Zespół Mowata-Wilsona (MWS) to niedawno wyodrębniony zespół upośledzenia umysłowego (MR) - zespół wielu wad wrodzonych, charakteryzujący się typową twarzą, ciężkim MR, padaczką i zmiennymi wadami wrodzonymi, w tym Choroba Hirschsprunga (HSCR), anomalie narządów płciowych, wrodzone wady serca (CHD), i agenezję ciała modzelowatego (ACC). Jest ona powodowana przez heterozygotyczne mutacje de novo mutacje lub delecje genu ZFHX1B zlokalizowanego w 2q22. ZFHX1B koduje Smad-interacting protein-1 (SMADIP1 lub SIP1), transkrypcyjny korepresor zaangażowany w szlak sygnałowy transformującego czynnika wzrostu beta. Jest to wysoce ewolucyjnie konserwowany gen, ulegający szerokiej ekspresji w rozwoju embriologicznym. embriologicznym. Ponad 100 mutacji zostało opisanych u pacjentów z klinicznie typowym klinicznie MWS, którzy prawie zawsze mają delecje całego genu lub mutacje skracające (nonsensowne lub z przesunięciem ramki) genu ZFHX1B, co sugeruje, że haploinsuficjencja jest podstawą patologii MWS. podstawą patologii MWS. Nie można było zidentyfikować oczywistej korelacji genotyp-fenotyp. zidentyfikować, ale nietypowe fenotypy zostały zgłoszone z mutacjami missense lub mutacjami splicingowymi w genie ZFHX1B. W niniejszej pracy opisujemy 40 nowych mutacji i podsumowujemy różne raporty mutacyjne opublikowane od czasu identyfikacji genu sprawczego. --- Zespół Mowata-Wilsona (OMIM 235730) jest chorobą genetyczną charakteryzującą się umiarkowaną do ciężkiej niepełnosprawnością intelektualną, rozpoznawalnym fenotypem twarzy oraz oraz licznymi anomaliami wrodzonymi. Uderzający fenotyp twarzy, oprócz innych cech, takich jak poważnie upośledzona mowa, hipotonia, mikrocefalia, niski wzrost, drgawki, agenezja ciała modzelowatego, wrodzone wady serca, wrodzone wady serca, spodziectwo i choroba Hirschsprunga są szczególnie ważnymi wskazówkami dla wstępnej diagnozy klinicznej. wstępnej diagnozy klinicznej. Wszystkie potwierdzone molekularnie przypadki z typowym MWS mają heterozygotyczną mutację utraty funkcji w genie białka palca cynkowego E-box 2 (ZEB2), zwanym również SIP1 (Smad-interacting protein 1) i ZFHX1B, sugerując, że głównym mechanizmem patologicznym jest haploinsuficjencja. Około 80% mutacji to mutacje nonsensowne i z przesunięciem ramki (małe insercje lub delecje). insercje lub delecje). Około połowa tych mutacji jest zlokalizowana w eksonie ósmym. Tutaj opisujemy pierwszego indonezyjskiego pacjenta z zespołem Mowata-Wilsona potwierdzony analizą molekularną. --- Zespół Rubinsteina-Taybiego (RSTS) jest rzadkim zaburzeniem dziedziczonym autosomalnie dominująco. charakteryzującym się dysmorfią twarzy, opóźnieniem wzrostu i rozwoju psychoruchowego, oraz wadami szkieletu. Znane przyczyny genetyczne to mutacje punktowe lub delecje genów CREBBP (50-60%) i EP300 (5%). Aby wykryć chromosomalne rearanżacje chromosomalne wskazujące na nowe pozycyjne geny kandydujące RSTS, zastosowaliśmy a-CGH do badania 26 pacjentów spełniających kryteria diagnostyczne dla RSTS, którzy byli ujemne w analizach fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ regionów CREBBP i EP300 oraz bezpośrednich analiz sekwencjonowania genu CREBBP. Znaleźliśmy siedem nierównowagi (27%): cztery de novo i trzy odziedziczone rearanżacje niezgłoszone wśród wariantów liczby kopii. Delecja de novo 7p21.1 o wielkości 500 kb obejmowała gen TWIST1, sugerowanego kandydata na RSTS, który jest odpowiedzialny za zespół zespół Saethre-Chotzena, jednostkę, która wchodzi w diagnostykę różnicową z RSTS. RSTS. Podobna kwestia diagnostyki różnicowej została podniesiona przez duży 4,3 Mb Delecja 2q22.3q23.1 obejmująca ZEB2, gen odpowiedzialny za zespół Mowat-Wilsona. Mowata-Wilsona, którego objawy mogą pokrywać się z RSTS. Pozycyjnych genów kandydujących w pozostałych zaburzeniach równowagi patogenetycznej nie można było znaleźć z powodu wielkość zaangażowanego regionu (delecja 9 Mb 2q24.3q31.1) i/lub względny niedobór odpowiednich genów (duplikacja 5 Mb 3p13p12.3). Jedna z odziedziczonych rearanżacji, duplikacja 17q11.2 379Kb, reprezentuje wzajemne zdarzenie delecji leżące u podstaw zespołu przerostu, przy czym oba są pośredniczone przez podduplikony NF1-REP-P1 i REP-P2. Wkład tej i innych wykrytych CNV do