacjentów z chorobą Alzheimera (AD). Jednakże bapineuzumabu, humanizowanego przeciwciała monoklonalnego anty-Aβ, wydaje się niepewna. wydaje się niepewna. Co więcej, występowanie obrzęku naczynioruchowego i, rzadziej mikrokrwotoków mózgowych, zwłaszcza u nosicieli apolipoproteiny E ϵ4, doprowadziły do porzucenia najwyższej dawki leku. Solanezumab, kolejny humanizowane przeciwciało monoklonalne anty-Aβ, wykazano, że neutralizuje rozpuszczalne oligomery Aβ oligomery, które uważa się za bardziej neurotoksyczne gatunki Aβ. Badania fazy II wykazały dobry profil bezpieczeństwa solanezumabu, podczas gdy badania nad biomarkerów mózgowo-rdzeniowych i osoczowych udokumentowały dobre sygnały aktywności farmakodynamicznej. aktywności farmakodynamicznej. Jednak wstępne niejednoznaczne wyniki poznawcze uzyskane z bapineuzumabem, jak również szkodliwe efekty poznawcze obserwowane w przypadku semagacestatem, silnym inhibitorem γ-sekretazy, stwarzają możliwość, że Aβ może nie być klinicznie skuteczne w AD. Wyniki czterech trwających dużych badań III fazy nad bapineuzumabem i dwóch badań III fazy nad solanezumabu powiedzą nam, czy bierna immunizacja anty-Aβ jest w stanie zmienić przebieg tej wyniszczającej choroby. przebieg tej wyniszczającej choroby i czy Aβ jest nadal realnym celem dla leków anty-AD. leków przeciwko AD. --- Wstęp: PET związku Pittsburgha B ((11)C-PiB) znakowanego węglem-11 jest markerem korowego obciążenia amyloidem-beta in vivo. Użyliśmy (11)C-PiB PET do zbadać, czy bapineuzumab, humanizowane przeciwciało monoklonalne anty-amyloid-beta przeciwciało, zmniejszyłoby korowe włókniste obciążenie amyloidem-beta u pacjentów z chorobą Alzheimera. chorobą Alzheimera. METODY: Pacjenci z łagodną do umiarkowanej chorobą Alzheimera zostali losowo przydzieleni do otrzymywania dożylnego bapineuzumabu lub placebo w stosunku od siedmiu do w trzech rosnących grupach dawek (0,5, 1,0 lub 2,0 mg/kg). Każda grupa dawkowania została włączona po ocenie bezpieczeństwa poprzedniej grupy. Randomizacja była przeprowadzana przez interaktywny system odpowiedzi głosowych; maskowanie osiągnięto za pomocą numerowanego zestawu przydział. Pacjenci, badacze, personel ośrodka badawczego, personel sponsora i opiekunowie byli opiekunowie zostali zamaskowani. Pacjenci otrzymali do sześciu wlewów w odstępie 13 tygodni w odstępie 13 tygodni i mieli wykonane skany PET (11)C-PiB na początku badania oraz w tygodniach 20, 45 i 78. Pierwszorzędowym Pierwszorzędowym wynikiem była różnica między połączoną grupą bapineuzumabu a połączoną grupą placebo w średniej zmianie od badania przesiewowego do 78. tygodnia w (11)C-PiB stosunek retencji korowej do móżdżkowej uśredniony w sześciu obszarach korowych obszarach korowych. Analizę przeprowadzono metodą zmodyfikowanego zamiaru leczenia. To badanie zostało zarejestrowane w EudraCT, numer 2004-004120-12; ISRCTN17517446. WYNIKI: 28 pacjentów przydzielono do grupy otrzymującej bapineuzumab (n=20) lub placebo (n=8). 19 pacjentów w grupie bapineuzumabu i siedmiu w grupie placebo zostało włączonych do w zmodyfikowanej analizie zamiaru leczenia. Szacowana średnia zmiana współczynnika retencji (11)C-PiB od wartości wyjściowej do 78. tygodnia wynosiła -0,09 (95% CI -0,16 do -0,02; p=0,014) w grupie bapineuzumabu i 0,15 (95% CI 0,02 do 0,28; p=0,022) w grupie placebo. w grupie placebo. Szacowana średnia różnica w zmianie współczynnika retencji (11)C-PiB od od wartości wyjściowej do 78. tygodnia między grupą otrzymującą bapineuzumab a grupą placebo wynosiła -0,24 (95% CI -0,39 do -0,09; p=0,003). Różnice między grupą otrzymującą bapineuzumab a grupą placebo