Rodzinna kardiomiopatia rozstrzeniowa (DCM) powinna być diagnozą "opartą na dowodach" na podstawie klinicznych i echokardiograficznych badań przesiewowych świadomych i wyrażających zgodę krewnych krewnych pacjentów z indeksem oraz na podstawie badania raportów klinicznych dotyczących zmarłych krewnych. zmarłych krewnych. Większość rodzinnych rodowodów kardiomiopatii rozstrzeniowej wykazuje autosomalny wzór dziedziczenia. autosomalny wzór dziedziczenia. Bardzo niewiele z nich jest sprzężonych z chromosomem X i matrylinearnych. Dziedziczenie autosomalne recesywne jest trudne do oceny w warunkach opartych na dowodach naukowych. opartych na dowodach. Poprzez analizę sprzężeń zidentyfikowano kilka loci, ale nie zidentyfikowano genu choroby. ale nie zidentyfikowano genu choroby. Obecnie niewiele przypadków rodzinnej kardiomiopatii rozstrzeniowej może skorzystać z diagnostyki molekularnej. z diagnostyki molekularnej. Rozpoznanie kardiomiopatii rozstrzeniowej związanej z defektem dystrofiny kardiomiopatii rozstrzeniowej związanej z defektem dystrofiny jest ważna dla pacjentów i rodzin, szczególnie dla wykrycia nosicielstwa. Pacjenci ci wykazują dziedziczenie sprzężone z chromosomem X, dominujące zajęcie serca i podwyższony poziom kreatyniny w surowicy. serca i podwyższony poziom fosfokinazy kreatynowej w surowicy. Wady kompleksu glikoproteiny związanej z dystrofiną (DAG) są rzadkimi chorobami mięśni szkieletowych z możliwym zajęciem serca. mięśni szkieletowych z możliwym zajęciem serca. Choroby mitochondrialne, zarówno czyste kardiomiopatie i zespoły wielonarządowe obejmujące serce, są związane z defektami mitochondrialnego DNA. mitochondrialnego DNA lub genów jądrowych kodujących białka mitochondrialne. białka mitochondrialne. Zespół Bartha rozwija się u dzieci płci męskiej z granulocytopenią, kardiomiopatią rozstrzeniową i kwasicą metyloglutakonową. Kardiomiopatie z blokiem przedsionkowo-komorowym blok przedsionkowo-komorowy obserwuje się w hemochromatozie, zespole Emery'ego-Dreifussa, choroby spichrzeniowej desminy oraz w izolowanej rodzinnej kardiomiopatii rozstrzeniowej. Defekty aktyny u 2 niespokrewnionych pacjentów z rodzinną kardiomiopatią rozstrzeniową. kardiomiopatią rozstrzeniową. Niedawno zidentyfikowano również defekty desminy w 1 rodzinnej kardiomiopatii rozstrzeniowej. rodzinnej kardiomiopatii rozstrzeniowej. Ogólna wiedza na ten temat, pomimo postępu, jest nadal ograniczona. Kliniczne badania przesiewowe rodzin identyfikują formy rodzinne, przypadki przedkliniczne, i wzór dziedziczenia. Dzięki badaniu przesiewowemu genów kandydujących, diagnoza molekularna dla dystrofiny, DAG, mitochondrialnego DNA, aktyny i genu desminy. wady. --- Myszy z niedoborem desminy, specyficznego dla mięśni członka rodziny genów włókien pośrednich wykazują defekty we wszystkich typach mięśni, a szczególnie w mięśniu sercowym. mięśnia sercowego. Serca pozbawione desminy rozwijają przerost kardiomiocytów i kardiomiopatię rozstrzeniową (DCM) charakteryzującą się rozległym przerostem mięśnia sercowego. kardiomiopatia rozstrzeniowa (DCM) charakteryzująca się rozległą śmiercią komórek miocytów, zwapnieniami zwłóknienie i liczne defekty ultrastrukturalne. Kilka linii dowodów sugeruje upośledzoną funkcję naczyń krwionośnych u zwierząt pozbawionych desminy. Aby ustalić, czy zmieniona funkcja naczyń włosowatych lub wewnętrzna