klinicznego fenotypu RSTS jest trudny do ocenić. --- Zespół Mowata-Wilsona (MWS) to autosomalny dominujący zespół niepełnosprawności intelektualnej intelektualną charakteryzującą się unikalnymi rysami twarzy i wrodzonymi anomaliami, takimi jak jak choroba Hirschsprunga, wrodzone wady serca, agenezja ciała modzelowatego i anomalie układu moczowego. anomalie układu moczowego. W niektórych przypadkach występuje również padaczka, opóźnienie wzrostu i małogłowie. Zespół ten jest spowodowany mutacjami lub delecjami genu ZEB2 na chromosomie 2q22-q23. MWS został po raz pierwszy opisany w 1998 roku i do tej pory około 180 przypadków zostało zgłoszonych na całym świecie. Przedstawiamy pierwsze trzy molekularnie potwierdzone duńskie przypadki MWS. --- Zespół Mowata-Wilsona to niedawno wyodrębniony zespół upośledzenia umysłowego zwykle związany z licznymi wadami rozwojowymi i rozpoznawalnym fenotypem twarzy. fenotypem twarzy spowodowanym defektami represora transkrypcji ZFHX1B. Aby rozwiązać kwestię zmienności klinicznej i mutacyjnej, przeanalizowaliśmy dużą liczbę pacjentów z podejrzeniem zespołu Mowata-Wilsona (MWS). Bez wcześniejszej wiedzy ich statusu mutacyjnego, 70 pacjentów zostało sklasyfikowanych jako "typowy MWS", "niejednoznaczne" i "nietypowe" zgodnie z ich fenotypem twarzy. Używając FISH, qPCR i sekwencjonowania, wykryto delecje ZFHX1B, miejsce splicingu lub mutacje skracające wykryto u wszystkich 28 pacjentów sklasyfikowanych jako typowe MWS. Żaden defekt ZFHX1B nie był w pozostałych 15 przypadkach z niejednoznacznymi rysami twarzy lub u 27 pacjentów nietypowych pacjentów. Analiza genotyp-fenotyp potwierdziła, że delecje ZFHX1B i mutacje stop skutkują rozpoznawalnym dysmorfizmem twarzy z towarzyszącym upośledzeniem umysłowym i zmiennymi wadami rozwojowymi, takimi jak choroba Hirschsprunga i wrodzone wady serca. i wrodzone wady serca. Nasze odkrycia wskazują, że strukturalne strukturalne oka, takie jak mikroftalmia, powinny być uważane za część spektrum MWS. spektrum. Pokazujemy również, że agenezja ciała modzelowatego i anomalie układu moczowo-płciowego anomalie układu moczowo-płciowego (zwłaszcza spodziectwo) są istotnymi dodatnimi predyktorami defektu ZFHX1B. Na podstawie naszych obserwacji dotkniętego rodzeństwa i liczby wcześniej zgłoszonych przypadków MWS, sugerujemy, że ryzyko nawrotu wynosi około 1%. Brak brak mutacji missense u pacjentów z MWS i MWS-podobnymi sugeruje, że mogą istnieć inne, jeszcze nierozpoznane fenotypy związane z mutacjami missense tego czynnika transkrypcyjnego. tego czynnika transkrypcyjnego. --- Spodziectwo, kiedy cewka moczowa otwiera się po brzusznej stronie penisa, jest Powszechna wada rozwojowa występująca u około 3 na 1000 urodzeń mężczyzn. Jest to złożone zaburzeniem związanym z czynnikami genetycznymi i środowiskowymi i może być częścią zespołów genetycznych. zespołów genetycznych. Zespół Mowata-Wilsona (MWS) jest zespołem mnogich wad wrodzonych zespół charakteryzujący się wyraźnym fenotypem twarzy, chorobą Hirschsprunga, mikrocefalią i upośledzeniem umysłowym. Jest on spowodowany mutacjami w genie 1B, ZFHX1B (SIP1). Do tej pory zgłoszono 68 przypadków delecji/mutacji dodatnich. przypadków. Anomalie układu moczowo-płciowego są powszechne w MWS. Tutaj my że spodziectwo jest powszechne u mężczyzn z tym zespołem. U 39 pacjentów u których informacje te były dostępne, spodziectwo występowało u 46% pacjentów (18/39). (18/39). W 3 włoskich przypadkach mężczyzn opisanych tutaj, spodziectwo było zawsze obecne. zawsze obecne. MWS powinien być brany pod uwagę przez endokrynologów u pacjentów z spodziectwem związanym z opóźnieniem rozwoju/opóźnieniem umysłowym, w szczególności w obecności w szczególności w obecności wyraźnego fenotypu twarzy. --- Zespół Mowata-Wilsona (MWS) jest chorobą genetyczną spowodowaną heterozygotycznymi mutacjami lub delecjami genu ZEB2. mutacje lub delecje genu ZEB2 rzadko diagnozowane prenatalnie i z opisem płodu. Charakteryzuje się głównie umiarkowaną do ciężkiej niepełnosprawnością intelektualną, padaczką, dysmorfią twarzy i różnymi wadami rozwojowymi, w tym wady rozwojowe, w tym choroba Hirschsprunga i anomalie ciała modzelowatego. anomalie ciała modzelowatego. Tutaj opisujemy dobrze