w poszczególnych regionach zainteresowania były podobne do ogólnej średniej różnicy. do ogólnej średniej różnicy. Zdarzenia niepożądane były zazwyczaj łagodne do umiarkowanych i przemijające. i przemijające. Dwóch pacjentów w grupie otrzymującej bapineuzumab w dawce 2,0 mg/kg miało przemijający obrzęk naczynioruchowy mózgu. INTERPRETACJA: Leczenie bapineuzumabem przez 78 tygodni zmniejszyło korową retencję (11)C-PiB w porównaniu z wartością wyjściową i placebo. (11)C-PiB PET wydaje się wydaje się być przydatna w ocenie wpływu potencjalnych terapii choroby Alzheimera na korowe obciążenie fibrylarnym amyloidem-beta in vivo. FINANSOWANIE: Elan Pharmaceuticals i Wyeth Research. --- Bapineuzumab, badany lek na chorobę Alzheimera. --- Bapineuzumab to humanizowane przeciwciało opracowane przez firmy Pfizer i Johnson & Johnson skierowane przeciwko blaszkom amyloidowym (Aβ), które leżą u podstaw neuropatologii choroby Alzheimera. neuropatologii. Tutaj przedstawiamy strukturę krystaliczną kompleksu peptydowego Fab-Aβ który ujawnia, że Bapineuzumab zaskakująco wychwytuje Aβ w monomerycznej konformacji helikalnej konformacji na N-końcu. Termoforeza w mikroskali sugeruje, że Fab wiąże rozpuszczalny Aβ(1-40) z K(D) 89 (±9) nM. Struktura wyjaśnia wyjątkową selektywność wyjątkową selektywność przeciwciała dla poszczególnych gatunków Aβ i dlaczego nie może ono rozpoznaje N-końcowo zmodyfikowanych lub skróconych peptydów Aβ. --- Dziedzina badań terapeutycznych nad chorobą Alzheimera wydaje się być gotowa do wprowadzenia do następnej generacji terapii, wykraczających poza korzyści objawowe do modyfikacji neurobiologii leżącej u podstaw choroby. Jednak seria badań przyniosła rozczarowująco negatywne wyniki, które rodzą pytania dotyczące naszych strategii rozwoju leków. na temat naszych strategii rozwoju leków. Rozważenie trwających programów pokazuje trudne pułapki. Pojawia się jednak wyraźna droga naprzód. Skuteczne strategie będą wykorzystywać nowo dostępne narzędzia do ponownego rozważenia kwestii diagnozy, oceny i analizy, ułatwiając badanie nowych metod leczenia na na wczesnych etapach procesu chorobowego, na których najprawdopodobniej przyniosą one znaczące korzyści kliniczne. korzyści kliniczne. --- Dane przedkliniczne i kliniczne sugerują, że opracowanie bezpiecznej i skutecznej immunoterapii przeciwko skutecznej immunoterapii anty-amyloid-beta (Abeta) w chorobie Alzheimera (AD) będzie wymagało terapeutycznych poziomów przeciwciał anty-Abeta, przy jednoczesnym unikaniu prozapalnych adiuwantów i autoreaktywnych limfocytów T, które mogą zwiększać częstość występowania zdarzeń niepożądanych w populacji osób starszych, które mają otrzymać immunoterapię. immunoterapii. Pierwsze badanie kliniczne aktywnej immunizacji AN1792 u pacjentów z AD zostało wstrzymane, gdy u podgrupy pacjentów rozwinęło się zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pierwsze badanie pierwsze badanie biernej immunoterapii z zastosowaniem bapineuzumabu, humanizowanego przeciwciała monoklonal przeciwciałem monoklonalnym przeciwko końcowemu fragmentowi Abeta, również napotkało pewne zależne od dawki zależne od dawki zdarzenia niepożądane podczas II fazy badania, obrzęk naczynioruchowy w 12 przypadkach. przypadkach, które były znacznie liczniej reprezentowane u nosicieli ApoE4. Proponowanym jest leczenie przyszłych pacjentów niższymi dawkami, szczególnie u nosicieli ApoE4 nosicieli. Obecnie trwa co najmniej pięć badań klinicznych immunoterapii anty-Abeta. badań klinicznych. Trzy z tych badań klinicznych wykorzystują humanizowane przeciwciała monoklonalne. monoklonalne, które są