wada kardiomiocytów jest odpowiedzialna za za DCM bez desminy, wygenerowano transgeniczne myszy w celu ratowania ekspresji desminy specyficznie dla kardiomiocytów. Myszy ratujące desminę wykazują fenotyp serca typu dzikiego fenotyp z brakiem zwłóknienia lub zwapnienia w mięśniu sercowym i normalizacją przepływu wieńcowego. przepływu wieńcowego. Ultrastruktura kardiomiocytów również została przywrócona do normy. Markery przerostu regulowane w sercach bez desminy powracają do poziomu dzikiego typu u myszy ratunkowych z desminą. u myszy z desminą. Serca robocze poddano perfuzji w celu oceny przepływu wieńcowego przepływu wieńcowego i mocy serca. Przywrócenie fenotypu serca typu dzikiego na tle desminy przez ekspresję desminy specyficznie w obrębie kardiomiocytów wskazuje, że wady w sercu desmin null są spowodowane wewnętrznym defektem kardiomiocytów, a nie wady kardiomiocytów, a nie upośledzonego krążenia wieńcowego. --- CELE: Desmina, specyficzne dla mięśni białko włókien pośrednich, jest głównym celem kardiomiopatii rozstrzeniowej u ludzi i myszy. celem w kardiomiopatii rozstrzeniowej i niewydolności serca u ludzi i myszy. Cechy charakterystyczne charakterystyczne cechy patologii myszy z niedoborem desminy (des(-/-)) obejmują wyraźną zwyrodnienie mięśnia sercowego, rozszerzone zwłóknienie i nadekspresję osteopontyny (OPN) nadekspresję. Staraliśmy się zidentyfikować zdarzenia molekularne i komórkowe regulujących niekorzystną przebudowę serca u myszy des(-/-) i ich potencjalnego związku z OPN. METODY I WYNIKI: Hybrydyzacja in situ, histologia i immunobarwienie wykazały, że źródłem OPN były komórki zapalne, a nie kardiomiocyty. OPN. Porównanie profili RNA ujawniło, że aktywacja szlaków zapalnych, podtrzymywana przez mechanizmy odporności wrodzonej, dominowała wśród wszystkich zmian zachodzących w degenerującym mięśniu sercowym des(-/-). Ekspresja najbardziej genów (OPN: 226×, galektyna-3: 26×, osteoaktywina/Gpnmb/DC-HIL: 160× i metaloproteaza-12: 98×) były związane z makrofagami naciekającymi serce. Aby ocenić rolę OPN, wygenerowaliśmy myszy des(-/-)OPN(-/-) i porównaliśmy ich funkcję serca i wskaźniki przebudowy z tymi z des(-/-). Osteopontyna promowała dysfunkcję serca w tym modelu, ponieważ myszy des(-/-)OPN(-/-) myszy wykazały 53% poprawę funkcji lewej komory, równolegle do do 44% redukcji zwłóknienia. Zmniejszona odpowiedź zwłóknieniowa pod nieobecność OPN może być częściowo spowodowana dramatycznym obniżeniem poziomu galektyny-3 w mięśniu sercowym, związanym z upośledzeniem związane z upośledzonym wydzielaniem galektyny-3 przez naciekające makrofagi z niedoborem OPN. naciekające makrofagi. WNIOSEK: Śmierć kardiomiocytów spowodowana niedoborem desminy prowadzi do zapalenia i późniejszej nadekspresji szeregu modulatorów przebudowy. Wśród nich, OPN wydaje się być głównym regulatorem niekorzystnej przebudowy mięśnia sercowego des(-/-) i działa przynajmniej poprzez nasilanie regulacji i wydzielania galektyny-3. --- Cytoszkielet mięśnia sercowego i macierz zewnątrzkomórkowa odgrywają istotną rolę w utrzymaniu integralności komórkowej i funkcji mięśnia sercowego. utrzymania integralności komórkowej i funkcji mięśnia sercowego. Sieć mikrotubul i filamentów pośrednich jest zakłócana przez reakcję zapalną która zależy od komórek rezydentnych (miocytów, fibroblastów, komórek śródbłonka) i komórek