opisany przypadek MWS u płodu, podejrzewany podczas standardowej autopsji. standardowej autopsji. Związek hipoplazji ciała modzelowatego z histologiczną chorobą histologiczną chorobą Hirschsprunga i typowym gestem twarzy pozwoliło na ukierunkowanie badań genetycznych. na przeprowadzenie badań genetycznych. Klasyczne badanie fetopatologiczne nadal zachowuje wskazania w przypadkach powiązań syndromicznych w erze wirtualnej autopsji. --- Osoby z zespołem Mowata-Wilsona (MWS; OMIM#235730) mają charakterystyczne cechy twarzy. rysy twarzy, różnorodne wady wrodzone, takie jak choroba Hirschsprunga, oraz niepełnosprawność intelektualną spowodowaną mutacją lub delecją genu ZEB2. Ta Delecja lub nieprawidłowość cytogenetyczna została zgłoszona głównie z Europy, Australii i Stanach Zjednoczonych, ale nie w Korei. Tutaj opisujemy pacjenta z charakterystycznymi cechami twarzy MWS, opóźnieniem rozwoju i spastycznością. Analiza mikromacierzy Analiza mikromacierzy o wysokiej rozdzielczości ujawniła delecję 0,9 Mb w 2q22.3 obejmującą dwa geny geny: ZEB2 i GTDC1. Przypadek ten pokazuje ważną rolę mikromacierzy wysokiej rozdzielczości u pacjentów z niewyjaśnionym opóźnieniem psychoruchowym i/lub dysmorfią twarzy. dysmorfią twarzy. Wiedza na temat najbardziej uderzających objawów klinicznych i wdrożenie skutecznych testów molekularnych, takich jak mikromacierz, może znacznie zwiększyć wykrywalność nowych przypadków MWS w Korei. Jest to pierwszy zgłoszony przypadek MWS w Korei. --- MWS to zespół mnogich wad wrodzonych, po raz pierwszy opisany klinicznie przez Mowat i wsp. w 1998 roku. Obecnie zgłoszono ponad 45 przypadków. Wszyscy pacjenci mają typowe cechy dysmorficzne w połączeniu z ciężką niepełnosprawnością intelektualną, i prawie wszyscy mają mikrocefalię i drgawki. Wrodzone anomalie, w tym Choroba Hirschsprunga (HSCR), wrodzona wada serca, spodziectwo, układu moczowo-płciowego, agenezję ciała modzelowatego i niski wzrost. powszechne. Zespół jest wynikiem heterozygotycznych delecji lub mutacji skracających mutacji genu ZFHX1B (SIP1) na chromosomie 2q22. --- Zespół Mowata-Wilsona jest chorobą genetyczną charakteryzującą się rozpoznawalnym fenotypem twarzy i umiarkowaną fenotypem twarzy oprócz umiarkowanej do ciężkiej niepełnosprawności poznawczej z poważnymi zaburzeniami mowy i zmiennymi licznymi wadami wrodzonymi. Anomalie anomalie mogą obejmować chorobę Hirschsprunga, wady serca, strukturalne anomalie oka strukturalne oka, w tym mikroftalmię, agenezję ciała modzelowatego i anomalie układu moczowo-płciowego. anomalie układu moczowo-płciowego. Mikrocefalia, drgawki i zaparcia są powszechne. częste. Wszystkie typowe przypadki wynikają z haploinsuficjencji genu ZEB2 (znanego również jako jako ZFHX1B lub SIP-1), przy czym obecnie opisano ponad 100 różnych mutacji. Około 80% pacjentów ma mutację nonsensowną lub z przesunięciem ramki wykrywalną przez sekwencjonowanie. wykrywalne przez sekwencjonowanie, a reszta ma duże delecje wymagające testu wrażliwy na dawkę. Tutaj przedstawiamy wyniki kompleksowych badań molekularnych dla 27 pacjentów z pozytywnym wynikiem testu na MWS. Dwudziestu jeden pacjentów miało nonsensowną, przesunięcie ramki lub mutację miejsca splicingu zidentyfikowaną przez sekwencjonowanie; 14 z nich z których 14 zlokalizowanych jest w eksonie 8, a 17 jest nowych. Sześciu pacjentów miało delecje w genie ZEB2, w tym dwie nowe częściowe delecje genu. Niniejszy raport, pierwsza pierwsza taka analiza u pacjentów z Ameryki Północnej, dodaje do rosnącej listy zarówno nowych mutacji patogennych związanych z MWS, jak i innych wariantów genu ZEB2. ZEB2. Ponadto sugerujemy ekonomiczną strategię testowania. --- Przedstawiamy przypadek kliniczny niemowlęcia płci żeńskiej z licznymi anomaliami i z wyjątkowo ciężkim przebiegiem klinicznym choroby Hirschsprunga. Hirschsprunga. U dziewczynki zdiagnozowano również zespół Mowata-Wilsona, potwierdzony analizą molekularną jako heterozygotyczna delecja genu ZEB2. Ponadto kariotypowanie molekularne ujawniło delecję obejmującą kolejne geny (KYNU, ARHGAP15 i GTDC1). --- Zespół Mowata-Wilsona (MWS) to zespół ciężkiej niepełnosprawności intelektualnej (ID) z charakterystycznym gestalt twarzy - zespół wielu wad wrodzonych, powszechnie