drogie i wymagają wielokrotnego dawkowania w celu utrzymania terapeutycznego poziomu przeciwciał. terapeutycznego poziomu przeciwciał u pacjenta. Jednak w przypadku niepożądanej reakcji na terapię pasywną, podawanie przeciwciał można po prostu zatrzymać, co może zapewnić rozwiązanie problemu. Ponieważ w tym momencie nie możemy łatwo zidentyfikować osób w przedklinicznych lub prodromalnych stadiach patogenezy AD patogenezy AD, bierna immunoterapia jest zarezerwowana dla tych, którzy już mają objawy kliniczne. objawy kliniczne. Niestety osoby te do tego momentu nagromadziły znaczną neuropatologię w dotkniętych regionach mózgu. Ponadto, jeśli patologia Abeta napędza patologię tau, jak opisano w kilku transgenicznych modelach zwierzęcych transgenicznych modelach zwierzęcych, a po ustaleniu, czy patologia tau może stać się samoistnie rozprzestrzeniać, wówczas wczesna interwencja z immunoterapią anty-Abeta może być krytyczna dla uzyskania korzystnych wyników klinicznych. Z drugiej strony, aktywna immunizacja ma kilka istotnych zalet, w tym niższy koszt, a typowy protokół immunizacji protokół immunizacji powinien być znacznie mniej inwazyjny dla pacjenta w porównaniu z terapią pasywną. w przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych wywołanych kompleksem immunologicznym Abeta-przeciwciało zdarzeń pacjenci będą musieli otrzymywać terapię immunosupresyjną przez przedłużony okres, aż poziom przeciwciał anty-Abeta spadnie naturalnie, ponieważ efekty szczepionki zanikają w czasie. Oczywiście konieczne są ulepszenia w konstrukcji szczepionki aby poprawić zarówno bezpieczeństwo, jak i skuteczność immunoterapii anty-Abeta. immunoterapii anty-Abeta. Niniejszy przegląd koncentruje się na zaletach szczepionek DNA w immunoterapii anty-Abeta, a także na głównych przeszkodach, takich jak immunosenescencja, wybór odpowiednich adiuwantów molekularnych, uniwersalne epitopy komórek T epitopów i ewentualnie projekt polipitopowy oparty na wykorzystaniu istniejących komórek T w populacji ogólnej, które zostały wygenerowane w odpowiedzi na szczepionki sezonowe, a także różne infekcje. Ostatecznie uważamy, że że dalsze udoskonalanie naszych szczepionek epitopowych AD DNA, w miarę możliwości w połączeniu z systemem w połączeniu z reżimem prime boost ułatwi przełożenie na badania kliniczne na ludziach w w bardzo wczesnym stadium AD, a najlepiej u osób w stadium przedklinicznym, zidentyfikowanych przez zweryfikowane biomarkery AD. --- Wczesne wykrywanie chorób neurodegeneracyjnych: krążące w mózgu wzbogacone mikroRNA. --- Choroba Alzheimera (AD) jest postępującą i nieodwracalną chorobą neurodegeneracyjną. i jest najczęstszą przyczyną demencji na całym świecie. Chociaż nie jest ona w pełni poznana, patofizjologia AD jest w dużej mierze reprezentowana przez przez neurotoksyczne zdarzenia wyzwalane przez kaskadę beta-amyloidu oraz przez nieprawidłowości cytoszkieletu wynikające z hiperfosforylacji związanego z mikrotubulami białka Tau w neuronach. Procesy te prowadzą odpowiednio do powstawania blaszek neurytowych i splątków neurofibrylarnych, które są patologicznymi cechami które są patologicznymi cechami charakterystycznymi choroby. Korzyści kliniczne wynikające z dostępnego farmakologicznego leczenia AD za pomocą leków przeciw otępieniu (mianowicie inhibitorów cholinesterazy cholinesterazy i memantyny) są niekwestionowane, choć ograniczone do tymczasowego, objawowego wsparcia funkcji poznawczych i pokrewnych. W ciągu ostatniej dekady znaczne fundusze i badania zostały poświęcone na poszukiwanie i i rozwój nowych związków farmaceutycznych o właściwościach