ogólnoustrojowych (granulocytów). oraz komórek ogólnoustrojowych (granulocytów, makrofagów, monocytów, limfocytów). Zmiany w cytoszkielecie mięśnia sercowego i macierzy zewnątrzkomórkowej mogą wpływać na skurczową, ponieważ cytoszkielet organizuje architekturę wewnątrz- i międzykomórkową. architekturę wewnątrz- i międzykomórkową. Stan zapalny w chorobach serca i indukcja zwłóknienia zwłóknienia są mediowane przez cytokiny i czynniki wzrostu pochodzące z aktywacji fibroblastów aktywacji fibroblastów oraz aktywności limfocytów B i T. Możliwym ogniwem łączącym indukcji zwłóknienia jest prezentacja antygenów mięśnia sercowego układowi układu odpornościowego i jego późniejsza autoreaktywna odpowiedź komórkowa i humoralna (Rysunek 1). Różne autoprzeciwciała przeciwko antygenom sarkolemmalnym i miolemmalnym, przeciwko lamininy, białek macierzy zewnątrzkomórkowej, kolagenów i miofibryli. wykazano zarówno w biopsji endomiokardialnej, jak i jako krążące autoprzeciwciała autoprzeciwciał we krwi obwodowej. Patofizjologiczna rola cytoszkieletu cytoszkieletu i macierzy zewnątrzkomórkowej są dobrze zdefiniowane dla beta-tubuliny, fibronektyny, lamininy, desminy, wimentyny, winkuliny i kolagenu: beta-tubulina jest zwiększona lub zmieniona w kardiomiopatii rozstrzeniowej (DCM). Fibronektyna pojawia się również w również w DCM. Analiza ultrastrukturalna wykazała zwiększoną zawartość lamininy w błonach podstawnych. Ponadto przeciwciała przeciwko lamininie stwierdzono u 73% pacjentów z zapaleniem mięśnia sercowego i u 78% pacjentów z DCM. Desmina (pasma Z) jest częściowo zniszczona w DCM. Miana przeciwciał przeciwko desminie jako wskaźniki możliwej wtórnej odpowiedzi immunologicznej są wysokie u pacjentów z ostrym zapaleniem mięśnia sercowego, zmniejszają się podczas rekonwalescencji i są również podwyższone w DCM. DCM. Wimentyna komórek śródbłonka i winkulina błony sarkolemmalnej i krążków międzykomórkowych. błony sarkolemmalnej i krążków międzykomórkowych. i zwiększoną zawartość w DCM, podczas gdy w zapaleniu mięśnia sercowego ich wygląd i zawartość jest nadal nieznana. Wewnątrzkomórkowa zawartość kolagenu typu 5 jest zwiększona w DCM i w zapaleniu mięśnia sercowego. Obecność autoprzeciwciał przeciwko składników cytoszkieletu i macierzy zewnątrzkomórkowej w zapaleniu mięśnia sercowego i okołosercowym jest dobrze opisana. Przeciwciała przeciwko miolemie i sarkolemmie w surowicy lub związane w biopsji. biopsji. Niektóre z nich wykazują działanie cytolityczne in vitro na izolowane komórki serca. komórek serca. W zapaleniu osierdzia obserwuje się przesunięcie w kierunku przeciwciał przeciwko macierzy zewnątrzkomórkowej, kolagenu i filamentów pośrednich obserwuje się wśród krążących przeciwciał. (ABSTRAKT SKRÓCONY DO 400 SŁÓW) --- TŁO: Miofibrylarna miopatia związana z desminą (DRM) jest chorobą mięśnia sercowego i szkieletowego spowodowaną mutacjami genu desminy (DES). mięśni szkieletowych spowodowana mutacjami w genie desminy (DES). Mutacje w centralnej domenie DES powodują chorobę mięśni szkieletowych, która zwykle poprzedza zajęcie serca. zajęcie serca. Jednak częstość występowania mutacji DES w kardiomiopatii rozstrzeniowej kardiomiopatii rozstrzeniowej (DCM) bez choroby mięśni szkieletowych nie jest znana. METODY I WYNIKI: Zastosowano denaturującą wysokosprawną chromatografię cieczową do badania przesiewowego DES pod kątem