kojarzony z mikrocefalią, padaczką, agenezją ciała modzelowatego, wadami serca mikrocefalią, padaczką, agenezją ciała modzelowatego, wadami serca, wady układu moczowo-płciowego i chorobę Hirschsprunga (HSCR). MWS jest powodowana przez heterozygotyczne mutacje de de novo heterozygotycznych mutacji w genie ZEB2. Większość mutacji prowadzi do haplo-niewydolności poprzez przedwczesne kodony stop lub duże delecje genu. Tylko do tej pory zgłoszono tylko trzy mutacje typu missense; żadna z nich nie znajduje się w znanej domenie funkcjonalnej ZEB2. W tym badaniu opisujemy i analizujemy funkcjonalne konsekwencje trzech nowych mutacji missense, p.Tyr1055Cys, p.Ser1071Pro i p.His1045Arg, zidentyfikowanych w wysoce konserwatywnej domenie C-palca cynkowego (C-ZF) ZEB2. Fenotyp pacjentów obejmował gestalt twarzy MWS i umiarkowane ID, ale bez mikrocefalii, wad serca lub HSCR. Badania in vitro wykazały, że wszystkie trzy mutacje zapobiegały wiązaniu i represji promotora E-kadheryny, scharakteryzowanego genu docelowego ZEB2. Wykorzystując technologię morfantów danio pręgowanego, przeprowadziliśmy eksperymenty ratunkowe z użyciem dzikiego typu (WT) i zmutowanych ludzkich mRNA ZEB2. Zmienne, zależne od mutacji, ratowanie zarodków, korelujące z ciężkością fenotypu pacjentów. Nasze dane dostarczają dowodów na to, że te mutacje missense powodują częściową utratę funkcji ZEB2, sugerując, że jego rola nie ogranicza się do represji E-kadheryny. Domeny funkcjonalne inne niż C-ZF mogą odgrywać rolę we wczesnym rozwoju embrionalnym. rozwoju embrionalnym. Wreszcie, odkrycia te poszerzają spektrum kliniczne mutacji ZEB2 mutacji ZEB2, wskazując, że MWS należy rozważyć u pacjentów z mniejszymi stopnia ID i sugestywnym gestem twarzy, nawet przy braku wrodzonych wad rozwojowych. wrodzonych. --- Przedstawiamy przypadek dziewczynki z chorobą Hirschsprunga w połączeniu z wyraźnym wyglądem twarzy, małogłowiem, agenezją ciała modzelowatego i upośledzeniem umysłowym (zespół Mowat-Wilson). i upośledzeniem umysłowym (zespół Mowata-Wilsona). Analiza mutacji palca cynkowego homeo box 1 B (ZFHX1 B) ujawniła delecję de novo 7 bp (TGGCCCC) w nukleotydzie 1773 (1773 delTGGCCCC) skutkującą przesunięciem ramki i prowadzącą do zakończenia kodonu kodonu przy reszcie aminokwasowej 604 (604 X) w eksonie 8 C. Palec cynkowy homeo box 1 B (Smad interacting protein-1) jest korepresorem transkrypcji genów docelowych Smad. geny z funkcjami w modelowaniu komórek pochodzących z grzebienia nerwowego, OUN i struktur linii środkowej. struktur linii środkowej. Mutacje w ZFHX1 B mogą prowadzić do zaburzeń neurologicznych w oprócz cech dysmorficznych, megacolon i innych wad rozwojowych. --- WPROWADZENIE: Zespół Mowata-Wilsona jest wrodzonym zespołem spowodowanym defektem genu represora transkrypcji ZFHX1B (SIP1) na chromosomie 2q22-q23. genu represora transkrypcji ZFHX1B (SIP1) na chromosomie 2q22-q23. Analiza genotypowo-fenotypowa potwierdziła, że delecje i mutacje ZFHX1B powodują rozpoznawalny dysmorfizm twarzy z wieloma wadami wrodzonymi i upośledzeniem umysłowym. i upośledzeniem umysłowym. OPIS PRZYPADKU: Niniejszy raport dotyczy nowego pacjenta z Chorwacji z typowym fenotypem. fenotypem. Molekularne badania genetyczne wykazały nową mutację w ZFHX1B (ekson 8: c.2372del C; p.T791fsX816). Mutacja ta nie była wcześniej opisywana. Dokonano przeglądu literatury. WNIOSKI: Zespół Mowata-Wilsona jest nowo opisanym zespołem wrodzonym i powinien być powinien być brany pod uwagę u każdej osoby z charakterystycznymi rysami twarzy i upośledzeniem umysłowym w powiązaniu z wrodzonymi wadami rozwojowymi. --- Zespół Mowata-Wilsona jest zaburzeniem genetycznym charakteryzującym się wyraźnym wyglądem twarzy. wyglądem twarzy, umiarkowanym do ciężkiego upośledzeniem umysłowym, małogłowiem, agenezją ciała modzelowatego, chorobą Hirschsprunga, wrodzoną wadą serca i anomaliami narządów płciowych. anomalie narządów płciowych. Nieprawidłowości okulistyczne były rzadko opisywane u pacjentów z tą chorobą, która jest spowodowana mutacjami w genie ZEB2. Opisujemy przypadek 9-letnią kobietę z tym zespołem, która ma poważne nieprawidłowości oczne w tym obustronną mikroftalmię, zaćmę i aplazję siatkówki. --- TŁO: Płody ze zwiększoną