modyfikujących przebieg choroby. Uzasadnieniem takiego podejścia jest to, że poprzez zwalczanie kluczowych procesów patologicznych w AD AD może być możliwe złagodzenie lub nawet zmiana jej naturalnej historii. W w niniejszym przeglądzie podsumowujemy dostępne dowody na temat nowych podejść terapeutycznych podejść terapeutycznych ukierunkowanych na patologię amyloidu i Tau w AD, koncentrując się na farmaceutycznych będących w fazie 2 i 3 randomizowanych badań kontrolowanych. badań klinicznych. --- Międzynarodowa grupa zadaniowa złożona z badaczy ze środowisk akademickich, przemysłu, fundacji non-profit i agencji regulacyjnych spotkała się w Monte Carlo, Monako, w dniu 31 października 2012 r., aby przeanalizować wnioski wyciągnięte z ostatnich badań nad bapineuzumabem i solanezumabem, 2012 r., aby dokonać przeglądu wniosków wyciągniętych z ostatnich badań bapineuzumabu i solanezumabu bapineuzumabu i solanezumabu oraz włączenia spostrzeżeń uzyskanych z tych badań do przyszłych badań klinicznych. badań klinicznych. Chociaż istnieje powszechna zgoda co do tego, że choroba Alzheimera (AD) powinna być leczona w jej najwcześniejszych stadiach, koncepcja wtórnej prewencji prewencji wtórnej ewoluowała i została dokładniej opisana jako leczenie przedklinicznych, przedobjawowych stadiów choroby Alzheimera. przedklinicznej, przedobjawowej lub wczesnej AD. Nadal istnieje silny nacisk na nacisk na biomarkery i zapotrzebowanie na nowe biomarkery; jednakże, nastąpiła również na podstawie zakończonych badań, że najbardziej wiarygodnym wskaźnikiem skuteczności klinicznej w całym spektrum skuteczności klinicznej w całym spektrum choroby, od bezobjawowej do AD jest prawdopodobnie miara funkcji poznawczych. Grupa zadaniowa przedstawiła wiele zaleceń, które powinny zwiększyć prawdopodobieństwo sukcesu w przyszłych badaniach, w tym większe badania fazy 2 lub połączone badania fazy 2 i fazy 3, wyraźne dowody na zaangażowanie celu w ośrodkowym układzie nerwowym. zaangażowania celu w ośrodkowym układzie nerwowym, dowody dalszych skutków na biomarkery przed rozpoczęciem badań fazy 3, rozważenie adaptacyjnych i i ukierunkowanych projektów badań oraz wykorzystanie czułych miar poznania jako najbardziej solidny wskaźnik korzyści z leczenia. --- Choroba Alzheimera (AD) jest zaburzeniem neurodegeneracyjnym, które upośledza głównie pamięć i funkcje poznawcze u osób starszych. pamięć i funkcje poznawcze u osób starszych. Pozakomórkowe odkładanie amyloidu beta i wewnątrzkomórkowa hiperfosforylacja tau to dwa patologiczne zdarzenia, które Uważa się, że powodują one dysfunkcję neuronów w AD. Ponieważ szczegółowe mechanizmy które leżą u podstaw patogenezy AD, nadal nie są jasne, obecne metody leczenia są te leki, które mogą złagodzić objawy u pacjentów z AD. Ostatnie badania wykazały, że te leki łagodzące objawy mają również zdolność do regulowania przetwarzania białka prekursorowego amyloidu i fosforylacji tau. Zatem mechanizm farmakologiczny tych leków może być zbyt prosto oceniony. Niniejszy przegląd podsumowuje aktualny stan terapii AD i niektóre potencjalne przedkliniczne, które są ukierunkowane na amyloid beta i białko tau. omówione. --- Dziedzina badań nad chorobą Alzheimera (AD) z niecierpliwością oczekuje na wyniki dużej liczby badań klinicznych III fazy, które są w toku w celu zbadania skuteczność immunoterapii anty-amyloid-β (Aβ) w AD. W tym opisie przypadku, dokonujemy przeglądu odpowiedniej historii klinicznej, badamy neuropatologię i scharakteryzować profil Aβ pacjenta z AD, który otrzymał immunoterapię bapineuzumabem immunoterapię. Pacjent otrzymał cztery wlewy bapineuzumabu