mutacji w 116 rodzinach DCM z rejestru rodzinnej kardiomiopatii rozstrzeniowej i kardiomiopatii rozstrzeniowej oraz u 309 osób z DCM z badania Beta-Blocker Evaluation of Survival Trial (BEST). Mutacje DES zostały transfekowane do SW13 i ludzkich komórek mięśni gładkich oraz miocytów serca noworodków szczurów, a także wpływ na architekturę sieci cytoszkieletowej desminy analizowano za pomocą mikroskopii konfokalnej. mikroskopii konfokalnej. Pięć nowych mutacji missense DES, w tym pierwsza zlokalizowana w domenie wysoce konserwatywnej domeny 1A, wykryto u 6 osób (1,4%). Transfekcja DES w domenie 2B poważnie zakłóciła drobne barwienie wewnątrzcytoplazmatyczne desminy, powodując zlepianie się białka desminy. Mutacja domeny ogonowej (Val459Ile) wykazała łagodniejszy wpływ na cytoplazmatyczną sieć desminy i wydaje się być mutacją o niskiej penetracji ograniczoną do osób rasy czarnej. osób. WNIOSKI: Częstość występowania mutacji DES w DCM wynosi od 1% do 2%. mutacje w domenie helikalnej 1A, jak również w domenie pręcikowej 2B, są w stanie powodować fenotyp DCM. Brak poważnych zaburzeń tworzenia sieci cytoszkieletu desminy cytoszkieletowej desminy obserwowany przy mutacjach w domenach 1A i ogonowej sugeruje, że dysfunkcja pozornie nienaruszonych sieci desminy jest wystarczająca do wywołania DCM. --- Kardiomiopatia rozstrzeniowa psów (DCM) u psów jest chorobą mięśnia sercowego mięśnia sercowego związaną z rozszerzeniem i upośledzeniem skurczu komór serca. Podejrzewa się, że ma ona podłoże genetyczne. Mutacja missense w genie desminy (DES) powoduje DCM w ludzkiej rodzinie. Ludzka DCM bardzo przypomina chorobę psów. W W niniejszym badaniu ocenialiśmy, czy mutacje genu DES są odpowiedzialne za DCM u psów rasy Dobermann. Wyizolowaliśmy bakteryjne sztuczne klony chromosomowe (BAC) zawierające psi gen DES i określiliśmy lokalizację chromosomalną przez fluorescencyjną hybrydyzację in situ (FISH). Korzystając z danych zdeponowanych w archiwum NCBI archiwum śladów i GenBank, sekwencja DNA genu DES psa została zmontowana i zidentyfikowano siedem polimorfizmów pojedynczych nukleotydów (SNP). Z klonów BAC DES wyizolowano polimorficzny marker mikrosatelitarny. Marker mikrosatelitarny marker mikrosatelitarny i cztery informacyjne SNP desminy zostały typowane w rodzinie Dobermannów z częstym występowaniem DCM, ale fenotyp choroby nie wiązał się z haplotypem desminy. z haplotypem desminy. Doszliśmy do wniosku, że mutacje w genie DES nie odgrywają odgrywają roli w DCM u dobermanów. Dostępność markera mikrosatelitarnego, SNP i sekwencji DNA i sekwencji DNA umożliwiają szybką ocenę genu DES jako genu kandydującego DCM w innych rasach psów z występowaniem DCM.
Czy desmina jest białkiem filamentu pośredniego zaangażowanym w kardiomiopatię rozstrzeniową (DCM)?
Zgodnie z dominującym poglądem, mutacje desminy powodują kardiomiopatię rozstrzeniową (DCM). Myszy z niedoborem desminy, specyficznego dla mięśni członka rodziny genów filamentów pośrednich, wykazują defekty we wszystkich typach mięśni, a zwłaszcza w mięśniu sercowym. Serca pozbawione desminy rozwijają przerost kardiomiocytów i kardiomiopatię rozstrzeniową (DCM) charakteryzującą się rozległą śmiercią komórek miocytów, zwapnieniem i wieloma defektami ultrastrukturalnymi. Defekty desminy zostały również niedawno zidentyfikowane w 1 rodzinnej kardiomiopatii rozstrzeniowej.