przeziernością karkową, ale pozornie prawidłowym kariotypem, mogą mieć niewielkie wady genetyczne niewykrywalne konwencjonalnymi metodami. kariotypy mogą mieć małe defekty genetyczne, które są niewykrywalne w konwencjonalnych badaniach cytogenetycznych. badania cytogenetyczne. Porównawcza hybrydyzacja genomowa z użyciem mikromacierzy (array porównawcza hybrydyzacja genomowa) może pomóc w diagnostyce prenatalnej, ujawniając małych defektów genetycznych. PRZYPADEK: Pacjentka zgłosiła się z płodem z dużą przeziernością karkową i i niejednoznacznymi genitaliami w 13 tygodniu ciąży. Konwencjonalny kariotyp płodu kariotyp płodu w badaniu kosmówki wynosił 46,XY, inwersja (1)(p31q42). Inwersja powstała de novo. Dalsza analiza za pomocą porównawczej hybrydyzacji genomowej ujawniła pojedynczą kopię delecji genu ZEB2 w 2q22.3 zgodną z zespołem Mowata-Wilsona. Badanie ultrasonograficzne w 17 tygodniu życia ujawniło zmniejszenie fałdu karkowego o 5 mm. Pacjentka zdecydowała się przerwać ciążę, która zakończyła się bez komplikacji w 17 tygodniu ciąży. ciąży. WNIOSEK: Porównawcza hybrydyzacja genomowa jest użytecznym uzupełniającym narzędziem diagnostycznym u płodów ze zwiększoną przeziernością karkową, ale pozornie prawidłowym kariotypem. kariotypami. --- Przedstawiamy 3 przypadki zespołu Mowata-Wilsona, charakteryzujące się odmiennymi cechami twarzy, ciężkim opóźnieniem psychoruchowym i padaczką. rysami twarzy, ciężkim opóźnieniem psychoruchowym i padaczką, powtarzające się u 3 rodzeństwa tych samych rodziców. rodzeństwa pochodzącego od tych samych rodziców. Probandem był 15-miesięczny chłopiec, najmłodszy z 3 dzieci (2 starszych sióstr). z 3 dzieci (2 starszych sióstr), który został skierowany do naszego szpitala w celu leczenia ciężkich napadów padaczkowych. leczenia ciężkich napadów padaczkowych. Cechy kliniczne i przebieg tych 3 rodzeństwa były zgodne z wcześniej zgłaszanymi pacjentami z zespołem Mowata-Wilsona. a całe rodzeństwo miało tę samą nonsensowną mutację E87X w ZFHX1B, podczas gdy ich matka nie wykazywała mutacji. Ponieważ zespół Mowata-Wilsona został spowodowany mutacją de novo w ZFHX1B, mozaicyzm linii zarodkowej powinien być należy rozważyć mozaicyzm linii zarodkowej, jeśli obserwuje się nawrót u rodzeństwa. --- Zespół Mowata-Wilsona (MWS; OMIM #235730) jest chorobą genetyczną spowodowaną przez heterozygotyczne mutacje lub delecje genu ZEB2 i charakteryzuje się typową twarzą, umiarkowanym do ciężkiego upośledzeniem umysłowym, padaczką, chorobą Hirschsprunga i wieloma wrodzonymi anomaliami, w tym anomaliami narządów płciowych (szczególnie spodziectwem u mężczyzn). (szczególnie spodziectwo u mężczyzn), wrodzone wady serca, agenezja ciała modzelowatego i wady wzroku. ciałka modzelowatego i wady wzroku. Od czasu pierwszego określenia przez Mowata i wsp. [Mowat et al. (1998); J Med Genet 35:617-623], około 179 pacjentów z mutacjami, delecjami ZEB2, delecjami lub nieprawidłowościami cytogenetycznymi zostało zgłoszonych głównie z Europy, Australii i Stanów Zjednoczonych. Wady genetyczne obejmują mikrodelecje chromosomu 2q21-q23 (lub inne rearanżacje chromosomów) u u kilku pacjentów i mutacje ZEB2 u większości. Przedstawiamy dane kliniczne i genetyczne od 19 włoskich pacjentów, zdiagnozowanych w ciągu ostatnich 5 lat, w tym sześciu wcześniej opublikowanych i porównujemy ich z pacjentami już zgłoszonymi. Głównym głównym celem tego przeglądu jest podkreślenie wysoce spójnego fenotypu i podkreślenie ewolucji fenotypowej zachodzącej wraz z wiekiem, w szczególności cech twarzy. cech twarzy. Częstość występowania MWS jest prawdopodobnie niedoszacowana. Znajomość spektrum fenotypowego MWS i jego zmieniającego się fenotypu wraz z wiekiem z wiekiem może poprawić wskaźnik wykrywalności tego schorzenia. --- Zespół Mowata-Wilsona jest chorobą genetyczną spowodowaną heterozygotycznymi mutacjami lub delecjami genu delecjami genu homeobox 2 (ZEB2) wiążącego palec cynkowy E-box. Zespół charakteryzuje się typowymi rysami twarzy, upośledzeniem umysłowym od umiarkowanego do ciężkiego upośledzeniem umysłowym, padaczką i zmiennymi wadami wrodzonymi, w tym choroba Hirschsprunga, anomalie narządów płciowych, wrodzone wady serca, agenezja ciała modzelowatego i wady