w ciągu 39 tygodni. przez 39 tygodni. W trakcie leczenia nie zaobserwowano znaczących zmian w zakresie zaburzeń poznawczych określonych na podstawie wyników MMSE. Czterdzieści osiem dni po podaniu czwartego wlewu bapineuzumabu, badanie MRI ujawniło, że u pacjenta zawały lakunarne i możliwy obrzęk naczynioruchowy, prawdopodobnie związane z immunoterapią, ale późniejszy rezonans magnetyczny immunoterapią, ale kolejne badanie MRI 38 dni później wykazało ustąpienie obrzęku wazogennego. Pacjent zmarł z powodu ostrej zastoinowej niewydolności serca powikłanej postępującą chorobą Alzheimera i incydentem naczyniowo-mózgowym 378 dni po podaniu pierwszej infuzji bapineuzumabu i 107 dni po zakończeniu terapii. Analiza neuropatologiczna i biochemiczna nie dostarczyła dowodów na trwałą regresję płytki regresji blaszki miażdżycowej lub klirensu Aβ w wyniku immunoterapii. Profil gatunkowy Aβ w tym przypadku porównano z nieimmunizowanymi przypadkami AD i kontrolami bez demencji i stwierdzono, że jest podobny do nieimmunizowanych przypadków AD. Analiza spektrometryczna SELDI-TOF mass ujawniła obecność pełnej długości Aβ₁₋₄₂ i skróconego peptydów Aβ wykazujących gatunki z epitopami specyficznymi dla bapineuzumabu i bez nich. epitopami. Wyniki te sugerują, że w tym konkretnym przypadku immunoterapia bapineuzumabem immunoterapia bapineuzumabem ani nie spowodowała wykrywalnego usunięcia blaszek amyloidowych, ani nie zapobiegła dalszym zaburzeniom poznawczym. --- Kilka przeciwciał anty-amyloidowych β (Aβ) jest ocenianych pod kątem leczenia choroby Alzheimera (AD). choroby Alzheimera (AD). Badania kliniczne z zastosowaniem N-końcowego przeciwciała anty-Aβ bapineuzumab wykazały zmniejszone sygnały PET-Pittsburg-B w mózgu, sugerujące redukcję blaszek Aβ oraz zmniejszone poziomy całkowitego i fosforylowanego białka tau w płynie mózgowo-rdzeniowym leczonych pacjentów z AD. Badania przedkliniczne badania z użyciem 3D6 (mysiej postaci bapineuzumabu) wykazały rozdzielczość Aβ i obciążeń naczyniowych, dystrofii neurytów i zachowania gęstości synaptycznej u transgenicznych pacjentów z AD. gęstości synaptycznej w transgenicznych mysich modelach APP. W przeciwieństwie do tego, niewiele badań oceniano bezpośrednią interakcję tego przeciwciała z rozpuszczalnymi synaptotoksycznymi gatunkami Aβ. W obecnym raporcie wykazaliśmy, że 3D6 wiąże się z rozpuszczalnymi, synaptotoksyczne skupiska Aβ (1-42) i zapobiega wielu następstwom funkcjonalnym konsekwencje w neuronach hipokampa szczura, w tym zmiany w glutaminianie AMPA fosforylację tau typu AD i utratę kolców dendrytycznych. In vivo wykazaliśmy ponadto, że 3D6 zapobiega utracie synaptycznej i ostro odwraca deficyt behawioralny w zadaniu kontekstowego warunkowania strachu w transgeniczne mysie modele AD, dwa punkty końcowe uważane za związane z synaptotoksyczne rozpuszczalne cząsteczki Aβ. Co ważne, C-końcowe przeciwciała anty-Aβ były nieskuteczne w tych punktach końcowych. Wyniki te, wraz z wcześniejszymi badaniami, sugerują że N-końcowe przeciwciała anty-Aβ skutecznie oddziałują zarówno z rozpuszczalnymi, jak i nierozpuszczalne formy Aβ i dlatego wydają się szczególnie dobrze nadawać do testowania hipotezy Aβ w AD. --- Hipoteza amyloidowa stanowi podstawę do opracowania nowych strategii terapeutycznych w chorobie Alzheimera. strategii terapeutycznych w chorobie Alzheimera. Niedawno opublikowano wyniki dwóch dużych badań opublikowane. Pierwszym z nich jest badanie fazy 2 pasywnej immunoterapii za pomocą bapineuzumabem, humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym anty-Abeta skierowanym przeciwko przeciwko N-końcowi Abeta. Badanie to nie wykazało różnic w kohortach dawek w podstawowej analizie skuteczności. pierwotnej analizie skuteczności. Analizy eksploracyjne wykazały potencjalne różnice w poznawczych i funkcjonalnych punktach końcowych u osób, które ukończyły badanie i apolipoproteiny E epsilon4. Problemem związanym z bezpieczeństwem było występowanie odwracalnego obrzęku naczynioruchowego. Drugie badanie to badanie fazy 3 dotyczące tarenflurbilu, modulatora aktywności gamma-sekretazy. Tarenflurbil nie miał korzystnego wpływu na wyniki pierwszorzędowe lub drugorzędowe. Grupa otrzymująca tarenflurbil miała niewielki niewielki wzrost częstości występowania zawrotów głowy, niedokrwistości i infekcji. Możliwe wyjaśnienie negatywnych wyników tych badań może być związane z projektem projektem badania lub wyborem dawki. Jednak może być również tak, że te negatywne wyniki odzwierciedlają nasze wciąż niepełne zrozumienie, przynajmniej części patogenezy choroby Alzheimera. --- TŁO: Bapineuzumab, humanizowane przeciwciało monoklonalne anty-amyloid-beta (Abeta) do potencjalnego leczenia choroby przeciwciało do potencjalnego leczenia choroby Alzheimera (AD), oceniano w wielokrotnej rosnącej dawce, badaniu bezpieczeństwa i skuteczności w łagodnej do umiarkowanej AD. METODY: Do badania włączono 234 pacjentów, losowo przydzielonych do dożylnego podawania bapineuzumabu lub placebo w 4 kohortach dawek (0,15, 0,5, 1,0 lub 2,0 mg/kg). Pacjenci otrzymali 6 wlewów w odstępie 13 tygodni, z końcową oceną w 78. tygodniu. Wstępnie określona pierwotna analiza skuteczności w zmodyfikowanej populacji z zamiarem leczenia zakładała liniowy spadek i porównano różnice w leczeniu w kohortach dawek w skali Skali Oceny Choroby Alzheimera - Oceny Poznawczej i Niepełnosprawności w Demencji. demencji. Analizy eksploracyjne łączyły kohorty dawek i nie zakładały określonego wzorca spadku. WYNIKI: W pierwotnej analizie skuteczności nie stwierdzono istotnych różnic. Analizy eksploracyjne wykazały potencjalne różnice w leczeniu (p < 0,05, nieskorygowane o wielokrotne porównania) w poznawczych i funkcjonalnych punktach końcowych u i funkcjonalnych punktach końcowych u osób kończących badanie i osób niebędących nosicielami APOE epsilon4. Odwracalny obrzęk naczynioruchowy, wykryty w MRI mózgu u 12/124 (9,7%) pacjentów leczonych bapineuzumabem, występował częściej w grupach częściej w grupach wyższych dawek i u nosicieli APOE epsilon4. Sześciu pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym pacjentów było bezobjawowych; u 6 wystąpiły przemijające objawy. WNIOSKI: Pierwotne wyniki skuteczności w tym badaniu fazy 2 nie były istotne. Potencjalne różnice w leczeniu w analizach eksploracyjnych wspierają dalsze badanie bapineuzumabu w fazie 3 ze szczególnym uwzględnieniem statusu nosiciela APOE epsilon4. KLASYFIKACJA DOWODÓW: Ze względu na różne dawki i brak precyzji statystycznej precyzji, to badanie dawki rosnącej klasy II dostarcza niewystarczających dowodów, aby wspierać lub odrzucać korzyści ze stosowania bapineuzumabu. --- Obecnie nie ma skutecznych metod zmiany przebiegu choroby Alzheimera. Alzheimera. Wszystkie zatwierdzone przez FDA interwencje mają na celu jedynie złagodzenie objawów. tylko do łagodzenia objawów. Jest to jednak ekscytujący czas, ponieważ wiele opracowywanych środków ma teoretyczny potencjał wpływania na przebieg choroby. Niniejszy przegląd omawia niektóre środków, które były w badaniach klinicznych, szczególnie tych, które wpływają na przetwarzanie amyloidu. przetwarzanie amyloidu. Niektóre z nich zawiodły, podczas gdy inne wciąż dają nadzieję. Ponieważ amyloid jest