wrodzone. ciałka modzelowatego i wady wzroku. Częstość występowania zespołu Mowata-Wilsona jest obecnie nieznana. obecnie nieznana, ale wydaje się, że zespół Mowata-Wilsona jest niedodiagnozowany, szczególnie u pacjentów bez choroby Hirschsprunga. Przedstawiamy tutaj pierwszy egipski przypadek zespołu Mowata-Wilsona, który został poczęty przez wewnątrzcytoplazmatyczną iniekcję plemników. wstrzyknięcie plemników. U pacjenta wystąpił obustronny niedosłuch zmysłowo-nerwowy - nowa cecha nową cechę, która nie była wcześniej zgłaszana w przypadkach zespołu Mowata-Wilsona. Niniejszy opisano pierwszego egipskiego pacjenta z zespołem Mowata-Wilsona, który został poczęty po wewnątrzcytoplazmatycznym wstrzyknięciu plemników i dostarcza nowych dowodów na włączenie głuchoty do wrodzonych wad zespołu. --- TŁO/CEL: U pacjentów z mutacjami lub delecjami palca cynkowego homeo box 1B (ZFHX1B) rozwijają się liczne wady wrodzone, w tym choroba delecjami rozwijają się liczne wady wrodzone, w tym choroba Hirschsprunga, znaną jako zespół Mowata-Wilsona (MWS). W tym badaniu zbadaliśmy zmiany w nieprawidłowościach splotu nerwowego jelit w MWS przy użyciu analizy histopatologicznej opartej na morfometrii. analizę histopatologiczną. METODY: Siedmiu pacjentów z MWS (3 z mutacjami w eksonie 8 ZFHX1B i 4 z delecjami), którzy przeszli zmodyfikowane operacje Duhamela z powodu choroby Hirschsprunga choroby Hirschsprunga. Chirurgicznie wycięte próbki odbytnicy i esicy analizowano morfometrycznie. morfometrycznie. WYNIKI: Długość odcinka zwojowego była dłuższa niż 3 cm u wszystkich pacjentów z delecją. pacjentów z delecjami. U 3 pacjentów z mutacjami, obszar aganglioniczny nie został wykryty w wyciętych chirurgicznie próbkach; jednak parametry zwojów i splotu były znacznie mniejsze niż w grupie kontrolnej (kloaka i aproctia). (kloaka i aproctia), co wskazuje na strefę przejściową. Różnice w w nasileniu zmian patologicznych wśród 3 pacjentów z mutacjami. mutacjami. WNIOSKI: Różnice w patologiach splotu krezkowego w MWS wydają się być spowodowane zarówno zmianami w nieprawidłowościach ZFHX1B, jak i czynnikami epigenetycznymi. --- Syndrom Polled and Multisystemic (PMS) jest nowym zaburzeniem rozwojowym występującym u potomstwa jednego buhaja. Jego spektrum kliniczne obejmuje polledness (całkowita agenezja rogów), dysmorfizm twarzy, opóźnienie wzrostu, przewlekła biegunka, przedwczesna niewydolność jajników oraz zmienne anomalie neurologiczne i kardiologiczne. anomalie neurologiczne i sercowe. PMS charakteryzuje się również odchyleniem stosunku płci, sugerując śmiertelność mężczyzn w czasie ciąży. Korzystając z mapowania błędów mendlowskich i sekwencjonowania sekwencjonowanie całego genomu, zidentyfikowaliśmy delecję 3,7 Mb na ojcowskim chromosomie bydła obejmującą geny ARHGAP15, GTDC1 i ZEB2. Następnie wyprodukowaliśmy kontrolne i dotknięte 90-dniowe płody, aby scharakteryzować ten zespół przez analizy histologiczne i analizy ekspresji. W porównaniu do osobników typu dzikiego, zwierzęta wykazały zmniejszoną ekspresję trzech usuniętych genów. Na podstawie na porównaniu z ludzkim zespołem Mowata-Wilsona, sugerujemy, że delecja genu ZEB2, jest odpowiedzialna za większość skutków mutacji. Wreszcie FISH plemników, genotypowanie zarodków i analiza zapisów reprodukcyjnych potwierdziły mozaicyzm somatyczny u buhaja założyciela i śmiertelność specyficzną dla samca podczas w pierwszej trzeciej ciąży. Podsumowując, zidentyfikowaliśmy nowy locus zaangażowany w ontogenezę rogów bydła i sugerujemy, że przejście nabłonkowo-mezenchymalne odgrywa kluczową rolę w różnicowaniu pąków rogowych. Zapewniamy również nowy wgląd w patogenność utraty heterozygotyczności ZEB2 u bydła i ludzi oraz opisujemy pierwszy przypadek śmiertelności specyficznej dla mężczyzn związanej z autosomalnym locus u ssaków innych niż myszy. Wynik ten stawia PMS jako unikalny model do badania ekspresji/regulacji genów specyficznych dla płci. --- Gen palca cynkowego, wiążący E-box homeobox-2 (Zeb2) koduje czynnik transkrypcyjny oddziałujący z SMAD. czynnik transkrypcyjny, który odgrywa różnorodną rolę w rozwoju i chorobach. Mutacje w locus hZeb2 powodują zespół Mowata-Wilsona (MWS), chorobę genetyczną związaną z upośledzeniem