peptydem najściślej związanym z patogenezą choroby, możliwe jest, że możliwe, że niektóre z leków antyamyloidowych wpłyną na postęp choroby w znaczący sposób. --- Choroba Alzheimera, która charakteryzuje się stopniowym pogorszeniem funkcji poznawczych związane z pogorszeniem codziennych czynności życiowych i zaburzeniami zachowania w przebiegu choroby. i zaburzeniami zachowania, szacuje się, że dotyka 27 milionów ludzi na całym świecie. milionów ludzi na całym świecie. Oczekuje się, że choroba ta dotknie około 63 milionów ludzi do 2030 roku i 114 milionów do 2050 roku na całym świecie. Aktualny stan wiedzy Leki na chorobę Alzheimera mogą złagodzić objawy na pewien czas, ale nie są w stanie spowolnić postępu choroby. spowolnić postępu choroby. Rzeczywiście, wszystkie obecnie dostępne terapie, takie jak inhibitory cholinoesterazy (donepezil, galantamina, rywastygmina), są przede wszystkim uważane przede wszystkim za terapie objawowe, chociaż ostatnie dane sugerują również możliwe efekty modyfikujące chorobę. Gantenerumab jest badanym, w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym przeciwko beta-amyloidowi o wysokiej zdolności do wiązania i usuwania blaszek beta-amyloidowych w mózgu. Związek ten, obecnie przechodzący Badania kliniczne fazy II i III stanowią obiecujący środek z potencjałem o potencjale modyfikującym chorobę Alzheimera. Tutaj przedstawiamy przegląd gantenerumabu od badań przedklinicznych do badań klinicznych na ludziach. --- Wprowadzenie. Zapalenie naczyń związane z amyloidem beta (ABRA) jest formą zapalenia naczyń OUN w którym uważa się, że okołonaczyniowy beta-amyloid w naczyniach śródmózgowych jako czynnik wyzwalający zapalenie, w którym pośredniczą makrofagi CD68+ i limfocyty T CD3+. limfocyty T. U pacjentów z ciężką postacią ABRA może wystąpić śpiączka reagująca na leczenie immunosupresyjne. leczenie immunosupresyjne. Opis przypadku. 57-letni mężczyzna został na oddział intensywnej terapii neurologicznej z gorączką, obturacją i lewostronnym niedowładem połowiczym. niedowładem lewostronnym. Od kilku miesięcy cierpiał na okresowe osłabienie i drętwienie lewej ręki. od kilku miesięcy. Badania surowicy i płynu mózgowo-rdzeniowego wykazały leukocytozę limfocytarną w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF), ale żadnych innych dowodów infekcji. zakażenia, a pacjent przeszedł biopsję mózgu. Badanie histopatologiczne wykazało angiopatię amyloidową z rozległym okołonaczyniowym naciekiem limfocytarnym, wskazującym na ABRA. Pacjentowi podano cyklofosfamid i steroidy. cyklofosfamid i steroidy. Po tygodniu leczenia wybudził się i w ciągu kilku tygodni W ciągu kilku tygodni nastąpiła znaczna poprawa neurologiczna. Wnioski. ABRA może mieć różne objawy kliniczne, w tym zaburzenia świadomości i śpiączkę. świadomości i śpiączkę. Dokładna diagnoza patologiczna, a następnie agresywna immunosupresja immunosupresja, może prowadzić do imponującej poprawy neurologicznej. Taką należy rozważyć u pacjentów z napadowymi nawracającymi objawami nawracającymi napadowymi objawami neurologicznymi i przyspieszoną progresją.
Czy bapineuzumab jest skuteczny w leczeniu pacjentów z chorobą Alzheimera?
Badania kliniczne wykazały, że bapineuzumab, humanizowane przeciwciało monoklonalne przeciwko końcowej części blaszek amyloidowych, nie jest skuteczny w leczeniu pacjentów z chorobą Alzheimera. Obciążenie blaszkami amyloidu beta zostało zmniejszone w odpowiedzi na terapię bapineuzumabem. Terapia bapineuzumabem nie poprawiła jednak funkcjonowania poznawczego i wiązała się z istotnymi działaniami niepożądanymi u pacjentów z chorobą Alzheimera.