umysłowym. genetyczne, które jest związane z upośledzeniem umysłowym i innymi cechami klinicznymi i zależnymi od płci cechami klinicznymi. Ostatnie badania szczegółowo opisały kontrolę kontrola Zeb2, ale niewiele wiadomo na temat kontekstu genomowego tego genu lub sekwencji wzmacniających, które mogą kierować jego różnorodnymi funkcjami. Tutaj opisujemy transgeniczny model gryzoni, w którym sekwencja regulatorowa Zeb2 została zaburzona, co skutkuje postnatalnym fenotypem rozwojowym, który jest autosomalny dominujący. Fenotyp wykazuje interakcję między genotypem a płcią i objawia się głównie jako przede wszystkim jako ostre osłabienie postnatalnego rozwoju nerek u mężczyzn. Inne aspekty rozwoju embrionalnego i noworodkowego, w tym neuronalnego, pozostają niezmienione. neuronalne. Miejsce insercji transgenu jest związane z delecją 12 kb, 1,2 Mb przed Zeb2, w obrębie 4,1 Mb pustyni genowej. Konserwowana sekwencja, pochodząca z usuniętego regionu, zwiększona aktywność promotora Zeb2 w testach transkrypcji testach transkrypcji. Tkankowe i czasowe ograniczenie tej aktywności wzmacniacza może wiązać się z postnatalnymi zmianami w białkach wiążących tę sekwencję. Kontrola ludzki / mysi enhancer VISTA (62 kb przed Zeb2) również regulował w górę promotor Zeb2 dostarczając dowodów na istnienie szeregu konserwatywnych dystalnych enhancerów. Fenotyp fenotyp wynikający z delecji jednej kopii ekstremalnego wzmacniacza dalekiego zasięgu wskazuje na krytyczną rolę tego enhancera na jednym z etapów rozwoju. Haploinsuficjencja Zeb2 w tym kontekście rozwojowym odzwierciedla dziedziczenie MWS i może leżeć u podstaw niektórych zależnych od płci, nieneuronalnych cech tego ludzkiej choroby dziedzicznej. --- ZFHX1B koduje białko Smad-interacting protein 1, transkrypcyjny korepresor zaangażowany w szlak sygnałowy transformujących czynników wzrostu beta (TGFbeta). Mutacje ZFHX1B powodują złożony fenotyp rozwojowy charakteryzujący się poważnym upośledzeniem umysłowym (MR) i wieloma wadami wrodzonymi. Porównaliśmy rozkład transkryptów ZFHX1B podczas embriogenezy myszy i ludzi, a także u dorosłych myszy i ludzi. jak również u dorosłych myszy i ludzi. Wykazało to, że gen ten jest silnie transkrybowany na wczesnym etapie w rozwijającym się obwodowym i ośrodkowym układzie nerwowym zarówno myszy, jak i ludzi, we wszystkich neuronalnych regionach mózgów 25-tygodniowych ludzkich płodów i dorosłych myszy. płodów ludzkich i dorosłych myszy, a także na różnych poziomach w licznych tkankach nieneuronalnych. Analiza Northern blot sugeruje, że ZFHX1B ulega specyficznemu dla tkanki alternatywnemu splicingowi u obu gatunków. Wyniki te zdecydowanie sugerują, że ZFHX1B określa poziomy transkrypcyjne genów docelowych w różnych tkankach poprzez kombinatoryczne interakcje jego izoform z różnymi białkami Smad. Tak więc, oprócz powodowania wad neuronalnych, mutacje ZFHX1B mogą również powodować inne wady rozwojowe. wady rozwojowe. --- Analizy wysokiej rozdzielczości złożonych rearanżacji chromosomowych (CCR) wykazały u osób z nieprawidłowymi fenotypami, że nie wszystkie pozornie nie wszystkie pozornie zrównoważone CCR oparte na G-bandingu są całkowicie zrównoważone na poziomie punktu przerwania. Tutaj opisujemy pozornie zrównoważoną CCR de novo obejmującą chromosomy 2, 3 i 5 u 6-miesięcznej dziewczynki. Została ona skierowana do oceny genetycznej z powodu ciężkiego opóźnienia psychoruchowego, charakterystycznych cech dysmorficznych i mikrocefalii. mikrocefalii. Analiza DNA pacjentki metodą array-CGH o rozdzielczości 1Mb ujawniła delecję około 6Mb chromosomu 2. Analiza FISH wykazała, że wykazała, że interwał delecji znaleziony w paśmie 2q22 został zmapowany w punkcie przerwania translokacji i że gen ZFHX1B, o którym wiadomo, że jest zaangażowany w zespół Mowata-Wilsona, znajduje się w obrębie delecji. jest zlokalizowany w przedziale delecji. Według naszej wiedzy jest to pierwszy przypadek złożonej rearanżacji chromosomalnej związanej z zespołem Mowata-Wilsona. zespół. Nasze dane ilustrują ważną rolę badań o wysokiej rozdzielczości badanie pozornie zrównoważonych rearanżacji chromosomów u pacjentów z niewyjaśnionym opóźnieniem psychoruchowym i/lub innymi cechami klinicznymi, i powinny przyczynić się do zrozumienia mechanizmów związanych z rearanżacją chromosomów. rearanżacji chromosomów. --- Zespół Mowata-Wilsona (MWS) to zespół wielu wad wrodzonych charakteryzujący się wyraźnym fenotypem twarzy (wysokie czoło, czołowa wypukłość, duże brwi, przyśrodkowo rozszerzające się i rzadkie w środkowej części, hiperteloryzm, głęboko osadzone, ale duże oczy, duże i uniesione płatki uszu, z centralnym wgłębieniem, siodłowy nos z wydatnym zaokrąglonym czubkiem nosa, wydatna kolumna, otwarte usta z górną wargą w kształcie litery M, częste uśmiechanie się i wydatny, ale wąski i trójkątny spiczasty podbródek), umiarkowany do ciężkiego niedobór intelektualny, epilepsja i zmienne wrodzone wady rozwojowe, w tym choroba Hirschsprunga Hirschsprunga (HSCR), anomalie układu moczowo-płciowego (w szczególności spodziectwo u mężczyzn), wrodzone wady serca, agenezja wrodzone wady serca, agenezję ciała modzelowatego i anomalie oczu. Częstość występowania MWS jest obecnie nieznana, ale do tej pory zgłoszono 171 pacjentów. Wydaje się wydaje się prawdopodobne, że MWS jest niedostatecznie diagnozowany, szczególnie u pacjentów bez HSCR. MWS jest powodowany przez heterozygotyczne mutacje lub delecje w genie Zinc finger ZEB2, wcześniej nazywanym ZFHX1B (SIP1). Do chwili obecnej, ponad 100 delecji/mutacji zostało zgłoszonych u pacjentów z typowym fenotypem. fenotypem; często są to delecje całego genu lub mutacje skracające, co sugeruje, że głównym mechanizmem patologicznym jest haploinsuficjencja. Badania pokazują, że gestalt twarzy i opóźniony rozwój psychomotoryczny są stałymi cechami klinicznymi. są stałymi cechami klinicznymi, podczas gdy częste i ciężkie wady wrodzone są zmienne. wrodzone wady rozwojowe są zmienne. U niewielkiej liczby pacjentów nietypowe mutacje mutacje mogą prowadzić do nietypowego fenotypu. Fenotyp twarzy jest szczególnie ważny dla wstępnej diagnozy klinicznej i stanowi cechę cechę charakterystyczną uzasadniającą analizę mutacji ZEB2, nawet w przypadku braku HSCR. Większość Większość przypadków MWS zgłoszonych do tej pory była sporadyczna, dlatego ryzyko nawrotu jest niskie. ryzyko nawrotu jest niskie. Niemniej jednak zaobserwowano rzadkie przypadki nawrotów u rodzeństwa. Wrodzone wady rozwojowe i drgawki wymagają wczesnego badania klinicznego z interwencją kilku specjalistów (w tym neonatologów i pediatrów). neonatologów i pediatrów). Rozwój psychomotoryczny jest opóźniony u wszystkich pacjentów, dlatego też rehabilitacja (fizykoterapia, terapia psychomotoryczna i logopedyczna) powinna być rozpoczęta jak najszybciej. należy rozpocząć jak najszybciej. --- Zespół Mowata-Wilsona (MWS) jest rzadkim zespołem upośledzenia umysłowego i wielu wad wrodzonych. anomalii związanych z typowym dysmorfizmem twarzy. Pacjenci mogą wykazywać inne anomalie, takie jak niski wzrost, małogłowie, choroba Hirschsprunga, wady rozwojowe mózgu. wady rozwojowe mózgu, drgawki, wrodzone wady serca i anomalie układu moczowo-płciowego. anomalie układu moczowo-płciowego. Mutacje prowadzące do haploinsuficjencji genu ZFHX1B zostały opisane jako podstawowa przyczyna tego stanu. Przedstawiamy wyniki klinicznych u 2(1/2)-letniego chłopca z niektórymi aspektami poza spektrum MWS oprócz nietypowych anomalii i nowej mutacji missense w genie ZFHX1B. w genie ZFHX1B. --- Zespół Mowata-Wilsona to niedawno wyodrębnione ciężkie upośledzenie umysłowe, zespół wielu wad wrodzonych spowodowany dominującymi mutacjami nonsensownymi lub z przesunięciem ramki mutacje, delecje lub translokacje genu palca cynkowego homeobox 1B (ZFHX1B). Przedstawiamy przypadek pacjenta z wyjątkowo łagodnym fenotypem spowodowanym przez nową i nietypową mutacją splicingową w 5'UTR. Nieprawidłowy transkrypt prowadzi do użycia alternatywnego kodonu startowego. Powstałe białko różni się od od typu dzikiego tylko w pierwszych 24 aminokwasach. W związku z tym nieprawidłowe białko zawiera wszystkie znane domeny funkcjonalne, ale może brakować dotychczas nierozpoznanego domniemanego N-końcowego miejsca acylacji, które jest prawdopodobnie ważne dla funkcji neuronów i struktur twarzy. funkcji neuronów i struktur twarzy.
Czy mutacje w genie ZEB2 zostały znalezione w jakimkolwiek ludzkim zespole?
Tak, syndrom Mowata-Wilsona